IRF, vejledning - Thyreoidea Landsforeningen

B
Ef fekt
ris
ger × p
ivirknin
Rationel
Farmakoterapi
l
Rationekoterapi
= Farma
August 2013
6
Behandling af hyper- og hypotyreose
Af Birte Nygaard*
Hypertyreose
thiamazol. Propylthiouracil tilhører en
ster anbefales thiamazol pga. lille risiko
I Danmark diagnosticeres årligt omkring
anden stofgruppe og kan anvendes ved
for føtal leverpåvirkning ved behandling
5.000 nye tilfælde af hypertyreose sva-
allergi mod thiamazol.
med propylthiouracil − beskrevet på ka-
rende til en incidens på 80/100.000.
Kvinde-mand ratioen er 5:1. Diffus toksisk struma (Graves’ sygdom) ses hyppigst hos unge, og multinodøs toksisk
struma samt solitært toksisk adenom
ses med stigende forekomst efter
50-årsalderen. Livstidsrisiko for udvikling af hypertyreose i Danmark er
10,5 % for kvinder og 2,4 % for mænd.
Graves’ sygdom er en autoimmun
suistisk basis. Såfremt patienten forud
for graviditet er i behandling med en
Lægemidler til behandling af
hypertyreose
lille dosis thiamazol, kan man dog
IndholdsstofHandelsnavn
teten.
vælge at fortsætte denne i hele gravidi-
ThiamazolThycapzol
Hvilken startdosis er den optimale?
Thiamazol
Den optimale startdosis hos patienter
CarbimazolNeomercazol
med hypertyreose diskuteres ofte med
PropylthiouracilPropylthiouracil
fortalere for henholdsvis højdosis (30
sygdom med potentiel reversibilitet,
mg thiamazol / 600 mg PTU eller mere)
mens den multinodøse struma og det
for at opnå hurtig effekt af behandling,
solitære adenom skyldes autonom funk-
Præparatvalg
kontra lavdosis-behandling (10-15 mg
tion af knuder i kirtlen og derfor ikke er
Der foreligger ikke en RCT, som sam-
thiamazol / 200-300 mg PTU) for at få
reversible, medmindre de hyperaktive
menligner effekten af thiamazol og PTU.
færrest mulige bivirkninger. Der forelig-
adenomer destrueres. Rygning er en ri-
Med baggrund i muligt øget bivirknings-
ger en enkelt randomiseret undersø-
sikofaktor ved såvel Graves’ sygdom
frekvens af PTU anbefales thiamazol
gelse, hvor 40 patienter med Graves’
(OR 2,5; 95 % CI 1,8-3,5) som ved no-
som førstevalgspræparat.
sygdom blev prospektivt randomiseret
døs toksisk struma (OR 1,7; 95 % CI
Ved graviditet anbefales PTU i 1. tri-
til enten 10 eller 40 mg thiamazol. Ved
1,1-2,5) og har især stor betydning for
mester pga. lille øget risko for de
en dosis på 10 mg dagligt var 68 %
udvikling af Graves’ oftalmopati. Be-
sjældne medfødte misdannelser aplasia
eutyroide efter 3 uger og 85 % efter 6
handlingsmulighederne er medicinsk be-
cutis, choanal og øsofageal atresi ved
uger sammenlignet med 83 % og 92 %
handling med antityroid medicin, radio-
behandling med thiamazol. Et case kon-
behandlet med 40 mg dagligt
aktivt jod eller kirurgi.
trol studie har vist en OR 17,75 (95 %
(p < 0,001). Initialt doseres thiamazol
CI 3,49-121,40) for choanal atresi ved
× 2 dgl. med vedligeholdelsesdosis × 1
Medicinsk behandling
thiamazol-eksponering under gravidite-
dgl. For PTU er initialdosis × 3 dgl. og
Følgende tre lægemidler er godkendt til
ten. Den absolutte baggrundsrisiko for
vedligeholdelsesdosis × 1-2 dgl. pga.
behandling af hypertyreose i Danmark:
choanal atresi er ca. 1/10.000, hvorfor
kortere T½. Ved svær til moderat hyper-
Thiamazol, carbimazol og propylthioura-
den reelle absolutte risiko for choanal
tyreose anbefales det at anvende 30 mg
cil (PTU). Carbimazol er et prodrug til
atresi forsigtigt kan estimeres til ca. 2
thiamazol (600 mg PTU), mens lavdo-
promille for børn eksponeret for thiama-
sis-thiamazol 10-15 mg (200-300 mg
zol under graviditeten. I 2. og 3. trime-
PTU) anbefales ved let hypertyreose.
* Medicinsk afdeling O, Herlev Hospital
Udgivet af:
Institut for Rationel Farmakoterapi
Sundhedsstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Tlf.: 44 88 91 21
Mandag - fredag
9.30-15.00
E-mail: [email protected]
www.irf.dk
Redaktionskomité:
Søren Brostrøm
(ansvarshavende)
Lars Bjerrum
Hanne Rolighed Christensen
Bjørn Krølner
Peter Magnussen
Preben Holme
Redaktør:
Søren Brostrøm
Sats og layout:
Datagraf Communications
Tryk: Scanprint, Viby J.
Design: Alice Graybill
ISSN 1600-2555
rationel farmakoterapi • NR. 6 • august 2013
Kan recidiv-risikoen reduceres ved at
rameter for, hvornår behandlingen kan
tært adenom), efter at stofskiftet er
kombinere behandling af antityroid
stoppes, har været foreslået, men en
stabiliseret, medmindre der er tale om
medicin med thyreoideahormon?
tærskel ved øvre normalgrænse giver
lette tilfælde uden symptomer. Proble-
Der foreligger i Danmark to modeller for
kun en positiv prædiktiv værdi for recidiv
met er, at effekten af radioaktivt jod er
behandling:
på 55 % og en negativ prædiktiv værdi
langsomt indsættende (måneder). An-
1. Titreringsregime dvs. lavest mulig
på 62 %. Kombination af høje værdier af
vendes endvidere til Graves’ sygdom
antityroid dosis, som kan holde pa-
TRAb > 10 mE/l (normal < 1,0 mE/l)
med stor struma, recidiv efter tidligere
tientens stofskifte normalt. Ved
især i kombination med rygning synes at
medicinsk behandling, patienter, som
denne behandling opnås færre bi-
have en prognostisk relevans − således,
ikke tåler antityroid behandling, og pa-
virkninger, men den kræver muligvis
at TRAb > 10 kombineret med rygning
tienter, hvor stofskiftet er svært at styre
tættere kontrol.
øger risiko for recidiv.
med antityroid behandling. Den vigtig-
2. Block-replace, hvor der anvendes
ste bivirkning er udvikling af hypotyre-
højdosis-antityroid medicin, og når
Bivirkninger
ose, som ses hos ca. 25 % ved behand-
stofskiftet er stabiliseret, tillægges
I et systematisk review beskrives ud-
ling af solitære adenomer og multinodøs
levothyroxin. Denne model har den
slæt hos 12 % behandlet med thiama-
struma og hos 50-100 % på længere
fordel, at det er lettere at holde
zol. Frekvensen af denne bivirkning er
sigt efter behandling for Graves’ syg-
stofskiftet stabilt, idet egenproduk­
ikke beskrevet for propylthiouracil, men
dom. Forværring af thyreoidea-relateret
tionen sættes helt ud af spil.
anses for at være i samme niveau, må-
oftalmopati kan ses efter radiojod-be-
ske lidt højere. I et enkelt kohorte-stu-
handling af Graves’, hvilket kan forbyg-
Der foreligger et systematisk review,
die er risiko for agranolycytose beskre-
ges ved samtidig behandling med biny-
som evaluerer denne problematik. Der
vet til 0,35 % ved thiamazol versus
rebarkhormon. Derudover kan der ses
blev ikke fundet signifikant forskel i re-
0,37 % ved propylthiouracil. Mindre al-
strålethyreoiditis (5 %) samt hos pa-
cidivrate mellem kombinationsbehand-
vorlige bivirkninger som hud-manifesta-
tienter med nodøs struma konvertering
ling med block-replace [51 %] sammen-
tioner (fx kløe), artralgier og gastrointe-
til Graves’ sygdom med udvikling af
lignet med titreringsregime [54 %] (RR
stinale gener ses hos ca. 5 %. For såvel
TSH-receptor-antistoffer (5 %).
0,93; 95 % CI 0,84-1,03). Der blev ej
thiamazol som PTU ses hepatotoksicitet
heller fundet forskel ved initial antity-
hos 0,1-2 %, og sjældne bivirkninger
ling af cancer relateret til den givne
roid-behandling efterfulgt af levothyro-
som vaskulitis, cholestase og hypogly­
stråledosis er det ikke beskrevet som et
xin-behandling sammenlignet med anti-
kæmi er beskrevet.
betydende problem selv i meget store
tyroid-behandling alene (RR 1,09; 95 %
Bivirkningerne ved thiamazol synes
Trods en teoretisk risiko for udvik-
serier.
CI 0,86-1,39). En ulempe ved block-re-
dosisrelaterede, mens bivirkningerne
place-regime er, at hvis patienten bliver
ved propylthiouracil er mindre klart re-
Hypotyreose
gravid, skal levothyroxin seponeres, og
lateret til dosis. Patienter, som ikke tåler
I Danmark er incidensen af hypotyreose
thiamazoldosis straks reduceres for at
det ene stof, kan skifte over til det an-
47/100.000 per år, svarende til ca.
undgå for stor påvirkning af fosteret fra
det, men ca. 50 % vil udvikle bivirknin-
2.500 nye tilfælde per år. De hyppigste
thiamazol.
ger også for dette stof. Der foreligger
årsager til hypotyreose er kronisk auto-
ikke specifikke studier på bivirknings-
immun thyreoiditis, tidligere behandling
Hvor længe skal patienter med Graves’
profilen af carbimazol, men denne anses
med radioaktivt jod eller tidligere thyre-
sygdom behandles?
for at være tilsvarende thiamazol, idet
oidea-kirurgi. Hypotyreose kan også
I et systematisk review fandt man signi-
carbimazol er et prodrug til thiamazol.
være medicininduceret (amiodaron og
lithium), opstå efter en graviditet (post-
fikant færre patienter, som fik recidiv,
hvis de blev behandlet i 18 måneder el-
Anden behandling
ler mere [37 %] sammenlignet med pa-
Radioaktiv jod-behandling med I131 an-
tienter behandlet i 6 måneder [58 %]
vendes som definitiv behandling med
(RR 0,63; 95 % CI 0,41-0,99), men der
det formål at destruere skjoldbruskkirt-
blev ikke fundet forskel på behandling i
len helt eller delvist, for på den måde at
mere end 18 måneder [44 %] sammen-
få normaliseret stofskiftet − eller sætte
lignet med 12-18 måneders behandling
kirtlen helt ud af funktion, således at
[50 %] (RR 0,88; 95 % CI 0,67-1,16).
stofskiftet efterfølgende styres ved behandling med levothyroxin. Normalise-
partum thyreoiditis) eller være forbigående som ved subakut thyreoiditis. Hypotyreose behandles med levothyroxin,
og der foreligger ikke systematiske studier, der vurderer effekten af denne behandling. For at undgå kardial påvirkning ved for hurtig optrapning anvendes
hos ældre og hjertesyge en langsom optitrering.
Kan værdien af TSH-receptor-antistoffer
ring af stofskiftet ses median 6 uger
anvendes til monitorering af, hvornår
(spændvidde 3 uger til 24 måneder) ef-
Graviditet udgør en særlig problem­
antityroid medicin kan stoppes?
ter behandling, dog varierende afhæn-
stilling
TSH-receptor-antisoffer er den udlø-
gigt af den anvendte radiojoddosis. Ra-
Patienter med svær hypotyreose er ofte
sende årsag til Graves´sygdom. Måling
dioaktiv jodbehandling anvendes til no-
infertile, og diagnosen stilles af og til i
af TSH-receptorantistof (TRAb) som pa-
døs struma (både multinodøs og soli­-
relation til infertilitetsudredning. Bliver
rationel farmakoterapi • NR. 6 • august 2013
Euthyrox, er almindeligt anvendt i læge-
Behandlingsstrategi ved hypertyreose
midler. Der er ikke evidens for en gene-
•Primær behandling med titreringsregime
rel intoleransproblematik i forhold til
• Højdosis (30 mg thiamazol dgl.) behandling anvendes til patienter med svær
Eltroxin. Ved sjældne tilfælde ved mis-
hypertyreose, reduceret dosis til lettere hypertyreose
•Patienten orienteres om risiko for agranulocytose − en sjælden, men mulig
tanke om intolerans/allergi over for
hjælpestofferne i Eltroxin, kan Euthyrox
anvendes (og omvendt), idet disse inde-
dødelig bivirkning
•Patienten opfordres til at ophøre med at ryge
• Ved ukompliceret Graves’ sygdom behandler man i 12-18 måneder. Ved
holder forskellige hjælpestoffer.
Ved skift mellem Eltroxin og Euthy-
recidiv genoptages behandlingen, og definitiv behandling (radioaktivt jod/
rox kan der være en lille forskel i biotil-
operation) overvejes
gængeligheden af den aktive substans
• Ved nodøs struma anvendes antityroid behandling til stabilisering af
stofskiftet og derefter definitiv behandling (radioaktivt jod/operation)
levothyroxin. Dermed er det muligt, at
patienter får enten for lidt eller for me-
• Ved svært styrbart stofskifte anvendes block-replace-regime
get af den aktive substans levothyroxin
• Ved stor struma og kraftig aktivitet i sygdommen overvejes definitiv
og derfor oplever symptomer forenelige
med enten over- eller underdosering.
behandling
• Ved graviditet anvendes altid titreringsregime
Det er derfor vigtigt, at lægen måler ni-
• Der anbefales kontrol af stofskiftet med ca. 4 ugers mellemrum de første par
veauet af TSH ved overgang til en nye
måneder efter start på behandling med regulering af dosis, herefter ca. hver
formulering, især hos de patienter som
3. måned, såfremt stofskiftet er stabilt.
oplever bivirkninger. Bemærk dog, at
•Symptomatisk behandling med betablokker (typisk propranolol) kan
pga. den lange halveringstid for levothyroxin (ca. 7 dage) bør der gå ca.
anvendes initialt.
•Tilskud af kalk og D-vitamin anbefales (typisk 800-1.000 mg calcium
i kombination med 20 µg vitamin D dagligt)
5-6 uger, fra patienten er startet på den
nye formulering eller har ændret dosis,
før måling af TSH-niveauet udføres.
Se i øvrigt den nationale behandlingsvejledning fra Dansk Endokrinolgisk ­Selskab
Ovennævnte forskel i biotilgængelighed
på: www.endocrinology.dk/index.php/2-thyroidea-sygdomme/2-thyrotoksikose
menes at være årsagen til, at en stor
gruppe patienter oplevede bivirkninger,
da formuleringen af Eltroxin blev ændret i 2009.
en patient med svær hypotyreose allige-
Bivirkninger
vel gravid, vil et persisterende lavt stof-
Kan ses ved overbehandling i form af
skifte i graviditeten påvirke udviklingen
subklinisk/klinisk hypertyreose. De pri-
Kombinationsbehandling med
af fostret, således at der er risiko for
mære risici ved overbehandling med le-
­liothyronin
mental retardering og misdannelser. Der
vothyroxin er osteopose og atrieflimren.
Nedsat livskvalitet og påvirket kognitiv
foreligger dog ikke randomiserede un-
I et systematisk review blev postmeno-
funktion er en hyppig klage hos patien-
dersøgelser, som belyser dette. En en-
pausale kvinder undersøgt (gennem-
ter i behandling for hypotyreose. Stu-
kelt undersøgelse tyder på, at børn, født
snitsalder 61 år, behandlet med levothy-
dier tyder på, at 20-25 % af patienter
af mødre med let forhøjet TSH i første
roxin 171 µg/dag i 9,9 år medførende
behandlet med levothyroxin for hypoty-
trimester af graviditeten, havde di-
supprimeret s-TSH). Levothyroxin-be-
reose har disse symptomer mod ca.
skrete, men målbare intellektuelle for-
handling reducerede signifikant knogle-
15 % af en normalbefolkning; således
styrrelser. Således lå IQ, vurderet i
massen (BMD) sammenlignet med kon-
tolkes det, at 5-10 % har nedsat livs-
7-årsalderen, gennemsnitligt 7 point la-
troller (forskel i BMD mellem levothyro-
kvalitet, som kan relateres til hypotyre-
vere end hos matchede kontroller.
xin-behandlede og kontroller: - 9,0 %
ose eller behandling af dette. Kombina-
Det er således særdeles vigtigt, at
(95 % CI -2,4 % til -15,7 %). Atrieflim-
tionsbehandling med levothyroxin og li-
patienter med graviditetsønske venter
ren er beskrevet i et kohortestudie med
othyronin har været foreslået som et
til efter, stofskiftet er normaliseret. Hos
patienter over 60 år og lav TSH. Efter
bedre match til den naturlige produktion
patienter i behandling for hypotyreose
10 år fandtes følgende incidenser af
i thyreoidea, som består af såvel le-
bør stofskiftet kontrolleres hver 4-6 uge
atrieflimren: 28 per 1.000 personår med
vothyroxin som liothyronin. Argumentet
gennem graviditeten, idet der ofte vil
lav TSH mod 11 per 1.000 personår
for denne behandling er, at der ikke alle
være et øget behov for levothyroxin på
med normal TSH-værdi; P = 0,005; RR
steder i kroppen findes lige store
25-50 % typisk i 1-2 trimester − der
3,1; 95 % CI 1,7-5,5).
mængder af de-iodinase-enzymet (spe-
stiles mod en s-TSH < 2,5 mE/l. Ved
cielt ikke i hjernen), som omdanner le-
nykonstateret hypotyreose i graviditet
Bivirkninger til hjælpestoffer
vothyroxin til det aktive hormon liothy-
anbefales hurtig optirering i levothyro-
i levothyroxin tabletter?
ronin. Der foreligger 2 metaanalyser af i
xin; der er generelt ikke indikation for
De hjælpestoffer, der anvendes i le-
alt 11 studier, som ikke fandt signifi-
provokeret abort.
vothyroxin-præparaterne Eltroxin og
kante forskelle mellem kombinationsbe-
Adresseændring
kan ske på mail
[email protected]
handling og monobehandling ved vurde-
Hvis en patient f.eks. får 150 µg − om-
ring med spørgeskemaer mhp. sympto-
lægges dosis til 125 µg levothyroxin
mer på depression, angst eller træthed.
samt 5 µg liothyronin til natten og 2,5
Man fandt dog i to studier, at signifikant
µg om morgenen. Liothyronin laves ma-
flere patienter, i et blindet forsøgsde-
gistrelt på Glostrup apotek som 5 µg
sign, foretrak kombinationsbehandlin-
tabletter med delekærv.
gen frem for behandling med levothyro-
Et nyligt studie har sammenlignet
xin alene. Et dansk studie har efterføl-
behandling med levothyroxin med præ-
gende vist en statistisk signifikant effekt
parat, som indeholder ekstrakt af svine-
vurderet på 7 af 11 parametre til vurde-
thyreoidea. Behandling med svinethyre-
ring af depression og livskvalitet i rela-
oidea-ekstrakt gav ikke signifikante æn-
tion til kombinationsbehandling sam-
dringer i livskvalitet, men medførte et
menlignet med levothyroxin-behandling,
lille vægttab, og 48,6 % foretrak denne
og 49 % fortrak kombination mod
behandling frem for levothyroxin-be-
15 %, som foretrak monobehandling
handling. Der foreligger ikke studier, der
med levothyroxin (p = 0,002). Nylige
sammenligner behandling med thyreoi-
europæiske guidelines beskriver mang-
deaektrakt med kombination af levothy-
lende evidens for kombinationsbehand-
roxin og liothyronin tabletter.
Behandlingsstrategi ved
subklinisk thyreoideasygdom
•Gentag thyreoideaprøverne med
nogle måneders interval
• Ved stigende TSH over 6-8 mE/l
forstærket af samtidig positiv
anti-TPO eller symptomer på hypotyreose, især depressive, anbefales det, at levothyroxin-behandling startes
• Ved gentagen TSH < 0,01 forstærket af symptomer på hypertyreose, samtidig atrieflimmer,
osteoporose, postmenopausal
kvinde anbefales det, at behandling overvejes
ling til alle patienter med hypotyreose
som helhed, men finder dog holdepunk-
Subklinisk thyreoideasygdom
ter for, at en mindre gruppe kan have
Subklinisk thyreoideasygdom, defineret
år). Incidensen for udvikling af hyper-
gavn af dette.
som normale værdier af T4 og T3, men
let forhøjet TSH (subklinisk hypotyre-
tyreose ved nedsat TSH (< 0,01 mE/l)
Det anbefales, at patienter med sta-
er ca. 2 %/år.
bilt, normalt stofskifte på levothyroxin
ose) eller nedsat TSH (subklinisk hyper-
(min. 6 måneder), men fortsat nedsat
tyreose), er meget udbredt i Danmark
hvornår man skal behandle de subklini-
livskvalitet eller kognitive symptomer
med en prævalens på knap 10 % for
ske tilstande. Baseret på resultater fra
forsøgsvis kan behandles med kombina-
kvinder for såvel subklinisk hypo- som
nyere forskning er den generelle opfat-
tion af levothyroxin og liothyronin, så-
hypertyreose, lidt lavere hos mænd.
telse i Danmark, at ved stigende TSH
fremt anden årsag til symptomerne er
For subklinisk hypotyreose synes
Der er ikke generel konsensus om,
over ca. 6-8 mE/l forstærket af samtidig
udelukket. Haves ingen effekt af be-
incidensen af udvikling til klinisk hypo-
positiv anti-TPO eller symptomer på hy-
handlingen efter 3 måneder, skal denne
tyreose at være afhængig af alene for-
potyreose, specielt depressive sympto-
seponeres. Der anbefales et forhold
højet TSH (ca. 3 % per år), og især
mer, bør T4-behandling indledes. Ved
mellem levothyroxin og liothyronin på
ved samtidig forhøjet anti-tyroid-per­
17/1 svarende til fysiologiske niveauer.
oxidase-antistof (anti-TPO) (ca. 5 %/
graviditet indledes T4-behandling ved
lavere TSH.
Ved subklinisk hypertyreose bør behandling indledes ved gentagen TSH <
Behandlingsstrategi ved hypotyreose
0,01, forstærket af symptomer på hypertyreose, samtidig atrieflimmer, osteopo-
•Anvend levothyroxin
rose og generelt ved postmenopausale
•Langsom initial optrapning hos gamle og hjertesyge patienter
kvinder. Oftest skal patienten behandles
•Undgå overbehandling, især hos postmenopausale kvinder og hjertesyge
med radioaktivt jod uden forbehandling
•Undgå at underbehandle, specielt hos gravide
med antityroid medicin, da det typisk
• Ved træthed, nedsat livskvalitet og depressionstendens trods normale stabile
drejer sig om nodøs struma.
laboratorieprøver (og anden årsag til ovenstående er udelukket) kan kombinationsbehandling med T4/T3 forsøges − initial i 3 måneder. Overbehandling
med supprimeret s-TSH bør dog undgås.
Referencer og habilitet
Se artiklen med alle referencer samt forfatterens
habilitetserklæring på www.irf.dk.