Krystian Adrych ADIPOKINY PROZAPALNE I PRZECIWZAPALNE

Transcription

GDAŃSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY
Krystian Adrych
ADIPOKINY PROZAPALNE I PRZECIWZAPALNE
ORAZ CZYNNIKI STYMULUJĄCE WŁÓKNIENIE
NARZĄDÓW W PRZEWLEKŁYM ZAPALENIU TRZUSTKI
Rozprawa habilitacyjna
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii
Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik: dr hab. med. Marian Smoczyński, prof. nadzw.
GDAŃSK 2010
Wydano za zgodą
Senackiej Komisji Wydawnictw
Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
Wydawca: Gdański Uniwersytet Medyczny
Druk: Dział Wydawnictw GUMed
Gdańsk, ul. Marii Skłodowskiej-Curie 3a
Zlecenie KW/178/10
SPIS TREŚCI
WYKAZ PUBLIKACJI BĘDĄCYCH PRZEDMIOTEM ROZPRAWY
HABILITACYJNEJ....................................................................................................... 5
WYKAZ STOSOWANYCH SKRÓTÓW ...................................................................... 7
1. WSTĘP ................................................................................................................... 9
1.1. Przewlekłe zapalenie trzustki – epidemiologia, patogeneza, diagnostyka .... 9
1.2. Tkanka tłuszczowa jako narząd wydzielniczy w przewlekłym zapaleniu
trzustki ......................................................................................................... 24
1.3. Leptyna i jej rola w patogenezie niektórych chorób zapalnych .................... 24
1.4. Adiponektyna i jej rola w niektórych stanach patologicznych....................... 28
1.5. Rezystyna i jej rola w niektórych procesach patologicznych........................ 30
1.6. Transformujący czynnik wzrostu β i jego rola w przewlekłym zapaleniu
trzustki ......................................................................................................... 31
1.7. Płytkowy czynnik wzrostu i jego rola w przewlekłym zapaleniu trzustki ....... 33
2. CEL BADAŃ.......................................................................................................... 35
3. MATERIAŁ I METODY.......................................................................................... 36
3.1. Materiał........................................................................................................ 36
3.2. Metody......................................................................................................... 36
4. OMÓWIENIE WYNIKÓW...................................................................................... 38
4.1. Stężenie leptyny w surowicy chorych na przewlekłe zapalenie trzustki ....... 38
4.2. Stężenie adiponektyny w surowicy u chorych na przewlekłe zapalenie
trzustki ......................................................................................................... 40
4.3. Stężenie rezystyny w surowicy chorych na przewlekłe zapalenie trzustki .. 41
4.4. Stężenie transformującego czynnika wzrostu β-1, lamininy i kwasu
hialuronowego w surowicy chorych na przewlekłe zapalenie trzustki......... 43
4.5. Stężenie płytkowego czynnika wzrostu w surowicy u chorych na
przewlekłe zapalenie trzustki ....................................................................... 45
5. PODSUMOWANIE................................................................................................ 48
6. WNIOSKI .............................................................................................................. 50
7. PIŚMIENNICTWO................................................................................................. 51
8. PRACE BĘDĄCE PRZEDMIOTEM ROZPRAWY ................................................. 69
Wykaz publikacji będących przedmiotem rozprawy
habilitacyjnej
1. Adrych K., Smoczyński M., Goyke E., Stelmańska E., Świerczyński J.: Decreased serum leptin concentration in patients with chronic pancreatitis. Pancreas
2007, 34, 417-422.
IF: 2,300; KBN: 20
2. Adrych K., Smoczyński M., Stelmańska E, Korczyńska J., Goyke E., Świerczyński J.: Serum adiponectin and leptin concentrations in patients with chronic
pancreatitis of alcoholic and nonalcoholic origin. Pancreas 2008, 36, 120-124.
IF: 2,708; KBN: 20
3. Adrych K., Smoczyński M., Śledziński T., Dettlaff-Pokora A., Goyke E., Świerczyński J.: Increased serum resistin concentration in patients with chronic pancreatitis. Possible cause of pancreatic fibrosis. J. Clin. Gastroenterol. 2009, 43,
63-68.
IF: 2,207; KBN: 27
4. Adrych K.: Increase in transforming growth factor β-1, laminin, and hyaluronic
acid serum concentrations in advanced chronic pancreatitis. Gastroenterol.
Pol. 2010, 17, 98-102.
IF: 0,0 ; KBN: 6
5. Adrych K.: Wybrane adipokiny pro- i przeciwzapalne w przewlekłym zapaleniu
trzustki. Gastroenterol. Pol., 2010, 17, 144-150.
IF: 0,0; KBN: 6
Sumaryczny IF: 7,215 / KBN: 79
* W tekście rozprawy habilitacyjnej dane z prac, które są podstawą rozprawy habilitacyjnej zaznaczono w nawiasie w następujący sposób np. [publikacja 1]
5
Wykaz stosowanych skrótów
PZT – przewlekłe zapalenie trzustki / chronic pancreatitis
OZT – ostre zapalenie trzustki / acute pancreatitis
TGFβ – transforming growth factor β / transformujący czynnik wzrostu β
TGFβ R – transforming growth factor β receptor / receptor transformującego czynnika wzrostu
PDGF – platelet-derived growth factor / płytkowy czynnik wzrostu
TKG – trzustkowe komórki gwiaździste / pancreatic stellate cells
TNFα – tumor necrosis factor α / czynnik martwicy nowotworów α
MIP-1 – macrophage inflammatory protein 1 / białko zapalne makrofagów 1
IL-8 – interleukin 8 / interleukina 8
MCP-1 – monocyte chemoattractant protein-1 / czynnik chemotaktyczny monocytów-1
MMPs – matrix metalloproteinases / metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej
TIMPs – tissue inhibitors of matrix metalloproteinases / tkankowe inhibitory metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej
JAK – Janus like kinases / kinazy tyrozynowe
STAT – signal transducers and activators of transcription / rodzina czynników
transkrypcyjnych
NPY – neuropeptide Y / neuropeptyd Y
PPAR – peroxisome proliferator-activated receptor / receptor aktywowany przez
proliferatory peroksysomów
AMPK – adenosine monofosphate-activated kinase / kinaza białkowa aktywowana
przez AMP
BMI – body mass index / wskaźnik masy ciała
p38 MAPK – mitogen-activated protein kinaze / kinaza aktywowana mitogenami
BMP – bone morphogenetic proteins / białka morfogenetyczne kości
GDF – growth and differentiation factors / czynniki wzrostu i różnicowania
CTGF/CCN2 – connective tissue growth factor / czynnik wzrostu tkanki łącznej
CRP – C-reactive protein / białko C-reaktywne
ECPW – endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna / endoscopic retrograde
cholangiopancreatography
7
MRCP – magnetic resonance cholangiopancreatography / cholangiopankreagrafia
rezonansu magnetycznego
EUS – endoscopic ultrasonography / ultrasonografia endoskopowa
CT – computed tomography / tomografia komputerowa
WKT – wolne kwasy tłuszczowe
Przewód Wirsunga – przewód trzustkowy główny
8
1. WSTĘP
1.1. Przewlekłe zapalenie trzustki – epidemiologia, patogeneza,
diagnostyka
Przewlekłe zapalenie trzustki (PZT) jest chorobą po raz pierwszy opisaną przez
Cawleya w 1788 roku u młodego mężczyzny z cukrzycą i wyniszczeniem, u którego
w badaniu sekcyjnym stwierdzono zwapnienia w trzustce [1]. Charakteryzuje się
przewlekłym procesem zapalnym w trzustce, prowadzącym do nieodwracalnego, postępującego zaniku miąższu, włóknienia (ryc. 1) oraz rozwoju niewydolności zewnątrz- i wewnątrzwydzielniczej trzustki [2-4]. Chorobowość w Europie z powodu
przewlekłego zapalenia trzustki wynosi od 4 do 26 osób na 100 tysięcy mieszkańców
[5-8]. W Azji, a zwłaszcza w południowych regionach Indii jest znacznie wyższa (114200 osób na 100 tysięcy mieszkańców) [9]. W Polsce oszacowano częstość występowania PZT na 30-57 osób na 100 tysięcy mieszkańców, a roczna zapadalność
mieści się pomiędzy 5 a 10 przypadków na 100 tysięcy osób [10]. Na przełomie XX i
XXI wieku zauważalny jest istotny wzrost zapadalności na przewlekłe zapalenie
trzustki z jednoczesnym obniżaniem się wieku pojawienia się pierwszych objawów
oraz ostatecznego rozpoznania tej choroby. PZT w zależności od czynnika etiologicznego może mieć różnorodny obraz kliniczny i przebieg choroby. Poznanie etiopatogenezy przewlekłego zapalenia trzustki ułatwia opracowanie strategii postępowania
klinicznego u chorych na PZT. W 2001 r. Etemad i Whitcomb [11] opracowali klasyfikację TIGAR-O, w której zawarto następujące kategorie ryzyka w zależności od
przyczyny choroby:
1. Toksyczno-metaboliczne (alkohol, papierosy, hiperkalcemia, hiperlipidemia,
nadczynność przytarczyc, przewlekła niewydolność nerek, niektóre leki i toksyny)
2. Idiopatyczne (postać wczesna lub późna, tropikalne, inne)
3. Genetyczne:
a) autosomalne dominujące
- mutacje genu trypsynogenu kationowego
b) autosomalne recesywne lub geny modyfikujące
- mutacje genu inhibitora proteazy serynowej Kazala typu 1 (SPINK1),
- mutacje genu CFTR (cystis fibrosis transmembrane conductance regulator),
- inne
9
4. Autoimmunologiczne (izolowane PZT lub związane z innymi chorobami - zespół Sjogrena, nieswoiste zapalenia jelit, pierwotna marskość żółciowa)
5. Nawracające i ciężkie OZT (o ciężkim przebiegu, martwicze lub nawracające
OZT, popromienne, choroby naczyń)
6. Zaporowe (niedrożność lub uszkodzenie pourazowe przewodów trzustkowych, pancreas divisum, torbiel okołobrodawkowa w ścianie dwunastnicy).
Rycina 1. Przewlekłe zapalenie trzustki u chorego leczonego w Klinice Gastroenterologii i
Hepatologii GUMed. Rozległe włóknienie międzyzrazikowe, ogniskowy zanik struktur gruczołowych oraz obecność przewlekłego nacieku zapalnego (wykonano w Katedrze i Zakładzie
Patomorfologii GUMed).
Zdecydowanie najczęstszą i najlepiej poznaną przyczyną PZT jest nadmierne
spożywanie alkoholu etylowego, które odpowiada za około 70-90% przypadków w
krajach zachodnich [12]. W Polsce w prospektywnym badaniu przeprowadzonym u
mieszkańców prawobrzeżnej Warszawy i jej przedmieść w latach 1982-2001 przez
Jarosza i współpracowników [13] stwierdzono, że najczęstszą przyczyną PZT był
10
alkohol (71,5%), następnie nawracające i ciężkie ostre zapalenie trzustki (9,7%),
czynniki zaporowe (zwężenie przewodu Wirsunga, trzustka dwudzielna, torbiel w
ścianie dwunastnicy – 8,2%), czynniki autoimmunologiczne (1,8%), idiopatyczne
(5,1%) i prawdopodobnie genetyczne (1,5%). Zdecydowanie częściej chorowali mężczyźni aniżeli kobiety (77,8% w porównaniu do 22,2%). Bardzo ważnym, niezależnym od alkoholu czynnikiem ryzyka rozwoju PZT jest palenie tytoniu [14,15]. W piśmiennictwie światowym także zwraca się uwagę na rozwój tej choroby w zależności
od rasy. Nadużywający alkoholu Afroamerykanie są bardziej narażeni na PZT niż
przedstawiciele rasy kaukaskiej [16]. W 1993 r. Lowenfels i współpracownicy [17]
przedstawili charakterystykę 2015 chorych na PZT obserwowanych przez 7 lat i 4
miesiące. Z ich badania wynika, że zdiagnozowano chorobę u 35% osób w wieku
poniżej 40 roku, u 15% w wieku powyżej 60 roku, a u połowy badanych – między 40
a 59 rokiem życia. Mężczyźni stanowili 79% chorych. Alkoholową przyczynę choroby
potwierdzono u 78%, a niealkoholowe PZT u 22% chorych. Zwapnienia w trzustce
stwierdzono u 37%, cukrzycę u 52%, a współistniejącą marskość wątroby u 10%
osób. Spośród wszystkich badanych pacjentów, aż 62% chorych spożywało regularnie znaczne ilości alkoholu, zaś abstynentami było tylko 12% badanych. Ponadto
86% paliło tytoń, a 48% przebyło zabieg chirurgiczny. Nowotwór złośliwy stwierdzono
łącznie u 11% osób (rak trzustki 3%, inny nowotwór złośliwy 8%). Przeżycie chorych
na przewlekłe zapalenie trzustki jest znacząco niższe (współczynnik śmiertelności
wyższy o ok. 3,6 razy) niż w ogólnej populacji [18]. 10-letnie przeżycie obserwowano
u 70%, a 20-letnie u 45% pacjentów. Mediana oczekiwanego czasu życia jest nieco
niższa w alkoholowym PZT, aniżeli w idiopatycznym PZT (72 lata w porównaniu do
80 lat) [19]. Chorzy z przewlekłym zapaleniem trzustki częściej umierają na choroby
układu krążenia i nowotwory pochodzenia poza trzustkowego (80-90%) niż na powikłania bezpośrednio związane z przewlekłym zapaleniem trzustki i raka trzustki (1020% wszystkich chorych) [4,18-20]. Z kolei w 2005 r. Mullhaupt i wsp. [21] opublikowali analizę 343 chorych na przewlekłe zapalenie trzustki. Wynika z niej, że 265 osób
miało alkoholową, 57 osób – idiopatyczną, a 11 osób – dziedziczną przyczynę choroby. Średni wiek występowania alkoholowego PZT to 36 lat, a o etiologii dziedzicznej ok. 26 lat. Autorzy powyższej analizy stwierdzili również, że przewlekłe idiopatyczne zapalenie trzustki manifestowało się dwoma postaciami choroby. Postać
wczesna (młodzieńcza) – objawem dominującym są bóle brzucha, a niewydolność
zewnątrzwydzielnicza rozwija się powoli. Choroba może rozpocząć się w dzieciń11
stwie, a średni wiek ujawnienia to 23 lata. Postać późna (starcza) przebiega bez dolegliwości bólowych, a objawami wiodącymi są niewydolność zewnątrz- i wewnątrzwydzielnicza trzustki. W tej postaci objawy choroby pojawiają się średnio w wieku 62 lat
[21]. Tropikalne PZT charakteryzuje się wczesnym początkiem choroby (średnio w
wieku 22 lat), wcześnie pojawiającymi się dolegliwościami bólowymi, gwałtowną progresją z ciężkim uszkodzeniem trzustki, a w wywiadzie nie ma nadużywania alkoholu
[22]. Przeciwnie autoimmunologiczne zapalenie trzustki pojawia się u chorych nienadużywających alkoholu, w późniejszym wieku (średnio 59,4 lat), częściej u mężczyzn, bóle brzucha są nieznaczne a głównym objawem jest bezbólowa żółtaczka [23].
Moment ujawnienia się zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki jest uzależniony
od przyczyny wywołującej proces patologiczy w trzustce. W alkoholowym i w późnym
idiopatycznym PZT niewydolność zewnątrzwydzielnicza rozwija się stosunkowo wcześnie (ok. 6 lat od początku choroby), natomiast we wczesnym idiopatycznym PZT – po
ok. 20 latach [21, 24]. W tropikalnym PZT niewydolność zewnątrz- i wewnątrzwydzielnicza pojawia się w bardzo wczesnym okresie choroby [22].
Rycina 2. Zdjęcie rentgenowskie jamy brzusznej u chorego na PZT, leczonego w Klinice Gastroenterologii i Hepatologii GUMed. Widoczne zwapnienia w rzucie trzustki.
12
W piśmiennictwie światowym przedstawiane są różne podziały przewlekłego
zapalenia trzustki. Bardzo przydatną klasyfikacją PZT w praktyce klinicznej, jest podział w zależności od stopnia zaawansowania choroby na podstawie wykonanych
badań obrazowych [25].
Tabela 1. Klasyfikacja przewlekłego zapalenia trzustki na podstawie USG i TK jamy
brzusznej [26]
Nasilenie zmian
1
Trzustka prawidłowa
2
Zmiany niepewne (obraz
niejednoznaczny)
3
Łagodne nasilenie zmian
4
Umiarkowane nasilenie
zmian
5
Zmiany zaawansowane
Obraz trzustki w tomografii komputerowej i ultrasonografii
Prawidłowa wielkość i kształt trzustki oraz prawidłowa
szerokość przewodu Wirsunga (poniżej 2 mm)
Występowanie jednej z niżej wymienionych nieprawidłowosci:
Przewód Wirsunga szerokości 2-4 mm
Nieznaczne powiększenie trzustki (<2 x normy)
Miąższ trzustki niejednorodny
Występowanie co najmniej dwóch spośród poniżej
wymienionych zmian:
Przewód Wirsunga o szerokości 2-4 mm
Nieregularne ściany przewodu trzustkowego
Nieznaczne powiększenie trzustki (<2 x normy)
Miąższ trzustki niejednorodny
Jak w łagodnym nasileniu zmian oraz:
Torbiele o średnicy poniżej 10 mm
Przewody trzustkowe nieregularne
Ogniska hipoechogeniczne w miąższu narządu
Zwiększona echogeniczność ścian przewodów
trzustkowych
Nieregularne zarysy trzustki
Jak przy umiarkowanym nasileniu zmian oraz co najmniej jedna z poniższych zmian:
Obecność torbieli o średnicy powyżej 10 mm
Znaczne powiększenie narządu (>2 x norma)
Zwapnienia w trzustce
Poszerzenie przewodu Wirsunga > 4 mm
Ubytki i wypełnienia światła przewodów trzustkowych lub stwierdzenie kamieni w przewodach
trzustkowych
Zwężenia przewodów trzustkowych
Znacznego stopnia nieregularność przebiegu
przewodu trzustkowego
Naciekanie przez zmieniony zapalnie miąższ
trzustki sąsiednich narządów
13
Tabela 2. Klasyfikacja przewlekłego zapalenia trzustki w oparciu o pankreatogram z ECPW
(Cambridge 1983) [26]
Stopień
Przewód
Wirsunga
Odgałęzienia
boczne
Inne zmiany
1 - prawidłowy
Prawidłowy
Prawidłowe
Nie ma
2 - wątpliwy
Prawidłowy
< 3 nieprawidłowe
Nie ma
3 - łagodny
Prawidłowy
> 3 nieprawidłowe
Nie ma
4 - umiarkowany
Nieprawidłowy
> 3 nieprawidłowe
5 - zaawansowany
Nieprawidłowy
> 3 nieprawidłowe
Nie ma
Co najmniej 1 objaw spośród
następujących:a) torbiele > 10
mm, b) ubytki wypełnienia,
kamienie, c) zwężenia przewodów, d) duża nieregularność i znaczne poszerzenie
przewodu trzustkowego.
Patogeneza PZT nie została do końca wyjaśniona. Prawdopodobnie choroba
rozwija się w wyniku wzajemnego oddziaływania wielu różnych czynników, wyzwalających stan zapalny i indukujących włóknienie.
Dotychczas zaproponowano kilka teorii (hipotez) patogenezy PZT: 1) teorię toksyczno-metaboliczną, 2) teorię złogów i blokady przewodów, 3) teorię stresu oksydacyjnego, 4) teorię martwicy i włóknienia oraz 5) hipotezę pierwotnego uszkodzenia
przewodów [26-31]. W 2002 roku Whitcomb i Schneider [32] przedstawili nową hipotezę tzw. wartowniczego ostrego zapalenia trzustki (SAPE). Według tej hipotezy, do
rozwoju PZT konieczne jest zdarzenie inicjujące. Jest nim pierwsze ostre zapalenie
trzustki i aktywacja trzustkowych komórek gwiaździstych (TKG). Kolejne epizody zapalenia trzustki oraz procesy inicjowane jako odpowiedź przeciwzapalna powodują
włóknienie narządu. Na początku niezmieniona patologicznie („zdrowa”) trzustka jest
atakowana przez różne czynniki uszkadzające np. alkohol etylowy. Prowadzi to do
stresu metabolicznego i oksydacyjnego oraz do rozwoju wczesnej fazy inicjującego
OZT z uwolnieniem cytokin prozapalnych. W dalszym przebiegu choroby dochodzi
do rozwoju odpowiedzi zapalnej złożonej z dwóch faz. W pierwszej fazie (wczesnej)
uczestniczą limfocyty, neutrofile, makrofagi. Dochodzi do uwolnienia cytokin prozapalnych powodujących uszkodzenie trzustki. W drugiej fazie (późnej) główną rolę
odgrywają komórki przeciwzapalne oraz zaktywowane komórki gwiaździste. Na tym
etapie może dojść do regeneracji narządu (zdrowienia) lub do rozwoju włóknienia.
14
Do włóknienia dochodzi jeżeli trzustka jest nadal uszkadzana przez nawracające epizody zapalenia trzustki. Dochodzi wówczas (kolejno) do uszkodzenia komórek pęcherzykowych z uwolnieniem cytokin, rozwoju ostrej reakcji zapalnej, pojawienia się
szybkiej odpowiedzi przeciwzapalnej, w której uczestniczą wcześniej zaktywowane
komórki gwiaździste. Produkują one substancje macierzy pozakomórkowej, głównie
kolagen, fibronektynę i proteoglikany (między innymi kwas hialuronowy). Jak już
wspomniano powyżej, mechanizmy odpowiedzialne za włóknienie trzustki nie są dokładnie poznane. Odkrycie trzustkowych komórek gwiaździstych przyczyniło się niewątpliwie do znacznego postępu w poznaniu patofizjologii PZT i może mieć znaczenie dla określenia nowych sposobów rozpoznawania i leczenia tej choroby. Obecnie
nie ma wątpliwości, że TKG odgrywają kluczową rolę w procesie włóknienia trzustki
w przebiegu PZT [33-35]. Ciekawie przedstawia się historia badań nad komórkami
gwiaździstymi trzustki. W 1982 roku Watari i wsp.[36] odkryli w trzustce myszy komórki zawierające witaminę A. W 1990 roku Ikejiri [37] opisał obecność komórek
wrzecionowatych (zawierających krople lipidowe i witaminę A) wokół przewodów,
pęcherzyków i naczyń w trzustce szczurów i ludzi. W 1996 roku Kato i wsp. [38] odkryli komórki podobne do miofibroblastów w trzustce szczura. Natomiast w 1997 roku
Saotome i wsp. [39] wykryli wrzecionowate komórki podobne do miofibroblastów wokół pęcherzyków i przewodów trzustkowych u ludzi. Rok później opisano metodę izolacji i hodowli tych komórek oraz nazwano je trzustkowymi komórkami gwiaździstymi
[40,41]. Chociaż pochodzenie TKG nie jest wyjaśnione, przyjmuje się, że część z
nich może wywodzić się ze szpiku kostnego [42]. Po ich stymulacji przez stres oksydacyjny, alkohol (i jego metabolity) oraz cytokiny, TKG zmieniają swój fenotyp. Stają
się miofibroblastami (fibroblastami podobnymi do komórek mięśniowych) [43]. Stosując metody immmunohistochemicznie wykryto w nich aktynę, wimentynę i desminę
[44]. Transformacja TKG w miofibroblasty, czyli w aktywne postacie, zdolne do wytwarzania macierzy pozakomórkowej i różnych cząsteczek adhezyjnych zachodzi w
odpowiedzi na różne cytokiny zapalne i chemokiny takie jak TNFα, IL-1β, MIP-1, IL-8
oraz czynniki wzrostu: TGFβ-1, PDGF, FGF uwalniane przez komórki trzustki (komórki uszkodzonego miąższu) oraz przez komórki zapalne [43,45-48]. Ponadto, alkohol (i jego metabolity), stres oksydacyjny, wzmożone ciśnienie w przewodach
trzustkowych, hiperglikemia i infekcje bakteryjne są również czynnikami aktywującymi
TKG [45,49-52]. Generalnie, wszystkie czynniki powodujące aktywację komórek
gwiaździstych będą wzmagały produkcję macierzy pozakomórkowej oraz cytokin.
15
Ważną rolę w procesie włóknienia trzustki w przebiegu PZT odgrywa TGFβ-1, który
jest czynnikiem pobudzającym produkcję macierzy pozakomórkowej. TGFβ-1 pojawia się w komórkach zapalnych, komórkach przewodzików trzustkowych oraz w komórkach gwiaździstych, w obszarach włóknienia trzustki [43,53,54]. Receptory TGFβ
(TGFβ1R i TGFβ2R) są obecne w aktywnych komórkach gwiaździstych [55]. Sugeruje to, że produkcja macierzy pozakomórkowej jest regulowana przez TGFβ. W odpowiedzi na stymulację przez TNFα i IL-1β, aktywne komórki gwiaździste również produkują różne mediatory zapalne jak np. MCP-1, IL-8 oraz inne czynniki zapalne, które biorą udział w podtrzymywaniu procesu zapalnego [56]. Intensywność włóknienia
w trzustce jest zależna od produkcji składników macierzy pozakomórkowej i ich degradacji przez metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej (MMPs). Aktywność tych
ostatnich, może być hamowana przez tkankowe inhibitory metaloproteinaz macierzy
pozakomórkowej (TIMPs). W badaniach przeprowadzonych przez Sheka i wsp.[55]
stwierdzono obecność MMP-2, MMP-9, MMP-13, MT-1-MMP, TIMP-1 i 2 w miejscach zwłóknienia trzustki oraz w komórkach gwiaździstych trzustki chorych na PZT.
Ponadto wykazano, że ekspresja MMP-3 i MMP-9 była hamowana przez TGFβ [55],
a alkohol i aldehyd octowy zwiększały ilość TIMP-2 [57]. W odpowiedzi immunologicznej w PZT istotną rolę w przyciąganiu leukocytów odgrywają chemokiny np.
MCP-1. Ich podstawowym źródłem są komórki pęcherzykowe trzustki, a nie zaś jak,
wcześniej przypuszczano komórki zapalne.
Podstawowym klinicznym objawem przewlekłego zapalenia trzustki są bóle
brzucha, które obniżają jakość życia [31,58,59]. Do powstania bólu w przebiegu PZT
przyczyniają się różne czynniki, jak [60,61]:
−
nadciśnienie w przewodach trzustkowych i/lub miąższu trzustki,
−
neuropatia trzustkowa z uszkodzeniem zapalnym nerwów,
−
proces zapalny w miąższu trzustki,
−
niedokrwienie trzustki,
−
powikłania miejscowe (duże torbiele rzekome trzustki, zwężenie dwunastnicy i dróg żółciowych
−
16
zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego.
Rycina 3. USG jamy brzusznej u chorego leczonego w Klinice Gastroenterologii i Hepatologii
GUMed. Trzustka z przewlekłym procesem zapalnym, widoczne liczne zwapnienia w obrębie
trzustki oraz poszerzony do ok. 9 mm, o nierównych zarysach przewód trzustkowy główny.
Rycina 4. USG jamy brzusznej u chorego leczonego w Klinice Gastroenterologii i Hepatologii
GUMed. Trzustka z przewlekłym procesem zapalnym, widoczne liczne zwapnienia w obrębie
trzustki oraz poszerzony do 0,85 cm, o nierównych zarysach przewód trzustkowy główny.
17
Ataki bólowe mają stałe nasilenie i trwają od kilku godzin do kilkunastu dni. Na
ogół są zlokalizowane w nadbrzuszu lub w śródbrzuszu i nasilają się po jedzeniu. To
powoduje, że pacjenci unikają przyjmowania posiłków w okresach zaostrzeń. Ponadto bóle są przyczyną utraty apetytu i zmniejszenia ilości spożywanego pokarmu, a to
prowadzi do niedożywienia i chudnięcia [62]. Chudnięcie, przynajmniej w okresach
zaostrzeń pojawia się u wszystkich chorych [63]. Postępujące obniżenie masy ciała
dodatkowo przyspieszają powikłania PZT, zwłaszcza te które upośledzają drożność
przewodu pokarmowego i dróg żółciowych, a przez to pasaż i trawienie treści pokarmowej (zwężenie dwunastnicy i przewodu żółciowego głównego, ucisk przez torbiele
rzekome trzustki). Do wyniszczenia organizmu mogą przyczynić się również inne,
rzadsze powikłania PZT: wodobrzusze trzustkowe, zakrzepica żyły śledzionowej z
nadciśnieniem wrotnym, wysięk w jamie opłucnej. Ponadto w zaawansowanym stadium choroby dochodzi do niewydolności zewnątrz- i wewnątrzwydzielniczej trzustki.
Prowadzi to do zespołu złego wchłaniania z biegunką tłuszczową oraz do cukrzycy.
Rycina 5. TK jamy brzusznej u chorego na PZT (przekrój czołowy) leczonego w Klinice Gastroenterologii i Hepatologii GUMed. Trzustka zmieniona zapalnie, widoczne zwapnienia
oraz małe torbiele rzekome.
18
Rycina 6. TK jamy brzusznej u chorego na PZT (przekrój czołowy) leczonego w Klinice Gastroenterologii i Hepatologii GUMed. Trzustka zmieniona zapalnie; widoczne liczne zwapnienia w miąższu trzustki oraz w poszerzonym przewodzie trzustkowym głównym.
Rycina 7. TK jamy brzusznej u chorego na PZT (przekrój czołowy) leczonego w Klinice Gastroenterologii i Hepatologii GUMed. Trzustka zmieniona zapalnie; widoczne zwapnienia w
obrębie miąższu trzustki i w świetle poszerzonego przewodu trzustkowego głównego oraz
mała torbiel rzekoma.
Nadmierna ilość tłuszczów w pożywieniu nasila dolegliwości bólowe w jamie
brzusznej oraz biegunkę tłuszczową. W związku z niedoborem lipazy trzustkowej
(która hydrolizuje triacyloglicerole do wolnych kwasów tłuszczowych i 2-monoacyliglicerolu) w składzie stolca pacjentów z zaawansowanym PZT dominują triacyloglicerole, w przeciwieństwie do biegunki tłuszczowej w celiakii, w której obserwuje się
19
stolce tłuszczowe zawierające wolne kwasy tłuszczowe. W enteropatii glutenowej
stolce są rozlane, plackowate a ich masa jest większa aniżeli u chorych na PZT ze
względu na zawartość wolnych kwasów tłuszczowych stymulujących wydzielanie
chlorków i wody w jelicie grubym. Upośledzone trawienie białek chorzy mogą kompensować zwiększając ilość białka w diecie, co nie nasila dolegliwości brzusznych.
Zaburzenia wchłaniania węglowodanów występują w przebiegu PZT niezmiernie
rzadko, gdyż zmniejszone wydzielanie trzustkowej amylazy jest kompensowane sekrecją pozatrzustkową tego enzymu [31].
Rozpoznanie PZT we wczesnej fazie choroby jest bardzo trudne, natomiast w
zaawansowanej postaci choroby ustalenie właściwej diagnozy umożliwia typowy obraz kliniczny oraz stwierdzenie charakterystycznych zmian w badaniach dodatkowych [31,58,59,64-68]:
1. Zdjęcie rentgenowskie jamy brzusznej (ryc. 2)
2. Ultrasonografia jamy brzusznej (USG) (ryc.3 i 4)
3. Ultrasonografia endoskopowa (EUS)
4. Tomografia komputerowa (TK) jamy brzusznej (ryc. 5, 6, 7)
5. Cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego (MRCP) (ryc. 8)
6. Endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna (ECPW) (ryc. 9, 10, 11)
7. Badanie histopatologiczne trzustki. (ryc. 1)
8. Testy czynnościowe trzustki
Rycina 8. MRCP u chorego na PZT
leczonego w Klinice Gastroenterologii
i Hepatologii GUMed. Widoczny poszerzony przewód trzustkowy główny
wraz z odgałęzieniami bocznymi.
20
Na ogół w celu ustalenia rozpoznania PZT konieczne jest wykonanie kilku badań, zwłaszcza obrazowych. W 2002 r. Grupa Trzustkowa Polskiego Towarzystwa
Gastroenterologii przedstawiła algorytm postępowania diagnostycznego w PZT, wg
którego proces diagnostyczny powinien rozpocząć się od powszechnie dostępnych
badań obrazowych jak zdjęcie rentgenowskie jamy brzusznej, USG lub TK jamy
brzusznej – przy stwierdzeniu objawów pewnych dalsza diagnostyka jest zbędna i
zaleca się rozpoczęcie leczenia [10]. W przypadku wątpliwości diagnostycznych należy wykonać EUS, MRCP lub ECPW. Inwazyjność oraz związane z nią niemałe ryzyko powikłań spowodowało, że ECPW (badanie referencyjne o bardzo wysokiej
wartości diagnostycznej) jest obecnie rzadziej wykonywane. Zaleca się rozpoczęcie
postępowania diagnostycznego od badań najmniej inwazyjnych, tj. EUS i MRCP. W
ostatnich latach szczególnie preferuje się wykonywanie ultrasonografii endoskopowej, na podstawie której ocenia się ilościowo i jakościowo następujące kryteria [68]:
− zmiany w miąższu trzustki: ogniska hiperechogenne, pasma hiperechogenne, zrazikowość, torbiele
− zmiany w przewodach trzustkowych: poszerzenie przewodu trzustkowego
głównego, nieregularność przewodu trzustkowego głównego, hiperechogenne ściany przewodów, poszerzenie odgałęzień bocznych, zwapnienia.
Na spotkaniu ekspertów w Rosemont w 2007 r. wypracowano procedurę diagnozowania PZT na podstawie EUS [69]. Uwzględnia ona:
•
Duże kryteria PZT
− obszary hiperechogenne z cieniem akustycznym (A)
− złogi w przewodzie trzustkowym głównym (A)
− zrazikowa struktura ze zmianami o wyglądzie plastra miodu (B)
•
Małe kryteria PZT
− torbiele
− poszerzenie przewodów ≥ 3,5 mm
− nieregularne zarysy przewodu trzustkowego głównego
− poszerzone odgałęzienia boczne ≥ 1 mm
− hiperechogenne ściany przewodów
− pasma hiperechogenne
− niecieniujące ogniska hiperechogenne
21
− zrazikowa struktura miąższu, przy czym poszczególne zraziki nie sąsiadują ze sobą.
Kryteria z Rosemont (obejmujące tzw. kryteria duże i kryteria małe) pozwalają
zakwalifikować obraz endoultrasonograficzny trzustki jako:
1. odpowiadający rozpoznaniu PZT
2. sugerujący rozpoznanie PZT
3. niepozwalający na rozpoznanie PZT
4. prawidłowy.
Testy czynnościowe (bezpośrednie i pośrednie) obecnie mają tylko znaczenieuzupełniające w potwierdzaniu rozpoznania PZT. Badania laboratoryjne, w tym aktywność enzymów trzustkowych (amylazy w surowicy i moczu oraz lipazy w surowicy) są bardzo przydatne w rozpoznawaniu ostrego zapalenia trzustki, zaś w PZT ich
wartość diagnostyczna jest mała.
Rycina 9. ECPW u chorego na PZT leczonego w Klinice Gastroenterologii i Hepatologii
GUMed. W obrębie poszerzonego o nierównym zarysie ścian przewodu trzustkowego głównego widoczne są liczne ubytki wypełnienia – złogi. Wprowadzono pętlę Dormia celem ewakuacji złogów.
22
GUMed. Przewód trzustkowy główny poszerzony o nierównych zarysach z ubytkami wypełnienia odpowiadającymi złogom. W głowie trzustki torbielowato poszerzone gałęzie boczne,
w których widoczne są ubytki wypełnienia. Strzałką zaznaczono endoprotezę założoną do
przewodu trzustkowego głównego.
GUMed. Przewód trzustkowy główny poszerzony na całej długości z poszerzonymi odgałęzieniami bocznymi, szczególnie w końcowej części trzonu i ogona trzustki. Przewód żółciowy
główny zwężony w odcinku śródtrzustkowym, a powyżej zwężenia znacznie poszerzony.
23
1.2. Tkanka tłuszczowa jako narząd wydzielniczy w przewlekłym
zapaleniu trzustki
W przebiegu przewlekłego zapalenia trzustki dochodzi do utraty masy tkanki
tłuszczowej u większości chorych. Przez wiele lat uważano, że tkanka tłuszczowa
pełni głównie funkcję magazynu energii w postaci gromadzonych w adipocytach triacylogliceroli. Obecnie wiadomo, że tkanka tłuszczowa pełni również rolę sekrecyjną
[70]. Pod względem masy tkanki i ilości produkowanych biologicznie czynnych substancji, tkanka tłuszczowa może być uważana za największy narząd endokrynny u
człowieka [71]. W tkance tłuszczowej są syntetyzowane i uwalniane do krwi aktywne
biologicznie peptydy i białka, zwane adipokinami oraz wiele innych substancji, jak
hormony steroidowe (estrogeny, androgeny i glukokortykosteroidy) czy endogenne
kannabinoidy (anandamid, 2-arachidonoiloglicerol) [72-75]. Niektórzy autorzy [72]
wśród adipokin wyodrębniają grupę adipocytokin (adipokin o właściwościach cytokin). Dotychczas poznano ponad 60 adipokin, które przez współdziałanie pomiędzy
tkanką tłuszczową i mięśniową, OUN, układem współczulnym i korą nadnerczy biorą
udział w regulacji wielu procesów, w tym również procesów zapalnych i immunologicznych, angiogenezie, hemostazie, regulacji ciśnienia tętniczego, podtrzymania
równowagi energetycznej organizmu oraz w wrażliwości na insulinę [72,75]. Synteza
i uwalnianie adipokin jest zależne od stanu odżywienia pacjenta oraz masy tkanki
tłuszczowej. Stan odżywienia pacjenta i związana z nim masa tkanki tłuszczowej
zmieniają się u chorych na PZT. Może to wpływać na funkcję wydzielniczą tkanki
tłuszczowej, dlatego wydawało się interesujące zbadanie w tej chorobie stężenia w
surowicy leptyny, adiponektyny i rezystyny.
1.3. Leptyna i jej rola w patogenezie niektórych chorób zapalnych
Odkrycie w 1994 roku leptyny spowodowało przełom w rozumieniu molekularnych mechanizmów uczestniczących w regulacji łaknienia, masy ciała i bilansu energetycznego [76]. Leptyna – białko o masie cząsteczkowej 16 kDa – jest produkowana głównie przez dojrzałe adipocyty tkanki tłuszczowej [77]. Kodowana jest przez
gen lep (często zwanym genem otyłości lub genem ob). Gen ten jest zlokalizowany u
ludzi na chromosomie 7q31. Leptyna oddziałuje na narządy docelowe poprzez receptory błonowe (ob-R) [78]. Obecność receptorów leptynowych stwierdzono w wielu
24
narządach, między innymi w mózgu (głównie w podwzgórzu), płucach, sercu, nerkach, śledzionie, mięśniach szkieletowych, nadnerczach, jądrach, jajnikach, łożysku,
żołądku, jelicie cienkim, wątrobie i trzustce [72,79-80]. Obecność receptorów dla leptyny w trzustce, sugeruje, że leptyna może brać udział w regulacji funkcji egzokrynnej
i endokrynnej tego narządu. Leptyna działa centralnie i obwodowo. Centralne działanie leptyny to przede wszystkim działanie prowadzące do zmniejszenia spożycia pokarmu oraz zwiększenia zużycia energii (utleniania niektórych substratów energetycznych). Działanie obwodowe to działanie na poszczególne narządy i procesy w
nich zachodzące jak np. metabolizm lipidów i węglowodanów [81]. Molekularny mechanizm centralnego działania leptyny można w skrócie przedstawić następująco. Po
uwolnieniu leptyny z tkanki tłuszczowej do krwi jest ona transportowana do płynu
mózgowo-rdzeniowego, a następnie zostaje związana przez receptory w podwzgórzu, w którym znajduje się główny ośrodek regulujący łaknienie. Prowadzi to do dimeryzacji receptora, a w konsekwencji przyłączenia i aktywacji kinaz tyrozynowych
(zwanych kinazami JAK), [publikacja 5]. Kinazy te, fosforylują reszty tyrozynowe wewnątrzkomórkowego fragmentu receptora leptyny. W wyniku tego pojawia się możliwość przyłączenia do receptora czynników transkrypcyjnych z grupy STAT. Czynniki
te po ufosforylowaniu (przez kinazy JAK) i dimeryzacji, ulegają przemieszczeniu do
jądra komórkowego i wpływają tam na transkrypcję genów kodujących neuropeptydy
regulujące łaknienie (ryc. 12). W wyniku tych procesów dochodzi do zahamowania
syntezy neuropeptydów oreksygennych, a zwiększenia produkcji neuropeptydów
hamujących łaknienie [publikacja 5]. Można zatem stwierdzić, że: a) niskie stężenie
leptyny we krwi powinno stymulować, a wysokie hamować spożycie pokarmu oraz b)
że podwyższone stężenie leptyny powinno prowadzić do obniżenia masy ciała, a niskie do przyrostu masy ciała. Oprócz regulacji łaknienia, leptyna wywiera plejotropowe działanie m.in. wpływa na procesy reprodukcji, angiogenezy, funkcjonowanie nerek i płuc, metabolizm kostny, aktywność motoryczną, rytm dobowy snu i czuwania
oraz na inne procesy metaboliczne [publikacja 5]. Leptyna jako adipokina prozapalna
odgrywa również ważną rolę w procesach zapalnych, immunologicznych oraz prawdopodobnie w onkogenezie [publikacja 5]. Powszechne występowanie receptorów
leptynowych w organizmie człowieka pozwala zrozumieć zainteresowanie rolą tego
hormonu w patogenezie niektórych chorób, które przedstawiono w tabeli 3.
25
Rycina 12. Molekularny mechanizm ośrodkowego działania leptyny
26
Tabela 3. Stężenie leptyny w krwii u ludzi z niektórymi chorobami.
Choroba
Nieswoiste zapalenia jelit
Wrzodziejące zapalenie jelita
grubego (zaostrzenie)
Reumatoidalne zapalenie
stawów
stawów
stawów
Posocznica
Posocznica
Zespół policyklicznych
jajników
AIDS
Gruźlica
Leptyna
obniżone
Karmiris i wsp. 2006 [82]
podwyższone
Tuzun i wsp. 2004 [83]
podwyższone
Otero i wsp. 2006 [84]
odwrotna korelacja
między zapaleniem a
stężeniem leptyny
Popa i wsp. 2005 [85]
podwyższone
bez zmian
Anders i wsp. 1999 [86]
Popa i wsp.2009 [87]
Bornstein i wsp 1998 [88]
Carslon i wsp. 1999 [89]
podwyższone
Marciniak i wsp. 2009 [90]
obniżone
obniżone
Ballinger i wsp. 1998 [91]
Van Crevel i wsp. 2002 [92]
Garcia-Gonzales i wsp. 2002
[93]
bez zmian
Toczeń układowy
podwyższone
Rak jelita grubego
podwyższone
Niewydolność przewlekła serca
obniżone
(z wyniszczeniem)
Ostre zapalenie trzustki
podwyższone
podwyższone, ale nie
koreluje z ciężkością
choroby
podwyższone
Przewlekłe zapalenie trzustki
obniżone
obniżone ale nieznamiennie statystycznie
Piśmiennictwo
Przewlekłe zapalenie trzustki i
obniżone
rak trzustki
Autoimmunologiczne zapalenie
podwyższone
trzustki
Guadagni i wsp.2009 [94]
Araujo i wsp. 2009 [95]
Konturek i wsp. 2002 [96]
Tukiainen i wsp. 2006 [97]
Schaffler i wsp. 2007 [98]
Adrych i wsp. 2007
[publikacja1]
Midha i wsp. 2007 [99]
Pezzilli i wsp. 2010 [100]
*stężenie leptyny oznaczono na ogół w surowicy, a czasami w osoczu
Ponadto leptyna hamuje apoptozę wątrobowych komórek gwiaździstych, które
odgrywają kluczową rolę w procesie fibrogenezy [72]. Komórki gwiaździste, zarówno
wątrobowe jak i trzustkowe są podobne pod względem strukturalnym i funkcjonalnym. To podobieństwo sugeruje, że leptyna może również hamować apoptozę TKG,
a pośrednio wpływać na proces włóknienia trzustki w przebiegu PZT (stymulować
27
przy wysokich stężeniach). Biorąc pod uwagę te właściwości leptyny (działanie prozapalne i działanie antyapoptotyczne w stosunku do komórek gwiaździstych) oraz jej
rolę w regulacji łaknienia i kontroli masy ciała (w tym masy tkanki tłuszczowej), wydawało się zasadne zbadanie stężenia leptyny w surowicy chorych na PZT.
1.4. Adiponektyna i jej rola w niektórych stanach patologicznych
Kolejną adipokiną wzbudzającą duże zainteresowanie klinicystów jest adiponektyna. Do tej pory opisano szereg chorób, w przebiegu których dochodzi do znacznych zmian w stężeniu adiponektyny we krwi (Tabela 4).
Znaczenie kliniczne adiponektyny jest związane z jej działaniem: a) przeciwzapalnym, b) przeciwcukrzycowym, c) zwiększającym wrażliwość na insulinę, d) przeciwmiażdżycowym, a także e) przeciwnowotworowym. Adiponektyna została odkryta
tuż po wykryciu leptyny niezależnie przez 4 zespoły badawcze. Z tego względu nazywana była początkowo: Adipo Q, ACRP 30, GBP 22, apM1 [118-121]. U ludzi jest kodowana przez gen umiejscowiony na chromosomie 3q27. Adiponektyna jest białkiem
zbudowanym z 244 aminokwasów, wydzielanym specyficznie przez adipocyty [122].
Adiponektyna działa poprzez wiązanie się z receptorem błonowym (AdipoR) [107].
W mięśniach szkieletowych występuje AdipoR1, a przyłączenie do niego adiponektyny, prowadzi do zwiększonego zużycia (utleniania) wolnych kwasów tłuszczowych. Z kolei w wątrobie występuje AdipoR2, do którego przyłączenie adiponektyny
powoduje zmniejszoną syntezą kwasów tłuszczowych (lipogenezy) i glukozy (glukoneogenezy). Stymulacja tych receptorów powoduje aktywację wielu ścieżek sygnalizacyjnych między innymi ścieżek w których zaangażowane są kinazy p38MAP, receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PPARα) oraz kinaza białkowa
aktywowana przez AMP (AMPK) [123]. W wyniku działania adiponektyny na wątrobę
i mięśnie szkieletowe dochodzi do obniżenia stężenia wolnych kwasów tłuszczowych
i glukozy we krwi (ryc. 13).
Działanie przeciwzapalne adiponektyny oraz ujemna korelacja pomiędzy stężeniem adiponektyny we krwi a BMI (jak również masą ciała i masą tkanki tłuszczowej)
stały się inspiracją do przeprowadzenia badań nad stężeniem adiponektyny w surowicy chorych na PZT. Kolejną przesłanką uzasadniającą podjęcie badań nad stężeniem adiponektyny w surowicy chorych na PZT były następujące fakty: a) chorzy na
28
przewlekłe zapalenie trzustki częściej umierają na choroby układu krążenia z powodu
powikłań związanych z nadużywaniem alkoholu i paleniem tytoniu niż na powikłania
związane bezpośrednio z przewlekłym zapaleniem trzustki; b) adiponektyna jest adipokiną, korzystnie wpływającą na układ sercowo-naczyniowy. Stąd ewentualnie obniżenie stężenia adiponektyny we krwi chorych na PZT, mogłoby częściowo tłumaczyć zwiększoną umieralność chorych na powikłania sercowo-naczyniowe.
Rycina 13. Molekularny mechanizm działania adiponektyny oraz jej wpływ na stężenie glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych we krwi.
29
Tabela 4. Stężenie adiponektyny w krwii w niektórych chorobach u ludzi.
Choroba
Stężenie
adiponektyny
Piśmiennictwo
podwyższone
podwyższone
Popa i wsp. 2009 [87]
podwyższone
Araujo i wsp.2009 [95]
Reumatoidalne zapalenie stawów
Niewydolność przewlekła serca (z wyniszczeniem)
Choroba niedokrwienna serca
Ostry zespół wieńcowy
Nadciśnienie tętnicze
Dyslipidemia
Zespół metaboliczny
Cukrzyca typ 2
Otyłość
Niealkoholowe stłuszczeniowe
zapalenie wątroby
Rak gruczołu piersiowego
Rak jelita grubego
Rak żołądka
Rak prostaty
Marskość wątroby
Zespół nerczycowy
Autoimmunologiczne zapalenie watroby typu 1
obniżone
obniżone
obniżone
obniżone
obniżone
obniżone
obniżone
obniżone
obniżone
obniżone
obniżone
podwyższone
podwyższone
Kumada i wsp. 2003 [101]
Nakamura i wsp. 2003[102]
Ohashi i wsp. 2006 [103]
Cnop i wsp. 2003 [104]
Ryo i wsp. 2004 [105]
Hotta i wsp. 2000 [106]
Nishida i wsp. [107]
Musso i wsp. 2005 [108], Krawczyk
i wsp. 2009 [109]
Tworoger i wsp. 2007 [110]
Wei i wsp. 2005 [111]
Ishikawa i wsp. 2005 [112]
Goktas i wsp. 2005 [113]
Tietge i wsp. 2004 [114]
Zoccali i wsp. 2003 [115]
podwyższone
Durazzo i wsp. 2009 [116]
obniżone
bez zmian
obniżone
Adrych i wsp. 2008 [publikacja 2]
Sharma i wsp. 2009 [117]
1.5. Rezystyna i jej rola w niektórych procesach patologicznych
Rezystyna jest również adipokiną prozapalną. Została odkryta w 2000 roku
przez 3 niezależne zespoły badawcze i opisana jako czynnik działający antagonistycznie do insuliny (resistance to insulin), FIZZ3 (found in inflammatory zone), ADSF
(adipocyte secreted factor) [124,125]. Należy ona do prozapalnych białek z rodziny
RELMs (resistin-like molecules). Jest białkiem zbudowanym ze 108 aminokwasów,
bogatym w cysteinę, kodowanym przez gen RETN na chromosomie 19 [125]. U ludzi
ekspresja tego genu zachodzi przede wszystkim w tkance tłuszczowej. Ponadto wykryto mRNA rezystyny także w monocytach i makrofagach, łożysku, komórkach wysp
trzustkowych i w płynie maziowym [126-128]. Molekularny mechanizm działania re30
zystyny nie jest znany. Wyniki dotychczasowych badań wskazują, że rezystyna reguluje metabolizm węglowodanów i lipidów w wątrobie, mięśniach szkieletowych i w
tkance tłuszczowej oraz hamuje adipogenezę. Wywiera również działanie prozapalne. Za prozapalnym działaniem rezystyny przemawia istotny wzrost stężenia tego
adipohormonu w niektórych chorobach, oraz hamowanie jego syntezy przez leki
przeciwzapalne [126,129-142].
Tabela 5. Podwyższone stężenie rezystyny w krwii w niektórych chorobach u ludzi.
Choroba
Miażdżyca
Cukrzyca
Niewydolność serca
NASH
Reumatoidalane zap. stawów
Niewydolność nerek
Alergiczny nieżyt nosa
Choroba Behcet'a
Piśmiennictwo
Reilly i wsp. 2005 [132]
Takeishi i wsp. 2007 [134]
Pagano i wsp. 2006 [135]
Toussirot i wsp. 2007 [136]
Leśniowski i wsp. 2007 [137]
Leśniowski i wsp. 2010 [138]
Adrych i wsp. 2009 [publikacja 3]
Filippidis i wsp. 2005 [139]
Diez i wsp. 2005 [140]
Hsueh i wsp. 2009 [141]
Yalcindag i wsp. 2008 [142]
Prozapalne działanie rezystyny skłoniło mnie do zbadania stężenia także tej adipokiny w surowicy chorych na PZT.
1.6. Transformujący czynnik wzrostu β i jego rola w przewlekłym
zapaleniu trzustki
Transformujący czynnik wzrostu β (TGFβ) należy do rodziny polipeptydowych,
dimerycznych czynników wzrostu [143]. Do rodziny tej należą również aktywiny (activins), morfogenetyczne białka kości (BMP) oraz czynniki wzrostu i różnicowania
(GDF) [143]. Biologiczne aktywnymi formami tej rodziny są dimery o masie cząsteczkowej 12-15 kDa, głównie połączone przez pojedyncze wiązania dwusiarczkowe
[144]. Czynniki z rodziny TGFβ regulują proliferację, różnicowanie oraz apoptozę
31
komórek [144]. Odgrywają również ważną rolę w rozwoju embrionalnym. Molekularny
mechanizm działania TGFβ polega na wiązaniu się z receptorem błonowym typu
I lub II, wykazującym aktywność kinazy białkowej serynowo/treoninowej [145]. TGFβ
jest produkowany przez większość komórek w formie nieczynnej, połączonej z białkiem LAP (latency associated protein). Transformujący czynnik wzrostu jest silnym
mediatorem włóknienia [146]. Ponadto TGFβ odgrywa istotną rolę w wielu innych
fizjologicznych i patologicznych procesach m.in. angiogenezie, regulacji odporności,
zapaleniu, karcynogenezie oraz w gojeniu ran [144,147]. TGFβ-1 nie tylko stymuluje
produkcję składników macierzy pozakomórkowej, ale również zapobiega jej degradacji poprzez stymulację produkcji inhibitorów metaloproteinaz [55]. Zwiększona produkcja TGFβ-1 powiązana jest z zaburzeniami immunologicznymi, które występują w
schorzeniach autoimmunologicznych, nowotworowych, w stanach zwiększonej wrażliwości na zakażenia, zwłaszcza oportunistyczne oraz w chorobach przebiegających
ze zwiększonym włóknieniem [144]. Włóknienie trzustki jest charakterystyczną cechą
PZT, a różne mediatory zapalne uwalniane przez komórki zapalne i płytki krwi stymulują produkcję macierzy pozakomórkowej oraz cytokin przez aktywne komórki gwiaździste. Receptory czynnika transformującego wzrost TGFβ1R i TGFβ2R są obecne w
aktywnych komórkach gwiaździstych trzustki. Sugeruje to, że produkcja macierzy
pozakomórkowej jest regulowana przez TGFβ.
TGFβ-1 w trzustce pobudza aktywację komórek gwiaździstych oraz produkcję
białek macierzy pozakomórkowej (fibronektyny, kolagenu, proteoglikanów) [55]. Ponadto TGFβ-1 zwiększa syntezę czynników wzrostu tkanki łącznej (CTGF) w hodowli
komórek gwiaździstych szczurów, które z kolei pobudzają proliferację komórek gwiaździstych oraz syntezę kolagenu [148]. Istotną rolę TGFβ-1 we włóknieniu trzustki potwierdzają badania doświadczalne przeprowadzone na zwierzętach, u których zaobserwowano zmniejszanie włóknienia trzustki po zablokowaniu ścieżki sygnałowej stymulowanej przez TGFβ-1 [146]. Opisano nadprodukcję TGFβ w różnych stanach patologicznych jak: marskość wątroby, kłębuszkowe zapalenie nerek, choroby przebiegające z włóknieniem w płucach, sklerodermia, kardiomiopatia, choroba Crohna a także
w przewlekłym zapaleniu trzustki [144]. Obserwacja zachowania się stężenia adipokin
prozapalnych (leptyny i rezystyny) oraz przeciwzapalnych (adiponektyny), pośrednio
wpływających na proces fibrogenezy, nasunęła pomysł zbadania stężenia TGFβ-1 w
surowicy chorych na przewlekłe zapalenie trzustki [publikacja 4].
32
1.7. Płytkowy czynnik wzrostu i jego rola w przewlekłym zapaleniu
trzustki
Kolejnym czynnikiem odgrywającym ważną rolę w procesie patologicznego
włóknienia narządów jest płytkowy czynnik wzrostu (PDGF). Do tej pory zidentyfikowano 4 formy PDGF, lepiej poznane PDGF-A i PDGF-B oraz mniej poznane PDGF-C
i PDGF-D, [149]. Łańcuchy PDGF mogą łączyć się w pięć połączonych wiązaniami
dwusiarczkowymi, dimerycznych izoform: PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, PDGFCC i PDGF DD, [150]. Izoformy PDGF wpływają na czynność komórki poprzez przyłączenie do strukturalnie podobnych dwóch receptorów alfa i beta wykazujących aktywność tyrozynowej kinazy białkowej [151,152]. Przyłączenie PDGF do receptora,
powoduje jego dimeryzację a w konsekwencji aktywację. W organizmie człowieka
PDGF (różne jego formy) występuje w większości tkanek. W trzustce występują
wszystkie izoformy PDGF (PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C i PDGF-D) [153,154]. PDGF
pobudza wzrost szczególnie komórek tkanki łącznej. U dorosłych sprzyja gojeniu się
ran, stymuluje chemotaksję i wzrost wielu rodzajów komórek zaangażowanych w
proces gojenia m.in fibroblastów, komórek mięśni gładkich, neutrofilów, makrofagów
[144]. Ponadto PDGF reguluje ciśnienie płynu śródmiąższowego [155]. Nadaktywność PDGF została stwierdzona w wielu poważnych schorzeniach, w tym chorobach
nowotworowych, miażdżycy oraz chorobach przebiegających z nadmiernym włóknieniem [144,156]. Opisano zaburzoną regulację PDGF-D (wzmożoną produkcję tego
czynnika wzrostu) w wielu nowotworach u ludzi np. raku prostaty, płuca, jajnika, mózgu nerki i trzustki [144,157]. Ostatnio wykazano, że zmniejszona produkcja PDGF-D
hamuje wzrost komórek i angiogenezę [157]. Obserwacje te potwierdzają istotną rolę
PDGF-D w onkogenezie. Biorąc pod uwagę udział PDGF we wzroście i rozwoju różnych komórek tkanki łącznej nie jest zaskakujące, że zwiększona ekspresja PDGF
odgrywa rolę we włóknieniu narządowym jak np. w marskości wątroby, kłębuszkowym zapaleniu nerek, mielofibrozie, w włóknieniu płuc i trzustki. Udział PDGF w procesie włóknienia narządów, w tym włóknienia trzustki skłonił mnie do zbadania stężenia tego czynnika w surowicy chorych na PZT.
33
Podsumowując, przewlekłe zapalenie trzustki jest chorobą charakteryzującą się
przewlekłym procesem zapalnym w trzustce, prowadzącym do nieodwracalnego, postępującego włóknienia, zaniku miąższu oraz rozwoju niewydolności narządu. Ponadto w zaawansowanych postaciach PZT postępujące włóknienie gruczołu doprowadza do niedożywienia, z czym wiąże się zmniejszenie masy ciała i masy tkanki
tłuszczowej chorych. W świetle powyżej przedstawionych faktów nasuwają się trzy
ważne pytania:
1. Jaki wpływ na funkcję wydzielniczą tkanki tłuszczowej ma przewlekłe zapalenie trzustki? Czy ewentualne zmiany w funkcji wydzielniczej tkanki tłuszczowej są skutkiem niedożywienia i utraty masy tkanki tłuszczowej czy też
spowodowane są zapalnym procesem chorobowym (zmiany niezależne od
utraty masy tkanki tłuszczowej)?
2. Czy ewentualna zmiana funkcji wydzielniczej tkanki tłuszczowej (wzrost lub
zahamowanie wydzielania adipokin prozapalnych jak leptyna czy rezystyna
oraz przeciwzapalnych jak adiponektyna) może mieć wpływ na przebieg
choroby?
3. Czy stężenie czynników wzrostu wpływających na włóknienie trzustki
(TGFβ-1 i PDGF) jest związane z funkcją wydzielniczą tkanki tłuszczowej,
mierzoną stężeniem adipokin w surowicy chorych?
Uzyskanie odpowiedzi na te pytania może mieć duże znaczenie poznawcze.
Ponadto nie można wykluczyć praktycznego znaczenia wyników uzyskanych w czasie badań nad stężeniami w surowicy chorych na PZT adipokin i czynników stymulujących włóknienie.
34
2. CEL BADAŃ
Zasadniczym celem badań, których wyniki stanowią podstawę rozprawy habilitacyjnej, było uzyskanie odpowiedzi na pytania:
a) Czy przewlekłe zapalenie trzustki jest związane z zaburzeniem funkcji wydzielniczej tkanki tłuszczowej, a w szczególności z wydzielaniem prozapalnych (leptyny i rezystyny) oraz przeciwzapalnych (adiponektyny) adipokin?
b) Czy ewentualne zaburzenia funkcji wydzielniczej tkanki tłuszczowej u chorych
na PZT mogą wpływać na przebieg choroby?
c) Czy ewentualne zmiany w stężeniu adipokin we krwi chorych na PZT są związane ze zmianami stężenia czynników wzrostowych zaangażowanych w proces włóknienia trzustki (głównie TGFβ i PDGF)?
Aby uzyskać odpowiedź na te pytania:
1. Wyselekcjonowano grupę chorych z dobrze udokumentowanym (na podstawie: obrazu klinicznego, ultrasonografii i tomografii komputerowej jamy brzusznej
oraz endoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej) przewlekłym zapaleniem
trzustki.
2. Oznaczono stężenie leptyny w surowicy chorych z alkoholowym i niealkoholowym przewlekłym zapaleniem trzustki oraz u zdrowych ochotników.
3. Oznaczono stężenie adiponektyny w surowicy chorych na przewlekłe zapalenie trzustki oraz dokonano analizy zależności pomiędzy stężeniem leptyny i adiponektyny (adipokin o przeciwnym działaniu na proces zapalny) w surowicy.
4. Oznaczono stężenie rezystyny w surowicy u chorych na przewlekłe zapalenie
trzustki oraz u zdrowych ochotników.
5. Oznaczono stężenie w surowicy czynników wzrostu (TGFβ i PDGF) wpływających na proces fibrogenezy oraz markerów włóknienia trzustki (lamininy i kwasu
hialuronowego) u chorych na przewlekłe zapalenie trzustki oraz u zdrowych ochotników.
35
3. MATERIAŁ I METODY
3.1. Materiał
Badania kliniczne przeprowadzono w Katedrze i Klinice Gastroenterologii i Hepatologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego w Gdańsku u chorych na przewlekłe
zapalenie trzustki potwierdzonym w badaniach obrazowych, a w przypadkach wątpliwych badaniem histopatologicznym (ryc. 1-11). Grupę kontrolną stanowili zdrowi
ochotnicy, u których nie stwierdzono chorób przewlekłych. Nikt ze zdrowych ochotników nie zgłaszał objawów sugerujących choroby trzustki. Badania biochemiczne
(stężenie adipokin i czynników wzrostu w surowicy chorych) przeprowadzono w Katedrze i Zakładzie Biochemii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Terenowej Komisji Etyki Badań Naukowych przy
Gdańskim Uniwersytecie Medycznym (NKEBN/766/2005, NKEBN/428/2009-2010).
Charakterystykę objawów klinicznych oraz parametrów biochemicznych krwi
badanych pacjentów przedstawiono w pracach: 1) Adrych K. i współpracownicy:
Decreased serum leptin concentration in patients with chronic pacreatitis. Pancreas
2007, 34, 417-422; 2) Adrych K. i współpracownicy: Serum adiponectin and leptin
concentrations in patients with chronic pancreatitis of alcoholic and nonalcoholic origin. Pancreas. 2008, 36, 120-124; 3) Adrych K. i współpracownicy: Increased serum
resistin concentration in patients with chronic pancreatitis. Possible cause of pancreatic fibrosis. J. Clin. Gastroenterol. 2009,43,63-68), które są podstawą rozprawy habilitacyjnej. Przykładowe wyniki badań: histopatologicznych, rentgenowskich jamy
brzusznej, USG jamy brzusznej, TK jamy brzusznej, MRCP oraz ECPW badanych
oacjentów przedstawiono na rycinach 1-11.
3.2. Metody
Stosowane metody oraz używane odczynniki i materiały laboratoryjne opisano w
pracach doświadczalnych, które są podstawą rozprawy habilitacyjnej: 1) Adrych K. i
współpracownicy: Decreased serum leptin concentration in patients with chronic pacreatitis. Pancreas 2007, 34, 417-422; 2) Adrych K. i współpracownicy: Serum adiponectin and leptin concentrations in patients with chronic pancreatitis of alcoholic
36
and nonalcoholic origin. Pancreas 2008, 36, 120-124; 3) Adrych K. i współpracownicy: Increased serum resistin concentration in patients with chronic pancreatitis. Possible cause of pancreatic fibrosis. J. Clin. Gastroenterol. 2009,43,63-68; 4) Adrych
K.: Increase in transforming growth factor β-1, laminin, and hyaluronic acid serum
concentrations in advanced chronic pancreatitis. Gastroenterol. Pol. 2010,17, 98102.
Stężenie PDGF-BB w surowicy chorych na przewlekłe zapalenie trzustki oznaczono według instrukcji podanej przez producenta zestawu do oznaczania tego
czynnika wzrostu (User Manual 2009, RayBio Human PDGF-BB ELISA Kit Protocol,
RayBiotech., Inc.).
37
4. OMÓWIENIE WYNIKÓW
4.1. Stężenie leptyny w surowicy chorych na przewlekłe zapalenie
trzustki
W badaniach przeprowadzonych u dorosłych mężczyzn po raz pierwszy stwierdzono statystycznie istotne niższe stężenie leptyny w surowicy u chorych na przewlekłe zapalenie trzustki w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych ochotników [publikacja 1]. Po wyodrębnieniu chorych z zaostrzeniem i bez zaostrzenia PZT nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w stężeniach leptyny w obu grupach
[publikacja 1]. Nie znaleziono również korelacji między aktywnością amylazy w surowicy i w moczu a stężeniem leptyny w surowicy oraz aktywnością lipazy, stężeniem
CRP a stężeniem leptyny w surowicy chorych na PZT [publikacja 1]. Jak już wspomniano, stężenie leptyny w surowicy zależy od masy tkanki tłuszczowej i zwiększa
się wraz ze wzrostem BMI (body mass index). Chorzy na PZT mają na ogół niedobór
masy ciała. Można więc było przypuszczać, że obniżona masa tkanki tłuszczowej
jest główną przyczyną zmniejszonego stężenia leptyny w surowicy. Jednak uzyskane
wyniki wskazują, że chorzy na PZT z porównywalnym BMI w stosunku do grupy kontrolnej mieli także statystycznie znamienne niższe stężenie leptyny w surowicy [publikacja 1]. Wyniki te wskazują, że obniżenie stężenia leptyny u chorych na PZT nie
zależy wyłącznie od obniżenia masy ciała (masy tkanki tłuszczowej), a jest przynajmniej częściowo związane z procesem chorobowym (procesem zapalnym). Ze
względu jednak na stosunkowo niewielką grupę badanych chorych wyniki te należy
interpretować bardzo ostrożnie. Stwierdzono również niższe stężenie insuliny w surowicy chorych na PZT [publkacja 1]. To sugeruje, że jedną z przyczyn obniżonego
stężenia leptyny w surowicy chorych na PZT, może być obniżenie stężenia insuliny.
Najprawdopodobniej obniżenie stężenia leptyny jest zjawiskiem wtórnym do PZT, a
wiele czynników współdziała ze sobą doprowadzając do obniżania ekspresji genu
leptyny w tkance tłuszczowej, a w konsekwencji do obniżenia jej stężenia we krwi.
Jednym z czynników, oprócz wspomnianych już insuliny i obniżonego BMI, może być
unikanie spożywania pokarmu wynikające z lęku przed bólem brzucha. Wiadomo
bowiem, że ograniczenie spożycia pokarmu, powoduje obniżenie stężenia leptyny we
krwi [158]. Spożycie alkoholu (zasadnicza przyczyna PZT) zwiększa leptynemię
[159]. Zatem jest mało prawdopodobne, że u chorych z alkoholową przyczyną prze38
wlekłego zapalenia trzustki, alkohol jest czynnikiem powodującym obniżenie stężenia
leptyny we krwi. Potwierdzeniem tego, że alkohol nie jest bezpośrednim czynnikiem
powodującym obniżenie stężenia leptyny u chorych na PZT są wyniki przedstawione
w pracy własnej [publikacja 2], w której wykazano obniżenie stężenia leptyny w surowicy chorych z idiopatyczną postacią PZT.
Niezależnie od mechanizmu prowadzącego do obniżonego stężenia leptyny w
surowicy chorych na PZT, nasuwa się pytanie czy obniżone stężenie leptyny w surowicy ma wpływ na progresję PZT? W badaniu przeprowadzonym w Indiach przez
Midha i wsp. [99] u osób z idiopatycznym PZT stwierdzono również niższe stężenie
leptyny we krwi (aczkolwiek nieistotne statystycznie). Zatem tendencja do niższych
wartości leptynemii u chorych na PZT jest dość podobna, w badaniach naszych oraz
w badaniu przeprowadzonym przez Midha i współpracowników [99]. Ostatnio publikowane dane sugerują, że stężenie leptyny w surowicy może być markerem różnicującym autoimmunologiczne zapalenie trzustki od innych przewlekłych zapaleń oraz
nowotworów trzustki [100]. Zakładając, że leptyna jest adipokiną prozapalną (inaczej
mówiąc adipocytokiną), można przypuszczać, że obniżenie jej stężenia we krwi może być korzystne dla przebiegu PZT. Sugestia ta jest jednak niespójna z obserwacjami sugerującymi, że w OZT leptyna może pełnić funkcję ochronną w stosunku do
trzustki [160,161]. Być może, że wpływ leptyny na trzustkę w OZT i PZT jest odmienny, a odmienność ta wynika z różnego przebiegu obu tych chorób. Problemem jest
również wpływ obniżonego stężenia leptyny we krwi na łaknienie chorych na PZT.
Teoretycznie obniżone stężenie leptyny we krwi powinno stymulować łaknienie i zapobiegać utracie masy ciała i masy tkanki tłuszczowej. Tak jednak nie jest. Wydaje
się, że u chorych na PZT dochodzi do zaburzeń w działaniu systemu leptyna - neuropeptyd Y (inne neuropeptydy). Niewykluczone, że w przebiegu przewlekłego zapalenia trzustki dochodzi do obniżenia wrażliwości podwzgórza na leptynę. Mówiąc precyzyjniej, niskie stężenie leptyny nie stymuluje syntezy NPY u chorych na PZT. Sugestia ta wymaga jednak dalszych badań, głównie na zwierzęcym modelu doświadczalnym.
Krótko przedstawione powyżej wyniki badań [publikacja 1] dotyczyły stężenia
leptyny w surowicy mężczyzn (gdyż zdecydowana większość chorych na PZT w naszej populacji, podobnie jak w innych badanych populacjach, to mężczyźni). Podobne badania (nie publikowane do tej pory) przeprowadziłem na małej grupie kobiet.
39
Wyniki przedstawione na rycinie 14 wskazują, że podobnie jak u mężczyzn, również
u kobiet chorych na PZT dochodzi do obniżenia stężenia leptyny w surowicy.
10
P< 0.05
9
leptyna [ng/ml]
8
*
7
6
5
4
3
n= 12
2
n=8
1
0
grupa kontrolna
PZT
Rycina 14. Stężenie leptyny w surowicy kobiet chorych na przewlekłe zapalenie trzustki oraz
w grupie kontrolnej.
4.2. Stężenie adiponektyny w surowicy u chorych na przewlekłe
zapalenie trzustki
W badaniach przeprowadzonych u 54 mężczyzn chorych na przewlekłe zapalenie trzustki oraz u 16 zdrowych ochotników nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu adiponektyny w surowicy u chorych i zdrowych [publikacja 2]. Nie stwierdzono
również, co było dużym zaskoczeniem, zależności pomiędzy stężeniem adiponektyny we krwi a BMI chorych na PZT [publikacja 2]. Stwierdzono natomiast statystycznie
istotne obniżenie stężenia leptyny w surowicy chorych na PZT, niezależnie od przyczyny choroby (alkoholowa czy idiopatyczna) [publikacja 2]. Wskaźnik stężenia adiponektyna/leptyna był znacząco wyższy zarówno u chorych z alkoholową jak i niealkoholową przyczyną PZT, w porównaniu z osobami zdrowymi [publikacja 2]. Ponieważ adiponektyna jest adipokiną o działaniu przeciwzapalnym zaś leptyna prozapalnym wzrost wskaźnika adiponektyna/leptyna może być korzystny dla przebiegu cho40
roby (ogólne działanie przeciwzapalne). Ponadto nie stwierdzono zależności pomiędzy stężeniem adiponektyny, leptyny i insuliny w surowicy chorych a stopniem zaawansowania choroby [publikacja 2]. Nie stwierdzono również aby zaostrzenie PZT
miało wpływ na stężenie adiponektyny w surowicy. Także nie znaleziono zależności
między aktywnością amylazy w surowicy, aktywnością amylazy w moczu, aktywnością lipazy, stężeniem CRP, a stężeniem adiponektyny, leptyny i insuliny w surowicy
chorych na PZT, niezależnie od przyczyny choroby [publikacja 2]. Zdecydowana
większość chorych na PZT paliła papierosy, a nałóg ten ma wpływ na stężenie adiponektyny we krwi (powoduje obniżenie stężenia adiponektyny). Nie można więc wykluczyć, że palenie papierosów „zapobiega” oczekiwanemu wzrostowi stężenia adiponektyny u osób z niskim BMI, charakterystycznym dla chorych na PZT. Zaskakujący jest również brak zależności pomiędzy stężeniem adiponektyny a stężeniem insuliny w surowicy chorych na PZT. W dotychczasowych badaniach dotyczących różnych stanów fizjologicznych i patologicznych obserwowano ujemną korelację pomiędzy stężeniem tych hormonów w surowicy [107]. Jednak Tietge i współpracownicy
[114] nie znaleźli związku pomiędzy stężeniem adiponektyny a stężeniem insuliny w
surowicy chorych z marskością wątroby. Sugeruje to, iż w patogenezie tych przewlekłych chorób związanych z włóknieniem narządów (PZT i marskość wątroby) biorą
udział czynniki „znoszące” korelację pomiędzy stężeniem adiponektyny w surowicy a
BMI oraz stężeniem adiponektyny a stężeniem insuliny w surowicy. W ostatnio opublikowanej pracy Sharma i współpracownicy [117] wykazali, że stężenie adiponektyny w surowicy chorych z OZT jest ujemnie skorelowane z BMI i z dysfunkcją narządów w przebiegu ciężkiego ostrego zapalenia trzustki. Autorzy tej pracy sugerują, że
adiponektyna może chronić organizm przed ciężkim przebiegiem OZT.
4.3. Stężenie rezystyny w surowicy chorych na przewlekłe
zapalenie trzustki
Schaffer i wsp. [98] stwierdzili podwyższone stężenie rezystyny w ostrym zapaleniu trzustki (OZT). Sugerują oni, że ta prozapalna adipokina może być markerem
ciężkości OZT. Podobnie w badaniu przeprowadzonym przez Leśniowskiego i
współpracowników [137] wykazano wyższe wartości średniego stężenia rezystyny u
chorych z OZT oraz dodatkowo stwierdzono korelację pomiędzy stężeniem rezystyny
41
a stężeniem CRP w surowicy chorych. Autorzy ci sugerują, że uzyskane wyniki badań mogą wskazywać na przydatność diagnostyczną pomiaru stężeń w surowicy
rezystyny jako wskaźnika ostrej fazy w OZT [137]. Pierwszym doniesieniem w piśmiennictwie światowym dotyczącym stężenia w surowicy rezystyny u chorych na
przewlekłe zapalenie trzustki było badanie własne [publikacja 3], przeprowadzone u
23 mężczyzn chorych na przewlekłe zapalenie trzustki o etiologii alkoholowej (śr.
wiek – 44 lata) oraz u 16 zdrowych mężczyzn (śr. wiek – 37 lat). Wszyscy badani
palili papierosy. U chorych na PZT określono zaawansowanie choroby wg skali
Cambridge na podstawie wyników ECPW (III stopień – 7M, IV stopień – 3M, V stopień – 13M). Wykazano, że stężenie rezystyny w surowicy było znacząco wyższe u
chorych na PZT [publikacja 3]. Nie znaleziono zależności pomiędzy stężeniem adiponektyny a stężeniem rezystyny w surowicy chorych na PZT [publikacja 3]. Ponadto
stwierdzono niższe stężenie leptyny i insuliny w surowicy. Te obserwacje są zgodne
z badaniami Lee i wsp. [162], którzy nie stwierdzili wpływu leptyny na poziom rezystyny. Także nie znaleziono istotnych różnic w stężeniu rezystyny w surowicy u
chorych na PZT w zależności od zaostrzenia choroby oraz w zależności od zaawansowania zmian chorobowych [publikacja 3]. Nie znaleziono korelacji pomiędzy stężeniem rezystyny w surowicy a aktywnością amylazy w surowicy i moczu oraz aktywnością lipazy i stężeniem CRP w surowicy [publikacja 3]. Niektórzy autorzy sugerują,
że stężenie rezystyny w surowicy jest dodatnio skorelowane z BMI oraz zawartością
tłuszczu w organizmie [163,164]. Inni badacze tego nie potwierdzają (162). W badanej przez nas grupie chorych na PZT nie znaleziono zależności pomiędzy stężeniem
rezystyny w surowicy a BMI [publikacja 3]. Wcześniej opisano, że poziom mRNA rezystyny wzrasta pod wpływem TNFα [165]. Z kolei podwyższone stężenie TNFα
stwierdzono w surowicy chorych na PZT [166]. Można więc przypuszczać, że zwiększone stężenie rezystyny u chorych na PZT wynika ze wzmożonej jej syntezy, stymulowanej przez TNFα. Nie można jednak wykluczyć innych mechanizmów odpowiedzialnych za wzrost stężenia rezystyny we krwi chorych na PZT. Jest wysoce
prawdopodobne, że rezystyna u chorych na przewlekłe zapalenie trzustki stymuluje
również syntezę TNFα. Obecne w trzustce komórki gwiaździste są aktywowane m.in
przez TNFα, co w konsekwencji prowadzi do wzmożonej fibrogenezy. Reasumując,
można stwierdzić, że wzrost stężenia rezystyny w surowicy chorych na PZT jest zjawiskiem niekorzystnym, ponieważ może stymulować proces fibrogenezy. Z kolei jak
wykazano w badaniach nad fibrogenezą w wątrobie, leptyna hamuje apoptozę komó42
rek gwiaździstych i w ten sposób (zwiększając pulę komórek gwiaździstych, które
uniknęły apoptozy) prowadzi do nasilenia włóknienia [167]. Można przypuszczać, że
podobnie jest w trzustce. Obecne w przestrzeniach okołopęcherzykowych trzustki
komórki gwiaździste przekształcają się po aktywacji w miofibroblasty zdolne do produkcji kolagenu. Zatem zmniejszenie stężenia leptyny u chorych na PZT, przyczynia
się do zwiększonej apoptozy komórek gwiaździstych trzustki. Zwiększona apoptoza
komórek gwiaździstych skutkuje zmniejszoną ich liczbą, a w konsekwencji mniej nasilonym procesem fibrogenezy. Sugeruje to, że zmiana stężeń rezystyny i leptyny w
surowicy chorych na PZT, może odgrywać istotna rolę w procesie włóknienia w trzustce.
4.4. Stężenie transformującego czynnika wzrostu β-1, lamininy
i kwasu hialuronowego w surowicy chorych na przewlekłe
zapalenie trzustki
Publikowane do tej pory wyniki badań sugerowały, że TGFβ-1 jest ściśle związany z rozwojem włóknienia trzustki w procesie jej przewlekłego zapalenia [45,168174]. Wydawało się więc zasadne zbadanie stężenia TGFβ-1 oraz markerów włóknienia narządów (kwasu hialuronowego i lamininy) w surowicy chorych na PZT. W
celu stworzenia jednorodnej grupy badanej, spośród chorych na przewlekłe zapalenie trzustki wyodrębniono grupę 23 mężczyzn w wieku 32-66 lat (średni wiek 44 lata)
z alkoholową etiologią choroby, bez objawów marskości wątroby [publikacja 4].
Wszyscy palili papierosy, a stopień zaawansowania zmian w trzustce określono na
podstawie oceny pankreatogramu według klasyfikcji Cambridge. Większość pacjentów zakwalifikowanych do badania miało zaawansowane zmiany w trzustce (5 stopień – 13 osób, 4 stopień – 3 osoby, 3 stopień – 7 osób) [publikacja 4]. Podstawowe
parametry laboratoryjne i antropometryczne zostały opisane wcześniej [publikacje 1 i
2]. Zgodnie z oczekiwaniem, u chorych na PZT stwierdziliśmy wyższe stężenia
TGFβ-1, lamininy oraz kwasu hialuronowego w surowicy niż w grupie kontrolnej [publikacja 4]. Przeprowadzona analiza czynników, które teoretycznie mogłyby być powiązane ze zwiększonym stężeniem kwasu hialuronowego i lamininy wykazała dodatnią korelację zarówno pomiędzy kwasem hialuronowym jak i lamininą, a aktywnością amylazy w moczu oraz stężeniem lamininy a aktywnością amylazy w surowicy.
43
Jednak mała liczebność badanej grupy nie pozwala na wyciąganie jednoznacznych
wniosków, chociażby takich czy zaostrzenie choroby jest związane ze wzrostem stężenia laminy i/lub kwasu hialuronowego w surowicy. Z tego samego powodu trudno
odpowiedzieć na pytanie czy podwyższone stężenie TGFβ-1 zależy od stopnia ciężkości zmian w trzustce, ponieważ większość chorych miało zaawansowaną chorobę.
Z powodu istotnej roli TGFβ-1 w aktywacji komórek gwiaździstych i produkcji kolagenu (co prowadzi do włóknienia narządowego) zdecydowałem się zbadać czy zwiększenie stężenia TGFβ-1 jest ściśle związane z wzrostem produkcji lamininy i kwasu
hialuronowego u chorych z zaawansowaną postacią PZT. Jednak przeprowadzona
wieloczynnikowa analiza statystyczna nie wykazała związku pomiędzy stężeniem
TGFβ-1, a stężeniem lamininy oraz stężeniem TGFβ-1 a stężeniem kwasu hialuronowego w surowicy chorych na PZT [publikacja 4]. Uzyskane w naszym ośrodku wyniki, które jednoznacznie wskazują, że stężenie TGFβ-1 w surowicy chorych na PZT
jest znacząco wyższe u pacjentów z zaawansowaną postacią PZT są zgodne z badaniami przeprowadzonymi przez Yasuda i współpracowników [175] oraz Ito [176].
W badaniach przeprowadzonych przez Casini i współpracowników [177] u pacjentów
z alkoholowym PZT wykazano wzrost poziomu mRNA dla TGFβ-1 w komórkach nabłonkowych trzustki, w komórkach zapalnych i w TKG. We wcześniej publikowanych
pracach opisano, że TGFβ-1 sprzyja włóknieniu trzustki nie tylko przez zwiększoną
produkcję kolagenu, ale również przez blokowanie metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej [55]. Ponadto TGFβ-1 zwiększa syntezę czynników wzrostu tkanki łącznej (CCN2) w hodowli komórek gwiaździstych u szczurów, a które z kolei pobudzają
proliferację komórek gwiaździstych oraz syntezę kolagenu [148]. Istotną rolę TGFβ-1
we włóknieniu trzustki potwierdzają badania doświadczalne przeprowadzone na
zwierzętach, w których zaobserwowano zmniejszanie włóknienia trzustki u szczurów
po zablokowaniu ścieżki sygnałowej stymulowanej przyłączeniem TGFβ-1 do receptora [146]. Co więcej, zgodne z wynikami uzyskanymi w naszym ośrodku Lohr i wsp.
opisali podwyższenie markerów macierzy pozakomórkowej (lamininy i kwasu hialuronowego) powiązane z rozwojem włóknienia w trzustce [178]. Odmienne wyniki
przedstawili Adler i współpracownicy [179], którzy nie zaobserwowali wzrostu kwasu
hialuronowego i lamininy w przewlekłym zapaleniu trzustki. Jednakże te różnice mogą wynikać z faktu, iż w badaniu tym uczestniczyło tylko 5 pacjentów z zaostrzeniem
PZT. Ponadto wpływ mogły mieć też inne czynniki jak np.: stopień zaawansowania
choroby, palenie papierosów czy spożywanie alkoholu etylowego. Zarówno Adler i
44
współpracownicy [179] jak i Lohr i współpracownicy [180] wykazali wzrost składników
macierzy pozakomórkowej w ostrym zapaleniu trzustki. W badaniu wykonanym w
naszym ośrodku nie stwierdzono korelacji pomiędzy stężeniami lamininy i kwasu hialuronowego w surowicy chorych a stopniem zaawansowania przewlekłego zapalenia
trzustki [publikacja 4]. Te wyniki są podobne do uzyskanych wcześniej przez Dominguez-Munoza i wsp. [181]. Słabą pozytywną korelację [publikacja 4] znaleziono pomiędzy a) stężeniem kwasu hialuronowego i aktywnością amylazy w moczu (r = 0,4;
p < 0,05), b) stężeniem lamininy a aktywnością amylazy w moczu (r = 0,4; p < 0,05)
oraz c) stężeniem lamininy a aktywnością amylazy w surowicy (r = 0,4; p < 0,05).
Pomimo to wydaje się, że oznaczenie w surowicy następujących parametrów: stężenia TGFβ-1, lamininy i kwasu hialuronowego może być przydatne w praktyce klinicznej. Może to być nieinwazyjny test służący do określania włóknienia w trzustce, a tym
samym do lepszego monitorowania procesu przewlekłego zapalenia trzustki. Być
może w niedalekiej przyszłości znajdzie zastosowanie do monitorowania skuteczności stosowania leków mogących poprawić losy chorych na tą dotychczas nieuleczalną chorobę. Wiadomo bowiem, że badane są leki, które poprzez wpływ na trzustkowe komórki gwiaździste mogą hamować włóknienie w trzustce. Leki te omówiono w
publikacji 5.
4.5. Stężenie płytkowego czynnika wzrostu w surowicy u chorych
na przewlekłe zapalenie trzustki
Udział PDGF w procesie włóknienia narządów, w tym włóknienia trzustki, obecność wszystkich form PDGF w trzustce oraz stwierdzona nadekspresja PDGF w
trzustce pobranej od chorych na PZT [177], skłoniły mnie do zbadania stężenia tego
czynnika w surowicy tych chorych. W surowicy chorych na PZT stwierdzono statystycznie znamiennie wyższe stężenie PDGF-BB w porównaniu z grupą kontrolną (rycina 15).
45
25
P<0,03
PDGF [ng/ml]
20
15
10
5
n=16
n=19
0
grupa kontrolna
PZT
Rycina 15. Stężenie w surowicy płytkowego czynnika wzrostu (PDGF BB) u chorych na PZT
oraz w grupie kontrolnej zdrowych ochotników.
Zarówno wyniki uzyskane w naszym ośrodku [przygotowywane do publikacji] jak
i prezentowane w pracy opublikowanej przez Casiniego i współpracowników [177] są
spójne z wcześniejszymi doniesieniami Eberta i współpracowników [154], którzy wykazali nadekspresję PDGF-B oraz receptora dla PDGF w przewlekłym zapaleniu
trzustki u ludzi. Receptory dla płytkowego czynnika wzrostu są obecne w komórkach
gwiaździstych trzustki zlokalizowanych wokół włókniejących komórek pęcherzykowych, a także w przestrzeniach pomiędzy przegrodami włóknistymi i zrazikami.
Głównym źródłem PDGF-B są zmienione zapalnie komórki miąższu trzustkowego
(nabłonkowe i pęcherzykowe). Czynnik ten pobudza komórki gwiaździste w trzustce,
zatem ma on istotny wpływ na stymulację włóknienia. W badaniu przeprowadzonym
przez Detlefsena w 2008 roku [182] u ludzi z autoimmunologicznym zapaleniem
trzustki stwierdzono, że zarówno trzustkowe komórki gwiaździste, komórki nabłonkowe jak i komórki zapalne mają PDGF-B i jego receptory (PDGF-Rα i PDGF-Rβ) co
może sprzyjać włóknieniu w trzustce. Kolejnym potwierdzeniem istotnej roli PDGF w
procesie włóknienia trzustki w przebiegu PZT oprócz znacznego jego wzrostu w surowicy jest silna dodatnia korelacja pomiędzy stężeniem TGFβ-1 a stężeniem PDGF-B
u chorych na przewlekłe zapalenie trzustki (rycina 16b). Na uwagę zasługuje brak
takiej korelacji u osób zdrowych (rycina 16a).
46
TGF 1 (ng/ml)
Rycina 16a. Zależność pomiędzy stężeniem transformującego czynnika wzrostu β1 (TGFβ1)
a stężeniem płytkowego czynnika wzrostu (PDGF BB) w grupie kontrolnej.
PDGF BB (ng/ml)
Rycina 16b. Zależność pomiędzy stężeniem transformującego czynnika wzrostu β1 (TGFβ1)
a stężeniem płytkowego czynnika wzrostu (PDGF BB) u chorych na PZT.
47
5. Podsumowanie
Wyniki badań opublikowane w ciągu ostatnich kilkunastu lat wskazują, że tkanka
tłuszczowa charakteryzuje się dużą aktywnością endokrynną, a wydzielane przez nią
adipokiny regulują szereg ważnych procesów w organizmie człowieka. Stężenie adipokin we krwi zależy od masy tkanki tłuszczowej i stanu odżywienia człowieka. Procesy chorobowe przebiegające z zaburzonym odżywianiem i utratą masy tkanki
tłuszczowej mogą wpływać na stężenie adipokin we krwi chorego. Z kolei zmiana
stężenia adipokin we krwi może wpływać na przebieg choroby.
Wyniki badań przedstawione w niniejszej rozprawie habilitacyjnej dostarczyły
nowych informacji o stężeniu adipokin prozapalnych (leptyny i rezystyny) oraz adiponektyny, jako adipokiny przeciwzapalnej w przebiegu przewlekłego zapalenia trzustki
u ludzi. Wykazano, że u chorych na PZT zmniejsza się stężenie leptyny w surowicy.
Nie stwierdzono natomiast znaczących różnic w stężeniu leptyny w zależności od
zaostrzenia choroby. Przyczyny obniżonego stężenia leptyny w surowicy chorych na
PZT są prawdopodobnie wielorakie a wśród nich dominują: a) obniżone stężenie insuliny w surowicy, b) upośledzone trawienie, c) zmniejszona masa tkanki tłuszczowej
w organizmie chorych. Obniżone stężenie leptyny i insuliny w surowicy obserwowano
u chorych z alkoholową jak i niealkoholową przyczyną choroby.
Pomimo, że chorzy na PZT mają obniżony wskaźnik masy ciała i obniżone
stężenie insuliny w surowicy, to stężenie adiponektyny w surowicy nie zmienia się u
nich w porównaniu z osobami zdrowymi. Dochodzi zatem do zaburzenia wzajemnego powiązania pomiędzy stężeniem adiponektyny a stężeniem insuliny w surowicy
chorych oraz stężeniem adiponektyny w surowicy a BMI. Stosunek stężeń adiponektyny i leptyny był znacząco wyższy u chorych na PZT niż w grupie kontrolnej. Ponadto wykazano, że u chorych na przewlekłe zapalenie trzustki wzrasta stężenie rezystyny w surowicy. Jest wysoce prawdopodobne, że rezystyna u tych chorych stymuluje syntezę czynnika martwicy nowotworów alfa (TNFα), a obecne w trzustce
komórki gwiaździste są pobudzane, m.in. przez TNFα, co w konsekwencji może prowadzić do nasilenia włóknienia w trzustce. Zatem można przypuszczać, że wzrost
stężenia rezystyny w surowicy u chorych na PZT, jest zjawiskiem niekorzystnym,
gdyż może pobudzać proces włóknienia trzustki. Zmniejszenie stężenia leptyny w
surowicy chorych na PZT, może działać ochronnie – zmniejszając włóknienie w trzustce. Mimo zmniejszonego stężenia leptyny w surowicy, chorzy nie wykazują wzmo48
żonego apetytu. Może to sugerować, że w trakcie trwania przewlekłego zapalenia
trzustki dochodzi do zmniejszenia wrażliwości podwzgórza na leptynę. Ponadto
przeprowadzone badania wskazują, że u chorych na przewlekłe zapalenie trzustki
dochodzi do znacznego wzrostu stężenia markerów proliferacji macierzy pozakomórkowej, takich jak kwas hialuronowy oraz laminina. Zaobserwowano także wzrost stężenia TGFβ1 oraz PDGFB. Wyniki tej pracy dostarczyły kolejnych dowodów, na to że
TGFβ1 i PDGF odgrywają istotną rolę we włóknieniu trzustki w przebiegu PZT. Ponadto można przypuszczać, że oznaczanie w surowicy stężenia lamininy, kwasu hialuronowego oraz TGFβ1 może mieć znaczenie diagnostyczne w nieinwazyjnym wykrywaniu włóknienia w trzustce. Z przedstawionych powyżej informacji wynika, że jak
dotąd ukazało się zaledwie kilka prac dotyczących leptyny, adiponektyny oraz rezystyny w PZT, a wyniki przedstawione w pracach, które są podstawą niniejszej rozprawy habilitacyjnej były pierwszymi doniesieniami w piśmiennictwie światowym. Mają one charakter bardziej poznawczy niż praktyczny. Są one jednak punktem wyjścia
do dalszych badań nad stężeniem i rolą adipokin w przewlekłym zapaleniu trzustki.
Można jedynie stwierdzić, że jesteśmy na początku drogi wiodącej do ostatecznego
wyjaśnienia podstaw molekularnych zagadnień związanych z syntezą, sekrecją i stężeniem głównych adipokin we krwi chorych na PZT oraz z problemem ich ewentualnego znaczenia klinicznego – w szczególności diagnostycznego, a być może terapeutycznego.
49
6. Wnioski
1. U chorych na przewlekłe zapalenie trzustki stwierdzono obniżone stężenie
leptyny w surowicy. Zmiany stężenia leptyny w surowicy są prawdopodobnie niezależne od etiologii PZT. Obniżone stężenie insuliny w surowicy,
niedożywienie oraz utrata masy tkanki tłuszczowej w organizmie mogą być
przyczyną zmniejszonego stężenia leptyny u tych chorych.
2. U chorych na przewlekłe zapalenie trzustki nie stwierdzono zmian w stężeniu adiponektyny w surowicy, ale wykazano wzrost wartości współczynnika
adiponektyna/leptyna. W procesie PZT u chorych dochodzi do zaburzenia
wzajemnego sprzężenia pomiędzy stężeniem insuliny a adiponektyny w
surowicy oraz stężeniem adiponektyny a BMI (a także masą ciała).
3. U chorych na przewlekłe zapalenie trzustki stwierdzono podwyższone stężenie rezystyny w surowicy, co może być jedną z przyczyn włóknienia w
trzustce.
4. Podwyższenie stężenia w surowicy zarówno transformującego czynnika
wzrostu β-1 jak i płytkowego czynnika wzrostu potwierdza istotne znaczenie tych czynników w procesie włóknienia trzustki w przebiegu przewlekłego zapalenia trzustki.
5. U chorych na przewlekłe zapalenie trzustki stwierdzono w surowicy podwyższone stężenie TGFβ-1, lamininy i kwasu hialuronowego, a to może
być przydatne w nieinwazyjnym wykrywaniu włóknienia w trzustce.
6. Zmiany stężeń badanych adipokin w surowicy chorych na PZT nie wykazują ścisłego powiązania z zaawansowaniem choroby.
50
7. PIŚMIENNICTWO
1. O'Reilly D.A., Kingsnorth A.N.: A brief history of pancreatitis. J. R. Soc. Med.
2001, 94, 130-132.
2.
Sarles H.: Definitions and classifications of pancreatitis. Pancreas 1991 , 6,
470-474.
3.
DiMagno M.J., DiMagno E.P.: Chronic pancreatitis. Curr. Opin. Gastroenterol.
2006, 22, 487-497.
4. Forsmark C.E. Chronic pancreatitis. In: Feldman M., Friedman L.S., Sleisenger M.H.,eds. Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology, Diagnosis,
Management, 7th edition. W.B. Saunders, Philadelphia, PA, 2002: 943–969.
5. Sarles H., Johnson C., Sauniere J.: Arnette Blackwell, Paris, 1991,191-195.
Chronic pancreatitis. New date and geographical distribution. Arnette Blackwell, Paris, 1991.
6. Levy P., Barthet M., Mollard B.R., Amouretti M., Marion-Audibert A.M., Dyard
F.: Estimation of the prevalence and incidence of chronic pancreatitis and its
complications: A prospective survey in adults attending. Gastroenterol. Clin.
Biol. 2006, 30, 838-844.
7. Andersen B.N., Pedersen N.T., Scheel J., Worning H.: Incidence of alcoholic
chronic pancreatitis in Copenhagen. Scand. J. Gastroenterol. 1982, 17, 247252.
8. Maydeo A., Soehendra N., Reddy N., Bhandari S.: Endotherapy for chronic
pancreatitis with intracanalar stones. Endoscopy 2007, 39, 653-8.
9. Garg P., Tandon R. Survey on chronic pancreatitis in the Asia-Pacific region.
J. Gastroenterol. Hepatol. 2004, 19,998-1004.
10. Dzieniszewski J.: Przewlekłe zapalenie trzustki - uwagi diagnostyczne i terapeutyczne. Gastroenterologia w codziennej pracy lekarskiej, 2004, 7, 3-13.
11. Etemad B., Whitcomb D.C.: Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and
new genetic developments. Gastroenterology. 2001,120,682-707.
12. Berman S.W., Fowler E.S.: Patofizjologia przewlekłego zapalenia trzustki. Chirurgia po Dyplomie 2009, 4, 44-53.
13. Jarosz M., Dzieniszewski J., Orzeszko M.: 20-years prospective epidemiological-clinical observations of the chronic pancreatitis. Gastroenterol. Pol., 2003,
10, 371-378.
51
14. Talamini G., Bassi C., Falconi M., Sartori N., Salvia R., Rigo L., Castagnini A.,
Di Francesco V., Frulloni L., Bovo P., Vaona B., Angelini G., Vantini I., Cavallini G., Pederzoli P.: Alcohol and smoking as risk factors in chronic pancreatitis
and pancreatic cancer. Dig. Dis. Sci., 1999, 44, 1303-1311.
15. Maisonneuve P., Frulloni L., Mullhaupt B., Faitini K., Cavallini G., Lowenfels
A.B., Ammann R.W.: Imact of smoking on patients with idiopathic chronic pancreatitis. Pancreas, 2006, 33, 163-168.
16. Lowenfels A.B., Maisonneuve P., Grover H., Gerber E., Korsten M.A., Antunes
M.T., Marques A., Pitchumoni C.S.: Racial factors and the risk of chronic pancreatitis. Am. J. Gastroenterol. 1999, 94, 790-794.
17. Lowenfels A.B., Maisonneuve P., Grover H., Cavallini G., Ammann R.W., Lankisch P.G., Andersen J.R., Dimagno E.P., Andren-Sandberg A., Domellof L.:
Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Pancreatitis Study
Group. N. Engl. J. M., 1993, 328, 1433-1437.
18. Lowenfels A.B., Maisonneuve P., Cavallini G., Ammann R.W., Lankisch P.G.,
Andersen J.R., DiMagno E.P., Andren-Sandberg A., Domellof L., Di Francesko V., Pederzoli P., Lohr-Happe A., Krag E., Boyle P., Pitchumoni C.S., Pe
Shein W., Melton III L.J.: Prognosis of chronic pancreatitis: An international
multicenter study. Am. J. Gastroenterol. 1994, 89, 1467–1471.
19. Layer P., Yamamoto H., Kalthoff L., Clain J.E., Bakken L.J., DiMagno E.P.:
The different courses of early- and late-onset idiopathic and alcoholic chronic
pancreatitis. Gastroenterology 1994,107,1481–1487.
20. Lankisch P.G., Lohr-Happe A., Otto J., Creutzfeldt W.: Natural course in chronic pancreatitis. Pain, exocrine and endocrine pancreatic insufficiency and
prognosis of the disease. Digestion 1993, 54, 148–155.
21. Mullhaupt B., Truninger K., Ammann R.: Impact of etiology on the painful early
stage of chronic pancreatitis: a long-term prospective study. Z. Gastroenterol.
2005, 43, 1293-1301.
22. Balakrishnan V., Nair P., Radhakrishnan L., Narayanan V.A.: Tropical pancreatitis- a distinct entity, or merely a type of chronic pancreatitis? Indian J. Gastroenterol. 2006, 25, 74-81.
23. Okazaki K.: Autoimmune-related pancreatitis. Curr. Treat. Options Gastroenterol. 2001, 4, 369-375.
52
24. Layer P., Yamamoto H., Kalthoff L., Clain J.E., Bakken L.J., DiMagno E.P.:
The different courses of early- and late-onset idiopathic and alcoholic chronic
pancreatitis. Gastroenterology 1994, 107, 1481-1487.
25.
Sarner M., Cotton P.B.: Classification of pancreatitis. Gut 1984, 25, 756–9.
26. Stevens T., Conwell D.L., Zuccaro G.: Pathogenesis of chronic pancreatitis:
an evidence-based review of past theories and recent developments. Am. J.
Gastroenterol., 2004, 99, 2256-2270.
27. Sarles H.: Pathogenesis of chronic pancreatitis. Gut 1990,31,629-632.
28. Ammann R.W., Muelhaupt B.: Progression of alcoholic acute to chronic pancreatitis. Gut, 1994, 35, 552-556.
29. Cavallini G.: Is chronic pancreatitis a primary disease of pancreatic ducts? A
new pathogenic hypothesis. Ital. J. Gastroenterol., 1993, 25, 400-407.
30. Witt H., Apte M.V., Keim V., Wilson J.S.: Chronic pancreatitis: challenges and
advances in pathogenesis, genetics, diagnosis, and therapy. Gastroenterology
2007, 132, 1557-1573.
31. Jurkowska G.: Przewlekłe zapalenie trzustki.W: Konturek S.J.(red.): Gastroenterologia i hepatologia kliniczna. Warszawa: PZWL, 2006, s. 573-587.
32. Whitcomb D.C., Schneider A.: Hereditary pancreatitis: A model for inflammatory disease of the pancreas. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2002, 16,
347-363.
33. Jaster R., Emmrich J.: Crucial role of fibrogenesis in pancreatic diseases. Best
Practice&Res Clin. Gastroenterol., 2008, 22, 17-29.
34.
Omary M., Lugea A., Lowe A., Pandol S.: The pancreatic stellate cell: a star
on the rise in pancreatic diseases. J. Clin. Invest. 2007, 117, 50-59.
35. Gibo J., Ito T., Kawabe K., Hisano T., Inoue M., Fujimori N., Oono T., Arita Y.,
Nawata H.: Camostat mesilate attenuates pancreatic fibrosis via inhibition of
monocytes and pancreatic stellate cells activity. Lab. Invest. 2005, 85, 75-89.
36. Watari N., Hotta Y., Mabuchi.: Morphological studies on a vitamin A-storing
cell and its complex with macrophage observed in mouse pancreatitic tissues
following excess vitamin A administration. Okajima Folia Anat. Jpn.
1982,58,837-858.
37. Ikejiri N.: The vitamin A-storing cells in the human and rat pancreas. Kurume
Med. J. 1990, 37, 67-81
53
38. Kato Y., Inoue H., Fujiyama Y., Bamba T.: Morphological identification and
collagen synthesis of periacinar fibroblastoid cells isolated and cultured from
rat pancreatic acini. J. Gastroenterol., 1996, 31, 565-571.
39. Saotome T., Inoue H., Fujimiya M., Fujimyama Y., Bamba T.: Morphological
and immunocytochemical identification of periacinar fibroblast-like cells derived from human pancreatic acini. Pancreas 1997,14,373-382.
40. Apte M.V., Haber P.S., Applegate T.L., Norton I.D., McCaughan G.W., Korsten M.A., Pirola R.C., Wilson J.S.: Periacinar stellate shaped cells in rat pancreas: identification, isolation, and culture. Gut 1998, 43, 128-133.
41. Bachem M.G., Schneider E., Gross H., Weidenbach H., Schmidt R.M., Menke
A., Siech M., Beger H., Grunert A., Adler G.: Identification, culture and characterization of pancreas stellate cells in rats and humans. Gastroenterology
1998, 115, 421-432.
42. Marrache F., Pendyala S., Bhagal G., Betz K.S., Song Z., Wang T.C.: Role of
bone marrow derived cells in experimental chronic pancreatitis. Gut 2008, 57,
1113-1120.
43. Kumasaka T., Fukumura Y., Hayashi T.: Paracrine and autocrine mechanisms
of pancreatic fibrosis. Suda K.(Ed.): Pancreas - Pathological Practice and Research. Basel, Karger, 2007, 94-104.
44. Schmitt-Graff A., Desmouliere A., Gabbiani G.: Heterogeneity of myofibroblast
phenotypic features: an example of fibroblastic cell plasticity. Virchows Arch.,
1994, 425, 3-24.
45. Shimizu K.: Mechanisms of pancreatic fibrosis and application to the treatment
of chronic pancreatitis. J. Gastroenterol. 2008, 43, 823-832.
46. Apte M.V., Haber P.S., Darby S.J., Rodgers S.C., McCaughan G.W., Korsten
M.A., Pirola R.C., Wilson J.S.: Pancreatic stellate cells are activated by proinflammatory cytokines: implications for pancreatic fibrogenesis. Gut 1999, 44,
534-541.
47.
Vonlaufen A., Wilson J., Apte M.: Molecular mechanisms of pancreatitis : Curent Opinion. J. Gastroent. Hepatol. 2008, 23, 1339-1348.
48. Mews P., Phillips P., Fahmy R., Korsten M., Pirola R., Wilson J., Apte M.:
Pancreatic stellate cells respond to inflammatory cytokines: potential role in
chronic pancreatitis. Gut 2002, 50, 535-541.
54
49. Watanabe S., Nagashio Y., Asaumi H., Nomiyama Y., Taguchi M., Tashiro M.,
Kihara Y., Nakamura H., Otsuki M.: Pressure activates rat pancreatic stellate
cells. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004, 287, G1175-G1181
50. Nomiyama Y., Tashiro M., Yamaguchi T., Watanabe S., Taguchi M., Asaumi
H., Nakamura H., Otsuki M.: High glucose activates rat pancreatic stellate
cells through protein kinase C and p38 mitogen-activated protein kinase pathway. Pancreas 2007, 34, 364-372.
51. Vonlaufen A., Xu Z., Daniel B., Kumar R.K., Pirola R., Wilson J., Apte M.V.:
Bacterial endotoxin: a trigger factor for alcoholic pancreatitis? Evidence from a
novel, physiologically relevant animal model. Gastroenterology 2007, 133,
1293-1303.
52. Masamune A., Kikuta K., Watanabe T., Satoh K., Satoh A., Shimosegawa T.:
Pancreatic stellate cells express Toll-like receptors. J. Gastroenterol. 2008,
43, 352-362.
53. Fukumura Y, Suda K, Mitani K, Takase M.,Kumasaka T.: Expression of transforming growth factor beta by small duct epithelium in chronic, cancerassociated, obstructive pancreatitis. An in situ hybridization study and review
of the literature. Pancreas 2007,35,353-357.
54. Slater S., Williamson R., Foster C.: Expression of transforming growth factorbeta 1 in chronic pancreatitis. Digestion 1995, 56, 237-241..
55. Shek F., Benyon R., Walker F., McCrudden P., Foon Pender S., Williams E.,
Johnson P., Johnson C., Bateman A., Fine D., Iredale J.: Expression of transforming growth factor-beta 1 by pancreatic stellate cells and its implications for
matrix secretion and turnover in chronic pancreatitis. Am. J. Pathol. 2002, 160,
1787-1798.
56. Andoh A., Takaya H., Saotome T., Shimada M., Hata K., Araki Y., Nakamura
F., Shintani Y., Fujiyama Y., Bamba T.: Cytokine regulation of chemokine (IL8, MCP-1, and Rantes) gene expression in human pancreatic periacinar myofibroblasts. Gastroenterology 2000, 119, 211-219.
57. Phillips P.A., Wu M.J., Kumar R.K., Doherty E., McCarroll J.A., Park S., Pirola
R.C., Wilson J.S., Apte M.V.: Cell migration: a novel aspect of pancreatic stellate cell biology. Gut 2003, 52, 677-682.
58. Forsmark C.E.(Ed.).: Pancreatitis and its complications. humana Press, Totowa, New Jersey, 2005, 12,187-208.
55
59. Dzieniszewski J.:, Gabryelewicz A. Choroby trzustki. Rozdział: Przewlekłe zapalenie trzustki.218. PZWL 1991.
60. Sakorafas G.H., Tsiotou A.G., Peros G.: Mechanisms and natural history of
pain in chronic pancreatitis. A surgical perspective. J. Clin. Gastroenterol.
2007, 41, 689-699.
61. Ceyhan G.O., Michalski C.W., Demir I.E., Muller M.W., Friess H.: Pancreatic
pain. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2008, 22, 31-44.
62. Madejska I., Kosmala W., Rydzewska G.: Przewlekłe zapalenie trzustki. Nowa
Klin. 2004, 11, 1127-1132.
63. Dzieniszewski J., Gabryelewicz A., Żurakowski J., Długosz J.: Kryteria diagnostyczne przewlekłego zapalenia trzustki. Wiad. Lek. 1988,8, 531-544.
64. Irisawa A, Katakura K, Ohira H, Sato A, Bhutani MS, Hernandez LV, Koizumi
M. Usefulness of endoscopic ultrasound to diagnose the severity of chronic
pancreatitis. J Gastroenterol. 2007, 42 (suppl.17), 90-4.
65. Catalano M.F.: Diagnosing early-stage chronic pancreatitis: is endoscopic ultrasound a reliable modality? J. Gastroenterol., 2007, 42(suppl. XVII), 78-84.
66. MacEneaney P., Mitchell M.T., McDermott R. Update on magnetic resonance
cholangiopancreatography. Gastrointerol. Clin. North Am. 2002, 31, 731-746.
67. Czako L.: Diagnosis of early-stage chronic pancreatitis by secretin-enhanced
magnetic resonance cholangiopancreatography. J Gastroenterol, 2007,
42(suppl. XVII), 113-117.
68. Gleeson F.C., Topazian M.: Endoscopic retrograde cholangiopancreatography
and endoscopic ultrasound for diagnosis of chronic pancreatitis. Curr. Gastroenterol. Rep. 2007, 9, 123-129.
69. Catalano M.F., Sahai A., Levy M., Romagnuolo J., Wiersema M., Brugge W.,
Freeman M., Yamao K., Canto M., Hernandez L.V.: EUS-based criteria for the
diagnosis of chronic pancreatitis: the Rosemont classification. Gastrointest.
Endosc. 2009, 69, 1251-1261.
70. Trayhourn P.: Adipocyte biology. Obes. Rev. 2007, 8 (suppl.1): 41-44.
71. KershawE.E., Flier J.S.: Adipose tissue as an endocrine organ. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004 , 89, 2548-2556.
72. Fantuzzi G., Mazzone T.(Ed):Nutrition and Health: Adipose tissue and adipokines in health and disease. Humana Press Inc.Totowa, NJ , 2007.
56
73. John B.J., Irukulla S., Abufali A.M., Kumar D., Mendall M.A.: Systemic review:
adipose tissue, obesity and gastrointestinal diseases. Aliment. Pharmacol.
Ther., 2006, 23, 1511-1523.
74. Trayhourn P.: Endocrine and signalling role of adipose tissue: new perspectives on fat. Acta Physiol. Scand. 2005, 184: 285-293
75. Fain J.N., Madan A.K., Hiler M.L., Cheema P., Bahouth S.W.: Comparison of
the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese
humans. Endocrinology. 2004, 145, 2273-2282
76. Zhang Y., Proenca R., Maffei M., Barone M., Leopold L., Friedman J.M.: Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature
1994, 372, 425-432.
77. Kumor A., Maciak I., Kozak-Michałowska I., Lorenc J.: Leptyna hormon o wielokierunkowym działaniu. Diagn. Lab. 2004, 40, 179-190.
78. Tartaglia L.A.: The leptin receptor. J. Biol. Chem. 1997, 272, 6093-6096.
79. Konturek P.C., Konturek S.J., Brzozowski T., Jaworek J., Hahn E.: Role of leptin in the stomach and pancreas. J. Physiol-Paris, 2001, 95, 345-354.
80. Majka J., Szlachcic A., Pabiańczyk R., Brzozowski T., Konturek S.J., Pawlik
W.W.:Rola otyłości i leptyny w patogenezie przełyku Barretta i raka gruczołowego przełyku. Gastroenterol. Pol. 2009, 16, 370-374.
81. Świerczyński J.: Leptin and age-related down-regulation of lipogenic enzymes
genes expression in rat white adipose tissue. J. Physiol. Pharmacol. 2006, 57
(suppl.6), 85-102.
82. Karmiris K., Koutroubakis I.E., Xidakis C., Polychronaki M., Voudouri T., Karromalis E.A.: Circulating levels of leptin, adiponectin, resistin, and ghrelin in
inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2006, 12, 100-105.
83. Tuzun A., Uygun A., Yesilova Z., Ozel A.M., Erdil A., Yaman H., Bagci S., Gulsen M., Karaeren N., Dagalp K.: Leptin levels in the acute stage of ulcerative
colitis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004, 19, 429-432.
84. Otero M., Lago R., Gomez R., Lago F., Dieguez C., Gomez-Reino J.J., Gualillo O.: Changes in plasma levels of fat-derived hormones adiponectin, leptin,
resistin, and visfatin in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis.
2006, 65, 1198-1201.
57
85. Popa C., Netea M.G., Radstake T.R., Van Riel P.L., Barrera P., Van der Meer
J.W.: Markers of inflammation are negatively correlated with serum leptin in
rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2005, 64, 1195-1198.
86. Anders H.J., Rihl A., Heufelder A., Loch O., Schattenkirchner M.: Leptin serum
levels are not correlated with disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Metabolism 1999, 48, 745-748.
87. Popa C., Netea M., deGraaf J., van den Hoogen F., Radstake T., ToenhakeDijkstra H., van der Meer J., Stalenhoef A., Barrera P.: Circulating leptin and
adiponectin concentrations during tumor necrosis factor blocade in patients with active rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2009,36,724-730.
88. Bornstein S.R., Licinio J., Tauchnitz R., Engelmann L., Negrao A.B., Gold P.,
Chrousos G.P.: Plasma leptin levels are increased in survivors of acute sepsis: associated loss of diurnal rhythm in cortisol and leptin secretion. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 1998, 83, 280-283.
89. Carlson G.L., Saeed M., Little R.A., Irving M.H.: Serum leptin concentrations
and their relation to metabolic abnormalities in human sepsis. Am. J. Physiol.
Endocrinol. Metab.1999, 276, E658-E662.
90. Marciniak A., Nawrocka-Rutkowska J., Brodowska A., Sienkiewicz R., Szydłowska I., Starczewski A.: Leptin concentrations in patients with polycystic
ovary syndrome before and after met-formin treatment depending on insulin
resistance, body mass index and androgen concentrations--introductory report. Folia Histochem. Cytobiol. 2009, 47, 323-328.
91. Ballinger A., Kelly P., Hallyburton E., Besser R., Farthing M.: Plasma Leptin in
chronic inflammatory bowel disease and HIV: implications for the pathogenesis of anorexia and weight loss. Clinic. Sci. 1998, 94, 479-483.
92. Van Crevel R., Karyadi E., Netea M.G. i wsp.: Decreased plasma leptin concentrations in tuberculosis are associated with wasting and inflammation. J.
Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87, 758-763.
93. Garcia-Gonzales A., Gonzales-Lopez L., Valera-Gonzales I.C. i wsp.: Serum
leptin levels in women with systematic lupus erythematosus. Rheumatol. Int.
2002, 53, 775-790.
94. Guadagni F., Roselli M., Martini F., Spila A., Riondino S., D'Alessandro R., Del
Monte G., Formica V., Laudisi A., Portarena I.: Prognostic significance of se-
58
rum adipokine levels in colorectal cancer patients. Anticancer Res. 2009, 29,
3321-3327.
95. Araujo J.P., Lourenco P., Rocha-Goncalves F., Ferreira A., Bettencourt P.:
Adiponectin is increased in cardiac cachexia irrespective of body mass index.
Eur. J. Heart Fail. 2009, 11, 567-572.
96. Konturek P.C., Jaworek J., Maniatoglou A., Bonior J., Meixner H., Konturek
S.J., Hahn E.: leptin modulates the inflammatory response in acute pancreatitis. Digestion. 2002, 65, 149-160.
97. Tukiainen E., Kylanpaa M.L., Ebeling P., Kemppainen E., Puolakkainen P.,
Repo H.: Leptin and adiponectin levels in acute pancreatitis. Pancreas 2006,
32, 211-214.
98. Schaffler A., Landfried K., Volk M., Furst A., Buchler C., Scholmerich J., Herfarth H.: Potential of adipocytokines in predicting peripancreatic necrosis and
severity in acute pancreatitis: pilot study. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007, 22,
326-334.
99. Midha S., Singh S., Sachdev V., Misra A., Garg P.K.: Leptin and its correlation
with exocrine and endocrine pancreatic function in idiopathic chronic pancreatitis. Impilcation for pathophysiology. Pancreas, 2007,35,262-266.
100. Pezzili R., Barassi A., Corsi M.M., Morselli-Labate A.M., Campana D., Casadei
R., Santini D., Corinaldesi R., D'Eril G.M.: Serum leptin, but not adiponectin
and receptor for advanced glycation and products, is able to distinguish autoimmune pancreatitis from both chronic pancreatitis and pancreatic neoplasms.
Scand. J. Gastroenterol. 2010, 45, 93-99.
101. Kumada M., Kihara S., Sumitsuji S., Kawamoto T., Matsumoto S., Ouchi N.,
Arita I., Okamoto Y., Shimomura I., Hiraoka H., Nakamura T., Matsuzawa Y.:
Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in. men. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23, 85-89.
102. Nakamura Y., Shimada K., Fukuda D., Shimada Y., Ehara S., Hirose M., Kataoka T., Kamimori K., Shimodozono S., Kobayashi Y., Yoshiyama M., Takeuchi K., Yoshikawa J.: Implications of plasma concentrations of adiponectin in
patients with coronary artery disease. Heart 2004, 90, 528-533.
103. Ohashi K., Kihara S., Ouchi N., Kumada m., Fujita K., Hiuge A., Hibuse T.,
Ryo M., Nishizawa H., Maeda N., maeda K., Shibata R., Walsh K., Funahashi
59
T., Shimomura I.: Adiponectin replenishment ameliorates obesity-related hypertension. Hypertension 2006, 47, 1108-1116.
104. Cnop M., Havel P.J., Utzschneider K.M., Carr D.B., Sinha M.K., Boyko E.J.,
Retzlaff B.K., Knopp R.H., Brunzell J.D., Kahn S.E.: Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasma lipoproteins: evidence
for independent roles of age and sex. Diabetologia 2003, 46, 459-469.
105. Ryo M., Nakamura T., Kihara S., Kumada M., Shibazaki S., Takahashi M.,
Nagai M., Matsuzawa Y., Funahashi T.: Adiponectin as a biomarker of the metabolic syndrome. Circ. J. 2004, 68, 975-981.
106. Hotta K., Funahashi T., Arita Y., Takahashi M., Matsuda M., Okamoto Y., Iwahashi H., Kuriyama H., Ouchi N., Maeda K., Nishida M., Kihara S., Sakai N.,
Nakajima T., Hasegawa K., Muraguchi M., Ohmoto Y., Nakamura T., Yamashita S., Hanafusa T., Matsuzawa Y.: Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patents. Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20, 1595-1599.
107. Nishida M., Funahashi T., Shimomura I.: Pathophysiological significance of
adiponectin. Med. Mol. Morphol. 2007, 40, 55-67.
108. Musso G., Gambino R., Biroli G., Carello M., Faga M., Pacini G., De Michieli
F., Cassader M., Durazzo M., Rizzetto M., Pagano G.: Hypoadiponectinemia
predicts the severity of hepatic fibrosis and pancreatic beta-cell dysfunction in
nondiabetic nonobese patients with non-alcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastroenterol. 2005, 100, 2438-2446
109. Krawczyk K., Szczesniak P., Kumor A., Jasińska A., Omulecka A., Pietruczuk
M., Orszulak-Michalak D., Sporny S., Malecka-Panas E.: Adipohormones as
prognostric markers in patients with nonalcoholi steatohepatitis (NASH). J.
Physiol. Pharmacol. 2009, 60, suppl.3, 71-75.
110. Tworoger
S.S.,
Eliassen
A.H.,
Kelesidis
T.,
Colditz
G.A.,
Willett
W.C.,Mantzoros C., Hankinson S.E.: Plasma adiponectin concentrationsand
risk of incident breast cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007, 92, 21510–
1516.
111. Wei E., Giovannucci E., Fuchs C., Wilett W., Mantzoros C.S.: Plasma adiponectinlevels and the risk of colorectal cancer in men. J.N.C.I., 2005,
97,1688–1694.
60
112. Ishikawa M., Kitayama J., Kazama S., Hiramatsu T., Hatano K., Nagawa H.:
Plasma adiponectin and gastric cancer. Clin. Cancer Res. 2005, 11, 466–472.
113. Goktas S., Goktas S., Yilmaz M.I., Caglar K., Sonmez A., Kilic S., Bedir S.:
Prostate cancer and adiponectin. Urology 2005, 5, 1168–1172.
114. Tietge U.J., Boker K.H., Manns M.P., Bahr M.J.: Elevated circulating adiponectin levels in liver cirrhosis are associated with reduced liver function and altered hepatic hemodynamics. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004, 287,
E82-E89.
115. Zoccali C., Mallamaci F., Tripepi G.: Inflammatory proteins as predictors of
cardiovascular disease in patients with end-stage renal disease. Nephrol. Dial.
Transplant. 2004, 19, 67-72.
116. Durazzo M., Niro G., Premoli A., Morello E., Rizzotto E.R., Gambino R., Bo S.,
Musso G., Cassader M., Pagano G., Floreani A.: Type 1 autoimmune hepatitis
and adipokines: new markers for activity and disease progression? J. Gastroenterol. 2009, 476-482.
117. Scharma A., Muddana V., Lamb J., Greer J., Papachristou G.I., Whitcomb
D.C.: Low serum adiponectin levels are associated with systemic organ failure
in acute pancreatitis. Pancreas 2009, 38, 907-912.
118. Maeda K., Okubo K, Shimomura I., Funahashi T., Matsuzawa Y., Matsubara
K.: cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (AdiPose most abunant gene transcript1). Biochem. Biophys. Res.
Commun. 1996, 221, 286-289.
119. Hu E., Liang P., Spielman B.: Adipo Q is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity. J. Biol. Chem. 1996, 271, 10697-10703.
120. Nakano Y., Tobe T., Choi-Miura N.H., Mazda T., Tomita M.: Isolation and characterization of GBP28, a novel gelatin-binding protein purified from human
plasma. J. Biochem. ( Tokio) 1996, 120, 803-812.
121. Schrerer P.E., Williams S., Fogliano M., Baldini G.,Lodish H.F.: A novel serum
protein similar to C1q, produced exclusively in adipocytes. J. Biol. Chem.
1995, 270, 26746-26749.
122. Oh D.K., Ciaraldi T., Henry R.R.: Adiponectin in health and disease. Diabetes
Obes. Metab. 2007, 9, 282-289.
61
123. Zasadzińska G., Saryusz-Wolska M., Miłosz D., Loba J.: Adiponektyna – czy
tylko kolejna cytokina wydzielana przez tkankę tłuszczową. Diabetol. Pol.
2004, 11, 208-213.
124. Steppan C.M., Lazar M.A.: The current biology of resistin. J. Intern. Med.
2004, 4, 439-447.
125. Adeghate E.: An update on the biology and physiology of resistin. Cell. Mol. Life. Sci. 2004, 61, 2485- 2496.
126. Bokarewa M., Nagaev I., Dahlberg L., Smith U., Tarkowski A.: Resistin, an adipokine with potent proinflammatory properties. J. Immunol. 2005, 174, 57895795.
127. Yura S., Sagawa N., Itoh H., Kakui K., Nuamah M.A., Korita D., Takemura M.,
Fujii S.: Resistin is expressed in the human placenta. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 1394-1397.
128. Minn A.H., Patterson N.B., Pack S., Hoffmann S.C., Gavrilova O., Vinson C.,
Harlan D.M., Shalev A.: Resistin is expressed in pancreatic islets. Biochem.
Biophys. Res. Commun. 2003, 310, 641-645.
129. Lehrke M., Reilly M.P., Millington S.C., Iqbal N., Rader D.J., Lazar M.A.: An
inflammatory cascade leading to hyperresistinemia in humans. PLoS Med.
2004, 1, e45.
130. Pang S.S., Le Y.Y.: Role of resistin in inflammation and inflammation-related
diseases. Cell Mol. Immunol. 2006, 1, 29-34.
131. Kunnari A., Ukkola O., Paivansalo M., Kesaniemi Y.A.: High plasma resistin
level is associated with enhanced highly sensitive C-reactive protein and leukocytes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 91, 2755-2760.
132. Reilly M.P., Lehrke M., Wolfe M.L.: Resistin is an inflammatory marker of atherosclerosis in humans. Circulation 2005, 22, 932-939.
133. Schaffler A., Buchler C., Muller-Ladner U. Identification of influencing variables
on resistin serum levels in patients with diabetes mellitus type 1 and type 2.
Horm. Metab. Res. 2004,36,702-707.
134. Takeishi Y, Niizeki T, Arimoto T., Nozaki N., Hirono O., Nitobe J., Watanobe
T., Takabatake N., Kubota I.: Serum resistin is associated with high risk in patients with congestive heart failure--a novel link between metabolic signals and
heart failure. Circ. J. 2007, 71, 460-464.
62
135. Pagano C., Soardo G., Pilon C., Milocco C., Basan L., Milan G., Donnini D.,
Faggian D., Mussap M., Plebani M., Avellini C., Federspil G., Sechi L.A.,Vettor
R.: Increased serum resistin in nonalcoholic fatty liver disease is related to
liver disease severity and not to insulin resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab.
2006, 91, 1081-1086.
136. Toussirot E, Streit G, Wendling D. The contribution of adipose tissue and adipokines to inflammation in joint diseases. Curr. Med. Chem. 2007, 10, 10951100.
137. Leśniowski B., Kumor A., Jasińska A., Daniel P., Pietruczuk M., MałeckaPanas E.: Rezystyna- nowy marker laboratoryjny przydatny w rozpoznaniu
ostrego zapalenia trzustki? Pol. Merk. Lek. 2007, 131, 385-387.
138. Daniel P., Leśniowski B., Jasińska A., Pietruczuk M., Małecka-Panas E.:
Usefulness of Assessing Circulating Levels of Resistin, Ghrelin and IL-18 in
Alcoholic Acute Pancreatitis. Dig. Dis. Sci. 2010, January 27 [Epub ahead of
print]
139. Filippidis G., Liakopoulos V., Mertens P.R., Kiropoulos T., Stakias N., Verikouki C., Patsidis E., Koukoulis G., Stefanidis I.: Resistin serum levels are increased but not correlated with insulin resistance in chronic hemodialysis patients. Blood Purif. 2005, 23, 421-428.
140. Diez J.J., Iglesias P., Fernandez-Reyes M.J., Aguilera A., Bajo M.A., AlvarezFidalgo P., Codoceo R., Selgas R.: Serum concentrations of leptin, adiponectin and resistin, and their relationship with cardiovascular disease in patients
with end-stage renal disease. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2005, 62, 242-249.
141. Hsueh K.C., Lin C.Y., Lin Y.J.: Serum levels of resistin in alergic rhinitis and its
relatonship with disease severity. Am. J. Rhinol. Allergy 2009, 23, 365-369.
142. Yalcindag F.N., Yalcindag A., Batioglu F., Caglayan O., Kisa U., Ozdemir O.:
Evaluation of serum resistin levels in patients with ocular and non-ocular Behcet's disease. Can. J. Ophthalmol. 2008, 43, 473-475.
143. Herpin A., Lelong C., Favrel P.: Transforming growth factor-beta-related proteins: an ancestral and widespread superfamily of cytokines in metazoans. Dev.
Comp. Immunol. 2004, 28, 461-485.
144. Heldin C.H.: Development and possible clinical use of antagonists for PDGF
and TGF-beta. Upsala J. Med. Sci. 2004, 109, 165-178.
63
145. De Caestecker M.: The transforming growth factor-beta supefamily of receptors. Cytokine Growth Factor Rev. 2004, 15, 1-11.
146. Vogelmann R., Ruf D., Wagner M., Adler G., Menke A.: Effects of fibrogenic
mediators on the development of pancreatic fibrosis in a TGF-beta1 transgenic mouse model. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001,280,G164G172.
147. Prud'homme G.J.: Pathobiology of transforming growth factor beta in cancer,
fibrosis and immunologic disease, and therapeutic considerations. Lab. Invest.
2007, 87, 1077-1091.
148. Gao R., Brigstock D.R.: Connective tissue growth factor (CCN2) in rat pancreatic stellate cell function: integrin alpha5beta1 as a novel CCN2 receptor. Gastroenterology. 2008, 129, 1019-1030.
149. Fredriksson L., Hong L., Eriksson U.: The PDGF family: four gene products
from five dimeric isoforms. Cytokine Growth Factor Rev. 2004, 15, 197-204.
150. Heldin C.H., Eriksson U., Ostman A.: New members of the platelet-derived
growth factor family of mitogens. Arch. Biochem. Biophys. 2002, 398, 284290.
151. Heldin C.H.,Westermark B.: Mechanism of action and in vivo role of plateletderived growth factor. Physiol. Rev. 1999, 79, 1283-1316.
152. Ottaviani E., Franchini A., Kletsas D.: Platelet-derived growth factor and transforming growth factor-beta in invertebrate immune and neuroendocrine interactions: another sign of conservation in evolution. Comp. Biochem. Physiol.
Part C, 2001, 129, 295-306.
153. Franchini A., Malagoli D., Ottaviani E.: Cytokines and invertebrates: TGF-beta
and PDGF. Cur. Pharma. Des. 2006, 12, 3025-3031.
154. Ebert M., Kasper H.U., Hernberg S., Friess H., Buchler M.W, Roessner A.,
Korc M., Malfertheiner P.: Overexpression of platelet growth factor (PDGF) B
chain and type beta PDGF receptor in human chronic pancreatitis. Dig. Dis.
Sci. 1998, 43, 567-574.
155. Rodt S.A., Ahlen K., Berg A., Rubin K., Reed R.K.: A novel physiological function for platelet-derived growth factor-BB in rat dermis. J. Physiol. 1996, 495,
193-200.
156. Ross R.: Atherosclerosis - an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999,
340, 115-126.
64
157. Wang Z., Kong D., Banerjee S., Li Y., Adsay V., Abbruzzese J., Sarkar F.H.:
Down regulation of platelet-derived growth factor-D inhibits cell growth and
angiogenesis through inactivation of notch-1 and nuclear factor kappaB signaling. Cancer Res., 2007, 67, 11377-11385.
158. Fantuzzi G., Mazzone T.(Ed): Adipose tissue and adipokines in health and disease. Humana Press Inc.Totowa,NJ, 2007.
159. Pravdova E., Fickova M.: Alcohol intake modulates hormonal activity of adipose tissue. Endocr. Regul. 2006, 40, 91-104.
160. Warzecha Z., Dembinski A., Ceranowicz P., Jaworek J., Konturek P.C., Dembiński H., Bilski J., Konturek S.J.: Influence of leptin administration on the course of acute ischemic pancreatitis. J. Physiol. Pharmacol. 2002, 53, 775-790.
161. Gultekin F.A., Kerem M., Tatlicioglu E., Aricioglu A., Unsal C., Bukan N.: Leptin treatment ameliorates acute lung injury in rats with cerulein-induced acute
pancreatitis. World J. Gastroenterol. 2007, 13, 2932-2938.
162. Lee J.H., Chan J.L., Yiannakouris N., Kontogianni M., Estrada E., Seip R.,
Orlova C.,Mantzoros C.S. : Circulating resistin levels are not associated with
obesity or insulin resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin administration: cross-sectional and interventional studies in normal, insulinresistant, and diabetic subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 48484856.
163. Degawa-Yamauchi M., Bovenkerk J.E., Juliar B.E., Watson W., Kerr K., Jones
R.M., Zhu Q., Considine R.V.: Serum resistin (FIZZ3) protein is increased in
obese humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 11, 5452–5455.
164. Vozarova de Court B., Degawa-Yamauchi M., Considine R.V., Tataranni P.A.:
High serum resistin is associated with an increase in adiposity but not a worsening of insulin resistance in Pima Indians. Diabetes 2004, 53, 1279–1284.
165. Kaser S., Kaser A., Sandhofer A., Ebenbichler C.F., Tilg H., Patsch J.R.: Resistin messenger-RNA expression is increased by proinflammatory cytokines in
vitro. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 309, 286-290.
166. Szuster-Ciesielska A., Daniluk J., Kandefer-Szerszen M.: Serum levels of cytokines in alcoholic liver cirrhosis and pancreatitis. Arch. Immunol. Ther. Exp.
2000, 48, 301-307.
167. Saxena N.K., Titus M.A., Ding X., Floyd J.,Srinivasan S., Sitaraman S.V.,
Anania F.A. Leptin as a novel profibrogenic cytokine in hepatic stellate cells:
65
mitogenesis and inhibition of apoptosis mediated by extracellular regulated kinase (Erk) and Akt phosphorylation. FASEB J. 2004,13,1612–1614.
168. Haber P.S., Keogh G.W., Apte M.V., Moran C.S., Stewart N.L., Crawford D.H.,
Pirola R.C., McCaughan G.W., Ramm G.A., Wilson J.S.: Activation of pancreatic stellate cells in human and experimental pancreatic fibrosis. Am. J. Pathol.
1999, 155, 1087–1095.
169. Zion O., Genin O., Kawada N., Yoshizato K., Raffe S., Nagler A., Iovanna J.,
Halevy 0O., Pines M.: Inhibition of transforming growth factor beta signaling by
halofuginone as a modality for pancreas fibrosis prevention. Pancreas 2009,
38, 427-435.
170. Apte M.V., Wilson J.S.: Mechanisms of pancreatic fibrosis. Dig. Dis. 2004, 22,
273-279.
171. Lee M .,Gu D., Feng L., Curriden S., Arnush M., Krahl T., Gurushanthaiah D.,
Wilson C., Loskutoff D., Fox H.: Accumulation of extracellular matrix and developmental dysregulation in the pancreas by transgenic production of transforming growth factor-beta 1. Am. J. Pathol. 1995, 147, 42-52.
172. Phillips P., McCarroll J., Park S., Wu M., Pirola R., Korsten M., Wilson J.,Apte
M.: Rat pancreatic stellate cells secrete matrix metalloproteinases: implications for extracellular matrix turnover. Gut 2003, 52, 275-282.
173. Wang C., Gao Z., Ye B., Cai J., Xie C., Qian K, Du Q.: Effect of emodin on
pancreatic fibrosis in rats. World J. Gastroenterol. 2007, 13, 378-382.
174. Aoki H., Ohnishi H., Hama K., Shinozaki S., Kita H., Yamamoto H., Osawa H.,
Sato K., Tamada K., Sugano K.: Existence of autocrine loop between interleukin-6 and transforming growth factor-β1 in activated rat pancreatic stellate
cells. J. Cell. Biochem. 2006, 99, 221-228.
175. Yasuda M., Ito T., Oono T., Kawabe K., Kaku T., Igarashi H., Nakamura T.,
Takayanagi R.: Fractalkine and TGF-beta1 levels reflect the severity of chronic pancreatitis in humans. World J. Gastroenterol. 2008, 14, 6488-6495.
176. Ito T.: Can measurement of chemokines become useful biological and functional markers of early-stage chronic pancreatitis? J. Gastroenterol. 2007, 42,
Suppl.17, 72-7.
177. Casini A., Galli A., Pignalosa P., Frulloni L., Grappone C., Milani S., Pederzoli
P., Cavallini G., Surrenti C.: Collagen type I synthesized by pancreatic periaci-
66
nar stellate cells (PSC) co-localizes with lipid peroxidation-derived aldehydes
in chronic alcoholic pancreatitis. J. Pathol. 2000, 192, 81-89.
178. Lohr M., Fischer B., Weber H., Emmrich J., Nizze H., Liebe S., Kloppel G: Release of hyaluronian and laminin into pancreatic secretions. Digestion. 1999,
60, 48.
179. Adler G., Kropf J., Grobe E., Gressner A.: Follow-up of the serum levels of
extracellular matrix components in acute and chronic pancreatitis. Eur. J. Clin.
Invest. 1990, 20, 494-501.
180. Lohr M., Hummel F., Martus P., Cidlinky K., Kroger J., Hahn E., Oesterling C.,
Emmrich J., Schuppan D., Liebe S.: Serum levels of extracellular matrix in
acute pancreatitis. Hepatogastroenetrology 1999, 46, 3263-3270.
181. Dominguez-Munoz J., Manes G., Buchler M., Malfertheiner P.: Assessment of
the fibrogenetic activity in chronic pancreatitis. The role of circulating levels of
extracellular matrix components. Int. J. Pancreatol. 1993, 14, 253-25.
182. Detlefsen S., Sipos B., Zhao J., Drewes A.M., Kloppel G.: Autoimmune pancreatitis: expression and cellular source of profibrotic cytokines and their receptors. Am. J. Surg. Pathol. 2008, 32, 986-995.
67
8. PRACE BĘDĄCE PRZEDMIOTEM ROZPRAWY
ORIGINAL ARTICLE
Decreased Serum Leptin Concentration in Patients
With Chronic Pancreatitis
Krystian Adrych, MD, PhD,* Marian Smoczynski, MD, PhD,*
Elzbieta Goyke,Þ Ewa Stelmanska, PhD,Þ and Julian Swierczynski, MD, PhDÞ
Objective: Previously reported data suggest that serum leptin
concentration changes in some acute and chronic inflammatory
diseases. The aim of the present study was to assess serum leptin
concentration in patients with chronic pancreatitis.
Methods: Forty-four male patients with chronic pancreatitis and 16
healthy (male) subjects were examined. Fasting blood samples were
collected from patients and healthy controls. Serum leptin and
insulin concentrations were determined by radioimmunoassay
method.
Results: Significantly lower serum leptin concentration in patients
with chronic pancreatitis than in healthy subjects was found. No
significant difference in serum leptin concentration between patients
without and with exacerbation of chronic pancreatitis on admission
was observed. Moreover, patients with chronic pancreatitis had (a)
lower serum insulin concentration, (b) higher serum glucose
concentration, and (c) lower body mass index than healthy subjects.
Conclusion: The results presented in this article indicate that
chronic pancreatitis in humans is associated with the decrease in
serum leptin concentration. One can suppose that the decrease in
serum insulin concentration, maldigestion, and fat loss all contribute
to the decrease of serum leptin concentration in chronic pancreatitis.
Key Words: chronic pancreatitis, leptin, insulin, BMI
(Pancreas 2007;34:417Y422)
C
hronic pancreatitis leads to the irreversible atrophy of
pancreatic parenchyma with fibrosis and accompanying
changes in pancreatic ducts, with calcifications and cysts.1Y3
In consequence, the progressive exocrine and endocrine
pancreatic insufficiency in advanced stage of the disease may
lead to malabsorption, weight loss, and diabetes mellitus.4
The disease is frequently a result of chronic alcohol abuse;
however, other etiologic factors have also been postulated.5,6
Despite numerous studies, the pathogenesis of chronic
Received for publication May 12, 2006; accepted January 3, 2007.
From the *Department of Gastroenterology and Hepatology, and
†Department of Biochemistry, Medical University of Gdansk, Gdansk,
Poland.
This work was supported by a grant from the Committee for Scientific
Research (Badania Statutowe St-41).
Reprints: Julian Swierczynski, MD, PhD, Department of Biochemistry,
Medical University of Gdansk, ulice Debinki 1, 80-211 Gdansk, Poland
(e-mail: [email protected]).
Copyright * 2007 by Lippincott Williams & Wilkins
Pancreas
pancreatitis is still poorly understood, but in all concepts of
pathogenesis of this disease, immune and inflammatory
processes are involved.5,6
Leptin, a peptide hormone that structurally belongs to
the type 1 cytokine superfamily, is produced predominantly
in adipose tissue.7 Leptin was originally thought to be a
satiety factor that is secreted by adipose tissue to blood,
which, upon reaching the hypothalamus, binds to its receptor
and leads to the decrease of food intake and an increase in
energy expenditure.8 The wide distribution of functional
leptin receptor in the body explains a diversity of physiological and pathological functions of the hormone,9Y13 including its role in the pathogenesis of inflammatory and
autoimmune diseases,14Y17 and regulation of pancreatic
enzyme secretion.18 It has been reported that plasma leptin
concentration increased under acute inflammatory conditions14,15 and that leptin administration accelerates/enhances
inflammatory processes.19 Moreover, it has been shown that
leptin-deficient mice display resistance or lower susceptibility to the inflammation.14 Data regarding human serum
leptin concentration in some inflammatory and immune
diseases are presented in Table 1. Despite some inconsistencies, data summarized in Table 1 support the concept that
serum leptin concentration is associated with some inflammatory and autoimmune diseases.
Increased plasma leptin concentration in experimental32Y34 and human32,35,36 acute pancreatitis similarly as
in other acute inflammatory diseases (Table 1) was also
found. No information is available regarding human serum
leptin concentration in chronic pancreatitis. As mentioned
above, some chronic diseases are associated with downregulation of leptin production.28,30 Thus, it is likely that in
contrast to acute pancreatitis, serum leptin concentration may
be decreased in chronic pancreatitis even in patients with a
recurrent attack of pain. Thus, serum leptin concentration
could be used to differentiate acute pancreatitis from an
exacerbation in chronic pancreatitis. Moreover, leptin as a
proinflammatory cytokine may modify the course of chronic
pancreatitis. Therefore, we performed a study to evaluate the
serum leptin concentration in patients with chronic pancreatitis, some of whom had an acute exacerbation on admission.
MATERIALS AND METHODS
The study was performed in accordance with the
Declaration of Helsinki of the World Medical Association
and was approved by the Medical University of Gdansk
Ethics Committee. All patients signed an informed consent
& Volume 34, Number 4, May 2007
Copyr ight © Lippincott Williams & Wilkins. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.
417
Pancreas
Adrych et al
TABLE 1. Serum Leptin Concentration in Patients With Inflammatory and Immune Diseases
Pathological Conditions
Serum Leptin Concentration
References
Acute stage of ulcerative colitis
Rheumatoid arthritis
Elevated
Elevated
Not altered in patients, but inverse correlation between
inflammation and serum leptin concentration was found
Not altered in patients with mild to moderate rheumatoid arthritis
Elevated
Not altered in patients
Significantly lower
Decreased
Elevated
Elevated
Does not correlate with disease severity
Acute sepsis
AIDS
Inflammatory bowel disease
Tuberculosis
Systematic lupus erythematosus
Acute pancreatitis
Chronic pancreatitis
Decreased
form for this investigation. The study was performed in the
Department of Gastroenterology and Hepatology, Medical
University of Gdansk, in 2004 and 2005. Of patients treated in
the Department Gastroenterology and Hepatology for chronic
pancreatitis, we selected 44 male patients, aged 28 to 74 years
(mean T SD, 42 T 9.5 years), with a history of alcoholic
chronic pancreatitis. All patients included in the study met the
diagnostic criteria for chronic pancreatitis.37 The diagnosis
was based on clinical symptoms and typical results of imaging
studies. In most of our patients included in the study, we
recorded the following abnormalities: calcifications of the
Tuzun et al20
Otero et al21
Bokarewa et al22
Popa et al23
Anders et al24
Bornstein et al25
Carlson et al26
Grunfeld et al27
Ballinger et al28
Hoppin et al29
Van Crevel et al30
Garcia-Gonzales et al31
Konturek et al32
Tukiainen et al35
Duarte-Rojo et al36
Present study
pancreatic parenchyma, stones in pancreatic ducts, irregular
dilation and/or stenosis of pancreatic ducts, and inhomogeneity of the parenchyma. According to the endoscopic retrograde
pancreatography, 33 patients displayed marked (grade 5
according to Cambridge classification), 6 moderate (grade
4), and 5 mild (grade 3) stage of disease.38 Twenty-three
chronic pancreatitis patients had an exacerbation of the disease
on admission. Seventeen patients had diabetes. Forty patients
included in the study were cigarette smokers (20Y40 cigarettes
per day during the last 10Y30 years), and all patients were
moderate or heavy alcohol drinkers. The exclusion of male
TABLE 2. Some Clinical and Laboratory Characteristics of Chronic Pancreatitis Patients
No. patients
Age (y)
Body weight (kg)
Serum amylase (U/L)
Urine amylase (U/L)
Serum lipase (U/L)
Serum alanine aminotransferase (U/L)
Serum aspartate aminotransferase (U/L)
Serum alkaline phosphatase (U/L)
Serum FYglutamylYtranspeptidase (U/L)
Serum bilirubin (mg/dL)
Serum total protein (g/L)
Serum albumin (g/L)
Serum triacylglycerol (mg/dL)
Serum cholesterol (mg/dL)
Systolic blood pressure (mm Hg)
Diastolic blood pressure (mm Hg)
Hemoglobin (mg/dL)
White blood cell count (109/L)
Platelet (109/L)
Control
Chronic Pancreatitis
Statistical Significance (P)
16
37 T 11 (27Y66)
75 T 5.8 (59Y80)
62 T 32 (27Y118)
149 T 58 (101Y263)
30 T 19 (11Y60)
22 T 10 (11Y41)
20 T 6 (11Y30)
96 T 24 (52Y128)
21 T 8 (9Y34)
0.8 T 0.2 (0.6Y1.1)
77 T 2.8 (72Y80)
46 T 3.8 (39Y51)
131 T 16 (112Y161)
194 T 17 (170Y231)
120 T 5.5 (110Y130)
81 T 2 (80Y85)
14.7 T 1 (12.7Y16)
7 T 1.4 (4.9Y9.3)
279 T 46 (199Y351)
44
42 T 9.5 (28Y74)
68 T 13 (42Y104)
128 T 148 (13Y716)
789 T 973 (23Y4136)
200 T 425 (7Y1874)
30 T 21 (6Y94)
29 T 16 (9Y80)
130 T 151 (45Y811)
106 T 232 (9Y1448)
0.9 T 1.4 (0.2Y8.8)
69 T 8 (53Y82)
41 T 8 (21Y58)
112 T 50 (54Y263)
180 T 56 (83Y340)
122 T 15 (90Y150)
81 T 11 (60Y100)
13.1 T 1.5 (9.7Y15.5)
8.6 T 2.6 (4.7Y17.2)
305 T 179 (92Y954)
NS
G0.05
NS
G0.05
NS
NS
G0.05
NS
NS
NS
G0.01
0.05
NS
NS
NS
NS
G0.01
G0.05
NS
Data are given as mean T SD (range).
418
* 2007 Lippincott Williams & Wilkins
Pancreas
patients with other etiologic factors and all of female patients
with chronic pancreatitis (who have higher plasma leptin
concentration compared with male patients39) makes the
obtained data easier to interpret and understand. Sixteen
healthy male volunteers, aged 27 to 66 years (mean T SD, 37 T
11 years) formed the control group. Selected laboratory values
for patients and control subjects are presented in Table 2. In all
patients and control subjects included in the study, we
calculated the body mass index (BMI). At 8AM, fasting blood
samples were collected from patients and healthy controls. The
serum leptin and insulin concentrations were determined by
radioimmunoassay method as described previously.39 Parameters presented in Table 2 were analyzed using standard
procedures. With the use of Systat software (Systat Corp,
Evanston, Ill), the statistical significance of differences
between controls and chronic pancreatitis patients was
assessed by 1-way analysis of variance, followed by t test.
RESULTS
Figure 1A indicates that the serum leptin concentration
on admission in patients with chronic pancreatitis was
significantly lower than in control subjects (P G 0.01).
Among 44 patients with chronic pancreatitis, serum
leptin concentration between 0.1 and 10.27 ng/mL (mean T
SD, 3.9 T 2.3 ng/mL) was found. The respective values for the
healthy subjects (control group) were 1.13 to 12.4 ng/mL
(mean T SD, 6.2 T 2.8 ng/mL). When the group of chronic
pancreatitis patients was divided into 2 subgroups, (a)
without and (b) with exacerbation of the disease on
admission, no significant differences in serum leptin concentration between these groups was observed (Fig. 1A).
Chronic Pancreatitis and Serum Leptin Concentration
Furthermore, no correlations were found (a) between serum
amylase activity and serum leptin concentration, (b) between
urine amylase activity and serum leptin concentration, (c)
between lipase activity and serum leptin concentration, and
(d) between serum C-reactive protein level and serum leptin
concentration in patients with chronic pancreatitis.
Because BMI is the main determinant of serum leptin
concentration in humans,39 one would expect the decrease in
serum leptin concentration to be directly correlated with the
decrease of BMI in our patients. The mean BMI value of all
examined chronic pancreatitis patients was lower than in
control group (control subjects, 25 T 2.5 kg/m2; chronic
pancreatitis patients, 21.8 T 3.6 kg/m2; P G 0.01). In 17
selected patients with chronic pancreatitis with BMI values
identical with those of the control subjects (25.2 T 1.4 kg/m2),
serum leptin concentration was also significantly lower than
in control subject (Fig. 1B).
Considering that insulin affects leptin biosynthesis in
adipose tissue and serum leptin concentration, we determined
serum insulin concentration in the same patients. Figure 2A
demonstrates that serum insulin concentration on admission
in chronic pancreatitis patients was significantly lower than in
control subjects. In patients with chronic pancreatitis, serum
insulin concentration was found to be between 2.4 and 22.3
mU/L (mean T SD, 8.0 T 4.3 mU/L). The respective values for
the control group were 4.5 to 23.0 mU/L (mean T SD, 11.8 T
5.5 mU/L). When the group of chronic pancreatitis patients
was divided into 2 subgroups, (a) without and (b) with
exacerbation of the disease on admission, no significant
difference in serum insulin concentration between these
FIGURE 1. A, Serum leptin concentration in (a) control subjects, (b) all patients with chronic pancreatitis, (c) chronic pancreatitis
patients with sign of exacerbation on admission, and (d) chronic pancreatitis patients without sign of exacerbation on admission.
Results are means T SD. *P G 0.01, significant differences in serum leptin concentration between control subjects and patients.
Numbers of healthy subjects and patients are presented in Methods. B, Serum leptin concentration in (a) control subjects and (b)
selected chronic pancreatitis patients with BMI matched to those of the control subjects. Results are means T SD. *P G 0.01,
significant differences in serum leptin concentration between control subjects and patients. Numbers of healthy subjects and
patients are presented in Methods.
419
Pancreas
Adrych et al
FIGURE 2. A, Serum insulin concentration in (a) control subjects and (b) all patients with chronic pancreatitis. Results are
means T SD. *P G 0.005, significant differences in serum insulin concentration between control subjects and patients. Numbers
of healthy subjects and patients are presented in Methods. B, Serum glucose concentration in (a) control subjects and (b) all
patients with chronic pancreatitis. Results are means T SD. *P G 0.005, significant differences in serum glucose concentration
between control subjects and chronic pancreatitis patients. Numbers of healthy subjects and patients are presented in
Methods.
groups was observed (data not shown). The pattern of
changes in serum insulin concentration observed in chronic
pancreatitis as compared with control subjects was essentially
similar to changes in serum leptin concentration (compare
data presented on Figs. 1A and 2A). Moreover, the serum
leptin concentration was positively correlated with serum
insulin concentration (r = 0.4; P G 0.05). These results suggest
that the decrease in serum insulin concentration may be partly
contributing to the decrease in serum leptin concentration.
The mean serum glucose concentration in chronic
pancreatitis patients was significantly higher than in control
subjects (Fig. 2B). Among 44 patients, only 17 had diabetes
mellitus. There was no difference in serum leptin concentration between diabetic and nondiabetic patients (data not
shown).
When the chronic pancreatitis patients were divided
into 3 subgroups consisting of patients with (a) marked, (b)
moderate, and (c) mild stage of the disease, no direct
interrelationship between either serum leptin or insulin
concentrations and severity of chronic pancreatitis was
observed. However, any conclusion needs to be drawn with
caution, because most (33 patients) of our chronic pancreatitis
patients had marked stage of the disease, and only 6 and 5 had
moderate and mild stage (according to Cambridge classification), respectively.
DISCUSSION
In the present study, we found significantly lower serum
leptin concentration in male patients with chronic pancreatitis
compared with healthy subjects. It seems that the severity of
the disease does not correlate with serum leptin concentra-
420
tion. However, more data on patients with moderate, mild,
and equivocal stages (according to Cambridge classification)
of chronic pancreatitis are needed to draw unequivocal
conclusion. To our best knowledge, this is the first report
concerning serum leptin concentration in patients with
chronic pancreatitis. Konturek et al,32 using an experimental
model of acute pancreatitis, found the increase of serum
leptin concentration as a consequence of up-regulation of
leptin gene expression in the inflamed pancreas. It has also
been found that administration of leptin protects the pancreas
against development of acute pancreatitis.32 Warzecha et al33
suggest that administration of leptin reduces the pancreatic
damage in the course of experimental acute ischemic
pancreatitis by improvement of blood flow, limitation of
proinflammatory interleukin 1A release, and the increase of
pancreatic cell growth. Acute pancreatitis in humans was
found to be also associated with an increased serum leptin
concentration.32,33 Until now, it was not clear, however,
whether serum leptin concentrations are modified in chronic
pancreatitis in humans. Yavuz et al,34 using an experimental
model of rat chronic pancreatitis, found a significant increase
of serum leptin concentration.34 It seems, however, that the
experimental model of chronic pancreatitis (induced by
injection of ethanol into the common biliary duct of rats,
which were killed on postoperative day 7)34 does not meet all
criteria of chronic pancreatitis in humans. The data published
so far indicate that acute pancreatitis in humans (as well as in
animals) is associated with the increase of serum leptin
concentration, whereas chronic pancreatitis is associated with
the decreased serum leptin concentration (as demonstrated by
the present study). Thus, as far as serum leptin concentration
is concerned, acute pancreatitis and chronic pancreatitis
Pancreas
resemble some other acute and chronic inflammatory diseases
(Table 1). Considering that serum leptin concentration is
elevated in acute and diminished in chronic pancreatitis (in
patients without and with signs of exacerbation on admission;
Fig. 1A), one can suppose that serum leptin concentration
could be a useful marker to differentiate acute pancreatitis
from exacerbation of chronic pancreatitis. In the future,
studying and comparing serum leptin concentration in
patients with acute and in chronic pancreatitis with an attack
of pain, we will be able to confirm (or reject) the hypothesis
that serum leptin concentration can be used as a marker to
differentiate the acute pancreatitis from the exacerbation of
chronic pancreatitis.
It is very likely that the decrease in serum leptin
concentration is a phenomenon secondary to chronic
pancreatitis but not a direct cause of the disease. Moreover,
multiple factors probably interact to reduce the leptin gene
expression in adipose tissue and consequently to diminish
serum leptin concentration. Because BMI values were
slightly lower in patients with chronic pancreatitis than in
healthy subjects, it can be supposed that the decrease in serum
leptin concentration is directly associated with the decrease in
BMI. However, in selected patients with chronic pancreatitis
matched to control subjects with regard to BMI values, serum
leptin concentration was also significantly lower than in
control subject (Fig. 1B). Thus, the decrease in serum leptin
concentration in chronic pancreatitis cannot be explained by
body weight loss only. Because most studies indicate that
alcohol intake increased serum leptin concentration,40 it is
unlikely that alcohol (etiologic factor of chronic pancreatitis
in our patients) directly diminishes serum leptin concentration in patients with chronic pancreatitis. Insulin stimulates
leptin gene expression and leptin production.9 In patients with
chronic pancreatitis, significant decrease of serum insulin
concentration was found (Fig. 2A).Thus, it can be supposed
that the decrease in serum insulin concentration plays some
role in diminishing the leptin gene expression and consequently in decreasing serum leptin concentration. However,
the contribution of other factors affecting serum leptin
concentration in chronic pancreatitis patients cannot be
excluded. For instance, the progressive destruction of
pancreatic parenchyma may lead to maldigestion (which
mimics food restriction), which can decrease leptin production. It is well known that fasting causes a rapid inhibition of
leptin gene expression that is associated with a decreased
concentration of circulating leptin.9 Taken together, one can
suppose that the decrease of serum insulin concentration,
maldigestion, and fat loss can all contribute to the decrease of
serum leptin concentration in chronic pancreatitis.
Finally, the question arises whether diminished serum
leptin concentration may affect the progress of chronic
pancreatitis? The presence of leptin receptor in the pancreas
suggests that leptin may play an important role in the exocrine
and endocrine function of pancreas.18 Moreover, one has to
keep in mind that (a) in humans, hypoleptinemia is associated
with an impaired cell-mediated immunity and the increased
susceptibility to infection,41,42 (b) in ob/ob mice, leptin
deficiency is associated with an increased frequency of
infection and infection-related mortality,43 and (c) a reduc-
Chronic Pancreatitis and Serum Leptin Concentration
tion of the pancreatic damage in the course of experimental
acute ischemic pancreatitis by the administration of leptin has
been observed.33 These results suggest that low serum leptin
concentration is rather detrimental to patients. However, there
are conditions in which leptin is believed to promote
inflammatory or autoimmune reactions.14 For instance, it
has been shown that leptin induces chemotaxis of neutrophils
and the release of oxygen radicals44 as well as affects natural
killer cell activation.45 In this case, the decrease of serum
leptin concentration in chronic pancreatitis could be beneficial for patients.
The inconsistencies presented above do not allow to
draw unequivocal conclusions regarding the effect of
diminished serum leptin concentration on the progress of
ACKNOWLEDGMENTS
The authors thank Prof Mariusz M. Zydowo and Prof
Leon Zelewski for criticism and discussion of the manuscript.
REFERENCES
1. Ammann RW. A clinically based classification system for alcoholic
chronic pancreatitis: summary of an international workshop on chronic
pancreatitis. Pancreas. 1997;14:215Y221.
2. Forsmark CE. Chronic pancreatitis. In: Feldman M, Friedman FS,
Sleisenger MH, eds. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver
Disease, Ed. 7th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2002:943Y969.
3. Sarles H. Definitions and classifications of pancreatitis. Pancreas.
1991;6:470Y474.
4. Hackert T, Hartwig W, Friess H, et al. Acute retinopathy following
pancreatic head resection for chronic pancreatitis: a rare, severe
complication. JOP. 2005;6:460Y463.
5. Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G. Pathogenesis of chronic pancreatitis:
an evidence-based review of past theories and recent developments.
Am J Gastroenterol. 2004;99:2256Y2270.
6. DiMagno MJ, DiMagno EP. Chronic pancreatitis. Curr Opin
Gastroenterol. 2005;21:544Y554.
7. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, et al. Positional cloning of the mouse
obese gene and its human homologue. Nature. 1994;372:425Y432.
8. Friedman JM, Halaas JL. Leptin and the regulation of body weight
in mammals. Nature. 1998;395:763Y770.
9. Fruhbeck G. A heliocentric view of leptin. Proc Nutr Soc. 2001;60:
301Y318.
10. Holness MJ, Munns MJ, Sugden MC. Current concepts concerning the
role of leptin in reproductive function. Mol Cell Endocrinol. 1999;
157:11Y20.
11. Ducy P, Amling M, Takeda S, et al. Leptin inhibits bone formation
through a hypothalamic relay: a central control of bone mass. Cell.
2000;100:197Y207.
12. Cioffi JA, Shafer AW, Zupancic TJ, et al. Novel B219/OB receptor
isoforms: possible role of leptin in hematopoiesis and reproduction. Nat
Med. 1996;2:585Y589.
13. Sierra-Honigmann MR, Nath AK, Murakami C. Biological action of
leptin as an angiogenic factor. Science. 1998;281:1683Y1686.
14. Otero M, Lago R, Lago F, et al. Leptin, from fat to inflammation: old
questions and new insights. FEBS Lett. 2005;579:295Y301.
15. Otero M, Lago R, Gomez R, et al. Towards a pro-inflammatory and
immunomodulatory emerging role of leptin. Rheumatology (Oxford).
2006;45:944Y950.
16. Faggioni R, Feingold K, Grunfeld C. Leptin regulation of the immune
response and the immunodeficiency of malnutrition. FASEB J. 2001;15:
2565Y2571.
17. Loffreda S, Yang SQ, Lin HZ, et al. Leptin regulates proinflammatory
immune response. FASEB J. 1998;12:57Y65.
18. Nawrot-Porabka K, Jaworek J, Leja-Szpak A, et al. Leptin is
able to stimulate pancreatic enzyme secretion via activation of
421
Pancreas
Adrych et al
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
duodeno-pancreatic reflex and CCK release. J Physiol Pharmacol.
2004;55:47Y57.
Sanna V, Di Giacomo A, La Cava A, et al. Leptin surge precedes
onset of autoimmune encephalomyelitis and correlates with
development of pathogenic T cell responses. J Clin Invest.
2003;111:241Y250.
Tuzun A, Uygun A, Yesilova Z, et al. Leptin levels in the acute stage
of ulcerative colitis. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19:429Y432.
Otero M, Lago R, Gomez R, et al. Changes in plasma levels of
fat-derived hormones adiponectin, leptin, resistin and visfatin in patients
with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2006;65:1198Y1201.
Bokarewa M, Bokarew D, Hultgren O, et al. Leptin consumption in the
inflamed joints of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.
2003;62:952Y956.
Popa C, Netea MG, Radstake TR, et al. Markers of inflammation are
negatively correlated with serum leptin in rheumatoid arthritis. Ann
Rheum Dis. 2005;64:1195Y1198.
Anders HJ, Rihl A, Heufelder A, et al. Leptin serum levels are not
correlated with disease activity in patients wit rheumatoid arthritis.
Metabolism. 1999;48:745Y748.
Bornstein SR, Licinio J, Tauchnitz R, et al. Plasma leptin levels are
increased in survivors of acute sepsis: associated loss of diurnal rhythm,
in cortisol and leptin secretion. J Clin Endocrinol Metab. 1988;83:
280Y283.
Carlson GL, Saeed M, Little RA, et al. Serum leptin concentrations and
their relation to metabolic abnormalities in human sepsis. Am J Physiol.
1999;276:E658YE662.
Grunfeld C, Pang M, Shigenaga JK, et al. Serum leptin levels in the
acquired immunodeficiency syndrome. J Clin Endocrinol Metab.
1996;81:4342Y4346.
Ballinger A, Kelly P, Hallyburton E, et al. Plasma leptin in chronic
inflammatory bowel disease and HIV: implications for the pathogenesis
of anorexia and weight loss. Clin Sci (Lond). 1998;94:479Y483.
Hoppin AG, Kaplan LM, Zurakowski D, et al. Serum leptin in children
and young adults with inflammatory bowel disease. J Pediatr
Gastroentrol Nutr. 1998;26:500Y505.
van Crevel R, Karyadi E, Netea MG, et al. Decreased plasma leptin
concentrations in tuberculosis patients are associated with wasting and
inflammation. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:758Y763.
422
31. Garcia-Gonzales A, Gonzales-Lopez L, Valera-Gonzales IC, et al. Serum
leptin levels in women with systematic lupus erythematosus. Rheumatol
Int. 2002;22:138Y141.
32. Konturek PC, Jaworek J, Maniatoglou A, et al. Leptin modulates the
inflammatory response in acute pancreatitis. Digestion. 2002;65:
149Y160.
33. Warzecha Z, Dembinski A, Ceranowicz P, et al. Influence of leptin
administration on the course of acute ischemic pancreatitis. J Physiol
Pharmacol. 2002;53:775Y790.
34. Yavuz N, Unal E, Memisoglu K, et al. Plasma leptin levels in rats with
pancreatitis. Tohoku J Exp Med. 2004;204:243Y248.
35. Tukiainen E, Kylanpaa ML, Ebeling P, et al. Leptin and adiponectin
levels in acute pancreatitis. Pancreas. 2006;32:211Y214.
36. Duarte-Rojo A, Lezama-Barreda A, Ramirez-Iglesias MT, et al. Is leptin
related to systemic inflammatory response in acute pancreatitis. World
J Gastroenterol. 2006;12:4392Y4396.
37. Homma T. Criteria for pancreatitis disease diagnosis: diagnostic criteria
for chronic pancreatitis. Pancreas. 1998;16:250Y254.
38. Sarner M, Cotton PB. Classification of pancreatitis. Gut. 1984;25:
756Y759.
39. Zabrocka L, Raczynska S, Goyke E, et al. BMI is the leptin main
determinant of the circulating leptin in women after vertical banded
gastroplasty. Obes Res. 2004;12:505Y512.
40. Pravdova E, Fickova M. Alcohol intake modulates hormonal activity of
adipose tissue. Endocr Regul. 2006;40:91Y104.
41. Zarkesh-Esfahani H, Pockley AG, Wu Z, et al. Leptin indirectly activates
human neutrophils via induction of TNF->. J Immunol. 2004;172:
1809Y1814.
42. Matarese G, La Cava A, Sanna V, et al. Balancing susceptibility to
infection and autoimmunity: a role for leptin? Trends Immunol. 2002;23:
182Y187.
43. Chandra RK. Cell-mediated immunity in genetically obese mice
(C57BL/6J ob/ob) mice. Am J Clin Nutr. 1980;33:13Y16.
44. Caldefie-Chezet F, Poulin A, Vasson MP. Leptin regulates functional
capacities of polymorphonuclear neutrophils. Free Radic Res. 2003;37:
809Y814.
45. Zhao Y, Sun R, You L, et al. Expression of leptin receptors and response
to leptin stimulation of human natural killer cell lines. Biochem Biophys
Res Commun. 2003;300:247Y252.
ORIGINAL ARTICLE
Serum Adiponectin and Leptin Concentrations
in Patients With Chronic Pancreatitis of Alcoholic
and Nonalcoholic Origin
Krystian Adrych, MD, PhD,* Marian Smoczynski, MD, PhD,* Ewa Stelmanska, PhD,Þ
Justyna Korczynska, MS,Þ Elzbieta Goyke,Þ and Julian Swierczynski, MD, PhDÞ
Objective: The aim of this study was to assess serum adiponectin
and leptin concentrations in patients with chronic pancreatitis of
alcoholic and nonalcoholic origin.
Methods: Forty-four male patients with chronic pancreatitis of alcoholic origin and 10 patients of nonalcoholic origin as well 16
healthy subjects were examined. Fasting blood samples were
collected. Serum adiponectin, leptin, and insulin concentrations
were determined by radioimmunoassay methods.
Results: Patients with chronic pancreatitis had lower body mass
index values compared with those of control. Nonetheless, there were
no differences in serum adiponectin concentration between pancreatitis patients and healthy controls. Pancreatitis patients had lower
serum leptin and insulin concentrations than healthy subjects. No
difference in serum leptin and insulin concentrations between patients with chronic pancreatitis of alcoholic and nonalcoholic origin
was observed. The serum adiponectin/leptin concentration ratio
was higher in chronic pancreatitis patients than in control subjects.
Conclusions: Chronic pancreatitis in humans (a) is associated with
the decrease in serum leptin and insulin concentrations, (b) does not
affect serum adiponectin concentration but increases serum adiponectin/leptin concentration ratio, and (c) alters the interrelationship
between serum adiponectin and insulin concentrations. Moreover,
these results suggest that changes in serum leptin and insulin concentrations are independent on the etiology of chronic pancreatitis.
Key Words: chronic pancreatitis, adiponectin, leptin, insulin, BMI
(Pancreas 2008;36:120Y124)
C
hronic pancreatitis is a disease characterized by progressive destruction of pancreas and recurrent episodes of
intractable abdominal pain accompanied by the exocrine and
endocrine pancreatic insufficiency.1Y3 The progressive exocrine and endocrine pancreatic insufficiency in advanced stage
of the disease may lead to malabsorption, weight loss, and
Received for publication March 30, 2007; accepted July 20, 2007.
From the Departments of *Gastroenterology and Hepatology and †Biochemistry, Medical University of Gdansk, Gdansk, Poland.
This work was supported by a grant from the Committee for Scientific
Research (Badania Statutowe St-41).
Medical University of Gdansk, ulica Debinki 1, 80-211 Gdansk, Poland
(e-mail: [email protected]).
Copyright * 2008 by Lippincott Williams & Wilkins
120
diabetes mellitus.4 Although alcohol consumption is the most
common etiology of chronic pancreatitis, other etiologic factors have been postulated.5,6 The pathogenesis of chronic
pancreatitis is still poorly understood, but there are indications that immune and inflammatory processes play an important role.5,6
Adiponectin is the most abundant gene product in
adipose tissue. It is secreted by adipose tissue to the blood and
is involved in glucose and lipid metabolism and in the
development of insulin resistance and atherosclerosis.7 Some
studies indicate that adiponectin plays an important role in
the inhibition of the inflammatory response.8 Serum adiponectin concentration is elevated in some chronic diseases
including chronic liver disease with inflammation and liver
damage,9,10 in liver cirrhosis,11 in patients with nephrotic
syndrome,12 in the end-stage renal disease,13 and in chronic
heart failure.14 In contrast, patients with nonalcoholic
steatohepatitis15 and nonobese patients with type 2 diabetes16
have significantly lower serum adiponectin concentration.
Moreover, it has been suggested that hypoadiponectinemia
may have a pathogenetic role in pancreatic A-cell dysfunction.15 In some diseases, plasma adiponectin concentration
is affected by changes in the body mass index (BMI) and
serum leptin concentration.13
Recently, we have found decreased serum concentration of leptin (another adipokine produced by adipose tissue)
in patients with chronic pancreatitis of alcoholic origin.17
Unlike adiponectin, which displays anti-inflammatory properties,8,18 leptin has proinflammatory properties and may
enhance systemic inflammatory reaction.19Y22 It can be conjectured that leptin could enhance and adiponectin could
reduce systemic inflammation associated with chronic pancreatitis. As opposed to chronic pancreatitis,17 increased
plasma leptin concentrations were noted in experimental23Y25
and human23,26,27 acute pancreatitis. However, human plasma
adiponectin and leptin concentrations in acute pancreatitis do
not correlate with the disease severity.26 To date, there is no
information available in the literature regarding serum
adiponectin concentration in chronic pancreatitis.
The aim of the present study was, first, to determine
and compare serum adiponectin and leptin concentrations in
chronic pancreatitis patients. Alcohol consumption can alter
leptin and adiponectin genes expression in adipose tissue and,
consequently, serum leptin and adiponectin concentrations.28
Thus, we studied and compared serum leptin and adiponectin
concentrations in patients with chronic pancreatitis of alcoholic and nonalcoholic origin.
Pancreas
& Volume 36, Number 2, March 2008
Copyright @ 2008 Lippincott Williams & Wilkins. Unauthorized reproduction of this article is prohibited.
Pancreas
Serum Adipokine Concentrations in Chronic Pancreatitis
or nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Sixteen healthy
male volunteers aged 27Y66 years (mean age, 37 T 11 years)
formed the control group. Selected laboratory values in
patients with chronic pancreatitis of alcoholic and nonalcoholic origin as well as in control subjects are presented in
Table 1. In all patients and control subjects included in the
study, we calculated the BMI. At 8 AM, fasting blood samples
were collected from patients and healthy controls. The serum
adiponectin, leptin, and insulin concentrations were determined by radioimmunoassay methods as described previously.31 The serum fibronectin concentration was analyzed
by enzyme-linked immunosorbent assay (Bender MedSystem
GmbH, Vienna, Austria). The Systat software (Systat Corp,
Evanston, Ill) was used to asses the statistical significance
of differences between controls and chronic pancreatitis patients using 1-way ANOVA, followed by t test.
and approved by the Medical University of Gdansk Ethics
Committee. All patients signed an informed consent form
for this investigation. Of patients treated in the Department
of Gastroenterology and Hepatology, Medical University of
Gdansk, in 2004 and 2005 for chronic pancreatitis, we selected
(a) 44 male patients, aged 28 to 74 years (mean age, 42 T 9.5
years), with a history of alcoholic chronic pancreatitis, and (b)
10 male patients, aged 39 to 67 years (mean T SD, 56 T 9.1
years) with chronic pancreatitis of nonalcoholic origin
(6 postYsevere acute pancreatitis and 4 idiopathic). All patients included in the study met diagnostic criteria for chronic
pancreatitis.29 The diagnosis was based on clinical symptoms
and typical results of imaging studies. Most of patients included in the study were found to have the following abnormalities: pancreatic parenchymal calcifications, pancreatic
duct stones, irregular dilation and/or stenosis of pancreatic
ducts, and parenchymal inhomogeneity. According to the results of endoscopic retrograde pancreatography, 40 patients
displayed marked (grade 5 according to Cambridge classification), 8 moderate (grade 4), and 6 mild (grade 3) stage of
disease.30 Twenty chronic pancreatitis patients had an exacerbation of the disease on admission. Seventeen patients
had diabetes. Forty-nine patients included in the study were
cigarette smokers (20Y40 cigarettes per day during last
10Y30 years). Patients with chronic pancreatitis of alcoholic
origin were moderate or heavy alcohol drinkers. Pancreatic
exocrine secretion has not been determined. Patients with abdominal pain have been taking acetaminophen (paracetamol)
RESULTS
As demonstrated in Table 2, the BMI of patients with
chronic pancreatitis of alcoholic and nonalcoholic origin was
lower than in control subjects. Table 2 indicates also that the
serum adiponectin concentration in patients with chronic
pancreatitis (both alcoholic and nonalcoholic origin) was essentially similar to serum adiponectin concentration in control subjects. No relationship between serum adiponectin
concentration and BMI was found (r = 0.2, not significant).
Significantly lower serum leptin concentration in patients with chronic pancreatitis than in control subjects was
found (Table 2). There was no difference in serum leptin concentration in chronic pancreatitis patients with either alcoholic or nonalcoholic origin (Table 2). The data presented on
TABLE 1. Some Clinical and Laboratory Characteristics of Chronic Pancreatitis Patients
Age (yrs)
Body weight (kg)
Serum amylase (U/L)
Urine amylase (U/L)
Serum lipase (U/L)
Serum F-glutamyl transpeptidase (U/L)
Serum albumin (g/L)
Serum glucose (mM)
Systolic BP (mm Hg)
Diastolic BP (mm Hg)
Hemoglobin (mg/dL)
White blood cell (109/L)
Platelet (109/L)
Healthy Subjects (n = 16)
(Alcoholic) (n = 44)
(Nonalcoholic) (n = 10)
37 T 11 (27Y66)
75 T 5.8 (59Y80)
62 T 32 (27Y118)
149 T 58 (101Y263)
30 T 19 (11Y60)
22 T 10 (11Y41)
20 T 6 (11Y30)
96 T 24 (52Y128)
21 T 8 (9Y34)
0.8 T 0.2 (0.6Y1.1)
77 T 2.8 (72Y80)
46 T 3.8 (39Y51)
131 T 16 (112Y161)
194 T 17 (170Y231)
5.1 T 0.9 (4.4Y6.3)
120 T 5.5 (110Y130)
81 T 2 (80Y85)
14.7 T 1 (12.7Y16)
7.0 T 1.4 (4.9Y9.3)
279 T 46 (199Y351)
42 T 9.5 (28Y74)
68 T 13* (42Y104)
128 T 148 (13Y716)
789 T 973* (23Y4136)
200 T 425 (7Y1874)
30 T 21 (6Y94)
29 T 16* (9Y80)
130 T 151 (45Y811)
106 T 232 (9Y1448)
0.9 T 1.4 (0.2Y8.8)
69 T 8* (53Y82)
41 T 8* (21Y58)
112 T 50 (54Y263)
180 T 56 (83Y340)
6.5 T 2.1 (4.2Y13.4)
122 T 15 (90Y150)
81 T 11 (60Y100)
13.1 T 1.5* (9.7Y15.5)
8.6 T 2.6* (4.7Y17.2)
305 T 179 (92Y954)
56 T 9.1 (39Y67)
60 T 7.7 (47Y74)
59.5 T 23 (28Y98)
279 T 163* (58Y539)
34 T 18 (15Y68)
73.9 T 71* (14Y226)
41 T 34* (16Y131)
129 T 74 (57Y286)
141 T 184* (12Y490)
0.87 T 0.61 (0.2Y1.6)
73 T 3.9* (70Y82)
42 T 5* (32Y49)
111 T 22 (96Y127)
242 T 75 (189Y296)
7.9 T 1.7 (5.0Y10.6)
120 T 18 (95Y140)
79 T 10 (65Y100)
13 T 1.8* (10Y16.8)
7.0 T 2.65 (3.7Y11.8)
247 T 47 (175Y316)
Values are given as mean T SD (range).
*P G 0.05 versus control.
121
Pancreas
Adrych et al
TABLE 2. Body Mass Index, Serum Adiponectin, Leptin, Insulin, and Fibronectin Concentration in Healthy Subjects and in Patients
With Chronic Pancreatitis of Alcoholic and Nonalcoholic Origin
Parameters Studied
Healthy Subjects (n = 16)
Chronic Pancreatitis (Alcoholic) (n = 44)
Chronic Pancreatitis (Nonalcoholic) (n = 10)
BMI (kg/m2)
Adiponectin (Kg/mL)
Leptin (ng/mL)
Insulin (mU/mL)
Fibronectin (Kg/mL)
25 T 2.5 (21.3Y29)
10 T 3.3 (6.0Y17.5)
6.2 T 2.8 (1.13Y12.4)
11.7 T 5.5 (4.5Y23)
68.7 T 34 (34Y147)
21.8 T 3.6* (16.7Y32)
10.2 T 4.6 (2.2Y22.2)
3.9 T 2.3* (0.1Y10.2)
8.0 T 4.3* (2.4Y22.3)
83.4 T 37 (34Y159)
23 T 3.1† (17.5Y29.5)
9.7 T 6.2 (5.6Y24.4)
3.7 T 2.6* (0.9Y8.6)
6.7 T 3.2* (1.9Y10.8)
99.7 T 38 (31.8Y147)
Values are given as mean T SD (range).
*P G 0.01 versus control.
†P G 0.05 versus control.
Figure 1 indicate that the serum adiponectin/leptin concentration ratio was significantly higher in chronic pancreatitis
patients than in control subjects. There were no statistically
significant differences in the serum adiponectin/leptin concentration ratio in patients with chronic pancreatitis of different etiologies (alcoholic or nonalcoholic origin) (Fig. 1).
In patients with chronic pancreatitis (either of alcoholic or
nonalcoholic origin), no correlation between serum adiponectin and serum leptin concentrations was found (r = 0.12,
not significant).
Table 2 shows that serum insulin concentration in patients with chronic pancreatitis (of both alcoholic and nonalcoholic origin) was lower than in control subjects. The
pattern of changes in serum insulin concentration observed
in chronic pancreatitis patients as compared with control subjects were essentially similar to changes in serum leptin concentration (compare data presented in Table 2). Moreover, in
patients with chronic pancreatitis both of alcoholic and non-
FIGURE 1. The serum adiponectin/leptin concentration
ratio in control subjects (C), chronic pancreatitis patients
with alcoholic origin (A), and chronic pancreatitis patients
with nonalcoholic origin (NA). Results are means T SD.
*P G 0.01, significant difference in serum adiponectin/leptin
concentration ratio between control subjects and patients.
Numbers of healthy subjects and patients are presented in
the Materials and Methods.
122
alcoholic origin, the serum leptin concentration was positively
correlated with serum insulin concentration (r = 0.4, P G 0.05).
In contrast, no relationship was observed between adiponectin and insulin concentrations (r = 0.21, not significant).
Considering that serum fibronectin concentration is affected by some factors associated with chronic pancreatitis
such as cigarette smoking,32 nutritional status,33 and body
weight,34 we examined fibronectin concentration in chronic
pancreatitis patients. There were no significant differences in
serum fibronectin concentration between controls and chronic
pancreatitis patients (Table 2). Moreover, no differences in
serum fibronectin concentration between smoking and nonsmoking chronic pancreatitis patients were observed. However, any conclusion needs to be drawn with caution, because
most chronic pancreatitis patients were smokers. Furthermore,
in chronic pancreatitis patients, serum fibronectin, leptin, or
insulin concentrations did not correlate with smoking, hypertension, and diabetes (not shown).
If all the chronic pancreatitis patients (both alcoholic
and nonalcoholic origin) investigated here were divided into
2 subgroups, without and with exacerbation of the disease
on admission, no significant differences in serum adiponectin, leptin, or insulin concentrations between these groups
were observed (not shown). Furthermore, no correlations were
found (a) between serum amylase activity and serum adiponectin, leptin, or insulin concentrations, (b) between urine
amylase activity and serum adiponectin, leptin, or insulin
concentration, (c) between serum lipase activity and serum
adiponectin, leptin, or insulin concentrations, and (d) between
serum C-reactive protein level and serum adiponectin, leptin,
or insulin concentrations in patients with chronic pancreatitis
of both alcoholic and nonalcoholic origin.
Moreover, when the chronic pancreatitis patients
were divided into 3 subgroups consisting of patients with (a)
marked, (b) moderate, and (c) mild stages of the disease, no
direct relationship between serum adiponectin, leptin, or insulin concentrations and severity of chronic pancreatitis was
observed. However, any conclusion needs to be drawn with
caution, because most (40 patients) of chronic pancreatitis
patients had marked stage of the disease, and only 8 and 6 had
moderate and mild stages (according to Cambridge classification), respectively.
DISCUSSION
This study demonstrates that serum leptin concentration is lower in alcoholic and nonalcoholic chronic pancreatitis
Pancreas
patients. No significant difference in serum adiponectin concentration between control subjects and chronic pancreatitis
patients of either alcoholic or nonalcoholic origin was found.
Therefore, the present data confirm and significantly extend
the results reported recently.17 To our best knowledge, this is
the first report concerning (a) serum adiponectin concentration in patients with chronic pancreatitis and (b) the effect
of chronic pancreatitis alcoholic and nonalcoholic etiology
on serum leptin, adiponectin, or insulin concentrations. In
studies reported so far, serum adiponectin concentration was
inversely correlated with BMI.13,35,36 Thus, one would expect
that serum adiponectin concentration of chronic pancreatitis
patients should be higher than in control subjects. The results
presented in this article indicate that BMI in chronic pancreatitis patients of alcoholic and nonalcoholic origin was not
associated with the circulating adiponectin concentration
(Table 2). Considering that most of our chronic pancreatitis
patients were cigarette smokers and that smoking is associated
with lower plasma adiponectin concentration,37 it is not excluded that cigarette smoking prevents any increase in serum
adiponectin concentration usually associated with lover BMI
value. Another surprising result of our study is the lack of
correlation between serum adiponectin and serum insulin
concentrations in chronic pancreatitis patients. Data reported
so far indicate that plasma adiponectin concentration in
healthy subjects is inversely correlated with serum insulin
concentration.13 In patients with liver cirrhosis, no association between serum adiponectin concentration and serum insulin concentration also was observed.11 These results suggest
that some pathological conditions (including chronic pancreatitis and liver cirrhosis) could alter correlation between serum
adiponectin concentration and BMI as well as between serum
adiponectin concentration and serum insulin concentration.
In contrast to adiponectin, lower serum leptin concentration in patients with chronic pancreatitis as compared with
healthy subjects was found. However, there was no difference in serum leptin concentration in chronic pancreatitis patients of either alcoholic or nonalcoholic origin. This suggests
that reduced serum leptin concentration is not directly
associated with the etiology of chronic pancreatitis (alcoholic
versus nonalcoholic origin). Considering that fat mass is positively correlated with serum leptin concentration31 and that
chronic pancreatitis patients possess less adipose tissue than
control subjects, one can suppose that this phenomenon
could be one factor contributing to lower serum leptin concentration in chronic pancreatitis patients. In contrast to normal weight and obese subjects displaying inverse relationship
between plasma adiponectin and leptin concentration,36 no
relationship between serum adiponectin concentration and
serum leptin concentration in chronic pancreatitis patients
does exist (r = 0.12, not significant).
It has been shown previously that alcohol consumption
modulates leptin and adiponectin genes expression in adipose
tissue and, consequently, plasma leptin and adiponectin
concentrations.28 Thus, one would expect that both serum
leptin and adiponectin concentrations in patients with chronic
pancreatitis of alcoholic origin should significantly change. In
contrast to the prediction, no changes in serum adiponectin
concentration were found. However, the main limitation of
Serum Adipokine Concentrations in Chronic Pancreatitis
this study is a relatively small number of patients with chronic
pancreatitis of nonalcoholic origin. The decrease of serum
leptin concentration in patients with chronic pancreatitis
cannot be explained by alcohol consumption because (a) significant decrease in serum leptin concentration in chronic
pancreatitis patients of both alcoholic and nonalcoholic origin was found, (b) no difference in serum leptin concentration
between alcoholic and nonalcoholic chronic pancreatitis patients was observed, and (c) serum leptin concentration was
observed to increase in chronic alcoholism.28
Chiefly because of the decrease of serum leptin concentration in chronic pancreatitis patients, the serum adiponectin/leptin concentration ratio significantly increases in the
chronic pancreatitis patients as compared with healthy subjects. It has been shown that the effect of adiponectin and
leptin on systemic inflammation8,18Y22 significantly differs.
Because adiponectin and leptin may be individually involved
in the development of inflammation,8,18Y22 the combination
of leptin and adiponectin might affect more the inflammatory state than would adiponectin or leptin alone. Thus,
one can suppose that the increase in serum adiponectin/leptin
concentration ratio is beneficial to the chronic pancreatitis
patients. There were no statistically significant differences in
adiponectin/leptin concentration ratio in patients with either
alcoholic or nonalcoholic origin of chronic pancreatitis. Moreover, it seems that the severity of the chronic pancreatitis
does not correlate with the serum adiponectin, leptin, or insulin concentrations. However, more data on patients with
moderate, mild, and equivocal stages (according to Cambridge
classification) of chronic pancreatitis are needed to draw unequivocal conclusion.
It is well established that leptin increases energy
expenditure and, consequently, induces body weight loss.38
Thus, the decrease of serum leptin concentration and no
significant changes in serum adiponectin concentration (the
increase of serum adiponectin/leptin concentration ratio) in
chronic pancreatitis patients may have a protective effect in
maintaining energy homeostasis during malnourishment.
It has been shown previously that leptin, by inhibiting
apoptosis of hepatic stellate cell, could contribute to liver
fibrosis.39 Stellate cells are also present in human pancreas.40
Morphologically, they are similar to hepatic stellate cells, and
they also synthesize and secrete extracellular proteins such as
collagen, laminin, fibronectin, and proteoglycans.40 Some results suggest the role of pancreatic stellate cells in the pathogenesis of chronic pancreatitis and pancreatic fibrosis.40 It
is not excluded that leptin inhibits apoptosis of pancreatic
stellate cells such as hepatic stellate cells and, consequently,
contributes to pancreatic fibrosis. Thus, one can suppose that
the decrease of serum leptin concentration in chronic pancreatitis is a beneficial phenomenon because it could diminish
pancreatic fibrosis.
In summary, despite the decrease in BMI and serum
leptin and insulin concentrations in patients with chronic
pancreatitis, no changes in serum adiponectin concentration
were found. Although we did not show differences in serum
adiponectin concentration between control subjects and
chronic pancreatitis patients, these findings warrant further
study, especially of the consequence of raised serum
123
Pancreas
Adrych et al
adiponectin/leptin concentration ratio in terms of systemic
inflammation associated with chronic pancreatitis, pancreatic
fibrosis, and body weight loss.
ACKNOWLEDGMENTS
We thank Prof Mariusz M. Zydowo and Prof Leon
Zelewski for the criticism and discussion of the manuscript.
REFERENCES
1. Ammann RW. A clinically based classification system for alcoholic
chronic pancreatitis: summary of an international workshop on chronic
pancreatitis. Pancreas. 1997;14:215Y221.
2. Forsmark CE. Chronic pancreatitis. In: Feldman M, Friedman FS,
Sleisenger MH, eds. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal
and Liver Disease. 7th ed. Philadelphia, PA: W. B. Saunders;
2002:943Y969.
3. Sarles H. Definitions and classifications of pancreatitis. Pancreas.
1991;6:470Y474.
4. Hackert T, Hartwig W, Friess H, et al. Acute retinopathy following
pancreatic head resection for chronic pancreatitis: a rare, severe
complication. JOP. 2005;6:460Y463.
5. Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G. Pathogenesis of chronic pancreatitis:
an evidence-based review of past theories and recent developments.
Gastroenterol. 2005;21:544Y554.
7. Matsuzawa Y, Funahashi T, Kihara S, et al. Adiponectin and metabolic
syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:29Y33.
8. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Novel modulator of endothelial
adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin.
Circulation. 1999;100:2473Y2476.
9. Tacke F, Wustefeld T, Horn R, et al. High adiponectin in chronic liver
disease and cholestasis suggests biliary route of adiponectin excretion
in vivo. J Hepatol. 2005;42:666Y673.
10. Kaser S, Moschen A, Kaser A, et al. Circulating adiponectin reflects
severity of liver disease but not insulin sensitivity in liver cirrhosis.
J Intern Med. 2005;258:274Y280.
11. Tietge UJ, Boker KH, Manns MP, et al. Elevated circulating adiponectin
levels in liver cirrhosis are associated with reduced liver function and
altered hepatic hemodynamics. Am J Physiol Endocrinol Metab.
2004;287:E82YE89.
12. Zoccali C, Mallamaci F, Panuccio V, et al. Adiponectin is markedly
increased in patients with nephrotic syndrome and is related to metabolic
risk factors. Kidney Int Suppl. 2003;84:S98YS102.
13. Guebre-Egziabher F, Bernhard J, Funahashi T, et al. Adiponectin in
chronic kidney disease is related more to metabolic disturbance than
to decline in renal function. Nephrol Dial Transplant. 2005;20:
129Y134.
14. Kistorp C, Faber J, Galatius S, et al. Plasma adiponectin, body mass index,
and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation. 2005;
112:1756Y1762.
15. Musso G, Gambino R, Biroli G, et al. Hypoadiponectinemia predicts
the severity of hepatic fibrosis and pancreatic beta-cell dysfunction in
nondiabetic nonobese patients with non-alcoholic steatohepatitis.
16. Pelmme F, Smith U, Funahashi T, et al. Circulating adiponectin levels
are reduced in nonobese but insulin-resistant first-degree relatives of
type 2 diabetic patients. Diabetes. 2003;52:1182Y1186.
17. Adrych K, Smoczynski M, Goyke E, et al. Decreased serum leptin
concentration in patients with chronic pancreatitis. Pancreas.
2007;34:417Y422.
124
18. Wolf A, Wolf D, Rumpold H, et al. Adiponectin induces the
anti-inflammatory cytokines Il-10, and IL-1RA in human leukocytes.
Biochem Biophys Res Commun. 2004;323:630Y635.
19. Otero M, Lago R, Lago F, et al. Leptin, from fat to inflammation: old
questions and new insights. FEBS Lett. 2005;579:295Y301.
20. Otero M, Lago R, Gomez R, et al. Towards a pro-inflammatory and
immunomodulatory emerging role of leptin. Rheumatology (Oxford).
2006;45:944Y950.
21. Faggioni R, Feingold K, Grunfeld C. Leptin regulation of the immune
response and the immunodeficiency of malnutrition. FASEB J. 2001;
15:2565Y2571.
22. Loffreda S, Yang SQ, Lin HZ, et al. Leptin regulates proinflammatory
immune response. FASEB J. 1998;12:57Y65.
23. Konturek PC, Jaworek J, Maniatoglu A, et al. Leptin modulates the
inflammatory response in acute pancreatitis. Digestion. 2002;65:
149Y160.
24. Warzecha Z, Dembinski A, Ceranowicz P, et al. Influence of leptin
administration on the course of acute ischemic pancreatitis. J Physiol
Pharmacol. 2002;53:775Y790.
25. Yavuz N, Unal E, Memisoglu K, et al. Plasma leptin levels in rats with
pancreatitis. Tohoku J Exp Med. 2004;204:243Y248.
26. Tukiainen E, Kylanpaa ML, Ebeling P, et al. Leptin and adiponectin levels
in acute pancreatitis. Pancreas. 2006;32:211Y214.
27. Duarte-Rojo A, Lezama-Barreda A, Ramirez-Iglesias T, et al. Is leptin
related to systematic inflammatory response in acute pancreatitis?
World J Gastroenterol. 2006;12:4392Y4396.
28. Pravdova E, Fickova M. Alcohol intake modulates hormonal activity of
adipose tissue. Endocr Regul. 2006;40:91Y104.
29. Homma T. Criteria for pancreatitis disease diagnosis: diagnostic criteria
for chronic pancreatitis. Pancreas. 1998;16:250Y254.
30. Sarner M, Cotton PB. Classification of pancreatitis. Gut. 1984;25:
756Y759.
31. Zabrocka L, Raczynska S, Goyke E, et al. BMI is the leptin main
determinant of the circulating leptin in women after vertical banded
gastroplasty. Obes Res. 2004;12:505Y512.
32. Liu X, Kohyama T, Kobayashi T, et al. Cigarette smoke extract inhibits
chemotaxis and collagen gel contraction mediated by human bone
marrow osteoprogenitor cells and osteoblast-like cells. Osteoporos Int.
2003;14:235Y242.
33. Dejgaard A, Andersen T, Christoffersen P, et al. Plasma fibronectin
concentrations in morbidly obese patients. Scand J Clin Lab Invest.
1984;44:207Y210.
34. Aguilera A, Codoceo R, Selgas R, et al. Anorexigen (TNF->,
cholecystokinin) and orexigen (neuropeptide Y) plasma levels in
peritoneal dialysis (PD) patients: their relationship with nutritional
parameters. Nephrol Dial Transplant. 1998;13:1476Y1483.
35. Arita Y, Kihara S, Takahashi M, et al. Paradoxical decrease of an
adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res
Commun. 1999;257:79Y83.
36. Matsubara M, Maruoka S, Katayose S. Inverse relationship between
plasma adiponectin and leptin concentrations in normal-weight and
obese women. Eur J Endocrinol. 2002;147:173Y180.
37. Abbasi F, Farin HM, Lamendola C, et al. The relationship between
plasma adiponectin concentration and insulin resistance is altered in
smokers. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:5002Y5007.
38. Meier U, Gressner AM. Endocrine regulation of energy metabolism:
review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin,
ghrelin, adiponectin and resistin. Clin Chem. 2004;50:1511Y1525.
39. Saxena NK, Titus MA, Ding X, et al. Leptin as a novel profibrogenic
cytokine in hepatic stellate cells: mitogenesis and inhibition of
apoptosis mediated by extracellular regulated kinase (Erk) and Akt
phosphorylation. FASEB J. 2004;18:1612Y1614.
40. Talukdar R, Saikia N, Singal DK, et al. Chronic pancreatitis: evolving
paradigms. Pancreatology. 2006;6:440Y449.
ORIGINAL ARTICLE
Increased Serum Resistin Concentration in Patients
With Chronic Pancreatitis
Possible Cause of Pancreatic Fibrosis
Krystian Adrych, MD, PhD,* Marian Smoczynski, MD, PhD,* Tomasz Sledzinski, PhD,w
Agnieszka Dettlaff-Pokora, PhD,z Elzbieta Goyke,z and Julian Swierczynski, MD, PhDz
Background: Resistin is an adipokine, which displays proinflammatory properties. Thus, it is likely that resistin can influence the
course of chronic pancreatitis, and/or that chronic pancreatitis may
affect the serum resistin concentration.
Goals: The aim of the present study was to determine the serum
resistin concentration in patients with chronic pancreatitis and to
analyze the relationship between serum resistin concentration and
serum concentrations of leptin (proinflammatory adipokine) and
adiponectin (anti-inflammatory adipokine).
Study: A total of 23 male, nondiabetic patients with chronic
pancreatitis of alcoholic origin and 16 healthy subjects were
examined. Fasting blood samples were collected from patients in
both groups. Serum resistin concentration was assayed by enzymelinked immunosorbent assay. Serum adiponectin, leptin, and
insulin concentrations were determined by radioimmunoassay.
Results: Serum resistin concentration was significantly higher in
patients with chronic pancreatitis as compared with control
subjects. In contrast, patients with chronic pancreatitis had lower
serum leptin and insulin concentrations than healthy subjects.
There were no statistically significant differences in serum
adiponectin concentration between patients with pancreatitis and
healthy subjects.
Conclusions: The results presented in this paper indicate that
chronic pancreatitis in human is associated with the increase in
serum resistin concentration and with the decrease in serum leptin
and insulin concentrations. It can be supposed that resistin, by
stimulation of tumor necrosis factor-a synthesis in blood mononuclear cells and in macrophages, increases the concentration of
tumor necrosis factor-a, which in turn activates stellate cells.
Activated stellate cells can produce collagen, eventually resulting in
the development of pancreatic fibrosis.
Key Words: chronic pancreatitis, resistin, adiponectin, leptin, BMI
(J Clin Gastroenterol 2009;43:63–68)
Received for publication June 25, 2007; accepted October 1, 2007.
From the Departments of *Gastroenterology and Hepatology;
wPharmaceutical Biochemistry; and zBiochemistry, Medical University of Gdansk, Gdansk, Poland.
The authors declare no conflict of interest.
Supported by a grant from the Committee for Scientific Research
(Badania Statutowe St-41).
Medical University of Gdansk, ul. Debinki 1, 80-211 Gdansk,
Poland (e-mail: [email protected]).
Copyright r 2008 by Lippincott Williams & Wilkins
J Clin Gastroenterol
Volume 43, Number 1, January 2009
C
hronic pancreatitis, is one of the major inflammatory
diseases of the pancreas, characterized by progressive
destruction of the pancreas and recurrent episodes of
intractable abdominal pain accompanied by exocrine and
endocrine insufficiency.1–3 The pancreatic insufficiency in
advanced stages of the disease may lead to malabsorption,
weight loss, and diabetes mellitus.4 Alcohol consumption is
the most common etiologic factor in chronic pancreatitis.5,6
The pathogenesis of chronic pancreatitis is still poorly
understood, but there are indications that immune and
inflammatory processes play an important role.5,6 Leptin,
adiponectin, and resistin are involved in the regulation of
immune and inflammatory responses.7,8
Recently, we have found significant decrease in serum
leptin and no changes in serum adiponectin concentrations
in patients with chronic pancreatitis9 (Adrych et al, in press).
Resistin is a member of proinflammatory protein family,
named resistinlike molecules (RELMs).10 This protein family
is characterized by a highly conserved, cysteine-rich
C-terminus.11 Four members of the mouse RELMs family have
been described: resistin, RELM-a, RELM-b, and RELMg.12 In human, only 2 RELMs have been found: resistin and
RELM-b.12 Mouse resistin is mainly produced in the adipose
tissue, whereas human resistin is expressed at the high level
in the bone marrow and lung.12 Human resistin mRNA has
also been found in placenta,13 pancreatic islet cells,14 whole
blood cells,15 and in adipose tissue.15 In contrast to the
mouse, the expression of resistin in human adipocytes is very
low, even undetectable under some conditions.12 It seems
that adipose tissue macrophages are the predominant source
of human adipose tissue resistin.15 On the basis of animal
and cell lines studies, 3 physiologic roles have been
postulated for resistin: (a) regulation of carbohydrate and
lipid metabolism in the liver, muscle, and adipose tissue;
(b) inhibition of adipogenesis; and (c) proinflammatory
action.12,15–17 It has been shown that resistin mRNA
abundance was strongly increased by TNFa in human
peripheral blood mononuclear cells,18 and by endotoxin
(lipopolysaccharide) in primary culture of human macrophages.17 Moreover, it has been shown that resistin upregulates interleukin-6 and tumor necrosis factor-a (TNF-a)
in human peripheral blood mononuclear cells,19 and
interleukin-12 and TNF-a in human macrophages via the
NF-kB pathway.20 The involvement of resistin in the
development of atherosclerosis,21 diabetes mellitus,22 nonalcoholic fatty liver disease,23 inflammatory bowel disease,24
and rheumatoid arthritis has also been reported.8 Collectively, these data suggest that resistin is involved in
inflammation. Recently, Schaffler et al25 reported elevated
serum resistin concentrations in patients with severe acute
63
Adrych et al
pancreatitis and suggested that resistin may be a potential
marker for severity of acute pancreatitis.25 To date, there are
no data available in the literature regarding serum resistin
concentration in chronic pancreatitis. Thus, it was interesting
to study the serum resistin concentration in patients with
and was approved by the Medical University of Gdansk
Ethics Committee. All patients signed an informed consent
form for this investigation. Out of patients treated for
chronic pancreatitis in the Department of Gastroenterology
and Hepatology, Medical University of Gdansk in 2004
and 2005 we selected 23 men, nondiabetic patients, aged 32
to 66 years (mean age 44 ± 8.5 y), with a history of
alcoholic chronic pancreatitis. All patients included in the
study met diagnostic criteria for chronic pancreatitis.26 The
diagnosis was based on clinical symptoms and typical
results of imaging studies. Most patients included in the
study were found to have the following abnormalities:
pancreatic parenchymal calcifications, pancreatic duct
stones, irregular dilation and/or stenosis of the pancreatic
duct, fibrosis, and parenchymal inhomogeneity. As determined by the results of endoscopic retrograde pancreatography, 13 patients displayed marked (grade 5 according to
Cambridge classification), 3 moderate (grade 4), and 7 mild
(grade 3) stage of disease.27 Sixteen patients with chronic
pancreatitis had an exacerbation of the disease on admission. All patients included in the study were cigarette
smokers (10 patients: 20 to 40 cigarettes/d for the last 10 to
30 y and 13 patients: less than 20 cigarettes/d for the last 10
to 30 y). Patients with chronic pancreatitis were moderate
or heavy drinkers. Sixteen healthy male volunteers aged 27
to 66 years (mean age 37 ± 11 y) formed the control group.
Selected laboratory values in patients with chronic pancreatitis and in control subjects are presented in Table 1.
The body mass index (BMI) was calculated in all patients
and control subjects included in the study. At 8 AM,fasting
blood samples were collected from patients and healthy controls. The serum resistin concentration was determined by
enzyme-linked immunosorbent assay assay (Human Resistin
ELISA, BioVendor, Czech Republic). Serum adiponectin,
leptin, and insulin concentrations were determined by radioimmunoassay as described previously9 (Adrych et al, in
press). The Systat software (Systat Corp, Evanston, IL) was
employed to assess the statistical significance of differences
between patients with chronic pancreatitis and controls using
1-way analysis of variance, followed by a t test.
RESULTS
As shown in Figure 1, serum resistin concentration
was higher in patients with chronic pancreatitis compared
with control subjects. There were 3 patients with very high
serum resistin concentration (approximately 3 to 5-fold
higher than the mean value found in all patients with
chronic pancreatitis) (Fig. 1). These patients did not differ
in anthropometric, biochemical, and clinical parameters
from other patients with chronic pancreatitis involved in
the study. As shown in Table 2, the total body mass and the
BMI of patients with chronic pancreatitis were lower than
in control subjects. Serum resistin concentrations did not
correlate with total body mass or with BMI (not shown).
Serum adiponectin concentration in patients with chronic
pancreatitis was essentially similar to that of healthy
controls (Table 2). No relationship between serum adiponectin and resistin concentrations was found in patients
with chronic pancreatitis. In contrast to serum resistin
concentration, lower serum leptin concentration was found
in patients with chronic pancreatitis compared with control
subjects (Table 2). In patients with chronic pancreatitis, no
TABLE 1. Selected Laboratory Parameters of Patients With Chronic Pancreatitis and in Control Subjects
No. patients
Serum amylase (U/L)
Urine amylase (U/L)
Serum lipase (U/L)
Serum g-glutamyl-transpeptidase (U/L)
Serum albumin (g/L)
Systolic BP (mm Hg)
Diastolic BP (mm Hg)
Hemoglobin (mg/dL)
WBC ( 109/L)
Platelets ( 109/L)
Control
Mean ± SD (Range)
Mean ± SD (Range)
Statistical Significance (P)
16
62 ± 32 (27-118)
149 ± 58 (101-263)
30 ± 19 (11-60)
22 ± 10 (11-41)
20 ± 6 (11-30)
96 ± 24 (52-128)
21 ± 8 (9-34)
0.8 ± 0.2 (0.6-1.1)
77 ± 2.8 (72-80)
46 ± 3.8 (39-51)
131 ± 16 (112-161)
194 ± 17 (170-231)
120 ± 5.5 (110-130)
81 ± 2 (80-85)
14.7 ± 1 (12.7-16)
7 ± 1.4 (4.9-9.3)
279 ± 46 (199-351)
23
169 ± 184 (28-716)
1057 ± 1125 (128-3511)
297 ± 545 (7-1874)
28 ± 21 (9-94)
27 ± 14 (11-62)
105 ± 67 (45-369)
73 ± 65 (9-228)
0.57 ± 0.42 (0.2-1.8)
69 ± 8.2 (55-84)
42 ± 7.2 (33-58)
103 ± 45 (54-191)
171 ± 53 (83-265)
120 ± 13 (100-140)
81 ± 10 (70-100)
12.8 ± 1.6 (9.7-15.9)
8.2 ± 2.3 (4.7-12.6)
320 ± 212 (96-954)
<0.05
<0.01
NS
NS
NS
NS
<0.01
NS
<0.01
NS
NS
NS
NS
NS
<0.01
NS
NS
BP indicates blood pressure; SD, standard deviation; WBC, white blood cells.
64
r
2008 Lippincott Williams & Wilkins
control
chronic
pancreatitis
Serum resistin concentration ng/ml
25
20
15
10
5
0
FIGURE 1. Serum resistin in control subjects and patients with
chronic alcoholic pancreatitis. Results for individuals are shown as
open circles. The mean value are illustrated by the line. *P<0.01
indicates significant differences in serum resistin concentration
between patients and controls.
correlation was found between serum resistin and leptin
concentrations (not shown). Table 2 shows that serum
insulin concentrations in patients with chronic pancreatitis
were significantly lower than in control subjects. The
changes in serum insulin concentration observed in patients
with chronic pancreatitis were essentially similar to changes
in serum leptin concentration (compare data presented in
Table 2). Moreover, in patients with chronic pancreatitis,
serum resistin concentration did not correlate with serum
insulin concentration (not shown). Table 2 also shows that
no significant differences were observed in fasting serum
glucose concentration and homeostasis model assessment
(HOMA index) between patients with chronic pancreatitis
and control subjects. When simple regression analysis was
performed between serum resistin concentration (dependent
variable) and fasting serum glucose concentration or the
HOMA index, no significant correlation was found for any
of the variables tested (not shown).
When patients with chronic pancreatitis were divided
into 2 subgroups: (a) without (7 patients) and (b) with
exacerbation (16 patients) of the disease on admission, no
Serum Resistin Level in Chronic Pancreatitis
significant differences in serum resistin concentrations
between these groups were observed (not shown). Furthermore, no correlations were found: (a) between serum
amylase activity and serum resistin concentration; (b)
between urine amylase activity and serum resistin concentration; (c) between lipase activity and serum resistin; and
(d) between serum C-reactive protein level and serum
resistin concentration in patients with chronic pancreatitis.
Next, the group of patients with chronic pancreatitis
was divided into 3 subgroups with: (a) advanced; (b)
moderate, and (c) mild stage of the disease. No direct
relationship between serum resistin concentrations and the
severity of chronic pancreatitis was observed. However, any
conclusions need to be drawn with caution, because most
(13 patients) patients with chronic pancreatitis had marked
(grade 5 according to Cambridge classification) stage of
the disease and only 3 and 7 patients had moderate and
mild stage (according to the Cambridge classification),
respectively.
Finally, because of the impact of tobacco use on
chronic pancreatitis, we also studied relationship between
number per day of cigarette smoking and serum resistin
concentration in patients with chronic pancreatitis. There
was no association between serum resistin concentration
and smoking (not shown).
DISCUSSION
Recent studies indicate that resistin can be found in
foci of inflammation where it may be involved in
inflammatory processes as a proinflammatory cytokine.12,15–17 The main goal of this study was to investigate
serum resistin concentration in patients with chronic
pancreatitis and to analyze the relationship between the
serum resistin concentration and concentrations of other
proinflammatory (leptin) and anti-inflammatory (adiponectin) adipokines. We demonstrated here for the first time
that serum resistin concentration is elevated in patients with
chronic pancreatitis of alcoholic origin. It has been shown
previously that resistin mRNA level was increased by TNFa in human peripheral blood mononuclear cells.18 Moreover, increased TNF-a concentration in serum of patients
with chronic pancreatitis has been reported.28 Thus, it is
possible that the increased serum resistin concentration
found in patients with chronic pancreatitis is the result of
TABLE 2. Serum Adipokines Concentrations and Clinical Characteristics of the Chronic Pancreatitis Patients and Healthy
Subjects
No. patients
Age (y)
Body weight (kg)
BMI
Adiponectin (mg/mL)
Leptin ng/mL
Insulin (mU/mL)
Glucose (mM)
HOMA
Control
Mean ± SD (Range)
Mean ± SD (Range)
Statistical Significance (P)
16
37 ± 11 (27-66)
75 ± 5.8 (59-80)
25 ± 2.5 (21-29)
10 ± 3.3 (6-18)
6.2 ± 2.7 (1.1-12)
12 ± 5.5 (4.5-23)
4.1 ± 6.2 (73-112)
2.6 ± 1.4 (0.9-6.4)
23
44 ± 8.5 (32-56)
64 ± 10 (42-83)
22 ± 3.5 (14-30)
9.8 ± 5.1 (2.2-17)
3,6 ± 1.7 (0.9-6.9)
8.0 ± 4.7 (2.9-15)
4.1 ± 6.7 (74-121)
2.0 ± 1.4 (0.6-6.4)
<0.01
<0.01
<0.01
NS
<0.01
<0.01
NS
NS
SD indicates standard deviation.
r
65
Adrych et al
an increased synthesis of resistin in blood mononuclear
cells. However, other mechanisms leading to an increase in
serum resistin concentration in patients with chronic
pancreatitis cannot be excluded. As no correlation between
serum resistin concentration and age has been reported,29 it
is unlikely that the increase in serum resistin concentration
in patients with chronic pancreatitis is due to their slightly
higher mean age compared with control subjects. Some
authors claimed that serum resistin concentration increases
in obesity and that it is positively correlated with BMI or
body fat.30–32 These observations have not been confirmed
by other studies.33,34 According to our results, serum
resistin concentrations were not correlated with total body
mass or with BMI of patients with chronic pancreatitis (not
shown). In contrast to serum resistin concentration, lower
serum leptin, and insulin concentrations, and no changes in
adiponectin concentration were found in patients with
chronic pancreatitis as compared with healthy subjects
(Table 2). As far as serum leptin, adiponectin, and insulin
concentrations are concerned these findings are consistent
with our recently reported data9 (Adrych et al, in press).
Moreover, our results indicate no relationship between
serum adiponectin, leptin, or insulin concentrations and
serum resistin concentrations in patients with chronic
pancreatitis. As far as the relationship between serum
resistin and leptin concentrations is concerned, our results
are quite consistent with those reported by Lee et al,33 who
found no effect of leptin administration on human serum
resistin concentration. Resistin concentration was postulated to be related to insulin resistance.31,35,36 However,
other studies did not confirm this association.32,34,37 Our
results do not support an association between elevated
serum resistin concentration and insulin resistance as
assessed by the HOMA index (which reflects both
peripheral and hepatic insulin resistance) in patients with
chronic pancreatitis. Moreover, it seems that the severity of
chronic pancreatitis does not correlate with serum adiponectin, leptin, and insulin concentrations. However, more
data on patients with moderate, mild, and equivocal stages
(according to Cambridge classification) of chronic pancreatitis are needed to draw final conclusion.
We also evaluated whether the higher serum resistin
concentration was associated with the systemic inflammation. In our study, white blood cell counts were similar in
patients with chronic pancreatitis and controls (Table 1).
Moreover, no correlation was found between serum resistin
concentration and serum C-reactive protein levels. These
results suggest that higher serum resistin concentration is not
directly linked to systemic inflammation in patients with
chronic pancreatitis. In this respect, our results are essentially
similar to those reported by Pagano et al,23 who found that a
significant increase in serum resistin concentration is not
linked to systemic inflammation in patients with nonalcoholic fatty liver disease. The lack of association between
serum resistin concentration and systemic inflammation does
not exclude the possibility that resistin may be involved in
the progression of chronic pancreatitis. Studies on experimental chronic pancreatitis suggested that TNF-a is involved
in the development of chronic pancreatitis,38 and an
increased serum TNF-a concentration in patients with
chronic pancreatitis has been reported.28 Moreover, it has
been suggested that pancreatic stellate cells, when activated
by TNF-a, may play a key role in the development of
pancreatic fibrosis.39 Taken together, it is possible that
resistin, by stimulating of TNF-a synthesis in peripheral
66
blood mononuclear cells19 and in macrophages,20 increases
the concentration of TNF-a, which in turn activates stellate
cells. Activated stellate cells may produce collagen, eventually resulting in the development of pancreatic fibrosis. We
did not measure the serum TNF-a concentration in our
patients, but previously reported data indicate that serum
TNFa is elevated in chronic pancreatitis.28
In general, organ fibrosis requires maintenance of
activated stellate cells by both proliferation and inhibition
of apoptosis. It has been shown that leptin as a
profibrogenic cytokine can contribute to liver fibrosis by
inhibiting hepatic stellate cell apoptosis.40 It cannot be
excluded that leptin reduces apoptosis of pancreatic stellate
cells. If this is the case, decreased serum leptin concentration can be associated with the increased apoptosis of
stellate cells (owing to less inhibition of apoptosis by lower
serum leptin concentration) and consequently to lower
production of collagen and inhibition of development of
pancreatic fibrosis. Thus, one can suppose that the balance
between serum resistin and leptin concentrations can play a
crucial role in pancreatic fibrosis. A hypothesis regarding
the mechanism by which changes in serum resistin and
leptin concentrations may influence pancreatic fibrosis is
presented in Figure 2.
The lack of association between the serum resistin
concentration and some parameters (ie, BMI, leptin,
adiponectin, insulin, HOMA index, systemic inflammation
parameters) presented in this paper and the very high serum
?
Decrease in serum leptin
concentration
Acceleration of apoptosis
of pancreatic stellate cells
Increase in serum resistin
concentration
Increase in serumTNF
concentration
Lower number of
pancreatic stellate cells
Activation of pancreatic
stellate cells
Decrease of collagen
production
Increase of collagen
production
Development of pancreatic fibrosis
FIGURE 2. Hypothesis regarding the mechanism by which
changes in serum resistin and leptin concentrations may
influence pancreatic fibrosis in the course of chronic pancreatitis.
r
resistin concentration in some patients with chronic
pancreatitis suggest that genetic factors can also be
responsible for elevated serum resistin concentration in
this disease. Genetic polymorphisms in the promoter region
of resistin gene are major determinants of human plasma
resistin concentration.41 Thus, it cannot be excluded that
the resistin gene is involved in the development of chronic
pancreatitis.
In summary, the results presented in this paper
indicate that chronic pancreatitis in human is associated
with the increase in serum resistin concentration and with
the decrease in serum leptin and insulin concentrations.
Moreover, these results indicate that chronic pancreatitis
does not affect the serum concentration of adiponectin. It
can be supposed that persistently elevated serum resistin
concentration, by continuous stimulation of TNF-a synthesis, which in turn persistently activates stellate cells, may
lead to an increase in collagen synthesis, resulting in the
development of pancreatic fibrosis. Although we did not
demonstrate an association between the serum concentration of resistin and the development of pancreatic fibrosis,
the matter needs further investigation, with special attention to the consequences of the increased serum resistin
concentration in terms of systemic inflammation associated
with chronic pancreatitis and pancreatic fibrosis.
ACKNOWLEDGMENTS
The authors thank Prof Mariusz M. Zydowo and Prof
Leon Zelewski for criticism and discussion of the manuscript.
REFERENCES
1. Ammann RW. A clinically based classification system for
alcoholic chronic pancreatitis: summary of an international
workshop on chronic pancreatitis. Pancreas. 1997;3:215–221.
2. Forsmark CE. Chronic pancreatitis. In: Feldman M, Friedman
FS, Sleisenger MH, eds. Gastrointestinal and Liver Disease.
Philadelphia London-New York, St Louis, Sydney, Toronto:
WB Saunders Company; 2002:943–969.
3. Sarles H. Definitions and classifications of pancreatitis. Pancreas.
1991;4:470–474.
4. Hackert T, Hartwig W, Friess H, et al. Acute retinopathy
following pancreatic head resection for chronic pancreatitis:
a rare, severe complication. JOP. 2005;5:460–463.
Gastroenterol. 2005;5:544–554.
6. Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G. Pathogenesis of chronic
pancreatitis: an evidence-based review of past theories and
recent developments. Am J Gastroenterol. 2004;11:2256–2270.
7. Trayhurn P, Wood IS. Adipokines: inflammation and the
pleiotropic role of white adipose tissue. Br J Nutr. 2004;3:
347–355.
8. Toussirot E, Streit G, Wendling D. The contribution of
adipose tissue and adipokines to inflammation in joint diseases.
Curr Med Chem. 2007;10:1095–1100.
9. Adrych K, Smoczynski M, Goyke E, et al. Decreased serum
leptin concentration in patients with chronic pancreatitis.
Pancreas. 2007;4:417–422.
10. Steppan CM, Lazar MA. Resistin and obesity-associated
insulin resistance. Trends Endocrinol Metab. 2002;1:18–23.
11. Kim KH, Lee K, Moon YS, et al. A cysteine-rich adipose
tissue-specific secretory factor inhibits adipocyte differentiation. J Biol Chem. 2001;14:11252–11256.
12. Steppan CM, Lazar MA. The current biology of resistin.
J Intern Med. 2004;4:439–447.
r
Serum Resistin Level in Chronic Pancreatitis
13. Yura S, Sagawa N, Itoh H, et al. Resistin is expressed in the
human placenta. J Clin Endocrinol Metab. 2003;3:1394–1397.
14. Minn AH, Patterson NB, Pack S, et al. Resistin is expressed in
pancreatic islets. Biochem Biophys Res Commun. 2003;2:
641–645.
15. Anderson PD, Mehta NN, Wolfe ML, et al. Innate Immunity
Modulates Adipokines in Humans. J Clin Endocrinol Metab.
2007;92:2272–2279.
16. McTernan PG, Kusminski CM, Kumar S. Resistin. Curr Opin
Lipidol. 2006;2:170–175.
17. Pang SS, Le YY. Role of resistin in inflammation and inflammation-related diseases. Cell Mol Immunol. 2006;1:29–34.
18. Kaser S, Kaser A, Sandhofer A, et al. Resistin messenger-RNA
expression is increased by proinflammatory cytokines in vitro.
Biochem Biophys Res Commun. 2003;2:286–290.
19. Bokarewa M, Nagaev I, Dahlberg L, et al. Resistin, an
adipokine with potent proinflammatory properties. J Immunol.
2005;9:5789–5795.
20. Silswal N, Singh AK, Aruna B, et al. Human resistin stimulates
the pro-inflammatory cytokines TNF-alpha and IL-12 in
macrophages by NF-kappaB-dependent pathway. Biochem
Biophys Res Commun. 2005;4:1092–1101.
21. Verma S, Li SH, Wang CH, et al. Resistin promotes
endothelial cell activation: further evidence of adipokineendothelial interaction. Circulation. 2003;6:736–740.
22. Schaffler A, Buchler C, Muller-Ladner U, et al. Identification
of variables influencing resistin serum levels in patients with
type 1 and type 2 diabetes mellitus. Horm Metab Res. 2004;10:
702–707.
23. Pagano C, Soardo G, Pilon C, et al. Increased serum resistin in
nonalcoholic fatty liver disease is related to liver disease
severity and not to insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab.
2006;3:1081–1086.
24. Karmiris K, Koutroubakis IE, Xidakis C, et al. Circulating
levels of leptin, adiponectin, resistin, and ghrelin in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2006;2:100–105.
25. Schaffler A, Landfried K, Volk M, et al. Potential of
adipocytokines in predicting peripancreatic necrosis and
severity in acute pancreatitis: pilot study. J Gastroenterol
Hepatol. 2007;3:326–334.
26. Homma T. Criteria for pancreatic disease diagnosis in Japan:
diagnostic criteria for chronic pancreatitis. Pancreas. 1998;3:
250–254.
27. Sarner M, Cotton PB. Classification of pancreatitis. Gut. 1984;7:
756–759.
28. Szuster-Ciesielska A, Daniluk J, Kandefer-Zerszen M. Serum
levels of cytokines in alcoholic liver cirrhosis and pancreatitis.
Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2000;4:301–307.
29. Azuma K, Katsukawa F, Oguchi S, et al. Correlation between
serum resistin level and adiposity in obese individuals. Obes
Res. 2003;8:997–1001.
30. Degawa-Yamauchi M, Bovenkerk JE, Juliar BE, et al. Serum
resistin (FIZZ3) protein is increased in obese humans. J Clin
Endocrinol Metab. 2003;11:5452–5455.
31. Fujinami A, Obayashi H, Ohta K, et al. Enzyme-linked
immunosorbent assay for circulating human resistin: resistin
concentrations in normal subjects and patients with type 2
diabetes. Clin Chim Acta. 2004;1-2:57–63.
32. Vozarova de Court B, Degawa-Yamauchi M, Considine RV, et
al. High serum resistin is associated with an increase in
adiposity but not a worsening of insulin resistance in Pima
Indians. Diabetes. 2004;5:1279–1284.
33. Lee JH, Chan JL, Yiannakouris N, et al. Circulating resistin
levels are not associated with obesity or insulin resistance in
humans and are not regulated by fasting or leptin administration:
67
Adrych et al
cross-sectional and interventional studies in normal, insulinresistant, and diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2003;10:
4848–4856.
34. Takeishi Y, Niizeki T, Arimoto T, et al. Serum resistin is
associated with high risk in patients with congestive heart
failure—a novel link between metabolic signals and heart
failure. Circ J. 2007;4:460–464.
35. Silha JV, Krsek M, Skrha JV, et al. Plasma resistin, adiponectin
and leptin levels in lean and obese subjects: correlations with
insulin resistance. Eur J Endocrinol. 2003;4:331–335.
36. Zhang JL, Qin YW, Zheng X, et al. Serum resistin level in
essential hypertension patients with different glucose tolerance.
Diabet Med. 2003;10:828–831.
37. Panidis D, Koliakos G, Kourtis A, et al. Serum resistin levels
in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2004;2:
361–366.
68
38. Xie MJ, Motoo Y, Su SB, et al. Expression of tumor necrosis
factor-alpha, interleukin-6, and interferon-gamma in spontaneous chronic pancreatitis in the WBN/Kob rat. Pancreas.
2001;4:400–408.
39. Mews P, Phillips P, Fahmy R, et al. Pancreatic stellate cells
respond to inflammatory cytokines: potential role in chronic
pancreatitis. Gut. 2002;4:535–541.
40. Saxena NK, Titus MA, Ding X, et al. Leptin as a novel
profibrogenic cytokine in hepatic stellate cells: mitogenesis and
inhibition of apoptosis mediated by extracellular regulated
kinase (Erk) and Akt phosphorylation. FASEB J. 2004;13:
1612–1614.
41. Cho YM, Youn BS, Chung SS, et al. Common genetic
polymorphisms in the promoter of resistin gene are major
determinants of plasma resistin concentrations in humans.
Diabetologia. 2004;3:559–565.
r
Gastroenterologia Polska 2010, 17 (2): 98-102
ISSN 1232-9886
ORIGINAL ARTICLES / Prace oryginalne
Copyright © 2010 Cornetis, www.cornetis.com.pl
Increase in transforming growth factor β-1, laminin, and hyaluronic acid serum
concentrations in advanced chronic pancreatitis
Podwyższone stężenie transformującego czynnika wzrostu β1 (TGF-β1), lamininy i kwasu hialuronowego
w surowicy w powiązaniu z przewlekłym zaawansowanym zapaleniem trzustki
Krystian Adrych
Department of Gastroenterology and Hepatology, Medical University of Gdańsk, Poland
Address for correspondence: Krystian Adrych MD, PhD
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii GUMed
ul. Dębinki 7; 80-211 Gdańsk; Poland; phone: (+48 58) 349 25 01; fax: (+48 58) 349 25 22; e-mail: [email protected]
Abstract
Introduction and aim of the study: Studies indicate that transforming growth factor β-1 (TGFβ-1) may play an important role in pancreatic
fibrosis during the course of chronic pancreatitis. Thus it can be expected that chronic pancreatitis may be associated with an increase in serum
TGF-β1 and markers of extracellular matrix proliferation. The aim of this study was to test this hypothesis.
Material and methods: Twenty-three nondiabetic male patients with a history of chronic alcoholic pancreatitis and 16 healthy subjects were
examined. Serum TGF-β1, laminin, and hyaluronic acid concentrations were determined by ELISA.
Results: The patients with advanced chronic pancreatitis had significantly higher serum TGF-β1 concentrations than the control subjects. The
concentrations of both serum laminin and hyaluronic acid (considered to be markers of extracellular matrix proliferation in pancreatic fibrosis)
were also elevated in the patients with chronic pancreatitis.
Conclusions: These results provide further evidence that TGF-β1 may play an important role in pancreatic fibrosis during the course of chronic
pancreatitis. Moreover, it can be supposed that the measurement of serum hyaluronic acid, laminin, and TGF-β1 could be useful for the noninvasive detection of pancreatic fibrosis during the course of chronic pancreatitis. (Gastroenterol. Pol., 2010, Vol. 17, No. 2, p. 98-102)
Key words: transforming growth factor (TGF-β1), laminin, hyaluronic acid, chronic pancreatitis
Streszczenie:
Wprowadzenie i cel pracy: Ostatnio przeprowadzane badania wskazują, że transformujący czynnik wzrostu β1 (TGF-β1) odgrywa istotną rolę
w włóknieniu trzustki w przebiegu przewlekłego zapalenia trzustki. Zatem można oczekiwać, że przewlekłe zapalenie trzustki może być powiązane ze wzrostem TGF-β1 w surowicy i zwiększoną proliferacją markerów macierzy zewnątrzkomórkowej.
Materiał i metody: Badanie wykonano u 23 mężczyzn z przewlekłym alkoholowym zapaleniem trzustki, bez cukrzycy oraz u 16 zdrowych
mężczyzn. U wszystkich osób zbadano stężenie transformującego czynnika wzrostu β1, lamininy oraz kwasu hialuronowego w surowicy testem
ELISA.
Wyniki: Pacjenci z zaawansowanym przewlekłym zapaleniem trzustki mieli znacząco wyższe stężenie (TGF-β1) w surowicy w porównaniu
z osobami zdrowymi. Zarówno stężenia lamininy jak i kwasu hialuronowego w surowicy (rozważanych jako markery proliferacji macierzy zewnątrzkomórkowej w włóknieniu trzustki) były również podwyższone u pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki.
Wnioski: Wyniki tego badania dostarczają kolejnych dowodów, że TGF-β1 może odgrywać ważną rolę we włóknieniu trzustki w przebiegu przewlekłego zapalenia trzustki. Ponadto można przypuszczać, że oznaczanie w surowicy kwasu hialuronowego, lamininy i TGF-β1 będzie użyteczne
w nieinwazyjnym wykrywaniu włóknienia trzustki w procesie przewlekłego zapalenia trzustki.
Słowa kluczowe: transformujący czynnik wzrostu (TGF-β1), laminina, kwas hialuronowy, przewlekłe zapalenie trzustki
Introduction and aim of the study
98
Chronic pancreatitis is a progressive chronic inflammatory
disease characterized by the accumulation of pancreatic extracellular matrix that leads to morphological and functional destruction of the pancreas. It is generally accepted that pancreatic
fibrosis is the result of increased synthesis and diminished degradation of fibrillar extracellular matrix. However, a major problem
is that the molecular mechanisms leading to pancreatic fibrosis
are not well established. Several recent studies postulated that
by activating pancreatic stellate cells, transforming growth factor
β-1 (TGF-β1), produced by small duct epithelium (and other cells,
including inflammatory cells and pancreatic stellate cells) plays
an important role in the accumulation of extracellular matrix
components in pancreatic fibrosis (1-9). Moreover, troglitazone,
a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ agonist,
diminishes pancreatic fibrosis in experimental chronic pancreatitis
in mice by decreasing TGF-β1 production (10). TGF-β1 is a pleiotropic cytokine that plays an important role in many physiological
and pathological conditions, including angiogenesis, immune
regulation, inflammation, wound healing, and cancer (11). Overproduction of TGF-β1 has been reported in several pathological
conditions, including cirrhosis, pulmonary fibrosis, glomerulosclerosis, cardiomyopathy, Crohn’s disease, and scleroderma (11).
Moreover, overproduction of TGF-β1 in human pancreatic tissue
in the course of chronic pancreatitis has also been reported (12).
TGF-β1 also binds to extracellular matrix components which, as
mentioned above, increase during pancreatic fibrosis and act as
a reservoir for TGF-β1 (11).
Moreover, it has been proposed that serum TGF-β1 concentration (together with other cytokines) may be a useful marker
in evaluating the severity of chronic pancreatitis (13). Serum
concentrations of both laminin and hyaluronate are elevated in
patients with chronic pancreatitis and are considered markers of
extracellular matrix proliferation in pancreatic fibrosis (14). Thus
one can suppose that an elevated level of serum TGF-β1 would
be associated with elevated concentrations of laminin and hyaluronate in patients with chronic pancreatitis. The aim of this study
was to test this hypothesis.
Material and methods
The study was performed in accordance with the Declaration
of Helsinki of the World Medical Association and was approved by
the Medical University of Gdańsk Ethics Committee. All patients
signed an informed consent form for this investigation. Out of
the patients treated for chronic pancreatitis in the Department of
Gastroenterology and Hepatology, Medical University of Gdańsk,
in 2004-2008, we selected 23 nondiabetic male patients aged
32-66 years (mean age 44±8.5 years) with a history of chronic
alcoholic pancreatitis. Patients with liver disease were excluded.
All the patients included in the study met diagnostic criteria for
chronic pancreatitis (15). The diagnosis was based on clinical
symptoms and typical results of imaging studies. Most patients
included in the study were found to have the following abnormalities: pancreatic parenchymal calcifications, pancreatic duct
stones, irregular dilation and/or stenosis of the pancreatic duct,
fibrosis, and parenchymal inhomogeneity. As determined by
the results of endoscopic retrograde pancreatography (ERP), 13
patients displayed marked (grade 5 according to the Cambridge
classification), 3 moderate (grade 4), and 7 mild (grade 3) stage
of disease (16). Sixteen patients with chronic pancreatitis had an
exacerbation of the disease on admission. All patients included in
the study were cigarette smokers (10 patients 20-40 cigarettes per
day for the last 10-30 years and 13 patients less than 20 cigarettes
per day for the last 10-30 years). Patients with chronic pancreatitis
were moderate or heavy drinkers. Sixteen healthy male volunteers aged 27-66 years (mean age 37±11 years) formed the control
group. The body mass index (BMI) was calculated for all patients
and controls. At 8 a.m., fasting blood samples were collected from
the patients (usually on admission) and healthy controls.
Serum TGF-β1, laminin, and hyaluronic acid concentrations
were determined by ELISA. The serum hyaluronic acid concentration was measured with a Corgenix Hyaluronic Acid Test Kit
(Corgenix Inc., CO, USA) following the manufacturer’s instructions.
The TGF-β1 concentration was measured with the Quantikine® Kit
(R&D System, UK) according to the producer’s instructions. Serum
concentrations of laminin were measured with a sandwich enzyme immunoassay (laminin EIA kit; Takara, Japan) as described by
the manufacturer.
Adrych K.
Podwyższone stężenie transformującego czynnika wzrostu β1 (TGF-β1), lamininy i kwasu ...
Statistical analysis was performed using Microsoft Excel and
Statistica. The statistical significance of the differences observed
between patients with chronic pancreatitis and controls was
assessed using the Student’s t test. Linear regression coefficients
were calculated to assess correlation between selected parameters in patients with chronic pancreatitis.
Results
Selected laboratory and anthropometric parameters of the
patients with chronic pancreatitis and the control subjects included in the present study have recently been reported (17, 18).
BMI as well as serum total protein, serum albumin, hemoglobin,
insulin, and leptin concentrations were slightly decreased in the
patients with chronic pancreatitis. Urine amylase activity was
significantly elevated in the patients compared with the controls.
Mean serum amylase and lipase activity were also increased in the
patients with chronic pancreatitis compared with the controls,
although the differences were not statistically significant. Other
parameters, such as serum alanine aminotransferase, alkaline phosphatase, γ-glutamyl transpeptidase, bilirubin, triacylglycerols,
total cholesterol, glucose, blood pressure, white blood cell count,
and platelet count, were within the normal range (18).
As mentioned, most of the patients included in the study
were found to have advanced fibrosis (see Materials and Methods).
Previously reported studies indicate that both serum laminin and
hyaluronate (considered to be markers of extracellular matrix
proliferation in pancreatic fibrosis) are elevated in patients with
chronic pancreatitis (14). Our patients with chronic pancreatitis
had approximately twofold higher serum hyaluronic acid concentrations than the control subjects (fig. 1). As expected, patients
with chronic pancreatitis also had higher serum laminin concentrations than the control subjects (fig. 2). The univariate analysis
of factors which could, in theory, be associated with increased
serum hyaluronate and laminin concentrations, as serum amylase
and lipase and urine amylase, demonstrated positive correlation
between both serum hyaluronate and serum laminin concentrations and urine amylase activity (both r=0.4, p <0.05) and serum
laminin and serum amylase activity(r=0.4, p <0.05). However, the
relatively low number of examined patients does not permit drawing unequivocal conclusions.
As expected, we have shown that serum TGF-β1 concentrations in patients with advanced fibrosis due to chronic pancreatitis
120
serum HA concentration (ng/ml)
Gastroenterol. Pol., 2010, 17 (2), 98-102
100
80
60
40
20
0
Data are presented as mean±SD. * p <0.01
Control
FIG. 1. Serum hyaluronic acid (HA) concentration in patients with chronic pancreatitis
and controls
99
Adrych K.
Increase in transforming growth factor β-1, laminin, and hyaluronic acid serum ...
were indeed elevated compared with control subjects (fig. 3).
Since most of our patients had advanced pancreatic fibrosis, it
was impossible to analyze precisely the behavior of serum TGF-β1
in patients with different stages of pancreatic fibrosis. Moreover,
univariate analysis did not show any association between serum
TGF-β1 and serum hyaluronic acid concentrations or between
serum TGF-β1 and serum laminin concentrations. Again, we have
to emphasize that the relatively low number of examined patients
does not permit drawing unequivocal conclusions concerning
the relationship between serum TGF-β1 and serum hyaluronic
acid concentrations or between serum TGF-β1 and serum laminin
concentrations.
Discussion
Pancreatic fibrosis is a characteristic feature of chronic pancreatic damage and results from an impaired balance between the
synthesis and degradation of extracellular matrix components.
Several papers have suggested that TGF-β1 is involved in the
development of tissue fibrogenesis in the course of chronic pancreatitis. Because TGF-β1 plays an important role in the activation
of pancreatic stellate cells and the production of collagen, leading
to tissue fibrosis, we decided to investigate whether TGF-β1 is elevated together with laminin and hyaluronic acid in patients with
advanced chronic pancreatitis. The results presented here clearly
demonstrate that the serum TGF-β1 concentration is significantly
serum LN concentration (ng/ml)
1000
*
800
600
400
200
0
Control
FIG. 2. Serum laminin (LN) concentration in patients with chronic pancreatitis and
controls
serum TGF -β1 concentration (ng/ml)
30
*
25
20
15
10
5
0
Control
100
FIG. 3. Serum transforming growth factor β-1 (TGF-β1) concentration in patients with
chronic pancreatitis and controls
elevated in advanced chronic pancreatitis. Thus our results are
similar to those reported recently showing that serum TGF-β1
increases in patients with advanced chronic pancreatitis (13, 19).
Moreover, these patients also have increased concentrations of
laminin and hyaluronic acid. Therefore, one can suppose that
pancreatic fibrosis during the course of chronic pancreatitis is
induced by TGF-β1. It was shown previously that TGF-β1 mRNA
levels increased significantly in epithelial cells, inflammatory cells,
and stellate cells of the human pancreas in the course of alcoholic
chronic pancreatitis (20). Increased TGF-β1 mRNA levels and, consequently, increased levels of the TGF-β1 protein cause the activation of stellate cells and collagen production. It should be noted
that TGF-β1 promotes fibrogenesis not only by increasing collagen production, but also by inhibiting matrix metalloproteinases
(7). Moreover, TGF-β1 increases the synthesis of connective tissue
growth factor (CCN2) in cultured rat stellate cells, which in turn
stimulates stellate cell proliferation, integrin dependent adhesion,
migration, and collagen synthesis (21). Finally, the importance of
TGF-β1 in pancreatic fibrogenesis has been confirmed by blocking
the TGF-β1 signaling pathway, which reduced pancreatic fibrosis
in an experimental animal model (4) and in transgenic mice overexpressing TGF-β1 in the pancreas (22). Collectively, these data
indicate that TGF-β1, by various mechanisms, causes pancreatic
fibrogenesis in chronic pancreatitis.
Although the data presented here indicate a close association between serum TGF-β1 concentration and advanced chronic
pancreatitis, they do not exclude the role of other stimulants of
fibrogenesis, including platelet-derived growth factor (PDGF) and
angiotensin II (4). Overall, the results discussed above indicate
that activated pancreatic stellate cells play a key role in pancreatic fibrogenesis. Thus, based on in vitro experiments and/or on
a rodent model of chronic pancreatitis, it has been proposed that
drugs which cause inhibition of pancreatic stellate cell activity
could prevent pancreatic fibrosis (10, 23-27). For instance, Jaster
et al. showed that the proliferation of pancreatic stellate cells and
collagen synthesis were inhibited by all-trans retinoic acid, a vitamin A metabolite (23). Rickmann et al. showed that some tocotrienols (but not α-tocopherol) induce activated pancreatic stellate
cell death (24). It has also been shown that thiazolidinedione derivatives (antidiabetic drugs) contribute to preventing the progression of chronic pancreatitis in a rodent model of the disease by
inhibiting extracellular matrix production (10). Epigallocatechin,
a polyphenol present in green tea and curcumim which inhibits
the proliferation of pancreatic stellate cells and the transformation
of quiescent pancreatic stellate cells into activated form, exhibits
antifibrotic properties (5). Kuno et al. reported that lisinopril (an
ACE inhibitor) improved the morphological changes of murine
chronic pancreatitis by inhibition of TGF-β1 gene expression (26).
Finally, it has been reported that an antagonist of PDGF-receptor
(trapidil) inhibits the proliferation of pancreatic stellate cells (27).
Collectively, vitamin A metabolites, some tocotrienols, thiazolidinedione derivatives, ACE inhibitors, and some polyphenols can be
expected to be useful in treating pancreatic fibrosis. So far, however, camostat mesilate, an oral protease inhibitor (which inhibits
monocyte and pancreatic stellate cell activity), has been used to
treat chronic pancreatitis in humans (28).
The degree of pancreatic fibrosis was determined based on
the results of imaging studies and serum laminin and hyaluronide
concentrations. Hyaluronic acid is a high-molecular-weight glycosaminoglycan which is widely distributed throughout the human
body. Laminin is one of the glycoproteins of the extracellular
matrix which, similar to collagens and glycoaminoglicans, serves a
variety of biological functions. All patients examined in this study
had advanced pancreatic fibrosis (figs. 1 and 2). Consistently, an
increase of extracellular matrix markers associated with the development of pancreatic fibrosis has also been reported (29). However, no significant correlation between serum concentrations of
extracellular matrix components (laminin and hyaluronic acid)
and morphological stages in chronic pancreatitis was found here.
These results are essentially similar to those reported previously
(30). Weak positive correlation was found between:
a) serum hyaluronic acid concentration and urine amylase
(r=0.4, p <0.05),
b) serum laminin concentration and urine amylase
(r=0.4, p <0.05),
c) serum laminin concentration and serum amylase
(r=0.4, p <0.05).
Nevertheless, a panel of tests including serum laminin, hyaluronate, and TGF-β1 concentrations seems to be recommended
for the biochemical assessment of pancreatic fibrosis in clinical
practice. However, some reports indicate that serum hyaluronic
acid and laminin concentrations were elevated only in acute, but
not in chronic pancreatitis (31, 32). These discrepancies may be
explained by different stages of disease as well as other factors,
such as cigarette smoking and alcohol abuse. Moreover, the number of patients studied (one study only examined five patients
with an acute exacerbation of chronic pancreatitis) may influence
the final conclusion (31).
As mentioned, we selected patients with a history of alcoholic chronic pancreatitis. Thus it is likely that pancreatic fibrogenesis
in our patients was stimulated by ethanol and/or acetaldehyde (an
ethanol metabolite). However, it should be noted that several factors such as oxidative stress, hyperglycemia, pancreatic pressure,
and bacterial infection may be involved in pancreatic stellate cell
activation and consequently in pancreatic fibrogenesis during the
course of chronic pancreatitis (33).
In conclusion, the data presented here indicate that serum
TGF-β1 is significantly increased in advanced chronic pancreatitis.
Moreover, they suggest that the measurement of serum hyaluronic acid, laminin, and TGF-β1 could be a noninvasive approach
for the detection of pancreatic fibrosis in the course of chronic
pancreatitis.
Acknowledgments
The author thanks Prof. Marian Smoczyński, Prof. Julian
Świerczyński, Ms Justyna Korczyńska, and Ms Elżbieta Goyke of
the Medical University of Gdańsk for their contributions to this
study.
References
1. Apte M.V., Wilson J.S.: Mechanisms of pancreatic fibrosis. Dig. Dis., 2004, 22, 273-279.
2. Fukumura Y., Suda K., Mitani K., Takase M., Kumasaka T.: Expression of transforming
growth factor beta by small duct epithelium in chronic, cancer-associated, obstructive
pancreatitis. An in situ hybridization study and review of the literature. Pancreas, 2007, 35,
353-357.
Adrych K.
Podwyższone stężenie transformującego czynnika wzrostu β1 (TGF-β1), lamininy i kwasu ...
3. Lee M., Gu D., Feng L., Curriden S., Arnush M., Krahl T., Gurushanthaiah D., Wilson C.,
Loskutoff D., Fox H.: Accumulation of extracellular matrix and developmental dysregulation
in the pancreas by transgenic production of transforming growth factor-beta 1. Am.
J. Pathol., 1995, 147, 42-52.
4. Omary M., Lugea A., Lowe A., Pandol S.: The pancreatic stellate cell: a star on the rise in
pancreatic diseases. J. Clin. Invest., 2007, 117, 50-59.
5. Phillips P., McCarroll J., Park S., Wu M., Pirola R., Korsten M., Wilson J.,Apte M.: Rat
pancreatic stellate cells secrete matrix metalloproteinases: implications for extracellular
matrix turnover. Gut, 2003, 52, 275-282.
6. Saotome T., Inoue H., Fujimiya M., Fujimyama Y., Bamba T.: Morphological and
immunocytochemical identification of periacinar fibroblast-like cells derived from human
pancreatic acini. Pancreas, 1997, 14, 373-382.
7. Shek F., Benyon R., Walker F., McCrudden P., Foon Pender S., Williams E., Johnson P.,
Johnson C., Bateman A., Fine D., Iredale J.: Expression of transforming growth factorbeta 1 by pancreatic stellate cells and its implications for matrix secretion and turnover in
chronic pancreatitis. Am. J. Pathol., 2002, 160, 1787-1798.
8. Zion O., Genin O., Kawada N., Yoshizato K., Raffe S., Nagler A., Iovanna J., Halevy O., Pines
M.: Inhibition of transforming growth factor beta signaling by halofuginone as a modality
for pancreas fibrosis prevention. Pancreas, 2009, 38, 427-435.
9. Wang C., Gao Z., Ye B., Cai J., Xie C., Qian K, Du Q.: Effect of emodin on pancreatic fibrosis
in rats. World J. Gastroenterol., 2007, 13, 378-382.
10. Van Westerloo D., Florquin S., de Boer A., Daalhuisen J., de Vos A., Bruno M., van der
Poll T.: Therapeutic effects of troglitazone in experimental chronic pancreatitis in mice. Am.
J. Pathol., 2005, 166, 721-728.
11. Prud’homme G.: Pathobiology of transforming growth factor beta in cancer, fibrosis and
immunologic disease, and therapeutic considerations. Lab. Invest., 2007, 87, 1077-1091.
12. Slater S., Williamson R., Foster C.: Expression of transforming growth factor-beta 1 in
chronic pancreatitis. Digestion, 1995, 56, 237-241.
13. Yasuda M., Ito T., Oono T., Kawabe K., Kaku T., Igarashi H., Nakamura T., Takayanagi R.:
Fractalkine and TGF-beta1 levels reflect the severity of chronic pancreatitis in humans.
World J. Gastroenterol., 2008, 14, 6488-6495.
14. Lohr M., Spies B., Heptner G., Domschke S., Hahn E.: Parameter des
bindegewebsstoffwechsels als marker bei acuter und chronischer pancreatitis. Eine
retrospective studie mit erhebung eines normalkollektivs. Z. Gastroenterol., 1991, 29,
231-236.
15. Homma T.: Criteria for pancreatic disease diagnosis in Japan: diagnostic criteria for chronic
pancreatitis. Pancreas, 1998, 16, 250-254.
16. Sarner M., Cotton P.: Classification of pancreatitis. Gut, 1984, 25, 756-759.
17. Adrych K., Smoczyński M., Goyke E., Stelmańska E., Świerczyński J.: Decreased serum
leptin concentration in patients with chronic pancreatitis. Pancreas, 2007, 34, 417-422.
18. Adrych K., Smoczyński M., Stelmańska E., Korczyńska J., Goyke E., Świerczyński J.: Serum
adiponectin and leptin concentrations in patients with chronic pancreatitis of alcoholic
and nonalcoholic origin. Pancreas, 2008, 36, 120-124.
19. Ito T.: Can measurement of chemokines become useful biological and functional
markers of early-stage chronic pancreatitis? J. Gastroenterol., 2007, 42, supl. 17,
72-77.
20. Casini A., Galli A., Pignalosa P., Frulloni L., Grappone C., Milani S., Pederzoli P., Cavallini
G., Surrenti C.: Collagen type I synthesized by pancreatic periacinar stellate cells (PSC)
co-localizes with lipid peroxidation-derived aldehydes in chronic alcoholic pancreatitis.
J. Pathol., 2000, 192, 81-89.
21. Gao R., Brigstock D.: Connective tissue growth factor (CCN2) in rat pancreatic stellate cell
function: integrin alpha5beta1 as a novel CCN2 receptor. Gastroenterology, 2005, 129,
1019-1030.
22. Vogelmann R., Ruf D., Wagner M., Adler G., Menke A.: Effects of fibrogenic mediators
on the development of pancreatic fibrosis in a TGF-beta1 transgenic mouse model. Am.
J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2001, 280, G164-G172.
23. Jaster R., Hilgendorf I., Fitzner B., Brock P., Sparmann G., Emmrich J., Liebe S.: Regulation
of pancreatic stellate cell function in vitro: biological and molecular effects of all-trans
retinoic acid. Biochem. Pharmacol., 2003, 66, 633-641.
24. Riskmann M., Vaguero E., Malagelada J., Mokero X.: Tocotrienols induce apoptosis and
autophagy in rat pancreatic stellate cells through tyhe mitochondria death pathway.
Gastroenterology, 2007, 132, 2518-2532.
25. Asaumi H., Watanabe S., Taguchi M., Tashiro M., Nagashio Y., Nomiyama Y., Nakamura
H., Otsuki M.: Green tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate inhibits ethanol-induced
activation of pancreatic stellate cells. Eur. J. Clin. Invest., 2006, 36, 113-122.
26. Kuno A., Yamada T., Masuda K., Ogawa K., Sogawa M., Nakamura S., Nakazawa T., Ohara
H., Nomura T., Joh T., Shirai T., Itoh M.: Angiotensin-converting enzyme inhibitor attenuates
pancreatic inflammation and fibrosis in male Wistar Bonn/Kobori rats. Gastroenetrology,
2003, 124, 1010-1019.
101
Adrych K.
Increase in transforming growth factor β-1, laminin, and hyaluronic acid serum ...
27. Bachem M., Zhou Z., Zhou S., Siech M.: Role of stellate cells in pancreatic fibrogenesis
associated with acute and chronic pancreatitis. J. Gastroeneterol. Hepatol., 2006, 21,
S92-S96.
28. Gibo J., Ito T., Kawabe K., Hisano T., Inoue M., Fujimori N., Oono T., Arita Y., Nawata
H.: Camostat mesilate attenuates pancreatic fibrosis via inhibition of monocytes and
pancreatic stellate cells activity. Lab. Invest., 2005, 85, 75-89.
29. Lohr M., Fischer B., Weber H., Emmrich J., Nizze H., Liebe S., Kloppel G: Release of
hyaluronan and laminin into pancreatic secretions. Digestion, 1999, 60, 48-55.
30. Dominguez-Munoz J., Manes G., Buchler M., Malfertheiner P.: Assessment of the
fibrogenetic activity in chronic pancreatitis. The role of circulating levels of extracellular
matrix components. Int. J. Pancreatol., 1993, 14, 253-259.
31. Adler G., Kropf J., Grobe E., Gressner A.: Follow-up of the serum levels of extracellular
matrix components in acute and chronic pancreatitis. Eur. J. Clin. Invest., 1990, 20,
494-501.
102
32. Lohr M., Hummel F., Martus P., Cidlinky K., Kroger J., Hahn E., Oesterling C., Emmrich
J., Schuppan D., Liebe S.: Serum levels of extracellular matrix in acute pancreatitis.
Hepatogastroenetrology, 1999, 46, 3263-3270.
33. Shimizu K.: Mechanisms of pancreatic fibrosis and application to the treatment of chronic
pancreatitis. J. Gastroenterol., 2008, 43, 823-832.
Received: 2010-02-08. Revised: 2010-03-18. Accepted: 2010-03-26.
Conflict of interest: none declared
Gastroenterologia Polska 2010, 17 (2): 144-150
ISSN 1232-9886
PRACE POGLĄDOWE / Review articles
Copyright © 2010 Cornetis, www.cornetis.com.pl
Wybrane adipokiny pro- i przeciwzapalne w przewlekłym zapaleniu trzustki
Selected pro- and anti-inflammatory adipokines in chronic pancreatitis
Krystian Adrych
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
Address for correspondence: Dr n. med. Krystian Adrych
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii GUMed
ul. Dębinki 7; 80-211 Gdańsk; tel.: (58) 349 25 01; fax: (58) 349 25 22; e-mail: [email protected]
Streszczenie
Wyniki badań przeprowadzonych w ciągu ostatnich lat wskazują, że tkanka tłuszczowa charakteryzuje się dużą aktywnością endokrynną,
a wytwarzane przez nią adipokiny regulują szereg ważnych procesów w organizmie człowieka. Stężenie adipokin we krwi zależy od masy tkanki
tłuszczowej i stanu odżywienia człowieka. Procesy chorobowe przebiegające z zaburzonym odżywianiem i utrata masy tkanki tłuszczowej mogą
wpływać na stężenie adipokin we krwi chorego. Z kolei zmiana stężenia adipokin we krwi może wpływać na przebieg choroby. Opisano działanie
i potencjalne znaczenie kliniczne adipokin prozapalnych (leptyny i rezystyny) oraz przeciwzapalnych (adipokininy). U pacjentów z przewlekłym
zapaleniem trzustki (PZT) stwierdzono podwyższone stężenie rezystyny i obniżone stężenie leptyny w surowicy krwi. Stężenie adiponektyny
w surowicy krwi jest niezmienione w procesie przewlekłego zapalenia trzustki, zmienia się natomiast stosunek adiponektyny do leptyny. Mimo
zmniejszonego stężenia leptyny we krwi pacjenci nie wykazują wzmożonego apetytu. Może to sugerować, że w przebiegu PZT dochodzi do
obniżenia wrażliwości podwzgórza na leptynę. Zbadanie stężenia neuropeptydu Y we krwi mogłoby potwierdzić tę hipotezę. Przedyskutowano
rolę adipokin w procesie włóknienia trzustki, jednak potrzebne są dalsze badania w celu ostatecznego wyjaśnienia znaczenia adipokinin w patofizjologii przewlekłego zapalenia trzustki. (Gastroenterol. Pol., 2010, Vol. 17, No. 1, p. 144-150)
Słowa kluczowe: przewlekłe zapalenie trzustki, leptyna, adiponektyna, rezystyna
Abstract
Recent research has indicated that adipose tissue is characterized by substantial endocrine activity and the adipokines produced therein regulate
a number of important processes in the human body. The serum concentration of adipokines depends on the adipose tissue mass and nutritional
status. Disease processes associated with impaired nutrition and adipose tissue loss can influence the concentration of adipokines in the patient’s
blood. Conversely, changes in adipokine levels can influence the course of disease. The action and clinical significance of both pro-inflammatory
(leptin, resistin) and anti-inflammatory adipokines (adiponectin) has been described. In patients with chronic pancreatits, increased serum concentrations of resistin and TNF-alpha and decreased concentrations of leptin and insulin have been demonstrated. While the serum adiponectin
concentration remains normal in the course of chronic pancreatitis, the ratio of adiponectin to leptin changes. Despite decreased serum leptin
levels, patients do not experience increased appetite. This can suggest a diminished sensitivity of the hypothalamus (arcuate nucleus) to leptin
in the course of chronic pancreatitis. This hypothesis could be verified by examining the serum concentration of neuropeptide Y. The role of adipokines in pancreatic fibrosis is discussed. Further study is needed for the definite clarification of the role of adipokines in the pathophysiology
of chronic pancreatitis.
Key words: chronic pancreatitis, leptin, adiponectin, resistin
Wprowadzenie
144
Przewlekłe zapalenie trzustki (PZT) jest chorobą, która charakteryzuje się chronicznym procesem zapalnym prowadzącym
do nieodwracalnego, postępującego włóknienia, zaniku miąższu
oraz w różnym czasie – rozwoju niewydolności zewnątrzwydzielniczej i wewnątrzwydzielniczej trzustki. Historycznie najważniejszą przyczyną PZT jest nadmierne spożywanie alkoholu (ok. 70%
przypadków), kolejnymi zaś – przyczyny idiopatyczne (ok. 20%)
i inne (ok. 10%). Jednak tylko u ok. 5-10% alkoholików rozwija się
przewlekłe zapalenie trzustki, a w badaniach przeprowadzanych
na zwierzętach, którym podawano alkohol nie obserwowano
typowego alkoholowego PZT. Sugeruje to, że PZT jest złożo-
ną chorobą rozwijającą się przy współudziale wielu czynników,
w tym: genetycznych, immunologicznych, toksycznych i środowiskowych. Patogeneza przewlekłego zapalenia trzustki nie została
do tej pory wyjaśniona. W obrazie klinicznym choroby dominują:
bóle brzucha, często nasilające się po jedzeniu, lęk przed spożywaniem pokarmu oraz stopniowy ubytek masy ciała, w tym masy
tkanki tłuszczowej.
Przez wiele lat uważano, że tkanka tłuszczowa pełni 3 podstawowe funkcje:
1. Magazynu energii w postaci gromadzonych triacylogliceroli
obecnych w adipocytach.
2. Osłony mechanicznej.
3. Izolatora termicznego.
W ciągu ostatnich 15 lat wiedza o funkcji tkanki tłuszczowej znacznie się poszerzyła. Obecnie wiadomo, że pełni ona
oprócz wymienionych i znanych od dawna funkcji, także rolę
sekrecyjną. Można więc tkankę tłuszczową zaliczyć do narządów
sekrecyjnych. Pod względem masy tkanki i ilości produkowanych
biologicznie czynnych substancji, tkanka tłuszczowa może być
uważana za największy narząd endokrynny u człowieka (1-3).
W tkance tłuszczowej są syntetyzowane i uwalniane do krwi
aktywne biologicznie peptydy i białka, które nazwano adipokinami oraz wiele innych substancji, takich jak hormony steroidowe
(estrogeny, androgeny i glukokortykosteroidy) czy endogenne
kannabinoidy (anandamid, 2-arachidonoiloglicerorol). Spośród
adipokin niektórzy badacze wyodrębniają grupę adipocytokin
(adipokin o właściwościach cytokin). Dotychczas poznano ponad
60 adipokin, które przez współdziałanie między tkanką tłuszczową i mięśniową, ośrodkowym układem nerwowym (oun),
układem współczulnym i korą nadnerczy, biorą udział w regulacji
wielu procesów, w tym również procesów zapalnych i immunologicznych, angiogenezie, hemostazie, regulacji ciśnienia tętniczego, podtrzymania równowagi energetycznej organizmu oraz
insulinowrażliwości (4, 5). W bardziej zaawansowanych postaciach
PZT postępujące niedożywienie i chudnięcie sprzyja zmniejszaniu
się masy tkanki tłuszczowej.
Efektem analizy przedstawionych faktów może być sformułowanie 2 ważnych pytań:
1. Jaki wpływ na funkcję wydzielniczą (syntezę i wydzielanie
głównych adipokin) ma PZT?
2. Czy zmiana funkcji wydzielniczej tkanki tłuszczowej (wzrost
lub zahamowanie wydzielania adipokin prozapalnych,
takich jak leptyna czy rezystyna oraz przeciwzapalnych jak
adiponektyna), może mieć wpływ na przebieg choroby?
Uzyskanie odpowiedzi na te pytanie miałoby znaczenie nie
tylko poznawcze, ale również praktyczne. Zasadniczym celem
niniejszego przeglądu jest przedstawienie najważniejszych informacji o 3 adipokinach (leptynie, adiponektynie i rezystynie),
których funkcje biologiczne są najlepiej poznane, ze szczególnym
uwzględnieniem ich właściwości pro- i przeciwzapalnych oraz ich
związku z przebiegiem PZT.
Leptyna
Odkrycie w 1994 r. leptyny było przełomowym wydarzeniem
w procesie poznawania mechanizmów biorących udział w regulacji łaknienia, masy ciała i bilansu energetycznego (6). Leptyna
– białko kodowane przez gen lep (często zwany genem otyłości
lub genem ob), który jest zlokalizowany u ludzi na chromosomie
7q31, jest produkowana w ponad 95% przez dojrzałe adipocyty
tkanki tłuszczowej. Niewielkie ilości są syntetyzowane w innych
narządach: żołądku, łożysku, mięśniach, gruczole piersiowym
u kobiet. Leptyna, poprzez działanie auto- bądź parakrynne wpływa na funkcje tych narządów. Nie ma wątpliwości, że ilość leptyny
produkowanej przez te narządy nie wpływa znacząco na stężenie
tego białka we krwi. Stężenie leptyny we krwi zależy głównie od
tempa jej syntezy w tkance tłuszczowej i szybkości jej wydzielania
z tkanki tłuszczowej. Jest więc oczywiste, że stężenie leptyny we
krwi zależy w dużej mierze od masy tkanki tłuszczowej. Stężenie
leptyny w osoczu jest niższe u mężczyzny niż u kobiet, a wydzielanie do krwioobiegu zależy od rytmu dobowego (wyższe stęże-
Adrych K.
nie jest w nocy). Leptyna wywiera wpływ na narządy docelowe
poprzez receptory błonowe (ob-R) (7). Obecność receptorów
leptynowych stwierdzono w wielu narządach, m.in. w: mózgu
(głównie w podwzgórzu), płucach, sercu, nerce, śledzionie, mięśniach szkieletowych, nadnerczach, jądrze, jajnikach, łożysku,
żołądku, jelicie cienkim, wątrobie i trzustce (8-13). Leptyna działa
centralnie i obwodowo. Centralne działanie leptyny to przede
wszystkim działanie anoreksygenne, prowadzące do ujemnego
bilansu energetycznego poprzez zmniejszenie spożycia pokarmu
oraz zwiększenie zużycia energii. Działanie obwodowe, to działanie na poszczególne narządy i procesy w nich zachodzące, np.
metabolizm lipidów i węglowodanów (8). Molekularny mechanizm centralnego działania leptyny można przedstawić w sposób skrótowy. Po przetransportowaniu leptyny z krwi do płynu
mózgowo-rdzeniowego zostaje ona związana przez receptory
w podwzgórzu (gdzie znajduje się główny ośrodek regulujący
łaknienie) doprowadzając do ich dimeryzacji, a w konsekwencji –
przyłączenia i aktywacji kinaz tyrozynowych (zwanych kinazami
JAK). Kinazy te fosforylują reszty tyrozynowe wewnątrz komórkowego fragmentu receptora leptyny. W wyniku tego procesu
pojawia się możliwość przyłączenia czynników transkrypcyjnych
z grupy STAT, które po fosforylacji ulegają translokacji do jądra
komórkowego i wpływają tam na proces transkrypcji genów
kodujących neuropeptydy regulujące łaknienie. W wyniku tych
zdarzeń dochodzi do zahamowania produkcji neuropeptydów
oreksygennych, takich jak: neuropeptyd Y (NPY), białka z rodziny
agouti (agouti-related peptide – AgRP) i oreksyna H oraz zwiększenia syntezy neuropeptydów zmniejszających łaknienie, tj. proopiomelanokortyny (pro-opiomelanocortin – POMC), substancji
CART (cocaine-and amphetamine-regulated transcript), hormonu
uwalniającego kortykotropinę (corticotropin-releasing hormone
– CRH) (13, 14).
Reasumując, można stwierdzić, że:
a) niskie stężenie leptyny we krwi powinno stymulować,
a wysokie hamować spożycie pokarmu,
b) zwiększone stężenia leptyny powinno prowadzić do utraty
masy ciała, a niskie stężenie powinno prowadzić do wzrostu
masy ciała.
Paradoksalnie osoby otyłe (u których otyłość jest spowodowana nadmiernym spożyciem pokarmu przy jednoczesnej
zmniejszonej aktywności fizycznej) mają większe stężenie leptyny
we krwi w porównaniu z osobami o prawidłowym lub niskim
BMI (body mass index). Jednak w sytuacji, gdy przyczyną otyłości
jest zaburzona synteza leptyny spowodowana brakiem genu
kodującego leptynę (rzadki defekt genetyczny), podawanie tego
hormonu powoduje obniżenie masy ciała (8). Potwierdza to wyżej
opisany i powszechnie akceptowany molekularny mechanizm
ośrodkowego działania leptyny. Wzrost stężenia leptyny we krwi
osób otyłych (w przypadku otyłości spowodowanej nadmiernym spożyciem pokarmu) jest związany z leptynoopornością
(zjawisko podobne do insulinooporności), podanie leptyny nie
powoduje zaś obniżenia masy ciała (8). Leptyna jest również
powiązana z innymi hormonami poprzez sprzężenia zwrotne.
Odgrywa zatem istotną rolę w regulacji funkcji endokrynnych,
np. przez regulację osi podwzgórze–przysadka nadnercza i/lub
tarczyca, modulowane jest wydzielanie gonadoliberyn, zachodzi
hamowanie produkcji insuliny. Leptyna wywiera wielokierunkowe
(plejotropowe) działanie, m.in. wpływa na procesy reprodukcji,
145
Adrych K.
angiogenezy, funkcjonowanie nerek i płuc, metabolizm kostny,
aktywność motoryczną, rytm dobowy snu i czuwania oraz na inne
procesy metaboliczne (11). Leptyna, jako adipokina prozapalna,
odgrywa również ważną rolę w procesach zapalnych, immunologicznych oraz prawdopodobnie w onkogenezie (15-18). Wykazuje
również działanie mitogenne w stosunku do niektórych komórek
oraz specyficzny tkankowo wpływ pro- i antyapoptotyczny (19).
Powszechne występowanie receptorów leptynowych w organizmie człowieka pozwala zrozumieć znaczenie tego hormonu
w patogenezie niektórych chorób.
Dane przedstawione w tabeli I wskazują, że stężenie leptyny
we krwi zmienia się w przebiegu niektórych chorób zapalnych
i autoimmunologicznych.
Konturek P. i wsp. stwierdzili, że w doświadczalnie wywołanym
ostrym zapaleniu trzustki (OZT) u szczurów dochodzi do wzrostu
stężenia leptyny we krwi (28). Ponadto zauważyli, że podanie
leptyny chroni trzustkę przed rozwojem indukowanego ceruleiną
ostrego zapalenia trzustki. W badaniach wykonanych na szczurach
wykazano, że leptyna nie tylko zmniejsza uszkodzenie trzustki w
przebiegu spowodowanego niedokrwieniem OZT, ale także sprzyja zdrowieniu tego narządu (32). Konturek P. i wsp. obserwowali
również wzrost stężenia leptyny we krwi ludzi z OZT (28).
W badaniach przeprowadzonych u dorosłych mężczyzn
(badania własne autora tego przeglądu) stwierdzono statystycznie znamienne niższe stężenia leptyny w surowicy u osób z przewlekłym zaawansowanym zapaleniem trzustki w porównaniu
z grupą kontrolną zdrowych ochotników (30). Po wyodrębnieniu
chorych z zaostrzeniem i bez zaostrzenia PZT, nie zaobserwowano
statystycznie znamiennych różnic w obu grupach. Nie znaleziono również korelacji między aktywnością amylazy w surowicy
i moczu, lipazy, stężeniem CRP, a stężeniem leptyny w surowicy
u pacjentów z PZT (30). Jak już wspomniano, stężenie leptyny
w osoczu zależy od masy tkanki tłuszczowej i zwiększa się wraz ze
wzrostem BMI. Pacjenci z PZT mają na ogół niedobór masy ciała.
Uzyskane przez autorów badania wyniki wskazują, że chorzy z PZT
z porównywalnym BMI w stosunku do grupy kontrolnej wykazują
także statystycznie znamienne niższe stężenie leptyny w surowicy. Wyniki te wskazują, że obniżenie stężenia leptyny w surowicy
u chorych z PZT nie zależy bezpośrednio od obniżenia masy ciała
(masy tkanki tłuszczowej), a jest związane z procesem chorobowym. Ze względu jednak na stosunkowo niewielką grupę badanych chorych wyniki te należy interpretować bardzo ostrożnie.
Ponadto stwierdzono niższe stężenie insuliny w surowicy osób
z PZT, hormonu, którego stężenie we krwi jest ściśle skorelowane
ze stężeniem leptyny (30). Te obserwacje wskazują, że obniżenie
stężenia leptyny w surowicy może być powiązane z obniżeniem
stężenia insuliny. Najprawdopodobniej obniżenie stężenia leptyny w surowicy jest zjawiskiem wtórnym do PZT, a wiele czynników
współdziała w obniżaniu ekspresji genu leptynowego w tkance
tłuszczowej. Jednym z nich może być unikanie spożywania pokarmu (głodzenie) wynikające z lęku przed bólem brzucha. Wiadomo
bowiem, że ograniczenie spożycia pokarmu, powoduje obniżenie
stężenia leptyny we krwi (8). Spożycie alkoholu zwiększa leptynemię. Zatem jest mało prawdopodobne, że u chorych z alkoholową
przyczyną przewlekłego zapalenia trzustki alkohol jest głównym
czynnikiem powodującym obniżenie stężenia leptyny we krwi.
We wcześniejszych badaniach wykazano w trzustce receptory
dla leptyny, co może sugerować, że hormon ten może brać udział
w regulacji funkcji egzokrynnej i endokrynnej trzustki.
Aby uzyskać odpowiedź na pytania „Czy obniżone stężenie
leptyny w surowicy ma wpływ na progresję PZT lub może mieć
działanie ochronne na trzustkę?”, należy przeprowadzić kolejne
TABELA I: Znaczenie kliniczne leptyny
TABLE I: Clinical significance of leptin
146
Choroba / Disease
Leptyna / Leptin
Piśmiennictwo / References
Reumatoidalne zapalenie stawów / Rheumatoid arthritis
podwyższone / elevated
Otero i wsp. 2006 (16)
Toczeń rumieniowaty układowy / Systematic lupus erythematosus
Garcia-Gonzales i wsp. 2002 (17)
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (zaostrzenie) / Acute stage of ulcerative colitis
Tuzun i wsp. 2004 (18)
Nieswoiste zapalenia jelit / Inflammatory bowel disease
bez zmian / not altered
Hoppin i wsp. 1998 (20)
odwrotna korelacja między zapaleniem a stężeniem leptyny
inverse correlation between inflammation and serum leptin
Popa i wsp. 2005 (21)
Reumatoidalne zapalenie stawów / Rheumatoid arthritis
Anders i wsp. 1999 (22)
Posocznica / Sepsis
Bornstein i wsp 1998 (23)
Posocznica / Sepsis
Carslon i wsp. 1999 (24)
AIDS
Grunfeld i wsp. 1996 (25)
AIDS
obniżone / decreased
Ballinger i wsp. 1998 (26)
Gruźlica / Tuberculosis
Van Crevel i wsp. 2002 (27)
Ostre zapalenie trzustki / Acute pancreatitis
Konturek i wsp. 2002 (28)
Acute pancreatitis
podwyższone, ale nie koreluje z ciężkością choroby
elevated, does not correlate with disease severity
Tukiainen i wsp. 2006 (29)
Przewlekłe zapalenie trzustki / Chronic pancreatitis
Adrych i wsp. 2007 (30)
Przewlekłe zapalenie trzustki / Chronic pancreatitis
Autoimmunologiczne zapalenie trzustki / Autoimmune pancreatitis
Pezzilli i wsp. 2010 (31)
badania na znacznie większej grupie chorych z PZT. W badaniu
wykonanym w Indiach przez Midha i wsp. u osób z idiopatycznym
PZT stwierdzono nieznacznie niższe stężenie leptyny we krwi (nieznamiennie statystycznie); zatem tendencja do niższych wartości
leptynemii u osób z PZT jest dość podobna w badaniu, którego
współautorem był autor niniejszej pracy i w badaniu przeprowadzonym przez Midha i wsp. (30, 33). Ostatnio publikowane dane
sugerują, że stężenie leptyny w surowicy może być markerem
różnicującym autoimmunologiczne zapalenie trzustki od innych
przewlekłych zapaleń i nowotworów trzustki (tab. I) (31).
Założywszy, że leptyna jest adipokiną prozapalną (inaczej
mówiąc – adipocytokiną), można przypuszczać, iż obniżenie jej
stężenia we krwi może być korzystne dla przebiegu PZT. Sugestia
ta jest jednak niespójna z obserwacjami sugerującymi, że w OZT
leptyna może pełnić funkcje ochronną (28). Być może wpływ
leptyny na trzustkę w OZT i PZT jest odmienny; a odmienność
ta wynika z różnorodnego przebiegu obu chorób. Problemem
badawczym jest również wpływ obniżonego stężenia leptyny we
krwi na łaknienie chorych z PZT. Teoretycznie niskie stężenie leptyny we krwi powinno stymulować łaknienie i zapobiegać utracie
masy ciała i masy tkanki tłuszczowej. Tak jednak nie jest. Wydaje
się, że u chorych z PZT dochodzi do zaburzeń w działaniu systemu
leptyna–neuropeptyd Y (inne neuropeptydy). Niewykluczone
także, że w przebiegu przewlekłego zapalenia trzustki dochodzi
do obniżenia wrażliwości podwzgórza na leptynę; innymi słowy
niskie stężenie leptyny nie stymuluje syntezy NPY u chorych z PZT.
Sugestia ta wymaga jednak dalszych badań.
Adiponektyna
Adiponektyna została odkryta w połowie lat 90. XX w. niezależnie przez 4 zespoły badawcze. Z tego względu bywa nazywana
(zwłaszcza w pierwszych pracach dotyczących adiponektyny):
Adipo Q, ACRP 30, GBP 22, apM1 (34, 35). U ludzi kodowana jest
przez gen umiejscowiony na chromosomie 3q27. Adiponektyna
jest białkiem, zbudowanym z 244 aminokwasów, wydzielanym
specyficznie przez adipocyty (34, 35). Składa się z 4 domen.
Przy N-końcowym fragmencie tego białka znajduje się domena
podobna do kolagenu, a przy C-końcu domena globularna strukturalnie podobna do czynnika C-1q i TNF-α. Jest najobficiej produkowaną adipokiną u ludzi. Jej stężenie we krwi jest 1000-krotnie
wyższe niż innych do tej pory odkrytych adipokin. Działa poprzez
wiązanie się z receptorem błonowym (AdipoR). W mięśniach
szkieletowych występuje AdipoR1, a przyłączenie do niego adiponektyny, prowadzi do zwiększonego zużycia (utleniania) wolnych
kwasów tłuszczowych. Z kolei w wątrobie występuje AdipoR2, do
którego przyłączenie adiponektyny skutkuje zmniejszoną syntezą
kwasów tłuszczowych (lipogenezą) i glukozy (glukoneogenezą).
Stymulacja tych receptorów powoduje aktywację wielu ścieżek
sygnalizacyjnych, m.in. z udziałem kinazy p38MAP, receptora
aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR-α) oraz
kinazy białkowej zależnej od AMP (AMPK). W wyniku działania adiponektyny na wątrobę i mięśnie szkieletowe dochodzi do obniżenia stężenia wolnych kwasów tłuszczowych i glukozy we krwi.
Znaczenie kliniczne adiponektyny jest związane z jej działaniem (36-38):
a) przeciwzapalnym,
b) przeciwcukrzycowym,
Adrych K.
c) zwiększającym wrażliwość na insulinę,
d) przeciwmiażdżycowym, a także
e) przeciwnowotworowym.
Musso i wsp. sugerują, że zmniejszone stężenie adiponektyny we krwi może odgrywać patogenetyczną rolę w zaburzaniu
funkcji komórek β wysp trzustkowych (39). Z pewnością leptyna
działająca prozapalnie i adiponektyna, która ma właściwości przeciwzapalne w różnym stopniu są zaangażowane w zapalny proces
chorobowy. Można domniemywać, że leptyna będzie nasilać
zmiany zapalne, a adiponektyna – zmniejszać.
W badaniach przeprowadzonych przez Adrycha K. i wsp. u 54
mężczyzn z przewlekłym zapaleniem trzustki oraz u 16 zdrowych
ochotników nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniu adiponektyny w surowicy u chorych i zdrowych (40). Nie stwierdzono
również zależności między stężeniem adiponektyny we krwi a BMI
chorych z PZT. Stwierdzono natomiast statystycznie znamienne
obniżenie stężenia leptyny i insuliny w surowicy u osób z PZT,
niezależnie od przyczyny choroby (alkoholowa lub idiopatyczna).
Wskaźnik stężenia w surowicy adiponektyna/leptyna był znacząco wyższy zarówno u chorych z alkoholową jak i niealkoholową
przyczyną PZT w porównaniu z osobami zdrowymi. Ponadto nie
znaleziono istotnej korelacji między stężeniem w surowicy adiponektyny, leptyny i insuliny a stopniem zaawansowania choroby.
Nie stwierdzono również wpływu na te parametry zaostrzenia
procesu chorobowego (40). Także nie znaleziono korelacji między
aktywnością amylazy w surowicy i moczu, lipazy i stężeniem CRP,
a stężeniem adiopnektyny, leptyny i insuliny w surowicy niezależnie od przyczyny PZT. Zdecydowana większość pacjentów z PZT
paliła papierosy, a to może mieć wpływ na stężenie adiponektyny
we krwi (powoduje obniżenie stężenia adiponektyny). Nie można
więc wykluczyć, że palenie papierosów zapobiega wzrostowi
adiponektyny u osób z niskim BMI. Zaskakujący jest brak korelacji
między adiponektyną a insuliną u osób z PZT.
W dotychczasowych badaniach dotyczących różnych stanów
fizjologicznych i patologicznych obserwowano ujemną korelację
między stężeniem tych hormonów we krwi. Tietge i wsp. u chorych z marskością wątroby nie znaleźli związku między stężeniem
adiponektyny i insuliny w surowicy (41). Sugeruje to, iż w patogenezę tych przewlekłych chorób (PZT i marskości wątroby) są
zaangażowane czynniki znoszące korelację między adiponektyną
a BMI i insuliną. W swojej ostatnio opublikowanej pracy Sharma
i wsp. wykazali, że stężenie adiponektyny we krwi chorych z OZT
jest ujemnie skorelowane z BMI i z dysfunkcją narządów w przebiegu ciężkiego ostrego zapalenia trzustki (42). Autorzy tej pracy
sugerują, że adiponektyna może chronić przed ciężkim przebiegiem OZT.
Rezystyna
Rezystyna została odkryta w 2000 r. przez 3 niezależne
zespoły badawcze i opisana jako czynnik działający antagonistycznie do insuliny (resist to insulin), FIZZ3 (found in inflammatory
zone), ADSF (adipocyte secreted factor) (43, 44). Należy do prozapalnych białek z rodziny RELMs (resistin-like molecules). Jest białkiem zbudowanym ze 108 aminokwasów, bogatym w cysteinę,
kodowanym przez gen RETN na 19 chromosomie (44). U ludzi
ekspresja tego genu ma miejsce przede wszystkim w tkance tłuszczowej. Ostatnio wykryto mRNA rezystyny także w monocytach
147
Adrych K.
i makrofagach, łożysku, komórkach wysp trzustkowych i w płynie
maziowym (48, 49). Ponadto stwierdzono, że u gryzoni synteza
rezystyny zachodzi także w podwzgórzu, przysadce mózgowej,
nadnerczach, przewodzie pokarmowym, śledzionie oraz w mięśniach szkieletowych (47). Wydzielanie rezystyny stymulują: NPY,
glukokortykoidy, podwyższony poziom glukozy, hormon wzrostu,
prolaktyna i testosteron, a do czynników hamujących wydzielanie
rezystyny należy zaliczyć: głodzenie, insulinę, WKT, endotelinę 1,
hormony tarczycy, niektóre leki (kwas acetylosalicylowy, rosiglitazon) (44, 48-50). Molekularny mechanizm działania rezystyny
nie jest znany. Wyniki dotychczasowych badań wskazują, że rezystyna reguluje metabolizm węglowodanów i lipidów w wątrobie,
mięśniach szkieletowych i w tkance tłuszczowej oraz hamuje
adipogenezę. Wywiera również działanie prozapalne. Za prozapalnym działaniem rezystyny przemawia istotny wzrost stężenia
tego adipohormonu w niektórych chorobach oraz hamowanie
jego syntezy przez leki przeciwzapalne (tab. II) (51-54).
Kaser i wsp. obserwowali zwiększoną syntezę mRNA rezystyny w monocytach i makrofagach wywoływaną TNF-α (63). Schaffer i wsp. stwierdzili podwyższone stężenie rezystyny w OZT (60).
Ponadto autorzy ci sugerują, że ta prozapalna adipokina może być
markerem ciężkości OZT. Z kolei w badaniu przeprowadzonym
przez Leśniowskiego i wsp. wykazano wyższe wartości średniego
stężenia rezystyny u chorych z OZT oraz dodatkowo stwierdzono
korelację między stężeniem rezystyny i CRP (61). Autorzy zwracają
uwagę na przydatność diagnostyczną rezystyny, jako wskaźnika
ostrej fazy. Pierwszym doniesieniem w piśmiennictwie światowym dotyczącym rezystyny w przewlekłym zapaleniu trzustki
było badanie przeprowadzone przez Adrycha i wsp. u 23 mężczyzn z przewlekłym zapaleniem trzustki o etiologii alkoholowej
(śr. wiek 44 lata) oraz u 16 zdrowych mężczyzn (śr. wiek 37 lat) (62).
Wszyscy badani palili papierosy. U pacjentów z PZT określono
zaawansowanie choroby według skali Cambridge na podstawie
obrazów uzyskanych podczas endoskopowej cholangiopan-
TABELA II: Powiązanie rezystyny z niektórymi chorobami (zwiększone stężenie rezystyny w surowicy lub zwiększone mRNA rezystyny w tkance tłuszczowej)
TABLE II: The link between resistin and certain diseases (increased serum resistin concentration or increased resistin mRNA in adipose tissue)
148
Choroba / Disease
Piśmiennictwo / References
Miażdżyca / Atherosclerosis
Reilly M. i wsp., Circulation, 2005 (51)
Cukrzyca / Diabetes mellitus
Schaffer A. i wsp., Horm. Metab. Res., 2004 (55)
Zastoinowa niewydolność serca
Congestive heart failure
Takeishi Y. i wsp., Circ. J., 2007 (56)
Niealkoholowe stłuszczeniowe
zapalenie wątroby
Nonalcoholic steatohepatitis
Pagano C. i wsp., J. Clin. Endo. Metab., 2006 (57)
Toussirof E. i wsp., Curv. Med. Chem., 2007 (58)
Inflammatory bowel disease
Karmiris K. i wsp. Inflamm. Bowel. Dis., 2006 (59)
Acute pancreatitis
Schaffer A. i wsp., J. Gastroenterol. Hepatol., 2007 (60)
Adrych K. i wsp., J. Clin. Gastroenterol., 2008 (62)
Leśniowski B. i wsp., Pol. Merkuriusz Lek., 2007 (61)
kreatografii wstecznej (III stopień – 7M, IV stopień – 3M, V stopień – 13M). Wykazano, że stężenie rezystyny w surowicy było znacząco wyższe u chorych z PZT. Nie znaleziono zależności między
stężeniem adiponektyny a rezystyny u pacjentów z PZT. Ponadto
stwierdzono niższe stężenie leptyny i insuliny w surowicy krwi
(62). Te obserwacje są zgodne z badaniami Lee i wsp., którzy nie
stwierdzili wpływu leptyny na poziom rezystyny (64). Nie znaleziono także istotnych różnic w stężeniu rezystyny po podzieleniu
chorych w zależności od zaostrzenia choroby oraz w zależności od
zaawansowania zmian. Nie znaleziono korelacji między stężeniem
rezystyny w surowicy a poziomem amylaz w surowicy i moczu,
lipazy i CRP. Ponadto w badanej przez m.in. autora niniejszej pracy
grupie chorych z PZT, nie znaleziono korelacji między stężeniem
rezystyny w surowicy a BMI. Wcześniej opisano, że mRNA rezystyny było indukowane przez TNF-α, a zwiększoną ilość TNF-α stwierdzono w surowicy pacjentów z PZT (53, 65). Prawdopodobnie
zwiększone stężenie rezystyny w surowicy u chorych z PZT wynika
z nadmiernej jej syntezy, stymulowanej przez TNF-α, w leukocytach i makrofagach (głównie). Nie można jednak wykluczyć innych
mechanizmów odpowiedzialnych za wzrost stężenia rezystyny we
krwi w przebiegu PZT. Jest wysoce prawdopodobne, że rezystyna
u chorych z PZT stymuluje również syntezę TNF-α. Obecne w trzustce komórki gwiaździste są aktywowane, m.in. przez TNF-α, co
w konsekwencji prowadzi do wzmożonej fibrogenezy.
Reasumując, można stwierdzić, że wzrost syntezy i stężenia
rezystyny we krwi chorych z PZT, jest zjawiskiem niekorzystnym,
ponieważ może stymulować proces fibrogenezy (62). Z kolei, jak
wykazano w badaniach nad fibrogenezą w wątrobie, leptyna
hamuje apoptozę komórek gwiaździstych i w ten sposób (zwiększając pulę komórek gwiaździstych, które uniknęły apoptozy)
prowadzi do nasilenia włóknienia. Autor niniejszej pracy przypuszcza, że podobne prawidłowości zachodzą w trzustce. Obecne
komórki gwiaździste w przestrzeniach okołopęcherzykowych
trzustki po aktywacji przekształcają się w miofibroblasty zdolne
do produkcji kolagenu typu I i III. Zatem zmniejszenie stężenia
leptyny u chorych z PZT, nie powinno hamować apoptozy komórek gwiaździstych. Zwiększona apoptoza komórek gwiaździstych
skutkuje ich zmniejszoną liczbą, a w konsekwencji – mniej nasilonym procesem fibrogenezy. Fakt ten wskazuje na to, że balans
między stężeniem rezystyny i leptyny może odgrywać istotna rolę
w procesie włóknienia w trzustce (62).
Prowadzone przez autora niniejszej pracy badania wskazują,
że u pacjentów z PZT dochodzi do znacznego wzrostu stężenia
markerów włóknienia, takich jak kwas hialuronowy oraz laminina, jak również obserwuje się wzrost stężenia TGF-β1, który ma
odgrywać kluczową rolę w procesie włóknienia narządów (wyniki
badań w trakcie publikacji).
Z przedstawionych powyżej informacji wynika, że w piśmiennictwie jak dotąd ukazało się zaledwie kilka prac dotyczących
leptyny, adiponektyny oraz rezystyny w przebiegu OZT i PZT.
Wyniki tych badań należy uznać za fragmentaryczne, o charakterze bardziej poznawczym niż praktycznym. Można jedynie
stwierdzić, że autorzy obecnie zajmujący się tą problematyką,
są u początków drogi wiodącej do ostatecznego wyjaśnienia
zagadnień związanych z syntezą, sekrecją i stężeniem głównych
adipokin we krwi w przebiegu OZT i PZT oraz z problemem ich
ewentualnego znaczenia klinicznego, szczególnie dla przebiegu
tych dwóch chorób.
Praca była przedstawiana 15 czerwca 2008 r. przez autora
powyższego przeglądu jako referat na XIII Kongresie Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii w Gdańsku.
Piśmiennictwo
1. Kershaw E.E., Flier J.S.: Adipose tissue as an endocrine organ. J. Clin. Endocrinol. Metab.,
2004, 89, 2548-2556.
2. Trayhurn P.: Adipocyte biology. Obes. Rev., 2007, 8, supl. 1, 41-44.
3. John B.J., Irukulla S., Abufali A.M., Kumar D., Mendall M.A.: Systemic review: adipose tissue,
obesity and gastrointestinal diseases. Aliment. Pharmacol. Ther., 2006, 23, 1511-1523.
4. Trayhurn P.: Endocrine and signalling role of adipose tissue: new perspectives on fat. Acta
Physiol. Scand., 2005, 184, 285-293.
5. Fain J.N., Madan A.K., Hiler M.L., Cheema P., Bahouth S.W.: Comparison of the release
of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and
subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans. Endocrinology, 2004, 145,
2273-2282.
6. Zhang Y., Proenca R., Maffei M., Barone M., Leopold L., Friedman J.M.: Positional cloning
of the mouse obese gene and its human homologue. Nature, 1994, 372, 425-432.
7. Tartaglia L.A.: The leptin receptor. J. Biol. Chem., 1997, 272, 6093-6096.
8. Świerczyński J.: Leptin and age-related down-regulation of lipogenic enzymes genes
expression in rat white adipose tissue. J. Physiol. Pharmacol., 2006, 57, supl. 6, 85-102.
9. Zoccali C., Mallamaci F., Tripepi G.: Inflammatory proteins as predictors of cardiovascular
disease in patients with end-stage renal disease. Nephrol. Dial. Transplant., 2004, 19, 67-72.
10. Konturek P.C., Konturek S.J., Brzozowski T., Jaworek J., Hahn E.: Role of leptin in the
stomach and pancreas. J. Physiol. Paris, 2001, 95, 345-354.
11. Hahn S., Tan S., Janssen O.E.: Leptin.: Neuroendokrine Wirkung und Einflüsse auf den
menstruallen Zyklus. Gynäkologische Endokrinologie, 2006, 4, 33-38.
12. Kumor A., Maciak I., Kozak-Michałowska I., Lorenc J.: Leptyna hormon o wielokierunkowym
działaniu. Diagn. Lab., 2004, 40, 179-190.
13. Ahima R.S., Flier J.S.: Leptin. Annu. Rev. Physiol., 2000, 62, 413-437.
14. Elmquist J.K., Maratos-Flier E., Saper C.B., Flier J.S.: Unraveling the central nervous system
pathways underlying responses to leptin. Nature Neurosci., 1998, 1, 445-450.
15. Majka J., Szlachcic A., Pabiańczyk R., Brzozowski T., Konturek S.J., Pawlik W.W.: Rola
otyłości i leptyny w patogenezie przełyku Barretta i raka gruczołowego przełyku.
Gastroenterol. Pol., 2009,16, 370-374.
16. Otero M., Lago R., Gomez R., Lago F., Dieguez C., Gomez-Reino J.J., Gualillo O.: Changes
in plasma levels of fat-derived hormones adiponectin, leptin, resistin, and visfatin in
patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, 1198-1201.
17. Garcia-Gonzalez A., Gonzales-Lopez L., Valera-Gonzales I.C., Cardona-Munoz E.G.,
Salazar-Paramo M., Gonzalez-Ortiz M., Martinez-Abundis E., Gamez-Nava J.I.: Serum
leptin levels in women with systematic lupus erythematosus. Rheumatol. Int., 2002, 53,
775-790.
18. Tuzun A., Uygun A., Yesilova Z., Ozel A.M., Erdil A., Yaman H., Bagci S., Gulsen M.,
Karaeren N., Dagalp K.: Leptin levels in the acute stage of ulcerative colitis. J. Gastroenterol.
Hepatol., 2004, 19, 429-432.
19. Sprick M.R., Rieser E. Stahl H., Grosse-Wide A., Weigand M.A., Walczak H.: Caspase-10
is recruited to and activated at the native TRAIL and CD95 death-inducing signalling
complexes in a FADD-dependent manner but cannot functionally substitute caspase-8.
EMBO J., 2002, 21, 4520-4530.
20. Hoppin A.G., Kaplan L.M., Zurakowski D., Leichtner A.M., Bousvaros A.: Decreased plasma
level in chronic inflammatory bowel disease and HIV: implications for the pathogenesis of
anorexia and weight loss. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1998, 26, 500-505.
21. Popa C., Netea M.G., Radstake T.R., Van Riel P.L., Barrera P., Van der Meer J.W.: Markers
of inflammation are negatively correlated with serum leptin in rheumatoid arthritis. Ann.
Rheum. Dis., 2005, 64, 1195-1198.
22. Anders H.J., Rihl A., Heufelder A., Loch O., Schattenkirchner M.: Leptin serum levels are
not correlated with disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Metabolism,
1999, 48, 745-748.
23. Bornstein S.R., Licinio J., Tauchnitz R., Engelmann L., Negrao A.B., Gold P., Chrousos G.P.:
Plasma leptin levels are increased in survivors of acute sepsis: associated loss of diurnal
rhythm in cortisol and leptin secretion. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83, 280-283.
24. Carlson G.L., Saeed M., Little R.A., Irving M.H.: Serum leptin concentrations and their
relation to metabolic abnormalities in human sepsis. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.,
1999, 276, E658-E662.
25. Grunfeld C., Pang M., Shigenada J.K., Jensen P., Lallone R., Friedmann J., Feingold K.:
Serum leptin levels in the acquired immunodeficiency syndrome. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 1996, 81, 4342-4346.
Adrych K.
26. Ballinger A., Kelly P., Hallyburton E., Besser R., Farthing M.: Plasma leptin in chronic
inflammatory bowel disease and HIV: implications for the pathogenesis of anorexia and
weight loss. Clinic. Sci.,1998, 94, 479-483.
27. van Crevel R., Karyadi E., Netea M.G., Verhoef H., Nelwan R.H., West C.E., van der Meer
J.W.: Decreased plasma leptin concentrations in tuberculosis are associated with wasting
and inflammation. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002, 87, 758-763.
28. Konturek P.C., Jaworek J., Maniatoglou A., Bonior J., Meixner H., Konturek S.J., Hahn E.:
Leptin modulates the inflammatory response in acute pancreatitis. Digestion, 2002, 65,
149-160.
29. Tukiainen E., Kylanpaa M.L., Ebeling P., Kemppainen E., Puolakkainen P., Repo H.: Leptin
and adiponectin levels in acute pancreatitis. Pancreas, 2006, 32, 211-214.
30. Adrych K., Smoczyński M., Goyke E., Stelmańska E., Świerczynski J.: Decreased serum
leptin concentration in patients with chronic pancreatitis. Pancreas, 2007, 34, 417-422.
31. Pezzili R., Barassi A., Corsi M.M., Morselli-Labate A.M., Campana D., Casadei R., Santini
D., Corinaldesi R., D’Eril G.M.: Serum leptin, but not adiponectin end receptor for
advanced glycation and products, is able to distinguish autoimmune pancreatitis from
both chronic pancreatitis and pancreatic neoplasms. Scand. J. Gastroenterol., 2010, 45,
93-99.
32. Warzecha Z., Dembinski A., Ceranowicz P., Jaworek J., Konturek P.C., Dembiński H.,
Bilski J., Konturek S.J.: Influence of leptin administration on the course of acute ischemic
pancreatitis. J. Physiol. Pharmacol., 2002, 53, 775-790.
33. Midha S., Singh S., Sachdev V., Misra A., Garg P.K.: Leptin and its correlation with exocrine
and endocrine pancreatic function in idiopathic chronic pancreatitis. Implication for
pathophysiology. Pancreas, 2007, 35, 262-266.
34. Gil-Campos M., Canete R., Gil A.: Adiponectin, the missing link in insulin resistance and
obesity. Clin. Nutr., 2004, 23, 963-974.
35. Schrerer P.E., Williams S., Fogliano M., Baldini G., Lodish H.F.: A novel serum protein similar
to C1q, produced exclusively in adipocytes. J. Biol. Chem., 1995, 270, 26746-26749.
36. Funahashi T., Matsuzawa Y., Kihara S.: Adiponectin as potential key player in metabolic
syndrome. Insights into atherosclerosis, diabetes and cancer. International Congress
Series, 2004, 1262, 368-371.
37. Zasadzińska G., Saryusz-Wolska M., Miłosz D., Loba J.: Adiponektyna – czy tylko kolejna
cytokina wydzielana przez tkankę tłuszczową. Diabetol. Pol., 2004, 11, 208-213.
38. Oh D.K., Ciaraldi T., Henry R.R.: Adiponectin in health and disease. Diabetes. Obes. Metab.,
2007, 9, 282-289.
39. Musso G., Gambino R., Biroli G., Carello M., Faga M., Pacini G., De Michieli F., Cassader M.,
Durazzo M., Rizzetto M., Pagano G.: Hypoadiponectinemia predicts the severity of hepatic
fibrosis and pancreatic beta-cell dysfunction in nondiabetic nonobese patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastroenterol., 2005, 100, 2438-2446.
40. Adrych K., Smoczyński M., Stelmańska E, Korczyńska J., Goyke E., Świerczyński J.: Serum
adiponectin and leptin concentrations in patients with chronic pancreatitis of alcoholic
and nonalcoholic origin. Pancreas, 2008, 36, 120-124.
41. Tietge U.J., Boker K.H., Manns M.P., Bahr M.J.: Elevated circulating adiponectin levels in liver
cirrhosis are associated with reduced liver function and altered hepatic hemodynamics.
Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2004, 287, E82-E89.
42. Sharma A., Muddana V., Lamb J., Greer J., Papachristou G.J., Whitcomb D.C.: Low
serum adiponectin levels are associated with systemic organ failure in acute pancreatitis.
Pancreas, 2009, 38, 907-912.
43. Steppan C.M., Lazar M.A.: The current biology of resistin. J. Intern. Med., 2004, 4, 439-447.
44. Adeghate E.: An update on the biology and physiology of resistin. Cell. Mol. Life Sci., 2004,
61, 2485- 2496.
45. Yura S., Sagawa N., Itoh H., Kakui K., Nuamah M.A., Korita D., Takemura M., Fujii S.:
Resistin is expressed in the human placenta. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, 88, 1394-1397.
46. Minn A.H., Patterson N.B., Pack S., Hoffmann S.C., Gavrilova O., Vinson C., Harlan D.M.,
Shalev A.: Resistin is expressed in pancreatic islets. Biochem. Biophys. Res. Commun.,
2003, 310, 641-645.
47. Mora-Janiszewska O., Kulik-Rechberger B., Rechberger T.: Rola insulinooporności
i rezystyny w etiopatogenezie cukrzycy, ze szczególnym uwzględnieniem cukrzycy ciążowej.
Ginekol. Pol., 2005, 76, 580-585.
48. Lehrke M., Reilly M.P., Millington S.C., Iqbal N., Rader D.J., Lazar M.A.: An inflammatory
cascade leading to hyperresistinemia in humans. PLoS Med., 2004, 1, e45.
49. Kunnari A., Ukkola O., Paivansalo M., Kesaniemi Y.A.: High plasma resistin level is
associated with enhanced highly sensitive C-reactive protein and leukocytes. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2006, 91, 2755-2760.
50. Zdrojewicz Z., Kwiecińska D.: Nowy hormon tkanki tłuszczowej. Adv. Clin. Exp. Med.,
2003, 12, 665, 668.
51. Reilly M.P., Lehrke M., Wolfe M.L.: Resistin is an inflammatory marker of atherosclerosis in
humans. Circulation, 2005, 111, 932-939.
149
Adrych K.
52. Shetty G.K., Economides P.A., Horton E.S.: Circulating adiponectin and resistin level in
relation to metabolic factors, inflammatory markers, and vascular reactivity in diabetic
patients and subjects at risk for diabetes. Diabetes Care, 2004, 27, 2450-2457.
53. Bokarewa M., Nagaev I., Dahlberg L., Smith U., Tarkowski A.: Resistin, an adipokine with
potent proinflammatory properties. J. Immunol., 2005, 174, 5789-5795.
54. Pang S.S., Le Y.Y.: Role of resistin in inflammation and inflammation-related diseases. Cell
Mol. Immunol., 2006, 1, 29-34.
55. Schaffler A., Buchler C., Muller-Ladner U.: Identification of influencing variables on resistin
serum levels in patients with diabetes mellitus type 1 and type 2. Horm. Metab. Res., 2004,
36, 702-707.
56. Takeishi Y., Niizeki T., Arimoto T., Nozaki N., Hirono O., Nitobe J., Watanobe T.,
Takabatake N., Kubota I.: Serum resistin is associated with high risk in patients with
congestive heart failure – a novel link between metabolic signals and heart failure. Circ. J.,
2007, 71, 460-464.
57. Pagano C., Soardo G., Pilon C., Milocco C., Basan L., Milan G., Donnini D., Faggian D.,
Mussap M., Plebani M., Avellini C., Federspil G., Sechi L.A., Vettor R.: Increased serum
resistin in nonalcoholic fatty liver disease is related to liver disease severity and not to insulin
resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006, 91, 1081-1086.
58. Toussirot E, Streit G, Wendling D.: The contribution of adipose tissue and adipokines to
inflammation in joint diseases. Curr. Med. Chem., 2007, 10, 1095-1100.
59. Karmiris K., Koutroubakis I.E., Xidakis C., Polychronaki M., Voudouri T., Karromalis E.A.:
Circulating levels of leptin, adiponectin, resistin, and ghrelin in inflammatory bowel disease.
Inflamm. Bowel Dis., 2006, 12, 100-105.
150
60. Schaffler A., Landfried K., Volk M., Furst A., Buchler C., Scholmerich J., Herfarth H.:
Potential of adipocytokines in predicting peripancreatic necrosis and severity in acute
pancreatitis: pilot study. J. Gastroenterol. Hepatol., 2007, 22, 326-334.
61. Leśniowski B., Kumor A., Jasińska A., Daniel P., Pietruczuk M., Małecka-Panas E.:
Rezystyna – nowy marker laboratoryjny przydatny w rozpoznaniu ostrego zapalenia
trzustki? Pol. Merk. Lek., 2007, 131, 385-387.
62. Adrych K., Smoczyński M., Śledziński T., Dettlaff-Pokora A., Goyke E., Świerczyński J.:
Increased serum resistin concentration in patients with chronic pancreatitis. Possible course
of pancreatic fibrosis. J. Clin. Gastroenterol., 2009, 43, 63-68.
63. Kaser S., Kaser A., Sandhofer A., Ebenbichler C.F., Tilg H., Patsch J.R.: Resistin messengerRNA expression is increased by proinflammatory cytokines in vitro. Biochem. Biophys. Res.
Commun., 2003, 309, 286-290.
64. Lee J.H., Chan J.L., Yiannakouris N., Kontogianni M., Estrada E., Seip R., Orlova C.,
Mantzoros C.S.: Circulating resistin levels are not associated with obesity or insulin
resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin administration: crosssectional and interventional studies in normal, insulin-resistant, and diabetic subjects.
J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, 88, 4848-4856.
65. Szuster-Ciesielska A., Daniluk J., Kandefer-Szerszeń M.: Serum levels of cytokines in
alcoholic liver cirrhosis and pancreatitis. Arch. Immunol. Ther. Exp., 2000, 48, 301-307.
Received: 2010-01-27. Revised: 2010-02-19. Accepted: 2010-03-03.
Conflict of interest: none declared

Krystian Adrych ADIPOKINY PROZAPALNE I PRZECIWZAPALNE

Transcription

Similar documents

trzustka

Techniki ex situ

This copy is for personal use only

Atlas radiologiczny Polski 2011 - Główny Inspektorat Ochrony

Pokaż treść!

Ginekol Pol. 2011, 82, © P olskie T owarzystwo G inekologiczne 2

Autoreferat - Akademia Wychowania Fizycznego w Poznaniu

Wersja PDF do pobrania

Pokaż treść!

Przeg Epidem 4-2014.indb - Przegląd Epidemiologiczny

Fizjoterapia 20 - Akademia Wychowania Fizycznego we Wrocławiu