Uveitis.Kind.Rheuma - Klinik für Augenheilkunde

Leitthema
C. Sengler1 · R. Keitzer1 · U. Pleyer2
Ophthalmologe 2005 · 102:463–476
DOI 10.1007/s00347-005-1182-x
Online publiziert: 4. März 2005
© Springer Medizin Verlag 2005
1 Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie,
Campus Virchow-Klinikum der Charité-Universitätsmedizin, Berlin
2 Universitätsaugenklinik, Campus Virchow-Klinikum der Charité-Universitätsmedizin,
Berlin
Uveitis bei rheumatologischen
Erkrankungen im Kindesalter
Intraokulare Entzündungen sind häufige extraartikuläre Manifestationen
rheumatischer Erkrankungen im Kindesalter. Eine erste Beschreibung der
chronischen Uveitis mit Bandkeratopathie bei einem Kind mit Arthritis
stammt aus dem Jahre 1910 [57]. Ein
unmittelbarer Zusammenhang beider
klinischer Manifestationen wurde jedoch erst 1950 durch Vesterdal hergestellt [92] und ist seither von vielen Autoren bestätigt worden. Eine gesonderte Darstellung dieser Form intraokularer Entzündung erscheint gerechtfertigt, da es sich oft um ein spät erkanntes und problematisch verlaufendes Krankheitsbild handelt, das einer
interdisziplinären Betreuung bedarf.
Klassifikation und Nomenklatur
rheumatischer Erkrankungen im
Kindesalter
Die chronische Arthritis im Kindesalter ist
eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, für die unterschiedliche Klassifikationssysteme geschaffen wurden (. Tabelle 1).
So wurde die „juvenile rheumatoide Arthritis“ nach den Kriterien des „American College of Rheumatology“ (ACR) als eine chronische Arthritis von mindestens 6 Wochen
Dauer mit Beginn vor dem 6. Lebensjahr
definiert und in eine oligoartikuläre (weniger als 5 Gelenke betroffen; etwa 60% der
Patienten), polyartikuläre (5 oder mehr Gelenke betroffen; etwa 25–30% der Patienten) und eine systemische Form (Fieber, ty-
pisches Exanthem, Splenomegalie, Lymphknotenschwellungen; etwa 0–5% der Patienten) unterteilt ([6, 55]; . Abb. 1, 2).
Die Kriterien der Europäischen Liga gegen Rheumatismus (EULAR) setzten eine
Krankheitsdauer von mindestens 3 Monaten voraus und unterschieden 6 Untergruppen, bei denen die seropositive Polyarthritis
– die auch als das klassische „Rheuma“ des
Erwachsenen bekannt ist – nicht mit einbezogen wurde [5]. Anhand dieser EULARKriterien wurden in Deutschland zwei Studien durchgeführt, die eine jährliche Inzidenz von 3,5 bzw. 6,6/00.000 Kindern und
eine Prävalenz von 20 bzw. 4,8/00.000
Kindern ergaben [42, 44]. Europaweit
schwankt die ermittelte Inzidenz zwischen
,3 und 22,6 (mit einem deutlichen Nord-
Tabelle 1
Vergleich der unterschiedlichen Klassifikationssysteme chronischer Arthritis <16 Jahre
Terminus/
Klassifikation
JRA/ACR [6]
Anteil
(%)
Mindesterkrankungs- 6
dauer (Wochen)
Subtypen
JCA/EULAR [89]
Anteil
(%)
3
Systemisch
Pauciartikulär
10–15
50–60
Polyartikulär
20–30
Systemisch
Pauciartikulär
Psoriasisarthritis
Juvenile ankylosierende Spondylitis
Arthritiden bei chronisch-entzündlichen
Darmerkrankungen
RF-negative Polyarthritis
JIA/ILAR [5, 56]
Anteil
(%)
6
11
50
7
2
1
17
Systemisch
Oligoartikulär
Psoriasisarthritis
Enthesitisassoziierte Arthritis
4–10
40
3–8
4–30*
RF-negative Polyarthritis
RF-positive Polyarthritis
Andere (unklassifiziert)
20
5
5–15
* Sehr unterschiedliche Angaben in der Literatur.
Der Ophthalmologe 5 · 2005
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Leitthema
Abb. 1 8 Polyarthritis aller Fingergelenke
Abb. 2 9 Monarthritis des
Knies bei RF-negativer,
ANA-negativer JIA
Abb. 3 9 Befund bei intraokularer
Entzündung bei einem Kind mit juveniler
rheumatoider Arthritis. Bandkeratopathie,
Endothelpräzipitate, zirkuläre hintere
Synechien und sekundäre Katarakt
als späte Manifestation
Süd-Gefälle) und die Prävalenz zwischen
0 und 80/00.000 Kindern bis zu 6 Jahren [3]. Diese unterschiedlichen Klassifikationssysteme führten dazu, dass Studienergebnisse aus verschiedenen Zentren diesseits und jenseits des Atlantiks kaum verglichen werden konnten. Durch die „International League of Associations of Rheumatologists“ (ILAR) wurde daher 995 ein weiteres Klassifikationssystem vorgeschlagen
und bereits 998 modifiziert, um einheitlichere Patientengruppen zu schaffen. Dieses wird inzwischen international angewendet [6, 32, 65]. Bei dieser „juvenilen idiopathischen Arthritis“ werden 7 Gruppen unterschieden, wobei zur genaueren Abgrenzung auch Ausschlusskriterien erstellt worden sind. Weiterhin existiert eine Gruppe
„andere Arthritiden“, in der entweder nach
den gegebenen Kriterien nicht zu klassifizierende oder in mehrere Gruppen passende
Arthritiden zusammengefasst werden.
. Tabelle 1 stellt die verschiedenen Klassifikationssysteme gegenüber. Bezüglich der
genauen Definition der einzelnen Untergruppen sowie deren Ausschlusskriterien wird
auf die angegebene Literatur verwiesen.
Bis auf die systemische Form und die
enthesitisassoziierte Arthritis besteht bei
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Der Ophthalmologe 5 · 2005
den chronischen Gelenkentzündungen
im Kindesalter eine deutliche Mädchenwendigkeit (2/3). Der Erkrankungsbeginn
liegt bei der Oligoarthritis, der RF-negativen Polyarthritis und der systemischen
Form zumeist im Kleinkindalter, wohingegen die enthesitisassoziierte Arthritis
und die RF-positive Polyarthritis meist im
Schulalter oder in der Pubertät beginnen.
Da bisher die meisten Daten zur Uveitis aus Studien stammen, bei denen die EULAR- oder ACR-Klassifikation verwendet
wurden, beziehen sich die im Folgenden
aufgeführten Ergebnisse überwiegend
auf die nach den Termini „juvenile chronische Arthritis“ und „juvenile rheumatoide Arthritis“ klassifizierten Erkrankungen
mit den beschriebenen Untergruppen.
Intraokulare Entzündung
bei juveniler idiopathischer
Arthritis
Häufigkeit und Manifestationszeitpunkt einer JRA/JCA-assoziierten
Uveitis
Der Anteil der Patienten mit einer JRA/
JCA, die an einer Uveitis erkranken,
schwankt in der Literatur erheblich. Gründe dafür liegen in den unterschiedlichen
Klassifikationssystemen und daher uneinheitlichen Patientenkollektiven, der variablen Nachbeobachtungszeit und den verwendeten Screeningmethoden. Ferner
gibt es geografische Unterschiede mit einer Häufung von JRA/JCA in skandinavischen Ländern, und schließlich verzerrt
die Zuweisungspraxis die Datenlage.
In einer Übersichtsarbeit von Kontaniemi et al., die Ergebnisse aus 3 Untersuchungen zusammenfasst, wird die Häufigkeit einer Uveitis bei Kindern mit JRA/
JCA mit 5,6 bis 24,4% angegeben. Meist
wird die Diagnose zwischen dem 4. und
6. Lebensjahr gestellt. Bei der Hälfte der
Patienten wird die Uveitis kurz vor oder
innerhalb von 3–6 Monaten nach Beginn
der Arthritis manifest, bei etwa 90% der
Kinder innerhalb von 4 Jahren [45].
Bei etwa 75% der Kinder tritt die Entzündung bilateral gleichzeitig oder innerhalb weniger Monate nacheinander auf.
Nur sehr selten ist bei Kindern mit initial einseitiger intraokularer Entzündung
nach mehr als 2 Monaten mit Beteiligung des zweiten Auges zu rechnen [38].
Bei vielen Kindern lässt sich eine vermin-
Zusammenfassung · Abstract
derte Entzündungsaktivität nach der Pubertät beobachten.
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Verteilung auf die Untergruppen
der JRA/JCA
C. Sengler · R. Keitzer · U. Pleyer
Uveitis bei rheumatologischen Erkrankungen im Kindesalter
In den bisherigen Studien zur Uveitishäufigkeit bei den nach ACR- oder EULARKriterien klassifizierten Kindern wurden
etwa 65–75% der Uveitispatienten der oligoartikulären, 5–30% der polyartikulären
und –5% der systemischen Verlaufsform
zugeordnet [9, 0, 37, 98].
Größere Kohortenuntersuchungen zur
Häufigkeit der Uveitis in den Untergruppen der ILAR-Klassifikation liegen bisher nicht vor. Wichtig wäre eine prospektive Erfassung aller JIA-Patienten, da nur
so die Uveitishäufigkeit in Bezug zu Subgruppen als auch zu Merkmalen wie z. B.
Geschlecht, Alter oder Laborparametern
gesetzt werden kann.
Zusammenfassung
Kinder mit einer chronischen Arthritis haben je nach Erkrankungstyp ein unterschiedliches Risiko für die Entwicklung einer anterioren Uveitis. Die pathogenetischen Hintergründe sind unklar, allerdings
ist eine Assoziation mit antinukleären Antikörpern beschrieben. Junge Mädchen mit
oligoartikulärem Beginn der Arthritis sind
am häufigsten betroffen. Regelmäßige augenärztliche Untersuchungen sollen eine
frühzeitige Diagnose und effektive Therapie ermöglichen. Komplikationen wie Synechien, Katarakt oder Visusminderung tre-
Klinik
Uveitis in conjunction with rheumatological diseases in childhood
Der Beginn der intraokularen Entzündung ist charakteristischerweise asymptomatisch, wird weder vom Kind noch von
den Eltern bemerkt und meist erst bei Routinekontrollen gefährdeter Kinder an der
Spaltlampe diagnostiziert. Auch schwere
intraokulare Entzündungsverläufe bleiben
typischerweise ohne äußerlich erkennbaren Reizzustand, verlaufen völlig schmerzfrei und unterscheiden sich damit von
schweren anterioren Uveitisverläufen der
Erwachsenen. Überwiegend manifestieren sich die Entzündungszustände als anteriore, nichtgranulomatöse Uveitis mit rezidivierendem Charakter. Eher selten sind
singuläre Entzündungen. Grundsätzlich
ist bei Erstvorstellung des Patienten eine
Fundusbeurteilung auch bei „anteriorer“
Uveitis notwendig. Ein Vorderkammerreizzustand kann fehlgedeutet werden und
z. B. eine Toxoplasmoseretinochorioiditis
begleiten. Da bei diesen Entzündungsformen rasch irreversible Schäden auftreten
können, muss bei Erstvorstellung stets eine Fundusbeurteilung erfolgen.
Abstract
Children with juvenile chronic arthritis are
at risk to develop intraocular inflammation depending on the type of arthritis. The
pathogenic mechanisms are unclear; however, an association with antinuclear antibodies is well known. In particular young
girls with oligoarticular onset of arthritis
are affected most often. Regular ophthalmologic examinations should allow early
diagnosis and effective therapy. Complications such as synechiae, cataract, or macula edema are seen especially in uveitis pa-
ten insbesondere bei später Erstdiagnose
und nicht ausreichender antiinflammatorischer Behandlung auf. Bessere Therapieregime haben in den letzten Jahren die Prognose der intraokularen Entzündung verbessert.
Schlüsselwörter
Juvenile chronische Arthritis ·
Juvenile rheumatoide Arthritis ·
Anteriore Uveitis · Synechien · Katarakt ·
Visusminderung
tients with late diagnosis and insufficient
anti-inflammatory therapy. Better therapeutic regimens have led to a better overall prognosis of intraocular inflammation in
recent years.
Keywords
Juvenile chronic arthritis ·
Juvenile rheumatoid arthritis ·
Anterior uveitis · Synechiae · Cataract ·
Impaired vision
Befunde bei Uveitis im Kindesalter
Die typische klinische Präsentation ist als
chronische anteriore Uveitis von rezidivierenden Entzündungsschüben geprägt.
Der Ophthalmologe 5 · 2005
| 465
Leitthema
Abb. 4 9 Schematische
Darstellung der vermuteten pathogenetischen
Grundlagen zur juvenilen
rheumatoiden Arthritis.
Nach [62]
Bei den meisten Kindern handelt es sich
um eine nichtgranulomatöse Manifestation, wenn auch Koeppeknötchen und granulomatöse Endothelpräzipitate der Hornhaut vorliegen können (. Abb. 3). Abhängig vom Entzündungszustand können diese Präzipitate als feine Endothelbeschläge
überwiegend in der unteren Hälfte bis zu
„Mutton-fat“-Präzipitaten variieren. Liegen Präzipitate vor, sind sie bei schwer
untersuchbaren Kindern als Verlaufskriterium des Therapieerfolgs oft besser geeignet als Entzündungszellen in der Vorderkammer. Bei schweren intraokularen
Entzündungen sind hintere Synechien eine häufige Komplikation, die durch die
metabolischen Störungen der Linse eine Cataracta complicata beschleunigen
(. Abb. 4). Bei vielen Kindern mit schwerer Uveitis liegt eine Beteiligung des anterioren Glaskörpers unter Umständen mit
Ausbildung zyklitischer Membranen und
begleitender intraokularer Hypotonie vor.
Glaskörperinfiltrate ohne Beteiligung der
Pars plana sollten nicht als „Uveitis intermedia“ fehlgedeutet werden.
Akute anteriore Uveitis
bei Spondylarthropathie
Im Unterschied zum asymptomatischen
und chronischen Verlauf der meisten Patienten kann bei Kindern mit HLA-B27-positiver enthesitisassoziierter Arthritis ei-
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Der Ophthalmologe 5 · 2005
ne akute, symptomatische anteriore Uveitis beobachtet werden. Sie verläuft ähnlich der intraokularen Entzündung im Erwachsenenalter mit akuter, schmerzhafter
Rötung und Fibrinexsudation in der Vorderkammer. Die intraokulare Entzündung
tritt meist deutlich später (4. bis 6. Lebensjahr) auf und betrifft bevorzugt das
männliche Geschlecht. Die Uveitis wird
durch eine akute, meist unilateral auftretende Visusminderung mit Photophobie
von den betroffenen Kindern und durch
die Eltern meist rasch erkannt, sodass keine nennenswerten Verzögerungen in der
Diagnosestellung auftreten. Der Entzündungsverlauf kann jedoch über 4 bis 6 Wochen fortbestehen und bei etwa 40% der
Kinder zu Rezidiven führen [43]. Unter
adäquater Therapie ist bei diesen Kindern
mit einer guten Prognose zu rechnen.
Pathogenese der Uveitis
bei juveniler Arthritis
Die pathogenetischen Zusammenhänge
zwischen intraokularer Entzündung und
juveniler Arthritis sind unbekannt. Histopathologische Befunde bei intraokularen Eingriffen betreffen Einzelmitteilungen nach bereits jahrelang abgelaufener
chronischer Entzündung und geben wenig konkrete Informationen [26, 76]. So
wurde über ausgeprägte, dichte Infiltrationen von Lymphozyten und Plasmazel-
len in Iris und Ziliarkörper berichtet. Der
Nachweis von mykoplasmaähnlichen Erregern aus Kammerwasser und intraokularem Gewebe konnte bislang nicht bestätigt werden [97].
Immunologische Parameter
Zahlreiche Untersuchungen haben sich
auf den Nachweis antinukleärer Antikörper bei Kindern mit Arthritis und Uveitis konzentriert. Auffallend ist bei Uveitispatienten der hohe Anteil an ANA-positiven (70 bis 93%) Kindern, während nichtbetroffene Kinder nur zu 30–40% positiv
sind [45, 8]. Allerdings sind auch bei etwa
80% der Kinder mit Monoarthritis antinukleäre Antikörper nachweisbar, ohne dass
eine intraokulare Entzündung vorliegt.
Die Spezifität der ANA bei Kindern mit
Uveitis ist nicht bekannt. Einzelne Berichte liegen zur Assoziation antinukleärer Antikörper zu Antihistonen vor [, 52, 60].
Antikörper gegen ein bisher nicht sicher
charakterisiertes 5-kD-Kernantigen bei
Kindern mit juveniler chronischer Arthritis und Uveitis wurden von Neuteboom beschrieben [54].
Untersuchungen auf Antigene, die sowohl im Gelenk als auch intraokular vorliegen, bieten bisher wenig Hinweise auf die
pathogenetischen Zusammenhänge. Kollagen Typ II liegt sowohl im Gelenkknorpel als auch im Glaskörper vor und konn-
te in experimentellen Untersuchungen eine Arthritis, selten jedoch eine intraokulare Entzündung auslösen. Bei Kindern
mit juveniler Arthritis konnte jedoch bisher keine spezifische zellmediierte Immunantwort gegen natives oder denaturiertes
Kollagen nachgewiesen werden. Antikörper gegen verschiedenste Kollagentypen
waren bei betroffenen und gesunden Kindern nicht unterschiedlich [67, 82].
Experimentelle Modelle
Tiermodelle haben für die Pathogenese
und Therapie der Autoimmunuveitis wertvolle Hinweise geliefert. Demgegenüber gelang es nicht, Tiermodelle mit gleichzeitiger Beteiligung von Gelenk und Auge zu
etablieren [63]. In Modellen der chronischen Arthritis, die durch Freud’sches Adjuvans induziert wurden, trat bei lediglich
einem Drittel der Tiere mit Arthritis eine
intraokulare Entzündung auf. Die Augenbeteiligung trat immer nach der Gelenkentzündung auf und persistierte für etwa 2 Wochen im anterioren uvealen Gewebe. Nur
in seltenen Fällen konnte durch transferierte, sensibilisierte Lymphozyten eine Uveitis in naiven Empfängertieren ausgelöst
werden. Interessanterweise ließ sich die Inzidenz der Uveitis bis auf 80% erhöhen, sofern bei den Tieren zuvor eine Mykobakterieninfektion ausgelöst wurde [64].
Eine Zusammenfassung der vermuteten pathogenetischen Grundlagen zur juvenilen rheumatoiden Arthritis geht aus
. Abb. 4 hervor.
der Kinder mit Uveitis bei JRA bzw. JCA
zwischen 77% und 82%, woraus man weibliches Geschlecht als Risikofaktor für die
Entwicklung einer Uveitis ableitete [0, ,
62]. Allerdings entspricht der Anteil der
weiblichen Patienten am Gesamtkollektiv der JRA/JCA-Patienten etwa 70–75%,
sodass insbesondere bei Studien, die sich
nur mit der Beschreibung des Uveitiskollektivs befassen, offen bleibt, ob die beobachtete Mädchenwendigkeit bei Uveitis im
Vergleich zum jeweiligen Gesamtkollektiv
statistische Signifikanz erreicht hätte. In
einer prospektiven Studie findet sich dagegen eine dem Gesamtkollektiv vergleichbare Verteilung der Geschlechter in der Gruppe der an Uveitis erkrankten Kinder [45].
lässt und dies künftig bei Studien berücksichtigt werden sollte.
Arthritisform
Der Beginn der Arthritis bei Patienten mit
JCA und Uveitis ist mit etwa 4,5 Jahren früher im Vergleich zu Kindern mit JCA ohne Uveitis (7,3 Jahre) [45].
Im Mittel trat die Uveitis 8–24 Monate
nach der Diagnose der Arthritis auf [8, 0].
Insgesamt zeigten alle Studien, dass
mit dem Abstand zur Diagnose einer
JRA/JCA die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Uveitis sinkt.
Je nach Untersuchung waren innerhalb
von 4–7 Jahren 90% der Uveitiserkrankungen diagnostiziert.
In der Gruppe der an Uveitis erkrankten
Kinder wurde eine Arthritis mit oligoartikulärem Beginn am häufigsten beobachtet; diese Verlaufsform ist nach JRA-Klassifikation jedoch wiederum die häufigste
im Gesamtkollektiv [62]. Einige Kinder
mit oligoartikulärem Beginn der Arthritis entwickeln im Verlauf eine Polyarthritis mit Beteiligung von 5 oder mehr Gelenken. Kotaniemi et al. haben eine Krankheitsklassifikation erst nach 6 Monaten
vorgenommen und daraufhin gleiche Anteile an Oligoarthritis- und Polyarthritispatienten in der Uveitispopulation gesehen [45]. Denkbar ist, dass nur die frühe
(oligoartikuläre) Phase der Erkrankung
eine Aussage über das Uveitisrisiko zu-
Antinukleäre Antikörper
Antinukleäre Antikörper können signifikant häufiger bei Kindern mit Uveitis
nachgewiesen werden [45]. Während Kinder mit Arthritis ohne Uveitis zu 30–37%
ANA-positiv sind, weisen 60–93% der Patienten mit Uveitis ANA auf [38, 45]. Jedoch besteht keine Korrelation zwischen
der Höhe des ANA-Titers und dem Risiko für eine intraokulare Entzündung bzw.
dem Schweregrad einer Uveitis [58].
Arthritisbeginn
Genetik
Immungenetische Untersuchungen bezüglich JRA und Uveitisrisiko erbrachten unterschiedliche Ergebnisse: Malagon et al.
Risikofaktoren für die
Entwicklung einer Uveitis
bei juveniler Arthritis
Retrospektive Studien zur Prävalenz der
Uveitis bei rheumatischen Erkrankungen
im Kindesalter sind aufgrund der verschiedenen Klassifikationssysteme und der unterschiedlichen Parameter nur begrenzt
vergleichbar. Auch sind die Angaben zur
Prävalenz der Subgruppen unterschiedlich, zusätzlich führen verschiedene Rekrutierungsstrategien zu Verzerrungen.
Geschlecht
In retrospektiven Untersuchungen liegt
der Anteil der Mädchen an der Gruppe
e
g
i
e
z
n
A
e
n
i
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h
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n
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Leitthema
Tabelle 2
Risikofaktoren für die Entwicklung einer Uveitis im Rahmen einer JRA/JCAa
Einflussfaktoren
Hohes Uveitisrisiko
Niedriges Uveitisrisiko
(Geschlecht)
(Weiblich)
(Männlich)
Alter bei Erkrankung (Jahre)
<6
>6
Typ der Erkrankung
Oligoartikulärer Beginn
Systemisch
Dauer der Arthritis (Jahre)
<4
>4
Antinukleäre Antikörper
Positiv
Negativ
Rheumafaktor
Negativ
Positiv
a Modifiziert nach [90]
fanden HLA-DR5 signifikant häufiger bei
Kindern mit JRA und Uveitis als bei Patienten ohne intraokulare Entzündung [5].
Dagegen beschrieben Forre et al. eine Assoziation von HLA-DR5 mit einer Oligoarthritis unabhängig davon, ob eine Uveitis bestand [8]. Auch bezüglich weiterer
HLA-Assoziationen ist die Datenlage uneinheitlich ([83]; . Tabelle 2).
Korrelation der Gelenkentzündung mit der Augenentzündung
Rosenberg et al. beschreiben das Auftreten
einer Uveitis in einer Gruppe von 35 Kindern in 8,6% vor, in 60% nach und in
3,4% zeitgleich zur Diagnose einer JRA.
In 5% der Folgeuntersuchungen bei Patienten mit intermittierendem Verlauf waren Arthritis und Uveitis diskordant [75].
Diese Relation konnte von Leak et al. bestätigt werden, die bei 52,3% von 568 Verlaufskontrollen jeweils isoliert entweder
eine aktive Uveitis oder Arthritis diagnostizierten [49].
Zwischen dem Schwergrad der Gelenkmanifestation, gemessen an der Progression der Arthritis, der Hüftgelenksbeteiligung, Erosionen und Funktionsbeeinträchtigung und der intraokularen
Entzündung bestehen nach einer Untersuchung von Cimaz et al. [2] bei Patienten mit und ohne Uveitis keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen.
Kotaniemi et al. verglichen Patienten
mit Arthritis und Uveitis nicht zu gegebenen Zeitpunkten, sondern im Langzeitverlauf hinsichtlich klinischer und laborchemischer Parameter. Die Gesamtzahl entzündeter Gelenke war am Ende des Beobachtungszeitraums bei Patienten mit
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Der Ophthalmologe 5 · 2005
Uveitis signifikant größer. Weiterhin erhielten an einer Uveitis Erkrankte gegenüber JRA-Patienten ohne Uveitis signifikant häufiger systemisch Prednisolon, intraartikuläre Steroidinjektionen oder Methotrexat. Bei Diagnose der Arthritis und
am Ende des Beobachtungszeitraums wurde eine höhere Blutsenkungsgeschwindigkeit und damit eine höhere entzündliche
Aktivität bei den Kindern mit Uveitis festgestellt, bei denen auch signifikant seltener eine klinische Remission der Arthritis im Vergleich zu JCA-Patienten ohne
innere Augenentzündung erreicht wurde
[46].
Prognose und Risikofaktoren
für einen schweren Verlauf der
Uveitis bei juveniler Arthritis
Mehrere Untersuchungen haben gezeigt,
dass bei frühem Auftreten einer Uveitis
anterior in Relation zur Arthritisdiagnose
eher mit einem schwereren Verlauf und Sekundärkomplikationen der intraokularen
Entzündung zu rechnen ist.
In einer Arbeit von Rosenberg et al. hatten 9 von 35 Patienten mit JRA und Uveitis eine verminderte Sehschärfe (≤0,32)
auf mindestens einem Auge, und bei allen
diesen 9 Kindern wurde die Uveitis vor
oder zeitgleich mit der Arthritis diagnostiziert [75]. Diesen Zusammenhang konnten auch Leak et al. bestätigen [49], in deren Untersuchung von 33 Kindern mit frühem Uveitisbeginn (vor, simultan oder
bis zu 2 Monaten nach der Arthritisdiagnose) 60% unter einer schweren Uveitis
mit Komplikationen litten. In einer Untersuchung von Wolf et al. hatten Patienten,
bei denen eine Uveitis vor der Arthritis diagnostiziert wurde, zu 67% eine schwer-
wiegende Visusminderung (≤0,) im weiteren Verlauf. Dagegen war dies bei 38%
der Patienten mit simultaner Diagnose
von Arthritis und Uveitis und nur bei 6%
der Patienten, die sich mit Arthritis präsentierten, der Fall. Lag bei Erstuntersuchung
bereits eine fortgeschrittene Uveitis vor, so
kam es signifikant häufiger auch zu Sekundärkomplikationen [98]. Dies konnte in einer Arbeit von Edelsten et al. bestätigt werden [4]. Weiterhin wurde in dieser Arbeit
eine höhere Komplikationsrate im männlichen Geschlecht gefunden, was Befunde
von Zulian et al. bestätigen [00]. Dies
wiederspricht einer früheren Beobachtung von Kanski et al. [36].
Cabral beschrieb 4 Faktoren, die signifikant mit der Entwicklung von Komplikationen einer Uveitis assoziiert waren:
F Diagnose der Uveitis vor oder zeitgleich mit der Arthritis;
F symptomatischer Beginn;
F chronischer Verlauf der Uveitis;
F Diagnose einer juvenilen Psoriasisarthritis [8].
Hinsichtlich der Komplikationsrate ergaben
sich für die Subgruppen der JRA (Oligo-, Polyarthritis oder systemischer Verlauf) weder
bei Cabral et al. noch bei Chalom et al. signifikante Unterschiede [8, 0]. Obwohl eine
Uveitis sehr viel seltener in der Gruppe der
ANA-negativen Patienten auftrat, wiesen
diese aber bei einer Uveitisentwicklung eine erhöhte Komplikationsrate auf [0].
Okuläre Komplikationen bei
kindlicher rheumatischer Uveitis
Komplikationen intraokularer Entzündungen sind bei JRA sehr häufig und für die
Prognose des ophthalmologischen Verlaufs entscheidend. Frühere Erkennung
und adäquate Behandlung haben die Ergebnisse in den letzten Jahren verbessert;
die Rate an Erblindungen ist heute gegenüber früheren Untersuchungen von 38 auf
etwa 0% deutlich gesunken (siehe . Tabelle 3). Zu den häufigen Komplikationen bei kindlicher rheumatischer Uveitis
gehören Bandkeratopathie, Sekundärglaukom, posteriore Synechien, Cataracta complicata, zystoides Makulaödem und Phthisis bulbi.
Tabelle 3
Studien zu Komplikationen bei anteriorer Uveitis
Anzahl der
Patienten
Smiley
(1974)
[85]
Key
(1975)
[40]
Chylak
(1975)
[11]
Cassidy
(1977)
[9]
Rosenberg Wolf
(1986)
(1987)
[75]
[98]
Malagon
(1992)
[51]
Cabral
(1993)
[8]
Chalom
(1997)
[10]
Edelsten
(2001)
[14]
61
45
36
38
35
61
49
22
163
61
Nb
82
Nb
275
4
4
Anzahl der Augen
Nb
85
Mittlerer Beobachtungszeitraum
(ab Uveitisbeginn)
in Jahren
10
Nb
Synechien
75
61
38
37
Bandkeratopathie
56
49
13
Katarakt
51
58
Glaukom
25
22
Phthisis bulbi
11
0
Sehschärfe (% der betroffenen Augen)
34
Nb
• Normale
Sehschärfe
• Beeinträchtige
37
Nb
Sehschärfe
• Blindheit
29
38
– einseitig
13
Nb
– beidseitig
16
Nb
51
61
89
Nb
<6
10,3
Nb
8
43
33*
24
10*
Nb
21
5
30
34*
17
17*
Nb
22
34
13
46
39*
21
14*
21
14
8
3
27
10*
9
11*
14
10
5
5
4
2*
1
nb
nb
78
55
74*
61
69*
85
89*
Nb
8
29
26*
17
31*
5
11*
14
Nb
Nb
16
5
11
Nb
Nb
Nb
22
15
7
Nb
Nb
Nb
10
9
1
0
6,3
4,8
9,4
16*
6
Nb
Nb
* % betroffene Patienten, Nb nicht beschrieben.
Bandkeratopathie
Bandförmige Hornhauttrübungen sind
eine häufige Veränderung (56%), die u. U.
auch diagnostisch verwendbar ist. Bei
den Trübungen handelt es sich um Ablagerungen von Hydroxylapatit in der Bowman’schen Schicht der Kornea, die überwiegend im Lidspaltenbereich einsetzt.
Die Pathogenese der Veränderung ist
nicht bekannt. Bei zentraler Ausbildung
ist eine Behandlung mit EDTA notwendig und muss unter Umständen wiederholt bei Rezidivneigung durchgeführt werden. Alternative Verfahren, z. B. die Beseitigung mit dem Excimerlaser, sind im Kindesalter zurückhaltend indiziert.
Sekundärglaukom
Intraokulare Drucksteigerungen sind eine der wesentlichen Ursachen bleibender
Visusminderung bei chronischer Uveitis.
Sowohl der intraokulare Entzündungszustand per se als auch der Einsatz von Kortikosteroiden können zum intraokularen
Druckanstieg beitragen. Pathophysiologisch sind anteriore Synechien und eine
Akkumulation von Entzündungszellen
im Kammerwinkel wichtige Faktoren. Bei
bis zu 27% der betroffenen Augen wurde
bei Kindern mit Uveitis eine Erblindung
auf ein Sekundärglaukom zurückgeführt
[98]. Diagnoseverzögerung, mangelnde
Compliance und die Problematik der zuverlässigen Druckmessung im Kindesalter sind Faktoren, die zu diesem unbefriedigenden Verlauf beitragen. Akute Druckanstiege infolge eines Pupillarblocks sind
eher selten, dem stehen häufiger Goniosynechien und schleichende Druckanstiege gegenüber.
Posteriore Synechien
Nicht selten liegen bereits bei Erstvorstellung bei asymptomatischer intraokularer
Entzündung hintere Synechien vor. Problematisch wirken sich diese bei Kindern
durch eine deutlich beschleunigte kataraktogene Wirkung aus.
Katarakt
Bereits im Kindesalter treten bei bis zu
58% der Patienten mit Uveitis Linsentrübungen auf. Faktoren, die zu einer raschen
Linsentrübung beitragen, sind neben hinteren Synechien sowohl ein chronisch verlaufender intraokularer Reizzustand als
auch die Kortikosteroidtherapie. Die Behandlung der Katarakt bei juveniler Arthritis im Kindesalter weist bezüglich des
operativen Vorgehens Besonderheiten
auf [47]. Insbesondere die Implantation einer Intraokularlinse sollte u. U. restriktiv
gehandhabt werden, da auch bei scheinbar „ruhigem Auge“ oft überschießende
entzündliche Reaktionen beobachtet wurden, die ein zweizeitiges Vorgehen als Alternative favoritisieren [7, 27, 69, 7].
Zystoides Makulaödem
Zur Häufigkeit des zystoiden Makulaödems bei Uveitis im Kindesalter liegen
keine verlässlichen Daten vor, da nur in
seltenen Fällen eine Angiographie durchDer Ophthalmologe 5 · 2005
| 469
Leitthema
Tabelle 4
Uveitisformen und ihre Ursachen im Kindesalter (Auswahl)
JIA mit Untergruppen (anterior)
Nichtinfektiös
• Morbus Adamantiades-Behçet (anterior, intermediär, posterior, Panuveitis)
• Sarkoidose (anterior, intermediär, posterior)
• Kawasaki-Syndrom (anterior)
• Colitis ulcerosa/M. Crohn (akut/chronisch, anterior)
• Fuchs’sche Heterochromiezyklitis (anterior)
• Maskeradesyndrome (Leukämie, Retinoblastom, anterior, posterior,
Panuveitis)
• Systemischer Lupus erythematodes (anterior, posterior)
• TINU-Syndrom (anterior)
• Idiopathische Form (anterior)
• Fremdkörper
• Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom (anterior, posterior)
2. Die anteriore Uveitis weist einen ausgesprochen chronischen Verlauf auf;
die Komplikationsrate ist entsprechend bei kürzeren Beobachtungszeiträumen geringer.
Differenzialdiagnose der Uveitis
im Kindesalter
geführt wird und die klinische Diagnose
lediglich bei etwa 8% der Kinder gestellt
wird [43]. Bei chronisch verlaufendem Entzündungszustand, Glaskörperbeteiligung
und nichtadäquater Therapie trägt das Makulaödem bei einem wesentlich höheren
Patientenanteil zu einer ungünstigen Visusprognose bei. Bei vielen Kindern wurde erst nach Kataraktextraktion ein Makulaödem diagnostiziert, ohne dass ein unmittelbarer Zusammenhang mit dem Eingriff herzustellen war [22, 9]. Allerdings
konnte Dana bei 42% der Kinder mit chronisch rezidivierendem Uveitisverlauf Makulaveränderungen feststellen, ohne dass
ein intraokularer Eingriff vorangegangen
war [3].
ten und nur in Ausnahmefällen Indikation zur Enukleation.
Der Vergleich verschiedender Studien zu Komplikationen bei anteriorer
Uveitis ist schwierig, da die Einschlusskriterien für die Patienten oft sehr variieren. Weiterhin sind Studien, die die Häufigkeit von okulären Komplikationen beschreiben, nicht direkt vergleichbar mit
den Untersuchungen, die die Frequenz
von Sehbeeinträchtigungen darstellen. In
. Tabelle 3 sind einige wichtige Studien
zusammengefasst, die bei größeren Patientenkohorten einen Überblick gestatten.
Vergleicht man diese Studien, so sind
zwei Aussagen ableitbar:
Alle bei Erwachsenen bekannten Ursachen der intraokularen Entzündung sind
auch im Kindesalter möglich.
Die Inzidenz der Uveitis bei Kindern
unter 6 Jahren liegt bei etwa 4–5/00.000
pro Jahr [6] und ist damit geringer als im
Erwachsenenalter.
Tugal-Tutkun fand bei der Untersuchung von Kindern mit Uveitis in 58,4%
eine anteriore, in 20% eine intermediäre
und in 3,8% eine posteriore Uveitis sowie bei 7,6% eine Panuveitis. Die häufigste Diagnose war die idiopathische anteriore Uveitis. Mehrere Studien ergaben,
dass die häufigste identifizierbare Ursache für eine Uveitis insgesamt und insbesondere für die anteriore Uveitis im Kindesalter in einer zugrundeliegenden juvenilen idiopathischen Arthritis besteht [37,
6, 9].
Allerdings gibt es regionale Unterschiede, da z. B. der Anteil an infektiös bedingten Uveitiden im Kindesalter geographisch sehr schwankt. Weiterhin spielen
bei solchen Untersuchungen auch das Altersspektrum und die Ethnizität der Patienten sowie die Zuweisungspraxis eine entscheidende Rolle (. Tabelle 4).
Aus der Vielzahl der möglichen Diagnosen, insbesondere der, die mit Beschwerden am Bewegungsapparat vorkommen,
geht hervor, dass gezielt nach der Ursache
einer Uveitis gesucht werden muss. Folgende Fragen und dazugehörige Untersuchungen in Zusammenhang mit einer allgemeinen Anamnese helfen, die möglichen Ursachen einzuengen:
Phthisis bulbi
. Bei Untersuchungen mit ungefähr
gleich langem Beobachtungszeitraum
nehmen Komplikationen und die Häufigkeit schwerer Visusminderung im
Verlauf der letzten Jahre ab, was durch
verbesserte medikamentöse und operative Therapieregime erklärt werden
kann.
F Alter und Geschlecht des Kindes?
F Extraokulare Symptome:
1 Gelenkschmerzen (JIA, weitere systemisch-entzündliche Erkrankungen);
1 Aphthen (Morbus Behçet);
1 Hautveränderungen (z. B. Psoriasis(-arthritis));
Infektiös
• Herpes simplex (anterior, posterior)
• Tuberkulose (anterior, intermediär, posterior)
• Postinfektiöse Uveitis (Streptokokken, Yersinien, anterior)
• Toxoplasmose (posterior)
• Toxocariasis (posterior)
• CMV (posterior)
• Syphilis (angeboren und erworben, anterior, posterior)
• Borreliose (anterior, intermediär, posterior)
Pilze (selten bei immunkompromitierten Patienten, anterior, posterior)
Kursiv sind die Erkrankungen aufgeführt, die häufig mit Arthritis oder Schmerzen am Bewegungsapparat einhergehen, fettgedruckt die häufigste jeweilige Ursache und Lokalisation
(Modifiziert nach [78]).
Ein chronischer Entzündungszustand,
die Ausbildung zyklitischer Membranen
mit Ziliarkörperabhebung und intraokulare Eingriffe können zur okulären Hypotonie und u. U. zur Phthisis bulbi führen.
Diese schwerwiegende Komplikation ist
inzwischen deutlich seltener zu beobach-
470 |
Der Ophthalmologe 5 · 2005
1 Durchfall, Fieber, Leistungsknick,
Gewichtsverlust (z. B. chronischentzündliche Darmerkrankungen,
Vaskulitiden, SLE)?
F Auffällige Laborparameter:
1 CRP- und/oder BSG-Erhöhung,
Blutbild (systemische Entzündung)?
1 ANA (JIA)?
1 HLA-B27 (insbesondere bei
Verdacht auf enthesitisassoziierte
Arthritis)?
1 HLA-B5 (Morbus Behçet)?
1 Serumkreatinin, Urinbefund
(TINU-Syndrom)?
1 ACE, Thoraxröntgen (Sarkoidose)?
1 Kammerwasseranalyse (neoplastische Zellen)?
F Geographische Gegebenheiten (Endemiegebiet für bestimmte Erreger)?
F Exposition gegenüber Infektionserregern:
1 Verzehr von rohem Fleisch?
1 Tier-, insbesondere Katzenkontakt?
1 Zeckenstich?
1 Sexuell aktiver Teenager?
1 Kontakt zu Personen mit
Tuberkulose?
F Serologische Untersuchungen
(Toxoplasmose, Toxocara, Borrelien,
Syphilis);
F Mendel-Mantoux-Test;
F Akutes oder chronisches
Erscheinungsbild?
F Ein- oder beidseitig?
F Lokalisation der Uveitis
(anterior, intermediär, posterior)?
F Granulomatöse oder nichtgranulomatöse Entzündung?
F Spezifisches Erscheinungsbild?
Nicht zuletzt bedarf es einer gründlichen
körperlichen Untersuchung. Man sollte
sich des gesamten Spektrums der Uveitisformen und -ursachen bei Kindern bewusst sein, da ein spezifischer Augenbefund wegweisend für die korrekte Diagnose der zugrundeliegenden Systemerkrankung sein kann. So ist eine posteriore oder
granulomatöse Uveitis bei einem mit JIA
diagnostizierten Kind ungewöhnlich und
könnte ein Hinweis für das Vorliegen einer
Sarkoidose sein, welche in diesem Zusammenhang eine wichtige Differenzialdiagnose darstellt, da diese sich besonders bei Kindern unter 5 Jahren oft mit der Trias Arthri-
tis, Uveitis und Exanthem manifestiert (für
eine Gegenüberstellung von JRA und kindlicher Sarkoidose siehe [28, 33]).
Weiterhin kann auch die mit JIA assoziierte Uveitis der Arthritismanifestation
vorausgehen, sodass zum Zeitpunkt der
Diagnose der Uveitis auch andere Ursachen in Betracht gezogen werden müssen.
Insbesondere vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie müssen infektiöse Ursachen ausgeschlossen werden; die korrekte Diagnose von Maskeradesyndromen
im Rahmen von malignen Erkrankungen
ist essenziell und muss u. U. durch die zytologische Untersuchung intraokular gestellt werden.
Therapie der Uveitis bei juveniler
Arthritis
Allgemeine Therapierichtlinien
Es gelten zwar grundsätzlich vergleichbare Behandlungsrichtlinien bezüglich der
Medikamentenauswahl wie bei Erwachsenen, dennoch sind die Besonderheiten
des kindlichen Organismus zu berücksichtigen [68]. Der Zusammenarbeit von
Eltern, Kindern und Jugendlichen sowie
Pädiatern und Ophthalmologen kommt
entscheidende Bedeutung zu. Generell
gilt, dass ein gut informierter Patient und
verständige Eltern die Bemühungen der
behandelnden Ärzte eher mittragen, um
Risiken, vor allem bei immunsuppressiver
Therapie, zu minimieren.
Folgende grundsätzliche Überlegungen zur Indikation, Zielsetzung und Kontrolle der Therapie sollten berücksichtigt
werden:
F Sowohl bei anteriorer als auch bei posteriorer Uveitis ist zunächst eine infektbedingte Ursache auszuschließen
und ggf. spezifisch zu behandeln.
F Therapieziele müssen festgelegt und
kritisch im Verlauf überprüft werden.
Bei den meisten Kindern sind dies:
1 Kontrolle der Entzündung;
1 Linderung von Schmerzen und
Lichtempfindlichkeit;
1 Wiederherstellen und Erhalt einer
guten Sehschärfe;
1 Vorbeugen sekundärer Komplikationen (Glaukom, Synechien,
Katarakt).
F Therapierisiken müssen abgewogen
und ebenfalls sorgfältig beobachtet
werden. Dies betrifft u.a.:
1 Steroidglaukom;
1 Steroidkatarakt;
1 Exazerbation einer infektiösen
Keratitis (z. B. HSV-Keratitis);
1 medikamentös bedingte Schrankenstörungen (z. B. durch Antiglaukomatosa);
1 allergische Reaktionen
(z. B. auf Konservierungsmittel).
F Die Therapieintensität richtet sich
nach:
1 Schwere der Entzündung
(Vorderkammerreizzustand,
Fibrin);
1 Risiko funktioneller Schäden
(Synechien, Makulaödem);
1 Dauer der Entzündung;
1 vorangegangene Entzündungen;
1 Ansprechen auf eine
vorangegangene Therapie.
Eine Beurteilung des Schweregrads bei anteriorer Uveitis kann wie bei Erwachsenen
nach dem spaltlampenmikroskopischen
Befund erhoben und graduiert werden.
In einigen Untersuchungen hat sich
das „Flaremeter“ als wertvolle Hilfe für
die Verlaufskontrolle des intraokularen
Reizzustands erwiesen [95].
Therapiestufe I
Die Behandlung der intraokularen Entzündung bei juveniler Arthritis erfolgt nach einem Stufenplan. Da die intraokulare Entzündung häufig unabhängig von der Aktivität einer Gelenkbeteiligung verläuft,
steht die lokale Therapie zunächst im Vordergrund [70].
Steroide. Initial wird bei Manifestation der anterioren Uveitis halbstündlich
bis stündlich mit potenten Kortikosteroiden (z. B. Prednisolonacetat %) begonnen. Bei den meisten Kindern kann innerhalb von 2 bis 3 Tagen der akute Reizzustand kontrolliert und die Tropffrequenz
anschließend reduziert werden. Ein vollständiges Ausschleichen der Therapie sollte, abhängig vom Reizzustand, über einen
Zeitraum von 4 bis 6 Wochen erfolgen.
Eine sorgfältige Befundkontrolle ist notwendig, um ein Wiederaufflammen bei zu
Der Ophthalmologe 5 · 2005
| 471
Leitthema
Tabelle 5
Am häufigsten angewendete Mydriatika
Wirkstoff
Handelsname
Homatropin 0,5; 1; 2; 4%
Scopolamin 0,25; 0,5%
Boro-Scopol®
Cyclopentolat 0,5; 1; 2%
Tropicamid 0,5; 1%
Maximale Wirkung/ Empfehlung
Dauer (Min / Tage) (Applikationen/Tag)
60 / 1–3
1
60 / 3–7
1–2
60 / 1
1–3
Mydriaticum Roche® 30 / 1/8–1/4
4
Tabelle 6
Screeningempfehlungen der „Amercian Academy of Pediatrics“a
Risiko
Definition
Untersuchungsintervall
Hoch
Oligo- oder Polyarthritis, Alter unter 7 Jahre bei Arthritisbeginn,
ANA-positiv
Alle 3–4 Monate
Mittel
• Oligo- oder Polyarthritis, Alter unter 7 Jahre bei Arthritisbeginn, Alle 6 Monate
ANA-negativ
• Oligo- oder Polyarthritis, Alter über 7 Jahre bei Arthritisbeginn,
unabhängig von ANA
• Patienten aus der Hochrisikogruppe nach mind.
4 Jahren seit Arthritisbeginn
Niedrig • Systemischer Beginn der Erkrankung
• Alle Patienten über 7 Jahre nach Arthritisbeginn
Einmal jährlich
a Modifiziert nach [66].
rascher Steroidreduktion zu vermeiden.
Die Bedeutung einer initial intensiven Lokaltherapie muss unterstrichen werden
und ist vermutlich häufig für ein Therapieversagen bei sehr zögerlichem Vorgehen
anzunehmen. Nur selten kann die erste
Episode einer anterioren Uveitis nicht mit
lokaler Therapie beherrscht werden und
erfordert dann eine systemische Applikation von Steroiden. Auch hier gilt, dass eine
kurzfristige, eher höher dosierte Therapie
effektiver und im langfristigen Verlauf weniger komplikationsträchtig ist als eine zu
zögerliche Vorgehensweise [84]. Eine Pulstherapie mit 0 bis 30 mg Methylprednisolon pro Kilogramm Körpergewicht pro
Tag wurde empfohlen [93]. Subkonjunktivale oder peribulbäre Injektionen, die bei
schwerer intraokularer Entzündung angewendet werden können, sind im Kindesalter kaum praktikabel und führen durchaus zu systemisch nachweisbaren Wirkstoffkonzentrationen. Das allgemein bekannte Nebenwirkungsspektrum der systemischen Kortikosteroidtherapie ist zu
berücksichtigen. Zusätzlich sind Wachstumsstörungen zu bedenken.
472 |
Der Ophthalmologe 5 · 2005
Mydriatika. Durch Mydriatika werden
zwei Behandlungsziele verfolgt:
F Die Zykloplegie relaxiert den Ziliarmuskel und vermindert damit
Schmerzempfindungen der Patienten.
F Hintere Synechien können durch Mydriatika verhindert bzw. vermindert
werden und sind ein wichtiger Beitrag, eine sekundäre Katarakt zu vermeiden. Da Synechien zu metabolischen Schäden des Linsenepithels führen können, ist die Kataraktprogredienz z. T. deutlich beschleunigt.
Die Wahl des Mydriatikums richtet sich
nach dem Schweregrad der Entzündung:
bei leichtem Reizzustand (Zellen +, Tyndall +) ist Tropicamid zur Nacht meist ausreichend. Schwerere Reizzustände (Zellen
++, Tyndall ++) werden mit Scopolamin
0,25% 2- bis 4-mal/Tag behandelt. Länger
wirksame Mydriatika (Atropin) sollten wegen der Gefahr der Synechienbildung in
Mydriasis und der Ambylopiegefahr bei
Kleinkindern vermieden werden.
Liegen bereits hintere Synechien vor,
kann bei älteren Kindern durch eine subkonjunktival applizierte „Sprengspritze“
ein Aufbrechen der Verklebung versucht
werden. Bei Kleinkindern kann alternativ dazu der Wirkstoffcocktail auch mit einem Schwämmchen in der unteren Bindehautumschlagsfalte angewendet werden.
Die am häufigsten angewendeten Mydriatika sind in . Tabelle 5 aufgeführt.
Nichtsteroidale Antiphlogistika. Nichtsteroidale Antirheumatika können bei lokaler Anwendung nur eingeschränkt empfohlen werden. Als Monotherapie sind lokale nichtsteroidale Antiphlogistika signifikant geringer wirksam als Kortikosteroide [79, 99].
Ein additiver Effekt zu Kortikosteroiden durch systemische nichtsteroidale Antiphlogistika wurde wiederholt berichtet
[3, 25, 59], eindeutige Belege in kontrollierten Studien liegen allerdings nicht vor.
Da nichtsteroidale Antiphlogistika zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen
im Kindesalter zugelassen sind und in der
Regel gut toleriert werden, sollte ihre Anwendung in prospektiven Studien untersucht werden.
Therapiestufe II
Treten bereits in der ausschleichenden Phase der Behandlung neue Rezidive auf bzw.
ist ein schwer kontrollierbarer Verlauf abzusehen, ist eine „Basistherapie“ indiziert.
Lokale Steroide können zwar den akuten
Reizzustand rasch kontrollieren, führen jedoch früher als bei Erwachsenen zur Cataracta complicata. Die Prävention einer Katarakt vor allem im Kleinkindesalter ist daher ein wichtiges Therapieziel.
Bei kontrollierter Anwendung immunmodulatorisch wirksamer Substanzen ist
eine langfristig bessere funktionelle Prognose und reduzierte Komplikationsrate
bei juveniler Arthritis mit Uveitis belegt
[3, 9]. Die Risiken und unerwünschten
Wirkungen systemisch verabreichter Immunsuppressiva bedürfen sorgfältiger
Kontrolle, sind jedoch im Vergleich mit
der Langzeitkortikosteroidtherapie eher
als geringer einzuschätzen [3, 9, 3, 55,
88].
Als Substanzen kommen zunächst
Methotrexat, Ciclosporin A und Azathio-
prin in Frage, da damit Langzeiterfahrungen bei idiopathischer Arthritis im Kindesalter vorliegen. Es kann grundsätzlich
keinem der Wirkstoffe der Vorzug eingeräumt werden, dennoch ist zu berücksichtigen, dass sich Wirkeintritt, Applikationshäufigkeit und Monitoring der Wirkstoffe
unterscheiden. Weiterhin sind die persönlichen Erfahrungen im Umgang mit diesen Präparaten für die Anwendung von Bedeutung. Bis zum Wirkeintritt (3 bis 8 Wochen) der Basistherapeutika ist eine überlappende Steroidtherapie notwendig.
Methotrexat. Methotrexat (MTX) hat
sich zur Behandlung der juvenilen chronischen Arthritis bewährt. Eine Dosierung
von 0 mg/m2 pro Woche erwies sich für
MTX in einer kontrollierten doppelblinden Studie als signifikant wirksam [24].
Vergleichbar gesicherte Studienergebnisse liegen zur Behandlung der intraokularen Entzündung durch MTX nicht vor,
dennoch konnte in retrospektiven Untersuchungen im Langzeitverlauf ein günstiger Effekt auf die Kontrolle der Entzündung und die Entwicklung von Komplikationen gezeigt werden. Weiterhin hat
die nur einmal wöchentliche Verabreichung erhebliche Vorteile bezüglich der
Compliance.
Weiss et al. berichten von 7 Kindern
mit JRA und Uveitis, die Komplikationen wie Katarakt und Glaukom aufwiesen oder aber unter einer gegenüber topischen Steroiden therapieresistenten Uveitis litten, bei denen die Therapie mit MTX
in 6 Fällen den Schweregrad der Uveitis
reduzierte und die Reduktion oder sogar
das Absetzen der lokalen Steroidbehandlung erlaubte. Eine transiente Transaminasenerhöhung wurde beobachtet, jedoch
musste bei keinem der Patienten die Therapie mit MTX dauerhaft unterbrochen werden [94]. Dana et al. konnten in einer retrospektiven Untersuchung ebenfalls eine
hohe Effektivität und Sicherheit der niedrig dosierten MTX-Therapie bei JRA-Patienten mit Uveitis feststellen [3].
Samson et al. fanden in einer retrospektiven Untersuchung bei 60 (erwachsenen) Patienten zur Behandlung der chronischen nichtinfektiösen Uveitis einen steroidsparenden Effekt von MTX bei 76%.
In der gleichen Größenordnung lag die
erreichte Kontrolle der okulären Entzün-
Abb. 5 8 Darstellung der pathophysiologischen Veränderungen, die durch TNF
(Tumornekrosefaktor) beeinflusst werden
Abb. 6 7 Ansätze zur
Modulation von TNF
(Tumornekrosefaktor)
durch „Biologika“
dung. Die Sehschärfe konnte bei 9% der
Patienten erhalten oder verbessert werden. Von den 2 JRA-Patienten mit Uveitis wurde bei 59% Reizfreiheit und bei 64%
ein steroidsparender Effekt erzielt. Unerwünschte Wirkungen, die zum Abbruch
der Therapie führten, wurden in 8% der
Patienten beschrieben [78], jedoch ist nur
bei etwa 8% eine medikamentenassoziierte Morbidität stichhaltig.
Bei Patienten mit anteriorer Uveitis im
Rahmen HLA-B27-assoziierter Erkrankungen wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Morbus Bechterew kann eine systemische Sulfasalazinbehandlung Kortikosteroide einsparen und die Uveitisaktivität
im Langzeitverlauf mildern [53].
einflusst sein. Weiterhin wiesen 6 der 7 Patienten (85%) Ciclosporin-A-bedingte Nebenwirkungen wir Kreatininerhöhung, Hypertrichose und Gingivahyperplasie auf.
Ciclosporin A. In einer prospektiven Studie
über 0 Jahre zur Anwendung von Ciclosporin A bei juveniler chronischer Arthritis
litten von 34 behandelten Kindern 7 (2%)
unter einer chronischen Uveitis [23]. Von
den 2 betroffenen Augen zeigten 8 (66%)
hinsichtlich der Entzündungszeichen eine Besserung unter dieser Therapie; die
Sehschärfe verbesserte sich bei 7 Augen
(58%). Allerdings könnten diese Ergebnisse auch durch chirurgische Intervention be-
Mycophenolatmofetil. Als neueres Immunsupressivum zeigte auch Mycophenolatmofetil in zwei unkontrollierten Studien Wirksamkeit bei der Behandlung
von okulären entzündlichen Erkrankungen bei Erwachsenen [4, 48]. Inwieweit
diese Ergebnisse für solche Erkrankungen
im Kindesalter übertragbar sind, bleibt dahingestellt.
Azathioprin. Obwohl Azathioprin bereits
sehr lange zum therapeutischen Repertoire der Behandlung einer juvenilen Arthritis gehört, liegen nur unzureichende Erfahrungen über die Wirksamkeit bei Uveitis im Zusammenhang mit einer juvenilen Arthritis vor. Während ein gutes therapeutischen Ansprechen der Gelenkentzündung durch Azathioprin erreicht wurde, ließ sich die Uveitis in einigen Untersuchungen nicht günstig beeinflussen [72,
80].
Der Ophthalmologe 5 · 2005
| 473
Leitthema
Therapiestufe III
Nur bei wenigen Patienten ist eine intensivere (Dauer-)Therapie notwendig. Bei
schwerstem Uveitisverlauf mit weiterhin
rezidivierenden Entzündungsschüben
kann zunächst ein Wirkstoffwechsel der
Basistherapie durchgeführt werden. Sollte dies nicht effektiv sein, ist eine Kombination (MTX plus CsA; CsA plus Azathioprin) evtl. mit niedrig dosierter systemischer Kortikosteroidtherapie sinnvoll. Als
weiterer Schritt wären z. B. TNF-α-Inhibitoren zu erwägen.
TNF-α-Inhibitoren. In der Pathophysiologie akuter Entzündungszustände ist
TNF-α (Tumornekrosefaktor-α) ein wesentlicher proinflammatorischer Faktor (Übersicht . Abb. 5). Die Suppression von TNF-α hat sich als neues Therapieprinzip für eine Reihe von entzündlichen, chronisch verlaufenden Erkrankungen etabliert. Es liegen unterschiedliche
Ansätze vor, um TNF-α zu supprimieren
(. Abb. 6).
Während z. T. sehr günstige Effekte
von monoklonalen Antikörpern gegen
TNF (Infliximab) und löslichem TNF-αRezeptor (Etanercept) auf die Gelenkbeteiligung berichtet werden, ist die Wirkung
auf die intraokulare Entzündung bisher
nicht eindeutig zu beurteilen [34, 50].
Reiff et al. behandelten 0 Kinder (7 davon mit JIA) mit zuvor therapieresistenter Uveitis mit Etanercept und konnten
bei 0/5 beurteilten Augen (63%) einen
Rückgang von Entzündungszeichen feststellen [73].
Von den durch Smith et al. mit TNFα-Inhibitoren behandelten 6 Patienten
zeigten 6 (38%) eine Besserung hinsichtlich der Uveitis, davon litten 4 unter kindlichem Rheuma. Allerdings entwickelten
5 Patienten unter dieser Behandlung erstmals eine Uveitis; diese waren jedoch alle
Erwachsene [86]. Im Tiermodell ist eine
Exazerbation einer endotoxininduzierten
okulären Entzündung unter TNF-α-Inhibition bereits beobachtet worden [39].
Daten aus dem deutschen EtanerceptRegister für die Behandlung von Kindern
mit juveniler idiopathischer Arthritis ergeben keine protektive Wirkung einer anti-TNF-Therapie gegenüber dem Auftreten einer Uveitis. Bei diesen Kindern ent-
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Der Ophthalmologe 5 · 2005
wickelten 3 Patienten erstmalig nach Beginn der Behandlung mit Etanercept eine
intraokulare Entzündung [96].
Eine umfassende Übersicht zur immunsuppressiven Therapie von entzündlichen
Augenerkrankungen einschließlich einer
Stellungnahme zur Therapie im Kindesalter findet sich bei Jabs et al. [35].
Untersuchungsintervalle für die
Verlaufskontrolle
Regelmäßige augenärztliche Untersuchungen und eine enge Kooperation von Pädiatern und Ophthalmologen sind für einen
frühzeitigen Therapiebeginn und die Vermeidung von Folgeschäden bei der JIA-assoziierten Uveitis von entscheidender Bedeutung. Anhand der oben beschriebenen
Risikofaktoren und der epidemiologischen
Daten zum Auftreten einer Uveitis bei JRA
in einem bestimmten zeitlichen und Altersrahmen hat die „American Academy of Pediatrics“ 993 Empfehlungen für ein Screeningprogramm publiziert, welches 3 Risikogruppen unterscheidet ([2]; . Tabelle 6). Diese Empfehlungen sind von Behn
et al. retrospektiv hinsichtlich der Erfassung einer JIA-assoziierten Uveitis untersucht worden und zeigten eine niedrige
Sensitivität (0,47) und mittlere Spezifität
(0,8; [4]). Aber gerade eine hohe Sensitivität erscheint besonders in diesem Zusammenhang erstrebenswert, da die (lange) unerkannte und damit unbehandelte Uveitis
im Verlauf mit sehr viel mehr Komplikationen behaftet ist. Die Studiengruppe „Uveitis im Kindesalter“ hat ebenfalls Empfehlungen zu Screeninguntersuchungen bei
Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis erstellt, die dem ILAR-Klassifikationssystem und neueren Studienergebnissen
bereits Rechnung tragen [30].
Da Chalom et al. 997 eine höhere Komplikationsrate einer JIA-assoziierten Uveitis bei ANA-negativen Kindern gefunden
und dies auf die für diese Patientengruppe zu langen Kontrolluntersuchungsintervalle zurückgeführt haben, ist dieses Merkmal teils aus neueren Risikoeinschätzungen bezüglich der empfohlenen Screeningintervalle verschwunden [30].
Die Psoriasisarthritis und die enthesitisassoziierte Arthritis weisen beide ein hohes Risiko für eine akute, symptomatische
Uveitis auf. Diese Gemeinsamkeit scheint
jedoch auf dem Nachweis von HLA-B27
zu beruhen, der nur bei Jungen mit Erkrankungsbeginn in einem Alter >6 Jahre als Ausschlusskriterium für die Diagnose Psoriasisarthritis gilt. Insbesondere
bei Nachweis von antinukleären Antikörpern kann es jedoch auch bei der Psoriasisarthritis zur Entwicklung einer chronischen Uveitis kommen, die derjenigen bei
Oligoarthritis ähnelt [29, 87].
Das obige Schema der „American Academy of Pediatrics“ könnte nach den neueren Literaturergebnissen dahingegend modifiziert werden, dass man die Untersuchungsintervalle für die einzelnen Gruppen verkürzt, und zwar für die Hochrisikogruppe, in die die Psoriasisarthritis mit
positivem ANA-Nachweis aufgenommen
werden sollte, auf 6–8 Wochen und für die
Gruppe mit dem mittleren Risiko auf 3–
4 Monate. Die Polyarthritis ist in diesem
Schema immer RF-negativ, eine RF-positive Polyarthritis fällt in die Gruppe mit geringem Risiko.
Zur Validierung von Screeningempfehlungen bedarf es letztlich großer prospektiver Studien unter exakter Anwendung einer einheitlichen Patientenklassifikation.
Zusätzlich kann man auch die Eltern
anleiten, regelmäßig selber eine orientierende Untersuchung mittels Taschenlampe („Pupille gleichmäßig rund?“; „Ausziehungen (=Synechien)?“) bei ihren Kindern durchzuführen.
Fazit für die Praxis
Rheumatische Erkrankungen im Kindesalter gehen mit dem Risiko einer Uveitis
einher, die mit chronischer Schädigung
des Auges mit Verminderung oder sogar
Verlust der Sehkraft einhergehen kann.
Nur regelmäßige augenärztliche Untersuchungen in risikoadaptierten Intervallen
ermöglichen die frühzeitige Diagnose
und Einleitung einer Therapie. Bei nicht
ausreichend zu kontrollierender Entzündung durch Applikation von lokalen Steroiden oder chronisch rezidivierendem
Verlauf kann eine immunsuppressive Basistherapie notwendig werden, da die
systemische Gabe von Steroiden längerfristig aufgrund der zahlreichen Nebenwirkungen insbesondere im Kindesalter
nicht zu vertreten ist. Daher sollten Kinder mit Uveitis im Rahmen einer chroni-
schen Arthritis in enger Kooperation von
Kinderrheumatologen und Ophthalmologen betreut werden.
Korrespondierender Autor
Prof. Dr. U. Pleyer
Universitätsaugenklinik,
Campus Virchow-Klinikum
der Charité-Universitätsmedizin,
Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin
E-Mail: [email protected]
Interessenkonflikt: Der korrespondierende
Autor versichert, dass keine Verbindungen mit
einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen.
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