Antipsicotico

Complessità dei sintomi nella schizofrenia
Si possono identificare 5 gruppi di sintomi psicotici:
Ognuno di essi richiede
un trattamento
negativo
i sintomi negativi
comprendono restrizioni
dell’espressione emotiva,
pensiero, linguaggio, piacere,
motivazione
e attenzione
i sintomi affettivi
comprendono
depressione e ansia,
senso di colpa,
tensione e irritabilità
ostilità
i sintomi ostili
comprendono insolenza
verbale o fisica,
autolesionismo, o altri
comportamenti impulsivi
positivo
affettivo
ff tti
cognitivo
i sintomi positivi comprendono deliri
e allucinazioni, nonché linguaggio
disorganizzato e comportamento agitato
i sintomi cognitivi
comprendono incoerenza e
deficit nell’elaborazione e
nell’apprendimento
dell’informazione
I FARMACI ANTIPSICOTICI
Composti che esplicano attività terapeutica nei
confronti dei sintomi psicotici (deliri e
allucinazioni: esperienze dispercettive o contenuti
ideativi dereistici, cioè non corrispondente alla
realtà obiettiva) che si verificano nei pazienti
affetti da quel gruppo di condizioni morbose a cui
si dà oggi il nome di “schizofrenia”, in alcuni
pazienti con sindromi affettive, con patologia
cerebrale conclamata (sindromi psicorganiche
quali la demenza), nonché in soggetti normali che
hanno assunto sostanze psicotomimetiche (purchè
questi sintomi non siano secondari ad alterazioni
del tono dell’umore: es. deliri di colpa).
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1
Neurolettico/Tranquillante Maggiore/
Antipsicotico
• Neurolettico: indica l’associazione con effetti indesiderati
neurologici di tipo extrapiramidale (si riteneva che gli effetti
collaterali extrapiramidali rappresentassero un fattore prognostico
positivo per l’effetto antipsicotico; è invece ipotizzabile che tali effetti
siano associati al superamento della dose terapeutica).
• Tranquillante maggiore: indica la marcata azione sedativa, che
però è correlata a meccanismi biochimici diversi (α1-adrenolitico ed
anti-H) da quelli relativi all’azione antipsicotica (D2).
Es. la clorpromazina è un NL con marcato effetto sedativo la cui
azione antipsicotica si riteneva fosse secondaria alla sedazione:
esistono farmaci dotati di un notevole effetto sedativo ma non
antipsicotico (es. promazina) e viceversa (es. pimozide).
• Antipsicotico: Deliriolitico/Allucinolitico, indipendentemente dal
tipo di patologia che causa tali sintomi.
Sviluppo dei trattamenti medici
per i disturbi psicotici
3
0
ECT
4
0
5
0
6
0
7
0
8
0
9
0
0
0
Aloperidolo
Risperidone
Flufenazina Clozapina
Olanzapina
Tioridizina
Quetiapina
Loxapina
Perfenazina
Ziprasidone
Amisulpride
p
Clorpromazina
Antipsicotici
tipici o I
Generazione
Aripiprazolo
Bifeprunox*
Antipsicotici
atipici o II
Generazione
Antipsicotici
atipici
di III generazione
* In fase di sviluppo clinico
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2
Storia dei Neurolettici
• Il primo farmaco AP, la Clorpromazina, fu sintetizzato in Francia nel
1950 da Paul Charpentier.
• Il primo
i
clinico
li i add adoperare
d
la
l clorpromazina
l
i fù,
fù invece,
i
Laborit
L b it che
h
era alla ricerca di un farmaco che riducesse l’ansia preoperatoria e
trovò che la clorpromazina, somministrata per e.v. alla dose di 50-100
mg, induceva in alcuni soggetti sonnolenza, ma nella grande
maggioranza una sorta di “indifferenza” nei confronti delle procedure
operatorie. Laborit consigliò, quindi, l’uso di tale farmaco nei pazienti
psicotici Successivamente ll’uso
psicotici.
uso della clorpromazina come AP si
diffuse ampiamente.
• Nello stesso periodo fu introdotta nella pratica clinica anche la
reserpina, che inizialmente ebbe una diffusione pari a quella della
clorpromazina, che cadde progressivamente in disuso tanto per gli
effetti indesiderati quanto per la sua scarsa efficacia clinica.
VIE DOPAMINERGICHE
Via meso-limbica
• SISTEMA MESOLIMBICO:
dall’area ventro-tegmentale
del mesencefalo al sistema
limbico (n. accumbens,
tubercolo olfattorio e
amigdala ): è importante per
i sintomi positivi (D2:
effetto antipsicotico
deliriolitico/allucinolitico);
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3
Iperattività mesolimbica =
sintomi positivi della psicosi
VIE DOPAMINERGICHE
• SISTEMA MESOMESO
CORTICALE:
dall’area ventrotegmentale alla neocortex,
soprattutto a quella
prefrontale. E’ importante
per la sintomatologia
negativa.
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Via meso-corticale
4
deficienza
dopaminergica
primaria
Blocco
dei
recettori
D2
Deficienza
dopaminergica
secondaria
Aumento dei
sintomi
negativi
Via mesocorticale
VIE DOPAMINERGICHE
Via Nigro-striatale
• SISTEMA NIGROSTRIATALE:
dalla substantia nigra al
caudato-putamen ed è
importante per gli effetti
collaterali extrapiramidali;
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5
VIE DOPAMINERGICHE
• SISTEMA TUBEROTUBERO
INFUNDIBOLARE:
dal n. arcuato
dell’ipotalamo
all’eminenza mediana,
attraverso i capillari
portali dell
dell’adenoipofisi.
adenoipofisi.
E’ importante per gli
effetti endocrini
(iperprolattinemia);
Via Tubero-infundibolare
VIE DOPAMINERGICHE
Nucleo
accumbens
Gangli
della
Base
a
Substantia
b
nigra
c
hypothalamus
d
Tegmentum
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Recettori Dopaminergici (1)
• L’azione
L azione della DA è legata alla sua interazione con specifici recettori
ed alla modulazione di questi ultimi anche da parte di altri
neurotrasmettitori.
• Sono stati identificati sulla base delle loro differenti caratteristiche
farmacologiche e biochimiche 2 tipi di recettori DAergici denominati
D1 e D2 : essi possiedono una diversa affinità di legame sia per la
stessa DA che per molti altri agonisti ed antagonisti,
antagonisti naturali o
sintetici.
• A tutt’oggi si conoscono 5 tipi diversi di recettori DAergici definiti
come D1, D2, D3, D4 e D5.
Recettori Dopaminergici (2)
• I recettori D1 e D5 possiedono una farmacologia di tipo D1, mentre i
recettori D2, D3 e D4 ppossiedono una farmacologia
g di tipo
p D2.
• I recettori tipo D1 attivano la adenilato-ciclasi e attraverso di essa
mediano la fosforilazione di una proteina denominata DARRP-32;
mentre quelli D2 sono accoppiati a sistemi di trasduzione differenti tra
cui l’inibizione della adenilato ciclasi, la soppressione di correnti al
Ca++, l’attivazione di quelle al K+ e la modulazione del metabolismo
del PI.
PI
• La trasduzione del segnale dei recettori D3 e D4 non è stata ancora
definita.
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Recettori DAergici: presinaptici e
postsinaptici
• I recettori ppostsinaptici
p
sono localizzati sui dendriti,, sul corpo
p
cellulare o sulle terminazioni nervose di neuroni di altri sistemi
neurotrasmettitoriali (neuroni GABAergici, Colinergici,
Glutammatergici, etc.).
• I recettori presinaptici sono localizzati nelle terminazioni nervose, sui
dendriti e sul corpo cellulare dei neuroni DAergici: tali recettori sono
anche chiamati autorecettori ppresinaptici
p
ed il loro ruolo funzionale è
quello di impedire un’eccessiva attività del neurone DAergico.
• Esistono dei farmaci DA-agonisti capaci di stimolare
preferenzialmente o selettivamente gli autorecettori rispetto ai
recettori postsinaptici: queste sostanze inibiscono l’attività dei neuroni
DAergici e possono esplicare un’effetto antipsicotico.
Classificazione degli antipsicotici
1. Antagonisti del recettore D2: la prima generazione
(Antipsicotici tradizionali o tipici)
1. Efficacia contro sintomi positivi
2. EPS, DT, iperprolattinemia
2. Antagonisti del recettore D2/5-HT2A: seconda
generazione (Antipsicotici atipici)
1. Ridotta incidenza EPS, DT e iperprolattinemia
2. Più efficaci contro i sintomi negativi
3. Persistenza dei problemi di inadeguata risposta sui sintomi
negati i cognitivi
negativi,
cogniti i e depressi
depressivii
4. Diversi effetti collaterali farmaco-specifici (aumento
ponderale, diabete, displipidemia, effetti anticolinergici,
ipotensione, sedazione, altri)
3. Agonisti parziali del recettore D2/5-HT1A, antagonista
5-HT2A: ultima generazione (Aripiprazolo).
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Profilo Recettoriale dei NL
M1
1
H1
D2
Meccanismo d’azione dei farmaci
antipsicotici di prima generazione
M1
α1
H1
–
Si legano strettamente ai
recettori D2 e si dissociano
lentamente
–
Correlazione positiva tra dose
terapeutica e affinità per il
recettore D2
–
Attività antipsicotica
associata con una percentuale
di occupazione dei recettori
D2 striatali compresa tra 6570%
–
Effetti EPS con occupazione
dei recettori D2 striatali
>80%
–
Il blocco recettoriale è un
effetto acuto, ma l’azione
antipsicotica si manifesta
dopo 15-21 giorni
Antipsicotico
convenzionale
D2
Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000
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Profilo recettoriale ed effetti
collaterali dei NL
Antagonismo
D2
Alfa
(pre- e post-sinapptici)
H1
M1
Miglioramento della psicosi
Vertigini
Ipotensione
Sonnolenza
Aumento ponderale
Sonnolenza
Xerostomia
Visione offuscata
Stipsi
Classificazione degli AP Tipici
• Fenotiazine: molecole a struttura
triciclica
• Si possono suddividere a loro volta in
3 sottogruppi in rapporto alla natura
della catena laterale legata al nucleo
triciclico:
1) Fenotiazine alifatiche
2) Fenotiazine piperidiniche
3) Fenotiazine piperaziniche
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1) Fenotiazine alifatiche
Sono caratterizzate da:
- discreta azione bloccante i recettori
d
dopaminergici
i
i i D2 (effetto
( ff
AP, EPS);
)
- notevole attività antistaminica ed alfa-1
adrenolitica con marcato effetto sedativo e
ipotensione posturale;
- discreta
di
t attività
tti ità anticolinergica
ti li
i
(muscarinica) ed endocrina.
Clorpromazina
2) Fenotiazine piperidiniche
Sono caratterizzate da:
- minore attività nel bloccare i recettori
D2 discreto effetto AP,
D2,
AP scarsi EPS;
- maggiore attività nel bloccare i
recettori colinergici muscarinici
- marcato effetto sedativo ed
p
ipotensivante
- modesto effetto endocrino
Tioridazina
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3) Fenotiazine piperaziniche
Sono caratterizzate da:
- marcata attività bloccante i recettori
D2
- minore attività alfa-1 adrenolitica,
antistaminica ed anticolinergica
rispetto alle fenotiazine alifatiche e
piperidiniche
Flufenazina, Trifluperazina
Classificazione degli AP Tipici
• Butirrofenoni : farmaci differenti sul piano
strutturale dalle fenotiazine e caratterizzati da:
- notevole attività bloccante i recettori D2
- marcato effetto AP ed EPS
- scarsa attività alfa-1 adrenolitica ed
antistaminica (modesto effetto sedativo ed
ipotensivante)
g , a causa del
- modesto effetto anticolinergico,
preponderante effetto procolinergico indiretto a
livello della bilancia DA/Ach a livello striatale
- modesto effetto endocrino.
Aloperidolo
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Classificazione degli AP Tipici
• Difenilbutilpiperidine: simili ai butirrofenoni
sul piano strutturale e caratterizzate da:
- scarsa attività come bloccanti i recettori D2
- scarsa attività alfa-1 adrenolitica ed
antistaminica
- poco attivi come anticolinergici
Pimozide
Classificazione degli AP Tipici
Tioxanteni: simili sul piano strutturale
alle fenotiazine:
- il tiotixene possiede la catena laterale
piperidinica
- il clopentixolo edd il flupentixolo
hanno la catena laterale piperazinica.
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Classificazione degli AP Tipici
Dibenzoazepine : composti a struttura triciclica,
caratterizzati da:
- discreta attività bloccante il recettore D2
- notevole attività alfa-1 adrenolitica ed
antistaminica
- discreta attività anticolinergica (molto simile
alla clorpromazina per l’effetto ipotensivante e
sedativo).
Clotiapina
Classificazione degli AP Tipici
Benzamidi : differenti dalle precedenti classi di NL,
caratterizzate da:
- discreta
di
t attività
tti ità nell bl
bloccare solo
l i recettori
tt i D2 a
livello extracerebrale (ipofisario) in quanto
attraversano con difficoltà la BEE
- notevoli effetti endocrini con cospicua
iperprolattinemia, amenorrea, diminuzione della
libido e ginecomastia
g
- poco attivi come alfa-1 adrenolitici, antistaminici
ed anticolinergici.
Sulpiride
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Classi di Farmaci
Principi attivi
Specialità
CLORPROMAZINA
LEVOMEPROMAZINA
Largactil, Prozin
Nozinan
Piperidiniche
PROPERICIAZINA
TIORIDAZINA
Neuleptil
Melleril, Mellerette
Piperaziniche
FLUFENAZINA
PERFENAZINA
TRIFLUOPERAZINA
Anatensol, Moditen
Trilafon
Modalina
Butirrofenoni
ALOPERIDOLO
BROMPERIDOLO
PIPAMPERONE
TRIFLUOPERIDOLO
Haldol, Serenase, Bioperidolo
Impromen
Piperonil
Psicoperidol
Difenilbutilpiperidine
PIMOZIDE
Orap
Tioxanteni
ZUCLOPENTIXOLO
Clopixol
Dibenzo-x-azepine
CLOTIAPINA
Entumin
Benzamidi sostituite
LEVOSULPIRIDE
SULPIRIDE
SULTOPRIDE
TIAPRIDE
Levopraid, Levobren
Dobren, Equilid
Barnotil
Sereprile
Fenotiazine Alifatiche
Dosi equivalenti ed ambiti di dosaggio terapeutico dei NL
Antipsicotico
Dose equivalente a 1 mg
di aloperidolo
Ambito di dosaggio
terapeutico giornaliero
CLORPROMAZINA
LEVOMEPROMAZINA
TIORIDAZINA
FLUFENAZINA
PERFENAZINA
TRIFLUOPERAZINA
ALOPERIDOLO
TRIFLUOPERIDOLO
PIMOZIDE
ZUCLOPENTIXOLO
CLOTIAPINA
SULPIRIDE
60 mg
60 mg
50 mg
1 mg
4 mg
3 mg
1 mgg
1 mg
1 mg
8 mg
100 mg
100-800 mg
120-800
120
800 mg
100-800 mg
4-40 mg
12-60 mg
6-50 mg
4-30 mg
4-30 mgg
4-30 mg
4-30 mg
16-120 mg
400-1200 mg
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FARMACOCINETICA dei NL
• ASSORBIMENTO
- Irregolare
I
l ed
d imprevedibile
i
dibil soprattutto
tt tt se per os
- Le preparazioni liquide sembrano avere un
assorbimento più completo, quelle depot più lento
- L’assorbimento della clorpromazina dal tratto
gastro-intestinale viene modificato in maniera
imprevedibile dal cibo ed è ridotto dagli antiacidi
- La maggiore affinità per i recettori muscarinici
intestinali può modificare l’assorbimento della
tioridazina
FARMACOCINETICA dei NL
BIODISPONIBILITA’ (1)
-Effetto di primo passaggio epatico consistente (↓)
-↑in misura notevole se somministrati per via parenterale,
anche di 44-10
10 volte per le preparazioni i.m.
i m (evitamento
dell’effetto di primo passaggio epatico: LP in 15-30 min.)
-Per la clorpromazina, la biodisponibilità aumenta
soprattutto se somministrata in preparazioni liquide
rispetto alle compresse
-Volume di distribuzione apparente elevato (da 20 a 150
L/Kg): i NL sono molecole altamente lipofile
-Alto legame farmaco-proteico (tra 85 e 95%)
-Accumulo nei tessuti a maggior contenuto lipidico e con
elevato flusso ematico (es.encefalo, polmoni, barriera
placentare): la clorpromazina, l’aloperidolo ed altri NL
possono raggiungere nell’encefalo concentrazioni 10 volte
superiori a quelle plasmatiche
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FARMACOCINETICA dei NL
BIODISPONIBILITA’ (2)
-I picchi plasmatici sono raggiunti in 2-4 ore (clorpromazina e
tioridazina) o in tempi più brevi se la molecola è altamente lipofila
(aloperidolo)
-Emivita: compresa tra 10 e 40 ore
-Steady-state: viene raggiunto dopo 3-10 giorni
-Variabilità dei LP tra soggetto e soggetto:
LP inferiori a 30 ng/ml di clorpromazina sono in grado di
esercitare un’adeguata risposta terapeutica, mentre LP superiori a 759
ng/ml provocano effetti collaterali marcati;
LP della Tioridazina relativamente alti (centinaia di ng/ml) forse
a causa della relativa idrofilia;
LP dell’aloperidolo frequentemente compresi tra 10-15 ng/ml: al
di sotto di 4 ng/ml, l’aloperidolo non è in grado di esplicare
un’adeguata attività terapeutica in fase acuta o di prevenire le ricadute
in fase di mantenimento.
FARMACOCINETICA dei NL
METABOLISMO
Processi ossidativi (enzimi microsomiali epatici P450, sottotipo CYP2D6):
reazioni di N-dealchilazione per l’aloperidolo, formazione di sulfossidi per i
tioxanteni demetilazione per la clorpromazina
tioxanteni,
Coniugazione con acido glucuronico per rendere i composti
maggiormente idrofili e quindi favorirne l’escrezione urinaria e, in parte minore,
biliare
Metaboliti: - inattivi (sulfossidi derivati in posizione 5 della tioridazina)
- attivi (7-idrossi-clorpromazina, mesoridazina,idrossi-aloperidolo)
I LP di clorpromazina e di altre fenotiazine tendono ad essere più bassi
nell’assunzione
ll’
i
cronica
i rispetto
i tt a quella
ll iniziale:
i i i l sii è ipotizzato
i ti t che
h i composti
ti a
bassa potenza siano in grado di indurre il proprio metabolismo, anche se è
possibile che a ciò contribuiscano alterazioni della motilità intestinale
Feto, bambino piccolo e anziani presentano una minore capacità di metabolizzare
e di eliminare i NL, mentre i bambini tendono a metabolizzarli più rapidamente
rispetto agli adulti.
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FARMACOCINETICA dei NL
ESCREZIONE
Quasi interamente per via renale (70-80%), che è molto più
rapida di quella dai siti ricchi di lipidi (SNC): relativa lentezza
con la quale ricompaiono i sintomi psicotici dopo sospensione del
trattamento
Eliminazione più lenta per le preparazioni depot:
- Flufenazina cloridrato per os: t ½ circa 20 ore
- Flufenazina decanoato i.m.: t ½ circa 7-10 giorni
g
steady-state: 3-4 mesi
L’eliminazione della clorpromazina dal plasma comprende una
fase di rapida distribuzione (t ½ di circa 2 ore) ed una fase di
eliminazione più lenta (t ½ di circa 30 ore)
EFFETTI COLLATERALI dei NL
1.
EXTRAPIRAMIDALI: PRECOCI (compaiono entro i primi giorni o le prime
settimane di terapia):
A. SINDROME PARKINSONSIMILE:
Triade (tremore, rigidità, acinesia o bradicinesia)
Incidenza variabile (5-90%)
E’ dovuta al blocco dei recettori DA a livello striatale e conseguente disinibizione dei neuroni
colinergici
Trattamento: farmaci anticolinergici
B. CRISI DISTONICHE ACUTE:
Spasmi muscolari ad insorgenza brusca (mm. della testa e del collo, mm.masticatori [TRISMA], mm. orbicolari
degli occhi[BLEFAROSPASMO], mm. oculomotori [CRISI OCULOGIRE], mm. del collo [TORCICOLLO
SPASMODICO], mm. del tronco [OPISTOTONO, SPASMI IN TORSIONE], mm. masseteri [SUBLUSSAZIONE
dell’ARTICOLAZIONE TEMPORO-MANDIBOLARE], più raramente mm. della deglutizione o della fonazione).
Incidenza: maggiore nei maschi ed in età giovanile
P t
Patogenesi:
i non chiara;
hi
probabilmente
b bil
t da
d condizione
di i
ipoDAergica
i DA i acuta,
t con effetto
ff tt compensatorio
t i di aumento
t del
d l
release della DA nei neuroni a monte.
Trattamento: anticolinergici e BDZ somministrate per e.v.
C. ACATISIA:
Sensazione di irrequietezza motoria per cui il soggetto cammina in continuazione, oppure se sta seduto muove
continuamente le gambe.
Incidenza: 25-75%
Patogenesi: incerta (da blocco dei recettori DA meso-corticali).
Terapia: non confondere con agitazione psicomotoria; ridurre la dose di NL o passare ad uno di più bassa potenza;
usare BDZ e beta-bloccanti (propranololo)
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18
EFFETTI COLLATERALI dei NL
2. EXTRAPIRAMIDALI: TARDIVI (compaiono dopo mesi o anni
di terapia):
A. DISCINESIA TARDIVA:
Consiste in movimenti involontari pprevalentemente a carico del distretto buccolinguo-masticatorio (Rabbit Syndrome), movimenti di sbuffamento, di
succhiamento, di protrusione della lingua, etc.
Raramente interessa i mm.del tronco e quelli degli arti (movimenti coreoatetosici), i mm. Della fonazione, deglutizione, respirazione, deambulazione.
Incidenza: 5-50%
Fattori di rischio: >F, età avanzata, presenza di patologia cerebrale conclamata,
uso di NL ad alta potenza.
Patogenesi: Supersensitività conseguente al blocco dei recettori DA da non uso a
livello striatale; probabili anche meccanismi GABAergici e NAergici
Trattamento: NO anticolinergici
SI GABA-Agonisti, BDZ, VIT.E (per l’attività antiossidante)
Sostituzione del NL con clozapina
EFFETTI COLLATERALI dei NL
3.
CARDIOVASCOLARI:
- ipotensione posturale (da effetto alfa-1 ed antistaminico)
- tachicardia (riflessa e per azione atropino-simile diretta sul muscolo cardiaco)
- parametri ecgrafici con appiattimento dell’onda T ed allungamento del QRS
((azione atropino-simile).
p
)
4.
SEDAZIONE:
- per effetto alfa-1 ed antistaminico
5.
6.
AUMENTO DI PESO
- parzialmente legato alla sedazione
- da effetto antistaminico e Daergico a livello ipotalamico
( lif i )
(polifagia)
EFFETTI ENDOCRINI
- iperprolattinemia (F: amenorrea e galattorrea; M: riduzione libido
e ginecomastia)
- alterata funzione erettile e dell’eiaculazione nei M (Fenotiazine)
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EFFETTI COLLATERALI dei NL
7.
EFFETTI ANTICOLINERGICI
- secchezza delle fauci
- disturbi dell’accomodazione visiva
- ritardo della minzione
- anorgasmia
8.
EFFETTI CUTANEI
- Fotosensibilizzazione con rash cutanei o pigmentazione cutanea, decolorazione cutanea
9.
EFFETTI OCULARI
- Retinopatia pigmentosa per dosi superiori a 800 mg di tioridazina
10. ITTERO
- Da meccanismo allergico idiosincrasico
11. DISTURBI della CRASI EMATICA
- Leucocitosi o leucopenia
- Eosinofilia
- Agranulocitosi (0.08-0.1%) (Fenotiazine)
SINDROME MALIGNA da
NEUROLETTICI
Fattori di rischio:
-sesso M
-età giovanile
-uso di dosi elevate di NL ad alta
potenza con rapido incremento
delle stesse dosi
Incidenza di mortalità:
- 20-30%
Trattamento:
- Sospendere il NL
- Correggere lo squilibrio idro-elettrolitico
- Agire sulla febbre e sull’ipertensione
- Somministrare miorilassanti (dantrolene)
ed un agonista DAergico (bromocriptina)
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Quadro clinico:
- rigidità muscolare
m scolare
- ipertermia
- ipotensione od ipertensione
- tachicardia e tachipnea
- sudorazione
- leucocitosi
- aumento CPK sieriche
- Fluttuazioni dello stato di
coscienza
20
OVERDOSE DA NL
Si manifesta (soprattutto per somministrazione di
dosi troppo ravvicinate di NL ad emivita lunga: ad
es 10 gr di Clorpromazina) con:
- una grave sindrome extrapiramidale e
- depressione cardiorespiratoria,
- iper/ipotermia,
- coma.
coma
Raramente letale, purchè si intervenga
tempestivamente (con dantrolene o
bromocriptina).
Pazienti considerati a rischio per il
trattamento con NL
Tipo di pazienti
• Parkinsoniani e pazienti con
disturbi extrapiramidali
• Cardiopatici
• Epilettici
Tipo di rischio
•
Peggioramento del quadro clinico di base
•
Pericolo di scatenare o aggravare disturbi del ritmo e
della conduzione a causa del passaggio di K dal
compartimento extra a quello intracellulare (specie con
tioridazina)
•
Pericolo di scatenare o riattivare crisi epilettiche per
ll’abbassamento
abbassamento della soglia di convulsività (specie con le
fenotiazine)
Ittero da stasi. Alterato metabolismo con ridotta eliminazione
del farmaco.
• Epatopatici
•
• Anziani
•
Potenziamento di tutte le attività dei NL per rallentata
metabolizzazione e per aumentata sensibilità dei recettori
• Donne in gravidanza
•
Effetto teratogeno nel I trimestre
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Trattamenti farmacologici ad azione prolungata
• Garantiscono un rilascio continuo nel tempo del farmaco:
esempi sono aloperidolo decanoato,
zuclopentixolo
decanoato, perfenazina enantato, flufenazina decanoato
• Sono associati a:
– picchi delle concentrazioni plasmatiche inferiori (25-32%),
senza alcuna differenza nelle concentrazioni di valle e ridotte
fluttuazioni dei livelli plasmatici1
– miglioramento di tollerabilità e aderenza2,3
• C
Consentono di monitorare
i
e di indirizzare
i di i
i modo
in
d
4
corretto la scarsa aderenza
1. Eerdekens, et al. Schizo Res 2004; 70:91-100; 2. Kane, et al. Am J Psych 2003; 160:1125-32;
3. Fleischhacker, et al. J Clin Psych 2003; 64:1250-7; 4. Weiden, Glazer. Psychiatric Quarterly 1997;
68:377-92;
Panoramica sugli antipsicotici:
lo stato dell’arte
1. Antagonisti del recettore D2: la prima generazione
(Antipsicotici tradizionali o tipici)
1. Efficacia contro sintomi positivi
1
2. EPS, DT, iperprolattinemia
2. Antagonisti del recettore D2/5-HT2A: seconda generazione
(Antipsicotici atipici)
1. Ridotta incidenza EPS, DT e iperprolattinemia
2. Più efficaci contro i sintomi negativi
3. Persistenza dei problemi di inadeguata risposta sui sintomi
negativi cognitivi e depressivi
negativi,
4. Diversi effetti collaterali farmaco-specifici (aumento
ponderale, diabete, displipidemia, effetti anticolinergici,
ipotensione, sedazione, altri)
3. Agonisti parziali del recettore D2/5-HT1A, antagonista 5HT2A: ultima generazione (Aripiprazolo).
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22
Struttura chimica degli AA
Aripiprazolo
N
O
Cl
Risperidone
H
N
CH 3
N
N
Cl
N
O
N
H
Ziprasidone
Cl
O
N
O
N
N
N
O
N
S
F
Clozapina
Olanzapina
Quetiapina
O
C H3
C H3
N
N
N
N
N
N
S
C H3
N
N
Cl
N
OH
N
N
S
Antipsicotici Atipici: classificazione
• Antagonisti D2 altamente selettivi (Benzamidi)
• Antidopaminergici non-selettivi e a largo spettro
d’azione (Clozapina)
• Antipsicotici ad azione bloccante mista 5HT2-D2
(Risperidone)
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23
Antipsicotici Atipici:
caratteristiche generali
• Ridotta affinità per il recettore D2, rispetto ai tipici;
• Maggiore potenza di blocco 5HT2A, rispetto al blocco
D2;
• Blocco multirecettoriale;
p
neuroanatomica (attivazione
(
oncogeni);
g );
• Specificità
• Azione presinaptica (sul release della DA, probabile
mediazione dei recettori 5HT1A ed Alfa2).
Antipsicotici Atipici:
occupazione recettoriale alla PET
• La clozapina, a dosi terapeutiche, produce una
bassa occupazione dei recettori D2 (dal 20 al
70% in media);
• Il risperidone, alla dose di 6 mg/die, produce un
blocco D2 superiore all’80%;
• L’olanzapina , a dosi terapeutiche di 10-20
10 20
mg/die, blocca i D2 in un range del 70-80%.
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24
Antipsicotici Atipici: similitudini
• Elevato rapporto di affinità 5HT2/D2
• Elevata potenza Alfa-1
• Profilo
P fil multirecettoriale
lti
tt i l
Antipsicotici Atipici: differenze
(alta affinità per alcuni recettori)
•
•
•
•
•
D1: clozapina e olanzapina
5HT2c: sertindolo, clozapina, olanzapina, ziprasidone
Alfa-2: risperidone
H1: clozapina, olanzapina, risperidone, quetiapina
Muscarinici: clozapina, olanzapina
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25
Caratteristiche di legame
ai recettori della 5-HT
• Antagonisti ad alta affinità dei recettori 5-HT2A,
agonisti parziali dei recettori 5-HT1A
– Gli antagonisti dei recettori di 5-HT2A riducono
gli EPS e migliorano i sintomi negativi
– L’uso di agonisti parziali dei recettori 5-HT1A
si associa a effetti ansiolitici e antidepressivi
Dose-equivalenza degli AA rispetto
all’Aloperidolo ed al Risperidone
Aloperidolo
p
(1
( mg)
g) Risperidone
p
(1
( mg)
g)
Clozapina
75 mg
75 mg
Olanzapina
2,5 mg
5 mg
Risperidone
1 mg
1 mg
Quetiapina
100 mg
100 mg
Ziprasidone
40 mg
40 mg
Aripiprazolo
5 mg
5 mg
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26
Antipsicotici atipici
• Profilo multirecettoriale complesso
M1
1
H1
Principali parametri farmacocinetici degli AA
Parametro
Clozapina
Risperidone
Olanzapina
Quetiapina
Aripiprazolo
Ziprasidone
50
71-80
50-60
100
98-100
100
Biodisponibilità
i di
ibili
(%)
27-50
68-82
35-60
60
87
60
Legame farmaco
proteico (%)
95
86-90
90
83
¾99
>99
Tmax (h)
1,1-3,6
1-2
3-7
1,5
3
6-8 (os)
0,5 (i..m.)
T1/2 (h)
9,1-17,4
3-21
33 (21-54)
6
50
7
7
1-5
14
2
14
1-3 (os)
1 (i.m.)
1A2, 2D6, 3A4,
2C19
2D6
1A2, 2D6, 3A4
3A4, 2D6
3A4, 2D6
3A4
Interazioni
Fumo, caffè,
eritromicina,
cbz, fnt, cmt,
SSRI
NL
Fluvoxamina, cbz,
fumo
Fnt, cmt,
ketoconazolo,
eritromicina,
tioridazina
Ketoconazolo,
Cbz, SSRI,
Quinidina
Cbz
Fattori di
interferenza
Età, sesso,
durata
trattamento, dose
Etaà avanzata,
Insuff. Renale
ed epatica
Sesso, Insuff.
Renale ed epatica,
peso
Età avanzata,
Insuff. epatica
Assorbimento (%)
Steady-State (g)
Metabolismo
(enzimi coinvolti)
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27
Antipsicotici atipici: clozapina
M1
H1
1
Antipsicotici atipici: Risperidone
5HT2A
1
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28
5HT2A
Antipsicotici atipici: Paliperidone
Farmacocinetica del Paliperidone
• E’ disponibile sotto forma di compresse a rilascio modificato basate su un sistema
osmotico (SISTEMA OROS) che permette una cessione controllata del farmaco
ll’
ddelle
ll 24 h e non richiede
i hi d una tit
l i
iiniziale
i i l ddella
ll ddose;
nell’arco
titolazione
•
Nelle pompe osmotiche orali, il farmaco è eventualmente miscelato con un eccipiente solubile
in acqua (un polimero, un sale inerte) che rappresenta la parte interna del sistema. La parete di
rivestimento è costituita da una membrana polimerica insolubile in acqua e semipermeabile
rispetto ad essa, nella quale è praticato (con un laser) un piccolissimo foro. Le molecole di
acqua diffondono all'interno del sistema attraverso la membrana semipermeabile formandovi
una soluzione concentrata. In questo modo, si genera una differenza di concentrazione tale da
drenare il farmaco fuori dal foro.
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29
Farmacocinetica del Paliperidone
•
All'inizio, l'acqua - per osmosi - entra nel sistema fino a raggiungere la pressione idrostatica
necessaria alla fuoriuscita del farmaco. Quando questo accade, le molecole di farmaco escono
dal foro trascinate dall'acqua; però la matrice contenente il farmaco ne rilascia una quantità
corrispondente a quella che fuoriesce, sicché la concentrazione Cs rimane all'incirca costante.
Poiché la concentrazione di farmaco è costante, anche la pressione osmotica interna al sistema
può ritenersi costante ed in equilibrio con la pressione osmotica esterna, sicché la variazione (pipe) è nulla; conseguentemente, la velocità di fuoriuscita del farmaco segue una cinetica
approssimativamente di ordine zero (dq/dt = 0).
Successivamente, quando il numero di molecole del farmaco diminuisce oltre un certo valore, la
concentrazione prende a diminuire rapidamente e con essa la pressione osmotica interna al
sistema: la velocità di fuoriuscita del farmaco segue allora una cinetica di primo ordine.
Antipsicotici atipici: Olanzapina
M1
H1
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1
30
Antipsicotici atipici: Quetiapina
H1
1
Antipsicotici atipici: Ziprasidone
H1
1
2
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31
Antipsicotici atipici: Asenapina
Antipsicotici atipici: Aripiprazolo
• Agonista parziale: D2 e 5-HT1a
t
i t 55-HT2a
HT2
• A
Antagonista:
H1
1
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32
Aripiprazolo:meccanismo d’azione
Razionale per l’uso clinico di un parziale agonista DAergico
• Una gestione ottimale della disregolazione DAergica associata
alla psicosi :
- farebbe diminuire l’attività DAergica nella via mesolimbica
- farebbe aumentare l’attività DAergica nella via mesocorticale
- non avrebbe alcun effetto sulle vie nigrostriatali o tuberoinfundibolari
Profilo farmacologico dell’Aripiprazolo
• L’aripiprazolo
L aripiprazolo stimola i recettori DAergici nei ratti privati di
DA
• E’ un parziale agonista dei recettori DAergici di tipo di D2
- agisce da antagonista in condizioni di alta attività DAergica
(per es. sintomi psicotici) e da agonista quando la DA è
insufficiente (ridotti sintomi extrapiramidali)
- è un antagonista
t
i t moderatamente
d t
t potente
t t dei
d i recettori
tt i
serotoninergici 5HT2A
- è un parziale agonista dei recettori serotoninergici 5HT1A
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33
Aripiprazolo:
modulatore del sistema DAergico
• Aripiprazolo
pp
è un agonista
g
pparziale ad alta affinità
per il recettore D2
– In condizioni di iperattività dopaminergica
• Antagonista funzionale (controllo dei
sintomi positivi)
– In condizioni di ipoattività dopaminergica
• Agonista funzionale (controllo dei sintomi
negativi, miglioramento delle funzioni
cognitive, basso potenziale di comparsa di
EPS)
Farmacologia esclusiva di aripiprazolo:
implicazioni di tollerabilità
• Agonista parziale ad alta affinità per i recettori D2
– Basso potenziale di comparsa di sindrome extrapiramidale
e assenza di iperprolattinemia
• Nessuna affinità per i recettori muscarinici e
moderata affinità per i recettori α1 e H1
– Basso potenziale di comparsa di aumento ponderale
e di sonnolenza
l
(recettori
(
i H1 per l’istamina)
l’i
i )
– Basso potenziale di sviluppo di deficit cognitivo
(recettori colinergici muscarinici)
– Bassa tendenza allo sviluppo di ipotensione ortostatica
(recettori α1-adrenergici)
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34
Effetti collaterali associati con
l’impiego di farmaci antipsicotici
Anticolinergici
Sedazione
Ipotensione
ortostatica
EPS
DT
Incremento
ponderale
Effetti collaterali dei
farmaci antipsicotici
Prolungamento
del QTc
Aumento delle
transaminasi
Diabete
Tromboembolia
Convulsioni
Alterazioni della
crasi ematica
Iperprolattinemia
Casey 1996; Hägg et al. 2000; Wirshing et al. 1998
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35
Iperprolattinemia: potenziali
conseguenze cliniche
Ciclo mestruale
„ Anovulazione
„ Accorciamento della fase luteinica
„ Oligoamenorrea o amenorrea
Seno
„ Tensione mammaria
„ Galattorrea
„ Carcinoma
Funzione sessuale
„ Diminuzione della libido
„ Disfunzione orgasmica
Densità ossea
„ Diminuzione della densità ossea
Halbreich et al. Psychoneuroendocrinology. 2003;28:53–67
Insulina ed antipsicotici 1
• Sia gli AP convenzionale che gli atipici
possono aumentare la produzione di insulina
anche
h se in
i modo
d differenziato,
diff
i t in
i relazione
l i
alla struttura chimica ed al profilo
recettoriale.
p
di indurre insulino-resistenza
• La capacità
da parte degli AP appare secondaria
all’effetto diretto dei farmaci sulla funzione
della beta cellula pancreatica.
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36
Insulina ed antipsicotici 2
Un’ulteriore ipotesi
p
è che l’azione sui
recettori H1, 5HT2a e 5HT2c e muscarinici
inducano uno stato di insulino-resistenza
incrementando i livelli di ormoni anti
insulina come il cortisolo e l’adrenalina.
Baptista 2001, Baptista 2002, Newcomer 2004,
Melkersson 2001
Insulinoresistenza
Per insulinoresistenza si intende la
condizione in cui l’esposizione ad un
determinata quantità di insulina,
strutturalmente e funzionalmente
normale, evoca una risposta biologica
inferiore all’attesa.
L’ iperinsulinemia è l’espressione
plasmatica dell’insulinoresistenza.
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37
Associazione tra schizofrenia e grasso
viscerale
Thakore JH Int J Obes Relat Metab
Disord 2002
Diabete, incremento ponderale e antipsicotici
Rischio
aumentato
in certe
condizioni
psicotiche
Diabete Tipo II
Complicazioni
Incremento
ponderale
Clozapina
Olanzapina
H1 antagonismo
Mukhergee et al. 1996; Wirshing et al. 1998; Lean et al. 1990
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38
Alterazioni metabolismo glucidico e
neurolettici
‹ Peggioramento
del diabete pre-esistente 1
DM II 2
– dopo clorpromazina la prevalenza è aumentata da
4.2% a 17.2% 3
‹ Insorgenza
‹ Alterazioni
‹ Aumento
A
t
regolazione glucosio 4
rischio
i hi non è dimostrato
di
t t per tutti
t tti i farmaci
f
i5
1) Hiles, 1956; 2) Cooperberg and Eidlow, 1956; Korenyi C, Lowenstein B.Dis Nerv Syst
1968;29:827–8; 3) Thonnard–Neumann E. Am J Psychiatry 1968;124:978–82;
4) Arneson,1964; National Diabetes Data Group. Diabetes 1979;28:1039–57;
Erle G et al. Eur J Clin Pharmacol 1977;11:15–8; O'Byrne S, Feely J. Drugs
1990;40:203–19; Pandit MK et al. Ann Intern Med 1993;118:529–39;
5) Keskiner A et al. Psychosomatics 1973;14:176–81;
Schwarz L, Munoz R. Am J Psychiatry 1968;125:253–5.
Resistenza all’insulina da atipici:
possibili meccanismi d’azione
‹ Azione
sui recettori cerebrali
(
(non
ddimostrata per nessun neurotrasmettitore))
‹ Aumento
di peso corporeo e/o elevato BMI
‹ Effetto
neuroendocrino centrale
(diminuzione di IGF-1 e aumento insulina)
‹ Effetto
periferico
– pancreas (tossicità su cellule ß isole di Langerhans)
– meccanismo di trasporto del glucosio
(inibizione penetrazione glucosio nelle cellule))
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39
Clozapina e olanzapina:
olanzapina:
effetti su glicemia e diabete
‹ Anomalie
metabolismo glucosio
‹ Esacerbazione
E
b i
DM II pre-esistente
it t
‹ Insorgenza nuovi casi DM II (clozapina 12-36% 1;
olanzapina 6-30% 2)
‹ Insorgenza chetoacidosi diabetica (DKA)
‹ Effetti riportati indipendentemente da aumento peso
1) Hagg S et al. J Clin Psychiatry 1998;59:294–9; Popli AP et al. J Clin Psychiatry 1997;58:108–11;
Peterson GA, Byrd SL. Am J Psychiatry 1996;153:737–8; Ai D et al. Postgrad Med J 1998;74:493–4;
Kostakoglu AE et al. Acta Psychiatr Scand 1996;93:217–8; Koval MS et al. Am J Psychiatry1994;151:1520–1;
Kamran A et al. Am J Psychiatry 1994;151:1395; Mohan D et al. Br J Psychiatry 1999;174:180–1;
Wirshing DA et al. Biol Psychiatry 1998;44:778–83; Shiigi Y et al. ACNP 1999:202 (abstract);
Melson AK et al. Soc Neurosci abstr 1999;25:2074 (abstract); Wilson DR et al. ACNP 1999:284 (abstract);
Colli A et al. Diabetes Care 1999;22:176–7; Henderson DC et al, Am J Psych 2000;157:975–81;
2) Fertig MK et al. J Clin Psychiatry 1998;59:687–9; Ober SK et al. Am J Psychiatry 1999;156:970;
Meyer JM. ACNP 1999:211 (abstract); Shiigi Y et al. ACNP abstr 1999:202;
Wirshing DA et al. Biol Psychiatry 1998;44:778–83; Wilson DR et al. ACNP 1999:284 (abstract);
Newcomer JW et al. ACNP abstr 1999:212 (abstract); 3Eli Lilly. data on file.
Manifestations of Insulin Resistance:
The Deadly Quartet
Hypercoagulability
ype co gu b y
Type 2 diabetes
Insulin resistance
Hypertension
Dyslipidemia
Early cardiovascular disease
Macrovascular
Amputations Stroke Coronary artery disease
Microvascular
Blindness
Renal failure
Adapted from Opara JU, Levine JH. South Med J. 1997;90:1162-1168.
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40
Affinità per il recettore H1 dell’istamina
come predittore l’aumento ponderale
4
Variazione ponderale
(kg/10 sett.)
Spearman
p
≤
≤0,72;
, ; p<0,01
p ,
3
2
1
0
Clozapina
1,2
Olanzapina
Quetiapina
Aripiprazolo
11
29,7
Risperidone
2
Aloperidolo
Ziprasidone
15
1800
43
Riduzione dell’affinità per il recettore H1 (Ki nM)
Adattato da Kroeze et al., Neuropsychopharmacology, 2003; 28:519
Antipsicotici e variazioni di peso
Clozapina
p
100
90
Olanzapina
80
Risperidone
% di pazienti
70
Sertindolo
60
Aloperidolo
50
40
30
20
10
0
Invariato o
diminuito
Aumento <10%
Aumento >10%
Wirshing et al. 1999
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41
Antipsicotici e dislipemie
La cosidetta “dislipidemia
p
diabetica”
consiste in:
- elevati livelli di trigliceridemia
- riduzione del colesterolo HDL
- pressoché normali livelli di LDL anche se la morfologia
delle particelle LDL può essere ancora più piccola e più
aterogena.
L’aumento dei livelli dei trigliceridi correla
con il guadagno ponderale.
Change in
n Triglyceride Levels (m
mg/dL)
350
300 r=.483
< 02
250 p<.02
200
150
100
50
0
-50
-100
-150
-30 -20 -10 0 10 20 30 40 50
Weight Increase
Osser DN, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60(11):767-770.
(lb)
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42
Antipsicotici e dislipemie
Nei pz in trattamento con AP la
trigliceridemia correla spesso con i livelli
ematici di glicemia e di insulina mentre la
colesterolemia correla con i livelli ematici
di glucosio
Melkersson 2000
Prevalence of Dyslipidemia in Patients Receiving
Antipsychotics
100
% Frequency
Olanzapine
60
Risperidone
*
Conventionals
40
20
0
Total Cholesterol
HDL
≥200 mg/dL
≤40 mg/dL
LDL
≥160 mg/dL
Triglycerides
≥200 mg/dL
*p<.05 olanzapine vs conventionals.
Eberly, et al. AHA Biostatistical Fact Sheet; 2003.
Data on file, Eli Lilly and Company.
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43
Variazione % dei trigliceridi in pazienti che assumono farmaci
antipsicotici
(West Los Angeles Veterans Affairs Medical Center)
50
*
40
*
30
20
10
0
-10
-20
Clozapina
Olanzapina Risperidone Aloperidolo Flupentixolo
* p < 0,05
Wirshing 2000
Conseguenze delle dislipidemie
‹ Aumentano
il rischio di malattia
coronarica e di accidenti
cerebrovascolari
‹ Uno
studio del NIH ha dimostrato che
valori di trigliceridi >250 mg/dl sono
associati
i i con un raddoppio
dd
i del
d l rischio
i hi
di malattia coronarica
Wirshing 2000
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44
Antipsicotici atipici e anomalie
metaboliche
Incremento
ponderale
Rischio di
diabete
Profilo dei lipidi
in
peggioramento
+++
+
+
Olanzapina
+++
+
+
Risperidone
++
D
D
Quetiapina
++
D
D
Aripiprazolo*
+/-
-
-
Ziprasidone*
+/-
-
-
Farmaco
Clozapina
+ effetto accresciuto; - nessun effetto; D risultati discrepanti
*Farmaci più recenti con dati a lungo termine limitati
American Diabetes Association et al. Diabetes Care. 2004;27:596-601
La sindrome metabolica
Criteri diagnostici - National Cholesterol Education ProgramProgram-Adult
Treatment Panel III
► Almeno
Al
3 ttra i seguenti
ti parametri:
ti
ƒ Glicemia a digiuno >6.1 mmol/l
mmol/l (110 mg/dl)
ƒ Ipertensione arteriosa >135/85 mmHg o trattamento con
antipertensivi
ƒ Trigliceridi plasmatici >1.7 mmol
mmol/l
/l (150 mg/dl)
ƒ HDL colesterolo plasmatico <1
<1.03
03 mmol
mmol/l
/l (40 mg/dl)
nell’uomo
o <1.29 mmol
mmol/l
/l (50 mg/dl) nella donna)
ƒ Circonferenza alla vita >102 cm nell’uomo o >88 cm
nella donna
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45
Sinossi
‹Alcuni
farmaci antipsicotici possono
causare
» incremento del peso corporeo
» alterazioni del metabolismo glicidico
» dislipidemie
‹E’ importante
monitorare tutti i 3 aspetti
metabolici
Wirshing 2000
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46