La terapia anticoagulante - Dipartimento di Farmacia

La terapia anticoagulante
Tromboembolismo venoso (TEV)
Le dimensioni del problema
Importante causa di morbidità e mortalità in pazienti
medici e chirurgici
Meno del 50% dei pz con embolia polmonare (EP)
sopravvive ad un anno dall’evento
Trombosi venosa profonda (TVP)
insufficienza venosa da sindrome post-trombotica (SPT) in ~ il
30% dei pz entro 8 anni dall’evento
TVP ricorrente nel 30% dei casi nello stesso intervallo di
tempo
Venous Thromboembolism (VTE)
Hampton C. JAMA 2006;295:743-744
Venous Thromboembolism (VTE)
Approximately 25 % of
untreated calf thrombi
extend into the proximal
veins, usually within a
week after presentation.
The risk of pulmonary
embolism with proximalvein thrombosis is ~50%,
and most fatal emboli
probably
arise
from
proximal thrombi.
Tapson VF. N Engl J Med
2008;358:1037-52
Tromboembolismo venoso (TEV)
La maggior parte dei decessi per EP avviene entro 30’
dall’evento acuto
La SPT si sviluppa indipendentemente dal trattamento
della TVP acuta
La prevenzione primaria della TVP rappresenta lo
strumento più razionale per ridurne la morbidità e la
mortalità
Group-specific thromboprophylaxis
Levels of risk
Low Risk
Minor Surgery in mobile patients
Medical patients who are fully mobile
DVT Risk Without
Thromboprophylaxis
<10 %
Suggested Thromboprophylaxis Options
No specific thromboprophylaxis
Early and "aggressive" ambulation
Moderate risk
Most general, open gynecologic or
urologic surgery patients
Medical patients, bed rest or sick
10-40 %
LMWH (at recommended doses), LDUH bid or
tid, fondaparinux
Moderate VTE risk plus high bleeding
risk
Mechanical thromboprophylaxis
High risk
Hip or knee arthroplasty, HFS
Major trauma, SCI
LMWH (at recommended doses),
fondaparinux, oral vitamins K antagonist (INR
2-3)
40-80 %
High VTE risk +high bleeding risk
Geerts WH, et al. Chest 2008;133:381S–453S
Terapia della fase acuta
Antithrombotic strategies in
symptomatic patients with VTE
• Unfractionated heparin + OAT + CES
• Low-molecular-weight heparins + OAT + CES
• Fondaparinux + OAT + CES
• Thrombolytics
• Thrombo-embolectomy
• Vena cava filters
Treatment of VTE
Initial treatment
5 to 7 days
LMWH, UFH or Fonda
Long-term therapy
Vitamin K antagonist (INR 2.0 - 3.0)
> 3 months
Terapia anticoagulante diretta
EPARINA
Mucopolisaccaride solforato appartenente al gruppo dei
GAG
Azione anticoagulante in presenza di AT e/o cofattore
eparinico II
Legame con AT a livello di un pentasaccaride specifico ->
complesso che inibisce i fattori IIa, IXa, Xa, XIa
Interazione con cofattore eparinico II -> inibizione FIIa
Vie di somministrazione: e.v./s.c.
Monitoraggio: aPTT (1.5-2.5 volte il valore normale)
Eparina
Heparin
Antithrombin
Thrombin
Eparina
Effetti collaterali
Complicanze emorragiche (antidoto: solfato di protamina)
Piastrinopenia da eparina -> 5% dei casi, precoce, in
genere lieve ed asintomatica – tipo I; occasionalmente a 610
giorni,
persistente
dopo
sospensione
tx,
immunomediata (Ab anti-PFIV), con trombosi arteriose
potenzialmente fatali - tipo II
Osteoporosi, da disturbi del metabolismo calcico
Terapia
Approccio standard
ENF 5.000 U e.v. (bolo)
infusione continua
1.250 U/h (PTT 60-80”)
Nomogramma di Raschke (1993) per infusione ev di ENF
•
•
•
•
•
•
Dose iniziale
aPTT <35” (ratio< 1.2)
aPTT da 35” a 45” (ratio tra 1.2-1.5)
aPTT da 46” a 70” (ratio 1.5-2.3)
aPTT tra 71” e 90” (ratio 2.3-3.0)
aPTT >90” ( ratio>3.0)
80 UI/Kg bolo, indi 18 UI/Kg/ora
80 UI/Kg bolo, indi aumentare di 4UI/Kg/ora
40UI/Kg bolo, indi aumentare di 2UI/Kg/ora
nessuna variazione
ridurre la velocità di infusione di 2 UI/Kg/ora
stop infusione per 60 min, indi ridurre la
velocità di 3 UI/Kg/ora
TEV: terapia standard
Eparina non frazionata (ENF)
e.v. a dosi aggiustate per 5-10 giorni in ospedale
TAO
per almeno 3 mesi
Limiti ENF
necessità di strategie alternative
Eparina a basso peso molecolare (EBPM)
Molecole con P.M. < 18 disaccaridi, non in grado di
complessarsi con la trombina -> inibizione esclusiva del
FXa
• Nadroparina
• Enoxaparina
•
•
•
•
Tinzaparina
Dalteparina
Reviparina
Ardeparina
90 U/Kg ogni 12 ore
180 U/Kg al di
100 UI/Kg ogni 12 ore
150 UI/Kg al di
175 U/Kg al di
200 U/Kg al di
90 U/Kg ogni 12 ore
100 UI/Kg ogni 12 ore
EBPM
Vantaggi rispetto a ENF
Emivita più lunga
Dose-risposta più prevedibile
↓ rischio di trombocitopenia da eparina
1 o 2 somministrazioni al dì a dose fissa
non necessario monitoraggio PTT
↓ necessità di monitorizzare la conta piastrinica
via di somministrazione s.c.
Confronto enoxaparina a domicilio vs ENF in ospedale
per il trattamento a breve termine della TVP
enoxaparina
ENF
a domicilio in ospedale
(n=247)
(n=253)
TVP
EP
TEV
Emorr. magg.
Mortalità
RR
P
12 (4.9%)
15 (5.9%)
16.9
0.7
2 (0.8%)
2 (0.8%)
0.0
1.0
13 (5.3%)
17 (6.7%)
20.9
0.6
5 (2.0%)
3 (1.2%)
66.7
0.5
10 (4.0%)
16 (6.3%)
36.5
0.6
Mod. da Levine et al. N Engl J Med 1996;334:677
Terapia della TVP nella fase post-acuta
Obiettivi
Prevenire l’insorgenza di TVP/EP
Ridurre la probabilità di insorgenza o la
gravità della sindrome post-trombotica
Terapia anticoagulante indiretta
ANTICOAGULANTI ORALI
ANTAGONISTI DELLA VITAMINA K, INIBISCONO A LIVELLO EPATICO LA
CARBOSSILAZIONE DEI RESIDUI DI ACIDO GLUTAMMICO NECESSARIA
PER LA SINTESI DEI FATTORI II, VII, IX, X
(Con lo stesso meccanismo interferiscono con le proteine C e S,
antitrombotiche)
Terapia anticoagulante orale
Monitoraggio con PT – INR
Interferenze farmacologiche: farmaci potenzianti (FANS, ASA,
tiroxina,
steroidi
anabolizzanti,
ipoglicemizzanti
orali,…);
farmaci riducenti (barbiturici, difenilidantoina, rifampicina,
diuretici, contraccettivi orali, vitamina K,…)
Controindicata in gravidanza (embriopatia)
Effetti collaterali: accidenti emorragici (5-10%), necrosi cutanea
(rara)
Anticoagulanti orali
In Italia disponibili due molecole:
Warfarin 5 mg
Acenocumarolo 1-4 mg
Caratteristiche farmacocinetiche diverse:
Warfarin emivita più lunga
Acenocumarolo mediamente più potente a parità
di dose somministrata
Entrambi somministrabili esclusivamente per os
Da un punto di vista clinico, non dimostrate
differenze tali da orientare la preferenza verso l’uno
o l’altro dei due farmaci
Anticoagulanti orali
Vantaggi
Assunzione per os per periodi anche prolungati
Basso costo del farmaco
Basso costo del test di monitoraggio
Svantaggi
Intervallo di tempo per manifestare l’effetto
Intervallo di tempo per eliminare l’effetto
Rischio emorragico
Diversa sensibilità individuale al farmaco
Anticoagulanti orali
• Variazioni individuali di affinità recettoriale
• Variazioni individuali di disponibilità vit. K
• Variazioni farmacocinetiche per condizioni fisiopatologiche
(malattie epatiche, età avanzata, stati ipermetabolici)
• Variazioni farmacodinamiche per farmaci associati
(“spiazzamento” da proteine di trasporto, effetti su recettori
o sul metabolismo del farmaco)
Necessità di adattare individualmente la posologia
Eparina → anticoagulazione immediata
Antagonisti della vitamina K
Piena efficacia terapeutica in 5 giorni (PT 2.0-3.0)
Interazioni alimentari e farmacologiche
Variazioni individuali nel metabolismo del farmaco
Variabilità nella risposta coagulativa TF-dipendente in pazienti
con INR simili
TAO: modalità d’uso
• Iniziare la terapia in 1a o 2a giornata del trattamento con
eparina
• La posologia iniziale dovrebbe essere quella che si
prevede per il mantenimento
• Aggiustamenti posologici: controllo PT- INR (ratio 2.03.0)
• Dose di carico: inutile quanto pericolosa poiché induce
uno stato temporaneo di ipercoagulabilità dovuto
all’emivita più breve delle proteine C e S rispetto ai fattori
della coagulazione ( II,VII, IX, X)
• Mantenere il trattamento con eparina per 4-5 giorni, fino a
che non si è ottenuto un INR nei limiti terapeutici per
almeno 2 giorni consecutivi
Raccomandazioni
Il trattamento anticoagulante orale deve provocare
allungamento del PT/INR per tutta la sua durata con
un
INR target 2.5
range 2.0-3.0
(grado 1A)
Controindicati
PT/INR range 3.1-4.0 (grado 1A)
PT/INR range 1.5-1.9 (grado 1A)
Nei pazienti trattati con dicumarolici sine die il rapporto
rischio/beneficio deve essere rivalutato ad intervalli periodici
(grado 1C)
Si suggerisce una rivalutazione periodica con CUS o D-dimero per
il monitoraggio della trombosi residua (grado 2C)
Schulman S. N Engl J Med 2003;349:675-83
Grade 1A recommendations for VKAs in
ACC/AHA/ESC guidelines
No risk factors
ASA 81-325 mg/day
1 moderate-risk factor
ASA 81-325 mg/day or warfarin (INR 2-3,
target 2.5)
1 high-risk factor or
> 1 moderate-risk factor
Warfarin (INR 2-3, target 2.5)*
High-risk factors
Less-validated or lower-
Moderate risk factors
-Previous stroke or TIA
risk factors
-Age ≥ 75 years
-Embolism
-Female Sex
-Hypertension
-Mitral stenosis
-Age 65-74 years
-Heart failure
-Prosthetic heart valve
-CAD
-LVEF ≤ 35%
-Thyrotoxicosis
-Diabetes mellitus
*If mechanical valve, target INR >2.5 for prosthetic heart valve
Fuster V, et al. Eur Heart J. 2006;27:1979-2030
RACCOMANDAZIONI NELL’ANZIANO
• Valutare, oltre al rischio trombotico, il
rischio emorragico individuale
• Effettuare un più attento monitoraggio
laboratoristico con l'INR
• Controllare i valori della pressione arteriosa
• Valutare le interferenze farmacologiche (es.
FANS)
Linee Guida SISET 2001
Controindicazioni alla TAO
Controindicazioni assolute
Gravidanza (1°trimestre ed ultime settimane)
Emorragia maggiore (entro 1 mese)
Condizioni a rischio di complicanze
Malattie psichiatriche (alcolismo, pz non collaborante)
Malattie cardiovascolari (ipertensione grave, endocardite, pericardite,
insufficienza cardiaca grave)
Malattie renali (insufficienza renale grave, biopsia renale recente)
Malattie neurologiche (rec. accidente vasc. cerebr. non embolico, rece.
Intervento o trauma SNC o occhio, aneurismi cerebrali)
Malattie GI (ulcera peptica attiva, varici esofagee,…)
Malattie epatiche (insufficienza epatica grave, malattie biliari, rec. biopsia)
Malattie ematologiche (difetti dell’emostasi, piastrinopenia/patia)
Miscellanee (punture lombari, iniezioni arteriose <3 mesi)
SPREAD 2005
Tromboprofilassi secondaria dopo TEV
ruolo dell’EBPM
• Dalteparina per 3-6 mesi (5000 UI s.c. x 2/die) almeno altrettanto
ben tollerata ed efficace rispetto a ENF (10000 UI s.c. x 2/die) nella
prevenzione del TEV ricorrente in 80 pz con TVP e controindicazioni
alla TAO. 7 pz nel gruppo ENF vs 1 nel gruppo EBPM hanno
presentato fratture vertebrali durante il trattamento (Monreal M, et al.
Thromb Haemost 1994;71:7)
• Warfarin a dose aggiustata ed enoxaparina (4000 UI/die s.c.) per 3
mesi ugualmente efficaci nel prevenire recidive tromboemboliche in
187 pz con TVP sintomatica (Pini M, et al. Thromb Haemost 1994;72:191)
EBPM rappresenta una valida alternativa alla TAO nella
prevenzione secondaria del TEV a lungo termine
Monitoraggio della terapia anticoagulante orale
• Effetto anticoagulante in 2-7 giorni (se richiesto un
effetto rapido, somministrazione concomitante di eparina
per > 4 giorni e sospensione se INR in range terapeutico
per 2 giorni)
• No dose di carico → con 5 mg/die INR > 2 in 4-5 giorni
• Dosi iniziali <4-5 mg/die in pazienti sensibili al warfarin
(anziani) e ad aumentato rischio di sanguinamento
Monitoraggio della terapia anticoagulante orale
Monitoraggio INR 1 volta al giorno fino a raggiungimento e
mantenimento per 2 giorni consecutivi del range terapeutico
2-3 volte a settimana per 1-2 settimane
Monitoraggio meno frequente, in rapporto alla stabilità dei
risultati
Una volta ottenuto un INR stabile → controllo ogni 4 settimane;
se richiesti aggiustamenti della dose ripristinare una maggior
frequenza dei controlli
Sicurezza ed efficacia della TAO dipendono in maniera critica
dal mantenimento dell’INR nel range terapeutico
“Self-testing”
• Presenti sul mercato point-of-care (POC) monitors che misurano
un tempo di coagulazione tromboplastina-mediato convertito in
PT e INR da un microprocessore
• Alcuni (es. CoaguCheck, Coumatrak, proTIME monitor)
presentano un’elevata correlazione con test eseguiti in laboratori
di riferimento
325 pz anziani in TAO avviata di recente randomizzati a
trattamento convenzionale da un medico personale in base a test
in laboratorio o da parte di un investigator centrale in base ai
risultati del self-testing domiciliare → a 6 mesi tasso di emorragie
pari a 12% nell’usual-care group vs 5.7% nel self-testing group
Beyth RJ, et al. J Gen Intern Med 1997;12:66
“Self-management”
Associato al self-testing, il self-management con l’utilizzo di POC
monitors può offrire una notevole autonomia a pazienti selezionati
Early Self-Controlled Anticoagulation Study in Germany (ESCAT)
In 305 pazienti in “self-management” l’INR è risultato più
frequentemente in range (78%) rispetto a 295 pazienti in
monitoraggio tradizionale (61%), con un tasso di eventi avversi
significativamente diverso (rispettivamente 2.9% vs 4.7% per
paziente/anno di terapia, P=0.042)
Kortke H, et al. Am Thorac Surg 2001;72:44
Algoritmi computerizzati per l’aggiustamento della
dose di warfarin
In un trial randomizzato l’aggiustamento della dose con 3 programmi
computerizzati è stato confrontato con quello ambulatoriale da parte
di uno staff medico specializzato
Controllo simile in range 2.0-3.0, migliore con programmi
computerizzati in range 3.0-4.5 (Poller L, et al. J Clin Pathol 1993;46:299)
In un altro studio randomizzato su 101 pz con valvole cardiache
prostetiche, i risultati dei due metodi di dosaggio sono stati
paragonabili nelle percentuali di soggetti mantenuti in range
terapeutico, con necessità del 50% di aggiustamenti in meno nella
gestione computerizzata (Ageno W, et al. Thromb Res 1998;91:237)
In uno studio multicentrico randomizzato su 285 pz quest’ultima si è
rivelata più efficace nel mantenimento dell’INR in range terapeutico
TAO: range terapeutico raccomandato
_______________________________________________________
Indicazione
INR
_______________________________________________________
Terapia TVP
Terapia EP
Prevenzione embolia sistemica
2.0-3.0
Valvole cardiache tissutali
IMA (prevenzione embolia)
Valvulopatia cardiaca
FA
Protesi valvolari meccaniche (alto rischio)
2.5-3.5
Valvola meccanica a doppio disco aortica
2.0-3.0
_______________________________________________________
Mod. da Chest 2001
Problema della “finestra terapeutica”
Adattato da Hylek EM, et al. New Engl J Med 1993;120:897
Esempi di complicanze emorragiche secondarie a
TAO
Porpora, petecchie, ematomi
secondari
ad
eccessiva
anticoagulazione
Emorragia intracerebrale
Complicanze emorragiche secondarie a TAO
fattori favorenti
Anticoagulazione di intensità elevata
Patologia sottostante
Assunzione di ASA, FANS, farmaci attivi sulle piastrine,
farmaci gastro-lesivi, inibenti la sintesi dei fattori vit. Kdipendenti
Età > 65 anni
Storia di stroke o emorragia GI
Patologie concomitanti quali insufficienza renale o anemia
Fattori con effetto addittivo
Complicanze non emorragiche della TAO
Necrosi cutanea
• Si osserva dal 3°all’ 8°giorno di terapia
• Dovuta a trombosi massiva delle venule e dei capillari del tessuto
adiposo sottocutaneo
• In alcuni casi associata a deficit di proteina C/S
In pazienti che abbiano presentato tale complicanza ma che
richiedono anticoagulazione cronica:
avvio warfarin a basse dosi (2 mg/d) + eparina a dosi terapeutiche e
aumento graduale della posologia in diverse settimane fino a
raggiungimento del target (AHA/ACC Scientific Statement. Circulation
2003;107:1692; Broekmans AW, et al. Thromb Haemost 1983;49:244; Zauber
NP, et al. Ann Intern Med 1986;104:659)
Gestione dei pazienti con elevati valori di INR
Rischio di sanguinamento ↑ con INR > 4, in maniera più
importante per valori > 5
Tre approcci possibili:
Stop warfarin (abbassamento dell’INR richiede diversi
giorni)
Somministrazione di vitamina K1
Infusione di plasma fresco o concentrato protrombinico
(risposta più rapida)
Non esistono trials randomizzati di confronto fra le tre
strategie con end points clinici → giudizio clinico
Gestione dei pazienti con elevati valori di INR
Somministrazione di vitamina K1:
alte dosi (es. 10 mg) possono abbassare troppo l’INR (range
subterapeutico) o causare resistenza al warfarin per più di una
settimana o provocare reazioni anafilattiche
somministrazione e.v. → risposta rapida ma rischio di anafilassi
anche a bassi dosaggi
somministrazione s.c. → risposta non prevedibile e a volte
ritardata
somministrazione per os → trattamento di scelta per effetti
prevedibili e maggior sicurezza. Dosaggi di 1-2.5 mg sufficienti
con INR 4.0-10.0, 5 mg per INR >10.0
Se è necessario un abbassamento molto rapido dell’INR → 5-10
mg in infusione e.v. lenta (30’)
Gestione dei pazienti con elevati valori di INR
American College of Chest Physicians (Chest 2001;119:22s)
INR < 5.0 senza sanguinamento e non necessità di rapido
abbassamento dei valori per interventi chirurgici →
abbassamento od omissione dose successiva e ripresa a dosaggi
più bassi quando si raggiunge il range desiderato
INR 5.0-9.0 senza sanguinamento né fattori di rischio
emorragico → 1) omissione delle successive 1-2 dosi e ripresa a
dosaggi più bassi quando si raggiunge il range terapeutico; 2)
omissione dose successiva e somministrazione di vitamina K1 (12.5 mg) per os (approccio preferibile in pz ad ↑ rischio di
sanguinamento)
Necessità di rapida correzione dell’INR per interventi chirurgici
urgenti o estrazioni dentarie → vitamina K1 (2-5 mg) per os; se INR
rimane ↑ dopo 24 h ulteriori 1-2 mg
Gestione dei pazienti con elevati valori di INR
American College of Chest Physicians (Chest 2001;119:22s)
INR > 9.0 senza sanguinamento clinicamente significativo →
vitamina K1 (3-5 mg) per os, con caduta dell’INR in 24-48 h
(necessario stretto monitoraggio dell’INR ed eventuale ulteriore
somministrazione di vitamina K1)
Se necessaria rapida reversione dell’anticoagulazione per
emorragie maggiori o INR > 20 → vitamina K1 (10 mg) in infusione
e.v. lenta con trasfusione di plasma fresco o concentrati del
complesso protrombinico in rapporto al grado di urgenza. Possono
essere necessarie dosi addizionali di vitamina K1 ogni 12 ore
Emorragie potenzialmente fatali o imponente sovradosaggio di
warfarin → concentrati del complesso protrombinico + vitamina K1
(10 mg) in infusione e.v. lenta, da ripetere eventualmente in rapporto
all’INR. Alla ripresa della somministrazione di warfarin associare
eparina fino alla reversione degli effetti della vitamina K
Gestione pre-operatoria dei pazienti anticoagulati
In rapporto al rischio tromboembolico del paziente
Nella maggior parte dei casi, il warfarin viene sospeso 4-5
giorni prima dell’intervento per riportare l’INR a valori normali
(<1.2) al momento della procedura (2-3 giorni preoperatori non
protetti; 2 giorni se si associa vitamina K1 2.5 mg per os 2
giorni prima). Può essere somministrata eparina (LMWH) nel
preoperatorio per limitare il periodo di non protezione e la TAO
può essere ripresa nel post-operatorio secondo giudizio clinico
Gestione pre-operatoria dei pazienti anticoagulati
Pazienti a rischio moderato di TEV: eparina preoperatoria a dosi
profilattiche (5000 U) o LMWH (3000 U) s.c, ogni 12 h, da
ricominciare nel post-operatorio con il warfarin fino a
raggiungimento del range terapeutico (4-5 giorni). Se alto rischio
emorragico post-operatorio → ripresa profilassi eparinica può
essere ritardata di 24 h o più
Pazienti ad alto rischio di TEV: dosi terapeutiche di eparina (15000
U ogni 12 h s.c.) o LMWH (100 U/kg ogni 12 h s.c.) da sospendere 24
h prima della procedura. Se mantenimento dell’anticoagulazione è
critico → eparina 1300 U/h e.v. fino a 5 h prima. Ripresa eparina o
LMWH a dosi profilattiche 12 h dopo l’intervento con il warfarin
Pazienti a basso rischio di TEV: riduzione dose warfarin 4-5 giorni
prima per ottenere INR 1.3-1.5 al momento dell’intervento → ripresa
dose di mantenimento nel post-operatorio in associazione con
eparina a dosi profilattiche
Procedure dentarie: applicazione locale di acido tranexamico o εaminocaproico senza interruzione della TAO
Durata ottimale del trattamento
Stabilita in funzione di 5 variabili:
Primo episodio secondario a fattore di rischio transitorio
Primo episodio in paziente neoplastico
Primo episodio idiopatico
Primo episodio associato a stato trombofilico genetico od
acquisito (carenza anticoagulanti naturali, sindrome da
anticorpi antifosfolipidi, iperomocisteinemia, elevati livelli di
fattore VIII) o con persistenza di trombo residuo alla CUS
TVP/EP ricorrente (2 o + episodi)
TVP secondarie
3 mesi
Extension of anticoagulant treatment
beyond 3 to 6 months for VTE
For 1,000 patient-years
Death by
PE recurrence
Death by
major bleed
80 VTE recurrences
Case-fatality rate 4 – 12%
3 – 10 deaths
20 – 60 bleeds
Case-fatality rate 10%
2 – 6 deaths
Douketis JD, et al. Ann Intern Med. 2007;147:766-774.
Linkins LA, et al. Ann Intern Med. 2003;139:893-900.
Other Factors Associated with Late
Recurrent VTE
1. Baseline features
Proximal DVT location
Obesity
Symptomatic PE vs symptomatic DVT alone
Male sex
Thrombophilia
2. Post-baseline features
Residual venous obstruction
Persistent D-Dimer positivity
Post-thrombotic manifestations
Bleeding complications
Inherited Thrombophilia
Defects of AT, protein C and S
It is generally accepted, although not conclusively
demonstrated, that carriers of AT, protein C and S exhibit
a recurrence risk that is higher than control subjects
(Prandoni et al, 1996; van den Belt et al, 1997)
Homozygous FVL and Risk of Recurrent VTE
Systematic review of available studies
Segal JB et al, JAMA 2009;301:2472-85
Heterozygous FVL and Risk of Recurrent VTE
Systematic review of available studies
Segal JB et al, JAMA 2009;301:2472-85
Heterozygous PTM and Risk of Recurrent VTE
Systematic review of available studies
Segal JB et al, JAMA 2009;301:2472-85
Schulman S. N Engl J Med 2003;349:675-83
Schulman S. N Engl J Med 2003;349:675-83
AHA/ACC Guide to Warfarin Therapy
Anticoagulazione di intensità moderata (INR 2.0-3.0) efficace quanto
regimi più intensivi (INR 3.0-4.5) ma associata a minore incidenza di
sanguinamenti
Trattamento prolungato in: TVP prossimale vs distale
TVP recidiva vs primo episodio
evidenza di trombofilia (natura del difetto)
Durata TAO in TVP prossimale
> 3 mesi
Durata TAO in TVP prossimale senza
causa reversibile o TVP ricorrente
> 6 mesi
Trattamento della TVP e dell’EP
Durata TAO indefinita in:
> 1 episodio di TVP prossimale idiopatica
neoplasie
TVP idiopatica e FV Leiden omozigote
sindrome da anticorpi antifosfolipidi
deficit ATIII, proteina C/S
Raccomandazioni basate su trials clinici randomizzati che hanno dimostrato
che la TAO previene efficacemente recidive di TVP (>90%), che il trattamento
per 6 mesi è più efficace del trattamento per 6 settimane e che il trattamento
per 2 anni è più efficace del trattamento per 3 mesi
D-Dimer Testing to Determine the Duration
of Anticoagulant Therapy
the PROLONG study
the d-dimer assay is
correlated with the
individual risk of
recurrence after a first
episode of venous
thromboembolism and
may be useful in
guiding the duration
of anticoagulation
Palareti G, et al. N Engl J Med 2006;355:1780-9
Which patients require extended
secondary prophylaxis?
Active (especially metastatic) cancer
Chronic medical diseases requiring immobilization
Multiple episodes of (idiopathic) VTE
APLA syndrome
First episode of life-threatening idiopathic PE
Application of vena caval filter (whenever
anticoagulation is not contraindicated)
What to do in the other patients
categories?
Patients with major transient risk factors should be
given 3 months of anticoagulation (6 weeks in pts
with isolated calf DVT). In patients with minor
transient risk factors a longer duration can be
individually considered
In patients with idiopathic VTE (first episode), the
decision as to prolong anticoagulation beyond the
first months should be individually tailored and
balanced against the hemorrhagic risks
In favor of prolonging
anticoagulation
• Severity of the initial episode
• Combined thrombophilic abnormalities
• Suspected malignant disease
• Positive family history
• Residual vein thrombosis
• Lack of contraindications to long-term
anticoagulation
• Patients preferences
Against prolonging anticoagulation
• Calf location
• Relative contraindications to
anticoagulation
• Early vein recanalization
• D-Dimer negativity
• Patients preferences
Antitrombotico di scelta?
There Is a High Medical Need for
Innovative Anticoagulants
An Ideal Anticoagulant Should Have …
New anticoagulants
ORAL
PARENTERAL
TF/VIIa
TTP889
TFPI (tifacogin)
X
IX
VIIIa
Rivaroxaban
Apixaban
LY517717
YM150
DU-176b
PRT-054021
Va
Xa
APC (drotrecogin alfa)
sTM (ART-123)
IXa
AT
II
Ximelagatran
Dabigatran
Fondaparinux
Idraparinux
DX-9065a
Otamixaban
IIa
Fibrinogen
Fibrin
Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005
New Anticoagulants – beyond
Heparin and Warfarin
Hirsh J, et al. Circulation 2007;116;552-560
Warfarin vs New Oral Anticoagulants
Drug
Target
Dosing
Monitor.
Half-life
(h)
Interactions
Indications
Rivaroxaban
Factor Xa
Fixed, once
daily
No
9
Potent CYP3A4
Inhibitors
VTE prevention
and treatment, AF,
ACS
Apixaban
Factor Xa
Fixed, twice
daily
No
9-14
Potent CYP3A4
Inhibitors
VTE prevention
and treatment, AF,
ACS
Dabigatran
etexilate
Factor IIa
(thrombin)
Fixed, twice
daily
No
14-17
Proton Pump
inhibitors
VTE prevention
and treatment, AF,
ACS
Warfarin
Vitamin K
epoxide
reductase
Variable, once
daily
Yes
14-17
Multiple drugs,
dietary vitamin
K
VTE prevention
and treatment,
stroke prevention in
AF, ACS,
secondary
prevention after MI,
mechanical heart
valves
The clinical development program of new anticoagulants
Drug
Rivaroxaban
Bayer
Apixaban
(EXPANSE)
Pfizer & BMS
Dabigatran
(REVOLUTION)
BoehringerIngelheim
Otamixaban
Sanofi-Aventis
VTE
prevention
(surgical)
VTE
prevention
(medical)
VTE treatment
ACS/PCI
AF
RECORD1
RECORD2
RECORD3
RECORD4
MAGELLAN
ODIXa-DVT
EINSTEIN-DVT
ATLAS ACS
TIMI 51
ROCKET AF
ADVANCE1
ADVANCE2
ADVANCE3
ADOPT
ADVOCATE
AMPLIFY
APPRAISE
ARISTOTLE
AVERROES
RE-COVER
RE-COVER-II
RE-MEDY
RE-SONATE
RE-DEEM
RE-LY
REMODEL
REMOBILIZE
RENOVATE-I
RENOVATE-II
SEPIA-ACS1
TIMI 42
SEPIA-PCI