Zbornik

Transcription

Zbornik

naslov.qxd
25.10.2007
7:22
Page 1
medicinski razgledi
medicinski razgledi
Med Razgl
ξ
Pages
From 1–196
1
3
11
17
29
35
ω
ω
ω
ω
ω
ω
43
49
57
61
69
75
ω
ω
ω
ω
ω
ω
ω
ω
83
89
97
105
111
115
121
133
ω
ω
ω
ω
ω
141
149
157
163
175
ω
183
1
3
11
17
29
35
2
Ljubljana, November 2007
ω
ω
ω
ω
ω
ω
Med Raz gl Letnik 46 Supplement
Editorial
Surveillance of Enteral Communicable Diseases in Slovenia from 1997 to 2006 – Eva Grilc, Nadja Koren, Mateja Bla{ko
Rapid Alert System for Food and Feed – Nadja [krk, Lilijana Pahor
Management of Patient with diarrhea – Tatjana Lejko - Zupanc, Tatjana Lu`nik Bufon
Nontyphoidal Salmonella Infections in Children – Jerneja Ah~an, Alenka Andlovic, Anja Rad{el
Is there any Correlation between Infantile Colitis after Antibiotic Therapy and Bacteria Klebsiella species? – Ingrid Berce,
Breda Mozeti~ - Wedam, Darja Ke{e, Irena Grmek Ko{nik
Clostridium difficile and Antibiotic Associated Diarhea – Maja Rupnik
The Most Common Extraintestinal Complications Caused by Intestinal Pathogens – Stanka Lotri~ - Furlan
Rare Cause of Gastroenteritis in Slovenia – A Case of Imported Vibrio Cholerae Infection in Slovenia – Alenka Andlovic
Viral Causes of Gastroenteritis – Mateja Polj{ak - Prijatelj, Andrej Steyer, Janez Zim{ek Mijovski, Katarina Kova~
Foodborne and Waterborne Viral Infections – Darja Barli~ - Maganja
Detection and Molecular Epidemiology of Calicivirus Outbreaks in Slovenia from 2000 to 2006 – Janez Zim{ek Mijovski,
Mateja Polj{ak - Prijatelj, Ada Ho~evar - Grom, Mateja Bla{ko, Katarina Kova~, Sre~ko Koren
Rotavirus Genotypes in Humans and Significance of Interspecies Transmission – Andrej Steyer
Viral Gastroenteritis in Hospitalized Patients – Breda Zakotnik
Assessment of Patients with Intestinal Infection by Family Medicine Practitioners – Franc Boì~ek
Immunity Against Intestinal Bacteria – Alojz Ihan
Human Waterborne Parasites – Jernej Logar, Barbara [oba, Janez Tomaì~
Molecular Characterisation of Cryptosporidium spp. – Barbara [oba, Jernej Logar
Travellers' Diarrhea – Mateja Logar
Intestinal Infections Associated with Hospitalization, Kindergarten Care or Living in a Nursing Home or other
Stationary Institutions – Tatjana Lu`nik Bufon, Andrej Steyer, Mateja Prolj{ak - Prijatelj
Diarrhea in Patients Infected with HIV – Janez Tomaì~, Nina Gori{ek Miksi}, Jernej Logar
Probiotics and Their Role in Intestinal Infections – Rok Orel
Vaccines against Enteric Infections – Zoran Simonovi}, Karl Turk, Marko Kova~evi}
Rotavirus Vaccines – Mario Poljak
Containment of Vancomycin Resistant Enterococci in Jesenice General Hospital – Helena Ribi~, Mateja Ravnik, Lidija Ahec,
Zdenka Kramar, Ur{ka Dermota
Helicobacter pylori, its Epidemiologic Characteristics and Diagnostic Methods – Du{an Novak, Nadja Ore{i~,
Jelka Reber{ek Gori{ek
Strani
43
49
57
61
69
75
83
89
97
105
111
115
121
133
141
149
157
163
175
183
2007
Letnik 46
Supplement
2
^revesne oku`be
Od 1–196
ξ Predgovor
ξ Epidemiolo{ko spremljanje ~revesnih nalezljivih bolezni v Sloveniji v letih od 1997 do 2006 – Eva Grilc, Nadja Koren,
Mateja Bla{ko
ξ Hitri sistem obve{~anja za ìvila in krmo – Nadja [krk, Lilijana Pahor
ξ Obravnava bolnika z drisko – Tatjana Lejko - Zupanc, Tatjana Lu`nik Bufon
ξ Oku`be z neprilagojenimi salmonelami pri otrocih – Jerneja Ah~an, Alenka Andlovic, Anja Rad{el
ξ Ali obstaja povezava med kolitisom dojen~kov zdravljenih z antibiotiki in bakterijo Klebsiella species? – Ingrid Berce,
ξ Clostridium difficile in z antibiotiki povezana driska – Maja Rupnik
ξ Najpogostej{i zunaj~revesni zapleti pri oku`bah s ~revesnimi patogeni – Stanka Lotri~ - Furlan
ξ Redki povzro~itelji gastroenteritisa v Sloveniji – primer vnosa bakterije Vibrio Cholerae v Slovenijo – Alenka Andlovic
ξ Virusni povzro~itelji ~revesnih oku`b – Mateja Polj{ak - Prijatelj, Andrej Steyer, Janez Zim{ek Mijovski, Katarina Kova~
ξ Virusne oku`be s hrano in vodo – Darja Barli~ - Maganja
ξ Dolo~anje in spremljanje molekularnoepidemiolo{kih lastnosti izbruhov povzro~enih s kalicivirusi v Sloveniji v letih od 2000
do 2006 – Janez Zim{ek Mijovski, Mateja Polj{ak - Prijatelj, Ada Ho~evar - Grom, Mateja Bla{ko, Katarina Kova~, Sre~ko Koren
ξ Rotavirusni genotipi pri ljudeh in pomen medvrstnih prenosov – Andrej Steyer
ξ Bolni{ni~ne obravnave zaradi ~revesnih virusnih oku`b – Breda Zakotnik
ξ Bolnik s ~revesno oku`bo in zdravnik druìnske medicine – Franc Boì~ek
ξ Imunost proti ~revesnim bakterijam – Alojz Ihan
ξ Zajedavci, ki se na ~loveka prenesejo z vodo – Jernej Logar, Barbara [oba, Janez Tomaì~
ξ Molekularno opredeljevanje Kriptosporidijev – Barbara [oba, Jernej Logar
ξ Driska pri popotnikih – Mateja Logar
ξ ^revesne oku`be, povezane z bivanjem v bolni{nicah, domovih za ostarele, vrtcih ali drugih stacionarnih
ustanovah – Tatjana Lu`nik Bufon, Andrej Steyer, Mateja Polj{ak - Prijatelj
ξ Driska pri bolnikih, okuènih s HIV – Janez Tomaì~, Nina Gori{ek Miksi}, Jernej Logar
ξ Probiotiki in njihova vloga pri ~revesnih oku`bah – Rok Orel
ξ Cepiva proti ~revesnim oku`bam – Zoran Simonovi}, Karl Turk, Marko Kova~evi}
ξ Cepiva proti rotavirusnim oku`bam – Mario Poljak
ξ Obvladovanje oku`b s proti vankomicinu odpornimi enterokoki v Splo{ni bolni{nici Jesenice – Helena Ribi~, Mateja Ravnik,
Lidija Ahec, Zdenka Kramar, Ur{ka Dermota
ξ Helicobacter pylori, epidemiolo{ke zna~ilnosti in diagnosti~ne metode – Du{an Novak, Nadja Ore{i~, Jelka Reber{ek Gori{ek
Ljubljana, november 2007
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page I
medicinski razgledi
Med Razgl
Letnik 46
Supplement
ξ
^revesne oku`be
Strani
Od 1–196
1
3
11
17
29
35
43
49
57
61
69
75
83
89
97
105
111
115
121
133
141
149
157
163
175
183
2
ξ Predgovor
ξ Epidemiolo{ko spremljanje ~revesnih nalezljivih bolezni v Sloveniji v letih od 1997 do 2006 – Eva Grilc, Nadja Koren,
Mateja Bla{ko
ξ Hitri sistem obve{~anja za ìvila in krmo – Nadja [krk, Lilijana Pahor
ξ Obravnava bolnika z drisko – Tatjana Lejko - Zupanc, Tatjana Lu`nik Bufon
ξ Oku`be z neprilagojenimi salmonelami pri otrocih – Jerneja Ah~an, Alenka Andlovic, Anja Rad{el
ξ Ali obstaja povezava med kolitisom dojen~kov zdravljenih z antibiotiki in bakterijo Klebsiella species? – Ingrid Berce,
ξ Clostridium difficile in z antibiotiki povezana driska – Maja Rupnik
ξ Najpogostej{i zunaj~revesni zapleti pri oku`bah s ~revesnimi patogeni – Stanka Lotri~ - Furlan
ξ Redki povzro~itelji gastroenteritisa v Sloveniji – primer vnosa bakterije Vibrio cholerae v Slovenijo – Alenka Andlovic
ξ Virusni povzro~itelji ~revesnih oku`b – Mateja Polj{ak - Prijatelj, Andrej Steyer, Janet Zim{ek Mijovski, Katarina Kova~
ξ Virusne oku`be s hrano in vodo – Darja Barli~ - Maganja
ξ Dolo~anje in spremljanje molekularnoepidemiolo{kih lastnosti izbruhov povzro~enih s kalicivirusi v Sloveniji v letih od 2000
do 2006 – Janet Zim{ek Mijovski, Mateja Polj{ak - Prijatelj, Ada Ho~evar - Grom, Mateja Bla{ko, Katarina Kova~, Sre~ko Koren
ξ Rotavirusni genotipi pri ljudeh in pomen medvrstnih prenosov – Andrej Steyer
ξ Bolni{ni~ne obravnave zaradi ~revesnih virusnih oku`b – Breda Zakotnik
ξ Bolnik s ~revesno oku`bo in zdravnik druìnske medicine – Franc Boì~ek
ξ Imunost proti ~revesnim bakterijam – Alojz Ihan
ξ Zajedavci, ki se na ~loveka prenesejo z vodo – Jernej Logar, Barbara [oba, Janez Tomaì~
ξ Molekularno opredeljevanje kriptosporidijev – Barbara [oba, Jernej Logar
ξ Driska pri popotnikih – Mateja Logar
ξ ^revesne oku`be, povezane z bivanjem v bolni{nicah, domovih za ostarele, vrtcih ali drugih stacionarnih
ustanovah – Tatjana Lu`nik Bufon, Andrej Steyer, Mateja Polj{ak - Prijatelj
ξ Driska pri bolnikih, okuènih s HIV – Janez Tomaì~, Nina Gori{ek Miksi}, Jernej Logar
ξ Probiotiki in njihova vloga pri ~revesnih oku`bah – Rok Orel
ξ Cepiva proti ~revesnim oku`bam – Zoran Simonovi}, Karl Turk, Marko Kova~evi}
ξ Cepiva proti rotavirusnim oku`bam – Mario Poljak
ξ Obvladovanje oku`b s proti vankomicinu odpornimi enterokoki v Splo{ni bolni{nici Jesenice – Helena Ribi~, Mateja Ravnik,
Lidija Ahec, Zdenka Kramar, Ur{ka Dermota
ξ Helicobacter pylori, epidemiolo{ke zna~ilnosti in diagnosti~ne metode – Du{an Novak, Nadja Ore{i~, Jelka Reber{ek Gori{ek
Ljubljana, november 2007
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page II
Glavni sponzor
KRKA d. d.
Ostali sponzorji
ASTRA-ZENECA
DADE BEHRING
GlaxoSmithKline
KEMOMED d. o. o.
MEDILINE d. o. o.
MIKRO-POLO d. o. o.
NOVO ANALITICA d. o. o.
REMAS d. o. o.
II
ROCHE
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 1
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 1–2
PREDGOVOR
Predgovor
^revesne nalezljive bolezni so v svetu {e
vedno velik zdravstveni problem, pa naj bodo
to virusne, bakterijske ali parazitne etiologije. Za uspe{no prepre~evanje obolenj so
potrebni ~ista pitna voda, varna hrana in
higiensko urejeno okolje. Otroci in odrasli {e
umirajo zaradi podhranjenosti, dehidracije,
zapletov in sekundarnih oku`b.
V Sloveniji smo v preteklih letih doìveli prehod iz strogo kontrolirane (preiskovane)
pridelave in predelave hrane v dokaj liberalen sistem nadzora kriti~nih to~k. Odprli
smo meje proti {irni Evropi ter prevzeli skupni na~in obve{~anja. Elektronske povezave
omogo~ajo hitro in kakovostno obve{~anje,
~e bomo imeli usposobljene ljudi in seveda to~ne podatke o razmerah na terenu. Ob
drobljenju na{ega javnega zdravstvenega
sistema lahko dobimo ob~utek, da je specifi~na diagnostika enterokolitisov prepu{~ena
izklju~no specialistom v bolni{nici, za kar je
v veliki meri odgovoren nenavaden pla~ilni
sistem zavarovalnic za laboratorijske storitve.
V zborniku, ki je pred vami, smo zbrali
prispevke leto{njega dvodnevnega sre~anja
Sekcije za klini~no mikrobiologijo in bolni{ni~ne oku`be SZD. Pri~akujemo plodno razpravo, ìvahno izmenjavo mnenj in podatkov ter
prijetno druènje.
Sre~anje za~enjamo z epidemiolo{kim
pregledom ~revesnih nalezljivih bolezni zadnjih devet let, prikazan bo sistem obve{~anja
o nevarnih ìvilih, èlimo pa vam predstaviti tudi pravilno obdelavo bolnika z drisko in
teàve zdravnika druìnske medicine.
V zadnjih letih se je najbolj pove~alo
na{e znanje o virusnih povzro~iteljih, starih
in nekaterih novih. Posvetili se bomo predvsem ob~utljivim in specifi~nim skupinam
bolnikov in zapletom ob ~revesnih oku`bah.
Ves ~as se navezujemo na kontaminacije s temi
povzro~itelji v hrani in vodi.
Ne moremo se izogniti ~revesnim oku`bam
in izbruhom v ustanovah kot so bolni{nice,
domovi starej{ih, vrtci in {ole.
[e posebej v bolni{nicah se soo~amo z novo
nevarnostjo – z vankomicin rezistentnim enterokokom – katerega obvladovanje bo od vseh
udeleèncev zahtevalo {e ve~je napore kot pri
MRSA. Glede na aktualnost tematike smo
vklju~ili nekaj izku{enj iz jeseni{ke bolni{nice, ~eprav te vrste oku`b ne spadajo med ~revesne.
Vsem avtorjem strokovnih prispevkov se
v imenu organizacijskega odbora tega sre~anja
iskreno zahvaljujem. Zahvala gre tudi vsem
recenzentom, ki so res kakovostno in hitro
opravili nehvale`no delo.
Tatjana Harlander
1
crevesne.qxd
2
2.11.2007
8:13
Page 2
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 3
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 3–9
Eva Grilc1, Nadja Koren2, Mateja Bla{ko3
Epidemiolo{ko spremljanje ~revesnih
nalezljivih bolezni v Sloveniji v letih
od 1997 do 2006
Surveillance of Enteral Communicable Diseases
in Slovenia from 1997 to 2006
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: driska, nalezljive bolezni, enteritis – epidemiologija
^revesne nalezljive bolezni (^NB) so bolezni, ki se lahko prena{ajo fekalnooralno. Njihov vodilni
klini~ni znak je driska. Epidemiolo{ko spremljanje ^NB v Sloveniji sloni na zakonsko predpisani obvezni prijavi. V letih od 1997 do 2006 je povpre~na pojavnost vseh prijav ^NB v Sloveniji
zna{ala 756/100.000 prebivalcev na leto. ^NB tako predstavljajo pribli`no tretjino vseh prijavljenih nalezljivih bolezni v Sloveniji in so pomemben razlog obolevnosti. Kljub temu breme
^NB v Sloveniji ostaja neznano. Kar 58 % vseh prijavljenih ^NB je namre~ etiolo{ko neopredeljenih, pa tudi {tevilo prijav predvidoma mo~no podcenjuje dejansko stanje. Za oceno
bremena je treba izbolj{ati prijavljanje ^NB in preiskavo izbruhov ter vzpostaviti opozorilno mreò ambulant za njihovo spremljanje.
3
ABSTRACT
KEY WORDS: diarrhea, communicable diseases, enteritis – epidemiology
Enteral communicable diseases (ECD) are fecally or orally transmitted diseases. A typical
clinical picture of ECD consists of is diarrhea. Surveillance of ECD in Slovenia is based on
obligatory notification. The average annual incidence of all notified cases of ECD in Slovenia
during period from 1997 to 2006 was 756/100.000 inhabitants. One third of all notified cases
of communicable diseases are ECD. They are important cause of morbidity in Slovenia. The
real burden of ECD in Slovenia is not known. The notification system and outbreak investigation of ECD in Slovenia should be improved and sentinel network of outpatient departments
for surveillance of ECD should be established.
1
Mag. Eva Grilc, dr. med., In{titut za varovanje zdravja, Trubarjeva 2, 1000 Ljubljana.
Nadja Koren, dr. med., In{titut za varovanje zdravja, Trubarjeva 2, 1000 Ljubljana.
3
Mateja Bla{ko, dipl. san. in`., In{titut za varovanje zdravja, Trubarjeva 2, 1000 Ljubljana.
2
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 4
E. GRILC, N. KOREN, M. BLA[KO EPIDEMIOLO[KO SPREMLJANJE ^REVESNIH …
UVOD
4
Svetovna zdravstvena organizacija (SZO) ocenjuje, da se breme nalezljivih bolezni v svetu le
malo zmanj{uje. Vzroki se pripisujejo hitremu
nara{~anju prebivalstva, masivnim migracijam ljudi, tako beguncev kot mednarodnih
potnikov, velikemu pove~anju mednarodnega prometa z ìvalmi in ìvalskimi produkti,
notranjim konfliktom na nekaterih podro~jih
v svetu, ki onemogo~ajo delovanje zdravstvenih sistemov, in nenazadnje tudi pojavljanju
novih bolezni, nara{~anju odpornosti mikroorganizmov proti protimikrobnim zdravilom,
podnebnim spremembam itd. Nalezljive
bolezni povzro~ajo najmanj ~etrtino obolenj
po vsem svetu in predstavljajo drugi najpogostej{i vzrok smrtnosti (1, 2).
Med nalezljivimi boleznimi ostajajo najpogostej{i vzrok obolevnosti in smrtnosti
~revesne nalezljive bolezni (^NB). Vodilni klini~ni znak ^NB je driska. Povzro~itelji ^NB
se prena{ajo fekalnooralno, torej predvsem
v neustreznih higienskih razmerah. Kar 90 %
vseh primerov drisk, ki nastanejo kot posledica nalezljivih bolezni, nastane v nerazvitih
deèlah. Vendar pa ^NB povzro~ajo pomembno obolevnost tudi v razvitih deèlah, kjer
najpogosteje prizadenejo otroke, starostnike,
predvsem tiste, ki ìve v domovih za ostarele,
in imunsko oslabljene. Po oceni SZO v razvitih dràvah otroci do petega leta starosti
v povpre~ju obolijo z od 1,3 do 2,3 epizodami ^NB vsako leto. Najpogosteje dokazani
povzro~itelji ^NB v nerazvitih deèlah so rotavirusi in enterotoksigene E. coli, {e vedno so
pogosti tudi izbruhi kolere, griè ter trebu{nega tifusa. V razvitih deèlah pa so povzro~itelji
^NB najpogosteje virusi (2).
EPIDEMIOLO[KO
SPREMLJANJE ^REVESNIH
NALEZLJIVIH BOLEZNI
V SLOVENIJI
Definicije posameznih ^NB so v skladu z definicijami, ki jih uporabljajo dràve Evropske
unije. Zakon o nalezljivih boleznih (ZNB),
Ur. l. RS {t. 33/2006, dolo~a, da je potrebno
vsak primer (~revesne) nalezljive bolezni,
ki je navedena v 8. ~lenu ZNB, prijaviti epidemiolo{ki slu`bi obmo~nega Zavoda za
MED RAZGL 2007; 46: SUPPL 2
zdravstveno varstvo (ZZV). Prijave potekajo
po diagnozah Mednarodne klasifikacije bolezni (MKB-10): A00–A09 in B15. ZZV primere
^NB vnese v ra~unalni{ki program, ki je
povezan z nacionalnim registrom nalezljivih
bolezni. Z omenjenim pasivnim spremljanjem
zajamemo le del vseh ^NB. Na epidemiolo{ko sliko ^NB vpliva ve~ dejavnikov, kot so npr.
uvedba nove metode v diagnostiki, uvedba
ra~unalni{ko podprtega sistema prijavljanja
NB (3), ve~ja dostopnost zdravstvene slu`be
oziroma pogostej{i obiski bolnikov itd.
Incidenco ~revesnih nalezljivih bolezni
ocenjujemo na osnovi bremena pasivno prijavljenih ^NB (tabela 1).
Vse prijave ^NB so zmerno nara{~ale vse
od leta 1998 (531/100.000 prebivalcev), najizraziteje v letu 2002 (1002/100.000 prebivalcev), ko je v primerjavi s predhodnim letom
(2001; 679/100.000 prebivalcev) {tevilo prijav naraslo za 47 %. Ker je {tevilo prijav tudi
v kasnej{ih letih ostalo na vi{ji stopnji (nad
814/100.000 prebivalcev), v primerjavi z obdobjem do leta 2002, in ker so se pove~ale prijave ve~ine najpogosteje prijavljenih diagnoz
^NB (salmoneloz, rotaviroz, drugih opredeljenih ^NB in predvsem ^NB neznane etiologije – med slednjimi najbolj prijave driske in
gastroenteritisa (A9) ter neopredeljene virusne ^NB (A08.4)), predvidevamo, da je nara{~anje prijav, do vklju~no leta 2002, vsaj delno
posledica objave Pravilnika o prijavi nalezljivih bolezni in posebnih ukrepih za njihovo prepre~evanje in obvladovanje v Uradnem listu
{t. 16 leta 1999 in s tem nekoliko doslednej{ega prijavljanja ^NB s strani zdravnikov ter
za~etka ve~ razli~nih projektov, ki so omogo~ili dodatne mikrobiolo{ke preiskave povzro~iteljev ^NB (tabela 1, slika 1). Verjetno
je na upad prijav opredeljenih ^NB in s tem
vseh prijav ^NB po letu 2002 vplivala objava Pravilnika o zdravstvenih zahtevah za osebe, ki pri delu v proizvodnji in prometu z ìvili
prihajajo v stik z ìvili v Uradnem listu {t. 82
v avgustu 2003, ko so se bistveno zmanj{ali
zdravstveni pregledi delavcev v proizvodnji
in prometu z ìvili.
V skupino ^NB neznane etiologije smo
vklju~ili vse neopredeljene diagnoze ^NB
po MKB-10 s povpre~no ve~ kot tremi prijavljenimi primeri v letu (A09 Driska in gastroenteritis, pri katerih se predpostavlja, da so
2.11.2007
8:13
Page 5
Tabela 1. [tevilo prijav in letnih pojavnosti vseh ^NB, ^NB z neopredeljenimi povzro~itelji, deset najpogosteje prijavljenih opredeljenih
^NB in ^NB prijavljene kot druge opredeljene ^NB v Sloveniji v letih od 1997 do 2006 na 100.000 prebivalcev. Prijave potekajo po
diagnozah MKB-10: A00–A09 in B15 (1 – Pojavnost prijav na 100.000 prebivalcev na leto. 2 – Desetletna (1.1.1997–31.12.2007)
povpre~na letna pojavnost ^NB na 100.000 prebivalcev. 3 – Zdruène vse {tiri neopredeljene diagnoze ^NB po MKB-10 s povpre~no
ve~ kot tremi prijavljenimi primeri v letu. 4 – Razen trebu{nega tifusa in paratifusa. 5 – Med njimi sta najpogostej{i lambliaza in
kriptosporidiaza) (4, 5, 6).
1997
1998
1999
2000 2001
2002
2003 2004
2005
2006
Inc1
Inc1
Inc1 Inc1
Inc1
Inc1
Inc1
Inc1
Inc1
Inc1
VSE PRIJAVLJENE ^NB
511,0 531,0 582,0 647,1 678,6 1001,9 947,3 943,8 814,2 899,3
^NB NEZNANE
301,0 308,0 312,0 368,7 382,1 556,3 493,1 546,2 489,1 586,2
ETIOLOGIJE3
OPREDELJENE skupine
^NB povzro~ene
45,5 64,9 105,8 92,4 86,3 136,6 200,6 165,5 75,8 75,8
z/s: salmonelami4 (A02)
rotavirusi (A08.0)
59,5 60,2 44,8 69,3 90,8 102,0 97,0 91,1 83,4 91,1
kampilobaktri (A04.5)
35,2 47,1 66,6 66,9 65,0 61,5 44,6 53,2 54,3 47,1
adenovirusi (A08.2)
10,6
6,5
4,3
9,7
7,0 11,2 15,5 10,7 13,8 12,8
22,3 20,3 13,3 12,8 11,0
8,7
4,4
2,4
1,7
1,9
paraziti5 (A07)
4,8
8,9 16,7 11,7
9,9
7,6
8,5
7,7
5,8
6,0
E. coli (A04.0–A04.4)
1,1
1,3
2,0
2,5
2,6
3,7
3,5
1,9
1,4
4,0
Y. enterocolitico (A04.6)
{igelami (A03)
2,5
4,7
2,4
0,9
2,8
1,8
1,2
1,9
1,7
2,1
virusom hepatitisa A (B15) 5,0
3,1
2,9
2,0
1,2
1,2
1,5
1,0
0,6
0,5
0,6
1,1
0,1
0,3
1,1
1,7
0,9
0,9
0,6
0,7
Cl. difficile (A04.7)
Druge opredeljene
^NB (A04.8, A05.8,
A08.3, A08.5)
11,3
3,8
6,5
9,7 18,3 91,8 75,0 57,7 85,5 70,0
1997–2006
Inc 2
755,6
434,3
104,9
78,9
54,1
10,2
9,9
8,8
2,4
2,2
1,9
0,8
43,0
Vse prijave
1200
^NB z neopredeljenimi
povzro~itelji (A04.9,
A05.9 A08.4, A09)
1000
800
Pojavnost*
crevesne.qxd
Salmonela (A02)
600
Rotaviroze (A08.0)
Druge opredeljene ^NB
(A04.8, A05.8, A08.3,
A08.5)
400
200
0
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
Leta
Slika 1. Prikaz gibanja pojavnosti vseh prijav ^NB (po MKB-10: A00–A09 in B15), ^NB z neopredeljenimi povzro~itelji (A04.9, A05.9,
A08.4, A09), salmoneloz (A02), rotaviroz (A08.8) in ^NB povzro~enih z drugimi povzro~itelji v letih od 1997 do 2006. (*Pojavnost:
{tevilo prijav na 100.000 prebivalcev na leto).
5
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 6
6
posledica oku`be, A04.9 ^revesna bakterijska
oku`ba, neopredeljena, A05.9 Bakterijska
zastrupitev s hrano, neopredeljena, A08.4 ^revesna virusna oku`ba, neopredeljena). Skupina predstavlja najve~ji dele`, 58% (desetletno
povpre~je) vseh prijav. Najvi{je pojavnostne
stopnje ^NB neznane etiologije v Sloveniji od
leta 1997 do 2006 so bile v letih 2002, 2004
in 2006 (556, 546 in 586/100.000 prebivalcev) (6). Razlog za pove~ano pojavljanje
v letih 2002 in 2006 bi bilo lahko pove~ano
{tevilo rotavirusnih oku`b v za~etku obeh teh
let. Predvidevamo namre~, da ve~ji dele`
rotavirusnih enteritisov ostane etiolo{ko neopredeljen in ga zdravniki prijavijo kot akutni gastroenterokolitis, kjer povzro~itelj ni
znan.
Med znanimi povzro~itelji ^NB, od leta 1997 do leta 2006, so bile najpogostej{e
salmoneloze in virusne ~revesne oku`be.
Pojavnost salmonelnih gastroenterokolitisov
je bila zelo visoka v letih od 2002 do 2004. Vrh
je dosegla leta 2003 (201/100.000 prebivalcev), ko se je Slovenija uvrstila med dràve
z najvi{jo pojavnostjo salmoneloz. Razlog za
tako pove~ano pojavljanje ni znan. V letih 2004
in 2005 se je pove~ala tudi pojavnost kampilobakterskih gastroenterokolitisov, vendar
izbruhov nismo zaznali. Pojavnost rotavirusnih enteritisov je bila najvi{ja v letih 2002
in 2003 (102 in 97/100.000 prebivalcev), ko
so se v ljubljanski regiji pojavili izbruhi, v katerih so obolevali predvsem pred{olski otroci
in njihove druìne (3). Obolevali so otroci, ki
so obiskovali vzgojno-varstvene ustanove in
tisti, ki jih niso. Pojavnost skupine druge
opredeljene ^NB je vi{ja vse od leta 2002, ko
se je pri~elo intenzivnej{e spremljanje kalicivirusnih oku`b. Vse od leta 1997 naprej opaàmo stalen upad prijav ^NB povzro~enih
s paraziti (predvsem lambliozo in kriptosporidiozo) in hepatitisom A.
Dejansko {tevilo ^NB ni znano. Verjetno
je bistveno ve~je, kot kaè pojavnost na osnovi prijav. Prijave ^NB namre~ zajemajo samo
del okuène in obolele populacije, ki poi{~e
zdravni{ko pomo~ in kjer zdravnik bolezen
ustrezno prijavi. Kolik{en je faktor, s katerim
bi morali pomnoìti prejete prijave ^NB, da
bi dobili dejansko {tevilo obolelih v Sloveniji, ni znano. V ZDA je vrednost faktorja po
predvidevanjih CDC (Center for Disease Con-
trol) v Atlanti lahko vsaj od tri do pet, odvisno
od povzro~itelja ^NB. V Sloveniji bi realno
epidemiolo{ko situacijo ~revesnih nalezljivih
bolezni lahko ocenili v raziskavi ocene bremena ~revesnih oku`b.
EPIDEMIOLO[KO SPREMLJANJE
IZBRUHOV ^REVESNIH
NALEZLJIVIH BOLEZNI
Izbruh ^NB je pojav nalezljive bolezni, ki po
~asu in kraju nastanka ter {tevilu prizadetih
oseb presega obi~ajno stanje na dolo~enem
obmo~ju in je zato potrebno takoj{nje ukrepanje. Za~etek izbruha ni nujno vedno mnoì~en pojav neke nalezljive bolezni, lahko gre
za posamezen primer sicer redke ^NB, npr.
botulizma, ki ga obravnavamo, kot ~e bi {lo
za sum na izbruh. Izbruh se lahko pojavi
v druìni, v lokalni skupnosti, v regiji itd.
Pojav izbruha, epidemije ali suma epidemije je v skladu s Pravilnikom o prijavi
nalezljivih bolezni in posebnih ukrepih za njihovo prepre~evanje in obvladovanje, Ur. l. RS
{t 16/99, potrebno prijaviti obmo~nemu zavodu za zdravstveno varstvo v roku od treh
do {estih ur. Obmo~ni ZZV o izbruhu obve{~a zdravstveno, po potrebi tudi veterinarsko
in{pekcijo in druge organe, ter vodi epidemiolo{ko preiskavo. Ta preiskava odkriva
vire oku`be in poti prena{anja, obsega epidemiolo{ko anketiranje, poizvedovanje in mikrobiolo{ko diagnostiko.
Epidemiolo{ka preiskava izbruha ^NB je
pomembna iz ve~ razlogov:
• èlimo zaustaviti oziroma obvladati pojav
ali izbruh,
• ugotoviti vzrok za pojav,
• prepre~iti pojav novih ^NB,
• izbolj{ati spremljanje ^NB.
Epidemiolo{ka preiskava izbruha je zakonska
obveza zdravstvene oziroma epidemiolo{ke
slu`be.
Koraki epidemiolo{ke preiskave izbruha:
• potrditev suma izbruha,
• organiziranje oziroma sklic skupine za
obravnavo izbruha,
• definicija primera ^NB,
• iskanje primerov,
• prijava izbruha in opisna epidemiolo{ka
analiza,
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 7
•
•
•
•
postavitev in testiranje hipotez,
predlogi ukrepov,
sporo~anje rezultatov,
odjava izbruha in kon~no poro~ilo.
ga kolektiva. Izvor oku`be bi bil lahko mesni
namaz.
V letu 2005 sta se v eni od bolni{nic na
dveh razli~nih oddelkih pojavila dva izbruha
^NB povzro~ena s praìvaljo Cryptosporidium
parvum, pri katerih vir oku`be ni bil ugotovljen. Izbruh z omenjenim povzro~iteljem je
bil obravnavan tudi med zaporniki v letu 2006,
verjeten vir oku`be je bil klicenosec.
V letu 2002 je bil obravnavan izbruh oku`b
z bakterijo Bacillus cereus v vzgojno-socialnem
zavodu. Izvor oku`be je bila kontaminirana
hrana.
Leta 2003 so v izbruhu botulizma znotraj
ene druìne obolele tri osebe, od katerih je ena
umrla. Izvor oku`b je bila dimljena doma~a
{unka.
V letih 2002 in 2004 smo obravnavali tudi
po en izbruh zastrupitve s hrano, ki jo je povzro~il Clostridium perfringens. Leta 2002 je
izbruh nastal med zaposlenimi v proizvodnji,
ki so v delavski menzi jedli goveji zrezek s hrenovo omako, krompir in solato. Drugi izbruh
je nastal v domu upokojencev, verjeten izvor
oku`be pa je bilo kosilo, ki je vsebovalo juho
z ribano ka{o, pe~enko, ri` in solato.
V letu 2002 so bili obravnavani kar {tirje izbruhi adenovirusnih oku`b, ki so nastali
v osnovni {oli, v domu upokojencev, v materinskem domu in vzgojno-zdravstvenem
zavodu. Drugi vzgojno-zdravstveni zavod je
bil mesto izbruha oku`be v letu 2003. V kar
{tirih od omenjenih petih izbruhov je bil izvor
oku`be klicenosec.
IZBRUHI ^REVESNIH
NALEZLJIVIH BOLEZNI
V SLOVENIJI V LETIH
OD 2002 DO 2006 (6)
Od leta 2002 do 2006 so bili na prvem mestu
po pogostnosti izbruhi salmonelnih gastroenterokolitisov, ki predstavljajo tretjino vseh
izbruhov ^NB v zadnjih petih letih. Po pogostosti sledijo izbruhi virusnih gastroenterokolitisov (28 %, kalicivirusni, 13 % rotavirusni)
in stafilokokne zastrupitve s hrano (manj kot
3 %). Kljub pove~anemu {tevilu prijav sporadi~nih kampilobakterskih gastroenterokolitisov, prijav izbruhov v zadnjih desetih letih
nismo zabeleìli. 17 % izbruhov ^NB je etiolo{ko nepojasnjenih.
Izvori salmonelnih oku`b v izbruhih so
bili najpogosteje onesnaèna in nezadostno
toplotno obdelana perutnina in jajca.
V Sloveniji poleg sporadi~nih primerov
letno zabeleìmo povpre~no dva izbruha stafilokokne zastrupitve s hrano. Od leta 2002
do 2006 so se zastrupitve pojavljale zaradi
zauìtja mle~nih izdelkov, testenin z omako,
krompirjeve solate in drugih ìvil.
Obravnavali smo dva izbruha jersinioze. V letu 2006 so zboleli otroci pred{olske-
Tabela 2. [tevilo izbruhov ^NB po povzro~iteljih med leti 2002 in 2006.
salmonele
kalicivirusi
rotavirusi
Staphylococcus aureus
adenovirusi
astrovirusi
Cryptosporidium parvum
Clostridium perfringens
Yersinia enterocolitica
Bacilus cereus
Clostridium botulinum
enterovirusi
povzro~itelj ni dokazan
SKUPAJ
2002
2003
2004
2005
2006
25
21
7
2
4
1
0
1
0
1
0
0
16
78
29
11
14
3
1
0
0
0
0
0
1
0
10
69
32
16
11
2
0
2
0
1
0
0
0
0
14
78
11
26
7
0
0
0
2
0
1
0
0
0
7
54
17
22
6
3
0
0
1
0
1
0
0
0
11
61
SKUPAJ 5-LETNO POVPRE^JE
114
96
45
10
5
3
3
2
2
1
1
0
58
340
22,8
19,2
9,0
2,0
1,0
0,6
0,6
0,4
0,4
0,2
0,2
0,0
11,6
68
7
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 8
REDEN NADZOR @IVIL
V SLOVENIJI
(MESO, JAJCA)
8
Zdravstvena in{pekcija RS v rednem nadzoru ìvil – perutninskega mesa – v zadnjih treh
letih poro~a o majhnem deleù vzorcev sveèga mesa, ki so okuèni s salmonelo. Leta 2004
je bilo v rednem nadzoru salmonele pozitivnih 7 % vzorcev sveèga perutninskega mesa,
leta 2005 manj kot 4 %, leta 2006 0 %. Dele`
jajc, pozitivnih na salmonele, se v zadnjih
letih giblje do nekaj odstotkov, v letu 2006 je
zna{al 3 % (2 % Salmonella Enteritidis, 1 % Salmonella Saintpaul; 1 % Salmonella spp). [tevilo letno odvzetih vzorcev perutnine in
jajc – 100 – je verjetno prenizko za dejansko
oceno stanja. Salmonelo so osamili tudi iz
vzorcev sveèga, mletega mesa. Leta 2006 je
bilo pozitivnih 5 % vzorcev (3 % Salmonella
Typhimurium, 1 % Salmonella Saintpaul; 1 %
Salmonella spp.).
Nasprotno dele` na kampilobakter pozitivnih vzorcev sveè perutnine, ki jih je
odvzela zdravstvena in{pekcija RS v zadnjih
letih, nara{~a. Leta 2004 je bilo v rednem nadzoru na Campylobacter jejuni pozitivnih 34 %
vzorcev sveèga perutninskega mesa, 5 % na
Campylobacter coli. V letu 2005 je dele`
porasel na 41 % vzorcev pozitivnih na Campylobacter jejuni, 6 % na Campylobacter coli.
V letu 2006 je bilo okuènih 59 % odvzetih
vzorcev (39 % Campylobacter jejuni, 13 %
Campylobacter lari, 6 % Campylobacter coli in
1 % Campylobacter hydrointestinalis).
[tevilo odvzetih vzorcev perutnine je sicer
premajhno, da bi lahko sklepali o povezavi med ve~jim deleèm pozitivnih vzorcev
sveèga perutninskega mesa in porastom
{tevila prijavljenih kampilobakterskih oku`b
med ljudmi v letih 2004 in 2005. Kljub
temu pa ve~anje deleà okuène perutnine
s kampilobaktrom kaè na pomemben izvor
oku`be. Tem bolj ostaja odprto vpra{anje,
zakaj ne zabeleìmo izbruhov kampilobakterskih gastroenterokolitisov. Podobno poro~ajo tudi evropske dràve v letnem poro~ilu
EFSA (7).
Iz poro~ila ZIRS je razvidno, da so v 6 %
sveèga, rde~ega predpakiranega mesa na{li
tudi bakterijo Yersinia enterocolitica.
EPIDEMIOLO[KO
SPREMLJANJE ^REVESNIH
NALEZLJIVIH BOLEZNI
V TUJINI (7)
24 evropskih dràv letno poro~a o ^NB organizacijama EFSA (European Food Safety
Authority) ter ECDC (European Centre for
Diseases Prevention and Control). Najpomembnej{i bakterijski povzro~itelj ^NB
v dràvah EU leta 2005 je bil kampilobakter.
[tevilo prijavljenih primerov kampilobakterioze je v primerjavi z letom 2004 poraslo za
7,8%, pojavnost obolenja na osnovi 197.363 prijav je zna{ala 51,6/100.000. EFSA poro~a, da
je bilo v letu 2005 v EU 66 % vzorcev perutnine pozitivnih na kampilobakter ter 18 % na
salmonelo.
Pojavnosti ^NB v posameznih dràvah, ki sporo~ajo podatke v evropsko mreò
Enternet, ki zbira epidemiolo{ke in laboratorijske podatke o oku`bah s salmonelami, kampilobaktri in E. coli, so razli~ne in
med seboj zaradi razli~nih na~inov prijave
te`ko primerljive. Pojavnost salmonelnih
oku`b v sosednji Avstriji je leta 2004 zna{ala
90/100.000 prebivalcev in je v zadnjih treh
letih upadla, na Madàrskem 74/100.000 prebivalcev, v Italiji 8,98/100.000 prebivalcev.
Najvi{je pojavnosti salmonelnih gastroenterokolitisov imajo po podatkih mreè Enternet
v EU ê{ka 293,28/100.000 prebivalcev, Slova{ka 235,40/100.000, nizke pojavnosti [vedska in Norve{ka, okrog 41 in 35,73/100.000,
Portugalska 6,84/100.000 prebivalcev. Pojavnost je verjetno podcenjena. Na [vedskem je
{tevilo doma~ih oku`b è ve~ let nizko. Ve~
kot 80 % prijavljenih salmonelnih oku`b je
uvoènih, ve~inoma iz Tajske, [panije in
Gr~ije. Za Slovenijo podatkov o uvoènih
salmonelozah ni na voljo. Verjetno pa ~revesne nalezljive bolezni prevladujejo med uvoènimi nalezljivimi boleznimi.
Najpogostej{i povzro~itelji izbruhov ^NB
v dràvah EU leta 2005 so bili po podatkih
mreè EFSA ter ECDC salmonele, kampilobaktri in virusi. Pomemben izvor salmonelne
in kampilobakterske oku`be je bilo perutninsko meso. Jajca in pecivo so bili prav tako
pogosto onesnaèni s salmonelo. Izbruhi, ki
so jih povzro~ili virusi, so se prena{ali z vodo,
sadjem in zelenjavo. Pomemben je podatek
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 9
o visokem deleù kampilobaktrov in salmonel, izoliranih iz ìvil in ìvali, ki so odporni
proti pogosto predpisanim antibiotikom v ~love{ki medicini. 94 % kampilobaktrov, ki so jih
osamili iz perutnine, je bilo odpornih proti
ciprofloksacinu. Oku`be z ìvili, ki jih povzro~ajo omenjeni kampilobaktri, predstavljajo
znatno tveganje za zdravje ljudi.
ZAKLJUÊK
^NB ostajajo pomemben javnozdravstveni
problem. Hitro ukrepanje oziroma ustrezno
obvladovanje ^NB v Sloveniji ter potrebno
sodelovanje z dràvami EU na tem podro~ju
se lahko zagotovi le s pravo~asnimi informacijami o ^NB. Za zagotovitev pravo~asnih in
kakovostnih informacij bi bilo potrebno prenoviti nacionalni ra~unalni{ki sistem spremljanja nalezljivih bolezni oziroma spremljanja
^NB, vklju~no z vzpostavitvijo neposredne
ra~unalni{ke povezave med zdravniki, ki pri-
javljajo ^NB v Sloveniji, in nacionalno zbirko podatkov za nalezljive bolezni na IVZ RS.
Sistem bi moral omogo~ati ~im hitrej{o, la`jo,
doslednej{o in varnej{o izmenjavo podatkov. Omenjena zbirka podatkov in ra~unalni{ke povezave bi bile posebej varovan sistem,
ki bi ga lahko uporabljale le poobla{~ene
osebe. Prednost tak{nega sistema prijav oziroma programa bi bilo tudi hitrej{e zaznavanje izbruhov ^NB. Ob prijavi ve~jega {tevila
hkratnih ali zaporednih npr. salmonelnih
gastroenterokolitisov bi opozoril epidemiologe na ZZV in IVZ RS na mo`nost, da se je pojavil izbruh. S tem bi bilo omogo~eno hitrej{e
izvajanje epidemiolo{ke preiskave in obve{~anje zdravstvene in veterinarske in{pekcije, ki
odrejata ukrepe na terenu. Kakovost podatkov
o ^NB bi bilo potrebno izbolj{ati, 58 % prijav
namre~ predstavljajo etiolo{ko neopredeljene ^NB. Dejansko breme ^NB v Sloveniji bi
lahko ocenili in spremljali s pomo~jo mreè
ambulant za opozorilno spremljanje ^NB.
LITERATURA
1. Dosegljivo na: http://www.who.int/topics/infectious_diseases/en/
2. Bern C. Diahorreal diseases. In: Murray CJL, Lopez AD, Mathers CD. The Global Epidemiology of Infectious Diseases. Global burden of disease and injury series. MA USA: Digital Design Group, Newton; 2004. p. 1–28. Dosegljivo
na: http://whqlibdoc.who.int/publications/2004/9241592303.pdf
3. Seljak A. Epidemiolo{ko spremljanje ~revesnih oku`b in zastrupitev s hrano. In: Slovensko zdravni{ko dru{tvo.
Sekcija za klini~no mikrobiologijo in hospitalne infekcije. Zbornik strokovnega sre~anja – Oku`be in zastrupitve
prebavil, Gozd Martuljek, 1997.
4. In{titut za varovanje zdravja Republike Slovenije. Poro~ilo o nalezljivih boleznih, 2005: 27–40.
5. In{titut za varovanje zdravja Republike Slovenije. Poro~ilo o nalezljivih boleznih, 2002: 32–3.
6. In{titut za varovanje zdravja Republike Slovenije. Poro~ilo o nalezljivih boleznih, 2006: 67–9. V tisku 2007.
7. The community summary report on trends and sources of zoonoses, zoonotic agents, antimicoribial resistance
and foodborne outbreaks in the European union in 2005. Dosegljivo na: http://www.efsa.europa.eu/etc/medialib/efsa/science/monitoring_zoonoses/reports/zoonoses_report_2005.Par.0001.File.dat/Zoonoses_report_2005.pdf
9
crevesne.qxd
10
2.11.2007
8:13
Page 10
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 11
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 11–15
Nadja [krk1, Lilijana Pahor2
Hitri sistem obve{~anja za ìvila in krmo
Rapid Alert System for Food and Feed
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: hrana onesnaènje, ìvilska krma, hrana in{pekcija, mednarodno sodelovanje
Z namenom zagotavljanja u~inkovitega varstva potro{nikov in varovanja javnega zdravja je
bil v skladu z evropsko zakonodajo vzpostavljen sistem hitrega obve{~anja, katerega namen
je takoj{nja izmenjava informacij o po{iljkah ìvil in krme, ki predstavljajo tveganje za zdravje ljudi. Tak{en sistem je bil vzpostavljen tudi v Republiki Sloveniji in zahteva u~inkovito
izmenjavo informacij med institucijami uradnega nadzora, ministrstvi, zdravstvenimi slu`bami in in{tituti, ki se ukvarjajo z javnim zdravjem, vklju~enimi v postopke izdelave ocene
tveganja.
ABSTRACT
KEY WORDS: food contamination, animal feed, food inspection, international cooperation
To ensure efficient public health and consumer protection, a rapid alert system was established in accordance with the European legislation. Its purpose is to provide immediate
exchange of information regarding consignments of food and feed which may present a risk
to human health. Such a system was established also in Slovenia and requires efficient exchange
of information among official supervisory bodies, ministries, public health services and institutes which are involved in risk assessment.
1
2
Mag. Nadja [krk, univ. dipl. mikr., Zdravstveni in{pektorat Republike Slovenije, Parmova 33, 1000 Ljubljana.
Lilijana Pahor, dipl. san. in`., Zdravstveni in{pektorat Republike Slovenije, Parmova 33, 1000 Ljubljana.
11
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 12
N. [KRK, L. PAHOR HITRI SISTEM OBVE[ÂNJA ZA @IVILA IN KRMO
OPIS ZAHTEV IZ
ZAKONODAJE
12
Uredba Evropskega parlamenta {t. 178/2002
o dolo~itvi splo{nih na~el in zahtevah ìvilske zakonodaje, ustanovitvi Evropske agencije
za varnost hrane in postopkih, ki zadevajo varnost hrane (1) zahteva, da vsaka dràva
~lanica vzpostavi sistem hitrega obve{~anja
(angl. Rapid Alert System for Food and Feed –
RASFF, v nadaljevanju EU RASFF). Namen
vzpostavljenega sistema je izmenjava informacij o ìvilih ali krmi, ki predstavljajo
neposredno ali posredno tveganje za zdravje ljudi kot tudi o po{iljkah krme, katere
kontaminacija predstavlja tveganje za okolje.
V njem sodelujejo dràve ~lanice, Evropska
komisija in Evropska agencija za varno hrano, v nadaljevanju Agencija. S podpisom
sporazuma o obojestranski izmenjavi informacij le-te izmenjujejo tudi s tretjimi dràvami.
Dràve ~lanice, Komisija in Agencija imenujejo vsaka svojo nacionalno kontaktno to~ko,
ki je ~lan sistema, Komisija pa je pristojna za
upravljanje sistema.
Kadarkoli ~lan sistema prejme kakr{nokoli informacijo o obstoju resnega neposrednega
ali posrednega tveganja za zdravje ljudi, ki
izhaja iz ìvil ali krme, jo je dolàn nemudoma posredovati Komisiji po sistemu hitrega
obve{~anja. Komisija informacijo oceni in jo
takoj posreduje ~lanom sistema, Agencija pa
lahko obvestilo dopolni z znanstvenimi in tehni~nimi podatki za la`je hitro in ustrezno
ukrepanje pri obvladovanju tveganja dràv
~lanic.
V sistem hitrega obve{~anja so dràve ~lanice dol`ne posredovati:
• vse ukrepe, ki so bili sprejeti z namenom
omejitve dajanja ìvila oz. krme v promet,
• vsa priporo~ila ali dogovore z nosilci dejavnosti, katerih cilj je na prostovoljni ali
obvezni podlagi prepre~iti, omejiti ali uvesti posebne pogoje za dajanje v promet ali
morebitno uporabo ìvil ali krme, in
• informacije o vseh zavrnitvah po{iljk ìvil
ali krme ob vnosu v Evropsko unijo.
Obvestilo spremlja podrobna obrazloìtev
vzrokov za ukrepe, ki jih je sprejel pristojni
organ dràve ~lanice, ki je obvestilo izdala, in
vse bistvene dodatne informacije, prejete
med re{evanjem zadeve, ki so takoj posredovane vsem ~lanom sistema.
Druge dràve ~lanice takoj obvestijo Komisijo o ukrepih, ki jih izvajajo ali so jih sprejele
po prejemu obvestil in dodatnih informacijah iz sistema hitrega obve{~anja, in jih takoj
posredujejo ~lanom sistema.
Informacije o po{iljkah, zavrnjenih ob vnosu v Evropsko unijo, so tako takoj na voljo vsem
vstopnim to~kam z namenom prepre~evanja
ponovnega poskusa vnosa zdravju {kodljivih
ìvil ali krme na obmo~je Evropske unije.
ê je bilo zdravju {kodljivo ìvilo ali krma
iz Evropske unije posredovano v tretjo dràvo oz. je poreklo zdravju {kodljivega ìvila oz.
krme tretja dràva, Komisija slednji posreduje vse prejete informacije.
UREDITEV IN DELOVANJE
SISTEMA HITREGA
OBVE[ÂNJA V REPUBLIKI
SLOVENIJI
Zahteva za vzpostavitev hitrega sistema obve{~anja v Republiki Sloveniji ter na~in delovanja
sta opredeljena v Uredbi o koordinaciji delovanja ministrstev in njihovih organov v sestavi,
s pristojnostmi na podro~ju varnosti hrane oz.
ìvil, pri vklju~evanju v proces analize tveganja (2). Za hitro izmenjavo informacij in
koordinacijo aktivnosti so na ministrstvu za
zdravje in ministrstvu za kmetijstvo, gozdarstvo in prehrano ter njunih organih v sestavi
imenovane kontaktne to~ke, ki tvorijo slovenski sistem hitrega obve{~anja (SLO RASFF).
Za ~lana evropskega sistema hitrega obve{~anje – nacionalno kontaktno to~ko – je bil
imenovan Zdravstveni in{pektorat Republike Slovenije (ZIRS).
Nacionalna kontaktna to~ka poleg izmenjave informacij o neustreznih ìvilih in krmi
s kontaktno to~ko pri Evropski komisiji koordinira in aktivno sodeluje pri izmenjavi informacij, prejetih v okviru SLO RASFF, v katerega
so vklju~eni tudi Veterinarska uprava RS
(VURS), In{pektorat RS za kmetijstvo, gozdarstvo in hrano (IRSKGH) in In{pektorat RS
za okolje in prostor (IRSOP). V okviru SLO
RASFF si organi uradnega nadzora izmenjujejo informacije, pomembne za delo drugega
organa, se dogovarjajo o skupnem re{evanju
zadev ob deljenih pristojnostih in odstopajo
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 13
zadeve v re{evanje glede na pristojnosti, kot
so opredeljene v 16. ~lenu zakona o zdravstveni ustreznosti ìvil in izdelkov ter snovi, ki
prihajajo v stik z ìvili (3):
• zdravstveni in{pektorji izvajajo uradni
nadzor nad ìvili, pitno vodo, aditivi za ìvila, sestavo ìvil, ki lahko vpliva na biolo{ko
in energijsko vrednost ìvil, hranilnimi
snovmi za obogatitev ìvil, izdelki ter snovmi, ki prihajajo v stik z ìvili, razen nadzora,
ki ga opravljajo veterinarski in{pektorji,
• veterinarski in{pektorji izvajajo uradni
nadzor nad proizvodnjo ìvil ìvalskega
izvora, njihovim prometom v zvezi z uvozom, izvozom, prevozom, tranzitom, skladi{~enjem in prometom na debelo ter
prometom s sveìm neembaliranim mesom,
surovimi ribami in drugimi vodnimi organizmi, ki niso predpakirani in uporabo
izdelkov ter snovi, ki prihajajo v stik s temi
ìvili,
• in{pektorji In{pektorata RS za kmetijstvo
gozdarstvo in prehrano izvajajo uradni
nadzor nad splo{nim ozna~evanjem ìvil
in aditivov, ki se nana{a na kakovost ìvil
ter varnostjo pridelkov v prvi stopnji oddaje v promet. Glede na to, da ZIRS, VURS
in IRSKGH izvajajo uradni nadzor v razli~nih stopnjah ìvilske verige, je bistveno,
da se ugotovitve enega organa, ki zahtevajo aktivnosti drugega organa, nemudoma
izmenjajo ter opravijo izredni pregledi
celotne ìvilske verige.
Za u~inkovito delovanje sistema tako ZIRS kot
drugi organi uradnega nadzora s pristojnostmi na podro~ju varne hrane zagotavljajo
stalno delovanje SLO RASFF po na~elu 24 ur
na dan, sedem dni v tednu. Izven delovnega
~asa so na sedeù organa in na regionalnih
enotah in{pekcijskih slu`b organizirana
deùrstva, ki zagotavljajo dosegljivost deùrnega in{pektorja preko prenosnega telefona.
Po prejemu informacije iz EU RASFF
o posredovanju zdravju {kodljive po{iljke
v Slovenijo nacionalna kontaktna to~ka o tem
obvesti pristojni organ, ki takoj pregleda in
ovrednoti tveganje ter ukrepa z namenom
zagotavljanja varstva potro{nikov in varovanja javnega zdravja.
Dejavniki tveganja, zaradi katerih so
po{iljke ìvil oz. krme ocenjene kot zdravju
{kodljive, so lahko kemijske, mikrobiolo{ke
narave, tveganje za zdravje pa lahko predstavlja prisotnost tujkov. Pogoj za po{iljanje
informacije v EU RASFF je lahko neskladnost
s kriteriji, predpisanimi v evropski oz. nacionalni zakonodaji, kadar pa kriteriji ne obstajajo,
je merilo za po{iljanje ocena tveganja, ki
dokazuje ogroànje zdravja.
Med dejavnike tveganja se razvr{~ajo:
• snovi, ki so prepovedane v zakonodaji
Skupnosti oz. nacionalni zakonodaji,
• ostanki pesticidov oz. njihovi razgradni
produkti, pri katerih ocena izpostavljenosti
pokaè preseèk akutne referen~ne doze
oz. gre za pesticide ali njihove ostanke,
katerih uporaba je bila zaradi njihovih toksi~nih u~inkov prepovedana,
• substance s teratogenimi, genotoksi~nimi
ali kancerogenimi u~inki, katerih zgornja
mejna vrednost presega predpisane kriterije oz. ob odsotnosti zgornje mejne
vrednosti ocena izpostavljenosti pokaè
ogroànje zdravja,
• ìvila, v katerih je bila ugotovljena prisotnost plesni in njihovih toksinov, bakterij in
njihovih toksinov, toksinov alg, prisotnost
parazitov, metabolnih produktov oz. virusov
katerih tip, {tevilo oz. koli~ina predstavlja
tveganje za zdravje potro{nikov,
• ìvila s preseèno aktivnostjo radioaktivnih
izotopov Cs-134 in Cs-137, kot predpisuje
uredba Sveta 737/90 z vsemi spremembami,
• neodobreni gensko spremenjeni organizmi
kot predvideva 3. ~len uredbe Evropskega parlamenta 1829/2003,
• neodobrena nova ìvila kot predpisuje
uredba Evropskega parlamenta 258/97,
• ìvila, pri katerih je bilo prekinjeno predpisano vzdrèvanje ni`jih temperatur,
• materiali v stiku z ìvili, pri katerih je
ugotovljen preseèn kriterij za migracijo
oziroma ocena tveganja pokaè ogroànje
zdravja.
Informacije, ki sproìjo in{pekcijski pregled so:
• prijave strank,
• ugotovitve rednih in{pekcijskih pregledov,
• obvezne prijave nosilcev ìvilske dejavnosti o zdravju {kodljivem ìvilu, ki so ga
proizvedli oziroma o obstoju suma na {kodljivost, kot predpisuje 19. ~len uredbe (1),
13
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 14
N. [KRK, L. PAHOR HITRI SISTEM OBVE[ÂNJA ZA @IVILA IN KRMO
• odstopi zadev drugih in{pekcijskih organov
in drugih strokovnih institucij,
• obvestila iz medijev,
• zastrupitve z ìvili,
• rezultati analiz neskladnih vzorcev odvzetih v okviru letnega programa vzor~enja,
• informacije prispele iz SLO RASFF sistema.
14
Ko je dokazano neposredno oz. posredno
tveganje, ki ga ìvilo oz. krma predstavlja za
zdravje potro{nikov, ali obstaja utemeljen
sum, sledi umik ali odpoklic ìvil oz. krme iz
prometa. V skladu z uredbo 882/2004 (4)
morajo biti sprejeti ukrepi u~inkoviti in sorazmerni glede na ugotovljeno tveganje. Kadar
je na podlagi razpolo`ljivih informacij ugotovljena mo`nost neèlenih u~inkov na zdravje,
obstaja pa znanstvena negotovost, lahko in{pektor v skladu s sedmim ~lenom uredbe (1)
sprejme za~asne ukrepe za obvladovanje
tveganja, dokler niso na voljo nadaljnje znanstvene ugotovitve, ki omogo~ajo iz~rpnej{o
izdelavo ocene tveganja.
Kadar ukrepi in{pektorja temeljijo na
rezultatih analize, je treba preveriti, ali je bila
uporabljena predpisana, referen~na analitska
metoda, ali je izmerjena analitska vrednost
opremljena z merilno negotovostjo in izkoristkom uporabljene metode, kadar le-ta obstaja,
ter ali je slednje upo{tevano pri ocenjevanju
skladnosti z zakonodajo. ê je opravljeno
analizo izvedel laboratorij, ki ni uradni laboratorij, je pred ukrepanjem in posredovanjem
informacije v EU RASFF treba preveriti njegovo usposobljenost. Laboratorij, ki je izvedel
presku{anje vzorca, bi moral biti ocenjen in
akreditiran v skladu z evropskimi standardi EN ISO/IEC 17025 o »Splo{nih zahtevah
za usposobljenost presku{evalnih in umerjevalnih laboratorijev«, EN 45002 o »Splo{nih
merilih za ocenjevanje presku{evalnih laboratorijev« in EN 45003 o »Sistemu akreditacije
presku{evalnih in umerjevalnih laboratorijev«.
Informacije, ki so na voljo ~lanom EU
RASFF, so dostopne javnosti, vendar v omejenem obsegu. Javnost ima dostop do splo{nih
informacij, ki obsegajo informacijo o vrsti
ìvila, dràvi porekla, dràvi, ki je odkrila
problematiko, vrsti tveganja in sprejetih ukrepih. Informacije se tedensko objavljajo na
spletnih straneh Evropske komisije. ^lani
EU RASFF lahko svojo javnost informirajo
s podrobnimi podatki o zdravju {kodljivem
ìvilu, kadar okoli{~ine zaradi varovanja zdravja to zahtevajo. Zdravstveni in{pektorat RS
v primerih, ko je ugotovljena prisotnost
zdravju {kodljivega ìvila v prometu, informacijo objavi na spletnih straneh ministrstva za
zdravje oz. informacijo posreduje Slovenski tiskovni agenciji z namenom opozarjanja
potro{nikov na ugotovljeno ìvilo.
JAVNO DOSTOPNI PODATKI
Javno dostopni podatki o ìvilih oz. krmi, ki
predstavljajo neposredno ali posredno tveganje za zdravje ljudi, lahko nosilcem dejavnosti sluìjo za nadgradnjo è vzpostavljenega
notranjega nadzora. Podatek o poreklu dràve proizvajalke lahko sluì kot pomo~ pri izbiri
preverjenega dobavitelja, navedeni dejavniki
tveganja pa kot usmeritev za poostren nadzor. Z dostopnostjo do navedenih informacij
se potro{nike ozave{~a o varnosti ìvil, zdravstvene slu`be pa so na ta na~in seznanjene
s trenutno problematiko na trgu Skupnosti,
na katerem veljajo pravila prostega pretoka
blaga.
OBVEZNOSTI NOSILCEV
@IVILSKE DEJAVNOSTI
Obveznost nosilcev ìvilske dejavnosti in
dejavnosti proizvodnje krme v vseh fazah pridelave, predelave in distribucije v podjetjih
pod njihovim nadzorom je zagotavljanje varnih ìvil in krme. ê nosilec ìvilske dejavnosti
presodi ali utemeljeno meni, da ìvilo, ki ga
je uvozil, pridelal, predelal, proizvedel ali
distribuiral, ni v skladu z zahtevami varnosti ìvil, takoj sproì postopke za umik
zadevnega ìvila iz prometa, ~e ìvilo ni ve~
pod njegovim neposrednim nadzorom, ter
u~inkovito in natan~no obvesti potro{nike
o razlogih za umik ìvila ter sproì tudi odpoklic od potro{nikov, ~e je potrebno.
Nosilec ìvilske dejavnosti je dolèn o ugotovitvah obvestiti pristojno in{pekcijsko slu`bo,
ji posredovati sprejete ukrepe in sodelovati
pri sprejetih ukrepih za prepre~evanje ali
zmanj{evanje tveganja, povezanega z ìvilom.
Ta zahteva velja tudi za nosilce dejavnosti, ki
se ukvarjajo z gostinstvom in pri katerih je
pri{lo do zastrupitve z ìvilom.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 15
^REVESNE OKU@BE IN HITRI
SISTEM OBVE[ÂNJA
Deseti ~len zakona o nalezljivih boleznih (5)
med posebne ukrepe za prepre~evanje in
obvladovanje nalezljivih bolezni {teje zgodnje odkrivanje virov oku`be in bolnikov
z nalezljivimi boleznimi ter postavitev diagnoze, prijavljanje nalezljivih bolezni in epidemij
ter epidemiolo{ke preiskave.
Na~in prijavljanja nalezljivih bolezni in
epidemij ureja Pravilnik o prijavi nalezljivih
bolezni in posebnih ukrepih za njihovo prepre~evanje in obvladovanje (6). Pravilnik
dolo~a nalezljive bolezni, zaradi katerih se
izvajajo splo{ni in posebni ukrepi za njihovo
prepre~evanje in obvladovanje, ter jih glede
na naravo in potrebe razvr{~a v {tiri skupine.
Primere zbolelih za katero od bolezni iz
prvih treh skupin, ki jih je treba tudi laboratorijsko potrditi, mora zdravnik prijaviti na
obmo~ni ZZV najkasneje v roku treh dni po
postavitvi diagnoze. Bolezni iz ~etrte skupine pa mora zdravnik zbirno prijaviti enkrat
mese~no.
Omenjeni pravilnik predpisuje, da ukrepe
za obvladovanje epidemije nalezljive bolezni
dolo~a ZZV in sodeluje pri njihovem izvajanju.
Upo{tevanje dolo~il pravilnika (6) ter
ustrezno sodelovanje med obmo~nimi ZZV in
ZIRS omogo~a pravo~asno odkrivanje virov
oku`be, na~in prenosa ter identifikacijo povzro~itelja kakor tudi pravo~asno ukrepanje in
prepre~evanje nadaljnjega {irjenja obolenja.
V primerih, ko gre za sum zastrupitve
z ìvilom ìvalskega izvora, je treba v epidemiolo{ko raziskovanje vklju~iti tudi pristojnega
veterinarskega in{pektorja.
ê se z epidemiolo{ko preiskavo in analizami dokaè povzro~itelj oku`be ter pot
prenosa (v tem primeru ìvilo), moramo
tak{no informacijo obvezno posredovati
v evropski sistem hitrega obve{~anja.
Na tak na~in se pristojne oblasti v drugih
dràvah ~lanicah in tretjih dràvah pravo~asno opozori na tveganje, ki se lahko {e neidentificirano pojavlja tudi v njihovem okolju.
V zadnjih letih je bilo v evropskem sistemu hitrega obve{~anja zaslediti informacije
o ìvilih, s katerimi se je okuìlo ali zastrupilo ve~je {tevilo ljudi, kot npr. prisotnost
norovirusa v malinah poljskega porekla,
Campylobacter spp. v rukoli italijanskega
porekla itd. Prijavljenih je bilo tudi nekaj smrtnih primerov zaradi oku`be ali zastrupitve.
Letno poro~ilo o nalezljivih boleznih In{tituta za varovanje zdrava RS, ki prikazuje tudi
pojavnost ~revesnih nalezljivih boleznih med
slovensko populacijo, sluì kot podlaga za
na~rtovanje letnega programa vzor~enja na
podro~ju mikrobiologije.
Ob novo odkriti problematiki pa se izvajajo usmerjeni pregledi in vzor~enje.
LITERATURA
1. Uredba (ES) {t. 178/2002 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 28. januarja 2002 o dolo~itvi splo{nih na~el in
zahtevah ìvilske zakonodaje, ustanovitvi Evropske agencije za varnost hrane in postopkih, ki zadevajo varnost
hrane; Uradni list EU, {t. 31, 2002.
2. Uredba o koordinaciji delovanja ministrstev in njihovih organov v sestavi, s pristojnostmi na podro~ju varnosti
hrane oziroma ìvil, pri vklju~evanju v proces analize tveganja; Uradni list RS, {t. 56, 2003.
3. Zakon o zdravstveni ustreznosti ìvil in izdelkov ter snovi, ki prihajajo v stik z ìvil; Uradni list RS, {t. 52, 2000,
{t. 42, 2002.
4. Uredba (ES) {t. 882/2004 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 29. aprila 2004 o izvajanju uradnega nadzora,
da se zagotovi preverjanje skladnosti z zakonodajo o krmi in ìvilih ter s pravili o zdravstvenem varstvu ìvali in
za{~iti ìvali; Uradni list EU, {t. 191, 2004.
5. Zakon o nalezljivih boleznih – uradno pre~i{~eno besedilo; Uradni list RS, 3, 2006.
6. Pravilnik o prijavi nalezljivih bolezni in posebnih ukrepih za njihovo prepre~evanje in obvladovanje; Uradni list RS,
{t. 16, 1999.
15
crevesne.qxd
16
2.11.2007
8:13
Page 16
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 17
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 17–27
Tatjana Lejko - Zupanc1, Tatjana Lu`nik Bufon2
Obravnava bolnika z drisko
Management of Patient with Diarrhea
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: driska – diagnostika – zdravljenje
Driska je eno najpogostej{ih obolenj, zaradi katerega ljudje i{~ejo zdravni{ko pomo~. Ve~ kot
90 % drisk je posledica oku`be s patogenimi ~revesnimi bakterijami, virusi in paraziti. Najpogostej{i in najnevarnej{i zaplet driske je dehidracija, ki pa jo lahko obvladamo z dokaj
enostavnimi ukrepi. Driska je pri otroku {e vedno pogost razlog za obisk zdravnika in sprejem
v bolni{nico. Pri otrocih z znaki {oka in/ali hudo stopnjo dehidracije je potrebno parenteralno
nadome{~anje teko~ine. Oralna rehidracija z nizko osmolarno oralno rehidracijsko teko~ino
je primerna za zdravljenje blage do zmerne dehidracije in je enako u~inkovita kot parenteralno zdravljenje. Zgodnje hranjenje prepre~i izgubo telesne teè in ne povzro~a poslab{anja
driske ali bruhanja. Antibioti~no zdravljenje akutne infekcijske driske je potrebno le v dolo~enih okoli{~inah, ki so opisane v ~lanku. Odlo~itev o antibioti~nem zdravljenju je odvisna od
posebnosti posameznega primera in je razli~na glede na starost in epidemiolo{ke okoli{~ine.
V ~lanku je predstavljen predlog stopenjske obravnave odraslega bolnika in otroka z drisko na primarni ravni in v bolni{nici. Predstavljene so indikacije za antibioti~no zdravljenje
in za zdravljenje v bolni{nici.
17
ABSTRACT
KEY WORDS: diarrhea – diagnosis – therapy
Diarrhea is one of the most common disorders for which the patients seek medical help. Over
90% of all cases of acute diarrhea are caused by enteropathogenic bacteria, viruses or parasites. Dehydration is most frequent and most dangerous complication of diarrhea, but can
be managed with relatively simple procedures.
Diarrhea in children is still a common reason for consulting a doctor and for hospital admission.
Intravenous fluids are recommended for children with shock and/or suffering from severe
dehydration. Oral rehydration with low osmolarity oral rehydration solution is the treatment
of choice in mild to moderate dehydration – it is equally effective as intravenous therapy.
Early re-feeding improves weight gain without increasing diarrhea or vomiting.
Antibiotic treatment is secondary and should follow special needs of individual patients
and may differ by age group and epidemiological situation as described in this article. The
article presents a proposal for the stepwise management of adult patients and children with
diarrhea in primary and hospital practice, along with indications for antibiotic treatment during in hospitalization.
1
Doc. dr. Tatjana Lejko - Zupanc, dr. med., Klini~ni center Ljubljana, Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska stanja, Japljeva 2, Ljubljana.
2 Prim. Tatjana Lu`nik Bufon, dr. med., Klini~ni center Ljubljana, Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska stanja, Japljeva 2, Ljubljana.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 18
T. LEJKO - ZUPANC, T. LU@NIK BUFON OBRAVNAVA BOLNIKA Z DRISKO
UVOD
18
Driska je zelo pogosto obolenje, zaradi katerega ljudje i{~ejo zdravni{ko pomo~. Infekcijske
driske v svetu predstavljajo drugi najpogostej{i vzrok obolevnosti in so hkrati vodilni vzrok
umrljivosti pri otrocih. Letna pojavnost (incidenca) driske je okoli tri epizode na otroka
do petega leta starosti. [tevilo smrtnih primerov zaradi driske je mo~no upadlo. Od
leta 1980, ko je bila driska v 33 % vzrok smrti majhnih otrok, se je v zadnjih letih dele`
zmanj{al na 12 %, kar je povezano tudi s padcem umrljivosti malih otrok nasploh (1).
Pomembno vlogo pri tem imajo brez dvoma
nadome{~anje teko~ine z oralno rehidracijsko
teko~ino (ORT), dojenje in zgodnje hranjenje, ki prepre~i izgubo telesne teè, racionalno
antibioti~no zdravljenje, prepre~evanje {kodljivih u~inkov zdravil proti driski in nenazadnje tudi bolj{e higienske razmere in
pou~evanje star{ev.
Tudi v razvitem svetu predstavljajo ~revesne oku`be velik zdravstveni problem. Tako
npr. v ZDA letno evidentirajo 1,5 milijonov
obiskov otrok pri zdravniku, 200.000 hospitalizacij in najmanj 300 smrtnih primerov
otrok zaradi driske. Tretjina hospitaliziranih
otrok, ki so mlaj{i od petih let starosti, so otroci
z rotavirusno oku`bo (2). V Sloveniji predstavljajo oku`be prebavil najpogostej{o nalezljivo
bolezen, zaradi katere ljudje i{~ejo zdravni{ko
pomo~. Od desetih najpogosteje prijavljenih nalezljivih bolezni predstavljajo ~revesne
bolezni 33 % prijav (3).
Ve~ina akutnih drisk pri sicer zdravih ljudeh mine sama po sebi v nekaj dneh, vendar
pa lahko tudi kratkotrajna driska povzro~i hudo dehidracijo, elektrolitske motnje in
motnje v acidobaznem ravnote`ju ter znake
sistemske prizadetosti. Posebej ogroèni so
otroci, starej{i ljudje in ljudje z motnjami
v imunskem odgovoru (4).
DEFINICIJA DRISKE
Driska je posledica sprememb v delovanju
~revesa. V klini~ni praksi govorimo o njej, kadar
je spremenjena konsistenca blata (mehko,
teko~e), pove~ana pogostost iztrebljanj (ve~
kot trikrat v enem dnevu) ter pove~an volumen blata (5).
Akutno ~revesno oku`bo pri otroku opredeljujemo kot akutno drisko z bruhanjem
in/ali vro~ino, ki traja do sedem dni. Pomeni
pogostej{e odvajanje (ve~ kot trikrat dnevno)
teko~ega blata ali pa odvajanje blata s primesjo sluzi, krvi ali gnoja ne glede na pogostost
odvajanja. Pri dojenih otrocih, ki normalno
odvajajo ve~krat dnevno neoblikovano blato,
je pri driski odvajanje pogostej{e kot navadno, iztrebek je spremenjen ali ima primesi (6).
Najpogostej{i vzrok akutne driske so
oku`be z virusi in bakterijami, redkeje paraziti (tabela 1).
Driske lahko razvr{~amo po razli~nih
merilih. Glede na ~as trajanja jih razdelimo
na akutne, persistentne in kroni~ne. Driska
je akutna, ~e traja manj kot 14 dni, persistentna, kadar traja dlje kot 14 dni, in kroni~na, ~e
traja dlje kot en mesec. Glede na mehanizem
nastanka razvrstimo driske v {tiri skupine,
in sicer osmozno, sekretorno, eksudativno in
motilitetno drisko. Infekcijske driske so najpogosteje sekretorne (npr. kolera) ali eksudativne (npr. {igeloza). Driske lahko razvr{~amo
tudi po drugih merilih: glede na prizadeti
predel ~revesa (tanko ~revo, debelo ~revo),
glede na volumen izlo~enega blata, glede na
makroskopske zna~ilnosti blata in glede na
populacijo, ki zboli (sicer zdravi, osebe z motnjami v imunskem odgovoru, popotniki, bolni{ni~no pridobljene …) (8).
DIAGNOSTI^NI PRISTOP
K BOLNIKU Z DRISKO
V diagnosti~nem postopku sta najpomembnej{a skrbna anamneza in natan~en klini~ni
pregled. Anamnesti~ni podatki nam lahko
nakaèjo vzro~ni dejavnik, s klini~nim pregledom pa ocenimo teò bolezni. Pri pogovoru
z bolnikom in/ali star{i sku{amo dobiti odgovore na naslednja vpra{anja:
• ~as nastanka bolezni in hitrost njenega razvoja,
• opis iztrebkov (vodeni, krvavi, sluzavi, gnojni, mastni, obarvani),
• {tevilo dnevnih iztrebljanj,
• volumska ocena iztrebkov,
• prisotnost dizenteri~nih simptomov (vro~ina, tenezmi, prisotnost krvi ali gnoja v blatu),
• simptomi in znaki izsu{enosti (èja, hitro
bitje srca, zmanj{ano izlo~anje se~a, vrto-
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 19
Tabela 1. Epidemiolo{ke in klini~ne zna~ilnosti oku`b s pomembnimi povzro~itelji driske (prirejeno po 7, 8).
Povzro~itelj
Epidemiolo{ke zna~ilnosti/na~in prenosa
Klini~ne zna~ilnosti
salmonela
posami~no ali epidemi~no skozi vse leto, najve~ pa v vro~ih
poletnih in jesenskih mesecih, pridobljena v doma~em
okolju; navadno prenos s kontaminiranimi ìvili (jajca,
perutninsko meso) in vodo
posami~no ali epidemi~no, najve~ obolenj v poletnih mesecih,
pridobljena v doma~em okolju, tudi povzro~itelj potovalne
driske; najpomembnej{i na~in prenosa so kontaminirana
ìvila (perutnina) in voda
posami~no ali epidemi~no, pogost povzro~itelj bolni{ni~nih
epidemij, pomemben povzro~itelj potovalne driske,
ve~ v poletnih mesecih; fekalnooralni prenos posredno
ali neposredno
posami~no in epidemi~no, najve~ obolenj v dràvah
severne Evrope, predvsem v zimskih mesecih; navadno
posredni prenos s kontaminiranimi ìvili
posami~no ali epidemi~no, kontaminirana ìvila in voda;
ETEC1: deèle v razvoju, obmo~ja s slabimi sanitarnimi
razmerami, potovalna driska;
EHEC2: domovi za ostarele, {ole in vrtci, pri uporabnikih
hitro pripravljene hrane;
EIEC3: dràve srednje in ju`ne Evrope, ZDA, Tajska,
pogosta vro~ina, bole~ine v trebuhu in slabost, redko bruhanje,
teko~e blato, ki sta mu lahko prime{ani sluz in kri
kampilobakter
{igela
Yersinia
enterocolitica
Escherichia coli
Clostridium
difficile
amebe
kriptosporidiji
Giardia lamblia
rotavirusi
adenovirusi
norovirusi
1
EPEC4: driska pri otrocih
EAEC5: persistentne driske pri otrocih v deèlah v razvoju,
potovalne driske
najpogostej{i povzro~itelj bolni{ni~nih ~revesnih oku`b,
navadno posami~no, lahko epidemi~no, uporaba
antibiotikov; natan~en na~in prenosa ni znan
posami~no ali epidemi~no, potovanja v higiensko zaostale
deèle tropskega in subtropskega podro~ja; fekalnooralni
prenos, pomemben predvsem prenos s kontaminirano
hrano in vodo
posami~no ali epidemi~no (vodne epidemije), povzro~itelj
potovalne driske, ve~ obolenj v toplih vla`nih mesecih,
ogroèni so bolniki z okvaro imunskega sistema
posami~no ali epidemi~no (vodne epidemije drisk),
pogosto pri otrocih v vrtcih, pomembna povzro~iteljica
potovalnih drisk; fekalnooralni na~in prenosa,
kontaminirana pitna voda, ìvila in voda v bazenih
epidemi~no, v glavnem pozimi, na otro{kih oddelkih,
v jaslih, vrtcih, domovih za ostarele, na oddelkih za
starostnike; fekalnooralni prenos, posredno in neposredno,
z ìvili in vodo
posami~no in epidemi~no, nekoliko pogosteje v poletnih
mesecih; fekalnooralni prenos
epidemi~no (v glavnem pozimi) v druìnah, ustanovah
za nego, {olah ali na ladjah, prenos s kontaminirano
hrano ({koljke)
pogosta vro~ina, koli~ne bole~ine v trebuhu (ileocekalno),
lahko slabost in bruhanje, obilni teko~i iztrebki, obi~ajno
s primesjo sluzi in krvi
pogosta vro~ina, bole~ine v trebuhu in bruhanje, blatu
pogosto prime{ani sluz in kri, koli~insko majhni iztrebki
vro~ina, hude bole~ine v trebuhu (ileocekalno), slabost in
bruhanje, blatu lahko prime{ani sluz in/ali kri
bole~ine v trebuhu, teko~e blato brez primesi sluzi in krvi,
navadno brez vro~ine;
kratkotrajni temperaturi in kr~evitim bole~inam
v trebuhu sledi driska, navadno krvava in bruhanje;
vro~ina, kr~evite bole~ine v trebuhu, teko~e blato
s primesjo sluzi, redko tudi krvi;
vodeno blato brez primesi sluzi in krvi;
vodena, v~asih krvava driska in bruhanje
pogosta vro~ina, koli~ne bole~ine v trebuhu (hipogastrij)
in slabost, redko bruhanje, teko~emu blatu redko prime{ani
kri in sluz
vro~ina pri manj kot polovici obolelih, hude bole~ine s kr~i
v trebuhu, pogosto krvavo blato, redkeje tudi slabost in bruhanje
teko~i, koli~insko obilni iztrebki brez primesi sluzi in krvi,
obi~ajno tudi vro~ina, bole~ine v trebuhu, slabost in bruhanje
obilni teko~i in smrde~i iztrebki, bole~ine v trebuhu, lahko
bruhanje in slabost, vro~ina ni zna~ilna
vro~ina, bruhanje, vodeno blato brez primesi sluzi in krvi;
oku`ba je lahko tudi brezsimptomna, pri bolnikih s primarnimi
in sekundarnimi motnjami v imunskem odzivu lahko povzro~i
kroni~ni enteritis
vodeno blato in bruhanje, v~asih tudi zvi{ana temperatura
in prehladni znaki
pogosto bole~ine v trebuhu, bruhanje in slabost, mo`na vro~ina,
krvavo blato ni zna~ilno
enterotoksigeni sevi E. coli, 2 enterohemoragi~ni sevi E. coli, 3 enteroinvazivni sevi E. coli, 4 enteropatogeni sevi E. coli, 5 enteroagregativni sevi E. coli
glavica ob vstajanju, zaspanost, zmanj{ana napetost koè),
• pridruèni simptomi (slabost, bruhanje,
kr~i v trebuhu, mi{i~ni kr~i, glavobol, bole~ine v mi{icah, zamra~enost),
• dejavniki tveganja za te`ji potek bolezni
(nedohranjenost, okvara imunskega sistema,
maligna obolenja, nizka ali visoka starost …),
• ìvljenjski pogoji, higienske razmere, socialno-ekonomski status.
19
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 20
Pri vseh bolnikih naj se opravi natan~na
epidemiolo{ka anamneza:
20
• kraj nastanka bolezni, izpostavljenost, potovanja, ~as po vrnitvi s potovanja, bivanje
v ogroènih obmo~jih,
• podatki o podobnih oku`bah (oboleli doma,
v vrtcu ali {oli, v kolektivu),
• bivanje/zaposlitev v organiziranih ustanovah (vrtec, {ola, dom ostarelih ob~anov,
bolni{nica …),
• uìvanje manj varne hrane (surovo meso,
jajca, {koljke, nepasterizirano mleko, nepasteriziran sir, nepasterizirani sokovi, neprimerno shranjena hrana, pogrevana hrana),
• plavanje v onesnaènih vodah,
• preskrba s pitno vodo,
• kontakt z ìvalmi,
• kontakt z bolno osebo (zasebno, slu`bena
izpostavljenost),
• zdravila (antibiotiki, kemoterapija, radioterapija, antacidi, laksativi, loperamid, laktuloza, kofein …),
• pridruène bolezni (aids, imunska oslabelost, pooperativno obdobje),
• razvade in navade (spolna izpostavljenost,
homoseksualne navade …),
• zaposlitev v ìvilski stroki (4, 9).
Pri klini~nem pregledu bolnika z drisko
moramo biti posebej pozorni na stanje hidracije ter prisotnost sistemskih znakov oku`be
Tabela 2. Klini~ni simptomi in znaki dehidracije pri odraslem bolniku (prirejeno po 4).
Simptomi in znaki
Stopnja dehidracije
Blaga
Zmerna
Huda
èja
suha ustna sluznica
mehka o~esna zrkla
zniàn turgor koè
dihanje
da
da
ne
ne
normalno
mi{ice – kr~i
utrip
sistoli~ni krvni tlak
ne
normalen
normalen
koli~ina se~a
primerna
da
da
da
da
globoko/
hitro
lahko
hiter
normalen
ali ni`ji
zmanj{ana
ocena izgube
teko~ine v ml/kg
telesne teè
40–50
60–90
da
da
da
da
globoko/
hitro
da
hiter in slab
nizek ali
nemerljiv
zmanj{ana
ali odsoten
100–110
(telesna temperatura, frekvenca dihanja, nasi~enost krvi s kisikom, sprememba mentalnega
stanja, ko`ne spremembe). [e posebej natan~no moramo opraviti pregled trebuha, kjer
ocenjujemo ob~utljivost in napetost trebu{ne
stene, sli{nost peristaltike, prisotnost rezistenc
v trebuhu, patolo{ke ugotovitve pri rektalnem
pregledu in prisotnost krvi (in/ali levkocitov),
ugotovljenih s hitrim testom v blatu.
Stanje hidracije pri odraslem bolniku
ocenimo na podlagi meritve sr~nega utripa,
krvnega pritiska, vla`nosti sluznic, turgorja
koè in polnjenosti vratnih ven. Stopnjo dehidracije ocenimo na osnovi zbranih klini~nih
podatkov (tabela 2).
Anamneza, klini~na ocena stopnje dehidracije in ocena vitalnih znakov so klju~ni
dejavniki v obravnavi in zdravljenju otroka
z gastroenteritisom. Povpra{amo o otrokovem
razpoloènju in vedenju, o vrsti in koli~ini
teko~ine, ki jo je otrok popil, v kak{ni koli~ini
in kako pogosto izgublja teko~ino z bruhanjem, drisko, o pogostosti, koli~ini in videzu
izlo~enega se~a, ali ima otrok visoko vro~ino
in koliko ~asa traja, ali ima kr~e v trebuhu ter
ocenimo izgubo telesne teè.
Pri otrocih z gastroenteritisom je dehidracija ve~inoma izotoni~na, redko je hipotoni~na
ali hipertoni~na. Hipotoni~na dehidracija
nastane predvsem, kadar izsu{enega bolnika
rehidriramo s teko~inami, ki ne vsebujejo
elektrolitov, na primer z vodo. Hipertoni~na
dehidracija nastane zaradi ve~je izgube teko~ine kot natrija, zato pride do zve~ane
osmolarnosti krvi in hipernatriemije (ve~ja od
150 mmol/l). Hipertoni~na dehidracija lahko
povzro~i nevrolo{ke okvare, otrok je razdraèn, ima visoko vro~ino, koà in podko`je
delujejo testasto. Potreben je poseben reìm
rehidracije.
Dehidracija ob gastroenteritisu je pogostej{a pri otrocih do treh let starosti, {e posebej
veliko je tveganje za dehidracijo pri otrocih
do {estih mesecev starosti, pri otrocih z osnovnimi boleznimi ali pri otroku, ki je podhranjen (9). Podobno je pri otrocih, katerih star{i
niso sposobni nege in opazovanja doma. Ocena izgube telesne teè, sprememb v splo{nem
po~utju, videzu in turgorju koè, vdrtosti
me~ave, hemodinamski indikatorji itd. nam
pomagajo pri opredelitvi stopnje dehidracije na tri skupine (tabela 3).
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 21
Tabela 3. Klini~ni znaki dehidracije pri otroku (10, 11).
simptomi
Stopnja dehidracije
ni dehidracije ali je minimalna
(< 3 % izgube TT*)
blaga do zmerna
(3–9 % izgube TT)
huda (> 9 % izgube TT)
normalno, utrujenost ali razdra`ljivost
mo~na èja
apatija, letargija, izguba zavesti
slabo pije, ne more piti
sr~ni utrip
dobro
normalno pije, lahko odklanja
teko~ino
normalen
normalen, nekoliko pospe{en
kakovost pulza
dihanje
o~i
solze
usta in jezik
velika me~ava
turgor
kapilarna polnitev
udje
izlo~anje se~a
specifi~na teà se~a
normalna
normalno
normalne
prisotne
vla`na
normalna
normalen
normalna (2–3 sek)
topli
normalno, blago zmanj{ano
normalna
normalna, nekoliko zmanj{ana
normalno, pospe{eno
nekoliko upadle
zmanj{ane
suha
udrta
normalen, zniàn
podalj{ana (3–4 sek)
hladni
zmanj{ano
> 1020
tahikardija, bradikardija ob zelo hudi
dehidraciji
slaboten ali ni tipljiv
globoko – acidoti~no
mo~no halonirane
odsotne
izsu{ena
mo~no udrta
zniàn
podalj{ana (> 4 sek)
hladni, marogasti, cianoti~ni
minimalno, anurija
anurija
du{evno stanje
èja
*TT – telesna teà
Etiolo{ka opredelitev driske
Kdaj je upravi~ena koprokultura? Rutinsko po{iljanje blata na testiranje na patogene bakterije pri vseh bolnikih z drisko ni
upravi~eno, saj dobimo pozitiven izvid samo
v od 1,5 do 5,6 % tako poslanih vzorcev blata (13, 14). Blato za koprokulturo je smiselno po{iljati v naslednjih primerih: ~e driska
traja ve~ kot 24 ur in/ali ob hudi driski z dehidracijo, ~e je ob driski tudi povi{ana telesna temperatura, ~e so v blatu sledovi krvi ali
gnoja, ~e gre za epidemije, pri osebah z motnjami v delovanju imunskega sistema, pri obolelih s pridruènimi obolenji, pri bolnikih
s kroni~no vnetno ~revesno boleznijo, pri
katerih ni jasno, ali je driska posledica osnovne bolezni ali gre morda za dodatno infekcijo, ter pri tistih, pri katerih se zahteva
negativna koprokultura za opravljanje poklicnih obveznosti.
Testiranje blata na enoceli~ne parazite naj
se v klini~ni praksi ne bi izvajalo rutinsko.
Indikacije so naslednje: persistentna driska,
primeri potovalne driske, driska pri bolnikih
z aidsom in homoseksualcih (14).
Najpogostej{i povzro~itelji gastroenteritisa pri otroku so virusi (do 80 %), bakterije (do 15 %), redkeje pa zajedavci ali praìvali.
Razli~ne strategije temeljijo na stopenjskem
dolo~anju patogenih povzro~iteljev, od najpogostej{ih do redkej{ih, na opredelitvi klinika,
kdaj je driska infekcijska in je analiza iztrebka potrebna, na ugotavljanju klini~nih in
epidemiolo{kih okoli{~in, ki izklju~ujejo ali
nakazujejo verjetnost dolo~enih mikroorganizmov kot povzro~iteljev ter obsega razpoznave, ki bi lahko vplivale na potek obravnave
in zdravljenja. Za mikrobiolo{ke preiskave
iztrebka se vedno odlo~imo pri skupini otrok
s sumom na bakterijsko etiologijo, ~e so mlaj{i od treh mesecev, pri tistih, ki imajo motnjo imunske obrambe in septi~no-toksi~ni
videz (14).
Laboratorijske in ostale
preiskave:
Krvna slika z diferencialno krvno sliko in reaktivni protein C: lahko sta nam v pomo~ pri
ugotavljanju vzroka driske (povi{ano {tevilo
levkocitov s pojavom mladih oblik navadno ugotavljamo pri oku`bi z invazivnimi
mikroorganizmi).
Osnovne biokemi~ne preiskave: elektroliti
in du{i~ni retenti so nam v pomo~ pri vrednotenju ledvi~ne funkcije in elektrolitskega
statusa. Ob dvomu o infekcijski etiologiji dri-
21
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 22
ske je smiselno odvzeti tudi kri za dolo~itev
jetrnih testov ter amilazo in lipazo.
Rentgensko slikanje trebuha: je smiselno ob
sumu na perforacijo votlega organa, kolitis,
toksi~ni megakolon ali ileus.
Endoskopske preiskave: so redko potrebne
pri akutni driski. V pomo~ so nam v naslednjih primerih: razlikovanje med vnetno
~revesno boleznijo in infekcijsko drisko, pri
osebah z motenim imunskim odzivom, pri
katerih je ve~je tveganje za oportunisti~ne
infekcije (npr. citomegalovirus), in pri bolnikih, pri katerih sumimo na ishemi~ni kolitis,
vendar je diagnoza po klini~nih in radiolo{kih preiskavah {e vedno vpra{ljiva.
Ob diagnosti~nih nejasnostih sta nam
lahko v pomo~ tudi ultrazvo~na in ra~unalni{ka tomografska preiskava trebuha.
Zdravljenje bolnika z drisko
22
Vsi bolniki z drisko ne potrebujejo medicinske oskrbe, saj akutna driska v ve~ini primerov
mine sama po sebi v nekaj dneh. Zboleli naj
doma uìvajo predvsem dovolj teko~ine ter
la`je prebavljivo, neza~injeno hrano, po potrebi blag analgoantipiretik (npr. paracetamol).
Zaradi mo`nega prenosa v okolico je potreben poostren higienski reìm.
Zdravni{ko obravnavo pa potrebujejo vsi
oboleli, z vsaj enim od naslednjih simptomov:
1.
2.
3.
4.
obilna vodena driska z dehidracijo,
{tevilne stolice s primesjo sluzi ali krvi,
temperatura je vi{ja od 38,5 °C,
{est ali ve~ teko~ih stolic v 24 urah ali trajanje driske ve~ kot 48 ur,
5. mo~ne bole~ine v trebuhu pri starej{ih od
50 let,
6. driska pri starej{ih (70 let ali ve~) ali pri
bolnikih z oslabelim imunskim sistemom
(13, 15, 16).
Druìnski zdravnik naj na osnovi anamneze
in klini~nega pregleda oceni teò bolezni oz.
stopnjo dehidracije. Bolniki z zmerno in
hudo stopnjo dehidracije sodijo v bolni{nico (17). Odlo~itev, ali se bo otrok z drisko
zdravil doma, rehidriral pod nadzorom zdravstvenega osebja v otro{kem dispanzerju ali
zasebni ordinaciji, v urgentni ambulanti,
dnevni bolni{nici ali pa potrebuje hospitalizacijo, je odvisna od stopnje dehidracije,
dejavnikov tveganja za neugoden potek bolez-
ni, osve{~enosti in sodelovanja star{ev ter
dostopnosti oziroma oddaljenosti od zdravnika (18).
Zdravljenje akutne driske
v ambulanti druìnskega
zdravnika
Pri zdravljenju akutnih infekcijskih drisk
moramo nadome{~ati teko~ino in elektrolite, prilagoditi prehrano ter po potrebi laj{ati
neprijetne simptome in zdraviti z antibiotiki (4, 5, 14).
1. Peroralno nadome{~anje teko~in in elektrolitov
Peroralno nadome{~anje teko~in in elektrolitov predstavlja osnovo zdravljenja driske.
Uporabljamo lahko ORT. V klini~ni praksi ima
peroralni na~in nadome{~anja teko~in prednost pred intravenoznim, saj je tako zdravljenje u~inkovito, varno, enostavno, manj bole~e
in nenazadnje tudi cenej{e. Intravenoznega
na~ina nadome{~anja teko~in se posluùjemo
zlasti v primerih hude dehidracije, pri bolnikih, ki bruhajo, pri bolnikih z motnjo zavesti, pri {okiranih bolnikih in takih, ki ne
sodelujejo.
Zdravljenje dehidracije pri driski je doìvelo preobrat po letu 1960 z odkritjem
oralnorehidracijske raztopine in {iroko uporabo le-te pod okriljem Svetovne zdravstvene
organizacije, predvsem v nerazvitem svetu.
Danes se uporablja za rehidracijo otrok in
odraslih po vsem svetu. Pospe{uje absorpcijo natrija in vode prek aktivnega kotransporta
v tankem ~revesu. Sestava ORS, pripravljene
po navodilu Svetovne zdravstvene organizacije, temelji na povpre~ni elektrolitski sestavi
iztrebkov pri driski. Vsebuje 3,5 g/l natrijevega klorida, 2,5 g/l natrijevega bikarbonata ali
2,9 g/l natrijevega citrata, 1,5 g/l kalijevega klorida in 20 g/l glukoze (14, 20). ê otrok ni
izsu{en ali so prisotni znaki minimalne dehidracije in ni dejavnikov tveganja za huj{i
potek bolezni, pou~imo star{e o opazovanju
pomembnih znakov dehidracije in svetujemo
zdravljenje doma. Svetujemo, da otroku
ponudijo ve~ teko~ine kot sicer. Kadar so pri
otroku, ki se zdravi doma, prisotni znaki bla`je dehidracije, se odlo~imo za rehidracijo
oziroma vzdrèvanje hidracije z ORT (tabe-
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 23
Tabela 4. Rehidracija oziroma vzdrèvanje hidracije otroka z za~etno dehidracijo ob driski (11, 19).
Starost otroka
Koli~ina ORT po vsaki izgubi* teko~ine
Celodnevna koli~ina ORT
< 24 mesecev
2–10 let
> 10 let
50–100 ml
100–200 ml
po èlji
500 ml
1000 ml
2000 ml
oziroma 100 ml/kg za prvih 10 kg TT, 50 ml/kg za drugih 10 kg TT in 20 ml/kg za vsak nadaljnji kg telesne teè dnevno
* po odvajanju teko~ega blata ponudimo majhnemu otroku eno `lico ORT na 1–2 minuti
ve~jemu otroku ve~ poìrkov, da nadomesti izgubljeno koli~ino v 1–2 urah; ~e bruha, po~akamo 10 minut, nato ponudimo ORT po `li~kah
na 2–3 minute
la 4). Na~eloma velja, da otrok, ki odklanja
ORT, ni izsu{en.
Oralna rehidracija z ORT ne pride v po{tev pri otrocih s hudo dehidracijo, hipovolemi~nim {okom in nevarnostjo aspiracije ter
pri otrocih s sumom na ileus. Pri bolnikih
z blago do zmerno dehidracijo in intenzivnim
bruhanjem ni mogo~a, ker ne morejo zauìti teko~ine per os (21, 22). Nekateri napitki,
ki jih star{i radi ponujajo otrokom z drisko,
imajo neprimerno majhno koncentracijo
elektrolitov, so hipertoni~ni, z veliko vsebnostjo ogljikovih hidratov in niso primerni za oralno rehidracijo.
Zdravljenje zmerne in hude dehidracije pri
otroku z drisko ter nadzor nad otroki, ki imajo dejavnike tveganja za huj{i potek bolezni ali
druge razloge, poteka pod zdravni{kim nadzorom v ordinaciji ali v bolni{nici. Dolo~anje
elektrolitov ali/in acidobaznega stanja v krvi
otroka z drisko ni potrebno pri vseh bolnikih,
pa~ pa pri otroku z znaki zmerne ali hude
dehidracije, ki potrebuje parenteralno nadome{~anje teko~ine ali rehidracijo po nazogastri~ni cevki (23, 24, 25).
2. Prehrana pri akutni driski
êprav so v~asih veljala stroga na~ela dietne
prehrane pri akutni driski, obstaja le malo
dokazov, da posebna dieta skraj{a ~as simptomov ali omili bolezen. Randomizirana
{tudija (opravljena sicer na relativno majhnem {tevilu ljudi), ki je preu~evala razliko
med dieto in neomejeno prehrano, ni dokazala nobenih razlik med skupino bolnikov, ki
so se prehranjevali neomejeno, in med tistimi, ki so imeli prehranske omejitve (26).
Posebna dieta ni potrebna, saj naj bi bila
absorpcija sestavin delov hrane normalna.
Omejiti je priporo~ljivo uìvanje sladkorja,
kofeina in ìvil, ki vsebujejo metilksantine.
Zaradi prehodne laktozne intolerance je priporo~ljivo prehodno omejiti tudi uìvanje
mleka in mle~nih izdelkov (27).
Dojenemu otroku naj mama ponudi dojko pogosteje, zalivan~ki naj uìvajo mle~no
me{anico kot doslej. Otroci, starej{i od {estih
mesecev, naj dobijo tudi gosto hrano (ìtarice in drugo mleto hrano), uìvajo naj banane
in naravni sadni sok. Tudi pri ve~jih otrocih
ni nobenih omejitev ali diet, v ~asu driske odsvetujemo le zelo mastno hrano in hrano ter
napitke z veliko vsebnostjo enostavnih sladkorjev. Klini~ne izku{nje, ki temeljijo na
nadzorovanih klini~nih {tudijah, kaèjo, da
otroci dobro prena{ajo dolo~eno ogljikohidratno hrano (kruh, krompir, ri`, fiòl, ìtarice), pa
tudi meso, jogurt, sadje in zelenjavo. Primerna je uporaba rastlinskega olja. Priporo~eni
so pogostej{i obroki (vsaj {estkrat dnevno) {e
nekaj dni po prenehanju driske (11).
3. Simptomatsko zdravljenje za laj{anje neprijetnih simptomov
Na trì{~u obstaja ve~ kot 400 razli~nih proizvodov za simptomatsko zdravljenje, s katerimi zmanj{ajo neprijetne simptome ~revesne bolezni, zmanj{ajo {tevilo iztrebljanj in
skraj{ajo trajanje bolezni. Naju~inkovitej{a in
najpogosteje uporabljena sta loperamid in bizmutov subsalicilat. Loperamid zavira peristaltiko in deluje antisekretorno. Uporablja se
predvsem pri driski na potovanjih, saj skraj{a trajanje bolezni. Ker lahko zaradi zaviralnega u~inka na peristaltiko povzro~i podalj{ano
vro~ino pri bolnikih s {igelozo, toksi~ni megakolon pri oku`bi s C. difficile in hemoliti~no
uremi~ni sindrom pri otrocih okuènih z E. coli
O157:H7 (E. coli, ki tvori toksin {iga), velja previdnost pri predpisovanju loperamida bolnikom s krvavo drisko in kroni~no vnetno
~revesno boleznijo. Bizmutov subsalicilat je
23
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 24
manj u~inkovit (7, 8). Zdravila proti bruhanju in zdravila proti driski niso primerni za
uporabo pri otrocih.
4. Antibioti~no zdravljenje (Tabela 5)
Antibioti~no zdravljenje je indicirano pri
{igelozi, pri koleri, pri nekaterih primerih driske na potovanju, huj{i driski, ki jo povzro~a
C. difficile, pri kampilobakteriozi pa le v zgod-
njem poteku bolezni. Antibiotik obi~ajno
podalj{a ~as izlo~anja salmonel in pove~a tveganje za zaplete pri oku`bi z E. coli O157:H7.
Pri {igelozi antibioti~na terapija skraj{a trajanje driske, vro~ine in tenezmov ter ~as izlo~anja {igel. Antibioti~no zdravljenje, za~eto
v prvih {tirih dneh bolezni, ki jo povzro~a
kampilobakter, omili in skraj{a bolezen ter
Tabela 4. Priporo~ila za izkustveno in usmerjeno zdravljenje infekcijske driske (17, 28).
INDIKACIJE ZA ANTIMIKROBNO ZDRAVLJENJE
(tip bolezni/povzro~itelj)
ANTIBIOTIK IN OBIÂJNI ODMEREK
(v mg per os)
TRAJANJE ZDRAVLJENJA
huda, doma pridobljena driska s sumom
na invazivno bolezen
ciprofloksacin 500 po bid
norfloksacin 400 bid
± azitromicin 500 qd
ciprofloksacin 500 bid
trimetoprim-sulfametoksazol
(TMP-SMX) 160/800 bid
TMP-SMX 160/800 bid
azitromicin 1. dan 500 qd, nato 250 qd
TMP-SMX 160/800 bid
doksiciklin 100 bid
eritromicin 250–500 qid
azitromicin 1. dan 500 qd, nato 250 qd
doksiciklin 100 bid
TMP-SMX 160/800 bid
doksiciklin 100 bid
blaga bolezen (1–2 odvajanji teko~ega
blata/dan) – ciprofloksacin 750 qd
tetraciklin 500 qid
doksiciklin 300 qd
TMP-SMX 160/800 bid
eritromicin 250 qid
metronidazol 250 qid–500 tid
vankomicin 125 qid
metronidazol 500–750 tid, nato
paromomicin4 500 tid (ciste, prepre~itev ponovitev)
metronidazol 250–750 tid
3–5 dni
zmerna do huda driska na potovanju
Salmonella sp.1
Shigella sp.
24
Campylobacter jejuni
E. coli – enterotoksigena3
V. cholerae
C. difficile
Entamoeba histolytica
G. lamblia
1–5 dni
5–7 dni ali 14 dni2
3 dni ali 7–10 dni2
3 dni ali 7–10 dni2
5 dni
7 dni
5 dni
5 dni
3–5 dni
7 dni
1–3 dni
3 dni
7 dni
7 dni
1 dan
3–5 dni
1 dan
3 dni
3 dni
7–14 dni
7–14 dni
5–10 dni
7 dni
7–10 dni
1 bolniki starej{i od 50 let, bolniki z vsadki, z boleznijo sr~nih zaklopk, pri hudi aterosklerozi, bolniki z maligno boleznijo, z aidsom, bolniki z ledvi~no
odpovedjo, bolniki brez vranice; pri sumu na invazivno oku`bo zdravimo parenteralno s cefalosporinom tretje generacije ali kloramfenikolom
pri imunsko oslabelih osebah
3
zna~ilen povzro~itelj driske na potovanju; ~e simptomi po enem dnevu zdravljenja izzvenijo, antibiotik ukinemo
4 v Sloveniji ni registriran
Kratice: qd – enkrat na dan, bid – dvakrat na dan, tid – trikrat na dan, qid – {tirikrat na dan
2
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 25
skraj{a ~as trajanja izlo~anja bacilov. Pri osebah z motnjami v imunskem odgovoru, pri
nose~nicah, pri hudem in dolgem poteku in
pri ponovitvah je antibioti~na terapija smiselna ne glede na trajanje bolezni. Enostavni salmonelozni gastroenterokolitis ni indikacija
za antibioti~no zdravljenje. To je smiselno pri
bolnikih s pove~anim tveganjem za razsoj oz.
metastatsko bolezen. Antibioti~no zdravljenje svetujemo tudi ob toksi~nem klini~nem
poteku kljub odsotnim drugim dejavnikom
tveganja. Oku`bo, povzro~eno z Vibrio cholerae, vedno zdravimo z antibiotikom, ker s tem
skraj{amo potek bolezni in izlo~anje patogena.
Indikacije za empiri~no antibioti~no zdravljenje:
1. zmerna do huda potovalna driska (ve~ kot
{tiri teko~e stolice dnevno, blatu prime{ani sluz, kri ali gnoj, vro~ina),
2. pri bolnikih, ki ve~ kot osemkrat dnevno
odvajajo teko~e blato, pri tistih s klini~nimi znaki dehidracije, pri katerih trajajo
simptomi ve~ kot teden dni, pri tistih
s primarno ali sekundarno motnjo v imunskem odzivu,
3. empiri~no antibioti~no zdravljenje je smiselno tudi pri bolnikih z znaki in simptomi
bakterijske driske (razen pri sumu na
oku`bo z EHEC ali C. difficile) (17, 18).
Bakterijske driske so pri otrocih malo{tevilne.
Antibioti~no zdravljenje otrok z bakterijsko
~revesno oku`bo je omejeno na redke indikacije pri klini~nem sumu na sepso, pri nedono{en~kih in otrocih z motnjo imunske obrambe
ali drugimi kroni~nimi boleznimi ter epidemiolo{kimi indikacijami ob izbruhu {igeloze,
kriptosporidioze in epidemije z bi~karjem
G. lamblia (23, 24, 29).
Probiotiki
Probiotiki so prehrambeni dodatki, ki vsebujejo ìve mikroorganizme. Ti so del normalne flore in so praviloma nepatogeni ali pa
imajo le majhen potencial za patogenost.
Odporni so proti razmeram v ~lovekovem prebavnem sistemu in lahko izbolj{ajo ravnote`je ~revesne flore. Najpogosteje uporabljeni
probiotiki izhajajo iz dveh rodov, Lactobacillus in Bifidobacterium. Delujejo preko razli~nih mehanizmov, ki so povezani z bakterijsko
interferenco. Na trì{~u je ve~ proizvodov,
ki vsebujejo mikroorganizme s probioti~nimi
lastnostmi, bodisi v liofilizirani obliki bodisi
v obliki fermentiranih prehrambenih izdelkov. Preu~evali so jih v razli~nih {tudijah.
Dobre rezultate so dosegli pri zdravljenju otrok
z rotavirusno drisko, predvsem pri tistih iz vi{jih socio-ekonomskih razredov. Tudi pri odraslih so dosegli skraj{anje driske z uporabo
probiotikov. Ne pri otrocih in ne pri odraslih
niso dokazali preventivnega u~inka probiotikov za prepre~evanje infekcijske driske (30).
Pa~ pa imajo probiotiki potencial za prepre~evanje driske, ki je povezana z jemanjem
antibiotikov, oz. driske, ki jo povzro~a C. difficile, kar je dokazala pred kratkim objavljena dvojno slepa randomizirana {tudija (31).
OBRAVNAVA BOLNIKA
Z DRISKO V BOLNI[NICI
Bolnike s hudo stopnjo dehidracije je treba
sprejeti v bolni{nico zaradi parenteralnega
nadome{~anja teko~in in drugega zdravljenja
mo`ne ledvi~ne odpovedi. V bolni{nico sprejmemo tudi bolnika, ki potrebuje natan~nej{i
nadzor teko~inske bilance zaradi pridruènih kroni~nih bolezni, in bolnike, pri katerih
sumimo na huj{o sistemsko oku`bo. Bolnike
z zmerno stopnjo dehidracije, ki nimajo laboratorijskih znakov ledvi~ne insuficience in je
mo`no nadaljevanje zdravljenja doma, lahko
sprejmemo na kratkotrajno enodnevno hospitalizacijo.
Zdravljenje s simptomatskimi zdravili
in/ali antibiotiki v bolni{nici se ne razlikuje
od ambulantnega zdravljenja, razen ~e gre za
posebej hude oku`be. Pri sumu na invazivno salmonelozno oku`bo oz. diseminacijo
zdravimo bolnike s parenteralno obliko antibiotika, cefalosporinom tretje generacije ali
kloramfenikolom.
Hospitalizacija otroka z drisko
Merila za hospitalizacijo otrok z drisko,
povzeta po angle{kih priporo~ilih (Delphi consensus), so (25):
• huda dehidracija,
• blaga do zmerna dehidracija v ~asu rehidracije (okoli {tiri ure) in uvajanja vzdrèvalne hidracije (od dve do tri ure) (tabela 6),
• otroci z velikim tveganjem za dehidracijo
(dokler tveganje ni izklju~eno),
25
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 26
Tabela 6. Pribli`ne koli~ine predpisane ORT v {tirih urah pri bolnikih z gastroenteritisom in zmerno dehidracijo (21).
Starost
< 4 mes.
Teà (kg)
Volumen ORT (ml)
<5
200–400
od 4 do 11 mes. od 12 do 23 mes.
5–7,9
400–600
8–10,9
600–800
• kadar otrok, mlaj{i od {estih mesecev, ki
nima znakov dehidracije, bruha ve~ kot {tirikrat na dan, ima drisko ve~ kot osemkrat
na dan (vsaj {tiri ure za nadzor nad zagotavljanjem primerne hidracije),
• otroci, ki doma ne bi bili dele`ni primernega nadzora in ustrezne hidracije.
26
Otrok z znaki hude dehidracije ob driski
potrebuje stalen nadzor vitalnih znakov in
takoj{njo parenteralno rehidracijo (npr. Ringer laktat, fiziolo{ka raztopina). Otrok do
12. meseca starosti naj prejme 30 ml/kg telesne teè v eni uri in 70 ml/kg telesne teè
v petih urah, starej{i pa enake odmerke v pol
ure oziroma dveh urah in pol (21).
Kadar pri bolniku s hudo dehidracijo ni
pri~akovanega klini~nega izbolj{anja po intravenski rehidraciji v bolusu (40 ml/kg telesne
teè), mora zdravnik pomisliti na septi~ni {ok,
toksi~ni {okovni sindrom, miokarditis, miokardiopatijo ali perikarditis. Po u~inkoviti za~etni
parenteralni rehidraciji preidemo na rehidracijo z ORT po nazogastri~ni cevki in na
peroralno hidracijo, ko je otrokovo kardiocirkulatorno in du{evno stanje stabilno.
od 2 do 4 leta
od 5 do 14 let
nad 15 let
11–15,9
800–1200
16–29,9
1200–2200
> 30
2200–4000
ZAKLJUÊK
Zaradi svoje pogostnosti lahko predstavljajo
bolniki z drisko precej{njo obremenitev zdravstvenega sistema. S preudarno stopenjsko obravnavo lahko zmanj{amo nepotrebne preiskave
in napotitve k specialistom ali v bolni{nico ter
nepotrebno in v~asih {kodljivo antibioti~no
zdravljenje. Ve~ino bolnikov je mo`no ozdraviti na primarni ravni in le redki (prizadeti ali
pa bolj ogroèni) sodijo v bolni{nico. Pri otroku, ki zboli za ~revesno oku`bo, je obravnava
odvisna od ocene klini~nih znakov, ki opredeljujejo stopnjo dehidracije, in od klini~nega
pomena etiologije. Prav tako niso zanemarljivi podatki o dostopnosti zdravstvenih storitev in sodelovanju roditeljev. S pomo~jo teh
parametrov opredelimo, ali se lahko otrok
zdravi doma ali mora biti hospitaliziran.
Posvet z infektologom je lahko zelo koristen v specifi~nih primerih, kadar gre za
posebne epidemiolo{ke okoli{~ine ali za bolnika s posebnimi osnovnimi boleznimi (okvara
imunskega sistema ipd.). Temeljno na~elo
zdravljenja akutne driske {e vedno ostaja
pravilno in pravo~asno nadome{~anje teko~ine in elektrolitov.
LITERATURA
1. Bern C, Martines J, de Zoysa I, Glass RI. The magnitude of the global problem of diarrhoeal disease: A ten-year
update. Bull World Health Organ. 1992; 70: 705–14.
2. Kosek M, Bern C, Guerrant RL. The global burden of diarrhoeal disease, as estimated from studies published
between 1992 and 2000. Bull World Health Organ. 2003; 81: 197–204.
3. In{titut za varovanje zdravja Republike Slovenije. Epidemiolo{ko spremljanje nalezljivih bolezni v Sloveniji
v letu 2004. http://www.ivz.si/ivz/.
4. Rad{el - Medve{~ek A. ^revesne oku`be. V: Marolt - Gomi{~ek M, Rad{el - Medve{~ek A, eds. Infekcijske bolezni.
Ljubljana: Zalo`ba Tangram; 2002. p. 83–165.
5. Guerrant RL, Van Gilder T, Steiner TS, et al. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea.
Clin Infect Dis. 2001; 32: 331–51.
6. Provisional Committee on Quality improvement, Subcommittee on acute gastroenteritis of American Academy
of Paediatrics. Practice Parameter: The management of acute gastroenteritis in young children. Pediatrics 1996;
97: 424–33.
7. Kroser JA, Metz DC. Evaluation of the adult patient with diarrhea. Prim Care. 1996; 23: 629–47.
8. Ahlquist DA, Camilleri M. Diarrhea and constipation. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo
DL, Jameson JL, eds. Harrisons principles of internal medicine. 15th ed. New York: McGraw Hill; 2001. p. 241–50.
9. Park S, Giannella R. Approach to the adult patient with acute diarrhea. Gastroenterol Clin North Am 1993;
22: 483–97.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 27
10. Ulrickson M. Oral rehydration therapy in children with acute gastroenteritis, 2005. www.jaapa.com.
11. Duggan S, Santosham M, Glass RI. The management of acute diarrhea in children: oral rehydration, maintenance, and nutritional therapy. MMWR 1992; 41: 1–20.
12. Mackenzie A, Barnes G, Shann F. Clinical signs of dehydration in children. Lancet 1989; 2: 605–7.
13. DuPont HL. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Guidelines on
acute infectious diarrhea in adults. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1962–75.
14. Thielman N, Guerrant R. Acute infectious diarrhea. N Engl J Med. 2004; 350: 38–47.
15. Schiller LR. Diarrhea. Med Clin North Am. 2000; 84: 1259–74.
16. Achkar E. What is a practical approach to outpatient evaluation of diarrhea in a previously healthy, middle-age
patient? Cleve Clin J Med 2001; 68: 104.
17. Bogovi~ P, Lejko - Zupanc T, Gori{ek - Reber{ek J, et al. Stopenjska obravnava bolnika z drisko. Infektolo{ki simpozij 2006. Zbornik predavanj. Sekcija za kemoterapijo SZD, Ljubljana. Marec 2006: 155–68.
18. Lu`nik - Bufon T. Stopenjska obravnava bolnika z drisko. Infektolo{ki simpozij 2006. Zbornik predavanj. Sekcija za kemoterapijo SZD, Ljubljana. 2006: 169–79.
19. World Health Organisation, 1995. www.who.int/child-adolescent-health/New Publications/CHILD HEALTH/
WHO.CDR.95.3.htm.
20. Valentiner - Branth P, Steinsland H, Gjessing H. Community-based randomized controlled trial of reduced osmolarity oral rehydration solution in acute childhood diarrhea. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 789–95.
21. King CK, Bresee JS, Duggan C. Managing acute gastroenteritis among children: oral rehydration, maintenance, and nutritional therapy. MMWR 2003; 52: 1–16.
22. Santosham M, Fayad I, Abu Zikri M. A double-blind clinical trial comparing WHO oral rehydration solution
with a reduced osmolarity solution containing equal amounts of sodium and glucose. J Pediatr 1996; 128: 45–51.
23. Tolia V. Acute infectious diarrhea in children. Current Treat Options Infect Dis 2002; 4: 183–94.
24. î`man M, Bufon T, Pokorn M, et al. Vzroki infekcijske diareje in indikacije za uporabo antibotikov. Slov Pediat
1996; 1–3: 124–31.
25. Armon K, Stephenson T, MacFaul R, Eccleston P, Werneke V. An evidence and consensus based guideline for
acute diarrhoea management. Arch Dis Child 2001; 85: 132–42.
26. Huang DB, Awasthi M, Le BM, et al. The role of diet in the treatment of travellers' diarrhea: A pilot study. Clin
Infect Dis 2004; 39: 468–71.
27. Steffen R, Gyr K. Editorial commentary: Diet in the treatment of diarrhea: From tradition to evidence. Clin
Infect Dis 2004; 39: 472–3.
28. î`man M, Beovi} B. Oku`be prebavil – odrasli. Priro~nik za ambulantno predpisovanje protimikrobnih zdravil.
Ljubljana: Arkadija; 2002. p. 77–80.
29. Manatsathit S, Dupont LH, Farthing M, et al. Guideline for the management of acute diarrhea in adults. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17 Suppl: 54–71.
30. Alvarez - Olmos MI, Oberhelman RA. Probiotic agents and infectious diseases: A modern perspective on a traditional therapy. Clin Infect Dis 2001; 32: 1567–76.
31. Hickson M, D'Souza AL, Muthu N, et al. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent dirrhoea associated
with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ 2007; 14: 335–40.
27
crevesne.qxd
28
2.11.2007
8:13
Page 28
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 29
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 29–34
Jerneja Ah~an1, Alenka Andlovic2, Anja Rad{el3
Oku`be z neprilagojenimi salmonelami
pri otrocih
Nontyphoidal Salmonella Infections in Children
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: salmonela oku`be, gastroenteritis, otrok
Oku`be s salmonelami zavzemajo pribli`no 10 % dele` med vsemi prijavljenimi ~revesnimi
nalezljivimi boleznimi v Sloveniji. Neprilagojene salmonele so najpogostej{i bakterijski povzro~itelji gastroenteritisa pri otrocih. Obi~ajno povzro~ajo gastroenteritis, ki mine spontano,
manj pogosto pa bakteriemijo in zunaj~revesne àri{~ne oku`be. Pojavnost invazivnih salmoneloz je razli~na, ve~je tveganje imajo dojen~ki ter otroci z imunsko pomanjkljivostjo ali
hemoglobinopatijo. Zdravljenje gastroenteritisa je simptomatsko. Protimikrobno zdravljenje
je priporo~eno za otroke z dejavniki tveganja za zaplete ali z invazivno salmonelozo. Z retrospektivno raziskavo smo ugotovili, da je bilo od 1. januarja 2006 do 31. avgusta 2007 na Kliniki
za infekcijske bolezni in vro~inska stanja v Ljubljani zaradi salmonelnega gastroenteritisa
bolni{ni~no zdravljenih 115 otrok starih manj kot 15 let. Povpre~no trajanje bolni{ni~nega
zdravljenja je bilo 3,4 dni. Bakteriemijo smo ugotovili pri petih otrocih, nih~e ni imel zunaj~revesne àri{~ne oku`be. Najpogostej{a serotipa, ki so ju osamili iz blata otrok na In{titutu
za mikrobiologijo in imunologijo v Ljubljani, sta bila Salmonella Enteritidis in Salmonella
Typhimurium. Salmonella Enteritidis je bila dobro ob~utljiva na vse antibiotike, vse osamljene neprilagojene salmonele pa so bile ob~utljive za cefalosporine tretje generacije.
ABSTRACT
KEY WORDS: Salmonella infections, gastroenteritis, child
Salmonella infections represent approximatelly 10% of all reported intestinal infections in
Slovenia. Nontyphoidal Salmonella species are the most common bacterial pathogens of gastroenteritis in children. The usual clinical presentation of nontyphoidal Salmonella infection
is self-limited gastroenteritis, however bacteremia and focal extraintestinal infections may
also occur. The incidence rates of invasive salmonellosis vary widely and are higher in infants,
immunocompromised people and children with hemoglobinopathies. Diarrheas are treated symptomatically. Antimicrobial therapy is recommended for children who are at high risk
of complications or who have invasive salmonellosis. Our retrospective study showed out
that 115 children aged < 15 years with salmonella gastroenteritis were hospitalized at the
Department of Infectious Diseases in Ljubljana from 1 January 2006 to 31 August 2007. The
median duration of hospital stay was 3.4 days. Bacteriemia was found in 5 children and none
of them had extraintestinal focal infection. The most frequent serotypes of Salmonella isolated from stools of children at the Institute of microbiology and Immunology in Ljubljana,
were Salmonella Enteritidis and Salmonella Typhimurium. Salmonella Enteritidis was susceptible
to all antibiotics, and all isolated nontyphoidal Salmonella were susceptible to 3rd generation cephalosporines.
1
As. mag. Jerneja Ah~an, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska stanja, Japljeva 2, 1525 Ljubljana.
Alenka Andlovic, dr. med., strok. svet., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta,
Univerza v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1525 Ljubljana
3
Anja Rad{el, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska stanja, Japljeva 2, 1525 Ljubljana.
2
29
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 30
J. AHÂN, A. ANDLOVIC, A. RAD[EL OKU@BE Z NEPRILAGOJENIMI SALMONELAMI …
UVOD
30
Salmoneloza je bolezen, ki je raz{irjena po
vsem svetu in jo povzro~ajo bakterije iz rodu
salmonel (1). Glede prilagojenosti na gostitelja razlikujemo salmonele, ki so prilagojene
na ~loveka (Salmonella Typhi, S. Paratyphi A,
B, C) in povzro~ajo trebu{ni tifus/paratifus, in neprilagojene (netifusne) salmonele,
ki imajo {tevilne gostitelje (S. Enteritidis,
S. Typhimurium …). Neprilagojene salmonele so najpogostej{i povzro~itelji bakterijskega
gastroenteritisa, med vsemi prijavljenimi ~revesnimi nalezljivimi boleznimi v Sloveniji
pa zavzemajo salmonelozne oku`be pribli`no 10 % dele` (2). Obolevajo vse starostne
skupine, predvsem otroci do petega leta starosti (1). Oku`ba se najpogosteje kaè s klini~no
sliko akutnega gastroenteritisa, bakterije pa
lahko iz ~revesa vdrejo v kri in povzro~ajo bakteriemijo in zunaj~revesna vnetna àri{~a.
Mo`no je tudi bacilono{tvo brez simptomov
in znakov bolezni. Ve~je tveganje za te`ji
potek bolezni in zaplete imajo dojen~ki, otroci z imunsko pomanjkljivostjo (kroni~na
granulomatozna bolezen, presaditev tkiv ali
kostnega mozga, maligne bolezni, sindrom
pridobljene imunske pomanjkljivosti, sistemski
lupus eritematodes) ali hemoglobinopatijo (3). Protimikrobno zdravljenje akutnega
gastroenteritisa pri predhodno zdravih otrocih ni potrebno. Zdravimo otroke, ki imajo
dejavnike tveganja za te`ji potek bolezni in
zaplete ali bakteriemijo z zunaj~revesnimi
vnetnimi àri{~i ali brez njih. V nadaljevanju
obravnavamo povzro~itelja, patogenezo, epidemiologijo, klini~no sliko in zdravljenje
oku`b z neprilagojenimi salmonelami ter
bolni{ni~no zdravljenje otrok s salmonelozo
na Kliniki za infekcijske bolezni in vro~inska
stanja od 1. januarja 2006 do 31. avgusta 2007.
POVZROÎTELJ IN PRENOS
OKU@BE
Salmonele so gramnegativni bacili iz druìne Enterobacteriaceae. Razdeljene so v dve
taksonomski vrsti, S. enterica (ima {est podvrst) in S. bongori, ki vsebujeta razli~ne serotipe.
Danes poznamo ve~ kot 2460 serotipov, ki so
dolo~eni na osnovi imunoreaktivnosti dveh
povr{inskih antigenov – O-somatskega in
H-flagelarnega (4). V Sloveniji sta najpogosteje osamljena serotipa S. Enteritidis in
S. Typhimurium (2).
Glavni rezervoar neprilagojenih salmonel
so prebavila okuènih, ve~inoma asimptomatskih sesalcev, plazilcev, pti~ev in ùèlk.
Pogosto so okuène koko{i, purani, ovce, race,
krave, pra{i~i in doma~i ljubljen~ki, posebno
èlve in ku{~arji. Otroci se najpogosteje okuìjo s kontaminirano hrano (surova ali premalo
kuhana ìvila: jajca, meso, nepasterizirano
mleko), moèn je tudi prenos z onesnaènimi rokami. Izvor je lahko bolnik, bacilonosec
ali doma~a ìval.
PATOGENEZA
Od koli~ine zauìtih salmonel sta odvisni
inkubacija in teà bolezni. îm ve~je je {tevilo zauìtih bakterij, kraj{a je inkubacija in
te`ja klini~na slika bolezni. Za nastanek bolezni je pri zdravem odraslem potrebno vnesti
106–108 neprilagojenih salmonel, za dojen~ke in bolnike z motnjami v imunskem odzivu
pa zadostuje è manj{a koli~ina (3, 5). Salmonele morajo po zauìtju priti v ~revo, kjer
povzro~ijo vnetje. V èlodcu jih lahko uni~i
kisli èlod~ni sok. Otroci z aklorhidrijo ali
hitrim praznenjem èlodca (novorojenci, po
operaciji èlodca) zato po oku`bi pogosteje
zbolijo in imajo te`ji potek bolezni (5).
V nastanku bolezni so pomembni {tirje
procesi: pritrditev na epitelijske ~revesne celice in vdor v M-celice v Peyerjevih plo{~ah,
razmnoèvanje bakterij v makrofagih Peyerjevih plo{~, mezenteri~nih bezgavkah in zunaj~revesnih organih retikuloendotelijskega
sistema, preìvetje bakterij v krvnem obtoku
in izlo~anje termolabilnega enterotoksina
(kolera-like), ki pove~a raven cikli~nega adenozin monofosfata (cAMP) v ~revesnih kriptah, kar povzro~a vlek vode in elektrolitov
v lumen ~revesa (3).
EPIDEMIOLOGIJA
Salmoneloza je v zadnjih desetih letih {esta
najpogosteje prijavljena nalezljiva bolezen
v Sloveniji. Od leta 2001 do 2005 je bilo
letno prijavljenih od 1497 do 4005 primerov
salmoneloz, povpre~na petletna pojavnost
na osnovi prijav nalezljivih bolezni je bila
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 31
132,3/100.000 prebivalcev. Obolelih otrok
mlaj{ih od pet let je bilo 18 %, mlaj{ih od 14 let
pa 39 % (2). Drugod po svetu najve~ oku`b
beleìjo v starostni skupini od enega leta do
{tirih let ali od pet do devet let (3, 6, 7). Tako
kot v tujini je tudi pri nas zna~ilno sezonsko
pojavljanje, z vrhom {tevila obolenj v poletnih mesecih. V zadnjih letih se je v Evropi
in v ZDA zmanj{alo {tevilo prijavljenih salmonelnih oku`b (2, 8). Tudi v Sloveniji so
v letih 2004 in 2005 zabeleìli manj{e {tevilo prijav kot v prej{njih letih. [tevilo prijav
je bilo v letu 2005 ni`je od petletnega povpre~ja za 43 %, kar je verjetno posledica manj{ega
{tevila laboratorijskih preiskav ali nepopolnega prijavljanja (2).
KLINI^NA SLIKA
Po oku`bi se odvisno od dejavnikov tveganja
otroka in serotipa salmonel razvijejo razli~ni
klini~ni sindromi. Lo~imo akutno asimptomatsko oku`bo, akutni gastroenteritis/enterokolitis, bakteriemijo z ali brez zunaj~revesnih
vnetnih àri{~ in asimptomatsko kroni~no
nosilstvo. Vsakega od teh sindromov lahko
povzro~ijo razli~ni serotipi salmonel, nekateri specifi~ni serotipi pa so povezani le z dolo~enimi klini~nimi sindromi. S. Paratyphi A,
S. Choleraesuis in S. Heidelberg pogosteje povzro~ajo bakteriemijo kot gastroenteritis (9).
Invazivne salmoneloze so pogostej{e pri novorojen~kih, dojen~kih, otrocih z imunskimi
pomanjkljivostmi, hemoglobinopatijo in starej{ih bolnikih (7, 10–12).
Akutna asimptomatska oku`ba
Dojen~ki in otroci se lahko okuìjo è po zauìtju majhnega {tevila salmonel in pri tem ne
kaèjo znakov bolezni. Z blatom jih izlo~ajo
razli~no dolgo. Odkrijemo jih naklju~no s pregledom blata. Natan~na pojavnost ni znana,
nedvomno pa je ve~ja od pojavnosti simptomatskih gastroenteritisov/enterokolitisov.
Akutni gastroenteritis/
enterokolitis
Je najpogostej{i klini~ni sindrom po oku`bi
z neprilagojenimi salmonelami. Obi~ajno se
za~ne od 6 do 72 ur po oku`bi s slabostjo, bruhanjem, kr~evitimi bole~inami v spodnjem
desnem kvadrantu trebuha ter okoli popka in
z drisko. Ta je vodena in ima lahko primes
sluzi in/ali krvi. 70 % bolnikov ima povi{ano
telesno temperaturo od 38,5 °C do 39 °C (3).
V laboratorijskih izvidih je pogosto prisotna
blaga levkocitoza s pomikom v levo. Bolezen
obi~ajno mine spontano v nekaj dneh. Vro~ina traja 48–72 ur, driska pa od {tiri do deset
dni (13). Znaki bolezni lahko trajajo dlje
(nekaj tednov) pri novorojen~kih, dojen~kih
in otrocih z imunsko pomanjkljivostjo (3).
Neprilagojene salmonele najdemo v blatu {e pribli`no pet tednov po oku`bi. Pri
otrocih mlaj{ih od pet let je izlo~anje dalj{e,
saj jih pribli`no 40–45 % izlo~a bakterije {e
12–20 tednov po oku`bi. Starej{i otroci in
odrasli jih le redko izlo~ajo ve~ kot osem tednov po oku`bi (3, 6).
Reaktivni artritis po salmonelozi se pri
otrocih pojavlja manj pogosto (0–2 %) kot pri
odraslih (6–15 %), kar je verjetno posledica
razli~nega imunskega odgovora (3, 14).
Bakteriemija
Pri 3–45 % dojen~kov in otrok, pri katerih
so osamili neprilagojene salmonele iz blata,
odkrijemo bakteriemijo. Ve~ina raziskav ne
navaja pogostnosti ve~je od 5 % (7, 9, 15–17).
Tak {irok razpon je verjetno posledica razli~nih dejavnikov, kot so starost bolnikov,
geografsko podro~je, razli~ni serotipi salmonel
ter vrste raziskav (retrospektivna, prospektivna). Bakteriemija je lahko akutna ali ob~asna
(intermitentna) in se kaè z nespecifi~nimi
klini~nimi znaki, kot so vro~ina, mrzlica, bole~ine v mi{icah, neje{~nost in huj{anje, ki
trajajo nekaj dni ali tednov. Zaidi s sodelavci
je ugotovil, da dojen~ki z bakteriemijo, mlaj{i od treh mesecev, v primerjavi s starej{imi
otroci, nimajo povi{ane telesne temperature (11). Otroci z imunsko pomanjkljivostjo so
imeli dalj ~asa vro~ino, bolni{ni~no zdravljenje je bilo dalj{e in imeli so ve~ ponovitev
bakteriemij kot tisti brez imunske pomanjkljivosti (18).
V {tevilnih raziskavah so sku{ali ugotoviti
klini~ne in laboratorijske napovedne dejavnike za sekundarno bakteriemijo pri otrocih
z gastroenteritisom (19, 20). Vrednost C-reaktivnega proteina je bila povi{ana pri ve~ini
otrok s salmonelnim gastroenteritisom, vendar ni bilo zna~ilne razlike pri otrocih z ali
31
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 32
brez sekundarne bakteriemije (19). Grisaru
je kot dejavnike tveganja za razvoj bakteriemije z neprilagojenimi salmonelami pri
predhodno zdravih otrocih navedel vro~a
poletja, gastroenteritis in predhodno zdravljenje z antibiotiki (21). Bar - Meier s sodelavci
je ugotovil, da so imeli otroci z bakteriemijo
in akutnim gastroenteritisom vi{jo vrednost
telesne temperature, ki je trajala dlje kot pet
dni, in so bili ob prvem pregledu klini~no
manj izsu{eni v primerjavi z otroki, ki so imeli samo gastroenteritis (20). V laboratorijskih
izvidih so imeli nekoliko vi{jo sedimentacijo (45 proti 33 mm/h) in vrednost laktatne
dehidrogenaze. Tudi Yang je ugotovil statisti~no zna~ilno razliko v trajanju vro~ine (pet dni
ali dlje) in dolo~enimi serotipi salmonel med
obema skupinama (16, 22).
Smrtnost zaradi invazivnih oku`b z neprilagojenimi salmonelami je od 0 % do 66 % in
je ve~ja pri otrocih z imunsko pomanjkljivostjo in v prvem letu ìvljenja (3, 11, 12).
Zunaj~revesne àri{~ne oku`be
32
Zunaj~revesne àri{~ne oku`be lahko nastanejo kjerkoli v telesu, pogosteje pa v organih
z raznimi nepravilnostmi (policisti~ne ledvice, vsadki, sr~ne zaklopke, sklepne proteze …).
Pojavijo se pri 8–10 % bolnikov z bakteriemijo (3, 11). Otroci z imunsko pomanjkljivostjo
imajo med bakteriemijo ve~je tveganje za
razvoj àri{~ne oku`be (36 %) v primerjavi
s predhodno zdravimi otroki (3 %) (11, 23).
Z raziskavami niso na{li nobenega klini~nega
ali laboratorijskega kazalca, ki bi napovedoval razvoj àri{~ne oku`be (11, 24).
Najpogostej{e mesto lokalne oku`be so
kosti (metafize dolgih kosti in hrbtenica),
mo`gani in mo`ganske ovojnice, plju~a, ki
jim sledijo endokard, perikard ter sklepi (11).
Osteomielitis in gnojni artritis se pojavita na
mestih predhodne po{kodbe kosti, vsadkov
ali na predhodno nespremenjeni kosti (3). Za
meningitisom zbolevajo predvsem dojen~ki.
Smrtnost je visoka (pribli`no 50 %), pogoste
so tudi nevrolo{ke posledice, ki lahko ostanejo
kljub ustreznemu in dolgotrajnemu zdravljenju (3, 25). Redkej{a mesta àri{~nih oku`b
so {e aorta, peritonej, mehka tkiva, srednje
uho, testisi, prostata in jaj~niki. Opisani so tudi
primeri hemoliti~no uremi~nega sindroma
povzro~enega s S. Typhimurium in S. Typhi (3).
Asimptomatsko kroni~no
nosilstvo
O kroni~nem asimptomatskem nosilstvu
govorimo, kadar otrok izlo~a salmonele v blatu ve~ kot eno leto po prebolelem akutnem
gastroenteritisu/enterokolitisu. Opisano je
pri manj kot 1 % bolnikov po preboleli oku`bi
z neprilagojenimi salmonelami (6). Kroni~ni nosilci so pogosteje otroci mlaj{i od pet let,
ènske, starej{i bolniki ter bolniki z boleznimi òl~nih poti.
DIFERENCIALNA DIAGNOZA
Razlikovanje salmoneloznega gastroenteritisa od drugih bakterijskih in parazitarnih
povzro~iteljev krvave driske je le na osnovi klini~ne slike te`ko. Podobno potekajo oku`be
s Shigello, enteroinvazivno Escherichio coli,
enterohemoragi~no E. coli, Campylobacter
jejuni, Yersinio enterocolitico in Clostridium difficile. Trichuris trichiura, Balantidium coli in
Entamoeba histolytica so pomembni zajedavski
povzro~itelji. Pri hudih bole~inah v trebuhu
moramo izklju~iti akutno vnetje slepi~a ali
kroni~no vnetno bolezen ~revesja.
ZDRAVLJENJE
Pri otrocih z gastroenteritisom nadome{~amo
teko~ine in vzdrùjemo elektrolitsko ravnote`je. Zdravljenje s protimikrobnimi zdravili
ni priporo~eno, ker zdravila nimajo vpliva na
skraj{anje bolezenskih znakov, lahko pa celo
podalj{ajo kolonizacijo in izlo~anje (3). Protimikrobno zdravljenje je priporo~eno za
otroke z gastroenteritisom, ki imajo ve~je
tveganje za invazivno bolezen in zaplete
(dojen~ki mlaj{i od treh mesecev, bolniki
s kroni~nimi ~revesnimi boleznimi in imunsko
pomanjkljivostjo), ~eprav tudi pri njih u~inkovitost ni bila nedvomnno dokazana (3, 6, 11).
Odkar je od leta 1990 odpornost neprilagojenih salmonel proti antibiotikom za~ela
nara{~ati, je postalo protimikrobno zdravljenje salmoneloz v {tevilnih dràvah teàvnej{e
(7, 16, 26, 27). Pri nas za~nemo bakteriemijo
in zunaj~revesne àri{~ne oku`be s salmonelami zdraviti s cefotaksimom, dokler ni znana
ob~utljivost za ostale testirane antibiotike
(amoksicilin, trimetoprim-sulfametoksazol) (29). Vrste in odmerki zdravil so navedeni
v tabeli 1. Pri nas je S. enteritidis dobro
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 33
ob~utljiva za antibiotike, pri S. Typhimurium pa so ugotovili ve~kratno odporne seve
(proti ampicilinu, kloramfenikolu, streptomicinu, sulfonamidomu in tetraciklinomu). Vse
neprilagojene salmonele so bile dobro ob~utljive za cefalosporine tretje generacije (29).
Tabela 1. Antimikrobna zdravila za zdravljenje invazivnih oku`b
s salmonelami (28).
Zdravilo
Odmerek
AMOKSICILIN
TMP-SMX
CEFOTAKSIM
CEFTRIAKSON
40 mg/kg/dan: 3
8/40 mg/kg/dan: 2
150 mg/kg/dan: 3–4
50–75 mg/kg/dan: 1–2
Trajanje zdravljenja je odvisno od serotipa in
mesta oku`be. Otroke z bakteriemijo obi~ajno zdravimo od 10 do 14 dni, z akutnim
osteomielitisom od {tiri do {est tednov in
z meningitisom vsaj {tiri tedne (3). Za otroke, starej{e od enega leta, z bakteriemijo
z neprilagojenimi salmonelami in brez znakov àri{~ne oku`be naj bi zadostovalo è od
sedem- do desetdnevno zdravljenje (30).
V primeru àri{~ne gnojne kolekcije je potrebno tudi kirur{ko zdravljenje.
BOLNI[NI^NO ZDRAVLJENI
OTROCI S SALMONELOZO
NA KLINIKI ZA INFEKCIJSKE
BOLEZNI IN VROÎNSKA
STANJA V LJUBLJANI
Na Kliniki za infekcijske bolezni in vro~inska
stanja v Ljubljani smo od 1. januarja 2006 do
31. avgusta 2007 zaradi salmoneloze bolni{ni~no zdravili 115 otrok starih do 15 let
(63 de~kov, 52 deklic). 49 otrok (42,6 %) je bilo
mlaj{ih od pet let, med njimi so bili {tirje
mlaj{i od enega leta. Pri vseh je bil vzrok za
sprejem v bolni{nico izsu{itev ob prebolevanju akutnega gastroenteritisa ali enteritisa.
V enodnevni bolni{nici smo zdravili 28 otrok
(24,3 %), povpre~no trajanje bolni{ni~nega
zdravljenja je bilo 3,4 dni. Ve~ kot polovico
otrok (60 %) je bilo sprejetih v pozno pomladanskih in poletnih mesecih. 48 otrok (41,7 %)
je pred boleznijo uìvalo hrano, ki bi lahko bila
kontaminirana s salmonelami (18 otrok je jedlo jajca), 46 otrok (40 %) pa je bilo v stiku
z osebo, ki je imela podobne klini~ne znake
(druìnski ~lani, vrstniki).
Povi{ano telesno temperaturo, vi{jo od
38 °C, je imelo 110 otrok (95,6 %), mrzlico
24 otrok (22%), primes krvi v blatu pa 68 otrok
(59 %). Pri devetih otrocih (7,8 %) so se pojavili prvi vro~inski kr~i. Klini~ne znake za
sistemsko oku`bo smo ugotavljali pri 11 otrocih (9,5 %), med njimi jih je bilo devet mlaj{ih
od dveh let. Bakteriemija je bila potrjena pri
petih otrocih, pri nobenem ni pri{lo do àri{~ne oku`be. Pri 12-letnem de~ku se je razvil
septi~ni {ok, trije otroci so imeli so~asni serozni
meningitis. Pri 102 otrocih (88,7 %) je bila iz
blata osamljena S. enteritidis, pri {tirih (3,5 %)
S. Typhimurium, pri treh S. Paratyphi B variatio Java, pri dveh S. Coeln ter S. infantis in pri
enem S. Tompson ter S. Agona. 21 otrok je
imelo iz blata so~asno dokazane kaliciviruse,
{tirje rotaviruse in en otrok adenoviruse, vendar vzorci blata za preiskave na enteri~ne
viruse niso bili odvzeti pri vseh. Iz hemokulture
je bila {tirikrat osamljena S. enteritidis, enkrat
pa S. Paratyphi B variatio Java. Varianta Java
v nasprotju s S. Paratyphi B navadno povzro~a gastroenteritis in ne sistemske bolezni.
S ceftriaksonom smo zdravili 11 otrok
z znaki sistemske oku`be, pri dveh smo po
nekaj dneh pre{li na peroralno zdravljenje
z amoksicilinom ali trimetoprim/sulfametoksazolom.
ZAKLJUÊK
Neprilagojene salmonele so najpogostej{i
bakterijski povzro~itelji akutnega gastroenteritisa pri otrocih, skupno pa salmoneloze
med vsemi prijavljenimi ~revesnimi nalezljivimi boleznimi zavzemajo pribli`no 10 % dele`.
Zbolevajo otroci in odrasli, ki se najve~krat
okuìjo z uìvanjem kontaminirane hrane,
predvsem perutnine in jajc. Obi~ajno se razvije akutni gastroenterokolitis, ki pri predhodno
zdravih otrocih in ob ustreznem vnosu teko~in
mine spontano v nekaj dneh. Pri dojen~kih
v prvih mesecih ìvljenja in otrocih z imunsko pomanjkljivostjo pri~akujemo te`ji potek
bolezni, zato svetujemo bolni{ni~no obravnavo in ~imprej{nje antibioti~no zdravljenje.
Oku`bo lahko prepre~imo s pravilno pripravo in shranjevanjem hrane ter dobrimi
higienskimi navadami. Po stiku z ìvalmi ali
33
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 34
njihovimi iztrebki si moramo vedno natan~no
umiti roke. Dokler ima otrok drisko, odsvetujemo obiskovanje vrtca. Vse otroke po
prebolelem salmonelnem gastroenteritisu
napotimo v podro~ni Zavod za zdravstveno
varstvo zaradi sledenja izlo~evalstva.
LITERATURA
34
1. Rad{el - Medve~ek A. Salmoneloza. In: Marolt - Gomi{~ek M, Rad{el - Medve{~ek A. Infekcijske bolezni. Ljubljana: Tengram; 2002. p. 98–108.
2. Epidemiolo{ko spremljanje nalezljivih bolezni v Sloveniji v letu 2005. Redno letno poro~ilo CNB IVZ RS.
3. Cleary TG. Salmonella Species. In: Long SS. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 2nd ed. New
York: Elsevier Science; 2003. p. 965–977.
4. Dosegljivo na: http//www.cdc.gov
5. Mead PS, Slutsker L, Dietz V, et al. Food-related illness and death in the United States. Emerg Infect Dis 1999; 5: 607.
6. American Academy of Pediatrics. Salmonella infections. In: American Academy of Pediatrics. Report of the Committee on infectious diseases 2003. 26th ed. Elk Grove Village: American Academy of Pediatrics; 2006. p. 542–548.
7. Galanakis E, Bitsori M, Maraki S et al. Invasive non-typhoidal salmonellosis in immunocompetent infants and
children. Int J Infect Dis 2007; 11 (1): 36–39.
8. Kotton CN, Hohmann EL. Pathogenesis of Salmonella gastroenteritis. Dosegljivo na: http://www.uptodate.com
9. Hohmann EL. Approach to the patient with nontyphoidal Salmonella in a stool culture. Dosegljivo na: http://
www.uptodate.com
10. Sirinavin S, Chiemchanya S, Vorachit M. Systemic nontyphoidal Salmonella infection in normal infants in Thailand. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 581–587.
11. Zaidi E, Bachur R, Harper M. Non-typhi Salmonella bacteriemia in children. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 1073–7.
12. Sirinavin S, Jayanetra P, Thakkinstian A. Clinical and prognostic categorization of extraintestinal nontyphoidal Salmonella infections in infants and children. Clin Infect Dis 1999; 29: 1151–1156.
13. Centers for Disease Control. Outbreak of Salmonella enteritidis infection associated with consumption of raw
shell eggs. JAMA 1992; 267: 3263.
14. Rudwaleit M, Richter S, Braun J et al. Low incidence of reactive arthritis in children following a salmonella outbreak. Ann Rheum Dis 2001; 60: 1055–1057.
15. Hayani KC, Pickering LH. Salmonella infections. In: Feigin RD, Cherry JD, eds. Textbook of pediatric infectious
disease. 3rd ed. Philadelphia: Saunders; 1992. p. 620–632.
16. Graham SM. Salmonellosis in choldren in developing and developed countries and populations. Curr Opin Infect
Dis 2002; 15: 507–512.
17. Kariuki S, Revathi G, Kariuki N, et al. Characterisation of community acquired non-typhoidal Salmonella from
bacteraemia and diarrhoeal infections in children admitted to hospital in Nairobi. BMC Microbiol 2006; 6: 101.
18. Papaevangelou V, Syriopoulou V, Charissiadou A, et al. Salmonella Bcteraemia in a Tertiary Childrens hospital. Scand J Infect Dis 2004; 36: 547–551.
19. Lin PY, Huang YC, Chang LY. C-reactive protein in childhood non-typhi Salmonella gastroenteritis with and without bacteremia. Pediatr Infect Dis J 2000; 19 (8): 754–755.
20. Bar - Meir, Raveh D, Yinnon AM, et al. Non-typhi Salmonella gastroenteritis in children presenting to the emergency department: characteristics of patients with associated bacteraemia. Clin Microbiol Infect 2005; 11: 651–655.
21. Grisaru G, Wysoki MG, Keller N. Risk factors for development of Nontyphoid Salmonella bacteriemia. Clin Pediatr
2004; 43: 825–829.
22. Yang YJ, Huang MC, Wang SM, et al. Analysis of risk factors for bacteremia in children with nontyphoidal Salmonella gastroenteritis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21: 290–293.
23. Katz BZ, Shapiro ED. Predictors of persistently positive blood cultures in children with occult Salmonella bacteriemia. Pediatr Infect Dis J 1986; 5: 713–714.
24. Meadow WL, Schneider H, Beem Mo. Salmonella enteritidis bacteremia in childhood. J Infect Dis 1985;
152: 185–189.
25. Kinsella TR, Yogev R, Shulman ST, et al. Treatment of Salmonella meningitis and brain abscess with the new
cephalosporins. Pediatr Infect Dis J 1987; 6: 476–480.
26. Herikstad H, Hayes PS, Hogan J, et al. Ceftriaxone resistant Salmonella in the United States. Pediatr Infect Dis J 1997;
16: 904–905.
27. Lee CY, Chiu CH, Chuang YY, et al. Multidrug resistant nontyphoidal Salmonella infections in a medical center. J Microbiol Immunol Infect 2002; 35: 78–84.
28. î`man M, Beovi} B. Kako predpisujemo protimikrobna zdravila v bolni{nicah. Ljubljana: Sekcija za kemoterapijo Slovenskega zdravni{kega dru{tva; 2007.
29. Andlovic A, Pir{ M. Ob~utljivost za antibiotike pri salmonelah, {igelah, jersinijah in kampilobaktrih. In: Beovi}
B, Strle F, î`man M. Infektolo{ki simpozij 2007 – zbornik predavanj. Ljubljana: Sekcija za kemoterapijo SZD
in Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska stanja; 2007. p. 93–104.
30. Yen MH, Huang YC, Chiu CH, et al. Duration of antimicrobial therapy for nontyphoid Salmonella bacteremia
in healthy children. J Microbiol Immunol Infect 2002; 35: 94–98.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 35
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 35–41
Ingrid Berce1, Breda Mozeti~ – Wedam2, Darja Ke{e3, Irena Grmek Ko{nik4
Ali obstaja povezava med kolitisom
dojen~kov zdravljenih z antibiotiki
in bakterijo Klebsiella species?
Is there any Correlation between Infantile Colitis after Antibiotic
Therapy and Bacteria Klebsiella species?
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: antibiotiki – {kodljivi u~inki, kolitis, klebsiela oku`be, dojen~ek
Namen: Ugotoviti, ali je Klebsiella spp. vzro~no povezana s pojavom driske s kolikami pri dojen~kih starih manj kot eno leto. Kolike pri novorojen~kih so pogoste v prvih treh mesecih ìvljenja
in lahko povzro~ijo neutola`ljiv jok. V ve~ini primerov ni najti ustrezne razlage niti primernega zdravila, ki bi ublaìlo teàve. Obiski pri pediatru so pogostej{i, ~e star{i opazijo tudi
kri in sluz v blatu.
Material in metode: Pregledali smo klini~ne in laboratorijske podatke 24 dojen~kov, ki so
se zdravili na pediatri~nem oddelku regijske bolni{nice v ~asu od leta 2002 do maja 2007 zaradi bla`je krvave driske s kolikami in pri katerih je bila iz koprokulture izolirana Klebsiella spp.
[est sevov klebsiel (4 Klebsiella oxytoca in 2 Klebsiella pneumoniae) smo testirali na prisotnost
citotoksina na celi~nih kulturah. Pregledali smo tudi pojavljanje Klebsiella spp. isto~asno z vsaj
enim obi~ajnim patogenom v 49 koprokulturah dojen~kov iste starosti s krvavo drisko.
Rezultati: Pri 24 otrocih z izolirano bakterijo Klebsiella oxytoca ali Klebsiella pneumoniae v koprokulturi je bilo 22 (91,6 %) dojenih, 15 (62,5 %) jih je prejemalo antibiotik pred nastankom
~revesnih teàv, v ve~ini betalaktamski antibiotik (13/15). Povpre~na starost dojen~kov je bila
tri mesece (od 21 dni do 11 mesecev). Najpogostej{i klini~ni znaki ob sprejemu so bili: driska v 79 %, abdominalne kolike v 45 %, meteorizem v 41 %, kri in sluz na blatu v 33 % in bruhanje
v 33 %. Pri 22 od 24 otrok je bila bakterija vrste Klebsiella edina izolirana bakterija, le dva otroka sta imela so~asno rotavirusno oku`bo. Vseh {est dojen~kov, katerih izolirane bakterije vrste
Klebsiella so bile testirane na citotoksin, je prejemalo betalaktamski antibiotik. Vseh {est izoliranih Klebsiella spp. je izdelovalo citotoksin. Pri kontrolni skupini otrok, kjer smo izolirali vsaj
en obi~ajen patogen, smo isto~asno izolirali tudi Klebsiella spp. le v dveh (4,1 %) primerih.
Zaklju~ek: V opazovani skupini dojen~kov lahko sklepamo, da bi Klebsiella oxytoca in Klebsiella pneumoniae lahko bili povzro~iteljici bla`jih oblik krvave driske pri nekaterih dojen~kih
s kolikami, predvsem v zvezi z antibiotiki. Za pojasnitev patogenosti Klebsiella spp. pri dojen~kih
s kolikami in krvjo ter sluzjo v blatu bi bilo treba v prihodnje posvetiti pozornost intenzivnemu klini~nemu in mikrobiolo{kemu opazovanju in raziskovanju te bakterije.
1
Ingrid Berce, dr. vet. med., spec. med. mikrobiologije, Laboratorij za klini~no mikrobiologijo, Zavod za
zdravstveno varstvo Nova Gorica, Vipavska cesta 13, Ro`na Dolina, 5000 Nova Gorica.
2 Breda Mozeti~ - Wedam, dr. med., spec. pediatrije, Oddelek za otro{ke bolezni, Splo{na bolni{nica
»Dr. Franca Derganca« Nova Gorica, Ul. Padlih borcev 13a, 5290 [empeter pri Gorici.
3
Asist. dr. Darja Ke{e, univ. dipl. biolog, In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta
Ljubljana, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.
4 Dr. Irena Grmek Ko{nik, dr. med., spec. klin. mikrobiologije, Zavod za zdravstveno varstvo Kranj,
Gosposvetska 12, 4000 Kranj.
35
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 36
I. BERCE, B. MOZETI^ – WEDAM, D. KE[E, I. GRMEK KO[NIK ALI OBSTAJA POVEZAVA MED …
ABSTRACT
KEY WORDS: antibiotics – adverse effects, colitis, Klebsiella infections, infant
36
Objective: To find out if Klebsiella spp. is responsible for mild colitis with colic in breastfed
children aged < 1 year. Colics are a common problem in infants during the first 3 months of
life. A child with a colic episode can cry inconsolably. In most cases there is no good explanation or treatment for colic. When a colic is associated with the presence of blood and mucus
in feces, parents usually visit the pediatrician.
Methods: We have studied 24, aged < 1 year who were hospitalized at the pediatric ward of
a regional hospital between 2002 and 2007 with the clinical diagnosis of mild haemorrhagic diarrhea with colic and in whom Klebsiella oxytoca or K. pneumoniae were isolated as the
sole pathogen. Four strains of K. oxytoca and two strains of K. pneumoniae were tested for
cytotoxin production using a tissue-culture assay. In addition, we have also studied infants
of the same age with haemorragic diarrhea caused by detected pathogen.
Results: Of a total of 24 newborns with cultures positive of Klebsiella oxytoca or K. pneumoniae 22 (91,6%) were breastfed and 15 (62,5%) were treated with antibiotic before the onset
of intestinal disorders, mostly with a betalactam antibiotic (13/15). The mean age of the infants
was 3 months (from 21 days to 11 months). The common clinical signs were: diarrhea in 79%,
abdominal colic in 45%, meteorism in 41%, blood and mucus in fecal specimens in 33% and
vomiting in 33%. No other common enteric pathogens were found in the 22/24 Klebsiella spp.
positive patients. All 6 infants whose isolates were tested for cytotoxin received a betalactam antibiotic. All 6 tested Klebsiella spp. strains produced cytotoxin. In the control group
of infants with haemorragic diarrhea in whom a known common pathogen was found, Klebsiella
spp. was isolated twice (4,1%).
Conclusions: Our observation showed that Klebsiella spp. can be the causative organism in
at least some cases of breastfed infants suffering from haemorrhagic diarrhea and colic following antibiotic therapy. Additional studies should be done to investigate infantile colic in
children with blood and mucus in their faeces. To resolve the problem of pathogenicity of
Klebsiella spp. in breastfed children more intense clinical attention and microbiological investigation will be required in the future.
UVOD
Klebsiele so ene najstarej{ih bakterij iz druìne Enterobacteriaceae. Rod Klebsiella je
bil poimenovan po Edwinu Klebsu, nem{kem
mikrobiologu iz 19. stoletja. Rod obsega danes
sedem vrst: K. pneumoniae, K. ozeaneae, K. rhinoscleromatis, K. oxytoca, K. planticola, K. terrigena in K. ornithinolyitica. Najpogostej{e
povzro~iteljice oku`b pri ~loveku so K. pneumoniae, K. oxytoca in K. rhinoscleromatis.
Bakterije vrste Klebsiella so negibljive pali~aste
bakterije, ki se barvajo po Gramu negativno.
Bakterijsko celico obdaja obilna polisaharidna kapsula, ki je odporna proti {tevilnim
obrambnim mehanizmom gostitelja. Predstavniki rodu Klebsiella izraàjo na svoji
povr{ini dva pomembna antigena: lipopoli-
saharidni O-antigen in kapsularni polisaharidni K-antigen (slika 1). Oba antigena
sta pomembna faktorja patogenosti klebsiel.
Poznanih je 77 K- in devet O-antigenov. Na
osnovi strukturne razli~nosti teh antigenov
uvr{~amo klebsiele v razli~ne serotipe. Kaè,
da je virulenca vseh serotipov podobna (1, 2).
Klebsiella spp. predstavlja del normalne ~revesne flore odraslih. 6 % zdravih ljudi in do
9 % hospitaliziranih bolnikov nosi bakterije
vrste Klebsiella v nosu in `relu. Nedono{en~ki
in novorojen~ki, ki se zdravijo na intenzivnih
enotah, pa so lahko nosilci v 50 % (1, 3). Klebsiela spp. se v primerjavi z E. coli 5,7-krat hitreje {iri na neonatalnih oddelkih. Obi~ajno se
{iri le en klon bakterije, ki ima veliko sposobnost razmnoèvanja in {irjenja po bolni{ni~nem oddelku ter povzro~anja nozokomialnih
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 37
adhezini
serumska odpornost
LPS
(8 serotipov)
kapsula
(77 serotipov)
Tip 1 pilusi (MSHA)
Tip 3 pilusi (MR/K-HA)
KPF-28 fimbrije
CF29K (nefimbrijski)
agregativni adhezin
citoplazma
Enterochelin
Aerobactin
siderofori
Slika 1. Virulentni faktorji pri klebsielah (34).
oku`b (4). Povr{ine v bolni{nicah ne predstavljajo pomembnega vira oku`be (1, 5).
MATERIALI IN METODE
V ~asu od 2002 do maja 2007 se je na Oddelku
za otro{ke bolezni Splo{ne bolni{nice »Dr. Franca Derganca« Nova Gorica zdravilo 24 dojen~kov
starih manj kot eno leto zaradi hemoragi~nega
kolitisa povzro~enega z bakterijo Klebsiella
spp. Pri vseh je bilo odrejeno testiranje vzorcev iztrebkov na patogene ~revesne bakterije.
Vzorce smo testirali na prisotnost Campylobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp.,
Yersinia enterocolitica, Bacillus cereus, na enterotoksi~ne seve Staphylococcus aureus, Aeromonas spp. in na najpogostej{e serotipe
enteri~nih E. coli iz skupin EPEC, EHEC,
EAEC, ETEC, ki se pojavljajo v na{i regiji,
vklju~no z EHEC O157. Pri nobenem bolniku, ki je predhodno prejemal antibioti~no
terapijo, ni bila odrejena preiskava toksina A
in/ali B C. difficile. Pri od~itavanju krvnih
agarjev in drugih diferencialnih in nizkoselektivnih goji{~ za enterobakterije smo posvetili pozornost tudi prevladujo~im ali ~istim
kulturam sluznih kolonij bakterij. Po izolaciji in identifikaciji s standardnimi mikrobiolo{kimi metodami smo potrdili prisotnost
K. oxytoca oz. K. pneumoniae (6). Pogostnosti bakterijske vrste Klebsiella spp. pri zdravi
populaciji otrok iste starosti nismo ugotavljali. Hkrati smo opazovali isto~asni pojav te bakterijske vrste in drugih patogenih bakterij
v koprokulturah pri 49 dojen~kih iste starosti, ki so se zdravili na omenjenem oddelku
v ~asu od 2006 do maja 2007. Testiranje ob~utljivosti za antibiotike smo izvajali po standardizirani metodi difuzije antibiotika v agarju
z diski po priporo~ilih ameri{ke komisije
CLSI (prej NCCLS) na agarju Mueller Hinton
in upo{tevali interpretacijske cone, ki jih
dolo~a standard (7, 8). Seve K. oxytoca in
K. pneumoniae nekaterih bolnikov smo testirali na sposobnost izdelave citotoksina na
celi~nih kulturah (9, 10). Kot negativno kontrolo smo uporabili sev K. oxytoca ATCC 8724,
ki je dokazan necitotoksigen sev (11). Za pozitivno kontrolo smo uporabili sev K. oxytoca
MH 43-1 (10, 11). Za testiranje citotoksi~nosti
smo izolate posebej pripravili. Po eno kolonijo vsakega testiranega seva smo cepili v TSB
teko~e goji{~e (Tryptic Soy Broth) in inkubirali pri 37 °C 20 ur. Nato smo bakterijske kulture deset minut centrifugirali na 20.000 × g
pri +4 °C, supernatant pa smo filtrirali skozi
membranski filter s porami premera 0,2 µm.
Citotoksinski test smo izvajali na celi~ni kulturi Hep-2 celic v mikrotitrski plo{~i. 100 µL
filtriranega supernatanta klebsiel smo red~ili
v razmerju 1 : 1 v MEM-pufru z 10 % fetalnega
tele~jega seruma (FTS). Plo{~o smo inkubirali v atmosferi s pove~anim tlakom ogljikovega dioksida (5 % CO2) pri 37 °C 48 ur, nato pa
smo jih pregledali pod mikroskopom. Citotoksi~nost smo ocenili kot celi~no zaokroànje in
celi~no smrt (11).
REZULTATI
Pri vseh 24 dojen~kih je bila iz koprokulture
izolirana Klebsiella spp. v ~isti kulturi ali pa
je prevladovala. Pri devetih (37,5 %) otrocih
smo izolirali K. oxytoca, pri 15 (62,5 %) pa
K. pneumoniae. V dveh primerih je bila izolirana bakterija vrste Klebsiella tudi iz urina.
Ve~ina otrok je imela ob sprejemu drisko s primesjo sluzi (79 %), {est otrok je imelo tudi primes krvi. Dva otroka sta imela normalno
formirano blato s primesjo krvavih nitk. Trije
otroci niso imeli driske, pa~ pa so bili sprejeti zaradi bruhanja in abdominalnih kolik.
Abdominalne kolike je imelo enajst (45 %)
otrok, meteorizem deset (41 %), bruhanje je
bilo prisotno pri osmih (33 %) otrocih. Povi{ano temperaturo je imelo sedem (29 %) otrok,
od tega sta dva imela isto~asno oku`bo z rotavirusi. Ob sprejemu je bilo dojenih 22 (91,6 %)
otrok, eden ni bil ve~ dojen, eden pa je bil
dojen z dodatkom Pregomina. Antibioti~no
terapijo do dva meseca pred sprejemom je
37
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 38
38
prejemalo 15 (62 %) otrok, od tega trije prenatalno (antibiotik je prejemala mama tik
pred porodom). [est otrok ni prejemalo antibiotika, za tri otroke pa zanesljivega podatka
nimamo, ker so bili rojeni v drugi porodni{nici. Razen v dveh primerih makrolidnih
antibiotikov je vedno {lo za betalaktamske
antibiotike iz skupine penicilinov in cefalosporinov. Zaradi suma na alergijo na kravje
mleko je bilo testiranih enajst otrok, pri dveh
so bili prisotni specifi~ni IgE v serumu v nizkem titru, pri ostalih pa so bili negativni. Pri
devetih otrocih se je klini~no stanje izbolj{alo po prehodu doje~e matere na dieto brez
mleka in mle~nih izdelkov, za dva pa ni podatkov. Pri 49 dojen~kih, ki so se zdravili na istem
oddelku in pri katerih smo izolirali vsaj en
obi~ajen patogen, smo isto~asno izolirali tudi
Klebsiella spp. le v dveh (4,1 %) primerih. Vse
izolirane bakterije Klebsiella spp. so imele
obi~ajen rezistotip zna~ilen za to vrsto (odpornost proti ampicilinu). Med njimi ni bilo seva,
ki bi izdeloval betalaktamaze z raz{irjenim
spektrom delovanja. Supernatanti vseh {tirih
kultur K. oxytoca in dveh kultur K. pneumoniae izoliranih pri dojen~kih, ki so predhodno
prejemali antibiotik in so razvili bla`jo obliko hemoragi~nega kolitisa, ter kultura K. oxytoca MH 43-1 so imeli citotoksi~ni u~inek na
celi~no linijo Hep-2 celic, kar se je odrazilo
v zaokroànju celic in celi~nem odmiranju.
RAZPRAVLJANJE
Ob rojstvu je novorojen~kovo ~revo sterilno.
@e po nekaj urah ga za~no kolonizirati bakterije. Najprej se naselijo fakultativni anaerobi. Zaradi porabe kisika se okolje v ~revesju
kmalu reducira, kar omogo~i razrast striktnih
anaerobov (12). Bakterije, ki kolonizirajo
novorojen~kovo ~revo v prvih dneh ìvljenja,
izvirajo od matere in iz okolja. Prva najpomembnej{a determinanta, ki dolo~a sestavo
dojen~kove flore, je na~in poroda. Otroci, ki
se rodijo vaginalno, se med porodom kolonizirajo s fekalnimi in vaginalnimi bakterijami
svoje matere, medtem ko so otroci rojeni s carskim rezom najprej izpostavljeni hospitalnim
bakterijam in ko`ni flori medicinskega osebja (12, 13). Najugodnej{o floro imajo dono{en~ki in vaginalno rojeni otroci, ki so po
porodu izklju~no dojeni. V veliki prospektivni {tudiji na Nizozemskem so pri ve~ kot
1000 novorojen~kih starih manj kot en mesec
odkrili, da so taki otroci kolonizirani z bifidobakterijami v najvi{jem {tevilu, hkrati pa
imajo najni`je {tevilo C. difficile in E. coli.
Novorojenci rojeni s carskim rezom imajo nasprotno nizko {tevilo bifidobakterij in Bacteroides spp., pogosteje pa so kolonizirani
s C. difficile. Tisti, ki so hranjeni izklju~no
z mle~nimi formulami, imajo v primerjavi
z dojenimi najve~ E. coli, C. difficile, Bacteroides spp. in laktobacilov. Pri prezgodaj rojenih
otrocih, ki so dlje hospitalizirani, pa so ugotovili vi{jo pogostnost in vi{je {tevilo C. difficile v gramu blata. Uporaba antibiotikov je
mo~no zmanj{ala {tevilo bifidobakterij in
bakterij Bacteroides spp. (14). Dojenje, s pasivnim prenosom razli~nih za{~itnih faktorjev
od matere, predstavlja za{~ito pred ~revesnimi oku`bami, kar je posledica zmanj{ane
izpostavljenosti dojen~kov zunanjemu okolju.
Poleg protiteles se z materinim mlekom prena{ajo laktoferin, lizocim, fagociti, visok dele`
laktoze, nizke koli~ine proteinov in fosfatov,
kisel pH (delno tudi od Bifidobacterium spp.)
in oligosaharidne frakcije (15). V naravi najdemo bakterije vrste Klebsiella vsepovsod. Pri
~loveku lahko kolonizirajo koò, nosno`relni
del, prebavila, rane in se~ila. Pribli`no tretjina ljudi izlo~a Klebsiella spp. v iztrebkih,
dele` pa se pove~a s podalj{evanjem hospitalizacije in prejemanjem protimikrobne terapije (1, 3). Bolniki, ki prejemajo antibiotike,
trikrat pogosteje izlo~ajo to bakterijsko vrsto,
dele` bakterij na gram iztrebkov pa je ve~ji
v primerjavi s tistimi, ki antibiotikov ne prejemajo. Novorojen~ki so izjema. V ~asu izbruhov oku`b z bakterijami vrste Klebsiella so
na neonatalnih oddelkih ugotovili 90–100 %
koloniziranih otrok, ki niso prejemali antimikrobne terapije. Otroci so obi~ajno kolonizirani do enega meseca ali dlje, odrasli pa nekaj
dni ali tednov. Pri otrocih, ki prejemajo antibiotike, pa lahko izoliramo to bakterijo {e po
enem letu (1, 3).
Danes je znano, da le 0,1 % normalne
~revesne flore odraslih predstavljajo aerobi,
99,9 % pa anaerobne bakterije iz rodov Bacteroides spp., Clostridium spp., anaerobni
streptokoki in drugi. Deleì aerobnih mikroorganizmov so naslednji: E. coli 108 CFU/g
iztrebkov, Klebsiella spp, Proteus spp., enterokoki in druge bakterije 105–107 CFU/g iztrebkov.
Anaerobi so {e {tevil~nej{i – 1011 mikroor-
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 39
ganizmov/g normalnega blata. Normalna
~revesna flora predstavlja zelo pomemben
in velikokrat spregledan faktor naravne odpornosti gostitelja, ki isto~asno predstavlja izjemno u~inkovit obrambni mehanizem za za{~ito
pred kolonizacijo ~revesja s potencialno patogeno mikrofloro. Izguba normalne flore ali
njeno neravnovesje v ~revesju zaradi uporabe antibiotikov ali nekaterih citotoksi~nih
kemoterapevtikov lahko privede do prekomernega razmnoèvanja Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Clostridium spp. in Candida spp.
Bolniki z zmanj{ano in spremenjeno normalno ~revesno floro so ob~utljivej{i za oku`be
in intoksikacije, predvsem v bolni{ni~nem okolju in pri novorojen~kih, ki {e nimajo popolnoma razvite normalne ~revesne flore (15).
Poleg antibiotikov so pomembni zaviralci
normalne ~revesne flore nekateri citotoksi~ni kemoterapevtiki (metotreksat, ciklofosfamid in fluorouracil), ki lahko privedejo do
razvoja postantibiotske driske zaradi delovanja toksinov C. difficile in K. oxytoca (11, 15).
V Avstriji so na{li Klebsiella spp. pri 1,6 %
zdravih odraslih, v Franciji pa v 9 % (9, 11).
Pri neki drugi francoski {tudiji niso na{li te
bakterije pri nobenem od 36 kontrolnih bolnikov, bakterijo K. oxytoca pa so izolirali pri
8/11 bolnikov, ki so izlo~ali sluz na blatu in
imeli krvavo drisko (16). Prvi opis kolitisa
povzro~enega s K. oxytoca je objavil Sakurai
s sodelavci leta 1979. Pri 3/8 bolnikov s hemoragi~nim kolitisom je izoliral K. oxytoca (17).
Poro~ila o etiolo{ki povezanosti te bakterije z vnetjem ~revesja so do leta 2006 skoraj
izklju~no objavljali francoski in japonski raziskovalci (18–29). Podatki iz teh let so omejeni
na klini~na opaànja in na podatke in vitro
{tudij na citotoksinu, ki so ga izolirali iz teh
sevov. Pri bolnikih, ki so prebolevali postantibiotski hemoragi~ni enterokolitis so odkrili
citotoksin, ki ga je izlo~ala pri njih izolirana
Klebsiella oxytoca. Molekulska formula citotoksina je C8H15O4N3, nizke molekularne teè
(217,1062 Da) in je toplotno labilen. Citotoksin deluje zaviralno na sintezo nukleinskih
kislin na Hep-2 celicah è po {estih urah (30).
Po 48 urah inkubacije propade 70–80 % spremenjenih celic. Minimalna koncentracija
~istega citotoksina, ki je potrebna za zaokroìtev Hep-2 celic, je 0,6 µg/mL (31). V {tevilnih
kraj{ih poro~ilih in skromnih objavah so ugo-
tavljali, da se je K. oxytoca pojavljala v blatu
ve~ine bolnikov, ki so imeli hemoragi~ni kolitis (16–29). Na{li so {tevilne dejavnike, ki so
bili povezani z omenjeno etiologijo in diagnozo, kot so predhodna antibioti~na terapija
s ciprofloksacinom (18), eritromicinom (20),
amoksicilin-klavulansko kislino (22), ampicilinom, amoksicilinom (23, 24), cefalosporini (25),
pristinamicinom (26) in fusidno kislino (29).
Leta 2006 so avstrijski raziskovalci dokazali,
da je citotoksi~na K. oxytoca, vsaj v nekaterih
primerih, odlo~ilna za nastanek postantibioti~nega hemoragi~nega kolitisa pri odraslih
hospitaliziranih bolnikih, ki so imeli negativne preiskave na C. difficile. Pri 5/6 bolnikov,
ki so v anamnezi prejemali betalaktamski
antibiotik in so razvili hemoragi~ni kolitis, so
izolirali bakterijo K. oxytoca iz blata. Preiskave
blata na druge patogene, vklju~no s C. difficile, so bile negativne. Vseh pet izoliranih
sevov K. oxytoca je izdelovalo citotoksin na
celi~nih linijah Hep-2 celic. Raziskavo so
podkrepili s poskusi, s katerimi so zadostili
zahtevam Kochovih postulatov (11). Med iskanjem dostopne literature smo zasledili le
dve indijski objavi, ki opisujeta oku`be prebavnega trakta s klebsielami pri otrocih. Prva
je iz leta 1991, kjer so pri 50 otrocih starih
manj kot tri leta z akutno vodeno drisko
ugotovili prisotnost K. pneumoniae, ki je izdelovala toplotno labilen toksin, podoben
toplotno labilnim toksinom iz druìne kolera toksinov (32). V drugi objavi iz leta 2000
pa so pri 8/19 sevih K. pneumoniae dokazali
agregativne sposobnosti, ki so se razlikovale
od tistih, ki jih imajo E. coli, kar predstavlja
nov virulentni mehanizem patogeneze bakterijske vrste Klebsiella povezanih z drisko pri
otrocih (33).
Pri vseh na{ih 22 preiskovancih, ki so
imeli bla`ji potek postantibiotskega hemoragi~nega kolitisa, je bila bakterija Klebsiella spp.
edini izolat. Iz iztrebkov ni bila izolirana
nobena druga patogena bakterija. Le v dveh
primerih od 24 je {lo za so~asno oku`bo z rotavirusi. Vseh {est izolatov Klebsiella spp., ki so
bili izolirani pri dojen~kih s hemoragi~nim
kolitisom, je izdelovalo citotoksin na celi~nih
kulturah. Za 62 % dojen~kov je bilo ob sprejemu znano, da so prejemali antibiotike pred
pojavom klini~nih znakov. 87 % preiskovancev
je prejemalo betalaktamski antibiotik, preostali
39
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 40
pa makrolide. Ker so bile vse klebsiele odporne proti ampicilinu, je uporaba vsaj nekaterih
betalaktamskih antibiotikov (derivati penicilina), zaradi selektivnega u~inka na mikrofloro,
verjetno povzro~ila prekomerno razrast toksigenih sevov bakterije Klebsiella spp. v ~revesju.
Visoka koncentracija citotoksina pa je povzro~ila po{kodbo sluznice.
ZAKLJUÊK
V opazovani skupini dojen~kov lahko sklepamo, da bi Klebsiella spp. lahko bila povzro~i-
teljica bla`jih oblik hemoragi~nega kolitisa
vsaj pri nekaterih dojen~kih s kolikami, ki
so bili predhodno na antibiotski terapiji
z betalaktami. Za izklju~itev oku`be z bakterijo C. difficile po uporabi antibiotikov bi
bilo v prihodnje potrebno testirati iztrebke
tudi na prisotnost toksinov A in/ali B omenjene bakterije. Za pojasnitev patogenosti
Klebsiella spp. pri dojen~kih s kolikami in krvjo ter sluzjo na blatu pa bi bilo potrebno posvetiti pozornost intenzivnemu klini~nemu in
mikrobiolo{kemu opazovanju in raziskovanju
te bakterije.
LITERATURA
40
1. Obiamiwe U. Klebsiella infections. eMedicine, last updated: April 27, 2006. Dosegljivo na: http://www.emedicine.com/MED/topic1237.htm.
2. Janda JM, Abbot SL. The genus Klebsiella. In: Janda JM, Abbot SL. The Enterobacteria. Philadelphia – New York:
Lippincott – Raven Press; 1998. p. 110–130.
3. Montgomerie JZ. Epidemiology of Klebsiella and hospital-associated infections. Rev Infect Dis 1979; 1: 736–753.
4. Kuhn I, Ayling-Smoth B, Tullus K, et al. The use of colonization rate and epidemic index as tools to illustrate
the epidemiology of faecal Enterobacteriaceae strains in Swedish neonatal wards. J Hosp Infect 1993; 23 (4): 287–97.
5. Berthelot P, Grattard F, Patural H, et al. Nosocomial colonization of premature babies with Klebsiella oxytoca:
probable role of enteral feeding procedure in transmission and control of the outbreak with the use of gloves.
Infect Control Hosp Epidemiol 2001; 22 (39): 148–51.
6. Abbot Sh. Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, and Serratia. In: Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA et al. Manual
of Clinical microbiology. 7th ed. Washington, D. C.: ASM; 1999. p. 475–82.
7. Performance Standards for Antimicrobial disk Susceptibility Tests; Approved Standard-Eight edition. NCCLS Document M2-A8. Vol. 25; No. 1, January 2005.
8. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Fifteenth Informational Supplement. CLSI (Formerly NCCLS) Document M100-S15. Vol. 25; No. 1, January 2005.
9. Beaugerie L, Metz M, Barbut F, et al. Klebsiella oxytoca as an agent of antibiotic-associated hemorrhagic colitis.
Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 370–6.
10. Higaki M, Chida T, Takano H, et al. Cytotoxic component(s) of Klebsiella oxytoca on Hep-2 cells. Microbiol Immunol 1990; 34: 147–51.
11. Högenauer Ch, Langner C, Beubler E, et al. Klebsiella oxytoca as a causative organism of antibiotic-associated
hemorrhagic colitis. N Engl J Med 2006; 355: 2418–26.
12. Bezirtzoglou E. The intestinal microflora during the first weeks of life. Anaerobe. 1997; 3: 173–177.
13. Gronlund MM, Lehtonen OP, Eerola E, et al. Fecal microflora in healthy infants born by different methods of
delivery: permanent changes in intestinal flora after cesarean delivery. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999; 28: 19–25.
14. Penders J, Thijs C, Vink C, et al. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy.
Pediatrics. 2006; 118 (2): 511–521.
15. Guerrant RL, Steiner Th. Gastrointestinal infections and food poisoning. In: Mandell LG, Bennett JE, Dolin R.
Principles and practice of infectious diseases. Philadelphia: Churchil Livingston; 2000. p. 1079–89.
16. Benoit R, Dorval D, Loulergue J, et al. Post-antibiotic diarrheas: role of Klebsiella oxytoca. Gastroenterol Clin
Biol 1992; 16 (11): 860–4.
17. Sakurai Y, Tsuchiya H, Ikegami F, et al. Acute right-sided hemorragic colitis associated with oral administration
of ampicillin. Dig Dis Sci 1979; 24: 910–5.
18. Koga H, Aoyagi K, Yoshimura R et al. Can quinolones cause hemorragic colitis of late onset? Report of three
cases. Dis Colon Rectum. 1999; 42: 1502–4.
19. Bellaiche G, Pennec MP, Choudat L, et al. Value of rectosigmoidoscopy with bacteriological culture of colonic
biopsies in the diagnosis of post-antibiotic hemorrhagic colitis related to Klebsiella oxytoca. Gastroenterol Clin
Biol 1997; 21: 764–7.
20. Bellaïche G, Le Pennec MP, Nouts A, et al. Colite érythémateuse non hémorragique associée à Klebsiella oxytoca après traitement par érythromycine. Gastroenterol Clin Biol 2000; 24: 30–1.
21. Beaugerie L, Barbut F, Delas N, et al. Acute colitis in immunocompetent patients. Infectious Colitis Study Group.
Clin Infect Dis 1999; 29: 356–60.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 41
22. Grando V, Bellaïche G, Le Pennec MP, et al. Rectite ulcérée et hémorragique à Klebsiella oxytoca après traitement par amoxicilline-acide clavulanique. Gastroenterol Clin Biol 1994; 5: 536–7.
23. Bianchi A, Pariente A. Colite aiguë hémorragique après prise d'amoxicilline. Gastroenterol Clin Biol 1992; 16: 1012–4.
24. Cléaud D, Humblot S, Jobard JM, et al. Colite aiguë hémorragique à prédominance droite avec mise en évidence de Klebsiella oxytoca après traitement par amoxicilline. Presse Med 1994; 23: 1879–80.
25. David XR, Pierrugues R, Miche H. Colite aiguë hémorragique après prise orale d'une céphalosporine. Gastroenterol Clin Biol 1991; 15: 659.
26. Gineston JL, Watine J, Bruna T, et al. Colite aiguë hémorragique à la pristinamycine: 2 cas avec association de
Klebsiella oxytoca et de Clostridium difficile. Gastroenterol Clin Biol 1993; 17: 773–5.
27. Fort E, Sevestre C, Cahiez M, et al. Colite aiguë hémorragique après prise orale d'une synergistine. Gastroenterol Clin Biol 1993; 17: 231–2.
28. Bosseray A, Queyrel V, Bouchard O, et al. Colite hémorragique post-antibiotique: rôle de Klebsiella oxytoca. Pyrexie 1998; 2: 27–8.
29. Seksik P, Galula G, Maury E, et al. Colite à Klebsiella oxytoca après prise orale d'acide fusidique. Gastroenterol
Clin Biol 2000; 24: 587–8.
30. Minami J, Saito S, Yoshida T, et al. Biological activities and chemical composition of a cytotoxin of Klebsiella
oxytoca. J Gen Microbiol. 1992; 138 (9): 1921–7.
31. Minami J, Okabe A, Shiode J, et al. Production of a unique cytotoxin by Klebsiella oxytoca. Microb Pathog. 1989;
7 (3): 203–11.
32. Panigrahi D, Roy P, Chakrabarti A. Enterotoxigenic Klebsiella pneumoniae in acute childhood diarrhoea. Indian
J Med Res 1991; 93: 293–6.
33. Niyogi SK, Pal A, Mitra U, et al. Enteroaggregative Klebsiella pneumoniae in association with childhood diarrhoea. Indian J Med Res 2000; 112: 133–134.
34. Podschun R, Ullmann U. Klebsiella app. as nosocomial pathogens: epidemiology, taxonomy, typing methods,
and pathogenicity factors. Clin Microb Rev. 1998; 11 (4): 589–603.
41
crevesne.qxd
42
2.11.2007
8:13
Page 42
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 43
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 43–47
Maja Rupnik1
Clostridium difficile in z antibiotiki
povezana driska
Clostridium difficile and Antibiotic Associated Diarhea
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: Clostidium difficile, driska, antibiotiki – {kodljivi u~inki
Clostridium difficile povzro~a ~revesne oku`be po zdravljenju z antibiotiki in spada med najpomembnej{e povzro~itelje bolni{ni~nih oku`b. êprav lahko sevi proizvajajo tri toksine, je
ve~ina bolezenskih znakov posledica delovanja toksina A (enterotoksin) in toksina B (citotoksin). Tudi laboratorijska diagnostika ve~inoma temelji na dolo~anju prisotnosti enega ali
obeh toksinov v blatu.
V svetu nara{~a {tevilo oku`b in {tevilo bolezni s te`jim potekom, slab{a se odzivnost na
zdravljenje z metronidazolom, oku`be se pojavljajo pri populaciji z majhnim tveganjem, prav
tako pa C. difficile postaja pomemben povzro~itelj obolenj pri ìvalih.
ABSTRACT
KEY WORDS: Clostidium difficile, diarrhea, antibiotics – adverse effects
Clostridium difficile is a causative agent of antibiotic associated intestinal infections and is
currently one of the most important nosocomial pathogens. Although bacteria can produce
three different toxins, only two are the main factors virulence of: toxin A (enterotoxin) and
toxin B (cytotoxin). Laboratory diagnosis is mostly based on the detection of one or both toxins in the feces.
The incidence of C. difficile infections as well as disease severity are increasing worldwide. The unresponsivenes to metronidazole treatment is more common nowadays and the
disease is increasingly observed in populations previously at low risk. Additionally, C. difficile is an emerging pathogen in animals, as well.
1
Izr. prof. dr. Maja Rupnik, univ. dipl. biol., Zavod za zdravstveno varstvo Maribor, Center za mikrobiologijo,
Prvomajska 1, 2000 Maribor in Univerza v Mariboru, Medicinska fakulteta.
43
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 44
M. RUPNIK CLOSTRIDIUM DIFFICILE IN Z ANTIBIOTIKI POVEZANA DRISKA
UVOD
Clostridium difficile je bil prvi~ opisan kot
povzro~itelj ~revesne oku`be leta 1978 (1).
Kasneje je {tevilo opisanih primerov nara{~alo in danes je v dolo~enih dràvah C. difficile
med najpomembnej{imi povzro~itelji bolni{ni~nih oku`b. Od leta 2001 se {tevilo oku`b
in {tevilo bolezni s te`jim potekom ter s ponovitvami zna~ilno pove~uje, kar je deloma
posledica pojava novega mo~no virulentnega tipa BI/NAP1/027 (2, 3). Prav tako je
opazen trend postopnega razvoja odpornosti
proti antibiotikom, s katerimi se zdravi oku`ba s C. difficile (4). Do nedavnega C. difficile
nismo pri{tevali med pomembnej{e povzro~itelje bolezni pri ìvalih, vendar je povezan
z obolenji pri pra{i~ih, konjih in govedu (5).
BOLEZNI IN ZDRAVLJENJE
44
C. difficile povzro~a ~revesne oku`be, ki so lahko: la`ja vodena driska, kolitis s sluzno ali
krvavo drisko ali psevdomembranozni kolitis.
Zna~ilnost slednjega je tvorba psevdomembran na ~revesni sluznici, ki so sestavljene iz
odmrlih enterocitov in nevtrofilcev. Ob te`kem poteku ali neustreznem zdravljenju lahko
oku`ba povzro~i perforacijo ~revesa (6).
Najpogosteje se bolezen pojavi po zdravljenju z antibiotiki ali po kemoterapiji, saj
mora biti za uspe{no kolonizacijo s C. difficile poru{ena normalna ~revesna flora. Vendar
vsaka terapija ali bolezensko stanje, ki vpliva
na ~revesno floro, pove~a tveganje za oku`bo s C. difficile. Oku`ba je zato pogosta tudi
pri bolnikih s Chronovo ali Hirschsprungovo
boleznijo.
êprav se bolezen pojavlja v vseh starostnih skupinah, je najpogostej{a pri bolnikih
starej{ih od 65 let. Tako {e zmeraj velja, da
je C. difficile patogena bakterija za starej{e
ljudi v zdravstvenih ustanovah po terapiji
z antibiotiki. Vendar nara{~a {tevilo opisanih
primerov pri mlaj{i populaciji ter populaciji
brez predhodne hospitalizacije in zdravljenja
z antibiotiki (7). Zato je prisotnost C. difficile priporo~ljivo preveriti pri vsaki driski, za
katero ni drugega znanega povzro~itelja.
Obi~ajno se oku`ba zdravi z antibiotiki.
Zdravili izbora sta metronidazol in vankomicin. Oba antibiotika tudi vplivata na ~revesno
floro, kar pove~uje mo`nost ponovnega poja-
va bolezni. Ponovitve so bile in so {e zmeraj ena od glavnih komplikacij pri oku`bah
s C. difficile, saj se pojavijo pri do 20–35 % bolnikov in njihovo {tevilo se pove~uje. V Kanadi
in ZDA tudi nara{~a {tevilo bolezni s te`kim
potekom, kjer sta nujni intenzivno zdravljenje ali odstranitev kolona. Prav tako v obeh
dràvah opisujejo neodzivnost po terapiji
z metronidazolom (8, 9).
Poleg è omenjenega zdravljenja z antibiotiki v {tevilnih dràvah uporabljajo tudi
probiotike, ~eprav njihov u~inek ni bil zmeraj potrjen v klini~nih {tudijah (10). Te`ke
primere ponavljajo~ih se oku`b pa v nekaterih
dràvah (npr. Kanada, Velika Britanija, [vedska) uspe{no zdravijo z uporabo »fekalnih
transplantatov« (vzorec blata zdravega donorja, ki je obi~ajno o`ji druìnski ~lan). [tevilne
nove mo`nosti zdravljenja so trenutno v fazi
klini~nih {tudij, npr. cepivo (Acambis), vezavni polimer za toksine (Genzyme) in novi
antibiotiki z ozkim spektrom delovanja (Rifalazil, Rifaximin, OPT-80).
PATOGENEZA
Oku`ba in prenos
Kot è omenjeno, se lahko C. difficile uspe{no
namnoì le v razmerah, ko je poru{ena za{~itna
normalna ~revesna flora. Oku`ba ve~inoma
poteka s sporami. Ob izbruhih v bolni{nicah
je izvor obi~ajno bolni{ni~no okolje ali bolnik, prenos pa poteka ve~inoma z rokami (6).
V obi~ajnih razmerah v posamezni bolni{nici sicer lahko prevladuje majhno {tevilo tipov
(eden do trije), vendar izolirajo tudi veliko raznolikih sevov, kar kaè na endogeni izvor dela
oku`b. Prisotnost spor v ~revesu asimptomatskih nosilcev je lahko posledica predhodne
hospitalizacije ali posrednega stika z bolni{ni~nim okoljem (zdravstveni delavci, hospitalizacija o`jega druìnskega ~lana). Prav tako je
C. difficile lahko prisoten v tleh, vodi, na zelenjavi ali v mletem mesu (11). Eden od mo`nih virov oku`be pa so tudi doma~e ìvali,
predvsem konji, pra{i~i in govedo (12).
Kolonizacija in dejavniki
virulence
Netoksinski dejavniki virulence pri C. difficile so dosti manj raziskani kot toksini, ki jih
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 45
proizvaja ta bakterija. Vendar se toksigeni sevi
med seboj mo~no razlikujejo v virulenci, kar
opazimo predvsem kot njihovo sposobnost
ve~jega {irjenja v lokalnem okolju ali celo med
dràvami in kot povezavo posameznih tipov
C. difficile z izbruhi, te`jim potekom bolezni
in pogostej{imi ponovitvami bolezni. Zato je
verjetno, da so poleg prisotnosti ali odsotnosti
toksinov in imunskega stanja gostitelja (npr.
prisotnosti za{~itnih protiteles) pomembni
tudi dodatni dejavniki virulence, predvsem
adhezini in sposobnost sporulacije. Za pritrditev lahko bakterija uporablja flagele (fli) ali
proteine zunanjega ovoja (slp, cwp) (13, 14).
Tako je za seve novega epidemi~nega tipa
BI/NAP1/027 dokazano, da izraàjo ve~ proteina slp in da se v in vitro razmerah 50 % bolje
pritrjujejo na Caco celice kot kontrolni sevi.
Adhezijo so avtorji lahko zmanj{ali s predhodno inkubacijo celic s proteinskim pripravkom
slp ali s protitelesi proti proteinom slp (13).
Tudi odpornost proti antibiotikom je lahko povezana s pove~ano virulenco sevov, ker
jim omogo~a hitrej{o kolonizacijo ~revesa in
s tem raz{irjanje ob prevladujo~i uporabi
antibiotika, proti kateremu so odporne. Zamenjava antibiotikov je zato eden izmed ukrepov
ob izbruhu oku`b s to bakterijo v bolni{nici.
TOKSINI – LOKALNI IN
SISTEMSKI UÎNKI
C. difficile lahko proizvaja tri razli~ne toksine:
toksin A (TcdA), toksin B (TcdB) in binarni
toksin CDT. Ve~ina izoliranih sevov izlo~a
samo toksina A in B (sevi A+B+CDT–), do
10 % sevov izdeluje vse tri toksine (sevi
A+B+CDT+), pogosti so tudi sevi, ki proizvajajo le toksin B (sevi A-B+CDT–). Sevi s fenotipom A–B+CDT+ in A–B–CDT+ so izjemno
redki.
Toksina A in B sta glavna dejavnika virulence. êprav sta si med seboj podobna
v 63 % aminokislinskega zaporedja, v zgradbi (velik toksin sestavljen iz ene proteinske
verige) in po molekularnem mehanizmu
delovanja (glikozilacija majhnih GTPaz), se
razlikujeta v biolo{kih u~inkih (15). Toksin
A je mo~an enterotoksin, njegovo citotoksi~no delovanje pa je {ibko. Nasprotno je toksin B
mo~an citotoksin, ki deluje na vse tipe celic
v kulturi, nima pa enterotoksi~nega u~inka.
Zgodnji poskusi na ìvalih so dokazovali
sinergisti~no delovanje obeh toksinov, vendar
naj bi toksin A imel pomembnej{o vlogo pri
delovanju v ~revesu, medtem ko je delovanje
toksina B tudi sistemsko (16). To sistemsko
delovanje toksina B potrjujejo poskusi na
embrijih zebrice, v katerih je bil dokazan u~inek toksina B na perikard in po{kodbe
krvoìlja (17).
Simptome driske in kolitisa toksina povzro~ata s citotoksi~nim u~inkom na enterocite, z draènjem nevronov, ki oìv~ujejo ~revo,
in s povzro~anjem mo~nega vnetnega odziva, saj vezava toksinov A in B na enterocite in
na monocite/makrofage povzro~i izlo~anje
vnetnih citokinov ter rekrutacijo nevtrofilcev (15, 18).
Binarni toksin CDT spada med klostridijske binarne toksine. Sestavljen je iz dveh
nepovezanih proteinskih verig, ki pa sta obe
nujni za delovanje toksina. Vezavna podenota
CDTb se veè na celi~ne receptorje, se aktivira ter s tem omogo~i vezavo in transport
encimske komponente CDTa v celico, kjer
povzro~a ADP-ribozilacijo aktinskih molekul,
tako poru{i celi~ni citoskelet in povzro~i smrt
celice (19). Vloga binarnega toksina CDT v patogenezi {e ni pojasnjena in njegova prisotnost
se tudi ne preverja v rutinski diagnostiki. Vendar sevi A–B–CDT+ povzro~ajo simptome
v podvezanih kun~jih ~revesnih zankah (20),
bolniki s sevi, ki proizvajajo tudi binarni toksin CDT, pa imajo zna~ilno te`je simptome (21).
DIAGNOSTIKA
Laboratorijska diagnostika temelji na dokazovanju toksina v vzorcu blata in na osamitvi
povzro~itelja v kulturi. Za odkrivanje toksina
se je v preteklosti uporabljal test citotoksi~nosti na celi~ni~nih kulturah (celice Vero ali
McCoy), ki {e danes velja za najob~utljivej{o
metodo in za zlati standard. Test je delovno
zahteven in dolgotrajen, zato ga uporabljajo
le malo{tevilni laboratoriji. Prav tako malo
laboratorijev izolira povzro~itelja v kulturi; po
podatkih ESCMIDove skupine za C. difficile
le 55 % vseh laboratorijev iz osmih dràv
EU (22). Ve~ina laboratorijev (93 %) uporablja komercialne diagnosti~ne teste za hitro
dolo~anje toksinov. Na voljo je veliko {tevilo
testov v razli~nih izvedbenih oblikah (imun-
45
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 46
M. RUPNIK CLOSTRIDIUM DIFFICILE IN Z ANTIBIOTIKI POVEZANA DRISKA
46
ske kartice, ELISA). Njihovi prednosti sta
hitrost in specifi~nost. Ve~ina testov pa je {e
slabo ob~utljiva (med 70 in 80 %). Testi lahko zaznavajo le enega izmed toksinov (TcdA)
ali pa oba toksina (TcdA in TcdB). Zaradi {irjenja klonov C. difficile, ki proizvajajo le toksin B
(sevi A–B+) je priporo~ljiva uporaba slednjih.
Tako ESCMIDova skupina za C. difficile
kot delovna skupina za C. difficile pri ECDC
priporo~ata, da diagnosti~ni laboratorij izolira bakterijo vsaj iz vzorcev, v katerih je
dokazan toksin, vsekakor pa je treba zagotoviti osamitev bakterije iz vzorcev s te`kim
potekom bolezni in ob nara{~anju {tevila
oku`b v lokalnem okolju. Samo z izoliranimi
sevi namre~ lahko potrdimo, ali gre za lokalni
izbruh ali npr. za pojav novega epidemi~nega
tipa BI/NAP1/027. Za tipizacijo se uporabljajo
razli~ne metode, med njimi so najbolj uveljavljene tri: pulzna elektroforeza (PFGE) in
restrikcijska analiza celotnega genoma (REA)
se prete`no uporabljata v Severni Ameriki, medtem ko je v Evropi obi~ajna metoda
ribotipizacija. Slabost vseh treh je teàvno
primerjanje med posameznimi laboratoriji,
zato so uporabne na lokalnem nivoju za sledenje izbruhov. Za dokon~no potrditev tipa
BI/NAP1/027 pa je treba testirane seve direktno primerjati s kontrolnim sevom tipa 027.
Deloma se lahko potrdi tip 027 tudi s kombinacijo nekaterih lastnosti: odpornost proti
fluorokinolonom, prisotnost binarnega toksina in mutacija na poziciji 117 v genu tcdC
(eden izmed genov znotraj PaLoc regije, ki
nosi zapis za toksina TcdA in TcdB).
Enostavna metoda za razlikovanje sevov
in tudi hitro preliminarno zaznavanje tipa 027
je toksinotipizacija. Glede na razlike v PaLoc
regiji lahko seve razdelimo na 27 variantnih
toksinotipov (23).
Odpornost proti antibiotikom se pri C. difficile {e ne testira rutinsko.
C. DIFFICILE V SLOVENIJI
[tevilo oku`b s C. difficile kakor tudi {tevilo
te`kih bolezni nara{~ata v {tevilnih dràvah (24, 25). Deloma je to posledica pojava
novega mo~no virulentega tipa bakterije C. difficile BI/NAP1/027, vendar se predvsem
v mlaj{i populaciji in pri izvenbolni{ni~nih
oku`bah pojavljajo drugi tipi bakterije (7).
êprav je bila prva slovenska {tudija
objavljena leta 1992 (26), so novej{i podatki
skopi. Na ZZV Maribor se diagnostika izvaja
od leta 1996 (27) in v tem ~asu ni zaznati
ob~utnega pove~anja testiranih vzorcev niti
pove~anja pozitivnih vzorcev. V letih od 2004
do 2006 je bilo letno testiranih od 293 (l. 2004)
do 252 (l. 2006) vzorcev blata. Od tega je bila
kultura C. difficile pozitivna pri 45–34 vzorcih, toksinski test direktno na vzorcu pa pri
28–29 vzorcih (28, 29). V ~asu od junija 2006
do marca 2007 smo vse seve, izolirane v UKC
Maribor, tudi molekularno opredelili (28).
Ve~ino izmed 29 izoliranih sevov smo uvrstili v toksinotip 0 (n = 24), med variantnimi
sevi (n = 5) pa smo odkrili tipe IV, V in XII.
Nismo potrdili nobenega izmed dveh sedanjih prevladujo~ih tipov povezanih z izbruhi:
BI/NAP1/027 in toksinotip VIII (sevi A–B+).
Prav tako v na{i regiji ne zaznavamo
pove~anega {tevila izvenbolni{ni~nih oku`b.
Ve~ina sevov je bila izoliranih pri bolnikih
s klasi~nimi dejavniki tveganja (starost > 65 let,
hospitalizacija in antibiotiki).
Zato ocenjujemo, da je stanje v Sloveniji stabilno. Vendar je treba slediti osnovni nivo
oku`b ter zagotavljati hitro in u~inkovito
diagnostiko ob nara{~anju {tevila le-teh.
LITERATURA
1. Bartlet JG, Chang TW, Gurwith M et al. Antibiotic associated pseudomembranous colitis due to toxin-producing
clostridia. N Engl J Med 1978; 298: 531–4.
2. Rupnik M. Pojav visoko virulentnega ve~kratno odpornega tipa bakterije Clostridium difficile v Evropi. Med Razgl 2006; 45: S2: 57–61.
3. Kuijper EJ, Coignard B, Tull P; ESCMID Study Group for Clostridium difficile; EU Member States; European Centre for Disease Prevention and Control. Emergence of Clostridium difficile-associated disease in North America
and Europe. Clin Microbiol Infect 2006; 12 Suppl 6: 2–18.
4. Peláez T, Alcalá L, Alonso R et al. In vitro activity of ramoplanin against C. difficile including strains with reduced susceptibility to vancomycin or with resistance to metronidazole. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 1157–9.
5. Songer JG. The emergence of Clostridium difficile as a pathogen of food animals. Animal Health Res Rev 2004;
5: 321–6.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 47
6. Johnson S, Gerding DN. Clostridium difficile-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1998; 26: 1027–34.
7. Chernak E, Johnson CC, Weltman A et al. Severe Clostridium difficile – associated disease in populations previously at low risk – four States. MMWR 2005; 54: 1201–5.
8. Pepin J, Alary ME, Valiquette L et al. Increasing risk of relapse after treatment of Clostridium difficile colitis in
Quebec, Canada. Clin Infect Dis 2005; 40: 1591–7.
9. Musher DM, Aslam S, Logan N et al. Relatively poor outcome after treatment of Clostridium difficile colitis with
metronidazole. Clin Infect Dis 2005; 40: 1586–90.
10. McFarland LV. Alternative treatments for Clostridium difficile disease: what really works? J Med Microbiol 2005;
54: 101–11.
11. Rodriguez-Palacios A, Staempfli HR, Duffield T et al. Clostridium difficile in retail ground meat, Canada. Emerg
Infect Dis 2007; 13: 485–7.
12. Rupnik M. Is Clostridium difficile-associated infection a potentially zoonotic and foodborne disease? Clin Microbiol Infect 2007; 13: 457–9.
13. Merrigan MM, Roxas J, Viswanathan VK et al. Hypervirulent C. difficile strains have altered surface proteins
and increased adherence to human intestinal epithelial cells. V: Rupnik M. (ur.) Zbornik prispevkov International C. difficile Symposium, Maribor, Marie Curie Training Conferences and Workshops on Clostridia, 2007: 30.
14. Pechine S, Janoir C, Collignon A. Variability of Clostridium difficile surface proteins and specific serum antibody
response in patients with Clostridium difficile-associated disease. J Clin Microbiol 2005; 43: 5018–25.
15. Thelestam M, Chaves-Olarte E. Cytotoxic effects of the Clostridium difficile toxins. Curr Top Microbiol Immunol 2000; 250: 85–96.
16. Lyerly D, Saum KE, MacDonald DK et al. Effects of Clostridium difficile toxins given intragastrically to animals.
Infect Immun 1985; 47: 349–52.
17. Hamm EE, Voth DE, Ballard JD. Identification of Clostridium difficile toxin B cardiotoxicity using a zebrafish
embryo model of intoxication. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103: 14176–81.
18. Pothoulakis C. Pathogenesis of Clostridium difficile-associated diarrhoea. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 1041–7.
19. Perelle S, Gibert M, Bourlioux P et. al. Production of a complete binary toxin (actin-specific ADP-ribosyltransferase) by Clostridium difficile CD196. Infect Immun 1997; 65: 1402–7.
20. Geric B, Carman RJ, Rupnik M et al. Binary toxin-producing, large clostridial toxin-negative Clostridium difficile strains are enterotoxic but do not cause disease in hamsters. J Infect Dis 2006; 193: 1143–50.
21. Barbut F, Decre D, Lalande V et al. Clinical features of Clostridium difficile-associated diarrhoea due to binary
toxin (actin-specific ADP-ribosyltransferase)-producing strains. J Med Microbiol 2005; 54: 181–5.
22. Barbut F, Delmee M, Brazier JS et al; ESCMID Study Group on Clostridium difficile (ESGCD). A European survey of diagnostic methods and testing protocols for Clostridium difficile. Clin Microbiol Infect 2003; 9: 989–96.
23. www.mf.uni-mb.si/mikro/tox
24. McDonald LC, Owings M, Jernigan DB. Clostridium difficile infection in patients discharged from US short-stay
hospitals, 1996–2003. Emerg Infect Dis 2006; 12: 409–15.
25. Reichardt C, Chaberny IF, Kola A et al. Dramatic increase of Clostridium difficile-associated diarrhea in Germany: has the new strain PCR-ribotype 027 already reached us? Dtsch Med Wochenschr 2007; 132: 223–8.
26. Lejko - Zupanc T, Zakelj J, Strle F et al. Influence of ceftriaxone on emergence of Clostridium difficile. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 2850–1.
27. Ore{i~ N. Mo`nosti laboratorijske diagnostike Clostridium difficile. V: Reber{ek Gori{ek J (ur.). ^revesne oku`be – Bedjani~ev simpozij: zbornik predavanj. Maribor: Splo{na bolni{nica, U~na bolni{nica, 1997: 121–7.
28. Ore{i~ N., Baklan Z., Rejc Marko J et al. Clostridium difficile isolated in a teaching hospital in Maribor, Slovenia (2006–2007). V: Rupnik M (ur.) Zbornik prispevkov International C. difficile Symposium, Maribor, Marie
Curie Training Conferences and Workshops on Clostridia, 2007: 65.
29. Baklan Z, Rejc - Marko J, Rupnik M et al. Oku`be s Clostridium difficile: zapleti, zdravljenje in diagnostika = Clostridium difficile associated disease: a new characteristics and therapy. V: Reber{ek-Gori{ek J (ur.). Oku`be v kirurgiji:
zbornik predavanj. Maribor: Splo{na bolni{nica, 2007, str. 157–69.
47
crevesne.qxd
48
2.11.2007
8:13
Page 48
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 49
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 49–55
Stanka Lotri~ - Furlan1
Najpogostej{i zunaj~revesni zapleti
pri oku`bah s ~revesnimi patogeni
The Most Common Extraintestinal Complications
Caused by Intestinal Pathogens
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: driska, enteritis – zapleti, hemoliti~no-uremi~ni sindrom, ameboza, artritis reaktivni
Zunaj~revesni zapleti pri oku`bah s ~revesnimi patogeni so mo`ni, vendar redki. Bakteriemije pri oku`bah s salmonelami, kampilobaktrom in jersinijo povzro~ijo nastanek lokaliziranih
vnetnih àri{~ v razli~nih organih, predvsem pri starej{ih in pri imunsko oslabelih bolnikih.
Netifusne salmonele pogosteje povzro~ijo znotrajìlne oku`be, kot sta artritis in endokarditis.
Enterohemoragi~ni sevi Escherichia coli izlo~ajo toksin, ki povzro~i nastanek hemoliti~no-uremi~nega sindroma, ki se kaè z ledvi~no prizadetostjo, hemoliti~no anemijo in trombocitopenijo.
Amebni jetrni absces je posledica invazivne oku`be s praìvaljo Entamoeba histolytica, ki se
lahko iz jeter raz{iri v druge organe in povzro~a visoko smrtnost. Reaktivni artritis je vnetje
sklepov, ki nastane po preboleli oku`bi z netifusnimi salmonelami, jersinijo in kampilobaktrom.
ABSTRACT
KEY WORDS: diarrhea, enteritis – complications, haemdytic-uremic syndrome, amebiasis, arthritis reactive
Extraintestinal complications caused by intestinal pathogens are possible, but they are
rare. Extraintestinal infections develop in persons with bacteriaemia caused by Salmonella,
Campylobacter and Yersinia, especially in older and immunosuppressed patients. Infections
with nontyphoid salmonella may frequently produce arteritis or endocarditis. Hemolytic-uremic syndrome is a clinical syndrome characterized by progressive renal failure associated with
hemolytic anemia and thrombocytopenia caused by Shiga-like toxin produced by enterohemorrhagic Escherichia coli. An amebic liver abscess is the most serious complication associated
with high mortality rate and it can spread from the liver to other organ systems. Reactive
arthritis is aseptic arthritis that follows infection.
1
Prof. dr. Stanka Lotri~ - Furlan, dr. med., specialistka infektologije, Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska
stanja, Univerzitetni klini~ni center Ljubljana, Japljeva 2, 1525 Ljubljana.
49
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 50
S. LOTRI^ - FURLAN NAJPOGOSTEJ[I ZUNAJ^REVESNI ZAPLETI PRI OKU@BAH
UVOD
Akutne ~revesne nalezljive bolezni so raz{irjene po vsem svetu in predstavljajo enega
najpogostej{ih vzrokov obolevnosti ter velik
problem v dràvah v razvoju, kjer so {e vedno
vodilni vzrok smrtnosti. Ocenjujejo, da v Aziji, Afriki in Latinski Ameriki umre od {tiri do
{est milijonov otrok na leto zaradi driske (1).
^revesne nalezljive bolezni se v Sloveniji
pojavljajo pogosto. V letu 2005 je bilo prijavljenih 16.312 primerov ~revesnih nalezljivih
bolezni, kar predstavlja pribli`no ~etrtino prijavljenih nalezljivih bolezni (2).
Povzro~itelji ~revesnih nalezljivih bolezni so {tevilni. Akutno drisko povzro~ajo lahko
bakterije, virusi, zajedavci in glive. Vodilni klini~ni znak pri akutnih ~revesnih boleznih je
driska, kar pomeni spremenjeno konsistenco iztrebkov, ki se kaèjo z ve~jo vsebnostjo
vode, ve~jim volumnom ali s pove~anim {tevilom iztrebljanj (1).
Dejavniki, ki pogojujejo huj{i potek ~revesnih oku`b, so naslednji:
50
•
•
•
•
neu~inkovito zdravljenje dehidracije,
oku`be z invazivnimi patogeni,
oku`be z enterotoksi~nimi patogeni,
zapleti v poteku driske, kot so plju~nica,
sepsa, hemoliti~no-uremi~ni sindrom,
• opustitev zdravljenja s protimikrobnimi
preparati za invazivne oblike ~revesnih
oku`b,
• nedohranjenost in
• imunosupresija.
Huj{i potek ~revesnih oku`b pogojujejo {e
nizka ali visoka starost in osnovne bolezni
bolnika. Pomembni so tudi vrsta, {tevilo in
virulenca mikroorganizmov (3).
Na temelju dolo~enih klini~nih in patolo{ko-anatomskih pokazateljev lo~imo naslednje klini~ne sindrome infekcijskih drisk:
•
•
•
•
akutna diarealna bolezen,
dizenteri~ni sindrom,
tifusni sindrom in
enteri~na vro~ina, podobna tifusnemu
sindromu (4).
Mo`no je, da med oku`bo z nekaterimi bakterijami (salmonele, kampilobakter, jersinija), ki povzro~ajo ~revesne nalezljive bolezni,
pride do bakteriemije in razsoja bakterij v raz-
li~ne organe, kjer povzro~ijo nastanek zunaj~revesnih vnetnih àri{~. Nekatere ~revesne
bakterije, npr. enterohemoragi~ni sevi bakterije Escherichia coli, izlo~ajo toksine, ki lahko
povzro~ijo hud zaplet, kot je hemoliti~no-uremi~ni sindrom (1).
SALMONELOZA
Salmoneloza je bolezen, ki jo povzro~ajo bakterije iz rodu salmonel, poznamo pa ve~ kot
2400 razli~nih serotipov. Pri ~loveku povzro~ajo bacilono{tvo brez simptomov, akutni
enterokolitis, trebu{ni tifus in bakteriemijo
z zunaj~revesnimi vnetnimi àri{~i ali brez
njih. Dolo~eni serotipi salmonel so invazivnej{ni kot drugi, npr. Salmonella Heidelberg,
Salmonella Typhimurium in Salmonella Enteritidis, medtem ko naj bi oku`ba s Salmonella
Choleraesuis in Salmonella Dublin pogosteje povzro~ala lokalizirana vnetna àri{~a.
Lo~imo primarno in sekundarno bakteriemijo. Pozitivne hemokulture ima 1–4 % bolnikov
s salmonelozno drisko. Odstotek pozitivnih
hemokultur nara{~a s starostjo in imunskim
odzivom bolnika. Pri otrocih je bakteriemija v 75 % povezana z drisko in ne povzro~a
zapletov (5).
Primarna bakteriemija lahko poteka z nezna~ilnimi klini~nimi znaki, kot so vro~ina,
ob~asna mrzlica, potenje in huj{anje. Vro~ina lahko traja nekaj dni ali tednov. Bolniki
navadno nimajo driske. Z retrospektivno analizo so ugotovili, da ima 67% odraslih primarno
bakteriemijo, pri 34 % se lahko pokaèjo klini~ni znaki in simptomi zunaj~revesnih oku`b.
Smrtnost je zelo visoka (33 %) (6). Pri odraslih
bolnikih netifusne salmonele lahko povzro~ajo znotrajìlne oku`be (arteritis, endokarditis),
meningitis, plju~nice, osteomielitis ali holangitis. Ocenjujejo, da bakteriemija pri 23% oseb,
starej{ih od 50 let, povzro~i znotrajìlne
oku`be zaradi ateroskleroti~nih plakov (7, 8).
Nielsen s sodelavci je na Danskem v desetletnem obdobju ugotovil, da je letna pojavnost
znotrajìlnih oku`b pri osebah starej{ih od
50 let 4,4 na 100.000 prebivalcev pri salmoneloznih oku`bah, smrtnost pa 43 % (9).
Najpogostej{a zunaj~revesna vnetna àri{~a, pogostnost pojavljanja, odstotek smrtnosti
in na~in postavitve diagnoze so prikazani
v tabeli 1.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 51
Tabela 1. Zna~ilnosti zunaj~revesnh oblik netifusnih salmoneloz.
Mesto oku`be
Pogostnost
Dejavniki tveganja
pojavljanja (%)
Znaki oku`be
Zapleti
sr~ne zaklopke
0,2–0,4
prirojena ali pridobljena
okvara zaklopk
vegetacije na
zaklopkah,
okuèni trombi
perforacije,
relapsi
(20–25 %),
perikarditis
krvne ìle
redko
ateroskleroza, ìlni vsadki,
anevrizma aorte,
endokarditis
vro~ina, bole~ina
v hrbtu, prsih ali
trebuhu
osrednje ìv~evje 0,1–0,9
novorojen~ki
plju~a
redko
kosti
Smrtnost (%)
Diagnoza
70
hemokulture,
ultrazvok srca
mikoti~ne
anevrizme,
ruptura,
aortoduodenalna
fistula, spondilodiscitis
40–60
hemokulture,
CT ali MRI
meningitis, ventrikulitis, absces
kr~i, hidrocefalus,
infarkt, relapsi
40–60
kultura likvorja,
CT ali MRI
tumorji, kroni~ne plju~ne
bolezni, anemija srpastih
celic
plju~nica
abscesi, empiem,
fistule
25–60
rentgenogram,
biopsija
<1
tumorji, anemija srpastih
celic, imunosupresivna
zdravila
bole~ina v dolgih
kosteh
kroni~ni
osteomielitis
nizka
rentgenogram,
scintigrafija
se~ila
0,6
urolitiaza, tumorji,
presaditev
cistitis, pielonefritis
abscesi, nefritis
20
urinokultura,
ultrazvok
koà, mehka
tkiva
<1
po{kodba, imunosupresivna oku`ba rane,
zdravila
abscesi
septi~ni tromboflebitis, endoftalmitis
15
aspiracija,
kultura
spolni organi
redko
nose~nost, tumorji
abscesi
prostatitis,
epididimitis
Zunaj~revesne salmonelozne oku`be moramo ustrezno prepoznati in zdraviti. Potrebno
je odvzeti ve~ hemokultur, kajti koprokultura
je navadno negativna. Poleg ustreznega antimikrobnega zdravljenja, ki traja ve~ tednov,
je pogosto potrebno tudi kirur{ko zdravljenje (7).
JERSINIOZA
Jersinioza je ~revesna bolezen, ki jo povzro~a Yersinia enterocolitica in je raz{irjena po
vsem svetu. Oku`ba lahko poteka:
•
•
•
•
•
asimptomatsko,
kot akutna driska,
kot akutno vnetje mezenteri~nih bezgavk,
redko kot faringitis ali
kot sepsa z zunaj~revesnimi àri{~i (10).
ê se oku`ba z Y. enterocolitico pokaè kot
vnetje mezenteri~nih bezgavk, posnema kli-
nizka
biopsija,
ultrazvok
ni~no sliko akutnega vnetja slepi~a pri starej{ih otrocih in odraslih. Bolniki zbolijo
s hudimi bole~inami v trebuhu, vro~ino in
bruhanjem. Laboratorijsko ugotovimo levkocitozo. Laparatomija pokaè normalen ali
rahlo vnet slepi~, vedno pa je prisotno vnetje mezenterialnih bezgavk (11).
Jersinija redko povzro~i sepso in zunaj~revesna àri{~a, kot so jetrni abscesi, peritonitis, osteomielitis, meningitis in endokarditis.
Smrtnost je kljub zdravljenju visoka (12, 13).
Nodozni eritem se pojavi pri 30 % bolnikov,
spremembe se pojavijo na udih in trupu od
nekaj dni do 20 dni po za~etku driske in po
enem mesecu same izginejo (14). Dokon~na
diagnoza je mo`na le z osamitvijo povzro~itelja
iz iztrebkov, iz krvi ali iz okuènih mezenteri~nih bezgavk. Invazivne oblike bolezni, sepso in vnetje mezenteri~nih bezgavk zdravimo
s protimikrobnimi zdravili (kinoloni ali trimetoprim-sulfametoksazol) (10).
51
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 52
KAMPILOBAKTERIOZA
52
Zunaj~revesne vnetne spremembe povzro~a
predvsem Campylobacter fetus, lahko tudi
Campylobacter jejuni, Campylobacter coli in
Campylobacter lari. Bakteriemija se pojavlja pri 1 % bolnikov, zelo redko se pojavijo
zunaj~revesna vnetja, kot so meningitis, endokarditis, holecistitis, pankreatitis in druga.
Mo`ni zapleti bolezni so {e reaktivni artritis,
nodozni eritem, hepatitis, intersticijski nefritis, hemoliti~no-uremi~ni sindrom in Guillain
Barrejev sindrom (15, 16). Guillain Barrejev
sindrom se pojavlja pri eni od 2000 oku`b.
Za~ne se od dva do tri tedne po driski. Sevi
C. jejuni imajo membranske glikolipide z glikokonjugantno strukturo, ki je enaka strukturi
gangliozidov v perifernih ìvcih, najdenih pri
bolnikih s tem sindromom (17).
C. fetus povzro~a sistemske oku`be, ki klini~no potekajo z vro~ino, glavobolom, potenjem, zmedenestjo, bole~inami v trebuhu in
drisko. @ari{~ne oku`be potekajo kot artritis,
peritonitis, plju~ni absces, empiem, salpingitis, perikarditis, endokarditis, holecistitis in
tromboflebitis. C. fetus pogosteje povzro~a àri{~na vnetja pri bolnikih z motnjami
v imunskem odzivu, pri alkoholikih, bolnikih
z jetrnimi obolenji in diabetikih (18).
Diagnoza je bakteriolo{ka s prikazom povzro~itelja z direktnim mikroskopiranjem in
z osamitvijo povzro~itelja iz iztrebkov ali krvi.
Kot dopolnilna metoda se v diagnostiki lahko uporablja filtracijska tehnika. Mo`na je
tudi serolo{ka diagnoza, ki je primerna predvsem za dokaz zunaj~revesnih oblik bolezni.
Zunaj~revesne, posebno znotrajìlne oku`be
zdravimo ve~ tednov z gentamicinom ali ampicilinom ali cefalosporini tretje generacije,
meningitise pa s cefalosporini tretje generacije (15).
HEMOLITI^NO-UREMI^NI
SINDROM (HUS)
Enterohemoragi~ni sevi bakterije Escherichia coli (EHEC) povzro~ajo posami~ne in epidemi~ne driske. Epidemije se pojavljajo
v domovih za ostarele, {olah in vrtcih ter pri
porabnikih hitro pripravljene hrane. V zadnjih letih je vse ve~ obolenj v ZDA, Kanadi
in v Veliki Britaniji. Obolevajo vse starostne
skupine, najbolj prizadeti so otroci do pete-
ga leta starosti. Pri otrocih mlaj{ih od 15 let
so ugotovili, da je pojavnost HUS 0,91 primerov/100.000 prebivalcev v Veliki Britaniji, 1,25 na [kotskem in 1,44 primerov v Kanadi
(19, 20). V letu 2005 je bilo v Sloveniji prijavljenih 48 EHEC-oku`b, v letu 2003 pa 58, to
pomeni 2,4 in 2,6 primerov/100.000 prebivalcev. Pri nas so pri bolnikih na{li EHEC-seve
E. coli iz skupin O157, O11 in O26 (2).
EHEC se pritrdijo na ~revesno sluznico in
povzro~ijo zna~ilne histopatolo{ke spremembe. Izlo~ajo toksin, imenovan verotoksin, ki
je zelo podoben {igovemu toksinu. Toksin ima
dve podenoti, A in B. Podenota B se veè na
specifi~ni glikolipid v evkariotskih celicah,
podenota A pa vstopi v celico in se razcepi
na dva dela: fragment A1 se veè na specifi~ni adenin na ribosomski podenoti; ribosomska
integriteta je poru{ena in sinteza beljakovin
se ustavi. To sposobnost ima ve~ serotipov, zlasti O157:H7. Lokalizacija tega glikolipida
v celi~nih membranah pojasni izven~revesne
okvare organov. [igov toksin je enterotoksin,
ki povzro~a izlo~anje teko~ine v tankem ~revesju zajca. Toksin je letalen za kulture celic
debelega ~revesja in je nevrotoksi~en. Toksi~en
je tudi za humane ledvi~ne mikrovaskularne
celice, kar pojasni spremembe, ki jih vidimo
pri HUS (21).
HUS je klini~ni sindrom, ki se kaè z akutno ledvi~no odpovedjo, hemoliti~no anemijo
in trombocitopenijo. Na osnovi epidemiolo{kih {tudij lo~imo dve obliki: tipi~no (epidemi~no) ali atipi~no (sporadi~no). Pribli`no
10 % otrok mlaj{ih od deset let z dokazano
oku`bo z E. coli O157:H7 razvije polno klini~no sliko HUS. HUS redkeje lahko povzro~ijo
oku`be z drugimi povzro~itelji ~revesnih
bolezni, kot so Shigella dysenteriae, Salmonella Typhi, C. jejuni in Yersinia pseudotuberculosis (22).
Tromboti~na trombocitopeni~na purpura (TTP) je tromboti~na mikroangiopatska
motnja, histolo{ko podobna HUS, ki prizadene odrasle, in jo spremljajo izrazite nevrolo{ke
spremembe. V vseh organih najdemo trombe tako pri TTP kot pri HUS. TTP se pojavi
teden dni po pojavu krvave driske. Prvi simptomi so trebu{ne kolike, bruhanje, vro~ina in
letargija. Bolnike je potrebno zdraviti v bolni{nici. Pribli`no polovica bolnikov s HUS
potrebuje dializo, tri ~etrtine pa transfuzije
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 53
eritrocitov in/ali trombocitov. Zapleti so mo`ni: kr~i, koma, hemoragi~ni in nehemoragi~ni
mo`ganski infarkti, perforacija kolona, pankreatitis, hipertenzija, ARDS, kardiomiopatija.
Slaba napoved HUS (smrt ali zgodnji razvoj
kroni~ne ledvi~ne odpovedi) je prisotna pri
15 % bolnikov. Tudi ve~ let po ozdravitvi lahko pride do kroni~ne ledvi~ne okvare (23).
Zdravljenje je simptomatsko, v~asih je nujna
presaditev ledvic. Antibioti~no zdravljenje se
ne priporo~a, je {kodljivo, ker lahko pride do
ve~jega spro{~anja toksina, ki se sistemsko
absorbira (23).
AMEBOZA
Ameboza je ena najbolj raz{irjenih parazitskih oku`b, ki jo povzro~a praìval Entamoeba
hystolitica. Letno zboli z invazivno obliko
bolezni 50 milijonov oseb (brez primerov na
Kitajskem) in umre pribli`no 40.000 do 110.000.
Dejavniki tveganja za huj{i potek oku`be
so otroci, predvsem novorojen~ki, nose~nice
in ènske po porodu, nedohranjeni, bolniki
zdravljeni s kortikosteroidi in bolniki z malignomi. Zajedavec kolonizira ~revesje, vdre
v ~revesno steno in povzro~a ~revesno amebozo, ki lahko povzro~a akutno drisko, kroni~no
drisko ali amebom. Prav tako lahko vdre
v kri in povzro~a zunaj~revesna àri{~a, v jetrih
pa hepatitis ali jetrni absces (24).
Amebni jetrni absces se pojavlja predvsem pri odraslih, pri mo{kih od sedem- do
dvanajstkrat pogosteje kot pri ènskah. Lahko
se pojavi hkrati s kolitisom (30–40 %), ve~inoma pa bolniki nikoli niso preboleli ~revesne
oku`be z izraènimi klini~nimi znaki (60–70%).
Bolniki zbolijo nenadoma, imajo visoko vro~ino (85–90 %) ter bole~ine v desni polovici
trebuha (84–90 %), v~asih ka{ljajo. Ve~ina ima
pove~ana in bole~a jetra (30–50 %). 35–50 %
bolnikov izrazito shuj{a. Amebni jetrni absces lahko prodre v trebu{no votlino v od dveh
do sedmih odstotkih, redkeje v perikardialni ali plevralni prostor. V drugih organih so
tak{ni abscesi redki. Deset odstotkov bolnikov z amebnim jetrnim abscesom ima tudi
plju~no amebozo, trije odstotki pa perikardialno amebozo. Mo`gansko amebozo so ugotovili
pri osmih odstotkih bolnikov, ki brez ustreznega zdravljenja lahko umrejo v od 12 do
72 urah (25).
Diagnozo postavimo s pomo~jo slikovne
diagnostike in serolo{kih testov. Rentgenska
slika plju~ pokaè dvignjeno desno prepono.
Z ultrazvo~no preiskavo prikaèmo v jetrih
homogeno hipoehogeno okroglo spremembo.
Aspiracijska punkcija abscesa je redko potrebna, pokaè sterilno rumenorjavo teko~ino,
brez vonja. S CT- ali MRI-preiskavo natan~neje prikaèmo tak{ne spremembe v trebuhu
ali prsnem ko{u. Z ve~kratnim pregledom blata lahko dokaèmo trofozoite ali ciste v blatu le
pri 8–40 % bolnikov z amebnim abscesom.
Indirektni hemaglutinacijski test je pozitiven
pri 90–99 % bolnikov z zunaj~revesno amebozo. Primeren je za dokazovanje aktivne
bolezni, ker je pozitiven od dva do {est mesecev po za~etku bolezni. Ob~utljiv in hiter je
encimsko imunski test (ELISA) (26).
Zunaj~revesno amebozo zdravimo z amebicidi, ki delujejo v svetlini ~revesja in v tkivih
(metronidazol, nato paromomicin). Paromomicin, ki deluje na ciste v ~revesju, ni registriran v Sloveniji. Kirur{ko zdravljenje je
potrebno pri bolnikih s sumom na rupturo
abscesa, pri sekundarni bakterijski oku`bi ali
~e zdravljenje z zdravili ni bilo uspe{no. Bolnike je potrebno {e nekaj ~asa slediti zaradi
prepre~itve ponovitve (24).
REAKTIVNI ARTRITIS
V prej{nem stoletju je Hans Reiter opisal primer bolnika s konjuktivitisom, negonokoknim
uretritisom in hudim poliartritisom po preboleli driski (27). Podobne primere so ugotovili
po izbruhu epidemije {igeloze med prvo in
drugo svetovno vojno. Izraz reaktivni artritis (RA) je uvedel leta 1969 Ahnoven s sod.,
ko je dokazal vnetje sklepov po driski z jersinio. RA je artritis, ki nastane med oku`bo ali
kmalu po njej, najpogosteje v prebavilih ali
se~ilih in ga uvr{~ajo med revmati~ne bolezni,
v kategorijo serolo{ko negativnih spondiloartritisov (28).
Epidemiologija. Pogostnost in pojavnost
bolezni sta te`ko ugotovljivi, ker ni zna~ilnega diagnosti~nega testa in ker bolniki pogosto pozabijo omeniti predhodno oku`bo. Po
Gramu negativne bakterije, ki povzro~ajo
~revesne nalezljive bolezni, lahko sproìjo
nastanek RA pri 1–15 % bolnikov. V Kanadi so ugotovili, da je letna pojavnost RA pri
bolnikih po oku`bi s kampilobaktrom 4,3, po
53
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 54
54
{igelozi pa 1,3 primerov/100.000 prebivalcev (29, 30). V epidemiolo{ki {tudiji na Danskem so dokazali, da RA ni tako redek pri
bolnikih, ki so se okuìli s hrano z netifusnimi salmonelami (31). Povzro~itelji ~revesnih nalezljivih bolezni, ki povzro~ijo nastanek
RA, so prikazani v tabeli 2. V patogenezi RA
je bistvena povezanost med HLA-B27 in
oku`bo. Pri bolnikih z RA nikoli ne dokaèmo revmatoidnega faktorja (32).
Klini~na slika. RA je bolezen mlaj{ih
odraslih, starih od 20 do 40 let. Po oku`bi
s ~revesnimi patogeni enako zbolita oba spola, medtem ko so mo{ki pogosteje prizadeti
po oku`bi s Chlamydia trachomatis. Bolezen
se za~ne z oku`bo prebavil ali se~il, redkeje
dihal. Nato sledi obdobje brez teàv, ki traja
od enega do {tiri tedne. Ob izbruhu sklepne
bolezni so bolniki lahko prizadeti in imajo
povi{ano telesno temperaturo. Vnetje sklepov
je obi~ajno nesomerno in oligoartikularno.
Pogosteje so prizadeti veliki sklepi nog (kolena, gle`nji, kolki). Bole~ine v predelu pete
bolniki te`ko prena{ajo. Lahko imajo otekle,
klobasaste prste. Od zunajsklepne prizadetosti
so najpogostej{i uretritis, sledijo mu konjuktivitis, uveitis, balanitis in stomatitis. Na
rentgenski sliki so vidni periostalna reakcija,
kostenenje narasti{~ tetiv ali nesomerni sakroiliitis (28).
Tabela 2. Dokazani in mo`ni ~revesni povzro~itelji reaktivnega
artritisa.
Povzro~itelji Dokazani
Bakterije
Zajedavci
Shigella flexneri
Mo`ni
Enteropatogena
Eschericha colli
Clostridium difficile
Salmonella Enteritidis
Salmonella Typhimurium Shigella sonnei
Campylobacter coli
Yersinia pseudotuberculosis Bacillus cereus
Campylobacter jejuni
Entamoeba hystolitica
Giardia lambia
Na Finskem so ugotovili, da imajo bolniki RA povpre~no od tri do pet mesecev, pri
15 % bolnikov pa nastane kroni~na oblika
bolezni. Tako ima kroni~ni RA 19 % bolnikov
po oku`bi z netifusnimi salmonelami in
s {igelo, 17 % bolnikov po oku`bi s klamidijami ter 4 % bolnikov po oku`bi z jersinijo (33).
Diagnoza. Ameri{ko zdruènje revmatologov (ASR) priporo~a naslednje dejavnike za
potrditev diagnoze RA:
• artritis, ki traja ve~ kot en mesec z uveitisom ali cervicitisom,
• artritis, ki traja ve~ kot en mesec in uveitis
ali cervicitis ali obojestranski konjuktivitis,
• kratkotrajni napadi artritisa in konjuktivitisa ali
• kratkotrajni napadi artritisa ve~ kot en
mesec, uretritis in konjuktivitis (34).
Sprejemljivej{i so kriteriji, ki so jih dolo~ili
na tretji mednarodni delavnici v Berlinu
leta 1995. Menili so, da je za potrditev diagnoze RA poleg asimetri~nega oligoartritisa,
predvsem na nogah, potrebno pri bolniku
dokazati tudi oku`bo (drisko ali vnetje se~il)
v zadnjih {tirih tednih ter izklju~iti druge
vzroke oligoartritisa (35).
Laboratorijsko lahko ugotovimo pospe{eno hitrost sedimentacije eritrocitov, blago
levkocitozo ter anemijo. Zelo pomembno je,
da dokaèmo povzro~itelja vnetne ~revesne
bolezni, ki je sproìla nastanek RA. Povzro~itelja bolezni dokaèmo s kulturo ali serolo{kimi
testi (34).
Zdravljenje. Laj{anje bole~in in umiritev
vnetja sta glavna cilja zdravljenja. V akutni
fazi RA zdravimo z nesteroidnimi analgetiki, svetujemo po~itek ter hladne obloge. Pri
obse`nem sklepnem izlivu opravimo izpraznilno in obenem diagnosti~no punkcijo sklepa.
Kratkotrajno ali dolgotrajno zdravljenje z razli~nimi protimikrobnimi zdravili, kot so
azitromicin, doksiciklin in rifampicin, se do
sedaj ni obneslo (36, 37).
LITERATURA
1. Thielman N, Guerrant R. Acute infectious diarrhea. N Engl J Med 2004; 350: 38–47.
2. In{titut za varovanje zdravja Republike Slovenije. Epidemiolo{ko spremljanje nalezljivih bolezni v Sloveniji
v letu 2004. Dosegljivo na: http://www.ivz.si/ivz/
3. Guerrant RL, Van Gilder T, Steiner TS, et al. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea. Clin
Infect Dis 2001; 32: 331–51.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 55
4. Rad{el - Medve{~ek A. ^revesne oku`be. In: Rad{el - Medve{~ek A, Marolt - Gomi{~ek M, eds. Infekcijske bolezni.
Ljubljana: Tangram; 2002. p. 84–96.
5. Chen PL, Chang CM, Wu CJ, et al. Extraintestinal focal infections in adult with nontyphoid Salmonella bacteraemia: predisposing factors and clinical outcome. J Intern Med 2007; 261: 91–100.
6. Shimoni Z, Pitlik S, Leibovici L, et al. Nontyphoid Salmonella bacteremia: age related differences to clinical presentation, bacteriology, and outcome. Clin Infect Dis 1999; 28: 822–7.
7. Miller SI, Pegues DA. Salmonella species, including Salmonella typhi. In: Mandel GL, Benett JE, Dolin R, eds.
Mandell, Douglas and Benett's principles and practice of infectious diseases. 5th ed. Vol 1. London: Churchill
Livingstone; 2000. p. 2344–62.
8. Richards AJ, Mootoo R. Salmonella arteritis. Ann Rheumat Dis 2002; 61: 477–81.
9. Nielsen H, Gradel KO, Schonheyder HC. High incidence of intravascular focus in nontyphoid Salmonella bacteremia in the age group above 50 years: a population – based study. APMIS 2006; 114: 641–5.
10. Butler T. Yersinia species, including plague. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and practice
of infectious diseases, 5th ed. Vol 2. London, Churchill Livingstone; 2000. p. 2406–11.
11. Bottone EJ. Yersinia enterocolitica: the charisma continues. Clin Microbiol Rev 1997; 10: 257–76.
12. Stolk - Engelaar VM, Hoogkamp - Korstanje JA. Clinical presentation and diagnosis of gastrointestinal infections
by Yersinia enterocolitica in 261 Dutch patients. Scand J Infect Dis 1996; 28: 571–5.
13. Hadau T, Elfarra M, Alauzet C, et al. Abdominal aortic aneurysm infected by Yersinia pseudotuberculosis. J Clin
Microbiol 2006; 44: 3457–8.
14. Hebel JL, Habif T. Erythema nodosum. Dosegljivo na: http://www. Emedecine.com/derm/topic138.htm
15. Blaser MJ. Campylobacter jejuni and related species. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and
practice of infectious diseases, 5th ed. Vol 2. London, Churchill Livingstone; 2000. p. 2276–84.
16. Allos BM. Campylobacter jejuni infections: update on emerging issues and trends. Clin Infect Dis 2001; 32: 1201–6.
17. Mishu B, Ilyas AA, Koski CL, et al. Serologic evidence of previous Campylobacter jejuni infections in patients
with the Guillain-Barre syndrome. Ann Intern Med 1993; 118: 947–53.
18. Blaser MJ. Campylobacter fetus: emerging infection and model system for bacterial pathogenesis at mucosal surfaces. Clin Infect Dis 1998; 27: 256–8.
19. Lawson JM. Update on Escherichia coli O157:H7. Curr Gastroenterol Rep 2004; 6: 297–301.
20. Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic ureamic syndrome.
Lancet 2005; 365: 1073–86.
21. Blackall DP, Marques MB. Hemolytic uremic syndrome revisited: Shiga toxin, factor H, and fibrin generation.
Am J Clin Pathol 2004; 121 Suppl: S81–8.
22. Lejko - Zupanc T, Rad{el - Medve{~ek A. Oku`be z Escherichia coli O157:H7. In: Gori{ek - Reber{ek J, ed. ^revesne oku`be. Maribor, Splo{na bolni{nica 1997: 101–9.
23. Razzag S. Hemolitic uremic syndrome: an emerging health risk. Am Fam Physician 2006; 74: 991–6.
24. Petri WA, Singh U. Diagnosis and management of amebiasis. Clin Infect Dis 1999; 29: 1117–25.
25. Hai AA, Singh A, Mittal VK. Amoebic liver abscess. Review of 220 cases. Int Surg 1991; 76: 81–3.
26. Petri WA, Singh U, Ravdin JI. Enteric amebiasis. In: Guerrant RL, Walker DH, Weller PF, eds. Tropical infectious diseases: priciples, pathogens, and practise. Vol 1. Philadelphia, Churchill Livingstone; 1999. p. 685–97.
27. Reiter H. Über eine bisher unerkannte Spirochaeteninfektion (Spirochaetosis arthritica). Dtsch Med Wschr 1916;
42: 1435–6.
28. Leirisalo - Repo M. Reactive arthritis. Scand J Rheumatol 2005; 34: 251–9.
29. Locht H, Molbak K, Krogfelt KA. High frequency of reactive joint symptoms after an outbreak of Salmonella
enteritidis. J Rheumatol 2002; 29; 767–71.
30. Pope JE, Krizova A, Garg AX, Thiessen - Philbrook H, Guimet JM. Campylobacter reactive arthritis: a systematic review. Semin Arthritis Rheum 2007; 12 March (Epub)
31. Carter JD. Reactive arthritis: defined etiologies, emerging pathophysiology, and unresolved treatment. Infect
Dis Clin N Am 2006; 20: 827–47.
32. Bengtsson A, Ahlstrand C, Lindstrom FD, Kihlstrom E. Bacteriological findings in 25 patients with Reiter's syndrome (reactive arthritis). Scand J Rheumatol 1983; 12: 157–60.
33. Galadari I, Galadari H. Nonspecific urethritis and reactive arthritis. Clin Dermatol 2004; 22: 469–75.
34. Rihi M, Klos A, Kohler L, Kuipers JG. Infection and musculosketal conditions: reactive arthritis. Best Pract Res
Clin Rheumatol 2006; 20: 1119–37.
35. Kingsley G, Sieper J. Third international workshop on reactive arthritis. Ann Rheum Dis 1996; 55: 564–84.
36. Laasila K, Laasonen L, Leirisalo - Repo M. Antibiotic treatment and long term prognosis of reactive arthritis.
Ann Rheum Dis 2003; 62: 655–8.
37. Kvien TK, Gaston JS, Bardin T, et al. Three months treatment of reactive arthritis with azithromycin: a EULAR
double blind, placebo controlled study. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1113–9.
55
crevesne.qxd
56
2.11.2007
8:13
Page 56
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 57
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 57–60
Alenka Andlovic1
Redki povzro~itelji gastroenteritisa
v Sloveniji – primer vnosa bakterije
Vibrio cholerae v Slovenijo
Rare Cause of Gastroenteritis in Slovenia – A Case of Imported
Vibrio cholerae Infection in Slovenia
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: kolera, Vibrio choleare
V prispevku je prikazan primer ~revesne oku`be z bakterijo Vibrio cholerae pri tridesetletni
ènski, ki se je iz Indije vrnila z diarejo brez huj{e dehidracije. Iz vzorca blata smo izolirali
epidemi~ni sev Vibrio cholerae O1. To je prvi laboratorijsko potrjen primer vnosa kolere v Slovenijo.
ABSTRACT
KEY WORDS: cholera, Vibrio cholerae
This article reports an enteric infection with Vibrio cholerae in a 30-years old woman who
returned from India with diarrhea, but without severe dehydration. Vibrio cholerae O1 was
cultured from her stool sample. This is the first laboratory confirmed case of imported cholera
in Slovenia.
1
Svet. Alenka Andlovic, dr. med., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerza
v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1525 Ljubljana.
57
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 58
A. ANDLOVIC REDKI POVZROÎTELJI GEC V SLOVENIJI – PRIMER VNOSA BAKTERIJE
UVOD
58
Kolera ni samo zgodovinska zanimivost,
ampak je {e vedno smrtno nevarna bolezen
svetovnega pomena. V deèlah, kjer nimajo
vsi dostopa do zdrave pitne vode in so sanitarne razmere neustrezne, sta obolevnost in
smrtnost visoki.
Izraz školera’ je rezerviran za bolezen, ki
je posledica oku`be s toksigenimi sevi Vibrio
cholerae O1 in O139, ki sta do sedaj edini serolo{ki skupini, ki povzro~ata epidemi~no obliko
bolezni (1, 2).
Vibrio cholerae O1 delimo v 2 biotipa, klasi~nega in El Tor, in v dva glavna serotipa,
Inaba in Ogawa.
Kolera se je v za~etku 19. stoletja (1817)
raz{irila iz Bengalije po vsem svetu v ve~
pandemi~nih valovih. V obdobju industrijske
revolucije je v hitro rasto~ih evropskih mestih
pri{lo do obse`nih epidemij z visoko smrtnostjo. Te epidemije so mo~no pospe{ile razvoj
javnega zdravstva in izbolj{anje oskrbe s pitno vodo ter odstranjevanje odplak. V dràvah,
kjer so uvedli ustrezne ukrepe, se kolera ni
ve~ mogla {iriti.
Epidemiologija kolere se je bistveno spremenila v devetdesetih letih prej{njega stoletja.
Leta 1991 se je po ve~ kot sto letih ponovno
pojavila v Latinski Ameriki in po razpadu Sovjetske zveze v propadajo~ih mestih v centralni
Aziji. Leta 1992 se je v Indiji pojavil nov epidemi~en sev serotip O139 (1, 2) in povzro~il
obse`no epidemijo. V zadnjih letih je najve~
primerov kolere v podsaharski Afriki (3, 4).
Zaradi hitrega transporta in potovanj prihaja
do vnosa kolere tudi v evropske dràve (5–7).
PRIKAZ PRIMERA
Tridesetletna ènska je zbolela za gastroenterokolitisom na turisti~nem potovanju po
Indiji, kjer je v organizirani skupini turistov potovala po ve~ indijskih dràvah od
27. 4. do 5. 5. 2007. V tem ~asu je ve~ sopotnikov zbolelo z drisko, verjetno so vsaj nekateri
jemali antibiotike. Po vrnitvi v Slovenijo je
zaradi persistentne driske obiskala svojo zdravnico, ki ji je predpisala ciprofloksacin in
poslala blato na mikrobiolo{ko preiskavo. Bolnica ni potrebovala hospitalizacije. Prvi vzorec
blata smo prejeli 9. 5. 2007. Iz blata smo osamili bakterijo Vibrio cholerae O1. Pri kontroli
blata 21. 5. 2007 vibrija kolere nismo ve~ na{li v vzorcu.
Kontakti
Po postavljeni diagnozi in prijavi povzro~itelja
epidemiolo{ki slu`bi so nam obmo~ni zavodi za zdravstveno varstvo iz Ljubljane, Kopra,
Nove Gorice, Celja in Murske Sobote poslali
vzorce sopotnikov, ki so imeli prebavne teàve, skupno osem vzorcev. Nekateri bolniki so
prejeli antibiotike (ciprofloksacin, pefloksacin). Iz nobenega vzorca nismo osamili vibrija
kolere. Pri potnici iz Tolmina, ki je imela drisko na potovanju in je prejela ciprofloksacin,
smo izolirali bakterijo Aeromonas hydrophila, ob~utljivo za ciprofloksacin.
METODE IN REZULTATI
Vzorec blata smo zasejali na standardna goji{~a za koprokulturo, med katerimi ni selektivnega goji{~a za vibrije. Izolirani sev vibrija smo
potrdili z izbranimi biokemi~nimi testi in serologijo. Drugih ~revesnih patogenih bakterij
(salmonele, {igele, kampilobaktri) nismo na{li.
Kultivacija
Na krvnem agarju z ov~jo krvjo so po dveh
dneh porasle hemoliti~ne kolonije, pozitivne na encim oksidazo. Kolonije smo izolirali
v ~isti kulturi in jih nato biokemi~no identificirali (8, 9) z API ID 32 GN in API 32 E
(bioMerieux, Francija). Nato smo kulturo serotipizirali in precepili na selektivno goji{~e
za vibrije s tiosulfatom, citratom in òl~nimi
solmi TCBS (angl. thiosulfate citrate bile salts
sucrose agar) in na Kliglerjev sladkor. Na TCBS
so po inkubaciji porasle rumene kolonije (zaradi zna~ilne fermentacije saharoze) premera
2–3 mm. Citokrom-oksidazni test je bil pozitiven. Na Kliglerjevem sladkorju je sev fermentiral glukozo brez plina, ne pa laktoze niti ni
izdeloval H2S. V mikroskopskem preparatu,
obarvanem po Gramu, smo na{li zna~ilne po
Gramu negativne upognjene pali~ice.
Serolo{ka identifikacija
V. cholerae O1 in O139 (8, 9)
Sveò kulturo s krvnega agarja smo aglutinirali na objektnem stekelcu. Kulturo smo najprej
aglutinirali s polivalentnim antiserumom
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 59
proti Vibrio cholerae O1 in antiserumom
proti serotipu O139, nato pa potrdili rezultat
aglutinacije z monovalentnima antiserumoma
proti serotipoma Inaba in Ogawa skupine O1
(Mast Assure-Vibrio cholerae antisera, Mast
Diagnostics, Velika Britanija).
Aglutinacija s polivalentnim antiserumom proti Vibrio cholerae O1 je bila mo~no
pozitivna, z antiserumom proti serolo{ki skupini O139 pa kultura ni aglutinirala. Kultura
je nadalje aglutinirala z antiserumom Inaba,
ne pa z antiserumom Ogawa, kar zadostuje
za identifikacijo izolata kot V. cholerae O1.
Dolo~itev biotipa
Sev je bil hemoliti~en na ov~jem krvnem agarju, kar je zna~ilno za biotip El Tor.
Odpornost proti antibiotikom
(10, 11)
Izolatu smo dolo~ili odpornost proti antibiotikom po metodi Bauerja in sodelavcev
(1966) (8) z metodo difuzije v agarju po CLSI
(angl. Clinical and Laboratory Standards Institute, prej NCCLS) (10) z antibioti~nimi diski,
vsebujo~imi ampicilin (10 µg), eritromicin
(15µg), tetraciklin (30µg), ciprofloksacin (5µg),
trimetoprim-sulfametoksazol (1,25/23,75 µg)
in kloramfenikol (30 µg). Za kontrolni sev smo
uporabili bakterijo Escherichia coli ATTC 25922.
Sev je bil dobro ob~utljiv za naslednje antibiotike: eritromicin, tetraciklin, ciprofloksacin,
trimetoprim-sulfametoksazol in kloramfenikol ter zmerno ob~utljiv za ampicilin.
O rezultatu smo obvestili osebno zdravnico bolnice v pristojnem zdravstvenem domu,
Zavod za zdravstveno varstvo Ljubljana, In{titut
za varovanje zdravja in Kliniko za infekcijske
bolezni in vro~inska stanja v Ljubljani.
Sev smo shranili za nadaljnja testiranja.
RAZPRAVA
Kljub naporom za omejitev bolezni {tevilo
primerov kolere na svetu po podatkih SZO
nara{~a. Zaradi {tevilnih in hitrih mednarodnih potovanj prihaja do vnosa kolere v razvite
deèle. Ekolo{ke {tudije so pokazale, da je bakterija Vibrio cholerae prebivalka povr{inskih
vod v {tevilnih podro~jih sveta in da njena eradikacija ni mo`na (1, 12). V nerazvitih deèlah
se kolera obi~ajno prena{a s kontaminirano
vodo, medtem ko v razvitih deèlah najve~krat pride do prenosa preko nezadostno
toplotno obdelanih morskih sadeèv (12).
Na{i potnici je uspelo pripotovati iz Indije
v Slovenijo zaradi la`je oblike bolezni. Verjetno je è v Indiji jemala antibiotik (telefonski
pogovor z bolnico). Tudi njen vzorec blata ni
imel izgleda riève vode, ampak je bilo blato
mehko. Vir oku`be pri na{i bolnici ni znan.
V skupini turistov, v kateri je potovala, je imelo prebavne motnje {e nekaj drugih potnikov.
Po vrnitvi s potovanja se je zaradi driske
oglasila pri splo{ni zdravnici, ki ji je predpisala antibiotik ciprofloksacin in poslala vzorec
blata na mikrobiolo{ko preiskavo. Pri kontrolnem pregledu ~ez deset dni zaradi {e vedno
trajajo~ih prebavnih teàv povzro~itelja kolere nismo ve~ izolirali.
Serotip Inaba, ki smo ga izolirali pri bolnici, se je pojavil in raz{iril v Indiji leta 2004,
ko je v ve~ endemi~nih podro~jih postopoma
nadomestil serotip Ogawa (13).
SZO je poro~ala o izbruhih kolere v Afriki
leta 2005 (3), leta 2006 v Sudanu in Angoli.
Septembra 2007 so poro~ali o primerih oku`be z Vibrio cholerae O1 serotip Inaba v ve~
provincah na severu Iraka (4). Leta 2006 so
poro~ali o 49 primerih vnesene kolere v Anglijo in Wales (14), o enem vnesenem primeru
v Italijo (5) in enem v [vico (6).
ZAKLJUÊK
V Sloveniji je bil to prvi laboratorijsko potrjen primer vnosa epidemi~nega seva Vibrio
cholerae O1 serotip Inaba. Izolirani sev je bil
dobro ob~utljiv za testirane antibiotike.
Laboratorij za bakteriolo{ko diagnostiko
~revesnih infekcij In{tituta za mikrobiologijo
in imunologijo Medicinske fakultete v Ljubljani je o izolatu takoj telefonsko obvestil
epidemiolo{ko slu`bo na Zavodu za zdravstveno varstvo Ljubljana, ki je nato obvestila
In{titut za varovanje zdravja. Do pojava novih
primerov kolere pri sopotnikih ali ljudeh, ki
so bili v stiku z bolnico, ni pri{lo.
@e splo{ni zdravniki morajo pomisliti na
mo`nost kolere pri vseh bolnikih, ki se vra~ajo iz endemskih krajev (Indija, Afrika) in
imajo prebavne motnje, saj je klini~na slika
lahko blaga.
59
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 60
A. ANDLOVIC REDKI POVZROÎTELJI GEC V SLOVENIJI – PRIMER VNOSA BAKTERIJE
Vsi zdravniki morajo pri klini~nem sumu
na kolero o tem telefonsko obvestiti mikrobiolo{ki laboratorij, da lahko pripravi ustrezna
goji{~a, saj selektivna goji{~a za vibrije niso
del rutinske bakteriolo{ke preiskave blata
v razvitem svetu. Podatki o klini~ni sliki in
potovanju bi morali biti obvezno navedeni na
spremnem listu. Na{ izolat moramo poslati
{e v referen~ni laboratorij za potrditev identifikacije biotipa in za dolo~itev enterotoksina.
LITERATURA
60
1. Bennish, M. L. … Cholera: pathophysiology, clinical features, and treatment. In Vibrio cholerae and Cholera: Molecular to Global Perspectives, pp. 229–55. Edited by I. K. Wachsmuth, P. A. Blake and O. Olsvik. Washington, DC:
American Society for Microbiology; 1994: 229–55.
2. Albert, M. J., M. Ansaruzzaman, P. K. Bardhan, et al. Large epidemic of cholera like disease in Bangladesh caused by Vibrio cholerae O139 synonim Bengal. Lancet 1993; 342: 387–90.
3. WHO (2006). Cholera 2005. Wkly Epidemiol Rec 81, 297–308.
4. WHO (2007). Cholera, Iraq. Wkly Epidemiol Rec 37, 321–2.
5. NOIDS (Statutory Notifications of Infectious Diseases) Weekly report, Week 5, 11, 17, 23, 29, 35, 37, 38, 39, 40,
41, 47, 49, 50 and 52. 2006. http://www.hpa.org.uk/infections/topics-az/noids/archive.htm
6. WHO, Weekly epidemiological record. No 43.2006: 81 page 409–16.
7. WHO, Weekly epidemiological record. No 34/5. 2006: 81 page 325–40.
8. Laboratory Methods for the diagnosis of Epidemic Dysentery and Cholera. Centers for Disease Control and Prevention Atlanta, Georgia 1999.
9. Kay BA, Bopp CA, Wells JG. Isolation and identification of Vibrio cholerae O1 from fecal specimens. In:
Wachsmuth IK, Blake PA, and Olsvik O., ed. Vibrio cholerae and cholera: molecular to global perspectives. Washington, DC: ASM Press; 1994: 3–25.
10. Bauer AW, Kirby WM, Sherris JC et al. Antibiotic susceptibility testing by a standardized single disc diffusion
method. Am J Clin Pathol 1969 45, 493-6.
11. Clinical and Laboratory Standards Institute 2007. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility testing;
Seventeenth Informational Supplement M100–S17.
12. Sack DA, Sack RB, Nair GB, et al. Cholera. Lancet 2004; 363: 223–33.
13. Dutta B, Ghosh R., Sharma, et al. Spread of cholera with newer clones of Vibrio cholerae O1 El Tor, serotype
Inaba, in India. J Clin Microbiol 2006 Sep; 44 3391–3.
14. Promed-mail. Cholera, Diarrhea and Dysentery update 2007. Promed-mail-2007; 14. sep. 2007.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 61
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 61–68
Mateja Polj{ak - Prijatelj1, Andrej Steyer2, Janet Zim{ek Mijovski3, Katarina Kova~4
Virusni povzro~itelji ~revesnih oku`b
Viral Causes of Gastroenteritis
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: gastroenteritis, virusne bolezni, rotavirus, adenovirusi, kaliciviride astrovirus
Akutni virusni gastroenteritis je pogosta bolezen, ki prizadene otroke vseh starosti, pa tudi
odrasle. Med virusi so najpomembnej{i povzro~itelji gastroenteritisa rotavirusi, ~love{ki kalicivirusi (noro- in sapovirusi), enteri~ni adenovirusi in astrovirusi. Poleg teh so v iztrebkih bolnih
in zdravih ljudi na{li {e koronaviruse, toroviruse, pikobirnaviruse, adenoviruse drugih skupin in pikornaviruse. Pogosto etiolo{kega povzro~itelja v preiskovanih vzorcih ne dokaèmo.
Na In{titutu za mikrobiologijo in imunologijo Medicinske fakultete v Ljubljani smo v enoletnem obdobju med junijem 2006 in junijem 2007 pregledali 2558 vzorcev hospitaliziranih
bolnikov iz Univerzitetnega klini~nega centra v Ljubljani. Pri 1105 (43,2 %) bolnikih smo dolo~ili viruse v iztrebkih z encimsko imunsko metodo. Med 1105 vzorci so bili najpogosteje dolo~eni
kalicivirusi, tj. pri 546 bolnikih (49,4 %), sledijo rotavirusi pri 336 (30,4 %), astrovirusi pri 45 (4 %)
in adenovirusi 40/41 pri 40 (3,6 %) bolnikih. Molekularna dolo~itev rotavirusov in kalicivirusov poteka od leta 1999. Rotavirusni genotipi G, ki kroìjo v Sloveniji, so od G1 do G4, G9,
v letu 2006 se je prvi~ pojavil tudi G12. Med genotipi P so najpogostej{i P[8], sledita P[4] in
P[6]. Pri rotavirusih smo retrospektivno dolo~ili tudi genotipe v obdobju 1988–1994. Pri kalicivirusih prevladujeta genotipa G7II/4b – GII/4b, v letu 2006 se je pojavil nov genotip GII/7.
Pri vzorcih iz epidemij smo dolo~ili tudi genotip GI/6.
ABSTRACT
KEY WORDS: gastroenteritis, rotavirus, adenoviruses, kaliciviridae astrovirus
Acute gastroenteritis is one of the most common illnesses affecting infants, children and adults
worldwide. The most important viral causative agents are rotaviruses, human caliciviruses
(noro- and sapoviruses), enteric adenoviruses and astroviruses. In addition to these, coronaviruses, toroviruses, picobirnaviruses, non-group F adenoviruses and picornaviruses have
been found in the stools of humans with gastroenteritis, but also in healthy individuals.
Frequently the etiologic agent can not be found in the specimens tested. The diagnostic gap
can be reduced through the use of molecular methods.
At the Institute of Microbiology and Immunology, Faculty of Medicine, University of
Ljubljana, 2.558 stool specimens from hospitalized patient were tested in the period from
June 2006 to June 2007. In 1.105 (43,2 %) samples, viral antigens were detected using the enzyme
1
Strok. svet. dr. Mateja Polj{ak - Prijatelj, univ. dipl. biol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo,
Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.
2 Asist. dr. Andrej Steyer, univ. dipl. mikrobiol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska
fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.
3
Janet Zim{ek Mijovski3, univ. dipl. mikrobiol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska
fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.
4 Katarina Kova~, univ. dipl. mikrobiol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta,
Univerza v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.
61
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 62
M. POLJ[AK - PRIJATELJ, A. STEYER, J. ZIM[EK MIJOVSKI, K. KOVA^ VIRUSNI POVZROÎTELJI …
immuno assay. Among these, caliciviruses were detected in 546 (49,4 %), rotaviruses in 336
(30,4 %), astroviruses in 45 (4 %) and adenoviruses 40/41 in 40 (3,6 %) samples.
Since 1999 molecular methods have been used to determine rotavirus and calicivirus genotypes. Rotavirus genotypes G1 to G4, G8, and G9 were detected and in addition G12 was
detected for the first time in Slovenia. As expected the most prevalent P genotype was P[8],
a rare one was P[4], and only one strain was found to have P[6] genotype specificity. The most
frequent calicivirus, i. e. norovirus genotypes, were G7II/4b and GII/4b. In the year 2006,
genotype G7II – GII/7 have appeared for the first time. From outbreak specimens, genotype
GI/6 were also detected.
UVOD
600
Tabela 1. Epidemiolo{ki vzorci virusnih povzro~iteljev gastroenteritisa (1).
Virusi
546
500
400
{tevilo
62
Akutni virusni gastroenteritis je pogosta bolezen, ki prizadene otroke vseh starosti, pa tudi
odrasle. Klini~ni znaki so lahko blagi ali resni
z dehidracijo ali celo smrtjo. Ogroèni so predvsem dojen~ki, majhni otroci in starostniki.
Oku`ba z gastroenteriti~nimi virusi je pogosto tudi asimptomatska. Med virusi so najpomembnej{i povzro~itelji gastroenteritisa
rotavirusi, ~love{ki kalicivirusi (noro- in sapovirusi), enteri~ni adenovirusi in astrovirusi.
Poleg teh so v iztrebkih bolnih in zdravih ljudi
na{li {e koronaviruse, toroviruse, pikobirnaviruse, adenoviruse drugih skupin in pikornaviruse. Pogosto etiolo{kega povzro~itelja
v preiskovanih vzorcih ne dokaèmo.
Virusni gastroenteritis se pojavlja v dveh
razli~nih epidemiolo{kih vzorcih, endemi~nem in epidemi~nem (1) (tabela 1).
[ele v sedemdesetih letih preteklega stoletja so z direktno elektronsko mikroskopijo
dokazali viruse kot povzro~itelje akutnega
gastroenteritisa. Najprej so odkrili virus Norwalk leta 1972 v iztrebkih osnovno{olskih
otrok, ki so oboleli med epidemijo v mestu
Norwalk, Ohio (2). V naslednjih letih so
z elektronsko mikroskopijo identificirali in
potrdili {e rotaviruse (75–85 nm) (3), danes
najpomembnej{e povzro~itelje endemi~nih
drisk pri otrocih, nato pa {e enteri~ne adenoviruse (90 nm) (4) in druge male viruse
z zna~ilno morfologijo povr{ine – astroviruse (32 nm) (5,6) in kaliciviruse (38 nm), dveh
razli~nih morfolo{kih oblik, danes imenovane norovirusi in sapovirusi (7).
Vloga koronavirusov (8) in torovirusov (9), pikobirnavirusov (10), zunaj~revesnih
adenovirusov (4) in pikornavirusov – virusov
Aichi (11) pri gastroenteritisih {e ni pojasnjena. Na In{titutu za mikrobiologijo in
imunologijo MF smo v enoletnem obdobju
med junijem 2006 in junijem 2007 pregledali 2558 vzorcev hospitaliziranih bolnikov iz
Prenos
336
300
200
100
45
40
Astrovirusi
Adenovirusi
40/41
0
Kalicivirusi
Rotavirusi
Slika 1. Virusi dolo~eni z encimsko imunsko metodo od junija 2006
do junija 2007 (podatki In{tituta za mikrobiologijo MF).
Rezervoar
Imunski status
Imunost
Javno zdravje
Endemi~ni gastroenteritis pri otrocih
Epidemi~ni
gastroenteritis
Rotavirusi skupine A
Astrovirusi
Enteri~ni adenovirusi
Kalicivirusi
Rotavirusi sk. C?
Torovirusi?
Coronavirusi?
Medsebojni stiki
Kapljice in aerosoli
Izbruhanina
Kalicivirusi
Rotavirusi sk. B
Astrovirusi
^lovek
Specifi~na protitelesa
do petega leta
Dobra
Vakcine (rotavirusi sk. A)
Hrana
Voda
Medsebojni stiki
Kapljice in aerosoli
^lovek in ìvali
Serokonverzija
Kratkotrajna
Epidemiolo{ki
nadzor, kontrola
hrane in vode
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 63
Univerzitetnega klini~nega centra v Ljubljani. Pri 1105 (43,2 %) bolnikih smo dolo~ili
viruse v iztrebkih z encimsko imunsko metodo. Med 1105 vzorci so bili najpogosteje
dolo~eni kalicivirusi pri 546 bolnikih (49,4 %),
sledijo rotavirusi pri 336 (30,4 %), astrovirusi pri 45 (4 %) in adenovirusi pri 40 (3,6 %)
bolnikih (slika 1).
ROTAVIRUSI
Rotaviruse uvr{~amo v rod Rotavirus druìne Reoviridae. So virusi brez ovojnice, imajo
dvo- ali troslojno proteinsko kapsido, premera 60–80 nm, genom je iz 11 linearnih odsekov
dvojnovija~ne RNA. Genom kodira {est strukturnih in {est nestrukturnih proteinov. Glede
na virusno strukturo in imunolo{ko reaktivnost
proteina notranje kapside VP6, rotaviruse
uvr{~amo v sedem skupin, A–G. V najpogostej{i skupini A {e dodatno dolo~amo {tiri
podskupine – I, II, I+II, nonI, nonII. Ker
imata proteina zunanje kapside VP4 in VP7
tudi nevtralizacijske zna~ilnosti, se je uveljavil na~in dvojne tipizacije in uvr{~anja. Tako
je najmanj 14 serotipov glede na lastnosti proteina VP7 (G-serotipi) in 20 serotipov glede
na lastnosti proteina VP4 (P-serotipi). Vse
serotipe so {e dodatno razlikovali po sekveniranju odgovarjajo~ih genov v genotipe. Vsi
serotipi in genotipi G se ujemajo, serotipi P
in genotipi P pa ne (12). Proteinska kapsida
je zelo stabilna predvsem v okolju s povi{ano
koncentracijo Ca2+-ionov. Rotavirusi so infektivni v pH-obmo~ju 3–9. V okolju pa lahko
ostanejo v iztrebkih infektivni tudi ve~ mesecev pri temperaturi +4 °C ali celo +20 °C.
Rotavirusi so najpomembnej{i povzro~itelji
hudih drisk pri dojen~kih in malih otrocih.
Novorojen~ki obolevajo redkeje. Pri odraslih
so subklini~ne oku`be pogoste, obi~ajno brez
klini~nih znakov. Oku`be so pogoste v razvijajo~ih se in v razvitih dràvah. Virusi se
prena{ajo predvsem fekalnooralno (13).
Klini~ni znaki rotavirusnega gastroenteritisa niso dovolj zna~ilni za razlikovanje
med rotavirusno oku`bo in oku`bo z drugimi povzro~itelji. Virusi se izlo~ajo v iztrebku
v velikem {tevilu – 1011, to pa je omogo~ilo razvoj razli~nih diagnosti~nih testov: neposredno
elektronsko mikroskopijo, encimsko imunske
teste za dolo~evanje antigenov, aglutinacijske
teste, poliakrilamidno elektroforezo virusne
ribonukleinske kisline in v zadnjih letih
veri`no reakcijo s polimerazo s predhodno
reverzno transkripcijo (RT-PCR).
V Sloveniji poteka molekularna dolo~itev
rotavirusov od leta 1999. Retrospektivno smo
dolo~ili tudi genotipe v obdobju 1988–1994 (14)
(slika 2).
Prav z molekularnimi metodami – genotipizacijo, sekveniranjem in filogenetsko analizo – so ugotovili, da so sevi pri ljudeh zelo
raznoliki. Pogost je genski premik, katerega
100 %
90 %
NT
G3–G4
G1–G9
G1–G4
G12
G9
G4
G3
G2
G1
80 %
70 %
60 %
50 %
40 %
30 %
20 %
10 %
0%
1988–1994
1999
2001
2001–2002
Leto
Slika 2. Rotavirusni genotipi po letih (podatki In{tituta za mikrobiologijo MF).
2003
2005–2006
63
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 64
{olskih otrocih (17), pri bolnikih z imunsko
pomanjkljivostjo (18) ter pri bolnikih po transplantaciji kostnega mozga (19). Adenoviruse se lahko dolo~i s tradicionalnimi metodami
v celi~nih kulturah, nevtralizacijskimi testi,
imunofluorescenco in encimsko imunskimi
metodami (20). ^revesne adenoviruse razlikujemo od ostalih podskupin s serolo{ko analizo in restrikcijskimi vzorci virusne DNA (21).
V zadnjih letih so se raz{irile molekularne
tehnike PCR, s katerimi dobimo rezultat è
v nekaj urah, dolo~imo pa lahko 10–100 kopij
virusnega gemoma (22). Molekularne metode so zelo uporabne pri diagnostiki adenovirusnih oku`b pri bolnikih po transplantaciji
kostnega mozga in drugih organov (23, 24),
bolnikih z aidsom (25), kjer so oku`be s ~revesnimi adenovirusi pogosto fatalne. Protokoli diagnosti~nih postopkov pa morajo biti
evalvirani za specifi~nost in ob~utljivost za vse
znane najpogosteje kroè~e adenoviruse, da
lahko z njimi razlikujemo posamezne podskupine (26).
posledica je razli~nost rotavirusnih G- in
P-genotipov, ter genski odmik, s katerim nastajajo novi virusi s prerazporejenim genomom
pri ljudeh in ìvalih. Tako sta nastala genotipa G9 in G12, ki se {irita tudi v Sloveniji (15).
Z rezultati dobljenimi z molekularnimi metodami spoznavamo sorodnost med kroè~imi
sevi, razlike v infektivnosti in dinamiki posameznih sevov. Lahko razlikujemo med rotavirusi skupine A in rotavirusi skupin B in C,
ki sta redki, vendar ti virusi povzro~ajo resne
klini~ne znake.
ADENOVIRUSI
^love{ki adenovirusi (druìna Adenoviridae)
so ikozaedri~ni virusi brez ovojnice, velikosti
90 nm, z genomom iz linearne dvojnovija~ne
DNA. Druìni sestavljata dva rodova, Mastadenovirus in Aviadenovirus. Vse ~love{ke adenoviruse uvr{~amo v rod Mastadenovirus
v {est podskupin A–F in 51 serotipov (16).
Enteri~ni adenovirusi podskupine F, serotipov 40 in 41, se razlikujejo od ostalih adenovirusov, so stabilni pri nizkem pH, òl~ni
in ~revesni encimi nanje nimajo vpliva, tako
se lahko razmnoùjejo v ~revesu do visokih
titrov. Povzro~ajo bistveno manj oku`b kot
rotavirusi. Pogosti so pri otrocih do starosti
treh let, toda oku`be se pojavljajo tudi pri
KALICIVIRUSI (NOROVIRUSI
IN SAPOVIRUSI)
Viruse Norwalk so odkrili leta 1972 v iztrebkih osnovno{olskih otrok, ki so oboleli med
epidemijo v mestu Norwalk, Ohio. Med vse-
7
6
5
Prijavljeni izbruhi
64
4
3
2
1
0
jan
feb
mar
apr
2003
maj
2004
jun
2005
Slika 3. [tevilo prijavljenih epidemij v letih 2003–2007 (podatki IVZ).
jul
avg
2006
sep
okt
2007 (do 31. 5.)
nov
dec
2.11.2007
8:13
Page 65
mi virusi so bili ti sploh prvi, ki so jih povezali z gastroenteri~nimi oku`bami. Vloga teh
virusov kot pomembnih patogenov pa je dolgo ostala vpra{ljiva. Viruse Norwalk (27 nm)
so namre~ opaàli v elektronskem mikroskopu
zelo redko, v celi~nih kulturah in poskusnih
ìvalih se sploh niso razmnoèvali. V elektronskem mikroskopu so opazili {e ve~ morfolo{ko
podobnih virusov, ki so jih poimenovali »mali
okrogli strukturirani virusi« (angl. Small
Round Structured Viruses – SRSV). Vsi so bili
antigensko razli~ni od prototipnih Norwalk
virusov, kajti s protitelesi bolnikov z imunsko
elektronsko mikroskopijo niso dobili zna~ilnih virusnih agregatov. Novoodkrite viruse so
zato poimenovali po geografskem podro~ju,
kjer so jih na{li. Z molekularnimi metodami,
RT-PCR in sekveniranjem, so dobili vpogled
v virusni genom in ~love{ke enteri~ne kaliciviruse uvrstili v dva rodova – Norovirus in
Sapovirus druìne Caliciviridae (27) – oba
rodova pa {e v ve~ podskupin in te v ve~je {tevilo genotipov (28). [e vedno je zelo malo
znanega o replikaciji ~love{kih kalicivirusov
v celi~nih kulturah, predvidevajo pa, da pri
replikaciji in translaciji sodelujejo celi~ni
proteini (29). Prenos virusov je fekalnooralni,
virusi se raz{irijo med ljudmi z neposrednim
stikom ali s kontaminirano hrano in vodo.
Bruhanje je obi~ajno in viruse najdemo tudi
v izbruhani masi. Aerosoli pri bruhanju so
pomembni pri prenosu oku`b. Klini~ni znaki so blagi, bolezen sama mine, parenteralna
rehidracija in hospitalizacija so potrebni le
redkokdaj. Sporadi~ne oku`be in epidemije
opaàmo tudi v Sloveniji preko vsega leta.
RT-PCR z oligonukleotidnimi za~etniki, usmerjenimi proti ohranjeni regiji polimeraznega
gena, je postala zlati standard v diagnostiki.
[tevilo prijavljenih epidemij v letih je razvidno iz slik 3 in 4.
ASTROVIRUSI
^love{ke astroviruse uvr{~amo v druìno Astroviridae. So virusi brez ovojnice, genom je
enojnovija~na RNA, pozitivne polarnosti (30).
V elektronskem mikroskopu so astrovirusi
kroglasti virusi 35–40 nm z zna~ilno pet- do
{estkrako zvezdasto obliko povr{ine, po kateri so dobili tudi ime. V za~etku bolezni se
izlo~ajo v iztrebkih v velikem {tevilu. Za razliko od kalicivirusov se razmnoùjejo omejeno
tudi v celi~ni kulturi (31). Zna~ilnosti astrovirusne replikacije v celicah in vitro je opisalo
ve~ avtorjev (32, 33). Z razvojem ob~utljivih
testov z monoklonskimi protitelesi so potrdili astroviruse kot pogostej{e povzro~itelje
drisk pri otrocih (34). Z imunsko elektronsko
mikroskopijo, nevtralizacijskimi testi in tipsko
specifi~nimi encimsko imunskimi metodami
so dolo~ili osem razli~nih serotipov, od katerih je najpogostej{i serotip 1 (35). Z uvedbo
RT-PCR so dolo~ili astroviruse kot povzro~itelje akutnega gastroenteritisa v 5–10 % pri
otrocih mlaj{ih od dveh let, pri starej{ih
otrocih se virusi pogosto asimptomatsko izlo~ajo (36). Epidemije povzro~ene z astrovirusi
1000
900
800
700
Oboleli v izbruhih
crevesne.qxd
600
500
400
300
200
100
0
2003
2004
2005
Slika 4. [tevilo obolelih v epidemijah v letih 2003–2007 (podatki IVZ).
2006
2007 (do 31. 5.)
65
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 66
prizadenejo vse starostne skupine. Viruse
so na{li tudi v {koljkah (37).
TOROVIRUSI
66
Toroviruse uvr{~amo v druìno Coronaviridae (38). So virusi z ovojnico in imajo genom iz
enovija~ne RNA pozitivne polarnosti. Nukleokapsida ima izgled ukrivljenega kija (lat. torus),
obdaja jo ovojnica. Torovirusi so dobro opisani povzro~itelji drisk pri govedu in konjih, okuìjo pa lahko tudi ovce, koze in pra{i~e. Ljudje
se lahko okuìjo z zelo podobnim, vendar razli~nim ~love{kim torovirusom (38, 39). Prve
objave o obstoju ~love{kih torovirusov so objavili leta 1984, ko so na{li v iztrebkih otrok
z gastroenteritisom viruse, ki so se v elektronskem mikroskopu urejali v agregate s specifi~nim govejim in ~love{kim rekonvalescentnim
serumom (40). Njihov obstoj so potrdili tudi
z encimsko imunsko metodo, kjer so torovirusi v iztrebkih reagirali s protitelesi proti govejim
torovirusom (41). RNA, izolirana iz vzorcev,
v katerih so bili dolo~eni torovirusi z EM, je
hibridizirala s cDNA-lovkami, pridobljenimi
iz genoma konjskega torovirusa (ETV) (42).
V Kanadi so pregledali 1365 iztrebkov otrok
z drisko in toroviruse dolo~ili v 6 % (43).
Z razvojem RT-PCR za dolo~anje teh
virusov iz klini~nih vzorcev bomo spoznali
vlogo teh virusov pri oku`bah ljudi, njihovo
pogostnost, raz{irjenost in mo`nost obstoja
ìvalskega rezervoarja za oku`be ljudi.
PIKOBIRNAVIRUSI
Picobirnavirus je nov genus v druìni Picobirnaviridae velikosti 25–41 nm, z genomom iz
dveh odsekov dvojnovija~ne RNA (44). Izgled
virusov v elektronskem mikroskopu ni jasen,
virusi so brez ovojnice. Pikobirnaviruse so
najprej na{li v iztrebkih bolnikov z gastroenteritisom, pozneje tudi v iztrebkih ìvali
(45, 46). Izlo~ajo se v nizkih titrih, zato je
bila njihova dolo~itev z elektronskim mikroskopom in s poliakrilamidno elektroforezo
teàvna. Pozneje so razvili RT-PCR, genom so
sekvenirali (47). Viruse so dolo~ili v epidemijah gastroenteritisa na Floridi. Ker pa so
v nekaterih vzorcih isto~asno dolo~ili tudi
noroviruse, njihova povezava z gastroenteritisom ni bila zanesljiva. Viruse so dolo~ili tudi
pri bolnikih okuènih s HIV in bolnikih, ki so
dobivali imunosupresivna zdravila (48).
VIRUS AICHI
Viruse Aichi so odkrili v iztrebkih bolnikov
v epidemiji gastroenteritisa po uìvanju {koljk
na Japonskem (49). Z elektronsko mikroskopijo so dolo~ili kroglaste viruse, velikosti 30 nm,
ki so se tudi razmnoèvali v celi~ni kulturi BS-C-1. Serokonverzija je bila potrjena pri
ve~ini bolnikov, potrdili so tudi pove~an titer
nevtralizacijskih protiteles. Izklju~ili so tudi
oku`bo z ostalimi gastroenteriti~nimi virusi.
Z genetsko analizo so lahko viruse uvrstili
v nov rod druìne Picobirnaviridae (50).
V zadnjih letih je bilo opisanih ve~ epidemij
povzro~enih z virusi Aichi. V Evropi so jih
dokazali prvi~ leta 2006 v Nem~iji (51). Zdi
se, da ti virusi kroìjo med prebivalstvom na
razli~nih kontinentih, vendar morajo njihovo vlogo kot povzro~itelje gastroenteritisov {e
ovrednotiti.
LITERATURA
1. Glass R, Bresee J, Jiang BM, et al. Gastroenteritis viruses: an overview. Novartis Found Symp 2001; 238: 5–19.
2. Kapikian AZ, Wyatt RG, Dolon R, et al. Visualization by immune electron microscopy of a 27nm particle associated with acute nonbacterial gastroenteritis. J Virol 1972; 10: 1075–81.
3. Bishop RF, Davidson GP, Holmes IH, et al. Virus particles in duodenal mucosa from children with viral gastroenteritis. Lancet 1973; i: 1281–3.
4. Wadell G, Allard A, Johansson L, et al. Enteric adenoviruses. Ciba Found Symp 1987; 128: 63–91.
5. Madeley CR, Cosgrove BP. 28 nm particles in faeces in infantile gastroenteritis. Lancet 1975a; i: 451–2
6. Madeley CR, Cosgrove BP. Viruses in infantile gastroenteritis (letter). Lancet 1975b; ii: 124
7. Chiba S, Nakata S, Numata - Kinoshita K, et al. J Infect Dis 2000; 181 (Suppl 2): S303–8.
8. Mortensen ML, Ray CG, Payne C, Friedman AD, et al. Coronavirus-like particles in human gastrointestinal disease. Am J Dis Childh (1985); 139: 928–34.
9. Duckmanton L, Luan B, Nagy E, et al. Characterization of torovirus from human fecal specimens. Virology (1997);
239: 158–68.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 67
10. Grohmann GS, Glass RI, Perreira HG, et al. Enteric viruses and diarrhea in HIV-infected patients. N Engl
J Med (1993); 329: 14–20.
11. Yamashita T, Kobayashi S, Sakae K et al. Isolation of cytopathic small round viruses with BS-C1 cells from patient
with gastroenenteritis. J Infect Dis (1991); 164: 954–7.
12. Estees MK. Rotaviruses and their replication. (2001) V: Fields Virology, 4th ed., (Knipe DM, Howley PM, et al.,
eds), Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, pp 1747–85.
13. Kapikian AZ, Chanock RM. Rotaviruses. Fields BN, Knipe DM et al., eds. Virology. Vol 2. Lippincott-Raven Pubishers, Philadelphia 1996. 1657–708.
14. Steyer A, Poljsak - Prijatelj M, Barlic - Maganja D, et al. The emergence of rotavirus genotype G9 in hospitalised
children in Slovenia. J Clin Virol 2005; 33: 7–10.
15. Steyer A., Polj{ak - Prijatelj M., Lu`nik Bufon T, et al. 2007. Rotavirus genotypes in Slovenia: unexpected detection of G8P[8] and G12P[8] genotypes. J Med Virol 79: 626–32.
16. Hierholzer JC, Wigant R, de Jong JC. Evaluation of human adenoviruses 38, 39, 40 and 41 as a new serotype.
Intervirology 1988; 29: 1–10.
17. Brandt CD, Kim HW, Rodriguez WJ, et al. Adenoviruses and paediatric gastroenteritis. J Inf Dis 1985; 151: 432–43.
18. Krajden M, Brown M, Petrasek A, et al. Clinical features of adenovirus enteritis-a rewiew of 127 cases. Ped Infect
Dis. 1990; 84: 219–25.
19. Halle GA, Heslop HE, Krance RA, et al. Adenovirus infection after paediatric bone marrow transplantation.
Bone Marrow Transplantation. 1999; 23: 277–82.
20. Hierholzer JC. Adenoviruses in the immunocompromised host. Clin Microbiol Rev 1992; 5: 262–274.
21. Jacobson PA, Johansson ME, Wadell G. Identification of an enteric adenovirus by immuno-electroosmophoresis (IEOP) technique. J Med Virol 1979; 3: 307–12.
22. Avellon A, Perez P, Aguilar JC, et al. Rapid and sensitive diagnosis of human adenovirus infections by a generic polymerase chain reaction. J Virol Methods. 2001; 92: 113–20.
23. Parizhskaya M, Walpusk J, Mazariegos G, et al. Enteric adenovirus infection in pediatric small bowel transplant
recipients. Pediatr Developm Pathol 2001; 4: 122–8.
24. Flomeberg P, Babbitt J, Drobski WR, et al. Increased incidence of adenovirus disease in bone marrow transplant recipients. J Infect Dis 1994: 169: 775–81.
25. Khoo SH, Bailey AS, deJong JC, et al. Adenovirus infections in human immunodeficiency virus-positive patients:
Clinical features and molecular epidemiology. J Infect Dis 1995; 172: 629–37.
26. Xu W, McDonough MC, Erdman DD. Spesies-specific identification of human adenoviruses by multiplex PCR assay.
J Clin Microbiol. 2000; 38: 4114–20.
27. Clarke IN in Lamben PR. The molecular biology of human caliciviruses. Novartis Found. Sympos. 1997;
238: 180–91 (Discusion 191–6).
28. Green KY, Ando T, Balayan MS. Taxonomy of the caliciviruses. J Infect. Dis. 2000; 181 (Suppl. 2): S322–30.
29. Guiterrez - Escolano AL, Brito AZ, del Angel RM, et al. Interaction of cellular proteins with 5' end of Norwalk
virus genomic RNA. J Virol 2000; 72: 8558–62.
30. Matsui SM, Greenberg HB. Astroviruses. V: Knipe DM, Howley PM et al. (eds) Fields Virology, 4th Edition, Lippincott Williams and Willkins, Philadelphia. 2001; 875–91.
31. Lee TW, Kurtz JB. Serial propagations of astroviruse in tissue culture with the aid of trypsin. J Gen Virol 1981;
57: 421–4.
32. Monroe SS, Jiang B, Stine SE, et al. RNA sequence of human astrovirus supports classification of Astroviridae
as a new family of RNA viruses. J Virol. 1993; 67: 3611–4.
33. Matsui S, Kiang D, Ginzton N, et al. Molecular biology of astroviruses: selected highlihts. Novartis Found Symp.
2001: 238: 219–33.
34. Herrmann JE, Hudson RW, Perron - Henry DM, et al. Antigenic characterization of cell-cultivated serotypes and
development of astrovirus-specific monoclonal antibodies. J Infect Dis. 1988; 158: 182–5.
35. Lee TW in Kurtz JB. Prevalence of human astrovirus serotypes in the Oxford region 1976–1992, with evidence,
of two new serotypes. Epidemiol Infect. 1994; 112: 187–93.
36. Jonassen TO, Monceyron C, Lee TW, et al. Detection of all serotypes of human astrovirus by polymerase chain
reaction. J Virol Methods. 1995; 52: 327–34.
37. Le Guyader F, Haugarreau L, Miossec L, et al. Three year study to assess human enteric viruses in shelfish.
Appl Environm Microbiol. 2000; 66: 3241–8.
38. Enjuanes L, Brian D, Cavanagh D et al. Coronaviridae. V: van Regenmortel MHV et al. (Eds) Virus Taxonomy.
Seventh Report of the International Committee on Taxonomy of viruses. 2000: 835–49. Academic press, San Diego.
39. Koopmans M in Horzinek MC. Torovirus of animals and humans: a rewiew. Adv Virus Res. 1994; 43: 233–77.
40. Beards GM, Green J, Hall C, et al. An envelope virus in stools of children and adults with gastroenteritis that
resembles the Breda virus of calves. Lancet. 1984; i: 1050–2.
67
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 68
41. Koopmans M, Petric M, Glass RI, et al. Enzyme-linked immunosorbent assay reactivity of torovirus-like particles in faecal specimens of humans with diarrhea. J Clin Microbiol. 1993; 31: 2738–44.
42. Koopmans M, van Wuijckhuise - Sjouke L, Schikken YH, et al. Assotiation of diarrhea in cattle with torovirus
infections on farms. AM J Vet Res. 1991c; 52: 1769–73.
43. Waters V, Ford - Jones RL, Petric M, et al. Etiology of community-acquired pediatric viral diarrhea: a prospective longitudinal study in hospitals, emergency departments, pediatric practices and child care centres during
the winter rotavirus outbreak 1997 to 1998. The Pediatric Rotavirus Epidemiology Study for Immunization Study
Group. Pediatr Infect Dis. 2000; 19: 843–8.
44. Leong JC, Brown D, Dobos P, et al. Family Birnaviridae. V: Virus Taxonomy, Classification and Nomenclature
of Viruses (van Regenmortel MHV et al., Eds. 2000; s 481–90. Academic Press, San Diego, CA.
45. Perreira HG, Fialho AM, Flewett TH, et al. Novel viruses in feces. Lancet 1988a ii: 103–4.
46. Perreira HG, Flewett TH, Candeias JAN, et al. A virus with a bisegmented double-stranded RNA genome in rat
(Oryzomys nigripes) intestines. J Gen Virol. 1988b; 69: 2749–54.
47. Rosen BI, Fang ZY, Glass RI, Monroe SS. Cloning of human picobirnavirus genomic segments and development
of an RT_PCR detection assay. Virology. 2000; 277: 316–29.
48. Grohmann GS, Glass RI, Perrira HG, et al. Enteric viruses and diarrhea in HIV infected patients. N Engl J Med. 1993;
329: 14–20.
49. Yamashita T, Kobayashi S, Sakae K et al. Isolation of cytopathic small round viruses with BS-C 1 cells from patients
with gastroenteritis. J Infect Dis. 1991; 164: 954–7.
50. Yamashita T, Sakae K, Tsuzuki H et al. Complete nucleotide sequence and genetic organization of Aichi virus:
a distinct member of the Picornaviridae associated with acute gastroenteritis in humans. J Virol. 1998: 72: 8408–12.
51. Oh DY, Silva PA, Haureder B, et al. Molecular characterization of the first Aichi viruses isolated in Europe and
in South America. Arch Virol. 2006; 151: 1199–206.
68
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 69
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 69–74
Darja Barli~ - Maganja1
Virusne oku`be s hrano in vodo
Foodborne and Waterborne Viral Infections
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: visusne bolezni, voda onesnaènje, hrana onesnaènje
V zadnjih letih se sre~ujemo s porastom virusnih oku`b, ki se prena{ajo s hrano in vodo. Pri
tem sodelujejo {tevilni virusi, najpogostej{e oku`be povzro~ajo norovirusi iz skupine enteri~nih kalicivirusov in virus hepatitisa A. Prena{ajo se neposredno ali posredno s hrano oz.
vodo, ki je onesnaèna s fekalijami ali izbruhanino. Za ugotavljanje virusov v {koljkah, ki so
zelo pogosto vzrok za oku`bo, danes è uspe{no uporabljamo molekularne metode. Opisane so tudi metode ugotavljanja virusne nukleinske kisline v drugih prehrambenih izdelkih,
sadju, zelenjavi in vodi, vendar se v rutinskih laboratorijih {e ne uporabljajo. V prihodnje bo
potrebno vzpostaviti bolj{i nadzor, ki bo vklju~eval tudi sodobne molekularne diagnosti~ne
in epidemiolo{ke pristope za hitro odkrivanje in natan~nej{o tipizacijo virusnih povzro~iteljev bolezni. Le tako bomo lahko ob izbruhih hitro dolo~ili izvor oku`be in omejili {irjenje
bolezni.
ABSTRACT
KEY WORDS: virus diseases, water pollution, food contamination
Foodborne and waterborne viral infections are increasingly recognized as causes of illness
in humans. Numerous viruses are involved, and among them, noroviruses from the group
of enteric caliciviruses and hepatitis A virus are predominant. They are transmitted directly from person to person, or indirectly via food or water contaminated with virus-containing
feces or vomiting. Recent research advances have led to the development of molecular methods for the detection of viruses in food. They are successfully used for virus detection in shellfish
which are the main source of infection. There have been some reports about the methods
for detecting virus in other type of food, such as fruits and vegetables, as well as in water,
but they are not used in routine laboratory practice. In the future better surveillance, including modern molecular diagnostic and epidemiologic methods for detection and precise typing
of infectious agents have to be introduced to quickly determine the origin of an outbreak and
prevent further spreading of infection.
1
Darja Barli~ - Maganja, Enota za virologijo, In{titut za mikrobiologijo in parazitologijo, Veterinarska
fakulteta, Univerza v Ljubljani, Gerbi~eva 60, 1115 Ljubljana.
69
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 70
D. BARLI^ - MAGANJA VIRUSNE OKU@BE S HRANO IN VODO
UVOD
Oku`be s hrano in vodo ostajajo pere~ javnozdravstveni problem v {tevilnih dràvah tudi
v 21. stoletju. Sre~ujemo se z globalizacijo ku`nih bolezni, kar je posledica intenzivnega
mednarodnega prometa in trgovanja (1, 2).
Varnost hrane in pitne vode je v posameznih
dràvah odvisna od higienskega standarda.
V dràvah z nizkim higienskim standardom,
slabimi sanitetnimi razmerami okolja, slabim
nadzorom nad rokovanjem in pripravo hrane ter slabo infrastrukturo sta hrana in voda
onesnaèni s {tevilnimi {kodljivimi mikroorganizmi. Zlasti so v porastu virusne oku`be,
ki jih povezujejo s spremembami v pripravi
in v na~inu uìvanja hrane. Oku`be, ki se prena{ajo s hrano in vodo, potekajo pogosto
v epidemijah. Bolezni, ki nastanejo zaradi uìvanja zdravstveno opore~ne hrane in vode,
pa so eden najpogostej{ih vzrokov akutnih
obolenj nasploh.
Viruse, ki se prena{ajo s hrano in vodo,
lahko glede na bolezen, ki jo povzro~ajo, razdelimo v tri skupine (tabela 1):
70
1. virusi, ki povzro~ajo gastroenteritise,
2. virusi hepatitisa, ki se prena{ajo po fekalnooralni poti,
3. virusi, ki se razmnoùjejo v prebavnem
traktu in migrirajo v druge organe, kjer
povzro~ajo bolezen.
Virusi so intracelularni paraziti in se v hrani in vodi ne morejo razmnoèvati. V okolju
lahko preìvijo dalj ~asa, kar je odvisno od stabilnosti in vsebnosti posameznega virusa
v hrani oz. vodi, od na~ina predelave hrane
oz. vode, doze, ki je potrebna za oku`bo, in
dovzetnosti gostitelja. Ve~ina virusov, ki se
prena{ajo s hrano in vodo, je brez ovojnice in
relativno neob~utljiva za toploto, dezinfekcijo in spremembo pH. Dokazovanje teh virusov
oteùje dejstvo, da ima kontaminirana hrana povsem obi~ajen izgled, vonj in okus.
Virus je prisoten v zelo nizkih koncentracijah, sodobne, zelo ob~utljive molekularne
metode pa niso vedno na voljo v rutinskih
laboratorijih za higieno ìvil, kjer se izvajajo
mikrobiolo{ke kontrole (1).
NAÎNI PRENOSA OKU@B
Med najpogostej{e virusne povzro~itelje oku`b
s hrano in vodo pri{tevamo noroviruse iz druìne kalicivirusov, v porastu pa so oku`be
z virusom hepatitisa A (2, 3). Znani so tudi
primeri oku`b s hrano onesnaèno z rotavirusoma B in C ter z vodo, v kateri so dokazali
virus hepatitisa E (1, 4).
Do onesnaènja pride obi~ajno pri stiku hrane s ~love{kimi iztrebki (pomanjkljiva
higiena rok, onesnaèna voda), z izbruhanino ali aerosolom v okolju, kjer se nahajajo
okuène osebe (5–9). V {tevilnih primerih so
ugotovili, da je bilo za onesnaènje hrane
odgovorno osebje, ki je pripravljalo hrano (10). V zadnjih letih se pogosto sre~ujemo
s ~revesnimi oku`bami, ki so povezane z uìvanjem surovih ali toplotno slabo obdelanih
{koljk. Zaradi svojega na~ina prehranjevanja
so {koljke, ki prihajajo v stik z nepre~i{~enimi
fekalnimi odplakami, pogosto okuène z razli~nimi mikroorganizmi in biotoksini (11–13).
[koljke vodo filtrirajo in pri tem v svoji prebavni `lezi koncentrirajo tudi patogene
mikroorganizme, ki so prisotni v vodi (11, 14).
Tabela 1. Razdelitev enteri~nih virusov glede na bolezen, ki jo povzro~ajo.
Pogostost oku`be s hrano ali vodo
Gastroenteritis
Pogosta
Kalicivirusi
(skupina norovirusov)
Adenovirusi (tip 40/41)
Rotavirusi
(skupine A–C)
Kalicivirusi
(skupina sapovirusov)
Astrovirusi
Koronavirusi
Aichivirusi
Ob~asna
Hepatitis
Ostali
Virus Hepatitisa A
Virus Hepatitisa E
Enterovirusi
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 71
Prav tako so znani primeri oku`b z mesom,
sendvi~i, jagodami, ledenimi kockami, mineralno vodo in sveìm ter zamrznjenim sadjem
in zelenjavo (15–25).
Zoonotski prenos enteri~nih virusov neposredno {e ni bil dokazan. Novej{e raziskave
so pokazale, da se enteri~ni kalicivirusi nahajajo tudi pri doma~ih ìvalih, pri govedu in
pra{i~ih. Zanje je zna~ilno, da so sicer genetsko razli~ni od ~love{kih, a {e vedno dovolj
sorodni, da bi lahko v primernih okoli{~inah pri{lo do prenosa z ìvali na ~loveka.
S podobnimi raziskavami so medvrstni prenos z ìvali na ~loveka è ugotovili pri
rotavirusih (26, 27).
DOKAZOVANJE IN
SPREMLJANJE VIRUSNIH
OKU@B
Diagnosti~ne metode za dokazovanje virusov
v hrani in vodi temeljijo na dokazovanju
virusne RNA, vendar so dostopne le redkim
rutinskim laboratorijem (28–30). V ve~ini primerov so bile metode razvite za dokazovanje
virusov v {koljkah, v novej{ih objavah lahko
zasledimo tudi uporabo molekularnih metod
za dokazovanje virusov v hrani (31, 32).
Z omenjenimi metodami lahko v vzorcih hrane dokaèmo samo virusni genom, ne pa tudi
ìvega infektivnega virusa.
Ob izbruhu bolezni, moramo virus najprej
dokazati v iztrebkih bolnikov, nato pa dobljene rezultate povezati z epidemiolo{kimi
podatki. Na tak na~in lahko v dolo~enih
primerih pridemo na sled izvoru oku`be.
Inkubacijski ~as je pri oku`bi z enteri~nimi
kalicivirusi kratek (1–3 dni), zato je izvor
oku`be s temi virusi la`je ugotoviti. Druga~e je pri oku`bah z virusom hepatitisa A, kjer
je zaradi dalj{e inkubacijske dobe (povpre~na inkubacijska doba je 30 dni) prakti~no
nemogo~e slediti in dolo~iti izvor oku`be. Na
mo`nost oku`be z virusom hepatitisa A moramo biti pozorni zlasti pri ljudeh, ki prihajajo
iz manj razvitih dràv, kjer je hepatitis A
endemi~no prisoten. V zadnjem ~asu beleìmo porast oku`b z virusom hepatitisa A tudi
v razvitih dràvah, vzrok pa so najpogosteje
{koljke ali onesnaèna voda (33, 34).
Z razvojem molekularnih metod je postalo jasno, da so kalicivirusi najpogostej{i pov-
zro~itelji ~revesnih oku`b pri odraslih in
otrocih. Na podlagi molekularne karakterizacije virusnega genoma so ugotovili, da pripadajo kalicivirusi razli~nim podskupinam.
Trenutno je znanih 15 razli~nih genotipov, ki
pa niso geografsko zna~ilni. Tako se lahko na
nekem podro~ju pojavlja ve~ razli~nih podskupin, ki povzro~ajo izbruhe ali sporadi~ne
oku`be. Vendar je za posamezne izbruhe zna~ilno, da virusi v analiziranih vzorcih pripadajo istemu genotipu, kar nakazuje na skupen
izvor oku`be. Ob oku`bi z vodo pa lahko pri
posameznih osebah dokaèmo tudi razli~ne
podskupine kalicivirusov, kar nakazuje, da je
bila voda onesnaèna s fekalijami. Znano je,
da pri epidemijah, do katerih pride zaradi
fekalnega onesnaènja pitne vode, obi~ajno sodelujejo razli~ni genotipi kalicivirusov
(35, 36). S pomo~jo molekularnoepidemiolo{kih pristopov lahko ugotavljamo povezave med posameznimi izbruhi bolezni.
Na podro~jih, kjer je virus hepatitisa A
endemi~no prisoten, se oku`be najpogosteje prena{ajo med posameznimi osebami.
V razvitih dràvah se pojavlja hepatitis A
sporadi~no, ob~asno se lahko pojavljajo tudi
epidemije (37). Leta 1988 je pri{lo do obse`nej{e epidemije v [anghaju, kjer so zabeleìli
ve~ kot 250.000 okuènih oseb (38). Podobne
razse`nosti je imela tudi epidemija 1996–97
v Italiji (39), v obeh primerih so se ljudje
okuìli z onesnaènimi {koljkami. Virus hepatitisa A je genetsko stabilnej{i. Na posameznih
podro~jih se pojavljajo geografsko zna~ilni
sevi, kar nam omogo~a, da lahko s sodobnimi molekularnimi preiskavami ugotavljamo
povezave med sporadi~nimi primeri oku`b in
med epidemijami (40–46).
STANJE V SLOVENIJI
Virusne bolezni, ki se prena{ajo s hrano in
vodo, nas {e vedno ogroàjo tudi v Sloveniji.
Poleg najpogostej{ih oku`b dihal so na drugem mestu ~revesne oku`be, ki se prena{ajo
s hrano in vodo ter z neposrednim stikom ali
posredno s predmeti in povr{inami. Glavni
vzrok za epidemije je nepravilna higiena pri
pripravi hrane. Pogosto prihaja do oku`b na
mednarodnih potovanjih, kjer se slovenski
turisti sre~ujejo z druga~nimi klimatskimi
71
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 72
72
pogoji, z opore~no pitno vodo in hrano ter
s slabimi higienskimi razmerami.
Virusne ~revesne oku`be so na petem
mestu najpogosteje prijavljenih nalezljivih
bolezni v Sloveniji (47). Najpogostej{i virusni
povzro~itelji drisk so rotavirusi, ki se zaradi
velike ku`nosti pojavljajo v obliki manj{ih in
ve~jih izbruhov. V zadnjem ~asu so v porastu
tudi oku`be s kalicivirusi. V letu 2005 je bilo
prijavljenih polovica ve~ kalicivirusnih enteritisov kot v letu 2004. Izbruhi so se pojavljali
predvsem v vrtcih in domovih starej{ih ob~anov, v hotelsko-gostinskih obratih, v socialno-varstvenih zavodih, v bolni{nici in osnovni
{oli. Dejansko {tevilo okuènih je verjetno bistveno ve~je, saj prijave ~revesnih nalezljivih
bolezni zajemajo samo del okuène in obolele populacije, ki poi{~e zdravni{ko pomo~.
[tevilo prijavljenih primerov hepatitisa A v Sloveniji se v zadnjih letih zniùje. Od
leta 1997, ko smo zabeleìli 99 primerov, je
{tevilo prijav iz leta v leto ni`je. V letu 2005
je bilo prijavljenih 12 primerov, izbruhov pa
tako kot prej{nja leta nismo zaznali. V ambulantah obmo~nih zavodov za zdravstveno
varstvo izvajajo za{~itna cepljenja proti hepatitisu A za potnike, ki potujejo v kraje, kjer je
hepatitis A endemi~no prisoten. Na In{titutu za varovanje zdravja kot tudi na obmo~nih
zavodih za zdravstveno varstvo spremljajo
epidemiolo{ko situacijo v svetu in posredujejo vse potrebne informacije o preventivnih
ukrepih pred vstopom v posamezne dràve
in med bivanjem v njih.
ZAKLJUÊK
Najpomembnej{i virusi, ki se prena{ajo
s hrano in vodo, so tisti, ki se razmnoùjejo
v prebavnem traktu ~loveka in se izlo~ajo
z blatom. V zadnjem ~asu so v porastu zlasti
oku`be s kalicivirusi in virusom hepatitisa A. Prena{ajo se neposredno med ljudmi in
posredno s hrano, vodo ali pri rokovanju
s povr{inami in predmeti onesnaènimi s ku`nino, ki je lahko blato ali izbruhanina. Oku`be
povzro~ajo sporadi~ne primere bolezni, kot
tudi epidemije ve~jih razse`nosti.
Novej{e raziskave kalicivirusov in virusa
hepatitisa A so omogo~ile razvoj molekularnih metod, ki jih uporabljamo za dokazovanje
oku`b in za ugotavljanje izvora ter spremljanje {irjenja oku`be. Molekularne metode se
danes uporabljajo za ugotavljanje virusov
v {koljkah, za druge prehrambene proizvode
pa le v redkih primerih v raziskovalnih laboratorijih. Zavedati se moramo, da lahko oku`be s hrano povzro~ijo epidemije mednarodnih
razse`nosti, zato bo potrebno izbolj{ati sistem
spremljanja oku`b s hrano in vodo, ki je trenutno usmerjen le na bakterijske povzro~itelje bolezni. Dober sistem mora vklju~evati
zbiranje epidemiolo{kih in virolo{kih podatkov ter zanesljive in ob~utljive laboratorijske
teste za hitro dokazovanje povzro~itelja bolezni. Le na ta na~in bomo lahko hitro ugotovili
povzro~itelja in izvor oku`be ter z ustreznimi ukrepi omejili {irjenje virusne bolezni.
LITERATURA
1. Koopmans M, von Bonsdorff C-H, Vinjé J, de Medici D, Monroe S. Foodborne viruses. FEMS Microbiol Rev 2002;
26: 187–205.
2. Koopmans M, Duizer E. Foodborne viruses: an emerging problem. Int J Food Microbiol 2004; 90: 23–41.
3. Cliver DO. Virus transmission via food. World Health Stat Q 50; 90–101.
4. Sharma S, Sachdeva P, Virdi JS. Emerging water-borne pathogens. Appl Microbiol Biotechnol 2003; 61: 424–8.
5. Patterson W, Haswell P, Fryers PT, et al. Outbreak of a small round structured virus gastroenteritis arose after
kitchen assistant vomited. Commun Dis Rep CDR Rev 1997; 7: R101–3.
6. Massoudi MS, Bell BP, Paredes V, et al. An outbreak of hepatitis A associated with an infected foodhandler. Publ
Health Rep 1999; 114: 157–64.
7. Kukkula M, Maunula L, Silvennoinen E, et al. Outbreak of viral gastroenteritis due to drinking water contaminated by Norwalk-like viruses. J Infect Dis 1999; 180: 1771–6.
8. Marks P, Vipond I, Varlisle D, et al. Evidence of airborne transmission of NLV in a hotel restaurant. Epidemiol
Infect 2000; 124: 481–7.
9. Hogg GG, Gregory J, Wilby R, et al. Multiple outbreaks of NLV gastroenteritis associated with a Mediterranean
style restaurant. J Med Microbiol 2001; 50: 143–51.
10. Bidawid S, Farber JM, Sattar SA. Contamination of foods by foodhandlers: experiments on hepatitisa A virus
transfer to food and its interruption. Appl Environ Microbiol 2000; 66: 2759–63.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 73
11. Rippey SR. Infectious diseases associated with molluscan shellfish consumption. Clin Microbiol Reviews 1994;
7 (4): 419–25.
12. Lees D. Viruses and bivalve shellfish. Int J Food Microbiol 2000; 59 (1–2): 81–116.
13. Potasman I, Paz A, Odeh M. Infectious outbreaks associated with bivalve shellfish consumption: a worldwide
perspective. Clin Infect Dis 2002; 35: 921–8.
14. Burkhardt W, Calci KR. Selective accumulation may account for shellfish-associated viral illness. Appl Environ
Microbiol 2000; 66: 1375–8.
15. Ramsay CN, Upton PA. Hepatitis A and frozen raspberries. Lancet 1989; 1: 43–4.
16. Skala M, Coolier C, Hinkle CJ, et al. Food-borne hepatitis A – Missouri, Wisconsin and Alaska, 1990–1992. MMWR
1993; 42: 526–9.
17. Hernandez F, Monge R, Jimenez C, et al. Rotavirus and hepatitis A virus in market lettuce (Latuca sativa) in
Costa Rica. Int J Food Microbiol 1997; 37: 221–3.
18. CDC (1997) Hepatitis A associated with consumption of frozen strawberries – Michigan, March 1997. J Am Med
Assoc 1997; 277: 1271.
19. Parashar UD, Dow L, Fankhauser RL, et al. An outbreak of viral gastroenteritis associated with consumption
of sandwiches: implication for the control of transmission by food handlers. Epidemiol Infect 1998; 121: 615–21.
20. Gaulin CD, Ramsay D, Cardinal P, et al. Epidemic of gastroenteritis of viral origin associated with eating imported raspberries. Can J Publ Health 1999; 90: 37–40.
21. Pönkä A, Maunula L, von Bonsdorff C-H, et al. Outbreak of calicivirus gastroenteritis associated with eating
frozen raspberries. Eurosurveillance 1999; 4: 66–9.
22. Daniels NA, Bergmire-Sweat D, Schwab K, et al. A foodborne outbreak of gastroenteritis associated with NLV:
first molecular traceback to deli sandwiches contaminated during preparation. J Infect Dis 2000; 181: 1467–70.
23. Haflinger D, Hubner P, Luthy J. Outbreak of viral gastroenteritis due to sewage-contaminated drinking water.
Int J Food Microbiol 2000; 54: 123–6.
24. Beuret C, Kohler D, Luthi T. Norwalk-like virus sequences detected by reverse transcription polymerase chain
reaction in mineral water imported into or bottled in Switzerland. J Food Prot 2000; 63: 1576–82.
25. Dentinger CM, Bower WA, Naian OV, et al. An outbreak of hepatitis A associated with green onions. J Infect
Dis 2001; 183: 1273–6.
26. Gentsch JR, Laird AR, Bielfelt B, et al. Serotype diversity and reassortment between human and animal rotavirus strains: implications for rotavirus vaccine programs. J Infect Dis 2005; 192: 146–59.
27. Matthijnssens J, Rahman M, Martella V, et al. Full genomic analysis of human rotavirus strain B4106 and lapine rotavirus strain 30/96 provides evidence for interspecies transmission. J Virol 2006; 80: 3801–10.
28. LeGuyader F, Dubois E, Menard D, et al. Detection of hepatitis A, rotavirus, and enterovirus in naturally contaminated shellfish and sediment by RT-PCR. Appl Environ Microbiol 1994; 60: 3665–71.
29. Atmar RL, Neill FH, Romalde JL, et al. Detection of Norwalk virus and hepatitis A virus in shellfish tissue with
the PCR. Appl Environ Microbiol 1995; 61: 3014–8.
30. Gilgen M, German D, Luthy J, et al. Three-step isolation method for sensitive detection of enterovirus, rotavirus, hapatitis A virus and small round structure viruses in water samples. Int J Food Microbiol 1997; 37: 189–99.
31. Bidawid S, Farber J, Sattar S. Rapid concentration and detection of HAV from lettuce and strawberries. J Virol
Methods 2000; 88: 175–85.
32. Schwab K, Neill F, Fankhauser R, et al. Development of methods to detect NLV and HAV in delicatessen foods:
application to a foodborne NLV outbreak. Appl Environ Microbiol 2000; 66: 213–8.
33. Maguire HC, Handford S, Parry KR, et al. A collaborative cas control study of sporadic hepatitis A in England.
CDR Rev 1995; 5: R33–R40.
34. Mele A, Stroffolini T, Palumbo F, et al. Incidence and risk factor for hepatitis A in Italy: public health indications from a 10-year surveillance. J Hepatol 1997; 26: 743–7.
35. Sugieda M, Nakajima K, Nakajima S. Outbreak of Norwalk-like virus-associated gastroenteritis traced to shellfish: co-existence of two genotypes in one specimen. Epidemiol Infect 1996; 116: 339–46.
36. Gray JJ, Green J, Cunliffe C, et al. Mixed genogroup SRSV infections among a party of canoeists exposed to contaminated recreational water. J Med Virol 1997; 52: 425–9.
37. Forbes A, Williams R. Changing epidemiology and clinical aspects of hepatitis A. Br Med Bull 1990; 46: 303–18.
38. Halliday ML, Kang LY, Zhou TK, et al. An epidemic of hepatitis A attributable to the ingestion of raw clams in
Shanghai, China. J Infect Dis 1991; 164: 852–9.
39. Malfait P, Lopalco PL, Salmaso S, et al. Eurosurveillance 1996; 5: 33–5.
40. Robertson BH, Jansen RW, Khanna B, et al. Genetic relatedeness of hepatitis A virus strains recovered from
different geographical regions. J Gen Virol 1992; 73: 1365–77.
41. Normann A, Pfistere-Hunt M, Schade S, et al. Molecular epidemiology of an outbreak of HAV in Italy. J Med
Virol 1995; 47: 467–71.
73
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 74
42. Taylor D. Molecular epidemiology of South African strains of hepatitis A virus: 1982–1996. J Med Virol 1997;
51: 273–99.
43. Hutin YJ, Pool V, Cramer EH, et al. A multistate, foodborne outbreak of hepatitis A. National Hepatitis A Investigation team. New Engl J Med 1999; 340: 595–602.
44. De Serres G, Cromeans TL, Levesque B, et al. Molecular confirmation of hepatitis A virus from well water: epidemiology and public health implications. J Infect Dis 1999; 179: 37–43.
45. Robertson BH, Averhoff F, Cromeans TL, et al. Genetic relatedness of hepatitis A virus isolates during a community-wide outbreak. J Med Virol 2000; 62: 144–50.
46. Bruisten SM, van Steenbergen JE, Pijl AS, et al. Molecular epidemiology of hepatitis A virus in the Netherlands.
J Med Virol 2001: 63: 88–95.
47. www.ivz.si/javne_datoteke/datoteke/798-Epidemiolosko_spremljanje_NB_2005.pdf
74
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 75
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 75–81
Janet Zim{ek Mijovski1, Mateja Polj{ak - Prijatelj2, Ada Ho~evar - Grom3, Mateja Bla{ko4,
Katarina Kova~5, Sre~ko Koren6
Dolo~anje in spremljanje
molekularnoepidemiolo{kih lastnosti
izbruhov povzro~enih s kalicivirusi
v Sloveniji v letih od 2000 do 2006
Detection and Molecular Epidemiology of Calicivirus
Outbreaks in Slovenia from 2000 to 2006
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: kalciviridalne infekcije – epidemiologija, kalciviridne infekcije – diagnostika, reverzna transkriptazno
polimerazno veri`na reakcija
^love{ki kalicivirusi iz druìne Caliciviridae so glavni povzro~itelji nebakterijskega akutnega
gastroenteritisa pri ljudeh vseh starosti. Oku`be s kalicivirusi se pojavljajo v obliki sporadi~nih primerov in izbruhov. Kalicivirusov ne moremo razmnoèvati v celi~nih kulturah.
V novej{em ~asu se vse bolj uveljavljajo molekularne metode njihovega dolo~evanja, ki so temelj
molekularne epidemiologije.
Z namenom pregledati in prou~iti molekularnoepidemiolo{ke lastnosti kalicivirusnih izbruhov v Sloveniji, smo zbrali epidemiolo{ke podatke kalicivirusnih izbruhov v letih od 2000
do 2006. V odvzetih vzorcih 120 izbruhov smo prou~ili genomske odseke kalicivirusne RNK,
ki kodirajo virusno polimerazo.
Leta 2000 smo dokazali prve izbruhe, povzro~ene z norovirusi iz druìne kalicivirusov
(Caliciviridae). V sedemletnem obdobju jih je bilo skoraj polovica v zimskem ~asu, kar potrjuje sezonsko pojavljanje. Najpogostej{i so bili v delno zaprtih in zaprtih prostorih s populacijo,
ki je dovzetnej{a za oku`be s kalicivirusi, kot so domovi starej{ih ob~anov, vrtci in {ole ter
bolni{nice. Manj izbruhov je bilo alimentarnih, povzro~enih v hotelih in restavracijah s kontaminirano hrano, ali hidri~nih, povzro~enih s kontaminirano pitno vodo. V letih 2002, 2005
in 2006 smo opazili znatno pove~anje {tevila izbruhov, verjetno kot posledico pojava novega, bolj patogenega seva. Najpogostej{i povzro~itelj je bil genotip GGII.4 genske skupine GGII
norovirusov. Manj je bila zastopana genska skupina GGI, katere genotipi so povzro~ili ve~ izbruhov v letih, ko je bilo celokupnih izbruhov manj. Slednje dodatno krepi domnevo, da je {tevilo
izbruhov odvisno od prevladujo~e oblike norovirusov in njegovih virulentnih lastnosti.
1
Janet Zim{ek Mijovski, univ. dipl. mikr., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta,
2
strok. svet. dr. Mateja Polj{ak - Prijatelj, univ. dipl. biol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo,
Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.
3 Ada Ho~evar-Grom, dr. med., In{titut za varovanje zdravja Republike Slovenije, Trubarjeva 2, 1000 Ljubljana.
4 Mateja Bla{ko, dipl. san. in`., In{titut za varovanje zdravja Republike Slovenije, Trubarjeva 2, 1000 Ljubljana.
5
Katarina Kova~, univ. dipl. mikr., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerza
6 prof. dr. Sre~ko Koren, dr. med., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerza
75
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 76
J. ZIM[EK MIJOVSKI, M. POLJ[AK - PRIJATELJ, A. HOÊVAR - GROM, M. BLA[KO, K. KOVA^, S. KOREN …
ABSTRACT
KEY WORDS: caliciviridae infections – epidemiology, caliciviridae infections – diagnosis, reverse transcriptase polymerase chain reaction
Human caliciviruses from the Caliciviridae family are the main cause of acute non-bacterial gastroenteritis in humans of all ages. They appear in both, epidemic and sporadic cases. Caliciviruses
can not be propagated in cell cultures. Therefore, molecular methods for caliciviral detection,
which represent the basis of molecular epidemiology, have been recently introduced.
For studying molecular epidemiology of caliciviral outbreaks, were collected during the
period from 2000 to 2006. Within a sample collection of 120 outbreaks, the caliciviral RNA regions
coding for viral polymerase were analysed.
In 2000, the first outbreaks caused by noroviruses from Caliciviridae family were detected. Almost one half of all outbreaks occured during the winter season, confirming wintertime
seasonality of the desease. The highest frequency of outbreaks was observed in populations
prone to caliciviral infection, i. e. those residing in semi-closed or closed environments, such
as residential homes, day care centres, schools and hospitals. Few outbreaks were alimentary, i. e. caused by contaminated food in hotels and restaurants, or hydric, i. e. caused by
contaminated drinking water. In the years 2002, 2005 and 2006, a significant rise in the number of outbreaks was noticed, probably due to emergence of a new viral strain with increased
pathogenicity. The most frequently detected strain was GGII.4 genotype of the noroviral
genogroup GGII. Genotypes from the GGI genogroup were detected rarely, although they
caused a higher number of outbreaks in the years, with a lower total number of outbreaks.
This confirms a hypothesis that the number of outbreaks depends on the predominance of
a more virulent strain of noroviruses.
76
UVOD
^love{ki kalicivirusi so najpomembnej{i povzro~itelji nebakterijskega akutnega gastroenteritisa pri ljudeh vseh starosti, {e posebej pri
otrocih, starostnikih in osebah z oslabljeno
imunostjo (1, 2, 3). Viruse Norwalk, v povpre~ju velike le okrog 27 nm, so redko opazili
v elektronskem mikroskopu, v celi~nih kulturah pa se ne razmnoùjejo. [ele po razvoju
molekularnih diagnosti~nih metod v devetdesetih letih prej{njega stoletja so ~love{ke
kaliciviruse za~eli prepoznavati kot glavne povzro~itelje akutnega epidemi~nega gastroenteritisa pri ljudeh vseh starosti (1, 4).
V druìni kalicivirusov (Caliciviridae) so
{tirje rodovi: norovirusi, sapovirusi, vezivirusi
in lagovirusi (5). ^love{ke kaliciviruse predstavljata rodova Sapovirus in Norovirus. V ta
rodova uvr{~amo tudi nekaj vrst, ki povzro~ajo
oku`be pri ìvalih. Ve~ina ìvalskih kalicivirusov spada v rodova Vesivirus in Lagovirus (6, 7).
Klini~na slika in zdravljenje
^love{ki kalicivirusi povzro~ajo pri ljudeh
akutni gastroenteritis. Inkubacijska doba je od
enega dne do tri dni. Glavni znaki oku`be
so slabost, bruhanje in driska, lahko pa se
pojavijo tudi trebu{ni kr~i, vro~ina, bole~ine
v mi{icah, glavobol in bole~ine v grlu. Pri otrocih se pogosteje pojavlja bruhanje kot driska,
obratno pa so opazili pri odraslih. Klini~ni
znaki trajajo od dva do tri dni, pri starej{ih
ljudeh lahko tudi dlje. Oku`ba je obi~ajno
blaga in bolezen mine sama. Oralno nadome{~anje teko~ine in elektrolitov je potrebno
predvsem, kadar se pojavi mo~no bruhanje
ali driska. Ob mo~ni dehidraciji lahko pride
tudi do hospitalizacije bolnika (8, 9). Virusi
se izlo~ajo z iztrebki in izbruhki, v velikem {tevilu v za~etnem obdobju bolezni, z najve~
108 virusnih delcev na gram iztrebka. Ku`ni
virusi se lahko izlo~ajo è med inkubacijsko
dobo in tudi po prenehanju klini~nih znakov.
V 30 % primerov oboleli izlo~ajo viruse do tri
tedne po oku`bi (10).
Virusom iz rodu Norovirus pripisujejo
vedno ve~ji pomen, saj so povzro~itelji skoraj v 50 % vseh izbruhov gastroenteritisov, ki
so bili prijavljeni epidemiolo{kim slu`bam
v ZDA, Finski, [vedski, Nizozemski, Nem~iji, Japonski in Sloveniji (11, 12). Sapovirusi
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 77
povzro~ajo oku`be predvsem pri dojen~kih in
otrocih (9, 13). V primerjavi z norovirusi so
sapovirusi zaradi pomanjkanja primernih
diagnosti~nih testov precej manj raziskani.
Prenos kalicivirusov
Kalicivirusi se najve~krat prena{ajo z neposrednim stikom med ljudmi ali posredno
s kontaminirano hrano, vodo ali vnosom iz
okolja (10). Na~in oku`be je fekalnooralni
ali z aerosoli, ki se spro{~ajo pri bruhanju (10, 14). Infektivni odmerek je verjetno
10–100 virusnih delcev (15).
Globalizacija in sodobni na~ini distribucije ìvil omogo~ajo hitro {irjenje kalicivirusov
in pojavljanje obse`nih, celo mednarodnih
epidemij (16). Genotipi ~love{kih kalicivirusov v kontaminirani hrani ali vodi so
laboratorijsko te`je dokazljivi. Prav tako {e ni
pri{lo do dokazanega neposrednega prenosa
kalicivirusov z ìvali na ~loveka, vendar zaradi
podobnosti v nukleotidnih zapisih domnevajo, da je verjeten tudi vnos iz ne~love{kega
rezervoarja (17). Dele` norovirusnih gastroenteritisov pri oku`bi s hrano je zelo razli~en
od ene dràve do druge. Vzrok so razlike
v epidemiolo{kem spremljanju in metodah,
uporabljenih za diagnostiko (17–19).
Zna~ilnosti genoma
^love{ki kalicivirusi imajo okoli 7600 nukleotidov dolgo enojnovija~no pozitivno usmerjeno
molekulo RNK s tremi bralnimi okvirji: prvi
(ORF1) kodira velik nestrukturni poliprotein,
del katerega je tudi virusna polimeraza, sledi mu drugi (ORF2), ki kodira beljakovino
kapside. Tretji bralni okvir (ORF3) kodira
beljakovino, katere biolo{ka funkcija {e ni poznana; domneva se, da je manj{a strukturna
enota virusov (20). Razlike v nukleotidnih
zaporedjih genomskih odsekov, ki kodirajo
virusno polimerazo in beljakovino kapside, so
osnova za dolo~anje genotipov.
Molekularna epidemiologija
Obdobje molekularne epidemiologije se je
za ~love{ke kaliciviruse za~elo s kloniranjem
genoma virusov Norwalk. Razvili so metodo
veri`ne reakcije s polimerazo s predhodno
reverzno transkripcijo (RT-PCR), ki so jo na
za~etku optimizirali za dolo~anje omejenega
izbora sevov. Rezultat je bil visoka ob~utljivost
metode in ozek razpon dolo~itve sevov (21, 22).
Zaradi ugotovitve, da so kalicivirusi genetsko
zelo razli~na skupina virusov, so posku{ali razviti metode dolo~anja, s katerimi bi zaznali
ve~je {tevilo sevov (6, 23–28). Zato so za dolo~anje kalicivirusov najve~krat uporabljeni
za~etni oligonukleotidi, ki se veèjo na ohranjen del zapisa RNK za virusno polimerazo
in na del zapisa RNK za beljakovino kapside
norovirusov in sapovirusov (29, 30).
Glede na genetske razlike v polimerazni in kapsidni regiji RNK delimo rod Norovirus na vsaj dve genski skupini: I (GGI) in II
(GGII) (29). Genske skupine naprej delimo
na genotipe: gensko skupino GGI na sedem
genotipov (GGI.1–GGI.7) in gensko skupino GGII na petnajst genotipov (GGII.1–GGII.15)
(30, 31). Poleg dveh genskih skupin predlagajo {e gensko skupino III (GGIII) z referen~nim sevom Alphatron (29). Virusi, ki spadajo
v isti genotip, imajo ve~ kot 80 % podobnost
v aminokislinah kapsidne beljakovine in ve~
kot 85 % podobnost za GGI ali 90 % za GGII
v nukleotidih na polimeraznem delu genoma
(29, 32). Ve~ino oku`b s ~love{kimi kalicivirusi pripisujejo norovirusom genske skupine GGII, genotipu GGII.4 (29, 33, 34).
Da bi lahko prvi~ v Sloveniji dolo~ili in
opisali molekularnoepidemiolo{ke lastnosti kalicivirusov v izbruhih, smo sedem let
spremljali domnevne kalicivirusne izbruhe in
dokazovali njihove povzro~itelje. Virolo{ke
podatke za Slovenijo smo zbrali v Laboratoriju za elektronsko mikroskopijo in diagnostiko
gastroenteri~nih virusov na In{titutu za mikrobiologijo in imunologijo Medicinske fakultete
v Ljubljani, epidemiolo{ke pa v Centru za
nalezljive bolezni In{tituta za varovanje zdravja Republike Slovenije.
MATERIAL IN METODE
V nalogi smo spremljali potek 120 izbruhov
v letih od 2000 do 2006. Od vsakega izbruha
smo preiskali po enega ali dva naklju~no
izbrana vzorca obolelih ljudi in v njih dokazovali kaliciviruse. S fosfatnim pufrom (0,2 M,
pH = 7,4) smo pripravili 10% suspenzije iztrebkov in jih centrifugirali pet minut pri 1600 × g.
Supernatante smo za nadaljnjo uporabo hranili pri –20 °C.
77
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 78
78
Iz 250 µl supernatanta iztrebkov smo po
navodilih proizvajalca osamili RNK z reagentom TRIzol LS (Invitrogen, Carlsbad, CA,
ZDA). V zadnji fazi smo RNK raztopili v 30 µl
destilirane in demineralizirane sterilne vode
brez ribonukleazne aktivnosti. Osamljeno
RNK smo shranili pri –80 °C. Isto~asno smo
vzorce iztrebkov pregledali s komercialnim
encimsko imunskim testom IDEIA Norovirus
(Dako, Glostrup, Denmark) za dolo~anje norovirusov genskih skupin GGI in GGII, kot tudi
s transmisijskim elektronskim mikroskopom
(JEOL, EM 1200 EXII).
Za izvedbo RT-PCR smo uporabljali reagente komercialnega kompleta Access RT-PCR
System (Promega, Madison, WI, ZDA). Za
dolo~anje norovirusov smo izbrali za~etne oligonukleotide, ki so za ~love{ke noroviruse
skupinsko zna~ilni in pomnoùjejo 326 baznih parov dolg ohranjen odsek gena za od
RNK odvisno polimerazo RNK na ORF1:
JV12Y-ATACCACTATGATGCAGAYTA in
JV13I-TCATCATCACCATAGAAIGAG (35).
Vse dobljene pomno`ke smo po predhodni analizi na agaroznem gelu o~istili s komercialnim kompletom WIZARD PCR Preps
DNA Purification System (Promega) po priloènih navodilih. Z o~i{~enimi pomno`ki smo
izvedli sekven~no reakcijo s kompletom BigDye
Terminator Cycle Sequencing Kit (Applied
Biosystems, Foster City, CA, ZDA). Produkte sekven~nih reakcij smo o~istili s kompletom Centri-Sep (Princeton Separations Inc.,
Adelphia, NJ, ZDA) in jim dolo~ili nukleotidno zaporedje s pomo~jo sekvenatorja ABI
PRISM 310 (PE Biosystems, Foster City, CA,
ZDA). Nasprotno usmerjena zaporedja sekven~nih reakcij smo poravnali s programskim
paketom Vector NTI Advance (Invitrogen).
Tako dobljena zaporedja smo primerjali z zaporedji kalicivirusov v banki (http://www.eufoodborneviruses.co.uk/) in jim dolo~ili genotip.
REZULTATI
Izbruhi
V na{i {tudiji smo v letih od 2000 do 2006
dokazali in analizirali 120 izbruhov povzro~enih s kalicivirusi. Pojavljali so se po vsej
Sloveniji. Najve~ jih je bilo v ljubljanski regiji, 38/120 (31,7 %). V novogori{ki regiji je bilo
dolo~enih 25/120 (20,8 %), v celjski pa 15/120
(12,5 %) izbruhov. Preostali dele` izbruhov,
42/120 (35,0 %), je bil porazdeljen na ostalih
{est regij – novome{ko, gorenjsko, murskosobo{ko, mariborsko, koprsko in koro{ko.
V letu 2000, ko smo z molekularnimi
metodami prvi~ v Sloveniji dokazali noroviruse kot povzro~itelje izbruhov, smo zabeleìli
le tri izbruhe. @e v naslednjem letu jih je bilo
prijavljenih enajst. V letu 2002 smo zabeleìli znaten porast {tevila norovirusnih izbruhov,
in sicer 26. V letih 2003 in 2004 se je {tevilo
ustalilo na 14 izbruhov letno, medtem ko smo
v letih 2005 in 2006 znova zabeleìli skoraj
dvakraten porast, tj. 27 izbruhov v letu 2005
ter 25 izbruhov v letu 2006.
Epidemiolo{ke zna~ilnosti
Izbruhe smo razvrstili v {est kategorij po vrsti
okolij, kjer so se zgodili: 1. domovi starej{ih
ob~anov, 2. vrtci in {ole, 3. bolni{nice, 4. restavracije in hoteli, 5. hidri~ni izbruhi in 6. ostalo.
V sedemletnem obdobju so bili kalicivirusni
izbruhi najpogostej{i v domovih starej{ih
ob~anov, in sicer 38/120 (31,7 %) izbruhov, sledijo jim vrtci in {ole z 32/120 (26,7 %) izbruhi.
Z izvorom v hotelih in restavracijah smo
dolo~ili 23/120 (19,2 %) izbruhov, 13/120
(10,8 %) izbruhov pa se je zgodilo v bolni{nicah. Zabeleìli smo 3/120 (2,5 %) hidri~ne
izbruhe, medtem ko je 11/120 (9,1 %) izbruhov potekalo v ostalih okoljih, kot so voja{nice,
obrati in drugo.
V izbruhih je obolevalo zelo razli~no {tevilo ljudi. V najmanj{em, v krogu druìne
prijavljenem izbruhu, so obolele {tiri osebe, v najobse`nej{em hidri~nem pa ve~ kot
tiso~.
V epidemiolo{kih preiskavah smo ugotovili, da so se v ve~ini primerov (108/120;
90,0 %) bolniki okuìli z neposrednim stikom
med ljudmi, medtem ko je bil sum na oku`bo s kontaminirano hrano postavljen le pri
9/120 (7,5 %) izbruhih, na oku`bo s kontaminirano pitno vodo pa pri 3/120 (2,5 %)
izbruhih. V izbruhih, kjer je bil sum na s kalicivirusi okuèno hrano ali vodo, ni bil sum
niti potrjen niti ovrèn, saj kalicivirusov
v odvzetih vzorcih hrane oziroma vode laboratorijsko nismo potrdili.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 79
Molekularne zna~ilnosti
Pri 13/120 (10,8 %) izbruhih nismo dokazali
kalicivirusne RNK, ~eprav so bili v teh primerih
kalicivirusi dolo~eni z elektronsko mikroskopijo (EM) in/ali encimsko imunskim testom
za norovirusni antigen. V ostalih 107/120
(89,2 %) izbruhih smo dolo~ili norovirusno
RNK. Od vseh molekularno potrjenih norovirusnih izbruhov je bil pri 92/107 (86,0 %)
povzro~itelj norovirus genske slupine GGII,
pri 8/107 (7,5 %) pa norovirus genske skupine GGI. Pri enem hidri~nem izbruhu smo
hkrati dokazali genotip iz genske skupine GGII in genotip iz genske skupine GGI.
V 7/107 (6,5 %) izbruhih smo le potrdili
norovirus, ne pa tudi dolo~ili genotipa. Pri
100 izbruhih, katerim smo uspeli dolo~iti
genotip povzro~itelja, je bil iz genske skupine GGII najpogosteje zastopan genotip GGII.4, in sicer v 73/100 (73,0 %) izbruhih.
Manj{e {tevilo, to je 19/100 (19,0 %) izbruhov,
so povzro~ili ostali genotipi genske skupine GGII: GGII.1, GGII.2, GGII.7 in GGII.8. Pri
8/100 (8,0 %) izbruhih z norovirusi genske
skupine GGI pa so se kot povzro~itelji pojavili genotipi GGI.1, GGI.3, GGI.4 in GGI.6.
RAZPRAVLJANJE
EM je dolgo veljala za temeljno metodo, s katero dolo~imo kaliciviruse v iztrebkih, ker se
kalicivirusi ne razmnoùjejo v celi~nih kulturah. Prav tako je dolo~anje kalicivirusov
v iztrebkih do leta 2000 v Sloveniji temeljilo
le na EM. Zaradi neob~utljivosti te metode
kalicivirusov pogosto nismo dolo~ili. Po uvedbi molekularnih metod (RT-PCR), s katerimi
smo dobili ve~je {tevilo pozitivnih rezultatov,
smo v Sloveniji leta 2000 dolo~ili prve izbruhe,
povzro~ene s kalicivirusi (36, 37). Od takrat
{tevilo dokazanih kalicivirusnih izbruhov
v razli~nih ustanovah, vrtcih, {olah, domovih
za ostarele in bolni{nicah vsako leto nara{~a (2, 36, 38).
[tevilo izbruhov, povzro~enih s kalicivirusi, se iz leta v leto spreminja. Iz podatkov,
zbranih v Sloveniji od leta 2000 do leta 2006,
je razvidno, da je {tevilo izbruhov zaradi
kalicivirusnega gastroenteritisa v letu 2002
mo~no naraslo, kar sovpada s podatki iz drugih
evropskih dràv (38). V zimskem obdobju 2002–2003 smo opazili pove~ano {tevilo
s kalicivirusi povzro~enih izbruhov v domovih za starej{e osebe (2, 39).
Na podlagi zbranih podatkov o gastroenteritisnih izbruhih v desetih evropskih dràvah,
vklju~no s Slovenijo, so ugotovili, da je {tevilo oku`b, povzro~enih z norovirusi, leta 2002
naraslo v primerjavi s prej{njimi leti (11).
V {tirih dràvah so najve~ izbruhov zaznali
v pomladanskih in poletnih mesecih tega leta,
kar je bilo neobi~ajno. Do pove~anega {tevila
izbruhov in spremenjenega vzorca sezonskega pojavljanja gastroenteritisa, povzro~enega
z norovirusi, je pri{lo hkrati s pojavom novega
seva znotraj norovirusnega genotipa GGII.4.
Na podlagi tega se je vzpostavila domneva, da
je pove~ano {tevilo izbruhov mogo~e pogojeno ravno z novo obliko virusa (11, 39).
V zimskem obdobju leta 2004 so na Nizozemskem ponovno opazili pove~ano {tevilo
izbruhov, povzro~enih z norovirusi, in ponovno odkrili nov sev znotraj genotipa GGII.4.
Z zbiranjem podatkov iz drugih evropskih
dràv, vklju~enih v mreò FBVE (ang. Food
Borne Viruses in Europe), so ugotovili, da se
je nov sev pojavil v sedmih od osmih pregledanih dràv (40). V Sloveniji je bilo v letih 2003
in 2004 46,2 % manj izbruhov kot v letu 2002.
Porast smo zabeleìli znova v letu 2005. Ko
smo preverjali pojavljanje genotipov, je bila
omenjena nova oblika virusa genotipa GGII.4,
ki se je v ve~ini evropskih dràv pojavila
leta 2004, pri nas dolo~ena {ele v izbruhih
leta 2005. Zato lahko znova sklepamo, da se
je v letu 2005 pove~alo {tevilo izbruhov zaradi nove oblike virusa, saj se je pojavila hkrati
s porastom izbruhov.
@e leta 1929, ko je Zahorsky opisal izbruh
virusnega gastroenteritisa kot »zimska bolezen
z bruhanjem«, je bilo jasno, da se kalicivirusne oku`be pojavljajo sezonsko (41). Mounts
in sod. so s pregledom dvanajstih raziskav
dokazali, da norovirusne oku`be prevladujejo v hladnej{ih mesecih, ne glede na starost
pacienta ali metodo dokazovanja (42). Na
obmo~ju Evrope za~ne {tevilo norovirusnih
oku`b nara{~ati v oktobru ali novembru, najve~ jih je v januarju, {tevilo pa se zmanj{a
v maju ali juniju (13, 18, 19, 28, 42–44).
Tudi v Sloveniji je slika podobna. Izbruhi so se
pojavljali neenakomerno v vsem letu. V celotnem sedemletnem obdobju se je skoraj polovica
(56/120; 46,7 %) izbruhov za~ela v hladnej-
79
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 80
{ih mesecih od novembra do februarja, kar
kaè na zna~ilnost sezonskega pojavljanja
norovirusnih oku`b. Ve~je {tevilo izbruhov se
je pojavilo tudi v nekaterih toplej{ih mesecih,
npr. septembra 2003 in aprila 2005. Med drugim se vsako leto pojavi vsaj en izbruh tudi
v poletnih mesecih.
S primerjanjem podatkov raziskav iz razli~nih podro~ij sveta, z razli~no izbranimi
populacijami, v razli~nih ~asovnih obdobjih
(od 1988 do 1999) in z razli~nimi metodami so
dolo~ili, da dele` izbruhov virusnega gastroenteritisa, povzro~enega z norovirusi genske
skupine GGII, zna{a med 11 in 100 % (29).
V primerjavi z dràvami z vi{jim standardom,
kjer je povpre~je oku`b, povzro~enih z gensko
skupino GGI 15 % (od 0 do 89 %), se v razvijajo~ih dràvah ta skupina pojavlja pogosteje
(povpre~je 37 %; od 10 do 63 %) (29). V Sloveniji je najve~krat dolo~en genotip GGII.4
(73/100; 73 %) genske skupine GGII. Vsi ostali genotipi genske skupine GGII so v sledeh,
prav tako posamezni genotipi norovirusov
genske skupine GGI.
80
Pri pregledu pojavljanja genotipov v celotnem obdobju se je pokazala {e ena zanimiva
zna~ilnost. V letih 2003 in 2004, ko je bilo
izbruhov manj, se je pove~al dele` genotipov
norovirusne genske skupine GGI, kar {e dodatno krepi domnevo, da na {tevilo izbruhov
vpliva tudi prevladujo~a oblika norovirusa in
njegove virulentne lastnosti.
Izbruhi v zdravstvenovarstvenih ustanovah, kot so domovi za ostarele in bolni{nice,
vklju~ujejo veliko {tevilo ljudi, ki so dovzetnej{i za oku`be. Ti izbruhi izzvenijo po~asneje,
te`je jih je omejiti in pogosto morajo za~asno
zapreti bolni{ke sobe (6). V Sloveniji se ve~
kot polovica izbruhov zgodi v domovih za
ostarele, vrtcih in {olah. Torej so najni`je in
najvi{je starostne skupine ranljivej{a populacija za oku`be z norovirusi. Lahko pa na
pogostej{e pojavljanje izbruhov v tovrstnih
zavodih vpliva ravno veliko {tevilo potencialnih virusnih gostiteljev v razmeroma
majhnem prostoru, kar virusu z lahkoto
omogo~i naglo {irjenje in hiter prenos med
obolelimi.
LITERATURA
1. Green KY. The role of human caliciviruses in epidemic gastroenteritis. Arch Virol 1997; 13: 153–65.
2. [trumbelj I, Polj{ak - Prijatelj M, Petra{ T, et al. S kalicivirusi povzro~ena epidemija gastroenteritisa v domu za
starej{e osebe. Zdrav Vestn 2003; 72: 279–82.
3. Johansson PJ, Bergentoft K, Larsson PA, et al. A nosocomial sapovirus-associated outbreak of gastroenteritis in
adults. Scand J Infect Dis 2005; 37: 200–4.
4. Nakata S, Kogawa K, Numata K, et al. The epidemiology of human calicivirus Sapporo/82/Japan. Arch Virol
Suppl 1996; 12: 263–70.
5. Mayo MA. Virus taxonomy-Houston 2002. Arch Virol 2002; 147: 1071–6.
6. Atmar RL, Estes MK. Diagnosis of noncultivatable gastroenteritis viruses, the human caliciviruses. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 15–37.
7. Green K, Ando T, Balayan M, et al. Taxonomy of caliciviruses. J Infect Dis 2000; 181 Suppl 2: S322–30.
8. Kaplan JE, Feldman R, Campbell DS, et al. The frequency of a Norwalk-like pattern of illness in outbreaks of
acute gastroenteritis. Am J Public Health 1982; 72: 1329–32.
9. Kapikian AZ, Estes MK, Chanock RM. Norwalk group of viruses. V: Fields BN, Knipe DM, Howley PM, et al.,
eds. Fields virology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1996. s. 783–810.
10. Koopmans M, Duizer E. Foodborne viruses: an emerging problem. Int J Food Microbiol 2004; 90: 23–41.
11. Lopman B, Vennema H, Kohli E, et al. Increase in viral gastroenteritis outbreaks in Europe and epidemic spread
of new norovirus variant. Lancet 2004; 363: 682–8.
12. Koopmans M. Survey of Norovirus activity 2003/2004 from FBVE network, FBVE newsletter, Apr 2005.
13. Pang XL, Honma S, Nakata S, et al. Human caliciviruses in acute gastroenteritis of young children in the community. J Infect Dis 2000; 181 Suppl 2: S288–94.
14. Pether JV, Caul EO. An outbreak of food-borne gastroenteritis in two hospitals associated with a Norwalk-like
virus. J Hyg (Lond) 1983; 91: 343–50.
15. Caul EO. Small round structured viruses–airborne transmission and hospital controle. Lancet 1994; 343: 1240–2.
16. Polj{ak - Prijatelj M, Zim{ek Mijovski J, Steyer A, et al. Microbes in food: can we measure contribution of viruses. In: Raspor P, Smole Moìna S, Cenci~ A, eds. New tools for improving microbial food safety and
quality-biotechnology and molecular biology approaches: book of abstracts. The 19th International ICFMH Symposium, Food Micro 2004, 12–16th September, Portoro`, Slovenia. Ljubljana: Slovenian Microbiological Society;
2004. p. 72.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 81
17. Johansson PJ, Bergentoft K, Larsson PA, et al. A nosocomial sapovirus-associated outbreak of gastroenteritis in
adults. Scand J Infect Dis 2005; 37: 200–4.
18. Vinjé J, Altena S, Koopmans M. The incidence and genetic variability of small-round-structured viruses (SRSV)
in outbreaks of gastroenteritis in The Netherlands. J Infect Dis 1997; 176: 1374–8.
19. Koopmans M, Vinje J, de Wit M, et al. Molecular epidemiology of human enteric caliciviruses in the Netherlands. J Infect Dis 2000; 181 Suppl 2: S262–9.
20. Glass PJ, White LJ, Ball JM et al. Norwalk virus open reading frame 3 encodes a minor structural protein.
J Virol 2000; 74: 6581–91.
21. Ando T, Jin Q, Gentsch JR, et al. Epidemiologic applications of novel molecular methods to detect and differentiate small round structured viruses (Norwalk-like viruses). J Med Virol 1995; 47: 145–52.
22. Ando T, Monroe SS, Gentsch JR, et al. Detection and differentiation of antigenically distinct small round-structured viruses (Norwalk-like viruses) by reverse transcription-PCR and southern hybridization. J Clin Microbiol 1995;
33: 64–71.
23. Vinjé J, Koopman MPG. Molecular detection and epidemiology of small round-structured viruses in outbreaks
of gastroenteritis in The Netherlands. J Infect Dis 1996; 174: 610–5.
24. Green J, Henshilwood K, Gallimore CI, et al. A nested reverse transcriptase PCR assay for detection of small
round-structured viruses in environmentally contaminated molluscan shellfish. Appl Environ Microbiol 1998;
64: 858–63.
25. Le Guyader F, Estes MK, Hardy ME, et al. Evaluation of a degenerate primer for the PCR detection of human
caliciviruses. Arch Virol 1996; 141: 2225–35.
26. Wright PJ, Gunesekere IC, Doultree JC, et al. Small round-structured (Norwalk-like) viruses and classical human
caliciviruses in southeastern Australia, 1980–1996. J Med Virol 1998; 55: 312–20.
27. Maunula L, Piiparinen H, von Bonsdorff CH. Confirmation of Norwalk-like virus amplicons after RT-PCR by
microplate hybridization and direct sequencing. J Virol Methods 1999, 83: 125–34.
28. Schreier E, Doring F, Kunkel U. Molecular epidemiology of outbreaks of gastroenteritis associated with small
round structured viruses in Germany in 1997/98. Arch Virol 2000; 145: 443–53.
29. Koopmans M, van Strien E, Vennema H. Molecular epidemiology of human caliciviruses. V: Desselberger U,
Gray J, eds. Viral gastroenteritis. 1st ed. Amsterdam: Elsevier science BV; 2003. s. 509–40.
30. Kojima S, Kageyama T, Fukushi S, et al. Genogroup-specific PCR primers for detection of Norwalk-like viruses.
J Virol Methods 2002; 100: 107–14.
31. Green J, Vinjé J, Gallimore CI, et al. Capsid protein diversity among Norwalk-like viruses. Virus Genes 2000;
20: 227–36.
32. Vinjé J, Hamidjaja RA, Sobsey MD. Development and application of a capsid VP1 (region D) based reverse transcription PCR assay for genotyping of genogroup I and II noroviruses. J Virol Methods 2003, 116: 109–17.
33. Fankhauser RL, Noel SJ, Monroe SS, et al. Molecular epidemiology of »Norwalk-like viruses« in outbreaks of
gastroenteritis in the United States. J Infect Dis 1998; 178: 1571–8.
34. Smit TK, Bos P, Peenze I, et al. Seroepidemiological study of genogroup I and II calicivirus infections in South
and southern Africa. J Med Virol 1999; 59: 227–31.
35. Vennema H, de Bruin E, Koopmans M. Rational optimization of generic primers used for Norwalk-like virus
detection by reverse transcriptase polymerase chain reaction. J Clin Virol 2002; 25: 233–5.
36. Polj{ak - Prijatelj M, Frelih T, Zim{ek J, et al. Kalicivirusi – povzro~itelji epidemi~nega gastroenteritisa pri otrocih v vrtcu – izku{nje v Sloveniji. Zdrav Vestn 2001; 70: 619–22.
37. Polj{ak - Prijatelj M, Zim{ek J, Bufon T, et al. Molecular detection and epidemiology of Norwalk-like viruses in
Slovenia in 2000–2001. In: Abstracts of the 5th Annual Meeting of ESCV, Lahti, Finnland, 2–5th Sept., 2001. Lahti: European Society for Clinical Virology; 2001. p. 196.
38. Zim{ek J, Polj{ak - Prijatelj M, Barli~ - Maganja D, et al. Human calicivirus outbreaks in Slovenia in 2000–2002.
In: Abstract book. First FEMS Congress of European Microbiologists, Ljubljana, Slovenia, 29th Jun–3rd July, 2003.
Ljubljana: FEMS; 2003. p. 67.
39. Polj{ak - Prijatelj M, Zim{ek J, Ho~evar Grom A, et al. Norovirus associated outbreaks of gastroenteritis in homes
for the elderly in Slovenia in the winter season 2002–2003. In: Second European Congress of Virology Eurovirology, Madrid, Spain, 5–9th Sept., 2004. Madrid: Medicine Faculty of the Complutense University; 2004. p. 103.
40. Dosegljivo na: http://www.eufoodborneviruses.co.uk/EUFBVindex.asp
41. Zahorsky J. Hyperemesis hiemis or the winter vomiting disease. Arch Pediat 1929; 46: 391–5.
42. Mounts AW, Ando T, Koopmans M, et al. Cold weather seasonality of gastroenteritis associated with Norwalk-like
viruses. J Infect Dis 2000; 181 Suppl 2: S284–7.
43. Dedman D, Laurichesse H, Caul EO, et al. Surveillance of small round structured virus (SRSV) infection in England
and Wales, 1990–1995. Epidemiol Infect 1998; 121: 139–49.
44. Hedlund KO, Rubilar - Abreu E, Svensson L. Epidemiology of calicivirus infections in Sweden. J Infect Dis 2000,
181 Suppl 2: S275–80.
81
crevesne.qxd
82
2.11.2007
8:13
Page 82
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 83
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 83–88
Andrej Steyer1
Rotavirusni genotipi pri ljudeh
in pomen medvrstnih prenosov
Rotavirus Genotypes in Humans and Significance
of Interspecies Transmission
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: rotavirusne infekcije – prenos, rotavirus, genotip
Rotavirusi so pomembni povzro~itelji akutnih gastroenteritisov pri ljudeh in nekaterih ìvalih. Glavni dejavnik spreminjanja teh virusov je zaradi raz~lenjenega genoma prerazporejanje
genomskih odsekov. Rezultat tega je lahko pojav novih rotavirusnih genotipov, tudi ìvalskega izvora. Dokazi o tovrstnem spreminjanju rotavirusov v naravi so zaskrbljujo~i predvsem
pri zagotavljanju uspe{ne za{~ite pred rotavirusnimi obolenji z novimi rotavirusnimi cepivi.
Spremljanje molekularnih zna~ilnosti rotavirusov pri ljudeh in ìvalih je pomembno za razvoj in posodabljanje rotavirusnih cepiv.
83
ABSTRACT
KEY WORDS: rotavirus infections – transmission, rotavirus, genotyp
Rotaviruses are an important cause of acute gastroenteritis in humans and certain animal
species. Reassortment of the rotavirus segmented genome is the main mechanism for significant changes in rotavirus molecular characteristics. The possible outcome is the emergence
of new rotavirus genotypes, also of animal origin. Knowledge of the dinamics of rotavirus
changes in nature is important especially from the standpoint of providing successful protection with the use of new rotavirus vaccines. For developing and updating an effective vaccine
against rotavirus disease, it is of great importance to follow changes in rotavirus molecular
characteristics in humans and animals.
1
Asist. dr. Andrej Steyer, univ. dipl. mikr., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta
Univerze v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1104 Ljubljana.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 84
A. STEYER ROTAVIRUSNI GENOTIPI PRI LJUDEH IN POMEN MEDVRSTNIH …
UVOD
84
Rotavirusi skupine A so glavni povzro~itelji
akutnega gastroenteritisa pri otrocih do petega leta starosti. Ocenjujejo, da je v svetu v tej
starostni skupini zaradi oku`be z rotavirusi
letno okoli 114 milijonov primerov akutnega
gastroenteritisa in najmanj 600.000 smrti.
Obolevnost je visoka v razvitih in tudi v manj
razvitih predelih sveta (1). Za~eli so razvijati cepivo proti rotavirusnemu gastroenteritisu,
ker vi{ji higienski standard ni dovolj za prepre~evanje oku`b z rotavirusi in posledi~no
bolezni. Ugotovili so, da je za{~ita pred oku`bo z rotavirusi vsaj delno tipsko zna~ilna, zato
so razvili metode tipizacije rotavirusov. S tem
so hoteli ugotoviti, kak{na je raznolikost rotavirusnih serotipov in genotipov pri ljudeh in
ìvalih (2–4).
Rotavirusi so virusi brez ovojnice; virusna kapsida je kroglasta, ima obliko kolesa in
je sestavljena iz treh slojev. Notranji sloj, ki
je neposredno vezan na genomske odseke,
je obdan z debelim slojem glavne kapsidne beljakovine VP6. Glede na antigenske
zna~ilnosti te beljakovine delimo rotaviruse
v skupine (A–G). Pri ljudeh in ìvalih se najpogosteje pojavljajo rotavirusi skupine A, redkeje {e skupini B in C (5). Na zunanji strani
sta glikoprotein VP7 in hemaglutinin VP4.
Obe beljakovini se neposredno veèta na celi~ne receptorje in sta v neposrednem stiku
z imunskim sistemom. Zaradi tega sta pri
rotavirusih skupine A pomembna serotipa
obeh beljakovin, VP7 (serotip in genotip G)
in VP4 (serotip in genotip P) (6). Za serotipizacijo uporabljajo tipsko zna~ilna monoklonska protitelesa, za genotipizacijo pa tipsko
zna~ilne za~etne oligonukleotide. Le-ti v vgnezdeni reakciji PCR omogo~ijo pomnoèvanje
za genotip zna~ilno dolgih odsekov gena
za VP7 (genotip G) in odsekov gena za VP4
(genotip P) (2, 7, 8).
Rotavirusni genom sestavlja enajst med
seboj lo~enih odsekov dvojnovija~ne RNA
(dsRNA). Prav zaradi te zna~ilne sestave
genoma opaàmo podobne pojave kot pri
virusu gripe, ki ima prav tako raz~lenjen
genom. Ob hkratni oku`bi tar~ne celice z dvema razli~nima rotavirusoma se lahko med
pomnoèvanjem in sestavljanjem virusov
izmenjajo odseki genoma, kar vodi v nasta-
nek rotavirusnega seva z novimi genetskimi
in antigenskimi zna~ilnostmi. Ob zamenjavi
odsekov, ki vsebujejo gene za zunanje virusne beljakovine, lahko nastanejo novi sestavi
rotavirusnih genotipov G in P. Prerazporejanje genoma je poleg to~kastih mutacij glavni
mehanizem rotavirusnega razvoja (9). Z izmenjavo genomskih odsekov lahko nastanejo
novi rotavirusni serotipi, ki zaradi tipsko
zna~ilnega imunskega odziva povzro~ijo
ponovne oku`be z izrazitej{o klini~no sliko
tudi pri osebah, ki so è bile v stiku z rotavirusi (4).
ROTAVIRUSI SKUPINE A
IN NJIHOVI GENOTIPI –
STANJE V SLOVENIJI,
EVROPI IN SVETU
Rotavirusni genotipi pri ljudeh
Glede na rezultate raziskav dolo~anja genotipov G in P po svetu ugotavljajo, da se pri ljudeh najpogosteje pojavljajo {tirje genotipi
in genotipski sestavi. To so G1P[8] v 53 %,
G4P[8] v 14,3 %, G2P[4] v 10,7 % in G3P[8]
v 5,4 % (10). V poznih devetdesetih letih prej{njega stoletja se je pri ljudeh pojavil genotip G9. Iz ju`ne in jugovzhodne Azije se je
v razmeroma kratkem obdobju raz{iril po
vsem svetu in se je pojavljal predvsem v dveh
sestavih, z genotipoma P[6] in P[8]. Pri ljudeh je rotavirusni genotip G9 trenutno peti
najpomembnej{i genotip v Evropi in po svetu (11). S podrobnej{o molekularno raz~lenitvijo sevov tega genotipa so ugotovili, da na
novo porajajo~i se genotip G9 pri ~loveku izvira iz pra{i~jih rotavirusov (9). V Sloveniji smo
genotip G9 prvi~ dokazali novembra 2001 (12).
V retrospektivni {tudiji pogostosti rotavirusnih genotipov od leta 1988 do leta 1994
smo v ljubljanski zdravstveni regiji ugotovili, da je prevladoval genotip G4P[8] (45,2 %),
drugi najpogostej{i je bil G1P[8] (17,8 %).
V manj{i meri smo dokazali {e genotipa
G3P[8] in G3P[9]. Opazili smo velik del netipiziranih rotavirusnih sevov v letih 1988–1994
ter 2001, med katerimi so lahko {e redkej{i
genotipi, ki jih z uporabljeno metodo nismo
dokazali. êprav smo obdelali le reprezentativen vzorec, lahko z veliko verjetnostjo trdimo,
da je bil v tem obdobju najpogostej{i genotip
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 85
in pogostost razli~nih genotipov G pri ~loveku
in posameznih ìvalskih vrstah je prikazana
v tabeli 1.
Najve~ podatkov o molekularni epidemiologiji rotavirusov je znanih za pra{i~je
rotaviruse in rotaviruse pri govedu. Rotavirusni genotipi, ki se pojavljajo pri pra{i~ih, so
bistveno bolj raznoliki kot tisti, ki se pojavljajo
pri govedu in ljudeh. Najpogostej{i rotavirusni genotipi pri pra{i~ih so G3, G4, G5, G11
ter P[6] in P[7] v razli~nih sestavih. Pri pra{i~ih se pojavljajo {e drugi, epidemiolo{ko
manj pomembni rotavirusni genotipi (20–23).
Pri govedu so najpogosteje dokazali rotavirusne genotipe G6, G8 in G10 ter P[1], P[5] in
P[11] v razli~nih sestavih (24, 25). Za druge
ìvalske vrste lahko najdemo nekaj posameznih genotipov G in P, ki so zna~ilni za
dolo~eno vrsto, npr. G14 pri konjih, G7 pri
pticah, P[7] in P[19] pri pra{i~ih, P[18] pri
konjih, P[16] in P[20] pri mi{ih (5). Predvsem
pri pra{i~jih rotavirusih so ugotovili pojavljanje
~love{kim rotavirusom podobne genotipe G
(tabela 1).
V Sloveniji smo v letih 2004 in 2005
pregledovali iztrebke pra{i~ev in goveda.
V raziskavo smo vklju~ili 406 vzorcev pra{i~ev
in 131 vzorcev goveda. Pri dolo~anju genotipov G in P smo ugotovili veliko raznolikost
rotavirusnih genotipov pri pra{i~ih, saj smo
med 81 pozitivnimi vzorci dolo~ili kar 19 razli~nih G-P-sestavov genotipov, od tega tudi tri
nove, {e neopisane genotipe P (26, 27). Najpogosteje dolo~eni rotavirusni genotipi pri
G4P[8] (13). Vzorec pogostosti genotipov se
je v obdobju od 1994 do 2001 spremenil, saj
so na istem obmo~ju dokazali genotip G1P[8]
kot edini dokazani genotip med tipiziranimi
sevi (14, 15). Pojav novega genotipa (G9)
v zimskem obdobju 2001–2002 je najverjetneje povzro~il povi{anje obolevnosti
z rotavirusnim gastroenteritisom (16). Ob
pojavu genotipa G9 med ljudmi so podobno
epidemiolo{ko sliko opaàli tudi drugod po
svetu. Vzrok za to je najverjetneje le delna
tipsko nezna~ilna za{~ita pred oku`bo z razli~nimi serotipi (4). Rotavirusni genotip
G9P[8] se je v Sloveniji raz{iril in postal
drugi najpogostej{i genotip. V zimskem
obdobju 2005–2006 smo ga {e vedno zaznali v razmeroma visokem odstotku (22,8 %),
takoj za genotipom G1P[8] (63,2 %). V tem
obdobju smo dolo~ili tudi genotipa G8P[8] in
G12P[8], ki se do takrat v Sloveniji {e nista
pojavljala (17). Genotip G12 so pri ljudeh
prvi~ dolo~ili na Filipinih v letih 1987–88. [ele
~ez deset let so ga ponovno dokazali v ZDA
v sestavu z G12P[6]. Od takrat se je raz{iril
po vsem svetu podobno kot genotip G9.
Rotavirusni genotipi pri
nekaterih ìvalskih vrstah
Rotavirusi skupine A so pomembni povzro~itelji ~revesnih bolezni tudi pri nekaterih
ìvalskih vrstah. Kot povzro~itelje akutnega
gastroenteritisa so jih dokazali pri pra{i~ih,
ovcah, govedu, pi{~ancih, puranih, zajcih,
podganah, ma~kah in psih (18). Porazdelitev
Tabela 1. Pojavljanje in pogostost genotipov G rotavirusov skupine A pri ~loveku in nekaterih ìvalskih vrstah (19). • – pogost genotip
pri dolo~eni vrsti, • – redek genotip pri dolo~eni vrsti. 1Redek pojav: ~love{kemu rotavirusnemu genotipu G2 podoben pra{i~ji genotip.
Vrsta
^lovek
Pra{i~
Opica
Govedo
Ovca
Konj
Pes
Ma~ka
Mi{
Zajec
Pti~
GENOTIPI G
1
2
3
4
5
6
•
•
•
•1
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
7
•
•
8
9
10
11
12
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
13
14
15
•
•
•
85
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 86
pra{i~ih so bili G3P[6] (18,5 %), G5P[7]
(13,6 %) in G4P[6] (12,3 %). Pri govedu je bilo
le {est (4,6 %) pozitivnih vzorcev, pri katerih
smo dolo~ili tri razli~ne sestave genotipov G-P:
G6P[1], G6P[5] in G6P[11] (27).
POMEN MEDVRSTNIH
PRENOSOV
86
S podrobnej{o molekularno raz~lenitvijo rotavirusnega genoma in s spremljanjem pojavljanja rotavirusnih genotipov pri ljudeh in
razli~nih ìvalskih vrstah so dokazali, da
nekateri sevi rotavirusnih genotipov pri ljudeh
izvirajo iz ìvalskih rotavirusnih sevov (9). @e
ob koncu osemdesetih let prej{njega stoletja
so z metodo RNA-RNA-hibridizacije ugotovili nekatere genomske podobnosti med rotavirusi pri ~loveku in nekaterih ìvalih (28).
Do sedaj so v literaturi dokazovali {tevilne zoonotske prenose ìvalskih rotavirusov na
ljudi, vendar velja splo{no prepri~anje, da
ìvalski rotavirusni sevi pri ljudeh povzro~ijo
le blage klini~ne znake in pogosto spremljajo ~revesno oku`bo s {e kak{nim patogenom.
Najverjetneje je pogostost zoonotskih prenosov ve~ja, kot jih dokaèmo (1, 29, 30). Pomen
medvrstnih prenosov je predvsem prerazporejanje genoma ob oku`bi ene celice z dvema
razli~nima rotavirusnima sevoma. S tem lahko nastane nov rotavirusni sev z genomom,
ki ima izmenjane odseke genoma obeh sevov.
ê se pri tem izmenjajo odseki, ki nosijo
zapis za zunanji rotavirusni beljakovini VP4
in VP7, je rezultat lahko nov rotavirusni
genotip ali nov sestav rotavirusnih G- in P-genotipov (9). Najverjetneje se je na tak na~in
prenesel tudi genotip G9 v ~love{ke rotaviruse. Izvor genotipa G9 je najverjetneje pri
pra{i~jih rotavirusih, saj so pri teh na{li zelo
sorodne rotavirusne seve z genotipom G9. Ob
pojavu rotavirusnega genotipa G9 pri ljudeh
so ugotovili, da so ~love{ki sevi genotipa G9
najverjetneje posledica ve~ vzporednih medvrstnih prenosov, saj so genetsko zelo razli~ni,
vsi pa so sorodni s pra{i~jimi sevi. [ele ko se
je genotip G9 pojavil v sestavu s ~love{kima
rotavirusnima genotipoma P[8] in P[6], se je
uspe{no raz{iril po svetu (31).
Podoben pojav {irjenja na novo porajajo~ega se rotavirusnega genotipa med ljudmi
smo zasledili pred kratkim ob pojavu geno-
tipa G12. Najprej se je pojavljal redkeje,
v sestavu z genotipoma P[6] in P[9] v ZDA
v letih 1996–1999, na Tajskem, Japonskem,
v Argentini in Braziliji v letih 1998–2003. Ko
so med leti 2003–2005 v Indiji dokazali sev
genotipa G12 v sestavu s P[6] in P[8], je minilo le nekaj let, da se je raz{iril po vsem svetu,
tudi v Evropo (32). V Indiji se je v treh letih
po pojavu genotipa G12 pogostnost le-tega zvi{ala s 4,2 % na 30 % (33). Domnevajo, da se je
tudi rotavirusni genotip G12 prenesel z ìvali, najverjetneje pra{i~ev, na ljudi (32).
V Sloveniji smo leta 2006 rotavirusni
genotip G12 dokazali med prvimi v Evropi (17). Hkrati so ga dolo~ili {e v Belgiji, na
Madàrskem, v Angliji in po nekaterih neobjavljenih podatkih tudi v [paniji. Trenutno {e
ni podatkov o pogostosti tega genotipa v Evropi, pri~akujejo pa podobno sliko kot pred leti
za genotip G9 (32). V letu 2006 smo v Sloveniji dokazali tudi genotip G8P[8] (17). Ta je
prav tako podoben ìvalskemu rotavirusnemu
genotipu G8. Predvidevajo, da je rotavirusni
sev z genotipom G8P[8] nastal z ve~kratnim prerazporejanjem genoma med ~love{kim rotavirusom, ki je bil darovalec genotipa
P[8], in govejim rotavirusnim sevom z genotipom G8 (34). Rotavirusni sevi z genotipom G8 so se hitreje raz{irili med ljudmi {ele
po pridobitvi genotipa P[8]. Podobno smo
opazili è pri genotipih G9 in G12. Najverjetneje so genotipi v sestavu s P[8] bolj ku`ni in
se hitreje {irijo med ljudmi.
ZAKLJUÊK
Od za~etkov spremljanja molekularnih zna~ilnosti rotavirusov pri ljudeh (ob koncu osemdesetih in za~etku devetdesetih let prej{njega
stoletja) so vedno znova odkrivali nove genotipe rotavirusov. Vzrok za veliko raznolikost
rotavirusnih genotipov je predvsem prerazporejanje genoma, pri ~emer nastanejo
prerazporejeni rotavirusni genotipi med ~love{kimi in ìvalskimi rotavirusi. Tesen stik
z ìvalmi je klju~en. Zaradi tega ni presenetljivo, da se na novo porajajo~i se genotipi, ki
izvirajo iz ìvalskih rotavirusov, raz{irijo ve~inoma iz revnej{ih afri{kih in azijskih dràv.
V teh dràvah so idealni pogoji za tovrstne
dogodke, saj lahko opazimo gosto poseljena
obmo~ja z nizkim higienskim standardom in
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 87
neurejeno kanalizacijo, ob vsem tem pa {e
tesen stik z doma~imi ìvalmi. Oku`ba je lahko tudi posredna z onesnaèno vodo, hrano,
saj so rotavirusi v okolju zelo nespremenljivi. V Evropi je malo dokazov za medvrstni
prenos ter prerazporejanje genoma med ~love{kimi in ìvalskimi rotavirusi, kljub temu
pa vedno vzbudijo pozornost (11).
Pomen dolo~anja genotipov G in P ima
v obdobju uvajanja novih rotavirusnih cepiv
pomembno vlogo. Ugotoviti je treba pred-
vsem, ali rotavirusno cepivo za{~iti otroka
pred gastroenteritisom ob oku`bi z obi~ajnimi in na novo porajajo~imi se rotavirusnimi
genotipi. Nekateri celo domnevajo, da bi cepivo pospe{ilo ali pripomoglo k hitrej{emu
{irjenju novih rotavirusnih genotipov, proti
katerim ne bi bilo u~inkovito (33). S tem bi
predvsem doma~e ìvali predstavljale velik
rezervoar rotavirusov, ki bi v prihodnosti
kljub cepljenju lahko povzro~ali oku`be in
bolezni pri ljudeh.
LITERATURA
1. Parashar UD, Bresee JS, Gentsch JR, Glass RI. Rotavirus. Emerg Infect Dis 1998; 4 (4): 561–70.
2. Gouvea V, Glass RI, Woods P, et al. Polymerase chain reaction amplification and typing of rotavirus nucleic acid
from stool specimens. J Clin Microbiol 1990; 28 (2): 276–82.
3. Gouvea V, Santos N, Timenetsky MC. Identification of bovine and porcine rotavirus G types by PCR. J Clin Microbiol 1994; 32 (5): 1338–40.
4. Velázquez FR, Matson DO, Calva JJ, et al. Rotavirus infection in infants as protection against subsequent infections. N Engl J Med 1996; 335 (14): 1022–8.
5. Estes MK. Rotaviruses and their replication. In: Knipe DM, Howley PM, Griffin DE, et al., eds. Fields Virology.
Philadelphia: Lippincot William and Wilkins, 2001: 1747–85.
6. Estes MK, Cohen J. Rotavirus gene structure and function. Microbiol Rev 1989; 53 (4): 410–49.
7. Heath R, Birch C, Gust I. Antigenic analysis of rotavirus isolates using monoclonal antibodies specific for human
serotypes 1, 2, 3 and 4, and SA11. J Gen Virol 1986; 67: 2455–66.
8. Gentsch JR, Glass RI, Woods P, et al. Identification of group A rotavirus gene 4 types by polymerase chain reaction. J Clin Microbiol 1992; 30 (6): 1365–73.
9. Iturriza Gómara M, Desselberger U, Gray J. Molecular epidemiology of rotaviruses: genetic mechanisms associated with diversity. In: Desselberger U, Gray J, eds. Viral gastroenteritis. Amsterdam: Elsevier, 2003: 317–44.
10. Gentsch JR, Woods PA, Ramachandran M, et al. Review of G and P typing results from a global collection of
rotavirus strains: implications for vaccine development. J Infect Dis 1996; 174: Suppl 1: 30–6.
11. Desselberger U, Wolleswinkel – van den Bosch J, Mrukowicz J, et al. Rotavirus types in Europe and their significance for vaccination. Pediatr Infect Dis J 2006; 25: 1 Suppl: 30–41.
12. Steyer A, Polj{ak - Prijatelj M, Barli~ - Maganja D, Bufon T, Marin J. The emergence of rotavirus genotype G9 in
hospitalised children in Slovenia. J Clin Virol 2005; 33 (1): 7–11.
13. Steyer A. Genotipi G in P rotavirusov skupine A v Sloveniji v letih 1988 do 1994 [diplomsko delo]. Ljubljana:
Enota medoddel~nega {tudija mikrobiologije, Biotehni{ka fakulteta, Univerza v Ljubljani; 2002.
14. Kobli~ A. Antigenska in molekularna dolo~itev humanih rotavirusov [diplomsko delo]. Ljubljana: Enota
medoddel~nega {tudija mikrobiologije, Biotehni{ka fakulteta, Univerza v Ljubljani; 2000.
15. Leskovar T. Dolo~itev genotipov P in G pri ~love{kih rotavirusih skupine A [diplomsko delo]. Ljubljana: Enota
16. Polj{ak - Prijatelj M, Leskovar T, Steyer A, et al. Molecular characterization of group A rotaviruses in Slovenia
in 2001. In: The world of microbes. XIIth international congress of Virology; 2002 Jul 27–Aug 1st; Paris, France. Paris: EDK Medical and scientific international publisher; 2002.
17. Steyer A, Polj{ak - Prijatelj M, Bufon TL, Mar~un - Varda N, Marin J. Rotavirus genotypes in Slovenia: unexpected detection of G8P[8] and G12P[8] genotypes. J Med Virol 2007; 79 (5): 626–32.
18. Steele AD, Geyer A, Gerdes GH. Rotavirus infections. In: Coetzer JAW, Tustin RC, eds. Infectious diseases of
livestock. Cape Town: Oxford University Press Southern Africa; 2004: 1256–64.
19. Martella V, Ciarlet M, Baselga R, et al. Sequence analysis of the VP7 and VP4 genes identifies a novel VP7 gene
allele of porcine rotaviruses, sharing a common evolutionary origin with human G2 rotaviruses. Virology 2005;
337 (1): 111–23.
20. Martella V, Pratelli A, Greco G, et al. Genomic characterization of porcine rotaviruses in Italy. Clin Diagn Lab
Immunol 2001; 8 (1): 129–32.
21. Winiarczyk S, Paul PS, Mummidi S, Panek R, Gradzki Z. Survey of porcine rotavirus G and P genotype in Poland
and the United States using RT-PCR. J Vet Med B Infect Dis Vet Public Health 2002; 49 (8): 373–8.
22. Barreiros MAB, Alfieri AA, Alfieri AF, Medici KC, Leite Jp. An outbreak of diarrhoea in one-week-old piglets
caused by group A rotavirus genotypes P[7],G3 and P[7],G5. Vet Res Commun 2003; 27 (6): 505–12.
87
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 88
23. Teodoroff TA, Tsunemitsu H, Okamoto K, et al. Predominance of porcine rotavirus G9 in Japanese piglets with
diarrhea: close relationship of their VP7 genes with those of recent human G9 strains. J Clin Microbiol 2005;
43 (3): 1377–84.
24. Pisanelli G, Martella V, Pagnini U, et al. Distribution of G (VP7) and P (VP4) genotypes in buffalo group A rotaviruses isolated in Southern Italy. Vet Microbiol 2005; 110 (1–2): 1–6.
25. Van der Heide R, Koopmans MPG, Shekary N, et al. Molecular characterizations of human and animal group
A rotaviruses in the Netherlands. J Clin Microbiol 2005; 43 (2): 669–75.
26. Steyer A, Polj{ak - Prijatelj M, Barli~ - Maganja D, et al. Molecular characterization of a new porcine rotavirus
P genotype found in asymptomatic pig in Slovenia. Virology 2007; 359 (2): 275–82.
27. Steyer A. Genetske zna~ilnosti in filogenetska primerjava ~love{kih in ìvalskih rotavirusnih genotipov [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2007.
28. Nakagomi T, Nakagomi O. RNA-RNA hybridization identifies a human rotavirus that is genetically related to
feline rotavirus. J Virol 1989; 63 (3): 1431–4.
29. Cook N, Bridger J, Kendall K, et al. The zoonotic potential of rotavirus. J Infect 2004; 48 (4): 289–302.
30. Rzezutka A, Cook N. Survival of human enteric viruses in the environment and food. FEMS Microbiol Rev 2004;
28 (4): 441–53.
31. Iturriza - Gómara M, Isherwood B, Desselberger U, Gray J. Reassortment in vivo: driving force for diversity of
human rotavirus strains isolated in the United Kingdom between 1995 and 1999. J Virol 2001; 75 (8): 3696–705.
32. Rahman M, Matthijnssens J, Yang X, et al. Evolutionary history and global spread of the emerging G12 human
rotaviruses. J Virol 2007; 81 (5): 2382–90.
33. Samajdar S, Varghese V, Barman P, et al. Changing pattern of human group A rotaviruses: emergence of G12
as an important pathogen among children in eastern India. J Clin Virol 2006; 36 (3): 183–8.
34. Adah MI, Nagashima S, Wakuda M, Taniguchi K. Close relationship between G8-serotype bovine and human
rotaviruses isolated in Nigeria. J Clin Microbiol 2003; 41 (8): 3945–50.
88
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 89
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 89–95
Breda Zakotnik1
Bolni{ni~ne obravnave zaradi
~revesnih virusnih oku`b
Viral Gastroenteritis in Hospitalized Patients
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: virusne bolezni, gastroenteritis, hospitalizacija
Virusni gastroenteritisi so med najpogostej{imi nalezljivimi boleznimi in med najpogostej{imi vzroki za bolni{ni~no zdravljenje pri nas. V retrospektivno raziskavo smo vklju~ili bolnike,
ki so bili leta 2006 zdravljeni na Kliniki za infekcijske bolezni v Ljubljani zaradi virusnega
gastroenteritisa. Pri 436 bolnikih z dokazanim virusnim gastroenteritisom, ki so potrebovali bolni{ni~no zdravljenje, so bili povzro~itelji najpogosteje rotavirusi (51 %) in kalicivirusi (37 %).
Pri 4,8 % bolnikov je bilo dokazanih ve~ povzro~iteljev. Posamezni primeri rotavirusnih gastroenteritisov so se pojavljali ~ez celo leto, vrh oku`b je bil marca, precej primerov pa je bilo tudi
v poletnih mesecih. Kalicivirusnih gastroenteritisov je bilo ve~ v zimskih mesecih. Bolni{ni~no zdravljenje so pogosteje potrebovali otroci (95 %), najve~ je bilo starih od enega do {tirih
let (59 %), mlaj{ih od enega leta je bilo 20 %, starih od pet do {tirinajst let pa 16 %. V bolni{nici pridobljenih oku`b, povzro~enih z rotavirusi ali kalicivirusi, je bilo 20 (4,8 %). Bolni{ni~no
zdravljenje doma pridobljenih rotavirusnih gastroenteritisov je trajalo 2,1 dan, kalicivirusnih
pa 1,9 dni, zdravljenje v bolni{nici pridobljenih oku`b je bilo 2,5-krat dalj{e.
ABSTRACT
KEY WORDS: virus desease, gastroenteritis, hospitalization
Viral gastroenteritis is a common infectious disease and one of the leading causes of hospitalization in Slovenia. This retrospective study included all patients who were hospitalized
for viral gastroenteritis at the Department of Infectious Diseases in Ljubljana in 2006. Of
436 patients hospitalized with viral gastroenteritis, rotavirus was detected in 51% of cases
and calicivirus in 37% of cases. In 4,8% of patients, more than one pathogen was detected.
Although rotavirus infections occurred throughout the year, their peak incidence was detected in March and a significant number of cases were also observed in the summer months, while
calicivirus gastroenteritis was more common during winter months. The majority of patients
requiring hospitalization were children (95%), most of them (59%) from the 1 to 4-year age
group, 20% were younger than one year and 16% were 5 to 14 years old. In 4,8% of patients
with rotavirus and calicivirus gastroenteritis, the infection was nosocomial. The mean duration of hospitalization due to community-acquired rotavirus infection was 2,1 days and in
the case of calicivirus infection it was 1,9 days; the duration of hospitalization in the case of
nosocomial infection was 2,5 times longer.
1
Prim. mag. Breda Zakotnik, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska stanja, Klini~ni center
Ljubljana, Japljeva 2, 1525 Ljubljana.
89
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 90
B. ZAKOTNIK BOLNI[NI^NE OBRAVNAVE ZARADI ^REVESNIH VIRUSNIH OKU@B
UVOD
90
^revesne nalezljive bolezni so med najpogostej{imi nalezljivimi boleznimi pri ljudeh
povsod po svetu. V nerazvitem svetu je veliki
obolevnosti pridruèna tudi velika smrtnost,
medtem ko je v razvitih dràvah smrtnost
sicer majhna, so pa ~revesne nalezljive bolezni med najpogostej{imi vzroki za sprejem in
zdravljenje v bolni{nici (1–3).
Od leta 1971, ko so v ~asu epidemije v blatu bolnikov z akutno ~revesno oku`bo prvi~
dokazali Norwalk virus, so kot povzro~itelje
dokazali {e {tevilne druge viruse. Norovirusi
iz druìne Caliciviridae so najpogosteje povzro~itelji akutne ~revesne oku`be pri ljudeh
vseh starostnih skupin, povzro~ajo tako sporadi~ne primere kot tudi epidemije (4). Pri
otrocih, mlaj{ih od petih let, so povsod po
svetu najve~krat vzrok akutne ~revesne oku`be rotavirusi skupine A, pogosto povzro~ajo
epidemije in so tudi velikokrat vzrok bolni{ni~nih oku`b (5, 6). Poleg ~revesnih adenovirusov, astrovirusov in sapovirusov iz druìne
Caliciviridae se je ob izbolj{anih metodah dokazovanja v zadnjem desetletju seznam virusnih
povzro~iteljev {e podalj{al. Kot mo`ne povzro~itelje akutne ~revesne oku`be se omenja
Aichi virus, medtem ko pomen pikornavirusov in ~love{kih torovirusov iz druìne Coronaviridae {e ni dokon~no pojasnjen (7).
Po podatkih In{tituta za varovanje zdravja (IVZ) so v zadnjih petih letih v Sloveniji med
prijavljenimi nalezljivimi boleznimi ~revesne
oku`be na drugem mestu takoj za oku`bami
dihal in predstavljajo pribli`no 34 % vseh
prijavljenih nalezljivih bolezni (8). Kot najpogostej{i vzrok za bolni{ni~no zdravljenje zaradi nalezljivih bolezni pri nas je bil
v zadnjih petih letih prijavljen gastroenteritis (GE) neznanega vzroka (povpre~no
1502,4 primerov/leto, povpre~na pojavnost
75,2/100.000 prebivalcev), na drugem mestu
rotavirusni (povpre~no 1277,2 primera/leto,
povpre~na pojavnost 63,9/100.000 prebivalcev) in na petem mestu drugi virusni
enteritisi (povpre~no 312,2 primera/leto,
povpre~na pojavnost 15,6/100.000 prebivalcev) (8).
êprav so ~revesne virusne oku`be pogoste in so velikokrat vzrok za bolni{ni~no
zdravljenje, je zelo malo prispevkov, ki podajo
epidemiolo{ke zna~ilnosti bolnikov z virusnim
GE. Namen prispevka je prikazati pogostnost
in letno razporeditev virusnih povzro~iteljev
akutnih GE pri nas ter nekatere epidemiolo{ke zna~ilnosti bolnikov, sprejetih v bolni{nico
zaradi virusnega GE (starost, spol, trajanje bolni{ni~nega zdravljenja, dele` bolni{ni~nih in
dvojnih oku`b).
BOLNIKI IN METODE
V retrospektivno raz~lenitev smo vklju~ili bolnike, ki so bili leta 2006 zdravljeni na Kliniki
za infekcijske bolezni in vro~inska stanja in
odpu{~eni z diagnozo akutni gastroenteritis
virusne etiologije. Podatke smo zbrali z vpogledom v odpustno dokumentacijo bolnikov.
Vklju~ili smo tudi bolnike, ki so bili zdravljeni v enodnevni bolni{nici.
Pri bolnikih z dokazanim virusnim povzro~iteljem je bil povzro~itelj dokazan iz
vzorca blata z metodo negativnega kontrastiranja pod elektronskim mikroskopom in/ali so
bili z encimsko imunsko metodo ugotovljeni
antigeni rotavirusov skupine A, adenovirusov
tip 40/41, astrovirusov in kalici-norovirusov.
Preiskave so bile opravljene na In{titutu za
mikrobiologijo in imunologijo v Ljubljani. Bolniki, pri katerih dokaz povzro~itelja iz blata
ali odvzem materiala v ~asu bolni{ni~ne oskrbe ni uspel, so bili odpu{~eni z diagnozo GE
neznane etiologije in niso bili vklju~eni v raz~lenitev.
Bolnike, ki so bili v ~asu prebolevanja
oku`be z istim povzro~iteljem v bolni{nico
sprejeti dvakrat, smo obravnavali kot en primer oku`be, ~as trajanja obeh bolni{ni~nih
oskrb pa smo se{teli.
REZULTATI
V opazovanem obdobju je bilo na na{i kliniki bolni{ni~no zdravljenih 1550 bolnikov,
ki so bili odpu{~eni z diagnozo akutni GE.
Bolnikov z dokazanim virusnim GE je bilo
436 (28 %), bakterijski povzro~itelj je bil dokazan pri 219 (14 %), 895 bolnikov (58 %) je bilo
odpu{~enih z diagnozo neopredeljeni GE,
ker v poslanem materialu ni bilo mogo~e dokazati povzro~itelja ali pa materiala ni bilo
mogo~e odvzeti (tabela 1).
2.11.2007
8:13
Page 91
Tabela 1. Bolniki, hospitalizirani zaradi gastroenteritisov na Kliniki
za infekcijske bolezni leta 2006. GE – gastroenteritis.
Virusni GE
Bakterijski GE
Neopredeljeni GE
Skupno
Otroci < 15 let
Odrasli ≥ 15 let
Skupno
414
92
485
991
22
127
410
559
436
219
895
1550
Zastopanost virusnih
povzro~iteljev in sooku`be
Med virusnimi povzro~itelji so bili najpogosteje zastopani rotavirusi pri 51 % (223/436),
kalicivirusi pri 37 % (161/436) in mali okrogli virusi (MOV) pri 4 % (17/436) bolnikov,
~revesni adenovirusi pri 6 % (27/436), koronavirusi pri 1,4 % (6/436) in astrovirusi pri
0,5 % (2/436) bolnikov. Med bolniki z virusnim GE je bilo pri 21 bolnikih (4,8 %)
dokazanih ve~ povzro~iteljev.
Pri rotavirusnih GE je bilo sedem sooku`b
od tega {tiri dvojne (dve s kalicivirusi, po ena
s Salmonello Enteritidis in Campylobacter jejuni) in tri trojne oku`be (s kalicivirusi in po eno
bakterijo – Salmonello Enteritidis, Campylobacter jejuni, E. coli). Pri kalicivirusnih GE je
bilo 12 sooku`b: dve z adenovirusi, druge pa
z bakterijskimi povzro~itelji (pet s Salmonello
Enteritidis, ena s Salmonello Typhi, dve s Campylobacter jejuni in dve z Bacillus cereus). Pri dveh
bolnikih smo dokazali sooku`bo s koronavirusi in Salmonello Enteritidis.
Razporeditev virusnih
povzro~iteljev leta 2006
(slika 1)
Zaradi rotavirusnega GE je bilo oskrbenih
skupno 223 bolnikov. Posamezne primere
rotavirusnih GE smo beleìli v vseh mesecih
leta, najve~ji dele` bolnikov je bil sprejet
marca (29 %, 65/223) in aprila (11 %, 25/223),
manj{i vrh je bil tudi avgusta (11 %, 26/223),
najmanj pa je bilo teh bolnikov od oktobra do
decembra (2,2 %–3,6 %, 5–8/223).
Priliv bolnikov s kalicivirusnim GE je bil
ve~ji januarja in februarja ter od oktobra do
decembra (11–16 %, 18–26/161) in najmanj{i maja.
Druge viruse smo celo leto beleìli v posameznih primerih.
Starost bolnikov (tabela 2)
Med 436 bolniki z virusnimi GE je bilo 95 %
otrok in le 5 % odraslih. Najve~ bolnikov je bilo
v starostni skupini od enega do {tirih let
70
60
50
{tevilo bolnikov
crevesne.qxd
40
30
20
10
0
jan
feb
rota
mar
apr
maj
kalici + MOV
jun
jul
mesec
adeno
avg
sep
okt
korona
Slika 1. Razporeditev virusnih povzro~iteljev gastroenteritisov leta 2006. MOV – mali okrogli virusi.
nov
dec
astro
91
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 92
Tabela 2. Bolniki, zdravljeni v bolni{nici zaradi virusnih gastroenteritisov, po starostnih skupinah in vrsti povzro~itelja. MOV – mali okrogli virusi.
Rotavirusi
Kalicivirusi
MOV
Adenovirusi
Koronavirusi
Astrovirusi
Skupno
92
< 1 leto
1–4 leta
5–14 let
≥ 15 let
Skupno
50
31
2
4
0
0
87
141
87
10
15
2
2
257
20
35
5
7
3
0
70
12
8
0
1
1
0
22
223
161
17
27
6
2
436
(59 %), mlaj{ih od enega leta je bilo 20 %, starih od pet do {tirinajst let pa 16 %.
Najve~ji dele` bolnikov z rotavirusnim GE
(63 %, 141/223) je bil v starosti od prvega do
~etrtega leta, 22 % (50/223) je bilo mlaj{ih od
enega leta, 9 % (20/223) je bilo starih od pet
do {tirinajst let. Odraslih bolnikov z rotavirusnim GE je bilo 12, stari so bili 25–71 let,
povpre~na starost pa je bila 41 let.
Med bolniki, ki so bili obravnavani zaradi kalicivirusnega GE, je bilo 153 (95 %) otrok
in osem (5 %) odraslih. Najve~ je bilo otrok
v starosti od enega do {tirih let (54 %), 22 %
je bilo starih od pet do {tirinajst let in 19 %
mlaj{ih od enega leta. MOV so bili dokazani
le pri otrocih, 10 (59 %) pri starih od enega
do {tirih let, pet pri starih od pet do {tirinajst
let in dva pri mlaj{ih od enega leta.
Tudi bolnikov z adenovirusnim GE je bilo
najve~ v starostni skupini od prvega do ~etrtega leta (56 %, 15/27), sedem pri starih od
pet do {tirinajst let, {tirje so bili mlaj{i od enega leta in le en bolnik je bil med odraslimi.
Spol
Med otroki so bili zaradi virusnega GE pogosteje v bolni{nico sprejeti de~ki (59 %,
246/414), manj je bilo deklic (41 %, 168/414),
pri odraslih bolnikih pa je bilo ve~ ènsk
(68 %, 15/22) kot mo{kih (32 %, 7/22). Za rotavirusnimi, kalicivirusnimi in adenovirusnimi
GE je zbolelo ve~ de~kov (121/211, 96/153,
17/27) kot deklic (90/211, 57/153, 9/27),
med odraslimi bolniki pa je bilo pri rotavirusnih GE ve~ ènsk (75 %, 9/12) kot mo{kih.
Bolni{ni~ne oku`be
Skupno je bilo 20 oku`b pridobljenih v bolni{nici, od tega osem povzro~enih z rotavirusi
in 12 s kalicivirusi. Z rotavirusno bolni{ni~no oku`bo je zbolelo sedem otrok (tri deklice
in {tirje de~ki) s povpre~no starostjo 13 mesecev ter 70-letna ènska. S kalicivirusno
bolni{ni~no oku`bo je zbolelo devet otrok
(dve deklici in sedem de~kov) s povpre~no
starostjo 16 mesecev, zboleli pa so tudi trije
odrasli bolniki (70- in 86-letni ènski in
18-letni mo{ki).
Trajanje bolni{ni~ne oskrbe
Pri doma pridobljenih rotavirusnih GE je
zdravljenje v bolni{nici trajalo od manj kot
24 ur do devet dni, povpre~no 2,1 dan. V izra~unu nismo upo{tevali {tirih primerov, kjer
so bile pridruène druge oku`be, ki so zahtevale dalj{e bolni{ni~no zdravljenje (bronhiolitis, povzro~en z respiratornim sincicijskim
virusom, oku`ba se~il). Pri bolni{ni~no pridobljenih rotavirusnih oku`bah je zdravljenje v bolni{nici trajalo povpre~no 5,5 dni.
Pri doma pridobljenih kalicivirusnih GE
je zdravljenje v bolni{nici trajalo od manj
kot 24 ur do sedem dni, povpre~no 1,9 dni.
V izra~unu nismo upo{tevali dveh bolnikov,
kjer sta bili pridruèni drugi oku`bi, ki sta zahtevali dalj{e bolni{ni~no zdravljenje (gnojni
limfadenitis, adenovirusni bronhiolitis). Pri bolni{ni~no pridobljenih kalicivirusnih oku`bah
je zdravljenje v bolni{nici trajalo povpre~no
4,9 dni.
Glavni razlog za sprejem bolnikov z virusnim GE v bolni{nico je bila izsu{itev in
potreba po parenteralnem nadome{~anju
teko~in. Ve~ina na{ih bolnikov je med bolni{ni~no oskrbo vsaj kraj{i ~as prejemala infuzijo.
Nih~e od v bolni{nici obravnavanih bolnikov ni umrl zaradi virusnega GE.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 93
RAZPRAVA
Med 1550 bolniki, ki so bili pri nas bolni{ni~no
zdravljeni zaradi akutnega GE, smo dokazali virusne povzro~itelje v 28 %, kar 58 % pa je
ostalo etiolo{ko nepojasnjenih. Drugi avtorji so dokazali virusne povzro~itelje kar pri
37–47 % bolnikov, zdravljenih v bolni{nici
zaradi akutnega GE, vendar pa so bile te
raziskave prospektivne, z na~rtnim iskanjem
virusnih povzro~iteljev, vklju~eni pa so bili le
otroci (9, 10). Znano je, da ve~ji del bolnikov
z akutnim virusnim GE ne potrebuje zdravljenja v bolni{nici. Izlo~anje virusnih povzro~iteljev v blatu bolnikov je ob~asno in ve~je
v zgodnjem obdobju po oku`bi. Tako so v raziskavi, ki je vklju~ila tudi doma zdravljene otroke in pri katerih so bili vzorci blata odvzeti
zgodaj v poteku bolezni, uspeli virusne povzro~itelje dokazati celo pri 72,2% bolnikov (11).
V na{i raziskavi velik del neopredeljenih GE
pripada odraslim bolnikom, pri katerih se
domneva, da so virusi redkeje povzro~itelji in
jih tudi malokdaj i{~emo. Ker je pri nas obi~ajni vzrok sprejema v bolni{nico potreba po
parenteralni nadomestitvi teko~ine, je ve~ina bolnikov sprejeta v bolni{nico {ele potem,
ko GE è traja nekaj dni, tedaj pa je tudi
mo`nost dokazovanja virusnega povzro~itelja lahko è manj{a.
Med dokazanimi virusnimi povzro~itelji so
bili najpogostej{i rotavirusi skupine A (51 %),
kar je podobno kot v drugih raziskavah (9, 10).
V opazovanem obdobju pri nas ni bilo izrazite epidemije rotavirusnih oku`b, zato je
bilo {tevilo v bolni{nico sprejetih bolnikov
kar trikrat manj{e kot ob epidemiji v sezoni 2001/2002 (12). Eden od razlogov za tedanjo epidemijo je bil gotovo tudi ta, da se je
poleg za na{e podro~je obi~ajnih genotipov G1 in G4 pojavil nov ~love{ki genotip G9,
ki so ga na{li kar v ~etrtini preiskanih vzorcev blata (13).
Na rotavirusne oku`be pri odraslih pomislimo, kadar imamo podatek o stiku z bolnim
otrokom ali pri potovalni driski. Dejanskega
obsega rotavirusnih oku`b pri odraslih ne poznamo, vendar je potek oku`b pri odraslih la`ji,
bolni{ni~no zdravljenje pa potrebujejo le starej{i in oslabeli bolniki (7). Rotaviruse so
dokazali v 4,9 % tudi kot povzro~itelje epide-
mij v domovih za ostarele in drugih negovalnih ustanovah (14).
Kalicivirusi se v razvitih dràvah omenjajo kot drugi najpogostej{i vzrok GE v otro{kem
obdobju, takoj za rotavirusi, in kot poglavitni vzrok virusnih GE pri odraslih bolnikih (7).
Tudi v na{i raziskavi so kalicivirusi po pogostosti na drugem mestu, saj smo jih dokazali
pri 37 % bolnikov z virusnim GE. Vendar pa
glavnino teh bolnikov predstavljajo otroci,
odraslih bolnikov, obravnavanih v bolni{nici zaradi kalicivirusnega GE, je bilo le 5 %.
Kak{na je sicer obolevnost odraslih zaradi
kalicivirusnih GE pri nas, ne vemo. Po podatkih IVZ {tevilo prijavljenih kalicivirusnih
GE, ki zajema tako bolni{ni~no kot ambulantno zdravljene oku`be, v zadnjih letih nara{~a,
61 % zbolelih so otroci, mlaj{i od 15 let (8).
V zadnjih letih so tudi pri nas opisani izbruhi kalicivirusnih GE v vrtcih in domovih za
ostarele (15, 16). Po podatkih iz literature so
pri odraslih kalicivirusi najpomembnej{i virusni povzro~itelj GE in pogost vzrok epidemij,
vendar pa pri odraslih oku`ba ve~inoma
poteka bla`je in je sprejem v bolni{nico le redko potreben (17).
Enteri~ni adenovirusi v razvitih dràvah
povzro~ajo 1–8 %, astrovirusi pa pribli`no
1 % GE, kar je podobno na{im rezultatom
(7, 11, 18). Oku`be z astrovirusi in enteri~nimi adenovirusi so verjetno pogostej{e, vendar
pa zaradi blagega poteka bolezni ostajajo
nedokazane (1). Zaradi te`jega poteka oku`be
je bolni{ni~no zdravljenje pogosteje potrebno
pri oku`bah z rotavirusi kot s kalicivirusi, enteri~nimi adenovirusi ali astrovirusi (7, 11, 19).
Sooku`be z drugimi virusi ali bakterijami
smo zaznali pri 4,8 % bolnikov. Ker so v vseh
vzorcih dokazovali hkrati vse virusne povzro~itelje, je dele` virus-virusnih sooku`b realen,
dela virus-bakterijskih sooku`b pa morda
nismo zaznali, ker nismo na~rtno iskali obeh
vrst povzro~iteljev pri vseh bolnikih. V drugih raziskavah so zaznali me{ane oku`be
v 1,6–16,7 %, razlike v zaznavanju pa so bile
povezane z razlikami v zasnovi raziskav
(11, 20, 21). Najpogosteje so opisane sooku`be z rotavirusi in astrovirusi (9, 11).
Za rotaviruse, kaliciviruse in astroviruse
velja, da povzro~ajo GE predvsem v zimskih
mesecih. V ZDA opaàjo, da se vrh rotavirusnih oku`b pojavi novembra na zahodni obali
93
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 94
94
in nato prehaja proti vzhodni obali, kjer vrh
doseè navadno aprila (22). V Zahodni Evropi pa poro~ajo o za~etku sezone rotavirusnih
oku`b decembra z vrhom med februarjem in
aprilom (9, 11, 17). Podobno je bilo tudi pri
nas v obdobju epidemije med letoma 2001
in 2002 ve~je {tevilo obolelih od novembra
dalje z vrhom oku`b med februarjem in
aprilom (12). V na{i raziskavi, ki je zajela neepidemi~no leto 2006, je bil vrh oku`b marca,
zelo malo obolelih je bilo v drugih zimskih
mesecih, presene~a pa nekoliko ve~je pojavljanje oku`b v poletnih mesecih zlasti avgusta.
Ne glede na vrsto virusnega povzro~itelja
je bil v na{i raziskavi najve~ji dele` bolni{ni~no obravnavanih bolnikov med otroki, starimi
od enega do {tirih let, druga najve~ja pa je skupina bolnikov v starosti pod enim letom,
kar je primerljivo s podatki drugih raziskav,
v nekaterih je bila najpogostej{a starost otrok
med enim in dvema letoma (10), v drugih pa
od {est mesecev do enega leta (9). Vzroki za
pogostej{e oku`be v tem starostnem obdobju
so posebnosti v razvoju otroka in {e neosvojene higienske navade, zaradi katerih je tveganje
za oku`bo pri majhnih otrocih ve~je (23). Pri
nas se tveganje za oku`bo dodatno pove~a po
dopolnjenem prvem letu starosti, ko se ve~ina
otrok vklju~i v kolektiv. Nedozorelost imunskega sistema, ki je pri majhnih otrocih vzrok
za te`ji potek bolezni, in hitrej{e poru{enje
teko~inskega in elektrolitskega ravnote`ja pa
sta vzrok, da otroci pogosteje potrebujejo
zdravljenje v bolni{nici (23).
Med otroki, sprejetimi v bolni{nico zaradi rotavirusnega ali kalicivirusnega GE, je bilo
pri nas ve~ de~kov kot deklic, podobno kot
v Italiji (10) – znano je, da so de~ki tudi sicer
bolj dovzetni za nekatere vrste oku`b. Pri
odraslih bolnikih pa bi ve~ji dele` ènsk lahko povezali s pogostej{imi stiki z okuènimi
otroki.
Bolni{ni~no zdravljenje doma pridobljenih oku`b je pri nas trajalo za rotavirusne
oku`be 2,1 dan, za kalicivirusne pa 1,9 dni.
Kljub pri~akovanemu te`jemu poteku rotavirusnih oku`b bolni{ni~na oskrba pri teh ni
bila dalj{a, saj otroke sprejmemo v bolni{nico
le za ~as, v katerem je potrebno parenteralno nadome{~anje teko~in. To je tudi razlog,
da smo skraj{ali trajanje bolni{ni~ne oskrbe
v primerjavi z letom 2001/2002, ko so bili
otroci zaradi rotavirusne oku`be pri nas
v bolni{ni~ni oskrbi povpre~no 3,8 dni (12).
Poleg oku`b dihal so ~revesne virusne
oku`be najpogostej{e bolni{ni~no pridobljene
oku`be pri otrocih. Najpogostej{i povzro~itelji so rotavirusi, manj pa enteri~ni adenovirusi
in astrovirusi. Med najpogostej{imi povzro~itelji epidemij v bolni{nicah so kalicivirusi,
zbolevajo pa ne le bolniki, ampak pogosto
tudi osebje. Bolni{ni~ne kalicivirusne oku`be potekajo te`je kot sicer pri zdravih ljudeh,
pri bolnikih, starej{ih od 75 let, pa poro~ajo
tudi o veliki smrtnosti (24). V ~asu na{e raziskave pri nas nismo imeli epidemij, pa~ pa
le posami~ne primere bolni{ni~nih oku`b,
trajanje bolni{ni~ne oskrbe pa je bilo pri
bolni{ni~no pridobljenih rotavirusnih in kalicivirusnih oku`bah 2,5-krat dalj{e kot pri
doma pridobljenih.
ZAKLJUÊK
Bolni{ni~no zdravljenje zaradi virusnih povzro~iteljev ~revesnih oku`b je pri nas najpogostej{e pri rotavirusnih in kalicivirusnih
oku`bah, najve~ je bolni{ni~no zdravljenih
otrok, mlaj{ih od petih let. Z uvedbo cepljenja dojen~kov proti rotavirusom in z vzdrèvanjem visokega higienskega standarda v vrtcih,
{olah, domovih za ostarele in drugih negovalnih ustanovah bi lahko bistveno zmanj{ali
{tevilo bolnikov, ki potrebujejo bolni{ni~no
zdravljenje zaradi virusnega GE.
LITERATURA
1. Clark B, McKendrick M. A review of viral gastroenteritis. Curr Opin Infect Dis 2004; 17 (5): 461–9.
2. Oh DY, Gaedicke G, Schreier E. Viral agents of acute gastroenteritis in German children: prevalence and molecular diversity. J Med Virol 2003; 71 (1): 82–93.
3. Lopman BA, Reacher MH, Van Duijnhoven Y, et al. Viral gastroenteritis outbreaks in Europe, 1995–2000. Emerg
Infect Dis 2003; 9 (1): 90–6.
4. Blanton LH, Adams SM, Beard RS, et al. Molecular and epidemiologic trends of caliciviruses associated with outbreaks of acute gastroenteritis in the United States, 2000–2004. J Infect Dis 2006; 193 (3): 413–21.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 95
5. Parashar UD, Hummelman EG, Bresee JS, Miller MA, Glass RI. Global illness and deaths caused by rotavirus
disease in children. Emerg Infect Dis 2003; 9 (5): 565–72.
6. Gleizes O, Desselberger U, Tatochenko V, et al. Nosocomial rotavirus infection in European countries. A review
of the epidemiology, severity and economic burden of hospital-acquired rotavirus disease. Pediatr Infect Dis J 2006;
25: 1 Suppl: S12–21.
7. Wilhelmi I, Roman E, Sanchez - Fauquier A. Viruses causing gastroenteritis. Clin Microbiol Infect 2003;
9 (4): 247–62.
8. Dosegljivo na: http://www.ivz-rs.si
9. Marie - Cardine A, Gourlain K, Mouterde O, et al. Epidemiology of acute viral gastroenteritis in children hospitalized in Rouen, France. Clin Infect Dis 2002; 34 (9): 1170–8.
10. Colomba C, De Grazia S, Giammanco GM, et al. Viral gastroenteritis in children hospitalized in Sicily, Italy. Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2006; 25 (9): 570–5.
11. Bon F, Fascia P, Dauvergne M, et al. Prevalence of group A rotavirus, human calicivirus, astrovirus, and adenovirus type 40 and 41 infections among children with gastroenteritis in Dijon, France. J Clin Microbiol 1999;
37 (9): 3055–8.
12. Lu`nik - Bufon T, Polj{ak - Prijatelj M, Steyer A, et al. Virusni gastroenteritis. Med Razgl 2004; 43: Suppl 2: S121–9.
13. Polj{ak - Prijatelj M, Steyer A, Lu`nik - Bufon T, et al. Circulation of the novel G9 rotavirus genotype in Slovenia in 2001/2002. Proceedings of the 1st FEMS Congres of European Microbiologists; 2003 Jun 29–Jul 3; Ljubljana,
Slovenia. Delft, The Netherlands: FEMS; 2003.
14. Svraka S, Duizer E, Vennema H, et al. Etiological role of viruses in outbreaks of acute gastroenterits in the Netherlands from 1994 to 2005. J Clin Microbiol 2007; 45 (5): 1389–94.
15. Polj{ak - Prijatelj M, Frelih T, Zim{ek J, et al. Kalicivirusi – povzro~itelji epidemi~nega gastroenteritisa pri otrocih v vrtcu – izku{nje v Sloveniji. Zdrav Vest 2001; 70: 619–22.
starej{e osebe. Zdrav Vest 2003; 72: 279–82.
17. Frankhauser RL, Noel JS, Monroe SS, Ando T, Glass RI. Molecular epidemiology of Norwalk-like viruses in outbreaks of gastroenteritis in the Unites States. J Infect Dis 1998; 178 (6): 1571–8.
18. Monroe SS, Glass RI, Noah N, et al. Electron microscopic reporting of gastrointestinal viruses in the United Kingdom, 1985–1987. J Med Virol 1999; 33 (3): 193–8.
19. Pang XL, Vesikari T. Human astrovirus-associated gastroenteritis in children under 2 years of age followed prospectively during a rotavirus vaccine trial. Acta Pediatr 1999; 88 (5): 532–6.
20. Barnes GL, Uren E, Stevens KB, Bishop RF. Etiology of acute gastroenteritis in hospitalized children in Melbourne, Australia, from April 1980 to March 1993. J Clin Microbiol 1998; 36 (1): 133–8.
21. Roman E, Wilhelmi I, Colomina J, et al. Acute viral gastroenteritis: proportion and clinical relevance of multiple infections in Spanish children. J Med Microbiol 2003; 52: 435–40.
22. Centers for Diseases Control and Prevention (CDC). Laboratory-based surveillance for rotavirus – United States, July 1996–June 1997. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997; 46 (46): 1092–4.
23. Nwachuku N, Gerba CP. Health risks of enteric viral infections in children. Rev Environ Contam Toxicol 2006;
186: 1–56.
24. Chadwick PR, Beards G, Brown D, et al. Management of hospital outbreaks of gastroenteritis due to small round
structured viruses. J Hosp Infect 2000; 45 (1): 1–10.
95
crevesne.qxd
96
2.11.2007
8:13
Page 96
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 97
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 97–103
Franc Boì~ek1
Bolnik s ~revesno oku`bo in zdravnik
druìnske medicine
Assessment of Patients with Intestinal Infection
by Family Medicine Practitioner
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: driska, enterokolitis, druìnska medicina
V prispevku avtor obravnava re{evanje problematike bolnikov s ~revesnimi oku`bami
v ambulanti druìnske medicine. Te oku`be so javnozdravstveni problem in pomembna je
primarna preventiva. Zdravnik mora vzeti temeljito anamnezo, opraviti natan~en telesni pregled, ugotoviti ogroènost bolnika in okolice ter ovrednotiti mo`nost vzro~nega zdravljenja.
Ve~ino bolnikov z akutnimi ~revesnimi oku`bami obravnava sam. Glede terapije pride najve~krat v po{tev le nadome{~anje teko~ine – tudi, kadar je povzro~itelj znan. Pri odraslih
bolnikih zelo redko predpi{e izkustveno antibioti~no zdravljenje. ^revesne oku`be mora zdravnik obvezno prijaviti.
ABSTRACT
KEY WORDS: diarrhea, enterocolitis, family medicine
The author presents the problems of evaluating patients with intestinal infections in a family medicine office. These infections are considered a public health threat. Therefore, primary
prevention is very important. The physician has to take a thorough medical history, perform
a detailed physical examination, and assess potential threats for the patient and his/her contacts, as well as the possibility of etiological therapy. Most patients with acute intestinal infections
do not require specialist care and in most cases, therapy consists solely of rehydration. Adult
patients may rarely require antibiotic therapy. All cases of intestinal infections must be notified.
1
Prim. asist. Franc Boì~ek, dr. med., spec. spl. med., Ambulanta druìnske medicine Franc Boì~ek, Bistrica
ob Sotli 7d, 3256 Bistrica ob Sotli.
97
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 98
F. BO@IÊK BOLNIK S ^REVESNO OKU@BO IN ZDRAVNIK DRU@INSKE MEDICINE
UVOD
^revesne oku`be so tiste infekcijske bolezni,
pri katerih povzro~itelji vstopijo v ~love{ko
telo skozi usta ter z razmnoèvanjem in delovanjem v prebavilih povzro~ijo stanja, ki se
kaèjo z bole~inami v trebuhu, drisko in
pogosto z bruhanjem. Pri omembi ~revesnih
oku`b najprej pomislimo na bolezni z drisko,
ki je vodilni znak le-teh, vendar so vsakdanje
tudi npr. oku`be s podan~icami. Na oku`bo
s podan~icami ponavadi ne pomislimo, ~e star{i ne povedo, »na{ otrok ima pa gliste« ali kako
druga~e nakaèjo mo`nosti tak{ne oku`be.
Driska je pomemben znak ~revesnih oku`b,
a v~asih potekajo tudi brez nje. Zdravnik druìnske medicine poleg driske pri bolniku najde
{e raznovrstno problematiko. Drisko opredeljujejo:
98
• pove~ano {tevilo iztrebljanj (ve~ kot tri teko~a iztrebljenja v 24 urah),
• ve~ja koli~ina iztrebkov (ve~ kot 300 g),
• spremenjena sestava iztrebkov (vodeni,
teko~i, neoblikovani, z vsebnostjo slab{e
prebavljene hrane, z ve~jo vsebnostjo vode,
krvi) in
• spremljajo~i znaki (slabost, bruhanje, kr~i
v trebuhu) (1).
Zdravnik mora è na za~etku razre{iti {tiri bistvena vpra{anja:
•
•
•
•
ali je bolnik neposredno ogroèn,
ali obstaja mo`nost nevarnega poteka,
ali bolnik lahko ogroà okolico ter
ali obstaja mo`nost zdravljenja, ki bo izbolj{alo bolnikovo kakovost ìvljenja in njegovo
zdravstveno stanje (1).
^REVESNE OKU@BE KOT
JAVNOZDRAVSTVENI
PROBLEM
Zdravnik mora obravnavati ~revesne oku`be
kot problem bolnika in kot javnozdravstveni
problem. Tudi pri nas so {e vedno pogost
vzrok sprejemov v bolni{nico v vseh starostnih skupinah (2). Bolj ogroène skupine so
otroci v vrtcih, starostniki v domovih za ostarele ter osebe, ki prejemajo antibiotike in
imunosupresivna sredstva.
Povzro~itelji ~revesnih oku`b so bakterije, virusi, zajedavci in glive. Rezervoar oku`be
so ìvali in ljudje s simptomi ali brez – neka-
teri povzro~itelji izrabijo tudi vmesne ~lene.
Povzro~itelji se prena{ajo lahko neposredno,
ve~inoma pa preko okuène vode ali hrane.
Zbolevajo osebe vseh starosti, ve~ oku`b
je pri otrocih. Najve~ oku`b beleìmo poleti
in jeseni, pojavljajo se lahko tudi pozimi.
Primeri so sporadi~ni ali pa gre za epidemije. To je odvisno od vrste povzro~itelja in
njegove virulence (2).
Najpogosteje prijavljene ~revesne oku`be pri nas so enterokolitisi neznane etiologije,
sledijo enterokolitisi, povzro~eni s salmonelami, kampilobakterji, rotavirusi in zastrupitve
s hrano (2). Veliko je neugotovljenih in neprijavljenih.
Vzrok oku`be i{~e zdravnik v neprimernih higienskih razmerah shramb, kuhinj,
jedilnic, neustreznem odstranjevanju odpadnih snovi, neustrezni sanitarni ureditvi
bivali{~, vdoru fekalnih snovi v vodovodno
omre`je in v neprosvetljenosti ljudi (2).
ZDRAVNIK DRU@INSKE
MEDICINE IN NJEGOVI
BOLNIKI
Zdravnik druìnske medicine obravnava vse
starostne skupine ljudi, zlasti na podeèlju,
in sicer v ambulanti in na domu. Bolnike, ki
se ve~ let zdravijo pri istem zdravniku, le-ta
pozna skupaj z njihovo zdravstveno problematiko in zgodovino. Pozna njihove druìne,
okoli{~ine in razmere bivanja ter njihove
ìvljenjske in higienske navade. O vsakem ima
izoblikovano problemsko polje, ki ga ob novem
zdravstvenem problemu {iri. Za zdravnika
druìnske medicine obi~ajno ni presenetljivo,
da je ob~asna prisotnost podan~ic pri nekaterih otrocih in njihovih svojcih skoraj stalnica
ali da ljudje v nekaterih druìnah pogosteje
zbolevajo zaradi ~revesnih oku`b itn. Zdravnik je seveda v povsem druga~nem poloàju,
~e je vklju~en v deùrno slu`bo za {ir{e podro~je, saj pogosto sre~uje nepoznane bolnike.
ZDRAVNIK IN NJEGOVO
DELO NA PODRO^JU
PREPREÊVANJA
^REVESNIH OKU@B
Zdravnik celostno pristopa k populaciji v okolju svojega slu`bovanja in pogosto tudi
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 99
bivanja. Sem spada tudi zdravstvena vzgoja
prebivalstva. V ta namen deluje z razli~nimi
skupinami ljudi na razli~nih mestih. Tako ima
mo`nost in dol`nost, pose~i v dolo~eno
zdravstveno problematiko na ravni primarne
preventive. Predvsem gre za zdravstveno-vzgojno udejstvovanje, ko spregovori otrokom
v vrtcu, {oli, v ambulanti, skupini star{ev na
roditeljskih sestankih, u~iteljem na pedago{kih delavnicah, upokojencem in starostnikom
ob raznih sre~anjih, ~akajo~im bolnikom
v ~akalnici, star{em v posvetovalnici za otroke, druìnskim ~lanom ob obisku druìne ter
odgovornim v ob~ini, ki skrbijo za neopore~no vodovodno omre`je, ustrezno urejenost
kanalizacije in odstranjevanja smeti. Zdravnik lahko s tem vpliva na spremembo stali{~
in na izbolj{anje komunalno-higienskih razmer. Bolnikom posredno sporo~a tudi preko
zdravstveno-vzgojnih gradiv v ~akalnici.
Pomembni preventivni ukrepi proti ~revesnim oku`bam so:
Dokon~nim nasvetom po telefonu se v druìnski medicini izogibamo. Svetujemo nadome{~anje teko~ine, higienske ukrepe in
posredujemo druga navodila, po presoji pa
bolnika naro~imo za obisk v ambulanti. Vseskozi se moramo zavedati, da akutna driska
mine po nekaj dneh sama od sebe in da
velik del bolnikov ne potrebuje medicinske
oskrbe. Vendar medicinsko oskrbo potrebujejo bolniki:
• priporo~anje dojenja mladim mamicam,
• svetovanje pri navajanju malih otrok na
osebno higieno (3) in
• svetovanje mladim star{em, da cepijo svojega dojen~ka proti rotavirusom.
ê so bolniki ali star{i zanesljivi in dobro upo{tevajo navodila, lahko marsikdaj po~akajo
doma. Vsekakor pa je laè presoditi, ~e zdravnik bolnika pregleda, zlasti kadar gre za otroka.
V sami ambulanti lahko nadzoruje ~akalnico in bolnika s te`jo drisko obravnava prednostno.
Zdravnik bolnika povpra{a o:
Cepljenje proti rotavirusom mora biti opravljeno zgodaj, saj mora otrok prvi odmerek
cepiva prejeti po {estem tednu starosti (4).
Zaenkrat to cepljenje {e ni del obveznega programa cepljenja.
Pri preventivi ~revesnih oku`b prihaja do
izraza ekipno delo, ki je v druìnski medicini pravilo. Poleg primarne preventive ta
ekipa izvaja ukrepe, ko se pojavi stvaren primer ~revesne oku`be, s ciljem, da se oku`ba
ne bi raz{irila v populaciji, da bi se odstranili njeni vzroki ter da bi bolnik in njegova
okolica imeli ~im manj posledic.
BOLNIK S ^REVESNO
OKU@BO V AMBULANTI
ALI NA DOMU
Zdravnika prvi~ obi{~e v povpre~ju 40 bolnikov z drisko letno (1). [tevilo primerov je pri
posameznih zdravnikih razli~no in je odvisno
od raznih dejavnikov. Prvi stik z bolnikom ali
svojci zdravnik vzpostavi ob klicu po telefonu, ko si è ustvari sliko o bolnikovi teàvi.
• z obilnimi vodenimi driskami z izsu{enostjo,
• s {tevilnimi stolicami s primesjo krvi ali
sluzi,
• s temperaturo nad 38,5 °C,
• z drisko, ki traja ve~ kot 48 ur,
• ~e ima bolnik, starej{i od 50 let, mo~ne
bole~ine v trebuhu,
• starej{i bolniki od 70 let in
• bolniki z oslabljenim imunskim sistemom (5).
•
•
•
•
•
•
~asu in hitrosti nastanka bolezni,
vrsti iztrebkov,
{tevilu iztrebljanj,
prostorninski oceni iztrebkov,
prisotnosti dizenteri~nih simptomov ter
vrsti driske.
Preveri:
•
•
•
•
simptome in znake izsu{enosti,
pridruène simptome,
dejavnike, nevarne za huj{i potek,
ìvljenjske, higienske in socialne razmere
(kraj nastanka bolezni, podatki o bivanju,
zaposlitvi, uìvanju manj varne hrane, preskrbi s pitno vodo, stiku z ìvalmi, stiku
z drugo bolno osebo, pridruènih boleznih (5), predhodnem jemanju antibiotikov,
nedavnem potovanju, morebitnih zbolelih
v delovnem kolektivu ali doma (1)) in
• vpra{a, ali imajo otroka v dnevnem varstvu.
99
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 100
Zdravnik pri telesnem pregledu ugotavlja stanje hidracije, prisotnost znakov oku`be,
pregleda trebuh (5), tiplje pulz, meri krvni
tlak in opravi digito-rektalni pregled; kadar
je nujno, bolnika usmeri na ustrezen oddelek bolni{nice.
Drisko lahko opredelimo kot:
• akutno (trajajo~o do dva tedna),
• vztrajno (trajajo~o od dva do {tiri tedne)
ali
• kroni~no (trajajo~o ve~ kot {tiri tedne) (5).
O mo`nem vzroku lahko sklepamo na podlagi slabosti, bruhanja, bole~in v trebuhu (2),
nenadnega za~etka driske, zvi{ane telesne
temperature, bole~ine v udih, ob~utka slabosti, glasnih in hitrih zvokov v ~revesju in
epidemiolo{kih okoli{~in ter drisko opredelimo za infekcijsko.
Bolezen opredelimo kot ozdravljivo oku`bo, oku`bo, za katero ni znanega zdravljenja,
ali sekundarno drisko, ki ni posledica oku`be (6). Ugotavljamo dejavnike, ki pogojujejo
huj{i potek ~revesnih oku`b:
100
• slaba prehranjenost,
• imunosupresija,
• izsu{enost oziroma njeno neu~inkovito
zdravljenje,
• nizka ali visoka starost,
• pridruène bolezni (plju~nica, razne druge
oku`be, levkemija, limfomi, rakava bolezen itn.).
Presoditi moramo, ali obstaja mo`nost nevarnega poteka bolezni (nevarnost izsu{enosti,
ledvi~ne odpovedi), in v teh primerih ne
odla{amo s peroralnim ali intravenskim nadome{~anjem teko~ine. Hkrati se odlo~imo, ali
bomo zdravili ambulantno (ob ustreznih epidemiolo{kih ukrepih) ali pa je smiselno
bolnika napotiti v bolni{nico. Zadostuje
natan~na anamneza in telesni pregled.
Za bolnike z akutno drisko ob prvem
posvetu obi~ajno ne naro~imo laboratorijskih
preiskav (kri, urin, blato) (1). ê ima bolnik
zvi{ano telesno temperaturo ali je prizadet
in ga zdravimo ambulantno, je priporo~ljiva
dolo~itev ravni C-reaktivnega proteina (CRP),
serumskega Na in K (6), kreatinina (5) ter krvne slike. Ob nejasnih trebu{nih teàvah lahko
testiramo blato na prisotnost jaj~ec zajedavcev (to opravljamo rutinsko pri pregledu
otroka pred vstopom v vrtec). Za dolo~ene
skupine ljudi (gostinske delavce, prodajalce
v ìvilskih trgovinah, stre`no osebje v bolni{nicah in v domovih starej{ih ob~anov,
vzgojiteljice in varuhinje v vrtcih) je testiranje
blata na patogene bakterije nujno, ~eprav ne
vpliva na samo odlo~itev o zdravljenju (1).
Zdravnik bi ve~krat la`je upo{teval priporo~ila klini~nih specialistov glede potrebe
pregleda blata, ~e bi zavod za zdravstveno
zavarovanje koprokulture priznaval kot posebej zara~unljiv material. Zdravnik naro~i
koprokulturo na patogene bakterije le, ~e se
odlo~i samostojno do konca izpeljati diagnostiko bolnikovih kroni~nih teàv, povezanih z drisko, kar se v praksi dogaja dokaj
redko.
Vsak sum na ~revesno oku`bo je zdravnik dolàn prijaviti na posebnem obrazcu ali
elektronsko (1, 7). Sum na epidemijo ~revesne bolezni ali oku`be s hrano pa je dolàn
prijaviti nemudoma (1). ^revesne oku`be, ki
jih mora obvezno prijavljati, so v mednarodni klasifikaciji bolezni uvr{~ene pod {iframi
A00–A09 in zajemajo vse driske in gastroenteritise, pri katerih se predpostavlja, da so
posledica oku`be. Oku`be s hrano v javnih
obratih, ki povzro~ajo ve~je epidemije, prijavlja kot po{kodbo po tretji osebi, ker Zavod za
zdravstveno zavarovanje Slovenije od povzro~itelja lahko terja povrnitev stro{kov
zdravljenja okuènih oseb.
AKUTNA DRISKA
Najpogosteje obravnava zdravnik bolnika
z akutno drisko (2). Povzro~ajo jo enteri~ni
virusi (rotavirusi, ~revesni adenovirusi 40/41,
kalicivirusi in astrovirusi …) (v na{em okolju
70–80 %), bakterije (salmonele, {igele), glive
(Candida albicans) in zajedavci (amebe, lamblije, askaris, trakulje). Do driske pride {e pri
zastrupitvah s te`kimi kovinami, alkoholom, po
uporabi citostatikov, antibiotikov in po obsevanju. Najpogosteje zdravnik driske prijavlja
kot enterokolitise neznane etiologije, epidemije pa kot salmoneloze. Veliko ~revesnih
oku`b mine neprepoznanih in neprijavljenih.
KRONI^NA DRISKA
Kroni~na driska ima {tevilne vzroke (8).
Zdravnik najprej pomisli na kroni~no oku`-
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 101
bo ali oku`bo z zajedavci, ki so pri bolnikih
z normalno imunostjo izjemoma vzrok za kroni~no drisko. Mo`na pa je vrsta drugih
mo`nih bolezni in stanj:
•
•
•
•
•
ulcerativni kolitis,
Crohnova bolezen,
razdra`ljivi kolon,
karcinoid debelega ~revesa,
zloraba odvajal in drugih snovi.
Driska se pojavlja tudi ob {tevilnih telesnih
in du{evnih boleznih. Pri kroni~ni driski
je pomembno, da prepoznamo drisko, ki je
posledica oku`be, saj ta bolezen zahteva
posebno zdravljenje. Pri driski, ki traja ve~ kot
dva meseca, tudi v na{em okolju pomislimo
na oku`bo z virusom HIV.
Tudi pri otrocih s kroni~no drisko i{~emo
ku`ne in neku`ne vzroke. Ob nenujni napotitvi
bolnika k infektologu poskrbimo za laboratorijske preiskave z ozirom na »Navodila za
obravnavo bolnika pri izbranem zdravniku
pred prvo nenujno napotitvijo k napotnemu
zdravniku« (hitrost sedimentacije eritrocitov (SR), katero nadome{~a CRP, hemogram,
DKS in urin) (9). Ob nenujni napotitvi k drugim specialistom preiskave dopolnimo in po
potrebi naredimo {e druge (ultrazvok, kolonoskopija …).
ZDRAVLJENJE ^REVESNIH
OKU@B V AMBULANTI
DRU@INSKE MEDICINE
Cilj zdravljenja je prepre~itev izsu{itve, skraj{anje ~asa bolezni in zmanj{anje {tevila
iztrebljanj ter spremljajo~ih teàv (kr~ev,
slabosti, bruhanja) in s tem izbolj{anje po~utja (1). Bolnikom svetujemo normalno prehrano – obroki morajo biti manj{i, omejitev
pitja kave, uìvanja sladkorja in ìvil z metilksantini (4, 6). Najpomembnej{i nasvet pa je
nadome{~anje teko~in in elektrolitov s pitjem
oralne rehidracijske teko~ine (ORT) oziroma
teko~ine, ki vsebuje ustrezno koli~ino soli in
vode. Svetujemo tudi pitje navadne ali mineralne vode, dokler bolnik ne pote{i ob~utka
èje. Sladkih napitkov svetujemo manj kot eno
tretjino (6).
V simptomatskem zdravljenju bi bila pri
odraslih bolnikih smiselna uporaba bizmu-
tovega subsalicilata, ki pa ni na razpolago.
Loperamid se z ozirom na mo`ne neèlene
u~inke pri bolnikih s krvavo drisko in kroni~no ~revesno boleznijo v praksi ne uporablja.
Omenjena zdravila zmanj{ajo pogostost iztrebljanj, ne zdravijo pa vzroka bolezni. Kaolin,
pektin, oglje, laktobacili in antiholinergiki
pri akutnih ~revesnih oku`bah niso u~inkoviti (2).
Pri odraslih zdravimo drisko praviloma
simptomatsko (10), za zdravljenje se odlo~amo izkustveno (1). Bolniku priporo~amo
higieno, dietne ukrepe, zadostno nadome{~anje teko~in, najbolje v obliki ORT, lahko tudi
infuzijske raztopine. ORT omogo~a u~inkovito, varno in enostavno zdravljenje izsu{enosti,
neodvisno od vzroka, ter uspe{no nadomesti
teko~ino pri 90 % bolnikov.
Izsu{enost je pogostej{a pri otrocih do
treh let starosti, {e posebej veliko tveganje
zanjo pa je pri:
•
•
•
•
otrocih do {estih mesecev starosti,
otrocih z nekaterimi boleznimi,
podhranjenih otrocih,
otrocih, katerih star{i niso sposobni nege
in opazovanja doma,
• nedono{en~kih,
• otrocih mladoletnih mater in
• otrocih iz socialno ogroènega okolja (3).
Tak{ne otroke zdravnik hitreje napoti na bolni{ni~no obravnavo.
Driske pri otroku zdravimo simptomatsko (3), tako nekrvavo kot krvavo (10), vendar
se pri krvavi pogosteje odlo~amo za sprejem
v bolni{nico. Na~in nadome{~anja teko~ine
prilagodimo starosti in stopnji izsu{enosti. Gre
zlasti za peroralno nadome{~anje teko~ine,
v te`jih primerih pa intravensko. Star{em
moramo poudarjati, da je treba za~eti s starosti primerno hrano takoj po nadomestitvi
teko~ine (navadno po {tirih urah). Otrok, ki
je dojen, mora dojenje nadaljevati (3).
Odlo~itev, ali otroka z drisko zdraviti
doma, mu nadomestiti teko~ino v ambulanti ali napotiti v bolni{nico, je odvisna od
stopnje izsu{enosti, dejavnikov tveganja za
neugoden potek bolezni, osve{~enosti in
sodelovanja star{ev ter dostopnosti oziroma
oddaljenosti do zdravnika (3). Pri bolnem
otroku, ki ni izsu{en oz. ima znake minimalne izsu{enosti brez dejavnikov tveganja za
101
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 102
huj{i potek bolezni, pou~imo star{e o mo`nostih huj{ega poteka bolezni, o opazovanju
znakov izsu{enosti, otroka pa zdravimo ambulantno (3).
Pri zmerni izsu{enosti otroka najve~krat
napotimo v bolni{nico. Sprejem v bolni{nico
je obvezna pri:
• otroku s hudo izsu{enostjo,
• otroku z velikim tveganjem zanjo,
• pri otroku, mlaj{em od {estih mesecev, brez
znakov izsu{enosti, ~e bruha {tirikrat dnevno in ima drisko ve~ kot osemkrat dnevno,
ter
• pri otrocih, ki doma ne bi bili dele`ni primernega nadzora in uspe{ne nadomestitve
teko~ine (3).
Protimikrobno izkustveno zdravljenje odraslih bi lahko za~eli:
102
• pri zmerni do hudi potovalni driski,
• pri bolnikih s klini~nimi znaki izsu{enosti,
• pri bolnikih s primarno ali sekundarno
motnjo v imunskem odzivu (5),
• pri vro~i~nih bolnikih,
• pri starej{ih bolnikih, ki imajo telesno temperaturo nad 38,5 °C, ter
• pri bolnikih, ki odvajajo krvavo blato (10).
Praviloma se zdravnik pri driskah ne odlo~a
za zdravljenje z antibiotiki (1). Pri driskah, pridobljenih na potovanju, kjer so povzro~itelji
druga~ni in patogenej{i, uporaba kinolonov
skraj{a ~as bolezni, vendar podalj{a izlo~anje patogenih bakterij (1). Poleg tega je treba
zdravljenje za~eti 24 ur po pojavu simptomov.
Ob tem tvegamo neèlene u~inke antibiotikov in mo`nost, da bolnik postane prena{alec,
~e gre za salmonelo (10). Pri odlo~itvi o antibioti~nem zdravljenju presojamo, ali so koristi
ve~je od potencialnih neèlenih u~inkov. Antibiotiki izbire pri bolnikih z dizenteri~nimi
simptomi in znaki (zvi{ana telesna temperatura, kr~i, kri in sluz na blatu), pri katerih ni
verjetna oku`ba z Escherichia coli O157:H7, so
fluorokinoloni (5). Priporo~ena koprokultura
pred izkustvenim zdravljenjem (10) na terenu zaradi è omenjenega razloga pri akutni
sporadi~ni driski skoraj ne pride v po{tev in
tudi zato so dileme okoli izkustvenega zdravljenja pri zdravniku {e ve~je.
INDIKACIJE ZA
BOLNI[NI^NO ZDRAVLJENJE
ODRASLIH BOLNIKOV
V bolni{nico sodijo:
• bolniki z nujnimi stanji,
• bolniki s sumom na internisti~ne zaplete,
• kadar se ni mo~ zanesti na razumno presojo,
• kadar so mo`na poslab{anja zdravstvenega stanja v poteku bolezni z drisko (1),
• bolniki z motnjami zavesti,
• hudo prizadeti bolniki, kjer je potrebno
parenteralno nadome{~anje teko~ine,
• bolniki, ki kljub terapiji nadome{~anja
teko~ine ali dodatni izkustveni terapiji po
nekaj dneh ne kaèjo znakov izbolj{anja oz.
se stanje slab{a.
Pri bolnikih, ki niso neposredno ogroèni, lahko v poteku bolezni pride do resnih zapletov
(predrtje ~revesa) in je potreben kasnej{i sprejem v bolni{nico. Dalj ~asa trajajo~e driske
sodijo na specialisti~no klini~no obravnavo.
Nasploh je zdravnik ve~krat v dilemi, ali
bolnika poslati v bolni{nico ali ga zdraviti na
domu – v~asih tudi tam, kjer bi navidezni kriteriji sicer dovoljevali zdravljenje doma. Na
hi{nem obisku v ~asu deùrne slu`be pogosteje
napi{e napotnico, ne zaradi svojega neznanja,
ampak zaradi drugih vzrokov.
DELANEZMO@NOST
Delanezmo`nost bolnika z drisko v ~asu
bolezni je odvisna od njegovih teàv. Pogosto
postane klicenosec (11). ê je poklicno v stiku z ìvili, lahko opravlja le delo, pri katerem
ne prihaja v neposreden stik s pripravo in razdeljevanjem hrane, pri ~emer mora upo{tevati vse higienske ukrepe, hkrati pa ni
upravi~en do odsotnosti z dela zaradi bolezni (11). Pri ~revesnih oku`bah je bolni{ki stale` razli~no dolg, najve~krat le nekaj dni. Pri
nekaterih povzro~iteljih pa lahko zaradi zapletov bolni{ki stale` traja tudi do 60 dni (7).
ZAKLJUÊK
Zdravnik bolnikove probleme uspe{no re{uje, ~e deluje v skladu z doktrino, ~e se zaveda,
da vseh bolnikov ne more zdraviti sam in ~e
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 103
se v trenutkih dilem na podlagi svojih izku{enj odlo~a za smiselne re{itve.
Ugotoviti mora bolnikovo ogroènost,
mo`nosti za nevaren potek zanj ali okolico,
mo`nosti prenosa oku`be in mo`nosti vzro~nega zdravljenja. Pri akutnih oku`bah zdravi
najve~krat simptomatsko, tudi kadar je povzro~itelj znan.
Pri bolnikih z akutno drisko mora zdravnik najve~krat pomisliti na ~revesne oku`be
z virusi, bakterijami ali zajedavci, pri kroni~nih driskah pa mora iskati druge vzroke.
LITERATURA
1. Kersnik J. Obravnava driske. In: [vab I, Tu{ek - Bunc K., Vodopivec - Jam{ek V., et al, eds. Druìnska medicina.
Ljubljana: Zdruènje zdravnikov druìnske medicine, Sekcija za preventivno medicino Slovenskega zdravni{kega dru{tva, 2002: 126–129.
2. Gomil{~ek - Marolt M, Rad{el - Medve{~ek A. Infekcijske bolezni. Ljubljana: Tangram, 2002: 84–165.
3. Lu`nik - Bufon T. Stopenjska obravnava otroka z drisko. In: Infektolo{ki simpozij. Stopenjska obravnava najpogostej{ih oku`b. Ljubljana: Sekcija za kemoterapijo Slovenskega zdravni{kega dru{tva, 2006: 169–179.
4. Zakotnik B, î`man M. Oku`be z rotavirusi. In: Izzivi javnega zdravja v tretjem tiso~letju. 4. slovenski kongres
preventivne medicine. Portoro`: Sekcija za preventivno medicino Slovenskega zdravni{kega dru{tva, 2007.
5. Bogovi~ P, Zupanc - Lejko T, Gori{ek Reber{ek J, et al. Stopenjska obravnava odraslega bolnika z infekcijsko drisko. In: Infektolo{ki simpozij. Ljubljana: Sekcija za kemoterapijo Slovenskega zdravni{kega dru{tva, 2006: 155–167.
6. Pitkanen T. Driska pri odraslih bolnikih. In: Kunnamo I, ed. Na dokazih temelje~e medicinske smernice. Ljubljana: Zavod za razvoj druìnske medicine, 2006: 274–82.
7. Zakon o nalezljivih boleznih. Uradni list RS 1995, 69.
8. Kocijan~i~ A, Mrevlje F, Andolj{ek D, et al. Interna medicina. Ljubljana: DZS, 1998: 394–426.
9. @iv~ec - Kalan G, [uta F. Navodila za prvo nenujno napotitev na sekundarni nivo zdravstvene obravnave. Med
Razgl 2005; 44: Suppl 1: 171–80.
10. î`man M, Beovi~ B. Priro~nik za ambulantno predpisovanje protimikrobnih zdravil. Ljubljana: Arkadija,
2002: 78–80.
11. Anon. Priporo~ila za ocenjevanje za~asne delanezmo`nosti. Ljubljana: Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije, 2002.
103
crevesne.qxd
104
2.11.2007
8:13
Page 104
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 105
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 105–110
Alojz Ihan1
Imunost proti ~revesnim bakterijam
Immunity against Intestinal Bacteria
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: enterokolitis – mikrobiologija – imunologija, Heliobacter pylori, Vibrio choleare, Enterobacteriaceae
Normalni imunski odziv je odvisen od ve~ dejavnikov: razvitih pregrad in sluznic, razvitega
imunskega odziva, ustrezno aktiviranih populacij limfocitov T in bakterijske flore, ki spodbuja imunski razvoj. Pri novorojencu {tevilne imunske uravnave {e niso razvite, ~revesna flora
pa je klju~na za razvoj imunskega sistema in za nastanek nekaterih patolo{kih imunskih odzivov. Z leti imunski sistem dozori in pri ve~ini ljudi preide v normalno obrambo pred oku`bami.
ABSTRACT
KEY WORDS: enterocolitis – microbiology – imunology, Heliobacter pylori, Vibrio choleare, Enterobacteriaceae
A normal immune response relies heavily on a number of factors: strong physical barriers,
developed immune mechanisms, T-cell subpopulations that effect suppression, bacterial flora.
In the newborn, several of these pathways are not matured, and intestinal bacteria are crucial for the development of an immune response, including immunopathological reactions.
With age, the lymphoid tissue matures, and in most individuals this allows for generation of
the normal response against infections.
1
prof. dr. Alojz Ihan, dr. med., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerza
105
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 106
A. IHAN IMUNOST PROTI ^REVESNIM BAKTERIJAM
IMUNSKI SISTEM
Imunski sistem je kompleksno tkivo, katerega
naloga je prepoznavati in odstranjevati tujke,
zlasti mikrobe, ki vdrejo v organizem. Med
evolucijo so se razvile razli~ne vrste imunskih
celic, ki se med seboj razlikujejo predvsem
v mehanizmih, s katerimi lo~ujejo tujke od
lastnih telesnih celic, in v mehanizmih, s katerimi povzro~ijo odstranitev tujkov (1, 2).
Osnovne naloge imunskega sistema so:
106
• Receptorsko prepoznavanje telesu tujih
molekul (ne kodiramo jih v svojem genomu) in s tem tudi prepoznavanje mikroorganizmov.
• Izbira in razvoj imunskega odziva in vnetja, ki ustreza vrsti oku`be (virusi, paraziti,
znotraj- in zunajceli~ne bakterije, glive) in
tkivu, kjer poteka oku`ba (sluznica, koà, kri,
jetra, mo`gani, oko …). Ena od pomembnih vrst imunskega odziva proti tujkom je
tudi toleran~ni odziv.
• Napad na tujek in njegovo odstranjevanje –
spremljajo~e vnetje ob tem okvarja normalno dejavnost tkiv in organov.
• Imunski spomin kot posledica razmnoènih in diferenciiranih imunskih celic, ki ob
kasnej{em sre~anju z enakim tujkom obnovijo enako vrsto imunskega odziva, kot se
je izoblikovala ob prvotni oku`bi.
Evolucijsko najpreprostej{e obrambne celice
so fagocitne celice, ki imajo za prepoznavanje tujkov receptorje za nekatere molekule,
ki so skupne ve~jemu {tevilu mikrobnih vrst.
Med njimi je najbolj znana druìna receptorjev »toll-like« (TLR). S tem fagocitne celice,
zlasti makrofagi, prepoznajo vrsto oku`be
(bakterijska, virusna, parazitska, glivi~na …)
in z izlo~anjem mediatorjev – citokinov –
usmerijo razvoj specifi~nega (limfocitnega)
imunskega odziva v ustrezno (protibakterijsko, protivirusno, protiparazitsko …) smer (3).
Limfociti so imunske celice, ki so s svojimi receptorji za antigen zmo`ne specifi~no
prepoznavati tujke in se nato ustrezno odzvati. To se dogodi v kaskadi imunskih reakcij,
ki jo uravnavajo citokini, spro{~eni prete`no
iz aktiviranih celic T pomagalk in makrofagnih celic. Aktivacijo celic T pomagalk
omogo~ijo antigen predstavitvene celice (makrofagi, limfociti B, dendriti~ne celice), ki
fagocitirane in predelane antigene predstav-
ljajo na svoji povr{ini v sklopu molekul MHC
II celicam T pomagalkam, so~asno pa zagotovijo potrebne kostimulacijske signale. Pod
vplivom citokinov se nato zaèneta efektorski poti imunskega odziva – za spodbujevani
antigen specifi~ni protitelesni oziroma citotoksi~ni imunski odziv. Obe vrsti odzivov
specifi~no prepoznavata in odstranjujeta antigene, razlo~ujeta telesu lastno od tujega ter
razvijeta imunski spomin, ki ob ponovnem
stiku s povzro~iteljem omogo~a hitrej{i in
mo~nej{i sekundarni (anamnesti~ni) imunski odziv (1, 3).
Glavni nosilci specifi~ne imunosti so nastajajo~i limfociti, ki naseljujejo limfne organe.
Limfociti T, nosilci celi~ne imunosti, nastajajo
v kostnem mozgu kot nezrele, nefunkcionalne
celice T, v zrele imunokompetentne limfocite T (celice T pomagalke – CD4+ CD3+ in citotoksi~ne celice T – CD8+ CD3+) pa dozorijo
v prièljcu. Njihovo dozorevanje spremljata
aktivacija in preurejanje genov za T-celi~ni
receptor (CD3). Limfociti B, nosilci protitelesne – humoralne – imunosti, dozorijo
v imunokompetentne celice v kostnem mozgu. Njihovo dozorevanje je povezano z aktivacijo in preureditvijo imunoglobulinskih
genov. Zrele celice B imajo membransko
vezana IgM in IgG (4).
Aktivacija mirujo~ih celic T pomagalk je
klju~ni dogodek slehernega imunskega odziva.
Sproì se ob stiku ustreznega receptorskega
kompleksa TCR celice T pomagalke s specifi~nim peptidom, ki se predstavi v sklopu
molekule MHC II na povr{ini antigen predstavljajo~e celice. Da aktivacija uspe{no ste~e,
so potrebne {e dodatne specifi~ne interakcije
med antigen predstavljajo~o celico in celico T
pomagalko. V aktivirani celici T pomagalki
nastajajo razli~ni citokini, {e posebno IL-2, ki
je limfocitni rastni faktor z avtokrinim delovanjem. Nastanejo spominske (ob ponovnem
stiku z antigenom sproìjo hitrej{i in u~inkovitej{i sekundarni imunski odziv) in efektorske
celice T pomagalke. Slednje se glede na citokinski profil diferencirajo kot celice TH 1
(izlo~ajo IL-2, IFN-gama in TNF-alfa, sodelujejo v reakcijah pozne preob~utljivosti in
aktivirajo citotoksi~ni T-celi~ni imunski odziv)
oziroma TH 2 (sintetizirajo IL-4, IL-5, IL-6 in
IL-10 in so u~inkovitej{e v aktivaciji protitelesnega imunskega odziva limfocitov B) (3).
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 107
NOVOROJENÊVA
PREBAVNA FLORA OMOGOÎ
USTREZEN RAZVOJ
IMUNSKEGA SISTEMA
Imunski sistem tvorijo imunske celice in vnetni mediatorji, katerih sestava in uravnavanje
sta zapisana v genski informaciji posameznika. Zasnova za imunski odziv je zato prirojena in napake v sestavi ali uravnavanju sinteze
proteinov, pomembnih za imunski ali vnetni odziv, vplivajo na lastnosti imunskega
odziva, zlasti kadar gre za napake pomembnih proteinov, ki so klju~ni za prepoznavanje
tujkov ali uravnavanje vnetja. V teh primerih
govorimo o prirojenih imunskih primanjkljajih, ki se klini~no kaèjo kot pomanjkljiv
imunski odziv (neobi~ajno hude oku`be,
{e posebej oportunisti~ne), preob~utljivostno vnetje (napa~no izbran ali uravnavan
imunski odziv, npr. atopija), avtoimunsko
vnetje (okvarjena uravnava tolerance) ali
avtovnetna bolezen (okvare inhibitornih
vnetnih citokinov ali receptorjev, npr. mediteranska vro~ica (okvara gena MERV – nereguliran odziv Th1); deficit alfa1 antitripsina;
ALPS – defekt receptorja Fas ali liganda Fas,
defekti komplementnih inhibitorjev). Neredko gre pri bolniku za kombinacijo na{tetih
klini~nih stanj (oportunisti~ne oku`be, kombinirane s hudimi alergijami; ali kroni~na
vnetja, kombinirana z avtoimunskimi pojavi).
Bolnika z motnjo imunskega odzivanja navadno ozna~imo glede na najbolj mote~ klini~ni
pojav, ~eprav bi podrobnej{a analiza odkrila
neke vrste imunski primanjkljaj (atopiki imajo manj{o tvorbo IFN-γ in po~asneje pove~ujejo dele` spominskih limfocitov T, a ne do
stopnje, ko bi zboleli zaradi oportunisti~nih
oku`b, npr. oportunisti~nih mikobakterij).
Zna~ilnost imunskega sistema je, da se
izoblikuje v stiku s tujki (podobno, kot se
ìv~evje izoblikuje v interakciji z dra`ljaji iz
okolja). Med ontogenezo se imunske celice in
anatomske strukture, ki niso odvisne od stika z mikrobi, razvijejo do konca prve polovice nose~nosti; limfne ìle so oblikovane od
{estega fetalnega tedna, limfociti T so v krvi
od 13. tedna, na antigene se odzivajo od
18. do 22. tedna, materina protitelesa IgG za~nejo prehajati v fetalno kri od 20. tedna.
V drugi polovici nose~nosti tvori plod {ibke
protitelesne odzive na antigene, ki jih mati
zauìje ali vdiha, tudi plodovi limfociti T se
specifi~no odzivajo in aktivirajo na jaj~ne
beljakovine, β-laktoglobulin, pr{ico, ma~je
alergene in pelode (5).
Ob rojstvu ima otrok osnovne imunske
celice in osnovne anatomske strukture (bezgavke, limfne ìle), da se lahko odziva na
tujke, nima pa diferenciranih imunskih tkiv
in celic, ki za svoj razvoj potrebujejo mikrobno stimulacijo. Novorojenec je prakti~no brez
limfnega tkiva v sluznicah: ~revesni limfni
folikli (GALT) se pojavijo po dveh tednih
mikrobne stimulacije, enako velja za limfati~na tkiva v dihalih (BALT). [e kasneje (~ez
mesec ali dva) se izoblikujejo limfati~na tkiva v slepi~u, slinavkah in tonzilah. Zato se pri
normalnem novorojencu ne tvorijo IgA, ki se
za~no ob mikrobni stimulaciji tvoriti najprej
v slinavkah (~ez teden ali dva), kasneje pa
v ~revesju (~ez mesec ali dva).
Celice T novorojencev imajo zmanj{ano
aktivnost, slabo tvorijo citokine, Th2 je njihov
»naravni« imunski odziv, razen ~e ni ob aktivaciji izrazitih stimulatorjev Th1 (npr. IFN-γ,
LPS). Zaradi zmanj{ane ekspresije CD40L na
limfocitih T, ki omogo~a diferenciacijo Th1,
je diferenciacija v odziv Th1 {e oteèna. Limfociti B imajo slabo zmo`nost izotipskega
preklopa (iz IgM v druge razrede protiteles),
slabo zmo`nost afinitetnega dozorevanja
v bezgavkah in {ibko zmo`nost tvorbe protiteles.
Poleg primanjkljaja IgA ob rojstvu normalnemu otroku primanjkujejo tudi pomembni
proteini naravne odpornosti (amilaza, lizocim,
laktoferin), ki so do rojstva sicer prisotni
v slini, potem pa za nekaj tednov povsem izginejo (verjetno zaradi u~inka sesanja) in se
po enem mesecu za~nejo ponovno pojavljati v slini. Zaradi kombinacije neugodnih
dejavnikov – neizoblikovana za{~itna flora,
nezmo`nost sinteze IgA, odsotnost proteinov
naravne odpornosti v slini, nedozorel sluzni~ni epitelij) je v prvem mesecu ìvljenja otrok
izjemno ob~utljiv za prodor patogenov skozi sluznico prebavil in dihal.
Prvih 12 mesecev je najpomembnej{ih za
razvoj imunskega sistema. Za ustrezen razvoj
je zelo pomembna integriteta sluzni~nega epitelija. Dobro merilo za integriteto epitelija je
izginotje IgG v slini takoj po rojstvu. Uspe{en
107
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 108
108
razvoj sluzni~ne imunske kompetence pa se
kaè s porastom sIgA v slini in izginotjem IgD
v slini v prvih {estih mesecih ìvljenja (6).
Prebavna sluznica, ki je po rojstvu zelo
prepustna za makromolekule – kar je nevarno
zaradi mo`nosti nastanka preob~utljivostnih vnetnih odzivov – se praviloma v nekaj
dneh zapre, pri tem imajo veliko vlogo citokini, rastni faktorji in hormoni v kolostrumu.
Brez kolostruma (vsebuje tudi supresivne
faktorje za sintezo IgE) imajo novorojenci
obi~ajno ve~ kasnej{ih oku`b in ve~ atopij.
Kolostrum je naravni pripravek za dopolnitev pomanjkljive novorojen~eve imunske
zmo`nosti, ki nadomesti odsotnost sinteze IgA
in proteinov naravne odpornosti (amilaza,
lizocim, laktoferin). Vsi ti proteini so v kolostrumu zastopani v obilici, zato se ob primerni
pripravi kolostruma (npr. govejega) dolo~ene koristi uporabe le-tega kaèjo tudi ob
aplikaciji imunsko pomanjkljivim ljudem
(starostniki, pretrenirani {portniki).
Slaba prehranjenost (pod 80 % normalne
teè za starost) je povezana s slab{im delovanjem imunskega sistema, zlasti protitelesnega
odziva, in s pogostimi oku`bami, predvsem
s pojavi driske. Pogosta posledica drisk je
pomanjkanje vitamina A, ki dodatno oteì
tvorbo protiteles, {e posebno IgA, zato ga je
pri podhranjenosti potrebno dodajati. Proteinska podhranjenost najbolj negativno vpliva na
tvorbo IgA v solzah in slini skupaj s proteini
nespecifi~ne za{~ite (lizocim), zato so pogostej{e o~esne oku`be (7).
Imunski sistem se od rojstva naprej razvija ob stimulaciji z mikrobi, zlasti s po
Gramu negativno bakterijsko floro, ki vpliva stimulativno na dozorevanje imunskega
sistema in manj{a mo`nost njegovega nepravilnega razvoja (npr. alergij). Bogatenje
bakterijske flore (raznovrstna prehrana, ìvljenje v naravnem okolju) vpliva stimulativno
na razvoj imunskega sistema, najpomembneje
je to v otro{kem obdobju. Oku`be s patogenimi mikrobi ({e posebej v prvem letu ìvljenja)
pa po drugi strani okvarjajo normalen razvoj
imunskega sistema, povzro~ajo motnje uravnavanja imunskega odziva in pomanjkanje
nastajanja IgA (8). Oku`be dihal med obdobji
ve~jega padca ravni IgA, predvsem v zgodnjem otro{tvu, lahko sproìjo nepravilno
uravnavanje vnetnega odziva in povzro~ijo
pove~ano bronhialno hiperreaktivnost zaradi pretiranega razra{~anja subepitelijskih
nemieliniziranih ìv~nih vlaken ter razmnoèvanja mastocitov, po drugi strani pa indukcije
receptorjev za substanco P na ìv~nih vlaknih
in limfocitih (receptorji NK1). Kot posledica
nato vsako – tudi fizikalno ali kemi~no –
draènje sluznice (povzro~i spro{~anje substance P) spodbuja razvoj imunskega vnetja
(aktivacija limfocitov T v sluznici) (9).
Oralno prehranjevanje stimulira mukozni
imunski sistem, intravensko hranjeni novorojenci pa imajo upo~asnjen razvoj imunskih
tkiv v sluznicah. Razlike v prehrani (dojenje
ali formula) povzro~ijo razli~ne vrste bakterijskih kolonizacij prebavil. Ustvarjena bakterijska flora prebavil odlo~ilno vpliva na razvoj
imunskega sistema. Materina protitelesa
(prek placente, v kolostrumu) {~itijo novorojenca pred oku`bami, hkrati pa upo~asnjujejo
razvoj protiteles IgA. V zgodnjem materinem
mleku je tudi precej imunosupresivnih snovi, ki zmanj{ujejo tveganje za nastanek nekaterih kasnej{ih avtoimunskih (diabetes 1,
atopije) in limfoproliferativnih bolezni. Dojenje ve~inoma pospe{uje imunsko odzivnost
otrok proti patogenom (10).
IMUNSKI SISTEM PREBAVNIH
SLUZNIC IN OBRAMBA PRED
PATOGENIMI MIKROBI
V gastrointestinalni sluznici je imunski sistem
zelo kompleksen zaradi velike raznolikosti
mikrobov, ki potujejo skozi sluznico ali pa tvorijo njeno mikrobno floro (4). Imunski sistem
sluznice mora prepoznati in odstraniti patogene mikrobe, medtem ko proti ne{kodljivim
komenzalnim mikrobom razvije imunsko
toleranco. Zmo`nost imunskega sistema, da
razlikuje med patogenimi in komenzalnimi
mikroorganizmi, je bistvena za vzdrèvanje
imunske homeostaze (5). Posledice poru{itve
regulacije imunskega sistema se lahko kaè
v neprimernem odzivu na antigen in razvoju bolezni (parodontalna bolezen, gastritis,
kroni~na vnetna ~revesna bolezen). V novej{ih {tudijah se je izkazalo, da so dendriti~ne
celice {e posebej pomembne v imunskem
odzivu sluznice, ker usmerjajo imunski odziv,
pri ~emer lahko pride do zavrnitve mikroba
ali do razvoja tolerance na lastne antigene in
komenzalne mikrobe (9).
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 109
Helicobacter pylori
Vibrio cholerae
V èlod~ni sluznici je zanimiv imunski odziv
na Helicobacter pylori, kajti s to bakterijo je
okuèna polovica svetovnega prebivalstva,
nekaterim ljudem ne povzro~a teàv, pri
drugih pa se pojavijo kroni~ni aktivni gastritis in pepti~ni ulkus na dvanajsterniku ali
èlodcu, limfom èlod~ne sluznice ali adenokarcinom èlodca (10). Klju~no vlogo pri
usmerjanju imunskega odziva imajo dendriti~ne celice (DC), ki predstavljajo antigene
H. pylori in aktivirajo limfocite T. DC lahko usmerijo diferenciacijo celic T pomagalk
v podvrsto Th1 s posledi~nim nastankom
gastritisa, ali v podvrsto Th2, kar povzro~a
la`je vnetje, a ve~je tveganje za nastanek
karcinoma èlodca. Mo`na je tudi diferenciacija v regulatorne celice T, ki zmanj{ajo
vnetni odziv in so pomembne za vzdrèvanje
imunskega ravnote`ja v èlodcu (10). Oku`ba
s Helicobacter pylori lahko povzro~i nastanek
èlod~nega raka, zato je bakterija oporedeljena kot karcinogen prvega reda. Mo`nost za
nastanek raka ob oku`bi je odvisna po eni
strani od navzo~nosti bakterijskih toksinov
(cag A, vac A s1m1 …), po drugi strani pa od
aktivnosti nekaterih citokinskih genov gostitelja. El-Omar je prvi dokazal, da polimorfizem
interlevkina IL-1B (homozigoti –511*T/*T ali
heterozigoti –511*C/*T imajo ve~jo ekspresijo IL-1 beta kot genotipi 511*C/*C) vpliva
na nastanek raka. Aktivnej{a sinteza citokina IL-1 beta ob oku`bi s H. pylori pove~a
mo`nost za nastanek raka ob oku`bi (12).
Analogno vpliva na nastanek raka tudi polimorfizem gena IL-1RN, t. j. antagonista
receptorja IL-1 beta. IL-1RN ima razli~no {tevilo tandemskih ponovitev v intronu 2, pri
~emer kratek alel (dve ponovitvi) pomeni
manj{o ekspresijo IL-1RN in ve~je tveganje za
raka, dolg alel (tri in ve~ ponovitev) IL-1RN*L
pa pomeni ve~jo ekspresijo IL-1RN in manj{e
tveganje za raka na èlodcu (11). Kombinirana navzo~nost vseh neugodnih dejavnikov
(velika ekspresija IL-1 beta, majhna ekspresija IL-1RN, cag A in vac A s1m1 pozitiven sev
H. pylori) za ve~ kot 80-krat pove~a tveganje
za nastanek raka èlodca (12).
Kolera je akutna dehidrirajo~a bolezen s hudo
diarejo, ki jo povzro~a Vibrio cholerae ali danes
navadno njegov serolo{ki tip El Tor. Bistveni korak pri nastanku kolere je, da se vibriji
kolere naselijo na sluznici tankega ~revesa in
izdelujejo enterotoksin (CT). Protitelesa IgA
v sluznici prepre~ujejo delovanje toksina in
so varstvena. Tudi protitelesa proti o~i{~eni
podenoti toksina B u~inkovito nevtralizirajo
delovanje toksina, kar je pomembno za razvoj cepiv. Z vidika obrambe pred kolero je {e
pomembnej{i lokalni protibakterijski odziv
s protitelesi. Po infekciji nastajajo velike
koli~ine izlo~evalnih IgA, anti-LPS in antitoksi~nih protiteles. Videti je, da je pomemben
zlasti odziv protiteles IgA, ki navadno sicer
hitro usahnejo, vendar se ~revesna sluznica
po prvem dotiku z vibrijem pozneje hitreje
odziva z veliko koli~ino protiteles (13).
Enterobakterije
Salmonella Typhi {e vedno povzro~a ve~ino
trebu{nih tifusov. Podobno kot pri koleri
nastanejo po oku`bi velike koli~ine izlo~evalnih IgA, ki sanirajo oku`bo. Povr{inski
antigeni aktivirajo limfocite v Peyerjevih
polojih in drugem mezgovnem tkivu v ~revesu. Limfociti se nato mo~no razmnoùjejo in
povzro~ijo mo~no pove~anje koli~ine limfati~nega tkiva, predvsem lokalno v ~revesni
steni in podro~nih bezgavkah – najve~je {tevilo doseèjo teden po oku`bi. Nastanek IgA
je za{~iten, vendar protitelesa ne nastajajo
trajno in zato trebu{ni tifus ne pu{~a trajne
imunosti. Opisali so trebu{ni tifus pri vojakih,
ki so zboleli dvakrat zapored prej kot v treh
letih, in {tudije kaèjo, da prebolela bolezen
zavaruje pred ponovno infekcijo le v 23 odstotkih (13). Tudi z optimalnim cepivom ni
verjetno, da bi bila imunost trajnej{a, kakor
ostane po preboleli bolezni. Imunost proti
tifusu je zato relativna in jo ponovna oku`ba, zlasti z velikim {tevilom bacilov, premaga.
Podobne zakonitosti veljajo tudi za imunost
proti ostalim patogenim enterobakterijam
({igele, enterotoksigene E. coli.) (14).
109
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 110
LITERATURA
1. Marjan Vozelj. Temelji imunologije. Ljubljana: DZS, 2000: 1–22.
2. Szekeres-Bartho J. Immunological relationship between the mother and the fetus. Intern Rev Immunol 2002;
21: 471–95.
3. Boyle RJ, Tag MLK. Can allergic diseases be prevented prenatally? Allergy 2006; 60: 1423–31.
4. Chaplin DD. Overwiev of the human immune response. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: S430–5.
5. Honer AA. Toll-like receptor ligands and atopy: A coin with at least two sides. J Allergy Clin Immunol 2006;
117: 1133–40.
6. Feleszko W, Jaworska J, Hamelmann E. Toll-like receptors-novel targets in allergic airway disease (probiotics,
friends and relatives). Eur J Pharmacol 2006; 533: 308–18.
7. Hawrylowicz CM, O Garra A. Potential role of interleukin-10 secreting regulatory T cells in allergy and asthma. Nature Reviews Immunol 2005; 5: 271–83.
8. Abbas AK, Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia: Saunders, 2003: 81–105.
9. Trowsdale J, Betz AG. Mother's little helpers: mechanisms of maternal-fetaltolerance. Nat Immunol 2006; 7: 241–6.
10. Schaub B, Lauener R, von Mutius E. The many faces of the hygiene hypothesis. J Allergy Clin Imunol 2006;
117: 969–77.
11. Parkin DM, Bray FI, Devessa SS. Cancer burden in the year 2000. The global picture. Eur J cancer 2001; 37 (Suppl 8):
S4–S66.
Blaser MJ. Linking Helicobacter pylori to gastric cancer. Nat Med 2000; 6: 376–7.
12. El-Omar Em, Carrington M, Chow WH, Mc Coll KE, Bream JH, Young Ha, et all. Interleukin 1 polymorphisms
associated with increased risk of gastric cancer. Nature 2000; 404: 398–402.
13. Likar M. Cepiva: vodnik za zdravnike. Ljubljana: Zdravni{ka zbornica Slovenije, 2007.
14. Sztein MB. Cell-mediated immunity and antibody responses elicited by attenuated Salmonella enterica Serovar Typhi strains used as live oral vaccines in humans. Clin Infect Dis. 2007; 45: 15–9.
110
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 111
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 111–113
Jernej Logar1, Barbara [oba2, Janez Tomaì~3
Zajedavci, ki se na ~loveka prenesejo z vodo
Human Waterborne Parasites
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: zajedavci, zajedalske bolezni, voda onesnaènje
Med zajedavce, ki se lahko na ~loveka prenesejo z vodo in povzro~ijo bolezen, spadajo nekatere praìvali in helminti. Oku`be z vodo so zelo pogoste v tropskih in subtropskih krajih,
pri nas pa so redkej{e. Z neposrednim pregledom blata smo ugotovili, da so v Sloveniji najpogostej{e ~revesne oku`be z vodo, ki je onesnaèna s cistami Giardia (Lamblia) duodenalis,
s cistami Blastocistis hominis, manj pogoste pa z vodo, ki je onesnaèna z oocistami Cryptosporidium spp. in s sporami mikrosporidijev Enterocytozoon bieneusi, Encephalitozoon intestinalis.
[e redkej{e so ~revesne oku`be z jaj~eci gliste Ascaris lumbricoides, jaj~eci Trichuris trichiura
in Enterobius vermicularis. S serolo{kimi testi pa smo ugotovili, da so pri nas dokaj pogoste
tkivne oku`be z oocistami Toxoplasma gondii, jaj~eci trakulje Echinococcus spp., jaj~eci gliste
Toxocara spp. in jaj~eci trakulje Taenia solium. Kot kaè, je manj{a pogostnost ~revesnih oku`b
v Sloveniji posledica bolj{ega poznavanja ~revesnih zajedavcev, na~inov oku`b, prepre~evanja oku`b in vedno bolj{ih higienskih razmer oz. ìvljenjskega standarda. Da pa bomo v Sloveniji
zmanj{ali tudi dokaj pogoste tkivne zajedavske oku`be, bo treba tudi tem zajedavcem oz. boleznim posvetiti ve~ pozornosti kot doslej.
111
ABSTRACT
KEY WORDS: parasites, parasitic diseases, water pollution
Parasites which can be transmitted to human by water and can cause various diseases include
certain protozoa and helminths. Waterborne infections are very frequent in tropical and subtropical countries, but they are rare in Slovenia. Direct examination of the patient's feces most
often reveals the cysts of Giardia intestinalis or Blastocystis hominis, while on the other hand
waterborne infections caused by the oocysts of Cryptosporidium spp. or microsporidium spores
have been rare. Intestinal infections caused by the ova of Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura or Enterobius vermicularis have been rare. Serological tests show that tissue infections caused
by oocysts of Toxoplasma gondii, or ova of Echinococcus spp., Toxocara spp. and Taenia solium are rather frequent in Slovenia. It is suggested that a low incidence of intestinal parasites
can be attributed to generally better knowledge about intestinal parasites, the route of infection and its prevention, and to better personal hygiene. In order to decrease the frequency
of tissue parasitic infections in Slovenia, greater attention should be paid to these parasites
in the future.
1
Prof. dr. Jernej Logar, dipl. biol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta Univerze
2
Mag. Barbara [oba, univ. dipl. mikrobiol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska
fakulteta Univerze v Ljubljani, Zalo{ka 4, 1105 Ljubljana.
3 Prof. dr. Janez Tomaì~, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska stanja, Klini~ni center
Ljubljana, Japljeva 2, 1525 Ljubljana.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 112
J. LOGAR, B. [OBA, J. TOMA@I^ ZAJEDAVCI, KI SE NA ~LOVEKA PRENESEJO Z VODO
UVOD
S pitno vodo, onesnaèno hrano ali z rokami
se na fekalnooralni na~in lahko na ~loveka
prenesejo zajedavci in povzro~ijo ~revesne
oku`be (npr. ciste praìvali Giardia (Lamblia)
duodenalis, oociste Cryptosporidium spp., ciste
Blastocystis hominis, spore mikrosporidijev
Enterocytozoon bieneusi, Encephalitozoon intestinalis, jaj~eca glist Ascaris lumbricoides,
Trichuris trichiura) ali pa tkivne oku`be (npr.
oociste Toxoplasma gondii, jaj~eca trakulj
Taenia solium, Echinococcus granulosus, E. multilocularis in jaj~eca glist Toxocara spp.). Ciste,
oociste, spore ali jaj~eca teh zajedavcev imajo mo~ne, ve~plastne ovojnice z ma{~obami,
polisaharidi, beljakovinami ali hitinom, ki jih
{~itijo pred zunanjimi fizikalnimi in kemi~nimi vplivi (1–10). ^lanek prikazuje pogostnost teh zajedavskih oku`b v Sloveniji.
METODE IN MATERIAL
112
Od leta 2004 do konca leta 2006 smo preiskali
vzorce blata 4114 bolnikov s ~revesnimi teàvami. V nativnih preparatih ali preparatih
z lugolom smo ugotavljali ~revesne zajedavce Giardia duodenalis, Blastocystis hominis,
v razli~no obarvanih preparatih pa oociste
Cryptosporidium spp. in spore mikrosporidijev Enterocytozoon bieneusi ter Encephalitozoon
intestinalis. V naplavih po Lörinczu ali celofanskih odtisih smo iskali jaj~eca Ascaris
lumbricoides, jaj~eca gliste Trichuris trichiura
in jaj~eca gliste Enterobius vermicularis. V letih
od 2000 do 2005 smo pri nose~nicah s serolo{kimi testi (ELISA IgG, ELISA IgM in ELISA
IgG avidnost) posku{ali ugotoviti pogostnost
akutne toksoplazmoze, ki je lahko posledica
oku`be z oocistami Toxoplasma gondii.
Od leta 2004 do leta 2006 smo pri 88 bolnikih z razli~nimi tkivnimi boleznimi – predvsem z mo`ganskimi okvarami – s serolo{kima
testoma (ELISA IgG, Western blot) ugotavljali cisticerkozo, tj. oku`bo z jaj~eci trakulje
Taenia solium. 1355 bolnikov s cistami na jetrih
ali plju~ih smo med letoma 2001 in 2006
s serolo{kima testoma (indirektna hemaglutinacija, Western blot test) preiskali na cisti~no ehinokokozo, ki jo povzro~i oku`ba z jaj~eci
pasje trakulje Echinococcus granulosus. Na t. i.
alveolarno ehinokokozo, ki jo povzro~i zauìtje jaj~ec trakulje Echinococcus multilocula-
ris, smo od leta 2001 do leta 2005 testirali
1263 bolnikov. Na toksokarozo, ki jo povzro~i oku`ba z jaj~eci gliste Toxocara spp., pa smo
v letih od 2004 do 2006 z ELISA in Western
blot testoma preiskali 1105 bolnikov.
REZULTATI
Od leta 2004 do leta 2006 smo s pregledi vzorcev blata 4114 bolnikov v nativnih preparatih,
v preparatih blata z lugolom ali s pregledi blata z imunofluorescen~nim testom Giardia
duodenalis na{li pri 46 bolnikih, tj. povpre~no pri 18 bolnikih na leto.
Z mikroskopsko preiskavo blata po dodatku lugola smo v letih od 2004 do 2006 pri
60 bolnikih (povpre~no pri 20 bolnikih na
leto) na{li Blastocystis hominis v vakuolarni
ali redkeje v zrn~asti obliki. Z barvanjem po
Webru ali s kalkofluor belim smo le pri dveh
bolnikih na{li spore mikrosporidijev, Enterocytozoon bieneusi in Encephalitozoon intestinalis.
Z barvanjem po Ziehl-Neelsenu, s safranin
metilenskim modrilom ali imunofluorescen~nim testom smo med letoma 2004
in 2006 pri sedmih bolnikih na{li oociste Cryptosporidium spp. V naplavu po Lörinczu smo
v tem obdobju le pri enem bolniku na{li jaj~eca Ascaris lumbricoides in pri dveh bolnikih
jaj~eca Taenia spp. S celofanskim odbrisom
oz. odtisom smo pri petih bolnikih na{li jaj~eca Enterobius vermicularis.
Pri pregledu 34.490 nose~nic na toksoplazmozo od leta 2000 do leta 2005 smo pri
273 nose~nicah s serolo{kimi testi odkrili
akutno oku`bo; povpre~no pri 45 nose~nicah
na leto (11).
Na cisticerkozo smo v letih od 2004
do 2006 pregledali 88 bolnikov in le pri dveh
potrdili to oku`bo.
Cisti~no ehinokokozo smo pri 1355 bolnikih odkrili 34-krat, t. i. alveolarno ehinokokozo
pa pri devetih bolnikih od 1263 pregledanih.
Med letoma 2004 in 2006 smo pregledali 1105 bolnikov s sumom na toksokarozo in
pri 147 bolnikih potrdili toksokarozo.
RAZPRAVA IN ZAKLJUÊK
Preiskava bolnikov s ~revesnimi teàvami v letih od 2004 do 2006 kaè, da te teàve pri ljudeh
v Sloveniji najpogosteje povzro~ajo Blastocy-
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 113
stis hominis (pri 60 bolnikih), Giardia duodenalis (pri 46 bolnikih) in manjkrat Cryptosporidium
spp. (pri sedmih bolnikih). Z molekularno
metodo PCR smo leta 2005 ugotovili, da
oku`be ~loveka v Sloveniji povzro~a predvsem
vrsta Cryptosporidium parvum, katere vir so
ìvali – navadno govedo –, in ne vrsta Cryptosporidium hominis, katere vir je ~lovek (12).
^revesne oku`be, ki jih pri ljudeh povzro~ajo helminti, so v Sloveniji {e redkej{e. V letih
od 2004 do 2006 smo samo pri petih bolnikih odkrili Enterobius vermicularis, pri dveh
jaj~eca Taenia spp. in pri enem bolniku Ascaris lumbricoides. Pri nobenem v tem obdobju
nismo na{li jaj~ec Trichuris trichiura.
Pri preiskavi nose~nic na akutno toksoplazmozo smo jo odkrili pri povpre~no 45 na
leto, kar kaè, da je to {e vedno dokaj pogosta oku`ba pri nas. Menimo, da ve~ino teh
oku`b povzro~i pitje ali zauìtje z oocistami
toksoplazem onesnaène hrane in manj uìvanje ne dovolj prepe~enega oz. prekuhanega
mesa s toksoplazemskimi cistami. Z eno
izmed raziskav o toksoplazmozi smo ugotovili, da je pogostnost akutne toksoplazmoze
pri nose~nicah veliko ve~ja v zimskih kot
v poletnih mesecih. To pove~ano pogostnost
pripisujemo ma~kam, ki lahko izlo~ajo oociste toksoplazem in so v zimskem ~asu zaradi
pogostej{ega zadrèvanja v stanovanjih oz.
hi{ah v tesnej{em stiku s ~lovekom (13).
Preiskava na cisti~no ehinokokozo, ki jo
povzro~i oku`ba z jaj~eci trakulje Echinococcus granulosus – izlo~a jih kon~ni gostitelj
pes –, kaè, da se ta oku`ba pri nas pojavlja
v 1,7 primerih na 105 prebivalcev. Alveolarno ehinokokozo, ki jo povzro~i oku`ba z jaj~eci
Echinococcus multilocularis – izlo~ajo jih kon~ni gostitelji lisice ali psi –, pa smo ugotovili
v 0,45 primerih na 105 prebivalcev (14).
Rezultati kaèjo, da se ~revesne zajedavske
oku`be v Sloveniji v zadnjih letih zmanj{ujejo. Pogostnost toksoplazmoze, toksokaroze in
ehinokokoze pa je dokaj visoka in se ne zmanj{uje, zato bo treba v prihodnje predvsem
lastnike psov in ma~k – virov zajedavskih
oku`b – {e bolj kot doslej opozarjati na
higiensko odstranjevanje iztrebkov svojih
ljubljen~kov ter na ob~asno zdravljenje teh
ìvali z antihelmintiki.
LITERATURA
1. Marshall MM, Naumovitz D, Ortega Y, et al. Waterborne protozoan pathogens. Clin Microbiol Rev 1997;
10 (1): 67–85.
2. Jephcott AE, Begg NT, Baker IA. Outbreak of giardiasis associated with mains water in the United Kingdom.
Lancet 1986; 1 (8483): 730–2.
3. Hashimoto A, Kunikane S, Hirata T. Prevalence of Cryptosporidium oocysts and Giardia cysts in the drinking
water supply in Japan. Water Res 2002; 36 (3): 519–26.
4. Fayer R, Morgan U, Upton SJ. Epidemiology of Cryptosporidium: transmission, detection and identification.
Int J Parasitol 2002; 30 (12–13): 1305–22.
5. Logar J, Andlovic A, Polj{ak - Prijatelj M. Incidence of Blastocystis hominis in patients with diarrhoea. J Infect 1994;
28 (2): 151–4.
6. Cotte L, Rabodonirina M, Chapuis F, et al. Waterborne outbreak of intestinal microsporidiosis in persons with
and without human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 1999; 180 (6): 2003–8.
7. Bowie WR, King AS, Werker DH, et al. Outbreak of toxoplasmosis associated with municipal drinking water.
The BC Toxoplasma Investigation Team. Lancet 1997; 350 (9072): 173–7.
8. Aramini JJ, Stephen C, Dubey JP, et al. Potential contamination of drinking water with Toxoplasma gondii oocysts.
Epidemiol Infect 1999; 122 (2): 305–15.
9. Logar J, Kraut A, Likar M. Toxocara antibodies in patients with visceral or ocular disorder in Slovenia. Infection 1993; 21 (1): 27–9.
10. Gajadhar AA, Allen JR. Factors contributing to the public health and economic importance of waterborne zoonotic parasites. Vet Parasitol 2004; 126 (1–2): 3–14.
11. Logar J, @ohar - ^retnik T, [torman A, et al. Presejalno testiranje na oku`bo s Toxoplasma gondii v nose~nosti.
Med Razgl 2006; 45: 17–20.
12. [oba B, Logar J. Molekularna epidemiologija humane kriptosporidioze. Med Razgl 2005; 44: 91–7.
13. Logar J, [oba B, Premru - Sr{en T, et al. Seasonal variation in acute toxoplasmosis in pregnant women in Slovenia. Clin Microbiol Infect 2005; 11 (10): 852–5.
14. Logar J, [oba B, Lejko - Zupanc T, et al. Human alveolar echinococcosis in Slovenia. Clin Microbiol Infect 2007;
13 (5): 544–6.
113
crevesne.qxd
114
2.11.2007
8:13
Page 114
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 115
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 115–119
Barbara [oba1, Jernej Logar2
Molekularno opredeljevanje
kriptosporidijev
Molecular Characterisation of Cryptosporidium spp.
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: kriptosporidioza – epidemiologija, kriptosporidij – klasifikacija, genotip
Praìvali iz rodu Cryptosporidium so za ljudi in ìvali patogeni paraziti. Povzro~ajo bolezen
kriptosporidiozo, ki predstavlja velik medicinski in veterinarski problem povsod po svetu. Uporaba molekularno-biolo{kih metod na podro~ju raziskav kriptosporidijev in kriptosporidioze
je pripomogla k vpogledu v taksonomijo in epidemiologijo teh parazitov. Danes je znanih {tirinajst vrst in preko trideset genotipov kriptosporidijev. Pri ~loveku so opisali oku`be s sedmimi
vrstami in dvema genotipoma. Molekularno opredeljevanje kriptosporidijev, ki najpogosteje okuìjo ljudi na nekem podro~ju, nam omogo~a sklepati o virih oku`be in na~inih {irjenja
bolezni ter uvedbo ukrepov za prepre~evanje oku`b s temi praìvalmi.
ABSTRACT
KEY WORDS: kryptosporidiosis – epidemiology, kryptosporidium – classification, genotype
The protozoic parasite Cryptosporidium is a pathogen that infects humans and animals. It
causes cryptosporidiosis, a well-known disease of medical and veterinary importance. The
development of molecular biology-based techniques has provided an insight into the taxonomy
and epidemiology of this parasite. In addition to the fourteen known species of Cryptosporidium,
over thirty Cryptosporidium genotypes have been described. Thus far, seven species and two
genotypes have been identified in humans. Molecular characterisation of Cryptosporidium
parasites that infect humans in a certain area most frequently enables inferences about the
sources of infection and transmission routes of cryptosporidiosis in this area and introduction appropriate intervention measures to prevent the infection.
1
Mag. Barbara [oba, univ. dipl. mikrobiol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta,
2 Prof. dr. Jernej Logar, univ. dipl. biol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta,
115
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 116
B. [OBA, J. LOGAR MOLEKULARNO OPREDELJEVANJE KRIPTOSPORIDIJEV
UVOD
116
Praìvali iz rodu Cryptosporidium so za ljudi
in ìvali patogeni paraziti. Povzro~ajo bolezen kriptosporidiozo. Kriptosporidioza se pri
ve~ini bolnikov z normalno imunostjo kaè
v obilni vodeni ali sluzasti driski z izlo~anjem
blata tudi pet- do desetkrat na dan. Driska se
pojavi sedem do deset dni po oku`bi. Navadno
jo spremljajo {e bole~ine v trebuhu, slabost,
bruhanje, pomanjkanje teka in zvi{ana telesna temperatura. Driska traja pribli`no devet
do petnajst dni, redkeje ve~ tednov. Bolezen, ki je lahko tudi brez bolezenskih znakov,
navadno preneha sama od sebe (1, 2). Kriptosporidioza predstavlja velik problem pri
bolnikih z zmanj{ano imunostjo, saj njihov
imunski sistem ni sposoben sam zamejiti oku`be. Pri teh bolnikih se driska ponavlja, traja
ve~ mesecev in se lahko kon~a s smrtjo (1, 3).
Kriptosporidioza se pojavlja sporadi~no
in epidemi~no. Ku`ne oblike parazitov so 4 do
6 µm velike in izredno odporne oociste, ki jih
gostitelj izlo~a z blatom. ^lovek se z oocistami kriptosporidijev okuì na razli~ne na~ine:
neposredno od okuènih ljudi ali ìvali in
posredno z onesnaèno vodo ali hrano (4).
Uspe{nega zdravila za zdravljenje kriptosporidioze zaenkrat {e ni, zato je zelo pomembno prepre~evanje oku`be (5). Pri uvajanju
ustreznih ukrepov za prepre~evanje oku`be
je pomembno poznavanje virov oku`be in
na~inov {irjenja bolezni. Tradicionalne diagnosti~ne metode za ugotavljanje oku`b s kriptosporidiji (histolo{ke preiskave biopti~nega
materiala ~revesa, preiskave razmazov iztrebkov, obarvanih z razli~nimi specifi~nimi barvanji, specifi~ne imunodiagnosti~ne metode
za dokazovanje antigenov kriptosporidijev)
samo potrdijo oz. izklju~ijo oku`bo, o vrsti oz.
genotipu kriptosporidija, ki je povzro~il oku`bo, pa na podlagi teh rezultatov ne moremo
sklepati. V za~etku devetdesetih let prej{njega
stoletja so na podro~ju raziskav kriptosporidijev in kriptosporidioze uvedli molekularno-biolo{ke metode. Z njihovo uporabo so
razkrili obse`no geneti~no raznolikost teh
parazitov. Molekularno-biolo{ke metode so
omogo~ile razlo~evanje morfolo{ko izredno
podobnih vrst oz. genotipov kriptosporidijev
in pokazale, da lahko ~loveka okuìjo razli~ne vrste oz. genotipi teh parazitov ter da se
~lovek z njimi okuì iz razli~nih virov. Molekularno-biolo{ke metode zato pomenijo pomemben napredek pri prou~evanju epidemiologije
kriptosporidijev. Izsledki teh raziskav so klju~ni tudi pri uvajanju ustreznih ukrepov za prepre~evanje oku`b s temi paraziti (6).
VRSTE OZ. GENOTIPI
KRIPTOSPORIDIJEV
Danes je poimenovanih {tirinajst vrst (tabela 1)
in preko trideset genotipov kriptosporidijev.
Kriptosporidiji so uvr{~eni v vrste glede na
biolo{ke (oblika in zgradba oocist, zanje zna~ilni gostitelji) in genetske zna~ilnosti. Mnogi
kriptosporidiji danes {e niso uvr{~eni v vrste,
ker so prou~ene le njihove genetske zna~ilnosti, zgolj na osnovi katerih pa uvrstitev ni
mogo~a. Govorimo o genotipih kriptosporidijev, ki so obi~ajno poimenovani po gostitelju,
pri katerem so jih prvi~ opisali. Genetske
zna~ilnosti teh genotipov se razlikujejo od
genetskih zna~ilnosti è obstoje~ih vrst. [tevilni genotipi bodo v prihodnje, ko bodo prou~ili
tudi njihove biolo{ke zna~ilnosti, najverjetneje predstavljali samostojne vrste (6, 7).
Tabela 1. Vrste kriptosporidijev ter njihovi glavni gostitelji
(prirejeno po 6).
Vrsta kriptosporidija
Glavni gostitelj
C. baileyi
C. galli
C. meleagridis
Pti~i
koko{i, purani, drugi pti~i
{~inkavci, koko{i, divji petelini, dleski
purani in drugi pti~i, ljudje
C. suis
C. wrairi
Ljudje in doma~e ìvali
govedo, azijske kamele, ovce
psi
ma~ke
ljudje, opice
ljudje, govedo, ovce, koze, jelenjad
in srnjad, rakuni, konji
pra{i~i
morski pra{i~ki
C. muris
Divje ìvali
glodalci, azijske kamele
C. molnari
C. saurophilum
C. serpentis
Plazilci, ribe
ribe
ku{~arji
ka~e, ku{~arji
C. andersoni
C. canis
C. felis
C. hominis
C. parvum
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 117
Molekularno-biolo{ke raziskave so pokazale, da so vrste oz. genotipi kriptosporidijev
ve~inoma prilagojeni na zanje zna~ilne gostitelje. Raziskovalci zato menijo, da ve~ina vrst
oz. genotipov ne ogroà zdravja ljudi (6, 7).
Genetski ozna~evalci za
prou~evanje epidemiologije
kriptosporidijev
Razli~ne molekularno-biolo{ke metode zaradi uporabe razli~nih genetskih ozna~evalcev omogo~ajo opredeljevanje genetske
razli~nosti kriptosporidijev na razli~nih nivojih. Za ugotavljanje vrst kriptosporidijev se kot
genetski ozna~evalci uporabljajo mo~no ali
zmerno ohranjene kodirajo~e regije, kot so:
gen za malo ribosomsko podenoto, strukturni geni in t. i. vzdrèvalni geni (iz angl. housekeeping genes). Za prou~evanje virov oku`be
in na~inov {irjenja kriptosporidioze, pri ~emer
je treba opredeliti kriptosporidije pod nivojem vrste (podtipizacija), pa so potrebne
bolj diskriminatorne tehnike, kot so tiste, ki
temeljijo na mini- in mikrosatelitih. Mini- in
mikrosateliti imajo obliko kratkih, tandemsko
ponovljenih nukleotidnih zaporedij, t. i. osnovnih motivov, ki se ponavljajo v {tevilnih identi~nih ali sorodnih kopijah. Raztreseni so po
vsem genomu evkariontov. Zaradi variacij
v {tevilu ponovitev osnovnega motiva je dolìna mini- in mikrosatelitov zelo variabilna.
Posledica je visoka variabilnost v dolìnah
posameznih alelov mini- in mikrosatelitnih
lokusov, kar opi{emo kot dolìnski polimorfizem. Pri prou~evanju ve~ mini- in mikrosatelitnih lokusov dobimo za vsak posamezen
preiskovan izolat edinstven vzorec alelov, ki
ga imenujemo genetski profil. Na podlagi primerjave genetskih profilov razli~nih preiskovanih izolatov lahko sklepamo o njihovi
medsebojni povezanosti, kar je osnova za
epidemiolo{ke raziskave (8, 9).
MOLEKULARNA
EPIDEMIOLOGIJA HUMANE
KRIPTOSPORIDIOZE
Molekularno-biolo{ke metode, s katerimi je
mogo~e razlo~evati med razli~nimi vrstami kriptosporidijev, so pokazale, da sta vrsti
C. hominis in C. parvum najpogostej{i povzro-
~iteljici oku`be pri ~loveku. Vrsta C. hominis
okuì izklju~no ~loveka, vrsta C. parvum pa
poleg goveda in drugih pre`vekovalcev okuì tudi ~loveka. V razli~nih dràvah obstajajo
razlike v pogostnosti pojavljanja oku`be ljudi z eno ali drugo vrsto. Iz tak{nih ugotovitev
je mogo~e sklepati, da so ljudje na razli~nih
geografskih podro~jih izpostavljeni razli~nim virom oku`be in na~inom prenosa tega
parazita. V Severni in Ju`ni Ameriki, Avstraliji ter Afriki, kjer je ve~ina primerov humane
kriptosporidioze posledica oku`be s C. hominis, so vir oku`be obi~ajno okuèni ljudje in
ne ìvali. Nasprotno pa je mogo~e sklepati, da
v evropskih dràvah, v katerih prevladujejo
oku`be ljudi z vrsto C. parvum, poglavitni vir
oku`be za ~loveka predstavlja ìvina (6).
Oku`ba ~loveka z vrsto C. parvum pa ni
vedno nesporen dokaz, da gre za zoonozo.
Z uporabo molekularno-biolo{kih metod,
s katerimi je mogo~e kriptosporidije opredeliti
pod nivojem vrste, so med ~love{kimi izolati C. parvum odkrili genetske razli~ice, ki jih
pri ìvalih ne zasledimo nikoli ali le redko. Vse
oku`be ljudi s C. parvum torej niso vedno
rezultat zoonotskega prenosa, ampak lahko
izvirajo od ljudi samih (8).
Vrsti C. parvum in C. hominis nista edini
vrsti, ki okuìta ~loveka. Pri imunsko oslabljenih osebah in otrocih so opisali {e vrste
C. meleagridis, C. felis in C. canis, ki sicer povzro~ajo oku`bo pri ìvalih (10–18). Ljudi
lahko ne glede na njihovo imunsko stanje okuìjo tudi C. muris, C. suis, jelenji genotip
kriptosporidija in opi~ji genotip kriptosporidija, vendar je pogostost oku`b s temi
kriptosporidiji izredno nizka (13, 14, 19–25).
Rezultati molekularno-biolo{kih raziskav
podpirajo domnevo, da je antropofilna vrsta
C. hominis na ~loveka bolj prilagojena in
s tem zanj tudi bolj ku`na kot zoofilne vrste
oz. genotipi kriptosporidijev. Ljudje, okuèni z vrsto C. hominis, v svojem blatu izlo~ajo
ve~je {tevilo oocist in tudi dalj ~asa kot tisti,
okuèni z zoofilnimi vrstami oz. genotipi
kriptosporidijev (21). Domnevo o ve~ji prilagojenosti C. hominis na ~loveka potrjuje
tudi dejstvo, da je ve~ina epidemij humane
kriptosporidioze navadno povezanih z vrsto
C. hominis in to celo na podro~jih, kjer sicer
ve~ino sporadi~nih oku`b povzro~a vrsta
C. parvum (14).
117
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 118
B. [OBA, J. LOGAR MOLEKULARNO OPREDELJEVANJE KRIPTOSPORIDIJEV
Vrste oz. genotipi
kriptosporidijev pri ljudeh
s kriptosporidiozo v Sloveniji
Za raziskave kriptosporidijev in kriptosporidioze smo na In{titutu za mikrobiologijo in
imunologijo Medicinske fakultete v Ljubljani uvedli molekularno-biolo{ko metodo –
sekven~no analizo pridelkov PCR dela gena
za malo ribosomsko podenoto in dela gena za
protein stene oocist (COWP – iz angl. cryptosporidium oocyst wall protein) kriptosporidijev.
Z njo prou~ujemo, katere vrste oz. genotipi
kriptosporidijev najpogosteje povzro~ajo kriptosporidiozo pri ljudeh v Sloveniji. Po na{ih
dosedanjih raziskavah povzro~a pri nas,
podobno kot tudi drugod po Evropi, ve~ino
oku`b ljudi vrsta C. parvum. Ugotovili smo,
da je bilo od 29 bolnikov s kriptosporidiozo
26 bolnikov okuènih s C. parvum, dva sta bila
okuèna s C. hominis in eden z jelenjim genotipom, ki okuì ~loveka le izjemoma (26, 27).
Za potrebe ugotavljanja virov oku`be in
na~inov {irjenja kriptosporidioze smo pred
nedavnim za~eli uvajati tehnike, ki temeljijo
na mini- in mikrosatelitih. Z uporabo petih
mikro- in minisatelitnih ozna~evalcev dolo~amo v vzorcih blata, pozitivnih na kriptosporidije, multilokusni genotip oz. genetski profil
kriptosporidijev, kar prispeva klju~ne podatke o dinamiki oku`be s kriptosporidiji pri nas.
ZAKLJUÊK
Uvedba molekularno-biolo{kih metod za
raziskave nekaterih parazitov v za~etku devetdesetih let je pomenila pomemben napredek
tudi na podro~ju raziskav kriptosporidijev in
kriptosporidioze. Molekularno-biolo{ke metode so bistveno pripomogle k razlo~evanju po
obliki in zgradbi izredno podobnih vrst oz.
genotipov kriptosporidijev in s tem dale vpogled v geneti~no raznolikost teh parazitov.
Zaradi svoje visoke ob~utljivosti so omogo~ile neposredno ugotavljanje prisotnosti
kriptosporidijev ne samo v ku`nini bolnikov,
ampak tudi v vodi, hrani in razli~nih drugih
vzorcih iz okolja. Danes lahko z molekularnim opredeljevanjem kriptosporidijev
uspe{no re{ujemo nekatera epidemiolo{ka
vpra{anja, predvsem o virih oku`be in na~inih {irjenja kriptosporidioze (6).
118
LITERATURA
1. Logar J. Parazitologija v medicini. 1st ed. Ljubljana: DZS; 1999.
2. Chen XM, Keithly JS, Paya CV, et al. Cryptosporidiosis. N Engl J Med 2002; 346: 1723–31.
3. Hunter PR, Nichols G. Epidemiology and clinical features of Cryptosporidium infection in immunocompromised patients. Clin Microbiol Rev 2002; 15: 145–54.
4. Dillingham RA, Lima AA, Guerrant RL. Cryptosporidiosis: epidemiology and impact. Microbes Infect 2002;
4: 1059–66.
5. Petry F, ed. Cryptosporidiosis and Microsporidiosis. Basel: Karger; 2000.
6. Xiao L, Ryan UM. Cryptosporidiosis: an update in molecular epidemiology. Curr Opin Infect Dis 2004; 17: 483–90.
7. Xiao L, Fayer R, Ryan U, et al. Cryptosporidium taxonomy: recent advances and implications for public health.
Clin Microbiol Rev 2004; 17: 72–97.
8. Caccio SM, Thompson RC, McLauchlin J, et al. Unravelling Cryptosporidium and Giardia epidemiology. Trends
Parasitol 2005; 21 (9): 430–7.
9. Zhang DX, Hewitt GM. Nuclear DNA analyses in genetic studies of populations: practice, problems and prospects. Mol Ecol 2003; 12 (3): 563–84.
10. Xiao L, Bern C, Sulaiman IM, et al. Molecular epidemiology of human cryptosporidiosis. In: Thompson RCA,
Armson A, Ryan UM, eds. Cryptosporidium: From Molecules to Disease. Amsterdam: Elsevier; 2003. p. 121–46.
11. Gatei W, Suputtamongkol Y, Waywa D, et al. Zoonotic species of Cryptosporidium are as prevalent as the anthroponotic in HIV-infected patients in Thailand. Ann Trop Med Parasitol 2002; 96: 797–802.
12. Pieniazek NJ, Bornay-Llinares FJ, Slemenda SB, et al. New cryptosporidium genotypes in HIV-infected persons.
Emerg Infect Dis 1999; 5: 444–9.
13. Tiangtip R, Jongwutiwes S. Molecular analysis of Cryptosporidium species isolated from HIV-infected patients
in Thailand. Trop Med Int Health 2002; 7: 357–64.
14. Guyot K, Follet-Dumoulin A, Lelievre E, et al. Molecular characterization of Cryptosporidium isolates obtained from humans in France. J Clin Microbiol 2001; 39: 3472–80.
15. Alves M, Matos O, Antunes F. Multilocus PCR-RFLP analysis of Cryptosporidium isolates from HIV-infected
patients from Portugal. Ann Trop Med Parasitol 2001; 95: 627–32.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 119
16. Morgan U, Weber R, Xiao L, et al. Molecular characterization of Cryptosporidium isolates obtained from human
immunodeficiency virus-infected individuals living in Switzerland, Kenya and the United States. J Clin Microbiol 2000; 38: 1180–3.
17. Alves M, Xiao L, Sulaiman I, et al. Subgenotype analysis of Cryptosporidium isolates from humans, cattle, and
zoo ruminants in Portugal. J Clin Microbiol 2003; 41: 2744–7.
18. Morgan U, Xiao L, Sulaiman I, et al. Which genotypes/species of Cryptosporidium are humans susceptible to?
J Eukaryot Microbiol 1999; 46: S42–3.
19. Yagita K, Izumiyama S, Tachibana H, et al. Molecular characterization of Cryptosporidium isolates obtained
from human and bovine infections in Japan. Parasitol Res 2001; 87: 950–5.
20. Ong CS, Eisler DL, Alikhani A, et al. Novel cryptosporidium genotypes in sporadic cryptosporidiosis cases: first
report of human infections with a cervine genotype. Emerg Infect Dis 2002; 8: 263–8.
21. Xiao L, Bern C, Limor J, et al. Identification of 5 types of Cryptosporidium parasites in children in Lima, Peru.
J Infect Dis 2001; 183: 492–7.
22. Pedraza-Diaz S, Amar C, Iversen AM, et al. Unusual cryptosporidium species recovered from human faeces:
first description of Cryptosporidium felis and Cryptosporidium »dog type« from patients in England. J Med Microbiol 2001; 50: 293–6.
23. Gatei W, Ashford RW, Beeching NJ, et al. Cryptosporidium muris infection in an HIV-infected adult, Kenya.
24. Xiao L, Bern C, Arrowood M, et al. Identification of the cryptosporidium pig genotype in a human patient.
J Infect Dis 2002; 185: 1846–8.
25. Mallon M, MacLeod A, Wastling J, et al. Population structures and the role of genetic exchange in the zoonotic pathogen Cryptosporidium parvum. J Mol Evol 2003; 56 (4): 407–17.
26. [oba B. Ugotavljanje vrst in genotipov praìvali Cryptosporidium spp. pri ljudeh s kriptosporidiozo v Sloveniji
[magistrsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2004.
27. [oba B, Petrovec M, Mio~ V, et al. Molecular characterisation of Cryptosporidium isolates from humans in Slovenia. Clin Microbiol Infect 2006; 12 (9): 918–21.
119
crevesne.qxd
120
2.11.2007
8:13
Page 120
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 121
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 121–131
Mateja Logar1
Driska pri popotnikih
Travellers' diarrhea
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: Potovanje, driska
Driska na potovanju ostaja velik zdravstveni problem, ki prispeva k veliki obolevnosti in onesposobi ljudi na potovanjih. Ve~ino primerov driske na potovanju povzro~ajo bakterije. Prizadene
ve~ kot 50 % popotnikov na potovanjih po dolo~enih delih sveta in lahko pokvari po~itnice
ali slu`beno potovanje. Ve~inoma se pojavi v prvih dveh tednih potovanja in traja tri do {tiri dni. Pred odhodom lahko popotnikom in turistom svetujemo glede varne hrane in pija~e,
vendar se le redki drìjo teh navodil, poleg tega manjkajo tudi prepri~ljivi podatki o u~inkovitosti le-teh. Neantibioti~na sredstva so najpomembnej{i na~in prepre~evanja driske na
potovanju. Z zdravljenjem èlimo omiliti simptome in skraj{ati trajanje driske. Enostaven, stopenjski pristop za zdravljenje driske na potovanju vklju~uje antibiotike v enkratnem odmerku
ali tridnevno antibioti~no zdravljenje, ve~inoma v obliki samozdravljenja. Antibiotiki izbire
so trenutno fluorokinoloni ali azitromicin, vedno pogosteje se uporablja tudi rifaksimin. Realno se zdi, da se bo pogostost driske na potovanju zmanj{ala z izbiro varne hrane in pija~e ter
kemoprofilakse z rifaksiminom.
ABSTRACT
KEY WORDS: travel, diarrhea
Travellers' diarrhea is a major public health problem, contributing to significant morbidity
and disability. Bacterial enteropathogens cause a majority of cases involving this form of diarrhea. Traveller's diarrhea affects over 50% of travellers to some destinations and can disrupt
holidays and business trips. Diarrhea usually begins within the first two weeks of travel, symptoms last for three to four days. Although travelers may be given common sense advice of
avoidance of high-risk food and other measures to prevent travellers' diarrhea, adherence
to such advice is sometimes difficult and the evidence for its effectiveness is contradictory.
However, non-antimicrobial means for prevention are favored in most setting. The aim of
treatment is to reduce the severity and the duration of symptoms. A simple stepwise approach
to the management of travellers' diarrhea includes single dose or 3-day course of antimicrobials,
often self administered. The antibiotics of choice are currently fluoroquinolones or azithromycin,
with an emerging role of rifaximin. It appears possible to decrease the rate of illness among
travellers by careful selection of food and beverage and through chemoprophylaxis with rifaximin.
1
doc. dr. Mateja Logar, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska stanja, Japljeva 2, 1525 Ljubljana,
Klini~ni center Ljubljana.
121
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 122
M. LOGAR DRISKA PRI POPOTNIKIH
UVOD
122
Driska na potovanjih je eden izmed najpomembnej{ih zdravstvenih problemov, ki
prizadene turisti~no industrijo. Obolevajo
predvsem ljudje, ki potujejo iz industrijsko
bolj razvitih dràv v deèle v razvoju (1). Medtem ko je smrtnost zaradi driske na potovanjih
izjemno redka, pa je obolevnost velika (2).
Leta 2006 je bilo zabeleènih 842 milijonov
mednarodnih turisti~nih prihodov, kar predstavlja skoraj 8 % svetovnega prebivalstva.
Pribli`no 60 milijonov potnikov potuje iz industrializiranih dràv v tropska in subtropska
obmo~ja (3) in 20–50 % jih na potovanju dobi
drisko (4, 5). Ob upo{tevanju teh dejstev ugotovimo, da ve~ kot 12 milijonov ljudi vsako
leto na potovanjih zboli za drisko.
Ve~ina raziskav opredeljuje drisko na potovanjih kot trikrat ali ve~krat dnevno odvajanje
neformiranega blata ob vsaj enem pridruènem simptomu, kot so: siljenje na bruhanje,
slabo po~utje, bruhanje, trebu{ni kr~i, povi{ana
temperatura, tenezmi in odvajanje sluzavega ali krvavega blata (1, 6, 7). Kadar traja
driska ve~ kot dva tedna, govorimo o perzistentni driski, ~e pa traja dalj kot {tiri tedne,
gre za kroni~no drisko (1).
EPIDEMIOLOGIJA
IN ETIOLOGIJA
Pojavljanje driske na potovanju je sorazmerno s pogostostjo {tevila dietnih prekr{kov (8).
Glavni samostojni dejavnik tveganja za drisko
na potovanju je podro~je, kamor potujemo.
V grobem lahko svet razdelimo v tri podro~ja glede na tveganje, da dobimo drisko.
V podro~ja z velikim tveganjem sodijo Latinska Amerika, Afrika, deli Srednjega vzhoda,
Dominikanska republika, Haiti in Azija. Tukaj
je tveganje za drisko med 20 in 50 %. Med
podro~ja s srednje velikim tveganjem sodijo
ju`na Evropa, Izrael, ju`na Afrika in ve~ina
Karibskih otokov. Verjetnost, da bomo med
potovanjem po teh podro~jih dobili drisko,
je med 8 in 20 %. V podro~jih z nizkim tveganjem je tveganje 7 % ali manj. Sem sodijo
Kanada, ZDA, srednja in severna Evropa,
Japonska, Avstralija, Nova Zelandija in posamezni Karibski otoki (9). V vsaj 90 % se driska
na potovanju pojavi v prvih dveh tednih od
za~etka potovanja, vendar se lahko pojavi
kadar koli med potovanjem ali celo po vrnitvi domov (10).
Pogostost posameznih povzro~iteljev drisk
na potovanjih se nekoliko razlikuje glede na
geografsko podro~je, vendar med dokazanimi povzro~itelji prevladujejo bakterije. V ve~ini
raziskav je bila v vzorcih blata najpogosteje dokazana enterotoksigena Eschericha coli
(ETEC). V dolo~enih predelih sveta je zelo
pogost povzro~itelj drisk na potovanjih Campylobacter jejuni. Salmonella Typhi in Vibrio
cholerae sta potencialno smrtno nevarna povzro~itelja drisk, vendar le redko povzro~ata
drisko na potovanjih. V tabeli 1 so predstavljeni najpogostej{i povzro~itelji driske na
potovanjih glede na geografsko podro~je.
Virusi so manj pogosti povzro~itelji drisk na
Tabela 1. Relativna pogostost povzro~iteljev driske na potovanju glede na geografsko podro~je (2, 14).
Povzro~itelj
enterotoksigena E. coli
druge E. coli
C. jejuni
Salmonella spp.
Shigella spp.
Pleisomonas shigelloides
Aeromonas spp.
rotavirusi
G. lamblia
C. parvum
C. cayetanensis
brez osamitve
Azija (%)
Afrika (%)
Latinska Amerika (%)
6–37
3–4
9–39
1–33
0–17
3–13
1–57
1–8
5–11
1–12
1–5
?1–5
10–56
8–42
2–9
1–28
4–25
0–9
3–5
0–9
0–36
2–9
0–1
2
? <1
15–53
17–70
7–22
1–5
1–16
2–30
0–6
1–5
0–6
<1
1–2
<1
? <1
24–62
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 123
potovanju (2). Med njimi najpogosteje dokaèmo rotaviruse in nekoliko redkeje viruse
Norwalk. Drisko na potovanju povzro~ajo pri
pribli`no 10 % mednarodnih popotnikov (11).
Prav tako tudi paraziti niso pogosti povzro~itelji akutnih drisk na potovanjih, pogosteje
povzro~ajo perzistentne driske (12). Na Giardia
lamblia ali Cyclospora cayetanensis moramo
pomisliti pri bolnikih s perzistentno drisko,
ki so bili na potovanju v Nepalu. G. lamblia
in Cryptosporidum parvum sta pogosta povzro~itelja drisk med potovanjem v St. Petersburg
v Rusiji (4). Pogosto povzro~itelja potovalne
driske ne dokaèmo (13). Vendar je znano, da
pride do izbolj{anja po antibioti~ni terapiji
tudi pri ve~ini bolnikov, pri katerih ne uspemo dokazati povzro~itelja, kar govori v prid
bakterijske etiologije driske (2).
Nekateri povzro~itelji povzro~ajo drisko
pogosteje v dolo~enem letnem ~asu, tako sta
Campylobacter spp. in Salmonella spp. v Maroku pogostej{a pozimi (15), medtem ko ETEC
povzro~a drisko pogosteje jeseni. V Mehiki
Campylobacter spp. driske povzro~a pogosteje pozimi, to je v su{nem obdobju, ETEC
pa poleti oz. v deèvni dobi (6).
DEJAVNIKI TVEGANJA ZA
DRISKO NA POTOVANJU
Poleg same destinacije so najpomembnej{i
dejavniki tveganja za nastanek driske na
potovanju {e: nizka starost, prvo potovanje
v podro~je z velikim tveganjem za potovalno
drisko v zadnje pol leta, neupo{tevanje navo-
dil glede varne hrane in pija~e ter genetska predispozicija (16). Pogosteje se driska
pojavlja pri tistih ljudeh, ki potujejo v lastni
reìji oz. po sistemu samo no~itev z zajtrkom.
Pomemben dejavnik tveganja je tudi potovanje s prijatelji (17). V primerjavi s hrano predstavlja okuèna voda le majhen odstotek
vzrokov za drisko na potovanju. Popotniki naj
se trudijo in pijejo varne pija~e. êprav je voda
tudi v ve~ini dràv v razvoju klorirana, lahko pride do ponovne kontaminacije po kloriranju, zato imamo vodo iz vodovoda vedno
za potencialno ku`no in odsvetujemo njeno
pitje. Ker je ve~inoma treba popiti ve~jo koli~ino vode, da vnesemo zadosti velik inokulom
povzro~iteljev driske, lahko predpostavimo,
da koli~ina vode, ki jo zauìjemo med umivanjem zob ne predstavlja nevarnosti za nastanek driske, predvsem ~e je voda topla.
Okuìmo se lahko tudi med plavanjem.
Zato popotnikom odsvetujemo plavanje v sladkih ali slanih vodah, v katere bi lahko bila
speljana lokalna kanalizacija. Voda v hotelskih
bazenih v tropskih in subtropskih podro~jih
pogosto ni zadosti klorirana in ima previsok
pH, kar omogo~a preìvetje {tevilnim povzro~iteljem drisk.
Dejavnik tveganja za nastanek driske je
tudi okuèn led. êprav v ve~ini dràv delajo led iz neopore~ne vode, pride pogosto do
kontaminacije med prevozom in pri shranjevanju velikih ledenih blokov (2). Dodatek
alkohola v pija~i ne zagotavlja dekontaminacije ledu (18). Pri koli~ini in koncentraciji alkohola, ki je v me{anih pija~ah, pija~o popijemo
Tabela 2. Nasveti za varno prehranjevanje.
Hrana
Pija~e
Prehrambene navade
Varno
Tvegano
vro~a, kuhana in pe~ena hrana
olupljeno sadje
obdelana/pakirana ìvila
suha ìvila (kruh, trdi siri)
oprana ali kuhana zelenjava
gazirane pija~e
prekuhana voda
jodirana voda
ustekleni~ena voda
obsevano mleko
skrbna izbira hrane in pija~e
prehranjevanje v restavracijah z dobrim slovesom
uìvanje {e vro~e hrane
hladne solate in sladice
neolupljeno sadje
hamburgerji
sveì, mehki siri
surove, hladne omake
nepasterizirano mleko ali sveì sokovi
vodovodna voda
led
alkohol v velikih koli~inah
voda iz neznanega vira
nepremi{ljenost pri izbiri hrane
hrana pri uli~nih prodajalcih
uìvanje hladnih solat ali hrane iz hladnega bifeja
123
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 124
124
prej, preden alkohol uni~i mikroorganizme (2).
Higiena pri obdelavi in pripravi hrane je
v deèlah v razvoju pogosto pod optimalno. Za gnojenje polj pogosto uporabljajo tudi
~love{ke in ìvalske iztrebke. Nizka izobrazba in slaba higiena oseb, ki pripravljajo hrano,
{e dodatno pripomoreta k temu problemu.
Sveè solate so pogost vzrok za nastanek
driske. Zeleno solato je te`ko dobro oprati,
poleg tega lahko pride do ponovne kontaminacije pri sami pripravi solate. Hladno in
vla`no okolje v solati je idealno za preìvetje vsaj majhnega {tevila mikroorganizmov, ki
se nato razmnoìjo do ustrezno velikega inokuluma, ki lahko povzro~i drisko.
Najbolj tvegana za oku`bo so vla`na in
surova ìvila, medtem ko so suha ìvila v glavnem varna. Dobro termi~no obdelana hrana
je ve~inoma varna. Hrana je v principu varna, ~e je med kuhanjem temperatura v sredici
presegla 71 °C. Pogreta hrana lahko predstavlja nevarnost za stafilokokno zastrupitev
s hrano, saj stafilokoki izlo~ajo termostabilni toksin. V tabeli 2 so predstavljeni nasveti
glede varnega prehranjevanja (2).
Za nastanek driske je poleg zunanjih
dejavnikov pomemben tudi sam gostitelj.
Ljudje s krvno skupino 0 so bolj dovzetni za
{igelozo, oku`bo z norovirusi in kolero (17).
Dejavnik tveganja za nastanek driske je vsekakor aklorhidrija. Nizek pH v èlodcu namre~
zmanj{a inokulum zauìtih patogenov na
{tevilo, ki je ve~inoma premajhno, da bi povzro~ilo bolezen. Izjema je Shigella spp., kjer
za oku`bo zado{~a è manj kot 100 bakterij.
Antacidi ve~inoma niso problemati~ni, saj
je pH èlod~nega soka ob obroku ve~inoma
normalen, ~e antacid zauìjemo pribli`no eno
uro po obroku. Bolj problemati~ni so blokatorji H2 receptorjev in inhibitorji protonske
~rpalke, ki lahko zmanj{ajo tvorbo èlod~ne
kisline za dalj{i ~as.
Bolniki z aidsom in {tevilom CD4 pod 200
so dovzetnej{i za enteri~ne patogene. Tudi
~e se ob antiretrovirusni terapiji {tevilo CD4
popravi, se morajo ti bolniki zavedati, da traja
{e nekaj ~asa do obnovitve imunskega spomina. Pove~ano tveganje za nastanek driske na
potovanju je tudi pri bolnikih po kemoterapiji in pri bolnikih s pomanjkanjem IgA.
Nekatere skupine sicer nimajo ve~jega
tveganja za nastanek driske, vendar je potek
bolezni pri njih lahko bistveno huj{i kot pri
povpre~nem gostitelju. V to skupino sodijo
bolniki s pridruènimi boleznimi prebavnega
trakta, kot sta Crohnova bolezen in ulcerozni kolitis, ter bolniki z ileostomo. Starej{i
bolniki postanejo hitreje dehidrirani in ob tem
zmedeni. Prav tako lahko driska na potovanjih privede do dehidracije pri dojen~kih,
majhnih otrocih in v nose~nosti, medtem ko
je dehidracija pri zdravih odraslih redka (6).
KLINI^NI POTEK
Driska na potovanju je klini~ni sindrom, kjer
so poleg odvajanja neformiranega blata pridruèni {e drugi simptomi. Pri ve~ini se
simptomi pojavijo med prvim tednom potovanja, v ve~ kot 90 % se driska pojavi v prvih
dveh tednih od za~etka potovanja (10). Bolniki ve~inoma odvajajo neformirano blato
{tiri- do petkrat dnevno (19). Pribli`no 80 %
zbolelih toì dodatno {e zaradi trebu{nih
kr~ev, siljenje na bruhanje je prisotno pri 10
do 70 %, 10 do 20 % jih ima povi{ano telesno temperaturo, 20 % jih bruha in med 5
in 10 % opaà v blatu tudi primesi krvi ali sluzi (6, 13, 20). Ve~inoma velja, da huj{i kot je
klini~ni potek bolezni, ve~ja je verjetnost, da
je povzro~itelj invaziven patogen. Vendar
povezava ni dovolj prepri~ljiva, da bi se lahko pri posameznem bolniku odlo~ali samo na
osnovi klini~ne slike (21). Driska na potovanju mine brez zdravljenja v treh do petih
dneh (2, 19). Vendar so pri skoraj 40 % zbolelih simptomi tako izraèni, da morajo
spremeniti na~rt potovanja, 20 % mora nekaj
dni ostati v postelji in pribli`no 1 % jih
potrebuje sprejem v bolni{nico (2). Nekateri strokovnjaki so mnenja, da je pri pojavu
driske na potovanju potrebno samo nadome{~anje teko~ine in elektrolitov in da specifi~no
zdravljenje ni potrebno (22), medtem ko drugi menijo, da ne glede na povzro~itelja
empiri~na terapija pomembno skraj{a potek
bolezni in ublaì njen klini~ni potek (1, 6).
PREPREÊVANJE DRISKE
NA POTOVANJU
Ukrepe za prepre~evanje driske na potovanju
lahko razdelimo na {tiri kategorije: cepljenje,
izobraèvanje in ozave{~anje, neantibioti~na
in antibioti~na za{~ita.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 125
Cepljenje je izmed teh {tirih za zdaj najmanj pomembno. Na voljo so cepiva proti
koleri in tifusu, ki pa nista pogosta povzro~itelja driske na potovanju.
Zelo velik pomen ima svetovanje glede
varne hrane in pija~e pred potovanjem (2, 20).
Turiste in popotnike moramo spodbujati, da
pijejo samo varne pija~e (tabela 2). Kadar ni
na voljo ustekleni~ene vode, moramo vodo
prevreti. Vreti mora tri do pet minut in se
potem ohladiti v isti, pokriti posodi. V specializiranih prodajalnah so na voljo tudi priro~ni,
potovalni filtri za vodo, s katerimi iz vode
odstranimo ve~ino povzro~iteljev. Za pre~i{~evanje vode lahko uporabljamo tudi
preparate joda. Vse sadje in tudi paradi`nike moramo pred zauìtjem olupiti ali oprati
v ve~ji koli~ini neopore~ne vode. Izogibati se
moramo solatam in surovi zelenjavi, uìvamo
samo pravkar pripravljeno ter dobro prekuhano/prepe~eno meso in ribe. Veliko {tevilo
bakterij, ki povzro~ajo drisko na potovanju,
so na{li tudi v odprtih stekleni~kah za~imb
in dodatkov, ki jih postreèjo skupaj s hrano (20). Zavedati se moramo, da je tak{no
svetovanje precej zahtevno in nam vzame
veliko ~asa, vendar lahko v veliki meri zmanj{a pogostost drisk na potovanjih.
Izmed neantibioti~nih snovi je pri za{~iti pred potovalno drisko najbolj u~inkovit
bizmutov subsalicilat (BSS), ki pri pravilni
uporabi zmanj{a pojavljanje driske za pribli`no 60 % (2, 20). V primerjavi z dvakrat
dnevnim jemanjem preparatov BSS je za{~ita
ve~ja, ~e jemljemo preparat {tirikrat dnevno (23). V èlodcu BSS razpade na bizmut,
ki ostane v ~revesu in salicilat, ki se skoraj
v celoti absorbira. Bizmut deluje v ~revesu
antimikrobno, medtem ko salicilat deluje
antisekretorno in protivnetno. Pri standardnem dnevnem profilakti~nem odmerku je
koli~ina salicilata podobna, kot ~e bi vzeli tri
do {tiri tablete Aspirina®. Zaradi tega odsvetujemo so~asno jemanje preparatov, ki vsebujejo
acetilsalicilno kislino. Preparati BSS niso primerni za prepre~evanje driske pri ljudeh, ki
so na antikoagulantni za{~iti (2), so alergi~ni na acetilsalicilno kislino, imajo ugotovljeno
ledvi~no insuficienco, putiko ali so na stalni
terapiji z metotreksatom oz. probenecidom.
BSS ni primeren za prepre~evanje driske pri
dojen~kih in otrocih, mlaj{ih od treh let (24).
Posebej previdni moramo biti pri predpisovanju BSS pri otrocih in mladostnikih zaradi
mo`nosti nastanka Reyevega sindroma (20).
Glavni stranski u~inki so ~rno blato in ~rn
jezik zaradi nastanka bizmutovih soli, siljenje
na bruhanje, zaprtje in redko zvonjenje v u{esih (2, 24). Ne smemo tudi pozabiti, da BSS
lahko moti absorpcijo doksiciklina, ki ga razmeroma pogosto uporabljamo za za{~ito
pred malarijo. Preparati, ki vsebujejo kulturo
Lactobacillus spp., se niso izkazali za u~inkovite
pri prepre~evanju driske na potovanjih (20).
Podatki so zbrani v tabeli 3.
[tevilni antibiotiki so se izkazali u~inkoviti v 80 do 90 % pri prepre~evanju driske na
potovanju, ~e so najpogostej{i povzro~itelji
ob~utljivi za predpisan antibiotik (2, 20).
Leta 1985 je bilo na »Consensus Development
Conference« v Washingtonu, ZDA, sklenjeno,
da je driska na potovanju blaga bolezen, pri
kateri antibioti~na za{~ita zaradi mo`nih
hudih stranskih u~inkov ni smiselna (24).
Antibioti~na za{~ita je smiselna pri tistih
skupinah ljudi, kjer je tveganje za hud potek
bolezni ali nastanek zapletov pove~ano. Sem
sodijo imunokompromitirani bolniki, bolniki z vnetno boleznijo ~revesa, od inzulina
odvisni bolniki s sladkorno boleznijo ter bolniki, ki trajno prejemajo diuretike. Nekateri
avtorji svetujejo tudi antibioti~no za{~ito pri
tistih, ki so na »pomembnih potovanjih«, kot
so diplomatska ali poslovna potovanja. Za{~itni odmerek antibiotika jemljemo v enkratnem
dnevnem odmerku, dokler smo v podro~ju,
kjer je veliko tveganje za nastanek driske.
S terapijo nadaljujemo {e en do dva dneva po
prihodu domov. Podrobnosti so prikazane
v tabeli 3. ê se odlo~imo za za{~ito, le-ta ne
sme biti dalj{a od treh tednov. Antibiotiki
dajejo laèn ob~utek varnosti. Poleg tega se
lahko pojavijo resni in hudi stranski u~inki,
kot so alergije (od izpu{~ajev do Stevens-Johnsonovega sindroma in anafilakti~ne reakcije),
fotosenzibilizacija, driska, povzro~ena s Clostridium difficile, in Candida vaginitis (2, 20).
Na splo{no velja, da rutinska za{~ita pred
drisko na potovanjih tako z neantibioti~nimi
snovmi kot z antibiotiki ni smiselna in jo odsvetujemo (2).
V zadnjem obdobju pa je ponovno ve~
zanimanja za antibioti~no za{~ito pred drisko
na potovanju. Rifaksimin je oralni rifamicin,
125
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 126
ki se prakti~no ne absorbira iz ~revesa. V prospektivni raziskavi med {tudenti v Guadalajari,
Mehika, je bila za{~ita 72–77 % v skupinah,
ki so prejemale rifaksimin. Pri{lo je le do
manj{ih sprememb v ~revesni flori. Za zdaj
veljajo podobna priporo~ila glede tega, komu
predpisati rifaksimin, kot veljajo sicer za
antibioti~no za{~ito pred drisko na potovanjih.
[e vedno ni povsem jasno, ali rifaksimin za{~iti tudi pred invazivnimi bakterijskimi
povzro~itelji in ali prepre~i tudi nastanek sindroma razdraènega ~revesa po driski na
potovanju (16). Rifaksimin ne povzro~a pove~ane odpornosti ~revesnih bakterij proti
rifampicinu (25).
Tabela 3. U~inkovine za prepre~evanje driske na potovanju.
* trimetoprim/sulfametoksazol
U~inkovina
126
preparati Lactobacillus spp.
preparati BSS
TMP/SMX*
rifaksimin
norfloksacin
ciprofloksacin
ofloksacin
levofloksacin
% za{~ite
Doziranje
< 40
60
< 60
≈ 75
> 80
> 80
> 80
> 80
glede na navodila
524 mg/6 ur
1 dvojna tableta/dan
200 mg 1–3 ×/dan
400 mg/dan
500 mg/dan
300 mg/dan
500 mg/dan
ZDRAVLJENJE
V ve~ini primerov driska na potovanju ni niti
huda niti ìvljenje ogroàjo~a bolezen. Zato
je zdravljenje usmerjeno k zmanj{evanju
teàv in trajanja driske. Prvi cilj je prepre~itev
nastanka dehidracije, ki se pojavlja predvsem
pri otrocih, nose~nicah in starej{ih, medtem
ko je pri sicer zdravih odraslih izjemno redka. Bolniki, ki imajo blago drisko, pri kateri
prilagajanje dnevnih aktivnosti ni potrebno,
lahko nadomestijo teko~ino in elektrolite
z zauìtjem kombinacije slanih krekerjev oz.
slane, ~iste juhe in sladkih gaziranih pija~,
ki ne vsebujejo kofeina, ali sadnih sokov. Pri
huj{ih driskah ter pri otrocih, starej{ih in
nose~nicah je potrebno intenzivnej{e nadome{~anje teko~ine z oralnimi rehidracijskimi
teko~inami (ORT). ORT vsebujejo poleg vode
tudi sestavljene sladkorje in NaCl. Glukoza
v tankem ~revesu z aktivnim transportom pospe{uje absorpcijo tako natrija kot tudi vode.
ê nimamo na voljo è pripravljene ORT, jo
lahko pripravimo sami (4, 40). Sestavine so
navedene v tabeli 4.
Tabela 4. Priprava ORT (20).
Sestavina
Koli~ina
voda
kuhinjska sol
sladkor
1 liter
1 ~ajna `lica
8 ~ajnih `lic
Posebne omejitve pri hrani niso potrebne,
v prvih dneh priporo~amo, da prehrana vsebuje veliko sestavljenih ogljikovih hidratov,
kot so: testenine, ri`, kruh, krompir in banane. Mleko in mle~ni izdelki lahko poslab{ajo
simptome, zato se jih izogibamo, dokler je prisotna driska, prav tako odsvetujemo napitke,
ki vsebujejo veliko kofeina, ker pove~ajo izlo~anje teko~ine v ~revo in s tem ve~jo izgubo
teko~ine (20).
S simptomatsko terapijo lahko omilimo
simptome pri blagi driski. BSS deluje antisekretorno, protivnetno in tudi protimikrobno.
Po za~etku terapije se {tevilo odvajanj neformiranega blata zmanj{a za pribli`no 50 %.
U~inek se pojavi pribli`no {tiri ure po zauìtju
prvega odmerka (2, 26). V primerjavi z BSS
je loperamid bistveno bolj u~inkovit. Deluje
anitiperistalti~no ter pove~a ~revesno absorpcijo teko~ine in elektrolitov. U~inkovit je
pri zdravljenju blage driske. (2, 20). Prvotni
rezultati so kazali, da loperamid podalj{uje
trajanje povi{ane temperature in izlo~anje
bakterije Shigella spp. Kasnej{e raziskave pa
so pokazale, da temu ni tako, ~e ob loperamidu bolniki jemljejo tudi ustrezno antibioti~no
terapijo (27). Pokazale so celo, da je kombinirano zdravljenje {igeloze s ciprofloksacinom
in loperamidom u~inkovitej{e kot zdravljenje
le s ciprofloksacinom (28). Tudi difenoksilat
z atropinom deluje antimotilitetno, vendar je
sredstvo manj u~inkovito kot loperamid in
ima ve~ stranskih u~inkov, privede lahko do
retence urina, toksi~nosti s strani osrednjega
ìv~nega sistema in lahko povzro~a odvisnost (20). Attapulgit (glina hidratiziranega
aluminijevega silikata) je {e eno izmed sredstev, ki zmanj{uje pogostost odvajanj in s tem
blaì simptome, izguba teko~ine pa se pri uporabi te u~inkovine ne zmanj{a. Zdravilo je
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 127
varno, njegovo uporabo priporo~ajo pri blagih driskah, varno je tudi v nose~nosti (2).
Med druga u~inkovita sredstva za laj{anje
simptomov pri driski na potovanju sodijo
{e zaldaride, to je inhibitor kalmodulina, ki
skraj{a trajanje driske za polovico (29), in
racekadotril (acetorfan), ki je inhibitor enkefalinaze, deluje antihipersekretorno in podalj{uje
~as pasaè blata skozi ~revo. Na voljo je le
v nekaterih delih sveta (Ju`na Amerika, Bli`nji vzhod). Varno delovanje so dokazali tako
pri odraslih kot pri otrocih (30, 31). Odmerki in predvideno trajanje zdravljenja so zbrani
v tabeli 5.
Kadar gre za huj{o drisko s pridruènimi
simptomi, pride poleg simptomatskega zdravljenja in nadome{~anja teko~ine v po{tev
tudi antibioti~no zdravljenje. Na ta na~in skraj{amo trajanje simptomov iz obi~ajnih treh dni
na nekaj ve~ kot en dan (22, 32–34). Glede
na to, da je driska na potovanju sicer bolezen,
ki mine sama tudi brez zdravljenja, so poglavitne dobre strani antibioti~ne terapije poleg
skraj{anja trajanja bolezni {e: hitrej{a umiritev pridruènih simptomov, skraj{anje ~asa,
ki ga mora bolnik preìveti v postelji, in manj
je aktivnosti, ki se jim mora bolnik odpovedati ali jih prestaviti (2).
Vrsto let je bilo zdravilo izbora za zdravljenje drisk na potovanjih trimetoprim/sulfametoksazol (TMP/SMX) (27). V zadnjih letih
omejuje njegovo uporabo nara{~ajo~a odpornost povzro~iteljev drisk proti TMP/SMX po
vsem svetu (35). Njegova uporaba je indicirana, kadar sumimo, da gre za drisko, povzro~eno s praìvaljo Cyclospora spp. (20).
Antibiotiki iz skupine fluorokinolonov so
zdravila izbora za empiri~no zdravljenje driske na potovanju (1–4). Raziskave v zadnjih
letih so pokazale, da za zdravljenje srednje
hude driske na potovanju zado{~a è en sam
ve~ji odmerek fluorokinolonov (1, 17, 32).
Kadar sumimo, da gre za griò svetujemo,
naj antibioti~na terapija traja tri dni, ~eprav
nekateri avtorji ocenjujejo, da tudi pri oku`bi s Shigella dysenteriae zado{~a è en sam
odmerek fluorokinolonov. Podobno velja tudi
za oku`be, povzro~ene s C. jejuni (2, 17). Ve~ina avtorjev se strinja, da so vsi fluorokinoloni
enako u~inkoviti pri zdravljenju driske na
potovanju (2–5, 20). Vsi fluorokinoloni se
dobro absorbirajo iz ~revesa, interakcije z drugimi zdravili so redke, stranski u~inki so
blagi (5). Fluorokinoloni ohranjajo dobro
in vitro aktivnost proti ve~ini bakterijskih
povzro~iteljev drisk na potovanjih. Izjema je
le C. jejuni, ki je predvsem v jugovzhodni Aziji
pogosto odporen proti fluorokinolonom (35).
Tam se v zadnjih letih pojavljajo tudi salmonele, odporne proti fluorokinolonom (36).
V tak{nih primerih se odlo~imo za zdravljenje
z azitromicinom, ki se je v zadnjih raziskavah
Tabela 5. Zdravila za zdravljenje driske na potovanju (2–5, 16).
Zdravilo
Odmerek
Pripomba
BSS
loperamid
524 mg po., vsakih 30 minut do skupno 8 ×, ne ve~ kot 48 ur
za~etni odmerek 4 mg po., nato 2 mg po. po vsakem odvajanju
teko~ega blata, do 8 mg/dan, ne ve~ kot 48 ur
za~etni odmerek 3 g po., nato 3 g po. po vsakem odvajanju
teko~ega blata ali na 2 uri do skupno 9 g/dan, ne ve~ kot 48 ur
za~etni odmerek 2 × 20, nato 3 × 20 prvi dan in 4 × 20 drugi dan
~rno obarvanje jezika in blata
attapulgite
zaldaride
fluorokinloni
ciprofloksacin
ofloksacin
norfloksacin
levofloksacin
TMP/SMX
azitromicin
rifaksimin
750 mg po. 1 × ali 500 mg/12 ur, 3 dni
400 mg po. 1 × ali 200 mg/12 ur, 3 dni
800 mg po. 1 × ali 400 mg/12 ur, 3 dni
500 mg po. 1 × ali 500 mg/24 ur, 3 dni
2 dvojni tableti (320 mg TMP/1600 mg SMX) 1 × ali 1 dvojna
tableta (160 mg TMP/800 mg SMX)/12 ur, 3 dni
1000 mg 1 × ali 500 mg/24 ur, 3 dni
200 mg/8 ur, 3 dni
400 mg/12 ur, 3 dni
ne pri sumu na griò
varen tudi v nose~nosti, se ne absorbira
registriran v redkih dràvah
za zdaj kontraindicirani v nose~nosti in pri otrocih
–II–
–II–
–II–
omejena uporaba zaradi nara{~ajo~e odpornosti
bakterij
alternativa fluorokinolonom pri visoki odpornosti
C. jejuni in Salmonella spp.
se ne absorbira, varen v nose~nosti in pri otrocih;
registriran v redkih dràvah
127
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 128
izkazal tudi kot u~inkovit antibiotik za zdravljenje kolere (37–39). Tudi sicer in vitro
podatki kaèjo, da bi azitromicin moral biti
u~inkovit tudi kot empiri~no zdravilo za
zdravljenje driske na potovanju, temu se pridruùjejo è prvi klini~ni podatki (2, 40).
Azitromicin je primeren tudi za zdravljenje
driske na potovanju pri otrocih in nose~nicah,
kjer so fluorokinoloni kontraindicirani (17).
Natan~nej{i podatki o odmerkih in trajanju
zdravljenja so zbrani v tabeli 5.
Med druge u~inkovite antibiotike za zdravljenje driske na potovanju sodijo {e rifaksimin,
ki je enako u~inkovit kot ciprofloksacin (41).
Varen je za uporabo tudi v nose~nosti in pri
otrocih, kjer je za zdaj uporaba fluorokinolonov kontraindicirana. Rifaksimin je registriran le v redkih dràvah, kar omejuje njegovo
uporabo (16). Doksiciklin dosega visoke intraluminalne koncentracije in je bil u~inkovit pri
prepre~evanju driske na potovanju, vendar za
zdaj ni klini~nih podatkov, ki bi ocenjevali njegovo u~inkovitost pri zdravljenju. Prav tako je
u~inkovit tudi kloramfenikol, vendar njegovo uporabo odsvetujmo zaradi mo`nih hudih
stranskih u~inkov (2).
DRISKA NA POTOVANJU
BLAGA:
1–2 odvajanji/24 ur,
blagi ali odsotni
pridruèni simptomi.
BLAGA DO ZMERNA:
> 2 odvajanji/24 ur.
HUDA:
6 odvajanj/24 ur
vro~ina, krvavo blato.
128
Terapija ni potrebna
oz. loperamid ali BSS.
Brez pridruènih
simptomov.
S pridruènimi
simptomi.
Loperamid
ali BSS.
Loperamid +
fluorokinolon 1×.
Ob poslab{anju:
fluorokinolon 1×.
ê po 24 h
ni izbolj{anja
fluorokinolin
3 dni.
DRISKA SE NE UMIRJA, SE SLAB[A, POJAVI SE GRI@A.
ZDRAVNI[KA POMO^.
Slika 1. Algoritem 1 – klini~ni pristop za samozdravljenje driske na potovanju (2–5).
Fluorokinolon,
3 dni.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 129
PRIPOROÎLA ZA
SAMOZDRAVLJENJE DRISKE
NA POTOVANJIH
Samozdravljenje driske na potovanju je ustrezna mo`nost za ve~ino bolnikov. Pred odhodom
na potovanje v podro~ja z velikim tveganjem
za drisko na potovanju bi morali popotnikom
zagotoviti ustrezen antibiotik (ve~inoma fluorokinolon) za tridnevno zdravljenje in loperamid za dvodnevno zdravljenje. Popotnike
moramo pred odhodom seznaniti tudi s klini~nimi zna~ilnostmi bolezni, tako da so se
ob pojavu driske sposobni sami odlo~iti o najustreznej{em na~inu zdravljenja glede na klini~ni algoritem. Za zdravljenje blage driske, ki
ne zahteva sprememb ali prilagoditve potovalnega na~rta, zado{~a è nadome{~anje teko~ine in loperamid, medtem ko se pri huj{ih
simptomih odlo~imo tudi za dodatno zdravljenje z antibiotiki. Loperamid je relativno
kontraindiciran, ~e so driski pridruèni {e
mrzlica, povi{ana telesna temperatura ali so
v blatu primesi krvi. Popotnikom svetujemo,
da ob pojavu zmerne driske vzamejo najprej
antibiotik v ve~jem odmerku in po~akajo 24 ur.
ê se simptomi umirijo, nadaljnja antibioti~na terapija ni potrebna, ~e pa {e vedno odvajajo neformirano blato ali je ob driski prisotna
{e povi{ana temperatura oz. so v blatu primesi krvi, je treba z antibiotikom nadaljevati do
skupno tri dni (2–5, 20). Natan~nej{a navodila so prikazana v algoritmu 1 (slika 1).
Zdravni{ko pomo~ je treba poiskati, ~e je
siljenje na bruhanje ali bruhanje tako izrazito,
da ne moremo nadome{~ati izgubljene teko~ine, ~e driska kljub samozdravljenju traja ve~
kot 72 ur ali vro~ina dalj kot 24 ur od za~etka antibioti~nega zdravljenja ter v primeru,
da se je driska na potovanju pojavila kljub
predhodni antibioti~ni za{~iti.
ZDRAVLJENJE PERZISTENTNE
DRISKE
Pribli`no 3 % popotnikov v deèle v razvoju
bo imelo perzistentno drisko (driska, ki traja
ve~ kot 14 dni) in 1–2 % bosta imela kroni~no drisko (driska, ki traja ve~ kot 30 dni) (42).
Povzro~itelji pri kroni~nih in perzistentnih
driskah so pogosto paraziti. Najpogosteje
v vzorcih blata dokaèmo parazite G. lamblia, C. parvum, Isospora belli in C. cayetanensis.
Drugi vzroki za perzistentne in kroni~ne driske so prikazani v tabeli 6.
Tabela 6. Vzroki za perzistentno drisko.
Infekcijski vzroki
Drugi vzroki
Paraziti – pogosti
G. lamblia
C. parvum
I. belli
C. cayetanensis
bakterijsko prera{~anje tankega
~revesa
pomanjkanje laktaze
tropska sprua
Brainardova driska
Paraziti – manj pogosti
Dientamoeba fragilis
Strongyloides stercoralis
Capillaria philippinensis
Fasciolopsis buski
Trichuris trichiura
Schistosoma spp.
Balantidium coli
Nediagnosticirane bolezni prebavil
divertikulitis
sindrom razdraènega ~revesa
vnetna bolezen ~revesa
kolorektalni karcinom
Whipplova bolezen
Bakterije
E. coli
• enterotoksigena
• enteropatogena
• enterohemoragi~na
Shigella spp.
Aeromonas spp.
C. jejuni
C. difficile
Salmonella spp.
Plesiomonas shigelloides
Zdravila
odvajala
metildopa
{~itni~ni hormoni
doma~i zeli{~ni pripravki
etanol
Tabela 7. Priporo~ila za zdravljenje parazitskih oku`b, povezanih s perzistentno drisko.
Parazit
Zdravljenje
G. lamblia
C. parvum
I. belli
C. cayetanensis
E. histolytica
D. fragilis
S. stercoralis
T. trichiura
metronidazol po. 250 mg/8 ur, 7 dni
ni u~inkovitega zdravila
TMP/SMX po. 160/800 mg/6 ur, 10 dni, nato 160/800 mg/12 ur, 3 tedne
TMP/SMX po. 160/800 mg/12 ur, 7 dni
paromomicin po. 500 mg/8 ur, 7 dni + metronidazol 750 mg/8 ur, 5 dni
tetraciklin po. 500 mg/6 ur, 10 dni
albendazol po. 400 mg/dan, 3 dni, ivermektin 200 µg/kg/dan, 2 dneva
albendazol po. 400 mg 1 ×
129
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 130
V diagnosti~ne namene oddajo bolniki vzorce blata za pregled na klasi~ne bakterijske povzro~itelje driske na potovanju in parazite. ê
gre za zmerno ali hudo drisko, bolniku predpi{emo empiri~no antibioti~no terapijo za
drisko na potovanju. ê ni klini~nega izbolj{anja in ~e v vzorcih blata ne dokaèmo povzro~itelja, se dodatno odlo~imo {e za cikel
zdravljenja z metronidazolom. ê v blatu
dokaèmo povzro~itelja, se odlo~imo za
usmerjeno zdravljenje. V tabeli 7 je opisano
zdravljenje za najpogostej{e parazitne oku`be. ê se driska nadaljuje tudi po zdravljenju
z metronidazolom, potrebuje bolnik nadaljnjo gastroenterolo{ko obdelavo (4).
ZAKLJUÊK
Potovanja v tropska in subtropska podro~ja
postajajo vedno dostopnej{a in na ta na~in pri-
vla~nej{a za vedno {ir{i krog ljudi. @al je driska na potovanju v teh podro~jih zelo pogosta,
saj zboli kar do 50 % potnikov v te dele sveta.
êprav je bolezen praviloma blaga, pa lahko
dodobra pokvari po~itni{ke na~rte. Zato je
pomembno, da se ljudje è pred odhodom
zavedajo, kaj lahko storijo, da prepre~ijo
nastanek bolezni. @al tudi vemo, da se ve~ina ljudi ne drì priporo~il glede varnega
na~ina prehranjevanja in da tudi ob striktnem
upo{tevanju navodil lahko pride do driske.
V teh primerih morajo biti popotniki seznanjeni z mo`nostmi samozdravljenja in vedeti,
kdaj morajo poiskati zdravni{ko pomo~. Vloga zdravstvenih delavcev je v izobraèvanju
popotnikov tako glede preventive kot tudi prepoznavanja simptomov bolezni ter svetovanja
o odlo~itvi za samozdravljenje driske na potovanju.
LITERATURA
130
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
DuPont HL, Ericsson CD. Prevention and treatment of traveler's diarrhoea. N Engl J Med 1993; 328: 1821–7.
Ericsson CD. Travellers' diarrhoea. Int J Antimicrob Agents 2003; 21: 116–24.
Dosegljivo na: URL: http://www.unwto.org/facts/menu.html
Caeiro JP, DuPont HL. Management of travellers' diarrhoea. Drugs 1998; 56: 73–81.
Adachi JA, Ostrosky-Zeichner L, DuPont HL, Ericsson CD. Empirical antimicrobial therapy for traveler's diarrhea. Clin Infect Dis 2000; 31: 1079–83.
Ericsson CD, DuPont HL. Travelers' diarrhea: approaches to prevention and treatment. Clin Infect Dis 1993;
16: 616–24.
Merson MH, Morris GK, Sack DA, et al. Travelers' diarrhea in Mexico. A prospective study of physicians and
family members attending a congress. N Engl J Med 1976; 294: 1299–305.
Kozicki M, Steffen R, Schar M. »Boil it, cook it, peel it or forget it«: does this rule prevent travellers' diarrhoea?
Int J Epidemiol 1985; 14: 169–72.
Black RE. Epidemiology of travelers' diarrhea and relative importance of various pathogens. Rev Infect Dis 1990;
12 Suppl 1: S73–9.
Steffen R, van der Linde F, Gyr K, Schar M. Epidemiology of diarrhea in travelers. JAMA 1983; 249: 1176–80.
Bourgeois AL, Gardiner CH, Thornton SA, et al. Etiology of acute diarrhea among United States military personnel
deployed to South America and West Africa. Am J Trop Med Hyg 1993; 48: 243–8.
DuPont HL, Capsuto EG. Persistent diarrhea in travelers. Clin Infect Dis 1996; 22: 124–8.
Peltola H, Gorabch SL. Travellers' diarrhea: epidemiology and clinical aspects. In: DuPont HL, Steffen R, eds. Textbook of travel medicine and health. Hamilton, Canada: Decker; 1997. p. 78–86.
Al-Abri SS, Beeching NJ, Nye FJ. Traveller's diarrhoea. Lancet Infect Dis 2005; 5: 349–60.
Mattila L, Siitonen A, Kyronseppa H, et al. Seasonal variation in etiology of travelers' diarrhea. Finnish-Moroccan
Study Group. J Infect Dis 1992; 165: 385–8.
DuPont HL. Travellers' diarrhoea: contemporary approaches to therapy and prevention. Drugs 2006; 66: 303–14.
Al-Abri SS, Beeching NJ, Nye FJ. Traveller's diarrhoea. Lancet Infect Dis 2005; 5: 349–60.
Dickens DL, DuPont HL, Johnson PC. Survival of bacterial enteropathogens in the ice of popular drinks. JAMA 1985;
253: 3141–3.
Beecham HJ 3rd, Lebron CI, Echeverria P. Short report: impact of traveler's diarrhea on United States troops
deployed to Thailand. Am J Trop Med Hyg 1997; 57: 699–701.
Diemert DJ. Prevention and self-treatment of travelers' diarrhea. Prim Care 2002; 29: 843–55.
Mattila L. Clinical features and duration of traveler's diarrhea in relation to its etiology. Clin Infect Dis 1994;
19: 728–34.
Petrucelli BP, Kollaritsch H, Taylor DN. Treatment of travellers' diarrhea. In: DuPont HL, Steffen R, eds. Textbook of travel medicine and health. Hamilton, Canada: Decker; 1997: 92–100.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 131
23. DuPont HL, Ericsson CD, Johnson PC, Bitsura JA, DuPont MW, de la Cabada FJ. Prevention of travelers' diarrhea by the tablet formulation of bismuth subsalicylate. JAMA 1987; 257: 1347–50.
24. Dosegljivo na: URL: http://www2.ncid.cdc.gov/travel/yb/utils/ybGet.asp?section=dis&obj=travelers_diarrhea.htm&cssNav=browseoyb.
25. DuPont HL, Jiang ZD. Influence of rifaximin treatment on the susceptibility of intestinal Gram-negative flora
and enterococci. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 1009–11.
26. Gorbach SL. Bismuth therapy in gastrointestinal diseases. Gastroenterology 1990; 99: 863–75.
27. Ericsson CD, DuPont HL, Mathewson JJ, West MS, Johnson PC, Bitsura JA. Treatment of traveler's diarrhea with
sulfamethoxazole and trimethoprim and loperamide. JAMA 1990; 263: 257–61.
28. Murphy GS, Bodhidatta L, Echeverria P, et al. Ciprofloxacin and loperamide in the treatment of bacillary dysentery. Ann Intern Med 1993; 118: 582–6.
29. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ, et al. Zaldaride maleate, an intestinal calmodulin inhibitor, in the therapy of travelers' diarrhea. Gastroenterology 1993; 104: 709–15.
30. Salazar-Lindo E, Santisteban-Ponce J, Chea-Woo E, Gutierrez M. Racecadotril in the treatment of acute watery
diarrhea in children. N Engl J Med 2000; 343: 463–7.
31. Prado D. Globala adult racecadotril study group. A multinational comparison of racecadotril and loperamide
in the treatment of acute watery diarrhoea in adults. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 656–61.
32. Ericsson CD, DuPont HL, Mathewson JJ. Single dose ofloxacin plus loperamide compared with single dose or
three days of ofloxacin in the treatment of traveler's diarrhea. J Travel Med 1997; 4: 3–7.
33. Ericsson CD, Johnson PC, Dupont HL, Morgan DR, Bitsura JA, de la Cabada FJ. Ciprofloxacin or trimethoprim-sulfamethoxazole as initial therapy for travelers' diarrhea. A placebo-controlled, randomized trial. Ann Intern Med
1987; 106: 216–20.
34. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ, DuPont MW. Five versus three days of ofloxacin therapy for traveler's
diarrhea: a placebo-controlled study. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 87–91.
35. Hoge CW, Gambel JM, Srijan A, Pitarangsi C, Echeverria P. Trends in antibiotic resistance among diarrheal pathogens isolated in Thailand over 15 years. Clin Infect Dis 1998; 26: 341–5.
36. Hakanen A, Kotilainen P, Huovinen P, Helenius H, Siitonen A. Reduced fluoroquinolone susceptibility in Salmonella enterica serotypes in travelers returning from Southeast Asia. Emerg Infect Dis 2001; 7: 996–1003.
37. Kuschner RA, Trofa AF, Thomas RJ, et al. Use of azithromycin for the treatment of Campylobacter enteritis in
travelers to Thailand, an area where ciprofloxacin resistance is prevalent. Clin Infect Dis 1995; 21: 536–41.
38. Chinh NT, Parry CM, Ly NT, et al. A randomized controlled comparison of azithromycin and ofloxacin for treatment of multidrug-resistant or nalidixic acid-resistant enteric fever. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:
1855–9.
39. Saha D, Karim MM, Khan WA, Ahmed S, Salam MA, Bennish ML. Single-dose azithromycin for the treatment
of cholera in adults. N Engl J Med 2006; 354: 2452–62.
40. Adachi JA, Ericsson CD, Jiang ZD, DuPont MW, Martinez-Sandoval F, Knirsch C, DuPont HL. Azithromycin found
to be comparable to levofloxacin for the treatment of US travelers with acute diarrhea acquired in Mexico.
Clin Infect Dis 2003; 37: 1165–71.
41. DuPont HL, Jiang ZD, Ericsson CD, et al. Rifaximin versus ciprofloxacin for the treatment of traveler's diarrhea: a randomized, double-blind clinical trial. Clin Infect Dis 2001; 33: 1807–15.
42. DuPont HL, Capsuto EG. Persistent diarrhea in travelers. Clin Infect Dis 1996; 22: 124–8.
131
crevesne.qxd
132
2.11.2007
8:13
Page 132
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 133
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 133–139
Tatjana Lu`nik Bufon1, Andrej Steyer2, Mateja Polj{ak - Prijatelj3
^revesne oku`be, povezane z bivanjem
v bolni{nicah, domovih za ostarele, vrtcih
ali drugih stacionarnih ustanovah
Intestinal Infections Associated with Hospitalization,
Kindergarten Care or Living in a Nursing Home
or other Stationary Institutions
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: enterokolitis, navzkri`ne oku`be, hospitalizacija, domovi za starostnike, otro{ki vrtci
Enteri~ni virusi (kalici-, rota-, adeno- in drugi) so poleg salmonel, {igel, Cl. difficile, E. coli in
drugih bakterij, lamblij ter kriptosporidijev najpogostej{i povzro~itelji ~revesnih oku`b med
hospitaliziranimi bolniki na otro{kih in geriatri~nih oddelkih oz. pri varovancih in/ali osebju v bolni{nicah, stacionarnih ustanovah ter vrtcih. V ve~ini primerov se povzro~itelj prena{a
neposredno ali posredno prek kontaminiranih rok ali okolice. V~asih izbruh povzro~i kontaminirana hrana ali pitna voda (hidri~na epidemija).
ABSTRACT
KEY WORDS: enterocolitis, cross infections, hospitalization, homes for the aged, child day care centers
Enteric viruses namely calici-, rota -, adeno- and other viruses, Salmonella spp., Shigella spp.,
Cl. difficile, E. coli and other bacterial agents, as well as Giardia and Cryptosporidium, are
the most common causes of gastroenteritis among hospitalized patients on pediatric or geriatric wards, or among the residents and/or staff in hospitals, nursing homes for the elderly
and day-care centres. In most cases, infectious agents are transmitted directly or indirectly
via contaminated hands and environment. Occasionally, an outbreak is caused by contaminated food or drinking water (hydric outbreak).
1
prim. Tatjana Lu`nik Bufon, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska stanja, Univerzitetni
klini~ni center Ljubljana, Japljeva 2, 1000 Ljubljana.
2
dr. Andrej Steyer, dipl. uni. mikrobiol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo Medicinske fakultete
3 dr. Mateja Polj{ak - Prijatelj, dipl. uni. biol., In{titut za mikrobiologijo in imunologijo Medicinske fakultete
133
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 134
T. LU@NIK BUFON, A. STEYER, M. POLJ[AK - PRIJATELJ ^REVESNE OKU@BE, POVEZANE …
UVOD
134
^revesne oku`be, ki so povezane z zdravstvenimi in negovalnimi postopki pri zdravstveni
obravnavi bolnika, so lahko sporadi~ne ali se
pojavljajo v izbruhih, podobno pa je pri
pojavu teh oku`b pri varovancih stacionarnih
ustanov ali v vrtcih. V ve~ini primerov pride
do prenosa povzro~iteljev ~revesnih oku`b
z bolne osebe ali izlo~evalca na drugo osebo
z rokami, fekalnooralno. Obi~ajno se ~revesne
oku`be v ve~jem {tevilu v omejenih kolektivih pojavljajo takrat, ko je pojavnost bolezni
v populaciji nasploh pove~ana.
Na izbruh ~revesne oku`be v bolni{nici
ali stacionarni ustanovi posumimo, kadar
dva ali ve~ bolnikov, varovancev in/ali osebja
iste enote razvije klini~no sliko gastroenteritisa v ~asu, ki je zna~ilen za inkubacijo glede
na povzro~itelja. Kriteriji izbruha oku`be v vrtcu so podobni. Po definiciji iz osnutka Zakona
o nalezljivih boleznih je izbruh omejen pojav
nalezljive bolezni, ki po ~asu in kraju nastanka ter {tevilu prizadetih oseb presega obi~ajno
stanje na dolo~enem omejenem obmo~ju ali
pri skupini posameznikov (1).
Redko oku`ba nastane zaradi uìvanja primarno kontaminirane hrane, verjetna je npr.
pri uìvanju surove prehrane, npr. {koljk.
Vzrok za oku`bo hrane je lahko napaka
pri pripravi ali higiensko opore~ni postopki
v kuhinjah, pri serviranju ali hranjenju. Ve~
mo`nosti za oku`bo predstavljajo predvsem
mle~ne me{anice in druga prehrana za dojen~ke, ker je lahko okuèn è tovarni{ki pripravek
ali pride do kontaminacije med pripravo: voda
za red~enje, posoda za pripravo, neprimeren
prevoz, neprimerno shranjevanje, higienske
napake pri hranjenju (kontaminiran cucelj,
`lica, roke osebe, ki dojen~ka hrani).
^revesne oku`be, do katerih pride prek
vode, so obi~ajno hidri~ne epidemije. Najpogosteje nastanejo zaradi uporabe opore~ne
vode za pitje in gospodinjstvo ali kopanje oz.
zaradi vdora fekalij v vodovodno omre`je. Finci so leta 1998 opisali izbruh oku`be z virusi,
podobnimi Norwalk virusom (NLV iz angl.
Norwalk-like virus), genotip II (GGII) v pitni
vodi, ki ni bila zadostno klorirana, medtem
ko so imeli v [paniji leta 2002 kontaminacijo
vodnega sistema s Shigella sonnei in je zbolelo 10 % prebivalcev ter 38 % oseb, ki so bile
v stiku z njimi (sekundarni primeri) (2, 3).
V Angliji in Walesu so med letoma 1992
in 2000 zabeleìli ve~ kot 5000 izbruhov ~revesnih oku`b, od tega 27 % v bolni{nicah, 28 %
pa v stacionarnih ustanovah, predvsem v negovalnih domovih (4).
BOLNI[NI^NE ^REVESNE
OKU@BE
^revesne oku`be, ki nastanejo pri ljudeh
v povezavi z bivanjem v bolni{nici ali s postopki v zdravstveni dejavnosti (npr. zdravstveni
posegi, zdravstvena nega itd.), so bolni{ni~ne oku`be. Zboli lahko tudi osebje, ki neguje
bolnika z drisko. Bolni{ni~ne ~revesne oku`be
nastanejo pri prenosu z rokami z neposrednim ali posrednim stikom z iztrebkom in
kontaminiranimi pripomo~ki, povr{inami,
zaradi prenosa pri diagnosti~nih postopkih,
npr. z endoskopom, pri prenosu s hrano ali
vodo. Dokazano je, da se kalicivirusi prena{ajo tudi z vdihavanjem aerosola ku`nine, ki
nastane pri bruhanju ali endoskopiji (5).
Izjemoma bi se lahko na ta na~in prek posu{enih fekalnih delcev prenesle salmonele,
e{erihije in jaj~eca ~revesnih parazitov. Roke
osebja imajo pomembno vlogo v prenosu ~revesnih patogenov, saj se lahko kontaminirajo
tudi preko asimptomatskega izlo~evalca. Richardson s sodelavci je namre~ pri 30 % otrok
dokazal rotaviruse v iztrebku {e 22–57 dni po
preboleli driski, ~eprav se v povpre~ju izlo~ajo 10 dni (6).
Najpogostej{e bolni{ni~ne ~revesne oku`be so oku`be s ~revesnimi virusi, predvsem
iz druìne Caliciviridae in rodu Rotavirus.
Pojavljajo se ve~inoma na otro{kih in geriatri~nih oddelkih oz. pri bolnikih z dejavniki
tveganja. V letih 1999 in 2000 so v petmese~nem obdobju na petih oddelkih Univerzitetne
bolni{nice v Tokiu dokazali bolni{ni~ne oku`be
z NLV, pri ~emer je bila stopnja oku`be najvi{ja pri bolnikih (0,19), ni`ja pa pri medicinskih
sestrah (0,15) in pri zdravnikih (0,07) (7).
Med vsemi rotavirusnimi gastroenteritisi je okoli petina bolni{ni~no pridobljenih.
Podatki o deleù rotavirusnih bolni{ni~nih
oku`b se po svetu razlikujejo. V Univerzitetnem bolni{ni~nem centru v Poitiersu v Franciji so sledili bolni{ni~ne oku`be z rotavirusi
in respiratornim sincicijskim virusom pri
hospitaliziranih otrocih v obdobju od okto-
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 135
bra 1996 do septembra 1998. Izmed rotavirusnih oku`b so v 38 % dokazali bolni{ni~no
oku`bo, ki je podalj{ala hospitalizacijo s 3,6 na
11,7 dni (8). Podatki pediatrov iz Plzna pa
kaèjo bistveno ni`ji dele` bolni{ni~no pridobljenih rotavirusnih oku`b (4,5 %), ugotovljenih med 2002 hospitaliziranima otrokoma
v obdobju {tirih let (9). Nizek dele` bolni{ni~nih ~revesnih oku`b (0,8 %) so zasledili tudi
v multicentri~ni raziskavi med kirur{kimi
pediatri~nimi bolniki v Washingtonu (10).
V isti {tudiji so imeli hkratno respiratorno
in gastrointestinalno bolni{ni~no oku`bo 3 %
otrok. V polovici primerov povzro~itelja
gastroenteritisa niso dokazali, v 24 % je bil
povzro~itelj Clostridium difficile, v 10 % rotavirusi, redkeje pa drugi patogeni.
Tveganje za oku`bo s Clostridium difficile je v ~asu hospitalizacije ve~je pri starej{ih
bolnikih s hudo osnovno boleznijo, pri dolgotrajni hospitalizaciji in antibioti~nem
zdravljenju. Povr{ine, ki so kontaminirane
s C. difficile, so pomemben rezervoar, saj lahko bakterija ob ugodnih pogojih tedne ali
mesece preìvi na termometru, ogrodju postelje, otro{ki banji in drugod (11, 12).
Salmonele, {igele in jersinije so obi~ajno
eksogeni povzro~itelji bolni{ni~nih oku`b,
opisani so tudi bolni{ni~ni prenosi oku`b
z bakterijami Escherichia coli, citrobaktri
in enterobaktri. Izbruhe salmoneloze v bolni{nicah lahko povzro~i uporaba termi~no
neobdelanih jajc, ve~ pa je opisov prenosov
v posameznih okoljih s kontaminiranimi pripomo~ki, rektalnimi termometri ipd. (13, 14).
Ve~ja epidemija salmoneloznega gastroenteritisa in zapletov med novorojen~ki se je razvila
leta 1969 na neonatalnem oddelku porodni{nice v Univerzitetnem klini~nem centru
v Ljubljani. Najverjetneje je pri{lo do prenosa Salmonella thompson zaradi kontaminacije
pri hranjenju novorojen~kov po steklenici.
Bakterijo so dokazali tudi v iztrebku nekaterih porodnic, negovalnega osebja in osebja
v bolni{ki kuhinji (15).
Prenos povzro~iteljev ~revesnih oku`b je
moèn tudi pri endoskopiji. Spach s sodelavci
je opisal prek 300 prenosov oku`b pri gastroskopiji, od tega so v 70 % dokazali prenos
Pseudomonas aeruginosa in salmonel (16). Pri
bolnikih je po preiskavi pri{lo do kolonizacije ali oku`be, ki se je v 4 % kon~ala smrtno.
Bolni{ni~ne oku`be na otro{kih oddelkih
Klinike za infekcijske bolezni in vro~inska stanja Univerzitetnega klini~nega centra v Ljubljani s presledki evidentiramo od leta 1980.
Najvi{ja stopnja bolni{ni~nih oku`b/100 odpustov (angl. infection rate (IR)) je bila 3,09,
v zadnjih desetih letih pa ni presegla 2,2. Rotavirusni gastroenteritisi so poleg oku`b zgornjih
dihal najpogosteje bolni{ni~no pridobljene
oku`be (okoli 40 %) (17).
Od decembra 2002 do maja 2003 smo
imeli na enem od otro{kih oddelkov klinike
izbruh rotavirusnih oku`b pri hospitaliziranih bolnikih. Zbolelo je 22 otrok, pri 20 smo
dokazali rotavirus v iztrebku. Stopnja rotavirusne bolni{ni~ne oku`be je bila 4,85/100 odpustov. Povpre~na leàlna doba teh otrok je
bila 5,53 dni, kar je za 2,17 dni ve~, kot je bila
povpre~na leàlna doba vseh hospitaliziranih
otrok v tem obdobju na omenjenem oddelku,
oz. 2,41 dni dlje kot pri tistih, ki so bili primarno sprejeti zaradi zdravljenja rotavirusnega gastroenteritisa. Z namenom, da bi
ugotovili poti {irjenja in u~inkovitost higienskih ukrepov, smo ugotavljali prisotnost rotavirusov na povr{inah v bolnikovi okolici in na
rokah osebja. Iz rezultatov sanitarnega nadzora pred in po ~i{~enju bolni{kih sob in opreme smo sklepali, da je bila verjetno vzrok
bolni{ni~nim oku`bam kontaminacija povr{in z rotavirusi v okolici bolnika zaradi neuspe{nega razkuèvanja in ~i{~enja (18, 19).
Izbruh smo prekinili po zaprtju oddelka in
raz{irjenem ~i{~enju.
Vsi vzorci brisov rok osebja, ki smo jih
odvzeli v ~asu izbruha, so bili negativni za
razliko od prospektivne raziskave, ki smo jo
opravili na kliniki leta 1998. Enteri~ne viruse, prete`no rotaviruse, smo takrat dokazali
v 12 % na ~istih rokah osebja neposredno pred
stikom z bolnikom in v nobenem primeru po
zaklju~enem delu pri bolniku po razkuèvanju rok s 84 % etanolom z dodatkom 1 %
glicerola (20, 21).
^REVESNE OKU@BE NA
STACIONARNIH ODDELKIH
V svetu in pri nas obstajajo razli~ne institucije, ki varovancem nudijo bivanje, pomo~ pri
vsakodnevnih opravilih ali zdravstveno nego.
Ameri{ke raziskave kaèjo, da je v negoval-
135
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 136
136
nih domovih 90 % oskrbovancev geriatri~ne
populacije (22). Starostniki imajo okvarjeno obrambno sposobnost zaradi {tevilnih
dejavnikov: spremembe imunosti, kroni~nih
bolezni, zdravil (pomirjevala, narkotiki, protiholinergi~na zdravila), podhranjenosti in
funkcionalnih okvar. Tvorba in proliferacija
limfocitov T se s starostjo zmanj{a, kar povzro~i upad celi~ne imunosti in tvorbe protiteles proti novim antigenom. Vse to je povezano
z ve~jim tveganjem za oku`be. V ZDA je stopnja pridobljene oku`be v negovalnih domovih 3–7/1000 dni bivanja ali 1,6–3,8 milijonov
oku`b na leto (23). V enodnevni prevalen~ni raziskavi, ki je bila opravljena v 49 ustanovah z dolgotrajno oskrbo in je zajela
1926 starostnikov v regiji Emilia-Romagna
v Italiji, je bila prevalenca pridobljene oku`be
8,4/100 varovancev (14,6/100 v negovalnih ustanovah in 7,5/100 v bivalnih domovih) (24).
Oku`be prebavil in zgornjih dihal potekajo v domovih za ostarele najpogosteje
v izbruhih. Definicije so bile sprejete leta 1989
na usklajevalni konferenci bolni{nic in univerzitetnih bolni{nic iz ZDA in Kanade
v sodelovanju s Centrom za nadzor bolezni
in prepre~evanje (CDC) (25). Gastroenteritis opredeljujejo naslednje postavke:
1. dve ali ve~ iztrebljanj ali voden iztrebek
(v primerjavi z obi~ajnim) v 24 urah,
2. dve ali ve~ epizod bruhanja v 24 urah,
3. oboje od naslednjega:
a) pozitivna mikrobiolo{ka analiza iztrebka ali dokaz toksina Cl. difficile in
b) vsaj en simptom ali znak oku`be prebavil
(navzea, bruhanje, bole~ina ali ob~utljivost trebuha, driska).
Komentar: treba je izklju~iti neinfekcijske
vzroke, npr. uvedbo novih zdravil, ki lahko
povzro~ijo drisko ali bruhanje (25).
V zadnjih letih so tudi v negovalnih ustanovah veliko pogostej{i opisi izbruhov gastroenteritisov, ki jih povzro~ajo kalicivirusi (mali
okrogli virusi, NLV ali norovirusi), ki se lahko {irijo na ve~ na~inov: fekalnooralno, z aerosolom pri bruhanju, s hrano in vodo. Obi~ajno
isto~asno z varovanci zbolijo tudi zaposleni.
Poleg opisa [trumblja in sodelavcev o izbruhu virusnega gastroenteritisa v domu za
ostarele so podobna poro~ila tudi iz drugih
delov sveta kot npr. iz Melbourna, kjer je bil
norovirus povzro~itelj gastroenteritisa v 77 od
126 izbruhov, ali s Finske, kjer se je v rehabilitacijskem centru z NLV genotip II okuìlo ve~ kot 300 oseb (26–28). NLV sevi so pri
obolelih in v vzorcih okolja kazali enake
nukleotidne sekvence, kar nakazuje pomembno vlogo kontaminacije okolja v {irjenju kalicivirusov. Podobne izku{nje kot Finci opisuje
tudi Wu s sodelavci, kjer so v epidemiji (zbolelo je 52 % varovancev in 46 % zaposlenih)
dokazali norovirus GGII tudi v sobah obolelih,
na mizi v jedilnici in na tipki v dvigalu (29).
Druga~ni pa so bili izsledki v Newcastlu, kjer
je bil rotavirus dokazan v poteku izbruha
nebakterijske driske pri starostnikih na rehabilitacijskem oddelku pri 45 % obolelih (30).
Po podatkih nacionalnega sistema spremljanja nalezljivih bolezni v Sloveniji so bile med
leti 1999 in 2003 pri oskrbovancih domov za
ostarele najpogosteje prijavljene akutne ~revesne oku`be (1314 izmed 1862 vseh prijavljenih
nalezljivih bolezni), ki so se pojavljale predvsem v izbruhih (31). Zato je pomembno
oku`bo ~imprej zaznati in s poostrenimi
higienskimi ukrepi zajeziti {irjenje.
GASTROENTERITIS PRI
OTROCIH V VRTCU
Poleg noric in oku`b zgornjih dihal so ~revesne oku`be v Sloveniji najpogostej{e oku`be
pri otrocih, ki obiskujejo vrtec. Vrtec je oblika organiziranega varstva pred{olskih otrok,
kjer je v skupinah ve~ otrok v primerjavi
z individualnim oz. drugimi oblikami varstva.
Pri mlaj{ih otrocih je obi~ajno razlog za vklju~evanje v organizirano varstvo zaposlenost
star{ev ali star{a v enoroditeljski druìni,
pri drugih pa tudi pospe{evanje osebnostnega
in intelektualnega razvoja ter prepre~evanje
socialne izolacije.
Lemp in sodelavci iz Teksasa so v osemmese~ni raziskavi ugotavljali dejavnike tveganja
za diarealne bolezni otrok v vrtcu. Dnevna
pojavnost diareje v vrtcu je bila 1,15 primerov/100 oseb/teden (32). Ugotovili so zna~ilno
korelacijo med pojavnostjo driske in pogostostjo previjanja, pogostostjo dela in stika
z otroki, mlaj{imi od dveh let, pogostostjo
pripravljanja obrokov in serviranja hrane
ter deleèm osebja, ki opravlja obe aktivno-
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 137
sti – otroke previja in jim dnevno pripravlja
obroke. V teh zavodih je pojavnost driske
3,28-krat ve~ja kot tam, kjer ima osebje lo~ene zadolìtve. V vrtcih, ki sprejemajo otroke,
mlaj{e od dveh let, je v primerjavi z vzgojno-varstvenimi zavodi, ki nimajo jasli, pojavnost
(incidenca) driske 3,55-krat ve~ja, iz ~esar je
razvidna pomembna vloga negovalke pri prenosu ~revesnih oku`b (32).
Tuje in doma~e raziskave so ugotovile, da
so ~revesne oku`be pri otrocih v vrtcu za tretjino pogostej{e kot pri otrocih v doma~em
varstvu. Manj{e skupine imajo manj{e tveganje za prenos oku`be, vendar le tedaj, ko je
zagotovljen ustrezen higienski nivo in pou~enost osebja o na~inih prepre~evanja prenosa
oku`b. Povzro~itelje ~revesnih oku`b lahko
prena{ajo otroci drug na drugega z umazanimi rokami, prek strani{~, kontaminiranih
igra~ in igralnih povr{in, z dudo, lahko pa prek
rok negovalke ali vzgojiteljice. Oku`be se
hitreje prena{ajo, ker so otroci med seboj in
z vzgojiteljico v tesnem stiku, ob tem pa nimajo osvojenih osnovnih higienskih navad (ne
kontrolirajo izlo~anja iztrebka, dajejo pogosto roke in igra~e v usta, redko in povr{no
umivajo roke). Tveganje za prenos oku`b je
odvisno tudi od dejavnikov okolja – {tevila
strokovnega osebja, upo{tevanja prostorskih
standardov, izvajanja higiene in prezra~evanja prostorov (33). Mo`ne, a redke so oku`be
s kontaminirano hrano in vodo.
Vnos enteri~nih patogenov v otro{ki kolektiv predstavlja visoko tveganje za sekundarne
primere {e zlasti pri virusnih povzro~iteljih,
kot so rota- in kalicivirusi, manj pa ob salmonelozah, kampilobakteriozah in drugih
bakterijskih oku`bah. Ve~jo obstojnost rotavirusov so ugotovili pri nizki relativni zra~ni
vlagi, zato se oku`be pojavljajo predvsem pozimi (34).
Poleg velike ku`nosti imajo enteri~ni
virusi tudi sposobnost dolgega preìvetja na
kontaminiranih povr{inah in predmetih.
Opravljenih je bilo nekaj raziskav, pri katerih
so s kulturo fekalnih koliformnih bakterij z rok
zaposlenih, z igra~ in opreme v sobi dokazali
verjetnost posrednega prenosa enteropatogenih mikroorganizmov. Napovedovalci tveganja
za drisko so zna~ilno povezani z nara{~anjem
kontaminacije rok (p = od 0,003 do 0,001)
in {tevilom kontaminiranih mest (p = 0,006)
(35, 36). Stopnja kontaminacije na rokah in
predmetih v prostoru je bila pri rutinskem
testiranju 17 % in 13 % ter znatno vi{ja v ~asu
izbruha gastroenteritisa (32% in 36%) (37, 38).
V visokem deleù (46 %) so bile kontaminirane velike òge za valjanje v skupini otrok,
ki so uporabljali plenice, in so najverjetneje
povezane z razsojem fekalnega onesnaènja
po prostoru (37).
Pri otrocih v vrtcu so izbruhi rotavirusnega gastroenteritisa pogosti. Celo objava iz
Pretorije v Ju`ni Afriki govori o 70 % deleù
rotavirusov v diarealnih epizodah otrok v vrtcu (39). V posameznih izbruhih so dokazali
koinfekcijo z rota- in humanimi astrovirusi ali
enteri~nimi adenovirusi. V zadnjih letih tudi
v vrtcih nara{~a {tevilo epidemij, povzro~enih s kalicivirusi, ~eprav opisi segajo è ve~
kot petnajst let nazaj. Tak{en primer je opis
11-tedenske epidemije v Sidneyju leta 1988,
pri katerem na~ina prenosa kalicivirusa, ki so
ga dokazali v 32 % v iztrebkih otrok in zaposlenih v vrtcu, niso ugotovili (35). Leta 2000
smo tudi v Sloveniji raziskali epidemijo virusnega gastroenteritisa v vrtcu v Novi Gorici,
kjer je zbolelo 20 otrok in dve zaposleni osebi (izmed 97 otrok in petih odraslih oseb).
Z analizo iztrebkov bolnih in asimptomatskih
otrok in iz vzorcev hrane ter z nadzorom okolja so avtorji zaklju~ili, da je izbruh v vrtcu
povzro~ila oku`ba s kalicivirusi, ki se je prena{ala s stikom s ~loveka na ~loveka (40).
ZAKLJUÊK
Biolo{ke karakteristike patogenih se spreminjajo. Poleg {tevilnih genotipov rotavirusov
postajajo norovirusi vedno pogostej{i povzro~itelji gastroenteritisa in izbruhov oku`b pri
ljudeh; strokovnjaki v Evropi odkrivajo nove
variante norovirusa (GGII.7 in GGII.b) (41).
Kljub temu pa ne smemo zanemariti pomena
bakterijskih in oportunisti~nih povzro~iteljev
drisk ter spreminjanja njihove ob~utljivosti za
antibiotike. Zaradi na~ina ìvljenja in {tevilnih dejavnikov v zdravstvu nara{~a dele`
ob~utljive populacije z ve~jo dovzetnostjo za
oku`be in njihove zaplete. Z zdravstvenovzgojnim izobraèvanjem in dvigom higienske
ravni med ljudmi bi morda v prihodnje lahko zmanj{ali {tevilo obolelih.
137
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 138
LITERATURA
138
1. Anon. Predlog Zakona o nalezljivih boleznih, 2007. URL: htpp://www.mz.gov.si/
2. Kukkula M, Maunula L, Silvennoinen E, et al. Outbreak of viral gastroenteritis due to drinking water contaminated by Norwalk-like viruses. J Infect Dis 1999; 180: 1771–6.
3. Arias C, Sala MR, Dominguez A, et al. Waterborne epidemic outbreak of Shigella sonnei gastroenteritis in Santa
Maria de Palautordera, Catalonia, Spain. URL: http://journals.cambridge.org/
4. Lopman B A, Reacher MH, Vipond IB, et al. Epidemiology and cost of nosocomial gastroenteritis, Avon, England,
2002–2003. Emerg Infect Dis 2004; 10: 1827–34.
5. Rad{el Medve{~ek A. Nozokomialne ~revesne oku`be. In: Draga{ AZ, ed. Prepre~evanje infekcij v klini~ni praksi. Ljubljana; Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani; 1985. p. 94–111.
6. Richardson S, Grimwood K, Gorell R, et al. Extended excretion of rotavirus after severe diarrhoea in young children. Lancet 1998; 351: 1844–8.
7. Itoda I, Hidai H, Kikuchi K, et al. Hospital outbreak of viral gastroenteritis attributed to Norwalk-like viruses
in Japan. URL: htpp://www.ncbi.nlm.nih.gov/
8. Maille L, Beby-Defaux A, Bourgoin A, et al. Nosocomial infections due to rotavirus and respiratory syncytial
virus in pediatric wards: a 2-year study. URL: htpp://www.ncbi.nlm.nih.gov/
9. Taborska J, Pazdiora P. Nosocomial rotavirus infections in children. Cas Lek Cesk 1996; 135: 516–20.
10. Zerr DM, Garrison MM, Allpress AL, et al. Infection control policies and hospital-associated infections among
surgical patients: variability and associations in a multicenter pediatric setting. Pediatrics 2005; 115: 387–92.
11. Kaatz GW, Gitlin SD, Schaberg DR. Acquisition of Clostridium difficile from the hospital environment. Am J Epidemiol 1988; 127: 1289–94.
12. Brooks SE, Veal RO, Kramer M, et al. Reduction in the incidence of Clostridium difficile-associated diarrhea in
an acute care hospital and a skilled nursing facility following replacement of electronic thermometers with single-use disposables. Infect Control Hosp Epidemiol 1992; 13: 98–103.
13. Telzak EE, Budnick LD, Greenberg MSZ, et al. A nosocomial outbreak of Salmonella enteritidis infection due to
the consumption of raw eggs. N Engl J Med 1990; 323: 394–7.
14. Mc Allister TA, Roud JA, Marshall A, et al. Outbreak of Salmonella eimsbuettel in newborn infants spread by
rectal termometers. Lancet 1986; 2: 1262–4.
15. Lu`nik Bufon T, [kerl M. Bolni{ni~ne oku`be v porodni{tvu, prepre~evanje in nadzor. In: Cerar MV, Novak - Antoli~ @, eds. Desetletnica Porodni{nice Ljubljana: zbornik prispevkov. Ljubljana: SPS Ginekolo{ka klinika Klini~nega
centra, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani; 1998. p. 20–6.
16. Spach DH, Silvestein FE, Stamm WE. Transmission of infection by gastrointestinal endoscopy and bronchoscopy. Ann Intern Med 1993; 118: 117–28.
17. Lu`nik Bufon T, Grosek [, [kerl M. Bolni{ni~ne oku`be pri otrocih. Slov Pediatr 2002; 9: 159–63.
18. Steyer A, Lu`nik Bufon T, Polj{ak Prijatelj M, et al. Bolni{ni~ne rotavirusne oku`be (v pripravi za objavo)
19. Lu`nik Bufon T, Polj{ak Prijatelj M, Steyer A, et al. Virusni gastroenteritis. Med razgl 2004; 43 (Suppl 2): 121–9.
20. Lu`nik Bufon T, Polj{ak Prijatelj M, [kerl M, et al. Nosocomial transmission of the viral enteropathogen infections. J Hosp Infect 1998; 40 (Suppl A): P.3.6.4.1.
21. Lu`nik Bufon T, Polj{ak Prijatelj M, Kuret J, et al. Nozokomialni prenos rotavirusov. In: Draga{ AZ, Loren~i~
Robnik S, Kotnik Kevorkijan B, eds. Bolni{ni~ne oku`be, zbornik predavanj. Maribor: Splo{na bolni{nica Maribor, Sekcija za klini~no mikrobiologijo in hospitalne oku`be, Zdruènje za infektologijo pri SZD; 1999. p. 287–93.
22. Strausbaugh LJ. Emerging health care-associated infections in the geriatric population. Emerg Infect Dis 2001;
7: 268–71.
23. Strausbaugh LJ, Joseph CJ. Epidemiology and prevention of infections in residents of long-term care facilities.
In: Mayhall CG, ed. Hospital epidemiology and infection control. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. p. 1461–82.
24. Moro ML, Mongardi M, Marchi M, et al. Prevalence of long-term care acquired infections in nursing and residential homes in the Emilia – Romagna region. Infect 2007; 35: 250–5.
25. McGeer A, Campbell B, Emori TG, et al. Definitions of infections for surveillance in long-term facilities. Am J Infect
Control 1991; 19: 1–7.
starej{e osebe. Zdrav Vestn 2003; 72: 279–82.
27. Cooper E, Blamey S. A norovirus gastroenteritis epidemic in a long-term-care facility. Infect Control Hosp Epidemiol 2005; 26: 256–8.
28. Kuusi M, Nuorti JP, Maunula L, et al. A prolonged outbreak of Norwalk-like calicivirus (NLV) gastroenteritis in
a rehabilitation centre due to environmental contamination. Epidemiol Infect 2002; 129: 133–8.
29. Wu HM, Fornek M, Schwab KJ, et al. A norovirus outbreak at a long-term-care facility: the role of environmental surface contamination. Infect Control Hosp Epidemiol 2005; 26: 802–10.
30. Wandless I, Narang HK, Evans JG. Rotavirus infection in elderly patients. J Clin Pathol 1980; 33: 905.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 139
31. Pirnat N, Lu`nik Bufon T, [kerl M. Nadzor epidemiolo{kega dogajanja v domovih za ostarele v Sloveniji. In: Berger T, Dobeic M, Vudrag M, eds. Preventiva pred {irjenjem zoonoz in drugih nalezljivih bolezni v okolju: zbornik
povzetkov referatov. Ljubljana: Slovenska veterinarska zveza, Sekcija za DDD in higieno okolja, Zavod za zdravstveno varstvo, Slovensko dru{tvo za bolni{ni~no higieno; 2004. p. 11–2.
32. Lemp GF, Woodward WE, Pickering LK, et al. The relationship of staff to the incidence of diarrhea in day-care
centers. Am J Epidemiol 1984; 120: 750–8.
33. Collet J-P, Burtin P, Bossard N, et al. Type of day-care setting and risk of repeated infections. Pediatrics 1994;
94: 997–9.
34. Lundgren O, Svensson L. Pathogenesis of rotavirus diarrhea. Microb Infect 2001; 3: 1145–56.
35. Van R, Marrow AL, Reves RR, et al. Environmental contamination in child day-care centers. Am J Epidemiol 1991;
133: 460–70.
36. Laborde DJ, Weigle KA, Weber DJ, et al. Effect of fecal contamination on diarrheal illness rates in day-care centers. Am J Epidemiol 1993; 138: 243–55.
37. Van R, Vun CC, Morrow AL, et al. The effect of diaper type and overclothing on fecal contamination in day-care
centers. JAMA 1991; 265: 1840–4.
38. Ekanem EE, DuPont HL, Pickering LK, et al. Transmission dynamic of enteric bacteria in day-care centers. Am
J Epidemiol 1983; 118: 562–72.
39. Taylor MB, Marx FE, Grabow OK. Rotavirus, astrovirus and adenovirus associated with an outbreak of
gastroenteritis in a South African child care centre. Epidemiol Infect 1997; 119: 227–30.
40. Polj{ak - Prijatelj M, Frelih T, Zim{ek J, et al. Kalicivirusi – povzro~itelji epidemi~nega gastroenteritisa pri otrocih v vrtcu – izku{nje v Sloveniji. Zdrav Vestn 2001; 70: 619–22.
41. Feldmeier H. Norovirus infections on cruise ships – a medical challenge. ESCMID News 2007 (02): 34–5.
139
crevesne.qxd
140
2.11.2007
8:13
Page 140
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 141
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 141–147
Janez Tomaì~1, Nina Gori{ek Miksi}2, Jernej Logar3
Driska pri bolnikih, okuènih s HIV
Diarrhea in Patients Infected with HIV
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: HIV oku`be, driska, enterokolitis
[tevilni bolniki, okuèni s HIV, imajo ~revesne teàve, med katerimi je najpogostej{a driska,
ki prizadene skoraj vsakega takega bolnika. Pogosto gre le za prehodne teàve, ki lahko spontano izzvenijo. Kadar pa zaradi driske pride do izgube telesne teè, utrujenosti in iz~rpanosti
ali bolezen vpliva na bolnikove dnevne aktivnosti, tak bolnik obi~ajno obi{~e zdravnika. Ve~inoma drisko povzro~ijo zdravila ali razli~ni mikroorganizmi.
ABSTRACT
KEY WORDS: HIV infections, diarrhea, enterocolitis
Many HIV infected patients have gastrointestinal complications. Diarrhea is the most common gastrointestinal symptom, affecting almost every person with HIV. In some cases, the
diarrhea may come and go without causing significant problems. However, when diarrhea
is causing weight loss, fatigue, or altering patient's daily activities, he/she will probably find
himself going to the doctor. Diarrhea is mostly medication related or pathogen related.
1
Prof. dr. Janez Tomaì~, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vro~inska stanja, Klini~ni center Ljubljana,
Japljeva 2, Ljubljana.
2
mag. Nina Gori{ek Miksi}, dr. med., Oddelek za infekcijske bolezni in vro~inska stanja, Splo{na bolnica
Maribor, Ljubljanska 5, Maribor.
3 prof. dr. Jernej Logar, univ.dipl.biol. In{titut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta Univerze
v Ljubljani, Zalo{ka 4, Ljubljana.
141
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 142
J. TOMA@I^, N. GORI[EK MIKSI], J. LOGAR DRISKA PRI BOLNIKIH, OKU@ENIH S HIV
UVOD
Skoraj vsaka oseba, okuèna s ~love{kim
virusom imunske pomanjkljivosti (HIV), ima
prej ali slej teàve zaradi driske. Lahko gre le
za prehodne teàve, kadar pa zaradi driske
pride do izgube telesne teè, iz~rpanosti ali
bolezen vpliva na bolnikove dnevne aktivnosti, tak bolnik obi~ajno obi{~e zdravnika (1, 2).
Pri klini~nem delu je koristno bolnike
z drisko razvrstiti na tiste z akutno drisko (tri
ali ve~ odvajanj mehkega ali teko~ega blata,
ki traja od tri do deset dni), ki ve~inoma hitro
potrebujejo zdravni{ko pomo~ (tabela 1, slika 1), in tiste s kroni~no drisko (driska je
prisotna vsaj en mesec) (tabela 2, slika 2). Bolnike z drisko je koristno razvrstiti tudi na tiste
z relativno ohranjenim imunskim sistemom
(> 250 celic CD4/mm3) in tiste z oslabljenim
imunskim sistemom (< 250 celic CD4/mm3).
Pri prvi skupini bolnikov oku`be etiolo{ko la`je opredelimo, saj nas do diagnoze pogosto
pripeljejo mikrobiolo{ke preiskave blata.
La`je jih tudi zdravimo. Pogosto gre za samozajezitvene bolezni. Pri drugi skupini bolnikov
pa so povzro~itelji drisk pogosto malo virulentni mikroorganizmi, bolniki imajo zelo
izraène simptome in znake bolezni ter so
shuj{ani. Pri teh bolnikih povzro~itelja driske
navadno ne moremo ugotoviti samo s preiskavami blata, te`je je tudi zdravljenje (3, 4).
Tabela 1. Akutna driska pri bolnikih z AIDS-om (19). * Pogostost povzro~iteljev akutne driske pri bolnikih z AIDS-om, TMP/SMX – trimetoprim
s sulfametoksazolom.
142
Povzro~itelj
Pogostost*
Klini~na slika
Diagnoza
Zdravljenje
Campylobacter
jejuni
4–8 %
Koprokultura.
Eritromicin 500 mg/6 ur,
per os, 5 dni.
Clostridium
difficile
10–15 %
Dokaz prisotnosti toksina
v blatu.
Endoskopija:
psevdomembranozni kolitis,
kolitis ali normalen izvid.
enteri~ni virusi
15–30 %
Vodena driska s primesjo
krvi, vro~ina.
Pojavi se ne glede na
koncentracijo celic CD4.
Vodena driska, pogosto vro~ina
in levkocitoza, praviloma je
bolnik pred tem prejemal
antibiotike, zlasti klindamicin,
ampicilin ali cefalosporine.
Vodena driska, akutni potek,
vendar pri 1/3 bolnikov
preide v kroni~no drisko.
Razli~ni neinfekcijski vzroki.
Izklju~i sindrom
razdra`ljivega ~revesja,
prehranske vzroke in
zdravila.
Vodena driska, vro~ina, kr~i.
Prekiniti antibioti~no zdravljenje,
~e stanje dopu{~a. Metronidazol
400 mg/8 ur, per os, 10–14 dni,
ali vankomicin 125 mg/6 ur,
per os, 10–14 dni.
Antiperistalti~no zdravljenje
je kontraindicirano!
Podporno zdravljenje.
idiopatska driska 25–40 %
Salmonella spp.
5–15 %
Shigella spp.
1–3 %
Yersinia spp.
–
Vodena driska ali krvava stolica,
vro~ina. Pojavi se ne glede
na koncentracijo celic CD4.
Vodena driska.
Dokaz virusov v blatu:
ELISA test in elektronska
mikroskopija.
Negativni izvidi preiskav:
koprokultura, pregled
blata na ciste in jaj~eca
parazitov in C. difficile
toksin.
Koprokultura, hemokulture.
Koprokultura.
Koprokultura.
Huda akutna driska:
ciprofloksacin 500 mg/12 ur,
per os, 5 dni,
± metronidazol 400 mg/8 ur,
per os.
Ciprofloksacin 500 mg/12 ur,
per os, 14 dni, ali
TMP/SMX 2–4 tbl./12 ur,
14 dni, ali
Cefotaksim 2 g/8 ur, iv.
Zdravljenje lahko v~asih traja
tudi ve~ kot 4 tedne.
Ciprofloksacin 500 mg/12 ur, 3 dni,
ali TMP/SMX 2 tbl./12 ur, 3 dni.
TMP/SMX 2 tbl./12 ur, 14 dni,
ali ciprofloksacin 500 mg/12 ur
14 dni, ali doksiciklin +
aminoglikozid ob bakteriemiji.
crevesne.qxd
Diagnoza
Zdravljenje
Cryptosporidium spp.
10–30 %
Pregled blata z razli~nimi barvanji prikaè oociste velikosti
4–6 µm.Dokaz kriptosporidijev v blatu s PCR-metodo.
Cyclospora
cayetanensis
virus citomegalije
<1%
Enteritis, vodena driska, vro~ina (variabilna), malabsorbcija,
huj{anje, velika koli~ina blata z bole~inami v trebuhu,
nihajo~i simptomi nekaj mesecev. Pojavi se pri bolnikih
s koncentracijo CD4 < 200, pri CD4 < 150 je lahko
bolezen kroni~na ali rekurentna.
Enteritis, vodena driska. Pojavi se pri bolnikih s CD4 < 100.
Paromomicin 1000 mg/12 ur, per os ali 500 mg/12 ur, 7 dni
(u~inkovitost zdravljenja vpra{ljiva), ali nitazoksanid 1000 mg/dan
ali azitromicin 500 mg/dan + paromomicin (glej odmerke zgoraj),
vsaj 4 tedne. Najbolj{i rezultat zdravljenja omogo~a HAART. Prehranska
podpora → v~asih je potrebna tudi parenteralna prehrana.
TMP/SMX 2 tbl./12 ur, 3 dni.
Entamoeba hystolitica
1–3 %
Gardia lamblia
1–3 %
idiopatska driska
(brez izoliranega
povzro~itelja)
20–30 %
Isospora belli
1–3 %
15–40 %
Mikrosporidia: Entero- 15–30 %
cytozoon bieneusi,
Encephalitozoon
intestinalis
10–20 %
Mycobacterium
avium complex
Pregled blata na parazite: podoben izgled oocist kot
Cryptosporidium spp.
Kolitis in/ali enteritis, krvava ali vodena driska, kr~i, vro~ina. Biopsija ~revesne sluznice prikaè znotrajjederna inkluzijska
Povzro~i lahko perforacijo, krvavitve, toksi~ni megakolon,
telesa z okoli{kim vnetjem, vaskulitis, kvantitativni
ulceracije. Bolezen se pojavi pri bolnikih s CD4 < 50.
PCR v krvi.
Kolitis, krvavo blato, kr~i. Ve~ina bolnikov je asimptomatskih Pregled blata na trofozoite in ciste, IHA.
nosilcev. Pojavi se ne glede na koncentracijo celic CD4.
Enteritis, vodena driska ± malabsorbcija, napihnjenost.
Nativni pregled blata ali duodenalnega soka ali pregled
Pojavi se ne glede na koncentracijo celic CD4.
z dodatkom lugola.
Obi~ajno manj obilna driska, ki izzveni spontano ali ob
Z obi~ajnimi preiskavami izklju~imo morebitne povzro~itelje
jemanju antiperistaltikov, zna~ilno ni povezana s pomembno oz. vzroke driske (koprokultura, endoskopija).
izgubo telesne teè in pogosto mine spontano.
Biopsija ~revesne sluznice prikaè atrofijo vilusov. Te histolo{ke
spremembe ne pojasnijo driske, saj jih najdemo tudi pri
asimptomatskih bolnikih, okuènih s HIV. Pri bolnikih
s persistentno obilno drisko (brez potrjenega povzro~itelja)
moramo pomisliti na Kaposijev sarkom ali limfom.
Enteritis, vodena driska, redko vro~ina, malabsorbcija,
Prepoznovanje oocist v blatu, barvanje lahko po Ziehl-Neelsenu.
huj{anje. Obolenje se pojavi pri bolnikih s CD4 < 100.
Enteritis, vodena driska, remitentno obolenje v obdobju
Posebno trikromsko barvanje opisano v N Engl J Med 1992;
mesecev, malabsorbcija, huj{anje.
326: 161., elektronska mikroskopija.
Obolenje se pojavi pri bolnikih s CD4 < 100.
Enteritis, vodena driska, vro~ina in huj{anje pogosto,
difuzne bole~ine v trebuhu v pozni fazi.
Obolenje se pojavi pri bolnikih s CD4 < 50.
Osamitev mikobakterij v hemokulturi; biopsija sluznice lahko
prikaè spremembe podobne Whipplovi bolezni, vendar
dokaèmo bacile z barvanjem po Ziehl-Neelseenu.
Valganciklovir 900 mg/12 ur, per os, 3 tedne, nato 900 mg/dan ali
ganciklovir 5 mg/kg/12 ur, iv., 2–3 tedne, nato 5 mg/kg/dan
ali foskarnet 40–60 mg/kg/8 ur, iv., 2 tedna, nato 90 mg/kg/dan.
Metronidazol 400 mg/8 ur, per os, 5–10 dni, + jodokvinol
650 mg/12 ur, 20 dni, ali metronidazol + paromomycin
500 mg/12 ur, per os, 7 dni.
Metronidazol 400 mg/8 ur, per os, 10 dni.
Podporna terapija: loperamid, prehranska podpora.
TMP/SMX 4 tbl./12 ur, 2–4 tedne, pirimetamin 50–75 mg/dan
per os + levkovorin 5–10 mg/dan, 1 mesec.
E. intestinalis: albendazol 400–800 mg/12 ur, per os,
ali metronidazol 400 mg/8 ur, per os, 3 ali ve~ tednov.
E. bieneusi: fumagilin 60 mg/dan, per os, 14 dni.
Klaritromicin 500 mg/12 ur + etambutol 15 mg/kg/dan; azitromicin
500 mg/dan + etambutol 15 mg/kg/dan ± rifabutin 300 mg/dan.
Pozor – interakcija med rifabutinom in NNRTI in PI!
Page 143
Klini~na slika
8:13
Pogostost
2.11.2007
Povzo~itelj
Tabela 2. Kroni~na driska pri bolnikih s AIDS-om (19). HAART – zelo u~inkovito protiretrovirusno zdravljenje (angl. highly active antiretoviral therapy), TMP/SMX – trimetoprim s sulfametoksazolom, PCR – veri`na reakcija s polimerazo, IHA – indirektna hemaglutinacija, PI – zaviralci proteaz, NNRTI – nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze.
143
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 144
Povzro~itelji drisk pri osebah, okuènih
s HIV, so lahko mikroorganizmi, ki niso specifi~no povezani s HIV oku`bo: Salmonella
spp., Shigella spp., Campylobacter jejuni, Gardia
intestinalis, Entameba histolytica itd. Najpogostej{i povzro~itelji, ki se pojavljajo pri osebah
z imunsko pomanjkljivostjo, povezano z oku`bo HIV, pa so: netuberkulozne mikobakterije,Cryptosporidium spp., virus citomegalije
(CMV), Isospora belli, mikrosporidiji, HIV
itd. (5–9).
BOLEZNI TANKEGA ^REVESA
(ENTERITIS)
144
Bolezni tankega ~revesa se obi~ajno kaèjo
s pogostim odvajanjem velike koli~ine teko~ega
blata, s kr~i, z bole~inami v trebuhu, predvsem okrog popka, in z napenjanjem. Apetit
je obi~ajno ohranjen, vendar pride postopoma do izgube telesne teè. Bolnik ima lahko
zvi{ano telesno temperaturo, ni pa nujno.
Ti bolniki pogosto ne prena{ajo laktoze in
slabo prebavljajo mle~ne izdelke. V diagnostiki najprej naredimo mikrobiolo{ke preiskave
blata. Z direktno mikroskopijo in kultiviranjem pregledamo vsaj tri vzorce blata. Z virolo{kimi preiskavami pregledamo tudi bris
zadnjika. ê v blatu ne najdemo mikroorganizmov, nekateri avtorji priporo~ajo endoskopijo tankega ~revesa s pregledom ~revesne
vsebine in biopsijo tankega ~revesja, {e posebno, ~e pri~akujemo tudi patologijo v poìralniku in èlodcu. Drugi se najprej odlo~ijo za
sigmoidoskopijo/koloskopijo z odvzemom tkiva in ob negativnem izvidu nadaljujejo z endoskopsko preiskavo tankega ~revesja (3–5).
BOLEZNI KOLONA (KOLITIS)
Pri kolitisu bolniki zelo pogosto, tudi do 30-krat
dnevno, odvajajo manj{e koli~ine teko~ega
blata s primesmi sveè krvi in/ali sluzi. Navadno kr~i in bole~ine v trebuhu niso izrazite,
bole~ine so predvsem v spodnjem delu trebuha. Bolnik mora zelo na hitro odvajati,
odvajanje pa je pogosto zelo bole~e in v~asih
bolniku blato celo uide. ^revesne teàve lahko
spremljajo obdobja zvi{ane telesne temperature, hitro huj{anje in splo{no slabo po~utje.
Pri bolnikih, okuènih s HIV, so povzro~itelji kolitisa obi~ajno: CMV, Cryptosporidium
spp., Shigella spp., E. histolytica in C. jejuni.
Redko so povzro~itelji virusi iz druìne herpesvirusov, ali se pojavijo v sklopu Kaposijevega sarkoma.
Diagnozo postavimo z mikrobiolo{kimi
preiskavami blata, sigmoidoskopijo/kolonoskopijo z biopsijami in v~asih s slikovnimi
preiskavami z uporabo ra~unalni{ke tomografije (CT) ali barijevega kontrasta.
Bolezni zadnjika povzro~ajo: klamidija,
Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidium,
CMV ali drugi virusi druìne herpesvirusov.
Spremljajo jih bole~ine v zadnjiku, odvajanja
blata s primesjo gnoja in/ali driska. Za diagnozo so potrebni brisi zadnjika. Vedno moramo
diferencialno diagnosti~no pomisliti tudi na
karcinom zadnjika ali kolona (3–5).
POVZROÎTELJI DRISKE
PRI BOLNIKIH, OKU@ENIH
S HIV
Povzro~itelji driske so razli~ni mikroorganizmi, kot so bakterije (Salmonella spp., Shigella spp., C. jejuni, Clostridium difficile, Vibrio
spp., Yersinia enterocolitica, Echerichia coli O157,
netuberkulozne mikobakterije), virusi (CMV,
adenovirusi, drugi virusi druìne herpesvirusov, astrovirusi, pikornavirusi, kalicivirusi,
HIV), praìvali (E. histolytica, Cryptosporidium
spp., I. belli, Cyclospora cayetanesis, mikrosporidiji) ali glive (Crytpcococcus spp., Histoplasma capsulatum). Pogosto drisko povzro~a
so~asno ve~ mikroorganizmov, zato se ne smemo zadovoljiti le z dokazom enega povzro~itelja (5–8).
ê ne odkrijemo mikrobiolo{kega povzro~itelja driske, sta lahko vzrok bakterijsko
prera{~anje v tankem ~revesju ali motnje
~revesne peristaltike. Driske pri bolnikih,
okuènih s HIV, lahko povzro~ijo skoraj vsa
protiretrovirusna zdravila, posebno {e nekatera zdravila, ki spadajo v skupino zaviralcev
proteaze (10–12). V~asih bolniki uìvajo
pretirane koli~ine u~inkovin, ki delujejo odvajalno, npr. vitamin C in zdravila, ki vsebujejo
veliko laktoze ali sorbitola. Driska je lahko
odraz sistemske oku`be (sepsa). Lahko jo
povzro~ajo tudi rakave bolezni (npr. Kaposijev sarkom, limfom) (13).
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 145
> 250 celic CD4/mm3
< 250 celic CD4/mm3
V zadnjem ~asu bolnik
ni prejemal antibiotikov
ali drugih zdravil.
Antibioti~no zdravljenje
v zadnjih 3 tednih.
Driska, ki traja > 1 dan, vro~ina, krvavo
blato in/ali izguba telesne teè.
Bolnik primerno hidriran,
afebrilen, brez izgube
telesne teè, vodena driska.
Prekini antibioti~no
zdravljenje; dolo~i prisotnost
C. difficile toksina v blatu.
Koprokultura → 1 ×.
Pregled blata na parazite → 3 ×.
Pregled blata na acidorezistentne
bacile → 2 ×.
Hemokulture → 2 ×.
Izpostavljenost antibiotikom: dokazovanje
C. difficile toksina → 2 ×.
Opazovanje ± antiperistalti~na
zdravila.
Simptomi
vztrajajo.
Simptomi
izzvenijo.
Dokaz toksina
negativen.
Dokaz toksina
pozitiven.
Razmisli o zdravljenju:
metronidazol ali vankomicin,
per os.
Diagnoza
ni jasna.
Mikrobiolo{ka analiza blata (Salmonella, Shigella,
C. jejuni) + pregled blata na ciste in jaj~eca parazitov.
Salmonella, Shigella,
C. jejuni,
paraziti.
Zdravi.
Negativen izvid
in hudi simptomi.
Potrjen
povzo~itelj driske.
145
Hudi simptomi.
Izkustveno zdravljenje s kinoloni.
Blagi simptomi.
Zdravljenje.
Opazovanje.
Simptomi vztrajajo: endoskopski pregled in/ali CT trebuha.
Slika 1. Diagnosti~ni algoritem pri bolnikih z akutno drisko. C. difficile – Clostridium difficile, C. jejuni – Campylobacter jejuni, CT – ra~unalni{ka
tomografija
Diagnosti~ni pristop
Specifi~ni simptomi in znaki (pogostnost
odvajanja in koli~ina blata, njegova barva,
primesi krvi ali sluzi, prisotnost in mesto
bole~ine itd.) nakazujejo, ali je izvor driske
v zgornjih ali v spodnjih predelih ~revesne
poti. Diagnosti~na pristopa pri akutni (slika 1)
ali kroni~ni driski (slika 2) se razlikujeta.
V~asih lahko povzro~itelja osamimo iz blata.
Potrebni so vsaj trije vzorci blata, mikrobiologa pa moramo tudi opozoriti, da gre za
specifi~nega bolnika, pri katerem pri~akujemo
neobi~ajne mikroorganizme. Blato je treba
pregledati tudi na jaj~eca in ciste parazitov (4–8, 14, 15).
ê iz blata povzro~itelja ne osamimo, je
treba napraviti sigmoidoskopijo/kolonoskopijo in/ali endoskopijo tankega ~revesja. Ko
po{ljemo biopti~ni material, moramo patologa
opozoriti, katere specifi~ne mikroorganizme
pri~akujemo, saj so za dolo~ene povzro~itelje potrebna posebna barvanja.
V~asih je potrebna tudi rentgenolo{ka
kontrastna preiskava z barijem (barij bolnik
zauìje ali pa ga apliciramo v zadnji del ~revesja) in CT-preiskava trebuha (6).
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 146
Preglej in oceni zdravila, ki jih bolnik prejema.
Prekini zdravljenje z zdravili, ki bi lahko
povzor~ala drisko ± dolo~i C. difficile
toksin + antibioti~no zdravljenje
ob hudih simptomih.
Driske ne povzro~ajo zdravila.
ê vro~ina hemokulture
(bakterije in mikobakterije)
Afebrilen, negativne
hemokulture
Izbolj{anje.
Zmerni simptomi:
simptomatsko zdravljenje*.
Brez izbolj{anja.
Izbolj{anje.
Brez izbolj{anja ali
napredovanje teàv
1. Analiza blata: pregled na ciste in jaj~eca parazitov (2 ×), posebna barvanja (2 ×), koprokultura (2 ×), dokaz toksina
C. difficile v vzorcih blata, dokaz mikrosporidijev.
2. Vro~ina: hemokulture (bakterije, mikobakterije).
Mikrosporidiji.
Koprokultura:
Salmonella, Shigella,
C. jejuni.
Dokaz
C. difficile
toksina.
Izolacija
mikobakterij
v hemokulturi.
Isospora belli,
Cyclospora spp.,
E. histolytica,
Gardia lamblia
Cryptosporidium
spp.
Simptomatsko
zdravljenje* ±
albendazol.
Antibioti~no
zdravljenje.
Metronidazol
ali vankomicin
per os
ali opazovanje.
Zdravljenje.
Protimikrobno
zdravljenje.
Simptomatsko
zdravljenje* ±
paromomicin.
146
Simptomi vztrajajo ali se slab{ajo, povzro~itelj je eradiciran.
Endoskopija: ezogafogastroduodenoskopija (EDGS) ali kolonoskopija,
odlo~itev glede na klini~no sliko in laboratorijske izvide.
Kr~i, vro~ina, prisotnost krvi v blatu.
Kolonoskopija:
1. histopatolo{ki pregled biopsije,
2. barvanje biopsije na CMV.
Brez diagnoze.
Negativna analiza
blata.
Vodena driska, brez kr~ev, brez krvi v blatu.
Endoskopija zgornjih porebavil:
1. rutinski histopatolo{ki pregled,
2. kultura aspirata tankega ~revesja (~e je mo`no),
3. EM za odkrivanje mikrosporidijev, ~e nismo dokazali drugega
vzroka, barvanje biopti~nega vzorca za dokaz CMV.
Slika 2. Diagnosti~ni algoritem pri bolnikih s kroni~no drisko (< 300 CD4 celic/mm3). *Simptomatsko zdravljenje: pogosti majhni
obroki, blag dietni reìm, antiperistaltiki (stopnjevanje po potrebi od loperamida do opijeve tinkture ali okreotida), EM – elektronska
mikroskopija, CMV – virus citomegalije, C. difficile – Clostridium difficile, C. jejuni – Campylobacter jejuni.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 147
Zdravljenje driske
ZAKLJUÊK
Prvo pravilo zdravljenja driske pri okuènih
s HIV je odstranitev osnovnega vzroka bolezni. V~asih so to protiretrovirusna ali druga
zdravila, ki jih moramo zato ~im prej ukiniti. ê osamimo povzro~itelja driske, bolnika
zdravimo z ustreznim protimikrobnim zdravilom (tabela 1 in tabela 2). Ko to ni mogo~e,
se zate~emo k simptomatskemu zdravljenju.
Najpogosteje uporabimo loparemid, nekateri pa svetujejo tudi uporabo nesteroidnih
antirevmatikov (npr. ibuprofen, indometacin),
opiatov (npr. opijevo tinkturo) in u~inkovine
oktreoid, ki jo dajemo v obliki podko`nih
injekcij (16–18).
Pri bolnikih, ki so okuèni s HIV, je driska zelo
pogosta, pri bolnikih z aidsom pa je prisotna celo v 80 %. Najpogostej{i vzrok drisk
(v 60–80 %) je oku`ba z razli~nimi mikroorganizmi. Pri bolnikih, ki imajo {e ohranjen
imunski sistem, je diagnostika in zdravljenje enostavnej{e in uspe{nej{e. Pri bolnikih
z imunsko pomanjkljivostjo pa je diagnostika bolj zapletena, zdravljenje je te`je, tako da
nam v~asih ostane na voljo le t. i. simptomatska pomo~.
LITERATURA
1. Gastrointestinal complications. In: Bartlett JG, Gallant JE. Medical management of HIV infection. Baltimore,
Maryland: Johns Hopkins Medicine Health Publishing Business Group; 2004. p. 362–71.
2. Dandekar S. Pathogenesis of HIV in the gastrointestinal tract. Curr HIV/AIDS Rep 2007; 4: 10–5.
3. Wiwanitkit V. Intestinal parasite infestation in HIV infected patients. Curr HIV Res 2006; 4: 87–96.
4. Lewthwaite P, Gill GV, Hart CA, et al. Gastrointestinal parasites in the immunocompromised. Curr Opin Infect
Dis 2005; 18: 427–35.
5. Wilcox CM. Gastrointestinal manifestations of AIDS. Nutr Clin Pract 2004; 19: 356–64.
6. Reeders JW, Yee J, Gore RM, et al. Gastrointestinal infection in the immunocompromised (AIDS) patient.
Eur Radiol 2004; 14 Suppl 3: S84–102.
7. Guiguet M, Furco A, Tattevin P, et al. HIV-associated Isospora belli infection: incidence and risk factors in the
French Hospital Database on HIV. HIV Med 2007; 8: 124–30.
8. Didier ES, Weiss LM. Microsporidiosis: current status. Curr Opin Infect Dis. 2006; 19: 485–92.
9. Batman PA, Kotler DP, Kapembwa MS, et al. HIV enteropathy: crypt stem and transit cell hyperproliferation
induces villous atrophy in HIV/Microsporidia-infected jejunal mucosa. AIDS 2007; 21: 433–9.
10. Torre D, Speranza F, Martegani R. Impact of highly active antiretroviral therapy on organ-specific manifestations of HIV-1 infection. HIV Med. 2005; 6: 66–78.
11. Vemuri S, Bratberg J, Burke K, et al. Truvada intolerance. AIDS 2007; 21: 382–3.
12. Sestak K. Chronic diarrhea and AIDS: insights into studies with non-human primates. Curr HIV Res 2005;
3: 199–205.
13. Kahl P, Buettner R, Friedrichs N, et al. Kaposi's sarcoma of the gastrointestinal tract: report of two cases and
review of the literature. Pathol Res Pract 2007; 203: 227–31.
14. Chalasani N, Wilcox CM. Gastrointestinal hemorrhage in patients with AIDS. AIDS Patient Care 1999; 13: 343–6.
15. Lew E, Dieterich D, Poles M, et al. Gastrointestinal emergencies in the patient with AIDS. Crit Care Clin 1995;
11: 531–60.
16. Huang DB, Zhou J. Effect of intensive handwashing in the prevention of diarrhoeal illness among patients with
AIDS: a randomized controlled study. J Med Microbiol 2007; 56: 659–63.
17. Abubakar I, Aliyu SH, Arumugam C, et al. Treatment of cryptosporidiosis in immunocompromised individuals:
systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2007; 63: 387–93.
18. Farthing MJ. Treatment options for the eradication of intestinal protozoa. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3: 436–45.
19. Gompf SG. Gastrointestinal manifestation in HIV. In: Beal J, Orrick J, Kimberly O, et al. HIV/aids Primary Care
Guide. Croun House Publishing; 2006. p. 203–10.
147
crevesne.qxd
148
2.11.2007
8:13
Page 148
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 149
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 149–155
Rok Orel1
Probiotiki in njihova vloga
pri ~revesnih oku`bah
Probiotics and Their Role in Intestinal Infections
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: driska, enterokolitis, probiotiki
Probiotiki so ìvi ali mrtvi mikroorganizmi, njihovi deli ali produkti, katerih uìvanje ima koristne
u~inke na zdravje. Veliko raziskav je prou~evalo njihovo uporabo za zdravljenje in prepre~evanje ~revesnih oku`b.
[tevilne raziskave in metaanalize rezultatov so pokazale, da uporaba probiotikov pri akutnih driskah v povpre~ju skraj{a trajanje za kak{en dan, da je uspe{nost ve~ja pri otrocih in
pri visokem odmerku probiotikov, da je zdravljenje drisk, ki jih povzro~ajo virusi, zlasti rotavirusi, uspe{nej{e, medtem ko je uspe{nost pri bakterijskih infekcijah bolj vpra{ljiva, ter da
se je med preizku{enimi probioti~nimi sevi kot najve~krat u~inkovit izkazal Lactobacillus rhamnosus GG. êprav rezultati nekaterih raziskav kaèjo, da lahko s probiotiki tudi prepre~ujemo
in ne le zdravimo ~revesne oku`be, pa je teh dokazov zaenkrat razmeroma malo.
Kar 20–60 % turistov iz razvitih delov sveta, ki potujejo v deèle v razvoju, zboli z znaki
driske. êprav so izsledki nekaterih raziskav o mo`nostih prepre~evanja driske na potovanjih obetavni, pa bo glede na nasprotujo~e si izsledke raziskav potrebnih ve~ klini~nih dokazov,
da bi se probiotike priporo~alo kot rutinsko za{~ito.
Pri zdravljenju z antibiotiki se zaradi vpliva na ~revesno mikrofloro pri 5–39 % bolnikov
pojavi driska. [tevilne raziskave in dve metaanalizi njihovih rezultatov kaèjo, da uporaba
probiotikov, zlasti glive Saccharomyces boulardii in nekaterih bakterij iz rodu Lactobacillus,
pomembno znià pogostnost pojavljanja drisk ob zdravljenju z antibiotiki. Najpomembnej{i povzro~itelj najte`jih oblik driske ob jemanju antibiotikov je Clostridium difficile. @al doslej
opravljene raziskave ne ponujajo dovolj dokazov, da bi lahko priporo~ali rutinsko rabo probiotikov za prepre~evanje drisk zaradi infekcije s C. difficile.
ABSTRACT
KEY WORDS: diarrhea, enterocolitis, probiotics
Probiotics are live or non-viable micro-organisms, their cell components or products that when
ingested have beneficial effect on human health. The majority of research work is done on
their effect on therapy and prevention of gastrointestinal infections.
Many clinical trials and meta-analyses of their results proved that probiotic use in acute
diarrhea shortens episodes of diarrhea by approximately one day, and that their efficacy is
better in children than in adults, increase with higher doses, and is higher in diarrhea caused
by viruses, especially rotaviruses, than those caused by bacteria. Lactobacillus rhamnosus GG
is the most studied probiotic in acute diarrhea. Although some results point to the possibility of effective prophylaxis of diarrhea with probiotics, the evidence is still scarce.
1
Doc. dr. Rok Orel, dr. med., Klini~ni center Ljubljana, Pediatri~na klinika Ljubljana, Slu`ba za gastroenterologijo, Vrazov trg 1, 1000 Ljubljana.
149
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 150
R. OREL PROBIOTIKI IN NJIHOVA VLOGA PRI ^REVESNIH OKU@BAH
Twenty to 60% of travellers from developed countries to developing countries exprience
traveller's diarrhea. Although the results of probiotic use for the prevention of traveller's diarrhea are promising, they are also too conflicting to draw out any conclusion for routine use
of probiotics.
During antibiotic treatment, approximately 5% to 39% of patients suffer from of antibiotic-associated diarrhea as a resault of changes in normal intestinal bacterial microflora. Many
clinical trials as well as meta-analyses of their results have shown, that the preventive use of
probiotics, especially with the yeast Saccharomyces boulardii and Lactobacillus species, significantly decreases the risk for antibiotic-associated diarrhea. Clostridium difficile is the most
important causative agent. Unfortunately, the results of clinical studies do not provide enough
evidence for routine use of probiotics in the prevention of C. difficile diarrhea.
UVOD
150
Probiotiki so ìvi mikroorganizmi, katerih uìvanje ima koristne u~inke na zdravje. Ker so
nekatere raziskave pokazale, da lahko v~asih
tudi uìvanje mrtvih mikroorganizmov ali njihovih produktov koristi zdravju, nekateri
predlagajo, da bi definicijo probiotikov raz{irili (1). U~inke probiotikov pripisujejo njihovi
sposobnosti, da lahko stabilizirajo sestavo
~revesne bakterijske mikroflore, zmanj{ujejo
prehodnost t. i. ~revesne pregrade, prepre~ujejo kolonizacijo ~revesa z mikroorganizmi, ki
povzro~ajo bolezni, pospe{ujejo razgradnjo
prehranskih in bakterijskih antigenov, zvi{ujejo u~inkovitost ~revesnega imunskega sistema
in uravnavajo razmerje med njegovimi proin protivnetnimi odzivi (2).
Danes se probiotiki uporabljajo na veliko podro~jih: pri prepre~evanju in zdravljenju
~revesnih oku`b, pri kroni~nih vnetnih ~revesnih boleznih, pri funkcionalnih prebavnih
motnjah (npr. sindromu razdra`ljivega ~revesa), pri oku`bah rodil in se~il, za dvig splo{ne
odpornosti organizma, pri prepre~evanju
raka, pri prepre~evanju in zdravljenju alergijskih bolezni in pri uravnavanju presnove.
Akutna driska
^revesne oku`be tudi v 21. stoletju predstavljajo pomemben zdravstveni problem.
V deèlah v razvoju so driske zaradi oku`b
z mikroorganizmi, kot so Vibrio cholerae, Shigella, enterotoksi~ni sevi Escherichie coli,
Campylobacter in rotavirusi, {e zmeraj vodilni vzrok umrljivosti, predvsem med otroki.
Tudi v razvitih deèlah so infekcijske driske
pomemben vzrok obolevnosti. Tako npr.
v ZDA letno zabeleìjo od 21 do 37 milijonov
primerov akutne driske (3). Probiotiki se
uporabljajo tako za zdravljenje infekcijskih
drisk kot tudi za njihovo prepre~evanje.
Prav zdravljenje akutnih ~revesnih oku`b
s probiotiki je tisto podro~je njihove uporabe, ki je bilo v preteklosti najbolj prou~evano.
Objavljena je bila vrsta kakovostnih dvojno
slepih, s placebom kontroliranih klini~nih
raziskav, ki so bile povzete v {tirih metaanaliti~nih raziskavah.
V najnovej{i metaanalizi Allena in sodelavcev (4) je bilo zajetih 23 raziskav, v katerih
je bilo vklju~enih 1917 udeleèncev, od tega
1449 otrok in 352 odraslih. Preiskovali so ve~inoma u~inke probioti~nih sevov iz rodov
Lactobacillus in Bifidobacterium, razen v dveh
raziskavah, kjer so uporabili probioti~ne
pripravke z glivo Saccharomyces boulardii.
Raziskave so se med seboj zelo razlikovale tudi
v koli~ini mikroorganizmov, ki so jih dajali,
{tevilu in pogostnosti odmerkov, na~inu dajanja in trajanju zdravljenja. Kljub velikim
razlikam med posameznimi raziskavami so
rezultati ve~ine raziskav pokazali, da je bilo
zdravljenje s probiotiki statisti~no zna~ilno
uspe{nej{e od zdravljenja s placebom. Zdruèni rezultati raziskav so pokazali, da je bilo
pri zdravljenju s probiotiki relativno tveganje, da bi bolniki po treh dneh zdravljenja {e
imeli drisko, pomembno manj{e (relativno
tveganje: 0,66, 95 % interval zaupanja od 0,55
do 0,77) in da se je trajanje driske skraj{alo
v povpre~ju za 30,5 ur (95 % interval zaupanja: od 18,5 do 42,5 ur).
V metaanalizi Szajevske in Mrukowicza (5), ki je vklju~evala le raziskave pri otrocih,
je bilo zajetih 10 klini~nih raziskav. Tudi ta
analiza je pokazala, da se relativno tveganje
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 151
za drisko po treh dneh zdravljenja s probiotiki pomembno zmanj{a (relativno tveganje
0,43, 95 % interval zaupanja od 0,34 do 0,53).
Zanimivo pa je, da so med razli~nimi probioti~nimi pripravki kot zares u~inkoviti izkazali
le tisti, ki so vsebovali Lactobacillus rhamnosus
sev GG in to zlasti pri zdravljenju gastroenteritisa, ki so ga povzro~ili rotavirusi. Ob uporabi
probiotikov je rotavirusna driska v povpre~ju trajala 24,8 ur manj kot ob uporabi placeba
(95 % interval zaupanja od 31,8 do 17,9 ur).
Podobno je metaanaliza Huanga in sodelavcev (6), ki je zajela 18 raziskav pri otrocih,
pokazala, da je bil pri zdravljenju nebakterijskih infekcijskih drisk najuspe{nej{i probiotik
Lactobacillus rhamnosus GG, ki je skraj{al trajanje driske v povpre~ju za 1,2 dneva (95 %
interval zaupanja: od 1,6 do 0,8 dneva), medtem ko so druge vrste probiotikov skraj{ale
drisko le za povpre~no 0,6 dneva (95 % interval zaupanja od 0,9 do 0,3 dneva).
Najbolj zanimiva ugotovitev metaanalize
Van Niela in sodelavcev (7), ki je zajela le raziskave pri otrocih z uporabo probiotikov iz
rodu Lactobacillus, je, da je skraj{anje trajanja driske sorazmerno z velikostjo odmerka
probiotika. Naju~inkovitej{i so bili odmerki,
ve~ji od 1011 bakterij na 48 ur.
ê povzamemo rezultate raziskav zdravljenja akutnih drisk s probiotiki, lahko ugotovimo, da je uporaba probiotikov pri akutni
driskah varna in v povpre~ju skraj{a trajanje
driske za kak{en dan, da je uspe{nost ve~ja
pri majhnih otrocih in pri visokem odmerku probiotikov, da je zdravljenje drisk, ki jih
povzro~ajo virusi, zlasti rotavirusi, uspe{nej{e, medtem ko je uspe{nost pri bakterijskih infekcijah bolj vpra{ljiva, ter da se je med
preizku{enimi probioti~nimi sevi kot najve~krat u~inkovit izkazal Lactobacillus rhamnosus GG (8).
U~inkovitost probiotikov pri prepre~evanju ~revesnih infekcij v vsakdanjem okolju
so prou~evali v ve~ raziskavah. Thibault in
sodelavci (9) so prou~evali u~inek mle~ne formule fermentirane z Bifidobacterium breve c50
in Streptococcus termophilus 065 na pojavnost
infekcijske driske pri dojen~kih. êprav se
pojavnost, trajanje driske in {tevilo sprejemov
v bolni{nico zaradi driske pri otrocih, hranjenih s probioti~no in navadno mle~no formulo,
niso razlikovali, pa so bile epizode driske pri
skupini otrok, ki je uìvala probiotike, bla`je. Zna~ilno manj je bilo primerov dehidracije
(2,5 % proti 6,1 %), obiskov pri zdravniku (46 %
proti 57 %), potrebe po zdravljenju z raztopinami za oralno rehidracijo (42 % proti 52 %)
in zamenjav mle~ne formule (59% proti 75 %).
Podobno tudi v raziskavi, kjer so primerjali u~inek standardne in s probiotikom
Bifidobacterium lactis sev Bb 12 obogatene
mle~ne formule na drisko pri dojen~kih, niso
ugotovili razlike v pogostnosti pojava driske,
ampak le v njenem trajanju (10). Driska je pri
otrocih, ki so dobivali probioti~no formulo,
trajala v povpre~ju 1,15 ± 2,5 dneva, pri
otrocih, ki so uìvali standardno formulo, pa
2,3 ± 4,5 dneva (p = 0,0002).
V tretji raziskavi so sodelovali 204 slab{e prehranjeni otroci stari od 1 do 24 mesecev
iz predela Peruja z visoko incidenco infekcijskih drisk (11). Petnajst mesecev so prejemali probioti~ni preparat z Lactobacillus GG ali
placebo. Otroci, ki so prejemali probiotik, so
imeli nekaj manj epizod driske (5,2 proti 6,0,
p < 0,03), razlika pa je bila najve~ja pri nedojenih otrocih (4,69 proti 5,86, p < 0,005).
Za{~ito s probiotiki pred bolni{ni~nimi
~revesnimi oku`bami so prou~evali v treh
dvojno slepih, s placebom kontroliranih raziskavah. V raziskavi pri 81 hospitaliziranih
otrocih, starih od 1 do 36 mesecev, ki so jim
dajali Lactobacillus GG ali placebo, so ugotovili pomembno ni`jo pojavnost driske v skupini,
ki je prejemala probiotike (6,7 % proti 33,3 %,
p = 0,002) (12). Najpogostej{i vzrok za pojav
v bolni{nici pridobljene driske so bili rotavirusi, jemanje Lactobacillus GG pa je tveganje za
rotavirusno drisko zniàlo s 16,7 % na 2,2 %
(relativno tveganje 0,13).
V nasprotju z omenjeno raziskavo pa
Mastretta in sodelavci (13) v raziskavi, kjer
je sodelovalo 220 hospitaliziranih otrok, starih od 1 do 18 mesecev, niso ugotovili, da bi
dajanje probiotika Lactobacillus GG pomembno
zniàlo pogostnost oku`be z rotavirusi v primerjavi s placebom (25 % proti 30 %, p = 0,4).
V tretji raziskavi so primerjali u~inek
mle~ne formule z dodatkom Bifidobacterium
bifidum in Streptococcus thermophilus ter
standardne formule pri 55 hospitaliziranih
otrocih, starih od 5 do 24 mesecev (14). Pri
skupini, ki je dobivala probioti~no formulo, je
bila pojavnost driske pomembno ni`ja (7 %
151
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 152
proti 31 %, relativno tveganje 0,2), manj{e pa
je bilo tudi izlo~anje rotavirusov v blatu, kar
je pomembno s stali{~a nadaljnjega {irjenja
oku`be po bolni{nici.
êprav rezultati nekaterih raziskav kaèjo, da lahko s probiotiki tudi prepre~ujemo in
ne le zdravimo ~revesne oku`be, pa je teh
dokazov zaenkrat razmeroma malo.
152
fermentum sev KLD, probiotik Lactobacillus
acidophilus ali placebo (25 % proti 29,7 % proti 27,7 %) (20).
Glede na nasprotujo~e si izsledke raziskav
bo potrebnih ve~ klini~nih dokazov, da bi se
probiotike priporo~alo kot rutinsko za{~ito
pred infekcijskimi driskami na potovanjih.
Driska na potovanjih
Driska ob zdravljenju
z antibiotiki
Kar 20–60 % turistov iz razvitih delov sveta,
ki potujejo v deèle v razvoju, zboli z znaki
driske. êprav so povzro~itelji driske na potovanjih lahko razli~ni mikroorganizmi, pa so
najpogostej{e oku`be z enterotoksigenimi sevi
Escherichia coli. êprav v ve~ini primerov
bolezni niso nevarne, so za obolele zelo nev{e~ne. Zato je mo`nost, da bi z uporabo probiotikov zmanj{ali pojavnost drisk na potovanjih,
zelo zanimiva. S tem vpra{anjem se je ukvarjalo precej klini~nih raziskav.
Kallaritch in sodelavci (15) so prou~evali
vpliv profilakti~ne uporabe glive Saccharomyces boulardii in ugotovili, da jemanje visokih
odmerkov probiotika zmanj{a obolevnost za
drisko na potovanjih v primerjavi s placebom
(28,7 % proti 39,1 %) ter da je u~inek odvisen
od kraja potovanja. Najve~ji je bil pri potovanjih
v severno Afriko in Tur~ijo. Tudi kombinacija probioti~nih bakterij Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus
bulgaricus in Streptococcus thermophilus se je
pri prepre~evanju drisk izkazala kot uspe{nej{a od placeba (43 % proti 71 %) pri turistih
v Egiptu (16). Oksanen in sodelavci (17) so
primerjali u~inke Lactobacillus GG in placeba pri potnikih v Tur~iji in prav tako ugotovili pomembno manj{o incidenco driske (23,9 %
proti 39,5 %). Podobne u~inke istega probioti~nega seva so ugotavljali tudi Hilton in
sodelavci (18). Pogostnost drisk v primerjavi s placebom se je zniàla s 7,4 % na 3,9 %.
Za razliko od omenjenih pa nekatere raziskave niso dale pozitivnih rezultatov. Jemanje
probioti~ne me{anice Lactobacillus acidophilus in Lactobacillus bulgaricus v primerjavi
s placebom ni zmanj{alo pojava driske ali omililo njene klini~ne slike pri ameri{kih turistih
med potovanji v Mehiko (19). Prav tako niso
ugotovili razlike pri pogostnosti pojava driske
med britanskimi vojaki, ki so slu`bovali v Belizeju, ~e so dobivali probiotik Lactobacillus
Pri zdravljenju z antibiotiki se zaradi vpliva
na ~revesno mikrofloro pri 5–39 % bolnikov
pojavi driska. V 26–50 % je za pojav driske odgovoren razrast Clostridium difficile in
izlo~anje njegovih toksinov (21). Za prepre~evanje driske ob zdravljenju z antibiotiki se
uporabljajo razli~ni probiotiki, najve~ raziskav pa je bilo narejenih z Lactobacilus GG in
Saccharomyces boulardii.
Uspe{nost probiotikov pri prepre~evanju
in zdravljenju driske ob zdravljenju z antibiotiki so analizirali v dveh metaanaliti~nih
{tudijah. D'Souza s sodelavci (22) je vklju~il
devet randomiziranih, s placebom kontroliranih raziskav s preko 1300 preiskovanci.
Izra~unano relativno razmerje verjetnosti za
pojav driske je bilo 0,37 (95 % interval zaupanja: od 0,26 do 0,53) v korist uporabe
probiotikov proti placebu. Specifi~no relativno razmerje verjetnosti za pojav driske pri
uporabi Saccharomyces boulardii je bilo 0,39
(95 % interval zaupanja od 0,25 do 0,62), pri
uporabi probiotikov iz rodu Lactobacillus pa
0,34 (95 % interval zaupanja od 0,19 do 0,61).
V metaanalizi Cremoninija in sodelavcev (23) je bilo zajetih sedem raziskav s preko
800 bolniki. Izra~unali so, da je skupno relativno tveganje za razvoj driske ob jemanju
probiotikov v primerjavi s placebom 0,39 (95 %
interval zaupanja od 0,27 do 0,57) v korist
probiotikov*.
Med probiotiki, ki se uporabljajo za prepre~evanje in zdravljenje drisk ob jemanju antibiotikov, se je najve~ raziskovalo glivo
Saccharomyces boulardii. Surawicz in sodelavci (24) so v raziskavi pri 180 odraslih hospitaliziranih bolnikih ugotovili, da je dajanje te
glive zmanj{alo pojavnost driske v primerjavi
s placebom (9,5 % proti 21,8 %). Do podobnih
zaklju~kov je pri{el McFarland s sodelavci (25), ki je primerjal le uspe{nost prepre~evanja driske ob jemanju beta-laktamskih
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 153
antibiotikov. Drisko je dobilo 14,6 % bolnikov,
ki so prejemali placebo, a le 7,2 % tistih, ki so
dobivali Saccharomyces boulardii. V raziskavi pri 128 kriti~no bolnih na oddelku za
intenzivno terapijo je jemanje Saccharomyces
boulardii pomembno zmanj{alo povpre~no
{tevilo dni z drisko v primerjavi s placebom
(p = 0,0069) (26).
Zanimivi so rezultati raziskave Erdeve in
sodelavcev (27) pri otrocih med 1. in 15. letom
starosti. Saccharomyces boulardii je bila uspe{na
pri prepre~evanju driske ob jemanju ampicilin-sulbaktamskega antibiotika v primerjavi
s placebom (5,7 % proti 25,6 %), ne pa tudi ob
jemanju azitromicina. Kotowska in sodelavci (28) pa so v raziskavi na 269 otrocih,
starih od pol leta do 14 let, tudi ugotovili
pomembno zmanj{anje {tevila drisk v primerjavi s placebom (8 % proti 23 %).
Za razliko od omenjenih raziskav Lewis
in sodelavci (29) niso na{li razlike v pogostnosti pojavljanja driske ob zdravljenju z antibiotiki
pri odraslih med skupinama, ki sta prejemali Saccharomyces boulardii ali placebo.
Arvola in sodelavci (30) so ugotovili, da
jemanje Lactobacillus GG ob antibioti~ni terapiji pri otrocih znià pogostnost pojava driske
s 16 % na 5 %. Do podobnih rezultatov u~inkov Lactobacilus GG v primerjavi s placebom
(8 % proti 23 %) so pri{li v svoji raziskavi pri
otrocih, starih med pol leta in deset let, tudi
Vanderhoof in sodelavci (31). Pri odraslih je
bilo narejenih manj raziskav z uporabo Lactobacillus GG in tudi te niso bile dvojno slepe
in s placebom kontrolirane. Njihovi rezultati
so bili manj spodbudni od rezultatov raziskav
pri otrocih (32).
U~inkovitost drugih vrst probiotikov je
bila prou~evana le v posameznih raziskavah. Bifidobacterium lactis in Streptococcus
thermophilus (33), Lactobacillus sporogenes (34), Lactobacillus acidophilus in Bifidobacterium infantis (35), Clostridium butyricum
MIYARI (36) ter Enterococcus faecium SF68 (37)
so se vsi izkazali kot u~inkovitej{i od placeba pri prepre~evanju driske ob zdravljenju
z antibiotiki.
Ve~ razli~nih probiotikov, npr. Saccharomyces boulardii, Lactobacillus acidophilus,
Lactobacillus GG, Bifidobacterium lactis, Bacillus clausii, se je izkazalo za u~inkovite pri
zmanj{evanju stranskih u~inkov ob antibioti~nem zdravljenju oku`be èlod~ne sluznice
z bakterijo Helicobacter pylori (38–40).
Razrast Clostridium difficile ni le najpogostej{i vzrok za pojav driske ob antibioti~nem
zdravljenju, ampak povzro~a tudi najhuj{e klini~ne oblike, t. i. psevdomembranozni kolitis.
Huj{e oblike drisk, povzro~ene s C. difficile,
zdravimo z antibiotiki, metronidazolom ali
vankomicinom. Pri kar 20 % bolnikov se kljub
temu driska zaradi C. difficile ponavlja (41).
Zato je uporabi probiotikov pri prepre~evanju razrasta C. difficile ob antibioti~ni terapiji
posve~ene precej pozornosti.
Surawitz in sodelavci (24) so opisali manj{o pogostnost infekcije s C. difficile ob antibioti~nem zdravljenju pri so~asnem dajanju
Saccharomyces boulardii v primerjavi s placebom (9,4 % proti 31 %). McFarland in sodelavci (42) so ugotovili, da je hkratno dajanje
Saccharomyces boulardii in antibiotikov metronidazola in/ali vankomicina pomembno
zniàlo tveganje za drisko, povzro~eno s C. difficile, v primerjavi s placebom (relativno tveganje: 0,43; 95 % interval zaupanja: od 0,20
do 0,97). Pogostnost ponovitve driske se je zniàla s 64,7 % na 34,6 %. Ista skupina znanstvenikov je ugotovila, da je kombinacija
vankomicina in Saccharomyces boulardii prepre~ila ponoven pojav C. difficile driske za
67 % bolj u~inkovito kot sam antibiotik (43).
Le ena s placebom kontrolirana raziskava
je preu~evala uspe{nost prepre~evanja driske zaradi C. difficile z uporabo Lactobacillus
GG (44). Ugotovili so, da se je ob zdravljenju
z Lactobacillus GG zniàlo {tevilo ponovitev
bolezni in da je bil klini~ni potek bolezni bla`ji. Wullt in sodelavci (45) so ugotovili, da uporaba Lactobacillus plantarum 299v zmanj{a
ponavljanje driske zaradi C. difficile s 66 % na
36 %. Kljub opisanemu pa je {tevilo kvalitetnih raziskav, ki bi se ukvarjale s prepre~evanjem drisk zaradi C. difficile malo, v njih
je zajetih majhno {tevilo bolnikov. Zato so
Dendukuri in sodelavci (46) v nedavnem poskusu sistematskega pregleda vseh raziskav
na to tematiko zaklju~ili, da doslej opravljene raziskave ne ponujajo dovolj dokazov, da
bi lahko priporo~ali rutinsko rabo probiotikov za prepre~evanje drisk zaradi infekcije
s C. difficile.
153
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 154
Zaklju~ek
Rezultati {tevilnih predklini~nih in klini~nih
raziskav probiotikov nam kaèjo, kak{na je
njihova dejanska prakti~na uporabnost.
Metaanalize klini~nih raziskav so jasno pokazale, da so nekateri probiotiki u~inkoviti pri
zdravljenju ~revesnih infekcij in pri prepre~evanju drisk ob jemanju antibiotikov. Manj
prepri~ljiva je njihova u~inkovitost pri prepre~evanju drisk na potovanjih. U~inki so verjetno
vezani na specifi~ne vrste in seve ter odvisni
od odmerka, se pravi koli~ine zauìtih bakterij. Glede na intenzivno raziskovanje uporabe
probiotikov lahko pri~akujemo, da se bo na{e
znanje, z njim pa tudi mo`nosti za prakti~no uporabo, ki bo temeljila na znanstvenih
izsledkih, v prihodnjih letih {e pove~alo.
LITERATURA
154
1. Ouwehand AC, Salminen SJ. The health effects of cultured milk products with viable and non-viable bacteria.
Int Diary J 1998; 8: 749–56.
2. Isolauri E, Kirjavainen PV, Salminen S. Probiotics: a role in the treatment of intestinal infection and inflammation. Gut 2002; 50 Suppl 3: 54–9.
3. Glass RI, Lew JF, Gangarosa RE, et al. Estimates of morbidity and mortality rates for diarrheal diseases in American children. J Pediatr 1991; 118: S27–S33.
4. Allen SJ, Okoko B, Martinez E, et al. Probiotics for treating infectious diarroea. Cochrane Database Syst Rev 2004;
2: CD003048.
5. Szajewska H, Mrukowicz JZ. Probiotics in the treatment and prevention of acute infectious diarrhea in infants
and children: a systemic review of published randomized, double-blind, placebo-controlled trials. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 33: S17–S25.
6. Huang JS, Bousvaros A, Lee JW, et al. Efficacy of probiotic use in accute diarrhea in children: a meta-analysis.
Dig Dis Sci 2002; 47: 2625–34.
7. Van Niel CW, Feudtner C, Garrison MM, et al. Lactobacillus therapy for acute infectious diarrhea in children:
a meta-analysis. Pediatrics 2002; 109: 678–84.
8. Guandalini S. Probiotics for children: Use in diarrhea. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 244–8.
9. Thibault H, Aubert-Jacquin C, Goulet O. Effects of long-term consumption of fermented infant formula with
Bifidobacterium breve c50 and Streptococcus thermophilus 065 on acute diarrhea in healthy infants. J Pediatr Gastoenterol Nutr 2004; 39: 147–52.
10. Chouraqui JP, Van Egroo LD, Fichot MC. Acidified milk formula supplemented with Bifidobacterium lactis: impact
on infant diarrhea in residential care settings. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004: 38: 288–92.
11. Oberhelman RA, Gilman RH, Sheen P, et al. A placebo-controlled trial of Lactobacillus GG to prevent diarrhea
in undernurished Peruvian children. J Pediatr 1999; 134: 15–20.
12. Szajewska H, Kotowska M, Mrukowicz JZ, et al. Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarrhea in infants. J Pediatr 2001: 138: 361–5.
13. Mastretta E, Longo P, Laccisaglia A, et al. Effect of Lactobacillus GG and breast-feeding in the prevention of
rotavirus nosocomial infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35: 527–31.
14. Saavedra J, Bauman NA, Oung I. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants
in hospital for prevention of diarrhea and shedding of rotavirus. Lancet 1994; 344: 1046–9.
15. Kallaritch H, Holst H, Grabara P, et al. Prevention of traveler's diarrhea with Saccharomyces boulardii: Results
of a placebo controlled double-blind study. Fortch Med 1993; 111: 152–6.
16. Black FT, Andersen PL, Orskov J, et al. Prophylactic efficacy of lactobacilli on traveler's diarrhea. J Travel Med 1989;
7: 333–5.
17. Oksanen PJ, Salminen S, Saxelin M, et al. Prevention of traveler's diarrhea by Lactobacillus GG. Ann Med 1990;
22: 53–6.
18. Hilton E, Kolakowski P, Singer C, et al. Efficacy of Lactobacillus GG as a diarrheal preventive in travelers. J Travel Med 1997; 4: 41–3.
19. De dios Pozo-Olano J, Warram JH Jr, Gomez RG, et al. Effect of a lactobacilli preparation on traveler's diarrhea.
A randomized, double blind clinical trial. Gastroenterology 1978; 74: 829–30.
20. Katelaris PH, Salam I, Farthing MJG. Lactobacilli to prevent traveler's diarrhea? N Engl J Med 1995; 333: 1360–1.
21. McFarland LV. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic associated diarrhea. Dig Dis 1998;
16: 292–307.
22. D'Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, et al. Probiotics in the prevention of antibiotic associated diarrhoea. BMJ 2002;
324: 1361–6.
23. Cremonini F, Di Caro S, Nista EC, et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1461–7.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 155
24. Surawicz CM, Elmer GW, Speelman P, et al. Prevention of antibiotic associated diarrhea by Saccharomyces boulardii: a prospective study. Gastroenterology 1989; 96: 981–8.
25. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. Prevention of beta-lactam-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii compared with placebo. Am J Gastroenterol 1995; 90: 439–48.
26. Bleichner G, Blehaut H, Mentec H, et al. Saccharomyces boulardii prevents diarrhea in critically ill tube-fed patients.
Intensive Care Med 1997; 23: 517–23.
27. Erdeve O, Tiras U, Dallar Y. The probiotic effect of Saccharomyces boulardii in a pediatric age group. J Trop Pediatrics 2004; 50: 234–5.
28. Kotowska M, Albrecht P, Szajewska H, et al. Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated
diarrhea in children: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 583–90.
29. Lewis SJ, Potts LF, Barry RE. The lack of therapeutic effect of S. boulardii in the prevention of antibiotic-related diarrhoea in elderly patients. J Infect 1998; 36: 171–4.
30. ArvolaT, Laiho K, Torkkeli S, et al. Prophylactic Lactobacillus GG reduces antibiotic-associated diarrhea in children with respiratory infections: A randomized study. Pediatrics 1999; 104: e64.
31. Vanderhoof JA, Whitney DB, Antonson DL, et al. Lactobacillus GG in prevention of antibiotic-associated diarrhea in children. J Pediatr 1999; 135: 564–8.
32. Katz JA. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile diarrhea. J Clin
Gastroenterol 2006; 40: 249–55.
33. Correa NB, Filho LAP, Penna FJ, et al. A randomized formula controlled trial of Bifidobacterium lactis and Streptococcus thermophilus for prevention of antibiotic-associated diarrhea in infants. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 385–9.
34. LaRossa M, Bottaro G, Gulino N, et al. Prevention of antibiotic-associated diarrhea with Lactobacillus sporogenes and fructo-oligosaccharide in children. A multicentric double-blind vs. placebo study. Minerva Pediatr 2003;
55: 447–52.
35. Hoyos A. Reduced incidence of necrotizing enterocolitis associated with enteral administration of Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium infantis to neonates in intensive care unit. Int J Infect Dis 1999; 3: 197–202.
36. Seki H, Shiohara M, Matsumura T, et al. Prevention of antibiotic associated diarrhea by Clostridium butyricum
MIYARI. Pediatr Int 2003; 45: 86–90.
37. Wunderlich PF, Braun L, Fumagalli I, et al. Double-blind report on the efficacy of lactic acid-producing Enterococcus SF68 in the prevention of antibiotic-associated diarrhea and in the treatment of acute diarrhea. J Int Med
Res 1989; 17: 333–8.
38. Nista EC, Candelli M, Cremonini F, et al. Bacillus clausii therapy to reduce side-effects of anti-Helicobacter pylori treatment: randomized, double-blind, placebo controlled trial. Alliment Pharmacol Ther 2004; 20: 1181–8.
39. Cremonini F, Caro SD, Covino M, et al. Effect of different probiotic preparations on anti-helicobacter pylori therapy-related side effects: a parallel group triple-blind, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2744–9.
40. Armuzzi A, Cremonini F, Bartolozzi F, et al. Effect of Lactobacillus GG supplementation on antibiotic associated gastrointestinal side-effects during Helicobacter pylori eradication therapy: a pylot study. Digestion 2001;
63: 1–7.
41. Kelly CP, Pothoulakis C, LaMont JT. Clostridium difficile colitis. N Engl J Med 1994; 330: 257–89.
42. McFarland LV, Surawitz CM, Greenberg RN, et al. A randomized placebo-controllled trial with Saccharomyces
boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA 1994; 271: 1913–8.
43. Surawitz CM, McFarland LV, Greenberg RN, et al. The search for a better treatment for recurrent Costridium
difficile disease: use of high-dose vancomycin combined with Saccharomyces boulardii. Clin Infect Dis 2000;
31: 1012–7.
44. Pochapin MB, Oltikar A, Pringle-Smith R, et al. A prospective randomized placebo-controlled trial of Lactobacillus GG in combination with standard antibiotics for the treatment of Clostridium difficile infection.
Am J Gastroenterol 1998; 93: 1697.
45. Wullt M, Joansson-Hagslatt ML, Odenholt I. Lactobacillus plantarum 299v for the treatment of recurrent C. difficile-associated diarrhoea: a double-blind, placebo-controlled trial. Scand J Infect Dis 2003; 35: 365–7.
46. Dendukuri N, Costa V, McGregor M, Brophy JM. Probiotic therapy for the prevention and treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review. CMAJ 2005; 173: 167–70.
155
crevesne.qxd
156
2.11.2007
8:13
Page 156
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 157
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 157–161
Zoran Simonovi}1, Karl Turk2, Marko Kova~evi}3
Cepiva proti ~revesnim oku`bam
Vaccines against Enteric Infections
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: driska, enterokolitis, bakterijska cepiva, virusna cepiva
^revesne oku`be predstavljajo znatno javnozdravstveno breme v svetu in so pomemben vzrok
obolevnosti in umrljivosti, predvsem otrok v dràvah v razvoju. Trenutno se v svetu za za{~ito pred ~revesnimi oku`bami uporabljajo u~inkovita cepiva proti rotavirusnim oku`bam,
trebu{nemu tifusu in koleri. V Sloveniji se je mogo~e cepiti proti trebu{nemu tifusu in proti rotavirusnim oku`bam. V svetu pa se razvijajo {e cepiva proti drugim nalezljivim ~revesnim
obolenjem. V zvezi s povzro~itelji virusnih enterokolitisov se razvijajo cepiva proti kalicivirusnim oku`bam, v zvezi z bakterijskimi povzro~itelji pa cepiva proti oku`bam, ki jih povzro~ajo
enterotoksigena Escherichia coli, Shigella sp. in Campylobacter. V prispevku predstavljamo pregled cepiv proti povzro~iteljem ~revesnih oku`b, ki se v svetu è uporabljajo, in tistih, ki so
v fazi raziskav in razvoja.
ABSTRACT
KEY WORDS: diarrhea, enterocolitis, bacterial vaccines, viral vaccines
Enteric infections are an important public health burden with high morbidity and mortality
worldwide, particularly among children living in the developing world. At present, effective
vaccines are available against rotaviruses, typhoid fever and cholera. Only vaccines against
typhoid fever and rotavirus enteritis are currently available in Slovenia. Vaccines against some
other important infectious agents responsible for human enteric infections are also being developed, including vaccines against illnesses caused by caliciviruses, enterotoxigenic Escherichia
coli, Shigella species and Campylobacter. This article presents a review of vaccines against human
viral and bacterial enteric infections already in use or in the development phase.
1
Zoran Simonovi}, dr. med., Zavod za zdravstveno varstvo Maribor, Prvomajska 1, 2000 Maribor.
mag. Karl Turk, dr. med., Zavod za zdravstveno varstvo Maribor, Prvomajska 1, 2000 Maribor.
3
mag. Marko Kova~evi}, dr. med., Zavod za zdravstveno varstvo Maribor, Prvomajska 1, 2000 Maribor.
2
157
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 158
Z. SIMONOVI], K TURK, M. KOVAÊVI] CEPIVA PROTI ^REVESNIM OKU@BAM
UVOD
158
Dostop do neopore~ne pitne vode, izbolj{ane
higiensko-sanitarne razmere in varna prehrana imajo klju~no vlogo pri u~inkovitem
obvladovanju in prepre~evanju diarealnih
bolezni. Kljub temu pa ne gre prezreti vloge
cepljenja proti ~revesnim nalezljivim obolenjem. Razvoj u~inkovitej{ih cepiv bi imel
pomen {e posebej za manj razvite deèle, kjer
~revesne oku`be {e zmeraj predstavljajo enega najve~jih javnozdravstvenih problemov (1).
Po ocenah Svetovne zdravstvene organizacije
(SZO) so ~revesne oku`be odgovorne za pribli`no 2,2 milijona smrti letno, ve~ina `rtev je
med otroki, mlaj{imi od petih let, ki ìvijo
v manj razvitih predelih sveta (2). Tudi
v dràvah z dobrimi higienskimi navadami,
organizirano preskrbo s pitno vodo in visokimi
standardi pri pripravi hrane in odstranjevanju odpadkov nekatere ~revesne oku`be {e
vedno predstavljajo pomembno javnozdravstveno breme in se pojavljajo sporadi~no ali
v obliki lokaliziranih izbruhov. V na{ih krajih
so po podatkih In{tituta za varovanje zdravja najpogostej{i povzro~itelji ~revesnih oku`b
rota- in kalicivirusi ter bakterije iz rodov Salmonella in Campylobacter ter razli~ni sevi
Escherichie coli (3). Za{~ita pred ~revesnimi
oku`bami s cepljenjem pa je pomembna tudi
za potnike, ki potujejo na endemi~na podro~ja.
Razvoj u~inkovitih cepiv proti povzro~iteljem ~revesnih oku`b predstavlja proizvajalcem
cepiv resen izziv. ^revesni patogeni so {tevilni in znotraj posamezne vrste antigensko in
tipsko raznoliki, hkrati pa mora cepljenje
izzvati u~inkovito za{~itno imunost lokalno,
v sami sluznici prebavil (4).
Od cepiv proti ~revesnim oku`bam se
v svetu è uporabljajo cepiva proti rotavirusnim oku`bam, trebu{nemu tifusu in koleri.
V Sloveniji se je zaenkrat mo`no cepiti proti
trebu{nemu tifusu in rotavirusnim oku`bam.
CEPIVO PROTI
ROTAVIRUSNIM OKU@BAM
Ocenjuje se, da je rotavirusni gastroenteritis
odgovoren za pojav 40 % vseh primerov hudih
oblik diarealne bolezni na svetu in je vzrok
za okoli 600.000 smrti letno, ve~inoma pri
otrocih, mlaj{ih od dveh let (5).
Cepivo Rotarix® (GlaxoSmithKline), ki
ima dovoljenje za promet in se uporablja za
cepljenje dojen~kov v Sloveniji, je monovalentno cepivo, ki vsebuje ìve atenuirane
viruse (serotip G1, genotip P[8]). Cepljenje se
izvede z dvema oralnima odmerkoma cepiva. Prvi odmerek se aplicira po dopolnjenem
{estem tednu starosti, drugi odmerek pa
mesec dni kasneje. Cepljenje mora biti zaklju~eno do dopolnjenega 24. tedna starosti otroka.
Cepivo izzove nastanek imunosti proti cepilnemu tipu virusa, ki je v Evropi in Severni
Ameriki najpogostej{i tip in povzro~a ve~ kot
70 % rotavirusnih oku`b, hkrati pa se je cepivo v klini~nih raziskavah izkazalo za visoko
u~inkovito tudi pred oku`bami z nekaterimi
drugimi genotipi (6).
Podroben prikaz rotavirusnih cepiv je
predstavljen v prispevku Cepiva proti rotavirusnim oku`bam, objavljenem v tem zborniku.
CEPIVA PROTI TREBU[NEMU
TIFUSU
Trebu{ni tifus ostaja pomemben javnozdravstveni problem predvsem v dràvah ju`ne in
jugovzhodne Azije ter Ju`ne Amerike. V razvitem delu sveta se bolezen prakti~no ne
pojavlja ve~; ve~ina obolelih oku`bo prinese iz
endemi~nih dràv. Na leto naj bi bila Salmonella Typhi vzrok za 16–33 milijonov obolelih
ter 500.000–600.000 smrti na svetu (7).
Trenutno sta v uporabi dve razli~ni cepivi proti tifusu, atenuirano Ty21a ìvo oralno
cepivo in inaktivirano pre~i{~eno Vi polisaharidno parenteralno cepivo, ki ga uporabljamo
tudi pri nas. V Sloveniji je cepljenje proti
tifusu po Programu imunoprofilakse in kemoprofilakse (8) obvezno za vse osebe, ki ìvijo
v skupnem gospodinjstvu s klicenoscem trebu{nega tifusa, za osebe, ki so pri svojem delu
izpostavljene nevarnosti oku`be, in priporo~ljivo za potnike, ki potujejo na endemi~na
podro~ja.
Inaktivirano »subunit« cepivo Typherix®
(GlaxoSmithKline) temelji na pre~i{~enemu
polisaharidnemu kapsularnemu Vi antigenu,
ki je sicer odgovoren za virulenco povzro~itelja. Cepivo po parenteralni aplikaciji enojnega
odmerka izzove nastanek serumskih anti-Vi
protiteles pri 85–95 % odraslih in otrok, starej-
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 159
{ih od dveh let, u~inkovitost cepiva pri za{~iti pred oku`bo pa je nekaj ve~ kot 70 % (7).
V nekaterih dràvah je za uporabo odobreno tudi oralno cepivo atenuiranega seva Salmonella Typhi Ty21a – Vivotif® (Berna Biotech).
Cepivo je v obliki kapsul in se aplicira v treh
odmerkih v razmiku po dva dni. Cepivo izzove
nastanek protisalmonelnih protiteles in mo~an
celi~ni imunski odgovor. Trije odmerki zagotovijo 67 % za{~ito pred oku`bo v obdobju treh
let, v obdobju sedmih let pa je za{~ita 62 % (9).
V fazi klini~nega preizku{anja so {e nekatera druga ìva atenuirana oralna cepiva proti
tifusu (10).
CEPIVA PROTI KOLERI
Po ocenah SZO kolera letno povzro~i okoli
1,8 milijonov obolenj in 27.000 smrti, ve~inoma v Aziji in Afriki (11).
Trenutno sta dosegljivi dve varni in u~inkoviti oralni cepivi proti koleri, ki se ve~inoma
uporabljata za za{~ito potnikov iz razvitih
dràv, ki potujejo na endemi~na podro~ja.
Inaktivirano cepivo Dukoral® (Chiron)
vsebuje mrtve celice Vibrio cholerae 01 obeh
serotipov (Inaba in Ogawa) in obeh biotipov
(klasi~ni in El Tor) z dodanim pre~i{~enim
rekombinantnim toksinom kolere – podenota B. Raziskave so pokazale, da cepivo nudi
85–90 % za{~ito pred oku`bo {est mesecev po
drugem odmerku cepiva, apliciranem en do
dva tedna po prvem odmerku. Pri odraslih in
starej{ih otrocih je za{~ita tudi tri leta po cepljenju vi{ja od 62 %. Cepivo nudi tudi kratkoro~no za{~ito pred enterotoksigeno E. coli
(ETEC) zaradi navzkri`ne reakcije termolabilnega toksina E. coli s toksinom kolere (11).
@ivo atenuirano cepivo Orochol® (Berna
Biotech) je sestavljeno iz genetsko spremenjenega seva V. cholerae 01 Inaba, ki izdeluje
B-podenoto toksina kolere (CTB), ne pa podenote A. Enojni odmerek cepiva je 90 % u~inkovit pri za{~iti pred hudo obliko diareje in
80 % u~inkovit pri za{~iti pred vsemi oblikami diareje tri mesece po opravljenem cepljenju (11).
CEPIVA PROTI OKU@BAM
Z E. COLI
Enterotoksigena E. coli (ETEC) je glavni vzrok
otro{ke diareje v manj razvitem delu sveta in
diareje pri potnikih, ki potujejo na ta podro~ja.
Povzro~ala naj bi okoli 280 milijonov diarealnih epizod letno in bila vzrok za ve~ kot
400.000 smrti (12).
Cepiva proti ETEC so v fazi raziskav. Pristopi k razvoju specifi~nih cepiv proti ETEC
vklju~ujejo uporabo pre~i{~enih rekombinantnih fimbrijskih antigenov (imenovanih
tudi colonization factor antigens – CFA), termolabilnega ali termolabilnega in termostabilnega
toksoida ter uìtnih transgenskih rastlin, ki
izraàjo CTB (12).
V fazi klini~nega preizku{anja je cepivo,
ki temelji na rekombinantni CTB v kombinaciji s {tirimi s formalinom inaktiviranimi sevi
ETEC, ki skupaj predstavljajo epidemiolo{ko
najpomembnej{e CFA v deèlah v razvoju. Po
dveh odmerkih cepiva bi naj nastal protitelesni sluzni~ni odgovor na CFA in CTB komponente cepiva.
Transkutana imunizacija z me{anico fimbrijskega antigena CS6 in termolabilnega
toksina, aplicirana v treh odmerkih v obliki
ko`nih nalepk, inducira nastanek serumskih
protiteles in protitelesa izlo~ajo~ih celic pri
ve~ini odraslih prostovoljcev, za{~itna sluzni~na imunost na ~revesnem nivoju pa {e ni
dokazana (13).
Hranjenje prostovoljcev s transgeno koruzo, katere genom vsebuje CTB, se izraà
v serumskemu in ~revesnemu protitelesnemu odgovoru (14).
Hkrati se raziskujejo tudi ìva oralna ETEC
cepiva, ki vsebujejo bodisi z mutagenezo
atenuirane netoksigene ETEC seve ali ìve
atenuirane vektorje (Shigella, S. Typhi) za
dostavo antigenov ETEC.
CEPIVA PROTI OKU@BAM
S [IGELAMI
Globalno predstavlja {igeloza veliko javnozdravstveno breme z ocenjenimi 165 milijoni
primerov diareje letno (99 % v deèlah v razvoju) in pribli`no 1,1 milijonom smrtnih
primerov na leto (ve~ina pri otrocih, mlaj{ih
od petih let) (15).
Cepiva proti oku`bi s {igelami so v fazi
raziskav in so predvsem usmerjena v za{~ito
pred bakterijo Shigella flexneri (16). Razvoj
cepiv zavira {iroka antigenska raznolikost
sevov. Za{~itna imunost pred {igelami je
159
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 160
Z. SIMONOVI], K TURK, M. KOVAÊVI] CEPIVA PROTI ^REVESNIM OKU@BAM
namre~ tipsko specifi~na in usmerjena na
O-somatski antigen.
Trenutno so v fazi razvoja vsaj {tiri vrste
inaktiviranih t. i. whole-cell, sestavljenih iz celih
bakterijskih celic, ali subunit cepiv, sestavljenih
iz dela bakterije, in pet vrst ìvih atenuiranih
oralnih cepiv proti {igelozi.
Od inaktiviranih cepiv se razvija tudi oralno cepivo proti popotni{ki diareji – Activax®
(Antex Biologics), ki vsebuje antigene {igele,
kamilobaktra in ETEC.
CEPIVA PROTI
KAMPILOBAKTERIOZI
160
Campylobacter jejuni velja za najpogostej{i
bakterijski vzrok diarealne bolezni tako v razvitem predelu sveta kot v deèlah v razvoju.
Letno naj bi povzro~il okoli 400 milijonov primerov bolezni (16).
U~inkovitega cepiva proti kampilobakteriozi {e ni. Kandidatno cepivo sestoji iz
s formalinom in vro~ino uni~enih celih bakterij, kombiniranih s termolabilnim toksinom
E. coli kot mukoznim adjuvantom. Raziskujejo pa {e podenotno cepivo s skraj{anim
rekombinantnim flagelinom za intranazalno
aplikacijo in multivalentno cepivo za potnike (Activax®).
CEPIVA PROTI
KALICIVIRUSNIM OKU@BAM
Kalicivirusi so najpogostej{i vzrok izbruhov
akutnega gastroenteritisa in pogost vzrok sporadi~nih primerov obolenja.
Razvoj oralnega cepiva, sestavljenega
iz Norwalk virusu podobnih delcev (angl.
virus-like particles – VLPs) z ali brez dodanega adjuvanta (E. coli termolabilen toksin) je
trenutno v fazi raziskav na ìvalih in v prvih
fazah klini~nih raziskav (17). Rezultati raziskave kaèjo na visoko imunogenost in indukcijo
serumskega in mukoznega imunskega odgovora, za katerega pa se {e ne ve, ali {~iti pred
razli~nimi genotipi Norwalk virusa in drugimi kalicivirusi.
Raziskave potekajo tudi z uporabo zauìtja transgenega krompirja, ki ima izraèn
Norwalk virusni kapsidni protein.
ZAKLJUÊK
^revesne oku`be predstavljajo pomemben
vzrok obolevnosti in umrljivosti {e posebej pri
otrocih, ki ìvijo v manj razvitih predelih sveta, kjer je dostop do neopore~ne hrane in
predvsem do pitne vode velikokrat oteèn.
Cepljenje proti dolo~enim povzro~iteljem
~revesnih oku`b predstavlja tako eno od
mo`nih re{itev tega problema. Cepljenje ne
bi za{~itilo samo cepljenih oseb, ampak bi bile
pred boleznimi, ki se prena{ajo fekalno-oralno, preko vzpostavljene kolektivne imunosti
za{~itene tudi necepljene osebe.
Od cepiv proti povzro~iteljem ~revesnih
oku`b imajo trenutno dovoljenje za uporabo
le cepiva proti rotavirusnim oku`bam, trebu{nemu tifusu in koleri. Cepljenje proti
rotavirusnim oku`bam je namenjeno za{~iti
najmlaj{ih otrok in se è uporablja tudi pri
nas. Cepljenje proti tifusu je namenjeno starej{im od dveh let in je obvezno za vse, ki ìvijo v skupnem gospodinjstvu s klicenoscem
trebu{nega tifusa in osebam, ki so pri svojem
delu izpostavljene nevarnosti oku`be, ter
priporo~eno za potnike, ki potujejo na endemi~na podro~ja. Cepivo proti koleri, ki v Sloveniji ni na voljo, pa se v svetu uporablja
predvsem za za{~ito potnikov, ki potujejo na
endemi~na podro~ja.
Najintenzivneje se trenutno v svetu raziskujejo in razvijajo cepiva proti oku`bam
z ETEC in {igelami. Prav tako pa raziskovalci
razvijajo tudi cepiva proti kampilobakteriozi, ki v razvitem svetu postaja najpogostej{a
bakterijska ~revesna oku`ba, in kalicivirozam,
ki predstavljajo pomembno javnozdravstveno
breme zaradi hitrega in u~inkovitega kontaktnega {irjenja povzro~itelja in pogostih izbruhov
bolezni.
LITERATURA
1. Nataro JP. Vaccines against diarrheal diseases. Semin Pediatr Infect Dis 2004; 15: 272–9.
2. World Health Organization. Global Water Supply and Sanitation Assessment 2000 report. Dosegljivo na: http://
www.who.int/water_sanitation_health/monitoring/globalassess/en/
3. Kraigher A, Grilc E, Klavs I et al. Epidemiolo{ko spremljanje nalezljivih bolezni v Sloveniji v letu 2005. Ljubljana:
In{titut za varovanje zdravja Republike Slovenije; 2006.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 161
4. Dougan G, Huett A, Clare S. Vaccines against human enteric bacterial pathogens. Br Med Bull 2002; 62: 113–23.
5. Parashar UD, Hummelman EG, Bresee JS et al. Global ilness and deaths caused by rotavirus disease in children.
6. Rotarix® product information. Dosegljivo na: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/displaydoc.asp?documentid=17840
7. Levine MM. Typhoid fever vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines. 4th ed. New York: Saunders;
2004. p. 1057–93.
8. Program imunoprofilakse in kemoprofilakse za leto 2005. Ur. l. RS 20/2005.
9. Levine MM, Ferreccio C, Abrego P et al. Duration of efficacy of Ty21a, attenuated Salmonella typhi live oral
vaccine. Vaccine 1999; 17 (Suppl. 2): S22–7.
10. Garmory HS, Brown KA, Titball RW. Salmonella vaccines for use in humans: present and future perspectives.
FEMS Microbiol Rev 2002; 26: 339–53.
11. Ryan ET, Calderwood SB. Cholera vaccines. Clin Infect Dis 2000; 31: 561–5.
12. Boedeker EC. Vaccines for enterotoxigenic Escherichia coli: current status. Curr Opin Gastroenterol 2005; 21:
15–9.
13. Guerena-Burgueno F, Hall ER, Taylor DN, et al. Safety and immunogenicity of a prototype enterotoxigenic
Escherichia coli vaccine administered transcutaneously. Infect Immun 2002; 70: 1874–80.
14. Tacket CO, Pasetti MF, Edelman R et al. Immunogenicity of recombinant LT-B delivered orally to humans in
transgenic corn. Vaccine 2004; 22: 4385–9.
15. Niyogi SK. Shigellosis. J Microbiol 2005; 43: 133–43.
16. Nataro JP, Barry EM. Diarrheal Disease Vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines. 4th ed. New York:
Saunders; 2004. p. 1209–17.
17. Estes MK, Ball JM, Guerrero RA et al. Norwalk virus vaccines: challenges and progress. J Infect Dis 2000;
181 (Suppl. 2): S367–73.
161
crevesne.qxd
162
2.11.2007
8:13
Page 162
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 163
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 163–174
Mario Poljak1
Cepiva proti rotavirusnim oku`bam
Rotavirus Vaccines
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: rotavirusne oku`be, rotavirusna cepiva
Razvoj in klini~no preizku{anje rotavirusnih cepiv se je za~elo è v zgodnjih sedemdesetih
letih prej{njega stoletja, pribli`no pet let po odkritju ~love{kih rotavirusov. Ker lokalna ~revesna imunost igra najpomembnej{o vlogo pri zmanj{evanju pojavnosti rotavirusnih oku`b
in tudi resnosti klini~nega poteka bolezni, se je razvoj rotavirusnih cepiv usmeril predvsem
v oralna ìva atenuirana cepiva.
Za~etni poskusi izdelave rotavirusnih cepiv so temeljili na uporabi ìvih atenuiranih antigensko sorodnih nehumanih rotavirusnih izolatov. êprav je eno od teh cepiv prve generacije –
cepivo, ki je temeljilo na govejem sevu RIT4237 –, v klini~nih raziskavah na Finskem pokazalo visoko u~inkovitost pri prepre~evanju te`kih oblik rotavirusne driske pri otrocih, so njegov
razvoj prekinili v zgodnjih osemdesetih letih.
Leta 1998 je ameri{ka FDA (Food and Drug Administration) odobrila oralno {tirivalentno cepivo RotaShield® (Wyeth-Lederle) za cepljenje otrok s tremi dozami cepiva v starosti
dveh, {tirih in {estih mesecev. Ko je bilo s tem cepivom druge generacije cepljenih pribli`no
1,5 milijona otrok, so med njimi ugotovili pojav velikega {tevila primerov intususcepcije ~revesa, ki je pomembno presegal pri~akovano pojavnost intususcepcije v splo{ni populaciji. Zato
so oktobra 1999 cepivo RotaShield® umaknili s trì{~a in s tem vzpodbudili razvoj novih, varnej{ih rotavirusnih cepiv.
Nedavno so razvili dve rotavirusni cepivi tretje generacije. Rotarix® (Glaxo-SmithKline)
je monovalentno humano ìvo oslabljeno cepivo, ki temelji na cepilnem sevu RIX4414 genotip G1P[8], ki so ga razvili z ve~kratnimi pasaàmi divjega humanega rotavirusnega seva 89-12
na celicah Vero. RotaTeq® (Merck Sharp&Dohme) je petvalentno goveje-humano ìvo cepivo,
sestavljeno iz petih rotavirusnih sevov s prerazporejenim genomom, ki temelji na govejem
rotavirusnem sevu WC3. Zaradi problemov s stranskimi u~inki predhodnih cepiv so v s placebom nadzorovane, dvojno slepe, randomizirane klini~ne raziskave faze III obeh cepiv vklju~ili
po ve~ kot 60.000 otrok. Obe cepivi sta se izkazali kot varni, nobeno ni povezano s pove~ano pojavnostjo intususcepcije ~revesa, in obe prepre~ujeta > 70 % rotavirusnih drisk in 90 %
te`kih rotavirusnih drisk. Obe cepivi sta za ve~ kot 40 % zmanj{ali potrebo po hospitalizaciji zaradi gastroenteritisa, ne glede na povzro~itelja.
ABSTRACT
KEY WORDS: rotavirus infections, rotavirus vaccines
The clinical research and development of rotavirus vaccines began in the late 1970s, approximately 5 years after the discovery of rotavirusues. Since then the approach has mainly focused
on the development of orally administered, live-attenuated vaccines because local intestinal immunity plays a major role in reducing the incidence and severity of disease.
1
prof. dr. Mario Poljak, dr. med., spec. klin. mikrobiologije, In{titut za mikrobiologijo in imunologijo,
Medicinska fakulteta, Zalo{ka 4, 1000 Ljubljana.
163
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 164
M. POLJAK CEPIVA PROTI ROTAVIRUSNIM OKU@BAM
Initial vaccine attempts were based on the use of live, attenuated, antigenically related
viruses from a non-human host (the so-called Jennerian approach). Athough one of such
first-generation vaccines, the bovine RIT4237 vaccine induced high heterotypic protection
against severe rotavirus diarrhea in Finnish trials, its development was halted during early
1980s.
In 1998, a tetravalent rhesus-human reassortant vaccine RotaShield® (Wyeth-Lederle) was
licensed in US for the immunisation of infants, with 3 oral doses administered at 2, 4 and
6 months of age. Almost 1.5 million children were vaccinated with this second-generation
vaccine before a temporal association between vaccine administration and gut intussusception was detected. For this reason, RotaShield® was withdrawn from the market in October 1999
and this removal created a pressing need for the development of new, safer rotavirus vaccines.
Thus, two new third-generation rotavirus vaccines have recently been developed. Rotarix®
(Glaxo-SmithKline) is an attenuated human rotavirus vaccine based on human RIX4414 genotype G1P[8] isolate. In contrast, RotaTeq® (Merck Sharp&Dohme) is composed of five reassortant
rotavirus strains, each of which was derived from a parental WC3 bovine strain and each of
which contains a gene encoding VP4 or VP7 from a rotavirus of human origin. To address
concerns about safety, large Phase III clinical trials were undertaken for both vaccines, each
involving more than 60,000 infants. Both vaccines were shown to be safe, were not associated with intussusception, and provided > 70% and 90% protection against any rotavirus
diarrhea and severe rotavirus diarrhea, respectively. Importantly, both vaccines reduced the
rates of gastroenteritis-related hospitalization from any cause by more than 40%.
UVOD
164
Rotavirusi so najpogostej{i povzro~itelji hudih
drisk pri dojen~kih in majhnih otrocih (1–3).
Po kratki od eno- do {tiridnevni inkubaciji se
bolezen za~ne z drisko, ki jo navadno spremljata bruhanje in povi{ana temperatura. Teàve trajajo povpre~no en teden (1). V huj{ih
primerih lahko pride do hude dehidracije,
motenj v elektrolitskem in kislinsko-baznem
ravnote`ju, pomembnega zmanj{anja telesne
mase ter smrti (1, 2). Do petega leta starosti
vsak otrok preboli vsaj eno rotavirusno oku`bo, ponovne oku`be praviloma potekajo bla`je (1, 2).
Rotavirusi so zelo ku`ni in se z lahkoto {irijo, saj se med drisko ali bruhanjem izlo~ajo
velike koli~ine virusa. Zaradi tega se rotavirusi zlahka prena{ajo v zaprtih skupnostih,
kot so: otro{ki oddelki in bolni{nice, vrtci, centri za dnevno oskrbo in druìnski domovi.
Za oku`bo zadostuje è majhno {tevilo virusnih delcev. Rotavirusi lahko v okolju preìvijo
do enega tedna, kar omogo~a zelo hitro in
u~inkovito {irjenje z ene osebe na drugo preko
okuènih rok in povr{in. Zaradi vseh na{tetih
razlogov so rotavirusi najpogostej{i povzro~itelji bolni{ni~nih drisk (3). Ocenjujejo,
da vsako leto po svetu povzro~ijo pribli`no
111 milijonov epizod gastroenteritisa, ki zahteva doma~o oskrbo, 25 milijonov obiskov
zdravnika, dva milijona hospitalizacij ter
611.000 (razpon 454.000–705.000) smrti pri
otrocih, mlaj{ih od pet let (4).
Rotavirusi so ikozaedri~ni RNA-virusi brez
ovojnice s premerom 60–80 nm. Rotavirusni
genom sestavlja 11 med seboj lo~enih genomskih odsekov linearne dvojnovija~ne RNA.
Zaradi segmentiranega genoma rotavirusi
kaèjo izjemno genetsko raznolikost, ki se kaè
v velikem {tevilu genetskih razli~ic oz. genotipov. V zmernem podnebju in dràvah EU
je ve~ kot 90 % rotavirusnih oku`b pri ~loveku
povzro~enih s {tirimi rotavirusnimi genotipi:
G1P[8], G4P[8], G2P[4], G3P[8], v zadnjih
letih pa se pove~uje pomen genotipov G9P[8]
in G9P[6] (5, 6).
Glede na izsledke retrospektivne raziskave je v ljubljanski zdravstveni regiji od
leta 1988 do leta 1994 med rotavirusi prevladoval genotip G4P[8], drugi najpogostej{i
genotip je bil G1P[8], v manj{i meri po so
dokazali {e genotipe G3P[8] in G3P[9] (7).
Vzorec genotipske razporeditve rotavirusov
v ljubljanski regiji se je v obdobju med letoma 1994 in 2001 nekoliko spremenil z absolutnim prevladovanjem genotipa G1P[8] (8, 9).
V letih od 2001 do 2002 so bili pri slovenskih
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 165
otrocih, ki so bili zaradi rotavirusne driske
zdravljeni v bolni{nici, najpogosteje dokazani rotavirusni genotipi G1, G9 in G4 (10).
V zadnjih letih se v Sloveniji kot tudi drugod
po svetu pove~uje pomen drugih rotavirusnih
genotipov (10–12). Tako je rotavirusni genotip G9P[8] postal drugi najpogostej{i rotavirusni genotip v na{i dràvi (9). V obdobju
zadnjih dveh let so v Sloveniji prvi~ dokazali tudi genotipa G8P[8] in G12P[8] (11).
Razvoj in klini~no preizku{anje rotavirusnih cepiv se je za~elo è v zgodnjih sedemdesetih letih prej{njega stoletja, pribli`no pet let
po odkritju ~love{kih rotavirusov. Ker lokalna ~revesna imunost igra najpomembnej{o
vlogo pri zmanj{evanju pojavnosti rotavirusnih oku`b in tudi resnosti klini~nega poteka bolezni (6), se je razvoj rotavirusnih cepiv
usmeril predvsem v oralna ìva atenuirana
cepiva. V prispevku bo orisan razvoj treh
generacij rotavirusnih cepiv, ki je potekal
v zadnjih nekaj desetletjih. Za podrobnej{e
informacije so na voljo {tevilni pregledni
~lanki o rotavirusnih cepivih, objavljeni v zadnjih dveh letih (5, 6, 13–23).
Rotavirusna cepiva prve
generacije
Za~etni poskusi izdelave rotavirusnih cepiv
(rotavirusna cepiva prve generacije) so temeljili na t. i. Jennerjevem pristopu (angl. Jennerian
approach), ki se je najbolje izkazal na primeru cepiva proti ~rnim kozam (6). Gre za
cepljenje z ìvimi atenuiranimi in antigensko
sorodnimi nehumanimi (heterolognimi) rotavirusnimi izolati. Zaradi antigenske sorodnosti
~love{kih in govejih rotavirusov so kot cepiva
prve generacije najve~krat uporabili razli~ne
atenuirane seve govejih ali opi~jih rotavirusov kot npr. seve RIT 4237, RRV, WC3 in
LLR (24).
Najbolj{e rotavirusno cepivo prve generacije je bilo cepivo, ki je temeljilo na uporabi
cepilnega seva RIT 4237 serotip G6P6[1] (25),
ki so ga pridobili z atenuacijo seva govejega
rotavirusa NCDV (angl. Nebraska Calf Diarrhea Virus) (26). To cepivo je v klini~nih
raziskavah na Finskem pokazalo celo 88 %
u~inkovitost pri prepre~evanju te`kih oblik
rotavirusne driske pri otrocih (25, 27–30).
Kljub vzpodbudnim rezultatom klini~nih raziskav cepiva RIT 4237 v Evropi so to cepivo
zaradi dokazane slabe klini~ne u~inkovitosti
v raziskavah, opravljenih v Arizoni, Gambiji in Ruandi, umaknili konec osemdesetih let
prej{njega stoletja (31–33). Drugo rotavirusno cepivo prve generacije je bilo cepivo, ki
je temeljilo na uporabi atenuiranega opi~jega
rotavirusnega seva RRV ali RRV MMU18006
(v literaturi se uporabljata obe poimenovanji), osamljenega iz opic rezus (34). Cepivo
je v za~etnih raziskavah, opravljenih v ZDA,
Evropi in Venezueli, pokazalo do 70 % u~inkovitost pri prepre~evanju te`kih oblik rotavirusne driske (34). Zaradi stranskih u~inkov,
predvsem vro~ice, ki se je pojavljala od tri do
pet dni po aplikaciji cepiva (35–37), in manj{e
u~inkovitosti v nekaterih raziskavah (32, 34),
so ga umaknili konec osemdesetih let prej{njega stoletja.
Tretje rotavirusno cepivo prve generacije je temeljilo na govejem rotavirusnem sevu
WC3 (angl. Wistar Calf 3). Podrobneje je opisano kasneje, saj so s postopnimi prerazporeditvami genoma iz seva WC3 razvili sedanje
petvalentno ìvo oslabljeno rekombinantno goveje-humano cepivo s prerazporejenim
genomom RotaTeq®.
êtrto rotavirusno cepivo prve generacije
monovalentno ov~je atenuirano rotavirusno
cepivo LLR (angl. Lanzhou Lamb Rotavirus)
G12P[10] je è od leta 2000 registrirano in se
uporablja na Kitajskem, ~eprav njegova u~inkovitost in varnost po razpolo`ljivih podatkih
ni bila nikoli preverjena v randomiziranih klini~nih raziskavah (20).
Kljub na{tetim problemom so rotavirusna
cepiva prve generacije pomembno prispevala k poznavanju rotavirusnih oku`b, saj so
pokazala: (i) da ìva oralna heterologna cepiva lahko u~inkovito prepre~ijo rotavirusne
driske pri otrocih, (ii) da so rotavirusna cepiva bolj uspe{na pri prepre~evanju te`jih kot
la`jih klini~nih oblik bolezni, (iii) da so cepiva, ki temeljijo na ìvalskih rotavirusih, varna,
(iv) da je u~inkovitost rotavirusnih cepiv lahko pomembno razli~na v razli~nih delih sveta
in predvsem odvisna od razporeditve rotavirusnih serotipov na dolo~enem geografskem
podro~ju ter (v) da je koli~ina protirotavirusnih protiteles v serumu slab napovedni
kazalec klini~ne u~inkovitosti rotavirusnih
cepiv.
165
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 166
Rotavirusna cepiva druge
generacije
166
Spodbujeni z obetajo~imi in hkrati tudi razo~arajo~imi rezultati klini~nih preizku{anj
nekaterih rotavirusnih cepiv prve generacije
so raziskovalci v devetdesetih letih prej{njega stoletja razvili rotavirusna cepiva druge
generacije. Ta so pravzaprav nekoliko genetsko spremenjeni ìvalski rotavirusni cepilni
sevi prve generacije (zlasti opi~ji sev RRV),
ki so jih izpopolnili s posameznimi genetskimi segmenti humanih rotavirusov. Najbolj
odmevno rotavirusno cepivo druge generacije je bilo oralno {tirivalentno cepivo RotaShield® (Wyeth, Collegeville, Pennsylvania,
ZDA), ki ga je ameri{ka FDA (angl. Food and
Drug Administration) za cepljenje otrok odobrila leta 1998 (38). [tirivalentno cepivo
RotaShield® je bilo me{anica nekoliko spremenjenega rotavirusnega cepilnega seva prve
generacije RRV MMU18006, osamljenega iz
opic rezus (rotavirusni serotip G3), in treh
razli~nih rotavirusnih sevov, pridobljenih
z metodo genetske rekombinacije, imenovano prerazporeditev (angl. reassortment). Trije rotavirusni cepilni sevi s prerazporejenim
genomom so nastali kot rezultat eksperimentalne, isto~asne oku`be celi~nih kultur
z navedenim divjim opi~jim sevom RRV
MMU18006 in tremi razli~nimi divjimi humanimi rotavirusnimi sevi, in sicer: D (serotip G1), DS-1 (serotip G2) in ST3 (serotip G4).
Vsi trije v cepivu uporabljeni sevi s prerazporejenim genomom so torej poleg 10 originalnih genomskih segmentov opi~jega
rotavirusnega seva RRV MMU18006 vsebovali po en VP7 genomski segment ~love{kih
rotavirusov. Zaradi svoje sestave je bilo cepivo
RotaShield® namenjeno predvsem prepre~evanju oku`b s {tirimi takrat najpogostej{imi serotipi rotavirusov, in sicer G1, G2, G3
in G4 (38).
[tevilne klini~ne raziskave faze II in III
(tri med njimi so bile opravljene v ZDA) so
pokazale, da je cepivo RotaShield® u~inkovito
pri prepre~evanju 47–60 % vseh rotavirusnih gastroenteritisov in tudi do 90 % te`kih
oblik bolezni (39–46). Kot v klini~nih raziskavah u~inkovitosti prve generacije rotavirusnih
cepiv so tudi s cepivom RotaShield® najbolj
spodbudne rezultate dobili na Finskem
(41, 46). Za razliko od prve generacije rota-
virusnih cepiv pa se je cepivo RotaShield®
pokazalo kot zelo uspe{no tudi v {tevilnih dràvah v razvoju, zlasti v Ju`ni Ameriki (42–44).
Zaradi navedenih dobrih rezultatov klini~nih
raziskav so cepivo RotaShield® leta 1998
odobrili v ZDA in nekaterih dràvah Ju`ne
Amerike za cepljenje otrok s tremi dozami
cepiva v starosti dveh, {tirih in {estih mesecev (38). Na àlost so cepivo RotaShield® po
manj kot enem letu na trì{~u in po pribli`no 1,5 milijona cepljenih otrok (od tega
900.000 otrok v ZDA) trajno umaknili s trì{~a zaradi opaànja nenavadno velikega {tevila
primerov intususcepcije (ugrezanja dela ~revesa v samega sebe ali v sosednjo ~revesno
vijugo) med cepljenimi otroki, ki je bistveno
presegalo pri~akovano pojavnost intususcepcije v splo{ni populaciji (45, 47). Odziv
regulatornih agencij (zlasti ameri{ke FDA) po
odkritju tega precej nepri~akovanega stranskega u~inka cepiva, ki najverjetneje zaradi
relativno majhnega {tevila preiskovancev ni
bil prepoznan v klini~nih raziskavah faze II
in III, je bil hiter, odlo~en in prepri~ljiv (47).
Na primeru cepiva RotaShield® se je tako {e
enkrat pokazal pomen previdnosti pri uvajanju novega cepiva in pomen skrbnega
spremljanja pojavnosti stranskih u~inkov cepiv
v postmarketin{kem obdobju. Negativna
izku{nja s {tirivalentnim cepivom RotaShield®
nas je tudi nau~ila, da je treba, da bi se izognili kasnej{im problemom, klini~ne raziskave
faze III izvesti na ~im ve~jem {tevilu preiskovancev, in sicer na vsaj 50.000 otrocih (6).
ROTAVIRUSNA CEPIVA TRETJE
GENERACIJE
Kljub negativnim izku{njam s prvima dvema
generacijama cepiv se razvoj novih rotavirusnih cepiv na sre~o ni ustavil. Tako imamo
danes na trì{~u na razpolago dve rotavirusni cepivi tretje generacije, ki temeljita na
popolnoma razli~nih cepilnih konceptih, in
sicer monovalentno humano atenuirano cepivo Rotarix® (Glaxo-SmithKline), ki se najve~ uporablja v Evropi in Latinski Ameriki,
in petvalentno goveje-humano cepivo s prerazporejenim genomom RotaTeq® (Merck
Sharp&Dohme), ki se najve~krat uporablja
v ZDA (6, 13, 16–18).
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 167
Cepivo Rotarix
Monovalentno humano atenuirano rotavirusno cepivo tretje generacije Rotarix® (Glaxo-SmithKline, Brentford, Velika Britanija)
temelji na cepilnem sevu RIX4414 serotip
G1P1A oz. genotip G1P[8], ki so ga razvili
s 33 serijskimi pasaàmi divjega humanega rotavirusnega seva 89-12 na celicah Vero (48, 49).
Rotavirusni sev 89-12 so sicer izvorno osamili pri otroku iz Cincinnatija v ZDA v ~asu rotavirusne sezone 1988–1989 (48, 49). Zaradi
uporabe atenuiranega humanega rotavirusa
je proizvajalec cepiva pri~akoval bolj{o u~inkovitost v prepre~evanju rotavirusne bolezni pri ~loveku v primerjavi z uporabo divjih
ìvalskih rotavirusov ali ìvalskih rotavirusov
s prerazporejenim genomom. êprav je cepivo Rotarix® monovalentno, je, kot je podrobneje razloèno kasneje, podobno u~inkovito
kot ve~valentna rotavirusna cepiva. Imunolo{ki mehanizem, s katerim monovalentno
rotavirusno cepivo u~inkovito {~iti pred rotavirusnim gastroenteritisom, povzro~enim
s {tevilnimi genotipskimi razli~icami, ni popolnoma pojasnjen. Domnevajo, da je zelo dobra
klini~na u~inkovitost monovalentnega cepiva posledica vsebnosti klju~nih epitopov, ki
kaèjo odli~no navzkri`no reaktivnost z vsemi
pomembnimi rotavirusnimi serotipi/genotipi,
vklju~no z najpomembnej{imi epitopi, odgovornimi za nevtralizacijo rotavirusov (50, 51).
Dovoljenje za promet z monovaletnim
humanim atenuiranim rotavirusnim cepivom tretje generacije je najprej dobilo podjetje AVANT Immunotherapeutics (Needham,
Massachusetts, ZDA) (13). Po prenosu tr`nih
pravic na dru`bo Glaxo-SmithKline je bilo
cepivo Rotarix® najprej odobreno za uporabo v Mehiki, in sicer julija 2004 (14). Po
podatkih proizvajalca je cepivo Rotarix® do
konca maja 2007 pridobilo dovoljenje za promet v 97 dràvah in je na trgu v skupno
61 dràvah. Od prihoda na trì{~e v Mehiki
je bilo po celem svetu uporabljenih è ve~ kot
11 milijonov odmerkov tega cepiva. Evropska
komisija je uporabo cepiva Rotarix® za aktivno cepljenje otrok, starej{ih od {est tednov,
v EU odobrila februarja 2006. Proizvajalec je
20. avgusta 2007 oddal vlogo za pridobitev
dovoljenja za uporabo v ZDA pri ameri{ki
FDA (13, 14).
U~inkovitost in varnost cepiva Rotarix® so
ugotavljali v enajstih s placebom nadzorovanih, dvojno slepih, randomiziranih klini~nih
raziskavah faze II in faze III, v katerih je ve~
kot 40.000 otrok prejelo pribli`no 77.000 odmerkov cepiva (52–59). V dveh klini~nih preizku{anjih, opravljenih na Finskem, so otroci
prejemali samo cepivo Rotarix®, saj je bilo
rutinsko cepljenje z drugimi cepivi odloèno.
V preostalih devetih raziskavah, opravljenih
v Kanadi, ZDA, JAR, Singapurju ter ve~
evropskih dràvah in dràvah Latinske Amerike, so otroci so~asno s cepivom Rotarix® prejeli tudi druga rutinska cepiva.
@e prve raziskave faze II na Finskem so
pokazale, da je po cepljenju z dvema odmerkoma cepiva Rotarix® specifi~na protirotavirusna
protitelesa razreda IgA razvilo kar 93 % cepljenih otrok (53). Pri pribli`no 50–60 % otrok
so v sedmih dneh po cepljenju v blatu dokazali rotaviruse, kar kaè na zelo u~inkovito
pomnoèvanje cepilnega rotavirusnega seva
v tankem ~revesu cepljene osebe (53). V podobni raziskavi faze II, opravljeni v ve~ dràvah
Latinske Amerike, kjer so cepili dojen~ke, stare 6–12 tednov, so specifi~na protirotavirusna
protitelesa razreda IgA dokazali pri 38–43 %
cepljenih po prvem odmerku cepiva in pri
61–65 % cepljenih po drugem odmerku cepiva, medtem ko so cepilni sev dokazali v blatu
pri 35–44 % cepljenih en teden po prvem
odmerku in pri 11–21 % cepljenih po drugem
odmerku (56).
Najpomembnej{i podatki o u~inkovitosti
in varnosti cepiva Rotarix® so bili pridobljeni v multicentri~ni s placebom nadzorovani,
dvojno slepi, randomizirani klini~ni raziskavi faze III, ki je bila objavljena v reviji New
England Journal of Medicine januarja 2006 (52).
V raziskavo, ki je bila eno do sedaj najobse`nej{ih preizku{anj cepiv pri otrocih, so vklju~ili 63.225 otrok iz enajstih dràv Latinske
Amerike in Finske. Intenzivnost gastroenteritisa so opredelili v skladu z 20-to~kovno Vesikarijevo lestvico, ki upo{teva tako celotno
klini~no sliko gastroenteritisa (intenzivnost
in trajanje driske ter bruhanja, vi{ino telesne
temperature in stopnjo dehidracije) kot tudi
potrebo po zdravljenju. Klini~no u~inkovitost
cepiva Rotarix® so ovrednotili na podskupini 20.169 otrok, od katerih je bilo 10.159 cepljenih, medtem ko jih je 10.010 dobilo placebo.
167
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 168
168
Po aplikaciji dveh odmerkov cepiva Rotarix® je
bila v prvem letu ìvljenja u~inkovitost za{~ite
pred hudo obliko rotavirusnega gastroenteritisa (Vesikari ≥ 11 to~k) 84,8 % (interval zaupanja 71,7–92,7 %), pred zelo hudo obliko rotavirusnega gastroenteritisa (Vesikari ≥19 to~k)
100 % (interval zaupanja 74,5–100,0 %), pred
hudim gastroenteritisom ne glede na povzro~itelja 40 % (interval zaupanja 27,7–50,4 %) in
pred zelo hudim gastroenteritisom ne glede
na povzro~itelja, ki zahteva sprejem v bolni{nico, 42% (interval zaupanja 28,6–53,1%) (52).
Kot je bilo pri~akovano po cepljenju z monovalentnim cepivom, ki temelji na genotipu
G1P[8], je cepivo Rotarix® najbolje za{~itilo
proti hudim rotavirusnim gastroenteritisom
(Vesikari ≥ 11 to~k), povzro~enim z genotipom
G1P[8], in sicer v 90,8 % primerov (interval
zaupanja 70,5–98,2 %). Za{~ita je bila visoka
tudi proti hudim rotavirusnim gastroenteritisom (Vesikari ≥ 11 to~k), povzro~enim
z genotipi G3P[8], G4P[8] in G9P[8], in
sicer v skupaj 86,9 % primerov (interval zaupanja 62,8–96,6 %), ter zadovoljiva proti
hudim rotavirusnim gastroenteritisom (Vesikari ≥ 11 to~k), povzro~enim z genotipom
G2P[4], in sicer v 45,4 % primerov (interval
zaupanja 81,5–85,6 %) (52).
Za razliko od ugotavljanja u~inkovitosti
cepiva na subpopulaciji cepljenih otrok so
v analize varnosti cepiva Rotarix® vklju~ili
vseh 63.225 otrok, ki so sodelovali v multicentri~ni s placebom nadzorovani, dvojno slepi,
randomizirani klini~ni raziskavi faze III (52),
in vse otroke iz preostalih desetih klini~nih
raziskav faze II. Rezultati analiz varnosti
cepiv so pokazali, da je reaktogenost cepiva
Rotarix® relativno majhna, saj po cepljenju
skoraj ni bilo vro~inskih stanj (1, 53, 54). Med
pogostimi neèlenimi u~inki so opisali izgubo teka in razdra`ljivost, redkeje pa povi{ano
temperaturo, drisko, bruhanje, zaprtje, jok in
motnje spanja. Pojavnost vro~ine, driske,
bruhanja, razdra`ljivosti, izgube teka, nahoda in ka{lja ni bila statisti~no pomembno
razli~na pri otrocih, ki so prejeli cepivo, in
tistih, ki so prejeli placebo (1, 53, 54). Pojavnost intususcepcij pri dojen~kih, ki so prejeli
Rotarix®, prav tako ni bila statisti~no pomembno razli~na od pojavnosti intususcepcij pri
tistih, ki so prejeli placebo (52). Tako je bilo
v obdobju do 31 dni po cepljenju, ko je pojav-
nost intususcepcij najvi{ja, ugotovljenih skupno {est primerov intususcepcij pri dojen~kih,
cepljenih s cepivom Rotarix®, in sedem primerov intususcepcij pri dojen~kih, ki so dobili
placebo (52). V ~asovnem obdobju, dalj{em
kot tri mesece po cepljenju, je bila pojavnost
intususcepcij celo manj{a (ampak statisti~no
nezna~ilno) pri prejemnikih cepiva Rotarix®
kot v kontrolni skupini (52).
Poleg opisane klini~ne raziskave faze III,
ki je bila izvedena predvsem v Latinski Ameriki, je za evropske dràve (vklju~no s Slovenijo) zelo pomembna tudi nedavno kon~ana
multicentri~na klini~na raziskava faze III, ki
je bila izvedena v {estih evropskih dràvah
(ê{ka, Finska, Francija, Nem~ija, Italija,
[panija) na pribli`no 4000 otrocih (raziskava 036). Rezultati te raziskave sicer {e niso
objavljeni, bili pa so ve~krat predstavljeni na
strokovnih sre~anjih. Dokon~ni rezultati raziskave so bili predstavljeni na 25. Kongresu
Evropskega zdruènja za pediatri~no infektologijo maja 2007 (60). V tej multicentri~ni s placebom nadzorovani, dvojno slepi,
randomizirani klini~ni raziskavi faze III je
2572 otrok prejelo dva odmerka cepiva Rotarix® in 1302 otroka dva odmerka placeba (vsi
v starosti 6–14 tednov in 20–24 tednov), in
sicer v ~asu neposredno pred ali med sezono pojavljanja rotavirusnih oku`b. Poleg cepiva Rotarix® so so~asno vse udeleènce cepili
tudi z drugimi cepivi po veljavnem cepilnem
programu za vsako dràvo. Pojavnost rotavirusnega gastroenteritisa so aktivno spremljali od cepljenja s prvim odmerkom pri starosti
6–14 tednov do starosti pribli`no 24 mesecev.
U~inkovitost cepiva so vrednotili od drugega tedna po cepljenju z drugim odmerkom cepiva (povpre~no trajanje spremljanja
17 mesecev). Resnost gastroenteritisa so opredelili v skladu z 20-to~kovno Vesikarijevo
lestvico. Po aplikaciji cepiva Rotarix® je bila
v prvih dveh letih ìvljenja u~inkovitost za{~ite pred kakr{no koli obliko rotavirusnega gastroenteritisa 79 % (interval zaupanja
73–84 %), pred hudo obliko rotavirusnega
gastroenteritisa (Vesikari ≥11 to~k) 90% (interval zaupanja 85–94 %) in pred hudo obliko
rotavirusnega gastroenteritisa, ki zahteva
sprejem v bolni{nico, 96 % (interval zaupanja
84–99 %) (60). Podobno kot v predhodni raziskavi v Latinski Ameriki so ugotovili, da cepi-
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 169
vo Rotarix® zagotavlja visoko stopnjo za{~ite
pred hudo obliko rotavirusnega gastroenteritisa, ki ga povzro~ajo tako sevi G1P[8] (96,4 %,
interval zaupanja 90–99 %) kot sevi ne-G1P[8]
(87,7 %, interval zaupanja 79–93 %). Raziskava
je pokazala tudi, da se je potreba po zdravni{ki oskrbi zaradi rotavirusnega gastroenteritisa zmanj{ala za 84 % (interval zaupanja
77–89 %) (60). Opisana evropska raziskava 036 je prvi~ pokazala, da cepljenje dojen~kov proti rotavirusom lahko zagotovi zelo
u~inkovito in dolgotrajno za{~ito za obdobje
prvih dveh let ìvljenja, kar dejansko pokrije obdobje najve~je pojavnosti rotavirusne
bolezni (2).
Pri so~asnem dajanju cepiva Rotarix® in
drugih kombiniranih cepiv imunogenost
rotavirusnega cepiva ni bila zmanj{ana, ravni protiteles proti davici, tetanusu, oslovskem ka{lju in hepatitisu B so bile statisti~no
nepomembno razli~ne v primerjavi z ravnmi
pri otrocih, ki so so~asno namesto cepiva Rotarix® prejeli placebo (54, 60). Nespremenjeno imunogenost in klini~no u~inkovitost
cepiva Rotarix®, kadar se to daje so~asno
z drugimi cepivi v dojen~kovem obdobju,
je dokazala tudi opisana evropska raziskava 036 (60).
Cepivo Rotarix® se daje peroralno v dveh
odmerkih z razmikom {tirih tednov. Prvi
odmerek lahko prejme otrok po dopolnjenem
{estem tednu starosti, cepljenje pa je treba
kon~ati pred 24. oz. najbolje pred dopolnjenim 16. tednom starosti (1). Cepiva ne smejo
prejeti otroci, ki imajo znano preob~utljivost na sestavine cepiva ali na predhodni
odmerek, otroci s predhodno intususcepcijo,
nepravilnostmi prebavil, ki bi lahko bile predispozicija za intususcepcijo, s kakor koli
okrnjeno imunostjo, intoleranco sladkorjev,
ki so dodani cepivu, ter s kroni~no gastrointestinalno boleznijo (1). Cepljenje se odloì
pri otrocih, ki prebolevajo huj{o oku`bo,
bruhajo ali imajo drisko. Previdnost je potrebna pri nedono{en~kih, ki imajo slab{i imunski
odziv, in pri otrocih, ki so v stiku z osebami
z okrnjeno imunostjo (1).
Cepivo Rotarix® je izklju~no otro{ko cepivo in ni namenjeno za uporabo pri odraslih.
Podatki o varnosti uporabe med nose~nostjo ali dojenjem niso na voljo.
RotaTeq®
Petvalentno ìvo, oslabljeno, rekombinantno,
goveje-humano cepivo s prerazporejenim
genomom RotaTeq® (Merck Sharp&Dohme,
Whitehouse Station, New Yersey, ZDA) je drugo rotavirusno cepivo tretje generacije, ki se
uporablja predvsem v ZDA (19). Ameri{ka
FDA je uporabo cepiva RotaTeq® za aktivno
cepljenje otrok v ZDA, starej{ih od {est tednov, s tremi dozami cepiva v starosti dveh,
{tirih in {estih mesecev odobrila februarja 2006. Od prihoda na trì{~e je bilo v ZDA
uporabljenih è ve~ kot {tiri milijone odmerkov cepiva. Poleg ZDA je cepivo RotaTeq®
registrirano {e v {tevilnih dràvah vklju~no
z Avstralijo, Kanado, Mehiko, Argentino in
Brazilijo.
Cepivo RotaTeq® vsebuje me{anico petih
rotavirusnih sevov s prerazporejenim genomom, ki so nastali kot rezultat eksperimentalne isto~asne oku`be celi~nih kultur z divjim
govejim rotavirusnim sevom WC3 in petimi
razli~nimi divjimi humanimi rotavirusnimi sevi (podroben pregled v ref. 19). Osnovni
goveji rotavirusni sev WC3 (angl. Wistar Calf 3)
je bil sicer prvi~ osamljen leta 1985 na Veterinarski fakulteti Univerze Pennsylvania (61).
Sev WC3 je bil prvi~ evalviran kot rotavirusno
cepivo prve generacije è po 12. pasaì (62),
potem so bile kasnej{e pasaè vklju~ene
v razli~ne klini~ne raziskave na Japonskem,
ZDA in na Kitajskem, ki so imele me{ane
rezultate (63–65). Sledile so {tevilne genetske
izbolj{ave osnovnega seva WC3, ki so postopno privedle do razvoja petih razli~ic seva
s prerazporejenim genomom, ki trenutno
sestavljajo cepivo RotaTeq® (19). U~inkovitost
in varnost posameznih petih rekombinantnih
razli~ic so najprej preverjali v obliki monovalentnih cepiv (66, 67, 68), potem razli~nih
kombinacij dvovalentnih do {tirivalentnih
cepiv (69–71) in dokon~no kot trenutno obstoje~e petvalentno cepivo (71, 72). Obstoje~e
petvalentno rotavirusno cepivo je torej sestavljeno iz {tirih WC3 sevov s prerazporejenim
genomom, od katerih vsak vsebuje po en gen
VP7 {tirih najpogostej{ih ~love{kih rotavirusnih G-serotipov (G1–G4), in petega WC3 seva
s prerazporejenim genomom, ki vsebuje VP4
gen najpogostej{ega ~love{kega rotavirusnega
P-serotipa P1A[8] (19). Vsi cepilni sevi s prerazporejenim genomom poleg genov ~love{-
169
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 170
170
kih rotavirusov vsebujejo originalne genomske odseke govejih rotavirusov, ki so odgovorni za nevtralizacijo, in sicer G6 in P[7] (6, 19).
êprav cepivo RotaTeq® velja kot petvalentno cepivo, pravzaprav vsebuje sedem potencialno nevtralizirajo~ih determinant, in sicer
pet iz ~love{kih ter dve iz govejih rotavirusov (6).
Najpomembnej{i podatki o u~inkovitosti
in varnosti cepiva RotaTeq® so bili pridobljeni v multicentri~ni s placebom nadzorovani,
dvojno slepi, randomizirani klini~ni raziskavi
faze III, ki je bila enako kot raziskava cepiva
Rotarix® objavljena v reviji New England Journal of Medicine januarja 2006 (72). V raziskavo,
ki je bila ena do sedaj najobse`nej{ih presku{anj cepiv pri otrocih, so vklju~ili 68.038 otrok
iz enajstih dràv (72). Pri 5673 cepljenih otrocih (2834 otrok v skupini, ki je prejela cepivo) je bila u~inkovitost cepiva merjena kot
zmanj{anje pojavnosti rotavirusnega gastroenteritisa, povzro~enega z genotipi G1–G4, med
prvo celotno rotavirusno sezono po cepljenju,
in sicer 14 dni po prejemu tretjega odmerka
cepiva (72). Pri vseh 68.038 cepljenih otrocih (34.035 otrok v skupini, ki je prejemala cepivo) so u~inkovitost cepiva merili kot
zmanj{anje {tevila sprejemov v bolni{nico
in obiskov enot za nujno medicinsko pomo~
zaradi rotavirusnega gastroenteritisa v ~asu
od 14 dni do najve~ dveh let po prejemu
tretjega odmerka cepiva (72). Po vnosu treh
odmerkov cepiva RotaTeq® je bila v prvem
letu ìvljenja u~inkovitost za{~ite pred vsemi
oblikami rotavirusnega gastroenteritisa 74,0 %
(interval zaupanja 66,8–79,9 %), pred zelo
hudo obliko rotavirusnega gastroenteritisa
98 % (interval zaupanja 88,3–100 %) in pred
zelo hudim rotavirusnim gastroenteritisom,
ki zahteva sprejem v bolni{nico, 94,5 % (interval zaupanja 91,2–96,6 %). Raziskava je tudi
pokazala, da se je potreba po zdravni{ki oskrbi zaradi rotavirusnega gastroenteritisa zmanj{ala za 86 % (interval zaupanja 74–92 %) (72).
Podobno kot pri cepivu Rotarix® so v analize varnosti cepiva RotaTeq® vklju~ili vse
otroke, ki so sodelovali v treh s placebom
nadzorovanih, dvojno slepih, randomiziranih
klini~nih raziskavah faze III (23, 72). Vse
otroke so spremljali do 42 dni po cepljenju.
Neèlene reakcije so se pojavile pri skupno
47 % otrok, ki so bili cepljeni s cepivom Rota-
Teq®, in 45,8% otrok, ki so prejeli placebo (22).
Neèlene reakcije, o katerih so najpogosteje
poro~ali in so bile pogostej{e po cepljenju
s cepivom RotaTeq® kot s placebom, so bile:
povi{ana telesna temperatura, driska in bruhanje (23). Pojavnost resnih neèlenih reakcij
je bila pri otrocih, cepljenih s cepivom RotaTeq®, 0,1 % in pri otrocih, ki so prejeli placebo,
0,2 % (22). Tudi pri preizku{anju cepiva
RotaTeq® je bila posebna pozornost namenjena
pojavnosti intususcepcij. Pojavnost intususcepcij pri dojen~kih, ki so prejeli RotaTeq®, ni
bila statisti~no pomembno razli~na od pojavnosti intususcepcij pri tistih, ki so prejeli
placebo (72). Tako je bilo v obdobju do 42 dni
po vsaki dozi cepiva ugotovljenih skupno
{est primerov intususcepcij pri 34.035 dojen~kih, ki so prejeli RotaTeq®, in pet primerov
intususcepcij pri 34.003 dojen~kih, ki so
dobili placebo (72). V ~asu od {est tednov do
enega leta po cepljenju je bilo intususcepcij
v skupini cepljenih manj kot med prejemniki placeba (22, 23). Pojavnost intususcepcij
v postmarketin{kem obdobju je dodatno
evalviral ameri{ki Center za nadzor in prepre~evanje bolezni (CDC) februarja 2007 po
aplikaciji pribli`no 3,5 milijonov doz cepiva
RotaTeq®. Skrbna analiza 28 primerov intususcepcij, ki so se pojavili v postmarketin{kem
obdobju, je pokazala, da pojavnost le-teh pri
cepljenih dojen~kih ne odstopa od pri~akovane pojavnosti intususcepcij v populaciji
necepljenih (73).
Imunolo{ki mehanizem, s katerim cepivo
RotaTeq® {~iti pred rotavirusnim gastroenteritisom, ni popolnoma pojasnjen. V raziskavah
faze III je bil po cepljenju s tremi odmerki
cepiva doseèn zna~ilen porast serumskih
protirotavirusnih protiteles IgA pri 92,5–100%
cepljenih oseb (72). Izlo~anje cepilnih rotavirusnih sevov v blatu so spremljali po vsakem
odmerku cepiva. Cepilni sevi so bili prisotni
v blatu v prvem tednu po prejemu prvega
odmerka cepiva pri 8,9 % cepljenih oseb, po
prejemu tretjega odmerka cepiva pa le pri
0,3 % cepljenih (23, 72).
ê so cepivo RotaTeq® dajali so~asno
s konjugiranim cepivom proti hemofilusu
influence b, cepivom proti hepatitisu B,
konjugiranim pnevmokoknim cepivom ter
cepivi proti davici in tetanusu, se imunski
odgovor za nobeno od teh cepiv ni zmanj-
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 171
{al (23). Za komponento oslovskega ka{lja je
na voljo {e premalo podatkov (1, 22).
Uporaba cepiva RotaTeq® je kontraindicirana pri otrocih, ki so preob~utljivi na katero
od sestavin cepiva ali na predhodni odmerek
cepiva (23). Previdnost oz. pretehtanje tveganja in koristi se svetuje pri bolnikih z okrnjeno
imunostjo, zmerno do hudo boleznijo, s kroni~nimi prebavnimi teàvami in predhodno
intususcepcijo (1). Po prejemu imunoglobulinov in krvnih produktov je treba cepljenje
odloìti za 42 dni. Cepljenje se odsvetuje
v ~asu prebolevanja akutne driske (23).
Cepivo RotaTeq® se daje izklju~no peroralno. Cepljenje se opravi s tremi odmerki
cepiva v razmiku po 4–10 tednov, prvi odmerek
morajo otroci prejeti med {estim in dvanajstim tednom starosti, cepljenje mora biti
kon~ano do 32. tedna starosti. Med cepljenjem s posameznim odmerkom morajo miniti
vsaj {tirje tedni (23).
ZAKLJUÊK
V prispevku je orisan razvoj treh generacij
rotavirusnih cepiv, ki je potekal v zadnjih
nekaj desetletjih. Trenutno sta na razpolago
dve rotavirusni cepivi tretje generacije, ki sta
se v izjemno obse`nih raziskavah faze III izkazali kot zelo varni in u~inkoviti, saj lahko
prepre~ita do 70 % vseh oblik rotavirusnega
gastroenteritisa in do 90 % te`kih oblik bolezni. Novej{e raziskave so pokazale tudi, da
cepljenje proti rotavirusom zagotavlja u~inkovito in dolgotrajno za{~ito proti oku`bi za
obdobje prvih dveh let ìvljenja, kar sovpada z obdobjem najve~je pojavnosti rotavirusne
bolezni.
Cepljenje proti rotavirusom je è vklju~eno
v nacionalne programe cepljenja v Avstraliji,
ZDA, Braziliji, El Salvadorju, Mehiki, Panami,
Venezueli, Luksemburgu in nekaterih ~lanicah EU. V posameznih ~lanicah EU, kot sta
Belgija in Avstrija, stro{ke cepljenja proti
rotavirusom delno krije zavarovalnica.
V Sloveniji je od januarja 2007 za cepljenje proti rotavirusnim oku`bam na razpolago
cepivo Rotarix®. Marca 2007 je bilo cepljenje
proti rotavirusnim oku`bam prvi~ vklju~eno
tudi v nacionalni Program imunoprofilakse
in kemoprofilakse (Uradni list RS, {t. 22/2007),
in sicer kot samopla~ni{ko cepljenje. Po navodilih Programa imunoprofilakse in kemoprofilakse za leto 2007 se cepljenje proti
rotavirusnim oku`bam opravi z ìvim oralnim
cepivom proti rotavirusnim oku`bam. S cepljenjem se lahko pri~ne pri {estih tednih
otrokove starosti, zaklju~eno pa mora biti do
24. tedna starosti. Po navodilih Programa je
cepljenje proti rotavirusnim oku`bam v Sloveniji smiselno opraviti hkrati s cepljenjem
proti davici, tetanusu, oslovskemu ka{lju,
otro{ki paralizi, oku`bam s hemofilusom influence b oz. davici, tetanusu, oslovskemu ka{lju, otro{ki paralizi, oku`bam s hemofilusom
influence b in hepatitisu B.
Cena cepljenja proti rotavirusnim oku`bam
v Sloveniji je okoli 60 evrov za dozo cepiva
Rotarix®. Trenutno se proti rotavirusom v Sloveniji samopla~ni{ko cepi pribli`no 200 otrok
na mesec, od tega pribli`no polovica v ljubljanski regiji.
Kljub obstoju dveh rotavirusnih cepiv
tretje generacije se razvoj rotavirusnih cepiv
nezadr`no nadaljuje (21). Tako se predvsem
za deèle v razvoju razvijajo cenej{e alternativne razli~ice rotavirusnih cepiv, ki jih
nekatere dràve è tudi uporabljajo (npr.
rotavirusno cepivo prve generacije LLR na
Kitajskem). Trenutno najbolj obetavna kandidatna rotavirusna cepiva v poznej{ih fazah
razvoja, ki so namenjena predvsem deèlam
v razvoju, so: {tirivalentno goveje-humano
(G1–G4) cepivo s prerazporejenim genomom in {tirivalentno opi~je-humano RRV-TV
(G1-G4) cepivo s prerazporejenim genomom,
ki ju je razvil ameri{ki National Institutes of
Health (NIH), monovalentni humani atenuirani rotavirusni cepivi 116E (G9P[11]) in
1321 (G10P[11]) iz Indije ter cepivo RV3
(G3P[6]) iz Avstralije (21, 74, 75). [tirivalentno goveje-humano cepivo s prerazporejenim
genomom je è v fazi III klini~nega preizku{anja z zelo obetajo~imi dosedanjimi rezultati
(76, 77). Da bi uspe{no odgovorili na pojav
novih rotavirusnih genotipov, so pripravljena tudi è nova kandidatna rotavirusna
cepiva, ki vsebujejo genomske segmente
porajajo~ih se rotavirusnih genotipov G5,
G8, G9 in G10 (78).
171
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 172
LITERATURA
172
1. Zakotnik B. Nova cepiva – 2007. In: Beovi} B, Strle F, î`man M, eds. Infektolo{ki simpozij 2007 – Zbornik predavanj. Ljubljana: Medicinski razgledi; 2007. p. 25–38.
2. Malek MA, Curns AT, Holman RC, et al. Diarrhea- and rotavirus-associated hospitalizations among children
less than 5 years of age: United States, 1997 and 2000. Pediatrics 2006; 117 (6): 1887–92.
3. Fischer TK, Viboud C, Parashar U, et al. Hospitalizations and deaths from diarrhea and rotavirus among children < 5 years of age in the United States, 1993–2003. J Infect Dis 2007; 195 (8): 1117–25.
4. Parashar UD, Gibson CJ, Bresse JS, et al. Rotavirus and severe childhood diarrhea. Emerg Infect Dis 2006;
12 (12): 304–6.
5. Santos N, Hoshino Y. Global distribution of rotavirus serotypes/genotypes and its implication for the development and implementation of an effective rotavirus vaccine. Rev Med Virol 2005; 15 (1): 29–56.
6. Angel J, Franco MA, Greenberg HB. Rotavirus vaccines: recent developments and future considerations. Nat Rev
Microbiol 2007; 5 (7): 529–39.
7. Steyer A. Genotipi G in P rotavirusov skupine A v Sloveniji v letih 1988 do 1994 [diplomsko delo]. Ljubljana:
Enota medoddel~nega {tudija mikrobiologije, Biotehni{ka fakulteta, Univerza v Ljubljani; 2002.
8. Leskovar T. Dolo~itev genotipov P in G pri ~love{kih rotavirusih skupine A [diplomsko delo]. Ljubljana: Enota
9. Steyer A. Genetske zna~ilnosti in filogenetska primerjava ~love{kih in ìvalskih rotavirusnih genotipov [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2007.
10. Steyer A, Poljsak - Prijatelj M, Barlic - Maganja D, et al. The emergence of rotavirus genotype G9 in hospitalised children in Slovenia. J Clin Virol 2005; 33 (1): 7–11.
11. Steyer A, Poljsak - Prijatelj M, Bufon TL, et al. Rotavirus genotypes in Slovenia: unexpected detection of G8P[8]
and G12P[8] genotypes. J Med Virol 2007; 79 (5): 626–32.
12. Steyer A, Poljsak - Prijatelj M, Bufon T, et al. First detection of group C rotavirus in patients with gastroenteritis in Slovenia. J Med Virol 2006; 78: 1250–5.
13. O'Ryan M. Rotarix (RIX4414): an oral human rotavirus vaccine. Expert Rev Vaccines 2007; 6 (1): 11–9.
14. Bernstein DI. Live attenuated human rotavirus vaccine, Rotarix. Semin Pediatr Infect Dis 2006; 17 (4): 188–94.
15. Glass RI, Bresee J, Jiang B, et al. Rotavirus and rotavirus vaccines. Adv Exp Med Biol 2006; 582: 45–54.
16. Shaw AR. The rotavirus vaccine saga. Annu Rev Med 2006; 57: 167–80.
17. Arvin AM, Greenberg HB. New viral vaccines. Virology 2006; 344 (1): 240–9.
18. Bresee JS, Parashar UD, Widdowson MA, et al. Update on rotavirus vaccines. Pediatr Infect Dis J 2005; 24(11): 947–52.
19. Clark HF, Offit PA, Plotkin SA, et al. The new pentavalent rotavirus vaccine composed of bovine (strain WC3) –
human rotavirus reassortants. Pediatr Infect Dis J 2006; 25 (7): 577–83.
20. Glass RI, Parashar UD, Bresee JS, et al. Rotavirus vaccines: current prospects and future challenges. Lancet 2006;
368 (9532): 323–32.
21. Grimwood K, Buttery JP. Clinical update: rotavirus gastroenteritis and its prevention. Lancet 2007; 370(9584): 303–4.
22. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Prevention of rotavirus disease: guidelines for use of rotavirus vaccine. Pediatrics 2007; 119: 171–82.
23. Advisory Committee on Immunisation Practices. Prevention of rotavirus gastroenteritis among infants and children. Recommendations of the Advisory Committee on Immunisation Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep
2006; 55 (RR-12): 1–13.
24. Parashar UD, Bresee JS, Gentsch JR, et al. Rotavirus. Emerg Infect Dis 1998; 4 (4): 561–70.
25. Vesikari T, Isolauri E, Delem A, et al. Immunogenicity and safety of live oral attenuated bovine rotavirus vaccine strain RIT 4237 in adults and young children. Lancet 1983; 2 (8354): 807–11.
26. Mebus CA, White RG, Stair EL, et al. Neonatal calf diarrhea: results of a field trial using a reo-like virus vaccine. Vet Med Small Anim Clin 1972; 67 (2): 173–4.
27. Vesikari T, Isolauri E, Delem A, et al. Clinical efficacy of the RIT 4237 live attenuated bovine rotavirus vaccine
in infants vaccinated before a rotavirus epidemic. J Pediatr 1985; 107 (2): 189–94.
28. Vesikari T, Isolauri E, D'Hondt E, et al. Protection of infants against rotavirus diarrhoea by RIT 4237 attenuated bovine rotavirus strain vaccine. Lancet 1984; 1 (8384): 977–81.
29. Vesikari T, Rautanen T, Isolauri E, et al. Immunogenicity and safety of a low passage level bovine rotavirus candidate vaccine RIT 4256 in human adults and young infants. Vaccine 1987; 5 (2): 105–8.
30. Vesikari T, Ruuska T, Delem A, et al. Neonatal rotavirus vaccination with RIT 4237 bovine rotavirus vaccine:
a preliminary report. Pediatr Infect Dis J 1987; 6 (2): 164–9.
31. De Mol P, Zissis G, Butzler JP, et al. Failure of live, attenuated oral rotavirus vaccine. Lancet 1986; 2 (8498): 108.
32. Santosham M, Letson GW, Wolff M, et al. A field study of the safety and efficacy of two candidate rotavirus
vaccines in a Native American population. J Infect Dis 1991; 163 (3): 483–7.
33. Hanlon P, Hanlon L, Marsh V, et al. Trial of an attenuated bovine rotavirus vaccine (RIT 4237) in Gambian infants.
Lancet 1987; 1 (8546): 1342–5.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 173
34. Christy C, Madore HP, Pichichero ME, et al. Field trial of rhesus rotavirus vaccine in infants. Pediatr Infect
Dis J 1988; 7 (9): 645–50.
35. Losonsky GA, Rennels MB, Kapikian AZ, et al. Safety, infectivity, transmissibility and immunogenicity of rhesus rotavirus vaccine (MMU 18006) in infants. Pediatr Infect Dis 1986; 5 (1): 25–9.
36. Rennels MB, Losonsky GA, Levine MM, et al. Preliminary evaluation of the efficacy of rhesus rotavirus vaccine strain MMU 18006 in young children. Pediatr Infect Dis 1986; 5 (5): 587–8.
37. Vesikari T, Kapikian AZ, Delem A, et al. A comparative trial of rhesus monkey (RRV-1) and bovine (RIT 4237)
oral rotavirus vaccines in young children. J Infect Dis 1986; 153 (5): 832–9.
38. Advisory Committee on Immunisation Practices. Rotavirus vaccine for the prevention of rotavirus gastroenteritis among children. Recommendations from the Advisory Committee on Immunisation Practices (ACIP). MMWR
Recomm Rep 1999; 48 (RR-2): 1–20.
39. Kapikian AZ, Hoshino Y, Chanock RM, et al. Efficacy of a quadrivalent rhesus rotavirus-based human rotavirus vaccine aimed at preventing severe rotavirus diarrhea in infants and young children. J Infect Dis 1996;
174 Suppl 1: S65–72.
40. Santosham M, Moulton LH, Reid R, et al. Efficacy and safety of high-dose rhesus-human reassortant rotavirus
vaccine in Native American populations. J Pediatr 1997; 131 (4): 632–8.
41. Joensuu J, Koskenniemi E, Pang XL, et al. Randomised placebo-controlled trial of rhesus-human reassortant
rotavirus vaccine for prevention of severe rotavirus gastroenteritis. Lancet 1997; 350 (9086): 1205–9.
42. Lanata CF, Black RE, Flores J, et al. Immunogenicity, safety and protective efficacy of one dose of the rhesus
rotavirus vaccine and serotype 1 and 2 human-rhesus rotavirus reassortants in children from Lima, Peru. Vaccine 1996; 14 (3): 237–43.
43. Linhares AC, Gabbay YB, Mascarenhas JD, et al. Immunogenicity, safety and efficacy of tetravalent rhesus-human, reassortant rotavirus vaccine in Belem, Brazil. Bull World Health Organ 1996; 74 (5): 491–500.
44. Perez-Schael I, Guntinas MJ, Perez M, et al. Efficacy of the rhesus rotavirus-based quadrivalent vaccine in infants
and young children in Venezuela. N Engl J Med 1997; 337 (17): 1181–7.
45. Murphy TV, Gargiullo PM, Massoudi MS, et al. Rotavirus Intussusception Investigation Team. Intussusception
among infants given an oral rotavirus vaccine. N Engl J Med 2001; 344 (8): 564–72.
46. Vesikari T, Joensuu J. Review of rotavirus vaccine trials in Finland. J Infect Dis 1996; 174 Suppl 1: S81–7.
47. CDC. Intussusception among recipients of rotavirus vaccine United States, 1998–1999. MMWR 1999; 48: 577–81.
48. Bernstein DI, Sack DA, Rothstein E, et al. Efficacy of live, attenuated, human rotavirus vaccine 89-12 in infants:
a randomised placebo-controlled trial. Lancet 1999; 354 (9175): 287–90.
49. Bernstein DI, Sack DA, Reisinger K, et al. Second-year follow-up evaluation of live, attenuated human rotavirus vaccine 89-12 in healthy infants. J Infect Dis 2002; 186 (10): 1487–9.
50. Ward RL. Possible mechanisms of protection elicited by candidate rotavirus vaccines as determined with the
adult mouse model. Viral Immunol 2003; 16 (1): 17–24.
51. Ward RL, Kirkwood CD, Sander DS, et al. Reductions in cross-neutralizing antibody responses in infants after
attenuation of the human rotavirus vaccine candidate 89-12. J Infect Dis 2006; 194 (12): 1729–36.
52. Ruiz-Palacios GM, Perez-Schael I, Velazquez FR, et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med 2006; 354 (1): 11–22.
53. Vesikari T, Karvonen A, Korhonen T, et al. Safety and immunogenicity of RIX4414 live attenuated human rotavirus vaccine in adults, toddlers and previously uninfected infants. Vaccine 2004; 22 (21–22): 2836–42.
54. Vesikari T, Karvonen A, Puustinen L, et al. Efficacy of RIX4414 live attenuated human rotavirus vaccine in Finnish infants. Pediatr Infect Dis J 2004; 23 (10): 937–43.
55. Vesikari T, Giaquinto C, Huppertz HI. Clinical trials of rotavirus vaccines in Europe. Pediatr Infect Dis J 2006;
25 Suppl 1: S42–7.
56. Salinas B, Perez Schael I, Linhares AC, et al. Evaluation of safety, immunogenicity and efficacy of an attenuated rotavirus vaccine, RIX4414: A randomized, placebo-controlled trial in Latin American infants. Pediatr Infect
Dis J 2005; 24 (9): 807–16.
57. Phua KB, Quak SH, Lee BW, et al. Evaluation of RIX4414, a live, attenuated rotavirus vaccine, in a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial involving 2464 Singaporean infants. J Infect Dis 2005; 192 Suppl 1: S6–16.
58. Dennehy PH, Brady RC, Halperin SA, et al. Comparative evaluation of safety and immunogenicity of two dosages of an oral live attenuated human rotavirus vaccine. Pediatr Infect Dis J 2005; 24 (6): 481–8.
59. De Vos B, Vesikari T, Linhares AC, et al. A rotavirus vaccine for prophylaxis of infants against rotavirus gastroenteritis. Pediatr Infect Dis J 2004; 23 Suppl 10: S179–82.
60. Vesikari T, Karvonen A, Prymula R, et al. Human rotavirus vaccine Rotarix is highly efficacious in Europe during
the first two years of life. In: Book of abstracts. ESPID 2007; 2007 May 2–4; Porto, Portugal. Abstract 457.
61. Clark HF, Furukawa T, Bell LM, et al. Immune response of infants and children to low-passage bovine rotavirus (strain WC3). Am J Dis Child 1986; 140 (4): 350–6.
62. Garbag-Chenon A, Fontaine JL, Lasfargues G, et al. Reactogenicity and immunogenicity of rotavirus WC3 vaccine in 5–12 month old infants. Res Virol 1989; 140 (3): 207–17.
173
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 174
174
63. Clark HF, Borian FE, Bell LM, et al. Protective effect of WC3 vaccine against rotavirus diarrhea in infants during
a predominantly serotype 1 rotavirus season. J Infect Dis 1988; 158 (3): 570–87.
64. Georges-Courbot MC, Monges J, Siopathis MR, et al. Evaluation of the efficacy of a low-passage bovine rotavirus (strain WC3) vaccine in children in Central Africa. Res Virol 1991; 142 (5): 405–11.
65. Bernstein DI, Smith VE, Sander DS, et al. Evaluation of WC3 rotavirus vaccine and correlates of protection in
healthy infants. J Infect Dis 1990; 162 (5): 1055–62.
66. Clark HF, Lawley D, Shrager D, et al. Infant immune response to human rotavirus serotype G1 vaccine candidate reassortant WI79-9: different dose response patterns to virus surface proteins VP7 and VP4. Pediatr Infect
Dis J 2004; 23 (3): 206–11.
67. Clark HF, Borian FE, Plotkin SA. Immune protection of infants against rotavirus gastroenteritis by a serotype 1
reassortant of bovine rotavirus WC3. J Infect Dis 1990; 161 (6): 1099–104.
68. Treanor JJ, Clark HF, Pichichero M, et al. Evaluation of the protective efficacy of a serotype 1 bovine-human
rotavirus reassortant vaccine in infants. Pediatr Infect Dis J 1995; 14 (4): 301–7.
69. Clark HF, Burke CJ, Volkin DB, et al. Safety, immunogenicity and efficacy in healthy infants of G1 and G2
human reassortant rotavirus vaccine in a new stabilizer/buffer liquid formulation. Pediatr Infect Dis J 2003;
22 (10): 914–20.
70. Clark HF, Bernstein DI, Dennehy PH, et al. Safety, efficacy, and immunogenicity of a live, quadrivalent human-bovine reassortant rotavirus vaccine in healthy infants. J Pediatr 2004; 144 (2): 184–90.
71. Vesikari T, Clark HF, Offit PA, et al. Effects of the potency and composition of the multivalent human-bovine
(WC3) reassortant rotavirus vaccine on efficacy, safety and immunogenicity in healthy infants. Vaccine 2006;
24 (22): 4821–9.
72. Vesikari T, Matson DO, Dennehy P, et al. Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med 2006; 354 (1): 23–33.
73. CDC. Postmarketing monitoring of intussusception after RotaTeq vaccination – United States, February 1, 2006–February 15, 2007. MMWR 2007; 56: 218–22.
74. Vesikari T, Karvonen AV, Majuri J, et al. Safety, efficacy, and immunogenicity of 2 doses of bovine-human (UK)
and rhesus-rhesus-human rotavirus reassortant tetravalent vaccines in Finnish children. J Infect Dis 2006;
194 (3): 370–6.
75. Perez-Vargas J, Isa P, Lopez S, et al. Rotavirus vaccine: early introduction in Latin America-risks and benefits.
Arch Med Res 2006; 37 (4): 1–10.
76. Eichelberger MC, Sperber E, Wagner M, et al. Clinical evaluation of a single oral dose of human-bovine (UK)
reassortant rotavirus vaccines Wa × UK (P1A[8], G6) and Wa × (DS-1 × UK) (P1A[8], G2). J Med Virol 2002;
66 (3): 407–16.
77. Clements-Mann ML, Dudas R, Hoshino Y, et al. Safety and immunogenicity of live attenuated quadrivalent
human-bovine (UK) reassortant rotavirus vaccine administered with childhood vaccines to infants. Vaccine 2001;
19 (32): 4676–84.
78. Hoshino Y, Jones RW, Ross J, et al. Construction and characterization of rhesus monkey rotavirus (MMU18006)or bovine rotavirus (UK)-based serotype G5, G8, G9 or G10 single VP7 gene substitution reassortant candidate vaccines. Vaccine 2003; 21 (21–22): 3003–10.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 175
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 175–181
Helena Ribi~1, Mateja Ravnik2, Lidija Ahec3, Zdenka Kramar4, Ur{ka Dermota5
Obvladovanje oku`b s proti
vankomicinu odpornimi enterokoki
v Splo{ni bolni{nici Jesenice
Containment of Vancomycin Resistant Enterococci
in Jesenice General Hospital
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: enterococcus, mikrobni ob~utjivostni testi, zdravilo odpornost bakterijska, navzkri`na oku`ba – prepre~evanja
in nadzor, bolni{nice splo{ne, vankomicin
Izhodi{~a. Proti vankomicinu odporni enterokoki (VRE) predstavljajo vse ve~ji problem tudi
v slovenskih bolni{nicah. V prispevku opisujemo prvi znani pojav VRE v Splo{ni bolni{nici
Jesenice, ki smo ga zaznali v maju in juniju leta 2007, mikrobiolo{ke lastnosti osamljenih sevov
VRE in teàve pri obvladovanju {irjenja te bakterije v bolni{nici.
Metode. V raziskavo smo vklju~ili rezultate mikrobiolo{kih preiskav ku`nin bolnikov in osebja bolni{nice, poslanih v preiskavo na bakterijo VRE v ~asu od 1. maja do 15. junija 2007.
Ob~utljivosti osamljenih sevov za antibiotike smo dolo~ili s standardno metodo difuzije antibiotika v agarju z diski, minimalno inhibitorno koncentracijo pa z E-testi. Identifikacijo in
odpornost proti vankomicinu ter teikoplaninu smo potrjevali z molekularnim testom.
Rezultati. V tem obdobju smo na VRE pregledali 364 ku`nin 92 bolnikov in 18 brisov rok osebja. VRE smo osamili pri desetih bolnikih, rezultati brisov osebja so bili negativni. Pri vseh
bolnikih smo osamili sev E. faecium vanA z enakim tipom odpornosti. Vsi sevi so bili odporni
proti vankomicinu (minimalna inhibitorna koncentracija ≥ 256 µg/ml, visoka stopnja odpornosti), teikoplaninu, ampicilinu, gentamicinu, streptomicinu, ciprofloksacinu in eritromicinu;
ob~utljivi pa za linezolid, tetraciklin in kloramfenikol. Pregledali smo tudi ukrepe, ki smo jih
v bolni{nici izvedli za prepre~itev {irjenja te bakterije, in opisali ugotovljene pomanjkljivosti.
Zaklju~ki. Za obvladovanje {irjenja bakterije VRE v bolni{nicah so potrebni veliki napori. Za
pravo~asno ukrepanje je obvezno sprotno obve{~anje med zdravstvenimi ustanovami in znotraj njih. Na nacionalni ravni je treba vzpostaviti mreò strokovnjakov, znotraj katere bi potekalo
hitro medsebojno obve{~anje o aktualnih problemih na podro~ju bolni{ni~nih oku`b.
ABSTRACT
KEY WORDS: enterococcus, microbial sensitivity tests, drug resistance bacterial, cross infection – prevention and control, hospitals
general, vancomycin
Background. Vancomycin-resistant enterococci (VRE) are an increasing problem in Slovene
hospitals. This article presents the first known cluster of VRE cases at Jesenice General Hospital,
1
Helena Ribi~, dr. med., Laboratorij za medicinsko mikrobiologijo, Zavod za zdravstveno varstvo Kranj,
Gosposvetska 12, 4000 Kranj.
2 mag. Mateja Ravnik, univ. dipl. kem, Laboratorij za medicinsko mikrobiologijo, Zavod za zdravstveno
varstvo Kranj, Gosposvetska 12, 4000 Kranj.
3
Lidija Ahec, dipl. m. s., Splo{na bolni{nica Jesenice, Titova 112, Jesenice.
4 Zdenka Kramar, dipl. m. s., Splo{na bolni{nica Jesenice, Titova 112, Jesenice.
5 Ur{ka Dermota, univ. dipl. mikr., Laboratorij za medicinsko mikrobiologijo, Zavod za zdravstveno varstvo
Kranj, Gosposvetska 12, 4000 Kranj.
175
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 176
H. RIBI^, M. RAVNIK, L. AHEC, Z. KRAMAR, U. DERMOTA OBVLADOVANJE OKU@B S PROTI …
which was documented in May and June 2007, along with the microbiological characteristics of isolated strains and problems preventing the spread of this bacterium.
Methods. This study describes the results of microbiological testing of patient and personel samples from Jesenice General Hospital that were tested for VRE during the period between
1st May and 15th June. The antimicrobial susceptibility of isolated strains was determined using
standard disk-diffusion method and minimal inhibitory concentration with E-tests. Identification
and resistance to vancomycin and teicoplanin were confirmed using the molecular method.
Results. During this period, 364 samples from 92 patients and 18 hand swabs of hospital personal were examined. VRE was isolated in 10 patients; the results of samples from the hospital
were all negative. In all 10 patients, E. faecium vanA with the same type of resistance pattern
was isolated. All of the strains were resistant to vancomycin (minimal inhibitory concentration
≥ 256 µg/ml, high level of resistance), teicoplanin, ampicillin, gentamycin, streptomycin,
ciprofloxacin and erythromycin and susceptible to linezolid, tetracyclines and chloramphenicol.
A review of measures initiated to prevent the spread of this bacterium was performed and
the established errorsare presented in this article.
Conclusions. The containment of VRE spread in hospitals requires huge efforts. For timely initiation of measures, promt interreporting of each case among individual health care
services as well as within a single institution or hospital is obligatory. At the national level,
a network of experts should be established. Within such a network, prompt information should
be disseminated about actual problems related to hospital infections.
UVOD
176
Enterokoki so pri ~loveku del obi~ajne ~revesne flore, lahko naseljujejo tudi druge sluznice
in koò (1). Pri zdravih ljudeh redko povzro~ijo bolezen, pri bolnikih z oslabljeno imunostjo
pa pogosto, predvsem oku`be se~il, ran, krvi,
sr~nih zaklopk, oku`be v trebu{ni votlini in
druge. Med bolni{ni~nimi oku`bami so enterokokne oku`be med najpogostej{imi (2–6).
Zaradi prirojene (naravne) in pridobljene
odpornosti proti antibiotikom je za zdravljenje enterokoknih oku`b na voljo majhen
izbor antibiotikov (1, 6). Poseben problem so
oku`be s sevi enterokokov, odpornimi proti
vankomicinu (VRE). Poznamo dve skupini le-teh: v prvo uvr{~amo seve z naravno
odpornostjo proti vankomicinu Enterococcus
gallinarum, Enterococcus flavescens in Enterococcus caseliflavus, ki sicer lahko naseljujejo
povr{ine ~loveka, vendar izredno redko povzro~ijo oku`bo (6). V drugo skupino uvr{~amo
seve s pridobljeno odpornostjo proti vankomicinu, med katerimi sta medicinsko pomembni
predvsem vrsti Enterococcus faecium in Enterococcus faecalis (6). Glede na stopnji odpornosti
proti vankomicinu in proti teikoplaninu oziroma na ob~utljivost za slednjega poznamo
ve~ genotipov. Za vse ve~jo odpornost proti
glikopeptidom v medicini sta odgovorna genotipa vanA in vanB (7). Za seve genotipa vanA
je zna~ilna visoka stopnja odpornosti proti
vankomicinu in odpornost proti teikoplaninu, sevi genotipa vanB pa imajo zmerno do
visoko stopnjo odpornosti proti vankomicinu
in so ob~utljivi za teikoplanin. Sevi enterokokov z omenjenima genotipoma predstavljajo
v bolni{nicah velik problem. Kadar povzro~ijo oku`bo, je zaradi odpornosti proti {tevilnim
antibiotikom potrebno zdravljenje z rezervnimi antibiotiki (7). Pri resnej{ih oku`bah, kot
sta bakteriemija in endokarditis, pri katerih
je potrebna ustrezna kombinacija antibiotikov, s katero doseèmo baktericidni u~inek,
predvsem pri vrsti E. faecium, ustreznih antibiotikov nemalokrat ni ve~ na voljo (7).
Pri sevih E. faecium in E. faecalis je zapis
za odpornost proti vankomicinu na mobilnem
genetskem elementu in se lahko prenese na
druge bakterije, tudi npr. na Staphylococus
aureus (7–9). To predstavlja resno nevarnost,
da sevi proti meticilinu odpornih stafilokokov (MRSA) postanejo odporni tudi proti
vankomicinu (7).
Enterokoki se prena{ajo fekalnooralno,
s stikom. V zdravstvenih ustanovah je najpogostej{i prenos VRE z rokami osebja, ki se je
pred tem kontaminiralo ob stiku z VRE pozi-
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 177
tivnim bolnikom ali ob dotiku predmetov ali
povr{in v bolnikovi okolici (7). Ker enterokoki dobro preìvijo v okolju, je breme okolja za
prenos veliko (10, 11).
V prispevku prikazujemo pojav VRE
v Splo{ni bolni{nici Jesenice (SBJ) v letu 2007,
rezultate mikrobiolo{kih preiskav osamljenih
sevov VRE in teàve pri obvladovanju {irjenja te bakterije v bolni{nici.
MATERIALI IN METODE
Bakterijski sevi in metode
mikrobiolo{ke diagnostike
V raziskavo smo vklju~ili rezultate mikrobiolo{kih preiskav ku`nin bolnikov in osebja
Splo{ne bolni{nice Jesenice, poslanih na bakterijo VRE v ~asu od 1. maja do 15. junija 2007.
Preiskave so bile opravljene na vzorcih nadzornih ku`nin (blato, bris rektuma, bris koè,
bris popka) in na drugih vzorcih, pri katerih
so zdravniki naro~ili poleg drugih {e preiskavo na VRE (vzorci ran, aspiratov sapnice, se~a
in drugi) (4). Nadzorne ku`nine so odvzeli
bolnikom, ki so bili v kontaktu z VRE pozitivnim bolnikom ali preme{~eni iz druge
bolni{nice ali doma za starostnike.
Preiskave smo opravili v Laboratoriju za
medicinsko mikrobiologijo Zavoda za zdravstveno varstvo Kranj. Vse ku`nine, poslane
v preiskavo na VRE, smo nasejali na selektivno trdno goji{~e za VRE (agar z eskulinom,
azidom in s 6 µg/ml vankomicina, proizvajalec
Oxoid, Velika Britanija); na agar s feniletilnim
alkoholom, ki zavre rast gramnegativnih bakterij, na katerega smo poloìli disk vankomicina, ter na krvni agar. Identifikacija bakterijskih
sevov in izvedba testov za dolo~anje ob~utljivosti za antibiotike je opisana v predhodni objavi (6, 12–14). Ob~utljivost za antibiotike
smo dolo~ali v skladu s standardom CLSI,
z metodo difuzije antibiotika v agarju z diski.
Ob~utljivost za glikopeptide smo ugotavljali
z diskoma vankomicina in teikoplanina ter
s presejalno metodo na plo{~i Brain heart infusion agar z dodatkom vankomicina (BHIA-Va,
6 µg/ml) (13, 14). Odpornost sevov, ki so porasli na plo{~i BHIA-Va, smo potrjevali z dolo~anjem minimalne inhibitorne koncentracije
(MIK) za vankomicin in teikoplanin z E-testi
po navodilih proizvajalca (AB Biodisk, Solna,
[vedska). Vsem sevom, odpornim proti van-
komicinu, smo identifikacijo in genotip odpornosti opredelili s komercialnim molekularnim
testom Geno Type Enterococcus test po navodilih proizvajalca (Hain Lifescience GmbH,
Nehren, Nem~ija). V tem testu bakterijski genom namnoìmo z veri`no reakcijo s polimerazo (polimerase chain reaction – PCR), nastale
produkte pa dokazujemo s hibridizacijo.
V tem obdobju so v SBJ na internem
oddelku odvzeli tudi brise okolja za preiskavo sna`nosti, deset od teh vzorcev so poslali
hkrati v preiskavo sna`nosti in na VRE. Vzorci
na VRE so bili odvzeti na povr{inah neposredne bolnikove okolice (klicna naprava, servirna
mizica, trapez, ro~aj postelje), na kljukah
vrat bolnikove sobe, posameznih delih toaletnih
prostorov, delovni povr{ini in na pripomo~kih
(daljinec za upravljanje postelje). Preiskave
brisov okolja so opravili v Zavodu za zdravstveno varstvo Celje.
Ukrepi za prepre~evanje
{irjenja VRE
Ob prvi informaciji o kolonizaciji bolnika
z VRE so bili izvedeni ukrepi osamitve bolnika in drugi ukrepi za prepre~evanje prenosa
oku`be s stikom, ki so navedeni v Standardu
kakovosti prepre~evanja in obvladovanja
mnogotero odpornih bakterij SBJ (15, 16).
V standardu so med drugim opredeljeni:
• sprejem in namestitev bolnika v sobo za
osamitev,
• sprejem in namestitev bolnika v primerih,
ko soba za osamitev ni na voljo,
• osebna higiena bolnika,
• omejitev gibanja bolnika,
• vstop in izstop osebja in obiskovalcev v sobo
za osamitev,
• higiena rok, uporaba osebnih za{~itnih sredstev in drugi standardni higienski ukrepi
ter ukrepi za prepre~evanje prenosa mikroba s stikom,
• na~in uporabe negovalnih in drugih pripomo~kov ter opreme, njihova dekontaminacija in razkuèvanje,
• ~i{~enje in razkuèvanje neposredne bolnikove okolice in bolnikove sobe,
• na~in ravnanja z odpadki.
Ukrepi so bili izvedeni pri bolniku, pri katerem je bila ugotovljena bakterija VRE, in pri
bolnikih, ki so bili z njim v stiku.
177
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 178
Ob prvi informaciji o bolniku z VRE so bili
obve{~eni ~lani Komisije za obvladovanje
bolni{ni~nih oku`b (KOBO), ki so takoj ukrepali. Na oddelek, kjer je leàl bolnik z VRE,
so posredovali opozorilo o posebnostih obvladovanja oku`b z VRE in navodila za odvzem
nadzornih ku`nin. Naslednji delovni dan je
bil sklican sestanek bolni{ni~nega higienika
z vodjo in delavci slu`be za ~i{~enje v SBJ, na
katerem so bili ti seznanjeni s potrebami glede ~i{~enja in razkuèvanja bolnikove sobe,
drugih prostorov, pripomo~kov in opreme.
^lani KOBO so izobrazili zdravnike in delavce zdravstvene nege o epidemiologiji VRE in
posebnostih prepre~evanja oku`b z VRE.
Nekaj dni kasneje so izvedli nadzor nad izvedenimi ukrepi. Na izrednem sestanku so ~lani
KOBO pripravili dodatna pisna navodila za
obvladovanje {irjenja oku`b z VRE, v katerih
so opredelili:
178
• ukrepe ob sprejemu bolnika iz druge zdravstvene ustanove ali doma za starostnike,
• namestitev bolnikov z VRE ali s sumom na
VRE,
• kriterije za odvzem nadzornih ku`nin na
VRE in ~as odvzema le-teh,
• pomen higiene rok ob stiku z bolnikom
z VRE ali s sumom na VRE,
• navodila za pripravo odpustne dokumentacije, v kateri je treba navesti izvajanje,
kontaktne izolacije, razlog in rezultate
nadzornih ku`nin,
• navodila za vodenje bolnikov, koloniziranih z bakterijo VRE, in bolnikov, ki so bili
v stiku s takim bolnikom, v ra~unalni{kem
programu za obravnavo bolnikov,
• obve{~anje ob premestitvi bolnika v drugo zdravstveno ustanovo ali ustanovo za
nego starih in bolnih ter
• potrebe glede ~i{~enja in razkuèvanja
bolnikove neposredne okolice in sobe.
^lani KOBO so pripravili tudi navodila za
bolnike in svojce za oskrbo po odpustu iz bolni{nice.
REZULTATI
V raziskovanem obdobju smo na VRE pregledali 364 vzorcev ku`nin, odvzetih 92 bolnikom
SBJ, in 18 vzorcev ku`nin (brisov rok) osebja. Pri bolnikih sta bili najpogostej{i ku`nini
bris anusa ali blato (166 vzorcev oz. 45,6 %).
Med ostalimi ku`ninami je bilo najve~ brisov
koè (64 oz. 17,6 %), popka (62 oz. 17,0 %) in
brisov ran (34 oz. 9,3 %) (12).
VRE smo osamili pri devetih bolnikih SBJ
in pri eni bolnici, pri kateri so nadzorne ku`nine poslali iz doma za starostnike. Bolnica
je bila pred tem (v za~etku maja) oskrbovana na posteljnem oddelku SBJ. Takrat je bila
v stiku z bolnikom z VRE, nato pa odpu{~ena v dom. Izvidi nadzornih ku`nin, ki so jih
pri bolnici odvzeli v ~asu bivanja v SBJ, so bili
negativni. Pri vseh desetih bolnikih je bil sev
VRE osamljen iz blata ali brisa anusa, pri
enem bolniku pa iz brisa anusa in iz aspirata dihal. Iz drugih ku`nin VRE nismo osamili. Nobeden od bolnikov s pozitivnimi vzorci
ku`nin ni imel znakov oku`be, povzro~ene z enterokokom. Pri vseh desetih bolnikih je bil osamljen sev E. faecium fenotipa
Van A z enakim tipom odpornosti. Vsi sevi so
bili odporni proti ampicilinu, gentamicinu,
streptomicinu, ciprofloksacinu, eritromicinu,
vankomicinu (visoka stopnja odpornosti,
MIK ≥ 256 µg/ml) in proti teikoplaninu (MIK
24–64 µg/ml). Sevi so bili ob~utljivi le za
linezolid, tetraciklin in kloramfenikol. Pet
sevov je bilo testiranih tudi na nitrofurantoin, vsi so bili zanj ob~utljivi. Z molekularno metodo smo pri vseh desetih sevih potrdili
vrsto E. faecium in genotip Van A.
Rezultati nadzornih ku`nin na VRE,
odvzetih osemnajstim zdravstvenim delavcem, so bili negativni. Rezultati brisov okolja
na sna`nost so bili glede na zakonska dolo~ila
ustrezni. Rezultati brisov okolja in medicinsko tehni~nih pripomo~kov na VRE so bili
negativni.
RAZPRAVA
Enterokoki z visoko stopnjo odpornosti proti vankomicinu, med katerimi so v medicini
najpomembnej{i sevi E. faecium, so znani è
dobri dve desetletji (17, 18). Pri prepre~evanju {irjenja oku`b se v bolni{nicah, v katerih
se VRE pojavi, sre~ujejo z velikimi teàvami (2, 3). V {tevilnih bolni{nicah v Zdruènih
dràvah Amerike je incidenca bolnikov z VRE
visoka: v intenzivnih enotah je bil dele` VRE
med izolati enterokokov celo 28,5 %; s problemom pa se vse pogosteje sre~ujemo tudi
v Evropi in drugod v svetu (3, 11, 19–21).
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 179
V ~asu od 1. maja 2007 do 15. junija 2007
smo v Splo{ni bolni{nici Jesenice bakterijo
E. faecium VRE osamili pri desetih bolnikih.
Glede na fenotipske lastnosti, opredeljene
z antibiogramom, smo ugotovili, da gre najverjetneje za isti sev. Za potrditev te domneve
bi bile potrebne nadaljnje molekularne preiskave. [tirje bolniki, pri katerih je bila
bakterija VRE osamljena najprej, so imeli enak
dejavnik tveganja, in sicer premestitev iz
istega oddelka druge bolni{nice, ostalih {est
bolnikov je bilo v stiku z VRE pozitivnim bolnikom v SBJ.
Najpomembnej{i ukrepi za prepre~evanje
prenosa so:
• aktivno iskanje nosilcev VRE z nadzornimi ku`ninami,
• osamitev bolnika z VRE ali s sumom na
VRE,
• drugi ukrepi prepre~evanja prenosa oku`b
s stikom ter
• ~i{~enje in razkuèvanje neposredne bolnikove okolice, predmetov in opreme (3, 4).
Izredno pomembno je, da so na{teti ukrepi
dosledno izvedeni, kar najbolje doseèmo
s pove~anjem motivacije osebja, po na{ih
izku{njah s stalnim izobraèvanjem. Zaposlene je treba ozavestiti, da so ukrepi kljub
temu, da predstavljajo veliko obremenitev,
izredno pomembni in edini pravi na~in za
prepre~evanje {irjenja mikrobov, ki se prena{ajo s stikom. V bolni{nici Jesenice so ukrepi
za obvladovanje opredeljeni v Standardu kakovosti prepre~evanja in obvladovanja oku`b
z mnogotero odpornimi bakterijami, ki ga
uporabljamo od leta 1998 (16, 22). Standard
je bil dopolnjen v letih 1999 in 2002, dopolnjen bo tudi letos.
Kljub uspe{nemu obvladovanju MRSA
smo v SBJ pri obvladovanju bolnika z VRE
naleteli na teàve, katerih posledica je bil najverjetneje prenos VRE med bolniki (23).
Z razmerami glede VRE v drugih bolni{nicah
v Sloveniji nismo bili dobro seznanjeni, zato
nismo bili ustrezno pripravljeni. Pred tem
~asom bakterije VRE pri bolnikih na posteljnih oddelkih SBJ nismo osamili, tako lastnih izku{enj z obvladovanjem VRE nismo
imeli (12).
Prvi {tirje bolniki z VRE, preme{~eni iz
istega oddelka druge bolni{nice, so bili v SBJ
sprejeti v sobo za intenzivno interno zdravljenje. Med ostalimi {estimi bolniki so bili
{tirje sprejeti v sobo za intenzivno interno
zdravljenje in kasneje preme{~eni na interni oddelek, dva pa sta bila sprejeta na interni
oddelek. Pregled izvedenih ukrepov za prepre~evanje {irjenja VRE na internem oddelku,
ki je bil opravljen nekaj dni po pojavu prvega seva E. faecium VRE, je pokazal {tevilne
pomanjkljivosti pri name{~anju bolnikov,
izvajanju kontaktne osamitve, pri uporabi
opreme ter pripomo~kov in pri obve{~anju
znotraj oddelka.
Za uspe{no obvladovanje oku`b z bakterijo VRE so v bolni{nici potrebni veliki napori in sodelovanje vsega zdravstvenega osebja.
O bolniku z VRE ali sumom na VRE mora biti
~imprej seznanjeno osebje na oddelku. Bolni{nica Jesenice dobro sodeluje z mikrobiolo{kim laboratorijem ZZV Kranj in ima z njim
dogovor o sprotnem obve{~anju pri osamitvi
vseh za bolni{nico pomembnih mikrobov (npr.
za MRSA, VRE in drugih) ali sumu nanje. Po
obvestilu iz laboratorija v Kranju so na internem oddelku sporo~ilo prenesli vsem, ki so
sodelovali v procesu zdravljenja in zdravstvene nege bolnika in takoj izvedli potrebne
ukrepe. Pravo~asno obve{~anje, najbolje po
telefonu, je zelo pomembno tudi pri preme{~anju bolnikov iz ene zdravstvene ustanove
v drugo. Podatek o nosilstvu VRE in vzrokih
za osamitev bolnika mora zdravnik navesti
tudi v odpustni dokumentaciji.
Bolnika z VRE ali sumom na VRE osamimo v posebno sobo. ê to ni izvedljivo in je
v sobi ve~ bolnikov, kot na primer na oddelku za intenzivno interno medicino SBJ, je
potrebno upo{tevati ustrezno razdaljo med
posteljo oz. opremo bolnika v osamitvi in
posteljo drugega bolnika. Breme okolice bolnika je glede sevov enterokokov namre~ zelo
veliko. Sevi enterokokov so prisotni v iztrebku,
lahko na koì, posteljnini bolnika in predmetih ter opremi, ki se jih bolnik in zdravstveno osebje najve~krat dotikajo (npr. posteljni
okvir, trapez, povr{ina in kljuke no~ne omarice, tipkovnica monitorja in ra~unalnika,
stetoskop, man{eta za merjenje krvnega pritiska, kljuke vrat) (7, 11, 24). V SBJ je bila
v nekaj primerih bolnikov s sumom na VRE
razdalja med opremo ali posteljami bolnikov
179
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 180
180
manj{a od 1,5 m, kar je v nasprotju s strokovnimi navodili in standardom SBJ.
Enterokok preìvi na predmetih relativno dolgo, npr. na stetoskopu in telefonu
najmanj eno uro, na ograji postelje 24 ur, na
omaricah sedem dni (11). Zato je treba dosledno upo{tevati navodilo, da mora imeti vsak
bolnik svoje pripomo~ke (man{eta za merjenje krvnega pritiska, termometer ipd.). ê to
ni izvedljivo, je treba predmete, opremo ali
njihove dele (npr. EKG-vodila) po vsaki uporabi razkuìti. Rezultati preiskav vzorcev
predmetov iz neposredne bolnikove okolice
na VRE so bili negativni. Ker je bilo {tevilo
vzorcev majhno, predmetov in povr{in bolnikove okolice ne moremo povsem izklju~iti
kot moèn vir prenosa te bakterije.
Bolniki, ki so bili v stiku z bolnikom
z VRE, so bili v SBJ iz intenzivne enote preme{~eni v sobe obeh nadstropij oddelka,
namesto da bi bili name{~eni skupaj. Znano
je, da je za la`je obvladovanje teàve primerneje, da bolnike z istimi teàvami name{~amo
~im bolj centralizirano. Tako lahko po potrebi
lo~imo tudi osebje, ki dela z VRE ogroènimi
bolniki od drugega osebja. Nekaj dni kasneje
so bili v sobe z bolniki, ki so bili kontaktno
osamljeni zaradi stika z VRE pozitivnim
bolnikom, sprejeti drugi bolniki brez nevarnostnih dejavnikov za nosilstvo bakterije
VRE. Glede na ugotovitve nadzora je bil prenos VRE v SBJ izklju~no med bolniki v isti
sobi, zato smo osebje opozorili, da je osamitev
bolnikov v posebno sobo izrednega pomena.
Na{e izku{nje kaèjo na to, da je treba
ustreznost izvajanja ukrepov pri posameznem
bolniku stalno nadzorovati. Na klju~nih to~kah,
kjer je verjetnost napak ali pomanjkljivosti
najve~ja, mora strokovnjak za bolni{ni~ne
oku`be vsak dan izvajati redni nadzor in ob
odklonih ustrezno ukrepati.
ZAKLJU^KI
Bakterija VRE je bolj ali manj znana teàva
v slovenskih bolni{nicah. Za obvladovanje {irjenja oku`be z VRE so potrebni veliki napori,
ki pa ne smejo biti omejeni na posamezne
bolni{nice. S preme{~anjem bolnikov, ki so
nosilci VRE, se med ustanovami prena{a
tudi ta bakterija. V vseh bolni{nicah bi morali
izvajati aktivno iskanje nosilcev in ob osamitvi bakterije VRE ustrezno ukrepati. Pri tem je
zelo pomembno obve{~anje znotraj bolni{nice, saj morajo biti z razmerami in potrebnimi
za{~itnimi ukrepi seznanjeni vsi, ki pri bolniku z VRE ali sumom na VRE sodelujejo
v procesu zdravljenja ali zdravstvene nege.
Ob premestitvi bolnika bi morali o nosilstvu
VRE in o vzrokih osamitve bolnika vedno
obvestiti ustanovo, ki bo bolnika sprejela.
Za celovito obvladovanje problema VRE
in drugih mnogotero odpornih bakterij so
potrebni tudi ukrepi na nacionalni ravni. Treba je vzpostaviti mreò predstavnikov vseh
bolni{nic, najbolje strokovnjakov, ki so ~lani
komisij za obvladovanje bolni{ni~nih oku`b,
znotraj katere bi potekalo hitro obve{~anje
o aktualnih problemih na podro~ju bolni{ni~nih oku`b in o teàvah pri njihovem
obvladovanju.
LITERATURA
1. Moellering RC. Enterococcus Species, Streptococcus bovis and Leuconostoc Species. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin
R. Mandell, Douglas and Bennett's Principles and practice in infectious diseases. 6th ed. Philadelphia: Churchill
Livingstone; 2005: 2411–22.
2. Bhorade SM, Christenson J, Pohlman AS et al. The incidence of and clinical variables associated with vancomycin-resistant enterococcal colonization in mechanically ventilated patients. Chest 1999; 115: 1085–91.
3. Sherer CR, Sprague BM, Campos JM et al. Characterizing vancomycin-resistant enterococci in neonatal intensive care. Emerg Infect Dis 2005; 11: 1470–2.
4. Ostrowsky BE, Trick WE, Sohn AH et al. Control of vancomycin-resistant enterococcus in health care facilities
in a region. N Engl J Med 2001; 344: 1427–33.
5. Nosocomial enterococci resistant to vancomycin – United States 1989–1993. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR 1993; 42: 597–600.
6. Martins Teixiera L, Facklam RR. Enterococcus In: Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Pfaller MA, Yolken RH.
Manual of Clinical Microbiology. 8th ed. Washington: ASM; 2003: 422–33.
7. DeLisle S, Perl TM. Vancomycin-resistant enterococci: a road map on how to prevent the emergence and transmission of antimicrobial resistance. Chest 2003; 123 Suppl 5: S504–18.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 181
8. Guardabassi L, Dasgaard A. Occurrence, structure, and mobility of Tn1546-like elements in environmental isolates of vancomycin-resistant enterococci. Appl Environ Microbiol 2004; 70: 984–90.
9. Muto CA, Jernigan JA, Ostrowsky BE et al. SHEA Guideline for Preventing Nosocomial Transmission of Multidrug- Resistant Strains of Staphylococcus aureus and Enterococcus. Infect Control Hosp Epidemiol 2003; 24: 362–86.
10. Porwancher R, Sheth A, Remphrey S et al. Epidemiological study of hospital-acquired infection with vancomycin-resistant Enterococcus faecium: possible transmission by an electronic ear-probe thermometer. Infect Control
Hosp Epidemiol 1997; 18: 771–3.
11. Falk PS, Winnike J, Woodmansee C et al. Outbreak of vancomycin-resistant enterococci in a burn unit. Infect
Control Hosp Epidemiol 2000; 21: 575–82.
12. Ribi~ H, Grmek - Ko{nik I, Kramar Z et al. Na{e izku{nje s proti vankomicinu odpornim enterokokom v splo{ni
bolni{nici Jesenice. Zdravni{ki vestnik (v tisku).
13. Clinical and laboratory standards institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. Seventeenth informational supplement. Document M100-S17. CLSI; Villanova, PA: 2007.
14. Clinical and laboratory standards institute. CLSI Performance standards for antimicrobial disk susceptibility
tests; Approved standard. 9th ed. Document M2-A9. CLSI; Villanova, PA: 2006.
15. Lu`nik - Bufon T, [kerl M. Strokovne podlage za pripravo programa za obvladovanje in prepre~evanje bolni{ni~nih oku`b 2000–2003. Delovna skupina pri Ministrstvu za zdravje. Ljubljana: 2003.
16. Gubina M, Dolin{ek M, [kerl M. Bolni{ni~na higiena; Ljubljana: MF Katedra za mikrobiologijo in imunologijo; 1998.
17. Leclercq R, Derlot E, Duval J et al. Plasmid-mediated resistance to vancomycin and teicoplanin in Enterococcus faecium. N Engl J Med 1988; 319: 157–61.
18. Sahm DF, Kissinger J, Gilmore MS. In vitro susceptibility studies of vancomycin-resistant Enterococcus faecalis.
Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1588–91.
19. Recommendations for Preventing the Spread of Vancomycin Resistance. Recommendations of the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). MMWR 1995; 44: RR-12.
20. Cuellar - Rodriguez J, Galindo - Fraga A, Guevara V et al. Vancomycin-resistant Enterococci, Mexico City. Emerging Infectious Diseases 2007; 13: 798–9.
21. Gordts B, Van Landuyt H, Ieven M et al. Vancomycin-resistant enterococci colonizing the intestinal tracts of
hospitalized patients. J Clin Microbiol 1995; 33: 2842–6.
22. Kramar Z. Epidemiolo{ko spremljanje bolni{ni~nih oku`b s podporo informacijskega sistema. Zbornica zdravstvene nege, zveza dru{tev medicinskih sester in zdravstvenih tehnikov; Ljubljana 2002.
23. Ahec L, Kramar Z. Poro~ilo o incidenci bolnikov z MRSA v Splo{ni bolni{nici Jesenice v obdobju od 1. 1. 2007
do 30. 6. 2007. Dosegljivo na: http://sb-je.si/
24. Ministry of Health and Long-Term Care Ontario. Best practises for infection prevention and control of resistant
Staphylococcus aureus and Enterococci in all health care settings. Dosegljivo na http://www.health.gov.on.ca/
181
crevesne.qxd
182
2.11.2007
8:13
Page 182
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 183
MED RAZGL 2007; 46: S 2: 183–190
Du{an Novak1, Nadja Ore{i~2, Jelka Reber{ek Gori{ek3
Helicobacter pylori, epidemiolo{ke
zna~ilnosti in diagnosti~ne metode
Helicobacter pylori, its Epidemiologic Characteristics
and Diagnostic Methods
IZVLEÊK
KLJU^NE BESEDE: helikobakterjeve oku`be
Helicobacter pylori (H. pylori) je po Gramu negativna spiralna bakterija, raz{irjena po celem
svetu. Izlo~a {tevilne encime od katerih je pri patogenezi oku`be najpomembnej{i encim ureaza. Prekuènost prebivalstva v nerazvitem in razvitem svetu je visoka. Dejavniki tveganja za
nastanek oku`be so slabe socialne in ekonomske razmere. Prisotnost bakterije H. pylori dokazujemo z invazivnimi in neinvazivnimi metodami. Invazivne metode so: ureazni test, kultura,
test ob~utljivosti za antibiotike, histolo{ke in molekularne metode. Neinvazivne metode predstavljajo serolo{ke preiskave, dihalni test in dokaz antigena v blatu. Ob~utljivost in specifi~nost
vseh metod je visoka. V klini~ni praksi se najpogosteje uporabljajo serolo{ke in histolo{ke
preiskave, ureazni test, dihalni test in dokaz antigena v blatu, za epidemiolo{ke, diagnosti~ne, terapevtske in druge raziskave pa kultura, test ob~utljivosti za antibiotike in molekularne
metode.
183
ABSTRACT
KEY WORDS: Helicobacter infections
Helicobacter pylori (H. pylori) is Gram-negative spiral bacteria which can be found worldwide. It secretes numerous enzymes and the most important one for the pathogenesis of infection
is the urease enzyme. The incidence of infections among people living in underdeveloped
and developed countries is high. The risk factors for infection are primarily related to poor
social and economic conditions. The presence of H. pylori is detected using invasive and non-invasive methods. Invasive methods include the urease test, culture, antibiotic susceptibility
test, and histological and molecular methods. The main non-invasive methods are serological tests, urea breath test, and antigen detection in stool. The sensitivity and specificity of
the above-mentioned methods are high. Serological and histological tests, urease test, urea
breath test, and antigen detection in stool are most commonly used in clinical practice. Culture,
antimicrobial susceptibility testing and molecular methods are used for epidemiologic, diagnostic, therapeutic and other research.
1
Du{an Novak, prof. biol. spec., Center za mikrobiologijo, Zavod za zdravstveno varstvo Maribor, Prvomajska 1,
2000 Maribor.
2
Nadja Ore{i~, univ. dipl. biol. spec., Center za mikrobiologijo, Zavod za zdravstveno varstvo Maribor,
Prvomajska 1, 2000 Maribor.
3 Prim. Jelka Reber{ek Gori{ek, dr. med. spec., Oddelek za nalezljive bolezni in vro~inska stanja, Univerzitetni
klini~ni center Maribor, Ljubljanska ul. 5, 2000 Maribor.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 184
D. NOVAK, N. ORE[I^, J. REBER[EK GORI[EK HELICOBACTER PYLORI, EPIDEMIOLO[KE …
UVOD
184
Leta 1982 sta zdravnika iz Avstralije Barry
J. Marshall in Robin J. Warren z odkritjem
bakterije Campylobacter pyloridis in njene
vzro~ne povezanosti z nastankom gastritisa
ter ulkusne bolezni èlodca in dvanajstnika
povzro~ila bistveno spremenila v poznavanju
nastanka in zdravljenja teh bolezni. Z odkritjem infekcijskega povzro~itelja in njegove
vloge pri nastanku teh bolezni se je pokazala
mo`nost vzro~nega zdravljenja z antimikrobnimi zdravili. Za to odkritje sta avstralska
zdravnika leta 2005 prejela Nobelovo nagrado.
Bakterijo Campylobacter pyloridis so leta 1987
preimenovali v Campylobacter pylori. Leta 1988
jo je Goodwin uvrstil v novi rod in zanjo predlagal novo ime Helicobacter pylori. Od leta 1989
dalje se tako tudi imenuje.
H. pylori je pomemben dejavnik tudi
pri limfomu MALT (angl. mucosa associated
lymphoid tissue) èlod~ne sluznice in nastanku
raka èlodca. Oku`ba s H. pylori je zelo raz{irjena po celem svetu in predstavlja problem
ne samo za klini~no medicino, ampak tudi
za javno zdravstvo, zato je na tem podro~ju
opravljenih veliko raziskav tudi Sloveniji (1, 2).
EPIDEMIOLO[KE
ZNAÎLNOSTI
H. pylori je bakterija, ki kolonizira èlodec pri
ve~ kot polovici ~love{ke populacije.
Z raziskavami so ugotovili, da se v nerazvitem svetu z nizkim ekonomskim standardom
in slabimi higienskimi pogoji ter zaradi kontakta z okuènimi osebami ve~ina prebivalstva
okuì è v otro{tvu. Prevalenca oku`be v nerazvitem svetu je v starostni skupini do 20 let
do 79 % (3). Tudi v razvitem svetu je pojav
oku`be pogostej{i med revnej{im prebivalstvom in nara{~a z leti ter doseè pri 20. letih
starosti 20–30 %, pri starosti 50–60 let pa
nad 50 % (4). Podobne raziskave, opravljene
v Slovenji leta 1991, kaèjo, da je bil dele`
pozitivnih protiteles iz razreda IgG v starostni skupini do 29 let 38 %, v skupini med 30 in
39 let pa kar 73,5 % (5). [tudija iz leta 2005
kaè, da se je prevalenca oseb s protitelesi
proti bakteriji H. pylori v Sloveniji v zadnjih
15 letih mo~no zmanj{ala, {e vedno pa jih naj-
demo pri ve~ kot ~etrtini prebivalcev Slovenije, mlaj{ih od 45 let (6).
Tudi slovenska raziskava epidemiolo{kih
zna~ilnosti oku`be pri bolnikih s kroni~nim
gastritisom in ulkusno boleznijo leta 1994 je
kot dejavnike tveganja za nastanek oku`be
s H. pylori pokazala slabe do srednje dobre
bivalne in ekonomske razmere, nizko do srednje{olsko izobrazbo ter srednjo starost bolnikov
za dejavnike tveganja. V tej {tudiji je zanimiv
podatek o pojavnosti gastritisa in ulkusne
bolezni s prisotno bakterijo H. pylori pri 8,3 %
druìnskih ~lanov (7).
Nosilstvo je v ve~ini primerov asimptomatsko. V 10–20 % je oku`ba povezana z nastankom ulkusa na èlodcu in dvanajstniku,
gastritisa in v pribli`no 1 % s pojavom raka
distalnega dela èlodca (8). Stopnja tveganja se
povezuje s predpostavko, da H. pylori inducira kroni~ni vnetni odziv v sluznici èlodca.
Izid oku`be je odvisen od virulen~nih dejavnikov bakterije, obrambnih zna~ilnosti gostitelja, vpliva okolja in starosti bolnika. Med ve~
kot 20 poznanimi vrstami bakterij iz rodu Helicobacter sta H. pylori in H. heilmanii edini, ki
sta povezani z boleznijo pri ~loveku.
Na~in prenosa oku`be
Naravni gostitelj bakterije H. pylori je ~lovek,
osamili pa so jo tudi pri nekaterih primatih
in v èlodcu doma~ih ma~k.
H. pylori so poleg v èlod~ni sluznici zaznali pri ~loveku tudi v slini, izbruhanini,
pri refluksu èlodca, v blatu in zobnem plaku (9, 10).
Bakterijo so na{li tudi v odplakah, vodi,
na sadju in zelenjavi. V okoljih, kjer je problemati~na oskrba z neopore~no pitno vodo in
kjer prihaja do kontaminacije vode z odplakami, obstaja mo`nost oku`be s H. pylori (11).
V vodi in okolju so z molekularno tehniko
dokazali prisotnost DNA (12), vendar do
sedaj iz tega okolja ni uspelo kultivirati bakterije v laboratoriju. Glavni razlog je verjetno
v tem, da H. pylori zaradi vplivov okolja preide v kokoidno obliko, ki ne raste in se ne
razmnoùje na laboratorijskih goji{~ih (13).
Zato je verjetno najpomembnej{i prenos bakterije H. pylori med ljudmi. Rezultati raziskav
kaèjo, da se prenos najve~krat zgodi v zgodnjem otro{tvu, v tesnem kontaktu s star{i (14).
Poznanih je ve~ mo`nih prenosov: ustno-ustna
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 185
pot, èlod~no-ustna pot, ~revesno-ustna pot,
preko kontaminiranih endoskopov in prenos
oku`be z vektorji (15, 16).
MIKROBIOLO[KE
ZNAÎLNOSTI IN
PATOGENOST
H. pylori je po Gramu negativna spiralna bakterija v obliki ~rke S, ki se svedrasto giblje
s pomo~jo 4–6 bi~kov, ki so polarno name{~eni. Bakterija je specializirana za ìvljenje na
èlod~ni sluznici.
V laboratorijskem okolju bakterije kultiviramo na trdnih goji{~ih v mikroarefilnih
pogojih, kjer porastejo kot drobne prosojne kolonije, ki so ureaza, oksidaza in katalaza pozitivne. âs inkubacije je 3–5 dni pri
35–37 °C (17).
Faktorji, ki vplivajo na kolonizacijo sluznice so: bi~ki, adhezini in encim ureaza. H. pylori
izlo~a ve~ encimov. Med njimi je v patogenezi
vnetja v povezavi z metabolizmom in virulenco najpomembnej{i encim ureaza. Ureaza je
potrebna za uspe{no kolonizacijo èlod~ne
sluznice in vzdrèvanje nevtralnega pH v sicer
kislem okolju. H. pylori ima ve~ sevov, ki se
med seboj razlikujejo po nosilstvu genetskega
zapisa za posamezne citopatogene lastnosti,
kot so geni vacA, cagA in ice A1.
Gen VacA nosi zapis za vakuolizirajo~i
citotoksin A, ki ga imajo vse bakterije H. pylori. Pribli`no 50 % med njimi pa proizvaja
protein, ki povzro~a vakuole v epitelnih celicah èlod~ne sluznice. Gen cag A imajo le
nekatere bakterije H. pylori. Te izlo~ajo proteine, ki vplivajo na izrazitej{e izlo~anje
interlevkina 8 iz epitelnih celic, kar povzro~a ve~jo mobilizacijo nevtrofilcev. Ice A1 je
genetski zapis, ki se aktivira ob stiku bakterije z epitelnimi celicami èlodca (18).
Diagnosti~ne metode
Metode za dokaz oku`be s H. pylori delimo
na invazivne in neinvazivne.
Z invazivnimi dokazujemo H. pylori
v biopti~nem vzorcu èlod~ne sluznice pridobljenem z endoskopsko preiskavo.
Invazivne metode so:
• ureazni test,
• histolo{ka preiskava,
• bakterijska kultura in testiranje ob~utljivosti na antibiotike,
• molekularne preiskave.
Neinvazivne metode so:
• serolo{ke preiskave,
• dihalni test z ureo,
• dokazovanje H. pylori v blatu.
Ureazni test
Test temelji na aktivnosti encima ureaze.
ê je v biopti~nem vzorcu èlod~ne sluznice
prisoten H. pylori, le ta izlo~a ureazo, pri
~emer pride do razgradnje uree. Pri tem
nastaneta amonijev ion in bikarbonat. Zaradi
te reakcije se zvi{a pH, zato indikator v kratkem ~asu spremeni barvo.
Za test je potreben en biopti~ni vzorec, ki
se potopi v testni gel, ki vsebuje ureo in
indikator ob~utljiv za spremembe pH. Razgradnja uree se vidi v ~asu od 20 min do ve~
ur. Test je hiter. Na razpolago so pripravljeni komercialni testi (CLO, Delta West in
drugi). Ob~utljivost testa je 90 %, specifi~nost
pa nad 95 % (19).
Histolo{ka preiskava
Za rutinsko preiskavo se uporablja barvanje preparatov s hematoksilinom in eozinom,
lahko tudi po Giemsi, ~e je prisotno veliko {tevilo bakterij H. pylori. Pri manj{em {tevilu
bakterij in za natan~no potrditev bakterije
H. pylori pa tudi za raziskovalne namene je
bolj primerna ob~utljivej{a metoda srebrenja
(Warthin-Starry) in uporaba imunohistokemi~ne metode z monoklonskimi protitelesi (20).
Ta tehnika omogo~a prepoznavanje tudi
kokoidnih oblik (21). Za histolo{ke preiskave je potrebno odvzeti ve~ vzorcev èlod~ne
sluznice. Histolo{ka preiskava je zanesljiva
metoda za dokaz prisotnosti H. pylori. Velika prednost te preiskave je, da poleg dokaza
bakterije H. pylori in stopnje vnetja omogo~a tudi diagnozo drugih bolezni èlod~ne
sluznice. Ob~utljivost testa je nad 95 % in specifi~nost med 90 in 100 %.
Bakterijska kultura
Za kultiviranje biopti~nih vzorcev na H. pylori
je treba odvzeti vsaj tri biopti~ne vzorce èlod~ne sluznice (biopti) in jih poslati v mikrobio-
185
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 186
186
lo{ki laboratorij v transportnem mediju, ki
omogo~a preìvetje ob~utljivih bakterij.
Za transport lahko uporabljamo razli~ne
transportne medije, kot sta npr. 0,9 % NaCl,
tioglikolatni bujon. Optimalni ~as za nacepitev biopta je do 2 uri po odvzemu. Vzorec lahko nacepimo tudi 4–6 ur po odvzemu, vendar
mora biti hranjen v transportnem mediju pri
4 °C. H. pylori la`je preìvi pri temperaturi
4–7 °C, kot pri sobni temperaturi. Uporaba
komercialnega transportnega medija (npr. Portagerm pylori, bio Merieux), omogo~a preìvetje H. pylori do 24 ur pri temperaturi
4 °C (22). Biopt lahko do preiskave tudi zamrznemo na –70 °C v teko~em mediju (brucela bujon) z dodatkom 20 % glicerola.
Biopt homogeniziramo. Homogenat porabimo za pripravo direktnih mikroskopskih
razmazov, izvedbo ureaznega testa in kulturo.
Mikroskopske razmaze barvamo po Gramu, z akridinoran`nim barvilom in z metilenskim modrilom. Pregled bazira na prepoznavanju tipi~nih S oblik bakterij razporejenih
posami~no ali v skupinah. Bakterije lahko
opazujemo tudi s pomo~jo faznega kontrasta
v nativnem razmazu sluznice. Metoda je lahko tudi la`no negativna, ~e je v vzorcu biopta malo {tevilo bakterij.
H. pylori je ob~utljiva bakterija in potrebuje kompleksne pogoje za rast in razmnoèvanje. Pogosteje sta v uporabi za nacepitev
goji{~i s kolumbija ali brucela agarjem, ki mu
je dodana ov~ja ali konjska kri. Za primarno
izolacijo pa se lahko goji{~u dodajo tudi antibiotiki za selektivno zaviranje rasti bakterij in
gliv (23).
Izolacija H. pylori iz biopta je zahtevna in
ni vedno uspe{na.
V laboratoriju nacepimo homogeniziran
vzorec biopta na kolumbija agar z dodatkom
5 % ov~je krvi in na ~okoladni agar ter inkubiramo v mikroareofilnih pogojih 3–7 dni pri
37 °C. Na primarnih goji{~ih H. pylori raste
v obliki drobnih prosojnih kolonij premera
0,5–1 mm z gladkimi robovi. H. pylori potrdimo s testom katalaze, oksidaze in ureaze (17).
ê so vzorci izpostavljeni atmosferskemu kisiku pa tudi v starih kulturah, bakterija izgubi
zna~ilno S obliko in preide v kokoidno obliko, ki ne raste na goji{~ih. Na spremembo
oblike lahko vpliva tudi antimikrobno zdravljenje.
Uspe{nost kultivacije H. pylori je odvisna
predvsem od pravilnega na~ina odvzema
biopta, od hitrosti transporta do laboratorija, {tevila bakterij v vzorcu sluznice in tudi
od izku{enosti laboratorijskih delavcev ter
opremljenosti laboratorija.
Ob~utljivost in specifi~nost kulture je
okoli 90 %, specifi~nost ve~ kot 95 % (24).
Dokaz H. pylori s kulturo je v pomo~
zdravnikom predvsem za ocenitev uspe{nosti zdravljenja in spremljanja ob~utljivosti za
antibiotike sicer pa za epidemiolo{ke in druge raziskave.
Testiranje ob~utljivosti
za antibiotike
Za testiranje ob~utljivosti za antibiotike se
uporablja ve~ metod: disk difuzijska, agar dilucijska, E-test in druge.
Za izvedbo E testa potrebujemo suspenzijo od dva do {tiri dni stare kulture umerjene
na Mc Farland standard 4 (108 cfu/ml). Suspenzijo nanesemo na goji{~e Mueller-Hintonov
agar ali kolumbija agar z dodatkom 5 % ov~je krvi. Na goji{~e poloìmo stripe E-testa.
Inkubiramo v mikroaerofilnih pogojih pri
37 °C 72 ur. Mo`no je testirati ob~utljivost za
razli~ne antibiotike. Najpogosteje smo testirali
ob~utljivost za metronidazol. Za od~itavanje
ob~utljivosti za metronidazol uporabljamo
priporo~ene kriterije za ob~utljivost (<2mg/L),
srednjo ob~utljivost (≥ 2 mg/L, < 8 mg/L) in
neob~utljivost (≥ 8 mg/L) (25, 26).
Test dokazovanja antigena
H. pylori v blatu
Za dokaz antigena je na razpolago ve~
komercialnih testov. V na{em laboratoriju
uporabljamo test Premier Platinum HpSa
(Meridian). Gre za encimski imunski test za
odkrivanje antigena H. pylori v blatu. Uporabljena so poliklonska protitelesa, ki so vezana
na mikrotitersko plo{~o. Za preiskavo potrebujemo vzorec blata. Ob~utljivost testa je 92,4 %
in specifi~nost 91,9 % (27). Test se uporablja
pogosto za epidemiolo{ke raziskave, ocenjuje
pa se tudi njegova vrednost za pristop k diagnosti~nim in terapevtskim postopkom.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 187
Serolo{ke preiskave
V ~asu oku`be s H. pylori pride do intenzivnega humoralnega imunskega odziva organizma
s tvorbo serumskih in lokalnih specifi~nih
protiteles razreda IgM, IgG in IgA. Dokaz
protiteles proti H. pylori je zelo pogosto
uporabljena diagnosti~na metoda v klini~ni
praksi. Nekateri avtorji so mnenja, da je
metoda dokazovanja protiteles bolj ob~utljiva od zlatega standarda (kultura, histolo{ke
metode) zato, ker je oku`ba omejena na
dolo~eno podro~je èlod~ne sluznice in je
lahko izvid preiskave odvisen od napak pri
odvzemu vzorca (28). Danes se za serolo{ke
preiskave dokaza protiteles iz razli~nih vzorcev, tudi sline in se~a, ve~inoma uporablja
encimski imunski test ELISA. Serolo{ki testi
so zanesljivi, hitri in ekonomsko sprejemljivi.
Ob~utljivost in specifi~nost encimske imunske metode je ve~ kot 90 % (29, 30). Njihova
dobra uporabnost je v diagnosti~nih postopkih, pri ocenitvi izkoreninjenja bakterije in
epidemiolo{kem prou~evanju.
Molekularne preiskave
Z metodo veri`ne reakcije s polimerazo (PCR)
je mo`no dokazati prisotnost nukleinske kisline v odvzetih vzorcih. Odvisno od namena
raziskovanja so primerni razli~ni vzorci kot
so: sluznica èlodca, aspirat èlodca, slina, blato in zobni plak.
PCR metoda tudi omogo~a odkrivanje
sevov H. pylori, neob~utljivih za klaritromicin, za dokazovanje genov cagA, vacA in
iceA, ki so odgovorni za virulenco H. pylori.
Molekularne metode veljajo za visoko specifi~ne in ob~utljive, vendar pa ta ocena ne
velja pri dokazovanju H. pylori v blatu, kjer
je ob~utljivost okoli 73 % (31). Molekularne
metode se è uporabljajo v klini~ni praksi,
vendar {e ne rutinsko.
Dihalni test
Test temelji na sposobnosti bakterije H. pylori,
da z izlo~anjem ureaze razgradi ureo, ozna~eno
z izotopom13C ali 14C. Pri postopku preiskave pacient zauìje testni obrok, ki vsebuje ureo,
ozna~eno z izotopom. H. pylori v èlod~ni
sluznici cepi ureo na amoniak in CO2. Radioaktivo ozna~eni CO2 se preko venskega
sistema izlo~i skozi plju~a in ga s pomo~jo apa-
rature merimo v izdihanem zraku. Ve~ina
raziskovalcev navaja ob~utljivost in specifi~nost testa od 90 % do 95 % (32). Dihalni test
je v klini~ni praksi zelo dobra metoda za
dokaz izkoreninjenja H. pylori.
PRIKAZ NA[EGA DELA
Rezultat raziskave Kampilobakter in ulkusna
bolezen, ki smo jo izvedli v letih 1988 in 1989
v Mariboru, v okviru raziskovalne dejavnosti
Mestne ob~ine Maribor, je bil za~etek zdravljenja H. pylori z antibiotikom eritromicinom
in uvedba bakterijske kulture, testiranja ob~utljivosti za antibiotike, hitrega ureaznega testa
ter histolo{ke preiskave za dokaz H. pylori
v klini~no prakso. Tem diagnosti~nim metodam so se pridruìle serolo{ke preiskave za
dokaz protiteles razredov IgG in IgA proti
H. pylori v serumu ter dokaz antigena v blatu z encimsko imunskim testom (33).
Kulturo, testiranje ob~utljivosti na antibiotike, serolo{ke preiskave specifi~nih protiteles
in dokaz antigena v blatu opravljamo na Centru za mikrobiologijo Zavoda za zdravstveno
varstvo Maribor.
Rezultati
Iz tabele 1 je razvidno, da {tevilo preiskanih
bioptov z leti niha in da je {tevilo dokazanih
H. pylori glede na {tevilo preiskav nizko. Razlaga tega podatka bi bila la`ja, ~e bi napotnica
vsebovala podatke ali je bila preiskava namenjena za~etku diagnosti~nega postopka ali
zaklju~ku zdravljenja. Zanimiv je tudi prikaz
primerjave dokaza H. pylori v mikroskopskih
razmazih in kulturi, kjer je bakterija pogosteje najdena v mikroskopskem razmazu kot
v bakterijski kulturi. Na ob~utljivost metode
lahko vpliva ve~ dejavnikov. Bodisi, da je
bilo odvzeto premalo biopti~nega vzorca, da
je bil po odvzemu biopt izpostavljen neugodnim pogojem ali da je minilo preve~ ~asa od
odvzema do laboratorijske obdelave.
Rezultati tabele 2 kaèjo, da je {tevilo preiskav za dokaz antigena H. pylori v blatu
ve~je v primerjavi s podatki iz tabele 1. Verjetna razlaga je, da je metoda dokaza antigena
v blatu ve~krat uporabljena zaradi neinvazivnosti postopka. Le iz nekaterih napotnic je
bilo mo`no sklepati, da so preiskave namenjene epidemiolo{kim prou~evanjem ali pa
187
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 188
Tabela 1. Prikaz {tevila opravljenih preiskav kulture biopti~nih vzorcev in mikroskopskih preparatov glede na prisotnost H. pylori v letih
od 1996 do 2006 (preparat*: mikroskopski razmaz pobarvan po Gramu).
188
leto
{tevilo preiskav
kultura preparat *
H. pylori pozitivno
H. pylori negativno
1996
10
1997
12
1998
14
1999
70
2000
161
2001
201
2002
148
2003
137
2004
161
2005
129
2006
126
preparat
kultura
preparat
kultura
preparat
kultura
preparat
kultura
preparat
kultura
preparat
kultura
preparat
kultura
preparat
kultura
preparat
kultura
preparat
kultura
preparat
kultura
2
2
2
2
4
4
23
20
35
31
33
31
25
25
20
19
32
32
31
27
22
18
8
8
10
10
10
10
47
50
126
130
168
170
123
123
117
118
129
129
98
102
104
108
spremljanju diagnosti~nih postopkov in uspe{nosti zdravljenja.
Podatki tabele 3 prikazujejo {tevilo in
dele` specifi~nih protiteles razredov IgA in
IgG v serumu. Dele` protiteles IgG je pri~akovano vi{ji kot dele` protiteles IgA, kar si
razlagamo s tem, da so protitelesa IgA prisotna predvsem lokalno na sluznici. Iz podatkov
na napotnicah za preiskave ni bilo razvidno,
ali so bile serolo{ke preiskave namenjene
diagnostiki, uspe{nosti zdravljenja ali epidemiolo{kim raziskavam.
Tabela 2. Prikaz {tevila preiskav na antigen H. pylori v blatu glede na pozitivnost in negativnost v letih od 1999 do 2006.
H. pylori antigen v blatu
leto
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
{tevilo preiskav
pozitivno
negativno
330
458
472
422
368
535
443
344
67
86
65
66
49
116
153
143
262
372
407
356
319
419
290
201
Testiranje ob~utljivosti
za metronidazol
Na{i rezultati testiranja ob~utljivosti izolatov H. pylori iz biopti~nih vzorcev èlod~ne
sluznice za metronidazol opravljenih v letih 1999–2006 z metodo E-testa kaèjo, da je
odstotek ob~utljivih bakterij 87,1 % in neob~utljivih pa 12,9 %.
Razpravljanje
Rezultati na{ega dela kaèjo, da je bilo {tevilo opravljenih neinvazivnih preiskav ve~je
kot {tevilo invazivnih. Serolo{ka diagnostika je bila najpogosteje uporabljena preiskava
v klini~ni praksi. Poleg neinvazivnosti je pri
teh preiskavah pomemben dejavnik tudi ni`ja cena preiskave. Serolo{ke preiskave so bile
uporabljene za diagnosti~ne namene, tudi za
ocenitev izkoreninjenja H. pylori in epidemiolo{ko prou~evanje.
Iz pregleda opravljenih preiskav bakterijske kulture ocenjujemo, da je bila ta metoda
uporabljena za diagnostiko, za namen spremljanja izkoreninjenja H. pylori, za testiranje
ob~utljivosti za antibiotike in v raziskovalne
namene. Metoda dokazovanja H. pylori v blatu
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 189
Tabela 3. Prikaz {tevila serolo{kih preiskav specifi~nih protiteles razredov IgA in IgG v serumu proti H. pylori na pozitivnost in negativnost prikazano tudi v odstotkih v letih od 1999 do 2006.
leto
protitelesa IgA, IgG
{tevilo preiskav
negativna
pozitivna
odstotek pozitivnih
1999
IgA
IgG
IgA
IgG
IgA
IgG
IgA
IgG
IgA
IgG
IgA
IgG
IgA
IgG
IgA
IgG
409
409
481
481
472
472
399
399
362
362
439
439
338
338
121
121
301
256
380
322
360
268
341
286
291
174
341
135
273
129
105
58
107
153
101
159
112
204
58
113
70
188
98
304
65
209
16
63
26,1
37,4
20,9
33,0
23,7
42,5
14,5
28,3
19,3
51,9
22,3
69,2
19,2
61,8
13,2
52,0
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
je bila uporabljena za epidemiolo{ko prou~evanje, za diagnosti~ne namene in spremljanje
uspe{nosti zdravljenja. Natan~nej{a analiza
predstavljenih rezultatov bi bila mo`na, ~e bi
bile napotnice za preiskave opremljene z ve~
ustreznimi podatki, za kar si moramo prizadevati pri na{em nadaljnjem delu.
ZAKLJUÊK
V rutinski klini~ni praksi se za dokaz H. pylori
najpogosteje uporabljajo serolo{ke preiskave, histolo{ka preiskava in ureazni test. Serolo{ke preiskave imajo pomembno mesto
v diagnostiki, epidemiolo{kih raziskavah in
so ekonomsko sprejemljive. Prednost ureaznega testa je v hitrosti. Prednost histolo{ke
preiskave je tudi ocena stanja sluznice in
mo`nost diagnoze drugih bolezni èlod~ne sluznice. Kultura, oz. izolacija H. pylori
v èlod~ni sluznici je zanesljiva diagnosti~na metoda, ki se v rutinski klini~ni praksi ne
uporablja pogosto, razen kadar je potrebno
spremljati uspe{nost zdravljenja, ob~utljivost
za uporabljene antibiotike, pri epidemiolo{kih raziskavah in pri drugih raziskavah, kjer
so potrebni izolati. Dihalni test je zelo dobra
neinvazivna metoda za spremljanje uspe{nosti zdravljenja in izkoreninjenja H. pylori. Dokaz antigena v blatu je neinvazivna in
hitra metoda za prou~evaanje epidemiolo{kih podatkov in se uporablja tudi za spremljanje uspe{nosti zdravljenja in izkoreninjenja
H. pylori. Vse pogosteje se v diagnostiki H. pylori uveljavljajo molekularne tehnike. Njihovo
mesto v rutinski klini~ni praksi {e ni dolo~eno.
LITERATURA
1. Gubina M, Kri`man I, Tretnjak @, Juter{ek A, Markovi} S. Campylobacter pylori and gastritis. 9th Jugoslave-Italian Meeting of Inf Dis; 1988 Belgrade; Srbija.
2. Gubina M, Medve{~ek - Rad{el A, Kri`man I, Markovi~ S. Antralni gastritis in Helicobacter pylori: pomen in mo`nosti dokazovanja gastri~ne oku`be. Znanstveno posvetovanje. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 1990. p. 98–108.
3. Perez - Perez GL, Dworkin BM, Chodes JE, Blaser MJ. Helicobacter pylori antibodies in humans. Am inter Med 1988;
109: 11–17.
4. Graham DY, Malaty HM, et al. Epidemiology of Helicobacter pylori in an asymptomatic population in the United States. Effect of age, race, and socioeconomic status. Gastroenterology 1991; 100: 1495–501.
5. Gubina M, Newell DG, Hawtin PR, @upanc - Av{i~ T, Kri`man I. Helicobacter pylori IgG antibodies in an asymptomatic subjetcts Slovenian population. Zdrav Vestn 1991; 60: 449–52.
189
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 190
190
6. Gubina M, Tepe{ B, Vidmar G, et al. Prevalenca protiteles proti bakteriji Helicobacter pylori v Sloveniji v letu 2005.
Zdrav Vestn 2006; 75: 169–73.
7. Gori{ek J, Pocajt M, Pinter @, Kavalar R. The epidemiology of Helicobacter pylori in infection in cronic gastritis and gastric and duodenal ulcer in the Maribor region. Abstracts. 7th Eur Cong Clin Microbiol Inf Dis1995;
marec 26–30; Dunaj, Avstrija.
8. Ernst PB, Gold BD. The disease spectrum of Helicobacter pylori: the immunopathogenesis of gastroduodenal
ulcer and gastric cancer. Annu Rev Microbiol 2000; 54: 615–40.
9. Ferguson DA, Li C, Patel NR, Mayberry WR, Chi DS, Thomas E. Isolation of Helicobacter pylori from saliva. J Clin
Microbiol 1993; 31: 2802–4.
10. Ferguson DA, Jiang C, Chi DS, Laffan J. J, C. Li, Thomas E. Evaluation of two string tests for obtaining gastric
juice for culture, nested-PCR detection, and combined single- and double-stranded conformational polymorphism discrimination of Helicobacter pylori. Dig Dis Sci. 1999; 44: 2056–62.
11. Hopkins RJ, Vial PA, Ferrecio C, Ovalle J, et al. Seroprevalence of Helicobacter pylori in Chile: vegetables may
serve as one route of transmission. J Infect Dis 1993; 168: 102–6
12. Enroth H, Engstrand L. Immunomagnetic separation and PCR for detection of Helicobacter pylori in water and
stool specimens. J Clin Microbiol. 1995; 33: 2162–5.
13. Kusters JG, Gerrits MM, Van Strijp JA, Vandenbroucke-Grauls CM. Coccoid forms of Helicobacter pylori are the
morphologic manifestation of cell death. Infect Immun 1997; 65: 3672–79.
14. Kivi M, Tindberg Y, Sorberg M, et al. Concordance of Helicobacter pylori strains within families. J Clin. Microbiol. 2003; 41: 5604–8.
15. Cave DR, How is Helicobacter pylori transmitted? Gastroenterology 1997; 113 (suppl 6): 9–14.
16. Tytgat GNJ. Endoscopic transmission of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1995; 90: 227–32.
17. Queiros DMM, Mendes EN, Rocha GA. Indicator medium for isolation of Campylobacter pylori. J Clin Microbiol 1987; 25: 2378–9.
18. Graham DY, Yamaoka Y. Disease specific Helicobacrter pylori virulence factors: the unfullfilled promise. Helicobacter 2000; 5 (supp 1): 3–9.
19. Cohen H, Laine L. Endosscopic metods for the diagnosis of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1997;
11 (supp 1): 3–9.
20. Loffeld RJ, Stobberingh E, Flendrig JA, Arends JW. Helicobacter pylori in gastric biopsy specimens. Comparison ofculture, modified Giemsa stain and immunohistochemistry. A retrospective study. J Pathol 1991; 165: 69–73.
21. Price AB. The histological recognition of Helicobacter pylori. In: Lee A and Megraund F. Helicobacter pylori:
tehniques for clinical diagnosis and basic research: WB Saunders Co, 1996: 33–49.
22. Grove DI, McLeay RAB, Byron KE, Koutsouridis G. Isolation of Helicobacter pylori after transport from a regional
laboratoriy of gastric biopsy specimens in saline, Portagerm pylori infection? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;
37: 309–14.
23. Dent JC, McNulty CA. Evaluation of a new selective medium for Campylobacter pylori. Eur J Clin. Microbiol
Infect Dis 1988; 7: 555–8.
24. Thyjs JC, Van Zwet AA, Thijs WJ et al. Diagnostic tests for Helicobacter pylori: a prospective evaluation of their
accurasy with an independent, gold standard. Gastroenterol 1995; 108 (suppl): A241
25. Glupeczynski Y, Broutet N, Cantagrel A, Andersen LP, Alarcon T, Lopez Brea M, and Megraud F. Helicobacter
pylori. Eur J Clin Mikrobiol Infect Dis 2000; 221: 549–52.
26. Chisholm SA, Teare EL, Davies K, Owen RJ. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centers in England and Wales over a six-year period (2000–2005). Eurosurveillance 2007; 12: 7–8.
27. Gisbert JP, Pajares JM. Diagnosis of Helicobacter infection by stool antigen determination: A systematic review.
Am J Gastroenterol 2001; 96: 2829–38.
28. Best LM, Veldhuyzen van Zanten SJO, Sherman PM, Bezanson GS. Serological detection of Helicobacter pylori
antibodies in children and their parents. J Clin Microbiol 1994; 32: 1193–6.
29. Feldman RA, Deeks JJ, Evans SJ. Multi-laboratoriy comparison of eight commercialy available Helicobacter pylori serology hits. Helicobacter pylori Serology Study Group. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995; 14: 428–33.
30. Megraud F. Hou should Helicobacter pylori infection be diagnosed? Gastroenterology 1997; 113 (suppl 1): 93–8.
31. de Boer Wa, de Laat L, Megraud F. Diagnosis of Helicobacter pylori infection. Curr Opin Gastrenterol 2000;
17 (suppl 1): 5–10.
32. Cutler AF, Havstad S, MA C, Blaser M, Perez - Perez G, Shubert T. Accurasy of invasive and noninvasive tests
to diagnose Helicobacter pylori infection. Gastroenterol 1995; 109: 136–41.
33. Gori{ek J, Pinter @, Pocajt M, Kavalar R, Novak D. Prikaz raziskav bakterije Helicobacter pylori v Splo{ni bolni{nici Maribor od leta 1988 do 2005. Zdrav Vest 2006; 75: 11–48.
crevesne.qxd
2.11.2007
8:13
Page 191
o
d
o
o
b
d
o
v
s
e
t
Izberi
A
Z
A
P
NOL
tablete
0 mg
20 mg, 4
2007 5683 NOLPAZA
d 165 234 C S1 1
azol
pantopr
14 9 2007 13 10 46
crevesne.qxd
2.11.2007
8:14
Page 192
MICROBIOLOGY
The next generation
The WalkAway® plus System
Engineered for optimal performance and flexibility
continues our tradition of quality
■
A new analyzer built on a 20-year history of trusted reliability
and innovation for streamlined
■
Intelligent automation features improve efficiency
and reduce maintenance
workflow and enhanced
performance, keeping you on the
forefront of identification and
susceptibility testing.
■
Supports testing of all MicroScan® panel technologies for
proven detection of emerging resistance to the toughest
pathogens including VISA, VRSA, and MRSA
®
crevesne.qxd
2.11.2007
8:14
Page 193
®
®
crevesne.qxd
2.11.2007
8:14
Page 194

FH7L7E:BEº?J;L
www.astrazeneca.com
crevesne.qxd
2.11.2007
8:14
Page 195

IAH7@7DFELP;J;A=B7LD?>PD7º?BDEIJ?P:H7L?BC;HED;C+&&C=?DC;HED;C'=
I;IJ7L7P:H7L?B70;dWl_WbWpWfh_fhWlehWpjef_dpW_djhWl[diae_d`_Y_hWd`[Wb__d\kdZ_hWd`[li[Xk`[c[hef[d[cjh_^_ZhWj"a_kijh[pW+&&c]ep$']Xh[pleZd[]Wc[hef[d[cW$
?D:?A79?@;0C[hed[c`[fh_eZhWib_^_dejheY_^_dZ_Y_hWdpWpZhWlb`[d`[dWib[Zd`_êakX"a_`_^felpheÙW[dWXWaj[h_`WWb_l[ÙXWaj[h_`"eXÙkjb`_l_^dWc[hef[d[c0fb`kÙd_Y["lab`kÙdeXebd_¬d_Ùd[fb`kÙd_Y["
eakX[i[Ù_b"eakX[ljh[Xk¬d_lejb_d_"eakX[heZ_b"aej`[[dZec[jh_j_i"eakX[ae[_dfeZae`W"c[d_d]_j_i"i[fj_a[c_`W"_pakijl[depZhWlb`[d`[eXikckdWeakX[fh_eZhWib_^Xebd_a_î\[Xh_bde
d[ljhef[d_è"_di_Y[haejcedej[hWf_`WWb_laecX_dWY_`_ifhej_l_hkid_c_Wb_fhej_]b_l_Ùd_c_pZhWl_b_$C[hed[ci[`[_paWpWbpWkÙ_dael_j[]WlpZhWlb`[d`kfeb_c_aheXd_êakX"_di_Y[hiWcWb_laecX_dWY_`_p
Zhk]_c_fhej_c_aheXd_c_kÙ_dael_dWc_$C[hed[c"ZWd_djhWl[diae"i[`[kÙ_dael_jekfehWXb`WbiWceije`deWb_laecX_dWY_`_pZhk]_c_fhej_XWaj[h_ìa_c_kÙ_dael_dWc_fh_Xebd_a_îY_ij_ÙdeÏXhepeWb_ahed_Ùd_c_
eakXWc_ifeZd`_^Z_^Wb$;hWZ_aWY_`Weh]Wd_pceld_X_bWl[Zdek]ejelb`[dW$PpZhWlb`[d`[cejheapd[ljhef[d_èWb_fh_cWhdeWb_i[akdZWhde_ckdiaefecWdàb`_leijèd__pak¬[d`$
E:C;H@7D@;?DD7º?DKFEH78;0EZc[h[a_djhW`Wd`[pZhWlb`[d`W`[jh[XWZebeÙ_j_]b[Z[dWlhije_dh[ideijeakX[j[hijWd`[Xebd_aW$Fh_feheÙ[deeZc[h`Wd`[`[dWib[Zd`[0+&&c]_djhWl[diae
liWa_^.khfh_pZhWlb`[d`kfb`kÙd_Y["eakXi[Ù_b"eakXheZ_b"aej`[[dZec[jh_j_i"j[heakXae[_dfeZae`W$']hWcC[hed[cWliWa_^.khfh_pZhWlb`[d`kXebd_¬d_Ùd_^fb`kÙd_Y"f[h_jed_j_iW"eXikckdW
eakX[fh_Xebd_a_^pd[ljhef[d_è"i[fj_a[c_`[$Fh_Y_ij_Ùd_ÏXhep_iekfehWX_b_eZc[ha[Ze(]liWa_^.kh1l[Ù_dWXebd_ael`[X_bWpZhWlb`[dWp(]liWa_^.kh$Fh_c[d_d]_j_ik`[fh_feheÙ[d_eZc[h[a(]
liWa_^.kh$Fh_c[d_d]_j_ik`[fh_feheÙ[d_eZc[h[a(]liWa_^.kh$Aejfh_Zhk]_^Wdj_X_ej_a_^`[fh_feheÙ[dWfei[XdWfepehdeijfh_kfehWX_c[hef[d[cWaejcedej[hWf_`[fh_ah_j_ÙdeXebd_^Xebd_a_^ppdWde
eakXeWb_iikcecdWeakXeFi[kZecedWiW[hk]_deiWifeZd`_^Z_^Wb$Fh_pZhWlb`[d`keakXiFi[kZecedWiW[hk]_deiW`[fh_feheÙb`_leh[ZdeefhWlb`Wj_j[ij[eXÙkjb`_leij_$EZc[ha[`[jh[XWpcWd`¬Wj_fh_
Xebd_a_^peÙ_ijaecah[Wj_d_dWfeZ+'cb%c_d&".+cb%i$Fh_Xebd_a_^p`[jhdeeZfel[ZèeZc[haWd_jh[XWfh_bW]W`Wj_$Fh_ijWh[`¬_^Xebd_a_^pdehcWbd_cZ[belWd`[cb[Zl_Y_deÙ_ijaecah[Wj_d_dWdWZ+&
cceb%ieZc[haWd_jh[XWfh_bW]W`Wj_$Fh_ejheY_êZ)c[i[Y[lZe'(b[j`[fh_feheÙ[d_eZc[h[a'&Ze(&c]%a]liWa_^.kh]b[Z[dWlhije_dh[ideijeakX["eXÙkjb`_leijXWaj[h_`_dijWd`[Xebd_aW$Fh_
ejheY_^"j[`_êZ+&a]"`[jh[XWkfehWXb`Wj_eZc[ha[pWeZhWib[$Fh_ejheY_îY_ij_ÙdeÏXhepec[Z*$_d'.$b[jecijWheij_iekfehWX_b_eZc[ha[c[Z(+_d*&c]%a]liWa_^.khfh_Wakjd_^feibWX¬Wd`_^
ahed_Ùd_êakXifeZd`_^Z_^Wb$Fh_c[d_d]_j_ik`[fh_feheÙ[d_eZc[h[a*&c]%a]liWa_^.kh$PpZhWlb`[d`[cejheapcej[d_cZ[belWd`[cb[Zl_Yd__pak¬[d`$C[hed[ci[bWâeZW`[leXb_a__djhWl[dia[
Xebkid[_d`[aY_`[fh_Xb_de+c_dkjWb_aej_djhWl[diae_d\kp_è"fh_Xb_de'+Ze)&c_dkj"pkfehWXeif[Y_ÏÙd_^fh_c[hd_^dWÙ_delklW`Wd`W$C[hed[c"a_`[dWc[d`[dkfehWX_leXb_a__djhWl[dia[Xebkid[
_d`[aY_`["`[jh[XWfh_fhWl_j_iij[h_bdeleZepW_d`[aY_`[+cbdW(+&c]c[hef[d[cW$C[hed[cpW_djhWl[diae_d\kdZ_hWd`[i[bWâefh_fhWl_iaecfWj_X_bd_c_j[aeÙ_dWc_pW_d\kdZ_hWd`[+&Ze(&&cb$
=B7LD?D;;B;D?Kº?DA?0H[id_d[[b[d_kÙ_da_ieh[Za_$C[Zab_d_Ùd_c_fh[iak¬Wd`_ieefWp_b_dWib[Zd`[d[[b[d[kÙ_da[0beaWbd[h[WaY_`[dWc[ijk_djhWl[dia[]W_d`_Y_hWd`W"i_ij[cia[Wb[h]_ìa[
h[WaY_`["aed[h[WaY_`["]Wijhe_dj[ij_dWbd[h[WaY_`["h[l[hp_X_bdWjhecXeY_j[c_`W"[ep_deÏb_`W"jhecXeY_jef[d_`W"b[laef[d_`W_dd[ljhef[d_`Wlab`kÙdeph[Za_c_fh_c[h_W]hWdkbeY_jep["feheÙWèefel[ÙWd`k
i[hkcia_âedY[djhWY_`X_b_hkX_dW"jhWdiWc_dWp"WbaWbd[\ei\WjWp[_dbWajWjZ[^_Zhe][dWp[feiWc[pdeWb_laecX_dWY_`_"]bWleXeb"fWh[ij[p_`["ehWbdW_dlW]_dWbdWaWdZ_ZepW$
FEI;8D7EFEPEH?B7?DFH;L?:DEIJD?KAH;F?0D[aWj[h_ab_d_Ùd__dbWXehWjeh_ìa_ZeaWp_aW[èdWZ[bdedWlpah_deWb[h][deijc[ZZhk]_c_aWhXWf[d[c__dX[jWbWajWcia_c_Wdj_X_ej_a_"
f[d_Y_b_d__dY[\Wbeifeh_d_$Aejfh_li[^X[jWbWajWcia_^Wdj_X_ej_a_^jkZ_jkfeheÙWèeh[Za_^fh[eXÙkjb`_leijd_^h[WaY_`W^$Fh[ZpWÙ[jaecj[hWf_`[pc[hef[d[cec`[jh[XWfepehdehWp_iaWj_fh[ZêZd[
fh[eXÙkjb`_leijd[h[WaY_`[pWX[jWbWajWcia[Wdj_X_ej_a[$º[i[fe`Wl_Wb[h]_ìaWh[WaY_`WdWc[hef[d[c"`[jh[XWfh[d[^Wj_ppZhWlb`[d`[c_d_plW`Wj_kijh[pd[kah[f[$Fh_kfehWX_C[hed[cWfh_Xebd_a_^p
`[jhd_c_Xeb[pd_c_`[jh[XWiahXdeifh[cb`Wj_hWld_jhWdiWc_dWp_dX_b_hkX_dW$Aejfh_Zhk]_^Wdj_X_ej_a_î[bWâefe`Wl_fh[j_hWdWhWijd[eXÙkjb`_l_êh]Wd_pcel"pWje`[dk`ded[d[^deifh[cb`Wj_liWa[]W
Xebd_aW$KfehWXWfh_eakXW^"a_`_^felpheÙWèfhej_c[j_Y_b_dkeZfehd_ijWÏbeaea_"d_fh_feheÙb`_lW$Aejfh_iaehW`li[^Wdj_X_ej_a_îejkZ_fh_C[hed[ckfeheÙWb_eh[Za_^fh_c[h_^fi[lZec[cXhWdia[]W
aeb_j_iW"a_`[feh[ideij_d_^WbeZhW^b[]WZe_lb`[dìaed[lWhd[]W$Fec[cXde`["ZWi[fh_Xebd_a_^"a__cWèZ_Wh[è"fel[pWdepkfehWXeC[hed[cW"fec_ib_dWcedeijfi[kZec[cXhWdia[]Waeb_j_iW$
º[fhWl¬jkZ_`[aW[èdWje"ZW`[jeai_d_p9beijh_Z_kcZ_\ÏY_b[[Z[d_pc[Z]bWld_^felpheÙ_j[b`[laeb_j_iW"fel[pWd[]WpWdj_X_ej_a_"`[jh[XWfh[j[^jWj_jkZ_Zhk][lphea[$EXieÙWid_kfehWX_C[hed[cW
pZhk]_c_fej[dY_Wbded[\hejeai_Ùd_c_pZhWl_b_`[fejh[XdWfh[l_Zdeij$KÙ_dael_jeij_dfh_c[hdeijkfehWX[pZhWl_bWfh_Ze`[dÙa_^Ze)c[i[Y[ld_k]ejelb`[dW"pWjekfehWXWC[hed[cWfeZjeijWheijèd_
fh_feheÙb`_lW$PpZhWlb`[d`[cejheaiifh[c[d`[deb[Zl_ÙdeWb_`[jhde\kdaY_èd__pak¬[d`$
AEDJH7?D:?A79?@;0C[hed[c`[aedjhW_dZ_Y_hWdfh_Xebd_a_^ppdWdefh[eXÙkjb`_leijèpWjepZhWl_be$
C;:I;8E@DE:;BEL7D@;P:HK=?C?P:H7L?B??D:HK=;E8B?A;?DJ;H7A9?@0FheX[d[Y_Zj[ack`[pc[hef[d[cecpWWaj_ldejkXkbWhdei[ah[Y_è_djWaepWl_hWh[dWbde_pbeÙWd`[
j[hkÙ_dak`[dWfeZWb`¬Wd`[X_ebe¬a[hWpfebeld[ZeX[_dfel[ÙWd`[fbWp[cia[aedY[djhWY_`[c[hef[d[cW$A[hijW`Waeij_djhW`Wd`[Z[belWd`WC[hed[cWXh[pfheX[d[Y_ZWpWZeijdW"d_fh_feheÙb`_leâhWjde
ZW`Wd`[fheX[d[Y_ZW_dC[hed[cW$C[hed[ci[lcW`^d_c[h_l[[dWfhej[_d[fh_Xb_de("pWjei[_dj[hWaY_`dWeidel__pfeZh_lWd`WZhk]_^pZhWl_b_pfbWp[cia_^fhej[_deld[fh_ÙWak`[$C[hed[cbWâe
pcWd`¬Wi[hkcia[hWld_lWbfheìa[a_ib_d["pWjei[fh_d[aWj[h_^Xebd_a_^bWâeZei[[èikXj[hWf[ljia[hWld_$C[hed[ciekfehWXb`Wb_âhWj_pd[aWj[h_c_Zhk]_c_pZhWl_b_Xh[pd[[b[d_^\WhcWaebe¬a_^
_dj[hWaY_`$L[dZWhfWd_dWlebèdeX[d_îf[Y_ÏÙd_^feZWjaeleced_^_dj[hWaY_`W^c[ZpZhWl_b_hWp[dfh[èc[d`[d[]WfheX[d[Y_ZW$
?C;JD?A:ELEB@;D@7P7FHEC;J07ijhWP[d[YWKAB_c_j[Z"'+IjWdêf[=Wj["BedZed"M'A'BD"L[b_aW8h_jWd_`W
H;?C?P:7@;P:H7L?B70>
:7JKCFH?FH7L;?D<EHC79?@;0Wfh_b(&&Fh[Zfh[Zf_ielWd`[c"fhei_ce"fh[X[h_j[Y[bej[dfelp[j[a]bWld_^pdWÙ_bdeij_pZhWl_bW$
:eZWjd[_d\ehcWY_`[_db_j[hWjkhWiedWlebèfh_0
7ijhWP[d[YWKAB_c_j[Z
FeZhkd_YWlIbel[d_`_
L[hel¬aelWkb_YW++
'&&&B`kXb`WdW
C;H&(%&-F
www.astrazeneca.com
crevesne.qxd
2.11.2007
8:14
Page 196
...
crevesne.qxd
2.11.2007
8:14
Page 197
197
crevesne.qxd
198
2.11.2007
8:14
Page 198
crevesne.qxd
2.11.2007
8:14
Page 199
Medicinski razgledi 2007
Letnik 46
Supplement 2
November 2007
^revesne oku`be
Zbornik predavanj
Organizator
Sekcija za klini~no mikrobiologijo in bolni{ni~ne
oku`be Slovenskega zdravni{kega dru{tva
in
Organizacijski odbor
Tatjana Harlander (predsednica), Alenka Andlovic, Andrej Golle, Jernej Logar, Mateja
Logar, Du{an Novak, Mario Poljak, Mateja Polj{ak - Prijatelj, Tatjana Remec, Petra Vovko
Urednici
Petra Vovko, Tatjana Harlander
Recezenti
Sre~ko Koren, Manica Mueller - Premru, Miroslav Petrovec, Mario Poljak,
Mateja Polj{ak - Prijatelj, Katja Seme
Uredni{tvo
Andra` Cerar, ^rt Jam{ek, Miodrag Jani}, Jana Kenda, Anja Kokalj, Nina Rink, Ur{a Miku`,
Orjana Velikonja
Glavni urednik
Andra` Cerar
Odgovorna urednica
Orjana Velikonja
Tehni~ni urednici
Anja Kokalj, Luka Kristanc
Uredni{ki odbor
Jernej Berden, Marjana Bergant, Bla`
Gro{elj, Jera Gro{elj, Helena Haskaj,
@iga Jan, Miodrag Jani~, ^rt Jam{ek,
Marko Kav~i~, Jana Kenda, Ur{a Miku`,
Mojca Mlinari~, [pela Pretnar, Nina Rink,
Matev` Trdan, Kristina Urani~, Ur{ka Zoran
Lektorica
Matej Klemen, Tanja Slapar
Lektorja za angle{ki jezik
Ksenija Davidovi~
Naslov uredni{tva
Medicinski razgledi
Korytkova 2, 1000 Ljubljana
Tel., faks: (01) 52 42 356
http://www.medrazgl.si
E-po{ta: [email protected]
TRR: 02014-0050652588
Klju~ne besede
In{titut za biomedicinsko informatiko
Prelom
SYNCOMP d. o. o.
To revijo indeksirajo in/ali
abstrahirajo
Biological Abstracts
Biomedicina Slovenica
Bowker International
Chemical Abstract
Nutritional Abstracts
Tisk
Tiskarna Ple{ko, Ro`na dolina
cesta IV / 32–34, 1000 Ljubljana
Slika na naslovnici
Matja` Retelj
Copyright © Medicinski razgledi 2007
Vse pravice pridràne. Razmnoèvanje ali raz{irjanje posameznih delov ali celote te publikacije s katerim koli sredstvom
brez pisnega privoljenja zalo`be je prepovedano.

Zbornik

Transcription

Similar documents

Uživanje mesa, mleka, sira in jajc

Kako predpisujemo protimikrobna zdravila

UVEDBA LABORATORIJSKEGA SPREMLJANJA RESPIRATORNEGA SINCICIJSKEGA VIRUSA V SLOVENIJI

klopotec marec 13

vključitev otroka v vrtec / šolo po preboleli nalezljivi bolezni ali okužbi

Hrvatski planinarski savez

casopis Bolje 18.qxd

Hrvatski planinarski savez

Lejko Zupanc T - Zdravljenje črevesnih okužb.pdf

NEPRIJATELJI NARODA U RS-u

PDF

Letnik VII, Številka 3, 2009 - Fakulteta za upravo

Rafael Ponikvar, Jadranka Buturovi}

Bread Maker SBB 850 EDS A1

Fórum spoločenskovedná revue (2009./5.)