Rafael Ponikvar, Jadranka Buturovi}

Transcription

DIALIZNO
ZDRAVLJENJE
Urednika: Rafael Ponikvar, Jadranka Buturovi}-Ponikvar
Ljubljana, 2004
II
Klini~ni oddelek za nefrologijo
SPS Interna klinika
Klini~ni center Ljubljana
DIALIZNO ZDRAVLJENJE
Urednika:
Rafael Ponikvar, Jadranka Buturovi}-Ponikvar
Ljubljana, 2004
1
Klini~ni oddelek za nefrologijo
SPS Interna klinika
Urednika:
Rafael Ponikvar
Jadranka Buturovi}-Ponikvar
Ljubljana, 2004
Recenzenti:
Andrej Bren
Aljo{a Kandus
Bojan Tr{inar
Lektorica:
Zmagoslava @untar
Oblikovanje: Starling, d. o. o.
Tisk:
Tiskarna Pov{e, Ljubljana
CIP - Katalo`ni zapis o publikaciji
Narodna in univerzitetna knji`nica, Ljubljana
616.61(082)
DIALIZNO zdravljenje / urednika Rafael Ponikvar, Jadranka
Buturovi}-Ponikvar. - Ljubljana : Klini~ni oddelek za nefrologijo, Interna
klinika, Klini~ni center, 2004
ISBN 961-91354-0-7
1. Ponikvar, Rafael
213441024
2
Dializnim bolnikom in zvestemu dializnemu osebju
3
4
KAZALO
Uvodni del
1.
Radoslav Kveder.
Najpogostej{e bolezni, ki privedejo do kon~ne ledvi~ne odpovedi . . . . . . . . . 13
2.
Marko Malovrh.
Kroni~na ledvi~na odpoved . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3.
Andreja Marn-Pernat.
Uremi~ni sindrom in za~etek dializnega zdravljenja
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
4.
Rafael Ponikvar.
Akutna odpoved ledvic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
5.
Jakob Guben{ek, Rafael Ponikvar.
Napovedni kazalci pri akutni ledvi~ni odpovedi v intenzivni enoti . . . . . . . . 53
6.
Jadranka Buturovi}-Ponikvar.
Nadomestno zdravljenje ledvi~ne odpovedi v Sloveniji letno poro~ilo 2002 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
Hemodializa
7.
Aljo{a Kandus.
Zgodovina in principi hemodialize
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
8.
Vladimir Premru.
Dializni monitorji, dializatorji in dializne raztopine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
9.
Miha Benedik.
Priprava vode za dializo in dezinfekcija dializnih monitorjev
10.
Vladimir Premru.
Ocena adekvatnosti in predpisovanje hemodialize . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
11.
Predpisovanje dializnega zdravljenja pri akutni ledvi~ni odpovedi . . . . . . . 121
12.
Janko Kova~.
Zapleti med hemodializo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
13.
Radoslav Kveder.
Alternativne dializne metode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
14.
Nata{a [kofic, Rafael Ponikvar.
Hemofiltracija in hemodiafiltracija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
. . . . . . . . . . . . 97
5
15.
Rafael Ponikvar.
Kontinuirne hemodializne metode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
16.
Rafael Ponikvar.
Hemodializni katetri
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
17.
Marko Malovrh.
Pristop k bolniku pred konstrukcijo arteriovenske fistule . . . . . . . . . . . . . . . 173
18.
Rafael Ponikvar.
Arteriovenske fistule za hemodializo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
19.
Antikoagulacija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
20.
Rafael Ponikvar.
Terapevtska afereza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
Peritonealna dializa
21.
Andrej Gu~ek.
Peritonealna dializa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227
Posebni problemi pri dializnih bolnikih
6
22.
Janez Varl.
Zdravljenje anemije pri dializnih bolnikih . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245
23.
Miha Benedik.
Kostne okvare pri ledvi~nih bolnikih . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255
24.
Alenka Urban~i~.
Dializna amiloidoza
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
25.
Alenka Urban~i~.
Oku`be pri bolnikih na dializi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
26.
Andrej Bren.
Zdravila na dializi
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
27.
Sta{a Kaplan-Pavlov~i~.
Arterijska hipertenzija pri bolnikih zdravljenih s kroni~no hemodializo . . . 309
28.
Damjan Kova~.
Priprava bolnika na presaditev kadavrske ledvice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
29.
Aljo{a Kandus.
Presaditev ledvic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329
30.
Jelka Lindi~.
Prehranjenost in dieta dializnega bolnika
31.
Bojan Knap.
Uremi~na kardiomiopatija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
32.
Andreja Marn-Pernat.
Ishemi~na bolezen srca pri dializnih bolnikih . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363
33.
Gregor Novljan, Jadranka Buturovi}-Ponikvar.
Kroni~na ledvi~na odpoved pri otrocih in dializno zdravljenje . . . . . . . . . . . 369
34.
Andreja Gosti{a-Kornhauser.
Zdravljenje akutne ledvi~ne odpovedi otroka v enoti za intenzivno terapijo . . . . 397
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
Seznam avtorjev
Mag. Miha Benedik, dr. med.
Center za dializo KC, Klini~ni oddelek za nefrologijo, SPS Interna klinika, Klini~ni center
Ljubljana
Prof. dr. sc. Andrej Bren, dr. med., svetnik
Predstojnik Klini~nega oddelka za nefrologijo, SPS Interna klinika, Klini~ni center Ljubljana
Prof. dr. sc. Jadranka Buturovi}-Ponikvar, dr. med., svetnica
Vodja Oddelka za ultrazvok, Klini~ni oddelek za nefrologijo, SPS Interna klinika, Klini~ni center
Ljubljana
Prim. Andreja Gosti{a-Kornhauser, dr. med.
Namestnica predstojnika Klini~nega oddelka za otro{ko kirurgijo in intenzivno terapijo, SPS
Kirur{ka klinika, Klini~ni center Ljubljana
Jakob Guben{ek, dr. med.
Ljubljana
Prim. Andrej Gu~ek, dr. med.
Vodja Centra za peritonealno dializo, Klini~ni oddelek za nefrologijo, SPS Interna klinika,
Prof. dr. sc. Aljo{a Kandus, dr. med., svetnik
Vodja Centra za transplantacijo ledvic, Klini~ni oddelek za nefrologijo, SPS Interna klinika,
Prof. dr. sc. Sta{a Kaplan-Pavlov~i~, dr. med., svetnica
Vodja hospitalnega oddelka, Klini~ni oddelek za nefrologijo, SPS Interna klinika, Klini~ni center
Ljubljana
Dr. sc. Bojan Knap, dr. med.
Ljubljana
Doc. dr. sc. Damjan Kova~, dr. med.
Klini~ni oddelek za nefrologijo, SPS Interna klinika, Klini~ni center Ljubljana
Mag. Janko Kova~, dr. med.
Doc. dr. sc. Radoslav Kveder, dr. med.
Svetovalec, Klini~ni oddelek za nefrologijo, SPS Interna klinika, Klini~ni center Ljubljana
Mag. Jelka Lindi~, dr. med.
Doc. prim. dr. sc. Marko Malovrh, dr. med., svetnik
Vodja Centra za dializo Leoni{~e, Klini~ni oddelek za nefrologijo, SPS Interna klinika, Klini~ni
center Ljubljana
Asist. dr. sc. Andreja Marn-Pernat, dr. med.
Ljubljana
Asist. dr. sc. Gregor Novljan, dr. med.
Vodja Centra za otro{ko dializo in transplantacijo, Klini~ni oddelek za nefrologijo, SPS
Pediatri~na klinika, Klini~ni center Ljubljana
Prof. dr. sc. Rafael Ponikvar, dr. med., vi{ji svetnik
Vodja Centra za dializo KC, namestnik predstojnika Klini~nega oddelka za nefrologijo, SPS
Interna klinika, Klini~ni center Ljubljana
Mag. Vladimir Premru, dr. med.
Center za dializo Leoni{~e, Klini~ni oddelek za nefrologijo, SPS Interna klinika, Klini~ni center
Ljubljana
Nata{a [kofic, dr. med.
Ljubljana
Dr. sc. Alenka Urban~i~, dr. med.
Ljubljana
Mag. Janez Varl, dr. med.
Vodja nefrolo{kih ambulant, Klini~ni oddelek za nefrologijo, SPS Interna klinika, Klini~ni center
Ljubljana
7
8
PREDGOVOR
Dializno zdravljenje je med najve~jimi dose`ki medicine 20. stoletja. Omogo~ilo je
preìveti bolnikom brez ledvi~ne funkcije ve~ kot 30 let. Od za~etnik korakov, ko je bilo dostopno le redkim izbrancem in sre~neèm, je postalo rutinsko zdravljenje, ki je v
razvitem svetu dostopno vsem, ki ga potrebujejo. Veseli nas, da tudi v nerazvitih delih
sveta dializa re{uje ìvljenja vse ve~jemu {tevilu bolnikov.
Za odli~ne rezultate dializnega zdravljenje pa je razen vrhunske tehnologije nepogre{ljivo po`rtvovalno dializno osebje. Dializno zdravljenje mora biti na voljo 24
ur dnevno, 7 dni v tednu. Po~itka ni. Ne med po~itnicami, ne med vikendom, ne za
Boì~, ne za Novo leto. Po~itka ni ne za bolnike in ne za osebje.
Zato smo knjigo, v kateri predstavljamo najnovej{e znanje in dose`ke svetovne in
slovenske medicine na podro~ju dializnega zdravljenja, posvetili prav njim.
Ponosni smo, da smo dosedaj v Sloveniji uspeli razviti in obdràti visok strokovni nivo dializnega zdravljenja, primerljiv z najrazvitej{imi dràvami sveta. Svet gre
naprej, prav tako medicina in z njo dializno zdravljenje. Temu napredku bomo sledili,
tako kot smo mu sledili preteklih ve~ kot 30 let. To dolgujemo na{im bolnikom.
Zahvaljujeva se vsem avtorjem za skrbno in po`rtvovalno pisanje prispevkov brez katerih knjige ne bi bilo. Prav tako gre zahvala recenzentom za koristne pripombe, ki so
knjigo izbolj{ale. Zahvala tudi po`rtvovalni lektorici in na{emu dolgoletnemu oblikovalcu.
Rafael Ponikvar
9
10
UVODNI DEL
11
12
1. NAJPOGOSTEJ[E BOLEZNI, KI PRIVEDEJO
DO KON^NE LEDVI^NE ODPOVEDI
Radoslav Kveder
UVOD
Ve~ina bolezni, ki jih lahko opredelimo kot kroni~no ledvi~no bolezen, napreduje do
kon~ne ledvi~ne odpovedi (KLO). Potek usihanja ledvi~nega delovanja je pri nekaterih boleznih linearen in ~as, ko bo pri{lo do KLO, lahko dokaj zaneslivo dolo~imo.
Tak{en potek nam kaè nagib linearne premice, ki jo predstavljajo vrednosti 1/kreatininserum. Potek kroni~ne ledvi~ne bolezni pa ni vedno predvidljiv. Pri pomembnem
{tevilu bolnikov krivuljo zmanj{evanja ledvi~nega delovanja prekinjajo obdobja
upo~asnitve ali tudi pospe{enja tega procesa. Tak{ne prekinitve lahko nastanejo spontano ali kot posledica drugih, sekundarnih razlogov. Pospe{ujejo jo oku`be, zapora v
se~nih poteh, dehidracija, sr~no popu{~anje, slabo urejena arterijska hipertenzija,
uporaba neustreznih zdravil in podobno. Obdobja upo~asnitve so najve~krat povezane
z zmanj{ano aktivnostjo osnovne ledvi~ne bolezni, do katere lahko pride spontano ali
kot posledica uspe{nega zdravljenja. Pri manj{ini se kroni~na ledvi~na bolezen lahko
povsem ustavi, v~asih za desetletje in celo ve~ ali celo ne napreduje ve~.
Ker so dejavniki, ki vplivajo na napredujo~o kroni~no ledvi~no bolezen prikazani v
drugem poglavju, se bomo na tem mestu omejili zgolj na vedenje o epidemiologiji, naravnem poteku, osnovnih smernicah zdravljenja in prognozi najpogostej{ih kroni~nih
ledvi~nih bolezni, ki pripeljejo do KLO.
GLOMERULNE BOLEZNI
IgA nefropatija
IgA nefropatija je imunokompleksni glomerulonefritis (GN) neznane etiologije, ki ga
ozna~uje difuzno odlaganje imunoglobulina IgA v glomerulnem mezangiju.
Med GN je IgA nefropatija najpogostej{a in se lahko pojavi v katerikoli starosti.
Najpogosteje jo ugotovimo v drugem in tretjem desetletju ìvljenja. V severni Evropi in
ZDA zbolevajo mo{ki do 6-krat pogosteje kot ènske. Incidenca novih bolnikov je 15
do 40 na milijon prebivalcev letno. Tudi v Sloveniji je ta bolezen najpogostej{a med pri-
13
marnimi GN in predstavlja okrog 30 % vseh GN. Ker bolezni pogosto ne odkrijemo, je
verjetno prava incidenca te bolezni {e ve~ja. Ocenjujejo, da ima IgA nefropatijo okrog
1,3% populacije.
Okrog 20% bolnikov ima ob odkritju bolezni è kroni~no ledvi~no bolezen v stopnji 3
in arterijsko hipertenzijo. IgA nefropatija se pojavlja tudi pri kroni~nih jetrnih boleznih
(etili~na ciroza, kroni~ni hepatitis B) in pri bolnikih z aidsom.
Bolezni ne moremo pozdraviti, lahko pa upo~asnimo njeno napredovanje.
Normotenzivne bolnike s proteinurijo ve~jo kot 0,5 g dnevno zdravimo z zaviralci ACE
in ribjim oljem. Kadar je proteinurija ve~ja od 1,0 g/dan, se odlo~amo za zdravljenje z
metilprednisolonom (o,4 mg/kg telesne teè/dan) in to v 2. ali 3. fazi kroni~ne ledvi~ne bolezni. Zdravljenje naj ne bi trajalo ve~ kot 6 mesecev. V 3. fazi kroni~ne ledvi~ne
bolezni in pri hudih histolo{kih spremembah metilprednisolonu dodamo {e azatioprin. Izbirno zdravilo za zdravljenje arterijske hipertenzije so zaviralci ACE.
IgA nefropatija je dobro~udna bolezen pri ve~ kot 50% bolnikov. Pri 15 do 40% bolnikov pa v dveh do treh desetletjih privede do KLO. Med vzroki za KLO se IgA nefropatija pojavlja v 7 do 20%.
Po presaditvi ledvice se IgA nefropatija ponovi na presadku pri 50 % bolnikov.
Tveganje za ponovitev bolezni se pove~uje s ~asom po presaditvi ledvice. Ni dokazov,
da bi bilo preìvetje presajenih ledvic bolnikov z IgA nefropatijo zaradi tega slab{e kot
pri ostalih bolnikih po presaditvi ledvice.
Fokalna segmentna glomeruloskleroza (FSGS)
Za FSGS je zna~ilna difuzna pove~ana kapilarna prepustnost, ki se klini~no kaè kot
nefrotski sindrom, ob tem pa v ledvi~nih telescih ne najdemo imunskih depozitov ali
drugih znakov, ki bi kazali na vnetno dogajanje. Definicija je torej kombinacija klini~ne
slike (nefrotski sindrom) in patomorfolo{kih sprememb.
FSGS naj bi se v Evropi pojavljala pri pribli`no 2/milijon prebivalcev. Opisali so tudi
redko familiarno obliko FSGS. Podatkov o familiarni obliki FSGS za odraslo populacijo
v Sloveniji ne poznamo.
Z zdravljenjem s kortikosteroidi (metilprednisolon v odmerku 0,8 mg/kg telesne teè)
doseèmo popolno ali delno remisijo pri okrog 40 % bolnikov. Zdraviti jih moramo vsaj
6 mesecev, preden lahko zaklju~imo, da je bolezen za tak{no zdravljenje odporna. Pri
odporni bolezni zdravimo s ciklofosfamidom ali ciklosporinom. Na voljo imamo {e
zdravljenje s takrolimusom ali mikofenolat mofetilom.
Fokalna segmentna glomeruloskleroza je zelo neugodna bolezen, ki se pri pribli`no 50
% bolnikov kon~a s KLO. Bolj{a je prognoza pri bolnikih, kjer z zdravljenjem doseèmo
remisijo bolezni. Spontane remisije se pojavljajo pri manj kot 5 % bolnikov. FSGS se v
pribli`no 20 % ponovi tudi po presaditvi ledvice. Bolezen se pogosteje ponovi pri ìvih
sorodni{kih dajalcih in pri tistih, pri katerih je bolezen potekala hitro in v prej kot treh
letih pripeljala do KLO.
Membranski glomerulonefritis
Membranski GN imenovan tudi membranska nefropatija, je glomerulna bolezen {e
nepojasnjenga vzroka z zna~ilno odebelitvijo stene glomerulnih kapilar, ki je posledica
odlaganja imunskih depozitov IgG in komplementnih frakcij v subepitelni prostor na
zunanji strani glomerulne bazalne membrane
14
Membranski GN je najpogostej{i razlog za nastanek nefrotskega sindroma pri odraslih.
To bolezen odkrijemo pri 30 do 50% odraslih bolnikov z nefrotskim sindromom.
Natan~na prevalenca in incidenca bolezni nista poznani. Najverjetnej{a incidenca je
2/10.000 ljudi. V Ljubljani smo od leta 1975 do konca leta 2002 z ledvi~no biopsijo ugotovili membranski GN pri 184 odraslih bolnikih.
Poznavanje naravnega poteka primarnega MGN je pomembno za pravilno odlo~anje
o specifi~nem zdravljenju. Pri pribli`no 50 % bolnikov pride v 1 do 5 letih do spontane
popolne (okrog 25 % primerov) ali delne remisije (proteinurija < 2g/dan, stabilno, normalno ledvi~no delovanje). Pri bolnikih, kjer remisija vzdrì ve~ kot 3 leta, je prognoza
odli~na. Pri ostalih 50 % bolnikov s perzistentno nefrotsko proteinurijo bolezen napreduje do KLO. V 15 letih okrog 40 % bolnikov kon~na na dializi ali umre. Zdravljenje
lahko opisani naravni potek pomembno spremeni, {e posebno pri bolnikih s pove~anim tveganjem za napredujo~o bolezen. Zdravljenje z uporabo {estmese~nega izmeni~nega vrstenja kortikosteroidov in klorambucila ali ciklofosfamida omogo~a po 10
letih 92 % pri~akovano preìvetje bolnikov brez dialize (le okrog 60 % pri nezdravljenih). S ciklosporinom lahko doseèmo delno ali popolno remisijo v 60 do 70 %..
Drugi glomerulonefritisi
Membranoproliferacijski glomerulonefritis (MPGN)
Incidenca membranoproliferacijskega GN-ja se je v zadnjih desetletjih v razvitem svetu in tudi pri nas pomembno zmanj{ala in po zadnjih podatkih predstavlja le {e 4 do
6% vseh primarnih GN.
Spontana remisija primarnega MPGN je izjemna. Pri 50 % odraslih bolnikov pride v 5
letih in pri 64 % v 10 letih po odkritju bolezni do KLO in potrebe po nadomestnem
zdravljenju z dializo ali smrti. Presaditev ledvice je mogo~a, ~eprav se MPGN na presajeni ledvici pogosto ponovi: tip I v 20 do 30 % in tip II v 80 do 90 %.
Alportov sindrom
Alportov sindrom je najpogostej{i podedovani nefritis (deduje se vezano na X kromosom) za katerga je zna~ilna okvarjena glomerulna bazalna membrana, kjer genske mutacije povzro~ijo nenormalnosti v nastajanju kolagena IV.
Pojavlja se pri 1/5000 do 10000 prebivalcev in je razlog za pri~etek dializnega zdravljenja pri 1 do 2.7 % vseh bolnikov s KLO. Specifi~nega zdravljenja te bolezni ne poznamo. Bolnike s KLO lahko zdravimo z vsemi oblikami nadomestnega zdravljenja.
Presaditev ledvice pri bolnikih z Alportovim sindromom ni kontraindicirana. V 3–10
% se po presaditvi pojavi GN zaradi protiteles proti GBM.
Sistemske bolezni
Sistemski lupus eritemetozus (SLE)
Sistemski lupus eritematozus (SLE) je avtoimunska bolezen neznanega vzroka, pri kateri razli~na protitelesa usmerjena predvsem proti jedrnim beljakovinam, {e posebno
proti dvovija~ni DNK ter imunski kompleksi okvarjajo razli~ne organe. V ledvicah nastane imunokompleksni GN, ki ga po WHO klasifikaciji, ki je bila dopolnjena nedavno,
razvrstimo v 6 razli~nih oblik. Poleg zna~ilnih histomorfolo{kih razlik je v novi klasifikaciji povdarek na prisotnosti ali odsotnosti aktivnih oziroma kroni~nih lezij.
15
Spol je klju~ni dejavnik tveganja za nastanek te bolezni. Pogosteje obolevajo ènske. V
odrasli dobi se bolezen pri ènskah pojavlja 8 -12 krat pogosteje kot pri mo{kih.
Najpogosteje se pojavlja med 16-65 letom starosti.
Ledvice so v ~asu diagnoze SLE prizadete pri 30-50% bolnikov; nedvomne znake za lupusni GN lahko kasneje ugotovimo pri 60% odraslih in okrog 80% otrok. Najpogostej{a
nenormalnost pri lupusnem GN je proteinurija, ki jo ugotovimo pri vseh bolnikih s to
nenormalnostjo. Zmanj{ano ledvi~no delovanje lahko potrdimo pri 40-80% bolnikov z
lupusnim GN; pri 30 % najdemo zna~ilnosti hitronapredujo~ega GN.
Zdravljenje je usmerjeno k zmanj{anju znakov vnetja v prizadetih organih ter zavoro
bolezni – indukcijsko zdravljenje. Z vzdrèvalnim zdravljenjem sku{amo umiritev
bolezni zadràti ~im dalj ~asa, pri ~emer stremimo tudi k temu, da z zdravili
povzro~imo ~im manj stranskih u~inkov. Zdravimo fokalni proliferativni in difuzni lupusni GN (WHO razred III in IV). Za indukcijsko zdravljenje uporabljamo metilprednisolon v visokih odmerkih (0,5 do 1 g) v obliki 3-dnevnega pulznega zdravljenja, ki
ga kombiniramo s ciklofosfamidom, ki ga bolniki prejemajo v i.v. pulzih na 3 do 4
tedne; nadaljujemo s peroralnim zdravljenjem z metilprednisolonom. Obi~ajno
doseèmo remisijo bolezni (izbolj{anje ledvi~nega delovanja, zmanj{anje proteinurije
in eritrociturije) v 12 tednih. Nato nadaljujemo z vzdrèvalnim zdravljenjem. Bolnik
prejema metilprednisolon v majhnem odmerku ter azatioprin ali mikofenolat mofetil.
Prognoza bolezni se j v zadnjih dveh desetletjih zelo izbolj{ala. Pri~akovano 5-letno
preìvetje se je tudi pri difuznem lupusnem GN (WHO 4) izbolj{alo in zna{a 82%. SLE
se kot razlog za KLO pojavlja le pri 1-2% vseh bolnikov KLO. Zaradi uspe{nej{ega
zdravljenja se KLO pojavi le pri 10 do 15% bolnikov z lupusnim GN. Pri delu bolnikov
se ledvi~no delovanje v nekaj tednih ali celo mesecih po za~etku dializnega zdravljenja lahko izbolj{a do te mere, da lahko za~asno ali v redkih primerih tudi za trajno
prekinemo nadomestno dializno zdravljenje. Zaradi tega pri teh bolnikih s presaditvijo ledvice ne hitimo. Preìvetje na dializi je v primerjavi z ostalimi dializnimi bolniki
odli~no in so ti bolniki tudi zelo dobri kandidati za presaditev ledvice. Po presaditvi
je ponovitev bolezni na presajeni ledvici zelo redka.
Sistemski vaskulitisi
Vaskulitisi so pomembna skupina bolezni za katere je zna~ilno vnetje stene krvnih ìl,
ki povzro~i zmanj{ano prekrvitev (ishemijo) tkiva in njegovo odmrtje.
Ledvice so najpogosteje prizadete pri vaskulitisu malih ìl.
Sistemski vaskulitisi so bolezen starej{ih ljudi in se pojavljajo med peto in sedmo dekado ìvljenja. Letno incidenco ocenjujeo na 1-2 primera /100.000 prebivalcev. Med najpomembnej{e sistemske vaskulitise s prizadetostjo malih ìl uvr{~amo Wegenerjevo
granulomatozo, mikroskopski poliangiitis, na ledvice omejeni ANCA pozitivni imunsko borni GN in razmeroma redek Churg-Straussin sindrom. Pri nastanku ìlnih in
glomerulnih sprememb naj bi imela klju~no vlogo antinevtrofilna citoplazemska protitelesa (ANCA). Pri Wegenerjevi granulomatozi prevladuje citoplazmatski tip - c-ANCA (proteinaza 3, PR-3), pri mikroskopskem poliangiitisu pa perinuklearni tip - pANCA (mieloperoksidaza, MPO).
Klini~no se sistemski vaskulitisi kaèjo s prepletajo~imi klini~nimi znamenji, kot so
GN, tipna purpura, prizadetost zgornjih ali spodnjih dihal s plju~nimi krvavitvami ali
brez njih, periferna nevropatija, predvsem asimetri~na oblika (mononevritis multipleks), razli~na prizadetost zrkel in o~i, atralgije, mialgije in bole~ine v trebuhu.
16
Naravni potek nezdravljenega vaskulitisa malih ìl predvsem Wegenerjeve granulomatoze in mikroskopskega poliangiitisa je obi~ajno smrten. Ve~ina bolnikov umre v
manj kot letu dni. S kombiniranim zdravljenjem s ciklofosfamidom in kortikosteroidi
je enoletno preìvetje bolnikov in ledvic med 70 do 80 %. Bolniki z ANCA pozitivnim
sistemskim vaskulitisom, pri katerih je potrebno dializno zdravljenje ob diagnozi
bolezni, imajo ve~je tveganje za KLO kot bolniki, ki ob odkritju bolezni tega zdravljenja
ne potrebujejo (50 % v primerjavi z ve~ kot 70 %). Presaditev je manj pogost na~in
nadomestnega zdravljenja, saj gre predvsem za starej{o populacijo s pove~anim tveganjem. V redkih zapisih se ponovitev bolezni omenja v 20%; do izgube presadka naj bi
pri{lo v manj kot 5% primerov.
Goodpasturejev sindrom
Goodpasturejev sindrom je plju~no – ledvi~ni sindrom, ki se kaè kot hitro napredujo~i
GN, s plju~nimi krvavitvami ter prisotnimi protitelesi proti glomerulni bazalni membrani (anti-GBM protitelesa).
Ta bolezen je redka z incidenco 0,5–1 primerom bolezni/milijon prebivalcev na leto.
Nezdravljeni Goodpasturejev sindrom ima visoko umrljivost in vedno pripelje do KLO
ali smrti. Visoki odmerki steroidov in ciklofosfamida ter intenzivna plazmafereza
omogo~ajo preìvetje ve~ine bolnikov in ob dovolj zgodnjem zdravljenju tudi ohranitev ledvi~nega delovanja.
Na prognozo bolezni vplivajo predvsem intenzivnost plju~nih krvavitev in stopnja
ledvi~ne okvare. ê za~nemo z intenzivnim zdravljenjem pri serumski koncentraciji
kreatinina, ki je manj{a od 500-600 µmol/l, lahko pri~akujemo delni uspeh. ê so vrednosti kreatinina vi{je, {e zlasti ~e je potrebno zgodnje zdravljenje s hemodializo,
mo`nosti za ohranitev ledvi~nega delovanja prakti~no ni. Z intenzivnim zdravljenjem
prepre~ujemo ìvljenjsko ogroùjo~o plju~no krvavitev. ê pride do KLO, sta tako hemodializa koti peritonealna dializa ustrezna na~ina nadomestnega zdravljenja.
Presaditev ledvice je pri Goodpasturejevem sindromu dokaj varna, ~e vsaj 6 mesecev
ne dokaèmo prisotnosti anti-GBM protiteles.
Ledvi~na amiloidoza
Amiloidoza in druge bolezni odlaganja monoklonskih imunoglobulinov so zelo raznolika skupina bolezni, za katere je zna~ilno nenormalno zunajceli~no odlaganje beljakovin z morfolo{ko in ultrastrukturno definiranimi zna~ilnostmi.
Ledvi~na amiloidoza je najpogostej{a bolezen odlaganja. Najpogosteje so ledvice
mesto odlaganja AL (idiosinkrati~na ali AL amiloidoza) ali AA amiloida (reaktivna sistemska ali AA amiloidoza). Patogeneza ni pojasnjena.
Prevalenca amiloidoze ugotovljena z ledvi~no biopsijo bolnikov s proteinurijo je 2 do
3%. Incidenco AL amiloidoze v ZDA ocenjujeo na 9 bolnikov/milijon/leto. To obliko
lahko ogotovimo tudi pri 10% bolnikov s plazmocitomom.
Zdravljenje amiloidoze je malo uspe{no. U~inkovitej{e je pri mlaj{ih bolnikih, ki nimajo znamenj ledvi~ne, jetrne ali sr~ne amiloidoze. Kemoterapija se je zaenkrat izkazala
kot edino potencialno u~inkovito zdravljenje. Pri bolnikih mlaj{ih od 70 let in z biopsijsko dokazano amiloidozo AL, ki imajo iztisni dele` levega prekata ve~ji od 55% in koncentracijo serumskega kreatinina manj{o od 200 mmol/l, obeta zdravljenje z velikim
odmerkom melfalana (200 mg/m2), ki mu sledi avtologna presaditev mati~nih kr-
17
votvornih celic: Tak{no zdravljenje naj bi pomenljivo podalj{alo preìvetje pri dveh
tretjinah.
Pri~akovano preìvetje bolnikov z ledvi~no amiloidozo, ki zaradi KLO potrebujejo dializo, je slabo in zna{a okrog 70% v prvem letu in 30-44% po petih letih. Pomembna za
bolj{e preìvetje je amiloidoza srca. Malo vemo o preìvetju teh bolnikov s presajeno
ledvico. Presaditev ledvice sicer ni kontraindicirana. Depoziti amiloida se lahko pojavijo tudi v presajeni ledvici.
Diabeti~na nefropatija
S tem izrazom pri bolnikih s sladkorno boleznijo ozna~ujemo klini~ni sindrom s stalno
mikroalbuminurijo, ki jo dokaèmo vsaj 2-krat v treh do {estih mesecih. V nadaljnjem
poteku se lahko pojavi prava albuminurija - proteinurija, zmanj{evanje glomerulne filtracije, arterijska hipertenzija ter pove~ano sr~no-ìlno zbolevnostj in umrljivost.
Sladkorna bolezen je najpogostej{i vzrok KLO v Evropi, v ZDA in na Japonskem.
Diabeti~na nefropatija se po 40. letih bolezni pojavi pri do 50% sladkornih bolnikih tipa
1 in pri 25% sladkornih bolnikov tipa 2 po 20. letih bolezni. Sladkorna bolezen tipa 2 je
10 do 15-krat pogostej{a, zato ti bolniki è predstavljajo tretjino vseh bolnikov, ki se
zaradi KLO zdravijo z dializo.
INTERSTICIJSKE LEDVI^NE BOLEZNI
Kroni~ni intersticijski nefritis
Z izrazom kroni~ni intersticijski nefritis ozna~ujemo strukturne in funkcijske spremembe, ki prizadenejo ledvi~ne tubule in intersticij.
Pojavlja se lahko v sklopu dednih oziroma genskih bolezni (avtosomna dominantna
policisti~na bolezen ledvic – najpogostej{a med njimi, kompleks medularne-cisti~ne
bolezni in nefronoftize, medularna gobasta ledvica, ali hereditarni nefritis), zaradi jemanja nekterih zdravil ali {kodljivega delovanja eksogenih toksinov ali antigenov (analgeti~na nefropatija – najpogostej{a in najpomembnej{a, nefrotoksi~nost ciklosporina po
presaditvi ledvic, litijska nefropatija, svin~eva nefropatija in druge te`ke kovine), pri
imunskih - sistemskih boleznih (Sjögrenov sindrom, SLE, kroni~na transplantacijska nefropatija, amiloidoza, vaskulitisi), presnovnih boleznih (uri~na nefropatija), oku`bah
(vezikoureterni refluks in kroni~ni pielonefritis) ali drugih vzrokih (Balkanska nefropatija, sarkoidoza, radiacijski nefritis).
Ker mnoge od teh bolezni ne privedejo do KLO, se bomo omejili le na topogledno najpomembnej{o bolezen, to je analgeti~no nefropatijo.
Analgeti~na nefropatija
Dolgotrajno prekomerno uìvanje kombiniranih analgetikov, zlasti tistih, ki vsebujejo
fenacetin, lahko povzro~i ledvi~no bolezen za katero se je uveljavil izraz analgeti~na
nefropatija. Ozna~ujejo jo kroni~ni tubulointersticijki nefritis, papilarna nekroza in
mikroangiopatija.
Ocenjujejo, da je v evropskih dràvah pribli`no 3 – 4 % populacije rednih uìvalcev
analgetikov. Odstotek je med ènskami v srednjem ìvljenjskem obdobju verjetno {e
ve~ji. Prevalenca analgeti~ne nefropatije med bolniki s KLO se med razli~nimi predeli
Evrope in sveta precej razlikuje. Po podatkih {tudije »Analgesic Nephropathy Network
Europe«, ki je v raziskavo vklju~ila nove bolnike v dializnih programih, je bila bolezen
18
prisotna pri 17,3 % preiskane populacije. Po podatkih registra EDTA/ERA je incidenca analgeti~ne nefropatije med bolniki, ki za~no z nadomestnim zdravljenjem, manj
kot 5 %. V Klini~nem centru v Ljubljani smo v letu 2001 ugotovili 16 % -no incidenco
analgeti~ne nefropatije med bolniki, na novo vklju~enimi v program dializnega zdravljenja.
Prekomerno jemanje analgetikov lahko privede do KLO. Pri zgodnji stopnji kroni~ne
ledvi~ne bolezni prekinitev jemanja analgetikov zaustavi napredovanje. ê je ledvi~ni
okvari preve~ napredovala, se kljub prekinitvi jemanja analgetikov ledvi~no delovanje
slab{a, predvsem zaradi sekundarnih hemodinamskih in presnovnih sprememb. Ti
bolniki pogosteje umirajo tudi zaradi drugih pomembnih zapletov, predvsem prehodnoceli~nega karcinoma se~nih poti in pospe{ene ateroskleroze.
Kroni~ni pielonefritis in refluksna nefropatija
Z izrazom kroni~ni pielonefritis opisujemo kroni~no intersticijsko vnetje z makroskopsko vidnimi brazgotinami, ki nastane kot posledica kroni~ne bakterijske oku`be. Do
podobnih sprememb pride tudi pri kroni~ni zapori v se~nih poteh. Ve~ina kroni~nih
vnetnih tubulointresticijskih sprememb z ledvi~nimi brazgotinami pa pripada refluksni nefropatiji, bolezenski spremembi, ki nastane kot posledica ponavljajo~ih se bakterijskih oku`b pri primarnem vezikoureternem refluksu (VUR).
êprav je VUR pogostej{i pri de~kih, se refluksna nefropatija precej pogosteje pojavlja
pri ènskah, saj so bakterijske oku`be pri deklicah prevladujo~e in redke pri de~kih.
Refluksna nefropatija in kroni~ni pielonefritis sta odgovorna za cca 10% KLO.
Glavni dejavniki tveganja za napredovanje kroni~ne ledvi~ne bolezni pri refluksni nefropatiji so obse`nost okvare povezane z VUR v otro{ki dobi, arterijska hipertenzija,
razvoj sekundarne FSGS ter spremnjena znotrajledvi~na in glomerulna hemodinamika.
Zdravljenje je usmerjeno v pravo~asno korekcijo VUR-a ter prepre~evanje nastanka
ledvi~nega brazgotinjenja, v zgodnje odkrivanje in ustrezno zdravljenje bakterijskih
oku`b se~il ter zdravljenje arterijske hipertenzije.
VASKULARNE LEDVI^NE BOLEZNI
Hipertenzivna nefroskleroza
Spremembe na ledvi~nem parenhimu, ki se pojavljajo v povezavi z dolgoletno primarno arterijsko hipertenzijo, poznamo kot hipertenzivna nefroskleroza. Zanjo so
zna~ilne ìlne, glomerulne in tubulontersticijske spremembe. Bolezen je pogostej{a pri
starej{ih, mo{kem spolu, {e posebno pogosta je pri ameri{kih ~rncih, pri sistoli~ni
hipertenziji, hiperholesterolemiji in pri tistih, ki imajo rodbinsko povezanost s
hipertenzijo. Pomembni dejavniki tveganja so tudi vi{ina krvnega tlaka, dolìna trajanja hipertenzije, proteinurija, kajenje in drugi.
Klini~na diagnoza je te`ka. Edina merodajna diagnosti~na metoda je dokaz zna~ilnih
histolo{kih sprememb v ledvi~nem parenhimu pridobljenem z ledvi~no biopsijo.
Hipertenzivna nefroskleroza je v ve~ini dràv EU razlog za KLO v 5 do 15 %. Najve~ja
incidenca KLO zaradi te bolezni je v ZDA, kjer dosega v zadnjih letih 25 do 30% na novo vklju~enih bolnikov v dializni program in je po pogostnosti na drugem mestu, takoj
za diabeti~no nefropatijo. Sicer pa je potek pri tej bolezni zelo dolg in po~asen, {e
posebno, ~e za~nemo z u~inkovitim zdravljenjem hipertenzije in popravo drugih dejavnikov tveganja pravo~asno.
19
Ateromatozna renovaskularna ledvi~na bolezen
Ta bolezen postaja vse pomembnej{a in zaradi izbolj{anih diagnosti~nih mo`nosti tudi
vedno pogostej{a. Kaè se z razli~nimi klini~nimi sindromi, od katerih se bomo
posvetili predvsem ishemi~ni ledvi~ni bolezni ter ateroemboli~ni ledvi~ni bolezni.
Ishemi~na ledvi~na bolezen
Z izrazom ishemi~na bolezen ledvic ozna~ujemo zmanj{anje GF, ki je posledica
pomenljivo zmanj{ane prekrvitve ledvi~nega parenhima pri obojestranskem ali enostranskem (pri eni sami delujo~i ledvici) ateroskleroti~nem zoènju ledvi~nih arterij.
Kadar se povr{ina svetline ìle zmanj{a za ve~ kot 70% (ali > 50% zmanj{anje premera
ledvi~ne arterije) se zmanj{ata efektivni pretok krvi in GF. Posledica je zmanj{an dotok
hranil in kisika do celic ledvi~nega parenhima. Nastala ishemija povzro~i zmanj{anje
(atrofijo) ledvice, spremenjeno ledvi~ne zgradbo in slab{anje ledvi~nega delovanja.
Osnovni vzrok ishemi~ne bolezni ledvic je torej hemodinamsko pomembna zoìtev
ledvi~nih (-e) arterij (-e). Prevalenca te nenormalnosti ni znana. Po avtopsijskih poro~ilih, ki so jih potrdili tudi z rezultati neinvazivnih preiskav, naj bi bila prevalenca bolezni
od 23 do 30% pri starej{ih od 60 let in pri 40 do 60% starej{ih od 75 let. Ocenjujejo, da
je ishemi~na ledvi~na bolezen vzrok KLO pri 11 do 22% dializnih bolnikov.
Ateroemboli~na ledvi~na bolezen
Ateroemboli~na ledvi~na bolezen je razlog za okrog 10% nejasnega slabega ledvi~nega
delovanja pri starej{i populaciji in je posledica razsoja mikroskopskih holesterolnih
embolusov iz razjedenih ateromatoznih oblog v steni aorte in drugih velikih ìl. Lahko
nastanejo spontano ali po antikoagulantnem oziroma tromboliti~nem zdravljenju.
Zelo pomemben razlog so tudi diagnosti~ni in terapevtski medicinski posegi na ìlah
kot so aortografija, kateterizacija srca, ledvi~na ali koronarna angioplastika z vstavljanjem znotrajìlne opornice in operacije na aorti predvsem pri starej{ih bolnikih z
aterosklerozo med 50-85 letom.
Naravni potek je zelo spremenljiv in odvisen predvsem od obse`nosti embolizacije in
obse`nosti okvare posameznega emboliziranega organa.
Specifi~nega zdravljenja te bolezenske motnje ni. Najpomembneje je njihov nastanek
prepre~iti.
Do KLO naj bi pri{lo pribli`no pri 1/3 vseh bolnikov z ateroemboli~no ledvi~no
boleznijo.
PRIROJENE LEDVI^NE BOLEZNI
Avtosomna dominantna policisti~na ledvi~na bolezen (ADPBL)
Avtosomno dominanta policisti~na bolezen ledvic je genetsko pogojena bolezen, pri
kateri nastajajo ciste v obeh ledvicah in tudi drugih organih, predvsem v jetrih, trebu{na slinavki in arahnoidni opni. Cisti~ne spremembe spremljajo tudi zunajledvi~ne
nenormalnosti.
Je pogosta bolezen, ki prizadene enega otroka na 400 do 1000 ìvorojenih otrok. Kot
vzrok KLO se pojavlja pri 7-10% bolnikov, ki za~no nadomestno zdravljenje z dializo.
Pribli`no 85 - 90% druìn v katerih se pojavlja ta bolezen ima nenormalen gen na kratki ro~ici kromosoma 16 (PKD 1 gen, »polycystic kidney disease gene«), ostali pa na
20
dolgi ro~ici kromosoma 4 (PKD2 lokus). Nenormalnosti v delovanju beljakovin, ki jih
ta dva gena kodirata (policistin 1 in policistin 2), se kaèjo v motenih medceli~nih interakcijah z nenormalno diferenciacijo epitelijskih tubulnih celic. Kako ciste nastajajo,
{e ni povsem pojasnjeno.
Specifi~nega zdravljenja ni. Najnevarnej{i zaplet v poteku bolezni predstavljo krvavitve pri razpoku mo`ganske anevrizme.
Do KLO pride v 50% v starosti med 53-73 let. Presaditev ledvic velja za najbolj{o obliko nadomestnega zdravljenja. Po presaditvi je preìvetje in pogostnost zapletov
enako, kot pri bolnikih z drugimi ledvi~nimi boleznimi.
Fabrijeva bolezen
Fabryjeva bolezen je redka, na spolni kromosom X vezana recesivna dedna motnja v
presnovi glikosfingolipidov. Kaè se kot zmanj{ana aktivnost lizosomalnega encima agalaktozidaze A, ki povzro~i znotrajceli~no kopi~enje nevtralnih glikosfingolipidov v
vseh tkivih. Pri klasi~ni obliki se pogubne posledice kaèjo predvsem na ledvicah, v
srcu, v centralnem in perifernem ìv~evju.
Incidenca Fabryjeve bolezni je ocenjena 1:40.000. Obolevajo v glavnem hemizigotni
mo{ki, heterozigotne ènske so predvsem prena{alke. Izraènost bolezni pri ènskah je
sicer blaga. V Sloveniji je trenutno znanih 9 mo{kih bolnikov s to boleznijo, prena{alk
je 12.
Bolezen se najprej pokaè na koì z zna~ilnimi angiokeratomi predvsem v dimljah,
kol~nih predelih in okrog popka ter periferno nevropatijo s paroksizmalnimi peko~imi
bole~inami v podplatih in rokah. Prvi znak ledvi~ne okvare je proteinurija z mikrohematurijo ali brez nje, ki se najve~krat pojavi v tretjem desetletju. Nefrotski sindrom je
redik. Nekateri bolniki imajo hipertenzijo, ki jo povezujejo z ledvi~no boleznijo.
Zmanj{evanje ledvi~nega delovanja je po~asno in v ~etrti do peti dekadi ìvljenja
privede do KLO.
Do nedavnega je bilo mo`no le simptomatsko zdravljenje. KLO zdravimo z dializo in
presaditvijo ledvice. Veliko obeta nadomestno zdravljenje z umetno pridobljenim encimom Gal A. Potrdili so, da je zdravljenje u~inkovito in varno.
Preìvetje hemizigotnih mo{kih ob simptomatskem zdravljenju je tako le 50 let in 70 let
za ènske prena{alke. Podatkov o prognozi z zdravljenjem z nadomestnim encimom {e
nimamo.
Zelo pomembno je tudi genetsko svetovanje obolelim in njihovim sorodnikom, zlasti
prena{alkam bolezni. Danes je è mo`na tudi prenatalna diagnostika bolezni.
Priporo~ena literatura:
American Diabetes Association. Diabetic nephropathy. Diabetes Care 2003; Suppl 1: S94-98.
Beddhu S, Bastacky S, Johnson JP. The clinical and morphologic spectrum of renal
cryoglobulinemia. Medicine (Baltimore) 2002; 81: 398-409.
DeBroe ME, Elsevier MM. Analgesic nephropathy. N Engl J Med 1998; 338 – 447.
Desnick RJ, Brady R, Barranger J, Collins AJ, Germain DP, Goldman M, Grabowski G, Packman
S, Wilcox WR. Fabry disease, an under-recognised multisystemic disorder: expert
recommendations for diagnosis, management and enzyme replacement therapy. Ann Intern
Med 2003; 138: 338-346.
Donadio JV, Grande JP. IgA nephropathy. N Engl J Med 2002; 347: 738-748.
21
Elexopoulos E. Treatment of primary IgA nephropathy. Kidney Int 2004; 65: 341-355.
Floege J. Evidence-based recommendations for immunosuppresion in IgA nephropathy: handle
with caution. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 241-245.
Glassock RJ. Diagnosis and natural course of membranous nephropathy. Semin Nephrol 2003;
23: 324-332.
Grantham JJ, Winklhofer F. Cystic diseases of the kidney. In: Brenner BM, ed. Brenner &
Rector’s The Kidney. 7th ed. Philadelphia: Saunders, 2004: 1743-1775.
Gregory MC. Alport’s syndrome and related disorders. In: Greenberg A, ed. Primer on kidney
diseases. San Diego: Academic Press, 2001: 308-312.
Hebert LA. Management of lupus nephropathy. Nephron Clin Pract 2003; 93: c7-12.
Jennette JC, Falk RJ. Renal and systemic vasculitis. V Johnson RJ and Feehally J. Comprehensive
clinical nephrology. Edinburgh: Mosby, 2003: 341-355.
Kaplan-Pavlov~i~ S. Ishemi~na bolezen ledvic. Med Razgl 1992; 31: 347-355.
Kassier JP. Atheroembolic kidney disease. N Engl J Med 1969, 280: 812-818.
Kincaid-Smith P. Pharmacological management of membranous nephropathy.
Curr Opin Nephrol Hypertens 2002; 11:149-154.
Korbet SM. Clinical picture and outcome of primary focal segmental glomerulosclerosis.
Nephrol Dial Transplant 1999; 15: Suppl 3: 68-73.
Kveder R. Therapy-resistant focal and segmental glomerulosclerosis.
Nephrol Dial Transplant. 2003;18 Suppl 5: 34-37.
Lewis EJ, Schwartz MM, Korbet SM. Severe lupus nephritis: importance of re-evaluating the
histologic calssification and the approach to patient care. J Nephrol 2001; 14: 223-227.
Lewis J, Greco B. Atheromatous renovascular disease. In: Johnson RJ, Feehally J, eds.
Comprehensive Clinical Nephrology. Edinburgh: Mosby, 2003: 809-824.
Lindi~ J, Koselj M. Sladkorna bolezen in ledvice. In: Kaplan-Pavlov~i~ S, Lindi~ J, Kova~ D,
Malovrh M, eds. Bolezni ledvic in arterijska hipertenzija II. Ljubljana: Klini~ni oddelek za
nefrologijo, SPS Interna klinika, Klini~ni center Ljubljana, 2003: 32-38.
Pusey CD. Goodpasture’s syndrome and other anti-GBM disease. In: Greenberg A. Primer on
kidney diseases, 3rd Ed. San Diego: Academic Press, 2001, 172.
Ravinder KW, Henrich WL. Recent developments in toxic nephropathy. Current Opinion in
Nephrology and Hypertension 2002; 11: 155 – 163.
Remuzzi G, Schieppati A, Ruggenenti P. Nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J
Med 2002; 346: 1145-1151.
Ronco PR, Aucuturier P, Moulin B. Renal amyloidosis and glomerular diseases with monoclonal
immunoglobulin deposition. In: Johnson J, Feehally J, eds. Comprehensive clinical Nephrology.
Edinburgh: Mosby, 2003: 387-401.
Verovnik F. Fabryjeva bolezen – pomanjkanje a-galaktozidaze A – problem razli~nih vej
medicine. Zdrav Vestn 2000; 69: 339-344.
Vizjak A. Imunohistolo{ka in imunoserolo{ka diagnostika ledvi~nih bolezni. V . KaplanPavlov~i~ S et al. Bolezni ledvic in arterijska hipertenzija, 2. dopolnjena izdaja. V Ljubljani:
Klini~ni oddelek za nefrologijo, Interna klinika, klini~ni center, 203:38-47.
22
2. KRONI^NA LEDVI^NA ODPOVED
Marko Malovrh
UVOD
Kroni~na ledvi~na bolezen in kroni~no ledvi~no odpovedovanje v svetu nara{~ata.
Posledi~no nara{~a tudi {tevilo bolnikov na nadomestnem zdravljenju. Z zgodnjim odkrivanjem teh bolnikov je mogo~e vplivati na napredovanje bolezni ter zmanj{ati nastanek ali napredovanje prizadetosti ostalih organskih sistemov.Najbolj pomembno je
zdravljenje arterijskega tlaka in zmanj{evanje proteinurije. Od spremljajo~ih zapletov
so najpomembnej{i hiperfosfatemija, hipokalciemija, renalna ostedistrofija, anemija in
presnovna acidoza. Vsi ti zapleti morajo biti pravo~asno zdravljeni. Ko pride do napredovanje kroni~ne ledvi~ne odpovedi, mora biti glede na stanje bolnika dovolj zgodaj
izbrana oblika nadomestnega zdravljenja in morajo biti opravljene priprave, ki so
potrebne v zvezi z izbrano obliko.
KRONI^NA LEDVI^NA BOLEZEN
Kroni~na ledvi~na bolezen (KLB) je stanje, kjer pride zaradi razli~nih bolezni do napredujo~ega in nepopravljivega zmanj{evanja delujo~ega ledvi~nega tkiva kar na koncu
povzro~i kon~no ledvi~no odpoved. KLB je:
A) okvara ledvic, ki traja ve~ kot 3 mesece in je opredeljena kot funkcijska ali morfolo{ka okvara z zmanj{anjem ali brez zmanj{anja glomerularne filtracije (GF) ter se
kaè:
a) s patolo{kimi spremembami in/ali
b) pokazatelji ledvi~ne prizadetosti v krvi, urinu ali s spremembami pri
morfolo{kih diagnosti~nih metodah.
B) zniàna GF < 60 ml/min/1,73 m2 ve~ kot 3 mesece z ali brez okvare ledvic.
Ob odkritju ledvi~ne bolezni razlikujemo glede na GF pet stopenj kroni~ne ledvi~ne
bolezni (tabela 1). Primer KLB prve stopnje je policisti~na bolezen ledvic, kjer so ultrazvo~no dokazane {tevilne ciste, GF pa je normalna. Pomembna je druga stopnja KLB,
kjer je lahko blago zmanj{ana GF, ni pa zanesljivih drugih znakov ledvi~ne bolezni. V
to skupino uvr{~amo starej{e ljudi, stanja po nefrektomiji, bolnike s sr~nim popu{~anjem in podobno. Razdelitev KLB v stopnje omogo~a opredelitev epidemiologije KLB in
komplikacij pri posameznih skupinah ljudi ter izdelavo priporo~il za obdelavo in
zdravljenje na posamezni stopnji.
23
Tabela 1. Stopnje kroni~ne ledvi~ne bolezni* in odstotek zastopanost v ZDA **
STOPNJA
OPIS
GF (ml/min/1.73 m2)
% v ZDA
1
okvara ledvic z normalno ali ñ GF
> 90
3.3
2
okvara ledvic z blago ò GF
60-89
3.0
3
srednje ò GF
30-59
4.3
4
mo~no ò GF
15-29
0.2
5
ledvi~na odpoved
<15 ali dializa
0.2
*Modificirano po K/DOQI Clinical Practice Guidelines:
Am J Kindney Dis 39(Suppl 1):S1-S266.
** podatki NHANES III
Am J Kidney Dis 1998;32: 992-999.
Kroni~na ledvi~na odpoved (KLO)
Nastane zaradi napredujo~e izgube glomerularne, tubulne in endokrine funkcije obeh
ledvic in se kaè s pove~anjem serumskega kreatinina-kreatininemija. Mejno vi{ji
serumski kreatinin (do 130 µmol/l) ne pomeni vedno oslabljene ledvi~ne funkcije in ga
pogosto najdemo pri ljudeh z ve~jo mi{i~no maso, po ve~jem fizi~nem naporu ipd. Za
opredelitev ali gre za ledvi~no insuficeinco ali je povi{anje le odraz enega od omenjenih stanj, napravimo klirens endogenega kreatinina (ECC), ki ga izraàmo v ml/s ali
ml/min in ki pokaè globalno ledvi~no funkcijo. (normalno > 90 ml/min).
Ob ugotovljeni ledvi~ni odpovedi brez podatka o predhodni nefropatiji je treba najprej
izklju~iti akutno ledvi~no odpoved, ki je v ve~ini primerov reverzibilna, lahko pa preide tudi v kroni~no obliko. Pri tem si najbolj pomagamo z anamnezo, klini~nim pregledom (stopnja hidracije ipd.) in ultrazvo~no preiskavo ledvic, ki v primeru akutne ledvi~ne odpovedi pokaè ohranjeno velikost ledvic in zna~ilne spremembe zgradbe
parenhima.
Mo`nost, da ugotovimo nefropatijo, ki je povzro~ila kroni~no ledvi~no insuficienco, je
odvisna med drugim tudi od stopnje insuficience. V zgodnji fazi ledvi~ne okvare, ko
sta ultrazvo~no ledvici {e ohranjeni po velikosti in izgledu, lahko to ugotovimo z ledvi~no biopsijo, ki nam da podatke o histomorfolo{kem izgledu ledvic (glej poglavje o
ledvi~ni biopsiji). Zgodnja ugotovitev diagnoze je pomembna zaradi morebitnega
diferentnej{ega zdravljenja in ugotavljanja prognoze. Ob napredovanju ledvi~ne insuficience je to pomembno ob presaditvi ledvice, ker se osnovna ledvi~na bolezen lahko
ponovi na presajeni ledvici. Najpogostej{i vzroki za kroni~no okvaro ledvic so:
l kroni~ni glomerulonefritisi
l kroni~ni intersticijski nefritisi (analgeti~na nefropatija ipd.)
l diabeti~na nefropatija
l hipertenzivna nefroangioskleroza
l policisti~na bolezen ledvic
[tevilo bolnikov s kon~no ledvi~no odpovedjo naj bi se v naslednjih desetih letih v
ZDA pove~alo za cca 100 % (od 340000 na 650000). Analiza znakov za KLB in za
zmanj{ano ledvi~no funkcijo, (koncentracija serumskega kreatinina, albuminurija, koncentracija kreatinina v urinu in meritve krvnega tlaka), pri sicer zdravih ljudeh je
pokazala porast {tevila tistih z za~etnimi znaki KLB, kar je pomembno za zgodnje odkrivanje takih bolnikov in za za~etek ustreznih ukrepov za zmanj{evanje zapletov in
upo~asnitev slab{anja ledvi~ne funkcije (tabela 1). Incidenca in prevalenca kroni~ne
ledvi~ne insuficience v posameznih predelih sveta prikazuje tabela 2.
24
Tabela 2. Incidenca in prevalenca kon~ne ledvi~ne odpovedi
Evropa (1999)
Avstralija (2000)
ZDA (1999)
Japonska (2000)
Slovenija (2002)
Incidenca *
115
90
315
252
115
Prevalenca*
659
332
1217
1624
807
* na milijon prebivalcev
Dejavniki, ki so vpleteni v napredovanje KLB, so razli~ni in jih razdelimo v dejavnike,
na katere ne moremo vplivati in na tiste, kjer lahko njihov vpliv zmanj{amo z zdravili,
z dieto in z ustreznim na~inom ìvljenja. V prvo skupino sodi starost. S staranjem se
{tevilo nefronov v ledvicah zaradi glomeruloskleroze zmanj{uje, prvi znak tega je
zmanj{ana ledvi~na rezerva. Tudi med spoloma so razlike, saj je za~etno {tevilo nefronov pri ènskah ni`je kot pri mo{kih. Vedno ve~ji vpliv imajo genetski dejavniki.
Najbolj poznani gensko vezani bolezni sta: avtosomno dominantna policisti~na
bolezen ledvic in Alportov sindrom; novej{i izsledki kaèjo, da je tudi refluksna nefropatija povezana z dolo~enimi genskimi karakteristikami. Obstajajo tudi razlike v
poteku KLB ne glede na osnovni vzrok. Ta ugotovitev ima podlago v rezultatih
preiskav genskega polimorfizma, predvsem renin-angiotenzinskega sistema.: ACE
genov in tudi ostalih genov renin-angiotenzinske osi. Na osnovi takih analiz je mogo~e
predvideti tudi u~inkovitost zdravljenja npr. : z ACE inhibitorji.
V skupini dejavnikov, na katere lahko vplivamo so najpomembnej{i proteinurija, arterijska hipertenzija, motnje v metabolizmu ma{~ob, predvsem nizki HDL, povi{an
apolipoprotein B in hiperholesterolemija. Kajenje lahko vpliva na progresijo KLB, kar
je bilo dokazano pri obeh oblikah sladkorne bolezni, IgA glomerulonefritisu in drugih
oblikah glomerulonefritisov ter pri policisti~ni bolezni ledvic. Moèn je vpliv na endotel ter nastanek vnetnih in vazokonstriktornih snovi.
Posledica kroni~ne ledvi~ne odpovedi je:
1. moteno izlo~anje kon~nih produktov metabolizma (se~nina, kreatinin)
2. moteno uravnavanje elektrolitov (K+, Ca++, P04-)
3. moteno uravnavanje acidobaznega ravnote`ja
4. moteno uravnavanje vodnega ravnote`ja
5. motnje v izlo~anju hormonov (eritropoetin, aktivna oblika vitamina D)
Kroni~na ledvi~na odpoved poteka v stopnjah:
I. stopnja: zmanj{ana ledvi~na rezerva
l zmanj{ana glomerularna filtracija (zniàn klirens endogenega kreatinina-ECC)
l serumski kreatinin normalen
l ni zadrèvanja vode
II. stopnja: za~etna ledvi~na insuficienca
l povi{an serumski kreatinin
l povi{ana se~nina
l blagi za~etni klini~ni znaki in simptomi (zvi{anje krvnega tlaka, inapetenca, manj{a
fizi~na sposobnost ipd.)
III. stopnja: zmerna kroni~na ledvi~na insuficienca
mo~no povi{an serumski kreatinin
l izraèni klini~ni znaki in simptomi (acidoza, anemija, izguba apetita, hipokalciemija,
l hiperfosfatemija, te`je vodljiva arterijska hipertenzija) - zdravljenje konzervativno
l
25
IV. stopnja: napredovala kroni~na ledvi~na insuficienca
l serumski kreatinin > 400 µmol/l
l klini~ni znaki in simptomi pod III. bolj izraèni
V. stopnja: uremija: zadnja stopnja napredovale kroni~ne ledvi~ne insuficience:
l zelo visok serumski kreatinin (> 1000 µmol/l)
l klini~ni znaki: splo{na utrujenost, izguba apetita, rumenobleda koà, anemija,
bruhanje, driska, bole~ine v kosteh, nevralgije ipd.
l nujno potrebno je nadomestno zdravljenje s hemodializo ali peritonealno dializo.
Klini~ni znaki
Odvisni so od stopnje zmanj{anja ledvi~nega delovanja. Pri okvari I. stopnje ni
nobenih simptomov in znakov. Pri II. stopnji na novo ugotavljamo arterijsko hipertenzijo ali pa se ta poslab{a. Bolniki so lahko poliuri~ni in imajo nikturijo. Pojavi se tudi
blaga simptomatska anemija. III. stopnja ima è precej izraène simptome in znake, ki
so odraz prizadetosti posameznih organski sistemov. Splo{ni znaki so zadah po se~nini, utrujenost in izguba telesne teè. Ko`ne spremembe so tipi~na bledo rumenkasta
barva, srbe~ica in purpura. Polinevropatija, nemirne noge, kr~i in hiperrefleksija so
znaki prizadetosti perifernega ìv~evja. Spremembe v krvi se kaèjo z normocitno, normohromno anemijo, trombocitopenijo in manj{imi krvavitvami iz nosu in dlesni. Na
srcu prevladujejo okvare zaradi arterijske hipertenzije in motnje sr~nega ritma ter
perikarditis, ki nastane zaradi u~inka uremi~nih toksinov (se~nine in kreatinina). Med
organi so pri okvari ledvi~ne funkcije precej prizadeta prebavila: gastritis z bruhanjem
in izgubo apetita, driske, krvavitve iz ~revesja. Pogoste so tudi bole~ine v kosteh.
Navedeni znaki in simptomi so pri IV. stopnji ledvi~ne okvare {e bolj izraèni, prisotna je lahko tudi hipervolemija, celo anasarka. Polno izraèno klini~no sliko na tej stopnji imenujemo uremi~ni sindrom.
Vzdrèvalno zdravljenje
S tem zdravljenjem sku{amo upo~asniti slab{anje ledvi~nega delovanja in nadzirati
presnovne motnje, ki so posledica tega ter prepre~iti ali vsaj zmanj{ati okvare na ostalih organih (srce, ìle, centralni ìv~ni sistem).
Zdravljenje arterijske hipertenzije je med ukrepi za prepre~evanje oz. upo~asnitev
napredovanja KLB na prvem mestu. Hipertenzija je prisotna pri ve~ini bolnikov s KLB
(65-75% bolnikov z GF med 60 in 90 ml/min/1.73 m2). Dokazana je velika povezava
med vrednostjo krvnega tlaka in hitrostjo upadanja GF, posebno pri bolnikih, ki imajo
isto~asno proteinurijo ve~jo kot 1 gr /dan. Priporo~ljive vrednosti krvnega tlaka pri
bolnikih s KLB in proteinurijo ve~ kot 1 g/dan so 125/75 mmHg ali manj. ê je proteinurija manj{a kot 1 g, je ciljni krvi tlak manj kot 130/85 mmHg.
Blokada renin-angiotenzinskega sistema z blokado tvorbe angiotenzina II z ACE zaviralci ali blokado angiotenzin 1A receptorjev z blokatorji angiotenzinskih receptorjev
ima poleg u~inka na krvni tlak tudi direktni renoprotektivni u~inek z zmanj{evanjem
proteinurije in to pri KLB v sklopu sladkorne bolezni ter pri ostalih oblikah KLB.
Mo`na je tudi isto~asna uporaba obeh substanc, kar naj bi pove~alo u~inkovitost pri
zmanj{evanju proteinurije, posebno pri bolnikih z glomerulonefritisom. ACE zaviralci
zniàjo sistemski in glomerulni tlak ter zavirajo hipertrofi~ne in hiperplasti~ne procese
ledvi~nih celic. Poleg zdravil je potrebno uravnavanje normalnega volumskega stan-
26
ja, kar doseèmo z omejitvijo soli in z diuretiki.
Z ustrezno dieto lahko upo~asnimo slab{anje ledvi~ne funkcije (proteinurija),
zmanj{amo toksi~ne u~inke snovi, ki se kopi~ijo v organizmu zaradi tega slab{anja
(uremi~ni toksini, elektrolitske motnje, acidobazno ravnote`je ipd.), prepre~ujemo
hipervolemijo in uravnavamo ravnote`je kalcija in fosforja. Hipoproteinska dieta
pomembno vpliva na zmanj{anje izlo~anja beljakovin v urinu, zmanj{a se glomerulna
hiperfiltracija in s tem se upo~asni poslab{anje ledvi~ne funkcije.Koli~ina beljakovin v
prehrani je odvisna od ledvi~ne funkcije:
l
klirens kreatinina > 60 ml/min: ni omejitve (1g/kgTT/dan)
l
klirens kreatinina 25-60 ml/min: 0.6 – 0.8 g/kgTT/dan
l
klirens kreatinina 10-25 ml/min: 0.6 g/kgTT/dan
S tolik{no omejitvijo beljakovin {e zadostimo minimalnim kalori~nim potrebam 35-40
kcal/kgTTdan, kar prepre~uje katabolizem in huj{anje.
Pri napredovali ledvi~ni insuficienci je zaradi hiperfosfatemije pomembna tudi dieta
pri vnosu fosfatov, ki je v veliki meri povezana s hipoproteinsko dieto. Za normalizacijo koncentracije fosfata v serumu so poleg diete pomembni tudi vezalci fosfatov
in po za~etku zdravljenja z dializo tudi u~inkovitost dialize.
Vezalci fosfatov veèjo fosfor v prebavilih in tako se vezan fosfor izlo~a. Pri nas poznani preparati so: aluminjev hiroksid, kalcijev karbonat, sevelamer hidroklorid, ki ne
vsebuje aluminija in kalcija. Pomembno pri vezalcih fosfatov je, da jih bolniki jemljejo
med obrokom in ne hkrati z ostalimi zdravili. Pri jemanju preparatov z aluminijem lahko
pride do intoksikacije z aluminijem (aluminijska encefalopatija); preparati s kalcijem
vodijo lahko v hiperkalcemijo, kar ob hkrati visokem fosfatu vodi do nalaganja kalcija v mehkih tkivih.
Hipokalcemija je posledica pomanjkanja vitamina D, ki se normalno aktivira v parenhimu ledvic in hiperfosfatemije, ki zavira absorpcijo iz prebavil. Pride do pove~ane aktivnosti ob{~itnih `lez in porasta parathormona, ki pove~a resorbcijo kalcija iz kosti in
nalaganje kalcija v mehka tkiva. Hipokalcemijo zdravimo s sintetskim vitaminom 1,25
(OH)2-D3 v odmerku, ki zagotavlja normalno koncentracijo kalcija. Vitamina ne smemo
dajati, ~e gre isto~asno za hiperfosfatemijo.
Spremembe, ki nastanejo na kosteh zaradi neuravnoteènosti kalcija in fosfata, imenujemo renalna osteodistrofija in so povezane z sekundarnim hiperparatiroidizmom.
Ko zdravljenje z vezalci fosfatov in z nadomestkom vitamina D ni ve~ u~inkovito ali ni
ve~ mogo~e zaradi stranskih u~inkov zdravil, je treba napraviti paratiroidektomijo,
kjer kirur{ko odstranimo vse {tiri pove~ane ob{~itnice in en del implantiramo na podlakt. Po tem posegu je treba v dalj{em obdobju kontrolirati kalcij zaradi hipokalcemije,
ki je posledica obnavljanja kosti.
Presnovna acidoza je posledica zniànja bikarbonata in se pojavi ob zmanj{anju GF
pod 60 ml/min/1.73 m2 (pri napredovali KLB je med 12 in 20 mmol/l). Zaradi
zmanj{anja {tevila glomerulov pri KLB se pove~a izlo~anje amonijevega iona na nefron, kar v napredovali fazi KLB ne zadostuje in pride do zmaj{anega izlo~anja
vodikovih ionov ter do padca koncentracije bikarbonata. Posledice presnovne acidoze
so: aktivacije komplementa in posledi~no pospe{ena tubulointersticijska fibroza,
pove~a se spro{~anje kalcija iz kosti, pospe{ena je razgradnja beljakovin v mi{icah, po
drugi strani pa je zavrta sinteza albuminov. Zaradi teh razlogov je priporo~ljivo vzdrèvanje koncentracije bikarbonata na ve~ kot 22 mmol/l. To doseèmo v zgodnej{i
fazi z dodajanjem sode bikarbone do 6 g/dan, kasneje pa z dializo.
Glavni vzrok za anemijo, ki je normocitna normohromna - simptomatska, je
pomanjkanje eritropoetina, ki je klju~nega pomena za eritropoezo in nastaja v
27
ledvi~nem parenhimu. Poleg tega vpliva na nastanek anemije {e toksi~en vpliv
metabolitov, pomanjkanje èleza ob krvavitvah iz prebavil in zaviralni u~inek
parathomona na eritropoezo. @elena ali ciljna vrednost hemoglobina je med 110 in 120
g/l oz. hematokrit med 30 in 35%. Zdravljenje z eritropoetinom za~nemo è pri
zniànju hemoglobina na 100 g/l. Pred za~etkom zdravljenja mora imeti bolnik
zadostno zalogo èleza (feritin > 600 µg/l), kar doseèmo z dodajanjem èleza per os
kar ni najbolj u~inkovito ali i.v. v intervalih na 1 teden do 2 meseca (odvisno od
koncentracije feritina, ki naj bi bila cca 400-800 µg/l oz.saturacija transferina > 30%).
Normalna morata biti tudi koncentracija vitamina B12 in folne kisline. Eritropoetin se
daje v odmerku od 2000-4000I.E. enkrat do trikrat tedensko v obliki podko`nih
injekcij, bolnik si to lahko daje sam.
NADOMESTNO ZDRAVLJENJE KON^NE LEDVI^NE ODPOVEDI
Izbor bolnikov za nadomestno zdravljenje je {e vedno predmet {tevilnih razprav.
Glede tega obstajajo v svetu velike razlike, kar je odvisno od razvitosti medicine in materialnih mo`nosti. V ZDA, Evropi in tudi v Sloveniji so v kroni~ni program ene od oblik nadomestnega zdravljenja sprejeti vsi bolniki, ki se sami s tem strinjajo in /ali se s
tem strinjajo tudi njihovi svojci. Pri vklju~evanju v nadomestno obliko zdravljenja ni
starostnih zadr`kov. Tudi hude okvare posameznih organskih sistemov (sr~no
popu{~anje, maligne bolezni ipd.) niso absolutni zadrèk za tako zdravljenje. Navadno
se ob indikacijah za za~etek nadomestnega zdravljenja to tudi za~ne. Nato se obravnava vsakega posameznega bolnika glede na njegovo splo{no stanje in tudi na stanje
spremljajo~ih bolezni.
Danes obstajajo tri osnovne metode nadomestnega zdravljenja kon~ne ledvi~ne
odpovedi: hemodializa, peritonealna dializa in presaditev ledvice. Te metode niso alternativne druga drugi temve~ ima, vsaka prednosti in pomanjkljivosti, ki jih moramo
upo{tevati pri posameznem bolniku. V kolikor ni posebnih zadr`kov za posamezno
metodo, lahko kon~no odlo~itev prepustimo bolniku. Pomembno je, da je bolnik dovolj zgodaj in dovolj natan~no seznanjen s svojo boleznijo in tudi s potekom bolezni ter
tudi z vsemi mo`nimi oblikami nadomestnega zdravljenja. Ker lahko vplivamo na
napredovanje KLB in kroni~ne ledvi~ne odpovedi in zaradi prepre~evanja zapletov ter
zaradi tega, da za~nejo zgodaj spoznavati oblike nadomestnega zdravljenja, morajo
bolnike s temi boleznimi dovolj zgodaj napotiti k nefrologu. Dokazano je, da se pri
tak{nem na~inu mo~no zmanj{a obolevnost in umrljivost bolnikov ter se pove~a tudi
preìvetje na nadomestnem zdravljenju.
Zadr`ki za hemodializo so redki, saj je to osnovna oblika nadomestnega zdravljenja. Te
oblike zdravljenja ne moremo izvajati, ~e ni mogo~e zagotoviti pristopa do ìlnega sistema. To se zgodi sicer redko, se pa z vi{jo starostjo bolnikov in po dolgotrajnem
nadomestnem zdravljenjem pojavlja vedno pogosteje. Moèn zadrèk je {e mo~no
napredovalo sr~no popu{~anje in posledi~na sr~no-ìlna nestabilnost. Pomembno je tudi splo{no stanje bolnika, psihi~no stanje in socialno okolje.
Za hemodializo je zelo pomemben stalni ìlni pristop (glej poglavje Pristop k bolniku
pred konstrukcijo arteriovenske fistule).
Vedno je odprto vpra{anje, kdaj za~eti z nadomestnim zdravljenjem. To zagotovo ni
smiselno, dokler je bolnik brez kakr{nihkoli teàv. Po zadnjih priporo~ilih naj bi bila
to prisotnost uremi~nih simptomov in zmanj{anje o~istka kreatinina pod 10 ml/min.
28
ZAKLJUÊK
Zgodnje odkrivanje KLB pomeni tudi pravo~asno in skrbno vodenje bolnikov s KLB,
kar v za~etni fazi prepre~i napredovanje KLB, v kasnej{i fazi pa upo~asni napredovanje kroni~ne ledvi~ne odpovedi in prizadetost ostalih organov, predvsem sr~no-ìlnega
in centralno ìv~nega sistema, katerih prizadetost sta sicer glavna vzroka za ve~jo umrljivost bolnikov s kon~no ledvi~no odpovedjo. Najbolj{i u~inek na potek KLB ima
normalizacija krvnega tlaka in zmanj{evanje proteinurije. V napredovali fazi ledvi~nega odpovedovanja pa z zdravljenjem posledic odpovedovanja ledvi~ne funkcije mo~no
zmanj{amo kasnej{e zaplete. Pravo~asna priprava bolnikov na eno od nadomestnih
oblik zdravljenja kon~ne ledvi~ne odpovedi tudi zmanj{a kasnej{e zaplete.
Malovrh M. Kroni~na ledvi~na odpoved. In: Kocijan~i~ A, Mrevlje F,eds.Interna medicina.
Ljubljana :EWO.DZS Ljubljana 1998: 871- 879.
Malovrh M, Varl J.Obravnava bolnika s kroni~no internisti~no boleznijo v ambulanti zdravnika
splo{ne medicine. Zbornik predavanj.Bled 1995:83-90.
Zdravljenje notranjih bolezni. Ljubljana, Medicinski razgledi, 1993;8.25 – 8.30.
Skorecki K, Green J, Brenner BM. Chronic renal failure. In: Harrison’s principles of internal
medicine. 15th edition. Ed:.Braunwald E, et.al. Mc Graw-Hill 2001: 1551-1562.
Malovrh M. Vodenje bolnika s kroni~no ledvi~no odpovedjo.In: Kaplan-Pavlov~i~ S, Lindi~ J,
Kova~ D, et al. Bolezni ledvic in arterijska hipertenzija: izbrana poglavja. 2., dopolnjena izd.
Ljubljana: Klini~ni center, Klini~ni oddelek za nefrologijo, 2003; 119-126.
Rosenberg ME. Chronic kidney failure:progression. NephSAP 2003; 2: 85-111.
29
30
3. UREMI^NI SINDROM
IN ZAÊTEK DIALIZNEGA ZDRAVLJENJA
Andreja Marn Pernat
UREMI^NI SINDROM
Pri napredujo~em zmanj{evanju delujo~ega ledvi~nega tkiva se na koncu glomerulna
filtracija zmanj{a pod 5 % normalne: govorimo o peti, kon~ni stopnji kroni~ne ledvi~ne
odpovedi. Zaradi {tevilnih motenj v biokemi~nem in fiziolo{kem delovanju pride do
simptomov in znakov popolnoma razvitega uremi~nega sindroma, pri katerem poleg
zvi{ane koncentracije se~nine in kreatinina nastaja ter se kopi~i {e vrsta hormonov in
drugih presnovkov beljakovin, peptidov, aminokislin, nukleinskih kislin, alifati~nih
aminov itd. Klini~no sliko povzro~ajo {kodljivi u~inki teh uremi~nih toksinov, ki jih delimo v majhne vodotopne molekule (se~nina, gvanidini, oksalat, fosfati), majhne lipidotopne in/ali vezane na beljakovine (P-krezol, homocistein, indoli, furanopropionska
kislina) ter molekule srednje velikosti (ß2-mikroglobulin, intaktni parathormon in njegovi fragmenti, glikozilirani kon~ni razgradnji produkti – advanced glycosylation end
products, leptin) . Nastanek uremi~nega sindroma sku{ajo razloìti {tevilne teorije.
Teorija o uremi~nih strupih povezuje razvoj uremi~nih simptomov s kopi~enjem uremi~nih strupov, med katerimi so najve~ preu~evali se~nino. Zaradi pogostnega nesorazmerja med stopnjo azotemije in teò uremi~nih simptomov se je razvila teorija srednjih molekul. Kopi~enje snovi z molekulsko maso med 300 in 12000 Da je verjetno
odgovorno za uremi~no nevropatijo, kardiomiopatijo, moteno funkcijo trombocitov in
imunskega odgovora, slab apetit, anemijo. Del uremi~nega sindroma pa razloì {e
teorija cene, v katero so zajeti negativni sistemski u~inki prilagoditvenih mehanizmov,
ki sicer sku{ajo vzdrèvati ravnote`je ob izgubi delujo~ega ledvi~nega tkiva. Med temi
je najbolj znana visoka koncentracija parathormona, ki nastane zaradi hiperfosfatemije ob zmanj{anem izlo~anju fosfatov skozi ledvica, zmanj{ane tvorbe kalcitriola in
hipokalcemije. To privede do ve~jega izlo~anja filtriranega fosfata in normokalcemije
na ra~un sekudarnega hiperparatiroidizma z osteodistrofijo in anemijo. Zadnje ~ase
vse bolj poudarjajo pomen drugih dejavnikov, ki lahko vplivajo na koncentracijo uremi~nih toksinov in njihove biolo{ke u~inke. Med njimi omenjajo prisotnost ~revesnih
bakterij, od katerih so odvisni tvorba, absorbcija in presnova nekaterih uremi~nih
topljencev ter {tevilna zdravila, ki jih jemljejo bolniki s kroni~no ledvi~no insuficienco,
31
in ki se lahko zaradi vezave na serumske beljakovine ali vpliva na tubulno izlo~anje
vpletajo v delovanje uremi~nih toksinov .
Uremi~ni simptomi in znaki
Najpogostnej{i simptomi zaradi katerih toìjo uremi~ni bolniki so kovinski okus v
ustih, slabosti in bruhanje kmalu po jutranjem vstajanju ter driske. Izguba teka je
tolik{na, da jim è ob misli na hrano postane slabo. Zato huj{ajo, po~utijo se slabotne,
{ibke, pogosto jih zebe. Toìjo zaradi nemirnih nog, parestezij in mi{i~nih kr~ev po
telesnem naporu in pono~i. Srbi jih koà, so brez volje, razdra`ljivi, depresivni, imajo
motnje v pozornosti in koncentraciji, kasneje postanejo zmedeni, blodnjavi, celo
komatozni.
Klini~na znaka razvite uremije sta uremi~ni zadah po amoniaku oziroma se~u in
rumenkasta koà zaradi kopi~enja urokromnega pigmenta v koì. Pri 80 do 90 %
bolnikov je prisoten visok krvni tlak zaradi hipervolemije in vazokonstrikcije ob
hiperreninemiji in zve~ani aktivnosti simpati~nega ìv~evja. Pogosti so znaki
obojestranskega popu{~anja ishemi~nega ali hipertoni~nega srca ob nezadostnem
izlo~anju urina in posledi~ni preobremenitvi s soljo in vodo. Lahko je prisoten
uremi~ni perikarditis, ki se pogosteje kot s perikardialno bole~ino kaè s
perikardialnim trenjem in perikardialnim izlivom, za katerega so zna~ilni tihi toni,
znaki motenega vtoka v srce z zniànjem krvnega tlaka in zna~ilni ultrazvo~ni izvid.
Tremor, toni~no-kloni~ni kr~i in razli~ne stopnje motnje zavesti so lahko znaki
uremi~ne encefalopatije. Na hiperkaliemijo opozorijo parestezije v okon~inah,
obojestranska flakcidna paraliza in tipi~ne elektrokardiografske spremembe. Pri huj{i
acidozi je pospe{eno dihanje. Ledvi~na anemija je postala ob pravo~asnem zdravljenju
z eritropoetinom manj izraèna ali sploh odsotna, zato so uremi~ni bolniki sedaj bolj
zmogljivi, manj utrujeni in depresivni, kognitivna funkcija je bolj{a, znaki ishemi~ne
bolezni in hipertofije levega prekata so redkeje in manj izraèni, podalj{anje ~asa
krvavitve je manj izrazito .
Uremi~ni sindrom se razvije, ko se o~istek kreatinina zmanj{a pod 10 ml/min/1,73 m2
ter pri diabetikih pod 15 ml/min/1,73 m2. Ko uremi~ne simptomatike ne moremo ve~
obvladati z zdravili in dietnimi ukrepi, predvsem hipoproteinsko (0,8 g/kg ) hrano z
zadostno kalori~no vrednostjo (35 – 40 kcal/kg) in zmanj{anim vnosom natrija, kalija
in fosfatov, pri~nemo z nadomestnim dializnim zdravljenjem (hemodializa,
peritonealna dializa). O za~etku dializnega zdravljenja pri kroni~ni ledvi~ni odpovedi
navadno odlo~ita skupaj zdravnik in bolnik s pomo~jo subjektivnih in objektivnih
kazalcev. Takoj{nja hemodializa je potrebna pri bolnikih s kroni~no ledvi~no
odpovedjo z o~istkom kreatinina pod 20 - 25 ml/min/1,73 m2 v primeru nujnih stanj:
- uremi~ni perikarditis, od perikardialnega trenja do groze~e tamponade
- hipervolemija ali plju~ni edem, neodzivna na diureti~no zdravljenje
- huda arterijska hipertenzija, ki se je ne da urediti z ve~ kot tremi antihipertenzivnimi
zdravili
- napredujo~a uremi~na encefalopatija ali nevropatija, ki se kaèta z zmedenostjo,
tremorjem, multifokalnim mioklonusom, motori~no nevropatijo s padanjem zapestja
in stopala ter s huj{o stopnjo motene zavesti in kr~i
- hemoragi~na diateza, predvsem v primeru operativnega posega
- vztrajna slabost in bruhanje
- serumska koncentracija kreatinina preko 1060 (µmol/L ali se~nine preko 36 mmol/L
- hiperkaliemija, ki se je ne da ve~ popraviti konzervativno
- huda metabolna acidoza pri oliguri~nem bolniku
32
Nevarno in nepotrebno je izpostavljati bolnika tem ìvljenjsko nevarnim stanjem in ker
sta dolìna in kakovost ìvljenja na dializi odvisna tudi od tega, kdaj bolnik za~ne z dializnim zdravljenjem, je treba pri~eti z dializo prej. Relativne indikacije za za~etek dialize so subjektivne komponente kot so pomanjkanje teka, ki napreduje do slabosti in
bruhanja, zmanj{ana sposobnost zbranosti in pomnjenja, depresija, vztrajno srbenje
koè, sindrom nemirnih nog ali huda anemija, ki je neodzivna na eritropoetin. Ker pa
se nekateri bolniki na opisane simptome in teàve navadijo, jih je pogosto te`ko
razpoznati ali pa jih ne moremo lo~iti od stranskih u~inkov nekaterih zdravil npr.
bruhanje po èlezovem preparatu, vrtoglavica zaradi antihipertenzivnih zdravil. Po
drugi strani pa s sodobnim zdravljenjem kroni~ne ledvi~ne insuficience izbolj{amo
bolnikovo po~utje npr. s popravo anemijo, s ~imer pa ne vplivamo na uremijo in njene
zaplete . Zato so potrebni bolj objektivni kazalci, ki bi zmanj{ali vpliv subjektivnega
deleà in tako pomagali dolo~iti pravi trenutek za za~etek dialize. Doslej so najbolj
preu~ili hitrost glomerulne filtracije in pomen prehranjenosti.
Kazalci za za~etek dializnega zdravljenja
1. Hitrost glomerulne filtracije, s katero opredelimo ledvi~no funkcijo, je pri napredovali ledvi~ni funkciji te`ko oceniti. Plazemsko koncentracijo kreatinina, kot najenostavnej{e merilo ledvi~ne funkcije, omejuje vpliv razli~ne mi{i~ne mase, ki je
odvisna od spola, starosti, fizi~ne aktivnosti, stanja prehranjenosti, in tubulna sekrecija kreatinina. [e toliko te`je je vrednotiti koncentracijo kreatinina pri napredovali
ledvi~ni insuficienci, ko se hitrost tvorbe kreatinina zmanj{uje in ko je bolnik lahko
è podhranjen in manj fizi~no aktiven. Na tej stopnji sta koncentraciji kreatinina in
se~nine celo obratno sorazmerni z umrljivostjo . Za oceno glomerulne filtracije pri
napredovali ledvi~ni insuficienci zato priporo~ajo dve metodi, katerih rezultat podamo v ml/min/1,73 m2:
- * povpre~na vrednost o~istka kreatinina in se~nine, izra~unana iz 24-urnega se~a in
normalizirana na 1,73 m2 po Gehan - Georgeovem izra~unu telesne povr{ine
- ** s pomo~jo MDRD “Modification of Diet in Renal Disease” ena~be, ki vklju~uje
starost, spol, raso ter serumske koncentracije se~nine, kreatinina in albuminov.
V tabeli so prikazana razmerja med hitrostjo glomerulne filtracije (GFR), ocenjeno po
MDRD metodi, endogenim o~istkom kreatinina in serumskimi koncentracijami kreatinina pri mo{kih in ènskah .
GFR
(ml/min/1,73 m2)
O~istek kreatinina
(ml/min/1,73 m2)
Koncentracija kreatinina
(µmol/L)
Mo{ki
30
37
200 – 400
@enske
30
37
140 - 360
Mo{ki
8
10
450 – 900
@enske
8
10
360 - 800
2. Stanje prehranjenosti se z upadanjem ledvi~ne funkcije slab{a. Bolnik z napredovalo kroni~no ledvi~no insuficienco je nagnjen k zmanj{anju uìvanja beljakovinske
hrane.
33
Pri o~istku kreatinina nad 50 ml/min je vnos dnevno zauìtih beljakovin pribli`no 1,1
g na kg telesne teè, pri o~istku kreatinina med 25 in 50 ml/min okrog 0,85 g/kg in se
pri 10 do 25 ml/min zmanj{a na 0,70 g/kg . To pa è predstavlja anoreksijo zaradi uremije in je povezano z ve~jo umrljivostjo . Z dolo~itvijo izlo~anja du{ika v se~u lahko
precej natan~no ocenimo hitrost razgradnje beljakovin, ki ustreza vnosu beljakovin in
odraà stanje prehranjenosti. Za~etne znake malnutricije je pogosto te`ko ugotoviti, saj
se lahko pri~nejo è pri glomerulni filtraciji 30 ml/min/1,73 m2. Slaba prehranjenost je
o~itna, ko se koncentracija plazemskega albumina zmanj{a pod 40 g/L, prealbumina
pod 30 mg/dL, skupnega holesterola pod 3,9 mmol/L in transferina pod 200 mg/dL.
Preprost kazalec nezadostne prehranjenosti je serumska koncentracija kreatinina, na
katero vpliva poleg ledvi~ne funkcije tudi mi{i~na masa. ê bolnik potrebuje dializo
pri ni`ji koncentraciji kreatinina, to odraà majhno mi{i~no masa in je verjetno
podhranjen. Koncentracija kreatinina pod 884 µmol/L ob za~etku dializnega zdravljenja je bila povezana z ve~jo pozno umrljivostjo .
Priporo~ila za za~etek dializnega zdravljenja
@al pa {e danes ni jasno, kdaj je najprimernej{i ~as za za~etek kroni~nega
nadomestnega zdravljenja z dializo. Ameri{ko nacionalno ledvi~no zdruènje, ki je
izdalo Priporo~ila DOQI 2001 (US National Kidney Foundation Dialysis Outcomes
Quality Initiative) za za~etek kroni~ne peritonealne dialize in vklju~uje bolnike z manj
napredovalo kroni~no ledvi~no insuficienco, svetuje za~etek nadomestnega dializnega
zdravljenja pri hitrosti glomerulne filtracije 10,5 ml/min/1,73 m2, kar je aritmeti~na
sredina ledvi~nega o~istka za se~nino in kreatinin, ki zna{ata 7 ml/min/1,73 m2 in 9 –
14 ml/min/1,73 m2 . Zaradi vpliva Priporo~il DOQI za prehrano pri kroni~ni ledvi~ni
insuficienci pa svetujejo zgodnej{i pri~etek kroni~ne dialize pri o~istku kreatinina med
15 in 20 ml/min/1,73 m2, ~e so prisotni znaki nezadostne prehranjenosti oziroma
beljakovinske in kalori~ne malnutricije . Dializa izbolj{a apetit in simptome uremije,
dokazi o izbolj{anju prehranjenosti pa so bili doslej pomanjkljivi. Najnovej{e raziskave
pa le kaèjo, da se v prvem letu po za~etku hemodialize pove~a vnos beljakovin in
pride do izbolj{anje vseh kazalcev stanja prehranjenosti, kar pa je v veliki meri odvisno
od vrednosti teh kazalcev pred pri~etkom nadomestnega zdravljenja . Ker pa dializa
mo~no vpliva in spremeni bolnikovo ìvljenje ter je povezana s precej{njimi finan~nimi
stro{ki, so potrebni dokazi predvsem o dalj{em preìvetju pri zgodnjem za~etku
nadomestnega zdravljenja. [tevilne raziskave so namre~ poro~ale o kraj{i ìvljenjski
dobi bolnikov, ki so pri~eli s kroni~no dializo {ele, ko se je glomerulna filtracija
zmanj{ala pod 6 ml/min . Tudi kanadsko-ameri{ki izsledki kaèjo, da je pri bolj{i
rezidualni ledvi~ni funkciji bolj{e preìvetje. Z multicentri~no raziskavo na
Nizozemskem so ugotovili, da se je preìvetje podalj{alo za povpre~no 2,5 meseca pri
bolnikih, ki so pri~eli s kroni~no dializo, ko je bila po priporo~ilih DOQI njihova
glomerulna filtracija {e ve~ja od 10 ml/min/1,73 m2 oziroma pri hitrosti katabolizma
beljakovin oziroma izlo~anju du{ika v urinu nad 0,8 g/kg/dan, kar {e ne odraà
podhranjenosti . Pri tem avtorji opozarjajo, da gre podalj{anje ìvljenja za 2,5 meseca
tudi na ra~un za 4 mesece zgodnej{ega za~etka dialize. Edina raziskava doslej, ki je
merila ~as preìvetja od dolo~enega o~istka kreatinina dalje, to je 20 ml/min, pa ni
potrdila razlike v preìvetju med skupinama bolnikov z zgodnjim in poznim za~etkom
dialize. Preìvetje je bilo celo dalj{e pri tistih z ni`jim o~istkom kreatinina ob za~etku
dialize ne glede na starost, spol, telesno teò, prisotnost sladkorne bolezni,
koncentracijo albuminov, hemoglobina, {tevilo levkocitov, vrsto prve dialize in ìlnega
pristopa.
34
ZAKLJUÊK
Dokler torej nimamo z dokazi podprtih ugotovitev velikih prospektivnih in randomiziranih raziskav, ki bi dokazale prednosti zgodnjega za~etka nadomestnega dializnega zdravljenja, strokovna skupina za hemodializo »European Best Practice Guidelines
for Haemodialysis« priporo~a za~etek kroni~nega dializnega zdravljenja kadarkoli, ko
se glomerulna filtracija zmanj{a pod 15 ml/min/1,73 m2 in se pojavijo znaki slabe
prehranjenosti, teko~inske preobremenitve, neodzivne na diureti~no zdravljenje, huda
arterijska hipertenzija, neobvladljiva z zdravili, ali klini~ni znaki in simptomi uremije .
Z dializo lahko pri~nemo prej pri diabetikih zaradi njihovega visokega sr~noìlnega
tveganja za umrljivost in obolevnost. Najmanj{a glomerulna filtracija, pri kateri se dializa mora za~eti je 6 ml/min/1,73 m2. Nedopustno je namre~ izpostaviti bolnika zgoraj omenjenim zapletom uremi~nega sindroma, ki lahko ogrozijo njegovo ìvljenje.
Dodatek:
*Izra~un hitrosti glomerulne filtracije iz 24-urnega se~a
GFR = (Uvol / (2 x t)) x ((Use~ / Sse~) + (Ukreat / Skreat)) x 1,73 / TP
TP = 0,0235 x TT0,51456 x TV0,42246
(GFR - hitrost glomerulne filtracije; t – trajanje zbiranje se~a: 1440 minut; Uvol – volumen urina v mililitrih; Use~, Sse~ – koncentracija se~nine v se~u, serumu; Ukreat,
Skreat – koncentracija kreatinina v se~u, serumu; TP – telesna povr{ina v m2 po Gehan
and George; TT – telesna teà v kg; TV – telesna vi{ina v cm)
**Izra~un hitrosti glomerulne filtracije po MDRD ena~bi
Mo{ki: GFR = 170 x (Skreat x 0,0113)-0,999 x starost-0,176 x (Sse~ x 2,8)-0,17 x Salb0,318
@enske: GFR mo{ki x 0,762
(MDRD - Modification of Diet in Renal Disease, GFR – hitrost glomerulne filtracije,
Skreat – serumska koncentracija kreatinina v (mol/L; starost - v letih; Sse~ – serumska
koncentracija se~nine v mmol/L; Salb – serumska koncentracija albumina v g/dL)
35
Raymond V. Uremic toxins. In: Rose BD, ed. UpToDate 12.1, Wellesley, MA, 2004.
Bailey JL, Mitch WE. Pathophysiology of Uremia. In: Johnson RJ, Feehally J eds.
Comprehensive Clinical Nephrology London: Mosby, 2002; 48: 2139-2158.
Zawada ET. Initiation od Dialysis. In: Daugirdas JT, Ing TS eds. Handbook of Dialysis: Little,
Brown and Company 200?; 1: 3-11.
Raymond MH, Nuhad I. Indications for initiation of dialysis in chronic renal failure. In: Rose
BD, ed. UpToDate 12.1, Wellesley, MA, 2004.
Fink JC, Burdick RA, Kurth SJ et al. Significance of serum creatinine values in new end-stage
renal disease patients. Am J Kidney Dis 1999; 34: 694-701.
Gehan E, George SL. Estimation of human body surface area from height and weight. Cancer
Chemother Rep 1970; 54: 225-235.
Levey AS, Bosch JP, Lewis JB et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate
from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study
Group. Ann Intern Med 1999; 130: 461-470.
Ikizler TA, Greene JH, Wingard RL et al. Spontaneous dietary protein intake during progression
of chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 1995; 6: 1386.
Owen WF Jr, Lew NL, Liu Y et al. The urea reduction ratio and serum albumin concentration as
predictors of mortality in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 1993; 329: 1001.
NKF-DOQI Clinical Practice Guidelines for Peritoneal Dialysis Adequacy. Guidelines 1 and 2.
Am J Kidney Dis 2001; 37(Suppl 1): S70.
Dialysis Outcomes Quality Initiative Guidelines. Clinical practice guidelines for nutrition in
chronic renal failure. Guideline 27. Am J Kidney Dis 2000; 35(Suppl 2): S64.
Pupim LB, Kent P, Caglar K et al. Improvement in nutritional parameters after initiation of
chronic hemodialysis. Am J Kidney Dis 2002; 40: 143-151.
Mehrotra R, Berman N, Alistwani A et al. Improvement of nutritional status after initiation of
maintenance hemodialysis. Am J Kidney Dis 2002; 40: 133-142.
Churchill DN. An evidence-based approach to earlier initiation of dialysis. Am J Kidney Dis
1997; 30: 899-906.
Adequacy of dialysis and nutrition in continuous peritoneal dialysis: association with clinical
outcomes. Canada-USA (CANUSA) Peritoneal Dialysis Study Group. J Am Soc Nephrol 1996; 7:
198-207.
Korevaar JC, Jansen MAM, Dekker FW et al. When to initiate dialysis: effect of proposed US
guidelines on survival. Lancet 2001; 358:1046-1050.
Traynor JP, Simpson K, Geddes CC et al. Early initiation of dialysis fails to prolong survival in
patients with end-stage renal failure. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2125-2132.
The EBPG Expert Group on Haemodialysis. European Best Practice Guidelines for
Haemodialysis (Part 1). Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (Suppl 7): 7-15.
36
4. AKUTNA ODPOVED LEDVIC
Rafael Ponikvar
UVOD
Pri 70 kg te`kemu ~loveku ste~e skozi ledvice 1200 ml krvi v minuti (21% minutnega
volumna srca), dnevno okrog 1730 litrov krvi oz. 1000 litrov plazme, ki se filtrira v
glomerulih s posledi~nim nastankom okrog 180 litrov primarnega filtrata, ki se prakti~no v celoti (v 99%) v tubulih reabsorbira, le majhen del pa se izlo~i kot urin (1-1.5
litra dnevno). Ledvi~ni tubuli so zelo obremenjeni z resorpcijo vode in elektrolitov
zaradi ~esar so ledvice uvr{~ene med metabolno najaktivnej{e organe. Za opravljanje
svojega dela porabijo veliko kisika in energije (srce 11.0 , ledvice 6.8, mo`gani 3.7, jetra
2.2 ml/O2/ min/100 g tkiva) zato je razumljiva velika ranljivost ledvic v zvezi z motnjami v prekrvljenosti (s posledi~no ishemijo) in toksi~nim delovanjem razli~nih (endo- in ekso-) toksinov. Oboje namre~ poseè v presnovne procese ledvi~nih celic (predvsem tubulnih), usodna je zmanj{ana oz. prekinjena produkcija energije v celici.
Normalna ledvi~na funkcija zagotavlja stalno sestavo in volumen telesnih teko~in tako,
da v dalj{em ~asovnem obdobju vzdrùje ni~elno bilanco vode, elektrolitov in nekaterih endogenih snovi, ki nastajajo pri presnovi (npr. se~nine in kreatinina). Normalno
ledvi~no funkcijo opredeljujejo glomerularna filtracija, ki jo merimo z o~istkom endogenega kreatinina (normalen razpon za mo{ke:1,5 – 2,4 ml/s oz. 90 – 145 ml/min in
ènske: 1,3 – 2,1 ml/s oz. 80 – 130 ml/min), koncentracijska sposobnost (sposobnost
ledvic spreminjati osmolarnost urina 50 –1200 mOsm/L) in acidifikacijska sposobnost
(sposobnost spreminjanja kislosti urina pH 4,5 – 8).
Akutna odpoved ledvic (AOL) je sindrom hitrega zmanj{evanja ledvi~ne funkcije zaradi zmanj{evanja glomerularne filtracije, ki se kaè s pove~evanjem serumskih koncentracij se~nine (za 3,3 – 6,6mmol/L/dan oz. v katabolnih stanjih za 33 mmol/L/dan) in
kreatinina (44 – 88µmol/L/dan). Koli~ino urina je pogosto zmanj{ana na manj kot 400
ml/dan (oliguri~na AOL), lahko pa je normalna (neoliguri~na AOL). Dnevno diurezo
manj kot 100 ml imenujemo anurija.
37
ETIOLOGIJA AKUTNE LEDVI^NE ODPOVEDI
Akutno ledvi~no odpoved zaradi specifi~ne diagnostike in zdravljenja delimo v 3
skupine:
1. Prerenalna AOL (prerenalna azotemija, funkcijska AOL). Karakterizira jo ledvi~na
hipoperfuzija in zajema 55 – 60% bolni{ni~nih AOL.
2. Intrinzi~na renalna azotemija (intrinzi~na AOL) zajema pribli`no 35 – 40%
bolni{ni~nih AOL in obsega:
-akutno tubulno nekrozo (ATN) (AOL v o`jem smislu, parenhimska AOL), kot posledico akutne okvare tubulov zaradi ledvi~ne ishemije ali delovanja nefrotoksi~nih snovi.
ATN zajema v skupini intrinzi~ne renalne azotemije 90 % AOL;
- bolezni majhnih ledvi~nih ìl (vaskulitisi) in/ali glomerulov (glomerulonefritisi);
- tubulointersticijske nefritise;
- bolezni velikih ledvi~nih ìl (npr. tromboza ledvi~ne arterije ali vene);
3. Postrenalna AOL (postrenalna azotemija, obstruktivna nefropatija) je posledica
akutne obstrukcije votlega sistema se~il. Zajema < 5 % AOL .
PATOFIZIOLOGIJA PRERENALNE AOL
Prerenalna AOL je najpogostnej{a oblika ledvi~ne odpovedi in je ustrezen fiziolo{ki
odgovor na zmanj{ano prekrvavitev (hipoperfuzijo) ledvic. Ledvi~ni parenhim je
neprizadet (patohistolo{ko nespremenjen), zmanj{ana glomerularna filtracija (GFR) pa
se normalizira takoj, ko se odstrani vzrok za hipoperfuzijo in ko se glomerularni ultrafiltracijski pritisk normalizira. Huda in dalj ~asa trajajo~a ledvi~na hipoperfuzija pa vodi v ishemi~no ATN (AOL v o`jem smislu). Prerenalna AOL in ishemi~na ATN sta dve
(skrajni) manifestaciji istega spektra dogodkov pri ledvi~ni hipoperfuziji. Ledvice, ki
jih od oseb s prerenalno AOL presadijo prejemnikom z normalnim kardiocirkulatornim sistemom, delujejo normalno.
Prerenalno AOL povzro~ijo bolezni in stanja, ki povzro~ijo hipovolemijo, nizek minutni volumen srca, sistemsko vazodilatacijo ali ledvi~no vazokonstrikcijo (Tabela 1).
Hipovolemija vodi v zniànje srednjega sistemskega arterijskega tlaka in v posledi~no
stimulacijo arterijskih (karotidni sinus) in sr~nih baroreceptorjev ter sproì nevrogene
in humoralne odgovore, kot npr. stimulacijo simpati~nega ìv~nega sistema, renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema in izlo~anje antidiureti~nega hormona. Naloga
omenjenih dejavnikov je zagotoviti zadostno prekrvavitev srca in mo`ganov, predvsem z vazokonstrikcijo v vitalno manj pomembnih tkivih oz. organih, kot so koà,
sluznice in prebavila; zmanj{a se izguba soli z znojenjem in izguba vode in soli prek
ledvic. Med blago hipoperfuzijo ledvic ostane glomerularni filtracijski tlak skupaj z
glomerularno filtracijo ohranjen zaradi delovanja kompenzacijskih mehanizmov: receptorji za napetost v arterioli aferens ob zniànju krvnega tlaka (perfuzije) povzro~ijo
vazodilatacijo arteriole aferens (avtoregulacija), v ledvicah sintetizirani vazodilatatorni
prostaglandini (prostaciklin, prostaglandin E2), kalikrein in kinini in du{ikov oksid pa
ta u~inek {e oja~ajo. Angiotenzin II (AT II) povzro~i ve~jo konstrikcijo arteriole eferens
(arteriola eferens ima ve~ receptorjev za AT II kot arteriola aferens). Vse to omogo~a
ohraniti ustrezen intraglomerularni kapilarni tlak in GFR. Avtoregulatorna dilatacija
arteriole aferens je najve~ja pri srednjem arterijskem tlaku 80 mmHg. Pri znièvanju
tlaka pod to mejo se znià glomerularni filtracijski tlak in GFR. Pri starej{ih in pri bolnikih s patolo{kimi spremembami na arterioli aferens (hipertenzivna nefroskleroza, diabeti~na nefropatija) pa pride do prerenalne AOL è prej, pri vi{jem srednjem arterij-
38
Tabela 1. Najpomembnej{i vzroki prerenalne azotemije
Hipovolemija (zmanj{an volumen cirkulirajo~e krvi)
Krvavitve (po po{kodbi, po kirur{kem posegu, iz prebavil, po porodu)
Izguba prek prebavil (bruhanje driska, nazogastri~na sukcija)
Izguba prek ledvic (obilna diureza zaradi uporabe diuretikov, ozmotska diureza,
diabetes insipidus, hipofunkcija nadledvi~ne `leze)
Izguba prek koè in sluznic:opekline, znojenje ipd
Izgube v “tretji” prostor: pankreatitis, kra{ sindrom,hipoalbuminemija
Zmanj{an minutni volumen srca
Bolezen miokarda, zaklopk, perikarda ali prevodnega sistema srca
Plju~na hipertenzija, plju~ni embolizmi, mehani~na ventilacija s pozitivnim pritiskom
Sistemska vazodilatacija
Zdravila:antihipertenzivi, anestetiki
Sepsa, anafilaksija, jeterna insuficienca
Ledvi~na vazokonstrikcija
Noradrenalin, ergotamin, jeterna bolezen, sepsa hiperkalcemija
Zdravila, ki okvarijo avtoregulacijo in zmanj{ajo GFR
Zaviralci ACE pri stenozi ledvi~nih arterij ali pri hudi ledvi~ni hipoperfuziji
Inhibicija sinteze prostaglandinov z nesteroidnimi antirevmatiki v stanju ledvi~ne hipoperfuzije
skem tlaku kot 80 mmHg. Visoke koncentracije AT II, ki so zna~ilne za bolnike s
popu{~anjem cirkulacije, izgubijo selektivnost in povzro~ijo hudo vazokonstrikcijo
tako arteriole aferens kot eferens.
Tudi nesteroidni antirevmatiki, ki zavirajo sintezo vazodilatatornih prostaglandinov, ki
vzdrùjejo hiperfiltracijo v preostalih nefronih, lahko sproìjo nastanek prerenalne
AOL pri dehidriranih in bolnikih z ledvi~no insuficienco.
Prav tako lahko ACE – zaviralci povzro~ijo prerenalno AOL pri bolnikih, pri katerih je
glomerularni filtracijski tlak odvisen od vpliva AT II. Obi~ajno se to zgodi pri bolnikih
z obojestransko zoìtvijo ledvi~nih arterij ali s solitarno ledvico in z zoìtvijo ledvi~ne
arterije (npr. po presaditvi ledvice). AT II vzdrùje filtracijski tlak v glomerulih z
dvigom sistemskega arterijskega tlaka in s konstrikcijo arteriole eferens. ACE – zaviralci kompenzatorne mehanizme motijo ali odpravijo in povzro~ijo prerenalno AOL
pri pribli`no 30 % takih bolnikov. Podoben u~inek imajo ACE – zaviralci tudi pri bolnikih s kompenzirano ledvi~no hipoperfuzijo.
Nekatere vazoaktivne snovi, zdravila in diagnosti~na sredstva povzro~ijo hudo vazokonstrikcijo s posledi~no hipoperfuzijo, ki lahko pripelje do prerenalne azotemije
(npr. hiperkalcemija, endotoksin, rentgenska kontrastna sredstva, ciklosporin, amfotericin B, adrenalin, noradrenalin, ergotamin in dopamin v visokih odmerkih).
Zna~ilnost urinskega izvida pri prerenalni azotemiji je visoka specifi~na teà (>1,018)
oz. ozmolarnost (>500 mOsm/kg vode), nizka koncentracija Na (<10 mmol/L) in nezna~ilen urinski sediment .
39
AKUTNA TUBULNA NEKROZA oz. AKUTNA ODPOVED LEDVIC
V skupini intrinzi~ne renalne azotemije zajema akutna tubulna nekroza (ATN) oz.
akutna odpoved ledvic v o`jem smislu (AOL), ki jo bomo v nadaljevanju obravnavali,
ve~ino akutnih ledvi~nih odpovedi.
Za AOL je zna~ilno, da od popolne odpovedi funkcije ledvic pride prakti~no do njene
popolne obnove (restitucije). Vzrok za AOL je huda ishemija ali nefrotoksi~na okvara,
ki pripeljeta do okvare ledvi~nega tkiva, predvsem tubulov. V skrajni obliki se ledvi~na
hipoperfuzija izrazi v kortikalni nekrozi in nepopravljivi (ireverzibilni) ledvi~ni
odpovedi.
Klini~ni potek AOL sestavljajo 3 faze: inicialna, ko je bolnik izpostavljen {kodljivemu
delovanju ledvi~ne ishemije ali nefrotoksinu in ko lahko do neke mere prepre~imo oz.
omilimo naslednjo, vzdrèvalno fazo AOL. Pri slednji, ki traja obi~ajno 1-2 tedna, je è
prisotna okvara parenhima. Obi~ajno jo ozna~uje GFR od 5-10 ml/ min in oligoanurija. V kolikor traja vzdrèvalna faza 4-6 tednov je potrebno ponovno oceniti vzroke za
AOL in eventuelno napraviti ledvi~no biopsijo. Dejavniki, ki delujejo med vzdrèvalno fazo AOL so intrarenalna vazokonstrikcija zaradi po{kodbe endotelnih celic
(zmanj{anje intrakapilarnega glomerulnega tlaka in pretoka plazme), zmanj{anje ultrafiltracijskega koeficienta (Kf) ter tubulna obstrukcija in zatekanje filtrata prek
po{kodovanih tubulnih celic v intersticij (Slika 1). Tretja faza je faza regeneracije okvarjenega parenhima in restitucije ledvi~ne funkcije. îm dlje traja oligurija tem slab{a
je restitucija parenhima in funkcije. Redko pride tudi do kon~ne ledvi~ne odpovedi .
Slika 1. Shemati~ni prikaz patofiziologije akutne tubulne nekroze
40
Patomorfologija akutne tubulne nekroze
Najbolj prizadeti mesti pri ATN sta v zunanjem delu medule leè~a ravni del proksimalnih tubulov (pars recta, segment S3) in zadebeljeni ascendentni krak Henlejeve
pentlje (mTAL).
Svetlobnomikroskopsko je vidna izguba resic na povr{ini tubulnih celic, razli~ne stopnje njihove okvare (do nekroze) in mestoma denudirana bazalna membrana. V tubulnem lumnu so cilindri odlu{~enih ({e ìvih in nekroti~nih) celic in celi~ni drobir. Tkivo
pridobljeno pri ledvi~ni biopsiji kaè tako znake sveè tubulne okvare kot tudi tubulno regeneracijo kar kaè na ponavljajo~e se delovanje {kodljivih dejavnikov, ki prekinjajo regeneracijo. Patomorfolo{ke spremembe so podobne tako za ishemi~no kot za nefrotoksi~no AOL.
Patofiziologija akutne tubulne nekroze
Vazokonstrikcija v ledvicah in motnja v delovanju tubulov sta osnovna vzroka za hudo
zmanj{anje glomerulne filtracije pri AOL. Eksperimentalno pri ìvalih, pa tudi pri
ljudeh, so po ishemiji ledvic ugotovili zmanj{anje krvnega pretoka skozi ledvice na 4050%. êtudi so pove~ali pretok s plazmaekspanderji in vazodilatatorji (npr. dopamin,
acetilholin) se GFR ni pove~ala. Ultrafiltracijski koeficient (Kf) se (zaradi kontrakcije
mezangijskih celic) pri nefrotoksi~nih AOL zmanj{a, pri ishemi~ni pa se le malo
spremeni. V zadnjem ~asu so ugotovili, da so motnje v krvnem pretoku in preslaba
oskrba s kisikom v zunanjem delu medule, lahko vzdrèvalni dejavnik AOL. @e
normalno je »zunanja medula« slab{e oksigenirana, kar je pri AOL {e bolj povdarjeno
klub normalizaciji krvnega pretoka. Hipoksija prolongira okvaro celic metabolno
najzahtevnej{ih proksimalnih tubulov (pars recta) in medularnega zadebeljenega
ascendentnega kraka Henlejeve zanke. Intrarenalna vazokonstrikcija je posledica
endotelina, ki se spro{~a iz po{kodovanih endotelnih celic. Z blokado u~inka
endotelina (endotelin receptorski antagonist) so omilili funkcijske in histolo{ke
nenormalnosti pri eksperimentalni AOL povzro~eni z ishemijo, rabdomiolizo,
ciklosporinom in rentgenskimi kontrastnimo sredstvi. Vazokonstrikcijo povzro~a tudi
zmanj{ana produkcija in spro{~anje du{ikovega oksida (NO) iz hipoksi~no okvarjenih
endotelnih celic. Mo`no je tudi, da endotelne celice spro{~ajo {e druge
vazokonstriktorne substance, ki sodelujejo pri AOL. Slab{i pretok krvi v ledvi~ni
mikrocirkulaciji je lahko tudi posledica »zagozditve« (kongestije) eritrocitov v
kapilarah, pretok se izbolj{a z zniànjem hematokrita. Vdor klora in vode v
po{kodovane celice makule dense aktivira tubuloglomerularno povratno zvezo, s
posledi~no konstrikcijo arteriole aferens.
Okvara tubulov (tubulna obstrukcija in zatekanje filtrata preko tubulne stene v intersticij) igra osrednjo vlogo pri zmanj{anju GFR. Tubuli se zama{ijo z odlu{~enimi epitelnimi celicami in s celi~nim drobirjem, ki prepre~ujejo pretok filtrata. Pri huj{i okvari
postane tubulna stena prehodna za filtrat, ki zateka v intersticij in se resorbira v sistemsko cirkulacijo.
Zniànje koncentracije celi~nega ATP povzro~i vdor prostega kalcija v celice in njihovo
okvaro in smrt. Zmanj{a se aktivnost kalcijeve ATP-aze s posledi~no okvaro aktivnega
odstranjevanja kalcija iz celic. Kalcij vdira tudi v mitohondrije, kjer se prekine oksidativna fosforilacija. Pomemben je u~inek blokatorjev kalcijevih kanalov: diltiazem in verapamil sta zmanj{ala incidenco AOL po presaditvah kadavrske ledvice. Blokatorji
kalcijevih kanalov so med redkimi zdravili, ki so bili do dolo~ene mere u~inkoviti pri
prepre~evanju AOL pri ljudeh.
41
Intracelularna acidoza je zna~ilna za hipoksijo in v hudih oblikah pospe{uje ishemi~no
okvaro. Zmerna intracelularna acidoza pa najverjetneje {~iti celice pred {kodljivim
u~inkom ishemije. Zato nagla korekcija celi~nega pH, ob vzpostavitvi krvnega pretoka
s posledi~no izbolj{ano oskrbo tkiv s kisikom, lahko prispeva k »reperfuzijski« okvari.
Mehanizem protektivnega u~inka acidoze je multifaktorialen in ni povsem jasen.
Acidoza zmanj{a metabolizem AMP in ohranja ustrezno koli~ino nukleotidov v celici.
Zmanj{a se aktivnost nekaterih encimov (fosfolipaza A2) in reakcij odvisnih od kalcija, ki vodijo v celi~no okvaro.
Aktivacija fosfolipaz povzro~i spremembe v sestavi membran celic in celi~nih organel.
Aktivacija lizosomskih proteaz ima verjetno pomembno vlogo pri okvarjanju celic, inhibicija ene od teh (calpain) je zmanj{ala hipoksi~no okvaro v poskusnem modelu.
Aktivacija cistinskih proteaz ima osrednjo vlogo pri apoptozi po{kodovanih celic.
Reperfuzijska okvara ishemi~nih tubulov je posledica nastanka kisikovih radikalov ob
ponovni oksigenaciji hipoksi~nega tkiva. Med hipoksijo in deplecijo ATP se ksantin dehidrogenaza konvertira v ksantin oksidazo, so~asno se ATP metabolizira v hipoksantin. Med reperfuzijo in reoksigenacijo nastaja pod vplivom ksantin oksidaze iz hipoksantina ksantin, ob tem pa nastaja superoksid. Le-ta se spremeni v vodikov peroksid
(encim superoksid dismutaza), ta pa v hidroksilni ion (Fentonova reakcija, ki jo katalizira Fe++ ion), ki okvarja celi~no membrano, celi~ne proteine in DNA s posledi~no
celi~no disfunkcijo, okvaro in nekrozo. Med zelo u~inkovitimi oksidanti sta poleg
hidroksilnega radikala pri okvari celic pomembna {e peroksinitrit in hiperklorna kislina. Slednja nastaja v aktiviranih levkocitih (katalizator je mieloperoksidaza), ki z oksidacijsko okvaro direktno po{kodujejo endotelne in tubulne celice.
Pri ve~ini tubulnih celic pride po po{kodbi do regeneracije, bolj po{kodovane se (same)
odstranijo z apoptozo,najhuje prizadete pa nekrotizirajo. Razli~ni deli nefrona so razli~no prizadeti: kortikalni ascendentni krak Henlejeve pentlje, zbiralca in tubuli v notranjem delu medule so najmanj po{kodovani. Kriti~no zmanj{anje ATP povzro~i
poru{enje strukture aktinskega »citoskeleta« v tubulni celici zaradi ~esar se Na+, K+ATPaza iz normalne lokalizacije v bazolateralnem delu membrane, premakne v
apikalno (sprememba celi~ne polarnosti). Izguba polarnosti celice pa vodi v moten
enosmerni transport vode in topljencev iz tubulne teko~ine v kri. »Odpadanje« resic s
povr{ine celic, okvara »tesne vezi« (tight junction) med celicami in okvara pritrjenosti
(adherence) celic med seboj in celic na bazalno membrano povzro~i obstrukcijo
tubulov in zatekanje filtrata v intersticij. Tubuli se zama{ijo z odpadlimi resicami in odlu{~enimi ({e ìvimi ali nekroti~nimi) celicami, ki se zlepljajo med sabo (cilindri) in s
celicami, ki so {e »in situ«. Zatekanje filtrata pa omogo~i okvara »tesne vezi« in odlu{~enje ìvih in nekroti~nih tubulnih celic z denudacijo bazalne membrane.
Nekroza in apoptoza sta pomembna mehanizma smrti ledvi~nih tubulnih celic
neposredno po hudi po{kodbi. Nekroza, ki nastane zaradi hudega zmanj{anja celi~ne
energije (koncentracije ATP), se kaè z zgodnjim nabrekanjem celice, s spremembami
mitohondrijev in razpadom celi~ne membrane s posledi~nim izlitjem proteoliti~nih
encimov v okolico: pride do neposredne po{kodbe okolice celice in za~etka vnetnega
odgovora, ki dodatno po{koduje okolico nekroti~ne celice. Apoptoza se od nekroze
pomembno razlikuje in predstavlja od energije odvisni proces celi~ne smrti, ki ne okvari okolice in ne inducira vnetnega odgovora. Epitelne celice se najprej odlu{~ijo od
podlage in od sosednjih celic. Celi~no jedro se skr~i in se razdrobi v kromatinske fragmente, celica razpade v mehur~ke, ki so obdani z intaktno membrano v katerih je
celi~na vsebina (apoptoti~na telesca), ki se naglo fagocitirajo. Apoptoza nastane
obi~ajno po kraj{i ishemiji (5-10 minut) 24-48 ur po njenem delovanju. Dlje ~asa trajajo~a ishemija vodi v nekrozo. Apoptoza je pomembna tudi v fazi regeneracije, 5-7 dni
42
po po{kodbi, ker omogo~a pravilno razporeditev (remodeliranje) celic v tubulih v
primerih ko je regeneriranih celic preve~ ali pa so neustrezno name{~ene.
Zelo pomembna lastnost toksi~ne in ishemi~ne AOL je regeneracija po{kodovanega
tkiva in restitucija ledvi~ne funkcije, ki omogo~a normalno ìvljenje. Pride do regeneracije po{kodovanih celic in odstranitve nekroti~nih celic in cilindrov kar restituira nefrone morfolo{ko in funkcijsko.
ETIOPATOGENEZA AKUTNE LEDVI^NE ODPOVEDI
Ishemi~na AOL je najve~krat posledica velikih operativnih posegov, po{kodb, hude
hipovolemije, neobvladljive sepse in opeklin.Verjetnost AOL po operaciji srca je sorazmerna dolìni trajanja kardiopulmonalnega obvoda, dodatni dejavniki pa so {e hemoliza in hipotenzija zaradi osnovne bolezni srca. Pogosto je AOL posledica operacije
rupture abdominalne aorte, kjer je potrebna instrumentalna zapora aorte (>60 min)
nad izstopi{~i renalnih arterij. Vseeno pa je 50% pooperativnih AOL brez dokumentirane hipotenzije.
Operacije za razre{itev obstruktivnega ikterusa imajo 2 krat ve~jo incidenco
zmanj{anja GFR kot druge abdominalne operacije. Vzrok je verjetno v absorpciji endotoksinov iz ~revesa, ki jo pri zdravih prepre~uje detergentni u~inek òl~a na
lipopolisaharidno molekulo endotoksina. Preliminarne raziskave so pokazale, da dodajanje òl~nih soli pri takih bolnikih lahko prepre~i endotoksemijo in vazokonstrikcijo v ledvici.
Pri AOL po po{kodbah so pomembni dejavniki hipovolemija, mioglobin in druge toksi~ne snovi, ki se spro{~ajo iz po{kodovanih tkiv.
AOL nastane pri 20-40% bolnikov z ve~ kot 15% ope~ene povr{ine koè. Pri nastanku
AOL so pomembni hipovolemija, rabdomioliza, sepsa in nefrotoksi~ni antibiotiki. Pri
sepsi endotoksinemija pripelje do AOL, ki je del prizadetosti drugih organov (»multiple organ failure« - MOF, »multiple organ dysfunction syndrome« - MODS).
Mehanizmi niso povsem jasni, pomembni dejavniki pri nastanku AOL so sistemska
hipotenzija, vazokonstrikcija v ledvicah, spro{~anje citokinov in endotoksinska aktivacija nevtrofilcev: slednji s spro{~anjem elastaze in kisikovih radikalov okvarjajo
tubulne celice. Pri neobvladljivi sepsi pride do kortikalne nekroze, ki je posledica tromboze glomerularnih kapilar zaradi endotoksinske okvare endotelnih celic.
Nefrotoksi~ne snovi (mnoga zdravila in strupi) povzro~ijo vazokonstrikcijo v ledvicah,
delujejo pa tudi direktno toksi~no na tubulne celice in povzro~ijo tubulno obstrukcijo.
Ranljivost ledvic je velika predvsem zaradi njihove dobre prekrvavitve in sposobnosti
koncentriranja strupov v intersticiju. Zelo se pove~a toksi~ni u~inek strupov med
ishemijo in v okviru sepse. Rentgenska kontrastna sredstva in ciklosporin povzro~ijo
intrarenalno vazokonstrikcijo. Obi~ajno se 24-48 ur po aplikaciji kontrastnega sredstva
znià GFR, ledvi~na funkcija se slab{a {e nekaj dni, nato pa se izbolj{uje in je po 7 dneh
spet normalna. Posebej so za to obliko AOL ranljivi bolniki s kroni~no ledvi~no insuficienco (s. kreatinin >150 umol/L), bolniki s sladkorno boleznijo, bolniki s s hudo sr~no
insuficienco, dehidracijo in s plazmocitomom. @al novej{a nizko ozmolarna kontrastna sredstva niso pomembno manj nefrotoksi~na kot starej{a visoko ozmolarna.
Ciklosporin povzro~i intrarenalno vazokonstrikcijo, s kontrakcijo mezangijskih celic
pa {e dodatno zmanj{a glomerularno filtracijsko povr{ino. Vazokonstrikcija je mehanizem ledvi~ne okvare tudi pri AOL zaradi hiperkalcemije, u~inkovanja prostega mioglobina in hemoglobina.
Med zdravila, ki so direktno toksi~na za tubulne celice, sodijo aminoglikozidi, amfo-
43
tericin B, aciklovir, pentamidin, foskarnet in kemoterapevtiki kot cisplatin in ifosfamid
Pri 10-20% bolnikov, ki jih zdravimo z aminoglikozidi pride do AOL. Aminoglikozidi
so polikationi, ki se v ledvicah filtrirajo in akumulirajo v lizosomih proksimalnih tubulnih celic. Motijo sintezo proteoliti~nih encimov in s tem normalno presnovo fosfolipidov celi~ne membrane. Pomemben dejavnik nefrotoksi~nosti je {tevilo NH3+ skupin v
molekuli: najtoksi~nej{i je neomicin (6 skupin), sledijo gentamicin, tobramicin,
netilmicin (5 skupin), amikacin (4 skupine) in najmanj nefrotoksi~en streptomicin (3
skupine). Poskusi na ìvalih in preliminarne raziskave na ljudeh kaèjo, da je nefrotoksi~nost najmanj{a pri aplikaciji polne doze aminoglikozida enkrat dnevno: transportni mehanizmi za prehod v tubulno celico se namre~ saturirajo, tako da se vi{ek filtriranega aminoglikozida izlo~i z urinom. Nefrotoksi~nost pa lahko zmanj{amo tudi s
so~asno aplikacijo katijonskih molekul, kot npr . kalcijevih zaviralcev, verapamila in nitrendipina. ki tekmujeta za vezalno mesto na fosfolipidnih anionih celi~ne membrane.Aplikacija polianionske poliasparti~ne kisline povzro~i nastanek netoksi~nega
kompleksa z aminoglikozidom v lizosomih, ne moti pa akumulacije zdravila v celicah.
Alkalizacija urina zmanj{a pozitivni naboj aminoglikozidov in s tem zmanj{a njihov
prehod v celice. Prehod v celice zmanj{a tudi penicilin tikarcilin.
Pri 80% bolnikov, ki dobivajo amfotericin B, pride do funkcijske okvare ledvic: GFR se
obi~ajno znià za polovico. Huj{a ledvi~na odpoved je redka, razen ~e ne gre za so~asno dehidracijo ali uporabo nefrotoksi~nih antibiotikov. Verjetnost ledvi~ne okvare je
majhna pri dnevni dozi 0.5 mg/kg na dan oz. pri kumulativni dozi 600 mg.
Mehanizem delovanja je vazokonstrikcija (aktivacija tubulo glomerularne povratne
zveze zaradi vdora klora v celice makule denze zaradi pove~ane prepustnosti celi~ne
membrane) in direktna toksi~nost za tubulne celice (toksi~en je deoksiholat, ki v sklopu
zdravila deluje kot detergent za pove~anje topnosti amfotericina). Nefrotoksi~nost
zmanj{amo tudi z infuzijami fiziolo{ke raztopine (pove~anje volemije in vsebnost soli).
V zadnjem ~asu priporo~ajo uporabo amfotericina v fosfolipidnih vezikulah (liposomih). Liposomi se distribuirajo manj v tubulne celice, predvsem pa v retikuloendotelni sistem, kjer amfotericin u~inkuje na »ujete« glive.
Aciklovir, pentamidin foskarnet in cisplatin povzro~ajo obi~ajno neoliguri~no AOL,
ki se popravi po njihovi ukinitvi.
Vankomicin ne povzro~a hude ledvi~ne okvare: le pri 5-15% bolnikov pride do blagega zmanj{anja ledvi~ne funkcije. Lahko pa pove~a nefrotoksi~nost so~asno
uporabljenih aminoglikozidov.
AOL nastane pri pribli`no 30% rabdomioliz, {tevilo AOL zaradi delovanja prostega
hemoglobina pa je manj{e. Oba pigmenta povzro~ita vazokonstrikcijo v ledvicah,
tubulno obstrukcijo in toksi~no tubulno okvaro (stimulirata lokalno produkcijo
kisikovih radikalov).
Osnovni mehanizem nastanka AOL pri multiplem mielomu, hiperurikemiji in hiperoksaluriji (tudi zastrupitev z etilen glikolom) je zama{itev tubulov z lahkimi verigami
imunoglobulinov oz. s kristali se~ne ali oksalne kisline. Razen vzro~nega zdravljenja
osnovne bolezni je pomembna tudi dobra hidriranost in vzdrèvanje normalne diureze.
Fluor vsebujo~i anestetiki lahko pri dolgotrajnej{i anesteziji povzro~ijo neoliguri~no
(nefrotoksi~no) AOL (po{kodba zadebeljenega ascendentnega kraka Henlejeve pentlje
zaradi spro{~anja ve~je koli~ine fluoridov). To velja predvsem za metoksifluran, delno
za efluran, redko za izofluran; za halotan to ne velja. Po uporabi omenjenih anestetikov
pride tudi do pove~ane oksalurije in precipitacije kristalov kalcijevega oksalata kar je
tudi lahko vzrok ledvi~ne okvare.
44
DIAGNOSTIKA
Diagnosti~ni postopek sloni predvsem na laboratorijskih preiskavah (biokemija) in ultrazvo~nem prikazu se~il.
Anamneza nam je v pomo~ pri ugotavljanju preeksistentne kroni~ne ledvi~ne odpovedi pri boleznih (kot so kroni~ni glomerulonefritis, vaskulitis, analgeti~na nefropatija,
diabeti~na nefroskleroza) in trenutnih okoli{~in, ki so pripeljale do AOL kot npr. dehidracija (huj{e krvavitve, driska, hudo znojenje,pretirana uporaba diuretikov, huj{e
opekline, akutni pankreatitis), insuficienca srca kot ~rpalke (akutni miokardni infarkt,
tamponada osr~nika, akutna huda motnja v delovanju zaklopk), pove~anja kapacitete
ìlja (sistemska vazodilatacija pri sepsi ali anafilakti~ni reakciji) in hipertrofija prostate
pri starej{ih mo{kih ter radioterapija malignoma rodil pri ènskah (retroperitonealna
fibroza) s posledi~no porenalno AOL. Pomemben je tudi podatek o jemanju inhibitorjev ACE ali AT II antagonistov ter nesteroidnih antirevmatikov ob znani preeksistentni ledvi~ni insuficienci.
Najpomembnej{i in tudi najbolj prakti~en kazalec je dnevni porast serumskega kreatinina (> 44 µmol/L/dan). Diureza, ki je lahko tudi normalna, je nezanesljiv kazalec
AOL. S t. i. urinskimi indeksi, ki imajo bolj teoreti~ni pomen, ker ne vplivajo bistveno
na zdravljenje, lo~imo prerenalno AOL od parenhimske AOL (Tabela 2).
Ultrazvok se~il je zaradi neinvazivnosti in ne{kodljivosti za parenhim (primerjaje s
kontrastnimi preiskavami kot so I.V. urografija, ledvi~na angiografija), slikovna
preiskava izbire. Zaradi nefrotoksi~nosti kontrastnega sredstva je i. v. urografija
{kodljiva, zaradi slabega izlo~anja kontrasta z zelo okrnjeno GFR pa neuporabna. Z ultrazvokom lahko hitro potrdimo ali izklju~imo obstrukcijo (porenalno AOL), kroni~no
ledvi~no odpoved (majhne ledvice) ali (pri anuri~nem bolniku) trombozo renalnih arterij ali ven. Lep prikaz ledvic omogo~ata tudi kompjuterska tomografija in magnetna
resonanca. Z doplerjem, magnetno resonanco in spiralno kompjutersko tomografijo pa
izklju~ujemo trombozo ledvi~nih arterij in ven. V nejasnih stanjih naredimo ledvi~no
biopsijo, predvsem takrat, ko sumimo na hitro potekajo~o glomerulopatijo, HUS, TTP,
intersticijski nefritis in na zavrnitveno reakcijo transplantata.
Tabela 2. Diferencialno diagnosti~ni urinski indeksi za razlikovanje prerenalne in
parenhimske AOL
Prerenalna AOL
Parenhimska AOL
<1
>1
Na+ v urinu ( mmol/L)
<10
>20
razmerje kreatinina :urin/ plazma
>40
<20
razmerje se~nine: urin/ plazma
>8
<3
>1018
<1012
<1
>1
Frakcionirana ekskrecija Na+:
Na+v urinu X kreatinin v plazmi
Na+ vplazmi X kreatinin v urinu
specifi~na teà urina
indeks ledvi~ne insuficience:
Na+ v urinu X kreatinin v plazmi
kreatinin v urinu
45
PREVENCIJA IN ZDRAVLJENJE
Med najpomembnej{imi ukrepi pri bolnikih z AOL (ATN) je zagotoviti optimalno
funkcijo kardiocirkulatornega sistema in normalen volumen cirkulirajo~e krvi.
Odlo~na in nagla restitucija intravaskularnega volumna (izklju~no do stanja normovolemije) pomembno zmanj{a incidenco AOL po velikih operacijah, po{kodbah, opeklinah in izgubah teko~ine prek prebavil. Dobra hidriranost lahko v dobr{ni meri
prepre~i nastanek AOL zaradi rentgenskih kontrastnih sredstev, aciklovira, aminoglikozidov, amfotericina B, cisplatina, uratne nefropatije, rabdomiolize, hemolize, multiplega mieloma, hiperkalcemije in drugih toksinov. V prospektivni kontrolirani klini~ni raziskavi je bila naju~inkovitej{a prevencija AOL pri bolnikih s kroni~no ledvi~no
insuficienco (s. kreatinin >140 umol/L), ki so jim napravili angiografijo srca, infuzija
0.45% NaCl (primerjaje z 80 mg furozemida oz. 25 g manitola). 0.45 % NaCl so infundirali s hitrostjo 1ml/kg/uro, 12 ur pred in 12 ur po angiografiji. Leta 2002 pa je
primerjava uporabe raztopine 0.9 % NaCl in 0.45 % NaCl pri bolnikih s koronarografijo
pokazala signifikantno bolj{e rezultate (prevencijo AOL) pri uporabi infuzije raztopine
0.9% NaCl. Preliminarno obetavnih rezultatih prevencije AOL pri uporabi antioksidanta, N-acetil cisteina, peroralno v dozi 2x 600 mg (na dan pred angiografijo) , oz. v
infuziji, v dozi 150 mg/kg v 500 ml fiziolo{ke raztopine 30 minut pred kontrastno
preiskavo in 50 mg/kg v 500 ml fiziolo{ke raztopine, ki te~e 4 ure po preiskavi, kasnej{e meta analize niso mogle zanesljivo potrditi
Potrebna je previdna uporaba diuretikov, nesteroidnih antirevmatikov, ACE inhibitorjev in AT II receptorskih antagonistov pri dehidriranih bolnikih, previdnost pri zadnjih
treh skupinah zdravil pa je potrebna tudi pri bolnikih s kroni~no ledvi~no odpovedjo.
Nesteroidnih antirevmatikov, ACE inhibitorjev in AT II receptorskih antagonistov v
~asu zdravljenja AOL ne smemo uporabljati.
Dopamin v “ledvi~ni dozi” (1-3 µg/kg/min.) pove~a pretok krvi skozi ledvice in v
manj{i meri GFR. Prospektivne kontrolirane klini~ne raziskave niso pokazale, da bi
dopamin prepre~il ali spremenil potek ishemi~ne ali nefrotoksi~ne AOL. Pri kriti~no
bolnih bolnikih lahko povzro~i celo tahiaritmije, ishemijo miokarda in ishemijo ~revesja. Pri slednji pride lahko zaradi ishemi~ne po{kodbe ~revesne stene do vdora ~revesnih bakterij v kri. Zaradi pove~ane natriureze se pove~a tudi delo tubulnih celic s
posledi~no ve~jo porabo kisika in medularno ishemijo.Eksperimentalni in klini~ni podatki ne opravi~ujejo rutinske uporabe dopamina pri bolnikih z oliguri~no AOL.
Selektivni agonist ledvi~nih dopaminskih A 1 receptorjev deluje samo na ledvice (in ne
kot dopamin, ki neselektivno deluje na mnoge dopaminergi~ne in adrenergi~ne receptorje), pove~a krvni pretok skozi ledvice in natriurezo, ni pa {e klini~nih podatkov, ki
bi lahko podprli njegovo uporabo pri AOL.
Atrijski natriureti~ni peptid (ANP) pove~a GFR z vazodilatacijo arteriole aferens in
pove~anjem glomerularnega ultrafiltracijskega koeficienta (Kf). Sinteti~ni analog
(anaritide) v veliki multicentri~ni randomizirani s placebom kontrolirani {tudiji ni
pokazal klini~no pomembnega izbolj{anja glede dializne odvisnosti in glede smrtnosti bolnikov z AOL.
Urodilatin je ledvi~ni natriureti~ni peptid, ki se sintetizira v tubulnih celicah in se secernira v distalne tubule: povzro~a vazodilatacijo v ledvicah in natriurezo, enako kot
ANP. Randomizirana s placebom kontrolirana {tudija ni pokazala zmanj{anja potrebe
po hemodializi pri bolnikih z AOL, ki so dobivali urodilatin (ularitide).
Manitol se v glomerulih filtrira in deluje v tubulih kot ozmotski diuretik. Teoreti~no
“izpira” celi~ni drobir v tubulih in prepre~uje njihovo zama{itev. Pove~a tudi pretok
krvi skozi ledvice in deluje kot akceptor za proste kisikove radikale, ki se spro{~ajo po
46
ishemi~ni okvari. V ìvalskih poskusih so uspeli prepre~iti oligurijo in omiliti ledvi~no
okvaro, klini~ne {tudije pa tega niso potrdile. Trenutno ni racionalne osnove za
uporabo manitola za prevencijo ali zdravljenje AOL.
Spodbudni so u~inki nedihidropiridinskih zaviralcev kalcijevih kanalov ( npr.
verapamil, diltiazem), ki se s pridom uporabljajo kot prevencija ishemi~ne okvare pri
ledvi~ni transplantaciji in je njihova uporaba priporo~ljiva. Na Nefrolo{ki kliniki v
Ljubljani uporabljamo infuzijo dilzema, (0.0022mg/kg/min), od vspostavitve pretoka
v implantirani ledvici, do 72 ur po transplantaciji.
Diuretiki Henlejeve pentlje (npr. furozemid), ki zmanj{ajo potrebo tubulnih celic po
kisiku, ki z vazodilatacijo pove~ajo krvni pretok v ledvicah sicer lahko prevesijo oliguri~no v neoliguri~no AOL, kar olaj{a vodenje vodne bilance, ni pa dokazov o
zmanj{anju potrebe po hemodializi oz. o zmanj{anju smrtnosti bolnikov z AOL.
Vsekakor se je intraoperativna uporaba furozemida pokazala kot {kodljiva. Furozemid
je v visokih dozah ototoksi~en in povzro~i ireverzibilno gluhost. Kontinuirna infuzija
je varnej{a od aplikacije v bolusu.
Zdravljenje komplikacij AOL
Najpogostnej{e komplikacije pri AOL so hiperhidracija, hiperkaliemija, hiperfosfatemija, metaboli~na acidoza, pomanjkljiva prehrana in neprilagojene doze zdravil.
@e med rehidracijo dehidriranega bolnika je treba vedeti, da pretirana hidracija diureze
(ledvi~ne funkcije) ne vzpostavi temve~ kasneje naredi bolniku ve~ {kode kot koristi.
Edem tkiv namre~ pove~a transportne poti med kapilarami in celicami in spodbuja sindrom “bolne celice” v sklopu uremi~nega sindroma, ki se pri akutnih bolnikih, kjer ni
adaptacije, razvije prej kot pri kroni~nih. Pomemben vpliv ima edem tudi na steno
~revesja, ki izgubi funkcijo “bariere” za ~revesne bakterije, ki z vdorom v kri pripeljejo do sepse in multiorganske odpovedi.
Hiperkaliemijo zdravimo najprej konservativno: pri K+ <5.5 mmol/L dajemo 15-30 g
natrijevega polistiren sulfonata (Sorbisterit) vsakih 3-4 ure (skupaj z odvajalom), pri
K+>6.5 pa je potrebno aplicirati Ca glukonat (10 ml 10% raztopine i. v. v 5 minutah), 10
E kratko delujo~ega inzulina in 50 ml 50% glukoze i.v. (deluje ve~ ur) in 50–100 mmol
NaHCO3. V kolikor ni ustreznega zniànja je potrebna urgentna hemodializa.
Bolnikom z AOL je potrebno zagotoviti od 25-30 kkal/kg telesne teè (TT), odsvetujejo ve~ kot 35 kkal/kg TT. ê pri~akujemo hitro restitucijo ledvi~ne funkcije lahko z restrikcijo beljakovin v hrani (<0.8g/kgTT/ dan) zaviramo produkcijo se~nine in nastanek uremi~nega sindroma, kadar pa je zdravljenje dolgotrajno morajo bolniki dobivati ve~ kot 1.4 g beljakovin/kgTT/ dan.
Dializno zdravljenje je potrebno tedaj, ko s konzervativnim ni ve~ mogo~e vzdrèvati
ustrezne bilance telesnih teko~in, koncentracije elektrolitov, acido baznega stanja in
du{i~nih retentov. Obravnava ga posebno poglavje.
PROGNOZA
Smrtnost je pri izolirani AOL zanemarljiva in je bolj posledica bolezni drugih organov
in organskih sistemov, kot izpada ledvi~ne funkcije. Bolniki brez funkcije ledvic (kroni~na ledvi~na odpoved) namre~ lahko ìvijo s kroni~no dializo ve~ kot 30 let. Kadar je
AOL del multiple organske odpovedi je smrtnost od 50-90%. Smrtnost se pri slednji tudi po uvedbi nadomestnega zdravljenja z dializo ni bistveno spremenila. Razlog je v
zdravljenju vse bolj bolnih in vse starej{ih bolnikov.
47
TROMBOTI^NA TROMBOCITOPENI^NA PURPURA IN HEMOLITI^NO UREMI^NI
SINDROM
Tromboti~na trombocitopeni~na pupura
Tromboti~na trombocitopeni~na purpura (TTP) in hemoliti~no uremi~ni sindrom
(HUS) sodita v skupino tromboti~nih mikroangiopatij, ki ju karakterizira trombocitopenija, mikroangiopati~na hemoliza z anemijo in prizadetost nekaterih organov. [e
pred nedavnim smo ju obravnavali kot obliki iste bolezni (HUS/TTP). V zadnjih letih
pa so ugotovili razlike v patofiziologiji in patogenezi med HUS in TTP, kar ju je
pokazalo kot razli~ni bolezni in vplivalo na (razli~no) zdravljenje. TTP ozna~uje pet
simptomov in znakov: trombocitopenija,mikroangiopati~na hemoliti~na anemija,
nevrolo{ke motnje, ledvi~na insuficienca in povi{ana telesna temperatura. Pri vsakodnevnem delu pa è trombocitopenija, fragmentirani eritrociti in povi{ana serumska
koncentracija laktat dehidrogenaze (LDH) zadostujejo za sum na bolezen. HUS ozna~ujejo trombocitopenija, mikroangiopati~na hemoliti~na anemija in akutna ledvi~na
odpoved. Pri TTP nastajajo v mikrocirkulaciji mo`ganov in drugih organov (prebavila,
ledvice) agregati trombocitov (brez ali z malo fibrina), ki povzro~ajo ishemijo in posledi~ne okvare. Za HUS pa je zna~ilno, da nastajajo agregati trombocitov skupaj s fibrinom, ki okludirajo predvsem mikrocirkulacijo ledvic.
Osnovna motnja pri TTP je prisotnost “neobi~ajno velikih multimerov von
Willebrandovega faktorja” v cirkulaciji (pritrjenih na endotelne celice), na katere se adherirajo trombociti, ki se aktivirajo in sproàjo nadaljno agregacijo s posledi~nim nastankom trombocitnih trombov v mikrocirkulaciji tkiv oz. organov. Slednje {e dodatno
intenzivno stimulira sekrecijo “neobi~ajno velikih multimerov von Willebrandovega
faktorja”. Multimeri Von Willebrandovega faktorja nastajajo v trombocitih (shranjeni
so v alfa granulih) in endotelnih celicah (shranjeni so v Weibel- Paladijevih telescih) in
normalno v cirkulaciji niso prisotni, ker jih metaloproteaza, ADAMTS 13 (“a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin-1 – like domains”), na povr{ini endotelnih celic cepi v manj{e enote. Pri TTP je aktivnost ADAMTS 13 zelo zmanj{ana
(<5%), bodisi zaradi zelo zniàne koncentracije v serumu, bodisi zaradi motene adhezije encima na endotelne celice, ki je pogoj za delovanje, pri ~emer je serumska koncentracija encima normalna. Aktivnost ADAMTS 13 je zelo zmanj{ana:
- pri familiarni TTP (kroni~na TTP z relapsi), kot posledica mutacije gena, ki kodira
encim (pojavlja se tako v otro{tvu kot kasneje),
- pri (avtoimuni) pridobljeni idiopati~ni TTP, ki je lahko tranzitorna TTP (pojavi se le
enkrat) ali rekurentna (intermitentna) TTP in je posledica nastanka in delovanja IgG
avtoprotiteles, ki blokirajo encim (sem spada tudi s tiklopidinom/ klopidogrelom
povzro~ena TTP),
- pri tranzitorni motnji produkcije in “ìvljenjske dobe” encima (brez dokazljivih protiteles) (pridobljena idiopati~na TTP),
- in pri moteni adherenci encima na endotelno celico (ob normalni koncentraciji v serumu) ( familiarna in pridobljena TTP).
Hemoliti~no uremi~ni sindrom
Hemoliti~no uremi~ni sindrom nastane obi~ajno pri otrocih (v 9-30%), kak{en teden po
krvavi driski, ki jo povzro~i E. coli 0157: H7. HUS pa lahko povzro~ijo tudi drugi
48
serotipi E. coli, Shigella dysenteriae in druge bakterije. Bakterije izlo~ajo eksotoksin,
“shiga toksin”, ki se veè na receptorje na membranah epitelijskih in endotelnih celic
glomerulov, {irokega ~revesa in mo`ganov, ledvi~nih mezangijskih in tubulnih celic in
monocitov ter trombocitov. Enterohemoragi~ne bakterije najprej vdro v epitelne celice
{irokega ~revesa kjer se replicirajo, destruirajo celice in nato vdro v intestinalno cirkulacijo. “Shiga toksin” pride s plazmo in na povr{ini trombocitov in monocitov do ledvic kjer se veè na glomerularne endotelne in epitelne celice, na mezangijske in na
tubulne celice. Shiga toksin po eni strani inducira izdelavo in spro{~anje “neobi~ajno
dolgih multimerov” von Willebrandovega faktorja iz endotelnih celic po drugi strani
pa aktivira trombocite in pospe{uje njihovo adhezijo in agregacijo na multimere von
Willebrandovega faktorja, ki “plapolajo” pritrjene na endotelne celice. Razen tega shiga toksin z blokado sinteze beljakovin povzro~i smrt celic. Po{kodba glomerulov se potencira tudi z delovanjem nevtrofilcev in monocitov, ki se aktivirajo pod vplivom
citokinov. HUS obi~ajno ne poteka z odsotnostjo ali hudo zmanj{ano aktivnostjo encima ADAMTS 13. ê pa “shiga toksin” okvari aktivnost ADAMTS 13 je cepitev (proteoliza) “neobi~ajno dolgih polimerov von Willebrandovega faktorja” na povr{ini endotelnih celic toliko podalj{ana, da pride do adhezije aktiviranih trombocitov nanje.
Familiarni HUS se pojavlja v 5-10%. Smrtnost (ki je pri tipi~nem HUS-u otrok 3-5%) je
okrog 54%. Pri polovici the bolnikov pride do relapsov, pri tretjini je potrebna kroni~na
hemodializa. Pri bolnikih, ki so transplantirani pride v 16% do izgube funkcije grafta v
1 mesecu. Ve~ina the bolnikov ima pomanjkanje plazemskega faktorja H (plazemska
beljakovina, 150 kD), ki sicer {~iti celice pred akcidentalno po{kodbo po aktivaciji komplementa (C3) po alternativni poti: poja~a se okvara glomerulov zaradi delovanja protiteles ali imunskih kompleksov.
Tromboti~na mikroangiopatja se pojavlja tudi po zdravljenju z mitomicinom, ciklosporinom, tacrolimusom in po kombinaciji kemoterapije in radiaciji vsega telesa.
Mehanizmi omenjenih mikroangiopatij niso znani.
Zdravljenje TTP in HUS
Zdravljenje familiarne TTP pri dojen~kih in majhnih otrocih, ki imajo funkcijsko okvarjen ADAMTS 13 vklju~uje infuzijo sveè zmrznjene plazme (brez trombocitov),
plazme z odstranjenim krioprecipitatom (“cryosupernatant”) ali plazme obdelane z organskimi topili in detergenti. Plazmafereza ni potrebna ker vsebujejo omenjene infuzijske teko~ine aktivno metaloproteazo. êprav je razpolovni ~as infundiranega encima
2 dni, zado{~a infuzija metaloproteaze na 3 tedne. V bodo~e bo najverjetneje na voljo
rekombinantna metaloproteaza, u~inkovita pa je tudi genska terapija.
Pri pridobljeni akutni idiopati~ni TTP (starej{i otroci in odrasli) so potrebne dnevne
plazmafereze: odstranjujejo se “neobi~ajno dolgi multimeri” von Willebrandovega faktorja in protitelesa proti ADAMTS 13 na eni strani, na drugi pa se nadome{~a metaloproteaza s plazmo, kot nadomestno teko~ino. Pri nekaterih bolnikih z visokim titrom
protiteles proti ADAMTS 13 je zaradi neu~inkovitosti plazmafereze potrebno dodati {e
glukokortikoide ali napraviti splenektomijo. V redkih poro~ilih priporo~ajo kombinacijo imunske adsorpcije in membranske plazmafereze s sveò zmrznjeno plazmo.
Plazmafereza s sveò zmrznjeno plazmo pri zdravljenju HUS-a nima zanesljivega
u~inka. Potrebno je skrbno simptomatsko zdravljenje in ~e je potrebno {e dializa.
Zdravila, ki zmanj{ujejo peristaltiko ~revesja pove~ujejo nevarnost za HUS pri infekciji z E. coli O157:H7, prav tako antibiotiki, ki z destrukcijo bakterij povzro~ijo sprostitev
“shiga” toksina v kri.
49
Potrebno je povdariti, da se na za~etku bolezni, ko {e ni jasno ali gre za TTP ali HUS,
vedno odlo~imo za takoj{nje zdravljenje z vsakodnevno plazmaferezo in sveò zmrznjeno plazmo kot nadomestno teko~ino.
AKUTNI INTERSTICIJSKI NEFRITIS
Nenadno zmanj{anje ledvi~ne funkcije pri (obi~ajno) asimptomatskih bolnikih, ki so
predhodno preboleli akutno bolezen ali pri~eli zdravljenje z novimi zdravili je sumljivo za akutni intersticijski nefritis. Infekcije obi~ajno karakterizirajo povi{ana telesna
temperatura in lokalni znaki, medikamentozni intersticijski nefritis pa znaki za alergijo (povi{ana temperatura, makulopapulozni eksantem in eozinofilija). Med infekcijami
povzro~ajo intersticijski nefritis najve~krat legionela, leptospira, streptokoki in virusi
(npr. hanta virus). Med zdravili so najve~krat udeleèni nesteroidni antirevmatiki (ne
pa NSA, ki selektivno inhibirajo COX-2), penicilini in cefalosporini, rifampicin, sulfonamidi, furozemid, bumetanid, tiazidni diuretiki, trimetoprim sulfametoksazol, cimetidin, alopurinol, ciprofloksacin (in verjetno ostali kinoloni) in 5-aminosalicilati (npr.
mesalamin pri zdravljenju ulceroznega kolitisa).
Z zdravili povzro~eni intersticijski nefritis se pojavi nekaj tednov po prvem zdravljenju
z inkriminiranimi zdravili, vendar è po 3-5 dneh pri ponovni uporabi istega zdravila.
Diagnozo postavimo na osnovi anamneze (~asovna povezava med infektivno boleznijo ali uporabo zdravil), klini~ne slike in laboratorijskih ugotovitev (povi{ana koncentracija serumskega kreatinina, eozinofilija, v urinskem sedimentu pa levkociturija, eritrociturija, levkocitni cilindri in mnogokrat eozinofilurija). Eozinofilurija je prisotna
tedaj, ko odstotek eozinofilcev preseè 1% od levkocitov v urinskem sedimentu (priporo~ajo barvanje po Hansel-u). Scintigrafija z galijem pokaè intenzivno difuzno
kopi~enje radioindikatorja in je odli~en razlikovalni test med intersticijskim nefritisom
in akutno tubulno nekrozo, kjer kopi~enja galija ni. Diagnozo lahko (ne glede na
prepri~ljivo klini~no sliko) potrdimo le z ledvi~no biopsijo. Histolo{ke spremembe so
intersticijski edem in zelo o~itna celi~na infiltracija (predvsem limfociti T in monociti
pa tudi eozinofilci in nevtrofilci).
Zdravljenje intersticijskega nefritisa, ki ga povzro~ajo mikroorganizmi je uperjeno proti povzro~itelju, pomembno pa je tudi skrbno simptomatsko zdravljenje.
Kadar povzro~ijo intersticijski nefritis zdravila, jih je potrebno takoj ukiniti. V primerih blagega porasta serumskega kreatinina in ko se ledvi~na funkcija pri~ne izbolj{evati
v 3-5 dneh po ukinitvi zdravila, dodatno zdravljenje ni potrebno. Pri bolnikih s hudo
ali dlje ~asa trajajo~o ledvi~no insuficienco (obi~ajno je potrebno narediti ledvi~no biopsijo) pri~nemo zdravljenje s steroidi: obi~ajno pri~nemo z metilprednizolonom 1mg/kg
telesne teè dnevno ali s pulzom 1gram metilprednizolona 3 dni in nato nadaljujemo z
dozo 1mg/kg TT dnevno. Zdravljenje z glukokortikoidi (v kolikor je uspe{no) traja 23 mesece. ê pa po 2-3 tednih ni u~inka se lahko doda {e ciklofosfamid (2mg/kg/dan)
ali mikofenolat mofetil za kar pa trenutno {e ni zadosti dokazov za brezrezervno priporo~ilo za njuno uvedbo v zdravljenje.
Pri ve~ini bolnikov se stanje izbolj{a po 6-8 tednih, najve~krat z ukinitvijo zdravila.
Obi~ajno ostane blaga okvara ledvi~ne funkcije, ki pa je tem huj{a ~im dlje je trajala
ledvi~na odpoved.
50
HEPATORENALNI SINDROM
Hepatorenalni sindrom (HRS) je (obi~ajno) ireverzibilna AOL, kot komplikacija
napredovale bolezni jeter, akutne jetrne odpovedi ali portalne hipertenzije.
Hemodinamsko ga karakterizira intenzivna intrarenalna vazokonstrikcija na eni strani
in sistemska vazodilatacija na drugi strani: posledica slednje je zmanj{anje efektivnega
cirkulirajo~ega volumna krvi pri ~emer pa je koli~ina ekstracelularne teko~ine
pove~ana. êprav ima ve~ina bolnikov s HRS jeterno cirozo, pa ga lahko sre~amo tudi
pri fulminantnem virusnem ali alkoholnem hepatitisu. HRS je terminalno stanje
ledvi~ne hipoperfuzije, ki pri~ne relativno zgodaj v poteku kroni~ne jeterne bolezni.
Sprva se zmanj{ana perfuzija ledvic kompenzira z aktivacijo renin-angiotenzinskega in
simpati~nega ìv~nega sistema, vendar se perfuzija ledvic kasneje poslab{a v korist
ohranjanja prekrvljenosti splanhni~ne cirkulacije, kjer delujejo vazodilatatorji kot npr
NO, prostaglandini in vazoaktivni peptidi.
Razlikujejo HRS Tip I in Tip II.
HRS Tip I ozna~uje hiter nastanek AOL: v dveh tednih se serumski kreatinin podvoji
oz. se klirens kreatinina zmanj{a za ve~ kot 50% (obi~ajno pod 20 ml/min). Potek je fulminanten, z oligurijo, encefalopatijo, hudo hiperbilirubinemijo in smrtjo najkasneje v
enem mesecu.
HRS Tip II poteka po~asneje: slab{anje ledvi~ne funkcije je stabilno, v urinu je nizka
koncentracija natrija, kot pri prerenalni AOL (kar HRS Tip II tudi je). Najve~krat je
sproìlni dejavnik spontani bakterijski peritonitis, drugi vzroki pa so {e intenzivna diureti~na terapija, paracenteza, krvavitve iz prebavil (kar vse zmanj{uje volumen
cirkulirajo~e krvi), druge infekcije, operativni posegi in uporaba nesteroidnih antirevmatikov ali drugih zdravil. Smrt je skoraj neizbe`na in je posledica jeterne insuficience, infekcij, krvavitev ali cirkulatorne odpovedi. Potrebno pa je biti zelo skrben pri
diferencialni diagnostiki, da ne pride do zamenjave HRS z reverzibilno AOL. V Centru
za dializo Nefrolo{ke klinike bolnike z domnevnim HRS hemodializiramo kot AOL in
tako testiramo eventualno reverzibilnost ledvi~ne odpovedi.
AKUTNA ODPOVED LEDVIC V NOSE^NOSTI
V razvitem svetu je AOL v zvezi z nose~nostjo redka: 1 AOL, ki potrebuje hemodializo/20.000 porodov. Nestrokovno opravljeni abortusi, ki se zapletejo s sepso in AOL so
zna~ilnost nerazvitih deèl. Najpogosteje je ATN posledica hude nose~nostne toksemije, poporodnega HUS-a ali TTP in ishemi~ne AOL kot posledice poporodne krvavitve
ali abrupcije placente, manj pa embolije z amnijsko teko~ino ali sepse. Pri blagi do
zmerni preeklampsiji je ledvi~na funkcija normalna, pri hudi obliki pa se pojavi AOL
(kot posledica intrarenalne vazokonstrikcije), spremlja pa jo {e huda hipertenzija,
nevrolo{ke motnje (kr~i), laboratorijski znaki motenj v delovanju jeter, trombocitopenija in motnje v koagulaciji.
Varianta preeklampsije je HELLP sindrom (hemolysis, elevated liver enzymes, low
platelets), ki lahko iz benignega poteka preide v hude motnje koagulacije in in v jeterno in ledvi~no insuficienco. Pri zdravljenju je prvi ukrep takoj{nji porod oz. prekinitev
nose~nosti. Akutna ma{~obna degeneracija jeter v nose~nosti (acute fatty liver of pregnancy-AFLP) se pojavlja pri 1/7000 nose~nosti, in povzro~i tudi ATN (huda intrarenalna vazokonstrikcija). Natan~nega vzroka bolezni {e ne poznamo, je pa
pogostej{a pri bolnicah, ki nosijo otroka z genetsko mutacijo, ki moti oksidacijo
ma{~obnih kislin v mitohondrijih ali pa so same nosilke omenjene genske napake. AOL
lahko povzro~i tudi obojestranski akutni pielonefritis kjer je prvi ukrep antibioti~no
zdravljenje in dobra hidriranost.
51
Ponikvar R. Akutna odpoved ledvic. In: Kocijan~i~ A, Mrevlje F, eds. Interna medicina.
Ljubljana: EWO: DZS, 1998: 859-871.
Brady HR, Clarkson MR, Lieberthal W. Acute renal failure. In: Brenner BM, ed. The Kidney.
Philadelphia: WB Saunders, 2004: 1215-1292.
Rudnick MR, Rose BD. Radiocontrast media-induced acute renal failure. In: UpToDate, Rose BD
(Ed), UpToDate, Wellesley, MA, 2003.
Rose BD, Zaleznik DF. Pathogenesis and prevention of aminoglycoside nephrotoxicity ond
ototoxicity. In: UpToDate, Rose BD (Ed), UpToDate, Wellesley, MA, 2003.
Rose BD. Amphotericin B nephrotoxicity. In: UpToDate, Rose BD (Ed), UpToDate, Wellesley,
MA, 2003.
Rose BD. Vancomycin nephrotoxicity. In: UpToDate, Rose BD, (Ed), UpToDate, Wellesley, MA,
2001.
Solomon R, Werner C, Mann D, D”Elia J,Silva P. Effects of saline, mannitol, and furosemide on
acute decrease in renal function induced by radiocontrast agents. N Engl J Med 1994; 331:14161420.
Mueller C, Burkle G, Buettner HJ, Petersen J, Perruchoud AP, Eriksson U, Marsch S, Rosskam H.
Prevention of contrast media- associated nephropathy. Arch Intern Med 2002; 162:329-336.
Kay J, Chow WH, Chan TM et al. Acetylcystein for prevention of acute deterioration of renal
function following elective angiography and intervention: a randomised controlled trial. JAMA,
2003. (5): 553-558.
Baker CS, Wragg A, Kumar S, De Palma R, Baker LR, Knight CJ. A rapid protocol for the
prevention of contrast- induced renal dysfunction: the RAPPID study. J Am Coll Cardiol, 2003.
(12): 2114-2118
Rose BD. Renal actions of dopamine. In: UpTo, Rose BD, (Ed), UpToDate,Wellesley, MA, 2003.
Venkataram R, Kellum JA. The role of diuretic agents in the management of acute renal failure.
In:
Ronco C, Bellomo R, La Greca G eds. Blood purification in intensive care unit. Basel: Karger,
2001; 132:158-170.
Rose BD. Pathogenesis and prevention of postischemic acute tubular necrosis. In: UpTo, Rose
BD, (Ed), UpToDate, Wellesley, MA, 2003.
Rose BD. Prognosis of acute tubular necrosis. In: UpToDate, Rose BD, (Ed), UpToDate,
Wellesley, MA, 2003.
Moake JL. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med, 2002.(347): 589-600.
Kelly CJ and Neilson EG. Tubulointerstitial diseases. In: Brenner BM, ed. The kidney.
Philadelphia: WB Saunders, 2004: 1483-1511.
52
5. NAPOVEDNI KAZALCI
PRI AKUTNI LEDVI^NI ODPOVEDI
V INTENZIVNI ENOTI
Jakob Guben{ek, Rafael Ponikvar
UVOD
Akutna ledvi~na odpoved je pri bolnikih v intenzivni enoti pogostnej{a kot pri ostalih
hospitaliziranih bolnikih in se pojavlja v do 30 % primerovh. Najpogosteje gre za akutno tubulno nekrozo in ve~inoma je potrebno dializno zdravljenje. Akutna ledvi~na
odpoved v intenzivni enoti se praviloma (60-70%) pojavlja v sklopu prizadetosti ve~
organov (“MOF - multiple organ failure”). Smrtnost bolnikov z akutno ledvi~no
odpovedjo v intenzivni enoti, ki potrebujejo dializno zdravljenje, je visoka in se giblje
med 50 in 80%.
Smrtnost se v zadnjih desetletjih kljub razvoju medicine ni bistveno zmanj{ala. Velja
prepri~anje, da bolniki ne umrejo zaradi ledvi~ne odpovedi, ampak zaradi osnovnega
bolezenskega procesa (npr.: sepsa, {ok), ki je sproìl zaporedno odpovedovanje
organov (odpoved ve~ organov), med katerimi so slej ko prej prizadete tudi ledvice. V
tej lu~i je ledvi~na odpoved le pokazatelj za resnost in kriti~nost bolnikovega stanja.
Vendar pa se moramo zavedati, da tudi sama ledvi~na odpoved pomembno pove~a
smrtnost bolnikov.
NAPOVEDNI DEJAVNIKI
Zaradi visoke smrtnosti teh bolnikov so bile narejene {tevilne raziskave, ki so iskale dejavnike, ki napovedujejo slabo oz. dobro prognozo izzida zdravljenja. Nekateri izmed
negativnih dejavnikov so navedeni v tabeli 1, glavni pozitivni dejavnik, povezan z
ni`jo smrtnostjo, pa je nefrotoksi~ni vzrok ledvi~ne odpovedi. Ne presene~a, da je le
majhen dele` dejavnikov neposredno povezan z ledvi~no odpovedjo (oligurija, nefrotoksi~en vzrok, potreba po dializi). Drugi dejavniki opisujejo prizadetost drugih organskih sistemov (dihala, cirkulacija, osrednje ìv~evje, jetra); pomembni pa so tudi
bolnikova starost in predhodne kroni~ne bolezni.
53
Tabela 1. Nekateri dejavniki povezani z vi{jo smrtnostjo pri bolnikih z akutno
ledvi~no odpovedjo v intenzivni enoti.
oligurija
koma oz. motena zavest
hipotenzija oz. vazoaktivna zdravila
mehani~na ventilacija
zlatenica
sepsa
{tevilo prizadetih organov
operacija
starost
potreba po dializi
TO^KOVALNI SISTEMI
Za napoved prognoze izida bolezni bolnikov v intenzivnih enotah je bilo razvitih ve~
to~kovalnih sistemov, ki posku{ajo resnost bolnikovega stanja pretvoriti v {tevilke oz.
v konkretno verjetnost smrti. Naj{ir{e uporabljani je gotovo APACHE (Acute
Physiology And Chronic Health Evaluation score), ki obstaja v treh razvojnih stopnjah,
od katerih zadnja, III, daje najbolj natan~no prognozo, vendar je APACHE II (Knaus,
1985) la`ji za uporabo in zato bolj raz{irjen. APACHE II vrednost (0-71 to~k) predstavlja
se{tevek to~k iz treh podro~ij:
l to~ke za 12 fiziolo{kih parametrov,
l to~ke za starost bolnika in
l to~ke za hude kroni~ne bolezni.
Avtorji so si APACHE II zamislili kot oceno stanja bolnika ob sprejemu v intenzivno
enoto, zato je v originalnem ~lanku predpisana uporaba najslab{e vrednosti (tiste, ki
prinese najve~ to~k glede na pravila ocenjevanja, glej sliko 1) v 24 urah po sprejemu.
Apache II je narejen na podlagi analize ve~ kot 5000 bolnikov iz ve~ intenzivnih enot v
ZDA. Ob upo{tevanju diagnosti~ne kategorije bolnika (t.j. razloga za sprejem v intenzivno enoto) omogo~a oceno smrtnosti oz. prognoze izida bolezni. Nara{~anje smrtnosti z vrednostjo APACHE II prikazuje slika 2.
54
Slika 1: Pravila to~kovanja pri to~kovalnem sistemu APACHE II.
55
Slika 2: Povezava vrednosti APACHE II ob sprejemu bolnikov v intenzivno enoto
(EIT) in smrtnosti pri operiranih (OP) in neoperiranih (neOP) bolnikih.
V {tevilnih raziskavah pri bolnikih z akutno ledvi~no odpovedjo v intenzivni enoti so
izra~unavali APACHE II tudi ob drugih ~asovnih to~kah, kot so na primer prvi posvet
z nefrologom ali za~etek zdravljenja z dializo. Ker gre za nov na~in uporabe APACHE,
je treba njegovo uporabnost v teh okoli{~inah {ele dokazati. Rezultati raziskav so si
nasprotujo~i, nekatere raziskave so pokazale, da je APACHE II tudi v tej situaciji
zanesljiv kazalec za resnost bolezni in smrtnost, druge raziskave pa niso pokazale njegove uporabnosti (glej tabelo 2).
Tabela 2: Pregled nekaterih raziskav o pomenu APACHE II (AP II) pri bolnikih z
akutno ledvi~no odpovedjo v intenzivni enoti (EIT), ki potrebujejo dializo.
56
Zaradi omejene uporabnosti to~kovalnih sistemov, namenjenih za splo{no uporabo v
intenzivnih enotah, so poskusili razviti to~kovalne sisteme in napovedne modele posebej za bolnike z akutno ledvi~no odpovedjo. Enega teh modelov je na populaciji 353
bolnikov z akutno tubulno nekrozo razvil Liano (Liano, 1993), ki je v model multiple
linearne regresije vklju~il devet parametrov, ki jih je ocenil ob prvem posvetu z nefrologom. Ena~ba za napovedano smrtnost (NS) je:
NS = 0,032 x (starost v desetletjih) - 0,086 x (mo{ki spol) - 0,109 x (nefrotoksi~ni vzrok
ALO) + 0,109 x (oligurija) + 0,116 x (hipotenzija) + 0,122 x (zlatenica) + 0,150 x (koma)
- 0,154 x (pri zavesti) + 0,182 x (umetna ventilacija) + 0,210
Hipotenzija je definirana kot sistolni tlak <100 mmHg vsaj 8 ur, ne glede na uprabo inotropov. Zlatenica je definirana kot vrednost bilirubina >34 mmol / l. Koma je definirana kot globoka nevrolo{ka koma po Glasgovski lestvici. Model omogo~a zgodnje
iskanje bolnikov, ki nimajo mo`nosti za preìvetje.
Drugi primer je Cleveland clinic foundation (CCF) to~kovalni sistem (Paganini, 1996).
Razvili so ga na 512 bolnikih, vklju~uje osem parametrov, ki se ocenjujejo ob prvi dializi, skupni se{tevek to~k pa je od 0 do 20 (glej tabelo 3). Eden od parametrov je {tevilo
organskih sistemov, ki so odpovedali (1-7), ki so: 1. akutna ledvi~na odpoved, 2. hematolo{ka odpoved (trombociti <50, levkociti <2,5 ali hemoragi~na diateza), 3. sr~na
odpoved (sistolni tlak <100 mmHg, ~e je potrebno nadome{~anje volumna ali zdravljenje z vazopresorji), 4. dihalna odpoved (intubacija, mehani~na ventilacija), 5. gastrointestinalna odpoved (holecistitis s perforacijo, krvavitev z nadome{~anjem >2 enoti
krvi v 24 urah), 6. nevrolo{ka odpoved (mo~no motena zavest, ki ni posledica sedacije), 7. jetrna odpoved (bilirubin > 34 mmol / l in AST > 0,42 mkat / l). Tudi pri tem
modelu je smrtnost dobro korelirala s se{tevkom to~k.
Tabela 3: Pravila to~kovanja pri Cleveland clinic foundation to~kovalnem sistemu.
Tretji primer je Mehtov model (Mehta, 2002), razvili so ga na 605 bolnikih, od katerih
je le polovica potrebovala dializo. V model multiple logisti~ne regresije je vklju~enih
devet parametrov, zbranih na dan prvega posveta z nefrologom, ena~ba se glasi:
57
ln (obeti smrti) = 0,0170 x starost + 0,8605 x mo{ki spol + 0,0144 x se~nina [mg / dl] 0,3398 x kreatinin [mg / dl] + 1,2242 x hematolo{ka odpoved + 1,1183 x jetrna odpoved
+ 0,9637 x dihalna odpoved + 0,0119 x frekvenca srca - 0,4432 x log(diureza [ml / dan])
- 0,7207.
Hematolo{ko odpoved so definirali kot {tevilo levkocitov < 1, trombocitov < 20 ali
potrebo po transfuziji trombocitov, da so ti nad 20, ali hematokrit < 0,20. Jetrno
odpoved so definirali kot akutno jetrno odpoved s porastom bilirubina in encimov
(AST, ALT, AF) za dvakrat, porast INR > 1,5, pri bolnikih s predhodno kroni~no jetrno
boleznijo pa kot dokumentirano slab{anje jetrne funcije in prisotnost encefalopatije.
Dihalno odpoved so definirali kot frekvenco dihanja < 5 /min ali > 49 /min, PaCO2 >
6,7 kPa, AaDO2 > 46,7 kPa, odvisnost od venilatorja ve~ kot 24 ur.
Od omenjenih napovednih modelov je naj{ir{e uveljavljen APACHE, predvsem razli~ica II, od modelov za bolnike z akutno ledvi~no odpovedjo pa se ({e) noben model
ni {ir{e uveljavil ali postal splo{no sprejet. V nekaterih {tudijah, kjer so v literaturi
opisane modele uporabili v drugih centrih, se je tudi izkazalo, da se model na drugi
populaciji bolnikov ni obnesel, zato je pred uporabo posameznega napovednega kazalca v neki ustanovi treba z njim pridobiti lastne izku{nje. Ker gre za statisti~ne modele,
je posamezni bolnik vedno lahko izjema od pravila. Zato so napovedni kazalci lahko
le v pomo~ pri odlo~itvah o posameznem bolniku, odlo~itve morajo biti vedno
celostne, upo{tevati morajo klini~ne izku{nje in posebne okoli{~ine. Drugo podro~je
njihove uporabe pa je raziskovalno delo, kjer uporaba napovednik kazalcev omogo~a
primerjavo razli~nih skupin bolnikov. Tako lahko pri primerjavi izlo~imo vpliv razli~ne prizadetosti (in posledi~no è izhodi{~no razli~ne smrtnosti) in ugotovimo vpliv
opazovanega posega (razli~na terapija).
ZAKLJUÊK
Trenutno nimamo splo{no uveljavljenega napovednega kazalca pri bolnikih z akutno
ledvi~no odpovedjo, ki so v intenzivni enoti. Ve~ina v literaturi opisanih kazalcev je
uporabna za primerjavo skupin bolnikov glede na prognozo izida zdravljenja in za
razslojevanje na tiste z vi{jo in ni`jo smrtnostjo. Pri napovedovanju prognoze
posameznega bolnika pa napovedni kazalci predstavljajo poskus objektivizacije,
vendar pa so lahko le v pomo~ pri klini~ni oceni.
Thadhani R, Pascual M, Bonventre JV. Acute renal failure. NEJM 1996 May 30; 334(22): 14481460.
Liano F, Junco E, Pascual J et al. The spectrum of acute renal failure in the intensive care unit
compared with that seen in other settings. The Madrid acute renal failure study group. Kidney
Int Suppl 1998; 66: S16-24.
Liano F. Severity of acute renal failure: the need of maesurement. Nephrol Dial Transplant 1994;
Supl 4 (9): 229-238.
Knaus WA, Draper EA, Wagner DP et al. APACHE II: a severity of disease classification system.
Crit Care Med 1985 Oct; 13(10): 818-829.
Parker RA, Himmelfarb J, Tolkoff-Rubin N et al. Prognosis of patients with acute renal failure
requiring dialysis: results of a multicenter study. Am J Kidney Dis 1998 Sep; 32(3): 432-443.
58
van Bommel EF, Bouvy ND, Hop WC et al. Use of APACHE II classification to evaluate outcome
and response to therapy in acute renal failure patients in a surgical intensive care unit. Ren Fail
1995; 17(6): 731-742.
Chen YC, Hsu HH, Kao KC et al. Outcomes and APACHE II predictions for critically ill patients
with acute renal failure requiring dialysis. Ren Fail 2001; 23(1): 61-70.
Halstenberg WK, Goormastic M, Paganini EP. Validity of four models for predicting outcome in
critically ill acute renal failure patients. Clin Nephrol 1997; 47(2): 81-86.
Schaefer JH, Jochimsen F, Keller F et al. Outcome prediction of acute renal failure in medical
intensive care. Intensive Care Med 1991; 17(1): 19-24.
Morgera S, Kraft AK, Seibert G et al. Long-term outcomes in acute renal failure patients treated
with continuous renal replacement therapies. Am J Kidney Dis 2002; 40(2): 275-279.
Liano F, Gallego A, Pascual J et al. Prognosis of acute tubular necrosis: an extended
prospectively contrasted study. Nephron 1993; 63(1): 21-31.
Paganini EP, Halstenberg WK, Goormastic M. Risk modeling in acute renal failure requiring
dialysis: the introduction of a new model. Clin Nephrol 1996 Sep; 46(3): 206-211.
Mehta RL, Pascual MT, Gruta CG er al. Refining predictive models in critically ill patients with
acute renal failure. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1350-1357.
Halstenberg WK, Goormastic M, Paganini EP. Validity of four models for predicting outcome in
critically ill acute renal failure patients. Clin Nephrol 1997; 47(2): 81-86.
59
60
6. NADOMESTNO ZDRAVLJENJE LEDVI^NE ODPOVEDI
V SLOVENIJI
– LETNO POROÎLO 2002 –
Jadranka Buturovi} - Ponikvar
Podatke so prispevali: Tone Adamlje, Trbovlje;Dragica Blanu{a, Ptuj; Sonja Cimerman Steklasa, Novo Mesto;
Senka âtak, Naklo; Andrej Gu~ek, Ljubljana; Aljo{a Kandus, Ljubljana; Sonja Kapun, Kr{ko; Marjeta Le{nik,
Celje; Marko Malovrh, Ljubljana; Marjan Mo~ivnik, Zre~e; Gregor Novljan, Ljubljana; Karel Pe~ovnik, Maribor;
Rafael Ponikvar, Ljubljana; Nikola Rukavina, Ljubljana; Igor Rus, Jesenice; Martin [inigoj, Nova Gorica;
Franc [tivan, Murska Sobota; Bojan Vujkovac, Slovenj Gradec; Sa{a @uèk Re{ek, Izola
POVZETEK
l
Leta 2002 se je celokupno {tevilo bolnikov v programu nadomestnega zdravljenja v
Sloveniji (hemodializa, peritonealna dializa, presaditev ledvice) pove~alo za 42 bolnikov, iz 1542 v letu 2001 na 1584 v letu 2002 (2.7 %). Rast je manj{a kot prej{nja leta
(5,6-7,5 %).
l
Prevalenca bolnikov v programu nadomestnega zdravljenja je 807 na milijon prebivalcev, incidenca pa 115 na milijon prebivalcev.
l S hemodializo smo zdravili 1131 bolnikov, kar je 6 bolnikov (+0.5 %) ve~, kot leta
2001. [tevilo bolnikov na peritonealni dializi se je s 113 bolnikov leta 2001 zmanj{alo
na 110, kar so 3 bolniki (-2.7 %) manj. Pove~alo se je {tevilo bolnikov z delujo~o presajeno ledvico, s 304 v letu 2001 na 343 v letu 2002, kar je 39 bolnikov ve~ (+12.8 %).
l Smrtnost bolnikov na dializi je vi{ja kot prej{nje leto (10.4 %) in je bila v letu 2002
12.9 %.
l
Pove~uje se dele` dializnih bolnikov starej{ih od 65 let (41 %) in diabetikov (18,5 %).
l
Med novimi dializnimi bolniki je starej{ih od 65 let 51,6 %, diabetikov pa 29,8 %.
l
Dele` hemodializnih bolnikov, ki se dializirajo v zasebnih dializnih centrih se je
pove~al s 15,7 % na 19,7 %.
l
[tevilo dializnih bolnikov s pozitivnimi virusnimi markerji (hepatitisa B in C) je {e
naprej nizko (3,4%), v dializnih centrih pa je v blagem porastu {tevilo MRSA pozitivnih
bolnikov (3,2 %).
l
Eritropoetin dobiva 86,3 % dializnih bolnikov, 87,1 % hemodializnih in 77,3 % bolnikov na peritonealni dializi.
l V celoti je stanje dialize v Sloveniji glede na kakovost, na {tevilo in strukturo bolnikov primerljivo z najrazvitej{imi dràvami EU (najbolj je podobno Italiji in Nem~iji).
61
UVOD
Podatke, ki jih predstavljamo, smo pridobili iz vpra{alnikov, ki smo jih bili poslali
vsem dializnim centrom v R Sloveniji. Vpra{alnik smo pripravili v okviru Stalne
strokovne skupine za dializo pri Raz{irjenem strokovnem kolegiju internisti~nih strok
pri Ministrstvu za zdravje R Slovenije. Odgovor dializnih centrov v Sloveniji je bil na
vsa vpra{anja iz vpra{alnika 100%. Zaradi analize trendov smo v poro~ilo vnesli tudi
podatke iz poro~il prej{njih let (1999-2001, drobni tisk).
[TEVILO BOLNIKOV V PROGRAMU NADOMESTNEGA ZDRAVLJENJA
Dne 31. decembra 2002 se je v Sloveniji s kroni~no dializo zdravilo 1241 bolnikov (1131
oz. 91,1 % s hemodializo in 110 oz. 8,9 % s peritonealno dializo). V primerjavi s stanjem 31. decembra 2001 je opaziti minimalen porast {tevila hemodializnih bolnikov (s
1126 na 1131, za 6 bolnikov, 0,5 %) ter nadaljnje zmanj{evanje {tevila bolnikov na peritonealni dializi (s 113 na 110, trije bolniki oz. 2.7 % manj). [tevilo bolnikov z delujo~o
transplantirano ledvico se je v letu 2002 pove~alo za 12.8 % (s 304 na 343). [tevilo vseh
bolnikov v programu nadomestnega zdravljenja (s 1542 na 1584, kar je + 2,7 %) je
nara{~alo manj kot prej{nja leta.
Dne 31. decembra 2001 se je v Sloveniji s kroni~no dializo zdravilo 1238 bolnikov (1125 oz. 90.9
% s hemodializo in 114 oz. 9.1 % s peritonealno dializo). V primerjavi s stanjem dne 31. decembra 2000 je opaziti 6 % porast {tevila dializnih bolnikov (70 novih bolnikov, 74 na HD
in 4 manj na PD, 31. decembra 2000 je bilo 1168 dializnih bolnikov, od tega 1051 na hemodializi in 117 na peritonealni dializi). Na hemodializi se je {tevilo bolnikov v letu 2001 zve~alo
za 7.04 %, na peritonealni dializi pa zmanj{alo za 3.4 %. [tevilo bolnikov z delujo~o presajeno
ledvico se je v letu 2001 povi{alo za 13.9 % (s 267 na koncu leta 2000 na 304 na koncu leta
2001). [tevilo vseh bolnikov v programu nadomestnega zdravljenja kon~ne ledvi~ne odpovedi je
v letu 2001zvi{alo za 7.5 %, ve~ kot v letih 1999 (6.3 %) in 2000 (5.6 %)
Tabela 1. [tevilo bolnikov z razli~nimi oblikami nadomestnega zdravljenja
31.12. 2002, 31. 12. 2001, 2000, 1999 in 1998
Hemodializa
Peritonealna dializa
Delujo~a TX ledvica
Vsi
31. dec.1998
957
121
201
1279
31. dec. 1999
1000
129
230
1359
31. dec. 2000
1051
117
267
1435
31. dec. 2001
1125
113
304
1542
31. dec. 2002
1131
110
343
1584
Porast 1999 (No/%)
43 / 4,5 %
8 / 6,6 %
29 / 14,4 %
80 / 6,3 %
Porast 2000 (No/%)
51 / 5,1 %
- 12 / - 9,3 %
37 / 16,1 %
76 / 5,6 %
Porast 2001 (No/%)
74 / 7,04 %
- 4 / - 3,4 %
37 / 13,9 %
107 / 7,5 %
Porast 2002 (No/%)
6 / 0,5 %
- 3 / - 2,7 %
39 / 12,8 %
42 / 2,7 %
V programu nadomestnega zdravljenja kon~ne odpovedi ledvic je bilo 31. decembra
2002 1584 bolnikov (HD:1131, Tx: 341, CAPD:110), kar je 807 bolnikov na milijon prebivalcev Slovenije.
62
(Po rezultatih popisa prebivalcev iz leta 2002, objavljenih v Delu 2003, je bilo v Sloveniji
1,964.036 prebivalcev).
Vseh bolnikov v programu nadomestnega zdravljenja kon~ne odpovedi ledvic je bilo 31. decembra 2001 1542 (HD:1125, Tx: 304, CAPD:113), kar je 771 bolnikov na milijon prebivalcev
Slovenije.
Vseh bolnikov v programu nadomestnega zdravljenja kon~ne odpovedi ledvic je bilo 31. decembra 2000 1435 (HD:1051, Tx: 267, CAPD:117), kar je 723 bolnikov na milion prebivalcev
Slovenije (izra~unano na 1 985 000 prebivalcev).
Tabela 2. Odstotek bolnikov z razli~nimi oblikami nadomestnega zdravljenja kon~ne
ledvi~ne odpovedi.
31. 12. 1998
31. 12. 1999
31. 12. 2000
31. 12. 2001
31. 12. 2002
HD
74,8 %
73,6 %
73,2 %
73 %
71,4 %
PD
9,5 %
9,5 %
8,2 %
7,3 %
6,9 %
Tx
15,7 %
16,9 %
18,6 %
19,7
21,7 %
DIALIZNI CENTRI V SLOVENIJI
V Sloveniji je bilo 31. decembra 2002 18 dializnih centrov (slika 1): 14 bolni{ni~nih centrov ter 4 privatni, izvenbolni{ni~ni centri. Od 14 bolni{ni~nih centrov je eden pediatri~ni (namenjen dializnem zdravljenju otrok in mladostnikov), drugi pa Center za
peritonealno dializo v okviru Klini~nega centra Ljubljana.
Slika 1. Dializni centri v Sloveniji
63
V Sloveniji je bilo 31. decembra 2001 17 dializnih centrov: 14 bolni{ni~nih centrov ter 3 privatni, izvenbolni{ni~ni centri. Od 14 bolni{ni~nih centrov je eden pediatri~ni (namenjen dializnem zdravljenju otrok in mladostnikov), drug pa Center za peritonealno dializo KC, ki je
samostojen dializni center.
V zunajbolni{ni~nih, zasebnih hemodializnih centrih se je zdravilo 31. decembra 2001 177/1125
(15.7 %) hemodializnih bolnikov, 31. decembra 2000 pa 157/1051 hemodializnih bolnikov (15.1
%). 31. decembra 1999 se je v zasebnih hemodializnih centrih zdravilo 131/1000 hemodializnih
bolnikov (13.1 %).
Tabela 3. [tevilo bolnikov v dializnih centrih v Sloveniji
Dializni centri
31. december 2001
Vsi
HD
PD
Vsi
HD
PD
Celje
133
111
11
126
112
14
^rnu~e*
118
118
-
117
117
-
Izola
41
41
-
50
50
-
Jesenice
58
54
4
43
37
6
KC Zal.HD
216
216
-
207
207
-
KC Zal.PD
48
-
48
42
-
42
Kr{ko*
20
20
-
27
27
-
Leoni{~e
65
65
0
65
65
-
Maribor
107
102
5
107
100
7
Otro{ki
19
14
5
16
11
5
M.Sobota
52
49
3
48
46
2
Naklo*
-
-
-
44
44
-
N. Mesto
79
68
11
78
64
14
Ptuj
63
63
-
66
66
-
[empeter
81
65
16
76
66
10
S.Gradec
54
44
10
48
38
10
Trbovlje
45
45
-
46
46
-
Zre~e*
39
39
-
35
35
-
Skupaj
1238
1125
113
1241
1131
110
* privatni, zunajbolni{ni~ni centri
64
31. december 2002
Dializni centri
31. december 1999
31. december 2000
Vsi
HD
PD
Vsi
HD
PD
Celje
112
102
10
118
111
7
^rnu~e*
93
93
0
108
108
0
Izola
47
46
1
40
40
0
Jesenice
51
47
4
49
45
4
KC Zal.HD
205
205
-
216
216
-
KC Zal.PD
65
-
65
56
-
56
Kr{ko*
-
-
-
10
10
0
Leoni{~e
67
67
0
65
65
0
Maribor
89
87
2
91
90
1
Otro{ki
14
11
3
18
15
3
M.Sobota
47
42
5
46
42
4
N. Mesto
82
67
15
83
69
14
Ptuj
49
49
0
54
54
0
[empeter
79
61
18
81
63
18
S.Gradec
49
43
6
56
46
10
Trbovlje
42
42
0
38
38
0
Zre~e*
38
38
0
39
39
0
Skupaj
1129
1000
129
1168
1051
117
* zasebni, zunajbolni{ni~ni centri
VRSTE HEMODIALIZNIH PROCEDUR
Od 1131 hemodializnih bolnikov se je konec leta 2002 z bikarbonatno hemodializo
zdravilo 971 (85.9 %), 2 sta bila zdravljena z acetatno hemodializo (0.2 %), 28 z brezacetatno hemofiltracijo (2.5 %) in 130 z on-line hemofiltracijo ali hemodiafiltracijo (11.5
%).
Od 1125 hemodializnih bolnikov se jih je konec leta 2001 z bikarbonatno hemodializo zdravilo
1007 (89.5 %), 3 bolniki so bili zdravljeni z acetatno hemodializo (0.3 %), 33 bolnikov z brezacetatno hemofiltracijo (2.9 %) in 82 z on-line hemofiltracijo ali hemodiafiltracijo (7.3 %).
DIABETIKI V PROGRAMU DIALIZE
V letu 2002 je bilo 230/1241 dializnih bolnikov diabetikov (18.5 %), od tega 204/1131
(18,0 %) hemodializnih bolnikov in 26/110 (23.6 %) bolnikov na peritonealni dializi.
V letu 2001 je bilo 185/1238 dializnih bolnikov diabetikov (14.9 %), od tega 156/1125 (13.9 %)
hemodializnih bolnikov in 29/113 (25.6 %) bolnikov na peritonealni dializi.
V letu 2000 je bilo 192/1168 (16.4 %) dializnih bolnikov diabetikov (16.4 %), od tega 162/1051
(15.4 %) hemodializnih bolnikov in 30/117 (25.6 %) bolnikov na peritonealni dializi.
V letu 1999 je bilo 176/1129 dializnih bolnikov diabetikov (15.5 %), od tega 138/1000 hemodializnih bolnikov (13.8 %) in 38/129 (25.7 %) bolnikov na peritonealni dializi.
65
Slika 2. Diabetiki v programu kroni~nega dializnega zdravljenja
BOLNIKI STARI 65 IN VE^ LET V PROGRAMU DIALIZE
V letu 2002 je bilo v kroni~nem dializnem programu 509/1241 (41,0 %) bolnikov starih 65 in ve~ let, od tega na hemodializi 487/1131 (43,1 %) in 22/110 (20 %) bolnikov na
peritonealni dializi.
V letu 2001 je bilo v kroni~nem dializnem programu 472/1238 (38.1 %) bolnikov starih 65 in
ve~ let, od tega na hemodializi 447/1125 (39.7 %) in 25/113 (22.1 %) bolnikov na peritonealni
dializi.
V letu 2000 je bilo v kroni~nem dializnem programu 412/1168 (35.2 %) bolnikov starih 65 in
ve~ let, od tega na hemodializi 385/1051 (36.6 %) in 26/117 (22.2 %) bolnikov za peritonealni
dializi.
Slika 3. Bolniki stari 65 in ve~ let v programu kroni~nega dializnega zdravljenja
66
NOVI BOLNIKI V LETU 2002
Na novo vklju~enih v kroni~ni dializni program v letu 2002 je bilo prijavljenih 225 bolnikov, od tega 207 na hemodializi in 18 na peritonealni dializi.
Od novih bolnikov v letu 2002 je 67/225 (29.8 %) diabetikov, 62/207 (30 %) hemodializnih in 4/18 (22.5 %) bolnikov na peritonealni dializi.
Od novih bolnikov v letu 2002 je 116/225 (51,6 %) starih 65 in ve~ let, od tega
113/207 (54,6 %) na hemodializi in 3/18 (16,7 %) na peritonealni dializi.
Incidenca novih dializnih bolnikov v letu 2002 je bila 115 / milijon prebivalcev letno.
Na novo vklju~enih v kroni~ni dializni program v letu 2001 je bilo prijavljenih 288* oz. 279 bolnikov, od tega 264 na hemodializi in 24 na peritonealni dializi.
* Podatki o novih bolnikih so manj zanesljivi od ostalih (isti bolnik se kot »novi« lahko
»pre{teje« ve~krat, ~e prehaja iz peritonealne dialize v hemodializo ali iz enega centra v drugi
center).
Incidenca novih dializnih bolnikovv letu 2001 je bila 144 / milijon prebivalcev letno.
Od novih bolnikov v letu 2001 je 63/288 (21.9 %) diabetikov, 54/264 (20.5 %) hemodializnih
in 9/24 (37.5 %) bolnikov na peritonealni dializi.
Od novih bolnikov v letu 2001 je 106/288 (36.8 %) starih 65 in ve~ let, od tega 99/265 (37.5
%) na hemodializi in 7/24 (30.7 %) na peritonealni dializi.
Od novih bolnikov v letu 2000 je bilo 48/214 (22.4 %) diabetikov, 44/195 (22.6 % hemodializnih) in 4/17 (23.5 %) bolnikov na peritonealni dializi.
SMRTNOST DIALIZNIH BOLNIKOV
V letu 2002 je umrlo 160 dializnih bolnikov, 149 hemodializnih in 11 bolnikov na peritonealni dializi. Smrtnost dializnih bolnikov je bila v letu 2002 12,9 %. Smrtnost za bolnike na hemodializi je bila 13,2 %, za bolnike na peritonealni dializi pa 9.8 %.
Od umrlih bolnikov v letu 2002 je bilo 37/160 (23,1 %) diabetikov.
V letu 2001 je umrlo 125 dializnih bolnikov, 114 hemodializnih in 11 bolnikov na peritonealni
dializi. Smrtnost dializnih bolnikov je bila v letu 2001 10.4 %. Smrtnost za bolnike na hemodializi je bila 10.5 %, za bolnike na peritonealni dializi pa 9.6 %.
Od umrlih bolnikov v letu 2001 je bilo 32/125 (25.6 %) diabetikov.
V letu 2000 je umrlo 120 dializnih bolnikov, 111 hemodializnih in 9 bolnikov na peritonealni
dializi. Smrtnost dializnih bolnikov v R Sloveniji (»gross mortality rate« ali »crude death rate«)
je v letu 2000 10.45 %*. Smrtnost za bolnike na hemodializi je v letu 2000. 10.8 %, za bolnike
na peritonealni dializi pa 7.3 %.
Od umrlih bolnikov v letu 2000 je bilo 40/120 (33.3 %) bilo diabetikov.
V letu 1999 je umrlo 121 dializnih bolnikov, 110 bolnikov na hemodializi in 11 na peritonealni
dializi. Smrtnost dializnih bolnikov v R Sloveniji v letu 1999. je bila (»gross mortality rate«)
10.96%. Smrtnost za bolnike na hemodializi je 11.3% letno, za bolnike na peritonealni dializi
pa 8.8% letno.
*Gross mortality rate izra~unamo tako, da {tevilo umrlih dializnih bolnikov v letu delimo s
srednjo vrednostjo {tevila dializnih bolnikov na za~etku in na koncu leta.
67
DIALIZNO ZDRAVLJENJE AKUTNE LEDVI^NE ODPOVEDI V LETU 2002
Bolnike z akutno ledvi~no odpovedjo zdravijo z dializo v 11 dializnih centrih
(Klini~ni center-Zalo{ka, Ljubljana, Celje, Maribor, Novo Mesto, [empeter, Ptuj, Izola,
Jesenice, Slovenj Gradec, M. Sobota, Trbovlje) . Od tega so v {estih dializnih centrih
poleg intermitentne uporabljali tudi kontinuirno dializo, najve~ v Mariboru (Maribor,
KC Zalo{ka, Celje, [empeter, Slovenj Gradec, Trbovlje).
V letu 2002 je bilo zdravljenih z dializo 461 bolnikov z akutno ledvi~no odpovedjo,
ve~ina (399/461 – 86.6 %) z intermitentno dializo, 62/461 (13.4 %) pa z uporabo kontinuirnih metod). Obra~unanih je bilo 3869 akutnih dializ tako, da je pri enem bolniku z akutno ledvi~no odpovedjo bilo obra~unanih povpre~no 8,4 dializ.
Tabela 4. Dializno zdravljenje akutne ledvi~ne odpovedi – {tevilo bolnikov in
procedur
Dializni center
Vsi bolniki
Intermitentna HD
({t. bolnikov)
CRRT
({t. bolnikov)
Obra~unane akutne
hemodialize
KC Zalo{ka
237
227
10
1671
Celje
43
34
9
385
Maribor
37
4
33
391
Novo Mesto
31
31
-
459
Ptuj
22
22
-
154
[empeter
20
16
4
261
Izola
20
20
-
156
Slovenj Gradec
16
13
3
248
Jesenice
14
14
-
50
Murska Sobota
11
11
-
70
Trbovlje
7
7
3
24
Skupaj
461
399
62
3869
AFEREZNO ZDRAVLJENJE V CENTRU ZA DIALIZO ZALO[KA
V Centru za dializo Zalo{ka izvajamo, poleg akutnih in kroni~nih dializ, tudi afereze:
membransko plazmaferezo., LDL aferezo in imunsko adsorbcijo.
Tabela 5. [tevilo opravljenih afereznih procedur od 1997-2002
68
Skupaj afereznih
procedur
Plazmafereza
LDL afereza
adsorbcija
Imunska
1997
183
113
27
43
1998
251
136
17
98
1999
296
180
64
52
2000
452
293
65
94
2001
443
231
61
151
2002
480
235
54
191
TRANSPLANTIRANI BOLNIKI V LETU 2002
V letu 2002 je bilo opravljenih 55 transplantacij ledvic, vse so bile kadavrske. Od tega
je bila pri 48 bolnikih opravljena prva in pri 7 druga transplantacija. [tirje bolniki so
bili diabetiki, trije od teh so imeli diabeti~no nefropatijo kot vzrok kon~ne ledvi~ne
odpovedi. Sedem bolnikov je bilo starej{ih od 60 let, ni bilo transplantacij pri otrocih
mlaj{ih od 15 let.
Celotno {tevilo transplantacij je bilo od leta 1970 do 31. decembra 2002 510, od tega je
bilo 386 kadavrskih in 124 od ìvega dajalca. [tevilo bolnikov z delujo~o transplantirano ledvico, ki so se zdravili v Centru za transplantacijo ledvic KC, je bilo 342.
V letu 2002 sta dva bolnika z delujo~o transplantirano ledvico umrla, 13 jih je bilo
ponovno vklju~enih v kroni~no dializno zdravljenje.
V letu 2001 je bilo opravljenih 47 transplantacij ledvic (vse kadavrske). Od tega je bilo 45 prvih
transplantacij, pri dveh bolnikih je {lo za drugo transplantacijo. Od transplantiranih bolnikih
so bili trije starej{i od 60 let, eden bolnik mlaj{i od 18 let. Pri petih bolnikih je bila vzrok za
kon~no ledvi~no odpoved diabeti~na nefropatija. Vse ledvice transplantirane v letu 2001 so dne
31. decembra 2001 delovale.
V letu 2001 so umrli trije bolniki z delujo~o transplantirano ledvico, 9 bolnikov so zaradi
dokon~ne odpovedi transplantirane ledvice ponovno vklju~enih v program dializnega zdravljenja.
V letu 2000 je bilo opravljenih 44 transplantacij ledvic, vse transplantacije so bile kadavrske.
Od 44 transplantacij je pri 39 bolnikih {lo za prvo, pri 5 za drugo transplantacijo. Med njimi
je bil en bolnik diabetik in en starej{i od 60 let. Noben bolnik, transplantiran v letu 2000, ni umrl. Pri eni bolnici transplantirani v letu 2000 smo odstranili delujo~o presajeno ledvico zaradi
naknadnega podatka o karcinomu pri dajalcu. V letu 2000 ni bilo nobene transplantacije ledvic
pri otrocih ali adolescentih. Dne 31. decembra 2000 je bilo v Sloveniji 267 bolnikov z delujo~o
transplantirano ledvico, kar glede na 31. december 1999 (230 bolnikov) predstavlja 16.1% porast.
Od 44 transplantacij ledvice jih je bilo 36 narejenih pri hemodializnih bolnikih, 8 pa pri bolnikih
na peritonealni dializi. Od 44 transplantiranih ledvic jih je 31. decembra 2000 delovalo 43, eno
(delujo~o)so odstranili zaradi naknadnega podatka s strani Eurotransplanta o karcinomu pri dajalcu.
V letu 2000 je pri 10 bolnikih s transplantirano ledvico pri{lo do kon~ne odpovedi presadka in
so bili bolniki ponovno vklju~eni v dializni program. Dva bolnika z delujo~o transplantirano
ledvico sta v letu 2000 umrla.
Celotno {tevilo transplantacij ledvic opravljenih v KC Ljubljana od leta 1970 do 31. decembra
2001 je 455, od tega je bilo opravljenih 124 transplantacij od ìvega dajalca ter 331 kadavrskih.
ÂKALNA LISTA ZA KADAVRSKO TRANSPLANTACIJO
31. decembra 2002 je na ~akalni listi za kadavrsko transplantacijo bilo prijavljenih 121
bolnikov.
Dne 31. decembra 2001 je bilo na ~akalni listi za kadavrsko transplantacijo 132 bolnikov.
Dne 31. decembra 2000 je bilo na ~akalni listi za kadavrsko transplantacijo 129 dializnih bolnikov, kar je glede na {tevilo 31. 12. 1999 (135) minimalno zniànje. Ob {tevilu transplantacij
v letu 2000 govori{tevilo bolnikov na ~akalni listi v prid temu, da se novi dializni bolniki sproti vklju~ujejo v ~akalno listo. Od 129 ~akajo~ih na transplantacijo, je 104 hemodializnih bolnikov in 25 bolnikov na peritonealni dializi. Konec leta 2000 se je zvi{ala starostna meja za
vklju~itev v ~akalno listo za kadavrsko transplantacijo s 60 na 65 let.
69
BOLNIKI S POZITIVNIMI VIRUSNIMI MARKERJI
Dne 31. decembra 2002 je bilo 42 bolnikov s pozitivnimi virusnimi markerji, HBV (20
bolnikov) in HCV (22 bolnikov), kar je 3.4 % vseh dializnih bolnikov. Vsi HBV pozitivni bolniki so bili zdravljeni s hemodializo, 20/22 HCV pozitivnih s hemodializo,
2/22 pa s peritonealno dializo.
Dne 31. decembra 2001 je bilo 41 bolnikov s pozitivnimi virusnimi markerji, HBV (20 bolnikov) in HCV (21 bolnikov), kar je 3.3 % vseh dializnih bolnikov.
Dne 31. decembra 2000 je bilo v Sloveniji 36 dializnih bolnikov s pozitivnimi virusnimi markerji, HBV (15 bolnikov) ali HCV (21 bolnikov), kar je 3.1 % vseh dializnih bolnikov.
31. decembra 1999. je bilo »pozitivnih« bolnikov 35 (3.1 % vseh dializnih bolnikov), HBV 13
in HCV 22. Centri brez »pozitivnih« bolnikov so: Center za otro{ko dializo v Ljubljani,
Trbovlje, Jesenice, Zre~e, ^rnu~e, Leoni{~e, [empeter, Celje in Kr{ko.
BOLNIKI
Z
MRSA
V letu 2002 je bilo 40/1241 (3.2 %) dializnih bolnikov okuènih z MRSA, od tega 36 na
hemodializi in 4 na peritonealni dializi.
V letu 2001 je bilo 36/1238 (2.9 %) dializnih bolnikov okuènih z MRSA, od tega 32 na hemodializi in 4 na peritonealni dializi.
V letu 2000 je bilo v kroni~nem programu dialize 19 bolnikov z MRSA, od tega 14 na hemodializi in 5 na PD.
ERITROPOETIN
Eritropoetin je dne 31. decembra 2002 dobivalo 1070/1241 dializnih bolnikov (86.2%),
od tega 985/1131 hemodializnih (87.1 %) in 85/110 (77.3%) bolnikov na peritonealni
dializi.
Eritropoetin je dne 31. decembra 2001 dobivalo 1081/1238 dializnih bolnikov (87.3%), od tega
1000/1125 hemodializnih (88.9 %) in 81/113 (71.7%) bolnikov na peritonealni dializi.
Eritropoetin je dne 31. decembra 2000 dobivalo 977/1168 dializnih bolnikov (83.6%), od tega
896/1051 hemodializnih (85.2 %) in 81/117 (69.2%) bolnikov na peritonealni dializi.
Slika 4. Zdravljenje z eritropoetinom pri dializnih bolnikih
70
HEMODIALIZNI MONITORJI
Dne 31. decembra 2002 je bilo v Sloveniji 400 hemodializnih monitorjev, od tega 163
Gambro (40.8 %), 173 Fresenius (43.2 %), 28 monitorjev Integra (7 %), 29 Braun (7,2 %)
in 7 monitorjev za CRRT Prisma (1.8 %).
Dne 31. decembra 2001 je bilo v Sloveniji 351 hemodializnih monitorjev, od tega 160 Gambro
(45.6 %), 147 Fresenius (41.2 %), 25 monitorjev Integra (7.1 %), 14 Braun (4 %) in 5 monitorjev za CRRT Prisma (1.4 %).
Dne 31. decembra 2000 je bilo v R Sloveniji 336 hemodializnih monitorjev, istega dne leta 1999
pa 299. Gre za 37 novih hemodializnih monitorjev, kar je 12.4 % porast.
Slika 5. Dializni monitoriji v Sloveniji v letu 2002
KLINI^NI ODDELEK ZA NEFROLOGIJO, INTERNA KLINIKA, KLINI^NI CENTER
LJUBLJANA
V klini~nem oddelku za nefrologijo KC Ljubljana se je dne 31. decembra 2002 zdravilo
657/1584 (41.5 %) bolnikov v programu nadomestnega zdravljenja v Sloveniji (272 hemodializnih, 42 bolnikov na peritonealni dializi in 343 bolnikov z delujo~o transplantirano ledvico).
V letu 2002 je v Centru za dializo Zalo{ka delo potekalo v {tirih izmenah bolnikov, in
to v centru ter v dislociranih intenzivnih enotah. Opravljenih je bilo 236 operacij arteriovenskih fistul in vstavljenih 565 hemodializnih katetrov.
Dodatno veliko obremenitev za Center za dializo Zalo{ka predstavljajo kroni~ni dializni bolniki iz zasebnih dializnih centrov ter bolni{ni~nih centrov iz Slovenije, ki potrebujejo kakr{nokoli zdravljenje v Klini~nem centru in ob tem dializo v Centru za dializo Zalo{ka.
V klini~nem oddelku za nefrologijo KC Ljubljana se je dne 31. decembra 2001 zdravilo 633/1542
(41.1 %) bolnikov v programu nadomestnega zdravljenja v Sloveniji (281 hemodializnih, 48
bolnikov na peritonealni dializi in 304 bolnikov z delujo~o transplantirano ledvico).
V letu 2001 je v Centru za dializo Zalo{ka delo potekalo v {tirih izmenah bolnikov, in to v centru ter v dislociranih intenzivnih enotah. Opravljenih je bilo 193 operacij arteriovenskih fistul
in vstavljenih 714 hemodializnih katetrov.
V Klini~nem oddelku za nefrologijo Klini~nega centra v Ljubljani se je dne 31. decembra 2000
zdravilo 604/1435 (42 %) vseh bolnikov v programu nadomestnega zdravljenja v Sloveniji (281
hemodializnih bolnikov, 56 bolnikov na peritonealni dializi in 267 bolnikov s transplantirano
ledvico).
71
PRIMERJAVA Z MEDNARODNIMI REGISTRI NADOMESTNEGA ZDRAVLJENJA
Prevalenca
Incidenca
HD
Slovenija
2000
Slovenija
2001
Slovenija
2002
Italija
2000
Avstrija
2000
EU
1996
ZDA
2000
723
771
807
804
799
655
1298 (1311)
106
144
115
134
133
118
337
73.2 %
73 %
71,4 %
71 %
45,3 %
57.6 %
66.2 %
PD
8.2 %
7.4 %
6,9 %
9%
3.8 %
8.3 %
6.4 %
Tx
18.6 %
19.7 %
21,7 %
20 %
50,9 %
34.1 %
27.4 %
Diabetiki vsi
16.4 %
14.9 %
18,5 %
Diabetiki novi
22.4 %
21.9 %
29,8 %
16 %
Letna smrtnost
na dializi
10.45 %
10.4 %
12,9 %
10.9 %
5.6 %
7.5 %
2,7 %
Letni porast
23 %
40 %
32,7 %
43.4 %
10.6 %
24.4 %
7.5 %
HD 5.3 %
PD – 4.7 %
Tx + 4.8 %
Port FK, Fenton SSA, Mazzuchi N. ESRD throughout the World. Kidney Int 2000, Vol. 57,
Supplement No 74; S1-S143
Excerpts from United States Renal Data System’s 2002 Annual Data Report: Atlas of end-stage
renal disease in the United States. Am J Kidney Dis 2003, Vol. 41, No 4 (April), Suppl. 2
Gokal M., Horl W., Lamiere N. Healthcare Systems. An International Review. Nephrology,
Dialysis and Transplantation, 1999; 14 (Suppl. 6), 1-31
The EBPG Expert Group on Renal Transplantation. Epidemiological data concerning end-stage
renal failure and its treatment in Europe. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: Suppl. 7, p. 3-4
B. Rutkowski. Changing pattern of end-stage renal disease in central and eastern Europe.
Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 156-160
Pushkal PG, Frick KD, Diener-West M, Powe NR. Effect of ownership of dialysis facilities on
patients’s survival and referal for transplantation. N Engl J Med 1999; 341: 1653-1660
Buturovi}-Ponikvar J. Renal replacement therapy in Slovenia: annual report 2001. Nephrol Dial
Transplant 2003; 18 (suppl. 5): v53-55.
Internet: www.usrds.org
72
HEMODIALIZA
73
74
7. ZGODOVINA IN PRINCIPI HEMODIALIZE
Aljo{a Kandus
DEFINICIJA HEMODIALIZE
V kemiji je dializa lo~evanje raztopljenih delcev po velikosti z difuzijo skozi polprepustno membrano. V klini~ni medicini pomeni hemodializa odstranjevanje neèlenih
snovi iz telesnih teko~in ter dodajanje èlenih snovi z difuzijo skozi polprepustno
membrano hemodializatorja. Hemodializa lahko nadomesti izlo~evalno funkcijo ledvic, vzdrùje ravnote`je vode, elektrolitov ter uravnava acidobazno ravnote`je.
Hemodializa predstavlja prvi uspe{en poskus nadomestitve vitalne funkcije organa.
RAZVOJ HEMODIALIZE
Leta 1913 je Abel s sodelavci v ZDA napravil prvi model hemodializatorja, t. j. umetne
ledvice. V steklen cilinder, napolnjen s fiziolo{ko raztopino, so namestili kolodijske
cevke, v katerih je tekla kri. Kot antikoagulantno sredstvo so uporabili hirudin. Uspelo
jim je, da so iz krvi poskusne ìvali odstranili produkte presnove in salicilno kislino.
Pri bolnikih tega hemodializatorja niso uporabili; njegova zmogljivost ni bila zadovoljiva, kolodijske cevke so bile zelo lomljive in hirudin preve~ toksi~en.Ko so v 20-tih
letih pridobili heparin in kasneje {e celofan, so bili dani pogoji za nadaljnji razvoj hemodialize. Leta 1943 je bil Kolff na Nizozemskem prvi, ki mu je uspelo z rotirajo~im
bobnastim hemodializatorjem podalj{ati ìvljenje uremi~nemu bolniku. V naslednjih
letih so metodo uporabljali za zdravljenje akutne ledvi~ne odpovedi. Najve~ tri do {tiri
hemodialize so omogo~ile premostitev anuri~ne faze, zato tudi ponovne vazotomije za
kanulacijo oziroma ìlni pristop niso pomenile resnej{e ovire. Dokler je bilo treba za
vsako hemodializo preparirati na okon~inah po eno arterijo in veno, redno periodi~no
hemodializiranje bolnikov s kon~no ledvi~no odpovedjo ni bilo mogo~e, saj v nekaj
tednih ne bi bilo ve~ na razpolago uporabnih ìl. [ele leta 1960, ko so Quinton, Dillard
in Scribner v ZDA napravili trajni zunanji arteriovenski {ant, je postalo mo`no dolgotrajno intermitentno hemodializiranje kroni~nih uremi~nih bolnikov. Leta 1961 je
Shaldon s sodelavci uporabil za ìlni pristop kateter, ki je bil vstavljen v femoralno
veno s Seldingerjevo tehniko. Dializni kateter je danas ìlni pristop za hemodializo bolnikov z akutno ledvi~no odpovedjo, v~asih ga uporabimo tudi za hemodializo bol-
75
nikov s kon~no ledvi~no odpovedjo. Leta 1966 so Brescia, Cimino in sodelavci v ZDA
napravili arteriovensko fistulo, tako da so neposredno povezali radialno arterijo in cefali~no veno pod koò. Arteriovenska fistula je danes ìlni pristop pri ve~ini bolnikov,
ki se zdravijo s kroni~no intermitentno hemodializo. Na Urolo{ki kliniki v Ljubljani so
za~eli zdraviti s hemodializo bolnike z akutno ledvi~no odpovedjo leta 1959, bolnike
s kon~no odpovedjo ledvic pa v Centru za dializo Nefrolo{ke klinike leta 1970.
PRINCIPI HEMODIALIZE
Pri hemodializi poteka izmenjava snovi med krvjo in dializno raztopino v hemodializatorju. Iz arterije je speljana cevka, po kateri prite~e heparinizirana kri v hemodializator. Tu se razleze v tenke plasti, ki jih omejuje polprepustna membrana. Ob izhodu
iz hemodializatorja se kri ponovno zbere v cevko, ki je speljana v veno bolnika. Na drugi strani polprepustne membrane te~e v nasprotno smer kot kri dializna raztopina, ki
ima podobno elektrolitsko sestavo kot zunajceli~na teko~ina.
Prenos snovi skozi polprepustno membrano poteka po dveh mehanizmih; difuziji in
ultrafiltraciji. Nekatere snovi se odstranjujejo iz telesnih teko~in tudi z adsorpcijo na
dolo~ene vrste hemodializnih membran.
Difuzija
Vse molekule v raztopini se nenehno gibljejo. Difuzija je stalno in naklju~no termi~mo
gibanje molekul topila in topljenca. Manj{e molekule se gibljejo hitreje kot velike
molekule. ê je koncentracija molekul neke snovi v raztopinah, ki ju lo~i polprepustna membrana razli~na, bo v dolo~enem ~asu difundiralo skozi membrano ve~ molekul
iz raztopine z ve~jo koncetracijo kot pa v obratni smeri, to je iz raztopine z manj{o koncentracijo. Razliko v koncentraciji snovi na obeh straneh membrane imenujemo koncentracijski gradient ali gradient difuzije. Difuzija poteka brez so~asnega “neto”
prenosa vode, v kateri so raztopljene snovi. Na difuziji temelji odstranjevanje predvsem majhnih molekul (npr. se~nina, kreatinin, kalij) iz plazme uremika in dodajanje
bikarbonata v plazmo, ker je njegova koncentracija v dializni raztopini ve~ja kot v plazmi.
Hitrost prenosa snovi z difuzijo je sorazmerna s koncentracijskim gradientom snovi in
efektivno povr{ino membrane hemodializatorja ter obratno sorazmerna z uporom
prenosa in molekulsko teò snovi.
Ker je koncentracijski gradient najve~ji na za~etku hemodialize, je difuzija snovi in s
tem zmanj{evanje koncentracije snovi (npr. se~nine, kreatinina, kalija) v plazmi najhitrej{e na za~etku hemodialize. Ker je tok dializne raztopine nasproten toku krvi, se
vzdrùje najve~ji mo`ni koncentracijski gradient vzdol` celega hemodializatorja. ê bi
kri in dializna raztopina mirovali, bi se izena~ile koncentracije navedenih snovi in
hitrost prenosa molekul z difuzijo skozi membrano bi bila nato enaka v obeh smereh.
Efektivna povr{ina membrane, ki je manj{a od nominalne povr{ine membrane, je del
membrane, ki je dejansko na voljo za difuzijo snovi. Pri pove~anju pretoka dializne raztopine se pove~a efektivna povr{ine membrane zaradi bolj{ega prodiranja dializne
raztopine med kapilare.
Molekule snovi, ki difundirajo, naletijo na upor v krvi, v membrani in v dializni raztopini. Celoten upor (R) je obraten permeabilnosti, to je prepustnosti (P): P = 1/R. Za
pove~anje hitrosti prenosa snovi z difuzijo je potrebno ~imbolj zmanj{ati upor. Upor
krvi so zmanj{ali s stanj{anjem krvnega sloja v modernih hemodializatorjih. Sloja
76
“nepreme{ane” krvi in dializne raztopine na obeh straneh membrane lahko ovirata difuzijo, ker zmanj{ata efektivni koncentracijski gradient ob membrani. Debelino obeh
slojev in s tem upor je mo`no zmanj{ati s pove~anjem pretoka krvi in dializne raztopine, ker se na ta na~in hitreje obnavljajo teko~inske plasti, ki mejijo na membrano.
Skozi membrano lahko difundirajo snovi, katerih molekule so manj{e od velikosti por
membrane. Velikost molekule je v korelaciji z njeno molekulsko teò. Prepustnost
novej{ih sinteti~nih membran le malo zaostaja za prepustnostjo glomerulne bazalne
membrane. Upor membrane za prenos molekul je ve~ji, ~e je membrana debelej{a,
njene pore o`je in {tevilo por manj{e. Z debelino membrane se pove~uje dolìna por
skozi katere potujejo molekule. Pri pomikanju dolo~ene molekule skozi poro, je {tevilo
trkov molekule ob stene pore ve~je, ~e je pora dalj{a in o`ja. Ker trki zmanj{ujejo
hitrost prenosa, si na ta na~in lahko razloìmo manj{o hitrost prenosa molekul
dolo~ene velikosti pri debelej{ih membranah.
Hitrost gibanja molekul v raztopini se zmanj{uje z ve~anjem molekulske teè. Hkrati
se z ve~anjem molekulske teè pove~uje {tevilo trkov molekule ob stene pore dolo~ene
membrane.
Pri hemodializi je prenos snovi z difuzijo skozi membrano zelo pomemben za majhne
molekule (npr. se~nina, kreatinin, kalij) in manj pomemben za velike molekule (npr. beta-2-mikroglobulin). Visoko zmogljivi (“high-efficiency”) hemodializatorji imajo veliko
povr{ino membrane, ki je tenka. Visoko zmogljivi so za odstranjevanje se~nine in
topljencev, ki imajo podobno molekulsko teò.
Ultrafiltracija
Drugi na~in prenosa snovi skozi polprepustno membrano je ultrafiltracija (konvektivni
prenos). Molekule topila, to je vode so zelo majhne in lahko prehajajo skozi vse polprepustne membrane. Pri ultrafiltraciji pride do premika vode skozi membrano zaradi
u~inka hidrostatskega ali osmotskega tlaka. Med hemodializo je za ultrafiltracijo
pomemben hidrostatski tlak. So~asno z vodo se prena{ajo skozi membrano tudi
molekule topljencev.
Hitrost prenosa snovi z ultrafiltracijo je sorazmerna presejalnemu koeficientu membrane za dolo~eno snov, koncentraciji te snovi v plazmi in hitrosti ultrafiltracije vode.
Presejalni koeficient membrane je razmerje med koncentracijo dolo~ene snovi v ultrafiltratu in isto~asno koncentracijo te snovi v plazmi. Za snovi z majhno molekulsko
teò je 1, ne glede na vrsto membrane. Zato je koncentracija teh snovi v ultrafiltratu
enaka kot v plazmi. Z nara{~ajo~o molekulsko teò snovi pa se vrednost presejalnega
koeficienta progresivno zmanj{uje, toda v odvisnosti od vrste membrane. Pri kuprofanski membrani je presejalni koeficient 0,63 za vitamin B12 (molekulska teà 1355 Da),
0,31 za inulin (mol. teà 5200 Da) in prakti~no 0,0 za beta-2-mikroglobulin (mol. teà
11815 Da). Pri poliakrilonitrilni membrani (AN69) pa je 0,94 za vitamin B12, 0,78 za inulin in 0,40 za beta-2-mikroglobulin. Zato omogo~a poliakrilonitrilna membrana ve~jo
hitrost konvektivnega prenosa srednjih in velikih molekul kot pa kuprofanska membrana.
Hitrost ultrafiltracije vode je sorazmerna efektivni povr{ini membrane, hidravli~ni
permeabilnosti membrane in efektivnemu transmembranskemu tlaku.
Hidravli~na permeabilnost je fizikalna lastnost dolo~ene membrane in pove, kolik{na
je ultrafiltracija vode skozi dolo~eno povr{ino membrane v ~asovni enoti pri dolo~enem transmembranskem tlaku (mL/m2/ura/mm Hg). Hidravli~ana permeabilnost je
tako kot presejalni koeficient sorazmerna {irini in {tevilu por in obratno sorazmerna
77
debelini membrane. Velika hidravli~na permeabilnost je lastnost visoko preto~nih
(“high-flux”) membran, ki so visoko prepustne za vodo in velike molekule (npr. beta2-mikroglobulin).
Efektivni transmembranski tlak je razlika med hidrostatskim transmembranskim
tlakom in osmotskim tlakom proteinov v krvi (25 – 30 mm Hg). Hidrostatski transmembranski tlak je razlika med povpre~nim tlakom v krvnem prostoru in povpre~nim
tlakom v prostoru dializne raztopine, ki je ~esto negativen. Kjer je tlak v prostoru dializne raztopine ve~ji kot v krvnem prostoru, pride do vzvratne filtracije (“back filtration”).
Ultrafiltracija ima dva razli~na u~inka. Po eni strani odstranjuje plazemsko vodo in s
tem preseèk vode v telesu. V hemodializatorju z dolo~eno membrano se hitrost ultrafiltracije (mL/uro) uravnava s spreminjanjem tlaka v krvnem prostoru ali/in v prostoru, kjer je dializna raztopina. Po drugi strani ultrafiltracija tudi odstranjuje v plazemski vodi raztopljene snovi.
Pomen difuzije in ultrafiltracije za prenos snovi med hemodializo zavisi od molekulske
teè snovi. Difuzija je mnogo pomembnej{a za odstranjevanje majhnih molekul, ultrafiltracija pa izraziteje prispeva k odstranjevanju ve~jih molekul, ki slabo difundirajo
skozi membrano.
Pri hemofiltraciji prehajajo snovi skozi membrano samo z ultrafiltracijo. Ve~ o tem v
poglavju o hemofitraciji.
Adsorpcija
Nekatere snovi se odstranjujejo iz plazme tudi z adsorpcijo na dolo~ene membrane.
Adsorpcija je manj pomembna kot odstranjevanje snovi z difuzijo in ultrafiltracijo.
Velike koli~ine komplementnih fragmentov C3a in C5a se adsorbirajo na AN69 membrane. Te membrane adsorbirajo ve~ C3a in C5a kot pa ju producirajo.
Beta-2-mikroglobulin se adsorbira zlasti na AN69 in polimetilmetakrilatno (PMMA)
membrano in se tudi na ta na~in odstranjuje iz plazme.
Na visoko prepustne hidrofobne membrane se adsorbirajo nekateri proteini (fibrinogen, IgG in albumin).
Adsorpcija na membrane ni vedno zaèlena, ker lahko povzro~i odstranjevanje zdravil (npr. rifampicin, vankomicin, eritropoetin).
ODSTRANJEVANJE TOPLJENCEV IN VODE S HEMODIALIZATORJI
Klirens
Razlika med vhodno in izhodno koncentracijo snovi v krvi (npr. se~nine) ne predstavlja zadovoljivo “delo” hemodializatorja. ê je pretok krvi skozi hemodializator
po~asen, se odstrani zelo majhna koli~ina snovi. Delo hemodializatorja bolje
prikaèmo, ~e procentualno zmanj{anje koncentracije snovi pomnoìmo s pretokom
krvi skozi hemodializator ter tako dobimo hipoteti~ni volumen v ~asovni enoti
o~i{~ene krvi, to je klirens hemodializatorja. Povedano druga~e, je klirens enak volumnu krvi, ki vsebuje toliko snovi, kot se je v ~asovni enoti odstrani skozi membrano hemodializatorja.
78
(1)
Klirens (mL/min) = Fk x (Ckv - Cki)
Ckv
Fk = minutni pretok krvi skozi hemodializator (mL/min)
Ckv = koncentracija snovi v krvi pri vhodu v hemodializator
Cki = koncentracija snovi v krvi pri izhodu iz hemodializatorja
Klirens nam kaè zmogljivost hemodializatorja za odstranjevanje dolo~ene snovi in ni
odvisen od koncentracije snovi pri vhodu. Teoreti~no je klirens lahko enak pretoku
krvi; tedaj je koncentracija dolo~ene snovi pri izhodu iz hemodializatorja enaka ni~.
Pri ra~unanju krvnega klirensa se~nine lahko uporabimo plazemsko koncentracijo in
kri obravnavamo kot enostavno teko~ino, ker se koncentracija se~nine v eritrocitih zelo hitro izena~i s koncentracijo v plazmi. Pri kreatininu in mnogih drugih topljencih
izena~enje navedenih koncentracij ni hitro in uporaba plazemske koncentracije za
ra~unanje krvnega klirensa ni primerna. Za te topljence je ustrezneje, da izra~unamo
plazemski klirens; namesto pretoka krvi vstavimo v ena~bo pretok plazme.
Ker je se~nina raztopljena v vodi plazme in eritrocitov ter se zato odstranjuje iz vode,
je bolj natan~no, ~e govorimo o klirensu krvne vode, ki ga izra~unamo tako, da krvni
klirens pomnoìmo s korekcijskim {tevilom 0,894.
Kadar koncentracija snovi v dializni raztopini pri vhodu v hemodializator ni enaka ni~,
delo hemodializatorja opredeljuje dializans.
(2)
Dializans (mL/min) = Fk x (Ckv – Cki)
(Ckv – Cdv)
Cdv = koncentracija snovi v dializni raztopini pri vhodu v hemodializator
Pri sodobni hemodializi je prehod iste dializne raztopine skozi hemodializator le
enkraten (“single pass dialysis”), zato je koncentracija se~nine in kreatinina pri vhodu
enaka ni~ in dializans je enak klirensu. V klini~ni praksi se dializans ne uporablja.
Poznavanje klirensa pa omogo~a na~rtovanje adekvatne hemodialize in primerjavo
zmogljivosti razli~nih hemodializatorjev.
Klirens je odvisen od pretoka krvi skozi hemodializator. Oblika krivulje, ki prikazuje
to odvisnost, je v bistvu enaka za vse moderne hemodializatorje. S pove~evanjem
prekoka krvi se klirens pove~uje, vendar pa ne premosorazmerno (slika 1).
Procentualno zmanj{anje koncentracije snovi pri prehodu krvi skozi hemodializator
upada s pove~evanjem pretoka, zato koncentracija snovi v krvi na izhodu iz hemodializatorja nara{~a. Strmina krivulje, ki ponazarja odvisnost klirensa od pretoka krvi, se
zmanj{uje do platoja, ~e pove~ujemo pretok. Plato krivulje kaè najve~ji mo`ni klirens,
ki se ne pove~uje ve~, tudi ~e {e naprej ve~amo pretok. Pri odraslih bolnikih je pretok
krvi med hemodializo navadno med 200 in 500 mL/min.
Vpliv pretoka dializne raztopine na klirens je kvalitativno enak, kvantitativno pa
bistveno manj{i kot vpliv pretoka krvi. Navadno je pretok dializne raztopine 500
mL/min. Pri pretoku 800 mL/min, se pove~a klirens visoko zmogljivega hemodializatorja za se~nino pribli`no za 10 do 15%, ~e je pretok krvi nad 350 mL/min.
Klirens dolo~enega hemodializatorja za razli~ne snovi je obratno sorazmeren z
molekulsko teò snovi. Klirens upada z nara{~anjem molekulske teè, ker se hitrost difuzije zmanj{uje. Plato krivulje klirensa se zniùje in je doseèn pri ~edalje manj{ih pretokih krvi (slika 1).
79
Zmogljivost hemodializatorjev je opredeljena z maksimalnim teoreti~nim klirensom
krvne vode za se~nino (KoA), ki je odvisen od permeabilnostne konstante membrane
in njene efektivne povr{ine. Visoko zmogljivi hemodializatorji imajo KoA nad
700mL/min, srednje zmogljivi od 500 do 700 mL/min, nizko zmogljivi pa manj kot 500
mL/min (slika 2). ê poznamo KoA hemodializatorja, lahko s pomo~jo nomograma
ocenimo klirens krvne vode za se~nino pri razli~nih pretokih krvi.
Ultrafiltracijski koeficient (Kuf)
Ultrafiltracijski koeficient hemodializatorja je opredeljen z mL teko~ine, ki preide skozi
membrano v eni uri pri transmembranskem tlaku en mmHg (mL/uro/mm Hg/m2).
Visoko preto~ni hemodializatorji imajo Kuf ve~ kot 10 mL/uro/mm Hg/m2. ê poznamo Kuf, lahko ocenimo kolik{en transmembranski tlak je potreben za odvzem
èlenega volumna teko~ine v eni uri.
Ena~ba (1) velja samo za izra~un difuzijskega klirensa. Celotni klirens, ki je vsota difuzijskega klirensa in konvektivnega klirensa zaradi ultrafiltracije, izra~unamo s
slede~o ena~bo:
(3)
Celotni klirens (mL/min) = Fd x Cd
Ckv
Fd = minutni pretok iztekajo~e dializne raztopine
Cd = koncentracija snovi v iztekajo~i dializni raztopini
Ckv = koncentracija snovi v krvi pri vhodu v hemodializator
Fd in Cd lahko izmerimo, ~e iztekajo~o dializno raztopino zbiramo v merilno posodo.
Slika 1.Odvisnost klirensa od pretoka krvi. K : klirens, Fk : pretok krvi, {tevilke v
oklepajih: molekulske teè v daltonih.
80
Slika 2. Odvisnost klirensa krvne vode za se~nino od pretoka krvi pri razli~nih
maksimalnih teoreti~nih klirensih hemodializatorjev. K : klirens krvne vode za
se~nino, Fk : pretok krvi, KoA : maksimalni teoreti~ni klirens hemodializatorja v
mL/min, Fd : pretok dializne raztopine.
Crockford HD, Knight SB. Fundamentals of physical chemistry. New York-London: John Wiley
& Sons, Inc.; 1963.
Guyton AC. Medicinska fiziologija. Beograd-Zagreb: Medicinska knjiga;1963.
Rakovec S. Akutna insuficienca ledvic. Pro medico 1966; 3 (2): 11-20.
Luzar S. Periodi~na hemodializa pri kroni~nem uremi~nem bolniku. Zdrav Vestn 1969; 38: 474477.
Simoniti J. Hemodializa kroni~nih uremi~nih bolnikov. Zdrav Vestn 1974; 43: 35- 37.
Drukker W, Parsons FM, Maher JF, eds. Replacement of renal function by dialysis. The
Hague–Boston–London: Martinus Nijhoff Medical Division; 1978.
Luzar S. Zgodovina novodobnega presajanja organov, sedanje stanje in razvoj. Med Razgl 1988;
27 (Suppl 3): 291-387.
Kandus A. Zgodovina in principi hemodialize. In: Ponikvar R, Drinovec J, Fliser D, eds.
Dializno zdravljenje, priro~nik za medicinske tehnike. Ljubljana: Univerzitetna nefrolo{ka
klinika, UKC Ljubljana; 1989. p. 67-72.
Kandus A, Ponikvar R, Drinovec J, Kladnik S, Ivanovich P. Anaphylatoxins C3a and C5a
adsorption on acrylonitrile membrane of hollow-fiber and plate dialyzer – an in vivo study. Int J
Artif Organs 1990; 13: 176-180.
Kandus A, Ponikvar R, Drinovec J, Pavlin K, Ivanovich P. Beta 2-microglobulin elimination
characteristics during hemofiltration with acrylonitrile and polysulfone membrane hemofilters.
Int J Artif Organs 1990; 13: 200-204.
81
Man NK, Zingraff J, Jungers P. Long-term Hemodialysis. Dordrecht / Boston / London: Kluwer
Academic Publishers; 1995.
Nissenson AR, Fine RN, Gentile DE, eds. Clinical Dialysis, 3rd ed. East Norwalk (CT): Appleton
& Lange; 1995.
Jacobs C, Kjellstrand CM, Koch KM, Winchester JF, eds. Replacement of renal function by
dialysis, 4th ed. Dordrecht / Boston / London: Kluwer Academic Publishers; 1996.
Kandus A, Malovrh M, and Bren AF. Influence of Blood Flow on Adsorption of ß2Microglobulin onto AN69 Dialyzer Membrane. Artif Organs 1997; 21: 903-906.
Kova~ J. Vpliv pretoka dializne raztopine in pretoka krvi na u~inkovitost hemodialize s
polisulfonskim dializatorjrm pri bolnikih na kroni~ni hemodializi (magistrsko delo). Ljubljana:
Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta; 1997.
Daugirdas JT, Blake PG, Ing TS, eds. Handbook of Dialysis, 3rd ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins; 2001.
Levy J, Morgan J, Brown E. Oxford Handbook of Dialysis. Oxford: Oxford University Press;
2001.
82
8. DIALIZNI MONITORJI, DIALIZATORJI
IN DIALIZNE RAZTOPINE
Vladimir Premru
UVOD
Dializni monitorji (dializni aparati) in dializatorjI (dializni filtri, »umetne ledvice«)
skupaj z raztopinami in povezovalnim cevjem (za pretok krvi, dializne in nadomestne
raztopine ter porabljenega dializata), iglami in ostalim priborom predstavljajo
neizogibni tehni~ni del zdravljenja s hemodializo (HD) in sorodnimi metodami.
Dializna oprema (oz. v {ir{em smislu tehni~na oprema za vzdrèvanje zunajtelesnega
krvnega obtoka pri zdravljenju s pre~i{~evanjem krvi, kamor pri{tevamo tudi membransko plazmaferezo in druge aferezne metode ter hemoperfuzijo) je za optimalno
zdravljenje enako pomembna kot izbira na~ina (modalitete) zdravljenja, predpis in
neopore~na izvedba procedure. Izredno hiter razvoj dializne tehnike v nekaj destletjih
je v veliki meri zasluèn za to, da je HD postala u~inkovita, varna in raz{irjena metoda
zdravljenja ledvi~ne odpovedi. Za ~imbolj{i klini~ni izid zdravljenja je nujno tudi dobro poznavnaje, pravilna izbira in uporaba tehni~ne opreme za dializo.
DIALIZNI MONITORJI
Definicija: dializni monitor (dializni aparat) je naprava, ki omogo~a in uravnava kroènje krvi
v zunajtelesnem obtoku, omogo~a in nadzoruje pripravo, sestavo in kroènje dializne raztopine,
uravnava ultrafiltracijo (odvzem teko~ine) in omogo~a dodajanje heparina, nadomestne teko~ine
in zdravil v zunajtelesni krvni obtok. Osnovna naloga dializnega aparata je vzpostaviti
tok krvi in dializne raztopine skozi dializator, kjer se kri pre~isti. To so omogo~ale è
prve enostavne dializne naprave. Danes visoko izpopolnjeni monitorji opravljajo tudi
nadzor postopka, ki zagotavlja varnost bolnika. Sodobni dializni monitorji so zelo
natan~ni, zanesljivi in enostavni za upravljanje in izvajanje HD. [tevilni omogo~ajo tudi izvedbo zapletenej{ih metod (hemofiltracije – HF, hemodiafiltracije – HDF).
83
Podno`je na kolesih omogo~a prevaànje
monitorja za uporabo in servisiranje. V
ohi{ju so skriti mehanski in pogonski deli,
cevni in me{alni sitem za pripravo dializne
raztopine, nadzorni elektronski in elektromehanski sklopi in baterija za primer izpada elektri~nega toka. Na zunanjosti ohi{ja
so razporejeni: nadzorna plo{~a, ~rpalke, zapore, senzorji in vodila za linije zunajtelesnega krvnega obtoka (slika 2) ter del cevja za
raztopinski del (slika 3). Ob strani monitorja
je mesto za pritrditev dializatorja in
priklju~ni sitem za koncentrate (suhe v kapsulah ali raztopine v vre~kah). Na zadnji
strani monitorja so priklju~ki za vodo iz
reverzne osmoze in bakteriolo{ki ultrafiltri,
izpust dializata, priklju~ek na elektri~no omre`je, glavno stikalo in servisni pokrov.
Slika 1: Dializni monitor
Slika 2: Krvni del dializnega monitorja z nadzorno plo{~o
1. nadzorna plo{~a
2. nosilec A in V ekspanzijske komore
3. ~rpalka V (ali nadomestne teko~ine)
4. priklju~ek tla~nega senzorja pred
filtrom
5. regulator nivoja krvi v V komori
(lovilcu)
6. vodilo A
7. polnilni detektor, samodejna zapora
(klema) V
8. samodejna zapora (klema) A
84
9. pokrov ohi{ja
10. zra~ni detektor na V
11. priklju~ek za senzor tlaka V
12. priklju~ek za senzor tlaka A
13. rotacijska ~rpalka na A
14. ~rpalka za heparin
15. senzor krvnega volumna *
16. leì{~e cevk za dializni koncentrat
17. priklju~ek cevke za kisli koncentrat
18. priklju~ek cevke za bazi~ni
koncentrat
19. odvod dializata (od filtra)
20. dovod dializne raztopine (v filter)
21. leì{~e spojnic cevi 19. in 20. na
filter
22. detektor krvi v dializatu (»blood
leak«)
23. nosilec vre~ke z elektroliti *
24. priklju~ek za dodajanje sterilne
nadomestne raztopine *
25. nosilec kapsule bikarbonatnega
koncentrata *
26. nosilec kapsule s suhim NaCl *
A = linija, ki vodi kri od bolnika do
dializatorja, dovodna »arterijska« linija,
V = linija, ki od dializatorja vra~a kri
bolniku, odvodna - »venska« linija
filter = dializator
* = mo`no pri nekaterih tipih aparatov
Slika 3: Raztopinski del dializnega monitorja
Sestavni deli dializnega monitorja
Dializni monitor je sestavljen iz krvnega in raztopinskega dela (modula). Ta dva osnovna dela sta pri nekaterih tipih monitorjev povsem lo~ena, pri drugih pa v skupnem
ohi{ju, vendar lo~ljiva. Dializni monitor in njegovi osnovni sestavni deli so prikazani
na slikah 1, 2 in 3.
Nadzorna plo{~a dializnega monitorja (slika 2) je komunikacijska vez, ki omogo~a:
programiranje postopka (na~in in trajanje dialize, celotno ultrafiltracijo (UF) in ~asovne
profile le-te, izbor raztopine, koncentracije posameznih sestavin - Na+, bikarbonat),
spremljanje parametrov procesa, dolo~itev varnostnih meja (alarmov), opozarjanje in hitro
ukrepanje v primeru napake v poteku postopka. Na nadzorni plo{~i je vrsta komandnih
gumbov (oz. pri sodobnih monitorjih senzorskih stikal) za nastavitev èlenih parametrov, prikazovalniki trenutnega stanja in ciljnih vrednosti posameznih parametrov
(~as, hitrost krvnega pretoka in pretoka dializne raztopine, tlaki na dovodni in odvodni liniji, trenutna, dosedanja in skupna ciljna UF, temperatura dializne raztopine itd) in
alarmna stikala.
Krvni del monitorja (slika 2) sestavljata dve rotacijski krvni ~rpalki z valj~ki, ki potiskata kri v stisljivih plasti~nih cevkah (krvnih linijah), napeljanih v utore na obodu. Za
obi~ajno HD uporabimo le eno, za enoigelno pa dve ~rpalki. Drugo uporabljamo tudi
za infuzijo nadomestne teko~ine pri HF in HDF. Linije v dovodnem in odvodnem segmentu so povezane s senzorji tlaka, ki so del nadzornega in varnostnega sistema. Na
odvodni (»venski«) liniji je name{~en detektor zraka, povezan s samodejno varnostno zaporo (klemo). Ta je tudi na dovodni liniji. Kleme so bistven varnostni pripomo~ek, ki
onemogo~a kroènje krvi v primeru napake in prepre~i nevarno vra~anje krvi v bolnikov krvni obtok (npr. ob prekinitvi pretoka zaradi strdka, nepravilni sestavi dializne
raztopine, poku dializatorja, zra~nih mehur~kih v krvi ipd). Heparinska ~rpalka neprekinjeno infundira zaèleni odmerek heparina v dovodno linijo. Mo`na je tudi namestitev opti~nega merilca hematokrita (oz krvnega volumna) za dolo~anje hematokrita (oz. stopnje hemokoncentracije) v ~asu postopka. Zunajtelesni krvni obtok shematsko prikazuje slika 4.
85
Kri te~e po A liniji, vpeti v rotacijsko
~rpalko, do dializatorja, kjer se razvejijo
kapilare, nato od izstopnega priklju~ka
po V liniji skozi V komoro (vpeto v
varnostni zra~ni detektor) nazaj k
bolniku. Obe krvni linji sta vpeti v
varnostno samodejno zaporo (klemo), ki
v primeru tehni~ne napake na krvnem
delu (npr. prisotnost zra~nega mehur~ka
v krvi na V liniji) takoj ustavi pretok krvi.
Krvne linije imajo odcepe, povezane s
tla~nimi pretvorniki, ki zaznavajo tlak na
A liniji pred ~rpalko, na izhodu iz
dializatorja in pred vensko komoro. Pri
enoigelni dializi lahko uporabimo tudi
~rpalko na V linji, ki se vklju~uje
izmenoma s tisto na A liniji.
Slika 4: Shema zunajtelesnega krvnega obtoka
Raztopinski del monitorja (slika 3) skrbi za pripravo dializne raztopine iz vode in kislega oz. bikarbonatnega koncentrata v ustreznem medsebojnem razmerju (ki ga nadzira
z meritvami konduktivnosti), odstrani zra~ne mehur~ke (odzra~evanje oz.deaeracija),
raztopino ogreje, zagotavlja ustrezen pretok (500 ml/min) in tlak dializne raztopine,
meri ultrafiltracijo in koli~ino iz dializatorja odvedenega dializata (uporabljene dializne raztopine) ter dodaja nadomestno teko~ino (pri HF in HDF). Ta je lahko vnaprej
tovarni{ko pripravljena ali pa jo aparat sam pripravi v teku postopka (“on-line”).
Nekateri monitorji imajo vgrajeno tudi lastno napravo za pripravo vode z reverzno osmozo. Na raztopinskem delu je za dializatorjem neme{~en opti~ni (IR) detektor krvi, ki
ob prisotnosti krvi v dializatu (razpoka v dializatorju) sproì vidni in zvo~ni alarm ter
zaporo obeh krvnih linij. Ustavi se krvna ~rpalka in preusmeri dializna raztopina mimo dializatorja v odtok. Ta obvod (»by-pass«) dializne raztopine je osnovna varnostna
funkcija raztopinskega dela. Sproì se tudi ob nepravilni sestavi ali temperaturi dializne raztopine.
Delovanje in funkcije dializnega monitorja
Dializni monitor uravnava pretok krvi in dializne raztopine in tako omogo~a ~i{~enje
(depuracijo) krvi v dializatorju, saj na u~inkovitost ~i{~enja krvi poleg lastnosti
samega dializatorja v veliki meri vpliva tudi hitrost krvnega pretoka in pretoka dializne raztopine. Dializni monitor omogo~a ultrafiltracijo (UF) s spreminjanjem tlaka v
dializatorju. Razliko tlakov med krvnim in raztopinskim delom dializatorja imenujemo transmembranski pritisk (TMP). Tega upravlja ena ali dve ~rpalki v raztopinskem
delu monitorja: tla~na pred vstopnim in sukcijska za izstopnim delom dializatorja.
Hitrost sukcijske ~rpalke dolo~a TMP. Ta lahko dosega -500 mm Hg. Starej{i dializni
aparati so uravnavali ultrafiltracijo na ta na~in (TMP–kontrolirana UF). Vendar ta na~in
ni zanesljiv, ker spremenljiva tla~na razlika med vstopnim in izstopnim mestom v
krvnem delu dializatorja zaradi pretoka krvi vodi do nepredvidljive UF (tudi v
86
primeru nastavitve TMP na ni~elno vrednost pride do t.i. nujne (obligatorne) UF).
Sodobni aparati imajo volumetri~no kontrolo UF z izra~unom razlike med direktno merjenim pritokom dializne raztopine in iztokom dializata. Slednji na~in je bistveno manj
izpostavljen napakam in mnogo varnej{i. Dializni monitor omogo~a izolirano UF in
sekven~no UF (pred, med ali po HD). Za ve~jo hemodinamsko stabilnost bolnikov so
mo`ni razli~ni profili UF (linearni, degresivni, progresivni, stopni~asti) in profili koncentracije Na+. Mnogi dializni monitorji omogo~ajo izvedbo HD, HF in HDF. Za kontinuirane metode (CVVH / CVVHD / CVVHDF) so najprimernej{i posebni avtomatizirani monitorji, ki omogo~ajo zelo natan~no uravnavanje tudi v obmo~ju nizkega
pretoka krvi, dializne raztopine in nadomestne teko~ine in neposredno volumetri~no
kontrolo s tehtanjem ultrafiltrata in porabe sterilne raztopine, ki je tovarni{ko pripravljena v vre~kah. Na kratko smo è opisali tudi nadzorne in varnostne funkcije monitorja. Dostopne so tudi dopolnilne naprave, ki è omogo~ajo sprotno spremljanje
u~inkovitosti dializnega postopka s pomo~jo meritev konduktivnosti ali koncentracije
se~nine v dializatu. Dodatno spremljanje vitalnih funkcij (krvni tlak) in drugih hemodinamskih parametrov (krvna prostornina) è omogo~a tudi avtomatiziran povratni nadzor (»bio-feedback«) zdravljenja.
Vzdrèvanje dializnih monitorjev
Tehni~no vzdrèvanje aparatur je specializirano podro~je, ki je domena posebej usposobljenga osebja.
î{~enje in dezinfekcija monitorjev pa je naloga medicinskih tehnikov in sester.
Zunanjost dializnega monitorja moramo po vsaki uporabi temeljito o~istiti in prebrisati z dezinfekcijskim sredstvom. Krvne linije se po enkratni uporabi zavrèjo in jih
ne ~istimo. Kljub visoko pre~i{~eni dializni raztopini je mo`na rast mikroorganizmov,
predvsem na priklju~nih {obah in v ceveh, kjer s~asoma nastanejo obloge iz usedlin
kalcijevega karbonata. V ceveh, kjer te~e porabljeni dializat, se naberejo tudi organske
usedline. Zato je potrebna redna dekalcinacija in dezinfekcija cevnega sistema s kemi~nimi sredstvi (citronska kislina, klorove spojine, ocetna in perocetna kislina), periodi~no pa sterilizacija z vro~o vodo.
DIALIZATORJI
Definicija: dializator oz. (hemo)dializni filter je priprava, v kateri poteka izmenjava snovi med
krvjo in dializno raztopino, ki sta lo~eni s polprepustno membrano. Osnovna naloga dializatorja je odstraniti iz krvi uremi~ne strupe in odve~no vodo. Kri in dializna raztopina te~eta v
nasprotni smeri, tako da ostaja koncentracija uremi~nih toksinov v krvi ves ~as vi{ja
(ohranjen koncentracijski gradient). Mnogi moderni filtri so primerni za izvedbo razli~nih metod (HD, HF, HDF). Za posebne na~ine zdravljenja so na voljo filtri, ki so v
principu podobni dializnemu (plazmafiltri), ali posebne priprave (hemoperfuzijske
kapsule, adsorberji, aferezne kolumne).
Vrste, sestavni deli, izdelava in sterilizacija dializatorjev
Glede na obliko lo~imo dva osnovna tipa dializatorjev. Plo{~ni dializator vsebuje ve~
deset vzporednih listi~ev , med katerimi so lo~eni predelki za pretok krvi in dializne
raztopine. Slabost tega tipa je manj{a mehanska trdnost zaradi upogibanja membran in
zato nestalna prostornina in delovanje dializatorja, manj{a pa je poraba heparina.
Danes skoraj izklju~no uporabljamo kapilarni dializator (slika 5).
87
Slika 5: Sestava dializatorja
Sestavlja ga: ohi{je iz prosojne inertne plastike (polikarbonat, poliamid, poliuretan,
poliester), v katerem te~e dializna raztopina; polprepustna membrana v obliki snopa ve~
tiso~ kapilarnih cevk s premerom nekaj desetink milimetra, skozi katere te~e kri; plasti~ni pokrov krvnega dela filtra na vsakem koncu s priklju~ki za krvne linije; in priklju~ka na
raztopinskem delu filtra – eden za dotok dializne raztopine in drugi za iztok porabljenega dializata. Pokrov (kapa) dializatorja je zapolnjen z osnovo (»potting«), ve~inoma iz
poliuretana. V tej se razvejijo drobni kanal~ki, ki vodijo kri do kapilar dializatorja(slika 6).
Slika 6: Pokrov dializatorja s kanal~ki v poliuretanski osnovi
Izdelava: za dobro delovanje dializatorja je potrebna premi{ljena geometrija in skladne
dimenzije ter sestava vseh delov. Le to omogo~a zadosten in homogen pretok krvi in
dializne raztopine, veliko izmenjevalno povr{ino in ustrezno prepustnost membrane.
Izdelava membrane z zaèlenimi lastnostmi je zapleten ve~fazni postopek, v katerem
skozi ozke {obe v cilindri~ne cevke vlivajo teko~e polimere, jih hibridizirajo, precipitirajo in napravijo porozne, z raztezanjem in popu{~anjem nekoliko nakodrajo v valovite
cevke, temeljito izpirajo, su{ijo, oblikujejo v snopi~e in zatem sestavijo kon~ni izdelek
– dializator. Dializator mora biti kemi~no inerten, brez preostanka kemi~nih reagentov,
topil, fizikalno-kemi~no odporen in stabilen, brez bakterij, endotoksinov ali pirogenov.
Zapletenost postopka kljub strogim kontrolam lahko privede do napak, ki povzro~e
koagulacijo v filtru, pok kapilar s prehodom krvi v dializni del in dializata v kri, kontaminacijo z reagenti ali preservansi in hude alergi~ne reakcije. Primer: katastrofalna
hemoliza, ki je povzro~ila smrti dializnih bolnikov v [paniji in na Hrva{kem ob uporabi serije dializatorjev, iz katerih ni bil povsem odstranjen eden od kemi~nih reagentov.
Za sterilizacijo dializatorjev se ve~inoma uporablja vodna para, etilenoksid ter ionizirajo~e sevanje z gama àrki. Najbolj priporo~ljiva in vse bolj uveljavljena je steril-
88
izacija s paro, ki je ne{kodljiva. Vendar vsi membranski materiali niso toplotno
odporni, postopek pa je tudi dra`ji. Za sterilizacijo z gama àrki mora biti material
odporen na ionizacijo in po postopku brez rezidualnega sevanja. Sterilizacija z
etilenoksidom je prakti~na in enostavna, ker dobro prodira v material tudi po embaliranju. Vendar se mo~no vpija (predvsem v poliuretanske dele), zato je potrebno dolgotrajno zra~enje in pred uporabo temeljito izpiranje dializatorja zaradi mo`nosti alergi~nih reakcij.
Vrste in zna~ilnosti dializnih membran
Membrana je najpomembnej{i del dializatorja. Je mikroporozna folija iz naravnega ali
sinteti~nega polimera, ki je selektivno prepustna. Idealna dializna membrana bi bila
podobna glomerulni membrani po prepustnosti in tudi biolo{ko. Prve dializne membrane so bile iz celuloze (celuloidne cevke oz. celofan). S~asoma so razvili vrsto
izpopolnjenih membran na celulozni osnovi in nove membrane na osnovi sinteti~nih
polimerov (tabela 1) .
Tabela 1: Kemi~na sestava dializnih membran
Celulozne in modificirane celulozne:
Sinteti~ne:
Cuprophan, regenerirana celuloza
Polikarbonat-PC
celuloza-acetat, diacetat, triacetat – CA; CDA; CTA
Poliamid-PA
sinteti~no modificirana celuloza-SMC (benzil)
Polimetilmetakrilat-PMMA
Hemofan (DEAE)
Polisulfon-PS
Poliarylethersulfon-PAES
Poliakrilonitril-PAN
Akrilonitril/Na-methalylsulfonat-AN 69
Polietersulfon/polivinilpirolidon-PES/PVP
Ethylenevinylalkohol- EVAL
Celulozna membrana je izdelana iz celuloze. Ta je naravni polimer zaporedno vezanih
glukoznih molekul. Idealna lastnost celuloze za uporabo pri dializi je njena hidrofilnost: po stiku z vodno raztopino nabrekne in tvori hidrogel (slika 7), vodni pla{~ v in
ob membrani. Hidrogel zelo olaj{a difuzijo malih molekul. Z obdelavo pre~i{~ene
celuloze v amonijevi raztopini bakrovega oksida pridobijo cuprofan.
Slika 7: Shemati~na zgradba celulozne membrane
89
Celulozna membrana je termoplasti~na in primerna za oblikovanje, homogena, tanka
in ima veliko difuzivnost, kar omogo~a dober o~istek nizkomolekularnih uremi~nih
toksinov. Vendar hidroksilni (-OH) radikali zelo mo~no aktivirajo komplement. To so
sku{ali prepre~iti z razli~nimi modifikacijami, npr. zamenjavo (substitucijo) -OH
skupin z acetatnimi (CTA membrane imajo vse tri proste –OH radikale nadome{~ene z
acetatnimi skupinami). Hemofan je modificirana celulozna membrana, pri kateri je na
1 % glukoznih molekul vezana dietilaminoetilna skupina (DEAE). Sinteti~no modificirana celuloza ima na 4-10 % glukoznih molekul vezane benzilne skupine.
Sinteti~ne membrane so heterogena skupina membran iz umetnih snovi, ki so obenem z izbolj{avami dializnih monitorjev omogo~ile razvoj novih u~inkovitej{ih na~inov
dialize. Izbira polimera, struktura, debelina in poroznost membrane (slika 8) odlo~a o
tem, kak{ne bodo fizikalno-kemi~ne in uporabne lastnosti membrane. Transportne
zna~ilnosti so najbolj odvisne od strukture membrane, medtem ko je biokompatibilnost bolj odvisna od kemi~ne sestave membranskih polimerov.
celulozna
homogena
sinteti~na
nehomogena
sinteti~na
anizotropna
sinteti~na
ve~plastna
Slika 8: Struktura razli~nih membran
Fizikalno-kemi~ne lastnosti (debelina, homogenost in mehanska trdnost, velikost por, difuzivnost, hidravli~na upornost, hidrofilnost/hidrofobnost, ionizacija,polarnost in
simetrija) posameznih membran so zelo razli~ne in vplivajo na zmogljivost dializatorjev.
Celulozne membrane so tanj{e (od 6,5 do 20 µm, sinteti~ne 30 do 100 µm) in homogene, imajo manj{e pore in so hidrofilne. Hidrofilne membrane imajo v primerjavi s
hidrofobnimi ve~jo difuzivnost, manj{a je adsorpcija proteinov, adherenca trombocitov
in trombogenost. Vendar zelo mo~no aktivirajo komplement. Hidrofobne membrane
bolj adsorbirajo proteine, tudi endotoksin (ET) – s tem se zmanj{a prehajanje ET v kri
in aktivacija komplementa in celic. Mo~no polarizirane membrane mo~neje aktivirajo
kontaktni sistem v krvi (Hagemannov faktor XII). Sinteti~ne membrane imajo manj{o
difuzivnost, ve~je pore in manj{o hidravli~no upornost. Sinteti~ne membrane s hidrofobno osnovo lahko s kopolimerizacijo ali mikrovklju~ki hidrofilnih snovi (npr.
PC+PE, PA+ PVP) (PE - polietilen) spremenimo tako, da posnemajo heterogeno in anizotropno strukturo celi~ne membrane z izbolj{animi, hidrofilno/hidrofobnimi lastnostmi. Asimetri~ne membrane nastanejo ob hitri precipitaciji teko~ega polimera, neodvisno od njegove kemi~ne sestave. Te membrane so visokoprepustne in primerne za
konvektivne metode. Sinteti~ne membrane ve~inoma manj aktivirajo komplement,
nekatere pa ga tudi mo~no adsorbirajo (npr. AN 69).
Funkcionalne lastnosti membrane dolo~a kemi~na sestava in struktura membrane ter
njene fizikalno-kemi~ne lastnosti. Na u~inkovitost dializatorja vpliva transportna
90
sposobnost za male in velike molekule (o~istek - klirens) ter hidravli~na prepustnost
(koeficient filtracije) membrane (tabela 2)
Tabela 2: Funkcionalne lastnosti dializnih membran
Membrana*
Celulozna
Sinteti~na
O~istek
ve~ji za male molekule, slab{i za ve~je
ve~ji o~istek ve~jih molekul (ß-2 M)
Prepustnost
nizkoprepustne (»Low-flux«) ali
srednjeprepustne (»Medium flux«)
manj{a
nizko- ali
visokoprepustne (»High-flux«)
ve~ja
Ultrafiltracija
* razdelitev po kemi~nem tipu membrane ne napoveduje povsem ostalih lastnosti
O~istek dializatorja za posamezni tipi~ni uremi~ni toksin ali ozna~evalec je navidezna
koli~ina krvi, iz katere se ta povsem odstrani v ~asovni enoti. O~istek (K) izrazimo v
ml/min (slika 9). S strani proizvajalca navedeni K je dolo~en v in vitro preizkusu, ob
klini~ni uporabi pri~akujemo v resnici nekoliko ni`ji o~istek (vezava na beljakovine, liposolubilnost, naboj molekule). Dolo~a ga vsota difuzijskega in konvektivnega prehajanja
snovi iz krvi v dializno raztopino, dodatno pa tudi adsorpcija na membrano. Difuzijski
prehod snovi je obratnosorazmeren velikosti molekul. Difuzivna permeabilnost - KoA
(MTAC – »mass area transfer coefficient«) opi{e difuzijske lastnosti membrane za
posamezne snovi. KoA je teoreti~ni najve~ji o~istek (izraèn v ml/min) snovi nizke
molekulske teè (obi~ajno vzamemo kot merilo se~nino) ob neomejenem pretoku krvi
in dializne raztopine in je sorazmeren povr{ini membrane. O~istek ni linearen in KoA
predstavlja doseèni plato.
Male molekule prehajajo membrano zlahka predvsem z difuzijo, konvekcija pa je
bistvena za o~istek ve~jih molekul.
Slika 9: O~istek dializatorja za snovi razli~ne molekulske teè.
Presejalni koeficient je merilo konvektivnega prenosa snovi (silka 10). Za male molekule
(K+, Na+, Ca2+, se~nino in kreatinin) je skoraj 1, za fosfatni ion zaradi hidratacijskega
ovoja (PO43- veè 12 molekul vode!) precej ni`ji. Za srednje velike (npr vitamin B12 z
MT 1.355 Da) ali nekoliko ve~je molekule (npr. ß-2 mikroglobulin z MT 11.800 Da) je
mo~no odvisen od membrane: za nizkoprepustne membrane je o~istek ß-2 mikroglob-
91
ulina minimalen. Ve~je molekule prehajajo le skozi visokoprepustne filtre s konvekcijo. Mejna velikost molekul, ki ne prehajajo ve~ skozi membrano, je t.i. »cut-off« (za visokoprepustne membrane pribl. MT 50.000 Da). Prehod albumina (MT 60.000 Da)
skozi membrano dializnih filtrov je zanemarljiv (<<1 %), pomembnej{a je adsorpcija
na membrano.
Slika 10: Presejalni koli~nik za snovi razli~ne molekulske teè
O~istek se~nine in kreatinina nam pove o u~inkovitosti dializatorja za odstranejvanje
uremi~nih toksinov majhne molekulske teè. O~istek vitamina B12, ki ga uporabljajo
kot ozna~evalec, ter posebej o~istek ß-2 mikroglobulina, pa je merilo u~inkovitosti
odstranjevanja toksinov srednje molekulske teè (»middle-molecules«). Na~eloma so
za odstranjevanje toksinov ve~je molekulske teè primerne le metode z ve~jim konvektivnim o~istkom in visokoprepustne (sinteti~ne) membrane.
Ultrafiltracijski koeficient KF (slika 10) opredeljuje hidravli~no permeabilnost membrane, t.j. koli~ino filtrata v ~asovni enoti ob standardiziranem pretoku krvi (npr 300
ml/min) v pogojih tla~ne razlike preko membrane - TMP. Izraèn je v ml/h/mm
Hg/m2. Odvisen je od premera por in debeline membrane. Potrebno je upo{tevati tudi
velikost dializatorja (npr. dializator s KF 40 ml/h/mm Hg/m2 in povr{ino 2,1 m2 bi
teoreti~no dosegel ob TMP 200 mmHg UF 16.800 ml/h !). Realne UF so nekoliko (530%) ni`je.
Slika 10: Ultrafiltracijski koeficient dializatorja
92
Visokoprepustne (»high flux«) membrane dopu{~ajo velike UF (imajo velik KF). V primerjavi z nizkoprepustnimi (»low flux«) potrebujejo veliko manj{i TMP za doseganje
enake UF, obenem pa è majhen porast TMP povzro~i veliko pove~anje UF. Zato je nujna volumetri~na kontrola ultrafiltracije! Pri visokem TMP krivulja doseè plato, zato
po dogovoru merijo KF na linearnem delu krivulje (npr. TMP 100-200 mm Hg).
Nizkoprepustne membrane imajo KF do 5 ml/h/mm Hg/m2, visokoprepustne membrane pa celo do 50 in ve~ ml/h/mm Hg/m2. Celulozne membrane z manj{imi porami spadajo v prvo skupino. Modificirane celulozne membrane so lahko nizko (CA,
CDA, hemofan) ali visokoprepustne (CTA, SMC). Sinteti~ne membrane imajo lahko ob
enaki kemi~ni sestavi ve~je ali manj{e pore in so v eni ali drugi skupini (npr. PS, PMMA).
Izraz visoko-u~inkovit dializator (»high-efficiency dialyser«) uporabljamo za dializatorje z veliko povr{ino, ki imajo velik o~istek se~nine oz. snovi nizke molekulske teè
(KoA > 700 ml/min). Izraz ni sinonim za visoko oz. nizko prepustnost, saj ima lahko
tak dializator velike ali tudi majhne pore. Za konvekcijske dializne metode (HF, HDF)
so potrebne visokoprepustne membrane, ki jih uporabljamo izklju~no v modernih
monitorjih z volumetri~no kontrolo UF. Slabost teh membran je mo`nost prehoda bakterijskih endotoksinov iz dializne raztopine v kri s povratno filtracijo v zadnjem delu
filtra, kjer se zmanj{a razlika tlakov in TMP spremeni smer.
Biokompatibilnost
Umetne snovi izzovejo biolo{ki odgovor organizma, s katerim pridejo v stik.
Biokompatibilnost (dobesedno: zdru`ljivost z ìvljenjem) je pojem, s katerim ozna~ujemo zmo`nost materiala ali naprave (npr. umetnega vsadka), da v telesu ne povzro~i klini~no
pomembnih biolo{kih reakcij. Glede na vrsto in stopnjo biolo{kih reakcij in njihove
takoj{ne in pozne klini~ne posledice pa ocenjujemo stopnjo biokompatibilnosti neke
snovi (npr. membrane), naprave (npr. dializatorja) ali postopka (npr. HD). O`ji izraz
hemokompatibilnost opisuje reakcije po stiku tuje snovi (v na{em primeru predvsem
membrane, v manj{i meri pa tudi ostalih delov dializatorja ter krvnih linij) s krvjo.
Prou~evanje biokompatibilnosti zdravljenja s HD je {ir{e podro~je , ki obsega reakcije
na sestavo membrane in v manj{i meri drugih delov dializatorja, adsorpcijo proteinov,
spro{~anje kemikalij in plasti~nih delcev iz dializatorjev in krvnih linij, permeabilnost
membrane in na~in izmenjave (konvekcija ali difuzija), hitrost in koli~ino UF, povratno filtracijo, sestavo in bakteriolo{ko neopore~nost dializne raztopine, na~in antikoagulacije, hitrost krvnega pretoka, ~as postopka itd. Izku{nje dokazujejo, da zdravljenje s
HD kljub {tevilnim biolo{kim odzivom omogo~a dolgotrajno preìvetje. Vendar imajo
dolgoletne ponavljajo~e interakcije krvi z umetnimi snovmi v dializnem postopku
lahko celo ob blagi stopnji biolo{kih reakcij pomembne klini~ne posledice. Zato je nujno, da so uporabljeni materiali ~imbolj biokompatibilni.
Dializna membrana je najpomembnej{i element biokompatibilnosti. Ob stiku s krvjo izzove vrsto humoralnih in celi~nih odzivov(Tabela 3), od katerih je najpomembnej{a aktivacija komplementnega sistema in aktivacija levkocitov s spodbujeno tvorbo citokinov in
proteoliti~nih encimov in vnetno reakcijo. Aktivacija komplementa je najve~ja v prvih 15
minutah. Celulozne membrane so po sestavi in strukturi podobne lipopolisaharidom
bakterijske celi~ne stene in izzovejo mo~no aktivacijo komplementnega sistema (cuprofan, CA). Substitucija pove~a u~inkovitost, zmanj{a aktivacijo komplementa in izbolj{a
biokompatibilnost (CTA, hemofan). [e bolj{e so sinteti~no modificirane celulozne
membrane, vendar ne dosegajo biokompatibilnosti sinteti~nih membran.
93
Tabela 3: Biolo{ke reakcije na dializne membrane
Sekvestracija aktiviranih levkocitov v plju~ni cirkulaciji povzro~i hipoksemijo ob
za~etku HD postopka. Ponavljajo~i HD postopki bi lahko zaradi spro{~anja enicimov
in prostih kisikovih radikalov privedli do plju~ne prizadetosti, kar pa ni dokazano.
Kroni~no vnetje in ponavljajo~i oksidativni stres sta verjetno soudeleèna pri nastanku
dializne podhranjenosti, kot tudi pri aterogenezi in pove~ani sr~noìlni smrtnosti.
Dalj{a izpostavljenost ponavljajo~im postopkom HD pa zmanj{a zmo`nost fagocitoze,
zavre imunski odgovor in pove~a dovzetnost za oku`be. Tvorba in na drugi strani
(nazadosten) dializni o~istek ß-2 mikroglobulina vpliva na nastanek dializne
amiloidoze.
Mo`no je tudi, da reakcije bioinkompatibilnosti povzro~ajo ledvi~no okvaro in pri
akutni ledvi~ni odpovedi podalj{ajo ~as okrevanja, pri kroni~ni pa oslabijo rezidualno
ledvi~no funkcijo in so soodgovorne za zmanj{anje rezidualne diureze.
Izbira dializatorja
Izbira dializatorja temelji na zgoraj opisanih lastnostih, predvsem u~inkovitosti in
biokompatibilnosti. Pomembno pa na izbiro dializatorja vpliva tudi bolnikova teà, ìlni
pristop in klini~no stanje (hemodinamska stabilnost, krvavitve, dializna amiloidoza, jemanje ACE inhibitorjev, morebitne alergije na etilenoksid). Glede na to izbiramo dializator s primerno membrano, povr{ino, polnilno prostornino krvnega dela, prepustnostjo, porabo heparina in na~inom sterilizacije. Lastnosti, ki jih zahtevamo od modernih dializatorjev, so predstavljene v tabeli 4.
94
Tabela 4: Zaèlene lastnosti dializatorjev
- visoka u~inkovitost (o~istek) za vse pomembne uremi~ne toksine
- zadostna in stabilna ultrafiltracija
- biokompatibilnost , brez klini~no pomembnih stranskih u~inkov
- mo`nost najbolj{ih metod sterilizacije
- kemi~na stabilnost
- termostabilnost
- mehanska ~vrstost
- zanesljiva, enostavna in varna uporaba
- razumna cena
êtudi neizpodbitnih dokazov o pomenu biokompatibilnosti membrane za preìvetje
bolnikov s kroni~no in akutno odpovedjo ledvic ({e) ni, {tevilni podatki govorijo v prid
bolj biokompatibilnih membran. Tudi priporo~ila Evropskega zdruènja za dializo in transplantacijo (ERA-EDTA) iz l. 2002 za hemodializno zdravljenje zahtevajo uporabo
biokompatibilnih (sinteti~nih ali modificiranih celuloznih) membran, ki naj bodo obenem visokopreto~ne. Priporo~a se uporaba s paro steriliziranih dializatorjev in odsvetuje tiste, ki so sterilizirani z etilenoksidom.
DIALIZNE RAZTOPINE
Definicija: dializna raztopina je kemi~no in bakteriolo{ko visoko pre~i{~ena raztopina, po sestavi podobna plazemski vodi, ki z difuzijo du{i~nih retentov in uremi~nih toksinov iz krvi skozi
dializno membrano in manjkajo~ih snovi v nasprotni smeri omogo~a normalizacijo sestave uremi~ne krvi. Sestava in bakteriolo{ka neopore~nost dializne raztopine je eden najpomebnej{ih dejavnikov biokompatibilnosti.
Sestava dializnih raztopin
V dializni raztopini so biolo{ko pomembni ioni v taki koncentraciji, da vzdrùjejo
homeostazo:
- K+ v ni`ji koncentraciji (0-3 ali 4 mmol/l) omogo~a normalizacijo serumske koncentracije
- koncentracija Na+je obi~ajno nekoliko ni`ja zaradi retence vode in soli pri anuri~nih
bolnikih, mo`no pa je prilagajanje in ~asovno spreminjanje – profil (130-150 mmol/l)
- kloridni ion (cca 110 mmol/l)
- fiziolo{ka koncentracija Mg2+(0,5-1 mmol/l)
- glede na potrebe lahko izberemo raztopino z vi{jo ali ni`jo koncentracijo Ca2+(1,251,75 mmol/l), izjemoma po potrebi tudi manj (0-1 mmol/l)
- lahko prilagodimo tudi koncentracijo bikarbonatnega iona glede na stopnjo acidoze
(28-40 mmol/l)
- fosfatnega iona v raztopini ni, kljub temu o~istek pri standardni dializi ni zadosten.
Seveda v raztopini ni se~nine niti kreatinina. Glukoza je ve~inoma v raztopini v koncentraciji 5,5-11 mmol/l. Ve~inoma vsebuje raztopina tudi acetat v nizki koncentraciji
95
do 4,5 meq/l. V primeru acetatne dialize raztopina vsebuje acetatni ion v koncentraciji
33-42 meq/l. Osmolalnost pripravljene dializne raztopine je 282-300 mosm/l. Ima pH
7,0 do 7,4.
Priprava dializnih raztopin iz demineralizirane visoko pre~i{~ene ali sterilne vode in
tovarni{ko pripravljenih sterilnih elektrolitskih koncentratov poteka v raztopinskem
delu dializnega monitorja. Danes skoraj izklju~no uporabljamo bikarbonatno raztopino, ki je bolj fiziolo{ka. V kislem koncentratu, ki vsebuje elektrolite, ne sme biti
bikarbonatnega iona, ker bi sicer pri{lo do precipitacije s Ca2+. Namesto tega vsebuje
acetat, ki vzdrùje pH, prepre~uje precipitacijo Ca2+ in razrast bakterij. Bazi~ni – bikarbonatni koncentrat se dodaja neposredno pred uporabo v razred~eno raztopino.
Razmerja posameznih sestavin so natanko dolo~ena in jih monitor ves ~as neposredno
nadzira. Koncentrati so lahko v obliki raztopine v kanistrih ali suhega prahu v obliki
kapsul. Zadnje se vedno bolj uveljavljajo, ker so priro~nej{e zaradi manj{e teè in la`jega skladi{~enja, manj{a pa je tudi mo`nost bakteriolo{ke kontaminacije.
Posebne raztopine za nadome{~anje ultrafiltrata se uporabljajo pri konvektivnih metodah. Prav tako je mo`na neposredna (»on-line«) priprava iz koncentratov in sterilne oz.
ultra~iste demineralizirane vode.
Za kontinuirane dializne metode s pomo~jo posebnih monitorjev so raztopine vnaprej
pripravljene v vre~kah.
Dodajanje elektrolitnih raztopin je mo`no na vensko linijo (npr. CaCl2 pri citratni antikoagulaciji ali KCl ob hipokaliemiji), v koncentrat pa le ob previdnostnih ukrepih, saj
lahko s tem spremenimo celotno sestavo dializne raztopine.
Daugirdas JT, Van Stone JC, Boag JT. Hemodialysis apparatus. In: Daugirdas JT, Blake PG, Ing
TS, eds. Handbook of Dialysis. 3rd ed. Lipincott Williams&Wilkins. Philadelphia 2000: 46-66.
Schmidt RJ, Holley JL. Overview of the hemodialysis apparatus. In: Rose BD, ed. UpToDate
12.1, Wellesley, MA, 2004.
96
9. PRIPRAVA VODE ZA DIALIZO
IN DEZINFEKCIJA DIALIZNIH MONITORJEV
Miha Benedik
UVOD
Med obi~ajno hemodializo, ki traja 4 do 5 ur, je dializni bolnik izpostavljen 120 do 150
L dializne teko~ine, pri pretoku dializne teko~ine 500 ml/minuto, kar znese v enem
letu 15 000 do 20 000 L dializne teko~ine. V kolikor uporabljamo ve~je pretoke dializne
raztopine (npr. 800 ml/min), je uporaba vode temu primerno pove~ana. V dializni
teko~ini je 95 % vodovodne vode, ki je s posebnimi postopki pre~i{~ena, ostalo odpade
na dodane kemikalije. Zato je razumljivo, da je potrebna posebna skrb za kemi~no ter
mikrobiolo{ko ~istost ter neopore~nost vode.
ZGODOVINA
V prvem, pionirskem obdobju hemodialize (med letom 1960 do 1970), je bila skrb
posve~ena predvsem odstranjevanju koloidnih delcev, dvovalentnih ionov (zlasti
kalcija ter magnezija), klora in toksi~nih snovi iz vode. Tedaj so se ob~asno spopadali s
»sindromom trde vode« ter s pogostimi pirogenimi reakcijami. @e tedaj so v Seattlu
dokazali, da je kontaminacija dializne raztopine z bakterijami nevarna za dializne bolnike.
V naslednjem desetletju (1970 do 1980) so odkrili nevarnost s strani snovi, ki so jih dodajali v vodovodno vodo zaradi razbistritve (aluminijev sulfat) oziroma, ki so se nahajale v nekaterih vodovodnih vodah v velikih koncentracijah (aluminij v nekaterih
predelih ZDA ter Velike Britanije). Isto~asno so se spopadli s klorom ter kloraminom,
ki so ga dodajali v vodovodno vodo zaradi prepre~evanja razrasta bakterij v vodovodni vodi. V tem obdobju so pri~eli uporabljati za odstranjevanje klora ter kloramina iz
vodovodne vode aktivirano oglje, za odstranjevanje aluminija ter ostalih oligoelementov pa reverzno osmozo z deionizatorji.
V tretjem desetletju kroni~ne dialize (1980 do 1990) se je pojavila bikarbonatna dializa,
isto~asno smo pri~eli uporabljati visokoprepustne ter visokozmogljive dializne membrane s pove~anim tveganjem za vnos bakterij ter endotoksinov s pomo~jo dializne
raztopine. V tem obdobju se je pojavila takoimenovana ultra~ista voda ter dializna
teko~ina v nekaterih dializnih centrih po svetu.
97
VODOVODNA VODA TER NJENE NEÎSTOÊ
Vodovodna voda lahko vsebuje velike koncentracije anorganskih ter organskih snovi,
mo`na je tudi kontaminacija z nekaterimi bakterijami.
V vodovodni vodi so lahko prisotni posamezni delci ilovice, peska, èleza ali koloidov,
ki ji dajejo videz motnosti. Od anorganskih snovi so v vodi lahko prisotni ioni ali soli
aluminija, kalcija, magnezija, bakra, cinka, natrija, fluorida, nitrata, sulfata. V vodi so
lahko prisotni pesticidi, insekticidi, ostanki gnojil, tanin, lignin ali ostanki industrijskih
odpadkov. Najpomembnej{e kemi~ne snovi ali spojine, ki lahko povzro~ajo razli~ne
oblike zastrupitev pri dializnih bolnikih, so podane v Preglednici 1.
Od mikroorganizmov so v vodovodni vodi prisotne po Gramu pozitivne ter po Gramu
negativne bakterije, ter netuberkulozne mikobakterije, ki so lahko zelo pogost spremljevalec dializnih centrov (Glej Preglednico 2). Isto~asno so zaradi kontaminacije z bakterijami prisotni v vodi tudi njihovi razgradni produkti kot so endotoksini, lipopolisharidi ter njihovi razgradni produkti, peptidoglikani, muramilpeptidi, eksotoksini
ter njihovi delci, ki delujejo pirogeno (Glej Preglednico 3). V vodovodni vodi so ob~asno prisotni tudi razni virusi, praìvali ter glivice.
Zaradi navedenih ne~isto~, ki so lahko bolj ali manj prisotne v vodovodni vodi, je
potrebno posebno skrb posvetiti predhodnemu ~i{~enju vodovodne vode pred pripravo dializne raztopine.
Za predpripravo vodovodne vode se posluùjemo raznih filtrov, vodnih meh~alcev, ultrafiltrov, reverzne osmoze, deionizatorjev, tvorbe ozona ter obsevanja vode z ultravioletnimi (UV) àrki. Pomemben del vodovodnega sistema v dializnih centrih je sistem
razdeljevanja vode ter vodni rezervoarji, kjer so prisotni. (Glej Sliko 1). V vseh delih sistema predpriprave ter razdeljevanja vode preì nevarnost razrasta bakterij ter alg.
Slika 1. Sistem distribucije ter ~i{~enja vodovodne vode za dializo. MV- me{alni ventil
me{a toplo ter mrzlo vodovodno vodo, PF- pe{~eni filter naredi grobo filtracijo vodovodne vode,
Vodni meh~alec odstrani v glavnem dvovalentne ione, Filtri iz aktivnega ìvalskega oglja
odstranijo klor ter kloramin iz vode, Reverzna osmoza odstrani ve~ino organskih ter anorganskih delcev iz vode in je klju~na pri ~i{~enju vode, Deionizatorji {e dokon~ajo to ~i{~enje, ker
odstranijo vse katione ter anione iz vode, SF- submikronski filtri odstranijo delce do velikosti
0,25 µm.
98
Preglednica 1. Kemi~ne snovi ali spojine, ki lahko povzro~ajo razli~ne oblike
zastrupitev pri dializnih bolnikih
Preglednica 2. Vodne bakterije, ki se pogostokrat nahajajo v vodi za dializo ter v
dializni raztopini
99
Preglednica 3. Bakterijski pirogeni
SESTAVNI DELI SISTEMA ZA Î[ÊNJE VODOVODNE VODE
Toplotno me{alni ventil
Toplotno me{alni ventil uporabljamo zato , da me{amo toplo ter mrzlo vodo iz
vodovodnega omre`ja. S tem omogo~imo optimalno toploto vode za delovanje ostalih
delov vodovodnega sistema. Ve~ina membran reverzne osmoze deluje optimalno pri
temperaturi 25 °C, pri ni`ji temperaturi se zmanj{a pretok vode v reverzni osmozi,
medtem ko topla voda (>37,7° C) lahko okvari membrano reverzne osmoze ter
povzro~i hemolizo.
Filtri
Filtri so razli~nih vrst in velikosti. Glede na velikost delcev, ki jih filtri odstranjujejo
lo~imo prefiltre, ki iz vode odstranjujejo grobe ne~isto~e velikosti 5-500 µm in s tem
prepre~ujejo, da bi se ostali sestavni deli v verigi ~i{~enja vode umazali in zama{ili.
Mikrofiltri odstranjujejo delce velikosti 1-5 µm. Submikronski filtri odstranjujejo delce velikosti od 0,45 µm do 0,1 µm.
Komercialno narejeni filtri so name{~eni v posebnih posodah v obliki kapsul. Poznamo
»globinske filtre«, kjer so filtri narejeni iz bombaà, celuloze, sinteti~ne preje ali iz
zvitkov polipropilenskih vlaken. V teh filtrih se voda filtrira prek celotne debeline filtra. Odstranijo delce velikosti 1-100 µm. Poleg teh filtrov poznamo {e filtre, kjer je
membrana nabrana v gube, da se povr{ina filtra pove~a. S temi filtri odstranjujemo
delce velikosti 0,1 -1,0 µm. Lahko uporabljamo membrano, ki je pozitivno nabita, da
odstranjujemo negativno nabite pirogene snovi.
Vse filtre je potrebno ob~asno zamenjati, ker se prenasitijo z odstranjenimi snovmi.
Drug velik problem je kontaminacija filtrov z bakterijami.
Ultrafiltri so membranski filtri, ki imajo ve~inoma poliamidno ali polisulfonsko membrano v plo{~ati ali v kapilarni obliki. Z njimi odstranimo mikroorganizme, pirogene,
koloide in submikronske delce. Delovanje ultrafiltra je zelo odvisno od tipa membrane.
Pomembno vlogo pri mikrofiltraciji igra adsorpcija, zlasti adsorpcija pirogenov na
membrano filtra. U~inkovitost lahko pove~amo, ~e ultrafiltre veèmo zaporedno.
Menjavati jih je potrebno periodi~no, ker se s ~asom zasitijo. Z njimi za{~itimo membrano reverzne osmoze, ve~inoma jih uporabljamo na koncu ~istilne verige za vodo.
100
Vodni meh~alci
Vodni meh~alci so v verigi ~i{~enja name{~eni takoj za vodovodnimi filtri. Z njimi
odstranjujemo iz vode ione kalcija in magnezija ter ostale polivalentne katione (èlezo,
mangan). Delujejo na principu ionske izmenjave in sicer se dva Na+ iona zamenjata s
po enim ionom Ca++ ali Mg++ . Kadar so vodni meh~alci pokvarjeni ali preobremenjeni z dvovalentnimi ioni, se le-ti v velikih koli~inah pojavijo v vodi in pride do razvoja »sindroma trde vode«, ki je v bistvu posledica nenadne hiperkalcemije. Trdoto
vodovodne vode je potrebno kontrolirati vsakodnevno. Vodne meh~alce regeneriramo
s pomo~jo raztopine natrijevega klorida. V vodnih meh~alcih voda stoji, zato obstaja
velika nevarnost razrasta bakterij , kar lahko prepre~imo s pogostimi regeneratornimi
cikli z rednim izpiranjem v obratni smeri pretoka vode. Za prepre~evanje rasti bakterij se lahko posluìmo tudi stalnega pretoka klora v smeri navzgor. Periodi~no vodne
meh~alce dezinficiramo s natrijevim hipokloritom ali perocetno kislino.
Ogljikovi filtri
Filtri iz aktiviranega ogljika oziroma aktivnega ìvalskega oglja delujejo podobno kot
ionsko izmenjalne smole. Absorbirajo organske snovi z nizko molekularno teò ter
ione klora in kloramina. So v obliki kapsul, v katerih se nahajajo zrnca aktivnega
ìvalskega oglja na katere se veèjo snovi, ki jih odstranjujemo. Ker so mo~no porozni,
imajo veliko afiniteto za bakterije, ki se hitro naselijo v njih. Ogljikove filtre ob~asno
speremo z visokimi koncentracijami klora, da prepre~imo razrast bakterij. ê je
zmo`nost adsorpcije prekora~ena in kadar je ogljikov filter iz~rpan, se v vodi, ki izteka
iz filtra lahko pojavijo ve~je koli~ine klora, kloramina ter organskih snovi. Z ato je
potrebno stalno nadzorovati koncentracijo klora v vodi, ki izteka iz ogljikovega filtra.
Ti filtri lahko v vodo spu{~ajo fine delce, ki se spro{~ajo iz zrnc filtra, zato je potrebno
zaporedno za njimi vezati mikrofiltre, da odstranijo fine delce ogljikovega filtra iz
vode.
Reverzna osmoza
Reverzna osmoza izkori{~a princip filtracije preko polpropustne membrane s pomo~jo
visokega hidrostatskega pritiska od 10 do 70 barov. Je osrednji del ~i{~enja vodovodne
vode. Deluje kot selektivni presejalni filter, ki odstrani iz vode vse delce, ki so ve~ji kot
je prepustnost membrane. Membrane modulov reverzne osmoze so narejene iz celuloznega acetata, lahko so sinteti~ne (poliamid ali polisulfon) ali pa iz tankih sestavljenih membran. Reverzna osmoza lo~i vodni tok na dva dela in sicer na permeat, to je
tista voda, ki jo pridobimo in je o~i{~ena ter na koncentrat, ki je zavrèna voda, ki vsebuje odstranjene anorganske ter organske delce. S pomo~jo reverzne osmoze odstranimo iz vode prakti~no vse organske delce, 90 do 95% enovalentnih ionov ter 95 do 99%
dvovalentnih ionov. Voda, ki jo pripravimo s pomo~jo reverzne osmoze je kemi~no ter
biolo{ko varna, saj reverzne osmoza odstrani vse viruse, bakterije ter lipopolisaharide.
U~inkovitost reverzne osmoze merimo s stalnim nadzorom upornosti permeata in
koncentrata. Kadar je razmerje med upornostjo permeata ter koncentrata od 0,85 do
0,95% je delovanje reverzne osmoze ustrezno, ~e pa pade pod 0,80% je u~inkovitost
reverzne osmoze premajhna in je potrebno zamenjati membranski modul. Membrana
modula se lahko zamaè oziroma zama{i, kar je predvsem odvisno od kvalitete predhodno o~i{~ene vode, ki pride do reverzne osmoze. Membrana reverzne osmoze je izpostavljena destruktivnemu delovanju kemikalij, ki jih uporabljamo za dezinfekcijo,
kar velja zlasti za sinteti~ne membrane, prav tako lahko bakterije direktno po{kodujejo membrano, kar velja za membrano narejeno iz celuloznega acetata, medtem ko so
101
tanke sestavljene membrane zelo odporne tako na delovanje kemikalij kot na delovanje bakterij. Zaradi ve~je u~inkovitosti ~i{~enja vode, zadnje ~ase priporo~ajo zaporedno
vezavo dveh reverznih osmoz. U~inkovitost reverzne osmoze, ki je klju~na za ~i{~enje
vodovodne vode, je odvisna predvsem od predhodne predpriprave vode.
Deionizatorji
Deionizatorji delujejo na principu ionske izmenjave, iz vode odstranijo vse katione ter
anione. Kationsko izmenjalna smola izmenjuje katione H+ s kationi Na+, K+, Mg++.
2Anionska izmenjalna smola izmenjuje anione [OH-] z anioni HCO3, Cl-, F- in SO4 .
Poznamo sistem z dvema moduloma, kjer je anionski del lo~en od kationskega ter
me{ani sistem, kjer sta kationski ter anionski del zdruèna v istem modulu. V zadnjem
~asu se uveljavljajo kontinuirani elektri~ni deionizatorji, ki izkori{~ajo princip elektrodialize ter ionske izmenjave in proizvajajo izredno ~isto vodo.
Tudi deionizatorji se lahko s ~asom iz~rpajo v svojem delovanju, zato je potrebno ionsko izmenjalne smole ob~asno regenerirati, da prepre~imo izplavljanje v vodo fiksiranih kationov (Ca2+, Mg2+) ter anionov (SO42-, SO32-). Regeneracijo deionizatorjev lahko
izvedemo ro~no ali avtomati~no. Najprej izperemo deionizator v obratni smeri pretoka vode,da s tem odstranimo delce, nato regeneriramo kationske izmenjalne smole z
mo~no kislino (HCl) ter anionske izmenjalne smole z mo~nimi bazami (NaOH ali
belilo). Tudi deionizatorji se lahko kontaminirajo z bakterijami. Elektri~ni deionizatorji se stalno regenerirajo s pomo~jo elektrodialize in jih ni potrebno regenerirati s pomo~jo kemi~nih sredstev.
Obsevanje z ultrazvo~nimi (UV) àrki
S pomo~jo obsevanja vode z UV àrki uni~imo vse vrste bakterij, njihove spore ter vegetativne oblike bakterij. Baktericidnost UV obsevanja je odvisna od energije, ki jo
uporabimo.
Tvorba ozona
Tvorba ozona znotraj vodnega sistema je tehni~no zahtevna vendar mogo~a. Ker je
ozon toksi~en, ga odstranimo iz vode s pomo~jo UV svetlobe,{e preden pride voda v
dializni aparat. Na ~istilec vode z ozonom zaporedno veèmo UV svetlobo. Kadar dializna procedura ne poteka, uporabljamo ozon za dezinfekcijo vodovodnega sistema
in to brez UV svetlobe.
SISTEM ZA PRIPRAVO VODOVODNE VODE
Priprava vodovodne vode za dializo je izredno pomembna ter nemalokrat kompleksna. Kot izhodi{~e je pomembna kvaliteta vodovodne vode ter vodovodnega omre`ja
v kraju, kjer je dializni center.
Vzdrèvalci vodovoda lahko za razbistritev motne ter kalne vode, zlasti po obilnem
deèvju uporabljajo tako imenovane flokulante, ki po ve~ini vsebujejo aluminijev sulfat. Kot baktericidno sredstvo v vodovodih uporabljajo kloramin, ki lahko povzro~i hemolizo ter hemoliti~no anemijo. Prevelike koli~ine fluorida v vodovodni vodi lahko
povzro~ijo zastrupitev s fluoridom, moèn je razvoj osteomalacije ali celo akutna sr~na
smrt. Prevelika koncentracija kalcija ter magnezija v vodovodni vodi, lahko povzro~i
sindrom trde vode. Pri bolnikih se pojavi siljenje na bruhanje, nemalokrat bruhajo, krvni
tlak se zvi{a, postanejo zaripli v obraz, nemalokrat zmedeni. Kadar je v vodi preve~ ni-
102
tratov se razvije methemoglobinemija, visoka koncentracija cinka se pojavi v
vodovodni vodi zaradi uporabe galvaniziranega èleza v sistemu za distribucijo vode.
Pri predpripravi vodovodne vode iz katere tvorimo dializno teko~ino sodeluje ve~ elementov, ki so vezani zaporedno. V kolikor je v sistem distribucije vklju~en {e rezervoar
za vodo, mora biti narejen iz nerjave~ega jekla, mora biti zaprt, vse stene morajo biti
ravne, notranjost mora biti v zgornjem in spodnjem delu konkavne oblike, voda mora
vstopati v rezervoar od zgoraj in se izliva na konkavno oviro, ki vodo razpr{i, da stalno te~e po steni vodnega rezervoarja navzdol. Na dnu je name{~ena vodna ~rpalka, ki
vodo nato ~rpa v vodovodno omre`je, za ~rpalko mora biti name{~en mikrofilter, ki
prepre~uje kontaminacijo vode z bakterijami. Stena rezervoarja mora biti gladka, da
prepre~imo rast alg. Rezervoarji so potrebni v tistih sistemih, kjer potreba po vodi ni
enakomerna znotraj posameznega ~asovnega obdobja. ê je le mogo~e, se vodnemu
rezervoarju izognemo!
Ko na ta na~in pridobimo o~i{~eno vodo, jo je potrebno po ceveh speljati do
posameznih dializnih aparatov. Vsi sestavni deli ~i{~enja se lahko kontaminirajo in so
lahko pomemben izvor oku`b. Za razdeljevanje vode je potrebno uporabljati cevje, ki
prepre~uje tvorbo biofilma na svoji notranjosti. Za ta namen so najbolj{e cevi iz nerjave~ega jekla, lahko uporabljamo tudi cevje iz polietilena, polipropilena, akrilonitrilbutadien-stirenske plastike, polivinildien fluorida ter polivinil klorida sanitarne stopnje. Cevje ne sme imeti nobenih slepih rokavov, mora biti kar se le da ravno, premer
cevi mora biti ~im manj{i, da omogo~a ~im ve~jo hitrost pretoka vode da s tem
prepre~imo stagnacijo vode v posameznih predelih distribucije vode in da tako
zmanj{amo mo`nost kontaminacije cevja z bakterijami ter tvorbo biofilma na najmanj{o mo`no mero. Dokazano je, da koncentracija endotoksinov raste sorazmerno z
dolìno cevja za vodo. Odcepi za posamezne dializne aparate naj bodo ~im kraj{i.
Pomemben vir kontaminacije dializne vode predstavlja cevje v samih dializnih
aparatih, ki je narejeno iz razli~nih plasti~nih materialov.
MIKROBIOLO[KI POGLEDI NA ÎSTOST VODE ZA DIALIZO TER DIALIZNE
RAZTOPINE
Vodovodna voda ter sistemi za distribucijo vode lahko vsebujejo po Gramu pozitivne
ter negativne bakterije ter netuberkulozne mikobakterije , ki so pogosto prisotne v vodi (Preglednica 2). Iz vodovodne vode lahko odstranijo dolo~ene bakterije è v vodovodu, medtem ko ostanejo endotoksini nedotaknjeni. Ameri{ki standardi za vodovodno
vodo dovoljujejo po 200 enot, ki tvorijo kolonije na ml (CFU/ml), medtem ko je v dializni raztopini dovoljeno do 2000 CFU/ml. Evropska farmakopeja dovoljuje v vodi za
dializo ne ve~ kot 100 mikroorganizmov/ml ter 0,25 enot endotoksina (EE)/ml.
Mikrobiolo{ka neopore~nost dializne raztopine je postala {e pomembnej{a v zadnjem
~asu, ko prakti~no povsod uporabljamo bikarbonatno dializno raztopino ter visoko
u~inkovite ter visoko propustne dializne membrane, ki omogo~ajo difuzijo v obratni
smeri. Zadanje ~ase, zlasti, ko uporabljamo membrane z veliko prepustnostjo, je priporo~ljivo uporabljati ultra~isto vodo. Taka voda je predpogoj za pripravo raztopine za
hemodiafiltracijo ali za pripravo on-line hemofiltracijske nadomestne teko~ine.
Ameri{ki in evropski standardi za vodo za hemodializo so prikazani v Preglednicah 4,
5 in 6.
Acetatni koncentrat ni pomemben izvor bakterij, ker se v njem zaradi nizke pH vrednosti, bakterije prakti~no ne razmnoùjejo. Bikarbonatni koncentrat je pripravljen iz
kislega koncentrata s pH vrednostjo 2,8 in alkalnega koncentrata, ki ima pH vrednost
v nevtralnem obmo~ju. V teko~em bikarbonatnem koncentratu se razmnoùjejo zlasti
103
Preglednica 4. Maksimalne dovoljene koncentracije nekaterih snovi v vodi za dializo
po ameri{kih smernicah ter po smernicah Evropske farmakopeje
Preglednica 5. Maksimalne dovoljene koncentracije nekaterih kontaminantov v vodi
za dializo po ameri{kih standardih (AAMI standardi)
104
Preglednica 6. Maksimalne dovoljene koncentracije nekaterih kontaminantov v vodi
za dializo po Evropski farmakopeji
halofilne po Gramu negativne bakterije, katerih koncentracija zna{a po 10 dneh 105 do
106 CFU/ml. Zaradi tega je potrebno uporabljati ~im bolj sve` teko~ bikarbonatni koncentrat, {e bolje je uporabljati bikarbonat v prahu, medtem ko je uporaba posebnih
bikarbonatnih kapsul, s pomo~jo katerih se v dializnem aparatu tvori dializna bikarbonatna raztopina na mestu samem, najbolj varna.
Kot re~eno predstavlja cevje za dializno raztopino v samih dializnih aparatih pomembno mo`nost bakterijske kontaminacije, na njem se lahko stvori bakterijski film, ki ga
je zelo te`ko odstraniti. Pri mo`ni kontaminaciji cevja v dializnem aparatu predstavlja
nevarnost za tvorbo biofilma sama sestava dializne raztopine, zlasti vsebnost elektrolitov ter glukoze, temperatura dializne raztopine ter prisotnost delov cevja, kjer dializna raztopina kroì po~asi ali pa sploh ne. Biofilm, ki se naredi znotraj cevja je sestavljen iz vlaknaste mreè polisaharidov v kateri se naselijo mikroorganizmi. Nastane
tako, da se sesilne bakterije naklju~no nalepijo na povr{ino cevja s pomo~jo glikokaliksa, nato pri~nejo tvoriti eksopolisaharde, nato razmnoèvanje bakterij stvori kontinuiran biofilm na notranji strani cevja. Enak je nastanek biofilma v ceveh za distribucijo vodovodne vode znotraj dializne enote. Biofilm predstavlja mo~no za{~ito pred antimikrobnimi agensi, zato ga je izredno te`ko odstraniti.
Endotoksini so produkti bakterij, ki lahko aktivirajo monocite ter prehajajo prek dializne
membrane. Imajo majhno molekularno teò, spro{~ajo se iz po Gramu negativnih bakterij. Med endotoksine pri{tevamo lipopolisaharide in njihove podenote zlasti podenoto A, peptidoglikane, muramilpeptide, eksotoksine ter njihove fragmente.
Aktivirani monociti tvorijo interlevkin-1, interlevkin-6 ter faktor tumorske nekroze alfa (TNF-a). Te snovi lahko povzro~ajo pirogene reakcije med dializo, ki so bile neko~
dokaj pogoste, zadnja leta smo jih z uporabo mikrobiolo{ko ~istej{ih dializnih raztopin
precej zmanj{ali (glej Preglednico 3).
Mikrobiolo{ki nadzor sistema za vodo v dializnih centrih
Mikrobiolo{ki nadzor vseh komponent, ki sodelujejo pri pripravi ter distribuciji vode
za dializo je izredno pomemben. Vzorce vode za mikrobiolo{ko analizo je potrebno
odvzeti vsak teden, ~e to ni mogo~e pa vsaj enkrat mese~no. Priporo~ena odvzemna
mesta vzorcev vode so slede~a:
- glavni vodovodni vod,
- voda po vodnem meh~alcu,
- voda po filtru iz aktiviranega ogljika,
- voda po reverzni osmozi,
105
- voda iz nekaterih delov vodovodnega cevja, ki preskrbujejo dializne aparate ter
- dializna teko~ina pred vstopom v dializator pri vseh dializnih aparatih, ki so prisotni v dializnem centru.
Vsi vodni vzorci morajo biti odvzeti izredno skrbno ter po v naprej pripravljenem
na~rtu. Mesta odvzema morajo biti dezinficirana. Pri odvzemu vode je potrebno 1000
ml vode zavre~i pred odvzemom vzorca, ki naj ima 100 ml. Vzorec dializne raztopine
naj vsebuje 100 ml. Vse vzorce je potrebno shraniti v zaprtih steklenih posodah in jih
poslati v laboratorij ~im preje. ê to ni mogo~e je potrebno vzorce dati takoj v hladilnik pri temperaturi 3–6 °C. Vzorce vode ter dializne raztopine je potrebno filtrirati s
pomo~jo sterilnih diskastih mikrofiltrov (0,22-0,45 µm) v plasti~ne posodice.
Membrano mikrofiltra je potrebno odstraniti ter jo dati na ustrezno goji{~e. Najbolj{e
rezultate dajo preiskave s pomo~jo Reasonerjevega 2-agarja za dolo~anje bakterij v vodi, medtem ko je za dolo~anje bakterij v dializni teko~ini priporo~ljiva uporaba
Reasonerjevega 2-agarja ali agarja iz ekstrakta triptona in glukoze. Plo{~e je potrebno
od~itati po 48-72 urah ter po 5-7 dnevih pri sobni temperaturi 20-22 °C. Dovoljeno
{tevilo kolonij po sedmih dnevih je <100/ml vzorca za bakterije ter < 10/ml za glive
ter plesni. Kadar je vidna rast bakterij, jih je potrebno z ustrezno metodo identificirati.
Rezultate je potrebno shraniti v ustreznih bazah podatkov za dokumentacijo ter seveda ustrezno ukrepati, ~e se ugotovi kontaminacijo.
Nadzor nad endotoksini
Odkrivanje ter identifikacija endotoksinov v dializni raztopini mora biti s pomo~jo
Limulusovega (LAL) testa, za kar so na voljo tri razli~ne metode: metoda gelskega strjevanja, turbidimetri~na metoda ter kromogena kineti~na tehnika . Prvih 100 ml dializne raztopine zavrèmo, nato odvzamemo 5 ml dializne raztopine s pomo~jo asepti~ne tehnike. Vzorec shranimo v posebni plasti~ni posodi, ki jo je predhodno pripravil laboratorij. Uporabiti je potrebno tisto metodo, ki ima ob~utljivost vsaj 0,03 EE/ml.
Ko dobimo rezultate, jih je potrebno skrbno prou~iti in ustrezno odreagirati, ~e so pozitivni. Tudi te rezultate je priporo~ljivo shraniti v bazi podatkov zaradi nadaljnje evidence ter ukrepanja.
Velikokrat ni bistvenega razmerja med ugotovljeno kontaminacijo z bakterijami ter
med dolo~eno koncentracijo endotoksinov.
Kako pogosto je potrebno nadzorovati vodo ter dializno raztopino glede mo`ne mikrobiolo{ke kontaminacije? Prvi mesec, ko pri~nemo s sistemom mikrobiolo{kega nadzora, kontroliramo vzorce vsak teden nato po enkrat mese~no. Endotoksine dolo~amo v
vodi, ki preskrbuje dializne aparate vsake ~etrt leta, ~e pa uporabljamo metodo kontinuirane priprave nadomestne teko~ine za hemofiltracijo ali hemodiafiltracijo, pa bolj
pogosto.
DEZINFEKCIJA DIALIZNIH MONITORJEV TER VODOVODNEGA SISTEMA
Dezinfekcija je definirana kot proces s pomo~jo katerega odstranimo vse bakterijske
patogene, ne pa bolj rezistentnih mikroorganizmov ter njihovih spor. Lo~imo dezinfekcijo visoke aktivnosti s pomo~jo katere odstranimo vse mikroorganizme razen njihovih
spor ter dezinfekcijo ni`je stopnje s katero odstranimo ve~ino ne pa vseh mikroorganizmov.
106
î{~enje ter dezinfekcija dializnih monitorjev
Dializne monitorje je potrebno dezinficirati po vsaki proceduri ~e je le mogo~e.
Po koncu dneva ali {e bolje po vsaki dializi, cevje v dializnem monitorju speremo z vodo, nato s citronsko ali ocetno kislino odstranimo kalcij, ki se je lahko nabral na
povr{ini dializnega cevja. Nato sledi dezinfekcija dializnega monitorja, ki je lahko kemi~na ali toplotna.
Za kemi~no dezinfekcijo uporabljamo natrijev hipoklorit, ki je belilo in je kemi~no
mo~no agresiven, perocetno kislino, ki je tudi kemi~no zelo agresivna ali formaldehid, ki
je potencialno karcinogen.
Za toplotno dezinfekcijo uporabljamo paro ali vro~o vodo 85-90 °C.
Dezinfekcija vodovodnega sistema
Ostale dele vodovodnega dializnega sistema kot so reverzna osmoza, deionizator ter
cevje za distribucijo vode, je potrebno na za~etku uporabe dezinficirati vsak teden nato pa enkrat mese~no, da prepre~imo nastanek biofilma. Posamezne dele vodnega sistema kot so filtri, kolumne deionizatorjev ter reverzne osmoze je potrebno ob~asno zamenjati v skladu z mikrobiolo{kim stanjem ter njihovo ìvljenjsko dobo. Kemi~na dezinfekcija mora potekati po priporo~ilih proizvajalca opreme. ê je vodovodno cevje
narejeno iz nerjave~ega jekla, ali visoko kvalitetne plasti~ne mase, lahko to cevje dezinficiramo vsako no~, ko dializni center ne obratuje, s paro ali vro~o vodo. Na ta na~in
doseèmo izredno mikrobiolo{ko kvaliteto vode ter dializne raztopine.
KEMI^NA KONTAMINACIJA VODOVODNE VODE TER DIALIZNE RAZTOPINE
V pionirskih ~asih dialize je prihajalo do ob~asnih zastrupitev s posameznimi kovinami kot so baker, cink, aluminij, èlezo, nikelj pa seveda tudi do sindroma trde vode ob
visokih koncentracijah kalcija ter magnezija v vodi. Odkar so vodovodni sistemi izredno dodelani in odkar se prakti~no povsod uporablja reverzna osmoza, je mo`nost kontaminacije s kovinami ter z elementi v sledovih tekom dialize dokaj nizka.
Maksimalne koncentracije nekaterih snovi v vodi za dializo po ameri{kih smernicah in
po smernicah evropske farmakopeje so podane v Preglednici 4.
Najbolj nevarna je zastrupitev z aluminijem, ki je lahko prisoten v vodovodni vodi zaradi same geografske lege ali zaradi dodajanja aluminijevega sulfata za razbistritev
vodovodne vode po obilnem deèvju. Izvor ekstremnih koncentracij aluminija v
vodovodni vodi so bile tudi ~rpalke za vodo narejene iz aluminija, ter tudi rezervoarji
za gretje vode. Zaradi tega je potrebno periodi~no kontrolirati koncentracije aluminija
v vodovodni vodi ter v krvi bolnikov, kjer velja za varno koncentracijo < 30 µg/l,
medtem ko koncentracija aluminija v dializni raztopini naj ne bi presegala 3 µg/l. V
sumljivih primerih naredimo desferioksaminski (DFO) test.
V preteklosti so bile opisane akutne zastrupitve s cinkom zaradi galvaniziranih vodnih
rezervoarjev ter uporabe vodovodnega cevja, ki je vsebovalo cink in zaradi spro{~anja
cinka iz vodnih meh~alcev. Akutna zastrupitev s to kovino povzro~i slabokrvnost, siljenje na bruhanje, bruhanje ter vro~ino.
Akutne zastrupitve z bakrom pri dializnih bolnikih so bile opisane po uporabi
vodovodnega cevja, ki je vsebovalo baker ter po uporabi bakrovega sulfata, ki so ga
dodajali vodovodni vodi za odstranjevanje alg. Klini~ne teàve pri akutni zastrupitvi z
bakrom so siljenje na bruhanje, mrzlica, glavobol, te`ka hemoliza s slabokrvnostjo
moèn je razvoj hepatitisa.
107
Zastrupitev s fluoridom, ki se lahko nahaja v nekaterih vodovodih v visoki koncentraciji, povzro~i okvaro kosti. Fluorizacija vodovodne vode do sedaj ni povzro~ila
pomembnih klini~nih okvar pri dializnih bolnikih.
ULTRAÎSTA DIALIZNA RAZTOPINA
O ultra~isti dializni raztopini govorimo, kadar je v njej < 0,1 CFU/ml in <0,03 EE/ml .
Ta raztopina je prakti~no brez bakterij in brez pirogenih snovi in jo lahko pridobimo s
pomo~jo ultrafiltracije dializne teko~ine po evropskih standardih, ki vsebuje <100
CFU/ml ter <0,25 EE/ml. Ultra~isto vodo lahko pridobimo s pomo~jo dvojne reverzne
osmoze, ~e je cevje za distribucijo vode ustrezno ~isto in ~e se v njem ni naredil biofilm.
Ultra~isto dializno raztopino lahko stalno proizvajamo v dializnem aparatu s pomo~jo
dveh ultrafiltrov, ki sta narejena iz polisulfona ali poliamida in prepu{~ata delce do velikosti 30 do 40 kDa, ne prepu{~ata pa bakterijskih celic ter ve~jih sestavnih delov bakterijske stene. Poleg tega ti filtri delujejo tudi kot adsorberji, ker nase veèjo hidrofobne bakterijske produkte, kar je pomembno pri odstranjevanju pirogenov. Ultra~isto dializno raztopino lahko s pomo~jo dodatnega sterilnega ultrafiltra za enkratno uporabo,
ki je vezan zaporedno, naredimo sterilno in apirogeno, kar iskori{~amo pri aparatih za
on-line hemofiltracijo. Ta raztopina ima < 10-6 CFU/ ml ter < 0,03 EE/ml.
ZAKLJUÊK
Priprava ter ~i{~enje vodovodne vode sta klju~na za pridobitev ustrezne ter kvalitetne
dializne raztopine, ki mora biti biolo{ko ter kemi~no neopore~na. Ker pri pripravi vode
sodelujejo razli~ni filtri, vodni meh~alci, deionizatorji ter reverzna osmoza, morajo biti
vsi ti elementi stalno neopore~ni ter pod stalno kontrolo. Pomemben je tudi nadzor nad
distribucijo vode po cevju pred vstopom v dializne aparate ter ne nazadnje je pomemben stalni nadzor dializne raztopine, ki mora ustrezati veljavnim standardom.
Ustreznost celotnega sistema je odvisna od naj{ibkej{ega ~lena v celotni verigi.
Priporo~ena literatura
Lonnemann G. The quality of dialysate: an integrated approach. Kidney Int 2000; 58 [Suppl 76]:
S112–S119.
Ismail N, Becker BN, Hakim RM. Water treatment for hemodialysis. Am J Nephrol 1996; 16 : 6072.
Anonymous. Dialysis fluid purity. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 [Suppl 7] : 45-62.
Ledebo I, Nystrand R. Defining the microbiological quality of dialysis fluid. Artif Organs 1999;
23: 37-43.
Lonnemann G, Krautzig S, Koch KM. Quality of water and dialysate in haemodialysis. Nephrol
Dial Transplant 1996; 11: 946–949.
D’Haese PC, De Broe ME. Adequacy of dialysis: trace elements in dialysis fluids. Nephrol Dial
Transplant 1996; 11 [Suppl 2]: 92–97.
Surian M, Bonforte G, Scanziani R et al. Trace elements and micropollutant anions in the
dialysis and reinfusion fluid prepared on-line for haemodiafiltration. Nephrol Dial
Transplant 1998; 13 [Suppl 5]: 24–28.
Canaud BJ, Mion CM. Water treatment for contemporary haemodialysis. In: Jacobs C,
108
Kjellstrand CM, Koch KM, Winchester JF, eds. Replacement of Renal Function by Dialysis.
Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1996; 231–255.
Cappelli G, Ballestri M, Perrone S, Ciuffreda A, Inguaggiato P, Albertazzi A. Biofilms invade
nephrology: effects in haemodialysis. Blood Purif 2000; 18: 224–230.
Canaud B, Bosc JY, Leray H, Stec F. Microbiological purity of dialysate for on-line substitution
fluid preparation. Nephrol Dial Transplant 2000; 15 [Suppl 2]: 21–30.
Perez-Garcia R, Rodriguez-Benitez PO. Why and how to monitor bacterial contamination of
dialysate? Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 760–764.
Lonnemann G. Dialysate bacteriological quality and the permeability of dialyzer membranes to
pyrogens. Kidney Int Suppl 1993; 41: S195–S200.
Canaud B, Bosc JY, Leray H, Morena M, Stec F. Microbiologic purity of dialysate: rationale and
technical aspects. Blood Purif 2000; 18: 200–213.
109
110
10. OCENA ADEKVATNOSTI
IN PREDPISOVANJE HEMODIALIZE
Vladimir Premru
UVOD
Za~etniki hemodializnega (HD) zdravljenja so se pri dolo~anju potrebne koli~ine
(doze) HD lahko oprli le na osnovne laboratorijske podatke in klini~ne znake uremi~nega sindroma. Da bi mogli natan~neje opredeliti potrebno »dozo HD« in oceniti
u~inkovitost HD zdravljenja posameznega bolnika, je bilo treba poiskati objektivna
merila. Kmalu so potrdili, da je u~inkovitost HD odvisna od trajanja postopka in
u~inkovitosti dializatorja (povr{ine membrane). To so opredelili kot dozo HD. Zatem so
ugotovili, da zgolj ve~anje u~inkovitosti odstranjevanja se~nine in ostalih malih
molekul s podalj{anjem HD in uporabo ve~jih dializatorjev ni izbolj{alo mnogih simptomov uremije. Sklepali so, da so ti posledica uremi~nih toksinov z ve~jo molekulsko
teò od se~nine ali kreatinina (toksini srednje molekulske teè oz. »srednje molekule middle molecules«). Potrdili so nedvomno odvisnost obolevnosti in smrtnosti dializnih bolnikov od prejete doze HD. Tako je nastal koncept adekvatnosti (ustreznosti,
primernosti) HD. Klini~no stanje ne zado{~a za oceno adekvatnosti zdravljenja s HD.
Zato moramo dozo dialize meriti.
Definicija: Adekvatnost oz. ustreznost dialize je tista doseèna u~inkovitost odstranjevanja
uremi~nih toksinov v dializnem postopku, ki ne omogo~a le prenehanja uremi~nih simptomov
in znakov, temve~ tudi prepre~i razvoj dolgoro~nih zapletov in dovoljuje socialno in poklicno rehabilitacijo bolnika. Glavno merilo adekvatnosti dialize je zadostna doza dialize.
OCENJEVANJE ADEKVATNOSTI HEMODIALIZE
Ocena adekvatnosti HD temelji na izmerjeni koli~ini odstranjene se~nine v postopku HD.
Se~nino iz prakti~nih razlogov uporabljamo kot nadomestni ozna~evalec (marker) za
uremi~ne toksine. Molekula se~nine je majhna (MT 60), elektronevtralna, se ne
presnavlja, zlahka prehaja v in iz celic ter iz intersticijskega prostora v kri, kot tudi
skozi dializne membrane, razporeditvena prostornina (volumen distribucije) se~nine je
priblièk prostornini telesne vode. Njena kinetika je dobro znana in laboratorijsko
111
dolo~anje rutinsko. Obenem je kon~ni produkt katabolizma beljakovin in kazalec
ravnovesja med vnosom in razgradnjo beljakovin, s tem pa posredno tudi kazalec
prehranjenosti bolnika. Poleg tega o~istek se~nine korelira z obolevnostjo in smrtnostjo
dializnih bolnikov.
U~inkovitost HD za odstranjevanja se~nine je odvisna od zmogljivosti dializatorja
(KoA = permeabilnostna konstanta mambrane-Ko x povr{ina dializatorja-A), pretoka
krvi in dializne raztopine in trajanja postopka, vendar povezava ni linearna. Tudi zaradi drugih razlogov (nekatere obravnavamo v nadaljevanju) kinetika se~nine ni linearna. Za oceno u~inkovitosti so potrebni matemati~ni izra~uni iz eksperimentalno dolo~enih algoritmov oz. formul. Le orientacijsko si lahko pomagamo z nomogrami.
Odstranjevanje se~nine lahko merimo na krvni ali raztopinski strani. V obeh primerih
dolo~amo koli~ino odstranjene se~nine in/ali o~istek v ~asu dializnega postopka.
1. Kinetika se~nine na krvni strani
1.1. Povpre~na koncentracija (time-averaged concentration – TAC) se~nine je dolo~ena
s povr{ino pod krivuljo koncentracije v dalj{em ~asovnem obdobju. Metoda je
opu{~ena, ker so bile nizke vrednosti TAC povezane s pove~ano umrljivostjo, kar je
bolj odraàlo nezadosten vnos beljakovin kot adekvatnost dialize.
1.2. Razmerje zniànja koncentracije se~nine v ~asu postopka HD (“URR - urea reduction ratio”) je razlika med preddializno in podializno koncentracijo se~nine, izraèna v
odstotkih.
URR = (1 - [postU / preU]) x 100 %
(ena~ba 1)
postU = koncentracija se~nine ob koncu HD
preU = koncentracija se~nine ob za~etku HD
Raziskave so potrdile napovedno vrednost URR za obolevnost in smrtnost dializnih
bolnikov. Izra~un je enostaven, zato {tevilni dializni centri uporabljajo URR kot merilo
adekvatnosti HD.
Vendar ima {tevilne omejitve, zato URR ne moremo uporabljati kot edino merilo
u~inkovitosti.
Matemati~ni model kinetike se~nine je kvantitativna metoda za izra~un doze HD,
katere utemeljitelja sta Sargent in Gotch. Omogo~a natan~no dolo~itev potrebnih parametrov HD (~asa, pretoka krvi in dializne raztopine, zmogljivosti dializatorja) za
doseganje ciljne adekvatne doze HD kot tudi izra~un doseène doze HD v postopku
HD, opravljenem v dolo~enih pogojih. Odstranjevanje se~nine izrazimo s frakcijskim
o~istkom se~nine (Kt/V) kot razmerje vseh treh najpomembnej{ih dejavnikov odstranjevanja se~nine: K = o~istek (zmogljivost) dializatorja, t = ~as postopka HD, V = prostornina razporeditve se~nine. Kt/V je splo{no sprejeto merilo dializne doze.
Matemati~ni model sestoji iz niza zapletenih ena~b in za rutinsko uporabo zahteva
ra~unalni{ko podporo (programi so dostopni tudi na internetu, npr. na
www:hdcn.com/calc.htm). Vhodni podatki so: K dializatorja za se~nino (slika 1) pri
dolo~enem (uporabljenem) pretoku krvi ali proizvajal~evi podatki o KoA (iz katerih
program izra~una in vivo K), ~as HD, pred- in po-dializna telesna teà oz. sprememba
le-te za izra~un razporeditvene prostornine se~nine. Ta je pribli`no enaka koli~ini
telesne vode.
112
Slika 1: O~istek se~nine kot funkcija u~inkovitosti dializatorja (levo)
Nomogram za dolo~anje KoA iz tovarni{ke navedbe o o~istku za se~nino (desno)
Pri bolnikih z ohranjeno diurezo je za natan~en izra~un V potrebno tudi dolo~iti rezidualni o~istek se~nine ( KRU) iz zbranega urina v obdobju med dvema HD.
KRU =
koncentracija U v urinu x prostornina urina (ml)
([ postU + preU] / 2) x ~as interdializnega obdobja (min)
(ena~ba 2)
KRU omogo~a dolo~itev hitrosti nastajanja se~nine. ê tega podatka ni, ra~unalni{ki
program po algoritmu iterativno (s ponavljanjem) oceni hitrost nastajanja se~nine.
Alternativno lahko dolo~imo V s pomo~jo antropometri~nih formul. V uporabi sta
Watsonova in Hume-Meyersova metoda, lo~eno za ènske in mo{ke. Obe formuli podcenita V oz. koli~ino telesne vode za cca 7,5 % in s tem precenita Kt/V. Pomagamo si
lahko z nomogrami (slika 2) ali s pribli`no oceno, da je po dializi prostornina telesne
vode (oz. V) 55 % telesne teè.
Slika 2: Nomogram za dolo~anje razporeditvene prostornine se~nine
1.3.1. Model kinetike se~nine s spremenljivo enotno prostornino (single-pool variable
volume urea kinetic model) omogo~a matemati~ni izra~un frakcijskega o~istka (singlepool Kt/V - spKt/V) ob predpostavki, da sta razporeditev in prehajanje se~nine enaka
v celotni razporeditveni prostornini.
1.3.1.1. Logaritemska ena~ba za izra~un Kt/V
113
Ker se koncentracija se~nine med HD ne zmanj{uje linearno (v dializator priteka kri z
vse ni`jo koncentracijo se~nine, zato je koli~ina v ~asovni enoti odstranjene se~nine celo ob nespremenjeni u~inkovitosti dializatorja vse manj{a), je spKt/V v nelinearnem
matemati~nem odnosu z URR:
spKt/V = - ln (1 – URR)
(ena~ba 3)
URR = 0,63 ustreza spKt/V = 1 (ker je vrednost ln 0,37 = -1).
URR ne upo{teva prispevka ultrafiltracije k odstranjevanju se~nine, ker ta ne zmanj{a
koncentracije se~nine. ê razmerje postU / preU izrazimo kot R, dobimo: URR = 1 – R
oz. R = 1 – URR. Z dodatno korekcijo po Daugirdasu za majhno koli~ino se~nine, nastalo v ~asu HD, in po korekciji za konvektivno odstranjeno koli~ino se~nine, dobimo
naslednji izraz:
spKt/V = - ln (R – 0,008 x T) + (4 – 3,5 x R) x 0,55 UF / V
(ena~ba 4)
T = trajanje HD izraèno v urah, UF = koli~ina odstranjene teko~ine; V = post-dializna
prostornina razporeditve za se~nino.
Zadnji ~len desne strani ena~be izraà dodatni ultrafiltracijski o~istek (obi~ajno okoli 10
%). Matemati~ni odnos URR in Kt/V grafi~no prikazuje nomogram na sliki 3.
Slika 3: Medsebojna povezava spKt/V in URR s korekcijo za ultrafiltracijo in
nastajanje se~nine
(~rtkasta krivulja prikazuje hipoteti~ni odnos v primeru, da se~nina ne nastaja)
1.3.2. Dvoprostorninski model kinetike se~nine (regional blood flow two-pool urea kinetic model) in hitrostna ena~ba (rate equation) za izra~un ravnovesnega (ekvilibriranega) Kt/V
Najpomembnej{a pomanjkljivost single-pool modela je osnovna predpostavka, da
zaradi hitre difuzije se~nine lahko njeno razporeditveno prostornino opredelimo kot
enotno. Tako kot URR tudi spKt/V ne upo{teva po-dializnega odskoka (rebound)
se~nine. To je nagel porast koncentracije se~nine v dveh fazah, zatem pa sledi postopen
porast zaradi kopi~enja nastale se~nine v telesu (slika 4).
114
Slika 4: Spremembe koncentracije se~nine med HD in v meddializnem obdobju z fazo
odskoka
(razlika v nagibu krivulje omogo~a oceno prostornine se~nine)
Prva faza odskoka je odraz izena~evanja koncentracije se~nine v krvnem obtoku po
prekinitvi dializnega krvnega obtoka. Med HD z arterijskim ìlnim pristopom namre~
pride do kardiopulmonalne recirkulacije (to je dele` arterijske krvi z ni`jo koncentracijo se~nine, ki neposredno kroì skozi dializator in ne doseè tkiv, kjer bi lahko
se~nina difundirala v kri). Izena~evanje se za~ne takoj po prekinitvi dializnega krvnega obtoka, porast je opazen po 15 sekundah, traja 1-2 minuti in lahko zve~a koncentracijo se~nine za ve~ kot 10 %. V venski pristop (kateter) pa priteka kri, v kateri je po
prehodu skozi tkiva è izena~ena koncentracija se~nine. Zato pri venskem pristopu ni
kardiopulmonalne recirkulacije.
Druga, po~asnej{a faza odskoka (opazna po 2-3 minutah, traja 30-60 minut) je enaka za
arterijski ali venski ìlni pristop in nastane zaradi:
l
difuzije se~nine iz celic (difuzijsko neravnovesje /diffusion disequilibrium/, zlasti
izrazito pri bolnikih z nizko telesno teò ob kratki »zelo u~inkoviti« HD z dializatorjem velike povr{ine, ko hitrost difuzije se~nine iz celic v izvenceli~no teko~ino in iz
intersticija v kri ne dohaja odstranjevanja v dializatorju)
l
izplavljanja se~nine iz slab{e perfundiranih tkiv z relativno veliko vsebnostjo vode in
se~nine, predvsem mi{i~ja (neravnovesje teko~ine in pretoka /fluid-perfusion disequilibrium/), posebej ob morebitni hipotenziji ali majhni minutni prostornini srca.
Skupni porast je v povpre~ju 10-17 %, lahko pa celo do 45 %, kar vodi do mo`ne 19 –
75 % napake pri oceni u~inkovitosti HD. Efektivna doza HD je ob uporabi spKt/V precenjena, ekvilibrirani Kt/V je zato pribli`no za 0,2 ni`ji od spKt/V.
Odskok se~nine po HD lahko izmerimo z dolo~itvijo koncentracije neposredno po koncu HD in po 30 minutah (kar je neprakti~no) ali upo{tevamo matemati~ni popravek
(hitrostno ena~bo), ki upo{teva tudi tip ìlnega pristopa oz. kardiopulmonalno recirkulacijo. Zato je popravek za arterijski ìlni pristop pribli`no za tretjino ve~ji.
115
ekvilibrirani Kt/V = spKt/V – odskok (rebound)
eKt/V = spKt/V – (0,6 x [spKt/V] / T) + 0,03
za AV fistulo
eKt/V = spKt/V – (0,47 x [spKt/V] / T) + 0,02
za venski pristop (ena~ba 6)
(ena~ba 5)
Ekvilibrirani Kt/V lahko izra~unamo tudi, ~e izmerimo koncentracijo se~nine 30 minut po HD in vrednost vnesemo v formulo, ki jo uporabljamo za izra~un spKt/V.
Predpostavljamo, da je v tem ~asu pri{lo do izena~enja koncentracije se~nine v vseh
tkivih oz. po vsej razporeditveni prostornini, kar pa ni vedno res.
Obstaja tudi matemati~ni algoritem za dolo~itev ekvilibrirane post-dializne koncentracije se~nine (Smye-va formula):
postUeq = preU X exp(-[T / (T-Ts)] x ln[sU / postU]
(ena~ba 7)
postUeq = ekvilibrirana post-dializna koncentracija se~nine; Ts = ~as odvzem vzorca
(sredi HD); sU = izmerjena koncentracija se~nine sredi HD.
Izra~unano vrednost ekvilibrirane post-dializne koncentracije se~nine uporabimo za
izra~un eqKt/V. Povpre~na napaka v primerjavi z izmerjeno koncentracijo je 13 %.
1.3.3. Dolo~itev Kt/V pri {e ohranjeni rezidualni funkciji zahteva meritev rezidualne
glomerulne filtracije (GFR = [o~istek kreatinina + o~istek se~nine] / 2) v celotnem meddializnem obdobju, pretvorbo GFR v Kt/V in dolo~itev celotne Kt/V. Obstaja ve~
na~inov za dolo~anje prispevka rezidualne diureze k celotnemu o~istku. Uporaba KRU
podceni rezidualno funkcijo (tubulna reabsorpcija) za 30-50% v primerjavi z GFR.
Rezidualnega Kt/V ne moremo enostavno pri{teti dializni dozi oz. Kt/V, uporabiti
moramo ena~be (po Gotchu in Keenu ali po Casinu in Lopezu).
1.3.4. Opisana kinetika se~nine velja za trtikrattedensko HD. Pri drugih shemah HD –
le dvakrat ali ve~ kot trikrat na teden – je kinetika druga~na in je potrebno uporabiti
ustrezne ena~be.
1.4. Kazalec odstranjevanja topljencev (solute removal index – SRI) pove, kak{en dele`
skupne koli~ine topljenca (npr. se~nine) v telesu smo odstranili v dolo~enem ~asu (npr.
tednu dni). Uporaben je za primerjavo razli~nih na~inov zdravljenja: peritonealne dialize in HD.
1.5. Prostorninski o~istek se~nine (Kt) predstavlja hipoteti~no prostornino o~i{~ene
krvi vposameznem postopku. Nekatere raziskave so pokazale paradoksno negativno
korelacijo med URR in preìvetjem zaradi vpliva velikega odskoka se~nine pri bolnikih
z nizko telesno teò kljub visokim URR. Nasprotno bi imeli bolniki z veliko telesno teò
(ki je dober prognosti~ni znak) nizek Kt/V (ki je nasprotno znanilec slabe prognoze).
Zato so predlagali Kt 40-45 l v vsakem postopku HD za ènske oz. 45-50 l za mo{ke kot
minimalno merilo adekvatnosti, kar pa ni splo{no sprejeto. Mo`no je sprotno spremljanje u~inkovitosti z dolo~anjem Kt po vsaki HD.
2. Meritve odstranjevanja se~nine na strani dializata
Izra~un koli~ine odstranjene se~nine in o~istka je enostavnej{i, vendar je zbiranje
celotne koli~ine dializata neprakti~no (v modernih pogojih pogosto niti ni mo`no).
Obstajajo matemati~ne metode za kineti~ni izra~un iz vzorcev dializata. Razvili so è
metode neposrednega dolo~anja koncentracije se~nine v dializatu in posrednega
izra~una o~istka iz meritev konduktivnosti dializata. Metoda je perspektivna, a {e ne
dovolj ovrednotena.
116
3. Druge metode ocenjevanja adekvatnosti HD same niso zadostne.
3.1. Odstranjevanje srednjih molekul je ve~je, tvorba pa na~eloma manj{a ob uporabi
visokopreto~nih biokompatibilnih dializnih membran. Kvantitativni kineti~ni model
za ß-2 mikroglobulin, ki upo{teva difuzijo, konvekcijo in adsorpcijo, omogo~a spremljanje u~inkovitosti odstranjevanja ß-2 mikroglobulina (in posredno drugih srednjih
molekul), zaradi variabilnih in malo znanih vplivov na vezavo, prehajanje skozi membrano in metabolizem {tevilnih slabo preu~enih toksinov, niso izdelani
3.2. Zadostno trajanje postopka HD je nedvomno eden od bistvenih pogojev adekvatnosti HD. V raziskavah je dokazano povezano s preìvetjem, vendar v odvisnosti
od doze HD. Dejstvo je, da je preìvetje bolnikov najdalj{e v dializnih centrih, ki prakticirajo najdalj{e dialize. To je lahko posledica drugih vplivov dalj{ega postopka (bolj{i
o~istek srednjih molekul, bolj{a urejenost krvnega tlaka in manj sr~noìlnih zapletov).
Ni dopustno skraj{evanje HD (zaradi prevelike potrebne hitrosti UF in zaradi kompartmentalizacije z izrazitim odskokom se~nine).
Poleg trajanja posameznega postopka ima pomemben vpliv na dializno dozo pogostnost HD (slika 5), kar dokazujejo izvrstni rezultati vsakodnevne kratke ali dolgotrajne
celono~ne HD, ki jo izvajajo v posameznih centrih.
Slika 5: Primerljive adekvatne doze dialize v odvisnosti od frekvence HD in
rezidualne funkcije
Meritve koncentracije se~nine
Na~in izvajanja meritev za dolo~anje adekvatnosti HD s pomo~jo modela kinetike
se~nine mora biti enoten in ponovljiv. Preddializno koncentracijo se~nine dolo~amo iz
vzorca krvi, odvzetega iz suhe neheparinizirane dializne igle pred zagonom ~rpalke. Iz
HD katetra odvzamemo vzorec krvi po predhodni aspiraciji polnilnega sredstva (heparina ipd.) in po aspiraciji pribli`no 10 ml krvi v drugo brizgo (to kri zatem vrnemo
bolniku).
117
Za odvzem vzorca krvi po HD je potreben in priporo~en poseben postopek (metoda ustavitve - zmanj{anja pretoka - stop flow-low flow). Raztopinsko ~rpalko ustavimo (ali
zmanj{amo hitrost na minimalno) in UF ustavimo ali zmanj{amo na 50 ml/h. Krvni pretok zmanj{amo za 15 sekund na 50 –100 ml/min. S tem izni~imo vpliv morebitne recirkulacije v ìlnem pristopu na koncentracijo se~nine. Nizek pretok krvi namre~
omogo~a pritok krvi v arterijsko linijo brez primesi è o~i{~ene krvi. Po 15 sekundah
nizkega krvnega pretoka odvzamemo kri iz arterijske linije na odvzemnem mestu, ki
je najbli`je igli (tehnika slow flow). Druga mo`nost je, da po 15 sekundah krvno ~rpalko
ustavimo, pretisnemo in lo~imo arterijsko linijo ter odvzamemo vzorec krvi iz arterijske
dializne igle (tehnika stop flow). Nato nadaljujemo postopek odklju~evanja. Pred- in
podializni vzorec krvi naj v laboratoriju analizirajo v istem setu, kar izni~i morebitno
sistemati~no laboratorijsko napako. Izvedba postopka mora biti natan~na, prav tako
od~itek ~asa in izra~un trajanja postopka HD ter tehtanje bolnika. Prezgodnji odvzem
vzorca krvi neposredno po koncu HD postopka bo la`no zniàl koncentracijo se~nine
in zvi{al Kt/V, prepozen odvzem pa nasprotno.
Pomanjkljivost metode je relativna zahtevnost izvedbe in ~asovna obremenitev osebja.
Prednosti modela kinetike se~nine so {tevilne:
l
izmeri dozo HD brez mote~ega vpliva recirkulacije v ìlnem pristopu in odskoka
l
omogo~a primerjavo predpisane in prejete doze ter oceno adekvatnosti HD
l
opredeli mo`ne vzroke neadekvatne HD in omogo~a natan~no korekcijo parametrov
l
omogo~a primerjavo adekvatnosti HD postopkov pri istem bolniku v razli~nih obdobjih, kot tudi medsebojno primerljivost v skupini bolnikov
l
omogo~a izra~un hitrosti nastajanja se~nine, ki je v stacionarnem stanju sorazmerna
vnosu beljakovin, ter tako dovoljuje oceno prehranjenosti bolnika.
Napake pri dolo~anju Kt/V in vzroki neadekvatne dialize
Vzroki nezadoste HD so {tevilni. ê ugotovimo nesorazmerno ni`jo prejeto dozo HD
od predpisane, z analizo postopkov HD identificiramo enega ali ve~ parametrov Kt/V,
ki so manj{i od predpisanih (tabela 1). Mo`no je tudi, da je predpisana doza prenizka.
Napake pri meritvah koncentracije se~nine bistveno vplivajo na to~nost dolo~itve
Kt/V, ki je lahko zato la`no vi{ji ali ni`ji.
ê je potreben velik krvni pretok, pride ob veliki hitrosti krvne ~rpalke do prevelikega
podtlaka, ki stisne plasti~no cevko arterijske krvne linije na obodu ~rpalke, kar zmanj{a
dejanski krvni pretok. Napa~na kalibracija ali okvara krvne ali raztopinske ~rpalke
prav tako povzro~i ni`ji Kt/V od predvidenega. Pogostej{e od tehni~nih vzrokov so
napake v izvedbi HD postopka.
118
Tabela 1. Dejavniki, ki vplivajo na Kt/V
Kinetika se~nine omogo~a primerjavo med izra~unom V po kineti~nem modelu in
antropometri~nim izra~unom. Kadar s primerjavo ugotovimo veliko razliko, moramo
odkriti in odpraviti napako v dializnem postopku. V tem primeru so izra~uni Kt/V
seveda nerealni.
Neadekvatno dializirani bolniki so obi~ajno tisti, ki imajo veliko telesno teò, hemodinamsko nestabilni bolniki ali bolniki, ki imajo teàvami z ìlnim pristopom.
PREDPISOVANJE HEMODIALIZE
Predpisovanje HD je postopek, v katerem izdelamo za posameznega bolnika na~rt hemodializnega zdravljenja, ki temelji na splo{nih na~elih zdravljenje s HD in obenem
upo{teva posebnosti bolnikovega klini~nega stanja. Na~rt zdravljenja s HD oblikujemo
kot dializni predpis. Bolnikom z akutno ledvi~no odpovedjo ali ogroènim in nestabilnim bolnikom naredimo predpis za vsako HD posebej in ga sproti prilagajamo glede
na klini~ni potek.
Dializni predpis
Definicija: dializni predpis je posameznemu bolniku prilagojeno pisno zdravni{ko
navodilo o poteku dializnega postopka, ki opredeljuje potrebne pogoje za doseganje
adekvatne doze dialize in daje druge napotke, pomembne za potek dialize.
Dializni predpis mora vsebovati napotke o trajanju in pogostnosti HD, potrebni celotni UF oziroma dovoljeni hitrosti UF(urnem odvzemu), opredeljuje tip in velikost dializatorja, hitrost krvnega pretoka, na~in, odmerek in nadzor antikoagulacije, vsebuje tudi podatke o ìlnem pristopu, o na~inu zbadanja in dializnih iglah. Poleg tega vsebuje
navodilo o temperaturi in sestavi (obi~ajno v obliki tovarni{ke kode raztopinskih koncentratov) dializne raztopine. Pretok raztopine je ve~inoma standardiziran. Predpis
dopolnimo {e z navodili za odvzem krvi ali druge preiskave, navodili za spremljanje
bolnikovega stanja (npr. merjenja telesne temperature, EKG monitorizacija ali oksimetrija) ter terapevtskimi navodili (epoetin, preparati èleza, antibiotiki, kisik itd.).
119
Splo{na na~ela in priporo~ila za predpisovanja hemodialize
Predpisovanje HD se vse bolj odmika od minimalne potrebne doze proti optimalni
dozi HD, ki naj bolniku zagotovi najve~jo korist ob {e sprejemljivi ~asovni obremenitvi
in stro{kih. Ob prvem predpisu predvidimo potrebne parametre za doseganje
adekvatnosti HD in dolo~imo predpisano dozo HD. Ker je prejeta doza HD v praksi
obi~ajno ni`ja od predpisane, dializni predpis prilagodimo z nekoliko ve~jo predpisano
dozo. To varnostno obmo~je zagotavlja, da bolnika ne bomo o{kodovali. Zatem obdobno
izmerimo prejeto dozo dialize z eno od zgoraj obravnavanih metod in predpis
popravimo, ~e prejeta doza ni bila adekvatna.
Smernice EDTA/ERA o adekvatnosti dialize priporo~ajo za dolo~anje potrebne doze
HD in spremljanje adekvatnosti zdravljenja meritev kinetike se~nine z uporabo
dvoprostorninskega kineti~nega modela se~nine in hitrostne ena~be (ena~bi 5 in 6).
Minimalna predpisana doza za posamezen postopek pri reìmu HD trikrat tedensko je
izraèna kot eKt/V > 1,2, kar je enakovredno spKt/V 1,4. Za dolo~anje spKt/V
smernice predlagajo meritev po enoprostorninskem kineti~nem modelu se~nine. Kot
alternativo dopu{~ajo uporabo logaritemske ena~be – ena~ba 4). Dopu{~ajo tudi
izra~un eKt/V z dolo~anjem koncentracije se~nine 30 minut po koncu postopka HD (ki
jo vnesemo v spKt/V ena~bo, rezultat je eKt/V). Uporabo URR evropske smernice
odsvetujejo, ameri{ke pa dopu{~ajo in opredelijo kot {e adekvatno predpisano dozo
URR > 70%.
Najmanj{o {e adekvatno prejeto dozo HD opredeljujejo evropske in ameri{ke smernice
kot spKt/V > 1,2 ali URR > 65 %. Navedene vrednosti predstavljajo minimalne, ne pa
tar~ne doze (predlagajo dozo spKt/V > 1,3 oz. URR > 70 % ali ve~). Optimalna doza ni
definirana.
Smernice priporo~ajo tudi spremljanje kinetike ß-2mikroglobulina in uporabo
visokopreto~nih biokompatibilnih membran, kot tudi uporabo konvektivnih metod ter
podalj{anje trajanja ali ve~jo pogostnost HD za pove~ano odstranjevanje ß-2
mikroglobulina.
Evropska priporo~ila zahtevajo najmanj{o pogostnost HD trikrat na teden in trajanje {tiri
ure. HD dvakrat na teden ni priporo~ljiva, razen izjemoma za~asno za bolnike z nizko
telesno teò in {e ohranjeno rezidualno funkcijo, ki jih moramo skrbno spremljati.
in korekcija acidoze,
Vzdrèvanje elektrolitskega in acidobaznega ravnovesja
hiperkaliemije in ostalih motenj je prav tako pomembno za adekvatnost.
Doseganje euvolemije (»suhe teè«) je tisti vidik dializnega zdravljenja, ki kljub
velikemu pomenu ostaja neadekvaten, dializnega predpisa pa zelo pogosto ni mo`no
dose~i.
Pomen ostalih klini~nih dejavnikov za adekvatnost je nedvomen in ob{irno obravnavan
drugod.
Daugirdas JT, Blake PG, Ing TS. Handbook of dialysis, 3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins,
Philadelphia, 2001.
Ahmad S. Manual of clinical dialysis. Science Press London, 1999.
European Best Practice Guidelines for Haemodialysis. Adequacy (Part 1). Nephrol Dial
Transplant 2002; 17 (Suppl 7): 7-31.
120
11. PREDPISOVANJE DIALIZNEGA ZDRAVLJENJA
PRI AKUTNI LEDVI^NI ODPOVEDI
UVOD
Akutna ledvi~na odpoved, ki jo zdravimo z dializo, se pojavlja ve~inoma pri kriti~no
bolnih bolnikih v intenzivnih enotah v sklopu multiorganske odpovedi. Smrtnost teh
bolnikov je kljub napredku tehnologije {e vedno zelo visoka, med 50 in 90 %. Standard
za nadomestno zdravljenje akutne ledvi~ne odpovedi v intenzivni enoti je
intermitentna hemodializa, ki jo obi~ajno izvajamo pogosteje kot pri kroni~nih
dializnih bolnikih. Kot alternativno zdravljenje pa se je uveljavila kontinuirna
hemofiltracija oz. njene razli~ice. Kljub bolj{emu vodenju teko~inskega ravnovesja in
bolj{i cirkulatorni stabilnosti pri kontinuirni hemofiltraciji primerjaje z intermitentno
hemodializo pa neposredna primerjava obeh metod zdravljenja ni pokazala bolj{ega
preìvetja bolnikov, zdravljenih s kontinuirnimi metodami. Kot kompromis med
obema metodama se v zadnjih letih uveljavlja podalj{ana dnevna dializa. Mo`na je
tudi uporaba peritonealne dialize, ki je posebej uveljavljena pri zdravljenju majhnih
otrok z akutno ledvi~no odpovedjo.
ALI (HEMO)DIALIZA OVIRA OBNOVO LEDVI^NE FUNKCIJE?
Obstaja ve~ argumentov, vsaj na teoreti~ni ravni, da ima dializa lahko {kodljiv u~inek
na ledvi~no funkcijo. Pomembno vlogo pri tem imajo lahko trije dejavniki:
1. Zmanj{anje diureze. Za~etek dializnega zdravljenja pogosto pripelje do zmanj{anja
ali prekinitve diureze, zaradi odstranjevanja odve~ne teko~ine in odstranjevanja
se~nine. Ni povsem jasno kak{en je u~inek oligurije (povzro~ene z dializo) na ledvi~no
funkcijo. Vseeno se zdi, da ni zelo verjetno, da bi zmanj{anje diureze {kodovalo obnovi
ledvi~ne funkcije. Pri bolniku, ki potrebuje dializo zaradi alkutne ledvi~ne odpovedi
deluje manj kot 5 % nefronov. êtudi bi njihovi funkciji {kodovali z zmanj{anjem
diureze (in posledi~nim pove~anjem obstrukcije tubulov s celi~nim drobirjem),
oligurija ne bi smela spo~asniti obnove tubulov in funkcije preostalih 95 % nefronov.
2. Ponavljajo~e se hipotenzije. Hipotenzija je pogosta komplikacije hemodialize.
121
Ledvica z akutno tubulno nekrozo je posebej ob~utljiva za zmanj{anje perfuzije. Zato
je mo`no, da je odstranjevanje teko~ine s kontinuirno dializo ali peritonealno dializo
ugodnej{e glede obnove ledvi~ne funkcije.
3. Aktivacija komplementa in biokompatibilnost dializnih membran. Aktivacija
komplementa med hemodializo s celuloznimi membranami lahko povzro~i infiltracijo
z nevtrofilci v ledvicah in podalj{a trajanje akutne ledvi~ne odpovedi. Ve~ {tudij je
pokazalo, da je uporaba biokompatibilnih membran ugodna glede obnove ledvi~ne
funkcije in preìvetja bolnikov z akutno ledvi~no odpovedjo. Nekatere {tudije pa razlik
niso potrdile. Glede na to, da je u~inek biokompatibilnih membran, ~e je prisoten,
vedno ugoden in da je razlika v ceni membran danes nepomembna, ve~ina avtorjev
svetuje uporabo biokompatibilnih membran pri akutni ledvi~ni odpovedi.
INDIKACIJE ZA DIALIZ0
Pogosto so indikacije za dializo obremenitev s teko~ino, hiperkaliemija, visoka se~nina,
potreba po intenzivnem prehranjevanju, redkeje pa znaki uremije kot so perikarditis ali
nevropatija. Nekateri priporo~ajo zgodnji za~etek dialize, drugi pa niso dokazali, da bi
bilo to koristno. Ob zgodnjem za~etku je potrebno upo{tevati tudi mo`nost {kodljivih
u~inkov dialize na obnovo ledvi~ne funkcije in cirkulatorno stabilnost.
DIALIZNI POSTOPKI PRI AKUTNI LEDVI^NI ODPOVEDI
Pri zdravljenju akutne ledvi~ne odpovedi lahko uporabljamo ve~ dializnih metod:
klasi~no intermitentno dializo, kontinuirne dializne metode, podalj{ano dnevno
dializo ali peritonealno dializo. Pri izbiri metode so vodilni dejavniki hemodinamska
stabilnost bolnika in katabolno stanje, ravno tako je pomembno, kaj je primarni cilj
dialize: odstranjevanje topljencev (npr. se~nina, kalij), odstranjevanje teko~ine ali oboje.
Vse metode so podrobno predstavljene v posebnih poglavjih. Povdarili bomo njihove
prednosti in pomankljivosti pri zdravljenju akutne ledvi~ne odpovedi.
Intermitentna hemodializa / hemofiltracija / hemodiafiltracija
Pri akutni ledvi~ni odpovedi hemodializo, hemofiltracijo in hemodiafiltracijo lahko
izvajamo kot intermitentno proceduro (vsak drugi dan ali vsak dan, po nekaj ur) ali
kontinuirno 24 ur dnevno oz. ve~ kot 12 ur dnevno.
Prednosti intermintentnih procedur so:
122
l
mo`nost hitre korekcije elektrolitnih in metabolnih motenj,
l
mo`nost brezheparinske ali citratne antikoagulacije,
l
ve~ja fleksibilnost pri sestavi dializne raztopine (spreminjanje koncentracije natrija in
bikarbonata s profiliranjem, kalija in kalcija s prilagajanjem dializne raztopine),
l
bikarbonat kor pufer se uporablja standardno,
l
bolj{a kontrola temperature dializne raztopine in s tem bolnika, najnovej{i monitorji
omogo~ajo celo predpisovanje termalnega ravnovesja med dializo,
l
manj{a obremenitev osebja,
l
standardni hemodializni monitorji (ni potrebe po dodatnem izobraèvanju dializnih
sester zaradi specializiranih monitorjev),
l
ni`ja cena.
Pomanjkljivosti intermitentnih procedur so:
l
slab{e vodenje teko~inskega ravnovesja,
l
slab{a cirkulatorna stabilnost zaradi pogoste potrebe po ve~jih urnih ultrafiltracijah
in ve~jih osmotskih sprememb,
l
poleg hemodializnega monitorja (in elektri~nega priklju~ka), potrebujemo {e
priklju~ek za vodo in individualno reverzno osmozo (takrat ko bolnika dializiramo
v intenzivni enoti).
Kontinuirna hemofiltracija / hemodializa / hemodiafiltracija
Razli~ice kontinuirnih metod so podrobno opisane v posebnem poglavju.
Prednosti kontinuirnih procedur so:
l
bolj{e vodenje teko~inskega ravnovesja,
l
bolj{a cirkulatorna stabilnost,
l
stabilnej{e koncentracije elektrolitov in du{i~nih retentov,
l
za priklju~itev dializnega monitorja potrebujemo samo elektri~ni priklju~ek, ne pa
tudi vodovodnega.
Pomanjkljivosti kontinuirnih procedur so:
l
nizki klirensi majhnih molekul (neprimerna za hitre korekcije elektrolitnih in
metabolnih motenj),
l
kontinuirna antikoagulacija,
l
laktat kot pufer, ki se je uporabljal v preteklih desetletjih (bikarbonat se uporablja {ele
v zadnjem ~asu),
l
kontrola temperature infuzata/dializata in s tem temperature bolnika,
l
obremenitev osebja – kontinuirni monitoring procedure, transport velikih koli~in
raztopin,
l
nepremi~nost bolnika,
l
posebni dializni monitorji, ki zahtevajo dodatno izobraèvanje dializnih sester in
serviserjev,
l
visoka cena.
Podalj{ana dnevna hemodializa; podalj{ana, nizko u~inkovita dializa
(angl. EDD – extended daily dialysis; SLED – sustained low efficiency dialysis)
Omenjeni razli~ici (EDD, SLED) sta nekak{en kompromis med klasi~no intermitentno
nekajurno dializo in kontinuirnimi metodami. Uporabljata klasi~ne, nekoliko
prilagojene hemodializne monitorje in dializno raztopino z ni`jim pretokom dializata
(100-300 ml/min: klirens za majhne molekule bi bil pri dolgi dializi s standardnim
pretokom dializne raztopine previsok). Ob tem je podalj{ano trajanje dializnega
postopka na 6-12 ur dnevno. Metoda se neredko izvaja pono~i, da bi bili bolniki ~ez
dan prosti za diagnosti~ne in terapevtske posege. Cena materiala je bistveno ni`ja kot
pri kontinuirnih postopkih. Procedure postavijo in vodijo obi~ajno nefrologi z
123
dializnimi sestrami, ki nadzirajo potek dialize vsakih 15 do 30 minut in tako lahko na
ta na~in vodijo 2-3 bolnike so~asno. Medicinske sestre intenzivnega oddelka pa lahko
kontrolirajo in reagirajo na osnovne alarme dializnega monitorja in pokli~ejo dializno
sestro, ki je dostopna s kratkim odzivnim ~asom.
Peritonealna dializa pri akutni ledvi~ni odpovedi
Zdi se, da so peritonealno dializo, razen pediatrov, neupravi~eno podcenili kot
mo`nost zdravljenja akutne ledvi~ne odpovedi. Ne glede na to je akutna peritonealna
dializa primerna opcija pri izbranih bolnikih, posebej ~e so hemodinamsko nestabilni.
Pri nas izvajajo peritonealno dializo pri akutni ledvi~ni odpovedi pediatri-intenzivisti,
pri novorojen~kih in majhnih otrocih, ~e ni kontraindikacij (trebu{ne operacije,
respiratorna stiska). Pri odraslih je ne izvajamo, redko jo izvajajo tudi drugi centri. Ima
pa kar nekaj prednosti v primerjavi s hemodializnim zdravljenjem:
1. {iroko je dostopna in enostavna za izvedbo (ni potrebna posebna oprema),
2. pri cirkulatorno nestabilnih bolnikih lahko odstranimo velike koli~ine teko~ine, kar
omogo~a parenteralno prehrano in drugo terapijo,
3. ni disekvilibrijskega sindoma zaradi po~asnega odstranjevanja topljencev,
4. vstavitev katetra za peritonealno dializo je enostavna, posebej pri otrocih,
5. ni potrebe po ìlnem pristopu in antikoagulaciji,
6. tehnika je biokompatibilna, doziranje je enostavno.
Akutni pristop za peritonealno dializo je semirigidni akutni kateter ali mehki (trajni)
Tenckoff-ov kateter z eno objemko. Prvega lahko vstavi izku{en nefrolog v bolnikovi
postelji, za drugega je potrebna manj{a operacija. Predpisovanje peritonealne dialize
pri akutni ledvi~ni ledvi~ni odpovedi je druga~no kot pri kroni~nih bolnikih. Navodila
se pripravljajo sproti, 24 ur vnaprej. Za~ne se se pogostimi menjavami peritonealne
raztopine, lahko vsako uro (torej 24 menjav), po 48-72 urah se pa preide na reìm
menjav podoben kot pri kroni~ni peritonealni dializi t.i. CEPD – kroni~na ekvilibrirana
peritonealna dializa. Razlika je v tem, da CEPD izvajamo pri bolnikih, ki niso pokretni.
Lahko jo izvajamo ro~no ali avtomatizirano, s pomo~jo monitorjev za peritonealno
dializo. Podrobnosti izvajanja peritonealne dialize so opisane v posebnem poglavju.
CILJI DIALIZNEGA ZDRAVLJENJA AKUTNE LEDVI^NE ODPOVEDI
Teko~insko ravnovesje. Vodenje teko~inskega ravnovesja je ena klju~nih nalog
dializnega zdravljenja. Dializo pogosto za~enjamo zaradi volumske kontrole
(hiperhidracije in hipervolemije) in ne zaradi odstranjevanja du{i~nih retentov. Cilj
dialize je odstraniti teko~ino (in s tem omogo~iti ustrezen vnos teko~in za zadostno
prehranjevanje bolnika in dajanje zdravil za cirkulatorno podporo), ne da bi zmanj{ali
minutni volumen srca. Pri tej nalogi so kontinuirne metode v nedvomni prednosti.
Du{i~ni retenti. Intermitentne metode imajo bistveno ve~je klirense za majhne
molekule od kontinuirnih in omogo~ajo hitro in zadovoljivo uravnavanje nivoja
du{i~nih retentov. V primeru ve~jega katabolizma je pri kontinuirnih metodah za
zadovoljivo uravnavanje du{i~nih retentov treba predpisati velike koli~ine infuzata in
dializata, kar zdravljenje bistveno podraì.
Elektrolitno ravnote`je. Za hitro odpravo huj{ih elektrolitnih motenj (npr.
hiperkaliemije ali hiperkalcemije) je intermitentna hemodializa nedvomno
u~inkovitej{a kot kontinuirne metode. Moderni hemodializni monitorji omogo~ajo
124
poljubno spreminjanje koncentracije natrija s profiliranjem (kar je pomembno za
cirkulatorno stabilnost bolnika ob ultrafiltraciji), pri kontinuirnih metodah pa je
koncentracija elektrolitov dolo~ena z njihovo sestavo v infuzijski vre~ki in je
nespremenljiva.
Acidobazno ravnote`je. Tudi pri urejanju acidobaznega ravnote`ja je klasi~na
intermintetna hemodializa v prednosti pred kontinuirnimi metodami. Bikarbonatni
pufer je standard za klasi~no hemodializo è desetletja, najnovej{e generacije
hemodializnih monitorjev pa omogo~ajo, da se koncentracija bikarbonata poljubno
spreminja in profilira med proceduro, glede na potrebe posameznega bolnika. Pri
kontinuirnih metodah je bil do nedavnega osnovni pufer v infuzijski raztopini laktat.
Konverzija laktata v bikarbonat pri uporabi velikih volumnov infuzata pogosto ni
popolna in se acidoza lahko {e poglobi. [ele v zadnjih letih se laktat v infuzatu
postopoma nadome{~a z bikarbonatom, z uporabo posebnih dvojnih vre~k, v katerih
neposredno pred uporabo zme{amo »bikarbonatni del« s preostalim delom raztopine,
v katerem sta kalcij in magnezij. Pri hudi laktacidozi ({ok, intoksikacije) je prav acidoza
glavna indikacija za hemodializo. V tem primeru izvajamo klasi~no hemodializo, po
potrebi neprekinjeno 24-ur dnevno in ve~. Veliki klirensi laktata omogo~ajo sprotno in
u~inkovito dializiranje laktata in so~asno uravnavanje koncentracije bikarbonata.
Klirensi kontinuirnih procedur so v teh primernih nezadostni. Hemodializo izvajamo
dokler se ne razre{i osnovni problem, ki je privedel do laktacidoze.
Odstranjevanje citokinov. êprav so dokazali merljivo odstranjevanje citokinov s
kontinuirnimi metodami, posebej pri uporabi nekaterih visokoprepustnih sinteti~nih
membran (npr. poliakrilonitrilne), in to ne samo z ultrafiltracijo, ampak predvsem z
adsorpcijo na membrano, je klini~ni pomen tega odstranjevanja vpra{ljiv zaradi
kontinuirne produkcije citokinov in nepomembnega vpliva na serumsko
koncentracijo. Vpra{ljiva je tudi selektivnost, ker se so~asno s proinflamatornimi
odstranjujejo tudi antiinflamatorni citokini in ostane njihovo razmerje nespremenjeno.
Sicer je adsorpcija citokinov prisotna tudi pri intermintentni hemodializi, pri kateri
prav tako uporabljamo visokoprepustne sinteti~ne membrane s pomembno
adsorptivno kapaciteto. V zadnjih letih so dokazali pomembno odstranjevanje
citokinov pri uporabi super-visokoprepustnih hemofiltrov (»cut off point« od 60-100
kDa), ki se po svojih lastnostih pribliùjejo sekundarnim filtrom pri kaskadni
plazmaferezi.
PREDPISOVANJE DIALIZE V INTENZIVNI ENOTI
Predpisovanje dialize pri bolnikih z akutno ledvi~no odpovedjo v intenzivnih enotah
se bistveno razlikuje od predpisovanja kroni~ne dialize. Hemodializni postopek lahko
destabilizira cirkulacijo, povzro~i hipotenzijo in s tem dodatne sveè nekroze v ledvici,
s ~emer se upo~asni obnova okvar tkiva in ledvi~ne funkcije, neugodno pa vpliva tudi
na ostale organske sisteme. Hipotenzije in cirkulatorna nestabilnost so pogoste pri
odvzemanju teko~ine z ultrafiltracijo. Mo`ne so pa tudi pri dializi brez ultrafiltracije,
zaradi osmotskih sprememb. Da bi se hipotenzijam izognili oz. njihovo pojavnost
zmanj{ali, bolnika priklju~ujemo s fiziolo{ko raztopino (polnilni volumen dializnega
sistema), uporabljamo hipernatremi~no hemodializo s profiliranjem natrija, ni`jo
temperaturo dializne raztopine, nizke urne ultrafiltracije ali izolirano ultrafiltracijo.
125
@ilni pristop
Osnovni pogoj za vsak postopek z zunajtelesnim krvnim obtokom je dober ìlni
pristop. V na{em centru uporabljamo obi~ajno dva enolumenska katetra razli~nih
dolìn, najpogosteje vstavljena v femoralne vene, redkeje v jugularne ali subklavijske.
V meddializnem obdobju katetre napolnimo s 4 % natrijevim citratom (da bi se izognili
sistemski heparinizaciji ob polnitvi katetrov s heparinom) in jih zapremo ter ne
uporabljamo. Uporaba dializnih katetrov za infuzije in krvne odvzeme na~eloma ni
dovoljena, ker se bistveno pove~a mo`nost zapletov (oku`be in slabo delovanje
katetra). Dvolumenske dializne katetre uporabljamo pri novorojen~kih. Teh katetrov
po kon~anem postopku ne zapremo, ampak so zaradi zagotovitve prehodnosti
potrebne kontinuirne infuzije na oba kraka katetra, zaradi sicer{nje visoke verjetnosti
tromboze katetra. V na{em centru pri odraslih le redko uporabljamo dvolumenske
katetre zaradi pogostej{ih tromboz katetra oz. posameznih lumnov v primerjavi z
enolumenskimi. Krvni pretok je obi~ajno 250 ml/min.
Antikoagulacija
Najpogostej{a antikoagulacija pri intermitentni in kontinuirni hemodializi je t. i.
»minimalni« heparin. Obi~ajno vzdrùjemo koagulacijski ~as na objektnem stekelcu
med 10-12 minut. Pri bolnikih, ki krvavijo ali so v skupini visokega tveganja krvavitve
uporabljamo pri interminentni hemodializi t. i. brezheparinsko dializo (dializo brez
slehernega antikoagulanta, ki lahko traja najve~ 4 ure; potreben je visok krvni pretok
in izpiranje dializnega kroga s fiziolo{ko raztopino) ali antikoagulacijo s citratom
(citrat v dializnem krogu veè kalcij, ki je potreben za aktivacijo koagulacije, v jetrih pa
se metabolizira v bikarbonat in s tem ne povzro~a sistemske antikoagulacije). Pri
kontinuirnih dializnih postopkih in bolnikih s tveganjem krvavitve je problem
antikoagulacije te`ji: uporabljamo prostaciklin, sicer pa je tudi tukaj mo`na uporaba
citrata. Obi~ajno je ve~ sopojavov kot pri intermitentni citratni antikoagulaciji zaradi
kopi~enja citrata in morebitne nezadostne pretvorbe v bikarbonat, posebej ob jetrni
odpovedi. Posebnosti antikoagulacije pri bolnikih z visokom tveganjem krvavitve so
podrobno opisane v posebnem poglavju.
Dializatorji
Pri zdravljenju akutne ledvi~ne odpovedi uporabljamo dializatorje s sinteti~no t. i.
biokompatibilno membrano, ki najmanj aktivira komplement. êprav je nekaj
randomiziranih {tudij pokazalo prednost sinteti~nih membran v primerjavi s cenej{imi
celuloznimi, so tudi druge {tudije, ki te prednosti niso pokazale. Prav tako ni dokazov,
da bi visokoprepustne membrane imele prednost pred nizkoprepustnimi glede na
preìvetje bolnikov z akutno ledvi~no insuficienco. Odstranjevanje citokinov z
visokoprepustnimi membranami je sicer bolj{e, a klini~no nepomembno. Odstranjujejo
pa se tudi aminske kisline. Za kontinuirne metode uporabljamo praviloma
visokoprepustne sinteti~ne membrane. V zadnjih letih poro~ajo o uporabi hemofiltrov
s super-visokoprepustnimi membranami (»cut off point« od 60-100 kDa), ki naj bi
imele prednost pred klasi~nimi hemofiltracijskimi membranami (»cut off point« od 3040 kDa), posebej pri septi~nih bolnikih. Dokazali so dobre klirense za nekatere citokine,
dobre klini~ne u~inke (porast perifernega ìlnega upora in minutnega volumna srca).
Problem pa je odstranjevanje znatne koli~ine plazemskih albuminov, na albumine
vezanih snovi, zdravil, vitaminov, hormonov in drugih pomembnih snovi ter potreba
126
po njihovem nadome{~anju.
Dializna raztopina
Elektrolitne in acido-bazne spremembe so pri bolnikih v intenzivnih enotah precej
druga~ne kot pri kroni~nih dializnih bolnikih. Za korekcije teh motenj je na voljo veliko
razli~ic komercialnih dializnih raztopin razli~ne sestave. Razen tega pa sodobni
hemodializni monitorji omogo~ajo {e dodatno spreminjanje in profiliranje posameznih
elektrolitov (natrij, bikarbonat). Kljub temu pa s hemodializo ni mo`no popraviti vseh
elektrolitnih motenj, zato je v posameznih primerih potrebna tudi intravenska
korekcija (npr. hipofosfatemije, hipomagnezemije).
Natrij. Zaradi bolj{e cirkulatorne stabilnosti uporabljamo hipernatremi~no
hemodializo, s profiliranjem natrija. Pogosto za~nemo s koncentracijo natrija v dializni
raztopini od 145-150 mmol/l, ki se linearno zniùje proti koncu hemodialize na 138-140
mmol/l.
Kalij. Hemodializa spodbuja aritmije, posebej pri nizki koncentraciji kalija v dializatu,
oz. velikem koncentracijskem gradientu za kalij. Standardne dializne raztopine imajo
koncentracijo kalija 2.0, 3.0 ali 4.0 mmol/l. Pri bolnikih z akutno ledvi~no odpovedjo
pogosto uporabljamo vi{je dializne koncentracije kalija. Z dodajanjem koncentriranega
kalijevega klorida v dializni koncentrat lahko bazalno koncentracijo individualno
poljubno povi{amo. Znièvanje koncentracije kalija v dializni raztopini je mo`no samo
z zamenjavo le-te. Dana{nji hemodializni monitorji in komercialni dializni koncentrati
zaenkrat ne omogo~ajo profiliranja koncentracije kalija. V eni od {tudij pa so pokazali,
da profiliranje kalija na na~in, da je bila za~etna dializna koncentracija kalija za 1.5
mmol/l ni`ja od serumske, in se je potem znièvala eksponencialno do kon~ne dializne
koncentracije kalija 2.5 mmol/l (namen je bil vzdrèvanje konstantnega
koncentracijskega gradienta za kalij), znatno zmanj{alo pojavnost venitrikularnih
aritmij.
Kalcij. Zaèljeno je, da je koncentracija kalcija v dializni raztopini vi{ja, 1.75 mmol/l,
zaradi ugodnega vpliva na kontraktilnost miokarda in periferno ìlno rezistenco.
Pokazali so tudi, da uporaba nizke koncentracije kalcija pri bolnikih z akutno ledvi~no
odpovedjo (ki jih sicer uporabljamo pri kroni~nih dializnih bolnikih, ki jemljejo kalcijev
karbonat in vitamin D) lahko spodbuja aritmije.
Bikarbonat. Uporaba bikarbonatnega dializata je rutinska pri vseh bolnikih z akutno
ledvi~no odpovedjo. Koncentracijo bikarbonata danes lahko individualiziramo glede
na potrebe bolnika. Sodobni dializni monitorji omogo~ajo zvi{anje ali zniànje
koncentracije bikarbonata (za ± 8 ali ve~ mmol/l), nekateri od njih pa tudi profil
bikarbonata.
Magnezij. Pri podhranjenih bolnikih ali bolnikih na totalni parenteralni prehrani lahko
pride do hipomagnezemije. Hipomagnezemija lahko povzro~i aritmije. Zato je
potrebno pogosto kontrolirati serumski magnezij. Po drugi strani je magnezij
vazodilatator in uporaba vi{jih koncetracij magnezija v dializatu lahko privede do
hipotenzije. Pri nas obi~ajno uporabljamo koncentracijo magnezija v dializatu 0.5
mmol/l.
Fosfat. V komercialnih dializnih raztopinah ni fostata, kar je razumljivo, glede na
problem hiperfosfatemije pri kroni~nih dializnih bolnikih. Podhranjeni bolniki, bolniki
na hiperalimentaciji ali bolniki, ki jih intenzivno vsakodnevno dializiramo lahko imajo
nizko koncentracijo fosfata. V teh primerih lahko fosfat nadome{~amo intravensko. V
127
ameri{ki literaturi pogosto omenjajo dodajanje fostatnega peroralnega laksativa v
bikarbonatno dializno raztopino (fosfat ne smemo dodajati v koncentrat, ki vsebuje
kalcij in magnezij), v precizno izra~unanih razmerjih, da bi dosegli koncentracijo
fosfata v dializni raztopini 1.3 mmol/l. FDA omenjenega postopka ni odobrila.
Glukoza. Nekateri priporo~ajo vi{jo koncentracije (11 mmol/l), da bi se izognili
hipoglikemiji med hemodializo, posebej pri septi~nih bolnikih, diabetikih in bolnikih,
ki dobivajo beta-blokatorje. Pri nas uporabljamo glukozo v dializni raztopini v
koncentraciji 5.5 mmol/l. Ta koncentracija prav tako omogo~a dobro urejanje glikemije
pri sladkornih bolnikih. Uporaba vi{jih koncentracij glukoze (11 mmol/l) lahko
zmanj{a odstranjevanje kalija med hemodializo zaradi premika kalija v celice.
Temperatura dializne raztopine. Ni`ja temperatura dializne raztopine pove~uje
kardiocirkulatorno stabilnost. Prav ni`ja temperatura jedna je eden glavnih
mehanizmov bolj{e cirkulatorne stabilnosti pri hemofiltracijskih metodah. Pri
hemodializi v intenzivni enoti obi~ajno predpisujemo temperaturo dializne raztopine
od 35.0-35.5-36.0 °C. Ni`ja temperatura vpliva tudi na manj{o aktivacijo
koagulacijskega sistema med hemodializo.
Pretok dializne raztopine. Obi~ajni pretok dializne raztopine je 500 ml/min. Pri
standardnih dializnih monitorjih ga lahko zmanj{amo na 300 ml/min, ali pove~amo na
700-800 ml/min (uporablja se v primeru sprotne hemodiafiltracije). Pri predpisovanju
podalj{ane dnevne hemodialize (EDD) se uporabljajo {e ni`ji pretoki dializne
raztopine, npr. 100 ml/min. Za tak{en pretok je potrebno hemodializni monitor
posebej prilagoditi.
Ultrafiltracija
Ultrafiltraciji se pri bolnikih, ki imajo ohranjeno diurezo, na~eloma izogibamo, ker s
posledi~no hipotenzijo in vazokonstrikcijo lahko povzro~imo prehodno ali dalj{o
anurijo in po~asnej{o restitucijo ledvi~ne funkcije.
Pri anuri~nih bolnikih, ki jih zdravimo z intermitentno hemodializo je problem
vodenja teko~inskega ravnovesja bistveno te`ji. Tudi z vsakodnevno hemodializo
pogosto ni mogo~e dose~i ustrezne (ni~elne) teko~inske bilance, ob tem pa so bolniki
ob za~etku dializnega zdravljenja pogosto mo~no hiperhidrirani, ob~asno v anasarki.
Za optimalno teko~insko vodenje pri anuri~nih bolnikih je, poleg vsakodnevnih dializ,
potreben omejen vnos teko~ine in dobro sodelovanje intenzivista in nefrologa.
Urne ultrafiltracije so pri bolnikih z akutno ledvi~no odpovedjo bistveno ni`je kot pri
kroni~nih hemodializnih bolnikih. Obi~ajno ne presegamo 500 ml/uro, ~etudi je bolnik
cirkulatorno stabilen. Pogosto pa so urne ultrafiltracije {e ni`je, posebej ob
hemodinamski nestabilnosti. Ultrafiltracije sproti prilagajamo, glede na
hemodinamske kazalce. Mo`na je tudi izolirana ultrafiltracija oz. sekven~na
hemodializa, pri kateri je toleriranje ultrafiltracije bolj{e, ker zaradi odsotnosti dialize
ni sprememb v osmolalnosti.
Pogostnost in trajanje dializnih procedur
Pogostnost in trajanje procedur je odvisno od dosti dejavnikov: diureze, stanja
volemije in hidracije, nivoja du{i~nih retentov in elektrolitnih motenj, katabolizma,
telesne teè bolnika, cilja, ki ga z hemodializo èlimo dose~i. Ob vsakodnevni
hemodializi so procedure lahko kraj{e, 3-4 ure. ê bolnika dializiramo vsak drug dan,
so procedure dalj{e, 5-6 ur. Prva in druga hemodializa sta kratki, 2-3 ure, da bi se
izognili disekvilibrijskemu sindromu.
128
KDO IZVAJA IN NADZORUJE DIALIZE V INTENZIVNIH ENOTAH
Pri nas in v svetu izvajajo intermitentno hemodializo nefrologi in dializne sestre, od
za~etka do zaklju~ka postopka. Pri dajanju navodil za dializni postopek je optimalno
tesno sodelovanje nefrologa in intenzivista. Pri kontinuirnih metodah je situacija
razli~na: v nekaterih centrih jih intenzivisti izvajajo v celoti, v drugih pa nefrologi z
dializnimi sestrami postopek »postavijo« in za~nejo, nadaljnji nadzor pa imajo
intenzivisti s sestrami v intenzivni enoti, s tem da sta dializna sestra in nefrolog na
voljo s kratkim odzivnim ~asom. Teko~insko bilanco preverjajo skupno npr. na 12 ur.
Kontinuirna prisotnost dializnih sester ob kontinuirni dializi v intenzivni enoti ni
racionalna (in pogosto ni izvedljiva) s posledi~no omejitvijo indikacij za kontinuirne
dializne postopke.
ZAKLJU^KI
Kljub velikemu tehnolo{kemu napredku hemodialize je smrtnost bolnikov z akutno
ledvi~no odpovedjo v intenzivnih enotah {e vedno zelo visoka. Standard dializnega
zdravljenja je {e vedno intermitentna hemodializa. Uporaba kontinuirnih metod
nadomestnega zdravljenja kljub bolj{emu vodenju teko~inske bilance in bolj{i
cirkulatorni stabilnosti ni pokazala bolj{ega preìvetja bolnikov. Podalj{ana dnevna
dializa se v zadnjih letih pojavlja kot kompromis med intermitentno in kontinuirno
dializo. Dokazali so bolj{e preìvetje bolnikov, ki so se dializirali vsak dan primerjaje z
dializami vsak drugi dan. Neredko uporabljamo kombinacije razli~nih metod. Za
optimalno vodenje bolnika je potrebno individualno in racionalno predpisovanje
najbolj{e metode glede na kratkoro~ni in dolgoro~ni na~rt zdravljenja ter vsakodnevno
sodelovanje intenzivista in nefrologa. Pri majhnih otrocih izvajajo akutno peritonealno
dializo pediatri-intenzivisti, pri odraslih akutno peritonealno dializo uporabljajo
redko.
Manns M, Sigler MH, Teehan BP. Continuous renal replacement therapies: an update. Am J
Kidney Dis 1998; 32: 185-207.
Mehta RL, McDonald B, Gabbai FB, Pahl M, Pascual MTA, Farkas A, Kaplan RM, for the
Collaborative group for treatment of ARF in ICU: a randomized clinical trial of continuous
versus intermittent dialysis for acute renal failure. Kidney Int 2001; 60: 1154-1163.
Kumar VA, Craig M, Depner TA, Yeun JY. Extended daily dialysis: a new approach to renal
replacement for acute renal failure in the intensive care unit. Am J Kidney Dis 2000; 36: 294-300.
Lonnemann G, Floege J, Kliem V, Brunkhorst R, Koch KM. Extended daily veno-venous
hamodialysis in patients with acute renal failure and multiple organ dysfunction syndrome
using single path batch dialysis system. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1189-1193.
Mehta RL. Fluid management in CRRT. In: Ronco C, Bellomo R, La Greca G, eds: Blood
Purification in Intensive Care. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2001; 132: 335-348.
Buturovi} Ponikvar J. Uravnavanje elektrolitskega, vodnega in acidobaznega ravnote`ja s
hemodializo. In: Kandus A, Buturovi} Ponikvar J, Ponikvar R, Bren A, eds. Nefrologija 2001:
Obravnava motenj elektrolitskega, vodnega in acidobaznega ravnote`ja. Klini~ni oddelek za
nefrologijo, Ljubljana 2001; 107-110.
Davenport A. Dialysate and substitution fluids for patients treated by continuous forms of renal
replacement therapy. In: Ronco C, Bellomo R, La Greca G, eds: Blood Purification in Intensive
Care. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2001; 132: 313-322.
129
Zimmerman D, Cotman P, Ting R, Karanicolas S, Tobe SW. Continuous veno-venous
haemodialysis with a novel bicarbonate solution: prospective cross-over comparison with a
lactate buffered solution. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 2387-2391.
De Vriese AS, Colardijn FA, Phillipe JJ, Vanholder RC, De Sutter JH, Lameire NH. Cytokine
removal during continuous hemofiltration in septic patients. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 846863.
Lameire M, Van Biesen W, Vanholder R. Dialysing the patient with acute renal failure in the
ICU: the emperor’s clothes? Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 2570-2573.
Charytan C, Kaplan AA, Paganini EP, Weiss J, Owen Jr WF. Role of the nephrologist in intensive
care unit. Am J Kidney Dis 2001; 38: 426-429.
Schiffl H, Lang MS, Fischer R. Daily hemodialysis and the outcome of acute renal failure. New
Engl J Med 2002; 346: 305-310.
Canaud B, Martin K, Nguessan C, Klouche K, Leray-Loragues H, Béraud JJ. Vascular access for
extracorporeal renal replacement therapies in the intensive care unit in clinical practice. In:
Ronco C, Bellomo R, La Greca G, eds: Blood Purification in Intensive Care. Contrib Nephrol.
Basel, Karger, 2001; 132: 266-282.
Buturovi} J, Ponikvar R, Kandus A, Boh M, Klinkmann J, Ivanovich P. Filling hemodialysis
catheters in the interdialytic period: heparin versus citrate versus polygeline: a prospective
randomized study. Artif Organs 1998; 22: 945-947.
Ponikvar R, Kandus A, Buturovi} J, Kveder R. Use of prostacyclin as the only anticoagulant
during continuous venovenous hemofiltration. In: Sieberth HG, Mann H, Stummvoll HK, eds.
Continuous hemofiltration. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 1991: 218-220.
Navaro JF, Marcén R, Teruel JL, del Rio RF, Gámez C, Mora C, Ortuno J. Effect of different
membranes on amino-acid losses during hemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 113117.
Schetz M. Anticoagulation in continuous renal replacement therapy. In: Ronco C, Bellomo R, La
Greca G, eds: Blood Purification in Intensive Care. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2001; 132:
283-303.
Buturovi} Ponikvar J, Rus R, Kenda RB, Bren A, Ponikvar R. Low-flux versus high-flux
synthetic dialysis membranes in acute renal failure: prospective randomized study. Artif Organs
2001; 25: 946-950
Ponikvar R, Gosti{a-Kornhauser A, Primoì~ J, Kandus A, Urban~i~ A, Buturovi} Ponikvar J.
Continuous hemofiltration and plasma exchange in newborns and infants. Artif Organs 2002;
26: 163-168.
Tonelli M, Manns B, Feller-Kopman D. Acute renal failure in the intensive care unit – a
systematic review of the impact of dialytic modalilty on mortality and renal recovery. Am J
Kidney Dis 2002: 40: 875-885.
Locatelli F, Covic A, Chazot C, Leunissen K, Luno J, Yaqoob M. Optimal composition of the
dialysate, with emphasis on its influence on blood pressure. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:
785-796.
Golper TA. Dialysis in acute renal failure: Indications and dialysis prescription. In: Rose BD, ed.
UpToDate 12.1, Wellesley, MA, 2004.
Golper TA. Dialysis in acute renal failure: metabolic and hemodynamic considerations. In: Rose
BD, ed. UpToDate 12.1, Wellesley, MA, 2004.
Chatoth DK, Golper TA. Use of peritoneal dialysis fot the treatment of acute renal failure. In:
Rose BD, ed. UpToDate 12.1, Wellesley, MA, 2004.
Daugirdas JT, Ross EA, Niessenson AR. Acute hemodialysis prescription. In: Daugirdas JT,
Blake PG, Ing TS, eds. Handbook of Dialysis. 3rd ed. Lipincott Williams&Wilkins, Philadelphia
2000: 102-120.
Kellum JA, Mehta RL, Angus DC, Palevsky P, Ronco C, for the ADQI Workgroup. The first
international consensus conference on continuous renal replacement therapy. Kidney Int 2002;
62: 1855-1863.
130
12. ZAPLETI MED HEMODIALIZO
Janko Kova~
UVOD
Zaplete, ki se pojavljajo med hemodializo lahko razdelimo na akutne medicinske
zaplete in na t.i. tehni~ne zaplete ali zaplete povezane s tehni~no napako ali z okvaro
dializne tehnike.
AKUTNI MEDICINSKI ZAPLETI
Najpogostej{i akutni medicinski zapleti med hemodializo so hipotenzija (25-55%),
kr~i (5-20%), slabost in bruhanje (5-15%), glavobol (5%), bole~ina v prsih (2-5%),
bole~ina v hrbtu (2-5%), srbe` (5%) in vro~ina z mrzlico (do 1%).
Hipotenzija
Hemodinamska nestabilnost oziroma hipotenzivne epizode so najpogostej{i zapleti
hemodializnega zdravljenja. Dejavnike, ki so vpleteni v pojavljanje hipotenzij, lahko
delimo na skupino dejavnikov, ki povzro~ajo zmanj{anje volumna krvi (prehitra ultrafiltracija, nizka koncentracija natrija v dializni raztopini in prenizka suha telesna
teà), ter na skupino dejavnikov, ki vplivajo na delovanje srca in oìlja (splanhni~na
vazodilatacija ob zauìtju hrane, vazodilatatorni u~inek anemije in hipoksemije,
uporaba kratko delujo~ih antihipertenzivov tik pred hemodializo, motena periferna
vazokonstrikcija zaradi avtonomne nevropatije, bolezni srca, spro{~anje vazodepresorjev in citokinov med hemodializo, pretopla dializna raztopina, acetat v dializni raztopini).
Ob pojavljanju hipotenzivnih stanj med hemodializo moramo pomisliti {e na ta
ogroùjo~a stanja: sepsa, notranje krvavitve, miokardni infarkt, tamponada srca, motnje sr~nega ritma, anafilaksija, zra~na embolija in hemoliza.
Hipotenzijo najbolje prepre~ujemo z natan~no in pogosto oceno suhe telesne teè ter s
tem, da izpu{~amo kratkodelujo~a antihipertenzivna zdravila pred hemodializo.
131
Bolnik prispeva najve~, ~e se izogiba prekomernemu uìvanju soli in pitju teko~in.
Za prepre~evanje hipotenzij oz. izbolj{anje hemodinamske stabilnosti imamo na razpolago tudi nekatere modifikacije klasi~ne hemodialize:
- lo~itev sekvencijske ultrafiltracije od izovolumske hemodialize (~asovna lo~itev ultrafiltracijskega procesa od difuzijskega, kar pa podalj{a hemodializo),
- uporaba profila koncentracije Na+ v dializni raztopini (ob za~etku >145 mmol/l,
proti koncu pa postopno zniànje do 135-140 mmol/l),
- uporaba ni`je temperature dializne raztopine (vi{ja temperatura povzro~a vazodilatacijo).
V primerjavi s klasi~no hemodializo (difuzijski transport topljencev) je tudi za hemofiltracijo (transport topljencev s konvekcijo) zna~ilna bolj{a hemodinamska stabilnost, kar se razlaga z vplivom mnogih dejavnikov, med drugim s po~asnej{im
znièvanjem plazemske osmolarnosti, z ve~jim klirensom molekul z ve~jo molekulsko
maso, z ni`jo temperaturo krvi, z uporabo biokompatibilne membrane ter s tem, da ne
uporabimo dializne raztopine.
Tabela 1 prikazuje ogroùjo~a stanja v diferencialni diagnozi dializne hipotenzije.
Tabela 2 prikazuje ukrepe ob dializni hipotenziji.
Tabela 3 prikazuje strategije za prepre~evanje dializnih hipotenzij.
Tabela 1: Ogroùjo~a stanja v diferencialni diagnozi dializne hipotenzije
Sepsa
Notranje krvavitve
Miokardni infarkt
Tamponada srca
Motnje sr~nega ritma
Anafilaksija
Zra~na embolija
Hemoliza
Tabela 2: Ukrepi ob dializni hipotenziji
132
UKREP
KOMENTAR
Zmanj{anje pretoka krvi
Vpra{ljiv u~inek
Zmanj{anje ultrafiltracije
Ultrafiltracijo se lahko ustavi, ~e hipotenzije {e naprej trajajo
Trendelenburgov poloàj
á cerebralne perfuzije in á nevarnosti aspiracije
Pove~anje volumna plazme
Fiziolo{ka raztopina 100-500 ml, redkeje koloidi ali albumini
Kisik nazalno 2-4 l/min
Prepre~evanje dializne hipoksemije
Inotropna sredstva
Uporabno ob akutnih stanjih, ni za kroni~no dializo
Prekinitev dialize
Redko potrebno
Tabela 3: Strategije za prepre~evanje dializnih hipotenzij
1
Uporaba volumetri~nih dializnih monitorjev
2
Svetovanje bolnikom glede omejitve vnosa soli in pitja teko~ine (<1kg/dan)
3
Ultrafiltracija le do natan~no ocenjene suhe teè in ne ve~ja
4
Uporaba vi{je koncentracije Na+ v dializni raztopini kot v plazmi oz. uporaba profila Na+ v dializni raztopini
5
Jemanje dnevnih odmerkov antihipertenzivov po hemodializi in ne pred njo
6
Uporaba bikarbonatne dializne raztopine
7
Uporaba ni`je temperature dializne raztopine (34-36°C)
8
Prepre~evanje anemije (Ht > 0.33 pred hemodializo)
9
Odsvetovanje uìvanja hrane med hemodializo pri bolnikih nagnjenih k hipotenzijam
10 Uporaba hemodinamskega monitorja
11 a-adrenergi~ni agonisti pred hemodializo (midodrin, 2.5 mg p.o.)
Mi{i~ni kr~i
Bole~e, dolgotrajne, nehotne kontrakcije skeletnega mi{i~ja se pogosto pojavljajo ob
koncu posamezne hemodialize in lahko nastopajo v povezavi s hipotenzijo, lahko pa
so v patogenezo nastanka mi{i~nih kr~ev vpletene {e spremembe osmolarnosti med
hemodializo. Mi{i~ne kr~e prepre~ujemo, tako da ne dovolimo prekomernega pribitka
teè med dvema hemodializama, da prepre~imo hipotenzije med hemodializo, se
izogibamo prekomerni ultrafiltraciji, se izognemo hipomagneziemiji in uporabimo
profil ter vi{je koncentracije Na+ v dializni raztopini; farmakolo{ko na primer s kinin
sulfatom 325 mg 2 uri pred hemodializo ali pred spanjem za zmanj{anje vzdra`nosti
motori~ne plo{~ice (FDA zaradi zapletov zdravljenja s kininom, kot je tromboti~na
trombocitopeni~na purpura, od leta 1994 njegove uporabe ne dovoljuje ve~). Lahko se
uporabi tudi 5 do 10 mg Oksazepama 2 uri pred hemodializo, u~inkovit pa je {e vitamin E 140-400 enot pred spanjem. Ko pride do mi{i~nih kr~ev jih uspe{no prekine intravensko dajanje hipertoni~ne raztopine natrijevega klorida ali glukoze (1M raztopina
NaCl 10-20 ml ali 50 % raztopina glukoza do 50 ml) v kombinaciji s kisikom; simptome
ublaì tudi lokalno ogrevanje ter telovadne raztezne vaje prizadetih mi{i~nih skupin.
Karnitin v povezavi s hipotenzijo, motnjami ritma in mi{i~nimi kr~i med hemodializo
Metabolizem karnitina, ki je vpleten v energetske procese mi{i~nih celic, je pri dializnih
bolnikih spremenjen. Vse ve~ je dokazov, da je dodajanje karnitina po hemodializi (1 g
po HD per oralno) povezano z redkej{im pojavljanjem mi{i~nih kr~ev in hipotenzivnih
epizod ter motenj sr~nega ritma.
Slabost in bruhanje
Slabost in bruhanje sta pogosta zapleta in se pojavljata pogosto v povezavi s hipotenzijo, zato tudi najve~krat izzvenita po ukrepih za popravo hipotenzije. V~asih je treba
dodati {e antiemetik. Pri nekaterih dializnih bolnikih je med hemodializo prisotno
prekomerno izlo~anje èlod~ne kisline, zato lahko pri teh bolnikih slabost prepre~imo
tudi z dajanjem antagonistov histaminskih receptorjev tipa 2 pred hemodializo.
133
Glavobol
Glavobol je zelo pogost zaplet pri hemodializnem zdravljenju, v patogenezo glavobola pa je lahko vpletenih mnogo dejavnikov (na primer acetatna hemodializa ter sindrom dializnega disekvilibrija v~asih pa dializno odstranjevanje kofeina pri pivcih
kave). Za simptomatsko zdravljenje uporabimo navadno paracetamol per oralno.
Prsna bole~ina in bole~ina v hrbtu
Blaga prsna bole~ina se pojavlja pri 1-4 % hemodializ in vzrok zanjo ni pojasnjen, prav
tako zanjo ni specifi~ne terapije. Relativno pogosto se pojavljajo stenokardije, saj je
ishemi~na bolezen srca pri dializnih bolnikih pogostej{a; drugi vzroki so {e npr.: hemoliza in sindrom prve uporabe dializatorja. Stenokardije zdravimo z dodajanjem kisika, s prepre~evanjem in z zdravljenjem hipotenzij ter s prekinitvijo ultrafiltracije, z
uporabo nitroglicerina in z zmanj{anjem pretoka krvi. Za dolgoro~no prepre~evanje
stenokardij je pomembna tudi primerna korekcija anemije.
Srbe`
Srbe` je pogosta teàva dializnih bolnikov in je lahko prisoten kroni~no ({e posebej v
mirovanju), v~asih se poslab{a med hemodializo. Kadar se pojavlja le med hemodializo, je lahko posledica alergijske reakcije. Standardna simptomatska terapija kroni~nega ter akutnega srbeà so antihistaminiki, srbe` lahko olaj{a {e vlaènje koè z mazili
ter obsevanje z UV B svetlobo. Pogosto je srbe` povezan s kontrolo serumskega fosfata in z neurejenim sekundarnim hiperparatiroidizmom.
Vro~ina in mrzlica
Vro~inska stanja med hemodializo je treba vedno natan~no preu~iti, najbolj zaskrbljujo~ vzrok so oku`be. Pri febrilnem dializnem bolniku je vedno treba preveriti hemokulturo. Vzrok bakteriemije je v 50-80 % ìlni pristop, najpogosteje centralni venski
katetri in najredkeje nativne fistule. V~asih so febrilne reakcije med hemodializo
posledica izpostavljenosti endotoksinom, ki se spro{~ajo iz dializatorja ali iz dializne
raztopine, kar imenujemo pirogene reakcije. Zna~ilna zanje je vro~ina z mrzlico, s slabostjo in hipotenzijo. Bolnik je afebrilen pred hemodializo, bakteriemije ne uspemo
dokazati. Pirogene reakcije prepre~ujemo z u~inkovitim ~i{~enjem in dezinfekcijo dializne opreme, z ustrezno pripravo vode za dializno raztopino, s sprotno pripravo
bikarbonatne raztopine oz. kratkotrajnim skladi{~enjem le-te ter s pogostimi bakteriolo{kimi kontrolami.
Najredkej{i vzrok za povi{ano telesno temperaturo med hemodializo je okvara pri
kontroli temperature dializne raztopine. Ta tehni~ni zaplet lahko povzro~i mo~no hemolizo.
Motnje sr~nega ritma
Motnje sr~nega ritma predstavljajo 80 % vzrokov nenadne smrti med hemodializo.
Vzrok za motnje ritma sta najpogosteje koronarna bolezen in hipertrofija levega prekata. Hemodializa lahko h patogenezi motenj ritma prispeva zaradi nihanja koncentracije
134
elektrolitov in acidobaznega stanja ter zaradi sprememb v volumnu telesnih teko~in.
Pogostej{e so motnje ritma pri acetatni hemodializi. Pomembno je motnje sr~nega ritma obravnavati skupaj s hipotenzijo, saj je oboje pogosto povezano v za~aranem
krogu. Skupini bolnikov z visokim tveganjem za bolezni srca in oìlja je treba motnje
sr~nega ritma ter hipotenzije prepre~evati, jih zgodaj odkrivati in primerno ukrepati.
Motnje sr~nega ritma se redkeje pojavljajo ob uporabi manj u~inkovitih dializatorjev in
vi{je koncentracije kalija v dializni raztopini; prepre~ujemo jih lahko tudi s spreminjanjem koncentracije Ca2+ in K+ v dializni raztopini.
Tabela 4 prikazuje ukrepe za prepre~evanje motenj sr~nega ritma.
Tabela 4: Ukrepi za prepre~evanje motenj sr~nega ritma
1
Izogibanje hitrim spremembam elektrolitov v krvi (K+, Ca2+, Mg2+)
2
Prepre~evanje prekomernega nara{~anja K+ med hemodializami, da bi se izognili velikim zniànjem med
hemodializo
3
Pri bolnikih na digitalisu uporabljamo vi{jo koncentracijo K+ v dializni raztopini
4
Izogibanje visoki koncentraciji glukoze v dializni raztopini, da bi se med hemodializo izognili prekomernemu
premiku K+ v celice
5
Zmanj{anje koncentracije bikarbonata v dializatu, da bi se izognili hitremu porastu pH
6
Zmanj{anje hitrosti ultrafiltracije
7
Zman{anje hitrosti znièvanja plazemske osmolarnosti (razlika Na+ med plazmo in dializno raztopino > 4
mmol/l pomeni zvi{ano tveganje za hipotenzije)
8
Agresivno ukrepanje ob hipotenzijah in motnjah sr~nega ritma med hemodializo
Pora{~anje tlaka med hemodializo
Pora{~anje tlaka v zaklju~nem delu posamezne hemodialize se pojavlja v kar 8 % hemodializ. Patogeneza tega pojava ni povsem pojasnjena, empiri~no pa je ugotovljeno,
da natan~na dolo~itev suhe teè in skrbno vodenje ultrafiltracije do suhe teè v ve~ini
primerov prekine pojavljanje vi{jega tlaka med hemodializo ter v meddializnem obdobju. Dodatni vzroki, ki lahko vplivajo na nara{~anje tlaka so zniànje K+ in porast
Ca2+ med hemodializo, simpati~na stimulacija, prisotnost lastnih ledvic, uporaba epoetina in odstranjevanje antihipertenzivnih zdravil z hemodializo.
Sindrom dializnega disekvilibrija (SDD)
SDD je motnja v delovanju centralnega ìv~evja. Z razvojem dializne tehnike in z
zgodnej{im za~etkom hemodialize v poteku kroni~ne ledvi~ne bolezni, se SDD danes
pojavlja redkeje. Klini~na slika je lahko pestra z blagimi simptomi, kot so: slabost,
bruhanje, glavobol, nemirnost, motnje vida, motnje orientacije in tremor, do hudih
simptomov kot so kr~i in motnje zavesti do kome. SDD se pojavlja ob koncu dialize ali
po hemodializi in se po~asi povsem popravi. V patogenezo je najverjetneje vpleteno
hitro spreminjanje plazemske osmolarnosti in acidobaznega stanja, zato so tudi
najpomembnej{i ukrepi za prepre~evanje SDD povezani s prepre~evanjem hitrih
sprememb plazemske osmolarnosti in acidobaznega stanja.
Prepre~evanje: pri bolnikih s huj{o stopnjo uremije ali prisotno hipernatriemijo
135
uporabimo vi{jo koncentracijo Na+ v dializni raztopini oz. manj{o razliko med
plazemsko koncentracijo Na+ in koncentracijo Na+ v dializni raztopini. Ob tem
izvajamo dializo po~asneje z manj u~inkovitim dializatorjem in manj{im pretokom
krvi v zunajtelesnem obtoku. Ob za~etku hemodializnega zdravljenja pri uremi~nem
bolniku na~rtujemo posamezni dializni postopek tako, da se koncentracija se~nine med
enim postopkom ne zmanj{a za ve~ kot 30 % (URR < 30%). To lahko doseèmo z
uporabo manj{ega pretoka krvi v zunajtelesnem obtoku, z uporabo manj u~inkovitega
dializatorja ter z istosmernim tokom dializne raztopine in krvi v dializatorju. Ob
za~etku hemodializnega zdravljenja pri uremi~nem bolniku uporabimo pogosto
intravensko infuzijo manitola (20 % raztopina 50-100 ml/h). Ob huj{i acidozi
uporabimo dializno raztopino z ni`jo koncentracijo bikarbonata.
Ukrepanje: ob blagih simptomih SDD kot so: slabost, bruhanje, glavobol, in jih pogosto te`ko pripi{emo le SDD, so ukrepi enaki kot ob posameznih na{tetih zapletih. Ob
sumu na SDD zmanj{amo pretok krvi v zunajtelesnem obtoku, zmanj{amo hitrost ultrafiltracije, uporabimo hipertoni~ne raztopine in, ~e je treba hemodializo tudi
prekinemo. Ob hudi sliki SDD s kr~i in z motnjami zavesti je treba hemodializo
prekiniti, uvesti podporno in simptomatsko zdravljenje ter intravensko dajati manitol.
V ve~ini primerov simptomi povsem izzvenijo v 24 do 48 urah.
Reakcije na membrane
Reakcije na membrane delimo v dve skupini in sicer na anafilakti~ne ali reakcije tipa
A ter nespecifi~ne ali reakcije tipa B.
Reakcije tipa B so pogostej{e in potekajo manj dramati~no kot reakcije tipa A, pojavljajo se v prvi uri po za~etku hemodialize. Patogeneza reakcij tipa B je nejasna, lahko je
povezana z aktivacijo komplementa na membrani ali z aktivacijo komplementa s substancami v dializatorju. Te reakcije se redkeje pojavljajo pri hemodializi s ponovno
uporabljenimi dializatorji (»reuse«). Klini~no se reakcije tipa B kaèjo z bole~ino v
prsih ali v hrbtu in po terapiji s kisikom navadno minejo. Pomembno je ob tem pomisliti tudi na koronarno sr~no bolezen.
Anafilakti~ne reakcije, reakcije tipa A, se najpogosteje pojavljajo po prvih nekaj minutah ob za~etku hemodialize. Bolnik ~uti v bla`ji obliki navale rde~ine v obraz, srbenje,
pojavijo se urtikarija, kihanje, solzenje, ka{elj, abdominalni kr~i in driska. V huj{i obliki reakcije tipa A lahko nastopijo anksioznost, peko~i ob~utki na mestu vboda ali po
celem telesu, dispnea, ti{~anje v prsih, angioedem, laringealni edem, odpoved dihanja, zastoj srca, lahko pa se kon~ajo tudi s smrtjo. Ocenjuje se, da se te reakcije pojavljajo redko in sicer pri pribli`no 0.005% dializatorjev ter so v ve~ini primerov povezane z
uporabo etilenoksida za sterilizacijo dializatorjev. Podobne reakcije so opisane {e ob
uporabi akrilonitrilnih dializnih membran pri bolnikih zdravljenimi z inhibitorji konvertaze. Akrilonitrilna membrana bi naj bila vpletena v spro{~anje kalikreina in kininov, tudi bradikinina. Uporaba zaviralcev konvertaze prepre~i razgradnjo bradikinina,
kar se lahko zaradi posledi~no povi{ane koncentracija bradikinina kaè kot anafilakti~na rekacija. Le redko so opisane podobne reakcije tudi z drugimi membranami.
Antagonisti receptorjev angiotenzina 2 ne u~inkujejo na konvertazo in teoreti~no naj ne
bi bili vpleteni v nastanek reakcij zaradi povi{ane koncentracije bradikinina.
Anafilakti~ne reakcije so opisali tudi pri bolnikih z visoko u~inkovitimi dializatorji
(»High Flux«) na bikarbonatni hemodializi. V patogenezo teh reakcij bi naj bili vpleteni
kontaminanti bikarbonatne raztopine, ki prehajajo skozi bolj prepustne membrane ter
aktivirajo kaskado komplementa. Podobne reakcije opisujejo tudi pri ponovni uporabi
136
dializatorjev (»reuse«), povezujejo pa jih z uporabo formaldehida in glutaraldehida za
sterilizacijo teh dializatorjev.
Drugi dejavniki, ki jih lahko redkeje poveèmo z alergijskimi reakcijami so {e heparin,
rezidualne substance iz vodnih filtrov ter acetat.
Ukrepanje: ob sumu na anafilakti~no reakcijo je treba hemodializo takoj prekiniti,
pretok skozi krvne linije ustaviti in kri v zunajtelesnem obtoku zavre~i. Nadaljnji
ukrepi so odvisni od klini~ne slike. Ob blagih oblikah zado{~a prekinitev hemodialize,
dodajanje kisika in antihistaminikov, ob huj{ih oblikah je treba dati steroide, adrenalin,
~e je treba pa tudi oìvljati.
Prepre~evanje anafilakti~nih reakcij:
1. izpiranje dializatorja z dovolj teko~ine (3 litri fiziolo{ke raztopine); pri bolnikih
ob~utljivih na etilenoksid je treba uporabiti dializatorje, ki so sterilizirani na druga~en na~in (najbolje s paro, lahko tudi z gama àrki),
2. pri bolnikih zdravljenimi z inhibitorji konvertaze ne uporabljamo akrilonitrilnih
membran,
3. za prepre~evanje bakterijske kontaminacije je treba bikarbonatno raztopino
pripravljati sproti in ne sme stati ve~ kot dve uri, saj bakterije v bikarbonatni raztopini hitro rastejo,
4. natan~no izpiranje celotnega dializatorja in vseh cevnih sistemov za odstranitev
vseh ostankov sterilizirajo~ih agensov,
5. zamenjava heparina za citrat ali drugo obliko antikoagulacije, kadar je potebno.
TEHNI^NI ZAPLETI
Do teh zapletov pride zaradi odpovedi varnostnih sistemov na dializnem monitorju ali
zaradi ~love{ke napake.
Zra~na embolija
Zra~na embolija je zaplet, ki ogroà ìvljenje in se pojavlja zelo redko. Kaè se kot nenadno oteèno dihanje z motnjo zavesti, z epilepti~nimi napadi in ishemi~nimi simptomi spodnjih ekstremitet. Ob velikem pretoku krvi, to je ve~ kot 300 ml/min, lahko è
majhno pu{~anje cevnega sistema povzro~i vstop ve~je koli~ine zraka v obto~ila. Vzrok
zra~ne embolije so lahko tudi centralni venski dializni katetri. Po~asne injekcije manj{e
koli~ine zraka ponavadi ne povzro~ajo klini~no manifestne zra~ne embolije, hitra aspiracija velike koli~ine zraka pa je lahko usodna.
Ob vstopu zraka skozi periferno veno (fistula) pri sede~em bolniku se bo zrak ujel v
vene centralnega ìv~evja in povzro~il po{kodbo mo`ganske skorje s konvulzijami in s
komo. Zrak, ki bo vstopil skozi centralni kateter v desni ventrikel, lahko povzro~i akutno hipoksijo zaradi plju~ne zra~ne embolije, lahko pa povzro~i tudi obstrukcijo desnega prekata in posledi~no zmanj{anje minutnega volumna srca, akutno desnostransko
sr~no odpoved ali hudo hipoksijo. ê bolnik leì z glavo navzdol (Trendelenburgov
poloàj), se pojavi ishemija spodnjih okon~in zaradi pomika zraka v vene spodnjih
okon~in.
Ukrepanje: ob sumu na zra~no embolijo je treba hemodializo takoj prekiniti in bolnika obrniti na levi bok z glavo navzdol, da se injiciran zrak ujame v apeksu desnega
137
prekata. Sledi endotrahealna intubacija in uporaba visokega odmerka kisika. V hudih
primerih se lahko zrak tudi aspirira iz desnega ventrikla s pomo~jo Swan-Ganzovega
katetra.
Hemoliza
Akutno hemolizo med hemodializo navadno povzro~ijo:
1. oksidirajo~i agensi: kloramin, kot bakteriostatik v vodi; navadno ga iz vode
odstrani kolumna z ìvalskim ogljem v sistemu za pripravo dializne vode. V kolikor
se ga iz vode ne odstrani, lahko povzro~i mo~no hemolizo. Drugi oksidanti, ki {e
povro~ajo hemolizo so baker in nitrati.
2. reducirajo~i agensi: formaldehid, ki se uporablja kot sredstvo za sterilizacijo pri
ponovno uporabljenih dializatorjih (»reuse«).
3. hipertermija: temperatura dializne raztopine nad 45 oC lahko povzro~i mo~no hemolizo in smrt.
4. mehanski problemi: ~rpanje krvi skozi zelo tesne prehode lahko povzro~i precej{no
hemolizo. To se zgodi, kadar se krvno cevje zama{i, merilci tlaka v cevju pa ne delujejo primerno.
5. hipoosmolarna dializna raztopina; motnja v delovanju monitorja lahko povzro~i
nastanek hipoosmolarne dializne raztopine, ki povzro~i hemolizo.
Diagnoza precej{ne hemolize ni te`ka (kri, ki izhaja iz dializatorja izgleda ìvo rde~a),
te`je pa je odkriti kroni~no in blago hemolizo.
Ukrepanje: ob sumu na hemolizo je treba hemodializo prekiniti, kri v sistemu zavre~i, organizirati transfuzijo in izvesti vse ukrepe za zdravljenje hiperkaliemije, ki
obi~ajno spremlja pomembno hemolizo.
Bregman H, Daugirdas JT. Complications during hemodialisis. In: Daugirdas JD, Blake PG, Ing
TS, eds. Handbook of dialysis. 3rd Ed. Philadelphia: Lippincot Williams and Wilkins, 2001: 148168.
Holley JL. Acute complications during hemodialysis. UpToDate 2003;11.2.
Henrich WL. Hemodynamic instability during hemodialysis: Overview. UpToDate 2003;11.2.
Holley JL. Muscle cramps in dialysis patients. UpToDate 2003;11.2.
Denker BM, Chertow GM, Owen WF. Selected complications of hemodialysis. In: Brenner BM,
ed. Brenner and Rector’s: The Kidney. Philadelphia: Saunders, 2000: CD ROM.
Ahmad S. Compications of hemodialysis. In: Ahmad S. Manual of clinical dialysis. London:
Science press, 1999: 31-40.
Negrea LA. Complications of hemodialysis. In: Hrick DE, Miller RT, Sedor JR, eds. Nephrology
secrets. 2nd Edition. Philadelphia: Hanley and Belfus 2003: 183-185.
Kandus A. Akutne komplikacije pri hemodializi. In: Ponikvar R, Drinovec J, Fliser D, eds.
Dializno zdravljenje. Priro~nik za medicinske tehnike. Ljubljana: Univerzitetna nefrolo{ka
klinika, 1989: 131-140.
138
13. ALTERNATIVNE DIALIZNE METODE
Radoslav Kveder
UVOD
êprav smo bili v zadnjih 30 letih pri~a neverjetnemu napredku medicinske znanosti
in tudi razvoja razli~nih tehnologij, smo tisti, ki se vsakodnevno sre~ujemo z bolniki,
ki zaradi kon~ne ledvi~ne odpovedi potrebujejo hemodializno zdravljenje, {e vedno
pri~a pomembne zbolevnosti teh bolnikov. [e posebej to velja za starej{e bolnike in {e
bolj za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2. Iskanje ustrezne hemodializne metode, ki
bi lahko v najve~ji meri prispevala k zadovoljivem in zadostnem nadomestnem
zdravljenju (zadostno odstranjevanje topljencev, zadostna poprava presnovne acidoze,
biokompatibilnost, zadovoljiva bilanca vode in elektrolitov, sr~no-ìlna stabilnost,
dobra prehranjenost in ustrezna poprava anemije) {e ni kon~ano. Kljub temu so
strokovnjaki uspeli razviti nove alternativne dializne metode, ki se temu cilju v veliki
meri pribliùjejo. Mnoge med njimi smo uspe{no presku{ali tudi v na{i ustanovi in
nekatere od njih tudi redno uporabljamo.
Skupno tem dializnim metodam je uporaba visoko preto~ne (»high-flux«)
biokompatibilne membrane ter kombinacija difuzije in konvekcije med dializnim
postopkom. Med temi metodami je potrebno izpostaviti predvsem on-line
hemofiltracijo in hemodiafiltracijo ter brezacetatno biofiltracijo, ki so na{le svoje mesto
v mnogih dializnih centrih po svetu.
O hemofiltraciji in standardni hemodiafiltraciji je zapisano dovolj na drugem mestu,
zato bodo v tem prispevku na kratko prikazane nekatere posebne oblike
hemodiafiltracije, s katerimi smo si tudi sami nabrali dovolj izku{enj. Zgo{~eno bo
opisana tudi hemoperfuzija, ki je sicer ne uporabljamo za zdravljenje uremije, pa~ pa
za zdravljenje nekaterih akutnih zastrupitev.
BIOFILTRACIJA
Je poenostavljena hemodiafiltracija, ki jo odlikuje predvsem uporaba posebne
biokompatibilne sinteti~ne membrana iz polakrilonitrila ter uporaba bikarbonata kot
izklju~nega puferja v nadomestni teko~ini – infuzatu, ki se ga dodaja na postdilucijski
139
na~in.
Ta na~in zdravljenja se je pojavil v zgodnjih 80-tih letih in je bil uveljavljen predvsem
v mnogih dializnih centrih v Italiji in deloma tudi v Franciji. Glavne prednosti v
primerjavi s standardno hemodializo, ki jih povzemam iz {tevilnih objav so bile:
ve~ja sr~no-ìlna stabilnost,
bolj{e odstranjevanje nekaterih uremi~nih toksinov, predvsem ß-2- mikroglobulina,
bolj{e vzdrèvanje acido-baznega ravnovesja (bolj{a korekcija presnovne acidoze),
ve~ja biokompatibilnost metode,
bolj{e splo{no po~utje ter
mo`nost skraj{anja ~asa dializnega postopka ob nespremenjenih, prej navedenih
prednostih.
Tudi na{e izku{nje so bile dobre in podobne zgoraj navedenim, le skraj{anja ~asa nismo
mogli potrditi. Biofiltracije v prvotni obliki v Ljubljani è nekaj let ne uporabljamo ve~.
Ohranila pa se je izbolj{ana modifikacije te metode, brezacetatna biofiltracija, ki je
na{la svoje mesto v precej {ir{em okolju kot njena predhodnica.
BREZACETATNA BIOFILTRACIJA
Definicija
Tudi to je posebna oblika hemodiafiltracije, ki se od ostalih izvedb hemodiafiltracije
razlikuje po membrani visokopreto~nega hemodializatorja, ki je poliakrilonitrilna in
po dializatu, ki ne vsebuje pufra. Sterilni, izotoni~ni bikarbontni pufer se nepretrgano
dodaja za hemodialfiltrom (postdilucijsko) v venski del sistema.
V standardni bikarbonatni raztopini, ki se jo infundira v povpre~ju med 8-10 l, je
koncentracija bikarbonata 145 mmol/l. Za varno izvajanje te metode ni potrebna ultra
~ista voda, vendar mora ta izpolnjevati vse zahteve, ki veljajo za pripravo vode za
standardno hemodializo.
Prednosti in slabosti metode
V primerjavi s standardno bikarbonatno hemodializo so prednosti brezacetatne
biofiltracije naslednje:
v sistemu ni nobenega acetata,
v dializnem krogotoku ni bikarbonata (ni obarjanja Ca2+ soli),
infuzija bikarbonata je sterilna (ni nevarnosti bakterijske kontaminacije koncentrata),
velika ultrafiltracija (ni nevarnosti nastanka povratne filtracije),
velika prilagodljivost in natan~nost bilance bikarbonata,
uporaba visoko prepustne biokompatibilne membrane (AN 69),
bolj{e odstranjevanje ve~jih molekul (ß-2- mikroglobulina).
V dosedanjih raziskavah se je brezacetatna biofiltracija izkazala kot u~inkovita dializna
metoda, primerna predvsem za sr~no-ìlne nestabilne bolnike s pogostimi
hipotenzijami med standardnim hemodializnim zdravljenjem, kjer je zaèljena dobra
poprava acido-baznega ravnovesja. Zaradi ve~je vsebnosti Na+ v infuzatu ni primerna
140
za bolnike z neurejeno hipertenzijo. Ni`je koncentracije Ca2+, do katerih pride zaradi
razred~enja z infuzatom, ki Ca2+ ne vsebuje, lahko privedejo do negativne kalcijeve
bilance. S tem je lahko povezanih tudi nekaj teàv, ki se pojavljajo med zdravljenjem s
to metodo.
V centru za dializo KC v Ljubljani je brezacetatna biofiltracija è dobro desetletje
rutinska metoda zdravljenja, ki jo uporabljamo predvsem pri zgoraj navedeni skupini
bolnikov.
PARNA FILTRACIJA-DIALIZA
Definicija
Parna-filtracija dializa je posebna oblika hemodiafiltracije, ki se od drugih razlikuje
predvsem po posebnem hemodializatorju, ki omogo~a, da sta procesa difuzije in
konvekcije med seboj lo~ena, ~eprav potekata isto~asno. To je tudi edina metoda, pri
kateri se ultrafiltrat ne me{a z dializatom, kar je sicer zna~ilno za prete`no konvekcijske
dializne metode.
Tehni~ne posebnosti
Hemodiafilter je bil sestavljen iz zaporedno vezanega hemofiltra s polisulfonsko
membrano (0,55 m2 SG3 filter, 1,6 m2 SG5 filter) in dializatorja s hemofansko
membrano (1,36 m2). V na{em Centru za dializo je bila sestava dializata v obdobju, ko
smo to metodo uporabljali, podobna kot pri standardni hemodializi (koncentracija
Na+ med 137 – 143 mmol/l, Ca2+ 1,875, Cl- 101,75 mmol/l, K+ 2,0, glukoza 11,1
mmol/l, pufer-acetat 42 mmol/l); pretok dializata 500 ml/min. Kot nadomestno
teko~ino smo uporabljali tovarni{ko pripravljen infuzat , ki smo ga sicer uporabljali pri
standardni hemofiltraciji ali hemodiafiltraciji. Obi~ajno smo ga infundirali od 6 do 10
L. Pretok krvi je bil standardiziran 250-300 ml/min. Postopek je v povpre~ju trajal 180
min. Za izvajanje te metode smo uporabljali standardni hemodializni monitor z
dodatnim modulom (PFD 2002) z elektronsko vodenima ~rpalkama za nadzor
velikosti ultrafiltracije in hitrosti infuzije nadomestne teko~ine. Osnovna shema je
prikazana v sliki 1.
Na{e izku{nje
Parno filtracijo dializo, ki smo jo uporabljali ob koncu 80-tih in v za~etku 90-tih let, lahko danes
ocenjujemo kot solidno alternativno dializno metodo, ki je v skraj{anem ~asu dializnega
postopka omogo~ala zadovoljivo sr~no-ìlno stabilnost, ustrezno odstranjevanje majhnih
molekul in tudi ß-2- mikroglobulina, dobro korekcijo acido-baznega neravnovesja in imela
zadovoljive biokomatibilne lastnosti. Kljub temu pa po na{i oceni ni opravi~ila pri~akovanj,
predvsem zaradi previsoke cene hemodiafiltra in nadomestnega infuzata. Po na{i oceni je bila
u~inkovitost manj{a od pri~akovane, predvsem kar zadeva odstranjevanje ß-2- mikroglobulin,
zaradi premajhne povr{ine in morda tudi vrste polisulfona v hemofiltru ter premajhnega
priporo~enega pretoka krvi. U~inkovitost bi verjetno pove~al tudi ve~ji konvekcijski transport s
precej ve~jo ultrafiltracijo od priporo~ene; to pa bi zdravljenje {e podraìlo zaradi pove~ane
prostornine infuzata. Pufer bi moral biti izklju~no bikarbonat tako v dializatu kot tudi v
141
Slika 1. Shema parne filtracije dialize.
Okraj{ave: i – vstop, If – infuzijska, o – izstop
infuzatu. S temi spremembami bi verjetno dobili resni~no visoko u~inkovito in varno dializno
metodo, ki bi omogo~ila zelo kvalitetno zdravljenje v skraj{anem ~asu ve~jemu {tevilu bolnikov
ter opravi~ili visoko ceno.
HEMOPERFUZIJA
Definicija
Izraz pomeni proces odstranjevanja topljencev ali drugih snovi iz krvi s pomo~jo
adsorpcije na povr{ino adsorbenta (to je lahko aktivno oglje, posebna adsorbcijska
smola ali druga snov s tak{no lastnostjo), ki se nahaja v posebni kapsuli (slika 2).
Hemoperfuzija je u~inkovitej{a od hemodialize pri odstranjevanju mnogih u~inkovin
vezanih na plazemske beljakovine. Aktivno ogle »tekmuje« s plazemskimi
beljakovinami za dolo~eno u~inkovino, jo adsorbira na svojo povr{ino in s tem
odstranjuje iz bolnikovega krvnega obtoka. Hemoperfuzija je u~inkovitej{a od
hemodialize tudi pri odstranjevanju u~inkovin topnih v ma{~obah.
142
Slika 2. Hemoperfuzijska kapsula z aktivnim ogljem
Slika 3. Shema iuventelesnega obtoka za izvedbo hemoperfuzije
143
Tehni~ne zna~ilnosti
Klju~ni element metode je hemoperfuzijska kapsula z adsorbensom. Prve ogljene
kapsule so uporabili leta è 1954. Uporabo so spremljali {tevilni zapleti, predvsem
krvavitve povezane s trombocitopenijo. V sodobnih kapsulah je aktivno oglje v
mikrokapsulah iz razli~nih polimerov, s ~imer se je pove~ala u~inkovitost, predvsem
pa varnost. Hemoperfuzijske kapsule (nekatere smo uporabljali tudi v Centru za
dializo v Ljubljani), ki so v sedanjem ~asu na voljo, so prikazane v tabeli 1.
Tabela 1. Vrste hemoperfuzijskih kapsul
Proizvajalec
Ime kapsule
Adsorbens
Koli~ina
adsorbensa
Polimerna
obloga
Gambro
Adsorba
oglje
100 ali 300 g
celulozni acetat
Smith and Nephew
Haemocol
oglje
100 ali 300 g
akrilni hidrogel
Haemoresin
amberlit
350 g
nima
Braun
XAD-4
Hemoperfuzija v tehni~nem pogledu ni zahtevna metoda, saj poleg kapsule
potrebujemo {e dostop do krvi (obi~ajno sta to 2 hemodializna katetra v centralnih
venah ali en dvolumenski kateter), krvno ~rpalko, heparinsko ~rpalko za kontinuirno
heparinizacijo krvi v zunajtelesnem krvnem obtoku ter detektor zraka v venskem delu
zunajtelesnega obtoka (slika 3).
Hemoperfuzijsko kapsulo vedno pripravimo po proizvajal~evih navodilih. Obi~ajno jo
napolnimo v vertikalnem poloàju z arterijskim delom obrnjenim navzdol. Spiramo z
2 litri heparinizirane fiziolo{ke raztopine (Gambro dodatno priporo~a predhodno
spiranje s 5% glukozo za prepre~evanje hipoglikemije) s hitrostjo 50-150 ml/min. Ko je
kapsula pripravljena, dodamo v arterijski del 2000-3000 E heparina in postopek se
lahko pri~ne. Med hemoperfuzijo je potrebna intenzivnej{a heparinizacija (pri ogljenih
kapsulah 6000 E v povpre~ju in do 10.000 E pri amberlitni).
Trajanje hemoperfuzijskega postopka je omejeno z adsorpcijsko kapaciteto kapsule.
Ve~inoma se kapsula zasiti v 4-8 urah. K temu pripomorejo tudi nastali strdki znotraj
kapsule ter adsorpcija celi~nega drobirja in plazemskih beljakovin. Redko je potrebno
postopek podalj{evati z novo kapsulo.
Kljub tehni~ni nezahtevnosti pa je potrebno postopek skrbno nadzirati, saj zapleti niso
redki, vendar ve~inoma niso resni. Najpogostej{i zapleti so prikazani v tabeli 2.
Tabela 2. Najpomembnej{i zapleti med hemoperfuzijo
l blaga trombocitopenija (obi~ajno zniànje trombocitov za < 30%)
l blaga levkopenija
l hipofibrinogenemija
l hipokalciemija
l hipotermija
l hipoglikemija
144
Indikacije
Uporaba hemoperfuzije se vse bolj zmanj{uje. Glavna indikacija za uporabo te metode
so {e vedno razli~ne zastrupitve. Zastrupitve, kjer se je hemoperfuzija izkazala kot
potencialno uspe{na so prikazane v tabeli 3.
Po na{ih izku{njah je bila hemoperfuzija izbirna metoda predvsem pri zastrupitvi z
barbiturati. Slabe rezultate smo imeli pri zdravljenju akutnih zastrupitev s parakvatom
in zeleno mu{nico.
Tabela 3. Pomembnej{e zastrupitve, pri katerih je hemoperfuzija lahko uspe{na
l barbiturati
l glutetimid
l karbamazepin
l klorpromazin
l parakvat
l teofilin
l zelena mu{nica
Botella J Ghezzi PM, Sanz-Moreno C. Adsorption in hemodialysis. Kidney Int 2000; 58 (Suppl
76): S60-65.
Buturovi}-Ponikvar J, Drinovec J, Pavlin K, et al. Eliminacija beta-2-mikroglobulina u toku
biofiltracije i acetatne hemodijalize membranom AN 69. V: Biofiltracija i biokompatibilnost.
Drinovec J (ed). Zbornik jugoslovanskog simpozija Biofiltracija i biokompatibilnost, Brdo pri
Kranju, 13-15. april 1989; Ljubljana, Univerzitetna nefrolo{ka klinika, 1989: 102-106.
Cavalcanti S, Ciandrini A, Severi S, et al. Model-based study of the effects of the hemodialysis
technique on the compensatory response to hypovolemia. Kidney Int 2004; 65:1499-1510.
Ding F, Ahrenholz P, Winkler RE, et al. Online hemodiafiltration versus acetate-free biofiltration:
a prospective crossover study. Artif Organs 2002; 26(2): 169-180.
Galli G, Panzetta G. Acetate free biofiltration (AFB): from theory to clinical results. Clin Nephrol
1998; 50: 28-37.
Kveder R, Ponikvar R, Drinovec J, et al. Vi{egodi{nja klini~ka iskustva sa biofiltracijom. V:
Biofiltracija i biokompatibilnost. Drinovec J (ed). Zbornik jugoslovanskog simpozija Biofiltracija
i biokompatibilnost, Brdo pri Kranju, 13-15. april 1989; Ljubljana, Univerzitetna nefrolo{ka
klinika, 1989:39-44.
Kveder R, Drinovec J, Ponikvar R, et al. Adequacy of biofiltration: A comparative study with
standard acetate hemodialysis. Current therapy in nephrology. Proceedings of the 2nd
International Meeting on Current Therapy in Nephrology. Sorrento, Italy, May 22-25, 1988:340342.
Kveder R. Hemoperfuzija. V: Ponikvar R (ed.). Dializno zdravljenje. Priro~nik za medicinske
tehnike. Univerzitetna nefrolo{ka klinika, Ljubljana, 1990: 101-105.
Kveder R. [tudij odziva kardiovaskularnega sistema pri zdravljenju s parno filtracijo – dializo.
Magistrsko delo. Univerza v Ljubljani, Junij 1991.
Locatelli F, Covic A, Chazot C, et al. Optimal composition of the dialysate, with emphasis on its
influence on blood pressure. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 785-796.
Ponikvar R, Kveder R, Kandus A, et al. Efekti raznih koncentracija acetata u dijalizatu i
145
bikarbonata u infuzatu na acidobazni status i cirkulatornu stabilnost pacijenata na biofiltraciji.
V: Biofiltracija i biokompatibilnost. Drinovec J (ed). Zbornik jugoslovanskog simpozija
Biofiltracija i biokompatibilnost, Brdo pri Kranju, 13-15. april 1989; Ljubljana, Univerzitetna
nefrolo{ka klinika, 1989: 59-65.
Schrander MA van der, ter Wee PM, Donker AbJM et al. Dialysis efficacy during acetate-free
biofiltration. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 370-374.
Schrander MA van der, ter Wee PM, Kan G, et al. Improved cardiovascular variables during
acetate free biofiltration. Clin Nephrol 1999; 51: 304-309.
Verzetti G, Navino C, Bolzani R, et al. Acetate-free biofiltration versus bicarbonate
haemodialysis in the treatment of patients with diabetic nephropathy: a cross-over multicentric
study. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 955-961.
Winchester JF, Ronco C, Brady JA et al. Rationale for Combined Hemoperfusion/Hemodialysis
in Uremia. Renal Tech International 2001:1-10.
Winchester JF. Active methods of detoxification. In: Haddad LM, Shannon MW, Winchester JF,
eds. Clinical management of poisoning and drug overdose. Philadelphia, 3rd. edition; Saunders
WB 1997.
146
14. HEMOFILTRACIJA IN HEMODIAFILTRACIJA
Nata{a [kofic, Rafael Ponikvar
UVOD
Hemofiltracija (HF) je izklju~no konvekcijska metoda dializnega zdravljenja, ki posnema delovanje ledvic. Tako kot pri glomerulni filtraciji, se tudi pri HF topljenci odstranjujejo izklju~no s konvekcijo, to je z ultrafiltracijo plazemske teko~ine preko polprepustne membrane (t.i. vlek topila). Funkcijo glomerulne membrane nadome{~ajo hemofiltracijske membrane, ki so polprepustne, preko katerih se plazemska teko~ina ultrafiltrira zaradi transmembranskega gradienta hidrostatskega tlaka (t.i. hidrostatska
ultrafiltracija).
PRINCIPI HEMOFILTRACIJE
Konvekcijski klirens vseh topljencev je odvisen od pretoka ultrafiltrirane plazemske
teko~ine ali ultrafiltrata (QUF) in prepustnosti membrane za topljence. Pretok ultrafiltrirane plazemske teko~ine je odvisen od:
a) transmembranskega gradienta hidrostatskega tlaka (TMT)
b) hidravli~ne prepustnosti hemofiltracijske membrane ali prepustnosti za vodo, ki jo
dolo~a koeficient ultrafiltracije (KUF = QUF/TMT) in je odvisna od lastnosti membrane, kot so debelina membrane, velikost in gostota membranskih por
c) polarizacijske koncentracije proteinov ob membrani.
Med ultrafiltracijo se plazemski proteini gibljejo skupaj s plazemsko teko~ino proti
membrani (polarizacija) in ker je prepustnost membrane za plazemske proteine slaba,
nastaja ob membrani plast plazemskih proteinov (polarizacijska koncentracija), ki
zmanj{uje prepustnost membrane. Debelina polarizirane plasti proteinov je odvisna od
plazemske koncentracije proteinov, pretoka krvi, pretoka ultrafiltrata in geometrije
membrane. Ker z nara{~anjem pretoka ultrafiltrata nara{~a tudi debelina plasti
plazemskih proteinov in se s tem zmanj{uje prepustnost membrane, pretok ultrafiltrata ne nara{~a linearno z nara{~anjem TMT (oz. samo pri majhnih TMT) in pri vi{jih
TMT doseè plato, ki je tem ni`ji, ~im vi{ja je koncentracija plazemskih proteinov.
147
Prepustnost membrane za topljence je odvisna od velikosti membranskih por, {tevila
por, debeline membrane in velikosti oz. molekulske mase topljencev. Presejalne lastnosti hemofiltracijske membrane za topljence lahko opi{emo na dva na~ina: kot presejalni koeficient (ang. sieving coefficient - SC) membrane za dolo~en topljenec (SC=
CUF/Cpl) ali kot ’cut-off point’ membrane (t.j. molekulska masa topljencev, za katere
je SC= 0.10). Topljenci, ki so pomembno manj{i od velikosti membranskih por, neovirano prehajajo preko membranskih por skupaj z ultrafiltrirano plazemsko vodo v nespremenjeni koncentraciji (prepustnost= 100% oz. SC= 1.) Z nara{~anjem velikosti
topljencev se zmanj{uje SC za topljence in s tem koncentracija topljencev v ultrafiltrirani plazemski teko~ini.
Sodobne hemofiltracijske membrane so izklju~no sinteti~ne, ki se po svojih lastnostih
najbolj pribliùjejo lastnostim glomerulne membrane: so dobro hemokompatibilne in
visoko prepustne za vodo in topljence. Prepustnost hemofiltracijskih membran se pribliùje prepustnosti naravne glomerulne membrane (’cut-off point’ okrog 60 kDa); hemofiltracijske membrane so 100% prepustne za vse molekule majhne do srednje
molekulske mase (do 5000 Da), dobro prepustne pa tudi za ve~je molekule srednje in
visoke molekulske mase do velikosti albuminov (prepu{~anje albuminov in ve~jih
molekul je zanemarljivo.)
Eno od funkcij ledvi~nih tubulov, to je tubulno reabsorbcijo, posnemamo z
nadome{~anjem ultrafiltrata, ki ga zavrèmo, z infuzijo nadomestne teko~ine (infuzata), ki mora imeti ustrezno sestavo (podobno sestavi plazemske teko~ine.) Pri ni~elni
bilanci teko~in je vtok infuzata (QINF) enak iztoku ultrafiltrata (QUF). Infuzat se lahko
nadome{~a oz. infundira v kri pred pretokom krvi skozi hemofilter (predilucijska HF)
ali po pretoku krvi skozi hemofilter (podilucijska HF).
Pri podilucijski HF je klirens enak QUF za vse topljence, za katere je SC= 1. Najve~ji
QUF in s tem najve~ji mo`ni klirens je omejen z najve~jim pretokom krvi (QB), saj je
zaradi hemokoncentracije v hemofiltru frakcija filtracije (FF=QUF/QB) lahko najve~
0.3-0.4 (odvisno od hematokrita in plazemske koncentracije proteinov). Da bi pri
podilucijski HF dosegli konvekcijski klirens molekul majhne molekulske mase (oz. dializno dozo, ki jo najpogosteje ocenjujemo s parametrom K×t/VD), ki je primerljiv z difuzijskim klirensom molekul majhne molekulske mase pri hemodializi (HD), bi bil
potreben velik QB ali podalj{an ~as procedure.
Pri predilucijski HF zaradi dilucije krvi pred ultrafiltracijo hemokoncentracija v hemofiltru ni omejujo~i dejavnik. Klirens je pri dolo~enem QB odvisen od stopnje dilucije. îm ve~ja je stopnja dilucije (~im ve~ji QINF in QUF pri dolo~enem QB), tem ve~ja
je FF in tem ve~ji je klirens. Vendar pa je tudi pri metodi najve~ji mo`ni klirens omejen,
ker je zaradi tehni~nih omejitev v sistemu omejen najve~ji mo`ni QINF in s tem najve~ja mo`na stopnja dilucije. Poleg tega je z nara{~anjem stopnje dilucije prirastek
klirensa progresivno vedno manj{i. Glede na te omejitve doseèmo optimalni klirens
pri QB = 300-400 ml/min in faktorju dilucije okrog 1-1.5.
Pri t.i. visoko-volumski predilucijski HF z velikim QINF in QUF (in s tem velikim
volumnom izmenjane teko~ine v standardnem ~asu) doseèmo velik konvekcijski
klirens (175-200 ml/min za topljence s SC= 1), ki je za molekule majhne molekulske
mase povsem primerljiv z difuzijskim klirensom pri HD, za molekule srednje in visoke
molekulske mase pa veliko ve~ji kot pri HD oz. najve~ji v primerjavi z vsemi ostalimi
na~ini nadomestnega zdravljenja. Za molekule majhne molekulske mase, ki pri
prediluciji prehajajo z difuzijo iz krvnih celic v plazmo v ~asovnem zamiku med dilucijo in filtracijo, naj bi bil klirens {e nekoliko ve~ji, vendar velikost in pomen tega ’intracelularnega’ klirensa nista opredeljena.
148
RAZVOJ HEMOFILTRACIJE
Moderna doba HF se je za~ela l.1967, ko je ameri{ki nefrolog L.W. Henderson s
sodelavci objavil prve klini~ne rezultate zdravljenja s HF. Za kroni~no nadomestno
zdravljenje bolnikov s kon~no odpovedjo ledvic se je HF pri~ela uporabljati v poznih
70-tih letih, ko je razvoj tehnologije prinesel nove hemofiltracijske membrane in dializne aparate, ki ob velikih volumskih pretokih infuzata in ultrafiltrata omogo~ajo
varen in natan~en volumetri~en nadzor bilance teko~in.
Glavno oviro za {ir{i razmah te metode v preteklosti je predstavljala visoka cena in
tehnolo{ka zahtevnost industrijske priprave in uporabe sterilne in apirogene
nadomestne teko~ine v plasti~nih vre~kah. Zaradi manj{ega potrebnega volumna
nadomestne teko~ine se je v 80-tih letih uporabljala predvsem podilucijska hemofiltracija, ki pa zaradi omejitev ne omogo~a doseganja ustreznih klirensov molekul majhne molekulske mase (oz. ustrezne dializne doze v standardnem ~asu) primerljivih s
HD. Razvoj modernih hemodializnih monitorjev, ki omogo~ajo sprotno (’on-line’)
pripravo velikih koli~in sterilne in apirogene nadomestne teko~ine po sprejemljivi ceni
in njeno varno uporabo, pa je omogo~il tudi razvoj in {iroko uporabo visoko-volumske
predilucijske on-line HF.
Za sprotno (’on-line’) pripravo sterilne in apirogene nadomestne teko~ine je potrebna
visoka mikrobiolo{ka kakovost vode in vseh komponent, ki se ji dodajajo (kislega dializnega koncentrata, bikarbonatnega koncentrata) ter distribucijskih poti. Klju~na
komponenta ’on-line’ sistema so 3 zaporedno vgrajeni ultrafiltri, preko katerih se infuzat pred kon~no infuzijo v kri filtrira ve~krat zaporedoma. Ultrafiltri odstranjujejo
bakterije in bakterijske produkte z retenco in adsorpcijo (t.i. hladna sterilizacija).
KLINI^NA UPORABA SPROTNE (’ON-LINE’) HF
V Dializnem centru KC Ljubljana uporabljamo dializne aparate Gambro AK 200 ULTRA S, ki se lahko uporabljajo za nadomestno zdravljenje s HD, HF in hemodialfiltracijo (HDF) in poleg uporabe industrijsko pripravljene nadomestne teko~ine v plasti~nih vre~kah omogo~ajo tudi sprotno (’on-line’) pripravo nadomestne teko~ine za HF
in HDF. Ultra~ista voda iz reverzne osmoze se ultrafiltrira preko prvega ultrafiltra è
pred vstopom v dializni aparat, kjer se ji doda kisli dializni koncentrat in bikarbonatni
koncentrat. Pripravljena dializna raztopina se ultrafiltrira preko drugega ultrafiltra v
dializnem aparatu in nato {e enkrat preko tretjega ultrafiltra, ki je namenjen za enkratno uporabo in je name{~en v infuzijski liniji neposredno pred infuzijo nadomestne
teko~ine v kri oz. v krvno linijo.
Za zanesljivo sprotno (’on-line’) pripravo in varno uporabo sterilne in apirogene
nadomestne teko~ine je potrebno:
a) redno vzdrèvanje, ~i{~enje in dezinfekcija sistemov za ~i{~enje vode (reverzna osmoza) in distribucijskih poti
b) redna kontrola kemijske in mikrobiolo{ke kakovosti ultra~iste vode (iz reverzne osmoze), ki mora ustrezati predpisanim standardom
c) redno vdrèvanje in dezinfekcija vgrajenih ultrafiltrov, avtomatska kontrola integritete membrane ultrafiltrov pred vsako proceduro in redna menjava ultrafiltrov po
navodilu proizvajalca (pribli`no enkrat na mesec)
Sprotna (’on-line’) priprava infuzijske raztopine je v primerjavi z industrijsko pripravo
infuzijske raztopine v plasti~nih vre~kah bolj prakti~na in ekonomi~na, raziskave pa so
pokazale, da je bolj{a tudi kakovost sproti (’on-line’) pripravljene infuzijske teko~ine
149
glede na vsebnost pirogenih snovi. Pomembna prednost je uporaba bikarbonatnega
pufra v obliki sveè raztopine bikarbonatnega koncentrata, ki se pripravlja sproti iz
bikarbonatnega pra{ka (BiCart), kar je odpravilo problem priprave, shranjevanja in
nevarnosti mikrobiolo{ke kontaminacije bikarbonatnih infuzijskih raztopin v
plasti~nih vre~kah. Pri sistemu Select poleg bikarbonatnega pra{ka uporabljamo tudi
natrijev klorid v prahu ter bolniku prilagojen koncentrat s t.i. »minor electrolytes«
(kalij, kalcij in magnezij).
Predilucijska on-line HF je danes è preizku{ena in uspe{na metoda kroni~nega
nadomestnega zdravljenja bolnikov s kon~no odpovedjo ledvic. Raziskave, ki so
primerjale razli~ne metode kroni~nega nadomestnega zdravljenja, so pokazale
nekatere pomembne prednosti kroni~ne HF pred kroni~no HD:
a) ve~ja stabilnost krvnega tlaka in manj pogostni zapleti med dializnimi procedurami (manj pogostne hipotenzije, motnje sr~nega ritma, mi{i~ni kr~i, slabost, bruhanje).
Raziskave so pokazale, da je pri HF v primerjavi s HD zmanj{anje intravaskularnega
volumna ob enakem odvzemu teko~ine (neto ultrafiltraciji) manj{e, kar kaè na ve~ji
’refilling’ plazemske teko~ine, odziv avtonomnega ìv~nega sistema in sr~no-ìlnega
sistema na zmanj{anje inravaskularnega volumna (oz. zniànje krvnega tlaka) pa bolj
fiziolo{ki (porastejo plazemska koncentracija kateholaminov, periferni arterijski ìlni
upor in venski tonus, kontraktilnost srca se ne spremeni).
Patofiziolo{ki mehanizmi za razli~ne hemodinamske spremembe, ki povzro~ajo ve~jo
hemodinamsko stabilnost med HF kot med HD, {e niso v celoti pojasnjeni. Pomembno
vlogo naj bi imela predvsem negativna bilanca toplote in s tem zniànje temperature
telesnega jedra, pa tudi manj{e zniànje osmolarnosti plazme, manj negativna bilanca
natrija in manj{a sinteza oz. ve~je odstranjevanje nekaterih vazodilatatornih snovi pri
HF.
Zapleti zaradi obto~ne nestabilnosti med dializnimi procedurami so kljub velikemu
tehnolo{kemu napredku vseh metod nadomestnega zdravljenja {e vedno zelo
pogostni in postajajo zaradi vedno ve~jega porasta {tevila bolnikov s sr~no-ìlnimi
obolenji, sladkorno boleznijo, avtonomno nevropatijo in starej{ih bolnikov s kon~no
odpovedjo ledvic, vedno bolj pomembni. Zato pridobivajo vedno ve~ji pomen tudi
metode dializnega zdravljenja, ki omogo~ajo bolj{o obto~no stabilnost, zlasti pri
zdravljenju rizi~nih skupin bolnikov.
b) bolj{e vodenje teko~inske bilance, manj{i porast volemije in krvnega tlaka interdializno in bolj{a dolgoro~na ureditev oz. zniànje volemije in krvnega tlaka (tako pri
volumsko odvisni, kot tudi volumsko neodvisni oz. hiperreninemi~ni obliki arterijske
hipertenzije)
c) bolj{e odstranjevanje topljencev srednje in visoke molekulske mase in manj{a
obolevnost zaradi njihovega odlaganja, kopi~enja in toksi~nega delovanja v tkivih (npr.
ß2-mikroglobulina, ki povro~a dializno amiloidozo in tudi drugih ’uremi~nih’ polipeptidov, kot so napredovali produkti glikacije in oksidacije proteinov (ang. advanced glycation end products (AGE-s), advanced oxidized protein products), ki imajo pomembno vlogo pri pospe{enem razvoju sr~no-ìlnih bolezni pri bolnikih s kon~no odpovedjo ledvic)
d) nekatere raziskave so pokazale tudi bolj{e preìvetje pri visoko rizi~nih bolnikih
(starej{i bolniki, bolniki s sladkorno boleznijo), pri drugih raziskavah pa razlike v
smrtnosti niso bile statisti~no zna~ilne.
150
HEMODIAFILTRACIJA
Hemodiafiltracija (HDF) je kombinacija HD in HF, ki zdruùje prednosti obeh metod.
Omogo~a velik difuzijski klirens topljencev majhne molekulske mase in velik konvekcijski klirens molekul srednje do velike molekulske mase ter dobro obto~no stabilnost
in vodenje teko~inske bilance. Celokupni klirens topljencev pri HDF je kombinacija difuzijskega in konvekcijskega klirensa in je odvisen od njunega relativnega deleà. Za
topljence majhne molekulske mase, ki se hitro odstranjujejo z difuzijo, je dele` konvekcijskega klirensa relativno majhen. Za topljence velike molekulske mase, ki se
po~asi odstranjujejo z difuzijo, pa je dele` konvekcijskega klirensa relativno ve~ji.
Celokupni klirens vseh topljencev je vedno ve~ji pri HDF kot pri HD (pri enakih pogojih, tj. enakem QB in QD) in sicer tem bolj, ~im ve~ja je molekulska masa topljencev.
Poleg konvencionalne HDF (uporaba infuzata v plasti~nih vre~kah) je vedno bolj
raz{irjena tudi uporaba sprotne (’on-line’) HDF, za katero veljajo vse prednosti sprotne
(’on-line’) priprave infuzata. Pri HDF infuzijska ~rpalka preusmeri del pretoka dializata v infuzijsko linijo, kjer se infuzat ultrafiltrira {e preko par zaporedno vezanih ultrafiltrov preden se infundira neposredno v kri oz. v krvno linijo pred hemodiafiltrom
(predilucijska HDF) ali za hemodiafiltrom (podilucijska HDF). Ker se pretok infuzata
odvzema od pretoka dializata, celokupni pretok tako~ine pa je v ’on-line’ sistemu omejen, se pri ve~jem pretoku infuzata pretok dializata ustrezno zmanj{a.
Pri predilucijski HDF je zaradi ve~jega pretoka infuzata ve~ji konvekcijski klirens
topljencev (in s tem ve~ji celokupni klirens topljencev srednje do velike molekulske
mase), vendar pa je difuzijski klirens topljencev (in s tem celokupni klirens topljencev
majhne molekulske mase) manj{i. Vzrok za to je poleg manj{ega pretoka dializata na
ra~un ve~jega pretoka infuzata tudi dilucija krvi pred hemofiltrom, ki zmanj{a koncentracijo topljencev v krvi in s tem koncentracijski gradient topljencev med krvjo in
dializatom.
Pri podilucijski HDF je razmerje med difuzijskim in konvekcijskim klirensom optimalno in omogo~a najve~ji celokupni klirens topljencev od majhne do velike molekulske
mase, zato predstavlja podilucijska on-line HDF trenutno najbolj{o metodo kroni~nega nadomestnega zdravljenja bolnikov s kon~no odpovedjo ledvic.
KLINI^NA UPORABA HF PRI ZDRAVLJENJU AKUTNE ODPOVEDI LEDVIC
Standarna metoda nadomestnega dializnega zdravljenja bolnikov z akutno odpovedjo
ledvic (AOL) je {e vedno intermitentna HD. Med drugimi metodami nadomestnega
zdravljenja AOL se je hemofiltracija uveljavila predvsem kot metoda za kontinuirno
(neprekinjeno) zdravljenje (t.j. kot kontinuirna venovenska hemofiltracija (CVVH) in
kontinuirna venovenska hemodiafiltracija (CVVHDF)) hemodinamsko nestabilnih
bolnikov v intenzivnih enotah, pri katerih se AOL praviloma razvije v sklopu ve~organske odpovedi. Kljub bolj{emu vodenju teko~inske bilance in bolj{i obto~ni stabilnosti pa do sedaj objavljene raziskave niso pokazale bolj{ega preìvetja in obnove ledvi~ne funkcije pri bolnikih zdravljenih s kontinuirnimi konvekcijskimi metodami v
primerjavi z intermitentno HD.
Pomembna prednost HF pred HD je veliko ve~ji klirens molekul srednje in visoke
molekulske mase, kamor spadajo poleg {tevilnih uremi~nih toksinov tudi mediatorji
vnetja (citokini, aktivirane komponente komplementa, prostaglandini, levkotrieni,
du{ikov oksid.) in drugi ’distalni’ mediatorji (npr. vazoaktivni mediatorji, miokardni
depresorni faktor), ki se v prekomernih koli~inah spro{~ajo pri hudih oku`bah (sepsa)
in drugih hudih klini~nih stanjih (akutni pankreatitis, obse`na po{kodba ali ishemija
151
tkiva, hude opekline, krvavitve, sistemski vaskulitis, zunajtelesni obtok pri operacijah
na srcu.) S svojim provnetnim, vazodilatatornim in kardiodepresornim delovanjem
povzro~ajo obto~no nestabilnost in so glavni mediatorji patofiziolo{kega dogajanja, ki
lahko vodi v razvoj sindroma sistemskega vnetnega odgovora (ang. systemic inflammatory response syndrome (SIRS)) in povzro~i ve~organsko prizadetost ali odpoved v
sklopu katere se praviloma razvije tudi AOL. Zato predstavlja HF teoreti~no bolj{i
na~in zdravljenja zlasti pri teh kriti~nih bolnikih.
Zaradi potencialne uporabe HF kot adjuvantnega zdravljenja hudega oz. resistentnega
septi~nega {oka in drugih hudih klini~nih stanj, so bila velika pri~akovanja usmerjena
v {tevilne raziskave, ki prou~ujejo odstranjevanje mediatorjev vnetja pri HF. Raziskave,
ki so prou~evale odstranjevanje citokinov s kontinuirnimi konvekcijskimi metodami
(CVVH), so dokazale merljivo odstranjevanje citokinov s konvekcijo in adsorpcijo,
vendar brez pomembnega u~inka na plazemsko koncentracijo citokinov in brez
pomembnega klini~nega u~inka. Vzrok za to je verjetno relativno majhen pomen eksogenega klirensa citokinov, saj tudi zelo velik eksogeni klirens citokinov, ki ga lahko
doseèjo najnovej{e oblike t.i. visoko-prepustne in visoko-volumske hemofiltracije,
glede na zelo velik endogeni metabolizem (t.j. veliko endogeno produkcijo in velik endogeni klirens citokinov) verjetno ne more pomembno oz. terapevtsko vplivati na
plazemsko koncentracijo pro-in protivnetnih citokinov, ki se razen tega odstranjujejo {e
neselektivno. Bolj{e obto~ne stabilnosti pri zdravljenju s HF zato verjetno ne moremo
pripisati odstranjevanju citokinov, ampak drugim dejavnikom, med katerimi ima
pomembno vlogo zniànje temperature telesnega jedra.
Prvi rezultati laboratorijskih in prvih pilotskih klini~nih raziskav zdravljenja septi~nih
bolnikov s t.i. visoko-prepustno HF, pri kateri se uporabljajo najnovej{e zelo visokoprepustne (’super high-flux’) hemofiltracijske membrane, ki imajo pomembno ve~jo
prepustnost (’cut-off point’ 60-100 kDa) v primerjavi s konvencionalnimi hemofiltracijskimi membranami (’cut-off point’ 30-40 kDa), so pokazali zelo velik klirens za
nekatere citokine in dobre klini~ne u~inke (porast perifernega ìlnega upora in minutnega volumna srca), raziskave na septi~nih ìvalih pa tudi bolj{e preìvetje. Za klini~no
uporabo visoko-prepustne HF je pomembno vpra{anje o koli~ini in klini~nem pomenu
odstranjevanja plazemskih albuminov, na albumine vezanih snovi, zdravil, vitaminov,
hormonov in drugih pomembnih snovi in potrebi po njihovem nadome{~anju.
Do sedaj {e ni bila objavljena prospektivna, randomizirana klini~na raziskava, ki bi
prou~evala odstranjevanje citokinov, vpliv na plazemsko koncentracijo citokinov in
klini~ne u~inke zdravljenja AOL v sklopu ve~organske odpovedi z intermitentno visoko-volumsko predilucijsko on-line HF. Pri visoko-volumski HF je klirens citokinov
teoreti~no zelo velik, tako zaradi velikega konvekcijskega klirensa kot tudi velikega
adsorpcijskega klirensa. Raziskave na septi~nih ìvalih so pokazale izbolj{anje sr~ne
funkcije, porast arterijskega tlaka in bolj{e preìvetje, prve klini~ne raziskave pa bolj{o
obto~no stabilnost, manj{o potrebo po vazopresorni podpori in bolj{o sr~no funkcijo
pri zdravljenju s to metodo.
Visoko-volumska HF je obetavna nova metoda zdravljenja AOL, katere varnost,
u~inkovitost, potencialne prednosti pred intermitentno HD in kontinuirnimi konvekcijskimi metodami ter potencialne nove (neledvi~ne) indikacije (npr. resistenten septi~en {ok) bo potrebno opredeliti z randomiziranimi prospektivnimi klini~nimi
raziskavami, tudi zaradi vi{je cene te metode.
Henderson LW. Biophysics of ultrafiltration and hemofiltration. In: Jacobs C, Kjellstand CM,
152
Koch KM, Winchester JF. Replacement of renal function by dialysis. Kluwer Academic
Publishers, 1996: 114-145.
Quellhorst EA. Ultrafiltration / Hemofiltration practice. In: Jacobs C, Kjellstand CM, Koch KM,
Winchester JF. Replacement of renal function by dialysis. Kluwer Academic Publishers, 1996:
380-389.
Quellhorst EA. Ultrafiltration and haemofiltration practical applications.In: Drukker W, Parsons
FM, Maher JF. Replacement of renal function by dialysis: Martinus Nijhoff Publishers, 1983; 265274.
Baldamus CA, Pollok M. Ultrafiltration and hemofiltration: practical applications. In: Maher JF.
Replacement of renal function by dialysis. Kluwer Academic Publishers, 1989: 327-346.
Kveder R. Hemofiltracija. In: Ponikvar R, Drinovec J, Univerzitetna nefrolo{ka klinika UKC,
Ljubljana, maj 1989: 83-92.
Ledebo I. Does convective dialysis therapy applied daily approach renal blood purification?
Kidney Int Suppl. 2001; 59(Suppl.78): 286-291.
Ledebo I. Principles and practice of hemofiltration and hemodiafiltration. Artificial Organs 1998;
22 (1): 20-25.
Ledebo I. Prescription of optimal hemodiafiltration and hemofiltration. Nieren und
Hochdruckkrankheiten 1999; 28(1): S 29-35.
Henderson LW. Hemofiltration and the middle molecule. 1999;17(4):175-177
Locatelli F, Di Filippo S, Manzoni C. Removal of small and middle molecules by convective
techniques. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2): 37-44.
David S, Cambi V. Hemofiltration: predilution versus postdilution. Contrib Nephrol. 1992; 96:
77-85.
David S, Bostrom M, Cambi V. Predilution hemofiltration. Clinical experience and removal of
small molecular weight solutes. Int J Artif Organs. 1995 Nov;18(11):743-50.
Kooman JP, van der Sande FM, Leunissen KML, Altieri P. Predilution haemofiltration . Nephrol
Dial Transplant 2002; 17: 171-172.
Ledebo I. Predilution hemofiltration: a new technology applied to an old therapy. Int J Artif
Organs 1995; 18(11): 735-742.
Ledebo I. On-line hemofiltration. Old concept-.new approach. Contrib Nephrol 2002; (137): 221226.
Beerenhout CH, Kooman JP, Luik AJ, Jeuken-Mertens SGJ, van der Sande FM, Leunissen KML.
Optimizing renal replacement therapy- a case for online filtration therapies? Nephrol Dial
Transplant 2002; 17: 2065-2070.
Ledebo I. On-line preparation of solutions for dialysis: practical aspects versus safety and
regulations. J Am Soc Nephrol 2002; 13: S78-S83.
Canaud B, Bosc JY, Leray H, Stec F. Microbiological purity of dialysate for on-line substitution
fluid preparation. Nephrol Dial Transplant 2000; 15( Suppl 2): 21-30.
Canaud B, Bosc JY, Leray-Moragues H, Stec F, Argiles A, Leblanc M, Mion C. On-line
haemodialfiltration. Safety and efficacy in long-term clinical practice. Nephrol Dial Transplant
2000; 15 (Suppl 1): 60-67.
Altieri P, Sorba GB, Bolasco PG, Bostrom M, Asproni E, Ferrara R, Bolasco F, Cossu M, Cadinu F,
Cabiddu GF, Casu D, Ganadu M, Passaghe M, Pinna M. On-line predilution hemofiltration
versus ultrapure high-flux hemodialysis: a multicenter prospective study in 23 patients.
Sardinian Collaborative Study Group of On-Line Hemofiltration. Blood Purif 1997; 15(3): 169181.
Altieri P, Sorba G, Bolasco P, Asproni E, Ledebo I, Cossu M, Ferrara R, Ganadu M, Cadinu F,
Serra G, Cabiddu G, Sau G, Casu D, Passaghe M, Bolasco F, Pistis R, Ghisu T. Predilution
haemofiltration-the Second Sardinian Multicentre Study: comparisons between haemofiltration
and haemodialysis during identical Kt/V and session times in a long-term cross-over study.
Nephrol Dial Transplant 2001 (16): 1207-1213.
Altieri P, Sorba G, Bolasco P, Asproni E, Ledebo I, Bostrom M, Cossu M, Ferrara R, Ganadu M,
153
Cadinu F, Serra G, Cabiddu G, Sau G, Casu D, Passaghe M, Bolasco F, Pistis R, Ghisu T, Ginanni
A, Calvisi L, Galfre A. Pre-dilution haemofiltration-the Sardinian multicentre studies: present
and future Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2): 55-59.
Henderson LW. Hemodynamic instability during different forms of dialysis therapy: do we
really know why? Blood Purif 1996;14(6):395-404.
Santoro A, Mancini E, Zuccheli P. The impact of haemofiltration on the systemic cardiovascular
response. Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 2): 49-54.
Santoro A, Mancini E, Canova C, Mambelli E. Thermal balance in convective therapies. Nephrol
Dial Transplant 2003;18(Suppl 7): 41-45.
Buturovi}-Ponikvar J. Dializno zdravljenje akutne ledvi~ne odpovedi. Med Razgl; 41: S 3: 37-43.
De Vriese AS, Colardyn FA, Philippe JJ, Vanholder RC, De Sutter JH, Lameire NH. Cytokine
Silvester W. Mediator removal with CRRT: complement and cytokines. Am J Kidney Dis 1997;
30(5), Suppl 4: S38-S43.
Gomez A, Wang U, Unruh H, et al. Hemofiltration reverses left ventricular dysfunction during
sepsis in dogs. Anesthesiology 1990; 73: 671-685.
Grootendorst AF, van Bommel EF, van der Hoven B, van Leengoed LA, van Osta AL. High
volume hemofiltration improves right ventricular function in endotoxin-induced shock in the
pig. Intensive Care Med 1992; 18: 235-240.
Bellomo R, Baldwin I, Cole L, Ronco C. Preliminary experience with high-volume
hemofiltration in human septic shock. Kidney Int 1998; 53 (Suppl. 66): 182-185.
Morgera S, Klonower D, Rocktaschel J, Haase M, Priem F, Ziemer S, Wegner B, Gohl H,
Neumayer HH. TNF-a elimination with high cut-off haemofilters: a feasible clinical modality for
septic patients? Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 1361-1369.
Morgera S, Haase M, Rocktaschel J, Bohler T, von Heymann C, Vargas-Hein O, Krausch D,
Zuckermann-Becker H, Muller JM, Kox WJ, Neumayer HH. High-permeability haemofiltration
improves periperal blood mononuclear cell proliferation in septic patients with acute renal
failure. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 2570-2576.
Morgera S, Rocktaschel J, Haase M, Lehmann C, von Heymann C, Ziemer S, Priem F, Hocher B,
Gohl H, Kox WJ, Buder HW, Neumayer HH. Intermittent high permeability hemofiltration in
septic patients with acute renal failure. Intensive Care Med 2003; 29: 1989-1995.
Morgera S, Haase M, Rocktaschel J, Bohler T, Vargas-Hein O, Melzer C, Krausch D, Kox WJ,
Baumann G, Beck W, Gohl H, Neumayer HH. Intermittent high-permeability hemofiltration
modulates inflammatory response in septic patients with multiorgan failure. Nephron Clin
Pract 2003; ,94: 75-80.
Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D, Davenport P, Cole L, Baldwin I, Panagiotopoulos S, Tipping
P. Super high flux hemofiltration: a new technique for cytokine removal. Intensive Care Med
2002; 28: 651-655.
Heering P, Morgera S, Schmitz FJ, Schmitz G, Willers R, Schultheiss HP, Strauer BE, Grabensee
B. Cytokine removal and cardiovascular hemodynamics in septic patients with continuous
venovenous hemofiltration. Intensive Care Med 1997; 23: 288-296.
van Deuren M, van der Meer. Hemofiltration in septic patients is not able to alter the plasma
concentration of cytokines therapeutically. Intensive Care Med 2000; 26: 1176-1178.
Hoffman JN, Hartl WH, Deppisch R, Faist E, Jochum M, Inthorn D. Effect of hemofiltration on
hemodynamics and systemic concentration of anaphylatoxins and cytokines in human sepsis.
Intensive Care Med 1996; 22: 1360-1367.
Hoffman JN, Faist. Removal of mediators by continuous hemofiltration in septic patients. Worl J
Surg 2001; 25: 651-659.
Honore PM, Jamez J, Wauthier M. Improved survival with short time high-volume
hemofiltration in patients with refractory shock. Intensive Care Med 1997; 23: S77.
154
15. KONTINUIRNE HEMODIALIZNE METODE
Rafael Ponikvar
UVOD
Maja 1977 je dr Peter Kramer v Göttingenu bolniku, ki se je zdravil s hemofiltracijo,
pomotoma vstavil femoralni kateter v femoralno arterijo: kri je zaradi gradienta tlakov
med arterijskim in venskim sistemom brez pomo~i mehani~ne ~rpalke tekla iz arterije
skozi hemofilter v veno. Gradient tlakov je omogo~il tudi filtracijo plazmine vode.
Tako je nastala kontinuirna arterio-venska hemofiltracija (CAVH-»continuous
arteriovenous hemofiltration«), ki je bila osnova za kasnej{i razvoj kontinuirnih metod
nadomestnega zdravljenja (CRRT- »continuous renal replacement therapy«) (Slika1).
Slika 1. Shema CAVH po zamisli
dr. Petra Kramerja
155
Kasneje so ugotovili, da poteka filtracija celo, ~e se sistoli~ni tlak znià do 60 mm Hg in
da je koli~ina filtrata v 24 urah zadosti velika, da zagotavlja popolno svobodo pri
vnosu teko~in (in s tem hranjenje oz. vnos kalorij), pri ve~jih dnevnih koli~inah filtrata
(> 20 L) pa zagotavlja tudi primerno oz. sprejemljivo koncentracijo se~nine in
kreatinina. CAVH je bila v prvih za~etkih predstavljena kot idealna in preprosta
metoda za zdravljenje te`kih, nepokretnih, nezavestnih bolnikov z oliguri~no akutno
ledvi~no insuficienco (in prizadetostjo drugih organov), ki so bili med klasi~no
hemodializo cirkulatorno zelo nestabilni (takrat so uporabljal {e kuprofanske
dializatorje in acetatni dializat z nizko koncentracijo natrija v raztopini). CAVH razen
heparinske ~rpalke ni potrebovala nobene druge aparature. Bili so mnenja, da bo
CAVH zaradi svoje enostavnosti zlahka mogo~e vpeljati v intenzivne oddelke, kjer so
zdravili tak{ne bolnike. Zaradi uporabe bistveno bolj prepustnih sinteti~nih membran
so si pri CAVH obetali tudi odstranjevanje hipoteti~nih produktov, ki naj bi nastajali pri
septi~nih bolnikih (npr. »kardiodepresorni faktor«) in povzro~ali okvare organov (npr.
plju~ in srca) in cirkulatorno nestabilnost. [tudije, ki so nastajale v kasnej{ih letih so
nekatera predvidevanja in pri~akovanja demantirala, potrebe po bolj predvidljivi
proceduri (oz. ultrafiltraciji in depuraciji) in zapleti z {irokimi katetri, ki jih je bilo
potrebno vstaviti v femoralno arterijo, pa so vodili razvoj CAVH stran od enostavnosti,
v smeri uporabe vse bolj zapletenih in v zadnjem ~asu avtomatiziranih monitorjev, kjer
je zaradi uporabe mehani~nih krvnih ~rpalk postal krvni pretok spet predvidljiv, ìlni
pristop ({iroke vene) pa bolj varen. Zdravljenje s kontinuirnimi metodami je postalo
zapleteno, tako kot so zapleteni bolniki, ki so jih s to metodo zdravili. Vseeno pa je ves
~as ostala neokrnjena osnovna ideja o kontinuirnosti in pa (dosti bolj kot pri
hemodializi) izkori{~anje ohlajevanja telesnega jedra, ki je v osnovi zagotavljalo
cirkulatorno stabilnost.
CAVH se je raz{irila po vsem razvitem svetu. Leta 1982 jo je priznala FDA (»Food and
drug administration«) v ZDA, aprila 1984 smo v Klini~nem centru v Ljubljani izvedli
prvo CAVH v takratni Jugoslaviji.
OBLIKE KONTINUIRNIH DIALIZNIH METOD
Enostavna CAVH se je v kasnej{ih letih zaradi potrebe po predvidljivosti in ve~ji
u~inkovitosti ~i{~enja krvi razvijala sprva v smeri kontinuirne arterio-venske
hemodialize (CAVHD- »continuous arteriovenous hemodialysis«) in hemodiafiltracije
(CAVHDF-» continuous arteriovenous hemodiafiltration«), kasneje pa, da bi se izognili
katetrom v femoralni arteriji, v smeri kontinuirne veno-venske hemofiltracije (CVVH»continuous venovenous hemofiltration«), veno-venske hemodialize (CVVHD-»
continuous venovenous hemodialysis«) in veno-venske hemodiafiltracije (CVVHDF»continuous venovenous hemodiafiltration«). Pri CAVH se filtrirana plazmina voda
(filtrat) nadome{~a z nadomestno kristalini~no raztopino, pri CAVHD te~e skozi
hemofilter sterilna dializna raztopina, pri CAVHDF pa se dializni raztopini doda {e
infuzijska raztopina, lahko pred filtrom (predilucijska) ali za njim (podilucijska
CAVHDF). Enako velja za CVVH, CVVHD in CVVHDF, le da je tukaj ìlni pristop
vena. î{~enje krvi je manj u~inkovito pri arterio-venskih kot pri veno-venskih
postopkih. Pri slednjih namre~ lahko poljubno spreminjamo pretok krvi in s tem
klirens . Pri venovenski hemofiltraciji pa je najmanj u~inkovita CVVH, bolj{a je
CVVHD in najbolj{a CVVHDF.
Postopek, ki je vklju~eval samo filtracijo plazmine vode, brez nadome{~anja
nadomestne teko~ine so imenovali kontinuirna ultrafiltracija (CUF- »continuous
ultrafiltration«) oz. po~asna kontinuirna ultrafiltracija (SCUF- »slow continuous
156
ultrafiltration«). Namenjena je zdravljenju hiperhidriranih bolnikov, ki potrebujeo
odstranitev velikih koli~in teko~ine (7-10 L dnevno), ne pa toliko ~i{~enja krvi (npr. pri
sr~ni insuficienci, rezistentni na diuretike) (Slike 2, 3, 4, 5 ).
Slika 2. Shema SCU oz. SCUF
Slika 3. Shema CAVH / CVVH
Slika 4. Shema CAVHD / CVVHD
Slika 5. Shema CAVHDF / CVVHDF
157
@ILNI PRISTOP
@ilni pristop so bili pri CAVH {iroki katetri vstavljeni v femoralno arterijo in veno, pri
veno-venskih procedurah pa so za~asni eno- ali dvolumenski hemodializni katetri,
vstavljeni v femoralne ali jugularne ali v subklavijske vene. Pri nas smo pri venovenskih procedurah pri odraslih uporabljali izklju~no enolumenske katetre, le v
zadnjem ~asu smo s pridom uporabili na novo zasnovane dvolumenske katetre s
kon~nimi odprtinami v obliki »dvocevke«.
KRVNI PRETOKI, INFUZIJSKE NADOMESTNE TEKOÎNE IN OÎSTKI ZA SE^NINO
Krvni pretok je pri SCUF od 50 do 100ml/min in od 50 do 200 ml/min pri ostalih
procedurah. Dnevna koli~ina infuzata, ki zado{~a pri ve~ini bolnikov, je okrog 20-30 L,
pri hiperkatabolnih bolnikih pa je potrebno ve~ kot 40 L/dan. Podobno velja za
dializat, ki ga doziramo od 1 do 2 L/uro. O~istek za se~nino je pri SCUF 7 – 10 L/dan
(5 – 7 ml/min), pri CAVH 10 - 15 L/dan (7 - 10 ml/min), pri CVVH 22 - 24 L/dan (15
- 17 ml/min), pri CVVHD 24 - 30 L/dan (17 – 21 ml/min) in pri CVVHDF 36 - 38 L/
dan (25 - 26 ml/min).
V~asih so bile nadomestne infuzijske teko~ine me{anice elektrolitov in laktata,
dana{nje pa vsebujejo kot pufer bolj fiziolo{ki bikarbonat. Sicer je sestava raztopin
ve~inoma podobna sestavi hemodializne raztopine (v mmol/L): Na 140, K 2.0, Ca 1.5,
Mg 0.5, Cl 106, HCO3 od 32 do 40. Ozmolalnost je 296 – 300 mosm/L. Nekatere
raztopine vsebujejo glukozo 1g/L. Vse raztopine so sterilne v tovarni{ko pripravljenih
vre~kah po 3-5 L.
ANTIKOAGULACIJA
Antikoagulantno sredstvo je obi~ajno nefrakcionirani heparin, z za~etno dozo 10 do 50
IE/kg TT in v nadaljevanju od 5 do 50 IE/kg TT/ uro v kontinuirni infuziji. Pri
bolnikih z nevarnostjo krvavitve uporabljamo 4% trinatrijev citrat. Redko se lahko
uporablja tudi prostaciklin (Flolan), ki je primeren za bolnike z jetrno insuficienco in
bolnike na dolgotrajnem zdravljenju s CVVH (glej poglavje o antikoagulaciji).
ODSTRANJEVANJE MEDIATORJEV VNETJA PRI BOLNIKIH S SEPSO
Neuspeh specifi~ne »anticitokinske terapije« je podìgal prepri~anje, da lahko
nespecifi~ni postopki, kot so kontinuirne dializne metode, odstranjujejo mediatorje
vnetja in pomembno izbolj{ajo bolnikovo klini~no stanje. @al v {tevilnih {tudijah tega
niso mogli potrditi. Res je, da so nekatere {tudije poro~ale o odstranjevanju citokinov s
CRRT, vendar je detajlno preu~evanje pokazalo, da se citokini v glavnem adsorbirajo
na membrano hemofiltra, da pa se adsorpcija hitro kon~a zaradi naglega zasitenja
(saturacije) membrane. Ne glede na dokaze o konvekcijskem, difuzijskem in
adsorpcijskem odstranjevanju citokinov pa ve~ina {tudij ni pokazala pomembnega
vpliva CRRT na plazemsko koncentracijo citokinov. Pri tem je potrebno dodati, da se s
proinflamatornimi odstranjujejo v enaki meri tudi antiinflamatorni citokini. Ob
upo{tevanju visokega endogenega obrata (»turnover«) inflamatornih mediatorjev so
izra~unali, da bi bilo mo`no odstranjevanje teh substanc le, ~e bi bil presejalni koli~nik
(SC) 1 (kar v praksi pomeni, da snov prehaja prek membrane v celoti brez teàv),
hitrost ultrafiltracije > 2L /uro in razpolovni ~as substanc > 60 minut. V zadnjem ~asu
158
so preu~evali plazmaferezo v kombinaciji z adsorpcijo in pa visokovolumsko
hemofiltracijo.
Pri plazmaferezi z adsorpcijo so plazmafilter povezali zaporedno s hidrofobnim
adsorberjem: plazma se je po prehodu skozi adsorber vrnila nazaj v krvni obtok. Ta
model je podalj{al preìvetje pri ìvali, ki so ji izzvali endotoksi~ni {ok. Podobno
vendar manj selektivno deluje na septi~ni {ok membranska plazmafereza. Dobre
klini~ne rezultate s plazmaferezo, ki jih kaèjo nerandomizirane {tudije je zaradi
eti~nih zadr`kov te`ko podpreti {e z randomiziranimi {tudijami, zato slednjih zaenkrat
ni.
Pri visoko volumski hemofiltraciji (UF 8L/uro) so za~asno uspeli zniàti potrebo po
vazopresorjih, zelo sta se zniàla tudi komplementa C3 in C5 primerjaje s CVVH (UF
1L/uro). Ugotovili so tudi, da je bilo zniànje temperature jedra pri visokovolumski
hemofiltraciji ve~je kot pri CVVH, ~emur so pripisovali u~inek na hemodinamiko.
V randomizirani {tudiji pri bolnikih v septi~nem {oku brez ledvi~ne insuficience, ki so
jih zdravili z zgodnjo CVVH (ultrafiltracija 2L/uro) niso vplivali ne na plazemske
koncentracije citokinov ne na katerikoli klini~ni parameter.
Uporaba »super prepustnega« hemofiltra (»superflux hemofilter) (prepustnost do
100.000 Da) je pokazala visok (neselektiven) klirens citokinov, skupaj z njimi pa tudi
albuminov. Tak hemofilter je podoben manj prepustnim sekundarnim plazmafiltrom.
KONTINUIRNE METODE OZ. INTERMITENTNA HEMODIALIZA: KATERA METODA JE
BOLJ[A
Izbira zdravljenja hemodinamsko nestabilnih bolnikov z akutno ledvi~no insuficienco
med intermitentno hemodializo (IHD) ali CRRT je bila dolga leta kontroverzna.
Pomembna potencialna prednost CRRT je v ve~ji hemodinamski stabilnosti bolnikov
zaradi postopnej{ega odstranjevanja vode in topljencev in u~inkovitega ohlajanja
telesnega jedra. êprav se je ves ~as zdelo, da je pri kriti~no bolnih bolnikih v
intenzivnih oddelkih manj hipotenzij pri uporabi CRRT kot IHD, pa tega ob~utka ne
potrjujejo trdni dokazi. V randomizirani »cross over« raziskavi kjer so bolnike 24 ur
zdravili s CRRT in nato 24 ur z IHD, niso na{li razlik v krvnem tlaku in v potrebi po
vazopresorjih. V drugi randomizirani raziskavi, ki je primerjala IHD in CVVH pri
bolnikih v septi~nem {oku so pri uporabi CVVH ugotovili pove~anje sistemskega
ìlnega upora, ni`ji minutni volumen srca ne pa tudi sprememb v splanhni~ni
cirkulaciji. Spremembe so pripisali blagi hipotermiji, ki je bila osnova ve~ji
hemodiamski stabilnosti pri CRRT. Pri tem je potrebno poudariti, da se je
hemodinamska stabilnost kriti~no bolnih bolnikov med IHD v intenzivnih oddelkih v
zadnjih letih pomembno izbolj{ala: k temu so pripomogli ukrepi, ki jih poznamo iz
kroni~ne HD, npr. visoka koncentracija Na+ v dializatu, profiliranje Na+ v dializatu,
profil ultrafiltracije, hlajenje dializata in striktna uporaba visoke koncentracije
ioniziranega Ca2+.
Pomembno je tudi vpra{anje kako vpliva dializni postopek na preìvetje bolnikov.
Meta- analiza, ki je zajela 13 {tudij in 1400 bolnikov, ki so jih zdravili ali s CRRT ali z
IHD ni pokazala, primerjaje obe proceduri, nikakr{nih razlik v smrtnosti. Velike {tudije
so ugotovile celo vi{jo smrtnost pri zdravljenju s CRRT, kar pa je {lo na ra~un
apriornega zdravljenja te`jih bolnikov s CRRT. Ko so upo{tevali {e teò bolezni med
CRRT in IHD glede smrtnosti ni bilo razlik. Dve (morda edini) randomizirani {tudiji
primerjata smrtnost pri CRRT in IHD: prva {tudija kaè ve~jo smrtnost v CRRT skupini
(bolniki so bili tudi bolj bolni), druga pa razlik v smrtnosti ni dokazala.
159
Trenutno ni trdnih dokazov, ki bi potrjevali prednost ene metode pred drugo. Zdi se da
je potrebno izbrati metodo (ali morda njihovo kombinacijo), ki je najbolj primerna za
konkretnega bolnika in njegovo klini~no stanje, {e zlasti ker CRRT in IHD nista
konkuren~ni ampak komplementarni metodi zdravljenja.
KONTINUIRNE DIALIZNE METODE PRI NOVOROJEN^KIH IN MAJHNIH OTROCIH
Takoj po rojstvu je ledvi~na funkcija zaradi nezrelosti ledvic precej manj{a kot
normalna, ledvice pa precej bolj ranljive za ishemi~ne (npr. hipotenzija po dehidraciji)
ali nefrotoksi~ne po{kodbe. Ob rojstvu je glomerulna filtracija 20 ml/ min/ 1.73m2
telesne povr{ine, po prvem mesecu je 48 ml/min/1.73m2 in po 6 mesecih
80ml/min/1.73m2. Majhna glomerularna filtracija, majhen arterijski pretok, velika
ìlna rezistenca in nezrelost tubulov predstavljajo podlago za nastanek akutne
ledvi~ne insuficience è pri majhnih zniànjih krvnega tlaka, ki è tako slabo perfuzijo
ledvic {e dodatno poslab{a. AOL je pri novorojen~kih bolj pogostna kot kadarkoli v
kasnej{em obdobju otro{tva.
V preteklosti je bila pri novorojen~kih in majhnih otrocih z AOL peritonealna dializa
zdravljenje izbire. Z razvojem tehnikein tehnologije aparatur in hemodializnih
katetrov za kontinuirno hemofiltracijo
pa je CRRT postala najbolj{i in
najpriporo~ljivej{i na~in zdravljenja teh bolnikov. @e prej pa smo s CRRT zdravili
novorojen~ke in majhne otroke pri katerih je bila peritonealna dializa kontraindicirana:
po kirur{kih posegih v prsnem ko{u ali trebuhu.
Od marca 1986 smo skupaj z osebjem Pediatri~nega intenzivnega oddelka kirur{kih strok v
Klini~nem centru v Ljubljani zdravili ve~ kot 20 zelo bolnih otrok, od tega ve~ kot 14
novorojen~kov.
Za ìlni pristop smo uporabljali dvolumenske hemodializne katetre 5F in 7F (Medcomp,
ZDA),ki so jih sprva vstavljali kirur{ko, kasneje pa perkutano.
Kratke krvne linije in manj{i hemofilter smo pred priklju~itvijo vedno napolnili s polno krvjo
(ali pa smo zme{ali koncentrirane eritrocite s fiziolo{ko raztopino v razmerje 1:1), ki smo ji
dodali 1 IE heparina/ml krvi (za prepre~itev koagulacije pri polnitvi sistema).
Pretok krvi je bil od 5 do 15 ml/min oz. od 15 do 30 ml/min (odvisno od velikosti katetra).
Za~etna doza heparina je bila od 10 do 50 IE/ kg telesne teè (TT) in v nadaljevanju od 5 do 50
IE/ kg TT. Koagulacijski ~as mora biti okrog 15- 20 minut: tako se la`je izognemo koagulacije
krvi v zunajtelesnem krvnem obtoku. Kadar je velika nevarnost krvavitve dozo heparina
ustrezno zmanj{amo, ~as koagulacije zmanj{amo na 10 minut, {e bolje pa je, da namesto
heparina uporabimo prostaciklin ali citrat.
Nekaj let è uporabljamo nadomestne infuzate z bikarbonatom. Zaradi la`jega vodenja
antikoagulacije delamo predilucijsko HDF na monitorju Prizma, Hospal, ki je popolnoma
avtomatiziran. Na voljo je tudi sistem za zunajtelesni krvni obtok, prirejen za otroke s polnilnim
volumnom 90 ml.
160
Kramer P, Kaufhold G, Grone HJ , Wigger W, Rieger J, Mathaei D, StokkeT, Burchardi H, Scheler
F. Management of anuric intensive- care patients with arteriovenous hemofiltration. Int J Artif
Organs 1980; (3) No 4 : 225-230.
Sieberth H-G, Mann H. Continuous arteriovenous hemofiltration (CAVH). Karger, Basel ,
1984:1- 247.
Ronco C, Bellomo R. Critical care nephrology. Kluwer academic publishers. Dordrecht, 1998:
1-1590.
Ponikvar R, Kandus A, Buturovi} J, Kveder R. Use of prostacyclin as the only anticoagulant
during continuous veno-venous hemofiltration. In:Sieberth HG, Mann H, Stummvoll Hk eds.
Continuous hemofiltration. Karger, Basel; 1991 : 218-220.
De Vriese An S, Colardyn FA, Philippe JJ, Vanholder RC, De Sutter JH, Lameire NH. Cytokine
Misset B, Timisit JF, Chevret S, Renaud B, Tamion B, Carlet J. A randomized cross- over
comparison of the hemodynamic response to intermittent hemodialysis and continuous
hemofiltration in ICU patients with acute renal failure. Intensive Care Med 1996; 22:742-746.
John S, Baumgartel M, Weilhprecht H, Schmieder RE, Geiger H. Effects of continuous
hemofiltration vs intermittent hemodialysis on systemic hemodynamics and splanchnic regional
perfusion in septic shock patients: a prospective, randomized clinical trial. Nephrol Dial
Transplant 2001; 16: 320-327.
Kellum JA, Angus DC, Johnson JP, Leblanc M, Griffin M, Ramakrishnan N, Linde Zwirble WT:
Continuous vs intermittent renal replacement therapy: a meta-analysis. Intensive Care Med
2002; 28: 29-37.
Swartz RD, Messana JM, Orzol S, Port FK. Comparing continuous hemofiltration with
hemodialysis in patients with severe acute renal failure. Am J Kidney Dis 1999; 34: 424-432.
Guerin C, Girard R, Selli JM, Ayzac L. Intermittent versus continuous renal replacement therapy
for acute renal failure in intensive care units: results from a multicenter prospective
epidemiological survey. Intensive Care Med 2002; 28:1411-1418.
Mehta RL, Mc Donald B, Gabbai FB, Pahl M, Pascual MT, Farkas A, Kaplan RM; Colaborative
group for treatment of ARF in ICU: a randomized clinical trial of continuous versus intermittent
dialysis for acute renal failure. Kidney Int 2001; 60:1154-1163.
Sandy D, Moreno L, Lee JC, Paganini EP. A randomised, stratified, dose equivalent comparison
of continuous veno-venous hemodialysis versus intermittent hemodialysis support in ICU acute
renal failure (Abstratc). J Am Soc Nephrol 1998; 9: 225A
De Vriese AN S. Prevention and Treatment of acute renal failure in sepsis. J Am Soc Nephrol
2003; 14:792-805.
Stegmayr BG. Plasmapheresis in severe sepsis or septic shock. Blood Purif 1996; 14: 94-101.
Stegmayr BG. Plasma exchange in patients with septic shock including acute renal failure. Blood
Purif 1996; 14: 102-108.
161
162
16. HEMODIALIZNI KATETRI
Rafael Ponikvar
UVOD
Po zadnjih podatkih {tudije DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) je
pri 15-50 % evropskih in 60 % ameri{kih bolnikih pri za~etku hemodializnega
zdravljenja prvi ìlni pristop hemodializni kateter. Pri tem pa so na veliki seriji
bolnikov ugotovili, da je relativni riziko za infekcijo ve~ kot 2 primerjaje z AVF in AV
grafti. Vseeno so hemodializni katetri nepogre{ljivi pri akutnih stanjih, ki zahtevajo
bodisi hemodializo ali hemoperfuzijo ali plazmaferezo. So tudi trajni ìlni pristop
takrat, ko zaradi iz~rpanosti ìl ne moremo skonstruirati nativne AVF ali AV grafta. Ob
tuneliziranih silasti~nih katetrih pa se kot trajni ìlni pristop vse bolj uveljavljajo
»akutni«, za~asni katetri, ki jih je la`je vstaviti in zamenjati kot tunelizirane katetre,
{tevilo komplikacij (infekcij in tromboz) pa se zaradi novih oblik katetrov manj{a.
Vsi dializni katetri se vstavljajo po trenutno najvarnej{i Seldingerjevi metodi, z
uporabo vodilne ìce, v zadnjem ~asu z uporabo ultrazvoka (UZ), kar pomembno
zmanj{uje {tevilo komplikacij in neuspelih punkcij ven. Vstavljanje katetrov z UZ
priporo~ajo tudi v smernicah NKF-DOQI. Prakti~no vse katetre lahko vstavimo v
lokalni anesteziji, izjema so le otroci in nesodelujo~i odrasli pri katerih vstavljamo v
splo{ni anesteziji. Pomembno je, da katetre vstavlja oz. nadzoruje njihovo vstavljanje
izku{en zdravnik. Med vstavitvijo subklavijskih in jugularnih katetrov morajo biti
bolniki monitorizirani.
FEMORALNI, SUBKLAVIJSKI IN JUGULARNI KATETRI
Femoralni katetri
Pri akutnih stanjih, ki zahtevajo takoj{nje zdravljenje s hemodializo, hemoperfuzijo ali
plazmaferezo so femoralni katetri najbolj{a izbira, ker so komplikacije zaradi vstavitve
redke , kateter pa je lahko takoj uporaben. Najbolj{a izbira so tudi pri bolnikih, ki imajo motnje v koagulaciji (nevarnost krvavitve) in pri dispnoi~nih (plu~ni edem z respi-
163
ratorno insuficienco), ki ne morejo leàti horizontalno in pri katerih bi bil npr. pnevmotoraks po vstavitvi subklavijskega ali jugularnega katetra lahko ìvljenje ogroùjo~e
stanje.
Takoj{nji komplikaciji sta punkcija a. femoralis in hematom na mestu vboda kar pa z
ustrezno kompresijo tega predela lahko kontroliramo. Sorazmerno redka pozna komplikacija je retroperitonealna krvavitev oz. hematom (ki ga pokaè ultrazvok ali kompljuterska tomografija-CT) pri bolnikih s koagulacijskimi motnjami, ki se kaè s padcem koncentracije hemoglobina brez o~itnih klini~nih znakov krvavitve.
Najpomembnej{i pozni komplikaciji sta tromboza in infekcija. Pri trombozi katetra je
ukrep zamenjava po ìci ali vstavitev na novo. Zaradi nevarnosti infekcij odsvetujejo
dolgotrajnej{o uporabo, po NKF-DOQI smernicah ne ve~ kot 7 dni. Po na{ih izku{njah
s femoralnimi katetri pri nezavestnih akutnih bolnikih (ki niso septi~ni) je incidenca
kateterskih infekcij relativno majhna, ~e je kateter ustrezno negovan in izstopi{~e katetra pokrito s suho sterilno gazo, ki »diha«. Prekrivanju izstopi{~a s plasti~nimi (»neprodu{nimi«) folijami se je potrebno izogibati.
Pri vsakdanji rabi femoralnih katetrov so nekateri ugotovili visoko incidenco bakteriemij, pri ve~ kot 10% katetrov, ki so bili v veni ve~ kot 7 dni. Primerjava bakteriemij
pokaè 7.6 bakteriemij/1000 kateterskih dni pri femoralnih in le 1.6 bakteriemij/1000
kateterskih dni pri tuneliziranih katetrih. Zaradi elasti~nosti materialov se bolniki
lahko gibljejo in ni potrebno strogo leànje kot je bilo to potrebno v preteklosti.
Subklavijski katetri
V prospektivni klini~ni raziskavi na 50 subklavijskih in 50 jugularnih katetrih so ugotovili stenozo subklavijske vene v 42%, jugularne pa le v 10%. Zaradi relativno visoke
incidence stenoz po vstavitvah subklavijskih hemodializnih katetrov jih za stalni ìlni
pristop ne priporo~ajo. Odsvetujejo jih tudi smernice NKF-DOQI. Stenoza v. subklavije namre~ kompromitira delovanje in uporabnost AVF, ki je skonstruirana na prizadeti
roki: pojavi se edem celotne okon~ine, mo`na je recirkulacija. Zdravljenje izbire je
perkutana transluminalna angioplastika (PTA). ê slednja ni mo`na ali ~e ne uspe in
~e je kolateralna cirkulacija insuficientna je potrebno AVF zapreti. Komplikacije so
pnevmotoraks ali hematopnevmotoraks. Vstavljanje je »slepo« in zahteva izku{enega
uvajalca. Po vstavitvi je potrebno rentgensko slikanje plju~ zaradi kontrole lege katetra
in izklju~itve komplikacij. Infekcije so relativno redke, lega pa zelo »priro~na« za
u~inkovito nego in nemote~a za bolnika.
Jugularni katetri
Jugularni katetri so najpriporo~ljivej{i kateterski ìlni pristop pri kroni~nih dializnih
bolnikih. Vstavitev (obi~ajno srednji ali spodnji pristop) je relativno lahka posebej ob
pomo~i UZ, komplikacije (punkcija a. karotis, pnevmo-hematotoraks) so relativno redke. Punkcijsko mesto izbire je desna v. jugularis interna (zaradi ravnega poteka ìle), vstavitev v levo jugularno veno pa je povezana z ve~ komplikacij in kraj{o ìvljenjsko
dobo. Ni striktne zahteve po rentgenski kontroli katetra po vstavitvi vendar se v Centru
za dializo Nefrolo{ke klinike v Ljubljani drìmo pravila, da rentgensko kontrolo vedno
opravimo, tako zaradi kontrole lege kot tudi mo`nih komplikacij (npr pnevmotoraks),
ki se pojavijo tudi takrat, ko te~e uvajanje gladko.
Donedavnega so po svetu uporabljali jugularne katetre, ki so z zunanjim delom (bodisi
ravnim ali ukrivljenim) {trleli navzgor proti ~eljusti in bili s {ivi fiksirani na vratu (Slika 1).
164
Slika 1. Jugularni katetri z
ravnim in ukrivljenim
zunanjim delom.
Zaradi tega so se pri gibih glave oz. vratu premikali, {ivi so boleli, zaradi mehani~ne
mikropo{kodbe in ker je bilo izstopi{~e katetra obrnjeno navzgor pa so bile relativno
pogostne infekcije. Preobrat so prinesli ukrivljeni (»precurved«) katetri tvrdke
Medcomp, ZDA, pri katerih je notranji (intraluminalni) del katetra ukrivljen in obrnjen navzdol, obi~ajno »objame« klju~nico, z navzdol obrnjenim izstopi{~em katetra,
pri~vrstitev s {ivi je obi~ajno pod klju~nico, sterilna gaza pokriva kateter kot pri subklavijskih katetrih in ga fiksira na steno prsnega ko{a. Kateter se ne premika z gibi
vratu in glave, bolnika relativno malo moti pri vsakodnevnem ìvljenju. Ima najbolj{e
lastnosti subklavijskih (nemote~ poloàj, malo infekcij) in jugularnih katetrov (varna
vstavitev in malo komplikacij, manj stenoz jugularne vene) (Slika 2).
Slika 2. Jugularni
kateter z ukrivljenim
intraluminalnim
delom.
165
V Centru za dializo Nefrolo{ke klinike v Ljubljani jih redno uporabljamo è ve~ kot 10
let, v svetu pa zadnjih nekaj let. Bolj{e lastnosti ukrivljenega katetra kaèjo tudi
raziskave: pri {tudiju 58 ukrivljenih in 104 ravnih jugularnih katetrov je bilo potrebno
zaradi komplikacij odstraniti 16% ukrivljenih (5.0 katetrov/1000 kateterskih dni) in
56% ravnih (16.9 katetrov/1000 kateterskih dni) katetrov. Pri ukrivljenih katetrih ni bilo bakteriemij in le ena infekcija izstopi{~a, pri ravnih katetrih pa je bilo 17 bakteriemij
(5.3 bakteriemije/1000 kateterskih dni) in 29 infekcij izstopi{~a katetra (9.0 bakteriemij/1000 kateterskih dni). Ob takih rezultatih ukrivljenih katetrov se je oblikovalo stali{~e, da so katetri varni ìlni pristop za obdobje 2-3 mesecev.
V centru za dializo Nefrolo{ke klinike v Ljubljani uporabljamo ukrivljene jugularne katetre kot
trajni ìlni pristop è vrsto let. Nego katetrov vr{ijo, v asepti~nih pogojih, izku{ene dializne
medicinske sestre, katetri so v interdializnem obdobju polnjeni s 4% trinatrijevim citratom, zadnja 4 leta namaèmo izstopi{~e z antibioti~nim mazilom (mupirocin).
Skupini 21 bolnilov ( popre~na starost 70 let, popre~ni ~as hemodialize 6 let) smo v Centru za
dializo Nefrolo{ke klinike v Ljubljani v obdobju od leta 2000 do 2003 vstavili 21 ukrivljenih
Medcomp jugularnih in 2 subklavijska katetra. Katetri so bili vstavljeni od 3- 34 mesecev,
popre~no 5 mesecev, v celoti 315.5 mesecev. Zaradi komplikacij je bilo potrebno katetre 64 krat
zamenjati (6.7 menjav/ 1000 kateterskih dni. Pri tem smo zabeleìli le eno infekcijo izstopi{~a
katetra (0.1/1000 kateterskih dni), ni bilo bakteriemij ali seps, ostale menjave katetrov so bile
ve~inoma potrebne zaradi slabe funkcije (tromboze) ali mehani~ne po{kodbe (6.5 menjav/ 1000
kateterskih dni). Dobre rezultate smo pripisali uporabi mupirocina in 4% citrata, ki (intraluminalno) tudi deluje protibakterijsko. Krvni pretok je bil od 200- 250 ml/ minuto.
TUNELIZIRANI SILASTI^NI ATRIJSKI KATETRI
Tunelizirani silasti~ni atrijski hemodializni katetri so trajni ìlni pristop. V nasprotju z
za~asnimi jugularnimi (ali subklavijskimi) katetri je vstavitev in odstranitev bolj
zapletena in zahteva tudi kirur{ko znanje. Sprva so vstavljali katetre v splo{ni anesteziji s kirur{kim izprepariranjem jugularne vene, ve~ kot 10 let pa se katetre vstavlja v
lokalni anesteziji, perkutano, s Seldingerjevo tehniko, s pomo~jo posebnega pribora
(dilatatorji, uvajala v obliki cev~ice). Najprej se po uspe{ni punkciji jugularne vene vstavi vodilna ìca, nato se z dilatatorjem infraklavikularno naredi podko`ni tunel; nad
klavikulo, zraven vboda pa se naredi s klavikulo vzporedna incizija (3-4 cm). V dilatator, ki ti~i v uvajalni cev~ic, uvedemo vodilno ìco in nato previdno prodremo v smeri
zgornje vene kave. Sinteti~na objemka (cuff), ki izgleda kot predivo, se postavi v podko`je nad klavikulo in predstavlja »sidro«, ki onemogo~a zdrs katetra iz ìle, razen tega
pa predstavlja antibakterijsko za{~ito pri infekcijah izstopi{~a. Konica katetra naj bo na
meji zgornje vene kave in desnega atrija ali v desnem atriju. Izstopi{~e katetra je okrog
7 cm pod klju~nico (nad prsno mi{ico) in je usmerjeno navzdol.
Zaradi zapletenej{e vstavitve je kar 30 % stalnih katetrov netuneliziranih (DOPPS).
Multicentri~ni podatki o bakteriemijah kaèjo manj le- teh pri tuneliziranih katetrih
primerjaje z netuneliziranimi: 1.6-5.6/1000 kateterskih dni (tunelizirani) in 3.86.5/1000 kateterskih dni (netunelizirani). Zaradi komplikacij so morali odstraniti le 1.8
tuneliziranih katetrov/1000 kateterskih dni, a kar 17.1 jugularnih katetrov/1000
kateterskih dni in 16.1 subklavijskih katetrov/1000 kateterskih dni. Pri tuneliziranih
katetrih so registrirali 3.3 kateterske infekcije/1000 kateterskih dni in kar 14.3/1000 pri
netuneliziranih jugularnih katetrih. Meta analiza je pokazala da tuneliziranje in objemka (cuff) zmanj{ata katetersko bakteriemijo za 44-77 %. Zanimiva je {e primerjava
mad tuneliziranim in ukrivljenim jugularnim katetrom: pri tuneliziranih so zabeleìli
1.8 bakteriemije/1000 kateterskih dni in nobene bakteriemije pri ukrivljenih katetrih in
166
pri tuneliziranih 11 infekcij izstopi{~a,t.j. 1.3 infekcije izstopi{~a/ 1000 kateterskih dni
in le 1 infekcijo pri ukrivljenih netuneliziranih jugularnih katetrih.
Skladno s smernicami NKF-DOQI je vstavitev tuneliziranega katetra opravi~ljiva le ~e
je vstavljen za ve~ kot 3 tedne. Nekateri menijo, da je ta meja lahko tudi ni`ja.
Tesio katetri (1994) sta 2 silasti~na katetra, z objemko, vstavljena v jugularno veno, s
podko`nim tunelom nad prsno mi{ico. Prednost je v bolj{i funkciji in pretokih krvi, ker
sta katetra lo~ena, pomanjkljivost pa je potreba po dvakratnem zbadanju jugularne
vene (Slika 3.).
Slika 3. Tesio
tunelizirani
katetri
Idejo imeti lo~en arterijski in venski krak katetra na eni strani in kateter vstaviti z eno
samo punkcijo vene so uresni~ili z »Ash Split« katetrom (2001) (Slika 4.). V Centru za
dializo Nefrolo{ke klinike smo ga s pridom uporabljali, glavne komplikacije so bile
tromboze arterijskega kraka in mehani~ne okvare.
Slika 4. Ash Split
tunelizirani kateter
167
ZASNOVA IN OBLIKA KONIC IN DRUGE ZNAÎLNOSTI KATETROV
Empiri~no so ugotovili, da stranske luknjice hemodializnih katetrov sproàjo trombozo tako zaradi neprilagojene velikosti odprtin (premajhnega premera) kot neravne
povr{ine. Eksperimentalno so ugotovili, da v arterijskem kraku dvolumenskih
katetrov s stranskimi luknjicami te~e kri predvsem skozi proksimalno, skozi distalne
pa bistveno manj in so tako rizi~no mesto za nastanek tromboze. Pri venskem kraku pa
so ugotovili relativno majhnen tok krvi skozi proksimalne luknjice, ve~ji pa distalno.
Tudi polnilna teko~ina zlahka izteka iz konice katetra. Pokazalo se je, da je trenutno najbolj{a, najmanj trombogena oblika dvolumenskega katetra podobna dvocevki, brez
stranskih odprtin ali najve~ z eno stransko odprtino. Tako obliko imata npr. silasti~ni
enolumenski kateter (»fish mouth«) tvrdke Bionic, Nem~ija in dvolumenski netuneliziran ukrivljeni jugularni kateter (tip »Niagara«) tvrdke Bard, ZDA. Podatki raziskav
podpirajo zamenjavo katetrov dimenzije 11F- 12F (F= French, t. j. 1F= 0.3-0.4 mm) z
multiplimi stranskimi luknjicami s katetri ve~jega premera z »dvocevko«, brez ali z eno
samo stransko odprtino. Tudi tunelizirani katetri naj bi imeli premer vsaj 14F.
Optimalna dolìna femoralnih katetrov, ki naj ~imbolj zmanj{a recirkulacijo je okrog 20
cm. [e bolj pa priporo~ajo dvolumenske, 24 cm dolge katetre, s kon~nimi odprtinami v
obliki »dvocevke«.
Subklavijski katetri za desno stran bi morali biti dolgi 14-17 cm (pri nas uporabljamo
samo 15 cm) in za levo stran 17-22 cm (pri nas uporabljamo samo 20 cm), jugularni pa
za desno stran 12-15 cm in za levo 15-19 cm.
Materiala iz katerih je ve~ina katetrov sta poliuretan in silastik. Biokompatibilnostne
{tudije med njima niso pokazale o~itnih razlik. Trenutno ni dokazov o superiornosti
enega ali drugega. Res pa je, da je pri silikonskih katetrih ve~ napak zaradi zelo
teàvnega procesa izdelave.
Impregnacija katetrov s heparinom in antimikrobnimi snovmi (srebro, antibiotiki) je
u~inkovito zmanj{ala {tevilo katetrskih infekcij le v enotah intenzivne terapije, ne pa
tudi pri kroni~nih dializnih bolnikih: u~inek je izginil ker so se snovi vezane na kateter,
zaradi dolgotrajne uporabe, postopno odstranile s prehodom v okolico.
NEGA KATETROV IN POLNITEV V INTERDIALIZNEM OBDOBJU
Za ~i{~enje izstopi{~a katetra in njegove okolice priporo~ajo raztopino klorheksidina ,
ki je v primerjavi s povidonjodidom zmanj{al incidenco kateterskih oku`b za skoraj
50%.
V Centru za dializo Nefrolo{ke klinike uporabljamo najprej raztopino detergenta in nato 70%
alkohol. Izstopi{~e namaèmo z mupirocinom, kar priporo~ajo tudi smernice NKF-DOQI.
V interdializnem obdobju so katetri lahko napolnjeni s ~istim heparinom, ki pa ga zaradi sistemske heparinizacije (heparin iz katetra odteka v okolico) vse bolj izpodriva trinatrijev citrat. Razen antikoagulantnega u~inka deluje citrat tudi kot antimikrobno
sredstvo. Pri uporabi 30% trinatrijevega citrata se je incidenca kateterskih bakteriemij
v primerjavi s heparinom zmanj{ala za ve~ kot 70%. Pri vi{jih koncentracijih citrata je
potrebno biti pri polnitvah previden, posebno pri katetrih v desnem atriju. Zaradi nastanka akutne hipokalcemije lokalno v srcu pride lahko do ìvljenje ogroùjo~ih motenj
v sr~nem titmu (smrt bolnika pri uporabi 46.7% citrata v ZDA v letu 2000). V Centru
za dializo Nefrolo{ke klinike uporabljamo 4% trinatrijev citrat.
Antibioti~na polnilna teko~ina u~inkovito zmanj{a biofilm, je pa trenutno neprakti~na
za kroni~no uporabo, ker zaradi iztekanja deluje sistemsko, v~asih {kodljivo (okvara
168
sluha pri gentamicinu).
Najbolj{a zunanja za{~ita katetra je sterilna gaza, ki mora »dihati« in biti prilepljena na
koò z lepilnim trakom tako, da se kateter ne odkrije in bakterijsko kontaminira.
ZAPLETI PRI HEMODIALIZNIH KATETRIH
Najpomembnej{i in najpogostnej{i zapleti so v zvezi z vstavitvijo, infekcije in tromboze.
Zapleti pri vstavitvah
Pri vstavljanju hemodializnega katetra (femoralnega, pa tudi jugularnega in subklavijskega) je najpogostnej{i zaplet nastanek hematoma zaradi punkcije arterije, ki je pri
subklavijskih in jugularnih vstavitvah ne moremo komprimirati, pri punkciji a.
femoralis, pa tudi v. femoralis (ob motnjah hemostaze) pa pride lahko do obse`nih
(ìvljenje ogroùjo~ih) hematomov retroperitonealno (»hla~ni hematom«). Resni komplikaciji sta tudi pnevmotoraks in hematopnevmotoraks.
Infekcije hemodializnih katetrov
Dializni katetri so v telesu tujek, ki s predrto koò - izstopi{~em odpirajo vrata infekciji. Med povzro~itelji so najpogostnej{i gram pozitivni mikroorganizmi, Stafilokokus
aureus in Stafilokokus epidermidis. Vdor bakterij s posledi~no bakteriemijo oz. sepso
je moèn preko lumna ali preko izstopi{~a in vzdol` katetra. Vsaka kateterska infekcija je potencialna nevarnost za metastatsko infekcijo s posledi~nim endokarditisom, osteomielitisom hrbtenice, abscesi v spinalnem kanalu s kompresijo hrbtenja~e, da
omenimo najhuj{e.
Zdravljenje infekcije izstopi{~a katetra, ki je brez sistemskih znakov je v skrbni negi
katetra in ustrezni antibioti~ni terapiji. Po potrebi (~e ni u~inka zdravljenja) kateter zamenjamo preko ìce.
Kateterska sepsa je definirana s pozitivnimi hemokulturami istega povzro~itelja
dobljenimi iz katetra in {e iz najmanj dveh hemokultur odvzetih drugje. Potrebno je
takoj pri~eti z antibioti~nim zdravljenjem in zamenjati kateter preko ìce. Zdravljenje je
potrebno najmanj 3 tedne. V kolikor v nekaj dneh po pri~etku zdravljenja ni izbolj{anja (npr. ves ~as povi{ana telesna temperatura), je potrebno kateter odstraniti.
Pri infekciji tuneliziranega katetra z bakteriemijo oz. sepso kjer je:
a) minimalna simptomatika, podko`ni tunel in izstopi{~e pa normalna (ni iztoka), zamenjamo kateter preko ìce, skozi isti podko`ni tunel in pri~nemo z antibioti~no terapijo (ve~ kot 3 tedne).
b) minimalna simptomatika z znaki infekcije oz. vnetja tunela in izstopi{~a, zamenjamo
kateter preko ìce a z novim podko`nim tunelom in pri~nemo z antibioti~no terapijo
(ve~ kot 3 tedne).
c) huda klini~na slika, septi~ni {ok, odstranimo kateter, pri~nemo z antibioti~no terapijo in po nekaj dneh, ko se simptomatika umiri kateter ponovno vstavimo na isto mesto
a z drugim tunelom (»delayed replacement«).
Kateter lahko napolnimo s fibrinolitikom in antibiotikom.
Pri menjavi katetra preko ìce zaradi neinfektivnih vzrokov (npr delno izvle~enje ,
169
mehanske okvare) uporabljamo preventivno enkratno dozo antibiotika. Pri menjavi
subklavijskih in jugularnih katetrov apliciramo Cefamezin (cefazolin) 1g i. v. (deluje
prete`no na gram pozitivne bakterije), pri menjavi femoralnih katetrov pa Tazocin 4.5
g (tazobaktam 500mg in piperacilin 4g) i. v. (deluje na gram pozitivne in negativne bakterije).
Tromboze hemodializnih katetrov
V obdobju neposredno po vstavitvi so prepogibanja »(kinking«) katetrov najpogostnej{i vzrok slabega delovanja. Kasneje pa motijo delovanje tromboze zunaj katetra (ekstrinzi~ne) in v katetru (intrinzi~ne).
Ekstrinzi~ne tromboze nastanejo v {iroki veni ali desnem atriju, zaradi domnevno
mehanskih vzrokov (dotikanje katetra z ìlno steno, curek krvi, usmerjen na ìlno
steno). Diagnozo postavimo z UZ ali flebografijo. Zdravljenje je takoj{nja odstranitev
katetra in antikoagulantno zdravljenje vsaj 1 mesec.
Intrinzi~ne tromboze katetrov so najpogostej{e in se kaèjo kot intraluminalne tromboze ali tromboze konice katetra (podro~je stranskih luknjic iz katerih izteka heparin
ali citrat) in kot fibrinski ovoji, ki ovijajo kateter v celoti. Fibrinski ovoji so najpogostnej{i vzrok slabega delovanja katetrov, karakterizira jih ventilni mehanizem. Prvi
ukrep je prebrizgavanje s fiziolo{ko raztopino in ~e ne uspemo zagotoviti prehodnosti
poskusimo z lokalno aplikacijo trombolitika: urokinaza in streptokinaza se zaradi
alergij odsvetujeta, priporo~ajo pa rekombinantni aktivator tkivnega plazminogena
(rTPA). Za 2 uri napolnimo kateter z rTPA (preparat Actilyse, koncentracija rTPA
1mg/ml) in ~e {e ni u~inka postopek ponovimo in ga nadaljujemo s po~asno infuzijo
preparata s hitrostjo 1ml/uro. Kateter lahko napolnimo z rTPA tudi v interdializnem
obdobju. V centrih z veliko katetri rutinsko uporabljajo relativno dosti rTPA. Zaradi
ve~je ekonomi~nosti jim bolni{ni~ne lekarne iz raztopljenih ve~jih koli~in preparata
pripravljajo manj{e, npr. 5 ml pripravke, ki jih nato globoko zmrznejo. Na trì{~u so tudi originalni 2 ml pripravki rTPA.
Kadar z opisanimi ukrepi ne uspemo vspostaviti prehodnosti je potrebno kateter preko
ìce zamenjati (~e je mogo~e z malo dalj{im) ali pa ga odstranimo in vstavimo drugje.
Pri odstranjevanju femoralnih katetrov po 15 minutni kompresiji vbodno mesto povijemo z okluzivnim povojem, ki ne moti cirkulacije. Odstranitve jugularnih ali subklavijskih katetrov pa izvr{imo v sede~em poloàju, da s tem ~im bolj zmanj{amo mo`nost
krvavitve oz. hematoma (ob zmanj{anju krvnega tlaka v veni) in kasnej{o fibrozo in
stenozo vene. Paziti je treba le, da s sterilno gazo zagotovimo neprodu{no kompresijo
izstopi{~a katetra, da ne bi pri{lo do zra~ne embolije
IMPLANTIRANI PODKO@NI @ILNI PRISTOPI (»SUBCUTANEUS PORTS«)
Alternativa stalnim hemodializnim katetrom so se v zadnjih letih pojavili podko`ni
krvni pristopi – »porti«, ki so kombinacija silasti~nih katetrov, ki so vstavljeni z enim
koncem v zgornjo veno kavo ali v desni atrij, z drugim koncem pa so pritrjeni na
posebne priklju~ke podko`nih posodic, ki imajo (na drugi strani) vstopna mesta za
punkcijske igle. Sistem je napolnjen z antikoagulantnim sredstvom. Najbolj znana
predstavnika podko`nih pristopov sta »Dialock« (Biolink, ZDA) (Slika 5 in 6) in
»LifeSite« (Vasca, ZDA) (Slika 7 in 8). Pri Dialock-u so v izogib sistemske heparinizacije po uporabi heparina, razvili polnilno teko~ino Neutrolin, ki je kombinacija 3-4% trinatrijevega citrata in antimikrobnega sredstva taurolidina. Slaba stran
170
Neutrolina so bile pogostnej{e tromboze katetrov kot pri uporabi drugih antikoagulantov. Prednost podko`nih pristopov je v manj{i incidenci infekcij, ni pa razlike v incidenci tromboz katetrov, negativna plat je zapletena vstavitev in odstranitev in pa
zbadanje v isto mesto. Vbodna mesta se ne zazdravijo in so lahko vir infekcije, ki jo
zanesemo v notranjost med punkcijo.
Sliki 5 in 6. Dialock podko`ni pristop
Sliki 7 in 8. LifeSite podko`ni pristop
171
Uldall R. Hemodialysis access Part A- temporary. In: Jacobs C, Kjellstrand CM, Koch KM,
Winchester JF eds. Replacement of renal function by dialysis, 4th edition. Dordrecht/ Boston/
London: Kluwer academic publishers, 1996; 277-292.
Berkoben MS, Schwab SJ. Vascular access for hemodialysis. In: Nissenson AR, Fine RN, Gentile
DE eds. Clinical dialysis, 3rd edition. Norwalk: Appleton, Lange, 1995; 26-45.
Ronco C, Levin NW. Hemodialysis vascular access and peritoneal dialysis access. Contribution
to nephrology vol 142. Basel, Karger, 2004.
Bakran A, Mickley V, Passlick- Deetjen J. Management of renal patient: Clinical algorithms on
vascular access for hemodialysis. Neu- Isenburg, Fresenius medical care, 2003.
NKF-K/DOQI Clinical practice guidelines for vascular access: update 2000. Am J Kidney Dis
2001; 37: S 137-S 181.
European best practice guidelines for hemodialysis (Part 1). Nephrol Dial Transplant 2002; 17
(suppl 7).
172
17. PRISTOP K BOLNIKU PRED KONSTRUKCIJO
ARTERIOVENSKE FISTULE
Marko Malovrh
UVOD
@ilni pristop za nadomestno zdravljenje s hemodializo je klju~nega pomena za zdravje in kvaliteto ìvljenja bolnikov s kon~no odpovedjo ledvic (KOL). Bolnike s kroni~no
ledvi~no odpovedjo morajo napotiti k nefrologom dovolj zgodaj, da se lahko izbere ustrezna oblika nadomestnega zdravljenja, poskrbi za ohranjevanje kvalitetnih ven na
zgornjih okon~inah, pravo~asno izvede neinvazivni pregled perifernih ìl in predvidi
pravo~asna operativna konstrukcija arteriovenske fistule (AVF), osnovne oblike ìlnega pristopa.
Poleg klini~nega pregleda, ki nam omogo~a orientacijsko oceno ven in arterij na zgornjih okon~inah, je priporo~ljiv dvojni ultrazvo~ni pregled ìl, kjer poleg morfolo{kih
lastnosti lahko ocenimo tudi funkcionalne lastnosti arterij in ven, kar je pomembno za
oceno, kako bodo ìle reagirale po konstrukciji AVF. Notranji premer vene in pove~anje tega potem, ko veno stisnemo nad mestom opazovanja, notranji premer arterije,
kvaliteta ìlne stene in spremembe v rezisten~nem indeksu pred in po stisnjenju pesti
ter krvni pretok v arteriji, so glavni pokazatelji za dolo~itev mesta konstrukcije AV fistule in tudi ~asa, ki je potreben, da bo fistula dozorela za uporabo.
Tak pristop je posebno pomemben pri skupini starej{ih bolnikih in pri bolnikih s sladkorno boleznijo, kjer so ìle obi~ajno bolj prizadete kot pri ostali populaciji.
Arteriovenska fistula (AVF) je »zlati standard« ìlnega pristopa za zdravljenje s hemodializo. Danes je {e vedno prevelik dele` bolnikov, ki za~enjajo nadomestno zdravljenje s kroni~no hemodializo (HD) preko centralnih venskih katetrov. Po nekaterih podatkih v ZDA 68 % bolnikov za~ne HD s centralnim katetrom, 18% z graftom in le 14
% preko AVF. V Evropi in tudi v Sloveniji so ta razmerja bistveno bolj{a v prid AVF,
sledijo centralni kateri in na zadnjem mestu so grafti. Glavni razlog za tako neugodno
razmerje v ZDA naj bi bila pozna napotitev bolnika k nefrologu, ve~anje {tevila
starej{ih bolnikov in diabetikov, vklju~enih v kroni~ni program HD in pomanjkljivo
~uvanje ven. Zgodnja konstrukcija AVF omogo~a pravo~asno razvijanje AVF in v
173
primeru, da konstrukcija ni uspe{na ali se AVF prezgodaj zama{i, omogo~a ponovno
konstrukcijo. Ob zgodnji konstrukciji AVF se lahko tudi upo~asni slab{anje funkcije
ledvic in odloì za~etek nadomestnega zdravljenja.
IZOBRA@EVANJE BOLNIKA O OBLIKAH NADOMESTNEGA ZDRAVLJENJA
KON^NE LEDVI^NE ODPOVEDI
Kot je razvidno iz razlage, objavljene v DOQI priporo~ilih, vsaka kroni~na ledvi~na
bolezen (KLB) lahko privede do kon~ne ledvi~ne odpovedi. Ta ugotovitev ni pomembna le za ustrezno vodenje bolnika v smislu zdravljenja KLB in prepre~evanja zapletov,
temve~ tudi zato, da vklju~imo bolnika v pou~evanje o oblikah nadomestnega zdravljenja na tisti stopnji, ko je ugotovljena kroni~na ledvi~na okvara. Obstajajo tri oblike
nadomestnega zdravljenja: kroni~na hemodializa (HD), trebu{na dializa (CAPD) in
zgodnja presaditev ledvice (“pre-emptive” transplantacija). Izbira ustrezne oblike
nadomestnega zdravljenja je pomembna tudi zaradi pravo~asnega planiranja ìlnega
pristopa, ~e gre za HD in trebu{nega katetra, ~e gre za CAPD. Izobraèvanje mora zajeti teoreti~ne predstavitve pri katerih sodelujejo nefrolog, medicinske sestre, psiholog
in socialni delavec, podprto mora biti tudi z literaturo in vizualnimi predstavitvami.
Priporo~ljiv je tudi neposredni stik z bolniki, ki so è vklju~eni v eno od oblik
nadomestnega zdravljenja. Po zadnjih priporo~ilih evropskih algoritmov naj bi bila odlo~itev o obliki nadomestnega zdravljenja sprejeta pri zniànju glomerulne filtracije
(GF) na 25-20 ml/min. Pri bolnikih dolo~enih za HD in GF manj kot 20 ml/min mora
biti napravljen na~rt za konstrukcijo ìlnega pristopa vsaj {est mesecev pred predvidenim za~etkom HD. Pri bolnikih, ki se odlo~ijo za CAPD ali za zgodnjo presaditev,
konstrukcija ìlnega pristopa ni smiselna.
ÛVANJE VEN
ûvanje ven je potrebno pri vseh bolnikih z ugotovljeno KLB, posebno pri tistih, kjer
je isto~asno è zniàna GF in to ne glede na kasneje izbrano obliko nadomestnega
zdravljenja. Bolniki, ki jih zdravimo s HD, bodo s trajanjem zdravljenja predvidoma
potrebovali nove ìlne pristope. Pri bolnikih na CAPD lahko ta metoda postane
neu~inkovita in je treba za~eti s HD. Enako pa velja tudi za bolnike s presajeno ledvico. Osnovni principi ~uvanja ven so:
1) ni dovoljeno punktiranje ven od zapestji navzgor na obeh zgornjih okon~inah
2) v primeru , da so punkcije nujne, naj bi se te opravile na dominantni okon~ini oz. je
treba mesta punktiranj spreminjati, ker to zmanj{a mo`nost tromboze vene.
3) centralni venski katetri se ne smejo uvajati preko ven v komolcu, temve~ preko jugularne vene in le izjemoma, kadar druga~e ni mogo~e preko subklavijske vene.
4) ko je bolniku treba dati koncentrirane raztopine, ki bi lahko po{kodovale ìlno steno,
je priporo~ljiva uporaba femoralnih ven.
Ker je zdravstveno osebje velikokrat te`ko prepri~ati, da bi izvajali ta priporo~ila, so
potrebni tudi izobraèvalni programi za osebje in bolnike.
Pri bolnikih, ki imajo slab{e razvite vene, lahko izvajamo tudi trening za pove~anje
ven; ob tem si bolniki z Eschmarkovim zaèmom v obdobju 15 minut, 2-3 minute
povzro~ajo vensko kongestijo in to tri do {tirikrat dnevno.
174
KLINI^NI PREGLED ZGORNJIH OKONÎN
Klini~ni pregled je osnova vseh nadaljnjih ukrepov pred odlo~itvijo o obliki ìlnega
pristopa. Obvladati bi ga moral vsak nefrolog, ki spremlja bolnike s KLB.
Na prvem mestu je anamneza o preteklih boleznih, ki bi lahko povzro~ile okvaro ìl
(sladkorna bolezen, pogoste hospitalizacije, intenzivno zdravljenje ipd). in o razvadah
(kajenje). Na odlo~itev o lokaciji konstrukcije AVF vplivata starost bolnika in podatek
o dolgotrajni sladkorni bolezni. Pri obeh so ateroskleroti~no spremenjene arterije z isto~asno pospe{eno kalcinacijo ìlne stene, ki je bolj intenzivna v distalnih arterijah
zgornjih okon~in. Ker je pri~akovana ìvljenjska doba teh bolnikov kraj{a in s tem tudi
kraj{e pri~akovano obdobje zdravljenja s HD, se pri takih bolnikih odlo~amo za konstrukcijo AVF vi{je, obi~ajno v komolcu. Druga~en pristop je pri mlaj{ih bolnikih, kjer
moramo na~rtovati konstrukcijo ~im bolj periferno, ker bodo predvidoma potrebovali
ve~ AVF.
Pomemben anamnesti~ni podatek je tudi podatek o predhodnih centralnih ali perifernih venskih katetrih, ker lahko po pogosti uporabi teh pri~akujemo tromboze ven,
vnetno spremenjene ìlne stene in zoìtve ali celo zapore centralnih ven.
Dodatno lahko iz podatkov o sr~nem infarktu, koronarnih by-pasih, periferni ìlni
bolezni sklepamo, da so periferne ìle slabe kvalitete tudi na zgornjih okon~inah.
Pri fizikalnem pregledu i{~emo morebitne otekline, kolateralne ìle, brazgotine po
po{kodbah ali operacijah, ko`ne spremembe, znake za ishemi~ne okvare. Vene pregledujemo vedno s tipanjem ob isto~asni uporabi merilca krvnega tlaka (Riva-Rocci
metoda), napolnjenega do 40-50 mmHg, s ~imer povzro~imo vensko kongestijo. Na ta
na~in je mogo~e klini~no oceniti potek ven, raztegljivost in stisljivost ven. Teh znakov
ni, ~e je vena trombozirana ali ima mo~no strukturno spremenjeno steno. Arterije pregledujemo s tipanjem, ko ocenjujemo kvaliteto pulza, ki je normalen, oslabljen,
odsoten. Pregledamo brahialno, radialno in ulnarno arterijo.Pulz brahialne arterije
tipljemo v komol~ni kotanji, radialne pribli`no 2 cm nad stiloidnim izrastkom radiusa
in ulnarne arterije 2 cm nad stiloidnim izrastkom ulne. Allenov test je zelo subjektivna
ocena prekrvavitve roke. Izvedemo ga s pritiskom na radialno oz.ulnarno arterijo in
opazujemo ~as, ko se pojavi kapilarna polnitev, ki je normalno do 5 sekund. Zaradi
prevelike subjektivnosti je uporabnost tega testa majhna. Za odlo~itev o mestu AVF
obema zgornjima okon~inama se lahko uporabi AAI (“arm/arm index”), kjer se
primerja krvni tlak na okon~ini, kjer na~rtujemo AVF in na nasprotni strani. Razlika
mora biti manj kot 20 mmHg.
NEINVAZIVNO OCENJEVANJE @IL PRED KONSTRUKCIJO AVF
V svetu in tudi v Sloveniji nara{~a {tevilo starej{ih bolnikov, bolnikov s sladkorno
boleznijo in drugimi spremljajo~imi boleznimi, pri katerih je pri{lo do kon~ne ledvi~ne
odpovedi. Ve~ina teh bolnikov ima zaradi napredovale ateroskleroze mo~no spremenjene arterije tudi na zgornjih okon~inah. Pri ve~ini od njih so okvarjene tudi vene, zaradi dolgotrajnih zdravljenj in, ker se ni upo{teval pravilen pristop, da bi ohranil ìle, zato je zelo te`ko napraviti AVF. Pogostokrat klini~na ocena ne zadostuje in je potrebno
opraviti dodatne preiskave.
Na prvem mestu je dvojni ultrazvok (duplex sonografija), ki je neinvazivna, varna,
hitro dosegljiva in poceni preiskovalna metoda. S to metodo ocenjujemo morfolo{ke in
funkcionalne lastnosti ìl.
Za oceno arterij ima dvojni ultrazvok 90% senzitivnost in 99% specifi~nost. Glede na
rezultate teh preiskav lahko z veliko natan~nostjo izberemo mesto konstrukcije AVF,
175
kjer bo verjetnost za njeno delovanje in ustrezno »dozorevanje« najve~je. Notranji premer arterije je po podatkih iz literature razli~en, vendar naj ne bi bil manj{i od 1.5 mm
pri odraslih ljudeh. Najve~krat navedene sprejemljive vrednosti premera so 2 mm.
Ocena premera s to metodo je lahko nezanesljiva, ker se ta ob spazmu la`no zmanj{a.
Preiskavo moramo zato opraviti v toplem prostoru. Preiskavo arterij za~nemo na
zgornjem delu nadlakti, kjer spremljamo brahialno arterijo, do komol~ne kotanje, nato
pa pregledamo {e ulnarno in radialno arterijo. Poleg premera ocenjujemo izgled
povr{ine na notranji strani ìle. V primeru, da konture niso ravne, nam to govori, da
gre za ateroskleroti~ne plake, ultrazvo~no odbojnost (ehogenost) ìlne stene. ê odbojnost pove~ana, gre za napredovalo aterosklerozo s kalcinacijami.
Po konstrukciji AVF se mo~no pove~a pretok skozi »polnilno« arterijo, ker se za to
arterijo po anastomozi z veno mo~no zmanj{a periferni upor. Od tega pretoka je
odvisno takoj{ne delovanje AVF in tudi kasnej{e dozorevanje fistule do uporabnosti.
Po konstrukciji torej pride do funkcionalnih sprememb v polnilni arteriji. Ocena teh
funkcionalnih karakteristik je zelo pomembna za dolo~itev mesta konstrukcije fistule.
Doppler signal nad normalno arterijo je visoko rezistentne oblike (»high resitance
flow«) (slika 1) , ker te~e kri proti velikemu uporu, ki je na periferiji. Po konstrukciji se
zaradi zmanj{anega upora tok v arteriji normalno spremeni in dobi obliko nizko
rezistentnega pretoka (»low resistance flow«) (slika 2). Za oceno, kak{en je odgovor
arterije na zmanj{anje perifernega upora po konstrukciji AVF, uporabljamo Doppler
meritve rezisten~nega indeksa (RI) ob stisnjeni pesti za 2 minuti in po sprostitvi pesti,
s ~imer povzro~imo reaktivno hiperemijo in za kraj{i ~as zmanj{amo periferni upor ter
simuliramo stanje po konstruirani AVF(slika 3). Kriti~na vrednost RI ob reaktivni
hiperemiji (RH) je > 0.7.
Slika 1. Visoko rezisten~ni (“high resistance”) - trifazni Doppler signal.
176
Slika 2. Nizko rezisten~ni ( “low resistance”) - dvofazni Doppler signal.
Dvojni ultrazvok je zelo uporabna metoda tudi za morfolo{ko in funkcionalno oceno
ven. Mnogokrat vene niso klini~no ugotovljive, ker leìjo pregloboko, posebno pri debelih ljudeh. V raziskavi smo klini~no ugotovili vene le pri 46.5 % bolnikih, z dvojnim
ultrazvokom pa pri 77.4 % tistih, kjer klini~no to ni bilo mogo~e dolo~iti. Prikaz ven s
kontrastom (flebografija) omogo~a, da vene prikaèmo, ne da pa podatkov o njihovih
funkcionalnih lastnostih. Te je mogo~e zelo natan~no opredeliti z dvojnim ultrazvokom. Poleg ocene premera vene, ki naj bi bil po podatkih iz literature najmanj 1.6 do
2 mm, je pomembno, za koliko se ta premer lahko pove~a po konstrukciji AVF
(raztegljivost vene). To ocenjujemo s postavitvijo merilca tlaka na zgornji del nadlakti
in pritiskom 40-50 mmHg (slika 4). Po 2 minutah mora biti pove~anje premera vene vsaj
15%. Poleg tega ocenjujemo tudi obliko Doppler-venskega signala, ki je v bliìni velikih arterij pulzatilen (slika 5). Orientacijsko pa lahko ocenimo tudi prehodnost skozi centralne vene (vena subklavija) z oceno respiratorne polnitve vene. Ob globokem vdihu
se namre~ pretok skozi veno pove~a in v kolikor ni tega pove~anja, lahko sklepamo, da
gre za stenozo v tem predelu (slika 6). Potrebna je dodatna diagnostika.
Na osnovi rezultatov arterijskih in venskih meritev dolo~imo mesto konstrukcije, kjer
je glede na kriterije najve~ja verjetnost, da bo fistula delovala. Ker je pretok v arteriji
odvisen tudi od premera, lahko kljub slab{im funkcionalnim lastnostim arterij, napravimo fistulo na mestu z ve~jim premerom ìle (komolec).
V primerih, ko so rezultati kriti~ni ali mejni, se pri posameznem bolniku lahko
odlo~imo napraviti fistulo z dodatnimi ukrepi. Uporabimo lahko infuzijo »plazma expanderjev« (npr. Haes) s ~emer v kratkem ~asu pove~amo arterijski pretok, ki je najpogosteje dodatno zmanj{an zaradi arterijskega spazma. Haes ima tudi antitrombogeni u~inek, ker zmanj{a aktivacijo trombocitov. V raziskavi skupine bolnikov s kriti~nimi lastnostmi arterij smo dokazali, da je v skupini, ki je dobivala infuzijo, delovalo 86.4% fistul, v drugi skupini pa le 27.3 %.
177
Slika 3. Visoko rezisten~ni Doppler signal ob stisnjeni pesti (A) in nizko rezisten~ni
Doppler signal ob odprti pesti - reaktivna hiperemija (B).
Slika 4. Merjenje in ra~unanje raztegljivosti vene (PVP = pove~anje venskega
premera).
178
Slika 5. Normalni venski Doppler signal.
Slika 6. Pove~anje venskega pretoka med globokim vdihom.
179
OSTALE PREISKAVE PRED KONSTRUKCIJO AVF
V posameznih primerih, ko niti klini~ni pregled niti dvojni ultrazvok ne zadostujeta,
moramo opraviti {e flebografijo in vedno bolj uporabljeno magnetno rezonan~no angiografijo (MRA). Flebografija je vpra{ljiva predvsem pri bolnikih, ki {e niso na dializi, ker lahko uporaba kontrastnega sredstva pospe{i poslab{anje ledvi~ne funkcije. S
flebografijo dobimo najve~ informacij o stanju centralnih ven (stenoza, okluzija).
ÂS KONSTRUKCIJE AVF
Mnenja o tem, kdaj naj bi bolniku, ki se je odlo~il za HD kot obliko nadomestnega
zdravljenja, napravili AVF, so {e vedno razli~na. V ZDA, kjer so bolniki dokaj pozno
napoteni k nefrologu, za~ne ve~ina bolnikov HD preko centralnega katetra ali z
graftom. DOQI smernice priporo~ajo konstrukcijo AVF pri klirensu kreatinina pod 25
ml/min. Rezultati na{e raziskave kaèjo, da je smiselna konstrukcija AVF pri kreatininu med 400 in 500 mmol/l, ko predvidevamo, da bo minilo vsaj {est mesecev do za~etka zdravljenja s HD. To obdobje nam zagotavlja, da se AVF dovolj razvije in zagotavlja potreben pretok, fistulna vena se dovolj zadebeli (arterializira), kar omogo~a varno
zbadanje. V kolikor konstrukcija fistule ni uspe{na, je {e dovolj ~asa za novo AVF. Poleg
teh prednosti smo ugotavljali tudi ugoden vpliv AVF na upo~asnitev slab{anja ledvi~ne funkcije. Bolniki z AVF so za~eli HD od 6 do 24 mesecev kasneje kot bolniki, ki
AVF niso imeli.
ZAKLJUÊK
Za vzdrèvanje kvalitete zdravja in ìvljenja bolnikov s kon~no ledvi~no odpovedjo in
na nadomestnem zdravljenju s hemodializo, je klju~nega pomena ustrezen ìlni
pristop. To je po sedaj veljavnih spoznanjih arteriovenska fistula, ki mora zagotavljati
zadosten pretok krvi, biti pa mora tudi dostopna za zbadanje z dializnimi iglami. Poleg
nekaterih skupnih navodil v zvezi z areteriovenskimi fistulami je zelo pomemben individualni pristop k posameznemu bolniku. Pomembna je zgodnja opredelitev za obliko nadomestnega zdravljenja, zgodnje na~rtovanje arteriovenske fistule, in to predvsem na osnovi klini~nega pregleda in neinvazivnih preiskav, ter tudi zgodnja konstrukcija fistule.
Bakran A, Mickley V, Passlick-Deetjen J., eds . Management of the renal patient: clinical
algorithms on vascular access for haemodialysis. Lengerich; Berlin;Bremen; Miami; Riga;
Viernheim; Wien; Zagreb: Pabst Science Publishers, 2003.
Malovrh M.The role of sonography in the planning of arteriovenous fistulas for
hemodialysis.Semin Dialysis 2003; 16(4):299-303.
Malovrh M. Native arteriovenous fistula: preoperative evaluation. Am J Kidney Dis 2002;
39(6):1218-25.
Malovrh M. Approach to patients with end-stage renal disease who need and arteriovenous
fistula.Nephrol Dial Transplant 2003; 18 (Suppl 5):v50-2.
Premru V. Preservation of veins in predialysis patients and early referral, Blood Purif 2002;20:2.
Konner K, Nonnast-Daniel B, Ritz E. The arteriovenous fistula. Am J Soc Nephrol 2003;15:16691680.
180
18. ARTERIOVENSKE FISTULE ZA HEMODIALIZO
Rafael Ponikvar
UVOD
Po prvem uspe{nem hemodializnem zdravljenju bolnice z oliguri~no akutno ledvi~no
odpovedjo, ki jo je septembra 1945 izpeljal Nizozemec Willem Kolff je do leta 1960
sledilo obdobje sporadi~nega hemodializnega zdravljenja akutnih bolnikov in iskanja
na~inov za kroni~no dializno zdravljenje, ki bi re{evalo ìvljenja bolnikov s kon~no ledvi~no odpovedjo. Klju~ni pogoj so bili ìlni pristopi za hemodializo, ki so sprva omejevali klini~no uporabnost hemodialize: akutnim bolnikom so pred vsako hemodializo
izpreparirali arterijo in veno na rokah ali nogah, vstavili vanje steklene kanile in jih po
kon~ani dializi odstranili in ìle podvezali. Pri dlje ~asa trajajo~i akutni ledvi~ni
odpovedi je v~asih zaradi potrebe po ve~ dializah in ob tem po {tevilnih preparacijah
ìl, pri{lo do iz~rpanja ìlnih pristopov in je bolnik umrl, ker dializa ni bila ve~ mogo~a.
Aprila 1960 so Quinton, Dillard in Scribner opisali arterio-venski {ant, ki je omogo~il
ponavljajo~e se hemodialize tako, da so v izpreparirano arterijo radialis in veno cefaliko vstavili teflonske cev~ice, ki so bile med hemodializo preko silasti~nih (mehkih)
cev~ic spojene v zunajtelesni krvni obtok, z dializatorjem v sredini, v obdobju med
dvema dializama pa so bile spojene preko kratkih silasti~nih cev~ic in vmesnega
teflonskega konekta tako, da je kri nemoteno tekla iz arterije v veno in je bila tako zagotovljena prehodnost {anta za naslednjo hemodializo. Arteriovenski {ant je bil pomembni mejnik v razvoju hemodialize in je utrl pot kroni~ni hemodializi.
1962 sta Brescia in Cimino poskusila izpeljati hemodializo s punkcijo perifernih ven.
1966 pa so Brescia, Cimino in Hurwich iz New Yorka prvi~ opisali arteriovensko fistulo (AVF), ki jo je skonstruiral kirurg Appel, kar je eden najpomembnej{ih mejnikov
v zgodovini dialize in {e danes predstavlja najbolj{i ìlni pristop za hemodializo.
1973 je Kolffova skupina uvedla sinteti~ni material, poli-tetra-fluoro-etilen (PTFE), ki
so ga modificiranega (ekspandirani PTFE) pri~eli uporabljati 1976 pri bolnikih z
iz~rpanimi mo`nostmi konstrukcije nativne AVF, kot »umetne ìle« oz. grafte (vsadke),
ki jih je bilo mogo~e zbadati kot nativno fistulno veno.
1961 je Shaldon uvedel femoralne, 1971 so prvi~ uporabili jugularne in 1978 subklavijske dializne katetre, ki so bili za~asni ìlni pristop za dializo. 1973 je Broviac razvil si-
181
likonske katetre za zdravljenje rakavih bolnikov, Hickman pa jih je modificiral (pove~al
lumen) in so jih 1977 vpeljali kot trajni ìlni pristop pri hemodializnih bolnikih z
iz~rpanimi mo`nostmi kontrukcije nativne AVF ali grafta.1980 je Uldall uvedel dvolumenske hemodializne katetre.
V Centru za dializo KC v Ljubljani so od leta 1970, ko se je pri~el kroni~ni dializni program v
Sloveniji, kirurgi konstruirali AVF in Scribnerjeve {ante. Od 1974 je oboje pre{lo v obravnavo
zdravnikov Centra za dializo. Leta 1976 smo uvedli uporabo femoralnih, 1980 subklavijskih in
1988 jugularnih katetrov kot za~asnih ìlnih pristopov. Od 1990 vstavljamo silasti~ne atrijske
hemodializne katetre, perkutano, v lokalni anesteziji, kot trajni ìlni pristop. Do konca leta 2003
smo v Centru za dializo KC skonstruirali 3716 nativnih AVF in graftov in uvedli 15397 hemodializnih katetrov (femoralnih, subklavijskih in jugularnih), of tega ve~ kot 100 silasti~nih,
tuneliziranih atrijskih katetrov.
ARTERIOVENSKE FISTULE
Na~elno imajo prednost konstrukcije AVF na rokah, najprej na podlakti, nato v komolcu in nato na nadlakti; {ele na koncu pridejo na vrsto AVF na nogah (stegno).
Obi~ajno izberemo nedominantno roko. Najpriporo~ljivej{a je anastomoza »stran arterije s koncem vene«, manj »konec s koncem« in najmanj »stran s stranjo« (slika 1).
Slika 1. Vrste anastomoz pri AVF
Za ve~ino operacij AVF je najpriporo~ljivej{a lokalna anestezija z 1-2% lidokainom.
Splo{na anestezija je potrebna pri nesodelujo~ih odraslih in pri otrocih. Lokalizacije nativnih AVF in graftov prikazujejo Tabela 1 in Sliki 2 in 3.
182
Tabela 1. Priporo~ene lokalizacije nativnih AVF in AV graftov
Zelo priporo~ljivo:
AVF nad zapestjem (tipi~na AVF)
AVF v sredini podlakti
AVF nad zapestjem med a. ulnaris in v. ulnaris (v. baziliko)
Priporo~ljivo:
AVF v komolcu med a. kubitalis/brahialis in v. cefaliko ali v. baziliko ali v. perforantes
ali v. konkomitans (komol~na lokalizacija je lahko prva izbira pri otrocih, starej{ih bolnikih in diabetikih s slabim ìljem podlakti)
Sprejemljivo:
1. AV graft, pentlja na podlakti, anastomozi z a. kubitalis in v. konkomitans ali v. baziliko ali v. cefaliko
2. AV graft, raven na podlakti, anastomozi z a. radialis in v. cefaliko ali v. baziliko ali v.
konkomitans v komolcu
3. AV graft, v blagem loku na nadlakti, anastomozi z a. kubitalis in v. brahialis v pazduhi
4. AV graft, v blagem loku na nadlakti, anastomozi z a . brahialis v pazduhi in v.
konkomitans ali v. baziliko v komolcu
5. Superficializacija nadlaktne konkomitantne vene z anastomozo z a. kubitalis
6. Safenska AVF na stegnu, v obliki pentlje, anastomoza na a. femoralis superficialis
7. AV graft na stegnu, v loku, med a. femoralis superficialis in v. safeno magno malo
nad kolenom
8. AV graft na stegnu, pentlja, anastomoza z a. femoralis in v. femoralis
Slika 2. Lokalizacije nativnih AVF
183
Slika 3. Razli~ne lokalizacije AV graftov
NATIVNE ARTERIOVENSKE FISTULE
Konstrukcija tipi~ne AVF nad zapestjem pri~ne z vzdol`no incizijo koè (2-3 cm) med
a. radialis in v. cefaliko. Po izprepariranju obeh ìl (prehodnost vene in njen premer
preizkusimo z brizgom me{anice heparina in fiziolo{ke raztopine v veno), se z atravmatskim zaèmom arterije prekine arterijski pretok, z ostrim skalpelom in {karjicami
se arterijska stena vzdol`no prereè (7-10 mm), vzdol`no se prereè tudi konec vene.
Anastomoza se {iva s teko~im {ivom, z dvoigelno nitjo iz polipropilena (Prolen 7.0 oz.
6.0, pri otrocih 8.0). [ivanje pri~nemo pri »peti«, najprej anastomoziramo zadnjo stran
in nato {e sprednjo stran anastomoze, tako, da se niti sre~ata v sredini sprednje anastomoze. Prvotnej{i na~in {ivanja anastomoze uporablja »dràlna {iva«, ki pred
pri~etkom {ivanja fiksirata arterijo z veno: {iva se vsaka polovica anastomoze posebej.
Po odstranitvi zaèmkov se vspostavi arterijski pretok skozi fistulno veno. Najbolj{i
znak dobre funkcije je brnenje. Podko`je se za{ije v 1-2 plasteh, da prepre~imo nastanek
praznega prostora (nit je obi~ajno iz vikrila, ki se resorbira). Koà se za{ije z nitjo Etilon
4.0. Pri AVF na nadlakti je priporo~ljiva dolìna incizije na arteriji 75-80 % arterijskega
premera. Ko`ni {ivi se odstranijo {ele ~ez 3 tedne ker je celjenje ran pri uremikih podalj{ano.
Tipi~na AVF ima 5-letno preìvetje okrog 90 %, AVF v sredini podlakti ima 3 letno
preìvetje okrog 80 %, nadlaktne AVF pa 1.5 letno preìvetje 78 %.
184
@ILNE PROTEZE – AV GRAFTI
Kadar zmanjka nativnih ìl je najbolj{i ìlni pristop ìlna proteza oz. AV graft. Kot
nadomestek lastnih ìl so v preteklosti uporabljali (in zaradi slabih rezultatov opustili)
lastno v. safeno, ki so jo vsadili drugje v telesu, ~love{ko v. umbilikalis, a. karotis goveda, in arterijski alograft. Prve ìlne proteze so bile iz dakrona vendar so jih kmalu
opustili zaradi krvavitev in trganja ìlne stene. Ekspandirani teflon (e-politetrafluoroetilen, e-PTFE) je od 1977 najpopularnej{i material za ìlne proteze pri dializnih bolnikih. Najpogosteje se uporablja PTFE graft premera 6 mm. Izbrana dolìna je odvisna od sistoli~nega krvnega tlaka, hipotenzivni bolniki z dolgim graftom nagibajo k
pogostnim trombozam. Razvili so tudi PTFE grafte s tanj{o steno, elasti~ne (»stretch«),
s silikonizirano ali karbonizirano in heparinizirano notranjo povr{ino (za zmanj{anje
trombogenosti) vendar se glede komplikacij (tromboz) niso pokazali bolj{i kot klasi~ni
PTFE grafti z normalno debelino stene brez modifikacij. Enoletna prehodnost PTFE
graftov je od 40-50 %, dvoletna pa okrog 25 %.
Tehnika konstrukcije je razli~na, nekateri naredijo najprej arterijsko anstomozo in {ele
nato anastomozo na veni. Pri nas naredimo (po predhodnem zaèmu ìle) najprej vensko in nato {e arterijsko anastomozo. Vsi so enotni v mnenju, da mora biti venska anastomoza dolga (vsaj 15 mm, nekateri priporo~ajo 20-30 mm), z ostrim kotom med
graftom in veno, zaradi zmanj{evanja hitrosti in pritiska krvi pri izhodu iz AV grafta.
S tem naj bi zmanj{ali hiperplazijo intime, stenozo in posledi~no trombozo AV grafta.
Tako nativne AVF kot PTFE grafte je potrebno zbadati vsaki~ na drugo mesto (»kolobarjenje«), ker se tako izognemo po{kodbi fistulne ìlne stene, ki pri nativni AVF lahko
vodi v anevrizmo in rupturo, pri AV graftih pa pride do psevdoanevrizme, ki prav tako
lahko rupturira.
KOMPLIKACIJE NATIVNIH AVF IN AV GRAFTOV
Klini~no najpomembnej{e komplikacije AVF in graftov so:
- tromboze in stenoze
- infekcije
- anevrizme in psevdoanevrizme
- distalna ishemija uda, sindrom kradeà
- preobremenitev srca.
Tromboza in stenoza
Tromboza je najpogostej{a komplikacija in je posledica procesa, ki zmanj{uje krvni pretok skozi AVF in na koncu vodi v zastoj cirkulacije in trombozo. Stenoza je pri nativni
AVF navadno locirana na AV anastomozi (venski del), verjatno zaradi devaskularizacije izpreparirane venske stene, bolj proksimalne stenoze pa so posledica pogostnih
neuspe{nih vbodov na isto mesto s posledi~nimi hematomi in kasnej{im nastankom fibroznih zoìtev. Dovodna arterija je le redko vzrok stenozi. Stenoze AV graftov so predvsem na venskem delu anastomoze (»outflow stenoses«).
Pri trombozi nativne AVF je potrebno narediti trombektomijo ~imprej, po mo`nosti ne
kasneje kot v 2 dneh, ker pride kasneje (zaradi interakcije med trombom in ìlno steno)
do sprememb na ìlni steni, ki zmanj{ujejo uspe{nost trombektomije. Vendar pa je
skladno z na{imi izku{njami v na~elu vsako trombozo potrebno zdraviti s trombek-
185
tomijo, tudi ~e je ~as, ki je potekel od tromboze, dalj{i od dveh dni. Mnogokrat je AVF
trombozirana le deloma, proksimalni del je pa prehoden, ker dostikrat dobiva zadosten dotok krvi preko kolateralnih ven. Tako smo napravili uspe{no trombektomijo
z reanastomozo celo po 2 mesecih po nastanku tromboze.
Tehnika trombektomije je lahko dvojna:
a) trombektomija preko pre~ne incizije fistulne vene, ko trombus odstranimo s
Fogarty-jevim katetrom oz. ga iztisnemo z digitalno masaò. Po trombektomiji je
potrebna fistulografija s prikazom stenoti~nega mesta in praviloma perkutana transluminalna angioplastika (PTA).
b) po trombektomiji konstruiramo novo AV anastomozo z intaktno fistulno veno,
proksimalno od stenoti~nega (navadno fibrozno spremenjenega) dela AVF.
Pri dolgih stenozah je najbolj{a re{itev reanastomoza proksimalno, kot je bilo pravkar
opisano, mo`na pa je tudi premostitev s PTFE graftom. V kolikor trombektomija uspe
je AVF oz. AV graft mogo~e uporabiti takoj. PTA pride v po{tev pri kratkih stenozah ali
za dilatacijo AV anastomoze. Kirur{ka trombektomija je zdravljenje izbire kadar pride
do tromboze kmalu po konstrukciji AVF. Pri obravnavi tromboze je pomembno ugotoviti tudi druge mo`ne vzroke: premo~na in predolga kompresija AVF po koncu hemodialize, hipotenzija ali hiperkoagulabilnost.
Posebno mesto ima PTA pri zdravljenju stenoz na venski anastomozi PTFE graftov
kjer so rezultati bolj{i kot pri operativni terapiji.
Trombozo PTFE grafta zdravimo na 4 na~ine:
a) trombozo lahko re{uje interventni radiolog, ki najprej mehani~no odstrani strdek,
potem pa po fistulografiji naredi {e PTA venske stenoze.
b) lahko se kombinira kirur{ka trombektomija z uporabo Fogarty-jevega katetra, ki ji
takoj zatem sledi fistulografija in PTA preko kirur{ko izprepariranega in pre~no incidiranega PTFE grafta. Po kon~ani PTA se fistula z instrumentom za`me, uvajalo
balonskega katetra odstrani in incizija na PTFE graftu za{ije ~emur sledi {ivanje podko`ja in koè. Prednost opisanega postopka, ki smo ga uporabili tudi pri nas, je v
odli~ni odstranitvi strdka in odli~ni hemostazi po PTA. Potrebno je pa skladno delovanje kirurga in radiologa.
c) mo`na je tudi kirur{ka trombektomija s konstrukcijo nove PTFE premostitve (bypass) med srednjim delom PTFE grafta in novo vensko anastomozo
d) tromboliza strdka s fibrinolitiki, ki ji sledi fistulografija in PTA. Tromboliza je
uspe{na tudi kadar stenoza ni odlo~ujo~i dejavnik tromboze, ampak le dodatni, npr.
ob hipotenziji ali hiperkoagulabilnosti. Potrebno se je izogibati sistemskim u~inkom
trombolize zaradi nevarnih krvavitev drugje. Trombolizo s fibrinolitikom (farmakolo{ka »trombektomija«) je obi~ajno potrebno kombinirati z mehani~nim odstranjevanjem strdka (mehani~na »trombektomija«), ki jima sledi fistulografija in PTA stenoze,
kar je postala standardna strategija.
@ilne opornice (stenti) so pomembno »oro`je« interventnih radiologov pri zagotavljanju odprtosti (prehodnosti) elasti~nih stenoz, ki sicer kolabirajo. S posebnimi »graft«
ìlnimi opornicami je mogo~e zama{iti defekt v steni AVF ali PTFE grafta po rupturi ali
po{kodbi stene zaradi vboda. Najpogostej{a lokalizacija opornic so stenozirane {iroke
vene: v. subklavija, v. jugularis in v. femoralis/ v. iliaka. Kadar je opornica v fistulni
veni se praviloma tistega mesta ne sme punktirati ~eprav izdelujejo tudi opornice skozi
katere je punktiranje mo`no. Pomembno mesto vstavitve opornic so tudi venske anas-
186
tomoze PTFE graftov. Pomembna komplikacija po vstavitvi stentov je hiperplazija intime-medije s posledi~no zaporo stentiranega dela ìle. Vzadnji letih se, predvsem v
kardiologiji, uveljavljajo »sirolimus stenti« pri katerih se imunosupresijsko zdravilo
sirolimus (ali drugi citostatik) spro{~a iz stenta prepre~uje hiperplazijo celic in s tem zaporo lumna stentiranega mesta. Zaenkrat je ovira pred {ir{o uporabo visoka cena.
Infekcije AVF in AV graftov
V zadnjih letih je infekcij AVF vse manj. Edukacija medicinskega osebja in bolnikov ter
striktno spo{tovanje asepti~ne tehnike zbadanja je obrodilo sad. Pri sumu na infekcijo
AVF je potrebno najprej izklju~iti druge bolezni, kot alergijo, dermatitis ali stenozo
{irokih ven v katere se izteka AVF. Kadar do infekcije vseeno pride je potrebno fistulno roko imobilizirati, fistule do ozdravitve infekcije ne smemo zbadati. ê inficirano
mesto secernira se odvzame bris na patogene bakterije, ob povi{ani temperaturi in mrzlici pa {e hemokulture, zatem pa je nemudoma potrebno pri~eti z antibioti~nim
zdravljenjem, ki naj traja, ~e ni sistemskih znakov, 2-3 tedne. Opisani postopek obi~ajno
pozdravi ve~ino infekcij. Le v primeru parafistulnega abscesa je potrebna kirur{ka intervencija z incizijo in drenaò ali resekcijo inficiranega dela AVF in eventualno konstrukcijo nove AV anastomoze, zadosti dale~ proksimalno od mesta infekcije.
Premostitve inficiranega mesta AVF z AV graftom ne priporo~ajo. Pri raz{irjeni infekciji AVF ali infekciji na anastomozi (obi~ajno po operativni konstrukciji fistule), pri inficiranem vbodu, inficiranem trombusu ali nastanku abscesa, je potrebna hospitalizacija, ustrezna kirur{ka terapija (incizija z drenaò ali zapora AVF ~e je infekcija na
anastomozi) in 4-6 tedensko antibioti~no zdravljenje.
Infekcija AV grafta je za bolnika resnej{a komplikacija kot infekcija AVF. Potrebna je
takoj{nja hospitalizacija in parenteralna antibioti~na terapija 4-6 tednov. Kadar infekcija zajame graft v celoti ali ~e je inficirano podro~je ob anastomozi je potrebno graft v
celoti ~im prej odstraniti. ê je inficiran srednji del je operativna opcija premostitev inficiranega dela dale~ stran od infekcije. Resekcijo in premostitev inficiranega segmenta na istem mestu ne priporo~ajo. Vsekakor je pri infekcijah AV graftov potrebna pravo~asna in agresivna kirur{ka terapija.
Poseben problem so okultne infekcije nedelujo~ih »starih« AV graftov, ki se kaèjo kot
povi{ane temperature brez znanega origa. Najbolje je tak{ne grafte odstraniti v celoti.
Anevrizme in psevdoanevrizme
Anevrizma je lokalizirana raz{iritev fistulnega lumna, kot posledica po{kodbe ìlne
stene zaradi ponavljajo~ih se vbodov, kar pripelje do fibroze stene in izgube elasti~nosti. Stena anevrizme je obi~ajno tanka kar lahko pripelje do spontane rupture in ìvljenje ogroùjo~e krvavitve, ~e pa je stena inficirana se verjetnost rupture {e pove~a.
Najpomembnej{i ukrep je pravo~asna delna resekcija anevrizme, pri infekcijah pa {e
antistafilokokni antibiotik. Obi~ajno se anevrizme razvijejo pred stenozo zato je tudi leto potrebno kirur{ko odpraviti.
Psevdoanevrizme sre~ujemo kot komplikacijo zaradi zbadanja AV grafta v isto mesto:
kri vdre skozi defekt v steni grafta v podko`je kjer se s~asoma oblikuje votlinica napolnjena s krvjo, omejena s fibrozno (endotelu podobno) steno. V kolikor se podko`je in
koà nad psevdoanevrizmo s~asom stanj{ata je mo`na spontana ruptura in ìvljenje
ogroùjo~a krvavitev. Mo`nost rupture pove~a so~asna infekcija. Potrebna je resekcija
anevrizme in zamenjava po{kodovanega dela grafta z novim. Kadar je stena psev-
187
doanevrizme primerno debela in ni nevarnosti rupture, resekcija ni potrebna.
Psevdoanevrizma se lahko celo s pridom uporablja za zbadanje, kot ìlni pristop ter se
tako o~uva AV graft.
Distalna ishemija in sindrom kradeà
»Fiziolo{ki« krade`« po konstrukciji tipi~ne AVF je znan è iz poznih 1970 let: fistulna
vena dobi okrog 75% krvi iz dovodne a. radialis, okrog 25% pa retrogradno iz a. ulnaris
preko palmarnega arkusa. Z razvojem AVF se pove~a pretok skozi fistulno veno, dele`
retrogradnega toka iz a. ulnaris (v AVF) se pove~a in dele` krvi, ki prekrvlja dlan se
manj{a. Pojavi se periferna ishemija, ki se lahko v skrajni obliki kaè kot nekroza
prstov, ki zahteva celo njihovo amputacijo. Zadosten dotok krvi v prste se pri prehodnem palmarnem arkusu zagotovi z ligaturo a. radialis, distalno od AV anastomoze (pri
tipi~ni zapestni ali podlaktni AVF) oz. z ligiranjem v. bazilike pri komol~nih AVF.
Naknadne zoìtve fistulne vene (»bandaìranje«) so pri zdravljenju distalne ishemije
manj zanesljive.
Bolj kot sindrom kradeà je pere~ problem periferne ishemije tkiv {e pred konstrukcijo
AVF, ki jo sre~amo pri bolnikih s sladkorno boleznijo in hipertenzijo (makro- in
mikroangiopatija). Pri slednjih se pojavijo znaki ishemije è pri fistulnem pretroku
okrog 300 ml/ min. Obi~ajno imajo zaprt (okludiran) palmarni arkus in je zato edini
ukrep takoj{nja zapora (ligatura) AVF. Tak{nim bolnikom kot ìlni pristop obi~ajno vstavimo jugularne, silasti~ne, atrijske katetre ali pa jim v splo{ni anesteziji naredijo (eksoti~ni) AV graft (npr. a. subklavija in v. subklavija nasprotne strani ali a. femoralis in
v. subklavija).
Bolj kot roke so za distalno ishemijo po konstrukciji AVF ali grafta ob~utljive noge zato se za stegensko fistulo odlo~imo {ele tedaj, ko so iz~rpane mo`nosti na rokah.
Ishemi~na monomeli~na nevropatija prizadene eno samo okon~ino in se pojavlja skoraj izklju~no pri bolnikih s sladkorno boleznijo s preeksistentno periferno nevropatijo
in /ali periferno angiopatijo. Klini~no se kaè kot nenadno nastala bole~ina, {ibkost in
paraliza mi{ic podlakti in dlani, ki se pojavijo prakti~no takoj ali nekaj ur po konstrukciji AVF (najve~krat komol~ne). Nenadna ishemija prizadene ìvce, ni pa nekroze
drugih tkiv. Elektromiografija pokaè distalno denervacijo vseh ìvcev roke. Ustrezno
zdravljenje je takoj{nja zapora AVF.
Preobremenitev srca
Pribli`no polovica bolnikov s kon~no odpovedjo ledvic ima znake za hipertrofijo levega prekata ali za ishemijo sr~ne mi{ice ali sr~nega popu{~anja. Vseeno je sr~no
popu{~anje kot posledica AVF (z obi~ajnim pretokom) redko. Tudi fistule, ki imajo
krvni pretok od 1000- 1500 ml/min. predstavljajo enako hemodinamsko obremenitev
kot jo predstavlja krvni pretok skozi zdrave ledvice (okrog 1200 ml/min). ê do sr~nega popu{~anja pride je potrebno zoìti lumen fistule (»bandaìranje« ali vstavitev 4 mm
{irokega vmesnega grafta). Pri konstrukciji AVF ali grafta z anastomozo v komolcu
svetujejo kraj{e incizije na arteriji, ne ve~ kot je njen premer , t. j. 4-6 mm.
Deljena so tudi mnenja o kirur{ki zapori AVF ali graftov po transplantaciji ledvic.
Upo{tevati je potrebno funkcijo transplantata in potencialne mo`nosti konstrukcije
nove AVF, ~e bi jo bolnik potreboval. Odlo~itev o zapori je individualna.
188
Butler CE, Tilney NL. Hemodialysis access Part B- permanent. In: Jacobs C, Kjellstrand CM,
Koch KM, Winchester JF eds. Replacement of renal function by dialysis, 4th edition. Dordrecht/
Boston/ London: Kluwer Academic Publishers, 1996; 293-304.
Berkoben MS, Schwab SJ. Vascular access for hemodialysis. In: Nissenson AR, Fine RN, Gentile
DE eds. Clinical dialysis, 3rd edition. Norwalk: Appleton, Lange, 1995; 26-45.
Ronco C, Levin NW. Hemodialysis vascular access and peritoneal dialysis access. Contribution
to Nephrology vol 142. Basel, Karger, 2004.
Bakran A, Mickley V, Passlick- Deetjen J. Management of renal patient: Clinical algorithms on
vascular access for hemodialysis. Neu- Isenburg, Fresenius medical care, 2003.
NKF-K/DOQI Clinical practice guidelines for vascular access: update 2000. Am J Kidney Dis
2001; 37: S 137-S 181.
European best practice guidelines for hemodialysis (Part 1). Nephrol Dial Transplant 2002; 17
(suppl 7).
189
190
19. ANTIKOAGULACIJA
UVOD
Stik krvi z umetno povr{ino povzro~i aktivacijo koagulacijskega sistema in
trombocitov in posledi~no strjevanje krvi. Med hemodializo bolnikova kri prihaja v
stik z umetno povr{ino tako dializnih igel, linij, lovilcev kot membrane dializatorja.
Membrana dializatorja predstavlja pri dializi ve~ kot 90% povr{ine zunajtelesnega
krvnega obtoka, zato je tam aktivacija koagulacijskega sistema in trombocitov
pomembna. Poleg membrane se kri intenzivno strjuje v arterijskem in venskem lovilcu,
zaradi stika krvi z zrakom, ustvarjanja pene in po~asnega, turbulentnega krvnega toka
v lovilcih. ê strjevanja krvi v zunajtelesnem krvnem obtoku aktivno ne prepre~ujemo,
pride do delnega in potem kompletnega strjevanja krvi v sistemu s posledi~no
prekinitvijo dializne procedure in izgubo strjene krvi. V~asih se strdek iz dializnega
sistema raz{iri tudi na ìlni pristop (kateter ali arteriovensko fistulo) ter pripelje do
tromboze v ìlnem pristopu.
Zato moramo med hemodializo (in drugimi procedurami z zunajtelesnim krvnim
obtokom) strjevanje krvi v zunajtelesnem krvnem obtoku aktivno prepre~evati z
antikoagulacijo.
STRJEVANJE KRVI V DIALIZNEM SISTEMU
V ve~ini {tudij so pokazali, da je aktivacija koagulacijske kaskade intenzivnej{a pri
uporabi celuloznih membran, kot pri uporabi sinteti~nih. Podobno so pokazali tudi za
aktivacijo trombocitov. Poleg membrane tudi drugi dejavniki dializne procedure
vplivajo na intenzivne{je strjevanje krvi v dializnem sistemu, kot so:
l majhen krvni pretok
l visok hematokrit
l velike ultrafiltracije (velika frakcija filtracije)
l recirkulacija v ìlnem pristopu
l transfuzije in infuzija krvnih pripravkov med hemodializo
l infuzija lipidov med hemodializo
l uporaba zra~nih lovilcev
191
Ocenjevanje strjevanja krvi med hemodializo
1. Vizuelna ocena dializatorja, lovilcev in linij med hemodializo
Dializni sistem je med hemodializnim postopkom potrebno opazovati. Znaki
strjevanja so temna kri, sence ali temne lise na dializatorju, pena in strdki v lovilcih.
Med hemodializo lahko dializni sistem izperemo s fiziolo{ko raztopino. Pri tem se
za~asno prekine dotok krvi kar nam omogo~a, da si izpran sistem natan~nej{e
ogledamo.
2. Tlaki v dializnem sistemu
Tlak krvi se v arterijskem in venskem delu dializnega sistema lahko spreminja glede
na mesto strdka. Povi{an tlak v arterijskem delu sistema oz. pove~anje razlike med
arterijskim in venskim tlakom sta prisotna, ~e je strdek v arterijskem lovilcu ali
dializatorju. ê je strdek v venskem lovilcu ali distalneje, je tlak povi{an tako v
arterijskem kot v venskem delu sistema.
3. Ocena videza dializatorja in linij po hemodializi
Obi~ajno je po hemodializi vidnih nekaj koaguliranih kapilar dializatorja ter nekaj
manj{ih strdkov na pokrovih (angl. header) dializatorja. Pogosti so prisotni strdki v
lovilcih. Dializno osebje mora zabeleìti v dokumentacijo vsako pomembno strjevanje
krvi v sistemu. To je pomemben klini~ni parameter, ki vpliva na prilagoditev doze
heparina.
4. Koagulacijski testi. Kri za koagulacijske teste jemljemo iz arterijske dializne linije,
pred mestom infuzije heparina, tako da test odraà stanje sistemske antikoagulacije
bolnika. Uporabljajo ve~ testov:
a) Parcialni tromboplastinski ~as iz polne krvi (angl. WBPTT – whole blood partial
thromboplastin time) linearno korelira s koncentracijo heparina (velja za doze, ki jih
uporabljamo med hemodializo). 0.2 ml reagenta (Thrombofax) se zme{a z 0.4 ml krvi,
vzorec stoji na 37 °C 30 sekund, potem pa se obra~a vsakih 5 sekund, dokler se ne
pokaè strdek. Normalno se strdek pojavi po 60-85 sekundah.
b) Aktivirani koagulacijski ~as (angl. ACT – activated clotting time) je test, ki je
podoben WBPTT testu, je pa manj zanesljiv in ponovljiv, posebno pri majhnih
koncentracijah heparina. Za aktiviranje procesa koagulacije se namesto Thrombofaxa
uporablja silicijeva prst. V ostalem se test izvede kot pri prej{njem testu. Normalne
vrednosti so med 120-150 sekund.
c) Lee-White koagulacijski ~as (angl. LWCT – Lee White clotting time) naredimo tako,
da v stekleno kapilaro vsrkamo 0.4 ml krvi in jo na sobni temperaturi vsakih 30 sekund
obrnemo, dokler se ne pojavi strdek. Slabost testa je slaba standardizacija in
ponovljivost. Normalne vrednosti so 4-8 minut.
Dolo~anje koagulacijskega ~asa na objektnem stekelcu je {e najbolj podobno LWCT.
Tabela 1. Ciljni koagulacijski ~asi med hemodializo
192
ê je bolnikov koagulacijski ~as è podalj{an pred uporabo heparina, je potreba po
heparinu manj{a, doza pa tak{na, da doseèmo èljeno podalj{anje koagulacijskega
~asa na 180 % normale.
Pomembno je poudariti, da ima vsak center svoje normalne vrednosti, ki sicer med
centri znatno variirajo. Zato so tudi ciljne vrednosti razli~ne. Orientacijske ciljne
vrednosti so prikazane v Tabeli 1.
V na{em dializnem centru è vsa leta dolo~amo koagulacijski ~as na objektnem
stekelcu. Pri minimalni heparinizaciji naj bi bil koagulacijski ~as 10-12 minut, pri
standardni pa 20-30 minut med hemodializo in 10-15 minut na koncu hemodialize. Pri
bolnikih, pri katerih uporabljamo nizkomolekularni heparin (danes bi to morala biti
ve~ina bolnikov) koagulacijskega ~asa in profila ne dolo~amo.
STANDARDNA ANTIKOAGULACIJA
Pri bolnikih z obi~ajnim tveganjem krvavitve lahko uporabimo standardni
(nefrakcionirani) ali nizkomolekularni heparin. Standardni heparin je è desetletja
temelj antikoagulacije med hemodializo in aferezo. Je heterogena, mo~no
elektronegativna zmes sulfatnih glukozoaminoglikanov, ki jih dobimo iz plju~ goveda
ali ~revesja pra{i~ev. Molekule v zmesi imajo molekulsko teò od 2000 do 40 000
daltonov, v povpre~ju pa od 15-18 000 daltonov. Razpolovni ~as pri dializnem bolniku
je 30-120 minut, v popre~ju 50 minut. Heparin deluje antikoagulatno tako, da zavira
trombin in faktor Xa, oboje prek aktiviranja antitrombina, naravnega zaviralca
koagulacije.
Za interakcijo z antitrombinom je klju~na pentasaharidna sekvenca, ki je naklju~no
razporejena vzdol` verige heparina. Pri standardnem heparinu vsebuje
pentasaharidno sekvenco okrog tretjina heparinskih verig, pri nizkomolekularnem pa
samo 15-25 %. Vezava pentasaharida z antitrombinom povzro~a konformacijske
spremembe v antitrombinu, ki okrog 1000-krat pospe{ijo hitrost sicer{nje interakcije
antitrombina s trombinom in faktorjem Xa. Za zaviranje faktorja Xa je dovolj, da se
katerakoli heparinska veriga, ki vsebuje pentasaharid, veè z antitrombinom. Za
zaviranje trombina pa je nujno, da ima heparinska veriga, ki vsebuje pentasaharid,
vsaj 18 saharidnih enot (da bi se so~asno vezala na antitrombin in trombin). Pri
standardnem heparinu vsebuje ve~ina heparinskih verig ve~ kot 18 saharidnih enot,
pri nizkomolekularnih pa manj kot polovica. Posledica tega je, da standardni heparin
zavira trombin in Xa enakomerno, nizkomolekularni pa bistveno bolj zavirajo Xa.
Opisani so razli~ni sopojavi heparina: generalizirana ko`na hipersenzitivnost, ko`ne
nekroze, osteoporoza, hiperkalemija (zaradi s heparinom povzro~enega zaviranja
sinteze aldosterona), nenormalnosti lipidov (zaradi aktiviranja lipoproteinske lipaze).
Trombocitopenija povzro~ena s heparinom je lahko neimunska (tip I), posledica
direktnega u~inka heparina na aktivacijo trombocitov. Pojavi se v prvih dveh dneh
terapije s heparinom in se pogosto popravi kljub nadaljevanju heparinske terapije.
Resna komplikacija je s heparinom povzro~ena trombocitopenija tip II, ki se lahko
pojavi 4-10 dni po za~etku terapije s heparinom. Mehanizem je imunski, protitelesa
nastanejo proti kompleksu heparin-trombocitni faktor 4. Posledica so lahko
paradoksne arterijske in venske tromboze. Incidenco ocenjujejo na 0.3-3 % bolnikov, ki
dobivajo heparin dlje kot 4 dni. Pri dializnih bolnikih pa, presenetljivo, to komplikacijo
(oz. trombocitopenijo sploh) vidimo zelo redko.
Danes za standardno antikoagulacijo med hemodializo uporabljamo relativno nizke
doze standardnega heparina. Obi~ajno damo obremenilno dozo na za~etku
193
hemodialize (npr. 50 enot/kg TT, pogosto tudi manj, pri nas 20-30 enot/kg TT), potem
nadaljujemo bodisi v kontinuirni infuziji (800-1500 enot/uro) ali intermitentno vsako
uro. Infuzijo zaklju~imo eno uro pred koncem hemodialize. Infuzijo nastavimo na
arterijsko krvno linijo, ~imbli`je bolniku.
Polnitev dializnega sistema pred priklju~itvijo bolnika s heparinom ni potrebna.
Opravili so {tudijo, ki ni pokazala razlike med polnitvijo dializnega sistema s
heparinom ali samo s fiziolo{ko raztopino. Prav tako niso pokazali razlike, ~e se
dializni sistem pred hemodializo napolni z albumini.
Nizkomolekularni heparin
Nizkomolekularni heparini so fragmenti nefrakcioniranega heparina, ki jih dobimo s
pomo~jo kontrolirane encimske ali kemi~ne degradacije, s povpre~no molekulsko teò
5000 Daltonov. Glavna razlika med standardnim in nizkomolekularnimi heparini je v
razmerju zaviranja faktorja Xa in trombina. Standardni heparin enakomerno zavira
faktor Xa in trombin, nizkomolekularni heparini pa bistveno bolj faktor Xa.
Razpolovni ~as nizkomolekularnih heparinov je 2-4 krat dalj{i od standardnega, 2-4
ure po intravenski injekciji in 3-6 ur po subkutani. Nizkomolekularni heparini se
bistveno manj veèjo na beljakovine plazme in endotel, kar je razlog za njihovo bolj{o
biolo{ko razpolo`ljivost. Zaradi tega ter o~istka, ki je neodvisen od doze, je njihov
antikoagulantni u~inek veliko bolj predvidljiv kot u~inek nefrakcioniranega heparina.
Laboratorijske kontrole so obi~ajno nepotrebne. Nizkomolekularni heparini
povzro~ajo trombocitopenijo bistveno redkeje kot standardni heparin, ker ne vplivajo
na trombocite in trombocitni faktor 4. V primeru trombocitopenije povzro~ene s
heparinom jih ne smemo uporabljati, zaradi navzkri`ne reakcije.
Nizkomolekularnih heparinov je ve~, vsak preparat ima svoje lastnosti in shemo
doziranja. V na{em Centru za dializo uporabljamo nadroparine (Fraxiparine, Lek) kot
standardni antikoagulans pri ve~ini bolnikov. Pri 4-urni hemodializi damo eno dozo na
za~etku, v arterijsko krvno linijo, orientacijsko po naslednji shemi, kot to priporo~a
proizvajalec (0.1 ml Fraxiparina vsebuje 950 anti Xa enot nadroparina):
a) TT < 50 kg: 0.3 ml Fraxiparina
b) TT med 50-69 kg: 0.4 ml Fraxiparina
c) TT > 70 kg: 0.6 ml Fraxiparina
Lahko se dozira tudi na naslednji na~in: enkratna doza 65 antiXa enot/kg TT v
arterijsko linijo na za~etku hemodialize.
Cilj antikoagulacije je, da hemodializa normalno te~e, posledi~no pa dobro izpran
dializator, zra~ni lovilci in krvne linije na koncu hemodialize. ê je sistem na koncu
hemodialize slabo izpran, pri 4-urni hemodializi postopno pove~ujemo za~etno dozo
za 0.1 ml Fraxiparina, do zadovoljive izpranosti sistema. Pri 5-urni hemodializi prav
tako poskusimo z enkratno dozo na za~etku, ~e pa je sistem slabo izpran, dodamo po
dveh urah hemodialize {e 0.1-0.2 ml Fraxiparina. ê bolnik dlje ~asa krvavi iz vbodnih
mest AV fistule, dozo Fraxiparina postopno zmanj{ujemo (~e to dovoljuje izpranost
dializnega sistema na koncu hemodialize), oz. preidemo na standardni heparin.
Nekaj ~asa smo Fraxiparine dajali tudi v kontinuirni infuziji. Ta na~in smo opustili
zaradi relativno kompliciranega protokola doziranja, ob ~emer se je izgubila ena od
glavnih prednosti tovrstne antikoagulacije – enostavnost.
Pri bolnikih z zmernim tveganjem krvavitve proizvajalec priporo~a polovi~no dozo
nizkomolekularnega heparina. Tega pri nas ne uporabljamo. Pri teh bolnikih izvajamo
minimalno heparinizacijo s standardnim heparinom.
194
Evropske smernice iz julija 2002 priporo~ajo nizkomolekularni heparin kod osnovni
antikoagulans med hemodializo. Kot prednosti pred standardnim heparinom
povdarjajo:
a) primerljivo u~inkovitost,
b) enostavno rokovanje,
c) izbolj{an profil lipidov,
d) manj hiperkaliemije in
e) manj{e izgube krvi.
Glede na podatke iz UpToDate-a iz 2004, v ZDA nizkomolekularni heparin {e ni
odobren za uporabo med hemodializo.
Pomanjkljivost uporabe nizkomolekularnega heparina je te`ja ocena njegovega u~inka
(meritev aktivnosti anti Xa zaenkrat ni priro~na kot meritev koagulacijskega ~asa ali
parcialnega tromboplastinskega ~asa), poleg tega se njegovo antikoagulantno
delovanje lahko prepre~i s protaminom le delno. Ob tem, da je antikoagulantni u~inek
predvidljiv in doza odvisna od telesne teè, se potreba po laboratorijski oceni u~inka
nizkomolekularnega heparina pojavi le redko. Cena je v primerjavi s standardnim
heparinom vi{ja.
ANTIKOAGULACIJA PRI BOLNIKIH S TVEGANJEM KRVAVITVE
Bolnike s pove~anim tveganjem krvavitve lahko razdelimo na bolnike z zelo visokim
tveganjem in visokim tveganjem, pri katerih se je uporabi heparina potrebno povsem
izogniti, ter na bolnike z zmernim tveganjem, pri katerih lahko uporabimo minimalno
heparinizacijo. Klasifikacij teh stanj je ve~, ena od uporabnih je naslednja:
1. Pri bolnikih, ki krvavijo ali je tveganje za krvavitev veliko ali imajo pomembne
motnje hemostaze ali so znotraj 7 dni po veliki operaciji ali znotraj 14 dni po
intrakranialni operaciji, uporabljamo brezheparinsko ali regionalno (citratno)
antikoagulacijo.
2. Pri bolnikih, ki so znotraj 72 ur imeli biopsijo visceralnega organa, uporabljamo
citratno ali brezheparinsko dializo.
3. Pri bolnikih, ki so ve~ kot en teden po veliki operaciji ali ve~ kot 72 ur po biopsiji
visceralnega organa lahko uporabljamo minimalno heparinizacijo.
4. Pri bolnikih s perikarditisom uporabljamo brezheparinsko ali citratno antikoagulacijo.
5. Pri bolnikih, ki so imeli manj{o kirur{ko intervencijo znotraj 72 ur lahko uporabimo
minimalno heparinizacijo.
6. Pri bolnikih, pri katerih predvidevamo, da bodo operirani znotraj 8 ur po
hemodializi uporabljamo brezheparinsko dializo ali striktno minimalno
heparinizacijo. Pri bolnikih, pri katerih bo znotraj 8 urah opravljena manj{a kirur{ka
intervencija pa uporabljamo minimalno heparinizacijo.
Minimalna heparinizacija
Minimalno heparinizacijo izpeljemo s pomo~jo kontiniurne infuzije heparina, na
naslednji na~in:
1. Dolo~imo koagulacijski ~as na objektnem stekelcu pred aplikacijo heparina.
2. Damo za~etni bolus heparina (npr. 500-750 enot)
3. Preverimo koagulacijski ~as po 3 minutah
195
4. ê je koagulacijski ~as < 10-12 minut , damo dodatno dozo, npr. {e 500 enot
5. Nastavimo infuzijo heparina (npr. 500-600 enot/uro)
6. Preverjamo koagulacijski ~as vsakih 30 minut
7. ê je koagulacijski ~as kraj{i od 10-12 minut, dodamo 500 enot ali infuzijo povi{amo
na npr. 600-700 enot/uro, ~e je dalj{i od 12 minut, pa infuzijo heparina zniàmo na
npr. 400 enot/uro
8. Infuzija te~e do konca hemodialize
Brezheparinska hemodializa
Pri brezheparinski hemodializi ne uporabljamo nobenega antikoagulantnega sredstva.
Protokoli za izvedbo so razli~ni. Nekateri avtorji predlagajo pred za~etkom
hemodialize »namakanje« oz. izpiranje dializnega sistema s fiziolo{ko raztopino v
kateri je heparin (5000 enot/L). V na{em centru heparina za izpiranje dializatorjev pred
hemodializo ne uporabljamo. Pogoji za izvajanje uspe{ne brezheparinske hemodialize
so visok krvni pretok in izpiranje dializnega sistema s 100-250 ml fiziolo{ke
raztopine, vsakih 15-30 minut. Izpiramo lahko tudi kontinuirno. Odve~no teko~ino
med hemodializo, seveda, odstranimo. Med izpiranjem skrbno opazujemo koagulacijo
krvi v dializatorju in zra~nih lovilcih. V primeru groze~e koagulacije sistema je
potrebno profilakti~no zamenjati dializator in krvne linije. Trajanje brezheparinske
hemodialize je omejeno, redko ve~ kot {tiri ure. Glavna komplikacija je koagulacija krvi
v sistemu. Med brezheparinsko hemodializo ne smemo dajati transfuzije. Ni mo`na
enoigelna brezheparinska hemodializa.
Regionalna antikoagulacija s citratom
Citrat veè kalcij, ki je potreben za aktivacijo koagulacijskega sistema, zato se kri v
prisotnosti ustrezne koncentracije citrata ne strjuje. V telesu se citrat (v jetrih) razgradi
v bikarbonat in ne povzro~a sistemskega antikoagulantnega u~inka. Zato tovrstno
antikoagulacijo imenujemo regionalno. Med citratno hemodializo v dializni krog (torej
regionalno) pred arterijskim lovilcem infundiramo citrat. Citrat veè kalcij (in
magnezij) in distalno od mesta infuzije citrata zavira strjevanje krvi v dializnem
sistemu. V samem dializatorju se kompleks citrat-kalcij (kot majhna molekula)
pomembno dializira. Da bi prepre~ili dotok kalcija iz dializne raztopine preko
membrane v kri, uporabljamo posebno dializno raztopino brez kalcija. Seveda, bilo bi
zelo nevarno, ~e bi tak{no kri (z zelo nizko koncentracijo kalcija) vrnili v bolnikovo
telo. Zato je ionizirani kalcij potrebno nadomestiti s kontinuirno infuzijo kalcijevega
klorida predno se kri vrne v bolnika. Serumska koncentracija ioniziranega kalcija v
krvi bolnika mora biti normalna ves ~as hemodializnega postopka.
Obstajajo {tevilni protokoli za izvajanje citratne hemodialize. Uporabljajo se razli~ne
koncentracije citrata, dializati z ali brez kalcija. Pri uporabi dializata s kalcijem je
potrebno infundirati vi{je doze citrata. Nekateri uporabljajo tudi dializat brez
magnezija s tem da, preden se kri vrne v bolnika, poleg kalcija nadome{~ajo tudi
magnezij.
V na{em centru uporabljamo 4% trinatrijev citrat dihidrat kot antikoagulans,
bikarbonatno dializno raztopino brez kalcija in 1 M CaCl2 za nadome{~anje kalcija
preden se kri vrne v bolnikov telo.
Pri izvajanju citratne hemodialize je potrebno vse infuzije in ~rpalke precizno
196
naravnati in kontrolirati, poleg tega so potrebne kontrole kalcija, natrija, plinske
analize in koagulacijskega ~asa, redno in v primeru, ~e ima bolnik teàve. Zelo je
pomembno odvzemno mesto vzorca krvi za vsako od omenjenih preiskav (ki je
natan~no opredeljeno v protokolu, Priloga 1). V primeru nenavadnih in te`ko
razlo`ljivih izvidov je potrebno, poleg ukrepanja in ponovne kontrole izvida, obvezno
preveriti tudi odvzemno mesto krvnega vzorca v dializnem sistemu.
Glavne komplikacije citratne hemodialize so hipo- in hiperkalciemija, hipernatriemija
in metabolna alkaloza. Ob skrbnem izvajanju procedure, prilagajanju koncentracije
natrija in bikarbonata v dializatu, so komplikacije redke.
Citratna dializa je za izvajanje bolj komplicirana od brezheparinske (potrebna je
posebna dializna raztopina brez kalcija in dve ~rpalki, za citrat in za kalcij), ima pa
velike prednosti. Antitromboti~ni u~inek v dializnem sistemu je podoben kot pri
uporabi polne doze heparina, ni potreben visok krvni pretok, med hemodializo lahko
dajemo transfuzije, tveganje, da bo pri{lo do strjevanja krvi v sistemu je minimalno. In
ob vsem tem ne ogroàmo bolnika z najvi{jim tveganjem krvavitve. Citrat uporabljamo
tuditudi pri bolnikih s heparinom povzro~eno trombocitopenijo (angl. HIT-heparininduced thrombocytopenia). Cena citrata je nizka. Zaradi mo`nega spro{~anja
aluminija v primeru, ~e citrat steriliziramo v stekleni embalaì, ga je potrebno
sterilizirati v polipropilenskih posodah. Slednje je posebej pomembno pri bolnikih, pri
katerih citrat uporabljamo dlje ~asa.
Kinetika citrata in kalcija se bistveno spremeni pri sekven~ni hemodializi oz. izolirani
ultrafiltraciji, pri t.i. »by-passu« med hemodializo ali enoigelni hemodializi. Za vsako
od teh razli~ic dialize so potrebne prilagoditve doze citrata in kalcijevega klorida. V
protokolu za citratno hemodializo, ki ga uporabljamo v na{em centru (Priloga 1), so
vse omenjene razli~ice hemodialize ter doziranje citrata in kalcija v teh primerih,
natan~no opredeljene.
Prostaciklin (Flolan)
Prostaciklin (v sintetizirani obliki epoprostenol) je naravni zaviralec agregacije
trombocitov, ki ga izlo~ajo endotelne celice. Ima zelo kratko razpolovno ìvljensko
dobo (2-3 minute), zato ga uporabljamo v kontinuirni intravenski infuziji. Infuzijo
za~nemo 15 minut pred za~etkom hemodialize, da bi ob za~etku hemodialize è
dosegli antiagregacijski u~inek. Obi~ajna doza je 5 ng/kgTT/min, lahko tudi ve~.
Hemodializo izvajamo kot brezheparinsko hemodializo, z visokim krvnim pretokom
in izpiranjem dializnega sistema. Ko temu na~inu dializiranja dodamo prostaciklin, je
verjetnost koagulacije krvi v sistemu manj{a.
Prostaciklin je vazodilatator, zato lahko pride do hipotenzije, ki je pogosto prehodna.
Cena je visoka, zato ga uporabljamo pri bolnikih pri katerih ni mo`no varno uporabiti
drugo antikoagulacijo. Poro~ali su tudi o uporabi stabilnej{ega analoga prostaciklina
med hemodializo.
Posebej je pomembna mo`nost kontinuirne dialize s prostaciklinom pri izbranih
bolnikih, pri katerih je kontraindicirana uporaba heparina in oteèna uporaba citrata
(zaradi so~asne jetrne okvare in upo~asnjenega metabolizma citrata).
Regionalna antikoagulacija s protaminom
Ta postopek je opu{~en. Izvajali so ga tako, da so med hemodializo v arterijsko krvno
linijo dajali heparin, v vensko pa protamin sulfat, ki je heparin nevtraliziral (1 ml
197
protamin sulfata nevtralizira 1000 enot heparina). Glavna pomanjkljivost postopka je
bila krvavitev nekaj ~asa po hemodializi zaradi razdruìtve kompleksa protamin sulfat
- heparin. Zaradi razlike v razpolovnem ~asu heparina in protamina se je protamin
razgradil prej in se je po hemodializi v cirkulacijo sprostil prosti heparin.
DRUGA ANTIKOAGULANTNA ZDRAVILA
Danaparoid natrij je me{anica dermatan sulfata, heparan sulfata in hondroitin sulfata
in se lahko uporablja pri zdravljenju s heparinom povzro~ene trombocitopenije.
Pomanjkljivosti so: zelo visoka cena, zelo dogla razpolovna ìvljenska doba, ki se {e
podalj{a pri ledvi~ni odpovedi.
Hirudin. Lepirudin je rekombinantni hirudin, direktni inhibitor trombina, ki se
uporablja za zdravljenje s heparinom povzro~ene trombocitopenije. U~inek
spremljamo s parcialnim tromboplastinskim ~asom. Dozo je potrebno zmanj{ati v
primeru ledvi~ne odpovedi. Razpolovni ~as pri zdravih je 0.8-1.6 ur, pri ledvi~ni
odpovedi se podlja{a tudi do 50 krat, pri anuri~nih bolnikih je 80-120 ur. Pri bolnikih
na hemodializi poro~ajo tudi o uporabi PEG-hirudina, ki je konjugat rekombinantnega
hirudina in dveh molekul poli-etilen-glikola. Razpolovni ~as je bistveno dalj{i od
rekombinantnega hirudina pri zdravih (8 krat). Pri bolnikih z ledvi~no odpovedjo je
razpolovni ~as v povpre~ju 38 ur (26-87 ur). Apliciramo ga v enkratni dozi na za~etku
hemodialize. Pri prvi hemodializi apliciramo vi{jo dozo, pri naslednjih pa ni`jo. Zaradi
visoke molekulske mase (17 kD) se ne dializira.
Argatroban je sinteti~ni direktni inhibitor trombina, majhna molekula s kratko
razpolovno ìvljensko dobo, u~inek lahko spremljamo s parcialnim tromboplastinskim
~asom. Ob ledvi~ni odpovedi ve~inoma ni potrebna prilagoditev doze, razen v
primeru krvavitve. Med hemodializo se ne odstranjuje.
Fondaparinux je sinteti~ni pentasaharid, ki je biolo{ko aktivni del heparina. Pospe{uje
interakcijo antitrombina in faktorja Xa, tako da v antitrombinu povzro~i
konformacijske spremembe. Za razliko od standardnega heparina ne vpliva na
interakcijo antitrombina in trombina. Razpolovni ~as je bistveno dalj{i od
nizkomolekularnih heparinov, 15-20 ur, zato se aplicira enkrat dnevno (subkutano).
Zaenkrat se uporablja pri profilaksi tromboz po operacijah kolena in kolka. Ne vpliva
na parcialni tromboplastinski ~as. Protamin ga ne nevtralizira.
DRUGA ANTITROMBOTI^NA TERAPIJA PRI DIALIZNIH BOLNIKIH
Vse ve~ dializnih bolnikov dobiva antiagregacijsko ali antikoagulantno terapijo zaradi
drugih bolezni. To terapijo je potrebno upo{tevati pri predpisovanju antikoagulacije
med hemodializo.
Dodajanje antiagregacijskih zdravil heparinu lahko pomembno zmanj{a odlaganje
trombocitov na membrano. Ne glede na to, antiagregacijske terapije rutinsko ne
predipisujemo zaradi antikoagulacije med hemodializo (sopojavi, cena). ê pa bolnik
jemlje to terapijo zaradi drugih bolezni, lahko optimizira reìm jemanja zdravil tako,
da se antiagregacijsko delovanje izkoristi tudi za podporo dializni antikoagulaciji.
Ve~inoma to pomeni, da se na dializni dan antiagregacijsko zdravilo zauìje eno uro
pred za~etkom hemodializne procedure. Pri teh bolnikih lahko individualno
zmanj{amo obi~ajno dozo heparina za npr. 20% oz. na dozo, pri kateri je {e vedno
minimalno strjevanje krvi v zra~nih lovilcih in dializatorju.
198
Mnogi dializni bolniki danas jemljejo kroni~no antikoagulantno terapijo, ve~inoma
varfarin. Ni striktnih navodil kako dozirati heparin pri teh bolnikih. Obi~ajno se
svetuje ni`ja doza heparina, ni pa natan~nih navodil koliko bi to zniànje bilo.
POZETEK EVROPSKIH SMERNIC ZA ANTIKOAGULACIJO MED HEMODIALIZO
V.1. Hemodializa in prepre~evanje strjevanja krvi v sistemu
Smernica V.1.
A. Za prepre~evanje strjevanja krvi v zunajtelesnem krvnem obtoku je nujna
antikoagulantna/antitromboti~na terapija.
Smernica V.1.1.
A. Pri izbiri dializatorja je potrebno upo{tevati razlike v trombogenosti.
(Stopnja dokaza: B)
V.2. Prepre~evanje strjevanja krvi pri bolniku z normalnim tveganjem krvative
Smernica V.2.1.
A. Pri bolnikih brez pove~anega tveganja za krvavitev lahko uporabimo nizko dozo
nefrakcioniranega heparina ali nizkomolekualrnega heparina za prepre~evanje
strjevanja krvi v sistemu med hemodializo.
(Stopnja dokaza: A)
Smernica V.2.2.
A. Zaradi dokazane varnosti (stopnja dokaza: A), enake u~inkovitosti (stopnja dokaza:
A) in enostavnosti rokovanja (stopnja dokaza: C) je bolj zaèljena uporaba
nizkomolekularnega heparina kot nefrakcioniranega heparina. Druge prednosti
nizkomolekularnega heparina so bolj{i ma{~obni profil (stopnja dokaza: B), manj
hiperkaliemije (stopnja dokaza: B) in manj izgube krvi (stopnja dokaza: C).
V.3. Prepre~evanje strjevanja krvi pri hemodializnih bolnikih s pove~anim
tveganjem krvavitve
Smernica V.3.1.
A. Pri bolnikih s pove~anim tveganjem krvavitve se je potrebno izogibati postopkom,
ki povzro~ajo sistemsko antikoagulacijo. Postopki, ki omogo~ajo izogibanje sistemski
antikoagulaciji so: neuporaba antikoagulansa z rednim izpiranjem (t. i. brezheparinska
hemodializa) ali regionalna citratna antikoagulacija.
(Stopnja dokaza: A)
Smernica V.3.2.
A. Regionalno heparinizacijo (s protaminom) se ne sme uporabljati zaradi pove~anega
tveganja krvavitve po hemodializi.
(Stopnja dokaza: A)
199
V.4. Trombocitopenija, povzro~ena s heparinom
Smernica V.4.
A. Pri trombocitopeniji povzro~eni s heparinom, za prepre~evanje strjevanja krvi lahko
uporabimo heparinoide, hirudin ali citrat.
(Stopnja dokaza: A)
V. 5. Sopojavi heparina
Smernica V.5.
A. Ko se med rutinsko hemodializo pojavijo sopojavi terapije s heparinom se je
potrebno izogibati uporabi nefrakcioniranega heparina.
(Stopnja dokaza: B)
ANTIKOAGULACIJA MED KONTINUIRNIMI DIALIZNIMI PROCEDURAMI
Kontinuirne dializne procedure ve~inoma uporabljamo v intenzivnih enotah, pri
bolnikih z multiorgansko odpovedjo, ki imajo pogostno motnje v hemostazi in so
nagnjeni h krvavitvi. Poleg tega ti bolniki pogosto dobivajo (profilakti~no ali
terapevtsko) antitromboti~no terapijo. Vse to je potrebno skrbno oceniti pred
odlo~itvijo o antikoagulantnem postopku za kontinuirno dializno proceduro.
Heparin. Minimalna heparinizacija je najpogostej{e uporabljan antikoagulantni
pristop pri kontinuirnih procedurah. Doziranje in ciljni koagulacijski ~asi so enaki kot
so opisani pri standardni hemodializi.
Nizkomolekularni heparin. Antikoagulantni protokoli so razli~ni. Za~etna doza je
odvisna od telesne teè in tveganja za krvavitev, potrebna je dodatna doza vsakih 6 ur
(npr. 4000 anti Xa enot na za~etku, potem 1000-4000 anti Xa enot vsakih 6 ur).
Citrat. Za uporabo citrata med kontinuirnimi procedurami obstaja veliko protokolov,
ki se med seboj precej razlikujejo. Uporabljajo se razli~ne koncentracije citrata, infuzat
z in brez kalcija, prilagojene dializne raztopine. Pri nas smo protokol za citratno CVVH
izpeljali iz protokolov za citratno hemodializo in plazmaferezo, s katerimi smo imeli
ve~letne izku{nje (Priloga 2). V primeru akumulacije citrata pride v po{tev kratka
brezheparinska hemodializa.
Prostaciklin. Uporabljamo ga redko, predvsem pri bolnikih, pri katerih je prisotno
visoko tveganje krvavitve in tudi mo`nost akumulacije citrata. Principi doziranja so
enaki kot pri standardni hemodializi, infuzija v dozi 5 ng/kgTT/min (dozo lahko
povi{amo) se za~ne 15 minut pred za~etkom kontinuirne procedure in v enaki dozi
nadaljuje ves ~as trajanja procedure.
Lepirudin. Poro~ali so tudi o uporabi lepirudina med kontinuirno dializo, pri bolnikih
s trombocitopenijo povzro~eno s heparinom (tip II). Dajali so ga v kontinuirni
intravenski infuziji ali kot intravenske boluse. Antikoagulantni u~inek so spremljali s
parcialnim tromboplastinskim ~asom.
ANTIKOAGULACIJA MED TERAPEVTSKIMI PLAZMAFEREZNIMI POSTOPKI
Pri plazmafereznih postopkih (membranska plazmafereza, LDL afereza in imunska
adsorpcija) je potrebna optimalna (polna) antikoagulacija. To pomeni, da pri teh
procedurah ne uporabljamo minimalnega heparina. Uporabljamo bodisi polni
200
heparin, pri bolnikih s tveganjem krvavitve pa citrat.
Pri membranski plazmaferezi obi~ajno damo za~etno dozo 5000 enot standardnega
heparina (heparin se skupaj s plazemskimi beljakovinami filtrira skozi plazmafilter 4060 %) in nato 2000 enot/uro v kontinuirni infuziji.
Pri LDL aferezi uporabljamo heparin na podoben na~in kot pri plazmaferezi, prav tako
pri imunski adsorpciji.
Pri uporabi citrata pri plazmaferezi je potrebno poudariti naslednje:
1. 4% trinatrijev citrat uporabljamo v ni`ji dozi kot pri hemodializi (za~etna doza 180
ml/uro), ker je krvni pretok pri plazmaferezi ni`ji (okrog 100 ml/min). Uporabljamo
tudi ni`je doze nadome{~anja kalcija - 1M CaCl2 7-8 ml/uro.
2. Kadar kot nadomestno teko~ino uporabljamo sveò zmrznjeno plazmo (npr. pri
tromboti~ni trombocitopeni~ni purpuri ali akutni jetrni insuficienci) je nadome{~anje
CaCl2 vi{je, zaradi dodatnega citrata, ki je prisoten v sveì zmrznjeni plazmi. Ob
uporabi velikih volumnov sveè zmrznjene plazme v~asih po plazmaferezi naredimo
{e kratko (2-urno) brezheparinsko hemodializo, da bi odstranili akumuliran citrat.
Mo`na je tudi so~asna plazmafereza s hemodializo, ki akumuliran citrat odstranjuje
sproti.
3. Pri imunski adsorpciji se citrat è standardno uporablja v sekundarnem krogu,
zaradi prepre~itve aktivacije komplementa. ê temu dodamo citrat v prvem
(plazmafereznem) krogu, lahko pride do prevelike akumulacije citrata. Tudi v tem
primeru lahko akumulirani citrat odstranimo s kratko brezheparinsko hemodializo po
kon~ani imunoadsorpciji. Prav tako je mo`na so~asna dializa, ki akumuliran citrat
odstranjuje sproti.
Tudi pri plazmaferezi so poro~ali o uspe{ni uporabi lepirudina kot antikoagulansa,
pri bolnikih s trombocitopenijo povzro~eno s heparinom.
ZAKLJU^KI
Standardni heparin je è desetletja temelj antikoagulacije za hemodializo, terapevtsko
plazmaferezo in kontinuirne dializne procedure. Pri hemodializi ga po~asi
nadome{~ajo nizkomolekularni heparini, ki jih kot osnovno antikoagulantno sredstvo
priporo~ajo tudi evropske smernice za hemodializo. Pri bolnikih s tveganjem krvavitve
je najbolj{a alternativa heparinu regionalna antikoagulacija s citratom.
Buturovi}-Ponikvar J. Antikoagulantna sredstva pri ekstrakorporealni cirkulaciji. V: Ponikvar R,
ed. Dializno zdravljenje. Univerzitetna nefrolo{ka klinika, Ljubljana 1989; 45-53.
Hertel J, Keep DM, Caruana RJ. Anticoagulation. In: Daugirdas JT, Blake PG, Ing TS, eds.
Handbook of Dialysis. 3rd ed. Lipincott Williams&Wilkins, Philadelphia 2000: 182-198.
The EPBG Expert Group on Haemodialysis. European best practice guidelines for hemodialysis
(Part 1). V.I. Haemodialysis and prevention of system clotting. Nephrol Dial Transplant 2002; 17
(suppl 7): 63-72.
Weitz JI. Low-molecular weight heparins. N Engl J Med 1997; 337: 688-698.
Kovalik EC. Hemodialysis anticoagulation. In: Rose BD, ed. UpToDate 12.1, Wellesley, MA,
2004.
Leung LLK. New anticoagulants. In: Rose BD, ed. UpToDate 12.1, Wellesley, MA, 2004.
201
Priloga 1: Protokol za antikoagulacijo s citratom pri dvoigelni, enoigelni ter sekve~ni hemodializi
PROTOKOL ZA REGIONALNO ANTIKOAGULACIJO S CITRATOM PRI DVOIGELNI
HEMODIALIZI, IZOLIRANI ULTRAFILTRACIJI TER ENOIGELNI HEMODIALIZI
Protokol pripravila: Jadranka Buturovi}-Ponikvar l. 1994,
zadnja sprememba 5.december 2003
Za citratno hemodializo potrebujemo:
l
kislo dializno raztopino brez kalcija Gambro D 227 (koncentrat 10 litrov) sestave: Na
137, K 2.00, Ca 0.00, Mg 0.50, Cl 106, acetat 3.00 mmol/l, glukoza 0.00, ki jo
uporabljamo v kombinaciji z Bicart kapsulo
l
uporabljamo lahko tudi drugo dializno raztopino brez kalcija
l
4% natrijev citrat (trinatrijev citrat dihidrat)
l
1 M CaCl2
l
izjemoma 1 M HCl ( v primeru hude alkaloze)
DVOIGELNA BIKARBONATNA HEMODIALIZA:
l
Citrat (4% trinatrijev citrat dihidrat) se nastavi na arterijsko krvno linijo, pred
arterijskim lovilcem, v za~etni dozi do 300 ml/uro, ob krvnem pretoku 250 ml/min.
Doza se lahko pove~a (ali zmanj{a) glede na koagulacijski ~as, ki naj bi bil pribli`no
13-15-20 minut (doza je odvisna od krvnega pretoka in je 2.5 – 5% krvnega pretoka).
l
Pred vtokom citrata v arterijsko linijo moramo imeti prosto mesto za odvzem krvi za
preiskave
l
1 M CaCl2 se nastavi na vensko krvno linijo, za venskim lovilcem, ali na centralni
kanal, ~e je na voljo, v za~etni dozi od 13 ml/h (na perfuzor).
l
Koncentracija natrija v dializatu naj bo standardno 138, bikarbonata 28 (mo`na
nastavitev na Frusenius in Gambro monitorju, koncentraciji se lahko spreminjata
glede na klini~no stanje in laboratorijske izvide bolnika )
l
Dializator Polyflux 14S (oz. dializator podobne povr{ine, 1.4 m2)
POZOR!!!
202
l
KALIJ V DIALIZNI RAZTOPINI D227 JE 2.0. V DIALIZNI KONCENTRAT JE
MO@NO DODATI KONCENTRIRAN KALIJEV KLORID.
l
Z zgoraj omenjenim protokolom JE MO@NA SAMO DVOIGELNA KLASI^NA
HEMODIALIZA. NAVODILA ZA IZOLIRANO (SEKVEN^NO) UF in
ENOIGELNO HEMODIALIZO S CITRATOM SO NA NASLEDNJI STRANI!
l
Na vsak na~in se je potrebno IZOGIBATI BY-PASSU MED HEMODIALIZO. V
primeru by-passa je potrebno CITRAT ZMANJ[ATI NA POLOVICO, KALCIJEV
KLORID IZKLJUÎTI – VES ÂS BY-PASSA. Po ponovni vzpostavitvi pretoka
dializne raztopine pa ponovno dati citrat in kalcijev klorid v prej{nji dozi.
Shema procedure:
POZOR!!!
Odvzemno mesto za plinsko analizo in koncentracijo kalcija in natrija je pred vstopom
citrata v sistem.
Odvzemno mesto za dolo~anje koagulacijskega ~asa na plo{~ici je po vstopu citrata v
sistem, pred vstopom kalcijevega klorida, na odvzemnem mestu med dializatorjem in
venskim lovilcem.
IZOLIRANA ULTRAFILTRACIJA S CITRATOM
Uvod: Citratna antikoagulacija med izolirano ultrafiltracijo je podobna citratni
antikoagulaciji med plazmaferezo. Za razliko od hemodialize se citrat ne dializira in ga
zato damo v manj{i dozi. Poleg tega se ne dializira kalcij in je zato nadome{~anje kalcija
manj{e kot pri navadni hemodializi. Izolirano ultrafiltracijo s citratom praviloma ne bi
izvajali dlje kot 3 ure, zaradi akumulacije citrata. Lahko ji pa sledi hemodializa, bodisi
s citratom, bodisi kraj{a brezheparinska, s katero lahko odstranimo ve~ji del
akumuliranega citrata.
l
Pretok krvi naj bo 200 (do 250) ml/min.
l
Citrat v infuziji (4% trinatrij citrat) naj te~e 180 ml/uro
l
1 M CaCl2 naj te~e v za~etni dozi 5 ml/uro, potem glede na koncentracijo kalcija
ENOIGELNA HEMODIALIZA S CITRATOM
l
Krvni pretok 200-250 ml/min (efektivni je 100-125 ml/min )
l
Citrat te~e v za~etku dozi dozi 200 ml/uro, potem se prilagaja glede na koagulacijski
~as
l
1 M CaCl2 te~e v za~etni dozi 5 ml/uro
203
Ime in podpis tehnika, ki je vodil proceduro:
____________________________________
204
Priloga 2. Protokol za antikoagulacijo s citratom pri CVVH
PROTOKOL ZA ANTIKOAGULACIJO S 4% TRINATRIJEVIM CITRATOM PRI CVVH
P r o t o k o l p r o p r a v i l a : J a d r a n k a B u t u r o v i } - P o n i k v a r, j a n u a r 2 0 0 1 ,
zadnja sprememba 4. marca 2003
Za citratno CVVH potrebujemo:
l
hemofiltracijsko raztopino s bikarbonatom (koncentracije 32 mmol/l ali manj) in
zaèljeno ni`jo koncentracijo kalcija (Ca2+ 1.25 ali 1.50 mmol/l)
l
fiziolo{ko raztopino
l
4% natrijev citrat (trinatrijev citrat dihidrat)
l
1 M CaCl2
l
izjemoma 1 M HCl (v primeru hude alkaloze)
Pri citratni CVVH (z monitorjem Prisma) bi izvajali samo CVVH, ne pa CVVHD in
CVVHDF, zaradi te`je predvidljivosti kinetike citrata in kalcija.
Uprabili bi originalni Pre-set M 100 (za predilucijsko CVVH) ali Set M 100 (za
postdilucijsko CVVH) ter obi~ajne vre~ke z bikarbonatno hemofiltracijsko raztopino.
Pretok krvi naj bo ~im manj{i (da bi potrebovali ~im manj citrata in s tem zmanj{ali
dolgoro~no akumulacijo citrata), najve~ 100 ml/min.
Za~etna doza citrata naj bo 150 ml/uro, infuzija naj se nastavi ~im bli`je bolniku, na
arterijsko krvno linijo.
Za~etna doza 1 M CaCl2 naj bo 4 ml/uro, na perfuzor, infuzija naj se nastavi ~im bli`je
bolniku, na vensko krvno linijo.
Izmenjava teko~ine ( doza CVVH, oz. »bruto« UF naj bo predvidoma 2 l/uro ), neto UF
glede na klini~ne potrebe bolnika.
Predlagamo od za~etka urne kontrole ioniziranega Ca2+, ter plinsko na 6 ur, potem
glede na dinamiko vrednosti. Priporo~amo tudi kontrole magnezija (na 6 ali 12 ur).
Koagulacijski ~as bi kontrolirali po 10 minutah od za~etka, naprej urno oz. po potrebi.
V primeru alkaloze se lahko za nekaj ur uporabi fiziolo{ka raztopina kot nadomestna
teko~ina (v celoti ali delno, skupaj z bikarbonatno hemofiltracijsko raztopino), s tem,
da se infuzija 1 M CaCl2 pove~a na cca 7-8 ml/h, po potrebi dodati {e magnezij.
205
Po 12 ali 24 urah citratne CVVH predlagamo 6 – 8 urni »premor«. V primeru dodatnih
razlogov za akumulacijo citrata ( jetrna odpoved ) predlagamo po 12 ali 24 urah CVVH
narediti kratko (npr. 2 uri) brezheparinsko klasi~no hemodializo, z ni`jo koncentracijo
bikarbonata, prilagojeno na HD monitorju (HC03 28 mmol/l ali manj).
Namen je odstranitev akumuliranega citrata izbolj{anje ev. metabolne alkaloze.
206
20. TERAPEVTSKA AFEREZA
Rafael Ponikvar
UVOD
Izraz plazmafereza izhaja iz gr{~ine (afairein) in pomeni »odvzemati s silo«. Prvi~ so
izraz plazmafereza uporabili John Abel, L. G. Rowntree in B.B.Turner 1914 v ~lanku z
naslovom: »Plasma removal with return of corpuscules« (plasmapheresis). V naslovu
je povedano bistvo plazmafereze: je postopek pri katerem se krvne celice (eritrociti,
levkociti in trombociti) lo~ijo od plazme. Plazmafereza je lahko izmenjava plazme
(»plasmaexchange«-PE) ali plazmaperfuzija (»plasmaperfusion«). Pri izmenjavi
plazme se plazma odstrani iz telesa in nadomesti z nadomestno teko~ino, pri
plazmaperfuziji pa se plazma po lo~itvi od celic zunaj telesa obdeluje (procesira) v perfuzijskih kapsulah ali sekundarnih plazmafiltrih ali adsorpcijskih kolumnah (npr. LDL
afereza, imunska adsorpcija).
DONORSKA IN TERAPEVTSKA PLAZMAFEREZA
Za~etki plazmafereze seèjo v ~as II svetovne vojne, ko se je zelo pove~ala potreba po
plazmi. Bila je to plazmafereza pri krvodajalcih, ki se je ob izpopolnjenih aparaturah
(centrifugalnih plazmaseparatorjih) razmahnila po 1948, ko je bilo è mo`no dobiti
lo~eno eritrocite, levkocite, trombocite in plazmo (krvodajalska oz. donorska plazmafereza). Prvo objavljeno poro~ilo o uporabi plazmafereze za zdravljenje izvira iz leta 1952. Leta 1963 so plazmaferezo prvi~ uporabili pri zdravljenju makroglobulinemije, 1971 pri zdravljenju hiperviskoznega sindroma. Uporaba terapevtske plazmafereze
se je razmahnila po 1976.
TEHNIKE PLAZMAFEREZE
V tehni~nem pogledu se plazmafereza (PF) deli na prvotnej{o centrifugalno PF in na
membransko PF (plazmafiltracija), ki so jo za zdravljenje bolnikov prvi~ uporabili leta
1979. Pri obeh je potrebno speljati kri iz telesa (zunajtelesni krvni obtok): posebne
krvne linije, podobno kot pri hemodializi, vodijo kri v plazmaseparator ali v plaz-
207
mafilter in iz njih nazaj v telo. @ilni pristop so lahko (zaradi majhnega pretoka krvi)
dobro razvite periferne vene, kadar teh ni, uporabljamo hemodializne katetre ali AV
fistule.
Pri centrifugalni PF se kri v zvonu podobni posodi centrifugira s hitrostjo od 1400 do
5600 obratov na minuto (Slika 1). Zaradi razli~nih specifi~nih te` sestavin krvi nastajajo med centrifugiranjem plasti: specifi~no najte`ji in najbolj na dnu so eritrociti, nad
njimi je plast levkocitov, nato trombocitov in nad njimi plazma (Slika 2). Starej{e aparature so omogo~ale diskontinuirno PF pri kateri so centrifugo ustavili in odvzeli èljeni
krvni derivat (npr. plazmo) ostalo pa vrnili dajalcu ali bolniku. Sodobne aparature
omogo~ajo odvzemanje èljenih elementov krvi in so~asno vra~anje elementov, ki jih
ne potrebujejo (npr. eritrocitov) nazaj bolniku, med neprekinjenim vrtenjem centrifugalnega separatorja (kontinuirna PF).
Pri membranski PF lo~imo plazmo od krvnih
celic s posebno, zelo prepustno membrano, ki v
obliki kapilar sestavlja plazmafiltre, ki so
podobni kapilarnim hemodializatorjem (Slika
3). Plazmaferezna membrana se od hemodializne razlikuje po ve~ji debelini (60- 200 µm), ki
je 8 - 25 krat ve~ja in premeru por (od 2000 do
6000 Å), ki je 80- 240 krat ve~ji kot pri hemodializni membrani.
Filtracijska povr{ina membrane je obi~ajno
okrog 0.5 m2, {tevilo kapilar v plazmafiltru je
od
Slika 1. »Zvon« centrifugalnega
plazmafereznega aparata
Slika 2. Shema centrifugalne plazmafereze
208
Slika 4. Plazmaferezna membrana
Slika 3. Shema plazmafiltra
1000 do 3500. Sodobne plazmaferezne membrane so iz sinteti~nih materialov,
polipropilena, polietilena, polivinil klorida polivinil alkohola, polisulfona, polimetilmetakrilata (Slika 4). Pri nas uporabljamo membrano iz polipropilena. Prepustnost
membrane je ogromna, prepu{~a molekule velikosti ve~ kot 2.000.000 Daltonov (Da)
(npr. hemofiltracijska membrana prepu{~a le do 40.000 Da) kar prakti~no pomeni, da
prepu{~a plazmo v celoti (Sliki 5, 6). Tabela 1 kaè molekulske mase nekaterih plazemskih beljakovin.
Tabela 1. Molekulske mase nekaterih plazemskih beljakovin (Da)
albumini
69.000
hemoglobin
68.000
b globulin
90.000
IgG
150.000
a lipoprotein
200.000
fibrinogen
341.000
IgM
970.000
b lipoprotein
1.300.000
LDL holesterol
2.400.000
Krvni pretok je od 50 – 100 ml/min.
Transmembranski tlak (TMP) oz. vztopni tlak (»inlet pressure«) je majhen, manj kot 50
mm Hg, transmembranski tlaki nad 100 – 150 mm Hg pa lahko vodijo v hemolizo
(mejni TMP je za vsak plazmafilter specifi~en). Pri ve~anju TMP se koli~ina plazmafil-
209
Slika 5. Shema oblik in relativnih velikosti plazemskih beljakovin
Slika 6. Shemati~ni prikaz prehoda plazme prek membrane
trata bistveno ne pove~a, pa~ pa se pri tem pomembno zmanj{a prepustnost por in s
tem kvaliteta prepu{~anja plazemskih beljakovin. Pore se namre~ zama{ijo predvsem s
trombociti in eritrociti ter beljakovinskimi makromolekulami, ki tvorijo t. i. »sekundarno« membrano.
Prednost membranske PF pred centrifugalno je v podobnosti s hemodializo (podoben
princip zunajtelesnega krvnega obtoka) in jo lahko dializno osebje po ustrezni
reedukaciji relativno hitro obvlada. Pri membranski PF je zna~ilen tehni~ni zaplet hemoliza (zaradi previsokega transmembranskega tlaka), pri centrifugalni PF pa trombocitopenija, ki je pri membranski ni. Centrifugalno PF delajo izklju~no v transfuzijskih ustanovah, ve~inoma kot donorsko.
210
ANTIKOAGULACIJA PRI PLAZMAFEREZI
Pri membranski PF uporabljamo »polno« dozo heparina: za~etna doza 5000 IE in nato
2000 – 3000 IE/ uro v infuziji. Heparin se v 40 – 60% filtrira skupaj s plazmo in je zato
potreba po njem relativno ve~ja kot pri hemodializi. @eljeni koagulacijski ~as na
plo{~ici je okrog 20 - 25 minut.
Pri bolnikih z rizikom krvavitve se uporablja 4% trinatrijev citrat (citrat): pri krvnem
pretoku okrog 100 ml/min. za~nemo z infuzijo 180 ml 4% citrata /uro v arterijsko linijo, pred plazmafiltrom (2.5 – 8% krvnega pretoka) , ki jo po potrebi pove~amo, razen
tega pa infundiramo {e 6 –8 ml 1M CaCl2 i. v. / uro (na vensko linijo tik pred vrnitvijo krvi v telo). Ionizirani kalcij laboratorijsko preverjamo po vsakem litru odstranjene
plazme in ga vzdrùjemo v obmo~ju 1.15- 1.3 mmol/l.
Antiagregacijska zdravila kot npr prostaciklin (Flolan) so kot antikoagulanti kontraindicirani, ker nimajo vpliva na antikoagulacijo plazme in pride pri njihovi uporabi
do tromboze krvi v plazmafiltru.
Tudi brezheparinska plazmafereza ni mo`na in je kontraindicirana..
MEHANIZMI DELOVANJA PLAZMAFEREZE
1. Odstranjevanje avtoprotiteles in imunskih kompleksov
2. Zmanj{evanje koncentracij faktorjev plazme, ki sodelujejo pri imunskih mehanizmih
(imunoglobulini, fibrinogen)
3. Zmanj{evanje koncentracij metabolitov z veliko molekulsko maso (lipoproteini, holesterol)
4. Odstranjevanje molekul, ki pove~ujejo viskoznost krvi (paraproteini, lipoproteini,
fibrinogen)
5. Razbremenitev retikuloendotelnega sistema (RES) z odstranjevanjem faktorjev, ki se
sicer odstranjujejo preko RES
6. Aktivacija komplementa C3 (imunosupresija) in C5 (imunostimulacija)
7. Interakcija beljakovinskih molekul z membrano plazmafiltra (adsorpcija in desorpcija) s konformacijsko spremembo molekule, ki jo spremenjeno odstrani RES
8. Odstranjevanje endogenih in eksogenih strupov vezanih na plazemske beljakovine
9. Nadome{~anje plazemskih faktorjev pri deficitnih stanjih (akutna jeterna insuficienca, TTP)
DOZIRANJE AFEREZNEGA ZDRAVLJENJA
Na~eloma mora biti doza plazmafereze velika. Pri membranski PF mora biti med eno
proceduro zamenjan vsaj 1 volumen plazme, najbolje vsak dan ~e to dopu{~ajo koagulacijski faktorji. Le zelo redko (razen pri akutni jeterni insuficijenci in TTP) popravljamo serumske koncentracije koagulacijskih faktorjev s plazmo. PF raje za kak dan odloìmo.
Pri selektivnih procedurah (imunski adsorpciji, LDL aferezi) morajo biti volumni
o~i{~ene plazme veliki: navadno 3, najmanj 2. Pri oceni u~inkovitosti nam, kadar ne dolo~amo patogenih molekul (npr. anti GBM), pomagajo »ozna~evalne« molekule
(molekule »markerji«), kot so IgG ali celokupni holesterol ali LDL, ki jih dolo~amo
pred in po proceduri. âsovni na~rt zdravljenja je odvisen od porasta koncentracij
211
markerskih molekul med dvema procedurama in od razpolovnega ~asa sinteze
molekul beljakovin, ki jih èlimo odstraniti (T/2 sinteze je ~as, ki je potreben, da se koncentracija npr. beljakovin pove~a za 50 % normalne koncentracije). Razpolovni ~as sinteze nekaterih beljakovin kaè Tabela 2.
Tabela 2. Razpolovni ~as sinteze nekaterih beljakovin.
Beljakovina
T/2(dni)
normalna serumska
Koncentracija (g/L)
Albumini
19
35 - 55
IgG
20
7 - 18
IgA
5.8
0.7 - 4.4
IgM
5.1
0.4 - 2.4
C3
2
1.3
Fibrinogen
4
1.4 – 4.0
FaktorVIII
0.5
0.1
antitrombin
2
0.25
TEHNIKA IN TEHNOLOGIJA TERAPEVTSKE PLAZMAFEREZE
Membranska plazmafereza
Najprvotnej{a oblika afereznega zdravljenja je neselektivna membranska PF pri kateri
se plazma preko plazmafiltra odstranjuje in v enaki koli~ini nadome{~a z nadomestno
teko~ino, ki jo praviloma sestavljajo humani albumini in hemofiltracijska teko~ina
tako, da je koncentracija albuminov v me{anici >30g/L. Praviloma uporabljamo sveò
zmrznjeno plazmo kot nadomestno teko~ino samo pri tromboti~ni trombocitopeni~ni
purpuri (TTP) in pri fulminantni jetrni odpovedi. Zaradi nevarnosti prenosa virusov
(HBV, HCV) in alergi~nih reakcij se pri PF zdravljenju drugih bolezni ne uporablja. Pri
menjavi 1 volumna plazme (1 volumen plazme je pribli`no 4 % telesne teè (TT) t.j.:TT
x o.o7 x (1-Ht) ) se zamenja (obnovi) 66 % plazme, pri menjavi 2 volumnov se zamenja
87 % plazme in pri menjavi 3 volumnov se zamenja 96 % plazme. Pri menjavi 1
volumna plazme se zamenja »samo« 66 % plazme zato, ker se ves ~as postopka
vzdrùje enak volumen plazme z infuzijo nadomestne teko~ine: kolikor plazme se
odstrani, toliko nadomestne teko~ine se infundira v telo. Najbolj racionalna je
zamenjava 1 volumna plazme. V kolikor je potrebno dose~i v enem dnevu bolj{i
u~inek, je mo`no pove~ati {tevilo volumnov izmenjane plazme ali pa postopek ~ez
nekaj ur ponoviti. Pri membranski PF se neselektivno odstranijo vse beljakovine, tako
patolo{ke (ki jih èlimo odstraniti), kot normalne (ki bi jih èleli ohraniti).
Imunska adsorpcija
Selektivnej{a metoda zdravljenja imunskih bolezni je imunska adsorpcija (IA) , ki
odstranjuje imunoglobuline in imunske komplekse. Tudi v tej skupini so razlike v
specifi~nosti, ki so odvisne od sestave adsorpcijskih snovi v adsorpcijski kapsuli.
212
Protein A imunska adsorpcija uporablja kot adsorpcijsko substanco protein A, ki je
sestavni del celi~ne stene bakterije Staf. aureus. Protein A ima veliko afiniteto do IgG1,
IgG2 in IgG4, manj pa do IgG3, IgA in IgM. Interakcija ni imunolo{ka: imunoglobulini
se veèjo na protein A tako z Fac kot Fab fragmentom. Postopek je dvostopenjski: najprej se v plazmafiltru (plazmaseparatorju) lo~i plazma od celic, v drugem krogu pa
te~e plazma skozi imunoadsorpcijsko kolumno, ki vsebuje protein A. Tu se vr{i adsorpcija imunoglobulinov oz. imunskih kompleksov do nasi~enja, ko je to doseèno se
plazma preusmeri v drugo, regenerirano kolumno, prva pa se z eluenti izpere oz. o~isti
(regenerira) za naslednji ciklus. Posamezni ciklus traja okrog 10 minut. Koli~ina obdelovane plazme je >10 L, nadomestna teko~ina ni potrebna. V prvem krogu je antikoagulant heparin, v drugem pa citrat (ACD), ki razen antikoagulacije prepre~uje tudi aktivacijo komplementa (Slika 7).
Imunska adsorpcija z uporabo specifi~nih protiteles je v principu podobna opisani
imunski adsorpciji s proteinom A, razlikuje se po na~inu odstranjevanja protiteles iz
plazme: na posebno nosilno podlago kolumne so pritrjena specifi~na protitelesa, ki
odstranjujejo povsem dolo~eno patogeno protitelo. Prednost je velika specifi~nost in
velika u~inkovitost, pomanjkljivost pa dejstvo, da ob ne povsem poznanih vzro~nih
dejavnikih bolezni ne vemo ali je odstranjevanje prav ciljanih specifi~nih protiteles zadostno za u~inkovito zdravljenje. Tak primer je odstranjevanje protiteles proti ß1 receptorjem v srcu pri idiopati~ni dilatativni kardiomiopatiji: ni nedvoumno jasno ali zado{~a samo odstranjevanje omenjenih protiteles ali pa je bolje uporabiti manj specifi~no protein A imunsko adsorpcijo in odstraniti {ir{i krog protiteles.
Slika 7. Protein A imunska adsorpcija z zaporedno vezavo s hemodializo
LDL afereza
Odstranjevanje holesterola pri familiarni homozigotni in heterozigotni hiperholesterolemiji je ve~ kot deset let uveljavljeno u~inkovito zdravljenje te bolezni.
Najpreprostej{i na~in je odstranjevanje holesterola je bil z membransko PF, bolj selek-
213
tivna je bila kaskadna lipofiltracija (primarni filter lo~i celice od plazme, ki te~e v drugi- sekundarni filter, ki zadrì velike molekule- lipoproteine, ostale molekule beljakovin kot so albumini in IgG pa se filtrirajo in vrnejo v bolnikov obtok). Izbolj{ana
vezija je bila termofiltracija, ki je podobna kaskadni lipofiltraciji le da se plazma pred
vstopom v sekundarni filter ogreje in se tako la`je lo~i LDL (»low density lipoprotein«)
od HDL (»high density lipoprotein«) in prepre~uje nastajanje kriogela, ki ma{i membrano. Kasneje so se razvile bolj u~inkovite metode odstranjevanja holesterola, ki so
izpodrinile pravkar opisane.
Pri tehni~ni razli~ici, ki v kolumnah uporablja dekstran sulfat (sistem Kaneka,
Japonska), je mehanizem delovanja elektrostati~ni privlak med negativno nabitim dekstran sulfatom in (relativno) pozitivno nabitim apolipoproteinom B (apo-B), ki je sestavni del LDL in VLDL (»very low density lipoprotein«). Tudi tu so (kot pri IA) uporabili princip parnih kolumen, ki omogo~ajo so~asno proces adsorpcije holesterola v eni
kolumni in regeneracijo druge kolumne kar omogo~a o~i{~enje velikih koli~in plazme
(>10 L). Opisani sistem ve~ kot 10 let uporabljamo tudi v na{em centru (Slika 8).
Slika 8. LDL afereza z dekstran sulfatom
LDL imunoadsorpcija je podobna LDL aferezi z dekstran sulfatom.Razlika je v mehanizmu odstranjevanja lipidov, ki sloni na ov~jih protitelesih proti apo-B, ki so pritrjena
na delcih sefaroze. Po zasi~enju kolumne skozi katero te~e plazma, se le – ta regenerira, plazma pa se preusmeri v drugo kolumno kjer je bila regeneracija (izpiranje s pufri)
pravkar kon~ana (Slika 9).
214
Slika 9. LDL afereza z imunsko adsorpcijo
HELP sistem (heparininduced extracorporeal LDL precipitation) odstranjevanja holesterola temelji na dodajanju heparina in acetatnega pufra (enaki deli plazme in heparina s pufrom), ki znià pH na 5.12 kar povzro~i precipitacijo agregatov, ki nastanejo med holesterolom, fibrinogenom in heparinom. V sekundarnem filtru se precipitati
s holesterolom odstranijo, o~i{~ena plazma te~e v adsorber za heparin (kjer se odstrani
heparin), nato pa v hemodializator kjer te~e bikarbonatna hemodializa, ki odstrani acetat, normalizira pH plazme in odstrani odve~no teko~ino. Po tem se plazma vrne v
telo bolnika (Slika 10).
Slika 10. Shema »HELP« sistema LDL afereze.
215
Vse do sedaj opisane metode LDL afereze so temeljile na ~i{~enju plazme, ki jo je bilo
treba najprej pridobiti s plazmaferezo. Postopek je relativno zapleten zato so poskusili
postopek poenostaviti in skonstruirati adsorber za LDL holesterol, ki bi se lahko
odstranjeval iz krvi. Pred slabimi desetimi leti so se pojavila prva poro~ila o LDL adsorberju, kjer je modificiran poliakrilat gel, pritrjen na podlago, adsorbcijska substanca, ki deluje na principu elektrostati~nih privla~nih sil med negativno nabitim poliakrilat gelom in pozitivno nabitim apo-B (podobno kot pri dekstran sulfatu). Sistem so
poimenovali »DALI« (direct adsorption of LDL lipoprotein), razvila pa ga je firma
Fresenius, Nem~ija. Na voljo so adsorpcijske kapsule razli~nih velikosti (kapacitet), od
750g- 1200g. U~inkovitost odstranjevanja lipidov je manj{a kot pri sistemu, ki uporablja dekstran sulfat, je pa bolj priro~en in primeren tudi za dializne centre, ki sicer LDL
afereze ne delajo.
Selektivnej{e in specifi~nej{e aferezne metode (IA, LDL afereza) imajo pred klasi~no
membransko PF prednost , ker pri postopku ni potrebna nadomestna teko~ina in ker s
postopkom ne vplivamo na sestavo plazme in koagulacijskih parametrov.
FOTOFEREZA
Fotofereza je bila prva ekstrakorporealna fototerapija, ki so jo uvedli 1988 za zdravljenje ko`nega T- celi~nega limfoma. V zadnjih letih se uporablja tudi za prevencijo zavrnitev po transplantaciji srca. Ciljne celice so limfociti.
V postopku zdravljenja se z levkoferezo lo~ijo levkociti od eritrocitov. Levkocitom, ki
so v zunajtelesnem obtoku suspendirani v plazmi in fiziolo{ki raztopini, dodajo 8metoxipsoralen. Ta vstopi v jedro levkocitov in se veè na DNA. Suspenzija tako
pripravljenih levkocitov te~e v obliki tankega »filma« pod ultravijoli~no svetlobo, ki
psoralen aktivira in povzro~i celicam smrtonosno po{kodbo. Levkociti se nato vrnejo
v telo bolnika in propadejo ~ez 1 – 2 tedna. V tem ~asu po{kodovani levkociti
povzro~ijo avtologni supresorski odgovor, ki ga vodijo limfociti T in je usmerjen proti
nepo{kodovanim celicam istega klona.
PLAZMAFEREZA PRI FULMINANTNI JETERNI ODPOVEDI
Nedvomno je ortotopna transplantacija jeter zdravljenje izbire pri fulminantni jeterni
odpovedi. Vseeno pa so za premostitev do transplantacije potrebni terapevtski postopki, ki omilijo te`ko metabolno stanje in prispevajo k vzdrèvanju ìvljenja bolnika. V
preteklosti so uporabljali tako hemodializo kot hemofiltracijo, hemoperfuzijo in plazmaferezo, najve~krat v kombinaciji. Hemodializa je najbolj{i na~in za odstranjevanje
amonijaka, ki je pomemben patogeneti~ni dejavnik pri jeterni komi. Hemoperfuzija
odstranjuje bilirubin in nekatere druge metabolite. S plazmaferezo po eni strani
odstranjujemo vse makromolekule, ki so v ìlju oz. v ekstracelularni teko~ini (in prehajajo v ìlni prostor), po drugi strani pa s sveò zmrznjeno plazmo, kot nadomestno
teko~ino, obnavljamo tiste plazemske sestavine (npr. koagulacijske faktorje), ki jih jetra
ne sintetizirajo ve~. Vzdrèvanje ìvljenja brez jeterne funkcije je izredno zahtevno in
ga je mogo~e voditi le nekaj dni. Potrebne so PF nekajkrat dnevno, z izmenjavo 2-3
volumne plazme. Danes je na voljo nekaj za ta namen prirejenih aparatur (spominjajo
na hemodializne monitorje), ki temeljijo na adsorpciji bilirubina in drugih toksi~nih
metabolitov. Sinteti~no funkcijo jeter nadome{~ajo z infuzijami plazme.
V na{em centru smo s kombinacijo PF in hemodialize 3 tedne uspe{no zdravili 3 letno deklico
s fulminantno jeterno odpovedjo, ki je bila po tem uspe{no transplantirana.
216
INDIKACIJE ZA TERAPEVTSKO PLAZMAFEREZO
V Tabeli 3 so prikazane indikacije za terapevtsko plazmaferezo in 4 indikacijske kategorije.
V kategorijo I spadajo bolezni pri katerih je terapevtska PF standardna in sprejeta kot
primarno zdravljenje ali kot prvo dodatno zdravljenje. Zdravljenje s PF je nedvomno
indicirano. U~inkovitost zdravljenja sloni na podatkih randomiziranih kontroliranih
{tudij ali na obse`nih nekontroverznih podatkih iz literature.
V kategorijo II spadajo bolezni pri katerih je terapevtska PF splo{no sprejeta oblika
zdravljenja, ki pa ni primarno ampak dodatno , podporno (»supportive«) zdravljenje.
Randomizirane, kontrolirane {tudije so na voljo pri nekaterih boleznih, pri drugih pa
so v literaturi na voljo le majhne serije in opisi posami~nih primerov.
V kategorijo III spadajo bolezni za katere menijo, da je PF koristna. Mnenje je podprto
s pomanjkljivimi dokazi, bodisi za potrditev terapevtske u~inkovitosti, bodisi razmerja med terapevtsko u~inkovitostjo in rizikom zdravljenja in tudi koristi in cene (»costbenefit«). Sem sodijo bolezni pri katerih so kontrolirane {tudije kazale nasprotujo~e si
rezultate, anekdoti~na poro~ila pa so redka in nekonsistentna. Terapevtska PF se
uporabi takrat, ko standardno zdravljenje ni u~inkovito.
V kategorijo IV spadajo bolezni za katere kontrolirane {tudije niso pokazale u~inkovitosti zdravljenja s PF, anekdoti~ni primeri pa tudi niso bili spodbudni.
Tabela 3. Indikacije za terapevtsko PF
Bolezen
PF procedura
indikac. kategorija
Anti GBM GN
PE / IA*
I
RPGN
PE / IA
II
PE
IV
sezibilizacija
PE / IA
III
rekurentna FSGS
PE / IA
III
transplantacija srca- zavrnitev
PE / IA
III
fotofereza
III
PE
III
selektivna adsorpija
I
PE
II
Predoziranje zdravil
PE
III
Zastrupitve
PE
III
Kopi~enje fitani~ne kisline
PE
I
Ledvi~ne in metabolne bolezni
Transplantacija ledvic
zavrnitvena reakcija
akutna jetrna insuficienca
familiarna hiperholesterolemija
217
Avtoimune in revmati~ne bolezni
Krioglobulinemija
PE
II
Idiopat. Trombocitopen. Purp.
PE / IA
II
Raynaud sy. (hiperfibrinogen.)
PE
III
Vaskulitis
PE
III
Avtoimuna hemolit. anemija
PE
III
Revmatoidni artritis
IA
II
Limfoplazmafereza
II
PE
IV
Sistemska skleroza
PE
III
SLE
PE
III
Odstranitev eritrocitov. iz k.m.
I
PE / IA prejemnika
II
venepunkcija
I
Eritrocitafereza
II
PE / IA
I
PE
I
izmenjava eritrocitov
I
Plazmocitom/hiperviskoznost
PE
II
Plazmocitom/ AOL
PE
II
Inhibitorji faktorja VIII in IX
PE / IA
II
Aplasti~na anemija/PRCA
PE / IA
III
fotofereza
I
Leukofereza
III
Hemoliti. bolezen novorojen.
PE
III
Protitel. proti trombocitom
PE
III
izmenjava eritrocitov
III
kr. inflam. demielin. poliradik.(CIDP)
PE / IA
I
ak. inflam.demielin. poliradik. (G-B)
PE / IA
I
Lambert- Eaton miasteni~. sy.
PE
II
multipla skleroza (relaps/progres.)
PE
III
miastenija gravis
PE/IA
I
ak. C@S infl. demielin. bolezen
PE/IA
II
PE
III
Hematolo{ke bolezni
ABO nekompat. Tx kost. mozga.
Eritrocitoza/policitemija vera
TTP
Post transf. purpura
Anemija srpastih celic
Ko`ni T- celi~ni limfom
Malarija/babesioza
Nevrolo{ke bolezni
paraneoplast. nevrolo{ki sindromi
218
demielin. polinevropat. z IgG/IgA
PE
I
Sydenhamova horea
PE
II
Polinevropatija z IgM (Waldenstrom)
PE
II
IA
III
Krioglobulinemija z polinevropatijo
PE
II
Multipli mielom s polinevropatijo
PE
III
Sistemska amiloidoza
PE
IV
Polimiozitis/ dermatomiozitis
PE
III
Levkofereza
IV
Rasmusen-ov encefalitis
PE
III
Stiff man sy.
PE
III
PANDAS
PE
II
*PE: izmenjava plazme
IA: imunska adsorpcija
BOLEZNI, KI SE NAJPOGOSTNEJE ZDRAVIJO S TERAPEVTSKO AFEREZO
Hitro napredujo~i glomerulonefritis (RPGN)
Sem spadajo anti GBM glomerulonefritis (GN) (Goodpasture sindrom), imunokompleksni RPGN in ANCA pozitivni GN. Zdravljenje obsega uporabo steroidov, citostatikov (ciklofosfamid) in PF. Pri slednji sta na voljo membranska PF in imunska adsorpcija (IA). âsovni okvir zdravljenja kaè Tabela 4.
Tabela 4. âsovni okvir zdravljenja RPGN s PF in IA
Membranska PF
IA
1. teden: vsak dan
3-4 x
2. teden: vsak 2. dan
2-3 x
3. teden: vsak 3. dan
2x
4. teden : 1 x
1x
Zdravljenje se v prikazanem okviru po potrebi modificira tako, da se doseè stabilizacija ledvi~ne funkcije in po mo`nosti odprava simptomov in znakov. Pri membranski PF se med vsako proceduro zamenja 1 volumen plazme, nadomestna teko~ina so
me{anica humanih albuminov in hemofiltracijske raztopin, s koncentracijo albuminov
>30g/L. Pri zniànju fibrinogena pod 1g/L PF odloìmo.
Pri IA se med vsako proceduro o~istita 2- 3 volumni plazme. IA je mnogo bolj u~inkovita kot membranska PF. Zaradi nizke koncentracije imunoglobulinov se znià humoralna imunost, zato je ob pojavu infekcije potrebno imunoglobuline nadomestiti in s procedurami za~asno prenehati.
219
Uspe{nost pri ohranitvi ledvi~ne funkcije pri Goodpasture sy je odvisna od stopnje
tkivne okvare: pri obse`nih polmesecih v glomerulih in serumskem kreatininu >
350mmol/L so mo`nosti za ohranitev funkcije majhne.
Pri 5 na{ih bolnikih, ki smo jih zaradi Goodpasturejevega sindroma zdravili s steroidi, ciklofosfamidom in IA, ki so imeli ob sprejemu serumski kreatinin od 336 do 1150, nismo uspeli ohraniti ledvi~ne funkcije: 1 bolnica je zaradi respiratorne infekcije umrla, ostali so ostali dializno
odvisni. U~inkovitost odstranjevanja in znièvanja koncentracije anti GBM protiteles kaè
Slika 11.
Slika 11. Anti GBM protitelesa med zdravljenjem z IA.
Sistemski lupus eritematozus (SLE)
Indikacija za zdravljenje s PF ali IA je neodzivnost na standardno zdravljenje in pa
komplikacije: prozadetost centralnega ìv~evja, TTP/ITP, autoimuna hemoliti~na anemija, RPGN in pnevmonitis.
Fokalna segmentna glomeruloskleroza (FSGS) nativnih in transplantiranih ledvic
Zdravljenje FSGS nativnih ledvic s PF velja poizkusiti takrat, ko na standardno terapijo ni u~inka. Podatkov o zdravljenju nativnih ledvic s PF je zaenkrat malo.
Druga~e je pri rekurenci FSGS pri transplantirani ledvici. Rezultati so ohrabrujo~i,
zdravili so tako s PF kot z IA.
Na na{i kliniki smo zdravili 6 bolnikov z rekurenco FSGS po transplantaciji ledvice: pri vseh
smo dosegli zniànje proteinurije in izbolj{anje funkcije transplantata. Dva bolnika se zdravita
ve~ kot 3 oz. 5 let s kroni~no PF oz. IA. Pri obeh je ledvi~na funkcija dobra in stabilna, proteinurija pa pod nefroti~no mejo.
Krioglobulinemija
Indikacija za zdravljenje s PF je pojav RPGN ali nefroti~nega sindroma ter neodzivnost
na kortikosteroide in citostatike. PF delamo vsak dan, 1 volumen plazme, nadomestna
teko~ina so humani albumini in kristaloidi. Zdravljenje naj traja od 7 do 10 dni.
220
Multipli mielom
Pri akutnem poslab{anju ledvi~ne funkcije, ki je lahko posledica filtracije lahkih verig
in depozicije v tubulih, je razen kemoterapije priporo~ljivo tudi zdravljenje s PF. PF naj
te~e vsak dan , 1 do 4 tedne, 1 volumen plazme. Izbolj{anje pri~akujemo v 7 do 10 dneh.
Hiperviskozni sindrom
V polovici primerov je vzrok hiperviskoznega sindroma Waldenstromova makroglobulinemija, sicer pa {e multipli mielom in drugo. Potrebna je 1 do 2 PF, z 1 volumnom
plazme. Vzdrèvalne PF delamo, ~e je to potrebno od 1 krat tedensko do 1 krat
mese~no.
Tromboti~na trombocitopeni~na purpura (TTP) in hemoliti~no uremi~ni sindrom (HUS)
TTP je posledica deficita metaloproteinaze zaradi ~esar je potrebno zdravljenje s PF,
nadomestna teko~ina mora biti sveà zmrznjena plazma. Kadar je TTP posledica protiteles proti metaloproteinazi sta potrebni tudi 2 PF dnevno ali pa IA, ki ji sledi infuzija sveè zmrznjene plazme. Plazmafereze morajo biti narejene vsak dan, do izbolj{anja. Prekinitev zdravljenja s PF mora biti postopno.
HUS v na~elu plazmafereze za zdravljenje ne potrebuje. Zaradi podobne klini~ne slike
s TTP, pa se v za~etku bolezni vedno odlo~imo za PF in jo opustimo {ele tedaj, ko je na
voljo zadosti dokazov, da gre za HUS.
Plazmafereza pri transplantaciji ledvic
PF/ IA uporabljajo pri pripravi senzibiliziranih dializnih bolnikov na transplantacijo
ledvic, da se prepre~i akcelerirana zavrnitev po transplantaciji. Predstavlja tudi terapevtsko opcijo pri akutni ìlni zavrnitvi.
Plazmafereza pri akutnem pankreatitisu in sepsi
Hude oblike akutnega pankreatitisa zaradi visoke hipertrigliceridemije so uspe{no
zdravili s PF.
Pri nas smo s PF uspe{no zdravili ve~ kot 10 bolnikov, serumski trigliceridi so bili od 40 do ve~
kot 70 mmol/L. PF smo delali vsak dan do normalizacije serumskih trigliceridov, vsaki~ smo zamenjali 2 volumna plazme, nadomestna teko~ina so bili humani albumini.
PF je pomembno pove~ala preìvetje bolnikov s septi~nim {okom in akutno ledvi~no
insuficienco. @al slonijo podatki na nekontroliranih {tudijah.
Pri nas smo s serijo 4 vsakodnevnih PF, pri bolniku s po{kodbo trebuha, peritonitisom in septi~nim {okom, uspeli septi~ni {ok obvladati. Vsaki~ smo zamenjali 2 volumna plazme,
nadomestna teko~ina je bila sveà zmrznjena plazma.
Miastenija gravis
Plazmafereza je metoda izbire za zdravljenje na standardno terapijo rezistentnih bolnikov (metilprednisolon, piridostigmin bromid) z miastenio gravis. Najbolj{a je IA
221
zaradi velike u~inkovitosti odstranjevanja protiteles. Bolniki, ki so zaradi oslabelosti
mi{i~ne mo~i priklju~eni na respirator potrebujejo akutno zdravljenje s PF ali IA.
Pri na{ih bolnikih smo bili uspe{ni s 5-7 IA, s 3 volumni obdelane plazme pri vsaki proceduri.
Bolnike, ki so ostali »plazmaferezno odvisni« pa smo vklju~ili v kroni~ni program imunskih
adsorpcij, obi~ajno vsakih 3-4 tedne, z obdelavo 3 volumnov plazme. Tak{no zdravljenje je klini~no pomembno izbolj{alo kvaliteto ìvljenja.
Akutni demielinizacijski poliradikulonevritis (sy.Guillain- Barré) in kroni~na
inflamatorna demielinizacijska poliradikulonevropatija (CIDP)
Pri sindromu Guillain- Barré je zelo pomembno pri~eti s PF oz. IA ~im prej: prvi teden delamo
PF vsak dan (1 volumen plazme), naslednje tedene pa vsak drugi dan, do izbolj{anja.
Prenehanje mora biti postopno zaradi mo`nosti ponovitve simptomatike. Imunsko adsorpcijo (s
3 volumni obdelane plazme) delamo prvi teden 3-4 krat, 2. teden 3 krat in naslednje tedne 2 krat
do izbolj{anja. U~inki pravo~asnega plazmafereznega zdravljenja so pri 2 na{ih bolnikih pripeljali do dramati~nega izbolj{anja.
Pri progresivno potekajo~i CIDP in neodzivnosti na i.v. aplikacijo imunoglobulinov (i.v.I.g.)
pri~nemo zdraviti {e s PF ali ({e bolje) z IA. Akutno zdravljenje zahteva 1-2 ciklusa s po 5-7 IA
postopkov, z obdelavo 3 volumnov plazme med vsako proceduro. Ve~ina bolnikov potrebuje kroni~ni IA program: 1 IA vsake 3-4 tedne. Pri 4 na{ih bolnikih smo z zdravljenjem izbolj{ali mobilnost, pove~ali mi{i~no mo~ in zmanj{ali bole~ine v mi{icah in s tem izbolj{ali kvaliteto ìvljenja.
Primarni antifosfolipidni sindrom
Antifosfolipidni sindrom karakterizirajo protitelesa proti fosfolipidom ali proti
plazemskim beljakovinam, ki so vezane za fosfolipide. Sem sodijo npr. kardiolipinska
protitelesa, lupusni antikoagulanti, anti protrombinska protitelesa, protitelesa proti ß2
glikoproteinu 1. V klini~ni sliki dominirajo ponavljajo~e se arterijske in venske tromboze s trombembolizmi, pri nose~nicah pride do spontanega splava. Za dolgoro~no
prevencijo tromboz uporabljajo visoke doze kumarinov (INR>3), pri rezistentnih oblikah pa je potrebno {e imunosupresijsko zdravljenje z metilprednizolonom in ciklofosfamidom. Kadar tudi to ni dovolj uvedemo kroni~no imunoadsorpcijsko zdravljenje. Vsakih 3-4 tedne naredimo IA z o~i{~enjem 3 volumnov plazme.
V centru za dializo zdravimo s kroni~no IA bolnika z antifosfolipidnim sindromom ve~ kot 3
leta. Simptomi in znaki bolezni so precej bolj umirjeni kot pred IA zdravljenjem.
ZAPLETI PRI ZDRAVLJENJU Z AFEREZO
Tehni~ni zapleti so bili pogostni v preteklosti, danes jih skoraj ne sre~amo ve~. Okvar
aparatur, hemoliz, pokov kapilar in koagulacij krvi v sistemu pri nas prakti~no ni.
Pomembnej{i in potencialno nevarni so medicinsk zapleti. Sem sodijo alergi~ne reakcije na nadomestno teko~ino, predvsem na sveò zmrznjeno plazmo, bodisi v obliki
ko`nih sprememb (urtike), anafilakti~nega {oka ali (v najusodnej{i obliki) plju~nega
edema zaradi anti HLA protiteles v plazmi dajalca. Slednje se najve~krat kon~a s smrtjo.
»Citratna toksi~nost« (parestezije, mi{i~ni kr~i, motnje sr~nega ritma) je posledica
hipokalcemije zaradi uporabe citrata kot antikoagulanta. Citrat vsebuje tudi sveà zm-
222
rznjena plazma. Pri vseh postopkih, kjer se uporablja citrat skrbno dolo~amo ionizirani
kalcij in dodajamo CaCl2: 6 mmol/ uro ~e je nadomestna teko~ina plazma, 6
mmol/uro pri adsorpcijskih postopkih, ki v drugem (plazminem) krogu uporabljajo
citrat. Pri citratni proceduri, ki jo vodimo po protokolu, pa je v opisanih primerih doza
CaCl2 {e ve~ja.
Kratkoro~ni zapleti so tromboze katetrov ali {irokih ven v katerih so vstavljeni katetri.
Tedaj je potrebno katetre zamenjati. Isto velja pri kateterskih infekcijah ali celo sepsah.
Pri uporabi sveè zmrznjene plazme je treba upo{tevati mo`nost prenosa virusov HBV,
HCV HIV, pa tudi toksoplazmoze in sifilisa. Zaradi vpliva na humoralno imunost so
pogostnej{e bakterijske in {e posebej virusne oku`be.
Priporo~ena literatura
McLeod BC. Clinical aplication of therapeutic apheresis. J Clin Apheresis 2000; 15: 1-159
Nose Y, Kambic HE. Plasmapheresis: historical perspectives, therapeutic aplication, new
frontieres. Artif Organs 1993; 17: 850-881.
Nydegger UE. Therapeutic apheresis in the 1990s.Karger, Basel, 1990:1-282.
Ponikvar R, Buturovo} J, î`manM, Mekjavi~ I, Kandus A, Premru V, Urban~i~ A, Zakotnik B,
Bren A Ivanovi} P. Hyperbaric oxygenation, plasmaexchange and hemodialysis for treatment of
acute liver failure in a 3-year- old child. Artif Organs 1998; 22:952-957.
223
224
PERITONEALNA DIALIZA
225
226
21. PERITONEALNA DIALIZA
Andrej Gu~ek
UVOD
Kroni~na peritonealna dializa (PD) je è dolgo poznana oblika nadomestnega zdravljenja kon~ne odpovedi ledvic (KOL). Leta 1976 so uvedli kontinuirano ambulantno
peritonealno dializo (CAPD), ki je s svojo enostavnostjo, stalnostjo in udobnostjo precej pripomogla k ponovni oìvitvi PD. Zaradi izredne u~inkovitosti zadnja leta vse
pogosteje uporabljamo PD z aparatom - avtomatizirana PD (APD). Odstotek bolnikov
na PD je sicer razli~en po razli~nih deèlah, skupno pa je na svetu nekaj ve~ kot 115
000 bolnikov (15% dializnih bolnikov). V zadnjih petih letih je bilo v Sloveniji od 110
do129 bolnikov na PD (od 6,9 do 9,5%). Na raz{irjenost metode vpliva veliko razli~nih
dejavnikov, od zdravstvenih do ekonomskih. V zadnjem ~asu se pojavljajo predlogi, da
bi zaradi svojih prednosti PD postala za~etna oblika zdravljenja v celostni (integrated)
oskrbi bolnikov s KOL. Gre za dopolnjevanje in izkori{~anje prednosti posameznih
metod (hemodializa-HD, PD, presaditev ledvic-Tx) nadomestnega zdravljenja KOL.
(Slika 1)
Slika 1. [tevilo bolnikov z razli~nimi vrstami nadomestnega zdravljenja v Sloveniji
(1998-2002).
227
PRINCIPI PERITONEALNE DIALIZE
PD se odvija znotraj telesa, kjer se v peritoneju lo~i kri v peritonealnih kapilarah od dializne teko~ine v peritonealni votlini. Peritonej je dializna polprepustna membrana.
PD izvajamo tako, da skozi stalen peritonealni kateter v peritonealno votlino ve~krat
dnevno vto~imo sveò dializno raztopino in izto~imo dializat le s pomo~jo te`nosti.
(Slika 2)
Slika 2. Trebu{na votlina je obdana s trebu{no membrano (peritonejem). Pri PD se
skozi kateter v peritonealno votlino vto~i dializna raztopina.
Anatomija
Peritonej je serozna membrana, ki obdaja peritonealno votlino; bogato je prepredena s
krvnimi in limfnimi ìlicami ter z ìv~evjem (povr{ine od 1 do 2 m2). Deli se na visceralni peritonej, ki je pomembnej{i zaradi ve~ine skupnega peritonealnega krvnega pretoka (od 50 do 150 ml na minuto) in na parietalni . Pomen parietalnega peritoneja je v
limfati~ni resorbciji, ker se 80% resorbcije dogaja v predelu trebu{ne prepone.
Peritonealni transport je manj odvisen od dejanske peritonealne povr{ine, ampak bolj
od u~inkovite peritonealne povr{ine (povr{ine peritonealnih kapilar) in njihove oddaljenosti od mezotelija (Slika 3).
Peritonealna membrana kot dializator je sestavljena iz mezotelija, intersticija in kapilare (endotelne bazalne membrane, kapilarnega endotelija).
Peritonealne kapilare imajo pore treh velikosti. (Slika 4) Velike pore (premera 20-40
nm) so med endotelijskimi celicami, skozi katere potujejo ve~je molekule ( tudi beljakovine) s pomo~jo konvekcije. Majhne pore (premera 4-6 nm) so prav tako med endotelijskimi celicami, vendar jih je bistveno ve~ in so odgovorne za transport majhnih
topljencev (se~nina, kreatinin, natrij, kalij). Zelo majhne pore (premera <0,8 nm) so
celi~ni kanal~ki, ki so najbolj {tevilni in odgovorni za transport vode.
228
Slika 3. Peritonealna membrana. Topljenci in teko~ina prehajajo skozi tri plasti
peritoneja.
Slika 4. Peritonealna kapilara s porami treh velikosti.
229
Fiziologija peritonealnega transporta
Peritonealni transport se odvija hkrati s tremi razli~nimi procesi: z difuzijo, z ultrafiltracijo in z absorbcijo. Difuzija je najpomembnej{a za odstranitev uremi~nih odpadnih
produktov. Odvisna je predvsem od razlike v koncentraciji topljencev v kapilarni krvi
in dializni raztopini ter u~inkovite peritonealne povr{ine. Ultrafiltracija je odstranjevanje teko~ine, kar je posledica osmotskega gradienta med relativno hipertoni~no dializno raztopino in relativno hipotoni~no kapilarno krvjo. Odvisna je predvsem od
koncentracijskega gradienta osmotskega agensa (obi~ajno glukoze). Skozi velike in
majhne pore z vodo prehajajo tudi topljenci (konvekcijski transport topljencev). Skozi
zelo majhne pore (akvaporine) prehaja le voda brez topljencev. Absorbcija teko~ine in
topljencev poteka skozi limfni sistem in je precej stalna, od 1,0 do 2,0 ml/min. Ve~ji del
(70 do 80 %) se absorbira direktno skozi limfne odprtinice v mezgovnice diafragme.
Manj{i del (20 do 30%) se absorbira v mezgovnice trebu{ne stene ali v peritonealne
kapilare. Odvisna je tudi od intraperitonealnega tlaka.
TEHNIKA PERITONEALNE DIALIZE
Pripomo~ki za peritonealno dializo
Peritonealni dializni katetri so potrebni za trajni pristop do peritonealne votline.
Najpogosteje jih operativno vstavljamo v sprednjo trebu{no steno, s strani ob popku s
konico katetra v mali medenici. Kateter je silasti~na cevka obi~ajno z dvema dakronskima objemkama za vra{~anje okolnega tkiva, ki ga dobro pri~vrstita. Kateter ima ve~
stranskih luknjic v ravnem ali {e bolje zavitem intraperitonealnem delu. Dobro delujo~
in neokuèn kateter je odlo~ilni dejavnik pri kroni~ni PD (Slika 5).
Slika 5. Katetri za
PD, ki jih
uporabljamo v
Centru za PD
(KON, KC,
Ljubljana).
230
Vre~ke za peritonealno dializo so razli~nih velikosti (obi~ajno 2 do 2,5 L za CAPD in
5 L za APD), plasti~ne, prozorne, industrijsko napolnjene in sterilizirane, za enkratno
uporabo. Prvotne enojne vre~ke so na CAPD zamenjale dvojne vre~ke, ki se jih z dodatnim cevjem (Y cevje pri dvojnih vre~kah) spoji s katetrom ob menjavi peritonealne
raztopine. Pri dvojnih vre~kah je ena polna, druga pa prazna, kar omogo~a le z eno
priklju~itvijo s katetrom iztok dializata ter vtok sveè peritonelane raztopine. (Slika 6)
Po zamenjavi se uporabljeni vre~ki s cevjem vred zavrèta, kateter se s kapico zapre do
naslednje menjave. Pri APD lahko poljubno {tevilo vre~k spojimo na samodejni
napravi, ki sama opravlja menjave raztopine, ko so bolniki obi~ajno pono~i priklju~eni
na aparat.
Peritonealne dializne raztopine so obi~ajno pakirane v plasti~nih vre~kah s sestavinami prikazani v tabeli I.
Tabela I. Peritonealne dializne raztopine (mmol/L)
Raztopina
standardna
bikarbonatna
Icodexrin
aminske kisline
1
2
3
4
5
6
Natrij
132,0
132,0
132,0
132,0
133,0
132,0
Kalij
0
0
0
0
0
0
Magnezij
0,75
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
Kalcij
1,75
1,75
1,25
1,25
1,75
1,25
Klor
102,0
96,0
95,0
95,0
96,0
105,0
Laktat
35,0
40,0
40,0
15,0
40,0
40,0
Bikarbonat
0
0
0
25, 0
0
0
Icodextrin (g/L)
0
0
0
0
75,0
0
Aminokisline
0
0
0
0
0
87,0
5,5
5,5
5,5
7,4
7,3
6,7
(1,36
2,27
3,86
)
0
0
Osmolarnost (mOsm/L) (345
395
484
)
284
365
pH
Glukoza (g/dL)
V standardnih raztopinah (1 in 2 sta PD1, 3 je PD4) in bikarbonatni raztopini (4) je osmotski agens glukoza, v treh razli~nih koncentracijah oziroma hiperosmolarnostih
(1,36%, 2,27%, 3,86%). @e vrsto let uporabjamo poleg standardnih raztopin {e raztopine z osmotskim agensom polimerom glukoze (Icodextrin) (raztopina 5Extraneal). 7,5% Icodextrin omogo~a dobro ultrafiltracijo pri dalj{ih kopelih, kljub normoosmolarnosti (koloidno osmotski tlak). Raztopine z 1,1% aminskimi kislinami
(raztopina 6-Nutrineal) delujejo prehranjevalno, kar je {e posebno pomembno pri
podhranjenih bolnikih.
Aparati za samodejno menjavo peritonealne raztopine so vse bolj izpopolnjeni in
varnej{i. Enostaven in zelo uporaben je aparat za menjavo ene same vre~ke, ki jo sam
opravi bolniku pono~i med spanjem (npr. menjava pete vre~ke). Bolj zapleteni pa so
aparati, imenovani ciklerji, ki lahko opravijo razli~no {tevilo menjav razli~no velikega
volumna peritonealne raztopine (npr. pono~i). Ob zaklju~ku menjav lahko aparat {e
vto~i zadnjo vre~ko, ki ostane v trebu{ni votlini do naslednje ro~ne menjave ali menjav
z aparatom.
231
Slika 6. Dvojne vre~ke. Po spojitvi dvojne vre~ke s katetrom sledi iztok, spiranje s
100 ml sveè raztopine in nato vtok.
Slika 7. Kontinuirana ambulantna peritonealna dializa (CAPD) se izvaja ro~no.
Teko~ina je stalno v stiku s peritonejem. Menjave se izvajajo 3-5x dnevno, pono~i
bolnik menjav ne dela.
Slika 8. No~na intermitentna peritonealna dializa (NIPD) je avtomatizirana tehnika
(APD) s 5-10 menjavami pono~i, podnevi je trebuh prazen.
232
Slika 9. Cikli~na kontinuirana peritonealna dializa (CCPD) je APD, ki se izvaja
pono~i s 4-8 menjavami z aparatom, ki zjutraj vto~i raztopino in zve~er izto~i (~ez
dan je raztopina v trebuhu).
Vrste peritonealne dialize
Peritonealno dializo delimo na CAPD, APD in njune razli~ne kombinacije.
Kontinuirano ambulantno peritonealno dializo (CAPD) bolniki izvajajo neprestano z
menjavami obi~ajno 4 vre~k dnevno (od 3 do 5 vre~k). Peritonealna raztopina je stalno
prisotna v trebuhu. Vtok sveè raztopine po predhodnem iztoku uporabljene raztopine
z ultrafiltratom (dializata) izvajajo ro~no z uporabo te`nosti. Obi~ajno je volumen vtoka 2 L (od 1,5 do 2,5 L). Standardna CAPD so 4 menjave po 2 L (8 L raztopine) dnevno.
Uporabljajo samo sistem dvojnih vre~k, ki se po uporabi zavrèjo. V ~asu kopeli bolniku ostane le stalni kateter, pri~vr{~en v trebu{no steno (Slika 7).
Avtomatizirana peritonealna dializa (APD) se izvaja s pomo~jo ciklerja intermitentno,
lahko le pono~i (no~na intermitentna peritonealna dializa-NIPD) ali ~ez dan (dnevna
intermitentna peritonealna dializa-DIPD). CCPD (kontinuirana PD s ciklerjem)
pomeni, da je ob zaklju~ku no~ne PD aparat pustil v trebuhu raztopino, ki tam ostane
do naslednje priklju~itve na aparat. Ko je bolnik na aparatu 8 do 10 ur, aparat 3 do10
krat vto~i od 1,5 do 3 L, tako se uporabi od 8 do 22 L peritonealne raztopine dnevno.
Uporabljajo vre~ke z 5 L , ki jih lahko kombinirajo {e z 2 L vre~kami (Slika 8,9).
Kombinirana CCPD se pogosto uporablja za izbolj{anje u~inkovitosti. Poleg CCPD z
vto~eno zadnjo vre~ko se {e dodatno opravi ro~na menjava ene ali dveh vre~k ~ez dan.
UÎNKOVITOST IN PREDPISOVANJE DOZE PERITONEALNE DIALIZE
Osnovni cilj PD je dobro bolnikovo telesno stanje ( dobro po~utje, urejen arterijski tlak,
stabilna primerna teà, normovolemija ) brez uremi~ne simptomatike (anoreksije,
izgube apetita,izgube okusa, podhranjenosti…). Poleg klini~ne ocene, ki je
najva`nej{a, si pomagamo {e z laboratorijskimi izvidi (se~nina- je slab pokazatelj,
kreatinin, Ca, P, ser. albumini) in z razli~nimi testi pri oceni adekvatnosti dialize in pri
predpisovanju primerne vrste in koli~ine PD.
Merjenje peritonealnih in ledvi~nih klirensov
PET-peritonealni ekvilibracijski test nam opredeli transport na peritonealni
membrani s koli~nikom med dializno in plazemsko koncentracijo topljenca: D/P
233
se~nine, D/P kreatinina, D/P natrija itd. PET enostavno izvedemo z 4 urnim vtokom 2
L raztopine z 2,27% (3,86%) glukoze. Ekvilibracijski koli~nik odraà kombiniran u~inek
difuzije in ultrafiltracije. Odvisen je od molekularne teè, permeabilnosti membrane in
u~inkovite peritonealne povr{ine. S testom ugotovimo tudi neto odstranitev teko~ineultrafiltracijo. Z ozirom na rezultat PETa bolnike razdelimo na:
- zelo hitre z D/P kreatinina >0,81. Transport je zelo hiter zaradi velike u~inkovite
peritonealne povr{ine ali visoke notranje permeabilnosti (nizkega membranskega
upora). UF so majhne zaradi hitrega zniànja osmotskega gradienta ob resorbciji
glukoze. Ve~je so izgube beljakovin. Za te bolnike so najprimernej{e PD: NIPD, DIPD.
- povpre~no hitre z D/P kreatinina 0,65-0,81. Zagotavljajo dober transport in manj{o
UF. Bolniki so primerni za: CAPD, CCPD, NIPD, TPD.
- povpre~no po~asne z D/P kreatinina 0,5 do 0,65. Bolj{a je UF kot transport. ê imajo
bolniki {e rezidualno diurezo, so zanj primerne CAPD ali CCPD. Ob znièvanju
diureze je nujno pove~anje doze PD (ve~ji volumen, ve~ menjav) .
- zelo po~asne z D/P za kreatinin <0,5. Zelo po~asen transport odraà nizko
membransko permeabilnost ali majhne u~inkovite peritonealne povr{ine, majhna je
resorbcija glukoze in izguba beljakovin. ê so ti bolniki manj{e postave, jih lahko
izdializiramo s poja~ano CAPD (ve~ji volumen) ali pa je potreben prehod na
hemodializo.
Peritonealni klirensi za dolo~ene topljence so rezultat difuzije in ultrafiltracije minus
absorbije teko~ine. Ne izraàjo se v ml/min temve~ L/teden. Na PD so klirensi ni`ji kot
na HD, vendar gre za kontinuirane metode, tako da so tedenski klirensi primerljivi.
Poleg peritonealnega klirensa moramo dolo~iti tudi klirense rezidualne ledvi~ne
funkcije, da dobimo skupne tedenske klirense (Slika 10).
Slika 10. Predpisovanje PD zdravljenja. Ob upadanju rezidualne diureze moramo
prilagoditi vrsto in odmerjanje PD.
234
Zaèljeni najmanj{i tedenski klirensi za kreatinin (L/teden) so prera~unan na 1,73 m2
telesne povr{ine. Za CAPD so 60 oziroma 50 pri po~asnih transporterjih, na CCPD 63,
na NIPD 66.
Se~ninski tedenski klirensi so standarizirani na celokupno telesno vodo (Kt/V).
Zaèljeni najmanj{i Kt/V so za CAPD 2,0, za CCPD 2,1 in NIPD 2,3.
Odstranjevanje vode
Neto odstranitev vode je rezultat peritonealne ultrafiltracije (UF) in peritonealne
absorbcije. Razli~ni izmenjevalci imajo razli~ne UF pri opravljenem PETu. Pri
standardnem vtoku 2L 2,27% glukoze je pri po~asnej{ih izmenjevalcih UF od 320 do
600 mL, ter celo 1200 ml pri zelo po~asnih. Pri hitrih je UF le od 320 do 35 ml, pri zelo
hitrih pa teko~ina zastaja v telesu, UF je negativna (od 35 do minus 470 ml). Zaradi
relativno konstantne peritonealne absorbcije vode (120 mL/uro) lahko pove~amo UF s
pove~anjem hipertoni~nosti (3,86 % glukoza), s skraj{evanjem ~asa kopeli in z ve~jimi
volumni raztopine.(Slika 11) [e bolj{a je uporaba koloidno osmotskega agensa z
visokim odbojnim koeficientom (npr. polimer glukoze-icodextrin). Rezidualno
diurezo lahko pove~amo z diuretikom (furosemid).
Slika 11. Vpliv ~asa kopeli in koncentracije glukoze v dializni raztopini na
ultrafiltracijo.
Kadar ne uspemo dose~i normovolemije, so bolniki hipertoni~ni, z edemi. Eden od
razlogov je lahko odpoved UF, ki je definirana z <400 mL UF po 4 urni kopeli z 2L
raztopine z 3,86% glukozo pri hipervolemi~nem bolniku. To se dogaja pri 1,6 % do 6 %
bolnikov na PD.
Bilanca elektrolitov in acidobazno ravnovesje
V standardni peritonelani raztopini je 132 mmol/L natrija (Na), ki se odstranjuje tako
z difuzijo kot konvekcijo. Tako je ~ista odstranitev Na pri 2L kopeli z 1,36 % glukozo v
4 urah zelo majhna. Pri 3,86 % kopeli pa zna{a 70 mmol/L ultrafiltrata.
V standarnih peritonealni raztopinah ni kalija. Zato je difuzijski gradient v raztopini
kar najve~ji in je difuzija najpomembnej{a za odstranitev kalija. Pri standardni CAPD
odstranimo okoli 30 mmol K dnevno.
235
Sprva smo uporabljali raztopine z 1,75 mmol/L kalcija, kar je vodilo ob difuziji Ca v
serum v pozitivno bilanco Ca v telesu. Ob isto~asni uporabi Ca vezalcev fosforja, se je
tudi ve~ Ca adsorbiralo v ~revesju, kar je lahko vodilo v hiperkalcemije in kalcifikacije.
Zato so zniàli Ca v raztopini na 1,25 mmol/l, kar vzdrùje negativno bilanco Ca.
Acidoza je med resnej{imi zapleti odpovedi ledvic in jo je potrebno striktno korigirati.
Sprva so za pufer v peritonealni raztopini uporabljali acetat, ki je po{kodoval
peritonealno membrano. Zamenjali so ga za laktat, v koncentraciji od 35 do 40
mmol/L. [e vedno poro~ajo, da ima le 25 % CAPD bolnikov normalni acidobazni
status. [e najbolj{o korekcijo acidoze ugotavljajo z uporabo novej{e , bolj
biokompatibilne in fiziolo{ke bikarbonatne raztopine, kjer je 25 mmol/L bikarbonata
in 15 mmol/L laktata.
ZAPLETI PERITONEALNE DIALIZE
Peritonitis
Peritonitis je najpomembnej{a komplikacija na PD, ker najbolj po{koduje peritonealno
membrano in je najpogostej{i razlog za odstranitev katetra ali celo prekinitev PD (v
30% do 80% je razlog za prekinitev PD). Pogostnost peritonitisa je bila v prvih letih
CAPD zelo visoka, kar se je s {tevilnimi ukrepi (najpomembnej{i je prehod iz enojnih
na dvojne vre~ke) zniàla na 1 epizodo peritonitisa na okoli 36 bolnikovih mesecev
(Slika 13).
Slika 12. Najpogostej{a pot vnosa povzro~itelja
bakterijskega peritonitisa.
236
Diagnozo peritonitisa postavimo takrat, kadar sta pri bolniku izpolnjeni vsaj dve od
naslednjih treh meril: ob~utljivost ali bole~nost v trebuhu, moten peritonealni izpirek
(vsebuje ve~ kot 100 levkocitov na mm3 izpirka, od teh ve~ kot 50 % nevtrofilcev),
dokazani mikrobi v peritonealnem izpirku. Pri hudem peritonitisu so lahko prisotna {e
druga znamenja: slabost, bruhanje, driska, zvi{ana temperatura, motnje pri iztoku
izpirka.
Slika 13. Pogostnost peritonitisov PD bolnikov Centra za PD (KON,KC, Ljubljana,
1983-2003).
Pot oku`be je najpogostej{a skozi peritonealni kateter po onesnaènju pri izvajanju
menjav vre~k, ob katetru pri oku`bi okolice katetra v trebu{ni steni, skozi ~revesno
steno ali skozi se~ila in redkeje hematogeno (Slika 12). Najpogostej{i povzro~itelji so
koagulaza negativni stafilokoki, streptokoki, Staphylococcus aureus, Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginosa in glive. Zadnja leta so peritonitisi sicer redkej{i (ker je manj
enostavnih peritonitisov zaradi kontaminacije), vendar so pa resnej{i, {e posebno ob
trebu{ni patologiji (Tabela 2).
Po odvzemu laboratorijskih preiskav in peritonealnih kultur peritonealno votlino
ve~krat speremo. Nato pri~nemo z empiri~nim antibioti~nim zdravljenjem. V
literaturi obstajajo {tevilne terapevtske sheme, vendar doslej {e ni bilo prepri~ljivih
prospektivnih raziskav, ki bi prikazale najbolj{i na~in zdravljenja peritonitisa. Zato
upo{tevamo priporo~ila komisije Mednarodne zveze za peritonealno dializo (1993,
revidirana 1996 in zadnji~ leta 2000). V svetu in pri nas imamo najve~ izku{enj z
intraperitonelano empiri~no terapijo cefazolin in aminoglikozid/ceftazidim,
vankomicin je rezerviran za zdravljenje peritonitisa z MRSA in MRSE. Po prejetju
pozitivne kulture in antibiograma antibioti~no terapijo prilagodimo povzro~iteljuu.
Zdravljenje peritonitisa s po Gramu pozitivnem povzro~iteljem traja 14 dni (S. aureus
21 dni), z negativnim 14 dni (P. aeruginosa 21 dni). Zdravljenje peritonitisa na PD je
uspe{no v 80 %. ê v {tirih dneh zdravljenja ne doseèmo zaèlenega uspeha, je treba
237
Tabela 2. Povzro~itelji peritonitisov pri bolnikih na PD v 20 letnem obdobju v
Centru za PD (KON, KC, Ljubljana).
Mikrobi
Gram-pozitivni
Junij 1983-Maj 1993
Junij 1993-Oktober 2003
[tevilo (%)
[tevilo (%)
105
(55,0)
75
(55,6)
Koag.-neg. stafilokoki
63
(33,0)
36
(26,7)
Staph. aureus
15
(7,9)
15
(11,1)
Streptococcus sp.
17
(8,9)
16
(11,8)
Drugi Gram-pozit.
10
(5,3)
8
(5,9)
31
(16,4)
28
(20,7)
E. coli
4
(2,0)
17
(12,6)
P. aeruginosa
4
(2,0)
2
(1,5)
Acinetobacter
15
(7,9)
0
(0)
Drugi Gram-negat.
8
(4,2)
9
(6,7)
12
(6,3)
12
(8,9)
Glive
3
(1,6)
5
(3,7)
Kultura-negativni
40
(21,0)
15
(11,1)
Gram-negativni
Ve~mikrobni
Koag.-neg. staf., S aureus,
Strep. sp. ,Corynebact.,
E coli, Acinetob., Klebs.,
Enterobact., Serratia,
Cand. alb., Asperg. fum.,
Cephalosporium
bolnikovo stanje znova presoditi in mu dodati ali zamenjati antibiotik. ê kljub
ustreznemu, z izvidom antibiograma podprtemu zdravljenju ne doseèmo uspeha, je
treba po 5 dneh prehodno odstraniti kateter in ga 14 dni po kon~anem zdravljenju
peritonitisa ponovno vstaviti. Pri relapsnem peritonitisu (ponovna infekcija z isto
klico do 4 tedne po kon~ani antibioti~ni terapiji) kateter zamenjamo zaradi okuènega
biofilma katetra. Bolniki na APD za~asno preidejo na CAPD.
Smrtnost peritonitisa je od 1 % do 6 % epizod peritonitisov,od 1 % pri Gram
pozitivnem peritonitisu s koagulaza negativnimi stafilokoki, do 20 % - 45 % smrtnosti
pri glivi~nem peritonitisu.
Prepre~evanje peritonitisa je vsaj enako pomembno kot sta zgodnja diagnoza in
pravilno zdravljenje. Njegovo incidenco lahko zamnj{amo z menjavami v resni~no
asepti~nih razmerah, s skrbno nego izstopi{~a katetra, pravo~asno odstranitvijo
okuènega katetra (predvsem S. aureusom, P. aeruginoso), zdravljenjem nosilcev S.
aureusa v nosu, z uporabo tehnolo{kih novosti (sistem dvojnih vre~k..) ter z edukacijo
in veliko motivacijo bolnika in dializnega osebja.
238
Oku`ba peritonealnega katetra
To je prav tako pogostej{i zaplet in vzrok prenehanja zdravljenja s PD, vendar manj
nevaren kot peritonitis. Poro~ajo o razli~ni incidenci (od 1 na 12 do 240 bolnikovih
mesecev), kar odraà razli~ne razmere in doktrine dializnih centrov. Delimo jih na
akutne in kroni~ne oku`be izstopi{~a katetra, ki se lahko {irijo v podko`ni kanal.
Akutno vnetje se kaè z gnojno sekrecijo, rde~ino koè, oteklino. ob~utljivostjo in
razra{~anjem granulacijskega tkiva.
Kroni~no vnetje traja ve~ kot 4 tedne, lahko z obilnim granulacijskim tkivom ali pa je
oku`ba klini~no manj izraèna-okultna (Slika 14). Pri {irjenju oku`be katetra od
izstopi{~a v okolico zunanje objemke in globlje proti notranji objemki govorimo o
oku`bi kanala. Najresnej{e so oku`be s S. aureusom in P. aeruginoso. Po odvzemu
mikrobiolo{kega brisa lokalno zdravimo z 3 % NaCl in mazilom (mupirocin za
stafilokoke) ter sistemskim antibiotikom po antibiogramu za 4 do 6 tednov. Granulacije
izìgamo s srebrovim nitratom. Za diagnosticiranje in spremljanje zdravljenja si
pomagamo z ultrazvo~no preiskavo okolice katetra v trebu{ni steni (Slika 15). Pri
neuspe{nem zdravljenju oku`be katetra s {irjenjem v kanalu proti notranji objemki
moramo kateter odstraniti pred razvojem peritonitisa.
Slika 14. Kroni~no okuèno iztopi{~e PD katetra.
239
Slika 15. Sliki UZ pregleda okuènega PD katetra v trebu{ni steni (izstopi{~e,
zunanji kaf).
Zatekanje peritonealne teko~ine
Zgodnje zatekanje dializata ob katetru navadno preneha, ~e pustimo trebu{no votlino
prehodno brez raztopine.
Do kasnega zatekanja v trebu{no steno pride pri prekinjenem peritoneju (ob katetru,
v kili, v operativni brazgotini). Za potrditev klini~ne ocene edema trebu{ne stene
napravimo ultrazvok, peritoneografijo ali ra~unalni{ko tomografijo s kontrastom.
Podobno nastane tudi edem genitalij. Incidenca je <10 %. Potrebna je za~asno
prekinitev PD (2 tedna) ali kirur{ka korekcija.
Hidrotoraks je redek zaplet (incidenca <5 %), nastane pa zaradi zatekanja dializne
raztopine skozi prepono v prsni prostor. Akutni hidrotoraks nastane navadno na desni
strani in se pokaè è nekaj ur ali tednov po za~etku zdravljenja s PD. U~inkovita
ukrepa sta takoj{nja prekinitev PD in torakalna drenaà.
Trebu{ne kile
Kile nastanejo pri 10 % do 15 % bolnikov na PD, tako indirektne kot direktne.
Najpogostej{e so popkovne kile, dimeljske in v operativnih brazgotinah. Pogosteje se
razvijejo pri starej{ih, multiparah in bolnikih, zdravljenih s kortikosteroidi. Obi~ajno
jih opredelimo è s klini~nim pregledom, natan~no jih prikaèmo s peritoneografijo ali
ultrazvokom. Terapija je hernioplastika in za~asna prekinitev PD.
Hematoperitonej
Je redek, vendar zastra{ujo~ zaplet. Vzroki so razli~ni, obi~ajno ginekolo{ki
(menstruacija, ovulacija). Redko je posledica neoplazme (ledvi~ne, adenokarcinom
kolona), policisti~ne bolezni ledvic, antikoagulantne terapije, po{kodbe ali zapletov v
zvezi s PD katetrom. Priporo~amo lavaè s heparinom (500E/L). Obi~ajno hitro
spontano preide, v resnej{ih primerih pa je potrebna eksplorativna laparotomija.
Teàve z dihanjem in znamenja obremenitve srca s sr~nim popu{~anjem.
Lahko se pokaèjo pri bolnikih z manj{o telesno maso in ve~ kot 2-litrskimi
peritonealnimi kopelmi. Tudi bolniki z manj{o sr~no-plju~no rezervo (bolniki s KOPB,
s plju~nim edemom) slabo prena{ajo kopeli, ve~je od 2 litrov.
240
Odpoved peritonealne membrane
Odpoved peritonealne membrane je povezana s trajanjem peritonealne dialize (vpliv
nebiokompatibilnih raztopin, predvsem glukoze in nizkega pH) in pogostih
peritonitisov (nastanek adhezij pri peritonitisu s S. aureusom ali pri glivi~nem
peritonitisu). Je redek zaplet, kakor tudi sklerozirajo~i peritonitis. Nastanek zapleta z
visoko smrtnostjo ni povsem jasen. Najverjetneje gre za u~inek ve~ dejavnikov, npr.
hudega peritonitisa ali ponavljajo~ih se peritonitisov, me{anja dializne raztopine z
razkuìli, zdravljenja z blokatorji receptorjev beta.
PREDNOSTI, SLABOSTI, INDIKACIJE ZA PERITONEALNO DIALIZO
Prednosti peritonealne dialize so tudi argumenti za za~etek nadomestnega
zdravljenja ledvic s PD. Ker je PD dializa na domu, omogo~a bolniku precej{njo
svobodo, neodvisnost in manj{e dietne omejitve (tudi manj strog reìm vnosa soli,
manj hiperkaliemij). Dokazano je, da je preostala ledvi~na funkcija dalj ~asa
ohranjena pri bolnikih na peritonealni dializi v primerjavi z bolniki na hemodializi.
Zaradi bolj{e volumske (ob diurezi) in metabolne kontrole, dobrih klirensov malih ter
srednje velikih molekul in delno ohranjene endokrine ledvi~ne funkcije je bolnike z
delno ohranjeno ledvi~no funkcijo la`je voditi. Znièvanje delovanja ledvic moramo
redno spremljati in pravo~asno pove~ati u~inkovitost PD ob zmanj{anju rezidualne
funkcije. Ker gre za kontinuirane metode, je stabilnost bolnikovega stanja {e ena od
zelo pomembnih zna~ilnosti in prednosti PD. Med prednosti PD pri{tevajo {e manj{o
mo`nost oku`be s HCV, hitro delovanje presajene ledvice po transplantaciji (Tx),
ohranjanje ìlja za kasnej{e pristope za HD, manj amiloidoze in manj anemije oziroma
porabe eritropoetina.
Med slabosti peritonealne dialize sodi ~asovna omejenost metode (le redki bolniki so
ve~ kot 10 let na PD), kar je {e posebno izraèno po izgubi preostale ledvi~ne funkcije.
Ravno nasprotno je pri HD, kjer ni tehni~nih omejitev za odpoved metode, ampak je
omejitev le bolnik s svojimi zapleti. PD kot metoda odpove predvsem zaradi oku`b
(peritonitisi, oku`be katetra) in okvarjenega peritoneja ob uporabi nebiokompatibilnih
peritonealnih raztopin.
Zaèljeno je zgodnje vodenje bolnikov s KOL v nefrolo{kem timu, kjer jih dobro in
objektivno seznanimo z vsemi tremi oblikami nadomestnega zdravljenja (PD, HD, Tx).
Odlo~itve o izboru metode sprejmemo skupno z bolniki z upo{tevanjem njihovih èlja.
PD priporo~amo bolnikom, ki èlijo ostati neodvisni in se èlijo sami dializirati. PD je
ustrezna za otroke pred transplantacijo, za bolnike z oslabelim srcem, starej{e bolnike,
bolnike s sladkorno boleznijo, za bolnike z iz~rpanim ìlnim pristopom za HD.
Omejitve za zdravljenje s PD so: zmanj{ana peritonealna povr{ina (zarastline po
oku`bah, operacijah v trebuhu), hude vnetne bolezni ~revesja, zdravljenje z
imunosupresijskimi zdravili, kroni~ne oku`be trebu{ne stene, kolostome in ileostome,
mo~no povi{ani holesterol in ma{~obe, podhranjenost ali lumbalgija. Kile in hemoroide
moramo kirur{ko sanirati pred pri~etkom PD.
Daugirdas JT, Blake PG, Ing TS, eds. Handbook of Dialysis. Philadelphia:Lipincott Williams
Wilkins 2001; 281-360.
Gokal R, Khanna R, Krediet R, Nolph KD, eds. Textbook of Peritoneal Dialysis, Dordrecht:
Kluwer Academic Publishers, 2000.
241
Gu~ek A. Kroni~na peritonealna dializa V: Kaplan-Pavlov~i~ S, Kova~ D,Lindi~ J, Malovrh M
eds. Bolezni ledvic in arterijska hipertenzija, Ljubljana: Klini~ni oddelek za nefrologijo, Klini~ni
center, 2001:170-182.
242
POSEBNI PROBLEMI
PRI DIALIZNIH BOLNIKIH
243
244
22. ZDRAVLJENJE ANEMIJE PRI DIALIZNIH BOLNIKIH
J a n e z Va r l
ETIOLOGIJA ANEMIJE PRI KON^NI ODPOVEDI LEDVIC
Glavni razlog anemije pri bolniku s kon~no odpovedjo ledvic je premajhna tvorba endogenega eritropoetina v ledvi~nem tkivu. Razvije se hipoproliferativna, normohromna, normocitna anemija, ki ima neugodne posledice na preìvetje, komorbidnost in
kvaliteto ìvljenja bolnika. Temeljni u~inek eritropoetina je spodbujanje eritropoeze.
Eritropoetin je hormon, ki nastaja v peritubulnem intersticiju ledvi~ne skorje.
Najpomembnej{i vzrok za manj{e nastajanje eritropoetina so ledvi~ne bolezni z razli~no stopnjo ledvi~ne okvare. Z nara{~anjem ledvi~ne odpovedi se postopno stopnjuje anemija.
Pri zdravem ~loveku nastaja eritropoetin stalno, njegova variabilnost v plazemski koncentraciji je majhna (od 0,01 do 0,03 E/ml). Dra`ljaj za izlo~anje eritropoetina je hipoksemija tkiva v katerem so celice, ki hormon sintetizirajo. Eritropoetin deluje preko
specifi~nih receptorjev. Normalne vrednosti endogenega eritropoetina v krvi so 10,2 –
25,2 IE/L (Laboratorij KC, Ljubljana). Pri bolniku z ledvi~no boleznijo ni samo
zmanj{ano nastajanje eritropoetina, ampak je moten tudi regulacijski mehanizem izlo~anja eritropoetina. Plazemska koncentracija hormona je glede na stopnjo anemije
nesorazmerno nizka.
Glede na osnovno ledvi~no obolenje je anemija manj izrazita pri policisti~ni bolezni
ledvic. Anemija se za~ne pojavljati è pri pri upadu klirensa kreatinina na 60 ml/min,
izrazitej{a postane pri klirensu kreatinina pod 30 ml/min oziroma pri vrednosti
serumskega kreatinina 200 – 250 µmol/l ali ve~. Pri diabetikih je anemija izrazitej{a è
pri o~istku kreatinina pod 45 ml/min. Raziskave so pokazale, da lahko do 20% dializnih bolnikov in do 40% bolnikov, zdravljenih s peritonealno dializo dosega hemoglobin (Hb) ve~ kot 100 g/l è s tem, saj imajo kvalitetne dializne postopke, so primerno prehranjeni in imajo v celoti izpolnjene zaloge èleza. Za vzdrèvanje Hb>120 g/l
pa potrebujejo vsi bolniki z ledvi~no odpovedjo zdravljenje z epoetinom.
245
REKOMBINANTNI HUMANI ERITROPOETIN
Danes predstavlja rekombinantni epoetin zdravilo izbora za zdravljenje anemije pri
ledvi~ni insuficienci. Rekombinantni humani eritropoetin (epoetin) je bil prvi~
uporabljen v klini~ne namene 3.12.1985 v Ameriki. Na{e izku{nje z epoetinom alfa
segajo v leto 1988, v kasnej{ih letih smo za~eli uporabljati tudi epoetin beta, nekaj let
tudi epoetin omega, ki ga sedaj ni ve~ na na{em trì{~u. Navedeni epoetini so pridobljeni po metodi rekombinantne tehnologije.
Eritropoetin deluje samo na dolo~ene predstopnje retikulocitov. Nanje deluje kot faktor preìvetja (zavira apoptozo celic) in kot mitogen. Najve~ji vpliv ima na CFU-eritroidno vrsto (colony-forming unit-erythroid), kjer so na{li tudi najve~je {tevilo receptorjev zanj (1100 receptorjev/celico). [tevilo receptorjev z zorenjem celice pada.
Eritropoetin stimulira proliferacijo razvojnih eritroidnih celic, pospe{uje njihovo diferenciacijo v zrele eritrocite in pospe{uje izplavljanje retikulocitov iz kostnega mozga.
Ravno tako zavira apoptozo celic. Porast hemoglobina in hematokrita je, ~e so izpolnjeni pogoji za zdravljenje z epoetinom, odvisen od odmerka.
Raziskave so potrdile, da epoetin ne pospe{i slab{anje ledvi~ne funkcije. Zato se je
uporaba epoetina raz{irila iz takoimenovanega dializnega obdobja na preddializno obdobje ledvi~ne odpovedi. Novej{e raziskave so potrdile pravilnost takega predpisovanja in s tem odpravo nekaterih ireverzibilnih okvar ciljnih organov.
Epoetin alfa je nekak{en prototip humanega rekombinantnega eritropoetina.
Sintetizirajo ga ovarijske celice kitajskega hr~ka, CHO celice (chinese hamster ovary).
Tudi epoetin beta sintetizirajo ledvi~ne celice kitajskega hr~ka.
Farmakokineti~ne lastnosti epoetina so:
- po intravenozni aplikaciji se plazemska koncentracija dokaj hitro zmanj{uje,
razpolovni ~as je 4 – 12 ur.
- po subkutani aplikaciji doseè zdravilo najve~jo koncentracijo po 18 urah, vendar je
v serumu prisotno v majhnih koncentracijah {e po 4 dneh. êprav je biolo{ka uporabnost subkutane aplikacije le 20 – 30%, pa po~asno izplavljanje razloì, zakaj je subkutana aplikacija klini~no enakovredna intravenski.
MO@NOSTI IN PRINCIPI ZDRAVLJENJA Z EPOETINOM
Pri nas sta zaenkrat na voljo dve vrsti epoetina: epoetin alfa in epoetin beta. Oba
preparata sta v obliki tovarni{ko pripravljenih brizg z razli~nimi koncentracijami epoetina, epoetin beta je poleg tega {e v obliki “pena”. To omogo~a individualno doziranje
epoetina in konstantno vzdrèvanje tar~nega hemoglobina, saj je preparat drag in mora biti uporaba ~im bolj racionalna. Obe vrsti epoetina je mo`no aplicirati subkutano ali
intravenozno. V preteklih letih se je uveljavila subkutana aplikacija. Po zapletih ob pojavu PRCA (pure red cell aplasia), epoetin alfa mati~na tovarna priporo~a za intravenozno aplikacijo, medtem ko prozvajalci epoetina beta {e naprej dopu{~ajo subkutano in intravenozno aplikacijo.
Zdravljenje z epoetinom za~nemo, ko upade vrednost Hb na 110g/l oziroma Ht na
33% ali manj. Zavedati se moramo, da je pri ènskah pred menopavzo spodnja meja
Hb 110 g/l in Ht 33% oziroma je pri ènskah po menopavzi in pri mo{kih spodnja meja Hb 120 g/l in Ht 37%. Zaèljeno je, da ima 85% populacije bolnikov Hb 110 g/l
oziroma Ht 33%. Da bi v praksi to dosegli, se mora tar~ni Hb gibati v razponu med
120 in 125 g/l. Evropske smernice (nove, dopolnjene pri~akujemo letos) priporo~ajo za
obi~ajnega bolnika s kon~no ledvi~no odpovedjo tar~ni Hb110 g/l ali ve~ in individu-
246
alno presojo zgornje meje Hb. Za bolnike s kardiovaskularnimi obolenji, diabetike in
bolnike s KOPB pa priporo~ajo tar~ni Hb 110 – 120 g/l.
Priporo~ena za~etna doza epoetina je 50 – 150 E/kg TT/teden, kar je pri bolniku z
obi~ajno telesno teò 4000 – 8000 E/teden. Danes prevladuje 2 – 3 krat tedenska aplikacija epoetina. Pri subkutani aplkaciji uporabimo predel nadlakti, trebuha ali stegna. V zadnjem ~asu se pojavljajo {tudije, ki dokazujejo, da zado{~a za dosego tar~nega
Hb le enkrat tedenska aplikacija epoetina. ê so izpolnjeni vsi pogoji pri zdravljenju z
epoetinom je porast Hb premosorazmeren dozi epoetina. Za doseganje enake vrednosti Hb pri intravenozni aplikaciji potrebujemo ve~inoma do 10% (razpon 0 – 30%)
ve~jo dozo epoetina kot pri subkutani aplikaciji.
V obdobju uvajanja epoetina spremljamo vrednosti Hb na 1- 2 tedna. Porast Hb mora
biti po~asen, 10–20 g/l/mesec. S tem se izognemo porastu krvnega pritiska, posebo pri
bolnikih z arterijsko hipertenzijo. Ko doseèmo tar~ni Hb in postane bolnik stabilen,
kontroliramo Hb na 4 – 6 tednov.
ê je porast Hb prepo~asen (< 7 g/l) pove~amo dozo epoetina za 50%, ~e je porast Hb
prevelik ( > 25 g/l) dozo epoetina zmanj{amao za 25 – 50%. Pri dobro vodenih bolnikih
ciljni Hb doseèmo pri ve~ kot 90% bolnikov z dozo epoetina pod 300 E/kgTT/teden.
Pri bolniku, ki redno prejema epoetin in nima posebnih teàv ali zapletov spremljamo
enkrat mese~no rde~o krvno sliko in retikulocite ter vsake tri mesece feritin, saturacijo
transferina, hipohromne eritrocite, folno kislino, vitamin B12, iPTH, biokemi~ne
preikave, proteinogram in parametre vnetja.
Pri hitrih padcih vrednosti Hb moramo takoj za~eti iskati vzroke neu~inkovitosti epoetina. Vemo, da morajo biti za uspe{no zdravljenje z epoetinom izpolnjeni dolo~eni
pogoji. Stanja oziroma vzroki, ki lahko delno ali zelo zmanj{ajo u~inkovitost epeotina
so:
- pomanjkanje èleza
- izguba krvi (akutna, kroni~na – prebavila, operativni posegi)
- sekundarni hiperparatiroidizem
- intoksikacija z aluminijem, hemoglobinopatije (talasemija, anemija srpasth celic)
- pomanjkanje folne kisline
- pomanjkanje vitamina B12
- multipli mielom, malignomi
- malnutricija
- hemoliza
- visoke doze nekaterih zdravil ( ACE inhibitorji, blokatorji AII receptorjev)
- neu~inkovita dializa
- razvoj protiteles
- kroni~ne uku`be (sistemski lupus, AIDS)
Vodenje bolnika, ki prejema epoetin je kar zapleteno, zato si pomagamo z algoritmom
(slika 1).
247
Slika 1: algoritem zdravljenja anemije pri bolniku z ledvi~no odpovedjo
Transfuzije krvi
Pri bolnikih, pri katerih pride do hitrega padca Hb (n. pr. akutna krvavitev, koagulacija v krvnih linijah in dializatorju, akutna vnetna stanja, operativni posegi) anemije ne
moremo pravo~asno popraviti z pove~anjem odmerka epoetina ampak so potrebne
transfuzije krvi. Sicer se transfuzijam krvi pri zdravljenju anemije ledvi~nih bolnikov
izogibamo, saj tvegamo prenos bolezni (hepatitis B, hepatitis C, HIV, CMV), poleg tega
bolnika senzibiliziramo in s tem oteìmo morebitno kasnej{o transplantacijo ter tvegamo razvoj alergi~ne reakcije. Za postopno dvigovanje vrednosti Hb so transfuzije krvi
danes obsoletne.
@elezo
Za uspe{no zdravljenje anemije z epoetinom so potrebne ustrezne zaloge èleza v telesu. Prav pomanjkanje èleza je najpogostej{i, mnogokrat skriti vzrok neu~inkovitega
zdravljenja z epoetinom. Pri takih bolnikih so vrednosti Hb nizke kljub uporabi ralativno velikih doz epoetina. Pospe{ena eritropoeza zahteva namre~ velike koli~ine
èleza. @e pri obi~ajni populaciji je sideropenija pogosta. Pri bolnikih z renalno insufi248
cienco so krvavitve iz prebavil pogoste, saj je pri teh bolnikih ve~ja incidenca gasritisa,
duodenalne razjede, divertiklov in teleangiektazij. Fosfatni vezalci, ki so obvezni sestavni del zdravljenja bolnika z ledvi~nim popu{~anjem motijo absorpcijo èleza iz prebavil. Tudi ostala zdravila, ki so pogostokrat v uporabi (salicilati, antikoagulansi, nesteroidni antirevmatiki) vodijo v pogostokrat prikrito izgubo krvi. Dializni bolniki
potrebujejo zaradi nevarnosti hiperkalemije posebi dietni reìm, taka dieta pa je glede
èleza osiroma{ena. Bolnikom z renalno insuficienco, {e posebo dializnim bolnikom, se
pogosto jemljejo vzorci krvi. Tudi dializna procedura je kljub skrbnemu vodenju
vezana na ve~je ali manj{e izgube krvi. Dializni bolnik lahko tako izgubi do 2.5 l krvi
na leto. Vsi ti zapleti vodijo v sideropenijo, saj lahko dializni bolnik na leto izgubi do
2 g èleza.
Zato moramo pri predpisovanju epoetina izklju~iti absolutno in relativno pomanjkanje èleza.
Absolutno pomanjkanje èleza:
- serumski feritin < 100 mg/l
- saturacija transferina < 20%
- hipohromni eritrociti > 10%.
Relativno pomanjkanje èleza:
- serumski feritin > 100 mg/l
- saturacija transferina < 20%
- hipohromni eritrociti >10%
Saturacijo transferina (TSAT) izra~unamo po formuli:
TSAT = serumsko èlezo x 100 / TIBC
V praksi vzdrùjemo serumski feritin med 200 - 500 mg/l, saturacijo transferina med
30 – 40% in hipohromne eritrocite < 2,5%. Pri bolnikih, ki doseèjo saturacijo transferina > 50%, serumski feritin > 800 mg/l in hipohromne eritrocite < 2,5% z dodatno substitucijo èleza ne bomo dosegli vi{je vrednosti Hb in/ali zmanj{ali dozo epoetina.
V prvih treh mesecih zdravljenja z epoetinom moramo obi~ajno postopno nadomestiti
1000 mg èleza, v vzdrèvalnem obdobju pa ponavadi zado{~a 100 mg èleza enkrat
tedensko do enkrat mese~no, lahko pa uporabimo tudi manj{e odmerke (20 – 40 mg
èleza) po vsaki hemodializi. ê ho~emo, da bo nadome{~anje uspe{no, moramo dializnim bolnikom èlezo dati intravenozno. Preparatov za parenteralno nadome{~anje
èleza je ve~ vrst. V Evropi in pri nas è vrsto let uporabljamo èlezov saharat, ki je za
vsakdanjo uporabo dovolj varen preparat. V na{em centru apliciramo èlezov saharat
v zadnji uri dialize (postopno, v majhnih odmerkih) na venski lovilec. Enkratna doza
ne presega 100 mg èleza dnevno.
Peroralna substitucija èleza pri dializnem bolniku ni smiselna, ker je neu~inkovita
(slaba resorpcija) in povzro~a samo dodatne teàve s strani prebavil. Uporabljamo pa
jo lahko v preddializnem obdobju ali pri bolnikih na peritonealni dializi, kjer nimamo
ustreznega pristopa do ìl. Vendar moramo tudi pri teh bolnikih ob~asno èlezo nadomestiti intravenozno (v po~asni, 30 minut do 2 uri trajajo~i infuziji).
Serumski feritin, saturacijo transferina in hipohromne eritrocite spremljamo na 3 – 6
mesecev (po potrebi pogosteje) in pazimo, da serumski feritin ne preseè 800mg/l ter
da saturacija transferina ne preseè 50%. V takih primerih prekinemo nadome{~anje
249
èleza za 3 mesece.
Med zadnjo intravenozno aplikacijo èleza in jemanjem vzorca krvi za oceno pomanjkanja èleza mora biti enotedenski razmak. Pri interpretaciji vrednosti feritina
upo{tevamo morebitna vnetna stanja (la`no visoka vrednost), pri saturaciji transferina
pa meddnevno in znotrajdnevno variabilnost.
Skraj{ana doba eritrocitov
@ivljenska doba eritrocitov je pri kon~ni odpovedi ledvic skraj{ana na 70 – 80 dni.
Vzrok so metabolne spremembe, zmanj{ana aktivnost transketolaze in posledi~na
ve~ja rigidnost membrane eritrocita. Na ìvljensko dobo eritrocitov vplivajo verjetno
tudi uremi~ni inhibitorji.
Hemoliza
Hemoliza nastane lahko zaradi dializne procedure (neustrezen poloàj dializnih igel,
prepognjeno cevje), uporabe dezinficiensov, prisotnosti bakra, cinka, aluminija v dializni vodi ali zaradi hipofosfatemije, pri kateri so eritrociti bolj rigidni.
Parathormon
Pri izrazitem sekundarnem hiperparatiroidizmu, ki je pri dializnem bolniku dokaj
pogosto bolezensko stanje, pride do fibroze kostnega mozga in posledi~ne hipoproliferatvne anemije. Moèn je tudi neposredni inhibitorni vpliv parathormona na zorenje
predstopenj eritrocitov. Pri hiperparatiroidizmu je prisotno pomanjkanje kacitriola, ki
pospe{uje proliferacijo in dozorevanje predstopenj eritrocitov, ve~ja pa je tudi incidenca krvavitev iz prebavil.
Folna kislina, vitamin B12
Obe substanci sta dializabilni, zato lahko pride do pomanjkanja obeh pri dalj ~asa trajajo~em dializnem zdravljenju. V praksi je ta pojav dokaj redek. Izgubo folne kisline
nadomestimo è z me{ano prehrano, ki vsebuje 60 g beljakovin dnevno. Na pomanjkanje folne kisline pomislimo, ~e se pojavijo makrociti, ~e se pove~a {tevilo hipersegmentiranih levkocitov ali je v anamnezi abuzus alkohola. Ponavadi zado{~a substitucija 5 – 15 mg folne kisline dnevno. Seveda morajo biti zaloge vitamina B 12 ob tem
primerne.
Kroni~na vnetja
Pri vnetju se anemija vedno poslab{a. Pri vseh akutnih in kroni~nih vnetjih se spro{~ajo
citokini (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-a, IFN-g), ki negativno vplivajo na zorenje eritroidnih celic, pospe{ijo razgradnjo eritrocitov ali zmanj{ajo odzivnost organizma na upadanje Hb
(predstopnje eritrocitov so premalo odzivne na eritropoetin). 30 – 50 % bolnikov z ledvi~nim popu{~anjem ima pove~ane serumske vrednosti C - reaktivnega proteina.
Prisotna je tudi motnja v dobavi èleza iz retukuloendotelnega sistema v kostni mozeg.
Nekateri menijo, da è sama dializna procedura, dializatorji in dializna raztopina
250
pripomorejo k vnetni reakciji pri dializnem bolniku. Vrednost serumskega feritina se
pove~a za 2 - 4 krat.
Operativni posegi
Obojestranska nefrektomija {e poslab{a anemijo, saj je majhna produkcija endogenega
eritropoetina kljub kon~ni odpovedi ledvic {e vedno prisotna. Zato po takem
kirur{kem posegu pri~akujemo {e hitrej{e slab{anje anemije.
Uremi~ni toksini
Uremi~ni toksini {e vedno niso to~no opredeljeni. Mednje pri{tevajo substance s srednjo molekulsko teò, poliamide. Poliamidi se kopi~ijo v plazmi bolnikov z ledvi~no
odpovedjo. Dokazano je, da zmanj{ujejo proliferacijo in dozorevanje celic rde~e vrste,
saj prepre~ujejo vgradnjo èleza v molekulo hema. Uremi~ni inhibitorji verjetno antagonizirajo delovanje epoetina.
Prehranjenost
Dializni bolniki so pogostokrat podhranjeni. Pri nizkih vrednostih serumskih albuminov (ti odraàjo stopnjo prehranjenosti), potrebujemo za izbolj{anje anemije
bistveno ve~je doze epoetina.
VPLIV ANEMIJE NA SRCE
V zadnjih letih so v {tevilnih {tudijah dokazali, kako pomembno vpliva anemija na
srce. Zaradi nizke viskoznosti krvi, hipoksi~ne vazodilatacije, pove~ane aktivnosti simpatikusa in tahikardije, je minutni volumen srca pove~an. Pri ledvi~nem bolniku najdemo dve obliki sr~ne prizadetosti: uremi~no kardiomiopatijo (spremenjena geometrija ventrikla in spremenjena kontraktilnost) in ishemi~no bolezen. Zaradi pove~anega
ekstracelularnega volumna, visokega pretoka krvi skozi A-V fistulo in anemije, govorimo o volumski obremenitvi srca, zaradi pogosto prisotne hipetenzije pa {e o tla~ni
obremenitvi srca. Prilagoditev srca je sprva funkcionalna, s~asoma pa preide v
hipertrofijo levega ventrikla (HLV). Pri tla~ni obremenitvi najdemo koncentri~no, pri
volumski obremenitvi pa ekscentri~no HLV. Trije od {tirih bolnikov, ki za~enjajo
zdravljenje z dializo, imajo znake HLV, ob tem je ekscentri~na HLV dvakrat pogostej{a.
Dodatne spremembe, kot so uremija, sekundarni hiperparatiroidizem, slaba prehranjenost, hipokalcemija, hiperfosfatemija vodijo v spremenjeno morfologijo miocitov in v
izgubo kontraktilne sposobnosti sr~ne mi{ice.
Na drugi strani pa se pojavljajo motnje v perfuziji in oksigenaciji sr~ne mi{ice, ki so
posledice vplivov hipertenzije, sladkorne bolezni, kajenja, dislipidemije. Te bolezni so
pogostokrat vzrok ali sopojav ledvi~ne odpovedi. Posledi~no se razvije ateroskleroza
koronarnih arterij. Zmanj{a se {tevilo kapilar, kar vodi v slab{o perfuzijo miokarda.
Anemija stanje samo {e poslab{a.
HLV je neodvisen rizi~ni faktor razvoja kardiovaskularne bolezni, le ta pa je v 50 %
vzrok smrti pri bolnikih, vklju~enih v kroni~ni dializni program. Pri~akovana ìvljenjska doba bolnikov z HLV je statisti~no signifikantno kraj{a, ìvljenjska doba dializnih
bolnikov pa do 40 % kraj{a v primerjavi z obi~ajno populacijo.
251
Epoetin zmanj{a anemijo in tako posredno vpliva na regresijo HLV, ki pa je na àlost le
delna, kar je ob progresivnem razvoju fibroze miokarda razumljivo. Zato danes ve~ina
avtorjev povdarja pomembnost zgodnjega prepre~evanja anemije ledvi~nih bolnikov,
ko je adaptacija srca na anemijo {e v funkcionalni fazi. Ob tem pa opozarjajo na dva
paradoksa: ob uvedbi epoetina lahko pri~akujemo, da se bo pri 20 do 30 % bolnikov
pojavila ali poslab{ala arterijska hipertenzija in da se bo zaradi pove~ane viskoznosti
krvi in pove~anega perifernega upora pove~al upor proti iztisu krvi (afterload). Te
spremembe pa lahko izni~ijo dobrobit poprave anemije, saj ponovno vodijo v HLV.
Zato pri kardiopatih opozarjajo na pomembnost po~asnega porasta hemoglobina in
ni`ji tar~ni hemoglobin kot pri ostali populaciji.
STRANSKI UÎNKI EPOETINA
ê upo{tevamo, koliko ~asa se epoetin è koristno uporablja pri zdravljenju anemije
ledvi~nih bolnikov in koliko bolnikov je bilo in je z njm zdravljenih lahko trdimo, da je
rekombinantni epoetin varno zdravilo. Stranski u~inki epoetina so vezani na:
- porast krvnega tlaka
- pove~an pretok krvi skozi A-V fistulo
- spremenjeno hemostazo
- hiperkalemijo
- hipervolemijo
Povi{an krvni tlak se lahko pojavi na novo ali pa se poslab{a è obstoje~a arterijska
hipertenzija. Ponavadi je ta zaplet posledica prehitre korekcije anemije. Ta stranski
u~inek epoetina je v praksi najpomembnej{i, vendar ga ve~inoma lahko ublaìmo ali
odpravimo z ve~jimi odmerki antihipertoni~nih zdravil ali z ve~tirno antihipertoni~no
terapijo. Izrazito povi{anje krvnega tlaka z znaki encefalopatije je redko. Pomembno
vlogo pri urejanju krvnega tlaka bolnikov ima tudi pogosto preverjanje in popravljanje suhe telesne teè.
Opisane so tromboze A-V fistul bolnikov, zdravljenih z epoetinom. Prevladuje mnenje, da {tevilo zapletov ne presega {tevila pri~akovanih zapletov dializne populacije.
Izpostavljeni so bolniki, ki imajo è sicer problemati~ni pretok skozi A-V fistulo.
Bolj{e splo{no po~utje bolnikov pogostokrat vodi v zmanj{ano uvidevnost za dietni
reìm. Zato lahko pri~akujemo pri nekaterih, zlasti manj discipliniranih bolnikih ve~ji
vnos hrane in teko~ine. To pa lahko vodi v hiperkalemijo in hipervolemijo, poslab{anje arterijske hipertenzije in kardialno dekompenzacijo.
Protitelesa proti epoetinu - PRCA
Moèn zaplet pri zdravjenju z epoetinom je razvoj eritroblastopenije (PRCA – pure red
cell aplasia). Nekaj primerov PRCA je bilo opisanih è pred letom 1998, po tem letu pa
je {tevilo bolnikov za~elo nara{~ati. PRCA so diagnosticirali pri bolnikih, ki so subkutano prejemali epoetin alfa, le nekaj bolnikov je prejemalo epoetin beta. Kulminacija
bolnikov z PRCA je bila leta 2001, nato pa je {tevilo primerov za~elo upadati. Do danes
je opisanih pribli`no 250 primerov bolnikov, kjer je bila PRCA sumljiva ali dokazana.
Pot razvoja protiteles poteka preko IgG protiteles in citotoksi~nih T limfocitov.
PRCA lahko pri~akujemo tudi:
252
- pri nekaterih bolezenskih stanjih (timomu, limfoproliferativnih boleznih, revmatoidnem artritisu, sistemskem lupusu eritematodesu)
- pri uporabi nekaterih zdravil (fenitoin, klorpropamid, izoniazid)
- ob virusnih oku`bah (hepatitis B virus, parvovirusi)
- spontano.
Pri bolniku pomislimo na PRCA, ~e je prejemal epoetin vsaj nekaj tednov in je ob tem:
- pri{lo do hitrega upadanja hemoglobina (10 g/l/teden)
- {tevilo retikulocitov zelo majhno(< 10000/ccm) ali jih ni
- v kostnem mozgu eritroblastov zelo malo (<5%)
- èlezo v serumu povi{ano, porast feritina izrazit, transferin skoraj v celoti nasi~en
- {tevilo nevtrofilcev in trombocitov normalno in anemija normohromna in normocitna.
- test na protitelesa proti epoetinu pozitiven.
Vzroke za tako nepri~akovan pojav PRCA po dolgoletni uporabi epoetina {e i{~ejo,
~asovno pa sovpada z zamenjavo stabilizatorja v formulaciji epoetina alfa. Protitelesa,
ki nastanejo imajo visoko afiniteto in specifi~nost za vsako vrsto epoetina, darbepoetin in endogeni epoetin. Zato lahko anemijo v takih primerih zdravimo edinole s transfuzijami koncentriranih eritrocitov.
Da bi zajezili nara{~ajo~e teàve, so v proizvajalci epoetina alfa leta 2002 priporo~ili
prehod iz subkutane na intravenozno aplikacijo. Poostrili so tudi navodila pri rokovanju z epoetinom alfa. Izgleda, da so bili ukrepi u~inkoviti, saj je {tevilo bolnikov z
PRCA za~elo upadati, leta 2003 so bili registrirani le trije primeri te bolezni.
Ukrepi pri pojavu PRCA:
- prekinitev zdravljenja z epoetinom
- uvedba diferentne terapije: kortikosteroidi, ciklofosfamid, ciklosporin.
Zaenkrat na na{i kliniki apliciramo epoetin alfa in epoetin beta dializnim bolnikom
samo intravenozno, subkutano pa apliciramo le epoetin beta in to le bolnikom v preddializnem obdobju (bolniki si preparat aplicirajo lahko sami) in bolnikom, ki so
vklju~eni v program peritonealne dialize.
NOVEJ[E MO@NOSTI ZDRAVLJENJA ANEMIJE PRI BOLNIKIH Z LEDVI^NO
ODPOVEDJO
Darbepoetin alfa ali NESP (»novel erythropoiesis stimulating protein«) je epoetin z novimi farmakokineti~nimi lastnostmi. Zaradi tega je v primerjavi z obi~ajnim epoetinom
3,6 krat potentnej{i in ima 3 krat dalj{o razpolovno dobo. Mo`na je intravenozna ali
subkutana aplikacija. Za konverzijo uporabimo slede~o formulo: 200 E epoetina = 1 µg
darbepoetina alfa. V praksi to pomeni, da z enkratno aplikacijo tedenskega odmerka
darbepoetina alfa doseèmo enak u~inek kot z 2 – 3 kratno aplikacijo epoetina alfa na
teden. Pri bolnikih, ki jim zado{~a odmererk epoetina enkrat tedensko, apliciramo ustrezen odmerek darbepoetina le vsakih 14 dni. Dodatna prednost NESP-a je, da je pri
subkutani in intravenski aplikaciji enako u~inkovit. Kljub dalj{i razpolovni dobi niso
dokazali, da bi se darbepoetin kopi~il v telesu bolnika. Obi~ajni odmerek darbepoetina alfa za vzdrèvanje hemoglobina med 90 in 130 g/l je 0,45 – 0,75 µg/kgTT/teden.
NESP se je v dosedanji klini~nih raziskavah izkazal za enako varno zdravilo kot
253
rekombinantni epoetin. Tudi stranski u~inki so podobni: lahko se razvije povi{an krvni
tlak, opisane so tromboze A - V fistul, pri subkutani aplikaciji se v~asih pojavi peko~i
ob~utek. Obseg stranskih u~inkov je primerljiv s tistimi pri rekombinantnem epoetinu.
Darbepoetina alfa pri nas zaenkrat {e ni na trì{~u.
CERA (continuous erythropoiesis receptor activator) je poseben polimer s specifi~no
sposobnostjo vezave na eritropoetinski receptor in dolgo razpolovno dobo (29 – 86 ur).
Te lastnosti bi omogo~ale aplikacijo preparata le vsakih nekaj tednov, kar bi bilo ugodno za bolnika in olaj{alo njegovo vodenje. Preparat je sedaj v fazi preizku{anja na prostovoljcih.
ZAKLJUÊK
Pri bolniku z ledvi~nim popu{~anjem se prepletajo {tevilna patofiziolo{ka dogajanja.
Anemija je samo ena od njih, je pa za kvaliteto ìvljenja bolnika zelo pomembna.
Rekombinantni epoetin je elektivno zdravilo anemije, ki je v zadnjem dobrem desetletju korenito spremenil procese zdravljenja ledvi~nega bolnika. Bolj{e poznavanje
in è zgodnje odpravljanje dejavnikov tveganja bo upo~asnilo razvoj ledvi~nih bolezni.
Povdarek na preventivi bo dal, ~e bo dovolj obseèn in pravilno razumljen, {e bolj{e
klini~ne rezultate kot sedanje obdobje (prepoznega) zdravljenja è zate~enega stanja.
Casadevall N. Antibodies against rHuEPO: native and recombinant. Nephrol Dial Transplant
2002: 17: Suppl 5: 42-47.
Drüeke TB., Eckardt KU. Role of secondary hyperparathyroidism in erythropoietin resistance of
chronic renal failure patients. Nephrol Dial Transplant 2002: 17: Suppl 5: 28-31.
Eschbach JW. Anemia Management in Chronic Kidney Disease: Role of Factors Affecting
Epoetin Responsiveness. J Am Soc Nephrol 2002: 13: 1412-1414.
European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal
failure. Nephrology Dialysis Transplantation 1999: 14: Suppl 5: 1-31.
Hörl WH. A need for an individualized approach to end-stage renal disease patients. Neprhrol
Dial Transplant 2002: 17: Suppl 6: 17-21.
Macdougall I. Role of uremic toxins in exacerbating anemia in renal failure. Kidney Int 2001: 59:
67-72.
Macdougall IC. Optimizing the use of erythropoietic agent – pharmacokinetic and
phrmacodynamic considerations. Neprhrol Dial Transplant 2002: 17: Suppl 5: 66-70.
Nissenson AR. Novel erythropoiesis stimulating protein for managing the anemia of chronic
kidney disease. Am J Kidney Diseases 2001: 38: 1390-1397.
Rossert J., Casadevall N., Eckardt KU. Anti-Erythropoietin Antibodies and Pure Red Cell
Aplasia. J Am Soc Nephrol 2004: 15: 398-406.
Schaefer RM., Teschner M., Kosch M. Folate metabolism in renal failure. Nephrol Dial
Transplant 2002: 17: Suppl 5: 24-27.
Schunkert H. A heart price to pay for anemia. Neprhrol Dial Transplant 2001: 16: 445-448.
Stenvinkel P., Bárány P. Anaemia, rHuEPO resistance, and cardiovascular disease in end-stage
renal failure: links to inflammation and oxidative stress. Nephrol Dial Transplant 2002: 17: Suppl
5: 32-37.
Valderrabano F. Recombinant erythropoietin: 10 years of clinical experience. Nephrol Dial
Transplant 1997: 12: 2-9.
254
23. KOSTNE OKVARE PRI LEDVI^NIH BOLNIKIH
Miha Benedik
UVOD
Kostne okvare so eden izmed najpomembnej{ih vzrokov za subjektivne teàve pri bolnikih, ki so v programu kroni~ne dialize.
Najpomembnej{e kostne okvare so sekundarni hiperparatiroidizem, me{ana kostna
osteodistrofija, adinami~na ali aplasti~na kostna bolezen, osteomalacija in amiloidoza.
O amiloidozi bo govora v drugem prispevku, zato o tej bolezni tu ne bo govora.
SEKUNDARNI HIPERPARATIROIDIZEM
Ta kostna okvara je {e zmeraj dokaj pogosta pri ledvi~nih bolnikih. Pri razvoju sekundarnega hiperparatiroidizma igra klju~no vlogo zmanj{ana tvorba aktivne oblike vitamina D (kalcitriola) v proksimalnih ledvi~nih tubulih, metabolizem fosforja ter
hipokalcemija. Pomembno vlogo igra manj{a gostota receptorjev za vitamin D (VDR)
ter receptorjev za kalcij (CaR) na povr{ini ob{~itnic, skeletna rezistenca na delovanje
parathormona ter manj{o vlogo presnovna acidoza.
Presnova vitamina D
Vitamin D, za katerega bi bilo pravilneje, da ga imenujemo hormon, se tvori iz previtamina D v koì. V koì se pod vplivom UV àrkov tvori holekaciferol, ki se v jetrih
pretvori s pomo~jo 25- hidroksilaze v 25 OH vitamin D 3 ali kalcidiol. V proksimalnih
ledvi~nih tubulih se pod vplivom encima 1-a hidroksilaze tvori 1,25 (OH)2 D3 ali
kalcitriol, ki je fiziolo{ko najaktivnej{a oblika vitamina D v ~love{kem organizmu.
Delovanje 1-a hidroksilaze mo~no pospe{i parathormon ter hipofosfatemija in
hipokalcemija (posredno preko parathormona), znatno ga zavre hiperfosfatemija,
hiperkalcemija, ter pove~ana koncentracija kalcitriola.
255
Presnova fosforja
Fosfor, ki se v krvi nahaja v obliki anorganskega fosfata, igra klju~no vlogo pri razvoju ter napredovanju sekundarnega hiperparatiroidizma. Fosfor je po raz{irjenosti vseh
prvin v telesu na {estem mestu. Ocenjujemo, da ga je v telesu odraslega ~loveka med
500 in 700 g, od tega 85% v kosteh, 14 % v mehkih tkivih ter 0,02% v zunajceli~ni
teko~ini. V kosteh tvori skupaj s kalcijem kristale hidroksiapatita, ki dajejo kosti ustrezno trdnost ter mehani~no stabilnost. Dnevni vnos s prehrano zna{a od 800 do 2000
mg. Najve~ ga je v mleku, mle~nih izdelkih, stro~nicah, mesu in mesnih izdelkih ter v
jaj~nem rumenjaku, precej ga je tudi v polnozrnatih ìtih.Pri pripravi hrane iz ìvil, ki
vsebujejo veliko fosforja, lahko s kuhanjem znatno zmanj{amo vsebnost fosforja.
Seznam ìvil, ki vsebujejo veliko fosforja je podan v Preglednici 1 ter 2.
Pri uravnavanju presnove fosfata igrata najpomembnej{o vlogo vitamin D, zlasti njegova aktivna oblika kalcitriol, ter parathormon, ki se izlo~a iz ob{~itnic. Pri
povpre~nem dnevnem vnosu fosfata s hrano 1400 mg, se ga 490 mg izlo~i prek prebavil
ter 910 mg prek ledvic. V prebavilih se zauìti fosfat reabsorbira predvsem v proksimalnem delu tankega ~revesa, pomembno vlogo pri tem igra kalcitriol, ki reabsorpcijo aktivno pospe{i. Reabsorpcijo v prebavilih lahko znatno zmanj{a uporaba nekaterih
zdravil , zlasti uporaba antacidov, ter fosfatnih vezalcev. Ocenjujemo, da se v normalnih prilikah pribli`no 60% fosfata reabsorbira v tankem ~revesu, ob uporabi vitamina
D celo do 80%, medtem ko se ob uporabi fosfatnih vezalcev ta reabsorpcija zmanj{a na
40 %. Fosfat, ki se nahaja v krvi, se iz telesa izlo~a prek ledvic s pomo~jo glomerulne
filtracije, 70 do 80% se ga reabsorbira v proksimalnih ledvi~nih tubulih, preostanek v
distalnih ledvi~nih tubulih. Reabsorpcijo fosfata v proksimalnih ledvi~nih tubulih
lahko parathormon mo~no zavre in s tem pospe{i izlo~anje fosfata prek ledvic.
V zunajceli~ni teko~ini se 70% fosfata nahaja v organski, ter 30% v anorganski obliki.
Laboratoriji merijo v plazmi le anorganski fosfat, ki ga je 85% prostega, 15% pa vezanega na beljakovine plazme. Izlo~anje fosfata prek ledvic je pove~ano pri pove~anem
vnosu fosfata v organizem. Izlo~anje fosfata prek ledvic je mo~no odvisno od ledvi~nega delovanja. Ko je delovanje ledvic zmanj{ano samo za kako tretjino, se izlo~anje fosfata v preostalih delujo~ih ledvi~nih telescih pove~a do najve~je mo`ne stopnje, kar pa
pri nespremenjenem vnosu fosforja s prehrano, ne zado{~a ve~ za vzdrèvanje normalne koncentracije fosfata v krvi in se koncentracija fosfata v krvi pove~a.
Koncentracije fosfata v krvi so odvisne od dnevnega ritma in sicer so najni`je okoli 9.
ure dopoldne ter najvi{je ob 14. uri. Na koncentracijo fosfata v krvi vpliva tudi zauìta
prehrana. Obrok bogat z ogljikovimi hidrati trenutno zmanj{a koncentracijo fosfata v
krvi na ra~un prehajanja fosfata v celice. Normalna koncentracija fosfata v plazmi je od
0,8 do 1,4 mmol/l.
Parathormon
Parathormon se tvori iz svojih prekurzorjev v ob{~itnicah.Prva predstopnja parathormona je preproparathormon, ki je sestavljen iz 115 aminokislin, proparathormon iz 90
aminokislin. Parathormon je polipeptid, sestavljen iz 84 aminokislin in ima molekularno teò 9600 daltonov ter kratek funkcionalni t1/2, ki zna{a le 2 do 4 minute.
Izlo~anje samega parathormona poteka v pulzih in je podvrèno cirkadianemu ritmu ,
ki je ohranjen tudi pri bolnikih z ledvi~no okvaro. Osnovno izlo~anje parathormona je
pogojeno z maso ob{~itnic. Pri mo~no pove~anih ob{~itnicah je precej pove~ano in zato ga je nemalokrat z zdravili nemogo~e zmanj{ati. V celicah ob{~itnic so prisotne
glavne ter oksifilne celice. Prevladujejo glavne celice, ki vsebujejo sekretorna zrna , ki
vsebujejo. Humani gen, ki uravnava nastajanje parathormona, je lociran na kratki
256
Preglednica 1. Vsebnost beljakovin (g) , fosforja (mg) ter vsebnost fosforja v 1g
beljakovin (mg/g) v nekaterih ìvilih
ro~ici kromosoma 11. Glavni pomen parathormona v organizmu je hitra mobilizacija
kalcija iz kosti (è v nekaj minutah), pove~ana reabsorpcija kalcija v distalnih ledvi~nih
tubulih ter pove~ano delovanje 1-a hidroksilaze v proksimalnih ledvi~nih tubulih s
posledi~no pove~ano sintezo kalcitriola. Vsi ti procesi hitro popravijo hipokalcemijo.
Razgradnja parathormona poteka v ob{~itnicah, jetrih in ledvicah. Pri tej razgradnji
nastajajo posamezni fragmenti parathormona kot aminoterminalni fragment, karboksiterminalni fragment ter fragment srednjega dela, ki se izlo~ajo skozi ledvice. Celotni
polipeptid predstavlja tako imenovani intaktni PTH (i-PTH). Za natan~no dolo~anje
257
Preglednica 2 . Vsebnost beljakovin (g) , fosforja (mg) ter vsebnost fosforja v 1g
beljakovin (mg/g) v nekaterih ìvilih
koncentracij i-PTH uporabljamo imunoradioimunometri~no preiskavo (kratica IRMA v angle{~ini), medtem ko kemiluminiscen~na metoda {e pove~a ob~utljivost preiskave.
Imunoradiometri~na preiskava prve generacije dolo~a celokupni PTH (1-84) ter tudi
njegove fragmente zlasti PTH (7-84). Imunoradiometri~na preiskava druge generacije
(npr. Scantibodies Laboratory, Kalifornija) omogo~a to~no dolo~itev le celokupnega
PTH (1-84) brez sestavin njegove razgradnje. Koncentracije parathormona v krvi merjene s to metodo so za 40-50% ni`je v primerjavi s prvo generacijo intaktnega PTH.
Druga generacija parathormona si {e ni utrla poti v ve~ino rutinskih laboratorijev.
Ob{~itnice
Ob{~itnice so klju~ni organ pri presnovi kalcija in fosfatov v ~love{kem organizmu.
Obi~ajno se nahajajo v vratu za {~itnico, lahko so locirane tudi za poìralnikom ali v
mediastinumu. Ve~ina ljudi ima {tiri ob{~itnice, pri 13% ljudi je prisotno pet ob{~itnic,
nekateri ljudje imajo {est ali samo tri ob{~itnice. Posamezna ob{~itnica zdravega ~love-
258
ka tehta od 30 do 40 mg, pri bolnikih z napredovalo ledvi~no okvaro in z izraènim
sekundarnim hiperparatiroidizmom pa 2 do 3 g, kar je skoraj 100- krat ve~ kot pri
zdravem. Obrat celic ob{~itnic je dokaj po~asen, ocenjujejo,da se v enem letu obnovi le
5% celic ob{~itnic, kar ustreza povpre~ni ìvljenjski dobi celic ob{~itnic okoli 20 let. Na
povr{ini ob{~itnic se nahajajo visoko afinitetni ter stereospecifi~ni receptorji za vitamin
D (VDR), ki so prisotni tudi v prebavilih in v ledvicah, na osteoblastih kosti ter {e drugod ter receptorji za kalcij (CaR).
Skeletna rezistenca
Skeletna rezistenca na delovanje parathormona se pojavi zgodaj pri razvoju sekundarnega hiperparatiroidizma in je lahko posledica hiperfosfatemije, pomanjkanja
kalcitriola, zniàne regulacije receptorjev za parathormon ter uremi~nih snovi v sami
krvi, ki delujejo inhibitorno na delovanje parathormona na ravni kosti in prepre~ujejo
izplavljanje kalcija iz kosti.
Patogeneza sekundarnega hiperparatiroidizma
Pri za~etni ledvi~ni okvari, ko je brzina glomerulne filtracije med 60 in 80 ml/min (1 in
1,3 ml/sek), je proizvodnja kalcitriola v proksimalnih ledvi~nih tubulih neustrezna in
se pojavi absolutno ali samo relativno pomanjkanje kalcitriola v krvi s posledi~no
zmanj{ano reabsorpcijo kalcija v prebavilih ter zmerno hipokalcemijo, ki je mo~an
dra`ljaj za pove~ano izlo~anje parathormona iz ob{~itnic. Koncentracije kalcitriola so
neadekvatno nizke predvsem v lu~i pove~ane koncentracije parathormona, ki je sicer
zelo mo~an ~initelj pri tvorbi kalcitriola v ledvicah. Pri tej stopnji ledvi~ne okvare
beleìmo pogosteje hipofosfatemijo ob pove~ani koncentraciji parathormona v krvi.
Pri napredovali ledvi~ni okvari, ko je brzina glomerulne filtracije pod 25 do 20 ml/min
(0,42 oz. 0,33 ml/sek), se pomanjkanju kalcitriola pridruì {e hiperfosfatemija, ki
mo~no pospe{i izplavljanje ter tvorbo parathormona v ob{~itnicah. Pri tej stopnji ledvi~ne okvare nemalokrat opazujemo hiperfosfatemijo s hipokalcemijo, ki je posledica
kemi~ne vezave kalcija in fosfata.
Pri ìvalih so ugotovili, da pove~ano izlo~anje parathormona zaradi pove~anega vnosa
fosforja v telo, ki traja ve~ kot teden dni, pospe{i rast ob{~itnic. ê so takim ìvalim
prenehali dajati fosfor, se je koncentracija parathormona v krvi normalizirala, medtem
ko se velikost ob{~itnic ni zmanj{ala. Pove~ana rast ob{~itnic gre na ra~un hiperplazije
glavnih celic ob{~itnic. Pri napredovali stopnji sekundarnega hiperparatiroidizma, se
lahko pojavi monoklonalna rast v ob{~itnici, taka ob{~itnica mo~no zraste, rast posnema tumorsko ra{~o, {tevilo CaR ter VDR na povr{ini ob{~itnice je izredno zmanj{ano,
na take ob{~itnice z zdravili nimamo ve~ nobenega pomembnega vpliva- govorimo o
nodularnih ob{~itnicah. Pomembno je poudariti, da je klju~nega pomena prepre~evanje
rasti ob{~itnic, kajti osnovno izlo~anje parathormona je izrazito pogojeno z velikostjo
ob{~itnic. Ko ob{~itnice doseèjo kriti~no maso, je zdravljenje z zdravili neu~inkovito.
Klini~na slika sekundarnega hiperparatiroidizma
Pri za~etni stopnji sekundarnega hiperparatiroidizma bolniki nimajo nobenih pomembnih teàv s strani skeleta. Pri napredovali stopnji sekundarnega hiperparatiroidizma
se pojavijo bole~ine po kosteh, sklepih ter mi{icah. Bole~ine se lahko selijo, velikokrat
so prisotne bole~ine v rami, komolcu , zapestju, kolenu ali gle`nju. Srbenje je pogosto
259
in nemalokrat povzro~a hude subjektivne teàve bolnikom. Zaradi upornega srbenja,
si bolniki koò razpraskajo, pride do sekundarne oku`be koè. Kadar je bolezen zelo
napredovala se pojavijo bole~ine v mi{icah, zlasti so prizadete proksimalne skupine
mi{ic nog, zato bolniki te`je vstanejo iz sede~ega poloàja, hoja po stopnicah je
ote`ko~ena. Zaradi odlaganja kalcijevega fosfata v podko`ju se pojavijo podko`ni tumorji, ki so radioopa~ni, govorimo o tumorski kalcinozi, ki je povezana s pove~anim
zmno`kom kalcija in fosfata v krvi. Pri napredovali stopnji sekundarnega hiperparatiroidizma se pojavijo rde~e o~i (na ra~un odlaganja kalcija v veznici) ter pasasta
keratopatija, ki jo diagnosticiramo s pomo~jo {pranjske svetilke. Mo`na je okvara ali
pok tetiv; najpogosteje pride do poka tetiv tricepsa ali kvadricepsa. Pri rjavih tumorjih
so mo`ni zlomi kosti ob minimalnih po{kodbah skeleta. Taki zlomi se zelo po~asi ter
te`je celijo. Pri dolgotrajni bolezni pride do deformacije kosti, zlasti prsnega ko{a.
Kalcij se lahko odlaga v vseh notranjih organih {e zlasti v srcu kjer povzro~i kalcinacijo sr~nih zaklopk ter koronarnega ìlja.
Kadar je bolezen zelo napredovala, so bolniki zelo omejeni v svojem gibanju, zaradi
zlomov so lahko prikovani na bolni{ko posteljo ali vozi~ek.
Diagnostika sekundarnega hiperparatiroidizma
Parathormon
Za postavitev diagnoze sekundarnega hiperparatiroidizma je klju~na dolo~itev
plazemske koncentracije parathormona. Posluùjemo se dolo~itve koncentracije intaktnega parathormona (i-PTH) v plazmi, ki poleg celokupne molekule 1-84 PTH dolo~a
tudi njegove presnovne produkte zlasti 7-84 PTH, vendar je za klini~no presojanje
dokaj uporabna metoda. Normalne plazemske koncentracije i-PTH v na{em laboratoriju so med 12 in 65 ng/l. Kadar je koncentracija parathormona v plazmi dvakrat ali
ve~krat zaporedoma ve~ja od 200 ng/l, govorimo o za~etnem sekundarnem hiperparatiroidizmu.
Alkalna fosfataza
Plazemska koncentracija alkalne fosfataze nam zelo dobro ozna~i delovanje osteoblastov v kosti ter s tem pokaè na pove~an kostni obrat. Vrednosti alkalne fosfataze v plazmi so pri sekundarnem hiperparatiroidizmu zmeraj pove~ane, sprva blago, pri napredovali stopnji lahko zna{ajo prek 10 µkat/l. Bolj specifi~na je kostna frakcija alkalne
fosfataze ali direktno dolo~anje kostne alkalne fosfataze.
Anorganski fosfat
Plazemske koncentracije anorganskega fosfata so pri napredovali stopnji sekundarnega hiperparatiroidizma lahko izrazito pove~ane, ob~asno prek 3,0 ali celo 4,0 mmol/l.
Smrtnost dializnih bolnikov je pomembno pove~ana, ~e plazemska koncentracija
preseè 2,1 mmol/l.
Kalcij v plazmi
Plazemske koncentracije kalcija so lahko normalne, pove~ane ali celo zmanj{ane, {e
zlasti ob ekstremnih vrednostih plazemskega anorganskega fosfata. Na koncentracije
kalcija ter fosfata v plazmi mo~no vpliva zdravljenje s pripravki vitamina D ter s
preparati kalcija.
Zmnoèk kalcija ter anorganskega fosfata
Zmnoèk kalcija ter anorganskega fosfata v plazmi je lahko zmerno ali mo~no pove~an
pri sekundarnem hiperparatiroidizmu. Ta zmnoèk je mo~no pove~an (npr. nad 6,0
mmol2/l2 )pri tumorski kalcinozi. Ugotovljeno je, da je smrtnost dializnih bolnikov
260
pomembno pove~ana, ~e zmnoèk kalcija ter fosfata preseè 5,8 mmol2/l2.
Pri zelo napredovali stopnji sekundarnega hiperparatiroidizma so plazemske koncentracije kalcija, anorganskega fosfata ter alkalne fosfataze zmeraj pove~ane.
Radiolo{ke spremembe okostja
Pri za~etnem sekundarnem hiperparatiroidizmu so kostne spremembe blage ali jih
prakti~no ni videti, prisotna je lahko nekoliko zrahljana kostna struktura. Pri napredovali stopnji bolezni se pojavijo tipi~ne subperiostalne resorpcije na radialni strani
srednjih falang prstov rok, mo`na je prizadetost akromioklavikularnih sklepov, ledvena vretenca dajo sliko »sendvi~ vretenc« na ra~un raz{irjenih medsklepnih {pranj, prisotna je osteoskleroza vretenc. Mo`ni so rjavi tumorji, ki so razli~nih velikosti ter
lokalizacij. Kadar so huje prizadete kosti lobanje, govorimo o sliki »soli in popra«. @ilje, zlasti medenice ter dlani, je lahko mo~no kalcinirano prav tako aorta. Pri zelo napredovali stopnji vidimo prakti~no nativni aortogram. Nemalokrat lahko vidimo podko`ne depozite kalcijevega fosfata, ki dajejo videz tumorskih tvorb, zato govorimo o
tumorski kalcinozi.
CT preiskava
CT preiskava prsnega ko{a ter trebuha nam pokaè kalcinacije sr~nih zaklopk, koronarnega ìlja, lahko vidimo kalcinacije v plju~ih ter kalcinacijo peritoneja ter tumorske kalcinacije v mehkih tkivih.
Denzitometrija okostja
Denzitometrija okostja za opredelitev sekundarnega hiperparatiroidizma ni preve~
uporabna metoda. Denzitometrija nam pokaè stanje gostote kosti, oziroma vsebnost
mineralov v kosti, ki je pri dializnih bolnikih v ve~ini primerov zmanj{ano, ni~ pa nam
ne pove o kostnem obratu, ki je pri sekundarnem hiperparatiroidizmu mo~no pove~an,
pri ostalih kostnih okvarah pri ledvi~nih bolnikih, pa ne.
UZ ob{~itnic
UZ ob{~itnic nam prikaè pove~ano eno ali ve~ ob{~itnic, pri zmerno razviti bolezni,
pove~anih ob{~itnic z UZ ne zaznamo. Pri monoklonalni tumorski rasti ob{~itnic je ena
ob{~itnica izrazito velika. Negativni UZ ob{~itnic sekundarnega hiperparatiroidizma
ne izklju~uje. Precej nam pomaga pri odlo~itvi glede na~ina zdravljenja sekundarnega
hiperparatiroidizma ter pri odlo~itvi za kirur{ko odstranitev ob{~itnic.
Kostna biopsija
Kostna biopsija je najpovednej{a preiskava pri sekundarnem hiperparatireoidizmu.
Histolo{ke spremembe kosti so prisotne è zelo zgodaj, ko bolniki nimajo nobenih
teàv in ko so plazemske koncentracije parathormona le zmerno pove~ane. Sama
preiskava je sicer invazivna, vendar jo izvajamo ambulantno ob predhodnem markiranju kosti s tetraciklini, s pomo~jo katerih dolo~imo brzino prirasta kosti. Koò, pod-
261
ko`je ter periost lokalno anesteziramo s ksilokainom. Praviloma naredimo kostno
biopsijo v predelu zgornje sprednje iliakalne spine, pri nas uporabljamo transiliakalni
pristop, moèn je tudi vertikalni pristop.
Pri napredovali stopnji sekundarnega hiperparatiroidizma vidimo mo~no pomnoène
osteoklaste, hitrost rasti kostnine je mo~no pove~ana, prisotna je “tunelska razgradnja“
kosti ter osteoskleroza . Barvanje na aluminij ter èlezo je negativno.
Kostna biopsija je najbolj natan~na preiskava za vse oblike kostne bolezni. Indikacije za
to preiskavo so slede~e: pred planirano operativno odstranitvijo ob{~itnic, pri sumu na
adinami~no kost ter kadar klini~na ter laboratorijska slika nista dovolj jasni za
postavitev to~ne diagnoze kostne bolezni.
Prepre~evanje ter zdravljenje sekundarnega hiperparatiroidizma
Dieta
Izredno je pomembno zgodnje prepre~evanje sekundarnega hiperparatiroidizma in pri
tem je dieta izredno pomembna. Dnevni vnos fosforja s prehrano naj ne bi presegel 800
mg. Bolnike je potrebno podu~iti o ìvilih, ki vsebujejo veliko fosforja. Glavni izvor fosforja v prehrani so mleko, mle~ni izdelki, ribe, jaj~ni rumenjak, meso ter polnozrnati
izdelki, tudi »mehke pija~e« (npr. koka-kola) vsebujejo znatno koli~ino fosfatov. (glej
Preglednici 1 ter 2). Vedeti je treba, da nekatera konzervirana ìvila vsebujejo ve~je
koli~ine fosfatov na ra~un konzervansov. S prekuhavanjem zelenjave ter ìvil
ìvalskega izvora lahko vsebnost fosforja v hrani zmanj{amo za 21 -27%. Dieta je
klju~na tako pri prepre~evanju kot pri zdravljenju sekundarnega hiperparatiroidizma!
@al smo na tem podro~ju velikokrat popolnoma neu~inkoviti.
Fosfatni vezalci
Ko je dnevni vnos fosforja s prehrano presegel kriti~no vrednost, je potrebno za normalizacijo plazemskega fosfata uporabiti fosfatne vezalce. Ta zdravila veèjo nase fosfor, ki se nahaja v prehrani in ga neprebavljenega izlo~ijo z blatom.
Aluminijev hidroksid je pri vezavi fosforja v prebavilih zelo u~inkovit ter dobro
preizku{en. Na àlost se nekaj aluminija resorbira iz prebavil in lahko povzro~i razvoj
aluminijske okvare kosti ter mo`gan, govorimo o dializni encefalopatiji, ki je sedaj zelo redka. Odlaganje aluminija v kostnem mozgu povzro~i mikrocitno anemijo, ki je
neodzivna na zdravljenje s pripravki èleza in rekombinantnega eritropoetina. Zaradi
navedenih pomembnih neèlenih stranskih u~inkov se aluminijevega hidroksida
izogibamo, zlasti je bolj nevarna dolgotrajna uporaba tega zdravila v visokih dnevnih
odmerkih. Kratkotrajna uporaba aluminijevega hidroksida je potrebna, kadar ho~emo
zniàti serumski fosfat pod 2,2 mmol/l, da lahko uvedemo kalcijeve pripravke.
Kalcijevi preparati. Pri nas je od kalcijevih fosfatnih vezalcev registriran in v uporabi le
kalcijev karbonat, ki vsebuje 40% elementarnerga kalcija. V tujini je na voljo tudi kalcijev acetat, medtem ko kalcijevega citrata v ta namen nikjer po svetu ve~ ne predpisujejo, ker lahko ob isto~asni uporabi aluminijevih pripravkov, mo~no pove~a resorbcijo
aluminija iz prebavil in s tem pove~a mo`nost zastrupitve s to kovino.
V zadnjih letih se je izkazalo, da pripravki kalcija {e zlasti v kombinacijis pripravki vitamina D pospe{ijo odlaganje kalcija v ìlah in sr~nih zaklopkah. Odlaganje kalcija v
endotelu ìlja je nepovratno. Te pripravke je smiselno uporabljati v omejenih odmerk-
262
ih, vnos elementarnega kalcija naj dnevno ne bi presegel 2 gramov.
Magnezijeve spojine se v nekaterih dràvah uporabljajo kot fosfatni vezalci, pri nas jih ni
na razpolago. Stranski u~inek teh zdravil je hipermagnezemija, ki je è sicer lahko prisotna pri ledvi~nih bolnikih ter driska.
Pripravki èleza so kot fosfatni vezalci {e v fazi preizku{anja.
Lantanov karbonat je novo zdravilo, ki si utira pot med fosfatne vezalce. Lantan spada
med te`ke kovine. Najnovej{i podatki kaèjo, da je lantanov karbonat uspe{en fosfatni
vezalec, ki je dokaj poceni. Manjkajo {e dolgotrajne {tudije glede mo`ne kroni~ne toksi~nosti.
Sevelamer hidroklorid je polialilamin hidroklorid in deluje kot ionski izmenjalec.
Prednost tega fosfatnega vezalca je, da ne vsebuje niti kalcija, magnezija ali aluminija.
Slaba stran je, da ne popravi morebitne presnovne acidoze, dobra , da zmanj{a koncentracijo lipidov v plazmi. Lahko ga uporabljamo samega ali v kombinaciji z drugimi
fosfatnimi vezalci. Posamezni odmerek je 800 do 2400 mg med obrokom, lahko ga
kombiniramo z manj{imi odmerki kalcijevega karbonata. Nekatere {tudije so pokazale, da je napredovanje kalcinacij pri dializnih bolnikih pri uporabi sevelamer
hidroklorida bilo bistveno manj{e v primerjavi z uporabo pripravkov kalcija (kalcijevega karbonata ter kalcijevega acetata). Visoka cena je dokaj omejujo~ faktor pri
uporabi tega fosfatnega vezalca.
Pripravki vitamina D
Osnovni princip zdravljenja s pripravki vitamina D je, da vitamin D z vezavo na receptorje za vitamin D (VDR), ki so prisotni na povr{ini ob{~itnic, zaustavi izlo~anje ter
tvorbo parathormona iz ob{~itnic. Na àlost vsi pripravki vitamina D bolj ali manj
delujejo prek svoji receptorjev na prebavila, kjer aktivno pove~ajo reabsorpcijo fosfatov
ter kalcija. Do sedaj {e niso uspeli sintetizirati pripravka vitamina D, ki bi deloval le na
nivoju ob{~itnic, medtem ko bi bilo njegovo delovanje na nivoju prebavil ni~no.
Kalcitriol (1,25 (OH) 2 D3) je na voljo v obliki kapsul ter ampul za injiciranje. Odmerki
peroralne oblike so od 0,125 µg/dan do 4 µg dvakrat do trikrat tedensko. Pri i.v.
pripravkih predpisujemo kalcitriol 1 do 2 µg po vsaki dializi.
Alfakalcidiol (1 alfa-kalcidiol ) se v jetrih presnovi v aktivno obliko 1,25 (OH)2 D3
(kalcitriol). Odmerki so od 0,25 µg dnevno do 4 µg dvakrat do trikrat tedensko po vsaki dializi.
Pri uporabi kalcitriola ter alfakalcidiola je potrebno pred za~etkom zdravljenja dose~i,
da je plazemska koncentracija anorganskaga fosfata pod 1,6 ali 1,8 mmol/l ter plazemska koncentracija kalcija pod 2,4 do 2,5 mmol/l, ker se pri uporabi obeh pripravkov
koncentracije kalcija ter anorganskega fosfata v plazmi pove~ajo. Na za~etku zdravljenja z vitaminom D je priporo~ljivo kontrolirati plazemske koncentracije anorganskega fosfata ter kalcija enkrat tedensko, nato na {tirinajst dni, ~e je stanje stabilno,
pa celo le enkrat mese~no.
Parikalcitol (19 nor 1,25 dihidroksi vitamin D2) je na trì{~u ZDA è nekaj let, prav tako
je na voljo v Evropski uniji. Parikalcitol redkeje povzro~a hiperkalcemijo ter hiperfosfatemijo. Trenutno je na voljo v obliki ampul, odmerki so od 0,04 µg / kg telesne teè
do 0,12 µg / kg telesne teè po vsaki hemodializi. V povpre~ju predpisujejo po 4 µg
parikalcitola po hemodializi. Pred kratkim je bila publicirana retrospektivna {tudija, ki
je primerjala uporabo kalcitriola ter parikalcitola in ugotovila, da je bila pri dializnih
bolnikih s sekundarnim hiperparatiroidizmom, ki so uporabljali parikalcitol, smrtnost
bistveno ni`ja v primerjavi z bolniki, ki so uporabljali kalcitriol.
263
V nekaterih dràvah uporabljajo od pripravkov vitamina D {e 1- alfa- hidroksivitamin
D2 (dokserkalciferol ) v odmerku 4 µg dnevno do 3 krat tedensko po 10 µg per os, ter
22- oksa-1,25 dihidroksivitamin D3 (22-OCT).
Pri bolnikih, pri katerih smo ugotovili zniàne plazemske koncentracije 25 OH D3, je
smotrna uporaba holekalciferola po 1000 enot dnevno per os.
Kalcimimetiki
Kalcimimetiki so zdravila, ki direktno delujejo na kalcijeve receptorje (CaR), ki so na
povr{ini ob{~itnic. Delujejo kot alosteri~ni modulatorji CaR, pove~ajo ob~utljivost CaR
na kalcij v plazmi, sledi takoj{en padec izlo~anja parathormona, prav tako pride do
padca plazemske koncentracije anorganskega fosfata ter kalcija. Sprva so v ta namen
preizku{ali zdravilo z delovno {ifro R- 568, vendar so njegovo uporabo zaradi dokaj
nepredvidljive farmakokinetike opustili. Kot uspe{en kalcimimetik se je izkazal AMG
073, ki se sedaj imenuje cinakalcet. Pred kratkim je bila v ZDA objavljena {tudija, ki so
jo izvedli pri kroni~nih hemodializnih bolnikih s sekundarnim hiperparatiroidizmom,
ki je dokazala, da je pri uporabi peroralnih pripravkov cinakalceta, v enkratnem
dnevnem odmerku od 30 do 180 mg, ki so ga primerjali s placebom, pri{lo do pomembnega zniànja koncentracije plazemskega parathormona. Parathormon se je v skupini bolnikov, ki so uporabljali cinakalcet zniàl za 43%, zmnoèk kalcija ter fosfata se je
pri tej skupini bolnikov zniàl za 15%. V kontrolni skupini so beleìli porast
plazemskega parathormona, medtem ko je bil zmnoèk kalcija ter fosfata nespremenjen. Zaklju~ili so, da cinakalcet uspe{no znià koncentracije parathormona v plazmi ter
izbolj{a homeostazo kalcija ter fosfata pri dializnih bolnikih s sekundarnim hiperparatiroidizmom. Zdravilo pri nas {e ni na voljo.
Paratiroidektomija
Za operativno odstranitev se odlo~imo pri napredovali stopnji sekundarnega hiperparatiroidizma, kadar smo z zdravljenjem z dieto in zdravili neu~inkoviti. Pri odlo~itvi
nam pomagajo koncentracije i-PTH v plazmi, koncentracije alkalne fosfataze, UZ
ob{~itnic ter radiolo{ke spremembe kosti. Za operativno odstranitev ob{~itnic se odlo~imo, kadar so plazemske koncentracije i-PTH ve~krat zaporedoma nad 600-1000
ng/l, kadar je prisotna pri UZ vratu vsaj ena ob{~itnica, ki meri v premeru 1 cm ali ve~,
ali kadar je prostornina vsaj ene ob{~itnice ocenjena na 0,5 ml ali ve~. Nesporna histolo{ka diagnoza je tudi indikacija za operativno odstranitev ob{~itnic.
Kirurgi zmeraj poi{~ejo vse pove~ane ob{~itnice in jih odstranijo. Pri nas praviloma izvajajo totalno paratiroidektomijo z avtotransplantacijo polovice najmanj{e ob{~itnice,
ki jo presadijo na podlaket. Mo`na je tudi totalna paratiroidektomija brez avtotransplantacije ali le subtotalna paratiroidektomija, kjer v vratu pustijo polovico najmanj{e
ob{~itnice. Vsaka operativna metoda ima svoje zagovornike ter nasprotnike.
Odstranitev le ene ob{~itnice ni smiselna, ker vemo, da so pri tej bolezni pove~ane vse
ob{~itnice, ene bolj, druge manj, najbolj pa tiste v katerih je pri{lo do pojava tumorske
oziroma nodularne rasti.
Alkoholna odstranitev ob{~itnic
Za to metodo se odlo~imo, kadar ni mo`no izvesti kirur{ke odstranitve ob{~itnic.
Odlo~itve za poseg so podobne kot za operativno zdravljeneje. Kot velja za vse posege,
264
velja tudi za alkoholno odstranitev ob{~itnic, da je uspe{na metoda le v rokah
izve`banega terapevta. Po alkoholni odstranitvi ob{~itnic si zapremo pot za nadaljnje
operativno ukrepanje, ker se na mestu aplikacije alkohola razvije fibroza tkiva.
Dializa in fosfat
Plazemski fosfat se iz krvi s pomo~jo dialize u~inkovito odstranjuje le prvih 60 do 90
minut, nato je izlo~anje precej upo~asnjeno na ra~un po~asnega prehoda fosfata iz znotrajceli~nega prostora v plazmo oziroma zunajceli~ni prostor. Ker je fosfat v glavnem
prisoten le v znotrajceli~nem prostoru, je odstranjevanje fosfata iz plazme dokaj po~asno. Po dializi pride do spro{~anje fosfata iz tkivnih zalog v zunajceli~ni prostor, zato
plazemske koncentracije anorganskega fosfata v prvih urah po hemodializi narastejo.
Pri izvajanju vsakodnevne ali vsakono~ne hemodialize doseèmo negativno bilanco
fosfata, taki bolniki imajo praviloma è po nekaj tednih ali mesecih zdravljenja s to
vrsto hemodialize zniàne plazemske koncentracije fosfata ne glede na pove~an vnos
fosforja s prehrano. Pri teh bolnikih morajo fosfat dodajati v dializno raztopino, da ne
bi pri{lo do razvoja klini~no pomembne hipofosfatemije.
Sekundarni hiperparatiroidizem po presaditvi ledvic
Po presaditvi ledvic se izlo~anje kalcitriola iz presajene ledvice hitro normalizira.
Kadar so imeli bolniki mo~no razvit sekundarni hiperparatiroidizem è pred presaditvijo, ta bolezen nemalokrat perzistira in se kaè predvsem kot hiperkalcemija , ki je
neredko ve~ja od 3 mmol/l, isto~asno je lahko prisotna hipofosfatemija. Kadar
hiperkalcemija nad 3 mmol/l traja ve~ kot eno ali dve leti po uspe{ni presaditvi ledvice, se odlo~imo za operativno odstranitev ob{~itnic.
KOST Z NIZKIM OBRATOM
V to skupino kostnih bolezni pri{tevamo osteomalacijo ter adinami~no (aplasti~no)
kostno bolezen. Za to skupino okvare kosti je zna~ilno dokaj nizka koncentarcija
parathormona v plazmi.
Osteomalacija je dokaj redka pri dializnih bolnikih, ugotavljajo jo v 4% vseh primerov.
Histolo{ko je prisotna pove~ana prostornina lamelarnega osteoida, pove~ana je
povr{ina trabekularne kosti pokrite z osteoidom, medtem ko je {tevilo osteoklastov ter
osteoblastov zmanj{ano. Opazimo tudi nenormalno mineralizacijo kostnine. Vzroki za
osteomalacijo so razli~ni od odlaganja aluminija, pomanjkanja vitamina D, do te`ke
acidoze, hipokalcemije, hipofosfatemije ter odlaganja stroncija ter fluora v kosti.
Adinami~na (aplasti~na ) kost je v zadnjih letih v porastu med ledvi~nimi bolniki.
Histolo{ko vidimo zmanj{ano {tevilo osteoblastov, medtem ko je {tevilo osteoklastov
normalno ali zmanj{ano. Debelina osteoida je normalna ali zmanj{ana, brzina mineralizacije je nespremenjena. Adinami~no kost opazujemo pri bolnikih s sladkorno
boleznijo, pri odlaganju aluminija ali magnezija v kosti ter pri pomanjkanju èleza. Za
nastanek adinami~ne kostne bolezni je lahko krivo zdravljenje s pripravki vitamina D
ter pripravki kalcija ter uporaba vi{je koncentracije kalcija v dializni raztopini (nad 1,7
mmol/l). Opazujemo jo tudi po uspe{ni paratiroidektomiji, kadar ostanejo plazemske
koncentracije parathormona nizke. Ti bolniki imajo izraèno zelo nizko mo`nost vgrajevanja kalcija v kost, zato lahko è nizki odmerki kalcija privedejo do pojava
hiperkalcemije.
265
Aluminij in kost
Aluminij se lahko odlaga v kosti in tam povzro~a osteomalacijo ali adinami~no kostno
bolezen. Kadar pri kostni biopsiji z barvanjem na aluminij dolo~imo le-tega na ve~ kot
15 do 25 % kostne povr{ine, govorimo o pozitivnem barvanju na aluminij. Plazemske
koncentracije aluminija so dokaj grob pokazatelj mo`ne aluminijske kostne okvare.
Kadar je plazemska koncentracija aluminija ve~krat nad 60 µg/l, obstaja mo`nost kroni~ne zastrupitve z aluminijem. Za oceno zalog aluminija v telesu se posluìmo desferioksaminskega testa (DFO testa), ki ga izvedemo pri hemodializnih bolnikih na
naslednji na~in. Pred prvo dializo dolo~imo koncentracijo aluminija v plazmi (Al1), nato zadnjo uro dialize apliciramo v vensko linijo desferioksamin v odmerku 5 mg/kg
telesne teè raztopljenega v 100 do 150 ml 5% glukoze. Pred za~etkom naslednje hemodialize ponovno kontroliramo plazemsko koncentracijo aluminija (Al2). ê je koncentracija i-PTH pod 150 ng/l ter porast plazemske koncentracije aluminija po aplikaciji desferioksamina za ve~ kot 50 µg/l (Al2 - Al1 > 50 µg/l ), je ta test pozitiven,
kar pomeni, da so zaloge aluminija v telesu pove~ane in je potrebno zdravljenje z desferioksaminom. Zdravljenje s tem zdravilom izvajamo na podoben na~in kot desferioksaminski test, odmerek je 5 mg/kg telesne teè. Desferioksamin raztopimo v 100
do 150 ml 5% glukoze in ga apliciramo po enkrat tedensko tekom zadnje ure hemodialize v vensko linijo. Zdravljenje traja praviloma tri mesece, nato desferioksaminski
test ponovimo po enomese~nem premoru in ~e je negativen z zdravljenjem prenehamo, druga~e ga podalj{amo. Kadar so koncentracje parathormona v plazmi vi{je od
650 ng/l, je mo`nost okvare kosti z aluminijem manj verjetna kljub porastu
plazemskega aluminija za ve~ kot 50 µg/l. Zdravljenje z desferioksaminom lahko
povzro~i prehodne izgube vida ter sluha, mo`na je okvara mo`gan ter oku`ba z opurtunisti~nimi klicami.
ZAKLJUÊK
Kostna okvara se kaè na ve~ na~inov. Pri vseh bolnikih z ledvi~no okvaro moramo è
zelo zgodaj pri~eti s preventivo, to je z ustrezno hipofosfatemi~no dieto, zdraviti je
potrebno morebitno presnovno acidozo. Kadar se kljub ustreznim preventivnim meram pojavi hiperfosfatemija, se odlo~imo za uporabo fosfatnih vezalcev, ki jih je potrebno nemalokrat kombinirati med seboj, da doseèmo ustrezen u~inek. Kadar i-PTH
preseè vrednosti nad 200 ng/l, se odlo~imo za zdravljenje z enim izmed pripravkov
vitamina D. ê kljub zdravljenju bolezen napreduje, se je potrebno odlo~iti za kirur{ko
odstranitev pove~anih ob{~itnic.
Pri razvoju kostne bolezni z nizkim obratom ne smemo uporabljati pripravkov vitamina D, prav tako moramo biti previdni pri uporabi kalcijevih ter aluminijevih
pripravkov.
Ciljne koncentracije nekaterih laboratorijskih preiskav pri obravnavi ledvi~nih bolnikov s kostno prizadetostjo so naslednje :
266
l
koncentracija plazemskega fosfata pod 1,8 mmol/l,
l
koncentracija plazemskega parathormona 100-200 ng/l,
l
zmnoèk plazemskega kalcija ter fosfata pod 4,4 mmol2/l2.
Goodman WG. Recent developments in the management of secondary hyperparathyroidism.
Kidney Int 2001; 59: 1187-1201.
Malluche HH, Monier-Faugere MC. Hyperphosphatemia: pharmacologic intervention yesterday,
today and tomorrow. Clin Nephrol 2000; 54: 309-317.
Hergesell O, Ritz E. Phosphate binders in uremia: pharmacodynamics, pharmacoeconomics,
pharmacoetics. Nephrol Dial Transplant 2002; 17:14-17.
Llach F. Secondary hyperparathyroidism in renal failure: The trade-off hypothesis revisited. Am
J Kidney Dis: 1995; 25: 663-79.
Delmez JA, Slatopolsky E: Renal osteodystrophy. In : Brady HR, Wilcox CS eds. Therapy in
nephrology and hypertension: A Companion to Brenner and Rector’s The Kidney. Phyladelphia,
WB Saunders Company, 1999: 497-504.
Cupisti A, Morelli E, D’Alessandro C, Lupetti S, Barsotti G. Phosphate control in chronic
uremia: Don’t forget diet. J Nephrol 2003; 16: 29-33.
Slatopolsky E, Delmez JA. Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis
1994; 23:229-236.
Medical expert group. Clinical algorhythms on renal osteodistrophy. Nephrol Dial Transplant
2000: 15 (Suppl 5) : S 39-S57.
Moe SM, Drueke TB. Management of secondary hyperparathyroidism: The importance and the
challenge of controlling parathyroid hormone levels without elevating calcium, phosphorus,
and calcium-phosphorus product. Am J Nephrol 2003; 23:369-379.
Moe SM, Drueke TB: Controversiesin bone and mineral metabolism in chronic kidney disease.
A bridge to improving healthcare outcames and quality of life. Am J Kidney Dis 2004; 43: 552-557
Clinical practice guidelines for the management of bone metabolism disorders in CKD patients:
Am J Kidney Dis 2004; 42 (Suppl 3): S 1-S 202.
267
268
24. DIALIZNA AMILOIDOZA
Alenka Urban~i~
UVOD
Posebna oblika amiloidoze, ki se javlja pri bolnikih s kon~no ledvi~no odpovedjo navadno po dolgoletnem dializnem zdravljenju in prizadene predvsem kostno mi{ine strukture in kite, imenujemo dializna amiloidoza. Je kroni~na komplikacija kon~ne ledvi~e
odpovedi. Bolezen se kaè predvsem s klini~no sliko sindroma karpalnega kanala,
bole~ih ramen, s prizadetostjo velikih sklepov ter aksialnega skeleta, s kostnimi cistami
in destruktivno spondiloartropatijo s patolo{kimi frakturami. Je pomemben vzrok obolelnosti in tudi smrtnosti uremi~nih bolnikov. Dolgotrajne hude bole~ine z omejeno
gibljivostjo so vzrok slab{e rehabilitiranosti, pomembno vplivajo na kvaliteto ìvljenja
dializnih bolnikov.
Zna~ilno je odlaganje amiloida v prizadete dele telesa. Glavna sestavina amiloida je beljakovina beta-2-mikroglobulin (B2M), zato je Svetovna zdravstvena organizacija bolezen
poimenovala AB2M amiloidoza; uveljavili so se tudi izrazi B2M amiloidoza, amiloidoza
v zvezi z dializo – dializna amiloidoza, amiloidoza v zvezi z uremijo. B2M amiloid se
odlaga tudi v drugih tkivih in organih, kar kaè na sistemsko naravo bolezni, ki se lahko
za~ne razvijati è pred za~etkom dializnega zdravljenja.
K razvoju bolezni prispevajo {tevilni mehanizmi, klju~nega pomena je spremenjen metabolizem B2M pri uremikih.
PATOGENEZA B2M AMILOIDOZE
Nastanek B2M amiloidoze ni povsem jasen in pojasnjen, mnogo mehanizmov, ki so
udeleèni pri tem, pa je znanih. Pogoj za nastanek B2M amiloidoze je najverjetneje spremenjen metabolizem B2M – osnovnega gradbenega elementa AB2M amiloida pri uremikih. B2M se namre~ zadrùje v telesu. Tudi sama narava mokekul B2M je amiloidogena. K nastajanju amiloida prispeva {e mikrookolje v tkivih, kjer se amiloid odlaga.
Molekula in metabolizem B2M
Molekula B2M je globularna beljakovinska molekula, enojne polipeptidne verige sestavljena iz 100 aminokislin znanega zaporedja. Molekulska masa je 11815 Daltonov, pre-
269
mer molekule je 1.6 nm. V fiziolo{kem okolju je molekula negativno nabita in ima
izoelektri~no to~ko pH 5.8. Nahaja se na povr{ini vseh telesnih celic, ki vsebujejo celi~no
jedro. Predstavlja lahko verigo molekul HLA antigenov razreda A, B in C. Ob razgradnji antigenov in propadanju celic se sprosti v zunajceli~ni prostor. Z difuzijo prosto prehaja med zunajceli~nim in ìlnim prostorom. Pri zdravem odraslem ~loveku je normalna koncentracija B2M v krvi 1 do 2.7 mg/L, ve~ina – 95 % ga je v nevezani monomerni
obliki. Hitrost sinteze zna{a 0.13 mg/kg telesne teè/uro. Razgrajuje se v ledvicah: v
glomerulih se prosto filtrira, se v proskimalnih tubulih skoraj v celoti reabsorbira in v
celicah razgradi. Le 1 do 3 % se razgradi ekstrarenalno. Le 0.1 % beljakovine, ki uide
tubulni reabsorpciji, se izlo~i z urinom – dnevno najve~ 370 ug. Dnevno se razgradi 150
do 220 mg B2M.
Razlogi za zadrèvanje B2M v telesu uremi~nega bolnika
Metabolizem B2M pri uremi~nem bolniku
S slab{anjem ledvi~ne funkcije se razgradnja B2M v ledvicah zmanj{uje, njegova koncentracija v krvi se zvi{uje sorazmerno s koncentracijo kreatinina in obratno sorazmerno s klirensom kreatinina. Pri bolnikih z odpovedjo ledvic se koncentracija v krvi lahko
pove~a tudi do 60 krat. B2M, ki se zadrùje in kopi~i v telesu uremi~nega bolnika, predstavlja predpogoj za nastanek B2M amiloidoze. Koncentracija B2M tako sluì kot marker za zadrèvanje B2M v telesu uremi~nega bolnika.
Sinteza B2M pri uremi~nem bolniku
K ve~jemu zadrèvanju B2M v telesu lahko prispeva pove~ana sinteza B2M, ki lahko
nastane kot posledica sprememb v organizmu, ob stiku krvnih elementov in plazme s
tujimi materiali, zlasti z membrano dializatorja med dializnim postopkom. Spremembe
so odraz razli~ne stopnje bio(in)kompatibilnosti sestavin zunajtelesnega krvnega obtoka - zlasti membrane dializatorja. Ta predstavlja najpomembnej{i del dializatorja, preko
membrane poteka izmenjava snovi med krvjo in dializno raztopino. Zaradi fizikalnih in
kemijskih lastnosti membrane se ob stiku krvi z njo aktivirajo beljakovine plazme – sistem strjevanja krvi, komplementni sistem, aktivirajo se tudi krvne celice – granulociti,
monociti, makrofagi in limfociti. Iz aktiviranih celic se spro{~ajo mediatorji vnetja, zlasti
citokini, ki sproìjo v telesu vrsto u~inkov, med drugim tudi spro{~anje B2M s celi~nih
povr{in in iz intracelularnih vezikul. Dokazali so tudi novo sintezo B2M v aktiviranih
krvnih celicah. Klini~ni pomen teh opaànj na raziskavah in vitro je {e vpra{ljiv. S
kineti~nimi modeli in {tudijami in vivo so pokazali pri uremikih podobno ali nekoliko
ve~jo sintezo B2M v primerjavi z zdravimi, vendar razlika ni bila zna~ilna.
Metabolna acidoza je prav tako lahko stimulus za pove~ano produkcijo prostega B2M v
krvi uremi~nih bolnikov. V poskusih in vitro so pokazali, da zniànje pH vrednosti s
fiziolo{ke ravni v zelo kislo (pH 5.1) zmanj{a ekspresijo B2M na kulturah mieloidnih
~love{kih celic in pove~a spro{~anje B2M v supernatant. In vivo raziskave so pokazale,
da koncentracija B2M korelira obratno z nivojem bikarbonata v krvi. Prehod z acetatne
na bikarbonatno dializo je pomenil zvi{anje pH krvi in zniànje serumskega nivoja B2M.
Vpliv preostalega ledvi~nega delovanja
Metabolizem B2M poteka v ledvicah, zato je razumljivo, da è minimalno ohranjene
funkcije vplivajo na manj{o koncentracijo B2M v krvi. Urin uremi~nega bolnika vsebuje
ve~jo koncentracijo B2M kot urin pri zdravem ~loveku. Urin takega bolnika je prakti~no
“neobdelan” glomerularni filtrat, v katerem je è povi{ana koncentracija B2M. Zato je
vzdrèvanje preostale ledvi~ne funkcije pomembno za odstranjevanje B2M iz telesa in za
manj{e zadrèvanje te beljakovine v telesu; to prispeva k temu, da se klini~ni znako dializne amiloidoze pojavljajo pozneje.
270
Vpliv nadomestnega zdravljenja
Koncentracija B2M v krvi ni direktno povezana s teò klini~ne slike in pogostostjo pojavljanja dializne amiloidoze. Na koncentracijo B2M v telesnih teko~inah vplivajo: velikost preostalega ledvi~nega delovanja in dnevna diureza, vrsta nadomestnega zdravljenja ledvi~ne odpovedi (hemodializa, peritonealna dializa, presaditev ledvice), vrsta dializnega postopka (hemodializa, hemodiafiltracija, hemofiltracija) in vrsta dializne
membrane (celulozne, sinteti~ne, nizko – visokoprepustne). Z modelom treh predelkov
so pokazali odvisnost koncentracije B2M in dializnega klirensa od renalnega klirensa. V
odsotnosti slednjega (renalnega klirensa) pa sorazmerno velik neledvi~ni endogeni
klirens pogojuje koncentracijo B2M. Neledvi~ni endogeni klirens se zmanj{a, ~e se dializni klirens pove~a. To lahko pomeni, da se odlaganje B2M zmanj{a, ~e se dializni klirens
pove~a. Izbira dializne membrane in vrste dializnega postopka sta, poleg trajanja dializnega postopka, bistvena dejavnika, ki dolo~ata velikost dializnega klirensa za B2M.
B2M amiloidoza se razvije pri bolnikih na hemodializi ter pri bolnikih na peritonealni
dializi; kostne lezije so bile pri bolnikih na peritonealni dializi rahlo – a ne signifikantno, manj izraène, ko so primerjali bolnike podobne starosti in podobnega trajanja dializnega zdravljenja. Pri bolnikih na peritonealni dializi so opisovali ni`je koncentracije
B2M, kar je deloma posledica ve~jega klirensa B2M s peritonealno dializo in bolje ohranjene preostale ledvi~ne funkcije. Ohranjena diureza vpliva na ve~je odstranjevanje B2M
iz telesa in s tem na zmanj{anje koncentracije B2M v serumu, kar prispeva h kasnej{emu
javljanju znakov dializne amiloidoze.
Vpliv dializnih membran
Med hemodializo se z uporabo membran, ki aktivirajo komplement, pove~a sinteza
B2M in zmanj{a prisotnost B2M na povr{ini celic. Koncentracija B2M se med dializo s
tako membrano pove~uje. Deloma zaradi hemokoncentracije ob ultrafiltraciji med hemodializo z nizkoprepustnimi membranami, ki aktivirajo komplement in ne prepu{~ajo
B2M. Obratno se med hemodializo z veliko prepustnostjo (z velikimi porami na membrani dializatorja – presejalni koeficient za B2M > 0.6), ki omogo~ajo odstranjevanje
B2M, koncentracija te beljakovine v serumu znià. Pri uporabi razli~nih nizko prepustnih membran so predializne koncentracije B2M ni`je, ~e se uporablja membrana, ki manj
aktivira komplementni sistem.
Bolnikova starost in trajanje dializnega zdravljenja
Trajanje dializnega zdravljenja se je hitro pokazalo kot kriti~ni dejavnik v razvoju klini~nih manifestacij B2M amiloidoze. Potrebne kirur{ke korekcije karpalnega kanala, velikost in {tevilo kostnih cist, histolo{ke spremembe sklepnih struktur, se dramati~no
pove~ujejo s trajanjem dializnega zdravljenja. Novej{a spoznanja kaèjo, da se B2M
amiloidoza za~ne razvijati è v dveh let po za~etku ali celo è pred za~etkom dializnega
zdravljenja.
Starost bolnikov ob vstopu v program nadomestnega zdravljenja ledvi~ne odpovedi se
je pokazala kot pomemben in neodvisen dejavnik tveganja za razvoj dializne
amiloidoze. Negativno korelira s koncentracijo B2M v krvi, neodvisno od preostalega
ledvi~nega delovanja.
Amiloidogenost B2M in modifikacije B2M
Ponavljajo~e se spremembe v telesu med vsakokratno dializo, ko se spro{~ajo vnetni mediatorji, dodatno prispevajo k nastanku B2M amiloida z ustvarjanjem mikrookolja, ki to
pogojuje. Tudi molekula B2M ni inertna. Raziskave z B2M molekulo so raziskovalce
vodile k mnenju, da je mogo~e, da se v tkivih molekula B2M modificira in nato precipitira v fibrile. Njena beta struktura ji omogo~a, da se nahaja v monomerni, dimerni ali
271
polimerni amiloidni obliki velikosti do 85 kDa. Razli~no dolgi fragmenti polimernih
molekul se proteoliti~no cepijo. Nastajajo razli~ne izoforme B2M, ki imajo razli~ne
izoelektri~ne to~ke, kar pove~a hidrofobnost molekule B2M, ki je zato bolj amiloidogena. Proces odlaganja amiloida verjetno pospe{ijo lokalni sproìlni dejavniki, med katere
pri{tevamo kolagen, proteaze, glikozaminoglikane, morda tudi kalcij, aluminij, èlezo.
V serumu, v ultrafiltratu in v amiloidnih depozitih so pri dializnih bolnikih na{li kislo
izoformo molekule B2M, ki pa ni specifi~na za B2M amiloidne depozite. Vodi pa v progresivno glikacijo in oksidacijo (glikoksidacija) molekule preko neencimske Maillardove
reakcije. Manj kot 1% kisle izoforme B2M je del ireverzibilnega AGE – “advanced glycation end products” – kon~nega produkta glioksidacije. AGE-modificiran B2M (AGEB2M) ima veliko sposobnost za tvorjenje pre~nih vezi, zanj je zna~ilna pove~ana kemotaksa. Nivo AGE se pove~uje s starostjo v {tevilnih kolegenih strukturah, enako tudi v
serumu. V serumu in v tkivih jih spoznavajo specifi~ni receptorji makrofagov, jih razgrajujejo, kar ima za posledico remodeliranje tkiva. Trajna hiperglikemija mo~no
pove~uje nastajanje AGE, ki so pove~ani v tkivih in serumu diabetikov in so tako biolo{ki marker za hiperglikemijo. AGE korelirajo tudi s komplikacijami sladkorne bolezni,
kar kaè na to, da je nalaganje AGE - modificiranih proteinov klju~no za nastanek ìlnih,
o~esnih in ledvi~nih okvar zaradi sladkorne bolezni.
AGE se kopi~ijo tudi v uremi~nih bolnikih, nivo je tudi ve~ kot desetkrat vi{ji kot pri diabetikih. Zvi{an nivo AGE je pri uremikih prisoten ne glede na hiperglikemijo. AGE so
heterogena skupina, z razli~nimi epitopi, prisotni so tudi v B2M amiloidnih depozitih
pri uremikih. Tu so povezani z pentosidinom, N-karboksimetillisinom, imidazolonom.
Tudi te snovi so pri uremikih zvi{ane, ne glede na prisotnost sladkorne bolezni.
Pove~ano nastajanje AGE pri nediabeti~nih uremikih je verjetno posledica prisotnih
prekurzorjev in/ali katalizatorjev Maillardove reakcije. Kopi~ijo se karbonilne snovi, ki
nastajajo ob avtooksidaciji ogljikovih hidratov in ma{~ob. Te snovi modificirajo proteine
z glioksidacijo. Tako je nastajanje AGE povezano z oksidacijskimi procesi. Kroni~na uremija predstavlja stanje pove~anega oksidativnega stresa ter tudi pove~anje karbonilnega stresa; posledice so: pove~ana peroksidacija lipidov, pove~ano razmerje med oksidiranim in reduciranim glutationom, pove~ano razmerje med oksidiranim in reduciranim
albuminom, zmanj{ana aktivnost od glutationa odvisnih encimov, pove~an nivo “advanced oxidation protein products” kakor tudi pove~ano razmerje med oksidiranim in
reduciranim askorbatom. AGE so pri uremikih posledica glikacije in oksidacije (karbonilni in oksidativni stress).
Vloga AGE v razvoju dializne amiloidoze
V nastajanju dializne amiloidoze – v fazi asimptomatskega odlaganja in kopi~enja B2M
v tkivih, ki lahko traja ve~ let, ne najdemo ne rentgenskih ne klini~nih simptomov
bolezni. Diagnozo lahko postavimo le imunohistolo{ko. Ne opazimo prisotnosti
makrofagov in ne kostne resorpcije. V naslednji napredovalni fazi je prisotno vnetje ob
depozitih amiloida. Makrofagi obkroàjo depozite, v kosteh se za~no pojavljati ciste. Kaj
povzro~i nastanek vnetja in klini~nih simtomov bolezni z razvito sliko kostne in sklepne destrukcije, ni povsem jasno.
AGE modificiran B2M ima lastnost, da deluje kemotakti~no in privla~i monocite iz krvi,
stimulira makrofage, da izlo~ajo proinflamatorne citokine. Ti lahko stimulirajo sintezo
kolagenaze v kulturah ~love{kih celic sinovije. AGE modificiran B2M tudi mo~neje kot
sam B2M aktivira osteoklaste in z njimi povezano kostno resorpcijo. Teh lastnosti nimajo razli~ne kisle oblike B2M, razvejane oblike in deaminiran B2M. Klini~no manifestne
oblike dializne amiloidoze verjetno nastanejo kot rezultat progresivne AGE modifikacije B2M povezane z ve~jo celi~no aktivacijo monocitov in makrofagov, sinovijskih celic ter
osteoblastov in osteoklastov na AGE modificiran B2M.
272
Klju~na je lokalna vnetna reakcija na preeksistentne amiloidne depozite. Ali AGE modificiran B2M pogojuje tudi nastajanje depozitov, ni jasno. Zakaj so najbolj prizadeti
sklepi, kite, obsklepne strukture, ni jasno. Hiperparatiroidizem, kopi~enje aluminija ali
èleza nima najpomembnej{e vloge. Pokazalo se je, da AGE modificiran kolagen veè
pomembno ve~je koli~ine B2M kot nemodificiran kolagen. AGE modificiran kolagen je
pri uremikih tudi pove~an.
KLINI^NA SLIKA
Waren in Otieno sta leta 1975 opisala sindrom karpalnega kanala pri bolnikih, ki so bili
na kroni~ni dializi 15 let. Leta 1978 je Kenzora v biopti~nem materialu tkiva, dobljenega
med operacijo sindroma karpalnega kanala, opazil amiloid. Leta 1980 je Assenat opisal
sindrom karpalnekga kanala in bole~e rame pri bolnikih na dializi. Vzrok zanj je pripisal odlaganju amiloida, ki ga je opazil v tkivnih vzorcih, vzetih iz zapestnih struktur
med operacijo. Gejyo je leta 1985 v amiloidu v zvezi z dializo identificiral beljakovino
beta-2-mikroglobulin. Sledili so {tevilni opisi javljanja B2M amiloidoze po ve~ letih dializnega zdavljenja: prisotna je bila pri 70 % bolnikov po 10. letih dializnega zdravljenja,
po 15. letih pri 90% dializnih bolnikov, po 20. letih dializnega zdravljenja naj bi jo imel
è vsak dializni bolnik.
Amiloid B2M ima veliko afiniteto za nalaganje v sklepne strukture – hrustanec, sklepno
ovojnico, sinovio, kite in njihove ovojnice. Klini~no se bolezen najpogosteje javlja kot
sindrom karpalnega kanala in bole~ih ramen, pogoste so kroni~ne artralgije, ki so
posledica nastanka amiloidnih kostnih cist, ki v napredovali fazi bolezni lahko pripeljejo do patolo{kih fraktur.
Poleg ostoemuskularnega aparata in sklepov se depoziti amiloida odlagajo tudi v
drugih tkivih in organih v telesu, kar odraà sistemsko naravo bolezni. V blagi obliki je
lahko brez izrazitih klini~nih znakov - asimptomatska, v razviti fazi pa lahko povzro~a
razli~ne zaplete, lahko tudi smrt.
V sklopu dializne amiloidoze lo~imo periferno artropatijo in spondiloartropatijo.
Najpogosteje in najprej se pojavi sindrom bole~e rame in sindrom karpalnega kanala.
Lahko sta sindroma prisotna è v prvih petih letih dializnega zdravljenja ali celo pred
za~etkom nadomestnega zdravljenja, ~e je stanje kroni~ne ledvi~ne okvare trajalo ve~ let.
Prisotna sta bila pri vseh bolnikih po 18. letih nadomestnega zdravljenja. Destruktivna
spondiloartropatija je bila prisotna pri 14 % bolnikov po 10. letih dializnega zdravljenja.
Sindrom karpalnega kanala
Bolezen pogosto nastane obojestransko zaradi odlaganja amiloida v zapestne strukture
– tetive z ovojnicami ter v sklepne ovojnice malih sklepov. Simptomi so posledica utesnitve medianega ìvca. Pojavljajo se bole~ine zlasti pono~i, med dializo ter parestezije na
palmarni strani tretjega in ~etrtega prsta. Zna~ilen je Tinelov (ob udarjanju s prsti po
palmarni strani zapestja se javljajo parestezije) ter Phalenov (bole~a forsirana fleksija
zapestja) znak. Prisoten je lahko tenosinovitis, pojavi se atrofija mi{ic tenarja, kontrakture fleksorjev prstov z retrakcijo prstov, lahko pride tudi do rupture kit. Vsi ti znaki
spadajo v sliko tako imenovane dializne roke. V~asih so so~asno prisotni {e znaki utesnitve nervus ulnarisa v komolcu, ki se kaè s parestezijami na palmarni strani ~etrtega
in petega prsta (Guyonov sindrom).
Diagnozo postavimo s pomo~jo klini~ne slike – anamneze in pregleda, potrdimo z elektrofiziolo{kimi meritvami prevodnih hitrosti ter s patohistolo{ko z analizo tkiv
dobljenih med operacijo sindroma karpalnega kanala. V pomo~ nam je v zadnjih letih
273
tudi ultrazvo~na diagnostika, kjer merimo debelino tetiv v karpalnem kanalu.
Terapevtski ukrep je zgodnja razbremenitev nervus medianusa v karpalnem kanalu, da
prepre~imo ireverzibilne okvare. Poseg se lahko opravi kirur{ko ali endoskopsko – slednja metoda pri na{ih bolnikih {e ni bila uporabljena. Pri bolnikih, ki so na dolgoletnem
dializnem zdravljenju, je poseg razbremenitve za~asen. Pri mnogih bolnikih se bolezen
ponovi, pogosto je razbremenitev potrebna obojestransko. Rezultati za bolnika niso vedno zadovoljujo~i, teève se mnogokrat le omilijo. Bolnikom pomagamo simptomatsko z
laj{anjem bole~in.
Sindrom bole~e rame
Pojavlja se pogosto in je med prvimi znaki dializne amiloidoze. Odlaganje amiloida v
obsklepne strukture povzro~i skapulohumeralni periartritis, zadebelitev subakromialne
burse. V sklepni ovojnici, prav tako med kitami in mi{icami rame, je prisoten amiloid z
vnetno infiltracijo. Tudi tu laj{amo bole~ine medikamentozno ter kirur{ko ali endoskopsko. Lahko se opravi resekcija korakoakromialnega ligamenta ter sinovektomija
in burzektomija. Cilj posegov in medikamentoznega ukrepanja je, da bi zmanj{ali
bole~ine in pove~ali funkcionalnost ramenskega sklepa.
Periferna artropatija
Bolezen simetri~no prizadene velike sklepe kot so: ramena, komolci, kolki, kolena, zapestja in sko~na sklepa. Pojavi se bole~ina, ki se za~ne pono~i ali pa med hemodializo in
se s trajanjem dializnega zdravljenja slab{a. Gibljivost sklepa je omejena, sklep je pogosto otekel. V sklepu je ve~krat prisoten izliv, teko~ino secernira sinovia. Je najve~krat
sterilna, serozna, v njej pa najdemo amiloidne fibrile B2M. Amiloidno infiltracijo najdemo s histolo{ko analizo v sinoviji, hrustancu, sklepni ovojnici, v narasti{~ih kit, v kosteh.
Najdemo tudi erozije in cisti~ne lezije na bli`njih kosteh. Za nastanek teh je pomembna
herniacija amiloidne snovi skozi hrustanec, v katerem najprej nastanejo amiloidni depoziti. Sledi resorpcija kosti v okolici, kar privede do nastanka ciste. V neaksialnem
skeletu se ciste pojavljajo pogosto v dolgih kosteh in v medenici, se ve~ajo in lahko
pripeljejo do patolo{kih zlomov. Najpogosteje najdemo ciste v karpalnih kosteh, falangah, medeni~ni kosti, acetabulumu, femurju, humerusu in v tibiji. Kostne ciste so na{li
pri 51 % bolnikov, ki so bili na dializi ve~ kot 10 let; patolo{ke zlome so opisali pri 20 %
takih bolnikov, najpogostej{e mesto zloma je bil vrat femurja.
Diagnosti~na obravnava periferne artropatije poleg anamnesti~nih podatkov in klini~nega pregleda vklju~uje rentgenogram prizadetega dela skeleta, CT, NMR, ultrazvo~no
merjenje debeline mehkih delov sklepov (ramenska ovojnica in ovojnica kol~nega
klepa). Kon~no postavimo diagnozo s potrditvijo amiloida AB2M v biopti~nem materialu ob kostni biopsiji ali v sinovialni teko~ini prizadetega sklepa.
Zdravljenje je protibole~insko; ob zmanj{anju bole~in omogo~i pove~anje funkcionalnih
sposobnosti prizadetih sklepov. Tudi operativni in artroskopski posegi so paliativni –
sinovektomija, burzektomija, resekcija korakoakromialnega ligamenta.
ê gre za velike kostne ciste in nevarnost patolo{kih zlomov, pridejo v po{tev stabilizirajo~i kirur{ki – ortopedski posegi kot so: kiretaà cist, zapolnitev cist s kerami~nim
hidroksiapatitom, v po{tev pride tudi notranja fiksacija in tudi zamenjava kolka.
Spondilartropatija
Zna~ilno je, da se amiloid najprej odlaga v tiste dele aksialnega skeleta, ki so najbolj
obremenjeni – vratni in lumbalni del. Najprej se odlaga v medvreten~ne hrustan~ne
274
plo{~ice. Spremembe so progresivne s trajanjem dializnega zdravljenja. Bolezen se za~ne
kazati z bole~inami v vratnem in ledvenem predelu hrbtenice, pojavijo se znaki pritiska
na korenine spinalnih ìvcev. V napredovali skrajni obliki bolezen lahko pripelje celo do
paraplegije in redko do kvadriplegije, ob sesedanju vratnih vretenc pa celo do smrti.
Dejavniki tveganja za razvoj hudih oblik spondiloartropatije v sklopu dializne
amiloidoze so starost nad 40 let ob za~etku dializnega zdravljenja, trajanje dializnega
zdravljenja, prisotne cisti~ne lezije kosti, sindrom karpalnega kanala. Spremembe, ki jih
najdemo na vretencih, so erozije vertebralnih robov, reaktivna subhondralna skleroza,
zoènje intervertebralnih prostorov, destrukcija korpusov vretenc, spontani kompresijski zlomi vretenc, posledi~na medularna kompresija.
Diagnosti~ne metode so rentgensko slikanje, CT in NMR, ki je najbolj{a metoda za morfolo{ki prikaz sprememb. Uporabimo lahko izotopske metode za preiskavo kosti.
Terapija so poleg medikamentoznega laj{anja bole~in, stabilizirajo~i in dekompresijki
kirur{ki – ortopedski in nevrokirur{ki posegi.
Sistemska B2M amiloidoza
Dokazali so odlaganje B2M amiloida v {tevilna tkiva in organe. Navadno so v stenah ìl
drobni depoziti, ki so najve~krat asimptomatski. Poleg depozitov v koì in podko`nem
ma{~evju so obse`nej{e depozite na{li v notranjih organih, kjer lahko povzro~ijo
odpoved srca, plju~no hipertenzijo, krvavitve iz prebavnega trakta, ki se ponavljajo, so
bolj difuzne in jih je te`ko zdraviti. Lahko pride do rupture prebavne cevi, infarkta ali
psevdoobstrukcije, kroni~ne diareje. Najpogosteje je amiloid prisoten v lamini muscularis proprii. Zna~ilna je makroglosija ali vozli~ki v jeziku. V ledvicah se amiloid lahko
pojavi v obliki ledvi~nih kamnov. Postmortalna poro~ila o sistemski B2M amiloidozi
govorijo za depozite prisotne v srcu pri 80 % bolnikov, v gastrointestinalnem traktu pri
78 % bolnikov, v plju~ih pri 59 % bolnikov; v jetrih so na{li depozite pri 41 % bolnikov,
v ledvicah pri 33 % bolnikov, v vranici pri 5 % bolnikov.
Klini~na slika sistemske prizadetosti je ob blagih depozitih lahko blaga ali pa je bolezen
v za~etku tudi asimptomatska. Kasneje je odvisna od prizadetega organa in od
obse`nosti B2M amiloidnih depozitov. Od klini~ne slike in tega, kateri organi so prizadeti, so odvisne tudi preiskavne metode; potrditev diagnoze je patohistolo{ka.
DIAGNOSTI^NE METODE
Poleg anamnesti~nih podatkov o dializnem zdravljenju in o teàvah, ki so nastopile z leti
dializnega zdravljenja, nam je v pomo~ klini~ni pregled. Usmerjeno uporabimo
preiskavne metode, ki bi najbolje opredelile naravo bolezni obolelega dela telesa.
Najpogosteje uporabljene metode so: rentgenogram, ultrazvok, CT in NMR ter radioizotopske metode. Potrditev diagnoze B2M amiloidoze je patohistolo{ki dokaz B2M
amiloida v tkivu, ki predstavlja zlati standard.
Rentgenogram je v vsakdanji praksi najpogosteje uporabljena metoda za prikaz kostnih
erozij, cisti~nih sprememb in patolo{kih fraktur. Morfolo{ki prikaz sprememb v sklopu
B2M amiloidoze je za diagnozo, pri spremljanju napredovanja bolezenskih sprememb in
tudi za spremljanje u~inkovitosti terapevtskih posegov.
Ultrazvo~na diagnostika in morfolo{ki prikaz zlasti debeline mehkih tkiv ob sklepih
zlasti sklepne ovojnice ramenskega in kol~nega sklepa ter debeline tetive v karpalnem
kanalu, se je razvila v zadnjem desetletju. Sluì odkrivanju in spremljanju dializne amilidoze (slika 2: debelina ovojnice ramenskega sklepa, slika 3: prikaz debeline sklepne ovojnice kol~nega sklepa). Senzitivnost metode ocenjujejo na 72%, specifi~nost na 97 %.
275
CT dobro sluì za slikovni prikaz velikih kostnih lezij, zlasti neaksialnega skeleta in
hrbtenice.
NMR je najbolj{a metoda za morfolo{ki prikaz AB2M spondilartroze. Z metodo je spremembe AB2M amiloidoze mogo~e razlikovati od vnetnih vegetacij in sprememb zaradi
sekundarnega hiperparatiroidizma. Ta metoda je pomembna je za odkrivanje in spremljanje napredovanja bolezni.
Radioizotopske metode so metode, s katerimi èlimo prikazati mesta, kje vse se v telesu
odlaga B2M amiloid. V uporabi so bile nesprecifi~ne radioizotopske metode z uporabo
99mTc fosfata in 99mTc DMSA. Bolj{e so specifi~nej{e metode z uporabo 123 I SAP, ki
jasneje prikaèjo mesta odlaganja amiloida v telesu, ni pa specifi~na metoda za B2M
amilod; v nasprotju z 131 I B2M, ki prikaè mesta kopi~enja B2M v telesu. (Omejitev
slednje metode je dobra ledvi~na funkcija, ko se B2M depozicija v tkivih ne dogaja. Zato
s to metodo è obstoje~ih depozitov ne moremo prikazati.) Metoda omogo~a tudi koreliranje klini~nih znakov bolezni z obse`nostjo in raz{irjenostjo B2M depozitov v telesu
ter s histolo{ko verifikacijo le-teh.
Biopsija prizadetih tkiv in delov telesa omogo~a potrditev diagnoze B2M amiloidoze. Za
biopsijo dostopni so organi in mehka tkiva, od kosti pa ~revni~na kost, cisti~ne lezije ter
sternoklavikularni sklep. Biopti~ni material se lahko odvzame ob raznih posegih in operacijah tudi na drugih tkivih in organih.
Patohistolo{ka diagnostika za dokaz B2M amiloida pomeni potrditev diagnoze B2M
amiloidoze. Svetlobno mikroskopsko barvanje preparatov s Kongo rde~im prikaè
amiloid v tkivih kot amorfno snov, s fazno kontrastnim mikroskopom dobimo zna~ilno
zeleno dvolomnost. Elektronsko mikroskopsko prikaèmo fibrilarne snope, ki so v
primerjavi z ostalimi vrstami amiloida debelej{i, kraj{i in nekoliko bolj zvijugani.
PREPREÊVANJE IN ZDRAVLJENJE DIALIZNE AMILOIDOZE
Dializna amiloidoza se javlja tako pri bolnikih na hemodializi kot na hemofiltraciji in na
CAPD.
Z uporabo visoko prepustnih dializnih membran kot sta AN69, polisulfonska, polimetilmetakrilatna membrana, odloìmo nastajanje dializne amiloidoze. Zato je treba to
upo{tevati pri predpisovanju take dializne membrane bolnikom, ki niso primerni kandidati za presaditev ledvice (hipersenzibilizirani). Starost je è rizi~ni dejavnik za razvoj
dializne amiloidoze, zato so te membrane primerne za starej{e bolnike. Seveda tudi za
vse tiste bolnike, pri katerih je predvideno dolgoletno dializno zdravljenje.
B2M se med dializnimi postopki odstranjuje s konvektivnim transportom (najve~ji je
prisotem pri AN69 in polisulfonskih visoko prepustnih membranah) in z adsorpcijo. Ta
je najve~ja pri AN69 in polimetilmetakrilatnih membranah. Tudi v na{em dializnem centru smo z biokineti~nimi in vivo {tudijami pokazali, da je med biofiltracijo z minimalno
konvekcije (3 litre infuzata) z uporabo membrane AN69 mogo~e odstraniti iz telesa uremika tudi ve~ kot dnevno produkcijo B2M – to je preko 300 mg B2M med {tiriurnim
postopkom. Ob takem reìmu dialize trikrat tedensko tako odstranimo iz telesa uremika polovico tedenske produkcije B2M oziroma preko 1000 mg B2M tedensko. Podobno
so ugotovili tudi v {tudiji med on-line hemofiltracijo z visokoprepustnimi dializatorji (v
glavnem AN69 in polisulfon). Ve~letno nadomestno zdravljenje s takimi dializatorji in z
dializnimi postopki s konvekcijo prispeva k manj{emu odlaganju B2Mv tkiva in h kasnej{emu pojavljanju klini~nih znakov dializne amiloidoze. Dolgoletne prospektivne
{tudije, ki bi to jasno potrdila, {e ni. Nekaj retrospektivnih {tudij je pokazalo manj
izraène kostne ciste in manj klini~nih znakov dializne amiloidoze pri bolnikih, ki so se
prete`no zdravili z AN69. Simptomi in znaki dializne amiloidoze so se po zamenjavi
kuprofanskega dializatorja z AN69 po nekaj tednih uporabe izbolj{ali, predializna koncentracija B2M se je zniàla.
276
Novej{e {tudije z modificirano membrano dializatorja AN69 (modificirana membrane
AN69 - elektronevtralizirana povr{ina s polietileniminom) so pokazale podobne rezultate glede odstranjevanja B2M: velika adsorpcija se ni pomembno zmanj{ala v primerjavi z elektronegativno nabito nemodificirano membrano AN69. To potrjuje tudi na{e
rezultate in domneve, da se ve~ji del adsorpcije B2M ne dogaja na povr{ini membrane
AN69 na strani, ki je v zvezi s krvjo, temve~ v stromi membrane dializatorja med potovanjem plazmine vode z B2M do druge povr{ine membrane dializatorja, ki je v zvezi z
dializno raztopino. V stromi je povr{ina AN69 enormna – in je ostala nespremenjena –
to je negativno nabita tudi v modificiranih izvedbah dializatorja AN69 in je tako
privla~na za B2M.
Pomemben dejavnik v odstranjevanju B2M med dializnimi postopki je trajanje dialize.
Tudi na to so kazali rezultati na{ih kineti~nih {tudij. Konstantno odstranjevanje B2M se
je po skoraj nespremenjenem na~inu nadaljevalo po vzpostavitvi dinami~nega stacionarnega stanja na dializni membrani AN69 po prvi uri biofiltracije. Ostranjevanje
B2M - s konvekcijo in z adsorpcijo je bilo prisotno {e ob koncu {tiriurnega postopka (in
bi se ob dalj{em trajanju biofiltracije dogajalo {e naprej).
V zadjem desetletju so razvili specifi~en adsorbens za B2M. Adsorpcijsko kapsulo
(Lixelle S-15, S-35) so kot hemoperfuzijsko kapsulo zaporedno zvezali za dializatorjem
v krog zunajtelesnega krvnega obtoka. Klini~ni rezultati so pokazali podobno maso
odstranjenega B2M med postopkom – med 300 in 400 mg B2M, kot smo jih dosegli v
na{ih raziskavah med biofiltracijo z AN69 in kot so jih kasneje ugotovili med on-line hemofiltracijo z AN69. Metode specifi~ne adsorpcije so drage, v {iroki klini~ni praksi {e
niso uveljavljene. Z uporabo adsorpcijskih kapsul med dializnim zdravljenjem so pri
bolnikih z dializno amiloidozo uspeli zmanj{ati zlasti no~no javljanje bole~in v kosteh in
sklepih, niso pa uspeli pokazati, da bi se zmanj{evale kostne lezije. Raziskave za pridobitev specifi~nega adsorbensa, ki bi vezal samo B2M in ki bi omogo~il odstranjevanje te
beljakovine iz plazme, se nadaljujejo. Z uporabo recombinantne DNA tehnologije so pridobili ligand za B2M, ki je del enojne verige variabilnega dela protitelesa proti humanemu B2M. Eksperimentalni rezultati so glede specifi~nosti adsorpcije B2M manj obetajo~i.
Zdravljenje simptomov dializne amiloidoze
Medikamentozno zdravljenje
Kroni~ne bole~ine – ve~inoma artralgije je najbolje zdraviti s paracetamolom (Lekadol).
Nesteroidne antirevmatike bi uporabljali previdno, saj lahko povzro~ajo èlod~ne teàve
in krvavitve iz èlod~ne sluznice. Intraartikularna aplikacija steroidov je u~inkovita, ko
je posamezen sklep mo~no prizadet. U~inek je le za~asen; zaradi mogo~ih vnetnih zapletov se ta na~in zdravljenja uporablja omejeno. ê s temi na~ini v laj{anju bole~ine nismo
uspe{ni, lahko uporabimo nizke doze oralnih steroidov (0.1 mg/kg telesne teè). Po
prekinitvi takega zdravljenja se bole~ina spet pojavi.
Kirur{ko zdravljenje
Zgodnje kirur{ko zdravljenje je primerno takoj, ko je diagnoza utesnitve zapestnega
kanala postavljena; s tem prepre~imo ireverzibilne okvare nevromi{i~nih struktur.
Operacija sindroma karpalnega kanala se lahko opravi klasi~no kirur{ko ali endoskopsko. Uporaba slednje metode je pri dializnih bolnikih omejena. Pogoste so ponovitve
sindroma utesnitve, kar se naj ne bi dogajalo, ~e bi odstranili odve~na tkiva, ki komprimirajo ìvce.
Patolo{ke frakture stegnenice in kompresije vretenc so indikacija za sklepne proteze
oziroma fuzijo vretenc.
Mo~ne bole~ine v ramah se lahko izbolj{ajo po razli~nih endoskopskih in/ali kirur{kih
posegih. Endoskopska resekcija korakoakromialnega ligamenta lahko hitro zmaj{a ali
277
celo prekine bole~ino tudi za ve~ mesecev. Enako lahko pomaga artroskopska sinovektomija.
Presaditev ledvice
Pri vseh bolnikih s kon~no ledvi~no odpovedjo, ki so primerni kandidati za presaditev
ledvice, je presaditev najprimernej{i na~in zdravljenja tudi dializne amiloidoze. Takoj po
presaditvi se bole~ine zmanj{ajo. Verjetno zaradi delovanja visokih doz kortikosteroidov, vendar se bole~ine zmanj{ajo {e po zmanj{anju doze le-teh. Prepre~i se tudi
nastajanje novih depozitov amiloida, ~eprav è nastali depoziti perzistirajo {e desetletje
po uspe{ni presaditvi ledvice. Zaradi zelo po~asnega metabolizma amiloidnih depozitov se ti ne zmanj{ujejo pomembno, prav tako se ne zmanj{ajo tudi kostne ciste. Po
odpovedi presadka se znaki dializne amiloidoze zelo hitro ponovijo, ~e je bila klini~no
izraèna è pred presaditvijo ledvice.
ZAKLJUÊK
Dializna amiloidoza je skupek klini~nih znakov, ki se pojavljajo pri kroni~nih dializnih
bolnikih, pri bolnikih na peritonealni dializi; med uspe{no presaditvijo ledvice se simptomi zmanj{ajo, hitro pa se ponovijo po odpovedi presadka. To kaè na to, da je bolezen
med uspe{nim delovanjem ledvice stabilizirana, amiloidni depoziti pa perzistirajo in
tako bolezni s presaditvijo ledvice ne pozdravimo. Osnovni vzrok za nastanek dializne
amiloidoze je zadrèvanje beljakovine B2M v telesu zaradi spremenjenega metabolizma
ob odpovedi ledvic. Narava beljakovine B2M in mikrookolje, ki ga ustvarjajo uremi~ni
milje in vsakokratne vnetne spremembe v telesu ob stiku krvi s telesu tujimi povr{inami med dializnim postopkom, prispevajo k nastajanju in odlaganju amiloida v prete`no
kostno in vezivno tkivne ter sklepne strukture, ~eprav je odlaganje amiloida sistemske
narave.
Izraène znake in simptome bolezni je te`ko zdraviti; zdravljenje je simptomatsko –
medikamentozno in/ali kirur{ko. S skrbnim vodenjem bolnika – z ohranjanjem preostale – tudi minimalne ledvi~ne funkcije, z ustreznim usmerjanjem bolnika v izbiro
nadomestnega zdravljenja (najprej peritonealna dializa, ~e ni kontraindikacij), s presaditvijo ledvice pri primernih kandidatih, in s predpisovanjem dializnega zdravljenja
lahko pomembno zmanj{amo nastajanje amiloidnih depozitov in odloìmo pojavljanje
klini~nih znakov dializne amiloidoze.
Pomembno je vedeti, da z uporabo visoko prepustnih dializnih membran kot je AN69,
polisulfon in druge ter z dializnimi postopki s konvektivnim transportom ob reìmu dializ trikrat tedensko po {tiri ure odstranimo iz telesa polovico tedenske produkcije B2M
oziroma 1 g te beljakovine, v desetih letih pol kg B2M. Ker je to polovica produkcije, to
pomeni, da bi se ga sicer v desetih letih odloìlo v tkiva 1 kg. Tako si la`je predstavljamo,
da bi bila izraènost simptomov dializne amiloidoze v slednjem primeru (pri uporabi
nizkoprepustnih membran) najverjetneje ve~ja; z uporabo dializnih postopkov, ki
omogo~ajo odstranjevanje B2M, pa manj{a, kar bi dolgoro~no zastavljena prospektivna
{tudija lahko potrdila.
Dializne amiloidoze po sedanjem vedenju ne moremo prepre~iti. Z omenjenimi omejenimi mo`nostmi lahko le odloìmo pojavljanje klini~nih simptomov in znakov bolezni. V
zelo napredovali fazi bolezni je laj{anje bole~in klju~nega pomena za ohranjanje funkcije in kvalitete ìvljenja dializnih bolnikov. Zapleti, ki so lahko posledica sistemske narave bolezni, in jih moramo imeti v mislih zlasti pri bolnikih, ki so starej{i in è dve in ve~
desetletji na dializi, zahtevajo posebno skrb in pozornost ter vestno obravnavo, saj lahko
ogrozijo ìvljenje dializnega bolnika.
278
Miyata T, M Jadoul, K Kurokawa, C van Ypersele de Strihou. B-2 Microglobulin in Renal
Disease. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 1723–1735.
Gejyo F, S Odani, T Yamade et al. Beta – 2 – mciroglobulin: A new form of amyloid protein
associated with chronic hemodialysis. Kidney Int 1986; 30: 385–390.
Kandus A, R Ponikvar, J Drinovec, K Pavlin, P Ivanovich. Beta-2-microglobulin elimination
characteristics during hemofiltration with acrilonitrile and polysulfone membrane hemofilters.
Int J Artif Organs 1990; 13: 200-204.
Buturovi}–Ponikvar J, J Drinovec, K Pavlin, A Kandus, R Kveder. Eliminacija beta-2mikroglobulina u toku biofiltracije I acetatne hemodialize membranom AN69. V: Drinovec J, ed.
Biofiltracija, biokompatibilnost. Zbornik jugoslovanskega simpozija, Brdo pri Kranju. Ljubljana:
Univerzitetna nefrolo{ka klinika, Univerzitetnega klini~nega centra v Ljubljani, 1989: 102-106.
Urban~i~ A. Vpliv pretoka krvi na odstranjevanje beta-2-mikroglobulina med biofiltracijo z
uporabo dializatorja AN69. Magisterij. Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Ljubljana,
1992.
Schaeffer J, J Floege, KM Koch. Clinical Aspects of Dialysis Related Amyloidosis. In: Maeda K,
Shinzato T, eds. Dialysis Related Amyloidosis. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 1995; 112: 90–95.
Charles van Ypersele, Tilman B Drueke, eds. Dialysis Amyloid. Oxford clinical nephrology
series.Oxford, New York, Tokio, Oxford University Press, 1996.
Urban~i~ A. Vpliv nekaterih dejavnikov na odstranjevanje beta-2-mikroglobulina s
poliakrilonitrilnim dializatorjem (AN69) med biofiltracijo in “in vitro”. Doktorat. Univerza v
Ljubljani, Medicinska fakulteta, Ljubljana 1997.
Lornoy W, Because I, Billiouw JM, et al. On-line haemofiltration. Remarkable removal of beta2microglobulin. Long-term clinical observation. Nephrol Dial Transplant 2000; 15 (Suppl 1):
49–54.
Randoux C, P Gillery, N Georges, S Lavaud, J Chanard. Filtration of native and glycated B2microglobulin by charged and neutral dialysis membranes. Kidn Intern 2001; 60: 1571-1577.
Tan SY, Baillod R, Brown E, et al. Clinical, radiological and serum amyloid P component
scintigraphic features of beta-2-microglobulin amyloidosis associated with continuous
ambulatory peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant 1999, 14 (6): 1467–1471.
Miyata T, Ueda Y, Saito A, Kurokawa K. ’Carbonyl stress’ and dialysis-related amyloidosis.
Nephrol Dial Transplant 2000; 15 Suppl 1: 25–28.
Schwenger V, Zeier M, Henle T, Ritz E. Advanced glycation endproducts (AGEs) ad uremic
toxins. Nahrung 2001 Jun; 45 (3): 172-176.
Abe T, Uchita H, Kamimura M, et al. Effects of beta(2)-microglobulin adsorption column on
dialysis-related amyloidosis. Kidney Int 2003; Oct 64 (4): 1522-1528.
Kalousova M, Zima T, Tesar V, Stipek S, Sulkova S. Advanced glycation end products in clinical
nephrology. Kidney blood Press Res 2004; 27 (1): 18-28.
279
280
25. OKU@BE PRI BOLNIKIH NA DIALIZI
Alenka Urban~i~
UVOD
Kljub napredku v tehnologiji dializnega zdravljenja v zadnjih desetletjih in skrbi za dializne bolnike ti {e vedno ìvijo manj kot ostala populacija. Ameri{ki register za leto
1998 navaja pri~akovano ìvljenjsko dobo 7 do 10 let za bolnike, ki so z dializo za~eli v
starosti 40 do 44 let; 4 do 5 let pa za tiste, ki so vstopili na dializo stari 60 do 64 let; v
zdravi populaciji je bila za enaki skupini ljudi pri~akovana ìvljenjska doba 30 do 40 let
oz. 16 do 23 let!
Oku`be so eden najpomembnej{ih vzrokov obolevnosti in smrtnosti dializnih bolnikov. Po podatkih ameri{kega registra so za sr~no ìlnimi drugi najpogostej{i vzrok
smrti dializnih bolnikov, saj povzro~ijo 15 do 20 % smrti teh bolnikov. Po podatkih istega registra za leto 1999 je sepsa vzrok smrti pri 71.6 % bolnikih, ki so umrli zaradi
oku`be. Smrtnost zaradi sepse je pri dializnih bolnikih 50 krat pogostej{a kot v ostali
populaciji.
Podobno smo ob analizi leta 1999 ugotavljali tudi v Dializnem centru Klini~nega centra: sepsa je bila drugi najpogostej{i vzrok smrti dializnih bolnikov; stanje povi{ane
telesne temperature in/ali sepsa pa tretji najpogostej{i razlog za bolni{ni~no zdravljenje dializnih bolnikov (za preobremenitvijo s teko~inami in previsokim kalijem).
V zadnjih letih je bilo opravljenega veliko dela med nefrologi v ZDA in v Evropi. Da bi
izbolj{ali kvaliteto dializnega zdravljenja s poenotenim optimalnim vodenjem teh bolnikov in da bi s tem prispevali k zmanj{anju smrtnosti in obolelnosti dializnih bolnikov
so pripravili navodila: NKF DOQI guidelines na ameri{kem podro~ju ter European
Best Practice Guidelines v Evropi. Na~in dela in obravnave dializnih bolnikov v Evropi
je tudi nam bli`ji. Na podlagi rezultatov do sedaj opravljenih in objavljenih {tudij so
pripravljena in objavljena tudi navodila za prepre~evanje in zdravljenje oku`b pri dializnih bolnikih, ki jih v nadaljevanju ve~inoma povzemam.
BAKTERIJSKE OKU@BE
Najpogostej{i povzro~itelji oku`b, ki so bile vzrok smrti ali so zahtevale bolni{ni~no
zdravljenje dializnih bolnikov, so bile – in so - obi~ajne bakterije.
281
Bakteriemije
Bakteriemija in septikemija so najresnej{e oku`be, ki pri dializnih bolnikih ogroàjo
ìvljenje. Navajajo, da je incidenca teh 0.7 do 1.4 epizode na 100 bolnikovih mesecev.
Najpogosteje so povezane z oku`bo ìlnega pristopa. To velja za ameri{ko podro~je, za
evropske razmere in tudi pri nas smo ugotavljali podobno.
Do bakteriemije med hemodializnim zdravljenjen lahko pride {e zaradi poka dializne
membrane, ~e je prisotna kontaminacija dializne raztopine (raztopina z vodo iz
reverzne ozmoze – pomen filtrov!, raztopina v vre~kah za hemofiltracijo, raztopina pri
on-line hemofiltraciji). Kjer je uveljavljena ve~kratna uporaba dializatorja, lahko pride
v postopku procesiranja do kontaminacije samega dializatorja in posledi~ne oku`be
med hemodializo.
Lahko pa je bakteriemija tudi sekundarna zaradi razsoja bakterij ob oku`bi v drugem
podro~ju telesa (plju~a, prebavila, se~ila).
Druge bakterijske oku`be
Bakterijske oku`be, ki niso bakteriemije, so pri dializnih bolnikih manj raziskovane in
jih je manj, so manj pomembne in redkeje povzro~ajo te`ja obolenja. Najpogostej{a
mesta oku`be so spodnji respiratorni trakt- plju~nice (21 do 45.5 %), se~ila (23.9 do 41.1
%) in ìlni pristop (22 do 47.3 %).
Povzro~itelji
Najpogostej{i povzro~itelji bakterijskih oku`b so gram pozitivni – najpogosteje
stafilokoki. Stafilokok aureus je najpogostej{i vzrok bakteriemij pri dializnih bolnikih. V
ve~ kot 90 % je povzro~itelj oku`be ìlnega pristopa.
Drugi najpogostej{i povzro~itelj je Escherichia coli. Redke so med povzro~itelji oku`b
oportunisti~ne bakterije Legionella pneumophila, Listeria monocitogenes in Yersinija.
V zadnjih letih poro~ajo o pove~anem tveganju dializnih bolnikov za oku`bo s tuberkulozo. Pri teh bolnikih naj bi bilo tveganje zanjo kar 25 krat ve~je kot med ostalo
populacijo.
VIRUSNE OKU@BE
Bolniki na dializi so podvrèni pove~anemu tveganju za parenteralno prenesene
oku`be in za nozokomialno prene{eni virus hepatitisa. Najpogostej{a in najbolj problemati~na sta virusna hepatitisa B (HBV) in C (HCV). Do sedaj je znanih {e nekaj virusnih hepatitisov - hepatitis D (HDV ali delta virus) in hepatitis G (HGV ali GB virus C).
Oku`be z virusom HIV se prena{ajo podobno kot HBV, zato so dializni bolniki podvrèni ve~ji nevarnosti tudi za oku`bo s HIV.
SISTEMSKE GLIVI^NE OKU@BE
Sistemske glivi~ne oku`be so med dializnimi bolniki redke. Med bolniki zdravljenimi
v bolni{nici je najpogostej{i povzro~itelj glivi~ne oku`be Candida sp., ki se prena{a nozokomialno. Candida in Criptokokus neoformans lahko povzro~ita oku`bo nativne arteriovenske fistule ali arteriovenskega grafta. Poro~ila o infekciji z Mukormikosis med dializnimi bolniki so se pojavljala v osemdesetih letih. Ugotovljena je bila povezava pojavljanja oku`be z Mukormikosis pri zdravljenju z desferioksaminom (DFO). Sledilo je
navodilo, naj se to zdravilo uporablja le v hudih oblikah aluminijske toksi~nosti.
282
ZMANJ[ANA OBRAMBA GOSTITELJA
Pomembna funkcijska motnja pri bolnikih z odpovedjo ledvic je oslabljen imunski
odgovor organizma. Oslabljena obramba gostitelja pogojuje ve~jo dovzetnost dializnih
bolnikov za oku`be. Moten imunski odgovor je posledica uremije same, lahko k temu
prispeva narava osnovne bolezni ter dializni postopki - neadekvatnost dializnega
zdravljenja. Laboratorijski kazalec – zvi{an C reaktivni protein (CRP) – se je v nekaterih {tudijah pokazal kot neodvisni napovedni dejavnik pove~ane smrtnosti pri dializnih bolnikih.
Pomemben vzrok imunske nekompetentnosti so tudi zdravila, ki slabijo imunski sistem.
Zaradi kopi~enja uremi~nih toksinov v telesu je pri dializnih bolnikih motena funkcija
polimorfonuklearnih granulocitov – nevtrofilcev, monocitov in limfocitov. Zaradi tega
je motena in okvarjena fagocitoza, funkcija makrofagov, zmanj{ana je celi~na imunost
in tvorba protiteles. Pri mnogih bolnikih je prisotna anergija na ko`ne teste (TBC) ter
neodzivnost na cepljenja (HBV).
SMERNICE ZA ODLI^NO KLINI^NO PRAKSO
Tako ameri{ka kot evropska navodila za odli~no klini~no prakso pri dializnih bolnikih
opozarjajo na nekatere kazalce, ki jih je pri dializnih bolnikih potrebno upo{tevati, da
bi z optimalnim dializnim zdravljenjem in vodenjem teh bolnikov zmanj{ali nevarnost
oku`b in z njimi povezano obolevnost in smrtnost.
Evropske smernice za odli~no klini~no prakso (julij 2002)
(v nadaljevanju Smernice):
Za zmanj{anje dovzetnosti za oku`be je potrebna optimalna adekvatnost dialize,
prepre~iti ali zdraviti je potrebno malnutricijo, vzdrèvati optimalno koncentracijo
hemoglobina, izogibati se je potrebno previsokemu èlezu in uporabljati je potrebno dializne membrane z najmanj{o stopnjo aktivacije komplementa in levkocitov.
Optimalna doza dialize
Uremi~no okolje v telesu pove~uje nevarnost za oku`be. Optimalno odstranjevanje
snovi, ki se v uremiji kopi~ijo, pove~a zmo`nost imunskega odgovora pri dializnih bolnikih, hkrati se zmanj{a verjetnost oku`b. Pokazalo se je, da je doza dialize obratno sorazmerna s smrtnostjo. Glede na vzrok smrti so ugotovili, da vsako pove~anje doze dialize za 0.1 po Kt/V zmanj{a relativno tveganje za smrt zaradi infekcije za 9 %.
Prepre~itev malnutricije
NKF DOQI priporo~ila navajajo, naj bodo albumini v serumu dializnih bolnikov nad
40 g/l. Poleg albuminov so {e za druge kazalce malnutricije – telesno ma{~evje, suha
telesna masa (brez ma{~ob), povr{ina (brez kosti) mi{ic v nadlahti, pokazali pomembno povezavo z obolevnostjo zaradi oku`b. Pri dializnih bolnikih so bili zniàni albumini v serumu povezani z ve~jo obolevnostjo in smrtnostjo; pokazali so se kot neodvisno povezani z oku`bami zlasti s sepsami; prospektivna {tudija na 975 bolnikih tega
ni potrdila.
283
Optimalen hemoglobin in uporaba eritropoetina, optimalno serumsko èlezo
Sedanja navodila za ciljni hemoglobin pri dializnih bolnikih so 11 do 12 g/dl po NKF
DOQI ter ve~ kot 11 g/dl (110 g/l) po evropskih priporo~ilih. Pri dializnih bolnikih je bil
odgovor granulocitov na stimulacijo povezan s hematokritom. Ugoden u~inek eritropoetina na imunski odgovor je bil o~iten v {e nekaterih aspektih, kot so sestava limfocitnih subpopulacij, produkcija citokinov kot odgovor na cepljenja, produkcija
imunoglobulinov. Bolniki s hematokritom pod 29 % so umirali pogosteje kot bolniki s
hematokritom nad 30%; pove~ana smrtnost je bila posledica pove~ane smrtnosti zaradi oku`b.
Raziskave in vitro so kazale na pomembno vlogo èleza v regulaciji ekspresije povr{inskih markerjev limfocitov T, v izraènosti podtipov limfocitov T ter o vplivu èleza na
razli~ne funkcije celi~nega imunskega odgovora.
Pred uporabo eritropoetina je bila preobremenitev z èlezom pri dializnih bolnikih
pogosta zaradi {tevilnih transfuzij. Visok feritin je bil povezan s pove~anim tveganjem
zlasti za bakterijske oku`be. Poro~ali so o sepsah z Yersinija enterocolitica in Yersinia
pseudotuberculosis. Odstranitev èleza z DFO ali med zdravljenjem z eritropoetinom
vpliva na izbolj{ano fagocitno sposobnost. Ob zdravljenju z DFO so opazili pove~ano
{tevilo oku`b z Mucormycosis. V novej{ih prospektivnih {tudijah, ki so vklju~evale vsaj
polovico takih bolnikov, ki so bili na eritropoetinu, èlezo ni bilo ve~ dejavnik tveganja za bakteriemije; dele` bolnikov s hudo preobremenitvijo z èlezom pa se je mo~no
zmanj{al.
Po Evropskih smernicah naj bo zgornja meja feritina 800 ng/ml. Taka so tudi na{a
navodila pri zdravljenju z eritropoetinom.
Biokompatibilnost
Levkocite in komplement aktivirajo~e dializne membrane – kot je kuprofanska in v
manj{i meri tudi druge celulozne membrane, stimulirajo bazalni levkocitni odgovor,
obenem pa du{ijo odgovor na stimule – du{ijo imunski odgovor ob oku`bi. Smrtnost
in obolevnost zaradi oku`b so bile pogostej{e med bolniki zdravljenimi s komplement
in levkocite aktivirajo~imi membranami, vendar so si rezultati {tudij nasprotujo~i.
Vloga biokompatibilnosti na dovzetnost za oku`be {e ni povsem razjasnjena.
OKU@BE POVEZANE Z @ILNIMI PRISTOPI
Najpogostej{i povzro~itelji oku`b med dializnimi bolniki so stafilokoki, med njimi
Stafilokok aureus (S. aureus). Ta je tudi najpogostej{i povzro~itelj bakteriemij, in je
povzro~itelj ve~ kot 90 % oku`b ìlnih pristopov. S krvjo prene{ene oku`be s S. aureusom povzro~ajo resne metastati~ne infekcije na sr~nih zaklopkah, v kosteh in sklepih.
Zaradi u~inkovitih zdravil za zdravljenje takih oku`b se je smrtnost zaradi njih
zmanj{ala, pove~uje pa se {tevilo izolatov S. aureusa, ki so rezistentni na {tevilne antibiotike, pojavljajo se tudi izolati na vankomicin rezistentnih enterokokov.
284
Evropske smernice za odli~no klini~no prakso
Prepre~evanje oku`be: ravnanje ob kolonizaciji s Stafilokokom aureusom
Smernice:
Za zmanj{anje {tevila oku`b s S. aureusom med dializnimi bolniki so potrebni:
- presejalni testi na nazalno kolonizacijo pri vseh bolniki z velikim tveganjem – to
je pri tistih, ki so è preboleli S. aureus oku`bo in - pri tistih, ki se dializirajo preko
centralnega venskega katetra,
- ukrepi za eradikacijo nosilstva nazalnega S. aureusa pri vseh rizi~nih nazalnih
nosilcih.
Stafilokokne oku`be so za dializne bolnike hude in ìvljenje ogroùjo~e. So endogenega izvora, najve~ji rezervoar S. aureusa je nos. Prevalenca nosilstva je med dializnimi
bolniki visoka, od 46 do 62 %. Kroni~no nosilstvo S. aureusa je vzrok za ponavljajo~e
se bakteriemije pri dializnih bolnikih, zato so bolniki, ki so è preboleli tovrstno bakteriemijo bolj ogoèni za ponovno oku`bo s S. aureusom, kot potrjujejo {tudije – prav
zaradi kroni~nega nosilstva S. aureusa v nosu. Sistemsko zdravljenje z antibiotikom za
odpravo kolonizacije S. Aureusa v nosu ni umestno. Topi~no se intranazalno uporablja Mupirocin, ki zavre RNA in sintezo beljakovin, eliminira nazalno kolonizacijo s S.
aureusom pri dializnih bolnikih – nosilcih. Nekatere {tudije so pokazale zmanj{ano
nevarnost za S. aureus bakteriemije ob redni intranazalni uporabi Mupirocina pri dializnih bolnikih; nekateri opozarjajo na ve~jo nevarnost razvoja rezistence ob taki uporabi Mupirocina. Zaradi pogostih relapsov nosilstva pri kratkotrajnem apliciranju intranazalnega Mupirocina je bila narejena dolgoro~na {tudija, kjer so dve leti enkrat
tedensko aplicirali Mupirocin. Eradikacijo so dosegli pri 96.3 % nosilcev, rezistenca S.
aureusa na Mupirocin se je pojavila samo v enem primeru. Topi~na uporaba
Mupirocina ob vstavljanju centralnih venskih katetrov ob kardiokirur{kih posegih je
zmanj{ala kolonizacijo konic katetrov s koagulaza negativnimi stafilokoki.
Randomizirana prospektivna {tudija pri dializnih bolnikih z netuneliziranimi centralnimi venskimi katetri, ko je bil na vstopi{~e apliciran Mupirocin, je pokazala pomembno zniànje nevarnosti za kolonizacijo koè in konice katetra, zmanj{ala se je
nevarnost oku`be izstopi{~a katetra s S. aureusom ter za bakteriemijo s S. aureusom.
Sistemati~na uporaba nazalnega Mupirocina bi bila potrebna pri vseh bolnikih, ki so
znani S. aureus nazalni nosilci in pri tistih, pri katerih je pove~ana nevarnost za bakteriemijo – to so bolniki, ki so S. aureus bakteriemijo è preboleli ali pa se dializirajo
preko centralnega venskega katetra.
Prepre~evanje oku`be: ravnanje z ìlnim pristopom
Smernice:
Za prepre~itev oku`b mora biti ìlni pristop nativna fistula, kadar je le mogo~e.
@ilni pristop je najpogostej{e mesto oku`be pri dializnih bolnikih. Nevarnost za
oku`bo je mo~no povezana z vrsto ìlnega pristopa. Med 18-mese~nim spremljanjem
ìlnih pristopov pri dializnih bolnikih je bila pogostost oku`be 4.6 / 1000 opravljenih
dializ; za nativno ali graft fistulo je bila ta vrednost 2.5 / 1000 dializ, 13.6 /1000 dializ
pri permanentnem centranem venskem katetru in 18.4 / 1000 dializ pri za~asnem
katetru. Bolniki s PTFE graftom so podvrèni od 29 do 33 % ve~ji nevarnosti za bakteriemijo kot bolniki z nativno AV fistulo. Mnoge {tudije so pokazale ve~jo nevarnost
za oku`be pri katetrih. To je povezano s prisotnostjo tujega materiala v telesu, pa tudi
z afiniteto bakterij za umetne snovi. Ko bakterija pride v stik z umetno snovjo katetra,
ostane na njem, po njem migrira - ga kolonizira, prav tako pa se z lahkoto naseli v fibrinski pla{~ ob njem.
285
Smernice:
Za AV fistulo ali graft:
- Bolnik vzdrùje dobro osebno higieno.
- îsta tehnika priprave ob zbadanju nativne fistule.
- Asepti~na tehnika se zelo priporo~a pri zbadanju graftov.
- Za zbadanje fistul je potrebna izku{enost osebja, da ne bi bilo slabih vbodov.
Vbodno mesto je pri dializnih bolnikih mesto, kjer lahko bakterije vdrejo v telo. Zato je
slaba osebna higiena bolnikov dejavnik tveganja za razvoj bakterijske oku`be. Prav
tako odstopanja od za{~itnih ukrepov in opu{~anje striktnega izvajanja navodil za
asepti~no ali ~isto tehniko priprave za zbadanje ìlnega pristopa pomenijo pove~ano
nevarnost za bakterijsko oku`bo. [tevilne manipulacije z ìlnim pristopom – tudi
ve~kratni vbodi, pove~ujejo nevarnost oku`b.
Retrospektivna {tudija je pokazala manj oku`b ìlnih pristopov s S. aureusom ob
uporabi asepti~ne tehnike priprave in zbadanja ìlnega pristopa. Prospektivna {tudija
ni pokazala pomembnih razlik v pogostosti oku`b z uporabo asepti~ne ali ~iste tehnike
priprave za zbadanje.
Smernice:
Za ravnanje s katetri
A. Vstavitev (permanentnega) centralnega venskega katetra je kirur{ki poseg in ga
lahko izvaja le izurjeno in izku{eno medicinsko osebje v za to namenjenem ~istem prostoru pod asepti~nimi pogoji.
B. Samo ustrezno izurjeno osebje lahko izvaja preveze katetra in manipulacije z
njim.
C. Vse konekcije, diskonekcije, intervencije izvaja le izku{eno osebje v asepti~nih
pogojih; bolnik med tem nosi kirur{ko masko.
D. Dializni kateter se lahko uporablja le za hemodializo ali sorodne procedure.
Teàve pri vstavljanju predisponirajo za oku`bo. Te so pogostej{e tudi, kadar preveze
in manipulacije izvaja neustrezno izku{eno osebje. S. Aureus je najpogostej{i
povzro~itelj oku`b izstopi{~a katetra in bakteriemij pri dializnih bolnikih. Bakteriemija
in oku`ba tunela so najpogostej{i vzrok za izgubo katetra. Nazalno nosilstvo za S. aureus je med dializnimi bolniki pogosto. No{enje kirur{ke maske med izvajanjem preveze ali manipulacije s katetrom s strani bolnika in medicinske sestre ali tehnika, ki to
izvaja, zmanj{a kaplji~ni razsoj bakterije in zmanj{a kontaminacijo vstopnega mesta in
katetra. Popolni ukrepi za{~ite pri vstavljanju centralnega venskega katetra (sterilne
rokavice, dolg sterilen pla{~, maska, kapa, {iroko pokrito podro~je) zmanj{ajo incidenco bakteriemij v zvezi s katetri v primerjavi s standardno za{~ito (sterilne rokavice in
majhno za{~itno polje): 0.08 in 0.5/1000 katetrskih dni.
Pogoste manipulacije s centralnim venskih katetrom pove~ujejo tveganje za oku`be
povezane s katetri.
Zdravljenje oku`be ìlnega pristopa
Smernice:
A. Lokalno oku`bo nativne arteriovenske fistule brez temperature je potrebno
zdraviti z ustreznim antibiotikom najmanj 2 tedna.
B. Oku`bo nativne arteriovenske fistule s temperaturo in/ali bakteriemijo je potreb-
286
no zdraviti z ustrenim antibiotikim danim intravensko, vsaj 4 tedne (dlje, ~e so
prisotne metastati~ne oku`be), mesto vboda je potrebno spremeniti.
C. Ekscizija fistule je potrebna v primeru inficiranih strdkov ali embolusov.
Oku`be nativnih arteriovenskih fistul so ve~inoma lokalizirane, se z antibiotikom dobro pozdravijo – najve~krat brez potrebe po kirur{ki intervenciji.
Smernice:
A. Inficirane graft arteriovenske fistule je potebno zdraviti z ustreznim antibiotikom intravenko 2 do 4 tedne – odvisno od prisotnosti bakteriemije, obi~ajno
je potrebna kiruru{ka intervencija.
Na PTFE graft arteriovenskih fistulah je bilo narejenih veliko {tudij. Pokazale so ve~jo
pogostost oku`b teh fistul v primerjavi z nativnimi. Inficirani PTFE grafti pogosto poleg antibioti~nega zdravljenja zahtevajo kirur{ko intervencijo. Oku`be variirajo od
lokalnega celulitisa do abscesa in bakteriemije.
Lokaliziran absces se lahko incidira in drenira. Druga mo`nost poleg incizije in drenaè
je {e izolacija okuènega predela z ligaturo grafta. Kasneje se okuèni del izreè in
nadomesti z novim segmentom grafta in z novim podko`nim tunelom. Ob oku`bi
anastomoze ali pri multiplih abscesih je potrebno odstraniti cel graft.
Smernice:
A. Ob oku`bi inficiranega netuneliziranega za~asnega dializnega katetra je tega
potrebno odstraniti in poslati na kultiviranje.
B. Okuèno izstopi{~e tuneliziranega trajnega dializnega katetra je potrebno zdraviti z ustreznim antibiotikom 2 tedna, ob bakteriemiji pa 4 tedne.
C. Kateter je potrebno odstraniti, kadar je okuèn podko`ni tunel ali ima bolnik
znake oku`be ve~ kot 36 ur.
D. Kadar kateter kljub bakteriemiji ne odstranimo, je potrebno poleg parenteralnega antibioti~nega zdravljenja dva tedna po vsaki dializi kateter napolniti z antibiotikom in ga zapreti.
Pomembno je razlikovati oku`bo koè ob vstopnem mestu katetra, oku`bo podko`nega tunela in bakteriemijo. Oku`be koè izstopi{~a prepoznamo z rde~ino ob vstopnem
mestu katetra. Kadar je ta prisotna, je potrebno vzeti bris in hemokulture ter za~eti empiri~no zdravljenje z antibiotikom. Kadar je hemokultura negativna, bris pa pozitiven,
je potrebno ustrezno 2 tedensko antibioti~no zdravljenje. Ob oku`bi podko`nega tunela
je potrebno kateter odstraniti. Bolniki z bakteriemijo v zvezi s katetrom morajo prejeti
agresivno parenteralno antibioti~no zdravljenje ob prvem sumu na bakteriemijo.
Bakteriemija v zvezi s katetrom je najpogostej{i vzrok izgube katetra in je povezana z
visoko stopnjo smrtnosti in obolevnosti, vklju~no z metastati~nimi oku`bami.
Smernice:
A. Vsem bolnikom z oku`bo ìlnega pristopa je potrebno odvzeti dva lo~ena vzorca krvi za hemokulture iz periferne vene, predno za~nemo antibioti~no zdravljenje.
B. Meticilin ali derivati so zdravilo prvega izbora, da bi se zmanj{al razvoj rezistence na glikopeptide. Vankomicin se navadno priporo~a v bolni{nicah ali kjer je
pove~ana pogostost rezistentnih stafilokokov na meticilin, pri znanih nosilcih
MRSA. Pri imunokompromitiranih bolnikih je potrebno dodatno empiri~no
287
pokriti z antobiotikom Gram negativne povzro~itelje kot je Pseudomonas aeruginosa s tretjo ali ~etrto generacijo cefalosporinov.
Stafilokoki so najpogostej{i povzro~itelji oku`b ìlnih pristopov. Vankomicin se svetuje za bolni{ni~no zdravljenje in tam, kjer je incidenca MRSA pove~ana. 25 do 30 %
oku`b ìlnih pristopov in z njimi povezanih bakteriemij povzro~ajo Gram negativni bacili. Pri te`kih septi~nih bolnikih je potrebno empiri~no “pokriti” z antibiotikom tudi te
bakterije. Zdravljenje je parenteralno. Po izolaciji mikroorganizma je potrebno antibioti~no zdravljenje glede na ob~utljivost.
Dializni katetri
Pri mnogih dializnih bolnikih se uporablja kateter kot za~asen ali trajen ìlni pristop,
saj je to pri tistih s problemati~nimi ìlami vse pogosteje edina opcija. Katetri so lahko
enolumenski, dvolumenski, tunelizirani, netunelizirani, z objemko- cuffom ali brez nje.
Kot permanentni ìlni pristop so se zadnja leta uporabljali silasti~ni katetri z objemko.
Oku`be povezane s katetri so pomemben vzrok obolevnosti in smrtnosti pri dializnih
bolnikih.
Ve~ina bakteriemij pri dializnih bolnikih je povezana s katetri.
Incidenca bakteriemij v zvezi s katetri brez objemke je bila 1.6 do 7.7 / 1000 katetrskih
dni. Menili so, da je incidenca oku`b tuneliziranih katetrov z objemko manj{a – 0.2 do
0.5 bakteriemij / 1000 katetrskih dni. Oku`be izstopi{~a katetra so bile nekaj ve~je 0.4
do 4.5 / 1000 katetrskih dni.
V prospektivni raziskavi ni bilo manj{e {tevilo oku`b pri tuneliziranih katerih z objemko: incidenca bakteriemij je bila 3.9 / 1000 katetrskih dni.
Ve~ina oku`b katetrov je povzro~ena s kontaminacijo lumna katetra in migracijo bakterij vzdol` zunanje povr{ine katetra.
Dejavniki tveganja za oku`bo katetra so: dolgotrajna uporaba, sladkorna bolezen, operativni poseg, preobremenitev z èlezom. Z dolgotrajno uporabo katetrov in ob
oku`bah katetrov so pogostej{e metastati~ne oku`be.
Metastati~ne komplikacije (osteomielitis, endokarditis, septi~ni artritis) so prisotne
v 8.7 do 50 %, najve~ {tudij navaja 25 % pogostnost, odvisno od ìlnega pristopa in
povzro~itelja. Pove~ana uporaba objemk je pokazala pove~ano incidenco metastati~nih
oku`b. Tveganje je ve~je (41 %) pri oku`bi s S. aureusom.
Povzro~itelji: Gram pozitivni organizmi so najpogostej{i povzro~itelji oku`b katetrov.
Stafilokoki so odgovorni za 40 do 77 % oku`b. Ostalo so enterokoki in Gram negativni
soji. Slednji in pa glivi~ne oku`be so prisotne zlasti pri HIV pozitivnih bolnikih.
Diagnoza
Klasi~na diagnoza katetrske sepse je zahtevala takoj{njo odstranitev katetra in kulturo
konice katetra za potrditev diagnoze.
Hemokulture pobrane iz suspektnega katetra in 4 x ve~je {tevilo kolonij tu v primerjavi s hemokulturami vzetimi na periferiji je pokazalo 94 % senzitivnost in 100 % specifi~nost, ter 100 % pozitivno napovedno verjetnost za katetrsko sepso. Prav tako zagotavlja visoko senzitivnost za katetrsko sepso ena sama bakterijska kultura v {tevilu >
kot 100 CFU/ mL iz katetra in identi~ni mikroorganizem iz periferije. Ve~ina klinikov
v praksi uprablja hemokulture iz katetra in iz periferije; ob oku`bi katetra so navadno
vse pozitivne.
288
Kateter je smotrno obravnavati kot da je okuèn pri bolniku z nepojasnjenim klini~no
evidentnim septi~nim stanjem.
Odstranitev katetra – menjava preko ìce
Kateter ni nujno v vsakem primeru suma na bakteriemijo odstraniti.
Kadar dobro deluje in ni oku`be izstopi{~a, niti oku`be kanala, ga ni potrebno odstraniti takoj. Ko temperatura pade v 48 urah po za~etku antibioti~nega zdravljenja, ko ni
komplikacij oku`be, kateter lahko ohranimo, zlasti pri bolnikih, kjer je vstavljanje te`ko
in je bolnik hemodinamsko stabilen.
Poleg sistemske terapija z antibiotikom kateter napolnimo z antibiotikom. Tako v
manj{i {tudiji, ki je zajela 13 primerov, ni bilo potrebno odstraniti nobenega katetra. V
nekaterih ve~jih {tudijah so lahko ohranili 25 do 32 % katetrov pri samo sistemski aplikaciji antibiotika.
Kateter je potrebno odstraniti, kadar temperatura traja ve~ kot 48 ur od za~etka sistemskega empiri~nega zdravljenja z antibiotikom, ob rekurentni bakteriemiji
povzro~eni z istim povzro~iteljem, ob hemodinamski nestabilnosti bolnika.
Smisel menjave katetra preko ìce je v tem, da z njo odstranimo vir oku`be - mikroorganizme prilepljene na kateter. Za menjavo katetra preko ìce se lahko odlo~imo, ko je
bolnik klini~no stabilen, ko ni znakov za oku`bo kanala; da je bila menjava katetra zadosten ukrep, sklepamo tudi, ko ob sistemskem antibioti~nem zdravljenju ugotovimo
padec telesne temperature znotraj 48 ur od za~etka zdravljenja. V nekaterih primerih
se je tudi ob inficiranem tunelu obnesla menjava katetra preko ìce: ob konstrukciji
novega tunela (v 75 %).
Prepre~evanje
Stafilok aureus je najpogostej{i povzro~itelj oku`b pri dializnih bolnikih. Ti bolniki
spadajo med skupine, pri katerih so pogosteje na{li nosilstvo v nosu. Zato so ukrepi, ki
so zmanj{ali nosilstvo vplivali tudi na zmanj{anje {tevila oku`b s staf. aureusom.
Mo`ni ukrepi so {e topi~na uporaba povidon-jodida ali bacitracina ob izstopi{~u katetra, polnitev katetra z antibiotikom ali s sredstvom z antibioti~nim delovanjem, uporaba z antibiotikom ali srebrom impregniranih katetrov, kar pa ni vplivalo na manj{o
pogostnost oku`b.
V na{em Centru za dializo è nekaj let uporabljamo topi~no Mupirocin ob vstavitvi dializnega katetra. Ta se topi~no aplicira na koò ob izstopi{~u tudi ob vsaki toaleti in
menjavi katetra – iz drugih razlogov in ne zaradi oku`be. Ob menjavi katetra preko
ìce bolniku apliciramo enkratno dozo antibiotika.
Ob sumu na bakteriemijo v zvezi s katerom priporo~amo:
1. odvzem ku`nin: hemokultur iz katetra in vsaj 2 x iz periferije, bris izstopi{~a;
2. odstranitev katetra, kadar je to le mo`no (konico tudi po{ljemo na kultiviranje),
ali menjava katetra preko ìce, ko nimamo drugega mo`nega mesta za ìlni pristop,
3. antibioti~no zdravljenje – sistemsko; najprej empiri~no, nato po antibiogramu ; dodatno se lahko posluìmo {e polnitve katetra z antibiotikom.
Menjavi katetra kot ukrepu za ohranitev ìlnega pristopa za dializo sledi 3 tedne ustreznega antibioti~nega zdravljenja.
4. odstranitev katetra, ko bolnik ostaja febrilen po 48 urah sistemske uporabe antibi-
289
otika, ko postane hemodinamsko nestabilen in ne najdemo drugih razlogov za
poslab{anje.
Kadar ostane bolnik febrilen tudi po odstranitvi katetra, je potrebno misliti in izklju~iti
mo`ne metastati~ne komplikacije (endokarditis, absces v hrbtenici, osteomielitis). Ti
lahko nastopijo tudi kasneje pri bolnikih, kjer zvi{ana temperatura ni ve~ prisotna in je
katetrska sepsa pozdravljena. Zato je potrebno bolnike po katetrski sepsi skrbneje
spremljati.
Po podatkih USRDS za leto 1997 je bila septikemija najpogostej{a oku`ba pri dializnih
bolnikih, najve~krat povezana z ìlnim pristopom; zato se oku`be povezane z ìlnim
pristopom smatrajo za potencialno ìvljenje ogroùjo~e. V prospektivni {tudiji, kjer so
preiskovali izhod 65 epizod stafilokokne bakteriemije pri dializnih bolnikih, je v 44 %
pri{lo do metastati~nih komplikacij in v 14 % do smrti.
Vse pogosteje dobivamo izolate meticilin rezistentnega S. aureusa (MRSA). V svetu se
pojavljajo tudi izolati meticilin rezistentnega S. epidermidis (MRSE), ki je manj virulenten a tudi pogost. Za zdravljenje teh oku`b se uporablja Vankomicin, a se è pojavljajo tudi izolati na vankomicim rezistentnih enterokokov (VRE).
Za rezistentne povzro~itelje je zna~ilna rasto~a incidenca in kolonizacije, ki lahko preidejo v te`ko oku`bo. Posebej so nagnjeni k takim oku`bam te`ko bolni, po dolgotrajni
hospitalizaciji, zaradi teàv z ìlnimi pristopi, po dolgotrajnem antibioti~nem zdravljenju. Nosilstvo – pri dializnem bolniku lahko pomeni nesprejemljivost za program
presaditve.
Za MRSA pozitivne bolnike je potrebna izolacija med hospitalizacijo in dializnim
zdravljenjem. Bolnike dializiramo izolirano z ukrepi poostrene za{~ite osebja in bolnika, da bi prepre~ili razsoj oku`be. Kadar je le mogo~e in kadar je smiselno, poskrbimo
za izvajanje programa dekolonizacije med hospitalizacijo, nadaljujemo pa z njo tudi pri
ambulantnih dializnih bolnikih. Tudi za VRE oku`be je potrebna izolacija.
Da bi omejili pojavljanje na vankomicin rezistentnih povzro~iteljev, se ta antibiotik priporo~a za zdravljenje samo tistih oku`b, katerih povzro~itelji so rezistentni na druge
antibiotike.
OKU@BE, KI NISO POVEZANE Z @ILNIMI PRISTOPI
Po podatkih ameri{kega registra USRDS zajemajo infekcije 16 % vseh smrti dializnih
bolnikov. Najve~krat je oku`ba septikemija (72 %), sledijo oku`be plju~ (17 %); na 3.
mestu so oku`be s HIV(7%).
Oku`be, ki niso povezane z ìlnim pristopom, so vzrok smrti v manj kot 3 %. Med dializnimi bolniki so oku`be zgornjega in spodnjega respiratornega trakta zna~ilne za
doma~e in bolni{ni~no okolje, so drugi najpogostej{i vzrok smrti med oku`bami.
Starej{i nosijo ve~je tveganje za smrt zaradi oku`be: pri bolnikih starej{ih od 65 let je 2krat pogostej{a kot pri mlaj{ih.
Veljajo enaki diagnosti~ni postopki in terapevtski ukrepi, kot za sicer zdrave ljudi.
Pozornej{i je potrebno biti na bolezenske simptome in znake, saj so lahko zaradi
imunske nezmo`nosti dializnih bolnikov manj izraziti in zabrisani, kot smo jih vajeni
pri zdravih ljudeh. Pri predpisovanju zdravil je potrebno upo{tevati dializabilnost antibiotikov.
Najpogostej{e oku`be so:
- oku`be zgornjega in spodnjega respiratornega trakta,
- oku`be prebavil (hepatitis, kolitis, holecistitis, peritonitis, infekcija s helikobakter pi-
290
lori, gastroenteritis, divertikulitis),
- genitourinarne oku`be (piurija, pielonefritis),
- oku`be centralnega ìv~nega sistema (meningitis – streptokokni, glivi~ni – kriptokokni, mukormikozni – sinusitis),
- celulitis in osteomielitis,
- oku`be z visoko rezistentnimi organizmi.
PREVENTIVA IN OBRAVNAVA TUBERKULOZE (TB) PRI DIALIZNIH BOLNIKIH
Smernice:
A. Tuberkulinski ko`ni test (PPD – purified protein derivative of tuberkulin) je
potrebno narediti pri vseh rizi~nih dializnih bolnikih – to je pri imunokompromitiranih in slabo prehranjenih bolnikih.
B. TB ni izklju~ena z negativnim PPD.
C. Vse bolnike z nepojasnjeno temperaturo, izgubo telesne teè, anoreksijo, hepatomegalijo, nepojasnjenimi plju~nimi infiltrati, plevralnim izlivom, ascitesom
ali limfadenopatijo je potrebno skrbno preiskati v smeri aktivne tuberkuloze.
D. Pri bolnikih s pozitivnim PPD je priporo~ljivo preventivno zdravljenje TB.
E. Pri bolnikih z negativnim PPD je proporo~ljivo preventivno zdravljenje TB, ~e so
bili v stiku z bolnikom z aktivno TB.
Incidenca TB med dializnimi bolniki nara{~a. Prete`no zunaj plju~no pojavljanje TB
oteùje diagnozo. Med dializnimi bolniki je bil PPD test pozitiven pri okoli 40 do 60 %
bolnikov. Relativno nizek procent pozitivnih PPD je verjetno posledica oslabljene
celi~ne imunske odzivnosti pri dializnih bolnikih. Preventivno {est mese~no zdravljenje z izoniazidom je priporo~ljivo za neuremi~ne bolnike. Prav tako je u~inkovita tudi monoterapija z rifampicinom. V pripravi je protokol za dvomese~no kombinirano
zdravljenje z rifampicinom in pirazinamidom. O profilakti~nem zdravljenju dializnih
bolnikov je malo podatkov.
Smernice:
A. Zdravljenje TB, kot velja za splo{no populacijo, prena{amo tudi na dializne bolnike, vendar ni kontrolnih {tudij o optimalnem reìmu zdravljenja pri dializnih
bolnikih. Pri ve~ini protituberkuloznih zdravil je potrebno prilagoditi dozo
zdravila ob zdravljenju dializnih bolnikov.
Pri zdravljenju odraslih dializnih bolnikov z izoniazidom (INH) nekateri priporo~ajo
reducirano dozo zdravila od 150 do 200 mg/dan, drugi pa polno dozo. INH se dializira, s pet urno dializo se odstrani 73 % zdravila. Zato ga je potrebno dajati po hemodializi. Zaradi ve~je nevarnosti pojavljanja toksi~nosti se pri dializnih bolnikih priporo~a so~asno nadome{~anje 100 mg/dan piridoksina.
Metabolizem in izlo~anje rifampicina ni odvisen od ledvic, kljub temu se pri dializnih
bolnikih priporo~a zmanj{anje doze na polovico. O dializabilnosti rifampicina ni veliko
podatkov, glede na zna~ilnosti zdravila se slabo dializira.
Etambutol se izlo~a skozi ledvice in se tudi dializira. Priporo~ljiva doza je 8 do 10
mg/kg, daje naj se po hemodializi. Da bi se izognili toksi~nosti zdravila, naj se pogosto kontrolira nivo v krvi.
Nekateri priporo~ajo izogibanje pirazinamidu zaradi nevarnosti artralgij in akumulacije, drugi priporo~ajo zmanj{anje doze na 12 do 20 mg/kg/dan, kar je premalo za
291
dosego nivoja 25 mg/kg za optimalen terapevtski u~inek. Kontrolirane klini~ne {tudije so pokazale, da je trikrat tedensko jemanje zdravila bolj u~inkovito od vsakodnevnega. Ob takem reìmu je bilo tudi manj artralgij. Za dializne bolnike priporo~ajo
zdravljenje s 40 do 60 mg/kg zdravila 24 ur pred vsako dializo.
Preteklo leto smo opravili PPD testiranje pri vseh dializnih bolnikih v Centru za dializo Nefrolo{ke klinike. Kar pri 70 % bolnikov ni pri{lo do pojava infiltrata. Pri bolnikih
z infiltratom je bilo 62 % takih, kjer je bil infiltrat ve~ji ali enak 10 mm. Sicer za pozitiven PPD test pri dializnih bolnikih {tejemo infiltrat, ki je enak ali ve~ji od 5 mm v
premeru. Pri bolnikih s pozitivnim PPD je potrebno izklju~iti aktivno TB, nato pa preventivno zdraviti po priporo~ilih pulmologov. Menimo, da je potrebno PPD testiranje
za vse dializne bolnike in aktivnej{i pristop k odkrivanju in zdravljenju TB med dializnimi bolniki.
PREVENTIVA IN OBRAVNAVA HBV, HCV IN HIV PRI DIALIZNIH BOLNIKIH
Bolniki na dializi so podvrèni pove~anemu tveganju za virusne oku`be prenesene s
krvjo. V preteklosti je bil HBV glavni vzrok virusnega hepatitisa med dializnimi bolniki. Zaradi oslabljene imunske odzivnosti je bolezen kroni~no perzistirala, bolniki so bili
vir oku`be za druge dializne bolnike in za osebje. Uvedba strogih mer za kontrolo razsoja, rutinsko presejalno testiranje bolnikov in osebja na HBV, uvedba cepljenja za bolnike in osebje ter lo~eno dializiranje HBV pozitivnih bolnikov so ne le omejili oku`bo
s HBV temve~ tudi zmanj{ali pojavljanje le-te tako med bolniki kot med osebjem.
V Centru za dializo Nefrolo{ke klinike so bile na{tete splo{ne mere, tudi izolacija, uvedene v prakso leta 1980, cepljenje bolnikov in osebja pa leta 1987. Takrat je bilo med dializnimi bolniki 6% HBV pozitivnih; v kasnej{ih letih smo beleìli upad na 2.4 %.
Razsoja HBV oku`be med dializnimi bolniki ali osebjem po uvedbi preventivnih mer
nismo opaàli.
Po zmanj{anju incidence HBV je postal non A non B virusni hepatitis, ki so ga leta 1989
identificiran kot HCV, poglavitni vzrok virusnega hepatitisa in kroni~ne jetrne bolezni
pri dializnih bolnikih. Leta 1993 je bila prevalenca po EDTA registru 18%; mo~no variira glede na raz{irjenost v posameznih deèlah, zajema tudi do 85% dializne populacije
v dolo~enih geografskih sredinah. V Ljubljani smo za~eli s testiranjem dializnih bolnikov na anti HCV leta 1990, ko je bila prevalenca 4.42 %, letna incidenca pa 0.3 %. Tudi
HCV pozitivne bolnike smo lo~eno dializirali in s tem prepre~ili morebiten razsoj HCV
oku`be med druge dializne bolnike v primeru neupo{tevanja splo{nih mer s strani osebja, do katerega lahko ob~asno pride.
Smernice :
A. Presejavanje na HBV markerje je potrebno pri vseh bolnikih , ki za~enjajo hemodializno zdravljenje ali, ki prihajajo iz drugega centra, ne glede na to ali so
prejeli anti HBV vakcino ali ne.
B. Presejavanje je potrebno ponavljati vsakih 3 do 6 mesecev med dializnim zdravljenjem, odvisno od prevalence HBV v centru.
Serolo{ki testi za detekcijo protivirusnih markerjev vsebujejo HBs Ag, HBe Ag, anti
HBe, anti HBc in anti HBs. So nujni za detekcijo HBV oku`be ter za dolo~itev bolnikov,
ki potrebujejo vakcinacijo.
292
Smernice:
A. Presejavanje na HCV protitelesa je potrebno pri vseh bolnikih, ki za~enjajo dializno zdravljenje ali prihajajo iz drugega centra.
B. Presejavanje je potrebno med dializnim zdravljenjem ponavljati vsakih 6 mesecev.
C. Presejavanje na HCV oku`bo vklju~uje ELISO in potrditveni test z RIBA.
Poleg omenjenih testov je pri dializnem bolniku z nepojasnjeno zvi{ano vrednostjo
serumske ALT potrebno opraviti tudi HCV RNA test, ~e so ostali serolo{ki testi na
HCV negativni. Dolo~itev HCV RNA z reverzno transkriptazno polimerazno veri`no
reakcijo (RT-PCR) je zlati standard za dolo~itev HCV oku`be. HCV RNA je bila prisotna le v 52 do 93 % dializnih bolnikov z anti HCV. Za to je ve~ razlogov. Viremija je intermitentna, {tevilo kopij HCV RNA je lahko manj{e od meje detekcije. Protitelesa anti HCV lahko perzistirajo tudi, ko ni ve~ virusne RNA. Po drugi strani je samo 83 %
bolnikov s HCV RNA, ki imajo tudi protitelesa anti HCV in 2.5 do 12 % anti HCV negativnih bolnikov, ki imajo pozitivni test na HCV RNA. Bolniki so lahko v tako imenovanem oknu – med oku`bo in serokonverzijo. Po tem, ko so bili anti HCV dolo~en ~as
prisotni, lahko izginejo iz seruma, kljub prisotnosti HCV RNA.
Rutinsko testiranje na HCV je u~inkovit test za spremljanje incidence in prevalence
oku`be med dializnimi bolniki v centru, za spremljanje nosokomialnega prenosa in za
optimalno vodenje bolnikov.
Smernice:
A. Presejavanje na HIV je potrebno pri vseh bolnikih, ki za~enjajo dializno zdravljenje ali prihajajo iz drugega centra – po informiranem pristanku. Ko je bolnik
na redni dializi, se rutinsko presejavanje ne priporo~a.
Identifikacija nosilcev HIV pri bolnikih s kon~no ledvi~no odpovedjo je priporo~ljivo
iz ve~ razlogov: ustrezno svetovanje in ukrepi za prepre~itev prenosa, odsvetovanje
presaditve ledvice, za uvedbo protivirusnega zdravljenja, profilakse oportunisti~nih
oku`b.
Vendar pa je ob striktnem upo{tevanju splo{nih preventivnih mer tveganje za prenos
z bolnika na bolnika zelo majhno in rutinsko testiranje bolnikov na HIV ni potrebno.
Smernice:
A. Splo{ne ukrepe za prepre~evanje prenosa patogenov s krvjo v zdravstvenih enotah je potrebno natan~no upo{tevati in spo{tovati v vseh dializnih centrih. Ti
ukrepi vklju~ujejo:
- ~i{~enje in dezinfekcija instrumentov, aparatov in povr{in po vsakem tretmaju;
- izogibati se je potrebno izmenjavi predmetov med bolniki;
- pogosto umivanje rok in uporaba rokavic za enkratno uporabo;
- uporaba za{~itnih o~al in mask za za{~ito obraza.
B. Dializni bolniki s HBs Ag se morajo dializirati v lo~eni sobi s svojimi aparati.
C. Poleg splo{nih za{~itnih ukrepov, ki so najbolj u~inkovite mere, je priporo~ljivo
zdravljenje anti HCV pozitivnih bolnikov v lo~enih prostorih in s svojim osebjem, zlasti v centrih, kjer je visoka prevalenca HCV oku`be.
Transfuzije krvi so bile poglaviten vir oku`be s HBV in HCV med dializnimi bolniki.
Ob uporabi krvi brez HBs Ag leta 1970 in rednem testiranju krvnih darovalcev na HCV
v zadnjem ~asu se je zmanj{ala pogostnost hepatitisov po transfuzijah. K temu je
293
prispevala tudi drasti~no zmanj{ana potreba po transfuzijah ob uvedbi rekombinantnega humanega eritropoetina za zdravljenje anemije, ki spremlja ledvi~no odpoved.
Pred uvedbo pasivne in aktivne imunizacije (cepljenja) so bili splo{ni ukrepi edini
na~in za zmanj{evanje oku`be s HBV. Ti so {e vedno edini na~in za prepre~evanje
oku`be in prenosa HCV in HIV. Molekularne {tudije na HCV potrjujejo nozokomialen
prenos oku`be. Kontaminacija povr{in med dializnim zdravljenjem in posledi~en
prenos z bolnika na bolnika so posledica slabe asepti~ne tehnike; potrebno je okrepiti
nadzor ter poskrbeti za striktno izvajanje splo{nih preventivnih mer. S tem prepre~imo
prenos oku`be s HCV.
Lo~eno dializiranje HCV pozitivnih bolnikov je {e vedno predmet razprav. Na podlagi velike prospektivne multicentri~ne {tudije priporo~ajo lo~eno dializiranje predvsem
v centrih z visoko prevalenco HCV. V prvi vrsti pa se priporo~a striktno spo{tovanje
splo{nih ukrepov, ki so najbolj u~inkovit na~in prepre~evanje {irjenja oku`be s HCV.
Za bolnike z AIDS in asimptomatske nosilce HIV ne priporo~ajo dializiranja na lo~enih
dializnih aparatih. Ob upo{tevanju predpisanih preventivnih ukrepov je verjetnost za
prenos HIV z bolnika na bolnika zelo majhna.
Smernice:
A. Pasivna ali pasivno – aktivna imunizacija s humanimi anti-hepatitis B
imunoglobulini je potrebna za{~ita po nezgodni inokulaciji pri osebju kot tudi
pri bolnikih, pri katerih ni odgovora na cepljenje.
[tudije z uporabo pasivne imunizacije z anti hepatitis B humanimi imunoglobulini po
nezgodni izpostavitvi mo`nosti oku`be s HBV so pokazale visoko stopnjo, ne pa absolutne, za{~ite. Kombiniranje humanih anti HBV imunoglobulinov in cepljenje proti
HBV zagotavlja najbolj u~inkovito za{~ito.
Smernice:
A. Aktivna imunizacija proti HBV je potrebna pri vseh ~lanih dializnega osebja.
B. Uporablja se shema 0, 1-, 6- mese~nega ali 0, 1-, 2- in 12- mese~nega cepljenja.
C. Spremljanje ravni pojava protiteles je priporo~ljivo pri vseh. Dodatna doza je
potrebna pri tistih ~lanih osebja, ki ne razvijejo za{~itne ravni protiteles (prag 10
mIU/ml).
Osebje se lahko okuì z nezgodnim vbodom z iglo, vreznino, preko lezije na koì, z
vbrizgom kapljice krvi okuènega bolnika v oko ali usta, med jedjo, kajenjem v dializnem oddelku.
êprav se je »krog« kroni~nih nosilcev HBs Ag med dializnimi bolniki zmanj{al in se
je ob tem zmanj{alo tudi tveganje za kontaminacijo, lahko novi bolniki, {e zlasti tisti,
ki vstopajo v sistem zdravljenja v urgentnih pogojih, vnesejo HBV v dializno enoto. To
predstavlja nevarnost za oku`bo osebja.
Na voljo je ve~ u~inkovitih rekombinantnih vakcin za HBV. Do serokonverzije po cepljenju je pri zdravih pri{lo v ve~ kot 95%. V uporabi je ve~ reìmov cepljenja osebja:
cepljenje po shemi 0-, 1-, 2- in 12- mese~na stimulativna-»booster« doza zagotavlja
u~inkovitej{o dolgoro~no za{~ito posameznika. Redki po cepljenju ne razvijejo dovolj
visokega nivoja za{~itnih protiteles. Pri teh pride v po{tev ponovno cepljenje; ob
ponovnem neustreznem nivoju za{~itnih protiteles se svetuje delo v manj tveganem
okolju za oku`bo s HBV.
Osebe, ki imajo samo anti-HBc in/ali nizek titer anti-HBs protiteles morajo prejeti eno
dozo cepiva; ~e ne pride do porasta anti-HBs titra, je potrebno ponovno kompletno cepljenje.
294
Smernice:
A. Pri bolnikih s progresivno ledvi~no odpovedjo je potrebno cepljenje proti HBV
pred za~etkom dializnega zdravljenja.
B. Pri bolnikih, ki cepljenja proti HBV niso opravili predhodno, je to potrebno
izvesti, ko so è na dializi.
C. Spremljanje odgovora anti-HBs je priporo~ljivo 1-2 meseca po kon~anem prvem
cepljenju ter 6-12 mesecev za tem, odvisno od lokalne incidence HBV oku`be.
Dodatna doza cepiva je potrebna pri bolnikih, ki ne razvijejo za{~itnega titra protiteles (prag 10 mIU/ml). Kasneje se priporo~a rutinsko testiranje protiteles vsakih 6 mesecev. Booster doza cepiva se priporo~a, ~e je titer anti-HBs manj kot 10
mIU/ml.
Vse HBV vakcine predstavljajo u~inkovito za{~ito pred HBV med dializnimi bolniki.
Zaradi zavrtega imunskega odgovora ob uremiji in kroni~nem dializnem zdravljenju
nekateri bolniki ne razvijejo za{~itnih protiteles proti HBV v zadostni meri. S cepljenjem, kot se uporablja pri zdravih, le 50 do 60 % dializnih bolnikov razvije varni titer anti HBV protiteles. Bolj{i imunski odgovor se doseè ob zgodnjem cepljenju – pred
za~etkom dializnega zdravljenja. Zaradi tega se uporabljajo razli~ni protokoli cepljenja pri dializnih bolnikih: tri dvojne doze cepiva ali {tiri enojne doze zagotavljajo ve~ji
dele` bolnikov – responderjev in ve~ji titer za{~itnih protiteles proti HBV. Za ve~ji
odstotek serokonverzije se je uporabljala intradermalna pot vnosa cepiva. Vendar ni
podatkov glede dolgotrajne za{~ite pred HBV oku`bo. Intradermalna pot cepljenja se
ve~ ne priporo~a. Zaradi nizkega odgovora na vakciniranje, kraj{ega trajanja za{~ite
pred HBV in izgubljanjem protiteles je priporo~ljivo redno testiranje bolnikov na anti
HBs protitelesa.
Smernice:
A. Za prepre~evanje replikacije HBV je pri kandidatih za presaditev ledvice, ki imajo z biopsijo jeter dokazano kroni~no HBV jetrno bolezen, potrebno zdravljenje
a) in/ ali lamivudinom.
z alfa interferonom (IFNa
IFNa je najmo~nej{e zdravilo za inhibicijo replikacije virusa. Malo je podatkov o dajanju tega zdravila dializnim bolnikom s kroni~nihm B hepatitisom. Bolniki ga slabo
prena{ajo, moten je njegov metabolizem in pove~ana razpolo`ljivost zdravila pri dializnih bolnikih. Prav tako je imunska nezmo`nost negativni napovedni dejavnik antivirusnega delovanja IFNa. Varen in u~inkovit je v indukciji biokemi~ne remisije.
Lamivudin je nukleozidni analog, ki inhibira aktivnost virusne DNA polimeraze.
Zdravilo je u~inkovito, a ima pogoste resne ìv~no mi{i~ne stranske u~inke. Uspe{no je
inhibiral HBV replikacijo. Ali omogo~ata varno presaditev ledvice pri dializnih bolnikih s kroni~nim HBV, {e ni jasno.
Smernice:
a je potrebno poskusiti pri dializnih bolnikih, ki imajo z jetrno
A. Zdravljenje z IFNa
biopsijo potrjen kroni~ni C hepatitis in ~akajo na presaditev ledvice.
Uporaba IFNa je bila pri dializnih bolnikih s kroni~nim HCV spodbudna. Vendar pa
so relapsi po prenehanju zdravljenja pogosti in dolgoro~ni u~inek zdravljenja ni jasen.
IFNa dializni bolniki slabo prena{ajo in pogoste so pred~asne prekinitve zdravljenja.
Nevarnost za kroni~no jetrno bolezen po presaditvi ledvice je bila vzrok za uvedbo
zdravljenja pri bolnikih, ki ~akajo na presaditev ledvice. Zdravljenje z IFNa je med presaditvijo potrebno prekiniti, ni pa potrebno odloìti presaditev, ~e je ustrezna ledvica
na voljo.
295
PRIPOROÎLA GLEDE CEPLJENJ PRI BOLNIKIH NA KRONI^NI HEMODIALIZI
(RAZEN HBV CEPLJENJA)
Smernice:
A. Pri starej{ih kroni~nih dializnih bolnikih se priporo~a pneumokokna polisaharidna vakcina. Prav tako je priporo~ljiva revakcinacija po petih letih.
Ve~ kot 75% dializnih bolnikov ima adekvaten odgovor na cepljenje, titer protiteles je
pogosto ni`ji kot pri cepljenih zdravih odraslih, nivo se tudi hitreje zniùje. Advisory
Committee on Immunization Practice (ACIP) priporo~a standardno cepljenje vsem dializnim bolnikom nad dve leti starosti in revakcinacijo 3 do 5 let po prvi dozi
pneumokoknega cepiva.
Smernice:
A. Za dializne bolnike se priporo~a letno cepljenje proti gripi, pred za~etkom pojavljanja gripe.
Med dializnimi bolniki je pove~ana smrtnost zaradi gripe. Cepljenje daje zadovoljiv
humoralni imunski odgovor, titer protiteles po cepljenju je navadno pri dializnih bolnikih ni`ji kot pri imunsko normalno zmo`nih.
Smernice:
A. Dializni bolniki morajo prejeti cepiva proti tetanusu in davici enako kot zdravi.
Vsa inaktivirana cepiva in toksoidi so za dializne bolnike varni in u~inkoviti. Prejmejo
naj jih v enakih dozah in po enakih shemah kot zdravi. Antitetanusna za{~itna protitelesa v~asih izginejo è po {estih mesecih in ne zagotavljajo ve~ za{~ite.
Hemodialysis-associated infection. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (Suppl 7): 72–87.
Excerpts from USRDS 1999 annual data report. Causes of death. Am J Kidney Dis 1999; 34
(Suppl 1): S87 – S94.
Sarnak MJ, Jaber BL. Mortality caused by sepsis in patients with end-stage renal disease
compared with the general population. Kidney Int 2000; 58: 1758–1764.
Marr KA, Kong L, Fowler VG et al. Incidence and outcome of Staphilococcus aureus bacteriemia
in hemodialysis patients. Kidney Int 1998; 54: 1684-1689.
Bloom BS, Fendrick AM, Chernew ME, Patel P. Clinical and economic effects of mupirocin
calcium on preventing Staphylococcus aureus infection in hemodialysis patients: a decision
analysis. Am J Kidney Dis 1996; 27: 687-694.
Nielsen J, Ladefoged SD, Kolmos HJ. Dialysis catheter-related septicaemia – focus on
Staphylococcus aureus septicaemia. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 2847-2852.
Achharajani T, Abreo K, Phadke A, Oza U, Kirpalani A. Diagnosis and treatment of tuberculosis
in hemodialysis and renal transplant patients. Am J Nephrol 2000; 20: 273-277.
Miller ER, Alter MJ, Tokars JI. Protective effect of hepatitis B vaccine in chronic hemodialysis
patients. Am J Kidney Dis 1999; 33: 356.
Malovrh M, Drinovec J, Ponikvar R. Prepre~evanje hepatitisa B pri hemodializnih bolnikih s
cepljenjem (Prevention of hepatitis B by vaccine in hemodialysis patients. Zdrav Vestn 1989; 58:
375 -376.
Pereira BJ, Levey AS. Hepatitis C virus infection in dialysis and renal transplantation. Kidney
296
Int 1997; 51: 981.
Mati~i~ M. Zna~ilnosti hepatitisa C v Sloveniji (Hepatitis C in Slovenia). Odvisnosti 2000; 1: 4041.
Urban~i~ A, Ponikvar R, Buturovi}-Ponikvar J, Benedik M, Kveder R. Anti hepatitis C virus
antibodies in dialysis unit: prevalence, clinical significance and prevention. In: R Ponikvar, J
Buturovi}, eds. Proceedings of Slovenian-Italian Meeting on Nephrology, Bled 1992. University
medical Center Ljubljana, Department of nephrology, 1995; 110 -117.
Seme K, Poljak M, @uèk–Reèk S, Debeljak M, Dov~ P, Koren S. Molecular evidence for
nosocomial spread of two different hepatitis C virus in one hemodialysis unit. Nephron 1997;
77: 273-278.
Buturovi} J, A Urban~i~, M Benedik, J Varl, A Kandus, R Ponikvar, V Marolt, R Kveder. Liver
biopsy in anti hepatitis C virus positive hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1993; 8
(9): 966.
Urban~i~ A, R Ponikvar. Evaluation of B and C virus hepatitis in chronic dialysis patients in our
hemodialysis center. V: Buturovi} J, A Bren, eds. Zbornik, 2. slovenski nefrolo{ki kongres, Brdo
pri Kranju 2000. Ljubljana, 2000. 263–268.
Chan TM, Wu PC, Lau JY et al. Interferon treatment for hepatitis C virus infection in patients on
haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 1414-1419.
297
298
26. ZDRAVILA NA DIALIZI
Andrej Bren
Pri bolnikih s kon~no ledvi~no odpovedjo, ki se zdravijo z dializo, je dializa tudi eden
od mehanizmov za odstranjevanje zdravil. ê se z dializo odstranjujejo znatne koli~ine
zdravila, je treba le ta nadomestiti. Najenostavneje je dati nadomestni odmerek zdravila po kon~ani dializi. Velikost odmerka je odvisna od odstranjene koli~ine zdravila
med dializnim postopkom. Pri kontinuirani ambulantni peritonealni dializi (CAPD) je
odstranjevanje zdravila neprekinjeno.
Ne zgodi se redko, da ni na razpolago informacij o odstranjevanju zdravila z dializo.
V teh primerih si sku{amo pomagati s farmakokineti~nimi karakteristikami zdravila.
Dejavniki, ki vplivajo na dializni o~istek zdravil, so prikazani v tabeli 1. Omejitev za
odstranjevanje zdravila z dializo je velikost molekule. ê je molekula zdravila prevelika, da bi lahko pre~kala dializno membrano (ali peritonej), se je z dializo ne da odstraniti. Tak{en primer je vankomicin ali amfotericin. Zdravila, ki so v velikem odstotku
vezana na serumske proteine se le v mali meri odstranijo, ker membrano pre~ka lahko
le nevezani, prosti del. ê je zdravilo vezano na beljakovine ve~ kot v 90 %, je le malo
verjetno, da bi se ga znatno odstranilo z dializo. Vodotopna zdravila se la`je dializirajo. Zdravila, ki imajo velik porazdelitveni volumen se minimalno dializirajo. Na{tejmo
nekaj primerov! Aminoglikozidni antibiotiki so vodotopni in se izlo~ajo primarno z
ledvicami (100 % odmerka se normalno izlo~i nespremenjenega z urinom), se neznatno
veèjo na beljakovine in imajo majhen porazdelitveni volumen (0,25 L/kg). Ta zdravila se z dializnimi postopki znatno odstranjujejo in jih je treba nadome{~ati. Nasprotno
ima cefonicid sicer mali porazdelitveni volumen (0,10 L/kg), vendar se visoko veè na
serumske beljakovine (98 %) in se zato ne izlo~a z dializo ali CAPD. Cefadroksil ima
po drugi strani sicer nekoliko ve~ji porazdelitveni volumen (0,3 L/kg), vendar je samo
16 % vezan na serumske beljakovine in se zato odstranjuje z dializo v taki koli~ini, da
je potrebno nadome{~anje. Fenotiazini in tricikli~ni antidepresivi imajo velik porazdelitveni volumen (>19 L/kg) in se ne izlo~ajo z dializo, tudi ~e so le neznatno
vezani na serumske beljakovine.
Hemodializni o~istek zdravila (ClHD) lahko ocenimo z ena~bo:
ClHD = o~istek uree x (60 / molekulska teà zdravila)
299
Peritonealni dializni o~istek zdravila (ClPD) lahko ocenimo iz ena~be:
Ö
60
ClPD = o~istek uree x ————————————
Ömolekulska teà zdravila
V tabeli 2 prikazujemo koli~ino nekaterih zdravil, ki se odstranijo z dializo (kot
odstotek normalnega odmerka pri bolniku z normalno ledvi~no funkcijo). Te vrednosti omogo~ajo izra~un pove~anja odmerka zdravila, ki ga je treba dati kot kompenzacijo zaradi odstranitve zdravila z dializo. Tabela 2 ne vklju~uje odstranitve zdravil s hemoperfuzijo, hemofiltracijo ali hemodiafiltracijo. Pri hemofiltraciji se odstranjuje
nevezano zdravilo v serumu. Koli~ino odstranjenega zdravila (in potrebnega ve~jega
odmerka) lahko izra~unamo iz ena~be:
Koli~ina odstranjenega zdravila (mg) = serumska koncentracija (mg/L) x nevezana
frakcija x hitrost ultrafiltracije (L/min) x ~as postopka (min)
Hitrost ultrafiltracije in ~as procedure dolo~imo, nevezano frakcijo zdravila najdemo v
tabelah, serumsko koncentracijo lahko za {tevilna zdravila izmerimo direktno.
Povpre~no koncentracijo v stanju ravnote`ja lahko ocenimo iz ena~be:
Povpre~na koncentracija (mg/ml) = hitrost odmerjanja (mg/min) / o~istek (ml/min)
Molekulska teà zdravila, membranske zna~ilnosti, pretok krvi in dializata dolo~ajo
hitrost in koli~ino odstranitve zdravila med neprekinjenim nadomestnim ledvi~nim
zdravljenjem (continuous renal replacement therapy - CRRT). Molekulska teà ima na
odstranitev ve~ji vpliv pri difuziji med dializo kot med konvekcijo pri CRRT in to zaradi ve~jih por pri membranah, ki se uporabljajo za CRRT. Porazdelitveni volumen
zdravila je najva`nej{i dejavnik, ki dolo~a odstranjevanje zdravila s CRRT. Zdravila z
velikim porazdelitvenim volumnom (> 0,7 L/kg) so visoko vezana na tkiva in niso
dostopna v ve~ji meri zunaj telesnemu obtoku za odstranjevanje s CRRT. Ve~ kot 80%
vezava zdravila na beljakovine predstavlja pomembno oviro za odstranitev zdravila s
konvekcijo ali z difuzijo. Pri visoko preto~nih dializah poteka odstranjevanje zdravila
vzporedno z odstranjevanjem uree in kreatinina. Najenostavnej{a metoda za oceno
odstranitve zdravila med CRRT je ocena o~istka uree in kreatinina.
Aktivni metaboliti nekaterih zdravil se pri bolnikih z ledvi~no odpovedjo lahko
kopi~ijo in povzro~ajo lastne farmakolo{ke u~inke. Na primer: meperidin se konvertira v normeperidin, ki ni analgetik kot meperidin ampak deluje bolj kot stimulant centralnega ìv~nega sistema. Izlo~a se z ledvicami in akumulira pri bolnikih z ledvi~no
odpovedjo. Celo pri bla`ji ledvi~ni odpovedi pri starej{ih bolnikih lahko metaboliti
doseèjo dovolj veliko koncentracijo, da povzro~ijo kr~e. V Tabeli 3. prikazujemo
zdravila, ki imajo pri dializnih bolnikih aktivne ali toksi~ne metabolite.
Za odmerjanje zdravil pri bolnikih z ledvi~no odpovedjo je mogo~e uporabiti ve~ razli~nih strategij. Lahko spremenimo posamezne odmerke zdravila ali spremenimo ~as
med posameznimi odmerki ali spremenimo oboje. Na primer: zmanj{amo odmerke
zdravila, ~asa med odmerki pa ne skraj{amo; lahko odmerkov ne zmanj{amo, a podalj{amo ~as med posameznimi odmerki. Za kaj se bomo odlo~ili, je odvisno od zdravila in od posameznega bolnika. V za~etku se zdi smiselno, da pri ve~ini zdravil najprej
podalj{amo ~as med posameznimi odmerki, dokler ne doseèmo razpona med odmerki najve~ 24 ur in nato po potrebi prilagodimo velikost odmerka. [tevilne tabele so nam
zgolj v pomo~, da lahko prilagodimo vzdrèvalne odmerke zdravil pri bolnikih z razli~nimi stopnjami ledvi~ne odpovedi in pogosto sluìjo kot priporo~ilo za za~etek
zdravljenja. Nadaljnje zdravljenje moramo prirediti posameznemu bolniku glede na
300
èlene kon~ne klini~ne u~inke in glede na serumsko koncentracijo zdravila.
V tabeli 4 prikazujemo odmerke antibiotikov pri bolnikih na CAPD.
Pri predoziranju zdravil ali pri intoksikaciji z nekaterimi zdravili lahko pridejo v
po{tev za odstranjevanje zdravil iz telesa tudi zunaj telesne metode, kar prikazujemo
v tabeli 5.
Tabela 1. Dejavniki, ki vplivajo na dializni o~istek zdravil
Dejavniki zdravil, ki vplivajo na dializni o~istek:
l Molekularna teà
l Vezava na beljakovine
l Porazdelitveni volumen
l Naboj
l Topnost v vodi in ma{~obah
l Vezava na membrano
l Druge poti odstranjevanja
Dejavniki dialize, ki vplivajo na dializni o~istek:
l Velikost por membrane
l Hitrost pretoka krvi
l Velikost povr{ine membrane
l Vezava na membrano
l Hitrost pretoka dializata
l Koncentracija topljencev
l pH
l Temperatura
l Konvekcija
Tabela 2. Odstotek odmerka nekaterih zdravil, odstranjenih z eno hemodializo ali
med 24-urno CAPD.
ZDRAVILO
ANALGETIKI
meperidin
salicilati
tramadol
ANKSIOLITIKI, SEDATIVI, HIPNOTIKI
Kloralhidrat
Etklorvinol
Glutetimid
Meprobamat
Metakvalon
Oksazepam
Fenobarbiral
HEMODIALIZA
CAPD
nepomemben
nepomemben
nepomemben (7%)
nepomemben
nepomemben
nepomemben
nepomemben
nepomemben
nepomemben
nepomemben
nepomembno
nepomembno
301
ANTIKOAGULANTI, ANTIFIBRINOLITIKI, ANTITROMBOCITNI AGENSI
Varfarin
nepomemben
Nizkomolekularni heparini
nepomemben
ANTIKONVULZIVI
Gabapentin
50%
Etosukcimid
45%
Levetiracitam
25-50%
Fenitoin
nepomemben
Primidon
30%
Topiramat
50%
ANTIHISTAMINIKI
Cimetidin
10-20%
Famotidin
nepomemben (6-16%)
Loratidin
nepomemben
Ranitidin
50-60%
ANTIINFLAMATORNI AGENSI
Leflunomid
nepomemben
Lornoksikam
nepomemben
Nabumeton
nepomemben
Oksaprozin
nepommben
Penicilamin
30%
Suldinak
neomemben
ANTIBIOTIKI
Aminoglikozidi
50%
Imipenem
80-90%
Meropenem
50-70%
Cefaklor
33%
Cefadroksil
50%
Cefamandol
50%
Cefazolin
50%
Cefipim
40-70%
Cefmenoksim
16-51%
Cefmetazol
60%
Cefodizim
50%
Cefoperazon
nepomemben
Cefotaksim
60%
Cefotiam
30-40%
Cefoksitin
50%
Cefpirom
32-48%
Cefpodoksim
50%
Cefprozil
55%
Ceftazidim
50%
Ceftibuten
39%
Ceftriakson
40%
Cefuroksim
302
nepomemben
nepomemben
nepomemben (1,6%)
nepomemben (4,5%)
nepomemben (<1%)
nepomemben
nepomemben
20-25%
nepomemben
nepomemben (5%)
20%
26%
nepomemben (<10%)
nepomemben (15%)
nepomemben
nepomemben (5%)
nepomemben
nepomemben (12%)
nepomemben
nepomemben (4,5%)
20%
Cefacetril
50%
Cefaleksin
50-75%
Cefalotin
50%
Klindamicin
nepomemben
Aztreonam
40%
Moksalaktam
30-50%
Metronidazol
45%
Linezolid
33%
Amoksicilin
30%
Ampicilin
40%
Azlocilin
30-45%
Karbenicilin
50%
Kloksacilin
nepomemben
Dikloksacilin
nepomemben
Mezlocilin
20-25%
Oksacilin
nepomemben
Penicilin
50%
Piperacilin
30-50%
Temocilin
50%
Tikarcilin
50%
Ciprofloksacin
nepomemben (2%)
Enoksacin
nepomemben
Fleroksacin
nepomemben (3-7%)
Levofloksacin
nepomemben
Lomefloksacin
nepomemben
Norfloksacin
nepomemben
Ofloksacin
nepomemben (15-25%)
Pefloksacin
nepomemben
Temafloksacin
nepomemben (9,4%)
Sulfametoksazol
50%
Trimetoprim
50%
Doksiciklin
nepomemben
Vankomicin
nepomemben
Teikoplanin
nepomemben
ANTIMIKOTIKI
Amfotericin B
nepomemben
Flukonazol
40%
Flucitozin
50%
Itrakonazol
nepomemben
Ketokonazol
nepomemben
Mikonazol
nepomemben
UÎNKOVINE ZA ZDRAVLJENJE INFEKCIJ Z MIKOBAKTERIJO TUBERKULOZE
Para-amino salicilna kislina
50%
Etambutol
nepomemben (12%)
Izoniazid
75%
30%
nepomemben
nepomemben
nepomemben (15-20%)
nepomemben
24%
nepomemben (6%)
nepomemben
nepomemben
nepomemben
nepomemben (<10%)
nepomemben
nepomemben (4-6%)
nepomemben (8%)
nepomemben (7%)
nepomemben
nepomemben (15-20%)
nepomemben (5%)
nepomemben (16%)
nepomemben
nepomemben
nepomemben
303
PROTI VIRUSNI AGENSI
Aciklovir
60%
Foskarnet
27-58%
Ganciklovir
nepomemben
Lamivudin
nepomemben
Ribavirin
nepomemben (8%)
Vidarabin
50%
Zidovudin
nepomemben
ANTINEOPLASTI^NA ZDRAVILA IN ANTIMETABOLITI
Ciklofosfamid
30-60%
Metotreksat
nepomemben
ANTIULKUSNI AGENSI
Omeprazol
nepomemben
Pantoprazol
nepomemben
Rabeprazol
nepomemben
BRONHODILATOTARJI
Difilin
28%
Teofilin
40%
KARDIOVASKULARNI AGENSI
Amlodipin
nepomemben
Diltiazem
Felodipin
nepomemben
Isradipin
nepomemben
Nifedipin
nepomemben
Amiodaron
nepomemben
Bretilij
nepomemben
Dizopiramid
nepomemben
Meksiletin
nepomemben
Prokainamid
nepomemben
Propafenon
nepomemben
Kinidin
nepomemben
Sotalol
40-57%
Doksazosin
nepomemben
Urapidil
nepomemben
Irbesartan
nepomemben
Losartan
nepomemben
Acebutolol
nepomemben
Atenolol
50%
Karvedilol
nepomemben
Labetolol
nepomemben
Metoprolol
nepomemben
Klonidin
nepomemben
Kaptopril
35-40%
Enalapril
50%
Lizinopril
50-60%
304
nepomemben (<10%)
nepomemben
nepomemben
nepomemben
nepomemben
nepomemben
nepomemben
nepomemben
nepomemben
nepomemben
Perindopril
Minoxidil
Pravastatin
Digoksin
HORMONSKI AGENSI
Epoetin
PSIHOTERAPEVTSKI AGENSI
Citalopram
Litij
Sertindol
Sertalin
STEROIDI
Prednison
DRUGA ZDRAVILA
Ciklosporin
Mikofenolat
55%
24-43%
nepomemben
nepomemben
nepomemben (2,3%)
nepomemben
pomemben
nepomemben
nepomemben
pomemben
nepomemben
nepomemben
nepomemben
Tabela 3. Zdravila, ki imajo pri dializnih bolnikih aktivne ali toksi~ne metabolite.
Acetaminofen
Klofibrat
Morfin
ACE zaviralci
Dezipramin
Nitrofurantoin
Blokatorji AT receptorjev
Diltiazem
Prokainamid
Adriamicin
Enkainid
Primidon
Alopurinol
Esmolol
Propoksifen
Amiodaron
Blokatorji H2 receptorjev
Pirimetamin
Amoksapin
Hidroksizin
Kinidin
Azatioprin
Imipramin
Zaviralci vzema serotonina
Benzodiazepini
Izosorbid
Spironolakton
Blokatorji receptorjev beta
Levodopa
Sulfonilurea
Bupropion
Lorkainid
Sulindak
Buspiron
Meperidin
Tiazolidindioni
Metronidazol
Triamteren
Metildopa
Trimetadion
Cefalosporini
Miglitol
Verapamil
Kloral hidrat
Minoksidil
Vidarabin
Sr~ni glikozidi
Klorazepat
305
Tabela 4. Odmerki antibiotikov pri bolnikih na CAPD.
ZDRAVILO
OBREMENILNI ODMEREK
VZDR@EVALNI ODMEREK
amikacin
7,5 mg/kg
25 mg/L
ampicilin
1g
60 mg/L
aztreonam
15 mg/kg
250 mg/L
karbenicilin
5g
250 mg/L
cefazolin
1g
125 mg/L
-
2 g v vsako drugo vre~ko
ceftazidim
1g
125 mg/L
ceftriakson
-
1 g v eno vre~ko/dan
klindamicin
-
150 mg/L
gentamicin
2 mg/kg
4 mg/L
imipenem/cilastatin
500 mg
250 mg v vsako drugo vre~ko
1g
125 mg/L
500,000 E
100,000 E/L
-
4 g v vsako drugo vre~ko
cefoperazon
moksalaktam
penicilin
piperacilin
tikarcilin/klavulanat
1,2 g
120 mg/L
tobramicin
2 mg/kg
4 mg/L
vankomicin
30 mg/kg
20 mg/L
Tabela 5. Najpogostej{a predoziranja zdravil, kjer lahko uporabimo za
odstranjevanje iz telesa tudi zunaj telesne metode.
HEMODIALIZA
Litij
KONCENTRACIJA ALI DRUGI KRITERIJI
KOMENTAR
> 4 mmol/l
podializni rebound
2,5 mmol/l ~e hudi simptomi
salicilati
> 800 mg/l (5,8 mmol/l)
ni`ji prag ~e ledvi~na
okvara, ali hipervolemija
omeji dajanje bikarbonata
HEMOPERFUZIJA
Barbiturati
Karbamazepin
Teofilin
fenobarbiton 150 mg/l (630 mmol/l)
klini~na slika
akutno > 100 mg/l
kroni~no > 40 mg/l
Valproi~na kislina
306
> 1 g/l
Wilcox CS. Drugs and the Kidney. In: Brady RB, Wilcox CS eds. Therapy in Nephrology and
Hypertension. Saunders, London, 2003;939-954.
Aronoff GR, Brier ME. Prescibing Drugs in Renal Disease. In: Brenner BM ed. The Kidney.
Saunders, Philadelphia, 2004, 2849-2870.
Swan SK, Bennett WM. Use of Drugs in Patients with Renal Failure. In: Schrier RW ed.
Diseases of the Kidney and Urinary Tract. Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, 2001,
3139-3186.
Varl J. Farmakoterapija pri ledvi~nih boleznih. V: Kocijan~i~ A, Mrevlje F, eds. Interna medicina.
EW, , DZS, Ljubljana, 1998, 914-918.
Manley HL, Drayer DK, Muther RS. Medication-related problem type and appearance rate in
ambulatory hemodialysis patients. BM;C Nephrol 2003;22;4(1):10.
Olyaei A, de Mattos AM, Bennett W. Drugs and the Kodney. Principles of Drug Dosing and
Prescribing in Renal Failure. In: Johnson JJ, Feehally J, eds. Comprehensive Clinical Nephrology,
Mosby, Edinburgh, 2003, 1139-1203.
Feehally J. Drugs and the Kidney. Poisoning and Drug Overdose. In: Johnson JJ, Feehally J, eds.
Comprehensive Clinical Nephrology, Mosby, Edinburgh, 2003,1131-1195.
307
308
27. ARTERIJSKA HIPERTENZIJA PRI BOLNIKIH
ZDRAVLJENIH S KRONI^NO HEMODIALIZO
Sta{a Kaplan-Pavlov~i~
UVOD
Povezavo med arterijsko hipertenzijo, kroni~no ledvi~no boleznijo in hipertrofijo levega ventrikla, je ugotovil Richard Bright pred ve~ kot 100 leti. Prevalenca arterijske
hipertenzije nara{~a s slab{anjem ledvi~nega delovanja; v stadiju kon~ne ledvi~ne
odpovedi (stopnja 5; glomerulna filtracija < 15ml/min) je prisotna pri 80 do 90 % bolnikov. Kadiovaskularne in cerebrovaskularne bolezni so najpogostej{i vzrok smrti pri
bolnikih s kon~no odpovedjo ledvic, ki se zdravijo z nadomestnimi metodami (dializa
in presaditev ledvice). Kardiovaskularna smrtnost je 3 do 20 - krat ve~ja pri bolnikih s
kon~no ledvi~no odpovedjo kot pri bolnikih, ki niso na dializi. Arterijska hipertenzija
je na podlagi raziskav najpomembnej{i dejavnik tveganja za kardiovaskularne bolezni,
ki ga je mogo~e zdraviti.
Po za~etku zdravljenja s kroni~no hemodializo se krvni tlak (KT) pogosto znià in pri
ve~ini bolnikovi, ki so imeli pred dializo tri, {tiri ali celo pet zdravil za znièvanje KT,
lahko zdravila ukinemo è po pol leta dializnega zdravljenja. Vendar obdobje normotenzije brez zdravil ne traja dolgo in ve~ kot 75 % bolnikov ima ponovno zvi{an KT.
Cheight in sodelavci so z 48-urnim merjenjem krvnega tlaka ugotovili, normalen krvni
tlak pri samo 15 % bolnikov.
Arterijska hipertenzija je povezana s hipertrofijo levega prekata, ki je napovednik smrti zgodnje zaradi ishemi~ne sr~ne bolezni in sr~nega popu{~anja, zve~a pa tudi tveganje za mo`gansko atrofijo in mo`gansko kap. Pri dializiranih bolnikih je pogosto
odsotno no~no zniànje krvnega tlaka, kar je povezano s hipertrofijo levega prekata in
zve~ano kardiovaskularno in cerebrovaskularno smrtnostjo.
Bolniki, ki imajo kon~no ledvi~no odpoved imajo {tevilne dejavnike tveganja za kardiovaskularne bolezni, zato je v raziskavah te`ko dokazati pomembnost arterijske
hipertenzije. To dejstvo na videz zapletajo ugotovitve, ki so pokazale povezavo med
relativnim tveganjem za kardiovaskularno smrt in vi{ino KT. Ta je bila pove~ana pri
bolnikih s preddializnim sistoli~nim KT < 120 mmHg in pri bolnikih s KT > od 180
mmHg. Nizek KT pri prvih je klini~no znamenje sr~nega popu{~anja oz. oslabljenega
309
delovanja levega prekata. Na razpolago nimamo kontroliranih raziskav, ki bi dokazale zmanj{anje kardiovaskularne smrti pri hipertenzivnih bolnikih, ki so normotenzivni,
raziskave pa so dokazale, da z zdravljenjem KT z antihipertenzivi doseèmo zmanj{anje hipertrofije levega prekata pri bolnikih zdravljenih s kroni~no hemodializo kot tudi
pri bolnikih s primarno arterijsko hipertenzijo. Ugotovitve raziskovalcev iz dializnega
centra v Tassinu kaèjo, da imajo bolniki, ki imajo KT pred dializo > 130/80mHg (srednji tlak = 98 mmHg) 2,2 - krat zve~ano tveganje za kardiovaskularno smrt. Pri bolnikih,
ki se zdravijo s hemodializo je pogosta tudi no~na apnea, ki povzro~i hipoksemijo, ki
je povezana z izgubo no~nega zniànja KT in hipertrofijo levega prekata.
MERJENJE KRVNEGA TLAKA
Pri vsakem dializnem bolniku je potrebno izmeriti KT sede, leè in stoje ter sr~no
frekvenco pred in po dializnem zdravljenju. Podobno kot velja za bolnike s primarno
arterijsko hipertenzijo, velja tudi za dializirane bolnike, da je merjenje KT, ki si ga
izmeri bolnik doma, najbolj primerljivo s 24 ali 48-urnim neinvazivnim kontinuiranim
merjenjem KT. Rezultati raziskave Premruja s sodelavci pri 29 hemodializnih in 36 bolnikih, ki se zdravijo s kroni~no peritonealno dializo so pokazali, da so z avtomatskim
kontinuiranim merjenjem krvnega tlaka pogosteje ugotovili arterijsko hipertenzijo kot
z ob~asnim merjenjem krvnega tlaka. Ugotovili so tudi pogost vpliv »belega pla{~a« na
merjenje tlaka, saj je krvni tlak pri prvi meritvi pri priklju~itvi bolnika na hemodializni
aparat pomembno vi{ji kot ~ez 30 minut oz. v naslednji uri ali v primerjavi z naslednjim dnevom. Zato je priporo~ljivo, da imajo bolniki na hemodializi najmanj enkrat letno 48 urno neinvazivno kontinuirano merjenje KT s katerim lahko ugotovimo urejenost KT, vpliv antihipertoni~nih zdravil na zniànje KT in bolnike, ki nimajo no~nega zniànja KT.
DEFINICIJA HIPERTENZIJE IN CILJNI KRVNI TLAK
Preddializni KT > 150/85mmHg ali > 130/75 mmHg po dializi najmanj dva tedna ima
za diagnozo hipertenzije 80 % ob~utljivost. KT, ki je pred dializo > 160/90mmHg, po
dializi pa > 140/80 mmHg ima za diagnozo hipertenzije najmanj 80 % specifi~nost.
Raziskav, ki bi ugotavljale razli~ne ciljne KT, ki so varni in u~inkoviti pri zmanj{anju
kardiovaskularnih dogodkov in smrti pri bolnikih s kon~no ledvi~no odpovedjo ni, zato priporo~ila temeljijo na ugotovitvah raziskav s podro~ja primarne arterijske
hipertenzije. Idealni ciljni KT pri dializnih bolnikih ni to~no dolo~en.
Priporo~en ciljni KT je pri dializiranih bolnikih, ki nimajo okvare tar~nih organov <
140/90mmHg, pri starej{ih od 140/90mmHg do < 160/90 mmHg. Naveden ciljni KT
temelji na rezultatih raziskave MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) in epidemiolo{kih raziskavah McMahona, Rodgersa in Hanssona, ki so ugotovili, da sta
morbidnost in mortaliteta pove~ana pri bolnikih, ki so imeli KT > 135/85mmHg. Pri
bolnikih , ki imajo pove~an levi prekat, ali pa so diabetiki je verjetno ciljnii KT <
125/75mmHg, pri starej{ih bolnikih, ki ne prena{ajo tako nizek KT je priporo~ljiv KT
140/90mmHg. Ni`ji KT je lahko nevaren za bolnike, ki so pred kratkim preboleli
miokardni infarkt ali imajo angino pektoris.
310
PATOGENEZA ARTERIJSKE HIPERTENZIJE PRI BOLNIKIH ZDRAVLJENIH S
KRONI^NO HEMODIALIZO
Vzroki arterijske hipertenzije pri dializiranih bolnikih so {tevilni, najpogostej{i so
prikazani v tabeli 1.
Tabela 1. vzroki arterijske hipertenzije pri dializiranem bolniku
Pove~ana prostornina izvenceli~ne teko~ine:
neupo{tevanje navodil s prevelikim vnosom soli in teko~ine in premajhna aktivnost dializne skupine za
pouk in motivacijo bolnikov,
vazoaktivne snovi, ki se spro{~ajo v povezavi s dinamiko prostornine telesne teko~ine
Motnje v delovanje sistema renin - angiotenzin – aldosteron
Hiperaktivnost simpati~nega ìv~nega sistema
Strukturne spremembe stene ìl in endotelijska disfunkcija:
zvi{an produkt kalcija in fosfata,
sekundarni hiperparatiroidizem,
odlaganja kalcija v steni ìl in togost ìl.
Zdravila in toksini:
simpatikomimetiki,
rekombinantni humani eritropoetin,
kajenje cigaret,
izpostavitev svincu.
Cirkulirajo~i dejavniki:
endogeni zaviralci du{ikovega oksida,
endogeni zaviralci Na+/ K+ adenozin trifosfataze (ATP-aze),
paratiroidni hormon,
»uremi~ni toksini«.
Predpisovanje hemodialize:
koncentracija natrija in kalija v dializni raztopini,
kratka dializa,
neustrezna dolo~itev suhe telesne teè.
Najpomembnej{i in najbolj raziskovan vzrok za razvoj in vzdrèvanje arterijske
hipertenzije je pove~ana prostornine zunajceli~ne teko~ine (PZCT), ki so jo ugotovili
pri dializiranih hipertenzivnih bolnikih è pri uvedbi dializnega zdravljenja in potrdile
izku{nje iz francoskega dializnega centra v Tassinu. V tem centru se bolniki dializirajo
3 krat 8 ur tedensko, vedno doseèjo predvideno suho telesno teò, 95% je normotenzivnih brez zdravil. Preìvetje bolnikov je najbolj{e (med objavljenimim podatki) na
svetu; 5-letno 87%, 10-letno 75%, 15-letno 55% in 20-letno 43%. Definicija suhe telesne
teè iz Tassina temelji na KT: to je teà pri kateri ima bolnik normalen KT brez antihipertoni~nih zdravil, kljub obi~ajni pridobitvi telesne teè med dvema interdializnima
postopkoma. Ugotovili so, da je z za~etkom dializnega zdravljenja normalizacija PZCT
311
(suha telesna teà) doseèna è v prvem mesecu, KT pa se postopno zniùje {e nadaljnjih 8 mesecev kljub ukinitvi antihipertoni~nih zdravil pri ve~ kot 90% bolnikov. Ta zamik med hitro normalizacijo PZCT in postopno normalizacijo KT je opisan kot
fenomen zamika (»lag phnomenon«). Dolgotrajna dializa omogo~a po~asno ultrafiltracijo z zelo redkimi epizodami hipotenzije in odstranjevanje kroè~ih cirkulirajo~ih
»toksinov« (vazoaktivnih snovi).
Osnoven mehanizem pove~ane PZCT je zadrèvanje vode in soli. V uremiji so ugotovili zvi{ane vazoaktivne snovi na primer ouabain, njemu podobne molekule in
digoksinu podobne substance, ki imajo vazokonstriktoren u~inek. To so endogene
molekule z natriureti~nim u~inkom, ki zavirajo Na+/K+ ATP-azo, povzro~ijo zvi{ano
koli~ino natrija v gladkih mi{icah arteriol, vazokonstrikcijo ter zvi{an KT. Zvi{ana je
tudi
koncentracija endogenega asimetri~nega dimetil-L-arginina (ADMA), ki je zaviralec du{ikovega oksida, ki povzro~a vazodilatacijo. Navedene molekule imajo nizko
molekulno maso, z dializo se slabo odstranjujejo in povzro~ijo »fenomen zamika«.
Manj{i vnos teko~ine in natrija znià koncentracijo natrija v steni malih arterij kar
povzro~i vazodilatacijo in vzdrùje ni`ji KT tudi v obdobju med dializama. Za normotenzijo je torej odlo~ilna dolgotrajna normalizacija PZCT doseèna s po~asnimi
spremembami volumna teko~ine v ~asu dialize, ki se vzdrùje tudi v obdobju med dializama. Dolgotrajna normalizacija KT brez hitrih prostorninskih sprememb telesne
teko~ine pomembno vpliva na je pomembna zmanj{anje {tevila kardiovaskularnih
smrti pri dializnih bolnikih.
Med dejavniki, ki so pomembni v patogenezi arterijske hipertenzije i navedeni v tabeli
1 sta zelo pomembna neustrezna odzivnost sistema renin-angiotenzin-aldosteron na
PZCT in zve~ana akivnost simpati~nega ìv~nega sistema.
DOLOÎTEV SUHE TELESNE TE@E
Za uravnavanje KT pri dializnih bolnikih sta enako pomembna pravilna dolo~itev suhe
teè in na~in kako jo z dializnim postopkom doseèmo.
Kljub znanemu dejstvu o klju~nem pomenu »suhe telesne teè« pa se definicije suhe
telesne teè med nefrologi razlikujejo. Tako nekateri menijo, da je suha telesna teà
tista, pri kateri pri fizikalnem pregledu ni o~itnih znakov hipervolemije (perifernih
oteklin, pokanja nad plju~i, ali prekomerno polnjenih vratnih ven). Drugi menijo, da je
suha telesna teà najni`ja telesna teà, ki jo bolnik lahko prenese, pred o~itno hipotenzijo. Pravilna klini~na ocena suhe telesne teè je teàvna, posledica neustrezne
dolo~itve je hipertenzija. Vpliv na krvni tlak imajo è spremembe telesne teè manj{e
od 2 %. Na podlagi meritve premera spodnje votle vene so ugotovili, da imajo bolniki brez klini~nih znakov hipervolemije, pove~an premer, ki je znak hipervolemije.
Suha telesna teà se spreminja odvisno od prehranjenosti bolnika ali prehodnih
bolezenskih stanj, zato jo je potrebno pogosto spreminjati in prilagajati trenutnemu
stanju.
Z napredkom tehni~nih mo`nosti so vse pogostej{e kratke, celo triurne dialize, hitro
odstranjevanje volumna teko~ine in hitro doseganje telesne teè, stranski u~inki pa so
hipotenzija, èja in mi{i~ni kr~i, v interdializnem obdobju pa hipertenzija, ki jo vzdrùjejo vazoaktivne molekule, ki so nastale kot odziv na (pre)hitro zmanj{anje prostornine telesne teko~ine med dializnim postopkom.
312
ZDRAVLJENJE HIPERTENZIJE Z ZDRAVILI
Cilj zdravljenja zvi{anega KT je tudi pri dializiranih bolnikih zmanj{anje kardiovaskularnih dogodkov in smrti. Kadar s sodelovanje bolnika in doseèno suho teò ne
doseèmo ciljnega KT dodamo antihipertoni~na zdravila.
Prilagoditev ìvljenjskega stila je tako kot pri primarni arterijski hipertenziji tudi pri dializnih bolnikih prvi ukrep (tabela 2).
Tabela 2. Priporo~ljiv ìvljenjski stil hipertenzivnih bolnikov
dnevni vnos soli: 4 do 5 g (natrija 1 do 2 g)
dnevni vnos teko~ine: diureza + 10 ml/kg/telesne teè/dan (obi~ajno do 1 l dnevno)
doseganje in vzdrèvanje suhe telesne teè z ustrezno dializo dializo (po~asno ultrafiltracijo brez hipotenzij)
redna telesna aktivnost (trikrat tedensko najmanj 30 minut)
alkohol do 1 dcl/dan
opustitev kajenja
zmanj{anje zasi~enih ma{~ob in holesterola v hrani
zmanj{anje telesne teè
opustitev nesteroidnih protirevmati~nih zdravil in nosnih dekongestivov
zmanj{anje stresa s protistresnim treningom
pitje kave naj bo omejeno na 1 do 2 skodelici dnevno.
S prehitrim in volumsko neustreznim odstranjevanjem telesne teko~ine med dializo
povzro~imo hipotenzijo, hitro zmanj{anje rezidualne diureze, pri bolnikih z
aterosklerozo pa tudi angino pektoris in cerebrovaskularni inzult. Prekomerna ultrafiltracija lahko povzro~i tudi paradoksno hipertenzijo zaradi aktivacije renin angiotenzinskega sistema. Ve~je odvzemanje teko~ine je smiselno le pri bolnikih z znaki akutnega levostranskega sr~nega popu{~anja, pri maligni arterijski hipertenziji in hipertenzivni encefalopatiji. Pri bolnikih, ki nikoli ne doseèjo suhe teè pride do za~aranega
kroga hipertenzije, ki se menja s hipotenzijo (Slika 1)
ZDRAVLJENJE Z ZDRAVILI
Kdaj za~nemo z antihipertoni~no terapijo?
Pri doseèni suhi telesni teì je KT normalen brez zdravil pri ve~ kot 70 % bolnikov s
predializno hipertenzijo. Pred za~etkom zdravljenja moramo upo{tevati fenomen zamika zniànja KT pri doseèni suhi teì, zato za~nemo zdravljenje po nekaj 6 do 8
mesecih razen pri bolnikih, ki imajo KT = 180/100 mmHg in klini~ne znake akutne
prizadetosti tar~nih organov.
ê z srednjim odmerkom enega zdravila ne doseèmo ciljnega KT dodamo drugo ali
tretje zdravilo. Pri rezistentni hipertenziji moramo izklju~iti sekundarne vzroke
hipertenzije, ki so sicer redki, toda mo`ni. Po izklju~itvi sekundarnih vzrokov je za ozdravljenje hipertenzije potrebna nefrektomija, ki je lahko operativna ali z embolizacijo
ledvi~nih arterij, ki jo izvajajo radiologi.
313
Slika1. Za~aran krog dializne hipertenzije in hipotenzije
REZISTENTNA HIPERTENZIJA
O rezistentni hipertenziji pri dializnem bolniku govorimo takrat kadar je pri sodelujo~em bolniku krvni tlak ve~ji od 140/90 mmHg, potem ko smo dosegli suho telesno
teò in jo vzdrèvali najmanj pol leta in ima tri antihipertoni~na zdravila odmerjena v
maksimalnih odmerkih. Pri starej{ih bolnikih z izolirano sistoli~no hipertenzijo je
rezistentna hipertenzija definirana s sistoli~nim krvnim tlakom, ki je ve~ji od 140 oz.
150 mmHg kljub trojni antihipertoni~ni terapiji in doseèni suhi teì.
Mo`ni vzroki rezistentne hipertenzije pri dializnih bolnikih so prikazani v tabeli 3.
Tabela 3. Mo`ni vzroki rezistentne hipertenzije pri dializnih bolnikih
nesodelovanje bolnika: prekr{ki v dieti (prevelik vnos soli, alkohola)
prekomerna telesna teà,
neredno jemanje zdravil.
neustrezno odmerjanje in urnik antihipertoni~nga zdravljenja
interakcija med zdravili
zdravljenje z eritropoetinom
sekundarna hipertenzija (renovaskularna, feokromocitom, primarni hiepraldosteronizem)
psevdorezistenca (neustrezno izmerjen krvni tlak pri starej{ih bolnikih s kalcinirano steno arterij)
prisotnost nespoznanih (nedolo~ljivih) vazoaktivnih molekul
hemodinamske motnje
zasvojenost z zdravili (simpatikomenetiki, dekongestivi)
no~na apnea
314
Najpogostej{i vzrok rezistentne hipertenzje je psevdorezistentna hipertenzija zaradi
neustreznega sodelovanja bolnikov, farmakolo{ki vzroki so zelo redki.
Zdravljenje lahko nadzorujemo na podlagi ugotavljanje nekaterih pri~akovanih stranskih u~inkov zdravil npr. bradikardija pri bolnikih, ki se zdravijo z blokatorji beta ali
nekaterimi blokatorji kalcijevih kanalov.
Nesodelovanje bolnika je lahko posledica neustreznega pouka o pomembnosti in cilju
antihipertoni~nega zdravljenja, mo`nih stranskih u~inkih zdravil in premajhni zavzetosti za skupno sodelovanje pri na~rtu zdravljenja. Zato je zelo pomembno, da bolniku
razloìmo zakaj je pomembno, da ima normalen krvni tlak, ki je dosegljiv cilj tudi brez
zdravil, vendar pa je pri tem neobhodno sodelovanje bolnika. Z individualno obravnavo bolnika moramo ugotoviti objektivne dejavnike, ki vplivajo na jemanje zdravil in
jih razre{iti.
Nesteroidna protivnetna zdravila kot so npr. Aspirin, Ibubrofen, Voltaren, Cox-2 vplivajo na prostaglandine in zmanj{ajo u~inkovitost ve~ine antihipertoni~ih zdravil, predvsem pa zaviralcev angiotenzinske konvertaze in blokatorjev angiotenzinskih receptorjev 2.
Psevdohipertenzija je pomembna pri starej{ih bolnikih z ateroskleroti~no spremenjenimi perifernimi arterijami. Bolniki imajo izmerjen zve~an krvni tlak, ki je z intraarterijsko meritvijo normalen. La`no je lahko pove~an diastoli~ni krvni tlak za 20 mm tudi
do 50 mmHg. Pri razjasnitvi psevdohipertenzije nam pomaga Oslarjev manever.
Man{eto merilca krvnega tlaka napihnemo mo~no nad izmerjen sistoli~ni krvni tlak.
ê ob tem lahko tipamo pulz arterije brahialis ali radialis je to znak da merjenje krvnega tlaka ni realno. Nerealno je lahko izmerjen krvni tlak pri debelih bolnikih, ~e ne
uporabljamo ustrezno {iroke man{ete (najmanj 19 cm).
Zavedati se moramo, da lahko doseèmo ciljni krvni tlak tudi pri dializnih bolnikih le
z dobrim sodelovanjem bolnika, ustreznim dializnim zdravljenjem s trajnim doseganjem suhe telesne teè in ustrezno izbiro antihipertoni~nih zdravil. Dobro moramo poznati farmakodinamske u~inke zdravil, odmerjanje zdravil glede na kon~no ledvi~no
odpoved in vpliv zdravil na dejavnike tveganja da doseèmo optimalni u~inek.
Pomembno je tudi ustrezno ~asovno odmerjanje zdravil, s ~imer doseèmo optimalni
krvni tlak, ki ne povzro~a bolniku hipotenzije in tako onemogo~a normalno ìvljenje,
poslab{uje kvaliteto ìvljenja in s tem zmanj{uje njegovo pripravljenost za sodelovanje pri zdravljenju.
IZBOR ANTIHIPERTONI^NIH ZDRAVIL
Izbor antihipertoni~nih zdravil pri bolnikih s kon~no ledvi~no odpovedjo je enak
zdravljenju primarne arterijske hipertenzije, razen uporabe diuretikov, s katerimi je
zaradi mo`ne ototoksi~nosti priporo~ljivo prenehati na za~etku zdravljenja s hemodializo. Upo{tevati moramo na~in izlo~anja zdravila, pri tistih, ki se izlo~ajo prek ledvic
zmanj{amo odmerek zdravila, pri tistih, ki se odstranjujejo s hemodializo pa dodati
odmerek zdravila po dializi.
Izbor zdravila je odvisen od sodelovanja bolnika, spremljajo~e druge bolezni, dejavnikov tveganja, ìvljenjskega stila pa tudi cene. Pri bolnikih pri katerih je ustrezno
sodelovanje pri zdravljenju dvomljivo, je najbolje da izberemo dolgo delujo~ antihipertonik, ki ga bolnik prejema zve~er oziroma zjutraj v kolikor ima no~no dializo.
Redno jemanje predpisanih zdravil te`ko nadzorujemo. V pomo~ je indirektna kontrola porabe zdravil z zapisovanjem izdanih receptov.
Antagonisti kalcijevih kanalov so pri dializiranih bolnikih najpogostje predpisana zdrav-
315
ila. Bolniki jih dobro prena{ajo, odmerkov ni potrebno prilagajati, stranski u~inki so
redki.
Blokatorjev beta ne uporabljamo pri bolnikih z astmo, periferno ìlno ateroskleroti~no
boleznijo in pri kadilcih. Indicirani so pri bolnikih s koronarno sr~no boleznijo, sr~nim
infarktom, nekaterimi motnjami sr~nega ritma, hiperdinami~no cirkulacijo, nervozo in
migrenskimi glavoboli. Vplivajo lahko tudi na seksualno funkcijo. Neselektivne blokatorje beta ne dajemo bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 1, ker lahko poslab{ajo sladkorno bolezen, oslabijo znake hipoglikemije, pri bolnikih z znaki neustreznega delovanja avtonomnega ìv~evja pa lahko poslab{ajo ortostatsko hipotenzijo. Pri navedenih bolnikih odmerjamo zdravila glede na KT izmerjen stoje. Zdravila dajemo
zve~er, ko bolnik leì ker je takrat najvi{ji.
Zaviralce angiotenzinske konvertaze bolniki dobro prena{ajo, pri ve~ini je potrebno
odmerek zdravila prilagoditi (zmanj{ati), pri nekaterih pa dodati zdravilo po dializi
(fozinopril). Najbolj so u~inkoviti pri zdravljenju dializiranih bolnikov, ki imajo hiperreninemi~no hipertenzijo, njihova u~inkovitost je manj{a pri bolnikih s hipertenzijo, ki
je posledica pove~ane PZCT in zadrèvanja natrija. Zmanj{ujejo èjo, hipertrofijo levega prekata in inzulinsko rezistenco. Mo`na je hiperkaliemija, ki je redka, drugi stranski u~inki so angioedem, neutropenija in hepatotoksi~nost. Zaradi opisov anafilakti~ne
reakcije jih ne dajemo bolnikom, ki se dializirajo prek dializne membrane AN 69.
Blokatorji angiotenzinskih receptorjev 1 zavirajo aktivnist simpati~nega ìv~nega sistema
in u~inke angiotenzina na ledvice in kardiovaskularni sistm. Bolniki jih dobro prena{ajo, anafilakti~na reakcija na dializno membrano ni bila opisana, ka{wlj se pojavi
redkeje, drugi stranski u~inki pa so primerljivi stranskim u~inkom zaviralcev angiotenzinske konvertaze. Odmerka ni potrebno prilagajati, ker se ne izlo~ajo prek ledvic.
Pri bolnikih s hiperlipidemijo uporabljamo zdravila, ki ne vplivajo na lipidni profil. To
so antagonisti kalcijev kanalov, zaviralci angiotenzinske konvertaze, blokatorji angiotenzinskih receptorjev sistema, ali pa se odlo~imo za blokatorje alfa –1 , ki izbolj{ajo
lipidni status.
Za cenej{e zdravilo se odlo~imo kadar imamo ve~ enako u~inkovitih zdravil.
316
Slika 2. Zdravljenje hipertenzije pri dializiranih bolnikih (modificirano po CS
Wilcox. Management of hypertension in patients receiving dialysis therapy in GRC
Brady and CS Wilcox ed Current therapy in nephrology in hypertension, W B
Saunders company, Philadelphia 2003)
KT=krvni tlak, ACE-i=zaviralci angiotenzinske konvertaze, ARB=blokatorji angiotenzinskih receptorjev - 1, KOL=kon~na ledvi~na odpoved, AH=arterijska hipertenzija
Renal Data System: Annual Report of 1999. NIH National Institute of Diabetes and Digestive
and Kidney Diseases. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 1999.
Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardovascular disease in chronic
renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32:S112-S119.
Mazzuchi N, Carbonell E, Fernandez-Cean J. Imporance of blood-pressure control in
hemodialysis patient survival. Kidney Int 2000; 58: 2147-2154.
Port FK, Hulbert-Shearon TE, Wolfe RA, et al. Predialysis blood pressure and mortality risk in a
national sample of maintenance hemodialysis paatients. Am J Kidney Dis 1999; 33: 507-517.
317
Zager PG, Nikolic J, Brown RH, et al. »U« curve association of blood pressure and mortality in
hemodialysis patients. Kidney Int 1998; 54: 561-569.
Cannella G, Paoletti E, Delfino R, et al. Prolonged therapy with ACE inhibitors induces the
regression of left ventricular hypertrophy of dialysed uremic patients independently from
hypotensive effects. Am J Kidney Dis 1997; 5: 659-664.
Charra B, Calemard E, Ruffet M, et al. Survival as an index of adequacy of dialysis. Kidney Int
1992; 41:1286-1291.
Klahr S, Levey AS, Beck GJ, et al. The effects of dietary protein restriction and blood-pressure
control on the progression of chronic renal disease. N Engl J Med 1994; 330: 877-884.
MacMahon S, Rodgers A. The effects of blood pressure reduction in older patiens: an overview
of five randomized controlled trials in elderly hypertensives. Clin Exp Hypertens 1993; 15: 967978.
Charra B, Laurent G, Chazot C, et al. Haemodialysis trends in time, 1989 to 1998, independent
of dose and outcome. Am J Kidney Dis 1998; 32(Suppl 4): S63-70.
Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic
renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32(Suppl 3):S112-S119.
Horl MP, Horl WH. Haemodialysis-associated hypertension: pathophysiology and therapy. Am
J Kidney Dis 2002; 39: 227-244.
Horl MP, Horl WH. Hypertension and dialysis. Kidney Blood Press Res 2003; 26: 76-81.
Leypoldt JK, Cheung AK, Delmez JA, et al. Relationship between volume status and blood
pressure during chronic haemodialysis. Kidney Int 2002;61:266-75.
Rocco MV, Yan G, Heyka RJ, Benz R, Cheung AK. Risk factors for hypertension in chronic
hemodialysis patients: Baseline data from the HEMO study. Am J Nephrol 2001; 21: 280-288.
Grekas D, Bamichas G, Bacharaki D, Goutzaridis N, Kasimatis E, Tourkantonis A. Hypertension
in chronic hemodialysis patients: Current view on pathophysiology and treatment. Clin
Nephrol 2000; 53: 164-168.
Tucker B, Fabbian F, Giles M, Thuraisingham RC, Raine AE, Baker LR. Left ventricular
hypertrophy and ambulatory blood pressure monitoring in chronic renal failure. Nephrol Dial
Transplant 1997; 12: 724-728.
Agarwal R. Assessment of blood pressure in hemodialysis patients. Semin Dial 2002; 15: 299-304.
Izzo JL Jr, Levy D, Black HR. Clinical advisory statement. Importance of systolic blood pressure
in older Americans. Hypertension 2000; 35: 1021-1024.
Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of the joint national committee on
prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: The JNC 7 report.
JAMA 2003; 289: 2560-2572 (erratum 2003;290:197).
Premru V. Arterijski krvni tlak pri bolnikih, zdravljenih s peritonealno dializo in s hemodializo:
magistersko delo. Ljubljana: 2002.
Klassen PS, Lowrie EG, Reddan DN, et al. Association between pulse pressure and mortality in
patients undergoing maintenance hemodialysis. JAMA 2002; 287: 1548-1555.
Murphy RJF. The effect of »rice diet« on plasma volume and extracellular fluid space in
hypertensive subjects. J Clin Invest 1950; 29: 912-917.
Charra B, Laurent G, Chazot C, et al. Clinical assessment of dry weight. Nephrol Dial
Transplant 1996;11:16-19 (Suppl 2).
Charra B, Chazot C. Volume control, blood pressure and cardiovascular function. Lessons from
hemodialysis treatment. Nephron Physiol 2003; 93: 94-101.
Laurent G. How to keep the dialysis patients normotensive? What is the secret of Tassin?
Nephrol Dial Transplant 1997;12: 1104.
Innes A, Charra B, Burden RP, Morgan AG, Laurent G. The effect of long, slow haemodialysis
on patient survival. Nephrol Dial Transplant 1999;14: 919-922.
318
Ozkahya M, Toz H, Unsal A, et al. Treatment of hypertension in dialysis patients by
ultrafiltration: Role of cardiac dilatation and time factor. Am J Kidney Dis 1999; 34: 218-221.
Takahashi H, Matsusawa M, Suga K, et al. Hypothalamic digitalis-like substance is released
with sodium-loading in rats. Am J Hypertens 1988; 1: 146-151.
Ozkahya M, Toz H, Qzerkan F, et al. Impact of volume control on left ventricular hypertrophy
in dialysis patients. J Nephrol 2002; 15: 655-660.
Krautzig S, Janssen U, Koch KM, Granolleras C, Shaldon S. Dietary salt restriction and
reduction of dialysate sodium to control hypertension in maintenance haemodialysis patients.
Nephrol Dial Transplant 1998;13:552-553.
Ozkahya M, Ok E, Cirit M, et al. Regression of left ventricular hypertrophy in haemodialysis
patients by ultrafiltration and reduced salt intake without antihypertensive drugs. Nephrol Dial
Transplant 1998; 13: 1489-1493.
Efrati S, Zaidenstein R; Dishy V, et al. ACE inhibitors and survival of hemodialysis patients. Am
J Kidney Dis 2002; 40: 1023-1029.
319
320
28. PRIPRAVA BOLNIKA NA PRESADITEV
KADAVRSKE LEDVICE
Damjan Kova~, Jelka Lindi~, Aljo{a Kandus
UVOD
Presaditev ledvice je glede na preìvetje najbolj{a oblika nadomestnega zdravljenja ledvi~ne odpovedi. ê bolnik nima mo`nosti za presaditev ledvice ìvega darovalca, ga
lahko uvrstimo na ~akalni spisek za presaditev kadavrske ledvice. Na ~akalni spisek
uvrstimo bolnike z ledvi~no odpovedjo, ki se zdravijo s hemodializo ali peritonealno
dializo. Vse bolj se poudarja pomen presaditve è pred kon~no ledvi~no odpovedjo, saj
imajo tak{ni bolniki bolj{e preìvetje; meja za vklju~itev na ~akalno listo je o~istek kreatinina 20 ml/min. Bolniki, ki jih vklju~imo na ~akalno listo, morajo biti dràvljani
Slovenije. Izjemoma lahko vklju~imo tudi bolnike iz druge dràve, ki so imeli predhodno è presajeno ledvico v Sloveniji. Za tak{no vklju~itev je potrebno soglasje odbora v ET. Da bi se izognili zapletom presajamo ledvice samo bolnikom med 6. in 65.
letom starosti.
ZADR@KI ZA PRESADITEV LEDVICE
Malignomi. Bolnikom z maligno boleznijo ne presajamo ledvice zaradi dveh vzrokov:
l
imunosupresivna zdravila, ki jih bolnik prejema po presaditvi lahko stopnjujejo
potek maligne bolezni in
l
bolnikom z maligno boleznijo in kratko pri~akovano ìvljenjsko dobo ni smotrno
presaditi organa, ki ga lahko prejme bolnik brez malignoma z dalj{o pri~akovano
ìvljenjsko dobo.
Med uspe{nim zdravljenjem maligne bolezni in presaditvijo mora biti interval od 2 do
5 let, kar je odvisno od vrste malignoma. Kljub temu pa »varnostni« interval ne izklju~i
povsem mo`nosti ponovitve malignoma, ampak jo samo pomembno zmanj{a. Podatki
glede obveznega intervala med uspe{nim zdravljenjem nekaterih malignih bolezni in
med presaditvijo ledvice prikazuje tabela 1.
321
Aktivne oku`be. So absolutni zadrèk za presaditev. Oku`be, kot so osteomielitis in
ulkusi na diabeti~nem stopalu, je treba najprej povsem ozdraviti. Po ozdravljeni tuberkulozi je potreben vsaj enoletni interval opazovanja zaradi morebitne povrnitve
bolezni. Oku`ba s HIV je v dràvah ET zaenkrat absoluten zadrèk za presaditev; v
nekaterih centrih v ZDA pa è presajajo ledvice tudi bolnikom s HIV, ki imajo normalno {tevilo limfocitov CD4. Ponavljajo~e se oku`be zgornjih se~il so indikacija za nefrektomijo pred presaditvijo. Indikacije za nefrektomijo pred presaditvijo so navedene
v tabeli 2. Bolnikov, zdravljenih s peritonealno dializo, ki so preboleli bakterijski peritonitis, {e 6 tednov po ozdravitvi ne smemo vklju~iti na ~akalni seznam. Pri bolnikih,
ki so kolonizirani z MRSA, je pred presaditvijo nujna dekolonizacija, kar dokaèmo s
tremi zaporednimi negativnimi nadzornimi brisi.
Tabela 1. Potreben interval med uspe{nim zdravljenjem nekaterih malignih bolezni
in uvrstitvijo na ~akalni seznam za presaditev ledvice.
Kroni~ne bolezni drugih organov so zadrèk za presaditev ledvice, ~e bolnik zaradi
njih ni sposoben za operativni poseg ali, ~e bi imunosupresivno zdravljenje po presaditvi poslab{alo bolezen. Bolnik ni kandidat za presaditev ledvice, ~e je pri~akovano
preìvetje manj kot dve leti. Kroni~ne jetrne bolezni in napredovala bolezen srca so
zadr`ki za presaditev ledvice, so pa tak{ni bolniki kandidati za kombinirano presaditev organov, npr. srca in ledvic. Huda kroni~na plju~na bolezen lahko ovira varno splo{no anestezijo, ob napredovali periferni arterijski bolezni pa je lahko ote`ko~ena ìlna anastomoza in tudi ogroèna prekrvitev spodnje okon~ine.
Psihiatri~ne bolezni. Tudi hude psihiatri~ne bolezni so zadrèk za presaditev ledvice.
Bla`je psihiatri~ne bolezni so sicer neugoden dejavnik, niso pa zadrèk. Pred vklju~itvijo tak{nega bolnika na ~akalni seznam je vsekakor potreben posvet s psihiatrom, ki bo
ocenil bolnikovo sodelovanje in morebitni {kodljivi vpliv imunosupresivnih zdravil na
bolnikovo psihiatri~no bolezen. Alkoholizem in uìvanje drog sta absolutna zadr`ka za
presaditev ledvice.
Nesodelovanje bolnika je zadrèk za uvrstitev na ~akalni seznam. Ne glede na
okoli{~ine in etiologijo je nesodelovanje bolnika pri jemanju zdravil v ~asu priprave na
presaditev povezano z nejemanjem zdravil po presaditvi. Pri tak{nih kandidatih je
smiselno, da po~akamo nekaj mesecev in ocenimo, ~e so sposobni ustreznega sodelovanja pri rednem jemanju zdravil in dializnem zdravljenju. Pri bolnikih, ki sami ne
doseèjo tak{ne stopnje sodelovanja, je pomembno, da jim pomagamo s psihoterapijo.
Nesodelovanje je {e posebej pogosto pri najstnikih in pri mlaj{ih odraslih in zna{a po
presaditvi po nekaterih podatkih v svetu med 5 in 43 %, kar je pogost vzrok za
odpoved presajene ledvice. Nesodelovanja bolnikov v na{em centru je zanemarljivo
nizko. Sodelovanje je v veliki meri odvisno od zdravstvenega osebja pri motiviranju in
osve{~anju bolnikov.
322
OCENA SR^NO-@ILNEGA SISTEMA
Najpogostej{i vzrok smrti po presaditvi so bolezni srca in oìlja zaradi pospe{ene
ateroskleroze. [e posebej so ti zapleti pogosti pri bolnikih s sladkorno boleznijo. Zato
je pred presaditvijo potrebna natan~na ocena sr~no-ìlnega (S@) sistema. Obvezne
preiskave so navedene v tabeli 1. Pri bolnikih, pri katerih ugotovimo znake za ishemi~no bolezen srca, pri bolnikih s sladkorno boleznijo na insulinu in pri bolnikih, ki
imajo sladkorno bolezen neodvisno od insulina in so starej{i od 45 let, ali imajo sladkorno bolezen ve~ kot 25 let, ali so kadili ve~ kot 5 let, je potrebna invazivna diagnostika ishemi~ne bolezni srca. Algoritem obravnave ishemije srca pred presaditvijo
prikazuje slika 1.
Slika 1. Algoritem diagnostike in ukrepanja pri ishemi~ni bolezni srca pred
presaditvijo ledvice.
Pri bolnikih z anamnezo TIA ali ishemi~nega CVI, pri bolnikih s sladkorno boleznijo
na insulinu in pri bolnikih, ki imajo sladkorno bolezen neodvisno od insulina in so
starej{i od 45 let, ali imajo sladkorno bolezen ve~ kot 25 let, ali so kadili ve~ kot 5 let, je
potrebno napraviti dopler vratnih arterij in razre{iti morebitne pomembne stenoze. V
primeru bolezenskih najdb bolnika napotimo na pregled k nevrologu.
Pri bolnikih, pri katerih najdemo na pregledni sliki abdomna kalcinacije, je treba
napraviti pelvino arteriografijo. Pri bolnikih s {e ohranjeno diurezo ali pri bolnikih, ki
{e niso zdravljeni z dializo, se odlo~imo za magnetno-resonan~no (MR) arteriografijo,
ki manj poslab{a ledvi~no delovanje kot klasi~na arteriografija.
Pri bolnikih z znaki periferne arterijske okluzivne bolezni ter pri bolnikih, ki imajo
323
sladkorno bolezen na insulinu, ali sladkorno bolezen neodvisno od insulina in so
starej{i od 45 let, ali imajo sladkorno bolezen ve~ kot 25 let, ali so kadili ve~ kot 5 let, je
treba opraviti angiolo{ki pregled z doplerjem spodnjih okon~in in po potrebi arteriografijo. Tudi pri teh bolnikih se v primeru ohranjene diureze odlo~imo za MR arteriografijo. V primeru bolezenskih najdb bolnika napotimo na pregled k angiologu.
Tabela 1. Obvezne preiskave pred presaditvijo ledvice.
anamneza in fizikalni pregled
vzrok ledvi~ne odpovedi, sladkorna bolezen, bolezni srca in oìlja, bolezni dihal, bolezni prebavil, bolezni se~il,
oku`be, predhodni malignomi, psihiatri~ne bolezni, predhodne transfuzije in nose~nosti
laboratorijske preiskave
rde~a in bela krvna slika, DKS, trombociti, elektroliti, transaminaze, gama GT, Ca, P, AF, iPTH, albumini, lipidogram, P^, INR, proteingram seruma, serolo{ke preiskave za HBV, HCV, HIV, EBV, CMV, sifilis, Mantouxov
test, sediment se~a in urinokultura, krvna skupina, preiskava blata na kri
imunolo{ke preiskave
tipizacija tkiv, PRA
druge preiskave
EKG, UZ srca, RTG plju~ in srca, trebuha in obnosnih votlin, UZ trebuha in ledvic, paratiroidna serija, mikcijski
cistoureterogram, pregled o~esnega ozadja, ORL pregled, stomatolo{ki pregled, urolo{ki pregled, ginekolo{ki
pregled, urolo{ki pregled (mo{ki)
Arterijska hipertenzija
Ve~ina kandidatov za presaditev ima zvi{an krvni tlak. Pomembno je, da è v obdobju, ko bolnika pripravljamo na presaditev in ko ~aka na ledvico, ~im bolje uredimo
krvni tlak. Zaèlena vrednost je 130/70 mmHg. Hipertrofija levega ventrikla, ki je
posledica neurejenega tlaka, korelira s preìvetjem bolnikov po presaditvi.
OCENA GASTROINTESTINALNEGA SISTEMA
Holecistolitiaza. Pri bolnikih z anamnezo holecistitisa moramo pred presaditvijo
napraviti holecistektomijo. ê je holecistolitiaza asimptomatska, operativna odstranitev òl~nika pred presaditvijo ni potrebna, razen pri diabetikih, pri katerih je holecistitis po presaditvi v~asih te`ko prepoznati.
Pri bolnikih z anamnezo ulkusne bolezni zgornjih prebavil je treba opraviti gastroduodenoskopijo. Aktivna ulkusna bolezen je zadrèk za presaditev ledvice, saj lahko
pride po presaditvi zaradi stresa in kortikosteroidov do krvavitve iz prebavil.
Pankreatitis. Kortikosteroidi in azatioprin vplivajo na pove~ano pojavnost pankreatitisa po presaditvi. Incidenca akutnega pankreatitisa je po presaditvi pogostej{a pri bolnikih, ki so pankreatitis preboleli è pred presaditvijo ledvice. Pred presaditvijo je treba razjasniti vzroke pankreatitisa (hiperparatiroidizem, hipertrigliceridemijo, holelitiazo, alkoholizem).
Bolezni jeter. Ciroza jeter, klini~no aktiven hepatitis in kroni~ne bolezni jeter so kontraindikacija za presaditev ledvice. Zaradi imunosupresivnih zdravil lahko pri teh bolnikih odpovejo jetra.
324
Hepatitis B. Bolniki okuèni z virusom hepatitisa B (HBV) imajo po presaditvi kraj{o
ìvljenjsko dobo kakor bolniki brez HBV. Glavni vzrok ve~je umrljivosti sta odpoved
jeter in oku`be. Incidenca konverzije (izginotje HBsAg, HBeAg in HBV DNA) je ni`ja
in reaktivacija pogostej{a kakor pri bolnikih, ki ne prejemajo imunosupresivnih zdravil. O primernosti bolnika za presaditev se odlo~imo na osnovi biopsije jeter in serolo{kih preiskav. Odsotnost HBV DNA ali HBeAg pred presaditvijo ne izklju~ujeta reaktivacije virusa po presaditvi. Pri bolnikih s hudim kroni~nim hepatitisom ali s cirozo je
presaditev kontraindicirana. Bolniki s patolo{kimi transaminazami in HBV DNA
viremijo so pred presaditvijo ledvice kandidati za zdravljenje s protivirusnimi zdravili. Interferon-alfa pogosto ni u~inkovit zaradi zmanj{ane imunske sposobnosti dializnih bolnikov. Bolj u~inkovito je zdravljenje z virustatikom lamivudinom, ki prepre~i
transkripcijo virusne DNA in ga bolniki prejemajo v obliki tablet, ali z lamivudinom v
kombinaciji z interferonom alfa. Uspe{no zdravljenje povzro~i izginotje HBV DNA iz
seruma in normalizacijo aminotransferaz, ve~inoma pa vztraja HBsAg pozitivnost.
Najve~ja nevarnost je nastanek rezistence na lamivudin, zato navadno zdravijo s kombinacijo virustatikov. Zdravljenje oku`be s HBV vodi infektolog.
Hepatitis C. Pri bolnikih s protitelesi proti virusu hepatitisa C (HCV) po presaditvi
niso ugotovili ve~je umrljivosti kakor pri bolnikih, ki niso prejemali imunosupresivnih
zdravil. Pri vseh bolnikih s protitelesi proti HCV dolo~imo v serumu tudi HCV RNA
za oceno viremije. Pri vseh bolnikih s HCV oku`bo je pred uvrstitvijo na ~akalni seznam potrebna biopsija jeter. Pri bolnikih z aktivnim kroni~nim hepatitisom uvedemo
zdravljenje z interferonom alfa oz. pegiliranim interferonom alfa za {est do dvanajst
mesecev (odvisno od genotipa HCV). So~asno zdravljenje z virustatikom ribavirinom
je kontraindicirano, ker lahko povzro~a hudo hemoliti~no anemijo. Zdravljenje oku`be
s HCV vodi infektolog.
OCENA SEÎL
Pred presaditvijo vsem bolnikom opravimo mikcijski cistogram za oceno velikosti
se~nega mehurja, vezikoureternega refluksa in zaostanka se~a. ê ugotovimo nepravilnosti, je potreben dodaten posvet z urologom.
Pri vezikoureternem refluksu s ponavljajo~imi se oku`bami se~il ali pri hidroureterju
je potrebna nefroureterektomija. Pri bolniku s policisti~nimi ledvicami je nefrektomija
potrebna pri oku`bah cist ali pri krvavitvah v ciste, ali ~e so ledvice tako velike, da
onemogo~ajo implantacijo nove ledvice. Indikacije za nefrektomijo lastnih ledvic pred
presaditvijo ledvice prikazuje tabela 2. Predhodni nedelujo~i presadek odstranimo le,
~e so znaki za zavrnitev presajene ledvice, za oku`bo ali ~e ovira implantacijo nove presajene ledvice. Pri bolnikih s hipertrofijo prostate in z ohranjeno diurezo je potrebna resekcija prostate pred presaditvijo.
Tabela 2. Indikacije za nefrektomijo pred presaditvijo ledvice.
ponavljajo~e oku`be zgornjih se~il
inficirani ledvi~ni kamni
huda proteinurija
huda renoparenhimska arterijska hipertenzija
velike policisiti~no spremenjene ledvice
refluks z oku`bami se~il
325
PRESNOVNA BOLEZEN KOSTI
Pri bolnikih z napredovalim in neobvladljivim sekundarnim hiperparatiroidizmom je
pred presaditvijo potrebna paratiroidektomija. Pri napredovalem sekundarnem hiperparatiroidizmu se po presaditvi parathormon ne normalizira, pa~ pa se pojavi terciarni
hiperparatiroidizem s hiperkalciemijo. ê je hiperparatiroidizem blag, se paratiroidni
hormon zaradi normalizacije presnove vitamina D, kalcija in fosfata po presaditvi
pogosto normalizira.
PODHRANJENOST IN DEBELOST
Podhranjenost dializnega bolnika predstavlja rizi~ni dejavnik po presaditvi. Ti bolniki
po presaditvi pogosteje obolevajo zaradi oku`b, rane se po~asneje celijo.
Tudi predebeli bolniki so po presaditvi nagnjeni k oku`bam dihal in k slab{emu celjenju ran. Po presaditvi je pri debelih bolnikih tudi ve~ja nevarnost kardiovaskularnih
bolezni zaradi posledi~ne hiperholesterolemije in arterijske hipertenzije. Ob zdravljenju s kortikosteroidi bolniki {e dodatno pridobijo na telesni teì, zato je pomembno, da
se è pred presaditvijo ~im bolj pribliàjo idealni telesni teì. Indeks telesne mase (BMI)
ve~ kot 30 je è povezan s pogostej{imi zapleti po presaditvi, zato pred uvrstitvijo na
~akalni seznam ne sme presegati te vrednosti.
CEPLJENJA
Pred presaditvijo bolnike cepimo proti hepatitisu B in proti pnevmokoku. Cepljenje
proti pnevmokoku ponavljamo na 5 let. Priporo~amo tudi vsakoletno cepljenje proti
gripi.
PRESEJALNE PREISKAVE ZA IZKLJUÎTEV MALIGNE BOLEZNI
Za izklju~itev karcinoma dojke morajo ènske po 50 letu starosti opraviti mamografijo,
ki jo v ~asu ~akanja ponavljamo na 1 leto. @enske z druìnsko anamnezo karcinoma dojke v prvem kolenu, morajo mamografijo opraviti è po 40. letu starosti.
Pri mo{kih po 50 letu starosti moramo enkrat letno dolo~iti za prostato specifi~ni antigen (PSA).
Pri vseh bolnikih je potreben pregled vsaj treh vzorcev blata na okultno krvavitev. Pri
pozitivnem testu je potrebna gastroduodenoskopija in kolonoskopija.
Pri bolnikih starej{ih od 60 let moramo za izklju~itev paraproteinemije opraviti imunoelektroforezo seruma. Pri ugotovitvi benigne monoklonske gamapatije moramo bolnika opazovati 12 mesecev, da izklju~imo nastanek plazmocitoma. Imunosupresivna
terapija lahko pospe{i prehod benigne monoklonske gamopatije v plazmocitom.
Pri bolnikih z analgeti~no nefropatijo moramo opraviti pregled se~a na maligne celice.
SISTEMSKE BOLEZNI
Aktivnost sistemskega lupus eritematozusa (SLE) se po uvrstitvi v nadomestni program zdravljenja z dializo navadno znià. Bolniki s klini~no aktivno boleznijo niso
kandidati za presaditev, pozitivni serolo{ki testi ob klini~no neaktivni bolezni niso
326
zadrèk za presaditev ledvice. ê so bolniki è predhodno prejemali imunosupresivna
zdravila, je po presaditvi ve~ja verjetnost oportunisti~nih infekcij in limfomov. Zaradi
predhodnega zdravljenja s kortikosteroidi je potrebna tudi ocena kostne prizadetosti.
Bolnikom z Goodpasturejevim sindromom ne presadimo ledvice, dokler bolnik ni klini~no stabilen in v serumu vsaj 6 mesecev nima ve~ prisotnih protiteles proti glomerulni bazalni membrani. Tudi pri ANCA vaskulitisih mora biti bolnik v klini~ni remisiji,
brez terapije ali z minimalno vzdrèvalno terapijo. Titer ANCA protiteles nima
napovedne vrednosti.
POSEBNA STANJA PRED PRESADITVIJO LEDVICE
ê pri bolniku najdejo {e druge bolezni, sodelujejo pri odlo~itvi o primernosti bolnika
za presaditev ustrezni specialisti, ki najbolje poznajo morebitno tveganje ob imunosupresivnem zdravljenju in mo`nost za bolnikovo ozdravitev.
Pri bolnikih s policisti~no boleznijo ledvic je po presaditvi ve~ja verjetnost gastrointestinalnih zapletov zaradi divertikuloze. Zaradi pogostej{ih mo`ganskih anevrizem je
indiciran tudi CT glave.
Pri bolnikih z glavobolom, z drugo simptomatiko s strani centralnega ìv~nega sistema
ali s pozitivno druìnsko anamnezo mo`ganske anevrizme je treba opraviti CT glave.
Bolniki na antikoagulantnem zdravljenju potrebujejo vnaprej izdelano shemo spremembe antikoagulantnega zdravljenja ob presaditvi glede na bolezen, zaradi katere je
potrebno antikoagulantno zdravljenje. Shemo izdela specialist v antitromboti~ni ambulanti.
Pred presaditvijo moramo biti pozorni na morebitno trombofilijo. Pri bolnikih s SLE
ugotovimo pri okoli 50% antifosfolipidni sindrom s prisotnostjo antifosfolipidnih ali
antikardiolipinskih protiteles. Anamnesti~no lahko ugotovimo tromboze in morebiti
spontane abortuse. Antifosfolipidna protitelesa lahko ugotovimo tudi pri okoli eni
~etrtini bolnikov z ledvi~no odpovedjo, ki nimajo SLE in ki so prav tako ogroèni zaradi tromboz. Bolniki z anamnezo tromboze imajo lahko tudi druge nepravilnosti, kot so
pomanjkanje antitrombina III, proteina S in C ali mutiran faktor V Leiden. Ogroèni so
tudi bolniki z zelo visoko koncentracijo homocisteina. Pri bolnikih s trombofilijo priporo~ajo po transplantaciji preventivno antikoagulantno zdravljenje.
PSIHOSOCIALNA PRIPRAVA BOLNIKA
Dobra obve{~enost bolnika o presaditvi pomembno vpliva na njegovo psiholo{ko prilagoditev po presaditvi ledvice. Bolnika moramo podrobno seznaniti o poteku
preiskav pred presaditvijo, o sami presaditvi in o zdravljenju po presaditvi ledvice.
Bolnik mora biti seznanjen z morebitnimi zapleti, vedeti mora, da presaditev ni trajna
re{itev ledvi~ne odpovedi, saj ve~ina presajenih ledvic po dolo~enem ~asu odpove.
Pomembno je, da je bolnik seznanjen z mo`nostjo, da se osnovna ledvi~na bolezen na
presajeni ledvici lahkio povrne, kar lahko v primeru fokalne glomeruloskleroze
privede tudi do hitre odpovedi presajene ledvice. Seznanjen mora biti z u~inkovanjem
imunosupresivnih zdravil in z njihovimi stranskimi u~inki. Bolnika moramo pou~iti o
{kodljivosti kajenja po presaditvi in ga motivirati, da kajenje opusti è pred uvrstitvijo
na ~akalno listo. V obdobju priprave na presaditev je pomembna vklju~itev bolnikove
druìne, pomembno vlogo imajo lahko tudi psiholog, socialni delavec in dietetik.
327
OBDOBNO PONAVLJANJE PREISKAV PRI BOLNIKIH NA ÂKALNEM SEZNAMU
Na 1 leto
RTG p.c.
EKG
O~esno ozadje pri arterijski hipertenziji
Stomatolo{ki pregled
Ginekolo{ki pregled
Blato na kri
Mamografija pri ènskah nad 50 let ali nad 40 let pri druìnski anamnezi
PSA pri mo{kih nad 50 let
Serol. preiskave na HBV, HCV, HIV
IgG CMV pri pedhodno negativnem izvidu
Mantoux test pri predhodno negativnem testu (< 5 mm)
Citologija se~a pri bolnikih z analgeti~no nefropatijo
UZ ledvic pri analgeti~ni nefropatiji in pri pridobljeni cisti~ni bolezni ledvic
Laboratorijske preiskave: Hmg, DKS, trombociti, AST, ALT, gama GT, lipidogram, s-Ca, s-P, s-AF, iPTH, s-albumin,
P^, aPT^, s-glukoza, sediment se~a, urinokultura
Na 3 leta
RTG obnosnih votlin
ORL pregled
UZ srca
UZ trebuha
Na 5 let
Vse preiskave iz protokola
Penn I. The effect of immunosuppression on pre-existing cancers. Transplantation 1993; 55: 742747.
The EBPG expert group on renal transplantation. European best practice guidelines for renal
transplantation (part 1). Nephrol Dial Transplant 2000; 15: Suppl 7.
Kendrick E. Evaluation of the transplant recipient. In: Danovitch MG, ed. Handbook of kidney
transpalntation. 3rd ed. Philadelphia: Lippincot Williams and Wilkins; 2001. p. 130-145.
Fabrizi F., Martin P. Hepatitis in kidney transplantation. In: Danovitch MG, ed. Handbook of
kidney transpalntation. 3rd ed. Philadelphia: Lippincot Williams and Wilkins; 2001. p.263-271.
Briggs J.D.. The recipient of a renal transplant. In: PJ Moriss, ed. Kidney tranplantation,
principles and practice. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders Company; 2001. p. 45-59.
328
29. PRESADITEV LEDVIC
Aljo{a Kandus
UVOD
Presaditev ledvic je zdravljenje izbora za {tevilne bolnike s kon~no ledvi~no odpovedjo. Dolgotrajno preìvetje bolnikov s presajeno ledvico je bolj{e kot preìvetje dializnih
bolnikov vklju~enih na ~akalno listo za presaditev ledvice. Uspe{na presaditev ledvice
omogo~a bolnikom bolj{o kakovost ìvljenja kot dializa. Cena uspe{ne presaditve ledvice se izena~i s ceno dializnega zdravljenja pribli`no po dveh letih. Kasneje je letno
zdravljenje bolnika s presajeno ledvico, ki nima zapletov, lahko celo petkrat cenej{e od
zdravljenja kroni~nega dializnega bolnika.
ORGANIZACIJA IN STANJE PRESADITVE LEDVIC
Prvo uspe{no presaditev ledvic so naredili v Bostonu leta 1954; ledvico zdravega enojaj~nega dvoj~ka so presadili njegovemu bolnemu bratu. V Sloveniji so prvo ledvico
ìvega sorodni{kega darovalca presadili leta 1970, zadnjo pa leta 1998. Redno presajanje ledvic umrlih darovalcev, to je kadavrskih ledvic, se je za~elo pri nas leta 1986. Do
konca leta 2003 so presadili ledvico 552 bolnikom; 124 bolnikov je prejelo ledvico ìvega sorodni{kega darovalca, ostalim bolnikom so presadili kadavrsko ledvico. V ZDA
in dràvah Evropske unije so v letu 2002 presadili ledvico nekaj ve~ kot 27000 bolnikom, to je pribli`no 40 bolnikom na milijon prebivalcev. V ZDA je 42 % prejemnikov
dobilo ledvico ìvega sorodni{kega darovalca, v dràvah Evropske unije je bilo teh prejemnikov ledvice le 13%. Istega leta so v na{i dràvi presadili ledvico 55 bolnikom, kar
je do sedaj najve~ presaditev v enem letu. Zaradi pomanjkanja darovalcev se je tekom
zadnjega desetletja v navedenih dràvah pove~alo {tevilo presaditev kadavrskih ledvic le za 10 do 20 %, mnogo bolj pa se je pove~alo {tevilo presaditev ledvic ìvih
darovalcev. Pri nas ni pri~akovati nara{~anja {tevila presaditev ledvic ìvih darovalcev,
~e bo {e nara{~alo {tevilo presaditev kadavrskih ledvic.
V na{i dràvi imamo en center za presaditev ledvic, ki je v Klini~nem centru Ljubljana
in en center za tipizacijo tkiv, ki je v okviru Zavoda Republike Slovenije za transfuzijsko medicino. Od leta 1998 je vklju~enih v nacionalni program za presaditev ka-
329
davrskih ledvic poleg Klini~nega centra {e devet darovalskih bolni{nic, kjer odvzemajo ledvice umrlim darovalcem. Dràvno ~akalno listo za presaditev kadavrske ledvice
vodijo nefrologi Klini~nega centra. Preiskovanje bolnikov pred vklju~itvijo na ~akalno
listo na~rtujejo in izvajajo v sodelovanju z nefrologi dializnih centrov po posebnem
protokolu preiskav. Dobra organiziranost nacionalne transplantacijske mreè, ki sestoji iz centra za presaditev, darovalskih bolni{nic, centra za tipizacijo tkiv in osrednje
povezovalne ustanove Slovenija–Transplant, je pripeljala do sprejema Slovenije v
Evrotransplant (ET) na za~etku leta 2000. V to organizacijo za presaditve organov umrlih darovalcev so vklju~ene {e dràve Beneluksa, Nem~ija in Avstrija (119 milijonov
prebivalcev). V ET je bilo leta 2002 skupno 66 cetrov za presaditev ledvic, v povpre~ju
en center na 1,8 milijona prebivalcev. Na{a ~akalna lista je del skupne ~akalne liste ET.
V ET si medsebojno izmenjujejo odvzete kadavrske ledvice. Pri dodelitvi ledvice, ki jo
dolo~ijo v centralnem uradu ET v Leidenu, upo{tevajo tkivno skladnost med darovalcem in bolnikom, ~as ~akanja do presaditve, razdaljo med darovalskim centrom in centrom za presaditev, ravnote`je pri mednarodni izmenjavi ledvic in {e nekatere druge
dejavnike. Slovenija je premajhna, da bi lahko na{li za vsako pridobljeno kadavrsko
ledvico dovolj tkivno skladnega prejemnika. Zato vklju~itev v ET prina{a ve~ prednosti; bolj{o tkivno skladnost med darovalcem in prejemnikom kadavrske ledvice,
ve~je {tevilo presaditev, kraj{o ~akalno dobo do presaditve, mo`nost presaditve visoko
senzibiliziranih bolnikov in mo`nost nujne presaditve. ET je najve~ja transplantacijska
organizacija v Evropi, ve~ja na svetu je le UNOS (United network for Organ Sharing)
v ZDA.
Pri nas po presaditvi ledvice in odpustu iz bolni{nice vsi prejemniki prihajajo na preglede v ambulanto za bolnike s presajeno ledvico, ki je v Klini~nem centru.
Ambulantno zdravljenje je potrebno zaradi prilagajanja imunosupresivnih in drugih
zdravil, nadzora zdravstvenega stanja prejemnikov in delovanja presajene ledvice.
IMUNOLOGIJA PRESADITVE LEDVIC
Pri presaditvi lastnega tkiva na drugo mesto v telesu govorimo o avtolognem presadku. Presadek je singeni ali izogenski , ~e imata darovalec in prejemnik enak genotip
(n.pr. enojaj~na dvoj~ka). Presadek je alogenski, ~e imata darovalec in prejemnik razli~en genotip, vendar pripadata isti vrsti. Presadek je ksenogenski, ~e sta darovalec in
prejemnik pripadnika razli~ne vrste. Antigeni alogenskega oziroma ksenogenskega
presadka, ki jih prejemnik prepozna kot tuje, se imenujejo aloantigeni oziroma
ksenoantigeni. Pri presaditvi ledvic bolnikom, ki imajo ledvi~no odpoved, je presadek
najve~krat alogenski, izjemoma je izogenski. Ljudem {e ne presajajo ksenogenskih ledvic.
Presaditvi ledvice sledi imunski odziv prejemnika na aloantigene presadka, ki lahko
pripelje do odpovedi delovanja presajene ledvice. V imunski odziv, ki je najmo~nej{i v
za~etnem obdobju po presaditvi, so vpleteni limfociti T, limfociti B, makrofagi, protitelesa, razli~ni citokini ter {e druge celice in molekule. Premagovati je treba tri imunske
ovire, da je imunski odziv ~im manj{i. (1) Prejemnik in darovalec morata biti sklada v
krvni skupini AB0. Skladnost v drugih sistemih (n. pr. Rhesus in Lewis) ni potrebna.
Glede skladnosti v krvni skupini AB0 veljajo enaki strokovni pogoji kot pri transfuziji
krvi. Vendar pravila dodelitve ledvice v Evrotransplantu zahtevajo, da imata prejemnik in umrli darovalec ledvice enaki krvni skupini. ê bi upo{tevali le strokovne pogoje skladnosti, bi bili o{kodovani ~akajo~i bolniki s krvno skupino 0, ker bi ledvice
darovalcev s krvno skupino 0 lahko dodelili bolnikom vseh krvnih skupin. (2) Stopnja
skladnosti v glavnih histokompatibilnostnih antigenih (»major« antigeni) je v korelaciji
330
z dolgotrajnim preìvetjem presajenih ledvic in je zato pomembna pri odlo~anju o dodelitvi ledvice. Te antigene, imenovane antigeni HLA (humani levkocitni antigeni),
kodirajo geni poglavitnega histokompatibilnega kompleksa, ki je na kratki ro~ici {estega kromosoma. Najbolj pomembni so antigeni HLA-DR, B in A. Vsaka oseba deduje
od matere in o~eta po en haplotip genov, ki kodirajo antigene HLA in ima zato dva DR,
dva B in dva A antigena. Kadar sta prejemnik in darovalec skladna v {estih antigenih
HLA, je pri~akovano najdalj{e preìvetje presajene ledvice, ker je imunski odziv prejemnika najmanj izraèn. Izkazalo se je, da ima najmo~nj{i vpliv na preìvetje presadka skladnost v antigenih HLA-DR, manj{i v HLA-B in najmanj{i v HLA-A. Poleg
antigenov HLA so {e drugi histokompatibilnostni antigeni (»minor« antigeni), ki tudi
lahko vzbudijo imunski odziv. Prisotnost teh antigenov dokazuje mo`nost zavrnitve
ledvice HLA enakega sorojenca. V vsakdanji klini~ni praksi jih ne ugotavljajo. (3) V
serumu prejemnika ledvice ne sme biti protiteles proti antigenom HLA darovalca. Ta
nastanejo lahko zaradi predhodnih transfuzij krvi, nose~nosti ali predhodne presaditve. Pozitivni navzkri`ni preizkus (limfocitotoksi~nost po zdruìtvi seruma prejemnika z limfociti darovalca) kaè na prisotnost anti-HLA protiteles, ki bi povzro~ila
hiperakutno zavrnitev presajene ledvice. Krvno skupino in HLA tipizacijo naredijo, ko
ugotovijo, da je bolnik primeren kandidat za presaditev ledvice. Prisotnost anti-HLA
protiteles dolo~ijo pred vklju~itvijo bolnika na ~akalno listo in kasneje 4-krat letno.
Koli~ina teh protiteles, ki ozna~uje stopnjo senzibilizacije bolnikov na aloantigene, se s
~asom lahko spreminja in napoveduje verjetnost pozitivnega navzkri`nega preizkusa
neposredno pred presaditvijo. Verjetnost tega je ve~ja, ~e je koli~ina anti-HLA protiteles ve~ja. Navzkri`ni preizkus neposredno pred presaditvijo naredijo s sveìm serumskim vzorcem in s predhodno odvzetimi vzorci, v katerih je bila ve~ja koli~ina antiHLA protiteles (»zgodovinski« navzkri`ni preizkus). Vsi preizkusi morajo biti negativni, da se odlo~ijo za presaditev.
IZBIRA PREJEMNIKA LEDVICE
Kandidati za presaditev ledvice so bolniki s kon~no ledvi~no odpovedjo ali napredovalo kroni~no ledvi~no odpovedjo (o~istek kreatinina 15 - 20 ml/min), ki nimajo absolutnih zadr`kov za poseg in si èlijo presaditev ledvice. Absolutne kontraindikacije
za presaditev so redke in vklju~ujejo raz{irjeni maligmom, oku`bo s HIV, aktivno sistemsko oku`bo in stanja s pri~akovanim preìvetjem, ki je kraj{e od dveh let.
Kontraindikacijo predstavlja tudi nesodelovanje bolnika pri zdravljenju. Zgornja
starostna meja ni enaka v vseh centrih. Pri nas je sedaj priporo~ljiva zgornja starostna
meja 65 let. Z ustreznimi preiskavami in terapevtskimi posegi pred presaditvijo je
potrebno zagotoviti, da pri bolniku zaradi so~asnih drugih bolezni, samega posega ali
imunosupresivnih zdravil ne pride do poslab{anja zdravstvenega stanja. Preiskovanje
bolnika pred presaditvijo je na~rtovano po posebnem protokolu preiskav, ki ga obi~ajo
vsak center za presaditev prilagodi svojim strokovnim potrebam in zmo`nostim.
Protokol obsega oceno prejemnika v smislu sodelovanja pri zdravljenju, natan~no
anamnezo, fizikalni pregled, laboratorijske preiskave in morfolo{ke ter funkcijske
preiskave posameznih organskih sistemov. Zelo pomembno je odkrivanje, zdravljenje
in prepre~evanje oku`b. Posebno pozorni so na oku`be z virusi, kot so citomegalovirus
(CMV), HIV, virusi hepatitisa B in C. Bolnike, ki so serolo{ko negativni glede oku`be z
virusom hepatitisa B in noric, je potrebno cepiti. Bolnike cepijo tudi s pnevmokoknim
polisaharidnim cepivom. Po presaditvi niso dovoljena cepljenja z ìvim oslabljenim
cepivom, lahko pa prejemnike cepijo vsako leto proti gripi z mrtvim cepivom. ê je bil
bolnik zdravljen zaradi malignoma, je treba pri ve~ini teh presaditev preloìti za 2 do
5 let po let po odstranitvi tumorja. Glavni vzrok smrti prejemnikov ve~ kot eno leto po
331
presaditvi je sr~no-ìlna bolezen. Zato je potrebno pred presaditvijo pri vseh bolnikih
preiskati stanje srca in arterij, {e posebej skrbno pri sladkornih bolnikih, ki najve~krat
potrebujejo tudi koronarografijo. Pomembne patolo{ke spremembe arterij, ki jih ni
mo`no odpraviti, so lahko kontraindikacija za presaditev. Potrebna je tudi urolo{ka obdelava s popravo nenormalnosti ali odstranitvijo morebitnih àri{~ oku`be.
Po odpovedi delovanja presajene ledvice je pogosto mo`na ponovna presaditev ledvice.
Bolnika je ob pripravi na presaditev ledvice potrebno seznaniti z mo`nostjo zapletov
zaradi kirur{kega posega, imunosupresivnega zdravljenja in morebitnih oku`b.
UMRLI DAROVALEC LEDVICE
V ve~ini dràv je sprejeto stali{~e, da osebo razglasijo za mrtvo, ~e ugotovijo mo`gansko smrt. Vzrok smrti mora biti vedno znan in nedvomen. Mo`ganska smrt mora biti
potrjena komisijsko. Pravni pogoji za odvzem ledvic in drugih delov telesa umrli osebi so dolo~eni v »Zakonu o odvzemu in presaditvi delov ~love{kega telesa zaradi
zdravljenja«, ki je bil sprejet v na{i dràvi 27.1. 2000. Pri ve~ini darovalcev je vzrok smrti po{kodba ali mo`ganska krvavitev. Strokovni pogoji, ki dolo~ajo primernost umrlega za darovanje ledvic se razlikujejo med centri. Zaradi slab{ih rezultatov presaditve
kadavrskih ledvic mlaj{ih in starej{ih darovalcev, je pri nas sedanja starostna meja umrlega darovalca od 6 do 60 let; najvi{ja starost darovalca za prejemnike do 25. leta
starosti je 40 let. V nekaterih drugih centrih presajajo ledvice mlaj{ih in starej{ih
darovalcev kot pri nas. Ledvic darovalcev, ki imajo v krvi antigen HBs ali protitelesa
proti hepatitisu C, pri nas ne presajajo. Tudi v drugih centrih ne presajajo ledvic umrlih, ki imajo protitelesa proti HIV. Neprimerni za darovalce so tudi umrli, ki so sodili v
skupine z velikim tveganjem za oku`bo s HIV, virusom hepatitisa B in C (homoseksualci, biseksualci, narkomani in njihovi spolni partnerji). Pri nas ne presajajo ledvic umrlih darovalcev, ki jim je pred odzemom ledvic prenehalo delovati srce (»non-heart
beating«). Prav tako pri darovalcih ledvice ne sme biti ledvi~ne bolezni s kroni~no ledvi~no odpovedjo, po{kodbe ledvice, malignega tumorja, ki lahko metastazira, sladkorne bolezni, napredovalega zvi{anega krvnega tlaka, generalizirane virusne ali bakterijske oku`be, akutnega pielonefritisa, akutne ledvi~ne odpovedi z diurezo manj kot 0,5
ml/kg telesne teè/uro in koncentracijo kreatinina v serumu nad 150 mmol/L. Zastoj
delovanja srca ne sme biti ve~ kot 20 minut in hladna ishemija ne ve~ kot 48 ur.
Odvzeto kadavrsko ledvico »in situ« izperejo s posebno mrzlo raztopino (4 °C) in ohlajeno v njej tudi shranijo. âs, od prekinitve krvnega pretoka skozi ledvico do za~etka
izpiranja, se imenuje topla ishemija in je pri sodobnih postopkih odvzemanja enaka
ni~. Raztopina je po elektrolitski sestavi podobna znotrajceli~ni teko~ini. V prej{njh
letih so uporabljali navadno Eurocollinsovo raztopino. Odkar odvzemajo tudi jetra in
trebu{no slinavko, je bolj v uporabi raztopina UW (University of Wisconsin), ki ima {e
dodatne sestavine in omogo~a dalj{e ohranjanje teh organov. Hladna ishemija je ~as, ko
je ledvica prepojena s posebno mrzlo raztopino in traja od odvzema ledvice do vsaditve v prejemnika. Delovanje presajene ledvice se lahko povrne celo, ~e traja hladna
ishemija ve~ kot 48 ur. V tem ~asu je mo`no narediti tkivno tipizacijo pri darovalcu ledvice, potrebne druge laboratorijske preiskave in po dodelitvi ledvice po sprejetih merilih najbolj ustreznemu prejemniku, ledvico prepeljati v center za presaditev. ê je ~as
hladne ishemije dalj{i od 24 ur, je pogostej{a akutna tubulna nekroza po presaditvi, ki
se navadno popravi, vendar pa je trajanje hladne ishemije dejavnik tveganja za nastanek kroni~ne transplantacijske nefropatije.
332
@IVI DAROVALEC LEDVICE
[tevilo bolnikov, ki ~akajo na presaditev ledvice iz leta v leto nara{~a mnogo hitreje kot
{tevilo umrlih darovalcev. Ker se ~akalna doba za presaditev kadavrskih ledvic zaradi
tega nesorazmerja podalj{uje, je v svetu tendenca nara{~anja {tevila presaditev ledvic
ìvih darovalcev. Preìvetje ledvic ìvih darovalcev je bolj{e od preìvetja kadavrskih
ledvic. Preìvetje ledvic v odvisnosti od darovalca je naslednje: izogenski dvoj~ek >
sorojenec skladen v dveh haplotipih HLA > sorojenec ali roditelj skladen v enem haplotipu HLA = sorojenec neskladen v haplotipu HLA = daljni sorodni{ki ali nesorodni{ki ìvi darovalec > umrli darovalec. Presaditev ledvice ìvega darovalca, ki je
~asovno na~rtovana, omogo~a tudi presaditev è pred za~etkom zdravljenja z dializo.
Nedavne {tudije so pokazale, da je preìvetje prejemnikov in ledvic bolj{e, ~e so presaditev naredili è pred zdravljenjem z dializo.
Pri nas je darovalec ledvice lahko polnoletna oseba, ki je s prejemnikom genetsko,
druìnsko ali emocionalno povezana. Pravno ureja darovanje ledvic è navedeni zakon. Darovalca je potrebno natan~no seznaniti z vsemi mo`nimi zapleti zaradi
darovanja. Navajajo smrtnost zaradi darovanja od 0,03% do 0,06%, do ve~jih zapletov
je pri{lo pri 0,23% do 1,8% darovalcev. Nedavna uvedba laparoskopske nefrektomije v
mnogih tujih centrih je {e bolj zmanj{ala pogostnost zapletov po darovanju ledvice. V
kasnej{em obdobju darovanje ledvice nima pomembnega vpliva na obolevnost
darovalcev, ki bi bilo posledica ìvljenja z eno ledvico. Zna~ilno ve~je je tveganje za pojav blage proteinurije, ki verjetno ni klini~no pomemben. Pri sledenju darovalcev niso
ugotovili pove~anja incidence hipertenzije ali slab{anja ledvi~nega delovanja. Glavno
tveganje za ledvi~no odpoved pri darovalcih predstavlja po{kodba preostale ledvice.
Zadr`ki za darovanje ledvice pri nas so: arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen
(nenormalen OGTT ali HbA1c), proteinurija (>200 mg/dan), mikroskopska hematurija, levkociturija, zmanj{ana glomerulna filtracija (< 80 mL/min), pomembna bolezen
(n. pr. kroni~na plju~na bolezen, bolezen srca ali oìlja, malignom v bli`nji preteklosti,
psihiatri~na bolezen), narkomanija, prisotnost antigena HBs v krvi, protiteles proti hepatitisu C in HIV, dolgotrajno uìvanje nefrotoksi~nih zdravil, prebolela tromboza ali
trombembolija, ledvi~ni kamni, multiple ledvi~ne ciste, anatomske nepravilnosti (n. pr.
multiple arterije ali vene), debelost, starost nad 70 let, druìnska anamneza o ledvi~nih
boleznih, sladkorni bolezni in arterijski hipertenziji. Zadrèk za presaditev ledvice
ìvega darovalca je tudi fokalna glomeruloskleroza pri bolniku, ker se pogosto ponovi
na presajeni ledvici in lahko hitro povzro~i njeno odpoved.
Kandidate za darovanje levice preiskujejo po posebnem protokolu preiskav. Protokol
obsega natan~no anamnezo, fizikalni pregled, laboratorijske preiskave, morfolo{ke in
funkcijske preiskave se~il in drugih organskih sistemov. Potrebna je tudi psiholo{ka
ocena bodo~ega darovalca. Pri laboratorijskimi preiskavah sta med prvimi dolo~itev
krvne skupine in navzkri`ni preizkus s serumom bodo~ega prejemnika. Krvni skupini
morata biti kompatibilni, navzkri`ni preizkus pa negativen. V~asih je potrebno naprediti tudi ledvi~no biopsijo. Nekateri navedeni zadr`ki niso absolutni in so popravljivi.
ê so ugotovitve preiskav mejne, je primerno, da se odkloni darovanje ledvice. Kadar
je ve~ kadidatov za darovanje, naj bi bil darovalec tisti, ki ima z bolnikom najbolj{o
tkivno skladnost, ~e pa je skladnost enaka, damo prednost starej{emu kandidatu.
OPERATIVNI POSEG
Praviloma presadijo bolniku le eno ledvico. Obi~ajno mesto vsaditve ledvice je desna
ali leva iliakalna loà, glede na to, katero ledvico imamo na razpolago. Vendar ni stro-
333
go pravilo, da gre leva ledvica na desno stran in obratno. Ledvico namestijo zunaj peritoneja in jo hladijo ves ~as operacije. Izku{nje na{ih urologov kaèjo, da je najbolje
povezati konec ledvi~ne arterije s stranjo skupne iliakalne arterije. Ledvi~no veno se
poveè z zunanjo iliakalno veno. Prekinjene limfne vode je potrebno skrbno podvezati, da ne pride do nastanka limfokel. @ilnim povezavam sledi {e povezava se~evoda
vsajene ledvice in se~nika prejemnika s protirefluksno tehniko.
Pri ponovni presaditvi ledvico navadno namestijo v nasprotno iliakalno loò kot pri
prvi presaditvi. Zaradi pomanjkanja kadavrskih ledvic v nekaterih centrih presajajo
ledvice zelo mladih in tudi starej{ih umrlih darovalcev, katerih delovanje je slab{e. Obe
ledvici darovalca, ki je star 5 let ali manj, presadijo enemu prejemniku. V nekaterih centrih presadijo obe ledvici starej{ih darovalcev enemu prejemniku.
Nefrektomija pri ìvem darovalcu ledvice in priprava prejemnika na presaditev
potekata so~asno v dveh operacijskih sobah. Nefrektomijo naredijo urologi po lumbalni poti. V nekaterih centrih izvajajo tudi è laparoskopsko nefrektomijo, ki pa je
tehni~no bolj zahtevna. Oba na~ina nefrektomije imata svoje prednosti in slabosti.
Ledvico po odvzemu takoj izperejo s posebno mrzlo raztopino (navadno uporabijo
Eurocollinsovo raztopino) in jo v najkraj{em mo`nem ~asu presadijo prejemniku.
IMUNOSUPRESIVNO ZDRAVLJENJE PO PRESADITVI
Cilj imunosupresivnega zdravljenja je zavreti imunski odziv na aloantigene presajene
ledvice, prepre~iti zavrnitev in posledi~no odpoved njenega delovanja. Idealna imunosupresija bi prepre~ila zavrnitev pri vseh prejemnikih ledvice, imunski odziv bi zavrla
selektivno (samo na aloantigene presadka), prilagojena bi morala biti stopnji
imunskega odziva prejemnika in ne bi imela {kodljivih stranskih u~inkov. Tak{ne
imunosupresije {e mimamo. Imunosupresivna sredstva, ki jih uporabljamo, so bolj ali
manj neselektivna. Povzro~ajo splo{no zavoro imunskega odziva in zato pove~ujejo
sprejemljivost za oku`be in nastanek novotvorb. Poleg tega imajo tudi posebne
{kodljive stranske u~inke. Zdravljenje s temi sredstvi je zahtevno, saj pri njihovem prenizkem odmerjanju grozi zavrnitev presajene ledvice, pri previsokem pa poslab{anje
zdravja bolnika zaradi njihovih {kodljivih stranskih u~inkov.
Imunski odziv je najizrazitej{i prve tedne oziroma mesece po presaditvi ledvice. Zato
je v tem obdobju intenzivnost in pogostnost akutnih zavrnitev najve~ja. Imunski odziv
kasneje postopoma oslabi. Stopnja imunosupresije se prilagaja imunskemu odzivu; najve~ja je neposredno po presaditvi, s ~asovnim odmikom od nje pa se postopoma
zmanj{uje. Imunosupresivno zdravljenje je praviloma potrebno ves ~as, dokler deluje
presajena ledvica.
Imunosupresivno zdravljenje se je tudi pri nas v treh desetletjih precej spremenilo.
Prejemnike ledvice smo sprva zdravili z azatioprinom in glukokortikoidi. Leta 1984
smo v profilakti~no imunosupresijo uvedli ciklosporin A, ki je znatno pove~al enoletno preìvetje presajene ledvice. Od leta 1994 velika ve~ina prejemnikov dobiva
mikroemulzijo ciklosporina A. V letu 1997 smo pri~eli uvajati mikofenolat mofetil, ki je
u~inkovitej{i od azatioprina. Zaradi pogostih stranskih u~inkov glukokortikoidov smo
leta 1999 korenito spremenili profilakti~no imunosupresijo. Od tedaj dobivajo prejemniki majhen odmerek metilprednizolona, majhen odmerek ciklosporina A, obi~ajni
odmerek mikofenolat mofetila in baziliksimab. Od leta 2002 dobijo nekateri prejemniki daklizumab namesto baziliksimaba (tabela 1). Nekaj prejemnikov, ki so imeli nesprejemljive stranske u~inke ciklosporina, smo prevedli na takrolimus.
Novej{a zdravila omogo~ajo u~inkovitej{o in bolj selektivno imunosupresijo. Zato je
334
danes presaditev ledvice uspe{nej{a kot je bila pred desetletji. Obolevnost in umrljivost
zaradi imunosupresije se je bistveno zmanj{ala, zlasti z manj{o uporabo glukokortikoidov. êprav je povavljanje akutne zavrnitve mnogo redkej{e kot v preteklosti, {e
vedno pogosto ni mo`no prepre~iti nastanka kroni~ne zavrnitve, ki povzro~i kasno
odpoved presajene ledvice.
Kalcinevrinski inhibitorji
Ciklosporin A in takrolimus (FK- 506) sta kalcinevrinska inhibitorja in sedaj predstavljata hrbtenico imunosupresije po presaditvi ledvice. êprav se razlikujeta po
biokemi~ni zgradbi, imata zelo podoben mehanizem delovanja in {kodljive stranske
u~inke. U~inkovitost obeh zdravil je podobna, ~e jo ocenjujemo s preìvetjem presadkov in prejemnikov, vendar pa je bila pogostnost akutnih zavrnitev pri zdravljenju s
takrolimusom zna~ilno manj{a. Ciklosporin je cikli~ni polipeptid, takrolimus pa je
makrolidni antibiotik. Kalcinevrinski inhibitor relativno selektivno zavira imunski
odziv. Posledica inhibicije kalcinevrina je zavora tvorbe citokinov (n.pr. interlevkina-2)
potrebnih za aktiviranje in proliferacijo limfocitov T, ki pomembno sodelujejo pri zavrnitvi. Kalcinevrinski inhibitor ne zavira fagocitne aktivnosti nevtrofilcev in ne zavira kostnega mozga.
Cikosporin dajemo pri nas sprva v neprekinjeni infuziji do drugega dne po presaditvi.
Nato ga bolniki praviloma prejemajo oralno v raztopini ali kapsulah dvakrat dnevno.
Odmerjanje ciklosporina prilagajamo, da vzdrùjemo ciljno zdravilno koncentracijo v
krvi, ki jo merimo (glej tabelo 1).
Ciklosporin in takrolimus imata podobne interakcije z mnogimi zdravili.
Nepoznavanje teh lahko {koduje bolniku zaradi zniànja (nevarnost zavrnitve) ali
zvi{anja (toksi~nost) koncentracije kalcinevrinskega inhibitorja v krvi ali pa zaradi pojava toksi~nosti dodanega zdravila. Zdravila, ki pomembno zniàjo koncentracijo v
krvi so: rifampicin, barbiturati, fenitoin in karbamazepin. Zdravila, ki pomembno
zvi{ajo koncentracijo ciklosporina v krvi so: verapamil, diltiazen, ketokonazol, flukonazol in eritromicin. Pri so~asnem jemanju statinov lahko pride do rabdomiolize, ~e
odmerka statinov ustrezno ne zmanj{amo.
Najbolj pomembni {kodljivi stranski u~inki kalcinevrinskih inhibitorjev so: nefrotoksi~nost, hipertenzija, tromboti~na mikroangiopatija, hepatotoksi~nost, diareja, hipertrihoza, hipertrofija dlesni, nevrotoksi~nost, hiperlipidemija, diabetogenost,
hiperkaliemija, hiperkloremi~na acidoza, hipomagnezemija in hiperurikemija.
Nefrotoksi~nost je najpomembnej{i stranski u~inek in je podobno izraèn pri obeh
kalcinevrinskih inhibitorjih. Toksi~nost, ki je posledica vazokonstrikcije in se klini~no
pokaè s porastom serumskega kreatinina, je reverzibilna po zmanj{anju odmerka
oziroma koncentracije v krvi. Z dajanjem diltiazema sku{amo zmanj{ati vazokonstrikcijo in ishemi~no okvaro, ki jo povzro~a kalcinevrinski inhibitor. Kroni~na intersticijska fibroza z arteriolopatijo je pogosta ireverzibilna sprememba pri dolgotrajnem jemanju zdravila in povzro~i kroni~no ledvi~no odpovedovanje. Kozmetski u~inki,
hipertenzija in hiperlipidemija so bolj izraèni pri ciklosporinu. Diareja,
nevrotoksi~nost in diabetogenost pa so bolj izraèni pri zdravljenju s takrolimusom.
Mikofenolat mofetil (MMF)
MMF je etilni ester mikofenolne kisline, ki je aktivno imunosupresivno sredstvo. MMF
je u~inkovitej{i od azatioprina v prepre~evanju akutnih zavrnitev pri prejemnikih ka-
335
davrske ledvice, ~e se uporabljata s ciklosporinom in glukokortikoidi.
Mikofenolna kislina je nekompetitivni, selektivni, reverzibilni inhibitor inozin monofosfat dehidrogenaze. Inhibicija tega encima prepre~i »de novo« sintezo gvanozinskih
nukleotidov, ki so potrebni za tvorbo DNK v limfocitih B in T. Mikofenolna kislina ima
tako selektivni antiproliferativni u~inek na limfocite, ki nimajo kot druge celice
»re{evalne« poti poti za sintezo gvanozinskih nukleotidov. MMF zavira proliferacijo
limfocitov T in B, tvorbo protiteles in nastajanje citotoksi~nih limfocitov T.
Pri nas uporabljamo MMF v kapsulah in v fimsko obloènih tabletah in ga dajemo prejemnikom od prvega dne po presaditvi (glej tabelo 1). Drugje je na voljo tudi v raztopini za intravensko dajanje.
[kodljivi stranski u~inki MMF so odvisni od odmerka in se najpogosteje kaèjo na prebavilih: diareja, navzeja, bruhanje, ezofagitis, gastoenteritis in krvavitve iz prebavil.
Prepre~ujemo jih z dajanjem manj{ega enkratnega odmerka 3-krat dnevno s hrano. ê
so huje izraèni, odmerek zmanj{amo ali celo prekinemo dajanje zdravila. Kljub relativno selektivnemu delovanju MMF na limfocite pride do levkopenije, anemije in
trombocitopenije podobno pogosto kot pri azatioprinu in je lahko potrebna prilagoditev odmerka. Nefrotoksi~nosti, nevrotoksi~nosti in hepatotoksi~nosti niso ugotovili pri zdravljenju z MMF. Lahko ga dajemo skupaj z alopurinolom ne da bi
zmanj{ali odmerek. Uporaba MMF v nose~nosti ni varna.
Sirolimus
Imenuje se tudi rapamicin in je makrolidni antibiotik. Pri klini~ni presaditvi ledvic se
uporablja od leta 1999. Pri nas tega zdravila {e nimamo. Sirolimus je u~inkovitej{i od
azatioprina v prepre~evanju akutnih zavrnitev pri prejemnikih ledvice, ~e se uporabljata s ciklosporinom in glukokortikoidi. Sirolimus naj bi imel imunosupresivno
u~inkovitost enakovredno ciklosporinu. Verjetno je u~inkovitej{i in tudi bolj toksi~en
od MMF, vendar {e ni natan~nih medsebojnih primerjalnih {tudij.
Sirolimus zavira kinazo imenovano TOR (»target of rapamycin«) in na ta na~in celi~no
proliferacijo v kasnej{i fazi celi~nega ciklusa (prehod G1 v fazo S). Sirolimus zavira
proliferacijo celic T in B in tvorbo imunoglobulinov. Podobno deluje tudi na nekatere
druge celice; zavora proliferacije gladkih mi{i~nih celic arterij je lahko pomembna pri
prepre~evanju kroni~ne zavrnitve. Sirolimus deluje sinergisti~no s kalcinevrinskim inhibitorjem pri zavori imunskega odziva.
Sirolimus ima podobne interakcije z blokatorji kalcijevih kanalov, antimikotiki, antikonvulzivi in antituberkulotiki kot kalcinevrinski inhibitor.
[kodljivi stranski u~inki so odvisni od odmerka. Povzro~a hiperholesterolemijo, hipertrigliceridemijo, trombocitopenijo, levkopenijo in anemijo.
Azatioprin
Od leta 1961 se uporablja za prepre~evanje zavrnitve presajene ledvice. S prihodom
ciklosporina je azatioprin postal dodatno imunosupresivno sredstvo, ki ga je v mnogih
centrih in tudi pri nas izpodrinil MMF. Azatioprin je tiopurin, ki se presnovi v jetrih,
preden postane aktiven. Po eni od presnovnih poti nastane 6-merkaptopurin in njegov
aktivni presnovek 6-tioinozinska kislina. Zavira sintezo purinskih nukleotidov, DNK
in RNK, kar je posebno o~itno v celicah, ki se ìvahno delijo. Ne deluje izklju~no na
imunski sistem. Zavora mitoz in s tem v zvezi prepre~evanje proliferacije aktiviranih
336
limfocitov je najverjetnej{i mehanizem imunosupresije z azatioprinom. Azatioprin je
u~inkovit pri prepre~evanju zavrnitve, ne pa tudi pri zdravljenju zavrnitve.
Glavni {kodljivi stranski u~inek azatioprina, ki je odvisen od odmerka, je zavora kostnega mozga. Kaè se kot levkopenija, trombocitopenija in anemija. Megaloblastna eritropoeza je ~est zaplet. V~asih lahko povzro~i hepatitis in holestazo, alopecijo, redkokdaj pankreatitis.
Razgradnjo azatioprina pospe{uje ksantinska oksidaza. So~asno zdravljenje z alopurinolom, ki zavira ksantinsko oksidazo, povzro~i kopi~enje aktivnih presnovkov,
pove~anje imunosupresije in {kodljivih u~inkov, zlasti na kostni mozeg. Pri jemanju
obeh zdravil je potrebno zmanj{ati odmerek azatioprina na 25% obi~ajnega odmerka
ter ~esto preverjati krvno sliko.
Glukokortikoidi
Od leta 1960 se uporabljajo za zdravljenje zavrnitve, od leta 1962 pa za prepre~evanje
zavrnitve presajene ledvice. Dnevni odmerki, ki so se znatno zmanj{ali s prihodom
novej{ih imunosupresivnih zdravil, se razlikujejo med centri, zlasti v za~etnem obdobju po presaditvi. Velike odmerke uporabljamo za zdravljenje akutne zavrnitve, relativno majhne odmerke pa za dolgotrajno prepre~evanje zavrnitve kot dodatno
imunosupresivno sredstvo. Pri~akujemo, da bodo nova imunosupresivna zdravila
omogo~ila opustitev glukokortikoidov, ki imajo {tevilne {kodljive stranske u~inke.
Ve~ina tkiv ima glukokortikoidne receptorje v celi~ni citoplazmi.
Imunosupresivno delovanje glukokortikoidov lahko nekoliko poenostavljeno razdelimo na: (1) posebne u~inke na limfocite T in makrofage, (2) nespecifi~ne imunosupresivne in protivnetne u~inke.
(1) glukokortikoidi prepre~ujejo tvorbo citokinov limfocitov T, citokinov antigen predstavitvenih celic in citokinskih receptorjev. Posledica je zavora vseh stopenj aktiviranja limfocitov T.
(2) glukokortikoidi povzro~ijo limfopenijo, ki je posledica prehoda limfocitov v limfoidno tkivo. Zavirajo potovanje monocitov na mesta vnetja. Prepre~ujejo sintezo,
spro{~anje in delovanje vrste hemokinov, vazodilatatorjev in snovi, ki pove~ajo permeabilnost. Ti protivnetni u~inki so manj pomembni za njihovo u~inkovitost
prepre~evanja in zdravljenja akutnih zavrnitev.
Pri klini~nih presaditvah uporabljajo prednizon, prednizolon in metilprednizolon. Pri
nas sedaj uporabljamo metilprednizolon (glej tabelo 1).
Zgodnjo in pozno (ve~ kot 3 do 4 mesece po presaditvi) akutno zavrnitev zdravimo s
pulzi metilprednizolona (10 mg/kg telesne teè), v kratkotrajni intravenski infuziji, 3
do 5 dni. Zdravljenje je u~inkovito pri pribli`no 75% prvih akutnih zavrnitev. Pri
ponovni zavrnitvi lahko enako zdravljenje ponovimo. ê zdravljenje ni u~inkovito se
odlo~amo o uporabi poliklonskih ali monoklonskih protiteles.
Izraènost {kodljivih stranskih u~inkov je odvisna od odmerkov in razli~nega odziva
bolnikov; koncentracija tkivnih receptorjev in presnova glukokortikoidov se razlikuje
pri posameznikih. Stranski u~inki glukokortikoidov so: pove~ana dovzetnost za
oku`be, zaviranje rasti, slabo celjenje ran, osteoporoza in osteonekroza, mi{i~na slabost, akne, stanj{anje koè in podplutbe, katarakta, sladkorna bolezen po presaditvi,
hiperlipidemija, hipertenzija, debelost, Cushingov sindrom, pepti~na razjeda,
pankreatitis, du{evne motnje. Pri sedanjem odmerjanju glukokortikoidov lahko
stranske u~inke zelo zmanj{amo, ne moremo pa jih povsem prepre~iti.
337
Poliklonska protitelesa
Uporabljali smo jih za zdravljenje akutne zavrnitve, ~e zdravljenje z metilprednizolonom ni bilo u~inkovito. V zadnjih letih jih nismo potrebovali. Pri zdravljenju kasnih
akutnih zavrnitev njihova u~inkovitost ni zanesljiva. V nekaterih tujih centrih uporabljajo poliklonska protitelesa tudi za indukcijsko imunosupresijo neposredno po presaditvi. V klini~ni uporabi je antitimocitni globulin (ATG), ki ga pridobivajo z imunizacijo konjev ali kuncev, ki jim vbrizgajo ~love{ko limfoidno tkivo. V globulinski
frakciji ìvalskih serumov so poliklonska protitelesa usmerjena proti povr{inskim
antigenom limfocitov T. Protitelesa ATG, ki ga vbrizgamo bolniku, se veèjo na limfocite T v krvi, verjetno pa tudi na limfocite T v presajeni ledvici. Opsonizirane limfocite T uni~ijo fagociti retikuloendotelijskega sistema, moèn pa je tudi neposreden
razkroj celic z aktiviranjem komplementa. Slaba stran ATG je v tem, da se posamezni
pripravki med seboj ~esto zelo razlikujejo po u~inkovitosti in po vsebnosti neèljenih
protiteles (n. pr. protitelesa proti eritrocitom, trombocitom), ki jih ni mo`no povsem
odstraniti. Limfopenija in imunosupresija po tem zdravljenju je lahko dolgotrajna, kar
pojasnjuje redko ponovitev zavrnitve.
ATG se daje v intravenski infuziji 7 do 14 dni. Alergi~ne reakcije se prepre~uje s premedikacijo. Med zdravljenjem se zmanj{a odmerek ciklosporina.
Stranski u~inki so posledica dajanja tuje beljakovine in pove~ane imunosupresije.
Mrzlica, zvi{ana telesna temperatura in artralgije so pogoste, ni pa hudega pojava
»prvega odmerka« kot pri zdravljenju z OKT3. ATG povzro~i tudi senzibilizacijo s heterolognimi beljakovinami, kar lahko zmanj{a njegovo u~inkovitost in pripelje do anafilakti~nega {oka. Zato se pri ponovni uporabi izbere pripravek druge ìvalske vrste.
ATG lahko povzro~i tudi levkopenijo in trombocitopenijo; odmerek je potrebno
zmanj{ati ali celo prekiniti zdravljenje. Ve~ja je pogostnost oportunisti~nih oku`b (n. pr.
s CMV) in limfomov, zlasti pri ponovni uporabi. Med zdravljenjem z ATG se daje ganciklovir zaradi prepre~evanja CMV bolezni.
Monoklonska protitelesa
Muromonab-CD3 (v nadaljevanju OKT3) je mi{je monoklonsko protitelo proti antigenu CD3 na limfocitih T. Uporablja se za zdravljenje hude akutne zavrnitve, ~e je
zdravljenje z glukokortikoidi neuspe{no. V nekaterih centrih ga uporabljajo tudi za indukcijsko imunosupresijo neposredno po presaditvi. OKT3 je izdelek izbranega hibridoma. Ta je nastal po zdruìtvi enega klona mi{jih limfocitov B, ki tvorijo posamezen
poseben tip protiteles, z mi{jimi mielomskimi celicami , ki omogo~ajo dolgoìvost hibridoma. Vezavi OKT3 z delom kompleksa CD3 sledi deaktiviranje tega kompleksa in
endocitoza T-celi~nega receptorja. Limfociti T postanejo neu~inkoviti in po opsonizaciji jih odstrani iz krvnega obtoka retikuloendotelijski sistem.
Uspe{nost zdravljenja prve zavrnitve z OKT3 v zgodnjem obdobju je pribli`no 90%,
zmanj{uje se s ~asovnim odmikanjem od presaditve; po enem letu je zdravljenje
uspe{no le pri pribli`no 20% zavrnitev. Zaradi mo`nosti hudih stranskih u~inkov
zdravila je potrebna pred zdravljenjem ustrezna priprava bolnika in premedikacija
pred 1. in 2. odmerkom. OKT3 dajemo v bolusu intravensko, 7 do 14 dni. Med zdravljenjem se zmanj{a odmerek kalcinevrinskega inhibitorja in se daje ganciklovir zaradi
prepre~evanja CMV oku`be. Ker je OKT3 heterologno protitelo lahko pride po prvem
zdravljenju do nastanka nevtralizirajo~ih protiteles (»human anti-mouse antibodies;
HAMA«), ki lahko onemogo~ijo u~inek OKT3. Med ponovnim zdravljenjem z OKT3 je
potrebno dolo~anje {tevila limfocitov, ki imajo CD3. Porast teh naznanja nevtralizirajo~a protitelesa.
338
Hudi stranski u~inki, ki nastanejo zaradi spro{~anja citokinov, lahko prve dni ogrozijo
bolnikovo ìvljenje. S ustrezno pripravo bolnika in premedikacijo omilimo »sindrom
spro{~anja citokinov«. Po zdravljenju z OKT3 so pogostej{e oku`be (najpogosteje s
CMV) in limfomi, zlasti pri zgodnji ponovitvi zdravljenja, ki se je izogibamo.
Ponovitev zavrnitve je pogosta po kon~anem zdravljenju z OKT3. Zato je pomembno,
da se pred zaklju~kom zdravljenja ponovno ustrezno pove~a odmerek
kalcinevrinskega inhibitorja.
Himerna in humanizirana monoklonska protitelesa. Imamo baziliksimab in daklizumab, najnovej{i protitelesi, ki jih uporabljamo za indukcijsko imunosupresijo v
prvih tednih po presaditvi. Zelo specifi~no in z veliko afiniteto se ti protitelesi veèta
na alfa podenoto (CD25) receptorja za interlevkin-2 na aktiviranih limfocitih T.
Interlevkin-2 se ne more vezati na zasedene receptorje in zaradi tega je zavrta proliferacija aktiviranih limfocitov T, ki je pomembna za nastanek akutne zavrnitve.
Baziliksimab in daklizumab dopolnjujeta u~inek kalcinevrinskega inhibitorja, ki zavira tvorbo interlevkina-2.
Obe protitelesi zmanj{ata pogostnost akutnih zavrnitev, ~e jih dajemo skupaj s ciklosporinom in glukokortikoidi. Izdelali so ju iz mi{jih monoklonskih protiteles s pomo~jo genetskega inèniringa; velik del molekule so nadomestili s ~love{kim IgG. Obe
protitelesi sta minimalno imunogeni in imata razpolovni ~as 1 do 2 tedna, ne
povzro~ata pojava »prvega odmerka« in anafilaksije.
Basiliksimab je himerno protitelo; celoten variabilni del molekule (25%) je mi{ji, stalni
del molekule je ~love{ki IgG. Daklizumab je humanizirano protitelo; le vezalni del
molekule (10%) je mi{ji, preostali del molekule je ~love{ki. Zaradi te razlike v zgradbi
molekul je afiniteta baziliksimaba za receptor ve~ja kot afiniteta daklizumaba. Pri
zdravljenju je zato potreben ve~ji odmerek daklizumaba kot baziliksimaba. Pri na~inu
dajanja, ki ga uporabljamo (glej tabelo 1), so receptorji za interlevkin-2 zasedeni z baziliksimabom 4 do 6 tednov, z daklizumabom pa do 12 tednov po presaditvi.
Ni {e podatkov {tudij, ki bi primerjale u~inkovitost obeh zdravil. Obe zdravili odlikuje odsotnost pomembnih stranskih u~inkov.
ZAVRNITEV PRESAJENE LEDVICE
Trije razli~ni sindromi zavrnitve imajo posebno etiopatogenezo, morfolo{ko in klini~no
sliko.
Hiperakutno zavrnitev povzro~ijo protitelesa proti antigenom HLA darovalca, ki so v
serumu prejemnika è ob presaditvi, ali neskladost v krvni skupini AB0. Ta zavrnitev
ni ozdravljiva. Nastane nekaj minut ali ur po presaditvi, oziroma ponovni prekrvavitvi
presajene ledvice. Makroskopsko postane ledvica cianoti~na in lahko celo rupturira.
Histolo{ko ugotovimo fibrinske trombe v glomerulnih kapilarah in majhnih ìlah,
vaskulitis in nekrozo. Hiperakutne zavrnitve praviloma ne sre~ujemo, ker je pogoj za
presaditev skladnost krvnih skupin in negativen navzkri`ni preizkus neposredno pred
presaditvijo (glej zgoraj).
Akutna zavrnitev se pojavi najbolj pogosto v prvih treh mesecih. Kadar nastane kasneje, jo imenujemo kasna zavrnitev in je ~esto uvod v kroni~no zavrnitev. V patogenezi
sta pomembna celi~ni in humoralni imunski odziv. Ve~ino akutnih zavrnitev posredujejo limfociti T. Glavna histolo{ka sprememba je infiltracija intersticija skorje z limfociti, ki vdirajo tudi v tubulne stene in svetline (tubulitis). Pri bolnikih na sodobni
mo~nej{i imunosupresiji s kalcinevrinskim inhibitorjem porasta serumske koncentracije kreatinina, ki kaè poslab{anje delovanja presadka, ne spremljajo simptomi in
339
znaki (bole~nost in nabreklost presadka, zvi{ana telesna temperatura, zmanj{anje diureze) zna~ilni za akutno zavrnitev na imunosupresiji z azatioprinom. Na akutno zavrnitev moramo pomisliti pri porastu serumskega kreatinina za 25% ali ve~, ~e tega ne
moremo pojasniti z drugimi vzroki. Diagnoza zavrnitve temelji danes na histolo{kem
pregledu vzorca ledvi~nega tkiva, ki ga dobimo z biopsijo presajene ledvice. Akutna
zavrnitev je navadno ozdravljiva, zdravljenje je opisano pri imunosupresiji. Ob novej{i
imunosupresiji je incidenca akutnih zavrnitev v prvem letu po presaditvi pod 20%, v
na{em centru je pod 5%.
Kroni~na zavrnitev postopno pripelje do odpovedi delovanja presajene ledvice in je
neozdravljiva. Ustreznej{e ime te spremembe je kroni~na transplantacijska nefropatija,
ker so v njeno etiopatogenezo vpleteni imunski in neimunski dejavniki. Imunski dejavniki tveganja za nastanek kroni~ne transplantacijske nefropatije so: akutna zavrnitev, neskladnost v antigenih HLA, stopnja senzibilizacije, neustrezna imunosupresija. Pomembni neimunski dejavniki tveganja so: okvara presadka zaradi ishemije, ve~ja
starost darovalca, premajhna ledvica, kalcinevrinska nefrotoksi~nost, hipertenzija,
hiperlipidemija, nekatere oku`be (n. pr. s CMV). Histolo{ko ugotovimo zadebelitev
stene arterij s fibrozo intime in zoìtvijo ìlne svetline, fibrozo intersticija in glomerulosklerozo. Glavna klini~na znamenja so postopna rast serumske koncentracije kreatinina in proteinurija, ki je lahko nefrotska. Kroni~na transplantacijska nefropatija je
pogost vzrok kasne odpovedi presajene ledvice.
PONOVITEV OSNOVNE BOLEZNI
Na presajeni ledvici se lahko ponovijo nekatere ledvi~ne bolezni z imunsko ali presnovno etiopatogenezo in povzro~ijo ledvi~no odpoved. Glomerulne bolezni nastanejo
tudi »de novo«. Primarna fokalna segmentna glomeruloskleroza (FSGS) se ponovi
pogosto, lahko è prve dni po presaditvi in ~esto povzro~i odpoved ledvice. Pogosta je
tudi ponovitev membranoproliferacijskega glomerulonefritisa (zlasti tipa 2), glomerulonefritisa IgA, purpure Henoch-Schönlein, diabeti~ne nefropatije in primarne oksaloze. Pomembna je zgodnja diagnoza FSGS, ker jo lahko u~inkovito zdravimo s plazmaferezo. Ponovitev diabeti~ne nefropatije redko pripelje do ledvi~ne odpovedi. Pri
primarni oksalozi je smotrna presaditev ledvice in jeter, ki nimajo prirojene encimske
okvare odgovorne za oksalozo.
DRUGI VZROKI SLABEGA DELOVANJA PRESAJENE LEDVICE
Poleg zavrnitve in ponovitve bolezni so {e drugi vzroki nezadovoljivega delovanja
presajene ledvice. Neposredno po presaditvi je pogosta akutna tubulana nekroza. Njen
nastanek je v korelaciji s trajanjem hladne ishemije in za~etno akutno odpovedjo ledvice pri umrlem darovalcu. ê traja hladna ishemija do 30 ur, nastane pri 25% prejemnikov, pri dalj{i ishemiji je znatno pogostej{a. Delovanje ledvice se praviloma povrne v
nekaj dneh, redkeje tednih. Pred tem potrebujejo prejemniki zdravljenje z dializo.
Tromboti~na mikroangiopatija zaradi kalcinevrinskega inhibitorja je redek vzrok
slabega ali oslabelega delovanja presajene ledvice. Najve~krat nastane v prvih tednih
po presaditvi, klini~no se pokaè kot hemoliti~no-uremi~ni sindrom. Delovanje ledvice
se ~esto popravi po zmanj{anju odmerka ali prehodni ukinitvi kalcinevrinskega inhibitorja.
Kirur{ki zapleti so redkej{i vzok odpovedi presajene ledvice; tromboza ledvi~ne arterije ali vene sta praviloma nepopravljivi zaradi predolge ishemije ledvice. Dopplerska
340
sonografija omogo~a neinvazivno odkrivanje morebitne tromboze in pomaga pri
ovrednotenju pomembnosti stenoze ledvi~ne arterije, ki ve~krat nastane tudi v kasnej{em obdobju in je lahko eden od vzrokov hipertenzije. Zapora se~evoda v zgodnjem
obdobju je obi~ajno posledica krvnih strdkov ali neustrezne povezave s se~nikom, kasneje je posledica fibroze in strikture se~evoda ali pritiska na se~evod, ve~krat zaradi
limfokele. Limfokela nastane zaradi nabiranja limfe v retroperitonealnem prostoru, ~e
so prekinjeni limfni vodi. Zaradi pritiska limfokele na iliakalne vene lahko pride do
globoke venske tromboze in otekanja spodnjih udov. Oligurija lahko nastane tudi zaradi zapore katetra, ki je vstavljen v se~nik. Zatekanje se~a je navadno posledica
neustrezne povezave s se~nikom ali ishemi~ne nekroze distalnega dela se~evoda.
Krvavitve med ali neposredno po presaditvi in drugi kirur{ki zapleti ~esto terjajo
ponovni kirur{ki poseg, ki lahko popravi zaplet in delovanje ledvice.
ZAPLETI PO PRESADITVI
Oku`be
V preteklosti so bile oku`be vodilni vzrok smrti ob neselektivni imunosupresiji. [e vedno so med glavnimi vzroki smrti, zlasti prve mesece po presaditvi. Novej{a imunosupresija in napredek v ugotavljanju, prepre~evanju ter zdravljenju oku`b so zmanj{ali
pogostnost usodnih oku`b. Vrsta, pogostnost in teàvnost oku`b so v grobi povezavi s
stopnjo in trajanjem imunosupresije. Navadni kllini~ni kazalci uku`b so ~esto spremenjeni. Pogosto se kaèjo kot zvi{ana telesna teperatura neznanega izvora.
V prvem mesecu po presaditvi so najpogostej{i povzro~itelji bolni{ni~ni mikrobi.
Pogoste so bakterijske in kandidne oku`be kirur{ke rane, dihal, se~il ali ìlnih katetrov.
V tem obdobju so redke oportunisti~e oku`be. Bakterijska in glivi~na oku`ba se redko
prenese s presadkom.
Od drugega do {estega meseca se pojavljajo predvsem oportunisti~ne oku`be.
Imunosupresija skupaj z imunomodulatornimi virusi (zlasti CMV) dodatno oslabi
imunski sistem. Povzro~itelji so virusi (n.pr. CMV, Epstein-Barr, Varicella-zoster), bakterije (n.pr. Listeria monocytogenes, Legionella sp., Nocardia sp.), glive (n.pr.
Aspergillus sp., Candida sp., Pneumocystis carinii, Cryptococcus neoformans) in
praìvali (Toxoplasma gondii). Najbolj pogosta je oku`ba s CMV. Plju~a, centralno
ìv~evje, se~ila, in prebavila so pogosta mesta oku`be.
Po {estem mesecu pri ve~ kot 80% prejemnikov na vzdrèvalni imunosupresiji prihaja
do obi~ajnih oku`b, ki tudi sicer prizadenejo splo{no prebivalstvo (ve~inoma oku`be
dihal). Pogoste so tudi oku`be se~il. Pri pribli`no 10% bolnikov se pojavljajo kroni~ne
virusne oku`be (hepatitis B in C virus, CMV, virus Epstein-Barr, papilomavirus), ki
lahko napredujejo in vodijo do odpovedi jeter, horioretinitisa, limfomov, karcinoma
materni~nega vratu. Tuberkuloza se navadno pojavi v kasnem obdobju. Pri 5 do 10%
prejemnikov se zaradi mo~nej{e imunosupresije pojavljajo oportunisti~ne oku`be.
Poleg zdravljenja je zelo pomembno prepre~evanje oku`b, ki se za~ne è pri pripravi
bodo~ega prejemnika in darovalca ledvice (glej zgoraj). Tveganje oku`b po operativnem posegu zmanj{ujemo z zgodnjo odstranitvijo vseh tujkov (katetri, drena`ne
cevke, priklju~itev na respirator). Potrebna je skrbna nega prejemnika in odstranitev
mo`nih virov oku`be v bli`nji okolici. Protimikrobna profilaksa vklju~uje: amoksicilin
s klavulansko kislino v perioperativnem obdobju (oku`be rane), nistatin med indukcijsko imunosupresijo (kandidna oku`ba sluznice), trimetoprim-sulfametoksazol eno
341
leto po presaditvi (oku`be se~il, Pneumocystis carinii), izoniazid eno leto po presaditvi
(bolnik s pozitivnim tuberkulinskim testom), ganciklovir ali valganciklovir tri mesece
po presaditvi (CMV seronegativen prejemnik ledvice CMV seropozitivnega darovalca).
Sr~no-ìlna bolezen
S postopnim zmanj{evanjem umrljivosti zaradi oku`b je postala ateroskleroti~na sr~noìlna bolezen glavni vzrok smrti po presaditvi. Pri bolnikih s sr~no-ìlno boleznijo pred
presaditvijo je veliko tveganje za sr~no-ìlne zaplete po presaditvi. Prizadevati si
moramo za nadzor vseh dejavnikov tveganja, ki so dostopni zdravljenju. Sladkorna
bolezen je najpomembnej{i dejavnik tveganja sr~no-ìlne bolezni in je te`je vodljiva po
presaditvi. Pojavi se tudi pri 5 do 10% prejemnikov, ki pred presaditvijo niso bili sladkorni bolniki. Nastanek in poslab{anje sladkorne bolezni sta vzro~no povezana z jemanjem glukokortikoidov in kalcinevrinskih inhibitorjev. Kajenje, ki ga je treba opustiti, hiperlipidemija in hipertenzija so pomembni dejavniki tveganja ateroskleroze.
Glukokortikoidi, ciklosporin in sirolimus so glavni vzroki hiperlipidemije. Pri nastanku hipertenzije sodelujejo glukokortikoidi, kalcinevrinski inhibitor, slabo delovanje
presajene ledvice, zoìtev arterije presajene ledvice in lastni ledvici. Hiperlipidemijo in
hipertenzijo moramo zdraviti.
Malignomi
Maligni tumorji so na tretjem mestu kot vzrok smrti v kasnem obdobju po presaditvi.
Pri ~etrtini prejemnikov, ki so preìveli z delujo~im presadkom vsaj 10 let, je bil vzrok
smrti malignom. Pogostnost neko`nih malignomov je 3 do 4-krat ve~ja kot pri enako
starih osebah, ki niso presajene. Pogostnost malignomov nara{~a z odmaknjenostjo od
presaditve. Kumulativna incidenca neko`nih malignomov 30 let po presaditvi je pribli`no 33%. Kumulativna incidenca ko`nega karcinoma je mnogo ve~ja. Poleg ko`nih
malignomov je veliko tveganje za limfom centralnega ìv~evja, Kaposijev sarkom,
neHodgkinov limfom, karcinom vulve in vagine, materni~nega vratu, penisa, se~evoda, se~nika, ledvice, jeter, poìralnika in endokrinih `lez. Vendar vsi malignomi niso
pogostej{i (karcinom prostate, dojke, jaj~nika) kot pri splo{nem prebivalstvu, kar je
skladno z mnenjem, da je za ve~jo pogostnost malignomov po presaditvi odgovornih
ve~ dejavnikov. Nekatere povzro~ijo virusne oku`be. Virus Epstein-Barr je vpleten v
nastanek limfomov, herpesvirus-8 v nastanek Kaposijevega sarkoma, papilomavirusi
so vpleteni v patogenezo karcinoma koè, vulve, vagine in materni~nega vratu.
Karcinom jeter lahko povzro~i kroni~na oku`ba z virusom hepatitisa B in C. Prevladuje
mnenje, da je za nastanek malignomov odgovoren celokupen u~inek imunosupresije in
ne posamezno imunosupresivno sredstvo, ~eprav so pri poskusni ìvali ugotovili, da
ciklosporin pospe{uje rast rakastih celic. Pri bolnikih s presajeno ledvico, ki imajo malignom, je potrebno pretehtati zmanj{anje ali celo prekinitev imunosupresivnega
zdravljenja. Prepre~evanje virusnih oku`b, izogibanje son~enju, uporabi poliklonskih
protiteles in OKT3 so ukrepi, ki bi lahko zmanj{ali pogostnost malignomov.
Pomembno je tudi zgodnje odkrivanje malignomov (karcinim dojke, materni~nega
vratu, prostate, debelega ~revesa, koè); veljajo podobne smernice kot pri splo{nem
prebivalstvu. Zelo redko se malignom nehote prenese s presajeno ledvico.
342
Osteonekroza in osteoporoza
Osteoporoza, ki jo povzro~ijo glukokortikoidi je pogost zaplet v kasnem obdobju.
Izguba kostne mase je najve~ja v prvem letu. Zlomi so pogostej{i pri sladkornih bolnikih. Prejemnike z zmanj{ano mineralno kostno kostno gostoto zdravimo s kalcijem,
kalcitriolom in alendronatom. Pri nekaterih bolnikih, ki imajo dobro in stabilno delovanje presajene ledvice, postopno ukinemo glukokortikoide. Bolnikom svetujemo
redne aerobne vaje, ki koristijo tudi prejemnikom z velikim tveganjem za sr~no-ìlne
zaplete.
Najpogostej{e mesto osteonekroze je glavica stegnenice. Ob jemanju velikih odmerkov
glukokortikoidov v preteklosti je prizadela do 15% prejemnikov v prvih letih po presaditvi. Sedaj je redkej{a ob jemanju manj{ih odmerkov glukokortikoidov, ki so
vpleteni v njeno patogenezo. Najbolj{a kon~na re{itev za bolnika je vstavitev kol~ne
endoproteze.
Reproduktivna sposobnost
Po uspe{ni presaditvi se navadno izbolj{a. @enske z dobrim delovanjem presadka
(koncentracija kreatinina v serumu manj kot 150 mmol/), brez pomembne proteinurije
in zvi{anega krvnega tlaka, imajo precej{njo verjetnost za donositev zdravega otroka.
Pred zanositvijo je potrebna ukinitev MMF. Pogost je prezgoden porod, vendar se otroci kasneje normalno razvijajo. Dojenje ni priporo~ljivo, ker so v mleku imunosupresivna zdravila v nizkih koncentracijah.
PRE@IVETJE S PRESAJENO LEDVICO
Preìvetje presajenih ledvic in prejemnikov se je v desetletjih znatno izbolj{alo. Zna~ilno enoletno preìvetje prejemnikov ledvice ìvega sorodni{kega darovalca je 98%, prejemnikov ledvice umrlega darovalca pa je 95%.
Enoletno preìvetje presajene ledvice ìvega sorodni{kega darovalca je 95%, kadavrske
ledvice pa 90%. Dolgotrajno preìvetje presadkov izraàmo z razpolovno dobo. Ta doba odgovarja ~asu, v katerem se razpolovi {tevilo vseh presadkov, ki so delovali po enem letu. ê je darovalec sorojenec, ki je skladen s prejemnikom v dveh haplotipih HLA,
je razpolovna doba presadkov vsaj 25 let. ê je ìvi sorodni{ki darovalec skladen v enem ali nobenem haplotipu HLA, je razpolovna doba 14 let. Kadar so umrli darovalci
neskladni s prejemniki v vseh antigenih HLA, je razpolovna doba 8 let. ê umrli
darovalci in prejemniki nimajo neskladja v antigenih HLA, je razpolovna doba presadkov 16 let.
343
Tabela 1.
Imunosupresivni protokol na{ega centra
Protokol uporabljamo pri odraslih bolnikih za prepre~evanje zavrnitve presajene ledvice.
Z imunosupresijo pri~nemo 1 uro pred odhodom bolnika v operacijsko sobo.
1. Baziliksimab (Simulect); 20 mg, v kratkotrajni intravenski infuziji.
Enak odmerek 4. dan po presaditvi.
ali
Daklizumab (Zenapax); 1 mg/kg telesne teè, v kratkotrajni intravenski infuziji.
Enak odmerek 2, 4, 6 in 8 tednov po presaditvi.
2. Metilprednizolon; 0,4 mg/kg telesne teè, v kratkotrajni intravenski infuziji, takoj po 1. zdravilu.
Enak odmerek 1. do 3. dan po presaditvi. 4. do 7. dan: 0,4 mg/kg telesne teè oralno.
Zmanj{evanje odmerka vsak teden za 4 mg do vzdrèvalnega odmerka 0,08 mg/kg telesne teè/dan.
Pri bolnikih z izrazitimi stranskimi u~inki zdravilo po 1 letu postopno ukinemo, ~e izpolnjujejo pogoje za
ukinitev.
3. Ciklosporin (Sandimmun); 0,08 mg/kg telesne teè/uro, v intravenski infuziji do 8. ure 2. dne po presaditvi. Infuzijo nastavimo takoj po 2. zdravilu.
Sandimmun Neoral; 3 mg/kg telesne teè/12 ur oralno, 2. dan. Odmerek prilagajamo, da je koncentracija
ciklosporina v krvi prve 3 mesece od 100 do 170 ng/mL, kasneje od 70 do 130 ng/mL (encimsko imunski
test z monoklonskimi protitelesi).
4. Mikofenolat mofetil (CellCept); 750 mg/8 ur oralno pri telesni teì ³ 50 kg , 500 mg/8 ur oralno pri
telesni teì < 50 kg. 1.odmerek damo 1.dan po presaditvi.
Diltiazem; 0,0022 mg/kg telesne teè/min v intravenski infuziji od za~etka operativnega posega in {e 72
ur po presaditvi ledvice. Kasneje dobivajo diltiazem oralno (60 do 90 mg/8 ur).
Kahan BD, Ponticelli C. Principles and Practice of Renal Transplantation. 1st ed. London: Martin
Dunitz Ltd; 2000.
Danovitch GM, ed. Handbook of Kidney Transplantation. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins; 2001.
Greenberg A, ed. Primer on Kidney diseases. 3rd ed. San Diego: Academic Press; 2001.
Kandus A, Buturovi} Ponikvar J, Bren AF, eds. Transplantacija 2003. Ljubljana: Klini~ni oddelek
za nefrologijo, SPS Interna klinika, Klini~ni center Ljubljana; 2003.
344
30. PREHRANJENOST IN DIETA DIALIZNEGA BOLNIKA
Jelka Lindi~
UVOD
Pomemben del zdravljenja ledvi~ne bolezni je dieta, saj slab{e delovanje ledvic privede
do zadrèvanja vode, natrija, kalija in fosfatov v telesu, pojavi pa se tudi pomanjkanje
nekaterih vitaminov. Podhranjenost je neposredno povezana z ve~jo obolevnostjo in s
smrtnostjo dializnih bolnikov. Pojavi se lahko è v preddializnem obdobju, navadno je
kroni~na in po~asi napreduje, pospe{i jo novonastala bolezen ali kirur{ki poseg.
Podhranjenost so v razli~nih objavljenih raziskavah ugotovili pri 23 do 76% hemodializnih bolnikov in pri 18-50% bolnikov, ki se zdravijo s peritonealno dializo. Navedene
razlike v podhranjenosti v posameznih skupinah so verjetno posledica razli~ne starosti
preiskovanih bolnikov, razli~nih so~asnih bolezni in kakovosti dializnega zdravljenja.
VZROKI PODHRANJENOSTI
Vnos hranil. Nezadosten vnos hranil je najpogostej{i vzrok podhranjenosti. @e v fazi
napredovalega ledvi~nega odpovedovanja bolniki zaradi slab{ega apetita spontano
zmanj{ajo vnos beljakovin. Anoreksijo povzro~ijo uremi~ni toksini in kroni~na
presnovna acidoza, ki so~asno tudi pove~a razgradnjo (katabolizem) beljakovin.
Anoreksija nastane ali se poslab{a tudi pri nezadostnem dializnem zdravljenju. Pri
bolnikih, zdravljenih s peritonealno dializo, lahko dializna raztopina v trebu{ni votlini
moti ~revesno peristaltiko ali povzro~i nelagodje ali napihnjenost v trebuhu; ker
glukoza iz dializne raztopine prehaja v telo, lahko zmanj{a ob~utek lakote.
Izguba hranil. Med posamezno hemodializo izgubi bolnik 4 - 9 g aminokislin, ~e med
hemodializnim postopkom uìva hrano pa celo 8 – 12 g aminokislin; izguba beljakovin
je v ~asu hemodialize zanemarljiva. Pri zdravljenju s peritonealno dializo izgubi
bolnik z dializatom dnevno 5 - 15 g beljakovin, v ~asu morebitnega peritonitisa pa {e
ve~. Z dializo se izgubljajo tudi vodotopni vitamini (vitamin C, B1, B6) in minerali. Pri
ledvi~ni bolezni je zmanj{ana tudi tvorba vitamina D.
Presnovna acidoza. Pri presnovni acidozi je v skeletnih mi{icah pove~ana razgradnja
aminokislin; zmanj{ana je tudi znotrajceli~na koncentracija valina v mi{icah, kar
onemogo~a sintezo novih beljakovin, zato je potrebno vzdrèvati serumsko
koncentracijo bikarbonata vsaj 22 mmol/l.
345
Endokrinolo{ke motnje. Zaradi insulinske rezistence je pove~ana razgradnja
beljakovin in zmanj{ano njihovo nastajanje. Tudi povi{ane vrednosti parathormona
pospe{ujejo razgradnjo beljakovin in glukoneogenezo. Zaradi pomanjkanja vitamina D
lahko nastane proksimalna miopatija.
Psiholo{ki, socialni in ekonomski dejavniki. Bolniki so lahko neje{~i zaradi osamljenosti in depresije. Neredko si primerne hrane ne morejo privo{~iti zaradi pomanjkanja denarja in rev{~ine. V~asih so telesno oslabeli in si sami hrane ne morejo pripraviti.
Akutno vnetje. Ne glede na vzrok akutno vnetje pospe{i nastanek podhranjenosti. Oku`be
in sepsa so za sr~no-ìlnimi zapleti drugi najpogostej{i vzrok smrti dializnih bolnikov.
Kroni~no vnetje. Pri bolnikih s kroni~no ledvi~no boleznijo so è pred pri~etkom
nadomestnega dializnega zdravljenja zvi{ane vrednosti serumskih citokinov (IL-1, IL-6 in
TNF-alfa) in akutnih vnetnih reaktantov, kot sta CRP in fibrinogen. Aktiven vnetni odgovor so v razli~nih raziskavah v Evropi in ZDA ugotovili pri 30 do 50% bolnikov s kon~no
ledvi~no odpovedjo. Pogojujejo ga kroni~na vnetja (npr. Chlamydia pneumoniae, parodontalna bolezen), kopi~enje glikacijskih produktov (AGE), kroni~no sr~no popu{~anje
in/ali hipervolemija. Tudi hemodializni postopek pospe{uje nastanek kroni~nega vnetja
zaradi uporabe nebiokompatibilnih dializatorjev, nesterilne dializne raztopine in
povratne filtracije. Onesnaènje dializata z bakterijami in pirogeni pospe{uje vnetni
odgovor pri dializnih bolnikih. Zaradi kroni~nega vnetja nastanejo podhranjenost, hipoalbuminemija, anoreksija, pospe{ena ateroskleroza, zmanj{a se sr~na kontraktilnost.
Zvi{ani vnetni pokazatelji, kot so CRP (> 10 mg/l), serumska koncentracija amiloida A in
IL-6, predstavljajo pomemben napovedni dejavnik za smrt dializnih bolnikov.
VRSTE PODHRANJENOSTI
Pri ledvi~nih bolnikih obstajata dve vrsti podhranjenosti. Prva oblika (tip 1) nastane
zaradi uremi~nega sindroma ali dejavnikov, ki so z njim povezani (telesna neaktivnost,
hipodializiranost, dietne omejitve, psihosocialni in ekonomski dejavniki). Pojavi se
zgodaj v obdobju slab{anja ledvi~nega delovanja zaradi spontanega premajhnega
vnosa hranil in kalorij. Ugotovimo lahko normalno ali malo zmanj{ano serumsko
koncentracijo albuminov. Tak{no podhranjenost uspe{no odpravi dializno zdravljenje
in pove~an vnos beljakovin in kalorij.
Druga oblika podhranjenosti (tip 2) je povezana s kroni~nim vnetjem in ateroskleroti~no
sr~no-ìlno boleznijo – poimenovali so jo MIA sindrom (»malnutrition, inflammation,
atherosclerosis«). MIA sindrom je zdruèn z izredno visoko smrtnostjo. Bolniki imajo
pogosto kroni~no sr~no popu{~anje, zniàno serumsko koncentracijo albuminov pod 35
g/l in povi{ano vrednost C – reaktivnega proteina (CRP). Tak{en tip podhranjenosti je
slabo odziven na pove~an vnos beljakovin in kalorij ali na dializno zdravljenje. So~asno
je treba zdraviti druge kroni~ne bolezni in odstraniti vzroke kroni~nega vnetja (tabela
1). Obe obliki podhranjenosti se med seboj lahko prepletata.
Tabela 1. Razlike med podhranjenostjo tipa 1 in tipa 2 pri ledvi~nih bolnikih.
parameter
vnos hranil
s-albumini
so~asne bolezni
kroni~no vnetje
katabolizem beljakovin
oksidativni stres
odziv na dializo in pove~an vnos hranil
346
tip 1
majhen
normalni/zniàni
redke
ne
zmanj{an
pove~an
da
tip 2
majhen/zadosten
zniàni
pogoste
da
pove~an
zelo pove~an
ne
OCENA PREHRANJENOSTI
Prehranjenosti ne moremo ovrednotiti samo z eno preiskavo ali z laboratorijskim
izvidom, ampak s kombinacijo ve~ le-teh.
Anamneza. Oceno prehranjenosti pri~nemo z natan~no anamnezo prehrane s poudarkom na apetitu, vzdrèvanju teè (tabela 2) in pojavom morebitnih prebavnih simptomov (slabost, bruhanje, huj{anje, anoreksija). Bolnika pri oceni prehranjenosti vedno
vpra{amo po so~asnih boleznih, {e posebej po sr~no-ìlnih zapletih, sladkorni bolezni,
bolezni prebavil ali kroni~nih vnetjih, in po morebitnih razvadah (alkoholizem).
Tabela 2. Ocena izgube telesne teè v ~asu opazovanja.
~as opazovanja
1 teden
1 mesec
3 meseci
6 mesecev
pomembna izguba
1%
5%
7%
10%
huda izguba
> 1%
> 5%
> 7%
> 10%
Prvo oceno vnosa hranil priporo~ajo è dva tedna po pri~etku nadomestnega
zdravljenja, nato pa na 6 mesecev. Najbolje jo opravi opravi dietetik na osnovi vsaj 3dnevnega zapisa hranil, ki jih je bolnik zauìl. [e bolj{i je 7-dnevni zapis, ki omogo~a
vpogled v prehrano na dializne in nedializne dni. Ustrezen izra~un vnosa hranil je
mogo~ s standardnimi tabelami, iz katerih se izra~una koli~ina zauìtih beljakovin,
ogljikovih hidratov in ma{~ob.
Klini~ni pregled. Pri pregledu smo pozorni na doseganje predvidene (»suhe«) teè, na
znake hipervolemije in morebitne otekline, bele pre~ne proge na nohtih (nastanejo v
~asu hipoalbuminemije) in atrofijo mi{ic (npr. okoli klju~nice in ramenskega obro~a).
Bolnika stehtamo in dolo~imo idealno telesno teò (tabela 3). ê je telesna teà pod 90%
idealne, je bolnik verjetno podhranjen.
Bolniku izmerimo telesno vi{ino in izra~unamo indeks telesne mase (ITM) (slika 1).
Indeks telesne mase je uporabnej{i pri oceni debelosti (> 27) kot pri oceni
podhranjenosti (< 20).
Antropometri~ne meritve. Z meritvijo debeline ko`ne gube nad tricepsom nadlahti
dominantne zgornje okon~ine lahko ocenimo telesno ma{~obo, mi{i~no maso pa z
meritvijo obsega sredine nadlahti, iz katere izra~unamo srednji mi{i~ni obseg nadlahti:
obseg sredine nadlahti (cm) – (3,14 x debelina ko`ne gube nad tricepsom v cm).
Meritve opravimo po hemodializi in jih primerjamo z nomogrami, ki upo{tevajo
starost, spol in raso bolnika. êprav so meritve ko`nih gub in obsegov enostavne, hitre
in poceni, so subjektivne. To~nost meritev je odvisna od izvajalca; hkrati nudijo
vpogled v koli~ino ma{~evja samo na dolo~enem telesnem delu. Smisel imajo, ~e jih pri
posameznem bolniku ponavljamo v dolo~enih ~asovnih presledkih.
Subjektivna celostna ocena prehranjenosti. Natan~nej{o oceno prehranjenosti poda
subjektivna celostna ocena prehranjenosti (»subjective global assessment« - SGA) s
pomo~jo posebnega vpra{alnika o vnosu hrane in meritev teè ter mi{i~ne mase:
bolnike opredeli kot dobro prehranjene, blago podhranjene in hudo podhranjene.
Ocena podhranjenosti je v dobri povezavi z drugimi pokazatelji prehranjenosti in ima
veliko napovedno vrednost glede morebitne smrtnosti podhranjenih bolnikov.
347
Tabela 3. Tabela za dolo~itev idealne telesne teè. Izmerimo obseg desnega zapestja
(cm) in dolo~imo gradnjo (konstitucijo), nato od~itamo idealno telesno teò.
vi{ina (cm)
mo{ki
160
162
164
166
168
170
172
174
176
178
180
182
184
186
188
190
ènske
150
152
154
156
158
160
162
164
166
168
170
172
174
176
178
180
182
184
Idealna telesna teà v kg
ne`na gradnja*
srednja gradnja*
mo~na gradnja*
52,2 - 55,8
53,2 - 56,9
54,3 - 57,9
55,4 - 59,2
56,5 - 60,6
57,9 - 62,8
59,4 - 63,4
60,8 - 64,9
62,2 - 66,4
63,6 - 68,2
65,1 - 69,6
66,5 - 71,0
67,9 - 72,5
69,4 - 74,0
70,8 - 75,8
72,2 - 77,2
54,9 - 60,3
55,9 - 61,4
57,0 - 62,5
58,1 - 63,7
59,2 - 65,1
60,7 - 66,6
62,1 - 68,3
63,5 - 69,9
64,9 - 71,3
66,4 - 72,8
67,8 - 74,5
69,2 - 76,3
70,7 - 78,1
72,1 - 79,9
73,5 - 81,7
80,3 - 89,8
58,5 - 65,3
59,6 - 66,7
60,7 - 68,2
61,7 - 69,6
62,9 - 71,1
64,3 - 72,9
66,0 - 74,7
67,6 - 76,2
69,0 - 77,6
70,4 - 79,1
71,9 - 80,9
73,6 - 82,7
75,2 - 84,5
76,7 - 86,2
78,5 - 88,0
75,3 - 83,5
42,7 - 45,9
43,4 - 47,0
44,4 - 48,0
45,5 - 49,1
46,5 - 50,2
47,6 - 51,2
48,7 - 52,3
49,8 - 53,4
50,8 - 54,6
52,0 - 56,0
53,4 - 57,5
54,8 - 58,9
56,3 - 60,3
57,7 - 61,9
59,1 - 63,6
60,5 - 65,1
62,0 - 66,5
63,4 - 67,9
44,5 - 50,0
45,6 - 51,0
46,7 - 52,1
47,7 - 53,2
48,8 - 54,3
49,9 - 55,3
51,0 - 56,8
52,0 - 58,2
53,3 - 59,8
54,7 - 61,5
56,1 - 62,9
57,9 - 64,3
59,0 - 65,8
60,4 - 67,2
61,8 - 68,6
63,3 - 70,1
64,7 - 71,6
66,1 - 72,9
48,2 - 55,4
49,2 - 56,5
50,3 - 57,6
51,3 - 58,6
52,4 - 59,7
53,5 - 60,8
54,6 - 62,2
55,9 - 63,7
57,3 - 65,1
58,8 - 66,5
60,2 - 67,9
61,6 - 69,3
63,1 - 70,8
64,5 - 72,3
65,9 - 74,1
67,3 - 75,9
68,8 - 77,7
70,2 - 79,5
*Gradnja (konstitucija): ne`na: obseg desnega zapestja do 16 cm;
srednje mo~na: obseg desnega zapestja 16 do 20 cm;
mo~na: obseg desnega zapestja nad 20 cm.
348
vi{ina
(cm)
Slika 1. Dolo~itev indeksa telesne mase (ITM) iz telesne teè in vi{ine.
Laboratorijske preiskave. Najpogosteje uporabljene laboratorijske preiskave za oceno
prehranjenosti so serumska koncentracija albuminov, prealbuminov, transferina,
se~nine, kreatinina in holesterola.
Pri ljudeh z normalnim ledvi~nim delovanjem serumska koncentracija albuminov
dobro odraà stanje visceralnih beljakovin, pri ledvi~nih bolnikih pa manj dobro,
~eprav so najpogosteje uporabljani marker za oceno prehranjenosti. Zaradi dolgega
razpolovnega ~asa (20 dni) se serumska koncentracija znià {ele ve~ tednov po pri~etku
podhranjenosti. Serumska koncentracija se znià v ~asu hipervolemije (zaradi dilucije),
pri akutnem vnetju, pri jetrni bolezni, zaradi izgubljanja s se~em ali v ~asu zdravljenja
s peritonealno dializo. Tveganje za pove~ano smrtnost dializnih bolnikov se pojavi è
pri vrednostih serumskih albuminov 35 g/l, {e ve~je pa je pri serumski koncentraciji
albuminov pod 30 g/l.
Prealbumini imajo kraj{i razpolovni ~as in bolje odraàjo stanje prehranjenosti, vendar
je njihova serumska koncentracija pri bolnikih z ledvi~no insuficienco zvi{ana, ker se
izlo~ajo in presnavljajo v ledvicah. V ~asu akutnega vnetja se tudi njihova serumska
koncentracija znià. Njihovo dolo~anje je smiselno, ~e meritve ponavljamo v dolo~enih
~asovnih presledkih. Vrednost pod 300 mg/l lahko pomeni podhranjenost. Vrednosti
prealbuminov so nam pri zdravljenju podhranjenosti dober kazalec za odziv bolnika
na prehrambeno intervencijo.
Serumska koncentracija transferina je odvisna od zalog èleza v telesu, zato je pri
dializnih bolnikih slab{i kazalec prehranjenosti, {e posebno pri zdravljenju z
epoetinom.
Relativno nizka serumska koncentracija kreatinina pred hemodializo je lahko
pomemben pokazatelj majhne mi{i~ne mase in podhranjenosti. Pri podhranjenih
bolnikih lahko so~asno ugotovimo zniàno serumsko koncentracijo se~nine, fosfata in
kalija zaradi premajhnega vnosa beljakovin in zniàno koncentracijo holesterola
zaradi premajhnega vnosa kalorij.
Hitrost razgradnje beljakovin (»protein catabolic rate« - PCR) lahko pri dializnem
bolniku uporabimo za oceno vnosa beljakovin, {e posebej, kadar ni jasno, ali je
preddializna serumska koncentracija se~nine zniàna zaradi u~inkovite dialize ali
zaradi slab{e hranjenosti bolnika. PCR je tudi v dobri povezavi z Kt/V, ki je merilo
349
dializne u~inkovitosti. PCR je potrebno napraviti v ~asu stabilnega prehranjevanja, saj
samo takrat odraà oceno razgradnje beljakovin in vnosa beljakovin. Pri enkratni
meritvi PCR spremenimo na~in dializnega zdravljenja samo, ~e je PCR pod 0,8 g/kg
telesne teè/dan. Za oceno PCR so potrebne ponavljajo~e se ~asovne meritve (npr.
enkrat mese~no) s prikazom trenda. Izra~un za hemodializne bolnike in bolnike,
zdravljene s peritonealno dializo, je prikazan v prej{njih poglavjih. Ciljna vrednost
PCR je vsaj 1,0 do 1,2 g/kg telesne teè/dan.
Najpogostej{e pokazatelje podhranjenosti, ki jih uporabljamo pri klini~nem delu,
prikazuje tabela 4.
Tabela 4. Pokazatelji podhranjenosti pri bolniku z ledvi~no boleznijo.
- huj{anje
- telesna teà < 90% idealne telesne teè
- indeks telesne mase < 20
- nenormalne meritve debeline ko`ne gube in obsega sredine nadlahti
- s-albumini < 40 g/l
- s-transferin < 2 g/l
- s prealbumin < 300 mg/l
- â s-kreatinin, s-se~nina, s-P, s-K pred hemodializo
- s-holesterol < 3,8 mmol/l
- PCR < 0,8 k/kg/dan
Telesno sestavo ocenjujejo tudi z bioelektri~no impedanco in z DEXA, ki se zaradi cene
uporablja le v {tudijske namene. [e zanesljivej{a od obeh je nevtronska aktivacija,
vendar je oprema za izvedbo izredno draga.
PREHRANA DIALIZNEGA BOLNIKA
Pri predpisovanju diete je pomembno, da je dieta prilagojena posameznemu bolniku
in da zaradi morebitnih omejitev ne privede do podhranjenosti.
Vnos kalorij. Vnos kalorij naj bo podoben kot pri zdravih ljudeh: 35 kcal/kg telesne
teè pri mlaj{ih od 60 let in 30 kcal/kg telesne teè pri starej{ih od 60 let. Pri bolnikih,
zdravljenih s peritonealno dializo, se dnevno resorbira iz peritonealne raztopine 60 –
80% glukoze, s katero pridobijo dodatnih 700 kcal dnevno ali tretjino dnevnih potreb.
Pri nekaterih bolnikih je zato kljub manj{i mi{i~ni masi prisotna debelost.
Vnos beljakovin. Zaèlen minimalni vnos beljakovin pri hemodializnem bolniku je 1,2
g/kg idealne telesne teè/dan, pri bolniku, zdravljenem s peritonealno dializo, pa vsaj
1,3 g/kg idealne telesne teè/dan. Polovico beljakovin naj bolniki zauìjejo v obliki
beljakovin visoke biolo{ke vrednosti (meso, ribe, mle~ni izdelki). Prav pove~anje vnosa
beljakovin nekateri bolniki po pri~etku nadomestnega zdravljenja z dializo te`ko
sprejmejo, saj so vajeni malobeljakovinske prehrane.
Fosfati. V ~revesju se v telo absorbira 40 – 80% zauìtih fosfatov. Beljakovinska hrana
je bogata s fosfati. Pri uìvanju beljakovin 1,2 do 1,3 g/kg telesne teè/dan bolniki zato
zauìjejo od 1000 do 1500 mg fosfatov. V ~asu ene hemodialize se odstrani iz telesa 500
– 800 mg fosforja, s CAPD pa 300 mg dnevno. O~istek fosfatov se zmanj{a ob vi{jih
vrednostih hematokrita, ki jih doseèmo v ~asu zdravljenja z epoetinom. Za
350
prepre~evanje hiperfosfatemije je zato treba nujno predpisati fosfatne vezalce. Velikega
pomena je tudi individualno svetovanje dietetika glede ustrezne prehrane.
Kalcij. Zaradi pomanjkanja 1,25-dihidroksiholekalciferola je absorbcija kalcija v
~revesju zmanj{ana. Omejitev vnosa fosfatov pomeni so~asno omejitev vnosa kalcija.
Presnovo kalcija uredimo navadno z jemanjem alfa-kalcidiola ali kalcitriola. Ob tem je
treba skrbno nadzirati serumske koncentracije kalcija in fosforja.
Kalij. Pri zauìtju 70 g beljakovin vnesemo v telo tudi 60 mmol kalija. Pri anuri~nih
bolnikih je zato potrebna omejitev vnosa hranil, ki vsebujejo veliko kalija. Zaèlen vnos
je do 1 mmol/kg idealne telesne teè dnevno. Pri bolnikih, ki se zdravijo s peritonealno
dializo, kalij pogosto nadome{~amo, omejitve zato pogosto niso potrebne.
Natrij in voda. Za dializnega bolnika je priporo~ljiv vnos natrija 80 do 100 mmol
dnevno. To pomeni, da uìvajo skoraj nesoljeno hrano (1 g soli vsebuje 400 mg Na ali
17,3 mmol Na), saj tudi hrana vsebuje Na, ~eprav je ne solimo. Pri manj{em vnosu
natrija sta èja in meddializni prirastek telesne teè manj{a, {e posebej pri anuri~nih
bolnikih. Vnos natrija je potrebno omejiti pri bolnikih z zvi{anim krvnim tlakom. Vnos
soli je potrebno prilagoditi posameznemu bolniku, saj nekateri izgubljajo ve~jo
koli~ino natrija zaradi znojenja ali s se~em (nefropatija z izgubljanjem soli). Anuri~ni
bolnik naj ne bi spil ve~ kot 0,5 do 0,8 litra teko~ine dnevno. Bolniki z diurezo lahko
spijejo dodatno {e toliko teko~ine, kot jo izlo~ijo s se~em, vendar morajo upo{tevati
tudi vnos teko~ine s hrano (juhe, sadje…).
Vitamini in minerali. Pomanjkanje vodotopnih vitaminov nastane ve~inoma zaradi
premajhnega vnosa ob dieti zaradi omejitve fosfatov in kalija ter zaradi izgub
vitaminov z dializatom. Priporo~ljivo je rutinsko nadome{~ati folno kislino (1 mg
dnevno, v odmerku 5 – 10 mg uspe{no znià tudi koncentracijo homocisteina), vitamin
B6 (piridoksin; 10 mg dnevno), vitamin B1 (tiamin; 1 – 5 mg dnevno) in vitamin C (50
mg dnevno, najve~ 70 – 100 mg dnevno). Ker je mo`na tvorba oksalatov pri dializnih
bolnikih s kalcinacijami ìlnih sten, mehkih tkiv, srca in mre`nice vi{jih doz C vitamina
ne priporo~ajo. Pri bolnikih z velikim tveganjem za sr~no-ìlne zaplete je smiselno tudi
nadome{~anje vitamina E (tokoferol; 800 IU dnevno). Nadome{~anje vitamina D je del
zdravljenja ledvi~ne kostne bolezni.
Nadome{~anje mineralov pri dializnih bolnikih {e ni dore~eno, ker se lahko pri
ledvi~ni bolezni kopi~ijo v telesu, hkrati pa so tudi mo~no vezani na beljakovine
plazme. Pogosto je pomanjkanje èleza, ki se {e pove~a ob zdravljenju z epoetinom. Pri
pomanjkanju cinka imajo bolniki anoreksijo, drisko, akrodermatitis in impotenco;
ustrezno je dodati 2,2 mg cinkovega sulfata dnevno do normalizacije serumske
koncentracije. Poro~ali so tudi o pomanjkanju selena pri dializnih bolnikih, ki se kaè
z mi{i~nimi bole~inami, oslabelostjo, kardiomiopatijo in s hudim sr~nim popu{~anjem.
ê dokaèmo pomanjkanje selena, ga je potrebno nadomestiti.
L-karnitin. Zanekrat ni dovoj podatkov, ki bi upravi~ili redno nadome{~anje pri
dializnih bolnikih. Serumska koncentracija prostega L-karnitina je pri dializnih
bolnikih pogosto zniàna. Nadome{~anje L-karnitina lahko izbolj{a subjektivne
simptome, kot so utrujenost, mi{i~na oslabelost, kr~i in hipotenzija v ~asu hemodialize
in kvaliteto ìvljenja nekaterih dializnih bolnikov. Najbolj obetavna je trenutno vloga
L-karnitina pri zdravljenju slabokrvnosti odporne na epoetin.
PREPREÊVANJE PODHRANJENOSTI
Hemodializno zdravljenje. Za zagotavljanje primerne prehranjenosti je pomembno
dovolj u~inkovito nadomestno dializno zdravljenje, ki je prilagojeno individualnim
potrebam bolnika. Kt/V naj bo vi{ji kot 1,2. Pri bolnikih, ki so se zdravili z vsako-
351
dnevno kratko 2-urno hemodializo, so ugotovili, da so se izredno izbolj{ali apetit, vnos
kalorij in beljakovin. Ker so lahko uìvali skoraj vso hrano, se je izbolj{ala tudi njihova
prehranjenost. Dnevna hemodializa je zato ena od re{itev za zelo podhranjene bolnike.
Hospitalizirani bolniki. [e posebej moramo biti pozorni na vnos hranil pri
hospitaliziranem bolniku, ki zaradi razli~nih diagnosti~nih preiskav v ~asu zdravljenja
pogosto strada in ima v enem tednu lahko do 2800 kcal energetskega primanjkljaja.
Peroralni nadomestki. Kadar vnos kalorij in beljakovin ni zadosten, bolnikom lahko
predpi{emo peroralne nadomestke, ki jih dodatno uìvajo med obroki (ne namesto
obrokov!). Sestava je prirejena zahtevam dializnih bolnikov: vsebujejo 1-2 kcal/ml in
malo elektrolitov. Zaradi velike koncetracije hranil se v~asih po zauìtju pojavi driska.
Hranjenje po nazogastri~ni sondi ali gastrostomi. Za tak{en na~in hranjenja se
odlo~imo, kadar obi~ajen peroralni vnos hranil ni mogo~ (npr. pri gastroparezi) in je
zato bolnik podhranjen. Uporabljamo lahko tovarni{ke pripravke hranil ali hrano, ki je
pripravljena po dietnih navodilih.
Intradializna prehrana. Uporablja se pri hemodializnih bolnikih in bolnikih,
zdravljenih s peritonealno dializo. Indikacije za intradializno parenteralno prehrano so
predvsem netoleranca na peroralno hranjenje ali na hranjenje po sondi/gastrostomi,
pomanjkanje kalorij in beljakovin in pomembna izguba telesne teè.
Pri hemodializnih bolnikih lahko v ~asu intradializne parenteralne prehrane
nadomestimo izgubo aminokislin in hkrati odstranimo dodatno teko~ino, ki jo prejme
bolnik zaradi prehrane. Med zapleti so pomembni: po{kodba ìlnega pristopa,
hipoglikemija, hiperglikemija, elektrolitno neravnovesje, azotemija, hipervolemija,
hipotenzija in kr~i. Uporabljamo lahko kombinacije standardnih infuzijskih
pripravkov glukoze, aminokislin in ma{~ob (tabela 5), ki jih bolnik prejme 3x tedensko
v ~asu redne hemodialize.
Tabela 5. Intradializna parenteralna prehrana.
pipravek
vsebnost
glukoze
vsebnost
beljakovin
vsebnost
ma{~ob
volumen
(kcal)
125 g
-
-
500 ml
-
25 g
125 g
-
-
800 ml
-
55 g
-
(815 kcal)
250 g
-
-
1050 ml
-
55g
-
(1070 kcal)
125 g
-
-
1050 ml
550 ml 10% aminokislin
-
55 g
-
(1145 kcal)
250 ml 20% lipidov
-
-
50 g
brez ma{~ob
250 ml 50% glukoze
250 ml 50% glukoze
500 ml 50% glukoze
(525 kcal)
z ma{~obami
250 ml 50% glukoze
Hitrost infuzije naj sprva ne presega 1 ml/min, {e posebej pri uvedbi tak{ne prehrane,
po 30 minutah od za~etka pa je lahko ve~ja in enakomerno razporejena v ~asu trajanja
hemodialize. ê nastane hiperglikemija, je potrebno dodati 2 – 6 enot kratkodelujo~ega
352
insulina i.v. ali v pripravljeno parenteralno prehrano. Pri hipokaliemiji lahko K
dodamo v pripravljeno parenteralno prehrano. Pogost zaplet pri podhranjenem
bolniku je hipofosfatemija, ki jo popravimo z dodatkom 10 – 20 ml 1 M K fosfata ali Na
fosfata v parenteralno prehrano na 1000 dodanih kcal. Ob~asno se lahko zaradi
osmolarnih sprememb ali prehitre ultrafiltracije pojavijo kr~i, ki jih prepre~imo z
dodatkom 75 – 150 mmol 1 M NaCl v parenteralno prehrano. Izjemoma se lahko pri
prehitrem infundiranju glukoze povi{ajo transaminaze. Zaradi mo`nega elektrolitnega
neravnovesja je potrebno spremljati nekatere elektrolite in ma{~obe v krvi (tabela 6).
Tabela 6. Priporo~ene dolo~itve serumskih elektrolitov, ma{~ob, transaminaz in Kt/V
pri intradializni parenteralni prehrani.
pred HD
s-glukoza*
po 1 uri
po HD
po 2 tednih
mese~no
x
x
x
x
s-Na*
s-K*
x
x
x
x
s-P
x
s-holesterol
x
s-trigliceridi
x
s-transaminaze
x
Kt/V
x
x
* Meritve opravljamo po uvedbi intradializne parenteralne prehrane trikrat zapovrstjo, nato pa glede na
izvide – ~e so ustrezni, jih dolo~imo na 14 dni.
Bolniki, zdravljeni s peritonealno dializo, lahko namesto glukoze prejemajo 1,1%
aminokislinsko dializno raztopino. V 4- urnem obdobju se iz dializne raztopine v telo
absorbira 80% aminokislin. Raztopine navadno uporabljamo 1 do 2x dnevno. Stranski
u~inki so povi{anje serumske koncentracije se~nine, simptomi uremije s slabostjo in
bruhanjem, ti{~anje v trebuhu, bole~ine pri vtoku in dehidracija ob obilni ultrafiltraciji.
Parenteralna prehrana je pogosto potrebna v ~asu peritonitisa, ko pospe{en katabolizem
in spontano manj{i vnos hranil privedeta do pomembne negativne du{ikove bilance.
U~inek intradializne parenteralne prehrane je viden po 90 do 180 dneh od za~etka
zdravljenja. Apetit se izbolj{a, telesna teà raste zaradi pridobivanja telesne mase,
serumska koncentracija albuminov se zvi{a. Ko vnos hranil doseè 90% predpisane
diete, lahko z intradializno parenteralno prehrano prenehamo.
Spodbujevalci apetita in rastni faktorji. Ponovno raziskujejo vpliv anabolnih
steroidov, ki so jih v preteklosti kot neu~inkovite è opustili. Preliminarni izsledki
kaèjo, da bi bil lahko u~inkovit progesteronski derivat megestrol acetat. Raziskujejo
tudi vpliv rekombinantnega rastnega hormona in IGF-1, ki zmanj{ata katabolizem
beljakovin, vendar u~inki na podhranjenost pri dolgotrajnem zdravljenju {e niso jasni.
Odpravljanje katabolnih dejavnikov. Pomemben spodbujevalec za razgradnjo
beljakovin je presnovna acidoza, zato je pomembno vzdrèvati serumsko koncentracijo
bikarbonata vsaj 22 mmol/l. Pri bolnikih s povi{ano vrednostjo CRP nad 10 mg/l je
smiselno poiskati morebitni vzrok vnetja in zdraviti kroni~no sr~no bolezen (ishemi~no
bolezen srca in sr~no popu{~anje).
Dietno svetovanje. Na na{em trì{~u je è kar nekaj poljudnih knjig in zloènk o
prehrani ledvi~nih bolnikov, veliko podatkov o tem je dostopnih tudi preko interneta.
353
Bolnika je treba individualno pou~iti o spremembi diete najkasneje v 1 do 2 tednih po
pri~etku nadomestnega zdravljenja in nato spremljati njegove prehrambene navade.
Vloga dietetika je pri svetovanju neprecenljiva. Dietetik lahko bolniku svetuje izbor
okusnih hranil, ne da bi ga bilo strah hiperkaliemije ali hipervolemije, in ga opozori na
morebitne napake pri izbiri hranil.
Ne glede na navedene omejitve pri dieti za bolnike s kon~no ledvi~no odpovedjo se
moramo zavedati, da je bolj{e (varno) liberalizirati vnos hranil, kot pa pri bolniku
povzro~iti podhranjenost.
PRIPOROÎLA
Pri vseh dializnih bolnikih naj bo vnos beljakovin vsaj 1,2 g/kg idealne telesne teè
dnevno.
Energijski vnos naj bo pri bolnikih, mlaj{ih od 60 let, 35 kcal/kg telesne teè, in starej{ih
od 60 let 30 kcal/kg telesne teè.
Serumsko koncentracijo bikarbonata vzdrùjemo na vsaj 22 mmol/l.
ê je serumski CRP vi{ji od 10 mg/l, je potrebo poiskati vzroke morebitnega vnetja.
U~inek hemodializnega zdravljenja naj bo zadosten, tako da bo Kt/V ve~ kot 1,2.
Dializna voda naj bo zelo kvalitetna.
Pri na~rtovanju diete ima pomembno vlogo dietetik.
PRIPOROÊNA LITERATURA:
Bizjak M, Kova~ D, Lindi~ J, Verhovec M. Diete za ledvi~ne bolnike. Ljubljana: Domus, 1999.
Guarnieri G, Antonione R, Biolo G. Mechanisms of malnutrition in uremia. Journal of Renal
Nutrition 2003; 13: 153-157.
Kaysen GA. Malnutrition and the acute-phase reaction in dialysis patients – how to measure
and how to distinguish. Nephrol Dail Transplant 2000; 15:1521-1524.
Kopple JD, Massry SG, eds. Nutritional management of renal disease. 2nd ed. Philadelphia:
Lippincott Williams and Wilkins, 2004.
Locatelli F, Fougue D, Heimburger O et al. Nutritional status in dialysis patients: a European
consensus. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 563-572.
McCann L, ed. Pocket quide to nutrition assessment of the renal patient. 2nd ed. New York:
National Kidney Foundation, 1998.
NKF-K/DOQI Clinical practice guidelines for nutrition in CRF. UpToDate, Vol 11, No 2, 2003.
Nutritional status affects quality of life in hemodialysis (HEMO) study patients at baseline.
Journal of Renal Nutrition 2002; 12: 213-223.
Steinvinkel P, Heimburger O, Lindholm B, Kaysen G, Bergstroem J. Are there two types of
malnutrition in chornic renal failure? Evidence for relationships between malnutrition,
inflammation and atherosclerosis (MIA syndrome). Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 953-960.
354
31. UREMI^NA KARDIOMIOPATIJA
Bojan Knap
UVOD
V modernem svetu incidenca sr~nih bolezni nara{~a in je vse bolj pomembna. Enako,
oziroma {e v ve~ji meri to velja za bolnike z kon~no ledvi~no odpovedjo (KLO), ki se
zdravijo z razli~nimi oblikami nadomestnega zdravljenja (hemodializa, peritonealna
dializa, stanje po transplantaciji ledvice). Poslab{anje ledvi~nega delovanja prispeva è
v zgodnji fazi ledvi~ne odpovedi k ve~jemu tveganju za sr~no-ìlno obolevnost.
Ishemi~na bolezen srca in sr~no popu{~anje sta prisotna pri tretjini bolnikov na za~etku
nadomestnega zdravljenja KLO in se vsako leto na novo pojavita {e pri pribli`no 7 %
bolnikov. Ishemi~na bolezen srca z vsemi posledicami je dvajsetkrat pogostej{a pri bolnikih s kon~no odpovedjo ledvic kot pri ostali populaciji. Miokardni infarkt je vzrok
smrti pri 25 % bolnikov s KLO in sr~no-ìlno prizadetostjo. Pri bolnikih s KLO so
pomembnej{i tudi drugi dejavniki kot so hipertrofija levega prekata (HLP), renalna
anemija, ateroskleroza, ìlne kalcifikacije in iztirjena energijska presnova. Uremi~ni
perikarditis je danes postal klini~no malo pomemben.
EPIDEMIOLOGIJA
Ve~ina bolnikov s KLO ima ob za~etku nadomestnega zdravljenja KLO funkcijske in
morfolo{ke okvare sr~no ìlnega sistema. Ishemi~na bolezen srca je pri bolnikih s KLO
dvajsetkrat pogostej{a kot pri ostali populaciji. Polovica bolnikov z nadomestnim
zdravljenjem KLO umre zaradi sr~ne bolezni, ve~ina v prvih letih nadomestnega
zdravljenja. Zapleti s srcem in oìljem so pri teh bolnikih tudi eden najpogostej{ih
vzrokov za sprejem v bolni{nico. HLP ima skoraj 75 % bolnikov s KLO. Dve tretjini bolnikov s HLP umre zaradi nenadne sr~ne smrti ali zaradi sr~nega popu{~anja. Pove~uje
se tudi incidenca periferne ìlne bolezni, {e posebno zaradi pove~evanja {tevila bolnikov s sladkorno boleznijo. Gangrena je pogosteje povezana s prizadetostjo drobnih
ìl (uremi~na kalcifikacijska arteriolopatija) in ne toliko s klasi~no ateromatozo.
Dejavniki tveganja za nastanek sr~no-ìlnih zapletov so povezani z nastankom
ateroskleroze po eni strani, po drugi pa so povezani z uremi~nim sindromom in
nadomestnim zdravljenjem (tabela 1). Dejavniki tveganja za nastanek sr~no-ìlnih
355
zapletov pri bolnikih s KLO se razlikujejo od »klasi~nih«, opisanih pri neledvi~nih bolnikih. Prikazani so v tabeli 1. Najpogostej{e sr~no-ìlne bolezni pri bolnikih z kon~no
odpovedjo ledvic so v tabeli 2.
Tabela 1. Dokazani in verjetni dejavniki tveganja za nastanek sr~no-ìlnih zapletov
pri bolnikih s KLO
Klasi~ni dejavniki tveganja so:
mo{ki spol
ve~ja starost
sladkorna bolezen
hipertenzija
hiperlipidemija
pove~anje VLDL
zmanj{anje HDL
kajenje
debelost
fizi~na neaktivnost
rodbinska obremenjenost s sr~no-ìlno boleznijo
Dejavniki povezani z uremijo
Povezani z aterosklerozo so:
hiperhomocisteinemija
oksidativni stres (endotelijska disfunkcija)
Lp(a)
kroni~no vnetje (CRP)
obremenitev z èlezom (Fe-katalizirana peroksidacija lipidov?)
Drugi dejavniki:
iztirjena presnova kalcija/fosfata (ìlno remodeliranje, zmanj{anje podajnosti)
nezadostna dializa (vpliv neencimatske karbamilacije serumskih beljakovin –AGE?)
anemija (HLP, kardiomiopatija)
kroni~na hipervolemija
podhranjenost
hiperkoagulabilnost (- dejavnika VII, - fibrinogena)
motnje spanja
356
Tabela 2. Najpogostej{e sr~no-ìlne bolezni pri bolnikih s KLO
Srce
ishemi~na sr~na bolezen
tradicionalni dejavniki tveganja
dejavniki povezani z uremijo in nadomestnim zdravljenjem
HLP
hipertenzija
kroni~na hipervolemija
anemija
pove~ana aktivnost RAA, simpati~nega sistema
sr~ne aritmije
motnje v presnovi K+, Ca++
zdravila (digitalis)
perikarditis (manj pomemben kot nekdaj)
endokarditis (povezan z oku`bo ìlnega pristopa)
valvularne okvare
kalcifikacije aortne in mitralne zaklopke
funkcionalna regurgitacija (povezana s kroni~no hipervolemijo)
@ile
ateroskleroza
ishemi~na sr~na bolezen
periferna obliterativna arteriopatija
arterioskleroza
arterijske kalcifikacije
kalcifilaksija
ETIOPATOGENEZA.
[tevilni dejavniki so v ve~ji in manj{i meri na zato`ni klopi za nastanek uremi~ne
kardiomiopatije in so navedeni v tabeli 3. Arterijska hipertenzija je zelo pomembna in
pogosta, vendar je manj prisotna v skupini dobro rehabilitiranih bolnikov, ki so
uspe{no è leta dolgo v programu nadomestnega zdravljenja kon~ne odpovedi ledvic.
Nizek krvni tlak v skupini teh bolnikov je v povezavi z ve~jo kardiovaskularno
smrtnostjo. Velika nihanja ekstracelularnega volumna v procesu odvzema vode med
dializo tudi zaradi zvi{anega tonusa simpatika omogo~ajo nastanek hipertrofije levega
prekata. Hipertrofija je najpomembnej{a klini~na manifestacija uremi~ne
kardiomiopatije. Hipoalbuminemija in malnutricija sta povezani z ve~jo obolevnostjo
in smrtnostjo bolnikov zaradi sr~no-ìlnih zapletov. Motnje v metabolizmu
homocisteina, insulinska rezistenca, dislipidemija prispevajo k pospe{eni aterogenezi.
Arteriovenska fistula s kroni~no pove~anim preloadom olaj{a, ob anemiji, ponavljajo~i
se hipervolemiji in hipertenziji, nastanek ekscentri~ne hipertrofije, ki postopoma lahko
vodi v dilatativno sr~no odpoved. Anemija je eden najpomembnej{ih dejavnikov
patolo{kega preoblikovanja levega prekata. V prihodnje bo efekt anemije manj
poguben zaradi zgodnjega in bolj agresivnega zdravljenja anemije z epoetinom.
Motena endotelna funkcija je posledica vpliva uremi~nih toksinov ter malnutricije in
357
pomembno vpliva na srce in ìlje bolnikov s KLO. Intersticijska fibroza miokarda
skupaj z moteno oskrbo s kisikom ob redkej{i mreì kapilar olaj{a nastanek ishemije
levega prekata, ob tem, ko je so~asno koronarogram normalen. Zvi{ane vrednosti
parathormona delujejo permisivno na nastanek intersticijske fibroze miokarda in na
patolo{ko odlaganje kalcija v oìlje in v miokard. V poskusih na ìvalih so prikazali, da
uremi~ni toksini delujejo depresorno na sr~ne miocite in zmanj{ajo kontraktilnost ter
koli~ino visoko energetskih spojin v sr~nih celicah. Pomembni vzroki uremi~ne
kardiomiopatije so v tabeli 3.
Tabela 3. Etiolo{ki dejavniki uremi~ne kardiomiopatije so:
Arterijska hipertenzija
Hipervolemija – rekurentna
Neadekvatna dializa
Hipoalbuminemija
Hiperhomocisteinemija
Insulinska rezistenca
Dislipidemija
Dializa, peritonealna dializa, transplantacija ledvice
Arteriovenska fistula
Anemija
Motnje koagulacije
Endotelna disfunkcija
Intersticijska fibroza miokarda
Hiperparatireoidizem
Specifi~na uremi~na kardiomiopatija
KLINI~NA MANIFESTACIJA
Hipertrofija levega prekata je pri bolnikih z nadomestnim zdravljenjem KLO pogojena s tla~no in volumsko preobremenitvijo. Volumska preobremenitev srca je posledica
nenormalnega zadrèvanja vode in soli v telesu, u~inkov arteriovenske fistule in anemije. Zmanj{anje prostornine ECT (ultrafiltracija med hemodializo) zmanj{a premer
LP ob koncu diastole, napetost v steni LP in porabo kisika. Arteriovenska fistula z velikim pretokom in anemija patofiziolo{ko privedeta do dilatacije in hipertrofije LP.
Proces je reverzibilen po kirur{kem zaprtju fistule ali po korekciji anemije (zdravljenje
z eritropoetinom). Levi prekat je pri bolnikih s KOL obremenjen tudi zaradi zmanj{ane
podajnosti velikih ìl, zvi{anega pulznega tlaka in zvi{anega sistoli~nega krvnega tlaka. Tudi dejavniki, ki niso hemodinamskega izvora, so pomembni za nastanek HLP .
Genetski odziv na hemodinamsko motnjo je pogojen z raso, s spolom in s starostjo.
Parathormon je permisivni dejavnik intersticijske fibroze. Aktivacija renin angiotenzinskega sistema in predvsem aldosteron naj bi u~inkovala kot rastni dejavnik za
hipertrofijo srca. Zvi{ana dejavnost simpati~nega ìv~nega sistema in pove~anje endotelina sta prav tako pomembna dejavnika v patogenezi HLP pri bolnikih s KLO.
Shemati~no je patogeneza prikazana v sliki 1. Klini~no sta pomembni koncentri~na, ek-
358
centri~na hipertrofija in dilatacija levega prekata z nezadostno hipertrofijo.
Koncentri~na hipertrofija je eden od vzrokov diastolne motnje LP in predstavlja ve~je
tveganje za cerebrovaskularne incidente. Ekscentri~na hipertrofija je bolj povezana z
velikimi volumskimi obremenitvami srca in dolgoro~no privede do manifestne sr~ne
odpovedi. Nezadostna hipertrofija je tudi posledica intersticijske fibroze, sekundarnega hiperparatireoidizma, ishemije, kroni~nih volumskih preobremenitev zaradi anemije in arteriovenske fistule. Geometrija levega prekata je pri bolnikih z nadomestnim
zdravljenjem KLO torej prognosti~no zelo pomembna. Hipertrofija je tudi glavni razlog diastolne disfunkcije, ki povzro~a hipotenzije med dializo. Mnogi razlogi, ki
prispevajo k nastanku uremi~ne kardiomiopatije prispevajo tudi k spremembi arterijskega in venskega ìlja kot tudi k okvari mikrocirkulacije.
Avtonomna disfunkcija zmanj{a prilagodljivost sr~no-ìlnega sistema na zahteve dialize in olaj{a nastanek dializne hipotenzije.
Kalcinacija sr~nih zaklopk je pogostej{a kot v splo{ni populaciji in lahko povzro~i
aortno stenozo in mitralno insuficienco. Aortna, mitralna in trikuspidalna insificienca
so lahko pridruène dilatiranemu srcu ob hipervolemiji. Glavni razlogi za nastanek
kalcinacij so: sekundarni hiperparatireoidizem, zvi{an produkt kalcija in fosforja, ~as
nadomestnega zdravljenja in starost.
Infekcijski endocarditis
Incidenca je pri bolnikih na dializi 2-4 %. Najve~krat je v povezavi z dializnimi katetri.
Najpogosteje je prizadeta aortna zaklopka, sledi mitralna zaklopka, medtem ko so
spremembe na desnem srcu redkej{e.
ZDRAVLJENJE NAJPOGOSTEJ[IH SR^NO-@ILNIH SINDROMOV
Ishemi~na sr~na bolezen je v skupini bolnikov s KLO dvajsetkrat pogostej{a kot v normalni populaciji. Klini~no se lahko kaè kot nema ishemija in kot klasi~na obrementivena agina pektoris. Za bolnike v procesu nadomestne terapije s hemodializo je
zna~ilna tudi bole~ina za prsnico in hipotenzija med dializnim postopkom. V procesu
neinvazivne diagnostike so problemati~ni la`no pozitivni izvidi troponina in kreatin
kinaze. Dolo~anje troponina I je metoda izbora. Slab{a je tudi ob~utjivost obremenitvenih testov za odkrivanje koronarne bolezni zaradi prizadetosti skeletnih mi{ic
pri bolnikih s KLO. Problem predstavlja tudi invazivna diagnostika koronarne bolezni,
saj je pogosta je mikrovaskularna angina pektoris, ko imajo bolniki napade angine pektoris ob normalnem koronarografskem izvidu. Zmanj{ana gostota kapilar v
uremi~nem srcu pojasni ve~jo prisotnost ishemi~ne bolezni srca kljub normalnemu
izvidu koronarografije. Zdravljenje s PTCA je manj u~inkovito kot pri ostali populaciji;
rezultati revaskularizacijskega zdravljenja so slab{i, vendar vseeno predstavljajo
glavno sredstvo za zdravljenje ishemi~ne bolezni srca pri omenjenih bolnikih.
Hipertrofija levega prekata (HLP) je zelo pogosta in je neodvisen dejavnik tveganja za
sr~no-ìlne bolezni. ACE inhibitorji imajo tudi direkten vpliv na regresijo hipertrofije
srca. [tevilne trofi~ne substance, ki so odvisne od na~ina zdravljenja KLO ter od
uporabe razli~nih membran zaradi biokompatibilnosti, so {e predmet preu~evanj.
Striktna normovolemija, urejen krvni tlak in zdravljenje z epoetinom v veliki meri
zmanj{ajo mo`nost za nastanek pomembne HLP. Na regresijo HLP dokazano vpliva
normotenzija, medikamentozno zdravljenje s kalcijevimi antagonisti in zaviralci ACE.
Vloga blokatorjev angiotenziskih receptorjev {e ni potrjena. Omenjena zdravila naj bi
imela tudi vlogo pri zmanj{evanju nastanka intersticijske fibroze. Paratiroidni hormon
359
je permisivni dejavnik intersticijske fibroze in inadekvatne hipertrofije levega prekata
in je zato pravo~asno zdravljenje sekundarnega hiperparatiroidizma zelo pomembno
tudi zaradi prepre~evanja odlaganja kalcija na mitralnem obro~u in na aortni zaklopki.
Arterijska hipertenzija je najve~ji dejavnik tveganja za bolezen srca in oìlja pri bolnikih s KLO (multifaktorialno pogojena) in je prisotna pri ve~ini bolnikov. Kako ugodna je dalj{a dializa z manj{imi urnimi ultrafiltracijami sta pokazala Charra in Oueis.
Njuni bolniki imajo normotenzijo (brez antihipertonikov) in le polovica jih ima HLP.
Zmanj{ana gostota kapilar v uremi~nem srcu pojasni ve~jo prisotnost ishemi~ne
bolezni srca kljub normalnemu izvidu koronarografije. Transplatacija ugodneje vpliva
na srce in obto~ila preko mnogih neposrednih in posrednih dejavnikov. CAPD naj bi
imela bolj ugoden kratkoro~ni vpliv na kardiovaskularni sistem. Ehokardiografija ostaja osnovna diagnosti~na metoda pri oceni morfolo{kega stanja in delovanja uremi~nega srca.
Perikarditis je uremi~ni in dializni. Uremi~ni perikarditis se pojavi pred za~etkom
zdravljenja KLO in je danes redkej{i. Dializni perikarditis je povezan s kroni~nim dializnim zdravljenjem in etiologija ni povsem pojasnjena. Zdravi se z intenzivnej{im
reìmom dialize in z minimalno antikoagulacijo med dializo. Perikardialna tamponada je redkej{a, vendar lahko ogroà ìvljenje.
Endokarditis je ve~inoma v povezavi z dializnimi katetri. Dobra nega in primerno
rokovanje s katetri so najbolj{a preventiva. A-V fistula je najbolj{i dolgotrajen pristop
za dializo in najbolj{a preventiva kateterskih seps.
Sr~ne aritmije so pogoste motnje, zaradi vpliva kalija na prevodni sistem srca. S kontrolo kalija in kalcija in z ustreznim dietnim reìmom lahko zelo zmanj{amo nevarnost
za motnje sr~nega ritma. Nenadna sr~na smrt zaradi hiperkalijemije je v osemdesetih
procentih posledica fibrilacije ventriklov in v dvajsetih procentih zastoja srca. Kontrola
kalcija in magnezija je pomembna. Med dializnim postopkom je pomembna kontrola
kalija, ker hipokaliemija pogosto povzro~i atrijsko fibrilacijo.
Sr~no popu{~anje in plju~na kogestija so pogosti klini~ni znaki pri bolnikih s KLO.
Pomembno je razlikovati obi~ajno hipervolemijo zaradi prevelikega vnosa soli in vode
od sr~ne disfunkcije. Pravilna ocena suhe teè je klju~en ukrep in velika pomo~ pri
diferencialni diagnostiki.
UÎNKI DIALIZE IN ULTRAFILTRACIJE NA SR^NO-@ILNI SISTEM
Akutna simptomatska hipotenzija je najpogostej{i zaplet med dializnim postopkom.
Pogojena je z zmanj{anjem cirkulatornega volumna krvi, s spremembo periferne ìlne
rezistence, tonusa ven, podajnosti levega prekata, kr~ljivosti levega prekata, funkcije
avtonomnega ìv~evja, z uìvanjem hrane med dializo in efektom vazoaktivnih substanc. Najpomembnej{a prevencija je dobra ocenitev suhe telesne teè in primerna ultrafiltracija, ki je opravljena v ustreznem ~asu. Dolge dialize imajo prednost pri dializno nestabilnih bolnikih s kompromitiranim sr~no-ìlnim sistemom. Dializni
postopek je lahko zaradi premika Starlingove krivulje ob zmanj{anju volumna ekstracelularne teko~ine zdravilen tudi pri sr~ni kongestiji.
ZDRAVLJENJE DEJAVNIKOV RIZI^NIH ZA SR^NO-@ILNO BOLEZEN
Terapija osnovnih rizi~nih dejavnikov pri dializnih bolnikih se ne razlikuje od terapije
rizi~nih dejavnikov pri ostali populaciji, ~eprav nimamo toliko rezultatov o u~inkih
zdravljenja kot pri ostali populaciji. Pomembnej{i so specifi~ni rizi~ni dejavniki, na
360
katere lahko vplivamo z na~inom zdravljenja KLO. Vzdrèvanje normovolemije, normofosfatemije in dolge dialize so, poleg agresivnej{ega zdravljenja anemije, obet za
prihodnost. Uporaba antioksidantov, piridoksina in folatov zaradi hiperhomocisteinemije je zelo verjetno obetajo~a. [e vedno ostaja klju~ni del zdravljenja bolnikov z KLO
dobra simptomatska terapija, dober zdravni{ki nadzor bolnika in sodelovanje bolnika
in terapevta.
Zgodnja diagnostika sr~no-ìlnega sistema, terapija, primarna in sekundarna preventiva so nujne pri zdravljenju bolnikov, ki se zdravijo z nadomestno terapijo kon~ne
odpovedi ledvic. Obravnava sr~nih bolnikov v uremiji zahteva multidisciplinaren
pristop.
Greenberg A. Primer on kidney diseases. 2nd ed. Academic Press, 1998.
Leier CV and Boudoulas H. Cardiorenal Diseases and Disorders. Second edition. Futura
Publishing Company, Inc,1992.
Amann K, Rychlik I, Miltenberger-Milteny G, Ritz E. Left ventricular hypertrophy in renal
failure. Kidney Int 1998; 54: 78-85.
Martinez-Maldonado M. Hypertension in end-stage renal disease. Kidney Int 1998; 54: 67-72.
Charra B, Oueis E. Long dialysis, cardiovascular morbidity and mortality. Proceeding on 4th
European Meeting on Cardionephrology. Editoriale Bios 1997; 241-244.
Sarnak MJ, Coronado BE, Green T et al. Cardiovascular disease risk factors in chronic renal
insufficiency. Clin Nephrol 2002 May; 57(5):327-335.
Amann K, Ritz C, Adamczak M, Ritz E. Why is coronary heart disease of uremic patients so
frequent and so devastating? Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 631-640.
Manjunath G, Levey SA, Sarnak MJ. How can the cardiac death rate be reduced in dialysis
patients? Seminars in Dialysis 2002 January-February; l5, No 1: 18-29.
Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G. Traditional and emerging cardiovascular risk factors in endstage renal disease. Kidney Int Suppl 2003 Jun; (85): 105-110.
Vanholder R, Gloriex G, Lamiere N et al. Uraemic toxins and cardiovascular disease. Nephrol
Dial Transplant 2003; 18: 463-466.
Henrich WL. Myocardial dysfunction in end-stage renal disease 2003 UpToDate, Vol 11.3.
361
362
32. ISHEMI^NA BOLEZEN SRCA
PRI DIALIZNIH BOLNIKIH
Andreja Marn-Pernat
UVOD
Sr~noìlne bolezni so vodilni vzrok smrti pri bolnikih s kon~no ledvi~no odpovedjo na
nadomestnem kroni~nem dializnem zdravljenju in se pojavijo deset do dvajsetkrat
pogosteje kot pri nedializnih bolnikih. Kar 45 % jih umre zaradi zapletov sr~noìlnih
bolezni, od teh 20 % zaradi akutnega sr~nega infarkta. V prvih dveh letih po prebolelem akutnem koronarnem dogodku umre 73 % dializnih bolnikov, najpogosteje
zaradi sr~nega popu{~anja. Ve~je tveganje za koronarno bolezen je prisotno è v ~asu
kon~ne ledvi~ne odpovedi, saj 29 % akutnega sr~nega infarkta nastane v prvem letu,
52 % pa v prvih dveh letih po za~etku kroni~nega dializnega zdravljenja. Poleg obstruktivne koronarne bolezni so pri bolnikih s kon~no ledvi~no odpovedjo pogosto
prisotni dejavniki, ki pove~ajo dovzetnost za nenadno sr~no smrt, kot so hitre spremembe elektrolitskega ravnote`ja pred in med hemodializo, hipertrofija levega prekata, spremembe v ultrastrukturi in funkciji sr~ne mi{ice z intersticijsko fibrozo,
zmanj{ano perfuzijsko rezervo in ishemi~no toleranco.
ETIOPATOGENEZA
Vzrok za tako zgodnji in pogost nastanek ishemi~ne bolezni srca pri uremi~nih bolnikih je pospe{ena ateroskleroza zaradi {tevilnih dejavnikov tveganja, ki se pojavijo è
zgodaj med razvojem kroni~ne ledvi~ne bolezni. Arterijska hipertenzija je prisotna pri
50 do 90 % dializnih bolnikov in ni samo dejavnik tveganja za sr~nomi{i~no ishemijo,
aterogenezo in kalcifikacije koronarnih arterij, temve~ vodi tudi v hipertrofijo levega
prekata, kar samo po sebi pove~a tveganje za nenadno sr~no smrt. Hipertrofija levega
prekata zmanj{a koronarno rezervo, s katero razloìmo 25 do 30 % pogostost sr~ne
ishemije pri bolnikih s kon~no ledvi~no odpovedjo, ki imajo angiografsko normalne
koronarne arterije.
Naslednji pomemben dejavnik tveganja je pri dializnih bolnikih sladkorna bolezen, ki
je najpogostej{i vzrok za kon~no ledvi~no odpoved. Tudi sama kroni~na ledvi~na in-
363
suficienca je povezana z neodzivnostjo na insulin in moteno toleranco za glukozo, kar
dodatno pospe{uje aterogenezo. Pri koronarografiji simptomatskih dializnih bolnikov
s sladkorno boleznijo in tistih z velikim tveganjem so ugotovili bolj obse`ne lezije na
koronarnih arterijah in s huj{imi kalcinacijami v primerjavi z nedializnimi bolniki.
Pogosto prisoten dejavnik tveganja pri kroni~ni ledvi~ni bolezni je spremenjena presnova lipoproteinov, ki je s propadanjem ledvi~nega tkiva vedno bolj izraèna. V uremi~ni fazi vplivajo na dislipidemijo poleg debelosti, sladkorne bolezni ali uremi~no
motene tolerance za glukozo, {e hiperparatiroidizem, zmanj{ana aktivnost vitamina D,
zgodnja menopauza ter pomanjkanje karnitina.
Dejavnik tveganja za razvoj sr~noìlnih zapletov je tudi uremi~na anemija, ki poslab{a
miokardno ishemijo, saj se zaradi ve~jega minutnega volumna srca pove~a sr~no delo.
Ledvi~no anemijo pa danes ve~inoma uspe{no in pravo~asno zdravimo z eritropoetinom.
V zadnjem ~asu veliko preu~ujejo hiperhomocisteinemijo, napovedni dejavnik za umrljivost pri bolnikih s koronarno boleznijo, ki je pri kroni~nih uremi~nih bolnikih prisotna v 85 do 100 % in je povezana s sr~noìlnimi zapleti. Najnovej{e ugotovitve pri hemodializnih bolnikih potrjujejo jasno povezanost med stopnjo hiperhomocisteinemije
in kardiovaskularno umrljivostjo ter ateroemboli~nimi dogodki. Homocistein je pri
kroni~ni ledvi~ni bolezni zvi{an zaradi zmanj{ane glomerulne filtracije in kasneje zaradi slabe prehranjenosti dializnih bolnikov ter odstranjevanja vodotopnih vitaminov
med dializno proceduro s posledi~nim pomanjkanjem folne kisline, vitamina B6 in
B12, kar onemogo~a presnovo homocisteina.
Poleg opisanih klasi~nih dejavnikov tveganja za sr~noìlne zaplete so pri dializnih bolnikih prisotni dejavniki, ki so povezani z uremijo in so posledica izgube ledvi~ne
funkcije ter nadomestnega dializnega zdravljenja. Med temi so najbolj preu~evali
hiperparatiroidizem in hiperfosfatemijo, kroni~no vnetje, pove~an oksidativni stres, è
omenjeno hiperhomocisteinemijo, kroni~no obremenitev s teko~ino, biokompatibilnost
in prepustnost dializne membrane, trajanje in u~inkovitost dialize. Zaradi na{tetih dejavnikov se pri uremi~nih srcih pogostej{e patolo{ke najdbe, kot so kalcifikacije koronarnih plakov, zaklopk in miokardnega tkiva ter difuzna fibroza sr~nomi{i~nega tkiva, razlikujejo od neledvi~ne populacije.
Na ìvalskih modelih so dokazali, da hiperparatiroidizem pove~a obremenitev celice s
kalcijem, aktivira fibroblaste in spremeni presnovo v sr~nomi{i~ni celici.
Hiperfosfatemija in produkt kalcij x fosfat, ki se pove~ujeta ob napredovanju izgube
ledvi~nega delovanja, sta bila pomembna dejavnika tveganja za sr~noìlno umrljivost
in za ìlne kalcifikacije. Odmerki kalcijevih preparatov so bili poleg starosti, trajanja dializnega zdravljenja in koncentracije plazemskega fibrinogena povezani s togostjo
ìlne stene zaradi prisotnosti in obse`nosti arterijskih kalcifikacij. Prezgodnje kalcifikacije koronarnih arterij pri 90 % dializnih bolnikov med 20. in 30. letom starosti so
bile povezane s skoraj dvakrat ve~jim vnosom kalcija v obliki kalcijevih fosfatnih vezalcev.
Poleg hiperparatiroidizma ima tudi vnetje, ki se odraà z zvi{anim C-reaktivnim proteinom, pomembno vlogo pri nastanku ateroskleroze in sr~noìlnih zapletov. C-reaktivni protein je napovedal koronarne dogodke in smrtni sr~ni infarkt tako v splo{ni
populaciji kot pri hemodializnih bolnikih. Vzroki za pet do desetkrat pogosteje zvi{an
C-reaktivni protein so najverjetneje pogosta izpostavljenost dializnega bolnika bakterijskim infekcijam, kroni~na vnetna reakcija zaradi ìlnega pristopa, predvsem iz umetnega materiala, ter sama dializna procedura zaradi lipopolisaharidov v dializni raztopini. Pomembna je tudi biokompatibilnost dializne membrane, saj manj biokompatibilne celulozne membrane bolj aktivirajo komplementni sistem in citokine, kar
364
povzro~i ve~ji vnetni odgovor. K izraènosti ateroskleroti~ne bolezni doprinese tudi
ìlna endotelna disfunkcija zaradi pove~anega oksidativnega stresa in visoke serumske
koncentracije kon~nih produktov presnove pri hemodializnih bolnikih.
Vse opisane dejavnike tveganja za pospe{eno aterosklerozo moramo zato pri ledvi~nih
bolnikih aktivno iskati in jih zdraviti. Sr~no ìlni zaplet so pogosti ravno med hemodializo, ko so hemodinamske spremembe najve~je. Volumski obremenitvi s pove~ano
napetostjo sr~ne stene pred dializno proceduro sledijo med hemodializo nenadno
zvi{anje sr~ne frekvence, kraj{i ~as polnjenja koronarnih arterij, ve~ja potreba sr~ne
mi{ice po kisiku, kar lahko privede do tihe ishemije ali do klini~no izraène koronarne
bolezni. Da bi prepoznali ogroène bolnike in prepre~ili ishemi~ne sr~ne dogodke, ki
so lahko smrtni, so potrebni klini~ni kazalci, na osnovi katerih bi se odlo~ili za bolj invazivne postopke odkrivanja in zdravljenja koronarne bolezni.
TROPONIN
Sr~ni troponin je danes najpomembnej{i biokemi~ni kazalec nekroze sr~ne mi{ice za diagnozo akutnega koronarnega sindroma in za oceno tveganja za razvoj klini~no
pomembne koronarne sr~ne bolezni, kroni~nega sr~nega popu{~anja in sr~ne smrti pri
neuremi~ni populaciji. Njegovo vrednost pa pri dializnih bolnikih omejuje dejstvo, da
je sr~ni troponin neredko zvi{an tudi pri bolnikih brez so~asnih klini~nih znakov akutnega koronarnega sindroma. [e posebno pove~anje troponina T je zelo izrazito. Sprva
so to razlagali kot la`no pozitivni rezultat, saj so ugotovili, da pride pri uremi~ni
miopatiji med pospe{eno regeneracijo skeletne mi{ice do reekspresije fetalnih genov in
tvorbe sr~nega troponina T v skeletni mi{ici. Z drugo generacijo encimskih testov za
dolo~anje sr~nega troponina T so razvili zelo specifi~ni monoklonski protitelesi M7 in
M11,7, ki ne zaznata skeletnomi{i~ne oblike sr~nega troponina T, kar so potrdili tudi z
mi{i~no biopsijo pri 45 dializnih bolnikih. Sedaj uporabljamo è tretjo generacijo testov,
ki zanesljivo ne zaznajo skeletnomi{i~ne oblike sr~nega troponina T. Ker so pri
brezsimptomnih ledvi~nih bolnikih vrednosti troponina I bistveno ni`je, so menili, da
je pri kroni~ni ledvi~ni insuficienci serumska koncentracija sr~nega troponina I bolj
zanesljiv kazalec sr~ne lezije. Vendar so velike raziskave, kot so GUSTO IIa, FRISC I,
TRIM in druge, dokazale, da je troponin T bolj{i kazalec tveganja za koronarno bolezen
kot troponin I pri populaciji z normalno ledvi~no funkcijo. V zadnjem ~asu pa so te
ugotovitve potrdili tudi pri ledvi~nih bolnikih.
êprav je pri dializnih bolnikih troponin I manj pogosto zvi{an kot troponin T, pa troponin I slab{e lo~i bolnike z velikim in majhnim tveganjem za smrt. Ni`je koncentracije
serumskega troponina I so verjetno posledica manj{ega deleà citosolnega prostega
troponina I, ki prehaja iz sr~nomi{i~ne celice v cirkulacijo, ve~jega deleà vezanega troponina I v krvi, kraj{ega razpolovnega ~asa ter hitrej{e presnove in razgradnje, pri
~emer se spremenijo epitopi - vezalna mesta za protitelesa, ki jih uporabljajo razli~ni
testi. Na dolo~anje troponina I mote~e delujejo avtoprotitelesa, heparin, hemoliza in
kalcij ter nestabilnost vzorca na temperaturo.
Obstajajo {tevilni testi za merjenje koncentracije troponina I, ki uporabljajo razli~ne
pare monoklonskih protiteles, zato so testi razli~no ob~utljivi, manj specifi~ni, imajo razli~ne pra`ne vrednosti, niso standardizirani in med seboj te`ko primerljivi. Druga in
tretja generacija testov za dolo~anje troponina T pa uporabljajo enak par protiteles, so
standardizirani, visoko specifi~ni, senzitivni in ponovljivi. Obstaja samo ena biokemi~na oblika molekule troponina T, ki se v krvi ne spremeni in ni vezana. Pri kroni~nih
ledvi~nih bolnikih nista znani pot izlo~anja in kinetika zmanj{evanja koncentracije
serumskega troponina. Ravno tako ni jasen vpliv hemodializne procedure na serums-
365
ki nivo troponina. Zaradi velike molekulske mase se ne dializira, troponin I pa se zaradi hidrofobnih lastnosti lahko lepi na dializno membrano. Ker so rezultati raziskav
popolnoma razli~ni, svetujejo dolo~anje koncentracije troponina pred hemodializo.
Kljub vsem omenjenim ugotovitvam in najnovej{im laboratorijskim testom pa {e vedno ni bilo dogovorjeno, kako vrednotiti pove~ane preddializne vrednosti sr~nega troponina pri 5 do 20 % ledvi~nih bolnikov. V najve~jo prospektivno raziskavo doslej, kjer
so preu~evali napovedno vrednost troponina T in I za umrljivost, so vklju~ili 733
asimptomatskih bolnikov na kroni~ni hemodializi, ki so jih spremljali do treh let.
Zvi{ano koncentracijo troponina T pred dializo je imelo 20 % preiskovancev, le trije od
733 (0,4 %) bolnikov pa so imeli zvi{an troponin I. Serumske koncentracije sr~nega troponina T, ki so bile enake ali ve~je od 0,1 mg/L, so napovedale 47-odstotno smrtnost v
naslednjih dveh letih. Bolniki s preddializno koncentracijo troponina T pod to pra`no
vrednostjo, pa so imeli bistveno bolj{o prognozo, saj je bila njihova dvoletna umrljivost
samo 8,4 %. Z dolo~anjem troponina I ni bilo mogo~e prepoznati bolnikov, ki so umrli
v naslednjih dveh letih.
Kmalu zatem so podobne zaklju~ke objavili {e avtorji najnovej{e raziskave, v kateri so
bile zve~ane preddializne serumske koncentracije sr~nega troponina T in izoencima
MB kreatin kinaze v dveh letih sledenja zna~ilno pomembno povezane s celotno umrljivostjo, sr~no smrtjo, sr~nim infarktom in nestabilno angino pektoris pri 258 hemodializnih bolnikih. Vrednosti troponina I tudi tokrat niso bile povezane s koronarnimi dogodki in smrtjo.
Nadpra`ne koncentracije troponina T lahko poleg resne koronarne bolezni odraàjo
pove~ano maso levega prekata in sr~no popu{~anje z iztisno frakcijo levega prekata
manj{o od 40 %. Mejno zve~ane vrednosti troponina T pa so morda posledica elektrolitskih spremembe in ionskih tokov med hemodializo, ki spremenijo prepustnost
sr~nomi{i~ne celice za prosti citosolni sr~ni troponin, ki prehaja v cirkulacijo.
Nekoronarni vzrok je lahko tudi neposredna po{kodba sr~nomi{i~ne celice zaradi
natega pri volumski obremenitvi v meddializnem obdobju, depozicije kalcija in oksalata, hipoksije ter apoptoze. ê pa so koncentracije serumskega troponina T ve~je, je
bolj verjetno, da gre za ve~ìlno koronarno bolezen, saj ne moremo mimo dejstva, da
imajo ti bolniki dva do petkrat ve~je tveganje za smrt .
êprav na osnovi vrednosti sr~nega troponina T {e ne moremo dolo~iti natan~nega
tveganja za sr~noìlne dogodke, pa bi pri asimptomatskih dializnih bolnikih s ponovnimi dolo~itvami kazalcev sr~ne nekroze v nekaj tednih ali mesecih verjetno prepoznali
tiste z visokim tveganjem. Pri osebah brez znane sr~ne bolezni namre~ blago povi{ana
koncentracija serumskega troponina T pred dializno proceduro lahko odraà manj{o
okvaro sr~ne mi{ice, zato so potrebne nadaljnje neinvazivne kardiolo{ke preiskave. Pri
asimptomatskih bolnikih z znano koronarno boleznijo pa zahteva zvi{ana preddializna koncentracija troponina T dodatno zdravljenje oziroma revaskularizacijske posege.
Pri akutnem koronarnem sindromu brez elevacije ST veznice ima nivo troponina T
enako napovedno vrednost za sr~ni infarkt ali sr~no smrt ne glede na ledvi~no funkcijo. To je pomembna ugotovitev, saj ima vedno ve~ oseb z akutnim koronarnim sindromom tudi ledvi~no insuficienco. Koncentracija troponina je torej ne glede na o~istek
kreatinina uporaben klini~ni podatek, na osnovi katerega se odlo~amo o nadaljnjih diagnosti~nih in terapevtskih posegih. Te`je je vrednotiti zvi{ano koncentracijo troponina pri dializnem bolniku, ki ima atipi~no prsno bole~ino oziroma za koronarni dogodek nezna~ilne simptome. ê ima koronarno bolezen, predstavlja zvi{an troponin
veliko tveganje za akutni zaplet, zato je potrebno ~imprej{nje agresivno zdravljenje
vklju~no s primarno sr~no kateterizacijo in revaskularizacijo. ê pa bolnik nima koronarne bolezni, nas zve~an troponin lahko zavede pri oceni tveganja za zgodnji
366
zaplet, {e vedno pa ostaja pri takem bolniku veliko tveganje za smrtni dogodek v
naslednjih letih. Pri tem nam pomaga ~asovno spreminjanje koncentracije troponina,
saj trend nara{~anja troponina govori v prid akutnemu koronarnemu sindromu.
Nova spoznanja o pomenu sr~nega kazalca troponina pri ledvi~nih bolnikih
omogo~ajo hitro in pravilno diagnozo ter zdravljenje ishemi~ne bolezni srca, zaradi
katere umirajo dializni bolniki mnogo pogosteje kot ljudje z normalnim delovanjem
ledvic.
Foley RN, Parfey P, Samak MJ. Clinical Epidemiology of Cardiovascular Disease in Chronic
Renal Disease. Am J Kidney Dis 1998; 32: S112-S119.
US Renal Data System: USRDS 2000 Annual Data Report. Bethesda, MD, Natonal Institutes of
Health, National Institute of Diabetes and Digestive Disease, 2000.
Herzog CA, Ma JZ, Collins AJ. Poor long-term survival after acute myocardial infarction among
patients on long-term dialysis. N Engl J Med 1998; 339 (12): 799-805.
Locatelli F, Marcelli D, Conte F et al. Cardiovascular disease in chronic renal failure: the
challenge continues. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 69-80.
Rostand SG, Rutsky EA. Ischemic heart disease in chronic renal failure. Management
considerations. Semin Dial 1989; 2: 98-101.
Mark DB, Nelson CL, Califf RM et al. Continuing evolution of therapy for coronary artery
disease. Initial results from the era of coronary angioplasty. Circulation 1994; 89: 2015-2025.
Rostand SG. Coronary Heart Disease in Chronic Renal Insufficiency: Some Management
Considerations. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 1948-1956.
Mallamaci F, Zoccali C, Tripepi G et al. Hyperhomocysteinemia predicts cardiovascular
outcomes in hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 61: 609-614.
Amann K, Gross ML, London GM et al. Hyperphosphataemia-a silent killer of patients with
renal failure? Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 2085-2087.
The EBPG Expert Group on Haemodialysis. European Best Practice Guidelines for
Haemodialysis (Part 1). Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 88-109.
Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW et al. Association of serum phosphorus and
calciumxphosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national
study. Am J Kidney Dis 1998; 31: 607-617.
Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD et al. Coronary-artery calcification in young adults with
end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000; 342: 1478-1483.
Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-126.
Libby P, Ridker PM. Novel inflammatory markers of coronary risk: Theory versus practice.
Circulation 1999; 100: 1148-1150.
Zimmermann J, Herrlinger S, Pruy A et al. Inflammation enhances cardiovascular risk and
mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 1999; 55: 648-658.
Bergstrom J, Lindholm B, Lacson E et al. What are the causes and consequences of the chronic
inflammatory state in chronic dialysis patients? Semin Dial 2000; 13: 163-175.
Bloembergen WE, Hakim RM, Stannard DC et al. Relationship of dialysis membrane and causespecific mortality. Am J Kidney Dis 1999; 33: 1-10.
Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee: Myocardial
infarction defined: A consensus document of the Joint European Society of Cardiology/
American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am
Coll Cardiol 2000; 36: 959-969.
367
Ricchiuti V, Voss EM, Ney A et al. Cardiac troponin T isoforms expressed in renal diseased
skeletal muscle will not cause false-positive results by the second generation cardiac troponin T
assay by Boehringer Mannheim. Clin Chem 1998; 44: 1919-1924.
Iliou MC, Fumeron C, Benoit MO et al. Factors associated with increased serum levels of cardiac
troponins T and I in chronic haemodialysis patients: Chronic Haemodialysis And New Cardiac
Markers Evaluation (CHANCE) study. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 1452-1458.
Wayand D, Baum H, Schaetzle G et al. Cardiac Troponin T and I in End-Stage Renal Failure.
Clin Chem 2000; 46: 1345-1350.
Apple FS, Murakami MM, Pearce LA et al. Predictive value of cardiac troponin I and T for
subsequent death in end-stage renal disease. Circulation 2002; 106: 2941-2945.
Iliou MC, Fumeron C, Benoit MO et al. Prognostic value of Cardiac Markers in ESRD: Chronic
Hemodialysis and New Cardiac Markers Evaluation (CHANCE) Study. Am J Kidney Dis 2003;
42: 513-523.
Mallamaci F, Zoccali C, Parlongo S et al. Troponin is related to left ventricular mass and predicts
all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2002; 40: 6875.
DeFilippi C, Wasserman S, Rosanio S et al. Cardiac Troponin T and C-Reactive Protein for
Predicting Prognosis, Coronary Atherosclerosis, and Cardiomyopathy in Patients Undergoing
Long-term Hemodialysis. JAMA 2003; 290: 353-359.
Hamm CW, Giannitsis E, Katus HA. Cardiac Troponin Elevations in Patients without Acute
Coronary Syndrome. Circulation 2002; 106: 2871-2876.
Aviles RJ, Askari AT, Lindahl B et al. Troponin T Levels in Patients with Acute Coronary
Syndromes, with or without Renal Dysfunction. N Engl J Med 2002; 346: 2047-2052.
368
33. KON^NA LEDVI^NA ODPOVED PRI OTROCIH
IN DIALIZNO ZDRAVLJENJE
Gregor Novljan, Jadranka Buturovi}-Ponikvar
1. UVOD
Za~etki dializnega zdravljenja in presaditve ledvice segajo v 60. leta. Takrat je bila
tovrstna terapija dostopna le mlaj{im odraslim bolnikom. Ker je bilo zdravljenje
uspe{no, so kmalu v zdravljenje vklju~evali sprva ve~je in kasneje tudi manj{e otroke
in dojen~ke. Rezultati zdravljenja so bili pri otrocih sprva slab{i kot pri odraslih, pogosto zaradi tehni~nih razlogov in manjkajo~ih izku{enj. Tudi kvaliteta ìvljenja sprva ni
bila zadovoljiva. Zato so za~eli ustanavljati centre usmerjene v otro{ko nefrologijo, v
katerih je bilo osebje posebej izurjeno za izvedbo kroni~ne nadomestne terapije in
izku{eno v vodenju in negi otrok s kon~no ledvi~no odovedjo (KLO), kar vklju~uje skrb
za rast, razvoj, ~ustvene in psihosocialne potrebe teh bolnikov.
1.1. [tevilo bolnikov in pogostnost
[tevilo bolnikov, vklju~enih v kroni~no nadomestno zdravljenje se v svetu stalno
pove~uje. V zadnjem desetletju se je {tevilo dializnih bolnikov pove~alo za povpre~no
7% letno in zna{a trenutno pribli`no 1,1 milijon bolnikov. Predvidevajo, da se bo {tevilo
v naslednjih 10. letih podvojilo. Eden glavnih razlogov za tak{no rast (poleg vedno
bolj{ega preìvetja bolnikov) je stalna rast {tevila bolnikov s sladkorno boleznijo, ki je
pri odraslih vodilni razlog za KLO.
Podobno se tudi {tevilo otrok, zdravljenih zaradi KLO, v zadnjem desetletju pove~uje,
~eprav je skupno {tevilo otrok in mladostnikov s KLO mnogo manj{e kot pri odraslih
bolnikih. Glede na poro~ilo ERA-EDTA registra z leta 2004 se je prevalenca KLO pri
otrocih in mladostnikih (starih 0-19 let) od leta 1980 do leta 2000 pove~ala z 22,9 na
62,1/milijon otrok (slika 1). Pogostnost na novo odkritih otrok s KLO je v letih 19801984 zna{ala 7,1/milijon otrok letno, prvotna rast pogostnosti pa se je kasneje ustalila
in je v letih 1995-2000 zna{ala 9-10/milijon otrok letno (slika 2) (odrasli 100-300/milijon prebivalcev letno). Analiza podatkov evropskega registra je pokazala, da je bila rast
pogostnosti kroni~nega nadomestnega zdravljenja v 80-tih letih predvsem posledica
369
vklju~evanja otrok mlaj{ih od 5 let, kar je bil odraz ve~je izku{enosti in bolj{ega obvladovanja tehni~nih teàv. Nadaljujo~a se rast prevalence pa je posledica vedno
bolj{ega preìvetja otrok. Dokazano je, da se pogostnost KLO spreminja s starostjo in je
najvi{ja med 15. in 20. letom starosti. Vi{ja je pri temnopoltih v vseh starostnih
skupinah. Prav tako je pogostnost vi{ja pri fantih in sicer zaradi pogostej{ih prirojenih
anomalij v primerjavi z dekleti. V Sloveniji vklju~imo letno 2-3 otroke ali mladostnike
v kroni~ni program zdravljenja KLO, kar ustreza pogostnosti pribli`no 7-9/milijon
otrok letno.
Slika 1: Prevalenca otrok (0-9 let) s KLO (Van der Heijden BJ, Pediatr Nephrol, 2004)
Slika 2: Pogostnost otrok (0-19 let) s KLO (Van der Heijden BJ, Pediatr Nephrol,
2004)
1.2. Osnovna ledvi~na bolezen
Vzroki za KLO so odvisni od starosti. Obstajajo tudi razlike med spoloma.
Najpogostnej{i razlogi za KLO pri majhnih otrocih (0-4 let) so hipoplasti~no ali displasti~no spremenjeni ledvici in hereditarne nefropatije. Pri starej{ih otrocih in mladostnikih je v ospredju glomerulonefritis (predvsem fokalna segmentna glomeruloskleroza (FSGS)) in pielonefritis. Natan~nej{i prikaz pogostnosti posameznih primarnih ledvi~nih bolezni iz evropskega registra je prikazan v sliki 3. Zaradi bolj{e preglednosti so posamezne bolezni razvr{~ene v osem skupin osnovnih ledvi~nih bolezni
370
(ERA-EDTA; primary renal disease groups). V skupino pielonefritisa so vklju~ene tudi
obstruktivne in refluksne nefropatije. Pri odraslih bolnikih sta vodilna razloga diabeti~na nefropatija in arterijska hipertenzija.
Slika 3: Skupine osnovnih ledvi~nih bolezni (po ERA-EDTA registru) (Van der
Heijden BJ, Pediatr Nephrol, 2004)
1.3. Posebnosti otro{kega dializnega oddelka
Zaradi relativno majhnega {tevila otrok, ki potrebujejo kroni~no nadomestno zdravljenje z dializo (v primerjavi z odraslimi), so potrebne dolo~ene posebnosti pri organiziranju obravnave teh otrok. Izkazalo se je, da je bolje, ~e se ti malo{tevilni otroci
obravnavajo v specializiranih centrih, kot da se sporadi~ni primeri zdravijo v regionalnem dializnem centru za odrasle bolnike. Zadostoval naj bi en center za milijon
otrok, pri ~emer je treba upo{tevati geografske in socialnopoliti~ne posebnosti
posamezne dràve. Pediatri~ni dializni oddelki so navadno manj{i (< 20 bolnikov) kot
centri za odrasle, {tevilo oseb, ki skrbijo za posameznega bolnika pa je ve~je.
Pediatri~ni dializni center naj bi vodil pediater nefrolog s pomo~jo usmerjenih in
izku{enih medicinskih (dializnih) sester. V obravnavo teh otrok je treba vsekakor
vklju~iti tudi dietetika, socialnega delavca, u~itelja in psihologa. Ker se hemodializno
zdravljenje ve~inoma opravlja v dializnem centru, so ti otroci relativno veliko ~asa izlo~eni iz svojega (obi~ajnega) okolja. Zato se moramo potruditi, da v ~asu dialize
posku{amo na najbolj{i na~in zadovoljiti njihove potrebe po igranju, u~enju, druènju
in drugih aktivnostih, ki ustrezajo njihovi starosti. V ta namen morajo biti pediatri~ni
dializni centri posebej opremljeni (kadrovsko, prostorsko in materialno). V Sloveniji
imamo en center za pribli`no 350.000 otrok, ki je sestavni del Klini~nega oddelka za nefrologijo ljubljanske Peditri~ne klinike.
1.4. Timski pristop
Obravnava otrok s KLO mora biti obvezno multidisciplinarna oziroma timska in poleg
è omenjenih strokovnjakov vklju~uje tudi kirurge (npr.: urolog, abdominalni kirurg).
Zaèljeno je tudi sodelovanje otrokovega izbranega pediatra. [tevilni otroci, oziroma
njihove druìne, potrebujejo socialno in psiholo{ko podporo. Najbolje je, da vsak ~lan
371
tima pozna vse bolnike in jih obravnava samostojno. Pomembno je, da vsak ~lan tima
sprejme dejstvo, da gre za skupnega bolnika, za katerega se trudimo vsi in sodelovanja v timu ne razume zgolj kot nudenje uslug drugim ~lanom. Tak{en na~in dela je seveda nujno povezan z redno komunikacijo med vsemi ~lani tima (npr.: skupne vizite).
Pogosto star{i in bolniki probleme vidijo drugje in jih ob~utijo druga~e kot si to predstavljamo z medicinskega stali{~a. Ve~krat je pomembnej{a pomo~ ali podpora u~itelja, psihologa ali socialnega delavca kot pa zdravnika ali kirurga. Rast in razvoj sta
pomembna dolgoro~na kazatelja uspe{nosti zdravljenja otrok s KLO. Poleg dobre dializiranosti in dolo~enih endokrinolo{kih ukrepov so za optimalno rast in razvoj otrok
potrebni dovolj{en kalori~ni vnos, kontroliran beljakovinski vnos, urejen elektrolitski
status (vklju~no s Ca, P, Na), urejen acidobazni status, urejen krvni tlak (volemija) in
prepre~evanje slabokrvnosti. Ker na vse navedeno lahko vplivamo s prehrano, je dietetik pomemben sestavni del tima. Zaradi slabega teka ali nesodelovanja je pogosto
potrebno asistirano hranjenje (nazogastri~na sonda, gastrostoma).
1.4.1. [ola in izobraèvanje
Izredno pomemben dela tima je tudi bolni{ni~ni u~itelj (u~itelji), ki predstavlja vezni
~len med bolni{nico in mati~no {olo. Kljub zdravljenju èlimo, da bi otroci ~imbolj
nemoteno in uspe{no izpolnjevali {olske obveznosti. @elimo si, da bi postali samostojni, samozavestni in produktivni ~lani dru`be in bi tako, kljub bolezni, lahko ìveli ~imbolj polno ìvljenje. Prepri~ani smo, da je najbolje, ~e si otroci ve~ino znanja pridobijo
v mati~ni {oli. âs dialize (turnus) zato prilagajamo {olskemu urniku. Med dializnim
zdravljenjem pa jim bolni{ni~ni u~itelji dodatno razloìjo predelane u~ne snovi, jim pomagajo pri doma~ih nalogah in u~enju ter jim posredujejo snov, ki so jo zaradi prihoda
na dializno zdravljenje zamudili, vse seveda v dogovoru in po programu mati~ne {ole.
Glede na zadnje poro~ilo NAPRTCS (North American Pediatric Renal Transplant
Cooperative Study) z leta 2002, kjer je bilo zbranih podatkov za skoraj 5000 otrok, je bilo pribli`no 75% teh otrok in mladostinkov {oloobveznih. Od bolnikov, ki so se zdravili s peritonealno dializo, jih je 77% redno hodilo v {olo. [olo je redno obiskovalo le 51%
tistih, ki so bili vklju~eni v hemodializni program. Ostali so pri {olskih obveznostih
sodelovali ob~asno ali delno. Devet odstotkov bolnikov, zdravljenih s hemodializo, ni
hodilo v {olo, ~eprav so bili iz medicinskega vidika za to sposobni. Tako se je vedlo tudi 6% bolnikov na peritonealni dializi (slika 4). V Sloveniji trenutno vsi {oloobvezni
otroci redno izpolnjujejo {olske obveznosti.
Slika 4: Uspe{nost rednega {olanja otrok (0-19 let) glede na na~in dializnega
zdravljenja (NAPRTCS 2002)
372
1.5. Izbor kroni~nega nadomestnega zdravljenja
Glede na preìvetje in kvaliteto ìvljenja je presaditev ledvice najbolj{i na~in zdravljenja bolnikov s kon~no ledvi~no odpovedjo. To velja {e posebej za otroke. Ve~ina bolnikov s kon~no ledvi~no odpovedjo, medtem ko ~akajo na presaditev ledvice, {e vedno potrebuje dializno zdravljenje. Dele` bolnikov, pri katerih se presaditev opravi pred
dializnim zdravljenjem, zna{a pribli`no 20%. Dializno zdravljenje je ponovno potrebno tudi v primeru odpovedi presadka. Pomembno je, da za vsakega bolnika izberemo
njemu ustrezen na~in dializnega zdravljenja. Na~eloma izbiramo med hemodializnim
zdravljenjem in peritonealno dializo. Obstajajo pa tudi drugi na~ini nadomestnega
zdravljenja in izpeljanke navdenih pristopov. Na~eloma ima vsak na~in dializnega
zdravljenja dobre in slabe lastnosti.
Globalno gledano je hemodializa pogosteje uporabljen na~in dializnega zdravljenja v
otro{kem obdobju (0-19 let), kar velja za vse evropske dràve (razen Finske) in tudi za
ZDA in Avstralijo. Finska je izjema delno zaradi velikega {tevila majhnih otrok s prirojenim nefrotskim sindromom. Prav tako je iz vseh ve~jih registrov razvidno, da se pri
manj{ih otrocih (0-5 let) na~eloma pogosteje odlo~imo za peritonealno dializo (slika 5).
Odstotek otrok, mlaj{ih od 5 let, ki se zdravijo s peritonealno dializo, je 88-97%
(NAPRTCS 1996, Verrina 2004). Razlogi za to so lahko klini~ne, psiholo{ke ali socialne
narave. Pomemben problem pri majhnih otrocih je kako zagotoviti dober ìlni pristop
za hemodializo. Psiholo{ka in socialna rehabilitacija teh najmlaj{ih bolnikov je bolj{a,
~e se dializa izvaja v doma~em okolju. Poleg tega so dieteti~ne in teko~inske omejitve
pri peritonealni dializi manj agresivne kot pri hemodializi, kar olaj{a vodenje teh otrok
in razbremeni star{e. Pri najmanj{ih otrocih ( <2 let) se za hemodializo odlo~imo predvsem zaradi prisotnosti klini~nih zapletov, zaradi katerih izvedba peritonealne dialize
ni mogo~a ali ni zaèljena (npr. kirur{ki poseg v trebu{ni votlini, motnje hemostaze,
peritonitis). Tak{ni bolniki se dializirajo v glavnem skozi perkutano vstavljen CVK.
Slika 5: Vpliv starosti na izbor dializnega zdravljenja (Verrina E, Pediatr Nephrol, 2004)
Otroku in star{em je treba pravo~asno, na primeren in vsem razumljiv na~in natan~no
in nepristransko razloìti razli~ne mo`nosti dializnega zdravljenja, vklju~no z opisom
posameznega dializnega postopka in mogo~ih zapletov. Zaèleno je, da jim
omogo~imo ogled dializnega oddelka ali obisk pri bolniku, ki doma izvaja peritonealno dializo. Pomembni so osebni stiki in razgovori (brez prisotnosti zdravnika) z otroki, ki so è na dializi in z njihovimi star{i. Tak{no izmenjavo mnenj in izku{enj je treba
podpirati in pomagati organizirati. Pri kon~ni odlo~itvi o na~inu kroni~nega nadomestnega zdravljenja moramo upo{tevati èljo otroka in njegovih star{ev. Le tako si bomo
uspeli zagotoviti sodelovanje, ki je klju~nega pomena za uspe{no izvedbo dializnega
zdravljenja. Otrok in njegovi star{i morajo vedeti, da je na~eloma mogo~ prehod iz enega na~ina zdravljenja v drugega, v kolikor bi bilo to potrebno ali zaèleno.
373
1.6. Umrljivost in preìvetje
Umrljivost otrok zdravljenih s hemodializo ali peritonealno dializo je pribli`no enaka,
~e primerjamo otroke iste starostne skupine. Podatki kaèjo, da je starost otroka na
za~etku kroni~nega nadomestnega zdravljenja pomemben dejavnik, ki vpliva na
preìvetje. Mlaj{i otroci, {e posebej pod 1 letom starosti, so bolj ogroèni, delno zaradi
pogostej{e komorbidnosti (npr.: plju~na hipoplazija, nevrolo{ki problemi, sindromske
diagnoze). Hkrati pa se je preìvetje v zadnjih 20. letih najbolj izbolj{alo prav pri najmlaj{ih otrocih. Po podatkih ERA-EDTA (2004) je bilo preìvetje otrok starih 0-4 leta v
petletnem obdobju 1980-1984 71,3%, v obdobju 1995-2000 pa 87,9%. Triletno preìvetje
vseh otrok (0-19 let) ne glede na na~in dializnega zdravljenja je od 86,8% - 93,4% .
Preìvetje glede na starost in na~in dializnega zdravljenja (HD/PD) prikazuje slika 6.
Slab{e preìvetje otrok starih 0-4 let, zdravljenih s peritonealno dializo, je bolj posledica starosti kot na~ina dialize, saj podobne starostne skupine v hemodializni populaciji
v tem primeru ni.
Slika 6: Preìvetje bolnikov glede na starost in vrsto dializnega zdravljenja (Verrina
E, Pediatr Nephrol, 2004)
Najpogostej{i posamezni vzroki smrti so kardiovaskularni zapleti (motnje sr~nega ritma, bolezni sr~nih zaklopk, kardiomiopatije, sr~ni zastoj, sr~ni infarkt, plju~ni edem) in
oku`be (peritonitis, sepsa). Pogosto vzrok smrti ni ledvi~nega izvora in je prisoten è
pred za~etkom dializnega zdravljenja (npr.: bolezen centralnega ìv~nega sistema,
prirojene multiple malformacije, hipoplazija plju~).
Pri mladih dializnih bolnikih (25-34 let) je umrljvost zaradi kardiovaskularnih zapletov izrazito vi{ja kot v splo{ni populaciji (700 x) (slika 7). Pri teh bolnikih, ki so z dializnim zdravljenjem za~eli è v otro{ki dobi, so v ve~ kot 90. odstotkih opaàli odlaganje
kalcija v stenah sr~nih ìl (slika 8). Tak{na arteriopatija ima najverjetneje druga~no etiolo{ko podlago kot obi~ajna ateroskleroza, saj niso opaàli korelacije z rizi~nimi dejavniki za aterosklerozo kot so kajenje, dislipidemija, zvi{an krvni tlak in debelost.
Obseg kalcifikacij pa je bil povezan z hiperparatiroidizmom, s zvi{anim produktom
kalcij-fosfat, z kroni~nim vnetjem (zvi{an CRP) in s hiperhomocistinemijo. Vpliv navedenih dejavnikov je sorazmeren trajanju kon~ne ledvi~ne odpovedi in trajanju dializnega zdravljenja. S pravo~asnim odkritjem ogroènih otrok in mladostnikov ( zdravljenih z dializo) ter z ustreznim ukrepanjem, lahko prepre~imo ali odloìmo pojav kardiovaskularnih zapletov. To ne velja le za otroke, temve~ {e posebej za odrasle bolnike,
ki so z dializnim zdravljenjem za~eli è v otro{ki dobi.
374
Slika 7: Umrljivost zaradi kardiovaskularnih zapletov pri dializnih bolnikih in v
splo{ni populaciji (Foley RN, Am J Kidney Dis, 1998)
Slika 8: CT- presek srca 27-letnega hemodializnega bolnika z obse`nimi
kalcinacijami v steni treh koronarnih arterijah in v steni aorte (Oh J, Circulation,
2002)
Razlog za prekinitev teko~ega dializnega zdravljenja je najpogosteje presaditev ledvice, sledi sprememba na~ina dializnega zdravljenja. Ostali vzroki za prekinitev dializnega zdravljenja so redkej{i (tabela 1). Razlog za prekinitev peritonealne dialize so
najpogosteje oku`be (peritonitis, oku`ba izstopi{~a PD-katetra). Pri otrocih zdravljenih
s hemodializo sta najpogostej{a razloga za menjavo dializnega postopka èlja bolnika
ali njegovih star{ev in teàve z ìlnim pristopom. »Preìvetje« dializnega postopka,
definirano kot potreba po spremembi na~ina dializnega zdravljenja, je nekoliko bolj{e
pri hemodializi (slika 9). Zanimovo pa je, da se pri bolnikih, zdravljenih s peritonealno dializo, starih 5-15let na~in dializnega zdravljenja menja pogosteje kot pri otrocih
mlaj{ih od 5 let. Razlog je verjetno v tem, da pri najmlaj{ih otrocih hemodializno
zdravljenje pogosto ni realna izbira.
375
Slika 9: »Preìvetje« dializnega postopka glede na starost (Verrina E, Pediatr
Nephrol, 2004)
Razlogi za prekinitev dializnega zdravljenja (neodvisno od na~ina zdravljenja) so,
glede na zadnje poro~ilo NAPRTCS, prikazani v tabeli 1. Tabela 2 pa prikazuje razloge
za spremembo na~ina dializnega zdravljenja.
Tabela 1:
Vrzroki za prekinitev dializnega zdravljenja
[tevilo (skupno 3577)
%
Presaditev ledvice
2206
61,7
Sprememba na~ina dializnega zdravljenja
861
24,1
Smrt
120
3,4
Povrnitev delovanja nativnih ledvic
109
3,0
Drugo
110
3,1
Neznano
171
4,8
[tevilo (skupno 861)
%
Oku`be
259
30,1
@elja bolnika/druìne
197
22,9
Neustrezen dializni pristop
89
10,3
Nezadostna ultrafiltracija
47
5,5
Nezadostni o~istek topljencev
16
1,9
Pogoste hospitalne obravnava (povezane z dializo)
20
2,3
Drugo (medicinski vzroki)
122
14,2
Drugo (nemedicinski vzroki)
27
3,1
Neznano
84
9,8
Tabela 2:
Vzroki za spremembo na~ina dializnega zdravljenja
376
1.7. Nesodelovanje bolnikov (non-compliance)
Pri otrocih, {e posebej pri mladostnicah, je pomemben problem tudi nesodelovanje pri
jemanju zdravil, pri upo{tevanju dieteti~nih navodil in pri upo{tevanju pravil glede
ravnanja s peritonealnim katetrom. Jemanje zdravil mladostnika stalno opominja na
prisotnost kroni~ne bolezni kar je v nasprotju z njegovo èljo po »normalnosti« in rasto~o potrebo po samostojnosti in neodvisnosti. Ta konflikt je bolj izraèn, ~e mora
zdravila jemati ve~krat dnevno in ~e zdravila spremenijo njegovo zunanjo podobo.
Tak{no vedenje vpliva na uspe{nost kroni~nega nadomestnega zdravljenja in pogosto
pripelje do sicer nepotrebne hospitalne obravnave.
2. HEMODIALIZA
Osnovni principi in postopki hemodialize so pri otrocih enaki kot pri odraslih bolnikih.
Pri majhnih otrocih (<5 let) lahko nastopijo komplikacije (teàve z ìlnim pristopom,
hipotenzija, slabost in bruhanje med dializo) v kolikor opreme in postopkov ne prilagodimo starosti oziroma velikosti bolnika. Hemodializa je vsekakor varna in
u~inkovita metoda kroni~nega nadomestnega zdravljenja otrok. Dober ìlni pristop pa
je pri tem klju~nega pomena in je, dolgoro~no gledano, hkrati tudi omejujo~ dejavnik
hemodializnega zdravljenja pri majhnih otrocih.
2.1. @ilni pristop
Za idealen ìlni pristop velja, da naj bi bila njegova vzpostavitev enostavna in hitra, da
je tveganje zapletov minimalno, da je takoj uporaben, da je trajen, da ohranja periferno ìlje, da omogo~a dovolj{en krvni pretok brez recirkulacije krvi in da omogo~a bolniku neomejeno gibanje. Tak{nega ìlnega pristopa ni, kljub temu nekateri tem zahtevam ustrezajo bolj kot drugi. Na~eloma lo~imo med za~asnimi in trajnimi ìlnimi
pristopi.
Zunanje arteriovenske kanile so zaradi pogostih komplikacij (tromboze, oku`be) bolj
ali manj opu{~ene. Bolj{i za~asni pristop predstavlja perkutano vstavitvljen centralni
venski kateter (CVK) v subklavijsko ali jugularno veno. Lahko uporabljamo eno- ali
dvolumenske katetre. Zavedati se moramo, da je pri dvolumenskem katetru premer
posamezne svetline manj{i, verjetnost tromboze pa ve~ja. Nekoliko trajnej{i so katetri
s podko`nim potekom, ki so v podko`ju fiksirani z dakronsko objemko (npr.:
Hickman® kateter). [tudije, opravljene pri odraslih bolnikih, so pokazale, da so katetri
s podko`nim potekom delovali dalj ~asa, oku`b, povezanih z ìlnim pristopom, pa je
bilo manj kot pri uporabi navadnih CVK (Stevenson, 2002; Weijmer, 2004) (slika 10).
Predpostavljajo, da dalj{i podko`ni potek katetra in dodatna podko`na objemka
oteùjeta migracijo bakterij od izstopi{~a katetra do vstopa katetra v veno. Zato priporo~ajo uporabo katetrov s podko`nim potekom pri bolnikih, pri katerih predvidevamo, da bo dializno zdravljenje skozi CVK potekalo dalj ~asa (ve~ kot 2-3 tedne). S
tak{nimi katetri na Pediatri~ni kliniki nimamo izku{enj. Zapleti z za~asnimi katetri so
podobni kot pri odraslih bolnikih. Nekateri (npr.: oku`be izstopi{~a, zama{itev katetra,
dislokacija ali izpad katetra) so zaradi manj{e svetline, vedenjskih posebnosti in nesodelovanja pri otrocih pogostej{i. CVK je najpogostej{i ìlni pristop pri majhnih otrocih.
377
Slika 10: Odstotek katetrov brez oku`be in odstotek delujo~ih katetrov 14., 21. in 28.
dan po vstavitvi (Weijmer MC, Nephrol Dial Transplant, 2004)
P-CVK: CVK s podko`nim potekom (n=37); CVK-jugularna vena: navaden CVK,
vstavljen v jugularno veno (n=104)
Najbolj{i ìlni pristop za kroni~no hemodializo pri odraslih je arteriovenska fistula
(AVF). Nativne AVF, pri ~emer za konstrukcijo fistule uporabimo lastne vene, tudi pri
otrocih relativno uspe{no delujejo, vendar predvsem pri ve~jih otrocih in mladostnikih. Najpogostej{a primarna lokalizacija je radiocefali~na fistula na podlahti nedominantne roke. Konstrukcija AVF je mogo~a tudi na drugih mestih. Pri otrocih je
pogosto treba uporabiti mikrokirur{ke tehnike, {e posebej pri otrocih la`jih od 15 kg.
V~asih je potrebna superficializacija globoke vene. Zaradi kratkega odseka ìle, ki je
primeren za zbadanje, se zgodi, da lahko izvajamo le enoigelni postopek hemodialize.
U~inkovitost dialize je pri tem seveda zmanj{ana. Pri izboru ìlnega pristopa upo{tevamo starost in velikost otroka. êprav je AVF najbolj{i dolgoro~ni ìlni pristop, pri majhnih otrocih konstrukcija AV-fistule pogosto ni mogo~a.
U~inkovita alternativa je lahko avtograft safenske vene. Pogost zaplet tak{nega grafta,
ki ga vstavimo med brahialno arterijo in cefali~no veno je izrazita raz{iritev ìle in pojav anevrizme. Velik pretok krvi skozi tak{no fistulo lahko obremeni srce zaradi
pove~anega minutnega volumna srca ob arteriovenskem {antu. Tudi politetrafluoretilenske (PTFE) grafte (Goretex®) lahko uporabimo pri otrocih. Pozorni moramo biti,
da grafta ne vsadimo pregloboko, da tako ne oteìmo zbadanja. êprav poro~ajo o
uspe{ni uporabi PTFE graftov, je njihova uporaba povezana s {tevilnej{imi zapleti
(tromboza, oku`be) kot pri uporabi radiocefali~ne fistule ali avtografta safenske vene.
Priporo~eno zaporedje pri izboru trajnega ìlnega pristopa (brez za~asnega CVK):
primarna AVF v zapestju (radio-cefali~na fistula)
l AVF v komolcu (brahio-cefali~na fistula) (sekundarna)
l transpozicijska AVF (brahio-bazili~na fistula) (terciarna)
l avtograft safenske vene ali PTFE
l podko`no fiksiran CVK z objemko
l
V nedavno objavljeni {tudiji je bilo ugotovljeno, da fizi~na aktivnost (stiskanje pesti z
gumijastim obro~em) ugodno vpliva na arterije in vene podlakti pri bolnikih s kon~no
ledvi~no odpovedjo pred konstrukcijo arteriovenske fistule. Omenjena raziskava je
vklju~evala razen odraslih bolnikov tudi nekaj otrok starih 15-18 let. Zato tak{ne vaje
priporo~amo tudi na{im otrokom in mladostnikom. Po konstrukciji AVF po~akamo
vsaj 6-8 tednov, da pristop dozori. Prvo zbadanje naj bi opravila izku{ena dializna sestra. Stanje AVF redno nadzorujemo. Delovanje fistule lahko ocenimo klini~no (in-
378
spekcija, palpacija, avskultacija), posredno z oceno dializiranosti, z meritvami tlaka v
dializnem cevju, z Doppler-UZ pregledom in z angiografijo (ali drugimi slikovnimi
preiskavami). AVF naj bi konstruirala ustrezno izurjena in izku{ena oseba, ki se zaveda pomena AVF za izvajanje hemodialize.
Pogost razlog za neuspe{en trajen ìlni pristop so oku`be CVK, ki so lahko vzrok za ìlno stenozo (subklavijske vene) in slabe pretoke krvi kar onemogo~i uspe{no konstukcije AVF. Zato moramo ìlam posvetiti veliko pozornosti è pred za~etkom dializnega
zdravljenja. Pri venepunkciji se izogibamo uporabi ìl na podlahteh in v komol~nih
jamah. ê je è potreben CVK, se izogibamo subklavijski veni. Pomembna je pravilna
nega in ravnanje z dializnimi katetri.
Zaèleno je, da se AVF pripravi pravo~asno (elektivni ìlni pristop) tako, da jo lahko
uporabimo è takoj na za~etku dializnega zdravljenja. Tako se izognemo uporabi
»za~asnih« ìlnih pristopov, ki so za dializno zdravljenje manj uspe{ni in so povezani
s pogostej{imi zapleti. @al temu v praksi pri delu z otroci ni tako. Glede na poro~ilo
NAPRTCS (2002) je pri ve~ kot 75% otrok ob za~etku dializnega zdravljenja {e vedno
vstavljen perkutani dializni kateter in {e vedno pogosteje v subklavijsko veno. Ne
smemo seveda pozabiti, da konstrukcija AVF pri majhnih otrocih pogosto ni mogo~a.
Vendar podobno stanje najdemo tudi pri odraslih bolnikih. Podatki, ki so bili nedavno
zbrani v DOPPS (Dialysis Outcome and Practice Patterns Study, 2000), kaèjo, da v
Evropi 15-50%, v ZDA pa kar 60% odraslih bolnikov za~ne s hemodializnim zdravljenjem skozi CVK. Smernice NKF-DOQI (smernice za ìlni pristop, 2000) naj bi tak{no
stanje spremenile in med drugim zmanj{ale pogostnost oku`b povezanih z ìlnim
pristopom. V zadnjih letih se tudi v ZDA za vstavitev CVK vedno pogosteje uporablja
jugularna vena. Na Pediatri~ni kliniki se trudimo pravo~asno pripraviti trajnej{i dializni pristop, oziroma AVF. V zadnjih letih nam to uspe pri ve~ini bolnikov, ki jih na novo vklju~imo v kroni~ni hemodializni program. V redkih primerih, kjer nam to ne
uspe, bolnika relativno hitro preusmerimo na uporabo AVF. Trenutno se pri nas samo
en otrok dializira skozi CVK, ~eprav je bila AVF pri njem konstruirana è 3x. @al je vsaki~ pri{lo do tromboze in odpovedi AVF.
Pri oceni »pravega« trenutka za konstrukcijo AVF si lahko pomagamo s serumsko koncentracijo kreatinina, ki je posredni kazalec rezidualne ledvi~ne funkcije. Pri tem in pri
dolo~itvi dejanskega za~etka dializnega zdravljenja nam je lahko v pomo~ tabela 3.
Podatki prikazani v tabeli so seveda le orientacijski. Vsakega otroka je treba obravnavati individualno in celostno upo{tevajo~ razne vidike kot so: rast, razvoj, prehanjenost, sodelovanje in ne le laboratorijske izvide.
Tabela 3:
Starost (leta)
Konstrukcija AV-fistule pri kreatininu (µmol/L)
Za~etek dialize pri kreatininu (µmol/L)
1-5
350-550
650-700
5-10
450-650
700-800
10-15
550-700
800-900
Pomembnej{i zapleti povezani z ìlnim pristopom za hemodializo so: krvavitev,
oku`ba, tromboza, sindrom kradeà, anevrizma, venska hipertenzija, nevropatija in
sr~na odpoved. Pogostnost oku`b, povezanih z ìlnim pristopom, je najmanj{a pri AVF
in najve~ja pri CVK (AVF < AV-graft < kateter s podko`nim potekom < CVK).
379
2.2. Dializni aparat
Pri ve~jih otrocih in mladostnikih lahko uporabljamo enako dializni opremo kot pri
odraslih bolnikih. Pri majhnih otrocih in dojen~kih mora biti dializni aparat ustrezno
prilagojen. Pozorni moramo biti predvsem na dvoje:
l Krvna ~rpalka mora biti dobro kalibrirana in zanesljiva pri majhnih krvnih pretokih.
Pri dojen~kih v~asih zadostuje pretok 20 ml/min. Na~eloma o~istek posameznih
topljencev pri otrocih uravnavamo s spremembo krvnega pretoka. Pretok dializne
raztopine ostane nespremenjen.
l Dializni aparat mora omogo~iti kontrolo ultrafiltracije oziroma koli~ine odtegnjene
teko~ine. Zaradi relativno majhne celokupne koli~ine krvi (75-80 ml/kgTT) imajo
morebitna odstopanja od predvidene ultrafiltracije pri majhnih otrocih mnogo ve~ji
u~inek.
2.3. Izbor dializatorja in krvnih linij
Idealen otro{ki dializator bi moral imeti majhen polnitveni volumen, varen ultrafiltracijski koeficient (pri uporabi sodobnih aparatih manj pomembno), majhno upornost,
veliko biokompatibilnost in predvidljiv odnos med krvnim pretokom in o~istkom.
Zradi majhnega {tevila dojen~kov in majhnih otrok, zdravljenih s hemodializo, so
tak{ni posebni dializatorji ekonomsko neupravi~eni. Ve~inoma uporabljamo dializatorje za odrasle bolnike. Pri izboru dializatorja moramo seveda upo{tevati velikosti
otroka.
Pozorni moramo biti na polnitveni volumen dializatorja in krvnih linij ter na u~inkovitost dializatorja. Volumen izventelesnega krvnega obtoka ne sme presegati 10%
otrokovega krvnega volumna (75-80 ml/kgTT). V kolikor ga preseè, je treba prvotno
polnjenje krvnih linij in dializatorja opraviti s krvjo. Na~eloma so na voljo posebne pediatri~ne krvne linije s polnitvenim volumnom 20-80 ml. Premer in dolìna krvnih linij dolo~ata upornost in tako omejujta maksimalni krvni pretok. V kolikor je potreben
ve~ji krvni pretok kaè izbrati kraj{o krvno linijo z ve~jim premerom.
O~istek se~nine je odvisen od pretoka krvi in od lastnosti dializatorja oziroma od sestave membrane in njene povr{ine. Povr{ina dializatorja naj bi na~eloma zna{ala pribli`no ¾ telesne povr{ine otroka. Da bi se izognili teàvam v smislu disekvilibrija, na
za~etku kroni~nega dializnega zdravljenje izberemo tak{en pretok krvi in tak{en dializator, da o~istek se~nine ne preseè 3 ml/kgTT/min. Kasneje izberemo dializator
glede na individualno toleranco bolnika. Pri obi~ajnem trajanju hemodialize lahko
o~istek se~nine zna{a tudi 6-8 ml/kgTT/min.
Odtegnitev teko~ine (ultrafiltracija) je odvisna od povr{ine in prepustnosti dializatorja
in je dolo~ena s koeficientom ultrafiltracije. Ker so novej{i aparati opremljeni s kontrolo ultrafiltracije (volumska kontrola), koeficient ultrafiltracije ni ve~ tako pomemben
podatek pri obi~ajni hemodializi. Upo{tevati pa ga moramo kadar èlimo izvajati modifikaciran postopek hemodialize, ki zahteva velike ultrafiltracije. Ultrafiltracija naj ne
bi presegla 5% telesne teè bolnika (˜0,2 ml/kgTT/min, oziroma ˜10 ml/kgTT/h).
2.4. Vodenje hemodialize pri otrocih
Dializni reìm prilagodimo individualnim potrebam posameznega otroka, pri ~emer
ne upo{tevamo le velikosti otroka temve~ tudi prilagojenost na dializno zdravljenje, ki
se od otroka do otroka razlikuje. Zato je treba bolnika med dializo dobro opazovati in
beleìti vitalne znake.
380
Mesto zbadanja AVF namaèmo z lokalnim anestetikom (npr.: Emla). [e posebej prd
prvim zbadanjem je pri otrocih pomembna ustrezna psiholo{ka priprava in natan~na
razlaga postopka. V kolikor uporabimo dve igli, naj bo razmak med njima vsaj 2-3 cm
Po izboru dializatorja dolo~imo krvni pretok in sicer individualno za vsakega bolnika.
Tudi tukaj se ravnamo po velikosti otroka (telesna teà). Za u~inkovito dializo in ustrezen o~istek se~nine najpogosteje zado{~a pretok krvi 5 ml/kgTT/min (68ml/kgTT/min). Uporaljamo komercialno pripravljene dializne raztopine, ki se med
seboj razlikujejo predvsem v vsebnosti glukoze, kalija in kalcija. Hitrosti pretoka dializne raztopine navadno ne spreminjamo in zna{a 500 ml/min (pri majhnih otrocih vsaj
1,5x pretok krvi). Smer toka krvi in dializne raztopine v dializatorju sta si nasprotna,
kar zagotavlja enakomernej{i koncentracijski gradient za topljence, ki jih èlimo
odstraniti iz krvi in tako doseèmo ve~ji o~istek. Pri nekaterih aparatih lahko izberemo
istosmerni tok krvi in dializne raztopine. S tem zmanj{amo u~inkovitost dialize (npr.:
pri visoki se~nini). ê je traba vsebnost kalija v dializni raztopini spreminjamo z dodatkom KCl. Koncentracijo natrija in bikarbonata lahko nastavimo na dializnem
aparatu.
Ukrepi za prepre~evanje strjevanja krvi (antikoagulacija) so podobni kot pri odraslih
bolnikih, seveda z ustrezno prilagoditvijo odmerkov uporabljenega antikoagulacijskega sredstva. Najpogosteje bolusu heparina 25-50 E/kgTT sledi kontinuirana infuzija heparina 25 E/kgTT/h. Pri odmerjanju heparina seveda upo{tevamo koagulacijski ~as in na~in dializnega zdravljenja (enoigelni postopek, dve igli). Odmerek heparina med dializo lahko spreminjamo. Tudi pri otrocih, predvsem pri ve~jih, lahko
uporabljamo nizkomolekularni heparin (npr.: Fragmin, Fraxiparin). V tem primeru zadostuje (pri obi~ajnem trajanju dialize) enkratni bolus na za~etku dialize: pri TT<15 kg1500 E, pri TT 15-30 kg-2500 E in pri TT 30-50 kg-5000 E. Seveda lahko uporabimo tudi druge na~ine antikoagulacije, npr.: citratno dializo. V danih primerih lahko
poskusimo z brezheparinsko dializo. Tak{na dializa redko traja polne 4 ure. Nevarnost
strjevanja krvi je ve~ja pri majhnih otrocih, ker je pri njih pretok krvi relativno po~asen
glede na povr{ino dializatorja.
Ultrafiltracija mora biti dobro na~rtovana in nadzorovana, {e posebej pri majhnih otrocih. Poleg uporabe dializih aparatov z volumsko kontrolo je koristno stalno beleènje
bolnikove teè med hemodializo, npr. z uporabo postelje-tehtnice. Ultrafiltracija naj
na~eloma ne bi presegla 5% telesne teè. Vendar moramo tudi pri tem upo{tevati razli~nost bolnikov in ultafiltracijo prilagoditi vsakemu posamezno. V primeru hipotenzije damo fiziolo{ko raztopino ali 50% glukozo, redkeje albumine. Koli~ino teko~ine, ki
jo moramo odtegniti telesu z ultrafiltracijo, dolo~imo na podlagi »suhe teè«. Le-to
obi~ajno dolo~imo klini~no. To je telesna teà, pri kateri se otrok dobro po~uti, ni hiperali hipovolemi~en in ima urejen krvni tlak. Orientiramo se lahko tudi po premeru vene
cave inferior (VCI), ki ga izmerimo z ultrazvo~nim aparatom. Med vdihom se premer
VCI zmanj{a. Relativno spremembo premera VCI med respiracijo imenujemo indeks
kolapsabilnosti. Pri normovolemi~nih otrocih je premer VCI 8,0-11,5 mm/m2, indeks
kolapsabilnosti pa 40-75%. Na~eloma obstajajo tudi natan~nej{e laboratorijske metode
za oceno koli~ine telesne vode (npr. bioimpedan~na metoda), ki pa se v praksi navadbo ne uporabljajo.
Trajanje dialize je odvisno od uspe{nosti odtegnitve teko~ine in odstranitve topljencev.
Navadno zadostuje 3x tedenska dializa, ki traja 3-5 ur (ve~inoma 4 ure). Res pa je, da
je metabolizem pri majhnih otrocih ìvahnej{i in zato v~asih potrebujejo »ve~« dialize
glede na telesno teò kot odrasli. V~asih nam trajanje dialize narekuje predvsem potreba po ve~ji ultrafiltraciji.
381
2.5. U~inkovitost hemodialize
Vemo, da je pri odraslih bolnikih o~istek malih molekul (ocenjen z Kt/V ali URR-urea
reduction rate) povezan z obolevnostjo in smrtnostjo. Zato so bili sprejeti minimalni
zahtevki za »odmerek dialize« pri odraslih:NKF-DOQI (1997): Kt/V>1,2; URR >65%.
Ker zaenkrat ni dolgoro~ne prospektivne {tudije, ki bi pri otrocih primerjala dolgoro~no preìvetje in »odmerka dialize«, so predlagali, da naj bi pri otrocih dosegli vsaj
minimalni zahtevek, ki velja za o~istek se~nine pri odraslih bolnikih. Nedavno objavljene {tudije pri odraslih bolnikih (HEMO, ADEMEX), niso potrdile dodatnega
zmanj{anja obolevnosti ali izbolj{anja preìvetja v kolikor o~istek malih molekul dvignemo nad zahtevano spodnjo mejo (Kt/V>1,2; URR >65%). Iz tega sledi, da je o~istek
malih molekul (Kt/V) pomemben dejavnik, ki vpliva na preìvetje in obolevnost
(predvsem v obliki zagotavljanja najni`jega sprejemljivega »odmerka dialize«), ni pa
edini. Zato i{~ejo nove kazalce, s katerimi bi lahko ocenili primernost dializnega
zdravljenja in, ki bi pomagali pri individualni optimizaciji dializnega reìma. Glede na
dosedanja klini~na opaànja bi to lahko bila stopnja ultrafiltracije, serumska koncentracija fosfata in produkt Ca-P, kazalci prehranjenosti in kazalci vnetne aktivnosti.
Vpliv teh dejavnikov na kardiovaskularno obolevnost je bil doslej zanemarjen, izgleda
pa, da je pomemben tudi pri bolnikih z za~etkom kon~ne ledvi~ne odpovedi v otro{ki
dobi. Optimalna rast in ustrezen razvoj ostajata pomembna dejavnika pri oceni ustreznosti dialize pri otrocih. Pri individualni oceni dializnega reìma pri otrocih torej
ne smemo gledati le na o~istek malih molekul, temve~ se moramo posvetiti tudi optimizaciji prehranjenosti, endokrinolo{kim ukrepom, eliminaciji kroni~nega vnetja, korekciji slabokrvnosti in ohranjevanju rezidualnega ledvi~nega delovanja.
2.6. Zapleti hemodializnega zdravljenja
V sklopu disekvilibrijskega sindroma najpogosteje opaàmo slabost, bruhanje,
glavobol, hipotenzijo in konvulzije. Konvulzije se pogosteje pojavljajo pri dojen~kih in
majhnih otrocih. Do tega pride lahko zaradi hitrega padca plazemske ozmolarnosti in
vleka vode v celi~ni prostor. Zato trajanje prvih nekaj dializ in pretok krvi omejimo.
Pozorni smo tudi pri izboru dializatorja. Prepre~iti moramo prevelik o~istek se~nine
(<3 ml/kgTT/min). Pretok krvi je pogosto omejen è s premerom dializnega katetra.
ê ne uspemo prepre~iti na{tetih pojavov z izbiro ustreznej{ega dializatorja, lahko
poskusimo s sekven~no ultrafiltracijo, pri ~emer obi~ajni dializi sledi izklju~no ultrafiltracija (brez dialize) skozi isti dializator. Prehiter padec ozmolarnosti lahko prepre~imo
tudi z intravenskim dajanjem manitola med hemodializo (0,5-1,0 g/kgTT). Pogosto je
koristen tudi dvig koncentracije natrija v dializni raztopini.
Hipotenzijo in mi{i~ne kr~e med dializo opaàmo pogosto. Ve~inoma se pojavijo v drugi polovici dialize in so posledica prevelikega zniànja cirkulatornega volumna zaradi
prevelike ultrafiltracije, zaradi padca periferne ìlne odpornosti (npr. zaradi acetata) ali
izgube krvi v dializator (predvsem pri majhnih otrocih). Vsak bolnik ima svojo zgornjo mejo ultrafiltracije, ki jo {e prena{a. Problem nastopi, ko bolnik, ki je anuri~en, prinese na dializo preve~ »teè«. V tem primeru smo prisiljeni podalj{ati trajanje dialize
ali bolnika naro~iti na dodatno izredno dializo. Poleg prilagojene ultrafiltracije ali celo
sekven~ne ultrafiltracije, damo bolniku fiziolo{ko raztopino ali 50% glukozo. Lahko
poskusimo tudi z zniànjem temperature dializne raztopine. Pri bolnikih, ki so nagnjeni k padcu krvnega tlaka med dializo odsvetujemo hranjenje tik pred ali med hemodializo. Vnos hrane namre~ zanj{a upornost ìl v splanhni~nem podro~ju. V kolikor
je prisotna hipoalbuminemija, dodajamo med dializo albumine intravensko (0,5-1,5
g/kgTT, navadno 1,0 g/kgTT). Dojen~ki in majni otroci so nagnjeni k nenadnim pad-
382
cem krvnega tlaka brez predhodnega opozorila. Krvni tlak in telesno teò moramo
med dializo zato budno spremljati in pravo~asno ukrepati. Pri nekaterih otrocih
opaàmo paradoksno hipertenzijo med dializo. Domnevajo, da je pri tem udeleèn
reninski mehanizem. Zamenjava acetata z bikarbonatom je pomembno vplivala na prena{anje dialize pri otrocih.
Tudi pri otrocih lahko nastopijo preob~utljivostne reakcije na sestavine dializnega materiala ali na sredstvo uporabljeno za sterilizacijo dializatorja (AN69-membrane, etilen
oksid). Reakcije anafilakti~nega tipa se pojavijo v prvih minutah po za~etku dialize.
V~asih se pojavijo kasneje vendar vsekakor v prvih 30 munitah. Klini~ni znaki so razli~ni: srbenje, kihanje, ka{elj, draènje veznic, urtikarija, anafilakti~ni {ok. Najvarneje
je, da v tak{nem primeru prekinemo dializo. ê le mogo~e krvi iz dializnega cevja in
dializatorja ne vra~amo v krvni obtok. Dajemo epinefrin, kotrikosteroide in antihistaminike. Poznamo tudi nespecifi~ne reakcije na dializator, katerih etiologija ni pojasnjena. Pojavijo se kasneje kot anafilakt~ne reakcije, navadno med prvo uro dialize (v~asih
kasneje) in se kaèjo kot bole~ine v prsih ali v hrbtu. Dialize ni treba prekiniti in klini~ni znaki minejo sami od sebe {e pred zaklju~kom dialize.
ê nenadoma naraste telesna temperatura je treba pomisliti na mo`nost kateterske
sepse in je treba ustrezno ukrepati. Mo`ni so seveda tudi zapleti kot so krvavitve na
mestu ìlnega pristopa, hemoliza, obstrukcija ali po{kodba krvnih linij in zra~na embolija. Navedena stanja zahtevajo urgentno ukrepanje, podobno kot pri odraslih bolnikih.
3. PERITONEALNA DIALIZA
Peritonealna dializa je u~nkovit na~in zdravljenja otrok s kon~no ledvi~no odpovedjo.
Pri otrocih se uporablja od leta 1978. Pomembna prednost peritonealne dialize je v tem,
da jo bolniki lahko izvajajo doma. Njene slabe strani so potreba po kirur{ko vstavljenem katetru, ki otroke in mladostnike pogosto bolj ovira kot AVF, ter oku`be (predvsem
peritonitis).
Tako kot pri hemodializi, sprejmejo odlo~itev za zdravljenje s peritonealno dializo bolnik, njegovi star{i in dializni tim skupno. Omenili smo è, da se peritonealna dializa
pogosteje izbere pri majhnih otrocih, pri katerih vspostavitev ustreznega trajnega ìlnega pristopa pogosto ni mogo~a. Poleg starosti se za peritonealno dializo odlo~imo
zaradi tehni~nih teàv pri izvedbi hemodialize in zaradi velike oddaljenosti bolnika od
dializnega centra. Za peritonealno dializo se bomo raje odlo~ali tudi pri hemodinamski nestabilnosti in pri otrocih, ki imajo hude psihi~ne teàve v povezavi s hemodializo
(strah pred zbadanjem, strah pred izgubo krvi, strah zaradi nezaupanja v dializni
aparat). Po drugi strani pa peritonealne dialize ne bomo mogli izvajati pri otrocih, katerih star{i iz kakr{nega koli razloga niso pripravljeni ali niso primerni za prevzem
odgovornosti, ki je povezana z zdravljenjem na domu. Pri odlo~itvi o na~inu dializnega zdravljenja je treba seveda upo{tevati tudi gmotni in socialni poloàj otroka in njegove druìne. Zaèleno je, da so stanovanjske razmere urejene in da prostor, kjer se bo
izvajala peritonealna dializa ustreza dolo~enim pogojem. Zato organiziramo tudi
obiske dializnega osebja na domu.
Rehabilitacija otrok oziroma njihov vklop v njihovo obi~ajno okolje je pri peritonealni
dializi bolj{i kot pri otrocih na hemodializi. Ve~ina otrok, ki se zdravi s peritonealno dializo, redno obiskuje {olo. Resnej{ih omejitev pri fizi~ni aktivnosti ni. Nezaèlene so
aktivnosti, pri katerih bi lahko pri{lo do po{kodbe peritonealnea katetra.
383
3.1. Peritonealni kateter
Pri vseh na~inih kroni~nega zdravljenja s peritonealno dializo je potrebna kirur{ka vstavitev katetra za kroni~no peritonealno dializo. Uporabljamo silasti~ne katetre, katerih velikost je prilagojena otrokovi starosti. Pri otrocih s telesno teò 10- 30 kg, uporabljamo pediatri~ne katetre, katerih dolìna intraperitonealnega dela ne presega 12 cm. Pri
te`jih otrocih lahko uporabljamo tudi katetre za odrasle bolnike. Obstajajo pa tudi
neonatalni katetri za otroke <10 kg telesne teè (intraperitonealni del cca. 10 cm).
Poznamo ravne in zvite peritonealne katetre, lahko imajo eno ali dve objemki (Dacron
cuff). Ustrezno velikost katetra in natan~no mesto vstavitve katetra obvezno dolo~imo
pred operativnim posegom. Najbolje je, da kateter poloìmo na trebuh bolnika. Pri dolo~itvi mesta izstopi{~a katetra se sku{amo izogniti morebitnim ko`nim gubam, ki nastanejo v sede~em poloàju. Koristno je, ~e mesto izstopi{~a è pred posegom ozna~imo
na koì trebuha. Pomemno je, da je izstopi{~e dializnega katetra obrnjeno navzdol.
Kirur{ka tehnika vstavitve je pri otrocih podobna kot pri odraslih bolnikih. Pogosto se
ob vstavitvi opravi {e omentektomija zaradi ve~je verjetnosti obstrukcije katetra z deli
pe~ice. V kolikor je potrebno, z dializnim zdravljenjem lahko pri~nemo takoj po vstavitvi katetra, vendar z majhnimi volumni, ki jih nato postopno pove~ujemo. Bolje je,
~e z dializnim zdravljenjem lahko po~akamo 3-4 tedne, da se operativna rana popolnoma zaceli. Zapletov, predvsem v smislu iztekanja dializne raztopine ob katetru je pri
tak{nem pristopu manj. Perioperativno je potrebna antibioti~na za{~ita. Izbor antibiotika je odvisen od izku{enj posameznega centra, navadno je vklju~en kak{en od cefalosporinov I. generacije. Dokler se izpirek po vstavitvi ne zbistri, dializni raztopini
dodajamo Heparin v odmerku 500 IE/L.
3.2. Na~ini peritonealne dialize
Poznamo tri glavne na~ine peritonealne dialize
IPD – intermitentna peritonealna dializa (prakti~no opu{~ena)
l CAPD – kontinuirana ambulatorna peritonealna dializa
l APD – avtomatizirana peritonealna dializa
l
3.2.1. CAPD
Kontinuirana ambulatorna peritonealna dializa je osnovni na~in zdravljenja s peritonealno dializo. Je relativno enostavna metoda, ki jo bolnik lako izvaja brez zahtevne
tehni~ne opreme. Primerna je predvsem za otroke z ohranjeno rezidualno diurezo.
Zna~ilen potek pri CAPD je tak{en, da podnevi otroku naredimo 4 menjave dializne
raztopine. Vsakemu iztoku dializne raztopine takoj sledi vtok sveè raztopine.
Polnitveni volumen naj bi bil 1000-1200 ml/m2. Pono~i ne izvajamo menjav. Trebu{na
votlina pa je pono~i navadno izpolnjena zaradi zadnjega vtoka ob zadnji ve~erni menjavi. Pomembno je, da uporabljamo najve~ji vto~ni volumen (seveda znotraj dolo~enih
meja), ki ga otrok {e prena{a. Na ta na~in dose{emo najve~jo funkcionalno povr{ino
peritonealne mambrane, kar se odraà na uspe{nosti dializnega zdravljenja.
Intraperitonealni tlak lahko nadziramo z relativno enostavnimi meritvami.
3.2.2. APD
APD vklju~uje CCPD (kontinuirano cikli~no peritonealno dializo), NIPD (no~na intermitentna peritonealna dializa) in TPD (plimska peritonealna dializa).
Pri CCPD in NIPD izvajamo dolo~eno {tevilo menjav v no~nem ~asu s pomo~jo avtomatskega izmenjevalca. Pri CCPD po kon~anem programu sledi {e zadnji vtok dial384
izne raztopine (lahko manj{a koli~ina), ki ostane v trebu{ni votlini ves dan oziroma do
naslednje menjave. Pri NIPD zadnji vtok izpustimo (dry day). Trebu{na votlina je v
tem primeru podnevi prazna. Dializa se v obeh primerih izvaja predvsem pono~i, kar
omogo~a bolniku relativno prosto gibanje podnevi. Zdravljenje traja povre~no 9-12 ur.
V tem ~asu aparat (avtomatski izmenjevalec) opravi 5-10 menjav dializne raztopine.
Vto~ni volumen naj bi zna{al 1000-1200 ml/m2, odvisno od starosti oziroma tolerance
otroka.
V zadnjih letih je razvoj zanesljivih avtomatskih izmenjevalcev, ki so prilagojeni tudi
majhnim otrokom, mo~no vplival na pogostnost uporabe APD pri otrocih. Glede na
zadnje podatke registra NAPRTCS (2002) je bilo v zadnjih 10. letih 60% otrok in mladostnikov (0-19 let) s kon~no ledvi~no odpovedjo zdravljenih s peritonealno dializo.
Pribli`no 75% teh bolnikov je uporabljalo APD. Izkazalo se je, da je APD {e posebej
pogost na~in zdravljenja pri majhnih otrocih. Incidenca peritonitisov pri otrocih na
APD je bila manj{a in ~as do prve epizode peritonitisa dalj{i.
Otroci, ki se zdravijo z APD so podnevi relativno svobodni, kar jim omogo~a bolj normalno ìvljenje. Zato tak{en na~in zdravljenja podpiramo, ~e je le mogo~e. Z APD pri
ve~ini otrok lahko doseèmo ve~jo ultrafiltracijo kot s CAPD. Nekateri bolniki ne prenesejo maksimalnih polnitev trebu{ne votline (hidrotoraks, ponovljena kila, iztok dializata ob katetru). Pri tak{nih bolnikih lahko ustrezno dializiranost doseèmo z ve~jim
{tevilom izmenjav s sicer manj{im enkratnim polnitvenim volumnom. Poleg tega je
APD primeren za otroke, katerih star{i zaradi slu`benih obveznosti ne uspejo opraviti
dnevnih menjav, ali pa za otroke, ki v {oli nimajo ustreznih pogojev za izvajanje CAPD.
Pri plimski peritonealni dializi (TPD) v trebu{ni votlini vedno ostane dolo~ena koli~ina
dializne raztopine. Pri vsaki menjavi se zamenja le del prvotnega vto~nega voluma.
Tak{en na~in peritonealne dialize se uporablja redkeje. Teoreti~no se s kraj{anjem ~asa
v katerem je trebu{na votlina prazna podalj{a ~as, ki je na voljo za dializni transport
skozi peritonealno membrano. Uporabljamo jo lahko pri bolnikih s slabo ultrafiltracijo
zaradi velike prepustnosti peritonealne membrane za glukozo.
3.3. U~inkovitost peritonealne dialize
O~istek majhnih in srednjih molekul s peritonealno dializo je zadovoljiv, stacionarna
serumska koncentracija du{i~nih retentov pa je vi{ja kot pri hemodializi. Ker se peritonealna dializa izvaja dnevno, so nihanja serumskih koncentracij elektrolitov,
du{i~nih retentov in teko~ine manj{a in za telo manj obremenjujo~a kot pri hemodializi. O~istek fosfata je sicer manj{i kot pri hemodializi, potrebni odmerki vezalcev fosfata pa pogosto ni`ji. Rast, ki je pomemben kazalec primerne dializiranosti, je podobna kot pri otrocih na hemodializi. Rezidualna ledvi~na funkcija (rezidualna diureza)
pri peritonealni dializi po~asneja upada kot pri hemodializi, kar pomembno vpliva na
celokupni o~istek se~nine in kreatinina.
Zaradi pomanjkanja {tudij, opravljenih na otrocih, tudi pri peritonealni dializi velja
(kot pri hemodializi), da naj bi pri otrocih dosegli vsaj minimalne zahtevke glede
u~inkovitosti dialize, ki veljajo za odrasle. Glede na priporo~ila NKF-DOQI (1997) za
odrasle veljajo naslednji minimalni zahtevki:
Tedenski o~istek se~nine (Kt/V)
2
Tedenski o~istek kreatinina (L/teden/1,73m )
CAPD
CCPD
NIPD
2,0
2,1
2,1
60
63
66
385
Otroci naj bi torej dosegli vsaj >Kt/V 2,0 in tedenski o~istek kreatinina vsaj >60
L/teden/1,73m2. Ker se o~istek se~nine(Kt/V) ra~una na liter telesne teko~ine, o~istek
kreatinina pa na telesno povr{ino, lahko predvidevamo dolo~en vpliv starosti na
izra~un posameznega o~istka. Ker pa se telesna teà in telesna povr{ina z rastjo spreminjata razli~no (razmerje telesna povr{ina/telesna teà je ve~je pri majhnih otrocih)
lahko pride do neskladnosti med Kt/V in tedenskim o~istkom kreatinina. V praksi
pogosto opaàmo, da imajo majhni otroci relativno bolj{i o~istek se~nine kot kreatinina.
Povr{ina peritonealne membrane je pribli`no 2x ve~ja pri dojen~kih kot pri odraslih, ~e
povr{ino primerjamo s telesno teò (odrasli 284 cm2/kg, dojen~ki 533 cm2/kg).
Povr{ina pa ni ve~ odvisna od starosti, ~e jo primerjamo s telesno povr{ino. Zato se priporo~a, da vto~ni volumen ra~unamo v ml/m2 in ne v ml/kgTT. Najve~jo funkcionalno povr{ino peritonealne membrane doseèmo z maksimalnim vto~nim volumnom
(seveda znotraj dolo~enih meja) in z otrokom v leè~em poloàju.
3.4. »Predpisovanje« dialize
Predpisovanju dializnega reìma temelji na velikosti otroka, na lastnosti peritonealne
membrane, rezidualni ledvi~ni funkciji in na metabolnih potrebah otroka. Dose~i
èlimo stabilno koncentracijo topljencev v telesu in stabilno teko~insko ravnote`je. Za
vsakega otroka dolo~imo {tevilo menjav dializne raztopine in trajanje dializnega
zdravljenja pono~i, vto~ni volumen in sestavo dializne raztopine (predvsem vsebnost
glukoze in kalcija). Na~eloma uporabljamo komercialno pripravljene dializne raztopine (koncentracija dekstroze 1,36%, 2,27%, 3,86%; koncentracija kalcija 1,25 mmol/L
ali 1,75 mmol/L). Redkeje uporabljamo raztopine, ki vsebujejo aminokisline ali
ikodekstrin.
3.4.1. Transportne lastnosti peritonealne membrane so klju~nega pomena za sestavo
dializnega programa, ki naj bi zagotovil ~imbolj{o dializiranost. Obstajajo tudi ra~unalni{ki programi, ki nam, po predhodnem vnosu dolo~enih podatkov (vklju~no s PETtestom), pomagajo pri simulaciji dialize in s tem pri izboru najprimernej{ega dializnega reìma za posameznega otroka.
3.4.1.1. Peritonealni ekvilibracijski test
Program dializnega zdravljenja je prilagojen vsakemu otroku individualno. Pred sestavo dializnega programa dolo~imo individualne transportne lastnosti peritonealne
membrane za vsakega otroka posebej s peritonealnim ekvilibracijskim testom (PET).
Pri otrocih uporabljamo modifikacijo originalnega testa, ki ga je uvedel Twardowski.
Pomembno je, da test izvedemo v standardiziranih pogojih, saj sicer primerjava rezultatov ni mogo~a. Evropski standardi temeljijo na polnitvenem volumnu 1100 ml/m2 in
na uporabi raztopine s koncentracijo dekstroze 2,25%. Test traja 4 ure. Glede na koncentracijo opazovanih topljencev v dializni raztopini v ~asu »0«, po dveh urah in po
{tirih urah, dolo~imo prepustnost peritonealne membrane posebej za se~nino, kreatinin in za glukozo. Na podlagi rezultatov PET-testa otroke nato razvrstimo v {tiri
skupine, ki temeljijo na hitrosti prenosa se~nine, kreatinina ali glukoze skozi peritonealno membrano:
l hitri izmenjevalci
l hitro-povpre~ni izmenjevalci
l po~asno-povpre~ni izmenjevalci
l po~asni izmenjevalci
386
Prvi PET-test opravimo pribli`no mesec dni po za~etku dializnega zdravljenja. Ker se
prepustnost peritonealne membrane s ~asom spreminja, PET-testkasneje ponavljamo v
dolo~enih ~asovnih razmakih (na 6-12 mesecev, ~e je treba pogosteje).
3.4.2. Izbor dializnega na~ina: no~ni ~as dializnega zdravljenja v sklopu APD traja
navadno 9-12 ur. V tem ~asu aparat opravi 5-10 izmenjav dializne raztopine.
Posamezna kopel traja ob tem pribli`no eno uro. APD je zato primeren le za hitre in
hitro-povpre~ne izmenjevalce, pri katerih je dializni potencial (difuzija) v tem ~asu
prakti~no iz~rpan. Otroci, ki so po~asni ali po~asno-povpre~ni izmenjevalci, bodo rabili ve~ji vto~ni volumen in/ali dalj{i ~as kopeli. Tak{ni otroci so v~asih primernej{i za
CAPD. Glede na na{e izku{nje, majhni otroci, z visoko ali visoko-povpe~no prepustno
peritonealno membrano, skoraj vedno preseèjo minimalne zahteve glede o~istka malih molekul, {e posebej, ~e imajo ohranjeno rezidualno ledvi~no funkcijo (rezidualno diurezo). Starej{i otroci, s po~asno ali po~asno-povpre~no prepustnim peritonejem,
pogosto potrebujejo dodatno ro~no menjavo sredi dneva, da doseèjo èleno dializiranost (predvsem glede kreatinina).
@al je ob statusu hitrega izmenjavalca pove~ana tudi izguba beljakovin v peritonealno
votlino, kar vpliva na prehranjenost. Hitra prepustnost za glukozo pa lahko vpliva na
ultrafiltracijo. Pri sestavi dialinega programa se seveda ne smemo slepo oklepati
ra~unalni{ke simulacije, temve~ moramo nujno upo{tevati ìvljenjske navade in
potrebe posameznega otroka ter individualno toleranco glede vto~nega volumna.
3.4.3. Koncentracija dekstroze v dializni raztopini dolo~a ultrafiltracijo, ki temelji na
principu ozmoze. Ultrafiltracija je sicer odvisna tudi od vto~nega volumna in ~asa
kopeli. ê èlimo pove~ati ultrafiltracijo lahko pove~amo koncentracijo dekstroze v dializni raztopini, pove~amo vto~ni volumen in zmanj{amo ~as kopeli. Uprabljamo tovarni{ko pripravljene dializne raztopine s koncentracijami dekstroze 1,36%, 2,27% in
3,86%. ê je mogo~e uporabljamo ~im {ibkej{o raztopino. Koli~ino teko~ine, ki jo
moramo odtegniti telesu z ultrafiltracijo, dolo~imo na podlagi »suhe teè«, kot pri hemodializi. Znano je, da pri majhnih otrocih v~asih doseèmo manj{o ultrafiltracijo kot
pri ve~jih otrocih. Domneva se, da je razlog v ve~ji limfni drenaì iz peritonealne votline.
3.4.4. Koncentracijo kalcija v dializni raztopini izberemo na podlagi serumske koncentracije kalcija in fosfata, parathormona in potrebi po vezalcih fosfata, ki vsebujejo
kalcij. Izbiramo med dvemi koncentracijami kalcija (PD4:1,25 mmol/L ali PD1:1,75
mmol/L). Pri otrocih navadno izberemo raztopino z manj kalcija.
3.5. Zapleti pri peritonealni dializi
Najpogostej{i zapleti pri peritonealni dializi so:
l Peritonitis
l Oku`ba izstopi{~a peritonealnega katetra
l Hernije
l Dislokacija katetra
l Iztekanje dializne raztopine ob katetru (leak)
l Zama{itev katetra
387
3.5.1. Akutni peritonitis kot posledica peritonealne dialize
Peritonitis je najpomembnej{i zaplet pri peritonealni dializi. Njegova pogostnost pri
otrocih je ve~ja kot pri odraslih in zna{a pribli`no eno epizodo na 20 bolnikovih mesecev. Ve~ kot 50% bolnikov je brez peritonitisa tudi {e po 24 mesecih zdravljenja.
Peritonitisi se radi ponavljajo pri istih bolnikih. Razlogi za to so razli~ni (tehni~ni razlogi povezani s peritonealnim katetrom, neustrezo ravnanje z dializnim katetrom in
neustrezni stanovanjski pogoji, osnovna bolezen). Razumljivo je, da so peritonitisi {e
posebej pogosti pri »pleni~arjih«. Najpogostej{i povzro~itelj je stafilokok (staph. aureus, staph. epidermidis, staph. viridans).
Pri obravnavi bolnikov s peritonitisom se na na{em oddelku drìmo navodil Klini~nega centra v Ljubljani za zdravljenje PD peritonitisa pri odraslih bolnikih (1997) in priporo~il ISPD (International Society for Peritoneal Dialysis) za zdravljenje preitonitisa
pri otrocih na peritonealni dializi (2000).
Klini~ni znaki in diagnostika peritonitisa. Ob peritonitisu se pojavijo nelagodnost ali
bole~ine v trebuhu, povi{ana telesna temperatura, lahko mrzlica, moten izpirek peritonealne votline, bruhanje, driska. Laboratorjski izvidi so v skladu z akutno bakterijsko
oku`bo, v izpirku trebu{ne votline najdemo >100 levkocitov/mm3 (vsaj 50% teh je
polimorfonuklearnih nevtrofilcev), prisotni so eritrociti in bakterije. Za hitro orientacijo pred uvedbo terapije po{ljemo izpirek na barvanje po Gram-u, hkrati pa tudi na
mikrobiolo{ke preiskave, kjer ugotavljajo morebitno prisotnost aerobov, anaerobov in
gliv, opravijo identifikacijo izolirane klice in antibiogram. Negativna kultura ne
izklju~uje bakterijskega peritonitisa. V 20-30% primerov ostanejo kulture negativne.
Poznamo tudi eozinofilni peritonitis (> 10% eozinofilcev v razmazu), kjer se pojavi
moten izpirek peritonealne votline pri otroku, ki sicer nima drugih teàv in je s peritonealno dializo za~el pred kratkim. Domnevajo, da gre v tem primeru za lokalno alergi~no reakcijo na sestavine dializne raztopine ali drugih snovi dializne opreme.
Praviloma teàve minejo same od sebe.
Antibioti~no zdravljenje peritonitisa. Takoj po odvzemu ustreznih kultur za~nemo z
empiri~no antibioti~no terapijo. Pri otrocih brez mo~no povi{ane telesne temperature,
z zmernimi bole~inami v trebuhu in brez drugih rizi~nih dejavnikov za hudo oku`bo,
se najprej odlo~imo za kombinacijo cefalosporina I. generacije (cefazolin) in aminoglikozidnega antibiotika (garamicin, netilmicin) ali kombinacijo cefalosporina I. generacije (cefazolin) in ceftazidima. ISPD-navodila odsvetujejo uporabo aminoglikozidov
pri otrocih zaradi ve~je mo`nosti {kodljivega u~inka na sluh in na rezidualno ledvi~no
delovanje. Izbor antibiotika naj bi bil tak{en, da zagotovi ~imve~jo u~inkovitost ob ~immanj{i {kodljivosti za otroka. Pri otrocih s hudim klini~nim potekom (visoka vro~ina,
hude bole~ine v trebuhu), pri posebej ogroènih otrocih (otroci < 2 let starosti), pri otrocih, ki so se pred kratkim okuìli s stafilokokom aureusom (MRSA) in/ali so nosilci le
tega in tudi pri nedavni ali trenutni oku`bi izstopi{~a PD-katetra za~nemo s kombinacijo glikopeptidnega antibiotika (vankomicin, teikoplanin) in ceftazidima. Navadno
se odlo~imo za intraperitonealno dajanje antibiotika, pri ~emer zdravilo dodamo dializni raztopini. Pri resneje prizadetih bolnikih lahkodajemo antibiotik tudi intravensko.
Odmerek antibiotikov moramo prilagoditi ledvi~ni funkciji. ê je mo`no redno preverjamo serumski nivo antibiotika. Pred aplikacijo antibiotika najprej napravimo nekaj
(2-3) hitrih lava` peritonealne votline, {e posebej, ~e je izpirek moten. Pri izrazitih
bole~inah v trebuhu vto~ni volumen zmanj{amo za pribli`no 25%. Zavedati se
moramo, da je tudi prehitro praznjenje ali polnjenje trebu{ne votline lako bole~e in se
moramo temu prilagoditi. Bolje pa je, da v ~asu antibioti~nega zdravljenja uporabljamo
bolnikov obi~ajni vto~ni volumen (cca. 1100 ml/m2). Priporo~ena koli~ina posameznega antibiotika, ki ga dodajamo dializni raztopini je namre~ prilagojena tak{nemu
388
vto~nemu volumnu. V kolikor se odlo~imo za manj{i volumen, moramo koli~ino dodanega antibiotika, ki je dolo~ena v mg/L dializne raztopine, prilagoditi, tako da je
celokupna koli~ina antibiotika v zmanj{anem volumnu enaka, kot ~e bi vto~ili poln
volumen.
Ocena uspeha in trajanje antibioti~nega zdravljenja. Uspeh antibioti~nega zdravljenja ocenimo po 2-4 dneh oziroma ko prejmemo izvid kulture. Antibioti~no zdravljenje
prilagodimo izolirani klici oziroma antibiogramu in klini~nemu poteku zdravljenja.
Gram-pozitivne klice so izolirane v ve~ kot 50% primerih peritonitisa pri otrocih.
Zdravljenje gram-pozitivnih peritonitisov traja 14 dni, v primeru, da je bil izoliran
stafilokokus aureus, pa 21 dni. Gram-negativne peritonitise zdravimo na~eloma 14 dni.
V primeru, da je bil povzro~itej pseudomonas aeruginoza (ali stenotrofomonas
species), v primeru ve~ povzro~iteljev in v primeru izolacije anaerobne klice, zdravljenje podalj{amo na 21 dni. Pri peritonitisu z negativno kulturo, nadaljujemo empiri~no zdravljenje 14 dni, v kolikor je seveda pri{lo do ugodnega klini~nega odgovora.
Dializni reìm ob peritonitisu. Navadno prve dni prekinemo CCPD oziroma APD in
podalj{amo ~as kopeli na 3-6 ur. Z pogostim izpiranjem trebu{ne votline (~as kopeli <
2 uri) izpiramo namre~ tudi celi~ne komponente gostiteljevega obrambnega odziva.
Znano je tudi, da sveà dializna raztopina zavira delovanje peritonealnih makrofagov,
zato je bolje, da je ne menjamo prepogosto. Dokler je izpirek moten, v dializno raztopino dodajamo Heparin v odmerku 500 IE/L. Ko se izpirek zbistri (obi~ajno v 2-3
dneh) lahko preidemo na obi~ajni dializni program, ki ga je imel bolnik pred pojavom
peritonitisa. Dializnega programa ne spreminjamo pri otrocih, pri katerih s spremenjenim dializnim reìmom ne bi zagotovili ustrezne ultrafiltracije in seveda ne pri otrocih na CAPD. Po zbistritvi izpirka menjamo tudi priklju~ni set (transfer set).
Glivi~ni peritonitis je redek (<2%) vendar resen zaplet pri otrocih. V~asih so pojav
glivi~nega peritonitisa imeli za obvezen razlog za preusmeritev na hemodializo.
Novej{e raziskave kaèjo, da uspe{no zdravljenje lahko ohrani delovanje peritonealne
membrane in omogo~a nadaljevanje zdravljenja s peritonealno dializo. Pri zdravljenju
se navadno odlo~imo za flukonazol (per os, intraperitonealno ali intravensko) lahko v
kombinaciji s flucitozinom. Dodatna mo`nost je amfotericin B, pri ~emer je prehod tega
zdravila v peritonealno votlino pri intravenskem dajanju slab, intraperitonealno
zdravljenje pa lahko povzro~i draènje peritoneja in hude bole~ine v trebuhu. Ve~inoma se priporo~a tudi odstranitev peritonealnega katetra, saj glive pogosto kolonizirajo
kateter. V kolikor le-ta ni bil odstranjen takoj na za~etku obolenja, ga moramo odstraniti najkasneje po 4-7 dneh neu~inkovitega zdravljenja (po priporo~ilih ISPD è po 3
dneh). S zdravljenjem nadaljujemo vsaj {e 14 dni po tem, ko ni ve~ klini~nih znakov
oku`be (oziroma 24-42 dni v primeru, da kateter ni bil odstranjen).
Odstranitev katetra je pomemben sestavni del zdravljenja, ~e gre za slab odziv na
zdravljenje. Namen odstranitve katetra je prepre~itev trajnih okvar peritonealne membrane. Ve~inoma se priporo~a za~asno hemodializno zdravljenje in ponovna vstavitev
peritonealnega katetra ~ez 2-3 tedne (glede na klini~no stanje lahko tudi ve~).
Zamenjavo katetra za peritonealno dializo svetujejo v teh primerih:
l relaps stafilokoknega (aureus) peritonitisa s stafilokokno oku`bo izstopi{~a katetra
l relaps peritonitisa povzro~enega s psevdomonasom
l glivi~ni peritonitis
l trdovraten peritonitis (neodzivnost >72-96 ur) ne glede na povzro~itelja
l trdovraten peritonitis (neodzivnost >72-96 ur), izolizan anaeroben povzro~itelj
l trdovratna (neodzivnost > 1mesec) oku`ba izstopi{~a katetra
389
3.5.2. Drugi zapleti peritonealne dialize
Oku`be izstopi{~a peritonealnega katetra prepre~ujemo z ustrezno nego in dobro
edukacijo star{ev oziroma bolnika. Pri bolnikih se lahko pojavijo kile (popkovne, ingvinalne, na mestu vstavitve kaetra). Pogosto se kile pojavijo v prvih mesecih dialize.
Zaèljeno je, da pred vstavitvijo peritonealnega katetra kirur{ko popravimo è obstoje~e kile. Tudi kile, ki se pojavijo zaradi peritonealne dialize, na~eloma operiramo.
Tak{ne bolnike ve~inoma prehodno preusmerimo na hemodializo. Uspe{no smo operativno korekcijo popkovne kile opravili tudi è brez prekinitve peritonealne dialize. V
tem primeru je potrebna prilagoditev dializnega programa (manj{i vto~ni volumni,
pogostej{e menjave). Pogosto pride do dislokacija dializnega katetra. Nepravilen poloàj katetra v trebu{ni votlini lahko povzro~i bole~ine ali pa vpliva na pretok dializne
raztopine skozi kateter. Neugoden poloàj lahko prepre~i izvajanje APD. Iztekanje dializne raztopine opaàmo pri nas redko. Verjetno je to rezultat dobre operativne
tehnike in izbora peritonealnega katetra. Opazili pa smo è zatekanje dializne raztopine v tkiva trebu{ne stene, kar se je klini~no kazalo kot enostranski edem trebu{ne
stene. Glede na izvid CT-ja je bilo »netesno« mesto najverjetneje na notranji strani trebu{ne votline ob popku. S spremembo dializnega reìma (prehod na APD in prehodno zmanj{anje vto~nega volumna) je edem izzvenel in se ni ve~ ponovil. Pogosteje se
sre~amo tudi z motnjami pretoka skozi kateter (zama{itev). V tem primeru je potrebna
invazivna korekcija ali celo menjava katetra. Bole~ine v trebuhu (brez peritonitisa ali
teàv s katetrom) so pogost pojav, vendar so ve~inoma prehodnega in bla`jega zna~aja.
Pri dekletih v sklopu menstrualnega cikla opaàmo hematoperitonej. Krvavitev v trebu{no votlino pa lahko spremlja tudi kak{en drug, pomembnej{i zaplet. Hidrotoraksa,
ki ga omenjajo v literaturi, pri nas {e nismo zabeleìli. Sistemski zapleti so lahko {e:
hipotenzija s hiponatriemijo, hipertenzija ob hipervolemiji, ob~utek oteènega dihanja,
obstipacija, refluksni ezofagitis, hiperglikemija, hiperlipidemija in hipoproteinemija.
Pri majhnih otrocih z minimalno rezidualno diurezo, izguba natrija v dializno raztopino lahko preseè vnos natrija s prehrano. Tak{ni otroci potrebujejo posebna dieteti~na navodila in/ali substitucijsko zdravljenje. Pomemben zaplet (pri PD > 5 let) je
tudi sklerozirajo~i peritonitis.
Pri otrocih je izredno pomembna dobra imobilizacija PD-katetra, saj je pri njih zaradi
nepredvidljivega gibanja med igro ve~ja verjetnost po{kodbe katetra ali izstopi{~a
katetra. Pri »pleni~arjih« so potrebne dodatne toalete izstopi{~a katetra. Otroka je treba posebej animirati in posamezni poseg vplesti v igro. Pomembno je, da tudi majhne
otroke navadimo, da ob delu s katetrom nosijo maske. Postopke otrokom razloìmo na
na~in, ki je primeren njihovi starosti.
3.6. Dializna {ola
Glavna prednost peritonealne dialize je v tem, da je postopek relativno enostaven in ga
je mo~ izvajati doma. Ta bi to lahko izkoristili, se morajo star{i nau~iti dolo~enih
postopkov. Otroci starej{i od 10 let lahko dializo izvajajo ve~inoma sami, zato jih
vklju~imo v izobraèvalni program. Na Pediatri~ni kliniki izvajamo v ta namen
pripravljeno »dializno {olo«, ki traja 14 dni in se zaklju~i s preverjanjem znanja, s katerim star{i (ali otrok) dokaèjo, da so sposobni doma samostojno izvajati nego
izstopi{~a PD-katetra in peritonealno dializo. [ele takrat otroka lahko odpustimo iz
bolni{nice. Na na{i kliniki za~nemo s {olo takoj po vstavitvi katetra, ~eprav z dializnim zdravljenjem za~nemo {ele 3-4 tedne kasneje. V sklopu {ole jih nau~imo nekaj
temeljnih osnov dialize zato, da bi la`je razumeli navodila glede terapije in glede dializnega reìma, ki jih bodo prejeli ob vsaki redni kontroli. Nau~imo jih, kako je treba
390
opraviti nego izstopi{~a peritonealnega katetra, kako izvajati menjave dializne raztopine, kako ocenjevati teko~insko bilanco in kontrolirati krvni tlak, kako prepoznati
zgodnje znake akutnega peritonitisa ter kako v tak{nem primeru ukrepati.
Pri nas vsi otroci za~nejo s CAPD. Ob naslednji kontroli jih nato preusmerimo na APD,
v kolikor je to mogo~e. Tako zagotovimo, da star{i (ali otroci) obvladajo najosnovnej{i
na~in peritonealne dialize, ki ga lahko izvajajo v primeru teàv z avtomatskim izmenjevalcem. Ob preusmeritvi opravimo {e dodatno izobraèvanje s povdarkom na ravnanju z avtomatskim izmenjevalcem. Iz varnostnih razlogov je pomembno, da vedno
nau~imo vsaj dve odrasli osebi (oba star{a) ali otroka in enega od star{ev, saj oseba, od
katere je otrok odvisen, lahko kadarkoli postane za~asno ali celo trajno nesposobna za
izvajanje dialize. Izobraèvanje izvajajo zdravniki ter za dializo usposobljene medicinske sestre, pri ~emer ve~ji del prevzame sestrski tim. Dodatno je pomembno, da
imajo otroci, oziroma njihovi star{i, mo`nost za stalno zvezo (telefon) z dializnim centrom, kjer lahko kadarkoli dobijo potrebne informacije ali pomo~. Le tako se bodo bolniki in njihovi star{i po~utili varne in bodo kmalu postali samozavestni in suvereni pri
izvedbi peritonealne dialize. Dializno zdravljenje bo v tem primeru potekalo bolj
uspe{no in z manj zapleti. Enkrat mese~no otroci opravijo kontrolo v na{i ustanovi.
3.7. Prehrana ob peritonealni dializi
Pri otrocih, zdravljenih s peritonealno dializo, naj bi dnevni vnos beljakovin zna{al 1,52,0 g/kgTT, pr dojen~kih pa celo 2,5-3,0 g/kgTT. Beljakovine se zgubljajo skozi peritonalno membrano v dializno raztopino. Izguba je izrazitej{a pri dojen~kih. Pri nekaterih otrocih se lahko pojavita hipertrigliceridemija in hiperholesterolemija. O~istek
trigliceridov je pri teh bolnikih zmanj{an. Poleg tega glukoza, ki se resorbira iz dializne
raztopine, pospe{uje tvorbo trigliceridov. Tudi hiperlipidemija je navadno pogostej{a
pri majhnih otrocih. Ma{~obe naj bi prispevale pribli`no 50% kalori~nega vnosa, pri
~emer je pomembno tudi razmerje med polinenasi~enimi in nasi~enimi ma{~obami
(1,5:1,0). Z namenom, da bi izbolj{ali presnovo beljakovin, lahko uporabimo posebne
dializne raztopine, pri katerih je dekstroza zamenjana z aminokislinami. Ultrafiltracija
ostane pri tem nespremenjena.
3.8. Obremenitev star{ev in otrok – »burn-out«
Peritonealna dializa je obremenjujo~a za star{e in za otroka. [e posebej pri majhnih
otrocih, prevzame vodenje peritonealne dialize doma pogosteje mati. Dan za dnem
skrbi za izvajanje peritonealne dialize in za nego izstopi{~a PD-katetra, skrbi za
upo{tevanje dieteti~nih predpisov, skrbi za redno jemanje predpisane terapije, skrbi za
ustrezen vnos teko~ine, skrbi za druge ~lane druìne in verjetno hodi v slu`bo. Zgodi
se, da druìna zaradi prevelikega napora razpade in se star{a razideta. Zato ne smemo
biti presene~eni, ~e se od ~asa do ~asa pojavijo znaki iz~rpanosti in naveli~anosti, ki se
kaèjo kot »nesodelovanje«, depresivnost, nedoslednost pri jemanju terapije, pogostej{i
peritonitisi, opu{~anje ali odlaganje kontrolnih pregledov.
Pomagamo lahko z rednim, neposrednim stikom med star{i in ~lani tima, ki skrbi za
otroka in z nudenjem 24-urne pomo~i. Z vidika psihosocialne podpore pritegnemo k
sodelovanju sociologa in psihologa. Organiziramo obiske na otrokovem domu, organiziramo skupinske obiske v {oli ali v vrtcu; koristni so stiki z drugimi star{i in otroki
na peritonealni dializi. Pomembno je, da si star{i ob~asno vzamejo tudi ~as za sebe.
Zato spodbujamo organizacijo varstva za otroka (ko gresta star{a v gledali{~e, kino, na
391
izlet), organiziramo kraj{e po~itnice ali tabore za otroke, dogovorimo se za kak{en dan
»po~itka« brez dialize oziroma prilagodimo dializni reìm ob posebnih dogodkih (rojstni dnevi, izleti, proslave). Spodbujamo otroci, ko so dovolj stari, da dializo izvajajo
samostojno. Po potrebi nau~imo dializnega postopka dodatno osebo (ki ni nujno, da je
druìnski ~lan). Izredno pomembna je tudi pomo~ pri zagotavljanju socialne varnosti.
Tu pa se zadeva, àl, pogosto kon~a le pri lepih besedah.
4. PODPORNO ZDRAVLJENJE
Poleg dializnega zdravljenja pri otrocih s KLO skrbimo {e za ustrezno prehrano, rast in
razvoj, eritropoezo, presnovo kalcija in fosfata ter urejen krvni tlak.
4.1. Prehrana
Namen prilagojene diete pri otrocih s KLO je omogo~iti optimalno rast in razvoj, obvladati klini~ne znake KLO (uremijo, hiperkaliemijo, zvi{an krvni tlak, acidozo) in
prepre~iti zgodnje in kasne zaplete (ledvi~no osteodostrofijo, kardiovaskularne
zaplete). Zavedati se moramo, da ne obstaja dieta, ki bi na splo{no ustrezala vsem
otrokom. Dieteti~na navodila zato prilagodimo vsakemu otroku posamezno in jih
moramo redno preverjati ter po potrebi spreminjati. S prehrano moramo zagotoviti ustrezen energetski vnos, ustrezen vnos vode in elektrolitov, vitaminov in mineralov ter
uravnavati vnos beljakovin in fosfatov.
4.2. Rast in razvoj
Zaostanek v rasti je pogosta in resna posledica KLO v otro{tvu, {e posebej, ~e se
bolezen pojavi zgodaj ali je prisotna è ob rojstvu. Pri pribli`no 30-50% otrok, je zaostanek v rasti (telesna vi{ina <3. percentilo za starost in spol) prisoten è pred
za~etkom dializnega zdravljenja. Zmanj{ana kon~na vi{ina otrok s KLO je predvsem
posledica slab{e rasti v dveh najbolj ob~utljivih obdobjih, v prvih dveh letih ìvljenja in
med puberteto. Patogeneza zaostanka rasti pri otrocih s KLO je ve~plastna in {e ne
povsem razjasnjena. êprav nizka rast sama zase ni bolezen, pogosto povzro~i {tevilne
psihosocialne teàve. Obravnava otrok s KLO je obi~ajno osredoto~ena na zdravljenje
osnovne bolezni. Spremljajo~a nizka rast pogosto ni dele`na pozornosti ki jo zasluì, {e
posebej v zgodnjem obdobju bolezni. Izku{nje pa kaèjo, da kasneje, obi~ajno v ~asu
pubertete, zaostanek v rasti postane najbolj mote~ vidik obolenja v o~eh otroka in
druìne. Pomembno je, da zaostanek v rasti pravo~asno odkrijemo in da ustrezno
ukrepamo. [e bolje je, ~e ga uspemo prepre~iti. Na rast lahko vplivamo z mediakmentoznim zdravljenjem KLO, s prehrano, z dializo in s presaditvijo ledvice. Zadnjih 10 let
uspe{no uporabljamo tudi zdravljenje z rekombinantnim rastnim hormonom (rhGH).
Zdravljenje z rhGH je pri otrocih, ki potrebujejo dializno zdravljenje uspe{no, vendar
manj kot v preddializnem obdobju.
4.3. Eritropoeza
Razli~ni dejavniki prispevajo k slabokrvnosti pri otrocih s KLO. Najpomembnej{i
vzrok slabokrvnosti je relativno pomanjkanje eritopoetina (EPO). Otroci s KLO imajo
zna~ilno zniàno serumsko koncentracijo EPO glede na stopnjo slabokrvnosti.
392
Pomanjkanje EPO je posledica manj{e tvorbe EPO v ledvicah. Zato je zdravljenje z
rekombinantnim humanim eritropoetinom (rHuEPO) splo{no uveljavljen postopek.
RHuEPO lahko dajemo intravensko ali subkutano, redko intraperitonealno.
Subkutano uporabo rHuEPO svetujemo predvsem pri otrocih, zdravljenih s peritonealno dializo. Glede na zadnje poro~ilo NAPRTCS, je 88% otrok, zdravljenih s hemodializo, prejemalo rHuEPO intravensko, 96% otrok, zdravljenih s peritonealno dializo, pa subkutano. Intraperitonealno zdravljenje se pri otrocih na peritonealni dializi
doslej ni obneslo in se uporablja pri manj kot 3% otrok. Povpre~ni vzdrèvalni
odmerek je odvisen od starosti otroka, pri ~emer je ve~ji pri manj{ih otrocih in je ve~ji
kot pri odraslih bolnikih. Pri otrocih, mlaj{ih od 5 let, so v~asih potrebni odmerki do
300 IU/kg/teden. Vzdrèvalni odmerek rHuEPO je lahko manj{i pri otrocih na peritonealni dializi v primerjavi z otroki na hemodializi. Pri slednjih dajemo rHuEPO
obi~ajno 3x tedensko intravensko. Pri otrocih, zdravljenih s peritonealno dializo, lahko
zadostuje 2-krat tedensko subkutano dajanje, v posameznih primerih celo 1-krat tedensko.
Zadnje tri leta se uporablja eritropoetin druge generacije za zdravljenje slabokrvnosti
pri bolnikih s kon~no ledvi~no odpovedjo z imenom darbepoetin-a. Glavna novost
tega eritropoetina je v dodatni glikozilacija aminokislinske hrbtenice, ki je sicer skupna vsem oblikam eritropoetina. Tak{na molekula ima 2- do 3-krat dalj{o razpolovno
dobo v serumu in je in vivo bolj u~inkovita. Zaradi tega je mo`no 1-krat tedensko dajanje, v nekaterih primerih celo na 14 dni. Pri~akovati je, da bo sodelovanje bolnikov
bolj{e, da bodo s tem u~inki zdravljenja bolj{i in stro{ki manj{i.
Pozorni moramo biti tudi na druge vzroke slabokrvnosti kot so: pomanjkanje èleza,
pomanjkanje vitamina B12 ali folne kisline, zastrupitev z aluminijem, hiperparatiroidizem, zdravljenje z inhibitorji ACE in hemoliza ob hipersplenizmu.
4.4. Presnovo kalcija in fosfata
Renalno osteodistrofijo prepre~ujemo s pozornim nadzorom serumskih koncentracij
kalcija, fosfata, parathormona in alkalne fosfataze. Najbolje je, ~e uspemo hiperfosfatemijo prepre~iti z dieteti~nimi navodili. Sicer dodajamo vezalce fosfata, po potrebi
tudi aktivno obliko vitamina D (Rocaltrol). Izbor dializne raztopine se ravna po serumski koncentracji kalcija. Nadzor serumske koncentracije fosfata z dieteti~nimi navodili
je {e najbolj teàven pri dojen~kih in majhnih otrocih, saj ti otroci, zaradi hitre rasti v
tem obdobju, potrebujejo ve~ji vnos beljakovin. Poleg tega je glavno ìvilo mleko.
Zadnjih deset let se kot vezalec fosfata uporablja skoraj izklju~no kalcijev karbonat.
Vezalci, ki vsebujejo aluminij, niso zaèljeni. Vedno ve~ pa je podatkov o neugodnem
dolgoro~nem vplivu kalcijevega karbonata na kardiovaskularni sistem (kalcifikacije).
Zato i{~ejo druga sredstva, ki ne bi vsebovala aluminija ali kalcija. S sevelamerjem
(Renagel) pri otrocih {e ni veliko izku{enj. Z lantanovim karbonatom, ki ga trenutno
preisku{ajo pri odraslih bolnikih, pa ni {e nobenih izku{enj.
4.5. Krvni tlak
Zvi{an krvni tlak je pogosto prisoten, tako pri otrocih na hemodializi kot pri otrocih, ki
se zdravijo s peritonealno dializo. V ve~ini primerov je posledica prevelike koli~ine
vode v telesu zaradi neupo{tevanja navodil glede zmanj{anja soli v prehrani in glede
omejitve teko~in ({e posebej pri otrocih brez rezidualne diureze). Dializni reìm prilagodimo potrebi po ve~ji ultrafiltraciji in otrokovemu odzivanju na ve~ji odteg
393
teko~ine. Pri otrocih, ki potrebnih ultrafiltracij ne prena{ajo, moramo podalj{ati trajanje dialize, zniàti temperaturo dializne raztopine ali uporabiti sekven~no ultrafiltracijo.
Izredno pomembno je povdarjanje in razlaga pomena dieteti~nih navodil. Pri otrocih
ali mladostnikih s trdovratnim nesodelovanjem je v~asih koristna obravnava pri psihologu. V kolikor navedeni ukrepi niso uspe{ni, uvedemo antihipertenzivno zdravljenje. Na~eloma uporabljamo enaka zdravila kot pri odraslih bolnikih. Odmerke seveda prilagodimo otrokovi starosti.
LITERATURA
Adequacy of Dialysis and Nutrition in Continuous Peritoneal Dialysis: Association With
Clinical Outcomes. Canada-USA (CANUSA) Peritoneal Dialysis Study Group. J Am Soc
Nephrol 1996; 7(2): 198-207.
Alexander S. Peritonealn dialysis. In: Holliday MA, Barratt TM, Avner ED eds. Pediatric
nephrology. 3rd ed. Baltimore: Williams&Wilkins, 1994: 1339-53.
Blowey, D. L., Garg, U. C., Kearns, G. L., and Warady, B. A. Peritoneal Penetration of
Amphotericin B Lipid Complex and Fluconazole in a Pediatric Patient With Fungal Peritonitis.
Adv Perit Dial 1998; 14: 247-250.
Craig JC. Paediatrics. In: Russ GR ed. ANZDATA Registry Report 2001. Australia and New
Zeland Dialysis and Transplant Report Registry, Adelaide, South Australia, 2001: 91-93.
De Palo, T., Giordano, M., Palumbo, F., Bellantuono, R., Messina, G., Colella, V., and Caringella,
A. D. Clinical Experience With Darbepoietin Alfa (NESP) in Children Undergoing
Hemodialysis. Pediatr Nephrol 2004; 19(3): 337-340.
Donckerwolcke R, Broyer M, Chantler C, Rizzoni G. Renal replacement therapy in children. In:
Jacobs C, Kjellstrand CM, Koch KM, Winchester JF eds. Replacement of renal fnction by dialysis.
4th ed. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1996: 863-895.
Eknoyan, G., Beck, G. J., Cheung, A. K., Daugirdas, J. T., Greene, T., Kusek, J. W., Allon, M.,
Bailey, J., Delmez, J. A., Depner, T. A., Dwyer, J. T., Levey, A. S., Levin, N. W., Milford, E., Ornt,
D. B., Rocco, M. V., Schulman, G., Schwab, S. J., Teehan, B. P., and Toto, R. Effect of Dialysis
Dose and Membrane Flux in Maintenance Hemodialysis. N Engl J Med 2002; 347(25): 2010-2019.
Fine RN, Ho M. The role of APD in the management of pediatric patients: a report of the North
American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study. Seminars in Dialysis 2002; 15(6): 427.
Fischbach, M., Stefanidis, C. J., and Watson, A. R. Guidelines by an Ad Hoc European
Committee on Adequacy of the Paediatric Peritoneal Dialysis Prescription. Nephrol Dial
Transplant 2002; 17(3): 380-385.
Flynn, J. T. and Warady, B. A. Peritoneal Dialysis in Children: Challenges for the New
Millennium. Adv Ren Replace Ther 2000; 7(4): 347-354.
Foley, R. N., Parfrey, P. S., and Sarnak, M. J. Clinical Epidemiology of Cardiovascular Disease in
Chronic Renal Disease. Am J Kidney Dis 1998; 32(5 Suppl 3): 112-119.
Goldstein, S. L. Adequacy of Dialysis in Children: Does Small Solute Clearance Really Matter?
Pediatr Nephrol 2004; 19(1): 1-5.
Harmon WE, Jabs K. Hemodialysis. In: Holliday MA, Barratt TM, Avner ED eds. Pediatric
nephrology. 3rd ed. Baltimore: Williams&Wilkins, 1994: 1354-1372.
Ho M, Stablein DM. The 2002 Annual Repost of the North American Pediatric Renal Transplant
Cooperative Study (NAPRTCS). www.spitfire.emmes.com/study/ped/resources/annlrept.pdf,(
March the 7th 2003).
Lerner, G. R., Warady, B. A., Sullivan, E. K., and Alexander, S. R. Chronic Dialysis in Children
and Adolescents. The 1996 Annual Report of the North American Pediatric Renal Transplant
Cooperative Study. Pediatr Nephrol 1999; 13(5): 404-417.
Lowrie, E. G., Laird, N. M., Parker, T. F., and Sargent, J. A. Effect of the Hemodialysis
Prescription of Patient Morbidity: Report From the National Cooperative Dialysis Study. N Engl
J Med 1981; 305(20): 1176-1181.
394
Mendley SR, Fine RN, Tejani A. Dialysis in infants and childran. In: Daugirdas JT, Blake PG, Ing
TS eds. Handbook of dialysis. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 2001: 562-579.
Neu, A. M., Ho, P. L., McDonald, R. A., and Warady, B. A. Chronic Dialysis in Children and
Adolescents. The 2001 NAPRTCS Annual Report. Pediatr Nephrol 2002; 17(8): 656-663.
NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines 2000.
www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines (March the 27th 2004).
III. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Vascular Access: Update 2000. Am J Kidney
Dis 2001; 37(1 Suppl 1): S137-S181.
Novljan G. Uporaba eritropoetina pri otrocih s kroni~no ledvi~no odpovedjo. 5. podiplomski
seminar zdravljenja s krvjo: Zdravljenje novorojen~kov in otrok-zbornik prispevkov. Portoro`
2002: 41-47.
Novljan G, Buturovi} Ponikvar J. Posebnosti presaditve ledvice pri otrocih in mladostnikih. In:
Kandus A, Buturovi}Ponikvar J, Bren A, eds. Transplantacija 2003. Ljubljana 2003: 263-274.
Oh, J., Wunsch, R., Turzer, M., Bahner, M., Raggi, P., Querfeld, U., Mehls, O., and Schaefer, F.
Advanced Coronary and Carotid Arteriopathy in Young Adults With Childhood-Onset Chronic
Renal Failure. Circulation 2002; 106(1): 100-105.
Paniagua, R., Amato, D., Vonesh, E., Correa-Rotter, R., Ramos, A., Moran, J., and Mujais, S.
Effects of Increased Peritoneal Clearances on Mortality Rates in Peritoneal Dialysis: ADEMEX, a
Prospective, Randomized, Controlled Trial. J Am Soc Nephrol 2002; 13(5): 1307-1320.
Pisoni, R. L., Young, E. W., Dykstra, D. M., Greenwood, R. N., Hecking, E., Gillespie, B., Wolfe,
R. A., Goodkin, D. A., and Held, P. J. Vascular Access Use in Europe and the United States:
Results From the DOPPS. Kidney Int 2002; 61(1): 305-316.
Renal Association. Treatment of adults and children with renal failure: standards and audit
measures. 3rd ed. London: Royal College of Physicians of London and the Renal Association,
2002. www.renal.org/Standards/standards.html (March the 27th 2004).
Sheth, R. D., Brandt, M. L., Brewer, E. D., Nuchtern, J. G., Kale, A. S., and Goldstein, S. L.
Permanent Hemodialysis Vascular Access Survival in Children and Adolescents With End-Stage
Renal Disease. Kidney Int 2002; 62(5): 1864-1869.
Shroff, R., Wright, E., Ledermann, S., Hutchinson, C., and Rees, L. Chronic Hemodialysis in
Infants and Children Under 2 Years of Age. Pediatr Nephrol 2003; 18(4): 378-383.
Stevenson, K. B., Hannah, E. L., Lowder, C. A., Adcox, M. J., Davidson, R. L., Mallea, M. C.,
Narasimhan, N., and Wagnild, J. P. Epidemiology of Hemodialysis Vascular Access Infections
From Longitudinal Infection Surveillance Data: Predicting the Impact of NKF-DOQI Clinical
Practice Guidelines for Vascular Access. Am J Kidney Dis 2002; 39(3): 549-555.
Van der Heijden, B. J., van Dijk, P. C., Verrier-Jones, K., Jager, K. J., and Briggs, J. D. Renal
Replacement Therapy in Children: Data From 12 Registries in Europe. Pediatr Nephrol 2004;
19(2): 213-221.
Verrina, E., Edefonti, A., Gianoglio, B., Rinaldi, S., Sorino, P., Zacchello, G., Lavoratti, G.,
Maringhini, S., Pecoraro, C., Calevo, M. G., Turrini, Dertenois L., and Perfumo, F. A Multicenter
Experience on Patient and Technique Survival in Children on Chronic Dialysis. Pediatr Nephrol
2004; 19(1): 82-90.
Verrina, E., Honda, M., Warady, B. A., and Piraino, B. Prevention of Peritonitis in Children on
Peritoneal Dialysis. Perit Dial Int 2000; 20(6): 625-630.
Warady, B. A., Bashir, M., and Donaldson, L. A. Fungal Peritonitis in Children Receiving
Peritoneal Dialysis: a Report of the NAPRTCS. Kidney Int 2000; 58(1): 384-389.
Warady, B. A., Schaefer, F., Holloway, M., Alexander, S., Kandert, M., Piraino, B., Salusky, I.,
Tranaeus, A., Divino, J., Honda, M., Mujais, S., and Verrina, E. Consensus Guidelines for the
Treatment of Peritonitis in Pediatric Patients Receiving Peritoneal Dialysis. Perit Dial Int 2000;
20(6): 610-624.
Weijmer, M. C., Vervloet, M. G., and ter Wee, P. M. Compared to Tunnelled Cuffed
Haemodialysis Catheters, Temporary Untunnelled Catheters Are Associated With More
Complications Already Within 2 Weeks of Use. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(3): 670-677.
395
396
34. ZDRAVLJENJE AKUTNE LEDVI^NE ODPOVEDI
OTROKA V ENOTI ZA INTENZIVNO TERAPIJO
Andreja Gosti{a-Kornhauser
UVOD
Odpoved ledvic je kot samostojna bolezen redko indikacija za sprejem otroka v enoto
za intenzivno terapijo (EIT), praviloma je ve~organska odpoved razlog za nujno intenzivno zdravljenje. Akutna ledvi~na odpoved (ALO) najpogosteje spremlja odpoved srca in oìlja, plju~, prebavil pri kirur{kih in nekirur{kih bolnikih. Bistveno prispeva k visoki umrljivosti, zlasti novorojen~kov in dojen~kov. Ker je vzrok ve~inoma prerenalni,
jo je mo~ predvideti in uspe{no zdraviti bodisi konservativno bodisi z ustreznimi dializnimi na~ini.
Razdelitev vzrokov ALO na prerenalne, renalne in postrenalne je za klini~nega
zdravnika prakti~na. Vzrok za prerenalno ALO je nezadosten pretok krvi v doslej
zdravih ledvicah, bodisi zaradi motene sistemske hemodinamike, bodisi zaradi motenj
pretoka krvi v ledvicah samih. ê traja predolgo, povzro~i parenhimsko (intrinzi~no)
ledvi~no odpoved. Le ta je posledica tudi nepravilnega razvoja ledvic, vnetij in vpliva
toksi~nih snovi na ledvi~ni parenhim. Postrenalna odpoved je posledica anomalij
(zoìtev ali zapore) se~nih izvodil.
Glede na koli~ino izlo~enega se~a delimo ALO na oligoanuri~no (manj od 1–0,5 ml/kg
TT/h) in na poliuri~no ALO (nad 2 ml/kg TT/h pri otroku in nad 3 ml/kg TT/h pri
novorojen~ku obenem z dvigom ravni se~nine in kreatinina v serumu).
Pogostnost ALO je sorazmerna z ranljivostjo ledvic v obdobju novorojen~ka (od rojstva do 28.dneva po rojstvu), {e bolj pri prezgodaj rojenih otrocih (pred izpolnjenim 37tim tednom gestacije), ko ledvici pospe{eno rasteta in funkcionalno dozorevata. Po podatkih iz literature je kar pri 23 % novorojen~kov zdravljenih v enotah za intenzivno
terapijo prisotna ALO razli~nih stopenj in kar v 70 % gre za prerenalni vzrok ALO. Po
izku{njah Klini~nega oddelka za otro{ko kirurgijo in intenzivno terapijo je vzrok ALO
v skupini kirur{kih in nekirur{kih bolnikov pri novorojen~kih kar v 90 % in pri dojen~kih (od 29. dneva po rojstvu do konca 1. leta starosti) v 85 % prerenalen zaradi razli~nih oblik {okovnih stanj.
397
NEKATERE ZNAÎLNOSTI RASTI IN DOZOREVANJA LEDVIC
Dozorevanje in rast glomerulov (prepustnost in povr{ina) in tubulov (sposobnost izlo~anja in sposobnost absorpcije) sta neenakomerni. Nefroni dozorevajo centrifugalno,
ob rojstvu so u~inkoviti predvsem jukstamedularni, kortikalni so nezreli, temu ustrezen je tudi 5-krat ve~ji pretok krvi jukstamedularno od pretoka krvi v zunanjih delih
ledvi~ne skorje. Pretok krvi v ledvicah se od rojstva do drugega meseca starosti pove~a
5-krat, glomerularna filtracija (GF) se sorazmerno pove~uje. Sposobnost prilagoditve
GF po obremenitvi s teko~ino je zmanj{ana. Skupni pretok krvi v ledvicah je relativno
manj{i zaradi pove~anega ìlega upora pri novorojenem otroku. Izgube filtriranega natrija so pri zelo nezrelih nedono{en~kih celo do 5 %, pri dono{enem novorojen~ku pa
le 0,2 %. Sposobnost distalnih tubulov za absorpcijo natrija je relativno dobra, zato je
izlo~anje natrija ob hipernatriemiji po~asno, zaradi relativno slab{e sposobnosti proksimalnih tubulov je tudi izlo~anje kalija po~asnej{e, zato vrednosti serumskega kalija
nad 6 mmol/l niso redkost. Zmanj{ana je tudi sposobnost izlo~anja vodikovih ionov in
regeneracija hidrogen karbonata. Tudi sposobnost koncentracije in razred~evanja se~a
je manj{a.
NAJPOGOSTEJ[A KLINI^NA STANJA, PRI KATERIH MORAMO PREDVIDEVATI
RAZVOJ ALO
Razvoj ALO lahko predvidimo prvi in drugi dan po obse`nih kirur{kih posegih na vitalnih organih, {e zlasti na srcu in velikih ìlah in po po{kodbah prsnega ko{a z
mo`nostjo po{kodbe srca in plju~ (mo`nost raztrganin zaklopk, tamponade srca, tenzijski pnevmotoraks). Ob {okovnih stanjih kateregakoli vzroka ne glede na to ali gre za
absolutno (krvavitve, dehidracija, izguba teko~ine v tretji prostor ob dolgotrajnih
kirur{kih posegih v trebuhu, ob ishemiji ~revesa, ob volvulusu ali invaginaciji ~revesa,
peritonitisu, nekrotizantnemu enterokolitisu), ali relativno zmanj{anje intravaskularnega volumna (medikamentozno povzro~ena vazodilatacija, septi~ni {ok anafilakti~ni {ok). ALO lahko predvidimo tudi pri po{kodovancih, ki so utrpeli hude po{kodbe
ve~ih organov in zlome velikih kosti.
Posebna skupina so otroci po obse`nih opeklinah. ALO lahko pri~akujemo tudi pri
novorojenih otrocih, ki so utrpeli obporodno asfiksijo ali hudo dihalno stisko, ki jo
spremljajo hipotenzija, ishemija miokarda, neuravnoteèno izlo~anje antidiureti~nega
hormona in mo`ganski edem.
Pri kriti~no bolnih novorojen~kih in dojen~kih, ki imajo praviloma vstavljene osrednje
ìlne katetre v femoralne vene ali umbilikalno arterijo in veno upo{tevamo mo`nost
razvoja tromboz (tromboza medeni~nih ven in spodnje vene kave ali tromboza ledvi~nih arterij ob previsoko vstavljenem arterijskem umbilikalnem katetru).
Novorojen~ki diabeti~nih mater so tudi pogosteje nagnjeni k trombozam renalnih ven.
Pri odpovedi srca zaradi nekirur{kih vzrokov (vnetja sr~ne mi{ice, endokarda, perikarda) pride lahko tudi do ALO. Prekrvavitev ledvic je ogroèna zaradi povi{anega intraabdominalnega tlaka, zaradi operativnih poprav prirojenih napak sprednje trebu{ne
stene (gastroshiza, omfalokela) ter zaradi naglo nastalih intraabdominalnih tumorjev.
Prirojene razvojne napake ledvic in se~nih izvodil lahko odkrijemo pri novorojen~kih,
ki potrebujejo intenzivno zdravljenje zaradi preobremenitve s teko~ino (plju~ni edem,
odpoved srca). Pri otrocih z gastroenterokolitisom upo{tevamo mo`nost hemoliti~no
uremi~nega sindroma. Zaradi vse ve~jih mo`nosti preìvetja otrok z malignimi boleznimi in otrok po transplantaciji kostnega mozga ali jeter, ki terjajo zdravljenje z
zdruèvanjem nefrotoksi~nih zdravil, prav tako upo{tevamo mo`nost razvoja ALO.
398
POSTAVITEV DIAGNOZE ALO
Teko~e sodelovanje specialistov {tevilnih strok pri diagnostiki in terapiji kriti~no bolnih otrok je predpogoj za uspe{no delo v EIT. Zdravnik intenzivne enote je odgovoren
za usklajeno podporo otrokovih ìvljenjskih funkcij ter za sodelovanje v timu specialistov o`jih podro~ij pediatrije, kirurgije, radiologije, transfuziologije in drugih. Pri vseh
kriti~no bolnih otrocih, ki jih zdravimo v EIT, sproti spremljamo delovanje ne le ledvic,
temve~ tudi jeter, kostnega mozga, srca, plju~ ter osrednjega ìv~evja z rednim, neprekinjenim opazovanjem in beleènjem klini~nih sprememb: telesne temperature, utripa
srca, krvnega tlaka, na~ina umetne ventilacije (nad 80% otrok v EIT za otroke KC je
umetno ventiliranih). Pogosto spremljanje biokemi~nih pokazateljev delovanja notranjih organov ter ravni morebitnih nefrotoksi~nih zdravil je nujno. Skrbno beleìmo ~as,
koli~ino in vrsto teko~in z zdravili ali s parenteralno prehrano, per os zauìto teko~ino
in vse vrste in kakovost teko~inskih izgub (iz prebavnega trakta, plevralne, likvorske
ali perikardialne drenaè). Med redno spremljanje teko~inske bilance sodi, med
drugim, tudi natan~na kontrola izlo~enega se~a in njegove sestave. Pomembno je, da
tudi pri kriti~no bolnih, kjer se mudi z diagnosti~nimi in terapevtskimi posegi, pridobimo ~imbolj natan~ne podatke od star{ev. Med njimi je pomemben podatek o otrokovi
telesni teì pred boleznijo, njeni izgubi ali pove~anju. Telesno vi{ino ob priliki izmerimo. Bistven je tudi podatek o otrokovem psihofizi~nem razvoju. Ugotovimo tudi, kdaj
je otrok zadnji~ izlo~il se~.
Eden prvih znakov ALO je sprememba koli~ine izo~enega se~a v uri. Urinski kateter je
zato nujnost. Pregled notranjih organov (ledvic in se~nih izvodil, prekrvavitve ledvic,
pregled in ocena funkcije srca, UZ mo`ganov, mehkih tkiv, plevralne votline) z ultrazvokom ob bolnikovi postelji je pravilo. Prav tako vsa nujna slikanja z rtg aparatom
opravimo v EIT. Meritev krvnega tlaka je umevna tudi pri nedono{en~kih zdravljenih
v EIT.
Tabela 1. Volumen se~a, GF in pretok krvi v ledvicah in dele` izlo~enega natrija pri
novorojen~ku in dojen~ku
Nedono{en~ek
1.-3. dan
Novorojen~ek
14. dan
Dojen~ek
8. teden
1 leto
Volumen se~a
(ml/kgTT/d)
15-75
25-120
80-130
40-100
Glomerulna filtracija
(ml/min/1,73m2)
10±5
35-45
75-80
90-110
Pretok krvi
(ml/min)
50±10
85±15
FE Na*
3–8
<1
240±30
<1
<1
*FE Na - dele` Na iz glomerulnega filtrata, ki se izlo~i v se~u, izraèn v odstotkih.
Iz zbranih klini~nih in laboratorijskih podatkov in njihovih sprememb med zdravljenjem bo hitro jasno ali in v kolik{ni meri je prisotna tudi okvara ledvic. ALO hude stopnje ogroà ìvljenje otroka zaradi preobremenitve s teko~ino in razvojem odpovedi srca, plju~nega edema, mo`ganskega edema, hiperkaliemije, acidoze in hipertenzivne
encefalopatije. Prepre~evanje in zdravljenje ALO pri otroku poteka zato vzporedno z
diagnosti~nimi postopki.
399
ZDRAVLJENJE ALO
l
Pri izsu{enih bolnikih takoj nadomestimo teko~ine s kristaloidnimi me{anicami, le
ob zniànih vrednosti krvnih beljakovin tudi s koloidnimi glede na stopnjo izsu{itve
10-40 ml/kg TT. Pri bolnikih, ki so s teko~ino è preobremenjeni omejimo vnos
teko~in na koli~ino izlo~enega se~a, vidnih in nevidnih izgub, dodamo diuretik
(furosemid). Razumljivo, da obenem zdravimo tudi morebitno odpoved plju~ in srca. Ne smemo spregledati teko~in, ki jih otrok dobiva zaradi prebrizgavanja osrednjih venskih ali arterijskih katetrov in z razred~evanjem zdravil.
l V vseh teko~inah in zdravilih preverimo, koliko vsebujejo natrija, kalija, magnezija in
fosfatov. Kristalni penicilin je natrijeva ali kalijeva sol, precej natrija vsebujejo nekatera zdravila: med antibiotiki amoksicilin, cefotaksim, ceftazidim, fungicid flukonazol
in imunoglobulini ter humani albumini. Preverimo, koliko je soli in mineralov v
me{anicah za parenteralno prehrano.
l Prepre~ujemo nihanja telesne temperature.
l Koli~ino vode in elektrolitov sproti prilagodimo zmanj{evanju ali zve~evanju
izlo~anja se~a. Dopamin v trajni infuziji z dodatkom diuretika ali brez njega se je, ne
glede na nasprotujo~a poro~ila v literaturi, izkazal za u~inkovito zdravilo. Urinski
kateter nam omogo~i natan~no spremljanje koli~ine se~a izlo~enega vsako uro.
l Prepre~imo nevarno zve~anje ali zmanj{anje krvnega tlaka. Krvni tlak merimo »krvavo« preko arterijskega katetra. Pri mo~no zvi{anem krvnem tlaku (nad 2 SD vrednosti za primerno starost otroka) uporabimo Na nitroprusid v trajni intravenski infuziji. Krvni tlak niàmo postopoma 1/3 v prvih 6 urah, v naslednjih dveh dnevih pa
do normalne vrednosti. Zniàn krvni tlak hitro popravimo z dodatkom teko~in, ~e je
to potrebno, sicer pa s primerno me{anico dopamina, dobutamina, adrenalina in noradrenalina glede na vzrok ali vzroke nizkega krvnega tlaka.
l Presnovno acidozo zdravimo sproti z NaHCO3 ali trometaminom, ~e gre pri otroku
za hipernatremijo.
l Takoj, ko ugotovimo upadanje koli~ine izlo~anja se~a in nara{~anje du{i~nih preostankov (retentov), moramo poleg omejitve dnevnih teko~in prilagoditi tudi parenteralno prehrano (koncentrirana glukoza z dodatkom aminskih kislin do
2 g/kgTT/d pri novorojen~ku in 0,5 g/kgTT/d pri ve~jem otroku). Sestavo parenteralnih me{anic, tudi parenteralne prehrane, spreminjamo sproti. Med nadomestnim zdravljenjem ledvi~ne odpovedi pove~amo kalori~ni vnos vsaj za 30-50%, ~e je
mo`no hranimo otroka per os, sicer parenteralno ali na oba na~ina. Hranjenje
nadaljujemo tudi v ~asu hemodializnih metod. Zaradi nepredvidljivih izgub beljakovin, aminskih kislin, glukoze, elektrolitov, mineralov in vitaminov pogosteje preverjamo serumske ravni omenjenih sestavin.
l Zdravimo hiperkaliemijo (polistiren-sulfonat v klizmi, kalcij, glukoza z insulinom,
bikarbonat).
l Prenehamo z dajanjem antacidnih zdravil, ki vsebujejo magnezij in aluminij.
l Prilagodimo dnevne odmerke nujnih zdravil, ki so nefrotoksi~na in spremljamo njihovo raven v serumu, oziroma ~e je mo`no, izberemo manj toksi~na zdravila.
Odmerjanje zdravil v ~asu dializnega zdravljenja je te`ka naloga. Prepre~iti moramo
toksi~ne in prenizke (neu~inkovite) ravni zdravil. V novej{ih navodilih za odmerjanje zdravil je praviloma navedeno za koliko in kdaj je potrebno dodati ali zmanj{ati
odmerke zdravil med zdravljenjem ALO. Navodil za novorojen~ke in dojen~ke {e ni.
Ve~inoma so priporo~eni odmerki dolo~eni na podlagi raziskovanj pri odraslih bolnikih in zmanj{ani glede na telesno teò otroka.
400
l
Pregledamo katera od danih zdravil imajo u~inek na prekrvavitev ledvic (indometacin, vazodilatatorji, zaviralci angiotenzinske konvertaze).
V kolikor ne uspemo hitro zavreti ali zmanj{ati preobremenitve s teko~ino ter elektrolitnega in acidobaznega neravnovesja, {e zlasti ob popu{~anju obto~il, ob razvoju
mo`ganskega in plju~nega edema, se bomo hitro odlo~ili za nadomestno ali podporno
zdravljenje (kadar ledvici {e delujeta, vendar premalo u~inkovito). Svetujejo pri~etek
nadomestnega zdravljenja ALO è ko je pri{lo do 6-10 % preobremenitve s teko~ino, ki
je ni mo~ odtegniti brez dialize. V EIT Klini~nega oddelka za otro{ko kirurgijo in intenzivno terapijo potrebuje 2-3 % novorojen~kov in dojen~kov z ve~organsko odpovedjo nadomestno zdravljenje ledvic. Pri novorojen~kih in otrocih pod 10 kilogrami
telesne teè smo se v prvi vrsti odlo~ili za peritonealno dializo (PD).
PERITONEALNA DIALIZA
Za peritonealno dializo se pri otrocih praviloma odlo~amo predvsem glede na telesno
teò otroka, na hitrost nastanka motenj v vodnem ravnovesju in njihovih posledic (edemi, arterijska hipertenzija, plju~ni edem, mo`ganski edem) ter glede na hitrost
nara{~anja du{i~nih preostankov, kalija in fosfatov v krvi in na hitrost pove~evanja
presnovne acidoze. Posledice ledvi~ne odpovedi se pri dojen~kih in zlasti novorojen~kih pokaèjo neprimerno hitreje kot pri otrocih in odraslih zaradi fiziolo{ko ìvahnej{e presnove ter druga~ne razporeditve telesnih teko~in.
Praviloma kirurg vstavi in ob koncu dialize odstrani mehak Tenckhoffov kateter v mediani liniji pod popkom ali levo od musculus rectus abdominis. Poseg po mo`nosti
opravi v operacijski dvorani, v~asih ob koncu operacije na srcu, ~e predvideva ALO.
Pred vstavljanjem katetra za peritonealno dializo v EIT-u moramo:
l prepre~iti ohlajevanje razgaljenega otroka, kar velja zlasti za novorojen~ke in dojen~ke;
l zagotoviti zanesljivo umetno vensko pot (osrednji venski kateter) in kateter v arterijo, zlasti pri otrocih z nestabilnim delovanjem obto~il,
l spremljati EKG ves ~as med posegom,
l ogreti dializno raztopino z grelci za kri na 37 do 38 oC,
l zagotoviti in vzdrèvati odprto dihalno pot, ker so ve~inoma novorojen~ki in dojen~ki z ALO-jem è v akutni dihalni stiski, zaradi katere moramo otroka umetno
predihavati è poprej ({ok, sepsa, plju~na oku`ba, nezavest, huda dekompenzacija srca),
l imeti pri roki pribor za oìvljanje in intubacijo,
l prepre~iti zatekanje èlod~ne vsebine v dihalno pot z vstavitvijo èlod~ne cevke,
l izprazniti se~ni mehur s katetrom (se~ni mehur leì pri novorojen~kih in dojen~kih
vi{je kot pri starej{ih).
Za PD otrok uporabimo zaprt sistem. Pri novorojen~ku je volumen enkratne kopeli 10
do 30 ml/kg TT, pri ve~jih otrocih do drugega leta starosti zadostuje 40 do 50 ml/kg
TT. Trajanje izmenjave dolo~imo sproti, glede na namen. Uporabljamo è v tovarni
pripravljene dializne raztopine, tako kot pri odraslih. Koncentracija glukoze naj ne presega 4,2 %. Pri novorojen~kih in dojen~kih v {oku se v~asih odlo~imo za dializno raztopino, ki namesto laktata vsebuje natrijev bikarbonat. Trajanje vtoka in iztoka prilagajamo otrokovemu stanju. Vtok dializne teko~ine je tem po~asnej{i, ~im mlaj{i je
otrok. Obi~ajno odberemo 15-20 minut za vtok teko~ine, 20-40 minut za izmenjavo in
15-20 minut za iztok. Prvih 24 do 48 ur obi~ajno izvajamo peritonealno dializo neprekinjeno. Med peritonealno dializo vsako uro nadziramo vitalne funkcije, teko~insko bi-
401
lanco, temperaturo. Tudi biokemi~ne analize krvi in se~a ponavljamo zelo pogosto
(vsakih 4 do 6 ur). Zelo pomembno je po{iljanje vzorcev izpirka trebu{ne votline ter
drugih telesnih teko~in na mikrobiolo{ki in citolo{ki pregled.
Med samo peritonealno dializo je pri novorojen~kih in dojen~kih vedno potrebna trajna infuzija humane plazme (skladne s krvno skupino) in/ali albuminov. Izgube beljakovin in albuminov med peritonealno dializo so za otroke pomembne.
Prednosti PD so: enostavna in zelo u~inkovita metoda tudi ob nestabilni hemodinamiki
Zapleti PD: peritonitis, iztirjenje ravnovesja vode, elektrolitov in glukoze ter hipoproteinemija. Po{kodbe notranjih organov so redke.
Hemodializne metode za zdravljanje otrok z ALO uporabljamo, kadar peritonealna
dializa ni mogo~a na primer po operacijah v trebuhu in pri anatomskih povezavah
med trebu{no in prsno votlino. êprav je peritonealna dializa pri otrocih z akutno ledvi~no odpovedjo u~inkovita metoda, omogo~ajo neprekinjene hemofiltracijske in hemodiafiltracijske metode bolj{e in hitrej{e urejanje vodnega ravnovesja in u~inkovitej{e
in hitrej{e odstranjevanje presnovkov in strupov.
ZAKLJUÊK
Akutna ledvi~na odpoved je pri kriti~no bolnih otrocih z internisti~no ali kirur{ko
boleznijo z odpovedjo ve~ organov pogosta. Za nadomestno zdravljenje ALO se pri
otrocih, ki potrebujejo intenzivno zdravljenje, odlo~imo hitro in je poleg PD, v sodelovanju s timom nefrologov in tehnikov dializnega centra, mo`no izpeljati vse na~ine
nadomestnega zdravljenja ALO. Preìvetje te skupine otrok je odvisno od
vzroka/vzrokov, {tevila in stopnje odpovedi organov. Umrljivost je visoka,ve~ina avtorjev navaja nad 50 % smrtnost za novorojen~ke in dojen~ke, celo do 83 % smrtnost za
novorojen~ke. Po na{ih podatkih je smrtnost novorojen~kov z ve~organsko odpovedjo
in potrebo po nadomestnem zdravljenjem ledvic 53%, za dojen~ke pa 33 %.
Andreoli SP. Acute renal failure. Curr Opin Pediatr 2002; 14: 183-188.
Andreoli SP. Renal manifestations of systemic diseases. Seminars in Nephrology, l998; 18: 270279.
Brewer ED. Pediatrc experience with intradialytic parenteral nutrition and supplemental tube
feeding. Am J Kidney Dis l999;33(1):205-207.
Bunchman TE, McBryde KD et al. Pediatric acute renal failure: outcome by modality and
disease. Pediatr Nephrol 2001; 16: 1067-1071.
Drukker A,Guignard JP. Renal aspects of the term and preterm infant: a selective update.Curr
Opin Pediatr 2002; 14: 175-182.
Flynn JT. Choice of dialysis modality for management of pediatric acute renal failure.Pediatr
Nephrol 2002; 17: 61-69.
Gosti{a A, Ponikvar R. Nadomestno zdravljenje ledvi~nih motenj pri akutni ledvi~ni odpovedi
(ALO) pri otroku. [ola intenzivne medicine, Ljubljana. Uredila Boriana Kremàr. Slovensko
zdruènje za intenzivno medicino 1999; 293-302.
Kist van HoltheTO, Echten JE, Goedvolk CA et al. Acute renal insufficiency and renal
replacement therapy after pediatric cardiopulmonary bypass surgery. Pediatr Cardiol 2001; 22:
321-326.
402
Leger FF et al. Estimation of glomerular filtration rate in children. Pediatr Nephrol 2002; 17: 903907.
Linshaw M, Aigbe M, Kaskel F. The mineral disorders in pediatrics. Seminars in Nephrology
1998; 18(3): 280-294.
Maxvold NJ, Smoyer WE, Custer JR, Bunchman TE. Aminoacid loss and nitrogen balance in
critically ill children with acute renal failure : a prospective comparison between classic
hemofiltration and hemofiltration with dialysis. Crit Care Med 2000; 28(4): 1161-1165.
Mentzer M, Bunchman TE. An update on peritoneal dialysis and hemodialysis in the pediatric
population. Seminars in Nephrology 1998; 3: 330-340.
Strazdins V, Watson AR, Harvey B. Renal replacement therapy for acute renal failure in
children: European guidelines. Pediatr Nephrol 2004; 19: 199-207.
The Harriet Lane Handbook (16th edition), Eds: Gunn VL, Nechyba C. Mosby 2002.
Veltri MA, Neu AM, Fivush BA, Parekh RS, Furth SL. Drug dosing during intermittent
hemodialysis and continous renal replacement therapy. Special considerations in pediatric
patients. Pediatr Drugs 2004; 6(1): 45-65.
Vogt BA, Avner E. Acute renal failure. In: Nelson textbook of pediatrics, 17th edition, Saunders
2003: 1767-1771.
Warady BA, Bunchman TE. An update on peritoneal dialysis and hemodialysis in the pediatric
population. Curr Opin in Pediatrics 1998; 8: 135-140.
403

Rafael Ponikvar, Jadranka Buturovi}

Transcription

Similar documents

žepni vodnik za obravnavo nujnih stanj

y - Plazmocitom.si

NAJ BO VAŠ PRVI ZLOM TUDI ZADNJI

Bo~no raz irjanje kot posebna oblika gibanja tal na

DIETETIK/KLINIČNI DIETETIK V JAVNEM ZDRAVSTVU 1. Zakaj je

Naloži dokument - MS

SKALNO PLEZANJE

Intervju: doc. dr. Zlatko Fras: „Če smo dobri, zakaj ne bi bili

Zbornik sestanka - Združenje pnevmologov Slovenije

Glasilo Zdravniške Zbornice Slovenije

Celo besedilo v PDF - CEK

UVEDBA LABORATORIJSKEGA SPREMLJANJA RESPIRATORNEGA SINCICIJSKEGA VIRUSA V SLOVENIJI

odpri - Zveza društev diabetikov Slovenije

Starostnik - Zavod za zdravstvene dejavnosti in svetovanje eVITA

Kako predpisujemo protimikrobna zdravila

Poroгilo o trajnostnem razvoju druПbe Lek d.d. za leto 2013

Zbornik

1. PDF dokument

Strokovno poročilo 2010 - Splošna bolnišnica Jesenice

zbornik koledarjev - Komite CIGRE CIRED

No18 No18 - Bosnalijek

Navodilo za uporabo_Primidon(Kemofarmacija)