Equines Cushing Syndrom (ECS)

Fachinformation synlab.vet
Stand: 09/2012
Equines Cushing Syndrom
(ECS)
EQuines Cushing SynDrom (ECS)
Equines Cushing
Syndrom (ECS)
Der Hyperadrenokortizismus des Pferdes wird
als Equines Cushing Syndrom bezeichnet.
Fast immer ist ein Hypophysenadenom der
Pars intermedia die Ursache für ein Cushing Syndrom beim Pferd. Meist tritt die
Erkrankung bei älteren Pferden auf, jedoch
kommen durchaus auch Erkrankungen bei
Pferden unter 20 Jahren vor. Bei jüngeren
Pferden werden Fellveränderungen jedoch
seltener gesehen. Dadurch besteht die
Gefahr, das Equine Cushing Syndrom bei
diesen Tieren zu übersehen.
„ECS, EMS, oder ... ?“
Symptome
Der Hirsutismus, ein verzögerter, unvollständiger oder langsamer Fellwechsel, häufig verbunden mit
langem gelocktem Fell, ist v. a. für die Besitzer ein auffälliges Symptom.
Meist wird in diesem Zusammenhang auch erwähnt, dass die Pferde schon seit einiger Zeit vermehrt
schwitzen und unter Apathie, Leistungsschwäche und/oder Gewichtsabnahme leiden. Gleichzeitig
sind oft Fettablagerungen in Kruppe, Hals und vor allem supraorbital zu finden. In fortgeschrittenen
Fällen leiden die betroffenen Pferde unter einer generalisierten Muskelatrophie.
Ein Großteil der Patienten zeigt Polydipsie/Polyurie. Auch das Auftreten von Hufreheschüben unbekannter Genese kann ein Hinweis auf ein ECS sein.
Sekundär kommt es oft zu erhöhter Infektanfälligkeit, zum Steroiddiabetes, Kreislaufproblemen,
Krämpfen und Beeinträchtigungen des Visus.
Stuten können Fertilitätsstörungen entwickeln.
Physiologie der ACTH-Synthese
ACTH ist ein Polypeptid, bestehend aus 39 Aminosäuren. Die ersten 18 Aminosäuren sind Träger
der vollen biologischen Aktivität. Grundsätzlich wird ACTH in den corticotropen Zellen der Pars
distalis und in den melanotropen Zellen der Pars intermedia der Adenohypophyse gebildet – durch
enzymatische Spaltung aus einem gemeinsamen Precursor, dem 33 kDa pro-Opiolipomelanocortin
(pro-OLMC).
In der Pars distalis gibt es einen Hauptsyntheseweg und weitere Nebenwege mit unterschiedlichen
Intermediärprodukten. Die Hauptprodukte dieser Synthese sind ACTH 1-39 und daneben das g-3-MSH
(g-3-Melanozyten-stimulierendes Hormon), das b-End (b-Endorphin) und das g-LPH (g-Lipotropin).
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ACTH-Synthese in der Pars distalis gesunder Pferde
(nach Froin et al. 1998)
33 kDa pro-OLMC
27 kDa
pro-g-MSH /ACTH
24 kDa pro -MSH
17 kDa
ACTH /g-LPH
b - LPH
g-LPH
b-END
ACTH
3-g-MSH
b-MSH
Die Biosynthese in der Pars intermedia läuft in leicht abgewandelter Form ab. ACTH entsteht hier
aus dem 24,5 kDa pro-g- MSH und dem 14,7 kDa C-terminalen Fragment.
Es wird zu 98 % in g- MSH und CLIP (Corticotropin like intermediate lobe peptide, ACTH 18–39)
weiter gespalten und führt in dieser Form nicht zur Stimulation der Nebennierenrinde.
ACTH-Synthese in der Pars intermedia gesunder Pferde
(nach Froin et al. 1998)
33 kDa pro-OLMC
14,7 kDa C-terminales Fragment /
24,5 kDa pro-g-MSH
24 kDa pro -MSH
g-LPH
ACTH
3-g-MSH
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g-MSH
b - LPH
CLIP
b-END
b-MSH
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Unter dem Einfluss von ACTH wird in der Nebennierenrinde Cortisol gebildet und sezerniert. Ein
negativer Feedback-Mechanismus über Glukokortikoidrezeptoren auf den corticotropen Zellen der
Pars distalis führt zu einer Verminderung der ACTH-Sekretion. Auf der hypothalamischen Ebene werden die Synthese und die Sekretion von CRH (Corticotropin-Releasing-Hormon) und AVP (ArgininVasopressin) vermindert.
Die melanotropen Zellen der Pars intermedia haben keine Glukokortikoid-Rezeptoren, es gibt dort
also keinen negativen Feedback-Mechanismus über Cortisol. Diese Zellen werden über hypothalamisches Dopamin tonisch inhibitorisch kontrolliert.
Rückkopplungsmechanismus über Cortisol in der Pars distalis
(nach Froin et al. 1998)
Pars distalis
Pars intermedia
Corticotrope Zellen
Glucocorticoid-R ezeptoren
Melanotrope Zellen
Dopamin-Rezeptoren
-
ACTH
+
Cortisol
Cortisol
Nebennierenrinde
Pathogenese/Pathophysiologie
Beim Pferd sind fast immer Neoplasien der melanotropen Zellen der Pars intermedia der Hypophyse
für das Equine Cushing Syndrom verantwortlich. Die Folge ist eine vermehrte Bildung von biologisch
aktivem ACTH bei gleichzeitigem Fehlen der negativen Rückkopplung, da die melanotropen Zellen
der Pars intermedia, wie erwähnt, keine Glukokortikoid-Rezeptoren besitzen. Auch wird bei an ECS
erkrankten Pferden über niedrige Dopaminkonzentrationen in der Pars intermedia berichtet. Die Folge
ist eine Erhöhung des Serum-ACTH-Spiegels bis zum 600-fachen.
Entgegen der Erwartung ist der Cortisol Serumspiegel bei der labormedizinischen Untersuchung
nicht immer erhöht. Die Problematik ist daher eher im Verlust der circadianen Rhythmik der Cortisol­
sekretion mit der Folge eines „relativen Zuviels an Cortisol“ zu sehen.
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Nicht alle beobachteten Symptome lassen sich mit den bisherigen Erkenntnissen befriedigend erklären. Einige Autoren
vertreten die Ansicht, dass die tumorös entartete Pars intermedia bei entsprechender Expansion zu einem Druckanstieg im
Hypothalamus und den kapillären und neuronalen Verbindungen zwischen Hypophyse und Hypothalamus führt.
Da der Hypothalamus den Fellstoffwechsel, die Körpertemperatur und den Appetit steuert ist es denkbar, dass diese
Funktionen durch Druck beeinflusst werden und die Tiere so
Symptome wie Hirsutismus oder Schwitzen entwickeln. Ein
erhöhter Druck auf den Sehnerv könnte auch eine Erklärung für
die gelegentlich beobachtete Beeinträchtigung des Visus sein.
Eines der Leitsymptome beim Equinen Cushing Syndrom sind
Reheschübe ungeklärter Genese. Die Erfahrung zeigt, dass
durch exogen angewandte Glukokortikoide Hufrehe ausgelöst werden kann – aber nicht muss.
Außerdem liegt der Serum-Cortisolspiegel trotz hoher ACTH-Werte im Blut häufig im Normbereich.
Es bleibt also zu klären, inwieweit der Verlust der diurnalen Rhythmik der Cortisolsekretion ursächlich
ist für die beim ECS häufig auftretende Reheerkrankung.
Polyurie und Polydipsie werden in fortgeschrittenen Fällen meist zusammen mit dem sekundären Steroiddiabetes und der damit verbundenen Hyperglykämie als Folge der veränderten Cortisol­sekretion
gesehen.
ACTH-Konzentration im Plasma
In Studien variieren die ACTH-Referenzwerte für Pferde geringfügig. Insgesamt betrachtet liegen sie
in einem Bereich unter 50 pg/ml.
Mögliche Ursachen für unterschiedliche Referenzwerte können verschiedene Analysemethoden oder
die Probenbearbeitung in verschiedenen Labors sein.
Der synlab.vet Referenzbereich für ACTH liegt beim Pferd bei < 36 pg/ml.
Variationen gibt es auch hinsichtlich anderer Parameter. So wurden von Cuoetil et al. unterschied­
liche ACTH-Plasmaspiegel bei Pferden und Ponies festgestellt.
Im Hinblick darauf ist auch eine Veröffentlichung von Donaldson et al. interessant*. Sie erfassten
im Herbst deutlich höhere ACTH-Plasmaspiegel als im Frühjahr (> 50 pg/ml). Dies deutet darauf
hin, dass für ACTH möglicherweise eine Jahresrhythmik existiert. Im Herbst gewonnene Laborwerte
sollten daher mit Vorsicht und immer unter Berücksichtigung der klinischen Symptomatik interpretiert
werden.
Januar 2003:
Pferde: 13,4 – 32,4 pg/ml
Ponys: 8,1 – 36,9 pg/ml
Mai 2003:
Pferde: 13,8 – 22,2 pg/ml
Ponys: 12,0 – 33,1 pg/ml
Sept. 2002:
Pferde: 25,6 – 140 pg/ml
Ponys: 34,9 – 479 pg/ml
Sept. 2003:
Pferde: 20 – 236,0 pg/ml
Ponys: 30,6 – 192 pg/ml
*Mark T. Donaldson, Sue M. McDonnell, Barbara J. Schanbacher, Steohen V. Lamb, Dianne McFarlane, and Jill Beech
Variation in Plasma Adrenocorticotropic Hormone Concentration and Dexamethasone Suppression Test Results with Season,
Age, and Sex in Healthy Ponies and Horses J.
Vet Intern Med 2005; 19;217-222
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Dieser Trend konnte bei den von synlab.vet untersuchten ACTH-Werten bestätigt werden: Die
Mittelwerte lagen im September 2007 und 2008 um mehr als das Dreifache höher als im Mai des
jeweiligen Jahres. Dabei muss berücksichtigt werden, dass der Parameter ACTH in der Regel nur
im Verdachtsfall angefordert wird und der Mittelwert statistisch betrachtet lediglich eine Tendenz
darstellt.
n Die Einführung eines eigenen Referenz-Bereichs für den Zeitraum Mitte August bis Oktober wird
diskutiert. Jedoch wurden gerade im Herbst erhebliche individuelle Schwankungen beobachtet,
wodurch eine Festlegung der Grenzen erschwert wird.
Differentialdiagnose
Besonders bei jüngeren Pferden kann ein Equines Cushing Syndrom im Anfangsstadium einem Equinen
Metabolischen Syndrom ähnlich sein: Leistungsdepression kann – wie beim ECS – auch ein erstes
Anzeichen für ein Equines Metabolisches Syndrom (EMS) sein. Es werden ebenfalls Fetteinlagerungen speziell an Kamm, Kruppe und bei männlichen Tieren am Präputium gesehen. Auch fallen an
EMS erkrankte Pferde häufig durch eine rezidivierende Hufrehe ungeklärter Genese auf und Polydipsie/Polyurie ist ein häufiges Symptom.
Labordiagnostik
Beim gesunden Tier wird eine ACTH-Ausschüttung aus dem Hypophysenvorderlappen über eine
negative Rückkopplung durch Cortisol gehemmt.
Da beim Cushing Patienten keine Regulation über die negative Rückkopplung stattfindet und die
Steuerung über Dopamin gestört ist, ist in der Regel ein deutlich erhöhter ACTH-Spiegel im Blut
nachweisbar. In Kombination mit den typischen klinischen Symptomen kann dann die Diagnose
ECS gestellt werden.
In Fällen mit zweifelhaften ACTH-Plasmawerten kann der Dexamethason-Suppressionstest einen
Verdacht erhärten. Bei einem ACTH-Wert im Referenzbereich und einem positiven DexamethasonSuppressionstest kommt differentialdiagnostisch eine, beim Pferd äußerst selten auftretende, Neo­
plasie der Nebennierenrinde in Frage.
Bestehen Bedenken Glukokortikoide zu verabreichen, zum Beispiel während eines akuten Rehe­
schubes, kann alternativ ein TRH-Stimulationstest durchgeführt werden (klassische Methode =
Bestimmung Cortisol, neue Methode = Bestimmung ACTH, vgl. Seite 6 und 7).
Als weitere typische Laborwertveränderung treten sekundär eine Hyperglykämie und eine mäßige
Hyperinsulinämie auf. Die Konzentrationen der Alkalischen Phosphatase, der Leberenzyme und der
Triglyceride sind bei länger bestehender Erkrankung ebenfalls häufig erhöht. Diese Veränderungen
werden im Rahmen der üblichen labordiagnostischen Untersuchungen erfasst (z. B. Screening Pferd).
Soll ein Equines Metabolisches Syndrom ausgeschlossen werden, empfiehlt sich zusätzlich die
Bestimmung des Serum-Insulinspiegels.
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Laborparameter
Material
Bemerkung
EDTA-Plasma gefroren
EDTA-Blut innerhalb einer Stunde zentrifugieren, das Plasma in ein unbeschichtetes Röhrchen geben, mit „EDTA-Plasma“ beschriften
und einfrieren
EDTA-Aprotinin-Plasma
EDTA-Aprotinin-Blut innerhalb von 5 Stunden
zentrifugieren, das Plasma in ein unbeschichtetes Röhrchen geben und mit „EPA“ oder
„Aprotinin-Plasma“ beschriften. Eine Kühlung
der Probe ist nicht nötig.
Insulin
Serum gekühlt
Vollblut innerhalb von einer Stunde zentrifu­
gieren
Screening Pferd
EDTA-Blut und Serum
ACTH
ACTH
(alternative Möglichkeit)
_
Weiterführende Diagnostik
Dexamethason-Suppressions-Test (2 x Cortisol)
Durchführung
• Blutentnahme = Cortisol Basalwert (Probe 0)
• anschließend Injektion von 40 µg/kg KGW Dexamethason i. m.
• Blutentnahme nach 19 – 20 Stunden = Cortisol Suppressionswert (Probe 1)
Interpretation
Bei gesunden Pferden sinken die Cortisolwerte um ca. 80 % und bleiben für mindestens 20 Stunden
supprimiert. Ein nur wenig oder gar nicht supprimierter 20-Stundenwert spricht für ein Equines
Cushing Syndrom (ECS).
Material
Dexamethason zur i. m. Injektion
2 x Serum
TRH-Stimulationstest (2 x Cortisol)
Durchführung
• Blutentnahme = Cortisol Basalwert (Probe 0)
• anschließend Injektion von 0,2 mg/100 kg KGW synthet.TRH (langsam i.v.)
• Blutentnahme 15 Minuten nach TRH-Injektion = 1. Cortisol Stimulationswert (Probe 1)
• Blutentnahme 60 Minuten nach TRH-Injektion = 2. Cortisol Stimulationswert (Probe 2)
Interpretation
Bei gesunden Pferden fällt der Cortisolspiegel nach einem anfänglichen Anstieg innerhalb von 60
Minuten in den Bereich des Basalwertes ab. Steigt der Cortisolspiegel nach 15 Minuten um ca.
90 % und liegt nach 60 Minuten immer noch 50 % über dem Basalwert, so spricht dies für ein ECS.
Material
TRH zur i . v. Injektion
3 x Serum
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TRH-Stimulationstest (3 x ACTH)
Durchführung
• Blutentnahme = ACTH Basalwert (Probe 0)
• 5 Minuten später Injektion von 1 mg synthet. TRH (langsam i.v.)
• Blutentnahme 10 Minuten nach TRH-Injektion = 1. ACTH-Stimulationswert (Probe 1)
• Blutentnahme 30 Minuten nach TRH-Injektion = 2. ACTH-Stimulationswert (Probe 2)
Interpretation
Werte > 100 pg/ml ACTH 10 Minuten nach TRH-Injektion und/oder Werte > 35 pg/ml 30 Minuten nach TRH-Injektion deuten mit hoher Wahrscheinlichkeit auf eine Dysfunktion der Pars intermedia der Hypophyse hin (ECS).
Material
TRH zur i . v. Injektion
3 x EDTA-Plasma gefroren oder 3 x EDTA-Aprotinin-Plasma
Therapie
Pergolid
Der Dopamin-Rezeptor-Agonist Pergolid ist zur
Zeit das Therapeutikum der Wahl zur Behandlung eines ECS, da die melanotropen Zellen
der Pars intermedia über hypothalamisches
Dopamin tonisch inhibitorisch kontrolliert
werden. Durch Pergolid wird die vermehrte
Sekretion von ACTH gehemmt.
Die Patienten zeigen meist eine deutliche
Verbesserung der Symptomatik. Das Medikament verhindert jedoch nicht das progrediente Fortschreiten der Grunderkrankung.
Auch bedarf es weiterer Forschungen hinsichtlich einer optimalen Dosierung. Über die Notwendigkeit einer lebenslangen oder in Intervallen durchgeführten Medikation sowie über eine jahreszeit­
liche Anpassung der Dosierung wird diskutiert.
Eine weitere Fragestellung ergibt sich aus Studien in der Humanmedizin, die darauf hinweisen,
dass es unter Pergolid-Therapie vermehrt zu Herzklappenfibrosen kommt. Es ist bisher unklar, ob
Pferde davon auch betroffen sind.
Cyproheptadin
Bei Cyproheptadin handelt es sich um einen Serotonin-Antagonisten. Es wirkt appetitsteigernd und
antiallergisch.
Seine Anwendung bei der Therapie des ECS wird kontrovers diskutiert.
Serotonin-Antagonisten bewirken eine Verminderung der CRH-Ausschüttung und darüber eine
Hemmung der ACTH-Sekretion. Wahrscheinlich wird jedoch kein Einfluss auf die autonome ACTHProduktion der Neoplasie in der Pars intermedia genommen.
Berichte über Behandlungserfolge sind eher verhalten.
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Trilostan
Auch über die Therapie mit Trilostan werden Erfolge berichtet.
Trilostan ist ein 3-b-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Hemmer und hemmt reversibel die Bildung von
Cortisol in der Nebennierenrinde. Bekannt ist Trilostan als Therapeutikum der Cushing-Erkrankung
beim Hund.
Klinische Symptome wie Polyurie/Polydipsie, Hufrehe und insbesondere Lethargie besserten sich
häufig unter Trilostan-Therapie. Da der Angriffspunkt des Medikaments die Nebennierenrinde ist,
muss von einer rein symptomatischen Behandlung ausgegangen werden.
Fazit
Obwohl zu diesem Thema bereits Vieles an Forschungsarbeit geleistet wurde, wird die Erkrankung,
besonders bei jungen Pferden, häufig nicht erkannt. Einige Fragen bezüglich der Zusammenhänge
von Pathogenese und Symptomatik sind noch ungeklärt. Die Therapie mit Pergolid ist momentan die
Methode der Wahl und führt vielfach zur Besserung der Symptomatik, eine Heilung der Erkrankung
ist jedoch bislang medikamentös nicht möglich.
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