Torremante, P.

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Torremante, P.

DIAGNOSTIK + THERAPIE
SCHWANGERENVORSORGE
Schilddrüse
und Schwangerschaft
Teil 2: Krankheitsbilder und Behandlungsmöglichkeiten
Pompilio Torremante
Schilddrüsenhormone sind an der Entwicklung des Feten in vielfältiger Weise beteiligt, Mangelsituationen können entsprechend
gravierende Folgen haben. Deshalb ist es wichtig, der Schilddrüse
in der Schwangerschaft besondere Aufmerksamkeit zu widmen.
Nachdem in der September-Ausgabe des FRAUENARZTes die physiologischen Grundlagen der Schilddrüsenfunktion von Mutter
und Fetus erläutert wurden, geht es in diesem zweiten Teil des
Beitrags um Funktionsstörungen, deren Behandlung und die Verhinderung von Folgeschäden beim Kind.
Das Molekulargewicht des T4 wird zu
65 % durch Jod bestimmt, das des T3
zu 59 %. Jod trägt zur hormonspezifischen allosterischen Konfiguration
der Schilddrüsenhormone bei und zu
deren Fähigkeit, mit Proteinen Verbindungen einzugehen. Die biologische Effektivität der Schilddrüsenhormone wird durch Jod gesteigert (46).
Seit der Einführung von Jodsalz vor
20 Jahren hat sich die Jodversorgung
in Deutschland verbessert. Dennoch
besteht ein mäßiger Jodmangel, vor
allem auch bei schwangeren Frauen
und stillenden Müttern. Der Grad des
Jodmangels wird anhand der Jodausscheidung im Urin gemessen (Einheit: µg Jod/g Kreatinin). In Deutschland leiden 72 % der Bevölkerung an
einem Jodmangel 1. Grades, 17 % haben einen Jodmangel 2. Grades und
2 % sogar einen Jodmangel 3. Grades.
Nur 9 % der Bevölkerung sind ausreichend mit Jod versorgt (3, 47).
Das in Deutschland verwendete
Jodsalz enthält 20 mg Jod auf 1 kg
Salz. Bei einem täglichen Zusalzen
von 1–2 g werden theoretisch ca.
20–40 µg Jod aufgenommen. Tatsächlich lässt sich aber bei Probanden, die Jodsalz verwenden, lediglich
eine Mehrzufuhr von 7 µg Jod/Tag
nachweisen, sodass die alleinige Verwendung von Jodsalz den Tagesbedarf nicht deckt. Aus dem physiologischen Abbau von Schilddrüsenhormonen werden täglich ca. 50 µg Jod
reabsorbiert und der Schilddrüse wieder zugeführt. Der überwiegende Teil
wird ausgeschieden (3).
Eine unmittelbare Folge des Jodmangels ist die hohe Strumaprävalenz in Deutschland. Etwa 50 % der
Erwachsenen, 52 % der Jugendlichen
und 21 % der Kinder haben eine vergrößerte Schilddrüse. Die Größe der
Schilddrüse korreliert mit der Jodzufuhr (3, 27, 58).
Neben der unzureichenden alimentären Jodzufuhr wird der Jodmangel bei
Frauen im reproduktionsfähigen Alter durch die jahrelange Verwendung
oraler Kontrazeptiva verstärkt. Aufgrund des östrogenbedingten TBGAnstiegs treten unter der Einnahme
von oralen Kontrazeptiva ähnliche
Veränderungen der Schilddrüsenparameter wie in der Schwangerschaft
auf (s. Tab. 1). Dies führt zu einer
Schilddrüsenhormone während Schwangerschaft/oraler Kontrazeption
Schilddrüsenhormon
nichtschwanger
(n = 50)
frühes
1. Trimenon
(n = 48)
spätes
1. Trimenon
(n = 50)
2. Trimenon
3. Trimenon
(n = 50)
(n = 47)
orale
Kontrazeption
(n = 50)
4,3 ± 2,1
3,8 ± 1,8
p* < 0,05
9,7 ± 2,0
p < 0,001
107 ± 28
p < 0,001
27,4 ± 4,0
p < 0,005
2,6 ± 0,05
4,2 ± 3,4
p < 0,05
12,7 ± 2,9
p < 0,001
152 ± 41
p < 0,025
24,2 ± 3,5
p < 0,001
2,9 ± 0,5
5,0 ± 2,2
p < 0,05
13,1 ± 2,1
p < 0,001
182 ± 45
p < 0,001
21,0 ± 3,0
p < 0,001
2,7 ± 0,4
4,2 ± 1,8
p < 0,05
13,5 ± 2,1
p < 0,001
188 ± 38
p < 0,001
19,0 ± 2,5
p < 0,001
2,6 ± 0,5
3,8 ± 1,1
p < 0,05
11,5 ± 2,1
p < 0,001
164 ± 36
p < 0,001
25,2 ± 3,0
p < 0,005
2,9 ± 0,4
TSH (µIU/ml)
± SD
T4 (µg/dl) ± SD
8,2 ± 1,8
T3 (ng/dl) ± SD
132 ± 37
T3-Uptake (%)
± SD
Freier Thyroxinindex ± SD
32,2 ± 3,0
2,6 ± 0,05
* verglichen mit Werten nichtschwangerer Frauen
Tab. 1: Änderungen der Schilddrüsenhormon-Parameter während der Schwangerschaft und unter der Einnahme eines Kombinationspräparates
zur Kontrazeption (152).
1180
FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10
Parameter
vor der Einnahme
proliferativ
sekretiv
nach 3 Monaten
Einnahme
T4 (ng/ml)
73,6 ± 7,9
68,7 ± 10,7
107,5 ± 20,4
T3 (ng/ml)
109,1 ± 17,9
119,8 ± 27,0
162,8 ± 33,9
TBG (µg/ml)
14,5 ± 3,1
17,7 ± 1,5
34,4 ± 10,0
fT3 (pg/ml)
4,2 ± 0,4
4,4 ± 0,4
4,0 ± 0,3
fT4 (pg/ml)
12,4 ± 1,3
12,2 ± 1,4
11,5 ± 1,3
rT3 (ng/100 ml)
20,2 ± 3,5
19,0 ± 3,0
27,3 ± 4,0
Tab. 2: Veränderungen der Schilddrüsenparameter unter der Einnahme eines Ovulationshemmers mit 0,030 mg Ethinylestradiol und 0,150 mg Levonorgestrel auf die Schilddrüsenfunktion. Vergleich zwischen proliferativen und sekretiven Werten (außer für fT3 und T4,
die unverändert sind) vor und nach der Einnahme eines Ovulationshemmers. Ergebnisse als
Mittelwert mit Standardabweichung dargestellt. Paired Wilcoxon Test, p<0,01 (51).
erhöhten Sekretionsleistung der
Schilddrüse und zum vermehrten Abbau der Schilddrüsenhormone, was
u.a. durch den Anstieg des rT3 unter
der Einnahme oraler Kontrazeptiva
dokumentiert wird (s. Tab. 2). Da der
größte Teil des Jods aus dem Abbau
der Schilddrüsenhormone verloren
geht, ist hierin eine weitere Ursache
des erworbenen Jodmangels zu sehen
(48–51).
Jodmangel
in der Schwangerschaft
Die Schwangerschaft geht mit einer
erhöhten Jodausscheidung einher.
Die Konzentration an freiem Jod im
Serum wird durch die Jodclearance
von Schilddrüse (10–25 ml/min) und
Nieren (30 ml/min) bestimmt, wovon
letztere wiederum von der glomerulären Filtrationsrate abhängig ist.
Bereits in den ersten Wochen der
Schwangerschaft steigt die glomeruläre Filtrationsrate an, sodass vermehrt Jod ausgeschieden wird (3,
19).
In einer Erhebung aus Irland – einem
mit Deutschland vergleichbaren Jodmangelgebiet – wurde die durchschnittliche tägliche Jodausscheidung in der Schwangerschaft untersucht. Hierbei wurde im ersten Trimenon eine mittlere Jodausschei-
dung von 135 µg Jod/l Urin, im zweiten Trimenon von 124 µg/l Urin und
im dritten Trimenon von 122 µg/l
Urin gemessen. Parallel zur erhöhten
Jodausscheidung vergrößerte sich
das Schilddrüsenvolumen um 47 %
im dritten Trimenon, im Vergleich
zum Schilddrüsenvolumen nicht
schwangerer Frauen (52, 53).
Durch den erhöhten Jodverlust und
die Hämodilution in der Schwangerschaft kommt es zu einer Senkung
des Serumjods und einer kompensatorischen Erhöhung der Jodclearance
der mütterlichen Schilddrüse auf
60 ml/min, was zu einer vermehrten
Jodaufnahme in die Schilddrüse
führt. Bei Jodmangel kann die Jodclearance der Schilddrüse auf bis zu
800 ml/min ansteigen (3, 15).
Es vergeht durchschnittlich ein Trimenon, bis ein präexistenter Jodmangel während der Schwangerschaft ausgeglichen werden kann.
Um einen Jodmangel in der Schwangerschaft zu vermeiden, sollte bereits
vor der Konzeption die Jodversorgung verbessert werden, und das vor
allem unter der Einnahme oraler
Kontrazeptiva. Ein Teil des freien
Jods wird in der fetoplazentaren Einheit verbraucht. In der Plazenta
konnte jüngst das Jodtransportprotein, der Na+/Jodid-Symporter, nach-
gewiesen werden (15, 24, 54, 66,
133, 134).
Der Jodmangel während der Schwangerschaft verursacht typische morphologische und funktionelle Veränderungen der Schilddrüse. Es kann
zur Ausbildung einer Jodmangelstruma kommen und zur Entwicklung einer Hypothyroxinämie mit bevorzugter Synthese von Trijodthyronin anstatt von Thyroxin (s. Abb. 10 auf
S. 1180) (19, 24, 53, 56).
Bis zu 20 % der normalen Schwangeren entwickeln eine Struma. Hierbei findet man weltweit deutliche
Unterschiede. So betrug die Häufigkeit der Schwangerschaftsstruma in
Schottland 70 %, in der ehemaligen
DDR 60 % und in Belgien 20 %. In
einer polnischen Untersuchung hatten sogar 80 % der Schwangeren eine
vergrößerte Schilddrüse (24, 26, 57).
Die pathophysiologische Grundlage
der Struma-Entwicklung ist der Mangel an intrathyreoidalen Jodolactonen. Jodolactone sind Verbindungen, die aus Jod und Arachidonsäure
entstehen und einen wachstumshemmenden Effekt auf die Schilddrüse ausüben. Während die TSHÜberstimulation zur SchilddrüsenHypertrophie führt, entwickelt sich
bei Jodmangel mit konsekutivem
Jodolactonmangel eine Schilddrüsen-Hyperplasie. Besteht zum Jodmangel noch zusätzlich ein Selenmangel, führt dies zu einer Anhäufung von Peroxid in der überstimulierten Schilddrüse. Das Peroxid
verursacht eine Zellzerstörung mit
fibrotischem Umbau der Schilddrüse
(3, 15, 59, 60, 61).
Ovulationshemmer und Schilddrüsenfunktion
Als serologischer Marker für die Struma-Entwicklung bei Jodmangel hat
sich Tg dem TSH in mehreren Untersuchungen als überlegen erwiesen.
Die Höhe des im Serum gemessenen Tg korreliert mit dem Schilddrüsenvolumen. Vor allem gegen
Ende der Schwangerschaft ist Tg
als Ausdruck einer hohen Schilddrüsenaktivität mit pathologischen
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1182
Adaptationsveränderungen erhöht
(15, 19, 53).
Eine Jodsubstitution bis 500 µg/Tag
ist noch physiologisch. Allerdings ergaben sich aus einer Untersuchung
in einem Gebiet mit mittelgradigem
Jodmangel Hinweise darauf, dass die
fetale Schilddrüse eine erhöhte Empfindlichkeit auf die Jodsubstitution
aufweist. Die Feten hatten erhöhte
TSH-Werte, was als Zeichen einer jodinduzierten Schilddrüsen-Supprimierung gedeutet wurde. In einer japanischen Arbeit, in der Mütter mit M.
Basedow während der Schwangerschaft Jod hoch dosiert (6–40 mg/
Tag) erhielten, konnten negative Effekte auf den Feten nicht bestätigt
werden. Ob in Jodmangelgebieten
die Feten auf die Jodsubstitution
empfindlicher reagieren als in Gebieten mit sehr guter Jodversorgung ist
noch unklar (19, 20, 66, 69, 145).
und am Termin ist der fT4-Abfall besonders ausgeprägt (3, 15, 30, 46,
55, 56, 64–66).
In mehreren Untersuchungen aus
Jodmangelgebieten hatten bis zu
17 % der Schwangeren am Termin
fT4-Konzentrationen unterhalb der
Referenzwerte für Nichtschwangere.
Die Schilddrüse kompensiert bereits
bei geringgradigem Jodmangel den
erhöhten Schilddrüsenhormon-Bedarf in der Schwangerschaft, um eine
Die durch den Jodmangel hervorgerufene Hypothyroxinämie der Mutter
kann zu irreversiblen Gehirnschäden
beim Kind mit Zerebralinsulten führen, da für die fetale Gehirnentwicklung das Thyroxin und nicht das Tri-
Jodversorgung und Schilddrüsenparameter
T4 (µg/dl)
14 –
12 –
10 –
8–
6–
TBG (µg/ml)
50 –
40 –
30 –
20 –
10 –
0
10
Seit der Erkenntnis, dass ein mütterlicher Jodmangel in der Schwangerschaft zu schwerer geistiger und körperlicher Behinderung der Nachkommen führen kann, wurde eine Vielzahl
epidemiologischer Untersuchungen
durchgeführt, um diesen Zusammenhang näher zu beleuchten. Hierbei
wurde festgestellt, dass der Intelligenzquotient der Kinder mit der Höhe
des während der Schwangerschaft gemessenen fT4-Werts der Mutter korrelierte. Je niedriger der mütterliche
fT4-Wert war, desto häufiger traten
geistige Behinderungen bei den Kindern auf (12, 54, 62, 63, 135, 136).
T3 (ng/dl)
200 –
180 –
160 –
140 –
120 –
100 –
Bei Jodmangel bildet die Schilddrüse bevorzugt T3 anstatt T4, da zur T3Produktion weniger Jod benötigt
wird. Bei Vergleichsuntersuchungen
zwischen geringgradigem Jodmangel
und guter Jodversorgung zeigte sich,
dass im Verlauf der Schwangerschaft
selbst bei geringgradigem Jodmangel ein Abfall der fT4-Werte stattfindet, der teilweise unterhalb der unteren Normgrenze liegt, mit entsprechender TSH-Erhöhung außerhalb des oberen Normbereichs.
Gegen Ende der Schwangerschaft
TSH (µU/ml)
5–
4–
3–
2–
1–
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T3-gestützte mütterliche Euthyreose
aufrechtzuerhalten. Bereits bei mäßigem Jodmangel kann diese Kompensation in 50 % der Fälle nicht aufrechterhalten werden (24, 53, 55,
64, 67, 68).
0
20
30
40
SSW
10
20
1,2 –
30
40
SSW
20
30
*
*
10
10
20
30
40
SSW
30
40
10
SSW
*
20
30
40
20
30
40
SSW
0
10
SSW
T3/T4 molar ratio (%)
3–
2,5 –
2– *
1,5 –
1–
0,5 –
**
20
0
*
40
FT3 (pg/ml)
5–
4,5 –
4–
3,5 –
3–
0,8 –
0
10
TBG sat. (%)
35 –
30 – **
25 –
20 –
15 –
10 –
FT4 (ng/dl)
1,6 –
0
0
* ***
SSW
Probandinnen aus Jodmangelgebiet
Kontrollgruppe
0
10
20
30
40
SSW
* p < 0,05
** p < 0,01
*** p < 0,005
Abb. 10: Schilddrüsenparameter während der Schwangerschaft im Vergleich zwischen einer
Gruppe aus einem Jodmangelgebiet und einer Kontrollgruppe (Lit 55).
Vergleicht man die geistige Entwicklung von Kindern hypothyreoter Mütter bei Jodmangel mit Kindern, die
eine angeborene Hypothyreose haben, so zeigt sich, dass die Kinder hypothyreoter Mütter bereits bei der Geburt einen irreversiblen Gehirnschaden haben, der durch die postpartale Schilddrüsenhormon-Substitution
nicht mehr behoben werden kann.
Kinder mit einer angeborenen Hypothyreose können dagegen bei frühzeitiger Schilddrüsenhormon-Substitution eine normale geistige Entwicklung durchlaufen (15, 54, 70).
Die intrauterine Gehirnentwicklung
verläuft in mehreren Proliferationsschüben. Bis zur 20. SSW steht die
Neuroblastenvermehrung im Vordergrund, danach folgt die Gliazellvermehrung. Die Gehirnentwicklung
und -reifung hängt entscheidend von
der Schilddrüsenhormon-Versorgung
des Feten ab. Wie in Tierversuchen
und auch beim Menschen nachgewiesen werden konnte, führt der
Mangel an Schilddrüsenhormonen zu
einer verminderten Dendritenaussprossung der Ganglienzellen der
Hirnrinde mit unvollkommener synaptischer Vernetzung (s. Abb. 11 und
12) Das Zytoskelett der Neuronen und
die Neurotransmitter-Produktion sind
T4 (µg/dl)
TSH (µU/ml)
80 –
20 –
T3 (ng/dl)
20
400
TSH
15
300
T4
10
200
5
100
10 –
T3
4d
0–
10 –
Neuronen
8–
Gliazellen
6–
DNA
4–
Gewicht
2–
0–
20
Woche
6
Geburt
12
18
Monat
Gehirnentwicklung
Schilddrüsenhormone und Gehirnentwicklung
Wachstum
jodthyronin von ausschlaggebender
Bedeutung ist. Tritt die Hypothyroxinämie im ersten und zweiten
Trimenon auf, ist die fetale Gehirnentwicklung besonders gefährdet.
Der fetale intrazerebrale Schilddrüsenhormon-Stoffwechsel zeigt auch
bei jodbedingtem Thyroxinmangel einen deutlichen Aktivitätsanstieg der
Typ-II-5’-Dejodase, während die Aktivität der Typ-III-5-Dejodase aufgrund der verminderten fT4-Konzentration abfällt (12, 15, 23). In Abhängigkeit vom Grad des Jodmangels
können alle Grade der geistigen Behinderung auftreten, von der schweren geistigen Retardierung bis zu einer nur geringfügigen schulischen
Leistungsschwäche (15, 54).
Abb. 11: Oben: Serumwerte für TSH, T4 und T3. Die fetale Schilddrüse produziert ab der 10.–12.
SSW Schilddrüsenhormone, jedoch in nur geringer Menge. Ab der 20. SSW ist ein deutlicher
Anstieg des fetalen T4 zu verzeichnen. Um die postpartalen Veränderungen zu demonstrieren,
sind die Serumwerte der Schilddrüsenhormone für die ersten vier Tage dargestellt (4 d).
Unten: Wachstumsschub des fetalen Gehirns, gemessen am Vorderhirn und ausgedrückt in
nativem Gewicht oder DNA-Menge. Grüne Fläche: Wachstumsschub der Neuronen; gelbe
Fläche: Wachstumsschub der Gliazellen (70).
bei Schilddrüsenhormon-Mangel beeinträchtigt. Der Proliferationszeitraum der Neuroblastenvermehrung
zwischen der 16. und 18. SSW korreliert mit der höchsten fetalen intrazerebralen Konzentration an T3 und
T4 (14, 54, 56, 71, 72).
Die fetale Schilddrüse entwickelt sich
ab dem Ende der 5. SSW und ist mit
der 10.–12. SSW abgeschlossen. Die
Hormonsynthese beginnt ab der 17.–
19. SSW, die Hormonsekretion ist ab
der 18. SSW erwiesen. Erst mit zunehmender Ausreifung der Hypothalamus-Hypophyse-Schilddrüsen-Achse in der zweiten Schwangerschaftshälfte ist die fetale Schilddrüse in der
Lage, ausreichend Schilddrüsenhormone zu produzieren. In der ersten
Schwangerschaftshälfte und insbesondere im ersten Trimenon hängt
die fetale Schilddrüsenhormon-Versorgung von der Mutter ab (14, 17,
22, 39, 54, 55, 70, 74).
War man bisher der Meinung, dass
die mütterlichen Schilddrüsenhormone die Plazentaschranke nicht
passieren können, geht man heute
davon aus, dass bis zur Geburt mütterliche Schilddrüsenhormone den
Feten mitversorgen. Schätzungsweise 20–50 % der fetalen Serumkonzentration an Schilddrüsenhormonen sind bis zum Entbindungstermin mütterlichen Ursprungs. Bereits in der 6. und 11. SSW lassen
sich aus dem Amnion und Zölon
Schilddrüsenhormone nachweisen.
FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10
1183
ge der TR erhöht sich zwischen der
10. und 18. SSW um das Zehnfache
(76).
Schilddrüsenhormone und Gehirnentwicklung
Obwohl das hormonell aktive Schilddrüsenhormon T3 ist, ist für die fetale Gehirnentwicklung der mütterliche T4-Serumspiegel ausschlaggebend. T4 kann die Blut-Hirn-Schranke und die Blut-Liquor-Schranke
besser passieren als T3 (s. Abb. 13).
T3 wird bei der Passage der BlutHirn-Schranke nahezu vollständig in
den Gliazellen verstoffwechselt. Man
geht davon aus, dass im Gehirn bis
zu 80 % des T3 vor Ort aus der unmittelbaren Dejodierung von T4
mittels Typ-II-5’-Dejodase entsteht.
Ein intrazerebrales T3-Defizit lässt
sich durch eine T3-Substitution nicht
ausgleichen (17, 23, 54, 62, 70, 76–
82).
Abb. 12: Links: Purkinje-Zelle der Ratte mit normaler Dendritenaussprossung bei ausreichender Versorgung mit Schilddrüsenhormonen. Rechts: Purkinje-Zelle der Ratte mit rudimentärer
Dendritenaussprossung bei Schilddrüsenhormonmangel (73).
Die Konzentration korreliert mit der
SSW und der mütterlichen T4-Serumkonzentration. Im fetalen Gehirn lassen sich bereits ab der 9. SSW Schilddrüsenhormone nachweisen (14, 17,
22, 39, 54, 70, 75).
Die Wirkung der Schilddrüsenhormone entfaltet sich über spezifische
TR-Rezeptoren. Im fetalen Gehirn
wurden bisher TRα1-, TRβ1- und
TRβ2-Rezeptoren nachgewiesen. Die
Anzahl der Schilddrüsenhormon-Rezeptoren im fetalen Gehirn steigt
mit zunehmender Schwangerschaftsdauer an. Von der 8.–12. SSW erhöht
sich der Gehalt an TRα1-Rezeptoren
um das Achtfache. Die Gesamtmen-
Lokalisation der Dejodasen in der Hirnrinde
Blutgefäß
Gliazellen
Neurone
Typ-I-5’-Dejodase
rT3
3,3’T2
Typ-III-5-Dejodase
Typ-II-5’-Dejodase
T4
T4
T4
T3
T3
T3
T3
Typ-III-5-Dejodase
3,3’T2
Abb. 13: Anatomische Beziehung zwischen den Dejodasen Typ I-5’, Typ II-5’ und Typ III-5 in
der Hirnrinde (78).
1184
FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10
Die Transportproteine der Schilddrüsenhormone im Liquor haben ein anderes Verteilungsmuster als die im
Serum. Die Konzentration an Albumin beträgt 2,3 µM, an Transthyretin 0,42 µM und an TBG 0,0028 µM.
Im Gegensatz zum Serum ist im Liquor Transthyretin das Haupttransportprotein. Es wird auch im Plexus
choroideus gebildet. Transthyretin
hat keine Affinität zu T3 (77).
Der mütterliche fT4-Spiegel in der
ersten Schwangerschaftshälfte und
insbesondere im ersten Trimenon ist
für die fetale Gehirnentwicklung entscheidend. Wie neuropsychologische
Untersuchungen ergaben, war bereits eine Verminderung des fT4Wertes in den unteren Normbereich,
z.B. zehnten Perzentile, mit einer
deutlichen Verminderung des IQ der
Kinder verbunden. In diesem Zusammenhang wird von einer mütterlichen Hypothyroxinämie im Unterschied zur Hypothyreose gesprochen.
Der Grad der IQ-Verminderung variiert von leichten Defekten bis zu
schwerer geistiger Retardierung mit
und ohne neurologische Defekte. (s.
Abb. 14) Die mütterliche Hypothyroxinämie im ersten und zweiten Trimenon wird auch mit dem Auftreten
Hypothyreose
Die Autoimmun-Thyreoiditis und die
Schilddrüsenektomie sind die häufigsten Ursachen einer Hypothyreose
in der Schwangerschaft. Die mütterlichen Hypothyreosezeichen können
in der Schwangerschaft fehlinterpretiert werden. Symptome wie trockene
Haut, Verstopfung, Gewichtszunahme
trotz vermindertem Appetit, Karpaltunnelsyndrom, struppiges Haar
und Kälteintoleranz sind typische Zeichen einer Schilddrüsen-Unterfunktion, die auch als schwangerschaftsassoziierte Beschwerden missgedeutet werden können (19, 87).
120
110
+ 1 Standardabweichung
100
Mittelwert
90
– 1 Standardabweichung
80
70
60
14
18
22
26
30
34
38
42
46
Mütterliches Alter bei der pränatalen Aufnahme
Abb. 14: Durchschnittlicher IQ von 210 Kindern im Alter von sieben Jahren, deren Mütter
adäquat oder inadäquat mit Schilddrüsenhormonen behandelt wurden. Besonders gekennzeichnet ( / +) sind die Kinder, die außerhalb der Standardabweichungen liegen. = IQ von
Kindern, deren Mütter inadäquat, niedrig dosiert mit Schilddrüsenhormonen behandelt
wurden. + = IQ von Kindern, deren Mütter adäquat bis leicht überdosiert mit Schilddrüsenhormonen behandelt wurden (80).
In zahlreichen Untersuchungen wurden der Schwangerschaftsverlauf und
das fetale Outcome bei mütterlicher
Hypothyreose untersucht. Hierbei waren die Hauptkomplikationen der
schwangerschaftsinduzierte Hypertonus mit Präeklampsie und Eklampsie,
die mütterliche Anämie, die vorzeitige Plazentalösung, postpartale Nachblutungen und die fetale Hypotrophie
(33, 88–93). Bei Hypothyreose treten
Frühgeburtlichkeit und perinatale
Komplikationen vermehrt auf. Pathologische CTG-Muster mit Azidose werden perinatal besonders häufig bei
Frauen beobachtet, die im ersten Trimenon höhergradig hypothyreot waren und es bis zur Geburt blieben. Der
Grad der Hypothyreose korreliert mit
der Häufigkeit pathologischer CTGMuster unter der Geburt. Vermutet
wird eine frühzeitige Schädigung oder
eine Reifungsstörung der Plazentagefäße (33, 85, 88, 91).
Blutdruck und Hypothyreose
Die Hypothyreose geht mit einem erhöhten peripheren Gesamtwiderstand
einher, wobei vor allem der diastoli-
sche Blutdruck erhöht ist. Bei Hypothyreose tritt eine Hypertonie ca.
drei Mal häufiger auf als bei euthyreoter Stoffwechsellage. Um so höhergradig die Hypothyreose, desto
höhergradig der Bluthochdruck. Auch
der schwangerschaftsinduzierte Hypertonus korreliert mit dem Grad der
Hypothyreose. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Gestose auftritt, korreliert mit der Höhe des TSH-Wertes
zum Geburtstermin (33, 88, 93, 94).
Die Versorgung des fetalen Gehirns
mit Schilddrüsenhormonen wird
durch die Typ-II-5’- und Typ-III-5Dejodase reguliert, die wiederum
von der Stoffwechsellage abhängig
sind. Bei mütterlichem Jodmangel
findet man eine signifikante Senkung der fetalen intrazerebralen T4Konzentration zwischen der 15. und
18. SSW (s. Tab. 3 und 4). Es besteht
eine positive Korrelation zwischen
der mütterlichen Serum-T4-Konzentration und der fetalen intrazerebralen T4-Konzentration. In gleicher
Weise korreliert die mütterliche Jodausscheidung mit der fetalen intrazerebralen T4-Konzentration (71, 86).
Schilddrüsenhormone und Intelligenz
IQ-Scala
zerebraler Insulte am sich entwickelnden fetalen Gehirn in Verbindung gebracht. Hieraus wird abgeleitet, dass, während hohe mütterliche fT3-Serum-Konzentrationen sie
vor einer Hypothyreose in der
Schwangerschaft schützt, die fetale
Gehirnentwicklung durch eine niedrige mütterliche fT4-Serumkonzentration gefährdet sein kann, und das
vor allem im ersten Trimenon. Da der
Fet erst ab der 20. SSW ausreichend
eigene Schilddrüsenhormone herstellen kann, ist bei einer mütterlichen Hypothyroxinämie in der ersten Schwangerschaftshälfte die fetale Gehirnentwicklung gefährdet.
(12, 14, 15, 54, 56, 62, 63, 65, 67,
74, 80, 83–85).
Folgende Pathomechanismen werden
bei der durch die Hypothyreose verursachten Hypertonie diskutiert:
■ Es besteht ein direkter Einfluss
der Schilddrüsenhormone auf die Gefäßwände. So konnte in einer Untersuchung an hypothyreoten Patienten
nachgewiesen werden, dass die Gefäßwanddicke und die Gefäßcompliance der Arterien mittlerer Größe im
Vergleich zu euthyreoten Patienten
deutlich erhöht war. Nach der Substitution mit L-Thyroxin und dem Erreichen der euthyreoten Stoffwechsellage normalisierte sich die Gefäßwanddicke.
FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10
1185
Mütterliche Jodversorgung und Thyroxinspiegel
im fetalen Gehirn
thomechanismus wird auch bei der
essenziellen Hypertonie diskutiert.
Gruppe
■ Es besteht eine direkte zentrale
Wirkung der Schilddrüsenhormone
auf den Blutdruck.
SSW
ausreichende
Jodversorgung
pmol/g Gewebe n
(χ ± SEM)
I
II
11–14
15–18
3,85 ± 0,56
9,76 ± 0,68 1
6
8
III
IV
19–22
23–25
5,19 ± 0,56 4
5,12 ± 0,05
8
6
Jodmangel
pmol/g Gewebe n
(χ ± SEM)
3,89 ± 0,49
8,26 ± 0,09 1
5,80 ± 0,32 2,3
4,97 ± 0,43 5
4,40 ± 0,30
5
6
4
6
5
Tab. 3: Thyroxinkonzentration im fetalen Gehirn in Abhängigkeit von der mütterlichen Jodversorgung. 1 Signifikanter Unterschied zu Gruppe I; p <0,001. 2 Geringgradiger bis mäßiggradiger Jodmangel. 3 Signifikanter Unterschied zur Gruppe mit ausreichender Jodversorgung,
p <0,005. 4, 5 Signifikanter Unterschied zu Gruppe II; 4 p < 0,001, 5 p < 0,05 (71).
Mütterliche Jodversorgung und Trijodthyronin
im fetalen Gehirn
Gruppe
SSW
ausreichende
Jodversorgung
pmol/g Gewebe n
(χ ± SEM)
I
II
11–14
15–18
3,98 ± 0,61
8,06 ± 1,00 1
6
8
III
IV
19–22
23–25
1,89 ± 0,26 6
2,52 ± 0,51
8
6
Gerinnung und Hypothyreose
Jodmangel
pmol/g Gewebe
(χ ± SEM)
n
2,81 ± 0,20
5,76 ± 0,55 2
4,44 ± 0,28 3,4
3,95 ± 0,32 5
4,04 ± 0,24 4
5
6
4
6
5
Tab. 4: Trijodthyronin-Konzentration im fetalen Gehirn in Abhängigkeit von der mütterlichen
Jodversorgung. 1,2 Signifikanter Unterschied zu Gruppe I; 1 p < 0,05, 2 p <0,01. 3 Mäßiggradiger Jodmangel. 4,5 Signifikanter Unterschied zur Gruppe mit ausreichender Jodversorgung, 4 p < 0,05, 5 p < 0,005. 6 Signifikanter Unterschied zu Gruppe II, p < 0,001 (71).
■ Im Tierversuch wurde ein direkter
Einfluss der Schilddrüsenhormone
auf die den Gefäßtonus regulierende
Thromboxan-A2-Synthese (mit vasokonstriktorischer Wirkung) und die
Prostazyklin-Synthese (mit vasodilatatorischer Wirkung) nachgewiesen.
■ Bei latenter Hypothyreose zeigt
das Endothel, welches T3-Rezeptoren
enthält, eine verminderte Reaktibilität auf die flowabhängige Vasodilatation. Der TSH-Wert korreliert
mit der endothelvermittelten Vasodilatation. Das Endothel produziert
in Abhängigkeit zur fT3-Konzentration vasodilatatorische Substanzen wie z.B. Adrenomedullin oder
vasokonstriktorische Substanzen wie
z.B. Endothelin 1. Weiterhin konnte
eine direkte relaxierende Wirkung des
1186
FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10
Zusammenfassend lässt sich sagen,
dass die durch eine Hypothyreose
bedingte Hypertonie auf ein multifaktorielles Geschehen zurückzuführen ist. Mit der SchilddrüsenhormonSubstitution lassen sich die beschriebenen Auswirkungen auf den
Blutdruck rückgängig machen (93,
95–98).
T3 auf die glatten Muskelzellen der
Gefäßwand nachgewiesen werden.
■ Die Schilddrüsenhormone beeinflussen die Synthese und Regulation
der adrenalen Rezeptoren, sodass die
Verteilung zwischen α- und β-Rezeptoren verändert wird. Der Katecholaminspiegel ist bei Hypothyreose erhöht.
■ Bei Hypothyreose findet man eine
Vermehrung des interstitiellen Volumens mit intravasalem Volumenmangel.
■ Die Lithium-Natrium-Pumpe, die
den Natriumtransport in die glatten
Muskelzellen der Gefäße und der Niere reguliert, ist bei Hypothyreose in
ihrer Funktion verändert. Dieser Pa-
Bei Hypothyreose besteht eine erhöhte Kapillarfragilität und eine gesteigerte Blutungsneigung. Anamnestisch lässt sich die Tendenz zu
Menorrhagien, einer Neigung zu
„blauen Flecken“, Nasenbluten, Zahnfleischbluten und GastrointestinalBlutungen erheben. Pathophysiologisch ähnelt die Blutungsneigung
dem erworbenen Von-Willebrand-Syndrom. Es lässt sich eine verminderte
Aktivität des Faktors VIII und des
Willebrand-Faktors nachweisen, welcher im Endothel und in den α-Granula der Thrombozyten gespeichert
wird. Hieraus resultiert eine Gerinnungsstörung im plasmatischen und
thrombozytären Bereich (89, 99–
101).
Die Schilddrüsenhormone greifen
direkt an den Endothelzellen an, sodass durch die Freisetzung des
Von-Willebrand-Faktors die Thrombozytenaggregation gefördert wird. Es
besteht eine proportionale Korrelation zwischen dem Grad der Hypothyreose und der Thrombozytenaggregations-Neigung. Bei Hypothyreose arbeiten die Megakaryozyten
verlangsamt, was zu einer herabgesetzten Thrombozytopoese führt.
Zusätzlich besteht eine verminderte
Aktivität des Thrombozytenfaktors
III, welcher durch Aktivierung des
Faktors X die Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin katalysiert.
Die Blutungsneigung scheint zudem
durch eine verminderte Lebersynthese an weiteren Gerinnungsfaktoren wie z.B. den Faktoren VII, IX, XI
und XII und durch eine erhöhte Plasminaktivität, die mit einer gesteigerten Fibrinolyse einhergeht, bedingt zu sein (101, 102).
Autoimmun-Thyreoiditis
und Schwangerschaft
Die zumeist asymptomatisch verlaufende Autoimmun-Thyreoiditis (AIT)
kann mit einem fortschreitenden
Funktionsverlust der Schilddrüse einhergehen. Sie stellt mit einer Prävalenz von 10 % die häufigste Ursache
für die erworbene Hypothyreose in
der Schwangerschaft dar und ist die
häufigste Autoimmunerkrankung des
Menschen. Frauen sind fünf bis sieben Mal häufiger betroffen als Männer. Es findet sich eine familiäre Häufung, wobei bis zu 50 % der Verwandten ersten Grades betroffen sein
können. Bei familiärer Belastung mit
Diabetes mellitus oder mit anderen
Thyreopathien steigt das Risiko für
eine AIT um das 3,4-Fache an. Die
Prädisposition zur TPO-Ak-Bildung
wird autosomal dominant vererbt,
wobei bei Männern eine unvollständige Penetranz besteht (3, 6, 19, 33,
92, 103).
Schilddrüse. Serologisch werden
Autoimmun-Antikörper gegen Bestandteile der Schilddrüse gefunden.
In 90 % der Fälle werden Antikörper
gegen die Schilddrüsen-Peroxidase
(TPO-Ak) gefunden, in 40–70 %
Antikörper gegen die SchilddrüsenPeroxidase und Thyreoglobulin (TPOAk und Tg-Ak) und manchmal auch
blockierende Antikörper gegen den
TSH-Rezeptor (TSH-Ak). Die Hashimoto-Thyreoiditis korreliert serologisch am ehesten mit dem Tg-Ak. Bei
der Hashimoto-Thyreoiditis wurden
auch Antikörper gegen den Na+/Jodid-Symporter nachgewiesen. Diese
können die Jodaufnahme in die Thyreozyten blockieren. Die TPO-Ak führen über eine Aktivierung des
Komplementsystems zu einer fortschreitenden Zerstörung der Schilddrüsenfollikel. Der Entzündunsgrad
korreliert mit der Höhe des TPO-AkTiters (3, 6, 103, 105, 130).
Beim Nachweis antithyreoidaler Antikörper haben bereits 25–50 % der
Patienten eine subklinische Hypothyreose. Die subklinische Hypothyreose kann in der Schwangerschaft zu
einer Hypothyroxinämie oder in eine
manifeste Hypothyreose übergehen,
da die Schwangerschaft mit einer
physiologischen Mehrbelastung der
Schilddrüse einhergeht und die durch
die AIT vorgeschädigte Schilddrüse
nur über eine begrenzte Kompensationsreserve verfügt. Der Ausprägungsgrad der Hypothyreose korreliert proportional mit der Höhe der
Ak-Titer (3, 103, 105).
Zum Formenkreis der AIT gehören:
■ die chronisch atrophische
Thyreoiditis,
■ die mit einer diffusen Struma
einhergehende HashimotoThyreoiditis,
■ die silent Thyreoiditis und
■ die postpartale Thyreoiditis.
Die beiden Letztgenannten gehören
zum Formenkreis der subakuten lymphozytären Thyreoiditen.
Eine AIT mit unzureichender Hormonsubstitution in der Schwangerschaft ist mit einem neunfach erhöhten Risiko für eine frühkindliche
Enzephalopathie bzw. Zerebralparese
verbunden. Die Mütter haben häufiger schwangerschaftsassoziierte
Komplikationen wie z.B. Eklampsie,
Präeklampsie, virale Infektionen und
vaginale Blutungen (150, 151).
Im histologischen Befund zeigt sich
eine ausgedehnte lymphozytäre und
plasmazelluläre Infiltration der
Postpartal wurden bei Patientinnen
mit positiven TPO-Ak vermehrt
Wochenbettdepressionen und eine
postpartale Thyreoiditis beobachtet.
Hierbei korreliert die Wahrscheinlichkeit, an einer Wochenbettdepression zu erkranken mit der Höhe der
TPO-Ak-Titer zu Beginn der Schwangerschaft. Eine AIT mit hypothyreoter Stoffwechsellage ist ein Risikofaktor für die Entwicklung einer manifesten Depression.
Bis zu 70 % der Patienten mit einer
frisch diagnostizierten Depression
hatten bei Aufnahme in die Psychiatrie einen positiven TPO-Ak-Titer. Im
Liquor depressiver Patienten wurde
eine signifikante Verminderung des
Transthyretins mit einem hieraus resultierenden zentralen Schilddrüsenhormon-Mangel nachgewiesen. Der
zentrale Schilddrüsenhormon-Mangel
geht u.a. mit einer Reduktion des
Neurotransmitters 5-Hydroxytryptamin (Serotonin) einher. Hierdurch
werden der Schlaf-Wach-Rhythmus
und die Stimmung beeinflusst. Ein
Mangel kann zur Entwicklung einer
Depression beitragen.
In der Psychiatrie wird von einer
„zentralen Hypothyreose“ gesprochen. In einer Nachuntersuchung an
Patientinnen mit positiven TPO-Ak,
die eine postpartale Thyreoiditis
durchgemacht hatten, wurde festgestellt, dass innerhalb von fünf Jahren nach der Entbindung 15 % an
einer manifesten Hypothyreose und
25 % an einer manifesten Depression
erkrankt waren. Die Kinder wurden
einem Begabungstest unterzogen
und mit Kindern von TPO-Ak-negativen Müttern verglichen, um mögliche
neuropsychologische Nachteile zu erheben. Es wurde festgestellt, dass
Kinder von TPO-Ak-positiven Müttern
im Durchschnitt eine IQ-Verminderung von 10,5 Punkten hatten (6, 18,
104, 106, 107, 137).
Medikamente wie α-Methyldopa und
Aspirin können bei Hypothyreose zusätzlich die Thrombozytenaggregation verzögern (33, 89, 99).
Autoimmun-Thyreoiditis,
Vitamin-B12-Mangel,
Hyperhomocysteinämie
Bei 30 % der Patienten mit AIT besteht eine assoziierte atrophische
Gastritis mit dem Nachweis von Auto-
FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10
1187
Methionin-Metabolismus
Vitamin B12
Homocystein
Methionin
5-MethylTetrahydrofolsäure
S-Adenosyl Methionin
Myelin
Tetrahydrofolsäure
Abb. 15: Metabolismus der Aminosäure Methionin (111).
immun-Ak gegen die Belegzellen der
Magenschleimhaut. Pathophysiologisch wurde eine Homologie der Autoimmun-Ak gegen die SchilddrüsenPeroxidase und die Parietalzellen des
Magens gefunden. Obwohl die genaue
Ursache noch nicht bekannt ist, wird
ein Zusammenhang darin gesehen,
dass die Schilddrüse und der Magen
ontogenetisch beide aus dem Entoderm abstammen (102, 108).
Die atrophische Gastritis kann mit einem Mangel an Intrinsic Faktor und
mit einer Hypochlorhydrie/Achlorhydrie einhergehen. Hierdurch kann
die Resorption von Vitamin B12 im
distalen Ileum, von Folsäure und von
Eisen gestört sein. Die atrophische
Gastritis stellt die häufigste Ursache
des Vitamin-B12 -Mangels dar.
Vitamin B12 und Folsäure stehen in
einer engen funktionellen Beziehung
zu einander. So wird für die Resorption von Vitamin B12 neben dem Intrinsic Faktor Folsäure benötigt. Für
die Regeneration der Folsäure und für
ihre Umwandlung in die biologisch
aktive Tetrahydrofolsäure wird Vitamin B12 benötigt. Die im Körper gespeicherte Menge an Folsäure beträgt
ca. 5 mg (5.000 µg), täglich sollten
100–200 µg zugeführt werden (2).
Homocystein-Metabolismus
Protein
Methionin
Tetrahydrofolat
Glycin
Vitamin B12 +
Methionin5, 10-Methylen-THF synthease
Methylen-THFReduktase
BetainHomocysteinMethyltransferase
Betain
S-Adenosylmethionin
CH3
S-AdenosylHomocystein
Adenosin
5-Methyl-THF
Folsäure
Homocystein
Vitamin B6 +
Serin
CystathioninSynthease
Cystathionin
Cystein
Sulfat
Abb. 16: Metabolismus der Aminosäure Homocystein (113).
1188
Vitamin B12 wird überwiegend in der
Leber und im Knochenmark gespeichert. Die Gesamtspeichermenge beträgt ca. 7–15 mg. Klinische Zeichen
eines Vitamin-B12 -Mangels treten ab
einer Reduktion der Speicher auf 30–
50 % auf. Folsäure kann durch Vitamin B12 regeneriert werden, während
Vitamin B12 täglich zugeführt werden
muss (109).
FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10
Die Folgen des Folsäuremangels können eine Störung der Hämatopoese
mit der Ausbildung einer megaloblastären Anämie und einer Leukound Thrombozytopenie sein. Für den
Feten besteht ein erhöhtes Risiko für
die Entwicklung eines Neuralrohrdefektes. Außerdem kann das Knochenwachstum beeinträchtigt sein (2).
Der Vitamin-B12-Mangel kann ebenfalls zu einer megaloblastären Anämie führen. Beim Erwachsenen wurden zudem Myelinisierungsdefekte,
axonale Degenerationen und Nervenzellnekrosen beobachtet, die mit Persönlichkeitsveränderungen, mit Demenz oder Psychose einhergehen (2,
110). In Verbindung mit einer AIT
treten bei der atrophischen Gastritis
frühzeitig Vitamin-B12-Mangelsymptome auf. Selbst eine mäßiggradige
Ausprägung der atrophischen Gastritis führt zu einem Vitmin-B12-Mangel.
Neurologische Symptome sind bereits
vor dem Auftreten von Anämiezeichen nachweisbar (153).
Die Myelinsynthese ist abhängig von
Vitamin B12 und Folsäure. Ein Vitamin-B12-Mangel führt zu einer Reduktion der Methioninsynthetase und
in der Folge zu einer Verminderung
der Myelinbildung (s. Abb. 15). Beim
Feten steigt das Risiko für die Ausbildung eines Neuralrohrdefektes bei
Vitamin-B12-Mangel an. Bei der Mehrzahl der Neuralrohrdefekte vor der 15.
SSW wurde ein mütterlicher VitaminB12-Mangel nachgewiesen, während
zu diesem Zeitpunkt ein Folsäuremangel nicht nachweisbar war. Im
Fruchtwasser zwischen der 15. und
20. SSW ließ sich bei einem Neuralrohrdefekt in 50–77 % der Fälle eine
Ein intrauteriner Vitmin-B12-Mangel
kann nicht nur für den Neuralrohrverschluss, sondern auch für die fetale Gehirnentwicklung deletäre Folgen haben. Möglicherweise ist der
Vitmin-B12-Mangel eine Erklärung dafür, dass Kinder von Müttern mit
Autoimmunthyreoiditis und unerkannter atrophischer Gastritis ein
neunfach höheres Risiko für eine Zerebralparese haben.
Hyperhomocysteinämie
Die Störung des Homocystein-Metabolismus kann auf eine genetische
Disposition oder auf einen VitaminB12- und Folsäuremangel zurückgeführt werden. Im Serum besteht eine
inverse Korrelation zwischen der Konzentration an Folsäure und Vitamin
B12 einerseits und dem Homocysteinspiegel andererseits (s. Abb. 16)
(113, 114).
Die Hyperhomocysteinämie hat eine
teratogene Wirkung. Im Tierversuch
ließen sich multiple Fehlbildungen
auslösen: Neben einem Neuralrohrdefekt wurden aortopulmonale
Teilungsstörungen und ventrale
Verschlussstörungen wie z.B. die Cantrellsche Pentalogie beobachtet (115,
116). Bei einer Hyperhomocysteinämie ist außerdem das Risiko für Gefäßerkrankungen mit Thromboseneigung erhöht. Pathophysiologisch wird
u.a. eine Schädigung des Endothels
durch oxidiertes LDL und eine Hyperkoagulabilität diskutiert (113, 117,
118, 123).
Östrogene scheinen den Homocystein-Serumspiegel zu senken. Zwischen der Serumkonzentration an
Östrogenen und dem Homocysteinspiegel besteht eine umgekehrt proportionale Korrelation. Unter physiologischen Bedingungen kommt es in
der Schwangerschaft zu einer Senkung der Homocystein-Serumkonzen-
tration um bis zu 60 %. Die homocysteinsenkende
Wirkung
der
Schwangerschaft wird auf eine östrogenbedingte Aktivitätssteigerung des
Enzyms Betain-Homocystein-Methyltransferase zurückgeführt (113).
Durch eine Substitutionsbehandlung
mit 400 µg Folsäure und 400 µg Vitamin B12 lässt sich ebenfalls eine
signifikante Senkung des Homocystein-Serumspiegels erreichen (119).
und Zinksubstitution bei AIT untersucht. Nach einer dreimonatigen täglichen Substitution von 200 µg Selen
und 20 mg Zink wurde ein deutlicher
Rückgang des TPO-Ak-Titers beobachtet. Bei einigen Patientinnen waren nach Studienende die TPO-Ak
nicht mehr nachweisbar. Klinisch
wurde eine deutliche Besserung der
Symptomatik beobachtet (121).
Postpartale Thyreoiditis
Diagnostik der
atrophischen Gastritis
Zum Nachweis einer atrophischen
Gastritis haben sich als Laborparameter der nüchtern abgenommene
Gastrinwert und das Pepsinogen A
und C bewährt. Bei 80 % der Patienten mit atrophischer Gastritis ist der
Gastrinwert erhöht. Die Kombination
zwischen Pepsinogen A und C kann
nahezu alle Fälle von atrophischer
Gastritis nachweisen (108, 110). In
einer Untersuchung wurde die Prävalenz der asymptomatischen atrophischen Gastritis bei bestehender AIT
untersucht. Hierbei wurde eine Prävalenz von 35 % gefunden. Als zuverlässiger Serumparameter, vor der
histologischen Diagnose nach Gastroskopie, stellte sich der nüchtern
gemessene Gastrinwert heraus (108).
Autoimmun-Thyreoiditis
und Jodsubstitution
Obwohl die AIT in Ländern mit hoher
Jodzufuhr vermehrt gesehen wird und
ein kausaler Zusammenhang zwischen
übermäßigem Jodkonsum und AIT
diskutiert wird, haben mehrere Untersuchungen innerhalb und außerhalb
der Schwangerschaft gezeigt, dass
eine Jodprophylaxe in physiologischer Dosierung (200 µg/ Tag) das
Krankheitsbild nicht verschlimmert.
Eine tägliche Jodzufuhr war der wöchentlichen Jod-Depotgabe vorzuziehen (107, 120).
Eine kausale Therapie der AIT ist zur
Zeit nicht verfügbar. In einer Untersuchung der LMU München wurde der
therapeutische Nutzen einer Selen-
Inzidenz und Schweregrad einer postpartalen Thyreoiditis (PPT) korrelieren mit dem TPO-Ak-Titer zu Beginn
der Schwangerschaft. Die PPT gehört
ebenfalls zur Gruppe der AIT. Histologisch lassen sich in der Schilddrüse Lymphozyten-Infiltrate nachweisen. Im Unterschied zur HashimotoThyreoiditis fehlt eine intrathyreoidale Fibrose, und im Gegensatz zum
M. Basedow, der postpartal exazerberieren kann, ist der J131- oder der TcUptake vermindert. (3)
Die PPT manifestiert sich innerhalb
des ersten postpartalen Jahres. Im
Verlauf der postpartalen Thyreoiditis
können drei Phasen unterschieden
werden:
■ In der ersten Phase wird eine
Hyperthyreose für ein bis drei Monate beobachtet,
■ danach folgt eine drei- bis achtmonatige hypothyreote Phase und
■ in der dritten Phase regeneriert
sich die Schilddrüse.
Verminderung des Vitamin B12 messen, während ein Folsäuremangel
nicht nachgewiesen werden konnte
(111, 112).
Besteht eine simultane atrophische
Gastritis, die bei ca. 30 % der Fälle
mit AIT gefunden wird, so kann diese ebenfalls exazerberieren und symptomatisch werden. Neben Anzeichen
der Anämie leiden die Patientinnen
unter Erschöpfung, Gedächnisstörung, Depressionen sowie Gefühlsstörungen in den Händen (153).
Die hypothyreote Phase korreliert mit
dem höchsten TPO-Ak-Titer. Da die
Symptomatik der PPT eher mild ist,
sollte mit Ausnahme der hypothyreoten Phase nur eine symptomatische
Therapie, z.B. mit Beta-Blockern, er-
FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10
1189
folgen. Eine thyreostatische Therapie
wäre zudem ineffektiv, da die hyperthyreote Phase nicht auf eine Steigerung der Schilddrüsenhormon-Synthese zurückzuführen ist, sondern
vielmehr aufgrund von Follikelzerstörung herbeigeführt wird. In manchen
Fällen kann die hypothyreote Phase
einer PPT in eine permanente Hypothyreose übergehen. Hierbei scheint
auch die Höhe des TPO-Ak-Titers ausschlaggebend zu sein (122).
Hyperthyreose
Die Prävalenz der Hyperthyreose in
der Schwangerschaft beträgt 0,2 %.
Die häufigste Ursache ist der M. Basedow, der in Abhängigkeit von der
geographischen Lage und der Jodzufuhr 60–80 % der HyperthyreoseErkrankungen ausmacht (124, 125).
Der M. Basedow ist eine Autoimmunerkrankung, die mit einer Beeinträchtigung der Schilddrüse, der Augen und der Haut einhergehen kann.
Die Schilddrüse wird dabei durch die
Bildung von Autoimmun-Ak gegen
den TSH-Rezeptor unkontrolliert
überstimuliert. Zusätzlich können
wie bei der Autoimmun-Thyreoiditis
Antikörper gegen Thyreoglobulin
(Tg-Ak) und die Schilddrüsen-Peroxidase (TPO-Ak) sowie gegen den
Na+/Jodid-Symporter nachgewiesen
werden. Da auch blockierende und
nicht stimulierende Autoimmun-Ak
gegen den TSH-Rezeptor gebildet
werden, korreliert der TSH-Ak-Titer
nicht mit dem Grad der Hyperthyreose. Hauptbildungsort der Autoimmun-Ak sind intrathyreoidale Lymphozyten sowie Lymphozyten der
zervikalen Lymphknoten und des
Knochenmarks. Die lymphozytäre Infiltration der Schilddrüse kann zur
diffusen Struma führen (125).
Die Autoimmun-Ak können über eine
Fibroblasten-Stimulation zur Beeinträchtigung der Augen und der Haut
führen. Diskutiert werden gemeinsame Antigene zwischen dem TSH-Rezeptor und bestimmten Subpopula-
1190
FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10
tionen der im Auge vorhandenen Fibroblasten. Die endokrine Orbitopathie ist charakterisiert durch eine
Entzündung der Augenmuskeln mit
retrobulbärem Ödem sowie einer Binde- und Fettgewebsvermehrung. Das
Ödem wird durch die Ansammlung an
Glykosaminglykanen verursacht. Diese werden von den Fibroblasten produziert und sezerniert. Durch Wasseranlagerung quellen die Glykosaminglykane auf und verursachen das
Ödem, welches zum Exophthalmus
führen kann. Die Entzündung der Augenmuskeln wird durch die Lymphozyten- und Makrophageninfiltration
verursacht. Im Endstadium kann es
zur Fibrose oder Atrophie der Augenmuskulatur kommen. In der Haut
kommt es zu einer zytokinvermittelten Aktivierung der Fibroblasten, die
über die Ausscheidung von Glykosaminglykanen zur Bildung des Myxödems beitragen (125).
Risikofaktoren für den M. Basedow
sind das weibliche Geschlecht (Frauen sind fünf Mal häufiger betroffen
als Männer), Stress und übermäßige
Jodzufuhr in Jodmangelgebieten (3,
125). Die Patienten zeigen Symptome wie Nervosität, Abgeschlagenheit, Herzrasen, Palpitationen, Wärmeintoleranz und Gewichtsverlust.
Die Symptomatik kann mit Schwangerschaftsbeschwerden verwechselt
werden. In 50 % der Fälle treten Augensymptome auf. Laborchemisch
lassen sich erhöhte Werte für fT4 und
fT3 sowie erniedrigte Werte für das
TSH feststellen. In der Frühphase ist
oft nur fT3 erhöht. Serologisch findet
man Antikörper gegen den TSH-Rezeptor und in 75 % der Fälle hohe
TPO-Ak-Titer. In der SchilddrüsenSzintigraphie lassen sich typische
Veränderungen nachweisen.
Während der Schwangerschaft, vor allem ab der zweiten Schwangerschaftshälfte, tritt häufig eine spontane Besserung der Symptomatik auf. Die Besserung des klinischen Zustandes wird
auf die immunsuppressive Wirkung der
Schwangerschaft, den schwangerschaftsinduzierten TBG-Anstieg mit
konsekutiver Verminderung der freien
Schilddrüsenhormone und auf den erhöhten Jodverlust zurückgeführt. Der
Thymus zeigt während der Schwangerschaft beim M. Basedow eine Involution, während er sich außerhalb der
Schwangerschaft vergrößert.
Das mütterliche und fetale Outcome
sind von der Kontrolle der Hyperthyreose abhängig. Persistiert die Hyperthyreose bis in das zweite Trimenon,
steigt die Komplikationsrate für Mutter und Fet an. Die fetalen Risiken,
überwiegend Frühgeburtlichkeit und
Hypotrophie, sind bei guter Einstellung der Hyperthyreose um den Faktor 2 erhöht, während sich das Risiko bei schlechter Einstellung der
Hyperthyreose um das Neunfache im
Vergleich zum Normalkollektiv erhöht. Durch die diaplazentare Passage der Autoimmun-Ak kann es bereits
intrauterin zu einer fetalen Hyperthyreose kommen. Die Fehlbildungsrate ist nicht erhöht. Bei der Mutter
kann die Hyperthyreose mit einer erhöhten Präeklampsierate sowie mit
einer dilatativen Herzinsuffizienz und
mit Vorhofflimmern einhergehen. Es
besteht ein erhöhtes Thromboserisiko. Die Thrombozyten-Aggregationsneigung korreliert proportional zur
Serumkonzentration der Schilddrüsenhormone (124, 126, 138–141).
Therapie der Hyperthyreose
Die Therapie der Hyperthyreose in
der Schwangerschaft bei M. Basedow
erfolgt medikamentös, wobei Propylthiouracil (PTU) und Carbimazol
– mit dem aktiven Metaboliten Metamizol (MMI) – als gleichwertig zu
betrachten sind. Eine operative Therapie wird bei Therapieversagern
nach dem ersten Trimenon durchgeführt. Die Radiojodtherapie, die
außerhalb der Schwangerschaft bevorzugt bei M. Basedow eingesetzt
wird, ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
PTU und MMI hemmen die Schilddrüsenhormon-Produktion durch Blocka-
Messgröße
1.
T3 ng/ml
T4 ng/ml
TBG µg/ml
1
2
3.
0,33 ± 0,05 0,61 ± 0,11
(25)
(22)
39,0 ± 2,90 51,0 ± 5,30
(18)
(24)
3,1 ± 0,6
(13)
Stilltag
Signifikanz1
p < 0,05
p < 0,05
6.
Signifikanz1
1,99 ± 0,15 p < 0,001
(36)
106,0 ± 12,0 p < 0,001
(30)
3,6 ± 0,5
n.s.2
(12)
im Vergleich zu den Werten des 1. Stilltages
n.s. = nicht signifikant
Tab. 5: Schilddrüsenhormon-Konzentration in der Muttermilch (165).
de der Schilddrüsen-Peroxidase. PTU
hemmt zusätzlich die periphere Konversion von fT4 zu fT3. In der Schwangerschaft und Stillzeit wird bevorzugt
PTU eingesetzt, da es im Gegensatz
zu MMI keinerlei Berichte über kongenitale Fehlbildungen gibt und es
aufgrund seiner hohen Eiweißbindung nur in Spuren in die Muttermilch übergeht (0,025–0,077 %).
Unter MMI wurde wiederholt eine
Aplasia cutis congenita – ein gutartiger Hautmangel am Schädel des
Neugeborenen mit spontaner Heilungstendenz – gesehen. Größere
Untersuchungen konnten einen kausalen Zusammenhang mit der Einnahme von MMI nicht bestätigen.
Da die antithyreoidalen Medikamente PTU und MMI plazentagängig sind,
können sie potenziell zu einer fetalen Hypothyreose führen. Die medikamentöse Einstellung der mütterlichen Schilddrüsenhormone sollte so
gewählt werden, dass sich der fT4Wert im oberen Drittel des Normbereichs oder leicht darüber befindet.
Hierdurch wird gewährleistet, dass
sich die fetalen Schilddrüsenhormone im mittleren Normbereich befinden. Eine Kombination von antithyreoidalen Medikamenten mit Levothyroxin wird abgelehnt, da hierdurch der Bedarf an Thyreostatika
ansteigt und somit die fetale Schilddrüse stärker belastet wird. Bei einer
Besserung der Stoffwechsellage im
zweiten Trimenon kann auch eine
intermittierende antithyreoidale Therapie durchgeführt werden (142,
143).
PTU und MMI gelten als sehr sichere,
nebenwirkungsarme Medikamente.
Unter Carbimazol, der Ausgangssubstanz von Metamizol, wurden gelegentliche Agranulozytosen beobachtet – mit einer Wahrscheinlichkeit
von 3:10.000 – und hepatotoxische
Reaktionen gesehen. Unter einer
antithyreoidalen Medikation sollten
deshalb das Blutbild und die Leberenzyme regelmäßig kontrolliert werden (127, 128).
Transitorische
schwangerschaftsinduzierte
Hyperthyreose
Während des ersten Trimenons kann
es zu einer schwangerschaftsinduzierten transitorischen GestationsHyperthyreose kommen, die durch die
thyreotrope Wirkung von HCG ausgelöst wird. Die Prävalenz beträgt
2,4 %. Prädisponierend sind hohe
HCG-Werte ab 50.000–75.000 U/l, die
vor allem bei Geminigravidität auftreten und sich längere Zeit im erhöhten Bereich befinden, oder eine
genetisch bedingte gesteigerte Empfindlichkeit des TSH-Rezeptors. Die
Erkrankung ist selbstlimitierend und
bedarf keiner antithyreoidalen Medikation. Bei gleichzeitigem Bestehen
einer Hyperemesis gravidarum mit Vo-
lumenmangel kann neben der Volumensubstitution eine symptomatische Therapie mit Propranolol gegeben werden. Propranolol hemmt die
periphere Konversion von T4 zu T3 und
bessert die kardiale Symptomatik.
Propranolol hat keine teratogene Wirkung (24).
Schilddrüsenhormone
in der Muttermilch
Während der Stillzeit steht die mütterliche Schilddrüse unter einem erhöhten Sekretionsdruck, da mit der
Muttermilch neben Jod zum Teil erhebliche Mengen an Schilddrüsenhormonen abgegeben werden (s.
Tab. 5). Es wurden bis zu 50 µg Thyroxin pro Tag gemessen. Diese Menge entspricht ca. 50 % der ThyroxinTagesproduktion des Erwachsenen
und ist ausreichend, um hypothyreote Neugeborene zu substituieren.
(155–158).
Die serologischen Schilddrüsenparameter stillender Mütter zeigen durch
die permanente Schilddrüsenhormon-Abgabe Veränderungen, die
vergleichbar sind mit den SerumSchilddrüsenhormon-Parametern bei
Jodmangel. Während die T3-Serumkonzentration unverändert bleibt,
sinken die Werte für T4 und fT4 deutlich ab (159–161).
Schilddrüsenhormon-Konzentrationen in der Muttermilch
In der Muttermilch findet man ein
dem TBG ähnliches Transport-Protein. Es kann im Vergleich zum Serum-TBG ca. die Hälfte an Thyroxin
binden (162).
Bei vier Monate alten gestillten euthyreoten Neugeborenen zeigte die
mit der Muttermilch aufgenommene
Schilddrüsenhormon-Menge keine
Auswirkung auf die Serumparameter.
Es wurde lediglich ein höherer rT3Wert gefunden, als Hinweis auf die
vermehrte Deaktivierung überschüssigen Thyroxins. Im Gegensatz dazu
wurde bei gestillten hypothyreoten
Neugeborenen höhere Schilddrüsenhormon-Werte im Serum gefunden.
Gestillte hypothyreote Neugeborene
FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10
1191
zeigten in ihrer Entwicklung eine verbesserte Knochenreifung und einen
deutlich höheren IQ (156).
Prolaktinanstieg, der nach einer
Brustwarzenstimulation durch das
Saugen des Kindes gesehen wird
(164).
Der Zusammenhang zwischen einer
längeren Stillphase und einem höheren IQ-Wert im Erwachsenenalter
wurde in einer jüngst publizierten
Untersuchung bekräftigt. Bei einer
Stilldauer von vier bis neun Monaten
und darüber lag der IQ im Mittel über
100. Die Probanden hatten eine bessere verbale Ausdruckskraft als diejenigen, die kürzer gestillt wurden.
Neurophysiologisch kann das mit der
Muttermilch sezernierte Thyroxin die
postpartale Ausreifung des Neugeborenengehirns, vor allem die Myelinisierung fördern (156, 163).
In Säuglingsnahrung auf Kuhmilchbasis sind Schilddrüsenhormone nur
in Spuren oder gar nicht nachweisbar
(165).
Therapie mit
Schilddrüsenhormonen
Die Schilddrüsenhormone gelten
innerhalb und außerhalb der Schwangerschaft als sehr sichere Medikamente. Es gibt weder eine Kontraindikation noch sind bei sachgemäßer
Anwendung ernsthafte Nebenwirkungen zu befürchten. Neben den Östrogenen gehörten sie 1996 zu den am
häufigsten verordneten Hormonen in
den USA. Etwa 30 Mio. Menschen
nehmen in den USA regelmäßig
Schilddrüsenhormone ein (3).
Durch den Abfall des Serumthyroxins
beim Stillen wird über den negativen
Feed-back-Mechanismus nicht nur
das hypophysäre TSH, sondern auch
das hypothalamische TRH vermehrt
ausgeschieden. Hierdurch wird die
Prolaktinsekretion aufrechterhalten
und die Milchbildung gefördert. In einer plazebokontrollierten Doppelblindstudie aus Mainz wurde nachgewiesen, dass auch nasal verabreichtes TRH zu einer deutlichen Steigerung der täglichen Milchproduktion
führen kann. Die Patientinnen erhielten viermal täglich zwischen den
Stillpausen 1 mg TRH nasal verabreicht. Negative Auswirkungen auf die
Schilddrüsenfunktion, z.B. die Induktion einer Hyperthyreose, wurden
nicht beobachtet. Der Anstieg von
TSH, T4 und T3 war statistisch nicht
signifikant. Der Prolaktinanstieg im
Serum der Mütter, der unter der nasalen TRH-Stimulation beobachtet
wurde, hatte Ähnlichkeit mit dem
Nebenwirkungen sind überwiegend
bei älteren Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen zu befürchten, bei denen eine rasche Dosissteigerung erfolgt und eine Dosierung im TSH-supprimierenden Bereich
verabreicht wird. Hierunter lassen
sich supraventrikuläre Extrasystolen
mit Vorhofflimmern sowie nach Langzeitanwendung eine Ventrikelhypertrophie mit systolisch-diastolischer
Funktionsstörung provozieren. Kardiale Nebenwirkungen sind bei jungen
Patienten sehr selten. Eine Ausnahme stellen junge Patienten mit Präexzidationssyndrom (z.B. Wolff-Parkinson-White-Syndrom) dar, die anamnestisch über anfallsartiges Herzrasen
berichten. Zum Ausschluss eines
Schilddrüsenparameter in der Schwangerschaft
Parameter
nicht schwanger 1. Trimenon
2. Trimenon
3. Trimenon
fT4 (pmol/l)
11–23
11–22
11–19
7–15
fT3 (pmol/l)
4–9
4–8
4–7
3–5
TSH (mU/l)
0–4
0–1,6
1–1,8
7–7,3
Tab. 6: Normwerte für Schilddrüsenparameter in der Schwangerschaft (147).
1192
FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10
Präexzidationssyndroms kann im
Zweifelsfall ein EKG vor Therapiebeginn durchgeführt werden (144).
Am Skelett wurde bei postmenopausalen Frauen mit Östrogenmangel und
lange bestehender Hyperthyreose ein
erhöhtes Osteoporoserisiko gesehen.
Bei prämenopausalen Frauen ist
selbst nach Langzeitanwendung der
Schilddrüsenhormone im TSH-suppressiven Bereich das Osteoporoserisiko nicht erhöht (144).
Bei Kindern und Jugendlichen wurden
sehr selten zu Beginn der Therapie
Kopfschmerzen durch Erhöhung des
Hirndrucks beobachtet. Durch Dosisreduzierung und langsame Dosissteigerung können diese Nebenwirkungen vermieden werden (144).
Die Normwerte für fT3 und fT4 unterscheiden sich nur im dritten Trimenon
von den Normwerten nicht schwangerer Frauen (s. Tab. 6). Der Konzentrationsunterschied zwischen dem
unteren und oberen Normwert des fT4
(> 200 %) kann therapeutisch genutzt werden. Der mütterliche fT4Wert sollte bei Hypothyreose oder Hypothyroxinämie im oberen Drittel des
Normwertbereichs gehalten werden.
Hierunter wird das TSH nicht supprimiert. Selbst bei kurzfristiger Überdosierung des Thyroxins im TSH-suppressiven Bereich sind keine negativen Effekte für den Feten zu erwarten. Patientinnen, die nach einem
differenzierten Schilddrüsenkarzinom
schwanger werden, erhalten eine
Substitutionstherapie mit T4 im TSHsuppressiven Bereich über die gesamte Schwangerschaftsdauer (146).
Eine Thyroxinsubstitution im TSHsuppressiven Bereich mit relativer
Hyperthyroxinämie ist, bei ansonsten
gesunden Patienten, nicht mit einer
Hyperthyreose gleichzusetzen. Bei einer therapeutisch induzierten Hyperthyroxinämie steigt die Serumkonzentration für die biologisch inaktiven Metaboliten rT3 und T3-Sulfat an
und es lässt sich eine vermehrte renale Ausscheidung des T3-Sulfats
Land
Jahr
Stillperiode
p.p.
Amerika
Dänemark
Guatemala
Ungarn
Nigeria
Philippinen
Schweden
Zaire
Korea
aktuelle Studie
1984
1994
1989
1989
1989
1989
1989
1989
1998
1999
14 Tage
5 Tage
3 Monate
3 Monate
3 Monate
3 Monate
3 Monate
3 Monate
2–5 Tage
1 Monat
Durchschnitt
µg/l
n
178
33,6
60
64
62
57
56
15
2.170
892
37
95
25
31
7
11
16
19
48
40
Schwankungsbreite
29–490
7–178
3–2.342
11–192
13–124
15–131
17–172
3–1.537
218–8.671
60–3.838
Tab. 7: Durchschnittlicher Jodgehalt in der Muttermilch (149).
nachweisen. Es besteht eine positive
lineare Korrelation zwischen der Höhe
des fT4-Werts im Serum und der T3Sulfat-Ausscheidung im Urin. Hierdurch wird eine Serum-Homöostase
bei Thyroxin-substituierten Patienten
mit relativer Hyperthyroxinämie aufrechterhalten (154).
Die Schilddrüsenhormon-Substitution
mit Thyroxin kann mit 25–50 µg/Tag
begonnen werden. Der fT4-Wert, der
die aktuelle Stoffwechselsituation
anzeigt, sollte alle vier Wochen kontrolliert werden, ggf. sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden.
Der TSH-Wert, der ansonsten zur Basisdiagnostik bei Schilddrüsenerkrankungen empfohlen wird, reagiert zu
träge, um aktuelle Stoffwechselveränderungen anzuzeigen. Neben der
Thyroxintherapie sollte auch Jodid
substituiert werden, um den erhöhten Schwangerschaftsbedarf zu decken und zur Strumaprophylaxe (33,
87, 92, 142, 143, 147, 148).
Postpartal sollte eine Dosisanpassung
vorgenommen werden. Bei Schilddrüsenhormon-Mangel im Wochenbett
treten vermehrt Stillprobleme wegen
mangelhafter Milchproduktion auf. Da
das Neugeborene über die Muttermilch mit Jod versorgt wird, muss die
Mutter auch im Wochenbett eine ausreichende Jodidsubstitution erhalten.
In der traditionellen koreanischen Medizin wird die Jodsubstitution im Wochenbett durch die vermehrte Verabreichung von Algensuppen vorgenommen. Dadurch steigt die Jodkonzentration in der Muttermilch sehr stark
an (s. Tab. 7). Das Neugeborene erhält
über die Muttermilch sehr hohe Jodmengen, um den erhöhten Bedarf im
Neugeborenenalter zu decken (149).
Das in Deutschland für die Zubereitung von Säuglingsnahrung verwendete Milchpulver enthält durchschnittlich 10 µg Jod pro 100 ml Nahrung. Das Milchpulver für Frühgeborene enthält 20 µg Jod pro 100 ml
Nahrung.
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Autor
Dr. med.
Pompilio Torremante
Frauenarzt
Fakultative Weiterbildung
in spezieller Geburtshilfe
und Perinatalmedizin
Marktplatz 29
88416 Ochsenhausen
Tel. (0 73 52) 94 17 36
Fax (0 73 52) 94 17 38
E-Mail dr.torremante@
onlinemed.de

Torremante, P.

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