Blockade von IL-6-Transsignalling führt zur Suppression

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Preis für seine Arbeit an genetisch bedingten Störungen des
Glykoprotein-Stoffwechsels. Rund 200 Patienten mit diesem
Gendefekt sind in Europa bekannt. Körners Ergebnisse ermöglichen eine pränatale Diagnostik und können auch den Ansatz
für eine künftige Therapie bilden. Willnow klärte die Funktion
eines Rezeptors auf, der sich auf den Epithelzellen des proximalen Tubulus in den Nieren befindet. Bei fehlendem Rezeptor,
Megalin genannt, kann Vitamin D nicht in die Nieren aufgenommen werden; es kommt zu Defekten des Knochenstoffwechsels. Die Erkenntnisse zum Megalin könnten auch für die
Therapie von Prostata- und Mammakarzinom wichtig werden.
Die mit je 10000 DM dotierten Publizistikpreise gingen an
Martina Morawietz (ZDF), Bettina Weitz (BR) und an eine
Gruppe von Journalisten der Zeitschrift »Die Woche«.
Erstmals in Wiesbaden verliehen wurden die HEUREKA-Journalistenpreise der Aventis Pharma Deutschland. Der Preis soll
junge Wissenschaftsjournalisten (bis 35 Jahre) in Deutschland
fördern. Es wird jeweils eine Arbeit aus Presse, Hörfunk und
Fernsehen mit je 10000 DM prämiert. In diesem Jahr wurden
Ines Possemeyer für ihre Reportage in der zeitschrift GEO zu
»Hirnstrom-Kommunikation-Leben von Geister Hand» und Sa-
bine Fricke für ein Feature im WDR »Viagra sorgt für Erregung«
ausgezeichnet. Daniela Hahn, Redakteurin bei RTL erhielt eine
besondere Anerkennung für den Beitrag »Kurzpulslaser für
Hirntumore«, dotiert mit 3000 DM. Die Verleihung der HEUREKA-Preise fand im Rahmen der traditionellen Jahresversammlung der Vereinigung der Deutschen Medizinischen Fach- und
Standespresse anlässlich des Kongresses statt.
Die Walter-Trummert-Medaille ist ein jährlicher Ehrenpreis,
gestiftet von Boehringer/Mannheim, für besonders verdienstvolle Wissenschaftspublizisten. Die Vereinigung der Deutschen
Medizinischen Fach- und Standespresse hat in diesem Jahr die
Trummert-Medaille an die freie Medizinjournalistin und regelmäßige Mitarbeiterin der DMW, an Frau Dr. med. Julia Rautenstrauch verliehen. Rund 3000 Beiträge in der Fach- und Publikumspresse tragen ihren Namen. Kein Bereich der Medizin,
über den sie nicht schon kompetent geschrieben hat, hieß es in
der Laudatio. Besonders intensiv setzt sich Frau Rautenstrauch
mit medizinethischen und -rechtlichen Themen auseinander
und recherchiert ihre Themen vorbehaltlos bis an die Grenzen.
Christian Staehr, Pressesprecher der DGIM
Theodor-Frerichs-Preis 2000
Mit dem Theodor-Frerichs-Preis der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin wurde in diesem Jahr
Privatdozent Dr. Markus Friedrich Neurath aus Mainz ausgezeichnet. Der Preisträger ist Oberarzt der I. Medizinischen
Klinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. P. R. Galle) der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz. Seit 1992 befasst er sich
mit den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.
PD Dr. M. Neurath (links) und Prof. Dr. K.-H. Rahn bei der
Preisverleihung.
Privatdozent Dr. med. Markus Friedrich Neurath, geb. 11.10.1965 in Marburg/ Lahn
1984–1990 Medizinstudium, Philipps-Universität Marburg
1990 Promotion an der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz.
seit 1990 Tätigkeit als wissenschaftlicher Assistent an der I. Medizinischen Klinik und
Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. P. R. Galle) der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz
1992–1994 DFG-Ausbildungsstipendium im Labor von Dr. W. Strober (Mucosal Immunity Section) am National Institute of Health, Bethesda, Maryland, USA.
1995 Young Investigator Award of the North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition
1997 Forschungspreis I der Deutschen Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung
1997 Gerhard-Hess-Förderpreis der Deutschen Forschungsgemeinschaft für das Projekt »Molekulare Analyse von Transkriptionsfaktoren der STAT-Familie bei Patienten
mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen«
1998 Abschluß des Habilitationsverfahrens und Ernennung zum Oberarzt an der
I. Medizinischen Klinik
1999 Innovationspreis des Landes Rheinland-Pfalz für das Projekt
»Entwicklung neuer Therapieverfahren für Patienten mit chronisch-entzündlichen
Darmerkrankungen«
Blockade von IL-6-Transsignalling führt zur Suppression einer etablierten Colitis
durch Aufhebung der antiapoptotischen Resistenz von Darm-T-Zellen:
Identifikation eines neuen Mechanismus der Krankheitsperpetuierung bei Morbus Crohn
Markus Friedrich Neurath, Mainz
Der Morbus Crohn und die Colitis ulcerosa sind die beiden
wichtigsten Formen der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CEDE). Die therapeutisch bei diesen Patienten
eingesetzten Corticosteroide bzw. Immunsuppressiva weisen
jedoch zum Teil zahlreiche Nebenwirkungen im Langzeitver-
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lauf auf. Insbesondere die hohe Anzahl von Corticosteroid-abhängigen und -refraktären CEDE-Verlaufsformen unterstreicht die Notwendigkeit, neue Therapieverfahren für diese
Erkrankungen zu finden.
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Zahlreiche Untersuchungen weisen darauf hin, dass einer gesteigerten Immunantwort lokaler immunkompetenter Zellen
pathogenetisch bei CEDE offenbar eine besondere Rolle zukommt. Hierbei scheinen vor allem Makrophagen und T-Lymphozyten sowie die von ihnen produzierten Zytokine pathogenetisch von besonderer Bedeutung zu sein. Zytokine sind
biologisch hochaktive Proteine, denen eine bedeutende Rolle
bei der Pathogenese chronisch entzündlicher Prozesse zukommt. T-Zellen können anhand der von ihnen produzierten
Zytokine in mehrere Gruppen aufgeteilt werden, die als THelfer-1- (TH1: z. B. IFN-γ, IL-2), T-Helfer-2- (TH2: z. B. IL-4,
IL-5, IL-6, IL-10) und T-Helfer-3-(TH3: z. B. TGF-β) Zytokine
bezeichnet werden. Zudem können Makrophagen zahlreiche
proinflammatorische Zytokine/Interleukine, wie z. B. IL-1, IL6 und IL-8, produzieren, die intestinale Entzündungsreaktionen verstärken können.
Bei aktiven Formen der Colitis ulcerosa und des Morbus
Crohn wurde eine erhöhte TNF-Produkion von intestinalen
Zellen beschrieben. Im Gegensatz dazu wurde eine erhöhte
Produktion von IL-12, einem Zytokin das TH1-Zelldifferenzierung induziert, nur beim Morbus Crohn beobachtet.
Auch das Zytokinprofil intestinaler T-Lymphozyten wurde bei
CEDE untersucht. Hierbei wurde gezeigt, dass T-Zellen beim
Morbus Crohn vor allem die proinflammatorischen Zytokine
TNF und IFN-γ (ein TH1-Zytokin) produzieren, während bei Colitis ulcerosa vor allem das TH2-Zytokin IL-5 produziert wird.
Zusammenfassend bestehen somit bei CEDE charakteristische
Veränderungen in der Produktion zahlreicher Zytokine, die von
Makrophagen und CD4+ T-Zellen produziert werden können.
Es erscheint somit theoretisch möglich, durch gezielte Modulation der Zytokinproduktion therapeutisch in den Krankheitsverlauf einzugreifen.
In der vorgelegten Arbeit wurde die pathogenetische Rolle des
Zytokins IL-6 bei Patienten mit CEDE untersucht. Zunächst
konnte eine erhöhte Produktion von IL-6 durch Lamina-propria-Zellen bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa im Vergleich
zu Kontrollpatienten verifiziert werden. Nachfolgend konnte
gezeigt werden, dass in T-Zellen im Darm von CEDE-Patienten
der Transkriptionsfaktor »signal transducer and activator of
transcription 3« (STAT-3) durch IL-6 aktiviert wird. Diese IL-6vermittelte Aktivierung von STAT-3 erfolgt hierbei offenbar
nicht über den membranständigen IL-6 Rezeptor, der nur von
sehr wenigen T Zellen im Darm exprimiert wird.
mitteln. Die Blockade des IL-6 Weges durch neutralisierende
Antikörper führte in der Zellkultur zur Induktion von T Zellapoptose bei Patienten mit Morbus Crohn, nicht jedoch bei Kontrollpatienten, was die funktionelle Bedeutung des IL-6 Weges
bei Morbus Crohn unterstreicht.
Um die funktionelle Bedeutung des IL-6/STAT-3-Signaltransduktionsweges in vivo näher zu charakterisieren, wurden zusätzliche Untersuchungen an drei Mausmodellen für den
Morbus Crohn durchgeführt, die mit einer Aktivierung von
TH1 T Zellen im Darm assoziiert sind (IL-10-knockout-Colitis,
TNBS-Colitis, T-Zelltransfer in SCID-Mäuse). In allen drei Modellen konnte gezeigt werden, dass die Gabe von neutralisierenden IL-6 Rezeptor-Antikörpern zu einer Suppression der
Krankheitsaktivität nach klinischen (Gewichtsverlauf der Tiere), makroskopischen und histologischen Kriterien führt. Zudem konnte in Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Herrn
Professor Rose-John belegt werden, dass die Gabe eines Fusionsproteins, das spezifisch nur den löslichen IL-6 Rezeptor
blockiert, zu ähnlichen therapeutischen Ergebnissen führt.
Dies impliziert, dass auch in CEDE-Tiermodellen der lösliche
IL-6-Rezeptor von besonderer funktioneller Bedeutung ist.
Schließlich konnte gezeigt werden, dass die Gabe von Antikörpern gegen den IL-6 Rezeptor zur Induktion von T Zellapoptose im Darm von Tieren mit Colitis führt, was die antiapoptotische Rolle des IL-6-Aktivierungsweges in T-Zellen in vivo
unterstreicht.
Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass IL-6 bei
CEDE über die Aktivierung von STAT-3 eine Resistenz von TZellen im Darm gegenüber Apoptose vermittelt. In Tiermodellen erwiesen sich gegen den IL-6-Rezeptor ausgerichtete Therapiestrategien als effektiv, die entzündliche Krankheitsaktivität zu unterdrücken. Da mittlerweile humanisierte Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor bereits zur Verfügung stehen,
könnte dieser neue Therapieansatz in absehbarer Zeit im klinischen Einsatz bei CEDE-Patienten getestet werden.
Privatdozent Dr. Markus Friedrich Neurath
I. Medizinische Klinik und Poliklinik
der Johannes-Gutenberg-Universität
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz
E-Mail: [email protected]
Es konnte jedoch gezeigt werden, dass der lösliche IL-6 Rezeptor im Darm von Patienten mit Morbus Crohn in hoher Menge
exprimiert wird, so dass ein IL-6-löslicher IL-6-Rezeptor-Komplex möglicherweise zur Aktivierung der Zellen führt (sogenanntes IL-6 Transsignalling). Die IL-6 induzierte STAT-3-Aktivierung führte in T-Zellen des Darmes zu einer Aktivierung
von bcl-2 und bcl-xl, also von Genen, die eine Resistenz von
Zellen gegenüber dem programmierten Zelltod (Apoptose) ver-
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