LEUKOZYTEN

LEUKOZYTEN
AUSGEREIFTE LEUKOZYTEN
4000 – 10000/µl
(physiologischerweise in der Peripherie auftretend)
im peripheren Blut
Polymorphnukleäre Zellen
Referenzbereich:
50 - 80 %
GRANULOCYTEN
(siehe unten)
Mononukleäre Zellen
MONOCYTEN
LYMPHOCYTEN
GRANULOCYTEN
Neutrophile
Stabkernige
Segmentkernige
< 5%
50 - 70 %
Eosinophile
(stabkernig,
segmentkernig)
(2) - 4 %
(stabkernig,
segmentkernig)
< 1%
Basophile
GRANULOZYTEN
1
(1) - 12 %
man.:<8 %
25 - 40 %
-
Entwicklung im Knochenmark (KM)
Aktives Verlassen des KM durch amöboide Beweglichkeit
Aufenthalt im Blut ca. 10 Stunden (50 % der Zellen als Zirkulationspool / 50 % als wandständiger Marginalpool)
NEUTROPHILE
Abwanderung in das Gewebe (Chemotaxis z.B. durch Konzentrationsgradienten von Bakterientoxinen)
-
Funktion:
• Mikrophagozytose im Gewebe
Abbau im Gewebe (Eiter = sichtbare Ansammlung von absterbenden Granulozyten bei inflammatorischen Prozessen)
EOSINOPHILE
-
Funktion:
• Bindung von Histamin an Rezeptoren; dadurch Neutralisation und Dämpfung allergischer Reaktionen;
• Fähigkeit zur Chemotaxis; Freisetzen von diversen lysosomalen Enzymen zur Bekämpfung von Parasiten;
• enge Einbindung in das Immunsystem durch Rezeptoren für diverse Immunglobuline.
BASOPHILE
-
Abwanderung in das Gewebe und dort Ansiedelung als Gewebsmastzellen
Funktion:
Beteiligung bei Entzündungen und allergischen Reaktionen v.a. vom „Soforttyp“:
• Aktivierung durch Bindung von Immunglobulinen oder Lymphokinen oder Complementfaktoren
• Degranulation unter Freisetzen von Histamin (Synthese u.a. in den basophilen Granula neben Heparin und diversen
lysosomalen Enzymen)
• Anstieg der Gefäßpermeabilität → Eindringen von extravasaler Flüssigkeit → Bildung von Ödemen/Schwellungen/Rötung
MONOZYTEN
2
Pseudogröße im Ausstrich
-
(Ausbreiten an Objektträgeroberfläche)
keine KM-Reserve
Marginalpool an Gefäßinnenwänden >> Zirkulationspool
Abwanderung ins Gewebe/ Ansiedelung dort als Makrophage
Funktion:
Phago-/Pinozytose von Bakterien, Viren, Parasiten, Tumorzellen u.a.;
Synthese von diversen Zytokinen (u.a. zur Aktivierung von Lymphozyten);
Rezeptoren für Immunglobuline, Complementfaktoren und Lymphozyten;
Vorverarbeitung von phagozytierten Objekten in lysosomalen Vakuolen
Adsorption der Bruchstücke z.T. an der Zelloberfläche;
Präsentation für T-/B-Lymphozyten.
LYMPHOZYTEN
-
-
-
-
3
Lymphatische Organe:
primär (Bildung / Prägung) → fetale Leber, (fetales) KM, Thymus
sekundär (Funktion)
→ Lymphfollikel in Milz, Tonsillen, Darm u.a.
Wichtige Eigenschaften:
TEILUNGSFÄHIGKEIT der reifen Lymphozyten;
REZIRKULATIONSFÄHIGKEIT zwischen Blut und Lymphsystem;
LEBENSDAUER bei einzelnen Subklassen z.T. mehrere Jahre.
Funktion:
Einbindung in angeborene (AG-unspezifische) und erworbene
(AG-unspezifische und AG-spezifische) Reaktionsmechanismen im Immunsystem
Verschiedene Subklassen: (2 Hauptgruppen)
T-LYMPHOZYTEN (ca. 70 % der zirkulierenden Lymphozyten);
(u.a. spezifische Rezeptoren an Zelloberfläche nachweisbar)
diverse Teilungen und Reifungen im Thymus; Ausschwemmung in die Blutbahn
Rezirkulation zwischen Blut und lymphatischem System (peripher angesiedelt: Rindenbereich, um Gefäße).
B-LYMPHOZYTEN (ca. 20 % der zirkulierenden Lymphozyten);
(u.a. spezifische Antikörper an Zelloberfläche immunologisch nachweisbar)
diverse Teilungen und Reifungen im Knochenmark (bone marrow);Abwanderung in sekund. Lymph. Organe
dort eher zentral angesiedelt;
Antigenreiz → Transformation zu Lymphoblasten → Plasmoblasten → Plasmazellen: Antikörper-Produktion
z.T. Bildung von langlebigen „memory cells“.
BLUTBILDVERÄNDERUNGEN
Leukozytose
allgemein bei
besonders bei
-
Reaktion auf physiologischen Streß (schwere körperliche Arbeit z.B. Geburt; Entzündung)
Mehrproduktion (gesteigerter Verbrauch; Dysregulation des KM)
Bakteriellem Infekt
Leukämien
Leukozytopenie
allgemein bei
besonders bei
-
überhöhtem Verbrauch, verringerter Nachlieferung, Verschiebung aus Gefäß ins Gewebe
Virusinfekt
KM-Schädigung
DIFFERENTIAL-BB-Veränderungen
NEUTRO4
Akute Phase bei bakt. Infekt;
PHILIE
Cave: reaktive Linksverschiebung!
(vermehrte Ausschwemmung „junger“ Formen, v.a. Stabkernige, Jugendliche, vereinzelt Myelozyten)
NEUTROPENIE
Virusinfekt;
„Schockphase“ bei bakt. Infekt (Abwanderung ins Gewebe; dort Mikrophagozytose);
Cave: Agranulozytose!
EOSINOPHILIE
Allergische Reaktionen (Arzneimittel, Lebensmittel, Asthma, parasitärer Befall);
Heilphase bei bakt. Infekt;
Begleiterscheinung bei CML;
BASOPHILIE
(Allergische Reaktionen);
Begleiterscheinung bei CML (akzelerierte Phase);
MONOZYTOSE
Regenerationsphase bei div. Erkrankungen; Überwindungsphase bei bakt. Infekt;
Chronische MyeloMonozytäre Leukämie (CMML);
LYMPHOZYTOSE
Virusinfekt;
endgültige Heilphase bei bakt. Infekt;
Lymphatische Leukämien;
Akute Phase bei bakt. Infekt;
Immundefektsyndrome
LYMPHOZYTOPENIE
REAKTIVE BLUTBILDVERÄNDERUNGEN
BAKTERIELLER INFEKT
5
Leukozytose
Neutrophilie
u.U. reaktive Linksverschiebung
Lymphozytopenie
ALLERGISCHE REAKTION
Leukozytenzahl oft normal
Eosinophilie (oft über 15 % Eosinophile, bei chronischem Verlauf, z.B. Asthma, auch weniger)
VIRALER INFEKT
Leukozytopenie
Neutropenie
Lymphozytose (u.U. reaktiv aktivierte Lymphozyten = Virozyten und/oder Plasmazellen)
Ausnahmen:
Verschiedene reaktive lymphatische Erkrankungen zeigen Leukozytose neben Lymphozytose (z.B. Morbus Pfeiffer)!
Differentialdiagnose reaktive / neoplastische lymphatischen Erkrankungen:
Lymphknotenschwellungen sind meist druckschmerzhaft.
Serumeiweißelektrophorese zeigt polyklonale γ-Globulinvermehrung (d.h. gesteigerte Antikörperproduktion).
REAKTIVE LYMPHATISCHE BLUTBILDVERÄNDERUNGEN
Krankheitsbild
6
Typische ZZ
(Leukoz./µl)
Typische
Typische Zellen
Zellverteilung im Diff-BB
Röteln
Virusinf.
Morbus Pfeiffer
Virusinf.
↓
(< 4.000)
- Lymphozytose
(> 50 %)
↑
(10. - 20.000)
- Lymphozytose - normale Lymphozyten
(> 50 %)
- >10 % monozytoide Lymphozyten (T-Lymphozyten)
(- Neutropenie)
(- u.U. reakt. LV)
Akute Infektiöse ↑↑ - ↑↑↑
Lymphozytose
(- 100.000)
Virusinf.
Pertussis
Bakt. Inf.
CAVE:
↑↑ - ↑↑↑
(- 100.000)
- Lymphozytose
(u.U. 90 %)
(- Neutropenie)
- normale Lymphozyten
- u.U. vereinzelt Plasmazellen
- normale Lymphozyten
- Lymphozytose
(u.U. 90 %)
(- Neutropenie)
- normale Lymphozyten
Nicht-Reaktive Lymphatische Blutbilder
(z.B.)
CLL Chron.
↑↑ - ↑↑↑
Lymph. Leukämie
- Lymphozytose
(u.U. 99 %)
(- Neutropenie)
- normale Lymphozyten, Gumprechtsche Kernschatten
- unspez. morph. Hinweise auf normochrom. Verdrängungsanämie
- u.U. Thrombozytopenie
REAKTIVE LYMPHOZYTÄRE BLUTBILDVERÄNDERUNGEN
GEMEINSAMKEITEN
Klinisches Bild:
7
- oft Fieber
- Lymphknotenschwellungen, meist druckschmerzhaft (= Lymphadenopathie)
Blutbild:
Klinische Chemie:
- relative und absolute Lymphozytose
(> 50 %) (> 4.000 Lymph./µl)
- polyclonale γ-Globulinvermehrung in der Serumeiweißelektrophorese
INFEKTIÖSE MONONUKLEOSE, MORBUS PFEIFFER
Ursache:
Blutbild:
Klinisches Bild:
Klinische Chemie:
Therapie, Prognose:
- Infektion mit Epstein-Barr-Virus (ubiquitär verbreitet, ca. 80 % der Erwachsenen sind infiziert)
- Übertragung meist als Tröpfchen-Infektion (→ „Studenten-Kuss-Krankheit“)
- Virus befällt B-Lymphozyten mit spez. Oberflächenrezeptor
- Leukozytose (↑ meist 10.000 bis 20.000 Leuk./µl)
- Lymphozytose, rel. + abs. (↑ z.B. 60 bis 70 %)
- „atypische“ Lymphozyten gehäuft (> 10 %) (= monozytoide Lymph. = „Pfeiffer-Zellen“ u.a. = T-Lymph.!)
- oft Reaktive Linksverschiebung zusätzlich (Ursache?)
- v.a. im jungen Erwachsenenalter
- unspezifisches Fieber
- u. U. Splenomegalie
- Lymphknotenschwellungen v.a. im Hals-/Nackenbereich, druckschmerzhaft
- bei Milz-/Leber-Beteiligung u.U. GOT ↑ , GPT ↑
- i.a. keine Therapie nötig
- Selbstausheilung (ca. 3 Wochen)
LEUKOZYTOPOESE
(hier: Granulozytopoese!)
Pluripotente Stammzelle
↓
↓
8
zunehmend differenzierte Stammzellebenen
↓
↓
erste morphologisch determinierte Blutzelle im KM:
BLAST
↓
Promyelozyt
↓
Myelozyt
(ab hier erkennbare Funktionsgranula: neutrophil, eosinophil, basophil)
↓
Metamyelozyt
↓
Funktions-Zellen im peripheren Blut:
Stabkerniger Granulozyt
↓
Segmentkerniger Granulozyt
Entsprechende Entwicklungsreihe für Monozyten; eigene Entwicklungsreihe für Lymphozyten;
Abläufe unterliegen dem Einfluß verschiedener Zytokine.
Verschiedene Verteilungsformen beim Auftreten der
GRANULOZYTEN-REIFUNGSSTADIEN IM PERIPHEREN BLUT
Normale Verteilung
_____
Blast
9
Pro
Mc
Meta
Stab
Seg
Überseg
Reaktive Linksverschiebung
_____
(z.B. akuter bakt. Infekt)
_____
„Buntes Bild“ = Pathol. LV
(z.B. CML)
Hiatus leucaemicus
_____
(z.B. Akute Leukämien)
Rechtsverschiebung
_____
(z.B. Perniziöse Anämie)
außerdem:
Absinken aller reifen Neutrophilen auf < 500 Zellen/µl im periph. Blut
Agranulozytose
(z.B. KM-Schädigung durch
Strahlen oder Medikamente)
Pancytopenie/Panmyelopathie
Absinken aller 3 Zellreihen (Leuko, Ery, Thrombo) unter die Normbereichsgrenze
(z.B. schwere KM-Schädigung)
LEUKÄMIE
(1849 / von Virchow / „Weißblütigkeit“ / „Blutkrebs“)
Schädigung auf Stammzellebene
↓
Maligne Entartung der Hämatopoese
10
Wucherung der proliferierenden Zellpopulation im Mark
↓
Verdrängung der anderen Zellreihen → Funktionsverlust
(Kompensatorische) Reaktivierung der extramedullären Blutbildung
↓
Ausschwemmung in das Blut
EINTEILUNGSKRITERIEN
Betroffene Zellreihe:
Verlauf:
Zellzahl:
(abhängig von Mitoserate und Lebensdauer)
Myeloisch / Lymphatisch
Chronisch / Akut
Leukämisch:
↑↑↑
Subleukämisch:
↑ - ↑↑
Aleukämisch :
↓-n
(>100.000 Leukozyten/µl)
(>10.000 - ca. 50.000 Leukozyten/µl)
(<10.000 Leukozyten/µl)
MPS
MYELOPROLIFERATIVES SYNDROM
Gemeinsamkeiten im peripheren Differential-BB:
11
Buntes Bild / u.U. Eosinophilie / u.U. Basophilie
CML
OMS
P.(r.)v.
Granulozytopoese
+++
+ - +++
+ - ++
Erythrozytopoese
+
+
+++
Thrombozytopoese
+ - ++
Extras
ALPa ↓
Philadelphia-Chromosom
nachweisbar in ca. 90 %
Außerdem dazugehörig:
(extrem selten)
+ - ++
++ - +++
ALPa ↑
Punctio sicca
ALPa ↑
„pralles“ Mark, v.a. Erythropoese;
Erythrozytenzahl peripher u.U. ↑↑
Essentielle Thrombozythämie (Thrombozytopoese +++)
peripheres Leukozyten-Differential-BB meist unauffällig
AML
AKUTE MYELOISCHE LEUKÄMIEN
(Akute Nicht-Lymphatische Leukämien ANLL)
FAB-Klassifikation
12
Typ
Häufigkeit
MyeloPeroxidase
(unspez.)
Esterase
Sonstiges
M0
(+)
∅
∅
./.
(undifferenziert)
(< 5 %)
M1
++
+
∅
Auerstäbchen!!
(myeloisch ohne Ausreifung) (- 20 %)
(> 3 % d. Bl.)
M2
+++
++
∅
im Diff auch Pro. u. Mc.; Auerstäbchen!!
(myeloisch mit Ausreifung)
(- 30 %)
M3
+
+++
∅
Faktor XIII-Mangel!!
M4
++
++
++
nebeneinander Myelobl. und Monobl.
(myelo-monozytär)
(- 20 %)
M4eo
s. M4
s. M4
s. M4
s. M4 und im KM > 5 % path. Eosinophile
M5
++
∅
+++
im Diff viele Monoz. und Monobl.
M6
(+)
∅
∅
(erythroblastär)
(< 5 %)
M7
+
∅
∅
im KM ca. 30 % Myelobl.
und PAS-pos. pathol. Erythrobl.
im KM Megakaryobl. ↑↑; oft Myelofibrose
(promyelozytär)
(dto., Eos ↑↑)
(monoblastär)
(megakaryoblastär)
ALL
AKUTE LYMPHATISCHE LEUKÄMIEN
FAB-Klassifizierung
TYP
13
MORPHOLOGIE
L1
kleine Zellen; homogene Population; Chromatin blastentypisch; Nucleoli oft nicht deutlich erkennbar;
(v.a. „Kinder-ALL“)
L2
mittelgroße bis große Zellen; heterogene Population; Kernform z.T. vielgestaltig; Nucleoli meist gut erkennbar;
(v.a. „Erwachsenen-ALL“)
L3
große Zellen; homogene Population; stärker basophiles Zytoplasma, oft vakuolisiert; Nucleoli erkennbar;
(korreliert immunologisch mit B-ALL, Burkitt-Typ)
ZYTOCHEMIE
Alle
PAS grobschollig positiv
Wichtig für Prognose und Therapie: Immunphänotypisierung!
Einteilung in Prä-prä-B-ALL / c-ALL / Prä-B-ALL / B-ALL / Prä-T-ALL / T-ALL!
Hochrisikogruppe: Prä-prä-B-ALL!
LYMPHOPROLIFERATIVE ERKRANKUNGEN
ERKRANKUNGEN DES LYMPHATISCHEN SYSTEMS
14
BENIGNE
MALIGNE
↓
Entzündung
Fieber
Schmerzen (LK !)
↓
tumoröses Wuchern
oft ∅ Fieber
oft ∅ Schmerzen (LK !)
z.B. Morbus Pfeiffer
(Mononucleosis infectiosa)
↓
Morbus Hodgkin
NON-HODGKIN-LYMPHOME
KIEL-Klassifikation
15
NHL
Non-HodgkinLymphome
NHL
Niedrige Malignität
↓
Hohe Malignität
(eher ausgereifte Zellformen = „zytisch“)
(eher unreife Zellformen = „blastisch“)
CLL
Lymphoblastisches Lymphom
= niedrig malignes lymphozytisches B-Zell-Lymphom
Haarzell-Leukämie
Immunozytom (Mb. Waldenström)
Immunoblastisches Lymphom
IgM ↑ M-Gradient in Serum-Elektrophorese
Plasmozytom (Mb. Kahler)
IgG ↑ M-Gradient in Serum-Elektrophorese
Zentrozytisches Lymphom (cc)
Zentroblastisches Lymphom
Zentrozytisch-zentroblastisches Lymphom (cc-cb)
Hier: Übergänge / Vermischungen mit ALL!
(Abgrenzung z.T. über peripheren Blastenanteil, d.h.
> 25 %)
CLL
Chronische Lymphatische Leukämie
(Niedrig malignes lymphozytisches B-Zell-Lymphom)
Klinisches Bild
16
- Patienten überwiegend im höheren Lebensalter (> 60 Jahre)
- LK-Schwellungen u.a. FACIES LEONTINA
- Rezidivierende virale Infekte (oft Herpes zoster → Gürtelrose)
BB
- Leukozytose
Lymphozytose (oft > 90 % Lymphozyten)
Gumprecht’sche Kernschatten = Kernreste mechanisch instabiler Lymphozyten
- normochrome (Verdrängungs-)Anämie (u.U. bei alten Patienten → hypochrome Anämie
- Thrombozytopenie in späten Stadien → Petechiale Blutungen
KM
- Lymphozytopoese-Infiltration führt zur Verdrängung v.a. von Erythropoese und Thrombozytopoese
Klinische
Chemie
- γ-(Immun-)Globulin-Mangel bei Serumelektrophorese = „Antikörpermangel-Syndrom“
Ursache: funktionell geschädigte Lymphozyten
- Harnsäurekonzentration ↑ wegen erhöhtem Zell-Turnover
Verlauf
+ Prognose
- oft mild, protrahiert, nicht selten viele Jahre (> 10)
- Probleme mit zunehmender Thrombozytopenie (z.B. Blutungen ins ZNS) und Infektanfälligkeit
LEUKÄMIEN
Vergleichende Zusammenfassung
17
Leukämie
Typisches Alter
Klinisches Bild
Verlauf
„Therapie“
CML
mittleres Lebensalter
Oberbauchbeschwerden
chronisch
so früh
Diff-BB:
Buntes Bild
(Hepato-/Splenomegalie)(cave: 3 Phasen!)
wie möglich,
so lange
wie nötig
> 60 Jahre
Infektneigung,
z.B. Herpes Zoster
(AK-Mangel bei funktionell
untüchtigen Lymphozyten)
chronisch
(protrahiert,
oft >10 Jahre,
eher mild)
so früh
wie nötig,
so schonend
wie möglich
AL
Kinder (T-ALL)
Diff-BB:
Blasten ↑↑↑;
u.U. Hiatus leuc.
Erwachsene (B-ALL)
(AML = ANLL)
Abwehrschwäche,
u.a. rez. bakt. Infekte
(Granulozyten-Mangel)
Blutungen, div.
(Thrombozyten-Mangel)
akut
progressiv
fulminant
so früh
wie möglich,
so aggressiv
wie möglich
CLL
Diff-BB:
reife Lymph.;
Gumprechtsche
Kernschatten
MYELODYSPLASTISCHE SYNDROME
Definition:
Maligne Tumorerkrankung bezüglich
→
Granulozytopoese / Erythrozytopoese / Thrombozytopoese;
oft vor AML auftretend (früher: „Prä-Leukämie“; cave Krankengeschichte!);
immer mit Anämie verbunden; meist makrozytär und hyperchrom
Ursache:
Schädigung auf Stammzell-Ebene
18
Klinisches Bild:
Infekte / Anämie / Blutungen
Patienten fallen oft auf wegen therapierefraktärer (makrozytärer) Anämie!
BB:
Quantitative und qualitative Defekte in allen 3 Zellreihen
- Leukozytopenie, Pseudo-Pelger-Zellen, Hypogranulierte Zellen
- Erythrozytopenie, MCV ↑↑ / MCH ↑↑, d.h. makrozytäre/hyperchrome Anämie
- Thrombozytopenie, Thrombozyten-Anisozytose
KM:
Zelldichte n - ↑, v.a. Erythropoese ↑
aber: wegen Eisenverwertungsstörung → „ineffektive“ Erythropoese
Klinische Chemie:
-
insgesamt gesteigerte Zellzerstörung →
- vor allem Hämolyse
→
Harnsäure i. S. ↑
Hämolysezeichen vorhanden (LDH ↑ / Bilirubin ↑ / Haptoglobin ↓)
MDS
MYELODYSPLASTISCHE SYNDROME
FAB-Klassifizierung
Diagnose
19
Kriterien
Knochenmark
Kriterien
Blut
Refraktäre Anämie RA
Blasten
< 5%
Blasten
<1%
Refraktäre Anämie mit
Ringsideroblasten
Blasten
Ringsideroblasten
< 5%
> 15 %
Blasten
<1%
5 - 20 %
Blasten
<5%
RARS
Refraktäre Anämie mit
Exzeß an Blasten
Blasten
RAEB
Refraktäre Anämie mit
Blasten-Exzeß in Transformation
Blasten
Auerstäbchen
21 - 30 %
Blasten
>5%
(> 30 % Blasten → AML)
RAEB-t
Chronische myelomonozytäre
Leukämie
Blasten
< 20 %
vermehrt Promonozyten
Monozyten
CMML
MDS
MYELODYSPLASTISCHE SYNDROME
WHO-Vorschlag zur Klassifizierung (2001)
Subtyp
RA ohne multilineäre
Dysplasien (PRA)
20
Blasten im KM
(%)
<5
Blasten i. periph. Blut
(%)
<1
Sonstiges
> 1x109/l = 1000/µl
RA mit multilineären
Dysplasien (RCMD)
RARS ohne multilineäre
Dysplasien (PSA)
RARS mit multilineären
Dysplasien (RSCMD)
RAEB I
<5
<1
<5
<1
> 15 % Ringsideroblasten
<5
<1
> 15 % Ringsideroblasten
5 - 10
<5
RAEB II
11 - 19
<20
5q-Anomalie
<20
<20
RAEB-T (Blasten >20 %)
CMML (Leukozyten <13000/µl)
CMML (Leukozyten >13000/µl)
>20
>5
21
-Zuordnung zu AL
-Zuordnung zu MDS (abh. von Blastenz.)
-Zuordnung zu MPS