internistische praxis digital

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internistische praxis
2012 Jahrgang 52 Heft 1 Seiten 1–232
ınternıstısche
praxıs
Zeitschrift
für die gesamte Innere Medizin
Aus dem Inhalt:
Buchbeilage:
CME: Hyperurikämie und Gicht
Vorhofflimmern
Spiroergometrie
Nebenschilddrüsenkarzinom
Schmerzhaftes Knie
Myelodysplastische Syndrome
Der ältere Patient
Arzneimittel-, Therapie-Kritik
& Medizin und Umwelt
Unabhängig
Ohne Inserate
Autoren- und Sachverzeichnis
auch im Internet:
www.marseille-verlag.com
Jahrgang 52/Heft 1
1. Quartal 2012
Seiten 1–232
Indexed in EMBASE
and Scopus
Titelei_ip_S.I_VIII_Titelei_S.I_X 09.12.11 15:49 Seite 1
ınternıstısche
praxıs
Zeitschrift
für die gesamte Innere Medizin
2012
Jahrgang 52
Heft 1
101 Abbildungen, davon 5 4 f a r b i g,
und 38 Tabellen
Mit Beilagen:
B. Elkeles, O. Schwandner, U. Socha
und R. Tunn
Der ältere Patient. Prävention und
Therapie häufiger Komplikationen
Autoren- und Sachverzeichnis
Band 51
Stabile Sammelbox für 4 Hefte
Schriftleitung
M. M. Ritter
Zentrum für Hormon- und
Stoffwechselstörungen
Endokrinologikum Osnabrück
Parkstraße 42
49080 Osnabrück
Hans Marseille Verlag GmbH
München
This journal is indexed in
EMBASE and Scopus
Wissenschaftlicher Beirat
Auer J, Braunau
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Creutzig A, Hannover
Daschner F, Freiburg/Br.
Dettenkofer M, Freiburg/Br.
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Kornhuber J, Erlangen
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Leidel J, Köln
Lohmann FW, Berlin
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Meinertz T, Hamburg
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Petro W, Bad Reichenhall
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Wagner T, Lübeck
Wahrburg U, Münster
Zachoval R, München
Inhalt
Im Internet: www.marseille-verlag.com
T. Willich und A. Götte
H. C. Buschmann und
W. Petermann
C. Schick und C. Posovszky
F. Raulf, V. Wienert
und H. Mlitz
M. M. Ritter und T. Krüer
O. W. Hakenberg
und C. Protzel
J. Willert
E. Wagner und M. Morscher
P. Scheer, H. Beckenbach
und M. Dunitz-Scheer
F. Nolte, C. Schumann
und W.-K. Hofmann
Therapie des Vorhofflimmerns: medikamentöse
Rhythmuskontrolle. Aktuelle Empfehlungen
Current therapy guidelines of atrial fibrillation:
pharmacological rhythm control
1
Spiroergometrie. Was kann sie leisten, welche
Messparameter sind relevant?
Cardiopulmonary exercise testing.
When do we need it, what is relevant?
19
Multiple gastrale Ulzera als initiale Manifestation
einer Purpura SCHOENLEIN-HENOCH
SCHOENLEIN-HENOCH purpura presenting
with multiple gastric ulcerations
33
Analfissur. Diagnose und Therapie
Diagnosis and therapy of anal fissure
41
Das Nebenschilddrüsenkarzinom
Parathyroid carcinoma
53
Harnblasenkarzinom. Diagnostik und Therapie
Bladder cancer. Diagnosis and management
77
Indikation und Technik der Sklerosierung und
der Gummibandligatur bei Hämorrhoiden
Indication and technique of injection sclerotherapy
and rubber band ligation of hemorrhoids
89
Das schmerzhafte Knie
The painful knee
99
Therapie der Anorexia nervosa. State of the art
Treatment of Anorexia nervosa. State of the art
113
Myelodysplastische Syndrome. Charakteristik von
121
primär in hämatologisch-onkologischen Schwerpunktpraxen diagnostizierten und behandelten Patienten
Myelodysplastic syndromes. Characteristics of patients
diagnosed and treated in private practices
G. H. Schlund
J. P. Sieb
A. Blümm, P. Layer
und V. Andresen
C. Tauchnitz
P. Heilig und G. Rieger
Ärztliche Aufklärung bei nicht deutsch
sprechenden Patienten bzw. Patientinnen
Medically informing patients who do not speak
German
131
Medikamentöse Behandlung des
Restless-Legs-Syndroms
Pharmacological approaches to the treatment
of restless legs syndrome
141
Diagnostik und medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten bei chronischer Obstipation
Diagnostic and treatment options
for chronic constipation
155
Vermeidbare ambulante Antibiotikaverordnungen
in Deutschland
Unnecessary antibiotic prescribing
in the outpatient population in Germany
177
Künstliches Licht. Unerwünschte Nebenwirkungen
auf Natur und Gesundheit –
Lichthygiene als Prophylaxe
Artificial light. Undesired side-effects –
light hygiene
215
Zertifizierte Fortbildung (CME)
Teilnahmebedingungen und Testbogen
M. Winzer, A.-K. Tausche
und M. Aringer
61
Diagnostik und Therapie der Hyperurikämie und Gicht. 63
Ein altes Leiden modern behandeln
Diagnosis and therapy of hyperuricemia and gout.
How to treat an ancient burden
Testfragen
75
Auflösung aus Band 51, Heft 4
76
Kurzbewertungen
F. P. Meyer
A.-K. Tausche und
M. Aringer
F. K. Trefz
Pitavastatin (Livazo)
150
Febuxostat (Adenuric)
165
Sapropterin (Kuvan)
201
Autorreferat
G. Samitz, M. Egger
und M. Zwahlen
Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen körperlicher
Aktivität und Gesamtsterblichkeit. Eine Metaanalyse
Domains of physical activity and all-cause mortality.
Systematic review and dose-response meta-analysis
of cohort studies
169
Leserbriefe
K. Simon
Notwendigkeit von Voruntersuchungen bei
der Behandlung mit Phenprocoumon (Marcumar)
Need for pre-examinations in treatment with
phenprocoumon (Marcumar)
39
Zu: T. Wagner
G. Schmiemann
Antibiotikatherapie beim Harnweginfekt.
State of the Art
Antibiotic treatment of urinary tract infections
111
Zu: F. M. E. Wagenlehner, W. Weidner und K. G. Naber,
mit anschließendem Schlusswort
Fragen – Antworten
Bedeutung eines Vertraulichkeitsstempels
auf dem Arztbrief
Significance of a confidentiality stamp
on a letter from a doctor
16
A. Heusch
Überwachung nach Stromunfällen
Surveillance after electric shocks
32
L. Reekers
Dermatitis durch feuchtes Toilettenpapier
Dermatitis due to moist toilet paper
39
H. Hauner
Effektiver Brennwert von Fettgewebe
Effective calorific value of fat tissue
52
Perioperatives Management mit tumorassoziiertem
Antigen und Heparin
Perioperative management with a tomour-associated
antigen and heparin
58
Münzingestion im Magen:
Wann soll extrahiert werden?
Ingested coins in the stomach:
when should they be extracted?
88
U. Hagenah und
B. Herpertz-Dahlmann
G. Egidi
R. Behrens
W. Rath und R. Blindt
T. Mentzel
Entbindung nach tiefer Beckenvenenthrombose
und heterozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation
Delivery after deep vein thrombosis in the pelvic
region and heterozygous factor V Leiden mutation
109
Atypische lipomatöse Tumoren/gut differenzierte
128
Liposarkome – Pathophysiologie, Prognose, Therapie
Atypical lipomatous tumours/well differentiated
liposarcoma – pathophysiology, prognosis and therapy
Testosteronsubstitution –
Therapie bei hypogonadalen Männern
Testosterone replacement therapy
in hypogonadal men
134
Gallenblasenpolypen –
Indikation zur Cholezystektomie
Gallbladder polyps –
indication for cholecystectomy
135
Dauer von Antibiotikatherapien und
Resistenzentwicklung
Duration of antibiotic therapies and
development of resistance
191
Zinksubstitution bei Kindern und Jugendlichen
Zinc replacement in children and adolescents
195
Prolaktinerhöhung durch Antidepressiva
Prolactin increase due to antidepressants
199
H. Kalhoff
Allergiepotenziale
Allergy potential
212
H. Kalhoff
Vitamin-B12-Bestimmung
Vitamin B12 determination
229
M. M. Ritter
M. Sackmann
R. Berner
W. Rascher
A. von Gontard
Buchbesprechungen
J. Fengler und A. Sanz
K. O. Bergmann und
C. Wever
Ausgebrannte Teams. Bournout-Prävention
und Salutogenese
120
Die Arzthaftung. Ein Leitfaden für Ärzte und Juristen
130
Rubrik International
Drotecogin alfa (aktiviert).
Weltweit vom Markt genommen
193
Pioglitazon und Blasenkarzinome. EMA-Bewertung
194
Abstract aktuell
Sertralin oder Mirtazapin zur Behandlung einer
Depression bei Demenz. Eine randomisierte,
multizentrische, doppelblinde, plazebokontrollierte
Studie
17
Das geringste Ausmaß an körperlicher Aktivität
18
zur Verminderung der Mortalität und Verbesserung
der Lebenserwartung. Eine prospektive Kohortenstudie
Arzneimittelnebenwirkungen aktuell
Vareniclin führend bei UAW-Meldungen zu Suiziden
138
Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Krebsrisiko.
Entwarnung durch FDA und EMA
164
Citalopram – dosisabhängige QT-Intervallverlängerung 168
Behandlung mit nichtsteroidalen Antiphlogistika
erhöht das Schlaganfallrisiko
175
Ondansetron – erhöhtes Risiko für
Herzrhythmusstörungen
190
Asenapin – schwerwiegende allergische Reaktionen
196
Revatio – erhöhtes Mortalitätsrisiko
bei Kindern und Jugendlichen
198
Dabigatranetexilat – letale Blutungen bei Patienten
mit eingeschränkter Nierenfunktion
208
Rote-Hand-Briefe
Lenalidomid – Risiko für das Auftreten
sekundärer Primärmalignome
140
Methergin Lösung zum Einnehmen –
Marktrücknahme wegen häufiger Medikationsfehler
186
Advagraf 0,5 mg Hartkapseln –
potenzielles Risiko für veränderte Blutspiegel
194
Verschiedenes
Vitamin E und Selen schützen nicht vor Prostatakrebs
137
Nahrungsergänzungsmittel und Sterberisiko
bei älteren Frauen
211
Die internistische praxis will die/den in Praxis und
Klinik tätige(n) Internistin/Internisten regelmäßig über
aktuelle und abgesicherte Themen aus allen Teilgebieten der Inneren Medizin informieren. Die fortschreitende Spezialisierung und die zunehmenden
fachlichen Anforderungen verlangen nach einer kompakten und methodisch gut aufbereiteten Fachzeitschrift. Viele Übersichtsarbeiten, Arzneimittelkurzbewertungen, Kasuistiken und Fragen/Antworten sowie
zahlreiche farbige Abbildungen und themenbezogene
Buchbeilagen erfüllen diese Anforderungen. Auf das
aktuelle Autoren- und Sachverzeichnis dieser Zeitschrift kann jederzeit unter der Internetadresse des
Hans Marseille Verlages online zugegriffen werden.
Hinweise für Autorinnen/Autoren
Detaillierte Hinweise für die Gestaltung und Abfassung
von Manuskripten können entweder beim Verlag angefordert oder direkt unserer Homepage entnommen
werden.
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© 2012 by Hans Marseille Verlag GmbH, München.
Die internistische praxis erscheint vierteljährlich im
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Hans Marseille, Vertrieb medizinischer Zeitschriften,
München; Inhaberin: Christine Marseille, Verlegerin,
München). Verantwortliche Schriftleiter: Prof. Dr. med.
Michael M. Ritter, Zentrum für Hormon- und Stoffwechselstörungen, Endokrinologikum Osnabrück, für
die Rubriken »Arzneimittel-, Therapie-Kritik« und »Medizin und Umwelt«: Dr. Karljosef Franz, München. Sollte sich in einem Beitrag eine nachweisbare Unrichtigkeit ergeben, so sind Verlag und Schriftleitung selbstverständlich bereit, diese im nächstfolgenden, noch
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zuzüglich Versandspesen.
ISSN 0020–9570
WILLICH, T. und A. GÖTTE: Therapie des
Vorhofflimmerns: medikamentöse Rhythmuskontrolle. Aktuelle Empfehlungen
internist. prax. 52, 1–16 (2012)
Hans Marseille Verlag GmbH München
Therapie des Vorhof-
flimmerns: medikamentöse
Rhythmuskontrolle
Aktuelle Empfehlungen
T. WILLICH und A. GÖTTE
Medizinische Klinik II
des St. Vincenz Krankenhauses,
Paderborn
Epidemiologie – Pathogenese – Ekg – Formen –
Thromboembolierisiko – Antikoagulation –
Frequenz- und Rhythmuskontrolle – akutes
Vorgehen – pharmakologische bzw. elektrische
Kardioversion – Auswahl und Effektivität der
Medikation
Grundlagen
Herz – Kreislauf
Willich_S.1_18_ip 09.12.11 15:46 Seite 1
Einleitung
Vorhofflimmern ist die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung mit einer
Prävalenz von bis zu 1–2%. Da Vorhofflimmern lange asymptomatisch verlaufen
kann, wird die wahre Prävalenz des Vorhofflimmerns eher bei 2% liegen. Die Inzidenz des Vorhofflimmerns steigt dabei
mit zunehmendem Alter an (0,5% bei
40–50-Jährigen) und erreicht etwa 5–15%
bei 80-Jährigen. Das Lebensrisiko der 40Jährigen, jemals Vorhofflimmern zu entwickeln, liegt bei etwa 25%. Die Anzahl der
Patienten mit Vorhofflimmern wird sich
zudem aufgrund des zunehmenden Alters
der Bevölkerung innerhalb der nächsten
50 Jahre mindestens verdoppeln (1–7).
Epidemiologie
Vorhofflimmern ist mit einer erhöhten Mortalität
und Morbidität assoziiert. Die Todesrate von Patienten mit Vorhofflimmern verdoppelt sich im
Vergleich zu Personen ohne Vorhofflimmern, und
nur eine antithrombotische Therapie kann die
Mortalität reduzieren (8). Vorhofflimmern ist mit
einem fünffach erhöhten Risiko für die Entwicklung eines ischämisch bedingten zerebralen Insults verbunden und verursacht ein Fünftel aller
Schlaganfälle (3, 9). Dabei ist es unerheblich, um
welche Form des Vorhofflimmerns es sich handelt (10). Weitere Folgen sind vermehrte Klinikaufenthalte aufgrund akuter Koronarsyndrome,
Herzinsuffizienz, thrombembolische Komplikationen, geringere Belastbarkeit und eingeschränkte
Lebensqualität (11) sowie vielfältige Beschwerden,
wie z. B. Palpitationen, Luftnot und Synkopen.
Bei den meisten Patienten ist das Vorhofflimmern
mit anderen kardiovaskulären Erkrankungen vergesellschaftet. Neben der koronaren Herzerkrankung (⬎20%), Klappenvitien (etwa 30%) und der
symptomatischen Herzinsuffizienz (30%) ist Vorhofflimmern am häufigsten mit der arteriellen
Hypertonie assoziiert (⬎50%), aber auch mit anderen Erkrankungen, so z. B. mit Adipositas (25%),
Diabetes mellitus (20%), COPD (10–15%) und chronischer Niereninsuffizienz (10–15%) (2, 12–14).
Hinsichtlich der G e n e s e unterscheidet man daher Vorhofflimmern, das auf dem Boden einer bestehenden kardiovaskulären Erkrankung auftritt,
vom idiopathischen Vorhofflimmern (10%), das
1
Grundlagen
Herz – Kreislauf
ohne Nachweis einer strukturellen Herzerkrankung auftritt.
Pathophysiologie
Als Ursache von Vorhofflimmern kommen verschiedene pathophysiologische strukturelle und
elektrophysiologische Mechanismen infrage. Eine
wesentliche Rolle scheint dabei die Region der
Pulmonalvenen bei Beginn und Fortdauer, vor allem bei paroxysmalem Vorhofflimmern, zu spielen (15).
Akuter Verlust der koordinierten atrialen Kontraktion bedeutet eine Reduktion des »Cardiac outputs« von 5–15%. Dieser Effekt wird bei Patienten
mit eingeschränkter diastolischer linksventrikulärer Funktion relevant, da dort die atriale Kontraktion mehr zur ventrikulären Füllung beiträgt.
Ebenso bei tachykard übergeleitetem Vorhofflimmern, da dort die Zeit der diastolischen Füllung
verkürzt wird.
Diagnose und Definition
Vorhofflimmern wird mittels Ekg (12-Kanal) diagnostiziert und ist durch absolut
irreguläre RR-Intervalle ohne vorange-
hende P-Wellen gekennzeichnet. Die im
Ekg sichtbaren atrialen Aktivitäten sind
variabel: ⬍200 ms bzw. ⬎300/min. Ein 24Stunden- oder 7-Tage-HOLTER-Ekg erhöht
die Wahrscheinlichkeit, ein paroxysmales
Vorhofflimmern zu entdecken (3, 16, 17).
Vorhofflimmern wird in 5 v e r s c h i e d e n e F o r m e n unterteilt (Tab. 1) (18).
Therapeutisches Vorgehen
Der Stellenwert einer antiarrhythmischen
Therapie hat sich nach den Ergebnissen
der STAF-, HOT-CAFE-, AFFIRM- und RACEStudie deutlich verändert, da sich im Vergleich einer frequenzkontrollierenden mit
einer rhythmuserhaltenden Therapie kein
Unterschied in der Gesamtmortalität ergab und sich die verwendeten Antiarrhythmika im Erhalt des Sinusrhythmus als
nicht sehr effektiv erwiesen haben. So
waren etwa in der AFFIRM-Studie nach
1 Jahr 82%, nach 2 Jahren 73% und nach
3 Jahren noch 63% der Patienten in der
Gruppe der medikamentösen Rhythmuskontrolle im Sinusrhythmus. Andere Studien zeigten noch schlechtere Ergebnisse
Erstdiagnostiziertes Vorhofflimmern
Jeder Patient mit erstmalig diagnostiziertem Vorhofflimmern
(⬎30 Sekunden), unabhängig von der bisherigen Dauer
Paroxysmales Vorhofflimmern
Selbstlimitierend, gewöhnlich innerhalb der ersten
48 Stunden, bis zu 7 Tagen anhaltend
Persistierendes Vorhofflimmern
Episode ⬎7 Tage anhaltend oder mit der Notwendigkeit
zur Kardioversion (medikamentös/elektrisch)
Lang anhaltend persistierendes Vorhofflimmern
Über 1 Jahr anhaltend, aber mit dem Ziel einer rhythmuskontrollierenden Therapie
Permanentes Vorhofflimmern
Akzeptiertes anhaltendes Vorhofflimmern (mit frequenzkontrollierender Therapie)
2
Tab. 1
Formen des Vorhofflimmerns; modifiziert
nach (18)
12-Kanal-Ekg
registrieren
Vorhofflimmern
Antikoagulationsindikation
Frequenz- und
Rhythmuskontrolle
Thrombembolierisiko feststellen
Typ des Vorhofflimmerns
Symptome
Behandlung zugrunde
liegender Erkrankungen
Überweisung
erwägen
EHRA-Score
Assoziierte Erkrankung
Initiale Bewertung
Orale Antikoagulation
Acetylsalicylsäure
Nichts
Frequenz- und/oder
Rhythmuskontrolle
Antiarrhythmische Medikation
Ablation
ACE-Hemmer/AT1Antagonisten
Statine/PUFA
Andere
Abb. 1
Therapeutisches Vorgehen bei
Vorhofflimmern; modifiziert nach (18)
(HOT-CAFE: 63,5% Sinusrhythmus nach
18 Monaten, RACE: 39% Sinusrhythmus
nach 28 Monaten, STAF: 23% Sinusrhythmus nach 36 Monaten) (19–22).
Daher unterscheidet man derzeit in der
Behandlung einerseits ein initiales von einem langfristigen Vorgehen und andererseits eine antithrombotische, frequenzkontrollierende und rhythmuserhaltende
Therapie. Des Weiteren sollten zugrunde
liegende kardiovaskuläre (z. B. arterieller
Hypertonus, Herzinsuffizienz) und extrakardiale (z. B. Hyperthyreose) Erkrankungen selbstverständlich ebenfalls behandelt werden (Abb. 1) (18).
Initiales Vorgehen
Zuerst ist die Bestimmung der klinischen
Form des Vorhofflimmerns wichtig, da
diese das weitere Vorgehen bestimmt. Patienten mit Symptomen der akuten Herzinsuffizienz benötigen eine rasche frequenzlimitierende Therapie und gegebe-
nenfalls eine Kardioversion (nach Ausschluss intrakardialer Thromben). Bei hämodynamisch kompromittierten Patienten ist eine dringende Echokardiographie
zur Beurteilung der linksventrikulären
Funktion und der Klappen notwendig. Patienten mit Apoplex oder transitorischen
ischämischen Attacken (TIA) benötigen
dringend eine stationäre Weiterbehandlung. Patienten mit erhöhtem Risiko für
thrombembolische Komplikationen (wie
z. B. Apoplex oder TIA) brauchen eine
Antikoagulation.
Nach der initialen Therapie sollten die
möglichen zugrunde liegenden Ursachen
abgeklärt und gegebenenfalls behandelt
werden (mittels Blutdruck, Blutbild, Nierenretentionsparameter, Echokardiographie, Schilddrüsenfunktionsuntersuchung,
Diabetes, gegebenenfalls Ergometrie und
Koronarangiographie).
Im weiteren Verlauf ist das Ziel der Therapie die Symptome zu reduzieren und
schwere Komplikationen zu vermeiden.
3
Grundlagen
Herz – Kreislauf
Antithrombotische Therapie
Wesentliche zusätzliche Risikofaktoren für
die Entwicklung eines Apoplex oder einer
TIA bei Vorhofflimmern sind ein zuvor
durchgemachtes zerebrales thrombembolisches Ereignis, höheres Alter (⬎65 Jahre), Hypertonus, Diabetes mellitus und eine
strukturelle Herzerkrankung sowie eine mittel- bis schwer eingeschränkte linksventrikuläre Funktion (LVEF ⬍40%) (23, 24). Das
Risiko ist dabei von Form und Dauer des
Vorhofflimmerns unabhängig (10).
Das Risiko wird bei Patienten ohne Herzklappenvitien am einfachsten über den
CHADS2-Score abgeschätzt (25), wobei zu
berücksichtigen ist, dass dieser Score nicht
alle relevanten Risiken abbildet (Abb. 2).
Eine differenziertere Risikoabschätzung
ist mit dem CHA2DS2-VASc-Score möglich. Bei einem CHADS2-Score ⬎2 (hohes
Risiko) wird eine dauerhafte orale Antikoagulation mit einem Ziel-INR von 2,5
(2,0–3,0) empfohlen (8), da eine enge Beziehung zwischen dem Score und der
Schlaganfallrate besteht.
Bei einem niedrigen Schlaganfallrisiko mit
einem CHADS2-Score von 0 wird keine antithrombotische Therapie (oder Acetylsalicylsäure 100 mg/d) empfohlen (26), bei einem moderaten Risiko (CHADS2-Score 1)
eine dauerhafte orale Antikoagulation
(oder Acetylsalicylsäure 100 mg/d) (27), in
Abhängigkeit einer erweiterten Risikoabschätzung (28). Bei Patienten mit Vorhofflimmern und einem Mitralklappenvitium
bzw. einer Mitralklappenstenose oder einem Klappenersatz ist unabhängig des
CHADS2-Scores ebenfalls eine dauerhafte
orale Antikoagulation notwendig (Abb. 2).
Abgesehen von älteren Patienten ist das
intrazerebrale Blutungsrisiko unter oraler
Antikoagulation (INR 2,0–3,0) in den letzten Studien niedrig (0,1–0,6%). Es steigt
allerdings bei einem INR ⬎3,5 deutlich an.
Dabei ist das Blutungsrisiko, vor allem bei
älteren Patienten, bei oral antikoagulierten
Patienten ähnlich hoch wie unter thrombozytenaggregationshemmender Medikation mit Acetylsalicylsäure 100 mg/d (27).
Das Risiko einer intrazerebralen Blutung
4
als Sturzfolge wird bei älteren Patienten
überbewertet, da ein Patient etwa 250-mal
stürzen muss, um den Vorteil einer Schlaganfallprävention mit einer oralen Antikoagulation aufzuwiegen. Um das Blutungsrisiko unter oraler Antikoagulation abzuschätzen, kann der HAS-BLED-Score verwendet werden (29).
Frequenz- und Rhythmuskontrolle
Akutes Vorgehen
Patienten mit tachykarder ventrikulärer
Überleitung benötigen eine akute Kontrolle ihrer Kammerfrequenz mit einer ZielHerzfrequenz von 80–100/min. Dies wird
bevorzugt mit ␤-Blockern oder einem Kalziumantagonisten vom Non-Dihydropyridin-Typ (Verapamil-Typ) erreicht, welcher
in Abhängigkeit der Dringlichkeit oral oder
i.v. verabreicht wird (30). Bei ausgewählten Patienten (besonders jenen mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion)
kann Amiodaron verwendet werden. Bei
Patienten mit symptomatischer bradykarder Überleitung kann die Gabe von Atropin oder die (passagere) Implantation eines Schrittmachers notwendig sein. Bei
instabilen Patienten sollte eine unmittelbare Kardioversion unter einer parenteralen Antikoagulation mit infraktioniertem
Heparin eingesetzt werden.
Rhythmuskontrolle – Kardioversion
Viele Episoden des Vorhofflimmers enden
spontan innerhalb der ersten 48 Stunden
(10–30%). Bei weiterhin symptomatischen
Patienten unter adäquater frequenzlimitierender Therapie und bei Patienten mit
dem Ziel der Rhythmuskontrolle sollte eine
pharmakologische oder elektrische Kardioversion durchgeführt werden (Abb. 3).
Die Konversion mit einem Antiarrhythmikum ist weniger effektiv als unter elektrischer Kardioversion, benötigt aber keine
begleitende Anästhesie. Patienten, bei denen eine pharmakologische Kardioversion
mit Antiarrhythmika durchgeführt wird,
benötigen eine kontinuierliche medizinische Überwachung und ein Ekg-Monitoring während der Medikamentengabe so-
1
CHADS2-Score $ 21
Nein
Ja
Prüfe andere
Risikofaktoren2
Herzinsuffizienz,
Hypertonus,
Alter ^ 75 Jahre,
Diabetes,
Schlaganfall/TIA/
Thromboembolisches
Ereignis (doppelt)
2
Andere klinisch
relevante untergeordnete
Risikofaktoren:
Alter 65–75 Jahre,
weibliches Geschlecht,
Gefäßerkrankung
Alter $ 75 Jahre
Nein
Ja
$ 2 andere Risikofaktoren2
Nein
Ja
Orale Antikoagulation
1 anderer Risikofaktor 2
Ja
Nein
Orale Antikoagulation (oder Acetylsalicylsäure)
Nichts (oder Acetylsalicylsäure)
Abb. 2
Klinischer Entscheidungsweg für die Indikation
zur oralen Antikoagulation zur Prävention
zerebraler thrombembolischer Ereignisse bei
Vorhofflimmern; modifiziert nach (18)
wie eine sich anschließende Zeitperiode
(entsprechend etwa der Hälfte der Medikamentenhalbwertszeit), um proarrhythmische Ereignisse (ventrikuläre Arrhythmien, Sinusknotenarrest, AV-Blöcke) zu
erfassen.
Bei Patienten mit hämodynamischer Instabilität wird eine elektrische Kardioversion
empfohlen, bei Vorhofflimmern ⬍48 Stun-
den kann bei hämodynamischer Stabilität
auch eine pharmakologische Kardioversion durchgeführt werden. Bei Patienten
ohne strukturelle Herzerkrankung sollte zur
pharmakologischen Kardioversion F l e c a i n i d, P r o p a f e n o n oder Ve r n a k a l a n t i.v., bei Patienten mit struktureller
Herzerkrankung A m i o d a r o n i.v. gegeben werden. Vernakalant kann dabei
auch bei Patienten ohne Herzinsuffizienz
5
Grundlagen
Herz – Kreislauf
sionsrate beträt zwischen 41% und 91%
nach i.v. Verabreichung (2 mg/kg KG über
10–20 Minuten i.v. oder oral 450–600 mg).
oder schwerer Aortenklappenstenose verabreicht werden (Tab. 2).
䡩 F l e c a i n i d wird bei Patienten mit kurzer Dauer des Vorhofflimmerns (⬍24 Stunden) empfohlen und hat dort einen etablierten kardiovertierenden Effekt (67–92%
nach 6 Stunden); i.v. wird 2 mg/kg KG
über 10 Minuten, oral 200–400 mg/d verabreicht.
Sowohl Flecainid als auch Propafenon
sind für Vorhofflattern oder persistierendes Vorhofflimmern ungeeignet und sollten bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung vermieden werden, vor allem
bei eingeschränkter Herzfunktion oder koronarer Ischämie.
䡩 P r o p a f e n o n ist ebenfalls effektiv zur
medikamentösen Konversion von kurz anhaltendem Vorhofflimmern; die Konver-
䡩 A m i o d a r o n : Eine medikamentöse Kardioversion (5 mg/kg KG über 1 Stunde i.v.,
Kürzlicher Beginn von Vorhofflimmern (, 48 Stunden)
Hämodynamisch instabil
Ja
Nein
Elektrische
Kardioversion
Strukturelle Herzerkrankung
Ja
Amiodaron i.v.
Nein
Flecainid i.v.
Propafenon i.v.
Medikament
Dosierung
Folgedosis
Amiodaron
5 mg/kg KG i.v.
über 1 Stunde
50 mg/Stunde über 5–7 Tage
Flecainid
2 mg/kg KG i.v.
über 10 Minuten
200–400 mg per os
Propafenon
2 mg/kg KG i.v.
über 10–20 Minuten
450–600 mg per os
3 mg/kg KG i.v.
über 10 Minuten
2 mg/kg KG über 10 Minuten nach
15 Minuten Wartezeit bei weiterhin
bestehendem Vorhofflimmern
Vernakalant
6
Abb. 3
Elektrische und pharmakologische Kardioversion
bei Vorhofflimmern
⬍48 Stunden; modifiziert
nach (18)
Tab. 2
Medikamente und Dosierungen zur pharmakologischen Konversion
von Vorhofflimmern
Grundlagen
Herz – Kreislauf
Pat. mit Konversion des Vorhofflimmerns (%)
0,6
51,7%
0,4
p , 0,0001
0,2
5,2%
0
0
5
10
15
20
Vernakalant
25
35
50
Minuten
70
90
Amiodaron
gefolgt von 50 mg/Stunde über 5–7 Tage)
dauert einige Stunden länger als mit Flecainid oder Propafenon (40–60% Kardioversionsrate nach 24 Stunden), ist aber
nach Amiodaronaufsättigung deutlich höher (80–90%).
䡩 Ve r n a k a l a n t (3 mg/kg KG über 10 Minuten i.v., gegebenenfalls nach 15 Minuten bei ausbleibender Kardioversion weitere 2 mg/kg KG über 10 Minuten) ist eine
vielversprechende neue Substanz mit einer im Vergleich zu Amiodaron deutlich
höheren Konversionsrate innerhalb der
Abb. 4
Kardioversionsrate von Vernakalant
im Vergleich zu Amiodaron (n ⫽116);
modifiziert nach (31)
Abb. 5
Kardioversion mit Vernakalant nach
6 Minuten Infusion (3 mg/kg KG)
7
Grundlagen
Herz – Kreislauf
ersten 90 Minuten für Patienten mit Beginn des Vorhofflimmerns innerhalb der
letzten 48 Stunden und kann auch bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit und geringer Herzinsuffizienz gegeben werden (nicht bei höhergradiger
Herzinsuffizienz oder schwerer Aortenklappenstenose). So konnte in der AVROStudie mit 254 Patienten nach einer Gabe
von Vernakalant in der oben genannten
Dosierung im Vergleich zu Amiodaron
(5 mg/kg KG über 60 Minuten) eine deutlich höhere Konversionsrate innerhalb der
ersten 90 Minuten (51,7% versus 5,2%) erzielt werden (Abb. 4 und 5). Vernakalant
ist dabei gut verträglich und sicher in der
Anwendung ohne Induktion von Herzrhythmusstörungen (Abb. 4 und 5) (31).
embolischer Ereignisse, die Linderung
assoziierter Symptome, auf die optimale
Behandlung begleitender kardiovaskulärer
Erkrankungen und auf die Herzfrequenzkontrolle. In verschiedenen Studien konnte bislang kein signifikanter Überlebensvorteil von Rhythmus- im Vergleich zur
Frequenzkontrolle gezeigt werden (z. B.
AFFIRM, RACE, AF-CHF) (32).
Eine Entscheidung zur Strategie der Herzrhythmuskontrolle sollte daher individuell
getroffen werden, in Abhängigkeit der mit
Vorhofflimmern assoziierten Symptomatik
und der Wahrscheinlichkeit, unter Rhythmuskontrolle den Sinusrhythmus aufrecht
erhalten zu können (Dauer des Vorhofflimmerns, Alter, begleitende schwere kardiovaskuläre Erkrankungen oder Diabetes
mellitus, Größe des linken Vorhofs). Eine
Rhythmuskontrolle sollte bei Patienten mit
symptomatischem Vorhofflimmern und
assoziierter Herzinsuffizienz trotz adäquater Frequenzkontrolle erwogen werden sowie bei jüngeren Patienten mit der grundsätzlichen Indikation und Möglichkeit zur
Katheterablation (33); ebenso bei Patienten mit sekundärem Vorhofflimmern bei
behandelbarer Grunderkrankung (Hyperthyreose, koronare Ischämie).
䡩 Sotalol, ␤-Blocker, Verapamil und Digitoxin sind in Bezug auf eine medikamentöse Kardioversion weniger untersucht
bzw. wenig effektiv im Vergleich zu Plazebo oder den genannten Medikamenten.
Rhythmuskontrolle – Langzeitvorgehen
Auf lange Sicht zielt die Therapie des Vorhofflimmerns auf die Vermeidung thromb-
Sinusrhythmus (%)
100
80
60
40
20
0
100
0
Amiodaron
8
200
300
Tage
Propafenon
400
500
Sotalol
600
Abb. 6
Effektivität der medikamentösen Rhythmuskontrolle;
modifiziert nach (34)
Abb. 7
Auswahlkriterien der antiarrhythmischen Medikation
bei Vorhofflimmern; modifiziert nach (18)
Keine oder minimale strukturelle Herzerkrankung
Adrenerg vermittelt
Unbestimmt
Vagal vermittelt
b-Blocker
Dronedaron
Flecainid
Propafenon
Sotalol
Disopyramid
Sotalol
Dronedaron
Tab. 3
Gebräuchliche Medikamente und Dosierungen
zur Rhythmuskontrolle
Amiodaron
Medikament
Dosierung
Flecainid
2⫻100–200 mg per os/d
Propafenon
3⫻150–300 mg per os/d
Sotalol
2⫻80–160 mg per os/d
Amiodaron
400–600 mg per os/d über 4 Wochen,
anschließend 1⫻200 mg per os/d
Dronedaron
2⫻400 mg per os/d
Grundsätzlich sollte vor Beginn einer
Rhythmuskontrolle mit antiarrhythmischen Medikamenten bedacht werden,
dass diese Medikamente nur mäßig wirksam sind und lediglich die Häufigkeit des
Auftretens von Vorhofflimmern reduzieren, nicht aber Rezidive verhindern und
auch nicht die Mortalität senken können
(32). Bei mangelnder Wirksamkeit eines
Antiarrhythmikums sollte auf ein anderes
Antiarrhythmikum gewechselt werden, da
dieses gegebenenfalls besser wirkt. Medikamenteninduzierte proarrhythmische Effekte von Antiarrhythmika sind häufig,
weshalb die Sicherheit eines Medikamen-
tes bei der Auswahl eine höhere Bedeutung hat als die Effektivität (Abb. 6).
䡩 ␤- B l o c k e r haben lediglich eine geringe Wirksamkeit in der Rezidivprophylaxe des Vorhofflimmerns, außer im Zusammenhang mit der manifesten Hyperthyreose und dem belastungsinduzierten
Vorhofflimmern.
Natriumkanalblocker mit schneller Bindungskinetik (Disopyramid, Quinidin) werden aufgrund der erhöhten Mortalität
(OR 2,4) nur noch selten gegeben. Andere
Klasse-I-Antiarrhythmika wie Natriumka9
10
NYHA III/IV
oder instabil
NYHA II
Stabil
NYHA I/II
Amiodaron
Dronedaron
Herzinsuffizienz
Dronedaron
Sotalol
Koronare
Herzkrankheit
Katheterablation
von
Vorhofflimmern
Dronedaron
Hypertonus
mit
linksventrikulärer
Hypertrophie
Katheterablation
von
Vorhofflimmern
Paroxysmales
Vorhofflimmern
Amiodaron
Dronedaron
Flecainid
Propafenon
Sotalol
Persistierendes
Vorhofflimmern
Keine oder minimale strukturelle Herzerkrankung
(einschließlich Hypertonus ohne linksventrikulärer Hypertrophie)
Grundlagen
Herz – Kreislauf
Relevante zugrunde liegende
Herzerkrankung
8
Abb. 8
Auswahlkriterien für antiarrhythmische
Medikation und Pulmonalvenenisolation
bei Vorhofflimmern; modifiziert nach (18)
쑮
Tab. 4
Gebräuchliche Medikamente und
Dosierungen zur Frequenzkontrolle
nalblocker mit langsamer Bindungskinetik
(Flecainid, Propafenon) und reine Kaliumkanalblocker (Dofetilid [in der EU nicht
zugelassen]) und Klasse-III-Antiarrhythmika wie Sotalol (Kaliumkanalblocker plus
␤-Blocker) sowie Amiodaron oder Dronedaron (gemischte Ionenkanalblockade plus
antiadrenerge Effekte) reduzieren signifikant das Auftreten von Vorhofflimmern
im Durchschnitt um etwa das Doppelte,
wobei Amiodaron die größte Effektivität
aufweist. Alle Antiarrhythmika, bis auf
Propafenon und Amiodaron, wirken proarrhythmisch (32).
䡩 F l e c a i n i d und P r o p a f e n o n erhöhen die Wahrscheinlichkeit, den Sinusrhythmus zu erhalten, um etwa das Doppelte und können sicher bei Patienten
Intravenöse Gabe
Übliche orale Erhaltungsdosis
Metoprolol CR/XL
2,5–5 mg i.v. über 2 Minuten
1⫻100–200 mg/d
Bisoprolol
Nicht verfügbar
1⫻2,5–10 mg/d
Atenolol
Nicht verfügbar
1⫻25–100 mg/d
Esmolol
50–200 ␮g/kg KG/min i.v.
Keine Angaben
Propranolol
0,15 mg/kg KG i.v. über 1 Minute
3 ⫻10–40 mg/d
Carvedilol
Nicht verfügbar
2 ⫻3,125–25 mg/d
␤-Blocker
Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalantagonisten
Verapamil
0,0375–0,15 mg/kg KG i.v.
über 2 Minuten
3 ⫻40 mg/d bis 1⫻360 mg/d
Diltiazem
Nicht verfügbar
3 ⫻60 mg/d bis 1⫻360 mg/d
Digoxin
0,5–1 mg
1⫻0,125–0,5 mg/d
Digitoxin
0,4–0,6 mg
1⫻0,05–0,1 mg/d
Amiodaron
5 mg/kg KG für 1 Stunde,
50 mg/Stunde
1⫻100–200 mg/d
Dronedaron
Nicht verfügbar
2 ⫻400 mg/d
Digitalisglykoside
Andere
11
Grundlagen
Herz – Kreislauf
Grundlagen
Herz – Kreislauf
ohne strukturelle Herzerkrankung angewendet werden. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder eingeschränkter
linksventrikulärer Funktion sollten sie
nicht gegeben werden. Bei intraventrikulären Leitungsverzögerungen, vor allem
Linksschenkelblock, sind sie nur vorsichtig einzusetzen. Zu Beginn der Therapie ist
eine regelmäßige Ekg-Überwachung notwendig; bei einer QRS-Verbreiterung um
⬎25% im Vergleich zum Ausgangs-QRS
sollte die Dosis reduziert oder das Medikament abgesetzt werden. Eine begleitende
AV-blockierende Medikation (z. B. mit einem ␤-Blocker) wird empfohlen, da es unter Flecainid zu einer Konversion des Vorhofflimmerns zu Vorhofflattern kommen
kann, welches dann schnell ventrikulär
übergeleitet werden kann. Eine interventionelle Therapie durch Ablation ist dann
empfehlenswert.
䡩 S o t a l o l ist in seiner Wirksamkeit zur
Verhinderung von Episoden mit Vorhofflimmern weniger wirksam und kann bei
bis zu 5% der Patienten zu proarrhythmischen Ereignissen durch eine starke Verlängerung des QT-Intervalls und zu Bradykardien führen, weshalb eine sorgfältige
Überwachung des QT-Intervalls unter der
Therapie notwendig ist. Bei Verlängerung
des QT-Intervalls ⬎500 ms sollte Sotalol
abgesetzt oder in der Dosierung reduziert
werden. Frauen und Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie, höhergradiger Bradykardie, ventrikulären Rhythmusstörungen, Niereninsuffizienz oder mit
Hypokaliämie oder -magnesiämie haben
ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende
Herzrhythmusstörungen.
䡩 A m i o d a r o n ist das effektivste Antiarrhythmikum für Patienten mit Vorhofflimmern und verhindert selbiges besser als
Flecainid, Propafenon und Sotalol (Abb. 6).
In einer Untersuchung mit einer mittleren
Beobachtungszeit von 16 Monaten traten
lediglich bei 35% der Patienten Rezidive
auf (34). Die NNT im Vergleich der Substanzen beträgt für Amiodaron 3, für Flecainid 4, für Propafenon 5 und für Sotalol 8
(32). Amiodaron kann im Gegensatz zu anderen Antiarrhythmika auch bei Patienten
mit struktureller Herzerkrankung inklusive
12
Herzinsuffizienz gegeben werden. Es treten aber auch hier, wie bei allen anderen
Antiarrhythmika, proarrhythmische Effekte auf. Unter der Therapie sollte daher das
QT-Intervall überwacht werden. Nachteilig an Amiodarone sind die zahlreichen,
ubiquitär auftretenden Nebenwirkungen
(Schilddrüse, Haut, Nervensystem, Augen,
Lunge, Leber).
䡩 D r o n e d a r o n ist ein neues, seit Januar 2010 zugelassenes, dem Amiodaron
vergleichbares Antiarrhythmikum und hat
eine im Vergleich zu Amiodaron bis zu
30% geringere Wirksamkeit (35), aber eine
deutlich geringere Toxizität und Nebenwirkungsrate. Es kann bei Patienten ohne
strukturelle Herzerkrankung und ohne
Herzinsuffizienz angewendet werden. Bei
hämodynamisch instabilem Zustand, in der
Vorgeschichte aufgetretener oder aktuell
bestehender Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer systolischer Dysfunktion ist
Dronedaron kontraindiziert. Es sollte nur
zum Erhalt des Sinusrhythmus eingesetzt
werden, bei permanentem Vorhofflimmern (Dauer ⬎6 Monate oder unbekannte
Dauer) oder wenn die Wiederherstellung
des Sinusrhythmus nicht länger in Betracht gezogen wird, ist es ebenfalls kontraindiziert. Daher sind regelmäßige Kontrollen des Ekg und Untersuchungen auf
Symptome einer Herzinsuffizienz mindestens alle 6 Monate notwendig. Um hepatologische Nebenwirkungen zu erkennen,
sind vor Behandlungsbeginn und anschließend monatlich für einen Zeitraum von
6 Monaten sowie in den Monaten 9 und 12
der Behandlung Leberwertkontrollen notwendig. Sollten ALT bzw. GPT auf mehr
als das 3fache des oberen Normwertes
ansteigen, ist Dronedaron abzusetzen. Da
es unter Dronedaron zum Anstieg des
Kreatinins von 10–15% ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommt, sollten
die Kreatininwerte vor und 7 Tage nach
Behandlungsbeginn mit Dronedaron bestimmt werden.
Bei der Wahl des Antiarrhythmikums zur
Rhythmuskontrolle sollte zunächst das
sicherere Medikament gewählt werden,
bevor bei Versagen der Therapie zu einem
effektiveren, aber weniger sicheren Medi-
kament gewechselt wird (Abb. 7 und Tab.
3). Bei Patienten ohne oder mit nur minimaler Herzerkrankung kann jedes Antiarrhythmikum verwendet werden, wobei
zuerst ein ␤-Blocker versucht werden sollte, vor allem bei Patienten mit stressassoziiertem Vorhofflimmern und erhöhtem
adrenergem Tonus. Da ␤-Blocker aber bei
vielen anderen Patienten nicht ausreichend effektiv sind, empfiehlt sich hier
Flecainid, Propafenon, Sotalol und Dronedaron. Bei ausgewählten Patienten mit erhöhtem Vagotonus kann auch Disopyramid sinnvoll sein.
Unter einer Therapie mit Flecainid, Propafenon und Sotalol sind nach 12 Monaten
noch etwa 50–60% der Patienten im Sinusrhythmus, demgegenüber stehen im
Spontanverlauf lediglich 23% sinusrhythmischer Patienten ohne Therapie mit Antiarrhythmika (36, 37).
Als »pill-in-the-pocket« wird ein Konzept
der oralen Bolustherapie mit Antiarrhythmika in Patientenhand umschrieben, bei
dem der Patient zur raschen Konversion
eines akut auftretenden Vorhofflimmerns
ein Klasse-IC-Präparat (Flecainid oder Propafenon) einnimmt. Das »pill-in-the-pocket«-Konzept ist dann sinnvoll, wenn es
sich um gelegentliche paroxysmale symptomatische Episoden handelt und der
Patient weder Bradykardien oder Faszikelblockierungen hat. Darunter konnte eine
Konversionsrate von 94% innerhalb von
6 Stunden erreicht werden (38).
Bei Patienten mit Herzerkrankung (Hypertrophie, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz) sollten Klasse-I-Antiarrhythmika wie Flecainid und Propafenon, vermieden werden. Für Patienten mit struktureller Herzerkrankung sollte man Dronedaron oder Amiodaron verwenden, wobei
Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz
(NYHA III–IV) Dronedaron nicht gegeben
werden sollte.
Insgesamt ist aber Dronedaron aufgrund
der besseren Sicherheit und geringeren
Toxizität trotz der geringeren Wirksamkeit
vorzuziehen. Ist allerdings Dronedaron
nicht in der Lage, die mit Vorhofflimmern
assoziierte Beschwerdesymptomatik zu lindern, kann Amiodaron notwendig werden.
Sotalol kann man bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ohne Hypertrophie
oder Herzinsuffizienz verabreichen, Dronedaron ist aber aufgrund seiner Anwendungssicherheit zu bevorzugen.
Frequenzkontrolle
Langfristig sollte bei einer Frequenzkontrolle eine Herzfrequenz von 110/min nicht
überschritten werden (39). Die dafür infrage kommenden Medikamente sind ␤-Blocker, Kalziumantagonisten vom VerapamilTyp und Digitalis (Digoxin bzw. Digitoxin);
Kombinationen sind teilweise notwendig.
Dronedaron oder Amiodaron kann zur Frequenzkontrolle bei paroxysmalem Vorhofflimmern gegeben werden (Tab. 4) (30).
Ablative Therapie
Eine Katheterablation des Vorhofflimmerns sollte für alle Patienten mit verbliebenen Vorhofflimmern assoziierten
Beschwerden trotz optimaler medikamentöser Therapie erwogen werden (einschließlich Frequenz- und Rhythmuskontrolle) (Abb. 8).
Zusammenfassung
Vorhofflimmern wird in 5 verschiedene
Formen unterteilt: erstdiagnostiziertes,
paroxysmales, persistierendes, lang anhaltend persistierendes und permanentes
Vorhofflimmern. In der Behandlung unterscheidet man einerseits ein initiales von
einem langfristigen Vorgehen und andererseits eine antithrombotische, frequenzkontrollierende und rhythmuserhaltende
Therapie. Bei erhöhtem Risiko für thrombembolische Komplikationen ist eine dauerhafte Antikoagulation notwendig. Eine Risikoabschätzung erfolgt dabei am einfachsten über den CHADS2-Score. Patienten mit tachykarder ventrikulärer Überleitung benötigen eine akute Kontrolle ihrer
Kammerfrequenz (Ziel: 80–100/min).
13
Grundlagen
Herz – Kreislauf
Grundlagen
Herz – Kreislauf
Bei hämodynamischer Instabilität wird
eine elektrische Kardioversion empfohlen, bei hämodynamischer Stabilität kann
auch eine pharmakologische Kardioversion durchgeführt werden. Auf lange Sicht
zielt die Therapie des Vorhofflimmerns
auf die Vermeidung thrombembolischer
Ereignisse und Linderung der assoziierten
Symptome.
Der Stellenwert einer antiarrhythmischen
Therapie hat sich in letzter Zeit deutlich
verändert, da randomisierte Studien im
Vergleich von frequenzkontrollierender zu
rhythmuserhaltender Therapie keinen Unterschied in der Gesamtmortalität gefunden haben und sich die verwendeten Antiarrhythmika im Erhalt des Sinusrhythmus
als nicht sehr effektiv erwiesen haben.
Die individuelle Entscheidung zur Herzrhythmuskontrolle sollte in Abhängigkeit
der Beschwerdesymptomatik und der
Wahrscheinlichkeit, unter Rhythmuskontrolle den Sinusrhythmus aufrecht erhalten zu können, getroffen werden. Dafür stehen Propafenon, Flecainid, Sotalol, Amiodaron und Dronedaron zur Verfügung. Es
sollte bedacht werden, dass diese Medikamente nur mäßig wirksam sind und lediglich die Häufigkeit des Auftretens von
Vorhofflimmern reduzieren, nicht aber Rezidive verhindern können. Bei mangelnder Wirksamkeit sollte ein Wechsel auf ein
anderes Medikament erwogen werden,
wobei die Sicherheit bei der Auswahl eine
höhere Bedeutung hat als die Effektivität.
scheme is the CHADS2-Score. In the acute setting,
the target ventricular rate should usually be
80–100 bpm.
Direct current cardioversion is recommended for
patients with AF when haemodynamic instability
is present, pharmacological cardioversion may
be considered in patients with AF when haemodynamic stability is present. The goal of long-term
management of patients with AF is prevention of
thrombo-embolism and relief of AF related symptoms. Significance of rhythm control changed in
past considerable. Randomized trials comparing
outcomes of rhythm vs. rate control strategies
found no difference in all-cause mortality.
Individual decision of rhythm control strategy depends on symptoms and how successful rhythm
control is expected to be. Propafenone, flecainide, sotalol, amiodarone and dronedarone is used
for antiarrhythmic management. So we must take
into account that efficacy of antiarrhythmic drugs
to maintain sinus rhythm is modest and may reduce rather than eliminate recurrence of AF. Safety rather than efficacy considerations should primarily guide the choice of antiarrhythmic agent.
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one hand acute and long-term management and
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patients with nonvalvular persistent atrial fibrillation:
33. Khan MN, et al. Pulmonary-vein isolation for atrial
the results of the Polish How to Treat Chronic Atrial Fi-
fibrillation in patients with heart failure. N Engl J Med
brillation (HOT CAFE) Study. Chest 2004; 126: 476–486.
2008; 359: 1778–1785.
20. Wyse DG, et al. A comparison of rate control and
34. Roy D, et al. Amiodarone to prevent recurrence of
rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl
atrial fibrillation. Canadian Trial of Atrial Fibrillation
J Med 2002; 347: 1825–1833.
Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 913–920.
15
Grundlagen
Herz – Kreislauf
Grundlagen
Herz – Kreislauf
35. Le Heuzey JY, et al. A short-term, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy
and safety of dronedarone versus amiodarone in pa-
Darf der Brief in Kopie Eltern oder Kollegen,
z. B. bei Arztwechsel, ausgehändigt werden?
tients with persistent atrial fibrillation: the DIONYSOS
study. J Cardiovasc Electrophysiol 2010; 21: 597–605.
36. Götte A. Möglichkeiten und Grenzen der derzeitigen
Antwort
medikamentösen Behandlung von Vorhofflimmern.
Dtsch Med Wochenschr 2010; 135: S33–37.
37. Kirchhof P, et al. Early and comprehensive management of atrial fibrillation: executive summary of the
proceedings from the 2nd AFNET-EHRA consensus
conference »research perspectives in AF«. Eur Heart J
2009; 30: 2969–2977c.
38. Alboni P, et al. Intravenous administration of flecainide or propafenone in patients with recent-onset atrial
fibrillation does not predict adverse effects during
Der Vermerk (Vertraulichkeitsstempel) ist
in der Regel ein Hinweis, dass aus Sicht
des Verfassers der Arztbrief möglicherweise nicht nur objektive, sondern auch
subjektive Angaben zum Patienten oder
beteiligten Dritten enthält und deshalb
eine Einsicht in die Unterlagen vom
Einverständnis des Verfassers abhängig
ist.
»pill-in-the-pocket« treatment. Heart 2010; 96: 546–549.
39. Van Gelder IC, et al. Lenient versus strict rate control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med
2010; 362: 1363–1373.
I n t e r e s s e n k o n f l i k t : Die Autoren erklären,
dass bei der Erstellung des Beitrags keine
Interessenkonflikte im Sinne der Empfehlungen
des International Committee of Medical Journal
Editors bestanden.
Prof. Dr. A. GÖTTE
Medizinische Klinik II
St. Vincenz Krankenhaus
Am Busdorf 2
33098 Paderborn
[email protected]
Auch bestehen häufig Bedenken, dem
Patienten möglicherweise durch Einsicht
in die Krankenunterlagen zu schaden. Der
Vermerk soll also den Empfänger darauf
hinweisen, dass es möglicherweise besonders »sensible Daten« sind.
Übersehen wird dabei, dass Arztbriefe
grundsätzlich von der Rechtsprechung als
objektive Dokumentation betrachtet werden und daher eine Verweigerung der Einsicht durch die Patienten bzw. deren rechtliche Vertreter nur in Ausnahmesituationen, wie z. B. einer drohenden Gefahr für
die Patienten oder Dritte, legitimiert sein
kann. Sollte Unsicherheit bestehen, empfiehlt sich eine Kontaktaufnahme mit der
behandelnden Klinik.
Gegenüber anderen Ärzten sind grundsätzlich ärztliche Schweigeplicht und Datenschutzbestimmungen zu beachten.
Frage – Antwort
Bedeutung eines Vertraulichkeitsstempels auf dem Arztbrief
Frage
Was bedeutet der Vermerk »Arztsache.
Streng vertraulich. Weitergabe nicht statthaft« auf dem Arztbrief juristisch?
16
Bei von Patienten bzw. deren rechtlichem
Vertreter mitgeteilten Arztwechsel dürfte
die Annahme einer mutmaßlichen Einwilligung zur Weitergabe berechtigt sein;
dennoch ist es sinnvoll, sich hier eine
Schweigepflichtsentbindung der Patienten und ihrer rechtlichen Vertreter einzuholen.
Praktikabel ist auch die Weitergabe einer
Kopie des Arztbriefes an Patienten bzw.
rechtliche Vertreter und es in deren Ermessen zu stellen, den Brief weiterzugeben.
Bei Jugendlichen ab einem Alter von 15
Jahren ist das Patientengeheimnis zu beachten.
Selbstverständlich sollten in Arztbriefen
negative Bewertungen und möglicherweise stigmatisierende Passagen zum Patienten oder Dritten unterbleiben.
Eine juristische Bedeutung hat der häufig
verwendete Vermerk nicht.
Dr. U. HAGENAH und
Prof. Dr. BEATE HERPERTZ-DAHLMANN
Klinik für Kinder- und
Jugendpsychiatrie und -psychotherapie
der RWTH Aachen
Neuenhofer Weg 21
52074 Aachen
[email protected]
internist. prax. 52, 16–17 (2012)
Abstract aktuell
Sertralin oder Mirtazapin zur
Behandlung einer Depression
bei Demenz
Eine randomisierte, multizentrische,
doppelblinde, plazebokontrollierte
Studie
Banerjee S, et al. Sertraline or mirtazapine for
depression in dementia (HTA-SADD): a randomised,
multicentre, double-blind, placebo-controlled trial.
Lancet 2011; 378: 403–411.
H i n t e r g r u n d : Demente sind häufig von
einer Depression betroffen, aber die Evidenz für den Nutzen einer entsprechenden medikamentösen Therapie ist spär-
lich und mehrdeutig. Die Autoren wollten
die Effizienz und Sicherheit der beiden am
häufigsten in dieser Situation verschriebenen Medikamente, nämlich Sertralin und
Mirtazapin im Vergleich zu Plazebo feststellen.
M e t h o d e n: Die Autoren führten die sog.
»Health Technology Assessment Study of
the Use of Antidepressants for Depression
in Dementia (HTA-SADD)« durch. Teilnehmer dieser doppelblinden, plazebokontrollierten Parallelgruppenstudie wurden
aus Alterspsychiatrien in 9 englischen Zentren rekrutiert. Einschlusskriterien waren
eine wahrscheinliche oder mögliche ALZHEIMER-Erkrankung, eine Depression (länger als 4 Wochen) und eine Punktzahl von
mehr als 8 auf der »Cornell scale for depression in dementia (CSDD)«. Ausschlusskriterien waren eine klinisch kritische Erkrankung (z. B. Suizidgefahr), Kontraindikationen gegen die Studienmedikamente,
eine derzeitige Einnahme von Antidepressiva, die Teilnahme an einer anderen Studie oder ein fehlender Betreuer. Die Studienzentrale am King’s College in London
teilte die Teilnehmer blockrandomisiert
mithilfe einer computergenerierten Liste
mit variabler Blockgröße, nach Zentren
stratifiziert, zu. Die Verteilung erfolgte im
Verhältnis 1:1:1 zu Sertralin (Zieldosis
150mg/d), Mirtazapin (45mg) oder Plazebo
(Kontrollgruppe), alle erhielten ansonsten
Standardbehandlung. Der primäre Endpunkt war die Verminderung einer Depression (CSDD-Punktzahl) nach 13 Wochen (wobei auch das Ergebnis nach 39
Wochen bestimmt wurde), ermittelt mit
einem gemischt linearen Regressionsmodell, das die CSDD-Punktzahl zu Beginn,
die Zeit und das Behandlungszentrum berücksichtigte. Die Studie ist registriert.
E r g e b n i s s e : Die Abnahme der Depressionspunktzahlen nach 13 Wochen unterschied sich nicht zwischen 111 Kontrollen
und jeweils 107 Teilnehmern, die entweder der Sertralingruppe (mittlere Differenz: 1,17; 95%-CI: ⫺0,23 bis 2,58; p ⫽0,10)
oder der Mirtazapingruppe (0,01; 95%-CI:
⫺1,37 bis 1,38; p ⫽0,99) zugeteilt worden
waren. Es fand sich auch kein Unterschied
zwischen der Mirtazapin- und der Ser17
Grundlagen
Herz – Kreislauf
Grundlagen
Herz – Kreislauf
tralingruppe (1,16; 95%-CI: ⫺0,25 bis 2,57;
p ⫽0,11). Diese fehlenden Unterschiede
persistierten bis zu 39 Wochen. In der Kontrollgruppe fanden sich weniger Nebenwirkungen (29 von 111, 26%) im Vergleich
zur Sertralin- (46 von 107, 43%; p ⫽0,010)
oder Mirtazapingruppe (44 von 108, 41%;
p ⫽0,031) und weniger schwerwiegende
unerwünschte Ereignisse (p ⫽0,003). 5 Patienten in jeder Gruppe waren nach 39
Wochen verstorben.
S c h l u s s f o l g e r u n g e n: Wegen des fehlenden Nutzens und erhöhten Risikos im
Vergleich zu Plazebo sollte die derzeitige
Praxis des Verschreibens von Antidepressiva als Mittel der ersten Wahl zusätzlich
zur Standardbehandlung bei Patienten mit
Depression und ALZHEIMER-Erkrankung kritisch überdacht werden.
M. M. R.
Abstract aktuell
Das geringste Ausmaß an körperlicher Aktivität zur Verminderung
der Mortalität und Verbesserung
der Lebenserwartung
Eine prospektive Kohortenstudie
Wen CP, et al. Minimum amount of physical activity
for reduced mortality and extended life expectancy.
A prospective cohort study.
Lancet 2011; 378: 1244–1253.
H i n t e r g r u n d : Der gesundheitliche Nutzen von körperlicher Aktivität in der Freizeit ist gut bekannt. Unklar ist aber, ob
eine geringere körperliche Aktivität als die
empfohlenen 150 Minuten pro Woche
einen Nutzen für die Lebenserwartung
haben. Die Autoren ermittelten den gesundheitlichen Nutzen einer Spanne ver18
schiedener körperlicher Aktivitäten in einer taiwanesischen Population.
M e t h o d e n : Zwischen 1996 und 2008
nahmen 416 175 Personen (199 265 Männer und 216 910 Frauen) an dieser prospektiven Kohortenstudie teil, indem sie in
ein standardisiertes medizinisches Screeningprogramm eingeschrieben wurden.
Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug
8,05 Jahre (Standardabweichung [SD]:
4,21). Auf der Basis der in einem Fragebogen selbstberichteten wöchentlichen Freizeitaktivität wurden die Teilnehmer in 1 von
5 Kategorien mit unterschiedlichem Ausmaß an körperlicher Aktivität eingeteilt:
inaktiv, geringe, mittlere, hohe und sehr
hohe Aktivität. Berechnet wurden die Hazard Ratio (HR) der Mortalität für jede
Gruppe im Vergleich zur inaktiven Gruppe
und die Lebenserwartung für jede einzelne Gruppe.
E r g e b n i s s e : Verglichen mit den Teilnehmern in der inaktiven Gruppe wiesen
die Teilnehmer mit geringer körperlicher
Aktivität, die im Durchschnitt 92 Minuten
pro Woche (95%-CI: 71–112 Minuten) oder
15 Minuten pro Tag (SD: 1,8) sich körperlich betätigten, eine Verminderung der
Gesamtmortalität um 14% (HR: 0,86; 95%CI: 0,81–0,91) und eine Verlängerung der
Lebenserwartung um 3 Jahre auf. Jede
zusätzlichen 15 Minuten an täglicher körperlicher Aktivität, über die minimale Aktivität von 15 Minuten hinaus, verminderten die Gesamtmortalität um 4% (95%-CI:
2,5–7,0) und die Sterblichkeit an Krebserkrankungen um 1% (95%-CI: 0,3–4,5). Dieser Nutzen zeigte sich in allen Altersgruppen und bei beiden Geschlechtern, ebenso wie auch bei den Teilnehmern mit kardiovaskulären Risiken. Inaktive Individuen
wiesen im Vergleich zu den Teilnehmern
mit geringer körperlicher Aktivität eine
17%ige (HR: 1,17; 95%-CI: 1,10–1,24) Erhöhung der Mortalität auf.
I n t e r p r e t a t i o n : Selbst 15 Minuten moderate körperliche Aktivität pro Tag (oder
90 Minuten pro Woche) könnten vorteilhaft sein. Dies gilt auch für Patienten mit
kardiovaskulären Risiken.
M. M. R.
Buschmann_S.19_32_13176/Riedel 09.12.11 15:50 Seite 19
internist. prax. 52, 19–31 (2012)
Spiroergometrie
Was kann sie leisten, welche
Messparameter sind relevant?
H. C. BUSCHMANN und W. PETERMANN
Sektion Pneumologie,
Medizinische Klinik
des Brüderkrankenhauses St. Josef,
Paderborn
Einsatzgebiete – präoperative Diagnostik –
Kardiologie – Rehabilitation – Leistungsdiagnostik – Methodik – Messgrößen –
»9-Felder-Grafik« nach WASSERMAN –
Interpretation
Einleitung
Die Einschätzung der körperlichen Leistungsfähigkeit kann von entscheidender
diagnostischer, prognostischer oder therapeutischer Bedeutung sein. Um sichere
Aussagen über die körperliche Belastbarkeit eines Patienten machen zu können
reichen Untersuchungen in Ruhe allein
nicht aus, da Funktionsuntersuchungen in
Ruhe die Belastungsreaktion des Organismus nur wenig präzise beschreiben können. Daher sind Belastungsuntersuchungen obligat und haben einen hohen Stellenwert in der k a r d i o l o g i s c h e n und
p n e u m o l o g i s c h e n Diagnostik (1–3).
Die S p i r o e r g o m e t r i e ist dabei die
Belastungsuntersuchung, die eine umfassende qualitative und quantitative Bewertung der Belastungsreaktion und eine Differenzierung der Belastbarkeit der Organsysteme Lunge, Herz und Muskulatur er-
AaDO2
alveolo-arterielle Partialdruckdifferenz für O2
BGA
Blutgasanalyse
Atemäquivalent für CO2
EqCO2
EqO2
Atemäquivalent für O2
PACO2
alveolarer CO2 Partialdruck
arterieller CO2 Partialdruck
PaCO2
alveolarer O2 Partialdruck
PAO2
arterieller O2 Partialdruck
P aO 2
endtidaler CO2 Partialdruck
PetCO2
endtidaler O2 Partialdruck
PetO2
arterio-endtidale PartialdruckPaetCO2
differenz für CO2
RER
respiratory exchange rate
vAT
ventilatorisch bestimmter
aerob-anaerober Übergang
V’E
Atemminutenvolumen
CO2-Abgabe
V’CO2
O2-Aufnahme
V’O2
V’O2 max maximale O2-Aufnahme
(»levelling off«)
V’O2 peak maximale O2-Aufnahme
(kein »levelling off«)
V’O2-AT Sauerstoffaufnahme an der vAT
VTex
exspiratorisch gemessenes Atemzugvolumen
19
Atmungsorgane
Allergologie
BUSCHMANN, H. C. und W. PETERMANN:
Spiroergometrie. Was kann sie leisten,
welche Messparameter sind relevant?
Atmungsorgane
Allergologie
möglicht. Dementsprechend hat sie einen
ü b e r r a g e n d e n Stellenwert im praktischen und klinischen Alltag sowie in der
Rehabilitations- und Sportmedizin (4–6).
Im Folgenden werden die E i n s a t z g e b i e t e der Spiroergometrie sowie deren
M e t h o d i k dargestellt.
tierender t e c h n i s c h e r Untersuchungen nicht geklärt werden kann. Daneben
ist sie zur Quantifizierung der Belastungsreaktion erforderlich, um therapeutische
Optionen auszuloten oder prognostische
Einschätzungen vorzunehmen. Nachfolgend werden die etablierten Indikationen
kurz dargestellt (10).
Was kann die Spiroergometrie leisten?
Ungeklärte Luftnot
Die Spiroergometrie liefert eine hervorragende Beschreibung der Belastungsreaktion des Organismus. Wesentliche Kenngrößen sind die maximale Sauerstoffaufnahme als Surrogatparameter der globalen Leistungsfähigkeit, der aerob-anaerobe Übergang als Hinweis für die Dauerleistungsfähigkeit sowie die Effizienz von
Ventilation, Gasaustausch, Kardiozirkulation und Muskelstoffwechsel.
Patienten, die sich zur Abklärung einer
ätiologisch nicht sicher einzuordnenden
Dyspnoe vorstellen und bei denen orientierende Untersuchungen nicht diagnostisch verlaufen, ist eine Spiroergometrie
indiziert, um zu klären, ob eine Einschränkung der Belastbarkeit vorliegt und welcher P a t h o m e c h a n i s m u s ihr zugrunde liegt.
Dabei wird häufig übersehen, dass die
Spiroergometrie eher ein deskriptives als
ein diagnostisches Verfahren ist, da sie
zwar die funktionellen Auswirkungen eines Krankheitsbildes ermöglicht, aber
nicht immer eine exakte Diagnose liefern
kann (7–9). Als Beispiel sei hier die p u l m o n a l e H y p e r t o n i e angeführt: Ein
typischer spiroergometrischer Befund ist
ein erhebliches Perfusions-VentilationsMissverhältnis, das Ausdruck einer kompensatorisch gesteigerten Ventilation bei
verminderter Lungenperfusion ist.
Die Veränderungen sind jedoch unabhängig von der Genese der pulmonalen Hypertonie; ob diese primärer Natur (pulmonal arterielle Hypertonie) oder sekundärer
Genese (z. B. Linksherzinsuffizienz, Vitien,
Shunt) ist, kann nur durch weitere Diagnostik (Echokardiographie, Rechtsherzkatheter) geklärt werden.
Wann soll die Spiroergometrie
eingesetzt werden?
Die Indikation zur Spiroergometrie ergibt
sich immer dann, wenn eine Belastungsdyspnoe besteht, deren Ursache mithilfe
einer exakten A n a m n e s e und k ö r p e r l i c h e n Untersuchung sowie orien20
Die Spiroergometrie erlaubt die Identifikation von Störungen der Ventilation, des
Gasaustausches, der Zirkulation sowie
des Metabolismus der Muskelzelle. Auf
Basis der spiroergometrischen Daten kann
dann eine genauere Analyse des identifizierten Organsystems erfolgen. Störungen der Mitarbeit, der Motivation, aber
auch Faktoren, wie Anämie oder Methämoglobinämie, die ebenfalls die Leistungsfähigkeit des Organismus beeinflussen, können nur indirekt erfasst werden.
Eine unauffällige Spiroergometrie schließt
in der Regel eine relevante Störung der
körperlichen Belastbarkeit aus und kann
somit eine ausufernde Diagnostik einschränken (11, 12).
Pneumologie
In der Pneumologie hat die Spiroergometrie einen hohen Stellenwert in der Evaluation von Patienten mit respiratorischen
Problemen. Umfangreiche Literatur liegt
dazu für Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), interstitiellen Lungenerkrankungen und pulmonaler Hypertonie vor. Besondere Bedeutung hat die präoperative F u n k t i o n s d i a g n o s t i k bei Patienten mit Lungenkarzinomen, die zu resezierenden Lungeneingriffen anstehen.
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
Pulmonale Hypertonie
Sowohl retrospektive Daten als auch prospektive Untersuchungen zeigen, dass
bei der COPD die spiroergometrisch bestimmte maximale Sauerstoffaufnahme
der stärkste Prädiktor der Mortalität ist
(13). Dies gilt vor allem im Vergleich zu
Daten einer Lungenfunktion in Ruhe. Obwohl die Spiroergometrie zur Einschätzung der Prognose gegenüber dem einfach zu erhebenden BODE-Index (BMI,
Obstruktion, Dyspnoe, 6-Minuten-Gehtest) nicht überlegen ist, hat sie den Vorteil, dass mit ihrer Hilfe die p a t h o p h y s i o l o g i s c h e Situation des Patienten
nachvollzogen werden kann und therapeutische Konsequenzen (Intensivierung der
antiobstruktiven Therapie, Rehabilitation)
sinnvoll begründet werden können (14).
Auch für die Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die nach der heutigen Klassifikation als Patienten mit einer pulmonalen
arteriellen Hypertonie eingeordnet würden, gibt es Daten, die eine Einschätzung
der Prognose aus der Spiroergometrie ableiten lassen.
Als Beispiel kann hier die Fluss-VolumenKurve unter Belastung angeführt werden,
die eine ventilatorische Limitation und
eine zunehmende Überblähung unter Belastung dokumentieren kann (15). Diese
Beobachtung ist besonders wichtig, da
Patienten mit COPD die Belastung häufig
vor Erreichen des aerob-anaeroben Übergangs abbrechen und dieses Verhalten
häufig als fehlende Mitarbeit fehlinterpretiert wird.
Restriktive Atemstörungen
Die Spiroergometrie trägt zur d i a g n o s t i s c h e n und p r o g n o s t i s c h e n Einschätzung von Patienten mit interstitiellen
Lungenerkrankungen bei. Sie ermöglicht
z. B. eine Demaskierung von Gasaustauschstörungen, die erst unter Belastung
manifest werden. Sie kann im Verlauf der
Erkrankung subjektive Änderungen der Belastbarkeit objektivieren und ermöglicht
eine prognostische Einschätzung bei den
betroffenen Patienten.
Neben interstitiellen Lungenerkrankungen führen auch neurologische und muskuläre Erkrankungen zu einer restriktiven
Ventilationsstörung. Die Spiroergometrie
ermöglicht es, zwischen parenchymatös
und neuromuskulär bedingten restriktiven
Atemstörungen zu differenzieren (16–19).
Dabei erweist sich eine maximale Sauerstoffaufnahme von ⬍10 ml/min als negativer Mortalitätsprädiktor, vor allem in
Kombination mit einer Hypotonie im großen Kreislauf. Zur Diagnostik, Verlaufskontrolle sowie in Studien bei pulmonaler
Hypertonie hat sich jedoch aufgrund seiner Einfachheit der 6 - M i n u t e n - G e h t e s t etabliert (20–22).
Präoperative Diagnostik
Von ü b e r r a g e n d e r Bedeutung ist die
Spiroergometrie in der präoperativen Evaluation der funktionellen Resektabilität von
Patienten mit Lungenkarzinomen. Dabei
empfehlen nationale und internationale
Leitlinien den Einsatz der Spiroergometrie, um Risikopatienten zu identifizieren.
Wesentlicher Prädiktor eines komplizierten perioperativen Verlaufes ist eine erniedrigte maximale Sauerstoffaufnahme
(V’O2 max). Werte ⬎20 ml/min/kg KG zeigen an, dass eine funktionelle O p e r a b i l i t ä t bis hin zur P n e u m o n e k t o m i e
besteht. Während Werte ⬍10 ml/min/kg
KG für eine funktionelle Inoperabilität
sprechen, muss bei Werten zwischen 10 ml/
min/kg KG und 20 ml/min/kg KG zur weiteren Risikostratifizierung eine Ve n t i l a tions-Perfusionsszintigraphie
erfolgen. Als Faustregel gilt, dass oberhalb von 15 ml/min/kg KG eine L o b e k t o m i e möglich ist (23, 24).
So umfangreich wie die Datenlage für die
Spiroergometrie in der Thoraxchirurgie ist,
so schmal ist sie im Hinblick auf die Risikostratifizierung von Patienten, die zu nichtthoraxchirurgischen Operationen anstehen. Einzelne Publikationen weisen jedoch darauf hin, dass die Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle Risikopatienten identifizieren kann (25, 26).
21
Atmungsorgane
Allergologie
Atmungsorgane
Allergologie
Die Leitlinien der American Heart Association (AHA) zur präoperativen Diagnostik
empfehlen die Spiroergometrie nicht direkt, sondern berechnen anhand der Ergometrie sog. m e t a b o l i s c h e Ä q u i v a l e n t e (MET), die dann der Einschätzung der Operabilität dienen (25).
Kardiologie
Die Spiroergometrie ist zur d i a g n o s t i s c h e n und p r o g n o s t i s c h e n Evaluation von Patienten mit Herzinsuffizienz
geeignet. Die WEBER-Klassifikation zur Einteilung der Schweregrade der Herzinsuffizienz basiert im Gegensatz zur NYHAKlassifikation nicht auf dem subjektiven
Luftnotempfinden, sondern nutzt die spiroergometrisch bestimmte maximale Sauerstoffaufnahme, die Sauerstoffaufnahme
an der anaeroben Schwelle und den Herzindex zur Schweregradeinteilung.
Besondere Bedeutung hat die Spiroergometrie in der Betreuung von Patienten, die
zur Herztransplantation evaluiert werden.
Mit ihrer Hilfe können Patienten mit
schlechter Kurz- und Langzeitprognose als
Risikopatienten identifiziert werden und
zeitnah zur Transplantation gemeldet werden. Dabei gelten eine V’O2 max ⬎50%
Soll und V’O2 max/kg KG ⬎14 ml/min/kg
KG als Indikatoren eines Langzeitüberlebens und V’O2-AT ⬎11 ml/min/kg KG und
ein V’E /V’CO2 ⱕ34 als gute Prädiktoren eines Kurzzeitüberlebens (28–32).
Rehabilitation
Rehabilitation ist ein zentraler Baustein
der Behandlung von Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen, vor allem aber
bei der COPD. Dabei ermöglicht die Spiroergometrie eine Bestimmung der maximalen Sauerstoffaufnahme sowie der anae-
Primäre Messgrößen
Abgeleitete Größen
Ergometer
Wattleistung (WR)
⌬O2/⌬WR
Oxymeter
Sauerstoffsättigung (SO2)
Ekg
Herzfrequenz
Herzrhythmus
Ischämieanalyse
Blutdruckmessung
Blutdruck
Doppelprodukt
Fluss-VolumenKurve
Atemfrequenz
Tidalvolumen
Atemminutenvolumen
Atemeffizienz
(V’E/V’O2, V’E/V’CO2)
Gassensoren
PetCO2, V’CO2
PetO2, V’O2
Anaerobe Schwelle
V’O2 peak
Sauerstoffpuls
PaCO2
PaO2
Hämoglobin
pH
Sättigung
P(A-a)O2 ⫽ AaDO2
P(a-ET)CO2 ⫽ PaetCO2
VD/VT
Blutgasanalyse
22
Tab. 1
Primäre und abgeleitete
Messgrößen bei der Spiroergometrie
VD ⫽ Totraumvolumen
VT ⫽ Atemzugvolumen
WR ⫽ work rate
roben Schwelle vor der Rehabilitation. Diese Daten ermöglichen eine optimale Planung der zur Rehabilitation eingesetzten
Trainingsprotokolle. Im weiteren Verlauf
lassen sich Rehabilitationsfortschritte spiroergometrisch dokumentieren (33–36).
Blutgasanalyse
Blutgasanalyse
VĆO2
Sportmedizin und Leistungsdiagnostik
Für Leistungs- und Freizeitsportler ist eine
fundierte Trainingsplanung von entscheidender Bedeutung für die Leistungsentwicklung. Die Spiroergometrie dient zunächst der Messung der aktuellen Leistungsfähigkeit und ermöglicht auf dieser
Basis sinnvolle Trainingsplanung.
VÓ2
Leistung
Die Messung erfolgt in der Regel als Rampenprotokoll am Fahrradergometer oder
am Laufband, wobei aber auch zahlreiche
sportartenspezifische Belastungen und inzwischen sogar mobile Datenakquisitionen
möglich sind. Von großer Bedeutung sind
die Bestimmung der V’O2 max und der
V’O2-AT. Aus der V’O2-AT können dann unterschiedliche Trainingsbereiche (Regeneration, Grundlagenausdauer, intensiver
Trainingsbereich) abgeleitet werden.
Zeit
Ruhe- Referenzphase
phase
Belastungsphase
Erholungsphase
Abb. 1
Phasen der Spiroergometrie
Methodik der Spiroergometrie
Die Spiroergometrie ist eine technisch
leicht durchzuführende, aber aufgrund
der Menge der erhobenen Daten für den
Unerfahrenen mitunter schwierig zu interpretierende Untersuchung. Als Referenzen für die folgenden Ausführungen gelten die S t a n d a r d w e r k e der Spiroergometrie (6–9).
Grundlage der Spiroergometrie ist neben
der Messung der klassischen ergometrischen Parameter (Leistung, Herzfrequenz,
Blutdruck, Ekg) die Atemzug für Atemzug
stattfindende Erfassung der Fluss-Volumen-Kurve sowie der endtidalen Gaswerte für Sauerstoff (PetO2) und (PetCO2). Aus
diesen primären Messgrößen können zahlreiche weitere Größen abgeleitet werden,
welche die einzelnen Schritte des Sauerstofftransportes zum Muskel und des CO2Transportes zur Lunge charakterisieren
(Tab. 1).
Die Belastung erfolgt meistens am Fahrradergometer in sitzender oder halbliegender Position; es sind jedoch zahlreiche
andere Belastungsmodalitäten etabliert
(Laufband, Ruderergometer, mobile Systeme). Zur Belastung am Fahrradergometer werden heute in der Regel Rampenprotokolle verwendet, d. h. es erfolgt eine
kontinuierliche und nicht stufenweise Steigerung der mechanischen Leistung, wodurch sprunghafte Wechsel zwischen den
Belastungsstufen mit länger andauernden
Anpassungsreaktionen vermieden werden.
Nach einer Ruhephase, die mindestens
2 Minuten dauern sollte und Durchführung einer Blutgasanalyse (BGA) erfolgt
das Leertreten (»unloaded padeling«). Dabei muss der Proband ohne Last treten
und nur den internen Widerstand des Ergometers überwinden. In der eigentlichen
23
Atmungsorgane
Allergologie
Belastungsphase sollte der Proband an die
symptomlimitierte maximale Belastung
herangeführt werden. Das Belastungsprotokoll soll so gewählt werden, dass die Belastungsdauer weder zu kurz noch zu lang
ist. Da die V’O2- bzw. V’CO2-Werte über
8 Atemzüge bzw. 30 Sekunden gemittelt
werden, können Belastungsprotokolle mit
zu kurzen Untersuchungszeiten u. U. nicht
befriedigend interpretiert werden. Ist die
Belastungsdauer zu lang gewählt besteht
die Gefahr, dass der Proband die maximale Belastung nicht erreicht oder vorzeitig
ermüdet.
Wichtig ist, dass bislang k e i n e verbindlichen Empfehlungen zur Standardisierung
des Belastungsprotokolls etabliert sind;
es erscheint daher sinnvoll, zumindest
im eigenen Arbeitsbereich Standardprotokolle zu verwenden, um eine Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen Untersuchungen zu ermöglichen.
Feld 1
Hier werden das Atemminutenvolumen (l/min)
und die mechanische Leistung (W) gegen die Zeit
aufgetragen. Zunächst zeigt sich ein linearer Anstieg der Ventilation mit zunehmender mechanischer Leistung, da es mit zunehmender oxidativer Energiegewinnung zu einem linearen Anstieg
der CO2-Produktion am Mitochondrium kommt.
Mit Erreichen des aerob-anaeroben Übergangs
(vAT), kommt es jedoch zu einem überproportionalen Anstieg der Ventilation, da durch die nun
einsetzende anaerobe Glykolyse vermehrt CO2
entsteht, welches durch die Ventilation eliminiert
werden muss. Gelegentlich zeigt sich kurz vor
Ende der Belastung eine nochmalige Steigerung
der Ventilation. Dieser Punkt wird auch als »respiratory compensation point« bezeichnet und entsteht durch eine Steigerung der Ventilation vor
dem Hintergrund einer zunehmenden metabolischen Azidose.
Feld 2
Zum Ende der Belastungsphase wird erneut eine BGA genommen. Die Erholungsphase ist obligater Bestandteil der
Untersuchung. Die subjektiv empfundene
Luftnot des Patienten soll zu den unterschiedlichen Phasen der Untersuchung
mithilfe der BORG-Skala ermittelt werden
(Abb. 1).
Die Spiroergometrie generiert eine große
Menge an Daten, deren Auswertung allein
auf der Basis von Zahlenkolonnen nur
sehr unbefriedigend gelingt. In der Praxis
hat sich die Darstellung in der »9-FelderGrafik« nach WASSERMAN bewährt (Tab. 2,
Abb. 2). In den unterschiedlichen Feldern
erfolgt die graphische Darstellung relevanter Parameter. Im Folgenden wird die
WASSERMAN-Grafik als Interpretationshilfe
erläutert. Für die Befundung werden jedoch Zusatzinformationen, wie die anthropometrischen Daten, der aktuelle Hämoglobinwert, die Anamnese und die aktuelle medikamentöse Therapie benötigt. Die
Fluss-Volumen-Kurve soll während der
Belastung dokumentiert werden, um Aussagen über eine ventilatorische Limitation
und eine zunehmende dynamische Überblähung zu ermöglichen. Diese ist zur
Auswertung jedoch nur offline verfügbar.
24
Dieses Feld repräsentiert kardiale Aspekte der Belastungsreaktion. Neben der Herzfrequenzzunahme kann der sog. Sauerstoffpuls (V’O2/HF) abgelesen werden. Dieser Quotient beschreibt rein
rechnerisch die Menge an Sauerstoff, die pro
Herzschlag in die Peripherie gepumpt wird. Hierbei muss aber beachtet werden, dass es sich dabei um eine anfällige Größe handelt. So kann z. B.
eine Betablockertherapie mit einer relativen Bradykardie oder ein starrfrequenter Schrittmacher
dazu führen, dass der Sauerstoffpuls überschätzt
wird.
Feld 3
Aus dieser Grafik kann die Sauerstoffaufnahme
(V’O2) und CO2-Abgabe (V’CO2) entnommen werden. Die V’O2 ist das biologische Äquivalent der
Leistung und reflektiert diese unabhängig vom
gewählten Belastungsprotokoll. Von besonderer
Bedeutung ist neben der maximalen Sauerstoffaufnahme auch der Verlauf der VO2-Kurve. Das
»levelling off«, ein Abflachen zum Ende der Belastung bei unterdurchschnittlicher V’O2 max,
spricht für eine kardiale Limitation der Belastung;
es ist jedoch auch bei hochtrainierten Leistungssportlern mit supranormaler Sauerstoffaufnahme zu beobachten. Bei den meisten Probanden
Feld 1
Y-(Y-1-)Achse
X-Achse
Interpretation
Organsystem
Atemminutenvolumen (l/min)
Zeit
Ventilatorische Limitation
Lunge
Globale Belastbarkeit
Herz, Lunge,
Muskulatur
Chronotrope Insuffizienz
Herz/
Zirkulation
Mechanische Leistung (W)
Feld 2
Herzfrequenz (1/min)
Zeit
Sauerstoffpuls als Approximierung des Herzzeitvolumens
Sauerstoffpuls (Sauerstoffaufnahme/Herzfrequenz) (ml)
Feld 3
Sauerstoffaufnahme (V’O2)
(ml/min), Kohlendioxidabgabe (V’CO2) (ml/min)
Zeit
Globale Belastbarkeit
Herz, Lunge,
Muskulatur
Feld 4
Atemminutenvolumen (V’E)
(V’CO2)
Darstellung eines VentilationsPerfusions-Missverhältnisses bzw.
der ventilatorischen Ökonomie
Lunge, Herz
Feld 5
Herzfrequenz (1/min)
V’O2
Kardiale Limitation
Herz
Bestimmung des aerobanaeroben Übergangs
Muskel
V’CO2 (»V-Slope«)
Feld 6
Atemäquivalent für
Sauerstoff (EqO2),
Atemäquivalent für
Kohlendioxid (EqCO2)
Zeit
Ökonomie der Ventilation
(wie viel Liter Luft müssen
ventiliert werden, um einen
Liter O2 aufzunehmen oder CO2
abzugeben?)
Gasaustausch,
Lunge
Feld 7
Tidalvolumen (l)
V’E
(l/min)
Nachweis eines physiologischen,
obstruktiven oder restriktiven
Atemmusters
Ventilation
Feld 8
Respiratory exchange
rate (RER)
V’CO2/V’O2
Auf der Y-1-Achse kann
zusätzlich die Atemreserve
oder die Totraumventilation
abgetragen werden
Zeit
Ausbelastung erreicht, Mitarbeit?
Cave: Patienten mit COPD
erreichen häufig keine RER ⬎1, da
bereits vorher eine Atemflusslimitation bestand
Muskulatur
Feld 9
Endtidales O2 (PetO2)
Endtidales CO2 (PetCO2)
Arterielles O2 (PaO2), BGA
Arterielles CO2 (PaCO2), BGA
Zeit
AaDO2: Gasaustauschstörung
oder Shunt
PaetCO2: Totraumventilation
Gasaustausch
Tab. 2
Übersicht über die Interpretation
der WASSERMAN-Grafik
25
Abb. 2
Feld 1
Feld 2
300
120
Atmungsorgane
Allergologie
VÉ
(l/min)
Watt
(W)
80
60
200
30
HR
(1/min)
O2/HR
(ml)
100
40
10
100
50
20
Zeit (min)
0
0
10
0
Zeit (min)
0
0
20
Feld 4
10
0
20
Feld 5
120
200
VÉ
(l/min)
5 000
VĆO2
(ml/
min)
HR
(1/min)
80
3 000
60
100
2 000
40
50
1 000
20
VĆO2 (ml/min)
0
0
2 000
4 000
VÓ2 (ml/min)
0
6 000
0
Feld 7
1,6
VTex
(l)
RER
3,0
1,2
2,0
1,0
1,0
0,8
VÉ (l/min)
0
26
50
0
4 000
Feld 8
5,0
0,0
2 000
100
Zeit (min)
0,6
150
0
10
20
5 000
5 000
VÓ2
(ml/
min)
VĆO2
(ml/
min)
3 000
3 000
2 000
2 000
1 000
1 000
Zeit (min)
0
0
10
Atmungsorgane
Allergologie
Abb. 2
Spiroergometrie eines gesunden Sportlers
Feld 3
0
20
Feld 6
60
60
EqO2
EqCO2
20
20
Zeit (min)
0
0
10
0
20
Feld 9
120
120
PetCO2
(mm
Hg)
PetO2
(mm
Hg)
80
80
60
60
40
40
20
20
Zeit (min)
0
0
10
0
20
27
Atmungsorgane
Allergologie
zeigt sich jedoch kein »levelling off«, sodass dann
formal nicht von einer V’O2 max, sondern von einer V’O2 peak gesprochen wird.
wenn es unter Belastung zu einer fehlenden Steigerung der Ventilation kommt. Dieser Befund findet sich bei Patienten mit Störungen der Atempumpe bei neurogenen oder muskulären Erkrankungen.
Feld 4
Das Zusammenspiel von Herz und Lunge während der Belastung wird durch das Verhältnis von
Ventilation (V’E) und Perfusion (V’CO2) im Feld 4
dargestellt. Ein sehr steiler Anstieg der Kurve
(V’E/V’CO2-Slope) spricht für eine unökonomische Ventilation. Ein solcher Befund findet sich
bei der Hyperventilation, aber auch bei einem
Missverhältnis zwischen Ventilation und Perfusion
bei einer Herzinsuffizienz oder pulmonalen Hypertonie. Ein sehr flacher Anstieg entsteht dann,
Abb. 3
Die vAT ist Ausdruck einer metabolischen
Umstellung unter zunehmender körperlicher Belastung. Neben der oxydativen
Energiebereitstellung kommt es zur
anaeroben Glykolyse. Dadurch entsteht
vermehrt CO2, welches über Ventilation
eliminiert werden muss. Die Bestimmung
der vAT kann gelegentlich schwierig sein,
da sie nicht immer sicher in der »9-FelderGrafik« zu erkennen ist
VÉ
VĆO2
VÓ2
EqO2
Feld 5
Es steht an zentraler Stelle der WASSERMAN-Grafik
und muss gedanklich in 2 Teile gegliedert werden. In der linken oberen Hälfte wird die Herzfrequenz gegen die Sauerstoffaufnahme dargestellt.
Dies spiegelt die kardiale Ökonomie wider: Während ein steiler Kurvenverlauf für einen schlechten Trainingszustand oder eine Herzinsuffizienz
spricht, zeigt ein fehlender Anstieg eine chronotrope Inkompetenz an.
Im rechten unteren Teil ist der sog. V-Slope zu sehen; dies ist die grafische Darstellung des Verhältnisses von V’O2 zu V’CO2. Der Verlauf ist zunächst
linear und steigt im Bereich der vAT als Ausdruck
des erhöhten Anfalls von CO2 durch die anaerobe
Glykolyse überproportional an. Meistens kann
man aus diesem Feld am sichersten den aerobanaeroben Übergang bestimmen (Abb. 3).
Feld 6
Hier werden die Atemäquivalente grafisch dargestellt. Die Atemäquivalente für Sauerstoff (EqO2)
und Kohlendioxid (EqCO2) geben an, wie viele Liter Luft ventiliert werden müssen, um 1 Liter Sauerstoff aufzunehmen oder 1 Liter Kohlendioxid abzugeben. Typischerweise sind die Atemäquivalente zum Beginn der Untersuchung erhöht, um sich
dann mit zunehmender Ökonomisierung der Ventilation und Perfusion zu normalisieren (»Badewannenform«). Bei einer Hyperventilation oder einem Perfusions-Ventilations-Missverhältniss, wie
bei einer Herzinsuffizienz oder einer pulmonalen
Hypertonie, bleibt diese Ökonomisierung jedoch
aus. Darüber hinaus kann aus der EqO2-Kurve
häufig auch die vAT abgelesen werden; der tiefste
Punkt der EqO2-Kurve entspricht der vAT.
Feld 7
vAT
28
RER = 1
In diesem Feld sind durch Tidalvolumen, Atemminutenvolumen und Atemfrequenz wesentliche
Informationen über das Atemmuster des Proban-
Atemfrequenz = 2
VTex
(l)
Atmungsorgane
Allergologie
5,0
5,0
VTex
(l)
3,0
Atemfrequenz = 2
3,0
Vitalkapazität
Atemfrequenz = 5
2,0
1,0
2,0
CO2
1,0
VÉ (l/min)
0,0
0
50
100
VÉ (l/min)
0,0
0
150
Atemfrequenz = 5
20
40
60
Abb. 4
Links physiologisches Atemmuster,
rechts restriktives Atemmuster (Feld 7)
den dargestellt. Unter Belastung wird zunächst
das Tidalvolumen gesteigert und nach Überschreiten der vAT auch die Atemfrequenz.
Bei einer bronchialen Obstruktion kommt es zu einer exspiratorischen Flusslimitation, sodass obstruktive Patienten das Atemminutenvolumen zunächst über eine Steigerung des Tidalvolumens
bei niedriger Atemfrequenz anstreben. Eine Steigerung der Atemfrequenz bei weiterer Steigerung der Belastung führt dann zügig zur Atemflusslimitation.
Restriktive Lungenerkrankungen bedingen eine
frühzeitige und ausgeprägte Zunahme der Atemfrequenz, da eine Zunahme der Atemtiefe aufgrund der verminderten Dehnbarkeit des Lungengewebes nicht gelingt (Abb. 4). Beiden Funktionsstörungen ist gemeinsam, dass zum Abbruch der
Belastung ein vermindertes Atemminutenvolumen vorliegt.
Feld 8
Die sog. »respiratory exchange rate« (RER) wird
hier gegen die Zeit dargestellt. Die RER ist das
Verhältnis von V’CO2 zu V’O2. Typischerweise zeigen sich Ausgangswerte bei dieser dimensionslosen Größe von 0,83, da in Ruhe die Energiebereitstellung im Wesentlichen über Fettsäureoxidation erfolgt. Unter zunehmender Belastung und
Stoffwechselumstellung von Fettsäureoxidation
auf Glukoseutilisation steigt er auf 1,0 an. Bei weiterer Belastung kann die RER auf bis zu 1,3 ansteigen. Werte unter 1,0 zum Ende der Belastung lassen bei Probanden, die keine schwere obstruktive
Ventilationsstörung zeigen, Zweifel an der Mitarbeit aufkommen. Gelegentlich wird im Feld 8
auch die Totraumventilation gegen die Zeit dargestellt.
Feld 9
In diesem Diagramm ist die Entwicklung der endtidalen Atemgaskonzentrationen für Sauerstoff
(PetO2) und Kohlendioxid (PetCO2) während der
Belastung dargestellt. Mithilfe der zusätzlich aus
der BGA gewonnenen arteriellen Partialdruckwerte für Sauerstoff (PaO2) und Kohlendioxid (PaCO2)
lassen sich die arterio-alveoläre Sauerstoffdifferenz (AaDO2) und arterio-alveoläre Differenz
für Kohlendioxid (PaetCO2) berechnen. Die AaDO2
29
Atmungsorgane
Allergologie
ist ein Globalparameter der Diffusionsstörungen, der Verteilungsstörungen und Rechts-LinksShunts erfasst. Normalwerte liegen ⬍30 mmHg,
Werte ⬎35 mmHg sind immer pathologisch. Die
PaetCO2-Werte liegen bei ⫺3 ⫾ 3 mmHg. In Ruhe
finden sich aufgrund regionaler Inhomogenitäten
der Lungendurchblutung und Ventilation häufig
leicht erhöhte Werte, die sich unter Belastung
normalisieren. Bei Störungen der Lungendurchblutung (Embolie, Herzinsuffizienz, pulmonale
Hypertonie) erfolgt keine Normalisierung. Werte
⬎7 mmHg sind sicher pathologisch.
easiest interpretation strategy is based on the
nine-panel graphical array. This article features
indication for CPET and basic interpretative strategies.
K e y w o r d s : CPET – indication – testing –
interpretation
Literatur
1. Deutsche Gesellschaft für Pneumologie: Empfehlun-
Zusammenfassung
gen zur Durchführung und Bewertung von Belastungsuntersuchungen in der Pneumologie (Federführend:
Die Einschätzung der körperlichen Belastbarkeit ist in Praxis und Klinik von entscheidender Bedeutung zur Klärung diagnostischer, prognostischer oder therapeutischer Fragestellungen. Basierend auf
der Gasanalyse der Atemluft, spirometrischen und ergometrischen Parametern
erlaubt die Spiroergometrie eine umfangreiche Beschreibung der Belastungsreaktion des Organismus und kann eine Differenzierung zwischen kardial, pulmonal,
metabolisch und ventilatorisch bedingter
Luftnot möglich machen. Bei der Untersuchung werden große Menge an Daten
generiert, die am einfachsten mithilfe der
»9-Felder-Grafik« interpretiert werden können. Im vorliegenden Beitrag werden die
Indikationen zur Spiroergometrie dargestellt und grundsätzliche Interpretationsstrategien erläutert.
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is crucial in clinical medicine to answer diagnostic, prognostic or therapeutic questions in patients with cardiopulmonary limitations. Based
on the analysis of endtidal gas fractions cardiopulmonary exercise testing (CPET) accurately
describes the exercise reaction and may differentiate between cardiac, pulmonary, metabolic or
ventilatory causes of exercise limitation. As large
amounts of data are created during CPET, the
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Dr. H. C. BUSCHMANN
Lungenzentrum
Sektion Pneumologie
Medizinische Klinik
Brüderkrankenhaus St. Josef
Husener Straße 46
33098 Paderborn
[email protected]
31
Atmungsorgane
Allergologie
Frage – Antwort
schlages ein Herzstillstand bzw. Kammerflimmern aufgetreten war.
Wir empfehlen deshalb f o l g e n d e s Vo r gehen:
Überwachung
nach Stromunfällen
Frage
Reicht nach einem Stromschlag die Überwachung mittels Monitor in Bezug auf
Herzrhythmusstörungen aus oder sollte
zusätzlich ein Ekg geschrieben werden?
Ist die Bestimmung der CK und CK-MB
empfehlenswert?
Antwort
Grundsätzlich muss bei Stromunfällen
zwischen Hoch- (⬎1 000 Volt) und Niederspannungsunfällen (⬍1 000 Volt) unterschieden werden. Die meisten Unfälle mit
Kindern passieren im Haushalt durch
Spielen an Steckdosen oder Berührung
von defekten Leitungen. Hierbei handelt
es sich in der Regel um Niederspannungsunfälle. Hochspannungsunfälle, z.B. durch
Überlandleitungen oder Blitzschlag, sind
extrem selten. Das Ausmaß der Schädigung ist von der Spannung, der Stromstärke sowie der Dauer des Kontaktes abhängig.
䡩 Nach einem Niedervoltunfall, bei dem
primär keine Herzrhythmusstörungen oder
Bewusstlosigkeit aufgetreten sind, ist eine
Monitorüberwachung nicht erforderlich.
Auch die Notwendigkeit einer Ekg-Ableitung wird kontrovers diskutiert. In unserem Haus erfolgt nach Niedervoltunfall
routinemäßig eine Ekg-Ableitung. Eine
stationäre Beobachtung ist nur erforderlich, wenn primär Hinweise auf Rhythmusstörungen bestehen, eine Bewusstlosigkeit aufgetreten ist oder extrakardiale
Schädigungen zur Aufnahme führen.
䡩 Die Bestimmung der CK oder CK-MB
bringt routinemäßig keine weiteren Informationen. Die Irritation oder Schädigung
der peripheren Muskulatur führt häufig zu
einem Anstieg der CK. Beim Verdacht auf
eine myokardiale Schädigung (Rhythmusstörungen, Repolarisationsstörungen) kann
die Bestimmung des herzspezifischen Troponins in seltenen Fällen zusätzliche Informationen liefern.
Literatur
1. Chen EH, Sareen A. Do children require ECG evaluation and inpatient telemetry after household electrical
exposures? Ann Emerg Med 2007; 49: 64–67.
Am Herzen können Rhythmusstörungen
unterschiedlicher Art induziert werden.
Ebenso ist eine direkte Myokardnekrose,
die auch das Leitungssystem betreffen
kann, möglich. Extrakardial sind direkte
Beeinflussungen des zentralen Nervensystems und der Nerven möglich. An den
Ein- bzw. Austrittsstellen kommt es zu
Haut- und Weichteilschädigungen.
Die Wahrscheinlichkeit einer relevanten,
sekundär auftretenden Rhythmusstörung
bei Kindern ist jedoch als s e h r g e r i n g
einzuschätzen. Ekg-Veränderungen wurden in verschiedenen Studien nur dann beobachtet, wenn primär infolge des Strom32
2. Haim A, et al. Cardiac manifestations following
electrocution in children. Cardiol Young 2008; 18:
458–460.
Priv.-Doz. Dr. A. HEUSCH
Kinderkardiologie und Pneumologie
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
HELIOS Klinikum
Heusnerstraße 40
42283 Wuppertal
[email protected]
internist. prax. 52, 32 (2012)
Schick_S.33_40_13414/Beetz (2) 09.12.11 15:52 Seite 33
internist. prax. 52, 33–39 (2012)
Multiple gastrale Ulzera
als initiale Manifestation
einer Purpura SCHOENLEINHENOCH
C. SCHICK und C. POSOVSZKY
Krankenhaus für Kinder und Jugendliche
im Josefinum Augsburg und
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der
Universität Ulm
Einleitung
Die Purpura SCHOENLEIN-HENOCH ist die
häufigste vaskulitische Erkrankung des
Kindesalters mit einem Altersgipfel in der
ersten Lebensdekade. Eine postinfektiöse
Genese wird diskutiert. Die klassische Manifestation ist die palpable Purpura der
Haut. Die Symptomatik ist jedoch sehr
variabel. Häufig kommt es zu einer gastrointestinalen Beteiligung mit Schwellung
der Dünndarmwände und ausgeprägten
Bauchschmerzen, Erbrechen und gastrointestinalen Blutungen bis zur Perforation.
Weitere Mainfestationsformen sind die
Arthritis, Nephritis, eine zerebrale Beteiligung oder das Skrotalödem mit oder
ohne Orchitis.
Eigene Beobachtung
12-jähriger Junge, bei dem 4 Wochen vor Erstvorstellung erstmals Bauchschmerzen im Epigastrium auftraten. 2 Wochen später, bei anhaltenden
Beschwerden: G a s t r o s k o p i e in einer auswärtigen Klinik mit Nachweis mehrerer Helicobacterpylori-positiver Ulzera. Es bestanden einzelne unklare Papeln am Ellbogen, keine weiteren Hauteffloreszenzen. Unter der Eradikationstherapie mit
Clarithromycin, Amoxicillin und Omeprazol kam
es erstmals zu punktförmigen Hauterscheinungen, die von den Eltern als antibiotikaassoziiert
interpretiert wurden.
Weitere 2 Wochen später wurde der Junge wegen
fortbestehender starker epigastrischer Schmerzen
in unserer Klinik vorgestellt. Bei nun klassischer
palpabler Purpura (Abb. 1) wurde die Diagnose
einer Purpura SCHOENLEIN-HENOCH gestellt. Im L a b o r b e f u n d zeigten sich erhöhte Entzündungswerte bei Normalwerten für ANCA, ANA und IgA
(Tab. 1); die mikrobiologischen Stuhluntersuchungen fielen negativ aus.
S o n o g r a p h i s c h fanden sich eine ausgeprägte
Verdickung der Magenwand, im Verlauf auch wandverdickte Dünndarmabschnitte (Abb. 2 und 3).
Klassische und variable Symptome –
Manifestationen – Vaskulitis – typische
gastrointestinale Beteiligung – Labor –
Endoskopie: multiple Ulzera im Magen –
Purpura – Histologie – sonographische
Befunde – Therapie
Die G a s t r o d u o d e n o s k o p i e wurde wegen
der massiven Schmerzen wiederholt und um eine
komplette I l e o k o l o s k o p i e ergänzt. Hierbei
fanden sich multiple, wie ausgestanzt wirkende
Ulzera im gesamten Magen. Die einzelnen Ulzera
33
Harntrakt
Verdauung
SCHICK, C. und C. POSOVSZKY: Multiple
gastrale Ulzera als initiale Manifestation
einer Purpura SCHOENLEIN-HENOCH
Abb. 1
Typische palpable Purpura
Harntrakt
Verdauung
Tab. 1
Laborbefunde unseres
Patienten
Parameter
Normwerte
Aufnahmetag
7. Tag
Leukozyten
4 500–13 000/␮l
12 900/␮l
15 800/␮l
Hämoglobin
12,8–16,8 g/dl
12,8 g/dl
13,3 g/dl
Thrombozyten
247 000–436 000/␮l
333 000/␮l
355 000/␮l
Lymphozyten
22,3–49,9%
13,1%
27%
Neutrophile
45,5–73,1%
77,6%
71%
CrP
⬍5,0 mg/l
85,6 mg/l
4,2 mg/l
ALT
⬍45
28
AST
⬍50
17
␥-GT
⬍35
45
AP
⬍540
193
Lipase
13–60
30
IgG
4,7–15,5 g/l
7,3 g/l
IgA
0,21–3,21 g/l
2,57 g/l
IgM
0,40–2,30 g/l
1,18 g/l
INR
0,8–1,2
1,1
PTT
26–36 Sekunden
27 Sekunden
Fibrinogen
1,8–3,5 g/l
4,1 g/l
p-ANCA
0–10 IE/ml
1 IE/ml
c-ANCA
0–10 IE/ml
0,6 IE/ml
ANA-IFTT
Negativ
Negativ
Mykoplasmen-IgM
Negativ
Negativ
Harnstatus
Unauffällig
Stuhl
Kein Nachweis von Norovirus, Adenovirus,
Rotavirus, Astrovirus, Campylobacter,
Yersinien, Salmonellen, Shigellen, Giardia
lamblia, Wurmeiern
34
Unter hoch dosierter i.v. Prednisolon-Therapie
mit 60 mg/d war der Junge rasch beschwerdefrei.
Die Entzündungswerte normalisierten sich (Tab.1).
Die T h e r a p i e wurde über insgesamt 5 Wochen
ausschleichend oral fortgesetzt unter gleichzeitiger Behandlung mit Omeprazol. Der Junge ist
bisher (fast 2 Jahre) rezidivfrei. Mehrere Harnkontrollen im Verlauf zeigten keine Hämaturie.
Harntrakt
Verdauung
boten ein uniformes Bild mit hyperämischem
Randsaum und zentraler Lividität oder Fibrinbelag (Abb. 4–6). Im Duodenum ließen sich lediglich
diskrete entzündliche Veränderungen darstellen
(Abb. 7). In der K o l o s k o p i e zeigten sich einzelne purpuraartige Schleimhauteffloreszenzen im
Rektum (Abb. 8), die Schleimhaut des übrigen Kolons und des terminalen Ileums war reizlos. H i s t o l o g i s c h war im Magen und Rektum eine unspezifische Entzündungsreaktion, im Duodenum
eine lymphoplasmazelluläre Infiltration nachweisbar. Hinweise auf einen M. CROHN bestanden nicht.
Helicobacter pylori war nicht nachweisbar.
Abb. 2
Segmental verdickte Magenwand
Diskussion
Die D i a g n o s e einer Purpura SCHOENLEINHENOCH kann nach der Klassifikation des
American College of Rheumatology anhand klinischer und histologischer Befunde gestellt werden, wenn 2 der folgenden
Kriterien erfüllt sind (1):
䡩 Palpable Purpura;
䡩 Manifestationsalter vor dem
21. Lebensjahr;
䡩 Angina abdominalis;
䡩 bioptisch gesicherte leukozytoklastische Vaskulitis.
Abb. 3
Wandverdickte Dünndarmschlinge
Eine gastrointestinale Beteiligung liegt
bei 30–70% der Patienten mit Purpura
SCHOENLEIN-HENOCH vor. Typische S y m p t o m e sind kolikartige Bauchschmerzen, Blut im Stuhl, hämorrhagische Gastritis, Ulkus, Invagination, Ileus, Ischämie
und Perforation (2, 3).
Bei Purpura SCHOENLEIN-HENOCH lassen sich,
wie auch bei unserem Patienten, meist typische sonographische Befunde erheben,
die charakterisiert sind durch lokalisierte
Wandverdickungen des Magens, Duodenums oder Dünndarms, selten auch des
5,0 MHz
35
Harntrakt
Verdauung
4
Abb. 4
Ulzera im Corpus des Magens, uniformes
Bild mit hyperämischem Randsaum und
zentraler Lividität oder Fibrinbelag
5
Abb. 5
Ulzera Magen (größere Übersicht)
6
Abb. 6
Konfluierende Ulzerationen im Pylorusbereich des Antrums
쑴
Abb. 7
Geringgradige Duodenitis
Abb. 8
Purpura an der Rektumschleimhaut
7
8
36
Abb. 9 und 10
Typische sonographische
Befunde bei Purpura
SCHOENLEIN-HENOCH
0
1
2
Harntrakt
Verdauung
x
3
0,60 cm
1 L 0,49 cm
Kolons. Charakteristisch scheinen alle
Wandschichten betreffende ödematös wirkende Veränderungen der Darmwand zu
sein, die mit einer teilweise oder ganz aufgehobenen Wandschichtung einhergehen
können (Abb. 9 und 10) (4).
Einzelne Fallserien zu endoskopischen
Befunden bei Purpura SCHOENLEIN-HENOCH
sind beschrieben, eine ähnlich ausgeprägte gastrale Beteiligung jedoch nur bei
atypisch im Erwachsenenalter aufgetretenen Erkrankungen (2, 5, 6). Die publizierten pädiatrischen Patienten zeigten endoskopisch ein variables Bild von Schleimhauterythem, hämorrhagischen Flecken,
Erosionen bis zu Ulzera, wobei das Duodenum häufiger schwer betroffen war.
Bei unserem Patienten war die gesamte
Magenschleimhaut von multiplen, tiefen
Ulzerationen betroffen. Histologisch ließ
sich in den gewonnenen Biopsaten lediglich eine unspezifische Entzündungsreaktion diagnostizieren. Der fehlende Nachweis typischer perivaskulärer granulozytärer Infiltrate steht nicht im Widerspruch
zur Diagnose der Purpura SCHOENLEINHENOCH, da die endoskopischen Zangenbiopsien typischerweise nicht tief genug
sind, um ausreichend kleine Gefäße zu erfassen.
37
Harntrakt
Verdauung
D i f f e r e n z i a l d i a g n o s t i s c h wurde bei
unserem Patienten anfänglich an eine Gastritis durch Helicobacter pylori gedacht
und bei Nachweis derselben daraufhin eine Standard-Eradikationstherapie eingeleitet. Helicobacter pylori war in der 2. Endoskopie nicht mehr nachweisbar, sodass
eine primäre Genese durch Helicobacter
pylori im Verlauf nicht wahrscheinlich ist.
Diskutiert werden kann eine Triggerung
der Purpura durch Helicobacter. Einzelne
Beobachtungen hierzu sind publiziert, eine abschließende Beurteilung ist anhand
der Literatur nicht möglich (3, 7), vermutlich handelt es sich um ein zufälliges Zusammentreffen.
Aufgrund des endoskopischen Bildes bei
unserem Patienten ist auch an die Erstmanifestation eines M. CROHN zu denken. Histologisch fanden sich keine dafür typischen Veränderungen, auch die Ileokoloskopie zeigte keine hinweisenden Auffälligkeiten. In der weiteren Beobachtung
über fast 2 Jahre ergab sich kein Hinweis
für eine CROHN-Manifestation.
Zur T h e r a p i e der gastrointestinalen Manifestation der Purpura SCHOENLEIN-HENOCH
existieren kaum brauchbare Studien an
Kindern. Häufig wird in der Praxis bei abdominellen Schmerzen in Verbindung mit
einer Purpura kurzzeitig eine Steroidtherapie eingesetzt. Eine kanadische randomisierte Studie (n ⫽40) zeigte keinen Effekt auf Schmerzdauer und gastrointestinale Komplikationen (8). Zu Dapson existieren keine Berichte in Bezug auf gastrointestinale Manifestationsformen. Ein erfolgreicher Einsatz von Mycophenolatmofetil ist vereinzelt berichtet (9). Insgesamt
sind die gastrointestinalen Manifestationen
der Purpura SCHOENLEIN-HENOCH selbstlimitierend.
scher Hauteffloreszenzen mit ausgeprägten Bauchschmerzen und ungewöhnlichen
Ulzera des Magens als Erstmanifestation
einer Purpura SCHOENLEIN-HENOCH präsentierte. Anlässlich einer auswärtigen ersten
Endoskopie konnte Helicobacter pylori
nachgewiesen werden. Trotz erfolgreicher
Eradikation persistierten die Beschwerden.
Eine 2. Endoskopie kurz nach Auftreten
erster Hauteffloreszenzen zeigte multiple
Ulzera mit hyperämischem Randsaum und
zentraler Lividität oder Fibrinbelag. Solche Veränderungen sind bei Kindern bisher nicht beschrieben. Unter Behandlung
mit Steroiden verschwanden sämtliche
Beschwerden rasch, die Schleimhaut normalisierte sich.
Die gastrointestinalen Manifestationen der
Purpura SCHOENLEIN-HENOCH werden diskutiert, ebenso die Frage nach einem Zusammenhang mit der Helicobacterinfektion. Unsere Beobachtung zeigt, mit welch
ungewöhnlichen Erscheinungen sich die
Purpura SCHOENLEIN-HENOCH präsentieren
kann.
SCHICK, C. and C. POSOVSZKY:
SCHOENLEIN-HENOCH purpura presenting
with multiple gastric ulcerations
S u m m a r y : SCHOENLEIN-HENOCH purpura is the
most common vasculitis syndrome presenting in
childhood. There are many different clinical presentations.
Die Purpura SCHOENLEIN-HENOCH ist die häufigste vaskulitische Erkrankung des Kindesalters. Die Bandbreite der Symptome
ist groß.
We report the case of a 12 year old boy who presented with massive abdominal pain and uncommon gastric ulcerations long before the appearance of the typical purpuric rash. In a first upper
endoscopy at an external hospital Helicobacter
pylori was found, but symptoms persisted despite successful eradication therapy. A second endoscopy at our hospital shortly after the appearance of the typical purpuric rash revealed multiple gastric ulcerations with an hyperemic circular
margin and a central lividity or fibrinous plaque.
Such mucosal changes have not been reported in
children so far. Under highdose steroids all symptoms vanished and mucosal healing was achieved.
Wir berichten über einen 12-jährigen Jungen, der sich lange vor Entwicklung typi-
We discuss the gastrointestinal manifestations of
SCHOENLEIN-HENOCH purpura, also the possible as-
Zusammenfassung
38
K e y w o r d s : Purpura SCHOENLEIN-HENOCH –
helicobacter pylori – CROHN disease – steroids
Literatur
Leserbrief
Notwendigkeit von Voruntersuchungen bei der Behandlung mit
Phenprocoumon (Marcumar)
Zu: T. WAGNER
internist. prax. 50, 695–696 (2010)
1. Mills JA, et al. The American College of Rheumatology
1990 criteria for the classification of Henoch-Schoenlein purpura. Arthritis Rheum 1990; 33: 1114–1121.
2. Chang WL, et al. Gastrointestinal manifestations in
Henoch-Schoenlein purpura: a review of 261 patients.
Acta Paediatr 2004; 93: 1427–1431.
3. Huppertz HI. Purpura Schoenlein-Henoch. Monatsschr
Kinderheilkd 2006; 154: 865–871.
4. Nchimi A, et al. Significance of bowel wall abnormalities at ultrasound in Henoch-Schoenlein purpura. J
Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46: 48–53.
5. Tomomasa T, et al. Endoscopic findings in pediatric
patients with Henoch-Schoenlein purpura and gastroin-
Herr Prof. WAGNER kritisiert in seiner Stellungnahme zur Praxis der Antikoagulation – die weitgehend meinen Erfahrungen
entspricht – die »ärztlicherseits verschuldeten viel zu langen Kontrollintervalle …
von teilweise mehr als 3 Wochen.« In
der von ihm angegebenen Literaturstelle
von SCHULMANN (N Engl J Med 2003; 349:
675–683) wird bei stabiler INR-Einstellung
eine monatliche Kontrolle als angemessen angesehen (»monthly tests of the prothrombin time should be sufficient«).
testinal symptoms. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1987;
6: 725–729.
6. Nishiyama R, et al. Endoscope images of Schoenlein-Henoch purpura. Digestion 2008; 77: 236–241.
7. Hoshino C. Adult onset Schoenlein-Henoch purpura
associated with Helicobacter pylori infection. Inter Med
2009; 48: 847–851.
8. Huber AM, et al. Randomized, placebo-controlled
trial of prednisone in early Henoch Schoenlein purpura.
Dr. K. SIMON
Alter Kirchplatz 2
42781 Haan
[email protected]
BMC Med 2004; 2: 7.
9. Martin S, et al. Gastrointestinal symptoms of HenochSchoenlein purpura treated with Mycophenolate Mofetil. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43: 245–247.
Editors bestanden.
Dr. C. SCHICK
Krankenhaus für Kinder und Jugendliche
Josefinum
Kapellenstraße 30
86154 Augsburg
[email protected]
Frage – Antwort
Dermatitis durch feuchtes
Toilettenpapier
Frage
Liegen Untersuchungen vor, inwieweit
feuchtes Toilettenpapier, z. B. Hakle feucht,
eine Dermatitis im Analbereich verursachen kann?
39
Harntrakt
Verdauung
sociation to Helicobacter pylori. Our case demonstrates the great variability of SCHOENLEIN-HENOCH
purpura.
Antwort
Hygieneartikel finden sich in den verschiedensten Formen. In Deutschland sind allein über 80 verschiedene Sorten von Toilettenpapier auf dem Markt. Zudem werden zahlreiche feuchte Toilettenpapiere
angeboten, deren Anwendung durchaus
als kritisch einzustufen ist. Vor allem bei
vorgeschädigter Haut durch Feuchtigkeit
in der Analregion, hervorgerufen meist
durch ein Hämorrhoidalleiden, eine Analfistel oder durch Analfissuren, kann die
Anwendung der mit Duft- und Konservierungsstoffen versehenen Reinigungstücher Allergien und Ekzeme hervorrufen.
Auch recyceltes Toilettenpapier weist häufig Zusätze von Konservierungsstoffen auf
(Kathon C6, Polyethylenglykol, Euxyl K400),
was dermatologisch als bedenklich eingestuft werden kann.
Der Wunsch, die Analregion besser zu reinigen und sie zu beruhigen, veranlasst
häufig, zu chemischen Hilfsmitteln zu greifen. Dabei ist die Anwendung von warmem
Wasser die einfachste und schonendste
Möglichkeit, die Analregion zu reinigen. In
eigener Feststellung aus dem täglichen
Betrieb der Proktologie kann ich von sehr
guten Erfolgen durch reine Warmwasseranwendung bei perianalen Ekzemen berichten, vor allem bei Patienten, die bis dahin
feuchtes Toilettenpapier benutzt haben.
Studien konnten Kontaktallergien, die eine
Bedeutung bezüglich der Zusatzstoffe in
feuchtem Toilettenpapier haben, bestätigen. Hierbei lagen die Raten von nachgewiesenen Allergien zwischen 13,8% und
53%. Jedoch zeigten sich in diesen Studien
auch Allergien auf die Wirkstoffe einiger
Proktologika, wie Lidocain und Bufexamac (1–8).
In einer Untersuchung von FROSCH et al. (9)
wurden zahlreiche allergene Substanzen
bei 1168 Patienten mit anogenitalen Ekzemen untersucht. Dabei wurde neben der
Bedeutung der Zusatzstoffe von Proktologika auch die allergene Wirkung der Zusatzstoffe in Hygiene-Artikeln kritisch bewertet. Die Auslösung von Propf-Allergien
auf vorgeschädigter Haut der Analregion
40
durch die genannten Konservierungsstoffe beschreiben auch SCHÖLLNAST et al. (10).
Die Anwendung von feuchtem Toilettenpapier ist n i c h t zu empfehlen, da gerade
die mechanisch und durch Sekretion chemisch irritierte anale Haut sensibel auf die
Zusatzstoffe reagiert. Nach wie vor gilt daher das alte Prinzip, dass bei allen Reizzuständen in der Proktologie vor allem
warmes Wasser zur Anwendung kommen
sollte.
Literatur
1. Schnuch A, Geier J. Epikutantestung mit dem DKGAnalblock. Dermatosen 1995; 43: 81–82.
2. Bauer A, Geier JJ, Elsner P. Allergic contact dermatitis in patients with anogenital compliants. J Reprod
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3. Kügler K, et al. Anogenitaldermatosen – allergische
und irritative Auslösefaktoren. JDDG 2005; 3: 979–986.
4. Kränke B, et al. Etiologic and causative factors in
perianal dermatitis: resusts of a prospective study in
126 patients. Wien Klin Wochenschr 2006; 118: 90–94.
5. Blecher T, Kortin HC. Tolerance to different toilet
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6. De Groot AC, et al. Contact allergy to moist toilet
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8. Minet A, et al. Allergic contact dermatitis from
Kathon C6 in moist toilet paper. Contact Dermatitis
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9. Frosch P, Kügler K, Uter W. Genitaldermatosen: Allergie und Irritation. In: Plewig G, et al., Hrsg. Fortschritte
der Praktischen Dermatologie. Berlin: Springer; 2004.
10. Schöllnast R, Kränke B, Aberer W. Anal- und Palmarekzem durch Iodpropinylbutylcarbamat in feuchtem
Toilettenpapier. Hautarzt 2003; 54: 970–974.
Dr. L. REEKERS
Klinik für Allgemein- und
Visceralchirurgie
Klinikum Ibbenbüren
Große Straße 41
49477 Ibbenbüren
[email protected]
internist. prax. 52, 39–40 (2012)
Raulf_S.41_52_ip 09.12.11 15:53 Seite 41
internist. prax. 52, 41–52 (2012)
Analfissur
Diagnose und Therapie
F. RAULF, V. WIENERT und H. MLITZ
End- und Dickdarmzentrum, Münster,
Hautklinik der Rheinisch-Westfälisch
Technischen Hochschule Aachen, und
Koloproktologische Praxis, Saarbrücken
Einleitung
Bei der Durchsicht der Literatur kann der
Eindruck entstehen, dass in der Behandlung der Analfissur in den letzten 30 Jahren ein entscheidender Wandel eingetreten sei. Offensichtlich sind neue konservative Therapiekonzepte entwickelt worden,
durch die eine Operation vermieden werden kann. Es erscheint wichtig, die neuen
Konzepte unter klinisch-praktischen Gesichtspunkten mit der Frage zu überprüfen, ob die aktuellen Vorstellungen zur
Ä t i o p a t h o g e n e s e gesichert sind und
sich für die Indikationsstellung wirklich
eine substanzielle Änderung ergeben hat.
In diesem Beitrag wird der aktuelle Stand
der D i a g n o s t i k und T h e r a p i e der
Fissur dargestellt, wobei sich zeigen wird,
dass die vermeintlichen Neuerungen der
Therapiekonzepte keineswegs hinreichend
evidenzbasiert und auch nicht allgemein
anerkannt sind und somit die überkommenen operativen Therapieempfehlungen
nach wie vor eine Bedeutung haben. Dies
gilt vor allem für die chronische Fissur, deren Behandlung in den letzten Jahren ein
besonderes Interesse gefunden hat.
Inzwischen finden sich Leitlinien, die in
den USA und Deutschland zu einer unterschiedlichen Bewertung der operativen
Therapieverfahren bei der chronischen
Fissur kommen (1, 2).
Definition der Fissur
Definition – akute und chronische Formen –
Ätiopathogenese – Diagnostik –
konservative und chronische Form: Therapie –
Behandlungskonzepte
Bei der A n a l f i s s u r handelt es sich um
ein tropfenförmiges, längsgestelltes Ulkus
im unteren Analkanal, im Bereich des Anoderms. Die Lokalisation der Läsion im Anoderm erklärt ihre Schmerzhaftigkeit. Die
Fissuren sind zumeist in den Kommissuren lokalisiert, bei atypisch lateraler Lokalisation muss differenzialdiagnostisch an
eine sog. sekundäre Fissur infolge einer
anderen Grunderkrankung gedacht werden (z. B. fissuroide Läsion bei M. CROHN,
Primäraffekt bei Lues).
A k u t e und c h r o n i s c h e Fissur werden
voneinander abgegrenzt. Die Unterschei41
Harntrakt
Verdauung
RAULF, F., V. WIENERT und H. MLITZ:
Analfissur. Diagnose und Therapie
Raulf_S.41_52_ip 09.12.11 15:53 Seite 42
Harntrakt
Verdauung
dung erfolgt entweder anhand morphologischer Kriterien oder aber – besonders
bei angloamerikanischen Autoren – anhand der Zeitdauer der Beschwerden. Für
die deutschsprachigen Autoren ist die
Bewertung der Sekundärveränderungen
(Vorpostenfalte, vernarbte unterminierte
Ränder, hypertrophe Analpapille, narbige
Stenose, Fistel/Abszess) entscheidend für
die Klassifikation einer chronischen Fissur
(2, 3) und damit wesentlich für die Wahl
des Therapieverfahrens und dementsprechend auch für die Bewertung der Ergebnisse von Therapiestudien.
Ätiopathogenese
Für die Ä t i o l o g i e werden unterschiedliche Faktoren angeführt, möglicherweise handelt es sich
wirklich um ein multifaktorielles Geschehen mit
mechanischen, infektiösen, vaskulären und/oder
neuromuskulären Ursachen, die im Sinne eines
Circulus vitiosus die weitere P a t h o g e n e s e der
Erkrankung bestimmen.
Die Bevorzugung besonders der hinteren Kommissur, muss so erklärt werden, dass hier aufgrund der straffen Fixation zur Steißbeinspitze
hin ein Locus minoris resistentiae mit verminderter elastischer Aufdehnbarkeit des Analrandes
besteht. Gleichzeitig sind im Bereich der hinteren
Kommissur die meisten Analkrypten nachzuweisen. Die Kryptitis im Bereich einer dieser Krypten
kann als Wegbereiter des Fissurgeschehens angesehen werden.
Wegen einer entzündlich-ödematösen Durchtränkung des Gewebes und einer vermehrten Sekretabsonderung aus dem Kryptenbereich kommt es
zu einer Mazeration des benachbarten Anoderms
mit entsprechend vermehrter Vulnerabilität. Ein
Pressen bei der Defäkation oder eine harte Stuhlkonsistenz kann dann zur oberflächlichen Zerreißung des Gewebes führen.
Die Läsion erfährt eine chronische Entzündung im
Bereich des Randgewebes und des Fissurgrundes
mit zunehmender Infiltration des M. sphincter ani
internus. Eine narbige Schrumpfung dieses Gewebes kann im weiteren Verlauf eine progrediente
Stenosierung des Anallumens bewirken. Die zunehmende Vernarbung führt zu weiteren Sekun-
42
därveränderungen im Bereich der Fissur, wie Fibromen, der sog. Vorpostenfalte und gelegentlich
auch subfissuralen Abszessen sowie marginalen
Fisteln.
Im deutschen Sprachgebrauch wird diese Fissur
dann als c h r o n i s c h e Fissur bezeichnet, im Gegensatz zur f r i s c h e n Fissur ohne Sekundärveränderungen.
In den 1970er-Jahren wurde die anale Druckmessung favorisiert und ein primär erhöhter Tonus
des M. sphincter ani internus als Ursache der Fissur im Sinne einer neuromuskulären Fehlfunktion
diskutiert (4, 5). Heute gehen die meisten Autoren
davon aus, dass es sich eher um ein sekundäres
Phänomen handelt (6, 7). Man findet auch Fissuren
ohne einen Sphinkterhypertonus bzw. eine unelastische Einengung des Anallumens. In den ersten Jahrzehnten des letzten Jahrhunderts stand
der Begriff der » P e c t e n o s i s « im Vordergrund
der möglichen Ursachen der Fissur. Dabei wurde
eine anatomische Struktur unterstellt, die den
Analkanal wie eine ligamentäre Schlinge umschließt und die Elastizität behindert. Es ist heute
klar, dass es sich dabei um den narbig eingeengten Unterrand des M. sphincter ani internus oder
auch einen Anteil des M. sphincter ani externus
subcutaneus (8) handelt, der durch rezidivierende
Entzündungen im Verlauf des Fissurleidens narbig umgewandelt ist.
Die akute Fissur unterscheidet sich von der chronischen dadurch, dass der Defekt nur oberflächlich ist und dass keine Sekundärveränderungen
ausgebildet sind. Ein regelhafter Übergang von
der akuten zur chronischen Fissur ist bisher nicht
bewiesen.
Wegen der uneinheitlichen Klassifikation in der
Literatur haben wir eine Einteilung vorgeschlagen, die sowohl die A k u i t ä t als auch die Ti e f e
der Fissur und die S e k u n d ä r v e r ä n d e r u n g e n berücksichtigt (3). Bei Beachtung einer solchen Klassifikation können Therapiestudien mit
vergleichbaren Kollektiven angelegt werden. Die
mangelnde Vergleichbarkeit der Kollektive ist bisher als das entscheidende Kriterium für grob
unterschiedliche Studienergebnisse zu bewerten,
die so zu einer grundlegend differenten Bewertung der Operationsverfahren in Deutschland
und dem angloamerikanischen Raum geführt haben.
Harntrakt
Verdauung
Raulf_S.41_52_ip 09.12.11 15:53 Seite 43
Abb. 1
Akute Fissur ventral, Erosionen dorsal
(Patientin in Steinschnittlage)
Abb. 2
Chronische Fissur dorsal
mit Vorpostenfalte
Diagnostik
Verwendung eines Analdehners wird weiterhin propagiert, wenngleich Studien mit
Lokalanästhetika keinen Vorteil gegenüber
der digitalen Aufbringung der Salbenwirkstoffe in den Analkanal gezeigt haben. Laxanzien erscheinen nicht als sinnvolle Therapierationale, da sie die reflexhafte Defäkation nicht fördern und nicht
zur erwünschten Dehnung des Analkanals
führen. Die Gabe von Laxanzien wird leider in der täglichen Praxis immer noch als
sinnvoll erachtet (9).
Der diagnostische Nachweis der Fissur
gelingt oft bereits durch die bloße Inspektion von außen (Abb. 1 und 2), oder aber
mittels einer Proktoskopie/Spekulumeinstellung bzw. der digitalen Untersuchung.
Alle weiteren diagnostischen Maßnahmen erfolgen zur Absicherung der k l i n i s c h e n D i a g n o s e bzw. zur D i f f e r e n z i a l d i a g n o s t i k, diese muss sorgfältig
erfolgen, da mitunter auch ein Analkarzinom auszuschließen ist. Als Konsequenz
dieser wichtigen Differenzialdiagnose ist
bei der Operation obligat eine histologische Untersuchung zu fordern.
Therapie der akuten Fissur
Die Therapie ist hier grundsätzlich konservativ. Die topische Anwendung erfolgt mit
Lokalanästhetika oder »drucksenkenden«
Präparaten wie Nitraten oder den angegebenen weiteren Präparaten. Hierdurch
lässt sich der reaktive Sphinkterhypertonus lösen und die lokale Druchblutung
steigern. Dies soll im Weiteren zur Ausheilung der frischen Fissurläsion führen. Die
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass
die akute Fissur vermutlich eine gewisse
Rate an Spontanheilungen zeigt. Ansonsten empfiehlt sich die topische Gabe von
Lokalanästhetika oder »Drucksenkern« als
Salbe oder »Analtampon« in Verbindung
mit Sitzbädern zur Schmerzlinderung neben einer bedarfsgerechten analgetischen
Therapie (10). Insgesamt zeigen die Studienergebnisse nur eine begrenzte Evidenz für die Empfehlung von Ballaststoffen und Sitzbädern, deren Wirkung aber
etwas besser erscheint als die topische
Anwendung der Lokalanästhetika. Wegen
der Nebenwirkung »Kopfschmerz« wird
als »Drucksenker« aktuell vermehrt Diltia43
Raulf_S.41_52_ip 09.12.11 15:53 Seite 44
zemsalbe verordnet (off label). Die Therapie mit drucksenkenden Präparaten ist für
die a k u t e Fissur bisher nicht adäquat in
randomisierten kontrollierten Studien untersucht.
Konservative Therapie der
chronischen Fissur
Harntrakt
Verdauung
In der konservativen Therapie der chronischen Fissur kommen die gleichen topischen Zubereitungen zur Anwendung wie
bei der akuten Fissur.
G l y c e r o l t r i n i t r a t war die erste neuartige Wirksubstanz, die in die Behandlung der c h r o n i s c h e n Fissur eingeführt wurde und über eine Senkung des
erhöhten Tonus des M. sphincter ani internus die Fissur zur Abheilung bringen soll
(chemische Sphinkterotomie). Dabei wurden extrem divergierende Heilungsraten
angegeben (11). Dies liegt an der uneinheitlichen Definition der chronischen
Fissur und daran, dass unterschiedliche
Grundlagen zur Inkorporation der Wirksubstanzen verwendet wurden.
Wenn keine einheitliche Galenik vorliegt,
muss die lokale Verfügbarkeit und damit
die Wirksamkeit in den einzelnen Studien
unterschiedlich sein. Im weiteren Verlauf
löste die Nebenwirkung »Kopfschmerz«
eine intensive Suche nach weiteren Substanzen aus. Dabei wurden Isosorbiddinitrat, Diltiazem, Nifedipin, Indoramin, Arginin, Sildenafil, Bethanechol und Adrenomedullin untersucht. Zusätzlich wurde die
temporäre Parese des M. sphincter ani externus mittels Botulinumtoxin propagiert
(12).
Die Vielzahl der untersuchten Substanzen
muss letztlich auf eine mangelnde Wirksamkeit, oder aber auf einen falschen
Wirkungsmechanismus schließen lassen.
Wenn der Sphinkterhypertonus als Folge
und nicht als Wegbereiter der Fissur zu sehen ist, ist der postulierte Therapieansatz
möglicherweise falsch.
Die Substanzen wurden für die Behandlung der c h r o n i s c h e n Fissur angegeben. Dabei lassen sich die Studien sämt44
lich nicht substanziell bewerten, da keine
einheitliche Definition der chronischen
Fissur zugrunde gelegt wurde. Zumeist
wurde die Fissur anhand der Beschwerdedauer als chronisch definiert. In gleicher
Weise ist die »Heilung« nicht definiert. Zumeist war das Behandlungsziel die Beschwerdefreiheit ohne Berücksichtigung
verbliebener Narben und Sekundärveränderungen, die in der Folge aber Ursache
einer Exazerbation des Geschehens bis hin
zur Abszedierung sein können. Eine komplette Rückbildung ausgeprägter Sekundärveränderungen unter lokaler Salbentherapie ist schlechtweg nicht vorstellbar.
Die Studien zur Behandlung der chronischen Fissur lassen sich dahingehend zusammenfassen: Nitropräparate und Kalziumkanalblocker sind der Plazebogabe
überlegen, allerdings bei einer insgesamt
niedrigen Heilungsrate (⬍50%) und hohen
Rezidivrate (⬎60%). Aus diesem Grund ist
bisher nur ein Nitropräparat offiziell erhältlich und das zu einem sehr hohen
Preis. Die Mehrzahl der Verordner lässt
die Präparate vom Apotheker herstellen.
Die Tab. 1 zeigt einen Rezepturvorschlag
für N i t r o s a l b e und D i l t i a z e m s a l b e.
Wegen der unterschiedlichen Definition
der chronischen Fissur und des unscharfen
Zielkriteriums »Heilung« macht es keinen
Sinn, die vorliegenden Studien zu Metaanalysen zusammenzufassen und daraus
evidenzbasierte Therapieempfehlungen
abzuleiten. Die topische Therapie ist als
Erstmaßnahme bei der chronischen Fissur sinnvoll, bevor im weiteren Verlauf
über die Operationsindikation entschieden wird. Neben der Verwendung eines
»Drucksenkers« ist die Anwendung eines
Lokalanästhetikums mit dem Ziel der
Schmerzreduktion nach wie vor richtig.
Operative Therapie der
chronischen Fissur
Die leitliniengerechte operative Therapie
gestaltet sich in Deutschland anders als
im angloamerikanischen Raum. Die amerikanische Leitlinie differenziert nicht zwischen a k u t e r und c h r o n i s c h e r Fissur (1). Grundsätzlich wird eine Therapie
Raulf_S.41_52_ip 09.12.11 15:53 Seite 45
In der deutschen Leitlinie der AWMF (2)
wird streng zwischen der Therapie der
a k u t e n und der c h r o n i s c h e n Fissur
unterschieden. Die chronische Fissur wird
hier anhand der sog. Sekundärveränderungen (Internusfasern sichtbar, hyperthrophe Papille, Vorpostenfalte, unterminierte Ränder und narbig fibrosierte Internusfasern) definiert. Für diese Situation
wird als erste Empfehlung die F i s s u r e k t o m i e nach GABRIEL (8) angegeben.
Die Leitlinie listet für die laterale Sphinkterotomie Inkontinenzraten von 1–35% auf
und kommt zu dem Schluss: »Daher wird
die laterale Sphinkterotomie als operative
Therapie der Analfissur in Deutschland als
sehr kritisch bewertet.« Die O p e r a t i o n
nach E ISENHAMMER (15) (Fissurektomie und
Internus-Sphinkterotomie im Wundgrund)
wird aufgrund der Schwächung des M.
sphincter ani internus und der resultierenden Schlüssellochdeformität des Analkanals nicht empfohlen. Sie hat im Übrigen eine Vorläuferoperation schon im
Jahr 1826. ALEXIS BOYER (16) beschrieb zu
diesem Zeitpunkt eine Durchtrennung des
gesamten Muskelapparates (Internus und
Externus) und Resektion der vernarbten
Fissurränder. Die m a x i m a l e a n a l e D i l a t a t i o n wird wegen irreparabler Sphinkterzerreißungen als obsolet bewertet.
Die Fissurektomie nach GABRIEL (8) gilt also
in Deutschland als das Ve r f a h r e n d e r
W a h l bei der chronischen Fissur. Dieses
Verfahren und die laterale Sphinkterotomie werden darum hier kurz skizziert.
Der Eingriff erfolgt nach Vorbereitung mittels Klysma in Regionalanästhesie oder
einer Vollnarkose. Von außen beginnend
(Abb. 3 und 4) wird das gesamt Fissurgewebe unter Mitnahme der Vorpostenfalte
Nitrosalbe 0,2%
Glyceroltrinitrat
Weiche Salbe DAC
0,2 g
ad 100,0 g
Diltiazemsalbe 2%
Diltiazemhydrochlorid
Weiche Salbe DAC
2,0 g
ad 100,0 g
Tab. 1
Beispiele für Rezepturen der Topika
Harntrakt
Verdauung
mit topischen Nitraten empfohlen, obwohl
sie bezüglich der Heilungsrate nur marginal besser sind als Plazebo (Evidenzlevel 1A). Kalziumkanalblocker (Evidenzlevel 1B) oder Botulinumtoxin (Evidenzlevel 1C) gelten als Alternativen. Für die
so therapierefraktäre Fissur empfiehlt die
Leitlinie die l a t e r a l e S p h i n k t e r o t o m i e (13, 14) als Therapie der Wahl (Evidenzlevel 1A).
(Abb. 5) segmentär exzidiert. Die Exzision
erfolgt bis in den Bereich der Linea dentata.
Dort werden hypertrophe Papillen und der
angrenzende Bereich der Kryptenlinie mit
entfernt (Abb. 6). Seitlich wird alles vernarbte Gewebe der Fissurränder ebenfalls
mit abgetragen. Somit entsteht aus der
Narbenzone der Fissur eine breite Defektwunde (Abb. 7 und 8) mit flachen Rändern.
Das Präparat geht »en bloc« zur Histologie
(Abb. 9). Die Defektwunde wird der Sekundärheilung überlassen (Abb. 10). Auf
die regelhafte Sphinkterotomie wird verzichtet. Gegebenenfalls werden einige
Fasern des M. sphincter ani internus oder
des M. sphincter ani externus subcutaneus
durchtrennt, sofern sie fibrosiert sind. Auf
diese Notwendigkeit hat GABRIEL (8) als
Erstbeschreiber bereits hingewiesen.
Die Abheilungphase dauert einige Wochen; wobei in den ersten Wochen noch
Schmerzen, vor allem bei der Defäkation,
auftreten. Zur Wundbehandlung sind
Duschbäder angezeigt sowie die Vorlage
von Kompressen mit desinfizierenden Salben (z. B. Polyvidon-Jod). Es ist von einer
Arbeitsunfähigkeit von 2–4 Wochen auszugehen. Bei sachgerechter Durchführung
ist die Gefahr einer postoperativ anhaltenden Inkontinenz minimiert (17, 18). Gelegentlich kommt es aber in der frühpostoperativen Phase zu Diskriminationsproblemen aufgrund der intraanalen Wundfläche. Diese Störung der Kontinenz ist mit
zunehmender Abheilung wieder rückläufig.
45
Raulf_S.41_52_ip 09.12.11 15:53 Seite 46
Abb. 3
Chronische Fissur dorsal
mit Vorpostenfalte und
hypertropher Analpapille
(Situs intraoperativ mit
eingesetztem Sperrer)
Harntrakt
Verdauung
Abb. 4
Beginn der Exzision unter
Mitnahme eines breiten
Hautsegments außen
Abb. 5
Freipräparation des Fissurgewebes vom M. sphincter
ani internus
46
Raulf_S.41_52_ip 09.12.11 15:53 Seite 47
Harntrakt
Verdauung
Abb. 6
Freipräparation des
proximalen Fissuranteils
unter Mitnahme der
Kryptenregion
Abb. 7
Situs nach kompletter
Exzision der Fissur
Abb. 8
Situation unmittelbar postoperativ. Erkennbar ist die
notwendige breitflächige
Exzision der äußeren Haut
47
Raulf_S.41_52_ip 09.12.11 15:53 Seite 48
Harntrakt
Verdauung
Abb. 9
Präparat nach der »En-bloc-Exzision« mit
Vorpostenfalte und hypertropher Papille
Abb. 10
Sekundäre Wundheilung nach etwa
3 Wochen
Die Rezidivgefahr nach der Fissurektomie
ist mit einer Häufigkeit ⬍3% sehr gering
(17, 18). Etwas häufiger finden sich Probleme einer verlängerten Abheilungsphase der Wunde. Dies hat zumeist seinen
Grund in einer zu kleinflächigen Exzision
der Fissur. Die äußere Exzisionsgrenze ist
bis weit in die gesunde perianale Haut zu
legen. Bei zu geringer Ausdehnung der
Wunde kommt es früh zu einer Abheilung
des perianalen Wundanteils mit Ausbildung einer queren Narbenspange am
Analrand. Der noch offene intraanale Anteil der Wunde führt dann zu Sekretabgängen, die die quere Narbe unterspülen und
die endgültige Abheilung verhindern (7).
Vollnarkose oder einer Regionalanästhesie
durchgeführt. Es sind 2 unterschiedliche
Modifikationen des Vorgehens üblich –
nach PARKS (13) oder NOTARAS (14) –, wobei
prinzipiell der Unterrand des M. sphincter
ani internus über eine perianale Hautinzision aufgesucht wird und der Muskel dann
mit einem Messer oder einer Schere eingekerbt wird. Die unterschiedliche Vorgehensweise ist in den Abb. 11 und 12 dargestellt.
Im Gegensatz zur Fissurektomie kann die
laterale Sphinkterotomie in Lokalanästhesie erfolgen, sie wird aber zumeist auch in
48
Das Ausmaß der Einkerbung war lange
Zeit Gegenstand der Diskussion. Dabei
wurde einerseits eine radikale Drucksenkung durch eine regelhafte Inzision des
Muskels bis in Höhe der Linea dentata angestrebt. Andererseits zeigten sich dabei
sehr früh erhöhte Raten einer postoperativen Inkontinenz. Insofern wurde nach ei-
Raulf_S.41_52_ip 09.12.11 15:53 Seite 49
Wichtig ist die Erkenntnis, dass das Risiko
einer altersabhängigen Inkontinenz nach
einer Sphinkterotomie in der Vorgeschichte für die Altersgruppe der 60–80-Jährigen um den Faktor 4–6 erhöht ist (19). Vor
dem Hintergrund dieser Risiken erscheint
die Indikation zur lateralen Sphinkteroto-
mie zweifelhaft, wenn sie lediglich aufgrund der Zeitdauer der Beschwerden der
chronischen Fissur gestellt wird. Wenn bei
diesen Patienten durch eine längere konservative Therapie auch Beschwerdefreiheit eingetreten wäre, muss die Sphinkterotomie als Übertherapie mit langanhaltenden Folgen gesehen werden.
Zur Verdeutlichung der in Deutschland geübten Indikationsstellung muss man sagen, dass in den meisten Kollektiven der
internationalen Literatur nur bei maximal
etwa der Hälfte der Patienten neben der
Abb. 11
Laterale Sphinkterotomie
nach PARKS (sog. offenes
Vorgehen; Kontrolle intraanal unter Sicht bei eingesetztem Sperrer)
Abb. 12
Laterale Sphinkterotomie
nach NOTARAS (sog.
geschlossenes Vorgehen;
Kontrolle intraanal durch
den tastenden Finger,
Einkerbung der Muskulatur
entweder mittels Schere
oder Skalpell)
49
Harntrakt
Verdauung
ner »druckabhängigen« Einschätzung des
Risikos gesucht (tailored sphincterotomy)
und dann eine entsprechend kürzere Einkerbung des Muskels vorgenommen (15)
oder bei der Fissurexzision auf die Sphinkterotomie verzichtet.
Raulf_S.41_52_ip 09.12.11 15:53 Seite 50
Harntrakt
Verdauung
Sphinkterotomie auch die Abtragung der
narbigen Fissurresiduen erfolgt. Die Patienten, bei denen die laterale Sphinkterotomie als alleinige Maßnahme ausreichend erscheint, da die Fissur keine wesentlichen Sekundärveränderungen ausgebildet hat, werden in Deutschland meistens nicht operiert. Dementsprechend hat
die Einführung der »chemischen Sphinkterotomie« in Deutschland im Gegensatz
zu den USA und England nicht zu einer
signifikanten Reduktion der Zahl der Fissuroperationen geführt.
Erstmals findet sich in der Fassung 2010
der amerikanischen Leitlinie der Hinweis
auf die Möglichkeit einer Exzision der Fissur ohne zusätzliche Sphinkterotomie (1).
Aufgrund einer Publikation aus dem Jahr
2007 mit einer Studie über 107 Patienten
(20) kommt die Leitlinie zu dem Schluss,
dass es auch möglich ist, durch alleinige
Maßnahmen an der Fissur den Befund zur
Abheilung zu bringen und somit auf eine
Sphinkterotomie zu verzichten (Evidenzlevel 2C).
Diskussion
Die Analfissur ist eine häufige Erkrankung, die zudem nicht immer zur fachärztlichen Behandlung führen muss, sondern
in der Hand des H a u s a r z t e s einen perfekten Verlauf nehmen kann. Die Diagnostik ist mit einfachen Maßnahmen möglich
und die Differenzierung zwischen der konservativen und operativen Therapieindikation für den mit der Erkrankung vertrauten Arzt einfach. Die vermeintlich bahnbrechende Neuerung der konservativen
Therapie durch die Einführung der »chemischen Sphinkterotomie« hat aus der
Sicht des Proktologen die Situation für
den Patienten nicht nachhaltig verändert.
Die Gabe von G l y c e r o l t r i n i t r a t oder
D i l t i a z e m s a l b e bei der chronischen
Fissur, wie sie in Deutschland klassifiziert
wird, lässt in Wertung der Kritik an den
Studien keine Heilung erwarten. Bei der
sekundär veränderten Fissur ist ein
Sphinkterhypertonus als sekundäre Reaktion auf die vernarbende Entzündung im
50
Fissurbereich zu bewerten. Insofern verfolgt die chemische Sphinkterotomie hier
ein falsches pathogenetisches Prinzip. Die
Eindeutigkeit dieser Aussage gründet sich
auf die vorherige Interpretation der vorliegenden Studien. Es ist nach wie vor so,
dass für die »banalen« Erkrankungen der
Analregion keine Studien vorliegen, die
ein valides Erkenntnismaterial für evidenzbasierte Empfehlungen bieten.
Die völlig konträren Leitlinienempfehlungen in den USA und Deutschland für die
operativen Therapieverfahren sind den
proktologischen Fachgesellschaften sehr
wohl bewusst. In den Diskussionen mit
den amerikanischen Kollegen hat sich in
den letzten Jahren aber gezeigt, dass die
Erfahrungen der hiesigen Kollegen so detailliert sind, dass sie nicht mehr bereit
sind, die laterale Sphinkterotomie – wie in
den 1970er- und 1980er-Jahren auch in
Deutschland propagiert – als Regeleingriff
durchzuführen (7, 17, 18). Für die Erstellung von Leitlinien muss berücksichtigt
werden, dass seit den 1930er-Jahren nicht
mehr über die Fissurektomie publiziert
worden ist. Folglich muss die laterale
Sphinkterotomie bei der Abfrage in Datenbanken zwingend als das Ve r f a h r e n
d e r W a h l erscheinen (21).
Vergleichsstudien wurden nicht durchgeführt, da die Vorstellung des erhöhten
Sphinktertonus als Ursache der Fissur in
den 1960er- und 1970er-Jahren als eine
funktionelle Störung mit großem Interesse
verfolgt wurde. Vergleichende Studien erscheinen heute vor dem Hintergrund der
berichteten Inkontinenzraten ethisch nicht
mehr gerechtfertigt. In Deutschland ist die
Fissurektomie als das Ve r f a h r e n d e r
W a h l etabliert. Da diese Therapie nicht
mit einem hohen Evidenzlevel versehen
ist, ist derzeit ein Widerspruch gerechtfertigt, der die Diskussion möglicherweise in
der richtigen Weise voranbringt.
Zusammenfassung
Die Analfissur ist eine Krankheitsentität,
die einfach diagnostiziert werden kann.
Für die Therapie stehen konservative und
Raulf_S.41_52_ip 09.12.11 15:53 Seite 51
Literatur
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7. Nikolaou-Böllinghaus V, Bergmann U, Raulf F. The-
Diagnostik und Therapie der Analfissur
werden hier beschrieben. Zusätzlich werden die ungeklärten Aspekte der Ätiologie
des Fissurgeschehens aufgeführt. Die unterschiedlichen Konzepte der Behandlung
der chronischen Fissur in Deutschland
und den USA bedürfen einer kritischen
Bewertung.
rapiekonzepte bei Analfissur. chir praxis 2004; 63:
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8. Gabriel WB. Anal fissure. Br Med J 1939; 11: 519–521.
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with botulin toxin: early and long-term results. Dis
Colon Rectum 1997; 40: 1029–1032.
S u m m a r y : Whereas the diagnosis of anal fissure can be performed easily, the treatment options are still discussed controversely in the
American and German guidelines. This particularly applies for operative procedures in chronic
anal fissures. One of the reasons might be that
treatment studies show mayor lacks, presuming
incorrect premises of the etiology of the disease.
It is noticeable, that the German guidelines for
operative treatment are focussed on specific
morphological criterias, while in the USA on
anamnestic evaluations.
13. Parks AG. The management of fissure in ano. Hosp
Diagnosis and treatment of anal fissure will be
described here. In addition the unsettled aspects
of etiology of anal fissure are discussed. The different therapy concepts in Germany and USA
must be valued critically.
Ergebnisse der operativen Therapie. Coloproctology
Med 1967; 1: 737–738.
14. Notaras MJ. The treatment of anal fissure by lateral
subcutaneous internal sphincterotomy. A technique
and results. Br J Surg 1971; 58: 96–100.
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16. Boyer A. Abhandlung über die chirurgischen Krankheiten und die dabey angezeigten Operationen. Bd. 10.
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17. Jost WH, Raulf F, Müller-Lobeck H. Analfissur:
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18. Meier zu Eissen J. Chronische Analfissur, Therapie.
Dtsch Ges Chir 2001; Kongressband: 654–656.
19. Hasse C, et al. Laterale, partielle Sphinkteromyotomie zur Therapie der chronischen Analfissur. Langzeit-
K e y w o r d s : Anal fissure – etiology –
conservative treatment – operative treatment
ergebnisse einer epidemiologischen Kohortenstudie.
Chirurg 2004; 75: 160–167.
51
Harntrakt
Verdauung
operative Verfahren zur Verfügung, die in
amerikanischen und deutschen Leitlinien
kontrovers dargestellt werden. Vor allem
die Empfehlungen für die operative Therapie der chronischen Fissur laufen diametral auseinander. Die Gründe hierfür
sind der Diskussion wert. Die Studien für
die konservative Therapie haben erhebliche Schwächen und basieren zudem
mutmaßlicherweise auf falschen Prämissen hinsichtlich der Ätiologie der Erkrankung. Die Empfehlungen der Leitlinien zur
operativen Therapie orientieren sich in
Deutschland an exakten morphologischen
Befundkriterien, während sie in den USA
eher an anamnestischen Kriterien ausgerichtet werden.
Raulf_S.41_52_ip 09.12.11 15:53 Seite 52
20. Pelta AE, et al. Subcutaneous fissurotomy: a novel
procedure for chronic fissure-in-ano. A review of 109
über 9 000 kcal zu erwarten. Dies ist aber
nicht der Fall.
cases. Dis Colon Rectum 2007; 50: 1662–1667.
21. Nelson R. Operative procedures for fissure in ano.
Cochrane Database Syst Rev. 2005; CD002199.
Harntrakt
Verdauung
I n t e r e s s e n k o n f l i k t : Der korrespondierende
Autor erklärt, dass er für Vortragstätigkeiten
(Firma Dr. KADE, Berlin, für Posterisan corte
Salbe bzw. Lidoposterine Salbe) Honorare
erhalten hat. Die beiden Ko-Autoren erklären,
Editors bestanden.
Dr. F. RAULF
End- und Dickdarmzentrum
Warendorfer Straße 185
48145 Münster
[email protected]
Frage – Antwort
Effektiver Brennwert
von Fettgewebe
Frage
Warum speichert 1 kg menschliches Fettgewebe nur 7 000 kcal und nicht 9 000 kcal?
Im Studium habe ich gelernt, dies sei wegen des Wasseranteils. In der Literatur finde ich darüber gar nichts oder die Aussage, dass 2 000 kcal zur Mobilisierung benötigt werden.
Antwort
Der Brennwert von Triglyzeriden wird mit
9,3–9,4 kcal/g angegeben. Ginge man davon aus, dass Fettgewebe ausschließlich
aus Triglyzeriden besteht, so wäre in der
Tat pro kg Fettgewebe ein Brennwert von
52
Das Fettgewebe des Menschen besteht
zwar im Wesentlichen aus Fettzellen, die
mit einem großen Lipidtropfen gefüllt sind,
daneben enthält es aber auch eine Vielzahl anderer Zellen, wie z. B. fibroblastenähnliche Präadipozyten, eingewanderte
Immunzellen (Monozyten/Makrophagen,
T-Lymphozyten, deren Zahl bei Adipositas
erhöht ist), Endothelzellen und Nervenzellen. Fettzellen enthalten einen zytoplasmatischen Saum und eine Plasmamembran,
die energetisch kaum verwertbar sind.
Zusammengefasst beträgt der wässrige
Anteil am Fettgewebe etwa 15%. Berücksichtigt man diese Komponenten, dann
resultiert ein effektiver Brennwert von weniger als 8 000 kcal/kg Fettmasse. Exakte
Untersuchungen zu diesem Thema fehlen
allerdings bzw. sind durch Ungenauigkeiten bei den kalorimetrischen Methoden erschwert.
Soweit sich diese Frage auch auf die Gewichtsreduktion bezieht, sei die Anmerkung
erlaubt, dass jede Gewichtsabnahme nicht
nur einen Verlust an Fettgewebe bedeutet,
sondern zu etwa 30% auch aus einem Verlust an fettfreier Körpermasse resultiert. Bei
einer Gewichtsabnahme von 10 kg gehen
somit neben 7 kg Fettmasse auch etwa 3 kg
an fettfreier Körpermasse verloren. Letzteres ist auf eine Reduzierung der Muskelmasse, aber auch auf eine Abnahme der
soliden Organmassen zurückzuführen. Dieser Verlust geht mit einem Abfall des Ruheenergieverbrauchs (Grundumsatz) einher,
was dann häufige Schwierigkeiten bei der
Gewichtserhaltung (Jo-Jo-Effekt) erklärt.
Prof. Dr. H. HAUNER
Else-Kröner-Fresenius-Zentrum
für Ernährungsmedizin
der Technischen Universität
Klinikum rechts der Isar
Ismaninger Straße 22
81675 München
[email protected]
Ritter_S.53_60_13176/Riedel 09.12.11 15:54 Seite 53
internist. prax. 52, 53–58 (2012)
Die interessante
Einzelbeobachtung
Das Nebenschild-
drüsenkarzinom
M. M. RITTER und T. KRÜER
Zentrum für Hormon- und
Stoffwechselstörungen
des Endokrinologikums Osnabrück und
Gemeinschaftspraxis für Pathologie,
Osnabrück
Einleitung
Die Differenzialdiagnose einer Hyperkalzämie ist umfangreich. 2 Diagnosen stehen
aber ganz im Vordergrund: maligne Erkrankungen und primärer Hyperparathyreoidismus, die zusammen über 90% ausmachen. So ist nach Überprüfung des
Laborwertes durch eine 2. Bestimmung
und gegebenenfalls Berücksichtigung einer Veränderung der Albuminkonzentration die Bestimmung der Parathormonkonzentration der nächste analytische Schritt.
Damit werden die beiden wichtigsten Differenzialdiagnosen unterschieden.
Die Berücksichtigung des Albumins ist
deshalb wichtig, da etwa die Hälfte des
Kalziums proteingebunden vorliegt, aber
nur das ionisierte Kalzium im Regelkreis
berücksichtigt wird.
Bei sehr ungewöhnlicher Erhöhung des
Parathormons muss auch an die Möglichkeit eines Nebenschilddrüsenkarzinoms als
Ursache eines primären Hyperparathyreoidismus gedacht werden.
Wir berichten im Folgenden über eine klinisch bereits als Verdacht geäußerte Vermutung, stellen die histologischen Kriterien für den Beleg der Karzinomerkrankung dar und geben eine kurze Übersicht
zu dieser seltenen Erkrankung.
Eigene Beobachtung
Die 67-jährige Patientin wurde wegen einer seit
wenigen Tagen bestehenden Verschlechterung des
Allgemeinzustandes mit Schwindel, Übelkeit und
Erbrechen stationär aufgenommen. Bei der k ö r p e r l i c h e n U n t e r s u c h u n g war sie zu allen
Qualitäten voll orientiert, reagierte aber insgesamt deutlich verlangsamt. Ansonsten war der
Untersuchungsbefund unauffällig.
Nebenschilddrüsenkarzinom – Hyperparathyreoidismus – hyperkalzämische Krise
Im R o u t i n e l a b o r fiel eine Hyperkalzämie von
3,45 mmol/l, eine Polyglobulie mit einem Hämatokrit von 67% und eine Hämoglobinkonzentration
von 20,9 g/dl auf. Durch Infusionstherapie (4 l
0,9% NaCl-Lösung über 24 Stunden, Gabe von
Schleifendiuretika sowie der einmaligen Gabe
eines Bisphosphonates, 30 mg Pamidronat i.v.)
53
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
RITTER, M. M. und T. KRÜER:
Das Nebenschilddrüsenkarzinom
kam es zur Besserung der Symptomatik innerhalb von 24 Stunden. Der Hb-Wert sank im Verlauf adäquat ab (auf 15g/dl). Bei unauffälliger Erythropoetinkonzentration und fehlenden Hinweisen für eine Hypoxie wurde die Polyglobulie als
sekundär in Verbindung mit der Hyperkalzämie
und nachfolgender Diurese gewertet. Eine Knochenmarkpunktion lehnte die Patientin ab.
werden. Für andere Ursachen, vor allem auch für
eine monoklonale Gammopathie, ergaben sich
keine Anhaltspunkte (unauffällige Immunfixation
in Serum und Harn, normale Vitamin-D-Konzentrationen). Sonographisch (Abb. 1) und kernspintomographisch (Abb. 2) wurde eine Raumforderung am linken unteren Schilddrüsenpol gesehen
und als Nebenschilddrüsentumor vermutet.
Als U r s a c h e der Hyperkalzämie konnte bei
beträchtlich erhöhter Parathormonkonzentration
(650 pg/ml, normal 14–27 pg/ml) ein primärer
Hyperparathyreoidismus zweifelsfrei identifiziert
Wenige Tage nach Entlassung gegen ärztlichen
Rat Wiederaufnahme, erneut mit Verschlechterung des Allgemeinzustandes in Verbindung mit
einer hyperkalzämischen Krise. Nach wiederum
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
2,04 cm
1,20 cm
Abb. 1
Sonographische Darstellung einer Raumforderung
am linken unteren Schilddrüsenpol
Abb. 2
Raumforderung im
MRT-Bild
54
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
Abb. 3
Kernpleomorphien und
Mitosen
Abb. 4
Breite, intratumorale
Septen
Abb. 5
Tumornekrosen
55
erfolgreicher Behandlung Verlegung zur Operation. Im Verlegungsbrief wurde aufgrund der hohen Parathormonkonzentration bereits die Möglichkeit eines Nebenschilddrüsenkarzinoms diskutiert.
Die E x z i s i o n des Nebenschilddrüsentumors war
komplikationslos. H i s t o l o g i s c h fanden sich
atypisches Nebenschilddrüsengewebe mit deutlichen Kernpleomorphien und Hyperchromasien
(Abb. 3), gesteigerter mitotischer Aktivität, Ausbildung breiter intratumoraler fibrosierter Septen
(Abb. 4), Nekrosen (Abb. 5) und Nachweis einer
extrakapsulären Tumorzellausbreitung (Abb. 6)
sowie Gefäßeinbrüche (Abb. 7).
D i a g n o s e : Nebenschilddrüsenkarzinom.
Daraufhin wurde eine Hemithyreoidektomie mit
Lymphadenektomie des zentralen und lateralen
Kompartments in einem 2. Eingriff durchgeführt.
Dabei fand sich kein Anhalt für Malignität. Das
postoperative Parathormon war mit 4,7 pg/ml
deutlich erniedrigt. Der weitere Verlauf war unauffällig, der Patientin geht es mittlerweile, 12 Monate nach dem Eingriff, gut.
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
Abb. 6
Extrakapsuläre Ausbreitung
Abb. 7
Gefäßeinbruch
56
Diskussion
Mittleres Alter
Während Nebenschilddrüsenadenome bei
Frauen etwa dreimal häufiger auftreten, ist
das Geschlechterverhältnis für die Karzinome gleich. Eine Zusammenstellung von 314
Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinomen ergab, dass ungewöhnlich hohe Kalziumkonzentrationen (⬎3,5 mmol/l), hohe
Parathormonkonzentrationen (mehr als das
5–10fache der oberen Normgrenze), Rekurrensparesen, Halstumoren, aber auch andere klinische Zeichen der Hyperkalzämie
die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen
eines Karzinoms erhöhen (Tab. 1) (1, 3–6).
Die h i s t o l o g i s c h e D i a g n o s e stützt
sich – wenn eindeutig maligne Kriterien
wie Lymphknotenbefall, Fernmetastasen
oder lokale Invasion fehlen – auf Aspekte
wie fibröse breite Septen, Kernpleomorphien und Gefäßeinbrüche. Nur selten liegen diese Kriterien auch bei Adenomen
vor. In der Zusammenschau der hier nachweisbaren Veränderungen besteht kein
Zweifel an einer malignen Manifestation.
Die o p e r a t i v e T h e r a p i e steht ganz
im Vordergrund. Strahlentherapie und Chemotherapie sind kaum erfolgreich, daher
empfehlen die meisten Autoren bei postoperativer Feststellung den Zweiteingriff
oder auch spätere palliative Eingriffe zur
Tumorreduktion, auch gegebenenfalls eine Operation von Metastasen (1). Falls
operative Maßnahmen nicht mehr möglich sind, sind die Therapie mit Bisphosphonaten und Kalzimimetika Alternativen.
Zwei Drittel aller Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom weisen eine Keimbahnmutation im HRPT-2-Tumorsuppres-
44–54 Jahre
Mittlere Kalziumkonzentration
3,7–4,0 mmol/l
Kalzium ⬎3,5 mmol/l
65–75%
Halstumor
34–52%
Knochenerkrankung
34–73%
Nierenerkrankung
32–70%
Pankreatitis
0–15%
Ohne Symptome
2–7%
Tab. 1
Klinik des Nebenschilddrüsenkarzinoms
(1, 3–6)
sor-Gen auf (1). Dieses Gen wurde bei Patienten mit dem sog. Hyperparathyreoidismus-Kieferknochensyndrom (englisch:
hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome) identifiziert, die neben dem Hyperparathyreoidismus (oft aufgrund eines
Karzinoms) gehäuft Nierentumoren und
Fibrome der Kieferknochen aufweisen.
Unsere Patientin konnte sich noch nicht zu
einer entsprechenden Gen-Analyse entschließen.
Zusammenfassung
Wir berichten über eine Patientin, die in
einer hyperkalzämischen Krise aufgenommen wurde. Die weitere Diagnostik sicherte
einen Hyperparathyreoidismus und dann
ein Nebenschilddrüsenkarzinom als Ursache. Die typischen klinischen und pathologischen Kriterien werden dargestellt.
RITTER, M. M. and T. KRÜER: Parathyroid carcinoma
S u m m a r y : We report about a patient with hypercalcemic crisis. Investigation revealed hyperparathyroidism and parathyroid carcinoma as
57
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
Eine zusammenfassende Literaturübersicht von 215 Studien mit insgesamt
20 225 Patienten ergab, dass die Ursache
eines primären Hyperparathyreoidismus
bei 88,9% der Patienten ein solitäres Adenom, bei 5,74% der Patienten 2 einzelne
Adenome, bei 4,14% der Patienten eine
pluriglanduläre Hyperplasie und nur bei
0,74% der Patienten ein Nebenschilddrüsenkarzinom war (1, 2). Die Inzidenz in
einem US-amerikanischen Krebsregister
lag bei etwa 5/10 Millionen (1).
ultimate cause. The characteristic clinical and
pathological criteria are discussed.
Frage – Antwort
K e y w o r d s : Parathyroid carcinoma –
hyperparathyroidism – hypercalcemic crisis
Perioperatives Management
mit tumorassoziiertem Antigen
und Heparin
Literatur
1. Fuleihan GEH, Arnold A. Parathyroid Carcinoma. In:
Frage
UpToDate, Waltham, MA; Version 18. 3. 2011.
2. Ruda JM, Hollenbeak CS, Stack BC Jr. A systematic
review oft he diagnosis and treatment of primary hyperparathyreoidism from 1995 to 2003. Otolaryngol
Head Neck Surg 2005; 132: 359–372.
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
3. Holmes EC, DL Morton, AS Ketcham. Parathyroid
carcinoma: a collective review. Ann Surg 1969; 169:
631–640.
4. Obara T, Fujimoto Y. Diagnosis and treatment of
patients with parathyroid carcinoma: an update and
review. World J Surg 1991; 15: 738–744.
5. Shane E, Bilezikian JP. Parathyroid carcinoma: a
review of 62 patients. Endocr Rev 1982; 3: 218–226.
6. Wynne AG, et al. Parathyroid carcinoma: clinical and
pathologic features in 43 patients. Medicine (Baltimore)
Die Zahl von Patienten unter Medikation
mit Acetylsalicylsäure, gegebenenfalls in
Kombinaion mit einem weiteren Thrombozytenaggregationshemmer (Iscover, Tiklyd etc.), werden durch die zunehmende
Stentversorgung von Patienten mit koronarer Herzkrankheit immer größer. Gibt
es mittlerweile gesicherte Leitlinien, bei
welchen Eingriffen diese Medikation ausgesetzt werden muss, wie viele Tage vor
dem Eingriff eine Medikamentenpause
einzulegen ist und bei welchen Patienten
mit welchen Medikamenten (Heparin?)
eine Überbrückungstherapie indiziert ist?
1992; 71: 197–205.
Antwort
Wir danken Dr. G. FUND (Chefarzt der Radiologischen Klinik am Klinikum Ibbenbüren) für die
Erlaubnis zur Verwendung des MRT-Bildes
(Abb. 2), das in seiner Abteilung gemacht wurde.
Die Operationen wurden in der chirurgischen
Klinik des Klinikums Ibbenbüren (Chefärzte:
Dr. C. KNAPPMANN und Dr. L. REEKERS) durchgeführt.
Editors bestanden.
Prof. Dr. M. M. RITTER
Zentrum für Hormonund Stoffwechselstörungen
Parkstraße 42
49080 Osnabrück
[email protected]
58
Generell ist beim perioperativen Einsatz
die Gerinnung hemmender Substanzen
immer abzuwägen zwischen
䡩 dem Risiko durch die Erkrankung, gegen
die die Substanz eingesetzt wird (rezenter
Myokardinfarkt, Thrombophilie, Vorhofflimmern, Herzklappenersatz etc.) und
䡩 dem durch die Substanz möglicherweise verstärkten Risiko einer Blutung.
In einer Übersichtsarbeit (1) wurden beide
Risiken zusammengefasst (Tab. 1). Daraus
ergibt sich alles Übrige im Zusammenhang mit der Frage nach dem perioperativen Umgang mit gerinnungshemmenden
Substanzen.
Erstaunlich viele Eingriffe (Kataraktchirurgie, Leistenhernienoperationen, Cholezystektomie, sämtliche zahnärztliche Eingriffe) können unter gerinnungsaktiven
Substanzen durchgeführt werden.
Umgekehrt wird man sich natürlich nach
der I n d i k a t i o n richten: Stellt sich der
Zahnarzt quer und weigert er sich, unter
gerinnungshemmender Therapie mehrere
Zähne zu ziehen, kann bis zum Anstieg
des Quick-Wertes auf 50% die Antikoagulation einfach ausgesetzt werden, wenn
nur ein Vorhofflimmern mit niedrigem
Punktwert im CHAD-Score die Indikation
auslöste. Umgekehrt gibt es bei Patienten
mit künstlichem Mitralklappenersatz und
dadurch verursachtem hohem Thromboembolierisiko keine Diskussion: Zahnextraktion bzw. Katarakteingriff etc. haben
unter voller Antikoagulation stattzufinden.
Weigert sich der Operateur, ist ein anderer
zu suchen.
Gilt das Gesagte sogar für eine volle Antikoagulation, ist es natürlich um ein erhebliches Maß noch stärker gültig für eine
deutlich weniger zu Blutungen führenden
Thrombozyten-Aggregationshemmung.
Operationen mit sehr hohem B l u t u n g s r i s i k o, wie Herzchirurgie oder die Operation eines Aortenaneurysmas, werden wegen des gleichzeitig vorhandenen Thromboembolierisikos sogar bevorzugt unter
Medikation mit Acetylsalizylsäure durchgeführt.
Beispiele für hohes Blutungsrisiko
䡩 Herzchirurgie
䡩 Operation eines abdominellen
Aortenaneurysmas
䡩 Neurochirurgische Operationen,
Laminektomie
䡩 Komplexe Tumorchirurgie
䡩 Transurethrale Prostataresektion
䡩 Bilateraler Kniegelenkersatz
䡩 Nieren- und Leberbiopsie
䡩 Extensive Oralchirurgie, multiple
Zahnextraktionen
䡩 Interventionelle Kardiologie
Beispiele für nicht hohes Blutungsrisiko
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
In Deutschland nicht so bekannt: In den
USA werden Hüftersatzoperationen unter
laufender Behandlung mit dem Vitamin-KAntagonisten Warfarin (kürzer wirksam
als das in Deutschland gebräuchlichere
Phenprocoumon) zur Thromboseprophylaxe durchgeführt!
䡩 Laparoskopische Chirurgie oder
Cholezystektomie
䡩 Darmresektion, Hernienoperation,
Hämorrhoidenoperation
䡩 Gastrointestinale Polypektomie
䡩 Abdominelle Hysterektomie, Dilatation
und Kürettage
䡩 Handchirurgie, Karpaltunneloperation,
Fußchirurgie, Schulterchirurgie
䡩 Knie- und Hüftgelenkersatz
䡩 Dermatologische Chirurgie
䡩 Schrittmacher- und AICD-Implantation
䡩 Augenchirurgie (z. B. Katarakt, Trabekulektomie, Vitreoretinalchirurgie);
komplexe Eingriffe (z. B. Augenlid,
Tränendrüse, Orbitachirurgie) haben
höheres Blutungsrisiko
䡩 Endarteriektomie
䡩 Zahnärztliche Eingriffe (einfache
Extraktionen, Mundhygiene, Prothetik)
Für die Eingriffe mit n i e d r i g e r e m B l u t u n g s r i s i k o sollte eine Behandlung mit
Acetylsalicylsäure auf keinen Fall unterbrochen werden.
䡩 Diagnostischer Herzkatheter
Für die übrigen mit erhöhter Blutungsgefahr einhergehenden Operationen bedeutet es eine hervorragende Aufgabe des
Hausarztes, als Arzt für den ganzen Menschen zwischen den Organspezialisten
(beispielsweise für das Herz und für die
Prostata) zu vermitteln, d. h.: den Kardiologen, der die perkutane transluminale
Koronarangioplastie (PTCA) mit Stent
䡩 Arthroskopie
䡩 Gastrointestinale Endoskopie
mit/ohne Biopsie
䡩 Bronchoskopie mit/ohne Biopsie
䡩 Biopsie (Prostata, Harnblase,
Schilddrüse, Mamma, Lymphknoten,
Pankreas, Myokard)
Tab. 1
Klinische Risikoeinschätzung
für Blutungsereignisse (1)
59
durchgeführt hat, aufzufordern, sich direkt
mit dem Urologen, der die transurethrale
Resektion der Prostata (TUR) nur ohne
Einnahme von Acetylsalicylsäure vornehmen möchte, Kontakt aufzunehmen. Nicht
selten hängt das kardiale Risiko ja von
einer speziellen Morphologie der Gefäße
ab, an denen die Katheterintervention
durchgeführt wurde.
Gibt der Kardiologe grünes Licht zu einer
Pause für Acetylsalicylsäure, sollte sich
die Dauer möglichst nach der durchschnittlichen Lebensdauer der Blutplättchen von 8–12 Tagen richten. Eine Überbrückung mit Heparin ist nicht sinnvoll
und nicht erforderlich.
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
Eine spezielle Frage ist die nach der doppelten Plättchenhemmung, wobei das genannte Ticlopidin wegen seiner blutbildtoxischen Eigenschaften kaum noch eine
Rolle spielt, dafür aber Substanzen wie
Prasugrel und Ticagrelor vermehrt auf
den Markt drängen.
Durch eine solche Therapie, das haben
Studien wie die CURE (N Engl J Med 2001;
345: 494–502), PCI-CURE (Mehta SR, et al.:
Lancet 2001, 358, 527), MATCH (Lancet
2004; 364: 331–337) und CHARISMA (N
Engl J Med 2006; 354: 1–12) gezeigt, steigt
das Blutungsrisiko auch ohne operativen
Eingriff erheblich – übrigens zunehmend
mit der Dauer der Anwendung, weshalb
die hausärztliche wissenschaftliche Fachgesellschaft DEGAM die doppelte Plättchenhemmung nach unbeschichtetem
Stent nur für 4 Wochen, nach akutem koronarem Syndrom ohne Stentimplantation für 3 Monate und nach beschichtetem
Stent für 9–12 Monate empfiehlt.
Der Einsatz von Heparin ist k e i n e Lösung. So, wie Acetylsalicylsäure am venösen Schenkel nur ungenügend wirksam
ist, ist Heparin bei drohenden kardialen
Ereignissen nicht effektiv. Hinzu kommt
noch, dass keine Zulassung besteht, der
Einsatz also »out-of-label« erfolgen würde
und damit alle möglichen Heparinkomplikationen (HITT-2) juristisch nicht abgesichert wären.
Es bleibt also für den Hausarzt auch hier
nur die direkte Vermittlung zwischen Operateur und interventionellem Kardiologen,
der allerdings – hierfür existiert gute Studienevidenz – einer vorzeitigen Unterbrechung einer doppelten Plättchenhemmung
mit Sicherheit nicht zustimmen wird.
Noch einmal verschärft stellt sich die Frage
bei der Tripletherapie gerinnungs-hemmender Substanzen (beispielsweise Acetylsalicylsäure ⫹ Clopidogrel [nach StentIntervention] ⫹ Phenprocoumon z. B. nach
künstlichem Mitralklappenersatz). Hier
wäre die vorübergehende Gabe von Heparin denkbar, um die Wirkung von Phenprocoumon zu ersetzen. Sie würde aber kaum
vor der gefürchteten In-Stent-Thrombose
schützen, sodass jegliche Operation nach
Möglichkeit vermieden werden sollte.
Zur erforderlichen Überbrückungstherapie (Bridging) bei reiner Behandlung mit
Phenprocoumon gibt die Arbei von BAUERSACHS et al. (1) hilfreiche Hinweise.
Literatur
1. Bauersachs R, et al. Überbrückung der Antikoagulation bei chirurgischen Eingriffen. Dtsch Ärztebl 2007;
104: A1237–1244.
Das p e r i o p e r a t i v e B l u t u n g s r i s i k o
ist so erheblich, dass empfohlen wird, bei
geplanten elektiven Operationen keinen
beschichteten Stent zu implantieren, um
nicht die Operation durch die auf den
Stent folgende 1-jährige doppelte Plättchenhemmung unmöglich zu machen.
Nicht einmal Zahnextraktionen werden
unter der doppelten Plättchenhemmung
durchgeführt, sofern dies irgend möglich
scheint.
60
Dr. G. EGIDI
Arzt für Allgemeinmedizin
Sprecher DEGAM-Sektion Fortbildung
Huchtinger Heerstraße 41
28259 Bremen
[email protected]
internist. prax. 52, 58–60 (2012)
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Zertifizierte Fortbildung
CME
Diagnostik und Therapie
der Hyperurikämie und Gicht
MARIA WINZER, ANNE-KATHRIN TAUSCHE
und M. ARINGER
internist. prax. 52/1, 63–75 (2012)
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Beuers U, Amsterdam
Borkhardt A, Düsseldorf
Diener HC, Essen
Herhahn J, Stockelsdorf
Möhrle W, Gräfelfing
Pankow W, Berlin
Pfeifer M, Bad Pyrmont
Ritter MM, Osnabrück
von Römer W, München
Schäfer H, Völklingen
Schmeling-Kludas C, Rosengarten
Wahrburg U, Münster
Wesiack W, Hamburg
Windeler J, Essen
Zachoval R, München
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Testbogen
CME
Diagnostik und Therapie der Hyperurikämie und Gicht
MARIA WINZER, ANNE-KATHRIN TAUSCHE und M. ARINGER
internist. prax. 52/1, 63–75 (2012)
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A
B
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D
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Die Richtigkeit von
䡺 0⫺6 Antworten ⫽ keine CME-Punkte
䡺 7⫺9 Antworten ⫽ 2 CME-Punkte
䡺 10 Antworten ⫽ 3 CME-Punkte
wird bestätigt.
München,
E
Datum, Unterschrift
Erklärung: Ich versichere, dass ich alle Fragen selbst und ohne fremde Hilfe beantwortet habe und gebe mein Einverständnis, dass meine Angaben zur Person, Anschrift
und erworbene CME-Punktezahl an die Bayerische Landesärztekammer weitergeleitet
werden können.
Ort, Datum
Unterschrift
Die Auflösung wird in Band 52, Heft 2 dieser Zeitschrift veröffentlicht.
62
internist. prax. 52, 63–75 (2012)
der Hyperurikämie und
Gicht
MARIA WINZER, ANNE-KATHRIN TAUSCHE
und M. ARINGER
Medizinische Klinik und Poliklinik III,
Bereich Rheumatologie des
Universitätsklinikums Carl Gustav Carus
der Technischen Universität Dresden
Einleitung
Im Laufe der Evolution ist den Primaten
die Fähigkeit verloren gegangen, mithilfe
der Urikase (Uratoxidase) Harnsäure zu
Allantion und weiter zu Harnstoff abzubauen. Das Gen für die Urikase ist im
Menschen zwar immer noch vorhanden,
aber deaktiviert (1). Die Harnsäure stellt
daher beim Menschen das Endprodukt
des Purinstoffwechsels dar. Sie wird überwiegend renal und nur zu 20–30% intestinal ausgeschieden.
Die Harnsäure wird glomerulär vollständig filtriert und im proximalen Tubulus
fast komplett reabsorbiert. Ein geringer
Anteil wird anschließend im distalen Tubulus aktiv sezerniert, sodass nur 8–10%
der Serumharnsäure im Harn ausgeschieden werden. Ob die renale Harnsäurereabsorption einen Selektionsvorteil erbracht hat, bleibt spekulativ.
Als günstig werden anti-oxidative Eigenschaften der Harnsäure diskutiert (2). Unter bestimmten Voraussetzungen kann die
Harnsäure allerdings auch pro-oxidativ
wirken (3). Sicher ist, dass eine über Jahre
erhöhte Serumharnsäurekonzentration zu
Gicht führen kann. In einer Kohortenstudie
aus dem Jahr 1987 erlitten 22% der Patienten mit einem Serumharnsäurespiegel
⬎9,0 mg/dl (⬎535 ␮mol/l) in einem Zeitraum von 5 Jahren einen Gichtanfall (4).
Definition
Ab einer Serumharnsäurekonzentration
⬎6,8 mg/dl (⬎400 ␮mol/l) besteht eine
Hyperurikämie. Ab dieser Konzentration
kann Harnsäure aufgrund des Überschreitens der Löslichkeitsgrenze bei physiologischer Körperkerntemperatur (37° C) und
pH 7,4 in Form von Mononatriumuratkristallen ausfallen (5).
Definition – Epidemiologie – Einteilung –
Ätiopathogenese – Genetik – Diätetik –
akuter Gichtanfall – Therapie: Indikationen und
Kontraindikationen – interkritische Gicht –
Urikostatika – Urikosurika – Anfallsprophylaxe –
chronische tophöse Gicht
Epidemiologie
Bis zur Jahrtausendwende gab es deutliche Hinweise für eine weiterhin ansteigende Inzidenz
und Prävalenz der Gicht. Für die Vereinigten Staa-
63
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
WINZER, M., A.-K. TAUSCHE und
M. ARINGER: Diagnostik und Therapie
der Hyperurikämie und Gicht.
ten, Großbritannien und Neuseeland war in etwa
30 Jahren eine Verdoppelung bis Verdreifachung
der Gicht dokumentiert worden (6, 7).
In einer aktuellen Studie ergab sich für die Bevölkerung Großbritanniens von 2000–2007 eine Inzidenz von 2,68/1 000/Jahr (4,42 für Männer, 1,32
für Frauen), wobei das mittlere Alter bei Erstdiagnose für Männer bei 60,1 Jahren und für Frauen
bei 67,7 Jahren lag. Die Prävalenz steigt mit dem
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
Tab. 1
Einteilung der Hyperurikämien
Familiäre (primäre) Hyperurikämien
Störung der tubulären Harnsäuresekretion (99%)
䡩 GLUT9 SLC2A9 Glukosetransporter
䡩 NPT1 SLC17A1 Natrium-PhosphatTransporter
䡩 NPT2 SLC17A3 Natrium-PhosphatTransporter
䡩 ABCG2 Urattransporter
䡩 SLC22A12 URAT1 Urat-AnionAustauscher
Überproduktion von Harnsäure (⬍1%)
䡩 Mangel an Hypoxanthin-GuaninPhosphoribosyltransferase
(HG-PRT, LESCH-NYHAN-Syndrom,
KELLEY-SEEGMILLER-Syndrom)
䡩 Gesteigerte Aktivität der Phosphoribosylpyrophosphatsynthetase
(PRPP-Synthetase)
Sekundäre Hyperurikämien
Vermehrter Harnsäureanfall bei
Zelluntergang
䡩 Psoriasis, hämatologische Erkrankungen, hämolytische Anämie, Glukose-6Phosphat-Reduktase-Mangel,
purinreiche Kost, Tumorlysesyndrom
Verminderte renale Harnsäureausscheidung
䡩 Nierenerkrankungen, Laktatazidose,
Ketoazidose, endokrine Erkrankungen,
Alkohol, Pharmaka
64
Alter und ist bei Männern höher als bei Frauen,
wobei sich der Geschlechterunterschied im höheren Alter wahrscheinlich aufgrund des postmenopausal verminderten urikosurischen Effekts von
Östrogen wieder ausgleicht (6–8).
Ein besonders hohes Risiko, an Gicht zu erkranken, ergab sich für Patienten mit hohem Alkoholkonsum, Übergewicht, chronischer Niereninsuffizienz und Diuretikatherapie. Herzinsuffizienz, Hypertriglyzeridämie und Psoriasis sind ebenfalls
mit Gicht assoziiert. Unter den immunsuppressiven Medikamenten erhöhte vor allem eine Therapie mit Ciclosporin das Risiko, an Gicht zu erkranken (9). Der Zusammenhang zwischen Gewichtszunahme, Übergewicht, Konsum von Bier, Spirituosen, Fleisch, Meeresfrüchten, Fruktose sowie
von zuckerhaltigen Getränken und dem Auftreten
von Hyperurikämie und Gicht wurde von CHOI
et al. (10, 11) bewiesen. Hingegen sind eine langsame Gewichtsabnahme, der Genuss von gering
fetthaltigen Milchprodukten, Vitamin C und Kaffee
günstig.
Ätiologie der Hyperurikämie
Purinstoffwechselstörungen können primär (95%)
oder sekundär bedingt sein. Störungen der renalen tubulären Harnsäuresekretion sind zu 99%
Ursache einer primären Hyperurikämie. Genomweite Assoziationsstudien für Hyperurikämie haben einen strengen Zusammenhang zwischen
Polymorphismen für den Glukose-, Fruktose- und
Harnsäuretransporter GLUT9 an den proximalen
renalen Tubuluszellen und der Serumharnsäurekonzentration ergeben (12, 13).
Auf der Suche nach einem Organo-Anion-Transporter wurde als erstes der Urat-Anion-Austauscher URAT1 (SLC22A12-Gen) identifiziert. Er befindet sich in der apikalen Membran der proximalen Tubuli und transportiert Urat im Austausch
gegen Chlorid oder organische Anionen. Antiurikosurisch wirkende Substanzen, wie Laktat, Pyrazinoat und Nikotinsäure, können als Substrat für
URAT1 dienen und die Urat-Reabsorption unterstützen. Auf der anderen Seite wird URAT1 durch
klassische urikosurische Substanzen, wie Benzbromaron und Probenezid, gehemmt.
Ein Funktionsverlust von URAT1 durch Mutation
oder durch Blockade verhindert die Reabsorption
von Urat und führt zu einer gesteigerten Urataus-
NALP3 ⫽ Nlrp3, CIAS1,
Cryopyrin
ICE
⫽ Interleukin-1
converting
enzyme ICE,
Caspase-1
MSU ⫽ Monosodium
urate crystals
scheidung. Die klinisch relevanten Polymorphismen dieses Transporters sind mit einer reduzierten renalen Uratausscheidung und einer daraus
resultierenden Hyperurikämie assoziiert (14).
ABCG2 fungiert als Urat-Efflux-Transporter am
proximalen Tubulus. In Kohortenstudien war eine
Mutation des ABCG2-Gens mit Hyperurikämie
und einem erhöhten Risiko für Gicht assoziiert.
Etwa 10% aller Gichterkrankungen in Europa können mit dieser Genvariante in Zusammenhang
gebracht werden (12, 15). Die Natrium-PhosphatKotransporter NPT1 und NPT4 (SLC17A1-Gen
und SCL17A3-Gen) sind ebenfalls mit Hyperurikämie und Gicht assoziiert (16, 17).
Das Risiko, an Gicht zu erkranken, erhöht sich mit
der Anzahl der gleichzeitig vorhandenen Mutationen (12). Bei ausgewogener Ernährung wird die
anfallende Harnsäure auch bei genetischer Prädisposition für eine Hyperurikämie und Gicht bewältigt. Erst bei dauerhaft purinreicher Ernährung und Übergewicht wird diese polygen vererbte Stoffwechselstörung manifest.
NALP
3
MSU
Asc
IL-1
IL-18
ICE ICE
ICE ICE
Pro-IL-1
Pro-IL-18
IL-1
IL-18
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
Abb. 1
Harnsäurekristalle aktivieren das NALP3, das wiederum das Adaptermolekül
Asc bindet. Über Asc wird
eine Verbindung zur
Caspase-1 hergestellt, die
unreifes Interleukin-1 in die
reife Form zurechtschneidet
Viel seltener (⬍1% der familiären Hyperurikämien)
ist die primäre Überproduktion von Harnsäure
durch genetische Erkrankungen. Durch eine Bestimmung der 24-Stunden-Harnsäure können die
häufigen Störungen der tubulären Harnsäuresekretion von den seltenen Erkrankungen mit Überproduktion von Harnsäure unterschieden werden
(Tab. 1).
Die asymptomatische Hyperurikämie
Der Laborbefund einer Hyperurikämie
kommt besonders oft bei Patienten mit einem metabolischen Syndrom und bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen vor (18). Die Frage, ob eine Hyperurikämie ein unabhängiger Risikofaktor für
kardiovaskuläre Erkrankungen ist, wurde
bereits vor 50 Jahren gestellt (19) und
konnte bislang nicht eindeutig beantwortet werden (20). Bewiesen ist einerseits
die Assoziation mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren, andererseits aber
65
die Assoziation von Gicht und koronarer
Herzkrankheit. Erst kürzlich konnte eine
Assoziation mit einem höheren Risiko für
arterielle Hypertonie, unabhängig von anderen Risikofaktoren, nachgewiesen werden (21, 22).
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
Eine asymptomatische Hyperurikämie ist
derzeit keine Indikation für eine harnsäuresenkende Medikation. Der Patient sollte
über das Risiko der Entwicklung einer
Gicht informiert und über den Vorteil diätetischer Maßnahmen aufgeklärt werden.
Der Verzicht auf Bier, Innereien, Sardinen
und Fleischextrakte sowie Gewichtsreduktion und ausreichende Trinkmenge sind
dabei vordringliche Ziele. Von extremem
Fasten ist abzuraten, da durch proteinabbauende Effekte der Harnsäurespiegel
wiederum ansteigen kann.
durch einen Temperatur- oder pH-Abfall,
niedrige Kationenkonzentration, intraartikuläre Dehydration, opulente Mahlzeit,
Alkoholexzess oder Gewebetrauma zum
Ausfällen von Uratkristallen, entsteht über
Phagozytose der Uratkristalle eine akute
Entzündung. Dieser Entzündungsprozess
wird durch das Inflammasom in Gang gebracht.
Haben sich Harnsäuredepots über Jahre
und Jahrzehnte angehäuft und kommt es
Als NALP3-Inflammasom wird ein Komplex aus
Molekülen bezeichnet, zu dessen zentralen Elementen eine inaktive Caspase und ein NLR (Nod
like receptor)-Protein zählen. Im Ruhezustand werden inaktive NLR durch Hitzeschockproteine gebunden. Erkennen sie aber z. B. Harnsäurekristalle, binden die dadurch aktivierten NLR-Adapterproteine, die eine Brücke zur Caspase darstellen.
Der NLR-Komplex bindet an das Adaptermolekül
Asc. Dieser Kontakt wird über die Pyrin-ProteinInteraktionsdomänen beider Moleküle realisiert.
Asc enthält eine zweite Proteininteraktionsdomäne, die Caspaserekrutierungsdomäne (CARD), die
wieder in der Caspase-1 ein Gegenstück findet.
Gelangen 2 aktivierte NALP3-Rezeptoren über ihre
Asc-Regionen aneinander, werden in der Folge
Abb. 2
Akuter Gichtanfall im linken Großzehengrundgelenk (Podagra)
Abb. 3
Nachweis von doppeltlichtbrechenden
Harnsäurekristallen aus einem Gelenkpunktat. Polarisationsmikroskopie von
Nativmaterial (400fache Vergrößerung)
Der akute Gichtanfall
66
die Caspasemoleküle aktiviert und der Entzündungsprozess in Gang gesetzt. In der Folge
kommt es zur Freisetzung weiterer pro-inflammatorischer Zytokine mit Anlocken weiterer polymorphkerniger Granulozyten (Abb. 1) (23).
gnose einer septischen Arthritis im Raum,
ist eine Gelenkpunktion unumgänglich.
Dabei dürfen mögliche Kristalle bei einer
septischen Arthritis nicht übersehen werden. Immer ist zusätzlich eine mikrobiologische Untersuchung des Punktates notwendig.
Selbst betroffen, hat THOMAS SYDENHAM
(1624–1689) die Qualen eines akuten Gichtanfalls meisterhaft beschrieben: »The part
affected has such a quick and exquisite
pain, that it is not able to bear the weight
of the cloths upon it, nor hard walking in
the chamber.«
Ein akuter Gichtanfall ist im Normalfall
selbstlimitierend mit einer Dauer von einigen Tagen; vereinzelt kann ein Gichtanfall
1–2 Wochen anhalten. Getriggert werden
wiederkehrende, akute Gichtanfälle häufig
durch kürzlich vorangegangene Diuretikaeinnahme, Alkoholkonsum, einen Krankenhausaufenthalt mit Immobilisation und
einen chirurgischen Eingriff (25).
Es kommt plötzlich, sehr oft nachts, zu
massiven Schmerzen, einer Schwellung
und einem Erythem mit einer ausgeprägten Berührungsempfindlichkeit des betroffenen Gelenks.
Therapie des akuten Gichtanfalls
Am häufigsten tritt eine Erstmanifestation als
Monarthritis, bevorzugt des Großzehengrundgelenkes (Podagra), auf (Abb. 2). Seltener sind beim
ersten Anfall andere Lokalisationen im Bereich
des Fußes, wie die Sprunggelenke, Fußwurzelgelenke und verschiedene Zehengelenke sowie
Lokalisationen im Bereich der Hand (Chiragra)
betroffen. Auch ein polyartikulärer Befall ist möglich und bei chronischer Gicht die Regel.
Im Labor sind eine Leukozytose und erhöhte Entzündungsparameter (BSG, CRP, Serumamyloid A)
nachweisbar, wegen der Zytokinproduktion ist
auch eine Temperaturerhöhung möglich. Die Serumharnsäure kann, muss aber nicht, erhöht sein.
Treffen diese klinischen Zeichen (plötzlich
auftretende, starke Schmerzen, Hautrötung und Gelenkschwellung) zu, ist ein
akuter Gichtanfall sehr wahrscheinlich. In
einer Bevölkerung mit einer Prävalenz
von 0,5% für Gicht hat ein Patient mit bekannter Hyperurikämie und diesen klinischen Zeichen mit einer 82%igen Wahrscheinlichkeit eine Gicht (24).
Mit letzter Sicherheit bewiesen werden
kann ein Gichtanfall nur durch den polarisationsoptischen Nachweis doppellichtbrechender Harnsäurekristalle im Gelenkpunktat (Abb. 3). Steht die Differenzialdia-
Mit den nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), Glukokortikoiden und Kolchizin stehen evidenzbasierte therapeutische
Möglichkeiten zur Verfügung, die unselektiv die durch neutrophile Granulozyten verursachte Entzündung unterdrücken
(Tab. 2).
NSAR und der für den akuten Gichtanfall zugelassene COX-2-Hemmer Etoricoxib jeweils in
der Tagesmaximaldosis sind Mittel der 1. Wahl,
sofern keine Kontraindikationen bestehen.
Gerade bei Patienten mit einer moderaten oder
schweren Niereninsuffizienz oder bei unzureichendem Ansprechen auf NSAR stellen Glukokortikoide (0,5 mg/kg KG für einige Tage) eine Alternative dar. Ist nur ein Gelenk betroffen und ist
eine septische Arthritis sicher ausgeschlossen,
kann auch mit intraartikulären Glukokortikoiden
behandelt werden.
Kolchizin hat ein sehr enges therapeutisches Fenster. Zu den häufigen unerwünschten Nebenwirkungen zählen Übelkeit und Diarrhöen. Bei eingeschränkter
Nieren- oder Leberfunktion sind bei höheren Dosierungen eine Knochenmarkschädigung und/oder eine Myo- oder Neuropathie beobachtet worden.
Besonders die Kombination mit Substanzen, die
über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 me-
67
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
Symptomatik des akuten Gichtanfalls
tabolisiert werden und/oder CYP3A4-hemmend
wirken bzw. selbst eine Myopathie auslösen können (Ciclosporin A, Fibrate, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Erythromycin und Azol-Fungistatika), muss vermieden werden.
Bei Patienten mit einer fortgeschrittenen
Niereninsuffizienz (GFR ⬍30 ml/min) können schon niedrige Dosen (1 mg/d) zu einer lebensbedrohlichen Intoxikation führen.
Vor diesem Hintergrund ist es nicht verwunderlich, dass sich die Behandlungsschemata für Kolchizin in den letzten Jahren gewandelt haben.
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
Wurde früher Colchicin alle 1–2 Stunden verordnet, lautet die aktuelle EULAR-Empfehlung: Colchicin 0,5 mg bis maximal dreimal täglich (26).
In einer rezenten, randomisierten, kontrollierten multizentrischen Studie wurden die
Wirksamkeit und Nebenwirkungen einer
Hochdosisbehandlung mit Colchicin mit
einer Niedrigdosisbehandlung verglichen.
Colchicin, niedrig dosiert (1,8 mg/d), war
gleich wirksam wie hoch dosiertes Colchi-
cin (4,8 mg/d), aber mit der Plazebogruppe
in den Nebenwirkungen vergleichbar (26).
Das Ansprechen auf NSAR, COX2-Hemmer und Glukokortikoide geschieht zwar
rasch, es wird allerdings nur eine 50%ige
Schmerzreduktion in 2–3 Tagen erreicht
(27, 28). Da es jedoch Patienten gibt, die
nicht auf die bisherigen Therapieoptionen
ansprechen oder diese nicht vertragen,
besteht Bedarf nach besser wirksamen
therapeutischen Alternativen. Die Entdeckung des Inflammasoms mit der zentralen
Rolle von IL-1 hat Anstoß zum Einsatz von
IL-1-Blockern im akuten Gichtanfall gegeben. Anakinra (IL-R-Antagonist) und Rilonacept (IL-1-Trap) binden an IL-1␣ und -␤
und verhindern damit die Interaktion mit
dem IL-1-Rezeptor. Für Anakinra und Rilonacept gibt es keine kontrollierten Studien;
in einer kleinen Untersuchung mit jeweils
10 Patienten konnte bei allen Behandelten
eine rasche Symptomkontrolle erreicht
werden.
Canakinumab (monoklonaler Anti-IL-1␤Antikörper) ist hochspezifisch für IL-1␤. In
einer aktuellen kontrollierten Studie war
Tab. 2
Medikamentöse Therapie des akuten
Gichtanfalls
Dosierung
Hinweise
NSAR/COX-2-Hemmer
gegebenenfalls ⫹ PPI
Jeweilige
Tageshöchstdosis
Nicht bei schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung, peptischen Ulzera, Allergie;
absolute Kontraindikation im letzten Trimenon
Colchicin
(Colchicum-Dispert)
3 ⫻0,5 mg/d
Nicht bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion; keine Kombination mit Ciclosporin,
Clarithromycin, antiretroviralen Substanzen,
bestimmten Antimykotika und Kalziumkanalblockern, Grapefruitsaft. Häufig Übelkeit und
schwere Diarrhöen; Schwangerschaft: absolute
Kontraindikation
Glukokortikoide
Prednisolon
0,5 mg/kg KG
Verschlechterung eines Diabetes mellitus
und einer arteriellen Hypertonie
68
Harnsäuresenker
Dosierung
Hinweise
Xanthinoxidaseinhibitoren
Keine Kombination mit Azathioprin
oder 6-Mercaptopurin
Allopurinol
Startdosis 100–300 mg,
kurzfristige Erhöhung bis
maximal 800 mg
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
(maximal 300 mg); bei Nichterreichen des
Harnsäurezielspiegels Compliance überprüfen;
Dosiseskalation über empfohlene Dosis bei
Niereninsuffizienz mit engmaschiger
Überwachung
Febuxostat
(Adenuric
80 mg/–120 mg)
Startdosis 80 mg/d,
bis 120 mg/d steigerbar
nach 2–4 Wochen
(40 mg in Deutschland
nicht verfügbar, Tablette
nicht regulär teilbar,
deshalb Anfallsprophylaxe
erforderlich!)
Second-line bei Kontraindikation für
Allopurinol oder Urikosurika; keine
Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenoder Leberfunktion, aber keine Daten zu
Creatininclearance ⬍30 ml/min oder schwerer
Leberinsuffizienz; Kontraindikation:
Kombination mit Azathioprin/Mercaptopurin
Urikosurika
Nur bei normaler Nierenfunktion, nicht bei
Nephrolithiasis; ausreichende Trinkmenge
notwendig; nicht bei Patienten mit Harnsäureüberproduktion
Probenecid
Startdosis: 250 mg/d;
in 500-mg-Schritten
steigerbar bis 2–3 g/d
(auf 2 Dosen/d aufteilen)
Kann Serumpenicillinspiegel erhöhen;
Interaktion mit Ausscheidung von
Sulfonylharnstoffen
Benzbromaron
20–100 mg/d
Potentiell hepatotoxisch
Urikase (Pegloticase) –
noch in Zulassung
8 mg i.v. alle 2 Wochen,
Prämedikation mit
Antihistaminika und
Prednisolon erforderlich
Bei Patienten mit therapierefraktärer, tophöser
chronischer Gicht; bei 26% Infusionsreaktionen, anaphylaktische Reaktionen bei 5%.
Nicht bei G6PD-Mangel; Vorsicht bei
Herzinsuffizienz. Hohe Kosten
Tab. 3
Medikamentöse, harnsäuresenkende
Therapien
Canakinumab im akuten Gichtanfall Triamcinolon i.m. überlegen (29). Weitere kontrollierte Studien sind zur Beurteilung
eines sinnvollen und rationalen Einsatzes
von IL-1-Blockern notwendig. In einzelnen
Fallberichten konnte auch ein positiver
Effekt von TNF-Blockern im akuten Gichtanfall gezeigt werden (30).
Die interkritische Gicht
Das symptomfreie Intervall zwischen 2
Gichtanfällen wird interkritische Gicht genannt.
2–4 Wochen nach einem akuten Gichtanfall ist es
Zeit, eine harnsäuresenkende Therapie zu ver-
69
ordnen. Von der Einleitung einer harnsäuresenkenden Therapie während eines bestehenden
Gichtanfalls sollte wegen der nachweislich möglichen Verlängerung des akuten Gichtanfalls Abstand genommen werden (31, 32). Die Auslösung
von weiteren Anfällen durch eine im noch nicht
vollständig abgeklungenen Anfall einsetzende
Harnsäuresenkung ist bewiesen (29).
Eine bereits bestehende urikostatische Therapie
sollte jedoch nicht abgesetzt werden.
Leider gibt es zu diesem Vorgehen keine
kontrollierten Daten. Vor Einleitung der
Therapie ist die Bestimmung der renalen
Harnsäureexkretion über 24 Stunden sinnvoll.
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
Erhöhte Werte > 5 mmol/d können auf ein malignes Geschehen hinweisen.
Bei Patienten mit mehreren Gichtanfällen,
mit Gichttophi oder radiologischen Zeichen für eine Arthritis urica ist auf jeden
Fall eine medikamentöse Therapie indiziert. Wahrscheinlich ist eine harnsäuresenkende Therapie sogar schon nach dem
1. Gichtanfall kostengünstig (33).
keit aufgrund der langen Plasma-Eliminationshalbwertszeit des gleichermaßen aktiven Metaboliten Oxipurinol völlig ausreichend.
Es sollte initial in Abständen von mindestens 2 Wochen die Harnsäurekonzentration kontrolliert und die Allopurinoldosis
bis zum Erreichen des Therapieziels hochtitriert werden. Dabei kann kurzfristig bis
zu einer Tageshöchstdosis von 800 mg eskaliert werden. Daten über die Langzeitanwendung solcher hoher Dosen liegen
jedoch nicht vor.
Ein milder Hautausschlag tritt bei etwa 2%
der Patienten auf. Bei niereninsuffizienten
Patienten wird ein höheres Risiko für ein
generalisiertes Überempfindlichkeitssyndrom mit Vaskulitis, Hepatitis, Fieber,
Eosinophilie, Dermatitis und einer weiteren Nierenfunktionsverschlechterung beobachtet. Allerdings ist der Mechanismus
für das sog. DRESS-Syndrom oder Allopurinol-Hypersensitivitätssyndrom bisher
nicht vollständig geklärt.
Urikostatika (Tab. 3)
Bei der D o s i e r u n g von Allopurinol gelten weiterhin die vor mehr als 20 Jahren
erstellten Leitlinien zur Dosisanpassung
bei niereninsuffizienten Patienten (35). Die
Creatinin-Clearance-abhängige Dosierung
von Allopurinol führt jedoch häufig nicht
zu einer optimalen Harnsäuresenkung. In
einer Studie mit 250 Patienten in Neuseeland gelangten 19% der Patienten, die eine
leitliniengerechte Allopurinoldosis einnahmen, in den Harnsäurezielspiegel, während 38,1% der Patienten, die mit höheren
Dosen behandelt wurden, dieses Ziel erreichten (36).
Mit A l l o p u r i n o l steht seit Jahrzehnten ein Xanthinoxidasehemmer zur Verfügung, der die Umwandlung von Hypoxanthin und Xanthin in Harnsäure blockiert. Bei nierengesunden Patienten ist
eine Zieldosis von 300 mg einmal täglich
anzustreben. Dabei sollte mit einer Dosis
von 100 mg einschleichend begonnen werden, um die Auslösung eines Gichtanfalls
durch eine zu rasche Harnsäuresenkung
zu vermeiden. Die tägliche Einmalgabe
von Allopurinol ist bei guter Verträglich-
In einer kürzlich veröffentlichten Studie
von STAMP et al. (37) wurde eine bis zu
250 mg über die Empfehlung hinausgehende Allopurinoldosierung an 90 Patienten untersucht. Dabei konnte eine signifikante Reduzierung der Serumharnsäurekonzentration erreicht werden. Etwa 89%
der Patienten erreichten eine Uratkonzentration ⬍360 ␮mol/l. Eine höhere Toxizität
wurde, auch bei den niereninsuffizienten
Patienten, die eine höhere Dosierung erhielten, nicht beobachtet.
Das Ziel der harnsäuresenkenden Therapie ist es,
die Serumharnsäurekonzentration unter 6 mg/dl
(< 360 ␮mol/l) zu senken, um Harnsäuredepots
zu minimieren, Tophi aufzulösen und damit das
Risiko für weitere Gichtanfälle zu verringern.
In der Regel handelt es sich um eine Dauertherapie, zumindest aber um eine Therapie für 5 Jahre (32, 34).
70
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
Abb. 4
Chronische tophöse Gicht mit Tophi
im Bereich D II und über MCP III links
Abb. 5
Histologischer Befund eines Tophus
mit Darstellung von Massen aus Mononatriumuratkristallen mit umgebenden
Entzündungszellen (HE 200fach)
Mit F e b u x o s t a t steht seit neuem ein
zweiter Xanthinoxidasehemmer zur Verfügung. In der CONFIRMS-Studie wurde
gezeigt, dass Febuxostat 80 mg die Harnsäure effektiver senkt als Febuxostat 40 mg
und als Allopurinol 300 mg bzw. 200 mg.
Febuxostat und Allopurinol waren gleich
sicher in der Anwendung. Bisher stehen
klinischen Studien zum direkten Vergleich
mit höheren Allopurinoldosierungen aus.
Eine Überlegenheit von Febuxostat gegenüber Allopurinol in der Verhinderung von
weiteren Gichtanfällen konnte bisher ebenfalls nicht bewiesen werden. Febuxostat
ist bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Allopurinol, ungenügender
Harnsäuresenkung und auch bei Patienten mit einer moderaten Niereninsuffizienz
eine sehr wirksame Alternative (38).
rung wiederkehrender Gichtanfälle bei Einleitung einer harnsäuresenkenden Therapie eine gleichzeitige Anfallsprophylaxe
mit Colchicin zu empfehlen. Die IL-1-Blockade wird derzeit nicht nur auf ihre Wirksamkeit in der Phase des akuten Gichtanfalls geprüft, sondern vor allem auch
auf ihre Wirksamkeit als Anfallsprophylaxe.
Anfallsprophylaxe
Bei Patienten mit schwerer, polyartikulärer
und/oder tophöser Gicht ist zur Verhinde-
In einer aktuell veröffentlichten randomisierten, doppelblinden Studie konnte gezeigt werden, dass einmalig s.c. appliziertes C a n a k i n u m a b in Dosen ⱖ50 mg
oder die 4-wöchentliche Applikation für
4 Monate eine bessere Prophylaxe von
Gichtanfällen bei Einleitung einer harnsäuresenkenden Therapie darstellt als die
Gabe von täglich 0,5 mg Colchicin über
16 Wochen (29). Auch wenn es kritisch zu
sehen ist, dass mit einer ausgesprochen
niedrigen Colchicindosis verglichen wurde, scheint eine einmalige Applikation von
Canakinumab eine sehr wirksame Anfallsprophylaxe zu gewährleisten.
71
Urikosurika (Tab. 3)
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
B e n z b r o m a r o n und P r o b e n e c i d
wirken durch eine Steigerung der renalen
Harnsäureausscheidung und Hemmung
der tubulären Rückresorption urikosurisch.
Durch die während des Therapiebeginns
resultierende vermehrte Harnsäureausscheidung ergibt sich die Gefahr einer
Ausfällung von Harnsäure in den Tubuli,
schlimmstenfalls bis hin zur Anurie mit
Dialysepflicht. Deswegen ist vorher die
24-Stunden-Harnsäurebestimmung unerlässlich. Eine einschleichende Dosierung,
ausreichende Flüssigkeitszufuhr und eine
Harnneutralisation sind erforderlich (HarnZiel-pH 6,4–6,8; Substanzen: Zitronensäure-Zitratgemische).
K o n t r a i n d i z i e r t sind Urikosurika bei
Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz, Harnsäurenephrolithiasis, Uratnephropathie oder Hyperurikämie infolge
vermehrter Harnsäuresynthese. Benzbromaron wurde vor fast 10 Jahren wegen
schwerer hepatischer Nebenwirkungen in
einigen Staaten vom Markt genommen.
Aus diesem Grund sollten unter einer Therapie mit Benzbromaron die Transaminasen engmaschig kontrolliert werden.
Chronische tophöse Gicht
Eine nur unzureichend gesenkte Serumharnsäure kann eine chronisch-tophöse
Gicht zur Folge haben. Dabei können polyartikuläre Gichtanfälle, Gichtanfälle in kurzen Intervallen, zwischen den einzelnen
Gichtanfällen fortbestehende Symptome
und Kristallablagerungen in Knochen,
Knorpel, Synovia, Sehnen und subkutanem Gewebe, ganz selten auch viszerale
Manifestationen auftreten. Auch wenn die
Prävalenz der tophösen Gicht in den Populationen sehr unterschiedlich ist, wurden in einer Studie Tophi bei etwa 75% der
Patienten mit über 20 Jahren unbehandelter Gicht dokumentiert (Abb. 4 und 5) (39).
U r i k a s e (Uratoxidase) baut Harnsäure
zum sehr gut wasserlöslichen Allantoin
ab. Rasburicase ist für die Therapie der
Hyperurikämie im Rahmen eines Tumor72
lysesyndroms zur Verhinderung eines akuten Nierenversagens zugelassen. Wegen
ihrer kurzen Halbwertszeit und hohen Immunogenität ist sie für die Behandlung
der Gicht nicht geeignet. P e g l o t i c a s e,
eine pegylierte und damit länger wirksame, rekombinante Urikase, befindet sich
derzeit in der Zulassungsphase der FDA
und soll für die chronische, gegenüber
konventionellen Therapien refraktäre Gicht
zur Verfügung stehen. Pegloticase wird i.v.
verabreicht, Infusionsreaktionen werden
aufgrund der Antigenität der Substanz bei
wiederholter oder längerer Anwendung
ebenfalls regelhaft beobachtet.
Fazit für die Praxis
䡩 Wird der Befund einer asymptomatischen Hyperurikämie erhoben, ist dem Patienten eine Ernährungsumstellung anzuraten. Außerdem ist eine Untersuchung
auf eine arterielle Hypertonie und auf eine Fett- und Glukosestoffwechselstörung
sinnvoll. Einmalig sollte die 24-StundenHarn-Harnsäure bestimmt werden.
䡩 Wurde die Diagnose einer Gicht gestellt,
ist nach Behandlung des akuten Schubs
die Verschreibung einer harnsäuresenkenden Therapie folgerichtig. Bei einer Überempfindlichkeit gegen Allopurinol, ungenügender Harnsäuresenkung und auch
bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz
kann alternativ zu Allopurinol Febuxostat
als Harnsäuresenker eingesetzt werden.
䡩 Ziel der harnsäuresenkenden Therapie
ist ein Serumharnsäurespiegel mindestens
⬍360 ␮mol/l.
䡩 Zur gleichzeitigen Anfallsprophylaxe
kann bei Patienten mit schwerer, polyartikulärer und/oder tophöser Gicht der Einsatz von Colchicin notwendig werden.
䡩 Canakinumab scheint alternativ zu Colchicin als Anfallsprophylaxe eine sehr
wirksame Option zu sein.
䡩 Mit der Zulassung von Pegloticase zur
Behandlung einer schweren, therapierefraktären tophösen Gicht ist in naher
Zukunft zu rechnen.
Obwohl Allopurinol seit Jahrzehnten zur
Verfügung steht, ist die Gicht nach wie vor
die beim Mann am häufigsten auftretende
Gelenkentzündung, selbst chronische Verläufe sind nicht selten.
Die Diagnose eines akuten Gichtanfalls
kann im Normalfall klinisch und anamnestisch unkompliziert gestellt werden.
Der Patient wird mit einem roten, stark
schmerzhaften, berührungsempfindlichen
und geschwollenen Gelenk meist der unteren Extremität vorstellig. Im Labor finden sich erhöhte Entzündungswerte, die
Serumharnsäure kann im akuten Anfall
auch normal sein.
Zur Behandlung des akuten Anfalls stehen
mit den NSAR, den COX-2-Hemmern, den
Glukokortikoiden und prinzipiell auch mit
Colchicin sehr wirksame Substanzen zur
Verfügung. Nicht schon bei einer asymptomatischen Hyperurikämie, sondern erst
bei Patienten mit Gichtanfällen, mit Gichttophi oder radiologischen Zeichen einer
Arthritis urica ist eine harnsäuresenkende
Dauertherapie indiziert. Allopurinol ist dafür immer noch das Mittel der 1. Wahl. Zur
Verhinderung weiterer Gichtanfälle mit
Ausbildung einer tophösen Gicht senkt es
schrittweise aufdosiert effizient den Serumharnsäurespiegel. Die Hauptgründe
einer schlecht kontrollierten Gicht sind
zum größten Teil eine Unterdosierung von
Allopurinol und schlechte Therapietreue
der Patienten (40). Bei Allopurinolüberempfindlichkeit, unzureichender Harnsäuresenkung und Patienten mit einer Niereninsuffizienz kommt alternativ der Einsatz
von Febuxostat infrage.
Usually, the diagnosis of an acute gout attack is
easily made by a thorough medical history and
the patient’s clinical appearance. The patient presents with an erythematous, highly painful, touchsensitive and swollen joint, usually of the lower
extremities. Laboratory tests show elevated acute
phase proteins, serum urate acid is possibly normal.
NSAIDs, glucocorticoids and colchicin are efficient
drugs to treat an acute gout attack, which usually
lasts for a few days. Urate lowering therapy is not
indicated for asymptomatic hyperuricemia but
for patients with gout attacks, tophaceous gout or
radiologic signs of gouty arthritis. For decades,
allopurinol has been efficiently used as first line
therapy. To prevent recurrent gout attacks and
subsequent tophaceous gout allopurinoldoses
should be increased until low normal values are
reached. The main reasons for not reaching
therapeutic uric acid levels are underdosing and
non-compliance. In allopurinol hypersensitivity,
insufficient urate lowering, and chronic kidney
disease, febuxostat is an alternative.
K e y w o r d s : Hyperuricemia – gout –
Allopurinol – Febuxostat
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I n t e r e s s e n k o n f l i k t : Die korrespondierende
Autorin erklärt, dass bei der Erstellung des
Beitrags kein Interessenkonflikt im Sinne
der Empfehlungen des International Committee
of Medical Journal Editors bestand.
Dr. MARIA WINZER
Klinik für Rheumatologie
Medizinische Klinik und Poliklinik III
Universitätsklinikum
Fetscherstraße 74
01307 Dresden
A
B
C
D
E
BSG.
Leukozyten.
CRP.
Serumamyloid A.
Harnsäure.
3. Was ist das Mittel der 1. Wahl beim
akuten Gichtanfall bei normaler
Nierenfunktion für die Dauer der
akuten Phase?
A
B
C
D
E
Tilidin 100 mg zweimal täglich.
Etoricoxib 120 mg einmal täglich.
Metamizol 500 mg dreimal täglich.
Paracetamol 1 g zweimal täglich.
Die Antworten B und D sind richtig.
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
the knowledge of gout, with an assessment of the present status. Arthritis Rheum 1973; 16: 431–445.
[email protected]
4. Welches Medikament ist zur
Therapie eines akuten Gichtanfalls
bei einem Patienten mit deutlich
eingeschränkter Nierenfunktion am
ehesten sinnvoll?
CME
Testfragen
Nur eine Antwort ist möglich! Bitte auf dem
CME-Testbogen (Seite 62) ankreuzen.
1. Welche Lokalisation ist beim ersten
A
B
C
D
E
5. Eine Therapie mit Colchicin und
gleichzeitig welchem Medikament
muss vor allem bei leicht eingeschränkter Nierenfunktion vermieden
werden?
akuten Gichtanfall am häufigsten?
A Akute Oligoarthritis der großen
Gelenke.
B Daktylitis.
C Akute Polyarthritis.
D Akute Monarthritis der kleinen
Gelenke.
E Akute Gonarthritis.
Colchicin.
Allopurinol.
Febuxostat.
Prednisolon.
Etoricoxib.
A
B
C
D
E
Ramipril.
Erythromycin.
Acetylsalicylsäure.
Trimethoprim.
Allopurinol.
75
6. Wie hoch ist die empfohlene
10. Welche der folgenden Maßnahmen
Tageshöchstdosis von Colchicin?
ist bei einer asymptomatischen
Hyperurikämie n i c h t indiziert?
A 2 mg.
B 1,5 mg.
A
Alkoholreduktion.
C 0,5 mg.
B
Untersuchung auf arterielle Hypertonie.
C
Untersuchung auf eine Fett- und
Glukosestoffwechselstörung.
D
Bestimmung der Harnsäure im
24-Stunden-Harn.
E
Allopurinol.
D 3 mg.
E 2,5 mg.
7. Wie sollte mit Allopurinol nach einem
akuten Gichtanfall verfahren werden?
A Absetzen.
Innere Sekretion
Stoffwechsel
Infektionen
B Auf die Tageshöchstdosis eskalieren.
C Am besten dauerhaft, aber mindestens für 5 Jahre einnehmen.
D 2–4 Wochen nach einem akuten
Gichtanfall verordnen.
E Die Antworten C und D sind richtig.
8. Worauf deutet eine erhöhte
24-Stunden-Harn-Harnsäure von
> 5,5 mmol/d hin?
A Auf ein malignes Geschehen.
B Auf eine Störung der renalen
tubulären Harnsäuresekretion.
C Auf eine Niereninsuffizienz.
CME
Wichtige Hinweise
D Auf Diuretikatherapie.
E Auf purinreiche Kost.
Einsendeschluss für den CME-Testbogen
ist der 7. 3. 2012 (Datum der Onlineteilnahme bzw. des Poststempels).
9. Unter welchem Wert sollte in der
Bitte beachten Sie, dass per Fax übermittelte Antwortbögen nicht berücksichtigt werden können.
Phase der interkritischen Gicht
eine Senkung der Serumharnsäure
erreicht werden?
A 400 ␮mol/l.
Die Auflösung zu dieser Fortbildungseinheit wird in Band 52, Heft 2 veröffentlicht.
B 360 ␮mol/l.
C 200 ␮mol/l.
D 6 mg/dl.
E Die Antworten B und D sind richtig.
76
A u f l ö s u n g zur Fortbildungseinheit
aus Band 51, Heft 4:
1A 2C 3A 4C 5E 6B 7D 8C 9B 10B
Hakenberg_S.77_88_13176/Riedel 09.12.11 15:56 Seite 77
Einleitung
Beim H a r n b l a s e n k a r z i n o m handelt
es sich überwiegend um Urothelkarzinome, die aus dem Übergangsepithel der
Schleimhaut der Harnblase entstehen. Das
Blasenkarzinom zählt in Deutschland wie
in anderen industrialisierten Ländern der
westlichen Welt zu den häufigen Tumorerkrankungen. Die Inzidenz beträgt in den
USA 69 000 und die Mortalität etwa 14 000
pro Jahr (1). Das Verhältnis von Neuerkrankung zu Mortalität beträgt damit fast
5 :1. Die Ursachen für die hohe krankheitsspezifische Mortalität sind multifaktoriell:
Verzögerung der Erstdiagnose, Verzögerung einer eigentlich indizierten radikalen
Therapie und wenig effektive systemische
Therapien bei progredienter, metastasierter Erkrankung.
O. W. HAKENBERG und C. PROTZEL
Epidemiologie und Ätiologie
internist. prax. 52, 77–87 (2012)
Harnblasenkarzinom
Urologische Klinik und Poliklinik
der Universität Rostock
Nach den Angaben des Robert Koch-Institutes ist
das B l a s e n k a r z i n o m in Deutschland beim
Mann die vierthäufigste Tumorerkrankung, die
Inzidenz liegt bei 30/100 000 und für Frauen bei
8/100 000, der Häufigkeitsgipfel liegt um das 70.
Lebensjahr (2). Aus diesen Angaben ergibt sich,
dass es – bezogen auf alle Stadien – häufiger eine
Erkrankung des älteren Menschen ist und deutliche Geschlechtsunterschiede bestehen.
Die geschlechtsbezogene unterschiedliche Häufigkeit kann mit den bekannten ä t i o l o g i s c h e n
Faktoren erklärt werden (Tab. 1). Bekannt sind
zahlreiche chemische Karzinogene, die zum Teil
noch industrielle Verwendung finden. Der wesentliche ätiologische Faktor ist heute jedoch das
Rauchen von Zigaretten. Beide genannten Faktoren zusammen erklären den Geschlechtsunterschied in der Inzidenz.
Häufigkeit – ätiopathologische Faktoren –
Histologie – Klassifikation – schmerzlose
Makrohämaturie – Endoskopie (histologische
Sicherung) – TUR (transurethrale Resektion) –
Rezidivprophylaxe – Muskelinvasivität –
Chemotherapie – Prognose
Neben 2-Naphthylamin gelten beim Zigarettenrauch polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe als entscheidend für die Karzinogenese des
Blasenkarzinoms. Industriell verwendete aromatische Amine, wie Benzidin und Auramin, wurden
bereits im 19. Jahrhundert durch den Leipziger
Mediziner LUDWIG REHN als Auslöser für Blasenkrebs bei Industriearbeitern identifiziert (3, 4).
Zahlreiche weitere chemische Karzinogene wurden seitdem identifiziert und größtenteils aus der
77
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
HAKENBERG, O. W. und C. PROTZEL:
Harnblasenkarzinom. Diagnostik und
Therapie
industriellen Verwendung in Deutschland herausgenommen. In bestimmten Berufen, die mit Farbund Lackstoffen arbeiten, werden exponierte Risikogruppen durch die Berufsgenossenschaften
überwacht und die manifeste Erkrankung bei nachgewiesener qualitativer und quantitativer Exposition als Berufserkrankung anerkannt. Solche Berufe sind z. B. Industriearbeiter in der Auto- und
Maschinenfertigungsindustrie, aber auch Friseure.
Einige Medikamente mit der Struktur aromatischer Amine können auslösend für ein Blasenkarzinom sein, z. B. Phenacetin und Cyclophosphamid (5, 6). Bei uns quantitativ weniger bedeutsam
ist die karzinogene Bedeutung chronischer Infektionen der Harnblase, hierbei werden Nitrosamine als bedeutsame Karzinogene angesehen. In
Deutschland kommt dieser Faktor bei Patienten
mit jahre- oder jahrzehntelanger Katheterablei-
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
Tab. 1
Pathogenetische Faktoren in der Karzinogenese des Harnblasenkarzinoms
Nikotinkonsum
䡩 Polyzyklische aromatische
Kohlenwasserstoffe
䡩 2-Naphthylamin
Aromatische Amine (chemische Industrie)
䡩 2-Naphthylamin
䡩 Benzidin
䡩 Auramin
䡩 Magenta
Medikamente
䡩 Phenacetin
䡩 Cyclophosphamid
Chronische Infektionen
䡩 Nitrosamine
䡩 Bilharziose
Balkannephritis
䡩 Mykotoxine
78
tung der Harnblase zum Tragen; von großer Bedeutung ist die infektiöse Karzinogenese des Blasenkarzinoms aber in Ländern mit endemischer
Bilharziose. So ist das Blasenkarzinom, z. B. in
Ägypten, eine sehr häufige Erkrankung, die im Altersdurchschnitt früher als bei uns und häufiger
im fortgeschrittenen Stadium auftritt (7).
Histologie und Epidemiologie
der pathologischen Stadien
In Europa und den USA ist das Karzinom des
Übergangsepithels der Harnblase (Urothelkarzinom, Transitionalzellkarzinom) mit 95% die häufigste histologische Entität des Blasenkarzinoms
(Abb. 1). Andere, seltene Entitäten sind das primäre Adeno- und das Plattenepithelkarzinom;
letzteres ist in Afrika die häufigste Form des Blasenkrebses (7, 8).
H i s t o l o g i s c h wurde bis vor kurzem der Malignitätsgrad in der üblichen Weise nach BORDERS
(G1–G4) eingeteilt. Die derzeit geltende WHOKlassifikation (2004) definiert heute neben den
eigentlichen Karzinomen auch benigne Tumoren
des Übergangsepithels (urotheliales Papillom,
papilläre urotheliale Neoplasie niedrig malignen
Potenzials [PUNLMP]), welche früher als G1-Karzinome galten, und unterteilt dann die eigentlichen malignen Tumoren in papilläre Karzinome
von niedrigem Grad (low-grade) und hohem Grad
(high-grade), anstatt wie früher in G1–G3. Diese
neue Klassifikation sollte eine Übertherapie kaum
maligner Kleinstbefunde verhindern, hat aber
insgesamt zu erheblichen Kontroversen Anlass
gegeben, die noch nicht ausgeräumt sind (9).
Die Festlegung des lokalen Stadiums erfolgt p a t h o l o g i s c h und k l i n i s c h anhand der TNMKlassifikation der »Union for International Cancer
Control« (UICC) (Tab. 2). Entscheidend ist dabei die
p r o g n o s t i s c h und t h e r a p e u t i s c h wichtige Unterscheidung zwischen den nicht muskelinvasiven Karzinomen (früher »oberflächlich« genannt: Ta, Tis, T1) und den muskelinvasiven Karzinomen (T2–T4). Der Unterschied besteht darin,
dass die muskelinvasiven Karzinome die Lamina
propria des Epithels durchbrochen haben und in
die eigentliche Blasenwandmuskulatur von innen
her eingewachsen sind.
Die meisten Blasenkarzinome (75–85%) sind bei
Erstdiagnose nicht muskelinvasiv (pTa, pT1, Car-
Abb. 1
Typisches histologisches
Bild eines Urothelkarzinoms
(HE-Färbung)
Lokale Tumorausdehnung
Ta
Nicht-invasives papilläres Karzinom
Tcis
Carcinoma in situ
T1
Infiltration bis in das subepitheliale Bindegewebe
T2
Invasion der Blasenmuskulatur
T2a
Infiltration bis in die innere Hälfte der
Lamina muscularis
T2b
Infiltration bis in die äußere Hälfte der
Lamina muscularis
T3
Infiltration des perivesikalen Fettgewebes
T3a
Mikroskopische perivesikale Infiltration
T3b
Makroskopische perivesikale Infiltration
T4
Infiltration von Nachbarorganen
T4a
Infiltration von Prostata oder Uterus oder Vagina
T4b
Infiltration der Becken- oder Bauchwand
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
Tab. 2
TNM-Klassifikation
des Harnblasenkarzinoms
nach UICC
Lymphknotenbefall
N0
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1
Befall eines Lymphknotens von ⱕ2 cm im größten
Durchmesser
N2
Befall eines Lymphknotens von 2–5 cm
oder mehrerer Lymphknoten ⱕ5 cm
N3
Befall eines Lymphknotens von ⬎5 cm im größten
Durchmesser
Fernmetastasen
M0
Keine Evidenz für Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen vorhanden
79
cinoma in situ [pTis, CIS]) (10), wobei davon initial
rund 70% als pTa, 20% als pT1 and 10% als Carcinoma in situ klassifiziert werden (11). Allgemein
ist die Prognose des nicht muskelinvasiven Blasenkarzinoms gut, weil es durch transurethrale
Abtragung gut behandelbar ist. Aber die Rezidivrate ist mit 30–80% ausgesprochen hoch, wobei
davon innerhalb von 5 Jahren 1–45% mit dem Rezidiv zum muskelinvasiven Stadium progredient
sein werden (10, 12). Aufgrund der hohen Rezidiv- und gegebenen Progressionsneigung ist das
»oberflächliche« Blasenkarzinom deshalb eine
chronische Erkrankung mit der Notwendigkeit
jahre- oder lebenslanger urologischer Nachsorge
mittels Blasenspiegelung und wiederholter Behandlungen bei einem Rezidiv. Aus diesem Grund
ist das Blasenkarzinom von allen Tumorentitäten
diejenige mit den höchsten Behandlungskosten
pro Patient von der Erstdiagnose bis zum Lebensende (13).
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
Im gesamten Krankheitsverlauf werden 20–40%
aller Blasenkarzinome das muskelinvasive Stadium erreichen und damit die Grenze zur potenziellen systemischen Progression überschreiten. Bei
der radikalen Entfernung der Harnblase finden
sich im muskelinvasiven Stadium bereits bei 25%
der Patienten Lymphknotenmetastasen.
Symptomatik und Erstdiagnose
des Harnblasenkarzinoms
Das Symptom des Blasenkarzinoms ist
die H ä m a t u r i e (Mikro- und/oder Makrohämaturie), die bei nahezu 100% aller
Patienten beobachtet wird. Bedeutsam
ist, dass jede karzinombedingte Hämaturie intermittierend sein kann und fast immer auch ist und es treten keine Schmerzen auf. Das Kardinalsymptom ist die
»s c h m e r z l o s e M a k r o h ä m a t u r i e«,
die deshalb immer eine zystoskopische
Untersuchung nach sich ziehen soll. Hier
entstehen nicht selten fatale Verzögerungen, wenn der Patient nach dem spontanen Sistieren der Makrohämaturie die Sache auf sich beruhen lässt oder wenn seitens des aufgesuchten Therapeuten lediglich ex juvantibus ein Antibiotikum rezeptiert wird. Besonders bei Männern ist eine
Makrohämaturie nur selten durch eine
Zystitis bedingt und auch bei Frauen ist
eine »hämorrhagische Zystitis« bei über
80
90% schmerzhaft. Es ist deshalb absolut
notwendig, eine schmerzlose Makrohämaturie urologisch abzuklären.
Schmerzen im Sinne von schmerzhaften
Miktionsbeschwerden sind beim Blasenkarzinom selten und deuten dann auf ein
flächenhaft wachsendes Carcinoma in situ
hin. Hier entstehen Verzögerungen dann,
wenn besonders Frauen lange mit den
Symptomen einer »Reizblase« medikamentös behandelt werden, ohne dass eine endoskopische Untersuchung der Blase erfolgte.
Diagnostik
Die Diagnostik des Blasenkarzinoms besteht prinzipiell in der e n d o s k o p i s c h e n
Untersuchung der Harnblase (Blasenspiegelung, Zystoskopie) mit der m a k r o s k o p i s c h e n Verdachtsdiagnose und der
h i s t o l o g i s c h e n Sicherung durch transurethral-endoskopische Abtragung des Tumors (transurethrale Resektion [TUR]). Mit
diesen beiden Maßnahmen wird die Diagnose gestellt und gesichert; gleichzeitig
ist die TUR die kurative Therapie für die
nicht muskelinvasiven Blasenkarzinome
und für die muskelinvasiven die wesentliche Stagingmaßnahme.
Alle anderen Untersuchungen sind nebensächlich und nur bei besonderen Fragestellungen sinnvoll.
Bei der primären Abklärung ist die harnbasierte Diagnostik sinnvoll und aufschlussreich. Der Nachweis einer Mikrohämaturie und maligner Urothelzellen in
der Urinzytologie (Abb. 2) sowie der Ausschluss eines Harnweginfekts sind wichtige nicht-invasive Untersuchungsmethoden, die bei positivem Nachweis die Indikation Blasenspiegelung nach sich ziehen.
Sog. Urinmarker (Nachweis von blasenkrebsassoziierten Zellprodukten im Harn
mittels Schnelltestverfahren, Point-of-CareTesting) sind mittlerweile durchaus verbreitet, sind aber nicht tumorspezifisch
und mit einer hohen Fehlerrate (falsch-positiv) behaftet, sodass von deren Anwendung abgeraten wird.
Die endoskopische Untersuchung der
Harnblase kann mit starren oder flexiblen
Zystoskopen in Lokalanästhesie der urethralen Schleimhaut erfolgen. Das klassische Blasenkarzinom imponiert als papillomatöser Exophyt (Abb. 3). Problematisch ist die endoskopische Verdachtsdiagnose der flächenhaft wachsenden Carcinomata in situ, die als hypervaskularisiertes Areal erscheinen und makroskopisch von anderen Schleimhautirritationen
schwer abzugrenzen sind; bei Verdacht
müssen daher mehrere Biopsien entnommen werden.
auftreten) und eine sorgfältige Blutstillung.
Verwendet werden hierfür immer starre
Resektoskope unter videoendoskopischer
Kontrolle (Abb. 4 und 5). Dabei ist die histologische Aufarbeitung separat resezierter
Bereiche (Tumor, Tumorrand und Tumorgrund) für das lokale Staging notwendig.
Im Anschluss an die TUR wird ein transurethraler Blasenspülkatheter für 12–48
Stunden eingelegt; die Blase kontinuierlich oder intermittierend mit Kochsalz gespült, um postoperative Schleimhautblutungen aus dem Resektionsareal zu stillen. Empfohlen wird für die meisten Patienten eine Instillation eines Chemotherapeutikums (Mitomycin C, Doxorubicin
oder Epirubicin) in die Blase innerhalb der
ersten 24 Stunden nach TUR eines Blasentumors, um während der TUR intrakavitär
verstreute Tumorzellen abzutöten. Durch
eine solche »Frühinstillation« allein kann
das frühe Rezidivrisiko für nicht muskelinvasive Blasenkarzinome nach TUR um
30–40% gesenkt werden (15).
Weitere Therapie
Grundsätzlich entscheidet die primäre
TUR über die weitere Vorgehensweise; sie
definiert die Anzahl der Tumoren (uni- versus multifokal) und das lokale Staging
(nicht muskelinvasiv versus muskelinvasiv). Zur klaren Definition des lokalen Stagings muss die Muskelschicht der Harnblase in der Resektion erfasst werden, d.h.
im TUR-Material muss Muskelgewebe enthalten sein.
Fortschritte in der endoskopischen Diagnose des Carcinoma in situ der Harnblase sind mit der photodynamischen Diagnostik erreicht worden. Das Prinzip der
Fluoreszenzzystoskopie basiert auf der selektiven Akkumulation von Protoporphyrin IX in Tumorgewebe nach intravesikaler
Instillation von 5-Aminolävulinsäure oder
deren Ester Hexaminolävulinat. Protoporphyrin IX emittiert intensive rote Fluoreszenz unter Blaulicht; durch diesen photodynamischen Prozess erhöht die photodynamische Diagnostik den visuellen Kontrast zwischen benigner und maligner
Schleimhaut (14).
Da es sich um eine heterogene Gruppe
von Tumorstadien handelt, wird heute ein
risikoadaptiertes Vorgehen empfohlen, das
3 G r u p p e n mit unterschiedlichem Rezidiv- und Progressionsrisko unterscheidet
(10, 16):
Die TUR erfolgt als operativer Eingriff in
Allgemein- oder Regionalanästhesie, erfordert die komplette Resektion aller sichtbaren Tumoren (die nicht selten multifokal
䡩 N i e d r i g e s R i s i k o: Solitäre,
primäre pTa-Blasenkarzinome (lowgrade) weniger als 3 cm im Durchmesser.
Nicht muskelinvasive Karzinome
81
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
Bildgebende Verfahren haben keinen generellen Nutzen in der Primärdiagnose
des Blasenkrebses. Es mag zwar interessant sein, einen Blasentumor als kirschgroße Schleimhautläsion in der vollen
Harnblase sonographisch darzustellen, hat
aber keinerlei weiteren Aussagewert. Bei
unauffälliger sonographischer Untersuchung der Harnblase ist diese Aussage sogar völlig wertlos, denn ein Blasentumor
kann sonographisch gesehen, aber niemals
ausgeschlossen werden. Bei einem Blasenkarzinom ist die sonographische Untersuchung der Nieren dann eine orientierende Untersuchung des oberen Harntraktes (z. B. einseitige Harnstauung bei
Blasenkrebs oder metachronem Ureterkarzinom).
2
3
Abb. 2
Urinzytologisches Bild
eines G2-Urothelkarzinoms
(Färbung: Cytocolor, Merck)
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
Abb. 3
Endoskopisches Bild eines
Urothelkarzinoms der Harnblase
unter der transurethralen Resektion
쑶
4
쑮
Abb. 4 und 5
Videoendoskopische Resektion
eines Urothelkarzinoms
der Harnblase. Abb. 5
zeigt die Resektionsschlinge
5
82
6
7
Abb. 6 und 7
Urostomie: Harnableitung nach
Zystektomie mittels Ileumconduit
쑶
쑱
Abb. 8
Intraoperativer Befund
einer Ileumneoblase
䡩 I n t e r m e d i ä r e s R i s i k o: Multifokale oder rezidivierte
pTa-Blasenkarzinome (low-grade).
䡩 H o h e s R i s i k o: pT1-Blasenkarzinome und alle Tumoren (highgrade) einschließlich des pTis.
Sekundäre transurethrale Resektion
Im Bereich der deutschsprachigen Urologie werden nahezu alle nicht muskelinvasiven Blasenkarzinome im Abstand von
4–6 Wochen einer zweiten sekundären
TUR unterzogen, die das Ziel hat, residuale
Tumorreste im Resektionsbereich zu entfernen. Eine sekundäre TUR wird im englischsprachigen Ausland eher selten durchgeführt, obwohl nachgewiesen ist, dass
bei bis zu 40% aller muskelinvasiven Tumoren bei der sekundären TUR Residualtumorgewebe gefunden wird (10). Die europäischen Leitlinien empfehlen daher
eine sekundäre Resektion für alle Blasentumoren mit intermediärem oder hohem
Risiko.
83
Instillationsbehandlung
Bei tumorfreier sekundärer TUR (»Nachresektion«) wird für Tumoren der intermediären oder hohen Risikogruppe eine intravesikale R e z i d i v p r o p h y l a x e oder
- t h e r a p i e durchgeführt. Durch topische
intravesikale Instillationsbehandlung mit
Chemotherapeutika oder Bacille CALMETTEGUÉRIN (BCG) kann die Rezidivrate deutlich gesenkt werden (17).
Unklarheit herrscht bezüglich der effektivsten Therapieprotokolle hinsichtlich der
Dauer und Terminierung der Instillationsbehandlung. Üblich ist eine 6-wöchige
Induktionsbehandlung (bei einmal wöchentlicher Gabe), gefolgt von einer Erhaltungstherapie bei einmal monatlicher
Gabe über einen Zeitraum von 1–2 Jahren.
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
Nebenwirkungen dieser Behandlung sind
eine Irritation der Blase mit zum Teil ausgeprägten Miktionsbeschwerden; durch
die BCG-Therapie kann eine symptomatische Infektion mit den attenuierten Mykobakterien (»BCGitis«) ausgelöst werden,
die antibakteriell mit Tuberkulostatika behandelt werden muss.
BCG ist andererseits bei der topischen
Therapie bei Tumoren der Hochrisikogruppe wirksamer und vor allem das T h e r a p e u t i k u m d e r W a h l beim Carcinoma in situ der Harnblase (18).
Eine Ausnahme ist das pT1G3-Blasenkarzinom, dass zwar zu den muskelinvasiven
Stadien zählt, das aber durch eine hohe
Progressions- und oft frühe Metastasierungsrate gekennzeichnet ist. Die konservative Therapie des pT1G3-Blasenkarzinoms mittels TUR und Instillation wird
deshalb kontrovers beurteilt und es kann
auch eine »frühe« Zystektomie empfohlen
werden.
Muskelinvasive Blasenkarzinome
Für eine kurative Therapie der muskelinvasiven Stadien ist eine radikale Behandlung notwendig. S t a n d a r d t h e r a p i e
ist die radikale Zystektomie mit pelviner
Lymphadenektomie (19, 20). Bei bestehen84
der Indikation führen Verzögerungen der
Operation zu einer Prognoseverschlechterung. Die radikale Zystektomie beinhaltet
den Verlust der eigenen Harnblase und
damit die Notwendigkeit einer operativen
Harnableitung.
Eine Alternative mit dem Ziel des Erhalts
der eigenen Harnblase kann eine Strahlentherapie sein, die als Kombinationstherapie mit möglichst »radikaler« TUR (kein
makroskopischer Residualtumor) gefolgt
von einer Radiochemotherapie durchgeführt werden kann. Im Anschluss folgt
eine erneute TUR, die bei Nachweis von
Tumorpersistenz oder -rezidiv dann zu einer sekundären Zystektomie führen muss.
Das Ziel des Blasenerhalts wird nur von
80% der Patienten erreicht; die tumorspezifischen Überlebensraten waren in der Vergangenheit denen der radikaloperativen
Therapie unterlegen. Bei guter Patientenselektion (unifokaler Tumor, R0-TUR trotz
Muskelinvasion, keine T3b- oder T4-Tumoren, bildgebend cN0) kann die kombinierte TUR-Radiochemotherapie eine sinnvolle Alternative sein (21–23).
Bei der radikalen Zystektomie hat die pelvine Lymphadenektomie, die möglichst
ausgedehnt sein soll, große Bedeutung,
weil in mehreren Studien eine Verbesserung des tumorspezifischen Langzeitüberlebens, auch bei lymphknotenpositiven
Patienten, nach ausgedehnter pelviner
Lymphknotenausräumung gezeigt werden konnte (24, 25).
Weiterhin ungeklärt ist die Rolle neoadjuvanter und adjuvanter Therapien im Zusammenhang mit der radikalen Zystektomie. Für die Strahlentherapie sind adjuvante Behandlungen nach Zystektomie
aufgrund der Verlagerung des gesamten
Dünndarms in das kleine Becken nicht
sinnvoll; ein neoadjuvantes Konzept bei
lokal fortgeschrittenem Blasenkrebs wurde bislang nicht aussagekräftig untersucht. Bei lymphknotenpositiven Patienten wird nach radikaler Zystektomie generell eine adjuvante Polychemotherapie
durchgeführt, weil dadurch ein Überlebensvorteil von 10% erreicht wird (26).
Das neoadjuvante Chemotherapiekonzept
Für die Harnableitung nach Blasenentfernung gibt es zahlreiche operative Möglichkeiten, die sich auf 3 Prinzipien reduzieren lassen, bei denen immer ausgeschaltete Dünn- und/oder Dickdarmsegmente zu einem Harnreservoir, in welches
die Ureteren implantiert werden, umgestaltet wird. Weltweit am häufigsten angewendet wird die gleichzeitig älteste Form
der operativen Harnableitung, das Conduit (meist Ileum). Hierbei wird eine
Darmschlinge als perkutanes Stoma zur
Haut ausgeleitet (Urostoma), der Patient
wird mit einem Stomabeutel versorgt
(Abb. 6 und 7). Diese einfache Form der
Harnableitung ist für multimorbide oder
ältere Patienten (⬎70–75 Jahre) aufgrund
der einfachen Selbst- oder Fremdversorgung am besten geeignet.
Kontinente Harnableitungen sind Alternativen für jüngere Patienten. Die Darmersatzblase (Neoblase, meist Ileum) erfodert
ein längeres Darmsegment von 40–60 cm,
welches operativ zu einem rundlichen, geschlossenen Reservoir umgestaltet wird,
das an die belassene Urethra anastomosiert wird (Abb. 8). Die Miktion erfolgt mittels Bauchpresse per vias naturales.
Eine weitere Alternative dazu ist ein
»Pouch«, ein meist aus Dünn- und Dickdarmsegmenten geformtes Reservoir, das
über ein dünnes Ausführungssegment als
kontinentes Stoma mit dem Nabel verbunden wird; die Entleerung erfolgt durch
Selbstkatheterismus über das Nabelstoma.
Langfristige Folgen der Verlagerung von
Darmsegmenten in den Harntrakt sind die
Mehrbelastung der Nieren (aufgrund der
teilweisen Rückresorption von Elektrolyten einschließlich Protonen aus dem Harn)
und in unterschiedlichem Ausmaß eine
verminderte intestinale Rückresorption von
Gallensäuren und Vitamin B12.
Therapie des metastasierten Blasenkarzinoms
Die metastasierte Erkrankung des Urothelkarzinoms ist durch eine schlechte Pro-
gnose gekennzeichnet, das Langzeitüberleben bei Organmetastasen liegt nahezu
bei null (28). Eine systemische P o l y c h e m o t h e r a p i e kann jedoch deutlich lebensverlängernd wirken; allerdings bei
hoher Toxizität (therapieassoziierte Mortalität 4%) (29).
Standardtherapie war bis vor wenigen
Jahren die MVAC-Kombination (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin)
(28). Bei hoher Toxizität der MVAC-Therapie wurde, besonders im deutschsprachigen Raum, Adriamycin gern durch Epirubicin (MVEC) ersetzt, wobei die Äquieffektivität jedoch nie schlüssig nachgewiesen
wurde.
Wiederum aus Toxizitätsgründen wurde
in den letzten 10 Jahren die Therapie mit
GC (Gemcitabine, Cisplatin) praktisch favorisiert, nachdem eine Phase-III-Studie
für GC eine geringere Knochenmarktoxizität bei ähnlicher Effektivität gegenüber
MVAC nahelegte (30). Diese Ergebnisse
wurden sehr rasch in die Praxis übertragen, da GC ambulant leichter anzuwenden ist als MVAC, obwohl die genannte
Studie letztendlich aufgrund mangelnder
statistischer »Power« eine Äquieffektivität
nicht nachgewiesen hat und das 5-JahresÜberleben in der Studie in der MVACGruppe geringfügig besser war als unter
GC (14% versus 12%) (31). Gleichzeitig liefert diese Studie die aussagekräftigsten
Daten zu Ansprech- und Überlebensdaten
bei MVAC- bzw GC-Therapie; die Ansprechraten lagen bei 49% bzw. 46% mit
einer medianen Überlebenszeit von 13,8
Monaten bzw. 14,8 Monaten (30).
Bei Versagen einer systemischen Therapie
sind die Möglichkeiten begrenzt. Nach Progression unter GC-Erstbehandlung kann
eine Eskalation auf MVAC/MVEC als Zweitlinientherapie erfolgen. Ein Ansprechen
auf GC als Zweitlinientherapie ist eher
nicht zu erwarten. Alternative Zweitlinienmöglichkeiten sind Taxol/Carboplatin mit
geringer Ansprechrate. Neuerdings gibt
es eine zugelassene Secondlinetherapie
für das Blasenkarzinom mit der Substanz
Vinflunine, welche oral appliziert werden
kann; für diese Substanz ist eine geringfü85
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
ist für die Zystektomie in seiner Effektivität nicht schlüssig bewiesen (27).
gige Überlebensverlängerung nachgewiesen worden. Über die potenzielle Wirksamkeit von »Targettherapien« beim Blasenkarzinom gibt es keine systematischen
Untersuchungen.
diochemotherapy with the aim of bladder preservation. The treatment of progressive metastatic
disease involves polychemotherapy and carries a
poor prognosis. Bladder cancer is the tumour entity with the highest average treatment costs per
case.
Zusammenfassung
K e y w o r d s : Urinary bladder neoplasms –
diagnosis – epidemiology – surgery – therapy
Das Harnblasenkarzinom ist bei Männern
die vierthäufigste Tumorentität, das Verhältnis Inzidenz zu Mortalität liegt bei 5 :1.
Das oberflächliche, nicht muskelinvasive
Blasenkarzinom ist vielfach eine chronische Erkrankung mit großer Rezidivneigung, die eine langfristige intensive Nachsorge und intravesikale Behandlungen erfordert.
Literatur
1. Ries LAG, et al. SEER Cancer Statistics Review,
1975–2005. National Cancer Institut, Bethesda. Based
on November 2007 SEER data submission, posted to
the SEER website, 2008.
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
Standardtherapie des muskelinvasiven Blasenkarzinoms ist die radikale Zystektomie
mit extendierter pelviner Lymphadenektomie und Verlust der Harnblase. Daraus
resultiert die Notwendigkeit einer operativen Harnableitung unter Verwendung von
Darmsegmenten. Nur bei ausgewählten
Patienten kann alternativ eine Radiochemotherapie mit dem Ziel des Blasenerhalts zur Anwendung kommen. Die Therapie metastasierter Stadien beinhaltet eine
Polychemotherapie mit insgesamt schlechter Prognose. Das Blasenkarzinom ist die
Tumorentität mit den durchschnittlich
höchsten Therapiekosten pro Erkrankung.
2. Robert Koch-Institut. www.rki.de
3. Case RA, et al. Tumours of the urinary bladder in
workmen engaged in the manufacture and use of certain dyestuff intermediates in the British chemical industry. I. The role of aniline, benzidine, alpha-naphthylamine, and beta-naphthylamine. Br J Ind Med 1954;
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Prof. Dr. O. W. HAKENBERG
Urologische Klinik und Poliklinik
Ernst-Heydemann-Straße 6
18055 Rostock
[email protected]
87
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
Frage – Antwort
In dieser Situation ergeben sich 2 M ö g lichkeiten:
Frage
䡩 Nach einer weiteren Woche kann eine
nochmalige Röntgenkontrolle erfolgen. Die
Eltern müssen darauf hingewiesen werden, dass der zwischenzeitliche rektale
Abgang einer Münze häufig trotz genauer
Inspektion des Stuhles (z. B. durch Zerdrücken des Stuhles mit einer Gabel) übersehen wird und dann eine erneute Röntgenuntersuchung erforderlich ist.
Ein 3 Jahre alter Junge verschluckte ein
20-Cent-Stück, das sich nach 12 Tagen immer noch im Magen befand und dann endoskopisch entfernt wurde. Hätte auch
länger zugewartet werden können?
䡩 Der Fremdkörper kann gleich entfernt
werden. Die Eltern müssen darüber aufgeklärt werden, dass es sich – Beschwerdefreiheit vorausgesetzt – um eine elektive Maßnahme handelt.
Münzingestion im Magen:
Wann soll extrahiert werden?
Antwort
Die Frage ist so alt, wie Münzen von Kindern verschluckt werden. Während Fremdkörper im Ösophagus immer ein Notfall
sind, kann bei Fremdkörpern im Magen
nahezu immer zugewartet werden. Einerseits sind die Kinder praktisch immer asymptomatisch, andererseits haben über 90%
der Fremdkörper nach 1–2 Wochen den
Pylorus bereits passiert (1).
Teilweise wird versucht, die Größe einer
Münze als Entscheidungshilfe heranzuziehen. Die Angabe, dass bei einem Durchmesser von ⬎25 mm eine endoskopische
Entfernung erfolgen sollte, muss jedoch
altersabhängig entschieden werden (2, 3).
Der in der Frage berichtete Vorfall entspricht der alltäglichen Routine. Es hätte
sicher noch eine Woche zugewartet werden können. Allerdings ist schwer prognostizierbar, ob der Fremdkörper anschließend
den Pylorus passiert hätte. Insofern gibt
es anhand der vorliegenden Informationen
keinen Anlass zur Beanstandung, den
Fremdkörper nach 12 Tagen Verweildauer
im Magen zu entfernen.
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Nach eigener Erfahrung aus fast 3 Jahrzehnten Fremdkörperextraktion wird eine
Münze wie ein 20-Cent-Stück (Durchmesser 22 mm) bei einem 3-jährigen Kind mit
einem durchschnittlichen Körpergewicht
von 14–15 kg den Magen-Darm-Trakt problemlos passieren. Eine alimentäre Forcierung der Pyloruspassage durch Sauerkraut oder ähnliches hat sich nicht als hilfreich erwiesen.
In der Praxis wird allerdings nach 1–2 Wochen meistens dann doch der Wunsch
geäußert, den Fremdkörper zu entfernen.
88
100: 185.
Prof. Dr. R. BEHRENS
Pädiatrische Gastroenterologie
Klinik für Neugeborene,
Kinder und Jugendliche
Klinikum Süd
Breslauer Straße 201
90471 Nürnberg
[email protected]
Willert_S.89_98_cp 09.12.11 15:57 Seite 89
internist. prax. 52, 89–98 (2012)
Indikation und Technik
der Sklerosierung und
der Gummibandligatur
bei Hämorrhoiden
J. WILLERT
Abteilung für Gastroenterologie
und Hepatologie
des Berufsgenossenschaftlichen
Universitätsklinikums Bergmannsheil,
Bochum
Einleitung
Das Hämorrhoidalleiden ist schon aus
dem Altertum bekannt und seither praktisch eine Volkskrankheit. Über die Inzidenz existieren bisher nur Schätzungen.
Man geht davon aus, dass etwa zwei Drittel der zivilisierten Bevölkerung mindestens einmal während des Lebens an diesem Leiden erkranken. Schwierigkeiten
bei der Validierung entstehen durch die
hohe Dunkelziffer und die Überschneidung mit anderen proktologischen Krankheitsbildern. Bei diesem Problem tragen
auch wir Ärzte Mitschuld. Im Arbeitsalltag
wird die Anamnese auf diesem Gebiet
häufig schamhaft gemieden, und differenzialdiagnostische Überlegungen bereiten
nicht selten Schwierigkeiten.
Grundlage für den sicheren Umgang mit
Diagnose und Therapie ist das Verständnis dieses Organs. Hämorrhoiden gehören
als Teil des Kontinenzorgans zur menschlichen Anatomie. Dieses komplexe Organ
sichert über viele Lebensjahre unsere
Kontinenz bezüglich Gas, Flüssigkeit und
festen Stuhl. Deshalb sollten alle Manipulationen wohl bedacht sein und in einem
gesunden Verhältnis zu den Beschwerden
des Patienten stehen.
Therapeutische Bemühungen sollten darauf zielen, die Anatomie zu rekonstruieren und die Physiologie zu erhalten. Dem
Behandler als auch dem Patienten sollte
bewusst sein, dass es sich grundsätzlich
um eine gutartige Erkrankung handelt.
Diese kann allerdings durchaus eine ernsthafte Krankheit kaschieren!
Es ist nicht jeder Knoten und jede peranale
Blutung ein Hämorrhoidalleiden. Aus diesen Gründen ist die Meidung von vorschnellen Diagnosen und sog. Verlegenheitsbehandlungen in der Proktologie ein
guter Rat.
Hämorrhoiden – Gummibandligatur –
Sklerotherapie – Therapie
Im Folgenden werden die sichere Diagnose- und Indikationsstellung zur Therapie
dieses Leidens und die dabei Anwendung
findenden semioperativen Techniken der
Sklerosierung und Gummibandligatur detailliert dargestellt.
89
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
WILLERT, J.: Indikation und Technik
der Sklerosierung und der Gummibandligatur bei Hämorrhoiden
Definition und Physiologie
Anhand morphologischer Studien und
Blutgasanalysen konnte gezeigt werden,
dass es sich bei Hämorrhoiden um arteriovenöse Gefäßkissen handelt (1). Diese
liegen im Analkanal, unmittelbar proximal
der Linea dentata von Rektummukosa
überzogen und durch longitudinale Muskelfasern fixiert (Abb. 1).
Sie befinden sich somit genau an der
Grenze zwischen der indolenten Rektummukosa und dem hochsensiblen nicht
verhornten Plattenepithel der inneren
Haut des Analkanals. Diese Gefäßkissen
werden von Arterien gespeist und durch
Venen, welche durch den M. internus recti
laufen, entleert. Dazwischen besteht, ähnlich wie beim Corpus cavernosum penis,
kein Kapillargebiet. Deshalb werden die
Hämorrhoiden in Analogie als anorektale
Schwellkörper (Corpus cavernosum recti)
bezeichnet (2).
Die unwillkürliche Dauerkontraktion des
Sphinkter internus führt zur Drosselung
des venösen Abflusses und so zur Anschwellung. Kissenartig dichten die gefüllten Hämorrhoiden den After, besonders für Gas und Flüssigkeit, ab. Die reflektorische Erschlaffung des Internus bei
der Defäkation ermöglicht den abschwellend wirkenden venösen Abfluss aus den
Hämorrhoidalpolstern und gibt die Passage frei. Veränderungen der Stuhlkonsistenz, Schädigungen der beteiligten Muskeln, Nerven und Bindegewebe (Gefügestörung), wie sie auch innerhalb der natürlichen Degeneration auftreten, können
zu Störungen dieses Systems führen. Infolgedessen kann es zu Hyperplasie und
Prolaps dieser Gefäßpolster kommen.
Indikation
Wenn Hyperplasie oder Prolaps der Hämorrhoidalpolster zu Beschwerden füh-
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
Asensible
Rektummukosa
Hämorrhoide
Linea
dentata
Internus
Hochsensibles
Anoderm
Externus
Abb. 1
Anatomieskizze des Anorektums,
blau ⫽ Hämorrhoiden
90
ren liegt ein Leiden vor. Demzufolge ist die
Indikation zur Therapie gegeben (3). Die
Beschwerden korrelieren nicht immer
streng mit den Stadien. Einige Patienten
zeigen einen fortgeschrittenen Befund,
sind jedoch beschwerdefrei. Auch nicht
jeder Patient fühlt sich durch gelegentliche
leichte Blutungen im Sinne eines Leidens
beeinträchtigt. Es gilt grundsätzlich: kein
Leidensdruck – keine Therapie!
Grad 3
Beim Pressen prolabierend, manuell
reponibel
Diagnose und Differenzialdiagnose
Grad 4
Fixierter, nicht reponibler Prolaps
Aufgrund der relativ unspezifischen Symptome und der genannten Problematik
bezüglich der Abgrenzung zwischen Befund und Leiden wird die Diagnose »Hämorrhoidalleiden« im Sinne einer A u s s c h l u s s d i a g n o s e gestellt. Typisches
Symptom ist die s c h m e r z l o s e p e r a n a l e h e l l r o t e B l u t u n g. Es ist immer an andere proximal im Kolon gelegener Ursachen (Polypen, Karzinome, Kolitiden etc.) zu denken! Zur Abklärung dient
die hohe Koloskopie, dringlich beim älteren Patienten, bei mit dem Stuhl vermengtem Blut, bei wechselnden Stuhlgewohnheiten, Gewichtsabnahme, Anämie
und familiärer Belastung.
Im fortgeschrittenen Stadium, bedingt
durch den Prolaps der Hämorrhoiden in
den sensiblen Anodermbereich, entstehen zusätzlich Beschwerden der gestörten
Feinkontinenz (Fremdkörpergefühl, Nässen, Jucken und Verunreinigung der Unterwäsche). Häufig tritt ein sekundäres
P e r i a n a l e k z e m auf, welches oft durch
eine reaktive übertriebene Analhygiene
des Patienten verstärkt wird. Nur bei Vorliegen eines inkarzerierten thrombosierten Hämorrhoidalknotens berichtet der
Patient über Schmerzen. Wichtigste Differenzialdiagnose hierzu ist die akute
A n a l v e n e n t h r o m b o s e.
Grad 2
Beim Pressen prolabierend, spontane
Retraktion
Sonderform Grad 4
Schmerzhafter, inkarzerierter thrombosierter Knoten
Tab. 1
Stadieneinteilung der Hämorrhoiden
Bei beiden Erkrankungen tritt akut ein
schmerzhafter Knoten auf. Beide Erkrankungen sind Blickdiagnosen und werden
heute überwiegend primär konservativ,
mittels lokaler und systemischer Antiphlogistika und Analgetika behandelt. Im
frühen Stadium der Analvenenthrombose
ist individuell zu entscheiden, ob alternativ eine Exzision vorgenommen werden
soll. Die Notoperation des inkarzerierten
Hämorrhoidalknotens ist aufgrund der
akut ödematös veränderten Anatomie anspruchsvoll (4).
Bei der d i g i t a l r e k t a l e n U n t e r s u c h u n g ergibt sich typischerweise kein
auffälliger Befund, da Hämorrhoiden nicht
tastbar sind. Die Diagnose kann nur inspektorisch gestellt werden. Mittels digital rektaler Untersuchung können beispielsweise Narben, hypertrophe Papillen, tiefsitzende Polypen, Karzinome und Abszesse
diagnostiziert werden. Die häufigste Fehldiagnose bei der Selbstdiagnose »Hämorrhoiden« sind M a r i s k e n. Es handelt
sich um harmlose Analhautfalten, welche
91
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
Wie bei jeder ärztlichen Untersuchung
steht am Anfang die A n a m n e s e, gefolgt von der I n s p e k t i o n und der d i g i t a l r e k t a l e n U n t e r s u c h u n g im
Sinne der Palpation. Danach erfolgt die
P r o k t o s k o p i e.
Grad 1
Proktoskopisch sichtbare Schwellung
eventuell zu Hygieneproblemen führen.
Nur ausnahmsweise wird trotz Aufklärung über ihre Gutartigkeit und die richtige Analhygiene bei persistierenden Beschwerden eine operative Entfernung notwendig.
Hämorrhoiden werden üblicherweise anhand der Kriterien Hyperplasie und Prolaps in 4 S t a d i e n unterteilt (Tab. 1). Hämorrhoiden Grad 1 sind nur proktoskopisch sichtbar. Es handelt sich um dunkelrote, prallelastische Kissen unmittelbar
oberhalb der Linea dentata gelegen, wel-
che durch Betätigung der Bauchpresse
anschwellen.
Ab Grad 2 kommt es zusätzlich beim Pressen zum Prolaps. Je nachdem, ob sich die
Hämorrhoidalkissen spontan retrahieren,
nur mit manueller Hilfe oder gar nicht reponibel sind, werden die Grade 2–4 unterschieden.
Die Einteilung muss beherrscht werden,
da sich aktuell die therapeutischen Maßnahmen daran orientieren. Üblicherweise
bedingt durch die arteriellen Zuflüsse lie-
Abb. 2
BLOND-Proktoskop
쑮
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
쑴
Abb. 3
Suprahämorrhoidale Sklerosierung
nach BLANCHARD
92
gen die Hauptknoten meist bei 3, 7 und 11
Uhr in Steinschnittlage. Der Patient muss
nicht zwangsweise in Steinschnittlage untersucht werden. Die Proktoskopie ist ebenfalls in Linksseitenlage oder in Knie-Ellenbogen-Lage möglich. Für Steinschnittlage
und Knie-Ellenbogen-Lage existieren spezielle Untersuchungsstühle. Die Proktoskopie erfolgt ohne Sedierung. Zur diagnostischen Proktoskopie empfiehlt sich
entweder das gerade oder schräg offene
Proktoskop mit einem Mindestdurchmesser von 21 mm und zur Illumination eine
Kaltlichtquelle.
Zur raschen Symptomlinderung eignet
sich der zusätzliche Einsatz von sog.
P r o k t o l o g i k a. Ihr Nachteil ist der rein
symptomatische Charakter. Sie können
weder Hyperplasie noch Prolaps wesentlich beeinflussen. Beim Einsatz lokaler
Proktologika ist darauf zu achten, dass
die Applikationsform, welche dem Zielort
Analkanal am ehesten gerecht wird, ein
sog. Analtampon ist. Folgende Wirkstoffgruppen finden Anwendung: Lokalanästhetika (z. B. Lidocain), Adstringenzien
(z. B. Policresulen), Antiphlogistika (z. B.
Kortikosteroide) sowie E.-coli-Suspensionen. Alle Proktologika sollten nur kurze
Zeit (7–14 Tage) angewendet werden, um
das allergene Risiko zu minimieren.
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
Konservative und semioperative Therapie
(Sklerosierung und Gummibandligatur)
Abb. 4
Ligaturset (Sogmethode)
Diät nimmt signifikant positiv Einfluss auf die Beschwerden und wirkt beim obstipierten Patienten im Stadium I äquipotent zur Sklerosierungstherapie (6).
Kausaltherapie im Sinne der Wiederherstellung der Physiologie ist die Umstellung der Lebensgewohnheiten mit dem
Ziel der S t u h l r e g u l i e r u n g. Die regelmäßige Entleerung eines geformten weichen Stuhls ohne Pressen kommt der Physiologie entgegen. Hilfreich sind körperliche Bewegung, ausreichende Trinkmenge
und ballaststoffreiche Ernährung. Diese
Maßnahmen sind die B a s i s t h e r a p i e
in jedem Stadium der Erkrankung. Streng
evidenzbasierte Medizin existiert aufgrund
der schlechten Studienlage in der Proktologie nur ansatzweise.
Die S k l e r o s i e r u n g s t h e r a p i e ist
über 100 Jahre alt. Die heute Anwendung
findende Technik wurde erstmals vor
etwa 75 Jahren öffentlich beschrieben (7).
Grundprinzip ist die submuköse Injektion
eines Sklerosierungsmittels. Es wird davon
ausgegangen, dass dadurch eine abakterielle Entzündung mit anschließender narbiger Schrumpfung und Fixation der Hämorrhoidalknoten initiiert wird.
Zur Stuhlregulierung liegen jedoch durchaus belastbare Daten vor (5). Eine ballaststoffreiche
Es haben sich 2 Techniken etabliert. Bei
der BLOND-Methode wird traditionell 0,5 bis
93
5
6
7
Abb. 5–8
Ligatur
Abb. 5
Einstellen der Basis der zu ligierenden
Hämorrhoide
Abb. 6
Aufsetzen des Ligators
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
Abb. 7 und 8
Proximal der Linea dentata appliziertes Band;
Abb. 8: Blick mit dem Koloskop
8
1 ml einer chininhaltigen Lösung mittels
Seitblickproktoskop (Abb. 2) d i r e k t i n
d e n in das Proktoskop p r o l a b i e r e n d e n H ä m o r r h o i d a l k n o t e n injiziert.
Wegen häufiger allergischer Reaktionen
94
durch Chinin wird heute auf Polidocanol
zurückgegriffen. Es steht in den Dosierungen 1–4% offiziell zur Verfügung. Manche
Autoren bevorzugen 10%iges Polidocanol. Bei der Methode nach BLANCHARD wird
weiter proximal (suprahämorrhoidal, sog.
» H o h e I n j e k t i o n « ) ebenfalls submukös injiziert (Abb. 3). Ursprünglich wurden
je 1–3 ml einer Phenol-Mandelöl-Lösung
(5%) pro Knoten verwendet (8).
Bei gleichzeitigem Vorliegen von entzündlichen Erkrankungen, wie Kryptitis, aktivem
M. CROHN oder frischen Thrombosen, sollte von einer Sklerosierung abgesehen werden. K o m p l i k a t i o n e n sind selten und
werden in der Literatur mit etwa 1–3% angegeben. Zu nennen sind Nachblutung,
Synkope und urologische Komplikationen
wie Harnverhalt (9). Diesen kann durch
Meidung der anterioren Injektion (12-UhrSteinschnittlage) vorgebeugt werden (10).
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
In Deutschland ist die Verwendung von
Phenol wegen der Toxizität rechtlich problematisch und erfolgt in Eigenverantwortung des Arztes (3). Heute entspricht
die Verwendung von Einmalnadeln zur
Sklerosierung dem hygienischen Standard. Bei beiden Methoden können in
einer Sitzung 1–3 Injektionen mit etwa
je 0,5 ml Polidocanol erfolgen. Meist sind
2–3 Sitzungen in 2–4 Wochen Abstand notwendig. Es ist wichtig, auf die submuköse
Applikation zu achten. Ein zu hoher Injektionswiderstand deutet auf eine zu tiefe
Nadelspitzenlage hin. Bei zu oberfläch-
licher Injektion drohen Ulzera. Schmerzen
bei der Injektion weisen in der Regel auf
einen Anwendungsfehler hin und sollten
zum Abbruch der Maßnahme führen. Die
Applikation eines Antiseptikums oder Lokalanästhetikums bringt keine Vorteile.
Bei richtiger Anwendung findet die Prozedur im asensiblen Bereich statt.
Abb. 9
Sicher proximal der Linea
dentata gelegene Applikationslokalisation an der Basis der
Hämorrhoide
95
Wie bei jeder invasiven Methode sind bei
einzelnen Patienten schwere Komplikationen, beispielsweise Beckenphlegmone
und Sepsis, mit tödlichem Ausgang beschrieben (11). Zumeist lagen bei diesen
Patienten prädisponierende Komorbiditäten oder Anwendungsfehler vor.
Die E r f o l g s r a t e n der Sklerosierungstherapie im Stadium 1 sind kurzfristig hoch
und werden mit etwa 80–90% angegeben
(12, 13). Nach 6 Monaten lässt sich allerdings kein signifikanter Unterschied zu unbehandelten Patienten nachweisen, d. h.
die Sklerosierung erzielt nur einen Kurzzeiteffekt (13). Die daraus eventuell resultierende Notwendigkeit mehrerer Sitzungen sollte mit dem Patienten besprochen
werden.
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
Die L i g a t u r m e t h o d e zeigt hingegen
langfristige Wirksamkeit. Ursprünglich
wurde sie 1954 von BLAISDELL (14) entwickelt und in modifizierter Form als Gummibandligaturmethode erstmals durch
BARRON (15) 1963 propagiert.
Der abzubindende Hämorrhoidalknoten wird mittels Zug (Zange) oder Sog (Sauger) (Abb. 4) in einen Ligator luxiert und ein Gummiband darüber
appliziert (Abb. 5–8).
Der strangulierte Knoten nekrotisiert und
fällt etwa zwischen dem 7. und 14. Tag unter Zurücklassung einer Narbe ab. Diese
Methode bewirkt somit sowohl eine Größenreduktion als auch Refixation durch
Vernarbung. Platziert man das Band suprahämorrhoidal befindet man sich sicher
proximal der Linea dentata und damit
möglichst weit entfernt vom hochsensiblen
Anoderm (Abb. 9).
In Studien, welche zum Teil ein Follow-up von
mehr als 10 Jahren protokollieren, werden E r f o l g s r a t e n von 60–90% bei Anwendung in den
Stadien 1–3 beschrieben (16–18).
In einer Metaanalyse zeigt die Ligatur verglichen
mit der konventionellen Operation (MILLIGANMORGAN) im Stadium 2 keinen Unterschied bezüglich des Erfolgskriteriums Symptomfreiheit.
Im Stadium 3 finden sich signifikant höhere Erfolgsraten für die Operation, jedoch zu Lasten ei-
96
ner relevant höheren Komplikationsrate im Sinne
von postinterventionellen Schmerzen, Krankheitstagen und Blutungen (19, 20).
Bei der Ligatur werden K o m p l i k a t i o n s r a t e n
von durchschnittlich 4–10% angegeben, wobei
schwere Komplikationen wie massive Blutung,
Schock oder Sepsis mit der Notwendigkeit der
stationären Behandlung unter 1% liegen (21–23).
Am häufigsten ist mit lokalem Schmerz, leichter
transienter Blutung und Synkope zu rechnen (23).
In einer Sitzung können durchaus mehrere Ligaturen vorgenommen werden, wenn der Befund
dies erfordert. Es ist zu beachten, dass die überwiegende Zahl der Studien gezeigt hat, dass die
Komplikationsrate dabei multiplikativ und nicht
kumulativ steigt. Bei 3 Bändern in einer Sitzung
erhöht sich das Risiko bis auf das 6fache (24, 25).
Bei Applikation von 3 oder mehr Bändern besteht
die Gefahr, dass sich die Ligaturen gegenseitig
Gewebe entziehen. Wir bevorzugen, wie die meisten Autoren, maximal 2 Bänder pro Sitzung zu
applizieren. Das häufigste Problem, der postinterventionelle Schmerz, lässt sich durch eine vorbeugende lokale Unterspritzung mittels Lidocain
nicht verhindern (26). Allerdings ist die prophylaktische Gabe eines oralen Analgetikums am
gleichen Abend, auch nach eigener Erfahrung,
sehr hilfreich (24).
Ein Sofortschmerz bei Ligatur weist wie bei der
Sklerosierung auf eine falsche, meist zu distale
Applikation hin. Das Band sollte direkt entfernt
werden. Zur Vermeidung dieses Manövers empfiehlt es sich unmittelbar vor Applikation des Bandes, d. h. unter Zug oder Sog, den Patienten nach
Schmerzen zu fragen, um gegebenenfalls die Lage
noch nach proximal zu korrigieren. Eine simultane Sklerosierung ist problemlos möglich (26).
Hat sich nach insgesamt 4 Bändern oder 3 Ligatursitzungen noch kein Erfolg eingestellt, ist nach
Studienlage die Notwendigkeit einer Operation
hoch wahrscheinlich (21). Im Anschluss an die
Prozedur sollte für einen weichen Stuhl gesorgt
werden und dem Patienten eine Adresse benannt
werden, wo ihm bei postoperativen Problemen
auch nachts geholfen werden kann.
Semioperative Methoden unter Immunsuppression: Allgemein wird die Indikation bei Patienten
mit Immunsuppression (AIDS, Leukopenie, Zustand nach Chemotherapie etc.) zurückhaltend
gestellt (3).
Semioperative Methoden unter Antikoagulation:
Konsens ist eine Pause von 7–10 Tagen bei der Ligatur (28). Für die Sklerosierung gelten die allgemeinen Empfehlungen für therapeutische endoskopische Verfahren. Nach den zur Verfügung stehenden Daten fällt auf, dass die Blutungsrate bei
Einnahme von Clopidogrel besonders hoch ist
(29). Es muss individuell entschieden werden, ob
eine Therapie, welche Therapie und wann sie
durchgeführt wird und welches Anitikoagulans
unter Umständen pausierbar ist.
Endokarditisprophylaxe: Nach den neuen Leitlinien besteht keine allgemeine Indikation (30).
Bei Patienten mit Aszites sollte an die Prophylaxe
einer spontanen bakteriellen Peritonitis gedacht
werden.
Zusammenfassung
Das Hämorrhoidalleiden ist eine gutartige
Erkrankung. Die exakte Diagnose (Ausschluss ernsthafter Differenzialdiagnosen), die Indikationsstellung zur Behandlung und die stadiengerechte Einteilung
sind entscheidend. Wenn Hämorrhoiden
durch Hyperplasie und Prolaps zu Leiden
führen, werden sie stadienorientiert therapiert. Angestrebtes Ziel ist die Linderung durch Wiederherstellung der Physiologie und Anatomie.
über Jahre gute Ergebnisse. Beide Verfahren, richtig angewendet, können einfach
und sicher ambulant durchgeführt werden.
WILLERT, J.: Indication and technique of
injection sclerotherapy and rubber band ligation
of hemorrhoids
S u m m a r y : Symptomatic hemorrhoids is a benigne disease. For treatment right diagnosis (exclusion of severe differential diagnosis), the correct indication and the proper staging are essential. Depending on the diverse stages, that means,
hemorrhoids getting hyperplastic and prolapsing, different therapies are indicated. The aim is
to improve the disease by recovering the physiology and anatomy.
Basic treatments are modifications of lifestyle
and stool habits. A short use of external medication is common. The sclerotherapy with polidocanol for first degree hemorrhoids is successful in
90% of patients, but it is only a short-term cure.
The results of rubber band ligation in first-third
degree hemorrhoids showed long term recovery.
Sclerotherapy and rubber band ligation, correctly
indicated and used, are simple and safe methods
in outpatient treatment of hemorrhoids.
K e y w o r d s : Hemorrhoids – rubber band
ligation – sclerotherapy – treatment
Literatur
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97
Blutkrankheiten
Immunologie
Onkologie
Die wenigen in der Literatur hierzu verfügbaren
Daten sind widersprüchlich. Ursache dafür sind
die geringen Patientenzahlen. Soweit die zur Verfügung stehenden Daten überhaupt einen Schluss
zulassen, ist die Komplikationsrate wahrscheinlich nicht erhöht, jedoch der Verlauf im »Falle eines Falles« katastrophal (27, 28). Dies sollte bei
der Indikationsstellung bedacht werden.
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98
Dr. J. WILLERT
Abteilung für Gastroenterologie
Medizinische Klinik I
Berufsgenossenschaftliche
Universitätsklinik Bergmannsheil
Bürkle-de-la-Camp-Platz 1
44789 Bochum
[email protected]
Wagner_S.99_112_13176/Riedel 09.12.11 15:58 Seite 99
internist. prax. 52, 99–109 (2012)
E. WAGNER und M. MORSCHER
Ludwig-Boltzmann Cluster Rheumatologie, Balneologie und Rehabilitation,
Institut für Rheumatologie,
Rheumasonderkrankenanstalt
der Niederösterreichischen Gebietskrankenkasse, Baden
Einleitung
Schmerzhafte Affektionen des Knies sind
in jedem Lebensalter häufig. Während in
den ersten 4 Lebensdekaden posttraumatische bzw. sporttraumatische Ursachen
überwiegen, sind es im höheren Alter vorwiegend die Gonarthrose und ihre Komplikationen. Ins Knie projizierte fortgeleitete Schmerzen haben ihren Ursprung zumeist in der Hüfte (Koxarthrose), in den
Oberschenkeln oder in der Wirbelsäule
(Segment L4) und müssen in die differenzialdiagnostischen Überlegungen miteinbezogen werden.
In der klinischen Diagnostik ist auch die
Untersuchung von LWS, Hüften, Sprungund Fußgelenken und der Gesamtstatik
erforderlich; dies ermöglicht es, die biomechanischen Zusammenhänge von Fehlfunktionen mit den Schmerzen zu evaluieren, da jede Gelenkproblematik auch Folgen an den angrenzenden Gelenken verursacht.
Die Anamnese und die klinische Untersuchung des Bewegungsapparates sind die
Basis der Diagnose und der Planung weiterer diagnostischer Schritte.
Eine Schwellungsanamnese lenkt – auch
bei ausschließlichem Befall des Kniegelenks – den Fokus auf eine mögliche systemische entzündlich-rheumatische Erkrankung. Bei einer Monarthritis ist also eine
Reihe von Differenzialdiagnosen zu beachten: Einerseits kann jede entzündlich-rheumatische Erkrankung primär als Monarthritis beginnen, die viel häufigeren
Ursachen einer Gonarthritis sind aber primär nicht-entzündliche Erkrankungen (an
1. Stelle die aktivierte Arthrose, aber auch
Gelenkbinnenläsionen, oder selten gelenknahe Knochenprozesse). Hier ist die Synoviaanalyse hilfreich.
Knie – Arthritis – Knieschmerz –
Differenzialdiagnostik
Die rheumatologisch-klinische, bildgebende (Sonographie oder MRT) und labormedizinische Untersuchung zur genauen
Klassifikation der entzündlich-rheumatischen Erkrankung steht bei polyartikulärem Befall ganz im Vordergrund. Sportspezifische Schmerzprobleme, traumato99
Bewegungsorgane
Notfälle
WAGNER, E. und M. MORSCHER:
logische Fragestellungen und spezifische
posttraumatische Zustände sind nicht Inhalt dieses Beitrags.
䡩 Z e i t l i c h e D i m e n s i o n des Schmerzes: Beginn (akuter oder schleichender
Beginn, Auslöser, Trauma), Verlauf (chronisch, progredient, intermittierend), bisherige Dauer.
Hinweise zur Differenzialdiagnose
Nur ein systematisches Vorgehen bei der
Anamnese und der Untersuchung sowie
ein gezielter Einsatz der Hilfsbefunde sichern die richtige Diagnose.
䡩 Ve r s t ä r k u n g s f a k t o r e n : Belastung
(Gehen, Treppensteigen, Hocken, Knien,
längeres Sitzen mit abgewinkeltem Knie),
gewisse Bewegungen (besonders Rotationsbewegungen). Weitere Symptome
können sein: Giving-way-Attacken, Instabilitätsgefühl, Blockierungen.
Anamnese
䡩 S c h m e r z i n t e n s i t ä t und -charakter.
䡩 Vorerkrankungen, vorangegangene Traumen, Operationen am Gelenk, Sport.
䡩 Genaue S c h m e r z t o p i k (Kompartment, periartikuläre Sehnen- und Muskelansatzpunkte) und Ausstrahlung, Schwellungsanamnese.
䡩 F u n k t i o n s s t ö r u n g in Alltag, Beruf
oder Sport, anamnestische Angabe von
Patellaluxationen.
䡩 B e r u f s - u n d S p o r t a n a m n e s e,
bisherige Behandlungen.
Tab. 1
Synoviaanalyse; modifiziert nach (1)
Diagnose
Farbe
Trübung
Viskosität
Leukozyten
Normal
Strohgelb
Klar
Hoch
~100
Gicht
Gelb, milchig
Undurchsichtig
Erniedrigt
⬎5 000, kann
auch sehr hoch
sein
Aktivierte
Arthrose
Strohgelb bis
dunkelgelb
Klar
Hoch
⬍2 000
Trauma
Strohgelb,
eventuell
blutig
Klar bis
leicht trüb
Hoch
⬍10 000
Blutig bei
Binnenläsionen
Chronische
Polyarthritis
Gelbgrün
Trüb bis undurchsichtig
Stark
herabgesetzt
⬎1 000,
meist ⬎10 000
Selten Rhagozyten
(dann diagnostisch)
Septische
Arthritis
Grau,
cremefarben
Undurchsichtig
Stark
herabgesetzt
⬎20 000,
oft viel höher
Bakteriennachweis
nativ und Kultur
Reaktive
Arthritis
Gelb
Klar bis trüb
Erniedrigt
⬎1 000
100
Bemerkungen
Harnsäurekristalle
in Leukozyten
diagnostisch
(Sub)akuter Beginn, Rötung (nicht obligat),
starke Schmerzen, Allgemeinsymptome,
Fieber, bei Verdacht sofortige
diagnostische Gelenkpunktion!
Akute Arthritis urica
Akuter Beginn, Rötung häufig, Fieber
möglich, Gichtanamnese (meist das
Großzehengrundgelenk betreffend)
Chondrokalzinose (Pseudogicht),
Kalziumpyrophosphatdihydrat (CPPD)Kristalldeposition in Knorpel und
Weichteilen
Ursachen: höheres Alter, genetische
Faktoren; sekundäre Formen bei Hämochromatose, Hyperparathyreoidismus.
Akute oder chronische (oft symmetrische)
Arthritis, Befall weiterer Gelenke
anamnestisch oder auch aktuell möglich
(MCP, Carpus), auch reine Arthralgien
(Polyarthralgien) ohne Synovitis. Wichtig
ist die Abgrenzung zur chronischen
Polyarthritis. Typisch: Meniskusverkalkungen (Abb. 1), aber nicht bei allen Patienten
vorhanden. Kristallanalyse diagnostisch
Pauciartikuläre juvenile idiopathische
Arthritis
Hydrops intermittens
Plötzlich auftretender, über Tage
bestehender Gelenkerguss mit spontaner
Rückbildung, ohne Klassifikation einer
definierten entzündlich-rheumatischen
Erkrankung
Villonoduläre Synovitis
Diagnostisch sind MRT und Punktat (blutig)
Hämarthros
Bei hämorrhagischen Diathesen oder
therapeutischer Gerinnungshemmung
möglich
Chronische Polyarthritis
Selten Beginn monoartikulär am Knie
Aktivierte Arthrose
Arthroseanamnese (auch an anderen
Gelenken), manchmal Hinweise auf
Mehrbelastung in der unmittelbaren
Vorgeschichte, Synoviaanalyse
hinweisend
Traumatische Arthritis,
fremdkörperbedingte Synovitis
Kinder
Eosinophile Synovitis
Gelenkbeteiligung bei Spondyloarthritiden (Tab. 3)
Gelenknahe Knochen- und
Weichteilprozesse
Benigne und maligne Tumoren
(Lymphome, Leukosen), Osteosarkom,
Metastasen (Abb. 2), Knochenzysten,
Osteomyelitis, Weichteilinfekte (Abb. 3)
Anamnestische und klinische Hinweise
auf andere Manifestationen einer
Spondyloarthritis (Enthesiopathie,
Wirbelsäulenbefall, Haut- bzw. andere
Systemmanifestationen)
Palindromer Rheumatismus
Akute Attacken, Stunden bis Tage dauernd;
kann der Beginn vieler entzündlicher Gelenkerkrankungen sein; sehr selten
Bewegungsorgane
Notfälle
Eitrige Arthritis (pyogene Arthritis),
iatrogen möglich
Kniebinnenläsionen
z. B. Meniskusläsionen (bei bestehender
Gonarthrose oft nach minimalem Trauma),
Bandläsionen, M. AHLBÄCK, Osteochondritis
dissecans
Tab. 2
Die wichtigsten Differenzialdiagnosen
einer Monarthritis mit Hinweisen
auf typische anamnestische Angaben
oder weitere assoziierte Befunde
101
1
2
쑴3
Abb. 1
Meniskusverkalkungen bei Chondrokalzinose
Abb. 2
Osteolyse der Kortikalis am distalen Femur
durch Weichteilmetastase (N. bronchi) (Pfeil)
Abb. 3
Fettunterdrückte T2-gewichtete Sequenz:
Infektion des Weichteilmantels,
Knie medial (Pfeile)
Klinische Untersuchung
䡩 I n s p e k t i o n : Gesamtstatik, Gangbild,
Gehhilfen und Aspekt (Achsenstellung,
Muskeltrophik, Gelenkskonturen, Schwellung, Hautveränderungen, Rötung, Narben, Druckschwielen, Tumoren).
102
䡩 B e w e g u n g s p r ü f u n g mit Bewegungsausmaß, Endgefühl, Krepitationen
bei Bewegung.
䡩 P a l p a t i o n (Überwärmung, Muskeltonus, Tast- und Schmerzpalpation; Ergussnachweis).
䡩 Gegebenenfalls n e u r o l o g i s c h e und
a n g i o l o g i s c h e Untersuchung.
Wertigkeit des Labors
Zur Diagnostik entzündlich-rheumatischer
Erkrankungen sind nötig: Routinelabor
(Leber, Niere, Blutbild, Stoffwechsel); Creaktives Protein, BSG, ACPA, IgM-Rheumafaktor, bei Verdacht auf Spondyloarthritis auch das HLA-B27.
ACPA ist das Akronym für Antikörper gegen zitrullinierte Peptide. Bei entzündlich-rheumatischen
Erkrankungen (besonders bei der rheumatoiden
Arthritis, hier liegt die Sensitivität bei bis ⬎80%
mit hoher Spezifität) kommt es in gewissen Proteinen zur Umwandlung der Aminosäure Arginin
in Zitrullin und zur Antikörperbildung gegen diese veränderten Epitope. Abhängig vom Zielprotein gibt es verschiedene Nachweissysteme mit
ähnlicher diagnostischer Wertigkeit (z. B. AntiCCP, Anti-MCV, Anti-Sa).
Bildgebung
Das R ö n t g e n (planare Radiographie)
ist in der Primärdiagnostik von Gelenkschmerzen einzusetzen; bei blanden Arthralgien ohne klinischen Hinweis auf Synovitis oder spezifische Läsion ist eine
Röntgenaufnahme (immer mit Seitenvergleich und a.p. im Stehen) im Allgemeinen erst nach einer Beobachtungszeit (von
etwa 2–3 Wochen) indiziert. Zur Diagnostik der Arthrose ist das Röntgen geeignet
und ausreichend.
suchung obligatorisch. Das Röntgen kann
Weichteilveränderungen nicht und viele
knöcherne Prozesse erst im Spätstadium
darstellen und ist somit für eine frühe Diagnostik und einen frühen Therapieansatz
nicht geeignet.
Der U l t r a s c h a l l ist zur Diagnose von
Ergüssen, einer BAKER-Zyste, Bursitiden
und Tendinosen oder Tendinitiden geeignet, also insgesamt beim Kniegelenk nur
für wenige Fragestellungen einsetzbar.
Nur seltene Indikationen bestehen für die
C o m p u t e r t o m o g r a p h i e: für gezielte
Biopsien gelenknaher Prozesse (Osteomyelitis, Tumoren), Darstellung knöcherner Details, Kontraindikationen gegen MRT.
G e l e n k s z i n t i g r a p h i e : Indiziert zum
Staging und der Aktivitätsbeurteilung von
Tab. 3
Subgruppen der Spondyloarthritiden
Ankylosierende Spondylitis
Vorwiegend axialer Befall, Spätstadium
Arthritis psoriatica
Peripherer Gelenkbefall (mehrere
Befallmuster, Oligoarthritis der unteren
Extremität häufig), häufig subklinischer
Wirbelsäulenbefall, Hautpsoriasis
Enteropathische Arthritis
Axialer und peripherer Befall
Bei Schmerzen in der Patellagegend S p e z i a l r ö n t g e n : Patella tangential oder
defilée (bei patellärer Schmerzsymptomatik, Patellafehlform und -lage).
Für die Fragestellungen von Binnenläsionen, Bandläsionen und gelenknahen Prozessen ist die M a g n e t r e s o n a n z t o m o g r a p h i e als weiterführende Unter-
Reaktive Arthritis
Peripherer Befall, nur in chronischen
Formen auch axial
Undifferenzierte Spondyloarthritis
Axial und peripher
103
Bewegungsorgane
Notfälle
䡩 Te s t s auf Stabilität (Kreuzbänder, Seitenbänder), Meniskustests, spezielle Patelladiagnostik, Muskelfunktionsprüfungen.
primären Knochentumoren, Suchmethode
für Metastasen; zur Differenzialdiagnose
von Knieschmerzen n i c h t indiziert.
Synoviaanalyse
Wichtig bei chronischen Arthritiden zur
Differenzialdiagnose gegenüber der aktivierten Arthrose und bei akuten Arthritiden zum Ausschluss oder Beweis einer
pyogenen Arthritis. Bei großen Ergüssen
ist eine Punktion zur Entlastung des Gelenks meist notwendig (Schmerzerleichterung, Wiederherstellung der Beweglichkeit).
Das P u n k t a t wird makroskopisch beurteilt: Farbe, Trübung, Viskosität.
Bei der m i k r o s k o p i s c h e n B e u r t e i l u n g ist die Zellzahl (Leukozyten), gegebenenfalls der Bakterien- oder Kristallnachweis von Bedeutung (Tab. 1).
Diagnostisch für die G i c h t ist der intrazelluläre Nachweis der typischen Harnsäurekristalle (innerhalb der Granulozyten) nativ oder idealerweise polarisationsoptisch.
Bewegungsorgane
Notfälle
Krankheitsbilder
Nicht-entzündliche Arthropathien
Betrifft etwa 95% aller Knieerkrankungen.
Symptome sind die monoartikuläre Arthralgie ohne Erguss oder – meist in einem umschriebenen Areal oder Kompartment lokalisierte – Schmerzen und/oder
auch periartikulär dominierte Schmerzsyndrome. Schwellungen und Gelenkergussbildung sind auch möglich und meist
bei Eintreten von zusätzlichen belastenden Faktoren (Reizerguss) verstärkt.
befallen. Zur Differenzialdiagnose der Monarthritis siehe Tab. 2.
Primär monartikuläre nicht-entzündliche
Erkrankungen
Gonarthrose (Abb. 4)
Die D i a g n o s e kann grundsätzlich aus
Anamnese und klinischer Untersuchung
gestellt werden. Risikofaktoren sind Alter, weibliches Geschlecht, früheres Knietrauma, Fehlstellungen und Instabilitäten,
Übergewicht und Adipositas, totale Meniskektomie, berufliche und sportliche Belastungen. Epidemiologisch nachgewiesene arthroseassoziierte Belastungen sind:
Bücken, Hocken, knieendes Arbeiten,
schweres Heben und Tragen.
Ty p i s c h e k l i n i s c h e Z e i c h e n sind
im Frühstadium der Anlaufschmerz, periartikulär dominierte Schmerzbilder oder
leichte Synovitiden (Schwellungsneigung,
Steifigkeitsgefühl, in diesem Stadium keine Ergussbildung); in mittleren Stadien
der Belastungsschmerz, im Spätstadium
Dauerschmerz, Ruheschmerz und Nachtschmerzen. Häufig Varusfehlstellung mit
Befall des medialen Kompartments.
Ve r l a u f : Meist über viele Jahre mit völlig schmerzfreien Phasen (besonders in
frühen und mittleren Stadien). Mäßige
Korrelation der radiologischen Veränderungen mit der Klinik.
O p e r a t i o n s i n d i k a t i o n für den totalen Gelenkersatz besteht bei konservativ
(medikamentös, physikalisch) nicht beherrschbaren Schmerzen, progredienten
Bewegungseinschränkungen und Entwicklung von muskulären Atrophien durch die
schmerzbedingte Inaktivität. Die Gelenkersatzoperation nach Entwicklung einer
Kontraktur und muskulärer Atrophie hat
ein schlechteres Ergebnis.
Entzündlich-rheumatische Arthropathien
Symptome sind Schmerzen, Synovitis
und Ergussbildung, rein arthralgische
Formen sind selten. Primär oder aber im
Verlauf werden immer weitere Gelenke
104
D i a g n o s t i k : Röntgen (Ausschlussdiagnosen aber beachten). Zur aktivierten Arthrose kommt es gewöhnlich nach vermehrter Belastung: rasche Ergussbildung,
Zunahme der Schmerzen.
Abb. 4
T2-gewichtete Gradientenechosequenz: Arthrose des Kniegelenks:
Osteophyten, Erguss (Pfeil), hochgradige Meniskusdegeneration,
Knorpelglatze (Pfeilspitzen)
Bewegungsorgane
Notfälle
Abb. 5
T1-gewichtete Sequenz: Nekrosezone am medialen Femurkondyl
(M. AHLBÄCK) (Pfeil)
Morbus AHLBÄCK (Abb. 5)
Osteonekrose des medialen Femurkondyls,
häufiger bei Frauen mittleren und höheren
Alters (60.–70. Lebensjahr), selten. Meist
plötzlicher Beginn mit Belastungsschmerzen im medialen Kompartment, eventuell
Ergussbildung; typisch ist der Druckschmerz am medialen Femurkondyl (Untersuchung bei völlig flektiertem Knie).
Frühdiagnose mit MRT bei Verdacht. Knochenmarködem (Abb. 6) hinweisend, nicht
absolut spezifisch (Differenzialdiagnose:
bone bruise).
105
Abb. 6
Fettunterdrückte T2-gewichtete
Sequenz: Knochenmarködem
im medialen Femurkondyl
(hier bei beginnendem M. AHLBÄCK)
Abb. 7
Fettunterdrückte T1-gewichtete
Sequenz: BAKER-Zyste (Pfeil)
Bewegungsorgane
Notfälle
Osteochondritis dissecans
Lokalisierte aseptische Knochennekrose
unklarer Ätiologie; Vorkommen auch in
anderen Gelenken möglich; im Knie nicht
106
selten beidseitig, Prädilektion am medialen Femurkondylus; betrifft jüngere Patienten (Ende des Wachstumsalters); meist
uncharakteristische Schmerzen, gegebenenfalls Ergussbildung, Einklemmungser-
Villonoduläre Synovitis
Semimaligne Proliferation der Synovialmembran unklarer Genese. Kann auch
Sprunggelenke, Hüften oder Sehnenscheiden befallen. S y m p t o m a t i k meist monoartikulär, akut mit Ergussbildung (Punktat blutig) und Schmerzen. Eine r a s c h e
D i a g n o s t i k (MRT, Biopsie) ist angezeigt zum Ausschluss einer malignen Erkrankung (Synovialom, Riesenzelltumor,
Chondroblastom etc.) und zur umgehenden Behandlung (Synovektomie, gegebenenfalls nachfolgende Radiosynoviorthese), da unbehandelt osteochondrale Schäden auftreten können.
Meniskusläsionen
Prädilektionsstelle mediales Hinterhorn, in
50% auf degenerativer Grundlage, seltener traumatisch, sehr selten durch angeborene Meniskusfehlbildungen (Scheibenmeniskus); wichtig sind Traumaanamnese,
Unfallhergang; S y m p t o m e : meist lokalisierter Schmerz, akut auftretend, eventuell Ergussbildung; Blockierungen (Streckhemmung bei Korbhenkelrissen), Givingway-Attacken. Bei chronischen Kniebeschwerden ist die Korrelation der MRT-Befunde am Meniskus mit den Schmerzen
uneinheitlich und oft unklar. Bei traumatischen Läsionen Komplexverletzungen
(Bänder, Knorpel, Knochen) möglich (»unhappy triad«, »trias infernalis«: Riss des
medialen Seitenbandes und des vorderen
Kreuzbandes, Meniskusriss).
BAKER-Zyste (Abb. 7)
Auch Poplitealzyste genannt; ätiologisch
unklar (bei Kindern), sonst meist Ausdruck eines erhöhten artikulären Binnendrucks bei aktivierten Arthrosen und Arthritiden; D i a g n o s e palpatorisch und
mittels Ultraschall, kleine Zysten sind nur
sonographisch nachweisbar.
Patellofemorales Syndrom
Bezeichnung »Chondropathia patellae« als
typische Erkrankung bei Jugendlichen, vorwiegend Mädchen, mit multifaktorieller,
oft unklarer Genese. Ä t i o l o g i s c h kommen einerseits anatomische Faktoren wie
Formvarianten der Patella (Abb. 8), Achsenfehlstellung (Genu valgum), Maltracking der Patella im Gleitlager, muskuläre
Insuffizienzen (M. vastus medialis) und
Bandlaxität, andererseits Überbelastungen
(repetitive strain injury), Mikro- und Makrotraumen infrage.
S y m p t o m a t i k : anteriorer Knieschmerz
(besonders nach längerer Kniebeugung,
z. B. beim Sitzen, Bergab- oder Treppabgehen), manchmal auch Knackgeräusche
Bewegungsorgane
Notfälle
scheinungen (bei Sequestrierung des nekrotischen Stücks in das Gelenkkavum ⫽
sog. Gelenkmaus); MRT bei Verdacht.
Abb. 8
Fehlform der Patella (WIBERG II/III)
M e n i s k u s g a n g l i o n (am Außenmeniskus): Schmerzen, tastbare Schwellung.
Posttraumatische Zustände –
das instabile Knie
Anamnese und klinische Untersuchung
wichtig, wenn möglich operative Sanierung, da Entwicklung einer Früharthrose
möglich.
107
oder Blockierungen, selten Giving-wayAttacken. Quadrizepsverkürzung (Test in
Bauchlage). Sportliche Belastung in der
Anamnese.
servative Therapie, Operation bei eindeutiger Korrelation anhaltender Beschwerden
mit der Plica.
Typische patellofemorale Schmerzen treten auch bei Beteiligung des patellären
Kompartments bei der Gonarthrose auf.
Besonders häufig ist dieses Kompartment
bei der Chondrokalzinose betroffen (in
Spätstadien »wraparound« der Patella um
den Femurkondyl; sichtbar im seitlichen
Röntgen).
Periarthropathia genu
Meist Teilaspekt einer beginnenden Gonarthrose, aber auch isoliert vorkommend;
tendinöse Maximalpunkte, besonders am
Pes anserinus, Patellarand; Myalgien, Bursitis.
Morbus SINDING-LARSEN-JOHANSON
Rezidivierende Patellaluxation
Wiederholte Luxation nach lateral mit
fast immer spontaner Reposition. Starke
Schmerzen, Ergussbildung. Frauen sind
häufiger betroffen, meist schon bei Jugendlichen auftretend.
Ä t i o l o g i s c h kommen Dysplasien der
Patella (Abb. 8), ihres Gleitlagers, Patella
alta, Genu valgum, Bandschwäche (oder
posttraumatische Insuffizienzen) bzw. muskuläre Ursachen (M. vastus medialis, M.
vastus medialis obliquus) und typische
Traumata infrage.
Bewegungsorgane
Notfälle
D i a g n o s e: Typische Schilderung, Apprehension-Test der Patella, Röntgen (Patella
axial), MRT anschließen.
T h e r a p i e : Reposition (wenn nicht spontan), eventuell Ergusspunktion, Schmerztherapie, Ruhigstellung. Im Intervall muskuläres Training; Kniemieder mit Patellafixation, Tapes. Bei wiederholter Luxation
operative Therapie angezeigt.
Osteochondrose an der Patellaspitze bei
meist Jugendlichen (10.–14. Lebensjahr),
belastungsabhängige Schmerzen, lokale
Schwellung, Druckschmerz (ähnlich dem
M. OSGOOD-SCHLATTER). Ursächlich ist das
Missverhältnis zwischen der zunehmenden Muskelkraft des (männlichen) Jugendlichen und der noch nicht ausgereiften
Sehnenverankerung.
Morbus OSGOOD SCHLATTER
Relativ häufige aseptische Knochennekrose bei Jugendlichen (11.–15. Lebensjahr)
an der Tibiaapophyse, meist bei sportlich
aktiven Jugendlichen. Lokaler Druck- und
Belastungsschmerz (Sprungbewegungen),
Schwellung. Sportkarenz erforderlich!
Ty p i s c h : Fussball (Gruppendruck, zeitliche Dauer des Spiels und Ignorieren des
Schmerzes).
Zusammenfassung
Plica mediopatellaris
Die Plica ist eine synoviale Falte medial
der Patella, die zumeist weich, klein und
ohne pathogenetische Bedeutung ist. Beschwerdebild nur bei Hypertrophie oder
Fibrosierung (Schnappen, besonders beim
Aufstehen, Einklemmungserscheinungen,
Knorpelläsion im Patellagleitlager mit Krepitatio, mediopatellären Schmerzen); kon108
Die Differenzialdiagnostik von Kniegelenkschmerzen umfasst die selteneren systemischen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen und die (viel häufigeren) nichtentzündlichen Erkrankungen. Bei unklaren Gelenkergüssen ist die Synoviaanalyse hilfreich. Aus der Anamnese und den
klinischen Befunden lassen sich notwendige weitere diagnostische Schritte ableiten.
WAGNER, E. and M. MORSCHER: The painful knee
S u m m a r y : Systemic inflammatory rheumatic
diseases rarely manifest as monarthritis of the
knee, knee pain has mostly non-inflammatory
causes. In case of joint effusion, the analysis of
the synovial fluid is helpful. Patient history and
clinical findings lead to diagnosis or necessitate
further diagnostic steps.
K e y w o r d s : Knee – arthritis – arthralgia –
differential diagnosis
Frage – Antwort
Entbindung nach tiefer
Beckenvenenthrombose
und heterozygoter
Faktor-V-Leiden-Mutation
Frage
Literatur
1. Müller W, Zeidler H, Hrsg. Differentialdiagnose rheumatischer Erkrankungen. Berlin-Heidelberg-New York:
Springer; 1998.
2. Wicke K, et al., Hrsg. Orientierungshilfe Radiologie.
Internet (http://orientierungshilfe.vbdo.at/); 2011.
Schwangere I.-Para – 36. SSW, Zustand
nach tiefer Beckenvenenthrombose in dieser Schwangerschaft bei heterozygoter
Faktor-V-Leiden-Mutation, derzeit ohne Beschwerden. Sie erhält niedermolekulare
Heparine (in »therapeutischer« oder »prophylaktischer« Dosierung): Kann diese Patientin spontan entbinden oder ist eine
primäre Sectio indiziert?
3. Breusch S, Mau H, Sabo D, Hrsg. Klinikleitfaden
Orthopädie. München-Jena: Urban & Fischer; 2006.
Die MRT-Bilder wurden freundlicherweise von
Herrn Dr. R. WILDLING zur Verfügung gestellt.
Editors bestanden.
Prim. Dr. E. WAGNER
Rheumasonderkrankenanstalt
der Niederösterreichischen
Gebietskrankenkasse
Sauerhofstraße 9–15
A-2500 Baden
[email protected]
Antwort
Bei der Thromboseprophylaxe ist die Gabe
von niedermolekularem Heparin bei vorangegangener tiefer Beckenvenenthrombose und bekannter heterozygoter FaktorV-Leiden-Mutation, die bekanntlich mit einem 3–5fach erhöhten Thromboserisiko
assoziiert ist, obligat.
Für das peripartale Management ist die
Entscheidung über den Modus der Heparinapplikation von Bedeutung. Danach sollte niedermolekulares Heparin spätestens
bei Beginn der Wehentätigkeit abgesetzt
werden, bei geplanter Sectio caesarea
24 Stunden vor dem Eingriff. Bei hohem
Thromboserisiko, wie bei der in der Frage
genannten Schwangeren, empfiehlt sich
die präpartale Umstellung auf unfraktioniertes Heparin (z. B. 3⫻5000 IE Calciparin
s.c. täglich), welches bei s.c. Applikation
möglichst 12 Stunden vor der Entbindung, bei i.v. Anwendung 4–6 Stunden
vor der erwarteten Geburt oder vor einer
geplanten Sectio abgesetzt werden sollte:
Wiederbeginn der Heparingabe nach un109
Bewegungsorgane
Notfälle
4. Thumb N, et al., Hrsg. Praktische Rheumatologie.
Wien-New York: Springer; 2001.
komplizierter Geburt bzw. Sectio 3–4 Stunden post partum.
Weitaus schwieriger ist es, die Frage nach
dem E n t b i n d u n g s m o d u s bei vorangegangener tiefer Beckenvenenthrombose in der Schwangerschaft befriedigend
zu beantworten.
Die Durchsicht der aktuellen Literatur und
der gängigen nationalen und internationalen Leitlinien (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) gibt – ungeachtet der Bedeutung dieser Frage für den Geburtshelfer –
keine verbindliche Antwort, da zu dieser
Problematik keine randomisierten und
kontrollierten Studien vorliegen und wohl
aufgrund der niedrigen Inzidenz tiefer Beckenvenenthrombosen in der Schwangerschaft, der Heterogenität zu untersuchender Kollektive, der großen Variationsbreite
begleitender geburtshilflicher und anderer medizinischer Risikofaktoren und Begleitumstände usw. in Zukunft nur schwer
durchführbar sein dürften, um hieraus
verbindliche Empfehlungen im Sinne der
evidenzbasierten Medizin ableiten zu können.
der thromboembolischen Gefahrenkonstellation post partum (u. a. Einschwemmung von tissue factor sub partu, akut
einsetzende Umstellung der Hämodynamik, hämatogene Fortleitung uteriner Infektionen) mit der operationsbedingten
gesteigerten Gefäß- und Gewebetraumatisierung. Darüber hinaus könnte die abrupte Entlastung des Venensystems im
kleinen Becken nach Sectio bei instabilem
Thrombus die Entstehung einer Embolisation aus den Beckenvenen begünstigen.
Die Entscheidung hinsichtlich des Entbindungsmodus sollte daher individuell mit
einem versierten Internisten abgesprochen
werden, wobei neben geburtshilflichen
Zusatzrisiken die Stabilität des Thrombus
(Phlebographie) und die Compliance der
Schwangeren bezüglich der Heparinmedikation berücksichtigt werden sollten. Bei
stabilem Thrombus und koordinierter peripartaler Heparingabe ist u. E. eine Spontangeburt möglich.
So bleiben mehr hypothetische Überlegungen zur Wahl des Entbindungsmodus
als gesichertes Wissen.
Die Vo r t e i l e einer geplanten S e c t i o
liegen zum einen in der kalkulierbareren
Logistik der Heparinmedikation und damit
in der größeren Sicherheit hinsichtlich der
Prävention einer Rethrombose einerseits
und einer Verminderung des Blutungsrisikos (Restwirkung niedermolekularer Heparine), zum anderen ist in Folge der veränderten Druckverhältnisse im Beckenvenensystem beim Pressen und bei Vorliegen eines instabilen, flottierenden Thrombus, vor allem in den Beckenvenen, die
Gefahr eines systemischen Embolus nicht
auszuschließen.
Die N a c h t e i l e einer primären S e c t i o ergeben sich aus dem höheren thrombogenen Risiko im Vergleich zur Spontangeburt, resultierend aus der Kombination
110
Prof. Dr. W. RATH
Universitäts-Frauenklinik
Universitätsklinikum Aachen
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen
[email protected]
Priv.-Doz. Dr. R. BLINDT
Medizinische Klinik I
Universitätsklinikum Aachen
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen
[email protected]
internist. prax. 52, 109–110 (2012)
Leserbrief
Antibiotikatherapie beim
Harnweginfekt
State of the Art
Zu: F. M. E. WAGENLEHNER et al.
internist. prax. 50, 735–742 (2010)
Harnweginfektionen spielen aufgrund ihrer Prävalenz eine große Rolle in der hausärztlichen Praxis.
Die Darstellung durch Fachspezialisten ist
wertvoll; es besteht jedoch die Gefahr,
dass ein spezifisch allgemeinmedizinischer
Blickwinkel, wie von einer hausärztlichen
Zeitschrift zu erwarten, verloren geht. Die
Berücksichtigung einer allgemeinmedizinischen Sichtweise kann von den urologischen Autoren verständlicherweise nicht
eingefordert werden, für unser Handeln in
der Praxis ist sie allerdings von Bedeutung.
Die in dem Artikel dargestellten Inhalte entsprechen den Empfehlungen der S3-Leitlinie »Behandlung unkomplizierter Harnwegsinfekte« der AWMF. In dieser Leitlinie werden, zum Teil auf Basis eines Minderheitenvotums der Vertreter der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin
und Familienmedizin (DEGAM), weitere
Empfehlungen zur antibiotischen Behandlung von Harnweginfektionen gemacht.
Ein häufiges Thema in der hausärztlichen
Praxis ist die Diskussion mit Patientinnen,
ob denn eine antibiotische Behandlung
unbedingt erforderlich ist. Viele Betroffene
haben die Erfahrung gemacht, dass auch
eine symptomatische oder alternative Behandlung ebenfalls zu einer Besserung der
Beschwerden führt. Dies entspricht der Erfahrung aus klinischen Studien, in denen
eine Heilungsrate unter Plazebo von bis zu
50% berichtet wird. Daher stellt bei akuter
unkomplizierter Zystitis die alleinige sym-
ptomatische Therapie, d. h. der Verzicht
auf eine antibiotische Behandlung, eine
vertretbare Alternative zur sofortigen antibiotischen Behandlung dar. Hinweise auf
abwendbar gefährliche Verläufe durch die
symptomorientierte Behandlung haben
sich in den bisherigen Studien nicht gezeigt. Allerdings führt eine antibiotische
Behandlung im Plazebovergleich zu einer
rascheren Beschwerdefreiheit.
Auswahl des Antibiotikums
Für die Auswahl des Antibiotikums wird
meist eine Resistenz des verursachenden
Keimes von ⬍20% gefordert. Dies ist das
Ergebnis eines konsensualen Prozesses
und beruht nicht auf klinischen Angaben
oder ökonomischen Berechnungen.
In einem weiteren Minderheitenvotum unterstützt die DEGAM daher den Einsatz
von Trimethoprim als Medikament der 1.
Wahl.
H i n t e r g r u n d: Die Resistenzraten von
unkomplizierten Harnweginfekten auf der
Ebene der primärmedizinischen Versorgung sind nicht bekannt. Die von den Autoren herangezogenen ARESC-Daten spiegeln die Resistenzraten von urologischen
und gynäkologischen Patientinnen wider.
Damit wird das Erregerspektrum in der
ambulanten Versorgung, aber eben nicht
in der primär hausärztlichen Ebene dargestellt. Aus einem ähnlichen Grund können
auch die Laborangaben nicht die tatsächliche Resistenzsituation darstellen; schließlich spiegeln sie nur eine selektive Auswahl (die eingesendeten Kulturen) wider.
Da die überwiegende Mehrheit der Betroffenen erfolgreich mit TMP behandelt werden kann, ist TMP weiterhin als Medikament der 1. Wahl geeignet. Diese Empfehlung gilt nicht für Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP-SMX). Bei gleicher Wirksamkeit zu TMP führt TMP-SMX deutlich
häufiger zu vor allem allergischen Nebenwirkungen.
Ein Hinweis zur D i a g n o s e des Harnweginfektes: Ein neu aufgetretener oder
111
veränderter vaginaler Ausfluss führt nicht
dazu, dass eine Vaginitis wahrscheinlicher
wird als ein Harnweginfekt, lediglich die
Wahrscheinlichkeit erhöht sich. In absoluten Zahlen ist die Diagnose Harnweginfekt noch immer deutlich wahrscheinlicher als eine Vaginitis.
Z u s a m m e n f a s s e n d: Ich begrüße die
Darstellung eines für die hausärztliche
Praxis wichtigen Behandlungsanlasses,
würde mir in einer hausärztlichen Zeitschrift allerdings eine stärkere Berücksichtigung einer spezifisch hausärztlichen
Sichtweise wünschen.
Literatur
biotikatherapie beim Harnweginfekt vertraut.
Die S3-Leitlinie Harnweginfekte ist das Produkt einer sehr fruchtbaren interdisziplinären Zusammenarbeit von Fachgruppen,
die häufig mit Harnweginfektionen zu tun
haben. Die Ergebnisse der S3-Leitlinie
sind ausschließlich nach den Vorgaben
der evidenzbasierten Medizin erarbeitet.
Die Indikation zur Therapie einer unkomplizierten Zystitis leitete sich hierbei u. a.
aus einer Metaanalyse ab, also aus der
derzeit höchsten wissenschaftlichen Evidenz. Ob andere interessante Therapieoptionen, wie eine antientzündliche, analgetische Therapie, vergleichbare Ergebnisse
wie die antibiotische Therapie haben, wird
die Zukunft zeigen.
1. Schmiemann G, et al. Brennen beim Wasserlassen:
Anwenderversion der S3-Leitlinie Harnwegsinfekte.
Düsseldorf: Omikron-Publ.; 2009.
2. Wagenlehner FME, et al. Clinical practice guideline:
Uncomplicated urinary tract infections. Dtsch Ärztebl
Int 2011; 108: 415–423.
I n t e r e s s e n k o n f l i k t : Der Autor hat als
Vertreter der DEGAM an der S3-Leitlinie Harnwegsinfekte mitgearbeitet und ist Erstautor der
DEGAM-Leitlinie »Brennen beim Wasserlassen«.
Dr. G. SCHMIEMANN
Institut für Allgemeinmedizin
Medizinische Hochschule
Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
[email protected]
Schlusswort
Herr Dr. SCHMIEMANN schildert die in der
Allgemeinarztpraxis abweichende Sichtweise der Therapie von Harnweginfektionen. Als Vertreter der DEGAM an der
S3-Leitlinie Harnweginfekte ist Herr Dr.
SCHMIEMANN mit der Problematik der Anti112
Weiterhin erwähnt Herr Dr. SCHMIEMANN die
in der internationalen ARESC-Studie herangezogenen Resistenzraten, die sich in
Deutschland überwiegend aus urologischen und gynäkologischen Patientinnen
generieren. Die ARESC-Studie ist die
neueste derzeit in Deutschland verfügbare prospektive Studie, die spezifisch
Patientinnen mit unkomplizierter Zystitis
untersucht hat; sie wurde deswegen als
Grundlage der Resistenzerhebung herangezogen.
Z u s a m m e n f a s s e n d : Die von Herrn
Dr. SCHMIEMANN ergänzten und willkommenen Aussagen umfassen die Minderheitsvoten der DEGAM in der S3-Leitlinie.
Für diese konnte leider kein Konsens erzielt werden, was jedoch insgesamt die
Wichtigkeit und Aussagekraft der S3-Leitlinie in keinster Weise schmälert.
Prof. Dr. F. M. E. WAGENLEHNER
Klinik und Poliklinik für Urologie,
Kinderurologie und Andrologie
Universitätsklinikum Gießen
Rudolf-Buchheim-Straße 7
35392 Gießen
[email protected]
internist. prax. 52, 111–112 (2012)
Scheer_S.113_120_13414/Beetz (2) 09.12.11 15:59 Seite 113
SCHEER, P., H. BECKENBACH und
M. DUNITZ-SCHEER: Therapie der Anorexia
nervosa. State of the art
internist. prax. 52, 113–119 (2012)
Einleitung
Seit 25 Jahren behandeln wir im Team (1–3)
Patientinnen und Patienten, die an Anorexia nervosa leiden (Abb. 1–3).
Das Therapiekonzept ist sehr »schlank«:
Gewichtszunahme um 100 g/d, nasogastrische Sonde zur Unterstützung bei Verfehlen dieses Ziels mit der weiter bestehen
bleibenden Aufgabe, 100 g/d zuzunehmen.
Weiterhin Einzel- und Familientherapie sowie Physiotherapie mit dem Erlernen gelenkter Bewegung und Körperbewusstsein.
State of the art
P. SCHEER, H. BECKENBACH und
M. DUNITZ-SCHEER
Abteilung für Psychosomatik und
Psychotherapie des Departments für
allgemeine Pädiatrie der Universitätsklinik
für Kinder- und Jugendheilkunde Graz
Es scheint so zu sein, dass schnelle Entdeckung, entschlossenes Vorgehen in Zusammenarbeit mit den Eltern im Hinblick auf
Gewichtszunahme und jedenfalls das Stoppen des Abnehmens das Entscheidende
sind. Alles andere, wie Stärkung des Jugendlichen, Entlastung der Familie und Medikationen aller Art, haben keine Evidenz
zur Verbesserung der Heilung.
Ursache unklar – Therapiekonzepte –
Studienlage – für den Krankheitsverlauf
negative bzw. positive Faktoren – genetische
Erklärungsmodelle – Hungerprogramm –
»Models als Vorbilder« – »Moden« der Medizin
Ungefähr alle 10 Jahre wurde eine neue
Heilmethode propagiert. Das bahnbrechende Werk von HILDE BRUCH (5) aus den 1970erJahren beschrieb erstmals den Käfig, in
dem diese Patienten ihr Leben verbringen.
Der psychoanalytischen Therapie, die
BRUCH zur Heilung anwendete, blieb der
nachhaltige Erfolg jedoch leider versagt.
Zwar wussten die Patienten mehr über ihr
Leiden, sie erkannten, dass sie durch das
Hungern ihr Selbstwertgefühl stärkten,
konnten aber nicht davon lassen.
113
Nervenkrankheiten
Psychosomatik
Therapie der Anorexia
nervosa
Damit wird Bestrafung aus der Behandlung
weitgehend ausgeschlossen; die Maßnahmen sind für alle Beteiligten (Kinderkrankenschwestern, nachtdiensttuende Kolleginnen und Kollegen, Studenten) nachvollziehbar. Eigene Erfahrungen und Diplomarbeiten der Doktorinnen AIDA KADIC, ELISABETH KAPSAMER und LILLI BREYNER sowie die
GOWERS-Studie (4) zeigen, dass aufwändigere Verfahren und zusätzliche Heilbehelfe,
wie Tiere aller Arten, komplementärmedizinische Anwendungen und spezielle psychotherapeutische Verfahren (wie Musikund Kunsttherapie, Reiten, Ausdruckstherapie und vieles mehr) das Therapieergebnis n i c h t optimieren können.
1
2
3
Nervenkrankheiten
Psychosomatik
Abb. 1 und 2
Patientin mit Anorexia nervosa
Abb. 3
Dieselbe Patientin bei Entlassung
nach stationärer Therapie
Erweitert wurde dieser Ansatz durch die Publikationen der psychoanalytischen Familientherapie (6), die erstmals das s o z i a l e
U m f e l d in die Behandlung wesentlich
einbezog. In diese Bresche sprang die Verhaltenstherapie, die das Hungerverhalten
selbst zum Thema machte. Anfänglich
wurde vor allem mit Lob und Strafe gearbeitet, die Patienten in dunkle Krankenzimmer gelegt, bis man differenzierte Systeme erfand.
ten, dass diese mechanische Lösung v e r s a g t : Selbst ambulant geführte Patienten
mittels Ernährungspumpe versorgt, bekamen Infektionen, stachen sich die Sonde
durch den Ösophagus, mit Folgeerkrankungen wie Mediastinitis, Chylothorax und vieles mehr. Vor allem aber starben manche
an der Sonde.
Die Einführung der enteralen Ernährung
mittels n a s o g a s t r i s c h e r S o n d e als
Nachfolger der WITZEL-Fistel und die Verbesserung der Sondennahrung machte
Hoffnung, dass man die Patienten so ernähren könnte. Die Nebenwirkungen zeig114
Die Entwicklung der Psychotherapie weg
vom europäisch-kulturoptimistischen Gedanken, dass Erkenntnis gesund macht,
führte zur Entwicklung der s y s t e m i s c h e n S i c h t w e i s e. Die systemische
Therapie, urspünglich nach dem Konzept
von MINUCHIN (7), hatte die Hypothese, dass
die bzw. der Erkrankte der Symptomträger gestörter familiärer Interaktion ist. Die
Schon 1988 zeigte REMSCHMIDT (8), dass lediglich schnelle Gewichtszunahme, kurzer
stationärer Aufenthalt und psychologische
Unterstützung des Kindes und dessen Familie positive Prediktoren sind.
Erst heute, durch die Arbeiten von STEINHAUSEN (9, 10), konnte für den deutschen
und englischen Sprachraum ein Überblick
über evidenzbasierte Heilungschancen und
-methoden erreicht werden. Die Arbeiten
von GOWERS et al. (11, 12) haben Einblicke
in die Erfolge verschiedener Settings gegeben: Eigene Untersuchungen zeigen,
dass sich die Methodologien der verschiedenen Behandlungsmethoden zwar unterscheiden, es aber noch immer nicht klar
ist, was sie »konkret« bewirken. Daher bedienen sie sich selbst konstruierter Therapiemodalitäten, die sie mit weitgehend frei
erfundenen Modellen der Pathogenese
begründen.
Dies birgt G e f a h r e n, die sich durch die
Anwendung nicht überprüfter, ideologisch
begründeter Therapie- und Diätvorschriften ergeben. So kann z. B. die sog. biodynamische Ernährung erfreulich sein – überprüft ist sie nicht, und ob sie bei der Heilung dieser Krankheit hilft, ist ungewiss.
Dasselbe gilt für die Homöopathie, die Bioresonanztherapie oder für Massagen und
Spülungen, aber ebenso für die Arbeit am
Körperimage, das bei allen konsumierenden Erkrankungen (3) verändert wird.
Studienlage
STEINHAUSEN (9) hat sich der Mühe unterzogen, 119 wissenschaftliche Arbeiten zur
Anorexia nervosa zu sammeln. In seinen
Übersichtsarbeiten zeigt er, dass die H e i l u n g s c h a n c e n von f o l g e n d e n F a k t o r e n abhängen:
䡩 Je jünger die Patienten sind, desto
eher werden sie geheilt.
䡩 Je früher die Therapie beginnt, d. h.,
je weniger die Patienten abnehmen,
desto leichter ist die Heilung.
䡩 Je schneller die Patienten Gewicht
zunehmen, desto bessere Chancen
haben sie, gesund zu werden.
N e g a t i v auf den Heilungserfolg und eher
zur Chronifizierung führen f o l g e n d e
Faktoren:
䡩 Höheres Alter der Patienten.
䡩 Gewichtsabnahme ⬎25% des
Körpergewichts.
䡩 Rezidive.
䡩 Höheres Lebensalter bei
Ersterkrankung.
䡩 Männliches Geschlecht.
Zur Überraschung vieler, die auf diesem
Gebiet arbeiten, hatte die spezifische Art
der Therapie keinen Einfluss auf das Ergebnis.
Die Konzepte sind ebenso vielfältig, wie vor
allem in sich selbst begründet. Vor allem
psychodynamische Konzepte, aber auch
Maßnahmen aus der Komplementärmedizin, konnten keinen signifikanten Einfluss
auf die Entwicklung der Erkrankung haben.
Diese Meldung erscheint deshalb so wichtig, weil viele dieser Konzepte oft weiterhin Strafcharakter haben, wie etwa eine
Freiheitsbeschränkung im Sinne eines
Zwangs, in einem Spital über längere Zeit
zu verweilen, oder weil Pharmakotherapie
angewendet wird, die keine Rationale im
Sinne einer evidenzbasierten Medizin hat.
Es wird nicht bestritten, dass eine Begleitdepression behandelt werden muss; es
mag auch sein, dass bei einer mit Erbrechen einhergehenden Anorexia nervosa
eine Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer sinnvoll ist. Regelhaft können
solche Behandlungen jedoch nicht sein (3).
Die Arbeiten von STEINHAUSEN sind deshalb
so bedeutend, weil sie erstmals eine evidenzbasierte Therapie der Anorexia nervosa ermöglichen. Groß angelegte und methodologisch ausgezeichnete, prospektive
Arbeiten (13) ergänzen dieses Wissen noch.
Sie zeigen neben den prognostischen Fak115
Nervenkrankheiten
Psychosomatik
Aufmerksamkeit verschob sich daher weg
vom Patienten zur Interaktion in seinem sozialen Erlebnisraum. Leider blieb auch dieser Therapie der anfangs so stürmisch gefeierte, durchschlagende Erfolg v e r s a g t.
toren, dass der Erfolg von f o l g e n d e n
F a k t o r e n abhängt:
䡩 Früher Therapiebeginn.
䡩 Seltene Rezidive.
䡩 Keine oder geringe Persönlichkeitsstörung (vor allem Zwangsstörung).
䡩 Keine Therapieabbrüche und -wechsel.
Keine Verbesserung der Heilungen wurde
bei ausschließlicher oder längerer stationärer Therapie gefunden, ebenso, wie kein
Effekt auf die Art der Therapie zurückgeführt werden konnte. Die kollaborative Studie (13) (ICOSEDA) mit so unterschiedlichen Ländern wie Deutschland, Schweiz,
Rumänien und Bulgarien zeigte, dass die
Art der Therapie keinen Einfluss auf das
Ergebnis hat. Das ist umso erstaunlicher,
als sich die Therapieeinrichtungen und
-ideen in den verschiedenen Ländern drastisch unterscheiden.
Die Schlussfolgerungen STEINHAUSENS (9)
weisen daher darauf hin, dass lediglich Erbrechen, Drogenmissbrauch und Verwendung von Abführmitteln einen prognostisch schlechteren Einfluss haben. Die Art
der Therapie hat jedoch keinen nachweisbaren Effekt auf das Ergebnis, so unterschiedlich die Therapien auch sein mögen.
Nervenkrankheiten
Psychosomatik
Die Frage, ob die Art der Therapie Einfluss
auf das Ergebnis hat, kann durch die Studien von GOWERS et al. (4) beantwortet werden. Der Autor hat selbst Therapiezentren
zur Behandlung der Anorexia nervosa »erfunden« und im National Health Service
Großbritanniens eingeführt. Dabei hat er
eine Kombination aus psychiatrisch-psychodynamischer Behandlung der Essstörung und verhaltenstherapeutische Maßnahmen, die zur Gewichtszunahme führen,
verwendet.
Etwa 20 Jahre später, währenddessen die
anderen Behandlungen im National Health
Service weitergeführt wurden, hat er prospektive Studien durchgeführt. Erstmalig
waren Patienten prospektiv randomisiert
in 3 Behandlungssettings: ambulante oder
stationäre Therapie und die Zentren nach
dem Modell GOWERS. Probleme, wie die
Vorsicht, sich einer stationären, psychia116
trischen Behandlung zu unterziehen oder
sich in einem wohnortnahen Zentrum behandeln zu lassen, wurden berücksichtigt
und statistisch überprüft.
Erstaunlicherweise zeigten die verschiedenen Behandlungen keinen Unterschied. Die
Patienten, die sich stationär behandeln
ließen, brauchten länger, um wieder in
das normale Leben zurückzufinden. Lediglich die auch bei STEINHAUSEN gefundenen
Faktoren, wie Anzahl der vorangegangenen Behandlungen mit Rezidiv und das
Ausmaß der Gewichtsabnahme vor der Behandlung bzw. die Schnelligkeit der Gewichtszunahme nach Beginn der kontrollierten Behandlung, beeinflussten den Erfolg der Maßnahme. Sogar die von GOWERS
und seinem Team »erfundenen« Behandlungseinrichtungen schnitten nicht besser
als die anderen ab.
Diese Art der intellektuellen Redlichkeit gilt
es hier besonders hervorzuheben, da viele
Therapieversuche sich selbst nicht mit dieser Strenge überprüfen.
Mögliche genetische Erklärungsmodelle?
Die Studien von KRAWAUTZ (siehe z. B. 14)
zeigen ein erhöhtes Risiko, an Anorexia
nervosa zu erkranken, wenn ein naher Verwandter ebenfalls erkrankt war. Die Frage
nach der genetischen Belastung oder
nach einer durch Vorbildverhalten induzierten Erkrankung besitzt nicht nur deshalb (sondern auch, weil es in der Medizin
»modern« ist) eine hohe Aktualität. Innerhalb des EDNET (Sprecherin: M. DE ZWAAN)
hat die Gruppe um HEBEBRAND (siehe auch
15) viele Studien zu den Neurotransmittern und deren Rezeptoren vorgelegt, die
erste erfolgreiche Hinweise auf genetische Belastung zeigen können (16). Hinweise auf Mutationen und Polymorphismen sind sehr wohl darstellbar, eine Häufung findet sich bei Patienten, die eine
psychiatrische Komorbidität zeigen.
Eine japanische Studie (17) konnte zeigen,
dass im Bereich des aus der Hypertonieforschung (da ein Ca⫹⫹-Kanal Steuerungsrezeptor) erst relativ kurz bekannten
Es wird daher immer wahrscheinlicher,
dass unter den heutigen psychosozialen
Bedingungen des Überflusses und der sich
daraus ergebenden Mode der Schlankheit
und »ewigen« Jugend vor allem jene Personen an Anorexia nervosa erkranken, die
im Bereich der Hunger-Sattheits-Regulation eine potenziell pathologische Genmodulation haben. Als Kandidaten dieser Veränderungen konnten offensichtliche Störungen (wie CB1- und CB2-Rezeptoren, Adipozytenregulationsstörungen, aber auch
Serotonin- und Noradrenalinstörungen) als
reaktiv auf das Hungern bewertet werden,
wohingegen bei den Neuropeptiden Y und
YY sowie bei vielen anderen Rezeptoren die
Forschung voraussichtlich noch eindeutigere Ergebnisse erbringen wird.
In der internistischen Praxis stellen sich
eher erwachsene und chronisch Kranke
vor. Die Patientinnen, die an Anorexia nervosa im Erwachsenenalter leiden, haben
leider eine etwas schlechtere Prognose
als Kinder und Jugendliche. Gründe dafür
sind:
䡩 Schlechte Compliance.
䡩 Gewohnheit, wenig zu essen.
䡩 Gewohnheit des Gehirns, mittels
Ketonen die Grundversorgung
aufrecht zu erhalten und das sich
daraus ergebende Euphoriegefühl
zu genießen (Suchtkomponente
der Anorexia nervosa).
䡩 Gewohnheit der übermäßigen
Bewegung, um einerseits Ketone im
anaeroben Stoffwechsel der willkürlichen Muskulatur zu produzieren,
andererseits Kalorien abzubauen.
䡩 Chronische Amenorrhö.
Gefährlich sind jene Arzt-Patient-Interaktionen, bei denen eine extensive internistische Diagnostik (Labor, Herzultraschall,
Ergometrie) vorliegt, die Normalbefunde
zeigt, woraus Arzt und Patientin schließen,
dass »alles okay« sei. Entscheidend ist
das Gewicht, der Gewichtsverlauf, allen-
falls noch die mögliche Erschöpfung der
Patientin.
Neben der Psychotherapie ist große
Strenge in Bezug auf das Gewicht notwendig. Zur Unterstützung der Gewichtssteigerung kann Pankreatin (Kreon) gegeben werden, am besten in Kombination
mit Zusatznahrungen, wie Sondennahrungen. Der meist vorhandene Fleischekel,
der ideologisch überhöht wird, sollte zu
einer Behandlung eines allfällig vorliegenden Eisenmangels führen. Hypovitaminosen sind selten; wenn sie behandelt werden, sind Anfang und Ende der Behandlung zu definieren. Gemäß den Kriterien
der British Medical Association (festgelegt
in den MARSIPAN-Kriterien, siehe http://
www.rcpsych.ac.uk/files/pdfversion/CR162.
pdf) können letale Verläufe durch rechtzeitige adäquate stationäre Therapie vermieden werden.
Hungerprogramm
Es zeigt sich, dass das Hungerprogramm in
der Phylogenese für Hungerzeiten vorgesorgt hat: Tritt Hunger auf, werden Menschen (und die meisten Säugetiere) schneller, klüger und verlieren den Appetit. So
kommen sie sicherer zu Futter, wenn es wieder welches gibt. Überraschend und neu ist,
dass es vor allem Mädchen gibt, die unter
der veränderten psychosozialen Situation
nicht nur (wie beinahe alle) zu hungern
beginnen, sondern nicht nach einiger Zeit
wieder damit aufhören können. Das sind
die an Anorexia nervosa Erkrankten. Wahrscheinlich modulieren sie die außerordentlich komplexe Steuerung des Hunger-Sattheits-Zyklus anders, sodass sie beim Ende
des von ihnen erzwungenen Hungerns nicht
wieder zu essen beginnen, wie etwa 98%.
Für Überfluss vorzusorgen, war bisher in
der Geschichte der Menschheit unnötig.
Die Hinweise, dass bereits gleich viele
Menschen an den Folgen des Überflusses, wie an denen des Hungers, sterben,
sind falsch: An Hunger sterben Kinder,
Schwangere, Wöchnerinnen, Stillende und
alte Menschen; an Überfluss sterben vor
allem ältere Menschen, die zu viel essen.
117
Nervenkrankheiten
Psychosomatik
GPR55-Rezeptor eine missense Mutation
im Axon 1 selbst im Tierversuch bei einer
Mäuserasse, die Hunger durch Bewegung
beherrscht, vorliegt.
Anorexia nervosa bei
erwachsenen Patientinnen
Bei erwachsenen Patientinnen ist die Obstipation oft ein großes Problem. Sie soll
mit salinen Abführmitteln (z. B. Macrogol)
behandelt werden. Geht das nicht, liegt
meist ein lang dauernder Abusus von Laxanzien vor. Diese sind dann auszuschleichen und durch Klystier und eben saline
Purgativa zu ersetzen. Der Diuretikaabusus ist zu Recht gefürchtet, vor allem
wenn Furosemid verwendet wird. Eine regelmäßige Elektrolytkontrolle ist wichtig,
Hypokaliämien zeigen sich auch im Ekg
und können bei starker körperlicher Anstrengung zum Herztod führen.
Der Übergang von Anorexia nervosa zu
Bulimia nervosa wird häufig beobachtet.
Sie führt zu Hypokaliämien und zu Zahnschmelzdefekten, denen rechtzeitig vorzubeugen ist (Zahnversiegelung). Die Amenorrhö ist der Grund einen Gynäkologen
aufzusuchen: Sie ist nicht behandlungsbedürftig, da sich die Menstruation bei
Gewichtszunahme von selbst wieder einstellt. Die Ursache der Amenorrhö ist unbekannt. Hungernde Frauen menstruieren,
laktieren und sterben bisweilen in den
Hungergebieten an den Anstrengungen
der häufigen Geburten und des Stillens.
Die Hypothese, dass es sich um eine Dysbalance zwischen Knochen-, Fett- und
Muskelgewebe handelt, ist falsch. Das
Fettgewebe produziert Östrogen nur minimal und ist daher in der Zyklussteuerung
vernachlässigbar.
Nervenkrankheiten
Psychosomatik
Argumentiert wurde, dass die Osteopenie
die Indikation zur Hormonersatztherapie
sein könnte. Da es sich nicht um eine
Osteoporose mit einer Dysbalance zwischen Knochenauf- und -abbau handelt,
versagen neben Ca⫹⫹ und Vitamin-D-Gaben, Östrogene ebenso wie die spezifische Therapie der Osteoporose mit Bisphosphonaten. Indikation zur Gabe weiblicher Hormone kann nur die Kontrazeption sein. Eigene Untersuchungen haben
eine hohe Korrelation zwischen Follikelreifung und serologischem Hormonstatus
gezeigt, sodass beide Untersuchungen
beinahe dieselbe Aussagekraft haben. Der
118
Frauenarzt, der wegen Amenorrhö oder
Osteopenie aufgesucht wird soll die Gewichtszunahme und die Bewältigung der
Essstörung besprechen. Eine Hormontherapie dient der Kontrazeption, ist jedoch
keine ursächliche Hilfe.
Unsere Hypothese, deren Bestätigung oder
Verwerfung wir nachgehen, geht von Folgendem aus:
䡩 Wird in Überflusszeiten Schlankheit zur
Mode, so schaltet sich vor allem bei
Mädchen selbstinduziert das Hungerprogramm ein.
䡩 Bekommt das phylogenetisch programmierte Hungerprogramm eine
gewisse Stabilität und ist die Realität
der Erkrankten besonders belastet
und/oder bestehen genetische Varianten, die das Wiedereinsetzen des
Appetits behindern, so kann sich eine
Anorexia nervosa entwickeln.
䡩 Therapeutisch ist die möglichst schnelle
Gewichtszunahme anzustreben.
䡩 Alle anderen Maßnahmen können als
wissenschaftlich ungesicherte
Hilfsangebote betrachtet werden.
Zusammenfassung
Die Pubertätsmagersucht (Anorexia nervosa) bedeutet für Ärzte und Therapeuten
seit langem eine besondere Herausforderung. Sie gilt bis heute als schlecht untersuchte Erkrankung. Ihr bisweilen komplexer psychosozialer Hintergrund, ihre unklare Psychodynamik, die scheinbar unerklärliche Pathogenese und der oftmals
schwere Verlauf der Erkrankung bis zum
Tod, erschwerten systematische Untersuchungen. Vor allem spielen die »Moden«
der Medizin eine große Rolle, die lange die
alleinige Schuld den Eltern gab, dann die
Umwelt bezichtigten (»Models als Vorbilder«) und neuerdings genetisch bedingte
Störungen im Bereich der Neurotransmitter und der Rezeptoren ursächlich in Betracht ziehen. Erst seit etwa dem Jahr 2000
haben systematische Untersuchungen und
Reviews klarere Einsichten ermöglicht.
Neben der Wahrnehmung der vielleicht
erst durch die Erkrankung belasteter Familien spielen Erkrankungszeitpunkt und
-schwere sowie Genesungswillen und
Entschlossenheit des Betreuungsteams
eine große Rolle. Die somatischen Befunde stützen derzeit eher die Vulnerabilitätshypothese, als dass sie bereits eindeutig
Hinweise auf eine klare Ursache der Erkrankung geben können.
6. Richter HE. Patient Familie. Entstehung, Struktur und
Therapie von Konflikten in Ehe und Familie. Reinbek:
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Treatment of Anorexia nervosa. State of the art
ments for anorexia nervosa in adolescents. Br J Psy-
S u m m a r y : Reviewing the literature on Anorexia nervosa we find that the recent articles of H.CH. STEINHAUSEN were able to show which measures are helpful to cure this illness of unkown origin: Early intervention, quick recovery weightwise were much more important than the kind of
psychotherapy or additional interventions. Looking into GOWERS studies one could see that specified therapeutic units had no additional benefit
compared to normal community-based psychiatry, or in-patient psychiatry. The new insights
neurotransmitters and genmodulation may be
able to access new diagnostic and therapeutic
measures. Meanwhile physicians should review
their therapies carefully to omit all possible punishment for these ill and suffering patients.
logy Papers, Part 2: Development of weight and shape
chiatry 2007; 191: 427–435.
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Univ.-Prof. Dr. P. SCHEER
Klinische Abteilung für allgemeine
Pädiatrie
Universitätsklinik für Kinderund Jugendheilkunde
Auenbruggerplatz 30
A-8036 Graz
[email protected]
119
Nervenkrankheiten
Psychosomatik
K e y w o r d s : Anorexia nervosa – wasting –
gaining weight – neurotransmitter
Buchbesprechung
Ausgebrannte Teams
Burnout-Prävention und Salutogenese
Herausgeg. von J. FENGLER und A. SANZ. 253 S.
Klett-Cotta, Stuttgart 2011. Kart. € 24,95.
Inhalt
Bereits einleitend stellen die Herausgeber
klar, dass in ausgebrannten Teams neben
den 3 Dimensionen eines individuellen
Burnouts eine weitere Dimension hinzukommt, nämlich der Kohäsionsverlust.
Das bedeutet, die Gruppe büßt das Wirgefühl ein, es kommt zu Reizbarkeit und
Feindseligkeiten innerhalb des Teams.
Nervenkrankheiten
Psychosomatik
Wie ein Burnout von Einzelpersonen, entwickelt sich ein Team-Burnout in (acht)
Phasen, die durch bestimmte Handlungen
gekennzeichnet sind. SANZ stellt diese Entwicklungslinie in einem Modell vor (S. 46),
das sich durch ein Kontinuum zwischen
Enthusiasmus, Überforderung, bis zu Erschöpfung und Burnout darstellen lässt.
Klar streicht die Autorin heraus, dass dieses Krankheitsbild (auch) vor dem Hintergrund einer sich schnell verändernden Arbeitswelt, in der Mitarbeiter kaum mehr
Anerkennung für ihre Leistung erhalten,
zu sehen ist. Anschließend werden 6 Risikofaktoren beschrieben, die als mögliche
Ursachen für einen teamdynamischen
Burnout-Prozess verantwortlich sein können.
Ein wesentlicher Abschnitt des Buches
beschäftigt sich mit der Vorbeugung eines
Team-Burnouts. Gibt es Dimensionen, an
denen sich erkennen lässt, wie wahrscheinlich es ist, ob ein Team ausbrennt
oder bereits ausgebrannt ist? FENGLER legt
4 Konzepte vor, die ihm relevant dafür erscheinen: Salutogenese, Resilienz, positive
Psychologie und Leistungsfähigkeit des
Teams. Danach werden 6 Präventionsfaktoren sehr verständlich dargestellt.
Dieses aktuelle Buch beschließen 3 praxisbezogene Kapitel: psychodynamische
Intervention und Coaching ausgebrannter
Teams sowie ein Abschnitt, der sich mit
der (meist fehlenden) Beschäftigung auf
Unternehmensebene befasst.
Kontext
Die Autoren betrachten Ausgebranntsein
aus 3 Forschungsperspektiven: Gruppendynamik, Soziologie und klinische Psychologie. Dies erweitert bei den interessierten Lesern den Horizont auf dieses
Phänomen, das zunehmend durch Risikofaktoren aus dem Berufsalltag und gesellschaftliche Rahmenbedingungen erklärt
werden kann.
Fazit
Schlüssige Argumente und eine breite
Sichtweise auf die »Volkskrankheit Burnout« machen dieses Buch besonders lesenswert. Die Quellenhinweise zwischen
den einzelnen Abschnitten ermöglichen
eine sofortige Vertiefung in die jeweiligen
Aussagen. Allerdings wird die Lesbarkeit
erschwert, da es kaum Abbildungen gibt,
die die Inhalte veranschaulichen.
Bewertung
Weiterhin wird diskutiert, warum vor allem
Hochqualifizierte (z. B. Ärzteteams) den
»Arbeitsprozess auch unter entgrenzten
Bedingungen« (S. 109) aufrechterhalten,
müssten doch gerade dieser Personengruppe die physischen und psychischen
Risiken besonders präsent sein. Ein aus
der Spieltheorie stammendes Modell –
das Gefangenendilemma – liefert ein
plausibles Erklärungsmodell für die »freiwillige Selbstausbeutung«, die nicht selten zu einem Burnout des Teams führt.
120
Inhalt
Kontext
Diskussion/Stellungnahme
夝夝夡
夝夝夝
夝夝夡
LIESELOTTE STALZER
Psychologin, Lektorin an
der Universität Wien
Dieses Buch richtet sich an Ärzte, die ein
Team führen oder in Teams arbeiten.
Nolte_S.121_130_ip 09.12.11 16:00 Seite 121
NOLTE, F., C. SCHUMANN und W.-K. HOFMANN:
Myelodysplastische Syndrome.
Charakteristik von primär in
hämatologisch-onkologischen
Schwerpunktpraxen diagnostizierten
und behandelten Patienten
internist. prax. 52, 121–128 (2012)
Myelodysplastische
Syndrome
Charakteristik von primär
in hämatologisch-onkologischen
Schwerpunktpraxen diagnostizierten und behandelten Patienten
F. NOLTE, C. SCHUMANN und W.-K. HOFMANN
Abteilung für Hämatologie und Onkologie
der Universitätsmedizin Mannheim
Einleitung
Myelodysplastische Syndrome stellen eine
sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, denen eine insuffiziente Hämatopoese mit peripheren Zytopenien und ein
erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer
akuten myeloischen Leukämie gemeinsam ist. Die I n z i d e n z des myelodysplastischen Syndroms liegt bei Patienten
zwischen dem 70. und 80. Lebensjahr
bei 24 Neuerkrankungen/100 000/Jahr (1).
Myelodysplastische Syndrome sind mit
einer Inzidenz von etwa 5/100 000/Jahr
über alle Altersgruppen häufiger als z. B.
die akute myeloische Leukämie (Inzidenz:
3/100 000/Jahr) oder das multiple Myelom
(Inzidenz: 4/100 000/Jahr).
Die derzeit gängigsten Klassifikationssysteme zur Subtypisierung der myelodysplastischen Syndrome sind die erst kürzlich überarbeitete W H O - K l a s s i f i k a t i o n (2) sowie die nach wie vor verwendete FA B - K l a s s i f i k a t i o n (FrenchAmerican-British Working Group for Leukemia Classification). Beide Klassifikationen basieren überwiegend auf zytomorphologischen Kriterien, wobei die häufig
sehr subtilen morphologischen Veränderungen vor allem der »frühen« myelodysplastischen Syndrome für den Diagnostiker eine große Herausforderung bedeuten.
Myelodysplastische Syndrome –
International Prognostic Scoring System
(IPSS) – Zytogenetik – FAB-Klassifikation –
Schwerpunktpraxen
Neben der genauen Diagnosestellung und
der Prognosebewertung haben zytogenetische Befunde auch eine direkte therapeutische Konsequenz (z. B. beim 5q-minusSyndrom). Allerdings ist (und bleibt bis
auf weiteres) die Substitution von Blutbestandteilen (vor allem von Erythrozyten)
ein wesentlicher Bestandteil im Management der meisten Patienten mit myelodysplastischem Syndrom.
121
Geriatrie
Palliativmedizin
Verschiedenes
Für verschiedene chromosomale Veränderungen konnten unterschiedliche Risiken
für die Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie identifiziert werden. Dies
fand seinen Niederschlag im »International
Prognostic Scoring System (IPSS)« (3), welches neben den vorhandenen Zytopenien,
dem Blastenanteil im Knochenmark, auch
den zytogenetischen Befund in der Prognosebewertung berücksichtigt (Tab. 1).
Nolte_S.121_130_ip 09.12.11 16:00 Seite 122
Die Notwendigkeit einer genauen Diagnostik und Prognostik fällt in der Betreuung von Patienten mit myelodysplastischem Syndrom umso mehr ins Gewicht,
als dass es sich überwiegend um ältere
und oft komorbide Patienten handelt, bei
denen die Intensität einer Therapie besonders abgewogen werden muss.
Der Großteil der Patienten in Deutschland
wird ambulant betreut. Auch die Diagnose
wird bei den meisten Patienten von niedergelassenen Hämatologen bzw. Onkologen gestellt. Die folgenden Fragen gilt
es zu beantworten:
䡩 Wie ist die Altersstruktur von
Patienten mit myelodysplastischem
Syndrom, die primär bei niedergelassenen Hämatologen bzw. Onkologen
betreut werden?
䡩 Wie gestalten sich Diagnosestellung
und Risikoabschätzung?
䡩 Wie konsequent werden zytogenetische Analysen durchgeführt?
䡩 Wie hoch ist der Anteil transfusionsbedürftiger Patienten? Wie hoch ist der
Transfusionsbedarf?
Methoden
Zwischen Januar 2008 und Juni 2009 wurden in 8 hämatologisch-onkologischen
Schwerpunktpraxen nach schriftlichem
Einverständnis patientenbezogene Daten
erhoben, nach einem einheitlichen Fragebogen erfasst (Supplement) und mit der
Microsoft-Excel-Software ausgewertet.
Ergebnisse
Epidemiologie
Es lagen Daten von insgesamt 197 Patienten vor, davon 106 männlich und 91 weib-
Tab. 1
International Prognostic Scoring System (IPSS)
K a r y o t y p : »Günstig« sind normaler Karyotyp,
Deletion 5q, Deletion 20q, -Y; »schlecht« sind
komplex aberrante Karyotypen, Veränderungen
auf Chromosom 7; »intermediär« sind alle übrigen
Z y t o p e n i e n : Anämie: Hämoglobin
⬍10 g/dl, Neutropenie: segmentkernige
Granulozyten ⬍1 500/␮l, Thrombozytopenie:
Thrombozyten ⬍100 000/␮l
Score-Wert
0
0,5
1
1,5
Blasten
⬍5
5–10
–
11–20
Karyotyp
Günstig
Intermediär
Schlecht
Zytopenien
0/1
2/3
Geriatrie
Palliativmedizin
Verschiedenes
IPSS-Score
2
21–30
Medianes Überleben
AML-Evolution
Niedrig
0
5,7 Jahre
9,4 Jahre
Intermediär-1
0,5–1
3,5 Jahre
3,3 Jahre
Intermediär-2
1,5–2
1,2 Jahre
1,1 Jahre
Hoch
ⱖ2,5
0,4 Jahre
0,2 Jahre
122
Nolte_S.121_130_ip 09.12.11 16:00 Seite 123
lich, was in guter Übereinstimmung mit
der bekannten Prädominanz des männlichen Geschlechts bei myelodysplastischem Syndrom ist. Auch das mediane
Alter der Patienten entsprach mit 74 Jahren (42–98 Jahre) der aus anderen epidemiologischen Studien erhobenen Altersverteilung (1).
FAB-Klassifikation (n = 142)
Pat.
Refraktäre Anämie
77 (54%)
Refraktäre Anämie
mit Ringsideroblasten
27 (19%)
Refraktäre Anämie mit Blastenexzess
28 (20%)
Refraktäre Anämie mit Blastenexzess in Transformation
1 (1%)
Chronisch myelomonozytäre
Leukämie
9 (6%)
Klassifikationen
Nach der W H O - K l a s s i f i k a t i o n (2002)
konnten 83 der 197 Patienten eingeteilt
werden: 9 Patienten (11%) hatten ein
myelodysplastisches Syndrom mit isolierter Deletion 5q, 32 Patienten (39%) eine refraktäre Anämie, 12 Patienten (14%) eine
refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten,
13 Patienten (16%) eine refraktäre Zytopenie mit Multiliniendysplasie, 1 Patient eine
refraktäre Zytopenie mit Multiliniendysplasie und Ringsideroblasten, 9 Patienten
(11%) eine refraktäre Anämie mit Blastenexzess 1 und 2 sowie 7 Patienten (8%) eine
refraktäre Anämie mit Blastenexzess 2.
Tab. 2 fasst die Patientencharakteristika
zusammen.
Zytogenetik
Befunde einer konventionellen Metaphasenzytogenetik lagen bei 63 Patienten
(32%) vor, wobei 39 Patienten (62%) einen
normalen Karyotyp aufwiesen und 24 Patienten (38%) einen aberranten Karyotyp
(Abb. 1). Von den 24 Patienten mit zytogenetischen Aberrationen fand sich bei 4 Patienten ein komplex aberranter Karyotyp
(mit mehr als 3 Aberrationen). Die häufigste chromosomale Aberration war die
Trisomie 8, die bei 7 Patienten nachzuwei-
WHO-Klassifikation (n = 83)
Pat.
Refraktäre Anämie
32 (39%)
Refraktäre Anämie
mit Ringsideroblasten
12 (14%)
Refraktäre Zytopenie mit Multicenterdysplasie
13 (16%)
Refraktäre Zytopenie mit
Multiliniendysplasie
und Ringsideroblasten
1 (1%)
Refraktäre Anämie mit Blastenexzess 1
9 (11%)
Refraktäre Anämie mit Blastenexzess 2
7 (8%)
Myelodysplastisches Syndrom
mit isolierter Deletion 5q
9 (11%)
Tab. 2
Patientencharakteristika: n⫽197;
davon männlich:106, weiblich: 91;
medianes Alter: 74 (42–98) Jahre
sen war. Bei 3 dieser Patienten war dies
die einzige zytogenetische Veränderung,
bei 4 Patienten fanden sich zusätzliche
Aberrationen.
Eine Deletion auf dem langen Arm von
Chromosom 5q war bei 5 Patienten nach123
Geriatrie
Palliativmedizin
Verschiedenes
142 Patienten konnten entsprechend der
FA B - K l a s s i f i k a t i o n eindeutig eingeteilt werden: 77 Patienten (54%) hatten
eine refraktäre Anämie, 27 Patienten (19%)
eine refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten, 28 Patienten (20%) eine refraktäre
Anämie mit Blastenexzess und nur 1 Patient eine refraktäre Anämie mit Blastenexzess in Transformation. 9 Patienten (6%)
hatten eine chronisch myelomonozytäre
Leukämie.
Nolte_S.121_130_ip 09.12.11 16:00 Seite 124
zuweisen, wobei sie bei 3 Patienten isoliert vorlag und bei 2 Patienten mit einer
bzw. mit 2 zusätzlichen Aberrationen.
Risikoscores
Von 197 Patienten konnte für 42 Patienten
(21%) ein IPSS-Score ermittelt werden.
Der wesentliche Grund dafür, dass keine
IPSS-Bestimmung möglich war, lag im
Fehlen eines zytogenetischen Befundes
bei 134 (68%) der Patienten.
Das Serumferritin der Patienten lag bei
Erstdiagnose im Median bei 269 ng/ml
(Range: 18–4 597 ng/ml). Zum Zeitpunkt
der Datenerhebung wiesen die Patienten
einen medianen Serumferritinwert von
614 ng/ml auf (Range: 30–17 354 ng/ml),
wobei 44 Patienten (39%) einen Ferritinwert ⬎1 000 ng/ml hatten und 25 Patienten
(22%) ⬎2 000 ng/ml. 22 Patienten (11%)
erhielten zum Erhebungszeitpunkt eine
Eisenchelationstherapie.
Diskussion
Von den Patienten, für die ein zytogenetischer Befund vorlag, konnte für 21 Patienten (33%) kein IPSS bestimmt werden. Bei
13 dieser Patienten (62%) war die häufigste Ursache das Fehlen der absoluten Neutrophilenzahl.
Für die 42 Patienten, die nach IPSS klassifiziert werden konnten, stellte sich die Verteilung auf die Subgruppen wie folgt dar
(Abb. 2): 19 Niedrigrisikopatienten (45%),
17 Intermediär-1-Risikopatienten (40%) und
jeweils 3 Intermediär-2- und Hochrisikopatienten (je 7%).
Hämoglobinwert und Transfusionbehandlung
Hämoglobinwerte waren von 174 Patienten (88%) der 197 Patienten bei Erstdiagnose verfügbar (Median: 10,4 g/dl; Range:
2–18 g/dl). 73 Patienten (42%) wiesen
einen Hämoglobinwert ⬍10 g/dl auf. Zum
Erhebungszeitpunkt waren von 176 Patienten (89%) Hämoglobinwerte verfügbar
(Median: 10,3 g/dl; Range: 6,0–21 g/dl),
wobei von diesen 79 Patienten (45%) einen Hämoglobinwert ⬍10 g/dl aufwiesen.
Geriatrie
Palliativmedizin
Verschiedenes
Von 197 Patienten hatten 81 Patienten
(41%) im bisherigen Krankheitsverlauf
noch keine Transfusionen erhalten; 53 Patienten (27%) hatten bis zum Zeitpunkt der
Erhebung ⬍25 Erythrozytenkonzentrate
erhalten, 15 Patienten (8%) zwischen 25
und 50 Erythrozytenkonzentrate; 32 Patienten (16%) hatten bisher über 50 Erythrozytenkonzentrate erhalten. Bei 16 Patienten (8%) war keine Information über
bisherige Transfusionen verfügbar (Abb. 3).
124
Die Charakteristika der 197 Patienten mit
myelodysplastischem Syndrom korrelierten gut mit den bekannten epidemiologischen Daten in Europa: ein leicht erhöhter
Anteil männlicher Patienten. Es zeigte
sich eine für das myelodysplastische Syndrom typische Altersverteilung mit einem
Median von 74 Jahren. Die Patienten mit
erhöhtem medullären Blastengehalt waren im Vergleich zur normalen epidemiologischen Verteilung in unserem Patientenkollektiv unterrepräsentiert. So fand
sich lediglich 1 Patient mit einer refraktären Anämie mit Blastenexzess in Transformation nach FAB-Klassifikation, während
Patienten mit refraktärer Anämie und refraktärer Anämie mit Ringsideroblasten
einen deutlich größeren Anteil (73%) ausmachten. Ein wichtiger Grund dafür ist
sicher, dass Patienten mit einer fortgeschrittenen Erkrankung eher in hämatologischen Zentren behandelt werden.
Bei 32% der Patienten war eine z y t o g e n e t i s c h e A n a l y s e veranlasst worden. Von diesen Patienten zeigten 62% einen normalen Karyotyp, was etwas über
dem Anteil liegt, den man aus der Literatur erwarten würde (4). 8% der Patienten
wiesen einen komplex aberranten Karyotyp auf. Eine isolierte Deletion 5q fand
sich bei 5% der Patienten mit zytogenetischem Befund; es handelte sich hier ausschließlich um Patientinnen, was die weibliche Prädominanz bei diesem Subtyp gut
widerspiegelt.
Zytogenetische Aberrationen unter Einbeziehung von Chromosom 7 traten bei 6%
Nolte_S.121_130_ip 09.12.11 16:00 Seite 125
Abb. 1
Zytogenetische Analysen
12%
Normaler
Karyotyp
20%
Pathologischer
Karyotyp
68%
Unbekannt
Abb. 2
Verteilung nach
IPSS-Subgruppen (n ⫽42)
Niedrig
Intermediär-1
46%
40%
Intermediär-2
Hoch
7%
7%
Abb. 3
Transfusionslast zum
Erhebungszeitpunkt
(n ⫽197)
Keine
Erythrozytenkonzentrate
27%
, 25 Erythrozytenkonzentrate
8%
8%
. 50 Erythrozytenkonzentrate
16%
Unbekannt
125
Geriatrie
Palliativmedizin
Verschiedenes
25–50 Erythrozytenkonzentrate
41%
Nolte_S.121_130_ip 09.12.11 16:00 Seite 126
der karyotypisierten Patienten auf. Veränderungen auf Chromosom 20 bzw. 8 fanden sich bei 11% bzw. 6% der Patienten,
was ebenfalls in etwa der Verteilung der
Karyotypen aus großen publizierten Untersuchungen entspricht.
21% der Patienten konnten in eine Risikosubgruppe entsprechend dem IPSS eingeteilt werden, bei den übrigen Patienten
war dies nicht möglich, u. a. aufgrund einer fehlenden Zytogenetik oder fehlender
Neutrophilenzahlen.
Die IPSS-Gruppen der 42 Patienten, für
die alle notwendigen Befunde erhoben
worden waren, verteilten sich eindeutig
zugunsten der myelodysplastischen Syndrome mit Niedrigrisiko: 86% dieser Patienten hatten entweder ein Niedrigrisiko
oder ein Intermediär-1-Risiko, was der
Beobachtung entspricht, dass Patienten
mit zunehmendem »Schweregrad« der
Erkrankung eher nicht in hämatologischonkologischen Praxen betreut werden,
sondern es zu einer »Bewegung« hin zu
großen hämatologischen Zentren kommt.
Eine Erhebung der internationalen »Myelodysplastic Syndromes Foundation« (5),
in der zwischen 2004 und 2005 insgesamt
70 Exzellenzzentren u. a. hinsichtlich der
Tr a n s f u s i o n s b e d ü r f t i g k e i t und der
E i s e n c h e l a t i o n s t h e r a p i e befragt
wurden, ergab, dass der Transfusionsbedarf mit steigendem IPSS-Risikoscore zunimmt. So waren 30% der Niedrigrisikopatienten transfusionsbedürftig, 50% mit
Intermediär-1-Risiko, 70% mit Intermediär2-Risiko und 90% mit Hochrisiko. Im Median erhielten 20% der transfusionsbedürftigen Patienten eine parenterale Eisenchelationstherapie (Range: 3–100%) (5).
Geriatrie
Palliativmedizin
Verschiedenes
In unserer Analyse hatten zum Zeitpunkt
der Datenerhebung 52% der Patienten
bereits Erythrozytenkonzentrate aufgrund
ihrer Erkrankung transfundiert bekommen, die Mehrheit ⬍25 Erythrozytenkonzentrate. Obwohl 44 Patienten (39%) einen
Ferritinwert ⬎1 000 ng/ml hatten und 25
Patienten (22%) einen Ferritinwert ⬎2 000
ng/ml, erhielten lediglich 11% der Patienten eine Eisenchelationstherapie. Neben
dem Ferritinwert spielen auch weitere Pa126
rameter wie Alter, Lebenserwartung, Subtyp der Erkrankung u. a. eine wesentliche
Rolle in der Entscheidung, ob eine Eisenchelationstherapie eingeleitet wird oder
nicht.
Hämatologisch-onkologische Schwerpunktpraxen sind wesentlich in die Versorgung
vor allem von Niedrigrisikopatienten involviert. Die Versorgung von Patienten mit
fortgeschrittenem myelodysplastischen
Syndrom ist offensichtlich eine Domäne
spezialisierter hämatologischer Zentren
in großen Kliniken. Diese Beobachtung
sollte in der Planung von zukünftigen Studien für Niedrigrisikopatienten Berücksichtigung finden. Gleiches gilt für die Beobachtung, dass die Mehrheit der Patienten in Schwerpunktpraxen transfusionsabhängig ist, mit einer teilweise massiven
Transfusionslast. Der Einsatz der Eisenchelationstherapie scheint neben dem Serumferritinwert weitere individuelle Parameter zu berücksichtigen.
Wie bereits für die Diagnostik bei Lymphomen etabliert, wäre eine referenzzytologische und -zytogenetische Diagnostik
beim myelodysplastischen Syndrom sehr
wünschenswert, einerseits, um die Diagnostik und enorm wichtige Prognoseeinschätzung anhand zytogenetischer und
molekularer Befunde bei diesen Patienten
zu optimieren, andererseits könnte sich
dann eine suffiziente Infrastruktur zur Registrierung dieser Patienten entwickeln.
Das myelodysplastische Syndrom wird allein aus
demographischen Gründen (zunehmende Alterung der Bevölkerung) auch in Zukunft eine immer größere Rolle spielen und könnte so noch
besser erkannt und behandelt werden.
䡩 Myelodysplastische Syndrome sind typischerweise Erkrankungen des höheren
Lebensalters mit einer deutlichen Zunahme der Inzidenz ab dem 60. Lebensjahr.
䡩 Myelodysplastische Syndrome sind gekennzeichnet durch eine insuffiziente Hämatopoese mit meist transfusionsbedürftigen Anämien.
Nolte_S.121_130_ip 09.12.11 16:00 Seite 127
䡩 Aufgrund des meist fortgeschrittenen
Alters der Patienten und der oft vorhandenen Komorbiditäten kommt einer genauen
Diagnostik und Prognostik besondere Bedeutung in der Betreuung zu.
Ausdruck dessen sein, dass Patienten mit
progredienter Erkrankung an spezialisierte
Zentren überwiesen werden. Konsequente zytogenetische Analysen dürften eine
genauere Risikostratifizierung erlauben.
䡩 Der Großteil der Patienten in Deutschland wird ambulant in hämatologischonkologischen Schwerpunktpraxen diagnostiziert und betreut.
Aufgrund der häufig vorbestehenden, altersassoziierten Komorbiditäten stellt die
Behandlung der Patienten mit myelodysplastischen Syndromen eine große Herausforderung dar, wobei einer genauen
Diagnosestellung und Risikostratifizierung
wesentliche Bedeutung zukommt. Um die
Rolle von hämatologisch-onkologischen
Schwerpunktpraxen in der Behandlung
der Patienten zu evaluieren, wurden deren Charakteristika sowie die diagnostischen Routinen in den Schwerpunktpraxen näher untersucht.
An insgesamt 8 Schwerpunktpraxen im
Großraum Berlin/Brandenburg wurden
Fragebögen versandt und die patientenbezogenen Daten nach Aufklärung und
schriftlichem Einverständnis der Patienten erhoben.
197 Patienten wurden eingeschlossen, das
mediane Alter lag bei 74 Jahren (42–98
Jahre). Nach der FAB-Klassifikation war
die Subgruppenverteilung wie folgt: 39%
refraktäre Anämie, 14% refraktäre Anämie
mit Ringsideroblasten, 14% refraktäre Anämie mit Blastenexzess und 6% chronisch
myelomonozytäre Anämie. Eine konventionelle Metaphasenzytogenetik war bei
32% der Patienten durchgeführt worden.
41% der Patienten hatten bisher keine
Transfusionen erhalten. 11% aller Patienten wurden eisenchelatiert.
Die Mehrheit der Patienten in Schwerpunktpraxen haben »Frühformen« eines
myelodysplastischen Syndroms, wobei
der Anteil nicht transfusionsbedürftiger
Patienten relativ hoch ist. Dies könnte
S u m m a r y : Introduction: Due to frequently preexisting co-morbidities management of myelodysplastic syndromes (MDS) in the mostly elderly
patients is challenging and exact diagnosis and
risk stratification is mandatory. To gain more insights into the distribution and characteristics of
patients with MDS treated in hematological/oncological private practices and to evaluate the daily
diagnostic routines we performed questionnairebased analyses.
Questionnaires were sent to 8 private practices
in the area of Berlin/Brandenburg. Data were collected after written informed consent.
197 patients were included, median age was 74
years (42–98 years). According to FAB classification refractory anemia, refractory anemia with
ringed sideroblasts, refractory anemia with excess blasts and chronic myelomonocytic leukemia were diagnosed in 39%, 14%, 14% and 6% of
cases, respectively. Metaphase cytogenetics was
available in 32% of all cases. Concerning transfusion burden 41% of patients had never received
PRBC. Of all patients 22 (11%) received iron chelation therapy.
In private practices the majority of MDS patients
is diagnosed with early stage MDS. The amount
of none transfused patients is relatively high
which might indicate that in case of disease progression patients are transferred to specialized
centers. Adherence to cytogenetical analysis in
MDS patients may enable a more detailed risk
stratification.
K e y w o r d s : Myelodysplastic syndromes –
IPSS – cytogenetik – FAB classification – private
practices
127
Geriatrie
Palliativmedizin
Verschiedenes
Zusammenfassung
NOLTE, F., C. SCHUMANN and W.-K. HOFMANN:
Myelodysplastic syndromes. Characteristics
of patients diagnosed and treated in
private practices
Nolte_S.121_130_ip 09.12.11 16:00 Seite 128
Literatur
Frage – Antwort
1. Germing U, et al. No increase in age-specific incidence of myelodysplastic syndromes. Haematologica
2004; 89: 905–910.
2. Vardiman JW, et al. The 2008 revision of the World
Health Organization (WHO) classification of myeloid
neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009; 114: 937–951.
3. Greenberg P, et al. International scoring system for
Atypische lipomatöse Tumoren/
gut differenzierte Liposarkome –
Pathophysiologie, Prognose,
Therapie
evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes.
Blood 1997; 89: 2079–2088.
Frage
4. Haase D, et al. New insights into the prognostic impact of the karyotype in MDS and correlation with subtypes: evidence from a core dataset of 2124 patients.
Blood 2007; 110: 4385–4395.
5. Bennett JM, List AF for the Myelodysplastic Syndromes Foundation Inc. Disparities in criteria for initiating
Gelegentlich kommt es bei einem Lipom
zu einer malignen Bildung im Sinne eines
Liposarkoms. Wie muss man sich dies pathophysiologisch vorstellen? Welche Behandlungsmöglichkeiten ergeben sich?
chelation therapy for iron overload in patients with
myelodysplastic syndromes (MDS). ASH Annual Meeting Abstracts 2005; 106: 2535.
Wir danken den Kolleginnen und Kollegen
der hämatologisch-onkologischen Schwerpunktpraxen FRANK STROHBACH, CAROLA SAATI, JULIA
HERRENBERGER, DOROTHEA KINGREEN, BENNO MOHR,
GUNHILD KÜHN, ANNETTE SAUER, FRIEDRICH LUDWIG
und PETER MARTIN für ihre hilfreiche Kooperation
im Rahmen dieser Untersuchung.
Editors bestanden.
Geriatrie
Palliativmedizin
Verschiedenes
Dr. F. NOLTE
III. Medizinische Klinik für Hämatologie
und Internistische Onkologie
Universitätsmedizin
Theodor-Kutzer-Ufer 1–3
68167 Mannheim
[email protected]
128
Antwort
Im Unterschied zu den epithelialen Tumoren wurde bei den mesenchymalen Tumoren in der Vergangenheit eine Entstehung
de novo angenommen und die Möglichkeit einer malignen Transformation eines
vorbestehenden benignen mesenchymalen Tumors verneint. Als einzige Ausnahme
galt die seltene maligne Transformation eines Neurofibroms in einen malignen peripheren Nervenscheidentumor, vor allem
bei einem bestehenden M. RECKLINGHAUSEN.
Neuere Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass es (selten) auch zu einer malignen Transformation benigner mesenchymaler Tumoren anderer Differenzierungsrichtung kommen kann. Als Beispiele seien
die Entstehung von Angiosarkomen in vorbestehenden Hämangiomen oder metastasierende Dermatofibrome genannt. Darüber hinaus kann es auch kontinuierliche
Übergänge von Lipomen in lipomatöse
Tumoren mit minimalen Atypien bis zu
atypischen lipomatösen Tumoren bzw.
gut differenzierten Liposarkomen entsprechend eines biologischen Kontinuums geben (1, 2).
Pathophysiologisch konnte gezeigt werden, dass es bei lipomatösen Tumoren
Aktivierungen von HMGI-C-Genen und ReArrangements der chromosomalen Region 12q13-15 gibt; derartige Veränderun-
Nolte_S.121_130_ip 09.12.11 16:00 Seite 129
gen lassen sich bereits in Lipomen mit
geringen Atypien nachweisen. Ring- und
Riesenmarkerchromosomen sowie Amplifikationen der Region 12q13-15 und der
hier lokalisierten MDM2-, CDK4- und
HMGI-C-Gene sind in atypischen lipomatösen Tumoren bzw. gut differenzierten
Liposarkomen vorhanden (3). Diese Veränderungen können mit immunhistologischen Antikörpern und (noch sensitiver)
mit der FISH-Technik nachgewiesen werden und gelten als Hinweis auf ein morphologisches und molekulargenetisches
Kontinuum in lipomatösen Tumoren.
In ähnlicher Weise gibt es auch atypische
Spindelzelllipome, die die genetischen
Veränderungen der biologisch benignen
Spindelzelllipome beibehalten, bei denen
es aber zu einer Größenzunahme und zu
zytologischen Atypien kommt; sie verhalten sich biologisch wie atypische lipomatöse Tumoren bzw. gut differenzierte Liposarkome (4).
Für den Kliniker bedeuten die rasche Vergrößerung eines schon länger bestehenden lipomatösen Tumors sowie eine eingeschränkte Verschieblichkeit Alarmzeichen im Sinne einer seltenen malignen
Transformation. Prognostisch sind atypische lipomatöse Tumoren bzw. gut differenzierte Liposarkome und atypische
Spindelzelllipome durch ein lokal aggressives Wachstum und eine erhöhte Rezidivrate gekennzeichnet, während Metastasen nicht auftreten, solange keine Dedifferenzierung auftritt.
zu einem metastasierungsfähigen dedifferenzierten Liposarkom oft zum Tode der
betroffenen Patienten.
Das Risiko der Dedifferenzierung atypischer lipomatöser Tumoren bzw. gut differenzierter Liposarkome in retroperitonealer Lokalisation liegt bei etwa 20% gegenüber weniger als 2% im Extremitätenbereich, die Mortalitätsrate retroperitonealer atypischer lipomatöser Tumoren bzw.
gut differenzierter Liposarkome wird mit
mehr als 80% angegeben.
T h e r a p i e d e r W a h l atypischer lipomatöser Tumoren bzw. gut differenzierter
Liposarkome ist die komplette Exzision
mit einem schmalen Sicherheitsabstand
und eine Nachkontrolle der betroffenen
Patienten. Vor allem in retroperitonealer
und intraabdominaler Lokalisation und bei
dem Nachweis mehrfach rezidivierter Tumoren, bei denen eine komplette chirurgische Exzision nicht möglich ist, wurde in
der jüngeren Vergangenheit über den erfolgreichen Einsatz einer adjuvanten Therapie mit dem Hemmer der aktivierenden
Proteinkinase ASK1 und mit dem MDM2Antagonisten Nutlin-3A berichtet (5–7).
Literatur
1. Kuhnen C, et al. Lipom und atypischer lipomatöser
Tumor innerhalb einer Neoplasie. Pathologe 2010; 31:
129–132.
2. Mentzel T. Biological continuum of benign, atypical,
and malignant mesenchymal neoplasms – does it exist?
J Pathol 2000; 190: 523–525.
3. Dei Tos AP, et al. Coordinated expression and amplification of the MDM2, CDK4, and HMGI-C genes in atypical lipomatous tumours. J Pathol 2000; 190: 531–536.
4. Mentzel T. Well-differentiated spindle cell liposarcoma (»atypical spindle cell lipomatous tumor«) does
not belong to the spectrum of atypical lipomatous tumor but has a close relationship to spindle cell lipoma:
clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular analysis of six cases. Mod Pathol 2010; 23: 729–736.
5. Chibin F, et al. ASK1 (MAP3K5) as a potential therapeutic target in malignant fibrous histiocytomas with
12q14-15 and 6p23 amplifications. Genes Chromosomes Cancer 2004; 40: 32–37.
6. Müller CR, et al. Potential for treatment of liposarcoma with the MDM2 antagonist Nutlin-3A. Int J Cancer
2007; 121: 199–205.
129
Geriatrie
Palliativmedizin
Verschiedenes
Die P r o g n o s e dieser atypischen lipomatösen Tumoren bzw. gut differenzierten
Liposarkomen wird wesentlich von der
anatomischen Lokalisation und der Gewebetiefe bestimmt. Tumoren, die oberflächlich und im Bereich der Extremitäten lokalisiert sind und komplett exzidiert wurden,
rezidivieren nur selten, während vor allem
in retroperitonealer und intraabdominaler
Lokalisation sehr große Tumoren vorliegen können, bei denen eine komplette Resektion mit tumorfreien Resektionsrändern
schwierig bzw. unmöglich ist; diese Neoplasien führen über wiederhohlte Rezidive
oder eine auftretende Dedifferenzierung
Nolte_S.121_130_ip 09.12.11 16:00 Seite 130
7. Singer S, et al. Gene expression profiling of liposarcoma identifies distinct biological types/subtypes
ser richterlichen Erkenntnisse, dem interessierten Leser präsentiert.
and potential therapeutic targets in well-differentiated
and differentiated liposarcoma. Cancer Res 2007; 67:
6626–6636.
Prof. Dr. T. MENTZEL
Dermatopathologische
Gemeinschaftspraxis
Siemensstraße 6/1
88048 Friedrichshafen
[email protected]
internist. prax. 52, 128–130 (2012)
Buchbesprechung
Die Arzthaftung
Ein Leitfaden für Ärzte und Juristen
Von K. O. BERGMANN und C. WEVER.
3. Aufl. 259 S. Springer, Berlin-Heidelberg-New
York 2009. Geb. € 39,95.
Seit meiner Besprechung der Erstauflage
1999 (internist. prax. 41, 597–598 [2001]) ist
nicht wenig geschehen: Der Autor, K.-O.
BERGMANN, von Beruf Rechtsanwalt und
Notar, wurde zum Honorarprofessor für
Medizinrecht an der medizinischen Fakultät der Universität Münster berufen, und
die 3. Auflage erfährt die tatkräftige Mitarbeit der Fachanwältin für Medizinrecht,
CAROLIN WEVER.
Geriatrie
Palliativmedizin
Verschiedenes
In dieser Neuauflage wird die von Anfang
an praktizierte Einteilung in 10 Kapitel
fortgeführt. Dieses Werk unterscheidet
sich allein schon von anderen »einschlägigen« medizinrechtlichen Fachbüchern
dadurch, dass es medizinhaftungsurteilsorientiert insgesamt 40 Entscheidungen,
vom Sachverhalt ausgehend und unter
Wiedergabe der Grundsatzsentenzen die130
Sämtliche Entscheidungsgründe werden
am Schluss mit ihren Ergebnissen leicht
verständlich in Merksätzen zusammengefasst. Die von den beiden Autoren ausgewählten Urteile wurden durch Herausnahme älterer und die Neuaufnahme jüngster
Entscheidungen (Auswahl bis April 2009)
auf den neuesten Stand gebracht.
Sie beinhalten die Rechtsproblematik und
die Grundlagen der zivilrechtlichen Haftung des Arztes und des Krankenhausträgers, das Arzt-Patienten-Krankenhaus-Verhältnis, den Arzt im Team, die Selbstbestimmungsaufklärung und die Patienteneinwilligung, die ärztliche Instruktionsverpflichtung über wirtschaftliche Fragen im
Zusammenhang mit der gesetzlichen und
der privaten Krankenversicherung, die
Arztverpflichtung zur Aufklärungsproblematik.
Anhand alphabetisch geordneter Fallgruppen erschließt sich dem Leser die unübersichtlich gewordene Kasuistik des gesamten Arzthaftungsrechts. In den einzelnen
Kapiteln werden von den Autoren sämtliche rechtsrelevanten Aspekte praxisorientiert, und auch für den Arzt leicht verständlich, dargestellt. Fast zu jeder arztrechtlichen Problematik finden sich überzeugende Antworten, nicht selten unter
Bezugnahme auf einschlägige richterliche
Erkenntnisse (mehr als 600 neue Urteile
wurden in die Neuerscheinung eingearbeitet).
Ich kann mein Resümee zur Vorauflage
hier nur wiederholen: Wer als tätiger Arzt,
vor allem in gehobener Position, z. B. als
verantwortlicher Leiter eines Krankenhauses, im Laufe seines Berufslebens nicht
von den Gerichten zur Verantwortung gezogen werden will, der sollte sich dieses
Kompendium zum Thema »Arzthaftungsprobleme« vorrätig halten. Der Anschaffungspreis von € 39,95 steht dem bestimmt nicht entgegen; er liegt weit unter
einem gemeinsamen Abendessen in einem besseren Restaurant.
G. H. SCHLUND, München
Schlund_S.131_136_Layout 1 09.12.11 16:01 Seite 131
SCHLUND, G. H.: Ärztliche Aufklärung
bei nicht deutsch sprechenden Patienten
bzw. Patientinnen
internist. prax. 52, 131–134 (2012)
Ärztliche Aufklärung
bei nicht deutsch
sprechenden Patienten
bzw. Patientinnen
G. H. SCHLUND, München
Einleitung
Dass eine vollumfängliche Aufklärung der
Patienten bzw. Patientinnen (im Weiteren
nur Patient) zum Berufsalltag eines jeden
Arztes gehört, dürfte allseits bekannt sein.
Ob eine solche Aufklärung aber auch von
jedem Arzt ausreichend praktiziert wird,
sei einmal dahingestellt. Der Jurist unterscheidet schon seit jeher zwischen der
prätherapeutischen Risikoaufklärung und
der posttherapeutischen Sicherungsaufklärung. Wenn beide nicht korrekt praktiziert werden, führt dies zu folgenden juristischen Konsequenzen: Eine fehlerhafte
oder u. U. gar nicht vorgenommene Risikoaufklärung hat zur Folge, dass sämtliche –
auch lege artis – vorgenommenen ärztlichen Maßnahmen rechtswidrig sind; sie
verwirklichen damit den Tatbestand einer
vorsätzlichen Körperverletzung sowie den
der unerlaubten Handlung mit Schadensersatzverpflichtung des Arztes. Die Beweislast hinsichtlich einer ordnungsgemäßen Risikoaufklärung hat die Rechtsprechung dem Arzt auferlegt. Dies führt
in Haftungsprozessen meist zum Desaster
auf der ärztlichen Seite.
Die Sicherungsaufklärung – z. B. der ärztliche Ratschlag auf Wiedervorstellung des
Patienten, auf gewissenhafte Medikamenteneinnahme, auf temporäre eingeschränkte Verhaltensweisen etc. – berührt die ärztlichen Vertrags- und Beratungspflichten
und führt bei schuldhafter Außerachtlassung derselben zu einem ärztlichen Behandlungs- und Beratungsfehler, den aber
der Patient beweisen muss.
Es würde zweifelsohne zu weit führen,
hier nur alle erdenklichen Schwerpunkte
für eine juristisch exakte ärztliche Risikoaufklärung aufzulisten; es sollen daher lediglich einige wenige referiert werden.
Eine juristisch ordnungsgemäße Aufklärung verlangt vom Arzt folgende Essenzialien:
Risikoaufklärung – Sicherungsaufklärung –
Sprachmittler – Dolmetsch
䡩 Sie muss in einem Arzt-Patienten-G e s p r ä c h stattfinden.
131
Geriatrie
Palliativmedizin
Verschiedenes
Aufklärungsschwerpunkte
䡩 Sie kann aber auch an einen nicht in die
Therapie eingebundenen Arztkollegen d e l e g i e r t werden.
䡩 Sie muss dem geistigen und intellektuellen N i v e a u des Patienten angeglichen
werden.
䡩 Sie muss alle infrage kommenden D i a g n o s t i k - und B e h a n d l u n g s m e t h o d e n bzw. A l t e r n a t i v e n erwähnen und
dem Patienten gut verständlich erläutern.
䡩 Sie muss so z e i t g e r e c h t erfolgen,
dass dem Patienten noch Überlegungsund Besprechungsmöglichkeiten im Familienkreis bleiben, sich eventuell gegen
den Vorschlag des Arztes entscheiden zu
können. Für s t a t i o n ä r und a m b u l a n t durchzuführende Maßnahmen gelten unterschiedliche Zeiten.
䡩 Sie muss bei geistig vorgealterten oder
noch jugendlichen, sowie unter Schock
stehenden Patienten stets die E i n w i l l i g u n g s f ä h i g k e i t dieser Personen besonders beachten.
䡩 Sie muss dieses Arzt-Patienten-Gespräch
b e h u t s a m gestalten.
䡩 Sie muss die mit der vorgeschlagenen
Therapie nie zu verhindernden e i n g r i f f s t y p i s c h e n Risiken in g r o b e n
Z ü g e n erwähnen bzw. auflisten.
䡩 Sie muss F r a g e n des Patienten ehrlich
beantworten.
䡩 Sie muss anschließend in die P a t i e n t e n d o k u m e n t a t i o n Eingang finden;
dazu können jedoch am Markt befindliche
A u f k l ä r u n g s - und E i n w i l l i g u n g s b ö g e n Verwendung finden.
Geriatrie
Palliativmedizin
Verschiedenes
Der deutschen Sprache nicht mächtige
Patienten
Bei der vorstehenden Auflistung einiger
weniger Aufklärungsschwerpunkte wurde
ganz bewusst die juristische Problematik
der der deutschen Sprache nicht oder nur
sehr unzureichend mächtigen Patienten
ausgespart. Diese soll nunmehr eine Vertiefung erfahren.
132
In unserer globalisierten und äußerst mobilen Gesellschaft bleibt es nicht aus, dass
vor allem in größeren Gemeinden – wie
etwa Berlin, Hamburg, Düsseldorf, Köln,
Frankfurt a. M., Stuttgart, Nürnberg oder
München –, sich zahlreiche Personen unterschiedlicher Kultur- und Sprachkreise,
mit differenziertem Bildungsniveau und
verschiedener beruflicher Tätigkeit aufhalten, die manchmal auch ärztliche Hilfe
in Anspruch nehmen müssen. Wenn der
Arzt und sein Patient nicht die Weltsprache Englisch praktizieren, kann es geschehen, dass sich zwischen beiden eine g e w i s s e Sprachlosigkeit breit macht. Wie
kann aber in einer solchen Situation das
von der höchstrichterlichen Rechtsprechung absolut geforderte Arzt-PatientenGespräch stattfinden?
Der Arzt muss sich nach der allgemeinen
Ansicht in der bundesrepublikanischen
Rechtsprechung in der Sprache seines Patienten verständlich machen und nicht umgekehrt. Die einfachste und sicherste Lösung wäre die Beiziehung eines öffentlich
bestellten und vereidigten Dolmetschers
in der Muttersprache des Patienten. Dies
ist jedoch zeitaufwändig und verursacht
nicht unerhebliche Kosten, die dann von
einem der beiden oder vom Krankenhausträger zu begleichen wären, was nicht unumstritten ist. Möglich und von der Rechtsprechung auch geduldet ist die Hinzuziehung von nächsten Angehörigen des Patienten, von ärztlichen Kollegen und Kolleginnen sowie von medizinischen Mitarbeitern, die dann quasi als Dolmetscher
bzw. als Sprachmittler fungieren können.
Dabei muss der Arzt jedoch peinlich darauf achten, dass diese Personen dem
Patienten die medizinische Situation, von
der auszugehen ist und wie diese bewältigt werden soll, vom Laienstandpunkt aus
darstellen können.
Rechtsprechungsbeispiele
Um die nicht einfache Rechtslage im ärztlichen
Alltag bei den der deutschen Sprache nicht oder
nur sehr rudimentär mächtigen bzw. beherrschenden Patienten einigermaßen in den Griff zu bekommen, sollen die nachfolgend auszugsweise
abgedruckten Entscheidungen dienen.
OLG Karlsruhe vom 2. 8. 1995 (VersR 1997, 241)
Die erforderliche Aufklärung im entschiedenen
Fall war auch nicht deshalb unwirksam, weil die
Klägerin (⫽ Patientin) nicht deutsch sprach und
deshalb bei der Beklagten zu 1 (⫽ Krankenhaus)
beschäftigte türkische Putzhilfe K. als Dolmetscherin hinzugezogen wurde, denn diese war in der
Lage, der Klägerin die medizinische Situation
vom Laienstandpunkt aus darzustellen.
OLG München vom 14. 2. 2002 (VersR 2002, 717)
Der Arzt muss eine sprachkundige Person hinzuziehen, wenn nicht ohne weiteres sicher ist, dass
die Patientin die deutsche Sprache so gut beherrscht, dass sie die Erläuterungen die sie vom
Arzt erhält, verstehen kann (hier: vor einer Sterilisation gegenüber einer Türkin die Bemerkung:
»nix Baby mehr«).
OLG Karlsruhe vom 11. 9. 2002 (MedR 2003, 104)
Für einen Ausländer, der die deutsche Sprache
beherrscht, gelten bezüglich der Aufklärung keine
Besonderheiten.
Kammergericht Berlin vom 8. 5. 2008 (MDR 2008,
973)
Der aufklärungspflichtige Arzt hat – notfalls durch
Beiziehung eines Sprachmittlers (Begleitperson,
Krankenhausmitarbeiter etc.) – sicherzustellen,
dass die ausländische Patientin der Aufklärung
sprachlich sicher folgen kann (hier: Mitteilung an
die Patientin über Operationsrisiken wie Thrombosen und Embolien).
OLG Hamm vom 11. 9. 2000 (VersR 2002, 192)
Das mit einem Ausländer (hier: Serbe) in deutscher
Sprache geführte Aufklärungsgespräch kann – je
nach den Umständen – dann als ausreichend angesehen werden, wenn der Patient der deutschen
Sprache hinreichend mächtig ist. Dies hat der
Arzt zu recherchieren und zu beurteilen.
OLG Karlsruhe vom 19. 3. 1997 (VersR 1998, 718)
Überlässt der operierende Arzt die Aufklärung des
Patienten seinem Stationsarzt, so haftet er für dessen unvollständige Risikoaufklärung eines türki-
schen Patienten, wenn ihm bekannt sein musste,
dass bei türkischen nicht deutsch sprechenden
Patienten die ärztliche Aufklärung nicht immer
ausreichend erfolgt.
OLG Düsseldorf vom 12. 10. 1989 (VersR 1990,
852)
Bei einem ausländischen Patienten muss der Arzt
zum Aufklärungsgespräch eine sprachkundige
Person hinzuziehen, wenn nicht ohne weiteres sicher ist, dass der Patient die deutsche Sprache so
gut beherrscht, dass er die Erläuterungen des
Arztes verstehen kann (hier: Vorlage eines in
deutsch gehaltenen Aufklärungsformulars [beidseitige Eileiterkoagulation] einer der deutschen
Sprache kaum mächtigen Jugoslawin).
Schlussbemerkungen
Sofern genügend Zeit bis zum Diagnosebzw. Therapiebeginn verbleibt, ist jeder
Arzt gut beraten, wenn er angesichts eines der deutschen Sprache nicht oder nur
bruchstückhaft mächtigen Patienten dafür
sorgt, dass zumindest ein Sprachmittler
aus dem Familienkreis des Patienten oder
aus dem Klinikbereich die Übersetzung
des Arzt-Patienten-Gesprächs übernimmt,
wenn nicht gar bei großen, riskanten bzw.
risikobeladenen ärztlichen Maßnahmen ein
Dolmetscher besorgt werden sollte.
Handelt es sich jedoch um einen keine
Zeit zu verlierenden Notfall oder erscheint
die Zuziehung eines Dolmetschers absolut als zu aufwändig und sind auch keine
anderen Personen als Sprachmittler auf
die Schnelle greifbar, dann kann und muss
der Arzt nach den Regeln der Geschäftsführung ohne Auftrag, also abgestellt auf
das Interesse und den mutmaßlichen Willen des Patienten, vorgehen.
Es soll abschließend noch auf die juristische Literatur hingewiesen werden, die
folgende Rechtsansicht hierzu vertritt
(JENS MUSCHNER, VersR 2003, 826 ff.): War
dem Arzt nach gewissenhafter Überprüfung der Sprachfähigkeit seiner Patientin
nicht erkennbar, dass diese ihn nicht verstand, sei der Fahrlässigkeitsvorwurf bereits aus diesem Grund ausgeschlossen.
Erkennt der Arzt hingegen, von seiner Pa133
Geriatrie
Palliativmedizin
Verschiedenes
OLG München vom 26. 11. 1992 (VersR 1993,
1488)
Klärt ein Arzt eine ausländische Patientin ausführlich auf, indem er eine sprachkundige Krankenschwester als Übersetzerin hinzuzieht, die sich mit
der Patientin gut verständigen kann, so ist die Einwilligung dieser Patientin in die vorgesehene Behandlung (hier: Hysterektomie) absolut wirksam.
tientin nicht richtig bzw. ausreichend verstanden zu werden, kann die Pflicht zur Hinzuziehung eines Dolmetschers oder auch
nur eines Sprachmittlers bei einigen Praxisformen innerhalb der Ärzteschaft aus Gründen fehlender Praktikabilität der Durchführung ausgeschlossen sein. Wegen fehlender Zumutbarkeit pflichtgemäßen Verhaltens kann dann eine Verschuldenshaftung
schließlich entfallen, wenn die ausländische Patientin von ihrer im Einzelfall bestehenden Möglichkeit, auf wesentlich einfachere, weniger aufwändige und weniger
kostenintensive Weise einen Sprachmittler hinzuziehen, aus nicht nachvollziehbaren Gründen keinen Gebrauch macht.
Bei Nichtanwendung dieser allgemeinen
Haftungsgrundsätze wären die Ärzte bei
der ihnen vorgeschriebenen Aufklärung
von ausländischen Patienten einem unkalkulierbaren Haftungsrisiko ausgesetzt.
Lehnten die Ärzte die Behandlung derart
»problembehafteter« Patienten dann ab,
widerspräche dies nicht zuletzt dem wohlverstandenen Interesse dieser ausländischen Patienten an einer ordnungsgemäßen ärztlichen Versorgung.
Prof. Dr. jur. G. H. SCHLUND
Vorsitzender Richter am OLG a. D.
Josef-Schlicht-Straße 6a
81245 München
Frage – Antwort
Geriatrie
Palliativmedizin
Verschiedenes
Testosteronsubstitution –
Therapie bei hypogonadalen
Männern
Frage
Welchen Stellenwert hat das Testosteron
zur Testosteronsubstitution bei Behand134
lung des metabolischen Syndroms (Reduzierung des Bauchumfangs, Zielwert
100 cm)?
Antwort
Zum Thema »Testosteron und metabolisches Syndrom« gibt es eine Vielzahl von
Arbeiten, die aktuell in einer kurzen Übersicht zusammengefasst wurden (1). Überwiegend korrelieren eine Vielzahl von Parametern des metabolischen Syndroms
(z. B. großer Bauchumfang, hohes Gewicht, hohe Triglyzeridkonzentrationen,
niedrige HDL-Cholesterinkonzentrationen,
hoher Blutzucker, hohe Insulinkonzentration, hohe Insulinresistenz) negativ mit
den Konzentrationen des Gesamttestosterons und des freien Testosterons.
Abgesehen davon, dass die Korrelation
keine Kausalität bedeutet, muss bei der
eventuellen Erwägung einer Behandlung
durch Testosteron bei eugonadalen Männern mit metabolischem Syndrom bedacht werden, dass z. B. durch die Erhöhung des Hämatokrits kardiovaskuläre Ereignisse ausgelöst werden. Daher verbietet sich hier eine solche Therapie.
Die Testosteronsubstitution, also eine Therapie bei hypogonadalen Männern, ist eine Standardtherapie, da man auf diesem
Wege die Symptome des Hypogonadismus (z. B. Libidoverlust, erektile Dysfunktion, verminderter Bartwuchs, Gynäkomastie, Osteoporose, Muskelatrophie, Antriebsschwäche und Leistungsminderung)
günstig beeinflussen kann. Als willkommener Nebeneffekt können auch Parameter des metabolischen Syndroms günstig
beeinflusst werden.
Die transdermale Applikation von Testosteron verbessert zusätzlich zu Diät und
Bewegung im Vergleich zu Plazebo signifikant u. a. Blutzucker, Insulinresistenz und
Triglyzeride (2).
Es wird abzuwarten sein, ob auch eine
Beeinflussung relevanter klinischer Endpunkte durch eine solche Therapie möglich ist.
1. Schubert M, Jockenhövel F. Testosteron und das
metabolische Syndrom. Urologe 2010; 49: 47–50.
2. Heufelder AE, et al. Fifty-two-week treatment with
diet and exercise plus transdermal testosterone reverses the metabolic syndrome and improves glycemic
control in men with newly diagnosed type 2 diabetes
and subnormal plasma testosterone. J Androl 2009;
30: 726–733.
Prof. Dr. M. M. RITTER
Zentrum für Hormonund Stoffwechselstörungen
Parkstraße 42
49080 Osnabrück
[email protected]
internist. prax. 52, 134–135 (2012)
Frage – Antwort
Gallenblasenpolypen –
Indikation zur Cholezystektomie
Frage
Ab welcher Größe eines Gallenblasenpolypen besteht eine Indikation zur Cholezystektomie?
Antwort
Gallenblasenpolypen werden in Deutschland bei etwa 1,5% nicht ausgewählter Patienten mittels Routine-Ultraschalluntersuchung nachgewiesen (1). Sie kommen
bei Männern häufiger vor als bei Frauen
(1–4). In einer Studie an 2 739 gesunden japanischen Männern fand sich mit 5,3% eine deutlich höhere Prävalenz als in Deutschland (5). Auch andere internationale Studien zeigen Prävalenzen von 4–7% (4, 6, 7).
In der Gallenblase kommen Cholesterinpolypen, inflammatorische Polypen sowie
adenomatöse oder karzinomatöse Polypen vor; nur sehr selten stellen sich Gallenblasenpolypen als Metastasen heraus
(8). In histopathologischen Serien sind die
meisten Gallenblasenpolypen benigne (8),
wobei Cholesterinpolypen mit über 70%
am häufigsten sind, während die Prävalenz neoplastischer Polypen bei etwa 5%
liegt (3, 9).
Zum Ve r l a u f von Gallenblasenpolypen
gibt es 2 aktuelle Untersuchungen. In Bologna wurden 56 Patienten mit kleinen Polypen (im Mittel 5 mm) über 5 Jahre hinweg nachuntersucht; nur bei 9% dieser
Patienten war ein Größenwachstum der
Polypen zu erkennen (2). Ähnliche Ergebnisse fanden sich in Südkorea bei 1 027 Patienten mit Gallenblasenpolypen, von denen innerhalb einer Nachbeobachtungszeit von 1–8 Jahren nur 4% ein Größenwachstum zeigten (3). Dies bestätigt ältere Ergebnisse aus Japan, die ein Größenwachstum nur bei etwa 10% der Patienten
im Langzeitverlauf fanden (10, 11).
Sonographisch lassen sich benigne Polypen oft nicht sicher von malignen unterscheiden, auch nicht unter Hinzunahme
der Farbdopplertechnik (12) oder der Endosonographie (11, 13). Deshalb müssen
w e i t e r e K r i t e r i e n für die Entscheidung zur Therapie herangezogen werden.
Bei Patienten mit symptomatischen Gallenblasenpolypen besteht – unabhängig
von der Polypengröße – eine Indikation
zur Cholezystektomie (7, 14). Bei symptomlosen Polypen werden zur Therapieindikation als wesentliche Faktoren die
Polypengröße und -zahl, die Assoziation
mit Gallenblasensteinen und das Alter der
Patienten einbezogen.
In mehreren Untersuchungen zeigte sich,
dass die Rate an adenomatösen oder
malignen Gewebeanteilen stark mit der
Polypengröße korreliert; bei Polypen über
10 mm ist das Malignomrisiko bis zu
24fach erhöht im Vergleich zu Polypen unter 10 mm (3, 14–16). Das gleichzeitige
Vorliegen von Polypen und Gallenblasen135
Geriatrie
Palliativmedizin
Verschiedenes
Literatur
steinen scheint ebenfalls ein erhöhtes Entartungsrisiko zu haben (3, 4, 15, 16). Ein
Wachstum von Gallenblasenpolypen geht
mit einem deutlich erhöhten Neoplasierisiko einher (3). Ein Alter der Patienten über
60 Jahre ist mutmaßlich ebenfalls ein unabhängiger Risikofaktor für maligne Transformationen (4, 16). Singuläre Polypen
könnten ein höheres Risiko für maligne
Entartung darstellen als multiple Polypen
(17), obwohl dies nicht von allen Autoren
bestätigt wird (3). Bei Patienten mit primär
sklerosierender Cholangitis ist das Malignitätsrisiko von Gallenblasenpolypen mit
57% drastisch erhöht (18).
6. Jørgensen T, Jensen KH. Polyps in the gallbladder.
A prevalence study. Scand J Gastroenterol 1990; 25:
281–286.
7. Myers RP, Shaffer EA, Beck PL. Gallbladder polyps:
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11. Sugiyama M, Atomi Y, Yamato T. Endoscopic ultrasonography for differential diagnosis of polypoid gall
bladder lesions: analysis in surgical and follow-up
Z u s a m m e n f a s s u n g: Patienten mit
Gallenblasenpolypen sollte dann zur Cholezystektomie g e r a t e n werden, wenn
die Polypen über 10 mm groß sind, wenn
gleichzeitig Gallenblasensteine vorliegen,
wenn sie symptomatisch sind, wenn sie
eine Wachstumstendenz zeigen, oder aber
auch, wenn die Patienten über 60 Jahre alt
sind. Beträgt die Größe der Polypen bei
asymptomatischen Patienten ⬍10 mm, so
wird eine sonographische Kontrolluntersuchung (zunächst alle 6 Monate, später
jährlich) e m p f o h l e n; bei einer Größenzunahme besteht dann ebenfalls eine Indikation zur Cholezystektomie (14–17). Bei
den in der Praxis sicherlich seltenen Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis und Gallenblasenpolypen muss
eine Cholezystektomie e r w o g e n werden.
series. Gut 2000; 46: 250–254.
12. Hirooka Y, et al. Differential diagnosis of gall-bladder masses using colour Doppler ultrasonography. J
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Geriatrie
Palliativmedizin
Verschiedenes
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5. Shinchi K, et al. Epidemiology of gallbladder polyps:
Prof. Dr. M. SACKMANN
Zentrum Innere Medizin
Klinikum am Bruderwald
Sozialstiftung Bamberg
Buger Straße 80
96049 Bamberg
[email protected]
An ultrasonographic study of male self-defense officials in Japan. Scand J Gastroenterol 1994; 29: 7–10.
136
internist. prax. 52, 135–136 (2012)
ip_tp_137_232_ atk Musterseite/BB 4.1 07.12.11 17:44 Seite 137
ARZNEIMITTEL-, THERAPIE-KRITIK
Wirkungen und Nebenwirkungen
der Therapie
Folge 1/2012
Die folgenden Beiträge sollen es den Ärzten,
Apothekern und medizinischen Entscheidungsträgern im Gesundheitswesen erleichtern,
Nutzen und Risiken von Therapien besser abzuwägen. Deshalb werden im Folgenden auch
Neben- und Wechselwirkungen therapeutischer
Maßnahmen erörtert; allerdings kann und
soll nicht auf alle Einzelheiten der Therapie
eingegangen werden.
Begründet 1969 von HANS MARSEILLE
schützen nicht
vor Prostatakrebs
Die regelmäßige Einnahme von Vitamin E
und Selen kann Prostatakrebs nicht vorbeugen. Für Vitamin E zeigt der Abschlussbericht des »Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial« (SELECT) sogar ein
erhöhtes Risiko an (1).
SELECT war die größte jemals durchgeführte Studie zur Krebsprävention. Die
Studie war seinerzeit durch Nebenbefunde in 2 anderen randomisierten klinischen
Studien initiiert worden. In der »AlphaTocopherol Beta Carotene Cancer Prevention Study Group« (2) hatten die Teilnehmer – alle starke Raucher – ein um 32%
vermindertes Risiko, wenn sie Vitamin E
eingenommen hatten. Und aus einer Studie zur Hautkrebsprävention gab es Hinweise für einen protektiven Effekt von
Selen.
SELECT wurde 2001 gestartet und untersuchte den Langzeiteffekt einer Vitamin-Eund Selenium-Supplementation auf das
Risiko von Prostatakrebs bei 35 533 Männern mit einem Lebensalter von 55 Jahren (Männer schwarzer Hautfarbe 50 Jahre), die an 427 Studienorten in den USA,
Kanada und Puerto Rico rekrutiert wurden. Aufnahmekriterien waren ein PSAWert 4,0 ng/ml und ein unauffälliger rektaler Tastbefund.
Die primäre Analyse beinhaltete 34 887
Männer, die per Zufallsauswahl einer von
4 Behandlungsgruppen zugeteilt wurden.
Gruppe 1 (n 8 752) erhielt 200 g Selenium/d, Gruppe 2 (n 8 737) 400 IE Vitamin
E/d, Gruppe 3 (n 8 702) beide Arzneimittel und Gruppe 4 (n 8 696) Plazebo, mit
einer geplanten minimalen bzw. maximalen Follow-up-Dauer von 7 bzw. 12 Jahren.
Bereits bei der ersten Auswertung Ende
2008 wurde erkannt, dass die Studie niemals eine 25%ige Risikoreduktion von
Prostatakrebs zeigen kann, worauf sie ausgerichtet war. Ganz im Gegenteil: In der
Vitamin-E-Gruppe war es zu einem leichten Anstieg der Prostatakrebsrate gekommen, und Selen schien das Diabetesrisiko
zu erhöhen (3). Die Studienteilnehmer wurden angewiesen, die Supplementierung zu
137
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Vitamin E und Selen
Unter Mitwirkung von
K. FRANZ, R.-W. FRANZ, M. M. RITTER
und G. SAMITZ;
herausgegeben von C. MARSEILLE
beenden. Die Therapiearme wurden geschlossen, mehr als die Hälfte der Studienteilnehmer aber weiter nachbeobachtet.
Die jüngste Analyse umfasst nun 54 464
zusätzliche Personenjahre und 521 Neuereignisse von Prostatakrebs seit dem letzten Bericht im Jahr 2009 (1).
Verglichen mit der Plazebogruppe (Referenzgruppe), in der 529 Männer Prostatakrebs entwickelten, war dies in der Vitamin-E-Gruppe bei 620 Männern der Fall
(HR 1,17; 99%-CI: 1,004–1,36; p 0,008). In
der Selenium-Gruppe waren 575 Männer
(HR 1,09; 99%-CI: 0,93–1,27; p 0,18) und
in der Selenium- Vitamin-E-Gruppe 555
Männer davon betroffen (HR 1,05; 99%-CI:
9,89–1,22; p 0,46). Der absolute Risikoanstieg pro 1 000 Personenjahre betrug
1,6 zusätzliche Erkrankungen für die Vitamin-E-Substitution. Unter Therapie mit
Selen waren es 0,8 und unter der Kombination Vitamin E Selen 0,4 zusätzliche
Prostatakrebserkrankungen pro 1 000 Personenjahre.
Basierend auf den Ergebnissen von SELECT gibt
es für Männer in der Durchschnittsbevölkerung
kein rationales Argument, das für eine krebsprophylaktische Supplementation mit Vitamin E
oder Selen spräche, im Gegenteil, für Vitamin E
besteht sogar ein sehr reales Risiko. Der beobachtete Anstieg der Prostatakrebsinzidenz von
17% unter Vitamin-E-Supplementation zeigt ein
weiteres Mal, dass selbst scheinbar harmlose,
aber biologisch aktive Substanzen wie Vitamine
Schaden verursachen können.
Literatur
1. Klein EA, et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention
Trial (SELECT). JAMA 2011; 306: 1549–1556.
2. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male
smokers. The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer
Prevention Study Group. N Engl J Med 1994; 330:
1029–1035.
Arzneimittelnebenwirkungen
aktuell
Vareniclin führend bei
UAW-Meldungen zu Suiziden
(siehe auch Folgen 2/2008 [Kurzbewertung] und
4/2008 dieser Rubrik)
Vareniclin (Chantix) ist in Deutschland seit
Februar 2007 für die medikamentöse Unterstützung der Nikotinentwöhnung zugelassen. In den USA erhielt Chantix schon
im Mai 2006 die Zulassung durch die U.S.
Food and Drug Administration (FDA), und
bis zum Juli 2011 wurde es dort bereits
21,8 Millionen Mal verordnet.
Die initiale Wirksamkeit dieses partiellen
Nikotinagonisten beruht auf einer Linderung des Rauchverlangens sowie der Entzugssymptomatik, die Langzeiterfolge fallen aber eher bescheiden aus. Neben seiner schlechten Verträglichkeit fällt Vareniclin durch eine hohe Zahl von Berichten
über schwere unerwünschte Wirkungen
auf. Diese betreffen vor allem neuropsychiatrische Symptome, wie Verhaltensänderung, aggressives Verhalten, Agitation,
Depressionen, suizidale Gedanken und
Suizide (1).
Dieser Umstand hat die FDA bereits im
Jahr 2008 zu einer Black-Box-Warnung
(gerahmte Warnung) veranlasst (2). Die
Ärzte werden darin aufgefordert, zu Beginn der Therapie bei ihren Patienten auf
vermehrte Unruhe, aggressives Verhalten, Depressivität und suizidale Absichtserklärungen zu achten, um das Arzneimittel rechtzeitig abzusetzen. Auch das Konkurrenzmittel Bupropion (Zyban), ein Antidepressivum, wurde mit einem ähnlichen Warnhinweis versehen.
3. Lippman SM. Effect of selenium and vitamin E on
risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium
and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
2009; 301: 39–51.
138
Um die Häufigkeit derartiger Komplikationen eingehend zu untersuchen, gab die
FDA 2 observationelle Studien in Auftrag.
Eine wurde vom »Department of Veteran
Affairs, Center for Medication Savety«, die
andere vom »Department of Defence’s
U.S. Army Medical Command’s Pharmacovigilance Center« durchgeführt. Beide
waren retrospektive Kohortenstudien. In
der ersten dieser Studien wurden nur 16
der 14 131 Anwender von Chantix wegen
unerwünschter neuropsychiatrischer Ereignisse hospitalisiert, in der zweiten Studie waren es 18 von 19 933 (3). In beiden
Studien war die Rate unerwünschter neuropsychiatrischer Ereignisse nicht höher
als nach der Anwendung von Nikotinpflastern. Beide Studien können aber wegen zahlreicher methodischer Unzulänglichkeiten nicht ausschließen, dass eine
unbekannte Zahl von Chantix-Anwendern
Suizid verübte, bevor diese in eine Klinik
eingewiesen wurden.
war auch dann noch nachweisbar, wenn
die gleichzeitige Einnahme von 58 anderen Medikamenten mit einem ähnlichen
Warnhinweis in der Fachinformation in
der statistischen Analyse berücksichtigt
wurde. Die hohe Zahl von Meldungen
wird noch durch den Umstand unterstrichen, dass Vareniclin in den USA erst seit
5 Jahren auf dem Markt ist.
Die FDA hält die Black-Box-Warnung trotzdem für ausreichend und hat wie die Europäische Arzneimittelagentur, für Chantix
ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis ausgewiesen (3). Chantix wird als gleichwertige Alternative zu anderen Arzneimitteln
zur Raucherentwöhnung angesehen.
● Eine Verordnung von Chantix sollte bei Patienten mit psychischen Vorerkrankungen nur
nach sorgfältiger individueller Nutzen-RisikoAbwägung erfolgen.
In dieser Studie analysierte eine US-Arbeitsgruppe 3 249 UAW-Berichte von Suiziden, schwerwiegenden Selbstverletzungen oder Depressionen, die von 1998–2010
im »Adverse Event Reporting System«
der FDA in Verbindung mit der Anwendung von Vareniclin, Bupropion und Nikotinersatzpräparaten dokumentiert sind und
im häuslichen Umfeld auftraten.
Von den 3 249 Meldungen zu Suiziden,
Suizidvesuchen und Depression entfielen
2 925 Meldungen auf Vareniclin. Das entspricht einem Anteil von 90%. Auf Bupropion entfielen 220 Meldungen (7%) und
auf Nikotinersatzpräparate nur 95 Meldungen (3%). Die 8,4fach höhere UAW-Rate
von Vareniclin (OR 8,4; 95%-CI: 6,8–10,6)
Empfehlungen für die Praxis
● Patienten, denen Chantix verordnet wird,
sollten über mögliche neuropsychiatrische Nebenwirkungen aufgeklärt werden.
● Treten unter Behandlung mit Chantix Verhaltensauffälligkeiten, depressive Verstimmungen
oder suizidale Absichtserklärungen auf, muss
es unverzüglich abgesetzt und der Patient engmaschig überwacht werden.
Die Studienautoren empfehlen der FDA,
die Black-Box-Warnung zu überarbeiten
und darin klar zum Ausdruck zu bringen,
dass Chantix mit höheren Risiken für suizidales Verhalten und Depression verbunden ist als andere Präparate zur Nikotinentwöhnung (5).
Die U.S. Veterans Administration hat inzwischen ihre Empfehlungen überarbeitet
und Vareniclin zu einem Mittel der zweiten
Wahl zurückgestuft.
Quellennachweis
1. Arzneimittelkursbuch 2010/11. 16. Ausg. Berlin: A.V.I.
Arzneimittel-Verlags-GmbH; 2010. S. 2247–2250.
139
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Eine Anfang November 2011 in PLoS ONE
veröffentlichte Analyse stellt aber die
jüngsten Bewertungen der beiden Arzneimittelbehörden infrage und rät davon ab,
Chantix als Mittel der ersten Wahl einzusetzen (4).
Aufgrund dieses Ergebnisses in Verbindung mit den anderen zusätzlichen Problemen im Sicherheitsprofil von Chantix
ist nach Auffassung der Studienautoren
dieses Arzneimittel für die Erstlinienbehandlung der Nikotinentwöhnung nicht
mehr länger tragbar.
2. Internet (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm
276737.htm).
3. Internet (http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/Safe
tyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/
Celgene hat in Abstimmung mit der EMA
und dem Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte über das Ergebnis
der Sicherheitsüberprüfung informiert (1).
ucm170090.htm).
4. Moore TJ, et al. Suicidal behavior and depression
in smoking cessation treatments. PLoS ONE 2011; 6:
e27016.
5. Internet (http://www.wakehealth.edu/News-Releases/
2011/Chantix_Unsuitable_for_First_Line_Smoking_Ces
sation_Use.htm).
Rote-Hand-Brief
e
htig g
Wic teilun
Mit
Lenalidomid – Risiko für das
Auftreten sekundärer Primärmalignome
(siehe auch Folgen 4/2009 und 3/2011 dieser
Rubrik)
Der Immunmodulator Lenalidomid (Revlimid) ist in der Europäischen Union seit
Mitte 2007 in Kombination mit Dexamethason für die Behandlung von Patienten
mit multiplem Myelom, die mindestens
eine vorausgegangene Therapie erhalten
haben, zugelassen.
Lenalidomid ist eine Variante von Thalidomid, das für sein hohes Risiko von fetalen Fehlbildungen bei Einnahme in der
Schwangerschaft bekannt ist. Beide Substanzen dürfen in Deutschland nur auf
einem nummerierten Sonderrezept (T-Rezept) verschrieben werden.
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Wegen des Auftretens sekundärer Primärmalignome bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom unter
Behandlung mit Revlimid wurde das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieses Präparats in
der zugelassenen Indikation vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der
Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA)
überprüft.
140
So wurde in klinischen Studien an Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem
Myelom (eine nicht zugelassene Indikation) bei Patienten, die Revlimid erhielten,
eine im Vergleich zu den Kontrollgruppen
4fach erhöhte Inzidenz sekundärer Primärmalignome beobachtet (7,0% versus 1,8%).
In der zugelassenen Indikation fand man
bei vorbehandelten Patienten mit multiplem Myelom ebenfalls einen geringfügigen Anstieg (etwa 4 pro 100 Patientenjahre in der mit Lenalidomid behandelten
Gruppe gegenüber etwa 1,4 pro 100 Patientenjahre in der Kontrollgruppe).
● Das Risiko für das Auftreten sekundärer Primärmalignome muss vor Beginn der Behandlung mit Revlimid berücksichtigt werden.
● Die Ärzte sollten die Patienten vor und während der Behandlung mit Revlimid mithilfe der
üblichen Maßnahmen zur Krebsfrüherkennung
hinsichtlich des Auftretens sekundärer Primärmalignome sorgfältig untersuchen und gegebenenfalls eine Therapie einleiten.
● Die Anwendung von Revlimid in nicht zugelassenen Indikationen wird außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen.
Bei den nicht-invasiven sekundären Primärmalignomen handelt es sich um Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der
Haut. Die meisten invasiven Zweittumoren
waren solide Malignome. Um auf das Risiko von sekundären Primärmalignomen aufmerksam zu machen, wurde vom Hersteller in die Fachinformation von Revlimid
ein neuer Warnhinweis aufgenommen.
Quellennachweis
1. Internet (http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/
RHB/Archiv/2011/20111020.pdf).
SIEB, J. P.: Medikamentöse Behandlung
des Restless-Legs-Syndroms
Arzneimittel-, Therapie-Kritik &
Medizin und Umwelt (2012/Folge 1)
Medikamentöse
Behandlung des
Restless-Legs-Syndroms
J. P. SIEB
Neurologische Klinik
des Hanse-Klinikums Stralsund
Aufgrund der Zulassungssituation und
der Studienlage werden in der medikamentösen Therapie des Restless-LegsSyndroms (RLS) derzeit primär dopaminerge Medikamente eingesetzt. Abb. 1 zeigt
einen Algorithmus zur medikamentösen
Therapie des RLS und die Tab. 1 gibt einen
Überblick zu den derzeit verfügbaren Medikamenten (1, 2).
Besteht neben dem RLS zusätzlich eine
chronische Schmerzerkrankung, wird gegebenenfalls auch direkt mit einem Opioid
oder mit Gabapentin bzw. Pregabalin behandelt. Die Medikamentenauswahl muss
individuell erfolgen, wobei vor allem das
Bestehen einer Niereninsuffizienz und bei
Patienten im Senium die Besonderheiten
der geriatrischen Pharmakotherapie zu
beachten sind.
Ein nicht unerheblicher Teil gerade der besonders schwer betroffenen Patienten ist
auf Medikamente angewiesen, die derzeit
nicht für die Therapie zugelassen sind.
Gegebenenfalls erfolgt dann auch eine
Kombinationstherapie. Dazu gibt es keine
Studien. Ebenso gibt es keine Behandlungsempfehlungen für Kinder mit einem
RLS (3).
Dopaminerge Therapie
Dopaminagonisten – Impulskontrollerkrankungen – Nebenwirkungen – Opioidanalgetika – Pregabalin
Für die neuen Retardpräparate von Pramipexol (Sifrol retard) und Ropinirol (ReQuip
Modutab) wurde dagegen keine Zulassung zur Therapie des RLS beantragt, was
bedauerlich ist, da manche Patienten aufgrund der langen Wirkzeit von deren Einsatz profitieren. Auch die Ergolin-Dopamin141
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Inzwischen sind 3 Non-Ergolin-Dopaminagonisten für die Therapie in Deutschland
zugelassen. Dies sind Pramipexol (Sifrol,
Generika), Ropinirol (Adartrel, ReQuip,
Generika) und Rotigotin (Neupro, Leganto
Hautpflaster) (Tab. 2). Zusammen mit
L-Dopa in Kombination mit Benserazid
(Restex, Restex retard, Generika) sind
somit derzeit 4 Medikamente in Deutschland für die Behandlung des RLS zugelassen.
agonisten sind beim RLS gut wirksam,
wie vor allem für Pergolid und Cabergolin
in kontrollierten Studien gezeigt wurde.
Wegen des Nebenwirkungsprofils sollten
sie jedoch nicht beim RLS eingesetzt werden.
L-Dopa ist beim RLS überaus effektiv. Die
meisten Patienten erleben eine deutliche
Linderung der Beschwerden bereits nach
der ersten abendlichen Einnahme, was
die Diagnose eines RLS ex juvantibus bestätigt. Aufgrund der Wirkzeit der L-DopaPräparate wird häufig ein rasch wirkendes
Präparat mit einem Retardpräparat kombiniert.
Die Eindosierung der Dopaminagonisten
muss schrittweise gemäß den Fachinformationen erfolgen bis zum Erreichen des
individuell wirksamen Dosisbereichs, um
die Verträglichkeit der Medikation zu verbessern. Nicht wenige Patienten klagen in
der Initialphase über Übelkeit. Als Antiemetikum kann Domperidon unter Beachtung der QTc-Zeit eingesetzt werden, nicht
jedoch der liquorgängige Dopaminantagonist Metoclopramid. Weiterhin reduzieren Dopaminagonisten den arteriellen
Blutdruck.
Dopaminagonisten sind beim RLS im Vergleich zur Parkinsontherapie bereits in
einem deutlich geringeren Dosisbereich
wirksam (Tab. 2). Trotzdem sind schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Einsatz von Dopaminagonisten auch in niedriger, beim RLS üblicher
Dosierung möglich. Beispielsweise wurde
die Ausbildung einer Herzklappenfibrose
nach etwa 5-jähriger Einnahme des Ergolin-Dopaminagonisten Pergolid in einer
Tagesdosis von lediglich 625 g beobachtet (4).
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Auch kann es unter Dopaminagonisten in
niedriger Dosierung zu Verhaltensstörungen kommen, wie pathologisches Spielen, Hypersexualität oder Zwangsverhalten (5). Obwohl das Risiko solcher Verhaltensstörungen gering ist, sollten die Patienten vor Therapiebeginn unbedingt darüber informiert und die Patientenaufklärung dokumentiert werden.
142
Therapieproblem Augmentation
Hauptproblem einer dopaminergen Therapie ist das Auftreten einer Augmentation. Dabei handelt es sich um eine paradoxe Therapieantwort mit einer Intensivierung der Symptomatik mit Erhöhung
der Dosierung (6).
Die Augmentation umfasst einen früheren
Beginn der Symptomatik im Tagesverlauf,
ein schnelleres Einsetzen der Beschwerden in Ruhephasen und/oder ein Ausdehnen der Beschwerden auf andere Körperbereiche unter stabiler Therapie. Eine Wiederzunahme der Beschwerdeintensität gilt
als weiteres Symptom der Augmentation,
kann aber auch ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Dosierung des verabreichten Medikaments im Sinne einer
Toleranzentwicklung sein.
Für die Diagnose einer Augmentation wurden wissenschaftliche Kriterien formuliert
und validiert, zu denen u. a. die Vorverlagerung des Symptomenbeginns um mindestens 4 Stunden gehört. Weiterhin gibt
es eine »Augmentation Severity Rating
쑱
Abb. 1
Algorithmus zur Therapie des RestlessLegs-Syndroms (RLS). Derzeit sind
dopaminerge Medikamente die erste Wahl
aufgrund der Studienlage und der Zulassungssituation. Die Medikamentenauswahl
erfolgt individuell. Bei Bestehen eines
Schmerzsyndroms wird man gegebenenfalls auch primär ein Opioid oder Gabapentin
bzw. Pregabalin einsetzen. Bei schwerster
Beeinträchtigung kann auch eine
Kombinationstherapie erwogen werden
besonders Dopaminantagonisten
(Neuroleptika, Metoclopramid),
individuell Antidepressiva
IRLS International Restless Legs Scale
*
143
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Ja
Mittelschweres/
schweres RLS
(IRLS-Score . 15)
Ja
Ja
Therapie unverträglich
Schwerstes RLS
Gegebenenfalls Kombinationstherapie (keine Studien)
Leichteres RLS
C Opioide mit kurzer Halbwertszeit
Schweres RLS
C Opioide mit langer Halbwertszeit,
Hautpflaster
Opioidtherapie
Zugelassener Dopaminagonist
(Individuelle Auswahl z. B. nach
Nierenfunktion): Pramipexol,
Ropinirol, Rotigotin
Augmentation?
L-Dopa/Benserazid
C Standard- und Retardpräparate (gegebenenfalls
kombiniert)
C max. 200–300/Tag
Leichtes RLS
Therapie unverträglich
C Behandlung der ursächlichen Erkrankung
Sekundäres RLS
C
C
C
C
C
C
C
Clonazepam
Gabapentin
Pregabalin
Carbamazepin
Oxcarbazepin
Valproat
Clonidin
Individuelle Auswahl, z. B.
(siehe Tab. 1):
Ausweichmedikamente
Individuelle Auswahl bei eventuellen Komorbiditäten (z. B. Polyneuropathie),
keine Zulassungen
Therapiewunsch des Patienten?
Nicht-medikamentöse Maßnahmen (Patienteninformation, Schlafhygiene u.a.)
Erkennen von Komorbiditäten (z. B. Depression, Angsterkrankung)
Eisendefizienz (Ferritin , 50 ng/l)? Substitution
Bei RLS-verstärkender Medikation Therapieumstellung erwägen*
Dopaminerge
Therapie
C
C
C
C
Idiopathisches RLS
Scale« (ASRS) zur Erfassung des Ausprägungsgrads der Augmentation (7, 8).
Es wird angenommen, dass die Augmentation
ausschließlich ein Phänomen der dopaminergen
Therapie ist. Ob das Risiko dafür bei einer Behandlung mit Dopaminagonisten geringer ist als
beim Einsatz von L-Dopa, wurde bislang durch
Studien nicht gesichert, die klinische Erfahrung
spricht jedoch dafür.
Meist entwickelt sich eine Augmentation
erst nach einer Therapiedauer von deutlich
mehr als einem Jahr, was die Durchführung von Studien maßgeblich erschwert.
In einer prospektiven Studie über 6 Monate mit Gabe von bis zu 600 mg L-Dopa täglich zeigten 60% der Patienten eine Augmentation, die jedoch gut toleriert wurde
(9).
Schon Tagesdosierungen über 200 mg
L-Dopa können zu einer Augmentation
führen. Eine Therapiestudie zeigte nach
2-jähriger Therapie mit dem Dopaminagonisten Pramipexol eine Augmentationsrate von 30% (10).
Aufgrund des Augmentationsrisikos verordnen wir L-Dopa lediglich jenen Patienten, die nur gelegentlich ein Medikament
gegen ihre RLS-Beschwerden einnehmen
wollen. Grundsätzlich sollten Medikamente immer in der geringsten, noch ausreichend wirksamen Dosis eingesetzt werden. Kommt es zu einer relevanten Augmentation, empfiehlt sich die Umstellung
auf ein neues Therapieprinzip, also z. B.
von L-Dopa auf einen Dopaminagonisten
oder von einem Dopaminagonisten auf
ein Opioid (11). Studien hierzu sind jedoch
noch nicht verfügbar.
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Außerdem hat sich ein Zusammenhang
zwischen dem Risiko einer Augmentation
und einem niedrigen F e r r i t i n - S e r u m s p i e g e l herausgestellt (12). Dementsprechend wird in den aktuellen Leitlinien
der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (www.dgn.org) inzwischen eine Eisensubstitution auch bei niedrig normalen
Ferritin-Serumwerten empfohlen, wobei
nach klinischer Erfahrung ein Wert von
mindestens 50 ng/ml angestrebt werden
soll (13).
144
Inwieweit durch eine Eisensubstitution
therapeutisch ein RLS zu beeinflussen ist,
wurde bislang in nur wenigen Studien untersucht. In einer ersten doppelblinden,
plazebokontrollierten Studie war bei Patienten mit niedrig normalen Ferritin-Serumwert von 15–75 ng/ml eine orale Substitution mit 325 mg Eisensulfat zweimal
täglich wirksam (14).
In einer offenen Pilotstudie verbesserte
eine i.v. Eisengabe Symptome des RLS
bei Schwangeren mit Eisenmangel oder
Anämie, wobei bei 10–20% aller Schwangerschaften Beschwerden auftreten (15).
Insgesamt erscheint derzeit eine Substitution von Eisen bei Ferritin-Werten über
50 ng/ml als nicht angebracht.
Therapie mit nicht-dopaminergen
Medikamenten
Nur bei einem Teil der Patienten mit RLS
sind dopaminerge Medikamente ausreichend wirksam bzw. verträglich. Bei deutlicher Augmentation ist es notwendig, auf
ein anderes Wirkstoffprinzip zu wechseln
oder eine Kombinationstherapie einzuleiten.
Zumeist werden in einer solchen Situation
als Ausweichpräparate O p i o i d e eingesetzt, obwohl bislang kontrollierte Studiendaten nur für Oxycodon vorliegen (16)
(Tab. 1). Erfahrungsgemäß ist der Einsatz
von Fentanylpflastern bei ausgeprägtem
RLS hilfreich.
Die Wirksamkeit von P r e g a b a l i n (Lyrica) ist durch 2 kontrollierte Therapiestudien inzwischen sehr gut belegt (17, 18). In
der Regel wird bereits mit einer Tagesdosis von bis zu 100–150 mg Pregabalin eine
gute Wirksamkeit erreicht. Der Einsatz von
Pregabalin bietet sich vor allem bei begleitenden neuropathischen Schmerzen
an.
Weiterhin wirkt der Kalziumkanalmodulator G a b a p e n t i n (Neurontin, Generika) in höherer Dosierung beim RLS. In einer Cross-over-Studie mit lediglich 24 Patienten betrug die mittlere Tagesdosis mehr
Wirkstoff
Handelsname
Hinweis
Für die RLS-Therapie zugelassene Medikamente:
L-Dopa
Dopaminagonisten
Pramipexol
Ropinirol
Rotigotin
Restex, Restex retard,
zahlreiche weitere
Handelspräparate aus
der Anti-PARKINSONTherapie
Hohes Augmentationsrisiko,
Tagesdosis von 200–300 mg
nicht überschreiten
Sifrol, (Sifrol retard)*,
Generika
Adartrel (in der AntiPARKINSON-Therapie:
ReQuip, ReQuip
Modutab*), Generika
Neupro, Leganto,
Pflaster
Zugelassen für die Therapie
des mittelschweren und
schweren RLS
(IRLS-Score 15)
Nicht für die RLS-Therapie zugelassene Medikamente:
Opioide
z. B. Tramadol, auch Pflaster
(z. B. Fentanyl-Pflaster Durogesic)
Zahlreiche Präparate
Gut wirksam, jedoch
schlechte Studienlage,
häufig eingesetzte
Ausweichpräparate
Neurontin, Generika
Lyrica
Einsatz bei Epilepsie,
neuropathischem Schmerz,
generalisierter Angststörung
Kalziumkanalmodulatoren
Eher selten eingesetzte Ausweichpräparate
Antikonvulsiva (Carbamazepin, Oxcarbazepin, Valproat)
Sedativa (Clonazepam, Zolpidem)
Clonidin
Magnesium
Amantadin
Eisensubstitution
Schlechte Studienlage.
Magnesium beim leichten
RLS möglicherweise sinnvoll, was jedoch nicht ausreichend durch Studien
belegt ist. Eigene gute
Erfahrungen mit Clonidin
Eisensubstitution bei
Eisenmangel bzw. niedrig
normalen Serum-Ferritin
(50 ng/ml) sinnvoll
Tab. 1
Überblick: Medikamentöse RLS-Therapie
IRLS International Restless Legs Scale
* Die Retardformen von Pramipexol
(Sifrol retard) und Ropinirol (ReQuip
Modutab) sind ausschließlich für die
Anti-PARKINSON-Therapie zugelassen
145
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Gabapentin
Pregabalin
als 1 800 mg aufgeteilt auf 2 Einnahmezeitpunkte (8). Nachteilig ist die kürzere
Halbwertszeit von Gabapentin im Vergleich
zu Pregabalin. Beide Substanzen werden
renal eliminiert, sodass bei Niereninsuffizienz das Risiko einer Kumulation besteht.
Daneben wird eine Reihe von Präparaten
als Ausweichmedikament verordnet, obwohl ihr Einsatz jeweils nicht hinreichend
durch Studiendaten belegt ist (19). Dazu
gehören die Antikonvulsiva Carbamazepin, Oxcarbazepin und Valproat, der Alpha-2-Agonist Clonidin, der NMDA-Antagonist Amantadin, Hypnotika, wie Clonazepam und Zolpidem, Folsäure und besonders beim weniger ausgeprägten RLS
auch Magnesium (20).
Ein neuer Therapieansatz ist z. B. S a f i n a m i d, ein klinisch bislang nicht verfügbarer Hemmer der Monoaminooxidase
(MAO B) und der Glutamatfreisetzung (21).
Die Injektion von Botulinumtoxin A in Unterschenkelmuskeln erwies sich in ersten
Studien als nicht wirksam (22).
Erfahrungsgemäß tendieren Patienten
mit RLS sehr häufig zur S e l b s t m e d i k a t i o n und sie nehmen auch unabhängig
von der Erkrankung mit RLS vergleichsweise mehr Medikamente ein (23). Zur
Selbstmedikation werden neben homöopathischen und pflanzlichen Präparaten,
vor allem OTC-Analgetika und Chinin konsumiert, die z. T. für die Therapie des RLS
propagiert werden, obwohl keine Studiendaten vorliegen und deren Einsatz risikoreich ist (24).
Therapiestudien dokumentierten einen erheblichen Plazeboeffekt und die individuelle Ausprägung der RLS-Beschwerden
mit deutlichen intraindividuellen Schwankungen, was die Untersuchungen erheblich erschwert.
Therapieproblem: Komorbidität,
Depression und Restless-Legs-Syndrom
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Depressive Störungen sind eine häufige
Komorbidität beim RLS. Die verfügbaren,
meist aus Case-Reports stammenden Da146
ten zeigen, dass viele Antidepressiva eine
RLS-Symptomatik verstärken oder auslösen können. Ein pharmakogen induziertes
RLS wurde überwiegend bei dopaminantagonistisch wirkenden Substanzen wie
den tri- und tetrazyklischen Antidepressiva, Serotonin-Wiederaufnahmehemmern,
klassischen Neuroleptika und gelegentlich auch bei sog. »atypischen« Neuroleptika beobachtet.
Häufig wird durch eine wirksame Therapie gegen RLS bereits eine deutliche Verbesserung der Stimmung erreicht, wie aktuell für die Dopaminagonisten Pramipexol (25) und Ropinirol (26) gezeigt wurde.
Erfahrungsgemäß führt die Gabe von Antidepressiva bei Patienten, bei denen
bereits suffizient behandelt wird, in der
Regel nicht zu einer Verstärkung der RLSSymptomatik (27).
Auch bei mittelschweren bis schweren
depressiven Episoden sollte zunächst
eine RLS-Therapie eingeleitet bzw. optimiert werden, bevor noch eine erforderliche Antidepressivamedikation eingeleitet
wird. Wenn bei einer depressiven Episode
kognitive Symptome, wie Schuldgefühle,
dominieren oder die depressiven Symptome bereits vor dem RLS vorhanden
waren, sollte die Depression zeitgleich mit
dem RLS therapiert werden.
In einer von 4 deutschen Nervenarztpraxen durchgeführten Studie zeigte sich ein besonders hohes
Risiko einer RLS-Auslösung bzw. -Verschlechterung durch eine Mirtazapintherapie, dagegen
schnitt Reboxetin (Solvex, Edronax) besonders
gut ab (28). Der Gemeinsame Bundesausschuss
hat aber Reboxetin von der Verordnung auf Kosten der Gesetzlichen Krankenversicherung ausgeschlossen.
Bupropion als ein selektiver Dopaminund Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer erscheint als besonders günstiges
Antidepressivum beim RLS, was auch
durch Studiendaten belegt wird (29). Allgemeine Empfehlungen für die medikamentöse Depressionsbehandlung bei Patienten mit RLS sind jedoch weiterhin aufgrund der begrenzten Datenlage noch
nicht möglich.
t1/2
Dosisbereich
RLS-Therapie
Maximale Dosis
Anti-PARKINSONTherapie
Piribedil
12 Stunden
50 mg/d
250 mg/d
Pramipexol*
8–12 Stunden**
0,088–0,7 mg/d
4,5 mg/d
(der Salzform)
Ropinirol*
3–10 Stunden**
0,5–4 mg/d
24 mg/d
Rotigotin*
5 Stunden
1–3 mg/d
(Hautpflaster, daher
konstante Plasmaspiegel)
Non-Ergolin-Agonisten
16 mg/d
Ergolin-Agonisten (Mutterkornabkömmlinge)
-Dihydroergocryptin
10–16 Stunden
10–40 mg/d
120 mg/d
Bromocriptin
Etwa 3 Stunden
5–20 mg/d
30 mg/d
Cabergolin
65 Stunden
0,5–3 mg/d
(selten bis 4 mg/d)
6,0 mg/d
Lisurid
2 Stunden
(auch Studien zu einem
nicht zugelassenen
Hautpflaster)
0,1–0,4 mg/d
2,0 mg/d
Pergolid
7–16 Stunden
0,25–1,0 mg/d
5,0 mg/d
Tab. 2
Übersicht Dopaminagonisten
in der RLS-Therapie
* Zugelassen für die RLS-Therapie
** Die Retardpräparate von Pramipexol
und Ropinirol sind für die RLS-Therapie
nicht zugelassen
Die medikamentöse Therapie des RLS
sollte in ein individuell ausgerichtetes Therapiekonzept eingebunden sein. Mögliche
Ursachen für ein sekundäres RLS müssen
erkannt und gegebenenfalls zielgerichtet
behandelt werden. Viele Patienten versuchen, durch eine Änderung ihrer Lebens-
gewohnheiten die Erkrankung günstig zu
beeinflussen.
Beim RLS sind Entspannungsübungen,
wie autogenes Training oder die progressive Muskelrelaxation nach JACOBSON,
nicht hilfreich, eine kognitive Verhaltenstherapie in Form einer Gruppentherapie
mit 8 90-minütigen Sitzungen hat sich
147
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Nicht-medikamentöse Therapie
jedoch als effektiv erwiesen (9). Auch soll
eine regelmäßige körperliche Betätigung
sinnvoll sein, wie sich zumindest in einer
randomisierten Studie gezeigt hat (19).
Der behandelnde Arzt sollte gegebenenfalls die »Restless legs Vereinigung« als
Betroffenenorganisation empfehlen, die
Informationsmaterial für Patienten bereithält (www.restless-legs.org). Vom Autor
dieser Übersicht stammt ein Patientenratgeber zum RLS (30).
Insgesamt ist das RLS sehr häufig überaus gut behandelbar. Bei Therapierefraktärität muss die Diagnose RLS überprüft
und z. B. die Möglichkeit einer nicht erkannten Polyneuropathie erwogen werden.
Zusammenfassung
Etwa 1% aller Europäer leidet an einem therapiebedürftigen Restless-Legs-Syndrom
(RLS). Inzwischen sind neben L-Dopa/Benserazid 3 Ergolin-Dopaminagonisten für
die Therapie in Deutschland zugelassen.
Hauptproblem der dopaminergen Therapie ist eine Augmentation. Dabei handelt
es sich um eine paradoxe Therapieantwort mit einer zunehmenden Intensivierung der Symptomatik bei Erhöhung der
dopaminergen Dosierung, wozu es bei
60% der mit L-Dopa behandelten Patienten innerhalb von 6 Monaten kommen
soll.
Bei einer Dopaminagonistentherapie wird
eine Augmentation seltener beobachtet.
Dopaminagonisten werden beim RLS in
einer deutlich geringeren Dosierung als in
der PARKINSON-Therapie eingesetzt. Trotzdem sind auch in diesem Dosisbereich erhebliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen möglich, wie Impulskontrollstörungen.
SIEB, J. P.: Pharmacological approaches to the
treatment of restless legs syndrome
S u m m a r y : Approximately 1% of all Caucasians
are in need of an effective therapy of restless legs
syndrome (RLS). Meanwhile, besides L-Dopa/benserazide three ergoline dopamine agonists are
licensed for the treatment of restless legs syndrome in Germany. The main problem of the
dopaminergic therapy is the occurrence of augmentation. Augmentation is a paradoxical response to a therapy with an increasing intensification of symptoms associated with increasing
dopaminergic doses. Augmentation will occur in
at least 60% of L-dopa treated patients within six
months of therapy.
Using a dopamine agonist for therapy, augmentation is observed less frequently. Dopamine agonists are used in RLS in a significantly lower dose
than in the PARKINSON therapy. Nevertheless, even
in these low dose ranges significant adverse effects can occur, such as impulse control disorders.
A considerable number of RLS patient needs nondopaminergic therapy. In particular, opioids and
calcium channel modulators, like pregabalin, are
frequently used as alternatives for these RLS patients.
K e y w o r d s : Adverse effects – analgesics,
opioid – dopamine agonists – impulse control
disorders – pregabalin
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Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Bei einem erheblichen Teil der Patienten
besteht die Notwendigkeit zu einer nichtdopaminergen Therapie, wobei besonders Opioide oder Kalziumkanalmodulatoren, wie Pregabalin, eingesetzt werden.
148
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clinical practice. Mov Disord 2008; 23: 2267–2302.
Prof. Dr. J. P. SIEB
Neurologische Klinik
Hanse-Klinikum Stralsund
Große Parower Straße 47–53
18435 Stralsund
[email protected]
149
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
less legs syndrome. Sleep Med 2010; 11: 512–519.
Eigenschaften
Kurzbewertung
Pitavastatin
Handelsname: Livazo (D)
A, CH: nicht im Handel
F. P. MEYER
Klinischer Pharmakologe,
Otto-von-Guericke-Universität,
Magdeburg
Pitavastatin ist ein selektiver, kompetitiver
Hemmer der 3-Hydroxy-3-methylglutarylCoA-(HMG-CoA-)Reduktase, einem Schlüsselenzym der endogenen Cholesterolbiosynthese. Es hemmt damit die Cholesterolsynthese in der Leber. Konsekutiv sinken die Plasmaspiegel des Gesamtcholesterols (TC), des LDL-Cholesterols (LDL-C)
und der Triglyceride (TG). Im Gegensatz
zu den anderen Statinen trägt Pitavastatin
eine Cyclopropylgruppierung.
In vitro bindet Pitavastatin mit 2–3fach
höherer Affinität an die HMG-CoA-Reduktase als Simvastatin bzw. Pravastatin, wodurch es auch zu einer entsprechend stärkeren konzentrationsabhängigen Hemmung (2–7fach) der HMG-CoA-Reduktase
kommt (1). Die Substanz gehört zu den
eher lipophilen Statinen.
Pharmakologie
Pharmakokinetik
Pitavastatin ist das 7. Statin, das weltweit
vermarktet wird. Es wurde in Japan bereits 2003 und in den USA 2010 zugelassen. Im Juni 2011 wurde es in Deutschland eingeführt. Bei dieser Marktsituation
sind vergleichende Betrachtungen besonders wichtig, um die Chancen und Risiken
der neuen Substanz bewerten zu können.
Zusammensetzung
Pitavastatin wird rasch und nahezu vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Durch einen enterohepatischen
Kreislauf beträgt die absolute Bioverfügbarkeit etwa 50%. Die Bindung an Albumin und 1-saures Glykoprotein beträgt
über 95%.
Pitavastatin wird glukuronidiert und als
inaktives Lacton eliminiert. Der Abbau
über Cytochrom P450-Enzyme ist bedeutungslos. Weniger als 5% werden unverändert renal eliminiert (2).
Ein Vergleich mit den anderen Statinen erfolgt in Tab. 1.
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Jede Filmtablette enthält 1 mg, 2 mg oder
4 mg Pitavastatin als Pitavastatin-Hemicalcium.
Pharmakodynamik
Sonstige Bestandteile im Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat, Hyprolose, Hypromellose (E464), Al-Mg-Silicat und Mg-Stearat; Bestandteile im Filmüberzug: Hypromellose (E464), Titandioxid (E171) Triethylcitrat (E1505) und hochdisperses Siliciumdioxid.
Dosisabhängig senkt Pitavastatin bei Patienten mit primärer Hypercholesterolämie innerhalb von 12 Wochen erhöhte
TC-, LDL-C-, TG- und Apo-B-Spiegel um
21–32%, 30–45%, 10–30% bzw. 24–36%.
HDL-C- und Apo-A1-Spiegel werden um
3–10% bzw. 5–9% erhöht (2).
150
In Tab. 2 wird die Dosisabhängigkeit der
LDL-C-Senkung bei den verschiedenen
Statinen vergleichend bewertet.
Klinische Wirksamkeit
In zwei prospektiven, randomisierten, aktiv-kontrollierten Doppel-Dummy-Studien
wurden Patienten mit primärer Hypercholesterolämie und gemischter Dyslipidämie
vergleichend mit Statinen behandelt.
Über 18–20 Wochen wurden bei 821 Patienten Pitavastatin (2 mg/d und 4 mg/d)
und Atorvastatin (10 mg/d und 20 mg/d)
vergleichend bewertet. Dabei erwiesen
sich sowohl die niedrigen als auch die hohen Dosisstufen als äquivalent (5).
Im Gegensatz dazu wurde bei 942 älteren
Patienten (65 Jahre) nach 12 Wochen
das Lipidprofil (TC, LDL-C, HDL-C, TG)
durch Pitavastatin (1 mg/d, 2 mg/d, 4 mg/d)
günstiger beeinflusst als durch Pravastatin (10 mg/d, 20 mg/d, 40 mg/d) (6).
Über 12 Wochen wurde bei 857 Patienten
Pitavastatin mit Simvastatin verglichen.
Dabei erwiesen sich 2 mg/d Pitavastatin
und 20 mg/d Simvastatin sowie 4 mg/d
Pitavastatin und 40 mg/d Simvastatin als
äquieffektiv. Das LDL-C-Behandlungsziel
(3 mmol/l) der Europäischen Atherosklerosegesellschaft (EAS) wurde in den
Niedrigdosisgruppen von 60 bzw. 49%
und in den Hochdosisgruppen von jeweils
75% der Patienten erreicht. Die Sicherheitsprofile unterschieden sich ebenfalls
nicht (4).
In einer Anzahl kleinerer Studien oder
retrospektiver Analysen wurde der Einfluss auf weitere Surrogate, z. B. C-reaktives Protein, Intima-Media-Dicke, koronares Plaquevolumen, überprüft (2). Eine klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht
erkennbar.
Tab. 1
Pharmakokinetik von Pitavastatin
im Vergleich zu anderen Statinen (1, 2,
Fachinformation Livazo 2011)
VK Verteilungskoeffizient (je höher der
Wert, umso lipophiler ist die Substanz)
CYP Cytochrom P 450 (Werte in Klammern
klinisch irrelevant)
Bislang gibt es noch keine langfristigen
klinischen Outcome-Studien, in denen gezeigt wird, dass Pitavastatin die Prognose
der Patienten (kardio-zerebro-vaskukäre
Morbidität/Mortalität) verbessern würde.
Parameter
Atorvastatin
Fluvastatin
Lovastatin
Pitavastatin
Pravastatin
Rosuva- Simvastatin
statin
log VK n-Oktanol/Wasser
1,11
1,27
1,70
1,49
0,84
0,33
1,60
Orale Absorption
30%
98%
31%
80%
37%
50%
65–85%
Absolute Bioverfügbarkeit
12%
10–35%
5%
50–60%
17%
20%
5%
Eiweißbindung
90%
98%
95%
95%
50%
88%
95%
Biotransformation CYP-Substrat
3A4
2C9
3A4
(2C9)
—
(2C9)
3A4
Halbwertszeit
11–30 h
1 h
2–3 h
6–9 h
1–3 h
20 h
1–3 h
Renale Exkretion
2%
6%
30%
5%
60%
10%
13%
151
Indikationen
Pitavastatin wird empfohlen für erwachsene Patienten mit primärer Hypercholesterolämie, einschließlich der heterozygoten familiären Hypercholesterolämie, sowie kombinierter (gemischter) Dyslipidämie, wenn durch diätetische oder andere
Maßnahmen (Bewegung, Gewichtsreduktion) die erhöhten TC- und LDL-C-Werte
nicht gesenkt werden können.
Dosierung
Die meisten erwachsenen Patienten benötigen eine Tagesdosis von 2 mg. In den
ersten 4 Wochen kann mit 1 mg begonnen
werden. Die maximale Tagesdosis beträgt
4 mg. Die Filmtabletten sind unzerkaut vor
oder während der Nahrungsaufnahme
einzunehmen. Statine sollten bevorzugt
abends appliziert werden.
Anwendungsbeschränkungen
und Kontraindikationen
Bei älteren Patienten ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit
eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion
sollte die 4-mg-Dosis vermieden werden.
Statine
Für Kinder und Jugendliche 18 Jahre
liegen keine Daten vor. Eine Anwendung
wird nicht empfohlen.
Die Leberfunktionswerte müssen vor Beginn der Behandlung und während der
Therapie regelmäßig bestimmt werden.
Sollten die Serumtransaminasen (ALT,
AST) mehr als das Dreifache des oberen
Normwertes betragen, ist Pitavastatin abzusetzen. C a v e : Alkoholiker!
Wie bei allen anderen Statinen auch, ist
Vorsicht geboten bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse, z. B. bei angeborenen Muskelerkrankungen (auch in der Familie), Hypothyreose, Niereninsuffizienz, Lebererkrankungen oder Alkoholismus in der Anamnese, bei Patienten 70 Jahre mit prädisponierenden Faktoren.
Daraus resultieren auch die Kontraindikationen:
䡩 Bekannte Überempfindlichkeit gegen
Pitavastatin oder die anderen Tablettenbestandteile (Laktoseintoleranz!) oder
andere Statine;
䡩 schwere Leberinsuffizienz;
䡩 Myopathie;
䡩 Schwangerschaft und Stillzeit;
䡩 gleichzeitige Therapie mit Ciclosporin.
LDL-C-Senkung
30%
38%
41%
47%
55%
63%
Atorvastatin
—
10 mg
20 mg
40 mg
80 mg
—
Fluvastatin
40 mg
80 mg
—
—
—
—
Lovastatin
20 mg
40/80 mg
80 mg
—
—
—
Pitavastatin
1 mg
3 mg
4 mg
—
—
—
Pravastatin
20 mg
40 mg
80 mg
—
—
—
Rosuvastatin
—
—
5 mg
10 mg
20 mg
40 mg
Simvastatin
10 mg
20 mg
40 mg
80 mg
—
—
152
Tab. 2
Relative LDL-C-Senkung
(%↓) durch Pitavastatin
und andere Statine (3)
* die definierte Tagesdosis basiert
auf der Menge eines Arzneimittels,
die typischerweise für die Hauptindikation bei Erwachsenen pro Tag
angewendet wird
Unerwünschte Wirkungen
Die Nebenwirkungen der verschiedenen
Statine unterscheiden sich nicht wesentlich:
Pitavastatin (6,1% nach 12 Wochen, 10,4%
nach 104 Wochen), Atorvastatin (12%) und
Rosuvastatin (11,1%). 84% der Pitavastatin-Nebenwirkungen waren leicht, 1%
schwer. 7% der Patienten haben die Therapie mit Pitavastatin wegen Nebenwirkungen abgebrochen (7).
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird
definiert: häufig 1–10%, gelegentlich 0,1 bis 1%, selten 0,01 bis 0,1%.
H ä u f i g : Kopfschmerzen (2–3%), Obstipation (2–4%), Diarrhö (2–3%), Dyspepsie,
Übelkeit, Myalgie (2–3,5%), Arthralgie.
G e l e g e n t l i c h : Anämie, Anorexie,
Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Schwindel,
Tinnitus, Mundtrockenheit, Emesis, Bauchschmerzen, Anstieg der Transaminasen,
Pruritus, Rash, Muskelspasmen, Pollakisurie, Asthenie, Unwohlsein, Müdigkeit,
periphere Ödeme.
S e l t e n : Verminderte Sehschärfe, Glossodynie, akute Pankreatitis, cholestati-
Statine
Kosten
Atorvastatin
€ 1,04
Fluvastatin
€ 0,36
Lovastatin
€ 0,56
Pitavastatin
€ 1,49
Pravastatin
€ 0,34
Rosuvastatin
€ 1,17
Simvastatin
€ 0,27
scher Ikterus, Urtikaria, Erythem, Leberfunktionsstörungen, Myopathie, Rhabdomyolyse (0,01%).
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist −
wie bei anderen Statinen auch – abhängig von der Dosis und in der klinischen
Praxis nicht immer leicht zu trennen von
Beschwerden, die auf die Grundleiden zurückzuführen sind oder mit anderen Medikamenten im Zusammenhang stehen.
In diesem Kontext sei auf die PRISCUSListe (8) und auf die BEERS-Liste (9) verwiesen.
Wechselwirkungen
Da Pitavastatin nur minimal über CYP2C9
und CYP2C8 und überhaupt nicht über
CYP3A4 verstoffwechselt wird, entfallen
wesentliche Interaktionen, die für andere
Statine typisch sind, z. B. beeinflussen
Grapefruitsaft oder Johanniskrautzubereitungen den Plasmagehalt von Pitavastatin nicht.
Es sollte eine Kombination mit anderen Lipidsenkern, die ebenfalls zu Muskelschädigungen führen könnten, z. B. mit Fibraten und Nikotinsäurepräparaten, aber auch
mit Fusidinsäure, vermieden werden.
153
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Tab. 3
Vergleich der mittleren Kosten je DDD*
(»defined daily dose«) der verschiedenen
Statine im Jahr 2010 mit Pitavastatin
im Jahr 2011; modifiziert nach (10)
Die Pitavastatinkonzentration im Blut
steigt bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Erythromycin erheblich und
nach Rifampicin und Proteasehemmern
(Atazanavir, Darunavir, Lopinavir und Ritonavir) geringfügig an. Ein intensives Gerinnungsmonitoring ist bei gleichzeitiger
Anwendung von Phenprocoumon (Falithrom, Marcumar) und Warfarin (Coumadin) empfehlenswert.
Literatur
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from early phase studies. Atherosclerosis 2010; 11:
3–7.
2. Marques da Silva P. Are all statins the same? Focus
on the efficacy and tolerability of pitavastatin. Am J
Cardiovasc Drugs 2011; 11: 93–107.
3. FDA Drug Safety Communication: New restrictions,
contraindications, and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle injury. 8. Juni
2011.
Sonstige Hinweise
4. Ose L, et al. Comparison of pitavastatin with sim-
Obwohl Pitavastatin international schon
seit 2003 im Handel ist, existieren noch
keine klinischen Endpunktstudien, mit denen gezeigt worden wäre, dass die Prognose der Patienten im Vergleich zu Plazebo verbessert oder in denen die Nicht-Unterlegenheit im Vergleich zu anderen Statinen demonstriert worden wäre. Es ist
nicht bekannt, ob im Rahmen der »Sekundärprävention« kardio-zerebro-vaskuläre
Ereignisse durch Pitavastatin reduziert
werden.
bined dyslipidaemia. Curr Med Res Opin 2009; 25:
vastatin in primary hypercholesterolaemia or com2755–2764.
5. Budinski D, et al. Pitavastatin compared with atorvastatin in primary hypercholesterolemia or combined
dyslipidemia. Clin Lipidol 2009; 4: 291–302.
6. Betteridge J. Pitavastatin – results from phase III
and IV. Atherosclerosis 2010; 11: 8–14.
7. Masana L. Pitavastatin – from clinical trials to clinical
practice. Atherosclerosis 2010; 11: 15–22.
8. Holt S, Schmiedl S, Thürmann PA. Potenziell inadäquate Medikation für ältere Menschen. Die PRISCUSListe. Dtsch Ärztebl 2010; 107: 543–550.
9. Schäftlein A, Kloft C. Die BEERS-Liste im klinischen
Alltag. Erhöhung der Arzneimittelsicherheit geriatri-
Kosten
Die Kosten von Livazo sind hoch. 30 Tabletten zu 1 mg, 2 mg und 4 mg kosten
€ 39,78, € 56,98 bzw. € 66,24. Pro Tablette
sind das € 1,33, € 1,90 bzw. € 2,21. 100 Tabletten zu 2 mg kosten € 149,39, pro Tablette also € 1,49. Entsprechend der Definition entspricht dieser Wert 1 DDD
(Tab. 3).
scher Patienten. Arzneimittel-, Therapie-Kritik 2011; 43:
219–232.
10. Schwabe U, Paffrath D, Hrsg. ArzneiverordnungsReport 2011. Berlin-Heidelberg: Springer; 2011.
Editors bestand.
Stellenwert
Pitavastatin (Livazo) von Merckle Recordati ist nach der bisherigen Datenlage als
Scheininnovation (Analogpräparat, Metoo-Produkt) anzusehen.
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Die Bedeutung innerhalb der Gruppe der
Statine ist wegen fehlender klinisch relevanter Studien noch nicht zu bestimmen.
Eine Anwendung dieses hochpreisigen
Präparates kann derzeit deshalb nicht
empfohlen werden.
154
Prof. Dr. F. P. MEYER
Zur Magdeburger Straße 29
OT Groß Rodensleben
39164 Wanzleben-Börde
[email protected]
Arzneimittel-, Therapie-Kritik – 2012/Folge 1
BLÜMM, A., P. LAYER und V. ANDRESEN:
Diagnostik und medikamentöse
Behandlungsmöglichkeiten
bei chronischer Obstipation
Diagnostik und medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten bei
chronischer Obstipation
A. BLÜMM, P. LAYER und V. ANDRESEN
Israelitisches Krankenhaus, Hamburg
Einleitung
Die chronische Obstipation ist eine weit
verbreitete gastrointestinale Funktionsstörung, die mit einer Reihe von Symptomen einhergehen kann. Bei schwer betroffenen Patienten kann diese Erkrankung zu einer wesentlichen Beeinträchtigung der Lebensqualität beitragen. Viele
Patienten leiden unter einem »geblähten
Bauch«, die Stuhlentleerung ist häufig
mühsam und gelingt nur mit starkem
Pressen und häufig mit dem Gefühl der
unvollständigen Entleerung.
Die Therapie der chronischen Obstipation
kann für Ärzte, wenn sich allgemeine Behandlungsmaßnahmen als unwirksam erweisen, eine Herausforderung darstellen.
Für die Wahl der richtigen Therapie ist
es von großer Bedeutung, zwischen den
unterschiedlichen Obstipationsformen zu
unterscheiden. Ziel der Therapie sollte neben einer Regulierung des Stuhlgangs vor
allem auch die Linderung der mit einer
Obstipation einhergehenden Symptome
sein. Greifen allgemeine Behandlungsmaßnahmen nicht, kann für Betroffene
eine medikamentöse Therapie eine hilfreiche Unterstützung sein.
Definition der Obstipation
Bei der Obstipation muss zwischen den
beiden Erscheinungsformen des akuten
und des chronischen Verlaufs unterschieden werden.
Die a k u t e h a b i t u e l l e O b s t i p a t i o n
ist eher eine »banale Obstipation« und
tritt vorübergehend und plötzlich als Reaktion auf eine Umstellung der gewohnten Lebensweise auf.
Chronische Obstipation –
Slow-Transit-Obstipation –
Laxanzien – Prucaloprid
Nach dieser Einteilung lag eine Obstipation
vor, wenn die Stuhlentleerung seltener als
jeden 3. Tag stattfindet. Da von Obstipation
betroffene Patienten jedoch häufig mehrfach pro Tag mühsam kleine Mengen har155
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Die c h r o n i s c h e O b s t i p a t i o n wurde
früher alleine anhand der Stuhlfrequenz
ausgemacht.
ten Stuhls entleeren, ist die alleinige Berücksichtigung der Stuhlfrequenz nicht
ausreichend. Patienten definieren die Obstipation eher über die typischen Symptome der mühsamen Stuhlentleerung, des
harten Stuhls, des ständigen Gefühls des
vollen Bauches und der unvollständigen
Entleerung nach der Defäkation (1).
Die objektive Messung der Stuhlkonsistenz
(z. B. mit der Bristol Stool Scale) scheint
mit diesen vom Betroffenen empfundenen Symptomen deutlich besser zu korrelieren (Abb. 1) und verdrängt zunehmend
die alleinige Definition anhand der Stuhlfrequenz.
Die B r i s t o l - S t u h l f o r m e n - S k a l a (Bristol
Stool Scale) wurde von HEATON und LEWIS von der
University Bristol entwickelt und ist eine Übersicht über Form und Beschaffenheit menschlichen
Stuhls. Sie dient als diagnostisches Hilfsmittel,
die Dauer der Darmpassage beurteilen zu können.
Nach dieser Skala werden 7 Stuhltypen unterschieden, wobei die Passagezeit von Typ 1 bis zu
Typ 7 abnimmt.
Die 2006 überarbeiteten R O M - I I I - K r i t e r i e n
stellen des Weiteren ein nützliches Instrument zur
Definition der funktionellen Obstipation dar und
fassen Obstipationssymptome, wie z. B. starkes
Pressen, harten und klumpigen Stuhl sowie weniger als 3 Stuhlentleerungen pro Woche zusam-
Typ 1
Einzelne, feste Kügelchen
(schwer auszuscheiden)
Typ 2
Wurstartig, klumpig
Typ 3
Wurstartig mit rissiger Oberfläche
Typ 4
Wurstartig mit glatter Oberfläche
Typ 5
Einzelne weiche, glattrandige Klümpchen,
leicht auszuscheiden
Typ 6
Einzelne weiche Klümpchen
mit unregelmäßigem Rand
Typ 7
Flüssig, ohne feste Bestandteile
Abb. 1
Bristol-Stuhlformen-Skala
156
men (Tab. 1). Um eine Obstipation handelt es sich
nach ROM III, wenn 2 oder mehr der in Tab. 1 genannten Kriterien für die vergangenen 3 Monate
erfüllt waren und die Symptome mindestens
6 Monate vor Diagnosestellung begonnen haben.
Kriterien, von denen mindestens 2 erfüllt
sein müssen
䡩 Starkes Pressen bei der Defäkation*
䡩 Harter oder klumpiger Stuhl*
䡩 Gefühl der inkompletten Entleerung*
Epidemiologie
Die Obstipation gehört zu den häufigsten und
weit verbreiteten gastroenterologischen Funktionsstörungen. Die Prävalenz liegt in Europa bei
17%. Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Ältere Menschen sind häufiger
betroffen als jüngere Menschen. In Studien wurde gezeigt, dass die Prävalenz mit dem Alter ansteigt und ab dem 70. Lebensjahr signifikant zunimmt.
Symptomatik der chronischen
Obstipation
Bei der chronischen Obstipation unterscheidet man eine primäre (idiopathische)
und eine sekundäre (infolge einer organischen Erkrankung oder einer medikamentösen Therapie etc.) Form.
䡩 Gefühl der anorektalen Blockierung*
䡩 Manuelle Unterstützung der
Stuhlentleerung*
䡩 Weniger als 3 Stuhlentleerungen
pro Woche
Ausschlusskriterien
䡩 Weicher Stuhlgang ohne Laxanzien
䡩 Reizdarmsyndrom
Tab. 1
ROM-III-Kriterien zur Diagnose der
funktionellen Obstipation. Die genannten
Kriterien müssen erfüllt sein für die
vergangenen 3 Monate, und die Symptome
müssen mindestens 6 Monate vor
Diagnosestellung begonnen haben
* bei mindestens 25% der Stuhlgänge
Die p r i m ä r e O b s t i p a t i o n ist die häufigste Form. Hierzu gehören die klassische
chronische Obstipation und das obstipationsdominante Reizdarmsyndrom.
Serotonin (5-HAT) wird aus den enterochromaffinen Zellen (EC) freigesetzt, welche in der Darm-
schleimhaut lokalisiert sind und auf chemische
und mechanische Reize reagieren. Auf den Fortsätzen der intrinsischen primär afferenten Neurone (IPAN) befinden sich serotonerge Rezeptoren,
die als Bindungsstellen für das freigesetzte Serotonin fungieren. Über die Neurone werden oralwärts erregende und analwärts hemmende Motonerone aktiviert. Durch die dadurch entstehende oralseitige Kontraktion und die aborale Relaxation mit gleichzeitiger Darmverkürzung wird
der Bolus analwärts transportiert.
Eine seltene Form der Obstipation, die
von der klassischen Form und dem obstipationsdominanten Reizdarmsyndrom abzugrenzen ist, ist die » S l o w - Tr a n s i t O b s t i p a t i o n «. Sie geht mit einer
schwerwiegenden Motilitätsstörung des
Darmes einher und wird wegen der starken Symptomatik auch als » K o l o n p a r e s e « bezeichnet. Zudem ist eine wei157
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Das o b s t i p a t i o n s d o m i n a n t e R e i z d a r m s y n d r o m ist charakterisiert durch
zusätzliche abdominelle Schmerzen. Es
kommt jedoch nicht selten zu Überschneidungen, sodass eine klare Differenzierung
der klassischen chronischen Obstipation
und des obstipationsdominanten Reizdarmsyndroms oft nicht möglich ist. Beiden Formen liegen Störungen der gastrointestinalen Motilität zugrunde. Die gastrointestinale Motilität wird über neuronale
Prozesse gesteuert. Hier kommt es u. a.
durch das Zusammenspiel von proximaler Kontraktion und distaler Entspannung
der Darmmuskulatur zur Fortbewegung
des Darminhaltes, was auch als peristaltischer Reflex bezeichnet wird (Abb. 2).
tere seltene Kolonmotilitätsstörung zu erwähnen, die jedoch selten erst im Erwachsenenalter diagnostiziert wird, der M.
HIRSCHSPRUNG. Dieser kann jedoch bei Voroperation in der Kindheit in späteren Jahren erneut als Rezidiv manifest werden.
Neben diesen Formen der transitabhängigen Obstipation sind auch als p r i m ä r e F o r m der chronischen Obstipation
S t u h l e n t l e e r u n g s s t ö r u n g e n zu erwähnen. Hierbei unterscheidet man funktionell und strukturell bedingte Stuhlentleerungsstörungen. Als strukturelles Hindernis ist z. B. eine Rektozele, als funktionelle Störung eine Beckenbodendyssynergie abzugrenzen.
Bei der Beckenbodendyssynergie sind die
motorischen Abläufe des Defäkationsvor-
ganges gestört. So liegen häufig paradoxe Kontraktionen bzw. inadäquate Relaxationen der Beckenbodenmuskulatur vor.
Die Folge sind dann erhebliche Schwierigkeiten bei der Stuhlentleerung (2). Bei einer Rektozele, als Beispiel einer strukturellen Störung, ist die Stuhlentleerung
durch anatomische Veränderungen, wie
Einengung oder Verlegung des Analkanals, behindert.
Aufgrund unterschiedlicher Therapieansätze und Erfolgsaussichten ist eine rechtzeitige Differenzierung zwischen transitabhängigen Obstipationsformen und Stuhlentleerungsstörungen überaus wichtig.
Nicht außer Acht gelassen werden darf
jedoch, dass eine chronische Stuhlentleerungsstörung konsekutiv zu einer Transitstörung führen kann.
Abb. 2
Der peristaltische Reflex
* intrinsische primäre afferente Neurone
IPAN* leiten sensorische
Informationen weiter
Hemmende
Neurone
Erregende Neurone
EC
Serotonin
(5-HT)
Bolus aktiviert
Sensoren
Kontraktion
Relaxation
Oral
Anal
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
158
Die s e k u n d ä r e O b s t i p a t i o n geht
meist auf eine organische Grunderkrankung zurück oder tritt als Begleiterscheinung einer medikamentösen Therapie
auf. So kann z. B. eine Hypothyreose als
endokrine Störung zur Obstipation führen. Ein Tumor kann über eine mechanische Verlegung zur »Verstopfung« führen.
Für eine Reihe von Medikamenten, wie
z. B. Opiate und Kalziumantagonisten, ist
die Obstipation als typische Nebenwirkung bekannt.
HINTON-Transitzeitmessung
Differenzierung von Slow-Transit-Obstipation und Stuhlentleerungsstörung
Lactulose/Lactitol-H2-Atemtest
Verdacht auf gestörten Dünndarmtransit
Anorektale Manometrie
Verdacht auf Beckenbodendyssynergie
bzw. M. HIRSCHSPRUNG
Defäkographie
Verdacht auf Stuhlentleerungsstörung
Diagnostik
Kolonmanometrie/Barostat
Hauptbestandteil der Allgemeindiagnostik
sind die Anamnese und die körperliche
Untersuchung. Im Patientengespräch sollten Grunderkrankungen und die mögliche
Einnahme von Medikamenten geklärt
werden. Besonders wichtig sind Alarmsymptome wie Fieber, Gewichtsverlust
und Blut im Stuhl sowie der Verlauf der
chronischen Obstipation und auftretende
Begleitsymptome.
Sinnvoll ist eine Basislaboruntersuchung
mit Nüchternblutzucker (diabetische autonome Neuropathie?), Elektrolyten (Hypokaliämie als Ursache einer Obstipation?)
und
Schilddrüsenfunktionsparametern
(Hypothyreose?). Ein Test auf okkultes
Blut im Stuhl kann durchgeführt werden,
ersetzt aber keinesfalls eine Ileokoloskopie. Eine Abdomensonographie dient
ebenso wie alle bereits genannten Untersuchungen dem Ausschluss von Ursachen für eine sekundäre Obstipation.
Schwere Motilitätsstörung und Verdacht
auf »Kolonparese«
Ballonexpulsionstest
Verdacht auf Stuhlentleerungsstörung
Dünndarmmanometrie
Schwere Motilitätsstörung mit Verdacht
auf Dünndarmbefall
Tab. 2
Diagnostische Verfahren bei chronischer
Obstipation
Mit der speziellen Obstipationsdiagnostik
sollen die verschiedenen Formen der Obstipation differenziert und die Schwere der
Erkrankung, die auch entscheidend für die
Art der Therapie ist, geklärt werden.
kollen (z. B. Bristol Stool Scale) (Abb. 1).
Hiermit ergeben sich häufig schon Hinweise auf die Art und Schwere der Obstipation. Es sollte auch gezielt nach einer
Stuhlentleerungsstörung gefragt werden
(Notwendigkeit der manuellen Ausräumung oder der Abstützung des Beckenbodens). Von Wichtigkeit ist eine digitalrektale Untersuchung mit Testung der
Sphinkterfunktion, bei der z. B. auch eine
Beckenbodensenkung oder eine paradoxe
Sphinkteranpassung beim Pressen auffallen können. So kann der Verdacht auf eine
Stuhlentleerungsstörung bereits frühzeitig erweckt werden.
Zunächst ist eine ausführliche S t u h l a n a m n e s e notwendig, kombiniert mit
vom Patienten auszufüllenden Stuhlproto-
Nach Stuhlanamnese und klinischer Untersuchung stellt sich häufig die erste Verdachtsdiagnose. Hiervon abhängig sollte
Spezialdiagnostik
159
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Allgemeindiagnostik
über das weitere Vorgehen und mögliche
weitere Spezialuntersuchungen entschieden werden. So kommen z.B. eine HINTONTransitmessung zur Differenzierung von
Slow-Transit-Obstipation und Stuhlentleerungsstörung, eine Defäkographie bei Verdacht auf Stuhlentleerungsstörung oder
eine Kolonmanometrie bei Verdacht auf
Kolonparese in Betracht (Tab. 2).
Therapie
Solange keine Beschwerden bei einer alle
2–3 Tage stattfindenden Stuhlentleerung
auftreten, sind therapeutische Maßnahmen nicht notwendig. Ist der Stuhlgang
noch seltener und/oder bestehen typische
Obstipationsbeschwerden, ist eine Therapie indiziert (3).
notwendig sein. Bei einer funktionellen
Störung, wie z. B. der Beckenbodendysfunktion, kann sich die Biofeedbacktherapie als erfolgreiches Vorgehen erweisen
(2). Durch Biofeedbacktraining können die
Betroffenen erlernen, den Defäkationsvorgang besser zu koordinieren. Die Beckenbodenmuskulatur wird trainiert. Bei den
Übungen werden die Patienten über eine
peri- oder endoanale EMG- oder Druckmessungssonde über den Anspannungsgrad der Sphinktermuskulatur informiert
und erlernen somit den Vorgang der Defäkation, des Kneifens und des Ruhezustandes.
Stufentherapie bei chronischer
Obstipation
S t u f e I : Basismaßnahmen
Für die Auswahl der weiteren Behandlung
ist die Abklärung der Art der Obstipation
von grundlegender Bedeutung. Die transitabhängigen Obstipationsformen werden in der Regel nach einem in Abb. 3 beschriebenen Stufenschema behandelt.
Die Stuhlentleerungsstörung wird wiederum abhängig davon therapiert, ob eine
strukturelle oder eine funktionelle Störung
vorliegt. Bei einer strukturellen Störung
kann sogar ein chirurgisches Vorgehen
S t u f e V:
S t u f e I V:
Stufe III:
Stufe II:
Stufe I:
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
160
Bei leichter Ausprägung der Obstipation
können Änderungen der Lebensgewohnheiten in Bezug auf Ernährung und Aktivität sehr wirksam sein. Hiermit ist eine
ballaststoffreiche Ernährung oder die zusätzliche Einnahme von Ballaststoffen mit
ausreichender Flüssigkeitszufuhr gemeint
(4).
B a l l a s t s t o f f e werden im Magen und
Dünndarm nicht abgebaut. Sie führen im
Sakralnervenstimulation, Chirurgie
Klysmen, Einläufe, Lavage
Prokinetika (Sekretagoga)
Laxanzien
Basismaßnahmen
Abb. 3
Stufentherapie bei
chronischer Obstipation
Es gibt Hinweise, dass auch eine regelmäßige körperliche Aktivität bei milder
Obstipation einen positiven Effekt haben
kann (6).
S t u f e I I : Laxanzien
Bei einigen Patienten mit transitabhängiger Obstipation reichen die genannten
Basismaßnahmen nicht aus. Dann ist als
nächste Stufe der Gebrauch von Laxanzien angeraten. Hier empfehlen sich besonders osmotisch wirksame Substanzen
wie Polyethylenglycol(PEG)-haltige Trinklösungen (Macrogol), die durch osmotische Wasserbindung zu einer Verflüssigung und Volumensteigerung des Stuhls
führen. Osmotisch wirksame Substanzen,
wie Lactulose oder Sorbitol, werden wie
Ballaststoffe von Darmbakterien verstoffwechselt und können daher, gerade beim
Reizdarmsyndrom, wieder zu verstärkten
Blähungen und Schmerzen führen (7).
Auch andere Laxanzien, wie z. B. Bisacodyl, Natriumpicosulfat oder Rizinusöl,
erweisen sich als wirksam, sind aber häufig mit Beschwerden wie Krämpfe und
Bauchschmerzen verbunden.
Bei bedarfsgerechtem Gebrauch sind Laxanzien in der Regel unbedenklich. Bei
Anzeichen eines Laxanzienabusus, feststellbar vor allem bei Patienten mit psychischen Störungen (z. B. Essstörungen),
ist Vorsicht geboten. Hier kann es zu
schwerwiegenden Störungen im Elektrolythaushalt kommen.
Bei obstipationsdominantem Reizdarmsyndrom ist auch der Einsatz von P r o b i o t i k a zu empfehlen. In einer Studie ist
sogar ein direkter Effekt von E. coli Nissle
auf eine verbesserte Stuhlfrequenz gezeigt worden (8).
Bei Patienten, bei denen ein voller Enddarm und eine gestörte Stuhlentleerung
im Vordergrund stehen, kann auch mithilfe von klassischen Klistieren oder Suppositorien (z. B. CO2-Bildner oder Glyzerinzäpfchen) ein Defäkationsreflex ausgelöst
werden. Hier wird über einen Dehnungsreflex die Darmperistaltik und Entleerung
angeregt.
S t u f e I I I : Prokinetika
Zeigen Laxanzien keine ausreichende
Wirkung oder werden vom Betroffenen
schlecht vertragen, ist eine weitere Therapieoption die Anwendung von Prokinetika. Diese Substanzen wirken direkt auf die
Motorik des Darmes, so z. B. über Stimulierung des peristaltischen Reflexes mittels serotoninerger Stoffe.
Der Neurotransmitter S e r o t o n i n ist die
Schlüsselsubstanz des enterischen Nervensystems, die Motilität, Sensitivität und
Sekretion des Gastrointestinaltraktes steuert. Serotonin wirkt hier über 5-HT4- und
5-HT1p-Rezeptoren und beeinflusst darüber hinaus den peristaltischen Reflex. Prokinetika mit HT4-agonistischer Wirkung
binden an die 5-HT4-Rezeptoren und regen auf diese Weise die Motilität an.
Für die Behandlung der Obstipation, bei
der Laxanzien keine ausreichende Wirkung
haben, steht für Frauen seit Januar 2010
der prokinetisch wirksame 5-HT4-Rezeptoragonist P r u c a l o p r i d zur Verfügung.
So haben mehrere Studien bei Patienten
mit chronischer Obstipation gezeigt, dass
161
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Dickdarm zu einer Vergrößerung des Volumens des Speisebreies und regen die
Darmtätigkeit an. Dies führt konsekutiv zu
einer Beschleunigung der Darmpassage
und zu einer Verkürzung der Verweildauer
des Stuhls im Dickdarm. Aufgrund der
schnelleren Passage wird dem Stuhl weniger Wasser entzogen, und er bleibt weicher und kann einfacher ausgeschieden
werden. Ballaststoffe werden jedoch im
Dickdarm teilweise von Mikroorganismen
abgebaut und führen darüber hinaus zur
Gasbildung. Liegt ein obstipationsführendes Reizdarmsyndrom vor, erweisen sich
Ballaststoffe als problematisch, da sie bei
diesen Patienten zu einer Steigerung der
Symptome, wie Blähungen und abdominelle Schmerzen, geführt haben (5). Man
sollte daher mit niedrigen Dosierungen
beginnen und je nach Notwendigkeit und
Verträglichkeit langsam steigern.
die Stuhlfrequenz und die Symptome der
Obstipation wirksam verbessert wurden
(9, 10).
Prucaloprid wirkt sehr selektiv auf den
5-HT4-Rezeptor und unterscheidet sich
damit von älteren Wirkstoffen derselben
Substanzklasse, wie Tegaserod und Cisaprid. Diese wirkten weniger selektiv und
übten somit Effekte auf andere Organsysteme des Organismus aus, was unerwünschte Wirkungen auf kardiovaskulärer Ebene hatte, sodass uns diese Substanzen nicht mehr zur Verfügung stehen.
Die hohe Selektivität von Prucaloprid vermindert das Risiko von Nebenwirkungen
und Wechselwirkungen (11). In speziellen
plazebokontrollierten Studien traten mit
Prucaloprid keine kardiovaskulären Nebenwirkungen auf (12). Es fanden sich keine
Ekg-Veränderungen, vor allem auch keine
Wirkungen auf die Dauer der QT-Zeit.
Weitere therapeutische Alternativen könnten die S e k r e t a g o g a sein, die über
eine Induktion einer vermehrten Wassersekretion in das intestinale Lumen den
Stuhlgang verbessern. Vertreter dieser
Wirkstoffklasse sind der Chloridkanal-2Aktivator Lubiproston und ein Agonist der
humanen Guanylatcyclase-C Linaclotid.
Beide Medikamente sind derzeit in
Deutschland nicht verfügbar.
Patienten, bei denen die Obstipation als
Nebenwirkung einer Opioidtherapie eingetreten ist, können von -Opioid-Rezeptoragonisten profitieren. Methylnaltrexon
ist ein Vertreter dieser Wirkstoffklasse und
wird bei opioidinduzierter Obstipation in
der Palliativsituation, bei unzureichender
Wirkung von Laxanzien, angewendet (13).
S t u f e I V: Klysmen, Einläufe, Lavage
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Bei schwerer therapierefraktärer Obstipation mit schwerer Motilitätsstörung (z. B.
bei Slow-Transit-Obstipation, »Kolonparese«) kommen neben Laxanzien, Prokinetika und Sekretagoga als nächste Stufe
größerlumige Klistiere bzw. Einläufe oder
als nächste Steigerung regelmäßige perorale Darmspülungen zum Einsatz.
162
S t u f e V: Konventionelle Chirurgie
und Sakralnervenstimulation
Bei Patienten mit schwerer Slow-TransitObstipation, bei denen alle konservativen
Therapien ohne zufriedenstellendes Ergebnis ausgeschöpft wurden, kann als
»Ultima Ratio« eine i n v a s i v e c h i r u r g i s c h e I n t e r v e n t i o n, so z. B. im Sinne einer subtotalen Kolektomie, indiziert
sein. Die Kolektomie geht jedoch mit den
Risiken einer aufwändigen abdominellen
Operation einher, und das Ergebnis ist unvorhersehbar.
Eine mögliche Alternative kann die S a k r a l n e r v e n s t i m u l a t i o n sein, die bereits eine länger etablierte Therapieoption
bei der Stuhlinkontinenz ist. Dabei funktioniert dieser Neurostimulator als eine
Art »Darmschrittmacher«, indem Elektroden im Bereich der Sakralnerven unter
Röntgenkontrolle implantiert und diese
mit einem Neurostimulator (ähnlich wie
ein Herzschrittmacher) verbunden werden. Durch Stimulation der Nervenfasern
können die Darmmotorik und die Stuhlentleerung verbessert werden (14), wobei
der genaue Wirkmechanismus noch nicht
geklärt ist. Die Stimulation kann individuell angepasst und sogar ausgeschaltet
werden. Um das Patientenkollektiv zu
identifizieren, welches von einer solchen
Therapie profitiert, wird eine mehrwöchige Testphase vorgeschaltet, bevor der
Neurostimulator s.c. implantiert wird.
Wegen der mit einer abdominellen Operation einhergehenden Risiken erscheint es
sinnvoll, bei schwerer, therapierefraktärer
Slow-Transit-Obstipation zunächst den
Versuch einer Sakralnervenstimulation zu
starten und nur bei Therapieversagen
eine chirurgische Resektion zu erwägen.
Diese Eingriffe sind für seltene Verläufe
der so schwer betroffenen Patienten häufig die einzige hilfreiche Therapieoption.
䡩 Die chronische Obstipation ist eine verbreitete gastroenterologische Störung,
die bei milder Ausprägung gut mit Basismaßnahmen behandelt werden kann.
䡩 Bei schwereren Verläufen ist eine gezielte Diagnostik notwendig.
䡩 Nach Stufenschema stehen als nächste
Therapieoptionen verschiedene Laxanzien
und bei Refraktärität und/oder schlechter
Verträglichkeit als weitere Steigerung Prokinetika wie Prucaloprid zur Verfügung.
Zusammenfassung
Die chronische Obstipation ist eine weit
verbreitete Erkrankung. Betroffene fühlen
sich in ihrer Lebensqualität häufig stark
eingeschränkt. Es wird zwischen den verschiedenen Formen der primären und
sekundären sowie der transitabhängigen
Obstipation und einer funktionellen und
strukturellen Stuhlentleerungsstörung unterschieden. Bei der transitabhängigen
Obstipation kommt ein therapeutisches
Stufenschema zum Einsatz. Wirken Basismaßnahmen, wie Ernährungsumstellung,
Ballaststoffe und sportliche Aktivität nicht,
werden Laxanzien eingesetzt. Sollte hiermit keine zufriedenstellende Wirkung erreicht werden steht seit Januar 2010 das
Prokinetikum (5-HT4-Rezeptor-Agonist)
Prucaloprid, das eine selektive Motilitätssteigerung bewirkt, zur Verfügung. Nur bei
schweren therapierefraktären Verläufen
ist die Sakralnervenstimulation oder die
invasive Chirurgie eine Therapieoption.
tic 5-HT4 receptor agonist prucalopride. Only for
drug-refractory cases surgery like sacral nerve
stimulation or colectomy should be considered.
K e y w o r d s : Chronic constipation – laxatives –
prucalopride – slow-transit-constipation
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physical activity on defecation pattern in middle-aged
patients complainig of chrinic constipation. Scand J
Gastroenterol 2005; 40: 422–429.
7. Corazziari E, Badiali D. Long term efficacy, safety,
and tolerabilitity of low daily doses of isosmotic polyethylene glycol electrolyte balanced solution (PMF-100)
in the treatment of functional chronic constipation. Gut
2000; 46: 522–526.
8. Möllenbrink M, Bruckschen E. Treatment of chronic
constipation with physiologic Escherichia coli bacteria.
Results of a clinical study of the effectiveness and tole-
BLÜMM, A., P. LAYER and V. ANDRESEN: Diagnostic
and treatment options for chronic constipation
rance of microbiological therapy with the E. coli Nissle
1917 strain (Mutaflor). Med Klin 1994; 89: 587–593.
9. Camilleri M, et al. A placebo-controlled trial of prucalopride for severe chronic constipation. N Engl J Med
2008; 358: 2344–2354.
10. Tack J, et al. Prucalopride (Resolor) in the treatment
of severe chronic constipation in patients dissatisfied
with laxatives. Gut 2009; 58: 357–365.
11. Lacy BE, Loew B. Prucalopride for chronic constipation. Drugs Today 2009; 45: 843–853.
12. Camilleri M, et al. Safety assessment of prucalopride in elderly patients with constipation: a doubleblind, placebo-controlled study. Neurogastroenterol
Motil 2009; 21: 1256–e117.
163
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
S u m m a r y : Chronic constipation is a common
disorder that has a substantial impact on the patient’s quality of life. We should differentiate between primary and secondary constipation and
also between transit associated disorders and
defecation disorders. For transit associated disorders it is common to use an stepwise therapeutic
approach. If basic treatment options such as exercise and fibre-rich nutrition are not sufficient patients should try laxatives. In case laxatives are
not effective a new treatment option is a prokine-
13. Thomas J, et al. Methylnaltrexone for opioid-induced constipation in advanced illness. N Engl J Med
2008; 358: 2332–2343.
14. Kamm MA, et al. Sacral nerve stimulation for intractable constipation. Gut 2010; 59: 333–340.
Dr. ANNABELLE BLÜMM
Medizinische Klinik
Israelitisches Krankenhaus
Orchideenstieg 14
22297 Hamburg
Die U.S. Food and Drug Administration
(FDA) führte bei einer Sicherheitsprüfung
der ARB eine eigene Metaanalyse auf
Basis von 31 Studien mit etwa 156 000 Patienten durch (2). In dieser mehr als doppelt so großen Analyse zeigte sich kein
erhöhtes Krebsrisiko für Patienten, die Angiotensinrezeptorblocker einnahmen. Die
Inzidenzrate unter der Therapie mit ARB
war mit 1,82 versus 1,84 pro 100 Patientenjahre sogar tendenziell niedriger (RR
0,99; 95%-CI: 0,92–1,06).
[email protected]
aktuell
Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Krebsrisiko
Entwarnung durch FDA und EMA
In der Europäischen Union sind Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (ARB) seit Mitte der 1990er-Jahre für die Behandlung
des Bluthochdrucks zugelassen. Sie werden aber auch in der Therapie von Herzinsuffizienz, Nierenerkrankung, Diabetes
mellitus Typ 2 und für die Prävention von
Schlaganfall und koronarer Herzkrankheit
eingesetzt.
Auch fand die FDA keinen Hinweis für
eine Assoziation zwischen Angiotensinrezeptorblockern und der krebsbezogenen
Mortalität (RR 1,04; 95%-CI: 0,96–1,13),
Brustkrebs (OR 1,06; 95%-CI: 0,90–1,23),
Lungenkrebs (OR 1,07; 95%-CI: 0,89–1,29)
oder Prostatakrebs (OR 1,05; 95%-CI:
0,95–1,17).
Im letzten Jahr erschienen noch 2 weitere
Metaanalysen, die zu einem ähnlichen Ergebnis kamen, wie die FDA-Analyse (3, 4).
Darauf hin gab die FDA Entwarnung.
Nun hat auch die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) nachgezogen und attestiert der ersten Metaanalyse methodische
Probleme sowie Probleme bei der Datenqualität und eine zu kurze Studiendauer.
Der Ausschuss für Humanarzneimittel der
EMA kam zur Schlussfolgerung, dass das
Nutzen-Risiko-Verhältnis der AngiotensinII-Rezeptorantagonisten nach wie vor positiv ist (5).
Literatur
1. Spahi I, et al. Angiotensin-receptor blockade and risk
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Im letzten Jahr war eine Metaanalyse einer US-Arbeitsgruppe zu dem Ergebnis
gelangt, dass AT1-Antagonisten (Sartane)
das Risiko von Krebserkrankungen erhöhen können (1). In dieser Metaanalyse
randomisierter klinischer Studien mit Daten von etwa 62 000 Patienten zum Auftritt
von soliden Tumoren und 90 000 Patienten aus Studien, in denen die krebsbezogenen Todesraten aufgezeichnet wurden,
fanden die Untersucher ein leicht, aber
signifikant erhöhtes Krebsrisiko: 7,2% versus 6,0%; RR 1,08; 95%-CI: 1,01–1,15.
164
of cancer: meta-analysis of randomised controlled
trials. Lancet Oncol 2010; 11: 627–636.
257516.htm).
3. Bangalore S, et al. Antihypertensive drugs and risk
of cancer: network meta-analysis and trial sequential
analyses of 324168 participants from randomized
trials. Lancet Oncol 2011; 12: 65–82.
4. The ARB Trialists Colaboration. Effects of telmisartan,
irbesartan, valsartan, and candesartan, and losartan on
cancers in 15 trials. J Hypertens 2011; 29: 623–635.
5. Internet (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu
ment_library/Press_release/2011/10/WC500116865.pdf).
Kurzbewertung
Febuxostat
Handelsname: Adenuric (D, A, CH)
A.-K. TAUSCHE und M. ARINGER
Abteilung Rheumatologie,
Medizinische Klinik und Poliklinik III des
Universitätsklinikums Carl-Gustav-Carus
der Technischen Universität Dresden
und/oder Urikosurika, die eine vermehrte
Harnsäureausscheidung über den Harn
bewirken (2). Seit den 1960er-Jahren existiert mit dem Xanthinoxidasehemmer
Allopurinol eine wirksame urikostatische
Substanz. Allopurinol ist selbst ein Purinkörper und wirkt als Substrat für das Enzym Xanthinoxidase, welche Allopurinol
zu Oxipurinol verstoffwechselt, das ebenfalls die Xanthinoxidase hemmt. Die Xanthinoxidase katalysiert die letzten Schritte
im Purinstoffwechsel, nämlich die Umwandlung von Hypoxanthin und Xanthin
zur Harnsäure. Bei meist guter Wirksamkeit wird der Einsatz von Allopurinol
durch eine relevante Frequenz von u. U.
lebensbedrohlichen Überempfindlichkeitsreaktionen (3) und durch Dosiseinschränkungen gerade bei Patienten mit Niereninsuffizienz limitiert.
Seit 2010 steht nun mit Febuxostat ein
weiterer Xanthinoxidaseinhibitor zur Behandlung der Hyperurikämie bei Gicht zur
Verfügung, der in beiden Problemsituationen die therapeutischen Möglichkeiten
wesentlich verbessert.
Wirkstoff
Die beiden verfügbaren medikamentösen
Ansätze für die dauerhafte Harnsäuresenkung sind die Xanthinoxidasehemmung,
die die Neubildung von Purinen blockiert,
Pharmakologie
Die Resorption von Febuxostat im Darm erfolgt
rasch. Die Spitzenkonzentration im Serum ist nach
1–1,5 Stunden erreicht und beträgt für 80mg etwa
3 g/ml und für 120 mg etwa 5 g/ml. (Bioverfüg-
165
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Gicht ist eine durch ausgefallene Harnsäurekristalle induzierte massive Entzündung, die in der Regel zur akuten Arthritis
eines Gelenks führt. Zur Behandlung der
Gichterkrankung ist die Behandlung der
zugrunde liegenden Hyperurikämie unbedingt erforderlich. Die Senkung der
Serumharnsäure muss dazu konsequent,
mit einem Ziel-Harnsäurespiegel von
360 mol/l bzw. 6 mg/dl und meist lebenslang erfolgen (1). Diätetische Maßnahmen sind normalerweise nicht ausreichend.
Febuxostat ist strukturell ein 2-Aryl-Thiazol-Derivat. Febuxostat ist ein selektiver Nicht-Purin-Xanthinoxidase-Hemmer und bewirkt – wie Allopurinol – die Hemmung der Bildung von Harnsäure
aus Xanthin und Hypoxanthin. Febuxostat hemmt
nach heutigem Stand keine anderen Enzyme im
Purin-Pyrimidin-Stoffwechsel (selektiv) und stellt,
selbst im Gegensatz zu Allopurinol, keinen Purinkörper dar. Febuxostat blockiert sowohl die oxidierte als auch die reduzierte Form der Xanthinoxidase (4). Es entsteht hierbei nicht wie bei Allopurinol der Metabolit Oxipurinol, welches wegen
seiner längeren Halbwertszeit von etwa 72 Stunden häufig für die Nebenwirkungen von Allopurinol verantwortlich ist.
barkeitsstudien existieren nicht.) Ungefähr 99%
von Febuxostat wird an Plasmaproteine (vorrangig Albumin) gebunden. Febuxostat hemmt
die Xanthinoxidase wirksamer als Allopurinol.
Die Inhibitionskonstante Ki, die Konzentration
des Hemmstoffs, bei dem die Hälfte aller Enzymbindungsstellen besetzt ist, beträgt für Allopurinol 0,7 mol/l, für das etwa 70fach höher affine
Febuxostat 0,01 mol/l. Die durchschnittliche terminale Eliminationshalbwertszeit von Febuxostat
beträgt 5–8 Stunden, es wird etwa je zur Hälfte
hepatisch sowie renal eliminiert.
Eine Dosisanpassung bei einer milden bis moderaten Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance,
GFR 30 ml/min) oder geringen Leberfunktionsstörung ist nach heutigem Stand nicht erforderlich. Da sowohl Pharmakokinetik als auch Pharmakodynamik nicht wesentlich durch Alter oder
Geschlecht beeinflusst werden, ergibt sich auch
hierfür keine Dosisanpassung (4).
Indikationen
Febuxostat ist indiziert für Patienten mit
Gicht, die eine Unverträglichkeit oder Intoleranz für Allopurinol aufweisen. Außerdem stellt Febuxostat eine Therapieoption
für Patienten dar, bei denen sich mit der
adäquaten Allopurinoldosis keine ausreichende Senkung der Serumharnsäurewerte in den angestrebten Zielwert von
360 mol/l (6,0 mg/dl) erreichen lässt
(z. B. Patienten mit Niereninsuffizienz) und
bei denen Kontraindikationen für verfügbare Urikosurika bestehen (5). Da Febuxostat nicht strukturverwandt mit Allopurinol ist, sind eigentlich keine Kreuzunverträglichkeiten zu erwarten; Langzeitdaten
bleiben abzuwarten.
Dosierung
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
In Europa sind Tabletten mit 80 mg und
120 mg Febuxostat erhältlich, in den USA
zusätzlich 40-mg-Tabletten. Es handelt sich
um eine tägliche Einmalgabe, unabhängig von den Mahlzeiten; die Therapie sollte mit maximal 80 mg begonnen und unter Kontrolle der Serumharnsäurewerte
bei Bedarf auf maximal 120 mg/d erhöht
werden.
166
Für die Anwendung von Febuxostat gelten
derzeit folgende Einschränkungen, die als
K o n t r a i n d i k a t i o n e n zu betrachten
sind (5):
䡩 Unverträglichkeitsreaktionen auf Febuxostat.
䡩 Moderate bis schwere Leberfunktionsstörung (Transaminasenerhöhung 3fache der Norm oder Child–Pugh-Score 9
unter Einbeziehung von Bilirubin, INR,
Albumin, Aszites und Enzephalopathie).
䡩 Patienten, die Azathioprin oder 6-Mercaptopurin einnehmen (Febuxostat behindert wie Allopurinol über die Hemmung der Xanthinoxidase den Abbau
dieser Substanzen).
䡩 Schwangerschaft oder Frauen im fertilen Alter ohne adäquate Kontrazeption
und in der Stillzeit (obwohl aufgrund der
extrem geringen Gichtprävalenz bei jungen Frauen fast ohne klinische Bedeutung).
䡩 Bis zum Vorliegen weiterer Sicherheitsdaten: Vorsicht bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung (Zustand nach Myokardinfarkt) oder schwerer Herzinsuffizienz
(NYHA IV).
䡩 Vorsicht bei schwerer Niereninsuffizienz
(Creatinin-Clearance 30 ml/min), da bisher keine ausreichenden Studiendaten
aus dieser Patientengruppe existieren.
Allgemein muss beachtet werden, dass
im Tablettenkern neben anderen Hilfsstoffen Laktosemonohydrat enthalten ist (in
der 80-mg-Tablette 76,50 mg, in der 120mg-Tablette 114,75 mg). Bei Laktoseintoleranz ist daher mit gastrointestinalen
Symptomen zu rechnen (4).
Unerwünschte Wirkungen
Durch die starke harnsäuresenkende Wirkung von Febuxostat kommt es, wie unter
Allopurinol, bei Einleitung der Therapie
häufig verstärkt zu Gichtanfällen. Aus die-
sem Grund wäre eine einschleichende
Dosierung mit z. B. 40 mg wünschenswert
(5). Da in Europa eine solche Dosierung
nicht zur Verfügung steht und die 80-mgTablette nicht teilbar ist, sollte man Patienten speziell über diese unerwünschte, aber
möglicherweise zu erwartende Wirkung
aufklären und – unter Beachtung eventueller Kontraindikationen – gleichzeitig eine Anfallsprophylaxe mit einem nicht-steroidalen Antirheumatikum (NSAR) oder
2 täglich 0,5 mg Colchizin verordnen (1).
Da durch die Xanthinoxidasehemmung
die Konzentration der Vorstufen Xanthin
und Hypoxanthin ansteigt, ist auf eine
ausreichende tägliche Trinkmenge zu achten, da sonst Xanthinsteine mit Nierenkoliken möglich sind.
Nebenwirkungen
Die aus den klinischen Studien (2 500
Patienten mit Febuxostat) häufig berichteten Nebenwirkungen sind Leberfunktionsstörungen (3,5%), Durchfall (2,7%) und
Übelkeit (1,7%). Dabei traten diese Nebenwirkungen häufiger bei Patienten auf, die
zusätzlich Colchizin zur Gichtanfallsprophylaxe einnahmen. In 1,8% kam es zu
Kopfschmerzen und in 1,5% zumeist zu urtikariellen Hautveränderungen. Schwere
Hautausschläge oder Überempfindlichkeitsreaktionen wurden nicht beobachtet.
Gelegentlich kamen neben Schmerzen des
Halte- und Bewegungsapparates weitere
unspezifische Symptome wie Abgeschlagenheit, gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme, Schwindel und Geschmacksveränderungen vor (4, 6).
Sonstige Hinweise
Bevor die Behandlung mit Febuxostat begonnen wird, sollten Kontraindikationen,
Unverträglichkeiten oder ungenügende
Wirksamkeit von Allopurinol dokumentiert werden. Außerdem ist anzuraten, die
Einnahme von Febuxostat nicht in der entzündlichen Phase eines akuten Gichtanfalles zu beginnen, da dieser durch die
starke Absenkung der Serumharnsäurewerte weiter verschlimmert werden kann
(1). Vor Therapiebeginn sollten Ausgangswerte von Blutbild, Leberenzymen (ALAT,
ASAT, -GT), Albumin, TSH, Kreatinin,
glomerulärer Filtrationsrate (GFR nach
COCKCROFT-GAULT) und Harnsäure vorliegen. Mit dem Beginn der Verabreichung
von Febuxostat empfiehlt sich die Komedikation einer Gichtanfallsprophylaxe mit
z. B. 2 täglich 0,5 mg Colchizin (5). Bei
einzelnen Patienten kann das gegebenenfalls auch als »Stand-by«-Medikation erfolgen, so bei solchen, die den Beginn von
Gichtanfällen bereits kennen. Nach 2–4
Wochen ist die erneute Laborkontrolle
von Blutbild, Leberwerten, Harnsäure und
Kreatinin sinnvoll.
Kosten
Die Tagestherapiekosten (bezogen auf die
größte Packungseinheit mit 98 Tabletten)
liegen derzeit in Deutschland für die 80mg-Tabletten bei etwa € 1,40 und für 120mg-Tabletten bei etwa € 1,60 und damit,
wie zu erwarten, deutlich über denen von
Allopurinolgenerika (300 mg kosten etwa
15 Cent/d).
Stellenwert
Neben der bereits angegebenen Wirkungsverstärkung von Mercaptopurin und Azathioprin durch Xanthinoxidaseinhibition
(dies gilt gleichermaßen für Allopurinol
und Febuxostat) weisen frühere Untersuchungen auf den Anstieg von Theophyllin
hin. Da hierzu für Febuxostat keine Daten
existieren, sollte man auf eine solche Komedikation verzichten (5).
Febuxostat ist die vorerst einzige in Europa
zugelassene medikamentöse Neuentwicklung auf dem Gebiet der Harnsäuresenkung und stellt als Nicht-Purin-Xanthinoxidase-Inhibitor eine Alternative zu Allopurinol dar. Aus den Studiendaten (APEX,
FACT, FOCUS, EXCEL, CONFIRM) geht
hervor, dass der neue Wirkstoff eine starke Harnsäuresenkung erreicht. So entspricht die harnsäuresenkende Wirkung
167
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Wechselwirkungen
von 80 mg Febuxostat in etwa der von
300 mg Allopurinol. In der FACT-Studie erreichten 53% der mit Febuxostat 80 mg/d
behandelten Patienten den Zielwert der
Harnsäuresenkung von 360 mol/l (6mg/
dl), 62% der mit Febuxostat 120 mg/d behandelten Patienten und nur 21% der mit
Allopurinol 300 mg/d behandelten Patienten den erwähnten Zielwert (4, 6).
Da bisher weitere Sicherheitsdaten (vor
allem die Studien zum kardiovaskulären
Risiko) und Langzeiterfahrungen aus der
Praxis fehlen, ist das neue Präparat im
Moment als eine Alternative n a c h Allopurinol anzusehen (5).
Literatur
1. Tausche AK, et al. Gout – current diagnosis and treatment. Dtsch Ärztebl 2009; 106: 549–555.
2. Tausche AK, Aringer M. Hyperurikämie und Gicht.
aktuell
Citalopram – dosisabhängige
QT-Intervallverlängerung
Citalopram ist ein selektiver SerotoninWiederaufnahmehemmer (SSRI), der seit
September 1996 in Deutschland zur Behandlung von depressiven Erkrankungen
sowie Panikstörungen mit und ohne Agoraphobie zugelassen ist. Das Antidepressivum ist als Cipramil, CitaLich, Citalon
und als Generika auf dem Markt erhältlich.
Im Jahr 2009 wurden von diesem SSRI in
Deutschland 241,7 Mill. DDD verordnet,
um 17,1% mehr als im Jahr davor (1).
Welche Abklärung, welche Therapie? internist prax
2009; 49: 743–754.
3. Tausche AK, et al. The janus faces of allopurinol-allopurinol hypersensitivity syndrome. Am J Med 2008;
121: e3–e4.
4. Keenan RT, Pillinger MH. Febuxostat: a new agent for
lowering serum urate. Drugs Today (Barc) 2009; 45:
247–260.
5. Jansen TL, et al. International position paper on
Citalopram wird mit dosisabhängiger QTIntervallverlängerung in Zusammenhang
gebracht. Die Lundbeck GmbH, die Herstellerin von Cipramil, hat deshalb in Absprache mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte über neue
wichtige Empfehlungen zur Anwendung
dieses Antidepressivums informiert.
febuxostat. Clin Rheumatol 2010; 29: 835–840.
6. Schumacher HR, et al. Effects of febuxostat versus
allopurinol and placebo in reducing serum urate in
subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week,
phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial.
Arthritis Care Res 2008; 59: 1540–1548.
Dr. ANNE-KATHRIN TAUSCHE
Abteilung Rheumatologie
Medizinische Klinik und Poliklinik III
Fetscherstraße 74
01307 Dresden
[email protected]
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
168
Die neuen Empfehlungen für Arzneimittel,
die Citalopram enthalten, basieren auf der
Auswertung einer QT-Studie, in der sich
im Ekg eine dosisabhängige QT-Verlängerung gezeigt hat. Zusätzlich wurden seit
der Markteinführung aus Spontanberichten, vorwiegend bei weiblichen Patienten,
bei Patienten mit Hypokaliämie oder mit
bereits bestehender QT-Intervallverlängerung oder anderen Herzerkrankungen,
Ereignisse von ventrikulärer Arrhythmie,
darunter auch Torsade-de-pointes-Tachykardie, bekannt.
Zur Beurteilung der Auswirkungen von
unterschiedlichen Dosierungen (20 mg
bzw. 60 mg Citalopram täglich) auf das CTIntervall wurde eine Studie an gesunden
Erwachsenen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass Citalopram eine dosisabhängige QT-Intervallverlängerung ver-
ursacht. Die bisher empfohlenen Maximaldosen von 60 mg/d für Erwachsene,
40 mg/d für ältere Patienten und 30 mg/d
für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden daher auf 40 mg, 20 mg
und 20 mg abgesenkt.
Dosis-Wirkungs-Beziehung
zwischen körperlicher
Aktivität und
Gesamtsterblichkeit
Eine Metaanalyse
Samitz G, Egger M, Zwahlen M. Domains of physical
● Citalopram darf bei Patienten mit bekannter
QT-Verlängerung oder angeborenem LongQT-Syndrom nicht angewendet werden.
activity and all-cause mortality: systematic review and
dose-response meta-analysis of cohort studies. Hans
Marseille Verlag GmbH, München-Wien; Zentrum für
Sportwissenschaft der Universität Wien; Department
● Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für
eine Torsade-de-pointes-Tachykardie, z. B. Patienten mit Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt, Bradyarrhythmien oder
Patienten mit einer aufgrund von Begleiterkrankungen oder Begleitmedikation bestehenden Neigung zu Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, ist Vorsicht geboten.
● Als Maximaldosis von Citalopram gilt nunmehr für Erwachsene 40 mg/d; diese Grenze
soll nicht überschritten werden.
● Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und bei älteren Patienten sollte die
Maximaldosis nicht mehr als 20 mg/d betragen.
Die Produktinformation von Cipramil sowie die Produktinformationen seiner Generika wurden überarbeitet und die Hinweise zum Risiko einer QT-Intervallverlängerung, die neuen Dosierungshinweise
und die Anwendungsempfehlungen wurden aufgenommen.
Quellennachweis
1. Schwabe U, Paffrath D, Hrsg. ArzneiverordnungsReport 2010. Heidelberg: Springer; 2010. S. 812.
of Social Medicine, University of Bristol; Institut für
Sozial- und Präventivmedizin der Universität Bern.
Int J Epidemiol 2011; 40: 1382–1400.
Liebe Leserinnen und Leser!
Der Hans Marseille Verlag freut sich und
ist stolz, Ihnen in dieser Folge der Rubrik
»Arzneimittel-, Therapie-Kritik« das Autorreferat seines Mitarbeiters, Dr. GÜNTHER
SAMITZ, Erstautor der kürzlich im »International Journal of Epidemiology« veröffentlichten und vielbeachteten Metaanalyse zum Zusammenhang zwischen körperlicher Aktivität und Sterblichkeit, präsentieren zu können. Die Ergebnisse zeigen
eindrucksvoll, dass jede Art von regelmäßiger körperlicher Betätigung sich günstig
auf die Gesamtlebenszeit auswirkt und daher vor allem die körperlich inaktiven und
älteren Patienten in der ärztlichen Praxis
ermuntert werden sollten, mehr Bewegung in ihren Lebensalltag zu integrieren.
CHRISTINE MARSEILLE
Einleitung
Obwohl systematische Übersichten und
Metaanalysen von Kohortenstudien einen
inversen Zusammenhang zwischen körperlicher Aktivität und kardio- und zerebrovaskulärer Sterblichkeit (1, 2), Krebssterblichkeit (3) und Gesamtsterblichkeit
(4, 5) aufzeigen, ist die genaue Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen dem Ausmaß
körperlicher Betätigung und der Mortalität nur unzureichend untersucht.
169
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
● Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram mit anderen Arzneimitteln, die bekannterweise das QT-Intervall verlängern, ist ebenfalls kontraindiziert.
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO)
empfiehlt zum Schutz vor chronischen
Krankheiten und der vorzeitigen Sterblichkeit ein Minimum von 150 Minuten Bewegung pro Woche mit mäßiger Intensität
oder 75 Minuten pro Woche mit höherer
Intensität oder eine äquivalente Kombination aus beidem (6). Körperliche Aktivitäten mit einer Stoffwechselrate von 3–6 metabolischen Einheiten (MET) werden als
mäßig intensiv, solche mit 6 MET als höher intensiv eingestuft. 1 MET entspricht
dem Energieverbrauch in Ruhe (苲 3,5 ml
O2/kg KG/Minute oder 1 kcal/kg KG/Stunde).
Wir führten einen systematischen Review
und eine Metaanalyse durch, um den Zusammenhang zwischen dem Aktivitätsstatus in den verschiedenen von der WHO
definierten Domänen körperlicher Aktivität – Beruf, Alltag, Transport sowie Freizeit – und dem Gesamtsterberisiko zu untersuchen (7). Zudem überprüften wir, in
welchem Ausmaß die derzeitige Mindestempfehlung der WHO zur körperlichen
Aktivität das Gesamtsterberisiko in der Erwachsenenbevölkerung senkt.
Das mediane Durchschnittsalter der Probanden betrug 56,4 Jahre (28,8–85,9 Jahre), die mediane Nachbeobachtungszeit
10,7 Jahre (2,0–55,3 Jahre). Etwas mehr
als die Hälfte (52,5%) der Studien war in
Europa durchgeführt worden, knapp ein
Drittel (32,3%) stammte aus Nordamerika,
15,2% aus Asien und Australien. Für die
Einschätzung der Gesamtaktivität (Beruf,
Alltag, Transport, Freizeit) standen 21 Studien zur Verfügung, für die Freizeitaktivität 41 Studien. Weniger Studienberichte
(jeweils 6) waren für die Analyse der Aktivitäten des täglichen Lebens (Haushaltsarbeit, Gartenarbeit, Treppensteigen, Besorgungen zu Fuß) sowie der transportbezogenen Aktivität (zu Fuß oder per Fahrrad zur Arbeit) verfügbar.
In den meisten Primärstudien waren in
den Analysen zumindest die Störvariablen
Lebensalter und Zigarettenkonsum berücksichtigt worden, in der Hälfte der Studien zusätzlich der Bodymass-Index und
der arterielle Blutdruck. Andere Störvariablen, wie Diabetes mellitus, Lipoproteine,
Alkoholkonsum oder Ernährungsgewohnheiten, wurden in weniger als der Hälfte
der Studien berücksichtigt, sozioökonomische Faktoren in weniger als einem Drittel.
Methode
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Wir durchsuchten MEDLINE, Embase und
die Cochrane Library (von den Anfängen
bis September 2010) nach Kohortenstudien mit einer Nachbeobachtungszeit von
2 Jahren, in denen der Zusammenhang
zwischen verschiedenen Domänen und
Stufen körperlicher Aktivität und der Gesamtmortalität in generellen Kohorten mit
Erwachsenen untersucht worden war. Kohorten, die ausschließlich Patienten mit
chronischen Erkrankungen beinhalteten,
schlossen wir aus. Unsere breit angelegte
Suchstrategie führte zu 6 933 Treffern. 101
Studien erfüllten die Einschlusskriterien,
darunter waren 21 Mehrfachberichte. 80
Kohortenstudien mit 1 338 143 Studienteilnehmern konnten in die Analyse der
Extremgruppen höchste versus tiefste Aktivität eingeschlossen werden, 33 Kohortenstudien (888 026 Teilnehmer) erfüllten
die Einschlusskriterien für die Dosis-Wirkungs-Analyse.
170
Statistische Methoden
Zunächst kombinierten wir für die verschiedenen
Domänen körperlicher Aktivität die minimal und
maximal adjustierten Risk Ratios (RR) und 95%Konfidenzintervalle (CI) der inkludierten Primärstudien und verglichen die höchste mit der niedrigsten (Referenz-)Aktivitätskategorie. Dazu verwendeten wir das »DERSIMONIAN and LAIRD random effects«-Modell, das sowohl die Variation innerhalb einer Studie als auch zwischen den einzelnen Studien berücksichtigt (8).
Für die Dosis-Wirkungs-Analyse verwendeten wir
die Methode von GREENLAND und LONGNECKER (9).
Diese erlaubt die Abschätzung des Dosis-Wirkungs-Gradienten über beliebig viele Studien
hinweg unter gleichzeitiger Berücksichtigung der
abhängigen RR innerhalb jeder einzelnen Studie.
Die Methode erfordert aber, dass die Anzahl der
Ereignisse, die Gesamtzahl der Personenjahre
und die Risikoschätzungen sowie ihre Varianz für
Risk Ratio
1,0
1501
3002
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
1
2
3
4
5
6
Aktivitätsdosis (Stunden pro Woche)
Ausdauertraining/Sport (. 6 MET)
Freizeitaktivität gesamt (3 bis . 6 MET)
7
8
Alltagsaktivität (3 bis 6 MET)
Aktive Mobilität (3 bis 6 MET)
Abb. 1
Beziehung zwischen dem wöchentlichen
Aktivitätsumfang in unterschiedlichen
Domänen bzw. Typen körperlicher Aktivität
und der Gesamtsterblichkeit. Maximal adjustierte kombinierte RR von 22 Kohortenstudien (638 871 Teilnehmer; 50 663 tödliche
Ereignisse). Der mediane Aktivitätsumfang
der untersten Aktivitätskategorie (Referenz)
betrug 11 Minuten pro Woche
1
zumindest 3 quantitative Expositionskategorien
bekannt sind. Im ersten Schritt berechneten wir
den Dosis-Wirkungs-Gradienten für jede einzelne
der inkludierten Studien. In einem weiteren
Schritt kombinierten wir die studienspezifischen
Risikoinkremente der Primärstudien mittels einer
Random-effects-Metaanalyse. Für die Subgruppen- und Sensitivitätsanalysen verwendeten wir
uni- und multivariable Metaregressionsmodelle
(10). Damit konnten wir den Einfluss bedeutender
Studienvariablen, wie z. B. Geschlecht, Lebensalter, Studienregion, Aktivitätsfragebogen, Dauerund Vollständigkeit der Nachbeobachtung, auf
die Assoziation zwischen körperlicher Aktivität
und Mortalität quantifizieren. Zusätzlich überprüften wir noch, ob die Adjustierung der Ergebnisse für Zigarettenkonsum, Bodymass-Index
und zahlreiche andere kardiometabolische und
psychosoziale Faktoren die Ergebnisse beeinflusst.
2
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) (6)
empfiehlt zumindest 150 Minuten Bewegung
pro Woche mit mäßiger Intensität (3–6 MET)
oder 75 Minuten Bewegung pro Woche
mit höherer Intensität (6 MET)
Für einen darüber hinausgehenden Gesundheitseffekt empfiehlt die WHO (6) 300 Minuten
Bewegung pro Woche mit mäßiger Intensität
(3–6 MET) oder 150 Minuten Bewegung pro
Woche mit höherer Intensität (6 MET)
171
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
0
Stärke der Assoziation in den
unterschiedlichen Domänen
Die stärksten Assoziationen zwischen der
körperlichen Aktivität und Gesamtsterblichkeit beim Vergleich der obersten mit
der untersten Aktivitätskategorie (maximal adjustierte RR) bestanden für die Gesamtaktivität (RR 0,65; 95%-CI: 0,6–0,71),
für Ausdauertraining und Sport (RR 0,66;
95%-CI: 0,61–0,71) und für Alltagsaktivitäten (RR 0,64; 95%-CI: 0,55–0,75). Schwächere Beziehungen fanden wir für die berufsbezogene (RR 0,83; 95%-CI: 0,71–0,97)
und transportbezogene körperliche Aktivität (RR 0,88; 95%-CI: 0,79–0,98). Zwischen
den Studien bestand zum Teil beträchtliche Heterogenität. Über alle Domänen
hinweg war die Reduktion der Gesamtsterblichkeit bei Frauen um etwa 10–14%
größer als bei Männern. Eine ebenfalls
größere Reduktion der Gesamtsterblichkeit fanden wir für Alltagsaktivitäten in
Kohorten mit älteren Personen (70 Jahren) im Vergleich zu jüngeren Altersgruppen. Die Mortalitätsreduktion war etwas
geringer in Studien, die einen komplexen Aktivitätsfragebogen verwendeten, einen längeren Nachbeobachtungszeitraum
(11 Jahre) oder ein vollständigeres Follow-up (90%) hatten.
Dosis-Wirkungs-Analyse
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Die 33 Studien, die die Voraussetzungen
für die Dosis-Wirkungs-Analyse erfüllten,
zeigten beim Vergleich der Extremgruppen der Personen mit höchster und tiefster körperlicher Aktivität die gleichen Resultate wie die aller 80 Studien (kombinierte RR 0,71; 95%-CI: 0,67–0,75 versus
RR 0,71; 95%-CI: 0,68–0,73). In 22 dieser
Studien war die Expositionsdosis in Form
von Minuten pro Woche erfasst worden.
Wir berechneten die RR pro Anstieg der
wöchentlichen Aktivitätsdosis um 1 Stunde. Die größte Reduktion der Gesamtsterblichkeit ermittelten wir für höher intensives Ausdauertraining (6 MET) und
sonstigen Sport, wie z. B. Laufen, Radfahren (15 km/h), Tennis, intensive Ballsportarten (kombiniertes RR 0,91; 95%-CI:
172
0,87–0,94). Die Risikoreduktion war geringer für mäßig intensive bis intensive körperliche Freizeitaktivitäten, wie z. B. Kräftigungsübungen, Golf, Tanzen, Schwimmen, Radfahren (10–15 km/h), Wandern
und Nordic Walking (RR 0,94; 95%-CI:
0,92–0,97) und am geringsten für mäßig
intensive (3–6 MET) Alltagsaktivitäten, wie
z. B. Haus- und Gartenarbeit, des Weiteren
für Gehen allein und für transportbezogene Aktivitäten, z. B. zu Fuß oder per
Fahrrad zur Arbeit bzw. für Besorgungen, mit kombinierten RR von 0,96–0,97.
Abb. 1 zeigt die Beziehung zwischen dem
wöchentlichen Aktivitätsumfang in unterschiedlichen Domänen bzw. Typen körperlicher Aktivität und der Gesamtsterblichkeit.
Die von der WHO empfohlene minimale
Aktivitätsdosis von 150 Minuten Bewegung
pro Woche mit mäßiger Intensität oder
75 Minuten Bewegung pro Woche mit höherer Intensität war mit einer Reduktion
der Gesamtsterblichkeit von 10% (95%-CI:
4–16) bzw. 11% (95%-CI: 7–15) assoziiert
und die für einen weiterreichenden Gesundheitsnutzen empfohlene Dosis von
300 Minuten pro Woche mit mäßiger Intensität bzw. 150 Minuten pro Woche mit
höherer Intensität mit einer Risikoreduktion von 19% (95%-CI: 8–29) bzw. 22%
(95%-CI: 12–28) verbunden.
In 8 Kohortenstudien, die Freizeit- bzw.
Freizeit- und Alltagsaktivitäten erfasst hatten, wurde die wöchentliche Aktivitätsdosis in Form des motorischen Energieumsatzes (kcal/Woche) berichtet. Ein Anstieg
des Bewegungsumfangs um 500 kcal pro
Woche war mit einer Reduktion der Gesamtsterblichkeit von 6% assoziiert (RR
0,94; 95%-CI: 0,92–0,96) (Tab. 1). Der in USamerikanischen Richtlinien (11) für Frauen
und Männer empfohlene Mindestumsatz
von 1 000 kcal pro Woche war mit einer
Reduktion der Gesamtsterblichkeit um 11%
(RR 0,89; 95%-CI: 0,85–0,93) verbunden.
Die Risikoreduktion war bei den Frauen
deutlich größer (RR 0,85; 95%-CI: 0,81–0,89)
als bei den Männern (RR 0,93; 95%-CI:
0,91–0,96) (Metaregression p0,009). Ähnlich verhielt sich das RR auch beim Vergleich der Studienkohorten mit einem
Anzahl
der
Studien
Kombinierte Risk Ratio (95%-CI)
500 kcal
1000 kcal1
2 000 kcal
3 000 kcal
Männer
5
0,97 (0,95–0,98)
0,93 (0,91–0,96)
0,87 (0,83–0,92)
0,81 (0,75–0,88)
Frauen
4
0,92 (0,90–0,94)
0,85 (0,81–0,89)
0,72 (0,65–0,79)
0,61 (0,53–0,70)
Gesamt
8
0,94 (0,92–0,96)
0,89 (0,85–0,93)
0,78 (0,72–0,86)
0,69 (0,61–0,79)
Tab. 1
Maximal adjustierte Risk Ratios der
Gesamtsterblichkeit für einen motorischen
Energieumsatz von 500, 1000, 2 000 und
3 000 kcal/Woche verglichen mit der
niedrigsten Aktivitätskategorie
(median 114 kcal/Woche)
1
medianen Alter von 70 Jahren versus
Kohorten mit jüngeren Altersgruppen.
Männer und für die Gesamtaktivität, für
Ausdauertraining und sonstigen Sport sowie für Alltagsaktivitäten ausgeprägter als
für berufsbezogene und transportbezogene Aktivitäten. Die Reduktion des Gesamtsterberisikos pro Zeitinkrement war für
Ausdauertraining und Sport mit höherer
Intensität und Freizeitaktivitäten mittlerer
bis höherer Intensität größer als für mäßig intensive Alltagsaktivitäten, transportbezogene Aktivitäten und Gehen.
Diskussion
In unserer Metaanalyse fanden wir für alle
Domänen körperlicher Aktivität eine inverse Beziehung zwischen Aktivitätsdosis
und Gesamtsterblichkeit. Die Assoziation
war für Frauen deutlich stärker als für
Diese Studie ist die erste Metaanalyse, in
der die Reduktion der Gesamtsterblichkeit
für definierte Anstiege der Gesamtaktivität,
der domänenspezifischen Aktivität und des
motorischen Energieverbrauchs quantifiziert wurde. In unserer Analyse fanden wir
pro Anstieg der Aktivitätsdosis um 1 Stunde pro Woche eine größere Reduktion der
Gesamtsterblichkeit für intensive körperliche Aktivitäten und eine entsprechend
kleinere Reduktion des Sterberisikos für
moderat intensive Aktivitäten des täglichen Lebens, wie z. B. Haushaltsaktivitäten, Gartenarbeit und Besorgungen zu
Fuß oder per Fahrrad. Es ist nicht geklärt,
ob diese Differenz in der Risikoreduktion
nur auf den Unterschied im Energieverbrauch oder auch auf die Intensität per se
zurückzuführen ist.
173
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Schließlich kombinierten wir noch die Ergebnisse von 6 Kohortenstudien, in denen
die Gesamtaktivität (Arbeit, Alltag, Transport, Freizeit) in Form von MET-Stunden
pro Tag erfasst worden war. Eine Steigerung der Gesamtaktivität um 2 MET-Stunden pro Tag (苲1 Stunde leicht-intensive
Aktivität oder 30 Minuten mäßig intensive Aktivität) war mit einer um 5% verminderten Gesamtsterblichkeit verbunden
(RR 0,95; 95%-CI: 0,93–0,96). 7 MET-Stunden pro Tag, dieses Gesamtaktivitätsvolumen wurde in der Eurobarometer-Studie
(12) als für die Gesundheit ausreichend erachtet, war bei Männern mit einer Reduktion des Mortalitätsrisikos um 17% und
bei den Frauen mit einer Risikominderung
um 21% assoziiert.
Die Surgeon General’s Report Guidelines
(11) empfehlen 1000 kcal/Woche als
minimalen energetischen Level, um
einen substanziellen Gesundheitsnutzen
zu erzielen. Dieser Betrag entspricht
ungefähr 150–200 Minuten mäßig intensiver körperlicher Aktivität pro Woche
Die besondere Stärke unserer Studie ist,
dass wir die Beziehung zwischen der körperlichen Aktivität und Gesamtmortalität
sowohl für die Gesamtaktivität als auch
für alle Subdomänen gesondert analysiert
haben. Die Aktivitäten innerhalb der verschiedenen Domänen unterscheiden sich
zwischen Männern und Frauen und zwischen den verschiedenen Altersbereichen.
Frauen und Personen höheren Lebensalters (70 Jahre) profitierten von mäßig
intensiven Alltagsaktivitäten stärker als
Männer bzw. Personen mittleren und jüngeren Alters. Eine weitere Stärke ist, dass
wir Studien, die ausschließlich Kohorten
mit chronischen Erkrankungen untersucht
hatten, ausschlossen, um die Wahrscheinlichkeit zu reduzieren, dass niedrige Stufen körperlicher Aktivität das Resultat der
Erkrankung sind.
Unsere Ergebnisse basieren aber auf observationellen Studien und auf der subjektiven Einschätzung der körperlichen
Aktivität unter Anwendung verschiedener
Fragebögen. Diese Ungenauigkeiten bei
der Erfassung der körperlichen Aktivität
führen zu einer Abschwächung der Assoziationen und somit zu einer Unterschätzung der wahren Beziehung zwischen körperlicher Aktivität und Mortalität. In Studien, die die körperliche Aktivität objektiv
erfasst haben (13) oder in denen die kardiorespiratorische Leistungsfähigkeit ergometrisch erhoben wurde (14), fand sich
eine stärkere Reduktion der Gesamtsterblichkeit als in Studien, die auf selbstberichteten Daten basieren.
Biologische Mechanismen
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Die Reduktion der Gesamtsterblichkeit mit
ansteigendem Aktivitätsgrad war vor allem auf einen Rückgang der kardiovaskulären Sterblichkeit und Krebssterblichkeit,
die in vielen der Studien mituntersucht
wurden, zurückzuführen. Körperliche Aktivität führt zu nachweisbaren günstigen
Veränderungen im kardiovaskulären Risikoprofil und zu Verbesserungen in der endothelialen Funktion (15). Die Reduktion
der Krebssterblichkeit durch körperliche
Aktivität könnte in Zusammenhang mit
174
der Reduktion von Körperfettdepots, einer
gesteigerten Energieverbrennung, Veränderungen in den Geschlechtshormonspiegeln und einer verbesserten Immunfunktion stehen (16).
Bei Menschen im höheren Lebensalter reduziert regelmäßige körperliche Aktivität
das Risiko von Stürzen und Frakturen und
erhält die Unabhängigkeit, was sich wiederum günstig auf die Mortalität auswirken dürfte. Die Reduktion der Gesamtsterblichkeit war für die Frauen im Vergleich zu den Männern über alle Domänen hinweg größer. Es ist daher unwahrscheinlich, dass dieser Unterschied nur
auf Missklassifikation oder methodische
Unzulänglichkeiten zurückzuführen ist. Bei
Frauen ist die Steigerung der körperlichen
Aktivität mit Veränderungen in den Hormonspiegeln, im Östrogenmetabolismus
und in der Körperfettverteilung assoziiert
(17, 18).
Konsequenzen für die Praxis
In allen Domänen körperlicher Aktivität
(Beruf, Alltag, Transport, Freizeit) war ein
höheres Aktivitätsniveau mit einem verminderten Risiko der Gesamtsterblichkeit
assoziiert. Jede körperliche Betätigung ist
also besser als keine und selbst einfache
Alltagsaktivitäten und ein Bewegungsumfang unterhalb der von der WHO empfohlenen Mindestdosis von 150 Minuten mäßig intensive Alltags- oder Freizeitaktivität
sind mit einem signifikanten Überlebensvorteil verbunden. Ärzte sollten deshalb
ihre Patienten routinemäßig auch nach
ihren Bewegungsgewohnheiten befragen
und körperlich inaktive Patienten sowie
ältere Patienten ermuntern, sukzessiv mehr
körperliche Aktivität in ihren Lebensalltag
einzubauen. Jüngere Patienten und solche, die schon aktiv sind und bei denen
keine kardiovaskulären oder orthopädischen Kontraindikationen für höher intensive Bewegung besteht, können durch
eine Erhöhung des Bewegungsumfanges
und der Intensität eine noch größere Steigerung des Gesundheitsnutzens, der körperlichen Leistungsfähigkeit und Lebensqualität erwarten.
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I n t e r e s s e n k o n f l i k t : Für ME und MZ bestanden bei der Erstellung des Beitrags im Sinne
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Verlag GmbH sowie ständiger Mitarbeiter der
Rubriken »Arzneimittel-, Therapie-Kritik« und
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Behandlung mit nichtsteriodalen
Antiphlogistika erhöht das
Schlaganfallrisiko
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meta-analysis. JAMA 2009; 301: 2024–2035.
15. Hambrecht R, et al. Effects of exercise on coronary
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disease. N Engl J Med 2000; 342: 454–460.
Seit langem werden nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) in der Therapie rheumatischer Erkrankungen einschließlich degenerativer Veränderungen eingesetzt. Von
den NSAID ist Diclofenac die am häufigsten verordnete Substanz, gefolgt von Ibu175
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
14. Kodoma S, et al. Cardiorespiratory fitness as a
quantitative predictor of all-cause mortality and car-
profen (für Deutschland: 461 Mill. bzw.
362 Mill. DDD im Jahr 2009) (1). COX-2Hemmstoffe machen in diesem Indikationsgebiet nur einen geringen Anteil von
etwa 8% der Gesamtverordnungen aus.
Seit einigen Jahren verdichten sich die
Hinweise, dass einige NSAID mit einem
erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert sind. Die Diskussion um die kardiovaskuläre Sicherheit der NSAID begann
mit der überraschenden Marktrücknahme
des COX-2-Hemmers Rofecoxib (Vioxx)
im Jahr 2004, nachdem die Ergebnisse
der APPROVe-Studie (Adenomatous Polyp
Prevention on Vioxx) gezeigt hatten, dass
unter Langzeitbehandlung mit Rofecoxib
das Risiko für kardiale Ereignisse (RR 2,8;
95%-CI: 1,44–5,45) und zerebrovaskuläre
Ereignisse (RR 2,32; 95%-CI: 0,89–6,74) erhöht war (2).
In der Folge wurden auch andere COX-2Hemmer und weitere NSAID mit vermehrten kardiovaskulären Ereignissen in Verbindung gebracht, wobei sich zeigte, dass
jede einzelne Substanz ein eigenes Risikoprofil hat.
Beschränkte sich die Diskussion anfangs
noch auf das erhöhte kardiale Risiko,
zeigte eine Anfang 2011 publizierte Metaanalyse von randomisierten kontrollierten
Studien, dass auch das Schlaganfallrisiko
unter Behandlung mit NSAID deutlich ansteigt (3). In die Analyse des Schlaganfalls
konnten 26 Studien einbezogen werden.
Alle NSAID waren im Vergleich mit Plazebo mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko
assoziiert. Am höchsten war das Schlaganfallrisiko aber für Ibuprofen (RR 3,36;
95%-CI: 1,0–11,6), gefolgt von Diclofenac
(RR 2,86; 95%-CI: 1,09–8,36), Lumiracoxib
(RR 2,81; 95%-CI: 1,05–7,48), Eterocoxib
(RR 2,76; 95%-CI: 0,82–8,72) und Naproxen (RR 1,76; 95%-CI: 0,91–3,33).
(95%-CI: 1,08–1,48). Die relativen Risiken
für Ibuprofen, Naproxen und Celecoxib
lagen nahe am Referenzwert 1. Das Risiko
für den ischämischen Schlaganfall war für
Rofecoxib (RR 1,82; 95%-CI: 1,09–3,04) und
Diclofenac (RR 1,20; 95%-CI: 0,99–1,45)
ebenfalls erhöht. Die Datenqualität war
aber nicht ausreichend, um kombinierte
relative Risiken in Abhängigkeit von Therapiedosis und -dauer, für andere NSAID
oder für nicht-ischämische Schlaganfalltypen zu berechnen.
Zu einem ähnlichen Ergebnis kommt auch
das von der EU-Kommission geförderte
SOS-Projekt (Safety Of non-Steroidal antiinflammatory drugs) (5). Dieses bescheinigt neben dem bereits vom Markt genommenen Rofecoxib vor allem dem häufig eingesetzten Diclofenac ein erhöhtes
Schlaganfallrisiko. Als unbedenklich werden hingegen Celecoxib, Naproxen und
im Gegensatz zur Analyse des British Medical Journal auch Ibuprofen eingestuft.
Diese Ergebnisse hat die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) zum Anlass genommen, um das kardiovaskuläre Sicherheitsprofil der NSAID neu zu bewerten
und der aktuellen Datenlage anzupassen
(6). Zuletzt hatte sich die EMA im Jahr
2006 zu diesem Thema geäußert und damals noch allen am Markt befindlichen
NSAID ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis bescheinigt. Aufgrund der neuen
Datenlage ist eine vermutlich differenziertere Beurteilung zu erwarten.
Literatur
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3. Trelle S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Eine neue und kleinere Metaanalyse von
observationellen Studien weist in dieselbe Richtung (4). 6 Studien berichteten relative Risiken für den Schlaganfall und
konnten kombiniert werden. Das kombinierte relative Risiko für alle Subtypen des
Schlaganfalls betrug für Rofecoxib 1,64
(95%-CI: 1,15–2,33), für Diclofenac 1,27
176
anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ
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TAUCHNITZ, C.: Vermeidbare ambulante
Antibiotikaverordnungen in Deutschland
Vermeidbare ambulante
Antibiotikaverordnungen
in Deutschland
C. TAUCHNITZ, Leipzig
Die regionalen Verordnungsunterschiede
der ambulanten Antibiotikatherapie
und ihre Ursachen
Seit antibakterielle Substanzen für die medizinische Praxis verfügbar sind, d. h. seit
den 1940er-Jahren, besteht die Gefahr
eines M i s s b r a u c h s und Ü b e r g e b r a u c h s bei fehlender Indikation (1).
Bereits 1956 wurde auf die damit verbundenen Risiken hingewiesen (2). Diese bestehen in Kostensteigerungen, vermeidbaren Nebenwirkungen und beschleunigter Resistenzentwicklung.
Schon vor Jahrzehnten wurde eingeschätzt, dass rund ein Drittel der Antibiotikaverordnungen überflüssig, d.h. nicht indiziert sind (3). Als Gegenmaßnahmen
wurde eine ganze Serie von Strategien
entwickelt (1). Die Wichtigste davon dürfte die bessere Aus- und Weiterbildung
sein.
Die bisherigen Ergebnisse können nicht
voll befriedigen, denn nach den Zahlen
von GERMAP 2008 (4) schwanken die Verbrauchszahlen bereits in Europa beträchtlich. Griechenland sowie Spanien und
Portugal stehen mit etwa 30 DDD/1 000
Einwohner an der Spitze. Die Schweiz und
die Niederlande kommen dagegen mit
weniger als 10 DDD/1 000 Einwohner aus.
Antibiotika – Ambulanz – Verbrauch – Kosten
In einer Stellungnahme zu den regionalen
Verordnungsunterschieden von Antibiotika in Deutschland nach GERMAP 2008
(5) wurde dargelegt, dass weder »unterschiedliche Verbrauchsmodalitäten« während der deutschen Teilung, noch die
Mangelwirtschaft der DDR oder bürokratische Hindernisse ausschlaggebend waren. Auch die geografische Nähe zu Hoch177
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Die Bundesrepublik Deutschland erreichte nach den gleichen Informationen (4)
mit 15 DDD/1 000 Versicherte einen guten
Mittelwert. Es ergaben sich jedoch innerhalb Deutschlands beträchtliche regionale Unterschiede, die auf differente ärztliche Verordnungsgewohnheiten schließen
lassen (Abb. 1). Über die Ursachen wurde
zunächst viel gerätselt.
Abb. 1
Ost-West-Unterschiede im
Antibiotikaverbrauch;
Angaben in DDD/1 000
Versicherte;
Quelle WIdO
SchleswigHolstein
13,8
MecklenburgVorpommern
10,7
Hamburg
13,4
Bremen
14,5
Berlin
9,4
Niedersachsen
16,3
Brandenburg
11,1
SachsenAnhalt
11,5
NordrheinWestfalen
16,6
Sachsen
9,7
Thüringen
10,7
Hessen
14,4
RheinlandPfalz 16,0
Saarland
17,0
Bayern
13,4
BadenWürttemberg
13,1
DDD/1 000
Versicherte
Korrektur
Sachsen
388,747 5 Mill. €
9,7
2,00%
Thüringen
187,400 3 Mill. €
10,7
4,66%
Mecklenburg-Vorpommern
146,349 9 Mill. €
10,7
4,66%
Brandenburg
159,084 1 Mill. €
11,1
7,33%
Sachsen-Anhalt
195,247 3 Mill. €
11,5
10,00%
Berlin
785,749 1 Mill. €
9,4
4,00%
Summe
1,862 578 2 Mrd. €
178
Tab. 1
Einsparungen in Mill. €
für die neuen Bundesländer
und Berlin 1991–2008
Tab. 2
Verbrauchszahlen und Einsparungen von 1991–2008
für Sachsen in Mill. €
Geschätzter Verbrauch 1991–2000
Korrektursumme (2%)
400,000 0 Mill. €
15,224 0 Mill. €
Summe
415,224 0 Mill. €
2001
2002
42,162 0 Mill. €
43,404 8 Mill. €
2003
2004
2005
2006
2007
43,508 1 Mill. €
43,994 9 Mill. €
49,874 9 Mill. €
46,158 4 Mill. €
46,928 2 Mill. €
2008
46,219 1 Mill. €
Summe
362,250 4 Mill. €
Gesamtsumme
777,474 4 Mill. €
Durchschnittswert pro Jahr
45,281 Mill. €,
DDD 9,7/1 000
Versicherte
Geteilt durch 2 ergibt die Einsparung 388,737 2 Mill. €
Tab. 3
Verbrauchszahlen und Einsparungen von 1991–2008
für Berlin in Mill. €
Korrektursumme (4%)
Geschätzter Verbrauch 1991–2000
700,000 0 Mill. €
60,442 0 Mill. €
Summe
760,442 0 Mill. €
2001
2002
2003
2004
73,297 3 Mill. €
87,689 9 Mill. €
96,157 2 Mill. €
78,744 3 Mill. €
2005
2006
2007
2008
98,953 0 Mill. €
111,568 9 Mill. €
123,950 3 Mill. €
141,985 8 Mill. €
Summe
801,346 7 Mill. €
Gesamtbetrag
1,440 905 Mrd. €
Durchschnittswert pro Jahr
100,168 3 Mill. €,
DDD 9,4/1 000
Versicherte
verordnungsländern wie Frankreich oder
Belgien bieten keine Erklärung. Denn
auch Polen und Tschechien sind Hochverordnungsländer und haben gemeinsame
Grenzen mit 3 der neuen Bundesländer.
Die Tatsache, dass die neuen Bundesländer nach GERMAP 2008 (4) eine DDD/1 000
Versicherte von 11,5 (Sachsen-Anhalt) bis
9,7 (Sachsen) und 9,4 (Berlin) aufweisen,
während die Zahlen für die alten Bundesländer zwischen 13,1 (Baden-Württemberg)
bis 17,0 (Saarland) liegen, wird auf eine
Initiative der infektiologischen Arbeitsgruppe des damaligen Bezirks Leipzig aus
den 1980er-Jahren zurückgeführt.
179
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Geteilt durch 2 ergibt die Einsparung 720,452 5 Mill. €
Damals ließ der Bezirksarzt von Sachverständigen Richtlinien für die ambulante
Antibiotikaverordnung ausarbeiten und jedem Arzt zukommen. Er erklärte diese für
verbindlich und kündigte Kontrollen über
die Einhaltung an. Im Einzelnen erschienen zwischen 1983 und 1985 Richtlinien
über allgemeine Grundsätze, zur Therapie
bakterieller Harnweginfektionen, unspezifische Infektionen der tiefen Atemwege,
über bakterielle Gastroenteritiden, Infektionen der Gallenwege und zur perioperativen Ein-Dosis-Prophylaxe (6).
Allein durch diese Richtlinie gingen in allen 3 orthopädischen Kliniken des Bezirks
Leipzig die Wundinfektionsraten nach alloplastischem Hüftgelenkersatz von etwa
8% auf weniger als 1% zurück. Die langjährige Analyse des Orthopäden FRENKEL
aus Bad Düben wurde von einer renommierten Zeitschrift nicht zur Publikation
angenommen, weil die Zahlen »zu gut«,
(d. h. unglaubwürdig) wären (7).
Die Ergebnisse der Leipziger Arbeitsgruppe wurden 1987 veröffentlicht (6). Es zeigte sich, dass der von 1976–1982 nahezu
lineare Anstieg, z. B. des Ampicillinverbrauchs, beendet werden konnte. Ähnliches galt für andere Standardantibiotika.
In den verbleibenden Bezirken hielt der
Anstieg des Verbrauchs an und betrug
von 1984–1985 9,6% (6). Dieser Unterschied erregte offenbar die Aufmerksamkeit der Gesundheitsbehörden im Ostteil
von Berlin. Die Bezirksärzte wurden offensichtlich aufgefordert, dem Beispiel des Bezirks Leipzig zu folgen. Merkwürdigerweise hat das funktioniert. Das Verordnungsverhalten der Ärzte wurde verändert.
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Eine solche Nachhaltigkeit über inzwischen mehr als 20 Jahre ist wirklich
erstaunlich. Sie lässt sich nur dadurch
erklären, dass die Richtlinien zu guten Erfahrungen führten und nach der Wende,
d. h. nach dem Wegfall jeglicher Einflussmöglichkeit durch die Behörden der DDR,
beibehalten wurden. Es fand sogar eine
Weitergabe an die nachfolgende Ärztegeneration statt; dass ein solcher Effekt ohne
weitere Bekräftigung auf Dauer anhält, ist
unwahrscheinlich.
180
Wann ist der Einsatz von Antibiotika
nicht indiziert?
Die erwartete Wirkung von Antibiotika
bleibt immer dann aus, wenn gar k e i n e
b a k t e r i e l l e I n f e k t i o n vorliegt. Das
gilt für alle virusbedingten Infektionen,
aber auch für Fieber durch Kollagenosen,
Malignome, hämatologische Systemerkrankungen einschließlich Lymphogranulomatose, Resorptionstemperaturen wie
bei Blutergüssen oder Myokardinfarkt sowie bei Arzneimittelfieber. Hier hilft nur
das Absetzen des auslösenden Präparates.
Auch unklares Fieber ist keine Indikation
für Antibiotika, sondern für i n t e n s i v e
D i a g n o s t i k einschließlich M i k r o b i o l o g i e. Eine große Bedeutung kommt dabei den B l u t k u l t u r e n zu.
Ein häufiger Fehler ist der Einsatz von Antibiotika gegen Saprophyten oder K o n t a m i n a t i o n s k e i m e bei Unkenntnis
der Normalflora auf Haut und Schleimhäuten. Der Nachweis von vergrünenden
Streptokokken oder Pseudomeningokokken in der Mundhöhle oder im Speichel
berechtigt nicht zu Antibiotikagaben. Analoges gilt für mit Speichel kontaminierten
Duodenalsaft. Besonders wichtig scheint
der Verzicht auf Antibiotika bei akuten
respiratorischen Atemweginfekt i o n e n zu sein. Bakterielle Superinfektionen äußern sich im Auftreten von geballtem, gefärbtem, d. h. eitrigem Auswurf. Hier kann der Einsatz von Antibiotika gerechtfertigt sein.
Im H a r n gelingt die Trennung von Kontamination und Infektion durch die Bestimmung der Harnkeimzahlen. Oberflächenkulturen sind unverzichtbar, um Keimzahlverfälschungen durch Transportverzögerung zu vermeiden. Zumindest bei
Erwachsenen ist die signifikante Bakteriurie mit 105/ml eine wertvolle diagnostische Hilfe.
N i c h t i n d i z i e r t ist der Einsatz von Antibiotika bei erwiesener Unwirksamkeit.
Das gilt z. B. bei unkomplizierter Salmonella-Enteritis (10). Septische Verläufe bilden hier freilich eine Ausnahme. Aber
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
Berlin
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Hamburg
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
Bremen
7
6
7
2
2
2
2
2
3
4
Nordrhein
7
10
6
6/5
3
3
3
3
4
3
Hessen
3
4
5
5
4
4
4
4
4
6
BadenWürttemberg
6/7
7
8
7
7
7
5
6
6
6
Bayern
7
—
7
6
4
6
6
7
7
7
Niedersachsen
9
4
10
8
9
4
9
10
10
9
Rheinland-Pfalz
8
7
9
8
8
9
9
10
10
10
Saarland
8
9
9
8
8
9
9
10
10
9
WestfalenLippe
9
9
10
8
8
9
9
10
10
10
SchleswigHolstein
9
10
10
9
9
10
10
9
10
10
Sachsen-Anhalt 10
10
11
10
10
11
10
11
10
10
MecklenburgVorpommern
9
10
11
10
10
11
11
11
11
11
Thüringen
10
10
10
10
10
11
11
11
10
11
Brandenburg
10
10
11
10
11
11
11
11
12
13
9
10
11
10
11
11
11
11
11
10
Sachsen
Tab. 4
Rangfolge von Antibiotika/Antiinfektiva unter
den 30 umsatzstärksten Arzneimitteln der
einzelnen Kassenärztlichen Vereinigungen
seit Jahrzehnten bekannt, wird aber oft
missachtet.
Bei liegendem Harnblasenverweilkatheter
lässt sich eine Harnweginfektion nicht
durch Antibiotika sanieren. Deshalb sind
diese nur bei Vorliegen einer Urosepsis
berechtigt. Anderenfalls begünstigt man
181
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
trotz gesicherter In-vitro-Empfindlichkeit
kommt es in der Regel nicht zu einer Verkürzung der Keimausscheidung bei Salmonellosen, sondern zu einer Verlängerung mit verstärkter Ausstreuung. Antibiotika schädigen offenbar die Normalflora, sodass diese erst nach ihrer Erholung
die Erreger eliminieren kann. Das alles ist
nur die Resistenzausbildung. Gleiches gilt
für Venenkatheter oder andere Kunststoffe im Organismus.
Krankheitsherde wie das Gallenblasenempyem oder ein Aspergillom lassen sich
nur primär chirurgisch behandeln. Das
gilt auch für jede sekundäre Peritonitis.
Sämtliches ist längst Lehrbuchwissen (9),
das aber oft genug missachtet wird.
Eine längerfristige prä- und postoperative
Infektionsprophylaxe hat sich nicht bewährt. Dagegen verfügt die p e r i o p e r a t i v e K u r z z e i t p r o p h y l a x e über
eine ganze Reihe von gesicherten Indikationen. Es genügt ein ausreichender antibakterieller Gewebsspiegel gegen die erwarteten Haupterreger vom Hautschnitt
an bis zur Hautnaht. Dabei genügen in Abhängigkeit von der Operationsdauer 1(–2)
Dosen parenteral.
Das wirtschaftliche Ausmaß
vermeidbarer Antibiotikaverordnungen
in Deutschland
Die Zahlen von GERMAP 2008 (4) beruhen
auf Erhebungen aus dem Jahr 2006. Aller-
Bruttoumsatz
Veränderungen
in 1 000 €
Gesamt
Durchschnitt
pro Jahr
Berlin
50,261 3
40,5%
13,5%
Thüringen
3,303 8
13,8%
4,6%
Sachsen
4,146 1
10,8%
3,6%
Mecklenburg-Vorpommern
568 1
2,9%
1,0%
Sachsen-Anhalt
927 7
6,5%
2,2%
Brandenburg
2,341 8
11,3%
3,7%
Nordrhein
146,679 9
76,3%
25,4%
Hamburg
3,569 5
39,8%
13,3%
Bremen
3,699 5
24,1%
8,0%
Bayern
32,365 8
16,5%
5,3%
Baden-Württemberg
18,874 3
10,7%
3,6%
Schleswig-Holstein
2,623 0
8,6%
2,5%
Saarland
1,271 9
6,7%
2,2%
Hessen
6,054 1
5,0%
1,7%
Rheinland-Pfalz
2,557 2
4,4%
1,5%
Westfalen-Lippe
558 1
2,9%
1,0%
Niedersachsen
2,407 7
2,1%
0,7%
182
Tab. 5
Veränderung der Ausgaben
für Antibiotika/Antiinfektiva
von 2007–2010 in den
Kassenärztlichen Vereinigungen
dings wurden bereits 2001 für die einzelnen Kassenärztlichen Vereinigungen (KV)
ganz ähnliche Werte ermittelt.
Die DDD/1 000 Versicherte schwankten damals zwischen 9,56 für die KV Sachsen
und 17,34 für die KV Saarland (5). Für die
neuen Bundesländer und Berlin ergab
sich für die Zeit von 1991–2008 ein Minderverbrauch ambulant verordneter Antibiotika im Wert von 1,86 Mrd. € im Vergleich zum Bundesdurchschnitt (10). Die
Einzelheiten gehen aus Tab. 1 hervor. Der
DDD-Wert bezieht sich auf 2006.
Eine Korrektur (in %) wurde notwendig,
wenn die DDD die Zahl 10 unterschritt
(Pluswerte) oder überschritt (Minuswerte). In den Tab. 2 und 3 sind die Verbrauchszahlen und die erreichten Einsparungen für Sachsen und Berlin aufgeführt.
Tab. 4 zeigt, welchen Rang die Antibiotika/Antiinfektiva unter den 30 umsatzstärksten Arzneimitteln einnehmen. Es
wurden die Jahre 2001–2010 ausgewertet. Innerhalb der einzelnen KV schneiden
Berlin und Hamburg am schlechtesten ab.
Der Platz 1 spricht für eine häufigere Verordnung bzw. für die Verordnung von
preisintensiven Mitteln.
Westfalen-Lippe
510,552 3 Mill. €
Schleswig-Holstein
159,823 4 Mill. €
Saarland
93,896 5 Mill. €
Rheinland-Pfalz
291,661 6 Mill. €
Nordrhein
923,089 2 Mill. €
Niedersachsen
575,519 7 Mill. €
Hessen
576,163 8 Mill. €
Hamburg
260,564 4 Mill. €
Bremen
67,814 8 Mill. €
Bayern
934,755 5 Mill. €
Baden-Württemberg
859,282 6 Mill. €
Gesamt
5,253 153 8 Mrd. €
Durchschnitt/Jahr
1,050 630 7 Mrd. €
Tab. 6
Kosten der ambulanten Antibiotika-/
Antiinfektiva-Verordnungen von 11 Kassenärztlichen Vereinigungen der alten Bundesländer über die Jahre 2004–2008 und
jährlicher Durchschnittswert
Es muss davon ausgegangen werden,
dass neben der Verordnung teurer HIVArzneimittel generell teure Innovationen
bevorzugt wurden und preiswerte Standardmittel seltener zum Einsatz kamen als
in den neuen Bundesländern und Schleswig-Holstein mit Rangwerten von 10 und
11 oder besser, zumindest seit 2002.
Berlin erreichte 2006 mit 9,4 DDD/1 000
Versicherte den absolut günstigsten Wert
(4, 9, 11). Die KV Berlin kann jedoch nicht
als Vorbild für Deutschland gelten, weil
Antibiotika/Antiinfektiva über die Jahre
2001–2010 ausnahmslos den Platz 1 in der
Rangordnung der umsatzstärksten 30 Arzneimittel einnehmen (Tab. 4). Dem entspricht der unverhältnismäßig hohe Bruttoumsatz. 2008 lag der Verbrauch an ambulant verordneten Antibiotika/Antiinfektiva mit 141,9 Mill. € etwa dreimal so hoch
wie in Sachsen (46,1 Mill. €) bei einer eher
geringeren Zahl von Versicherten.
Bis 2010 stieg der Verbrauch in Berlin gegenüber 2007 um 40,5% an, in Sachsen
um 10,8%, um bei diesem Vergleich zu
183
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
In den neuen Bundesländern wurden bis
2008 über 1 Mrd. € weniger für ambulante
Antibiotikaverordnungen ausgegeben als
es dem Bundesdurchschnitt entspricht.
Zusammen mit Berlin kommt man auf
1,86 Mrd. €. Da die positive Tendenz auch
für die Jahre 2009 und 2010 anhielt (Tab.
5) sind inzwischen mehr als 2 Mrd. € weniger verbraucht worden.
bleiben (Tab. 5). Daraus geht hervor, dass
der Parameter DDD/1000 Versicherte kaum
eine objektive Beurteilung der unterschiedlichen Verordnungsgewohnheiten ermöglicht. Besser wäre offensichtlich ein Vergleich auf der Basis der täglich pro 1 000
Versicherte verordneten bzw. verbrauchten Euro!
Damit würde der Einsatz preiswerter Standardantibiotika besser gewürdigt werden.
Sofern diese wirksam sind, d. h. die Resistenzlage nicht dagegen spricht, sollten sie
Innovationen vorgezogen werden. Damit
lassen sich rasche Resistenzentwicklungen gegen Innovationen vermeiden.
Es darf auf die zeitweilige Entwertung der
Makrolide verwiesen werden, deren Resistenzquoten, z. B. gegen Pneumokokken,
rasch die von Doxycyclin in Berlin und
den alten Bundesländern überstiegen (12).
Diese Fehlentwicklung ließ sich in den
neuen Bundesländern weitgehend vermeiden (13).
Die Entwicklung nach Tab. 5 für Sachsen
und Thüringen zeigt, dass die erreichte
Verordnungsdisziplin nicht unbegrenzt anhält. Steigerungsraten von jährlich 4,6%
(Thüringen) bzw. 3,6% (Sachsen) im ambulanten Antibiotikaverbrauch weisen auf
die Notwendigkeit erneuter Bemühungen
und Bekräftigung des früher erreichten Effekts hin!
Zum weiteren Einsparungspotenzial
in Deutschland
Das Einsparungspotenzial in den alten Bundesländern ist noch immer beträchtlich.
Würde es gelingen, dort die DDD/1 000
Versicherte von 15,0 auf 10,0 zu senken,
dann entspräche das einer jährlichen Einsparung von etwa 500 Mill. € (10). Anders
ausgedrückt: in den alten Bundesländern
wurden seit der Wende etwa 10 Mrd. €
unnötig, d. h. ohne ausreichende Indikation verordnet (Tab. 6).
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Es sollte eine reizvolle Aufgabe sein, mehr
als 20 Jahre nach der deutschen Wiedervereinigung eine Vereinheitlichung der
184
ärztlichen Verordnungsgewohnheiten anzustreben. Wie aus Tab. 5 hervorgeht, haben die KV Hessen, Rheinland-Pfalz, Westfalen-Lippe und Niedersachsen inzwischen mit jährlichen Steigerungsraten
von 0,7–1,7% schon viel erreicht.
Auffällig ist dagegen die KV Nordrhein mit
einer Ausgabensteigerung für Antibiotika/
Antiinfektiva von 76,3% für die Zeit von
2007–2010. Das entspricht einer Steigerung von jährlich 25,4%. Eine Ursachenklärung wäre schon deshalb sinnvoll, weil
die benachbarte KV Westfalen-Lippe nur
eine jährliche Verbrauchssteigerung von
1,0% aufweist (Tab. 5).
Nach unseren Erfahrungen (9, 10) setzt die
Beeinflussung der ärztlichen Verordnungsgewohnheiten den politischen Willen dazu voraus. Neben kurzgefassten Grundinformationen, die jedem Arzt zugängig gemacht werden müssten, könnte es vielleicht schon genügen, darauf hinzuweisen, dass bei juristischen Konsequenzen
einer Fehlbehandlung die Nichtbeachtung
der Grundinformationen zu Lasten des
Arztes gewertet werden würde.
Ein Versuch in dieser Richtung wäre u. E.
gerechtfertigt. Bislang sind alle Hilfsangebote an maßgebliche Institutionen in
Deutschland ignoriert bzw. nicht einmal
beantwortet worden. Das gilt für das
Robert Koch-Institut Berlin, für das Bundesministerium für Gesundheit, für das
wissenschaftliche Institut der AOK, für die
Bundeszentrale der AOK und für das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im
Gesundheitswesen in Köln. Dabei müssten alle diese Einrichtungen daran interessiert sein, dass nicht für weitere 20 Jahre
nochmals 10 Mrd. € vergeudet werden.
Dabei geht es, wie schon anfangs ausgeführt, nicht nur um Geld, sondern auch
um die Vermeidung von Nebenwirkungen. Denn diese treten auch bei nichtindizierter Anwendung bei etwa 7% auf. Noch
schwerwiegender ist die Auswirkung auf
die Resistenzentwicklung.
Ein Drittel weniger Antibiotikaeinsatz bedeutet auch ein Drittel weniger Selektions-
druck in Richtung Resistenzentwicklung.
Wie groß die Gefahr ist, dass Resistenzen
die ärztlichen Bemühungen letztendlich
infrage stellen, belegt die Ausbreitung von
Carbapenemasen in Deutschland. Carbapenemasen bewirken eine Resistenz gegen nahezu alle Betalaktame, sehr häufig
auch eine Parallelresistenz gegen Aminoglykoside, Tetracycline und Fluorochinolone (14).
existential predisposition to reach this is the political intention to change the prescribing behavior
of the physicians.
K e y w o r d s : Antibiotics – outpatient
department – consumption – costs
Literatur
Zusammenfassung
1. Fishman NO. Antimicrobial management and cost
Nach den Zahlen von GERMAP 2008 bestehen in Deutschland auffällige regionale
Unterschiede bei den Antibiotikaverordnungen in der Ambulanz. Generell werden in den neuen Bundesländern deutlich
weniger Antibiotika verordnet. Während
in Deutschland im Durchschnitt 15,0 DDD/
1 000 Versicherte verordnet werden, lag
dieser Wert, z. B. in Sachsen, im Jahr 2007
bei 9,7 DDD.
containement. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R,
editors. Principles and practice of infectious diseases.
5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2000.
p. 539–546.
2. Jawetz E. Antimicrobial chemotherapy. Annu Rev
Microbiol 1956; 10: 85.
3. Barriere SL. Cost-containment of antimicrobial therapy. Drug Intell Clin Pharm 1985; 19: 751–754.
4. Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit, Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V., Infektiologie Freiburg: Antibiotikaresistenz
Im Vergleich zum Bundesdurchschnitt haben die neuen Bundesländer (einschließlich Berlin) seit 1991 etwa 1,8 Mrd. € weniger für ambulant verordnete Antibiotika ausgegeben. Würde es gelingen, den
durchschnittlichen Verbrauch in allen Bundesländern auf 10,0 DDD/1 000 Versicherte
zu senken, könnten jährlich Kosten in Höhe
von etwa 500 Mill. € vermieden werden.
Mögliche Wege zum Erreichen dieses Zieles werden aufgezeigt.
und Verbrauch. Rheinbach: GERMAP 2008.
5. Tauchnitz C, Handrick W. Stellungnahme zu den regionalen Verordnungsunterschieden von Antibiotika in
Deutschland nach GERMAP 2008. Chemother J 2009;
18: 24–26.
6. Bezirksärztliche Richtlinien zum Einsatz antibakterieller Chemotherapeutika und Antibiotika (1982–1985)
in Pharmazie und Medizintechnik. Zusammengefasst
als Informationsheft IV/1985 (siehe auch 8).
7. Frenkel H (Bad Düben). Persönliche Mitteilung.
8. Enderlein G, et al. Erfahrungen bei der Durchsetzung
eines wissenschaftlich begründeten Einsatzes antibakterieller Chemotherapeutika. Z Klin Med 1987; 42:
1155–1159.
9. Tauchnitz C, Handrick W. Rationelle antimikrobielle
Chemotherapie. 4. Aufl. Leipzig: Barth; 1989.
TAUCHNITZ, C.: Unnecessary antibiotic prescribing
in the outpatient population in Germany
10. Tauchnitz C, Miksits K. Gastroenteritiden. In: Hahn
H, et al., Hrsg. Medizinische Mikrobiologie und Infektiologie. 6. Aufl. Heidelberg: Springer; 2009. p. 828–830.
11. Tauchnitz C, Handrick W. Über das wirtschaftliche
Ausmaß vermeidbarer ambulanter Antibiotika-Verordnungen in der Bundesrepublik Deutschland (zu Lasten
der gesetzlichen Krankenversicherung). Chemother J
2010; 19: 150–153.
12. Höffken G, et al. Epidemiologie, Diagnostik, antibakterielle Therapie und Management von erwachsenen Patienten mit ambulant erworbenen unteren
Atemwegsinfektionen (akute Bronchitis, akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis, Influenza und
185
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
S u m m a r y : According to the results of GERMAP
2008, in Germany exist great differences in prescribing antibiotics for outpatients. The so called
new countries consumed since 1991 much less
antibiotics than the other regions. The average
for Germany is 15.0 ddd/1 000 legally secured persons. Saxony needed less than 10.0. The new
countries and Berlin saved 1.86 billion Euro since
1991. The further potential for saving unnecessary
expenses is yearly about 500 million Euro. The
andere respiratorische Virusinfektionen) sowie ambulant erworbene Pneumonie. Chemother J 2009; 18:
189–224.
13. Tauchnitz C, Handrick W, Spencker FB. Stellungnahme zur Publikation »Haftungsprobleme bei der Verordnung von Antibiotika« von Dr. med. Dr. jur. K. Schöne.
Ärztebl Sachsen 1992; 3: 1231–1232.
14. Kaase M. Nachweis von Carbapenemasen im Jahre
Der Hersteller Novartis hat nun in Absprache mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte die Ärzte über
die Marktrücknahme von Methergin Lösung zum Einnehmen in Kenntnis gesetzt
und über die korrekte Anwendung von
Methergin, vor allem der Verabreichung
der Injektionslösung, informiert (2).
2010. Epidemiologisches Bulletin des Robert KochInstituts Berlin 2011; 32: 301–304.
Herrn Prof. Dr. WERNER HANDRICK wird für die
jahrzehntelange vertrauensvolle und erfolgreiche Zusammenarbeit sowie für die kritische
Durchsicht dieser Publikation sehr herzlich
gedankt.
Prof. Dr. C. TAUCHNITZ
Gotenstraße 1a
04299 Leipzig
Dieser Medikationsfehler oder unsachgemäße Gebrauch von Methergin bei Neugeborenen kann bei diesen zu Gefäßverengungen, Schläfrigkeit, Krampfanfällen,
Nierenversagen und Atemstillstand führen. Bei nicht erfolgter entsprechender
Behandlung wurden auch tödliche Ereignisse gemeldet, wobei konkrete Zahlen
nicht genannt werden.
[email protected]
Rote-Hand-Brief
e
htig g
Wic teilun
Mit
Methergin Lösung zum Einnehmen – Marktrücknahme wegen
häufiger Medikationsfehler
Das Uterusmittel Methergin (Wirkstoff:
Methylergometrinhydrogenmaleat) ist zur
Behandlung von Blutungen nach Abort,
verstärkten postpartalen Blutungen und
Subinvolutio uteri im Wochenbett zugelassen. Methergin ist in der Darreichungsform als Lösung zum Einnehmen sowie
als Injektionslösung zur i.m. bzw. i.v.
Applikation verfügbar.
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Die Verordnungshäufigkeit von Methergin
war im Jahr 2009 in Deutschland bereits
um 43,8% auf 0,8 Mill. DDD zurückgegangen, nachdem die fiktive Zulassung von
Methergin Dragees im Januar 2009 erlosch (1).
186
Der italienischen Gesundheitsbehörde wurden von der Mailänder Giftzentrale eine
Reihe von Berichten zu Neugeborenen –
diese waren meist jünger als ein Monat –
gemeldet, denen irrtümlich Methergin
Lösung zum Einnehmen statt anderer Arzneimittel und/oder Nahrungsergänzungsmittel für Kinder in Tropfenform (vor allem
Vitamin K) verabreicht worden waren.
Nach Auswertung aller Berichte von Medikationsfehlern mit Methergin (alle Darreichungsformen), die dem Hersteller gemeldet wurden, und nach der Beurteilung
der Daten, die von Giftzentralen aus verschiedenen Ländern eingegangen sind,
hat sich Novartis zur Marktrücknahme
von Methergin Lösung entschlossen.
Begründet wurde dieser Schritt damit,
dass ein hoher Prozentsatz der gemeldeten Medikationsfehler in Zusammenhang
mit der Darreichungsform der Lösung
zum Einnehmen auftrat. Zusätzlich muss
bei den Medikationsfehlern mit Methergin
Lösung von einer Dunkelziffer ausgegangen werden, sodass die wahre Zahl der
Medikationsfehler unterschätzt wird. Diese unerwünschten Medikationsfehler bei
Neugeborenen können schwerwiegend bis
lebensbedrohend sein.
Der Hersteller ist der Auffassung, dass die
i.m. Injektion die empfehlenswerte parenterale Applikationsart für Methergin ist.
Bei i.v. Verabreichung muss die Dosis
langsam über einen Zeitraum von mindestens 60 Sekunden verabreicht werden.
fehlbehandelte Patientinnen und die unbekannte Zahl der vorgeschobenen Autorenschaften namhafter Wissenschaftler
(3) waren Wasser auf die Mühlen der Boulevardpresse.
Quellennachweis
Report 2010. Heidelberg: Springer; 2010. S. 606–607.
Weitere/Archiv/2011/20111011.pdf).
Kurz notiert
A bermals: Bitte, vor den
Vorhang!
(siehe auch Folgen 2/2007 und 1/2010 dieser
Rubrik)
Es ist nicht das erste Mal, dass in dieser
Rubrik über unterschlagene, unterdrückte,
verheimlichte Autorenschaft – auch Ghostwriting genannt – und die damit verbundenen Probleme berichtet wird. Ende
August 2011 ging neuerlich ein Aufschrei
durch die Fach- und Laienpresse, ausgelöst durch eine weitere Studie von WISLAR
et al. (1), veröffentlicht im BMJ, und einem Editorial in PloS Medicine (2).
Aber auch die Presseberichte über die
möglichen Manipulationen der medizinischen Information durch bezahlte und
damit gelenkte Fachartikel lassen die Allgemeinheit an der Seriosität wissenschaftlicher Aussagen zweifeln.
Beispielsweise wurde im Jahr 2009 bekannt, dass Wyeth von der PR-Agentur
Design Write für 25 000 USD pro Artikel
wissenschaftliche Arbeiten über menopausale Hormonbehandlungen verfassen ließ,
um die Marktchancen der eigenen Produkte zu erhöhen. Die rund 14 000 Schadenersatzklagen durch möglicherweise
Spätestens aufgrund dieses breit getretenen Skandals hätten sich alle Verantwortlichen der Branche der Folgen solchen
»schlaufüchsigen Unverhaltens« bewusst
werden müssen. Das Editorial und die
Resignation der PloS-Herausgeber beweisen das Gegenteil.
Anhand der Ergebnisse ihrer Umfrage aus
dem Jahr 2008 untersuchten WISLAR et al.
(4) nun, ob die Häufigkeit der Ghostwritertätigkeit gegenüber der 1996 von FLANAGIN
et al. (5) durchgeführten Erhebung abgenommen hat.
Außerdem überprüfte das Team, bei welchem Artikeltypus (Übersicht/Original/Editorial) welche Autorenschaft (deklariert/
ungenannt) überwog und ob in den beiden Fachzeitschriften häufiger »Mitwirkende« (d. h. Ghostwriter) angegeben waren
als in den allgemein-medizinischen Zeitschriften. In diese Analyse einbezogen
wurden die Beiträge der Zeitschriften mit
sehr hohem Impactfaktor: »American Journal of Obstetrics and Gynecology«, »American Journal of Cardiology«, »New England Journal of Medicine«, »JAMA«, »Annals of Internal Medicine« und »American
Journal of Medicine«.
Die Resultate dieser Surveys geben nur
wenig Raum für die Hoffnung auf Besserung der Situation.
䡩 Die Häufigkeit der Artikel von »Autoren
ehrenhalber« (auch »Gastautoren« bezeichnet) oder »Geisterschreibern« bzw.
von beiden sank von 1996 mit 29,2%
(p 0,004) gegenüber 2008 auf 21,0%
(95%-CI: 18,0–24,3%).
䡩 Nach der Frage der Autorenschaft ehrenhalber wurden 2008 von 545 Artikel 96
als solche ausgemacht (17,6%; 95%-CI:
14,6–21,0%), was keine signifikante Abnahme gegenüber 1996 bedeutet (19,3%;
p 0,439).
187
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
1. Schwabe U, Paffrath D, Hrsg. Arzneiverordnungs-
䡩 Bei der Recherche nach der GhostwriterAutorenschaft wurden von 622 Beiträgen
49 (7,9%) als solche verifiziert, was ebenfalls eine Abnahme gegenüber 1996 (11,0%;
p 0,023) ergibt.
䡩 Ein Viertel der untersuchten Originalartikel (25%) war von Autoren ehrenhalber
gezeichnet, 15% der Übersichtsarbeiten
und 11,2% der Editorials.
䡩 11,9% der Originalarbeiten, 6% der Übersichten und 5,3% der Editorials wurden
von Geisterschreibern verfasst.
Da in der FLANAGIN-Studie von 1179 angeschriebenen Autoren 809 (69%) die Anfrage beantworteten und an der WISLAR-Onlineumfrage von 900 Befragten 630 (70%)
teilnahmen und alle untersuchten Zeitschriften strikt peer-reviewed sind, muss
insgesamt von einer hohen Dunkelziffer
ausgegangen werden.
Trotz aller Richtlinien und Verhaltenskodices (6–8) ist dem Problem Ghostwriting
nicht Herr zu werden, solange es willige
Anonymschreiber und getürkte korrespondierende Autoren gibt, die ihren Namen
unter die Arbeit setzen. Dabei mag es gar
nicht so sehr um das Honorar, besser
Schweigegeld, der auftraggebenden Pharmafirmen gehen, sondern um die Anzahl
der auflistbaren Publikationen.
In diesem Dreieck erhält jeder seinen Vorteil: der zeichnende Autor seine Veröffentlichung ohne persönlichen Arbeitsaufwand, der Ghostwriter seine gut bezahlte
Arbeit und die Pharmafirma den ihr genehmen Beitrag. Die Folgen dieses einträglichen Handels tragen die Ärzte, die
sich auf die Integrität ihrer Fortbildungszeitschrift verlassen, die fehlbehandelten
Patienten und die Verlage, deren guter Ruf
untergraben wird – mit dem Trostpflaster,
dass die Pharmafirmen Sonderdrucke kaufen, um damit breitenwirksam zu werben
und den Absatz ihrer Produkte zu steigern.
weder die Richtlinien des International
Committee of Medical Journal Editors noch
die Conflict-of-Interest-Erklärungen –; Papier ist geduldig!
Wie lange sich diese Ghostwriter-Praktiken noch halten, ist nicht abzusehen; zumindest könnten sie durch einen Musterprozess – möglichst in den USA, denn
dort verurteilen die Gerichte zu wesentlich höheren Schadenersatzzahlungen als
in Europa – zumindest eingedämmt werden. Juristen, die sich dieses Themas angenommen haben, sprechen dabei von
Täuschung, Bestechung und Betrug.
Da akademische Einrichtungen und Disziplinarausschüsse der wissenschaftlichen
Einrichtungen in der Regel nur sehr halbherzig auf diese Art fingierter Autorenschaft von Veröffentlichungen reagieren,
könnte eine Sammelklage gemäß dem
US-Gesetz zur Bekämpfung der organisierten Kriminalität erhoben werden – so
die Juristen LEMMENS und STERN (9) von
der Universität Toronto.
Ein weiterer Aspekt einer positiv entschiedenen gerichtlichen Klärung wäre, dass
in der Folge die inkriminierten Artikel
von den betreffenden Pharmaunternehmen bei Schadenersatz-, Kunstfehler- oder
Medikamentenklagen nicht als Beweismaterial vorgelegt werden könnten.
Literatur
1. Wislar JS, et al. Honorary and ghost authorship in
high impact biomedical journals: a cross sectional survey. BMJ 2011; 343: d6128.
2. PloS Medicine Editors. Ghostwriting revisited: new
perspectives but few solutions in sight. PloS Med 2011;
8: e1001084.
3. Fugh-Berman AJ. The haunting of medical journals:
how ghostwriting sold »HRT«. PloS Med 2010; 7:
e1000335.
4. Wislar J, et al. Prevalence of honorary and ghost authorship in 6 general medical journals. Internet (http://
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Gegen diese Unterwanderung selbst seriösester Zeitschriften aus den angesehensten Verlagshäusern sind Redakteure
und Herausgeber machtlos – da nützen
188
www.ama-assn.org/public/peer/abstracts_2009.html#7).
5. Flanagin A, et al. Prevalence of articles with honorary authors and ghost authors in peer-reviewed medical journals. JAMA 1998; 288: 222–224.
6. ICMJE (International Commitee of Medical Journal
Editors). Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: Ethical Considerations
Ehrlicher Preisfuchs
mit Laseraugen
in the Conduct and Reporting of Research: Authorship
and Contributorship. Internet (http://www.icmje.org/
ethical_1author.html).
7. Wager E, Field EA, Grossman L. Good publication
practice for pharmaceutical companies. Curr Med Res
Opin 2003; 19: 149–154.
Das große rote Herz wird liebevoll umfangen, die Pflichtangaben verschwimmen
im sanftblauen Meer, n i c h t s stört die
Harmonie, nicht einmal die Preise, denn
die sind günstig und e h r l i c h !
8. Z. B. Blackwell Publishing.
9. Stern S, Lemmens T. Legal remedies for medical
ghostwriting: imposing fraud liability on guest authors
of ghostwritten articles. PloS Med 2010; 8: e1001070.
Naive Frage an den schlauen Preisfuchs:
Warum werden sie dann 14-tägig angepasst? Und an was oder wen?
Abb. 1
Dieses Inserat geht
zu Herzen und in die
Augen (Originalgröße 22,8 29,6 cm)
189
aktuell
Ondansetron – erhöhtes Risiko
für Herzrhythmusstörungen
werden, dass Ondansetron an Patienten
mit angeborenem langem QT-Syndrom
verordnet wird, da bei diesen Patienten
ein besonderes Risiko für die Entwicklung
von Torsade de pointes besteht. In die
Fachinformation werden zusätzlich noch
Empfehlungen für die Ekg-Überwachung
bestimmter Risikogruppen aufgenommen.
Ondansetron ist der erste Vertreter aus
der Gruppe der 5-HT3-Rezeptorantagonisten und seit 1991 auf dem deutschen
Markt. Ondansetron (z. B. Axisetron, Cellondan, Zofran und Ondansetron-Generika) ist zur Behandlung von Übelkeit,
Brechreiz und Erbrechen bei Chemotherapie mit Zytostatika, Strahlentherapie sowie postoperativ zugelassen.
Zu den wichtigsten unerwünschten Wirkungen dieser Substanz zählen zentrale
Störwirkungen, wie extrapyramidal-motorische Störungen, Krampfanfälle, Denkstörungen und psychische Veränderungen
wie Antriebshemmung oder -steigerung.
Auch schwerwiegende kardiale Nebenwirkungen wie Herzrhythmusstörungen
sind beschrieben (1).
(FDA) hat in einer Sicherheitsaussendung
vor dem potenziellen Risiko von Herzrhythmusstörungen bei Behandlung mit ondansetronhaltigen Präparaten gewarnt (2).
Die FDA hat hinsichtlich der kardiovaskulären Sicherheit dieser Substanz Bedenken, da das Antiemetikum offensichtlich
eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen kann. Dieser Umstand kann zu
schweren und sogar tödlichen Herzrhythmusstörungen einschließlich Torsade de
pointes führen. Es wird auch auf publizierte Hinweise verwiesen, die eine QT-Intervallverlängerung mit Ondansetron oder
Droperidol beschreiben (3, 4).
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Nach Prüfung aller verfügbaren Informationen hat die US-Arzneimittelbehörde eine vorläufige Abänderung der Fachinformation angeordnet. Damit soll vermieden
190
● Ondansetron sollte bei Patienten mit angeborenem langem QT-Syndrom nicht angewendet werden.
● Für Patienten mit Elektrolytstörungen, z. B.
Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, mit angeborenen Herzfehlern, Bradyarrhythmien, und
für Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die
zu einer QT-Verlängerung führen können, wird
eine Ekg-Überwachung empfohlen.
● Die Patienten sollten aufgeklärt werden, unverzüglich den behandelnden Arzt aufzusuchen, wenn während der Behandlung mit Ondansetron irreguläre Herzschläge, Kurzatmigkeit, Schwindel oder Ohnmacht auftreten.
Außerdem hat die FDA den Hersteller
von Zofran (GlaxoSmithKline) aufgefordert, eine gründliche QT-Studie durchzuführen, um eingehend abschätzen zu können, in welchem Ausmaß Ondansetron
eine QT-Intervallverlängerung herbeiführen kann.
An Design und Aussagekraft einer QT-Studie werden hohe Anforderungen gestellt.
Dabei wird ein Mehrfach-Crossover-Design
mit einer therapeutischen und einer möglichst hohen, gerade noch verträglichen
Dosierung angestrebt, einem Plazeboarm
und einer sog. Positivkontrolle. Hinter der
Positivkontrolle verbirgt sich ein Arzneimittel, von dem bekannt ist, dass es QT-intervallverlängernd wirkt.
Die Ergebnisse dieser Studie werden bereits für den Sommer 2012 erwartet. Nach
Vorliegen und Prüfung dieser Informationen wird die FDA die Ärzte über das Ergebnis in Kenntnis setzen.
Literatur
271913.htm).
3. Charbit B, et al. Droperidol and ondansetron-induced QT interval prolongation. Anesthesiology 2008;
oder Harnweginfektionen bei Erwachsenen. Für die in der pädiatrischen Praxis
am häufigsten vorkommenden bakteriellen Krankheiten, wie akute Otitis media,
akute Tonsillopharyngitis oder Pneumonie ist die Datenlage dünn, auch wenn von
Experten oft vehement eine bestimmte
Mindesttherapiedauer eingefordert wird.
109: 206–212.
dren with long QT syndrome. Anesth Analg 2011; 112:
1163–1168.
Frage – Antwort
Dauer von Antibiotikatherapien und Resistenzentwicklung
Frage
Des Öfteren ist zu lesen, dass eine kürzere
Antibiotikagabe vorgeschlagen wird (z. B.
bei Pneumonie nur 3 Tage). Bestehen bei
einer kürzeren Behandlungszeit nicht eine
größere Gefahr der Resistenzentwicklung
und keine größere Rezidivgefahr?
Antwort
Leider ist eine evidenzbasierte Antwort
nicht möglich. Nur für die wenigsten Infektionskrankheiten ist die notwendige
Dauer einer antibiotischen Therapie in kontrollierten klinischen Studien geprüft worden. Die meisten Empfehlungen beruhen
auf Erfahrung, Konvention und Expertenmeinung. In aller Regel werden »runde
Zahlen« als Therapiedauer, üblicherweise
5 Tage, 7 Tage, 10 Tage oder 14 Tage empfohlen. Es ist wenig wahrscheinlich, dass
die Natur in genau diesen Rhythmen tickt.
Nur für wenige Krankheiten liegen Studien
zur Therapiedauer vor. Dazu gehören die
bakterielle Meningitis, die Endokarditis
und mit Einschränkung auch die Osteomyelitis bzw. die septische Arthritis (1)
Zur Dauer der Behandlung der P n e u m o n i e gibt es eine prospektive multizentrische Studie aus Pakistan, in der an über
2 000 Kindern im Alter von 3–59 Monaten
gezeigt werden konnte, dass bei schwerer
Pneumonie (nach WHO-Kriterien) die ambulante Therapie mit hoch dosiertem Amoxicillin (80–90 mg/kg KG/d in 2 Einzeldosen) der i.v. Therapie mit Ampicillin
(100 mg/kg KG/d) äquivalent ist (2). Die
Autoren konnten weiterhin zeigen, dass
die orale Therapie mit hoch dosiertem
Amoxicillin für 5 Tage der i.v. Therapie mit
Ampicillin (für 48 Stunden, gefolgt von
3 Tagen oraler Therapie) ebenbürtig ist.
Aus den Daten dieser sog. HAZIR-Studie
kann man den Schluss ziehen, dass die
Empfehlung einer Therapiedauer von (nur)
5 Tagen für Amoxicillin bzw. Ampicillin bei
der bakteriellen Pneumonie des Kleinkindes begründet und mit Daten belegbar ist.
Natürlich ist jede Empfehlung zur Therapiedauer auf ein bestimmtes Antibiotikum
bzw. auf eine bestimmte Stoffgruppe mit
bestimmten Eigenschaften bezogen, in
diesem Fall auf die Gruppe der Aminopenicilline. Eine Therapiedauer von 3 Tagen für
die Pneumonie wird von manchen Autoren für das Azalid Azithromycin empfohlen. Hier ist zu berücksichtigen, dass die
Pharmakokinetik von Azithromycin eine
ganz andere ist als die z. B. von Amoxicillin. Die Halbwertszeit von Azithromycin
im Gewebe beträgt mehrere Tage, sodass
eine Gabe über 3 Tage eine deutlich längere Therapiedauer bedeutet.
Über die Entstehung von A n t i b i o t i k a r e s i s t e n z e n könnte man sehr lange diskutieren. Um es kurz zu machen: Antibiotikaresistenzen entstehen niemals durch zu
kurze Therapiedauer. Antibiotikaresistenz
entsteht unter dem (Selektions-) Druck der
Einwirkung von Antibiotika auf Bakterien191
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
4. Nathan AT, et al. Implications of anesthesia in chil-
populationen. Die wesentlichsten Mechanismen dabei sind lange Einwirkungszeiten und die Exposition gegenüber sog.
subinhibitorischen Antibiotikakonzentrationen.
Gerade bei Azithromycin entsteht hier ein
erhebliches Problem. Aufgrund der langen Halbwertszeit werden nicht nur über
einen vergleichsweise langen Zeitraum
wirksame Konzentrationen am Ort der Infektion erreicht, sondern über einen noch
viel längeren Zeitraum hinweg liegt das
Antibiotikum im Gewebe in Konzentrationen vor, die zunächst knapp oberhalb,
später jedoch knapp unterhalb der minimalen Hemmkonzentration verschiedener Bakterienpopulationen liegen. Diese
Exposition gegenüber subinhibitorischen
Konzentrationen ist ein wesentlicher Faktor, der zur Resistenzentwicklung beiträgt.
Dies ist ein erhebliches Problem der Makrolide/Azalide und hat mit hoher Wahrscheinlichkeit dazu beigetragen, dass wir
in den letzten Jahren einen rasanten Anstieg an Makrolidresistenz bei vielen Erregern wie Pneumokokken, Haemophilus influenzae oder Gruppe-A-Streptokokken zu
verzeichnen hatten.
Die Exposition gegenüber Antibiotika führt
naturgemäß umso weniger zur Resistenzentwicklung, je kürzer sie ist. Andererseits
kann durch kurze Expositionszeiten das
Problem entstehen, dass Erreger am Infektionsort persistieren, für deren Elimination die Einwirkungszeit des Antibiotikums nicht lange genug gewesen und die
Infektion damit unzureichend behandelt
ist. Durch eine solche zu kurze Therapiedauer kann es zu Rückfällen kommen. Diese sind dann allerdings nicht auf Resistenzentwicklung, sondern auf eine unzureichende Therapie zurückzuführen.
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Es ist auch ein lange gehüteter Irrglaube,
man dürfe eine einmal begonnene Antibiotikatherapie nicht frühzeitig abbrechen,
selbst wenn sich herausgestellt hätte, dass
eine bakterielle Infektion gar nicht vorgelegen hat. Das Gegenteil ist der Fall. Hier
ist es besonders sinnvoll und geradezu
zwingend zur Vermeidung unnötiger Resistenzentwicklung, dass man so rasch wie
192
möglich die Therapie beendet. Bei einer
nachgewiesenen oder begründet vermuteten bakteriellen Infektionskrankheit dagegen ist aus den genannten Gründen auf
eine ausreichend lange Behandlungsdauer
zu achten, um Rezidive (nicht Resistenzen)
zu vermeiden.
Zur »ausreichend langen Behandlung«
sind leider immer noch viele Fragen offen,
sodass nichts anderes übrig bleibt, als
sich an die üblichen Empfehlungen zu halten, die allerdings evidenzbasiert sein und
immer kritisch hinterfragt werden sollten.
Für die bakterielle Pneumonie werden
heute 5 Tage Amoxicillin empfohlen, für
die GAS-Tonsillopharyngitis 7 Tage Penicillin (3). Für die akute Otitis media
schwanken die Empfehlungen zwischen
5 und 10 Tagen in Abhängigkeit vom Alter
und der Schwere der Erkrankung (4).
Literatur
1. Peltola H, et al. for the Osteomyelitis-Septic Arthritis
(OM-SA) Study Group. Prospective, randomized trial
of 10 days versus 30 days of antimicrobial treatment,
including a short-term course of parenteral therapy,
for childhood septic arthritis. Clin Infect Dis 2009; 48:
1201–1210.
2. Hazir T, et al. for the New Outpatient Short-Course
Home Oral Therapy for Severe Pneumonia (NO-SHOTS)
Study Group. Ambulatory short-course high-dose oral
amoxicillin for treatment of severe pneumonia in children: a randomised equivalency trial. Lancet 2008; 371:
49–56.
3. Wächtler H, Chenot JF. Die neue DEGAM-Leitlinie
Halsschmerzen. Z Allgemein Med 2009; 86: 65–69.
4. American Academy of Pediatrics Subcommittee on
Management of Acute Otitis Media. Diagnosis and
management of acute otitis media. Pediatrics 2004;
113: 1451–1465.
Prof. Dr. R. BERNER
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Mathildenstraße 1
79106 Freiburg im Breisgau
[email protected]
Drotecogin alfa (aktiviert)
Weltweit vom Markt genommen
Das Fibrinolytikum Drotecogin alfa (aktiviert) (Xigris) wurde in den USA im Jahr
2001 und in der Europäischen Union im
Jahr 2002 unter »Ausnahmeumständen«
für die Behandlung der schweren Sepsis
bei erwachsenen Patienten mit multiplem
Organbefall zusätzlich zur Standardbehandlung zugelassen.
Eine Zulassung unter solchen Umständen
bedeutet, dass zum Zeitpunkt der Marktzulassung der pharmazeutische Hersteller
nicht in der Lage war, die Wirksamkeit und
Sicherheit des Arzneimittels in solcher
Güte nachzuweisen, wie es von den meisten anderen Arzneimitteln als Voraussetzung für eine Zulassung gefordert wird. In
dieser Situation muss dann das NutzenRisiko-Verhältnis vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen
Arzneimittelbehörde (EMA) jährlich neu
bewertet werden.
Die Zulassung von Xigris war auf Basis
der PROWESS-Studie, einer Multicenterstudie an 1 690 Patienten mit schwerer
Sepsis, erfolgt. Diese wurde vorzeitig abgebrochen, nachdem sich eine niedrigere
Sterblichkeitsrate (24,7%) im Vergleich mit
Plazebo (30,8%) abgezeichnet hatte (1).
Von Anfang an bestanden Zweifel am
Design der Studie. Nachfolgende randomisierte Studien konnten die Ergebnisse
der PROWESS-Studie nicht bestätigen,
stattdessen gab es in Verbindung mit der
Anwendung von Xigris vermehrt Berichte
über schwere Blutungen. Die U.S. Food
and Drug Administration (FDA) führte
deshalb im Jahr 2009 eine Sicherheitsprüfung durch.
Anfang 2011 zeigte eine Cochrane-Analyse, dass die Behandlung mit dem rekombinanten aktivierten Protein C die 28-TageSterblichkeit von erwachsenen Patienten
mit schwerer Sepsis nicht verringert (RR
0,97; 95%-CI: 0,78–1,22), das Risiko von
schweren Blutungen aber signifikant erhöht (RR 1,47; 95%-CI: 1,09–2,00) (2).
Die EMA hatte 2007 auf eine Wiederholung
der PROWESS-Studie gedrängt. Im Jahr
2008 begann Eli Lilly mit der PROWESSSHOCK-Studie, in der 1 696 Patienten im
septischen Schock zusätzlich zur Standardversorgung mit Xigris oder Plazebo behandelt wurden. Die nun vorliegenden
Ergebnisse unterstreichen die bisherigen
Erfahrungen.
Die 28-Tage-Mortalität lag mit 26,4% (223/
846) im Xigris-Arm sogar etwas höher als
im Plazebo-Arm (202/834; 24,2%). Das
relative Risiko war aber nicht signifikant
(RR 1,09; 95%-CI: 0,92–1,28). Auch bei den
schweren Blutungen gab es keine signifikanten Unterschiede (1,2% im Xigris-Arm
versus 1,0% im Plazebo-Arm).
Empfehlung für die Praxis
● Ärzte sollten keine neuen Behandlungen mit
Xigris beginnen und die laufende Behandlung
mit Xigris abbrechen.
Diese Ergebnisse stellen das positive Nutzen-Risiko-Verhältnis von Xigris für die
indizierte Patientengruppe ein weiteres
Mal infrage. Die EMA und die FDA haben
inzwischen darüber informiert, dass der
Hersteller sein Sepsismittel weltweit vom
Markt genommen hat (3, 4). Xigris war in
23 Ländern der Europäischen Union, in
den USA und in Kanada zugelassen.
Bei all dem muss man sich fragen, wie es
möglich war, dass ein offenbar wertloses,
äußerst kostspieliges und noch dazu riskantes Arzneimittel nahezu ein Jahrzehnt
zugelassen war, obwohl von Anfang an
Zweifel an dessen Wirksamkeit bestanden.
193
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Rubrik
International
Quellennachweis
1. Siegel JP. Assessing the use of activated protein C in
the treatment of severe sepsis. N Engl J Med 2002; 26;
347: 1030–1034.
2. Martí-Carvajal AJ, et al. Human recombinant activated protein C for severe sepsis. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2011, Issue 4. Art. No.: CD004388.
277114.htm).
Auf Anforderung der Europäischen Kommission hat der CHMP seinen Standpunkt
zu den pioglitazonhaltigen Antidiabetika
nochmals präzisiert (2). Demnach bleibt
Pioglitazon für selektive Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eine valide Therapieoption, aber nur dann, wenn bestimmte
andere Behandlungen (Metformin) nicht
geeignet sind oder nicht ausreichend angesprochen haben. Die im Juli 2011 empfohlenen Warnhinweise und Kontraindikationen bleiben bestehen (2).
Quellennachweis
Pioglitazon und Blasenkarzinome
EMA-Bewertung
(siehe auch Folge 4/2011 dieser Rubrik)
In Folge 4/2011 dieser Rubrik berichteten
wir, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) die klinische und
epidemiologische Evidenz der pioglitazonhaltigen Arzneimittel neu bewertet hat.
Dies wurde erforderlich, nachdem in einer
von der französischen Gesundheitsbehörde initiierten retrospektiven Kohortenstudie in Verbindung mit der Anwendung
von Pioglitazon ein erhöhtes Risiko von
Blasentumoren festgestellt worden war.
Rote-Hand-Brief
e
htig g
Wic teilun
Mit
Advagraf 0,5 mg Hartkapseln –
potenzielles Risiko für veränderte
Blutspiegel
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Im Juli 2011 hatte der CHMP die Sicherheitsprüfung von Pioglitazon abgeschlossen und bescheinigte dem Antidiabetikum zwar ein leicht erhöhtes Risiko für
Blasenkrebs (RR 1,12–1,33), das NutzenRisiko-Potenzial bliebe für eine bestimmte
Gruppe von Patienten trotzdem positiv,
hieß es (1).
Advagraf Hartkapseln (Wirkstoff: Tacrolimus) sind zugelassen zur Prophylaxe der
Transplantatabstoßung bei erwachsenen
Nieren- oder Lebertransplantatempfängern, ferner zur Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber
anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist.
Es ist nicht geklärt, ob das erhöhte Blasenkrebsrisiko eine frühe Begleiterscheinung
der Therapie ist oder erst nach Langzeitanwendung bzw. hoher kumulativer Dosis
in Erscheinung tritt. Dem Zulassungsinhaber wurde deshalb nahegelegt, eine gesamteuropäische epidemiologische Studie
durchzuführen, die darauf abzielt, das Risiko besser zu charakterisieren, vor allem
die Risikoperioden und das Risiko mit zunehmendem Lebensalter.
Der Hersteller Astellas Pharma hat in einem Rote-Hand-Brief darüber informiert,
dass bei der Gabe von Advagraf 0,5 mg
Hartkapseln retardiert aufgrund einer bei
bestimmten Chargen festgestellten Qualitätsminderung ein potenzielles Risiko für
veränderte Blutspiegel besteht (1).
194
Innerhalb einer Stabilitätsstudie war bei
einer Bulk-Charge Advagraf 0,5 mg Hartkapseln, retardiert festgestellt worden,
dass das Ergebnis der In-vitro-Freisetzung
außerhalb der Spezifikation lag. Die durchschnittliche Freisetzung nach 1,5 Stunden
zeigte eine Menge von Tacrolimus, die
über dem zulässigen Maximalwert für diesen Zeitpunkt lag. Der festgestellte Freisetzungswert belief sich auf durchschnittlich 70%, während der zulässige Wert bei
48–68% liegt.
Das bedeutet, dass bei den betroffenen
Chargen eine erhöhte Freisetzungsrate gegenüber dem Normalwert auftreten kann,
die zu einer Erhöhung der maximalen
Konzentration des Wirkstoffs im Blut führen kann. Bei einer solchen Erhöhung
kann es zu einer Verminderung der Nierenfunktion, zu Störungen des Glukosestoffwechsels oder zu Tremor kommen.
Frage – Antwort
Zinksubstitution bei Kindern
und Jugendlichen
Frage
In welcher Form kann bei Säuglingen und
Kleinkindern mit Zinkmangel eine Zinksubstitution vorgenommen werden (z. B.
innerhalb einer Zinkmangeldermatitis)?
Antwort
Die betroffenen Chargen können sich in
Deutschland noch im Umlauf befinden
und sind anhand der Chargennummer
(0M6006T), die auf der Packung angegeben ist, leicht zu identifizieren. Packungen
mit dieser Chargennummer sollten isoliert und an die Apotheke zurückgeleitet
werden. Alle anderen Dosierungen der
Hartkapseln befinden sich innerhalb der
Spezifikation und sind nicht betroffen.
Quellennachweis
Zink ist ein essenzielles Spurenelement,
das in über 70 Enzymen vorkommt und
wichtige biologische Funktionen erfüllt,
vor allem bei Entzündung und Wundheilung. Die orale Zinkaufnahme liegt zwischen 4 mg/kg KG und 14 mg/kg KG bei
Jugendlichen. Der tägliche Bedarf ist bei
Kindern von 9–11 Jahren mit 8 mg/d angegeben. Bei Jugendlichen und Erwachsenen mit 11 mg/d. Die orale Aufnahme von
Zink im Dünndarm beträgt etwa 10–40%
der oral aufgenommenen Menge.
Beim alimentären Zinkmangel wird die
Substitution von Zink mit 3–4 mg/kg KG/d
per os angegeben. In den englischen Therapieempfehlungen (BNF for Children, 2006)
werden für Neugeborene 1 mg/kg KG elementares Zink empfohlen, für Kinder unter 10 Jahren eine ½ Tablette Zinksulfat
(1 Tablette enthält 45 mg elementares
Zink).
Für die Zinksubstitution stehen mehrere
Präparate zur Verfügung, die aber in der
Fachinformation nur zum Teil Dosisangaben für Kinder enthält. Somit erfolgt die
Verordnung bei Säuglingen und Kleinkindern ohne behördliche Zulassung (off label).
Folgende Präparate stehen zur Behandlung von Zinkmangelerscheinungen zur
195
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Am wahrscheinlichsten können erhöhte
Blutspiegel bei Patienten mit einer dauerhaften Tagesgesamtdosis von 0,5 mg auftreten. Auch Patienten, die eine zusätzliche Behandlung mit anderen Medikamenten benötigen, die bekanntermaßen starke
Inhibitoren des Tacrolimus-Stoffwechsels
sind, wie z. B. Antimykotika (z. B. Fluconazol) und Proteasehemmer (z. B. Ritonavir),
sind gefährdet. Zu einem erhöhten Risiko
kann es auch bei Patienten kommen, die
stabil auf eine Dosis eingestellt sind und
bei denen Kontrolluntersuchungen nur in
unregelmäßigen Zeitabständen erfolgen
und deshalb ein Blutspiegelanstieg möglicherweise erst zu einem späteren Zeitpunkt erkannt wird.
Verfügung (Quelle: aktuelle Fachinformation der Präparate; www.fachinfo.de):
Zulassung für Kinder ab 4 Jahre
handlungsdauer richtet sich nach dem
Ausmaß des Mangels und liegt zwischen
6 Wochen und 8 Wochen. Die Zinkkonzentration im Serum sollte normalisiert werden (Normalwert: 7,6–15 mol/l).
Z i n k o r o t a t (Zinkorotat 20; Ursapharm)
䡩 Erwachsene: 3-mal täglich 1–2 Tabletten; zur Dauerbehandlung 1–3-mal täglich 1 Tablette.
䡩 Kinder über 12 Jahre und Jugendliche:
die gleichen Dosierungen wie bei
Erwachsenen.
䡩 Kinder von 4–11 Jahren: 2–4-mal täglich 1 Tablette; zur Dauerbehandlung
1–2-mal täglich 1 Tablette.
Prof. Dr. Dr. h. c. W. RASCHER
Kinder- und Jugendklinik
Universitätsklinikum Erlangen
Loschgestraße 15
91054 Erlangen
[email protected]
Zulassung für Kinder ab 12 Jahre
Z i n k s u l f a t 25 mg Brausetabletten
(Zink-Sandoz, Zink-ratiopharm,
Tussamag Zink; CT Arzneimittel)
䡩 Erwachsene und Kinder über 12 Jahre:
½–1 Brausetablette täglich
(entsprechend 12,5–25 mg Zinkionen).
Z i n k - H i s t i d i n 15 mg Hartkapseln
(Curazink; STADA)
䡩 Kinder ab 12 Jahre, Jugendliche und
Erwachsene 1 Hartkapsel täglich.
Therapie des M. WILSON
Z i n k a z e t a t (Wilzin 25 mg Hartkapseln;
Orphan Europe)
Die Daten von Kindern unter 6 Jahren sind
sehr limitiert. Folgende Dosis wird empfohlen:
䡩 Von 1–6 Jahre: 25 mg 2-mal täglich;
䡩 von 6–16 Jahren mit einem KG 57 kg:
25 mg 3-mal täglich;
䡩 ab 16 Jahren oder bei einem KG
57 kg: 50 mg 3-mal täglich.
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Alles in allem kann die Zinksubstitution
zur Behandlung eines Zinkmangels bei
Säuglingen und Kleinkindern mit 1–2-mal
täglich 15–20 mg Zink erfolgen. Die Be196
aktuell
Asenapin – schwerwiegende
allergische Reaktionen
Mit der Markteinführung von Asenapin
(Sycrest) ergab sich Mitte Dezember 2010
eine weitere Therapieoption für bipolare
Störungen. Zugelassen ist das neue Neuroleptikum zur Behandlung mäßiger bis
schwerer manischer Episoden.
Asenapin ist als Sycrest 5 mg und 10 mg
Sublingualtabletten auf dem Markt. Als
Monotherapie nehmen Patienten zu Beginn zweimal täglich 10 mg ein. Die Bioverfügbarkeit von Asenapin nach peroraler Applikation ist 2%, während sie bei
Sublingualtabletten etwa 35% beträgt.
In den USA erhielt Asenapin bereits im
August 2009 die Zulassung und ist hier
unter dem Handelnamen Saphris auf dem
Markt. Von der Zulassung bis Juni 2011
wurden mit diesem Neuroleptikum etwa
235 000 Verordnungen bei 87 000 Patienten durchgeführt.
Im »Adverse Event Reporting System«
der FDA waren Anfang September 2010
in Summe 52 Verdachtsmeldungen zu
Hypersensitivitätsreaktionen vom Typ 1
(allergische Reaktionen) erfasst, die bei
Behandlung mit Asenapin auftraten. Die
dokumentierten Symptome betrafen Anaphylaxie, Angioödeme, Hypotension, Tachykardie, angeschwollene Zunge, Dyspnoe, Stridor und Ausschlag. In einigen
der UAW-Meldungen war von wiederholter Hypersensitivitätsreaktion die Rede.
8 Ereignisse traten bereits nach der erstmaligen Anwendung von Asenapin auf
und betrafen Angioödem, Atemnot und
Anaphylaxie.
● Sycrest sollte bei Patienten mit bekannter
Hypersensitivität gegenüber dieser Substanz
nicht angewendet werden.
● Die Patienten sollten darüber unterrichtet
werden, wie sie Zeichen und Symptome einer
schweren allergischen Reaktion erkennen können.
● Wenn bei Behandlung mit Sycrest Zeichen
oder Symptome einer allergischen Reaktion
auftreten, z. B. Atemnot, Anschwellen von Gesicht, Zunge oder Rachen, Schwindel, Juckreiz, muss sofort die nächstgelegene Notfallambulanz aufgesucht werden.
In 15 der 52 Verdachtsmeldungen wurde
angeführt, dass nach Absetzen von Asenapin die Symptome wieder verschwanden, bei 2 Patienten traten die unerwünschten Reaktionen nach Wiederverschreibung des Präparates erneut auf. 19
Personen mussten in Notfallabteilungen
aufgenommen werden.
Quellennachweis
270243.htm).
Kurz notiert
Schmerz, lass nach!
(siehe auch Folgen 3/2009 und 4/2009
dieser Rubrik)
Metamizol, vulgo Novalgin (Analgin, Berlosin, Minalgin), fast 90 Jahre alt, hat
schon viele Seufzer verursacht – wegen
seiner Wirksamkeit, wegen seiner Nebenwirkungen, wegen der Diskussionen um
seine Marktfähigkeit, wegen der wenig
beachteten Warnungen und wegen seiner
finanziellen Potenz.
1922 von Höchst auf den Markt gebracht,
ist es das wirksamste Nichtopioid-Analgetikum mit dem Vorteil der guten Magenverträglichkeit. Deshalb war das Medikament auch frei erhältlich. Schon bald wurde von Nebenwirkungen berichtet, wie
Haut- und Schleimhautreaktionen, Hypotension, Angioödeme und vielen anderen,
darunter allergischer Schock, Agranulozytose und LYELL-Syndrom.
Metamizol war inzwischen das weltweit
gefragteste und umsatzstärkste Mittel
gegen Schmerzen, Fieber, Krämpfe und
Entzündungen geworden. In den 1970erJahren wurden die Kritiken wegen der Nebenwirkungen immer lauter. 1974 wurde
es in Schweden und 1977 in den USA vom
Markt genommen (in Großbritannien, in
Kanada und Australien hatte das Mittel
keine Zulassung).
Die Veröffentlichungen von internationalen Statistiken zu den Nebenwirkungen
und die Meldung von 91 Todesfällen zwischen 1981 und 1986 (nur in Deutschland)
aufgrund metamizolhaltiger Medikamente veranlasste das damalige Bundesgesundheitsamt (BGA) im Jahr 1987, die Rezeptpflicht für Monopräparate und das
Verbot von Kombinationspräparaten zu
erlassen.
197
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
(FDA) hat vor schwerwiegenden allergischen Reaktionen in Verbindung mit der
Anwendung von Asenapin gewarnt (1).
Böse Zungen behaupten, dass die Lobbyarbeit der Firma Höchst für diese Entscheidung des BGA ausschlaggebend
war – schließlich handelte es sich in dieser
Zeit um etwa 300 Mill. DM Umsatz im
Jahr. Zur Bekräftigung der Integrität des
Wirkstoffs veranlasste Höchst 1986 die
Boston-Studie (1), deren Resultat für die
Firma höchst zufriedenstellend war; es
wurde nämlich von nur 1,1 Agranulozytosen pro 1 Mill. Anwender bei einer Einnahmedauer von 1 Jahr berichtet.
der bedenklichen Nebenwirkungen? Ist es
die Fehleinschätzung der Schmerzintensität durch den Patienten und damit eine
übersteigerte Schilderung beim Arzt, der
nolens volens der Forderung nach einem
starken Schmerzmittel dann nachkommt?
Oder ist es der Arbeitsdruck in der Arztpraxis? Oder ist man an all die Warnungen
bereits so gewöhnt, dass man sie gar nicht
mehr wahrnimmt?
Literatur
Kritiker rechneten daraufhin der Firma vor,
dass dies bei den weltweit 7,3 Mrd. Anwendungen allein von Novalgin pro Woche noch immer 7 300 schwerwiegende
Ereignisse und wohl auch Todesfälle bedeutet. Diese Auftragsarbeit wurde somit
als geschönt und wissenschaftlich mangelhaft bewertet.
1. Kramer MS, Lane DA, Hutchinson TA. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study
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blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 265–274.
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2005 und 2010. Berlin: Springer; 2006 und 2010.
Im Jahr 2002 wurde dann eine schwedische Untersuchung veröffentlicht, die die
Ergebnisse der Boston-Studie konterkarierte: Die Autoren ermittelten nämlich 1
schwerwiegendes Ereignis bei 1 439 Patienten nach einwöchiger Einnahme.
Der Absatz metamizolhaltiger Medikamente steigt kontinuierlich. So nahmen die
Gesamtverordnungen innerhalb von 5 Jahren um etwa 50% zu: waren es 2004 noch
81,67 Mill., so zählte man 2009 bereits
12,6 Mill. (3). Diesen Zahlen liegen die Verordnungsdaten der AOK zugrunde; einen
gewissen weiteren Umsatz wird man wohl
annehmen müssen, da Metamizol in Bulgarien, Polen, Rumänien, Russland sowie
in Ägypten, der Türkei und weiteren außereuropäischen Ländern rezeptfrei erhältlich ist.
Die Diskussion rund um Metamizol reißt
nicht ab, Anfragen, Leserbriefe (4), Berichte, Warnungen (5), Rote-Hand-Briefe machen laufend auf die Probleme aufmerksam, doch wie die Zahlen beweisen, blieb
dies ohne Resonanz. Metamizol ist nur
für schwere, nicht für leichte und mittelschwere Schmerzen zugelassen.
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Was ist der Grund für diese eklatante Zunahme an Verordnungen und damit auch
198
4. Leserbrief. Zunehmende Verordnung von Metamizol. AMB 2009; 43: 64.
5. Arzneimittelkommision der deutschen Ärzteschaft.
Agranulozytose nach Metamizol – sehr selten, aber
häufiger als gedacht (aus der UAW-Datenbank). Dtsch
Ärztebl 2011; 33: A1578–A1579.
aktuell
Revatio – erhöhtes Mortalitätsrisiko bei Kindern und Jugendlichen
Revatio ist seit dem Jahr 2006 u. a. für die
Behandlung von Kindern und Jugendlichen im Alter von 1–17 Jahren mit pulmonaler arterieller Hypertonie zugelassen.
Als wirksame Substanz enthält das Präparat Sildenafilcitrat. Dieser Phosphodiesterase-5-Hemmer wurde 1998 als Viagra für
die Behandlung der erektilen Dysfunktion
in den Markt eingeführt.
● Die in der Fachinformation empfohlene Dosierung für Patienten 20 kg ist 10 mg dreimal
täglich und für Patienten 20 kg beträgt sie
20 mg dreimal täglich.
● Höhere Dosierungen als die in der Fachinformation von Revatio empfohlenen sollten
nicht verordnet werden.
● Kinder und Jugendliche, die derzeit höhere
Dosierungen verordnet bekommen, sollten innerhalb eines nach medizinischen Gesichtspunkten angemessenen Zeitraums auf die in
der Fachinformation empfohlenen Dosierungen herunter titriert werden.
Hintergrund für dieses Schreiben ist eine
klinische Studie mit Sildenafil zur Behandlung pädiatrischer Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie. Die Patienten,
die eine 16-wöchige plazebokontrollierte
Studie abgeschlossen hatten, konnten in
die anschließende randomisierte Langzeitstudie aufgenommen werden. Diese
hatte am Beginn eine verblindete Phase,
der dann eine offene Sildenafiltherapie
mit niedrigen, mittleren und hohen Dosisgruppen folgte (Bereich 10–80 mg Sildenafil). Die Dosierungen wurden entsprechend der Gewichtskategorie festgesetzt
und eine Dosistitration war während des
gesamten Verlaufs der Langzeitanschlussstudie erlaubt.
Nachdem die Patienten 3 Jahre und manche bis zu 7 Jahre lang an der Studie teilgenommen hatten, wurden mehr tödliche
Ereignisse in der Gruppe mit der hohen
Dosierung beobachtet. Die Häufigkeit von
tödlichen Ereignissen in den Gruppen mit
hoher, mittlerer und niedriger Dosis betrug 20% (20/100), 14% (10/74) und 9%
(5/55).
Das Daten-Monitoring-Komitee folgerte
daraus, dass die hohe Sildenafildosierung
in dieser klinischen Studie im Vergleich
zur niedrigen Dosierung mit einer nachteiligen Wirkung auf das Überleben verbunden war.
Die Fachinformation von Revatio wurde in
Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittelagentur und dem Bundesinstitut
für Arzneimittel und Medizinprodukte aktualisiert und enthält nun einen Warnhinweis, dass bei Kindern und Jugendlichen
höhere als die empfohlenen Dosierungen
nicht angewendet werden sollten.
Quellennachweis
Frage – Antwort
Prolaktinerhöhung
durch Antidepressiva
Frage
Eine häufige Nebenwirkung der Antidepressiva ist die Erhöhung des Prolaktinspiegels. Ist diese nur eine Nebenwirkung
oder kann sie auch als Teil eines umfassenden Mechanismus verstanden werden?
Antwort
Eine Prolaktinerhöhung ist als Nebenwirkung von Antidepressiva wenig bekannt.
199
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
In der Fachinformation von Revatio wird
für Patienten mit einem Körpergewicht
von 20 kg eine Dosierung von 10 mg
dreimal täglich und für Patienten 20 kg
eine Dosierung von 20 mg dreimal täglich
empfohlen. In einem Rote-Hand-Brief erinnert der Hersteller Pfizer die verordnenden Ärzte daran, dass höhere Dosierungen als in der Fachinformation empfohlen, nicht verwendet werden sollten (1).
So wird die Hyperprolaktinämie bei Antidepressiva in dem aktuellsten Lehrbuch
zur Psychopharmakotherapie im Kindesund Jugendalter nicht erwähnt (1).
In einer bevölkerungsbezogenen, retrospektiven Analyse von 11 970 Kindern und
Jugendlichen, die mit Antidepressiva behandelt wurden, ist dieser Zusammenhang jedoch beschrieben. Behandelte
Kinder mit Antidepressiva (SSRl) haben
ein erhöhtes Risiko für Gewichtszunahme,
Diabetes mellitus Typ 2, Dyslipidämie,
Appetitverlust, Gewichtsverlust, Übelkeit
und Erbrechen, sowie für Hyperprolaktinämie assoziierte Symptome. Das Risiko
einer Hyperprolaktinämie war deutlich erhöht, wenn ein Diabetes mellitus Typ 2
(OR 1,86), eine Dyslipidämie (OR 1,34)
oder andere komorbide endokrine Störungen (OR 6,78) vorlagen.
Aufgrund dieser neuen Arbeit (2) scheint
die Hyperprolaktinämie vor allem ein Problem für Kinder mit assoziierten Stoffwechsel- oder hormonellen Störungen zu
sein. In der kinderund jugendpsychiatrischen Praxis von Kindern ohne diese Risiken spielt die Hyperprolaktinämie keine
wesentliche Rolle.
ämie regelmäßig zu eruieren und bei Auftreten entsprechender Symptome, den
Prolaktinspiegel zu bestimmen.
Unter 200 mg/ml werden Dosisreduktionsversuche, Beobachtung und der
Wechsel auf ein anderes Neuroleptikum,
wie Aripiprazol, empfohlen. Oberhalb von
200 mg/ml sind die genannten Empfehlungen dringendst zu befolgen und andere Ursachen der Hyperprolaktinämie sollten ausgeschlossen werden.
Die Hyperprolaktinämie tritt durch die
Hemmung von Dopaminrezeptoren im tubero-infundibularem System auf (1). Sie
ist daher als Medikamentennebenwirkung aufzufassen, nicht als Teil eines umfassenden Wirkmechanismus einer psychischen Störung.
Literatur
1. Gerlach M, et al. Spezielle Neuro-Psychopharmakologie. Neuro-Psychopharmaka im Kindes- und Jugendalter, 2. Aufl. Wien-New York: Springer; 2009.
2. Jerell JM. Neuroendocrine-related adverse events
associated with antidepressant treatment in children
and adolescents. CNS Neurosci Ther 2010; 16: 83–89.
3. Ivanov I, Charney A. Treating pediatric patients with
antipsychotic drugs. Balancing benefits and safety.
Ein viel höheres Risiko von Prolaktinerhöhungen findet sich bei der Behandlung
mit Neuroleptika. Das höchste Risiko tritt
bei einer Behandlung mit Risperidon auf,
gefolgt von Haloperidol, Olanzapin, Ziprasidon, Quetiapin, Clozapin und Aripiprazol (3). Besonders Letzteres scheint von allen Neuroleptika zu keiner Prolaktinerhöhung zu führen. Der Gipfel des Prolaktinspiegels tritt einer Studie zufolge nach
2 Monaten auf, normale Prolaktinspiegel
konnten nach 5 Monaten nachgewiesen
werden. In anderen Untersuchungen persistierte der erhöhte Prolaktinspiegel über
längere Zeit (4).
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Zu den hormonellen Störungen der Hyperprolaktinämie zählen Libidoverlust,
Zyklusstörungen, Spannungsgefühle in
der Brust, Galaktorrhö, Gynäkomastie
und Potenzstörungen (1). Es wird empfohlen, klinische Zeichen der Hyperprolaktin200
Mt Sinai J Med 2008; 75: 276–286.
4. Vitiello B, et al. Antipsychotics in children and adolescents: increasing use, evidence for efficacy and
safety concerns. Eur Neuropsychopharmacol 2009; 19:
629–635.
Prof. Dr. A. VON GONTARD
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie
und Psychotherapie
66421 Homburg
[email protected]
Sapropterin
Handelsname: Kuvan (D, A, CH)
F. K. TREFZ
Medizinisches Versorgungszentrum
der Kreiskliniken Reutlingen,
Gammertingen
Die Phenylketonurie (PKU) ist eine seltene
angeborene Aminosäurenstoffwechselerkrankung mit einer Häufigkeit von etwa
1:10 000. Sie gehört damit zu den Orphanerkrankungen.
Der autosomal rezessiv vererbten Erkrankung liegt ein Defekt der Phenylalaninhydroxylase (PAH) zugrunde. Hierdurch ist
die Hydroxylierung der Aminosäure Phenylalanin (Phe) zu Tyrosin gestört, sodass
es zu einer »Hyperphenylalaninämie«
(HPA) (Phe im Plasma 120 mol/l) kommt.
Die Ausprägung dieser Störung ist sehr
unterschiedlich: Patienten mit Phe-Werten
600 mol/l haben eine milde HPA, die
mit Werten von 600–1 200 mol/l eine milde PKU und mit 1 200 mol/l eine klassische PKU (1, 2). Diese (willkürliche) Einteilung hat sich international weitgehend
durchgesetzt.
Patienten mit milder/klassischer PKU werden nach Geburt mit einer halbsynthetischen, phenylalaninarmen Diät behandelt. In den ersten 10 Lebensjahren sollten
die Phe-Werte zwischen 60 mol/l und
240 mol/l liegen (3). Kinder mit Phe-Werten unterhalb von 600 mol/l werden (in
Deutschland) allenfalls im 1. Lebensjahr
behandelt. Eine einheitliche Behandlungsempfehlung für diese Patientengruppe
besteht in Europa jedoch nicht. Einige
Länder empfehlen auch eine Behandlung
bei Phe-Werten 360 mol/l (4).
Bei einer Nichtbehandlung von Patienten
mit milder und klassischer PKU kommt es
zu einer schweren Schädigung des sich
entwickelnden Gehirns mit der Folge einer Entwicklungsretardierung und späteren schweren Intelligenzminderung. Außerhalb des ZNS sind Organschäden auf
die Haut beschränkt. Neben dieser Störung der H i r n a r c h i t e k t u r verursachen
hohe Phe-Spiegel H i r n f u n k t i o n s s t ö r u n g e n, die sich mit neuropsychologischen Testverfahren nachweisen lassen (5).
Die meisten Patienten mit einem Defekt
der Synthese des Koenzyms der Phenylalaninhydroxylase 6R-Tetrahydro-L-Biopterin (BH4) entwickeln ebenfalls eine
HPA. Die Behandlung des parkinsonähnlichen Krankheitsbildes ist wesentlich komplexer: Neben einem Ersatz des Koenzyms und eventuell auch einer Diät benötigen diese Patienten eine Substitution der
Neurotransmitter bzw. deren Vorläufer. Etwa 2% aller diagnostizierten HPA weisen
einen Synthesedefekt von BH4 auf.
Durch das allgemeine Neugeborenenscreening (»GUTHRIE-Test«) wird die frühe
Diagnostik und Behandlungseinleitung aller Hyperphenylalaninämien in den Industrieländern gewährleistet.
Etwa 20% der Patienten mit einem PAHDefekt können jetzt auch medikamentös
mit BH4 behandelt werden (2), nachdem
die Substanz Sapropterindihydrochlorid
als Arzneimittel zunächst in den USA und
2008 auch in Europa als Kuvan zugelassen
wurde.
Zusammensetzung und Wirkungsweise
von Sapropterin
Sapropterindihydrochlorid (Kuvan) ist die
synthetische Form von BH4. Es ist in
Europa ohne Altersbeschränkung für Patienten mit einem Mangel an BH4 (Syn201
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Kurzbewertung
thesedefekt), für Patienten mit einem Defekt der Phenylalaninhydroxylase ab 4 Jahren (in USA ohne Altersbeschränkung) zugelassen, wenn der Nachweis einer BH4Sensitivität erfolgt ist (Abfall um mehr als
30% des Ausgangswertes von Phe im Blut/
Serum). Das Präparat liegt als Tablette
mit 100 mg vor. Die Tabletten sollen in
120–240 ml Wasser gelöst werden. Mehr
Details zur Anwendung auch bei Kleinkindern finden sich im Internet (http://www.
medicines.org.uk/emc/medicine/21362/SP
C/Kuvan%20100%20mg%20soluble%20ta
blets).
Pharmakologie
Präklinische Untersuchungen ergaben, dass Sapropterin hauptsächlich in der Leber zu Dihydrobiopterin und Biopterin abgebaut wird und über
den Harn und Stuhl ausgeschieden wird (Ratten).
In Verteilungsstudien fand sich bei Ratten eine
Kumulation von Biopterin in der Muttermilch.
Pharmakokinetische Daten mit 6R-BH4 beim Menschen wurden u.a. bei 4 gesunden Probanden untersucht (6). Es zeigte sich eine Kinetik erster Ordnung mit einer raschen Absorption (0–4 Stunden).
Bei einer Dosierung von 20 mg/kg lag das Maximum bei 3 Stunden (441,7 mol/l), die Eliminationshalbwertszeit lag zwischen 3,3 Stunden und
5 Stunden.
MUSSON et al. (7) fanden bei 32 Probanden, dass
die Bioverfügbarkeit bei Einnahme einer intakten
Tablette (statt gelöster) besser war. Die Einnahme
zusammen mit einer fett-/kalorienreichen Mahlzeit erhöhte die Absorption ebenfalls.
In einer Patientenstudie (8) zeigten sich ähnliche
Ergebnisse: schnelle Resorption (1,1 Stunden),
Verteilungsphase 2,5 Stunden gefolgt von einer
langen Eliminationsphase über 46 Stunden. Der
Maximalspiegel wurde nach 4 Stunden erreicht,
die Wirkung auf den Plasma-Phe-Spiegel war verzögert nach 8–24 Stunden messbar.
Eine weitere Studie mit 17 Patienten und unterschiedlichen Dosierungen zwischen 10, 20 und
30 mg/kg pro Dosis zeigte eine Korrelation zwischen den BH4-Metaboliten Pterin und Biopterin
im Plasma.
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
FEILLET et al. (9) untersuchten 78 Patienten mit
einer Dosis von Sapropterin zwischen 5, 10 und
202
20 mg/kg KG. Die Maximalkonzentration im Plasma lag bei 2 Stunden, die Eliminationshalbwertszeit bei 6–7 Stunden. Die Pharmakokinetik wurde
im Wesentlichen durch das Körpergewicht bestimmt. Die Autoren empfehlen auf der Basis dieser Daten eine einmalige Dosierung/Tag zwischen
5 und 20 mg/kg KG.
Indikationen und Wirkungsweise
Die Wirkung hoher Dosen von BH4 auf eine Steigerung der PAH-Restenzymaktivität wurde erstmals bei japanischen Patienten (10) gezeigt: Bei
einer Dosierung von 10 mg/kg KG kam es bei einigen Patienten zu einem deutlichen Abfall des Phe
im Blut. In der Folge wurde in zahlreichen Kasuistiken dieser Effekt bei Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der HPA beschrieben und die
Steigerung der PAH-Aktivität in einem In-vivo-Aktivitätstest nachgewiesen (11).
Lange war der Wirkungsmechanismus unklar.
Durch das Verständnis des Pathomechanismus
der PKU als »misfolding disease« wurde auch die
Wirkung pharmakologisch hoher Dosen von BH4
klarer. BH4 wirkt als Chaperonin auf das intrazelluläre Löslichkeitsverhalten und den Abbau fehlgefalteter (Enzym-)Proteine, sodass ein Enzym
mit einer noch vorhandenen Restaktivität nicht
sofort ausfällt und vom zellulären »Cleavage-System« abgebaut wird (12–14).
Es leuchtet ein, dass eine solche Wirkung nur
dann sich entfalten kann, wenn überhaupt ein
Protein gebildet wird. Patienten mit Mutationen
im PAH-Gen (z. B. die meisten Splice-site-Mutationen), die keine mRNS und damit auch kein Protein bilden, sind nicht »responsiv«, d. h. hohe Dosen von BH4 führen nicht zu einem Abfall des Phe
im Blut.
Die prädiktive Aussage, ob eine Mutation responsiv ist oder nicht (und damit eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation), wird durch die Vielzahl der beschriebenen Mutationen (500) und die Tatsache
erschwert, dass etwa 75% der Patienten gemischt
heterozygot sind und die PAH als quaternäres Enzym vorliegt. Die Komplexität dieser intrazellulären Vorgänge wurde kürzlich eindrucksvoll dargestellt (15).
Damit ergeben sich (intrazellulär) eine Fülle möglicher Kombinationen mit negativen und positiven Interaktionen fehlgebildeter Enzyme, sodass
Die Responsivität ist als ein Abfall des Phe von
30% des Ausgangswertes 24–48 Stunden nach
Gabe einer Einmaldosis (10–20 mg/kg KG) definiert (17, 18). Die beiden publizierten Belastungstests unterscheiden sich in der Methodik; nach
eigenen Erfahrungen ist der Test von BLAU et al.
(17) aussagekräftiger.
Bei diätetisch behandelten Kindern, die dadurch
auf BH4 umgestellt werden sollen, ist ein solcher
Test nicht unproblematisch, da der Ausgangswert
des Phe oberhalb der Behandlungsempfehlung
(Phe-Spiegel von 240 mol/l) liegen sollte. Nach
eigenen Erfahrungen ist in solchen Situationen
ein über einige Wochen dauernder Behandlungsversuch mit individueller diätetischer und medikamentöser Einstellung einem »Belastungstest«
vorzuziehen, um die Steigerung der Zufuhr an natürlichem Protein bei optimaler Phe-Einstellung
zu erzielen.
Indikationen zur Behandlung mit BH4
und Dosierung
䡩 Sapropterin ist bei allen Patienten mit einem nachgewiesenen BH4-Mangel durch
einen angeborenen Defekt in der BH4Synthese ohne Altersbeschränkung zugelassen. Die Dosierung (Substitution) ist
deutlich niedriger als bei der Behandlung
der Patienten mit einer Störung des Apoenzyms und liegt bei etwa 2–5 mg/kg
KG/d.
䡩 Sapropterin ist bei Patienten mit einer
BH4-responsiven Form der HPA zusammen mit einer ergänzenden diätetischen
Behandlung zugelassen, um den Anteil
der Aufnahme natürlichen Eiweißes in
der Diät zu erhöhen. Diese Einschränkung
der Zulassung berücksichtigt, dass eine
Indikation zur (diätetischen) Behandlung
besteht. Diese richtet sich nach dem
Phe-Spiegel bei normaler Ernährung: In
Deutschland gelten Phe-Spiegel oberhalb
600 mol/l bis zum Alter von 10 Jahren als
Behandlungsindikation, bei älteren Patienten (Jugendlichen und Erwachsenen)
ergibt sich eine Indikation zur Behandlung
bei Werten 900 mol/l, wobei im Er-
wachsenenalter derzeit noch keine klare
Empfehlung der Fachgesellschaften vorliegt (3).
In der Praxis wird jedoch eine lebenslange
Behandlung mit einem individuellen, fallorientierten Behandlungsplan empfohlen
bzw. umgesetzt (19).
Die Dosierung richtet sich nach der Responsivität und beträgt 5–20 mg/kg KG/d.
䡩 Die Indikation zur Behandlung in der
Schwangerschaft zur Vermeidung einer
Embryo- bzw. Fetopathie durch eine HPA
ist bei BH4-Responsivität nur dann gegeben, wenn eine diätetische Behandlung
nicht durchführbar oder nicht erfolgreich
ist (Einhaltung enger therapeutischer
Grenzen mit einem Phe-Spiegel zwischen
60 mol/l und 240 mol/l). Eine solche
Vorgehensweise ist nach persönlicher Erfahrung z. B. bei einer Hyperemesis gravidarum oder einem BH4-Mangel gegeben.
Neben der bereits erwähnten Altersbeschränkung (in Europa 4 Jahren, Ausnahme BH4-Mangel) gibt es keine klinischen Studien bzw. Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder
Nierenfunktion, Frauen in der Schwangerschaft sowie bei Patienten 65 Jahren.
Wegen der möglichen Anreicherung von
BH4 in der Muttermilch gibt es eine weitere Einschränkung bei stillenden Müttern
mit PKU.
Nebenwirkungen
In den Zulassungsstudien (21, 22) wurden
keine medikamentenbezogenen schweren
Nebenwirkungen beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen (5%) waren unspezifisch: Kopfschmerzen, obere Luftweginfekte, Laryngotracheitis, Durchfall und
Erbrechen.
Zum gleichen Ergebnis kommt eine neue
Phase-3b-Studie, die einen Behandlungszeitraum von 2 Jahren bei 111 Patienten
203
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
immer ein Belastungstest durchgeführt werden
sollte (16).
umfasst. In dieser Studie gab es lediglich einen gastroösophagealen Reflux als schwerwiegende Nebenwirkung mit möglichem
Medikamentenbezug (23).
Literatur
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2. Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL. Phenylketonuria.
Review. Lancet 2010; 376: 1417–1427.
Kosten und Nutzen
3. Burgard P, et al. Rationale for the German recommendations for phenylalanine level control in phenyl-
Die Behandlung mit Kuvan bei der PKU
oder den BH4-Synthesedefekten ermöglicht erstmals eine medikamentöse Behandlung dieser Erkrankungen mit einem
geprüften Arzneimittel. Während bei den
Patienten mit BH4-Mangel eine Substitution zwingend ist, muss bei der PKU der
Nutzen der Behandlung mit den Behandlungskosten abgewogen werden.
ketonuria. Eur J Pediatr 1999; 158: 46–54.
4. Blau N, et al. European PKU centers. Management
of phenylketonuria in Europe: survey results from 19
countries. Mol Genet Metab 2010; 99: 109–115.
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symptoms of adolescents and adults with PKU. Neuropsychology 2007; 17: 91–101.
6. Fiege B, et al. Plasma tetrahydrobiopterin and its
pharmacokinetic following oral administration. Mol
Genet Metab 2004; 81: 45–51.
Ein Kind mit 20 kg KG benötigt etwa
200–400 mg BH4 pro Tag. Dies entspricht
Tagestherapiekosten von etwa € 50–100
und wird damit teurer als eine diätetische,
phenylalaninarme Behandlung je älter das
Kind bzw. der Patient werden. Bislang gibt
es keine Studien, die beim Erwachsenen
eine nicht auf das KG basierte Dosierung
empfehlen. Dies scheint besonders bei
übergewichtigen Patienten jedoch notwendig. Nach Einzelerfahrungen ist eine
Tagesdosis von 1 200 mg bei Erwachsenen ausreichend.
7. Musson DG, et al. Relative bioavailability of sapropterin from intact and dissolved sapropterin dihydrochloride tablets and the effects of food. Clin Ther 2010;
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8. Zurflüh MR, et al. Pharmacokinetics of orally administered tetrahydrobiopterin in patients with phenylalanine hydroxylase deficiency. J Inherit Metab Dis 2006;
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10. Kure S, et al. Tetrahydrobiopterinresponsive phenylalanine hydroxylase deficiency. J Pediatr 1999; 135:
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Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Neben den Kosten müssen jedoch die
deutlichen Vorteile der BH4-Behandlung
abgewogen werden. Die höhere Phe-Toleranz und damit die höhere Menge an natürlichem Eiweiß, die eingenommen werden kann, ist nicht nur ein Gewinn an
Lebensqualität, sondern dürfte auch der
Vermeidung von Nebenwirkungen einer
strengen Diät vorbeugen. Denn mehr als
50 Jahre nach Einführung der Phe-armen
diätetischen Behandlung zeigen sich Nebenwirkungen dieser halbsynthetischen
Ernährung: Wachstumsstörungen, Osteopenien, metabolische Imbalanzen (24).
Außerdem ist der Therapieerfolg suboptimal: so finden sich kognitive Defizite zu
gesunden Vergleichskollektiven und vermehrt Verhaltensauffälligkeiten (24). Weitere Langzeitstudien müssen zeigen, dass
die medikamentöse Behandlung auch hierfür Vorteile gegenüber der diätetischen
Behandlung bringt.
204
11. Muntau AC, et al. Tetrahydrobiopterin as an alternative treatment for mild phenylketonuria. N Engl J
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human/medicines/000943/human_med_000880.jsp&m
url=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac
058001d125).
Als 1998 Xenical (Orlistat 120 mg) auf den
Markt kam, war die Euphorie groß: Roche
versprach sich angesichts der weltweit
zunehmenden Adipositasepidemie einen
höchst einträglichen Dauerbrenner, und
die Abnehmwilligen erhofften sich eine
dauerhafte Gewichtsreduktion ohne Umstellung der Ernährung und Lebensweise.
21. Levy HL, et al.; Sapropterin Research Group. Efficacy
of sapropterin dihydrochloride (tetrahydrobiopterin,
6R-BH4) for reduction of phenylalanine concentration
in patients with phenylketonuria: A phase III randomised placebo-controlledstudy. Lancet 2007; 370: 504–510.
22. Trefz FK, et al.; Sapropterin Study Group. Efficacy of
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randomized, double-blind, placebo-controlled study.
J Pediatr 2009; 154: 700–707.
23. Burton BK, et al. Safety of extended treatment with
sapropterin dihydrochloride in patients with phenylke-
Leider waren diese Erwartungen zu hoch
gesteckt: der Blockbuster hielt nicht lange
vor, und die Schlankheitswünsche gingen
auch nicht im Schlaf in Erfüllung. Die
Gründe dafür sind vielfältig: Xenical ist
rezeptpflichtig, muss aus der eigenen Tasche bezahlt werden, hat zumindest in der
ersten Zeit »alltagsuntaugliche« Nebenwirkungen (Tab. 1), erfordert eine hypokalorische Kost, und die Gewichtsabnahme
geht langsam vor sich (1).
tonuria: results of a phase 3b study. Mol Genet Metab
with PKU treated early with diet alone: revisiting the
evidence. Mol Genet Metab 2010; 101: 99–109.
Editors bestand.
Prof. Dr. F. K. TREFZ
Medizinisches Versorgungszentrum
Zentrum für Frauen, Kinder
und Jugendliche
der Kreiskliniken Reutlingen
Marktstraße 4
72501 Gammertingen
[email protected]
10 Jahre später brachte dann GlaxoSmith
Kline mit viel Werbeaufwand alli (Orlistat
60 mg) als rezeptfreie Diätpille in die europäischen Apotheken. Auch hier legte sich
die anfängliche Begeisterung recht bald.
In den USA z. B. sank der Umsatz innerhalb von 3 Jahren (2007 bis Mitte 2010)
von 145 Mill. USD auf 84 Mill. USD (2). Das
von Analysten geschätzte weltweite Marktpotenzial bis 2020 lag bei 140 Mrd. USD
(3).
Ein anderer triftiger Grund für ein Stimmungstief der Firma könnte allerdings die
Aufforderung von Konsumentenschützern
an die U.S. Food and Drug Administration
(FDA) gewesen sein, wegen bedrohlicher
Nebenwirkungen Xenical und alli die Zulassung zu entziehen (2). Die beiden Medikamente wurden nämlich mit schweren
Leberschäden, Pankreatitis und Nierensteinen in Zusammenhang gebracht.
Nach eingehender Prüfung der Meldungen entschied die FDA, dass in den Pflicht205
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
2011; 103: 315–322.
24. Enns GM, et al. Suboptimal outcomes in patients
angaben auf die Möglichkeit von Leberschäden hingewiesen werden muss. Den
Verzicht auf weitere Maßnahmen begründete sie damit, dass zwischen April 1999
und August 2009 w e l t w e i t zwar rund
40 Mill. Menschen diese Medikamente eingenommen haben, aber in den U S A Leberschädigungen durch alli nur einmal
und durch Xenical nur 12-mal verifiziert
wurden (4).
Nun recherchiert die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA), denn von August
2009 bis Januar 2011 wurden 21 Leberschädigungen nach Einnahme von Xenical
angezeigt, wobei ein Patient an Leberver-
sagen starb, einer ein Transplantat benötigte, bei einem eine Hepatitis exazerbierte
und einer eine Hepatitis generierte (5).
Das weitere Vorgehen der europäischen
Behörde hängt von den noch laufenden
Untersuchungen ab.
Bei all diesen Markthemmnissen erstaunt
der Mut von Hexal, Orlistat nun als Generikum an Frau und Mann bringen zu
wollen. Oder soll Hexal, die zu Sandoz
gehört, die ihrerseits als Generikatochter
zu Novartis gehört, die wiederum mit
32,7% an Roche beteiligt ist, mit niedrigeren Preisen (Tab. 2) die Kohlen aus dem
Feuer holen?
Tab. 1
Nebenwirkungen von Orlistat
Sehr häufig (>10%)
Selten (0,01–0,1%)
䡩 Kopfschmerzen
䡩 Hypothyreoidismus
䡩 Infektionen der oberen Atemwege
䡩 Bauchschmerzen bzw. -beschwerden
䡩 Flatulenz mit ungewolltem Stuhlabgang
䡩 Stuhldrang/öliger Stuhl
䡩 Vermehrte Stühle
䡩 Abgang öligen Sekrets
䡩 Hypoglykämie
䡩 Influenza
Nicht bekannt (ⴝ nicht abschätzbar)
䡩 Erhöhung der Lebertransaminasen und
der alkalischen Phosphate
䡩 Bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulanzien und Orlistat wurde über
verminderte Prothrombinwerte, erhöhte
INR und unausgeglichene Antikoagulanzienbehandlung berichtet,
welche zu einer Veränderung der hämostatischen Parameter geführt haben
䡩 Rektale Blutungen
Häufig (1–10%)
䡩 Divertikulitis
䡩 Infektionen der unteren Atemwege
䡩 Pankreatitis
䡩 Rektumschmerzen bzw. -beschwerden
䡩 Bullöses Exanthem
䡩 Weiche Stühle
䡩 Abdominales Spannungsgefühl
䡩 Überempfindlichkeit (z. B. Pruritus,
Exanthem, Urtikaria, Angioödem,
Bronchospasmus und anaphylaktischer
Schock)
䡩 Zahnbeschwerden
䡩 Hepatitis
䡩 Harnweginfekt
䡩 Cholelithiasis
䡩 Menstruationsbeschwerden
䡩 Oxalatnephropathie
䡩 Stuhlinkontinenz
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
206
Tab. 2
Kostenübersicht: Orlistat in
verschiedenen Präparaten
Präparate
Darreichungsform
Packungsgröße
Preis
Xenical
120 mg
42 Hartkapseln
84 Hartkapseln
€ 58,21
€ 92,30
alli
60 mg
42 Hartkapseln
84 Hartkapseln
€ 43,90
€ 59,50
Orlistat Hexal
60 mg
42 Hartkapseln
84 Hartkapseln
42 Hartkapseln
84 Hartkapseln
€
€
€
€
120 mg
29,90
43,90
47,90
71,90
Abb. 1
Auf Orlistatflügeln dem
Federgewicht entgegen
sie die Anzeige wohl etwas anders konzipiert.
Als verantwortliche Abteilung für Öffentlichkeitsarbeit hätte sie dann nämlich in
Kenntnis der folgenden Punkte, sowohl
den Text als auch die graphische Aufbereitung dieses Inserats der Realität mediengerecht angepasst:
207
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Das Inserat (Abb. 1), mit dem sich Hexal
ins Verkaufsgetümmel wirft, ist zwar verkaufs- und kaufsverführerisch, jedoch –
gelinde ausgedrückt – eine Chuzpe. In der
PR-Abteilung wurde ganz offensichtlich
der sehr klein gedruckte Text nicht gelesen oder keine Hintergrundinformationen eingeholt bzw. auch nur ein Blick in
Wikipedia geworfen – denn sonst hätte
䡩 Es dauert sehr lange, mit Orlistat den
BMI von 30 auf 20 zu senken;
䡩 die »lokale Wirkung im Darm« kann
höchst unangenehme Begleiterscheinungen haben (Tab. 1);
䡩 die Behandlung soll abgesetzt werden,
wenn 12 Wochen nach Beginn der
Einnahme der Gewichtsverlust nicht
mindestens 5% des Ausgangsgewichts
beträgt (6);
䡩 in klinischen Studien hat ein Drittel der
Teilnehmer die Behandlung vorzeitig
abgebrochen (7);
䡩 die »positiven Effekte« einer Gewichtsabnahme wirken sich normalerweise
vor allem auf die mit Adipositas verbundenen Risikofaktoren besonders
aus;
䡩 das A und O einer dauerhaften
Gewichtsreduzierung ist nach wie vor
die Umstellung der Ess- und Lebensgewohnheiten.
Literatur
1. Davidson MH, et al. Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 281:
235–242.
2. Mandal A. Consumer group calls for ban weight loss
drugs Alli and Xenical. Internet (http://www.news-me
dical.net/news/20110415/Consumer-group-calls-forban-on-weight-loss-drugs-Alli-and-Xenical.aspx).
3. Spaeth S. Ratingagentur S & P. Die Rückkehr der
aktuell
Dabigatranetexilat – letale
Blutungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Dabigatranetexilat (Pradaxa) ist ein oraler
Thrombinhemmer, der in der Europäischen Union seit April 2008 zur Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischen Hüftoder Kniegelenkersatz sowie zur Prävention von Schlaganfall und systemischer
Embolie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern zugelassen ist.
Da Dabigatran überwiegend renal eliminiert wird, kann eine beeinträchtige Nierenfunktion zu überhöhten Wirkstoffspiegeln führen und die Therapierisiken steigern. Der Hersteller Boehringer Ingelheim
sah sich aufgrund von Berichten aus Japan über tödliche Blutungen in Verbindung mit der Einnahme von Pradaxa veranlasst, mit einem Rote-Hand-Brief auf
die geltenden Kontraindikationen hinzuweisen (1).
Diätpille. Internet (http://www.20min.ch/finance/news/
story/19370925).
4. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety
Communication: Completed safety review of Xenical/
Alli (orlistat) and severe liver injury. Internet (http://
www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafety
InformationforPatientsandProviders/ucm213038.htm).
5. European Medicines Agency starts review of orlistat-
Zwar nennt Boehringer Ingelheim keine
konkreten Zahlen, aber die Überprüfung
der japanischen UAW-Berichte hat offenbar ergeben, dass die meisten tödlichen
Blutungen bei älteren Patienten mit einer
schweren Einschränkung der Nierenfunktion auftraten.
containing medicines – Evidence relating to very rare
cases of liver injury to be considered in depth. Internet
(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_lib
rary/Press_release/2011/09/WC500112798.pdf).
Pradaxa ist bei Patienten mit schwerer
renaler Beeinträchtigung (Kreatininclearance [CrCl] 30 ml/min) kontraindiziert.
6. Xenical. Zusammenfassung der merkmale des Arzneimittels (Fachinformation). Internet (http://www.ema.
europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Pro
duct_Information/human/000154/WC500058428.pdf).
7. Padwal R, Li SK, Lau DC, et al. Long-term pharmacotherapy for obesity and overweight. Cochrane DataArzneimittel-,
Therapie-Kritik
base Syst Rev 2004; 3: CD004094.
208
In der aktuellen Fachinformation wird auch
davor gewarnt, dass hohes Alter, eine mäßige Einschränkung der Nierenfunktion
(CrCl 30–50 ml/min), geringes Körpergewicht, die Einnahme von Acetylsalicylsäure, Clopidogrel oder NSAID das Blutungs-
● Pradaxa ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kontraindiziert.
● Vor einer Behandlung mit Pradaxa muss bei
allen Patienten die Nierenfunktion überprüft
werden.
● Während der Behandlung muss die Nierenfunktion in klinischen Situationen überprüft
werden, in denen eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird.
● Bei älteren Patienten (75 Jahre) oder bei
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
sollte die Nierenfunktion mindestens einmal
im Jahr überprüft werden.
Der erste Vertreter dieser Wirkstoffklasse – Ximelagatran (Exanta) – musste im
Jahr 2006, nur eineinhalb Jahre nach der
Markteinführung, wegen schwerer Leberschäden weltweit vom Markt genommen
werden. Für die Lebertoxizität von Pradaxa liegen bisher zwar keine konkreten Hinweise vor, die Strukturverwandtschaft mit
dem aus dem Handel gezogenen Ximelagatran und die fehlenden Langzeitdaten
mahnen aber zur Vorsicht (2).
Quellennachweis
Kurz notiert
Die Geld-zurück-Masche
von Roche
Bevacizumab (Avastin) ist für seine Eltern
Genentech/Roche ein echtes Sorgenkind:
Bald nachdem es das Licht der Marktzulassung für das metastasierte und fortgeschrittene Kolorektalkarzinom erblickt hatte, spannte es eine Zeit lang seiner zukünftigen Halbschwester Ranibizumab (Lucentis) die Makuladegenerationskundschaft
aus, weil es billiger war.
Nachdem diese Unart abgestellt worden
war – Onkel Novartis schloss mit den
Krankenkassen einen »Geld-zurück-Vertrag« –, erreichte Vater Roche für seine
inzwischen umsatzträchtige Tochter eine
erste Indikationserweiterung für Lungenkrebs.
Das nächste mit Erfolg angestrebte Einsatzgebiet war der Brustkrebs. Die Zulassung dafür erhielt Avastin in Kombination
mit Paclitaxel, allerdings mit der Auflage,
Studien für die Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit nachzureichen. Diese (RIBBON-1- und AVADO-Studie) fielen allerdings zum Missfallen von Vater und FDA
nicht wunschgemäß aus (1, 2).
Avastin mauserte sich mit der Zeit zum
Multitalent, denn es erhielt auch die Zulassung zur Behandlung von Glioblastomen und Nierenzellkrebs, und es sollten –
dem väterlichen Wunsch gemäß – noch
mehr Indikationen dazukommen.
Trotz einiger Debakel lief das Geschäft
sehr gut. Der britische National Health
Service weigerte sich z. B. wegen zu geringen Überlebensvorteils bei Darmkrebs
(4,7 Monate versus 3,7 Monate) die Kosten von Avastin zu übernehmen, bei Studien zeigte sich die Unwirksamkeit bei
Prostatakrebs, schwere behandlungsbe209
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
risiko bei Behandlung mit Pradaxa erhöhen. Zudem wird darauf hingewiesen,
dass der Serumkreatininwert nicht ausreicht, um die Nierenfunktion genau zu
beurteilen. Gefordert wird eine Berechnung der Clearance, die nach der COCKROFT-GAULT-Formel leicht möglich ist. Hiermit kann laut Hersteller gewährleistet
werden, dass bei diesen Patienten keine
Abnahme der Nierenfunktion vorliegt, die
eine sichere und wirksame Anwendung
von Pradaxa ausschließen würde (d. h.
CrCl 30 ml/min).
dürftige Nebenwirkungen stellten den
Nutzen infrage.
Nichtsdestotrotz belief sich 2009 der weltweite Umsatz mit Avastin insgesamt auf
4,2 Mrd. €. Doch die Kritiken wurden
immer massiver – vor allem hinsichtlich
des Einsatzes bei Brustkrebs, da das Gesamtüberleben und das progressionsfreie
Überleben (5,7 Monate versus 8,6 Monate) nicht signifikant verlängert werden
kann.
In den USA riet daher ein Oncologic Drugs
Advisory Committee (ODAC) im Juli 2010
der U.S. Food and Drug Administration
(FDA) zur Zurücknahme der Zulassung für
diese Indikation. Die Experten begründeten diese Empfehlung damit, dass Bevacizumab beim fortgeschrittenen HER2-negativen Mammakarzinom in der Kombination mit Paclitaxel weder ausreichend
wirksam noch sicher ist.
Am 18. November 2011 widerrief die FDA
dann die Genehmigung für die Brustkrebsbehandlung mangels Wirkungsnachweis und wegen Sicherheitsbedenken. Damit wurde in den USA ein Schlussstrich unter die lang dauernde Debatte
gezogen. – Die anderen Indikationen sind
von dieser Entscheidung nicht betroffen.
In Europa dagegen ist man bei den in der
RIBBON-1-Studie vorgelegten Endpunkten nicht so kleinlich; die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) sieht bisher keinen Grund für eine Zulassungsrücknahme
und hat auch die First-Line-Therapie von
Avastin in Kombination mit Capecitabin
genehmigt. Auf dem ECCO-ESMO-Kongress 2011, Ende September in Stockholm,
wurde zusätzlich die von Roche unterstützte Studie »Bevacizumab combined
with paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple negative breast cancer« vorgelegt, die bei dieser Subgruppe gute
Ergebnisse generierte (3). – Die Autoren
der Studie bestätigen »No conflict of interests« (!).
tendämpfung im Gesundheitswesen (die
Kosten für die Behandlung einer Brustkrebspatientin belaufen sich auf etwa
€ 33 000) ließen im letzten Jahr die Umsätze von Avastin deutlich einbrechen
(man rechnet mit einem Minus von etwa
770 Mill. €).
Um zu retten, was noch zu retten ist, d. h.
um Avastin am Markt zu halten, kupferte
Roche das Geschäftsmodell der »Geld-zurück-Garantie« von Novartis ab und bot es
deutschen Kliniken an: bei Wirksamkeit
zahlt das Krankenhaus bzw. die Krankenkasse, wächst der Tumor weiter, werden
die Kosten zurückerstattet.
Mit dieser Kuhhandel-Offerte erwies Roche
seinem Kind sich selbst und der gesamten
pharmazeutischen Branche keinen guten
Dienst, denn ein Aufschrei ging durch die
Reihen der Ethiker, Krankenkassen, Patientenvertretungen und Medien.
Fazit dieser Pay-for-Performance-Strategie
ist wohl, dass das Vertrauen und die Compliance der Patienten gegenüber jeglicher
Medikation durch eine solche Aktion empfindlich gestört wird. Es wird großer Mühe
und Geduld der Ärzte bedürfen, diese unabdingbaren Voraussetzungen für eine
ersprießliche Betreuung wieder auf- und
das verständliche Misstrauen abzubauen.
Literatur
1. Miles D, et al. Randomized, double blind, placebo
controlled phase III study of bevacizumab with docetaxel or with placebo as first-line therapy for patients
with locally recurrent or metastatic breast cancer
(mBC): AVADO. J Clin Oncol 2008; 26: 4672–4678.
2. Robert NJ, et al. RIBBON-1: Randomized, doubleblind, placebo-controlled phase-III trial of chemotherapy with or without bevacizumab (B) for first-line treatment of HER2-negative locally recurrent or metastatic
breast cancer (MBC). J Clin Oncol 2009; 27: 15s (abstract 1005).
3. Schneeweiss A, et al. Bevacizumab combined with
paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-
Arzneimittel-,
Therapie-Kritik
Die Debatte um das Für und Wider von
Bevacizumab bei Mammakarzinom und
die ständigen Diskussionen um die Kos210
negative breast cancer. Päsentiert auf dem ECCOESMO-Kongress in Stockholm, September 2011 (abstract 5073).
MEDIZIN UND UMWELT
Folge 1/2012
Unter Mitwirkung von
K. FRANZ, R.-W. FRANZ, M. M. RITTER
und G. SAMITZ;
herausgegeben von C. MARSEILLE
mittel und Sterberisiko
bei älteren Frauen
Erneut kommt eine Studie zu dem Ergebnis, dass die prophylaktische Einnahme
von Vitaminen und Spurenelementen bei
Menschen ohne Mangelzustände mehr
schadet als nutzt. Eine Auswertung der
»Iowa Women’s Health Study« zeigte für
mehrere Supplemente sogar einen Anstieg der Gesamtsterblichkeit (1).
Die »Iowa Women’s Health Study« wurde
bereits 1986 gestartet. Die Kohorte umfasst annähernd 42 000 postmenopausale
Frauen, die zu Beginn der Studie 55–69 Jahre alt waren. Diese prospektive Kohortenstudie untersucht den Einfluss von Ernährung und anderen Lebensgewohnheiten
auf chronische Erkrankungen.
In dieser neuen Analyse untersuchten
MURSU et al. (1) den Zusammenhang zwischen der regelmäßigen Einnahme von
Vitamin- und Mineralstoffpräparaten und
der Gesamtsterblichkeit bei 38 722 Frauen.
Das mittlere Lebensalter zu Beginn der
Studie (1986) betrug 61,6 Jahre. Die Supplementiva-Anwendung der Studienteilnehmerinnen wurde zu Studienbeginn,
im Jahr 1997 und dann nochmals im Jahr
2004 erhoben. Bis 31. Dezember 2008
(durchschnittliche Dauer der Nachbeobachtung 19 Jahre) verstarben 15 594 Frauen (40,2%) der Kohorte.
Zu Beginn der Studie hatten 66% der Frauen wenigstens ein Präparat eingenommen,
bis 2004 war der Anteil auf 85% gestiegen.
Jede vierte Teilnehmerin nahm 4 Präparate ein, normalerweise ohne dass ärztlicherseits ein Mangel festgestellt worden
war.
Die Einnahme von Multivitaminpräparaten (HR 1,06; 95%-CI: 1,02–1,10), Vitamin
B6 (HR 1,10; 95%-CI: 1,01–1,21), Folsäure
(HR 1,15; 95%-CI: 1,01–1,32), Eisen (HR
1,10; 95%-CI: 1,03–1,17), Magnesium (HR
1,08; 95%-CI: 1,01–1,15), Zink (HR 1,08;
95%-CI: 1,01–1,15) und Kupfer (HR 1,45;
95%-CI: 1,20–1,75) war im Vergleich zur
211
Medizin
und Umwelt
Nahrungsergänzungs-
Nichteinnahme mit einem erhöhten Risiko der Gesamtsterblichkeit verbunden.
Absolut erhöhte die Einnahme von Multivitaminpräparaten das Sterberisiko um
2,4%. Für Vitamin B6 wurde ein Anstieg
um 4,1% festgestellt. Bei Folsäure betrug
er 5,9%, beim Magnesium 3,6% und beim
Zink 3,0%. Für Eisen wurde ein Anstieg
um 3,9% festgestellt, dieser war dosisabhängig.
Nur die Einnahme von Kalzium war mit einer verminderten Sterblichkeit verbunden
(HR 0,91; 95%-CI: 0,88–0,94). Die absolute
Risikoreduktion betrug hier 3,8%.
Die Assoziation zwischen der Supplementiva-Einnahme und der Mortalität war am
stärksten für Eisen, die Autoren fanden
eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die Ergebnisse für Eisen und Kalzium wurden in
gesonderten Analysen für kürzere Nachbeobachtungszeiten (10-Jahres-, 6-Jahres- und 4-Jahres-Follow-up) repliziert.
Diese Beobachtungsstudie hat aufgezeigt,
dass das Paradigma »mehr hilft mehr«,
für die lebenswichtigen Vitamine ebenso
wenig gilt wie für die Spurenelemente.
Für mehrere dieser Supplemente war die
regelmäßige Einnahme mit einem erhöhten Sterberisiko verbunden.
Die Einnahme von Kalzium war in dieser
Kohortenstudie im Gegensatz zu anderen
Studien mit einem verminderten Sterberisiko assoziiert. Dieses Ergebnis ist aber
durchaus plausibel, denn bei den Studienteilnehmerinnen handelte es sich um
Frauen höheren Lebensalters, die ein erhöhtes Osteoporoserisiko aufweisen.
Die regelmäßige Einnahme von Vitaminund Mineralstoffpräparaten als prophylaktische Maßnahme trotz ausreichendem
Ernährungsstatus kann nicht empfohlen
werden.
Literatur
1. Mursu J, et al. Dietary supplements and mortality
rate in older women: the Iowa Women’s Health Study.
Medizin
und Umwelt
Arch Intern Med 2011; 171: 1625–1633.
212
Frage – Antwort
Allergiepotenziale
Frage
In der »arte«-Dokumentation »Unser täglich Gift« von MARIE-MONIQUE ROBIN, ausgestrahlt am 15. 3. 2011, hat die Regisseurin dargelegt, unter welchen Bedingungen Lebensmittel produziert, verarbeitet
und konsumiert werden. Sie verweist u. a.
auf einen Zusammenhang zwischen der
Zunahme von Diabetes und Immunschwächekrankheiten und der sich verändernden Ernährung des Menschen.
Gibt es Studien, inwieweit die Häufung
der allergischen Krankheitsimpulse, Asthma und Neurodermitis hiermit in Zusammenhang stehen. Macht es Sinn, Patienten unter diesen Aspekten toxikologisch
zu untersuchen?
Antwort
Häufung der allergischen Krankheitsimpulse
Die P r ä v a l e n z atopischer Erkrankungen, wie allergisches Asthma und Neurodermitis, hat in den letzten Jahrzehnten
weltweit zugenommen. In westlichen Industrieländern sind Allergien die häufigsten chronischen Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen. Für Deutschland
zeigen die aktuellen Daten aus dem Kinderund Jugendgesundheitssurvey (KiGGS)
für die Altersspanne von 0–17 Jahren eine
12-Monats-Prävalenz von 16% für eine
atopische Erkrankung. Allergische Erkrankungen sind also auch sozioökonomisch
von großer Bedeutung (1, 2).
Die Ursachen für Entstehung und Zunahme allergischer Erkrankungen sind anhaltend in wissenschaftlicher Diskussion. Einerseits gibt es Befunde für eine Beziehung zwischen der Entstehung von Allergien und Veränderungen von Faktoren der
Umgebung, wie Tabakrauch, Innenraum-
luftschadstoffen, luftgetragenen Allergenen (z. B. Pollen), aber auch Mikroorganismen. Andererseits scheint auch die Ernährung eine Rolle zu spielen; diskutiert
wird auch ein Zusammenhang zwischen
der Zunahme von Allergien und der Zunahme von Übergewicht in der Bevölkerung.
Zur Prävention von Allergien könnte nach
neuen Befunden möglicherweise das Konzept der aktiven Toleranzbildung in einer
frühen sensiblen Phase (»window of opportunity«) der vorher empfohlenen Praxis zur Vermeidung des Allergens in einer
»gefährlichen sensiblen Phase« an Bedeutung gewinnen (7–9).
Seit Jahren gilt die H y g i e n e h y p o t h e s e als eine wesentliche Erklärung für die
Zunahme allergischer Krankheitsimpulse.
Sie besagt, dass eine reduzierte Auseinandersetzung mit mikrobiellen Komponenten in der frühen Kindheit zur Imbalance des Immunsystems mit Bevorzugung
und Ausprägung allergischer Reaktionen
führt. Unter dieser Annahme werden aktuell einige Substanzen aus der vor Allergien schützenden Umwelt in der klinischen Forschung getestet, z. B. in Studien
zur Vakzination mit mikrobiellen Produkten (3).
Viele Studien untersuchen die Bedeutung
der (frühkindlichen) Ernährung für die Entstehung und Ausprägung von A s t h m a,
teilweise unter Berücksichtigung einer vorher aufgetretenen Neurodermitis (»atopischer Marsch«). In der Epidemiologie von
Asthma werden neben der Ernährung
auch der Beitrag von Reizgasen, Innenraumschadstoffen, aber auch von Umwelteinflüssen diskutiert; z. B. über eine Veränderung des allergenen Potenzials von Pollen durch Luftschadstoffe (10–12).
Einfluss der Ernährung
Bei der N e u r o d e r m i t i s wird seit langem über den Zusammenhang mit Nahrungsmittelallergien und über mögliche
Einflüsse der Ernährung auf Krankheitsauslösung und Krankheitsverlauf geforscht. Populationsbezogene Studien haben zahlreiche neue Theorien zu ernährungsbedingten Risikofaktoren für die Entstehung atopischer Erkrankungen hervorgebracht. An modifizierbaren Einflussfaktoren werden die Zusammensetzung der
mütterlichen wie auch kindlichen Ernährung, Übergewicht und der Zeitpunkt der
Einführung von Beikost diskutiert.
Aktualisierte Präventionsempfehlung
National wie auch international liegen aktualisierte evidenzbasierte Empfehlungen
zur Rolle der Ernährung in der Prävention
allergischer Erkrankungen vor (13–15). Für
die Fragestellung sind folgende Aussagen
aus der klinischen Leitlinie Allergieprävention wichtig:
䡩 Auch unter dem Gesichtspunkt der Prävention atopischer Erkrankungen empfehlen Fachgesellschaften und Organisationen, wie das Forschungsinstitut für
Kinderernährung (www.fke-do.de) sowie
die Deutsche Gesellschaft für Ernährung
(www.dge.de), eine a u s g e w o g e n e und
nährstoffdeckende Ernährung
von Säuglingen, Kleinkindern, Schwangeren und Stillenden.
䡩 U n v e r ä n d e r t bleiben die bisherigen
Empfehlungen zum Stillen über 4 Monate
213
Medizin
und Umwelt
Zur evidenzbasierten Bewertung von Umgebungseinflüssen auf Entwicklung und
Ausprägung atopischer Erkrankungen können nur Studien von möglichst hoher methodischer Qualität herangezogen werden, besonders dann, wenn aus den erhobenen Daten Präventionsmaßnahmen zur
Risikoreduktion abgeleitet werden sollen.
Neben den wenigen randomisierten, prospektiven Studien auf höchstem Evidenzniveau werden ergänzend hochwertige
Kohortenstudien und auch Fall-KontrollStudien herangezogen (4–6).
Zur differenzierten Bewertung des gesundheitsschädlichen bzw. allergiefördernden
Potenzials einzelner Umweltsubstanzen ist
eine Arbeitsgruppe am Bundesinstitut für
Risikobewertung eingerichtet. In der Basisdiagnostik allergischer Erkrankungen ist
eine toxikologische Untersuchung nicht
aufgeführt.
(alternativ hypoallergene Säuglingsnahrung), zur Vermeidung von Tabakrauchexposition sowie eines schimmelpilzfördernden Innenraumklimas und felltragender
Tiere (vor allem Katzen) sowie die Durchführung von Impfungen entsprechend
den Richtlinien der STIKO.
5. Nentwich I, et al. Säuglingsernährung und atopische
Dermatitis – eine prospektive Beobachtungsstudie.
Klin Pädiatr 2009; 221: 78–82.
6. Nagel G, et al. Effect of diet on asthma and allergic
sensitization in the International Study on Allergies
and Asthma in Childhood (ISAAC) Phase Two. Thorax
2010; 65: 516–522.
7. Calder PC, et al. Early nutrition and immunity – pro-
䡩 N e u a u f g e n o m m e n sind die Empfehlung zum Fischkonsum (während der
Schwangerschaft/Stillzeit und als Beikost),
zur Vermeidung von Übergewicht und zur
Minimierung der Luftschadstoffexposition.
gress and perspectives. Br J Nutr 2006; 96: 774–790.
8. Sicherer SH. Epidemiology of food allergy. J Allergy
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9. Hamelmann E, et al. Primary prevention of allergy:
avoiding risk or providing protection? Clin Exp All
2008; 38: 233–245.
10. Wahn U. Der Atopische Marsch. In: Wahn U,
Ausblick
et al., Hrsg. Pädiatrische Allergologie und Immunolo-
Zur Vertiefung und Ergänzung der Kenntnisse über Entstehung und Mechanismen
der IgE-assoziierten Allergien (Asthma,
allergische Rhinitis, atopische Dermatitis, Nahrungsmittelallergie, besonders bei
Kindern) ist in der Europäischen Union
das Forschungsprojekt »MeDALL« (Mechanisms of the Development of ALLergy)
gestartet worden. Durch diese Untersuchungen sind neue Befunde auf hohem
methodischen Niveau zu erwarten, die
helfen könnten zu verstehen, wie und welche Umweltfaktoren den Beginn einer Allergie beeinflussen und wie Veränderungen dieser Umweltfaktoren den epidemischen Anstieg IgE-assoziierter allergischer
Erkrankungen induziert haben (16).
S. 267–270.
gie. 4. Aufl. München-Jena: Urban & Fischer; 2005.
11. Birch EE, et al. The impact of early nutrition on
incidence of allergic manifestations and common respiratory illnesses in children. J Pediatr 2010; 156:
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12. Shiraiwa M, et al. The role of long-lived oxygen
intermediates in the reaction of ozone with aerosol
particles. Nature Chemistry 2011; 3: 291–295.
13. Muche-Borowski C, et al. Allergieprävention. Dtsch
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Nutrition and Section on Allergy and Immunology. Effects of early nutritional interventions on the development of atopic disease in infants and children: the role
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introduction of complementary foods, and hydrolyzed
formulas. Pediatrics 2008; 121: 183–191.
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Erkrankungen. Ergebnisse aus dem Kinder- und Jugendgesundheitssurvey (KIGGS). Bundesgesundheitsbl
Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz 2007; 5: 701–710.
3. Bufe A. Die Hygiene-Hypothese und ihre praktischen
Auswirkungen. Pädiatrische Allergologie 2008; 11:
13–16.
4. von Berg A, et al. Preventive effect of hydrolyzed in-
Priv.-Doz. Dr. H. KALHOFF
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Klinikum Dortmund
Beurhausstraße 40
44137 Dortmund
[email protected]
fant formula persists until age 6 years: long-term results
Medizin
und Umwelt
from the German Infant Nutritional Intervention Study
(GINI). J Allergy Clin Immunol 2008; 121: 1442–1447.
214
HEILIG, P. und G. RIEGER: Künstliches Licht.
Unerwünschte Nebenwirkungen auf
Natur und Gesundheit – Lichthygiene
als Prophylaxe
»Denn die Natur ist so subtil und scharf in
ihren Dingen, dass sie nicht ohne große
Kunst angewendet werden mag.«
THEOPHRASTUS BOMBASTUS VON HOHENHEIM,
genannt PARACELSUS
Einleitung
Künstliches Licht
Unerwünschte Nebenwirkungen
auf Natur und Gesundheit –
Lichthygiene als Prophylaxe
P. HEILIG und G. RIEGER
Klinik für Augenheilkunde und Optometrie
der Universität Wien und
Paracelsus-Gesellschaft für Balneologie
und Jod-Forschung, Bad Hall
Ein etwas behutsamerer Umgang mit dem
Licht, einem Geschenk des Prometheus
(des »Vorausdenkenden«), täte not. Seine
Warnung vor dem Öffnen der Büchse der
Pandora schlug Epimetheus (der »zu spät
Erkennende, zu spät Bedenkende«), der
Mensch des Industriezeitalters, in den
Wind. »Das Übel kam über den Menschen«. Bedenkenlos – als gäbe es kein
Morgen – wird Energie verschwendet, so
auch das Licht. Ein »Zuviel« an Licht verursacht Nebenwirkungen unterschiedlicher Ausprägung.
Ein trüber Lichtsmog liegt über der Erde
und verschleiert den Blick auf den Sternenhimmel. Als Lichtverschmutzung oder
»Light Pollution«, »Waste Light« etc. (1, 2)
wird dieses Phänomen bezeichnet: Licht
am falschen Ort, zur falschen Zeit, mit
dem falschen Spektrum, aggressiv strahlend, womöglich in die falsche Richtung
und oft zu hoch dosiert, kaltweiß.
Mit dem Trend zum ultrakurzwellig blaustichigen Licht strahlt das Licht in der
»Schönen Neuen Welt«, hell und noch
heller, in Industriestaaten nahezu flächendeckend, zu Lasten von Ökologie, Ökonomie und Artenvielfalt (3). Unter dem wenig bekannten Begriff »Lichthygiene« (4)
sind prophylaktische Maßnahmen zu verstehen, welche unerwünschte Nebenwirkungen des künstlichen Lichtes verhindern oder verringern könnten.
Über das Wesen und die Grenzen sinnlicher Wahrnehmung philosophierte schon GIORDANO BRUNO:
215
Medizin
und Umwelt
Gesundheit – Lichthygiene – Tagfahrlicht (DRL) –
Kinderrechte – Weltkulturerbe Sternenhimmel
»Die Wahrheit wird gesucht wie ein unzugängliches Ding, wie ein Gegenstand, der nicht nur
unbegreiflich, sondern auch nicht zu vergegenständlichen ist, denn niemand hält es für möglich,
in die Sonne zu schauen, den allerleuchtenden
Apollo, in das seine höchste und vorzüglichste
Wesensgestalt absolute Licht; wohl aber in ihren
Schatten, ihre Diana, die Welt, das Universum,
die Natur, die in den Dingen ist, das Licht, das in
der undurchsichtigen Materie ist, jenes nämlich,
das in der Finsternis leuchtet.«
Astronomen warnen seit jeher davor, dass
der Sternenhimmel von fehlgeleitetem
künstlichem Licht vernebelt wird. Es droht
»Das Ende der Nacht« (5). Über mehr als
100 km im Umkreis reicht der trübe Schein
der Kunstlichtkuppeln und Dunstlichtglocken unserer Städte. Staub, Feinstaub
und Aerosole streuen das Licht in alle
Richtungen. So manches Stadtkind kennt
die Milchstraße nur vom Hörensagen.
Auch in ländlichen Gebieten breiten sich
taghell beleuchtete Flächen nahezu schrankenlos aus. Lichtabfall wird ins All ent»sorgt«.
Ein »Science-Fiction«-Gipfel absurder
Entwicklungen
»Die negative Krönung könnten aber Satelliten
sein, wie die bereits von Russland getesteten Solarreflektoren, welche weite Landstriche mit umgelenktem Sonnenlicht beleuchten.«
Prof. KERSCHBAUM (6), Leiter des Instituts für
Astronomie der Universität Wien
Lichtdesigner, Lichtarchitekten, Lichtingenieure und Lichtkünstler machen die Nacht
zum Tag. Im Boden (auch in Parks) eingelassene Scheinwerfer strahlen unnütz ins
All. »Dynamische« Lichtreklamen flackern,
irritieren, lenken ab. Denkbar ungeeignete, längst erneuerungsbedürftige Außenbeleuchtungen (Kugelleuchten etc.),
Schmuckbeleuchtungen und Anstrahlungen von Gebäuden, Hochhäusern und
Brücken, Flutlichtanlagen, aufdringliche
Lichtwerbung, Nachtskipisten, Skybeamer,
Lasershows, monströse Feuerwerke und
Landschaftsilluminationen lizitieren einander hoch (Abb. 1 und 2).
Medizin
und Umwelt
Zahllose Weihnachtslichter, Lichtshows,
bonbonfarben kitschig illuminierte Wasserfälle (z.B. Niagarafälle), »Sons et Lumières«,
»Projection Bombing« (»Hooligan-Fun«)
216
(Abb. 3), strahlen ins Nirgendwo. Als blendender Regieeinfall wird Licht (auch mit
Laserpointer!) ohne Vorwarnung in die
Augen des Theaterpublikums gejagt. In
Diskotheken wurde es Standard (state-ofthe-art), mit der Droge »Diskolicht« (auch
ultraviolett) rücksichtslos in Pupillen zu
»zielen«. Immer häufiger wird über kriminelle (kein Lausbubenstreich) Laserattacken (Körperverletzung) auf die Augen
von Sportlern, Kraftfahrzeuglenkern und
Piloten (7) berichtet.
Städte werden im großen Stil mit Licht
und Lichtern »behübscht«, finanziert aus
öffentlichen Ressourcen. Fahrzeugbeleuchtungen, Scheinwerfer, Nebelschlusslichter, Tagfahrlichter (Daytime Running Lights
[DRL]) etc., heller als es das Auge erträgt
(Blendungen bis zum »Disability Glare«),
intensiver als es das Gesetz erlaubt, strahlen in die Augen wehrlos ausgelieferter,
vor allem »schwächerer« Verkehrsteilnehmer. Einige Berufschauffeure quittierten
bereits ihren Job, weil sie den immer aggressiveren Blendungen durch Xenon-,
Bi-Xenon-, HID-Scheinwerfer etc., und HILED-Tagfahrlichter, grelle Brems- und Nebellichter etc. nicht mehr gewachsen waren (8).
Verkehrsampeln, Mautstellenbeleuchtungen, Signal- und blinkende Warnlichter
(Baustellen, Straßendienstfahrzeuge etc.)
wurden sukzessive heller, sodass bereits –
seit vielen Jahren – auch junge Verkehrsteilnehmer, mit gesunden, noch nicht
(durch Licht) geschädigten Augen (9),
über Irritationen und Blendung klagen.
Die Intensitäten des Blaulichts und der
Blink- sowie Springlichter von Einsatzfahrzeugen werden ständig erhöht, damit
sie nicht im Lichtchaos grell-blauweiß isotroper (in alle Richtungen strahlender)
Tagfahrlichter und fehladjustierter (schielender) Scheinwerfer übersehen werden
(»Inattentional Blindness« und verwandte
Phänomene). In zunehmendem Maße wurden seit der Einführung von »Licht am
Tag« Fußgänger, vor allem Kinder am
Schutzweg übersehen bzw. nicht wahrgenommen.
䡩 Das Kuratorium für Verkehrssicherheit (KfV)
berichtete über »mehr Unfälle mit Kindern auf
Schutzwegen, Experten stehen vor einem Rätsel«
(Bericht über die Unfallbilanz, 9. 6. 2006).
䡩 »Alle 2 Stunden verunglückt ein Kind« (KfV 3. 2.
2009).
䡩 »401 Kinder wurden im Jahr 2009 bei Verkehrsunfällen am Schulweg verletzt« (KfV).
䡩 »3 Kinder verunglückten 2009 am Weg in die
Schule tödlich.« »Fußgänger sind die am meisten gefährdeten Verkehrsteilnehmer« (ORF, 21. 9.
2010).
䡩 »Im 1. Halbjahr 2010 wurden in Wien mehr Kinder am Schulweg beim Überqueren eines Zebrastreifens in Verkehrsunfälle verwickelt als noch
im Jahr davor« (Die Presse, 3. 8. 2010).
䡩 »Von 1. Jänner bis 3. April 2011 starben 6 Kinder
im Straßenverkehr, 2010 waren es im gleichen
Zeitraum null. 2011 kamen bisher 24 Fußgänger
im Straßenverkehr ums Leben, 2010 waren es im
Vergleichszeitraum 21« (O. BRUCKNER, Verkehrsdienst, österreichisches Innenministerium).
䡩 Mehr Unfälle und Verletzte (Unfallbilanz des Innenministeriums Österreichs für das Osterwochenende 2011). 401 Verkehrsunfälle von Karfreitag bis Ostermontag sind um 44,2% mehr als
2010 (278 Unfälle). Bei den Verletzten gab es eine
Steigerung um 32,4% von 376 auf 498.
䡩 Stuttgart (dapd-bwb). Die Zahl der Verkehrsunfälle über Ostern ist im Vergleich zum Vorjahr
deutlich gestiegen. Von Gründonnerstag bis Ostermontag gab es 2 559 Unfälle, 477 mehr als im Vergleichszeitraum 2010, wie das Innenministerium
Baden-Württemberg in Stuttgart mitteilte. 596 Verkehrsteilnehmer wurden verletzt, 5 von ihnen
tödlich. Im vergangenen Jahr hatte es in diesem
Zeitraum 388 Verletzte und keinen Toten gegeben.
Der National Highway Traffic Safety Administration(NHTSA)-Report 2008 (Effectiveness of Daytime Running Lights for
Passenger Vehicles) berichtete über die
Wirkungslosigkeit von Daytime Running
Light/Licht am Tag (DRL/LAT):
»No significant results are found. In addition to
glare there are concerns that DRLs might make
motorcycles, pedestrians, pedal-cyclists less conspicuous and that DRLs would increase fuel consumption and have an adverse impact on the environment.«
Weltweit »Licht am Tag« bedeutete zusätzliche, vermeidbare, Umweltbelastungen von Millionen Tonnen CO2 (und anderen Schadstoffen).
NHTSA-SUMMARY: This document denies a petition for rulemaking submitted by General Motors
on December 20, 2001. The petitioner requested
that the agency amend the Federal motor vehicle
safety standard (FMVSS) on lamps, reflective devices, and associated equipment to require theinstallation of daytime running lamps on passenger cars, multipurpose passenger vehicles, trucks,
and buses that have a gross vehicle weight rating
under 4,536 kilograms (10,000 lbs). NHTSA has
reviewed the petition and performed an extensive analysis of real world crash data. Based on
the results of our study we were unable to find
solid evidence of an overall safety benefit associated with daytime running lamps and are therefore denying the petition for rulemaking (N. BEUSE,
Director, Office of Crash Avoidance Standards;
Issued: June 23, 2009).
Allen Verkehrsteilnehmern (Fußgänger, Behinderte, einspurige Fahrzeuge etc.), die
nicht durch den Gebrauch von Scheinwerfern bei Tageslicht oder DRL vermehrt
»auffallen« – im Gegensatz zu DRL-Fahrzeugen – droht permanent die Gefahr
»übersehen« (nicht wahrgenommen) zu
werden.
Oberstes Gebot der Prägnanz: Es werden bevorzugt Gestalten wahrgenommen, die sich von
anderen durch ein bestimmtes Merkmal abheben. Alle anderen treten dadurch in den Hintergrund (Gestalt-Gesetze) (10).
Laborexperimente der Unfallforschung der
Versicherer (UDV, GDV) lieferten erwartungsgemäß die Erkenntnis, dass Tagfahrlicht (DRL) k e i n e Vo r t e i l e für die Ver217
Medizin
und Umwelt
䡩 »Die Zwischenfälle auf Zebrastreifen haben seit
2003 um rund 40 Prozent zugenommen« (ORF.at,
25. 8. 2010, Verkehrsstadtrat R. SCHICKER).
kehrssicherheit bringt. DRL gefährde jedoch schwache Verkehrsteilnehmer und
Einspurige nicht. Hier irrt die UDV.
Mögliche Ablenkung durch DRL sollte
nicht ausschließlich via Blick-BindungsAnalysen bewertet werden. Das binokuläre periphere Gesichtsfeld und das Blickfeld werden im Straßenverkehr pausenlos
von bewegten (Licht-)Stimuli bombardiert.
Die Summe aller Ablenkungen kann kapazitive Überforderung visueller Kurzzeit-
speicher (visual short term memory, working memory) verursachen.
Ab einer kritischen Anzahl bewegter peripherer Stimuli kann es zur nicht selten
auftretenden » I n a t t e n t i o n a l B l i n d n e s s « und verwandten Phänomenen
kommen, ohne dass foveal (Fovea centralis, Netzhautmitte) der ablenkende Stimulus fixiert werden müsste. Wenn kritische
Lichtintensitäten (DRL, Scheinwerfer etc.)
überschritten werden, steigt die Gefahr
Abb. 1
Landschaftsillumination
(landscape illumination)
Medizin
und Umwelt
Abb. 2
»Behübschung«
218
Abb. 3
»Projection Bombing«
Die UDV wurde beim Deutschen KinderMedien-Festival mit dem »GOLDENEN
SPATZ« ausgezeichnet (9. 6. 2011, Halle an
der Saale).
Tagfahrlicht (DRL) verstößt gegen:
䡩 The Convention Concerning The Power
of Authority;
䡩 The Law in Respect of the Protection of
Infants (1969);
䡩 The Bond of Protection;
䡩 The Principle of Equality;
䡩 Declaration of Human Rights (1948)
Article Three;
䡩 The Laws of Logic;
䡩 Public Ethics and Morals.
Eine EU-Tagfahrlicht-Richtlinie wäre schwerlich
mit der Erklärung der Rechte des Kindes vom
20. November 1959 in Einklang zu bringen, nach
der Kinder besonderen Schutz genießen. Auch
Art. 2 Abs. 1 des Internationalen Paktes vom
19. Dezember 1966 über bürgerliche und poli-
tische Rechte räumt jedem Kind das Recht auf
diejenigen Schutzmaßnahmen durch die Gesellschaft und den Staat ein, die seine Rechtsstellung
als Minderjähriger erfordert. Eine Gefährdung
insbesondere von Kindern durch das zwingende,
staatlich angeordnete Fahren mit Taglicht könnte
diesen Schutzpflichten und -rechten widersprechen (Attorney-at-Law Dr. G. G. SANDER, M.A.,
Mag. rer. publ.).
Die akustischen Warnsignale (Folgetonhorn etc.) der Einsatzfahrzeuge wurden
seit Jahren immer lauter, gesteigert nahezu bis zur Schmerzschwelle. Es ist mit
Recht zu befürchten, dass Lärm (auch
Dauerlärm), vor allem überdosierte Schallattacken, nicht nur bei älteren Personen
unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen (15–17).
Weltweit werden Lichtintensitäten massiv
erhöht, ohne dass sich eine vernünftige
Erklärung dafür fände. Das Ausmaß der
Blendungen durch überdosierte Lichtintensitäten (Xenon, Halogen-/Bi-Xenon, HILED etc.) überschreitet immer öfter die
Grenze zwischen Irritation (Discomfort
219
Medizin
und Umwelt
von Unfällen durch Irritation, Ablenkung
und Blendung noch zusätzlich (11–14).
Glare) und schwerer funktioneller Beeinträchtigung (Disability Glare).
Es ist zu befürchten, dass unphysiologische Anpassungen und unvermeidliche
Gewöhnung an überdosiertes Licht langfristig weitertradiert (transmitted, epigenetic imprinting) werden (18).
Blendungen können sehbehinderten Menschen qualvolle Probleme bereiten. Auch
zarte Medientrübungen der Augen (Hornhaut, Linse, Glaskörper) und Störungen
des komplexen, besonders störanfälligen
Zusammenwirkens aller Lichtrezeptoren
(Zapfen- und Stäbchenapparat der Netzhaut [ipRGC]) können sich, vor allem im
Straßenverkehr, fatal auswirken. Welche
Rolle die »intrinsically photosensitive retinalen Ganglienzellen« (ipRGC) (19) in diesem Zusammenhang spielen, ist nicht bekannt.
Verlängerte Wiedererholungszeiten der
Netzhaut (Retinal Recovery Time) nach
Lichtstress (»Fahren wie in einem schwarzen Tunnel«) nehmen mit dem steigenden
Durchschnittsalter der Verkehrsteilnehmer
zu (20). Die »Inattentional Blindness« (gestörte Wahrnehmung durch »Ablenker«,
wie bewegte Lichtreize, z. B. DRL) wirkt
sich bei älteren Verkehrsteilnehmern deutlich stärker aus als bei Jüngeren (21, 22).
»Rottweiler«-Licht (aus dem Angloamerikanischen: »bissig«-grelles Licht) wird immer öfter eingesetzt, um die Sicherheit zu
erhöhen. Dem ist jedoch, wie sich zeigte,
nicht so (2). Hell beleuchtete Objekte locken nicht nur nachtaktive Insekten an. Es
hat sich nicht bewährt, private Gärten und
Gebäude durchgehend während der Nacht
bis in die frühen Morgenstunden zu beleuchten – von unerwünschten Einflüssen
auf Flora und Fauna abgesehen (23, 24).
Sog. intelligente Lichtkontrollsysteme (mit
Bewegungssensoren) leisten in dieser
Hinsicht bessere Dienste (25, 26).
Light Trespassing
Medizin
und Umwelt
Darunter ist eine Art »Hausfriedensbruch«
mit Licht zu verstehen. Wenn störende
220
Lichtstrahlen »über den Zaun« oder gar in
Schlafräume eindringen, kann dies den
nachbarlichen Frieden, vor allem die
Nachtruhe, empfindlich beeinträchtigen.
Dieses Thema, besonders die Frage nach
der maximal erlaubten Intensität, beschäftigt Lichtexperten (Normenausschüsse für
Lichttechnik, Lichttechniker, Physiker etc.),
Chronobiologen, Scotobiologen, aber auch
immer mehr Juristen.
Blinkende, bewegte (dynamische) Lichtwerbung kann auch bei niedriger Intensität – am falschen Ort, zur falschen Zeit –
Probleme schaffen. Eine Chronodisruption
könnte u. U., auch bei geringer Helligkeit
des störenden Lichtes, gesundheitliche
Schäden verursachen (27).
Indoor Light Pollution
Überdosierte Lichtbelastungen des Innenraums (Waste-Light, Lichtabfall). Zu hohe
Intensitäten, blauweiß-grell (kaltweiß) –
blendendes Licht wird immer mehr zur
Plage. In Einkaufstempeln, Supermärkten,
Kindergärten, Schulen, Büros, Apotheken, Altersheimen, Tunnels und Fabrikhallen wird in zunehmendem Maße extrem
helles, kaltes Licht eingesetzt. Ein etwa 70jähriger Patient fühlte sich beim Betreten
eines Einkaufszentrums von kaltweißem
Licht dermaßen geblendet, dass er prompt
seinen geplanten Einkauf unterließ.
Reflexionen von Arbeitsflächen, Verkaufspulten
und anderen spiegelnden Flächen multiplizieren
unerwünschte und störende Blendeffekte: »Doktor, meine Augen brennen, tränen, schmerzen, sie
sind ständig gereizt, müde und trocken«.
Harmlos wirkende batteriegespeiste Kinderspielzeuge (Projektoren) und Speziallämpchen (Innenbeleuchtung für Schränke) für Senioren werden
bereits mit extrem hellen LED-Lichtern bestückt.
Nach kurzen Blicken in derartige Lichtquellen kann es zu Sehstörungen (ähnlich
wie beim Laserpointer) kommen. Die
Warnung »nicht direkt in die Lichtquelle
schauen« findet man auch nach längerer
Suche nur schwer in den kleingedruckten
Beipacktexten. Die Erzeugerfirmen liefern
Unbedenklichkeitszertifikate. Der Konsumentenschutz bedauert!
Experimentelle Untersuchungen der »Melanopsin-exprimierenden intrinsisch photosensitiven retinalen Ganglionzellen« (ipRGC oder mRGC), die
via Nucleus suprachiasmaticus (SCN) und Glandula pinealis (Corpus pineale, Zirbeldrüse) den
Melatoninspiegel über die Oszillationen zirkadianer »Metronome« die innere Uhr steuern und
modulieren (28), wurden ursprünglich mit blauen
(monochromatischen) Stimuli durchgeführt. Seither wird immer öfter überdosiert helles bläulichweißes (kaltweißes) Licht eingesetzt, denn es erhöhe die Vigilanz, steigere Arbeitsleistung und
Kauflust, verbessere das Kontrastsehen (29) und
erleichtere das Erwachen am Morgen (BlaulichtWecker) (30). Sogar die senile Demenz versuchte
man mit »Blaulicht-Brillen« (helle Blaulicht-Quellen am Brillenrahmen) zu bessern.
In späteren Untersuchungen zeigte sich
(31), dass polychromatisches Licht (z. B.
Sonnenlichtspektrum) die ipRGC und chronobiologische Vorgänge stärker beeinflusst als bläuliches Licht (32, 33).
Die ipRGC wurden mit Glaukom, mit Gen-Varianten des Melanopsin-Gens (OPN4) und seinem
Einfluss auf die Herbst-Winter-Depression (Seasonal Affective Disorder [SAD]) und mit Photophobie-beeinflussenden sowie auslösenden Faktoren der mRGC bei Migräne sowie mit einer
Reihe von ungeklärten zirkadianen Störungen in
Zusammenhang gebracht (35). Blinde Mäuse, deren Retinae weder funktionsfähige Zapfen noch
funktionstüchtige Stäbchen enthielten, waren imstande, mithilfe der mRGC Muster zu sehen (pat-
Abb. 4 und 5
Pflege der Augen
tern vision) und diese von einem Hintergrund
gleicher integraler Helligkeit (equiluminant) zu
unterscheiden (36).
Die photosensitiven Ganglionzellen reagieren
über das Photopigment Melanopsin direkt auf
Licht und steuern dadurch, im Zusammenspiel
mit den »klassischen« retinalen Photorezeptoren,
zirkadiane Prozesse (photoentrainment) sowie
Pupillenkonstriktionen. Ursprünglich wurden die
mRGC als einheitliche Population (uniform) be-
221
Medizin
und Umwelt
Die ipRGC können der Neurodegenerationsapoptose bei mitochondrialen neuronalen Dystrophien erfolgreich widerstehen (34) und steuern auch bei fehlender
Zapfen- und Stäbchenfunktion unbeeinträchtigt zirkadiane physiologische Prozesse. Dies erklärt manch unerwartetes
Resultat im Zusammenhang mit Untersuchungen möglicher karzinogener Wirkung
nächtlich eingeschalteten Lichtes (Chronodisruption, Karzinomhäufigkeit in Nachtdienstteams), verglichen mit der altersstandardisierten Inzidenz solcher Malignome in Vergleichsgruppen mit blinden
Personen (19, 28).
Abb. 6
Natürliche Lichttherapie
schrieben. Unerwarteterweise fanden sich später
gravierende Unterschiede auf molekularer, zellulärer und funktioneller Ebene (37).
Es wäre daher verfrüht, verbindliche Schlussfolgerungen (auch bezüglich Chronodisruption und
Karzinogenese etc.) zu ziehen. Über »Paradoxical
opsin expressing cells in the inner retina« wurde
berichtet (38). Ihre Zahl nimmt kompensatorisch
zu, wenn es zum Verlust äußerer Photorezeptoren (z. B. bei retinalen Dystrophien) kommt
(39).
Neugeborene Mäuse weisen eine negative Phototaxis (das Abwenden von hellem
Licht) auf, noch bevor ihr Zapfen- und
Stäbchenapparat funktionelle Aktivitäten
erkennen lässt (40). Bei photographischen
Aufnahmen von Neugeborenen und Kleinkindern (besonders aus nächster Nähe)
sollte die Blitzfunktion der Kameras unbedingt ausgeschaltet bleiben (klare Medien, UV-durchlässig, noch nicht ausgereifte Netzhaut) (Abb. 4 und 5).
Medizin
und Umwelt
Krebs durch Licht in der Nacht infolge
Chronodisruption (Nachtschichtarbeit): Argumentative Verkürzungen dieser Art können solch komplexen Problemen nicht gerecht werden (41). Schlafentzug, Stress,
Raumklima, soziale (Partnerschaft-)Proble222
me, die so gut wie immer ungesunde
Ernährung (Snacks im Nachtdienst), ungewohnte Zeiten der Nahrungsaufnahme
(Entrainment-Effekt) etc., beeinflussen immunologische Prozesse und Hormonsysteme ungünstig und schwächen möglicherweise körpereigene Abwehrkräfte.
Wieweit der eine oder andere Faktor bzw.
deren Zusammenspiel die entscheidende
Rolle als Auslöser oder Kausalfaktor (Multistepkarzinogenese, Epigenetik?) spielt, ist
nicht bekannt (42). Ob allerdings Licht (als
alleinige und ausschließliche Ursache)
tatsächlich Immunsysteme und Infekt- sowie Malignomabwehr schwächen kann,
lässt sich nicht mit Sicherheit beantworten.
L i c h t h y g i e n e und Z e i t g e b e r h y g i e n e (3), d. h. ein wohlüberlegter und behutsamerer Umgang mit Licht als bisher,
wäre indiziert; »Night-Shift-Splitting« die
Nachtdienstpflicht – sollte möglichst nicht
im vollen Umfang bis zum Pensionsalter
der Betroffenen aufrecht erhalten werden.
Reduktion der Intensität überdosierter
Lichter und die des immer mehr dominierenden Blau-Anteiles im Spektrum künstlicher Lichtquellen wären angezeigt (30,
43, 44).
Outdoor Light Pollution
Ein einziges Photon löst messbare Reaktionen in retinalen Lichtrezeptoren aus
(45). Ein einziger Lichtstimulus (z. B. durch
einen modernen Autoscheinwerfer) kann
bewirken, dass der Steady State des Bestandpotenzials menschlicher Augen erst
nach mehr als 2 Stunden erreicht wird
(46). Diese beiden Beispiele illustrieren
eindrucksvoll Sensibilität und daraus resultierende mögliche Vulnerabilität neuroretinaler Strukturen.
Ü b e r d o s i e r t e s L i c h t (Over-Illumination) hämmert jedoch, gleichsam wie mit
Dampfhämmern auf hochempfindliche
Netzhäute und deren Lichtrezeptoren ein
Abb. 7
Blendende Werbung, zu grelle Lichtwerbung
(Signalfarbe). Das Problem wurde bereits
behoben (mit freundlicher Genehmigung
von Ing. F. ROTH)
쑱
쑴
Abb. 8
»Zebra Crossing«
Abb. 9
»Crossed Zebra«
223
(9) – zu allem Überdruss nun auch bei Tageslicht.
Ab Februar 2012 gilt in der gesamten EU die
Pflicht zur Ausstattung mit Tagfahrleuchten für
alle neuen Fahrzeugmodelle, einschließlich Busse und Leichtlastkraftwagen (Tagfahrlichter, Daytime Running Lights [DRL]).
Grell bläulich-weiße Tagfahrlichter (isotrope HI-LED-Strahler, gezielt in die Augen
Entgegenkommender strahlend, als Werbeeffekt) blenden, lenken ab und lösen
»Inattentional Blindness« mit fatalen Folgen aus. Störungen kognitiver Prozesse,
kapazitive und andere Überforderungen
visueller Kurzzeitspeicher, Arbeitsspeicher
(Visual Short Term Memory [VSTM], Working Memory) etc., können Unfälle verursachen, vor allem unter den schwächsten
Verkehrsteilnehmern (Kinder am Schutzweg, Fußgänger, Behinderte, Fahrer einspuriger Fahrzeuge) (13, 14).
China (dort sind Tagfahrlichter [DRL] noch
immer bei Strafe verboten), Indien, Brasilien etc., werden bald um hunderte Millionen Kraftfahrzeuge mehr im Einsatz haben. Die Berichte über die Klimawechselkatastrophen hätten längst schon überfällige Sparmaßnahmen und effizientes Gegensteuern einleiten müssen.
Das Vermeiden jeden Funkens überflüssiger –
wider alle Vernunft verschwendeter – Energie
zum Wohle dieser und aller kommenden Generationen ist die beste Prävention zur Vermeidung
irreversibler, vom Menschen verursachter Schäden.
Lichtquellen
Medizin
und Umwelt
Gestaltung und Spektren vieler Außenbeleuchtunganlagen bedürfen eines längst
fälligen Re-Designs und einer systematischen Neugestaltung (24). Spezielle »FullCut-off«-Leuchten (und andere, neue, besonders schonende Leuchten) sind Kugelleuchten und ähnlichen Fehlkonstruktionen vorzuziehen. Licht sollte ausschließlich dorthin strahlen, wo es gebraucht
wird und dürfte sich nicht in den Sternen224
himmel verirren (47). Der etwas problematische »Blau-Trend«, die Zunahme kurzwelliger Lichtanteile in den Gesamtspektren vieler Lichtquellen wird immer mehr
(auch von den Jungen) als grob störend
empfunden und dürfte, so ist jedenfalls zu
hoffen, in absehbarer Zeit wieder abebben.
Sehbehinderte werden durch Scheinwerfer, die im Boden eingelassen sind, geradezu »außer Gefecht gesetzt«. Die extrem
hohe Lichtintensität künstlicher Beleuchtungsquellen und grell-bläulichweiße Lichtund Streueffekte können störende Sensationen nach Kataraktoperationen (Lichtschäden, nicht getönte Intra-Okularlinsen
[9], erworbene Dyschromatopsien [Farbensinnstörungen] als Folge), bei diversen Netzhaut- und Sehnerverkrankungen,
Degenerationen und Dystrophien etc., verursachen. Photophobien von Patienten
mit Aniridie, Achromatopsie, Albinismus
und Hypopigmentierungen etc., werden
durch die immer häufiger verwendeten
grell-bläulichweißen Beleuchtungsarten
bis zum »Disability Glare« verstärkt. Dadurch werden zunehmend Beinaheunfälle
(near missings) und Unfälle im Straßenverkehr und in Arbeitsprozessen provoziert, ausgelöst oder verursacht.
Auswirkungen verirrter Lichtstrahlen (47)
auf Fauna und Flora
Lepidopterologen, Ornithologen und Entomologen berichten seit langem über besorgniserregende Beobachtungen im Zusammenhang mit unerwünschten schädlichen Lichteinflüssen auf die Tierwelt.
Schildkröten, desorientiert durch Kunstlicht (übermäßig helle Straßenbeleuchtungen, überflüssigerweise beleuchtete
menschenleere Promenadewege, weithin
strahlende Hotelanlagen und Städte) finden nicht ins rettende Meer. Sie verenden
nach dem Schlüpfen am Strand.
N a c h t a k t i v e n I n s e k t e n, wie z. B.
Nachtfaltern, aber auch Fledermäusen (9),
Zugvögeln, Reptilien, den Meeresschildkröten etc., fügt die »Light Pollution« irreparable Schäden zu. Eine falsche Licht-
Gentechnische Nebenwirkungen präparierter landwirtschaftlicher Produkte und
diverse Pestizide (auch in kaum nachweisbaren Spuren) haben unerwünschte neurotoxische Nebenwirkungen (gestörte Orientierung und Navigation, fatalerweise
auch die der Bienen!) und wirken mehrfach schädigend. Die Summe all dieser
gedankenlosen und kurzsichtigen Eingriffe auf Ökosysteme wird – oder wurde bereits – zu einem ernsten globalen Problem.
P f l a n z e n haben ein Gedächtnis. Ein
Mehr an Licht auf Blättern (Anstrahlen der
Sträucher und Bäume, besonders ungünstig von unten) wird registriert, gespeichert und verarbeitet (Einfluss auf
Wachstumszyklen). In der Folge werden
Blätter später abgeworfen, Frostschäden
können sich manifestieren. Besonders bedenklich ist: Licht an Gewässern, am Meeresufer, an Binnenseen, Teichen, Strömen,
Flüssen und Bächen.
Prophylaxe
Slowenien hat ein Gesetz gegen »Light
Pollution« erlassen. Länderkompetenz im
Verein mit fehlender Bundesharmonisierung kann jedoch eine Pattstellung schaffen. Auch wenn (oder vielmehr falls) Politiker zur Ansicht gelangten, dass die massiv überhand nehmende globale Lichtflut
eingedämmt werden müsse, so geschieht
de facto im Sinne derer nichts, denen wir
einen lebenswerten Planeten zurücklassen wollen. Es wäre wünschenswert zunächst einmal zumindest in Naturschutzgebieten das »Ende der Nacht« (5) zu verhindern. Als bescheidener Beginn.
Eine Rückkehr zu Lichtspektren und -intensitäten, welche die sinnesphysiologischen Grenzen und Gegebenheiten be-
rücksichtigen, wäre anzustreben – eine
»Rückkehr zum Natürlichen«. Der gegenwärtige Trend laboriert an der Philosophie
der Superlative:
»Licht ist gut, helleres Licht besser, maximal helles Licht kann nicht schaden«.
Dem ist leider nicht so. Die menschliche
Netzhaut hat die Fähigkeit der Adaptation – über viele logarithmische Einheiten – bis zu gewissen Grenzen, die keinesfalls überschritten werden sollten.
Mancher Lichttherapeut beginnt allmählich zu zweifeln, ob das Anstarren geradezu schmerzhaft heller Lichtfelder die ersehnten Behandlungserfolge bringt. Nur
5 Minuten Bewegung im Grünen, am besten in der Nähe von Wasser – im natürlichen Licht (Abb. 6) – wirken sich laut naturwissenschaftlicher Erkenntnis günstig
auf Psyche und Soma aus (48) – schon die
Großeltern meinten: »Jeden Tag mit dem
Hund spazieren gehen, gleichgültig ob
man einen hat oder nicht«.
Der vielfach unterschätzte saisonale Vitamin-D-Mangel trägt zusätzlich einiges
zur Herbst-Winter-Depression (SAD) bei,
der Mangel an Bewegung im Freien nicht
minder.
Die von der EU oktroyierte Sparlampe ist
kein besonders gutes Beispiel für eine
wünschenswerte Entwicklung. Quecksilbergehalt (ausgediente Leuchtstoffröhren
und Energiesparlampen gehören in den
Sondermüll – diese Empfehlung wird leider zu wenig befolgt), UV-Emissionen und
elektromagnetische Felder um die »Compact Fluorescence Lamp« (CFL), mageres
Spektrum, raschere Alterung als dies von
der Industrie behauptet wird, früher Intensitätsabfall etc. sprechen gegen dieses
massiv beworbene Produkt. Die Panikmache hinsichtlich angeblich krankmachender Wirkung ist jedoch unbegründet.
CFL schaden genauso viel oder so wenig
wie Leuchtstoffröhren – enge Verwandte
der CFL. Diese sind über ein halbes Jahrhundert im Gebrauch, ohne dass über
messbare und dokumentierbare Schäden
berichtet wurde (49).
225
Medizin
und Umwelt
quelle im Außenbereich kann innerhalb
von Wochen ganze Landstriche von nachtaktiven Insekten »säubern«. Diese Tiere
bestäuben viele verschiedene Pflanzen,
auch solche, die auf »Roten Listen« stehen.
Die empfohlenen (CH-Studie etc.) 30 Zentimeter Sicherheitsabstand von der CFL
sind im Grunde bei nahezu jeder künstlichen Lichtquelle von Vorteil. Elektromagnetische Felder verlieren mit zunehmender Entfernung (z. B. von der CFL) ihre potenziell schädliche Wirkung; gegen Ultraviolettemissionen wurden für besonders
empfindliche Augen (z. B. genetische Belastung) spezielle Gläser entwickelt, die
das gesamte von der CFL emittierte UV filtern können.
Vor allen anderen Überlegungen: Blendung muss
immer vermieden werden.
䡩 I m S t r a ß e n v e r k e h r : Moderne blaustichige Scheinwerfer und Zusatzlichter
irritieren und blenden: darüber klagen
mittlerweile nahezu hundert Prozent aller
befragten Patienten. Grelle Ampeln, Warnlichter, Blau- und Blinklichter von Einsatzfahrzeugen liegen schmerzlich weit über
den erforderlichen Intensitäten.
䡩 L i c h t w e r b u n g (Abb. 7) darf niemals
ablenken, die Lichtintensität muss möglichst niedrig dosiert werden.
䡩 Ta g f a h r l i c h t e r (DRL): eine böse Fehlentwicklung mit Folgen.
䡩 A r b e i t s p r o z e s s : überdosiertes Licht
ist unphysiologisch.
䡩 S c h u l e n, K i n d e r g ä r t e n, A l t e r s und P f l e g e h e i m e etc.: wärmeres Licht
wäre wünschenswert. Der Trend zu aggressivem, kaltweißen Licht wird hoffentlich bald in Vergessenheit geraten.
䡩 F r e i z e i t und S p o r t : Kunstlicht darf
weder ablenken (»Inattentional Blindness«
und verwandte Phänomene) noch blenden – Beispiel Stuntmanunfall in einer TVShow.
Medizin
und Umwelt
䡩 S i c h e r h e i t : lichtsensorgesteuerte Systeme sind einem Dauerlicht (besonders in
Gärten) vorzuziehen.
226
Welche Lichtquelle soll nach all diesen Überlegungen gewählt werden:
䡩 I n n e n r ä u m e : warmes Licht hat Vorrang. Gelb verbessert das Kontrastsehen.
䡩 S t r a ß e n v e r k e h r : der Trend zum grellen Blau wird über kurz oder lang abklingen. Auch junge Patienten mit gesunden
Augen klagen bereits darüber, dass sie
Fußgänger zu spät erkennen – ob ihre Augen nachgelassen hätten, wollen sie vom
Augenarzt wissen.
䡩 N a t u r : das Optimum wären »Full-CutOff«-Leuchten (kein verirrter Lichtstrahl
darf über die Horizontale nach oben gelangen), keine UV-Emission, wenig Blauanteil im Gesamtspektrum.
䡩 E n e r g i e s p a r l a m p e : dieses Produkt
ist – so sehen es bereits auch die Hersteller – bloß eine Übergangslösung (49,
50).
䡩 Das E n t s o r g e n toxischer Produkte
(Quecksilber etc.) in Sondermülldeponien
erinnert ein wenig an die Philosophie der
Atomtechniker (Abteilung Reaktorsicherheit) in den 1960er-Jahren: »Man wird
schon eine Lösung finden – eines Tages.«
䡩 G e s e t z l i c h e s : Die »Gubernatores«
wären gut beraten einem »Light-Pollution«Gesetz (siehe Slowenien) zuzustimmen,
überflüssige Lichtquellen in der Dämmerung und bei Nacht abzuschaffen und ein
verbindliches »Aus« für Kunstlicht bei
Tage anzuordnen, vor allem das »Aus« für
Tagfahrlichter (DRL) von Kraftfahrzeugen.
䡩 »L i c h t a m Ta g« (DRL): eine Schutzpflichtverletzung, Gewalt gegen Kinder
(51, 52) welche mit Rechtsethik unvereinbar ist. Rechte der Kinder (The Law in Respect of the Protection of Infants [1969])
werden seit jeher kaum berücksichtigt.
Seit »Licht am Tag« kommen Kinder vermehrt unter die Räder – besonders am
Schutzweg (Abb. 8 und 9). Der »übersehene« (nicht wahrgenommene) Passant am
Zebrastreifen wurde Teil der täglichen Berichterstattung. Das Aufstellen von Warndreiecken nach Unfällen wurde zum Akt
für Bravados. Am Boden liegende Unfallopfer werden – so furchtbar dies klingt –
mehrmals überrollt.
Kognitive Systeme und Prozesse werden
durch DRL überfordert und Dekompensation kann gegebenenfalls die Folge sein.
Der »›Gist‹ of a Scene« (53), das gedankenschnelle Erfassen des Wesentlichen,
des Entscheidenden in komplex-dynamischen Verkehrssituationen, funktioniert nur
dann, wenn jedem verkehrsrelevanten
Objekt exakt gleich viel Aufmerksamkeit
gewidmet werden kann. »Überakzentuierungen« (DRL, Scheinwerfer bei Tageslicht) verursachen Störungen.
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Lichtsmog, überdosiertes Licht, »Licht am
Tag« (DRL) und anderer Lichtabfall unseres fiebrig strahlenden Planeten lässt sich
nicht entsorgen. Er müsste – prophylaktisch – vermieden werden. Zum Wohle
von Ökologie, Ökonomie, Artenvielfalt und
Gesundheit. Ohne Lichtsmog könnte der
Sternenhimmel – ein Weltkulturerbe –
wieder in alter Pracht erstrahlen.
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Eine sich vegetarisch ernährende Mutter
stillt ihren Säugling voll. Gibt es dazu Leitlinien für die Überwachung des Kindes?
Sollte bei einem symptomlosen Kind der
Vitamin-B12-Spiegel kontrolliert werden?
Falls ja, zu welchem Zeitpunkt? Sind dann
auch Methylmalonsäure oder weitere Pa229
Medizin
und Umwelt
http://light.datenscheibe.org
rameter zu kontrollieren? Falls der Spiegel
niedrig sein sollte: ab wann ist eine Substitution notwendig?
Erkrankungen. Auch in der Schwangerschaft kann eine vegetarische Ernährung
mit Milch und Eiern (Ovo-Lakto-Vegetarier) bei gezielter Lebensmittelauswahl den
Bedarf der meisten Nährstoffe decken.
Antwort
Vegetarische Ernährung und Vitamin-B12-Status
Als Vegetarier bezeichnet man Personen,
die keine Nahrungsmittel zu sich nehmen,
die von (getöteten) Tieren stammen. Nach
der Strenge der Diät kann man f o l g e n d e F o r m e n des Vegetarismus unterscheiden:
O v o - L a k t o - Ve g a t a r i e r lehnen den
Verzehr von Fleisch und Fisch ab, akzeptieren aber Eier und Milch.
L a k t o - Ve g e t a r i e r lehnen den Verzehr
von Fleisch, Fisch und Eiern ab, verzehren
aber Milch.
Diese beiden bilden die größte Gruppe von
Vegetariern.
Ve g a n e r ernähren sich ausschließlich
von pflanzlicher Kost; sie lehnen also neben Fisch und Fleisch auch Milch, Milchprodukte und Honig ab. Als eine Untergruppe gelten die M a k r o b i o t i k e r, die
Fisch zulassen, alle anderen tierischen
Nahrungsmittel ablehnen und von den
pflanzlichen hauptsächlich Getreide und
bestimmte Gemüsesorten sowie Algen
und Sojaprodukte bevorzugen.
Die Angaben zur Häufigkeit vegetarischer
Ernährung in Deutschland schwanken
(Zahlen bis 8% der Bevölkerung). Laut der
neuen Nationalen Verzehrsstudie II bezeichnen sich in Deutschland insgesamt
1,6% der 14–80-Jährigen als Vegetarier;
vegan ernähren sich danach etwa 0,1%
der Bevölkerung (1, 2).
Medizin
und Umwelt
Viele Studien weisen auf g e s u n d h e i t l i c h e Vo r t e i l e einer gut konzipierten,
vorwiegend pflanzlichen Nahrung mit geringem Fleischanteil hin, z.B. auf reduzierte
Risiken für koronare Herzerkrankung, einige bösartige Tumoren und degenerative
230
Demgegenüber kann bei einer streng
pflanzlichen (veganen) Ernährung die Zufuhr einiger Nährstoffe k r i t i s c h n i e d r i g sein. Epidemiologische Daten aus
mehreren Ländern zeigen bei sonst gesunden Personen mit streng vegetarischer
Ernährung eine unzureichende VitaminB12-Versorgung. Bei veganer Ernährung
ist die Zufuhr von Vitamin B12 so niedrig,
dass nach Erschöpfung der körpereigenen
Speicher mit einem Vitamin-B12-Mangel
zu rechnen ist (3, 4).
Bedeutung und dietätische Aufnahme
von Vitamin B12
Vitamin B12 spielt eine wichtige Rolle im
Stoffwechsel; u.a. katalysiert es als Enzym
die mitochondriale Konversion von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA und als
Koenzym (gemeinsam mit Folsäure) die
zytosolische Methylierung von Homozystein zu Methionin. Vitamin B12 ist im Körper wesentlich am C1-Stoffwechsel (z. B.
Methylierungsprozesse) beteiligt. Für eine
optimale Bildung der roten Blutkörperchen,
für Proliferation, Reifung und Regeneration von Nervenzellen und für die DNSSynthese wird Vitamin B12 benötigt.
Vitamin B12 wird ausschließlich in Mikroorganismen synthetisiert und kommt, gebunden an Eiweiß, nur in tierischer Nahrung vor, z. B. in Fleisch, Milchprodukten
und Eiern. In pflanzlicher Nahrung kommt
es nicht vor (allenfalls im Sinne einer Kontamination nach bakterieller Verkeimung).
Bei normaler Mischkost ist eine generelle
Vitamin-B12-Supplementierung bzw. Substitution nicht notwendig (5). Die Körperspeicher können mehr als einen Jahresbedarf enthalten. Daher wird eine neu einsetzende chronische Unterversorgung von
Vitamin B12, z. B. bei der Umstellung auf
eine streng vegane Diät, klinisch oft erst
nach Jahren manifest.
Für Erwachsene wird ein Ta g e s b e d a r f
(RDA: recommended dietary allowance)
in der Größenordnung von 2,4–3,0 g angenommen. Für Kinder liegen aus den
USA Empfehlungen von 0,4 g/d (Säuglinge) bis 1,8 g/d (9–13 Jahre) vor; die
DGE empfiehlt eine tägliche Vitamin-B12Zufuhr von 1,0 g (1–4 Jahre) bis 3,0 g
(13–15 Jahre) (4, 6, 7).
In der S c h w a n g e r s c h a f t nimmt der
Fetus Vitamin B12 über die Plazenta auf;
der Tagesbedarf sind 2,6 g bzw. 3,5 g (6,
7). Bei mütterlichem Vitamin-B12-Mangel
ist bereits die intrauterine Aufnahme vermindert. Aus der Literatur gibt es Hinweise darauf, dass ein mütterlicher Mangel
an Vitamin B12 in der Schwangerschaft
nicht nur ein niedriges Geburtsgewicht
begünstigt, sondern auch zur Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung des
Kindes führen kann (8, 9).
Auch in der S t i l l z e i t ist der Vitamin-B12Bedarf der Mutter hoch; angegeben sind
2,8 g bzw. 4,0 g (6, 7). Bei langjährig verminderter Zufuhr von Vitamin B12 schon
vor Schwangerschaft und Stillzeit (erschöpfte Körperspeicher) ist der VitaminB12-Gehalt in der Muttermilch sehr niedrig. Gestillte Neugeborene (deren eigene
Vitaminspeicher postnatal nur wenig gefüllt sind) können im Alter von einigen
Monaten in eine schwere Vitamin-B12Mangelsituation geraten. Dabei kann es
zu einer Verzögerung der körperlichen
Entwicklung, zu Ödemen und zu einer megaloblastären Anämie kommen. Gravierender für die Langzeitprognose sind aber
schwere neurologische Schäden der Säuglinge mit Neuropathie und Hirnatrophie,
die teilweise irreversibel sein können (10,
11).
Diagnostik des Vitamin-B12-Mangels
In den letzten Jahren wurden mehrere
Stadien in der Entwicklung des VitaminB12-Mangels charakterisiert. Das erste Stadium, eine negative Bilanz von Vitamin B12,
wird über Senkung von Holotranscobalamin (Holo-TC oder »aktives B12«) angezeigt. Das zweite Stadium mit Entleerung
der Vitamin-B12-Speicher kann über Anstieg des funktionellen Markers Methylmalonsäure (MMA) diagnostiziert werden.
Das Vollstadium des metabolischen Vitamin-B12-Mangels kann über Senkung von
Holo-TC, Erhöhung von MMA und Erhöhung von Homozystein diagnostiziert werden. Vitamin B12 im Serum gilt als später
und unzuverlässiger Biomarker (12).
Bei Neugeborenen und Säuglingen liegen
epidemiologische Daten zum Vitamin-B12Status vor; die Kriterien zur Definition des
Vitaminmangelzustandes sind noch in der
wissenschaftlichen Diskussion. Zur Diagnostik wird neben der Kontrolle von Vitamin B12 auch die Bestimmung von Homozystein angegeben; die Erhöhung der
Methylmalonsäureausscheidung wird als
besonders spezifisch für einen VitaminB12-Mangel beschrieben (11, 13). Klinische
Zeichen des Vitamin-B12-Mangels können
spät auftreten und zunächst uncharakteristisch sein; klinische Symptomfreiheit
schließt also einen Mangelzustand nicht
aus. Angesichts der möglichen Schwere
des kindlichen Krankheitsbildes finden
sich in der Literatur Vorschläge für ein
Screening von Schwangeren bzw. Neugeborenen auf einen Vitamin-B12-Mangel
(14).
Therapie
Für gestillte Säuglinge von Müttern mit
diätetisch verursachtem Vitamin-B12-Mangel wird die parenterale Gabe höherer
Dosen von Hydroxycobalamin (z.B. 1mg/d)
über einige Tage empfohlen (auch bei hohen Dosen ist keine wesentliche Toxizität
beschrieben). Nach dieser initialen Therapie zur Auffüllung der physiologischen
Speicher kann eine ausreichende Zufuhr
für den Säugling über ein Vitamin-B12Supplement bzw. über das Angebot von
mit Vitamin B12 supplementierten Nahrungsmitteln erfolgen. Ergänzend muss
der mütterliche Vitamin-B12-Status kontrolliert und normalisiert werden.
231
Medizin
und Umwelt
Vitamin-B12-Bedarf
Das gilt ebenso für weitere Nährstoffe mit
möglicherweise kritisch niedriger alimentärer Zufuhr wie Eisen, Jod, Zink, langkettige n-3-Fettsäuren, Vitamin D und Kalzium (11, 15, 16).
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Bei einer rein pflanzlichen (veganen) Ernährung ist eine ausreichende Versorgung mit Vitamin B12 in der Schwangerschaft und Stillzeit ohne Zufuhr eines Vitaminsupplements nicht möglich. Die Mütter geben ihren eigenen Vitamin-B12-Mangel mit der Geburt an das Neugeborene
weiter. Ein vollgestillter Säugling erhält
bei rein pflanzlicher Ernährung der Mutter
auch nach der Geburt weiter zu wenig Vitamin B12.
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Bei einer streng pflanzlichen (veganen) Ernährung ist die Mutter frühzeitig (möglichst vor, spätestens mit Eintreten einer
Schwangerschaft) dietätisch und medizinisch zu beraten. Eine ausreichende Zufuhr von Vitamin B12 in der Schwangerschaft und Stillzeit ist sicherzustellen. Bei
voll stillenden Müttern mit veganer Ernährung ist der Vitamin-B12-Status auch
bei klinisch (noch) symptomfreiem Kind
frühzeitig abzuklären. Angesichts des hohen Risikos für einen Vitamin-B12-Mangel
wird für Mütter mit veganer Ernährung
generell die Supplementierung mit Mikronährstoffen empfohlen (6, 15, 16).
infants. Am J Clin Nutr 1990; 52: 1073–1076.
11. Lücke T, et al. Mütterlicher Vitamin-B12-Mangel:
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Paediatr Neurol 2010; 14: 488–495.
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3. Majchrzak D, et al. B-vitamin status and concentrations of homocysteine in Austrian omnivores, vegetarians and vegans. Ann Nutr Metab 2006; 50: 485–491.
Priv.-Doz. Dr. H. KALHOFF
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Klinikum Dortmund
Beurhausstraße 40
44137 Dortmund
[email protected]
4. Elmadfa I, Singer I. Vitamin B-12 and homocysteine
Medizin
und Umwelt
status among vegetarians: a global perspective. Am J
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232

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