Über Phototoxizität Klinik-Testmethoden

Transcription

Aus der Klinik für Dermatologie und Allergologie
am Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH,
Standort Marburg
Direktor: Prof. Dr. med. Michael Hertl
Fachbereich Medizin der Philipps-Universität Marburg
Über Phototoxizität
Klinik – Testmethoden – Richtlinien
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Zahnheilkunde dem
Fachbereich Medizin der Philipps-Universität
Marburg
vorgelegt von
Henrik Menzel
aus Uslar
Marburg, 2014
Angenommen vom Fachbereich Medizin der
Philipps-Universität Marburg am:
Gedruckt mit Genehmigung des Fachbereichs
Dekan:
Referent:
1. Korreferent:
Meiner Familie
Inhaltsverzeichnis
Einleitung
1.1. Einführung
6
1.2. Fragestellung
7
1.3. Material und Methodik
8
Hauptteil
2.1. Überblick über das Schrifttum phototoxischer Reaktionen
2.1.1. Phototoxische Reaktionen auf molekularer Ebene
10
2.1.2. Phototoxische Reaktionen an der Haut - zelluläre Mechanismen
16
2.2.
Phototoxische Reaktionen an der Haut - Klinik
18
Phototoxische Reaktionen an der Haut - Histopathologie
20
Prüfmethoden
2.2.1. 3T3 NRU PT (Phototoxizitätstest / in vitro)
22
2.2.2. RBC PT
(Phototoxizitätstest / in vitro)
25
2.2.3. H3D PT
27
2.2.4. PHET
(Phototoxizitätstest / in vivo)
29
2.2.5. Acute phototoxicity assay in guinea pigs (Phototoxizitätstest / in vivo)
30
2.2.6. The Integrated Model for the Differentiation of Skin Reactions (IMDS)
31
(Photoallergie –und Photoirritationstest / in vivo)
2.3.
Richtlinien, Bestimmungen und Prüfung von Medikamenten
auf Phototoxizität
2.3.1. Richtlinien und Bestimmungen
33
2.3.2.Vorklinische Prüfung
33
2.3.3. Klinische Prüfung
39
2.4. Arzneiwirkstoffe mit phototoxischem Potential
45
3.
Diskussion
3.1.
Zu Testmethoden
3.2.
Zu Richtlinien / Bestimmungen
46
3.2.1. Vorklinische Prüfung
49
51
3.2.3. Vorklinische bzw. klinische Prüfung
52
3.3.
53
Zu Arzneiwirkstoffen mit phototoxischem Potential
4.1. Tabellarische Zusammenfassung der Antworten auf die Fragestellung
56
4.2. Konzept zur Vermeidung schwerer phototoxischer Reaktionen
59
durch UV-Therapie
4.3. Gesamtschema einer Photosicherheitsprüfung
60
5.
Zusammenfassung
62
6.
Literaturverzeichnis
64
7.
Anhang
Tabelle 1. Auflistung phototoxischer Wirkstoffe
101
Tabelle 2. Auflistung der lokal an der Haut wirkenden
136
und der sonstigen Wirkstoffe
Abbildungsverzeichnis
139
Abkürzungsverzeichnis
139
1.1. Einführung
Die Einnahme von Medikamenten während einer Phototherapie, oder bei intensiver
Sonneneinstrahlung, stellt ein nicht zu unterschätzendes Risiko für den Patienten dar.
Beispielsweise zeigten sich bei der Einnahme von Doxycyclin (O´Reilly et al., 1999)
starke sonnenbrandähnliche Symptome, die auf die phototoxische Wirkung des
Medikaments zurückzuführen sind. Die Einnahme mehrerer Medikamente erhöht das
Risiko einer nicht einzuschätzenden, phototoxischen Reaktion. Zudem werden stetig
neue Medikamente zugelassen, was die Übersicht von phototoxischen Substanzen
erschwert.
Es ist zwar erwiesen, dass phototoxische Reaktionen durch Medikamente auftreten
können, dennoch gibt es wenige verlässliche Informationen, auf die man bei der
Durchführung der Lichttherapie zurückgreifen kann. Um die Sicherheit der Patienten
während der Therapie gewährleisten zu können, erscheint es sinnvoll, sich
systematisch mit dem Thema Phototoxizität auseinanderzusetzen.
Ziel dieser Arbeit ist es, im Bereich der Phototherapie eine Orientierung über die
vorhandenen Prüfverfahren, Bestimmungen und phototoxischen Medikamente zu
geben und somit eine Grundlage für eine sichere Lichttherapie zu schaffen. Hierfür
erfolgt zunächst eine systematische Recherche anhand von wissenschaftlicher
Literatur bzw. Internetquellen über die gegenwärtig angewandten Methoden bei der
vorklinischen Prüfung systemischer Medikamente auf Phototoxizität. Darauf folgend
wird eine Übersicht über die geltenden Richtlinien und Bestimmungen bezüglich der
Untersuchung auf Phototoxizität von systemischen Medikamenten erstellt. Im dritten
Schritt sollen alle bis dato bekannten systemischen Medikamente, die eine
phototoxische Reaktion auslösen, systematisch erfasst und in ihrem phototoxischen
Potential eingestuft werden.
Die erarbeiteten Ergebnisse sollten abschließend zusammengefasst dargestellt und
reflektiert werden, um erste Handlungsempfehlungen bei der Umsetzung der
Lichttherapie geben zu können.
6
1.2. Fragestellung
Diese Arbeit gliedert sich in vier aufeinanderfolgende Fragen:
1. Was ist unter Phototoxizität zu verstehen? (Kapitel 2.1. bis 2.1.2.)
2. Welche (Labor-) Methoden werden bei systemisch anzuwendenden Arzneimittelwirkstoffen bei der vorklinischen Prüfung auf Phototoxizität eingesetzt?
(Kapitel 2.2. bis 2.2.6.)
3. Welche Richtlinien oder Bestimmungen gibt es zur Untersuchung auf Phototoxizität
bei neuen, systemisch anzuwendenden Arzneimittelwirkstoffen vor der Zulassung?
(Kapitel 2.3. bis 2.3.3.)
4. Welche systemisch anzuwendenden Arzneimittelwirkstoffe können bei Einwirkung
von UV-Strahlen oder gebündeltem Licht eine phototoxische Reaktion verursachen?
(Kapitel 2.4.)
7
1.3. Material und Methodik
Im ersten Schritt wurde zunächst bibliotheksbasierte Literatur (KVK/MARLA/OPAC)
gesichtet, um entsprechende Übersichts- und Originalarbeiten zum Thema
Phototoxizität zu finden.
Bezüglich der Richtlinien bzw. Vorschriften für die präklinische Prüfung von
Arzneimitteln
auf
Phototoxizität
wurde
neben
der
wissenschaftlichen
Forschungsliteratur auf Mitteilungen aus dem Internet zurückgegriffen. Es handelt sich
dabei überwiegend um Informationen, die von Institutionen (siehe z.B. Bundesrecht
AMG, ECVAM, EMEA) nur über diesen Weg zugänglich gemacht wurden. Diese
Angaben aus dem Internet sind in der Bibliographie aufgelistet. Sie sind im Text mit
einem Sternchen (*) gekennzeichnet und werden in der angegebenen Kurzform zitiert.
Notwendigerweise wurden in der Arbeit viele Abkürzungen benutzt, die im
Abkürzungsverzeichnis aufgelistet sind (siehe hinten).
Die Recherche nach systemischen phototoxischen Wirkstoffen orientiert sich an der
Ausgabe Litt´s D.E.R.M.: Drug Eruptions & Reactions Manual. 18th Edition. Es
wurden zunächst alle darin genannten Wirkstoffe erfasst und anhand von
Literaturquellen wurde die phototoxische Wirkung der Substanzen nochmals
überprüft. Dabei konnten nicht alle Wirkstoffe durch zusätzliche Literaturquellen
bestätigt werden. Des Weiteren konnten mittels internetbasierter Datenbanken
(DIMDI, Medline, Medpilot, Pubmed) durch Sichtung zahlreicher casuistischer
Mitteilungen aus neuerer Zeit weitere Literaturquellen zu noch nicht gelisteten
systemischen phototoxischen Wirkstoffen hinzugefügt werden. Es wurde außerdem
geprüft, ob die genannten Wirkstoffe in der Roten Liste (X. Rote Liste (2012)*)
aufgeführt sind. Substanzen, die nicht in der Roten Liste erscheinen, wurden ebenfalls
aufgeführt, da sie für die praktische Umsetzung der Lichttherapie relevant sind. Die
Ergebnisse werden in zwei Auflistungen im Anhang dargestellt (Tabelle 1. Auflistung
phototoxischer Wirkstoffe und Tabelle 2. Auflistung von lokal an der Haut wirkenden
und sonstigen Wirkstoffen). Aufgrund der verschiedenen Methoden (klinische
Beobachtung, Testung von unterschiedlichen Prüfverfahren), die zur Angabe der
Phototoxizität führten, ist es nicht möglich, die Wirkstoffe miteinander zu vergleichen.
8
Abschließend folgt eine tabellarische Zusammenfassung aller Fragen und Antworten
(4.1.). Es wird ein Konzept zur Vermeidung schwerer phototoxischer Reaktionen
durch UV-Therapie (4.2.) und ein Gesamtschema (4.3.) dargestellt, wie eine
Photosicherheitsprüfung von neu entwickelten Wirkstoffen idealerweise ablaufen
sollte.
9
Hauptteil
2.1. Überblick über das Schrifttum phototoxischer Reaktionen
2.1.1. Phototoxische Reaktionen auf molekularer Ebene
Phototoxische Reaktionen auf Medikamente haben eine große Variationsbreite, wofür
die elektromagnetische Strahlung, der Metabolismus des Photosensibilisators1 im
Organismus, die photosensibilisierenden Substanzen sowie die Eigenschaften der Haut
verantwortlich sind (Schauder, 2005).
Voraussetzung ist, dass Licht geeigneter Wellenlängen in die Haut penetriert und die
Photonen des Lichts von der chemischen Verbindung absorbiert werden (Bork, 1999,
S.141-143; Wang et al., 2007). Meistens verursacht dies Ultraviolett-A (UVA: 320400nm), selten Ultraviolett-B (UVB: 280-320nm) oder sichtbares Licht (400-780nm)
(Lankerani + Baron, 2004, S.425; Schauder, 2005). Die UVC-Strahlung erreicht nur
die Epidermis. Die UVB-Strahlung kann schon bis zum Stratum papillare vordringen.
UVA-Strahlung erreicht darüber hinaus das Stratum reticulare. Das sichtbare Licht
kann bis zur Subcutis vordringen (aus Tabelle II, S.553, Gould et al., 1995).
Wetterbedingungen können Einfluss auf die Absorption von Strahlung haben. Eine
hohe Temperatur und hohe Luftfeuchtigkeit erhöhen den Grad der Verletzung und
daraus resultierende phototoxische Reaktionen durch UV-Strahlung (Harber et al.,
1982).
Die Zeit zwischen Applikation des Photosensibilisators und Bestrahlung, die Dosis der
elektromagnetischen Strahlung und die Konzentration des Wirkstoffes sind weitere
Einflussgrößen, die die große Variationsbreite von phototoxischen Reaktionen erklären
(Bjellerup + Ljunggren, 1994; Ferguson + Johnson, 1993; Kaidbey + Mitchel, 1989;
Koulu + Jansén, 1984; Ljunggren, 1990; Ljunggren + Lundberg, 1985; Agrawal et al.,
2007; Rancan et al., 2007; Ray et al., 2006; Rosén + Swanbeck, 1982; Schauder, 2005;
Yu et al., 2006). Es gibt eine Korrelation zwischen der UVA-Lichtdosis und dem Maß
der aus aktiven Sauerstoffspezies entstehenden Lipidperoxidation (Sàenz et al., 2007).
Die Lipidperoxidation, oft ausgelöst durch Singulettsauerstoff und Superoxidradikale,
1
Der Photosensibilisator soll nicht als eine Wirksubstanz verstanden werden, die eine Immunreaktion
auslöst. Er ist als ein Wirkstoff zu verstehen, der die Schwelle für UV-Schäden im Sinne einer
phototoxischen Reaktion herabsetzt.
10
ist ein komplizierter Vorgang, der höchstwahrscheinlich durch eine Typ-I-Reaktion
ausgelöst wird. Hydroxylradikale und Peroxylradikale führen wahrscheinlich zum
Zerreißen der Zellmembran und weiteren schädlichen Zellreaktionen (Onoue, Igarashi
et al., 2008; Aloisi et al., 2007).
Das Absorptionsspektrum ist charakteristisch für jedes Molekül und wird durch die
Anordnung der Atome bestimmt. In vielen Fällen sind das Absorptionsspektrum und
das Aktionsspektrum gleich, jedoch gibt es auch Ausnahmen. Die DNA, die
vermutlich
ein
für
Erytheme
verantwortliches
Chromophor
ist,
hat
ein
Absorptionsmaximum bei 260 nm und ein Aktionsspektrum, das bei 250 und 295 nm
den Höchststand erreicht. Dies ist durch epidermale Proteine bedingt, die das Licht bei
280 nm filtern (Gould et al., 1995).
Im UVB-Bereich (290-320 nm) können DNA-Schäden durch die Bildung von aktiver
Sauerstoffspezies stattfinden (Gonzalez + Gonzalez, 1996). Singulettsauerstoff spielt
als aktive Sauerstoffspezies unter diesen Bedingungen bei der DNA-Schädigung eine
wichtige Rolle, da phototoxische Reaktionen durch Antioxidantien minimiert werden
können (Clarke et al., 2006; Davids et al., 2008; De Federics et al., 2006; Ravanat et
al., 2004; Ray et al., 2006).
In vitro absorbieren viele photosensibilisierenden Wirkstoffe Wellenlängen im UVBund UVA-Bereich (Bork, 1999, S.141-143). Dagegen werden im klinischen Alltag
kaum phototoxische Reaktionen durch UVB-Strahlung ausgelöst. Ein Grund für dieses
Phänomen kann die Bildung eines phototoxischen Metaboliten sein, der ein
unterschiedliches Absorpionsspektrum im Vergleich zur ursprüglichen Verbindung
besitzen könnte. Das phototoxische Medikament kann zudem tief in der Dermis
abgelagert sein, wo es nur von UVA-Strahlung erreicht werden kann (Bork, 1999,
S.141-143; Lim + Soter, 1993).
Die meiste Exposition der UV-Strahlung und des sichtbaren Lichts wurde mit der
Sonne in Zusammenhang gebracht. Diese Tatsache scheint sich aber durch den
steigenden Gebrauch von Sonnenbänken mit hochdosierter UVA-Strahlung zu ändern
(Gould et al., 1995).
Die phototoxische Reaktion kann als nichtimmunologische Reaktion theoretisch bei
jeder Person bereits nach der ersten Exposition mit dem Photosensibilisator auftreten
(Rancan et al., 2007).
Eine phototoxische Reaktion lässt sich in eine sauerstoffabhängige (photodynamische)
Reaktion und in eine sauerstoffunabhängige (nicht-photodynamische) Reaktion
11
unterteilen. Im Gegensatz zu den Psoralenen benötigt Hämatoporphyrin beispielsweise
Sauerstoff, um phototoxische Reaktionen auszulösen. Durch die Absorption
spezifischer Photonen wird bei photodynamischen Reaktionen die chemische
Verbindung
von einem energetisch niedrigeren,
stabilen Status auf einen
energiereichen instabilen Status angehoben. Nach einer solchen Anregung wird bei
vielen phototoxischen Reaktionen das auslösende Agens in eine hochenergetische,
kurzlebige Zwischenverbindung transformiert. Diese Zwischenverbindung wird
anschließend
in
eine
stabilere
Triplettstatus-Verbindung
umgewandelt,
die
offensichtlich das photobiologisch aktive Agens ist (Bork, 1999, S.141-143). In
diesem angeregten Triplettstatus können Photosensibilisatoren (P) auf zweierlei Weise
reagieren: Bei der Typ-I-Reaktion wird ein Elektron bzw. ein Hydrogen-Atom auf den
angeregten Photosensibilisator (P↑) transferiert. Dies führt zur Bildung freier
Radikale(·), die anschließend in einer Redox-Reaktion zu Peroxid umgewandelt
werden. Peroxid führt anschließend zu einer Zellschädigung (Lim, 2003, S.1303).
Typ-I-Phototoxische-Reaktion:
P↑ + RH → P↑H· + R·
P↑H· + P↑H· → P + PH2
PH2 + O2 → P + H2O2
Superoxidanionen, welche eher bei der Bestrahlung mit UVA-Licht entstehen (Miolo
et al., 2005), können durch die Reaktion von angeregten Photosensibilisatoren mit
nicht angeregtem Sauerstoff entstehen, die abwechselnd in hochreaktive zytotoxische
Hydroxyl-Radikale umgewandelt werden können (Lim, 2003, S.1303).
Bei der Typ-II-Reaktion wird die Energie vom photosensibilisierenden Agens während
des Triplett-Zustands direkt auf Sauerstoff übertragen (Lim, 2003, S.1303). Es
entsteht, vorwiegend unter Einfluss von UVB-Strahlung (Miolo et al., 2005), hoch
energetischer Singulettsauerstoff, der mit vielen verschiedenen Verbindungen reagiert
[(z.B. singulett-sauerstoffinduzierte Oxidation von Aminosäuren und ungesättigten
Fettsäuren) (Lim, 2003, S.1303; Bastianon et al., 2005)].
12
Typ-II-Phototoxische-Reaktion:
P↑ + O2 → P + Singulettsauerstoff O2
(Lim, 2003, S.1303)
Letztendlich wird bei der Typ-II-Reaktion ebenfalls Peroxid gebildet, was zur
Zellschädigung führt (Bork, 1999, S.141-143).
Betroffene Zellen setzen bei zytosolischer Toxizität zytosolische Enzyme wie
beispielsweise Lactase-Dehydrogenase frei und führen zu verminderter Aktivität von
mitochondrialen
NADH
Dehydrogenase,
was
darauf
hindeutet,
dass
die
Plasmamembran und Mitochondrien bei phototoxischen Prozessen geschädigt werden
(Bastianon et al., 2005). Der daraus resultierende Verlust des Mitochondrienmembranpotentials
zeigt
sich
in
einer
vermehrten
Bildung
von
aktiven
Sauerstoffspezies, was auf das Verschwinden der mitochondrialen Elektronen aus der
Transportkette zurückzuführen sein soll. Mitochondrien spielen eine wichtige Rolle
bei der Induktion der Apoptose durch einen durch Licht angeregten Wirkstoff (Viola et
al., 2007). Hat sich intrazellulär eine bestimmte Konzentration von aktiven
Sauerstoffspezies gebildet, könnten weitere Stoffwechselreaktionen ausgelöst werden,
die letztendlich zur Apoptose der Zelle führten (Rancan et al., 2007). Elisei et al.,
(2002) zweifeln hingegen die besondere Bedeutung von aktiven Sauerstoffspezies im
Hinblick auf den Zelltod durch phototoxische Mechanismen an.
Triplett-Photosensibilisatoren, Singulettsauerstoff und viele freie Radikale sind
kurzlebig. Sie existieren weniger als eine Millisekunde und müssten daher in der Nähe
des Substrats entstehen, damit es zu einer Reaktion kommt (Cadenas, 1989).
Photosensibilisierende Peroxidation von Membranlipiden, Proteinen und eine
Schädigung der DNA können bei einer phototoxischen Reaktion von Typ-I wie auch
bei Typ-II entstehen (Canudas et al., 2005).
Ob photoinduzierter DNA-Schaden durch Elektronentransfer (Typ-I-Mechanismus)
bzw. durch Bildung von Singulettsauerstoff (Typ-II-Mechanismus) erfolgt, soll
dagegen frequenzspezifisch sein (Hiarakawa et al., 2003a, Hiarakawa et al., 2003b).
Inwiefern eine Reaktion mit Bildung freier Radikale oder Singulettsauerstoff abläuft,
könnte davon abhängen, ob Sauerstoff oder das Substrat mit dem Triplett13
Photosensibilisator reagiert (Cadenas, 1989). Moleküle, die sich im Singulett- bzw.
Triplettzustand befinden, könnten mit umgebenden Molekülen zu Singulettsauerstoff,
Superoxid, freien Radikalen biologischer Moleküle und aktiven Zwischenprodukten
reagieren (Wang et al., 2006). Die Typ-I- bzw. Typ-II-Reaktion könnten aber auch
nebeneinander ablaufen.
Neben den bereits genannten Reaktionsformen gibt es noch einen weiteren sauerstoffabhängigen
Reaktionsmechanismus.
Durch
Photooxidation
soll
eine
stabile
phototoxische Verbindung entstehen, wie man sie bei Chlorpromazin-Photosensibilität
vorfindet. Die Photoaddition von 8-Methoxypsoralen zu einer Pyrimidinbase der DNA
wäre wiederum ein Beispiel für eine sauerstoffunabhängige Reaktion, bei welcher die
DNA-Ketten miteinander vernetzt werden (Bork, 1999, S.141-143). Durch
Photosensibilisierung könnte es auch zu einfachen bzw. Doppelstrangbrüchen der
DNA kommen (Catalfo et al., 2007). Bei systemischer Applikation sind
Endothelzellen und basophile Leukozyten betroffen. Bei lokaler Zufuhr sind die
Zielzellen Keratinozyten. Bisherige Studien besagen, dass phototoxische Reaktionen
durch Histamin, Proteasen, Prostaglandine und Komplement vermittelt werden, wie
sie auch bei akut irritierenden, toxischen Reaktionen eine Rolle spielen (Bork, 1999,
S.141-143;
Lim,
2003,
S.1303).
Schließlich
kann
der
Photosensitivierer
(wahrscheinlich über einen homolytischen Prozess) zerfallen. Das daraus entstehende
Photoprodukt könnte entweder als ein Giftstoff oder als ein neuer Photosensibilisator
wirken.
Generell kann man eine phototoxische Reaktion in vier Grundschritte unterteilen:
1. Bildung von Singulett-Sauerstoff
2. Bildung von Radikalen
3. Kovalente Photobindung
4. Bildung von Photoprodukten in Zerfallsreaktionen
Neben diesem generellen Reaktionsablauf gibt es noch viele andere mögliche
Reaktionsabläufe, bei denen die einzelnen Grundschritte miteinander kombiniert sind
und sehr ungewöhnliche, komplizierte Reaktionen ablaufen können (Quintero +
Miranda, 2000).
14
Der modifizierte Algorithmus von Spielmann et al., (2000) (s. Abb. Nr. 1)
veranschaulicht die wesentlichen Reaktionen einer phototoxischen Reaktion.
Abbildung Nr. 1: Mechanismen der phototoxischen Reaktion. Eigene Bearbeitung des
Modells von Spielmann et al., 2000, S.782
15
2.1.2. Phototoxische Reaktionen an der Haut
- Zelluläre Mechanismen
Ein von außen auf die Haut gelangender Photosensibilisator wird aufgrund des
Konzentrationsgefälles zu ausgeprägten Schäden in den oberen Hautschichten führen.
Bei systemisch verabreichten Photosensibilisatoren sind dagegen vorwiegend
Veränderungen in tieferen Hautschichten festzustellen (Schauder, 2005). Topisch
verabreichte Wirkstoffe schädigen eher Keratinozyten, weil sie in diesem Bereich
konzentriert vorhanden sind. Oral und parenteral verabreichte Wirkstoffe schädigen
eher
Mastzellen
oder
photosensibilisierender
Endothelzellen
Chemikalien
der
werden
Dermis.
von
deren
Subzelluläre
Ziele
physiochemischen
Eigenschaften bestimmt, speziell durch ihre Lipidlöslichkeit. Hydrophile Substanzen
können die Zellmembran stärker beschädigen, wogegen hydrophobe Stoffe in die Zelle
gelangen und dort zytoplasmische oder nukleäre Bestandteile beschädigen (Spikes,
1983). Dieser Schaden resultiert aus der Bildung kovalenter Bindungen zwischen dem
angeregten Zustand einer phototoxischen Substanz und dessen Ziel, wie es sich beim
8-Methoxypsoralen ereignet (Kochevar + Lamola, 1979). Durch die Haut und andere
Organe,
wie
Leber,
Darm
und
Niere
wird
die
Verstoffwechselung
des
Photosensibilisators beeinflusst. Die perkutane und gastrointestinale Absorption, die
Bindung an zelluläre Strukturen sowie die Anflut- und Ausschwemmungsphase
spielen dabei ebenfalls eine Rolle (Ledo, 1993).
Die meisten phototoxischen Substanzen führen aber zu einer phototoxischen Reaktion
von Typ I und/oder Typ II. Onoue, Kawamura et al., (2008) gehen davon aus, dass es
einen
klaren
Unterschied
zwischen
phototoxischen
Substanzen
und
nichtphototoxischen Verbindungen gibt, da sie annehmen, dass nur phototoxische
Substanzen in der Lage sind photochemische Reaktionen auszulösen.
Damit sich eine phototoxische Reaktion entwickeln kann, muss neben der
ausreichenden Menge der phototoxischen Substanz und der Strahlung des
entsprechenden Aktionsspektrums das Medikament bzw. dessen aktiver Metabolit
lebende Zellen in der Haut erreichen (Bork, 1999, S.141-143). Die Energie der UVStrahlung wird durch Moleküle (Chromophore) absorbiert, die in der Haut vorhanden
sind. Chromophore können endogener (→DNA und Melanin) oder exogener
16
(→photosensibilisierende Medikamente und Chemikalien) Art sein (Gould et al.,
1995). Die Haut besitzt viele Substrate oder endogene Chromophore, die UVStrahlung absorbieren können wie beispielsweise Keratinproteine, Hämoglobin,
Porphyrine, Karotene, Nukleinsäuren, Melanin, Lipoproteine, Peptidbindungen und
aromatische Aminosäuren wie Tyrosine, Tryptophan und Histidine (Ledo, 1993).
Nukleinsäuren und Proteine in der Epidermis sind die wichtigsten Chromophore für
UVB. Wenn sie von DNA absorbiert wurden, entstehen kovalente Bindungen
zwischen angrenzenden Thymidinmolekülen, welche Pyrimidindimere bilden. Im
UVA-Bereich (320-400 nm) treten außerdem photosensibilisierende Reaktionen, wie
Protein- und DNA-Vernetzungen auf (Gonzalez + Gonzalez, 1996). Es gibt einen
klaren Zusammenhang zwischen einfachen bzw. Doppelstrangbrüchen der DNA durch
Photosensibilisierung und genereller Phototoxizität (Catalfo et al., 2007). Mit der
Bildung von photosensibilisierenden Photoedukten bezüglich der DNA ist ebenfalls zu
rechnen (Gonzalez + Gonzalez, 1996). Die Haut verfügt aber auch über zahlreiche
protektive antioxidante Systeme, einschließlich Glutatione und enzymatische Wege,
über die der Schaden durch aktive Sauerstoffspezies reduziert wird (Reid et al., 2007).
Andere UVB-induzierte DNA Läsionen sind Cytidindimere und Cytidin-ThymidinPhotoprodukte. Melanin ist das Hauptchromophor in der Epidermis, das Photonen mit
Wellenlängen von 350 nm bis 1200 nm absorbiert (Gonzalez + Gonzalez, 1996).
Da Patienten nach derselben Exposition von Medikament und Licht häufig nicht
dieselbe klinische Reaktion entwickeln, müssen noch Individualfaktoren eine Rolle
spielen, die das klinische Bild modifizieren können. Neben der Behaarung, dem
Ausmaß an Pigmentierung, der Dicke der Hornschicht, der Temperatur und der
Feuchtigkeit, haben auch Unterschiede in der Absorption, Verteilung und
Verstoffwechselung der Medikamente individuellen Einfluss auf die Wirkung einer
phototoxischen Substanz (Bork, 1999, S.141-143; Schauder, 1999).
In farbigen Bevölkerungsgruppen fallen phototoxische Reaktionen aufgrund ihres
hohen Melanin- und Keratingehalts2 in der Haut relativ schwach aus (Harber et al.,
1982).
Bork (1999) schreibt wiederum, dass phototoxische Reaktionen bei allen Menschen in
etwa derselben Intensität aufträten (siehe dazu auch: Lehmann, 2005, S.62-63).
2
Die Autoren geben nicht genau an, weshalb die farbige Bevölkerung durch eine verdickte Hornschicht
einen anderen Keratingehalt der Haut aufweist. Vermutlich ist damit die
insolationsbedingte ,,Lichtschwiele“ (siehe Kindl und Raab (1998), S.136) gemeint.
17
- Klinik
Strahlendosen führen in Verbindung mit photosensibilisierenden Stoffen akut zu
entzündlichen, sonnenbrandähnlichen Hautreaktionen, während sie bei normaler
Lichtempfindlichkeit der Haut reaktionslos toleriert werden (Lehmann, 2005, S.6263).
Bis zum Auftreten der ersten klinischen Symptome können zwischen wenigen Stunden
(sofortige oder verzögerte urtikarielle Reaktion) bis mehrere Tage (verzögerte
(Plateau-) Reaktion mit Erythem und Blasenbildung) vergehen (Neumann + Schauder,
2013).
Bei hohen Konzentrationen des Phototosensibilisators erreichen Erytheme ihr
Maximum erst 2 bis 3 Tagen nach Exposition von UV-Licht. Viele Patienten beklagen
sich über brennende Schmerzen und Blasenbildung (Schauder, 2005).
In lichtexponierten Hautarealen ist eine akute toxische Dermatitis zu erkennen, die
sich als Rötung, Ödem, Bläschen oder Blasen äußert. Hyperpigmentierung ist eine oft
auftretende Nachwirkung (Neumann et al., 2004; Stein + Scheinfeld, 2007), die
mehrere Monate nach Abklingen der akuten Symptome anhalten kann.
In Abbildung Nr. 2 sind die Hauptmuster der kutanen phototoxischen Reaktionen
durch systemische Photosensibilisatoren nochmals dargestellt.
18
Abbildung Nr. 2: Hauptmuster der kutanen phototoxischen Reaktionen durch
systemische Photosensibilisatoren. Eigene Bearbeitung nach Ferguson, 2002, S.264
und Hölzle, 2008, S.462
Hautreaktion
Systemische Photosensibilisatoren
Unmittelbare Rötung; während
Benoxaprofen, Amiodaron, Chlorpromazin
Exposition Stechen und
Brennen; Erythem oder Urticae
(bei höheren Dosen); ein
verzögertes Erythem oder eine
Hyperpigmentierung sind
möglich
ausgeprägte
Chinolone, Chlorpromazin, Amiodaron,
Sonnenbrandreaktion
Hydrochlorothiazid, Chinidin, Tetracycline
Verzögertes Erythem;
Psoralene
Hyperpigmentierung (bei
niedrigen Dosen); Blasen (bei
höheren Dosen)
Pseudoporphyrie
Nalidixinsäure, Furosemid, Tetracycline,
Naproxen, Amiodaron
Photoexponierte Teleangiektasie
Da
die
Berloque-Dermatitis
Calciumkanalantagonisten
und
die
Dermatitis
bullosa
pratensis
(Wiesengräserdermatitis) als Sonderformen der lokal ausgelösten phototoxischen
Reaktion (Lehmann, 2005, S.62-63) anzunehmen sind, im Kontext dieser Arbeit aber
systemisch hervorgerufene Reaktionen im Vordergrund stehen, werden diese
Sonderformen nicht weiter erläutert.
Zwar sollten phototoxische Reaktionen anhand der Pathogenese, klinischer
Charakteristika und histopathologischer Ergebnisse diagnostiziert werden können
(Stein + Scheinfeld, 2007), dennoch ist die phototoxische Reaktion von der
Photoallergie teilweise schwer zu unterscheiden. Beide Reaktionen können
gelegentlich sogar durch denselben Wirkstoff ausgelöst werden (Bork, 1999, S.141143).
19
Der Photopatchtest ist eine gute Prüfmethode, um phototoxische Substanzen von
Photoallergenen zu unterscheiden. Weitere Prüfmethoden sind der Photoprick- oder
scratchtest sowie die belichtete Intrakutantestung, welche speziell bei Substanzen
eingesetzt werden, die aufgrund unzureichender Penetrationseigenschaften die
Barriere des Stratum corneum nicht überwinden können (Neumann + Schauder, 2013).
- Histopathologie
Akute Phototoxizität charakterisiert sich histopathologisch durch eine begrenzte
Anzahl nekrotischer Keratinozyten und in schweren Fällen durch ausgedehnte,
epidermale Nekrosen. Des Weiteren können epidermale Spongiose und dermale
Ödeme entstehen (Ming et al., 1999; Scherschun et al., 2001). Bei Blasenbildung kann
eine sehr ausgeprägte Ballonierung der Keratinozyten mit
Blasenbildung beobachtet
perivaskuläres
und
werden.
interstitielles,
Im Korium ist
lymphozytäres
oft
Infiltrat
intraepidermaler
ein oberflächliches
mit
Neutrophilen
festzustellen (Megahed + Schaller, 2006). In manchen Fällen wurden auch Eosinophile
beobachtet. Grau-violette Pigmentation ist assoziiert mit vermehrtem dermalen
Melanin und dermalen Ablagerungen des Medikaments oder deren Metaboliten (Ming
et al., 1999; Scherschun et al., 2001). Die histologischen Merkmale von lichenoiden
Eruptionen gleichen denen vom idiopathischen Lichen ruber planus. Dennoch war ein
höherer Grad an Spongiose und eine Beteiligung von Eosinophilen und Plasamzellen
beim dermalen Infiltrat festzustellen. Die Zahl an nekrotischen Keratinozyten und
zytoiden Körperchen war größer.
Eine Trennung zwischen Dermis und Epidermis an der Lamina lucida konnte bei der
Pseudoporphyrie wie bei der Porphyria cutanea tarda beobachtet werden. Es waren
zudem Ablagerungen von Immunglobulinen an der dermalen-epidermalen Verbindung
und an Wänden von Blutgefäßen festzustellen (Green + Manders, 2001). In bullösen
phototoxischen Reaktionen (Pseudoporphyrie) fanden sich subepidermale Blasen mit
wenigen Entzündungszellen an der Basis (Weedon, 1997, S.508; Megahed + Schaller,
2006). Gelegentlich ist dabei eine Eosinophilie festzustellen. Bei chronischen
phototoxischen Zuständen (bullös und nicht-bullös) dehnten sich basophile elastische
Fasern unterhalb der mittleren Dermis aus. Außerdem soll PAS-positives, diastaseresistentes Material in und um kleine Blutgefäße in der oberen Dermis vorzufinden
20
sein. Ebenfalls soll sich in photosensitiven Reaktionen für eine bestimmte Zeit eine
Zunahme von Fibroblasten nachweisen lassen (Weedon, 1997, S. 508).
In chronischen Zuständen waren kleine Mengen von IgG und teilweise auch
Komplement C3 angrenzend an Blutgefäße und in der Nähe der Basalmembran
festzustellen, außerdem wurden Reduplikation an der Basallamina an Hautgefäßen und
feinfibrilläre Ablagerungen beobachtet (Epstein, 1983).
2.2. Prüfmethoden
Auf die folgenden Modelle wird im Schrifttum hingewiesen, die einzelnen Verfahren
werden anschließend ausführlicher vorgestellt.
In-vitro- / In-vivo-Testverfahren
In vitro:
-
3T3 Neutral Red Uptake Phototoxicity Test (3T3 NRU PT)
(2.2.1.)
-
Red Blood Cell Phototoxicity Test (RBC PT)
(2.2.2.)
-
Human 3-D Skin Model In Vitro Phototoxicity Test (H3D)
(2.2.3.)
In vivo:
-
Photo Hen´s Egg Test (PHET)
(2.2.4.)
-
Acute Phototoxicity Assay In Guinea Pigs
(2.2.5.)
-
Integrated Model For The Differentiation Of Chemical-Induced (2.2.6.)
Allergic and Irritant Skin Reactions (IMDS)
21
2.2.1. 3T3 Neutral Red Uptake Phototoxicity Test (Phototoxizitätstest
/ in vitro)
Entwicklung/Validation:
Die ZEBET begann im Jahr 1992 eine EU/Prävalidations- und Validationsstudie von
In-vitro-Phototoxizitätstests zu koordinieren. Im Rahmen einer Blindstudie wurden
während der Validation in zehn Laboratorien in Europa 30 Prüfsubstanzen, die in
Sonnenschutzmitteln eingesetzt werden, mit zehn UV-Filterstoffen untersucht (VIII.
Spielmann H (2003)*). Die Validationsstudie wurde 1998 mit der experimentellen
Validation des 3T3 NRU In Vitro PT erfolgreich abgeschlossen, weil die Ergebnisse
im 3T3 NRU PT eine bessere Voraussage der phototoxischen Eigenschaften für den
Menschen ermöglichten, als sie mit jeder anderen In-vivo- oder In-vitro-Prüfmethode
erzielt wurde (Spielmann et al., 1998a; Spielmann et al., 1998b).
Im Jahr 1998 wurde der 3T3 NRU PT von der SCCNFP für die Sicherheitsbewertung
kosmetischer Inhaltsstoffe akzeptiert (Liebsch, 2009).
Nach 2004 war der 3T3 NRU PT international für die Prüfung von Kosmetika
akzeptiert, jedoch noch nicht für die Zulassung von Arzneimitteln.
Durch die EU Kommission folgte als einziger Phototoxizitätstest im Jahr 2000 die
Aufnahme des 3T3 NRU PT Test als Methode B-41 in den Anhang V der
Gefahrstoffverordnung (Liebsch, 2009; VIII. Spielmann H (2003)*). Aus diesem
Grund darf nur noch dieses In-vitro-Verfahren für behördliche Zwecke in Europa
eingesetzt werden. Tierversuche sind für diesen Zweck verboten (VIII. Spielmann H
(2003)*).
Der Entwurf der Test Guideline 432 für den 3T3 NRU PT wurde im Jahr 2002 in der
EU von der OECD anerkannt (Liebsch, 2009; VI. OECD (2004)*) und darüber hinaus
hat eine Expertenkommission der OECD den 3T3 NRU PT als offizielle weltweite
Prüfmethode zur Phototoxizitätsprüfung akzeptiert (VI. OECD (2004)*). Der 3T3
NRU PT Test ist damit der erste In-vitro-Toxizitätstest, der nach erfolgreicher
experimenteller Validation weltweit für behördliche Zwecke akzeptiert wird (VIII.
Spielmann H (2003)*). Im gleichen Jahr wurde der 3T3 NRU PT ebenfalls von der
EMEA anerkannt (Liebsch, 2009; V. Note For Guidance On Photosafety Testing
(2002)*; IV. Guidance for Industry (2003)*) und im Jahr 2003 wurde der Test von der
US FDA akzeptiert (V. Note For Guidance On Photosafety Testing (2002)*; IV.
Guidance for Industry (2003)*). Im Juli 2008 wurde der 3T3 NRU PT in die EU22
Regulation für die Sicherheitsbewertung von Chemikalien (REACh) aufgenommen
(Liebsch, 2009).
Versuchsdurchführung:
Der 3T3 Neutral Red Uptake Phototoxicity Test (3T3 NRU PT) wurde entwickelt, um
Phototoxizität, ausgelöst durch eine Chemikalie in Verbindung mit Licht entstehen
kann, zu ermitteln. Dies wurde in einer In-vitro-Zytotoxizitätsuntersuchung unter
Verwendung einer Balb/c 3T3 Fibroblastenzelllinie der Maus durchgeführt
(Borenfreund + Puerner, 1985). Bei dem In Vitro 3T3 NRU PT wurde die Zytotoxizität
einer Chemikalie, die keiner UV-Strahlung (IC50) ausgesetzt wird, mit der
Zytotoxizität einer Chemikalie verglichen, die einer nichtzytotoxischen Dosis von UVStrahlung oder sichtbarem Licht (IC-0) ausgesetzt wurde (>290nm). In dem Verfahren
wird die Photozytotoxizität als konzentrationsbezogene Reduktion der Aufnahme des
Vital-Farbstoffes, Neutralrot, welcher vitale Zellen markiert, verstanden, nachdem 24
Stunden die Mausfibroblastenzelllinie, Balb/c 3T3, der Testchemikalie in Anwesenheit
bzw. Abwesenheit von UV-Strahlung ausgesetzt war (Liebsch et al., 2005). 3T3 Zellen
wurden
in
verschiedenen
Verdünnungsreihen
der
Testchemikalie
in
96-
Mikrotiterplatten für eine Stunde ausgesetzt. Danach wurden sie mit UV- und
sichtbarem Licht (mit einer effektiven UVA-Strahlung von 1,67mW/cm²) für 50
Minuten bestrahlt. Die Aufnahme von Neutral Red wurde 24 Stunden später beim
Messen der optimalen Dichte bei 540 nm bestimmt (Spielmann et al., 1994a). Ein
zweiter Satz an Platten mit der gleichen Chemikalie wurde in der Dunkelheit
aufbewahrt und parallel dazu bewertet. Die Konzentration einer Testchemikalie,
welche einen 50%igen Niedergang der Zelllebensfähigkeit (IC50) hervorruft, wurde
berechnet. Um zwischen photoirritierenden und nicht photoirritierenden Chemikalien
zu unterscheiden, wurde der Photoirritationsfaktor (PIF) mit dem Wert von IC50
festgelegt. Der PIF kommt durch das Verhältnis, 3T3 Zellen in Abwesenheit von UVAStrahlung und Anwesenheit von UVA-Strahlung, zustande [(PIF = IC50 (-UV): IC50
(+UV)].
In einer anspruchsvolleren Datenanalyse wurde der durchschnittliche Photoeffekt
(mean photo effect = MPE) bestimmt. Zur Bestimmung des MPE wird ein kompletter
Vergleich der Konzentrations-Wirkkurve der Testchemikalie in Anwesenheit und
Abwesenheit von UV-Bestrahlung durchgeführt (Holzhuetter, 1997; Peters +
23
Holzhütter, 2003). Eine Testsubstanz mit einem PIF < 2 oder einem MPE < 0,1 ist
nicht phototoxisch. Ein PIF > 2 und < 5 oder ein MPE > 0,1 und < 0,15 bedeutet, dass
eine Phototoxizität wahrscheinlich ist. Bei einem PIF > 5 oder einem MPE > 0,15 geht
man von Phototoxizität aus. Der Photoirritationsfaktor (PIF) lässt sich aus dem
Quotienten der Halbhemmkonzentraion (IC 50) der beiden Zytotoxizitätskurven
bestimmen, woraus das phototoxische Potential der Prüfsubstanz abgeleitet werden
kann (s. dazu Abb. Nr. 3).3
Abbildung Nr. 3: Darstellung der Phototoxizität anhand des Abstandes (IC50)
zwischen bestrahlten und nicht bestrahlten Zellen. Eigene Bearbeitung nach Peters B,
Holzhuetter HG, 2002, S.416
Zytotoxizität (Neutralrot-Aufnahme %)
120
100
80
60
---------------------IC50---------------------
40
20
0
1
10
100
1000
-20
Konzentration der Prüfsubstanz (mol/l)
mit UV-A Bestrahlung
ohne UV-A Bestrahlung
Durch die konzentrationsbezogene Reduktion der Farbstoffaufnahme von Neutralrot
hat man ein Maß für die photozytotoxischen Eigenschaften der Prüfsubstanz in
3
Für die Berechnung des PIF und des MPE wurde eine Software benötigt, die bei der COLIPA und
beim OECD Sekretariat angefordert werden kann (Liebsch et al., 2005).
24
Gegenwart bzw. Abwesenheit von UVA-Bestrahlung bestimmt. Die genaue
Beschreibung der Durchführung kann in der TG 432 nachgelesen werden (siehe:
Liebsch et al., 2005).
2.2.2. Red Blood Cell Phototoxicity Test (Phototoxizitätstest / in vitro)
Allgemeines:
Photohämolyse ist eine der ältesten und einfachsten In-vitro-Verfahren, um
mutmaßliche Photosensitivierer zu erkennen. Sie wurde schon 1905 durch Sacharoff
und Sachs bekannt.
1984 machten Hetherington und Johnson eine Photohämolyse-Methode bekannt, die
phototoxisches Potential von Medikamenten und anderen Chemikalien ermittelt.
Zusätzlich gibt es durch Phototoxizität in „red blood Zellen“ wichtige Einsichten in
die Produktion freier Radikale und in die Oxidation von Hämoglobin. Beide
Phänomene, die Photohämolyse und die Oxidation von Hämoglobin, konnten in einem
kombinierten RBC (red blood cell) Photoirritationstest (RBC PT) geprüft werden.
Dieser
Schritt
erlaubte
Photosensitivierer
zu
ermitteln
und
phototoxische
Mechanismen, vor allem im Hinblick auf die Membrandichte (z.B. an humanen
Erythrozyten), zu studieren (Liebsch et al., 2005).
1984 veröffentlichten Hetherington und Johnson eine Photohämolyse-Methode, um
das phototoxische Potential von Medikamenten und anderen Chemikalien zu
bestimmen. Das gegenwärtige Protokoll zum RBC PT wurde von Pape und
Mitarbeitern bei Beiersdorf in Deutschland entwickelt (Liebsch et al., 2005). Die
Methode
wurde
an
die
Laboratorien
der
europäischen
Kosmetikindustrie
weitergegeben, während die COLIPA/ECVAM von 1992-1998 Prävalidations- und
formale Validationsstudien von In-vitro-Phototoxizitätstests durchführten (Spielmann
et al., 1994b; Spielmann et al., 2000).
Erste Daten, die mit dem RBC PT während der Prävalidationsstudie der
COLIPA/ECVAM erhoben wurden, waren aussichtsreich (Spielmann et al., 1994b).
Die positive Bewertung bekam Unterstützung durch Ergebnisse, die in drei separaten
Blindstudien mit dem RBC PT während der Phase der Validation von der
25
COLIPA/ECVAM erlangt wurden. Aufgrund der Resultate konnte man darauf
schließen, dass der RBC PT in jeglicher Hinsicht mit den Ergebnissen von In-vivoTests übereinstimmt. Es gab keine weiteren Bestrebungen in Richtung weitergehender
Forschung oder die Validationssaktivitäten des RBC PT zu verbessern.
Seit der RBC PT kein Standard-In-vitro-Test für akute Phototoxizität ist und der RBC
PT die Prävalidations- und Validationsstudien bei der COLIPA/ECVAM durchlaufen
hat, braucht gegenwärtig keine experimentelle Validation stattzufinden (Liebsch et al.,
2005).
Mit Hilfe des RBC-Tests versuchte man Substanzen auf ihre photosensibilisierenden
Eigenschaften anhand von zwei Kriterien - erstens die Photohämolyse und zweitens
die Bildung von Met-Hämoglobin (Met-HB) in Erythrozyten - zu prüfen. Dies wurde
beurteilt, indem man die Veränderung der optischen Dichte bei 525 nm für die
Photohämolyse und bei 630 nm für die Bildung von Met-Hämoglobin maß. Des
Weiteren wurde ein Vorhersagemodell im SOP (Standard Operating Procedure)
benutzt, welches zwei Abschlusswerte in Betracht zog:
- Der Photohämolyse-Faktor (PHF) >3,0 für die Photohämolyse und
- die optische Dichte (OD) (delta) ODmax>0,05 für die Bildung von Met-Hämoglobin.
Ein später entwickeltes Protokoll (INVITTOX-Protokoll Nr. 81) zielte darauf ab, dass
phototoxische Potential lichtaktivierter Chemikalien, welches sich aus UVB- und
UVA-Strahlung und sichtbarem Licht zusammensetzt, zu oxidieren. Dadurch wurden
frisch isolierte Erythrozyten oder Oxyhämoglobin (Oxy-Hb) nach Exposition mit
simuliertem Sonnenlicht aufgelöst.
Im Gegensatz zum etablierten Photohämolysetest beinhaltete das neue Protokoll als
zweites Kriterium die photochemisch induzierte Bildung von Met-Hämoglobin,
seitdem feststand, dass Met-Hämoglobin während der extensiven Exposition von
Sonnenlicht, speziell als Resultat von Typ I photodynamischen Reaktionen, gebildet
wird. Zusätzlich sind, im Gegensatz zu Keratinozyten oder Fibroblasten, die im 3T3
NRU PT Testprotokoll benötigt werden, Erythrozyten von Säugetieren jederzeit
erhältlich. Es können zudem Erythrozyten, passend zu ihrem spezifischem zellulären
Abwehrsystem, intensiverer UV-Strahlung, wie beispielsweise UVB-Strahlung,
26
ausgesetzt werden. Abschließend sind Erythrozyten, da sie keinen Zellkern besitzen,
nicht empfänglich für photogenotoxische Effekte (Pape et al., 2001).
2.2.3. Human 3-D Skin Model In Vitro Phototoxicity Test
Allgemeines:
Neugebildete menschliche Hautmodelle (3-D Skin Models) sind kommerziell oder von
wenigen erfahrenen Laboratorien erhältlich. Sie sind in drei verschiedenen Arten
erhältlich:
- dermale Modelle (enthalten Fibroblasten der Haut)
- epidermale Modelle (enthalten Keratinozyten der Haut und ein Stratum Korneum)
- Vollhaut-Modelle (enthalten Fibroblasten und Keratinozyten der Haut und ein
Stratum Korneum)
Seit die beiden zuletzt genannten Arten lebensfähige, metabolisierende primäre
Hautzellen und eine Hautbarriere enthalten, wird auf sie oft als 3-D-Hautmodelle
verwiesen (Liebsch et al., 2005).
Zwei sehr ähnliche Entwicklungsschritte im Gebrauch von Hautmodellen für
Phototoxizität haben um 1994 bzw. 1995 stattgefunden. Roguet et al. entwickelten
1994 ein Protokoll für das menschliche Epidermis-Modell EPISKIN. Edwards et al.
und Liebsch et al. entwickelten 1995 ein Protokoll für das VOLLHAUT-MODELLSKIN². Das grundlegende Testdesign war bei beiden Testmethoden gleich.
Die ersten vielversprechenden Ergebnisse mit einem H3D PT erhielt man zwischen
1994 und 1995 mit einem Vollhaut-Modell und einem epidermalen Modell. Seit die
kommerzielle Produktion vom VOLLHAUT-MODELL SKIN²™ 1996 eingestellt
wurde, wurde das Testprotokoll 1997 erfolgreich an das epidermale Modell
EPIDERM™ angepasst (Liebsch et al., 1997). Der H3D PT wurde mit EPIDERM™
während der Prävalidation der ECVAM in drei Blindstudien mit vielversprechenden
Resultaten getestet. Gegenwärtig ist der Test in verschiedenen Laboratorien der
27
europäischen Kosmetikindustrie etabliert, und wurde bereits erfolgreich an das
epidermale Hautmodell SKINETHIC™ angepasst (Bernard et al., 1999; Jones et al.,
2003). Bemühungen, die darauf abzielten, dass Phototoxizitätsprotokoll und das
vorherige Modell zu optimieren, zeigten, dass sowohl Ausgangsprotokoll als auch das
vorherige Modell nicht geändert werden mussten. Nachdem das Vollhaut-Modell
SKIN² entwickelt wurde, wurde 1994-1995 der H3D PT in einer ersten Phase des
EC/COLIPA Phototoxizitäts-Validations-Verfahrens von ZEBET auf 20 Chemikalien
getestet. Später wurde der H3D PT in einer zweiten Phase der EC/COLIPA nochmals
von der ZEBET mit 30 Chemikalien in einer Blindstudie mit vielversprechenden
Ergebnissen bewertet. Das Resultat wurde nie veröffentlicht, weil das Modell SKIN²
kurz nach der Studie nicht mehr verfügbar war. Später wurde in einer
Prävalidationsstudie der ECVAM das H3D PT Protokoll, welches mit Vollhaut-Modell
SKIN² entwickelt wurde, auf das epidermale Modell EPIDERM™ übertragen und
zeigte in drei unabhängigen Blindstudien hervorragende Ergebnisse. In dieser Studie
wurde deutlich, dass keine Optimierung des Protokolls mehr möglich war. Der H3D
PT konnte als gültig und ausreichend standardisiert betrachtet werden und ist ein
zusätzlicher Test zum 3T3 NRU PT (Liebsch et al., 2005). Jírová et al., (2005) haben
ebenfalls festgestellt, dass der H3D PT zuverlässige Ergebnisse liefert. Im Rahmen
klinischer Studien stimmten die Ergebnisse des 3T3 NRU PT mit den Ergebnissen der
3D-skin-model-Tests überein. Des Weiteren dient der H3D PT laut Paragraph 54 in der
OECD Test Guideline 432 (VI. OECD (2004)*) als zuverlässige Methode, um
vermutlich falsche positive Ergebnisse aus dem 3T3 NRU PT nochmals zu überprüfen.
Im Jahr 2002 haben die Nationalen Koordinatoren des OECD-Test-GuidelineProgrammes (WNT) eine neue Draft Test Guideline TG 431 (Human Skin Model)
verabschiedet, die im April 2004 angenommen wurde (Kandàrovà et al., 2006).
Die Testprozedur bestand aus der Untersuchung der Wirkung der Dosis auf die
Lebensfähigkeit von Hautzellen (MTT Reduktion) und parallel dazu auf Gewebe, die
keiner bzw. einer Strahlung mit der höchsten nichtzytotoxischen UVA-Dosis
ausgesetzt werden. Die Testprozedur war beim EPISKIN sowie beim Vollhaut-Modell
SKIN² gleich. Roguet et al. verglichen IC50-Werte, die unter Anwesenheit und
Abwesenheit von UVA zustande kamen. Liebsch et al., (2005) definierten eine
28
Wirkung bei der niedrigsten Dosis als signifikanten phototoxischen Effekt. (Genauere
Informationen zur Durchführung siehe: Jírová et al., 2005; Jones et al., 2003; Portes et
al., 2002.)
2.2.4. Photo Hen´s Egg Test (Phototoxizitätstest / in vivo)
Allgemeines: Der PHET ist als ein Phototoxizitätstest zu verstehen, der zwischen einer
In-vitro-Methode und einer In-vivo-Methode steht (Neumann et al., 1997).
Der PHET (Photo hen´s egg test) basiert auf dem Hühnereitest (HET). Dieser Test
wurde von Toxikologen als Untersuchungsmodell für mukokutane Toxizität als
Alternative zum Augentest am Kaninchen (Draize test) entwickelt. Neumann et al.,
(2005) benutzten das Blutgefäßsystem des Dottersackes (YS: yold sac blood vessel
system) eines bebrüteten Eies in Kombination mit UV-Licht als eine neues, valides
und kostengünstiges Untersuchungsmodel für Phototoxizität.
Befruchtete weiße Leghorn-Eier wurden in einer horizontalen Position mit einem
kommerziell erhältlichen Brutapparat bei 37,5°C und 65% relativer Feuchtigkeit
ausgebrütet. Nach dreitägigem Brüten wurden alle Eier durchleuchtet und die defekten
Eier aussortiert. Ohne die Membran der Eierschale zu beschädigen, wurde ein Loch in
die Schale der Eier gebohrt, um 5 ml vom Eiweiß zu entfernen. Dadurch wurden der
Embryo und sein umgebendes Blutgefäßsystem abgesenkt. Als nächstes wurde ein
1,5×2,5 cm großes Fenster in der Schale der Eier angelegt, anschließend wurden sie
mit einem Wachsblatt umhüllt und wieder für einen weiteren Tag in den Brutapparat
zurückgelegt. Am vierten Tag wurden die Eier aus dem Brutapparat entfernt. Für den
eigentlichen Test wurden nur Eier mit normal entwickelten Embryonen bzw.
Blutgefäßsystemen des Dottersackes eingesetzt. Bis zur eigentlichen Untersuchung
von phototoxischen Reaktionen wurde das Blutgefäßsystem des Dottersackes der
bebrüteten Eier nur nichttoxischen Konzentrationen der Testsubstanzen und einer
nichttoxischen UVA-Dosis (5 J/cm²) ausgesetzt.
29
Am vierten Bruttag wurde die erste Testgruppe (12 Eier) einer Testsubstanz ausgesetzt
und anschließend sofort mit einer UVA-Strahlung von 5 J/cm² bestrahlt.
PSS (physiological salt solution) wurde dabei als Vehikel genutzt. Als Kontrolle
dienten drei zusätzliche Testgruppen, die entweder PSS und 5 J/cm² UVA-Strahlung,
PSS oder nur einer Testsubstanz ausgesetzt wurden. 24 Stunden nach der Bestrahlung
wurden die Eier begutachtet. Bis zu dieser Zeit wurden die morphologischen
Parameter, wie Membranverfärbung (MD: membrane discoloration) und Hämorrhagie
(HR) über ein Makroskop überwacht und in eine Skala eingetragen:
- Level 0: keine sichtbare MD oder HR
- Level 1: kaum sichtbare MD oder HR
- Level 2: sichtbare MD oder HR, Strukturen sind teilweise bedeckt
- Level 3: sichtbare MD oder HR, Strukturen sind vollkommen bedeckt
Zusätzlich wurde die Sterblichkeit der Embryonen bewertet.
Die Testparameter MD, HR sowie die Embryonensterblichkeit konnten in einem
Morphologie-
und
Letalitäts-Index
zusammengefasst
werden.
Anhand
der
Strukturschäden an Zelle, Membran und Kern konnte das relative phototoxische
Potential
eines
mutmaßlichen
Photosensibilisators
mit
Indizes
bekannter
Photosensibilisatoren verglichen und dadurch berechnet werden (Neumann et al.,
2005).
2.2.5. Acute Phototoxicity Assay In Guinea Pigs
(Phototoxizitätstest / in vivo)
Allgemeines:
Im Meerschweinchenmodell wird die (Photo-)Kontakt-Reaktion anhand von lokalen
Erythemen und der Häufigkeit positiver Reaktionen gemessen (Blotz et al., 2000).
Das Untersuchungsverfahren an Meerschweinchen ist im Jahr 1992 als Test Guideline
406 in die OECD Guideline aufgenommen worden (Vohr et al., 2000).
30
Es wurde eine photoreaktive Untersuchung an Meerschweinchen nach oraler Gabe
einer einzelnen Dosis der Testsubstanz (0, 30 oder 100 mg/kg) ohne bzw. mit
anschließender UV-Bestrahlung durchgeführt. Die Tiere wurden 30 Minuten nach
Applikation mit 20 J/cm² UVA bestrahlt. Die täglichen Ergebnisse wurden für jedes
Tier bestimmt und die Werte danach berechnet.
0: Keine Reaktion
1: Gerade sichtbare Rötung
2: Rötung
3: Starke Sonnenbrandreaktion
4: Extreme Reaktion/Schwellung der Haut
Das Gewicht der Tiere wurde jeden Tag aufgezeichnet, weil die Darmflora sehr
empfindlich auf den antibakteriellen Effekt antiinfektiöser Substanzen reagiert
(Neumann et al., 2005). (Für genauere Beschreibungen des Testverfahrens sei auf die
Publikation verwiesen.)
2.2.6. Integrated Model For The Differentiation Of Chemical-Induced
Allergic and Irritant Skin Reactions
(Photoallergie- und Photoirritationstest / in vivo)
Allgemeines:
Das IMDS ist eine Testmethode, mit der prädiktiv photoreaktive Substanzen nach
oraler Applikation erfasst und differenziert werden können. Photoirritantien lösen, im
Gegensatz zu Kontaktallergenen und vermutlich auch Photokontaktallergenen, eine
inflammatorische Reaktion der Haut aus, bevor es zu einer signifikanten Proliferation
von Lymphknotenzellen kommt (Blotz, 2001).
Der IMDS-Test wurde im Jahr 1992 als Test Guideline 406 in die OECD Guideline
aufgenommen (Vohr et al., 2000).
31
Beim IMDS-Test wurde die Zellproliferation in drainierenden Lymphknoten in
Kombination mit der primären Schwellung der Ohren von Mäusen nach oraler bzw.
lokaler Gabe der Testsubstanz und nach Bestrahlung mit UV-Licht gemessen (Vohr et
al., 2000).
Aus diesem Pathomechansimus ließ sich der Differenzierungsindex berechnen. Ein
Index größer eins zeigt eine allergische bzw. photoallergische Reaktion. Ein Index
kleiner eins zeigt eine photoirritative Reaktion auf die Prüfsubstanz (Blotz, 2001).
(Für genauere Beschreibungen des Testverfahrens sei auf die angegebene Literatur
verwiesen.)
32
2.3. Richtlinien, Bestimmungen und Prüfung von Medikamenten auf
Phototoxizität
2.3.1. Richtlinien und Bestimmungen
Zu Beginn einer Photosicherheitsprüfung sollten Erkenntnisse zum phototoxischen
Potential eines Medikamentenwirkstoffes aus vorangegangenen chemischen bzw. Invitro-Verfahren, gefolgt von präklinischen und klinischen Untersuchungen, gewonnen
werden.
Die Überprüfung des Wirkstoffes setzt dabei den Einsatz zuverlässiger und
wissenschaftlich anerkannter Prüfmethoden voraus. Auf diese Weise wird das Risiko
unerwünschter
Hautreaktionen
während
der
allgemeinen
Anwendung
des
Medikaments und im Rahmen der Lichttherapie minimiert und Zweifel im Hinblick
auf den bedenkenlosen Gebrauch des Arzneimittels seitens der Pharmaindustrie
beseitigt.
2.3.2. Vorklinische Prüfung
Zum Schutz des Menschen regelt das Bundesministerium für Gesundheit, durch die im
Arzneimittelgesetz enthaltene Rechtsverordnung, die Zulassung, die Herstellung, das
Inverkehrbringen und die Anwendung von Arzneimitteln. Das schließt die
Anforderungen für die Erteilung der Herstellungserlaubnis, der Qualitätskontrolle und
die Arzneimittelprüfung mit ein (AMG, 2005). Das BfArM (Bundesinstitut für
Arzneimittel & Medizinprodukte) prüft diesbezüglich in einem behördlichen
Zulassungsverfahren Arzneimittel auf Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit.
Weitere Aufgaben auf dem Gebiet der Arzneimittelprüfung, für die das BfArM nicht
zuständig ist, werden vom Paul-Ehrlich-Institut übernommen. Das BfArM und das
Paul-Ehrlich-Institut sind dem Bundesministerium für Gesundheit untergeordnet.
Die Beobachtung, Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken werden
ebenfalls durch das Arzneimittelgesetz reguliert (I. Bundesrecht-AMG (2005)*).
33
Das Arzneimittelgesetz gilt als generelle Richtlinie für die Untersuchung neu
entwickelter Medikamente. „Zweck dieses Gesetzes ist es, im Interesse einer
ordnungsgemäßen Arzneimittelversorgung von Mensch und Tier für die Sicherheit im
Verkehr mit Arzneimitteln, insbesondere für die Qualität, Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit
der
Arzneimittel
nach
Maßgabe
der
Vorschriften
des
Arzneimittelgesetzes zu sorgen (AMG § 1)“ (Rehmann, 2003, S.16).
Die grundlegenden Prinzipien von vorklinischen Photosicherheitsprüfungen liegen
darin, ob Effekte wie Phototoxizität, Photoallergie, Photogenotoxizität oder
Photokarzinogenität, auftreten oder zunehmen, wenn Tiere oder Zellkulturen als
Testmaterial in Verbindung mit UV-Strahlung ausgesetzt werden (z.B. Simulation von
Sonnenlicht), verglichen mit der Exposition von Testmaterial ohne UV-Strahlung (und
falls angemessen, verglichen mit der Exposition der gleichen Dosis der UV-Strahlung)
(V. Note For Guidance On Photosafety Testing (2002)*). Schon während der
Neuentwicklung von Pharmaka sollten die Substanzen mittels In-vitro- und In-vivoMethoden auf deren photodynamische Wirksamkeit geprüft werden (Kindl + Raab,
1998). Des Weiteren sollte die Molekülstruktur der Prüfsubstanz untersucht werden, da
viele photosensibilisierende Substanzen ein relativ niedriges molekulares Gewicht und
eine
planare,
trizyklische
oder
polyzyklische
Konfiguration
mit
vielen
Doppelbindungen aufweisen (Bork, 1999; Gonzalez + Gonzalez, 1996; Arlett et al.,
1995; V. Note For Guidance On Photosafety Testing (2002)*).
Bevor eine biologische Untersuchung in Erwägung gezogen wird, sollte das
Absorptionsspektrum der Testsubstanz laut der OECD Test Guideline 101 mit UVund sichtbarem Licht bestimmt werden (VI. Phototoxicity B.41 (2000)*; Arlett et al.,
1995; Lovell, 1993; Kindl + Raab, 1998). Wenn der molare Extinktions-/AbsorptionsKoeffizient weniger als 10 Liter × mol ¹‫ × ־‬cm¹‫ ־‬beträgt, besitzt die Substanz kein
photoreaktives Potential und muss nicht im 3T3 NRU PT oder in anderen biologischen
Testverfahren auf nachteilige Photoeffekte geprüft werden (Annex 1) (VI.
Phototoxicity B.41 (2000)*). Laut der Note For Guidance On Photosafety Testing
erlaubt dagegen die gegenwärtige Erfahrung keinen definierten Wert der molaren
Absorption oder der Konzentration der Bestandteile in der Haut, unter der
Photosicherheitsprüfungen nicht vorausgesetzt werden (V. Note For Guidance On
Photosafety Testing (2002)*). Die ausschließliche Darlegung von Absorptionsmaxima
wird der Sicherheitsbewertung nicht gerecht. Der Grund dafür ist, dass bestimmte
34
Arzneimittel eine photosensibilisierende Reaktion hervorrufen, welche in keiner
Beziehung zur UV-Aufnahme des verabreichten Medikaments steht.
Dieser zweite Mechanismus beinhaltet eine Störung der Häm-Synthese und
zunehmende Bildung anderer lichtabsorbierender, endogener Moleküle, die von der
Einnahme nicht lichtabsorbierender Medikamente herrühren (Bsp.: Aminolävulinsäure).
Diese Effekte müssen durch Standard-toxikologische Prüfungen identifiziert werden
(IV. Guidance for Industry (2003)*).
Generell sollten alle Substanzen in Medikamenten, die UVB, UVA oder sichtbare
Strahlung (290-700 nm) absorbieren, die auf Haut oder Augen nach systemischer
Applikation Einfluss nehmen bzw. diese Körperbereiche erreichen (V. Note For
Guidance On Photosafety Testing (2002)*; IV. Guidance for Industry (2003)*) oder
eine Auswirkung auf die Hautbeschaffenheit oder die Augen haben könnten, in
kurzzeitigen Photoirritationsstudien an Tieren, eventuell gefolgt von Studien über
Photoirritation und Photoallergie an Menschen, überprüft werden (IV. Guidance for
Industry (2003)*; Arlett et al., 1995; Lovell, 1993; Stein + Scheinfeld, 2007). Selbst
wenn eine bestimmte Substanz in UVA- bzw. UVB-Bereichen absorbiert, sollte die
Prüfung mit simuliertem Sonnenlicht durchgeführt werden. Der Grund liegt darin,
dass eine Substanz in ein flüchtiges oder stabiles Photoprodukt umgewandelt werden
kann, nachdem sie Strahlung aufgenommen hat, wodurch Strahlung in einem ganz
anderen Wellenlängenbereich absorbiert wird (IV. Guidance for Industry (2003)*).
Sonnensimulatoren enthalten Xenon Lichtbogenlampen inklusive angemessener Filter,
um die UVC-Strahlung herauszufiltern und die UVB-Strahlung auf einen
Emissionslevel abzuschwächen, welches generell in umgebendem Sonnenlicht zu
finden ist. Die Eigenschaften der Strahlungsquelle sollten detailliert beschrieben
werden.
Die Strahlendosis, die benutzt wird, sollte keine oder nur leicht schädliche Effekte
haben, aber sie sollte hoch genug sein, um eine effiziente Aktivierung des breiten
Spektrums der Photosensbilisatoren zu ermöglichen. Die Begründung für die Auswahl
der Dosen sollte im Testreport gegeben werden.
35
Bei In-vitro-Methoden sollten zusätzliche Faktoren, welche das Strahlungsspektrum
beeinflussen könnten, wie Plastikdeckel von Kulturbehältern, gefärbte pHIndikatoren, Niederschläge von Testverbindungen, die Dichte der Zellen etc.,
sorgfältig berücksichtigt werden. Die aktuelle Menge von UV-Licht, das die
Zielzellen unter experimentellen Bedingungen erreicht, sollte mit einem geeigneten
UV-Meter gemessen werden (V. Note For Guidance On Photosafety Testing (2002)*).
In Ausnahmefällen werden außerdem Stoffe, die in der Phototherapie eingesetzt
werden, getestet, auch wenn die Haut oder die Augen nicht davon betroffen sind. Falls
durch die photochemische bzw. toxikokinetische Untersuchung eine Prüfung
notwendig wird, sollte eine grundlegende Photosicherheitsprüfung Studien für die
Einschätzung
des
phototoxischen,
photogenotoxischen und
photoallergischen
Potentials beinhalten. Bei positiven Ergebnissen in solchen Studien sollte in klinischen
Verfahren ein Zusammenschluss von Phototoxizitäts-Endpunkten in Sicherheitsüberwachungen stattfinden (V. Note For Guidance On Photosafety Testing (2002)*).
Die früheren toxikologischen Vorgehensweisen zur Ermittlung akuter phototoxischer
Effekte von Chemikalien auf der Haut beruhten auf Tierversuchen, in denen
Meerschweinchen, Kaninchen, Ratten oder Mäuse eingesetzt wurden (Spielmann et
al., 1994b).
Dieser Stand hat sich zum Teil durch die Entwicklung verschiedener In-vitroVerfahren geändert, auf die in Abschnitt 2 bereits näher eingegangen wurde. Falls das
Prüfen der abschließenden Medikamentenzusammensetzung aufgrund von Problemen
mit der Löslichkeit bei bestimmten Zellkulturen nicht möglich ist, sollten dennoch in
vivo Studien mit Tierexperimenten in Erwägung gezogen werden bis In-vitroMethoden (z.B. 3-D Skin models) für solche Bedingungen validiert sind (V. Note For
Guidance On Photosafety Testing (2002)*).
Es muss aber beachtet werden, dass nach der EU Direktive 86/609/EEC zum „Schutz
von Tieren, welche für experimentelle und andere wissenschaftliche Zwecke benötigt
werden“, Sicherheitsprüfungen von Chemikalien und kosmetischen Bestandteilen auf
Phototoxizität und der europaweite Einsatz von Tierversuchen für das Prüfen von
Medikamenten auf Phototoxizität in der EU nicht mehr erlaubt sind, seit der 3T3 NRU
PT als Standardtestmethode anerkannt wurde und seit zwei zusätzliche In-vitroPhototoxizitätstests (RBC PT / H3D PT) den 3T3 NRU PT in bestimmten Punkten
36
ergänzen (Liebsch, 2009; Liebsch et al., 2005; VIII. Spielmann H (2003)*). Diese
Bedingung wurde 2004 auch von der OECD eingefordert und gilt seit der im März
2009 verabschiedeten EU-Kosmetikverordnung europaweit für alle Inhaltsstoffe von
Kosmetika (Kresken, 2009).
Der Gebrauch von Stoffwechselsystemen, wie z.B. Rattenleber S9-Mix, ist eine
generelle Voraussetzung für In-vitro-Tests, die eine begrenzte metabolische Kapazität
aufweisen.
Das Weglassen von S9-Mix in In-vitro-Phototoxizitätstests kann aus technischen
Gründen gerechtfertigt sein, seit festgestellt wurde, dass bei Zugabe von Material mit
einem hohen Proteinanteil (S9) Licht im UV-Bereich absorbiert oder gestreut werden
kann. Auf diese Weise können die Zielzellen von möglichen phototoxischen oder
photogenotoxischen Effekten geschützt werden.
Letztendlich werden bei Phototoxizitätsprüfungen die Phototoxizitäts-Endpunkte mit
Sicherheitsüberwachungen in klinischen Verfahren zusammengeführt (V. Note For
Guidance On Phtosafety Testing (2002*). In der Guidance for Industry wird dagegen
in „Box 3“ geschrieben, dass keine weiteren nichtklinischen Photoirritationsprüfungen
notwendig sind, falls das Medikament oder dessen Bestandteile schon vorher gezeigt
haben, dass sie Photoirritationen auslösen. Dennoch empfiehlt die FDA, dass
Substanzänderungen, welche ungünstige Photoeffekte hervorrufen könnten, auch
getestet werden sollten (Box 4 und 5). (IV. Guidance for Industry (2003)*).
In den meisten Fällen erbringen In-vitro-Tests, wie der 3T3 NRU PT, ausreichende
Informationen für die vorklinische Bewertung von phototoxischem Potential eines
Medikamentenproduktes. Daher sind normalerweise keine nichtklinischen in vivo
Studien notwendig (V. Note For Guidance On Photosafety Testing (2002)*). Eine
mögliche
darauffolgende
klinische
Prüfung
auf
Photosensibilisierung
(IX.
Tierversuche (1999)*; Spielmann et al., 1994b) bzw. eine Bestimmung der minimalen
Erythem Dosis (MED) an Freiwilligen (V. Note For Guidance On Photosafety Testing
(2002)*) wären nach vorangegangenen in vitro Studien und nichtklinischen in vivo
Studien dennoch angebracht (Arlett et al., 1995; Lovell, 1993). Im Fall von
potentiellen Risiken, welche in In-vitro-Tests oder in Phototoxizitätsprüfungen an
Menschen entdeckt werden, sind angemessene klinische Sicherheitsumfragen vor und
37
nach der Marktzulassung zu empfehlen. Falls ein Wirkstoff sich im 3T3 NRU PT als
phototoxisch erweist, muss außerdem ein gleichwertiger Wirkstoff mit dem
niedrigsten phototoxischen Potential aus der gleichen Stoffklasse gefunden werden (V.
Note For Guidance On Photosafety Testing (2002)*).
Ein Medikament sollte nicht auf Photoirritation getestet werden, wenn der Verbraucher
sich zum Zeitpunkt nachdem sich das Medikament bzw. dessen Metabolite im Körper
befinden, nicht dem Sonnenlicht bzw. dessen Spektrum aussetzt. Generell müssen
auch keine neuen Medikamente, welche nicht topisch verabreicht werden, geprüft
werden. Wenn Medikamente als photoirritative Substanzen identifiziert werden,
empfiehlt die FDA, dass darauf hingewiesen werden muss, Sonnenlicht zu vermeiden
(Box 6).
Die Empfehlungen der Richtlinie Guidance for Industry - Photosafety Testing beachten einmal die Bedeutung ungünstiger Photoeffekte und die Schwierigkeit,
angemessen menschliche Risiken zu beurteilen. Durch diese Richtlinie wird versucht,
auf vielseitigem Wege ungünstige Photoeffekte ausfindig zu machen und es wird dabei
auf keinen speziellen Test beharrt. Am wichtigsten ist, dass die Richtlinie ermutigt
Methoden zu entwickeln, welche effizient zur Bewertung menschlicher Sicherheit
genutzt werden könnten (IV. Guidance for Industry (2003)*).
Der Vollständigkeit halber werden nachfolgend Richtlinien, Bestimmungen und
allgemeine Abläufe beim Prüfen phototoxischer Medikamente erwähnt, die
ausschließlich für die externe Anwendung vorgesehen sind. Bei der externen lokalen
Anwendung sollten generell alle Substanzen in Medikamenten, die UVB, UVA oder
sichtbare Strahlung (290-700 nm) absorbieren, die direkt auf die Haut oder Augen
aufgetragen werden (V. Note For Guidance On Photosafety Testing (2002)*; IV.
Guidance for Industry (2003)*) in kurzzeitigen Photoirritationsstudien an Tieren,
eventuell gefolgt von Studien über Photoirritation und Photoallergie an Menschen,
überprüft werden (IV. Guidance for Industry (2003)*; Arlett et al,.1995; Stein +
Scheinfeld, 2007).
Bei Produkten, die auf sonnenexponierte Hautareale aufgetragen werden, empfiehlt
die FDA (Food and Drug Administration), dass nicht nur der aktive Bestandteil,
sondern das Produkt als solches mit simuliertem Sonnenlicht getestet werden sollte.
38
Der Grund besteht darin, dass solche Produkte die Beschaffenheit der Haut
modifizieren und somit anders wirken könnten [Weiteres siehe: Guidance for
Industry*] (IV. Guidance for Industry (2003)*).
Zusätzlich ist es nicht erforderlich die photochemische Irritation eines Medikaments
zu testen, wenn dieses nur auf Hautareale aufgetragen wird, die nicht dem Sonnenlicht
ausgesetzt werden. Es sei denn das Medikament erreicht nach Applikation
sonnenlichtexponierte Hautareale (IV. Guidance for Industry (2003)*).
Die Prüfungen beziehen sich auf die präklinischen Studien, die vor dem
Inhandelkommen des Medikaments ablaufen.
Menschliche Studien werden oft durchgeführt, um potentielle Risiken weiter zu
untersuchen, welche zuvor in Tier- oder in In-vitro-Versuchen entdeckt wurden (IV.
Guidance for Industry (2003)*).
Im Arzneimittelgesetz (AMG) der BRD, das im Jahr 1978 eingeführt wurde und
inzwischen mehrfach durch Novellierungen ergänzt wurde, setzen sich vorrangig die
§§ 26, 40-42 sowie 64-67 mit Bestimmungen zur klinischen Prüfung auseinander
(Maier-Lenz + Stoelben, 2002). Die 12. Novellierung des Arzneimittelgesetzes fand
2004 statt. Seitdem ergeben sich auch für die vom Prüfarzt initiierten Studien
umfangreiche Änderungen. Beispielweise gelten für nicht kommerzielle Sponsoren
(z.B. universitäre Einrichtungen) die gleichen Vorgaben wie für kommerzielle
Sponsoren (z.B. Pharmaunternehmen).
Das Gesetz behandelt sowohl formale Gesichtspunkte der Anmeldung und
Überwachung von klinischen Studien, als auch inhaltliche Vorschriften (insbesondere
§§ 40-41). Mit vergleichbaren Vorschriften zur klinischen Prüfung kamen später
Gesetze wie das Medizinprodukte- und das Transplantationsgesetz hinzu (Maier-Lenz
+ Stoelben, 2002).
Im Zuge der Harmonisierung zwischen den USA, Europa und Japan wurden im
Rahmen der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes (World Medical
Association, 2000) die ethischen und wissenschaftlichen Grundlagen für alle
klinischen
Studien
in
der
GCP
(Good
39
Clinical
Practice)-Verordnung
zusammengefasst. Insbesondere sind dabei die Richtlinien, die von der International
Conference on Harmonisation (ICH) erarbeitet wurden, hervorzuheben. Unter diesen
Richtlinien gilt die ICH E9 Statistical principles for clinical trials (1998) als zentrale
Richtlinie. Andere ICH Richtlinien bieten darüber hinaus Hilfestellung bezüglich
statistischer Fragen bei der Planung, Durchführung und Auswertung klinischer
Studien. Die Richtlinien, die von den europäischen (EMEA, Note For Guidance On
Photosafety Testing) und amerikanischen Zulassungsbehörden (FDA, Guidance for
Industry) herausgegeben werden, sind ebenfalls zu beachten (Schulgen + Kristiansen,
2002).
Die
Richtlinie
ICH
E6
Guideline
for
clinical
practice
(1996),
die
für
Zulassungsstudien befolgt werden muss, beschreibt die wichtigsten Elemente
von ,,Good Clinical Practice“ (GCP). Sie bezieht sich im Wesentlichen auf Aspekte
der Durchführung klinischer Studien, indem die Rolle der Ethikkommission
(Institional Review Board, IRB), sowie die Aufgaben und Verantwortlichkeiten des
Prüfarztes, des Sponsors und des Monitors in klinischen Studien beschrieben werden.
Zudem werden auf die erforderlichen Inhalte des Studienprotokolls in der
Investigator´s Brochure und auf Dokumente, die zur Durchführung einer klinischen
Studie erforderlich sind, im Detail eingegangen (Schulgen + Kristiansen, 2002).
In der Richtlinie ICH E8 General consideration for clinical trials (1997) werden
allgemeine Prinzipien klinischer Studien dargestellt. Zusätzlich werden die
verschiedenen Entwicklungsstadien medizinischer Produkte und Phasen klinischer
Studien erläutert.
Die Versuchsbedingungen müssen in klinischen Studien soweit wie möglich
standardisiert und kontrolliert werden, da sie als wissenschaftliches Experiment zu
verstehen sind.
Für die Sicherheit der Patienten müssen die Vorgaben des Studienprotokolls sowie die
internationalen Richtlinien und nationalen Gesetze während des Verlaufs der Studie
konsequent eingehalten werden. Mithilfe qualitätssichernder Maßnahmen wird dafür
gesorgt, die Einhaltung dieser Vorgaben umzusetzen, zu kontrollieren und zu
überwachen.
40
Neben der GCP-Verordnung wurden im Rahmen der klinischen Forschung zwei
weitere wesentliche Regelwerke (Good-...-Practice = GXP) entwickelt, mit denen
sichergestellt werden soll, dass ein Produkt eines Herstellungsvorganges oder das
Ergebnis einer Untersuchung nachweislich dem entspricht, was es vorgibt zu sein.
Diese Regelwerke setzen sich aus den GMP- (Good Manifacturing Practice) und den
GLP- (Good Laboratory Practice) Richtlinien zusammen. Zusätzlich zu diesen
Richtlinien gibt es auf nationaler und internationaler Ebene weitere, für klinische
Studien relevante Normen, Gesetze und verbindliche Vorschriften, die in der folgenden
Darstellung (s. Abb. Nr. 4) veranschaulicht werden (Maier-Lenz + Stoelben, 2002).
Abbildung Nr. 4: Klinische Prüfung als zentraler Schritt für die Erfassung der
Phototoxizität. Nach Maier-Lenz, Stoelben, 2002, S.257
Das primäre Ziel während einer klinischen Studie besteht darin, die maximal
verträgliche Dosis (maximum tolerated dose, MTD) für eine neue Substanz bzw.
Kombination von Substanzen in einer Phase I Studie zu bestimmen. In dieser Phase I
Studie werden außerdem Nebenwirkungen, Toxizitäten und die Pharmakokinetik im
Menschen erfasst. Vor dem Beginn einer Phase I Studie wird zuerst eine sogenannte
dosislimitierende Toxizität (DLT) definiert. Die dosislimitierende Toxizität wird als
eine bzw. mehrere nicht mehr akzeptable Nebenwirkungen und Toxizitäten verstanden.
Unter der Voraussetzung, dass sowohl die Wirkung als auch die Toxizität mit
steigender Dosis zunimmt, wird die MTD häufig als die höchste Dosisstufe definiert,
41
bei der ⅓ der Patienten von einer DLT betroffen sind. Unabhängig von der DLT
werden für jeden Patienten generell alle Nebenwirkungen dokumentiert (Holländer +
Schumacher, 2002).
Des Weiteren findet an freiwilligen Probanden eine plazebo-kontrollierte Prüfung der
MED (minimum Erythem dose) vor und nach Einnahme eines Medikaments statt. Für
diese Prüfung wird als Strahlenquelle ein gefilterter Sonnensimulator eingesetzt.
Anhand des phototoxischen Faktors lassen sich Medikamente aus derselben
Stoffgruppe, wie zum Beispiel Fluorochinolone und Thiazid-Diuretika, vergleichen
(Der phototoxische Faktor berechnet sich aus der MED vor Medikamenteneinnahme
dividiert durch die MED unter Einfluss des Medikaments.) (Schauder, 2005).
In einer Phase II Studie wird die neue Therapie auf ihre Wirksamkeit und
Verträglichkeit geprüft. In den meisten Fällen wird eine Phase II mit nur einer
Stichprobe durchgeführt, d.h. alle Patienten erhalten die untersuchte Therapie. Wie in
einer Phase I Studie muss in einer Phase II Studie ebenfalls das Studiendesign
festgelegt und es müssen die Vorgaben wie z.B. DLT, MDT, die Dauer der Therapie
und die Auswertbarkeit von Patienten genau definiert und im Studienprotokoll
festgehalten werden. Die geschätzte Erfolgsrate einer Phase II Studie sollte immer mit
entsprechenden Konfidenzintervallen angegeben werden. Die Auswertung ist dagegen
deskriptiv.
Wenn die Ergebnisse einer Phase II Studie darauf hindeuten, dass sich ein
Therapievergleich lohnen könnte, muss anschließend die neue Substanz in einer
großen randomisierten Phase III Studie mit der Standardtherapie oder einem Placebo
verglichen werden (Holländer + Schumacher, 2002).
Die endgültige Bewertung über Risiken und Nutzen eines Medikaments in
phototoxischer Hinsicht hängen ab von den Resultaten, die aus den vorklinischen und
klinischen Studien ersichtlich wurden, den Sicherheitsrisiken des Medikaments in
Relation zum therapeutischen Potential und der Verfügbarkeit von Alternativen mit
einem günstigeren Sicherheitsprofil.
Falls ein Medikament die klinisch relevanten Ergebnisse in Photosicherheitsprüfungen
erbringt, muss eine Autorisation zur Vermarktung angemessene Warnhinweise in der
42
SPC/PIL beinhalten. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass das Medikament
nachteilige Photoeffekte (auf die Effekte sollte näher eingegangen werden)
hervorrufen kann und es sollten sich Verbraucher während der Behandlung mit diesem
Medikament nicht ungeschützt der Sonne aussetzen (V. Note For Guidance On
Photosafety Testing (2002)*). Im Zusammenhang mit medikamenteninduzierten
Photosensibilisierungen sind Meldungen und Publikationen erforderlich. Auf diesen
basieren regulative Maßnahmen (Schauder, 2005). Eine weitere regulatorische
Maßnahme wäre die Applikation der Substanz nicht zu genehmigen (V. Note For
Guidance On Photosafety Testing (2002)*). Falls trotz der Sicherheitsmaßnahmen ein
Medikament nach der Marktzulassung starke Nebenwirkungen hervorruft, können
Berichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf Datenbanken des PaulEhrlich-Instituts eingehen, gesammelt und bewertet werden. Gegebenenfalls wären
weitere Maßnahmen wie z.B. die Änderung der Gebrauchsinformation, der Rückruf
einer Charge oder das Aufheben der Zulassung die Konsequenz (Keller-Stanislawski,
1999).
Abschließend werden die einzelnen Schritte einer Photosicherheitsprüfung von
Arzneimitteln nochmals in einem Schema veranschaulicht (s. Abb. Nr. 5). Die
Prüfungen auf Photoallergie und Photogenotoxizität sind dabei zu vernachlässigen.
43
Abbildung Nr. 5: Systematischer Ablauf einer Photosicherheitsprüfung.
Eigene Bearbeitung nach V. Note For Guidance On Photosafety Testing (2002)*
44
2.4. Arzneiwirkstoffe mit phototoxischem Potential
Die Auflistung aller bis dato bekannten phototoxischen Wirkstoffe erfolgt der besseren
Übersichtlichkeit halber in Form von Tabellen, die dem Anhang zu entnehmen sind
(Tabelle 1, Auflistung phototoxischer Wirkstoffe, Seite 101; Tabelle 2, Auflistung von
lokal an der Haut wirkenden und sonstigen Wirkstoffen, Seite 136). Es existieren
bereits Auflistungen, in denen die Substanzen nach Stoffgruppen (Schauder, 2005)
eingeteilt sind. Nach Bork, 1999 und Gonzalez + Gonzalez, 1996 wäre eine
Zuordnung phototoxischer Substanzen auch anhand die phototoxische Reaktion
begünstigende chemische Struktur möglich. In Tabelle 1 (im Anhang, Seite 101) sind
die systemischen Wirkstoffe, denen ein phototoxisches Potential zugesprochen wird,
mit Angaben der Schlüsselliteratur alphabetisch aufgelistet. In Tabelle 2 (im Anhang,
Seite 136) sind alle nicht systemischen Substanzen mit phototoxischem Potential in
ähnlicher Weise zusammengestellt. Das angegebene Nachweisverfahren (Beobachtung
in vivo, Untersuchung in vitro) wird in den Tabellen mit berücksichtigt. Das
phototoxische Potential der jeweiligen Substanz ist, sofern möglich, mit angegeben.
Schwerpunktmäßig findet man in den Tabellen Antibiotika und Psychopharmaka. Die
Substanzen Chlorpromazin, Ciprofloxacin und Lomefloxacin werden im Schrifttum
sehr häufig genannt.
45
3. Diskussion
3.1. Zu Testmethoden:
Obwohl der 3T3 NRU PT als weltweit einzig anerkannte Prüfmethode der
maßgebende In-vitro-Phototoxizitätstest ist, gibt es auch bei diesem Test einige
Schwachstellen. Der Test kann aufgrund der Empfindlichkeit der Fibroblastenzellen
nicht für den UVB-Bereich eingesetzt werden. Erkenntnisse zum Mechanismus
bezüglich Phototoxizität werden durch diesen Test nicht erbracht. Durch diesen Test
können keine Rückschlüsse auf vergleichbare Reaktionen an der Haut nachvollzogen
werden (Liebsch et al., 2005). Zudem ist der Test für die Überprüfung
wasserunlöslicher Substanzen oder kompletter Medikamente weniger geeignet (IV.
Guidance for Industry (2003)*). Dies macht den Einsatz ergänzender Testmethoden
erforderlich.
Der RBC PT ist ein ergänzender Phototoxizitätstest zum 3T3 NRU PT, da dieser für
das gesamte solare Spektrum genutzt werden kann und Erkenntnisse zu verschiedenen
photodynamischen Mechanismen erbringt (Liebsch, 2009; Spielmann et al., 2000). Bei
phototoxischen Substanzen, die mit DNA reagieren, liefert der RBC negative Resultate
(Pape et al., 2001). Obwohl dieser Test nicht den Status eines anerkannten validierten
In-vitro-Phototoxizitätstest erfüllt, wird er dennoch vielfach als Prüfmethode von der
Kosmetik- und Chemieindustrie in der EU eingesetzt. Zudem wird in vielen Artikeln,
über Phototoxizitätsprüfungen, auf diesen Test verwiesen (Pape et al., 2001; II.
Executive Summary (2003)*; Spielmann et al., 2000; Nam et al., 2004; Liebsch et al.,
2005; Spielmann et al., 1994a; Sugiyama et al., 1999).
Der H3D-Phototoxizitätstest ist neben dem 3T3 NRU PT und dem RBC PT ein
ebenfalls sinnvolles Verfahren, mit dem die Prüfung von Wirksubstanzen auf der Haut
simuliert werden kann. 3-D-Modelle der Haut sind sehr unempfindlich und es können
die Testsubstanzen unverdünnt, unter extremen pH-Werten und sogar als unlösliche
Substanzen appliziert werden (Liebsch et al., 2005). Vor allem durch die Stratum
Korneum Barriere ist der H3D PT wichtig beim Nachweis falsch positiver Resultate,
wie sie durch den 3T3 NRU PT entstehen können (Liebsch et al., 1997; Liebsch,
2009). Des Weiteren ist der H3D PT dem 3T3 NRU PT beim Nachweis eines
46
Wirkstoffes in der Haut überlegen (Jírová et al., 2005). Im Gegensatz zur OECD, 2002
ist die lokale Überprüfung von Substanzen an der Haut laut Liebsch et al., 2005, nicht
mehr zeitgemäß. Dies gilt seitdem bekannt ist, dass die Penetrationsbarriere von Invitro-Hautmodellen schwächer ist als die von In-vivo-Hautmodellen. Aufgrund der
schwächeren Penetrationsbarriere könnte der H3D PT durch die erhöhte Permeabilität
in Toxizitätsstudien zu einigen falschen positiven Resultaten führen (Netzlaff et al.,
2005).
Zu den bereits genannten Hautmodellen gibt es noch weitere neu entwickelte Modelle.
Formal ist der H3D PT noch nicht validiert, der H3D PT wird aber laufend von der
Kosmetikindustrie ergänzend zum 3T3 NRU PT genutzt. Es geht aus vielen
Prüfprotokollen hervor, dass der H3D PT innerhalb der EU als Prüfmethode von der
Kosmetik- und Chemieindustrie eingesetzt wird (Liebsch, 2005). Im Vergleich zum
H3D PT ist der PHET als ein In-vivo-Verfahren sehr kostengünstig. Mit diesem
Verfahren lässt sich die Phototoxizität von lokal und systemisch verabreichten
Medikamenten zuverlässig bestimmen. Neben den geringen Kosten ist die einfache,
zeitschonende Durchführbarkeit ein weiterer Vorteil dieses Prüfverfahrens (Neumann
et al., 2005). Zudem kann der Test Informationen zu den phototoxischen Mechanismen
verschiedener Testsubstanzen liefern (Neumann et al., 1997).
Der Acute phototoxicity assay in guinea pigs wurde mehrfach in der Vergangenheit zur
Untersuchung von pharmazeutischen, agrochemischen und anderen industriellen
Produkten eingesetzt. Neben den hohen Kosten und einem hohen Zeitaufwand
erfordert dieser Test eine exakte Vorgehensweise (Vohr et al., 2000). Für diesen Invivo-Test werden verhältnismäßig viele Versuchstiere benötigt. Im Gegensatz zu
anderen Phototoxizitätstests erbringt dieser Test durch das Bewerten von Erythemen
und
Ödemen an der
Haut
keine
differenzierten Informationen
bezüglich
photosensibilisierender Eigenschaften von Medikamenten (Blotz et al., 2000).
Das Integrated Model for The Differentiation Of Chemical-induced Allergic and
Irritant Skin Reactions (IMDS) ist in seiner Durchführbarkeit einfach und schnell
umzusetzen (Blotz et al. 2000; Vohr et al., 2000; Blotz, 2001). Es können sowohl lokal
applizierte als auch oral verabreichte Substanzen mit diesem Test auf Phototoxizität
geprüft werden. Der Test liefert objektive Parameter und die Durchführbarkeit ist
47
weniger anspruchsvoll als beim Acute Phototoxicity Assay In Guinea Pigs. Das IMDS
ist relativ kostengünstig, da keine teure Ausrüstung benötigt wird, die Substanzen
dosisunabhängig geprüft werden können, wenige Untersuchungen und dadurch auch
wenige Versuchstiere notwendig sind (Blotz et al., 2000). Eine Differenzierung
zwischen einer photoallergischen und photoirritativen Reaktion ist ebenfalls möglich,
da die immunologischen Pathomechanismen durch diesen Test nachvollziehbar sind
(Blotz, 2001).
Bei den In-vitro-Methoden werden die Fibroblastenzelllinie der Maus, isolierte
Erythrozyten und neugebildete menschliche Hautmodelle speziell im Hinblick auf
Phototoxizität untersucht. Bei den In-vivo-Methoden stützt man sich auf Organismen
wie Hühnerembryonen, Meerschweinchen und Mäuse. In-vitro-Methoden lassen sich
besser standardisieren, weil die Testsubstanz nur im Hinblick auf einen bestimmten
Reaktionsmechansimus untersucht wird (Spielmann et al., 1998a; Ying et al., 2007).
Beim Einsatz von Versuchstieren gibt es aufgrund der systemischen Einflüsse eine
Variationsbreite bezüglich der Reaktion auf die zu prüfende Substanz, so dass die
Ergebnisse einzelner Prüfungen teilweise stark voneinander abweichen. Andererseits
werden auch Reaktionen aus Spaltprodukten berücksichtigt (Miranda, 1997). Wie aus
dem Text bereits hervorging, muss in den meisten Fällen auf mehrere Methoden
zurückgegriffen werden, um beim Prüfen von Wirksubstanzen aussagekräftige
Ergebnisse zu erzielen. Das verdeutlicht, dass bislang noch kein In-vitro- und In-VivoVerfahren existiert, das zum Überprüfen von Wirksubstanzen auf Phototoxizität
ausreicht. Zwischen In-vitro- bzw. In-vivo-Methoden kann es Unterschiede bezüglich
der Reaktionsweise von potentiell phototoxischen Substanzen geben.
Viele Photosensibilisatoren können in vitro sowohl UVA- als auch UVB-Strahlung
absorbieren, während in vivo vor allem UVA-Strahlung phototoxische Reaktionen
auslöst (Bork, 1999, S.141-143). Aufgrund methodischer Fortschritte in der Zell-,
Gewebe- und Organkultur, sowie in der Molekularbiologie, könnte es in naher Zukunft
möglich sein, die Nachteile von In-vitro-Methoden zu kompensieren. Neben den
genannten Einschränkungen bei Photosicherheitsprüfungen ist ein weiterer Nachteil
von
In-vitro-Methoden,
dass
nur
wenige
Tests
von
Behörden
für
die
sicherheitstoxikologische Bewertung von Arzneimitteln bislang akzeptiert werden
(Spielmann et al., 1994a). Soll eine neu entwickelte In-vitro-Methode anstelle eines
Tierversuchs als sicherheitstoxikologische Prüfmethode international akzeptiert und
48
eingesetzt werden, muss sie bestimmte Kriterien erfüllen. Es kann zudem zwischen
einer erfolgreich durchgeführten Validation und der international behördlichen
Akzeptanz einer solchen Methode zu einer jahrelangen Verzögerung kommen.
Obwohl anhand der vorangegangenen Ausführungen deutlich wird, dass bereits
zuverlässige In-vitro-Verfahren existieren, reichen diese für das Prüfen von potentiell
phototoxischen Substanzen bislang nicht aus. Sie sind eine gute Alternative, um das
phototoxische Potential einer
neuen Substanz einzuschätzen. Anschließende
Tierversuche und klinische Studien an Menschen müssen folgen, um weitere Risiken
beim Einsatz des neuen Wirkstoffes auszuschließen. Sollte es dennoch durch den
Einsatz einer Arzneimittelsubstanz zu phototoxischen Reaktionen kommen, müssen
diese Informationen auf einer Datenbank gesammelt und zugänglich gemacht werden.
3.2. Zu Richtlinien/Bestimmungen
3.2.1. Vorklinische Prüfung:
Aufgrund der chemischen Struktur und spektographischer Messungen kann bei einer
Photosicherheitsprüfung eine erste Auswahl darüber getroffen werden, welcher
Wirkstoff in einer nachfolgenden biologischen Untersuchung auf Phototoxizität
geprüft wird. Bei biologischen Untersuchungen wird das Strahlungsspektrum
festgelegt, mit dem die Medikamentenbelichtung durchgeführt wird. Die Eigenschaft
der Strahlungsquelle sollte dabei detailliert beschrieben werden. Zusätzliche Faktoren
wie beispielsweise gefärbte pH-Indikatoren, Plastikdeckel von Kulturbehältern,
Niederschläge von Testverbindungen etc., die das Strahlungsspektrum beeinflussen,
sind zu vermeiden oder sollten bei den Messungen zumindest berücksichtigt werden
(V. Note For Guidance On Photosafety Testing (2002)*). Wenn die molare Absorption
unter einem definitiven Wert liegt, muss laut VII. Phototoxicity B.41 (2000)* die
Testsubstanz nicht in weiteren biologischen Testverfahren auf Phototoxizität geprüft
werden. Laut der V. Note For Guidance On Photosafety Testing (2002)* und der IV.
Guidance for Industry (2003)* muss dagegen unabhängig vom definierten Wert der
molaren
Absorption
eine
Photosicherheitsprüfung
erfolgen.
Falls
durch
vorangegangene Prüfungen das Medikament oder dessen Bestandteile positiv auf
49
Phototoxizität getestet wurden, sind laut der IV. Guidance for Industry (2003)* keine
weiteren nichtklinischen Phototoxizitätsprüfungen notwendig. Die V. Note For
Guidance On Photosafety Testing (2002)* setzt dagegen voraus, dass die Prüfsubstanz
mit bereits therapeutisch eingesetzten photoaktiven Wirkstoffen verglichen und die
Ergebnisse mit Resultaten aus klinischen Verfahren zusammengeführt werden.
Bei negativen Resultaten von In-vitro-Testverfahren sollten laut IX. Tierversuche
(1999)* und Spielmann et al., 1994b weitere klinische Testungen an Menschen
erfolgen. Die V. Note For Guidance On Photosafety Testing (2002)*, Arlett et al., 1995
und Lovell, 1993 fordern nach durchgeführten In-vitro-Studien noch weitere
nichtklinische In-vivo-Studien. Liebsch, 2009; Liebsch et al., 2005 und Spielmann H
(2003)* verweisen hingegen darauf, dass der Einsatz von Tierversuchen für das Prüfen
von Medikamenten auf Phototoxizität in der EU seit der Anerkennung des 3T3 NRU
PT und des ergänzenden Einsatzes des RBC PT und des H3D PT in der EU nicht mehr
erlaubt ist. Risiken, die durch In-vitro-Verfahren und durch klinische Prüfungen am
Menschen entdeckt werden, sollten gemäß V. Note For Guidance On Photosafety
Testing (2002)* durch klinische Versuchsreihen vor und nach der Marktzulassung
abgeklärt werden. Durch diese Vorgehensweise wird das Auftreten von unerwünschten
Arzneimittelreaktionen, auch von phototoxischen Reaktionen, auf ein Minimum
reduziert.
50
3.2.2. Klinische Prüfung:
Um die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten, müssen die Vorgaben des
Studienprotokolls sowie die internationalen Richtlinien und nationalen Gesetze im
Verlauf einer Studie konsequent eingehalten werden (Maier-Lenz + Stoelben, 2002).
In einer Phase I Studie muss eine bezüglich der Verträglichkeit akzeptable Dosis für
die neue Substanz gefunden werden. Nebenwirkungen, Toxizitäten und die
Pharmakokinetik im Menschen werden dabei ebenfalls erfasst. Danach wird in einer
Phase II Studie die Wirksamkeit und Verträglichkeit geprüft. Anschließend wird in
einer Phase III Studie die neue Substanz mit der Standardtherapie oder einem Placebo
verglichen. Phase II Studien sind bei der Entwicklung von neuen Medikamenten
besonders wichtig, weil die Substanzen aufgrund des in diesen Studien erbrachten
ersten Wirksamkeitsnachweises für neue Therapien in vergleichenden großen Phase III
Studien getestet und später möglicherweise eingesetzt werden können (Holländer +
Schumacher, 2002). Zum Schutz der Probanden ist der Ablauf einer klinischen
Prüfung an das Regelwerk des Arzneimittelgesetzes gebunden. Richtlinien dienen als
weiterer
Leitfaden
beim
Ablauf
einer
klinischen
Prüfung,
wobei
die
Pharmaunternehmen speziell von der GCP-Richtlinie nur in begründeten Fällen
abweichen sollten. Falls trotz der Sicherheitsmaßnahmen ein Medikament nach dessen
Marktzulassung
starke
Nebenwirkungen
hervorruft,
werden
Berichte
über
unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf Datenbanken des Paul-Ehrlich-Instituts
gesammelt und bewertet. Weitere Maßnahmen, wie z.B. die Änderung der
Gebrauchsinformation, das Einführen eines Warnhinweises, der Rückruf einer Charge
oder das Aufheben der Zulassung können folgen. Dieses Vorgehen gilt auch für
Arzneimittel, die relativ selten eine phototoxische Reaktion auslösen, so dass deren
phototoxisches Potential erst nach Zulassung und größerem Einsatz in Erscheinung
tritt (Sachs et al., 2007). Durch die am 12. September 2005 in Kraft
getretene ,,Verordnung über die elektronische Anzeige von Nebenwirkungen bei
Arzneimitteln
(AMG-AV)“
versucht
die
Bundesbehörde
zusätzlich
die
Nebenwirkungen solcher Medikamente zu erfassen und zu dokumentieren (I.
Bundesrecht-AMG (2005)*).
51
3.2.3. Vorklinische bzw. klinische Prüfung:
Das Bundesministerium für Gesundheit ist in Deutschland das übergeordnete Organ
für die Arzneimittelsicherheit. Dem Bundesministerium für Gesundheit sind das
BfArM
und
das
Paul-Ehrlich-Institut
als
weitere
Institutionen
für
die
Arzneimittelsicherheit untergeordnet. Obwohl mit dem Bundesministerium für
Gesundheit, dem BfArM und dem Paul-Ehrlich-Institut Einrichtungen existieren, die
speziell verbindliche Bestimmungen hinsichtlich der Arzneimittelsicherheit erlassen,
wurde bei der Recherche nach den Vorschriften für Phototoxizitätsprüfungen von
Medikamenten deutlich, dass nur zum Teil verbindliche Bestimmungen hinsichtlich
der praktischen Vorgehensweise von Medikamentenprüfungen auf Phototoxizität
existieren.
Werden Vorschriften in Gesetzeslagen, wie beispielsweise im Arzneimittelgesetz,
genannt, so sind diese sehr allgemein formuliert. Anstatt bei Phototoxizitätsprüfungen
auf konkrete Bestimmungen hinzuweisen, wird der Pharmaindustrie, speziell für die
vorklinische Prüfungsphase, noch viel Handlungsfreiheit gewährt. Zusätzlich zu den
verbindlichen Vorschriften existieren Richtlinien, die gezielter auf die praktische
Umsetzung von Medikamentenprüfungen eingehen. Unter diesen ist insbesondere die
GCP-Richtlinie richtungweisend. Darüberhinaus existieren Richtlinien, die als
Hilfestellungen und nicht als definitive Vorgabe zu verstehen sind. Neben unkonkreten
Formulierungen sind beim Vergleich der verschiedenen Richtlinien bzw. Vorschriften
zudem Unstimmigkeiten bzw. Widersprüche zu erkennen (vgl. Kap. 2.4.2.). Daher
sollten zugunsten der Transparenz und aufgrund der Internationalisierung der
pharmazeutischen
Industrie
in
vorklinischen
und
klinischen
Studien
von
Arzneimittelprüfungen Normen geschaffen werden, die für Photosicherheitsprüfungen
verbindlich sind und stärker auf die praktische Umsetzung von Arzneimittelprüfungen
zu diesem Aspekt eingehen.
Im Hinblick auf dieses Vorhaben wurde im Jahr 1990 durch die International
Conference on Harmonisation (ICH) ein wichtiger Schritt vollzogen, als die
Richtlinien zwischen USA, Japan und der damaligen EG hinsichtlich der technischen
Anforderungen an die Zulassung pharmazeutischer Produkte vereinheitlicht und die
ICH-GCP Richtlinie verabschiedet wurde. Es ist dennoch eine Herausforderung, alle
52
Prüfmethoden hinsichtlich der Effektivität und Sicherheit für den Patienten in einer
umsetzbaren Norm zusammenzufassen (Schulgen + Kristiansen, 2002).
Mit
einer
verbindlichen
Norm
hinsichtlich
der
Gesetzeslage
bei
Phototoxizitätsprüfungen gäbe es eine Grundlage für den Einsatz einheitlicher
Prüfverfahren.
miteinander
Dadurch wären die Ergebnisse von Phototoxizitätsprüfungen
vergleichbar.
Wichtige
Erkenntnisse,
wie
das
Einstufen
des
phototoxischen Potentials, könnten dokumentiert werden. Die Lichttherapie ließe sich
dadurch sicherer gestalten.
3.3. Zu Arzneiwirkstoffen mit phototoxischem Potential
Schwierigkeiten ergaben sich bei der Recherche nach potentiell phototoxisch
wirksamen Substanzen mit Hilfe von Datenbanken und entsprechender Literatur. Es
war nahezu unmöglich, das phototoxische Potential einer Wirksubstanz zu bewerten.
Aus einigen Berichten klinischer Fallbeispiele ging nicht hervor, ob die photosensitive
Reaktion photoallergischer oder phototoxischer Natur war (Schauder, 1990; Métayer
et al., 2001; Leroy et al., 1990; von Moos + Sauter, 1999; Nedorost et al., 1989;
Gaufberg + Ellison, 1995; O´Brien, 1995; Raffle et al., 1975). Anhand der
Medikamentenanamnese ließ sich die phototoxische Substanz häufig nur durch
bestimmte Erfahrungswerte ausfindig machen (Fenofibrat/Leroy et al., 1990;
Fluorouracil/Sun + Hsu, 1984; Fluoxetin/Burry + Lawrence 1976a; Burry + Lawrence
1976b; Chlorpromazin/Raffle et al., 1975).
Als weiteres Problem stellte sich bei mehreren Fallberichten dar, dass neben dem
vermuteten phototoxischen Medikament weitere Arzneimittel eingenommen wurden,
die die Photoreaktion beeinflusst haben könnten (Fluorouracil/von Moos + Sauter
1999; Andersen + Lindskov 1984; Pantoprazol/Correia et al., 2001). Neben der
Medikation kann bezüglich Phototoxizität sogar die Ernährung eine Rolle spielen
(siehe: Ljunggren, 1990), da beispielweise Karotten, Sellerie, Dill, Fenchel, Limonen,
Petersilie und Pastinak phototoxisch wirkende Psoralene enthalten (Stein + Scheinfeld,
2007). Außerdem spielen speziell bei phototoxischen Reaktionen Umwelteinflüsse
eine wesentliche Rolle. Die UV-Strahlung, die Beschaffenheit der Luft und viele
weitere Faktoren müssen berücksichtigt werden. Die individuelle, vom UV-Typabhängige, Reaktion der Haut, ist ein weiterer Aspekt, den es zu beachten gilt.
53
Allerdings manifestieren sich phototoxische Reaktionen im allgemeinen UV-Dosis
abhängig.
Für die Auflistung der phototoxischen Substanzen wurden Studien berücksichtigt, in
denen unter standardisierten Bedingungen Arzneiwirkstoffe auf Phototoxizität
untersucht wurden. Darunter befanden sich Studien mit Tierversuchen, klinische
Prüfungen an Patienten und Experimente an freiwilligen Probanden. Testsubstanzen,
die in klinischen Prüfungen eingesetzt wurden, führten in bestimmten Fällen zu keiner
eindeutigen phototoxischen Reaktion (Amiodaron/Ferguson et al., 1984;
Fenofibrat/Merino et al., 1990; Levofloxacin/Dawe et al., 2003). Selbst in Fällen, in
denen die Testsubstanz zu einer phototoxischen Reaktion führte, waren teilweise
Konzentrationen der zu prüfenden Substanz eingesetzt worden, die über das
therapeutische Maß hinausgingen (Ciprofloxacin, Chlorpromazin, Lomefloxacin, 8Methoxypsoralen, Promethazin/Neumann et al., 2005; Amiodaron, Griseofulvin,
Psoralen, Tetracyclin/Ljunggren + Möller, 1978; Demethylchlorotetracyclin,
Naproxen, Phenothiazin, Prochlorperazin, Tiaprofensäure/Kligmann + Breit, 1968;
Diclofenac/Ljungren + Lundberg, 1985).
Obwohl eine Standardisierung angestrebt wurde, ließen sich manche Unwägbarkeiten
nicht ausschließen, da es sich bei den Versuchspersonen um Menschen handelte, die
außerhalb der Testphase ihren individuellen Gewohnheiten nachgingen. Auf
individuell variable Resorption der in Frage kommenden Substanz, deren
unterschiedliche Verstoffwechselung und Anreicherung in der Haut, wurde in Kap.
2.1.2. hingewiesen. Somit kann eine vollkommene Standardisierung nie erreicht
werden. Tierversuche lassen sich hingegen besser kontrollieren, jedoch gilt es zu
beachten, dass der Organismus eines Tieres anders auf Arzneiwirkstoffe reagieren
kann als ein menschlicher Organismus (Schnurrer + Frölich, 2003).
Es gibt nur sehr wenige Verfahren, mit dem sich der Grad der Phototoxizität einer
Substanz einstufen lässt, z.B. mithilfe des phototoxischen Faktors nach Schauder
2005. Medikamente aus der gleichen Stoffgruppe können dadurch miteinander
verglichen werden. Der phototoxische Faktor ergibt sich aus der MED vor
Medikamenteneinnahme dividiert durch die MED unter Einfluss des Medikaments.
Bei Versuchen an Menschen konnte mittels der minimalen Erythem Dosis (MED)
(Brockmöller et al., 1997; Dawe et al., 2003; Ferguson + Dawe, 1997; Kaidbey +
Mitchel, 1989; Kollias et al., 1994; Man et al., 1999; Tanenbaum et al., 1975; Traynor
54
et al., 2000; Yung et al., 1981) bzw. der minimalen phototoxischen Dosis (Birgin et al.,
2005; Behrens-Williams et al., 2000; Neumann NJ et al., 1997) das phototoxische
Potential bewertet werden. In einigen Tierversuchen wurde das Maß der Phototoxizität
anhand der Stärke der Hautreaktion an bestimmten Körperstellen wie Rückenhaut oder
Ohren festgelegt (Horio et al., 1994; Marutani et al., 1993; Wagai + Tawara, 1992;
Ljunggren + Moller, 1978, Ljunggren, 1977). Mit diesen Methoden lässt sich der Grad
der phototoxischen Wirkung aber nur sehr ungenau messen.
Eine Unstimmigkeit ist in den Tabellen 1. und 2. ersichtlich: Einige der Substanzen,
die in klinischen Fallberichten phototoxische Reaktionen hervorriefen, sind laut der
Roten Liste nicht als phototoxisch wirksam genannt. Aus der Roten Liste lassen sich
folglich nicht alle Substanzen mit phototoxischem Potential entnehmen. Zum anderen
ist die Bewertung des phototoxischen Potentials der entsprechenden Substanz nicht
aussagekräftig. Die Auflistung der phototoxischen Wirkstoffe in den genannten
Tabellen gibt einen Überblick darüber, was man bei der Durchführung einer
Lichttherapie beachten sollte, da zu einigen Substanzen in der Literatur das
Aktionsspektrum bzw. Reaktionsmaximum mit angegeben wird.
Voraussetzung für eine genauere Einstufung des phototoxischen Potentials eines neuen
Medikamentenwirkstoffes sind verbindliche Richtlinien für einheitliche standardisierte
Prüfverfahren. Die Prüfung des Wirkstoffes sollte die Wellenlängenbereiche des
sichtbaren Lichts sowie den UV-Bereich der Lichttherapie beinhalten, so dass mit
Hilfe solcher Tests unerwartetete phototoxische Reaktionen ausgeschlossen werden
können.
55
4.1.
Tabellarische
Zusammenfassung
der Antworten auf
die
Fragestellung
In der folgenden Tabelle werden nochmal alle Antworten auf die jeweilige
Fragestellung dargestellt.
Fragestellung 1.
- Phototoxische Reaktion ist nichtimmunologisch /
Was ist unter Phototoxizität zu
kann nach der ersten Exposition mit dem Photo-
verstehen?
sensibilisator auftreten
- Reaktion ist rein quantitativ bzw. dosisabhängig
- akut entzündliche sonnenbrandähnliche Hautreaktion (Rötung, Ödem, Bläschen, Blasen, oft
gefolgt von Hyperpigmentierung)
- phototoxische Reaktion lässt sich in eine sauerstoffabhängige (photodynamische) und in eine
sauerstoffunabhängige (nicht-photodynamische)
Reaktion unterteilen
- Reaktion wird vor allem im UVA-Spektrum
ausgelöst
- Sie hat eine große Variationsbreite und ist von
Photoallergie teilweise schwer zu unterscheiden
- Einflussfaktoren sind die elektromagnetische
Strahlung, die Konzentration sowie die chemischen
und physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffes,
die Applikationsart und die Eigenschaften der Haut
- Therapie: Im akuten Stadium mit topischen
Glucocorticoiden evtl. unterstützend durch Gabe
von Antiseptika
Fragestellung 2.
- 3T3 Neutral Red Uptake Phototoxicity Test (3T3
Welche Labormethoden werden für die NRU PT), In-vitro-Methode
vorklinische Prüfung von systemischen - Red Blood Cell Phototoxicity Test (RBC PT), InArzneimittelwirkstoffen auf
vitro-Methode
Phototoxizität eingesetzt?
- Human 3-D Skin Model In Vitro Phototoxicity
56
Test (H3D), In-vitro-Methode
- Photo Hen´s Egg Test (PHET), In-vivo-Methode
- Acute Phototoxicity Assay In Guinea Pigs, Invivo-Methode
- Integrated Model For The Differentiation Of
Chemical-Induced Allergic And Irritant Skin
Reactions (IMDS), In-vivo-Methode
Welche Zellen, Zellkulturen oder
- Fibroblastenzelllinie der Maus (3T3 NRU PT)
Organismen werden für die
- isolierte Erythrozyten (RBC PT)
Untersuchungen herangezogen?
- neugebildete menschliche Hautmodelle (H3D)
- Hühnerembryonen (PHET)
- Meerschweinchen (Acute Phototoxicity Assay In
Guinea Pigs)
- vorwiegend Mäuse (IMDS)
Was wird gegenwärtig bezüglich
- Reaktion der Mausfibroblastenzelllinie auf die
Phototoxizität geprüft?
Testsubstanz in Anwesenheit und Abwesenheit von
UV-Licht (3T3 NRU PT)
- Photohämolyse und Bildung von Met-Hämoglobin und Oxyhämoglobin nach UVB- bzw. UVABestrahlung (RBC PT)
- Phototoxizitätsprüfung anhand der Überlebensfähigkeit der Hautzellen von Hautmodellen (H3D)
- Strukturschäden an Zelle, Membran und Kern von
Hühnerembryonen (PHET)
- Phototoxizitätsprüfung anhand der Hautreaktionen des Versuchstieres (Acute Phototoxicity
Assay In Guinea Pigs)
- Zellproliferation der Lymphknoten in Kombination mit der primären Schwellung der Ohren
unter UV-Bestrahlung (IMDS)
Fragestellung 3.
- Arzneimittelgesetz (Bundesministerium für
57
Was gibt es für Richtlinien bzw.
Gesundheit)
Bestimmungen für die Untersuchung
- EU Direktive 86/609/EEC
von systemischen
- Guidance for industry (FDA)
Arzneimittelwirkstoffen auf
- Note For Guidance On Photosafety Testing
Phototoxizität vor deren Zulassung?
(EMEA)
ICH-Guideline, insbesondere die für die klinische
Prüfung relevante Richtlinie ICH E6/E8/E9:
- Richtlinie ICH E6 Guideline for clinical practice
(Good Clinical Practice)
- Richtlinie ICH E8 General consideration for
clinical trials (Good Clinical Practice)
- Richtlinie ICH E9 Statistical principles for
clinical trials (Good Clinical Practice)
Fragestellung 4.
Siehe Auflistung in Tabelle 1. / 2.
Bei welchen systemischen
Arzneimittelwirkstoffen wurde über
eine phototoxische Reaktion berichtet
oder das phototoxische Potential
experimentell nachgewiesen?
58
4.2. Konzept zur Vermeidung schwerer phototoxischer Reaktionen
durch UV-Therapie
Das folgende Konzept stellt eine Empfehlung zur Vermeidung einer schweren
phototoxischen Reaktion durch UV-Therapie im klinischen Alltag dar.
1. Anamnestische Erfassung der Medikamente, mit besonderer Berücksichtigung der
potentiell phototoxischen Substanzen. Eine orientierende Hilfe bieten dabei die
Tabellen 1. und 2. im Anhang (S. 101 und S. 136).
2. Wenn mehrere potentiell phototoxische Medikamente eingenommen werden, könnte
ein additiver Effekt vorliegen. Es sollte deshalb eine Lichttestung mit Sofort- und
Spätablesung, insbesondere für den UVA-Bereich, erfolgen. Mögliche phototoxische
Wirkungen bezüglich der Medikamentenkombination könnten zusätzlich durch
Abfragen beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte bzw. beim PaulEhrlich-Institut und in Publikationen überprüft werden.
3. Falls die minimale Erythemdosis durch ein Medikament deutlich herabgesetzt ist,
sollte ein Alternativ-Medikament ähnlicher Wirkung mit geringerem phototoxischem
Effekt als Austauschpräparat erwogen werden.
4. Bei Patienten mit hohem Risiko der phototoxischen Reaktion ist die Indikation zur
UV-Therapie kritisch zu prüfen, denn einerseits sind Dosissteigerungen zum Erzielen
der
therapeutischen
UV-Wirkung
erforderlich,
andererseits
nimmt
die
Wahrscheinlichkeit einer phototoxischen Reaktion und deren Intensität mit Steigerung
der Strahlendosis zu.
59
4.3. Gesamtschema einer Photosicherheitsprüfung
Da die erforderlichen Schritte einer Photosicherheitsprüfung in einer schematischen
Darstellung besser anschaulich gemacht werden können, ist in der folgenden
Abbildung Nr. 6 der ideale Ablauf einer derartigen Prüfung im Überblick festgehalten.
Dieses Konzept stellt eine Hilfestellung dar, die anfangs genannten Fragestellungen
besser beantworten zu können und zudem mehr Klarheit auf dem Gebiet der
Photosicherheitsprüfung zu bekommen.
60
Abbildung Nr. 6: Konzept eines idealen Ablaufes einer Photosicherheitsprüfung
Notwendig wäre eine Vereinheitlichung der Prüfung mit verbindlichen
Bestimmungen seitens der FDA, EMEA und anderen weltweiten
Organisationen für Medikamentensicherheit.
Photosicherheitsprüfung von Medikamenten mit UV-Licht und
sichtbarem Licht in Bezug auf die Molekularstruktur und das
Absorptionsspektrum.
Durchführung der vorklinischen Photosicherheitsprüfung, wobei nicht nur der aktive
Bestandteil, sondern das gesamte Produkt mit den zu erwartenden Metaboliten
durch den standardisierten Einsatz sich ergänzender In-vitro- und In-vivo-Methoden
getestet wird.
positiv
Bei positiven Ergebnissen werden die Phototoxizitätsendpunkte mit
Sicherheitsüberwachungen in klinischen Verfahren zusammengeführt.
negativ
Klinische Prüfung am Menschen. Bei positiven Ergebnissen sollte auf die
potenziellen Risiken hingewiesen werden (auf die Effekte sollte näher
eingegangen werden).
Aufgrund einheitlicher und konkreter Vorgaben für die Umsetzung von
Photosicherheitsprüfungen sollte das Einschätzen und Abstufen des
phototoxischen Potentials eines neuen Wirkstoffes möglich sein.
Die Resultate der Phototoxizitätsprüfung (Nebenwirkungen) sollten in
einheitlichen Datenbanken gespeichert werden und öffentlich zugänglich sein.
Falls das Medikament trotz der Prüfverfahren nach dessen Marktzulassung starke
Nebenwirkungen im Sinne der Phototoxizität hervorruft, werden Berichte über
unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen auf einer Datenbank gesammelt und
zusätzliche regulative Maßnahmen können in Kraft treten. Diese Befunde müssten
auch in die vorgenannten Datenbanken zur Phototoxizität aufgenommen werden.
61
5. Zusammenfassung
Gegenstand der vorliegenden Studie war eine Zusammenfassung der derzeitigen
rechtlichen Vorgaben und aktuellen Prüfverfahren bezüglich der vorklinischen Prüfung
systemischer Arzneimittelwirkstoffe auf Phototoxizität. Hierbei galt es zu untersuchen,
ob diese Prüfverfahren ausreichen, um die Reaktionen solcher Wirkstoffe unter UVBestrahlung einschätzen zu können und somit eine Grundlage für eine sichere
Phototherapie zu schaffen.
Um diese Thematik darstellen zu können, wurde wie folgt vorgegangen:
Im ersten Schritt wurde in einer systematischen Recherche der Frage nachgegangen,
ob es einheitliche vorklinische Testverfahren gibt, um das phototoxische Potential
systemischer Arzneimittelwirkstoffe zu erfassen und miteinander zu vergleichen.
Daraufhin wurde geklärt, ob mit den gegenwärtigen Bestimmungen Medikamente
überhaupt effizient und vergleichbar geprüft werden können.
In einem weiteren Schritt erfolgte eine Auflistung systemischer Arzneimittelwirkstoffe
mit phototoxischem Potential nach Angaben aus der Fachliteratur. Dabei wurde der zu
erwartende Schweregrad der phototoxischen Reaktion, soweit möglich, angegeben.
Die Kriterien, die zur Feststellung der phototoxischen Wirkung jeder einzelnen
Substanz geführt hatten, wurden dabei berücksichtigt. Das Aktionsspektrum bzw.
Reaktionsmaximum der Wirkstoffe wurde, sofern möglich, mit angegeben. Die Liste
liegt in Tab. 1. vor, ergänzend werden in Tab. 2. weitere Stoffe mit phototoxischem
Potential genannt.
Zusammenfassend können die folgenden zentralen Ergebnisse festgehalten werden:
Unter Phototoxizität versteht man eine durch pharmazeutische und chemische Stoffe
ausgelöste, nichtimmunologische dosisabhängige Reaktion auf UV-Strahlung und
sichtbares Licht, die sich als sonnenbrandähnliche Hautreaktion äußert.
Auf dem Gebiet der Prüfverfahren für Phototoxizität ist der 3T3 Neutral Red Uptake
Phototoxicity Test (3T3 NRU PT) der zurzeit maßgebende In-vitro-Test. Ergänzende
In-vitro-Verfahren sind der Red Blood Cell Phototoxicity Test (RBC PT) sowie der
Human 3-D Skin Model In Vitro Phototoxicity Test (H3D PT). Durch zusätzliche Invivo-Methoden werden die Phototoxizitätsprüfungen vervollständigt. Zu diesen
Testverfahren zählen der Photo Hen´s Egg Test (PHET), der Acute Phototoxicity
62
Assay In Guinea Pigs und das Integrated Model For The Differentiation Of ChemicalInduced Allergic And Irritant Skin Reactions (IMDS).
Obwohl meistens mehrere Prüfverfahren herangezogen werden, die sich gegenseitig
ergänzen, können nicht alle Reaktionsmöglichkeiten durch die In-vitro- bzw. In-vivoMethoden abgedeckt werden. Somit kann im Vorfeld nie vollständig ausgeschlossen
werden, dass es zu einer unerwarteten phototoxischen Reaktion kommt. Aus diesem
Grund ist auch weiterhin eine klinische Prüfungsphase erforderlich.
Unter den zahlreichen Richtlinien existieren als einzige verbindliche Bestimmungen
zur Phototoxizitätsprüfung das Arzneimittelgesetz und die EU Direktive 86/609/EEC.
Diese Bestimmungen stellen orientierende Rahmenbedingungen dar, welche durch
weitere
Vorgaben
der
amerikanischen
(FDA)
und
europäischen
(EMEA)
Zulassungsbehörde, sowie der Deklaration von Helsinki (ICH-Guideline) konkretisiert
werden müssten. Die Guidance for Industry (FDA), die Note For Guidance On
Photosafety Testing (EMEA) und die Verordnung für Good Clinical Practice (ICHGuideline) sind jedoch nur Richtlinien und müssen nicht zwingend befolgt werden.
Daraus folgt, dass die Gesetzgebung als Grundlage für klare Vorgaben bezüglich
Photosicherheitsprüfungen und der Phototherapie noch unzureichend ist.
Für eine sichere Phototherapie wäre die Einführung internationaler verbindlicher
Standards, bezüglich vorklinischer und klinischer Prüfverfahren zur Erfassung des
phototoxischen Potentials der Arzneiwirkstoffe, empfehlenswert. Die systematische
Zusammenstellung der bisher bekannten potentiell phototoxischen Substanzen
(Tabellen 1. und 2. im Anhang) sowie das Konzept zur Vermeidung schwerer
phototoxischer Reaktionen durch UV-Therapie (Seite 59) bieten beim gegenwärtigen
Stand eine Orientierung, um das Risiko der Phototoxizität bei einer anstehenden
Phototherapie einstufen zu können und derartige Reaktionen zu vermeiden.
63
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X.
Rote Liste (2012): Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich
EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Verlag Rote Liste®
Service GmbH Frankfurt/Main: [,,http://www.rote-liste.de/]
100
7. Anhang
Tabelle 1.
Auflistung phototoxischer Wirkstoffe
Es folgen nun die Substanzen, die nachweislich phototoxisch sind. Bei manchen Substanzen handelt es sich nicht um eigenständige
Medikamentenwirkstoffe, sondern um Grundstoffe, die für die Entwicklung und Wirkung eines Medikaments dennoch von
Bedeutung sind. Erscheinen die Wirkstoffe im Litt´s D.E.R.M.: Drug Eruptions & Reactions Manual. 18th Edition, sind diese mit
einem L markiert. Alle in der Roten Liste (X. Rote Liste (2012)*) angegebenen Substanzen sind zusätzlich mit einem R
gekennzeichnet. Wirkstoffe, die keine Markierung aufweisen, erscheinen weder im Litt´s D.E.R.M.: Drug Eruptions & Reactions
Manual, noch in der Roten Liste. Das phototoxische Potential der jeweiligen Substanz ist, sofern möglich, mit angegeben.
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Aceclofenac L/R
1-3. Vargas et al., 2007
Acetazolamid L/R
Solár et al., 2002
Acitretin L/R
Akridon
Collins et al., 1986
Viola et al., 1997
Prüfsystem
in vivo
1. Wirkstoff
2. Humane Erythrozyten
3. Linolsäure
Humane Leukämiezellen
und humane Krebszellen der
Lunge
Mensch
101
Bemerkung/ Untersuchung
1. Photodegradation durch UV
2. Photohämolyse
3. Lichtinduzierte Lipidperoxidation bei 290-320 nm
Lichtinduzierte Reduktion der Zellpopulation nach UVBestrahlung
X. Rote Liste (2012)*: Chronische Photosensibilität möglich
Klinische Symptome bei einem Pat. unter Tageslicht
Überlebensrate der Zellen nach UV-Bestrahlung
(Aktionsspektrum: 516nm, 552nm, 592nm,648nm,
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Akridon / Fortsetzung
Alprazolam L/R
Amantadin L/R
Prüfsystem
in vivo
Shelley + Shelley, 1991
van den Berg + van Kitel,
1983
1. Thestrup-Pedersen, 1987
2. Mirossay et al., 2002
2. Leukämiezellen
Aminacrin
Moore, 1977
Wirkstoff
Aminolävulinsäure L/R
1. Brooke et al., 2006
2. Gilmore et al., 2006
Amilorid L/R
3. Steinbauer et al., 2009
4. Horinouchi + ArimotoKobayashi, 2011
5. Chung et al., 2012
Amiodaron L/R
1. Ferguson et al., 1984
2. Walter et al., 1984
3. O'Reilly et al., 1999
4. Feigl et al., 1999
Amitriptylin L/R
1-4. Viola et al., 2000
Mensch
Mensch
1. Mensch
1. Mensch
2. Neoplastische Zellen
3. Mensch
4. Humane Keratinozyten
5. Humane cholangiozelluläre Karzinomzellen
1. Mensch
2. Mensch
3. Mensch
4. Mensch
1. Wirkstoff
3. Fibroblasten
102
Absorptionsmaximum: 516 nm)
Klinische Symptome bei einem Pat. unter Sonnenlicht
Klinische Symptome bei einem Pat. bei 320nm
1. Empirische Untersuchungen
2. Überlebensrate der Zellen nach UV-Bestrahlung in
Verbindung mit Wirkstoff
Bildung von Singulettsauerstoff bzw. Sauerstoffradikalen nach
UV-Bestrahlung (365nm)
1. MPD von Probanden (580-750nm)
Verbindung mit Wirkstoff (400-700nm)
3. Klinische Symptome bei Probanden (580-740nm)
4. Überlebensrate nach UV-Bestrahlung in Verbindung mit dem
Wirkstoff (290-700nm)
Verbindung mit dem Wirkstoff (570nm)
X. Rote Liste (2012)*: Photosensibilität gelegentlich (0,1-1%)
1. Klinische Symptome bei einem Pat. (UVA/Tageslicht)
2. Klinische Symptome bei einem Pat. unter UVA
3. Klinische Symptome nach UVA
4. Klinische Symptome bei einem Pat. (Tageslicht)
Bork, 1999: Stark phototoxisch
1.Aktive Sauerstoffspezies
2. Photohämolyse
3. 3T3 NRU
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Prüfsystem
in vivo
Amitriptylin L/R /
Fortsetzung
Amphotericin B R
Ray et al., 1996
Wirkstoff
Ampiroxicam
Ampizillin
Sasaki et al., 1999
Ray et al., 1996
Wirkstoff
Anthrazen
1. Moore, 1977
1. Wirkstoff
2. Mujtaba et al., 2011
2. Humane Keratinozytenzellen
4. Linolsäure
4. Photoperoxidation von Linolsäure (bei 365 nm)
Superoxidradikale nach UV-Bestrahlung
(Absorbtionsmaximum: UVA, Sonnenlicht)
Meerschweinchen Photopatchtests (UVA)
Superoxidradikale nach UV-Bestrahlung in Verbindung mit
Wirkstoff (UVA, UVB)
1. Singulettsauerstoff bzw. Sauerstoffradikale nach UVBestrahlung bei 365nm
2. Aktive Sauerstoffspezies unter Sonnenlicht
Anti-TNF-Alfa
Aripiprazol R + Olanzapin
L/R
Atorvastatin L/R
Azapropazon
Wetter + Davis, 2009
Gregoriou et al., 2008
Mensch
Mensch
Klinische Symptome bei einem Pat. unter Sonnenlicht.
Klinische Symptome bei einem Pat. unter Sonnenlicht
Marguery et al., 2006
Vargas et al., 1993c
Mensch
Azathioprin L/R
1. Reichardt et al., 2011
2. Zhang et al., 2011
Bemitizid
1. Selvaag, 1997
Klinische Symptome bei einem Pat. (UVB)
Photoinduzierte Erythrozytolyse bei 650nm
Bork, 1999: Phototoxisch
1. Photolyse bei UVA
2. Singulettsauerstoff bei UVA
1. Überlebensrate der Zellen nach UVA-Bestrahlung
in Verbindung mit Wirkstoff
2. Überlebensrate der Zellen nach Kontakt mit Wirkstoff unter
UVA
3. Hautreaktion (Aktionsspektrum: UVA Absorbtionsmaximum:
325nm)
2./3. Selvaag et al., 1997
Humane Erythrozyten
1. Wirkstoff
2. Wirkstoff
1. Humane Zellen eines
Zervixkarzinoms
2. Humane Krebszellen
(Gebärmutterhals)
3. Maus
Bendroflumethiazid L/R
1. Diffeys + Langtry, 1989
1. Mensch
103
1. Mittels MED bei einem Pat. (Reaktionsmaximum: 330nm)
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Bendroflumethiazid L/R /
Fortsetzung
2. Selvaag, 1997
Prüfsystem
in vivo
Zervixkarzinoms
(Gebärmutterhals)
5. Selvaag et al., 2002
5. Humane
Keratinozytenzellen
4. Maus
Benoxaprofen
Benzophenoxacin
1. Hevelke + Schilling, 1981
2. Ljunggren + Lundberg,
1985
3. Chin et al., 2012
Cincotta et al., 1993
Brusttumorzellen der Maus
Benzoporphyrin
Peng et al., 2005
Mitochondrien
Benzydamin L/R
Vargas et al., 1993c
Humane Erythrozyten
Benzylhydrochlorothiazid R 1. Selvaag, 1997
Benzylpenizillin R
Ray et al., 1996
Bexaroten L/R +
Interferon-Alfa L/R
Firoz et al., 2007
Bezafibrat L/R
1. Diemer et al., 1993
1. Mensch
2. Maus
3. Mensch
Zervixkarzinoms
(Gebärmutterhals)
Wirkstoff
3. Maus
Mensch
104
2. Überlebensrate nach UVA-Bestrahlung in Verbindung mit
Wirkstoff
3. Überlebensrate der Zellen nach Kontakt mit Wirkstoff und
UVA-Bestrahlung
4. Hautreaktion bei UVA (Absorbtionsmaximum: 325nm)
5. Überlebensrate und DNA-Schaden der Zellen unter UVA
X. Rote Liste (2012)*: Chronische Photosensibilität
1. Klinische Symptome bei einem Pat. unter Sonnenlicht
2. Mouse tail technique.(UVA)
3. Klinische Symptome bei einem Pat.unter Tageslicht
Überlebensrate der Zellen und Bildung von Singulettsauerstoff
in Verbindung mit Wirkstoff (650-660nm)
Bläschenbildung der Plasmamembran, Zellkernverfärbung und
Fragmentierung der DNA bis zur Apoptose (488nm > 690nm)
Photoinduzierte Hämolyse (650nm)
X. Rote Liste (2012)*: Photosensibilität gelegentlich 0,1-1%
1. Überlebensrate unter UVA in Verbindung mit Wirkstoff
UVA
3. Hautreaktion unter UVA (Absorbtionsmaximum: 325nm)
Bildung von Superoxidradikalen nach UV-Bestrahlung
(Absorbtionsmaximum: UVB, UVC)
Klinische Symptome nach UV-Bestrahlung bei einem Pat.
(Schmalband-UVB)
1. Photohämolyse (280-320/320-400nm)
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Prüfsystem
in vivo
Bezafibrat L/R / Fortsetzung 2. Canudas et al., 1996
2. Wirkstoff und
Erythrozyten
Bithionol
Kurita et al., 2007
Humane Keratinozyten
Bumetanid L
1. Selvaag, 1997
Zervixkarzinoms
(Gebärmutterhals)
Bupropion L/R
Kuate et al., 2004
Butiprofen
1./2. Miranda et al., 1991
Butizid
1. Selvaag, 1997
3. Maus
Mensch
2. Fibroblasten
Zervixkarzinoms
(Gebärmutterhals)
Calcipotriol L/R
1. McKenna + Stern, 1995
2. Anolik et al., 2010
Calcitriol R
Carbamazepin L/R
Queille-Roussel et al., 2001
1. Lee et al., 2001
3. Maus
1. Mensch
2. Mensch
Mensch
1. Mensch
2. Nishimura, 2007
2. Mensch
105
2. Spektroskopie und Photohämolyse nach UVB-Bestrahlung
X. Rote Liste (2012)*: Reversible phototoxische Reaktion
möglich
Überlebensrate der Zellen unter UVA in Verbindung mit
Wirkstoff
1. Überlebensrate der Zellen unter UVA in Verbindung mit
Wirkstoff
UVA
Anhand klinischer Symptome bei einem Pat.
(Aktionsspektrum: Sonnenlicht)
1./2. Photohämolyse und 3T3 NRU PT (660nm)
Wirkstoff
UVA
1. Klinische Symptome bei Pat.unter UVB
2. Klinische Symptome bei einem Pat.unter Schmalband-UVB
MED bei einem Pat. (UVA, UVB)
1. Photopatchtests bei einem Pat. (UVA, UVB, Tageslicht,
Absorptionsmaximum: UVA)
2. Photopatchtests und klinische Symptome bei einem Pat.
(Tageslicht, UVA)
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Prüfsystem
in vivo
Carprofen
1985
2. Hölzle et al., 1991
1. Maus
2. Mensch
Cefazolin L/R
Ceftazidim L/R
Chlorambucil L/R
Garza et al., 2004
Vinks et al., 1993
Viola et al., 1997
Mensch
Mensch
Chlordiazepoxid L/R
Bakri et al., 1985
Chloroquin L/R
1./2. Viola et al., 2007
Chloroquin L/R +
Sulfadoxin-Pyrimethamin
L/R
Chlorothiazid L
Ortel et al., 1989
Mensch
Sams + Epstein, 1967
Chlorpromazin L
1.Sams + Epstein, 1967
Meerschweinchen Hautreaktion der Ohren unter Tageslicht in Verbindung mit
Wirkstoff (Absorptionsmaximum: 320-340nm)
1. MeerHautreaktion der Ohren unter Tageslicht in Verbindung mit
schweinchen
Wirkstoff (Absorptionsmaximum: 320-340nm)
2. Mensch
2. Klinische Symptome bei Pat. mittels MED
(UVA,UVB)
3. Mensch
3. Photopatchtests, MED und Histologie von Probanden
(360nm)
4. Mensch
4. Klinische Symptome und MED von Probanden
5. Meer(Reaktionsmaximum: >310nm)
schweinchen
5. Rötung der Rückenhaut unter UVA
Ratte
1. Fibroblasten der Maus
2. Humane Haut
2.Satanove + McIntosh, 1967
3. Epstein, 1968
4. Kligman + Breit, 1968
5. Ljunggren, 1977
106
1. Mouse tail technique unter UVA
2. Photopatchtest bei einem Pat. (320-400nm)
Klinische Symptome bei Pat. unter Sonnenlicht
Klinische Symptome bei Pat unter Sonnenlicht
(Aktionsspektrum 516nm, 552nm, 592nm,648nm,
Absorptionsmaximum: 516nm)
Klinische Symptome nach UV-Bestrahlung
in Verbindung mit Wirkstoff
1. 3T3 NRU PT
2. H3D PT (Tageslicht)
X. Rote Liste (2012)*: Photosensibilisierung (selten)
Klinische Symptome bei Pat. unter Tageslicht
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Chlorpromazin L /
Fortsetzung
6. Ljunggren + Möller, 1977
6. Candida albicans
7. Kochevar + Lamola, 1979
8. Matsuo et al., 1979
9. Gritiyarangsan, 1991
11. Lasarow et al., 1992
12. Eberlein-König et al.,
1997
13. Mio et al., 1999
14. Yan et al., 1999
15. Jones et al., 2003
16. Kurita et al., 2007
Chlorpropamid L
Prüfsystem
in vivo
8. Mensch
9. Mensch
10. Mensch
11. Humane Fibroblasten
13. Peritoneale Mastzellen
14. Wirkstoff
und humane Haut
(Gebärmutterhals)
2. Maus
Chlorprothixen R
Chlorthalidon L/R
Eberlein-König et al., 1997
Humane Erythrozyten
(Gebärmutterhals)
2. Maus
Cinoxacin L
Ciprofloxacin L/R
Przybilla et al., 1990
1. Epstein, 1968
2. Raffle et al., 1975
Humane Erythrozyten
1. Mensch
2. Lymphozyten
107
6. Mouse tail technique und photoinduzierte Inhibition von
Candida albicans nach UVA
7. Photohämolyse
8. Photopatchtest bei einem Pat. (310-370nm)
9. Photopatchtest bei Pat. ( 300-430nm)
10. Photopatchtest bei Pat. (320-400nm)
11. NRU PT (UVA)
12. Photohämolyse (UVA, UVB)
13. Histaminfreisetzung nach UV-Bestrahlung in Verbindung
mit Wirkstoff (UVC>UVB>UVA)
14. Chemielumineszenz unter UVA
15. 3T3 NRU PT und H3D PT ( UVA)
Wirkstoff
UVA
Photohämolyse unter UVA
UVA
Photohämolyse unter UVA
1.Photopatchtests, MED und Histologie von Probanden (360nm)
2. Lymphozytentransformationstest
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Ciprofloxacin L/R /
Fortsetzung
Prüfsystem
in vivo
3. Raffle et al., 1975
4. Ljunggren, 1977
5. Przybilla et al., 1990
7. Wagai + Tawara, 1992
8-12. Ferguson + Johnson,
1993
7. Maus
8. Candida albicans
9. Hämoglobin
10. humane Lymphozyten
11. peritoneale
Makrophagen der Maus
13. Horio et al., 1994
14. Vousden et al., 1999
15. Ouédraogo et al., 2000
16./17. Traynor et al., 2000
18. Yamamoto et al., 2001
19-22. Neumann et al., 2005
3. Mensch
4. Meerschweinchen
12. Mensch
13. Meerschweinchen
14. Mensch
16. Fibroblasten des
Hamsters
18. Humane Epithelzellen
eines Zervixkarzinoms und
Erythrozyten
20. Hühnerembryo
23. Yabe et al., 2005
108
17. Meerschweinchen
21. Maus
22. Meerschweinchen
23. Maus
3. Photopatchtest, sub-MED
4. Rötung der Rückenhaut unter UVA
5. Photohämolyse (Absorbtionsmaximum: UVA)
6. NRU PT ( UVA)
7. Schwellung der Ohren unter UVA in Verbindung mit
Wirkstoff
8. Photosensitivierte Inhibition von Candida albicans
9. Photohämolyse
10. Photosensitivierte Destruktion von Histidin
11. Destruktion peritonealer Makrophagen der Maus
12. MED von Probanden (305-395nm)
13. Rötung der Rückenhaut (300-430nm)
14. Klinische Symptome von Probanden (305-395nm)
15. Untersuchung der mitochondrialen Membran in Verbindung
mit Wirkstoff unter UVA
16. 3T3 NRU PT
17. MED von Probanden unter UVA
18. Erkenntnis anhand von DNA-Strangbrüchen, der
Erythrozytolyse und Überlebensrate von Zellen unter UVA
19./20. 3T3 NRU PT, PHET
21./22. IMDS, Acute phototoxicity assay in guinea pigs
(315-400nm)
23. Schwellung der Ohren und Histologie des bestrahlten
Gewebes (UVA)
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Ciprofloxacin L/R /
Fortsetzung
24-28. Agrawal et al., 2007
Prüfsystem
in vivo
25. Guanosin (Nukleinsäure)
26. Linolsäure
Citalopram L/R
Röhrs et al., 2001
Mensch
Clarithromycin R
Clofazimin L
Clofibrinsäure
Clomipramin L/R
Parkash et al., 2002
Bennett, 2007
Vargas et al., 1993b
Humane Erythrozyten
1. Canudas + Contreras, 2002 1. Humane Erythrozyten
2. García et al., 2008
2. Wirkstoff
Mensch
Katze
Clopidogrel L/R
Clorazepat L
Cyclamat L
Dacarbazin L/R
Dogra + Kanwar, 2003
Torras et al., 1989
Yong + Sandersen, 1969
1. Yung et al., 1981
2. Treudler et al., 2004
Mensch
Mensch
Mensch
1. Mensch
2. Mensch
109
24. Bildung von Singulettsauerstoff in Verbindung mit
Ciprofloxacin nach UV-Bestrahlung (440nm)
25. Zerfall von Guanosin in Verbindung mit Ciprofloxacin nach
UVA, UVB und Tageslicht
26. Photoperoxidation von Linolsäure in Verbindung mit
Ciprofloxacin unter UVA und Tageslicht
27. 3T3 NRU PT
28. Überlebensrate von Fibroblastenzellen in Verbindung mit
Ciprofloxacin unter UVA
Klinische Symptome und Histologie bei einem Pat. unter
Tageslicht
X. Rote Liste (2012)*: Photosensibilität häufig (1-10%)
Klinische Symptome unter Tageslicht
Photohämolyse unter UVB
1. Photohämolyse nach UV-Bestrahlung
2. Photolyse und Berechnung der Elektronenkonfiguration des
Wirkstoffes nach UV-Bestrahlung (266nm)
X. Rote Liste (2012)*: Photosensibilität möglich
Klinische Symptome bei einem Patienten unter Tageslicht
1. MED und Histologie bei Pat. (UVB)
2.Klinische Symptome bei Pat. unter UVA
X. Rote Liste (2012)*: Photosensibilisierung (gelegentlich)
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Dapson L/R
1. De et al., 2007
2. Kar, 2008
Demeclocyclin L/R
1. Moore, 1977
2. Martin et al., 1987
Demethylchlortetracyclin
L/R
Prüfsystem
in vivo
1. Mensch
2. Mensch
1. Wirkstoff
2. Mensch
1. Sams + Epstein, 1967
1. Meerschweinchen
2. Mensch
2. Blank et al., 1968
3. Kligman + Breit, 1968
Desimipramin
4. Bjellerup + Ljunggren,
1987
García et al., 2008
3. Mensch
4. Mensch
Wirkstoff
Dexketoprofen R
Diaminohydroxymethylpteridin
Diazepam R
González-Pérez et al., 2006
Hirakawa et al., 2002
Humane DNA
Moore, 1977
Wirkstoff
Diazoxid L/R
Menter, 1973
Mensch
Diclofenac L/R
1985
1. Maus
2. Mensch
Mensch
110
1. Klinische Symptome bei einem Patienten unter Tageslicht
2. Klinische Symptome bei einem Patienten unter Tageslicht
1. Bildung von Singulettsauerstoff bzw. Sauerstoffradikalen
nach UV-Bestrahlung (365nm)
2. Überlebensrate der Zellen nach UV-Bestrahlung (320-400nm)
3. NRU PT (UVA)
1. Hautreaktion der Ohren unter Tageslicht
(Absorptionsmaximum: 320-340nm)
2. Klinische Symptome und MED von Probanden
(Reaktionsmaximum: >310nm)
3. Klinische Symptome von Probanden unter Tageslicht
4. Klinische Symptome von Probanden nach UVA , UVB
(Reaktionsmaximum: UVA)
Photolyse und Berechnung der Elektronenkonfiguration des
Wirkstoffes nach UV-Bestrahlung (266nm)
DNA-Spaltung nach UV-Bestrahlung (365nm)
Klinische Symtome und Histologie bei Pat. unter Tageslicht
X. Rote Liste (2012)*: Chronische Photosensibilisierung
möglich
1. Mouse tail technique (UVA)
2. Klinische Symptome (UVA)
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Diclofenac L/R /
Fortsetzung
Diflunisal L
Diltiazem L/R
Prüfsystem
in vivo
X. Rote Liste (2012)*: Photosensibilisierung
Pignatello et al., 2001
2. Andrisano et al., 2001
Erythrozyten
1. Mensch
2. Wirkstoff
3. Hanson + Petronic-Rosic,
2008
4. Desai et al., 2010
Dixyracin
Docetaxel L/R
Docetaxel L/R +
Trastuzumab L/R
Doxorubicin R
Doxycyclin L/R
Kaya et al., 2008
Akay et al., 2010
1. Funke et al., 2010
2./3. Chen et al., 2011
3. Mensch
4. Mensch
Humane Erythrozyten
Mensch
Mensch
7. Layton + Cunliffe, 1993
1. Mensch
1. Klinische Symptome bei einem Pat. unter Tageslicht
2./3. Überlebensrate der Zellen nach UV-Bestrahlung in
1. Mensch
2. Mensch
3. Mensch
4. Mensch
1. Klinische Symptome von Probanden unter Tageslicht
2. Klinische Symptome von Probanden (320nm)
3. MED von Probanden nach UVA
4. Klinische Symptome von Probanden nach UVA, UVB
5. Überlebensrate der Zellen nach UV-Bestrahlung (320-400nm)
6. NRU PT (UVA)
7. Klinische Symptome bei Pat. unter Tageslicht
2/3. Humane Krebszellen
(Gebärmutterhals) und
humane embryonale
Nierenzellen
1. Blank et al., 1968
2. Frost et al., 1972
3. Rosén + Swanbeck, 1982
1987
5. Escherichia coli
7. Mensch
111
Beeinträchtigung der Erythrozytenmembran unter UVA
1. Klinische Symptome unter UVA
2. Hydrolyse, Kernspinresonanzspektroskopie und Zerfall der
Substanz mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
unter UVA, UVB
3.Klinische Symptome bei einem Pat. unter Tageslicht
4. Klinische Symptome und Photopatchtests (Aktionsspektrum:
UVA, UVB, Absorptionsmaximum: UVB)
Photohämolyse (UVA, UVB)
Klinische Symptome unter Tageslicht
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Doxycyclin L/R /
Fortsetzung
Prüfsystem
in vivo
1994
9. O’Reilly et al., 1999
10. Yan et al., 1999
10. Doxycyclin
11. Habif, 2006
12./13. Schümann et al., 2014 12. Fibroblasten der Maus
8. Mensch
9. Mensch
11. Mensch
13. Maus
Drospirenon R +
Estradiol R
Duloxetin L/R
Eculizumab L/R
Gómez-Bernal et al., 2010
Mensch
Rodríguez-Pazos et al., 2011
Balagula et al., 2010
Mensch
Mensch
Efavirenz L/R
Enalapril L/R
Newell et al., 2000
O’Reilly et al., 1999
Mensch
Mensch
Enoxacin L/R
2. Schauder, 1990
4. Marutani et al., 1993
eines Zervixkarzinoms
112
2. Mensch
3. Maus
4. Maus
5. Meerschweinchen
8. Klinische Symptome von Probanden nach UVA
9. Klinische Symptome nach UVA, UVB
10. Chemielumineszenz nach UVA
11.Klinische Symptome bei einem Pat. unter Tageslicht
12. 3T3 NRU PT (Aktionssprektrum: 320-700nm,
13. Schwellung der Ohren, Hautreaktion, lokales Lymphknotengewicht, Anzahl der Lymphknoten, pathologische Veränderung
der Retina (Aktionsspektrum: 290-700nm)
Kindl + Raab, 1998: Stark phototoxisch
MED und Photopatchtests nach UVA
MED nach UVB
Histologie, Hämatologie und klinische Symptome bei einem Pat.
unter Tageslicht
Klinische Symptome nach UVA
1. Photohämolyse (Aktionsmaximum: UVA)
2. Photopatchtests und Histologie an einem Pat. (400-700nm)
3. Schwellung der Ohren nach UVA
4. Rötung der Ohren und Histologie nach UVA
6. DNA-Strangbrüche, Erythrozytolyse und Überlebensrate von
Zellen nach UVA
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Enoxacin L/R / Fortsetzung
Prüfsystem
in vivo
und Erythrozyten
7. Dawe et al., 2003
8. Yabe et al., 2005
7. Mensch
8. Maus
Erlotinib L/R
Luu et al., 2007
Mensch
Estradiol R
Estradiol R +
Norelgestromin R
Estradiol R +
Drospirenon R
Ethopropazin
Mulberry et al., 1996
Mensch
Mensch
8. Schwellung der Ohren und Histologie nach UVA
9. Überlebensrate der Zellen nach UVA
10. 3T3 NRU PT (Aktionssprektrum: 320-700nm,
Bork, 1999 : Schwach phototoxisch
X. Rote Liste (2012)*: Sehr häufig Rash/Dermatitis an
sonnenexponierten Hautarealen (>10%)
Klinische Symptome bei Pat. (UVA/400-700nm)
MED und Photopatchtest nach UVA
Mensch
MED und Photopatchtests nach UVA
Mio et al., 1999
Peritoneale Mastzellen
Etretin
Etretinat
Fenbrufen
Fenofibrat L/R
Ferguson + Johnson, 1989
1. Leroy et al., 1990
2. Diemer et al., 1993
3. Vargas et al., 1993a
Humane Erythrozyten
Mensch
Mensch
1. Mensch
Histaminfreisetzung nach UV-Bestrahlung in Verbindung mit
Wirkstoff (UVC>UVB>UVA)
Photohämolyse nach UVA
Klinische Symptome von Probanden (295-395nm)
1. Klinische Symptome bei Pat. nach UVA
2. Photohämolyse (280-320nm, 320-400nm)
3. Photodegradation, Photohämolyse, photodynamische
Lipidperoxidation (Aktionssmaximum: 206nm, 290nm)
10./11. Schümann et al. 2014 10. Fibroblasten der Maus
11. Maus
113
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Prüfsystem
in vivo
Fenofibrat L/R / Fortsetzung
Fentichlor
Fleroxacin
5-Fluorocytosin
Fluorouracil L/R
Fluoxetin L/R
Fluphenazin L/R
1. Mensch
2. Mensch
2. Maus
Shelley + Sica, 1983
1. Andersen + Lindskov,
1984
2. Sun + Hsu, 1984
Mensch
1. Mensch
3. von Moos + Sauter, 1999
4-6. Miolo et al., 2011
3. Mensch
2. Mensch
4. Wirkstoff,
5. Humane Keratinozyten,
menschl. Epithelzellen
eine Zervixkarzinoms,
Brustkrebszellen,
6. Cystein, Methionin, Serin
1. Burry + Lawrence, 1976a
2. Burry + Lawrence, 1976b
3. Gaufberg + Ellison, 1995
4. O´Brien, 1995
1. Eberlein-König et al., 1997 1. Humane Erythrozyten
2. Bastianon et al., 2005
114
1. Mensch
2. Mensch
3. Mensch
4. Mensch
Diemer et al., 1996: Stark phototoxisch
X. Rote Liste (2012)*: Reversible photoallergische und
phototoxische Reaktionen, zum Teil nach Monaten
1. Photopatchtests bei Pat. (300-430nm)
1. Photohämolyse (Reaktionssmaximum: UVB)
2. Schwellung der Ohren und Histologie (UVA)
1. Klinische Symptome und Histologie bei einem Pat. (UVA,
UVB)
2. MED und Photopatchtests bei einem Pat. (Aktionsspektrum:
UVA, UVB, Reaktionsmaximum: UVB)
3. Klinische Symptome bei einem Pat.(350nm)
4. Hochdruckflüssigkeitschromatographie (UVB)
5. Überlebensrate der Zellen (UVB)
6. Photoaddition bzw. Oxiadtion von Aminosäuren (UVB)
1-3. Klinische Symptome bei Pat. unter Tageslicht
4. Klinische Symptome bei Pat. (Schmalband-UVB)
1. Photohämolyse nach UVA
2. 3T3 NRU PT (UVA)
X. Rote Liste (2012)*: Photosensibilität
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Flurbiprofen L/R
Flutamid L/R
1. Vilaplana et al., 1998
2. Yokote et al., 1998
3-5. Vargas et al., 2000b
Fluvastatin L/R
Furosemid L/R
Prüfsystem
in vivo
2. Fibroblasten
1. Mensch
2. Mensch
3. Wirkstoff,
4. Humane Erythrozyten,
Lipid
Viola et al., 2010
1. Moore, 1977
1. Wirkstoff
(Gebärmutterhals)
5. Mensch
3. Maus
4. humanes Blut
5. humane Erythrozyten
6. Linolsäure
Gatifloxacin L
7. humanes Serum Albumin
8. humanes Blut
9. Humane
Keratinozytenzellen
1. Saravolatz + Leggett, 2003
2. Maus
115
1. Photopatchtests bei einem Pat. (UVA, UVB)
2. MED bei einem Patienten (Aktionssmaximum: UVA)
3. Zerfall der Substanz nach UVB
4./5. Photohämolyse und lichtinduzierte Lipidperoxidation nach
UVB
Überlebensrate der Zellen nach UVA
UVA
3. Untersuchung anhand der Hautreaktion (Aktionsspektrum:
UVA, Absorbtionsmaximum: 325nm)
4.Singulettsauerstoffbildung nach UVA
5. Photoinduzierte Hämolyse der Zellen nach Bestrahlung
(300nm/650nm)
6. Photosensitivierte Peroxidation von Linolsäure nach
Bestrahlung (230nm)
7. Photodegradation von humanem Serum Albumin nach
Bestrahlung (310nm/397nm)
8. Überlebensrate von Lymphozyten nach UVA
9. Überlebensrate und DNA-Schaden der Zellen nach UVA
1. Empirische Studie
2. Schwellung der Ohren und Histologie nach UV
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Gatifloxacin L / Fortsetzung 3. Seto et al., 2011
Prüfsystem
in vivo
Gemfibrozil R
Gemifloxacin L
Diemer et al., 1993
Humane Erythrozyten
1. Vousden et al., 1999
2. Lowe + Lamb, 2000
Gentamycin L/R
Ray et al., 1996
Wirkstoff
Glibenclamid R
Gebärmutterhals)
Glipizid L
3. Vargas et al., 2000a
Gliquidon R
1./2Selvaag et al., 1997
3. 3T3 NRU PT
1. Mensch
2. Mensch
3. Humane
Keratinozytenzellen
(Gebärmutterhals)
2. Maus
2. Maus
3. Erythrozyten
(Gebärmutterhals)
2. Maus
Glymidin
(Gebärmutterhals)
2. Maus
Griseofulvin L
Yan et al., 1999
Wirkstoff
116
Photohämolyse (280-320nm, 320-400nm)
1. Klinische Symptome von Probanden (305-395nm)
Lowe + Lamb, 2000: Schwach phototoxisch
(Absorbtionsmaximum: UVA, UVB, UVC, Sonnenlicht)
UVA
2. Hautreaktion nach UVA (Absorbtionsmaximum: 325nm)
3. DNA-Schaden und Überlebensrate der Zellen nach UVA
UVA
3. Photohämolyse nach UVB
UVA
UVA
Chemielumineszenz nachUVA
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Haloperidol L/R +
Methotrexat L/R
Harmin
Thami et al., 2002
Hydrochlorothiazid L/R
2. Addo et al., 1987
Hazen et al., 2002
Prüfsystem
in vivo
Mensch
Menschliche Zellen eines
Zervixkarzinoms
4. Selvaag, 1997
7./8. Han et al., 2000
10. Masuoka et al., 2011
Hydroflumethiazid L
1. Selvaag, 1997
Hydroxychloroquin L/R
Lisi et al., 2004
Hypocrellin A
Chio-Srichan et al., 2010
3. Mensch
Zervixkarzinoms
(Gebärmutterhals)
7. Erythrozyten,
8. Candida albicans
9. Humane
Keratinozytenzellen
6. Mensch
10. Mensch
Zervixkarzinoms
(Gebärmutterhals)
Humane Zellen eines
Zervixkarzinoms
117
Reaktion nach UV-Bestrahlung
1. Mensch
2. Mensch
3. Diffey + Langtry, 1989
3. Maus
Mensch
1. MED an Probanden nach UVA
2. Klinische Symptome bei Pat. (Reaktionsmaximum: UVA,
UVB)
3. MED bei Pat. (315nm)
UVA
7./8. Photohämolyse und Inhibition von Candida albicans
(225nm, 270nm, 320nm)
9. Überlebensrate und DNA-Schaden von Keratinozytenzellen
nach UVA
X. Rote Liste (2012)*: Photosensibilität kann auftreten
UVA
MED bei einem Pat. (285-395nm)
X. Rote Liste (2012)*: Photosensibilisierung
Überlebensrate nach UV-Bestrahlung
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Ibuprofen L/R
3./4. Chen et al., 2011
Imipramin L/R
1-4. Viola et al., 2000
5. García et al., 2008
Prüfsystem
in vivo
2. Fibroblasten
(Gebärmutterhals)
4. Humane embryonale
Nierenzellen
1. Wirkstoff
3. Fibroblasten
4. Linolsäure
5. Wirkstoff
3./4. Überlebensrate der Zellen nach UV-Bestrahlung in
Bork, 1999: Selten phototoxisch
Indapamid L/R
Infliximab L/R
Interferon-Alfa L/R +
Bexaroten L/R
Viguier et al., 2007
Firoz et al., 2007
Mensch
Mensch
Interferon Alfa L/R +
Ribavirin L/R
Isoniazid L/R
Dereure et al., 2002
Mensch
Lee et al., 2001
Mensch
Isotretinoin L/R
Itraconazol L/R
Alvarez-Fernández et al.,
2000
(Gebärmutterhals)
2. Maus
Humane Erythrozyten
Mensch
118
1.Bildung aktiver Sauerstoffspezies
2. Photohämolyse
3.3T3 NRU PT
4. Photoperoxidation von Linolsäure (365nm)
5. Photolyse und Berechnung der Elektronenkonfiguration des
Wirkstoffes nach UVB (266nm)
X. Rote Liste (2012)*: Photosensibilität gelegentlich (0,1-1%)
UVA
Klinische Symptome nach UV-Bestrahlung bei Pat.
(Schmalband-UVB)
Klinische Symptome bei Pat.unter Tageslicht
Photopatchtests bei Pat. nach UVA, UVB undTageslicht
(Absorptionsmaximum: 266nm)
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Prüfsystem
in vivo
Karprofen
Ketoconazol L/R
Ketoprofen L/R
Becker et al., 1996
Mohamed, 1988
1. Becker et al., 1996
2. Liu et al., 2007
3. Schümann et al., 2014
Lamotrigin L/R
Bilski et al., 2009
Mensch
Levofloxacin L/R
1. Carbon, 2001
2./3. Viola et al., 2004
1. Mensch
Erythrozyten
Mensch
1. Erythrozyten
4./5. Dwivedi et al., 2012
2. Erythrozyten,
3. Plasmid
5. humane Keratinozyten
Levomepromazin L/R
Vargas et al., 2003
Humane Erythrozyten
Lomefloxacin L
4. Blotz et al., 2000
5. Kidd et al., 2000
6. Humane Fibroblaste
119
1. Maus
2. Maus
3. Meerschweinchen
4. Maus
Photohämolyse nach UVA und sichtbarem Licht
2. Apoptose nach UVA
3. 3T3 NRU PT (Aktionsspektrum: 320-700nm,
X. Rote Liste (2012)*: Photosensibilisierung möglich
Klinische Symptome bei einem Pat. nach UV-Bestrahlung
(Reaktionsmaximum bei 266 nm)
1. Klinische Symptome bei einem Pat. nach UVA
2./3. Hämolyse und Strangbrüche der DNA unter UVA
4./5. Bildung aktiver Sauerstoffspezies nach UVA und UVB
Yagawa, 2001: Schwach phototoxisch
X. Rote Liste (2012)*: Photosensibilität sehr selten
Hämolyse und photoinduzierte Lipidperoxidation.nach UVA,
UVB
1. Schwellung der Ohren nach UVA
4. IMDS (320-400nm)
5. Veränderung des Proteins (p53) nach UVA in Verbindung mit
dem Wirkstoff
6. Untersuchung der mitochondrialen Membran in Verbindung
mit Wirkstoff nach UVA
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Lomefloxacin L /
Fortsetzung
7./8. Traynor et al., 2000
9./10. Yamamoto et al., 2001
11. Leone et al., 2003
Prüfsystem
in vivo
7. Fibrobasten des Hamsters
8. Mensch
9/10. Humane Epithelzellen
Erythrozyten
13. Hühnerembryo
11. Mensch
14. Maus
15. Meerschweinchen
16. Maus
16. Yabe et al., 2005
17. Polimeni et al., 2006
18. Matsumoto et al., 2010
19./20. Schümann et al. 2014 19. Fibroblasten der Maus
18. Maus
20. Maus
Lymecyclin L
Bjellerup + Ljunggren, 1987
Mensch
Mefenaminsäure L
Mefloquin R
1-4. Aloisi et al., 2004
Mensch
1. Wirkstoff
2. Fibroblasten
3. Lipid
4. Spektrin
120
7. 3T3 NRU PT (UVA)
9./10. DNA-Strangbrüche, Erythrozytolyse und Überlebensrate
von Zellen nach UVA
12. 3T3 NRU PT
13. PHET
14. IMDS
15. Acute phototoxicity assay in guinea pigs (315-400nm)
16. Schwellung der Ohren und Histologie des bestrahlten
Gewebes nach UVA
18. Klinische Symptome der Ohren (380-750nm)
19. NRU PT (Aktionsspektrum: 320-700nm,
Absorptionsmaximum: 290nm/319nm)
Klinische Symptome von Probanden nach UVA und UVB
1. Fluorimetrie, Photolyse, Photoionisation
2. 3T3 NRU PT
3. Lipidperoxidation
4. photoinduzierte Vernetzung von Spektrin (450-600nm)
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Prüfsystem
in vivo
Mequitazin
Mio et al., 1999
Mercaptopurin L/R
1. Wirkstoff
2. Wirkstoff
Mesalazin R
1. Horiuchi + Shimakura,
1999
2. Al-Niaimi + Lyon, 2011
Kastalli et al., 2009
Selvaag + Thune, 1994
1. Okamoto et al., 1994
2. Hirakawa et al., 2002
Metformin L/R
Methenamin L/R
Methotrexat L/R
Methotrexat L/R +
Haloperidol L/R
Methoxsalen L/R
1. Mensch
2. Mensch
Mensch
Mensch
1. Mensch
2. Humane DNA
Thami et al., 2002
Mensch
1. de Koning et al., 1979
2. Swanbeck et al., 1979
1. Mensch
2. Mensch
3. Kavli et al., 1983
4. Koulu + Jansén, 1984
5. Lowe et al., 1984
6. Meffert et al., 1984
3. Mensch
4. Mensch
5. Maus
6. Mensch
7. Mensch
8. Mensch
7. Berakha + Lefkovits, 1985
8. Morison, 1989
9. Warwick + Morison, 1989
10. Ljunggren, 1990
11. Calzavara-Pinton et al.,
1993
12. Morison et al., 1997
9. Mensch
10. Mensch
11. Mensch
12. Mensch
121
1. Photolyse nach UVA
2. Bildung von Singulettsauerstoff nach UVA
Klinische Symptome bei Pat. unter Tageslicht.
1. Klinische Symptome im Rahmen der PUVA-Therapie
2. DNA-Spaltung (365nm)
1. MED und Histologie bei einem Patienten (320-700nm)
4. MED, MPD und PUVA bei Probanden (320-400nm)
5. Hautreaktion nach UVA
6. MPD an Probanden nach UVA
7. PUVA
8. Erkenntnis anhand klinischer Symptome von Patienten
(Sonnenlicht)
10. Klinische Symptome bei einem Pat. nach UVA
11. MPD bei Pat. nach UVA
12. Klinische Symptome bei Pat. während PUVA
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Methoxsalen L/R /
Fortsetzung
Prüfsystem
in vivo
13. Neumann et al., 1997
14. Gruss et al., 1998
13. Mensch
14. Mensch
15. Ibbotson + Farr, 1999
16. Miyauchi-Hashimoto et
al., 2005
18. Nimkulrat et al., 2005
15. Mensch
16. Maus
17. Meerschweinchen
18 Mensch
20. Delrosso et al., 2008
21. Leigh et al., 2012
22./23. Schümann et al., 2014 22. Fibroblasten der Maus
20. Mensch
21. Schwein
23. Maus
Methylaminolävulinat
Methyldopa L/R
Steinbauer et al., 2009
1. Vaillant et al., 1988
Mensch
1. Mensch
2. Nordstrom et al., 1989
6-Methylmercaptopurin L/R Zhang et al., 2011
6-Methylthioguanin L
Zhang et al., 2011
Minocyclin L/R
Frost et al., 1972
Mitomycin A L/R
2. Mensch
Wirkstoff
Wirkstoff
Mensch
Baas et al., 1996
Mensch
122
13. MPD und PUVA bei Probanden (320-400nm)
14. MPD bei Probanden
(320-400nm, Reaktionsmaximum: 355nm)
15. MED, MPD und PUVA bei Pat. nach UVA und UVB
16. Klinische Symptome und Histologie nach UVA
17. Hautreaktion (315-400nm)
18. MPD bei Probanden nach UVA
21. MED nach UVA, UVB
Klinische Symptome von Probanden (580-740nm)
Klinische Symptome und Photopatchtests bei einem Pat. nach
UVA, UVB und Tageslicht
2. Klinische Symptome bei einem Pat unter Tageslicht
Bildung von Singulettsauerstoff nach UVA
Bildung von Singulettsauerstoff nach UVA
Klinische Symptome von Probanden ( <320nm)
Kindl + Raab, 1998 : Sehr selten phototoxisch
Klinische Symptome bei Pat. (630nm)
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Moxifloxacin L/R
Nabumeton L/R
Prüfsystem
in vivo
2. Viola et al., 2004
2. Erythrozyten, Plasmid
4. Hühnerembryo
1. Kaidbey + Mitchel, 1989
2. Martínez + Scaiano, 1998
2. Wirkstoff
3. Canudas et al., 2004
3. humane Erythrozyten
5. Maus
6. Meerschweinchen
1. Mensch
4. Linolsäure
5. Histidin / Thymin
6. Candida albicans
Nalidixinsäure L
5. O’Reilly et al., 1999
6. Polishchuk et al., 2012
6. Wirkstoff
1. Mensch
123
4. Meerschweinchen
5. Mensch
2. Hämolyse und Strangbrüche der DNA nach UVA
3./4. 3T3 NRU PT und PHET
5./6. IMDS, Acute phototoxicity assay in guinea pigs
(315-400nm)
X. Rote Liste (2012)*: Photosensibilität sehr selten
1. MED von Probanden (Reaktionsmaximum: 290-400nm)
2. Spektroskopie, Messung der Singulettsauerstoffbildung und
der Bildung freier Radikale (Absorbtionsmaximum:
260nm/270nm/316nm/331nm)
3. Photohämolyse humaner Erythrozyten in Verbindung mit
Wirkstoff und UV-Bestrahlung
4. Photoperoxidation von Linolsäure in Verbindung mit
Wirkstoff und UV-Bestrahlung
5. Photoinduzierter Zerfall von Histidin und Thymin in
Verbindung mit Wirkstoff und UV-Bestrahlung
6. Überlebensrate von Candida albicans in Verbindung mit
Wirkstoff und UV-Bestrahlung ( ≥ 300nm)
2. NRU PT (UVA)
3. Photohämolyse (Reaktionsmaximum: UVA)
6. Photolumineszenz (Absorbtionsmaximum: 200-230nm, 240300nm, 300-380nm)
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Naproxen L/R
1. Diffey et al., 1983
1985
3. Kaidbey + Mitchel, 1989
7. Martínez + Scaiano, 1998
Prüfsystem
in vivo
1. Mensch
2. Maus
3. Mensch
N-ethylmaleimid
Nifedipin L/R
Mirossay et al., 2002
1-3. Gibbs et al., 1992
4. Hayase et al., 1997
Nimesulid L
Norelgestromin R +
Estradiol R
Norfloxacin L/R
6. Mensch
1. NRU PT (UVA)
2. Photosensitivierte Inhibition von Candida albicans
3. Photohämolyse
4. photosensitivierte Destruktion von Histidin
5. Destruktion peritonealer Makrophagen der Maus
6. MED bei Probanden (305-395nm)
8. Mensch
Leukämiezellen
1. Candida albicans
2. Fibroblasten (Hamster)
3. Wirkstoff
4. Erythrozyten (Hund)
Tursen et al., 2001
2-6. Ferguson + Johnson,
1993
Mensch
Mensch
1. Klinische Symptome bei Pat. (310-330nm)
2. Mouse tail technique nach UVA
6. Photohämolyse unter Tageslicht
7. Spektroskopie, Messung der Singulettsauerstoffbildung und
der Bildung freier Radikale (Absorbtionsmaximum:
337nm/345nm)
8. Photopatchtest und MED bei Pat.(UVB)
1. Photohämolyse
2. MTT-Test, Spektroskopie (Absorbtionsmaximum bei starker
UV-Strahlung: 345nm / bei schwacher UV-Strahlung: 314nm)
3. Chromatographie
4. Photohämolyse (Reaktionsmaximum: 365nm)
X. Rote Liste (2012)*: Photodermatitis möglich
MED und Photopatchtest nach UVA
5. Fibroblasten
6. Erythrozyten
7. Wirkstoff
8. Gutiérrez-González et al.,
2011
2. Candida albicans
3. Hämoglobin
4. humane Lymphozyten
5. peritoneale Makrophagen
der Maus
124
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Norfloxacin L/R /
Fortsetzung
Prüfsystem
in vivo
7. Maus
8. Meerschweinchen
11. Yabe et al., 2005
Erythrozyten
12. Wirkstoff
Nystatin R
Ray et al., 1996
Nystatin
Ofloxacin L/R
6. Blotz et al., 2000
7./8. Traynor et al., 2000
Olanzapin L/R +
Aripiprazol R
Oltipraz
Gregoriou et al., 2008
11. Maus
3. Maus
4. Maus
5. Meerschweinchen
6. Maus
7. Fibroblasten des Hamsters 8. Mensch
Erythrozyten
Mensch
Benson, 1993
Mensch
125
9. Veränderung der mitochondrialen Membran in Verbindung
mit Wirkstoff nach UVA
10. DNA-Strangbrüche, Erythrozytolyse und Überlebensrate der
Zellen nach UVA
(Absorbtionsmaximum: UVA, UVB, UVC, Tageslicht)
1. Photohämolyse (Reaktionsmaximum: UVA)
2. NRU PT (UVA)
3. Schwellung der Ohren (UVA)
4. Rötung der Ohren und Histologie (UVA)
6. IMDS (320-400nm)
7. 3T3 NRU PT
8. MED bei Probanden nach UVA
9. DNA-Strangbrüche, Erythrozytolyse und Überlebensrate der
Zellen nach UVA
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Omeprazol L/R
Prüfsystem
in vivo
1. Overholt + Panjehpour,
1995
2. Mirossay et al., 1999
2. Leukämiezellen
Oxilinsäure
Oxytetracyclin L/R
Yong et al., 2011
Humane Erythrozyten
Wirkstoff
Paclitaxel L/R
Paclitaxel L/R +
Trastuzumab L/R
Pantoprazol L/R
Cohen, 2009
Cohen et al., 2005
Mensch
Mensch
1. Shelley + Shelley, 1992
2. Correia et al., 2001
1/2. Mensch
Paroxetin L/R
1. Rodríguez-Pazos et al.,
2011
2. Álvarez-Pérez et al., 2012
1/2. Mensch
Pefloxacin
Polishchuk et al., 2012
Wirkstoff
Penizillin R
Ray et al., 1996
Wirkstoff
Perazin R
Perphenazin L/R
1./2. Ljunggren + Möller,
1977
Humane Erythrozyten
2. Candida albicans
3. Eberlein-König et al., 1997
1. Mensch
1. Maus
126
Photohämolyse (Reaktionsmaximum: UVA)
Zerfalls des Wirskstoffes nach UV-Bestrahlung unter Tageslicht
X. Rote Liste (2012)*: Phototoxische Hautreaktion möglich
2. Klinische Symptome und Photopatchtest bei einem Pat. nach
UVA
1. Photopatchtest und MED (UVB)
2. Klinische Symptome, Histologie und MED (UVB)
Photolumineszenz (Absorbtionsmaximum: 200-230nm, 240300nm, 300-380nm)
(Absorbtionsmaximum: UVA, Sonnenlicht)
1./2. Mouse tail technique und photoinduzierte Inhibition von
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Prüfsystem
in vivo
Perphenazin L/R /
Fortsetzung
Phenothiazin
Moore, 1977
Wirkstoff
Phenylbutazon L/R
Becker et al., 1996
Erythrozyten
Pipemidinsäure
2. Yan et al., 1999
2. Wirkstoff
3. Wirkstoff
Piretanid L/R
1. Selvaag, 1997
Zervixkarzinoms
(Gebärmutterhals)
Pirfenidon R
Costabel + Bonella, 2011
3. Maus
Mensch
Piroxicam L/R
2. Gonçalo et al., 1992
3. Serrano et al., 1992
4. Lee et al., 2001
1. Mensch
2. Mensch
3. Mensch
4. Mensch
5. Trujillo et al., 2001
5. Mensch
127
4. 3T3 NRU PT (UVA)
Photohämolyse unter Tageslicht
1. Photohämolyse (Absorbtionsmaximum: UVA)
2. Chemielumineszenz nach UVA
UVA
Costabel + Bonella, 2011: Photosensibilisierungsreaktion sehr
häufig
1. Klinische Symptome bei Pat. (310-330nm)
2. Photopatchtests und PUVA nach UVA
3. Photopatchtests nach UVA
4. Photopatchtests bei Pat. nach UVA, UVB und Tageslicht
(Absorptionsmaximum: UVA)
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Piroxicam L/R +
Sulfasalazopyridin
Polythiazid L
Bouyssou-Gauthier et al.,
1999
1. Selvaag, 1997
Prüfsystem
in vivo
Mensch
Zervixkarzinoms
(Gebärmutterhals)
Porfimer L
Pravastatin L/R
Prochlorperazin L/R
Hemminger + Wolfsen, 2002
Ljunggren + Möller, 1977
Candida albicans
Prochlorperazinmaleat L/R
Progesteron R
Promazin L
Promethazin L/R
O'Reilly et al., 1999
Choi et al., 2009
1. Moore, 1977
Mensch
Mensch
Humane Erythrozyten
1. Wirkstoff
6. Mio et al., 1999
7. Hühnerembryo
Propranolol L/R
3. Maus
Mensch
Mensch
Maus
2. Mensch
3. Mensch
5. Mensch
9. Meerschweinchen
10. Maus
Mensch
Miller + Rampling, 1983
128
Klinische Symptome und Photopatchtests bei Pat. nach UVA
1. Überlebensrate nach UVA
UVA
Klinische Symptome bei zwei Pat. durch UVA- bzw. UVB-MED
Mouse tail technique und photoinduzierte Inhibition von
Klinische Symptome nach UVA, UVB
5. PUVA (320-400nm)
6. Histaminfreisetzung nach UV-Bestrahlung in Verbindung mit
7./8. PHET und 3T3 NRU PT
9./10. Acute phototoxicity assay in guinea pigs und IMDS (315400nm)
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Prothipendyl
Protriptylin L
Pyrazinamid L/R
Kochevar + Lamola, 1979
1./2. Vargas et al., 2003
3. Katiyar et al., 2010
Prüfsystem
in vivo
Humane Erythrozyten
Humane Erythrozyten
2. Fettsäure
3. Mensch
Mensch
Pyridoxin L/R
Pyrilamin L
Kawada et al., 2000
Moore, 1977
Wirkstoff
Quinacrin L
1. Senok et al., 1996
1. Merkelzellen (Ratte)
2. Wirkstoff
3. Fibroblasten
4. Lipid
5. Spektrin
Quinapril L/R
Rodríguez Granados et al.,
2004
Mensch
Quinidin L
1. Armstrong et al., 1985
2-4. Ljunggren + Wirestrand, 2. Candida albicans,
1988
1. Mensch
4. Maus
5. Mensch
5. Lim et al., 1990
Quinin L
1. Moore, 1977
1. Wirkstoff
2-4. Ljunggren + Wirestrand, 2. Candida albicans
1988
129
Photohämolyse
1./2. Photohämolyse und Lipidperoxidation (UVA und 337nm)
Photopatchtests nach UVA
1. Überlebensrate von Merkelzellen nach UV-Bestrahlung
(360-480nm)
3. 3T3 NRU PT
5. photoinduzierte Vernetzung von Spektrin ( 450-600nm)
Klinische Symptome, MED und PUVA bei einem Pat.
(Tageslicht, UVA)
X. Rote Liste (2012)*: Photosensibilisierung in Einzelfällen
möglich
1. Klinische Symptome bei einem Pat. (320-400nm)
2./3. Photoinduzierte Inhibition von Candida albicans und
Photohämolyse
4. Klinische Symptome am Schwanz nach UVA
5. MED bei einem Pat. (UVA, UVB)
2. Photoinduzierte Inhibition von Candida albicans
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Quinin L / Fortsetzung
Prüfsystem
in vivo
3. Photohämolyse
4. Maus
5. Mensch
6. Wirkstoff
7. Fibroblasten
8. Lipid
9. Spektrin
4. Klinische Symptome am Schwanz nach UVA
7. 3T3 NRU PT
9. photoinduzierte Vernetzung von Spektrin (450-600nm)
1. Klinische Symptome bei einem Pat.nach UVA
2. Klinische Symptome bei einem Pat.nach UVB
DNA-Fragmentierung nach UV-Bestrahlung (UVA, Tageslicht)
Ranitidin L/R
1. Todd et al., 1995
2. Kondo et al., 2000
Resoxacin
Retinyl-Palmitat
Yan et al., 2005
Ribavirin L/R + Interferon
Alfa L/R
Risperidon L/R
Dereure et al., 2002
Mensch
Almond et al., 1998
Mensch
Saquinavir L/R
Simvastatin L/R
Winter et al., 1997
Mensch
Mensch
Sitafloxacin L
2. Anderson, 2008
1/2. Mensch
Sparfloxacin L
1 Shimoda et al., 1996
3./4. Yamamoto et al., 2001
1. Maus
2. Mensch
Klinische Symptome und MED bei einem Pat.
(Aktionsspektrum: Tageslicht, 290-400nm,
Absorptionsmaximum: UVA)
Klinische Symptome bei einem Pat. nach UVB
Klinische Symptome bei zwei Pat. nach UVA und UVB
1. Hautreaktion nach UVA
3. DNA-Strangbrüche und Überlebensrate der Zellen nach UV
1/2. Mensch
Humane Erythrozyten
DNA humaner TLymphozyten
130
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Sparfloxacin L / Fortsetzung
Prüfsystem
in vivo
eines Zervixkarzinoms
4. Erythrozyten
Mensch
4. Erythrozytolyse nach UVA
8. Klinische Symptome der Ohren (380-750nm)
Absorptionsmaximum: 305nm/375nm)
Ball, 2000: Stark phototoxisch
Yagawa, 2001: Stark phototoxisch
Yamamoto et al., 2001: Stark phototoxisch
Bildung von Superoxidradikalen nach UV-Bestrahlung.
(UVA/UVB/UVC/Tageslicht)
Tran et al. 2011
Mensch
Überlebensrate nach UV-Bestrahlung (Aktionsspektrum: UVB,
Tageslicht, Absorptionsmaximum: Tageslicht)
X. Rote Liste (2012)*: Photodermatosen möglich
Gritiyarangsan, 1991
Mensch
Photopatchtests bei Pat. (300-430nm)
8. Matsumoto et al., 2010
9./10. Schümann et al., 2014
5. Mensch
6. Maus
8. Maus
10. Maus
Spectinomycin
Ray et al., 1996
Sulfadoxin-Pyrimethamin
L/R + Chloroquin L/R
Sulfamethazin
Ortel et al., 1989
Jung et al., 2008
Daphnien
Sulfamethoxazol L/R
Jung et al., 2008
Daphnien
Sulfamethoxazol L/R +
Trimethoprim L/R
Sulfanilamid
Wirkstoff
131
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Prüfsystem
in vivo
Sulfasalazopyridin +
Piroxicam L/R
Sulfathiazol
Bouyssou-Gauthier et al.,
1999
Jung et al., 2008
Mensch
Photopatchtests bei einem Pat. nach UVA
Daphnien
Sulfisoxazol L
Terazosin L/R
Terbinafin L/R
Flach, 1981
Shelley + Shelley, 1993
Callen et al., 2001
Mensch
Mensch
Mensch
Tetrabenzoporphin
Horinouchi + ArimotoKobayashi, 2011
1. Moore, 1977
Überlebensrate der Zellen nach UV-Bestrahlung (290-700nm)
Tetracyclin L/R
8. Yong et al., 2011
Thiazid
Thiocolchicosid
Johnston, 2002
1./2. Vargas et al., 2001
Thioguanin L
1. Herrlinger et al., 2003
1. Wirkstoff
2. Escherichia coli
5. Hühnerembryo
6. Maus
7. Meerschweinchen
8. Wirkstoff
Mensch
1. Wirkstoff
1. Mensch
2. Wirkstoff
3. Wirkstoff
132
2. Überlebensrate nach UV-Bestrahlung (320-400nm)
3. 3T3 NRU PT (UVA)
4. 3T3 NRU PT
5. PHET
6. IMDS
8. Zerfall des Wirskstoffes unter Tageslicht
Kindl + Raab, 1998: Schwach phototoxisch
Klinische Symptome bei einem Pat unter Tageslicht
1. Photolyse, Oxidation und Messung freier Radikale und des
Singulettsauerstoffs
2. Photohämolyse (337nm, 355nm)
1. Klinische Symptome bei Pat.unter Tageslicht
2. Photolyse unter UVA
3. Bildung von Singulettsauerstoff nach UVA
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Thioridazin L/R
Thiothixen L
Tiaprofensäure R
Tolazamid L
1. Satanove + McIntosh,
1967
2. Mio et al., 1999
Prüfsystem
in vivo
1. Mensch
1985
Humane Erythrozyten
(Gebärmutterhals)
1. Mensch
2. Maus
3. Mensch
4. Erythrozyten
2. Maus
Tolbutamid L
(Gebärmutterhals)
2. Maus
Tolmetin L
Tosufloxacin
Trastuzumab L/R +
Docetaxel L/R
Giuffrida et al., 1995
Yamamoto et al., 2001
3. Humane Keratinozytenzellen
Humane Erythrozyten
Humane Epithelzellen eines
Zervixkarzinoms und
Erythrozyten
Akay et al., 2010
1. MED bei Pat. (Absorbtionsmaximum: 240-400nm, >410nm)
3. 3T3 NRU PT (UVA)
1. Klinische Symptome von Pat. (310-330nm)
2. Mouse tail technique (UVA)
4. Photohämolyse (UVA)
UVA
UVA
2. Hautreaktion (Aktionsspektrum: UVA, Absorbtionsmaximum:
325nm)
Photohämolyse (UVA)
DNA-Strangbrüche, Erythrozytolyse und Überlebensrate der
Zellen nach UVA
Mensch
133
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Trastuzumab L/R +
Paclitaxel L/R
Triamteren L/R
Cohen et al., 2005
Trichlormethiazid L
1. Selvaag, 1997
Prüfsystem
in vivo
Mensch
Triflupromazin
Triflusal
Lee et al., 2001
Humane Erythrozyten
Trimeprazin
Mio et al., 1999
Trimethoprim L/R +
Sulfamethoxa-zol L/R
Trimethylpsoralen
Tran et al. 2011
Mensch
1. Photohämolyse
2. Photoinduzierte Lipidperoxidation
3. Spektrophotometrie und Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (290-320nm)
1. Überlebensrate nach UVA
UVA
3. Hautreaktion (Aktionsspektrum: UVA, Absorbtionsmaximum:
325nm)
2. Photohämolyse (UVA)
Photohämolyse (UVA)
Photopatchtests bei Pat. (Aktionsspektrum: UVA, UVB,
Tageslicht, Absorptionsmaximum: 277nm)
1. Man et al., 2000
2. Snellman + Rantanen,
2001
1. Mensch
2. Mensch
1. Klinische Symptome bei Probanden nach UVA
2. MED, MPD und PUVA bei Probanden (UVA)
Trifluoperazin R
2. Lipid
3. Wirkstoff
Zervixkarzinoms
(Gebärmutterhals)
4. Humane
Keratinozytenzellen
1. Moore, 1977
1. Wirkstoff
3. Mio et al., 1999
3. Maus
Mensch
134
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Trioxsalen L
Valsartan L/R
Vandetanib L
Vemurafenib L
Prüfsystem
in vivo
Sánchez Ruderisch et al.,
2004
Frye + Pettigrew, 1998
1. Kong et al., 2009
2. Son et al., 2011
Mensch
MPD bei Probanden (320-400nm)
Mensch
1. Mensch
2. Mensch
1. Sosman et al., 2012
2. Gelot et al., 2013
3. Schümann et al., 2014
1. Mensch
2. Mensch
3. Maus
4. Boudon et al., 2014
4. Ratte
2. MED bei Probanden
4. Schwellung der Ohren, Lymphozytenproliferation
(Aktionsspektrum: 350-400nm)
(Absorbtionsmaximum: 570-580nm)
X. Rote Liste (2012)*: Photodermatitis sehr selten (<0,01%)
Überlebensrate der Zellen nach UV-Bestrahlung (686nm)
Verapamil L/R
Gibson et al., 2005
Humane Lymphozyten,
Eizellen (Hamster)
Verteporfin L/R
Lavie et al., 2007
Retinale bzw. endotheliale
Hybridomzellen
Vinblastin L/R
Voriconazol L/R
Voriconazol L/R
Xipamid L/R
Breza et al., 1975
Racette et al., 2005
Stur-Hofmann et al., 2011
Mensch
Mensch
Mensch
(Gebärmutterhals)
2. Maus
135
MED bei einem Pat. (280-320nm)
UVA
Tabelle 2.
Auflistung von lokal an der Haut wirkenden und sonstigen Wirkstoffen
Zur Vervollständigung werden im folgenden Abschnitt die nicht systemischen phototoxischen Wirkstoffe genannt.
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Prüfsystem
in vivo
Akridin
Viola et al., 1997
Bengalrosa
1. Morikawa et al., 1976
2. Ranadive et al., 1989
Benzanthrazen
Chrysen
Yin et al., 2008
Okay + Karacik, 2008
Dibromofluorescein
Morikawa et al., 1976
Kaninchen
Eosin
Morikawa et al., 1976
Kaninchen
Fluoranthen
Diamond et al., 2006
Fischeier
Hexachlorophen
1. Moore, 1977
1. Wirkstoff
1. Kaninchen
2. Kaninchen
Lipid
Muscheln
2. Kalb, 1991
2. Mensch
136
(Aktionsspektrum: 516nm, 552nm, 592nm,648nm,
2. Hautreaktion (UV- und Tageslicht)
(Synthetische Farbstoffe/Kein systemischer Wirkstoff)
Bildung von aktiver Sauerstoffspezies (UVA)
Rückstandskonzentration der zu untersuchenden Substanz vor
und nach UV-Bestrahlung (UVA/UVB)
(Kohlenwasserstoffe/Kein systemischer Wirkstoff)
Hautreaktion (400-600nm)
Hautreaktion (400-600nm, Reaktionsmaximum bei 525nm)
Sterblichkeitsrate nach UV-Bestrahlung (320-400nm)
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Prüfsystem
in vivo
Jadit
Kohlenteer
Gritiyarangsan, 1991
Kaidbey + Kligman, 1977
Mensch
Mensch
Methylanthen
Methylenblau
Yin et al., 2008
1. Chen et al., 2008
2. Klepac-Ceraj et al., 2011
3./4. Shih M-H + Huang F-C,
2011
5. Kashef et al., 2012
Olaquindox
Perubalsam R
De Vries et al., 1990
Hölzle et al., 1991
Ratte
Mensch
Phenanthren
Muscheln
Pyren
Muscheln
Tetrachlorosalicylanilid
Tetramethyltrosamin
Kurita et al., 2007
Gibson et al., 2005
Lipid
1. Melanomzellen
2. Dentale Plaque
3. Mycobacterium fortuitum 4. Kaninchen
5. Staphylococcus aureus,
Escherichia coli
Humane Lymphozyten,
Eizellen (Hamster)
137
Photopatchtests (300-430nm)
Klinische Symptome und Histologie bei
Pat.(Absorbtionsmaximum: 360nm)
(Kein systemischer Wirkstoff)
Bildung aktiver Sauerstoffspezies nach UVA
1. Überlebensrate der Zellen nach UV-Bestrahlung (650nm)
3. Überlebensrate der Plaque nach UV-Bestrahlung (665nm)
3./4. Reduktion des Bakteriums nach UV-Bestrahlung (560780nm) bzw. Hautreaktion (650nm)
5. Überlebensrate der Bakterien nach UVA
Klinische Symptome bei Pat.(320-400nm)
Überlebensrate der Zellen nach UVA
Überlebensrate nach UV-Bestrahlung (Absorbtionsmaximum:
570-580nm)
Wirkstoff
Referenzautoren
in vitro
Toluidinblau
1. Giusti et al., 2008
2. Kashef et al., 2012
Prüfsystem
in vivo
1. Lactobacillus acidophilus,
Streptococcus mutans
2. Staphylococcus aureus,
Escherichia coli
138
1. Bakterienreduktion nach UV-Bestrahlung in Verbindung mit
Wirkstoff (620-640nm)
2. Überlebensrate der Bakterien nach UVA
Abbildungsverzeichnis
Abbildung Nr. 1: Mechanismen der phototoxischen Reaktion
15
Abbildung Nr. 2: Hauptmuster der kutanen phototoxischen Reaktionen durch
19
systemische Photosensibilisatoren
Abbildung Nr. 3: Darstellung der Phototoxizität anhand des Abstandes (IC50)
24
zwischen bestrahlten und nicht bestrahlten Zellen
Abbildung Nr. 4: Klinische Prüfung als zentraler Schritt für die Erfassung der
41
Phototoxizität
Abbildung Nr. 5: Systematischer Ablauf einer Photosicherheitsprüfung
44
Abbildung Nr. 6: Konzept eines idealen Ablaufes einer Photosicherheitsprüfung
60
Abkürzungsverzeichnis
3T3 NRU PT: 3T3 Neutral Red Uptake Phototoxicity Test
AMG: Arzneimittelgesetz
AMG-AV: Arzneimittelgesetz-Anzeigeverordnung
AOS: aktive Sauerstoff Spezies
BfArM: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
COLIPA: The European Cosmetic Toiletry and Perfumery Association
DLT: dosislimitierende Toxizität
Draize-Test: Augenreizungstest in der Toxizitätsbestimmung (meist am Kaninchen,
Namensgeber: amerik. Toxikologe John H. Draize)
EC/COLIPA: European Commission/ The European Cosmetic Toiletry and Perfumery
Association
ECVAM: European Center for the Validation of Alternative Methods
EMEA: European Medicines Agency (Europäische Arzneimittelagentur)
GCP: Good Clinical Practice
GLP: Good Laboratory Practice
GMP: Good Manufacturing Practice
H3D: Human 3-D Skin Model In Vitro Phototoxicity Test
HET: Hühnereitest
139
HR: Hämorrhagie
ICH: International Conference on Harmonisation
IMDS: Integrated Model for the Differentiation of Chemical-Induced Allergic and Irritant
Skin Reactions
In vitro: Im Glas
In vivo: Im Lebendigen
INVITTOX: In Vitro Techniques in Toxicology
IRB: Institutional Review Board
LD: letale Dosis
LLNA: Local Lymph Node Assay
MD: membrane discoloration
MED: minimum Erythem dose
Met-Hb: Met-Hämoglobin
MPE: mean photo effect (durchschnittlicher Photoeffekt)
MTD: maximum tolerated dose
MTT: Zytotoxizitätstest (benannt nach dem amerikanischen Dirigenten Michael Tilson
Thomas)
NOEL: no-observed-effect level
OD: optische Dichte
OECD: Organisation for Economic Cooperation and Development
Oxy-Hb: Oxyhämoglobin
P↑: Angeregter Photosensibilisator
PHET: Photo Hen´s Egg Test
PHF: Photohämolysefaktor
PIF: Photoirritationsfaktor
PSS: physiological salt solution
R·: freies Radikal
RBC PT: Red Blood Cell Phototoxicity Test
REACh: Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals
SCCNFP: Scientific Committee for Cosmeotology and Non Food Products
SOP: Standard Operating Procedure
SPC/PIL: Summary of Product Characteristics and package information leaflet
TG: Testguideline
US FDA: US-amerikanische Food and Drug Administration
140
UVA-vis-Dosis: UVA visible Dosis
WNT (OECD-Test-Guideline Programm): Working Group of the National Coordinators of the
Test Guidelines Programme
YS: yold sac blood vessel system
ZEBET: Zentralstelle zur Erfassung und Bewertung von Ersatz- und Ergänzungsmethoden
zum Tierversuch
141
Verzeichnis der akademischen Lehrer
Meine akademischen Lehrer in Marburg waren folgende Damen und Herren:
Adamkiewicz, Aumüller, Austermann, Cetin, Coca, Daut, Dibbets, Feuser, Flores-deJacobi, Gente, Geus, Gloerfeld, Gudermann, Hoeffken, Holzheidt, Kern, Koolmann,
Lehmann, Lotzmann, Mandrek, Mengel, Mittag, Moll, Momeni, Neumüller, Pieper,
Radsak, Richter, Röhm, Seitz, Sonntag, Stachniss, Steininger, Stelzel, Stiletto, Stoll,
Studer, Umstadt, Weihe, Werner, Westermann
Vorwort
Mein ganz persönlicher Dank gilt meiner Familie, insbesondere meinen Eltern,
Hannelore Menzel und Heinz Pape-Menzel, die mir den Wunsch Zahnmedizin zu
studieren erfüllt haben.
Ebenso möchte ich mich bei meinem Bruder Christoph und bei meiner Frau Tina für
die Unterstützung bedanken.
Frau PD Dr. Mittag möchte ich für die Überlassung des Themas sowie für das mir
entgegengebrachte Vertrauen danken.
Ehrenwörtliche Erklärung
Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die dem Fachbereich Medizin Marburg zur
Promotionsprüfung eingereichte Arbeit mit dem Titel ,,Über Phototoxizität Klinik –
Testmethoden – Richtlinien" in der Klinik für Dermatologie und Allergologie
Marburg-Gießen unter Leitung von Prof. Dr. Michael Hertl mit Unterstützung von PD
Dr. Hannelore Mittag ohne sonstige Hilfe selbst durchgeführt und bei der Abfassung
der Arbeit keine anderen als die in der Dissertation aufgeführten Hilfsmittel benutzt
habe. Ich habe bisher an keinem in- oder ausländischen Medizinischen Fachbereich
ein Gesuch um Zulassung zur Promotion eingereicht, noch die vorliegende oder eine
andere Arbeit als Dissertation vorgelegt.
Ort, Datum, Unterschrift

Über Phototoxizität Klinik-Testmethoden

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