Autoimmunpankreatitis Update, Gastroenterologie Up2Date

Beyer et al. Autoimmunpankreatitis Gastroenterologie up2date
Update: Autoimmunpankreatitis
Georg Beyer1, Silvia Ribback2, Paul-Christian Krüger3, Frank Dombrowski2, Christian
Rosenberg3, Alexander A. Aghdassi1, Claudia J. Nitsche1, Jonas A. Scheiber1, Tilman Pickartz1,
Markus M. Lerch1 und Julia Mayerle1
1) Klinik für Innere Medizin A, 2) Institut für Pathologie, 3) Institut für Radiologie und
Nuklearmedizin, Universitätsmedizin Greifswald, Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald,
Schlagwörter: IgG4, AIP Typ 1 und AIP Typ 2, HiSORT Kriterien, Pankreaskarzinom
Anzahl der Wörter:
Drittmittelförderung:
Alfried-Krupp-von-Bohlen-und-Hahlbach-Stiftung (Graduate Schools Tumour Biology and Free
Radical Biology), the Deutsche Krebshilfe/ Dr. Mildred-Scheel-Stiftung (109102), the Deutsche
Forschungsgemeinschaft (DFG GRK840-E3/E4, MA 4115/1-2/3, NI 1297/1-1), the Federal
Ministry of Education and Research (BMBF GANI-MED 03152061A and BMBF 0314107) and
the European Union (EU-FP-7: EPC-TM and EU-FP7-REGPOT-2010-1).
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. Julia Mayerle
Klinik für Innere Medizin A
Universitätsmedizin Greifswald
Ernst-Moritz-Arndt-Universität
Friedrich-Loeffler-Str. 23a
17475 Greifswald
Telephon: 03834-867230/867244
Fax: 03834-867234
Email: [email protected]
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Beyer et al. Autoimmunpankreatitis Gastroenterologie up2date
Einleitung
Unter Autoimmunpankreatitits (AIP) versteht man nach der Definition der International
Association of Pancreatology eine eigenständige Entität der Pankreatitis, mit folgenden
Eigenschaften [1]:

Diffuse oder fokale Entzündung des Pankreas, gegebenfalls mit konsekutivem
schmerzlosem Ikterus

Zytologisch oder histologisch ein lymphoplasmazelluläres Infiltrat sowie eine
Fibrosebildung

Ansprechen auf Steroide
Die Erstbeschreibung einer neuartigen, idiopathischen chronisch-sklerosierenden Pankreatitis
erfolgte 1961 durch Sarles et al. [2], doch erst 1995 wird durch Yoshida der Vorschlag einer
autoimmunen Pankreatitis als eigene Entität gemacht [3]. Inzwischen herrscht weitgehende
Einigkeit über die Existenz von mindenstens zwei Subformen (AIP vom Typ 1 und 2), die sich
hinsichtlich ihres klinischen Erscheinungsbildes, Histologie und Prognose unterscheiden. Typ 1
zeichnet sich durch erhöhtes IgG4 im Serum aus und ist die pankreatische Manifestation einer
systemischen
IgG4-assoziierten
Erkrankung
mit
dem
histologischen
Korrelat
der
Lymphoplasmatic Sclerosing Pancreatitis (LPSP). Die Autoimmunpankreatitis vom Typ 2 wird
histologisch als Idiopathic Duct Centric Pancreatitis (IDCP) mit chrakteristischen Granulozytären
Epithelialen Läsionen (sog. GELs) bezeichnet. Typ 2 weißt selten erhöhte IgG4-Werte auf, ist
jedoch in erhöhtem Maße (30%) mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen assoziiert
[4,5].
Epidemiologie
In den letzten 15 Jahren ist ein signifikanter Anstieg der Inzidenz der Autoimmunpankreatitis
festzustellen, wobei die weitausgrößte Zahl der Erkrankungen in Asien diagnostiziert wird. Es
fällt jedoch schwer die tatsächliche Inzidenz und Prävalanz zu berechnen, da bis vor kurzem
keine international einheitlichen diagnostischen Kriterien vorlagen. In der zur Zeit größten
verfügbaren Studie werden 731 Patienten aus 8 Ländern mit klinisch-pathologisch gesicherter
Autoimmunpankreatitis verglichen. Das durchschnittliche Erkrankungsalter lag jenseits des
fünfzigsten Lebensjahres und Männer erkrankten durchschnittlich doppelt so häufig wie Frauen.
Zwischen den Suptypen 1 und 2 besteht kein geschlechtspezifischer Unterschied, jedoch sind
Patienten mit Typ 2 im Schnitt 10 Jahre jünger als Patienten mit Typ 1 (45J. vs. 61J.) [5].
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Frühere Studien lassen vermuten, dass bis zu 6% der chronischen Pankreatitiden eine AIP zu
Grunde liegt [6].
Aetiologie und Pathogenese (Infobox)
Die Ursachen und Pathogenese der AIP sind komplex und bei weitem noch nicht vollständig
verstanden. In Anlehnung an zwei Übersichtsarbeit aus den USA und Japan [7,8] soll im
Folgenden ein Überblick über das aktuelle Verständnis zur Entstehung der AIP gegeben
werden.
Aetiologie
Autoantikörper: Vor allem beim Typ 1 lassen sich Antikörper anti-Lactoferrin (AL), antiKarboanhydrase II und IV (CA-II/IV), anti-Pancreatic Secretory Trypsin Inhibitor (PSTI),
anti-Amylase-alpha, anti-Hitze-Schock-Protein-10, anti-Plasminogen-bindendes-Protein
(PBP) sowie gelegentlich unspez. ANA (anti-nukleäre-Antikörper) finden. Da die meisten
dieser Antigene auch in extrapankreatischen Geweben exprimiert sind, läßt sich die
Beteiligung anderer Organe erklären.
Humoral: Es werden erhöhte Serum Werte aller IgG-Klassen insbesondere IgG4 im
Vergleich zu Gesunden und anderen Formen der chron. Pankreatitis beobachtet.
Allerdings wird dem IgG4 inzwischen eine eher protektive Rolle durch die Verhinderung
der Bildung großer IgG1-Immunkomplexe zugeschrieben.
Komplementsystem:
Gelegentlich
werden
verringerte
Konzentrationen
der
Komplementfaktoren C3 und C4 im Serum beobachtet, was wahrscheinlich auf eine
Komplementaktivierung auf dem klassischen Weg durch IgG1 zurückzuführen ist. Es
kommt zur Ablagerung von C3c-IgG1- und IgG4-Immunkomplexen in der Basalmembran
von Pankreasgang, Gallengang und Azini in AIP 1 and 2.
Mikrobiell: Es finden sich Homologien zwischen der CA-II des Menschen und der alphaCA von H. pylori welche die Bindungsstelle DRB1*0405 enthält. Der DRB1*0405DQB1*0401 Haplotyp ist in Japan mit AIP assoziiert. Außerdem hat man bei
europäischen Patienten mit AIP Homologien zwischen dem menschlichen und dem H.
pylori PBP sowie der Ubiquitin-Protein Ligase E3 Komponente n-Recognin 2 (UBR2)
gefunden. Letztere wird in Azinuszellen exprimiert. Ein molekulares Mimikri durch H.
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pylori könnte so zum Auslöser einer AIP bei genetisch prädispositionierten Patienten
sein.
Zellulär: Das Vorhandensein von CD4+ und CD8+ Lymphozyten und die Expression von
HLA-DR im Pankreas spricht ebenso für eine autoimmune Ursache. T-Helferzellen
differenzieren sich in Th1, Th2, Th17 und Treg-Zellen. Bisher wurden in Patienten mit
AIP sowohl ein Überwiegen der Th1- wie auch der Th2-Antwort gefunden, was für einen
biphasischen Verlauf sprechen könnte.
Tregs: Regulatorische T-Zellen haben die Aufgabe die Immunantwort zu modulieren und
ggf. zu unterdrücken. In der AIP fand man eine Verminderung des löslichen CTLA4 und
zirkulierender naiver (CD45+RA+) Tregs in der Peripherie. Gedächtnis-Tregs (CD45+RA) sind dagegen erhöht.
Genetik: Das Risiko an AIP zu erkranken, hängt in gewissem Maße von Variationen im
MHC-II Gen ab. Der HLA Haplotyp DRB1*0405-DQB1*0401 ist in Japan mit AIP
assoziiert (siehe oben). In Taiwan fand man eine Häufung des CTLA-4 49A
(2318C/+49A/CT60G) Haplotyps. Mutationen im TNF-alpha Promoter 2863A und CTLA4
SNPs: +6230G/G stellen weitere nicht-HLA assoziierte Risikofaktoren dar, während der
CTLA4 SNP: +6230A bei Japanern einen protektiven Effekt hat.
Pathogenese
Beide Autoren, Park und Okazaki [7,8], gehen von einer biphasischen Pathogenese aus,
in deren Verlauf sich die AIP vom Typ 1 und 2 unterscheiden. Am Anfang steht die
Immunantwort auf Autoantigene (AL, Ca-II, PSTI, PBP, alpha-Fodrin) die durch ein
molekulares Mimikri von H. pylori ausgelöst werden könnte und durch diverse
genetische Variationen begünstigt wird. Durch eine Verminderung der naiven Tregs
kommt es zur Aktivierung einer Th1 Immunantwort (IFN-gamma, IL-2 und TNF-alpha).
Eine Aktivierung des Komplementsystems über den klassischen Weg wird ebenfalls
diskutiert. Sekundär setzt dann die Aktivierung von Tregs, mit Verschiebung zu einer
Th2 gewichteten Immunantwort (Bildung von IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 und TGF-beta) was
die Produktion von Autoantikörpern und Aktivierung der Fibroblasten/Sternzellen zur
Folge hat. Die erhöhte Produktion von IgG4 ist entweder eine Folge der Treg-Aktivierung
oder ein kompensatorischer Mechanismus im Verlauf der AIP. Park et al. spekulierten
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weiter, dass bei der AIP Typ 2 im Gegensatz zu Typ 1 IgG1-Immunkomplexe eine
größere Rolle spielen.
Basisdiagnostik
Patienten mit Autoimmunpankreatitis weisen häufig die folgenden unspezifischen Symptome
auf. Auch wenn die meisten dieser Befunde genauso für das Vorliegen anderer, wesentlich
häufigerer Erkrankungen sprechen, sollte man an eine AIP als mögliche Ursache denken und
ggf. weiter abklären.
Anamnese und klinische Untersuchung
1. Diskrete Oberbauchbeschwerden
2. Posthepatischer Ikterus
3. neu aufgetretener Diabetes melitus
4. evtl. Steatorrhö
5. ungewollter Gewichtsverlust
6. weniger typisch akute Schmerzen und Lipaseanstieg im Serum
Vorgeschichte

Bekannte Autoimmunerkrankungen

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

eine akute Pankreatitis in der Vorgeschichte
Labor

Anstieg der Cholestaseparameter (GGT, AP, direktes Bilirubin), seltener Anstieg der
Transaminasen

Erhöhte ɣ-Globuline v.a. IgG4
Bildgebung

Diffus oder fokal vergrößertes Pankreas

sehr selten Kalzifikationen eher Zeichen einer chronisch fibrosierenden Entzündung
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
Segmental erweitertes Pankreasgangsystem ohne prästenotische Dilatation über 1/3
des Pankreasgangs
Verdacht auf AIP – erweiterte Diagnostik
Bildgebung
Endoskopischer Ultraschall (EUS)
Bei akutem Krankheitsgeschehen präsentiert sich das Pankreas in der EUS bei der Hälfte der
Patienten entweder als diffus vergrößerte, gelappte Drüse mit verringerter Echogenität,
verschmälertem Pankreasgang und kleinen Herden bzw. Fasern höherer Echogenität oder mit
tumorartigem Herdbefund (bis 50mm). Eine kapselartige Begrenzung kann vorkommen. Der
Pankreasgang ist segmental erweitert, wobei meist eine prästenotische Dilatation fehlt und die
Stenosen häufig multifokal und langstreckig sind. Der Gallengang weißt eine gleichmäßige
Verdickung der Wand („sandwich pattern“ – mit einer echoarmen Mittelschicht) auf, die sich in
die extrapankreatischen Anteile fortsetzt und dort zu Strikturen führen kann, die denen bei PSC
oder biliären Tumoren ähneln. Proximal dieser Verengungen ist der Gallengang nur mässig
erweitert. Die Wand der Gallenblase kann ebenfalls „sandwich-artig“ verändert sein.
Vergrößerte Lymphknoten (perikpankreatisch, im Leberhilus, im Truncus coeliacus) lassen sich
bei etwa der Hälfte der Patienten feststellen. Pankreassteine und Pseudozysten finden sich
dagegen nur im fortgeschrittenem Krankheitsstadium [7,9,10]. Der wesentliche diagnostische
Vorteil der EUS ist die Möglichkeit zur Feinnadelaspiration bzw. TruCut Biopsie zur
pathologischen Sicherung (Siehe Abschnitt Pankreasbiopsie).
Schnittbildverfahren
Diffus (wurstartig) oder fokal (bevorzugt im Kopf, Korpus und evtl. Proc. uncinatus) vergößertes
Pankreas in der CT mit glatten scharfen Begrenzungen und kapselartiger hypodenser
Außenzone
(möglicherweise
Korrelat
des
entzündliches
Exsudats).
Herdförmige
Vergrößerungen weisen in manchen Fällen eine verminderte Kontrastmittelaufnahme im
Vergleich zum gesunden Pankreasgewebe auf , die sich in dynamischen Untersuchungen als
late enhancement darstellt. Viele Patienten haben vergrößerte pankreatische Lymphknoten mit
einem Durchmesser von bis zu 30 mm. Seltener kommen Wandveränderungen im Ileum, eine
retroperitoneale Fibrose und entzündliche Läsionen an den Nieren hinzu [7,11-13]. Hinsichtlich
der Verteilung von diffusen vs. Herdbefunden unterscheiden sich AIP Typ 1 und AIP Typ 2
deutlich von einander (Typ 1 40%:60%; Typ 2 16%:84%) [4].
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Abb. 1 Bildgebung bei einem 68jährigen Patienten mit AIP Typ 1. Die AIP manifestiert sich als
eine Mischform mit diffuser und fokaler Schwellung des Pankreas. In der axialen CT (A) ist das
ganze Organ wurstartig aufgetrieben (schwarze Pfeile) was zum Gallenblasenhydrops führte
(weißer Stern). In der koronaren Rekonstruktion (B) ist die überproportionale Vergößerung des
Pankreaskopfes zu erkennen (schwarze Pfeile). In der T2-gewichteten MRT (C) läßt sich die
diffuse Schwellung ebenso gut erkennen und das Pankreas kommt hyperintens zur Darstellung.
In der MRCP (D) kann man die Stauung der Gallenwege und langstreckige Strikturen des
Pankreasgangs
im
Schwanzbereich
erkennen
(weiße
Pfeile).
Die
Beurteilung
des
Pankreasgangs in der koronaren MRT (E) war nur teilweise möglich.
Auch in der MRT kann man die diffuse oder fokale Vergrößerung erkennen und die betroffenen
Areale erscheinen im Vergleich zum Lebergewebe hypointens in der T1- und hyperintens in der
T2-Wichtung. Bei der Mehrzahl der Patienten läßt sich ebenfalls ein late enhancement
feststellen (vermutlich auf Grund Minderperfusion bei Fibrose und des vergößerten interstitiellen
Raums). Die Beurteilung des Pankreasgangs (MRP) ist bei diffuser Schwellung z.T. schwierig,
er kann aber langstreckige Strikturen, meist ohne proximale Dilatation, aufweisen [11,12,14].
In beiden Untersuchungen lassen sich gelegentlich Dilatationen der extra- und intrahepatischen
Gallenwege
mit
gleichzeitigen
Wandverdickungen
und
Strikturen
des
Ducuts
hepatocholedochus feststellen, die im MR mit dem Bild einer primär sklerosierenden Cholangitis
verwechselt werden können. In einigen Fällen wurden Strikturen der intrapankreatischen Anteile
des Ductus hepatocholdechochus beschrieben.
Abb. 2 Bilder eines 38jährigen Patienten mit AIP Typ 2. In der CT in axialer (A) und koronarer
(B) Darstellung als isodenser Herdbefund im Korpus-Schwanzbereich erkennbar. Bei einer
dynamischen MRT Untersuchung (C) kommt es, im Vergleich zu nicht veränderten
Pankreasabschnitten (weiße Pfeile), zur verzögerten Kontrastmittelaufnahme im betroffenen
Areal (schwarze Pfeile). Es finden sich mehrere langstreckige Strikturen des Pankreasgangs
ohne proximale Dilatation in der MRCP (D).
ERP
Die Autoimmunpankreatitis ist eine der wenigen Pankreaserkrankungen in denen die ERP als
diagnostisches Mittel eingesetzt werden kann [15]. In einer internationalen Multicenterstudie mit
48 diagnostisch gesicherten Fällen, haben Sugumar et al. ERP-Bilder von 20 AIP, 10 CP und
10 DAC (8 Dopplungen) durch ein Expertenteam bewerten lassen. Anhand der Ergebnisse
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Beyer et al. Autoimmunpankreatitis Gastroenterologie up2date
wurden 4 Kernkriterien der AIP in der ERP herausgearbeitet und in einem zweiten Schritt
validiert [16]. Als charakteristisch wurden beschrieben:
1. Striktur bzw. Verengung des Pankreasgangs auf mehr als 1/3 seines Verlaufs
2. Fehlen von Gangdilatation proximal der Struktur (>5mm)
3. Multiple Strikturen/Engstellen
4. vom verengten Hauptgang abgehende Nebengänge mit Kontrastmittelfüllung
Die Einzelkriterien zeigen nur eine moderate Sensitivität (26-66%) und Spezifität (73-98%), die
sich jedoch bei Kombination verbessern läßt. Mit einer Sensitivität von 89% und Spezifität von
91% wurde die höchste Genauigkeit für das Vorliegen der Kriterien 2 oder 3 erreicht. Die
Schwäche der ERP/ERCP liegt erneut im Unvermögen Malignität sicher auszuschließen, da
zum Beispiel ein double duct sign bei bis 67% der AIP Patienten vorliegt [9,17,18].
Einschränkend muss hinzugefügt werden, dass der direkte Vergleich ERP versus MRP nicht
vorliegt.
Serologie
Erhöhtes IgG4
In Früheren vorwiegend japanischen Studien wurden erhöhte Serumwerte der Immunglobulin G
Unterklasse 4, als hochspezifisch für die IgG4-assoziierte sklerosierende Erkrankung
beschrieben. In einer der meist zitierten Publikationen von Hamano et al. [19] wurden die
Serum-IgG4 Werte von 20 Patienten mit AIP Typ 1 mit denen von Gesunden und Patienten mit
anderen Erkrankungen des Pankreas oder der Leber und Gallenwege verglichen. Die Autoren
stellten fest, dass das Serum IgG4 im Vergleich zu Gesunden signifikant höher (P<0,001) war
und bei einem cut-off von 135mg/dl mit einer Sensititvität und Spezifität von 95% bzw. 97% zur
Differenzierung zwischen Pankreaskarzinom und AIP genutzt werden kann. In einer größeren
Studie der Mayo Gruppe, wird diese Aussage teilweise relativiert. Zwar fand sich auch dort bei
einem cut-off von 140mg/dl eine relativ hohe Sensitivität und Spezifität (76% und 93%), doch
war der positiv prädiktive Wert (PPW) aufgrund der geringen Prävalenz der AIP und der
Tatsache, dass auch 10% der Karzinompatienten erhöhte Werte aufwiesen, mit 36%
vergleichsweise niedrig. Der negative prädiktive Wert (NPV) konnte hier aber mit 98% bestimmt
werden. Der PPW ließ sich auf Kosten von Sensitivität (dann 53%) bei einem cut-off von
280mg/dl auf 75% steigern. Patienten mit erhöhtem IgG4 bei denen eine AIP ausgeschlossen
wurde, waren jedoch mit einer höheren Wahrscheinlichkeit weiblich und hatten deutlich seltener
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IgG4 Werte über 280mg/dl [20]. Krebspatienten hatten zudem wesentlich häufiger erhöhte
CA19-9 Spiegel. Ungeklärt bleibt weiterhin, ob IgG4-negative Patienten mit anderweitig
diagnostizierter AIP häufiger zum Typ 2 gehören. In einer weiteren japanischen Studie aus dem
Jahr 2008, die 40 Patienten umfasste, wurde eine statistische Korrelation zwischen der Höhe
der
IgG4
Werte
und
der
Wahrscheinlichkeit
des
Vorliegens
von
AIP-assoziierten,
extrapankreatischen Manifestationen festgestellt. Demnach macht das Vorliegen eines Serum
IgG4 von mindestens 220 mg/dl das Auftreten solcher Läsionen wahrscheinlich [21]. In der
grössten multinationalen Studie zur AIP mit 731 Patienten fanden sich erhöhtes IgG4 bei 63%
der Patienten mit einer AIP vom Typ 1 aber nur bei 23% der Patienten mit Typ 2 [5].
Zusammenfassend läßt sich sagen, dass erhöhte Serum IgG4 Werte sowohl für die Diagnose
der AIP als auch die Differenzierung vom Karzinom extrem hilfreich, jedoch in keinem der
beiden Fälle beweisend sein können.
Autoantikörper
Wie bei vielen Erkrankungen mit einem autoimmunen Pathomechanismus, finden sich auch bei
der Mehrzahl der AIP Patienten Antikörper gegen körpereigene Antigene. Die frühesten
Berichte, wiederum aus Japan, sprechen von erhöhten Titern für Anti-Carboanhydrase-II-IgG,
Anti-Lactoferin-IgG und Anti-Nucleären-Antikörpern bei mehr als der Hälfte der Patienten [22].
Allerdings sind die genannten Autoantigene weder Pankreas- noch AIP-spezifisch, so dass ihr
Auftreten sowohl mit Hinsicht auf die Pathogenese wie auch Diagnostik nur von begrenztem
Wert
ist.
Neuere
Veröffentlichungen
die
auf
vergleichenden
Transkriptom-
bzw.
Proteomanalysen beruhen, identifizierten weitere AIP assoziierte Autoantikörper. So fanden
Asada et al. bei rund einem Drittel der untersuchten Patienten Antikörper gegen Pancreatic
Secretory Trypsin Inhibitor (PSTI), das Genprodukt des SPINK1 Gens, welches bei einem Teil
der Patienten mit idiopathischer chronischer Pankreatits mutiert ist [23]. Dies bestätigt sich in
einer weiteren Europäischen Studie bei der zudem Antikörper gegen anionisches und
kationisches Trypsin (PRSS1 und PRSS2) gefunden wurden, deren Auftreten mit 80%
Genauigkeit eine Unterscheidung zwischen AIP und anderen Formen chronischer Pankreatitis
respektive 86% zu Gesunden ermöglicht [24]. Interessanterweise konnte, im Gegensatz zum
IgG4, bisher kein Unterschied zwischen AIP vom Typ 1 und Typ 2 hinsichtlich des Auftretens
von Autoantikörpern festgestellt werden.
Histologie
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Beyer et al. Autoimmunpankreatitis Gastroenterologie up2date
Trotz unterschiedlicher Einteilung in der älteren Literatur und divergierendem Verständnis der
histologischen Definition der AIP in der Vergangenheit, herrscht inzwischen internationaler
Konsens über die histopathologischen Diagnoskriterien und Möglichkeit zur histologischen
Unterscheidung der zwei Subtypen. Die Ergebnisse der The Honolulu Consensus Conference
on AIP (2010) und einer International Consensus Study on Histopathologic Diagnostic Criteria
von Zhang et al. (2011) werden hier gemeinsam besprochen [25, 26].
Histopathologische Diagnosekriterien der AIP
Beiden Formen gemeinsam ist das charakteristische periduktale lymphoplasmazelleuläre
Infiltrat und eine Fibrosereaktion, die reich an Entzündungszellen ist und sich dadurch von der
Fibrosierung im Zuge anderer Formen der chronischen Pankreatitis unterscheidet. Auch fehlen
in der aktiven AIP intraduktale Verkalkungen. Die Entzündung breitet sich diffus in das Gewebe
aus und geht mit Fibrosierung und fokaler Zerstörung der Azini einher (entzündliches,
zellreiches Stroma). Die beiden Unterformen der AIP Lymphoplasmatic sclerosing pancreatitis
(LPSP) und Idiopathic duct-centric pancreatitis (IDCP) können histopathologisch wie folgt
unterschieden werden:
1. LPSP entspricht klinisch der AIP vom Typ1 und zeichnet sich in erster Linie durch storiforme
(fischschwarmartige) Fibrosierung, obliterative Phlebitis und prominente Lymphfollikel aus.
Die Ganglumina sind frei von Entzündungszellen und das Gangepithel ist meist
unbeschädigt. Arterien sind vom Entzündungsgeschehen ausgenommen. Als markant gilt
die hohe Dichte von IgG4-positiven Plasmazellen (>10 pro Gesichtfeld). Typisch ist eine
Ausweitung auf umliegendes Gewebe (z.B. retroperitoneale Fibrose, Ampulla duodeni).
2. IDCP, klinisch auch AIP vom Typ 2, ist besonders durch eine Infiltration der Gänge durch
Neutrophile und Zerstörung der Gangepithelien (sog. GELs - Granulocyte epithelial lesions)
gekennzeichnet, welche bis in die Azini reicht. Die Entzündung ist in der Regel auf das
Pankreas begrenzt und IgG4-positive Zellen sind selten nachweisbar. Die fibrotische
Umbildung ist im Vergleich zur LPSP deutlich verringert.
Tab 1 Histopathologische Diagnosekriterien der Autoimmunpankreatits und Unterscheidung
der Typen 1 und 2
Histopathologisches
Typ 1 (LPSP)
Typ 2 (IDCP)
Vorhanden
Vorhanden
Merkmal
Gemeinsame Kriterien
Periduktales
lymphoplasmazelluläres
10
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Infiltrat
Entzündliches
zellreiches
Vorhanden
Vorhanden
Storiforme Fibrose
Sehr prominent
Selten
Obliterierende Phlebitis
Vorhanden
Selten
Prominente Lymphfollikel
Vorhanden
Selten
IgG4-pos Plasmazellen
Vermehrt
Stroma
Diagnose Typ 1
(>10
pro
Weniger auffällig
Gesichtsfeld)
Diagnose Typ 2
GELs
Abwesend
Vorhanden
Neutrophiles periazinäres
Abwesend
Sehr häufig
Infiltrat
Die genannten histologischen Kriterien sowie ältere Beschreibungen wurden größtenteils an
Gewebsschnitten aus Pankreasresektaten aufgestellt, da viele Patienten mit Verdacht auf
Pankreaskarzinom
operiert
werden.
Eine
Validierung
der
Konsensus
Kriterien
an
Pankreasbiopsien steht noch aus.
Abb. 3 Histopathologie AIP Typ 1 und Typ 2. Autoimmunpankreatitiden (AIP) sind chronische
Pankreatitiden mit lymphoplasmazelleuläre Infiltrat und eine Fibrosereaktion. Es lassen sich
histologisch
zwei
Subklassen
definieren:
Bei der AIP Typ 1 (A) kommen hauptsächlich Lymphozyten, eosinophile Granulozyten
(Pfeilspitze) und Plasmazellen (Pfeile) vor, wobei die Plasmazellen zum großen Teil
Immunglobulin G4 positiv sind (B). Des Weiteren findet sich eine storiforme Fibrose des
perilobulären
und
periduktalen
Interstitiums.
Die Histologie des Pankreas der AIP Typ 2 (C) zeigt hingegen auch neutrophile Granulozyten,
die das Gangepithel innerhalb der Lobuli infiltrieren (Pfeilspitzen) und es fehlt eine
Immunreaktivität
auf
Immunglobulin
G4
(D).
A, C Hämatoxylin und Eosin Färbung; B, D Immunhistochemische Darstellung von
Immunglobulin G4 (Diaminobenzidin als Braunfarbstoff). Länge der unteren Bildkante jeweils
306 µm. Das Gewebe wurde jeweils durch Feinnadelaspiration EUS gestützt mit einer G19
Nadel gewonnen.
Pankreasbiopsie in der AIP Diagnostik
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Begründet durch seine anatomische Lage ist das Pankreas für perkutane Gewebsentnahmen
nur sehr begrenzt zugänglich, weswegen die endoskopisch-Ultraschall (EUS)-gestüzte Biopsie
zu bevorzugen ist. Die Fine Needle Aspiration (FNA) ist eine etablierte Methode zur sicheren
Gewinnung von Pankreasgewebe. Die Genauigkeit zur Diagnose eines Pankreaskarzinoms
wird mit 60%-90% angegeben und sie kann anders als bisher angenommen bei entsprechender
Aufarbeitung zur diagnostischen Sicherung der AIP genutzt werden [27, 28]. Nicht außer Acht
gelassen werden darf, dass eine rein zytologische Aufarbeitung Schwächen bei der Diagnose
bzw. dem Ausschluss bestimmter maligner Erkrankungen (Lymphome, mesenchymale und
besser differenzierte Pankreastumoren) hat. Abhilfe schafft hier die EUS guided truecut biopsy
(EUS-TCB), bei der über den endoskopsichen Ultraschallkopf Gewebszylinder mit einer 19Gauge Hohlnadel entnommen werden. Mizuno et al. hat die EUS-FNA und EUS-TCB bei 14
Patienten mit dem Verdacht auf AIP verglichen [29]. Während sich die Diagnose AIP nach den
japanischen Diagnosekriterien [30] primär nur bei 8/14 stellen ließ, wurden nach Hinzunahme
der EUS-TCB 11/14 als AIP diagnostiziert, wobei alle den Typ 1 aufwiesen. In der EUS-FNA
ließen sich nur bei 4/14 Hinweise auf eine AIP finden, allerdings gelang bei allen der Auschluss
von Malignität [29]. In einer weiteren Studie der Mayo Gruppe wurde über die erfolgreiche
Anwendung der EUS-TCB zur Diagnose der Typ 2 AIP berichtet [31]. Die EUS-TCB ist damit
der perkutanen US-gestüzten Pankreasbiopsie und der EUS-FNA bei der Diagnose der AIP
deutlich überlegen und stellt neben dem Therapieversuch mit Steroiden ein probates Mittel dar
um eine Operation zu vermeiden (siehe Abschnitt Diagnose der AIP). Gleichzeitig ist sie die
einzige Möglichkeit AIP vom Typ 1 und 2 sicher zu unterscheiden. Seit Einführung der TruCut
biopsy zur Diagnose an der Mayo Clinic im Jahr 2003, bedurften nur noch 4/76 Patienten mit
AIP Typ 1 und 1/6 Patienten mit AIP Typ 2 einer chirurgischen Intervention.
Suche nach extrapankreatischen Manifestationen
Die AIP ist häufig mit extrapankreatischen Organmanifestationen assoziiert. Eine typische
Konstellation beteiligter Organe kann weitere diagnostische Hinweise auf das Vorliegen einer
AIP geben.
Typ 1 - Beteiligung anderer Organe:

Chronisch sklerosierende Sialadenenitis

IgG4-assoziierte Cholangitis (IAC)

IgG4-assoziierte tubulo-interstitielle Nephritis

Renale Parenchymläsionen
12
Beyer et al. Autoimmunpankreatitis Gastroenterologie up2date

Schwellung der hilären Lymphknoten der Lunge

Retroperitoneale Fibrose

Chronische Thyreoiditis, Prostatitis
Typ 2 - Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
Diagnose
Die Diagnose einer Autoimmunen Pankreatitis ist nach wie vor ein differentialdiagnostisches
Puzzle und auf Grund fehlender harter Kriterien schwierig. Etwa ein Viertel der trotz benigner
Erkrankungen fälschlicherweise unter Karzinomverdacht operierten Patienten, stellten sich
nachträglich als AIP heraus [32], was die Notwendigkeit besserer diagnostischer Richtlinien
impliziert. In den vergangenen zehn Jahren sind mehrfach diagnostische Kriterien für die AIP
vorgeschlagen worden. Zuerst hat die Japan Pancreas Society 2002 eine Richtlinie vorgelegt,
die 2006 überarbeitet wurde [30]. Die Mayo Clinic aus den USA stellte 2007 ihre HISORtKriterien vor [33]. 2008 wurden die japanischen und koreanischen Kriterien zusammengefasst
[34]. Die deutschen M-ANNHEIM Kriterien zur Diagnose einer chronischen Pankreatitis die
2007 veröffentlicht wurden [35], führen autoimmune Risikofaktoren zwar auf, erlauben aber
alleine keine Abgrenzung der AIP von anderen Formen der chronischen Pankreatitis.
Mit dem Ziel die besten Kriterien aus den verschiedenen Richtlinien zusammenzufassen, hat
die International Association of Pancreatology 2010 „International Consensus Diagnostic
Criteria for Autoimmune Pancreatitis“ veröffentlicht [1]:
Erstmals wird diagnostisch zwischen den beiden Formen der AIP (LDCP und IDCP)
unterschieden, wobei die zuvor beschriebenen histopathologischen Merkmale als Grundlage
dienen [25, 26].
Die AIP vom Typ 1 ist demnach die pankreatische Manifestation einer systemischsklerosierendenen
IgG4
Erkrankung
mit
erhöhtem
Serum-IgG4,
exrapankreatischen
Manifestationen und IgG4-positiven Plasmazellen. Diese Form tritt meist bei älteren Männern
auf und läßt sich gut mit Steroiden behandeln. Die klinische Diagnose läßt sich meist durch eine
Kombination der oben genannten Eigenschaften ohne Biopsie stellen.
Tab. 2 Kriterien für die Diagnose einer AIP Typ 1
Kriterium
Level 1
Level 2
P Parenchym Bildgebung
Typisch
Unklar
13
Beyer et al. Autoimmunpankreatitis Gastroenterologie up2date
D Ductale Bildgebung ERP
Diffus vergößert mit late enhancement
Herdförmig/fokale vergrößert mit late
(manchmal kapselartiger Rand)
enhancement
Lange (>1/3 des Verlaufs) oder multiple
Segmentale/fokale
Strikturen des Pankreasgangs ohne
proximaler Dilatation bis 5mm
Strikturen
mit
proximale Dilatation
S Serologie
IgG4 >2fach erhöht
IgG4 1-2fach erhöht
OOI (other organ involvement)
a) oder b)
a) oder b)
a) Histologie anderer Organe, min. 3
a) Histologie anderer Organe inklusive
der folgenden Merkmale:
des
1.
Lymphoplasmazelluläres
Infiltrat
und Fibrose ohne Granulozyten
2.
Storiforme Fibrose
3.
Obliterierende Phlebitis
4.
IgG4-positiven Plasmazellen (>10
1.
Lymphoplasmarzelluläres
2.
pro Gesichtfeld)
b)
Radiologisch
oder
der folgenden:
einem der folgenden:
Segmentale/multiple
proximale
1.
Gallengangsstrikturen
Nachweis
Symmetrisch
2.
körperl.
von
min.
vergößerte
Einbeziehung der Nieren
LPSP TruCut oder Resektat
LPSP TruCut
3 von 4 (siehe Tabelle 1)
2 von 4 (siehe Tabelle 1)
Ansprechen
in
Speicheldrüsen
Retroperitoneale Fibrose
Schnelles
Infiltrat
IgG4-positiven Plasmazellen (>10
Untersuchung
2.
Kriterien
müssen erfüllt sein:
b) Radiologische Hinweise, min. einer
1.
Rt Erfolg der Steroidtherapie
beide
ohne Granulozyten
pro Gesichtfeld)
H Histologie Pankreas
Gallengangs;
(≤2
Wochen)
auf
einen
Therapieversuch
mit
radiologischem Nachweis einer deutlichen Besserung
In den USA und Europa diagnostiziert man vermehrt die zweite Entität, AIP Typ 2, die sich in
manchen histologischen, vor Allem aber in der klinischen Präsentation unterscheidet. Die IDCP
scheint keine Systemerkrankung zu sein und es finden sich keine erhöhten IgG4-Werte im
Serum. Ein Drittel der Fälle ist mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung assoziiert.
Die Patienten sind im Mittel 10 Jahre jünger und auf Grund des Fehlens eines Biomarkers nur
durch Biopsie sicher zu diagnostizieren.
Tab. 3 Kriterien für die Diagnose einer AIP Typ 2
Kriterium
Level 1
Level 2
P Parenchym Bildgebung
Typisch
Unklar bis atypisch*
Diffuse vergößert mit late enhancement
Herdförmig/fokale vergrößert mit late
(manchmal kapselartiger Rand)
enhancement
14
Beyer et al. Autoimmunpankreatitis Gastroenterologie up2date
D Duktale Bildgebung ERP
Lange (>1/3 des Verlaufs) oder multiple
Segmentale/fokale
Strikturen
proximaler Dilatation bis 5mm
des
Pankreasgangs
ohne
Strikturen
mit
proximale Dilatation
OOI andere Organe
Klinische Diagnose einer chronisch
entzündlichen Darmerkrankung
H Histologie Pankreas
Beide Kriterien
Beide Kriterien
1.
1.
2.
GELs mit oder ohne granulozytäres
Granulozytäres
und
Azinusinfiltrat
lymphoplasmatisches
Abwesenheit oder wenige (>10 pro
Azinusinfiltrat
Gesichtsfeld) IgG4pos Plasmazellen
2.
Abwesenheit oder wenige (>10
pro
Gesichtsfeld)
IgG4pos
Plasmazellen
Schnelles Ansprechen (≤2 Wochen) auf einen Therapieversuch radiologischem
Rt Erfolg der Steroid-therapie
Nachweis einer Heilung oder deutlichen Besserung
* Einige AIP Fälle zeigen ein atypisches Bild mit einer hypodensen Masse, Gangerweiterung
oder Atrophy.
Alle Kriterien beziehen sich auf das typische Bild einer AIP im aktiven Krankheitsstadium. Die
Diagnose einer späten AIP im ausgebrannten Zustand ist schwierig, da sie sich kaum von dem
Bild
einer
anderen
chronischen
Pankreatitis
unterscheidet
(Atrophie,
Kalzifizierung,
Gangdilatation, Pseudozysten). Lediglich das anamnestische Fehlen von Schmerzen und die
Abwesenheit von wiederkehrenden Schüben können Hinweise auf eine AIP geben.
Therapieversuch mit Steroiden
Eine probatorische Therapie mit Steroiden sollte nur bei starken Indizien für das Vorliegen einer
AIP unternommen werden und mit 0,6 bis 1mg Prednisolon pro kg-KG für zwei Wochen
erfolgen. Danach muss der Behandlungserfolg radiologisch und labormedizinisch evaluiert
werden. Nachweisliche Besserung in der Bildgebung kommt die größte Bedeutung zu,
allerdings kann diese verzögert auftreten und sich über Wochen und Monate hinziehen sowie
mit einer Pankreasatrophie einhergehen. Alleinige Symptomremission und eine Verbesserung
des Allgemeinzustands muss als unspezifischer Effekt der Steroidtherapie gewertet werden und
kann auch bei Karzinompatienten auftreten. Das gleiche gilt für das Serum IgG4, das unter
Steroiden fällt, was allerdings auch beim Pankraskarzinom mit erhöhtem IgG4 der Fall sein
kann. Spontane Verbesserung einer Tumor-induzierten Pankreatitis kann ebenfalls als
Therapieerfolg misinterpretiert werden. In einer 22 Patienten umfassenden prospektiven Studie
unterstreichen
Moon
et
al.
den
diagnostischen
Nutzen
eines
max.
zweiwöchigen
Steroidtherapieversuchs bei Patienten mit durch andere Befunde gestütztem hohen AIP-
15
Beyer et al. Autoimmunpankreatitis Gastroenterologie up2date
Verdacht, ohne negative Konsequenzen für Patienten mit resezierbarem Pankreaskarzinom
[17].
Fällt
der
Therapieversuch
negativ
aus,
sollte
immer
von
einer
malignen
Pankreaserkrankung ausgegangen und eine chirurgische Behandlung angestrebt werden.
Tab. 4 Diagnosestellung AIP Typ 1
Definitiv
Diagnostische Grundlage
Bildgebung
weitere
Histo
Typisch/unklar
LPSP Nachweis (Level 1 H)
Bildgebung
Typisch
Jedes nicht-D Level 1/Level2
Unklar
Zwei oder mehr Level 1 od. 2
Unklar
Level 1 S/OOI + Rt od.
Ansprechen auf Steroide
Level 1 D + Level 2 S/OOI/H + Rt
Wahrscheinlich
Unklar
Level 2 S/OOI/H + Rt
Tab. 5 Diagnosestellung AIP Typ 2
Definitiv
Bildgebung
weitere
Typisch/unklar
Histologisch gesicherte IDCP (Level 1 H) oder
chron. entzündliche Darmerkrankung + Level 2 H +
Rt
Wahrscheinlich
Typisch/unklar
Level 2 H/ chron. Entzündliche Darmerkrankung +
Rt
Wichtige Differentialdiagnosen
Pankreaskarzinom
Das Duktale Adenokarzinom des Pankreas stellt aufgrund seiner schlechten Prognose und
Überschneidung in der klinischen Präsentation die wichtigste Differentialdiagnose zur AIP dar.
Bei unklarer Bildgebung sollte parallel zur weiteren Abklärung der AIP immer auch nach
Hinweisen für Malignität gesucht werden. Klarheit schafft letztlich die Durchführung einer EUS
gestützten Biopsie (FNA zum Malignitätsausschluss oder besser TCB) oder, bei starkem
Verdacht auf AIP, der Therapieversuch mit Steroiden. Bei der AIP Typ 2 ist Aufgrund der
größeren Wahrscheinlichkeit von Herd- oder Massenbefunden und der Seronegativität für IgG4
der Ausschluss von Malignität indiziert. Chari et al. beschreiben eine Studie mit 148 Patienten
von denen 48 mit Verdacht auf AIP und 100 mit Verdacht auf PDAC untersucht wurden. Unter
Zuhilfenahme von Bildgebung, Serologie und der Suche nach Beteiligung anderer Organe
16
Beyer et al. Autoimmunpankreatitis Gastroenterologie up2date
konnten AIP und PDAC unterschieden werden, allerdings war bei 30% entweder eine Biopsie,
Operation oder ein Therapieversuch mit Steroiden nötig, bevor die endgültige Diagnose
feststand [36]. Weitere Hinweise kann eine EUS-Elastographie geben, da sich AIP-Herdbefunde
und
das
umgebende Parenchym
in
ihrer
Gewebesteifigkeit
deutlich
vom
duktalen
Adenokarzinom unterscheiden [10]. Letzlich gilt im umgekehrten Sinne, dass die wesentlich
seltenere AIP bei unklaren Raumforderungen im Pankreas als Differentialdiagnose zum
Karzinom in Frage kommt und als potentiell heilbare Erkrankung eine wesentlich dankbarere
Diagnose darstellt und dem Patienten eine komplikationsreiche Operation erspart werden kann.
Abb. 4 Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf eine AIP – Typ 1
Primäre Sklerosierende Cholangitis und Cholangiozelluläres Karzinom
Die Unterscheidung zwischen primären Erkrankungen des Gallengangssystems und einer AIP
mit sklerosierender Cholangitis sollte sehr sorgfältig erfolgen. Eine Beteiligung der Gallengänge
findet sich bei 10-79% der AIP Fälle [5]. Hinter Läsionen des distalen Gallengangs kann sich ein
Pankreas- oder Gallengangskarzinom verbergen, proximalen Läsionen können ebenfalls
Karzinome oder eine primär sklerosierende Cholangitis zu Grunde liegen. Im Gegensatz zur
AIP ist die PSC eine Erkrankung die bevorzugt bei Menschen jungen und mittleren Alters
auftritt. Das typische Bild einer SC bei AIP in der Cholangiographie ist durch langstreckige
Strikturen
der
unteren
Gallenwege
und
sowie
abschnittsweise
einer
Gangdilatation
gekennzeichnet. Die PSC weist bandartige kurze Einschnürungen, perlenschnuartiges
Aussehen, „pruned tree appearance“ und divertikelartige Ausstülpungen auf. Histologische
Veränderungen der Gallengänge finden sich bei AIP in allen Schichten, während die PSCtypischen Veränderungen vom Lumen ausgehen. IgG4-positive Plasmazellen finden sich bei
AIP in den Wandstrukturen der Gallenwege und im periportalen Leberparenchym. IDUS
(Intraduktaler Ultraschall) und die Gewebsbiopsie helfen zwischen AIP und CCC zu
differenzieren [10,37].
Weitere wichtige Differentialdiagnosen:
1. Mikulicz-Syndrom
2. Sjögren-Syndrom
3. Autoimmunhepatitis
4. Chronische Pankreatitis anderer Genese
5. Neuroendokrine Tumoren
17
Beyer et al. Autoimmunpankreatitis Gastroenterologie up2date
6. Lymphome
Abb. 5 Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf eine AIP – Typ 2
Therapie
Im Unterschied zur Pankreatitis anderer Genese, zeigen Patienten mit AIP in einer großen
Mehrheit der Fälle eine dramatische Besserung unter Steroidtherapie. Allerdings beschränkt
sich der Effekt auf die inflammatorische Komponente, so dass bei einer nicht geringen Zahl der
Erkrankten die Fibrose zurückbleibt und oft zur Atrophie des Organs führt.
Steriodtherapie bei AIP führt im Einzelnen zu:
1. Sicherung der Diagnose (siehe Abschnitt Therapieversuch mit Steroiden )
2. Nachlassen der cholestatischen Symptome
3. Verbesserung der strukturellen Veränderungen, wie Schwellung und Gangobstruktion,
soweit diese nicht auf einer fortgeschrittenen Fibrosierung beruhen
4. Verbesserung der endokrinen Funktion v.a. des AIP assoziierter Diabetes mellitus [38]
Die Therapie mit Steroiden ist bei gesicherter AIP oder begründetem Verdacht auf AIP im
akuten und chronischen Verlauf, sowie zur Behandlung extrapankreatischer Manifestationen
indiziert. Ausgeschlossen sind residuale Zustände nach Pankreasatrophie ohne Beteiligung
anderer Organe.
Die Dosierung und Länge der Behandlung wird wiederum kontrovers diskutiert. Während an der
Mayo Clinic eine vierwöchige Behandlung mit 40mg/d Prednisolon mit anschließendem
Ausschleichen um 5mg pro Woche über insgesamt 8 Wochen bevorzugt wird [4,39], werden
Patienten in Japan und Korea für nur zwei Wochen mit 30-40mg/d Prednisolon behandelt, um
anschließend nach Senkung um 5-10mg pro 2 Wochen zu einer Erhaltungstherapie von 510mg/d für maximal drei Jahre überzugehen [37,40].
Prognose
In der Regel erreichen 98% der Patienten eine Remission unter Steroidbehandlung, während
nur 74% spontan abheilen [41]. Die Rückfallrate lag in den asiatischen Studien unter Therapie
bei 15-24%, während an der Mayo Clinic 47%, an anderen Zentren in den USA bis zu 64% der
Patienten mit Typ 1 AIP erneut symptomatisch wurden. Interessanter Weise erlitt keiner der 6
bei Sah et al. mit Steroiden behandelten Fälle mit gesicherter Typ 2 AIP einen Relaps. [4, 5, 37,
18
Beyer et al. Autoimmunpankreatitis Gastroenterologie up2date
41]. Die beschriebenen Rückfälle äußerten sich in erneutem Befall der Gallengänge, PSC und
Vergrößerung oder Massen im Pankreas, Schmerzen, akute Pankreatitis, Ikterus und
Steatorrhoe. Alle Rückfälle ließen sich durch wiederholte Behandlung mit Steroiden gut
behandeln. Unabhängige Risikofaktoren für das erneute Auftreten einer AIP Typ1 sind eine
diffuse Pankreasschwellung, die Beteiligung der proximalen Gallenwege, Ikterus und ein hohes
Serum IgG4 [4,
42]. Gelegentlich traten als Nebenwirkungen eine gestörte orale
Glukosetoleranz, Osteoporoseproblematik und Infektionen auf. Das Langzeitüberleben wird
nach jetzigem Kenntnisstand bei behandelter AIP nicht beeinflusst [4].
IgG4-assoziierte Multisystemerkrankungen (Infobox)
Das Konzept einer IgG4-assoziierten systemischen Erkrankung ist noch relativ jung und
schlecht verstanden. Laut einem 2011 veröffentlichten Übersichtartikel von Okazaki et al. treten
zeitgleich oder versetzt diffuse oder fokale Läsionen mit Verdickung oder Vergrößerung
multipler Organe auf. Wie bei der AIP findet sich ein lymphoplasmazelluläres Infiltrat mit der
Tendenz zur Fibrosierung. Befallen sein können das Pankreas, die Gallenwege, Speichel- und
Tränendrüsen, das Retroperitoneum, ZNS, Schilddrüse, Lunge, Leber, GI-Trakt, Nieren,
Prostata und Lymphknoten. Symptome, Verlauf und Prognose hängen vom jeweils betroffenen
Organ ab. Allen gemeinsam ist das gute Ansprechen auf Steroide. Ob die AIP vom Typ 1 in
allen Fällen als ein Bestandteil dieser Gruppe von Erkrankungen aufgefasst werden kann, ist
noch nicht abschließend geklärt [8].
Vorgeschlagene Diagnosekriterien für IgG4-assoziierte Syndrome [43]:
1. Klinisch, diffuse/fokale Schwellung, oder Pseudotumorbildung, noduläre Verdickung in
einem oder mehreren Organen.
2. Erhöhte Serum IgG4 Spiegel (>135 mg/dl)
3. Histologische Veränderungen:
1)
Prominentes Infiltrat aus Leukozyten und Plasmazellen mit Fibrose ohne
Neutrophile
2)
Infiltration von IgG4-positiven Plasmazellen (>10/hpf) und/oder ein Verhältnis von
IgG4/IgG-positiven Plasmazellen von >4%
3)
Stapelförmige (storiforme) Fibrose
4)
Obliterative Phlebitis
19
Beyer et al. Autoimmunpankreatitis Gastroenterologie up2date
Diagnostisch ist: 1+2, 1+31+2, 2+31+2, oder 3 mit allen histologischen Kriterien
Kernaussagen
Merkmale und Einteilung
Die Autoimmunpankreatitits (AIP) ist eine eigenständige Entität der Pankreatitis, mit diffuser
oder fokaler Entzündung des Pankreas, gegebenfalls mit konsekutivem schmerzlosem Ikterus,
einem lymphoplasmazelluläres Infiltrat und Fibrosebildung. Sie zeichnet sich durch ein gutes
Ansprechen auf Steroidbehandlung aus.
Es gibt zwei klinisch-histologisch unterscheidbare Subklassen: Die AIP vom Typ 1 ist die
pankreatische
Manifestation
einer
systemisch-sklerosierendenen IgG4
Erkrankung
mit
erhöhtem Serum-IgG4, exrapankreatischen Manifestationen, IgG4-positiven Plasmazellen und
dem histologischen Korrelat einer Lymphoplasmatic Sclerosing Pancreatitis (LPSP). In den USA
und Europa diagnostiziert man vermehrt die zweite Entität, AIP Typ 2, die sich in manchen
histologischen (Ideopathic Dunct Centric Pancreatitis IDCP), vor Allem aber in der klinischen
Präsentation unterscheidet. Die AIP Typ 2 scheint keine Systemerkrankung zu sein und es
finden sich keine erhöhten IgG4-Werte im Serum. Ein Drittel der Fälle ist mit einer chronisch
entzündlichen Darmerkrankung assoziiert.
Diagnose
Die Schwierigkeit bei der Diagnosestellung einer AIP liegt in der Deutung der unspezifischen
klinischen
Präsentation
und
differentialdiagnostischen
Unterscheidung
zu
bösartigen
Erkrankungen choledochopankreatischen Systems. Zur Diagnose bietet sich ein Stufenschema
an, welches bildgebende Verfahren, spezielle Laborparameter (IgG4) und die Suche nach
extrapankreatischen Manifestationen beinhaltet. Die Sicherung einer AIP und der Ausschluss
von Malignität gelingt oft nur durch Histologiegewinnung oder den erfolgreichen Verlauf eines
zweiwöchigen Therapieversuchs mit hochdosierten Steroiden. Das Fehlen eines erhöhten IgG4
Spiegels schliesst eine Autoimmunpankreatitis nicht aus.
Therapie und Prognose
Die AIP kann mit Steroiden erfolgreich behandelt werden. Rückfälle sprechen in der Regel gut
auf eine erneute Therapie an und können durch eine niedrige Dauermedikation wirkungsvoll
verhindert werden. Die Langzeitprognose einer rechtzeitig diagnostizierten AIP ist äußerst
günstig.
20
Beyer et al. Autoimmunpankreatitis Gastroenterologie up2date
Über die Autoren
Georg Beyer
Seit 2007 Studium der Medizin an der Universität Greifswald als Stipendiat der Studienstiftung
des deutschen Volkes. Seit seinem dritten Studienjahr Beschäftigung mit Fragen zur
Pankreatitis und zum Pankreaskarzinom im Rahmen seiner Doktorarbeit. 2010 bis 2011
einjähriger Forschungsaufenthalt an der University of Minnesota Medical School, Minneapolis.
Mitglied des Gerhard-Domagk-Nachwuchsförderungsprograms der Universitätsmedizin
Greifswald. Seit 2009 Parallelstudium Bachelor of Biomedical Science.
Julia Mayerle:
Prof. Dr. Jahrgang 1973, Studium der Humanmedizin in Budapest, Würzburg und Münster,
Facharztausbildung am Universitätsklinikum Münster und Greifswald, 2007 Juniorprofessur für
Molekulare Gastroenterologie in Greifswald, Subspezialisierung zur Gastroenterologin 2009,
Habilitation zum Thema ’die Rolle der Serin- und Cysteinproteasen für die Pathogenese der
Pankreatitis’. W2-Professur für Molekulare Gastroenterologie 2011, Stv. Kliniksdirektorin der
Klinik für Innere Medizin A der Universitätsmedizin Greifswald.
CME Fragen
1.
Welche Aussage zum Vorkommen der AIP trifft nicht zu?
A) Männer erkranken häufiger als Frauen
B) Die AIP Typ 2 wird vornehmlich in Asien diagnostiziert
C) Die AIP Typ 1 wird vornehmlich in Asien diagnostiziert
D) Es ist ein seltenes Krankheitsbild
E) Man vermutet, dass ein signifikanter Anteil der mit Verdacht auf Pankreaskarzinom
operierten Patienten, bei denen sich kein Hinweis auf Malignität finden läßt,
ursprünglich an einer AIP erkrankt war.
2.
Welcher Befund spricht eher nicht für das Vorliegen einer AIP?
A) Schmerzloser Ikterus
B) Eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung in der Anamnese
C) Anstieg der Transaminasen im Serum
D) Bilaterale Schwellung der Glandula Parotis
E) Vermehrtes ɣ-Globulin im Serum
21
Beyer et al. Autoimmunpankreatitis Gastroenterologie up2date
3.
Welcher sonografische Befund ist eher untypisch für die AIP?
A) Verminderte Echogenität des Pankreas
B) Herdbefund im Pankreaskopf
C) Sandwich-pattern des Gallengangs
D) Kalzifikation
E) Vergrößerte aortale Lymphknoten
4.
Welche der folgenden ERP/MRP Befunde sprechen nach Sugumar et al. für eine AIP?
1) Double-duct-sign
2) Langstreckige, multiple Strikturen des Pankreasgangs
3) Deutliche Dilatation des gestauten Pankreasgangs
4) Abruptes Abbrechen des Ganges im Pankreaskopfbereich
5) Kontrastmittelgefüllte Seitengänge
A) Alle sind richtig
B) 1 und 4 sind richtig
C) 2 und 3 sind richtig
D) 2 und 5 sind richtig
E) 1,2 und 5 sind richtig
5.
Welches Kriterium in der Bildgebung spricht gegen das Vorliegen einer AIP?
A) Verstärkte Kontrastmittelaufnahme in Herdbefunden im Pankreaskopf
B) Hypodense Kapsel
C) Diffus, wurstartig vergrößertes Pankreas
D) Late enhancement in der dynamischen KM-MRT
E) Gleichmäßig verdickte Wand des DHC
6.
Was ist kein typisches histologisches Merkmal einer AIP vom Typ 1 (LPSP)?
A) Storiforme Fibrose
22
Beyer et al. Autoimmunpankreatitis Gastroenterologie up2date
B) Periduktales lymphoplasmazelluläres Infiltrat
C) Zerstörung der azinären Struktur
D) Obliterrierende Phlebitis
E) Neutrophileninfiltration des Gangepithels
7.
Welche Aussage zur EUS-gestützten Gewebegewinnung aus dem Pankreas bei
Verdacht auf AIP ist richtig?
A) Die EUS-True cut biopsie ist das am weitesten verbreitete Verfahren.
B) Bei Erhalt der Gewebearchitektur kann die FNA zur Diagnose der AIP
herangezogen werden.
C) Die FNA ist zum Ausschluss bösartiger Erkrankungen gänzlich ungeeignet.
D) Die Verwendung der TCB brachte in Studien keinen eindeutigen Vorteil gegenüber
der FNA.
E) Die Unterscheidung zw. AIP vom Typ 2 und einem Pankreaskopfkarzinom kann
meist klinisch erfolgen und bedarf keiner histologischen Abklärung.
8.
Welche Aussage zur Therapie einer gesicherten AIP ist falsch?
A) Ein Großteil der der AIP heilen von selber aus.
B) Erste Studien legen nahe, dass AIP vom Typ 1 und Aip Typ 2 sich auch bezüglich
ihrer Rückfallrate nach erfolgreicher Therapie unterscheiden.
C) Ohne Langzeittherapie erleiden bis zu 50% der Patienten einen Relaps.
D) Therapie mit kurativer Absicht ist nur mittels Pankreasresektion möglich.
E) Bei einer IgG4 assoziierten AIP kann durch eine Behandlung mit Steroiden auch
eine Remission der extrapankreatischen Manifestationen erreicht werden.
9.
Welche Aussage trifft zu?
A) Gehts es dem Patienten nach zweiwöchiger Steroidtherapie subjektiv deutlich
besser, ist eine Tumorerkrankung praktisch ausgeschlossen.
B) Erhöhtes Serum IgG4 kommt bei Patienten mit PDAC nur äußerst selten vor und
kann als diagnostischer Biomarker für das Vorliegen einer AIP herangezogen
werden.
C) Bei nicht-eindeutiger Befundkonstellation muss vorrangig das Vorliegen einer
bösartigen Erkrankung abgeklärt werden.
23
Beyer et al. Autoimmunpankreatitis Gastroenterologie up2date
D) Als Ursache distaler Gallengangsstenosen kann in der MRT sicher zwischen AIP
und Tumoren des Pankreas oder Gallengangs unterschieden werden.
E) Pankreaskarzinom und AIP haben in etwa die gleiche Inzidenz.
10.
Welche Aussage ist falsch?
A) Bei der Pathogenese einer IgG4 assoziierten Autoimmunerkrankung spielen
Homologien zwischen Bakterienantigenen und humanen Proteinen eine Rolle.
B) Erhöhtes Serum IgG4 (>135mg/dl) tritt nur bei Pankreaserkrankungen auf.
C) Bandartige kurze Einschnürungen, perlschnuartiges Aussehen, „pruned tree
appearance“ und divertikelartige Ausstülpungen sind keine typischen Merkmale einer
sklerosierenden Cholangitis auf dem Boden einer AIP.
D) Pseudotumoröse Veränderungen an einem oder mehreren Organen sind typisch für
IgG4-assoziierte Systemerkrankungen
E) Im Zuge einer AIP Typ 1 kann es zu einer retroperitonealen Fibrose und
Beinträchtigung der Nieren kommen.
24
Beyer et al. Autoimmunpankreatitis Gastroenterologie up2date
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