Bauchspeicheldrüsenkrebs – Heilungschancen minimal

MEDIZIN
ÜBERSICHTSARBEIT
Bauchspeicheldrüsenkrebs –
Heilungschancen minimal
Hans G. Beger, Bettina Rau, Frank Gansauge, Gerd Leder, Michael Schwarz, Bertram Poch
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Bauchspeicheldrüsenkrebs ist mit 11 800 bis
13 500 Neuerkrankungen pro Jahr eine in Deutschland
zunehmende Krebserkrankung. Epidemiologische Studien
belegen, dass Rauchen und chronischer Alkoholkonsum
ein Drittel aller Erkrankungen verursachen.
Methoden: Übersichtsarbeit auf Basis einer selektiven
Literaturausarbeitung sowie der klinischen und wissenschaftlichen Erfahrung der Autoren.
Ergebnisse: Tumor-Resektion nach onkologischen Kriterien
bietet beim TNM I und II Karzinom Chancen für Langzeitüberleben. Ergebnisse kontrollierter prospektiver Studien
haben gezeigt, dass ein zusätzlicher Überlebenseffekt
durch adjuvante Chemotherapie erreicht wird. Die 3- und
5-Jahres-Überlebensraten nach R0-Resektion und
adjuvanter Chemotherapie sind 30 beziehungsweise unter
15 %. Das beobachtete 5-Jahres-Überleben liegt für
alle Pankreaskarzinome unter 2 %. Die medianen
Überlebenszeiten liegen nach R0-Resektion zwischen
17 und 28 Monaten, nach R1/2-Resektion zwischen 8 und
22 Monaten.
Diskussion: Das Pankreaskarzinom ist auch heute noch bei
mehr als 95 % der Patienten nicht heilbar. Präventivstrategien zielen auf dauerhaftes Aufgeben von Rauchen und
chronischem Alkoholkonsum, frühzeitige Exstirpation
zystischer Neoplasien und regelmäßige Untersuchungen
von Patienten mit definierten Risikoerkrankungen.
Dtsch Arztebl 2008; 105(14): 255–62
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0255
Schlüsselwörter: Pankreaskarzinom, systemische Erkrankung, Nervale, lymphogene und hämatogene Frühdissemination, R0-Resektion, adjuvante Chemotherapie
Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Klinikum der Universität Ulm
(1982 bis 2001): Prof. Dr. med. Dr. h. c. Beger, PD Dr. med Rau,
PD Dr. med. Gansauge, PD Dr. med. Schwarz, PD Dr. med. Poch
Zentrum für Allgemein und Visceralchirurgie, Donauklinikum, Neu-Ulm:
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Beger, PD Dr. med Rau, PD Dr. med. Gansauge,
PD Dr. med. Schwarz, PD Dr. med. Poch
Abteilung für Allgemeine, Thorax-, Gefäß- und Transplantationschirurgie,
Universität Rostock: PD Dr. med. Rau
Abteilung für Allgemein-, Visceralchirurgie und Transplantationschirurgie,
Klinikum der Universität Ulm: Dr. med. Leder
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I
n Deutschland werden zwischen 11 800 und 13 500
Neuerkrankungen an Bauchspeicheldrüsenkrebs pro
Jahr registriert (1). Das mittlere Erkrankungsalter liegt
für Männer bei 68 Jahren, für Frauen bei 70 Jahren.
Frauen erkranken seit einigen Jahren häufiger als Männer (1). Die Zunahme der Häufigkeit des Pankreaskarzinoms in den industrialisierten Ländern wird auf Übergewicht (2), zunehmendes Lebensalter, Rauchen (4) und
chronischen Alkoholkonsum (4) zurückgeführt. Epidemiologische Studien belegen, dass in circa 30 % der
Fälle von duktalem Pankraeskarzinom Rauchen die Ursache ist (3); Pankreaserkrankungen mit deutlich erhöhtem Krebsrisiko sind, neben den genetisch bedingten
Syndromen mit hoher Karzinompenetranz in die Bauchspeicheldrüse (5), die hereditäre chronische Pankreatitis
mit bis zu 40 % Karzinomen (6), die alkoholisch chronische Pankreatitis mit 4–6 % Karzinomen (7) und die
zystischen Neoplasien mit einer malignen Transformation
von 20–70 % (8).
Bauchspeicheldrüsenkrebs ist für mehr als 95 % der
Erkrankten auch heute noch unheilbar (9). Die Autoren
haben zur Vorbereitung einer Gutachterfunktion (Beger) und als Mitglied der Arbeitsgruppe Chirurgische
Therapie zur Erstellung der S3-Leitlinien der DGVS/
AWMF (Rau) eine selektive Literaturaufarbeitung auf
Basis ihrer klinischen und wissenschaftlichen Erfahrung vorgenommen.
Eine systemische Erkrankung?
Die Prognose des duktalen Pankreaskarzinoms wird
von einer sehr frühen lymphogenen (10), neurogenen
(11) und hämatogenen Karzinomzelldissemination bestimmt (Tabelle 1). Zum Zeitpunkt der Diagnose ist bei
> 90 % der Patienten das Karzinom über die anatomischen Grenzen der Bauchspeicheldrüse ausgebreitet
(e1–e7); etwa ein Drittel der Patienten werden im Metastasenstadium diagnostiziert. Die TNM-Klassifikation
2002 berücksichtigt als Prognosefaktoren Tumorgröße,
Karzinombefall der peripankreatischen Lymphknoten
und Metastasierungsmuster (12) (Tabelle 2). Nach
radikaler operativer Tumorentfernung haben tumorbiologische Faktoren einen signifikant positiven Einfluss
auf das Überleben, wenn der Tumor kleiner als 2 cm ist,
keine Lymphknotenmetastasierung und keine Infiltration in extrapankreatische Nerven und Nervenplexus
bestehen und Gefäßwände nicht infiltriert sind (e8–e14)
(Tabelle 3). Werden molekularbiologische oder immunhistologische Methoden zum Nachweis von Krebs-
255
MEDIZIN
TABELLE 1
Disseminationswege des duktalen Pankreaskarzinoms
Lymphogen
Lymphknoten
Lymphgefäße: Lymphangiosis carcinomatosa
T1 64 %, T4 > 90 % (e1)
67 % (8, e2)
Perineural
intrapankreatische Nerven
perivaskuläre Nerven
extrapankreatische Nervenplexus
90 % (e3)
38 % AMS (e4)
siehe Tabelle 4
Hämatogen
Leber
Knochenmark
36–65 % (e5)
24–59 % (e6)
Intraperitoneal
freie, vitale Krebszellen in Peritonealhöhle
8–33 % (e7)
Lokal
Ductus choledochus
Duodenum
Pfortader, Mesenterialvene, AH, AMS
Dünndarmmesenterium,
Mesenterium colon transversum
Peritoneum
AH, Arteria hepatica; AMS, Arteria mesenterica superior
Die zitierten Daten stellen eine Auswahl der zum jeweiligen untersuchten Gewebe publizierten Ergebnisse aus großen prospektiven Studien dar.
TABELLE 2
TNM-Klassifikation des Pankreaskarzinoms
UICC
Stadium
Tumorausdehnung
Lymphknotenbefall*
Makrometastasen
Residualtumor
0
IA
B
IIA
B
III
IV
Tis in-situ
T1 < 2 cm
T2 > 2 cm
T3 > Pankreas
T1–3
T4 in AC/AMS
T1–4
N0
M0
R0
N0
N0
N (regionär)
N0 – 1
N0 – 1
M0
M0
M0
M0
M+
R1
R2
AC, Arteria coelica; AMS, Arteria mesenterica superior
* pN0 (i+) histolog. N0, immun-morphologisch isolierte TM-Zellen
pN0 (mol+) histologisch N0, RT-PCR isolierte Tumorzellen positiv
UICC, International Union against Cancer
R0 = Schnittränder histologisch karzinomzellfrei
R1 = Schnittränder histologisch karzinomzellpositiv
R2 = Residualtumor makroskopisch positiv
TNM-Klassifikation maligner Tumoren 2003, Springer, 6. Auflage, S. 86–88 (12)
zellen verwendet, ist vielfach belegt, dass das duktale
Pankreaskarzinom eine frühzeitig generalisierte Krankheit ist (13, 14). Im Knochenmark und in der Leber können bei Verwendung von Polymerase-Kettenreaktion
(PCR) und Immunhistologie disseminierte Karzinomzellen in 36–76 % der Fälle nachgewiesen werden
(13, 14). Lymphknoten, die bei lichtmikroskopischer
Untersuchung frei von Krebszellen sind, zeigen mit
molekularbiologischen Methoden in etwa 50 % Karzinomzellenbefall (e15–e21) (Tabelle 4).
Schmerzen
Es gibt keine Frühsymptome, die auf ein Pankreaskarzinom hinweisen. Oberbauchschmerzen, Rückenschmerzen, plötzliches Auftreten einer Blutzuckererkrankung,
Gelbsucht und Fettstühle und unerklärter Gewichtsverlust sind Spätsymptome, die von einem fortgeschrittenen Pankreaskarzinom verursacht werden.
Charakteristisch für das fortgeschrittene Pankreaskarzinom sind Schmerzen, die je nach Lokalisation
(Pankreaskopf oder -korpus/-schwanz) häufig ein
256
rechts- oder linksseitiges Punctum maximum aufweisen
(e22). Viele Patienten werden wegen Rückenschmerzen
zuerst und häufig über längere Zeit orthopädisch betreut. Schmerzen beim Primärtumor und dem Karzinomrezidiv sind durch eine beim Pankreaskarzinom
charakteristisch ausgeprägte neurotrophe Karzinomzell-Dissemination verursacht (15) (Tabelle 5).
Charakteristisch ist die frühzeitige Ausbreitung entlang der intra- und extrapankreatischen Nerven (e23,
e24). Zuerst infiltrieren Pankreaskarzinomzellen das
Perineurium und assoziieren sich mit den Schwannschen Zellen und Axonen im Endoneurium der intrapankreatischen Nerven. Histologisch finden sich NervenPlexusinfiltrationen außerhalb des Pankreas (Plexus
mesentericus superius und inferius, Plexus coeliacus
und Plexus der Arteria mesenterica superior) in
43–72 % der untersuchten Patienten (e2, e4, e24–e27).
Die Affinität der Karzinomzellen zur Ausbreitung entlang der Nerven korreliert mit der proliferationsfördernden Wirkung von neurotrophen Wachstumsfaktoren.
Der „nerve growth factor“ und seine Rezeptoren sind in
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Pankreaskarzinomzellen intra- und extrapankreatisch
erhöht und stimulieren auch die Dissemination der Karzinomzellen (e28, e29).
Diagnostik
TABELLE 3
Tumorbiologische Faktoren mit positivem Einfluss auf das postoperative
Überleben beim duktalen Pankreaskarzinom
Tumorgröße (T)
Legen die klinischen Daten den Verdacht auf ein
Pankreaskarzinom nahe, ist derzeit der diagnostische
Standard das Dünnschicht-Kontrast-CT (CECT) beziehungsweise Multidetektor-CT (MDCT) oder die Magnetresonanztomografie (MRT) (e30–e33). Die Sensitivität und Spezifität für ein MDCT liegt zwischen 82 und
93 % (16) und für ein MRT zwischen 85–95 % (17). Die
Grenzen der diagnostischen Treffsicherheit für moderne
CT- beziehungsweise MRT-Verfahren liegen bei einer
Tumorgröße von 3 bis 5 mm, dies entspricht einer Karzinommasse von >108 Zellen (e34). Die endoskopische
Ultraschalluntersuchung (EUS), ausgeführt von einem
erfahrenen Spezialisten, hat eine vergleichbare hohe
diagnostische Treffsicherheit, vor allem beim Pankreaskopfkarzinom (e35). Die Anwendung einer Positronenemissionstomografie (PET) zur Erstdiagnose bringt
bisher keine höhere diagnostische Sicherheit, ist aber
kostenintensiver. 15–35 % der Patienten mit diagnostiziertem Pankreaskarzinom werden als operabel eingestuft.
Bei 10–20 % der als operabel eingestuften Patienten finden sich jedoch Metastasen unter 5 mm in der Leber
oder Peritonealmetastasen, die einer MDCT- oder MRTUntersuchung heute noch entgehen (18). Für Patienten
mit einem TNM-Stadium T3 kann es daher sinnvoll
sein, eine Laparoskopie vor einer Operation zum Ausschluss von kleinen Leber- und Peritonealmetastasen
und freien Tumorzellen im Aszites durchzuführen (e36).
Der histologische Nachweis eines Pankreaskarzinoms
durch eine CT- oder ultraschallgesteuerte Punktion des
Tumors ist selten notwendig und kann zur peritonealen
Tumorzellverbreitung führen. Eine Tumorpunktion ist
aber gerechtfertigt, wenn nach Abwägung von Risikofaktoren trotz erweiterter Diagnostik die Dignität des
Tumors nicht geklärt werden kann. Durch die endo-
< 2 bis 3 cm
Tsuchia 1985 (e8)
LN-Metastasen
negativ
Cameron 1991 (e9)
Extrapankreat. Nerveninfiltrate
negativ
Nagakawa 1991 (e10)
Gefäßwandinfiltration
negativ
Ishikawa 1996 (e11)
Differenzierungsgrad der Zellen
G1
Geer + Brennan 1993 (e12)
DNA-Gehalt
diploid
Yeo + Cameron 1997 (e13)
Genmutationen
Wild-Typ p53,
p16, DPC 4, K-ras
Kleef + Büchler 2006 (e14)
Auswahl der zum jeweiligen Befund publizierten Publikationen mit Signifikanz für das nach Kaplan-Meier
kalkulierte postoperative Überleben
sonografisch geführte, transduodenale Tumorpunktion
wird das Risiko der Karzinomzellverschleppung vermieden (e37). Bei Patienten im TNM-Stadium I und II
kann durch eine operative R0-Tumorentfernung eine
Lebensverlängerung erreicht werden (Tabelle 6). Auch
im TNM-Stadium III konnte durch eine Operation in
Kombination mit palliativer Chemotherapie in einigen
Zentren ein signifikanter Überlebensvorteil im Vergleich zur Bypassoperation mit Chemotherapie erzielt
werden (e38, e39). Der Vorteil einer operativen Entfernung eines TNM-III-Karzinoms im Vergleich zu anderen Therapieprinzipien muss allerdings durch weitere
prospektive Studien noch belegt werden. Grafik 1 fasst
den diagnostischen Algorhithmus bei Verdacht auf
Pankreaskarzinom in Übereinstimmung mit den S3Leitlinien zusammen (19).
Operative Therapie
Eine Indikation zur onkologischen Resektion besteht im
TNM-Stadium I und II. Bei 10–25 % der Patienten mit
Pankreaskarzinom wird eine Tumorentfernung erreicht.
TABELLE 4
Disseminierter Tumorzellnachweis von HE-negativen (pN0) Lymphknoten*1
Patienten (n) Pankreas- Häufigkeit Bestimmungspos/total
Ca-Stadium DTZ pos. Methodik
ANDO 1997 (e15)
HOSCH 1997 (e16)
Tamagawa 1997 (e17)
DEMUERE 1998 (e18)
Brown 2001 (e19)
8/15
13/18
12
16/22
30
30
Niedergethmann 2002 (e20) 66
Kanemitsu 2003 (e21)
7
kA
II (9pN0)
kA
II/III
II/III
kA
kA
53 %
72 %
83 %
73 %
63 %
47 %
17 %
71 %
RT-PCR/K-ras
Immunohistologie
RT-PCR/K-ras
RT-PCR/K-ras
Immunohistologie
RT-PCR/K-ras
RT-PCR/K-ras
Immunohistologie/
Anti-CK
Lymphknotenregion
paraaortic
N1
N1/2
N1/2
N1
N1
N1/2
N2
*DTZ – Disseminierte Tumorzellen
HE, Hematoxylin-Eosin-gefärbte Schnitte zur mikroskopischen Beurteilung
kA, keine Angaben
K-ras, Rasprotein
RT-PCR, Reverse-Transkriptionspolymerase-Kettenreaktion
Anti-CK, Antikörper
*1 Daten aller bisher (2006) publizierten prospektiven Studien zur Häufigkeit von disseminierten Tumorzellen in pN0-Lymphknoten
beim Pankreaskarzinom
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TABELLE 5
Infiltration des Karzinoms in extrapankreatische Nervenplexus
Zeitraum/Studien
Patienten (n)
pos/total
Häufigkeit
Ca-positiv
Nervenplexus
Bestimmungsmethode
KarzinomStadium
1991–2000*1
165/283
58,3 %
PlxMesII/*1
AMS *2
HE
RT-PCR/K-ras
T1–T3 (JPS)*3
I–III (JPS)
*1 PlxMesII, Plexus mesentericus II (rechts); Kayahara 1991 (e25),
Nagakawa 1992 (e26), Takahashi 1992 (e2), Nakao 1996 (e27), Ohigashi 2000 (e4)
*2 AMS, Plexus Arteria mesenterica superior
*3 JPS, Japan Classification System
Zusammenfassung der Daten bisher publizierter prospektiver Studien
zur Häufigkeit von extrapankreatischer Nervenplexusinfiltration
Die chirurgisch radikale Karzinomentfernung bewirkt eine Lebensverlängerung um ein bis drei Jahre und eine
Verbesserung der Lebensqualität (20, 24, 25). Für Patienten mit einem Tumor, der sich über die Bauchspeicheldrüse ausgebreitet hat (TNM-Stadium IIB, III) und
klinischem Verdacht auf Metastierung in regionale Lymphknoten, hat die operative Karzinomentfernung häufig
palliativen Charakter; im Vergleich zur Bypassoperation
kann die palliative Tumorentfernung, wenn sie möglich
ist, ein Überleben von im Median 8 bis 20 Monaten erzielen (e38, e39). Bei zystischen Neoplasien des Pankreas –
muzinös-zystischer Neoplasie (MCN) und intraduktaler
papillärer, muzinös-zystischer Tumor (IPMN) – ist die
radikale Tumorentfernung auch bei großen Karzinomen
indiziert, weil die medianen Überlebenszeiten und das
Langzeitüberleben sehr viel günstiger sind als beim
duktalen Adenokarzinom. Bei invasiven Karzinomen, die
aus einer IPMN entstanden sind, liegt die 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 35 und 45 % (8).
Im CT oder EUS vergrößert dargestellte Lymphknoten im peripankreatischen Kompartiment sind häufig,
aber keinesfalls immer Ausdruck einer Lymphknotenmetastasierung. Vergrößerte, regionale Lymphknoten
(TNM-Stadium N1) sind keine Kontraindikation für die
operative Therapie, weil diese Lymphknoten bei einer
standardisierten onkologischen Tumorentfernung ohne
Steigerung des Operationsrisikos exstirpiert werden.
Zur postoperativen Feststellung des Lymphknotenstadiums wird die Entfernung von mindestens 10 Lymphknoten gefordert (Abbildung 1).
TABELLE 6
Resektion des Pankreaskarzinoms, Schnittrandinfiltration und Überlebenszeiten, Ergebnisse aller bisher publizierten, großen ( 75 Patienten)
prospektiven Follow-up-Studien
Yeo 1995 (e50)
Millikan 1999 (e52)
Sohn 2000 (e53)
Benassai 2000 (e54)
Neoptolemos 2001 (e55)
Raut 2006 (e56)
258
Patienten
(n)
Schnittrand
positiv (R1/R2)
n/%
201
75
616
75
541
kA
58 (29 %)
22 (29 %)
184 (30 %)
15 (20 %)
101 (19 %)
60 (16,7 %)
Medianes Überleben
Schnittrand
pos (R1/2) neg (R0)
Monate
Monate
10
8
12
9
11
22
18
17
19
26
17
28
Als Standardverfahren hat sich heute die pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion durchgesetzt, die den
Vorteil der vollständigen Erhaltung des Magens gegenüber einer Kausch-Whipple-Resektion bietet. Bei standardisierter Gewebedissektion erhält man 10 bis 25
Lymphknoten, bei extensiver Dissektionstechnik 20 bis
50 Lymphknoten im Präparat.
In High-Volume-Zentren liegt die Krankenhausletalität deutlich unter 5 % (e42–e49) (Tabelle 7). Lokale
Komplikationen, die zur Reintervention beziehungsweise Reoperation zwingen, sind Nahtbruch an der
Pankreasanastomose, volumenwirksame intraabdominelle
Blutung mit der Notwendigkeit einer Bluttransfusion und
Abszessbildung im Operationsfeld. Die Reoperationsquoten liegen in Zentren mit mehr als 30 Pankreasoperationen pro Jahr bei 3–8 % (e50).
Karzinom im linken Pankreas
Patienten mit einem Karzinom im Korpus- und
Schwanzbereich werden meist mit einem Tumor, der die
Organgrenze überschritten hat, diagnostiziert. Häufig
besteht eine Infiltration in die Milzvene und Pfortaderwand und eine direkte retropankreatische Ausbreitung.
Jeder zweite Patient hat zum Zeitpunkt der Diagnosestellung Lebermetasteasen. Eine subtotale Linksresektion des Pankreas, auch mit Gefäßwandresektion und
Milzentfernung sowie eventuell Entfernung der linken
Nebenniere, ist nur bei 8–15 % der Patienten möglich
(e51). Durch ausgedehnte Resektion kann eine 5-JahresÜberlebenschance von 22 %, bei Standardresektion von
8 % erreicht werden (22).
Bei R0-reserzierten Patienten mit Korpus-/Schwanzkarzinom werden mediane Überlebenszeiten von 10 bis
16 Monaten erreicht (21), (e40, e41). Patienten, die
ein Karzinom im linken Pankreas haben, das aus einer
zystischen Neoplasie entstanden ist (am häufigsten liegt
ein mucinös-zystisches Adenom oder ein IPMN-Tumor
zugrunde), sollten wenn immer möglich eine onkologische Resektion erhalten; R0-Resektion bewirkt bei
muzinös-zystischen Karzinomen 5-Jahres-Überlebenschancen von 35–45 % (8, e40, e41).
Prognose nach Resektion
Bei einer in kurativer Intention ausgeführten Resektion
eines Pankreaskopfkarzinoms werden bei einem Drittel
der Patienten an den Schnitträndern postoperativ Karzi Jg. 105
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nomzellinfiltrate nachgewiesen (Tabelle 6). Die medianen Überlebenszeiten liegen nach R0-Resektion zwischen 17 und 28 Monaten; bei einer R1-/R2-Resektion
beträgt das mediane Überleben zwischen 8 und 22 Monate (e50, e52–e56). Bei Kaplan-Meier-Kalkulation
der Überlebenschancen nach R0-Resektion ist das 1-, 3und 5-Jahres-Überleben 80, 35 und unter 20 % (20, 23,
25, e8). Nimmt man Langzeitbeobachtungen radikal
operierter Patienten zur Grundlage der Prognoseabschätzung, so ist jedoch nach R0-Resektion Heilung
von der Krankheit bei weniger als 2 % der resezierten
Patienten dokumentiert (9, 24). Wiederauftreten von
Schmerzen, bedingt durch Nerveninfiltration des Karzinoms und Lymphknotenmetastasen und lokoregionäre
mikroskopische Tumorzellresiduen, sind Erkennungssymptome des lokalen Rezidivs. Es ist sehr häufig und
entgeht der CT-Diagnostik, wenn keine ausgedehnte
Tumorbildung vorliegt. Todesursache ist meist nicht das
lokale Rezidiv, sondern die progrediente Organmetastasierung. Nicht wenige Patienten versterben nicht
durch den progredienten Tumor, sondern an paraneoplastischen Syndromen.
GRAFIK 1
Grenzen der resezierenden Therapie
Die Tumorexstirpation mit kurativer Intention wird in
großen Serien zwischen 70 und 85 % mitgeteilt (e50,
e52–e56).
Die chirurgisch radikale Tumorentfernung, das heißt
R0-Resektion des tumortragenden Organs und der benachbarten Lymph-, Fett- und Nervenkompartimente,
eröffnet nur bei Tumoren in den TNM-Stadien I und II
Chancen der Heilung. Patienten mit einem Pankreaskarzinom, das in der Ausdehnung kleiner als 2 cm ist und
nicht in Lymphgewebe und Nerven außerhalb der
Bauchspeicheldrüse infiltiert ist, können durch eine
erfolgreiche Resektion lange Zeit überleben.
Die 5-Jahres-Heilungschancen nach operativer Tumorentfernung liegen in großen, in den letzten Jahren
publizierten Multicenterstudien unter 20 % (20, 25).
Nach Kaplan-Meier errechnete Überlebenszahlen sind
statistische Aussagen über Heilungschancen, nicht über
tatsächliche Heilung vom Pankreaskarzinom. Betrachtet
man die publizierten Daten über beobachtetes Langzeitüberleben nach Karzinomresektion, so ist das Überleben nach fünf und mehr Jahren für radikal resezierte
Patienten mit weniger als 5 % dramatisch gering (9, 23).
Die Frage nach dem Einfluss des Radikalitätsprinzips
auf die Heilungschancen – lokale oder ausgedehnte
radikale Gewebedissektion – ist bisher mangels kontrollierter Daten nicht eindeutig zu beantworten. Die vorliegenden Ergebnisse von randomisierten kontrollierten
klinischen Studien lassen jedoch erkennen, dass eine
ausgedehnte radikale Gewebedissektion bei kleinen
Tumoren (TNM-Stadien I und II) eine verbesserte
lokale Tumorkontrolle bewirkt, jedoch kein Anstieg der
5-Jahres-Heilungschancen erreicht wird (e57–e60). Im
Tumorstadium III operierte Patienten hatten eine
mediane Überlebenszeit von 13,7 Monaten (Grafik 2).
Nach R0-Tumorentfernung, das heißt mit Schnitträndern, die histologisch tumorzellfrei sind, besteht
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keine Sicherheit für eine komplette radikale Karzinomentfernung, weil 15–45 % mikroskopische Tumorzellresiduen haben (24). Etwa 50 % der Patienten zeigen
extrapankreatische Nerven- und Plexusinfiltrate
(Tabelle 5). Das lokale Rezidiv ist die Folge von belassenen Tumorzellnestern.
Der Verlauf wird durch ein lokales Rezidiv bestimmt, das sehr häufig mit Schmerzen, das heißt einem
Pankreaskarzinom,
diagnostischer
Algorithmus
(Chirurg. Klinik I,
Klinikum der
Universität Ulm)
TABELLE 7
Pankreaskarzinom, niedrige Krankenhaussterblichkeit in High-volume-Zentren, Ergebnisse großer
nationaler Multizenter-Vergleichsstudien
Krankenhaussterblichkeit
High-volume Low-volume
Zentren*1
Zentren
Maryland USA 1995 (e42)
New York USA 1995 (e43)
Netherlands, Dutch 1997 (e44)
United Kingdom, UK*2
1995/1997 (e45, e46)
Maryland*3 USA 1997 (e47)
Finland 1996 (e48)
Statewide, USA 1999 (e49)
2,2 %
5,5 %
1,5 %
19 %
18,9 %
15,9 %
5,9 %
1,8 %
4,8 %
4,1 %
28 %
14,2 %
11 %
16,1 %
*1 Kriterien für High- und Low-volume-Krankenhäuser unterschiedlich
*2 spezialisierte Abteilungen versus multiinstitutionelle Departments für
Allgemeinchirurgie
*3 gegenwärtige Ergebnisse mit früheren publizierten Daten verglichen
259
MEDIZIN
Abbildung: OP-Situs nach standardisierter Resektion eines Pankreaskopfkarzinoms.
Pfortader und Vena mesenterica superior (blaues Band) frei von Gewebe disseziert; dorsal:
Vena cava intrahepatica und Aorta. Aorta-cavaler Zwischenraum frei von Lymphknoten
disseziert (Chirurg. Universitätsklinikum Ulm, Abteilung Allgemein- und Viszeralchirurgie)
weise eine multimodale adjuvante Therapie ergänzt
wird (Tabelle 8). Aus den bisher vorliegenden Daten
von kontrollierten Studien ist die Schlussfolgerung zu
ziehen, dass Tumorresektion und Chemotherapie einen
signifikanten Überlebensbenefit in Bezug auf das mediane Überleben und die 3- und 5-Jahres-Überlebenschancen haben (e61–e64), (20, 25) (Tabelle 8). Die in Ulm
initiierte internationale ESPAC-I-Studie belegt, dass
Chirurgie plus Chemotherapie eine signifikante, mediane
Überlebenszeit von 20,1 Monaten gegenüber 15 Monate
in der Kontrollgruppe bringen (25).
Eine neoadjuvante Radiochemotherapie des Pankreaskarzinoms ist bisher infolge Fehlen kontrollierter,
prospektiver Studiendaten nicht anerkannt und etabliert.
Über den Stellenwert der palliativen Chemotherapie bei
fortgeschrittenem und metastasiertem Pankreaskarzinom wurde 2005 ausführlich im Deutschen Ärzteblatt
referiert (e69).
Prävention
Rezidiv auch im Nervengewebe, beginnt. Nach R0-Resektion, das heißt lokal kompletter Karzinomentfernung, wird der Verlauf häufig durch Metastasen in Leber und Peritoneum und nicht durch das lokale Rezidiv
bestimmt. Patienten mit Karzinomzellen am Schnittrand (R1) oder makroskopisch belassenem Tumor (R2)
haben durch die operative Therapie keine verbesserten
Überlebenschancen; es gibt jedoch Daten, die belegen,
dass durch zusätzliche palliative Chemoradiotherapie
die Prognose der R1-/R2-resezierten Patienten verbessert werden kann.
Adjuvante Chemotherapie
Prospektive randomisierte Studien belegen einen signifikanten Überlebensbenefit, wenn die radikale Entfernung des Karzinoms durch eine adjuvante Chemotherapie (Chemotherapie nach R0-Resektion), beziehungsGRAFIK 2
Überlebenszeiten von 172 Patienten nach Resektion eines duktalen Pankreaskarzinoms im
TNM-Stadium III (Chirurgische Klinik, Universität Ulm [1982–1997]).
260
Epidemiologische Daten belegen, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs zu 30 % durch Rauchen verursacht
wird. Tabakspezifische Karzinogene sind Methylnitrosamine, Nitrosonornicotine, polyzyklische aromatische
Hydrocarbone und aromatische Amine (e66). Fallkontrollen und Kohortenstudien haben gezeigt, dass
Zigarettenraucher das Pankreaskarzinom im Vergleich
zu Nichtrauchern 3,3 bis 9,5 Jahre eher erleiden.
Zigarettenraucher haben ein um 70 % erhöhtes Risiko
für ein Pankreaskarzinom verglichen mit dem Risiko
von Nichtrauchern. Rauchen von Filterzigaretten vermindert das Krebsrisiko nicht. Nichtrauchen, beziehungsweise das dauerhafte Aufgeben von Rauchen ist
als krebspräventive Leistung einzustufen (e67).
Patienten mit alkoholbedingter chronischer Pankreatitis haben, wenn sie gleichzeitig Langzeitraucher
sind, ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Krebs der
Bauchspeicheldrüse und des Ösophagus. Bei Patienten
mit chronisch-alkoholischer Pankreatitis hat die operative Entfernung des Pankreaskopftumors auch einen
präventiven Aspekt. Da sich etwa 10 % aller Pankreaskarzinome aus hereditärer chronischer Pankreatitis
und auf Basis einer familiären genetischen Disposition
entwickeln, werden regelmäßige Untersuchungen
(EUS, MDCT) alle zwei bis vier Jahre der Risikogruppen ab dem Alter von 40 Jahren diskutiert (e70). Eine
Evidenz der Wirksamkeit von Kontrolluntersuchungen
ist bisher nicht belegt. Zur Anwendung einer prophylaktischen Resektion bei Pankreaserkrankungen mit
hohem Krebsrisiko liegen allerdings bisher nur Erfahrungen an wenigen Patienten vor.
Patienten mit zystischen Neoplasien des Pankreas
entwickeln häufig im Langzeitverlauf ein Pankreaskarzinom. Bei IPMN-Tumoren wird eine maligne Transformation zu einem duktalen Pankreaskarzinom bei
etwa 60–70 % der Patienten beobachtet (8). Das Karzinom
sitzt bei IPMN-Neoplasie überwiegend im Pankreaskopf. Muzinös-zystische Neoplasien zeigen eine maligne
Transformation in etwa 20 % der Fälle. Das zunehmende Wissen über sequenzielle Genmutationen bei den
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MEDIZIN
TABELLE 8
Pankreaskarzinom, R0-Resektion und adjuvante Chemotherapie; Ergebnisse kontrollierter (e62, e64) und aller
bisher publizierten randomisierten Multicenterstudien
Patienten
(n)
Adjuvante
Therapie
Studienpatienten
(n)
median
(Monate)
GITSG 1987 (e61)
43
S+RT+5-FU
S
21
22
20
11
YEO 1997 (e62)
120
S+RT+FU
S
21
99
19,5
13,5
EORTC-GITCCG*1 1997 (e63)
228
S+RT+CHT
S
108
110
23,5
19,1
Picozzi *2 2003 (e64)
43
S+RT-FU+Cis+IFNα
S+RT+FU
27
16
> 24
18,5
Neoptolemos 2004 (25)
289
S+CT
S
75
69
20,1
15
RTOG 2006 (e65)
Oettle 2007 (20)
442
368
S+RX/5FU
S+Gemza RX/5FU
S+Gemza
S
147
164
Überleben*3
2 Jahre 3 Jahre 5 Jahre
(Prozent)
42 %
64 %
54 %
19 %
64 %
55 %
21 %
8%
16,9
20,6
32 %
21 %
22,1
20,2
34 %
20,5 %
22,5 %
18,5 %
S = onkologische Resektion; RT = Radiotherapie; EBRT = externe Radiotherapie; CHT = Chemotherapie;
FU = Flurouracil + Folinic acid; Cis = Cisplatin; IFNα = Interferon α; Gemza = Gemcitabine
*1 Periampulläre Tumoren einbezogen
*2 monoinstitutionelle, prospektive, kontrollierte Studie
Mittlerer Follow-up 31,9 Monate, 67 % der Patienten noch am Leben
*3 Kaplan-Maier – kalkulierte Überlebenschancen
zystischen Neoplasien der Bauchspeicheldrüse erlaubt
zwar heute noch keine sichere Risikovorhersage, es gilt
aber die Erfahrung, dass bei zystischen Neoplasien in einer Größe von über 2 bis 3 cm, insbesondere bei bekannter Diagnose (IPMN, MCN und serös zystisches
Adenom [SCA]) eine operative Entfernung erfolgen
sollte. Die komplette Exstirpation von zystischen Neoplasien ist bei vielen dieser Erkrankungen eine krebspräventive Strategie und wird heute ohne Operationssterblichkeit in Behandlungszentren ausgeführt. Die
komplette Entfernung eines zystischen Tumors (IPMN,
MCN) bringt dem Patienten Heilung von der zystischen
Neoplasie und Befreiung von der Angst vor einem
Pankreaskarzinom (e10, e41, e68).
Interessenkonflikt
Frau PD Dr. Rau, Universität Rostock war Teilnehmerin an der europäischen
ESPAC-III-Studie. Professor Beger ist Gründer und Vorsitzender der Deutschen
Stiftung Pankreaskarzinom, c/o Universitätsklinikum Ulm; als Gründer der
ESPAC hat er an der ESPAC-I-Studie teilgenommen. Die anderen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International
Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 20. 2. 2007, revidierte Fassung angenommen: 10. 1. 2008
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Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Hans G. Beger
Stiftung Bauchspeicheldrüsenkrebs
c/o Universitätsklinikum Ulm
Steinhövelstraße 9
89075 Ulm
E-Mail: [email protected]
SUMMARY
Pancreatic Cancer – Low Survival Rates
Introduction: Cancers of the pancreas are identified in 11 800 to 13 500
patients each year in Germany. Epidemiological studies prove smoking
and chronic alcohol consumption as causes of about 30% of pancreatic
cancers. Methods: Selective literature review. Results: Only patients
within TNM stage I and II have after oncologic tumor extirpation a chance
for long term survival. Controlled prospective clinical trials demonstrated
adjuvant chemotherapy yielding an additional significant survival benefit.
The 3- and 5-year-survival after R0-resection and adjuvant chemotherapy
are about 30% and below 15% respectively. Using the criteria of
observed 5-year-survival less than 2% of all pancreatic cancer patients
are alive. After R0-resection the median survival time is between 17 and
28 months, after R1/2-resection between 8 and 22 months. Discussion:
Pancreatic cancer is even today for more than 95% of the patients incurable. Strategies to prevent pancreatic cancer are intended to stop smoking and chronic alcohol consumption and early surgical extirpation of
cystic neoplastic lesions. For patients with established pancreatic cancer
risk a follow-up protocol is discussed.
Dtsch Arztebl 2008; 105(14): 255–62
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0255
Key words: pancreatic cancer, systemic disease, early cancer dissemination
into nerves, lymph tissue and blood circulation, R0-resection, adjuvant
chemotherapy
@
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1408
Berichtigungen
In dem Referat „Welches orale Antidiabetikum ist das Beste?“ im Deutschen Ärzteblatt vom 7. März (Heft 10)
wurde als Stoffgruppe Glukuronidasehemmer genannt. Die richtige Bezeichnung ist: Glukosidasehemmer.
In dem Beitrag „Bewegungsorientierte Schulung für adipöse Erwachsene – Ergebnisse zum Interventionsprogramm M.O.B.I.L.I.S.“ von Aloys Berg und Koautoren im Deutschen Ärzteblatt vom 14. März (Heft 11) ist in der
Tabelle 2a ein kleiner Fehler in der Beschriftung der Spalten aufgetreten. Dabei wurden die Prozentangaben falsch
positioniert. Die korrekte Tabelle lautet:
TABELLE 2a
Relative Verteilung der Teilnehmer (n = 517) und ihre absoluten Gewichtsveränderungen im Interventionszeitraum
für die jeweiligen Erfolgsklassen
Abbrecher
Teilnehmer mit
Gewichtszunahme
Teilnehmer mit
geringem Erfolg
0–4,9 %
Teilnehmer mit
gutem Erfolg
5–9,9 %
Teilnehmer mit
sehr gutem
Erfolg
10 % und mehr
Anzahl (n)
63
77
142
118
117
Prozentueller
Anteil
12,2
14,9
27,5
22,8
22,6
Diff. (kg)
k.A.*
3,0 ± 2,98
–2,6 ± 1,39
–7,4 ± 1,62
–16,3 ± 5,45
Einteilung der Erfolgsklassen nach Gewichtszunahme bzw. relativer Gewichtsabnahme entsprechend 0–4,9 %, 5–9,9 %, 10 % und mehr.
* k.A., keine Angaben; Angaben zur Gewichtsveränderung der Abbrecher liegen nicht vor.
Angaben als Mittelwert ± Standardabweichung; Diff., Differenz aus Wert (nach–vor)
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MEDIZIN
ÜBERSICHTSARBEIT
Bauchspeicheldrüsenkrebs –
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⏐ Jg. 105⏐
⏐ Heft 14⏐
⏐ 4. April 2008
Deutsches Ärzteblatt⏐