Institut f - Fachbereich Chemie

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Universität Hamburg
Fachbereich Chemie
Institut für Pharmazie
Abt. Pharmazeutische Technologie
Bundesstraße 45
20146 Hamburg
Praktikumsskript
Pharmazeutische Technologie
einschließlich
Medizinprodukte
Feste Arzneiformen
Praktikumsordnung
Zeiteinteilung
1.
Es besteht Anwesenheitspflicht während der Praktikumszeit
(Beginn: Mo, Die, Mi, Fr: 14.00-17.30 Uhr; Do 9.00-12.30 Uhr und 14.00-17.30 Uhr)
Bei Abwesenheit mindestens telefonische Abmeldung bei Dr. Sakmann (bei Krankheit Attest); der für
den
jeweiligen Tag geplante Versuch muss vom Studierenden in Absprache mit der Assistenz nachgeholt
werden.
2. Das Praktikum ist in drei Praktikumsblöcke unterteilt: feste Arzneiformen, halbfeste- und flüssige
Arzneiformen. Dementsprechend erfolgt eine Einteilung in drei Gruppen, die dann im
Rotationsprinzip die einzelnen Blöcke durchlaufen. Die Bearbeitung der Praktikumsaufgaben erfolgt
je nach Station einzeln oder in Untergruppen mit zwei bis sechs Studenten. Direkt im Anschluss an
jeden absolvierten Block findet ein Kolloquium bei der Assistenz statt.
Ordnung und Sauberkeit (GMP)
1.
2.
3.
4.
Die Arbeitsplätze sind sauber zu halten, da saubere Arbeitsplätze die Grundlage für reproduzierbares
Arbeiten darstellen. Glasgeräte sind gespült und getrocknet am Ende des Praktikumstages
entsprechend in die Schränke zurückzustellen (Ausnahmen werden von der Assistenz
bekanntgegeben).
Für jede Station ist ein separater Saaldienst organisiert, die Liste hängt im Raum 311 aus. Der
Saaldienst ist für die ordnungsgemäße Abgabe des Praktikumsraumes an die Assistenz zuständig
(Sauberkeit, Geräte ausgeschaltet und gereinigt, Netzstecker gezogen).
Nach jedem Praktikumsdrittel sind Reinigung und Aufräumen der Praktikumsräume erforderlich
(kleiner Saalputz), Reinigungsmittel sind von den Studierenden selbst mitzubringen (Küchenkrepp,
Lappen, Spülmittel usw.)
Kleidung:
a) GMP erfordert saubere Arbeitskleidung (Kittel)
b) Lange Hosen und geschlossenes Schuhwerk sind Pflicht (auch im Sommer);
Haare müssen geschlossen getragen werden
(Gilt natürlich auch für die Exkursion !!!!)
c) gesonderte Vorschriften gelten für das Arbeiten im Reinraum
Ö Nur bei Beachtung dieser Vorschriften kann am Praktikum teilgenommen werden!
Geräte
1.
2.
Am ersten Praktikumstag werden die Schrankinhalte der einzelnen Arbeitsplätze überprüft
(Übernahme des Labors, Inventarkontrolle mit der Assistenz). Nach Beendigung einer Aufgabe wird
der Arbeitsplatz komplett an die nächste Gruppe übergeben. Inventarkontrolle erfolgt am Ende des
Semesters durch die Assistenz. Fehlende Teile müssen durch die Studierenden ersetzt werden. Am
Ende des Praktikums erhält der/die Semestersprecher/in eine Gesamtrechnung über fehlende oder
beschädigte/zerstörte Gerätschaften.
Das Verlassen laufender Geräte (z.B. Granulierer, Wirbelschichtapparatur, Wasserstrahlpumpen,
Tablettiermaschinen usw.) ist untersagt. Einige Geräte können nach Rücksprache mit der Assistenz
auch ohne Aufsicht betrieben werden. In diesem Fall muss ein Zettel mit Name, Aufgabe, Datum und
Uhrzeit an das betreffende Gerät angebracht werden.
Durchführung der Aufgaben
1.
2.
3.
Die einzelnen Aufgaben sind an den jeweils im Plan angegebenen Tagen auszuführen.
Vor jedem Praktikumstag sind die Aufgaben theoretisch vorzubereiten. Befragungen zu den
jeweiligen Themen durch die betreuende Assistenz finden regelmäßig statt.
Vor Beginn der Arbeit erfolgt eine der Aufgabenverteilung und der Bedienung von unbekannten
Geräten betreffende Einweisung durch die betreuende Assistenz.
1
4.
5.
Auf eine vollständige Beschriftung der hergestellten Produkte ist zu achten.
Eine Abmeldung nach Aufgabenbeendigung hat bei der betreuenden Assistenz zu erfolgen.
Protokolle
1.
2.
3.
Jeder/jede Student/in einer Gruppe ist für die abzugebenden Protokolle verantwortlich.
Die Protokolle sind handschriftlich zu erstellen (Bleistift, Killer und Tippex sind untersagt).
Vorhandene Wertezettel sind von der Assistenz unterzeichnen zu lassen und dem Protokoll
beizufügen. Ohne entsprechenden Wertezettel, ist das Protokoll ungültig und der Versuch muss ggf. in
den Semesterferien wiederholt werden.
4. Graphen müssen auf Millimeterpapier gezeichnet werden (unabhängige Variable auf der Abszisse,
abhängige Variable auf der Ordinate, Messpunkte sind als Kreuze (x) darzustellen und gegebenenfalls
zu verbinden).
5. Eventuelle Abweichungen von den Vorschriften im Praktikumsskript sind mit der Assistenz zu
besprechen.
6. Die vorhandenen Arbeitsblätter sind vollständig auszufüllen und sortiert im Protokoll zu integrieren.
7. Ein Deckblatt mit allen Namen von den Mitgliedern der am Versuch beteiligten Gruppe, sowie einem
Inhaltsverzeichnis ist anzulegen. Die Seiten der Protokolle sind fortlaufend zu nummerieren.
8. Protokolle sollen keine Abschrift aus Lehrbüchern sein, theoretische Betrachtungen sollten in der
Diskussion nur zur Erklärung der Ergebnisse dienen und möglichst knapp gehalten werden. Ziel der
Protokolle ist eine Diskussion der Ergebnisse und das Verinnerlichen industrieller/ GMP-gerechter
Arbeitsweisen (gelten auch in Apotheken).
9. Protokolle werden nicht angenommen bzw. zurückgegeben, wenn sie gravierende Fehler enthalten,
unleserlich oder zu ausführlich sind.
10. Protokolle müssen spätestens am Montag der auf den Versuch folgenden Woche zu Beginn des
Praktikums abgegeben werden. Bei fehlendem oder zu spät eingereichtem Protokoll muss die Gruppe
den Versuch wiederholen (siehe Pkt. 3).
11. Protokolle die einer Korrektur bedürfen, müssen zwei Praktikumstage nach der Rückgabe durch die
Assistenz wieder abgegeben werden. Eine weitere Korrekturmöglichkeit besteht nicht (Konsequenz
siehe Pkt. 3).
12. Vor dem Kolloquium müssen alle Protokolle des betreffenden Pratikumsblocks abgegeben sein.
Abschlussbesprechungen
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Sinn und Zweck sind die Vorstellung der Versuchsergebnisse, Erklärung der Ergebnisse und
Vergleich der Ergebnisse untereinander mit anschließender Diskussion.
Jede Gruppe hat die von der Assistenz angegebenen Versuche vorzutragen.
Die Ergebnisse sind auf Folien bzw. als Powerpointpräsentation darzustellen.
Der Vortrag soll frei gehalten werden.
Die Vortragenden werden von der Gruppe selbst bestimmt wobei jeder Versuch von einem anderen
Gruppenmitglied vorgetragen werden soll.
Für alle gilt: Kenntnis der allgemeinen Theorie und des Prinzips aller Versuche. Zwischenfragen von
der Assistenz werden bevorzugt an die Nicht-Vortragenden gerichtet. Bei Abwesenheit des
Vortragenden muss ein anderes Gruppenmitglied den Vortrag übernehmen können.
Bei mangelhaftem Vortrag wird der Gruppe eine schriftliche Ausarbeitung von der Assistenz
aufgegeben, welche bis zur Klausur akzeptiert sein muss.
Bei allen Abschlussbesprechungen besteht Anwesenheitspflicht.
Allgemeine Vorschriften
1.
2.
3.
Essen / Trinken ist weder in den Praktikumsräumen noch auf dem Flur erlaubt.
Auf dem Flur dürfen keine Taschen abgestellt werden.
Handys, MP3-Player usw. dürfen nicht verwendet werden.
2
Inhaltsverzeichnis
Seite
I. Zerkleinern
4-8
II. Mischen
9-13
III. Siebanalyse
14-16
IV. Bestimmung der spez. Oberfläche mittels Gaspermeation
17-20
V. Bestimmung der wahren Dichte (Gasvergleichspyknometer)
VI. Produktionskontrolle*
21-24
25-34
VII. Demonstrationsversuch Wirbelschichtgranulierung
VIII. Demonstration der Rundlauftablettiermaschine (Statistik)
35-39
40-41
IX. Herstellung von nicht überzogenen Tabletten
42-53
X. Herstellung von Filmtabletten und Dragees
54-64
XI. Demonstrationsversuch Thermische Analyse
65-67
XII. Vergleich verschiedener Trocknungsmethoden
68-72
* Der Abschnitt Produktionskontrolle ist spätestens vor Beginn der Praktika VI-X
durchzuarbeiten!
3
I. Zerkleinern
1. Einführung
Viele feste Arzneistoffe und pharmazeutische Hilfsstoffe sind erst nach entsprechender
Zerkleinerung zur Weiterverarbeitung geeignet.
Zerkleinern bedeutet dabei die mechanische Überführung größerer in kleinere Partikel.
Partikelbruch entsteht vor allem an solchen Teilen des Materials, die Fehlstellen enthalten.
Dies sind z.B. Risse, Hohlräume, Fremdstoffeinschlüsse und Kristallbaufehler.
2. Geräte
2.1. Reibschale und Pistill:
Zerkleinerungsprinzip: Druck und Reibung
Handhabung: Verreibung in Analogie zum Verfahren nach Hahnemann
(s. HAB); jeweils 6 min verreiben, 4 min abkratzen
2.2. Kugelmühle:
Zerkleinerungsprinzip: Schlag und Reibung
Die Handhabung und Einwaage ist mit der Assistenz abzusprechen.
2.3. Luftstrahlmühle:
Zerkleinerungsprinzip: Prall
Handhabung:
- Presslufthahn öffnen
- Druck an Ventilen einstellen
- vorderes Ventil: 40 psi entspricht 280 kPa
- hinteres Ventil: 60 psi entspricht 430 kPa
- Pulver in kleinen Portionen in den Fülltrichter geben, so dass der Trichter stets in
gleicher Höhe gefüllt ist
- zerkleinertes Pulver aus dem Zyklonabschneider entnehmen
3. Aufgabenstellung
Lactose, Natriumchlorid oder Mannitol (Ansage!) sollen nach drei Methoden zerkleinert
werden.
3.1. Mörser und Pistill
Dauer: ½ h
3.2. Kugelmühle
Dauer: 1 h
3.3. Luftstrahlmühle
4
3.4. Die Korngröße der einzelnen Präparate wird mit dem Mikroskop analysiert.
Vorgehensweise:
- eine Spatelspitze Substanz wird auf dem Objektträger in dickflüssiges Paraffin
eingebettet (Ausnahme: Substanz aus der Luftstrahlmühle in Silikonöl,
Ölimmersionsobjektiv verwenden)
- das Okularmikrometer wird mit dem Objektmikrometer abgeglichen
- bei den Präparaten aus Reibschale und Kugelmühle und bei der Ausgangssubstanz
werden 200 Partikel gemessen (Ferret`scher Durchmesser), die Werte werden
notiert (Strichliste! ist dem Protokoll beizufügen!)
- bei dem Präparat aus der Luftstrahlmühle und der Ausgangssubstanz werden
mindestens 50 Partikel gemessen (Ferret`scher Durchmesser), die Werte werden
notiert (unterschriebene Strichliste ist dem Protokoll beizufügen! sonst ungültig!)
4. Protokoll
4.1. Es soll ein Vergleich zwischen den Zerkleinerungsarten bzgl. der erhaltenen
Korngrößenverteilung gezogen werden.
Dafür werden für die Ausgangssubstanz und für jede Substanz der
Zerkleinerungsmethoden die gemessenen Durchmesser jeweils in 8- 12 gleich große
Klassen eingeteilt und die Korngrößenverteilung als Histogramm dargestellt.
4.2. Die verschiedenen Zerkleinerungsgeräte sind auch bzgl. Zerkleinerungsgrad und
Ausbeute zu vergleichen.
5. Literatur
E. Nürnberg, P. Surmann; Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, Band 2 Methoden, Springer Verlag
Berlin 1991
K.H. Bauer, K.-H. Frömming, C. Führer; Pharmazeutische Technologie, 3.Auflage Lage, Georg Thieme
Verlag Stuttgart New York 1991
P.H. List, Arzneiformenlehre, 4. Auflage, Wiss. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1985
HAB 1. Auflage 1978 mit 1. bis 5. Nachtrag, Stand 1991, Deutscher ApothekerverlagStuttgart, Govi Verlag
GmbH Frankfurt
5
Arbeitsblatt: Zerkleinern
Name: ............................................................................
Datum: ......................................
Substanz: ........................................................................
Ch.B.: ......................................
1. Ausgangssubstanz
Mikroskopische Analyse
Vergrößerung: ................................. fach
Bereich [µm]
Anzahl
Bereich [µm]
Anzahl
2. Reibschale und Pistill
Zerkleinerungsverfahren
Einwaage: ...............................
Auswaage: ..............................
Bereich [µm]
Anzahl
Bereich [µm]
Anzahl
..........................................................................................Unterschrift
6
3. Kugelmühle
Name:..........................................................................Datum:........................................
(alle Rechnungen sind anzugeben)
Prozessbedingungen
Mahltrommel
Geometrische Abmessung:
.....................................................................
Volumen:
.....................................................................
Mahlhilfskörper
Kugeldurchmesser:
.....................................................................
Kugelmaterial:
.....................................................................
Kugelanzahl:
.....................................................................
Freiraum in Kugelschüttung:
.....................................................................
Mahlgut
Schüttdichte:
.....................................................................
Einwaage:
.....................................................................
Füllungsgrad der Mahltrommel:
.....................................................................
Drehzahl
Messwert:
.....................................................................
Kritische Drehzahl:
.....................................................................
Die ermittelte Drehzahl entspricht ........................... % der kritischen Drehzahl.
(siehe Literatur 1 oder 3)
Prozess
Mahldauer: Beginn: ........................... Ende:............................ Dauer:.................[min]
Auswaage: ................................................ Ausbeute: ................................................
7
Bereich [µm]
Anzahl
Bereich [µm]
Anzahl
...............................................................................................Unterschrift
4. Luftstrahlmühle
Name: ........................................................................... Datum: .........................................
Prozessbedingungen
Luftdruck vor Einfülltrichter: .....................................................
Luftdruck vor Rückführung:
.....................................................
Dosierung:
..................................................... [g/ min]
Ausbeute:
..................................................... %
Vergrößerung: ........................... fach
Bereich [µm]
Anzahl
Bereich [µm]
Anzahl
.................................................................................................Unterschrift
8
II. Mischen
1. Einführung
Das Mischen von Haufwerken aus festen Stoffen ist eine der wichtigsten und häufigsten
Grundoperationen der pharmazeutischen Technik.
Durch Einwirken äußerer Kräfte werden Bewegungen von einzelnen Partikeln oder von
Gruppen von Partikeln erzeugt. Die Mechanismen sind im Prinzip folgende:
(hier für das Beispiel eines binären Haufwerkes aus den Komponenten P und Q:)
Diffusion:
ein Partikel von P wandert durch Hohlräume zwischen Partikeln von Q
Diffusion ist hier nur im übertragenen Sinn zu verstehen (als ungerichtete
Bewegung einzelner Partikel)
Die treibende Kraft der Diffusion ist die Brown- Molekularbewegung.
Das ist hier nicht der Fall!
Scherung:
eine Gruppe von Partikeln von P und/oder Q wird in einer Ebene auf einer
weiteren Gruppe von Partikeln von P und/oder Q verschoben bzw. gleitet
Konvektion:
eine Gruppe von Partikeln von P und Q wird durch ein Rührwerkzeug
(Rührmischer) oder ein gasförmiges Medium (pneumatische Mischer) relativ zu einer anderen Gruppe von Partikeln von P und Q transportiert.
Einflussgrößen, die dem Mischen entgegengerichtet sind, sind vor allem
Haftkräfte:
Autoadhäsion zwischen Partikeln von P bzw. Q, Adhäsion zwischen Partikeln von P und Q bzw. von P und/oder Q und der Wandung des Gerätes
Schwerkraft:
bei stark unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften der Komponenten (Dichte, mittlere Korngröße bzw. Korngrößenverteilung).
Da zur Relativbewegung der Partikel diese aus einer dichten Packung herausgehoben
werden müssen, expandiert ein Haufwerk beim Mischen. Deshalb muß im Gerät genügend
Raum zur Verfügung stehen.
Ziel des Mischens ist die möglichst gleichmäßige Verteilung der Partikel von P im
Haufwerk aus P und Q. Die Wahrscheinlichkeit, ein Partikel von P in einem VolumenAnteil des Haufwerkes anzutreffen, soll also für jeden Ort gleich sein. (ideale Mischung).
Dem Prozess des Mischens, d.h. des Verteilens des Massenanteils p der Komponente P im
Haufwerk aus den Komponenten P und Q, überlagert sich der Prozess des Entmischens.
Entmischung tritt besonders bei freifließenden Gütern mit unterschiedlichen physikalischen
Eigenschaften auf, bei kohäsiven Schüttgütern ist es jedoch seltener zu beobachten.
Da das Mischen mit einem „ideal entmischten“ Haufwerk beginnt und während des
Prozesses Mischen und Entmischen einander entgegengerichtet sind, wird in der Regel die
Verteilung mit der Zeit ein Optimum erreichen und danach wieder ungleichmäßiger werden.
Dieses Optimum muss quantitativ bestimmt werden.
Im einfachsten Fall sind die physikalischen Eigenschaften der Komponenten P und Q
annähernd gleich.
9
Werden an verschiedenen Orten des Haufwerkes Stichproben gezogen und der
Mengenanteil von P in der Menge der Stichprobe bestimmt, so muss der mittlere Gehalt der
Stichproben an P gleich sein dem Gehalt des gesamten Haufwerkes an P.
Haufwerk
= Komponente P + Komponente Q
Massenfraktion
p
Masse von P
Masse von P + Masse von Q
=
p+q =1
Die relative Standardabweichung des mittleren Gehaltes ist dann ein Kriterium für die
Gleichmäßigkeit der Verteilung. Sie wird vor dem Mischen einen maximalen Wert besitzen,
und im Optimum der Mischung ein Minimum.
Anfangswert:
smax = n ⋅ p ⋅ (1 − p )
(Binominalverteilung)
n =ˆ Anzahl der voneinander unabhängigen Elemente der Mischung.
Am Anfang kann man entweder pmin oder (1- p)min ziehen, d.h. die Gesamtheit der
Partikel in der Probe entspricht n = 1
Während des Mischens:
Srel = 100 *
m
D
(Johnson-Gleichung)
m = mittlere Kornmasse des Wirkstoffes
D = Einzeldosis
2. Geräte
Kubusmischer
V- Mischer
Turbula- Mischer
3. Aufgabenstellung
Im Kubusmischer, V- Mischer oder Turbula- Mischer (Ansage!) werden 400g Saccharose
und 400g Natriumchlorid gemischt. Dabei sind Mischertyp oder Umdrehungszahl oder
Neigungswinkel zu verändern (Ansage!) und die Ergebnisse zu vergleichen.
Der Grad der Vermischung wird über die Leitwerte ermittelt.
Variabel:
Umdrehungszahl
Mischertyp
Neigungswinkel des Mischers
Nach definierten Zeitabständen (jeweils mindestens 5 min.) werden an 6 festgelegten
Punkten aus dem Inneren des Mischgutes mit Hilfe des Probenziehlöffels Proben à 1,00g
gezogen (jede Probe einzeln wägen!) und ad 100,0ml in gereinigtem Wasser gelöst. Davon
werden 80ml in ein 100ml Becherglas (hohe Form) gegeben und jeweils die Leitwerte in [S]
gemessen.
10
Zur Vorbereitung werden die folgenden Leitwerte vermessen:
1.
2.
3.
4.
Gereinigtes Wasser
Natriumchlorid 1% (m/V)
Saccharose 1% (m/V)
Natriumchlorid 0,5% + Saccharose 0,5% (m/V)
4. Protokoll
1.1. Die Messdaten werden in die Tabelle des Arbeitsblattes eingetragen.
1.2. Auswertung nach Johnson– Gleichung
5. Literatur
A.N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammarata, Physikalische Pharmazie, 3. Auflage, Wissenschafliche
Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1987
R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 7. Auflage, Ullstein Verlag, Berlin 1993
H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, (Hrsg.), Pharmazeutische Technologie, 2. Auflage, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart 1991
E. Nürnberg, P. Surmann, Hagers Handbuch, 5. Auflage, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1991
11
Arbeitsblatt für das Mischen von Pulvern
Einwaage:………………………….
Umdrehungszahl des Mischers:………………...
Neigung des Mischers:…………….
Mischertyp:……………………………………..
Leitwert G[S]
Demineralisiertes Wasser
Natriumchlorid 1% [m/V]
Saccharose 1% [m/V]
Natriumchlorid 0,5%
+ Saccharose 0,5% [m/V]
t
[min]
Proben
Nr.
Einwaage
E [g]
G ⎡S ⎤
⎢ ⎥
E ⎣g⎦
G[S]
⎡G ⎤
⎢ ⎥
⎣⎢ E ⎦⎥
⎡S ⎤
⎢ ⎥
⎣g⎦
⎡S ⎤
⎥
⎣g⎦
s⎢
srel [%]
1
0
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
Datum:…………………………………Unterschrift:……………………………………...
12
III. Siebanalyse
1. Einführung
Bei der Siebanalyse werden Siebe mit zunehmender Maschenweite zu einem Turm
übereinander gestellt und mittels eines Elektromagneten in Schwingungen versetzt
(Vibrationssieb). Nach einer festgelegten Siebzeit werden die Rückstände in den einzelnen
Sieben gewogen. (siehe auch Ph. Eur.)
Für die Beurteilung pulverförmiger Substanzen kommt deren Korngröße bzw.
Korngrößenverteilung eine besondere Bedeutung zu.
Die Bestimmung erfolgt mit Hilfe verschiedener Siebe (Maschenweite x) nach DIN 4188.
Der Rückstand ist der Masseanteil des Mahlgutes, der auf den Korngrößenbereich > x
entfällt, der Siebdurchgang D dagegen der Masseanteil, der dem Korngrößenbereich < x
zukommt.
Es gilt:
R + D = 100 %
(1)
Die Korngrößenverteilung pulverförmiger Substanzen kann unterschiedlichen Verteilungen
folgen.
Als Beispiel soll in diesem Versuch auf Normalverteilung, log- Normalverteilung und
RRSB- Verteilung geprüft werden.
Eine Normalverteilung ist z.B. typisch für Substanzen, die aus einem langsamen Prozess
(z.B. Kristallwachstum) entstanden sind.
P.Rosin, E.Rammler, K.Sperling und G.Bennet fanden zur Darstellung der Korngrößenverteilung von Schüttgütern, die aus mechanischen Zerkleinerungsprozessen hervorgehen,
empirisch eine Gleichung für die Siebrückstandskurve.
(Die Gleichung gilt streng nur für Produkte nach Hartzerkleinerung in Kugelmühlen)
R = 100
⋅e
n
⎛d ⎞
−⎜ ⎟
⎝ d`⎠
(2)
Darin bedeuten:
R = prozentuale Gewichtsrückstandssumme
d = Korngröße
d` = Körnungsparameter, d.h. diejenige Korngröße, bei welcher der Rückstand 36,8% beträgt; auch charakteristische Korngröße
n = Gleichmäßigkeitszahl, d.h. Steigung der Siebrückstandskurve im RRSB- Netz
(= tan des Steigungswinkel α ).
2. Geräte
Fritsch Analysette 3010
13
3. Aufgabenstellung
Es werden 3 Substanzen gesiebt. (Ansage!)
Auf einer Siebmaschine werden die trockenen und sauberen Siebe mit Maschenweiten von
3,00 mm, 2,00 mm, 1,00 mm, 0,80 mm, 0,60 mm, 0,40 mm, 0,30 mm, 0,20 mm, 0,09 mm
und 0,06 mm nach fallenden Maschenweiten über dem Siebboden angeordnet. Nach
Aufgabe von 100,0g Siebgut wird der Deckel befestigt und die Siebmaschine mit der
Wasserwaage ausgerichtet. Anschließend wird 3, 5 und 10 Min. gerüttelt.
Die Siebfraktionen werden direkt im Sieb gewogen (Tara!).
Beim reinigen darf das Siebgewebe nicht berührt werden. Die Teilchen zwischen den
Maschen werden durch Schütteln oder leichtes Klopfen auf den Rand soweit möglich
entfernt.
Der Siebverlust soll nicht mehr als 1% betragen.
Die Siebe werden am Ende des Versuchs mittels Druckluft und Wasser gereinigt. Bei
Trocknung im Trockenschrank müssen die Gummiringe vorher entfernt werden.
4. Protokoll
4.1. Tabellarische Darstellung
Die Wägeergebnisse und die Siebdaten werden sofort und ausschließlich in die Tabelle
des Arbeitsblattes eingetragen.
4.2. Differentielle Massenverteilung
Die Werte für ΔR / Δd werden gegen d jeder Fraktion aufgetragen.
4.3. Rückstandskennlinie = Integrale Massenverteilung
Hierzu wird die Rückstandssumme in [%] über der entsprechenden Maschenweite d
aufgetragen.
4.4. Darstellung im Wahrscheinlichkeitsnetz
Hierzu wird die Rückstandssumme in [%] über der entsprechenden Maschenweite d
im Wahrscheinlichkeitsnetz aufgetragen. Wenn eine Normalverteilung vorliegt,
werden x (Mittelwert) und s (Standardabweichung) bestimmt.
4.5. RRSB- Verteilung
Wenn eine RRSB- Verteilung vorliegt, werden d` (charakteristische Korngröße), n
(Gleichmäßigkeitszahl) und O`k (spezifische Oberflächenkennzahl) bestimmt.
4.6. Darstellung der Potenzverteilung
4.7. Darstellung im log- Wahrscheinlichkeitsnetz
Es soll nur dann verwendet werden, wenn keine der oberen Verteilungen vorliegt. Bei
einer log- Normalverteilung kann der Mittelwert ( g ) und die Standardabweichung (s g )
bestimmt werden.
4.8. Diskussion des Ergebnisses (welche Verteilung wurde erwartet, welche gefunden,
welche Probleme sind aufgetreten?)
5. Literatur
F.Patat und K.Kirchner, Praktikum der Technischen Chemie, 2. Auflage, Verlag Walterde Gruyter & Co.,
Berlin 1968
APV- Informationsdienst 10 (2), 119 (1964)
K.Münzel, J.Büchi und O.-E.Schultz, Galenisches Praktikum, Wiss. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1959
DAB 1996 Monographie und Kommentar
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Arbeitsblatt für die Siebanalyse
Analysenprobe:……………………..
Charge:………………………
Bearbeiter:…………………………..
Datum:………………………
Teilrückstand ΔR
[g]
Rückstand
R = ∑ ΔR
[%]*
Δd
Fraktion
Nr.
Maschenweite
d [mm]
1.
3 mm
-----
-----
2.
2 mm
1,0 mm
2,5 mm
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Siebboden
*: [% vom gefundenen Gut]
Gutsaufgabe:
………………………… [g]
Gefunden:
………………………… [g]
Siebverlust:
………………………… [g]
Gefundene Verteilung:
Lageparameter (Benennung + Wert)
Streuungsparameter (Benennung +Wert)
Maximum der Kornverteilungskurve: …………………………. [mm]
Wendepunkt der Rückstandskennlinie: …………………………. [mm]
Unterschrift: …………………………………………..
15
d
[mm]
ΔR
Δd
IV. Bestimmung der spezifischen Oberfläche mittels Gaspermeation
(Blaine-Gerät)
1. Einführung
Die Kenntnis der spezifischen Oberfläche eines Pulvers ist für verschiedene
pharmazeutische Verfahrensschritte, z.B. die Herstellung von Lösungen, von Bedeutung.
Weitere Eigenschaften von Pulvern sind direkt oder indirekt von der Größe der Oberfläche
und ihrer Beschaffenheit abhängig, wie Adsorptions- und Fließverhalten.
Allgemein unterscheidet man spezifische Oberflächen, in massenbezogene
OM [m2 · kg-1]
und volumenbezogene spezifische Oberfläche
OV [m2 · m-3]
Letztere wird mit dem Blaine- Gerät bestimmt. Dabei misst man die Permeabilität eines
verdichteten Pulvers, indem Luft durch ein Pulverbett mit konstantem Volumen und
konstanter Porosität gesaugt wird. Die Durchströmzeit t in (s) wird bestimmt; diese ist dem
Widerstand des Pulverbettes und somit seiner volumenbezogenen spezifischen Oberfläche
proportional.
2. Geräte
Luftdurchsatzprüfgerät nach Blaine, Woulff`sche Flasche mit Belüftungshahn und
integriertem Manometer, Wasserstrahlpumpe, Filterblättchen, Stoppuhr.
3. Aufgabenstellung
3.1. Bestimmung des Messgewichts
Die Masse der zu messenden Probe soll so groß sein, dass in der Messzelle ein Pulverbett
von der Porosität ε = 0,5 entsteht.
Es wird wie folgt berechnet:
m = ρ p ⋅ V ⋅ (1 − ε )
m = Masse der Probe in (g)
ρ p = Dichte der Probensubstanz in (g . cm –3)
3.2. Vorbereitung der Proben
Eine für mindestens drei Bestimmungen ausreichende Menge des jeweiligen Pulvers wird in
ein 100 ml Gefäß gefüllt. Dieses wird verschlossen und 2 min. lang kräftig geschüttelt, um
größere Agglomerate in der Probe zu zerteilen.
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3.3. Durchführung der Messungen
In die Messzelle werden die Lochscheibe und ein Filterblättchen eingelegt, die beide
vorsichtig niedergedrückt werden. Darauf wird die auf 0,01g genau gewogene Pulvermenge
mit Hilfe eines Trichters eingefüllt und die Oberfläche durch leichtes Klopfen eingeebnet.
Die Probe wird durch ein weiteres Filterblättchen abgedeckt. Danach wird der Stempel
eingeführt und zügig bis zum Anschlag niedergedrückt, wodurch die Probe auf das
vorgeschriebene Volumen verdichtet wird. Hierauf wird der Stempel sehr vorsichtig aus der
Messzelle entfernt; das Pulverbett darf dabei nicht wieder aufgewirbelt werden.
Die Messzelle wird in den Schliff des Manometerrohres eingesetzt, wobei auf eine
vollkommen luftdichte Verbindung zu achten ist. Dazu muss der Schliff des
Manometerrohres gut gefettet sein. Wenn in der Messflüssigkeit Luftblasen auftreten, muss
nachgefettet werden. Über die Wasserstrahlpumpe wird nun unter ständiger Kontrolle des
Manometers ein Unterdruck an den noch geschlossenen Hahn des Blaine- Gerätes angelegt.
Dann wird der Hahn sehr vorsichtig geöffnet und die Luft im rechten Schenkel des BlaineManometers sehr langsam angesaugt. Liegt der Meniskus der Manometer- Flüssigkeit über
der oberen Markierung, wird der Hahn verschlossen. Es wird die Zeit gestoppt, die der
Meniskus der Flüssigkeit benötigt, um von der zweiten bis zur dritten Markierung zu
gelangen. Nach Beendigung der Messungen wird die Messzelle vorsichtig aus dem Schliff
genommen, dabei bleibt der Hahn am Blaine- Gerät geschlossen!
Die bei den Messungen herrschende Temperatur wird notiert.
Es werden für jede Substanz (Ansage!) jeweils drei Zeitmessungen an drei Einwaagen
durchgeführt und die erhaltenen Werte gemittelt.
4. Berechnung
Die volumenbezogene spezifische Oberfläche errechnet sich bei Verwendung des BlaineGerätes nach
ε³⋅t
OV2 = K ⋅
(1 − ε )² ⋅ η
OV: volumenbezogene spezifische Oberfläche (m2 . cm-3)
K : geräteabhängige Konstante (mit Quarzsand ermittelt)
ε : Porosität (tatsächliche !)
t : gemessene Zeit in (s)
η : dynamische Viskosität der Luft (Ns . m-2)
5. Literatur
R.Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 8. Auflage, Ullstein Mosby Verlag Berlin 1995
P.H.List, Arzneiformenlehre, 4. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1985
A.N.Martin, J.Swarbrick, A.Cammarata, Physikalische Pharmazie, 3. Auflage, Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1987
Betriebsanleitung Blaine- Gerät, Bauform 7201/1, Tonindustrie Prüftechnik GmbH, Berlin
K.H. Bauer, K.-H- Frömming, C. Führer, Pharmazeutische Technologie, 5. Auflage, Gustav Fischer Verlag,
Stuttgart 1997
17
Gerät zur Bestimmung der spezifischen Oberfläche nach Blaine (Schema)
Tabelle 1
Viskosität der Luft in Abhängigkeit von der
Temperatur
Temperatur
[0C]
Dynamische Viskosität der Luft
(Ns ⋅ m-2 ⋅ 10-5)
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
1.800
1.805
1.810
1.815
1.819
1.824
1.829
1.834
1.839
1.844
1.849
18
Arbeitsblatt zur Bestimmung der spezifischen Oberfläche nach Blaine
Name: ............................................................................
Datum: .......................................
Substanzvolumen des Pulverbettes: .............................. cm3
Substanz
Ch.-B.
Dichte
[g . cm-3)
Einwaagen
[g]
1.
2.
⎡ kg ⋅ m 3 ⎤
Gerätekonstante K: ....................................................... ⎢ 6 2 ⎥
⎣ cm ⋅ s ⎦
Einwaage
1. Messung 2.Messung
t [s]
t [s]
3.Messung
t [s]
Temp.
[°C]
Unterschrift .....................................................................................
19
Mittel
t[s]
OV
[m cm-3]
2.
V. Bestimmung der wahren Dichte mit dem BeckmannGasvergleichspyknometer
1. Einführung
Das Volumen eines Pulvers (= Haufwerkes) setzt sich zusammen aus
- Feststoff- Volumen und
- Poren- Volumen
Das Poren- Volumen besteht aus
- interpartikulärem Volumen,
- das mit der Art und Dichte der Packung variiert,
-
interpartikulärem Volumen,
bestehend aus:
mit der Gasphase in Verbindung stehenden Poren, Spalten, Rissen.
abgespaltenen Hohlräumen.
Die Dichte ρ ist definiert als Quotient aus Masse und Volumen (kg • m-3). Je nach
Zielsetzung der Betrachtung werden verschiedene Dichten unterschieden:
Die scheinbaren Dichten eines Pulvers (z.B. die Schüttdichte, die Stampfdichte und die
scheinbare Dichte nach Higuchi) erfassen durch ihre unterschiedlichen Messmethoden
verschiedene Anteile vorhandener Poren als Bestandteil des Feststoffvolumens.
Hingegen bezieht die wahre Dichte das interpartikuläre Gasvolumen des Haufwerkes und
die erfassbaren Poren der Partikel nicht in das Feststoffvolumen ein.
Die scheinbare Dichte ρs nach Higuchi wird mit einem Quecksilberpyknometer ermittelt,
wobei das Volumen des Pulvers erfaßt wird, in das Quecksilber wegen seiner hohen
Grenzflächenspannung nicht einzudringen vermag. Das Volumen kleiner Poren und
Kapillaren (Durchmesser kleiner ca. 15 µm) wird mit in das Feststoffvolumen einbezogen.
In die wahre Dichte ρ soll nur das Volumen des festen Materials ohne Hohlräume eingehen.
Zur Messung im Pyknometer wird entweder eine inerte Flüssigkeit geringer
Oberflächenspannung eingesetzt, oder aber besser ein Gas, das auch in feinste Poren
eindringt, nicht aber adsorbiert wird (Helium oder einfach Luft).
Geschlossene Poren (Hohlräume) im Pulverpartikel werden als Feststoff miterfasst, sofern
sie nicht durch Mahlen (< 63 µm) freigelegt worden sind.
2. Geräte
Beckmann-Toshiba Air comparison pycnometer / model 930
20
Beckmann- Gasvergleichspyknometer:
Das Beckmann-Gerät ist aus zwei gleichen Kammern, der Messkammer und der
Referenzkammer, mit je einem Kolben aufgebaut. Die Kammern sind durch eine
Druckleitung miteinander verbunden, wobei die Leitung durch ein eingebautes
Differenzdruckmessgerät unterbrochen ist, sodass ein Druckausgleich zwischen den
Kammern über diese Leitung nicht möglich ist.
Zuleitungen und Ventile erlauben es, mit Luft oder vorteilhaft mit nicht adsorbierbaren
Gasen wie Helium zu arbeiten.
Das Messprinzip beruht auf dem Gasgesetz von Boyle- Mariotte.
Für ein abgeschlossenes System bei konstanter Temperatur gilt:
P • V = konstant
P = Druck, V = Volumen
Auf das Gasvergleichspyknometer übertragen bedeutet dies:
P1 • V1 = P2 • V2
P1, P2, = Druck in Mess- und Referenzkammer
-
V1, V2 = Volumen in Mess- und Vergleichskammer
Dies macht deutlich, dass eine gleiche Verkleinerung der Kammervolumina durch Kolbenvorschub zu einer in Mess- und Referenzkammer gleichen Druckzunahme führt. Erst bei
ungleichem Kolbenvorschub zeigt das Messgerät eine Druckdifferenz an.
Wird aber ein Pulver in die Messkammer gegeben, so verringert das Pulver das für ein Gas
zur Verfügung stehende Volumen der Messkammer. Bei gleicher Kolbenbewegung entsteht
nun in dieser Kammer ein höherer Druck als in der Referenzkammer.
Soll der Druck beim Komprimieren des Gases in beiden Systemen um den gleichen Betrag
steigen, kann dies nur durch eine Differenz im Kolbenvorschub erfolgen. Der Kolben der
Messkammer wird weniger weit in den Zylinder geschoben als in der Referenzkammer.
Da der Kolbenvorschub proportional zur Volumenänderung ist, läßt sich die Differenz in der
Kolbenstellung nach Kalibrieren einer Anzeige direkt als Volumen ablesen. Die wahre
Dichte ist dann das Verhältnis aus der Masse des eingesetzten Pulvers zu dem ermittelten
Volumen.
3. Arbeitsverfahren
Der Temperaturunterschied zwischen Gerät, Probe und Probenbecher soll 3 0C nicht
überschreiten. Die häufigste Ursache nicht reproduzierbarer Ergebnisse liegt im falschen
Einsetzen und ungenügenden Andrücken des Probenbechers. Vor Beginn einer Messreihe
sollen die Kolben mit den Handrädern zwei- oder dreimal hin und her geschoben werden.,
wobei das Kupplungsventil unbedingt geöffnet sein muss (sonst Zerstörung des
Differenzdruckmessers) und der Probenbecher nicht eingesetzt sein sollte.
Betriebsart mit Luft als Messgas:
Vor Beginn der Messung ist eine Überprüfung des Nullpunktes vorzunehmen, um, wenn
nötig, mögliche Verschiebungen korrigieren zu können. Dann ist wie folgt zu verfahren:
21
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
das Spülventil schließen und das Kupplungsventil öffnen
die Handräder an den linken Anschlag bringen
das Messhandrad nach rechts drehen, bis die Startzahl 106,90/cm3 am Zählwerk
erscheint,
die Startzahl ist über dem Messrad am Gehäuse eingeprägt
den Probenbecher mit dem Pulver in das Gerät einsetzen und durch festes
Hinunterdrücken des Knebels fixieren (der Probenbecher sollte ca. 1/3 gefüllt sein. Das
sind ca. 10g)
15 Sekunden warten und dann das Kupplungsventil schließen
beide Handräder gleichzeitig nach rechts drehen, bis die Vergleichskurbel am anderen
Anschlag ansteht. Hierbei muss der Zeiger immer im Bereich der Skala bleiben.
10 Sekunden warten und dann mit dem Messrad den Zeiger genau auf Null stellen
das Kupplungsventil öffnen und das Volumen am Zählwerk direkt in cm3 ablesen. Die
wahre Dichte ergibt sich aus dem Verhältnis von Einwaage zu dem ermittelten
Volumen.
Beim Öffnen des Kupplungsventils darf sich der Zeiger des
Differenzdruckmessers nicht bewegen, sonst besteht noch eine
Druckdifferenz und die Messung ist zu wiederholen
9. beide Handräder nach links drehen, bis sie wieder am Anschlag anstehen
10. den Probenbecher entfernen und darauf achten, dass die schwarze Gummidichtung nicht
verloren geht
11. die nächste Messung kann beginnen
Achtung:
Überprüfung des Nullpunktes:
Dies erfolgt analog dem Messverfahren, wobei nur der leere, saubere Probenbecher
verwendet wird. Ist das Ergebnis nicht Null, wird die Prüfung noch zweimal wiederholt, um
den Betrag der Nullabweichung genau festzustellen. Ist die mittlere Abweichung größer als
Null, wird sie bei den folgenden Messungen von dem abgelesenen Volumen abgezogen. Ist
der gemittelte Leerwert kleiner als Null, dann ist der Betrag zum Ergebnis zu addieren.
Sollte der Fehler größer als 2 cm3 sein, ist das Gerät durch die Assistenz neu einzustellen.
Aufgabe nach Angabe der Assistenz
22
Schema des Beckmann-Gasvergleichspyknometers
4. Aufgabenstellung
1.
2.
Überprüfen Sie den Nullpunkt des Beckman- Pyknometers
Bestimmen Sie die wahre Dichte einer Substanz (Ansage!) mittels fünffacher Messung
5. Protokoll
Erstellen Sie für diese Messung ein gegliedertes GMP- gerechtes Messprotokoll, in
dem auch die Zuverlässigkeit des Ergebnisses (90% Vertrauensbereich) dargestellt
wird.
23
VI. Produktionskontrolle am Beispiel fester Arzneiformen
Produktionskontrolle
(schematisch)
Rohstoffe und/oder
Halbfertigprodukte
Prüfung
Freigabe
Ablauf e i n e r
Verfahrens-Stufe
In-Prozess-Kontrolle
Halbfertigprodukt
oder Fertigprodukt
( e i n e Charge)
End-Kontrolle
24
Endkontrolle des Halbfertigproduktes Granulat
Die Qualität eines Granulates hat einen großen Einfluss auf den Verarbeitungsprozess zu
Komprimaten.
Die Kenntnis vor allem physikalischer Eigenschaften des Granulates aus dessen
Endkontrolle als Halbfertigprodukt ermöglicht es, Probleme während des Tablettierens
vorherzusehen und zu vermeiden.
Beispiele für Verfahren der Granulatanalytik werden im Praktikumsteil Pulvertechnologie
durchgeführt. Die durch solche Verfahren ermittelten Daten charakterisieren ein Haufwerk
und können zum Überprüfen auf gleichbleibende Qualität verwendet werden.
Für das Tablettieren sind besonders ein gutes Fließvermögen und ein günstiger Quotient
Schüttvolumen/Stampfvolumen notwendig (warum?).
1.1
Die Feuchte des Granulates wird in einem Pulverhygrometer überprüft. Sie soll 50 –
55 % betragen. Bei der gemessenen Größe handelt es sich um die relative
Luftfeuchtigkeit, die sich in einem geschlossenen Gefäß bei Raumtemperatur über
dem Granulat einstellt.
1.2
Von 100g Granulat wird der Feinkornanteil über Sieb 6 (DAB) bestimmt (3 min lang
sieben).
1.3
Von 100g Granulat wird das Fließverhalten (Ph.Eur.) und der Böschungswinkel
bestimmt.
Die Bestimmung wird nach Untermischen des „FST-Komplexes“ wiederholt.
1.4
Es wird das Schütt- und Stampfvolumen (Ph.Eur.) bestimmt.
Die In-Prozess-Kontrolle soll die Produktion fehlerhafter Chargen eines Halbfertig- oder
Fertigproduktes bereits während ihres Entstehens vermeiden. Deshalb müssen zeitlich
geordnet für die Qualität wichtige Eigenschaften geprüft werden. Dies können sein:
-
Prozessparameter,
z. B. Temperatur, Feuchte, Maschinengeschwindigkeit, Druck,
Strömungsgeschwindigkeit,
-
Parameter des Produktes,
z. B. Masse, Gehalt, Korngrößenverteilung, Viskosität, Leitfähigkeit, pH-Wert.
Die Prüfung erfolgt entweder kontinuierlich durch Aufzeichnen einer Eigenschaft, z.B.
Druck, Leitfähigkeit o.a. mit automatischen Messgeräten, oder diskontinuierlich durch
Ziehen von Stichproben, wenn sich wichtige Eigenschaften nicht kontinuierlich aufzeichnen
lassen, oder wenn einzeldosierte Arzneiformen hergestellt werden, z.B. Tabletten,
Suppositorien.
25
Endkontrolle
An die Herstellung eines Halbfertig- oder Fertigproduktes schließt sich eine abschließende
beurteilende Kontrolle an, die Endkontrolle.
Diese erfolgt in den meisten Fällen wieder mittels Stichproben.
Man erhält damit jedoch niemals ein exaktes Spiegelbild der Charge, da sowohl der
Stichprobenumfang als auch die Art der Entnahme von Stichprobenelementen die Aussage
einer stichprobenbegründeten Endkontrolle beeinflussen. Deshalb ist es auch notwendig,
dass Produzenten und Abnehmer nach demselben Prüfplan arbeiten.
Literatur
Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. Ausgabe, Bd. VII A, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg,
New York 1971, S. 114-188
Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 5. Auflage, Bd II, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New
York 1991, S. 1048-1111
H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, 2. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart
1991
L.Sachs, Angewandte Statistik, 6. Auflage, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1984
4. Supplement der Acta Pharm. Technol., GMP-Seminar In-Prozess-Kontrolle, Deutscher Apotheker Verlag,
Stuttgart 1977
26
Kontrolle der Tablettenproduktion
1.
Bei der Tablettierung könne zum einem unvermeidbare, zufällige Fehler auftreten, z.B.
geringe Schwankungen beim Füllen der Matrize, Lagerspiel der Maschine. Zum anderen
können systematische, nicht zufällige Fehler entstehen, die behebbar sind, z.B. Fehler durch
Entmischungs- und Verdichtungsvorgänge (vgl. Fließverhalten, Stampfvolumen), durch
Fehleinstellungen der Maschine. Um derartige Fehler frühzeitig zu erfassen, werden im
zeitlichen Ablauf des Prozesses Stichproben entnommen und von diesen
- Mittelwert x und Standardabweichung s, bzw.
x und Spannweite Rx
- Medianwert ~
bestimmt.
Systematische Fehler werden durch übermäßig vom Sollwert abweichendes x bzw. ~
x und
/oder durch übermäßig vergrößertes s bzw. Rx offensichtlich.
Da die Ermittlung von ~
x und Rx mit sehr kleinen Stichproben und ohne Rechenaufwand
möglich ist, werden die In-Prozess-Kontrollen in unserem Praktikum mit Hilfe dieser
Parameter durchgeführt.
~
x = Medianwert (Zentralwert)
Der Medianwert ist der Wert aus einer Reihe nach Merkmalsausprägung geordneter Daten
einer Stichprobe, der ober- und unterhalb die gleiche Anzahl von Messwerten besitzt. Bei
symmetrischer Verteilung aller Werte fällt er mit dem arithmetischen Mittelwert x
zusammen.
Da die Werte einer kleinen Stichprobe nicht immer symmetrisch verteilt sind, ist ~
x bei
kleinem n ein ungenauerer Schätzwert für μ als x .
Der Standardfehler des Medianwertes ist
Mittelwertes (Sachs, L., S. 77)
π/2 = 1,25 mal größer als der des arithmetischen
Rx = Spannweite
Die Spannweite ist die Differenz aus größtem und kleinstem Wert einer Stichprobe.
Da R x, die mittlere Spannweite aus mehreren Stichproben, in einem mathematischen
Zusammenhang steht mit σ , kann die Schätzung von σ über R x erfolgen. R x ist jedoch ein
ungenauerer Schätzwert für σ als s.
Deshalb wird bei der Benutzung von R x – anstelle von s – dieser mit einem
Korrekturfaktor, der vom Umfang der Stichprobe abhängt, multipliziert:
R x = d2 . s
z.B. für n = 3 ist d2 = 1,69
(Hager, 4. Ausgabe, Bd. VII A, S. 163)
27
Rm = Spannweite für die Masse [mg]
Rdf = Spannweite für die Druckfestigkeit [kp]
Beispiel
ungeordnet
geordnet
598
597
606
597
603
1.1
Rx
597
597
598
603
606
~
x
Die Regelgrenzen
Für Mittelwerte und Standardabweichungen, bzw. Medianwerte und Spannweite einer
Stichprobe lassen sich Regelgrenzen aufstellen.
Diese müssen zum einen so ausfallen, dass sie größer sind als zufällige Abweichungen des
Produktionsprozesses.
Bei solchen Abweichungen liegen praktisch alle (99,7%) Stichprobenmittelwerte x
innerhalb der Grenzen
x +
3s
3s
> x > x−
n
n
Andererseits müssen die Regelgrenzen so eng sein, dass das Produkt mit hoher
Wahrscheinlichkeit innerhalb der von der Pharmakopoe geforderten Toleranzgrenzen
produziert wird.
Die Regelgrenzen für ein Produkt können entweder aus vorhergehenden Ansätzen
übernommen oder für jede Charge neu errechnet werden.
Bestimmung der Regelgrenzen
Sollen neue Grenzen aufgestellt werden, wird vor Beginn der Produktion ein Teil des
Tablettiergutes bei eingestellter Maschine tablettiert. Dabei werden insgesamt 15 – 20
Stichproben von ausreichendem Umfang in regelmäßigen Abständen entnommen.
Im Praktikum wird mit einem Umfang von n = 3 gearbeitet. Alle Tabletten werden gewogen
und 1 Tablette je Stichprobe auf ihre Druckfestigkeit hin untersucht.
28
~
~
1.1.1 Bestimmung der Regelgrenzen für den Median der Massen, m
max; m min
Von jeder Stichprobe wird die Spannweite für die Masse, Rm , bestimmt und anschließend
eine vorläufige mittlere Spannweite R m berechnet.
~
~
Mit Hilfe dieser R m errechnet man m
max und m min :
3
1
~
m
⋅
⋅R m
max/ min = m soll ± f ⋅
d
n
2
f = 1,25
Korrekturfaktor zur Erweiterung des Regelintervalls bei Kontrolle mittels ~
x anstelle
von x für n = 3
3
1
= 1,03 ( = A2, Hager, Band VII A, S. 163)
n d2
⋅
1.1.2 Bestimmung der Regelgrenzen für die Spannweite der Massen, Rmmax
Mit Hilfe der unter 1.1.1. berechneten vorläufigen mittleren Spannweite R m wird
R mmax berechnet:
Rmmax
= D4 ⋅ R m
D4
= 2,57 für n = 3
Stichprobenabhängiger Faktor zur Aufstellung der Regelgrenze von Rx (Hager, Band VII A,
S. 163)
1.1.3 Bestimmung der Regelgrenzen für die Druckfestigkeit df, dfmax, dfmin
Da jeweils nur 1 Tablette der Stichprobe einem Druckfestigkeitstest unterworfen werden
soll, ergibt sich die Spannweite Rdf aus der Differenz zweier aufeinander folgender
Messungen (Methode der fortschreitenden Spannweiten):
Rdf
= df – df-1
Aus ca. 20 Werten lässt sich ein R df berechnen. Damit ergeben sich die Regelgrenzen für
den Sollwert der Druckfestigkeit gemäß:
dfmax/min = dfsoll + 2,66 ⋅ R df
2,66: Faktor für die Regelgrenzen des Einzelwertes bei der Methode der fortschreitenden
Spannweiten (Hager, Band VII A, S. 165)
29
1.2 Die Kontrollkarte
Auf einer Kontrollkarte stellt sich der Ablauf einer Produktion in Form eines bandartigen
Bildes dar. Die Koordinate wird unterteilt im Maß des jeweiligen Qualitätsmerkmals, die
Abszisse nach der Zeit.
Als Variablenkontrolle führen wir im Praktikum die Kontrollen Medianwert und Spannweite
der Masse und die Kontrolle der Druckfestigkeit durch. Als attributive Größen werden das
Auftreten von Flecken und unsauberen Presswerkzeug geprüft.
1.2.1 Durchführung der In-Prozess-Kontrolle
Zunächst wird die Maschine so eingestellt, dass Tabletten von Sollmasse und von
Solldruckfestigkeit erhalten werden.
Wie unter 1.1. beschrieben werden die Stichproben gezogen.
Die Maschine wird abgestellt.
Aus den Stichproben werden gemäß 1.1.1.- 1.1.3. die Regelgrenzen errechnet.
Der Sollwert und die Grenzen werden – möglichst verschiedenfarbig – in die Kontrollkarte
eingezeichnet. Bei der Kontrollkarte für m werden auch die Toleranzgrenzen eingezeichnet.
~ und R sinnvollerweise
Als Maßstab der Ordinate wird für die Kontrollkarte für m
m
derselbe Maßstab gewählt. (Warum?)
Erst wenn die Kontrollkarten vollständig vorbereitet sind, darf die Maschine zur Produktion
angestellt werden. Der Herstellungsverlauf wird nun anhand der Kontrollkarte überwacht:
In der Karte B werden die Massen der 3 Tabletten einer Stichprobe eingetragen
(=> Urwertliste); dadurch ergibt sich automatisch eine Kontrolle von m.
Mittels Zirkel wird die Spannweite abgegriffen und in die Karte A übertragen.
Die Druckfestigkeit wird in Karte C kontrolliert durch Eintragung des Messwertes von einer
Tablette je Stichprobe.
Die Beurteilung der attributiven Größen wird in Karte D dokumentiert.
Es empfiehlt sich, die Charge fraktioniert aufzufangen. (Warum?)
30
2. Endkontrollen
Im Tablettenpraktikum führen wir die Endkontrolle als reine Attributenkontrolle durch.
Im Prüfplan bedeutet:
n: Zahl der Tabletten der Stichprobe
c: Zahl der maximal zulässigen Fehler
Im Endkontrollblatt bedeutet
c: Zahl der aufgetretenen Fehler
2.1 Prüfung des Aussehens
Es werden wahllos aus mindesten 5 Stellen n1 = 30 Tabletten entnommen und das Aussehen
wie unter 1.2. geprüft.
n = 30; c = 1
2.2. Prüfung auf Gleichförmigkeit der Masse (Ph.Eur.)
Die Vorschriften und die Toleranzgrenzen werden dem gültigen Arzneibuch entnommen.
2.3. Prüfung der Bruchfestigkeit (Ph.Eur.)
10 Tabletten werden zur Prüfung der Druckfestigkeit verwendet.
Es darf die für die Tablettensorte vorgeschriebene Mindestfestigkeit nicht unterschritten
werden.
n = 10; c = 0
2.4. Prüfung der Teilbarkeit nach der Ein-Teilstück-Methode
Für die Gleichförmigkeit der Massen von Tablettenteilen gelten die Anforderungen der
Prüfung 2.9.5 „Prüfung auf Gleichförmigkeit der Massen einzeldosierter Arzneiformen“ des
Europäischen Arzneibuchs.
20 zufällig nach dem Stichprobenverfahren entnommene Tabletten werden geteilt, alle
Bruchstücke einzeln gewogen und deren Durchschnittsmasse errechnet. Für die Auswertung
wird jeweils nur ein Teilstück von jeder Tablette herangezogen. Bei höchstens 2 der 20
Einheiten darf die Einzelmasse um einen höheren Prozentsatz als den im Arzneibuch
tabellierten Wert abweichen. Allerdings darf bei keiner Einheit die Masse um mehr als das
Doppelte dieses Prozentsatzes abweichen.
2.5. Prüfung des Zerfalls (Ph.Eur.)
6 Tabletten werden zur Ermittlung der Zerfallszeit verwendet. Die Grenze wird dem
Arzneibuch entnommen.
n = 6; c = 0
31
2.6. Prüfung der Friabilität (Ph.Eur.)
Die Vorschrift wird dem Arzneibuch entnommen.
n = 20 bzw. n = 10
2.7. Gleichförmigkeit des Gehaltes (Ph.Eur.)
Einer größeren Arzneimittelsicherheit dient neben einer statistischen Gewichtskontrolle, wie
sie in allen Arzneibüchern gefordert wird, vor allem die statistische Ermittlung der
Gehaltseinheitlichkeit. Größere Schwankungen des Wirkstoffgehaltes können trotz
gleichmäßiger Gewichte der Tabletten durch ungenügendes Mischen der Wirkstoffe mit den
Hilfsstoffen oder durch Entmischungserscheinungen bei der Tablettenherstellung
hervorgerufen werden.
In unserem Praktikum soll die Gehaltsbestimmung der Acetylsalicylsäure- Tabletten nach
der Methode der Ph.Eur. bestimmt werden.
Gehaltsbestimmung
Eine Tablette wird zu 500 ml in Acetatpufferlösung (pH 4,5) gelöst1). Der Gehalt wird nach
Filtration und geeigneter Verdünnung mit Pufferlösung bei 265 nm photometrisch bestimmt.
(Molarer Absorptionskoeffizient ε = 0,58 ⋅ 10 3 [l ⋅ mol −1 ⋅ cm −1 ] ).
Siehe auch 2.7.
Nach der Gehaltbestimmung von 10 einzelnen Tabletten wird nach Ph.Eur. entschieden, ob
die Charge sofort angenommen bzw. abgelehnt wird, oder ob weitere 20 Tabletten
untersucht werden müssen.
2.8. Prüfung der Stabilität
Die Stabilität sowohl der Arzneistoffe als auch der Arzneiformen ist unter Umständen sehr
stark abhängig von den verwendeten Hilfsstoffen und Produktionsverfahren.
In unserem Praktikum finden für die Herstellung von Acetylsalicylsäure- Tabletten zwei
verschieden, unterschiedlich geeignete Rezepturen Anwendung. Zu ihrer Beurteilung soll
neben den übrigen Vorschriften für die Endkontrolle die Zersetzung der Acetylsalicylsäure
hinzugezogen werden.
Vorschrift
10 Tabletten werden jeweils zu 500 ml in Acetatpufferlösung (pH 4,5) gelöst2).
Der Gehalt an Salicylsäure wird photometrisch bei λ= 295 nm bestimmt
( ε = 3,5 ⋅ 10 3 [l ⋅ mol −1 ⋅ cm −1 ] ).
Bei λ = 295 nm wird mit ausreichender Genauigkeit nur Salicylsäure erfasst, während bei
λ = 265 nm an einem isosbestischen Punkt von Salicylsäure und Acetylsalicylsäure
gemessen wird.
Geben Sie den mittleren Gehalt an unzersetzter Acetylsalicylsäure und den mittleren Gehalt
an Salicylsäure an, und berechnen Sie die zugehörigen Vertrauensbereiche.
Geben Sie die maximal zulässige Toleranzgrenze an!
32
1) z.B. 10 min. im Ultraschallbad behandeln.
Diese Lösungen sind ebenfalls für die Bestimmung nach 2.7. zu verwenden.
2) Es sind die nach gleicher Vorschrift hergestellten Lösungen von 2.6.
„Gleichförmigkeit des Gehaltes“ zu verwenden.
Die Untersuchungen nach 2.6. und 2.7. sind direkt nacheinander durchzuführen.
(Warum?)
Welche der Prüfungen ist zuerst durchzuführen (2.6. oder 2.7.) ?
2.9. Wirkstofffreisetzung (Ph.Eur.)
Eine Konventionsmethode zur Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeit der Wirkstoffe
aus festen Arzneiformen ist in der Ph.Eur. beschrieben.
In unserem Praktikum soll die Freisetzungsgeschwindigkeit der Acetylsalicylsäure-Tabletten
bestimmt werden.
Methode:
Drehzahl des Rührers:
Lösungsmittel:
Probenentnahme:
Probenvolumen:
Blattrührer
100 Upm
Acetatpufferlösung pH 4,5; 500 ml
1,2,3,5,10,20,25 und 30 Minuten
10,0 ml
Die Gehaltsbestimmung erfolgt direkt oder nach geeigneter Verdünnung photometrisch bei
λ= 265 nm.
(Molarer Absorptionskoeffizient ε = 0,58 ⋅ 10 3 [l ⋅ mol −1 ⋅ cm −1 ] )
Die freigesetzte Wirkstoffmenge in % wird auf Millimeterpapier gegen die Zeit aufgetragen.
Hieraus werden t50% und t90% und die MDT bestimmt. Weiterhin wird die
Freisetzungskinetik geprüft. Eventuelle Zusammenhänge mit anderen Parametern
(verwendete Hilfsstoffe, Pressdruck u.a.) sollen abschließend diskutiert werden.
Acetatpufferlösung für 2.6. – 2.8.
Na-Acetat wasserfrei
Eisessig
gereinigtes Wasser
29,9 g
16,6 ml
ad 10.000,0 ml
33
VII. Demonstrationsversuch Wirbelschichtgranulierung
1. Einführung
Die Wirbelschichtgranulierung von Arzneimitteln wurde erstmals 1959 von WURSTER
beschrieben. Heutzutage ist die Wirbelschichttechnologie oder „fluid bed technology“ in der
pharmazeutischen Industrie eines der wichtigsten Verfahren zur Herstellung fester
Arzneiformen und beinhaltet Geräte, die zum Trocknen, Mischen, Granulieren und
Überziehen angewendet werden.
Durch von unten zuströmende Luft wird das Gut in Bewegung gebracht und in der Schwebe
gehalten, wobei die Art der Bewegung durch verschiedene Einsätze gesteuert werden kann.
Top-Spray
Bottom-Spray
(Wurster)
2. Geräte
Wirbelschichtgerät „Uni-GLATT“
Turbinenrührer „Ultra- Turrax“
Magnetrührer mit Heizplatte „Cenco“
Schlauchpumpe „Roher“, Schlauchinnendurchmesser 2 mm
Schleudermischer „Turbula“
34
Tangential-Spray
(Rotor)
3. Aufgabenstellung
3.1. Herstellung des Granulates
I
Kartoffelstärke
Lactose
II
Povidon (Kollidon® 90)
Glycerol 85%
Gereinigtes Wasser
Trockensubstanz
124,0
616,0
24,0
6,0
225,0
30,0
Die Granulierflüssigkeit II wird unter ständigem Rühren auf ca. 700 C erwärmt.
Die Mischung I wird in den unteren Teil der Wirbelkammer des Uni- Glatt gefüllt. Das
Gerät wird betriebsfertig zusammengebaut.
Die Zuluftklappe wird geschlossen und die Zuluft- Temperatur auf 600 C eingestellt. Dann
wird unter vorsichtigem Öffnen der Zuluftklappe (Stellung 10- 15) die Mischung während
10 min unter schwachem Wirbeln auf 35- 400 C erwärmt.
Anschließend wird die Granulierflüssigkeit II mit einer Pumpendrehzahl von 10/ min und
einem Sprühluftdruck von 2 kp/ cm2 in die Wirbelkammer gesprüht.
Die Einstellung der Zuluftklappe wird zwischen 15 und 30 so variiert, dass sich das Pulver
immer im Fließbett befindet.
Der am Abluftfilter abgeschiedene Feinanteil muss am Anfang alle 2 min, später alle 5 min
in die Wirbelkammer zurückgeführt werden. Dazu wird jeweils unmittelbar nacheinander
die Pumpe abgestellt, die Zuluftklappe geschlossen und kräftig der Rüttelhebel des
Filterkopfes betätigt.
Nach Beenden des Sprühens wird mit gleicher Temperatur der Zuluft und Klappenstellung
getrocknet.
Die Trocknung des Granulates ist beendet, wenn die Ablufttemperatur 45- 500 C erreicht hat.
Das fertige Granulat wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,0 mm geschüttelt.
Anmerkung:
Das Wirbelschichtgranulat darf nicht verworfen werden. Es wird bei der Demonstration
der Rundläufertablettiermaschine (Versuch VIII) eingesetzt.
35
4. Protokoll
4.1 In- Prozess- Kontrolle bei der Herstellung des Wirbelschicht- Granulates
•
•
Messung von Zuluft- und Ablufttemperatur während des Granulationsprozesses
Graphische Darstellung des Verlaufs der Zuluft- und Ablufttemperatur
4.2 Endkontrolle des Wirbelschicht- Granulates
•
•
•
•
•
•
•
Berechnung der Ausbeute
Schütt- und Stampfvolumen (Ph.Eur.)
Hausner Zahl
Fließverhalten (Ph.Eur.)
Böschungswinkel
Relative Feuchte über dem Granulat
Feinkornanteil
5. Literatur
Bauer, K. H.: Rotor-Einbauten in Wirbelschichten zur Verbesserung der Gutbewegung, Pharm. Ind.
41, 973-976 (1979)
Bauer, K. H.: Technische Innovationen auf dem Wirbelschicht- und Fließbett-Gebiet, Pharm. Ind.
62, 816-820 (2000)
Jäger, K.-F. und Bauer, K. H.: Auswirkungen der Gutbewegung im Rotor-Wirbelschichtgranulator
auf die Aufbauagglomeration, Pharm. Ind. 44, 193-197 (1982)
Kala, H., Dittgen, M. und Moldenhauer, H.: Das Wirbelschichtverfahren, ein neueres
technologisches Verfahren zur Herstellung von Pharmazeutika, Pharmazie 26, 664-674 (1971)
Luy, B., Hirschfeld, P. und Leuenberger, H.: Granulieren und Trocknen in der VakuumWirbelschicht, Pharm. Ind. 51, 89-94 (1989)
Schepky, G.: Die Wirbelschichtgranulierung, Acta Pharm. Technol. 24, 185-212 (1978)
36
Wirbelschicht- Granulat
In- Prozess- Kontrolle
Chargen- Nr.: ...................................................................
Verantwortlich: ....................................................................
Zeit
[min]
Zuluftklappenstellung
Zulufttemperatur
[0C]
Ablufttemperatur
[0C]
Anwärmen
Auftragen
Raumtemperatur ........................ 0C
Raumfeuchte ..................... % r.F.
Trocknen
Datum: ..................................... Unterschrift: .................................................................
37
Wirbelschicht- Granulat
Endkontrolle
Präparatname: ......................................................................................................................
Verantwortlich:............................................................... Charge:..........................................
m
V0
V10
V500
V1250
V2500
=
=
=
=
=
=
.....................
.....................
.....................
.....................
.....................
.....................
g
ml
ml
ml
ml
ml
=
=
=
=
.....................
.....................
.....................
.....................
ml
g/ml
g/ml
g/ml
Hausner – Zahl:
....................
V10 - V500
m / V0
m / V1250
m / V2500
(Schüttvolumen)
(Stampfvolumen)
(Stampfvolumen)
(Verdichtung)
(Schüttdichte)
(Stampfdichte)
(Stampfdichte)
Relative Feuchte über dem Granulat: .................................................. [% r.F.]
Von 100,0 g Pulver werden bestimmt:
Feinkornanteil (< 160 µm; Sieb 6 DAB 7): ..................................... [%]
Fließverhalten (Ph.Eur.): t1 = ................... s
t2 = ................... s t3 = ............... s
t(Mittelwert) = ................... s
Rt = ................... s
Böschungswinkel: ............................
Kontrolle des Granulates nach Zugabe des „FST-Komplexes“:
Fließverhalten (Ph.Eur.): t1 = ................... s
t2 = ................... s t3 = ................ s
t(Mittelwert) = .................. s
Rt = ................... s
Böschungswinkel: ..............................
Datum: ................................ Unterschrift: ...........................................................................
38
VIII. Demonstration der Rundlauftablettiermaschine mit Statistik-Aufgaben
1. Einführung
Im Gegensatz zur Exzenterpresse steht der Füllschuh fest, während die Matrize beweglich
ist. Der Matrizentisch trägt im Allgemeinen eine größere Anzahl von Matrizen. Zu jeder
Matrize gehören Ober- und Unterstempel. Durch Gleitbahnen werden die Stempel gehoben
und gesenkt, so dass sich die Stempel in den einzelnen Arbeitsphasen in verschiedenen
Höhen- und Tiefenstellungen befinden. Bei Rundläufern sind in der Regel beide Stempel mit
gleichem Druck am Pressvorgang beteiligt. Die Tablettenmasse wird somit von oben und
unten zusammengeschoben und zur Tablette geformt. Die Tabletthärte ist auf diese Weise
für die Ober- und Unterseite gleich.
2. Geräte
Korsch PH 106
V- Mischer
Turbula- Mischer
39
3. Aufgabenstellung
Herstellung:
Das Wirbelschichtgranulat wird mit α-Lactose-Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose
gemischt (10 Minuten).
Das Magnesiumstearat wird zugegeben, anschließend wird nochmals gemischt (3 Minuten).
Rezeptur:
Wirbelschichtgranulat
α-Lactose-Monohydrat
mikrokristalline Cellulose
Magnesiumstearat
3.1
100,0 g
320,0 g
50,0 g
4,7 g
Vergleich der Presskraftmaxima der 3 Stempel.
Mit Hilfe eines Oszilloskopes werden von jedem der 3 Stempelpaare die Presskraftmaxima
von 20 Pressereignissen erfasst.
Stichprobengröße n = 20
3.2
Bestimmung der Durchschnittsmasse und der Masseneinheitlichkeit von Tabletten in
Abhängigkeit von der Drehzahl der Rundlauftablettiermaschine Korsch PH 106
Es wird bei fünf verschiedenen, von der Assistenz einzustellenden, Umdrehungsgeschwindigkeiten jeweils 20 Tabletten aufgefangen. Die jeweils 20 Tabletten werden einzeln
gewogen.
Stichprobengröße n = 20
4. Protokoll
Von jeder Messreihe wird der Mittelwert, die Standardabweichung und die relative
Standardabweichung bestimmt.
zu 3.1
a) tabellarische Darstellung der Ergebnisse
b) Vergleich der Ergebnisse mit F- und t-Test auf 90 %, 95 % und 99 % Signifikanzniveau.
Verglichen werden Stempelpaar 1 mit 2, 1 mit 3 und 2 mit 3.
zu 3.2
Erklären Sie Ihre Beobachtungen!
5. Literatur
Pharmazeutische Technologie, Für Studium und Beruf; Rudolf Voigt, Berlin, bearbeitet von Alfred Fahr, Jena
10. überarbeitete und erweiterte Auflage; Dt. Apotheker Verlag Stuttgart
40
IV. Herstellung von nicht überzogenen Tabletten
1. Einführung
Unter nichtüberzogenen Tabletten werden Einschichttabletten oder Mehrschichttabletten
verstanden, deren Schichten parallel oder konzentrisch angeordnet sein können. Die erste
Art von Tabletten wird in einem einzigen Pressvorgang hergestellt, während die der zweiten
Art durch aufeinanderfolgendes Pressen verschiedener Teilchenarten erhalten werden. Nach
dem Pressen erfolgt keine weitere Behandlung mehr, und die Zusatzstoffe dienen im
allgemeinen nicht dazu, die Freisetzung der aktiven Substanzen in den Verdauungssäften zu
beeinflussen.
2. Geräte
Turbula-Mischer
V-Mischer
Sieb 3 und 4
Korsch EK0
Korsch E11
Erweka Bruchfestigkeitstester
3. Aufgabenstellung
Stellen Sie ASS Tabletten in einer Direkttablettierung und über die Tablettierung eines
Granulates her.
3.1 Allgemeine Anmerkungen zur Herstellung
Rohstoffe sind, wenn erforderlich, vorher zu sieben. Hierzu wird ein Sieb mit einer lichten
Maschenweite von 800 μm verwendet (Sieb 4, DAB 7).
Ausnahme:
Granulate werden durch Sieb 2,0 mm (Sieb 3, DAB 7) desagglomeriert.
Mit der Assistenz sind zu vereinbaren: Mischertyp und Mischzeiten sowie Masse und
Druckfestigkeit.
Bei der Festlegung der Druckfestigkeit sind die im Rahmen der Endkontrolle
vorgeschriebenen Toleranzgrenzen für die Abriebfestigkeit und die Zerfallszeit zu
berücksichtigen.
Die Tablettenproduktion ist im Logbuch zu dokumentieren.
41
3.2 Acetylsalicylsäure- Tabletten 250 mg aus Granulat
I.
Acetylsalicylsäure (100- 300 μm)
Lactose Monohydrat
Kartoffelstärke
II.
Povidon K 30 16%
q.s. (ca. 50 g)
III.
Kartoffelstärke
Gleitmittel 1
200,0
50,0
112,0
8,0
20,0
10,0
400,0
Herstellung von Gleitmittel 1
Stearinsäure gepulvert
Hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil® 200)
Talkum
10,0
5,0
85,0
In der Fantaschale mischen/ desaggregieren.
Herstellung:
Die Bestandteile von I werden gemischt, mit II befeuchtet, durchgeknetet und durch ein Sieb
mit 1,6 mm Maschenweite granuliert.
Es wird bis ca. 50% rel. Feuchte getrocknet.
III wird auf das getrocknete Granulat aufgepudert.
Anschließend wird nochmals gemischt.
3.3 Acetylsalicylsäure- Tabletten 250 mg Direkttablettierung
Acetylsalicylsäure (500- 800 µm)
Mikrokristalline Cellulose (Vivacel® 200)
Mannitol (Pearlitol® 300 DC)
Kartoffelstärke
Stearinsäure gepulvert
200,0
89,0
76,0
31,0
4,0
Herstellung:
Alle Bestandteile bis auf die Stearinsäure werden gemischt.
Die Stearinsäure wird aufgepudert.
Anschließend wird nochmals gemischt.
42
4. Protokoll
•
•
•
Vergleichen Sie die unterschiedlichen Herstellungsarten
Nennen Sie Vor- und Nachteile dieser Herstellungsarten
siehe Arbeitsblätter
5. Literatur
Die Tablette: Handbuch der Entwicklung, Herstellung und Qualitätssicherung / Wolfgang A. Ritschel; Annette
Bauer-Brandl. – 2., vollst. überarb. und erw. Aufl. – Aulendorf: ECV – Cantor-Verl., 2002
43
Arbeitsblätter für nichtüberzogene Tabletten
1.Herstellung der Pressmasse:
Präparatname: .....................................
Charge:
Ansatz:
..................................................
Produktionsbuch/Seite:
..........................
Rohstoffe zur Herstellung des
Füllgutes ohne “FST- Komplex”
....................
Verantwortlich: ..................................
Zeile: ..................................................
Menge [g]
Charge
Stück
Soll
Ist
Bemerkungen
Gesamtmasse:
Berechnete Trockensubstanz:
r.F.:
Granulatmasse nach dem Trocknen:
1.2. Pulveranteil (“FST- Komplex”)
Gesamtmasse:
Gesamtmasse (1.1. + 1.2.): Soll......................................... Ist.................................................
Grundmischung (1.1.)
Zumischen des Pulveranteils
(1.2.)
Zumischen des Pulveranteils
(1.2.)
Mischertyp
Datum: ................................
Unterschrift:
44
Mischzeit
..................................
2. Endkontrolle des Halbfertigproduktes Granulat:
Präparatname: ..................................... Verantwortlich:......................................................
Charge:
.....................................
m
V0
V10
V500
V1250
V2500
=
=
=
=
=
=
V10 - V500
m / V0
m / V1250
m / V2500
=
=
=
=
.....................
.....................
.....................
.....................
.....................
.....................
g
ml
ml
ml
ml
ml
(Stampfvolumen)
(Stampfvolumen)
.....................
.....................
.....................
.....................
ml
g/ml
g/ml
g/ml
(Verdichtung)
(Schüttdichte)
(Stampfdichte)
(Stampfdichte)
(Schüttvolumen)
Hausner – Zahl:....................
Relative Feuchte
über dem Pulver:
....................
Von 100,0 g Pulver werden bestimmt:
Feinkornanteil (Sieb 6 DAB 7): ..................... g
Fließverhalten (Ph.Eur.):
t1 = ................... s
t2 = ................... s
t(Mittelwert) = ................... s
Böschungswinkel:
t3 = ................... s
Rt = ................... s
.....................
Nach Zugabe des „FST-Komplexes“:
Fließverhalten (Ph.Eur.):
t1 = ................... s
t2 = ................... s
t(Mittelwert) = ................... s
Böschungswinkel:
Datum:
t3 = ................... s
Rt = ................... s
.....................
................................
Unterschrift:
45
..................................
3. Aufstellung der Regelgrenzen:
Präparat:
.....................................
Charge: ....................................
mSoll =
.....................................
dfSoll =...................................
Stichprobe
mT1
mT2
mT3
Rm
df
Rdf
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
R m=
...........
mmax (Median) = ............................
dfmax = ..........................
mmix (Median) = ............................
dfmin = ...........................
R df =.........
Rmmax = ............................
Datum: ................................
Unterschrift: ..................................
46
4. Endkontrolle
Präparat: ......................................................................... Charge: .............................................
4.1. Prüfung auf Gleichförmigkeit der Masse (Ph.Eur.)
Nr.
Masse [mg]
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Nr.
Masse [mg]
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
Durchschnittsmasse
Toleranzgrenzen
erweiterte Toleranzgrenzen
m=
srel =
Tu1 =
Tu2 =
TO1 =
TO2 =
4.2. Bruchfestigkeit Ph.Eur.
Nr.
df (N)
1
2
3
4
5
Durchschnittliche Druckfestigkeit
Nr.
df (N)
6
7
8
9
10
df = ................... N
Rdf = ................... N
srel = .................... N
Mindestdruckfestigkeit = .................. N
Datum: .................................... Unterschrift: ..................................................................................
47
4.3.Friabilität (Ph.Eur.)
Anzahl geprüfter Tabletten: .............................
1.
Einwaage .......................
Differenz .......................
Rückwaage ...........................
Differenz in % der Einwaage ..........................
2.
Einwaage .......................
Differenz .......................
Rückwaage ...........................
3.
Einwaage .......................
Differenz .......................
Rückwaage ...........................
Datum:.................................... Unterschrift:...........................................................................
48
4.4. Quantitative Analyse der Acetylsalicylsäure- Tabletten
Charge: ......................... Rezeptur: ............................................................................................
Masse
Tbl.
[mg]
A
265
nm
A
Verdünng. Gehalt
(LM/Tbl.) ASS+SS 295 nm
[1]
[mol/Tbl.
]
Verdünng. Gehalt
(LM/Tbl.) SS
[1]
[mol/Tbl.
]
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
10
∑
1 =1
Lm = Lösungsmittel
MASS =
MSS =
ASS = Acetylsalicylsäure
SS = Salicylsäure
Gehalt
Gehalt
Gehalt
ASS
SS
ASS
[mol/Tbl. [mg/Tbl.] [mg/Tbl.]
]
4.5.Wirkstofffreisetzung (Ph.Eur.) der Acetylsalicylsäure Tabletten
Rezeptur:..............................................................................Charge: .............................
Mittlerer Gehalt an ASS: .........................................mg/ Tablette nach 2.6. = 100 %
MASS =
Zeit
[min]
1
Absorption
bei 265 nm
Gehalt
ASS [mg]
1/50
∑ 1 / 50
korrig. Gehalt
ASS [mg]
%
2
3
5
10
20
25
30
evt.45
t50% = ..................................... min
} aus
der Freisetzungskurve entnommen
t90% = ..................................... min
Vergleich der Freisetzunggsgeschwindigkeiten
Rezeptur
t50%
t90%
nach 30 min freigesetzt [%]
Nr.
2.1.
2.2
Datum: ...................................... Unterschrift: ...................................................................
4.6.Endkontrollkarte
Präparatname:............................................................ Ansatz:........................ Stück
Charge:........................Rezeptur:........................................Verantwortlich:.........................
Produktionsbuch: ...................................................... Seite: ............................
n = ................................ c = ....................................
1) Aussehen
Beschreibung d. aufgetretenen Fehler:
2) Gleichförmigkeit der Masse ((Ph.Eur.)
Anzahl geprüfter Tabletten (5.1.)
< To1 > Tu1
>To1 < Tu2 oder >Tu2 > Tu1
> To2 oder< Tu2
Ergebnis: .............................................
3) Bruchfestigkeit (Ph.Eur.)
n = ............... c = ................ K = .............. [ N]
4) Zerfall (Ph.Eur.)
n = ............... c = ................ K = .............. [ N]
5) Friabilität (Ph.Eur.)
................. %
6) Gleichförmigkeit des Gehaltes (Ph.Eur.)
Abweichung x [%]vom Durchschnittsgehalt x
Δ x <15%
15%<
Δ x < 25%
Δ x > 25%
Anzahl
52
Anzahl geprüfter Tabletten
7) Gehalt:
Deklarierter Gehalt Acetylsalicylsäure
................................................. [mg]
Toleranzgrenzen
........................ bis .................. [mg]
Ermittelter Gehalt Acetylsalicylsäure
................................................. [mg]
8) Wirkstofffreisetzung (Ph.Eur.)
t50% = ........................................ min
t90% = ........................................ min
Nach 30 min freigesetzt: ................................ % des deklarierten Gehaltes
Ergebnis: ............................................................................................................................
9) Prüfung auf Zersetzungsprodukte (Salicylsäure)
Zersetzt: .................................... % bezogen auf den mittleren Gehalt der Charge an
ASS
Toleranzgrenze : max. ........................... % [m/]
Ergebnis der Endkontrolle:
Charge angenommen/ abgelehnt
Datum:..................................Unterschrift:........................................................................
53
X. Herstellung von Filmtabletten/ Dragees
Filmtabletten
1. Einführung
Überzogene Tabletten erreichen in der Gruppe der festen Arzneiformen eine immer größere
Bedeutung. Besonders im Vordergrund stehen diejenigen Überzugsmaterialien, die einen
dünnen Film bilden. Dadurch verändert die Überzugsschicht die ursprüngliche Form des
Kernes nicht, auch Gravuren bleiben vollständig erhalten. Trotzdem ist die Schicht in der
Lage nicht nur schlechten Geschmack oder Geruch der Wirkstoffe zu überdecken und die
Stabilität der Wirkstoffe gegenüber äußeren Einflüssen zu erhöhen, sondern auch eine hohe
Widerstandsfestigkeit gegenüber mechanischer Beanspruchung zu gewährleisten.
Vor allen Dingen bieten die neuartigen Filmbildner die Möglichkeit, magensaftresistente
Überzüge oder solche, die den Arzneistoff verzögert freigeben, zu erzeugen. Die Ph. Eur.
schreibt für die Kerne zur Weiterverarbeitung keine Prüfungen vor. Da die Qualität des
Endprodukts aber maßgeblich von der Qualität des Ausgangsmaterials abhängt, müssen
diese den folgenden Qualitätsansprüchen genügen:
•
•
•
die mechanische Festigkeit der Kerne muss wegen der Belastung während des
Befilmungsprozesses höher sein als die von Tabletten
die Kerne sollen trotz ihrer höheren Festigkeit gute Zerfallseigenschaften besitzen
eine geringe Porosität sichert die Festigkeit des Presslings und verhindert das
Eindringen von Überzugsflüssigkeit in den Kern
Im Praktikum werden hergestellt:
a) Filmtabletten mit einem begrenzt quellbaren Überzug
b) Filmtabletten mit einem magensaftresistenten, darmsaftlöslichen Überzug
2. Geräte
Turbinenrührer „Ultra- Turrax“
Schlauchpumpe „Roher“, Schlauchinnendurchmesser 2 mm
54
3. Aufgabenstellung
Überziehen Sie 400g gegebene Kerne mit einer Filmsuspension (Ansage!) in der
Wirbelschicht. Berechnen Sie vorher die benötigte Filmmenge.
3.1 Herstellen der Filmsuspensionen
Berechnung der Filmmenge:
- 10 mg/cm2 bezogen auf den reinen (!) Filmbildner
- Oberfläche: O = 2π(rs + r2 + h2) [s =Steghöhe, h = Wölbungshöhe]
Rezeptur A (Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1))
[%]
50
2,25
32,25
Kollicoat MAE 30D
Propylenglycol
Wasser
Titandioxid
Buntpigment
Talkum
Wasser
0,5
0,5
4
10,5
100
Gtt. III
bei Bedarf Silikon Antischaumemulsion SE6
Herstellung:
1. Titandioxid, Buntpigment und Talkum durch Sieb 0,315mm geben
2. Unter starkem Rühren (Magnetrührer) in Wasser dispergieren (250mL Becherglas,
hohe Form) und anschließend im Ultra-Turrax homogenisieren (Reglerstellung 5,
Dauer 10min, Eiskühlung) [= Dispersion I]
(Ultra-Turrax nur nach Rücksprache mit der Assistenz in Betrieb nehmen)
3. Erst Propylenglycol im Wasser lösen, dann Kollicoat MAE 30D in dieser Lösung
dispergieren [= Dispersion II]
4. Dispersion I unter Rühren in II geben
5. Fertige Filmsuspension durch Sieb 0,1mm filtrieren
Rezeptur B (Polyvinyl-Povidone-Copolymer (8+2))
[%]
50
1,5
23,5
Kollicoat SR 30D
Propylenglycol
Wasser
Kollidon 30
Titandioxid
Buntpigment
Talkum
Wasser
0,5
0,5
0,5
3,5
q.s.>20
100
55
Herstellung:
1. Titandioxid, Buntpigment und Talkum durch Sieb 0,315mm geben
2. Kollidon 30 im Wasser lösen (250mL Becherglas, hohe Form), anschließend unter
starkem Rühren (Magnetrührer) Titandioxid, Buntpigment und Talkum dispergieren
und im Ultra-Turrax homogenisieren (Reglerstellung 5, Dauer 10min, Eiskühlung)
[= Dispersion I]
(Ultra-Turrax nur nach Rücksprache mit der Assistenz in Betrieb nehmen)
3. Propylenglycol im Wasser lösen, Kollicoat SR 30D in dieser Lösung dispergieren
[=Dispersion II]
4. Dispersion I unter Rühren in II geben
5. Fertige Filmsuspension durch Sieb 0,1mm filtrieren
3.2 Herstellung der Filmtabletten
Anwärmen
Zunächst werden die Kerne im Wirbelbett mit Luft von 700 C 10 Minuten lang erwärmt. Die
Zuluftklappe wird auf Stellung „30“ eingestellt, damit die Kerne schwach wirbeln.
Die Ablufttemperatur soll 40- 500 C erreichen.
Auftragen
Die Filmsuspension wird während des ganzen Auftragevorganges gerührt.
Das Auftragen der Suspension erfolgt kontinuierlich mit einer Drehzahl der Förderpumpe
von 10/ min und einem Druck der Sprühluft von 2,0 kp/ cm2.
Während des Auftragens darf die Ablufttemperatur nicht unter 300 C sinken.
Trocknen
Im Anschluss an das Auftragen läßt man die fertigen Filmtabletten noch 10 min im Wirbelbett trocknen. Klappenstellung und Temperatur der Zuluft bleiben unverändert. Wenn die
Ablufttemperatur 52- 540 C erreicht, ist die Trocknung beendet.
Polieren
Man kann auch noch 30- 50 ml einer Lösung von 10% (m/V) Macrogol 300 in Wasser als
Polierlösung auftragen.
Hierauf wird noch einmal im Wirbelbett (s.o.) getrocknet.
Nachtrocknen
Die Filmtabletten werden dem Gerät entnommen und 2 Stunden bei 400 C im Umlufttrockenschrank oder über Nacht bei Raumtemperatur nachgetrocknet.
4. Protokoll
4.1 In- Prozess- Kontrolle beim Überziehen der Kerne
•
•
Messung des Verlaufs der Temperatur von Zuluft und Abluft (siehe Arbeitsblatt)
Graphische Darstellung des Verlaufs der Temperatur von Zuluft und Abluft (alle 2
Minuten)
56
4.2 Endkontrolle der Filmtabletten
•
•
•
•
•
Prüfung des Aussehens (Produktionskontrolle)
Insbesondere ist auf Unversehrtheit des Überzuges zu prüfen
n = 30 c = 0
Prüfung des Zerfalls nach Ph.Eur. „Überzogene Tabletten“ bzw. „Magensaftresistent- überzogene Tabletten“
Bestimmung der Freisetzung mithilfe der Blattrührer- Apparatur bzw. der
Drehkörbchen- Apparatur (Ansage!) nach Ph.Eur.
Die Freisetzung ist sowohl in 0,1 N Salzsäure (ε=1036 L⋅mol-1⋅cm-1) als auch in
Phosphatpuffer pH 6,8 (ε=703 L⋅mol-1⋅cm-1) zu bestimmen.
Zur graphischen Auswertung wird die prozentual freigesetzte Menge Arzneistoff
gegen die Zeit aufgetragen.
Berechnung der theoretischen und tatsächlichen Masse der Hülle einer Filmtablette.
Die mittlere Kernmasse wird durch 20 Einzelmessungen bestimmt
5. Literatur
Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, Überzogene Arzneiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft
mbH, Stuttgart 1988
Praktikum des Lackdragierens, K. Lehmann, Röhm Pharma, Weiterstadt 1986, Glatt Be-triebsanleitung Nr.
2869
P.C. Schmidt, Pharm. Ztg. 131, 1095- 1102 (1986)
P.C. Schmidt, K. Teucher, „Magensaftresistenz, gibt es die überhaupt?“, Pharm. u. Z. 20 (4), 164- 178 (1991)
K. Lehmann, APV- Informationsdienst 21, 255 (1975)
W.A. Ritschel, Pharm. Ind. 33, 685- 89 (1971)
W. Rothe, G. Groppenbächer, Pharm. Ind. 34, 892- 99 (1972)
H.G. Zeller, Pharm. Ind. 31, 11 (1969)
57
Arbeitsblätter: Filmtabletten
Rezeptur
Chargen- Nr.: ................................................................................
Verantwortlich: ................................................................................
Rohmaterial für Filmsuspension und Polierlösung
Menge [g]
Rohstoff
Chargen- Bez.
Soll
Ist
Bemerkungen
Gesamtmasse
Eingesetzte Menge
Trockensubstanz der eingesetzten Menge
Gesamtmasse der eingesetzten
Tablettenkerne
Gesamtmasse Film- Tabletten
Datum ........................................ Unterschrift ....................................................................
58
Filmtabletten
In- Prozess- Kontrolle beim überziehen der Kerne
Chargen- Nr.: .....................................................................
Verantwortlich: .....................................................................
Zeit
[min]
Zuluftklappenstellung
Zulufttemperatur
[0C]
Ablufttemperatur
[0C]
Anwärmen
Auftragen
Raumtemperatur ........................ 0C
Raumfeuchte .................... % r.F.
Trocknen
Polieren
Trocknen
Datum: ..................................... Unterschrift: .................................................................
59
Filmtabletten
Freisetzung
Bezeichnung:
...............................................................................................................................
Chargennummer:
.........................................................................................................................
Masse der Filmtablette: ........................................
Freisetzungsapparatur:
.................................................................................................................
Art u. Menge des Freisetzungsmediums:
.....................................................................................
Verantwortlich:
............................................................................................................................
Zeit
[min]
Absorption
Verdünnung
[
]
Paracetamol
unkorrigiert
korrigiert
mg
% [m/m]
mg
% [m/m]
1
5
10
20
30
40
50
60
75
80
90
105
120
Endwert
Verdünnungsschritte:
Datum: ....................................... Unterschrift: .................................................................
60
Dragees
1. Einführung
Unter einem Dragee versteht man im herkömmlichen Sinn eine mit einer relativ dicken
Zuckerschicht meist linsenförmig umhüllte Tablette.
Im Bestreben, die Dragierung zu rationalisieren, wurden verschiedene Versuche
unternommen, weniger zeitraubende Verfahren für die Zuckerdragierung zu entwickeln. Die
neueren Methoden bedeuten tatsächlich eine erhebliche Zeitersparnis. Zu diesem Zweck
wurde unter anderem die Schnelldragierung entwickelt.
2. Geräte
Dragierkessel
Poliertrommel
Magnetrührer
Schleudermischer „Turbula“
V- Mischer
Ultra-Turrax
3. Aufgabenstellung
Überziehen Sie 500g gegebene Kerne mit wasserlöslichem Zucker-Überzug im
Schnellverfahren;
3.1 Herstellung der Suspension
Puderzucker
Calciumcarbonat
Titandioxid, hochdispers
Polyethylenglykol 10 000 - 20 000
Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 25)
Kaliumdihydrogenphosphat
Wasser
wasserl. Farbstoff oder Pigment oder Farblack
155,0 g
30,0 g
7,0 g
12,0 g
1,5 g
0,3 g
100,0 g
q.s.
(ca. 2g)
Nach dem Lösen aller wasserlöslichen Bestandteile im Becherglas (hohe Form!) die
unlöslichen Feststoffe zugeben, mit Ultra-Turrax homogenisieren (nur unter Aufsicht eines
Assistenten!)
61
3.2 Überziehen der Kerne mit der Suspension
1.
2.
3.
4.
Kurzes Abschleifen der Grate der Kerne im Dragierkessel (ca. 10 min, Stufe 3, mit
Schikane) und Absieben von Pulveranteilen (Einwaage ca. 210 g), Entstauben mit
Druckluft unter dem Abzug. 10 Kerne für die Statistik entnehmen (s. Prüfungen); 200g
genau abwiegen.
Auftragen eines kleinen Teiles der Suspension auf die rotierenden Kerne (Stufe 3) mit
Löffel (kein Hornlöffel), Trocknung, bis die Oberfläche nicht mehr klebt, dann
erneutes Auftragen. Die Kerne sollen dabei gut befeuchtet werden, dürfen aber nicht
aneinander kleben. Dies in kurzen Abständen so lange wiederholen, bis die Kerne
gleichmäßig und glatt überzogen sind. Während der ersten Stunde kann mit Warmluft
(Fön), danach sollte nur noch mit Kaltluft (Fön) getrocknet werden. Alle 30 min sind 2
typische Dragees zu entnehmen, um den Aufbau des Überzuges zu demonstrieren
(Färbung, Schichtdicke auf Wölbung und Kante). Alle 60 min ist der Kessel
vollständig zu entleeren und mit Wasser zu säubern (Verhindern von Buckeln).
Fehlerhafte Dragees (z.B. Zwillinge) sind kontinuierlich zu entfernen.
ggf. Glätten durch Zugabe von Wasser oder Glättsirup (Glucose 10 g, Dextrin 10 g, in
100 ml Wasser unter Erwärmen lösen, entspricht Glucosesirup AB, bezeichnet auch
als "Kapillärsirup")
Trocknung während 24 Stunden
5.
Polieren mit PEG 10 000 oder mit Wachs (Mitrollenlassen von Kugeln), Verwendung
der Poliertrommel, 1h
6.
Reinigung der Kessel
3.3 Prüfen der Dragees
1.
a)
b)
2.
a)
b)
c)
Dokumentation der Herstellung (IPK); Probenziehplan: alle 30 min 2 Dragees
entnehmen, 1 zum Protokoll, 2. Dragee:
Überprüfung der Vollständigkeit der Überzüge im Stereomikroskop (besonders
geeignet bei stark gefärbten Überzügen)
Dragee zerschneiden, Prüfung der Schichtdicke unter Stereomikroskop mit
Okularmikrometer
Prüfung des Endproduktes
Prüfung der Schichtdicke (Mittelwert aus 5 Dragees)
Mittelwert der aufdragierten Menge: Es werden zusammen je 10 Kerne und je
10 Dragees ausgewogen, die Differenz der Gewichte bestimmt und auf 1 Kern
bezogen (Analysenwaage!), Berechnung auch in % vom Kerngewicht
Variabilität der aufdragierten Masse im Vergleich zum Kern: Die relative
Standardabweichung der bereits gewogenen Kerne und der daraus gefertigten
Dragees werden ermittelt und auf Unterschiede der Varianzen geprüft (F-Test)
62
Arbeitsblätter: Dragees
Rezeptur
Chargen- Nr.: ................................................................................
Verantwortlich: ................................................................................
Rohmaterial für Zuckerüberzug und Polierlösung
Menge [g]
Rohstoff
Chargen- Bez.
Soll
Ist
Bemerkungen
Gesamtmasse
Eingesetzte Menge
Trockensubstanz der eingesetzten Menge
Gesamtmasse der eingesetzten Drageekerne
Gesamtmasse Dragees
Datum ........................................ Unterschrift ....................................................................
63
Freisetzung
Bezeichnung:
...............................................................................................................................
Chargennummer:
.........................................................................................................................
Masse der Filmtablette: ........................................
Freisetzungsapparatur:
.................................................................................................................
Art u. Menge des Freisetzungsmediums:
.....................................................................................
Verantwortlich:
............................................................................................................................
Zeit
[min]
Absorption
Verdünnung
[
]
Paracetamol
unkorrigiert
korrigiert
mg
% [m/m]
mg
% [m/m]
1
5
10
20
30
40
50
60
75
80
90
105
120
Endwert
Verdünnungsschritte:
Datum: ....................................... Unterschrift: .................................................................
64
XI. Demonstrationsversuch Thermische Analyse
1. Einleitung
Die Thermische Analyse (TA) ist der Oberbegriff für Methoden, bei denen physikalische
und chemische Eigenschaften einer Probe als Funktion der Temperatur oder der Zeit
gemessen werden. Die Probe wird dabei einem kontrollierten Temperaturprogramm
unterworfen, welches aus einer vorgewählten Aufeinanderfolge von Segmenten mit Heizund/oder Kühlrate oder konstanter Temperatur besteht. Bei vielen Messungen spielt die
Atmosphäre eine entscheidende Rolle. Es wird zwischen inerten und oxidierenden Gasen
unterschieden.
Zu den TA-Methoden zählen:
−
−
−
−
−
Dynamische Differenzkalorimetrie (DDK) = Differential Scanning Calorimetry (DSC)
Dynamisch Mechanische Analyse (DMA)
Thermogravimetrie (TG)
Thermomechanische Analyse (TMA)
Thermooptische Analyse (TOA)
1.1 Thermogravimetrie
Man versteht unter diesem Verfahren die Bestimmung eines Masseverlustes, der durch die
Erwärmung einer Substanz entsteht. Hierbei wird eine Probe auf einer hochempfindlichen
Waage in einem Ofen aufgeheizt und die Masse kontinuierlich gemessen und registriert.
Damit werden sämtliche temperaturabhängigen Prozesse in der Probe erfasst, die von einer
Masseveränderung begleitet sind, wie z.B.:
− Desolvatation
− Dehydratation
− Oxidation
− Zersetzung
Im Diagramm wird auf der Abszisse die Temperatur (oder Zeit) und auf der Ordinate die
Masse [%] aufgetragen. Die Anfangsmasse einer Probe entspricht 100 %. Es resultieren
stufenförmige Kurven. Die Stufenhöhe ist ein Maß für den umgesetzten Masseanteil.
65
1.2 Differential Scanning Calorimetry
Bei der Differential Scanning Calorimetry (DSC) wird der Unterschied der Wärmeströme
zwischen einem Proben- und Referenztiegel, welche gleichzeitig demselben
Temperaturprogramm unterworfen sind, gemessen.
Ein Wärmestrom entspricht einer übertragenen Leistung und wird in W oder mW gemessen.
Nimmt die Probe Wärme auf, handelt es sich um endotherme Enthalpieänderung. Gibt die
Probe Energie ab, spricht man von einer exothermen Enthalpieänderung.
Die Peakhöhe ist ein direktes Maß für die Leistungsdifferenz. Die Peakfläche entspricht
damit der umgesetzten Energie für die Reaktion.
DSC-Messungen ergeben Informationen zu thermischen Effekten, charakterisiert durch ihre
Enthalpieänderung und ihren Temperaturbereich, wie z.B.:
− Schmelzen
− Kristallisieren
− Fest-Fest-Umwandlungen
− chemische Reaktionen
Da auch die spezifische Wärmekapazität erfasst wird, kann deren Änderung z.B. am
Glasübergang gemessen werden.
2. Geräte
Perkin Elmer TAC 7 / DX
66
3. Aufgabenstellung
Messung der DSC-Kurve von: Eudragit® und Ibuprofen
von 20°C bis 300°C mit 10°C/min
4. Protokoll
Interpretation der DSC-Kurven und Vergleich der Substanzen
5. Literatur
L. Kny, T. Beyrich, B. Göber: Lehrbuch der Arzneimittelkontrolle, 1. Auflage, S. 205
67
XII. Vergleich verschiedener Trocknungsmethoden
1. Einführung
Trocknen ist der Entzug von Flüssigkeiten, in der Regel Wasser, durch Verdunsten,
Verdampfen oder Sublimieren. Als Trockenmittel fungiert meist Luft, die bis zur Sättigung
Wasser aufnehmen kann. Da mit Zunahme der Temperatur das Wasseraufnahmevermögen
der Luft und die Trocknungsgeschwindigkeit beträchtlich ansteigen, wird bei
Trocknungsvorgängen meist Wärme zugeführt. Diese dient auch zur Kompensation der
Verdunstungskälte.
Die Wahl des Trocknungsverfahrens hängt vom Zustand, von der Menge und von den
physikalisch-chemischen Eigenschaften des zu trocknenden Materials ab.
Im Praktikum werden 3 Trocknungsmethoden angewendet.
1.2 Trocknungsverfahren
1.2.1 Rotationsverdampfer
Der rotierende Verdampferkolben, in dem sich das Lösungsmittel befindet, wird in das
Heizbad eingetaucht. Durch die Rotation im Heizbad verdampft das Lösungsmittel als feiner
Film an der Kolbeninnenwand und strömt in den Kühler auf. Dort kann der
Lösungsmitteldampf an der Kühlfläche kondensieren und in den Auffangkolben abfließen.
Durch Anlegen eines Vakuums in den Kolben kann die Siedetemperatur gesenkt werden,
wodurch sich die Destillationsleistung steigert.
1.2.2 Sprühtrocknung
Eine besonders schnelle Trocknung flüssiger Güter lässt sich in Sprühtürmen erzielen.
Durch Versprühen fließfähiger Lösungen oder Dispersionen zu feinen Tröpfchen im
Heißluftstrom trocknet das Gut aufgrund der hohen Oberflächenvergrößerung in Bruchteilen
einer Sekunde zu einem feinen Pulver.
1.2.3 Gefriertrocknung
Die Gefriertrocknung (Lyophilisation) ist ein besonders schonendes Verfahren zum
Trocknen von thermolabilen und hydrolyseempfindlichen Wirkstoffen. Das Prinzip der
Gefriertrocknung beruht darauf, das selbst gefrorenes Wasser noch einen deutlichen
Dampfdruck besitzt und daher durch Sublimation entfernt werden kann.
Gefriertrocknungsanlagen bestehen aus einer temperierbaren Trocknungskammer mit
Einstellplatten für das Gut, einer Kondensatorkammer zur Abscheidung des entstehenden
Wasserdampfes und einer Vakuumpumpe.
Die Gefriertrocknung kann in 3 Phasen eingeteilt werden:
•
•
•
Einfrieren
Primärtrocknung (Sublimation)
Sekundärtrocknung
68
Schema Sprühtrockner
Schema Gefriertrockner
69
1.3 Bestimmung der Restfeuchte von Feststoffen
Sowohl für die Berechnung der benötigten Menge an Granulierflüssigkeit als auch für die
Beurteilung der Tablettierbarkeit interessiert der Feuchtigkeitsgehalt von Ausgangs- und
Zwischenprodukten der Tablettenproduktion.
Für die Tablettierung wird für Granulate üblicherweise eine Feuchte zwischen 3 und 5 %
empfohlen.
Die Restfeuchte umfasst alle Bestandteile einer Probe, die sich bei einer Erwärmung
verflüchtigen und zu einem Gewichtsverlust in der Probe führen. Fälschlicherweise setzen
viele Anwender den Begriff "Restfeuchte" mit dem Gehalt an Wasser in der Probe gleich.
Diese Auffassung entspricht jedoch nicht dem Arbeitsprinzip thermogravimetrischer
Verfahren, da beim Erwärmen der Probe neben Wasser auch andere Bestandteile
entweichen. Es handelt sich bei der Restfeuchte außer um Wasser also auch (soweit
vorhanden) um Fette, Öle, Alkohole, organische Lösungsmittel, Aromastoffe und um
flüchtige Bestandteile, die bei einer thermischen Reaktion entstehen können (z.B.
Verbrennungsprodukte).
Es gibt viele Methoden, den Feuchtigkeitsgehalt einer Substanz zu bestimmen.
Grundsätzlich werden diese Verfahren in zwei Kategorien eingeteilt:
Mit den absoluten Verfahren wird der Feuchtigkeitsgehalt einer Substanz direkt bestimmt
(z.B. als Gewichtsverlust durch eine Trocknung).
Mit den abgeleiteten Verfahren findet eine indirekte Bestimmung statt. Es wird eine
physikalische Eigenschaft gemessen, die mit der Feuchte der Substanz in Zusammenhang
steht (z.B. die Absorption elektromagnetischer Strahlung oder die elektrische Leitfähigkeit).
1.3.1 Infrarot-Feuchtebestimmer
Um die Trocknung der Probe schneller zu erreichen, als dies im konventionellen
Trockenschrank der Fall ist, werden andere Methoden der Probenerwärmung verwendet,
z.B. mit Infrarotstrahlung (kurz IR-Strahlung genannt).
Die IR-Strahlung, oft auch Wärmestrahlung genannt, ist ein Teilbereich des
elektromagnetischen Wellenspektrums. Dieser Teilbereich grenzt unmittelbar an den
langwelligen "roten" Bereich des optischen Spektrums und wird daher auch als
Infrarotspektrum bezeichnet.
Schema eines handelsüblichen IR- Feuchtemessgerätes
70
Die Trocknung der Probe erfolgt hauptsächlich durch Strahlungsabsorption
(Strahlungsaufnahme). Ein Teil der von den Heizelementen abgegebenen IR-Strahlung wird
von der Probenoberfläche reflektiert (zurückgeworfen) und/oder durchdringt die Substanz
ungehindert (Transmission). Der verbleibende Anteil wird von der Probe absorbiert und in
Wärme umgewandelt. Bei diesem Vorgang werden die Moleküle der Probe durch die
Strahlungsenergie in Schwingungen versetzt, wodurch die Wärme erzeugt wird.
Die Eindringtiefe und damit auch die direkte Erwärmung tiefer liegender Schichten wird
von der Durchlässigkeit der Probe bestimmt. Ist die Durchlässigkeit hoch, erreicht die IRStrahlung diese Schichten direkt und wird unmittelbar in Wärme umgesetzt.
Bei einer geringen Durchlässigkeit dringt die IR-Strahlung nur in die oberen Schichten ein.
Diese geben die Wärme dann - wie bei der Konvektionstrocknung im Trockenschrank - über
den Kontakt zu ihren Nachbarmolekülen an die tieferliegenden Schichten weiter.
Entscheidend für den Transport der Wärme in die tiefergelegenen Schichten ist damit das
Wärmeleitvermögen der Probe. Je höher dieses Vermögen ist, umso schneller und
homogener erwärmt sich die Probe.
Bei fortschreitender Trocknung verändert sich durch den entstehenden Feuchteverlust das
Absorptionsverhalten der Probe gegenüber der IR-Strahlung; sie kann sich stärker
erwärmen. Darüber hinaus verringert sich bei vielen Substanzen mit dem sinkenden
Feuchtegehalt zusätzlich auch das Wärmeleitvermögen. Beides kann bei einer falschen
Temperatureinstellung unter Umständen eine lokale oder vollständige Zersetzung bewirken.
Auch die Farbe und die Oberflächenbeschaffenheit haben einen Einfluss auf die Erwärmung
der Probe. Helle Farben oder glatte Oberflächen reflektieren die IR-Strahlung meist stärker
als dunkle Farben oder strukturierte Oberflächen. Bei der Temperatureinstellung ist also
nicht nur die chemische Zusammensetzung der Probe sondern auch ihr Erscheinungsbild zu
berücksichtigen.
2. Geräte
Mettler LP16
71
3. Aufgabenstellung
Trocknen Sie folgende Substanzen (Ansage!)
Trocknen (Schutzbrille!!!)
a) Trocknen im Rotationsverdampfer (45 °C, Wasserstrahlvakuum):
(ca. 50 ml der entsprechenden Flüssigkeit (ggf. 1 Tropfen Entschäumer)
b) Gefriertrocknung: (Demonstration)
c) Sprühtrocknung: (Demonstration)
4. Protokoll
Vergleichen Sie die nach verschiedenen Methoden erhaltenen Trocknungsprodukte
a) Organoleptische Prüfung
b) Vergleich unter dem Mikroskop
(Stereo-M. oder Polarisationsmikroskop)
c) Vergleich der Lösungsgeschwindigkeit
Gleiche Mengen der nach verschiedenen Verfahren hergestellten Trocknungsprodukte
werden im Reagenzglas unter gleichen Bedingungen gelöst. Messen der Zeit bis zur
vollständigen Auflösung, Mittelwert aus 3 Versuchen); ggf. quantitativ mittels
Leitfähigkeit
d) Bestimmung der Restfeuchte (nur unter Aufsicht der Assistenz!)
5. Literatur
Pharmazeutische Technologie, Für Studium und Beruf; Rudolf Voigt, Berlin, bearbeitet von Alfred Fahr, Jena
10. überarbeitete und erweiterte Auflage; Dt. Apotheker Verlag Stuttgart
Wikipedia; www.wikipedia.de
72

Institut f - Fachbereich Chemie

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