CIO Report

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CIO Report

Längerfristige Anlagen
Onkologie
Chief Investment Office WM | 21. März 2016 | Übersetzung: 1 April 2016
Lachlan Towart, analyst, [email protected]
• Aufgrund der Alterung der Weltbevölkerung wird die Anzahl der
Krebserkrankungen in den nächsten 15 Jahren und danach steigen,
trotz bekannter Initiativen zur Verringerung des Krebsrisikos.
Die Anzahl neu auftretender Krebserkrankungen dürfte dreimal
so schnell wachsen wie die Bevölkerung. Der Markt für
Krebsmedikamente hat zurzeit ein Volumen von 100 Milliarden USDollar und dürfte weiterhin schneller wachsen als das BIP.
• Jüngste Erkenntnisse über die Krebsbiologie und das Immunsystem
haben eine neue Ära der Krebstherapie eingeläutet; die erste
Generation von Immunonkologie-Medikamenten ist bereits am
Markt etabliert. Es werden zahlreiche neue Wirkstoffkandidaten
untersucht, die mit diesen Medikamenten kombiniert werden
könnten.
Quelle: Datenbank von UBS
• Anleger können entweder über grosse Pharmaunternehmen
mit relativ gut vorhersagbarer Umsatzentwicklung, hohen
Kapitalrenditen und sicheren, wachsenden Dividenden oder über
junge, innovative Biotechnologieunternehmen in dieses Thema
investieren. Investitionen in junge Unternehmen haben ein anderes
Risikoprofil und können sich zudem für Privatmarktanlagen eignen.
• In beiden Fällen empfehlen wir ein diversifiziertes Portfolio und
einen langfristigen Anlagehorizont.
House View
Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gab es 2012
weltweit mehr als 14 Millionen Krebsneuerkrankungen und über acht
Millionen durch Krebs verursachte Todesfälle. Trotz grosser Fortschritte, die
in der Diagnose und in der Therapie erreicht wurden, zählt Krebs weiterhin
zu den häufigsten Todesursachen.
Ein wesentlicher Risikofaktor für Krebs ist das Alter; und da
die globale Lebenserwartung steigt, erwarten wir, dass die Anzahl
der diagnostizierten neuen Krebserkrankungen das Wachstum der
Weltbevölkerung übersteigen wird. Nach Schätzungen der American
Cancer Society könnten bis zum Jahr 2030 pro Jahr etwa 22 Millionen
Neuerkrankungen diagnostiziert werden.
Mit Investitionen in innovative Krebstherapien können Anleger aus
unserer Sicht am leichtesten von dem Thema profitieren. Die Kosten
für Medikamente zur Krebsbehandlung belaufen sich bereits auf 100
Milliarden US-Dollar. Wir erwarten, dass dieser Markt innerhalb unseres
langfristigen Anlagehorizonts schneller wachsen wird als das globale BIP.
Unternehmen, die Krebsmedikamente vermarkten, bieten im Allgemeinen
eine stetige Umsatzentwicklung sowie Gewinne, die unabhängig vom
Konjunkturzyklus schneller wachsen als das BIP. Üppige Barrenditen
(Cash Return on Capital) sowie gut gedeckte Dividenden sind für
Pharmaunternehmen ebenfalls charakteristisch.
Dieser Bericht wurde durch UBS Switzerland AG erstellt. Bitte beachten Sie die wichtigen rechtlichen Informationen am Ende der Publikation.
4,000
3,500
3,000
2,500
2,000
1,500
1,000
500
Male Rates
All Ages
90+
85 - 89
80 - 84
75 - 79
70 - 74
65 - 69
60 - 64
55 - 59
50 - 54
45 - 49
40 - 44
0
35 - 39
Onkologie-Update – Anstieg der Krebserkrankungen nach wie vor
höher als Bevölkerungswachstum
Trotz grosser Fortschritte, die in der letzten Generation bei Diagnose und
Therapie erreicht wurden, gehören Krebserkrankungen weiterhin zu den
häufigsten Todesursachen, und wir erwarten, dass die Zahl der krebsbedingten Todesfälle im Zuge der Alterung der Bevölkerung weiter steigen
wird. Den jüngsten Prognosen der American Cancer Society (ACS) zufolge
werden bis 2030 pro Jahr 21,6 Millionen Krebsneuerkrankungen diagnostiziert werden, verglichen mit rund 14 Millionen im Jahr 2012. Zwar ist
die Zahl der prognostizierten Krebsneuerkrankungen damit leicht rückläufig (Rückgang um 3 Prozent gegenüber der Prognose der ACS von 2013
von 22,2 Millionen), die Organisation geht jedoch noch immer von einem
Anstieg der Neuerkrankungen aus, der dreimal höher ist als das für den
genannten Zeitraum prognostizierte Bevölkerungswachstum. Einfach ausgedrückt: Das Alter ist ein wesentlicher Risikofaktor für Krebs (Abb. 1), und
die globale Lebenserwartung steigt (Abb. 2).
Abb. 1: Auftreten von Krebserkrankungen in
Abhängigkeit vom Alter, Grossbritannien
Neue Krebsfälle pro 100 000 Einwohner, ausgewählte Altersgruppen
30 - 34
Einige interessante Innovationen in der Onkologie lassen sich in kleineren, im Aufbau befindlichen Biotech-Unternehmen finden. Deren Erträge
hängen vom Erfolg der klinischen Entwicklung oder von Geschäftspartnerschaften ab; sie weisen daher ein anderes Risikoprofil auf als ihre etablierten
Wettbewerber. In beiden Fällen raten wir in Anbetracht der mit der Arzneimittelentwicklung verbundenen Risiken zu einem diversifizierten Portfolio.
Female Rates
Quelle: Cancer Research UK. Stand März 2016.
Abb. 2: Die Lebenserwartung nimmt
weltweit zu
Lebenserwartung bei der Geburt in Jahren
90
Jüngste Fortschritte und langfristige Ziele
Mit dem Aufkommen gezielter Immuntherapien begann eine neue Ära
in der Krebsbehandlung, und die erste Generation von Immunonkologie-Medikamenten, die als Checkpoint-Inhibitoren bezeichnet werden,
wird heute bei fortgeschrittenem Lungenkrebs und Melanomen als Standardtherapie eingesetzt. Doch das ist wahrscheinlich erst der Anfang,
da die Kombination dieser Medikamente mit der nächsten Generation
von Immunonkologie-Therapien, die sich noch in früheren Stadien
der klinischen Entwicklung befinden, enorme Chancen bietet. Hierbei
werden die Synergieeffekte mehrerer Wirkmechanismen und die Vorteile
des relativ günstigen Nebenwirkungsprofils der Checkpoint-Inhibitoren
genutzt. Zurzeit werden Medikamente gegen mindestens 25 neue Targets
bei diversen Tumorarten in klinischen Studien untersucht; Daten aus den
ersten dieser Studien könnten 2016/2017 verfügbar sein und Aufschluss
darüber geben, welche dieser Kombinationen über das grösste Potenzial
verfügen. Checkpoint-Inhibitoren werden ebenfalls in unterschiedlichen
Konstellationen mit anderen Krebsbehandlungsmethoden, darunter personalisierte Immuntherapie (CAR-T) und Krebsimpfungen, untersucht. Diese
Ansätze befinden sich jedoch in sehr viel früheren Entwicklungsstadien und
werden nicht alle funktionieren.
Auf längere Sicht werden sich durch Frühphasenforschung neue Möglichkeiten für Forschungsprojekte ergeben. Eine viel beachtete neue Studie*
zeigt beispielsweise, dass es eventuell möglich ist, Krebszellen für das
Immunsystem besser sichtbar zu machen, was zu einer Verbesserung der
Ansprechraten auf immunonkologische Therapien führen könnte. Zwar
wird es noch einige Jahre dauern, bis es in diesem Feld zu klinischen Studien
kommen wird. Die Studie macht aber deutlich, dass in der Frühphasenforschung und in frühen Entwicklungsphasen der Weg für die Entwicklung
der Krebsmedikamente der Zukunft bereitet wird. Darüber hinaus wenden
Regierungen finanzielle und andere Ressourcen für die Forschung im Frühstadium auf, und zwar sowohl direkt als auch durch Koordination öffentlicher und privater Aktivitäten.
85
80
75
70
65
60
1980
1990
2000
2010
2020
2030
2040
2050
China
Japan
Latin America
United States of America
Western Europe
World
Quelle: UN, UBS. Stand Juli 2015.
Kasten 1: Nachhaltigkeitsgesichtspunkte
Anlagen in Unternehmen, die im Bereich der Onkologie-Therapeutika tätig sind, passen in unseren Rahmen
nachhaltiger Anlagen. Trotz grosser Fortschritte gehören
Krebserkrankungen weiterhin zu den häufigsten Todesursachen und verursachen die höchsten Kosten für
die Gesundheitssysteme in der ganzen Welt. Wie bei
vielen schwerwiegenden Erkrankungen übertrifft die wirtschaftliche Belastung einer Krebserkrankung die direkten
Behandlungskosten bei Weitem. Investitionen in die
Onkologie könnten dazu beitragen, diese steigenden
Kosten für die Gesellschaft zu senken. Weitere Informationen zum UBS-Rahmen für nachhaltige Anlagen finden
Sie in unseren Berichten «Adding value(s) to investing»
vom März 2015 sowie «Worauf Sie in den kommendne
Jahren Ihren Schwerpunkt legen sollten» vom Januar
2016.
*Anmerkung: «Clonal neoantigens elicit T-cell blockade immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade», Quezada,
Swanton et al, Science, 3. März 2016
UBS CIO WM 21. März 2016
2
Doch trotz Initiativen wie dem kürzlich von US-Präsident Obama angekündigten Programm «Cancer Moonshot» ist es angesichts der Komplexität der
Krebsbiologie sehr unwahrscheinlich, dass jemals ein «Allheilmittel» gegen
diese Krankheit entdeckt wird.
Abb. 3: Krebs in den USA – Inzidenz,
Prävalenz und Fünf-Jahres-Überlebensrate
A) Inzidenz: Krebs-Neuerkrankungen 2015
250,000
Die häufigsten Krebserkrankungen bei Männern sind Lungen-, Prostata-,
Darm- und Magenkrebs, bei Frauen sind es Brust-, Darm-, Lungen- und
Gebärmutterhalskrebs (Abb. 3). Würden auch weniger aggressive Arten
von Hautkrebs berücksichtigt werden, wären diese die häufigste Krebserkrankung. Zusammen mit Blutkrebsarten wie Leukämie und Lymphomen bilden diese Krebsarten heutzutage den grössten Therapiemarkt
für Pharma- und Biotechnologiefirmen.
50,000
Ovarian
Cervical
Pancreas
Myeloma
Leukemia
Endometrial
Thyroid
Kidney/Renal
Non-Hodgkin
Bladder
Melanoma
Stomach
Colorectal
Lung
Prostate
Breast
-
B) Prävalenz: Krebspatienten
3,000,000
2,500,000
2,000,000
1,500,000
1,000,000
500,000
Stomach
Pancreas
Lung
Pancreas
Myeloma
Ovarian
Cervical
Leukemia
Kidney/Renal
Lung
Non-Hodgkin
Thyroid
Bladder
Melanoma
Endometrial
Prostate
Colorectal
Breast
-
C) Fünf-Jahres-Überlebensraten
100%
80%
60%
40%
20%
Stomach
Ovarian
Myeloma
Leukemia
Colorectal
Cervical
Non-Hodgkin
Kidney/Renal
Bladder
Endometrial
0%
Breast
Krebs ist im Grunde nichts anderes als ein unkontrolliertes Zellwachstum.
Er entsteht, wenn Körperzellen aus genetischen, umweltbedingten (zum
Beispiel Sonneneinstrahlung), aus der Lebensweise (Rauchen, Ernährung)
resultierenden oder anderen, unbekannten Gründen mutieren und unkontrolliert wuchern. Einige Krebsarten wie Leukämie oder Lymphome
betreffen das Blut und die blutbildenden Organe, während andere Krebsarten das normale Gewebe befallen und sich im ganzen Körper ausbreiten
können.
100,000
Thyroid
Krebserkrankungen gehören zu den häufigsten Todesursachen und verursachen die höchsten Kosten für die Gesundheitssysteme weltweit. Laut
dem World Cancer Report 2014, der von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) veröffentlicht wird, gab es 2012 weltweit mehr als 14 Millionen Krebsneuerkrankungen (ohne Nicht-Melanom-Hautkrebsfälle) und
über acht Millionen durch Krebs verursachte Todesfälle. Den Schätzungen
der WHO zufolge beliefen sich die jährlichen finanziellen Kosten für Krebs
2010 weltweit auf 1160 Milliarden US-Dollar, wobei die Kosten und
die Häufigkeit angesichts der immer älter werdenden Weltbevölkerung
zunehmend steigen dürften.
150,000
Melanoma
Onkologie – Grundlagen
200,000
Prostate
Fazit
Die vielversprechendsten Anlagemöglichkeiten sehen wir nach wie vor
im Bereich der Krebstherapie. Die Entwicklungen in der Immunonkologie
deuten auf wesentliche Fortschritte hin und stützen unsere Annahme, dass
der Markt für Krebstherapeutika mit einem Volumen von aktuell 100 Milliarden US-Dollar bis 2020 auf über 150 Milliarden US-Dollar wachsen
könnte. Danach dürfte er unserer Einschätzung nach weiter mit mittleren bis hohen einstelligen Raten zulegen, da in Zukunft mehr Krebsarten
behandelt werden können und die Patienten länger leben. Man kann im
Bereich der Therapie vielleicht noch keine Gewinner ausmachen, aber ein
diversifiziertes Portfolio aus Pharmazie- und Biotechnologieunternehmen,
die sich in dem Thema engagieren, dürfte mittel- bis langfristig ein Gewinnwachstum oberhalb der BIP-Wachstumsrate generieren. Die lange Zeit,
die die Medikamentenentwicklung erfordert, bietet langfristigen Anlegern
auch die Gelegenheit, sich eine Privatmarktinvestition in diesem Bereich mit
einem Illiquiditätsaufschlag vergüten zu lassen.
Hinweis: Inzidenz – die für 2015 geschätzte Anzahl neuer Fälle; Prävalenz
– kumulierte Anzahl der lebenden Patienten mit Krebs, ausgehend von
den Daten für 2012
Quelle: National Cancer Institute, SEER-Datenbank, UBS. Stand August
2015.
Es gibt über 100 bekannte Krebsarten. Jede Krebsart hat ihre speziellen biologischen Merkmale und beeinträchtigt das Leben der Erkrankten
in besonderer Weise. Die Behandlung erfordert oftmals mehrere Durchgänge verschiedener Kombinationstherapien – Operationen, Chemotherapie, Immuntherapie, gezielte medikamentöse Behandlung usw. –, um
den Krankheitsverlauf zu beeinflussen, was im Allgemeinen auf eine Verlängerung der Lebenserwartung um einige Monate hinausläuft.
3
Angesichts der Komplexität und Vielschichtigkeit dieser Krankheit ist es
sehr unwahrscheinlich, dass jemals ein «Allheilmittel» gegen Krebs entdeckt wird. Die wissenschaftlichen Fortschritte sowohl bei der Diagnose
als auch bei der Behandlung haben jedoch die Aussichten für Krebspatienten in den letzten Jahrzehnten verbessert. Den Daten der American
Cancer Society zufolge ist die Fünf-Jahres-Überlebensrate für alle diagnostizierten Krebserkrankungen von 49 Prozent zwischen 1975 und 1977 auf
68 Prozent zwischen 2004 und 2010 gestiegen. Bei einigen Krebsarten wie
Prostata- oder Mammakarzinomen konnten beträchtliche Erfolge erzielt
werden. Bei anderen, schwierig zu behandelnden Krebsarten hingegen
sind die Überlebensraten nach wie vor gering. Die relative Fünf-JahresÜberlebensrate bei Lungenkarzinomen beträgt 18 Prozent gegenüber 12
Prozent vor 40 Jahren. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei Pankreaskarzinomen liegt bei Patienten, die diese Diagnose zwischen 2004 und 2010
erhalten haben, bei nur 7 Prozent, bei 1975 bis 1977 diagnostizierten Patienten waren es 3 Prozent. Bei diesen Krebsarten besteht also nach wie vor
eindeutig ein grosser Bedarf für neue, bessere Behandlungsmöglichkeiten.
Die Entwicklung der Krebstherapie hat gerade
erst begonnen
Die Krebstherapie entwickelte sich bis vor 20 Jahren vergleichsweise
langsam (Abb. 4); die grössten Fortschritte gab es in der Chirurgie, der
Strahlen- und der Chemotherapie, die jedoch die Überlebensrate im Vergleich zu älteren Behandlungsmethoden nur geringfügig erhöhten. In
letzter Zeit haben eingehendere Erkenntnisse über die Krebszellbiologie
und das Immunsystem die Immunonkologie hervorgebracht. Bei dieser Herangehensweise wird das körpereigene Immunsystem zum Kampf gegen
den Krebs mobilisiert. Die Immunonkologie-Behandlung lässt nicht nur
nachhaltigere Behandlungserfolge erwarten als die herkömmliche Therapie (Abb. 5), sondern hat auch deutlich weniger belastende Nebenwirkungen. Die ersten Immunonkologie-Medikamente, die auf den Markt
kamen, werden als Checkpoint-Inhibitoren bezeichnet. Diese Medikamente
bieten folgende Vorteile:
Abb. 4: Die Entwicklung der Krebstherapie
Diverse Fortschritte jenseits der herkömmlichen
Krebsbehandlungsmethoden
Surgery
Ancient
times
Radiation
1900's
Hormone therapy
1940's
Chemotherapy
1950's
Immunotherapy: Cytokines
1990's
Immunotherapy: Monoclonal antibodies
2000's
Targeted therapeutics (TKIs)
2000's
Immunotherapy: Checkpoint inhibitors
2010's
Personalised immunotherapy (e.g., CAR-Ts)
Next?
Targeted therapies
Quelle: UBS
Abb. 5: Die Hoffnung auf Immunonkologie
Lange, nachhaltige Ansprechraten könnten die
Überlebenswahrscheinlichkeit verbessern
• Erhöhung der Überlebensrate der Patienten. So hat sich zum Beispiel das progressionsfreie Überleben bei Melanomen von üblicherweise wenigen Wochen mit normaler Chemotherapie auf 2,9 Monate
mit Yervoy, 6,9 Monate mit Opdivo und zuletzt 11,5 Monate mit einer
Kombination aus Opdivo und Yervoy verbessert.
• Ein besseres Sicherheitsprofil im Vergleich zur herkömmlichen Chemotherapie.
• Verbesserte Lebensqualität während der Behandlung.
Diese Medikamente wurden bei fortgeschrittenem Lungenkrebs schnell als
Standardtherapie eingesetzt, wobei die beiden zugelassenen PD-1-Inhibitoren (Opdivo von Bristol-Myers Squibb und Keytruda von Merck & Co)
in weniger als zwei Jahren einen jährlichen Umsatz von zusammen fast 3
Milliarden US-Dollar erzielten. Der nächste wichtige Schritt in der kommerziellen Entwicklung von Checkpoint-Inhibitoren dürfte ihr Einsatz auch in
früheren Krankheitsstadien sein. Gross angelegte Studien über die Wirkung
von Opdivo und Keytruda in der Erstlinientherapie von Lungenkrebs sollen
noch in diesem Jahr veröffentlicht werden.
Quelle: Credit Suisse, UBS. Hinweis: nur zur Veranschaulichung, basiert
nicht auf aktuellen Daten
Medikamente auf Basis von PD-1- und PD-L1-Inhibitoren werden in den
nächsten Jahren voraussichtlich die Grundlage für die Behandlung zahl-
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reicher Krebsarten bilden. Ihr relativ gutes Sicherheitsprofil deutet darauf
hin, dass sie in Kombination mit bestehenden Chemotherapien oder
immunonkologischen Medikamenten verwendet werden könnten, die das
Immunsystem anregen oder die Resistenz des Tumors gegen Angriffe
vermindern. Erste Ergebnisse dieser Studien werden im nächsten Jahr
erwartet. Sie werden Aufschluss darüber geben, welche der vielen zurzeit
untersuchten Kombinationen über das grösste Potenzial verfügen. Gleichzeitig wird weiter an Diagnoseverfahren gearbeitet, mit denen ermittelt
werden soll, welchen Patienten das jeweilige Medikament und die jeweilige
Kombination am ehesten helfen.
Checkpoint-Inhibitoren zeigen nicht bei allen Patienten Wirkung. In einigen
Fällen lassen sich mit ihnen aber gute langfristige Behandlungserfolge
erzielen. Man hofft, bei diesen Patienten Krebserkrankungen in chronische
Krankheiten umwandeln zu können. Neben den Checkpoint-Inhibitoren
wird auch eine Vielzahl anderer Ansätze erforscht, welche die Prognosen
bei bestimmten Krebsarten grundlegend ändern könnten. Personalisierte
Therapien auf dem Gebiet der Immunonkologie, bei denen modifizierte
T-Zellen (auch bekannt als CAR-T) eingesetzt werden, haben in der klinischen Behandlung bereits Erfolge gezeigt. Sie könnten 2017 auf den
Markt kommen. Krebsimpfungen und onkolytische Virotherapien hatten
bisher nur mässigen Erfolg. In diesen fachlich komplexen Bereichen gibt
es jedoch neue Entwicklungen, und das neue Forschungsgebiet der Epigenetik könnte Medikamente hervorbringen, die zur Ergänzung der Therapie
mit Checkpoint-Inhibitoren genutzt werden könnten.
Im Anhang werden einige dieser potenziellen neuen Behandlungsmöglichkeiten erörtert.
Schlussfolgerungen für die Anlage
Angesichts der Alterung der Weltbevölkerung erwarten wir, dass die Anzahl
neuer Krebsfälle das Wachstum der Weltbevölkerung weiterhin übersteigen wird. Davon könnten Unternehmen, die neue Therapien zur Verlängerung des Lebens und Verbesserung der Lebensqualität von Krebspatienten entwickeln können, jahrzehntelang profitieren. Eine Reihe von Technologieentwicklungen sowie tiefere Erkenntnisse über die Krebsbiologie
und das menschliche Immunsystem dürften in neue Therapiemethoden
münden. Nach unserer Einschätzung könnte der Markt für Krebsmedikamente, der aktuell ein Volumen von rund 100 Milliarden US-Dollar hat,
bis 2020 auf über 150 Milliarden US-Dollar und danach weiter mit mittleren bis hohen einstelligen Raten wachsen, da in Zukunft mehr Krebsarten
behandelt werden können und die Patienten länger leben.
Wir sehen zwei Wege, in dieses Thema, die längerfristige Entwicklung
der Onkologie, zu investieren. Erstens werden die Gewinne von Pharmaund Biotechnologieunternehmen, die Medikamentenentwicklung in den
späteren klinischen Stadien, vom Machbarkeitsnachweis bis zur Markteinführung, betreiben und die entwickelten Produkte erfolgreich vermarkten,
unabhängig vom Konjunkturzyklus voraussichtlich schneller wachsen als
das BIP. Zweitens können Anleger auch an den früheren Phasen der Medikamentenentwicklung, die vor der Machbarkeitsstudie liegen, ordentlich
verdienen. Allerdings haben diese Investitionen ein anderes Risikoprofil und
eignen sich eher für Privatmarktanlagen (Kasten 2).
Unser Thema erfasst sowohl nachhaltig rentable Pharma- und BiotechStandardwerte als auch kleinere, im Aufbau befindliche Unternehmen
mit Wirkstoffkandidaten, die sich in der klinischen Entwicklung befinden,
vorerst jedoch nur geringe Umsätze beziehungsweise Gewinne generieren.
5
Onkologie ist insgesamt ein wachstumsorientiertes Thema, dessen Fundamentaldaten kaum von der Konjunktur abhängen. Allerdings beeinflusst
die gesamtwirtschaftliche Lage den Zugang junger Unternehmen zum
Kapitalmarkt und damit ihre Fähigkeit, das nötige Kapital aufzunehmen.
Die vollständige Referenzliste finden Sie in Tabelle 2 im Anhang. Bitte
beachten Sie, dass diese Liste nur der Information dient und keine Empfehlungsliste darstellt.
Risiken
Wir empfehlen ein diversifiziertes Engagement, um aktienspezifische
Risiken zu minimieren. Die grössten Risikofaktoren einer Investition in das
Thema Onkologie sind im Folgenden dargelegt:
• Klinische Misserfolge. Ein neues Medikament kann zu jedem Zeitpunkt des klinischen Entwicklungsprozesses versagen, auf regulatorische Schwierigkeiten stossen oder nach der Zulassung scheitern.
Durch Konzentration auf Medikamente, für die ein Machbarkeitsnachweis erbracht wurde, lässt sich dieses Risiko verringern, jedoch
nicht ausräumen. Wie erwähnt, haben wir unser Thema daher auf
Medikamente ausgerichtet, die sich in der Phase II oder einer späteren
Phase ihrer Entwicklung befinden.
• Preisgestaltung
bei Medikamenten. Anleger zeigen sich
zunehmend besorgt über den gefühlten Druck auf die Medikamentenpreise in den USA, dem einzigen grossen Land, in dem nach wie vor
der Markt die Arzneimittelpreise bestimmt, nachdem in den Medien
und seitens der Politik der Anstieg der Medikamentenpreise vielfach
kritisiert wurde. Die gesetzliche und aufsichtsrechtliche Prozedur der
US-Regierung für die Aushandlung der Medikamentenpreise ist kompliziert, dürfte sich jedoch nach unserer Einschätzung auf kurze bis
mittlere Sicht kaum ändern, sodass die Arzneimittelhersteller weiterhin die Preise festsetzen können, die der Markt verkraftet. Versicherungen und andere Kostenträger werden auf steigende Ausgaben
für Medikamente sicherlich reagieren, für wirklich differenzierte Medikamente dürften jedoch weiterhin Preisaufschläge durchsetzbar sein.
Langfristig können wir Änderungen der Preisentwicklung jedoch nicht
ausschliessen.
• Regulatorisches Umfeld. Die Erholung der F&E-Produktivität in der
Pharmaindustrie in den letzten fünf Jahren verdankt sich vor allem
günstigeren, branchenfreundlichen aufsichtsrechtlichen Vorschriften,
besonders den Vorgaben der US Food & Drug Administration (FDA).
Die FDA stand in dem Ruf, bei der Freigabe innovativer neuer Medikamente übermässig vorsichtig und restriktiv zu sein. Seitdem hat sie
jedoch ihr Zulassungsverfahren geändert und finanzielle Innovationsanreize geschaffen. Sollten sich Berichte über ungünstige Ereignisse
häufen, die auf diese Änderungen zurückgeführt werden, könnte die
FDA dazu gedrängt werden, zu ihren früheren restriktiven Verfahrensweisen zurückzukehren, vor allem wenn ihre Leitung oder die politische Landschaft in Zukunft weniger branchenfreundlich sein sollte.
• Marktrisiken. Der Biotechnologiesektor reagiert empfindlich auf Veränderungen der Risikobereitschaft, insbesondere was die verfügbare
Finanzierung für Unternehmen im Entwicklungsstadium angeht. Die
Performance des allgemeinen Gesundheitssektors hingegen korreliert erfahrungsgemäss negativ mit den Anleiherenditen. Langfristig
dürften jedoch die Fundamentaldaten unser Thema dominieren.
6
Kasten 2: Privatmarktanlagen in Onkologie, von Simon Smiles, CIO UHNW
Im Bereich der Krebsbehandlung gibt es zwei zentrale finanzielle Hindernisse, die für Privatanleger eine Gelegenheit darstellen könnten.
Zum einen stellt die Erschwinglichkeit ein Hindernis dar. Dies gilt aufgrund der niedrigeren durchschnittlichen Löhne und Gehälter insbesondere
für die Schwellenländer. Die Staatsfinanzen in den Schwellenländern geraten zunehmend unter Druck. Für private Anleger besteht daher die
Möglichkeit, hier einzuspringen und in Ergänzung zu den entsprechenden Aktivitäten kotierter Unternehmen Lösungen bereitzustellen, mit denen
sich eine Rendite erzielen lässt.
Das zweite Hindernis betrifft die Entwicklung von Therapien. Mehrere Pharma- und Biotechnologieunternehmen testen heute potenzielle Krebsmedikamente in spätklinischen Studien. Viele dieser Präparate werden unserer Einschätzung nach in den nächsten zwei Jahren auf den Markt
kommen und dürften dann über ein Umsatzpotenzial von mehreren Milliarden US-Dollar verfügen.
Studien (Fagnan, Fernandez, Lo und Stein (2013)) haben gezeigt, dass die quartalsweise zu publizierenden Berichte, die Preisbildung in Echtzeit
sowie die kontinuierliche Überwachung der Unternehmensperformance durch die Aktionäre Pharmaunternehmen dazu veranlassten, sich auf
Projekte mit klarem und möglichst unmittelbarem Nutzen zu konzentrieren, was zu Lasten eher spekulativer, jedoch möglicherweise transformativer
und lukrativer Forschung ging.
Infolgedessen sind Finanzierungen in der riskantesten Phase des Medikamentenentwicklungsprozesses – dem Übergang von der Grundlagenforschung zu klinischen Studien am Menschen – äusserst begrenzt. So förderte die genannte Studie zu Tage, dass im Untersuchungsjahr nur 6 bis
7 Milliarden US-Dollar in Übergangsphasen investiert wurden, während 48 Milliarden US-Dollar für Grundlagenforschung und 125 Milliarden USDollar für die klinische Entwicklung ausgegeben wurden.
Langfristig orientierte Anleger können zur Überwindung dieser finanziellen und sozialen Hindernisse beitragen, indem sie auf Impact Investing
oder private Anlagestrategien setzen, die sowohl einen messbaren sozialen Effekt als auch eine wettbewerbsfähige Rendite erzielen wollen. Indem
sie sich bereit erklären, Kapital über mehrere Jahre bereitzustellen, können Anleger helfen, Finanzierungslücken innerhalb des Medikamentenentwicklungsprozesses zu schliessen. Sie können auch einen Gewinn anstreben, wie er bei Venture-Capital-Investments erreicht wird, sofern die
betreffenden Medikamente auf den Markt gebracht werden. Ausserdem können sie einen Teil ihrer Erträge einsetzen, um den Zugang zu Therapien in Schwellenländern oder anderswo zu verbessern.
Für Ultra High Net Worth-Anleger ist Impact Investing besonders attraktiv. Sie verfügen über mehr freies Kapital als durchschnittliche Anleger, und
ihr potenzieller kurzfristiger Einkommensbedarf ist ebenfalls geringer. Deshalb können sie es sich leisten, mehr Kapital in langfristige Gelegenheiten
zu investieren. Impact Investing bietet ihnen vor allem die Möglichkeit, langfristige Erträge zu erzielen und gleichzeitig ihre Portfolios im Einklang
mit ihren persönlichen Werten und sozialen Anliegen auszurichten.
Anhang: Krebstherapie – früher, jetzt und in
Zukunft
Die Krebsbehandlung im 20. Jahrhundert
Die Erstlinientherapie besteht seit jeher in dem Versuch, bösartige Tumoren
chirurgisch zu entfernen (Abb. 4, Seite 4). Der Erfolg ist aber möglicherweise nur vorübergehend, da der Tumor oft nachwächst. Aus diesem
Grunde herrscht die verbreitete Auffassung, Krebs könne nicht geheilt
werden. Neben chirurgischen Eingriffen gibt es jedoch noch zahlreiche
weitere Behandlungsmöglichkeiten. Gegen Ende des 19. Jahrhunderts
wurde die Röntgenstrahlung entdeckt und später zur Krebsbehandlung
eingesetzt. Ungefähr zur gleichen Zeit fand man heraus, dass bestimmte
Hormone gewisse Krebsarten beeinflussen. Damit war der Grundstein für
die moderne Hormontherapie gelegt, die im 20. Jahrhundert aufkam.
Während des Zweiten Weltkrieges stellte sich heraus, dass bestimmte Chemikalien Auswirkungen auf Krebs haben. Daraus entstanden die ersten
Chemotherapien.
Diese Behandlungsmethoden – Operation, Bestrahlung, Hormontherapie
und Chemotherapie – sind heute weit verbreitet, es sind jedoch noch viel
wirksamere Therapien mit besseren Überlebenschancen und einer höheren
Lebensqualität entwickelt worden. In der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts führte die Erforschung des menschlichen Immunsystems und der
Krebsbiologie zu einem enormen Zuwachs an Erkenntnissen, aus denen
eine neue Behandlungsmethode hervorging, die wir heute als Immuntherapie bezeichnen. Zu Anfang bestand diese aus der biotechnologischen
Entwicklung von Wirkstoffen wie Interferonen, Interleukinen und anderen
Zytokinen, die darauf abzielten, das Immunsystem des Patienten zu aktivieren.
7
Um die Jahrtausendwende folgten auf diese Vorgehensweise neu entwickelte Technologien, bei denen bestimmte Tumorproteine ermittelt und
Antikörper auf diese Tumore gerichtet wurden, um das Tumorwachstum
zu hemmen. Diese sogenannten rekombinanten monoklonalen Antikörper
sowie Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI, kleine Moleküle, die gegen bestimmte
Krebszellen eingesetzt werden) werden mittlerweile, oftmals in Kombination mit herkömmlichen Krebstherapien, routinemässig zur Krebsbehandlung eingesetzt und haben zu höheren Überlebensraten und einer
besseren Lebensqualität geführt.
Die Anfänge der Immunonkologie
Die jüngsten Entwicklungen in der Krebsbehandlung basieren alle auf
einem besseren Verständnis des Immunsystems. Im Prinzip weiss man schon
seit mehr als 100 Jahren, dass das Immunsystem möglicherweise eine Rolle
in der Krebsbehandlung spielt. Die wissenschaftlichen Grundlagen für eine
Nutzung dieser Erkenntnis wurden jedoch erst in jüngster Zeit gelegt. Die
oben erwähnten Interferonen, die in den 1980er und 1990er Jahren entwickelt wurden, waren die ersten Wirkstoffe der Immuntherapie. Später
wurden rekombinante monoklonale Antikörper entwickelt, die Tumore
direkt angreifen, wie die Anti-B-Zelltherapie Rituxan von Roche für NichtHodgkin-Lymphome.
Die jüngsten Entwicklungen beziehen die T-Zellen des Immunsystems ein
und scheinen einen Quantensprung in der Behandlung einiger Patienten
darzustellen. Besonders die sogenannten Checkpoint-Inhibitoren, Medikamente, welche die Abwehr von Krebszellen gegen das Immunsystem
blockieren, haben bei einigen Melanom- und Lungenkrebspatienten eine
nachhaltige Wirkung gezeigt und deren Überlebensrate erhöht. Verglichen mit der traditionellen Chemotherapie sind die Nebenwirkungen von
Checkpoint-Inhibitoren relativ gering, was die Lebensqualität der Patienten
erhöht.
Der erste therapeutische Checkpoint-Inhibitor war der CTLA-4-Inhibitor
Yervoy von Bristol-Myers Squibb, der 2011 zur Behandlung von Melanomen
zugelassen wurde. 2014 wurden zwei Checkpoint-Inhibitoren des PD-1Rezeptors, Opdivo von Bristol-Myers Squibb und Keytruda von Merck &
Co., zur Melanombehandlung im Spätstadium zugelassen. 2015 wurden
diese Zulassungen um die Behandlung von Melanomen in früheren Stadien,
nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Spätstadium und im Fall von
Opdivo refraktärem Nierenkrebs erweitert. Diese Medikamente haben sich
schnell als Standardtherapie etabliert und werden Schätzungen zufolge
bei zwei Drittel der Zweitlinienpatienten mit NSCLC eingesetzt, die jährlichen Verkaufserlöse liegen zusammen bei fast 3 Milliarden US-Dollar. Die
Wirkung beider Medikamente gegen Lungenkrebs im Frühstadium wird
ebenfalls getestet; die Daten zu diesen kommerziell wichtigen Studien
dürften im späteren Jahresverlauf verfügbar sein.
Neben Opdivo und Keytruda befinden sich zurzeit drei Medikamente der
PD-L1-Inhibitorklasse in Phase-III-Studien, und weitere PD-1-Inhibitoren
sind in früheren Entwicklungsstadien. Die Wirkung bei mehr als 30 verschiedenen Krebsarten wird getestet: Über die Behandlung von Melanomen und
Lungenkrebs hinaus wurden mit Checkpoint-Inhibitoren auch erste Erfolge
bei der Behandlung unter anderem von Blasen-, Eierstock-, Magen-, KopfHals- und Leberkrebs erzielt.
Die Checkpoint-Inhibitoren waren bei einigen Patienten sehr wirksam, ein
wesentliches Merkmal dieser Medikamente ist zudem ihr relativ günstiges
Nebenwirkungsprofil. Dadurch können sie mit fast allen anderen TherapieUBS CIO WM 21. März 2016
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arten kombiniert werden: Chemotherapie, TKI, Krebsimpfungen und vor
allem andere immunonkologische Medikamente. Aufgrund möglicher Synergieeffekte werden in der Onkologie routinemässig mehrere Wirkungsmechanismen zusammen eingesetzt. Ein ähnlicher Nutzen könnte sich aus
dem Einsatz mehrerer immunonkologischer Medikamente ergeben: Es wird
vermutet, dass andere Behandlungen den Tumor in einen immunogeneren
Zustand versetzen könnten, wodurch er besser auf die Behandlung mit
Checkpoint-Inhibitoren ansprechen würde. Opdivo ist bereits als Mittel
in Kombination mit Yervoy zur Melanombehandlung zugelassen, und im
letzten Jahr gab es eine regelrechte Explosion von Studien, die zahlreiche
Kombinationen immunonkologischer Medikamente, insbesondere PD-1-/
PD-L1-Inhibitoren, mit neueren Wirkstoffen untersuchen. Erste Daten der
Studien zu diesen «immunonkologischen Duos» dürften noch in diesem
Jahr verfügbar sein. Sie werden zeigen, welche Kombinationen am wirksamsten sind, und gegen welche Tumore.
Immunonkologie: die nächste Welle
Die Checkpoint-Inhibitoren zeigten beeindruckende Ansprechraten
(Schrumpfung des Tumors) und wirken sich allmählich auf die Überlebensrate aus. Allerdings sprechen viele Patienten noch nicht darauf an,
sodass nach neuen Methoden zur Aktivierung des Immunsystems oder
zur Blockierung der Abwehrmechanismen der Krebszellen gesucht wird.
Während die traditionelle Chemotherapie oder auch Antikörper, die direkt
auf Tumore zielen, stark toxische Nebenwirkungen haben und daher nur
begrenzt mit anderen Medikamenten kombiniert werden können, haben
immunonkologische Medikamente im Allgemeinen eher harmlose Nebenwirkungen. Daher können viele dieser neuen Wirkstoffkandidaten auch in
Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren erforscht werden.
Im Moment rechnen wir damit, dass einige dieser neuen Medikamente
als «zweite Welle» der immunonkologischen Medikamente eventuell in
den nächsten drei bis fünf Jahren auf den Markt kommen werden. Im Folgenden werden wir einige dieser möglichen Kandidaten vorstellen. Wir
betonen jedoch, dass sich viele dieser Methoden nach wie vor in einem
frühen Entwicklungsstadium befinden und oft nur wenige Daten öffentlich
zugänglich sind, sodass es nicht möglich ist, die klinischen oder kommerziellen Erfolgsaussichten eines bestimmten Medikaments seriös zu beurteilen.
• Als Erste könnten IDO-Inhibitoren zur Marktreife gelangen. IDO
ist ein Enzym, das sich in der Nähe von Krebszellen befindet und
den Tumor in die Lage versetzt, Immunzellen abzuwehren. IDO-Inhibitoren blockieren die Wirkung von IDO, sodass die Immunzellen den
Tumor angreifen können. Epacadostat von Incyte Corporation ist der
in der klinischen Entwicklung am weitesten fortgeschrittene IDO-Inhibitor, und die Tests der Phase III des Medikaments in Kombination mit
dem PD-1-Inhibitor Keytruda von Merck & Co zur Primärtherapie von
Melanomen werden voraussichtlich im ersten Halbjahr 2016 starten.
Epacadostat wird auch in mehreren Phase-II-Studien gegen andere
Krebsarten getestet, in Kombination mit Opdivo von Bristol-Myers
Squibb, Atezolizumab von Roche und Durvalumab von AstraZeneca.
IDO-Inhibitoren werden wettbewerbsfähiger: Merck & Co hat kürzlich
das private Biotech-Unternehmen Iomet übernommen, um sich den
Zugang zu dem in der präklinischen Phase befindlichen IDO-Inhibitor
des Unternehmens zu sichern.
• OX40. Während die Inhibition von PD(L)-1 und IDO darauf abzielt,
die vom Tumor aufgebauten Abwehrbarrieren gegen das Immun-
9
system zu beseitigen, sollen OX40 und andere Mechanismen eher
die Wirksamkeit des Immunsystems erhöhen. Besonders OX40 gilt
als Mittel zur Verbesserung der Tumorbekämpfung durch Aktivierung
von CD4- und CD8-T-Zellen. OX40 hat als Monotherapie bisher eine
begrenzte Wirksamkeit gezeigt, ist aber in Kombination mit anderen
immunonkologischen Medikamenten erfolgversprechend, und OX40Kandidaten werden derzeit in Kombination mit mehreren Chemotherapien und Checkpoint-Inhibitoren von Unternehmen wie AstraZeneca, Pfizer und Roche getestet. Erste klinische Daten zum Kombinationsprogramm Atezolizumab von Roche/OX40 dürften noch in
diesem Jahr verfügbar sein.
• LAG3 regelt nach derzeitiger Kenntnis die Aktivität von PD-1+-Zellen
und die Antwort von T-Zellen. Präklinische Daten deuten darauf hin,
dass die Ansprechrate der Tumoren bei Inhibition von LAG3 und PD-1
höher ist als bei Inhibition eines dieser Proteine; bislang liegen jedoch
nur wenige klinische Daten vor. IMP321 von Prima BioMed befindet
sich in Phase II seiner Erprobung als Brustkrebs-Medikament, das die
Chemotherapie ergänzt. Ausserdem wird es im Zusammenhang mit
Krebsimpfungen getestet.
• CSF1R ist eine Kinase, die in bestimmten Arten von Immunzellen vorkommt und eine Rolle bei verschiedenen Krankheiten wie Entzündungen und Krebs spielt. Präklinische Modellversuche haben gezeigt,
dass die Inhibition von CSF1R die Wirksamkeit immunonkologischer
Medikamente gegen Tumoren verbessert. In den klinischen Untersuchungen ist Pexidartinib von Daiichi Sankyo der am weitesten fortgeschrittene CSF1R-Inhibitor; er befindet sich in Phase III für seltene
Weichteiltumore (Keimzelltumore) und in Phase II für Gehirnkrebs,
Brustkrebs und andere Krebsarten. Er könnte 2018 auf den Markt
kommen.
• Anti-KIR ist eine Methode zur Zügelung der körpereigenen sogenannten Killerzellen, die zum angeborenen beziehungsweise unspezifischen Immunsystem gehören. Die Blockierung der KIR-Rezeptoren
ermöglicht die Aktivierung natürlicher Killerzellen, die dann den Tumor
attackieren. Das von Innate Pharma in Partnerschaft mit Bristol-Myers
entwickelte Lirilumlab wird zurzeit in Phase II in Kombination mit
Opdivo und anderen Medikamenten untersucht und soll gegen verschiedene Krebsarten eingesetzt werden, darunter Lungenkrebs und
Leukämie.
• GITR ist ein Rezeptor, der sich auf der Oberfläche von Immunzellen
verschiedener Typen befindet. Durch Aktivierung des GITR erhöht
sich die Anzahl und Wirksamkeit von T-Zellen sowie die Aktivität
anderer Immunzellen wie B-Zellen und natürlicher Killerzellen. Zurzeit
befinden sich mehrere Wirkstoffe, die auf GITR zielen, in der frühen
klinischen Entwicklung; am auffälligsten ist TRX518 von Leap Therapeutics (früher GITR Inc), das in Phase I auf Eignung für die Melanombehandlung getestet wird.
Erste Daten zu den genannten Ansätzen, sei es als Monotherapie oder
in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren, könnten auf medizinischen Konferenzen im Jahr 2016 veröffentlicht werden. Auch jenseits
dieser viel beachteten Entwicklungen verzeichnet der Bereich der Immunonkologie eine rasante Expansion. Uns sind mehr als 20 zusätzliche Checkpoints/Antigene bekannt, die in klinischen Studien getestet werden, und
noch weit mehr Ansätze sind Gegenstand präklinischer Studien. Tabelle 1
enthält eine Liste einiger der wichtigsten potenziellen Beteiligten an der
zweiten Welle der immunonkologischen Medikamente.
10
Tabelle 1: Aktuelle und zukünftige Immunonkologie-Pipeline
Mechanism
First wave
CTLA-4
CTLA-4
CTLA-4
Drug
Company
Status
Cancer type(s) where disclosed
Yervoy (ipilimumab)
tremelimumab
AGEN-1884
Bristol-Myers Squibb
AstraZeneca
Agenus
Approved Melanoma
Phase III NSCLC, others
Phase I
PD-1
Opdivo (nivolumab)
Approved Melanoma, NSCLC, kidney, others
PD-1
Keytruda (pembrolizumab) Merck & Co
Approved Melanoma, NSCLC, others
PD-1
REGN2810 / SAR439684 Regeneron / Sanofi
Phase I
PD-1
MEDI-0680
AstraZeneca
Phase I
PD-1
SHR1210
Incyte / Jiangsu Hengrui Medicine Co Phase I
PD-L1
atezolizumab
Roche
Phase III NSCLC, bladder, others
PD-L1
durvalumab
AstraZeneca
Phase III NSCLC, melanoma, others
PD-L1
avelumab
Pfizer / Merck KGaA
Phase III NSCLC, stomach, others
PD-L1
BMS-936559
Phase I
Potential second wave - key mechanisms of action
IDO
epacadostat
Merck & Co / Incyte
Phase II NSCLC, melanoma, others
IDO
indoximod
NewLink Genetics
Phase II Breast, prostate, others
IDO
NLG919 / RG6078
NewLink Genetics / Roche
Phase I
OX40
OX40
OX40
OX40
MEDI-6383
MEDI-0562
Anti-OX40
RG7888
AstraZeneca
AstraZeneca
Pfizer/Merck KGaA
Roche
Phase II
Phase I
Phase I
Phase I
LAG3
LAG3
LAG3
IMP321
LAG525
BMS-986016
Novartis / GSK / Prima BioMed
Novartis / GSK / Prima BioMed
Phase II
Phase I
Phase I
CSF1R
CSF1R
CSF1R
CSF1R
CSF1R
CSF1R
CSF1R
CSF1R
pexidartinib
emactuzumab (RG7155)
IMC-CS4
FPA008
AMG820
ARRY-382
Anti-CSF1R
BLZ945
Daiichi Sankyo (Plexxikon)
Roche
Lilly
Five Prime
Amgen
Array BioPharma
Novartis
Phase III Breast, ovarian, others
Phase I/II Synovial tumours, others
Phase I
Phase I NSCLC, melanoma, others
Phase I
Phase I
Phase I
Phase I
KIR
KIR
lirilumab
IPH4102
Bristol-Myers Squibb / Innate Pharma Phase II
Innate Pharma
Phase I
Breast, melanoma
Leukemia, others
Lymphoma
Quelle: UBS. Hinweis: Es werden nur in der klinischen Entwicklung befindliche Medikamentenkandidaten angezeigt. Stand März 2016.
11
Tabelle 1: Aktuelle und zukünftige Immunonkologie-Pipeline (Fortsetzung)
Mechanism
Drug
GITR
TRX518
GITR
LKZ145
GITR
Anti-GITR
GITR
MK-4166
GITR
MEDI-1873
Other mechanisms
Anti-PS
bavituximab
B7-H3
enoblituzumab (MGA271)
CCR2
PF-4136309
CCR4
mogalizumab
CD-20
Di-Leu16-IL2
CD-20
TG-1101
CD-27
varilumab
CD-40
BMS-986090
CD-40
RG7876
CD-40
lucatumumab
CD-40
SEA-CD40
CD-47
CC-90002
CD-70
ARGX-110
CD-73
MEDI-9447
CD-137
urelumab
CD-137
PF-05082566
CEA
MEDI-565
CEA
RG7813
CF289 / TLR9
lefitolimod (MGN1703)
CXCR4
ulocuplumab
CXCR4
LY2510924
FGFR2b
FPA144
FMS / TRK
PLX7486
GPCR
CPI-444
IL10
AM0010
NKG2A
monalizumab (IPH2201)
STAT3
AZD9150
TNFRSF25
PTX-25
Company
Leap Therapeutics (private)
Novartis
Merck & Co
AstraZeneca
Status
Phase I
Phase I
Phase I
Phase I
Phase I
Cancer type(s) where disclosed
Peregrine Pharma
Macrogenics / Servier (private)
Pfizer / Merck KGaA
Bristol-Myers Squibb / Kyowa Hakko
Alopexx Oncology (private)
TG Therapeutics
Celldex
Roche
Novartis
Seattle Genetics
Celgene
arGen-x
AstraZeneca
Pfizer
Astrazeneca
Roche
Mologen
Lilly
Five prime
Daiichi Sankyo (Plexxikon)
Corvus (private)
ARMO Biosciences (private)
AstraZeneca / Innate Pharma
AstraZeneca
Pelican Therapeutics (private)
Phase III
Phase I
Phase I
Phase I
Phase I/II
Phase I
Phase I/II
Phase I
Phase I
Phase I
Phase I
Phase I
Phase I
Phase I
Phase I
Phase I
Phase I
Phase I
Phase III
Phase I
Phase II
Phase I
Phase I
Phase I
Phase I
Phase II
Phase II
Phase I
NSCLC
Lymphoma
NSCLC, others
Leukemia, lymphoma
Leukemia, lymphoma
Colorectal cancer, head & neck
Stomach
Pancreatic
Melanoma, NSCLC
Head & neck, blood cancers
Quelle: UBS. Hinweis: Es werden nur in der klinischen Entwicklung befindliche Medikamentenkandidaten angezeigt. Stand März 2016.
CAR-T und neuartige personalisierte Therapien
Checkpoint-Inhibitoren haben zwar die Überlebenswahrscheinlichkeit
bislang in beeindruckender Weise verbessert, sind aber ebenso wenig wie
ihre Nachfolgepräparate Krebs-«Heilmittel». Ein Entwicklungsbereich, der
– wenn auch nur unter gewissen Bedingungen – Anlass zu solchen Hoffnungen geben könnte, sind personalisierte zelluläre Immuntherapien einschliesslich CAR-T-Behandlungen und T-Zell-Rezeptoren.
Bei der CAR-T-Therapie wird die Zytotoxizität (also die Fähigkeit, Zellen
abzutöten) von T-Zellen (einer Art weisser Blutkörperchen, die für die
Bekämpfung von Infektionen verantwortlich sind) mit der Zielfähigkeit
monoklonaler Antikörper kombiniert. Die Behandlung erfolgt in drei
Stufen:
1. Dem Körper werden T-Zellen entnommen.
2. Die T-Zellen werden so modifiziert, dass sie das relevante Krebsziel
erkennen.
12
3. Die modifizierten T-Zellen (CAR-Ts) werden wieder in den Körper des
Patienten eingeführt, wo sie sich vermehren und die anvisierten Krebszellen angreifen.
Dieses Vorgehen hat ersten Erkenntnissen zufolge beeindruckende Erfolge
bei Leukämie erzielt. So hat Novartis vor kurzem aktualisierte Daten zur laufenden Phase-II-Studie zur CAR-T-Therapie CTL019 vorgelegt, die zeigen,
dass 55 von 59 Kindern (93 Prozent) mit Leukämie mit einem vollständigen
Ansprechen auf die Therapie reagierten, 79 Prozent der Patienten waren
ein Jahr nach der Behandlung noch am Leben. Die Studie wurde um weitere
Patienten in Europa erweitert, und Novartis plant, 2017 die Zulassung für
CTL019 zu beantragen. Damit könnte die Therapie 2018 kommerziell verfügbar sein. CTL019 wird auch für bestimmte Lymphom-Arten entwickelt;
die Ergebnisse diesbezüglicher Studien sind bisher weniger vielversprechend, es liegen jedoch erst Daten zu 26 Patienten vor.
Doch andere Unternehmen, die auch an der Entwicklung von CAR-T-Therapien arbeiten, könnten Novartis zuvorkommen. Juno Therapeutics will
seine Leukämiebehandlung JCAR015 im Jahr 2017 auf den Markt bringen,
und das Unternehmen Kite Pharma bestätigte vor kurzem seine Absicht,
die Zulassung für seine neue Lymphom-Behandlung KTE-019 im Laufe des
Jahres 2016 zu beantragen. KTE-019 befinden sich zudem in Phase I der
Erprobung gegen Leukämie. Neben diesen Monotherapiestudien wird auch
das Potenzial für Kombinationen mit Checkpoint-Inhibitoren untersucht.
Juno testet beispielsweise JCAR015 in Kombination mit Durvalumab von
AstraZeneca gegen Non-Hodgkin-Lymphome. Man hofft, dieses Konzept
auch bei soliden Tumoren anwenden zu können. Bislang sind hierzu jedoch
kaum oder gar keine Daten verfügbar.
Es müssen noch etliche Fragen geklärt werden, bevor die CAR-T-Therapie
auf den Markt kommen kann. Die Sicherheit dürfte aus unserer Sicht, insbesondere bei der Indikation von soliden Tumoren, eine der grössten Herausforderungen darstellen, da die Behandlung mit CAR-T erhebliche Auswirkungen auf das Immunsystem des Patienten hat (auch bekannt als Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)). Dies erscheint nach den bisherigen klinischen
Erfahrungen jedoch tragbar. Ausserdem deuten sie darauf hin, dass das CRS
bei Patienten, die in der Praxis früher behandelt werden als die Patienten in
den bisherigen klinischen Studien, besser unter Kontrolle gebracht werden
kann. Ausserdem ergeben sich bei der CAR-T-Behandlung naturgemäss
technische Schwierigkeiten bei der Herstellung, insbesondere, was die
Beständigkeit und Sicherheit der Versorgung angeht, da jede Behandlung
individuell auf den jeweiligen Patienten zugeschnitten ist. Mehrere Unternehmen entwickeln neue CAR-T-Therapieansätze, mit denen sich diese Herausforderungen bezüglich Sicherheit und Herstellung möglicherweise reduzieren lassen. Allerdings ist uns kein Ansatz bekannt, der bereits in Kliniken
angewandt wird. Dennoch bergen personalisierte Immuntherapien ein ausserordentliches Potenzial, falls diese Schwierigkeiten überwunden werden
können,
Bei der Entwicklung von CAR-T- und Gentherapien gab es unweigerlich
auch Rückschläge, darunter die enttäuschenden Ergebnisse der ähnlichen
Technologie LentiGlobin BB305 von Bluebird Bio im Jahr 2015. Es wurden
aber auch einige beachtliche Erfolge erzielt. Im November 2015 gab
Cellectis bekannt, dass die standardisierte Technologie Universal CAR-T
(UCAR-T) erfolgreich zur Behandlung eines elf Monate alten Patienten mit
einer Leukämie eingesetzt wurde, die gegen andere T-Zell-Therapien resistent war. Nach Einnahme einer einzigen Dosis UCAR-T, einer Knochen-
13
marktransplantation und einer mehrmonatigen Behandlung von Nebenwirkungen auf das Immunsystem schien der Patient eine vollständige
Remission ohne nachweisbare Leukämiezellen erreicht zu haben. Auch
wenn dies die Wirksamkeit von UCAR-T belegt, betonen wir, dass dies ein
Einzelfall ist und bis zur Marktfähigkeit der Behandlung noch viele Jahre
vergehen werden.
Die von Cellectis in Partnerschaft mit Pfizer entwickelte Technologie produziert UCAR-T-Zellen aus den T-Zellen eines gesunden Spenders. Diese
werden so modifiziert, dass sie zur Behandlung eines beliebigen Patienten
verwendet werden können. Dies bietet den Vorteil der Skalierbarkeit und
einer schnelleren Behandlung im Vergleich zu einem individuellen oder
«autologen» Ansatz wie er von Novartis, Kite und Juno eingesetzt wird.
Alternative Verfahren zur Modifikation von T-Zellen
Ausserdem werden zurzeit zahlreiche alternative Methoden auf dem
Gebiet der T-Zellen-Modifikation untersucht:
• BiTE-Antikörper (von engl. Bi-specific T-cell engagers) sind Antikörper, die sich zugleich an eine spezifische Tumorzelle und an eine
T-Zelle binden, um das Immunsystem des Patienten auf den Krebs zu
richten. Ein Beispiel für die BiTE-Methode ist Blyncyto (Blinatumomab)
von Amgen, das zur Behandlung akuter lymphatischer Leukämie (ALL)
zugelassen wurde. Bislang deuten die ALL-Daten darauf hin, dass die
CAR-T-Behandlung wirksamer ist als BiTE-Antikörper, aber deutlich
stärkere Nebenwirkungen hat.
• Die Biotech-Firma Kite Pharma arbeitet an modifizierten T-ZellRezeptoren (TCRs), die in der Lage sind, die Antigene im Inneren
und an der Oberfläche der Tumorzellen anzuvisieren. Diese Methode
könnte bei der Behandlung solider Tumoren nützlich sein.
• An Antikörper gekoppelte T-Zell-Rezeptoren (ACTRs) sind modifizierte T-Zellen, die zusammen mit monoklonalen Antikörpern verwendet werden sollen.
T-Zell-basierte Therapien, personalisiert oder standardisiert, bergen ein
enormes Potenzial für die Krebsbehandlung. Allerdings sind sie, wie
erwähnt, wegen der geringen Anzahl an Patienten noch weitgehend unerprobt, und vor ihrer Zulassung sind noch erhebliche technische und kommerzielle Hürden zu bewältigen. Doch lohnt es sich, die Therapie weiter zu
beobachten.
Epigenetik
Das neue Forschungsgebiet Epigenetik befasst sich mit Möglichkeiten,
Krebsgene an- oder abzuschalten. Die Genexpression von Zellen kann
Anomalien aufweisen, die unabhängig von einer Mutation der DNA auftreten, und diese Anomalien spielen nach heutigen Erkenntnissen eine
Rolle bei der Entstehung bestimmter Krebsarten. Im Unterschied zur DNAMutation, die im Wesentlichen irreversibel ist, können Genexpressionsmuster durch gezieltes Eingreifen in die DNA-Dekodierungsstufen selektiv
und reversibel verändert werden, ohne dass die DNA-Sequenz selbst dabei
verändert wird. Man hofft, dass Wirkstoffe, die auf diesen Dekodierungsprozess zielen, das Immunsystem auf die Therapie vorbereiten können,
sodass immunonkologische Medikamente wie Checkpoint-Inhibitoren eine
grössere Wirkung entfalten. Durch Erhöhung der Ansprechrate und der
Ansprechdauer von Checkpoint-Inhibitoren und anderen immunonkologischen Wirkstoffen liesse sich der Prozentsatz der Patienten, die dank dieser
Medikamente länger leben, eventuell erheblich steigern. Epigenetische
14
Medikamente könnten auch Patienten helfen, erworbene Resistenzen
gegenüber oralen Krebsmedikamenten zu überwinden beziehungsweise
das Rückfallrisiko nach Einnahme dieser Medikamente zu verringern.
Die Epigenetik ist komplex und befindet sich in einem relativ frühen
Stadium der klinischen Entwicklung. Daher lassen sich noch längst keine
Gewinner ausmachen. Zurzeit werden verschiedene Mechanismen untersucht, von denen viele wegen ihres breiten Wirkungsspektrums und ihres
daher bislang unklaren Sicherheitsprofils voraussichtlich scheitern werden
(HDAC-Inhibitoren beeinflussen zum Beispiel die Expression von mehr als
300 Genen). Die klinisch am weitesten fortgeschrittene Therapie ist Entinostat von Syndax. Sie wird in Phase III an Brustkrebs getestet und in
früheren Entwicklungsphasen in Kombination mit immunonkologischen
Checkpoint-Inhibitoren an NSCLC und Melanomen erprobt.
Weitere Technologien und Gelegenheiten
Die Onkologie ist ein breites, spannendes Gebiet, und auch wenn im
Moment die Immunonkologie (aus gutem Grund) im Rampenlicht steht,
arbeiten viele Unternehmen an weiteren Methoden, die sich mehr oder
weniger überlappen. Einige dieser Therapien, wie T-Vec von Amgen, sind
bereits auf dem Markt, während sich andere noch weit im Konzeptstadium befinden. Aus einigen dieser Ideen könnten im nächsten Jahrzehnt
bahnbrechende Therapien hervorgehen; allerdings können wir noch nicht
sagen, welche Ideen die besten kommerziellen Erfolgsaussichten haben.
Hier nennen wir einige interessante Bereiche.
• Onkolytische Virotherapien: Imlygic (Talimogene Laherparepvec,
bekannt unter der Bezeichnung «T-Vec») ist eine virenbasierte Therapie für Melanome, die im Oktober 2015 als erste onkolytische
Virotherapie zugelassen wurde. Onkolytische Virotherapien basieren
auf einem Virus, der sich innerhalb der Tumorzelle selbst repliziert,
sodass diese platzt und abstirbt. Dies löst nach allgemeiner Auffassung
eine Immunreaktion gegen den Tumor aus. Die Details des Wirkmechanismus von T-Vec sind jedoch noch nicht vollständig geklärt.
Onkolytische Virotherapien verfügen als Monotherapien möglicherweise nur über begrenztes Potenzial (T-Vec reduziert die Tumorbelastung, bislang wurde aber keine lebensverlängernde Wirkung festgestellt). Sie werden jedoch in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren
getestet, und hier werden möglicherweise bessere Ergebnisse erzielt.
Amgen untersucht zurzeit T-Vec in Kombination mit Keytruda von
Merck und Atezolizumab von Roche bei einer Vielzahl von Tumorarten.
Eine potenzielle Hürde für die Entwicklung onkolytischer Virotherapien
ist, ebenso wie für andere immunonkologische Therapien, das Sicherheitsprofil.
• Krebsimpfungen. Krebsimpfungen waren einst ein bei Anlegern
beliebtes Thema. In den letzten Jahren und nach dem fehlenden kommerziellen Erfolg des Prostatakrebs-Impfstoffs Provenge von Dendreon
sind sie jedoch weitgehend aus dem Bewusstsein der Anleger verschwunden. Wie traditionelle Impfungen stimulieren Krebsimpfungen
das Immunsystem, sodass es auf ein Antigen reagiert und die fremden
Zellen zerstört. Im Fall von Krebsimpfungen handelt es sich um
Tumorantigene, wobei das Ziel darin besteht, eine Antitumor-Immunantwort auszulösen. Dies könnte sich als besonders wirksamer Ansatz
in Kombination mit immunonkologischen Medikamenten erweisen,
die eine natürliche Immunantwort auf den Tumor hervorrufen sollen.
Ein Beispiel der neuen Generation von Krebsimpfstoffen ist Axalimogene Filolisbac von Advaxis, das sich derzeit in Phase-III-Studien
15
zur adjuvanten Behandlung von Gebärmutterhalskrebs befindet. Der
Impfstoff wird auch bei Metastasenbildung in Kombination mit Durvalumab von AstraZeneca untersucht.
• «Probodies» sind eine Art von Antikörpern, die so modifiziert sind,
dass sie inaktiv bleiben, bis sie den Zieltumor erreichen. Das Konzept ist
ähnlich wie bei Prodrugs, inaktiven Stoffen, die erst durch Metabolisierung durch Enzyme am gewünschten Wirkort in einen aktiven Wirkstoff umgewandelt werden. Probodies können theoretisch gegen eine
Vielzahl von Tumorarten eingesetzt werden und bieten wegen ihrer
hohen Spezifität möglicherweise eine signifikant höhere Wirksamkeit
im Vergleich zu herkömmlichen Antikörpern. Die Technik befindet sich
noch in einem frühen Stadium. Uns ist kein Ansatz bekannt, der bereits
in Kliniken angewandt wird.
• Klassische Onkologie. Die traditionelleren Krebstherapien wie
die Hormontherapie, die Chemotherapie und die Behandlung mit
gezielten Antikörpern werden kontinuierlich weiterentwickelt. Sie
bleiben für Pharma- und Biotechnologieunternehmen äusserst interessant.
• Genomik und Diagnostik. Die Auswirkungen der Genomik,
besonders die Sequenzierung der nächsten Generation (Next-Generation Sequencing (NGS)), auf die Krebstherapie sind kaum zu übersehen. Die Möglichkeiten einer kosteneffektiven Genanalyse von
Tumoren hat sowohl die Krebsforschung als auch die klinische Diagnostik umgestaltet, und dieser Prozess dürfte sich fortsetzen mit der
Einführung neuer Technologien wie die flüssige Biopsie, die die klinische Praxis im nächsten Jahrzehnt verändern könnten. Wir sehen
diese Entwicklungen, konzentrieren uns in unserem Anlagethema
jedoch auf die Krebstherapie, auch wenn wir darüber hinaus verschiedene andere Anwendungen der NGS-Technologie sehen, darunter die Vorfelddiagnostik von Infektionskrankheiten, pränatale
Untersuchungen und sogar Anwendungen in der Agrarwirtschaft.
16
Tabelle 2: Onkologie-Referenzliste
Es handelt sich hierbei weder um eine Empfehlungsliste, noch ist diese Aufzählung vollständig.
Company name
ISIN identifier
Country
Subsector
Market cap Share price
(USDm)
currency
Price
Estimated
sales
exposure
Roche Holding Ltd Genusssch.
CH0012032048
SWITZERLAND
Pharmaceuticals
215,939
Swiss Franc
248.5
50%
Amgen Inc.
US0311621009
UNITED STATES
Biotechnology
108,730
U.S. Dollar
144.6
45%
Bristol-Myers Squibb Company
US1101221083
UNITED STATES
Pharmaceuticals
108,448
U.S. Dollar
65.0
35%
Celgene Corporation
US1510201049
UNITED STATES
Biotechnology
79,613
U.S. Dollar
101.9
90%
Astellas Pharma Inc.
JP3942400007
JAPAN
Pharmaceuticals
29,937
Japanese Yen
1,532.0
30%
ONO Pharmaceutical Co., Ltd.
JP3197600004
JAPAN
Pharmaceuticals
23,862
Japanese Yen
23,300.0
25%
Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.
JP3519400000
JAPAN
Pharmaceuticals
17,133
Japanese Yen
3,535.0
45%
Incyte Corporation
US45337C1027
UNITED STATES
Biotechnology
13,271
U.S. Dollar
70.9
80%
Genmab A/S
DK0010272202
DENMARK
Biotechnology
7,218
Danish Krone
822.5
100%
Medivation, Inc.
US58501N1019
UNITED STATES
Biotechnology
6,402
U.S. Dollar
39.0
100%
Seattle Genetics, Inc.
US8125781026
UNITED STATES
Biotechnology
4,668
U.S. Dollar
33.4
70%
Juno Therapeutics, Inc.
US48205A1097
UNITED STATES
Biotechnology
4,162
U.S. Dollar
40.0
*
Kite Pharma, Inc.
US49803L1098
UNITED STATES
Biotechnology
2,472
U.S. Dollar
50.6
*
Ligand Pharmaceuticals Incorporated
US53220K5048
UNITED STATES
Biotechnology
2,115
U.S. Dollar
101.8
50%
Puma Biotechnology, Inc.
US74587V1070
UNITED STATES
Biotechnology
1,578
U.S. Dollar
48.6
*
Agios Pharmaceuticals, Inc.
US00847X1046
UNITED STATES
Biotechnology
1,511
U.S. Dollar
39.9
*
ARIAD Pharmaceuticals, Inc.
US04033A1007
UNITED STATES
Biotechnology
1,251
U.S. Dollar
6.6
90%
Halozyme Therapeutics, Inc.
US40637H1095
UNITED STATES
Biotechnology
1,165
U.S. Dollar
9.0
100%
Quelle: FactSet, UBS. Marktdaten per Börsenschluss 11. März 2016
*Anmerkung: Mit einem Stern markierte Unternehmen haben keine laufenden Umsätze (Entwicklungsstadium), jedoch werthaltige
Krebsmedikamente im fortgeschrittenen Entwicklungsstadium (Phase II oder später) in ihren Pipelines.
Wichtiger Hinweis: Dies ist eine Referenzliste mit Unternehmen mit einer Marktkapitalisierung von mindestens 1 Milliarde USDollar, die mindestens 25 Prozent ihres geschätzten Umsatzes (mit Ausnahme der oben erwähnten Fälle) in unseren bevorzugten
Anlagebereichen innerhalb des Themas Onkologie erwirtschaften. Wir haben den MSCI World Healthcare, den NASDAQ Biotechnology Index und das europäische Healthcare-Universum nach Unternehmen durchsucht, die onkologische Medikamente vermarkten oder entwickeln und deren hauseigene Entwicklungen sich mindestens in der Erprobungsphase II befinden. Wir konzentrieren uns auf Unternehmen mit Produkten, für die ein Machbarkeitsnachweis erbracht wurde. Dieser liegt bei potenziellen Krebsmedikamenten in der Regel frühestens in Phase II vor. So lässt sich das klinische Risiko einzelner Medikamente aus unserer Sicht
erheblich verringern. Bitte beachten Sie, dass diese Liste nur der Information dient und keine Empfehlungsliste darstellt.
17
Anhang
Disclosures (21. März 2016)
Advaxis Inc 3, Agenus 3, Amgen Inc. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, Ariad Pharmaceuticals 3, Array Biopharma 3, AstraZeneca 3, 7, 8,
10, Bristol-Myers Squibb 3, 6, 7, 8, 11, Celgene Corporation 3, 9, 10, 12, Celldex Therapeutic 3, Cellectis SA Sponsored ADR
3, Chugai Pharmaceutical 1, Daiichi Sankyo 2, GlaxoSmithKline 3, 10, Halozyme Therapeutics, Inc. 3, Incyte Corporation 3, Juno
therapeutics 3, Kite Pharma 3, Ligand Pharmaceuticals Inc. 3, Lilly (Eli) & Co. 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, Medivation 3, Merck & Co. 3,
7, 8, 9, 10, 12, 13, Novartis 1, 3, 4, 5, 6, 10, 13, 14, 15, Pfizer Inc. 3, 7, 8, 10, 12, 16, 17; Puma Biotechnolgy, Inc. 3, Regeneron
Pharmaceuticals, Inc. 3, Roche 1, 4, 5, 6, 10, 13, Sanofi 3, 10, Seattle Genetics, Inc. 3, 5, 6, Syndax Pharmaceuticals 3,
1. UBS AG, ihre verbundenen Unternehmen oder Tochtergesellschaften hielten per Ende des letzten Monats (oder Ende des
vorhergehenden Monats, falls dieser Bericht innert zehn Werktagen nach dem letzten Monatsende verfasst wurde) weitere
wesentliche finanzielle Beteiligungen an diesem Unternehmen beziehungsweise dieser Rechtseinheit.
2. Ein Mitarbeitender von UBS AG ist ein Manager, Vorstand oder Mitglied des Verwaltungsrats dieses Unternehmens.
3. UBS Securities LLC fungiert als Market-Maker für die Effekten beziehungsweise ADRs dieses Unternehmens.
4. UBS AG, ihre verbundenen Unternehmen oder Tochtergesellschaften erwarten in den kommenden drei Monaten von diesem
Unternehmen beziehungsweise dieser Rechtseinheit eine Vergütung für Investmentbanking-Dienstleistungen.
5. UBS AG, ihre verbundenen Unternehmen oder Tochtergesellschaften fungierten bei der Emission oder Platzierung von
Wertpapieren dieses Unternehmens beziehungsweise dieser Rechtseinheit oder eines seiner beziehungsweise ihrer verbundenen
Unternehmen in den letzten zwölf Monaten als Manager beziehungsweise Co-Manager.
6. Dieses Unternehmen beziehungsweise diese Rechtseinheit ist oder war in den vergangenen zwölf Monaten Kunde von UBS
Securities LLC, und es werden oder wurden Investmentbanking-Dienstleistungen erbracht.
7. Dieses Unternehmen/diese Rechtseinheit ist oder war in den letzten zwölf Monaten Kunde von UBS Financial Services Inc, und
es werden oder wurden Wertpapier-Dienstleistungen mit Ausnahme von Investmentbanking-Dienstleistungen erbracht.
8. UBS Financial Services Inc. hat in den letzten zwölf Monaten von diesem Unternehmen Vergütungen für erbrachte Leistungen
in Form von Produkten und Dienstleistungen ausser Investmentbanking-Dienstleistungen erhalten.
9. Dieses Unternehmen/diese Rechtseinheit ist oder war in den letzten zwölf Monaten Kunde von UBS Securities LLC, und es
werden oder wurden Dienstleistungen ausser Wertpapier-Dienstleistungen erbracht.
10. UBS Securities LLC beziehungsweise ihre verbundenen Unternehmen haben in den letzten zwölf Monaten von diesem
Unternehmen beziehungsweise dieser Rechtseinheit Vergütungen für Produkte und Dienstleistungen mit Ausnahme von
Investmentbanking-Dienstleistungen erhalten.
11. Ein in den USA ansässiger globaler Equity Strategist oder ein Mitglied seines beziehungsweise ihres Teams oder gemeinsamen
Haushalts besitzt eine Long-Position in Stammaktien von Bristol-Myers Squibb.
12. Dieses Unternehmen/diese Rechtseinheit ist oder war in den letzten zwölf Monaten Kunde von UBS Securities LLC, und es
werden oder wurden Wertpapier-Dienstleistungen mit Ausnahme von Investmentbanking-Dienstleistungen erbracht.
13. Die beziehungsweise der über dieses Unternehmen recherchierende und berichterstattende Aktienanalystin oder Aktienanalyst
oder ein Mitglied ihres beziehungsweise seines Teams oder gemeinsamen Haushalts besitzt eine Long-Position in Stammaktien
dieses Unternehmens.
14. UBS AG, ihre verbundenen Unternehmen oder Tochtergesellschaften hielten Ende letzten Monats (oder Ende des
vorhergehenden Monats, wenn dieser Bericht weniger als zehn Tage nach dem letzten Monatsende datiert ist) ein wirtschaftliches
Eigentum von 1 Prozent oder mehr an einer Klasse der Stammaktien dieses Unternehmens.
15. UBS AG fungiert als Agent in Bezug auf das angekündigte Aktienrückkaufprogramm von Novartis AG.
16. Ein in den USA ansässiger globaler Equity Strategist oder ein Mitglied seines beziehungsweise ihres Teams oder gemeinsamen
Haushalts besitzt eine Long-Position in Stammaktien von Pfizer Inc.
17. Der/die UBS Wealth Management-Stratege beziehungsweise -Strategin oder ein Mitglied seines/ihres Teams oder gemeinsamen
Haushalts besitzt eine Long-Position in Stammaktien dieses Unternehmens.
18
Anhang
UBS CIO WM-Aktienauswahlsystem
Wir bieten zwei Aktienselektionen an: «Most Preferred» (MP) und «Least Preferred» (LP).
Aktienempfehlung:
Most Preferred
Wir rechnen damit, dass die Aktie in den nächsten zwölf Monaten die Benchmark übertreffen wird.
Least Preferred
Wir rechnen damit, dass die Aktie in den nächsten zwölf Monaten hinter der Benchmark zurückbleiben wird.
Ausgesetzt
Die Veröffentlichung von Researchberichten zu einem Unternehmen kann manchmal aufgrund gesetzlicher, regulatorischer,
vertraglicher oder Best-Business-Practice-Verpflichtungen eingeschränkt werden. Dies ist gewöhnlich darauf zurückzuführen, dass
die UBS Investment Bank an einer Investmentbanking-Transaktion des betreffenden Unternehmens beteiligt ist.
Aktienauswahl: Bewertung anhand einer Benchmark
Die Aktienauswahl in «Equity Preference»-Listen (EPL) ist eine relative Beurteilung gegenüber einem Sektor/Bereich, einem Land/
einer Region oder gegenüber einer thematischen Benchmark. Die ausgewählte Benchmark ist jeweils auf der ersten Seite der
einzelnen EPL angegeben. Sie dient auch zur Messung der Performance des jeweiligen Analysten. Die Aufnahme einer Aktie in die
EPL darf weder als Einschätzung ihrer voraussichtlichen individuellen absoluten Wertentwicklung noch ihres Kursziels aufgefasst
werden. Die EPL sollen vielmehr die UBS House View unterstützen. Die darin enthaltenen Aktien werden insbesondere wegen ihres
Risiko-Rendite-Profils ausgewählt.
Unsere Auswahl gründet sich auf die Beurteilung der Fundamentalaussichten, die Bewertung der Risiken in Verbindung mit dem
Besitz der Aktie, die Diversifikationsvorteile, die sie in einem theoretischen Anlageportfolio bietet, und auf zahlreiche weitere
Faktoren. Die Auswahlmethodik von UBS WM CIO ermöglicht es Wealth Management-Kunden, in ein spezifisches Anlagethema
oder schwerpunktmässig in einen bestimmten Sektor/Bereich oder ein bestimmtes Land/eine bestimmte Region zu investieren.
Aktien können für mehrere EPL ausgewählt werden. Um Listen einheitlich zu halten kann ein Titel entweder nur als «Most Preferred»
oder «Least Preferred» ausgewählt werden, darf jedoch nicht in beiden Kategorien gleichzeitig aufgeführt werden. Da sich die
Benchmarks für die EPL voneinander unterscheiden, müssen Aktien nicht zwangsläufig auf jeder Liste stehen, der sie theoretisch
zugeordnet werden könnten.
Es werden nur mit dem vorstehend beschriebenen Aktienauswahlsystem vereinbare Aktieneinschätzungen von UBS Financial
Services Inc. (UBS FS) veröffentlicht. Eine als «Sell» bewertete Aktie kann nicht als «Most Preferred» und eine mit «Buy» bewertete
Aktie nicht als «Least Preferred» ausgewählt werden.
Wann immer das CIO über eine Anlageeinschätzung (wie beispielsweise bei der taktischen Vermögensallokation, TAA) zu
einem gesamten Sektor/Bereich oder Land/Region über einen Zeitraum von drei bis zwölf Monaten verfügt, geben wir unsere
Präferenz gegenüber den globalen Aktienmärkten an und verwenden dabei die Bezeichnungen «Übergewichtung», «Neutral» und
«Untergewichtung».
Aktuelle globale UBS-Ratingverteilung (Datenstand des letzen Monatsendes)
Buy
Neutral
Sell
Suspended
Discontinued
46.67%
35.84%
12.12%
3.47%
1.88%
(26.10%*)
(26.60%*)
(16.50%*)
(59.32%*)
(3.12%*)
.
.
.
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.
*Prozentsatz der Unternehmen mit diesem Rating, für die UBS AG oder UBS Securities LLC bzw. ein verbundenes Unternehmen in den letzten zwölf Monaten Investmentbanking-Dienstleistungen
erbracht hat.
Begriffe und Abkürzungen
Term / Abbreviation
Description / Definition
Term / Abbreviation
1H, 2H oder 1H07,
2H07
2007E, 2Q07E
Aufwand/Ertrag (%)
BIP
Erstes Halbjahr, zweites Halbjahr oder erstes
Halbjahr 2007, zweites Halbjahr 2007
Schätzwert (Estimate) für 2007, 2Q07
Aufwand in Prozent der Erträge
Bruttoinlandsprodukt
1Q, 2Q oder 1Q07,
2Q07
ADR
Bio.
Bp oder Bps
Erstes Quartal, zweites Quartal oder erstes
Quartal 2007, zweites Quartal 2007
American Depositary Receipt
Billionen
Basispunkt oder Basispunkte (100 Bps = 1%)
19
Anhang
Term / Abbreviation
Term / Abbreviation
Bruttomarge (%)
Bruttogewinn dividiert durch Umsatz
BW je Aktie
CAGR
Capex
CFPS
Cash flow per share
DCF
Abgezinster Cashflow (Discounted Cash Flow)
EBIT
EBITDA/Nettozins
EBITDA-Marge (%)
Durchschnittliche jährliche Wachstumsrate
(Compound Annual Growth Rate)
1) Operativer Cashflow (Cash Flow from
Operations), 2) Finanzchef (Chief Financial
Officer)
Kombinierte Schaden-Kostenquote (Combined
Ratio) (für Versicherungsunternehmen)
Dividende je Aktie (Dividend per Share)
Gewinn vor Zinsen, Steuern, (Abschreibungen)
und Amortisationen
EBITDA dividiert durch Umsatz
Buchwert je Aktie = Eigenkapital geteilt durch
Anzahl der Aktien
Investitionen (Capital Expenditures)
EBIT-Marge (%)
EBIT dividiert durch Umsatz
EFVR
EK-Quote (%)
Eigenkapitalquote = Eigenkapital dividiert
durch das Gesamtvermögen
EmV
EPS
Gewinn je Aktie (Earnings per Share)
EV
FCF (Free Cash Flow)
Barmittel, welche ein Unternehmen generiert,
nachdem es die für die Aufrechterhaltung / den
Ausbau der Vermögenswerte erforderlichen
Mittel investiert hat
Operativer Cashflow (Funds From Operations)
Reingewinn dividiert durch Umsatz
Von Banken zu erhaltende Einlagen dividiert
durch an Banken zu zahlende Einlagen
FCF-Rendite (%)
Gewinn vor Zinsen und Steuern
Zinsdeckungsgrad; EBITDA dividiert durch
Nettozinsaufwand
Gewinn vor Zinsen, Steuern, Abschreibungen,
Amortisationen und Mietaufwand
Erwartete faire Preisspanne (Estimated Fair Value
Range)
Wert des Lebensversicherungsbestands
(Embedded Value) = Nettoinventarwert
+ Barwert der zukünftigen Erträge (für
Lebensversicherungen)
Unternehmenswert (Enterprise Value) = Summe
des Marktwerts der Stamm- und Vorzugsaktien
+ Nettoverschuldung + Minderheitsanteil
Freier Cashflow dividiert durch
Marktkapitalisierung
k.A.
keine Angaben (nicht verfügbar / anwendbar)
K/EmV
Kant Pro-Kopf-Eink
Kantonales Pro-Kopf-Einkommen (nur Schweiz) KBV
Kernkapitalquote (%)
Dieses Verhältnis drückt die
KGV
Eigenkapitalanforderungen einer Bank aus (Tier
1 Ratio).
Kurs/Gewinn-Verhältnis relativ zum Markt
KJ
Konsumentenpreisindex
KVR/Bruttokredite
CFO
CR
DPS
EBIT(D)A
FFO
Gewinnmarge (%)
Interbank Ratio
KGV relativ
KPI
EBITDAR
FJ oder BJ
GF / Non GF
ISIN
Fiskaljahr oder Bilanzjahr
Grandfathered status/Non Grandfathered status
Internationale Identifizierungsnummer
für Unternehmen (International Securities
Identification Number)
Kurs/Embedded-Value-Verhältnis (Price to
Embedded Value P/EmV)
Kurs/Buchwert-Verhältnis (Price to Book Value P/
BV)
Kurs/Gewinn-Verhältnis (Price to Earnings P/E)
Kalenderjahr
Kreditverlustrückstellungen dividiert durch
Bruttokredite
Least Preferred (Abgeraten): Wir erwarten, dass
die Entwicklung des Aktienkurses schlechter
ausfällt als die Entwicklung des relevanten
Benchmarks. Ferner rechnen wir mit einem
absoluten Wertrückgang der Aktie.
Millionen
KVR/Nettozinsertrag
Kreditverlustrückstellungen dividiert durch
Nettozinsertrag
LPR
Market cap
Anzahl Aktien einer Gesellschaft (per
Ende Quartal) multipliziert mit dem
Aktienschlusskurs
Milliarde
Mio.
Most Preferred (Empfohlen): Wir erwarten,
dass die Entwicklung des Aktienkurses besser
ausfällt als die Entwicklung der relevanten
Benchmark. Zudem rechnen wir mit einem
absoluten Wertzuwachs der Aktie.
Nettoinventarwert (Net Asset Value)
Nettozinsertrag dividiert durch die
durchschnittliche Summe der verzinslichen
Aktiva
Neutral View (Neutral): Wir erwarten, dass die
Entwicklung des Aktienkurses weder besser
noch schlechter ausfällt als die Entwicklung des
relevanten Benchmarks. Ferner rechnen wir mit
einer nur geringen absoluten Wertveränderung
der Aktie.
n.a.
Marketperform: Erwartung einer Performance
entsprechend dem Branchenindex
Nicht aussagekräftig
Nettomarge (%)
Notl Kredite
Reingewinn dividiert durch Umsatz
Notleidende Kredite (Non-Performing Loans)
Op Marge (%)
Operative Gewinnmarge dividiert durch Umsatz
Mrd.
MPR
NAV
Nettozinsmarge (%)
NV
MP
20
Anhang
Term / Abbreviation
Term / Abbreviation
OP
p.a.
pro Jahr (per annum)
P/CFPS
Outperform: Erwartung einer Performance
über dem Branchenindex
Price/Cash flow per share
PEG-Ratio
PPI
Erzeugerpreisindex (Producer Price Index)
Prim-Budget/lauf Ert
ROA (in%)
ROCE (%)
Gesamtkapitalrendite
EBIT dividiert durch die Differenz von
Gesamtvermögen minus kurzfristige
Verbindlichkeiten
Rendite auf dem investierten Kapital
ROAE (%)
ROE (%)
Kurs-Gewinn-Verhältnis dividiert durch
Gewinnwachstumsrate
Primärhaushalt dividiert durch laufende Erträge
(lauf Ert = Gesamterträge - Kapitalerträge)
Rendite auf dem durchschnittlichen Eigenkapital
Eigenkapitalrendite
ROIC (%)
Steuerbelastungsindex Zeigt das Potenzial für zusätzliche
Steuererträge. Index über 100 = Steuerzahler
tragen höhere Steuerlast als der Durchschnitt
aller Kantone (nur für die Schweiz)
UP
Underperform: Erwartung einer Performance
unter dem Branchenindex
Verwaltete Vermögen Eigene und für Dritte verwaltete Vermögenswerte (Assets Under Management AuM)
YTD
Seit Jahresbeginn (year to date)
Zinsdeckung
Verhältnis, welches anzeigt, wie oft der
Zinsaufwand durch die operativen Erträge
gedeckt wird (Interest Coverage)
Solvabilitätsquote (%) Solvabilitätsquote (%) - Verhältnis des
Eigenkapitals zu den Nettoprämien (für
Lebensversicherungen)
CIO
UBS WM Chief Investment Office
Valoren-Nr
WACC
Zinsaufw
Schweizer Identifizierungsnummer für
Unternehmen
Gewichteter Kapitalkostensatz (Weighted
Average Cost of Capital)
Zinsaufwand (Interest Expense)
Disclaimer
Die Anlagebeurteilungen des Chief Investment Office WM von UBS werden durch Wealth Management und Retail & Corporate oder Wealth Management Americas,
Unternehmensbereiche von UBS AG (in der Schweiz durch die FINMA beaufsichtigt), eine Tochtergesellschaft oder ein verbundenes Unternehmen («UBS») produziert und
veröffentlicht. In bestimmten Ländern wird UBS AG als UBS SA bezeichnet. Diese Publikation dient ausschliesslich Ihrer Information und stellt weder ein Angebot noch
eine Aufforderung zur Offertenstellung zum Kauf oder Verkauf von Anlage- oder anderen spezifischen Produkten dar. Manche Dienstleistungen und Produkte unterliegen
gesetzlichen Beschränkungen und können deshalb nicht unbeschränkt weltweit angeboten werden und / oder von allen Investoren erworben werden. Alle in diesem
Material enthaltenen Informationen und Meinungen stammen aus als zuverlässig und glaubwürdig eingestuften Quellen, trotzdem lehnen wir jede vertragliche oder
stillschweigende Haftung für falsche oder unvollständige Informationen ab (hiervon ausgenommen sind Offenlegungen, die sich auf UBS beziehen). Alle Informationen
und Meinungen sowie angegebenen Preise sind nur zum Zeitpunkt der Erstellung dieser Publikation aktuell und können sich jederzeit ohne Vorankündigung ändern.
Die in den Performance-Grafiken und Tabellen angegebenen Marktpreise entsprechen den Schlusskursen an der jeweiligen Hauptbörse. Die hierin enthaltenen
Analysen basieren auf zahlreichen Annahmen. Unterschiedliche Annahmen könnten zu materiell unterschiedlichen Ergebnissen führen. Hierin geäusserte Meinungen
können von den Meinungen anderer Geschäftsbereiche oder Divisionen von UBS abweichen oder diesen widersprechen, da sie auf der Anwendung unterschiedlicher
Annahmen und / oder Kriterien basieren. UBS und ihre Direktoren oder Mitarbeiter könnten berechtigt sein, jederzeit Long- oder Short-Positionen in hierin erwähnten
Anlageinstrumenten zu halten, in ihrer Eigenschaft als Auftraggeber oder Mandatsträger Transaktionen mit relevanten Anlageinstrumenten auszuführen oder für den
Emittenten beziehungsweise eine mit diesem Emittenten wirtschaftlich oder finanziell verbundene Gesellschaft bzw. das Anlageinstrument selbst andere Dienstleistungen
zu erbringen. Zudem könnten Mitglieder der Konzernleitung bei der Emittentin oder einer mit ihr verbundenen Gesellschaft als Verwaltungsräte tätig sein. Die von
UBS und ihren Mitarbeitern getroffenen Anlageentscheidungen (einschliesslich der Entscheidung, Wertpapiere zu kaufen, verkaufen oder zu halten) könnten von den
in den Research-Publikationen von UBS geäusserten Meinungen abweichen oder ihnen widersprechen.. Bei Illiquidität des Wertpapiermarkts kann es vorkommen,
dass sich gewisse Anlageprodukte nicht sofort realisieren lassen. Aus diesem Grund ist es manchmal schwierig, den Wert Ihrer Anlage und die Risiken, denen Sie
ausgesetzt sind, zu quantifizieren. UBS setzt Informationsbeschränkungen ein, um den Informationsfluss aus einem oder mehreren Bereichen innerhalb von UBS in
andere Bereiche, Einheiten, Divisionen oder verbundene Unternehmen von UBS zu steuern. Der Termin- und Optionenhandel ist stets mit Risiken behaftet. Zusätzliche
Informationen können auf Anfrage hin zugänglich gemacht werden. Die Wertentwicklung einer Anlage in der Vergangenheit stellt in keiner Weise eine Gewähr für
künftige Ergebnisse dar. Anlagen können plötzlichen und erheblichen Wertverlusten unterworfen sein. Bei einer Liquidation Ihrer Anlagewerte kann es vorkommen,
dass Sie weniger zurückerhalten, als Sie investiert haben, oder dass man Sie zu einer Zusatzzahlung verpflichtet. Wechselkursschwankungen können sich negativ auf
den Preis, Wert oder den Ertrag einer Anlage auswirken. Die Vergütung des / der Analysten, der / die diesen Bericht erstellt hat / haben basiert ausschliesslich auf
Research Management und Senior Management (ausschliesslich Investment Banking). Die Vergütung von Analysten basiert nicht auf den Erträgen von Investment
Banking, die Vergütung kann jedoch in Bezug zu den Erträgen von UBS Wealth Management und Retail & Corporate als Ganzes stehen, wozu auch Investment-BankingDienstleistungen, Verkauf und Handel gehören. Der / die Analyst(en), der / die diesen Bericht erstellt hat / haben, können zum Zweck der Sammlung, Zusammenfassung
und Interpretation von Marktinformationen mit Mitarbeitern des Trading Desk und des Vertriebs sowie anderen Gruppen interagieren. Die steuerliche Behandlung hängt
von der individuellen Situation ab und kann sich in Zukunft ändern. UBS erbringt keine Rechts- oder Steuerberatung und macht keinerlei Zusicherung im Hinblick
auf die steuerliche Behandlung von Vermögenswerten oder deren Anlagerenditen – weder im Allgemeinen noch in Bezug auf die Verhältnisse und Bedürfnisse eines
spezifischen Kunden. Wir bitten um Verständnis, dass wir im Rahmen dieser Produktepalette nicht auf Ihre persönlichen Anlageziele, Ihre finanzielle Situation und Ihre
finanziellen Bedürfnisse eingehen können. Deshalb empfehlen wir Ihnen, vor einer Investition in eines der in dieser Publikation erwähnten Produkte Ihren Finanz- und /
oder Steuerberater bezüglich möglicher – einschliesslich steuertechnischer – Auswirkungen einer Investition zu konsultieren. Für strukturierte Finanzinstrumente und
Fonds ist ausschliesslich der Verkaufsprospekt rechtlich massgeblich, der bei Interesse bei UBS angefordert werden kann. Dieses Material darf ohne vorherige Einwilligung
von UBS weder reproduziert noch vervielfältigt werden. UBS untersagt ausdrücklich jegliche Verteilung und Weitergabe dieses Materials an Dritte. UBS übernimmt
keinerlei Haftung für Ansprüche oder Klagen von Dritten, die aus dem Gebrauch oder der Verteilung dieses Materials resultieren. Die Verteilung dieser Publikation darf nur
im Rahmen der dafür geltenden Gesetzgebung stattfinden. Die Konjunkturprognosen des Chief Investment Office (CIO) wurden in Zusammenarbeit von CIO-Ökonomen
mit Ökonomen von UBS Investment Research erstellt. Die Prognosen und Einschätzungen sind lediglich zum Zeitpunkt der Erstellung dieser Publikation aktuell und
können sich jederzeit ohne Vorankündigung ändern. Informationen darüber, wie das UBS CIO WM Konflikte regelt und die Unabhängigkeit seiner Anlagebeurteilungen,
des Publikationsangebots, des Research sowie der Ratingmethoden aufrechterhält, finden Sie unter www.ubs.com/research. Weitere Informationen über die jeweiligen
Autoren dieser und anderer CIO-Publikationen, auf die in diesem Bericht verwiesen wird, sowie Kopien von vergangenen Berichten zu diesem Thema können Sie bei
Ihrem Kundenberater bestellen.
Externe Vermögensverwalter / Externe Finanzberater: Für den Fall, dass dieses Research oder die Publikation an einen externen Vermögensverwalter oder einen
externen Finanzberater ausgegeben wird, untersagt UBS dem externen Vermögensverwalter oder dem externen Finanzberater ausdrücklich, diese an ihre Kunden und /
oder Dritte weiterzugeben beziehungsweise ihnen diese zur Verfügung zu stellen. Ägypten: Wertpapiere oder andere Anlageprodukte werden von UBS in Ägypten
nicht öffentlich angeboten oder verkauft und sie wurden und werden nicht bei der ägyptischen Finanzaufsichtsbehörde («Egyptian Financial Supervisory Authority»,
EFSA) registriert. Australien: 1) Kunden von UBS Wealth Management Australia Ltd: Diese Mitteilung wird von UBS Wealth Management Australia Ltd. ABN
50 005 311 937 (Inhaberin der australischen «Financial Services Licence» Nr. 231127) ausgestellt: Der Inhalt dieses Dokuments ist allgemeiner Art und stellt keine
persönliche Beratung zu Finanzprodukten dar. Die Publikation berücksichtigt weder die Ziele noch die finanzielle Situation oder Bedürfnisse einer bestimmten Person.
Vor jeglichen Anlageentscheidungen sollte ein Empfänger Beratung von einem unabhängigen Finanzberater einholen und alle relevanten Angebotsunterlagen oder
Offenlegungsdokumente prüfen.. 2) Kunden von UBS AG: Diese Mitteilung wird durch UBS AG ABN 47 088 129 613 (Inhaberin der australischen «Financial Services
Licence» Nr. 231087) ausgestellt: Diese Publikation wird durch UBS AG ausgestellt und verteilt, auch wenn in vorliegendem Dokument eine gegenteilige Bestimmung
enthalten ist. Die Publikation ist einzig zur Verwendung durch «Firmenkunden» gemäss der Definition in Section 761G («Wholesale Clients») des Corporations Act
21
Anhang
Disclaimer
2001 (Cth) («Corporations Act») bestimmt. Unter keinen Umständen darf die Publikation von UBS AG einem «Privatkunden» gemäss der Definition in Section 761G des
Corporations Act zur Verfügung gestellt werden. Die Research-Services von UBS AG stehen einzig «Firmenkunden» zur Verfügung. Die Publikation enthält nur allgemeine
Informationen und berücksichtigt weder die persönlichen Anlageziele noch die finanzielle oder steuerliche Situation oder besonderen Bedürfnisse einer bestimmten
Person. Bahamas: Diese Publikation wird an Privatkunden von UBS (Bahamas) Ltd verteilt und darf nicht an Personen verteilt werden, die laut «Bahamas Exchange
Control Regulations» als Bürger oder Einwohner der Bahamas gelten. Bahrain: UBS ist eine Schweizer Bank, die nicht in Bahrain von der Zentralbank von Bahrain
zugelassen ist oder von ihr überwacht oder reguliert wird und die keine Bankgeschäfte oder Kapitalanlagegeschäfte in Bahrain unternimmt. Deshalb haben die Kunden
keinen Schutz nach den örtlichen Rechtsvorschriften zum Bankrecht und zum Recht der Kapitalanlagedienstleistungen. Brasilien: Erstellt durch UBS Brasil Administradora
de Valores Mobiliários Ltda, eine Einheit, die durch die Comissão de Valores Mobiliários («CVM») beaufsichtigt wird. Die in diesem Bericht geäusserten Ansichten und
Meinungen widerspiegeln genau die persönliche Meinung des Analysten zu den Wertpapieren und Emittenten. Dieser Bericht ist nur für brasilianische Anleger bestimmt,
wenn diese direkt Wertpapiere am brasilianischen Kapitalmarkt über eine lokal ermächtigte Institution kaufen oder verkaufen. Als berechtigte Anleger, die in Brasilien
domiziliert sind, gelten: (i) Finanzinstitute, (ii) Versicherungsfirmen und Anlagekapitalgesellschaften, (iii) Zusatzvorsorgeeinrichtungen, (iv) Einheiten, die Finanzanlagen in
Höhe von über BRL 300 000 halten und welche den Status als qualifizierte Anleger schriftlich bestätigen, (v) Anlagefonds, (vi) Effektenmanager und Wertpapierberater,
die bezüglich ihrer eigenen Anlagen durch die CVM ermächtigt sind, sowie (vii) Sozialversicherungssysteme, die von Bundesregierung, Bundesstaaten und Gemeinden
gegründet wurden. Deutschland: Herausgeberin im Sinne des deutschen Rechts ist UBS Deutschland AG, Bockenheimer Landstrasse 2-4, 60306 Frankfurt am Main. UBS
Deutschland AG ist von der Bundesanstalt für Finanzdienstleistungsaufsicht lizenziert und wird durch diese beaufsichtigt. China: Dieser Researchbericht ist nicht für den
Vertrieb an PRC-Anleger vorgesehen und stellt keine Anlageberatungsdienstleistung für Wertpapiere innerhalb des Gebiets von PRC dar. Dubai: Der Vertrieb von Research
erfolgt durch UBS AG Dubai Branch innerhalb DIFC ausschliesslich an professionelle Kunden und darf nicht innerhalb der Vereinigten Arabischen Emirate weitergegeben
werden. Frankreich: Diese Publikation wird an Privatkunden und «Prospects» der UBS (France) SA , einer französischen «Aktiengesellschaft» mit einem Aktienkapital
von EUR 125 726 944 vertrieben. Ihr Domizil ist an der 69, boulevard Haussmann, F-75008 Paris, R.C.S. Paris B 421 255 670. UBS (France) SA ist als Finanzdienstleister
entsprechend den Bestimmungen des französischen «Code Monétaire et Financier» ordnungsgemäss zugelassen und ist eine unter der Aufsicht der französischen Bankund Finanzaufsichtsbehörden sowie der «Autorité de Contrôle Prudentiel et de Résolution» stehende Bank. Hongkong: Diese Publikation wird durch die Niederlassung
von UBS AG in Hongkong, einem nach der «Hong Kong Banking Ordinance» lizenzierten und gemäss den Bestimmungen der «Securities and Futures Ordinance»
registrierten Finanzinstitut, an Kunden der Niederlassung von UBS AG in Hongkong verteilt. Indien: Verteilt durch UBS Securities India Private Ltd. 2 / F, 2 North Avenue,
Maker Maxity, Bandra Kurla Complex, Bandra (East), Mumbai (India) 400051. Telefon: +912261556000. SEBI-Registrationsnummern: NSE (Kapitalmarktsegment):
INB230951431, NSE (F&O-Segment): INF230951431, BSE (Kapitalmarktsegment): INB010951437. Indonesien: Dieses Research- oder Publikationsmaterial ist nicht
zum Zwecke eines öffentlichen Zeichnungsangebots gemäss indonesischem Kapitalmarktrecht und dessen Umsetzungsbestimmungen ausgelegt und erstellt. Die hierin
erwähnten Wertpapiere sind und werden nicht gemäss indonesischem Kapitalmarktrecht und dessen Bestimmungen eingetragen. Israel: UBS Switzerland AG ist
als ausländischer Händler eingetragen, der mit UBS Wealth Management Israel Ltd, einer 100%igen Tochtergesellschaft von UBS, zusammenarbeitet. UBS Wealth
Management Israel Ltd ist zugelassener Portfolio Manager, der auch Investment Marketing betreibt und unter der Aufsicht der «Israel Securities Authority» steht.
Diese Publikation kann keine auf Ihre persönlichen Bedürfnisse zugeschnittene Anlageberatung und / oder Marketingangaben zu Finanzanlagen durch entsprechend
lizenzierte Anbieter ersetzen. Zur Vermeidung von Zweifeln sind das Wort «Beratung» und sämtliche Ableitungen davon als «Investment Marketing» gemäss Definition
des «Israeli Advisory Law» (israelischen Anlageberatungsgesetzes) auszulegen. UBS AG und ihre verbundenen Unternehmen, die ausserhalb Israels eingetragen sind,
sind nicht nach dem «Israeli Advisory Law» lizenziert. UBS AG verfügt nicht über die gemäss dem «Israeli Advisory Law» erforderliche Versicherungsdeckung für
Lizenznehmer. UBS könnte unter anderem finanzielle Vermögenswerte emittieren oder finanzielle Vermögenswerte anderer Emittenten gegen Zahlung eines Honorars
oder andere Leistungen vertreiben. UBS AG und ihre verbundenen Unternehmen könnten verschiedene finanzielle Vermögenswerte vorziehen, zu denen sie gemäss
Definition des «Israeli Advisory Law» eine Verbindung haben oder haben könnten. Italien: Dieses Dokument wird an Kunden der UBS (Italia) S.p.A., via del vecchio
politecnico 3 – Mailand, eine ordnungsgemäss von der «Banca d’Italia» als Finanzdienstleister zugelassene und unter der Aufsicht von «Consob» und der «Banca
d’Italia» stehende italienische Bank, verteilt. Jersey: UBS AG, Niederlassung Jersey, wird reguliert und autorisiert durch die Jersey «Financial Services Commission»
zur Durchführung von Bankgeschäften, Anlagefonds und Investmentgeschäften. Kanada: Die hierin enthaltenen Informationen stellen in Kanada oder einer Provinz
oder einem Territorium Kanadas weder einen Prospekt noch eine Werbeanzeige, ein öffentliches Kaufangebot, ein Angebot zum Verkauf von hierin beschriebenen
Wertpapieren oder eine Aufforderung zur Offertenstellung zum Kauf von hierin beschriebenen Wertpapieren dar und sind unter keinen Umständen als solche auszulegen.
Allfällige Angebote oder Verkäufe der hierin beschriebenen Wertpapiere in Kanada erfolgen nur unter einer Befreiung von dem Erfordernis, bei den entsprechenden
kanadischen Aufsichtsbehörden für den Wertpapierhandel einen Prospekt einzureichen, und nur durch einen nach geltendem Wertpapierrecht ordnungsgemäss
zugelassenen Verkäufer oder alternativ gemäss einer Befreiung vom Erfordernis der Zulassung als Verkäufer in der entsprechenden Provinz oder dem Territorium
Kanadas, in der beziehungsweise dem ein solches Angebot oder ein solcher Verkauf erfolgt. Die hierin enthaltenen Informationen sind unter keinen Umständen in
einer Provinz oder einem Territorium Kanadas als Anlageberatung auszulegen und sind nicht auf die Bedürfnisse des Empfängers zugeschnitten. Soweit sich die hierin
enthaltenen Informationen auf Wertpapiere eines nach dem Recht Kanadas oder einer Provinz oder einem Territorium Kanadas eingetragenen, gegründeten oder
errichteten Emittenten beziehen, müssen jegliche Vertragsabschlüsse über einen in Kanada zugelassenen Verkäufer oder alternativ gemäss einer Befreiung von der
Zulassung als Verkäufer abgewickelt werden. Diese Materialien, die hierin enthaltenen Informationen oder die Vorzüge der hierin beschriebenen Wertpapiere wurden
von keiner Wertpapierkommission oder ähnlichen Aufsichtsbehörde in Kanada geprüft oder in irgendeiner Weise übergeben, und jede anders lautende Darstellung ist
eine strafbare Handlung. In Kanada wird diese Publikation von UBS Investment Management Canada Inc. verteilt. Luxemburg: Diese Publikation stellt kein öffentliches
Angebot nach luxemburgischem Recht dar, kann jedoch Kunden der UBS (Luxembourg) S.A., 33A avenue J.F. Kennedy, L-1855 Luxembourg, R.C.S. Luxembourg B
11142, einer lizenzierten Bank unter der gemeinsamen Aufsicht der Europäischen Zentralbank und der «Commission de Surveillance du Secteur Financier» (CSSF), der
denen diese Publikation nicht zur Genehmigung vorgelegt wurde, zu Informationszwecken zur Verfügung gestellt werden. Mexiko: Dieses Dokument wurde verteilt
von UBS Asesores México, S.A. de C.V., einem Unternehmen, das weder der UBS Grupo Financiero S.A. de C.V. noch einer anderen mexikanischen Finanzgruppe
angehört. Die Verbindlichkeiten dieses Unternehmens werden nicht von Dritten garantiert. UBS Asesores México, S.A. de C.V., sichert keine Rendite zu.. Neuseeland:
Diese Mitteilung wird von UBS Wealth Management Australia Ltd an Kunden von UBS Wealth Management Australia Limited ABN 50 005 311 937 (Inhaberin der
australischen «Financial Services Licence» Nr. 231127), Chifley Tower, 2 Chifley Square, Sydney, New South Wales, NSW 2000, verteilt. Sie erhalten diese UBS-Publikation,
weil Sie gemäss Ihren Angaben gegenüber UBS als «Wholesale»-Anleger und / oder zugelassener Anleger («zertifizierter Kunde) in Neuseeland zertifiziert sind. Diese
Publikation oder dieses Material ist nicht für Kunden bestimmt, die keine zertifizierten Kunden («nicht zertifizierte Kunden») sind. Falls Sie kein zertifizierter Kunde
sind, sollten Sie keine Entscheidung auf Basis dieser Publikation oder dieses Materials treffen. Falls Sie trotz dieser Warnung Entscheidungen auf Grundlage dieser
Publikation oder dieses Materials treffen, anerkennen Sie hiermit, (i) dass Sie sich möglicherweise nicht auf den Inhalt dieser Publikation oder dieses Materials verlassen
können und dass die Empfehlungen oder Meinungen in dieser Publikation oder diesem Material nicht für Sie bestimmt sind, und (ii) dass Sie, soweit das Gesetz dies
zulässt, (a) UBS und deren Tochtergesellschaften oder verbundenen Unternehmen (und deren Direktoren, Führungskräfte, Agenten und Berater [einzeln eine «relevante
Person»]) schadlos halten für Verluste, Schäden, Verbindlichkeiten oder Forderungen, die in Zusammenhang mit dem unberechtigten Vertrauen auf diese Publikation
oder dieses Material entstanden sind oder die Sie deshalb möglicherweise erleiden und (b) auf die Durchsetzung von Rechten oder auf Rechtsmittel gegenüber der
relevanten Person für (oder in Bezug auf) Verluste, Schäden, Verbindlichkeiten oder Forderungen, die in Zusammenhang mit dem unberechtigten Vertrauen auf diese
Publikation oder dieses Material entstanden sind oder die Sie deshalb möglicherweise erleiden, verzichten. Niederlande: Diese Publikation stellt kein öffentliches
Kaufangebot oder eine vergleichbare Anwerbung nach niederländischem Recht dar, kann jedoch zu Informationszwecken Kunden der UBS Bank (Netherlands) B.V. zur
Verfügung gestellt werden. UBS Bank (Netherlands) B.V. ist eine lizensierte Bank unter Aufsicht der niederländischen Nationalbank «De Nederlandsche Bank» (DNB)
und der niederländischen Finanzmarktaufsicht «Autoriteit Financiële Markten» (AFM), der diese Publikation nicht zur Genehmigung vorgelegt wurde. Singapur: Bitte
kontaktieren Sie die Niederlassung von UBS AG Singapore, einem «exempt financial adviser» gemäss dem «Singapore Financial Advisers Act» (Cap. 110) und eine nach
dem «Singapore Banking Act» (Cap. 19) durch die «Monetary Authority of Singapore» zugelassene Handelsbank, für alle Fragen, welche sich durch oder in Verbindung
mit der Finanzanalyse oder dem Bericht ergeben. Spanien: Diese Publikation wird durch die UBS Bank, S.A., eine bei der «Banco de España» registrierte Bank, an Kunden
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den Kauf oder Verkauf der Instrumente durch in der Republik Türkei ansässige Personen. UK: Genehmigt von UBS AG, in der Schweiz beaufsichtigt und autorisiert von
der Eidgenössischen Finanzmarktaufsicht. In Grossbritannien ist UBS AG autorisiert durch die «Prudential Regulation Authority» und unterliegt der Regulierung durch
die «Financial Conduct Authority» und der beschränkten Regulierung durch die «Prudential Regulation Authority». Einzelheiten zum Umfang unserer Regulierung durch
22
Anhang
Disclaimer
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in Grossbritannien verteilt. Produkte und Dienstleistungen, die ausserhalb Grossbritanniens angeboten werden, werden nicht von den britischen Regulierungen oder
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Ukraine zuzulassen. Die Verteilung dieses Dokuments stellt keine Finanzdienstleistung im Sinne des ukrainischen «Gesetzes betreffend Finanzdienstleistungen und die
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USA ansässige Mitarbeiter von UBS verteilt werden. UBS Securities LLC ist ein Tochterunternehmen von UBS AG und ein verbundenes Unternehmen von UBS Financial
Services Inc., UBS Financial Services Inc. ist ein Tochterunternehmen von UBS AG. Vereinigte Arabische Emirate: Diese Research-Publikation stellt in keiner Weise ein
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dieser Publikation wurde und wird nicht durch irgendeine Behörde der Vereinigten Arabischen Emirate einschliesslich der VAE-Zentralbank und der «Dubai Financial
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Stand 02/2016
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