Blutungsstörungen unter reiner Gestagen

Transcription

Teil 2: Management von Zusatzblutungen unter
subdermalen Implantaten
Hans-Joachim Ahrendt, Christian Egarter
Östrogenfreie hormonale Kontrazeptiva haben eine Reihe von
Vorteilen für die Anwenderin. Eine kontinuierliche Gestagen
abgabe, z.B. bei subdermalen Implantaten, geht jedoch oft zu
lasten eines regelmäßigen Blutungsgeschehens, da die Anwen
dung üblicherweise ohne jede Anwendungspause erfolgt. Teil 1
dieses Beitrags (s. FRAUENARZT 4/2011) informierte über die
Ursachen von Zusatzblutungen unter reinen Gestagen-Syste
men. Im zweiten Teil werden die aktuellen Erkenntnisse zu den
therapeutischen Optionen vorgestellt.
Langzeit-Gestagensysteme zur hormonalen Kontrazeption haben sich neben
den Kombinationspräparaten aus Gestagenen und Östrogenen seit 30 Jahren
bei mehr als 20 Millionen Frauen bewährt (14). Insbesondere stellen sie
für Frauen mit bereits erfülltem Kinderwunsch oder erst in fernerer Zukunft
geplanter Schwangerschaft sowie für
Frauen mit Compliance-Problemen eine
gute Möglichkeit der sicheren Schwangerschaftsverhütung dar.
Die reinen Gestagenpräparate weisen
eine gleich gute kontrazeptive
S icherheit auf wie die Kombinationspräparate. Ihr Pearl-Index liegt ebenfalls unter 1.
Die hohe kontrazeptive Sicherheit
der hormonalen Kontrazeptiva ist im
Wesentlichen durch die Gestagene
bedingt. Sie beruht einerseits auf
der zentralen Hemmung der Achse
Hypothalamus-Hypophyse-Ovar
(Hemmung der Ovulation) und andererseits auf der hemmenden Beeinflussung der drei peripheren Parameter Zervix, Tube und Endometrium. Neben den intramuskulären
und intrauterinen Gestagen-Langzeitpräparaten stehen auch subdermale Systeme in Form von Implantaten zur Verfügung.
Subdermale
Gestagen-Implantate
Folgende subdermale Gestagen-Implantate sind für die hormonale Kontrazeption entwickelt worden (1, 12, 18):

Norplant wird seit 1983 überwiegend in Südostasien zur Fami
lienplanung angewandt. Es handelt sich dabei um sechs Stäbchen,
die subdermal implantiert werden
und Levonorgestrel freisetzen. Das
Implantat ist für die Dauer von
fünf Jahren vorgesehen. Die Anwendung bei mehr als 6 Millionen
Frauen hat die Effektivität dieser
Methode nachgewiesen.

Jadelle gibt es seit dem Jahr 2000
auch überwiegend im asiatischen
Raum. Es handelt sich hierbei um
zwei Stäbchen, die auch Levonorgestrel freisetzen. Die Wirkdauer
beträgt ebenfalls fünf Jahre.
Fortbildung + Kongress
Blutungsstörungen unter reiner
Gestagen-Langzeitkontrazeption
mit subdermalen Implantaten
schwache androgene Partialwirkung. Die kontrazeptive Sicherheit
ist sehr hoch. Graesslin und Korver
(2008) ermittelten bei einem Review von elf Studien von 1998 bis
2007 bei 24.100 Zyklen einen bereinigten Pearl-Index (PI) von
0,031. Im ersten Jahr der Anwendung betrug der PI 0,021, im zweiten Jahr 0,034 und im dritten Jahr
0,054.
Implanon NXT
4 cm
2 mm
Kern:37% Ethylenvinylacetat (EVA) Copolymer
60% Etonogestrel (68 mg)
3% Bariumsulfat
Membran, die die Hormonfreisetzung
kontrolliert: 100% EVA (0,06 mm)
Vorteile der reinen
Gestagen-Systeme
Abb. 1: Zusammensetzung und Aufbau von Implanon NXT

Uniplant ist ein Single-Implantatsystem, das für ein Jahr Nome
gestrolacetat freigibt. Es wird seit
den 1990er Jahren überwiegend in
Ägypten und asiatischen Ländern bei
Frauen in der Stillzeit implantiert.
palpablem Implantat möglich. Darüber hinaus ist ein neuer Applikator entwickelt worden, der Fehleinlagen, insbesondere ein zu tiefes
Einlegen, weitgehend verhindert.
Klinische Studien mit Implanon
NXT in 17 Ländern, einschließlich
den USA, haben die verbesserte
Einlage des Implantates mit dem
neuen Applikator gezeigt und eine
verbesserte Auffindbarkeit nachgewiesen (23–25). Das Implantat
setzt anfänglich täglich 60–70 µg
Etonogestrel frei und nach drei
Jahren 25–30 µg. Es besteht eine
schnelle Reversibilität. 100 Stunden nach Entfernung des Implantates ist kein Etonogestrel mehr
nachweisbar (s. Abb. 2). Etonogestrel ist der aktive Metabolit des
Desogestrel und besitzt eine

Implanon ist ein 4 cm langes Stäbchen, das aus dem Kunststoff Evatane besteht und das Gestagen
Etonogestrel über drei Jahre freigibt. Es befindet sich seit 1997 auf
dem Markt und ist das einzige subdermale Kontrazeptivum, das in
Deutschland zur Verfügung steht
und seit dieser Zeit weltweit angewandt wird. Seit 2010 befindet sich
das Implanon NXT auf dem Markt (s.
Abb. 1). Dieses enthält neben dem
Gestagen Etonogestrel auch 3% Bariumsulfat. Dadurch ist ein röntgenologischer Nachweis bei nicht
Etonogestrel-Serumkonzentrationen
mittlere Etonogestrel-Konzentration (pg/ml)
1.100
990

Vermeidung von östrogen
bedingten Nebenwirkungen:
−−Übelkeit,
−−Ödeme,
−−Gewichtszunahme,
−−Mastodynie,
−−östrogenbedingte Kopfschmerzen.

Vermeidung von
zyklusabhängigen
Beschwerden:
−−Hypermenorrhoe,
−−Dysmenorrhoe,
−−Pelvic Pain,
−−prämenstruelles Syndrom (PMS),
−−menstruelle Migräne.
880

Risikominimierung für:
−−Endometriumkarzinom und
Ovarialkarzinom,
−−Schlaganfall,
−−Myokardinfarkt,
−−Thrombose.
770
660
550
440
330
220
110
0
0
50
100
150 200 250 300
Zeit nach dem Einlegen (Stunden)
1
3
5
7
9
11
13
15
17
19
Zeit nach dem Einlegen (Monate)
21
23
0
50
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52 (2011)
Nr. 5
100
Zeit nach dem
Entfernen (Stunden)
Abb. 2: Konzentrations-Zeit-Profil im Serum für Etonogestrel während der zweijährigen
Anwendung von Implanon und nach dem Entfernen bei 20 gesunden Frauen
494
Das subdermale Implantat hat alle
Vorteile der reinen Gestagen-Präparate (3–5, 12, 18). Diese sind einerseits
darin zu sehen, dass die östrogenbedingten Nebenwirkungen vermieden
werden und sie auch bei Kontraindikationen für Östrogen-Gestagen-Kombinationspräparate anwendbar sind,
und andererseits treten weniger zyklusabhängige Beschwerden auf.

Anwendbarkeit u.a. bei folgenden Kontraindikationen für
Östrogen-Gestagen-Kombina
tionspräparate:
−−Hypertonie,
−−Thrombophilien,
−−Z. n. Thrombose,
−−Z. n. Herzinfarkt,
−−Z. n. Schlaganfall,
−−Lebertumore,
−−Cholelithiasis.

Anwendung möglich:
in der Stillzeit.

Zusätzliche Vorteile der nicht
oralen Gestagen-only-Systeme
(subdermales Implantat,
intrauterines System, Depot
injektionen):
−−Umgehung des Magen-Darm-Trakts
und der ersten Leberpassage,
−−kontinuierliche Wirkstoffabgabe,
−−keine regelmäßige Tabletteneinnahme, daher auch geeignet bei
schlechter Compliance,
−−hohe kontrazeptive Sicherheit.
Blutungsverhalten
unter Implanon
Die subdermalen Implantate haben
analog den anderen reinen GestagenSystemen den Nachteil, dass die Blutungen nicht vorhersehbar sind. Sowohl die klinischen Studien als auch
die Erfahrungen im Praxisalltag haben
gezeigt, dass individuell unterschiedliche Blutungsmuster bei den Implantat-Anwenderinnen auftreten. Dies
können Phasen von längerer Amenorrhoe oder Oligomenorrhoe sein, zyklischen oder nichtzyklischen Blutungen,
aber auch verlängerten Blutungen unterschiedlicher Stärke. Dies führt teilweise zu einer erheblichen Beeinträchtigung. Auch wenn derartige unerwünschte Zusatzblutungen nach längerer Anwendungszeit oft wieder sistieren
oder sich durch therapeutische Interventionen beheben lassen, führen sie
bei einigen Patientinnen zum Abbruch
der Behandlung (33).

Blutungsmuster entsprechend
der Studienlage
Entsprechend der Empfehlung der
WHO erfolgt die Beurteilung der Blutungsmuster bei reinen GestagenSystemen, bei denen in der Regel
„28-Tage-Zyklen“ nicht erkennbar
sind, in Referenzperioden von jeweils
90 Tagen. Fortlaufend werden sie
dann als Referenzperiode 1 (RP1),
Referenzperiode 2 (RP2) usw. bezeichnet (8, 36).
Da im ersten Monat der Anwendung
bei allen hormonalen Kontrazeptiva
gehäuft Zusatzblutungen auftreten,
wird zusätzlich eine „verschobene
Referenzperiode“ (RP 1, Tag 29 bis
Tag 118) eingeschoben. Die Beurteilung erfolgt dann wie folgt:
−−Amenorrhoe,
−−seltene Blutungen/Spottings
(B/S): eine oder zwei
B/S-Episoden,
−−weniger häufige B/S: drei bis fünf
B/S-Episoden,
−−häufige B/S: sechs oder mehr
B/S-Episoden.
Edwards und Moore fanden 1999 unter
Implanon innerhalb der ersten drei
Monate bei mehr als 50% der Frauen
irreguläre Blutungen. Nach sechs Monaten waren es dann aber nur noch
etwa 30%. Etwa 30% von diesen Frauen haben in den ersten drei Monaten
verlängerte Blutungen, später nur
noch 10–20%. Etwa 30% der Frauen
sind unter Implanon mehr oder weniger lange amenorrhoisch (16).
Andere Autoren (6, 35) fanden unter
Implanon im Vergleich zu Norplant
häufiger Amenorrhoen. Die Zahl verlängerter Blutungen ist bei beiden
Implantat-Systemen etwa gleich
hoch und wird mit zunehmender Anwendungszeit geringer. Mansour et
al. (22) werteten elf Studien mit Implanon in Europa, Chile, den USA und
Südafrika aus und fanden folgende
Häufigkeiten von Blutungsmustern:
Die mittlere Zahl der Blutungen und
Spottings betrug 13 bis 16 Tage pro
Referenzperiode über drei Jahre.
Durchschnittlich traten in 22,2%
Amenorrhoen auf, in 33,6% seltene
Blutungen, in 6,7% häufige Blutungen und in 17,7% verlängerte Blutungen.
In der verschobenen Referenzperiode (RP 1.1) wurden folgende Häufig
Blutungsverhalten unter Implanon in der verschobenen
Referenzperiode 1.1
100
159
80
171
60
175
29–49 B/S-Tage
20
303
15–28 B/S-Tage
0–14 B/S-Tage
0
Abb. 3: Blutungsverhalten von Implanon in der verschobenen Referenzperiode (RP1.1) (22)
keiten an Blutungsepisoden (entsprechend WHO) ermittelt (s. Abb.
3):
−−0 bis 14 Tage B/S: 38% (n=303),
−−15 bis 28 Tage B/S: 22% (n=175),
−−29 bis 49 Tage B/S: 21% (n=171),
−−≥ 50 Tage B/S: 20% (n=159).

Prognose des zukünftigen
Blutungsverhaltens
Für die Beratung der Patientin in der
frauenärztlichen Praxis ist es vor allem wichtig zu wissen, wie sich das
Blutungsgeschehen in der Zukunft
gestalten wird. Welche Blutungsmuster werden zu erwarten sein?
Wie die Studien, aber auch die Erfahrungen der klinischen Praxis zeigen,
treten die Zusatzblutungen vor allem
in den ersten drei Monaten nach dem
Beginn mit reinen Gestagensystemen
auf, also auch nach der ImplanonEinlage. Die Auswertung dieser elf
Studien belegt, dass sich bei vielen
Patientinnen die zusätzlichen und
verlängerten Blutungen nach etwa
dreimonatiger Anwendung verbessern
(s. Tab. 1).
Etwa die Hälfte der Implanon-Anwenderinnen hat über alle drei Jahre
eine normale Zahl an Blutungsepisoden. Der Anteil der Amenorrhoen
beträgt im ersten Jahr durchschnittlich 19%, im zweiten Jahr 20% und
im dritten Jahr 16%.
496
>50 B/S-Tage
40
FRAUENARZT
52 (2011)
Nr. 5
Bei etwa 50% der Anwenderinnen mit
häufigen und verlängerten Blutungen
ist eine Verbesserung der Blutungen
zu erwarten. Von den 171 Frauen, die
in der verschobenen Referenzperiode
(RP 1.1) 29 bis 49 Blutungstage aufweisen, hat etwa die Hälfte schon ab
der Referenzperiode 2 weit weniger
Blutungsepisoden (s. Abb. 4).

Vorzeitiges Entfernen von
Implanon wegen Blutungs
störungen
Bei 11,3% der Frauen wurde das Implanon wegen folgender irregulärer
Blutungen vorzeitig entfernt (22, 23):
−−4,2% häufiges Bluten,
−−3,4% verlängertes Bluten,
−−1,4% Spottings,
−−0,9% starkes Bluten,
−−0,8% Amenorrhoen,
−−0,7% sonstige Blutungsprobleme.

Ursachen für die irregulären
Blutungen unter Implanon
Die Ursachen für die irregulären Blutungen unter Gestagen-only-Präparaten im Allgemeinen und unter Implanon im Besonderen sind bisher
noch nicht hinreichend bekannt. Sie
scheinen das Ergebnis der Fluktua
tion der ovariellen Östradiolsekretion
und der kontinuierlichen Einwirkung
des Gestagens auf die endometrialen
Drüsen, das Stroma und das Gefäßsystem zu sein (18, 20, 22) (s. Teil 1).
Durchbruchblutungen entstehen durch
abnorme endometriale Blutgefäße,
eingebettet in einem abnormalen endometrialen Umfeld. Obwohl im normalen Menstruationszyklus die Blutungen von Spiralarterien stammen,
kommen die Durchbruchblutungen
während der kontinuierlichen Gestagenanwendung von einem dichten
Netzwerk von kleinen, dünnwandigen,
dilatierten superfizialen Venen und
Kapillaren. Dies führt zu einer gestörten endometrialen Angiogenese mit
fragilen, dünnwandigen Blutgefäßen,
Entwicklung des Blutungsgeschehens unter Implanon
RP
1.1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
n
808
783
727
693
634
618
584
547
240
227
226
202
normal (%)
(3–5 Blutungsepisoden)
39
39
34
39
38
41
42
47
41
44
43
52
Amenorrhoe (%)
10
19
25
23
21
21
21
17
18
17
15
12
häufiges/verlängertes Bluten(%)
38
27
23
22
22
20
19
18
21
20
20
19
Tab. 1: Entwicklung der Blutungsgeschehens unter Implanon über zwölf Referenzperioden
(= 36 Monate, 3 Jahre)
100
100
159
90
80
80
70
171
60
60
50
40
175
40
30
20
10
0
20
RP 1.1
303
0
RP 2
RP 3
RP 4
RP 5
RP 6
RP 7
>50 B/S-Tage
29–49 B/S-Tage
RP 8
15–28 B/S-Tage
0–14 B/S-Tage
Abb. 4: Entwicklung des Blutungsverhaltens von 171 Frauen mit 29–49 Blutungstagen in
RP 1.1 (22)
einem Mangel an Perizyten, einer fehlerhaften Basalmembran, einer erhöhten Freisetzung von Zytokinen und
Matrixmetalloproteinasen (MMP) sowie erhöhten Leukozytenzahlen im
Endometrium. Das bedingt einen Verlust an extrazellulärer Matrix (18, 20,
31). Implanon-Anwenderinnen haben
letztlich nach ein bis zwei Jahren der
Anwendung ein schmales und inaktives Endometrium von meist weniger
als 4 mm Dicke (27).
Die Immunhistologie für Progesteronrezeptoren (PR), für Östrogen
rezeptoren (ER) und vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren (VEGF)
zeigt in Endometriumbiopsien bei
Anwenderinnen von Implanon eine
Reduktion in den glandulären VEGF
ohne eine Änderung der Endothelzelldichte und einen Anstieg der drüsigen PR (10).
Therapeutische Optionen
bei Blutungsstörungen
unter Norplant und Implanon
Zur Behandlung von Blutungsstörungen unter den gestagenhaltigen subdermalen Implantaten liegen verschiedene randomisierte Studien vor. Die
meisten davon betreffen das Levonorgestrel abgebende Implantat Norplant.
Für die Behandlungsoptionen von irregulären Blutungen unter dem Etonoge-
strel abgebenden Implantat Implanon
liegen nur zwei Studien vor (32, 33).
Die Behandlungen zielen dabei ab auf
−−ein Anheben der vaskulären
Stabilität,
−−eine Reduktion der vaskulär
destabilisierenden Substanzen,
−−ein Verbessern der epithelialen
Integrität.
Dabei wurden folgende präventive
und therapeutische Optionen bei Zusatzblutungen unter Norplant und
Implanon geprüft (2):
−−Östrogene,
−−Gestagene,
−−Östrogen-Gestagen-Kombina
tionspräparate (KOK),
−−Antigestagene,
−−Nichtsteroidale Antirheumatika
(NSAR),
−−Prostaglandinsynthese-Hemmer,
−−Selektive Estrogen-RezeptorModulatoren (SERMs),
−−Antifibrinolytika,
−−MMP-Hemmer (Doxycyclin),
−−Kombinationen verschiedener
Wirkstoffe.
Östrogen-Gestagen-Kombinationspräparate (KOK) versus Plazebo
Unter der Behandlung mit nachfolgenden KOK reduzierte sich signifikant die Zahl der zusätzlichen Blutungstage:
−−50 μg EE + 250 μg Levonorgestrel
(LNG) über 20 Tage (7),
−−30 μg EE + 150 μg LNG über
21 Tage (34).
Gestagene versus Plazebo
Zweimal 1 Tablette 0,03 mg LNG über
20 Tage bei Zusatzblutungen von
mehr als acht Tagen reduziert signifikant die Zahl der Blutungstage (15).
Anti-Gestagene versus Plazebo
– Die Anwendung von 50 mg Mifepriston (einmalig zwei Tabletten mit
je 25 mg) insgesamt sechsmal in Abständen von 28 Tagen reduziert die
Zahl der Blutungstage: In den ersten
drei Monaten ergab sich kein Unterschied zu Plazebo hinsichtlich der
Zahl der Blutungstage und nach sechs
Monaten wurden weniger Blutungs
tage in der Gruppe mit Mifepriston
registriert. Eine Beeinträchtigung der
kontrazeptiven Wirksamkeit durch die
Anwendung des Antigestagens Mifepriston ist nicht festgestellt worden
(11).

Evidenzbasierte Studien bei
Norplant-Anwenderinnen
– Eine prophylaktische Gabe von
100 mg Mifepriston oral jeweils zwei
Tage führt zu einer signifikanten
Reduktion der Blutungstage. Die erste Einnahme erfolgte bei der Neueinlage von Norplant mit einer Wiederholung alle 30 Tage (26).
Östrogene versus Plazebo
Östrogene induzieren die endometriale Epithelproliferation und können
NSAR versus Plazebo
Drei Studien zum Effekt von Nicht
steroidalen Antirheumatika (NSAR,
FRAUENARZT
52 (2011)
Nr. 5
somit wirksam durch Gestagene bedingte verlängerte Blutungen beseitigen. Die Therapie mit 50 μg Ethinylestradiol (EE) bzw. einem Pflaster
mit Estradiol (100 μg/24 Std.) über
20 Tage führte zu einer Abnahme der
Zahl der Blutungstage und der Blutungsstärke. Bei vielen Frauen verlängerten sich die blutungsfreien
Intervalle (7, 15, 34).
Vorhersagbarkeit des Blutungsverhaltens
497
498
NSAID) auf irreguläre Blutungen erbrachten bei Norplant-Anwenderinnen folgende Effekte:
unter dem Etonogestrel abgebenden
subdermalen Implantat Implanon
überprüft.
Ibuprofen:
−−oral Ibuprofen 800 mg, dreimal
1 Tablette/die über fünf Tage,
−−Effekt: Rückgang der Anzahl an
Blutungstagen (15).
In der Pilotstudie 2006 kamen sie zu
folgenden Ergebnissen (32):
Aspirin:
−−oral Aspirin, 80 mg/die über
10 Tage (14).
−−Effekt: keine Reduktion der Zahl
der Zusatzblutungen.
Prostaglandinsynthese-Hemmer
versus Plazebo
Der Prostaglandinsynthese-Hemmer
Mefenaminsäure 500 mg (zweimal 1
Tablette Ponstan, Schweiz, über fünf
Tage) führte in einer doppelblinden,
plazebokontrollierten Studie mit 34
Frauen signifikant zum Stoppen der
Zusatzblutungen und verlängerte die
blutungsfreien Intervalle wesentlich
(37).
SERMs versus Plazebo
Die Selektiven ÖstrogenrezeptorModulatoren (SERMs) stimulieren das
Endometrium, nicht aber die anderen
Gewebe. Unter dem SERM Tamoxifen
trat jedoch keine signifikante Verbesserung bei irregulären Blutungen ein
(38).
Doxycyclin versus Plazebo
Die Anwendung des Matrixmetalloproteinasen-Hemmers Doxycyclin
(100 mg/zweimal 1 Tablette/die über
fünf Tage) führte im Beobachtungszeitraum von 90 Tagen signifikant zu
einem Rückgang der Zahl der zusätzlichen Blutungstage.
Mifepriston versus Plazebo
Die Anwendung des Antigestagens
Mifepriston (25 mg zweimal 1 Tablette/die für einen Tag) gefolgt von
einem Plazebo über vier Tage führte zu einer Verringerung um eine
Blutungsepisode gegenüber Plazebo.
Mifepriston plus Ethinylestradiol
versus Plazebo
Die Gabe von 50 mg Mifepriston am
ersten Tag, gefolgt von 20 μg Ethinylestradiol an den nächsten vier
Tagen führte signifikant zur Unterbindung von Zusatzblutungen.
Antifibrinolytika versus Plazebo
Die Anwendung von Tranexamsäure
500 mg (zweimal 1 Tablette Cyclokapron über fünf Tage) führte nach sieben Tagen zu einer Verminderung der
Blutungsstörungen. Vier Wochen danach war jedoch der Anteil der Frauen mit Zusatzblutungen in der behandelten Gruppe (41%) größer als in
der Kontrollgruppe (24%) (29).
In der Hauptstudie 2009 wurden fünf
Gruppen gebildet (33):
−−Gruppe 1: Doxycyclin 100 mg
über fünf Tage,
−−Gruppe 2: Doxycyclin 100 mg +
EE 20 μg über fünf Tage,
−−Gruppe 3: Plazebo über fünf Tage,
−−Gruppe 4: Mifepriston 25 mg ein
Tag, danach EE 20 μg über vier
Tage,
−−Gruppe 5: Mifepriston 25 mg +
ein Tag Doxycyclin 100 mg, danach Doxycyclin 100 mg über vier
Tage.

Evidenzbasierte Studien bei
Implanon-Anwenderinnen
Weisberg und Kollegen haben 2006
in einer Pilotstudie (32) und 2009
dann in der Hauptstudie (33) die Effektivität verschiedener Präparate
und Wirkstoffkombinationen zur Behandlung von irregulären Blutungen
In einer 90tägigen Vorphase wurden
die Einschlusskriterien nach WHO (9)
überprüft:
−−verlängerte Blutungen: B/S von
mehr als zehn Tagen Dauer,
−−häufige Blutungen: mehr als vier
Blutungsepisoden pro Referenz
periode.
FRAUENARZT
52 (2011)
Nr. 5
Die Behandlungsphase verlief über
eine 90-Tage-Referenzperiode:
– Beginn der Behandlung:
2. Blutungstag,
– erneute Behandlung: 28.–32. Tag,
– erneute Behandlung: 56.–60. Tag.
Die Ergebnisse dieser Studie stellten
sich wie folgt dar:
Stop der Blutungen:
−−Gruppe 1: nach 6,4 Tagen,
−−Gruppe 5: nach 4,4 Tagen.
Blutungsfrei waren acht Tage nach
Behandlungsbeginn:
−−Gruppe 1: 66% der Probandinnen,
−−Gruppe 5: 97% der Probandinnen.
Es gab keine signifikanten Unterschiede sowohl im Vergleich der verschiedenen Behandlungsgruppen als
auch im Vergleich der Behandlungsgruppen zu Plazebo hinsichtlich
−−der Zahl der blutungsfreien Tage
nach der Behandlung,
−−der Dauer der ersten Blutung
nach der ersten Behandlung,
−−der Zahl der Blutungstage und Blutungsepisoden in der 90-Tage-RP,
−−der Zahl der Blutungstage und
Blutungsepisoden in der 90-TageRP nach der Behandlungsphase.
Beurteilung der Blutungen nach der
Behandlung: Bei 75% der Frauen veränderte sich die Beurteilung der Blutungen nach der Behandlung. Diese
unterschieden sich nicht signifikant
zwischen den Gruppen. Vor der Behandlung fühlten sich 85% von den
Blutungen belastet, nach der Behandlung waren es 58%.
Konsequenzen für die Praxis
Die Ergebnisse der Studien zeigen
mehrere Ansätze für eine effektive
Therapie von Blutungsstörungen unter Implanon. Basierend auf diesen
Ergebnissen sowohl zu Implanon als
auch zu Norplant können Frauen mit
Zusatzblutungen zu einem gewissen
Grad von diesen therapeutischen Interventionen profitieren. Mehrere
Therapien versprechen dabei vor allem kurzfristig eine Besserung. Mifepriston in Kombination mit Ethinylestradiol und Mifepriston in Kom
bination mit Doxycyclin sind an
scheinend am besten geeignet,
Zusatzblutungen unter Implanon zu
stoppen.
Mifepriston hat eine hohe Effektivität zur Verbesserung einer schnellen
Reparatur des Endometriums unter
Implanon. Dies war in beiden Gruppen mit Mifepriston der Fall. Auch die
Untersuchungen von Morison et al.
2008 haben es bestätigt (28).
Auch Glasier et al. (17) und Jain et
al. (19) haben beschrieben, dass
Mifepriston das Progesteron funk
tionell hemmen kann, was zur
Hochregulation von endometrialen
Östrogenrezeptoren führt und eine
positive Wirkung auf Blutungsmuster ähnlich einer exogenen Östrogenbehandlung bewirkt. Tetrazykline
können dosisa bhängig die MMPs
hemmen und damit den Zusammenbruch des Endometriums verhindern
(30). Es kann davon ausgegangen
werden, dass die Kombination des
Progesteronrezeptor-Antagonisten
(Mifepriston) mit der Hemmung der
MMPs durch Doxycyclin und/oder der
Kombination mit Ethinylestradiol
bessere Effekte hinsichtlich einer
schnelleren Reparatur bringt und
damit zu einer rascheren Unterdrückung der Blutungen bei ImplanonAnwenderinnen führt.
Die Daten der Pilotstudie und der
Hauptstudie waren jedoch unterschiedlich. So zeigt der Vergleich der
Ergebnisse der Pilotstudie (32) und
der Hauptstudie (33) zur Behandlung von Blutungsstörungen unter
Implanon innerhalb der beiden Plazebogruppen und innerhalb der beiden Doxycyclin-Gruppen unterschiedliche Ergebnisse.
Das Muster der Reaktion war in beiden Studien für Mifepriston + EE sehr
ähnlich. Aber es gab offenbar unterschiedliche Reaktionsmuster zwischen den beiden Studien für die
Frauen in der Plazebogruppe und der
Doxycyclin-Gruppe allein. Das ist ein
Beleg dafür, dass noch Fragen bezüglich allgemeiner Empfehlungen für
eine standardisierte Therapie offen
bleiben.
Dies betrifft u.a. die Dosis und die
Zeitdauer der Anwendung von Doxycyclin. Tetrazykline hemmen die
Matrixmetalloproteinasen dosis- und
zeitabhängig. Möglicherweise bringt
eine Anwendung von Doxycyclin 200
mg über zehn Tage bessere Ergebnisse als 100 mg über fünf Tage.
Die Behandlung der Blutungen begann am zweiten Blutungstag. Zu
diesem Zeitpunkt haben die Patientinnen noch keinen Leidensdruck und
sehen auch keine Behandlungsnotwendigkeit. Demnach hat dieser frühe Beginn präventiven Charakter,
müsste also bei allen Implanon-
Anwenderinnen eingesetzt werden.
Das lässt sich in praxi jedoch nicht
umsetzen.
Ebenso ist zu überprüfen, ob 50 mg
oder gar 100 mg Mifepriston über
zwei Tage, analog den Studien zu
Norplant (11, 26), noch effektiver
zusätzliche Blutungen unterdrücken.
Mifepriston steht in Deutschland jedoch für diese Therapie nicht zur Verfügung. In den Studien wurde hinsichtlich der Einschlusskriterien keine
Unterscheidung bei der Therapie innerhalb der ersten drei Monate und
jenseits von drei Monaten gemacht.
Für die frauenärztliche Praxis ist die
Zeitdauer des Liegens des Implanons
individuell sehr wichtig. Ebenso sollte
eine sonographische Beurteilung der
Endometriumdicke erfolgen.
In einer neuen Studie haben Lukes
et al. (21) ermittelt, dass die Anwendung von dreimal 1,3 g Tranexam
säure (Lysteda, 2 Tabletten zu je
650 mg) während der Blutung Hyper-
menorrhoen und Zusatzblutungen
vermindert.
Diese Studien zugrunde legend und
die eigenen praktisch-klinischen Erfahrungen berücksichtigend, werden
nachfolgend Vorschläge zum Vorgehen in der Frauenarztpraxis gemacht.
Es muss aber betont werden, dass
viele der vorgeschlagenen Optionen
„off label“ sind.

Prävention von Zusatz
blutungen unter Implanon
Durch die richtige Auswahl der Implanon-Anwenderin können mög
licherweise irreguläre Blutungen vermieden werden:
−−Implanon ist für die subdermale,
hormonale Kontrazeption zugelassen und sollte ausschließlich für
diese Indikation eingesetzt werden.
−−Implanon ist nicht indiziert bei
Frauen mit irregulären Blutungen
und submukösen Myomen in der
Anamnese.
−−Implanon ist im Gegensatz zum
LNG-Intrauterinsystem nicht geeignet zur therapeutischen Anwendung bei Frauen mit Hypermenorrhoen und Zusatzblutungen.
−−Eine dreimonatige Anwendung der
östrogenfreien Pille mit 75 μg
Desogestrel vor dem Einsetzen des
Implanon scheint sich vorteilhaft
auf mögliche spätere Zusatzblutungen auszuwirken.

Allgemeine Empfehlungen zur
Therapie von Zusatzblutungen
unter Implanon
Für die frauenärztliche Sprechstunde
wird folgende Vorgehensweise vorgeschlagen:
−−Beurteilung der Häufigkeit, Dauer
und Stärke der Zusatzblutungen
anhand eines Regelkalenders,
−−Feststellung des Zeitpunktes, an
dem Zusatzblutungen innerhalb
der möglichen dreijährigen Liegezeit des Implantats auftreten,
−−sonographische Beurteilung der
Endometriumdicke und Ausschluss
von intrauterinen Prozessen,
Endometriose u.a.
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FRAUENARZT
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Nr. 5

Therapie irregulärer Blutungen
Bei hohem Endometrium (>6 mm):
−−1 Tablette Chlormadinonacetat
über zehn Tage zusätzlich.
Bei niedrigem Endometrium
(≤6 mm):
−−Option 1: Ethinylestradiol 25 μg
einmal 1 Tablette über 21 Tage
(ausschließlich bei Blutungen innerhalb der ersten drei Monate),
−−Option 2: Tranexamsäure 500 mg
(Cyklokapron, Deutschland, Österreich) dreimal 2 Tabletten über
fünf Tage,
−−Option 3: Mefenaminsäure 500 mg
(Ponstan, Schweiz; Parkemed, Österreich) dreimal 2 Tabletten über
fünf Tage,
−−Option 4: oral Ibuprofen 800 mg
dreimal 1 Tablette über fünf Tage,
−−Option 5: Kombination von Doxycyclin 100 einmal 1 Tablette über
zehn Tage plus Ethinylestradiol
25 μg einmal 1 Tablette über
21 Tage,
−−Option 6: Kombination von 100
mg Doxycyclin einmal 1 Tablette
über 10 Tage plus Tranexamsäure
500 mg (Cyklokapron, Deutschland, Österreich), dreimal 2 Tabletten über fünf Tage,
−−Option 7: Kombination von 100
mg Doxycyclin einmal 1 Tablette
über zehn Tage plus Mefenamin
säure 500 mg (Ponstan, Schweiz;
Parkemed, Österreich) dreimal
2 Tabletten über fünf Tage.
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Autoren
Prof. Dr. med.
Hans-Joachim Ahrendt
Praxis für Frauenheilkunde, Klinische Forschung und Weiterbildung
Halberstädter Str. 122
39112 Magdeburg
Prof. Dr. med. Christian Egarter
Universitätsklinik für
Frauenheilkunde
Währinger Gürtel 18–20
1090 Wien
Österreich