Bluthochdruck, Schock, Atherosklerose – Fehlregulationen des

Jahrbuch 2009/2010 | Offermanns, Stefan | Bluthochdruck, Schock, Atherosklerose – Fehlregulationen des
Blutgefäßsystems
Bluthochdruck, Schock, Atherosklerose – Fehlregulationen des
Blutgefäßsystems
High blood pressure, shock, atherosclerosis – dysregulations of the
blood vessel system
Offermanns, Stefan
Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim
Korrespondierender Autor
E-Mail: [email protected]
Zusammenfassung
Die Wand von Blutgefäßen besteht aus glatten Muskelzellen sow ie aus Endothelzellen, die das Blutgefäß von
innen auskleiden. Die Regulation der Kontraktion und Durchlässigkeit der Gefäßw and beruht auf der W irkung
verschiedener Mediatoren, die in den meisten Fällen über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren w irken. Störungen
der Regulation verursachen häufige Erkrankungen w ie Hypertonie, Schock oder Atherosklerose. In den letzten
Jahren konnten am MPI für Herz- und Lungenforschung neue Einblicke in die Mechanismen der Regulation von
Gefäßw andzellen durch Mediatoren und ihre Rolle im Rahmen verschiedener Krankheiten gew onnen w erden.
Summary
The w all of blood vessels consists of smooth muscle cells and of the endothelium, w hich lines the inner surface
of the vessel. Various mediators, w hich in most cases act via G-protein-coupled receptors, regulate the
contractile state as w ell as the permeability of the blood vessel w all. Defects in these regulatory processes
can cause common diseases like hypertension, shock, or atherosclerosis. Recently, at the MPI for Heart and
Lung Research new insights have been gained into the mechanisms underlying the regulation of vascular w all
cells by various mediators as w ell as into the role of these processes in vascular diseases.
Unablässig w ird Blut durch den menschlichen Körper gepumpt. Der Blutkreislauf sichert das Überleben, indem
er alle Bereiche des Körpers mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt. Dies ist nur möglich, indem die
Durchlässigkeit der Gefäße und die Kontraktionskraft der muskulären Blutgefäßw and ständig an sich ändernde
Bedingungen angepasst w erden. Kontrahieren kleine Arterien zu stark, so entsteht Bluthochdruck; ist der
Kontraktionszustand nicht ausreichend, so fällt der Blutdruck ab, und es kann zu einem Kreislaufschock
kommen. Auch Störungen der Durchlässigkeit der Innenschicht von Blutgefäßen führen zu Störungen der
Gew ebeversorgung, und eine Ablagerung von Fetten w ie Cholesterin führt zu entzündlichen Veränderungen
der Gefäßw and, die dann in eine Atherosklerose münden.
Die
Wand
der
Blutgefäße
besteht
vor
allem
aus
elastischen
Fasern
und
Muskelzellen,
deren
Kontraktionszustand den Durchmesser des Blutgefäßes reguliert. Die Innenseite des Blutgefäßes w ird durch
eine dünne Zellschicht, das Endothel, ausgekleidet. Die glatte Gefäßmuskulatur und das Endothel stehen in
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einem ständigen intensiven Austausch. Zusätzlich w ird ihre Funktion durch Hormone und Neurotransmitter, die
von den Nerven der Gefäßw and freigesetzt w erden, reguliert. Die meisten dieser gefäßaktiven Mediatoren
w irken über sogenannte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Abb. 1).
Ve re infa chte Da rste llung de r Ge fä ßwa nd m it de n
Ha uptze lltype n, Endothe lze lle n und gla tte n Musk e lze lle n,
sowie ihre r R e gula tion übe r G-P rote in-ge k oppe lte R e ze ptore n
(schwa rz) sowie die na chge ordne te n G q/G 11- (bla u) und
G 12/G 13-ve rm itte lte n (rot) Signa lwe ge .
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Nach Aktivierung koppeln diese Rezeptoren an G-Proteine, die an der Innenseite der Zellmembran lokalisiert
sind und für die Weiterleitung des Signals in das Zellinnere verantw ortlich sind. In den Zellen der glatten
Gefäßmuskulatur und des Endothels spielen vor allem die G-Proteine Gq /G11 und G12 /G13 eine w ichtige Rolle,
die im Falle von G q /G11 eine Erhöhung der intrazellulären Ca 2+-Konzentration vermitteln und im Falle von
G12 /G13 den sogenannten Rho/Rho-Kinasew eg aktivieren [1]. Welche Rolle G q /G11 - bzw . G12 /G13 -vermittelte
Signalw eiterleitungsw ege in der Gefäßw and unter normalen und krankhaften Bedingungen spielen, w ar
unbekannt. Da keine Pharmaka für eine spezifische Blockade dieser Signalw ege zur Verfügung stehen,
entw ickelte das Team um Stefan Offermanns Mausmodelle, die eine induzierbare Inaktivierung der Gene der αUntereinheiten von Gq /G11 und G12 /G13 in vivo ermöglichen. Eine derartige konditionale Geninaktivierung w ird
üblicherw eise
durch
Einsatz
des
sogenannten
Cre/loxP-Systems
durchgeführt.
Dabei
führt
die
gew ebespezifische Expression der Rekombinase Cre zur Inaktivierung des durch loxP-Erkennungssequenzen
markierten Gens. Eine derartige gew ebespezifische Geninaktivierung kann induzierbar gemacht w erden durch
die Verw endung einer Cre-Variante, die nur in Anw esenheit des synthetischen Östrogens Tamoxifen aktiv ist.
In diesem Falle kommt es erst nach Behandlung der Tiere mit Tamoxifen zur gew ebespezifischen
Geninaktivierung. Durch Promotoren, die nur in der glatten Muskulatur bzw . nur im Endothel aktiv sind, gelang
die induzierbare Geninaktiverung gezielt in einem dieser Gew ebe. (Abb. 2).
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Na chwe is de r induzie rba re n ge we be spe zifische n
R e k om bina tion m itte ls tra nsge ne r Tie re , die e ine induzie rba re
Ve rsion de r R e k om bina se C re spe zifisch in Endothe lze lle n
(tie 2-C re ER T2) sowie in gla tte n Musk e lze lle n (SMMHC C re ER T2) e x prim ie re n. De r Na chwe is e rfolgte durch
Ve rpa a rung C re -tra nsge ne r Tie re m it e ine r C re -R e porte rlinie ,
die e in rot fluore szie re nde s P ote in (tom a to) in nicht
re k om binie rte n Ze lle n, e in grün fluore szie re nde s P rote in
(EGFP ) hinge ge n in re k om binie rte n Ze lle n e x prim ie rt.
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Mittels Mäusen, in denen die Gene von Untereinheiten der G-Proteine Gq /G11 und G12 /G13 mit loxPErkennungssequenzen markiert w aren [2, 3] konnte nun die Rolle dieser zentralen Signalw ege in Zellen der
Gefäßw and unter normalen und krankhaften Bedingungen untersucht w erden.
Molekulare Mechanismen des allergischen Kreislaufschocks
Beim anaphylaktischen Schock handelt es sich um eine besonders schw ere und fulminant verlaufende, akut
lebensbedrohliche allergische Reaktion, die meistens durch Arzneimittel, Insektengifte oder andere Allergene
ausgelöst w ird. Die Häufigkeit von anaphylaktischen Reaktionen hat in den letzten Jahrzehnten deutlich
zugenommen [4]. Entsprechend sensibilisierte Personen können nach der Zufuhr eines Allergens, das dann
die Freisetzung verschiedener Mediatoren aus Mastzellen und basophilen Leukozyten hervorruft, einen
anaphylaktischen Schock erleiden. Mediatoren w ie Histamin, Proteasen, „Platelet Activating Factor (PAF)“ oder
verschiedene Leukotriene und Prostanoide w irken dann lokal sow ie systemisch, w obei sie einen dramatischen
Abfall des Blutdrucks, eine Störung der endothelialen Barrierefunktion, Herz-Rhythmus-Störungen, ein
Absinken der Körpertemperatur, asthmaähnliche Beschw erden sow ie diverse Symptome im Verdauungstrakt
und an der Haut hervorrufen können. Man nimmt an, dass die Kombination dieser Mediatoreffekte in
verschiedenen Organsystemen zum lebensbedrohlichen Krankheitsbild des anaphylaktischen Schocks führt.
Die meisten der bei einem anaphylaktischen Schock gebildeten Mediatoren w irken über Rezeptoren, die an die
G-Proteine Gq /G11 und G12 /G13 koppeln, auf diverse Körperzellen (w ie Immunzellen, Herzmuskelzellen sow ie
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Endothelzellen). Die induzierte Ausschaltung der G-Proteine Gq /G11 und G12 /G13 in Endothelzellen hatte keine
offensichtlichen Folgen für die normale Funktion des Gefäßsystems. Die Blutdruckregulation sow ie der normale
Stoffaustausch über die Gefäßw and blieben davon unbeeinflusst. Bei Tieren mit endothelialer Defizienz für den
Gq /G11 -vermittelten Signalw eg führten jedoch verschiedene Mediatoren nicht mehr in der üblichen Weise zu
einer Öffnung der endothelialen Barriere. Die systemische Verabreichung des Mediators PAF führt in normalen
Tieren
zu
einem
Kreislaufschock-ähnlichen
Bild,
das
meist
mit
dem
Tod
der
Tiere
einhergeht.
Interessanterw eise w aren Gq /G11 -defiziente Mäuse gegen diesen Effekt von PAF geschützt. In verschiedenen
Modellen des anaphylaktischen Schocks bestätigte sich diese interessante Rolle von Gq /G11 im Endothel der
Gefäße (Abb. 3).
De fe k te in de r R e gula tion de r e ndothe lia le n Ba rrie re in
e ndothe lze llspe zifische n Gαq/Gα11-de fizie nte n Mä use n. A)
Ve rla uf de s Blutdruck e s in W ildtypm ä use n sowie in Mä use n
m it e ndothe lze llspe zifische r Gαq/Gα11-De fizie nz (EC -q/11-k o;
bla u) sowie Gα12/Gα13-De fizie nz (EC -12/13-k o; rot) na ch
Ga be de s Me dia tors Hista m in. B) Übe rle be n von
W ildtypm ä use n und e ndothe lze llspe zifische n Gαq/Gα11de fizie nte n Mä use n na ch Inje k tion de s a na phyla k tische n
Me dia tors P AF. C ) Übe rle be nsk urve n von W ildtyp-Mä use n und
e ndothe lze llspe zifische n Gαq/Gα11- und Gα12/Gα13de fizie nte n Mä use na ch Auslösung e ine r schwe re n
a na phyla k tische n R e a k tion. Die se Erge bnisse wurde n im
Journa l of Ex pe rim e nta l Me dicine publizie rt [5].
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Die Auslösung einer schw eren anaphylaktischen Reaktion, die mit dem Tod von W ildtyp-Tieren einhergeht,
hatte in Mäusen mit endothelialer Gq /G11 -Defizienz kaum sichtbare Folgen [5]. Diese Tiere w aren geschützt
gegenüber schw ersten anaphylaktischen Reaktionen. Offensichtlich stellt die Aktivierung des Gq /G11 © 2010 Max-Planck-Gesellschaft
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gegenüber schw ersten anaphylaktischen Reaktionen. Offensichtlich stellt die Aktivierung des Gq /G11 vermittelten Signaltransduktionsw eges über verschiedene Rezeptoren auf Endothelzellen den entscheidenden
Mechanismus dar, über den es im Rahmen schw erer anaphylaktischer Reaktionen zum Schock mit meist
tödlichem Ausgang kommt. Da die Ausschaltung dieses endothelialen Signalw eges keinen Einfluss auf die
normale Funktion des vaskulären Systems besitzt, jedoch Tiere vor den fatalen Effekten inflammatorischer und
anaphylaktischer Mediatoren schützt, stellen diese Signalmoleküle eine interessante neue Zielstruktur für
Pharmaka dar, die in der Prophylaxe oder Behandlung anaphylaktischer Reaktionen von Nutzen sein können.
Warum zu viel Salz den Blutdruck erhöht
Mehr als ein Viertel der erw achsenen Weltbevölkerung leidet an Bluthochdruck (Hypertonie), einem der
w ichtigsten Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen [6]. Einer der ursächlichen Faktoren der Hypertonie
ist in vielen Fällen ein erhöhter Salzkonsum, der in den letzten Jahrzehnten immer w eiter angestiegen ist und
in Industrieländern meist zw ischen fünf und zehn Gramm Kochsalz pro Tag liegt (Abb. 4).
Die Aufna hm e von Sa lz lie gt m it 5 bis 10 Gra m m pro Ta g in
de n m e iste n e ntwick e lte n Lä nde rn re la tiv hoch. Da be i wird de r
größte Te il de s Sa lze s de n Na hrungsm itte ln be re its im
R a hm e n ihre r industrie lle n Ve ra rbe itung zuge se tzt. Nur e in
k le ine r Te il ge la ngt durch de n Endve rbra uche r in die Na hrung.
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Mehr als 80% dieser Salzmenge w ird den Nahrungsmitteln w ährend ihrer Herstellung und Verarbeitung
zugesetzt, nur eine entsprechend kleine Menge ist in den natürlichen Bestandteilen der Nahrung enthalten
oder stammt aus der heimischen Küche.
Der w ichtigste Mechanismus, über den der Körper relativ große Salzmengen w ieder ausscheidet, besteht in
der Erhöhung des Blutdrucks, der die Salz- und W asserausscheidung durch die Nieren steigert. W ährend diese
der Salz-induzierten Hypertonie zugrunde liegenden Mechanismen gut untersucht sind, ist noch ungeklärt,
w odurch der Gefäßw iderstand und damit der Blutdruck nach Salzgabe ansteigt [7]. In dem Verdacht, die
salzabhängige Hypertonie hervorzurufen, stehen verschiedene Gefäß-kontrahierende Mediatoren, die über GProtein gekoppelte Rezeptoren zu einer Kontraktion der Gefäßmuskulatur und damit zur Erhöhung von
Gefäßw iderstand und Blutdruck führen.
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A) Ve rla uf de s Blutdruck e s in W ildtyp-Tie re n sowie na ch
Induk tion e ine r Gαq/Gα11- (Sm -q/11-k o; bla u) bzw.
Gα12/Gα13-De fizie nz (Sm -13/13-k o; rot) in Mä use n. De r
Blutdruck wurde te le m e trisch übe r m e hre re W oche n
ge m e sse n. B) Ve rla uf de s Blutdruck e s in W ildtyp-Tie re n sowie
in Tie re n m it Gαq/Gα11- sowie Gα12/Gα13-De fizie nz in de r
gla tte n Ge fä ßm usk ula tur vor und na ch Auslösung e ine r
sa lzse nsitive n Hype rtonie durch Be ha ndlung de r Tie re m it
de m Mine ra lok ortik oid DO C A sowie e ine r e rhöhte n
Sa lzk onze ntra tion im Trink wa sse r. De r Blutdruck wurde
te le m e trisch übe r m e hre re W oche n be stim m t. Die se
Erge bnisse wurde n in de r Ze itschrift Na ture Me dicine [8]
ve röffe ntlicht.
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Gefäßverengende Mediatoren, die über derartige Rezeptoren w irken, aktivieren zw ei parallele Signalw ege in
Gefäßmuskelzellen, um eine Kontraktion auszulösen. Einer der beiden Signalw ege w ird durch die G-Proteine
Gq /G11 vermittelt und führt zu einer Erhöhung der freien Ca 2+-Konzentration, w ährend der andere Signalw eg
durch die G-Proteine G12 /G13 vermittelt w ird und zur Aktivierung des Proteins Rho führt (Abb. 1). Die
induzierte Ausschaltung des Gq /G11 -vermittelten Signalw eges in der glatten Gefäßmuskulatur führte dazu,
dass der basale Blutdruck der Tiere deutlich abnahm [8]. Gleichzeitig entw ickelten die Tiere jedoch auch keine
Hypertonien nach vermehrter Salzgabe (Abb. 5). W urde hingegen der G12 /G13 -vermittelte Signalw eg
ausgeschaltet, blieb der normale Blutdruck unverändert. Allerdings zeigten auch diese Tiere keinen
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nennensw erten Anstieg ihres Blutdruckes unter salzreicher Ernährung (Abb. 5).
Der Gq /G11 -vermittelte Signalw eg ist also sow ohl für die Aufrechterhaltung des normalen Blutdruckes als auch
für die Entw icklung einer salzabhängigen Hypertonie erforderlich, w ohingegen interessanterw eise der
G12 /G13 -vermittelte Signalw eg keine Rolle bei der Aufrechterhaltung des normalen Blutdruckes spielt, jedoch
unabdingbar für die Entw icklung einer Salz-induzierten Hypertonie ist [8]. Diese Erkenntnisse stützten die
Hypothese, dass in der Tat verschiedene Mediatoren, die G-Protein-gekoppelte Rezeptoren aktivieren, eine
zentrale Rolle bei der Auslösung einer salzabhängigen Hypertonie spielen. Da eine Blockade des G12 /G13 vermittelten Signalw eges keinen Einfluss auf den basalen Blutdruck hat, jedoch den Anstieg des Blutdruckes
unter salzreicher Diät verhindert, stellt dieser Signalw eg, der aus verschiedenen Komponenten besteht, eine
ideale Zielstruktur für neue Blutdruck-senkende Pharmaka dar. Ihre W irkung sollte auf die Senkung der
Hypertonie beschränkt sein und nicht die Gefahr von überschießenden Blutdrucksenkungen, z. B. nach
Überdosierung, mit sich bringen – eine Gefahr, die bei vielen derzeit verw endeten Antihypertensiva in Kauf
genommen w erden muss.
Originalveröffentlichungen
Nach
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mit
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[1] N. Wettschureck, S. Offermanns:
Mammalian G proteins and their cell type specific functions.
Physiological Review s 85(4), 1159-1204 (2005).
[2] A. Moers, B. Nieswandt, S. Massberg, N. Wettschureck, S. Gruner, I. Konrad, V. Schulte, B. Aktas, M. P.
Gratacap, M. I. Simon, M. Gawaz, S. Offermanns:
G13 is an essential mediator of platelet activation in hemostasis and thrombosis.
Nature Medicine 9(11), 1418-1422 (2003)
[3] N. Wettschureck, H. Rutten, A. Zywietz, D. Gehring, T. M. Wilkie, J. Chen, K. R. Chien, S. Offermanns:
Absence of pressure overload induced myocardial hypertrophy after conditional inactivation of
Galphaq/Galpha11 in cardiomyocytes.
Nature Medicine 7(11), 1236-1240 (2001).
[4] S. F. Kemp, R. R. Lockey:
Anaphylaxis: a review of causes and mechanisms.
Journal of Allergy and Clinical Immunology 110(3), 341-348 (2002).
[5] H. Korhonen, B. Fisslthaler, A. Moers, A. Wirth, D. Habermehl, T. Wieland, G. Schutz, N. Wettschureck,
I. Fleming, S. Offermanns:
Anaphylactic shock depends on endothelial Gq/G11.
Journal of Experimental Medicine 206(2), 411-420 (2009).
© 2010 Max-Planck-Gesellschaft
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Blutgefäßsystems
[6] R. P. Lifton, A. G. Gharavi, D. S. Geller:
Molecular mechanisms of human hypertension.
Cell 104(4): 545-556 (2001).
[7] K. M. O'Shaughnessy, F. E. Karet:
Salt handling and hypertension.
Journal of Clinical Investigation 113(8), 1075-1081 (2004).
[8] A. Wirth, Z. Benyo, M. Lukasova, B. Leutgeb, N. Wettschureck, S. Gorbey, P. Orsy, B. Horvath, C.
Maser-Gluth, E. Greiner, B. Lemmer, G. Schutz, J.S. Gutkind, S. Offermanns:
G12-G13-LARG-mediated signaling in vascular smooth muscle is required for salt-induced hypertension.
Nature Medicine 14(1), 64-68 (2008).
© 2010 Max-Planck-Gesellschaft
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