Plasmodium-Infektionen: Den Parasiten vor der Malaria angreifen

Jahrbuch 2014/2015 | Matuschew ski, Kai | Plasmodium-Infektionen: Den Parasiten vor der Malaria angreifen
Plasmodium-Infektionen: Den Parasiten vor der Malaria angreifen
Plasmodium infections: attacking the parasite before malaria hurts
Matuschew ski, Kai
Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie, Berlin
Korrespondierender Autor
E-Mail: matuschew [email protected]
Zusammenfassung
Malaria ist eine Armuts-bedingte Infektionskrankheit der Tropen und eine Herausforderung der medizinischen
Grundlagenforschung. Ein besseres molekulares Verständnis der Mechanismen der Plasmodium-W irtsWechselw irkung
und
des
komplexen
Lebenszyklus
ist
Voraussetzung
für
neue,
Evidenz-basierte
Kontrollstrategien. Neue Erkenntnisse aus der klinisch unauffälligen Leberphase und von verw andten
Parasiten in Afrotropischen Fledermäusen bieten bislang unerkannte Möglichkeiten, den Parasiten vor dem
Ausbruch der Malaria aufzuhalten und dem W irt einen entscheidenden immunologischen Vorsprung zu geben.
Summary
Malaria is a poverty-related infectious disease in the tropics and a major challenge for medical research. A
better molecular understanding of the underlying mechanisms of Plasmodium-host interactions and the
complex parasite life cycle is the basis for innovative evidence-based intervention strategies. Novel insights
from the clinically silent liver infection and related parasites in Afrotropical bats indicate previously
unrecognized opportunities to stop the parasite prior to malaria onset and to induce a decisive immunological
advantage in the host.
Malaria: Warum ist der Mensch so verwundbar?
Malaria ist immer noch die w eltw eit w ichtigste Vektor-übertragene Infektionskrankheit und gefährdet die
Hälfte unserer Weltbevölkerung. Die zyklische Vermehrung des parasitären Einzellers Plasmodium in roten
Blutzellen ist die einzige Phase in dessen komplexen Lebenszyklus, die die charakteristischen Fieber- und
Kälte-Schübe erzeugt und den W irt schädigt.
Infektionen mit eukaryotischen Pathogenen unterscheiden sich grundlegend von akuten bakteriellen und
viralen Erregern. Die komplexe Biologie und das genetische Repertoire der Parasiten ermöglichen sehr
erfolgreiche,
spezielle
Immunstimulation
in
Anpassungen
der Regel nicht
an
den
W irt,
verhindern
der
Neuinfektionen
kann. Das
Fehlen
selbst
nach
jahrelanger
einer schützenden
erw orbenen
Immunantw ort hat auch die Entw icklung von Impfstoffen gegen Malaria verhindert. Herkömmliche und
bew ährte Mittel zum Schutz gegen die tödlichen Folgen einer Infektion und zum Eindämmen der Verbreitung
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der Malaria sind Stechmücken-Bekämpfung, Insektizid-imprägnierte Bettnetze, zuverlässige Diagnostik und
Therapie mit Artemisinin- Kombinationspräparaten. Doch trotz intensiver und langjähriger Kontrollprogramme
gelang es bisher nur in w enigen Regionen, die Malaria erfolgreich zurückzudrängen. Neben einer nachhaltigen
Stärkung der lokalen Gesundheitsversorgung in den Tropen und Subtropen fehlen vor allem w irkungsvolle
Strategien, die den Parasiten vor der potenziell tödlichen Blutphase aufhalten.
Hier kann die infektionsbiologische Grundlagenforschung w ertvolle Impulse und Ansätze für klinische Studien
liefern. Die Malariaforschung hat sich bislang vor allem auf die diagnostisch und klinisch relevante Blutphase
des komplexen Parasiten-Lebenszyklus konzentriert. Die vorgeschaltete Leberphase ist dagegen noch
w eitestgehend unerforscht und stellt sich inzw ischen als ideales Ziel für die Entw icklung von neuen
Immunisierungs-Strategien heraus. In unserer Arbeit tragen w ir zu einem besseren Verständnis der
molekularen
und
zellulären
Mechanismen
der Plasmodium-Leberstadienentw icklung
bei, leiten
daraus
innovative Impfstrategien ab und validieren sie in präklinischen Studien. In enger Partnerschaft mit Kollegen im
Deutschen Zentrum für Infektionsforschung können w ir die Translation unserer Ergebnisse aus der
Grundlagenforschung in klinische Studien deutlich beschleunigen.
Experimentelle Genetik in Plasmodium
Plasmodium-Parasiten können nicht sofort nach einem Stich durch eine infizierte Anopheles Stechmücke die
roten Blutzellen befallen. Typisch für Parasiten ist nämlich deren Stadienkonversion. Zu jeder Phase des
Lebenszyklus w erden verschiedene Stadien ausgebildet, die maßgeschneidert sind für die intrazelluläre
Vermehrung, das aktive Eindringen in W irtszellen oder die Kolonisierung eines neuen W irts.
Bei dem infektiösen Stich w erden 10 µm lange Sporozoiten in die Haut übertragen. Sporozoiten haben eine
charakteristische aktive Gleitbew egung entw ickelt, die auf einem spezialisierten Aktin/Myosin Motor basiert. So
gelangen sie sehr rasch in die Blutzirkulation und infizieren gezielt Hepatozyten, in denen sie unbemerkt ihre
Reifung für die nachfolgende Blutphase durchlaufen (Abb. 1). Anstelle der humanen Parasiten, die in dieser
Phase nicht untersucht w erden können, w enden w ir ein Infektionsmodel mit Plasmodium berghei, das
ursprünglich aus Baumnagern in Zentralafrika isoliert w urde, Anopheles stephensi, einem Malaria-Vektor auf
dem indischen Subkontinent, und Mäusen an.
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A bb. 1: Entwick lung von infe k tiöse n Plasmodium Me rozoite n in
e ine r Le be rze lle . Na ch e ine m Ste chm ück e n-Stich ge la nge n
Sporozoite n ge zie lt in e ine Le be rze lle , wo sie sich im e nge n
Konta k t zum W irtsze llk e rn a brunde n (obe n link s). In de r
W a chstum spha se wä chst de r intra ze llulä re P a ra sit schne ll und
bilde t tubu-ve sik ulä re Struk ture n a us, die in da s W irtsze llZytopla sm a hine inre iche n (obe n re chts). Am Ende de r
Le be rpha se ist die ge sa m te W irtsze lle m it Ta use nde n von
Me rozoite n ge füllt (unte n link s). Die Me rozoite n bre che n a us
de r infizie rte n Ze lle he ra us und ge la nge n in de n Blutk re isla uf,
wo sie Erythrozyte n be fa lle n und die cha ra k te ristische n
Ma la ria -Fie be rschübe a uslöse n (unte n re chts). Ba lk e n: 10 µm .
Bla u: Ze llk e rne ; grün: P a ra site n-Zytopla sm a ; rot:
pa ra sitophore Va k uole .
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Mithilfe der reversen Genetik können Parasiten in der Blutphase genetisch verändert und dann im gesamten
Lebenszyklus untersucht w erden. Neu entw ickelte Selektionstechniken erlauben uns, den Aufw and zur
Gew innung rekombinanter Parasiten zu minimieren und mehr Zeit für die Funktionsanalyse zu verw enden [1].
Der gezielte Austausch von Promotoren ermöglicht auch die Analyse von essenziellen Genen im Laufe des
Plasmodium-Lebenszyklus [2]. Die experimentell genetischen Studien gew ähren ein tieferes molekulares
Verständnis des Entw icklungsprogramms eines parasitischen Einzellers und w erfen neue Perspektiven in der
Zellbiologie auf. Die Analyse eines kleinen Hitzeschockproteins, HSP20, erbrachte beispielsw eise den
genetischen Bew eis für eine w ichtige Funktion in der Migration eukaryontischer Zellen, die bislang nur durch
biochemische Daten aus anderen Modellsystemen belegt w ar [3]. Studien zur Funktion des actin capping
protein Dimers, einem essenziellen Co-Faktor für ein dynamisches Aktin-Zytoskelett, zeigten, dass beide
Untereinheiten unabhängige und Stadien-spezifische Funktionen übernehmen können. Die besondere
morphologische
Diversität
mit
alternierenden
intrazellulären
Wachstumsphasen
und
bew eglichen
extrazellulären Stadien und die Möglichkeit, das Genom systematisch zu verändern, positioniert Plasmodium
einmal mehr als ungew öhnlichen, einzelligen Modellorganismus.
Genetisch attenuierte Plasmodium Parasiten
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Frühere Studien hatten gezeigt, dass ein maßgeschneidertes Ausschalten von Genen, die für die Entw icklung
in der Leber essenziell sind, alle klinischen Symptome einer Plasmodium-Infektion verhindert. Außerdem w irken
diese Mutanten als experimentelles lebend-attenuiertes Vakzin und lösen einen langanhaltenden Schutz
gegen neue Infektionen aus [4].
Anders als in Vakzinen gegen virale oder bakterielle Pathogene, die vor allem Antikörper-vermittelte
Immunantw orten induzieren, sind CD8 + T-Zellen der w ichtigste Bestandteil des Schutzes durch genetisch
attenuierte Parasiten (GAPs; [5]). Um einen Immunschutz messbar zu machen und Vorhersagen mit Hilfe von
Blutw erten treffen zu können, haben w ir eine genomw eite Analyse von CD8 + Epitopen durchgeführt [6].
Bioinformatische Vorhersagen möglicher Epitope, die von infizierten Zellen auf dem major histocompatibility
cluster I (MHC I) präsentiert w erden könnten, w urden als Polypeptide synthetisiert und auf Erkennung in
immunisierten Tieren getestet. Zw ei Befunde dieser Studie w aren unerw artet: Lediglich zw ei Epitope, die
beide von Sporozoiten-Antigenen stammen, konnten gefunden w erden. Diese Immunodominanz unterscheidet
sich auffallend von der breitgefächerten Erkennung von Antigenen in viralen Infektionen. Zum Zw eiten konnte
eine gezielte Immunisierung gegen das Haupt-Antigen keinen Immunschutz auslösen. Dieses Beispiel illustriert
eindrücklich, dass eine Vakzinierung gegen komplexe eukaryontische Pathogene besonders schw ierig ist und
w omöglich nur durch attenuierte Lebendimpfstoffe gelingt.
Die Generierung und Prüfung neuer GAPs, die in verschiedenen Phasen der Leberstadien-Entw icklung arretiert
sind, ist eine w esentliche Grundlage für die Evidenz-basierte Herstellung von Impfstämmen gegen humane
Parasiten,
beispielsw eise Plasmodium falciparum. Durch das gezielte Ausschalten eines Proteins in dem
Apicoplasten, einem Parasitenorganell, das Ähnlichkeiten zu pflanzlichen Chloroplasten aufw eist, konnten w ir
eine spät arretierte Parasiten-Linie generieren. In den präklinischen Impfstudien mit diesen Parasiten w urde
jedoch ein Dilemma sichtbar: Ein Anhalten gegen Ende der Parasitenreifung löst zw ar einen besonders
starken Immunschutz aus, jedoch ist dieser Schutz nicht sicher, da in der Immunisierungsphase immer w ieder
Parasiten in die Blutphase gelangen und damit eine Malaria verursachen. Lösungsansätze, die nun im Labor
verfolgt w erden, sind kombinatorische Gendeletionen und die systematische Suche nach besonders sicheren
Parasitenlinien.
Abschwächung der Plasmodium Leberstadien durch Antibiotika
Die experimentell genetischen Befunde, dass ein gezieltes Ausschalten des Apicoplasten die vollständige
Parasitenreifung verhindert, eröffnete einen alternativen experimentellen Impfansatz, der sich zudem
w esentlich rascher im Menschen verw irklichen lässt: Eine Infektion mit Sporozoiten unter gleichzeitiger Gabe
von
kausal-prophylaktischen
Antibiotika
führt
zu
einem
vergleichbaren
Ergebnis,
nämlich
zu
einer
umfassenden, klinisch unauffälligen Entw icklung in der Leber, ohne dass es zu der nachfolgenden Blutphase
kommt [7]. Ein Schutz gegen Neuinfektionen kann so bereits nach der zw eiten Immunisierung erlangt w erden.
Die Verw endung von Clindamycin und Azithromycin, Antibiotika, die für Kinder und Schw angere zugelassen
sind, ermöglicht perspektivisch auch eine Anw endung für die Bevölkerungsgruppen, die von der Malaria am
stärksten betroffen sind. Vergleichende Studien im Mausmodell belegten, dass dieser Ansatz den besten
Immunschutz im Vergleich zu anderen Lebendimpfstoffen bietet.
Der Vorteil scheint in einem verspäteten Effekt der Antibiotika auf die Leberstadien zu liegen (Abb. 2). Obw ohl
der Apicoplast gleich zu Beginn der Entw icklung geschädigt w ird, teilt sich der Parasit zunächst w eiter und
w ächst. Das überraschende Fehlen der üblichen Zellzyklus-Kontrolle führt dann aber möglicherw eise zu einer
besonders breitgefächerten Präsentation von Parasiten-Antigenen und damit zu einem immunologischen
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Vorteil für den W irt.
A bb. 2: Inhibition de r Le be rsta die n-R e ifung durch Antibiotik a .
Die Im m unfluore sze nz-Abbildunge n ze ige n die norm a le
P a ra site n-Ex pa nsion m it ve rzwe igte m Apicopla ste n (link s). In
Anwe se nhe it von Azithrom ycin ve rm e hrt sich de r P a ra sit und
re ift, k a nn a be r nicht de n Apicopla ste n in Tochte rze lle n
ve rte ile n (re chts). In e ine m „na türliche n“ Im pfa nsa tz
induzie re n wie de rholte Ga be n von Sporozoite n unte r
Azithrom ycin-Ga be e ine n a nha lte nde n ste rile n Schutz ge ge n
Ne uinfe k tione n. Bla u: Ze llk e rne ; rot: Apicopla st.
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Der Ansatz aus dem Malaria-Mausmodell w ird bereits in klinischen Studien mit Freiw illigen getestet, in der
Hoffnung, dass sich die Ergebnisse aus der Grundlagenforschung auf die Malaria beim Menschen übertragen
lassen. Im Erfolgsfall könnte dieser Ansatz auch in größerem Maßstab in Malaria-Endemiegebieten getestet
w erden. Ein w esentlicher Vorteil w äre, dass die natürliche Übertragung vor Ort ein w esentlicher Bestandteil
der Impfstrategie ist und damit die w eltw eite Diversität der Plasmodium Parasiten unmittelbar erfasst w ird.
Zellbiologie der Plasmodium Entwicklung in der Leber
Die Erfolge in präklinischen Immunisierungsmodellen begründen unser Interesse, die biologischen Prinzipien
des Entw icklungsprogramms von Plasmodium besser zu verstehen. In unseren Arbeiten zur Funktion von
Schlüsselproteinen der Sporozoiten-Übertragung und Leberentw icklung stoßen w ir immer w ieder auf
überraschende Befunde. Beispielsw eise stellte sich heraus, dass ein Inhibitor von einer Klasse von Proteasen
nicht, w ie bislang angenommen, beim Übergang von der Leber- in die Blutphase, sondern bereits viel früher im
Lebenszyklus, nämlich bei der Kolonisierung der Speicheldrüsen der Überträgermücke, eine w ichtige Rolle
spielt. Sporozoiten sind offensichtlich bestens ausgerüstet für die anstehende Reise zur Leber und regulieren
ihre Genexpression auf der Ebene der Translation, die ein besonders schnelles Reagieren auf die neue
Umgebung, zunächst in der Haut und dann im Blutkreislauf, erlaubt.
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A bb. 3: Sche m a tische Da rste llung de s tubu-ve sik ulä re n
Ne tzwe rk e s von Plasmodium-Le be rsta die n. W ä hre nd de r
R e ifung bilde t de r P a ra sit dyna m ische tubulä re Struk ture n und
Ve sik e l a us, die in die Le be rze lle hine inra ge n. Auf die se n
Struk ture n k onnte n sowohl P rote ine de s P a ra site n (UIS4 und
IBIS1) a ls a uch de r W irtsze lle (LAMP 1, C D36, und LC 3)
na chge wie se n we rde n.
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Sobald sich die Parasiten in einem Hepatozyten ausdifferenzieren, bilden sie ein dynamisches tubu-vesikuläres
Organell aus, das w eit in die W irtszelle hineinragt [8]. Diese Struktur ist entscheidend für die Kommunikation
mit der befallenen Zelle, und ihre Zusammensetzung ist erst unvollständig verstanden (Abb. 3). Auffällig ist,
dass anders als in der Blutphase keine Proteine direkt in das Zytoplasma der W irtszelle exportiert w erden.
Diese Beobachtung konnten w ir durch die Expression eines gut charakterisierten Antigens experimentell
bestätigen. Ein solcher Schutzmechanismus erschw ert die Erkennung infizierter Zellen w esentlich und könnte
ein w ichtiger Schlüssel für die Entw icklung verbesserter Impfstrategien sein.
Von Fledermäusen lernen
Auf der Suche nach natürlich vorkommenden Parasiten/W irtssystemen, deren Studium neue Einblicke in
schützende Immunantw orten gegen Malaria-Parasiten ermöglicht, haben w ir uns auf afrikanische Fledermäuse
und Flughunde konzentriert. Deren außergew öhnliches Immunsystem fällt immer w ieder im Zusammenhang
mit hochpathogenen Viren auf und spiegelt sich in ihrer ungew öhnlich langen Lebenszeit und geringen
Nachkommenschaft mit langen Tragzeiten w ider. Zunächst w urden Bestandsaufnahmen ihrer Malaria
verw andten Parasiten in entlegenen Urw aldregionen Westafrikas gemacht [9]. Dabei haben w ir eine
außergew öhnliche Diversität mitsamt vier Taxa und deren Verw andtschaft untereinander phylogenetisch
beschreiben können. Diese Parasiten vermehren sich fast alle ausschließlich in der Leberphase und lassen die
krankmachende
Blutphase
aus,
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w omöglich
als
evolutionäre
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Antw ort
auf
die
Immunkompetenz
der
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Fledermäuse (Abb. 4). In einer kleinen Fledermausart, Hipposideros cyclops (Cyclops Rundblattnase) konnten
w ir eine so enge Verw andtschaft der Plasmodium-Parasiten zu unserem Nagetier-Erreger Plasmodium berghei
nachw eisen, dass eine Herkunft dieser Art aus Fledermäusen sehr plausibel erscheint.
A bb. 4: Zwe rg-Epa ule tte n-Flughunde (Micropteropus pusillus)
sind hä ufig m it Hepatocystis-P a ra site n (k le ine s Bild), e ine m
e nge n Ve rwa ndte n von Plasmodium, infizie rt. Im pe riphe re n
Blut sind a usschlie ßlich se x ue lle Sta die n, die a uf de n Ve k tor
übe rtra ge n we rde n, na chwe isba r. Die Ve rm e hrung de r
P a ra site n ist a uf die Le be rpha se be schrä nk t, wa s vie lle icht
e ine e volutionä re Ada pta tion a n da s a usge prä gte
Im m unsyste m de r Flughunde da rste llt.
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Um diese Infektionen längerfristig studieren und sie eventuell an Laborsysteme adaptieren zu können, haben
w ir eine
Zusammenarbeit in
Sierra
Leone
mit Kollegen
im Gola
Regenw ald-Nationalpark und
dem
Regionalkrankenhaus in Kenema aufgebaut. In einer ersten Querschnitts-Untersuchung in drei Habitaten
haben w ir bereits w ichtige Erkenntnisse zu der Verbreitung von Plasmodium und ihrer nicht-pathogenen
Verw andten erzielen können. Die Studien, die auch die enorme Biodiversität dieses Regenw alds belegen,
w erden minimal invasiv durchgeführt und zeigten in einigen Fällen eine Infektionsrate von 100%. Ähnlich hohe
Prävalenzen w erden auch bei Menschenaffen beobachtet und von einigen Kollegen als Merkmal einer
ausgeglichenen Populationsdynamik, also keinesw egs als besorgniserregende Krankheitszeichen, bew ertet.
So lieferte beispielsw eise die erste systematische Untersuchung von Nycteria-Parasiten, die sich ebenfalls
ohne pathogene Blutphase entw ickeln, Hinw eise darauf, dass die Abfolge der Parasiten-Expansion in der
Leber und die Ausbildung von sexuellen Stadien im Blut eine erfolgreiche evolutionäre Alternative zur Virulenz
von Plasmodium Parasiten ist [10].
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In allen untersuchten Infektionen gab es, in Analogie zur Malaria beim Menschen, w enige Anhaltspunkte für
eine natürlich erw orbene Immunität gegen die Leberstadien. Herausforderung und Chance für eine
erfolgreiche Impfstoffentw icklung ist es, diese immunologische „Stille“ zu unterbrechen und ein anhaltendes TZell-Gedächtnis gegen die Leberstadien aufzubauen, um dem W irt einen deutlichen immunologischen
Vorsprung vor dem Parasiten zu geben - einen Vorsprung, der nämlich unter natürlichen Bedingungen
bedauerlicherw eise nicht ausgebildet w ird.
Literaturhinweise
[1] Kenthirapalan, S.; Waters, A. P.; Matuschewski, K.; Kooij, T. W. A.
Flow cytometry-assisted rapid isolation of recombinant Plasm odium berghei parasites exemplified by
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International Journal of Parasitology 42, 1185-1192 (2012)
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C.; Matuschewski, K.
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[5] Hafalla, J. C.; Silvie, O.; Matuschewski, K.
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Identification of targets of CD8+ T cell responses to malaria liver stages by genome-wide epitope
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Natural immunization against malaria: causal prophylaxis with antibiotics
Science Translational Medicine 2: 40ra49 (2010)
[8] Grützke, J.; Rindte, K.; Goosmann, C.; Silvie., O.; Rauch, C.; Heuer, D.; Lehmann, M. J.; Mueller, A.-K.;
Brinkmann, V.; Matuschewski, K.; Ingmundson, A.
The spatiotemporal dynamics and membranous features of the Plasm odium liver stage tubovesicular
network
Traffic 15, 362-382 (2014)
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[9] Schaer, J.; Perkins, S. L.; Decher, J.; Leendertz, F.; Fahr, J.; Weber, N.; Matuschewski, K.
High diversity of West African bat malaria parasites and a tight link with rodent Plasm odium taxa
Proceedings of the National Academy of Sciences USA 110, 17415-17419 (2013)
[10] Schaer, J.; Reeder, D. M.; Vodzak, M. E.; Olival, K. J.; Weber, N.; Mayer, F.; Matuschewski, K.;
Perkins, S. L.
Ny cteria parasites of Afrotropical insectivorous bats
International Journal of Parasitology 45, 375-384 (2015)
© 2015 Max-Planck-Gesellschaft
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