Chronisch-myeloproliferative Syndrome

Chronisch-myeloproliferative
Syndrome
A. Ganser
Abt. Hämatologie, Hämostaseologie
und Onkologie
Medizinische Hochschule Hannover
WS 2006
Chronische myeloproliferative
Syndrome
Neoplasie der hämopoetischen Stammzelle mit
folgenden Untergruppen:
•Chronisch-myeloische Leukämie (Ph1-positiv) (CML)
•Polycythaemia vera (P. vera)
•Essentielle Thrombozythämie (ET)
•Chronisch-idiopathische Myelofibrose (OMF/OMS)
•Chronische Neutrophilenleukämie
•Chronische Eosinophilenleukämie/hypereosinophiles Syndrom
•Systemische Mastozytose
•unklassifiziertes CMPS
CD34-positive
Stammzellen
Hämopoetisches Stammzellsystem
Proliferation, Differenzierung und
Apoptose
gesteigerte
Proliferation
(aktivierte
Kinasen)
gestörte
erhöhte
Differenzierung Apoptose
(chromosomale
Translokationen)
Akute Leukämien
+++
+++
+
Myelodysplasie
++
++
++
chronisch
myeloproliferative
Erkrankungen
+++
---
---
Molekulare Veränderungen bei den chronischmyeloproliferativen Syndromen
Gemeinsames Kennzeichen: Kinase-Aktivierung in Stammzelle
CML
BCR-ABL
CMML PDGFRB Fusionen
CEL
PDGFRA Fusion
SM
KIT Mutationen
P. vera
ET
OMF
JAK2 Mutation
Leukozytosen (>10.000/µL)
• Infektionen (lokal/systemisch)
• Nekrose (Trauma, OP, Myokardinfarkt, Vaskulitis)
• Stoffwechselstörungen
(Gicht, Urämie, Azidose, Eklampsie, Vergiftung)
• chronisch myeloproliferative Erkrankungen
• Tumoren
• akute Blutung und Hämolyse
• starke körperliche Belastungen
• cave: Glucocorticoid-Therapie
Organomegalie
Epidemiologie der CML
• Medianes Alter bei Diagnose:
45 - 55 Jahre
• Inzidenz steigt mit dem Alter:
12%–30% der Patienten sind >60
Jahre alt
• Männer : Frauen: 1.4 : 1
• Erstdiagnose wird gestellt …
zu 50% bei Routine-Blutbild
zu 85% in chronischer Phase
CML: Blutausstrich
Hoffbrand AV, Pettit JE, eds. In: Color Atlas of Clinical Hematology. 2nd ed. Mosby-Wolfe; 1994:198.
Klinische Symptome der CML
Häufige Symptome
Fatigue (61%)
Gewichtsverlust
Völlegefühl
Häufigste Laborbefunde
Charakteristisches DIFF
Leukozytose (98%)
Anämie (62%)
Thrombozytose (48%)
Eosinophilie/Basophilie
Häufiges Zeichen
Splenomegalie (72%)
Buffy coat
CML - Differentialblutbild
DD: Neutrophilie
(mit toxischer
Granulation)
Neutrophilie
leukämoide
Reaktion
CML
DD Leukämie vs. leukämoide
Reaktion
•Bei leukämoider Reaktion selten Linksverschiebung
bis zum Promyelozyten und Blasten
•Bei leukämoider Reaktion meist keine schwere
Thrombozytopenie (<50.000/µL) und keine
schwere Anämie (<8g/dL), Ausnahmen möglich
z. B. bei Sepsis, Blutung , Hämolyse
DD: leukämoide Reaktion vs. CML
leukämoide
Reaktion
chronisch myeloische
Leukämie
DD: CML vs. leukämoide Reaktion
Infektionen:
Meningitis (H. influenzae,
N. meningitidis)
Staphylococcus Sepsis
Str. pneumoniae
Endokarditis
Diphtherie
Beulenpest
Tuberkulose
Salmonellose
Chromosomenaberrations bei CML:
Philadelphia-Chromosom t(9;22)
Philadelphia-Chromosom: t(9;22)
9
9+
22
Ph
bcr
abl
bcr-abl
FUSIONSPROTEIN
MIT
TYROSINKINASEAKTIVITÄT
bcr-abl-Gen und Tyrosinkinase
Fusionsprotein
Chromosome 22
Chromosome 9
c-bcr 1
2-11
2-11
2-11
c-abl
p210 Bcr-Abl
p185 Bcr-Abl
Exons
Introns
Break points in CML
Break points in ALL
Melo JV. Blood. 1996;88:2375-2384.
Das Fusionsprotein p210Bcr-Abl
ist eine Tyrosinkinase
CBL SHC CRKL
Faderl S. N Engl J Med. 1999;341:169.
Phasen der CML
fortgeschrittene Phasen
Chronische
Phase
im Median 4–6
Jahre stabil
Akzelerierte
Phase
Blastenschub
(Blastenkrise)
mediane Dauer bis mediane Überlebenszeit
3-6 Monate
zu 1 Jahr
(terminale Phase)
t(9;22)
+Ph1
iso(17q)
+8, +19
Mutationen/Deletionen
p53, Rb, p16, ras
Historische Entwicklung der CML Therapie
Palliative Therapie
kurative Therapie
Arsen
Milzbestrahlung
Busulfan
keine
Therapie
Hydroxyurea
Kombinationschemotherapie
Knochenmarktransplantation
Interferon alpha
AraC
PEG-IFN
Imatinib
Dasatinib
AMN107
1865 1903
1953
1964
1975
1983
2001
Aktionsweise von Imatinib (STI571, Glivec®):
spezifische Hemmung der Proliferation der
Leukämiezellen durch Blockade der Tyrosinphosphorylierung von “downstream” Substraten
Bcr-Abl
Bcr-Abl
Substrat
Substrat
ATP
P
P
P
Adapte
r
protein
s
Goldman JM. Lancet. 2000;355:1031-1032.
Imatinib
Glivec
Y = Tyrosin
P = Phosphat
Adapte
r
protein
s
Definition des Ansprechens
Grad des Ansprechens
Definition
Komplettes hämatologisches Ansprechen
Normales Blutbild incl. Diff; keine
extramedulläre Manifestation
66%-95% Ph-pos. Metaphasen*
Minimales zytogenetisches Ansprechen
Geringes (minor) zytogenetisches
Ansprechen
Partielles zytogenetisches Ansprechen
36%-65% Ph-pos. Metaphasen*
1%-35% Ph-pos. Metaphasen*
Komplettes zytogenetisches Ansprechen 0% Ph-pos. Metaphasen*
(CCR)
Weitgehendes (major) zytogenetisches
0%-35% Ph-pos. Metaphasen*
Ansprechen (MCR)
Weitgehendes (major) molekulares
≥ 3-log Reduktion der BCR-ABL mRNA
Ansprechen (MMR)
Komplettes molekulares Ansprechen (CMR)RT-PCR Negativität
* Mindestens 20 analysierte Metaphasen
Einfluß der Imatinib-Behandlung auf die Überlebenszeit von
CML-Patienten – Vergleich mit historischer Kontrolle
(Kantarjian et al, Cancer 2003; 98:2636-42)
Anteil überlebender Patienten
Imatinib
Interferon
Monate
Einfluß des Ansprechens auf Imatinib nach
12 Monaten auf das progressionsfreie Überleben von
neu dignostizierten CML-Patienten
(IRIS-Studie; Deininger Hematology 2005: 174-182)
98%
Ansprechen nach 12 Monaten:
(MMR)
(CCR)
Stellenwert der allogenen
Stammzelltransplantation
• Neu diagnostizierte CML: kontrovers
– SCT bei Kindern ?
– SCT bei Erwachsenen mit hohem
Hasford-Score und geringem SCT-Risiko
(junge Patienten mit HLA-kompatiblen
Geschwisterspender?)
– Imatinib eradiziert nicht die CML!
• Imatinib-Resistenz: kontrovers
– Zunächst Dasatinib oder AMN107 ?
Standardtherapie der CML
• Chronische Phase:
– Imatinib 400 mg/Tag p.o. (auf Dauer)
– Monitoring mit quantitativer PCR
• Imatinib-Resistenz:
– Imatinib 800 mg/Tag p.o. oder
Therapie in Studie mit Dasatinib bzw. AMN107
(abhängig von Mutation)
– allogene SCT
• Akzeleration/Blastenschub:
– Imatinib 600-800 mg/Tag p.o., u. U.
kombiniert mit intensiver Chemotherapie
– möglichst rasch allogene SCT
Ph -negative chronischmyeloproliferative Erkrankungen
1
• Polycythaemia vera (P. vera)
• Essentielle Thrombozythämie (ET)
• Chronisch-idiopathische Myelofibrose (OMF)
• Chronische Neutrophilenleukämie
• Chronische Eosinophilenleukämie
• hypereosinophiles Syndrom
• unklassifiziertes CMPS
Aktivierende JAK2 V617F Mutation bei CMPS
(Goldman, NEJM 2005)
Polycythaemia vera
Inzidenz: 4-6/1 Mio
Klinik: Plethora,
Hepatosplenomegalie,
Labor: Erythrozytose
Polycythaemia vera
Klinik:
Mikrozirkulationsstörungen
ab Hkt >55%, Juckreiz
Gangrän
Juckreiz
Hb-Konzentration und
Blutviskosität
Labor:
Polycythaemia vera
Hkt ↑ ↑,
Thrombozyten ↑,
Granulozyten ↑
LDH ↑, H´säure ↑,
Ferritin↓
EPO-Spiegel ↓ ↓
KM:
Zellularität ↑ ↑
alle Zellreihen ↑
Polycythaemia vera - Diagnose
A. Hauptkriterien:
1. Erythrozytenmasse >25% über Mittelwert, oder Hkt>60% beim
Mann und >56% bei der Frau
2. keine sekundäre Erythrozytose,
•
•
keine familiäre Erythrozytose
keine erhöhte EPO-Konzentration als Folge von
•
•
•
•
Hypoxie (pO2 ≤92%)
erhöhte O2-Bindugskapazität
trunkierter EPO-Rezeptor
EPO-Sekretion durch Tumor
1. Palpable Splenomegalie
2. JAK2 V617F Mutation oder andere zytogenetische
Aberration in hämatopoetischen Zellen (außer BCR-ABL)
B.
1.
2.
3.
4.
Nebenkriterien:
Thrombozytose >400.000/µL
Leukozyten >10.000/µL (>12.000/µL bei Rauchern)
Radiologische/sonografische Splenomegalie
niedriger Serum-EPO Spiegel oder spontanes BFU/CFU-E
Wachstum in vitro
P. Vera - Hauptkriterien
1. Erythrozytenmasse >25% über Mittelwert,
oder Hkt>60% beim Mann und >56% bei der
Frau
2. keine sekundäre Erythrozytose
3. Palpable Splenomegalie
4. JAK2 V617F Mutation oder andere zytogenetische Aberration in hämatopoetischen
Zellen (außer BCR-ABL)
P. Vera - Hauptkriterien
1. Erythrozytenmasse >25% über Mittelwert,
oder Hkt>60% beim Mann und >56% bei der
Frau
JAK-2 Mutation bei 100 % der Patienten,
2. keine sekundäre Erythrozytose
damit Aktivierung der Proliferation in den
3. Palpable Splenomegalie
Knochenmarkzellen !
4. JAK2 V617F Mutation oder andere zytogenetische Aberration in hämatopoetischen
Zellen (außer BCR-ABL)
P. Vera - Nebenkriterien
1. Thrombozytose >400.000/µL
2. Leukozyten >10.000/µL (>12.000/µL
bei Rauchern)
3. Radiologische/sonografische
Splenomegalie
4. niedriger Serum-EPO Spiegel oder
spontanes BFU/CFU-E Wachstum in
vitro
P. vera - Risikogruppen
• Hochrisikopatienten:
– Thrombose oder Blutung in Vorgeschichte
– Thrombozyten >1-1,5 Mio/µL
– Herzinsuffizienz, Hypertonie, DM, progressive
oder symptomatische Splenomegalie
– Alter > 60 Jahre
• Intermediärrisikopatienten:
– Alter 40-60 Jahre
– Keine Hochrisikofaktoren
• Niedrigrisikopatienten:
– Alter < 40 Jahre
– Keine Hochrisikofaktoren
Niedrig-Dosis ASS (100 mg/d) bei P. vera
(Landolfi et al, N Engl J Med 2004; 350:114-124)
Ereignisfreies Überleben
Wahrscheinlichkeit des Überlebens ohne thrombotisches Ereignis
ASS
Placebo
Tage nach Randomisation
Polycythaemia vera - Therapie
1. Aderlaß mit Ziel-Hkt <45%
2. ASS 75-100 mg/d (cave: Thrombo >1,5 Mio/µL)
3. Absolute Vermeidung von Thrombose-Risiken
(Rauchen, Hypertonie, Hypercholesterinämie, Adipositas)
4. Zytoreduktive Therapie bei
–
–
–
Patienten, die Aderlaß nicht vertragen
Thrombozytose (Ziel: <400.000/µL)
Symptomatischer oder progredienter Splenomegalie
–
–
Alter <40 Jahre: Interferon-alfa (Intron A, Roferon) *
Alter >40 Jahre: Hydroxyurea (Litalir, Syrea) *
1. Wahl der zytoreduktiven Therapie
* Anagrelide (Xagrid) und Aderlaß bei Patienten, die Hydroxurea
oder Interferon nicht tolerieren oder resistent sind.
Essentielle Thrombocythämie
Inzidenz:
Klinik:
1/1 Mio
arterielle Embolien, Thrombosen,
Lungenembolie, Blutungen, Splenomegalie
Essentielle Thrombocythämie
Labor:
-Thrombozyten >600.000/µL
(u. U. Thrombozytenfunktionsstörung
i.S.e. von Willebrand Syndrom)
- JAK2-Mutation bei 50%
Essentielle Thrombozythämie
vermehrt Megakaryozyten im Knochenmark
Essentielle Thrombocythämie
Hauptkriterien:
1. Thrombozyten >600.000/µL für > 2 Monate
2. JAK2 V617F Mutation
A.
B. Nebenkriterien:
1. Keine reaktive Thrombozytose (keine
Entzündungsparameter)
2. Kein Eisenmangel
3. Keine P. vera (Hct unterhalb des normalen
Mittelwerts bei ausreichendem Eisenspeichergehalt)
4. Keine CML (bcr/abl negativ)
5. Keine Osteomyelofibrose
6. Kein myelodysplastisches Syndrom
Essentielle Thrombocythämie
Hauptkriterien:
1. Thrombozyten >600.000/µL für > 2 Monate
2. JAK2 V617F Mutation
A.
B. Nebenkriterien:
1. Keine reaktive Thrombozytose (keine
Entzündungsparameter)
2. Kein Eisenmangel
3. Keine P. vera (Hct unterhalb des normalen
Mittelwerts bei ausreichendem Eisenspeichergehalt)
4. Keine CML (bcr/abl negativ)
5. Keine Osteomyelofibrose
V617F-positiv: Syndrom
A1 + A2 + B3-6
6. JAK2
Kein myelodysplastisches
JAK2 V617F-negativ:
A1 + B1-6
Thrombozytose
Differentialdiagnose:
• chronisch-myeloproliferative Syndrome
• sekundäre Thrombozytose:
• nach Splenektomie
• chronischer Eisenmangel
• hämolytische Anämie,
• akuter Blutverlust
• Akut-Phase-Reaktion bei Infekt/Vaskulitis/
allerg. Reaktion, M. ‚Crohn, etc.
ET - Risikogruppen
• Hochrisikopatienten:
– Thrombose oder Blutung in
Vorgeschichte
– Thrombozyten >1,5 Mio/µL
– Alter > 60 Jahre
• Intermediärrisikopatienten:
– Alter 40-60 Jahre
– Keine Hochrisikofaktoren
• Niedrigrisikopatienten:
– Alter < 40 Jahre
– Keine Hochrisikofaktoren
•
•
•
ET - Therapie
Alle Patienten:
Kardiovaskuläre Risikofaktoren
konsequent angehen (Rauchen,
Hypertonie, Adipositas,
Hypercholesterinämie)
Hochrisikopatienten:
ASS 75-100 mg/d plus Hydroxyurea
(second-line Anagrelide oder Interferonalfa)
Intermediärrisikopatienten:
ASS 75-100 mg/d (Zytoreduktion mit
HU bei kardiovaskulären Risikofaktoren)
Osteomyelofibrose
Inzidenz: 3-5/Mio
Klinik:
Anämie, Thrombozytopenie,
massive Splenomegalie ( )
Therapie:
Transfusionen,
Androgene,
Transplantation
Osteomyelofibrose
Labor:
- Tränentropfenformen d. Ery´s ( ),
leukoerythroblastisches Blutbild
(rote und weiße unreife Vorstufen)
- Jak2-Mutation bei ca. 30% der
Patienten
KM:
Punctio sicca
bei Fibrose
OMF - Knochenmarkhistologie
Faservermehrung
zunehmende Sklerose