posters

Transcription

posters

JFHOD
Journées Francophones
d’Hépato-gastroentérologie
et d’Oncologie Digestive
20
23
mars
2014
PALAIS DES CONGRÈS DE PARIS
ZOOM :
LE MICROBIOTE
PAYS INVITÉ :
LA SUISSE
Avec le soutien institutionnel de :
LIVRE des RÉSUMÉS
2014
1
Sommaire
Résumés du Jeudi 20 mars
Communications orales (CO.01 à CO.35)
Page 2
Communications plénières (CO.36 à CO.40)
Page 20
Page 23
Posters (P.01 à P.122)
Page 40
Résumés du VENDREdi 21 mars
Page 101
Page 113
Page 114
Page 116
Page 117
Posters (P.123 à P.263)
Page 143
Résumés du SAMEdi 23 mars
Page 215
Posters (P.264 à P.383).
Page 218
Résumés du DIMANCHE 24 mars
Page 280
Vidéo session (V.01 à V.07)
Page 284
Posters (P.384 à P.506).
Page 288
INDEX DES AUTEURS
Page 351
JFHOD2014 / JEUDI 20 MARS
2
CO.01
Observatoire national de l’endoscopie par
capsule colique : résultats à 2 ans de la pratique
en France
J.-C. Saurin (1), R. Benamouzig (2), T. Ponchon (1),
Observatoire National de l’Endoscopie Par Capsule
Colique (1)
(1) Lyon; (2) Bobigny.
Introduction : L’ONECC est un observatoire réalisé sous
égide de la SFED et du CREGG, organisant l’utilisation en
France de la capsule colique de la firme Given Imaging°, et
permettant une saisie et un suivi national des résultats de cette
utilisation. Nous rapportons les résultats intermédiaires de cet
observatoire débuté en 2011.
Matériels et Méthodes : Les données étaient saisies sur
CRF électronique par chaque praticien participant à l’ONECC.
Trois indications de capsule étaient acceptées : échec,
contre-indication, ou refus très argumenté de coloscopie. La
préparation était en choix libre sur les schémas recommandés
lors des réunions de formation ONECC. Les résultats de
Janvier 2011 à Septembre 2013 ont été analysés.
Résultats : Le nombre d’examen réalisé était de 854 sur
cette période, avec 785 e-CRF remplis par 174 utilisateurs.
L’indication à utiliser une capsule colique était renseignée dans
98,7 % des 854 cas, correspondant pour 1/3 à chacune des 3
indications reconnues par l’ONECC (échec, contre-indication,
ou refus très argumenté de coloscopie). L’examen par capsule
détectait 682 polypes (chez 328 patients, 38,4 %), significatifs
chez 175 patients (20,4 % ; > 6 mm ou > 3 pol.). Un polype
significatif était identifié chez 24,5, 21,2 et 16,0 % des patients
respectivement pour les 3 indications de capsule (échec,
contre-indication, refus). Le type de préparation était renseigné
chez 97,4 % des patients, avec une bonne préparation chez
près de 80 % des patients (tableau). En termes d’analyse des
pratiques, la case « indication de coloscopie » a été cochée
chez 45 patients sans polype significatif, les raisons de ce choix
évaluables étaient : présence d’une autre lésion hémorragique
2 cas (4,4 %, 1 lipome, 1 angiodysplasie), présence d’un polype
non significatif 43 (95,5 %) cas, la présence d’autres lésions
(diverticules 13 cas, 28,8 %) n’expliquant pas l’indication
retenue de coloscopie.
Discussion :
COMMUNICATIONS ORALES
PEG 4 litres
Moviprep
Autre
Total
Nb (%)
patients
423 (51,4 %) 191
(23,2 %)
208
822
(25,3 %)
% bonneexcellente
prép.
79,6
80,2
79,5
79,8
Conclusion : L’utilisation de la capsule colique s’est diffusée
de façon large en France sous l’impulsion de cet observatoire
national, en respectant des règles de prescription et de
réalisation stricte. Le taux de bonne préparation est élevé. Une
analyse des pratiques, et progressivement des résultats de la
coloscopie, sont en cours.
CO.02
L’endomicroscopie confocale par minisonde
au travers d’une aiguille pour le diagnostic des
masses pancréatiques : critères préliminaires
(étude CONTACT)
M. Giovannini (1), F. Caillol (1), D. Lucidarme (2),
B. Pujol (3), F. Poizat (1), G. Monges (1), B. Filoche (4),
B. Napoléon (3)
(1) Marseille; (2) Lomme; (3) Lyon; (4) Lille.
Introduction : L’endomicroscopie confocale par minisonde
au travers d’une aiguille (ECM) est une technique d’imagerie
permettant de réaliser un examen microscopique in vivo et
en temps réel, au cours d’une procédure d’échoendoscopie
(EE) avec ponction, via une aiguille de ponction 19G. L’étude
CONTACT (Clinical evaluation Of NCLE in The lymph nodes
Along with masses and Cystic Tumors of the pancreas) a pour
objectif d’établir un atlas d’image et d’identifier des critères
d’interprétation pour la caractérisation des masses solides du
pancréas.
Patients et Méthodes : De Juin 2012 à Mars 2013 3 centres
en France (7 investigateurs) ont inclus prospectivement 35
patients présentant une ou plusieurs masses pancréatiques.
Dans le cas où les patients présentaient plusieurs masses,
seule l’une d’elle était imagée.
4 endoscopistes et un anatomopathologiste ont participé à
la définition de critères lors d’une revue de vidéos ECM en
consensus.
Les enregistrements anonymisés et randomisés de 35
patients étaient analysés en consensus, en disposant
pour chaque cas des données suivantes : l’histoire clinique
du patient, les informations concernant la procédure
Echoendoscopie précédant l’imagerie ECM, les résultats de
cytologie et d’histologie, les séquences ECM, et, dans certains
cas, les images histologiques. Chaque cas était discuté
avec l’anatomopathologiste afin d’identifier des aspects
pathognomoniques d’une condition.
Résultats : Aucune complication n’est survenue lors de la
procédure ECM ou de la ponction. Un diagnostic histologique
final a pu être obtenu pour 31 patients sur les 35 : 21 cas
d’adénocarcinomes, 1 cas d’ adénocarcinome à stroma
fibreux, 4 cas de tumeurs neuroendocrines, 1 cas de tumeur
pseudopapillaire et 3 cas de pancréatites chroniques. Lors de
cette revue, il a été observé que tous les cas d’adénocarcinomes
exocrines présentaient deux signes : des agrégats noirs
de cellules avec des aspects pseudoglandulaires, et des
structures fibreuses rectilignes hyperdenses plus ou moins
larges correspondant à la fibrose tumorale. Ce dernier
élément était abondant dans les tumeurs à stroma fibreux.
Cependant ces deux signes étaient absents dans les cas de
tumeur neuroendocrine. Cette dernière présentait un réseau
très dense de petits vaisseaux sur un fond noir. De plus, le
pancréas normal présentait un aspect de grains de café,
correspondant aux acinis.
Conclusion : Cette classification préliminaire des images
ECM obtenues dans les masses pancréatiques pourrait
faciliter la différenciation entre adénocarcinomes et tumeurs
neuroendocrines, et entre tumeurs malignes et tissue
pancréatique normal. Cette technique d’imagerie pourrait
donc faciliter le diagnostic de ces lésions, en apportant des
informations microscopiques, in-vivo et en temps réel.
Pour consulter ce résumé en ligne :
http://www.snfge.org/resumes/8693
CO.04
S. Haddara (1), J. Branche (2), P. Bichard (3),
Y. Le Baleur (4), U. Chaput (5), S. Lecleire (6), J. Jacques (7),
J. Privat (8), J. Levy (9), A. Charachon (10), B. Godart (11),
D. Sautereau (7),V. Quentin (12), S. Leblanc (5), E. Coron (1)
G. Vanbiervliet (1), R. Garcès (2), J.-M. Gonzalez (2),
E.-A. Bonin (2), M.-C. Saint Paul (1), E. Garnier (2),
S. Berdah 2), M. Barthet (2)
Traitement des hémorragies digestives par
application de poudre hémostatique par
voie endoscopique : résultats d’une étude
prospective multicentrique du GRAPHE réalisée
en pratique courante
(1) Nantes; (2) Lille; (3) Genève, SUISSE; (4) Créteil; (5) Paris; (6)
Rouen; (7) Limoges; (8) Vichy; (9) Cornebarrieu; (10) Monaco,
MONACO; (11) Tours; (12) Saint-Brieuc.
Introduction : Le risque d’échec d’hémostase endoscopique
par méthodes classiques (sclérose au sérum adrénaliné,
clips) est d’environ 10%. En particulier, certaines conditions
techniques, l’existence de troubles de l’hémostase ou le
type de lésion hémorragique peuvent rendre l’hémostase
endoscopique difficile. Récemment, l’utilisation d’une poudre
hémostatique a permis de traiter des hémorragies digestives
avec des résultats prometteurs chez l’homme dans les études
pilotes. Les buts de ce travail prospectif multicentrique étaient
de déterminer 1) la faisabilité de l’application de la poudre
hémostatique en pratique clinique de routine, et 2) son
efficacité à court et moyen terme dans différentes situations
cliniques.
Patients et Méthodes : Dans 10 centres, 13 endoscopistes
formés à la technique participaient à cette étude. La poudre
hémostatique TC-325 (Hémospray™, Cook Medical, USA)
était pulvérisée sur le site hémorragique à l’aide d’un cathéter
de pulvérisation passé au travers du canal opérateur de
l’endoscope. La quantité de poudre administrée était laissée
au libre choix de l’endoscopiste en fonction de l’efficacité
clinique. Tous les patients recevant la poudre hémostatique
étaient inclus. Les paramètres suivants étaient analysés :
caractéristiques démographiques, type d’extériorisation
hémorragique, taux d’hémoglobine, plaquettes et temps de
prothrombine (TP), type de lésion hémorragique, traitement en
1èreintention ou après échec des traitements classiques, arrêt
du saignement en fin de procédure et récidive éventuelle à J8.
Résultats : 24 patients (18H/6F) âgés de 47±14 ans étaient
inclus dans l’étude. Il s’agissait de patients hospitalisés pour
hématémèse (n = 7), méléna (n = 17) ou rectorragies (n =
2). On notait un choc hémorragique chez 6 patients. Le taux
d’hémoglobine était de 9,2±1,9 g/dL. Le taux de plaquettes
était de 237000±77000/mm3. Le TP était de 80±18%. Lors
de l’endoscopie, il existait une hémorragie active dans 22/24
(92%) des cas, pulsatile (4.7%) ou en nappe (95.3%). La lésion
hémorragique était identifiée dans 100% des cas. Il s’agissait
d’une tumeur dans 58% des cas, d’un ulcère dans 34% des
cas, et de berges de résection endoscopique dans 8% des
cas. La localisation du saignement était œsophagienne (n =
5), gastrique (n = 10) ou duodénale (n = 9). La durée totale
de la procédure était de 38±27 min. L’application de la poudre
hémostatique était jugée très facile, facile, moyennement facile
ou difficile dans 39%, 39%, 5% et 17% des cas. Ce traitement
était utilisé en 1èreintention dans 45% des cas, ou après
échec d’autres traitements dans 55% des cas. Le saignement
était stoppé au cours de la procédure dans 95% des cas. On
notait l’absence de récidive à J8 dans 71% des cas.
Conclusion : Les premières données de cette étude
prospective multicentrique réalisée dans en pratique
courante montrent que la faisabilité et l’efficacité de la poudre
hémostatique sont excellentes, y compris après échec des
traitements classiques d’hémostase endoscopique.
Gastroentéro-anastomose par technique NOTES
pure et apposition tissulaire par prothèse
métallique couverte courte « diabolo » : une
étude prospective expérimentale sur modèle
porcin
(1) Nice; (2) Marseille.
Introduction : Plusieurs travaux ont montré la faisabilité de
la gastro entéro anastomose par technique N.O.T.E.S exclusive
sur modèle porcin vivant. Mais la courbe d’apprentissage et la
spécificité du matériel en limite la diffusion. Le but de cette étude
expérimentale est de déterminer la faisabilité et la reproductibilité
d’une nouvelle technique d’anastomose gastro jéjunale in vivo
chez le cochon en technique N.O.T.E.S exclusive avec usage de
prothèse métallique couverte.
Matériels et Méthodes : Il s’agit d’une étude animale prospective
expérimentale réalisée au Centre d’Enseignement et de Recherche
en Chirurgie (C.E.R.C) de la Faculté de Médecine Nord de Marseille.
Les procédures endoscopiques étaient effectuées sur des cochons
domestiques de 20 à 45 Kg, sous anesthésie générale, de manière
stérile, à l’aide d’un gastroscope double canal opérateur et de petit
matériel d’endoscopie couramment disponible. Le déroulement de
la procédure fut établi selon nos travaux préliminaires concernant
la confection d’anastomose gastro jéjunale en NOTES pur sur
16 animaux. Les étapes comprenaient : 1) incision gastrique ;
2) accès à la cavité péritonéale et sélection de l’anse jéjunale ;
3) incision de l’anse avec cystostome de 10 fr ; 4) introduction
d’un fil guide ; 5) insertion sur fil et déploiement de la collerette
distale de la prothèse métallique auto expansible couverte «
diabolo » de 15 mm de diamètre type Axios® (Xlumena, Mountain
View, CA, USA) ; 6) réintégration de l’anse dans l’estomac et 7)
déploiement final de la collerette proximal du stent permettant
l’apposition de la paroi gastrique avec l’anse jéjunale. La lumière
prothétique était dilatée à l’aide d’un ballon hydraulique jusqu’à
15 mm afin de permettre le passage de l’endoscope et vérifier
la perméabilité efférente et afférente de l’anse. Les animaux
étaient réalimentés à 48 heures et l’euthanasie effectuée au bout
de 21 jours de suivi. La perméabilité et l’intégrité anastomotique
était vérifiée chirurgicalement lors de l’autopsie avec analyse
anatomopathologique. La faisabilité (succès technique), la morbi
mortalité et la reproductibilité de la procédure furent étudiées.
Résultats : Un total de 6 anastomoses gastro jéjunales en
technique NOTES pur avec prothèse ont été effectuées. Toutes
les procédures ont été réalisées avec succès (succès technique
de 100%). La durée opératoire moyenne était de 19 ± 2,6 minutes
[15-23]. Le contrôle immédiat de la perméabilité de l’anastomose
avec passage de l’endoscope entraîna la migration d’une
prothèse, replacée endoscopiquement avec succès lors de la
même procédure. Il n’a pas été observé de complication ou de
sepsis à la reprise de l’alimentation des animaux. Aucun décès
ne fut constaté. Le gain pondéral moyen durant les trois semaines
de suivi fut significativement plus bas comparativement à une
population d’animaux contrôles durant la même période (0,85 kg
± 2,56 vs. 5,2 kg ± 1,6 ; p = 0,001). Aucun signe de péritonite ou
de désunion anastomotique n’était observé lors de la nécropsie
à J21. L’analyse histopathologique montrait des anastomoses
constamment perméables, de 12 ± 2 mm [10-15] de diamètre
moyen, avec fusion des couches superficielles (muqueuse,
musculaire muqueuse) et fibrose inflammatoire des musculeuses
gastriques et jéjunales.
Conclusion : Le modèle d’anastomose gastro jéjunale en
NOTES pur avec apposition tissulaire par prothèse diabolo
couverte apparaît simple, reproductible et fiable avec un diamètre
et une perméabilité anastomotique très encourageante. Cette
technique doit être privilégiée lors de la transposition de la
procédure à l’homme.
Remerciements, financements, autres : Financement
ESGE Grant 2012.
CO.03
3
4
CO.05
CO.06
M. Pioche (1), S. Roman (1), M. Ciocirlan (1), F. Mion (1),
T. Ponchon (1)
L. Laurent (1), A. Minello (2), A. Plessier (3), G. Lamblin (4),
A. Poujol Robert (5), A. Gervais (3), E.-A. Pariente (6),
P. Belenotti (7), N. Mostefa-Kara (8), P. Sogni (5),
F. Tamion (1), E. Lerebours (1), D. Valla (3), V. Vilgrain (3),
O. Goria (1)
Myotomie endoscopique pour achalasie : un
geste efficace et sûr ?
(1) Lyon.
Introduction : La myotomie per orale endoscopique (POEM)
est prometteuse pour la prise en charge de l’achalasie
œsophagienne. Nous rapportons les résultats en termes de
faisabilité, de sécurité et d’efficacité de la première étude
prospective française.
Patients et Méthodes : Les patients présentaient
une achalasie sans traitement instrumental préalable. La
myotomie endoscopique était effectuée par un seul opérateur
sous insufflateur à CO2, en débutant 8 cm au-dessus du
cardia et en finissant 2 cm en dessous. L’évaluation clinique
était réalisée (score d’Eckardt, score de qualité de vie GIQLI)
avant procédure, puis à 1, 3, 6 et 12 mois. Une manométrie
haute résolution était réalisée avant myotomie et 3 mois
après (pour classer l’achalasie (classification de Chicago) et
mesurer pression basale et pression de relaxation intégrée
(PRI) du sphincter inférieur de l’œsophage et une pHmétrie
œsophagienne de 24h à 3 mois. Les données sont exprimées
en médiane (extrêmes) et comparées avant et après myotomie
par test t apparié.
Résultats : Treize patients (8 hommes, âge moyen 58 ans
(extrêmes 33-71) ) ont été inclus. Il s’agissait d’achalasie de
type I, II et III dans respectivement 3, 5 et 5 cas. Aucun n’avait
bénéficié de traitement instrumental. La pression moyenne
de repos et de relaxation de la jonction oesogastrique
étaient respectivement de 23 (7-48) et 21 (9-28) mm Hg. Dix
procédures ont été complètes, 1 n’a pas été réalisée en raison
d’un diverticule oesophagien, 2 ont été interrompues (1 fibrose
sous-muqueuse empêchant la réalisation du tunnel et 1
effraction muqueuse du tunnel au cardia). 2 autres effractions
muqueuses du tunnel n’ont pas empêché la poursuite du geste
après fermeture par clips. Le Dual Knife® (n = 5) ou le le water
jet Nestis Enki 2® (n = 5) étaient utilisés pour le tunnel.Le Hook
Knife® était utilisé pour les myotomies. Le temps moyen de
procédure était de 102 min avec une courbe d’apprentissage
nette (127-58 min). Un pneumopéritoine était exsufflé à
l’aiguille en cours de geste dans 7 cas sans aucune perforation
visible. Le scanner à J1 montrait un pneumomédiastin (n = 9),
un pneumopéritoine (n = 8) et/ou un rétropneumopéritoine
(n = 2). Aucun patient n’a présenté de sepsis. L’alimentation
a toujours été reprise à J1. Après myotomie, tous les patients
notaient une amélioration clinique (tableau). A 3 mois, la
pression basale du SIO était diminuée chez tous (7 mmHg (015) contre 23 mmHg (7-48) à l’inclusion, p<0.01) de même que
la PRI (7 mmHg (0-16) contre 21 mmHg (9-28), p<0.01). La
pHmétrie montrait un reflux pathologique (pH œsophagien < 4
pendant plus de 5% du temps) dans 2 cas et « physiologique
» dans 4.
Inclusion
n
13
Eckardt 6 (3-9)
GIQLI
1 mois
3 mois
6 mois
1 an
9
8
5
2
1 (0-2)*
0.5 (01)*
0 (0-2)*
0 (0-0)*
79 (50107)
119
120
136
135
(66(91(106(130131)*
135)*
143)*
140)¥
*p<0.01 vs pré-myotomie ; ¥ p<0.05 vs pré-myotomie.
Conclusion : Le POEM est une technique réalisable chez
la majorité des patients avec achalasie pour un opérateur
entraîné à la dissection sous muqueuse. Les résultats cliniques
et manométriques sont excellents à court terme.
Cholangiopathie ischémique post-soins intensifs :
étude observationnelle multicentrique française
(1) Rouen; (2) Dijon; (3) Clichy-la-Garenne; (4) Clermont-Ferrand;
(5) Paris; (6) Pau; (7) Marseille; (8) Evreux.
Introduction : La cholangiopathie ischémique post soins
intensifs (CI-PSI), est secondaire à une ischémie des voies
biliaires intra hépatiques survenant au cours et/ou au décours
d’un séjour en soins intensifs (SI). L’objectif de cette étude était
de recenser les cas de CI-PSI diagnostiqués en France et de
préciser les caractéristiques clinico-biologiques et radiologiques
de cette pathologie rare.
Patients et Méthodes : Etude rétrospective auprès des
centres de compétence des maladies vasculaires du foie français
: recueil clinico-biologique, radiologique et paramètres de SI des
patients ayant une cholestase persistante au décours d’un séjour
en SI associée à un aspect de cholangiopathie documentée par
Cholangio-IRM ou CPRE. Etaient exclus les patients ayant une
hépatopathie préexistante et/ou des tests hépatiques perturbés
avant l’entrée en SI. Relecture pour tous les patients, de
l’imagerie, par un radiologue hépato-biliaire expert.
Résultats : Dix patients (9 hommes) hospitalisés en USI, de 1990
à 2012 avaient un diagnostic de CI-PSI. L’âge médian à l’admission
était de 52 ans (21-72). Cinq patients étaient hospitalisés pour
brûlures étendues, 1 pour choc septique, 3 pour polytraumatisme
et 1 pour SDRA. Cinq patients avaient au moins 1 facteur de
risque cardiovasculaire. La défaillance hémodynamique était au
premier plan chez tous les patients associée à une défaillance
respiratoire chez 4 patients. Tous les patients présentaient un
syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS). La durée
médiane d’hospitalisation était de 57 jours (1-172) dont 3 jours
(1-27) avec instabilité hémodynamique nécessitant remplissage
et majoration des drogues vasopressives : huit patients ont eu
9 jours (2-32) de noradrénaline, 2 patients 11 jours (10-12) de
dobutamine et 1 patient 24 heures de dopamine. 9 / 10 ont été
transfusés, de manière massive chez les patients admis pour
brûlures (5 à 32 culots globulaires pendant le séjour en SI). La
durée médiane de ventilation mécanique était de 51 jours (0136), la valeur moyenne de FiO2 de 47% et > 60% pendant 9
jours en moyenne. La pression expiratoire positive moyenne était
de 6 cm H2O. Huit patients ont présenté une septicémie, 5 une
infection pulmonaire, 4 une infection cutanée. L’augmentation
des phosphatases alcalines débutait le 11ème jour (2-34) pour
atteindre une valeur maximale au 60ème jour (12-108) à 14 LSN
(6-25). A l’imagerie : tous les malades avaient des anomalies
morphologiques des voies biliaires intrahépatiques (sténoses,
dilatations et/ou lacunes correspondant à des «casts» (moules
biliaires) ) mais aucun n’avait d’atteinte du cholédoque. Aucune
anomalie vasculaire artérielle, ou sus hépatique associée, seule
une thrombose isolée de la branche portale gauche. Dans les
formes les plus évoluées une destruction totale de l’arbre biliaire
était observée. Une dysmorphie hépatique était objectivée chez
2 patients. La sévérité des lésions était corrélée à la sévérité
clinique. Tous les patients ont bénéficié d’un traitement par acide
ursodésoxycholique. Un patient est décédé 555 jours après le
début de la cholestase de défaillance hépatique, un patient a été
transplanté pour cirrhose biliaire évoluée, avec succès. Deux ont
un ictère +/- prurit sans angiocholite, 4 sont asymptomatiques, 2
patients ont été perdus de vue. Aucun n’a présenté d’hémorragie
digestive liée à l’hypertension portale.
Conclusion : La CI-PSI est une maladie rare, dont l’évolution
est potentiellement sévère. Les lésions biliaires observées à la
cholangio-IRM/CPRE sont particulières car elles épargnent le
cholédoque. Une cholangio-IRM doit être proposée en cas de
cholestase inexpliquée, au décours d’un séjour en réanimation.
Anticorps anti-mitochondries sans diagnostic
de cirrhose biliaire primitive : fréquence,
signification clinique et pronostique. Résultats
d’une étude prospective nationale
G.Dahlqvist (1),F.Gaouar (1),F.Carrat (1),O. Chazouillères (1),
R. Poupon (1), C. Johanet (1), C. Corpechot (1)
(1) Paris.
Introduction : Les anticorps anti-mitochondries de type M2
(AM2) constituent un marqueur diagnostique majeur de cirrhose
biliaire primitive (CBP). On sait qu’ils peuvent précéder de plusieurs
années l’apparition des premiers signes de la maladie. Toutefois, les
caractéristiques et l’histoire naturelle des sujets porteurs d’AM2 sans
CBP déclarée sont mal connues. Le but de cette étude a été d’évaluer
la fréquence, le profil clinique et le risque de CBP de ces patients.
Patients et Méthodes : Les données issues de l’étude de
recensement des AM2 positifs (titre ≥ 1/40) effectuée entre juin
2006 et mai 2007 au sein du réseau Français des laboratoires
d’immunologie ont servi de base à cette étude. Un questionnaire
standardisé adressé aux médecins prescripteurs a permis de
recueillir les données diagnostiques et cliniques de 720 (55%) des
1318 patients AM2 positifs recensés. Une CBP connue était présente
chez 216 (30%) de ces patients, un diagnostic de CBP venait d’être
porté chez 275 (38%), et aucun diagnostic de CBP n’était retenu
chez 229 (32%) . Les caractéristiques et les données évolutives de
ce dernier groupe de patients ont été recueillies prospectivement
en réinterrogeant les médecins à intervalles de temps réguliers.
L’incidence de la CBP a été évaluée sur la base de leurs réponses.
Etaient exclus de cette évaluation les patients présentant au départ
au moins un des signes suivants : 1) phosphatases alcalines (PAL)
élevées, 2) prurit, 3) lésions histologiques compatibles, 4) cirrhose
quel qu’en soit la cause, et ceux n’ayant pas de données évolutives
exploitables.
Résultats : Les caractéristiques des sujets AM2 positifs sans
CBP diagnostiquée étaient les suivantes : n = 229 ; femmes 78% ;
âge moyen : 58 ans ; titre AM2 médian : 1/160. Quand le résultat
du dot blot était disponible (66%), il confirmait la présence des AM2
dans 91% des cas. Les données biologiques hépatiques étaient
disponibles chez 134 patients (59%) : les PAL étaient normales
chez 74% ; l’ensemble des tests hépatiques (bilirubine, PAL, GGT,
ALT) était normal chez 44% ; une augmentation des PAL > 1,5N
(permettant de porter en théorie un diagnostic de CBP) était présente
chez 16%. Une PBH avait été pratiquée chez 19% des patients.
Une cirrhose était rapportée chez 12 patients (5%) : alcoolique 7,
cryptogénique 3, virale C 1, auto-immune 1. Parmi les comorbidités
les plus fréquemment retrouvées, on notait une pathologie autoimmune dans 46% des cas, une hépatite virale (principalement C)
dans 4% des cas et une hémopathie (myelome, lymphome) dans 3%
des cas. Comparés aux patients avec CBP diagnostiquée dans la
même période, la proportion d’hommes était plus importante (18% vs
11% ; p<0,05), l’âge plus jeune (57 ans vs 60 ans ; p = 0,07), le titre
des AM2 plus faible (p<0,0001), la fréquence des symptômes plus
faible (41% vs 56% ; p<0,01) et les anomalies des tests hépatiques
(bilirubine, PAL, GGT, ALT) et des IgM moins importantes (p<0,001).
Soixante-six patients (29%) respectaient les critères d’éligibilité pour
l’analyse d’incidence. Ils ont été suivis en moyenne 4 ans (extrêmes :
1-7 ans). Huit cas d’apparition d’une CBP (12%) ont été recensés.
L’incidence cumulée de la CBP à 5 ans était de 19% (IC 95% : 5% 34%). Aucun facteur prédictif n’était identifiable.
Conclusion : Un tiers des AM2 dépistés en pratique clinique
courante ne sont pas associés à un diagnostic de CBP. Dans près
de la moitié des cas, il s’agit d’AM2 dépistés dans le cadre d’une
autre maladie auto-immune. Les tests biologiques hépatiques ne
sont normaux que dans 44% des cas et des critères de CBP sont
méconnus dans 16% des cas. Le titre des AM2 est inférieur à celui
des patients ayant une CBP récemment diagnostiquée. L’incidence
de la CBP chez les patients AM2 positifs avec PAL normales est de
19% à 5 ans.
Remerciements, financements, autres : Le réseau Français
des laboratoires d’Immunologie fait partie intégrante des auteurs.
Les auteurs remercient l’ensemble des médecins qui ont accepté de
participer à cette étude.
CO.08
Consommation déclarée d’alcool après une
transplantation hépatique (TH) : intérêt d’une
consultation d’addictologie
H. Donnadieu-Rigole (1), L. Olive (1), S. Faure (1),
M. Bismuth (1), G.-P. Pageaux (1)
(1) Montpellier.
Introduction : Une consommation d’alcool est rapportée
après TH chez 15 à 50% des patients, quelle que soit l’indication
de greffe. Le diagnostic est souvent posé sur les déclarations
du patient et de son entourage ou sur une anomalie des
tests biologiques hépatiques. Une ré-alcoolisation après TH
est souvent mal vécue par les équipes de greffe qui peuvent
ainsi avoir du mal à aborder la question de l’alcool. Les tests
de repérage du mésusage utilisés en addictologie sont peu
utilisés par les médecins hépatologues spécialistes de la TH.
L’objectif de cette étude était de comparer l’évaluation de la
consommation d’alcool après TH par un médecin transplanteur
et par un médecin addictologue.
Patients et Méthodes : Il s’agit d’une étude pilote,
prospective et descriptive, proposée à tous les patients
majeurs transplantés depuis plus de 2 mois. Avec leur accord
de participation, une consultation d’addictologie était effectuée
le même jour que celle du suivi de greffe par un médecin
addictologue extérieur à l’équipe de greffe. La consommation
d’alcool était également évaluée par le médecin transplanteur
sans modification de ses habitudes d’entretien. L’autoquestionnaire de repérage AUDIT était proposé aux patients
en salle d’attente, ce test était ensuite remis à l’addictologue.
D’autres éléments médicaux et addictologiques étaient
recueillis par l’addictologue tels que l’indication de TH d’après
le patient et la Consommation Déclarée d’Alcool (CDA). La
CDA, l’AUDIT et la conviction des médecins permettaient
de classer la consommation d’alcool des patients en 3
catégories : l’abstinence, la consommation occasionnelle et la
consommation excessive. Pour certains patients le médecin
addictologue exprimait un doute et classait le patient dans la
catégorie de consommation qu’il estimait licite.
Résultats : 97 patients transplantés hépatiques ont été
inclus consécutivement ; 28 femmes et 69 hommes, d’âge
moyen 57.3 +/- 12 ans. Le délai médian post TH était de 5
ans. L’indication primaire de TH était l’alcool pour 32% des
patients alors que le médecin transplanteur en identifiait 60%,
puis l’hépatite C pour 21% des patients contre 28% pour le
médecin transplanteur. Une consommation d’alcool était
rapportée par 27 patients (27.8%) au médecin transplanteur
et par 40 patients (41.2%) au médecin addictologue. Chez
les hommes, le nombre de verres par semaine déclaré à
l’addictologue (7.4) était significativement supérieur à celui
cité au médecin transplanteur (3.8) (p<0.0001). Le médecin
addictologue a émis un doute chez 12% des patients et les a
« reclassés » dans une catégorie de consommation différente
de celle correspondant à leur CDA. Lorsque cette variable «
doute » était intégrée, on constatait une différence significative
d’appréciation des consommations post greffe entre médecin
transplanteur et médecin addictologue : abstinence 75%
vs 62.8%, consommation occasionnelle 24% vs 30.9%,
consommation excessive 1% vs 6.5% (p = 0.0013).
Conclusion : L’analyse et l’interprétation de la CDA par
un médecin addictologue est différente de celle du médecin
transplanteur. Cette différence d’appréciation est marquée
exclusivement en cas de consommation excessive. Un
repérage des consommations à risque semble indispensable
chez les malades transplantés et ce quelle que soit l’indication
de TH. Le programme de surveillance des transplantés
hépatiques pourrait dans le futur intégrer une consultation
addictologique systématique.
CO.07
5
6
CO.09
Diagnostic du degré de fibrose hépatique par
anatomo-pathologiste virtuel
P. Cales (1), J. Chaigneau (1), G. Hunault (1),
C. Cavaro-Menard (1), J.-B. Fasquel (1), S. Bertrais (1),
S. Michalak (1), M.-C. Rousselet (1)
(1) Angers.
Introduction : L’évaluation de la fibrose hépatique est utile à
la prise en charge et au pronostic de toutes les hépatopathies
chroniques. Notre objectif comportait 3 étapes : 1/ décrire
précisément les lésions qui permettent au pathologiste de faire
une évaluation du stade de fibrose Metavir ; 2/ automatiser
la mesure de ces lésions par morphométrie ; 3/ déterminer
par scores statistiques les principaux diagnostics anatomopathologiques : fibrose cliniquement significative (FCS pour
F≥2), cirrhose (F4) et stade Metavir ou classification plus
détaillée.
Patients et Méthodes : 1265 patients ont été inclus. La
mesure de 44 descripteurs morphométriques a été automatisée
sur lame colorée au picrosirius : 1/ mesures classiques comme
les surfaces de fibrose ; 2/ des mesures générales comme
le nombre de fragments ; 3/ de nouveaux descripteurs de
fibrose comme le % de nodularité. La référence était la lecture
consensuelle du stade Metavir par 2 pathologistes experts. La
population de dérivation incluait 416 patients atteints d’hépatite
chronique C (HCC) avec biopsie ≥20 mm ou de stade F4. Les
5 populations de validation incluaient 849 patients.
Résultats : A/ Population de dérivation : 5 nouveaux
descripteurs morphométriques avaient une AUROC de
0,957 pour le diagnostic de fibrose significative grâce à un
score FCS obtenu par régression logistique. 6 nouveaux
descripteurs morphométriques avaient une AUROC de 0,994
pour le diagnostic de cirrhose par le score F4. 8 descripteurs
morphométriques permettaient un diagnostic du stade Metavir
par analyse discriminante soit avec un seul stade pour une
performance de 64% (kappa pondéré = 0,868) ou avec un
maximum de 2 stades par classe (par exemple F0/1) pour
une performance de 91%. B/ Populations de validation : les
AUROCs pour la fibrose significative et la cirrhose étaient,
respectivement : 153 HCC avec biopsie <20mm : 0,893
et 0,993 ; 285 HCC : 0,955 et 0,994 ; 137 patients avec
NAFLD : 0,954 et 0,955. Chez 285 HCC, la performance du
diagnostic morphométrique était égale ou supérieure à celle
du diagnostic de 1ere ligne par un pathologiste expert d’un
centre tertiaire dans étude multicentrique, respectivement :
fibrose significative : 0,733 vs. 0,733 (kappa avec la référence
expert), cirrhose : 0,900 vs. 0,827, stades F Metavir : 0,881
vs. 0,865. Les scores morphométriques avaient une valeur
diagnostique indépendante des tests de fibrose non-invasifs
(élastométrie et tests sanguins) chez 549 HCC et une valeur
pronostique indépendante des tests sanguins de fibrose non
dans une cohorte de 204 HCC suivie pendant 10,2±3,7 ans.
Conclusion : La combinaison statistique de descripteurs
morphométriques automatisés de la fibrose hépatique avait
une excellente performance diagnostique pour le diagnostic
des stades Metavir, de fibrose significative et surtout de
cirrhose, même dans des biopsies de petite taille. Les
scores obtenus pourraient être utilisés comme descripteurs
quantitatifs précis des lésions architecturales hépatiques dans
le diagnostic, le pronostic et le suivi des patients ainsi que
dans les essais thérapeutiques en complément du diagnostic
usuel par un pathologiste. Finalement, ce nouveau procédé
est la mise au point d’un diagnostic automatisé basé sur le
jugement d’un consensus d’experts dans une grande base de
donnée : il représente donc l’avis d’un anatomo-pathologiste
virtuel de référence.
CO.10
L’hépatite alcoolique résistante au traitement
médical est caractérisée par un défaut de
différenciation des progéniteurs hépatiques
sous l’influence de la matrice extra-cellulaire
L. Dubuquoy (1), A. Louvet (1), G. Lassailly (1),
F. Artru (1), S. Truant (1), F. Maggiotto (1), E. Gantier (1),
E. Boleslawski (1), D. Buob (1), A. Cannesson-Leroy (1),
C. Moreno (2), S. Dharancy (1), P. Mathurin (1)
(1) Lille; (2) Bruxelles, BELGIQUE.
Introduction : Dans l’hépatite alcoolique aiguë (HAA) résistante
au traitement médical, les mécanismes conduisant à l’insuffisance
hépatique terminale restent inconnus. Seule la composante
inflammatoire de cette maladie a été étudiée de manière approfondie.
L’absence de modèles animaux reproduisant le spectre complet
de l’atteinte hépatique et le peu de tissu disponible pour les
études translationnelles expliquent ce manque de données. La
disponibilité récente du foie entier dans le cadre d’un programme
de transplantation hépatique précoce de l’HAA, a permis la
réalisation d’une étude translationnelle visant à explorer la capacité
de régénération hépatique au cours de cette pathologie. Le rôle
spécifique des hépatocytes et des progéniteurs hépatiques bipotents
dans la physiopathologie de l’HAA.
Patients et Méthodes : Des explants de foie provenant de 16
patients transplantés pour HAA ont été comparés à 16 contrôles (foie
normal après résection de métastases) et 12 patients transplantés
pour cirrhose alcoolique décompensée. La fonction et la prolifération
des hépatocytes, ainsi que la biologie des progéniteurs hépatiques
étaient évaluées par immunohistochimie, western-blot, ELISA ou RTPCR.
Résultats : Comme attendu, l’IL-8, chimioattractant du neutrophile,
était fortement induite dans l’HAA (p<0,001). Une forte diminution
de l’expression d’albumine et du marquage HepPar1 confirmait un
important déficit en hépatocytes fonctionnels au cours de l’HAA.
Le TNF et l’IL-6, cytokines essentielles à la régénération, étaient
diminués dans l’HAA par rapport au foie normal et à la cirrhose. Le
Ki-67 montrait une quasi absence de prolifération des hépatocytes
dans l’HAA et le foie contrôle à l’inverse de la cirrhose (p = 0,005). La
prolifération des progéniteurs hépatiques, évaluée par l’expression
ARNm et protéique du facteur de croissance TWEAK et de son
récepteur Fn14, était très élevée en cas d’HAA (p<0,05), à un
moindre degré dans la cirrhose et très faible comme attendu dans le
foie contrôle. Dans le lobule hépatique, la présence de progéniteurs,
marqués pour la cytokératine (CK) 7, n’était observée que dans
l’HAA ; alors qu’au cours de la cirrhose les progéniteurs marqués
à la CK7 étaient présents uniquement dans les bandes de fibrose.
Dans l’HAA, le phénotype des progéniteurs était uniquement biliaire
comme objectivé par le marquage de la CK19. Afin de comprendre
les mécanismes qui empêchent les progéniteurs de donner des
hépatocytes matures, nous nous sommes intéressés aux protéines
de la matrice extracellulaire (MEC) connus pour influencer leur
différenciation chez la souris. Le western-blot montrait que la
fibronectine (favorisant le phénotype hépatocyte) était majoritaire
dans le foie de patients contrôle ou atteints de cirrhose. A l’inverse
les foies de patients HAA montraient des taux majoritaires de
laminine (favorisant le phénotype cholangiocyte). Le marquage
immunohistochimique de la laminine montrait un envahissement du
parenchyme des foies HAA par cette protéine de la MEC entourant
de petits amas de progéniteurs. In vitro, la culture de cellules HepaRG
sur laminine inhibait l’expression de marqueurs d’hépatocyte (C/
EBPα et CYP3A4) par rapport aux mêmes cellules cultivées sur
fibronectine.
Conclusion : L’HAA résistante au traitement médical est
associée à un processus inflammatoire sans qu’il ne soit observé
de régénération d’hépatocytes matures. Malgré une prolifération
marquée des progéniteurs hépatiques, ceux-ci ne semblent
s’engager que vers une différenciation biliaire. Des composants de la
matrice extracellulaire tels que la laminine, semblent impliqués dans
ce défaut de différenciation. Cette étude suggère que les futures
stratégies thérapeutiques de l’HAA sévère résistante au traitement
médical devraient cibler l’orientation de la régénération vers un profil
hépatocytaire mature.
CO.12
M. Llopis (1), A.-M. Cassard-Doulcier (1), A. Bruneau (2),
F. Gaudin-Nomé (1), D. Berrebi (3), J.-C. Martin (4),
L. Lefevre (2), B. Langellier (2), F. Cailleux (1), T. Le Roy (2),
S. Rabot (2), S. Maitre (1), H. Agostini (5), S. Prevot (1),
S. Naveau (1), P. Gerard (2), G. Perlemuter (1)
A. Lan (1), J.-M. Blouin (1), M. Andriamihaja (1),
X. Liu (1), V. Albano (1), C. Desclée de Maredsous (1),
A.-M. Davila (1), F. Walker (1), D. Tome (1), F. Blachier (1)
Une dysbiose intestinale explique l’inégalité du
risque hépatique face à l’alcool
(1) Clamart; (2) Jouy-en-Josas; (3) Paris; (4) Marseille; (5) KremlinBicêtre.
Introduction : La sévérité de la maladie alcoolique du foie
(MAF) n’est pas proportionnelle à la quantité d’alcool consommée,
suggérant que d’autres facteur que la simple quantité d’alcool
interviennent dans la genèse des lésions hépatiques. Le
microbiote intestinal (MI) a des actions métaboliques et
immunologiques qui influent sur la santé humaine. Le but de ce
travail était de démontrer l’implication du MI dans la MAF et ses
mécanismes d’action.
Matériels et Méthodes : 37 patients consommant > 80g
d’alcool/j, ont été inclus. La sévérité de la MAF a été évaluée par
biopsie du foie : hépatite alcoolique aiguë sévère (HAAs ; n = 8),
HAA non sévère (HAAns ; n = 16), pas d’HAA (n = 13), 8 patients
VHC (témoins). Le MI a été analysé par FISH/cytométrie. Des souris
ont été alcoolisées. Le MI a été étudié et corrélé aux conséquences
hépatiques, pondérales et comportementales. Le MI d’un patient
HAAs et d’un patient alcoolique sans HAA a été transféré à des
souris germ-free (GF) qui ont été alcoolisées. L’inflammation (foie,
tissu adipeux viscéral (TA), ganglions mésentériques a été évaluée
par cytométrie, PCR (TLDA) et histologie, la perméabilité intestinale
par Dextran-FITC, la translocation bactérienne par FISH. Le MI a
été analysé par FISH, TTGE, pyroséquençage. Les métabolites
fécaux (patients) et le contenu coecal (souris) ont été analysés par
métabolomique (LC-MS).
Résultats : Les patients HAAs avaient une dysbiose avec
forte représentation des bifidobactéries, entérobactéries et
Streptococcus. Il existait une corrélation positive entre les
Streptococcus et le score d’HAA, et entre les entérobactéries la
bilirubine et le score d’HAA. Les souris alcoolisées conventionnelles
les plus susceptibles à l’alcool avaient aussi une dysbiose avec
surreprésentation des bifidobactéries, suggérant que le MI
pouvait déterminer la susceptibilité à la MAF. Afin de rechercher
si la dysbiose était simplement une conséquence de l’HAAs ou
bien jouait un rôle causal, des transplantations de MI ont été
pratiquées à des souris GF. Après transplantation et alcoolisation,
les souris associées au MI du patient ayant une HAAs avaient
une inflammation hépatique (ALAT, recrutement lymphocytaire
(CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ et NKT), gènes de l’inflammation
(TLDA), du TA et des ganglions mésentériques supérieure aux
souris ayant reçu le MI du patient alcoolique sans HAA. L’intégrité
de la barrière intestinale était rompue : augmentation de la
perméabilité, de la translocation bactérienne (FISH), nécrose
et inflammation (TLDA), diminution de l’épaisseur du mucus.
L’expression de l’alcool déshydrogénase était diminuée dans la
muqueuse intestinale. Les bactéries de type Clostridium nexile
et bolteae était systématiquement associées à la présence d’une
HAA, chez l’homme et chez la souris et produisaient de l’éthanol
en culture. Les Bacteroidetes (phylum) et les bacteroides (genre)
étaient associées à la présence d’une HAA. La diversité du MI
était plus importante chez le patient et les souris sans HAA. Afin
d’identifier les métabolites bactériens contribuant à l’effet délétère
de la dysbiose, une analyse métabolomique a scindé les groupes
présence/absence d’HAA en 2 clusters distincts en fonction de la
présence d’acides biliaires.
Conclusion : Les patients ayant une HAAs ont une dysbiose
spécifique avec une faible diversité du MI et une augmentation
de la représentation des bactéries de type Clostridium. Ces
différences sont transmissibles via le MI, de l’homme vers la
souris, avec la sensibilité à l’alcool, démontrant le rôle causal du
MI dans la genèse de la MAF. Ces résultats expliquent, au moins
en partie, l’hétérogénéité de la toxicité hépatique de l’alcool chez
les patients et ouvrent de nouvelles possibilités thérapeutiques
dans la prévention et le traitement de la MAF.
Un régime hyper-protéique modifie la fonction
barrière et le statut inflammatoire basal de la
muqueuse intestinale chez le rat
(1) Paris.
Introduction : Dans un contexte d’augmentation de l’incidence
du surpoids et de l’obésité, les régimes hyperprotéiques
(HP) à finalité amaigrissante sont couramment utilisés bien
que les conséquences d’une telle consommation sur la
physiologie intestinale aient été peu étudiées. Nous avons
montré que l’ingestion d’un régime hyperprotéique entraine
des modifications de l’environnement luminal de l’intestin
distal et des changements morphologiques et métaboliques
des colonocytes. Cette étude vise à étudier les conséquences
de ces modifications sur la fonction barrière et les réponses
immunitaires de la muqueuse intestinale au niveau du côlon
et de l’iléon.
Matériels et Méthodes : Des rats ont été nourris avec un
régime normoprotéique (NP, 14% de protéines en énergie
totale) ou un régime isocalorique hyperprotéique (55% de
protéines) pendant deux semaines. Des paramètres associés
à la fonction barrière (nombre et taille des cellules mucosecrétantes, expression transcriptionnelle des mucines) et
aux réponses immunitaires innées et adaptatives (activité
myéloperoxydase, expression transcriptionnelle de cytokines
et TLRs, circulation des populations lymphocytaires dans les
organes lymphoïdes secondaires) ont été mesurés dans les
muqueuses iléales et coliques.
Résultats : La consommation du régime HP est associée
à une augmentation de la quantité luminale en acétate au
niveau de l’intestin grêle (11,12 ± 2,25 vs 5,65 ± 0,54 µmol/
contenu intestinal total, p = 0,031). Au niveau de l’iléon, les
animaux ayant reçu un régime HP présentent une hyperplasie
des cellules muco-secrétantes (18,5 ± 1,9 % vs 13,6 ± 0,9 %
de la surface totale de la muqueuse iléale, p = 0,037), une
augmentation de l’expression des mucines Muc2 et Muc3
(p<0,05), une diminution de l’expression de Tlr4 dans les
entérocytes (p = 0,043) et une réduction de moitié de l’activité
myéloperoxydase (2,68 ± 0,31 vs 4,85 ± 0,82 UA MPO/mg
protéines, p = 0,038) et des cytokines pro-inflammatoires Il1-β
et Tnfα (p<0,05). De plus, l’expression de cytokines majeures
impliquées dans les réponses Th (IFNγ, Il-4, Il-10, Il-17f, 3 à 5
moins exprimées, p<0,05) et la proportion de lymphocytes Th
dans les ganglions lymphatiques mésentériques (50,32 ± 2,35
vs 45,88 ± 1,81 % de la population cellulaire totale, p = 0,016)
sont diminuées chez les animaux HP, parallèlement à une
augmentation de Tgfβ (p<0,05). Au niveau colique on observe
chez les animaux HP une diminution significative du nombre
de cellules muco-secrétantes de l’épithélium de surface (8,74
± 0,64 % vs 20,69 ± 4,39 %, p = 0,026) et une augmentation
de leur nombre dans les cryptes coliques (155,3 ± 4,8 vs
135,3 ± 5,9 cellules/mm de crypte, p = 0,018) associée à une
surexpression du gène Muc3 (p = 0,033) et une diminution
modeste de l’expression d’Il-6 (p = 0,050).
Conclusion : Ces résultats indiquent que l’ingestion du
régime HP diminue dans l’iléon, le niveau d’inflammation
physiologique à bas bruit qui caractérise la muqueuse
intestinale. Cet effet pourrait être associé à la modification de
la distribution et de l’activité des cellules muco-secrétantes
susceptible de réduire la stimulation par des facteurs luminaux.
Ces données soulèvent la question des conséquences de
la diminution des réponses immunitaires muqueuses en
conditions physiologiques mais aussi de l’impact de l’ingestion
du régime HP en situation d’inflammation ou de rémission.
CO.11
7
8
CO.13
CO.14
C. Policar (1), A.-S. Bernard (1), N. Delsuc (1), F. Lemaître (1),
M. Guille (1), C. Amatore (1), M. Bachelet (1), J. Masliah (1)
H. Melhem (1), F. Hansmannel (1), S.-F. Battaglia-Hsu (1),
A. Bressenot (1),V. Billioud (1), S. Buono (1), J.-M. Alberto (1),
J.-L. Guéant (1), L. Peyrin-Biroulet (1)
Des complexes mimes de superoxydedismutase
(SOD) pour lutter contre le stress oxydant
dans des cellules pertinentes pour les MICI
(macrophages et HT29)
Carence en donneurs de méthyle et stress du
réticulum endoplasmique dans un modèle de
colite expérimentale chez le rat
(1) Paris.
(1) Vandœuvre-lès-Nancy.
Introduction : Le stress oxydant est un facteur clef dans les
Introduction : Une carence en donneurs de méthyles (CDM)
est fréquente au cours des maladies inflammatoires chronique
intestinales (MICI) et aggrave l’inflammation intestinale chez
l’animal. Le stress du réticulum endoplasmique (RE) mesuré
par la réponse UPR (« Unfolded Protein Response » ) joue
un rôle majeur dans la pathogénie des MICI chez l’homme.
Nous avons montré qu’une carence en vitamine B12 provoque
une diminution de la déacétylase SIRT1 et une augmentation
de la forme inactive acétylée du facteur de transcription HSF1
qui initie la réponse UPR dans un modèle cellulaire neuronal.
Notre objectif était donc d’étudier pour la première fois l’impact
d’une CDM sur l’apparition de la réponse UPR dans un modèle
de colite expérimentale chez le rat.
Matériels et Méthodes : 20 rates adultes Witsar ont été
soumises à une CDM (n = 13) ou à une alimentation normale
(n = 7) pendant 4 mois. Une colite a été induite par le dextran
sulfate de sodium (DSS, 5 %). La sévérité de la colite a été
évaluée cliniquement par le « Disease Activity Index » et
endoscopiquement à J7, avant sacrifice. La lignée cellulaire
CaCo2-TO exprimant stablement une protéine chimère
fusionnant le récepteur de la vitamine B12 (transcobalamine
(T) à l’oléosine (O) et empêchant l’utilisation de la vitamine B12
par le métabolisme cellulaire a été utilisée pour caractériser
les mécanismes mis en évidence chez les rats carencés. La
lignée CaCo2 OT exprimant stablement la protéine chimère
oléosine-transcobalamine (OT) ne liant pas la B12 a été
utilisée comme contrôle. Les effecteurs de la réponse UPR et
leurs régulateurs potentiels (HSF1 et SIRT1) ont été étudiés
par western blot et/ou RT-qPCR sur des tissus coliques et les
lysats cellulaires.
Résultats : Nous avons confirmé qu’une CDM aggrave
l’inflammation colique chez le rat cliniquement et
endoscopiquement. L’étude des 3 voies de la réponse UPR
montre une hausse significative des formes actives des acteurs
de la réponse UPR (P-Perk, P-IRE1 α, ATF6-p50) chez les
rats carencés. Cette hausse s’accompagne d’une diminution
significative des protéines chaperonnes HSP27, HSP90 et
BIP qui inhibent à l’état normal la réponse UPR. Chez les rats
carencés, la CDM cause une hausse de la forme acéthylée
inactive de HSF1 dans les colons, corrélée à une baisse de
l’expression de la protéine SIRT1. Dans les cellules CaCo2TO, la carence en vitamine B12 est corrélée à une baisse de
quantité de SIRT1, de la forme active de HSF1 et une activation
de la réponse UPR. L’ajout de vitamine B12, ou de S-adénosyl
méthionie (SAM, donneur universel de méthionine) ou d’un
agoniste pharmacologique de SIRT1 (SRT1720) induit une
surexpression de SIRT1 et HSF1 et réduit le stress du RE.
Dans les cellules OT, le traitement par l’inhibiteur de SIRT1
(EX527) induit un stress du RE qui est réversible en présence
de B12.
Conclusion : In vivo, une CDM induit un stress du RE
qui aggrave la colite en modulant l’activité des molécules
régulatrices de la réponse UPR que sont SIRT1 et HSF1.
In cellulo, l’ajout de vitamine B12, de SAM ou d’un agoniste
de SIRT1 permet de prévenir l’apparition du stress du RE
causé par la CDM, ouvrant donc de nouvelles perspectives
thérapeutiques dans les MICI.
maladies inflammatoires de l’intestin (MICI) : il participe à la
survenue de ces maladies et à la chronicité de l’inflammation.1
Ces effets délétères pourraient être réduits par l’utilisation de
complexes de Mn mimes de superoxyde dismutase (SOD).2
Nous avons testé un complexe mime de SOD noté 13 à la
fois sur des macrophages4 et sur des cellules épithéliales
intestinales (non publié) activées afin de savoir si l’activité antisuperoxyde était maintenue en milieu cellulaire et si elle avait
des conséquences sur la réponse inflammatoire de ces cellules.
Matériels et Méthodes : Des macrophages murins (raw
264.6) ont été pré-incubés, ou non, avec les agents à tester,
à savoir 1 (10 µM), MnCl2 (10 µM) ou la SOD-CuZn (100 U/
mL) en présence d’IFN-γ pendant 24h.4 Le surnageant a été
retiré et les cellules ont été activées (LPS et PMA). Le flux des
espèces ROS et RNS (reactive oxygen/nitrogen species) a été
évalué par ampérométrie et par le test au ferricytochrome c. Des
cellules épithéliales HT29-MD25 ont été, ou non, incubées avec
1 (100 µM), MnCl2 (100 µM), la SOD-CuZn (100 U/mL) pendant
1 h, puis activé au LPS (0.1 µg/mL) pendant 8h. La sécrétion en
IL8 et l’expression de la Cox2 intracellulaire ont été évaluées.
Résultats : A. Macrophages : les flux extracellulaire des
principales espèces ROS et RNS (peroxyde d’hydrogène
H2O2, peroxynitrite ONOO—, monoxyde d’azote NO et nitrite
NO2—) et la production de O2— et NO ont été mesurés sur
cellule unique par électrochimie.6 Nous avons pu montrer4 que,
dans le cas des cellules pré-incubées avec 1, il n’y avait pas
de modification de la production de O2— et NO mais que, en
revanche, le flux des ROS était modifié avec une diminution
significative de ONOO— et une petite augmentation de H2O2.
Une expérience complémentaire a permis de montrer que
le flux extracellulaire en O2—, inaccessible par la méthode
électrochimique, était nettement diminué. Ceci confirme une
activité SOD de 1 dans cet environnement cellulaire.4
B. HT29-MD2 : l’incubation avec 1 conduit à une diminution
significative de la sécrétion d’IL8 et de l’expression de la Cox2,
alors qu’aucun effet n’est enregistré avec la SOD recombinante
ou MnCl2. Nous avons de plus quantifié la quantité de Mn
internalisé dans les cellules par résonance paramagnétique
électronique. Le sel MnCl2 , bien que moins actif, pénètre
beaucoup plus efficacement que 1.
Discussion : Les résultats obtenus montrent que 1 conserve
son activité SOD dans les cellules.4 Dans le cas des cellules
épithéliales, 1 permet de limiter la réponse inflammatoire,
contrairement à MnCl2. L’absence d’activité de la SOD est
liée à son absence de pénétration. On a donc bien une activité
spécifique de 1 et ses propriétés antisuperoxyde conduisent à
un effet anti-inflammatoire.
Conclusion : Ces études montrent que les mimes de SOD
sont des agents pertinents contre les pathologies liées au stress
oxydant avec des perspectives d’applications thérapeutiques
dans les MICI.
Remerciements, financements, autres : Laboratoire
des BioMolécules (UMR-CNRS 7203), Laboratoire PASTEUR
(UMR-CNRS 8640) et ERL INSERM U1057, financement ANR
via le projet METABACT.
Références : 1. S. Danese, Gut, 2012, 61, 918-932 —
2. O. Iranzo, Bioorganic Chemistry, 2011, 39, 73-87 —
3. F. Cisnetti et al., Eur. J. Inorg. Chem., 2007, 4472-4480 —
4. A.-S. Bernard et al., Dalton Trans., 2012, 41, 6399-6403 —
5. C. Lenoir et al., Life Sciences, 2008, 82, 519-528—
6. C. Amatore, et al., Faraday Discuss., 2000, 116, 319-333.
L’épithélium
intestinal
participe
à
la
dérégulation de la balance protéolytique lors de
l’inflammation : implication de la mésotrypsine
C. Rolland (1), J.-P. Motta
N. Vergnolle (1)
(2), C. Deraison
(1),
(1) Toulouse; (2) Calgary, CANADA.
Introduction : Lors d’une inflammation intestinale, la balance
entre les protéases et leurs inhibiteurs est rompue. L’activité
protéolytique mesurée à partir de biopsies coliques de patients
atteints de Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin
(MICI) est augmentée en comparaison avec celle mesurée
dans les tissus de patients contrôles. Notamment, parmi
les 4 grandes familles de protéases, nous avons déterminé
que l’activité trypsique est plus importante chez les patients
atteints de MICI. Les trypsines sont principalement d’origine
pancréatique et impliquées dans la digestion. Cependant
certaines trypsines peuvent être produites par d’autres types
cellulaires notamment par les cellules inflammatoires. De
nombreuses études montrent que les trypsines pourraient
être impliquées dans l’inflammation intestinale grâce à leur
capacité à cliver les Protease-Activated Receptors (PAR),
acteurs importants des processus inflammatoires intestinaux.
Dans cette étude, nous avons cherché à savoir si les 3 formes
de trypsine sécrétées par la cellule épithéliale intestinale, la
trypsine cationique, la trypsine anionique et la mésotrypsine,
participent aussi à la réponse inflammatoire de la muqueuse
intestinale.
Matériels et Méthodes : Des cellules humaines intestinales
Caco2 ont été mises en culture sur des transwells afin de former
une monocouche épithéliale. Après stimulation des cellules
par du LPS ou du TNFα au pôle apical de cette monocouche,
la production des 3 formes de trypsine a été évaluée par qRT
PCR. L’expression de la mésotrypsine a de plus été étudiée par
Western Blot et immunocytofluorescence. A partir de biopsies
coliques de patients atteints de MICI et de tissus d’individus
ne présentant pas de pathologies intestinales, l’expression de
la mésotrypsine dans l’épithélium a été quantifiée grâce à une
analyse en immunofluorescence.
Résultats : Une stimulation inflammatoire par du LPS ou du
TNFα, entraine l’augmentation de l’activité trypsique dans le
milieu, du côté basal de la barrière épithéliale, suggérant que
les trypsines épithéliales sont préférentiellement sécrétées
au pôle basal en conditions inflammatoires. En conditions
normales, l’étude réalisée par qRT PCR montre qu’in vitro, les 3
formes de trypsine sont exprimées par les cellules épithéliales
coliques humaines. En conditions inflammatoires seul l’ARNm
de la mésotrypsine est surexprimé. Cette augmentation est
confirmée au niveau protéique grâce à l’étude en Western
Blot. In vitro, seule la mésotrypsine est surexprimée par les
cellules épithéliales. Nous avons voulu savoir s’il en était
de même au niveau de l’intestin des patients atteints de
MICI. Chez ces patients, la mésotrypsine présente dans la
muqueuse intestinale semble être augmentée par rapport à
son expression dans des tissus de patients contrôles.
Conclusion : Nos résultats montrent que la mésotrypsine
épithéliale est surexprimée en condition inflammatoire dans
les cultures de cellules intestinales ainsi que chez les patients
atteints de MICI. Cette étude suggère que la mésotrypsine
épithéliale participe à la dérégulation de la balance protéolytique
lors de l’inflammation intestinale. De plus, son aptitude à
activer les PARs pourrait lui conférer un rôle de messager
inflammatoire vers des cellules environnantes, et ainsi
impliquer la mésotrypsine dans le maintien de l’inflammation
intestinale chez les patients atteints de MICI.
CO.16
Effets bénéfiques d’un mélange d’acides aminés
sur la cicatrisation de la muqueuse colique après
colite chimio-induite chez le rat
M. Beaumont (1), X. Liu (1), F. Walker (1), C. Chaumontet (1),
M. Andriamihaja (1), H. Matsumoto (2), N. Khodorova (1),
A. Lan (1), C. Gaudichon (1), R. Benamouzig (3),
D. Tome (1), A.-M. Davila (1), J.-C. Marie (1), F. Blachier (1)
(1) Paris; (2) Tokyo, JAPON; (3) Bobigny.
Introduction : Dans les maladies inflammatoires chroniques
intestinales (MICI), la cicatrisation de la muqueuse constitue
un objectif thérapeutique car ce processus est associé
à une prolongation des périodes de rémission. L’effet de
complémentations nutritionnelles sur la cicatrisation de la
muqueuse lors de MICI a été peu étudié. Après induction d’une
colite dans le modèle rat, nous avons testé l’effet d’un mélange
d’acides aminés sur la cicatrisation de la muqueuse colique. Les
acides aminés testés (thréonine, méthionine et glutamate) ont
été sélectionnés en raison de leurs propriétés métaboliques et
physiologiques dans la muqueuse intestinale.
Matériels et Méthodes : Une colite a été induite chez des
rats par la consommation de Dextran Sodium Sulfate (DSS)
5% pendant 6 jours. Ensuite, les rats ont reçu un mélange de
thréonine (0,50 g/jour), méthionine (0,31 g/jour) et glutamate
monosodique (0,57 g/jour) ou une quantité iso-azotée d’alanine
(0,86 g/jour, groupe contrôle). Le colon des rats a été prélevé
immédiatement après l’induction de la colite ou après 3, 7 ou
10 jours de complémentation nutritionnelle afin de mesurer
les caractéristiques du colon (taille, poids), l’activité de la
myéloperoxidase (MPO), le niveau d’expression des gènes de
cytokines, le contenu en glutathion, le taux de synthèse protéique
et pour des analyses histopathologiques. Le contenu colique a
été récupéré pour mesurer sa teneur en eau et sa concentration
en acides gras à courtes chaines (AGCC).
Résultats : L’induction de la colite a entraîné une réduction
de l’augmentation du poids des rats (p<0,01) associée à une
diminution de la prise alimentaire (p<0,05) et de la masse de
contenu colique (p<0,01) dont la teneur en eau (marqueur de la
capacité absorptive du colon) était augmentée (p<0,001) et la
concentration en AGCC (substrats énergétiques des colonocytes)
fortement diminuée (p<0,05). A la fin du traitement DSS, la
muqueuse colique était ulcérée et il y avait une augmentation du
ratio poids/longueur du colon (p<0,01), de l’activité de la MPO
(p<0,01), de l’expression des cytokines pro-inflammatoires et
dans une moindre mesure, régulatrices (p<0,05). Bien que ces
marqueurs confirment la sévérité de l’inflammation, le contenu
en glutathion du colon n’était pas modifié. Après 7 jours de
consommation du mélange d’acides aminés, la teneur en eau du
contenu colique était inférieure à celle mesurée chez les animaux
contrôles (p<0.05) et après 10 jours, la proportion de la muqueuse
en phase de régénération/réépithélialisation était plus importante
que chez les animaux contrôles (p<0,05). En revanche, la
complémentation nutritionnelle ne modifiait pas l’évolution
spontanée des marqueurs de l’inflammation. La synthèse
protéique était significativement plus importante 7 jours après la
fin de l’induction de la colite que chez les animaux sains (p<0,05).
Cette augmentation de la synthèse protéique était moindre chez
les rats ayant consommé le mélange d’acides aminés, suggérant
une cicatrisation de la muqueuse plus avancée.
Conclusion : Les données obtenues avec notre modèle
expérimental de colite montrent que la complémentation en acides
aminés améliore la cicatrisation de la muqueuse colique sans
modifier l’évolution spontanée de l’inflammation. La cicatrisation
de la muqueuse pourrait donc être partiellement dissociée
de l’inflammation. De fait, 3 jours après l’arrêt du traitement
au DSS ; lorsque l’inflammation de la muqueuse est encore
sévère, on observe une augmentation de la surface épithéliale
régénérée/réépithélialisée par rapport à la situation observée à
l’arrêt du DSS. Notre étude suggère que pour le traitement des
MICI, il pourrait être intéressant de combiner un traitement antiinflammatoire à une complémentation nutritionnelle accélérant la
cicatrisation de la muqueuse.
CO.15
9
10
CO.17
CO.18
A. Riba (1), M. Olier (1), C. Lencina (1), V. Bacquié (1),
C. Harkat (1), M. Gillet (1), M. Baron (1), C. Sommer (1),
V. Mallet (1), V. Theodorou (1), S. Ménard (1)
D. Christophorou (1), N. Funakoshi (1), Y. Duny (1),
J.-C. Valats (1), M. Bismuth (1), J.-P. Daurès (1), P. Blanc (1)
Le stress de séparation maternelle induit chez
la souris adulte une exacerbation de la réponse
immunitaire dirigée contre le microbiote
intestinal
(1) Toulouse.
Introduction : La période néonatale se caractérise par une
immaturité de l’épithélium intestinal et du système immunitaire qui lui
est associé. Des perturbations au cours de cette période sont capables
d’induire des altérations à long terme de l’homéostasie intestinale.
Chez l’homme, la survenue d’évènements stressants précoces
ou tardifs se traduit par une augmentation du risque d’apparition
du syndrome de l’intestin irritable et des maladies inflammatoires
chroniques de l’intestin pathologies caractérisées par une
augmentation de la perméabilité intestinale, de la sensibilité viscérale
et une dysbiose. Chez le rongeur, un stress de séparation maternelle
(SSM) chronique reproduit à l’âge adulte les caractéristiques de ces
pathologies. L’objectif de ce travail est d’étudier les effets d’un stress
chronique de séparation maternelle chez la souris sur la réponse
immunitaire locale et systémique dirigé contre le microbiote.
Matériels et Méthodes : Des souriceaux C3H/HeN âgés d’un
jour ont été séparés 3h de leur mère et du reste de la portée pendant
10 jours. Les effets du stress de séparation maternelle sur : la
sensibilité viscérale, la perméabilité intestinale, la réponse humorale
et cellulaire à un lysat d’E.coli isolé de la flore commensale ont été
étudiés chez les souris mâles adultes au 50ième jour de vie. La
sensibilité viscérale en réponse à une distension colorectale a été
évaluée par mesure de l’activité électrique des muscles abdominaux
(index de la douleur viscérale) chez les animaux préalablement
équipés d’électrodes implantées dans les muscles striés abdominaux.
La perméabilité totale intestinale au Dextran FITC 4kDa a été
mesurée. La réponse humorale totale et spécifique dirigée contre le
microbiote a été analysée au niveau systémique (plasma) et locale
(lavages intestinaux, fèces) par dosage ELISA. Les splénocytes
isolés ont été stimulés in vitro par le lysat d’E. coli commensal et
les cytokines mesurées dans les surnageants. De plus, l’étude
des populations cellulaires T activées CD4+CD44highCD62Llow
et régulatrices CD+CD25+foxp3+ a été réalisée par cytométrie en
flux. Enfin, l’expression du lysozyme par les cellules de Paneth a été
réalisée par immunofluorescence et son activité enzymatique contre
le peptidoglycane dosée dans les fèces.
Résultats : Le SSM provoquait à l’âge adulte une hypersensibilité
viscérale et une hyperperméabilité intestinale au Dextran FITC
4kDa (17.7+/-4.8vs8.1+/-0.8µg/ml de plasma, p<0.05). De plus, il
induisait une augmentation des IgG plasmatiques anti-E. Coli (DO
450nm 0.089+/-0.01vs0.36+/-0.006, p<0.05) et une diminution de la
concentration en IgA dans les fèces (40.8+/-4.1vs26.6+/-2.5µg/mg de
protéines, p<0.05). Le SSM était non seulement capable de moduler
la réponse humorale mais aussi la réponse cellulaire. En effet, il
augmentait les lymphocytes T activés CD4+CD44highCD62Llow
(13.8+/-0.38vs12.4+/-0.37% des splénocytes, p<0.05) et diminuait les
lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+foxp3+ (1.07+/-0.09vs1.35+/0.06% des splénocytes, p<0.05) dans la rate. Ces modifications des
populations cellulaires de la rate s’accompagnaient chez les animaux
stressés d’une diminution de la sécrétion d’IL10 (215+/-18vs142+/17pg/ml, p<0.05) et de TGFβ (335+/-69vs198+/-42pg/ml, p<0.05)
après stimulation in vitro par un lysat d’E. coli. Enfin le SSM diminuait
l’expression du lysozyme dans les cellules de Paneth (160960+/27224vs65802+/-17448 d’intensité de fluorescence par cellule,
p<0.05) et son activité enzymatique contre le peptidoglycane dans
les fèces (1590+/-418vs417+/-147U/mg protéines, p<0.05).
Conclusion : Cette étude montre pour la première fois qu’un
événement stressant en période néonatale induit une diminution de
la fonction de barrière intestinale et une exacerbation de la réponse
immunitaire systémique dirigée contre le microbiote intestinal. Enfin,
ce travail permet d’identifier la période néonatale comme une fenêtre
critique dans la mise en place de l’homéostasie intestinale et du
système immunitaire.
Infliximab
versus
association
infliximab
et immunosuppresseur dans le traitement
des malades ayant une rectocolite ulcérohémorragique en poussée : résultats d’une
méta-analyse
(1) Montpellier.
Introduction : Même si l’étude SUCCESS a démontré la
supériorité de l’association infliximab-azathioprine à l’infliximab
(IFX) seul chez les malades naïfs d’immunosuppresseur (IS)
souffrant d’une RCUH en poussée modérée à sévère, l’intérêt
de cette association reste débattu chez les malades non
sélectionnés selon leur statut vis-à-vis des IS.
Le but de cette méta-analyse était de comparer, à partir d’une
méta-analyse des essais contrôlés publiés, l’efficacité de l’IFX
à celle de l’association IFX et IS chez les malades avec une
RCUH en poussée, quel que soit leur statut vis-à-vis des IS.
Matériels et Méthodes : Toutes les études incluant des
malades atteints de RCUH en poussée modérée à sévère,
traités soit par infliximab (IFX) soit par l’association infliximabIS (azathioprine, 6-mercaptopurine ou méthotrexate), ont été
identifiées à partir de la base de données bibliographiques
de la National Library of Medecine et des livres des résumés
des congrès internationaux. Le critère de jugement était la
rémission clinique à 6 mois, définie par un score de « Mayo »
inférieur ou égal à 3. Les méthodes statistiques utilisées étaient
celle de Yusuf Peto ou de Der Simonian. L’hétérogénéité des
essais a toujours été prise en compte. Les biais potentiels de
publication ont été recherchés.
Résultats : Trois essais contrôlés ont été analysés et inclus
dans la méta-analyse ; deux étaient publiés sous forme d’article
original et un sous forme de résumé. Ces 3 essais incluaient
au total 522 malades, 271 traités par IFX et 251 traités par
IFX et IS. Le taux de rémission clinique était significativement
supérieur dans le groupe bithérapie (IFX -IS) OR 0.48, 95%CI
[0.33-0.69], P<0.0001, (P-hétérogénéité = 0.36). Le test
d’Harbord était non significatif éliminant à priori des biais
de publication (p = 0.29). Le calcul d’un OR ajusté selon la
méthode de Duval and Tweedie ne modifiait pas le résultat
(OR 0.63, 95%CI [0.47 - 0.85] ). Le résultat est robuste. En
effet, selonla méthode d’Orwin, il faudrait 4 études de taille
moyenne, non significatives, pour faire annuler la significativité
mise en évidence par la méta-analyse.
Conclusion : L’association IFX-IS est significativement
supérieure à l’IFX seul pour l’obtention et le maintien de la
rémission clinique à 6 mois chez les malades ayant une RCUH
en poussée modérée à sévère, et ceci quel que soit leur statut
(naïf ou non naïf) vis-à-vis des IS.
Histoire naturelle des maladies inflammatoires
intestinales non sévères au diagnostic
C. Pirard (1), E. Louis (1), C. Reenaers (1)
(1) Liège, BELGIQUE.
Introduction : La maladie de Crohn (MC) et la rectocolite
ulcéro-hémorragique (RCUH) sont des pathologies chroniques
évoluant vers des complications et nécessitant le recours à
des traitements immonosuppresseurs et à la chirurgie. Peu
de données sont disponibles concernant la prévalence et les
facteurs associés à une maladie inflammatoire intestinale
(MICI) non sévère au long cours.
Notre objectif est d’étudier l’histoire naturelle des MC et RCUH
non sévères au diagnostic et d’identifier les facteurs prédictifs
d’une évolution bénigne au long cours.
Patients et Méthodes : Nous avons mené une étude
rétrospective des patients souffrant de MICI enregistrés
dans la base de données du CHU de Liège, Belgique. Les
MC non sévères étaient définies par l’absence de sténose,
fistule, complications périanales, recours à la chirurgie, aux
traitements immuno-suppresseurs ni aux anti-TNF. La RCUH
non sévère a été définie comme l’absence de recours aux
immunosuppresseurs, anti-TNF et l’absence de colectomie.
Les patients ont été évalués 1 an et 5 ans après le diagnostic
ainsi qu’au suivi maximal. Les patients avec moins de 5 ans de
suivi ont été exclus.
Résultats : Parmi 887 patients, 439 MC et 173 RCUH ont été
incluses avec un suivi moyen de 19 et 15 ans respectivement.
Un an après le diagnostic, 147 MC présentaient une maladie
non sévère. A 5 ans et au suivi maximal, 83/147 (56%) et 15/147
(10%) des patients respectivement présentaient toujours
une MC non sévère . Les complications présentées étaient
des sténoses (29%), des fistules (18%), des complications
périanales (37%). La prise d’immunosuppresseurs et d’antiTNF fut nécessaire dans 79% et 54% des cas respectivement.
Les facteurs prédictifs de MC non sévère au long cours étaient
un âge élevé au diagnostic (38 vs 26 ans, p = 0,005), l’absence
de prise de corticoïdes durant la première année suivant le
diagnostic (p = 0,036). Concernant la RCUH, 142 patients
présentaient une maladie non sévère 1 an après le diagnostic .
102/142 (72%) et 62/142 (44%) des patients présentaient une
RCUH non sévère respectivement 5 ans après le diagnostic
et au suivi maximal . 19 patients (13%) furent opérés après un
délai moyen de 164 mois. Le recours aux immunosuppresseurs
fut nécessaire chez 66 patients (47%) et aux anti-TNF chez
37 patients (26%). Une RCUH non sévère au long cours était
associée à l’absence d’hospitalisation pour maladie active
durant les 5 premières années (p = 0,009) et durant le suivi
global (p<0,0001) ainsi que l’absence de prise de corticoïdes
durant la première année (p = 0,03).
Conclusion : Au sein de notre cohorte issue d’un centre de
référence tertiaire, presque 100% des MC et 2/3 des RCUH
présentant une MICI non sévère au diagnostic évoluèrent vers
une forme sévère au cours du temps. Un âge plus élevé au
diagnostic était associé à une MC non sévère au cours du
temps tandis que l’absence d’hospitalisation durant la première
année était associé à une RCUH non sévère au long cours.
L’absence de prise de corticoïdes durant la première année
était associée à une évolution bénigne dans la MC et la RCUH.
CO.20
L’optimisation de l’infliximab à 10 mg/kg
permet-elle de récupérer les non-répondeurs
à ce traitement au cours de la rectocolite
hémorragique ?
Etude
observationnelle
rétrospective multicentrique de cohorte
G. Dumitrescu (1), A. Amiot (2), P. Seksik (3), C. Baudry (3),
C. Stefanescu (1), M. Allez (3), J. Cosnes (3), Y. Bouhnik (1)
(1) Clichy-la-Garenne; (2) Créteil; (3) Paris.
Introduction : L’optimisation du traitement par infliximab
(IFX) à la dose de 10 mg/kg a démontré son efficacité au cours
de la maladie de Crohn mais son effet au cours de la rectocolite
hémorragique (RCH) n’a pas été étudié. Le but de notre travail
était de rapporter l’efficacité et la tolérance de cette escalade
thérapeutique chez les patients atteints de RCH.
Patients et Méthodes : Une étude observationnelle
rétrospective multicentrique de cohorte a été menée entre
janvier 2006 et mai 2013 dans 4 centres tertiaires. Les critères
d’inclusion étaient tout patient adulte atteint de RCH traité par
IFX à une dose initiale de 5 mg/kg avec échappement ayant
conduit à optimiser le traitement à 10 mg/kg, quel que soit
l’intervalle entre les perfusions. Les données démographiques
des patients, les caractéristiques de la maladie, les traitements
concomitants, l’activité (score UC-DAI partiel) et les paramètres
biologiques et endoscopiques de la maladie ont été recueillis
lors de l’optimisation du traitement par IFX, correspondant à la
date d’inclusion dans l’étude, et à chaque perfusion ultérieure.
La survie sans rechute a été étudiée par la méthode du logrank et un modèle de Cox.
Résultats : Cent cinquante sept patients (84 hommes,
âge médian 37,6 (28,2 - 49,4 ans)) ont été inclus. Au
moment de l’instauration de l’IFX, 63 (40%) prenaient un
immunosuppresseur en association. Le délai médian entre
l’instauration du traitement par IFX et l’inclusion était de 0,6
(0,3-1,3) ans. Une réduction de l’intervalle entre les perfusions
avait été nécessaire avant l’inclusion chez 44 patients (28%).
La durée médiane de suivi après optimisation de l’infliximab
était de 1,8 (1,0-3,1) ans. Un traitement immunosuppresseur a
été introduit au moment de l’optimisation de l’IFX chez 7 (8%)
patients. A S8, une réponse clinique était observée chez 87
patients (55%). Onze patients parmi les 70 non répondeurs
à S8, étaient répondeurs à S24. A la fin de la période de
suivi, 86 patients (55%) étaient toujours traités par IFX sans
rechute. Parmi eux, 35 patients (41%) poursuivaient l’IFX à
10 mg/kg, et 51 patients (59%) avaient pu réduire la dose à
5 mg/kg avec une réponse clinique maintenue. Les probabilités
de survie sans rechute étaient respectivement de 71%, 61% et
55 % à 6 mois, 1 an et 2 ans. En analyse multivariée, un score
UCDAI partiel >6 (HR = 0,47, IC95% [0,28-0,78] ), un taux de
CRP >10 mg/dL (HR = 0,60, IC95% [0,37-0,99) ) et un taux
de leucocytes >8000 /mm3 (HR = 0,56, IC95% [0,31-0,92] )
à l’inclusion étaient associés à une moins bonne survie sans
rechute. A contrario, l’introduction d’un immunosuppresseur au
moment de l’optimisation était associée à une meilleure survie
sans rechute (HR = 7,30, IC95% [1,01-53,33] ). Un événement
indésirable a été rapporté chez 12 (8%) patients : réaction
allergique à la perfusion (n = 9), hépatite auto-immune (n = 1),
mélanome (n = 1) et pneumonie (n = 1).
Conclusion : Au cours de la RCH avec perte de réponse
secondaire à l’infliximab, l’optimisation de dose permet de
restaurer rapidement l’efficacité du traitement, avec une
désescalade secondaire possible dans près de deux tiers des
cas. L’introduction d’un immunosuppresseur chez les patients
en monothérapie au moment de l’échappement améliore le
taux de réponse.
CO.19
11
12
CO.21
Reprise de l’infliximab après échecs successifs
de l’infliximab et de l’adalimumab dans les
maladies de Crohn
C. Gagniere (1), L. Beaugerie (1), B. Pariente (1),
P. Seksik (1), A. Amiot (2), V. Abitbol (1), M. Allez (1),
J. Cosnes (1), H. Sokol (1)
(1) Paris; (2) Créteil.
Introduction : L’infliximab (IFX) et l’adalimumab (ADA) ont
démontré leur efficacité dans l’induction et le maintien en
rémission des patients atteints de maladies inflammatoires
chroniques de l’intestin. Cependant des problèmes de
perte d’efficacité et d’intolérance imposent fréquemment un
changement d’anti-TNF. En pratique clinique, les patients en
impasse thérapeutique après utilisation de ces 2 molécules
sont de plus en plus fréquents. Le but de notre étude était
d’évaluer l’intérêt d’une reprise de l’IFX, chez des patients
suivis pour une maladie de Crohn en échec thérapeutique
après traitements successifs par IFX puis ADA.
Matériels et Méthodes : Cette étude rétrospective a été
menée dans 4 centres hospitalo-universitaires d’Ile de France.
Soixante-neuf patients (47 femmes, 67 maladies de Crohn et
2 colites indéterminées) ayant été traités au moins une fois
par IFX puis par ADA, et chez qui l’IFX était réintroduit ont été
inclus. Les données concernant les antériorités et le suivi sous
IFX ont été analysées rétrospectivement à partir des dossiers
médicaux. Le critère principal de jugement était la durée de
maintien sous traitement par IFX après réintroduction.
Résultats : La durée médiane du premier traitement par IFX
était de 14 mois [0-127], les raisons d’interruption étant : 39
pertes d’efficacité, 16 cas d’intolérance, 6 échecs primaires et
8 autres. Le délai médian entre les deux traitements par IFX
était de 37,6 mois [3,2-143]. Les immunosuppresseurs (IS),
thiopurines ou méthotrexate, étaient associés à l’IFX chez
61% des patients en première période et 53% en seconde. La
durée médiane de suivi sous traitement après réintroduction
était de 16,8 mois [0-90] et la rémission clinique (Harvey
Bradshaw Index < 5) a été obtenue chez 29 patients (45%)
à 6 - 8 semaines. Respectivement 60% et 52% des patients
étaient encore sous traitement 12 et 24 mois après la reprise
de l’IFX.
Au total 32 patients (46%) ont dû interrompre l’IFX : 14 pour
intolérance, 8 pour perte d’efficacité, 8 pour échec primaire,
et 2 pour autres raisons. Sur les 16 patients ayant arrêté le
premier IFX pour intolérance, 8 sont encore sous traitement,
et 8 ont dû à nouveau stopper l’IFX (5 pour intolérance, 2 pour
échec primaire et 1 pour perte d’efficacité). Sur les 6 patients
ayant stoppé le premier IFX pour échec primaire, 2 sont encore
traités et 4 ont présenté une réaction d’intolérance imposant
l’arrêt.
En analyse multivariée, 2 facteurs étaient associés de manière
significative et indépendante à une durée plus longue de
traitement : la prise d’IS pendant les 2 périodes de traitement
par IFX (p = 0,018) et un délai plus court d’interruption entre
la 1ère et la 2ème période de traitement par IFX (p = 0,0005).
Par ailleurs le fait d’être en rémission clinique à S6-8 était un
facteur prédictif fort d’un maintien prolongé sous traitement
(p = 0,0008).
Conclusion : La reprise de l’IFX chez des patients
antérieurement traités par IFX puis ADA, semble être une
option thérapeutique efficace, puisque plus de la moitié des
patients bénéficient toujours du traitement après 1 an. Cette
stratégie semble particulièrement intéressante chez ceux
traités par IS lors des 2 périodes de traitement par IFX et
lorsque la durée d’interruption n’a pas été supérieure à 3 ans.
CO.22
Intérêt de l’ajout d’immunosuppresseurs chez
les patients MICI en échappement thérapeutique
sous infliximab et présentant des taux d’anticorps
anti-infliximab (ATI) sériques très élevés
X. Roblin (1), M. Rinaudo-Gaujous (1), E. Del Tedesco (1),
M. Leclerc (1), J.-M. Phelip (1), L. Peyrin-Biroulet (2),
S. Paul (1)
(1) Saint-Etienne; (2) Vandœuvre-lès-Nancy.
Introduction : Chez les patients MICI traités par IFX en
monothérapie et présentant des taux indétectables d’IFX
associés à des taux d’anti-IFX (ATI) élevés, il est conseillé de
changer d’anti TNF (1). Une seule étude de cas a rapporté
un intérêt potentiel d’ajout d’immunosuppresseurs (IS).
Nous avons étudié dans cette étude l’impact clinique et
pharmacologique de l’ajout d’IS chez des patients traités par
IFX avec un taux d’IFX résiduel indétectable et des ATI élevés.
Patients et Méthodes : A partir d’une cohorte prospective
de patients MICI, tous les patients traités par IFX en
monothérapie à la dose de 5 mg/kg ont été identifiés. Seuls
les patients présentant des taux d’IFX indétectables avec des
ATI élevés (> 100 ng/ml) selon la technique Elisa LISA-Tracker
(Théradiag) à au minimum deux reprises ont été inclus. En
cas d’échappement clinique ou non, un IS a été ajouté à la
prescription d’IFX sans changement de dose sur une durée
minimale de 6 mois.
Résultats : 15 patients (10 MC, sexe ratio = 1, âge moyen =
36 ans) ont été inclus. Tous les patients avaient des taux
d’IFX < 0,1µg/ml et des ATI > 100ng/ml. 10 patients étaient en
échappement thérapeutique clinique. L’ajout d’IS (thiopurines
dans 11 cas) a été proposé. Sur le plan pharmacologique,
le taux d’IFX médian est passé de 0,015 µg/ml [0,01-0,02] à
0,5 µg/ml [0,01-2,2] après 6 mois de combothérapie. Les
taux d’ATI médians sont passés de 320 ng/ml [200-600] à
60 ng/ml [20-500]. Huit patients sur 15 ont présenté à 6 mois
des taux d’IFX supérieurs à 1µg/ml. Sur le plan clinique 5 des
10 patients en échappement clinique à l’inclusion présentaient
à 6 mois une rémission clinique avec dans les 5 cas une
évolution pharmacologique favorable (IFX > 1µg/ml avec
ATI < 20 ng/ml). Les cinq autres patients n’ont pas changé
leur profil pharmacologique. Enfin, l’apparition d’ATI
> 200ng/ml précède un échappement thérapeutique de plus
de 6 mois.
Conclusion : L’ajout d’IS chez des patients en échappement
thérapeutique à l’IFX et ayant des taux d’ATI élevés permet
d’obtenir une rémission clinique dans 50% des cas. Dans
l’avenir, une étude comparant cette combothérapie à un
changement d’anti-TNF apparait particulièrement intéressante.
Références : 1. Afif W, Loftus EV, Jr., Faubion WA, et al. Am
J Gastroenterol. 2010 ; 105 : 1133-1139.
CO.24
X. Roblin (1), M. Rinaudo-Gaujous (1), E. Del Tedesco (1),
J.-M. Phelip (1), C. Jarlot (1), L. Peyrin-Biroulet (2), S. Paul (1)
D. Tougeron (1), G. Sickersen (1), T. Lecomte (2),
I. Trouilloud (3), R. Coriat (3), T. Aparicio (4),
G. Des Guetz (4), C. Lecaille (5), P. Artru (6),
E. Cauchin (7), D. Sefrioui (8), T. Boussaha (3), A. Ferru (1),
T. Matysiak-Budnik (7), J. Taieb (3), P. Michel (8), C. Silvain (1),
L. Karayan-Tapon (1), F. Bonnetain (9), A. Zaanan (3)
Les taux sériques d’adalimumab et d’anticorps
anti-adalimumab permettent de prédire la
réponse thérapeutique à une optimisation de
dose d’adalimumab ou à un changement d’antiTNFα dans les MICI
(1) Saint-Etienne; (2) Vandœuvre-lès-Nancy.
Introduction : De nombreux algorithmes décisionnels
basés sur les dosages pharmacologiques d’infliximab (IFX)
et des anticorps anti-infliximab (ATI) ont été publiés (1).
Pour l’adalimumab, aucune étude ne rapporte ce type de
proposition. Le but de notre travail a été d’apprécié si en cas
d’échappement thérapeutique à l’adalimumab (ADA), les taux
résiduels d’ADA et ceux de ses anticorps (AAA) peuvent nous
faire proposer des choix thérapeutiques adaptés.
Patients et Méthodes : Etude prospective ayant inclus
tout patient MICI, en échappement clinique à l’ADA (40
mg/14j). Tous les patients étaient des répondeurs primaires
à l’ADA, non traité auparavant par IFX et sans traitement
immunosuppresseur associé. Lors de l’échappement
thérapeutique, un score clinique d’activité (CDAI pour la MC,
Mayo score clinique pour la RCH) a été calculé. En aveugle
de la clinique, étaient dosés les taux d’ADA et d’AAA (Elisa
LISA-Tracker, Theradiag). Tous les patients ont été optimisés
à la dose de 40 mg/7j. A quatre mois au plus tard, en l’absence
de rémission clinique (CDAI < 150 pour la MC, et Mayo score
< 2 pour la RCH), le patient était traité par IFX à la dose de 5
mg/kg en maintenance toutes les 8 semaines. Les patients ont
été divisés rétrospectivement en 3 groupes en fonction des
taux d’ADA : Groupe A = ADA sup à 4.9µg/ml (seuil calculé lors
d’une précédente étude) (2) ; Groupe B = taux d’ADA bas (<
4.9µg/ml) et taux d’AAA indétectable (< 10ng/ml) ; Groupe C =
taux d’ADA bas (< 4.9µg/ml) et taux d’AAA supérieur à 10µg/
ml.
Résultats : 82 patients ont été inclus (55% MC, Age moyen
= 43 ans, ancienneté de la maladie = 7,4 ans, Durée de l’ADA
= 17 mois).Aprés optimisation de l’ADA, dans le groupe A (N =
41), 29,2% de patients ont présenté une rémission clinique à
6 mois et aucun à un an, dans le groupe B (N = 24), le taux de
rémission clinique était à 6 mois et un an étaient respectivement
de 67% et 50% et enfin dans le groupe C (N = 17), le taux de
rémission était de 12% et 0% à 6 et 12 mois respectivement
(p < 0,01 entre les groupes B et A et B et C). La CRP au
moment de l’échappement, la durée de la maladie ou de l’ADA
et enfin le type de MICI n’étaient pas prédictive de rémission
clinique à l’optimisation en analyse univariée. La durée moyen
d’efficacité de l’optimisation était significativement plus longue
dans le groupe B : 15 mois vs 4 et 3 mois pour les groupe
sA et C. Cinquante-sept patients en échec à l’optimisation par
ADA (69%) ont été traités par IFX. 31,6% ont présenté une
rémission clinique sous IFX. Les taux de rémission clinique à
6 et 12 mois étaient respectivement de 12% et 0%, 25% et 0%
et 80% et 60% dans les groupes A, B et C (p < 0,01 entre le
groupe C et A et C et B). La durée de rémission clinique était
significativement plus longue dans le groupe C : 14 mois vs 3
et 4 mois pour les groupes A et B.
Conclusion : La présence de taux sériques d’ADA bas sans
AAA est fortement prédictive d’une réponse clinique favorable
à l’optimisation (67%). Inversement des taux bas d’ADA
avec AAA détectables doivent faire proposer un changement
thérapeutique vers l’infliximab. Enfin, des taux d’ADA
supérieurs à 4,9µg/ml sont associés à une réponse clinique
aux deux anti-TNF dans 10% des cas et doivent faire proposer
un autre traitement qu’un anti-TNF (changement de classe).
Références : 1. Afif W, Loftus EV, Jr., Faubion WA, et al. Am
J Gastroenterol. 2010 ; 105 : 1133-1139
2. Roblin X, Marotte H, Rinaudo M, et al. Clin Gastroenterol
Hepatol. 2013.
Impact de la chimiothérapie adjuvante par
5-FU ou FOLFOX sur la survie des patients
traités pour un cancer du côlon avec
instabilité microsatellitaire : étude rétrospective
multicentrique de l’AGEO
(1) Poitiers; (2) Tours; (3) Paris; (4) Bobigny; (5) Bordeaux; (6) Lyon;
(7) Nantes; (8) Rouen; (9) Besançon.
Introduction : Une instabilité microsatellitaire (MSI-H) est
présente dans 12% des cancers du colon (CC) et est associée
à un meilleur pronostic après chirurgie curative que les CC non
MSI-H. La chimiothérapie adjuvante (CT) à base de 5-FU serait
inefficace dans les CC MSI-H, suggérant une chimiorésistance
de ces tumeurs. En revanche, une CT adjuvante par FOLFOX
pourrait être efficace dans les CC MSI-H, mais les études ont un
faible effectif. L’objectif de cette étude était d’analyser l’impact
de la CT adjuvante par 5-FU seul ou associé à l’oxaliplatine
sur la survie sans récidive (SSR) des patients opérés d’un CC
MSI-H.
Patients et Méthodes : Cette étude rétrospective a inclus
les patients de 11 centres avec un CC MSI-H stade II ou III
opérés entre 2000 et 2012. Les CC stade II à haut risque
étaient définis par la présence d’au moins un de ces critères :
stade T4, occlusion, perforation, emboles vasculaires, emboles
lymphatiques, engainements périnerveux, ou un nombre de
ganglions examinés inférieur à 10. Les courbes de SSR ont
été calculées selon la méthode de Kaplan-Meier. L’impact de
la CT adjuvante sur la SSR a été étudié par le test du Log
rank, puis par un modèle de Cox pour le calcul des hazard
ratios (HR).
Résultats : Au total, 450 patients avec un CC MSI-H stade II
(n = 256, 57%) ou III (n = 194, 43%) ont été inclus avec un
suivi moyen de 3,1 ans. L’âge moyen au diagnostic était de
68 ans. Une CT adjuvante a été réalisée chez 177 patients,
dont 42 avec un CC stade II (16%) et 135 avec un CC stade
III (70%). La CT adjuvante était le plus souvent du FOLFOX
(n = 117, 66%) ou du 5-FU (n = 50, 28%). Les taux de récidive
étaient de 6% (n = 16) pour les CC stade II et 21% (n = 41)
pour les CC stade III. Pour les CC stade III, les taux de SSR
à 3 ans étaient significativement différents, respectivement de
65%, 64% et 81% pour la chirurgie seule, le 5-FU adjuvant et
le FOLFOX adjuvant (p = 0,004) (Fig. 1). Le FOLFOX apportait
un bénéfice significatif en SSR par rapport au 5-FU (HR = 2,1
; 95% IC 1,0-4,3 ; p = 0,04) et la chirurgie seule (HR = 2,9 ;
95% IC 1,5-5,8 ; p = 0,002). Pour les CC stade II, il existait une
tendance non significative à un bénéfice de la CT adjuvante
avec des taux de SSR à 3 ans respectivement de 78%, 91% et
94% pour la chirurgie seule, le 5-FU et le FOLFOX (p = 0,05).
Pour les CC stade II à haut risque (n = 151), la CT adjuvante
(FOLFOX ou 5-FU) apportait un bénéfice significatif en SSR à
3 ans (91%) par rapport à la chirurgie seule (76%) (HR = 3,8 ;
95% IC 1,1-12,7 ; p = 0,03). L’existence d’un syndrome de
Lynch (n = 84) n’influençait pas l’efficacité de la CT adjuvante
par 5-FU ou par FOLFOX.
CO.23
13
14
CO.25
Etude pharmacogénétique de la toxicité
digestive et hématologique du FOLFOX avec ou
sans cétuximab chez les patients traités après
résection d’un cancer colorectal de stade III
dans le cadre de l’essai PETACC-8
M. Vincent (1), V. Boige (2), P. Alexandre (1), S. Jan (3),
S. Tejpar (4), S. Landolfi (5), K. Le Malicot (6), R. Greil (7),
P.-J. Cuyle (4), M.Yilmaz (8), M. Schnee (9), A. Matzdorff (10),
R. Salazar (5), E. Sanches (11), C. Lepage (6), J. Taieb (1),
P. Laurent-Puig (1)
(1) Paris; (2) Villejuif; (3) Dresde, ALLEMAGNE; (4) Louvain,
BELGIQUE; (5) Barcelone, ESPAGNE; (6) Dijon; (7) Salzbourg,
AUTRICHE; (8) Aalborg, DANEMARK; (9) La Roche-sur-Yon; (10)
Sarrebruck, ALLEMAGNE; (11) Porto, PORTUGAL.
Conclusion : Cette étude multicentrique confirme que
l’adjonction de l’oxaliplatine au 5-FU permet de restaurer la
chimiosensibilité des CC MSI-H de stade III. De plus, la CT
adjuvante semble diminuer le risque de récidive des CC
MSI-H stade II à haut risque. Ces données nécessitent d’être
confirmées par une étude prospective avec prise en compte
des facteurs pronostiques moléculaires (BRAF).
Introduction : Le but de notre étude était d’évaluer le rôle
des polymorphismes génétiques constitutionnels des enzymes
du métabolisme dans la survenue d’une toxicité sévère chez
les malades opérés d’un cancer colorectal de stade III traités
par FOLFOX ± cetuximab en adjuvant dans l’essai de phase
III PETACC8.
Patients et Méthodes : Dans le cadre du réseau REPAC
une puce Illumina dédiée nous a permis de génotyper 16561
polymorphismes (SNP) appartenant à 1639 gènes impliqués
dans le métabolisme/transport des médicaments et la
réparation de l’ADN chez 1537 patients inclus dans l’essai
PETACC8. L’ADN a été extrait à partir d’un prélèvement
sanguin. Les toxicités digestives (diarrhée, nauséevomissement, mucite), et hématologique ont été enregistrées
de manière prospective en utilisant la classification NCI-CTC
version 3.0. L’étude d’association cas-témoins a été réalisée
à la fois selon une approche sans a priori et une approche
gène-candidat (23 gènes impliqués dans la voie du 5FU). Les
statistiques rapportées sont issues de l’analyse de tables de
contingence et d’une modélisation par régression logistique.
Le seuil de significativité des tests d’association a été fixé à
0,05 après correction pour tests multiples (approche « false
discovery rate » ).
Résultats : Dans l’approche sans a priori, plusieurs SNPs
sur les gènes suivants étaient liés aux toxicités du FOLFOX :
gènes CDA (p non corrigé (pNC) = 9,52 10-9, et p corrigée (pC)
= 6,41 10-5) et GSTT1 (pNC = 4,65 10-7, et pC = 0,002) liés
à la survenue d’une mucite de grade > 3, et gène DYPD lié à
la survenue d’une toxicité hématologique de grade 3 (pNC = 2
10-4 et pC = 0,01) et de grade 4 (pNC = 2,34 10-6 et pC = 0,03).
Dans l’approche gène-candidat prenant en compte 23 gènes
impliqués dans la voie du 5FU, une association était observée
entre le gène ABCC4 et le risque de diarrhée de grade ≥ 3
(OR = 4,3 [2,25-7,35] ). Concernant la toxicité hématologique
de grade 3 et 4 une association était observée avec le gène
DYPD (OR = 4,8 [1,7-17] ) et avec les gènes DPYD (OR = 6,4
[2,3- 16,8] ), ABCC5 (0R = 1,4 [1,10-1,8] ) et SLC29A1 (OR =
2,7 [1,1-6,0] respectivement. Concernant la mucite de grade ≥
3 une association était observée avec DPYD (OR = 6,45 [1,818] ) et MTHFR (OR = 0,75 [0,6-0,9] Une analyse multivariée
sera présentée associant ces différents gènes permettant de
proposer un algorithme décisionnel.
Conclusion : Ces deux approches complémentaires nous
ont permis 1/ de valider pour la première fois l’implication de
certains variants génétiques rares du gène DYPD dans la
survenue d’une toxicité sévère digestive ou hématologique
chez des patients traités par FOLFOX en situation adjuvante ;
2/ d’identifier de manière robuste de nouveaux variants
génétiques prédisposant aux toxicités du FOLFOX.
Remerciements, financements, autres : Financé par
Merck-Serono, Sanofi-Aventis et le consortium Biointelligence.
CO.27
A. Drouillard (1), G. Launoy (2), F. Rollot (1), V. Jooste (1),
V. Bouvier (2), J. Faivre (1), A.-M. Bouvier (1)
A. Drouillard (1), A.-M. Bouvier (1), F. Rollot (1), J. Faivre (1),
V. Jooste (1), C. Lepage (1)
(1) Dijon; (2) Caen.
(1) Dijon.
Introduction : Aucune donnée n’est disponible dans la
littérature concernant le risque de reprises évolutives à long
terme du cancer colorectal. L’objectif de ce travail était de
mesurer, dans la population générale, le risque de récidive
locorégionale et de métastase viscérale à long terme, soit
pendant les 10 années qui suivent l’exérèse à visée curative
d’un cancer colorectal.
Patients et Méthodes : Tous les patients porteurs d’un
cancer du côlon (N = 3 975) ou d’un cancer du rectum
(N = 1 261) réséqués à visée curative entre 1985 et 2000
et enregistrés dans les Registres des Cancers Digestifs de
la Côte-d’Or et du Calvados ont été inclus. Les informations
concernant le suivi clinique ont été recueillies jusqu’en janvier
2012. Les taux cumulés de reprises évolutives (récidives
locales et métastases à distance) ont été calculés par la
méthode de Kaplan-Meier. L’analyse du risque de récidive a
été réalisée à l’aide d’un modèle de Markov.
Résultats : Les taux de reprise évolutive étaient de 29.8% à
5 ans et 34.5% à 10 ans pour les cancers du côlon. Un patient
sur 21, survivant à 5 ans sans récidive, présentait une reprise
évolutive à 10 ans, le taux cumulé de reprise évolutive entre
5 et 10 ans était de 6.7%. Entre les périodes 1985-1989 et
1995-2000, le taux à 10 ans de récidives locales est passé de
16.5% à 11.8% (p = 0,015) et celui des métastases de 26.5%
à 24.6% (NS). L’augmentation moyenne relative des taux de
reprise évolutive entre 5 ans et 10 ans était de 60.2% pour les
stades I et de 8.3% pour les stades III. Après ajustement sur
le sexe, l’âge, et le stade de diagnostic, les risques de récidive
locale (HR 95-00 vs 85-99 = 0.49 [0.36-0.66], p<0.001) et de
métastase (HR 95-00 vs 85-99 = 0.70 [0.59-0.82], p<0.001)
diminuaient avec l’année de diagnostic
Les taux de reprise évolutive étaient de 39.5% à 5 ans et
44.1% à 10 ans pour les cancers du rectum. Un patient sur
22, survivant à 5 ans sans récidive, présentait une reprise
évolutive à 10 ans, le taux cumulé de reprise évolutive entre
5 et 10 ans était de 7.6%. Les taux de récidives locales et de
métastases à distance ne variaient pas significativement avec
la période, mais augmentaient avec l’extension du cancer
et diminuait chez les patients ayant eu une radiothérapie.
En analyse multivariée, le stade était associé à la survenue
d’une récidive locale (HR III vs I = 3.98 [2.66-5.94] ) ou d’une
métastases à distance (HR III vs I = 3.60 [2.65-4.91] ). La
radiothérapie préoperatoire diminuait le risque de récidive
locale (HR = 0.43 [0.28-0.66] ) mais n’avait pas d’effet sur le
risque de métastase.
Conclusion : La survenue d’une reprise évolutive après
chirurgie à visée curative d’un cancer colorectal est un
problème clinique important. Les récidives à long terme sont
rares mais elles existent. Elles justifient une vigilance clinique
pour s’alarmer devant l’apparition de symptômes inhabituels
tardifs afin de les détecter à un stade curable.
Introduction : La survie nette est la survie des patients
Les reprises évolutives tardives des cancers
colorectaux réséqués sont rares, mais elles
existent
Survie nette et conditionnelle des patients
atteints d’un cancer du côlon : analyse d’une
base de données de population
atteints d’un cancer si cette maladie était la seule cause de
leur décès. Elle permet d’estimer la proportion de patients
décédés directement ou indirectement de leur cancer. Les
développements méthodologiques récents décrits par PoharPerme fournissent une estimation, désormais non biaisée de
la survie nette. Pour les patients ayant déjà survécu plusieurs
années après le diagnostic, la survie conditionnelle (SC)
fournit des informations complémentaires sur l’évolution de
leur pronostic, dont l’intérêt clinique est majeur. L’objectif de
cette étude était d’estimer la survie nette et la SC des patients
atteints d’un cancer du côlon dans une population française
bien définie afin de décrire et de comprendre l’évolution de la
survie au cours du temps.
Patients et Méthodes : Cette étude porte sur 14055 cas
de cancers du côlon et de la jonction recto-sigmoïdienne
enregistrés entre 1976 et 2008 par un registre spécialisée. La
survie nette a été estimée par la méthode de Pohar-Perme.
Pour chaque stade au diagnostic, un modèle multivarié
non linéaire et non proportionnel a été utilisé afin d’étudier
l’évolution de la survie au cours du temps. La SC à 5 ans a été
calculée pour chaque année supplémentaire survécue après
le diagnostic.
Résultats : Les taux de survie nette à 5 et 10 ans étaient
respectivement de 52% et de 45%. Les taux de survie étaient
similaires jusqu’à 74 ans puis diminuaient chez les personnes
plus âgées, particulièrement lors de la première année suivant
le diagnostic. Des différences importantes de survie existaient
selon le stade de diagnostic avec un taux de survie à 10 ans
de 82% pour les stades I, 63% pour les stades II, 44% pour les
stades III et 4% pour les stades métastatiques et non réséqués.
L’évolution de la survie nette au cours du temps variait selon
le stade de diagnostic. Pour les stades I et II, l’amélioration
de la survie était principalement observée lors de la première
année suivant le diagnostic, notamment en rapport avec une
diminution de la mortalité opératoire de 11% à 4% entre les
périodes 1976-1983 et 2000-2008. Pour les stades III, s’y
ajoutait les bénéfices liés à la chimiothérapie adjuvante et cette
amélioration se poursuivait jusqu’à 5 ans après le diagnostic.
Pour ce stade, le taux de survie nette à 5 ans passait de 38%
(1976-1991) à 50% (1992-1999) et à 64% (2000-2008). La
proportion de patients recevant une chimiothérapie adjuvante
était respectivement de 4%, 45% et de 65%. Quel que soit le
temps écoulé depuis le diagnostic, la probabilité de survivre
5 années supplémentaires était similaire pour chaque classe
d’âge. La SC à 5 ans était élevée pour les stades I et II avec
des taux respectifs de 90% et de 87% pour les patients ayant
déjà survécu 6 ans. Elle augmentait particulièrement pour les
stades III, passant de 58% pour les survivants à 1 an à 93%
pour ceux ayant déjà survécu 6 ans. Les patients atteints d’un
cancer du côlon stade III ayant survécu 5 ans avaient la même
probabilité de survivre 5 années supplémentaires que les
patients stades I et II.
Conclusion : Cette étude fournit des estimations non
biaisées de l’évolution de la survie nette au cours du temps
chez les patients atteints d’un cancer du côlon selon le stade
au diagnostic. La survie s’est améliorée, en particulier pour
les cancers du côlon stade III. La SC à 5 ans souligne le bon
pronostic des patients ayant survécu au moins 5 ans, quel que
soit leur stade de diagnostic. Ces données seront utiles aux
cliniciens afin de planifier une surveillance adaptée.
Remerciements, financements, autres : Financements :
Fondation pour la recherche sur le cancer (ARC).
CO.26
15
16
CO.28
Pharmacocinétique et relation concentrationeffet du bévacizumab dans le cancer colorectal
métastatique
M. Caulet (1), D. Ternant (1), J. Leger (1), O. Bouché (2),
C. Borg (3), J. Rollin (1), J.-Y. Douillard (4), E. Terrebonne (5),
E. Dorval (1), F. Tranquart (6), G. Paintaud (1), T. Lecomte (1)
(1) Chambray-lès-Tours; (2) Reims; (3) Besançon; (4) Nantes; (5)
Pessac; (6) Genève, SUISSE.
Introduction : Le bevacizumab (BVZ) est un anticorps
monoclonal dirigé contre le VEGF (vascular endothelial
growth factor). S’il a permis d’améliorer le traitement du
cancer colorectal métastatique (CCRm) son efficacité est très
variable entre les patients. De plus, la pharmacocinétique (PK)
du BVZ reste mal connue et sa relation concentration-effet
n’a jamais été étudiée. Les objectifs de cette étude étaient
d’identifier et de quantifier l’influence des facteurs individuels
de variabilité pharmacocinétique du BVZ et d’étudier la relation
entre l’exposition au BVZ et son efficacité en termes de survie
globale (SG) et de survie sans progression (SSP).
Patients et Méthodes : Cent trente patients atteints d’un
CCRm avec au moins une métastase hépatique et traités
par une 1ère ligne de chimiothérapie à base de BVZ ont été
inclus Il s’agit d’une étude ancillaire d’une étude prospective
multicentrique. Les patients ont reçu 4 cycles de 5 mg/kg de
BVZ associé à de la chimiothérapie toutes le 2 semaines. Les
concentrations de BVZ ont été mesurée 24 heures après la
1ère injection, avant les 2ème et 3ème injections et 2 mois
après la 1ère injection. La PK du BVZ a été décrite par
modélisation compartimentale de population. Les relations
entre l’exposition au BVZ et la SG d’une part et la SSP d’autre
part ont été étudiées à l’aide d’un modèle de Cox.
Résultats : La PK du BVZ a été bien décrite à l’aide d’un
modèle bi-compartimental avec des constantes de transfert
de premier ordre. Les principaux paramètres PK estimés
(coefficient de variation) étaient le volume de distribution
central (Vc) = 4,24 L (23%) et la constante d’élimination (k10) =
0,05 j-¬1 (33%). Le Vc augmentait avec la taille des patients
alors que k10 augmentait avec les concentrations initiales
d’ACE (antigène carcino-embryonnaire) et les concentrations
initiales de VEGF, et était plus élevée en présence de
métastases extra-hépatiques. L’analyse de survie a montré
qu’une concentration résiduelle de BVZ mesurée avant la
2èmeinjection (C0) ≤ 15,5 mg/L et une concentration initiale
élevée d’ACE étaient significativement associées à une SG
plus courte (HR = 1,9 [1,2-3,0] et 1,2 [1,0-1,3] respectivement).
Les médianes de SG étaient respectivement de 17,3 mois pour
une C0 ≤ 15,5 mg/L et de 33,9 mois pour une C0 > 15,5 mg/L.
De plus, une concentration initiale élevée de VEGF et une C0
≤ 15,5 mg/L étaient significativement associées à une SSP
plus courte (HR = 2,3 [1,3-4,0] et 1.8 [1,2-2,6] respectivement).
Les médianes de SSP étaient de 8,7 mois pour une C0 ≤ 15,5
mg/L et 13,2 mois pour une C0 > 15,5 mg/L.
Conclusion : Cette étude montre pour la première
fois une influence de la masse tumorale sur la variabilité
pharmacocinétique du BVZ, ainsi qu’une relation concentrationefficacité : une masse tumorale élevée est associée à des
concentrations de BVZ faibles, et des concentrations de BVZ
faibles sont associées à une diminution de la SG et de la SSP.
Ces résultats suggèrent que le suivi des concentrations de
BVZ pourrait permettre d’optimiser le traitement du cancer
colorectal métastatique par BVZ.
Remerciements, financements, autres : INCA, Fond
de recherche de la SNFGE, Laboratoire ROCHE, LabEx
MABImprove, FEDER.
CO.29
Radiochimiothérapie pré-opératoire et
chimiothérapie
post-opératoire
avec
capécitabine
et
oxaliplatine
versus
capécitabine seule dans le cancer du
rectum localement avancé : analyse de la
réponse locale après chirurgie
M. Ducreux (1), H.-J. Schmoll (2), K. Haustermans (3), T.J. Price (4), B. Nordlinger (5), R. Hofheinz (6), J.-F. Daisne (7),
J. Janssens (8), B. Brenner (9), J.-R. Zalcberg (10),
M. Mauer (11), M. Lutz (12), E. Van Cutsem (3)
(1) Villejuif; (2) Halle, ALLEMAGNE; (3) Louvain, BELGIQUE; (4)
Adélaïde, AUSTRALIE; (5) Boulogne-Billancourt; (6) Mannheim,
ALLEMAGNE; (7) Namur, BELGIQUE; (8) Turnhout, BELGIQUE; (9) TelAviv, ISRAEL; (10) Melbourne, AUSTRALIE; (11) Bruxelles, BELGIQUE;
(12) Sarrebruck, ALLEMAGNE;
Introduction : L’essai PETACC -6 a cherché à déterminer
si l’ajout d’oxaliplatine à la radiochimiothérapie préopératoire
à base de fluoropyrimidine orale (RCT) suivie d’une
chimiothérapie à base de fluoropyrimidine en postopératoire
(CT) améliorait la survie sans maladie (SSR) dans le cancer
rectal localement avancé. Nous rapportons ici les résultats de
l’évaluation pathologique et de la conservation sphinctérienne
après RCT.
Patients et Méthodes : entre 11/ 2008 et 09/2011, les
patients atteints d’un cancer du rectum situé à moins de 12
cm de la marge anale, T3-4 et/ou N+, sans signe de maladie
métastatique et considérés comme résécables initialement ou
devant devenir résécables, ont été randomisés pour recevoir
5 semaines de RCT préopératoire (45 Gy en 25 fractions avec
un surdosage optionnel pour une dose totale de 50,4 Gy) avec
capécitabine (Cap) (825 mg/m² deux fois par jour pendant les 5
semaines d’irradiation), et 6 cycles de chimiothérapie adjuvante
post-opératoire avec Cap (1000 mg/m2 deux fois par jour,
jours 1-15 toutes les trois semaines) (bras 1) ou de recevoir le
même traitement avec en plus de l’oxaliplatine : 50 mg/m²/jour,
J1, 8, 15, 22, 29 en préopératoire et 130 mg/m²/jour, J1 toutes
les trois semaines en post-opératoire, (bras 2 ). Le taux de
réponse tumorale pathologique (RTP) (ypT0-2N0), le taux de
rémission complète (ypT0N0) et le degré de régression de la
tumeur en fonction de critères d’évaluation de Dworak étaient
les objectifs secondaires de l’étude. L’évaluation a été fondée
sur l’analyse de la pièce par le pathologiste local. Les patients
non opérés ou non réséqués ont été considérés comme des
échecs (analyse en intention de traitement).
Résultats : 1094 pts ont été randomisés (547 dans chaque
bras). 98% et 92% des pts, respectivement, ont reçu au moins
45 Gy de radiothérapie préopératoire dans les bras 1 et 2.
Plus de 90 % de la pleine dose concomitante de CT a été
administrée chez respectivement 91% et 63% des patients
dans les bras 1 et 2. Le taux de résection R0 était de 92%
dans le bras 1 et de 86,3 % dans le bras 2. Le taux de ypT0N0
était égal dans les deux bras : 11,3 % bras 1 et 13,3 % bras
2, (p = 0,31). Il n’y avait aucune différence de taux de RTP
(43,5 % dans le bras 1 vs 41,5 % dans le bras 2). Dans le
bras 2, la régression de la tumeur selon Dworak était minime
chez 13,7 % des pts, modérée chez 35,5%, bonne chez 20,5%
et totale chez 13,5%. Dans le bras 1, les pourcentages étaient
de 19%, 36,2%, 19,4% et 12,4%, respectivement. Le sphincter
anal a été préservé dans 70% vs 65% des cas (p = 0,09) dans
les bras 1 et 2. Des résultats actualisés seront présentés au
congrès.
Conclusion : L’ajout de l’oxaliplatine préopératoire à la CRT
à base de Cap a conduit à une diminution de l’observance
du traitement et n’a pas abouti à une amélioration en termes
de régression tumorale pathologique ou à un meilleur taux de
préservation du sphinctérienne.
CO.31
I. Elatrech (1), O. Bournier (1), C. Neut (2), A. DarfeuilleMichaud (3), L. Dubuquoy (2), J. El.Benna (1), P.-M.-C.
Dang (1), J.-C. Marie (1)
K. Biaggini (1), N. Connil (1), M. Coëffier (2), P. Déchelotte
(2), M. Feuilloley (1)
La souche d’Escherichia coli LF82 perturbe l’état
redox des cellules épithéliales de l’intestin T84
(1) Paris; (2) Lille; (3) Clermont-Ferrand.
Introduction : La maladie de Crohn (MC) et la recto-colite
hémorragique sont des maladies inflammatoires chroniques
de l’intestin (MICI) dont l’origine reste mal connue. Il est admis
qu’une dysbiose et un excédent des formes réactives de
l’oxygène (FRO) sont associés au développement de MICI.
On note également une colonisation anormale de l’intestin des
patients atteints de MC par des Escherichia coli adherents et
invasifs (AIEC) qui participeraient au processus inflammatoire.
Notre but est de déterminer si la souche de référence AIEC
LF82 isolée de patient avec MC peut altérer l’état redox des
cellules épithéliales intestinales.
Matériels et Méthodes : Pour mesurer la production des
FRO, nous avons incubé des cellules épithéliales (T84) en
culture en absence et en présence de la souche AIEC LF82
et mesuré la production des FRO par chimioluminescence
amplifiée au luminol et fluorescence de la sonde H2-DCFDA.
Résultats : Les résultats montrent que la souche AIEC LF82
induit une production significative des FRO par les cellules
T84. Les bactéries chauffées (100°C) ou traitées par l’éthanol
n’induisent plus de FRO par rapport aux bactéries vivantes.
Une perte de réponse est aussi observée lors de l’utilisation
d’un mutant de la souche AIEC LF82 qui n’adhère pas aux
cellules épithéliales de l’intestin. Le N-acetylcysteine (NAC),
scavenger des FRO et le DPI, inhibiteur des flavoprotéines,
diminuent la production de FRO observée lors de l’infection
de cellules T84 par la souche AIEC LF82. Les données
obtenues par une étude en microscopie confocale utilisant la
sonde H2-DCFDA sont en accord avec la réponse cellulaire
de FRO observée. De plus, nos résultats en cours suggèrent
que la souche LF82 augmente l’expression de NOXO1, un
partenaire cytosolique de la NADPH oxydase (NOX1), système
producteur de FRO des cellules T84.
Conclusion : Nous résultats montrent que la souche
AIEC LF82 induit une production des FRO par les cellules
T84. Cette production nécessiterait une interaction bactérie/
cellule épithéliale/NOX1. Lors de l’invasion bactérienne, une
altération de l’état redox de la muqueuse pourrait jouer un rôle
dans le développement de MICI.
Effet de la substance P, la sérotonine et
l’épinéphrine sur la croissance et la virulence de
bactéries intestinales
(1) Évreux; (2) Rouen.
Introduction : Le système enteroendocrinien agit comme un
senseur de la lumière intestinale et apparait fortement impliqué
dans les pathologies gastro-intestinales en régulant la réponse
immunitaire locale et en réagissant à la présence d’agents
infectieux (Therap. Adv. Gastroenterol. 1 : 51-60, 2008). Les
hormones et autres substances produites par ce système
sont donc en contact permanent avec la microflore intestinale
or nous savons aujourd’hui que de nombreux modulateurs
endocriniens et neuro-endocriniens sont capables d’activer la
virulence de pathogènes opportunistes (Sensors 9 : 6967-6990,
2009). Cependant, l’impact des molécules enteroendocrines
sur le microbiote intestinal est encore très mal connu. Dans
cette étude, l’effet de certaines molécules enteroendocrines
sur la croissance et la virulence des bactéries intestinales a
été évalué.
Matériels et Méthodes : Trois facteurs enteroendocriniens
ont été sélectionnés pour cette étude : la Substance P (SP),
la Sérotonine (5HT) et l’épinéphrine (Epi). Leurs effets sur
la croissance et la virulence bactériennes ont été évalués
sur Pseudomonas fluorescens MF37 (souche d’origine
environnementale), Pseudomonas fluorescens MFN1032
(souche clinique) et Escherichia coli K12. Des cellules Caco-2/
TC7 ont ensuite été exposées à ces bactéries prétraitées par
SP, 5HT et Epi à une MOI (multiplicity of infection) de 100.
La cytotoxicité des bactéries a été déterminée par mesure de
la libération de lactate deshydrogénase (Kit CytoTox96 assay,
Promega), dosage de la production d’IL-8 (kit CXCL8/IL-8,
R&D System) et examen microscopique des cellules.
Résultats : Le temps de génération de P. Fluorescens MF37,
P. Fluorescens MFN1032 et E. Coli K12 augmente lorsque les
bactéries sont traitées avec une forte concentration de SP
(10-3M), des concentrations plus faibles n’ont pas d’effet sur
la croissance. Les tests de cytotoxicité montrent qu’à 10-6M,
SP, 5HT et Epi peuvent moduler la virulence des bactéries
MF37 et K12 sur les cellules Caco-2/TC7 mais les différences
observées entre bactéries traitées ou non traitées restent
limitées. 5HT augmente le potentiel proinflammatoire de E.
Coli K12 et P. Fluorescens MF37 et SP celui de P. Fluorescens
MFN1032.
Conclusion : Cette étude met en évidence que certains
facteurs neuroendocriniens pourraient être détectées par
le microbiote intestinal et moduler ainsi la croissance,
la virulence voire le potentiel inflammatoire de bactéries
intestinales. Les mécanismes moléculaires aboutissant à
l’augmentation de la virulence sont recherchés grâce à des
analyses transcriptomiques et protéomiques. Une étude in
vivo sur modèle souris est également envisagée.
CO.30
17
18
CO.32
Un modèle de cellules entéro-endocrines
humaines pour étudier l’impact du microbiote
intestinal sur l’expression et la sécrétion du
peptide YY
P. Larraufie (1), N. Lapaque (1), A. Dubreuil (1), J. Doré (1),
H. Blottière (1)
(1) Jouy-en-Josas.
Introduction : L’intestin représente l’organe endocrine
le plus important de l’organisme, régulant de nombreuses
fonctions physiologiques. Parmi les hormones peptidiques
secrétées, le Peptide Tyrosine-Tyrosine (PYY) contrôle la prise
alimentaire, la motricité intestinale, la sécrétion gastrique… La
régulation de son expression et sécrétion dans les cellules
entéroendocrines de type L peut apparaître comme une piste
thérapeutique envisageable par rapport à l’obésité, son niveau
étant diminué chez les personnes obèses. Récemment,
plusieurs études ont montré que ces individus possèdent un
microbiote intestinal fonctionnellement différent des individus
sains. Notre objectif est de montrer le lien entre le microbiote
intestinal et l’expression et la sécrétion du PYY dans un modèle
de cellules humaines et d’en analyser les mécanismes. La
validation de ce modèle nous a permis de préciser le rôle d’un
métabolite bactérien, le butyrate sur l’expression du PYY, dans
un contexte génétique humain.
Matériels et Méthodes : La lignée NCI-h716 est une
lignée issue d’un adéno-carcinome humain reconnue comme
représentative de cellules entéro-endocrines de type L
humaine pour l’expression et la sécrétion de GLP-1. Nous
montrons ici que les NCI-h716 peuvent également être un
modèle pour analyser l’expression de PYY. La technologie
des Talens a permis de construire une lignée rapportrice pour
l’expression de PYY en intégrant dans le gène du Pyy le gène
d’une protéine fluorescente, la mCherryFP. La validation de la
lignée et l’analyse de l’expression des différents récepteurs a
été réalisée par qRT-PCR.
Résultats : Les cellules NCI-h716 n’expriment pas de
manière détectable Pyy, mais l’induction par des doses
physiologiques de butyrate (2 mM) en permet l’expression.
Nous avons développé un modèle cellulaire à partir de la
lignée NCI-h716 pour lequel le gène codant pour la protéine
fluorescente mCherryFP a été intégrée dans le gène du Pyy.
L’intégration dans le gène du Pyy a été effectuée en induisant
une coupure au niveau du site choisi en utilisant la technologie
TALEN. Ce modèle a été validé comme permettant de suivre
aisément l’expression du gène. Des activateurs de différentes
voies de signalisation induisant l’activation de facteurs de
transcription (PMA, forskolin) confirment que ces différentes
voies conduisent à une augmentation de l’expression du gène
Pyy.
Une caractérisation du rôle des différents récepteurs au
butyrate, FFAR3 et FFAR2 par surexpression de ces deux
récepteurs, ainsi que l’inhibition de l’expression de FFAR2
par ARN interférent, FFAR3 n’étant pas exprimé de manière
endogène dans ces cellules (et plus généralement dans les
cellules entéroendocrines humaines) est en cours.
D’autre part, nous avons montré que ces cellules sont
également sensibles à différents éléments bactériens,
notamment via l’activation du TLR5. Une lignée stable
exprimant la luciférase sous contrôle de NF-κb nous permet
de caractériser l’activation des différentes voies TLR.
Conclusion : Nous avons pu mettre en place et valider des
modèles cellulaires dérivés de la lignée NCI-h716 permettant
d’étudier les régulations de l’expression du Pyy dans un
contexte génétique humain. Ces travaux permettent de mieux
comprendre le rôle des métabolites bactériens sur l’expression
et la sécrétion de peptides hormonaux tels que le PYY, et les
modèles décrits permettront par criblage métagénomique
d’identifier des gènes bactériens capables de moduler
l’expression de Pyy.
CO.33
Effets protecteurs d’un nouveau peptide bioactif
issus des laits fermentés dans deux modèles de
pathologies intestinales
L. Ferrier (1), B. Benoit (2), S. Sekkal (1), C. Bessette (2), M.
Estienne (2), J. Léonil (3), V. Théodorou (1), P. Plaisancie (2)
(1) Toulouse; (2) Villeurbanne; (3) Rennes.
Introduction : Le peptide ®-CN (94-123), identifié dans les
yaourts, est un nouveau peptide bioactif à effet santé ciblant les
cellules à mucus intestinales. Toutefois, les preuves attestant
de son efficacité lors d’altérations de la barrière intestinale
restent à apporter. L’objectif de notre étude était d’évaluer
les capacités protectrices du peptide ®-CN (94-123) dans
deux modèles de pathologies intestinales caractérisés par
une rupture de l’intégrité de la barrière intestinale : le modèle
de stress néonatal par séparation maternelle (SNM, mimant
la symptomatologie du syndrome de l’intestin irritable) et le
modèle d’inflammation intestinale induite par l’indométhacine
(modèle d’étude de la maladie de Crohn).
Matériels et Méthodes : Dans une première étude, des
rats Wistar mâles étaient soumis à un stress néonatal par
séparation maternelle (3h/j de J5 à J20 postnatal). Le peptide
®-CN (94-123) ou le véhicule étaient administrés par voie orale
de J10 à J20 (une administration orale par jour à 0,01 ; 1 et 100
μM, 10 µl/g de poids corporel). Les animaux étaient sacrifiés,
soit à J24, soit à 12 semaines postnatales. Après sacrifice, la
perméabilité paracellulaire au FITC-dextran 4kD était étudiée
sur des segments de jéjunum montés en chambre de Ussing.
Des portions d’intestin et de côlon étaient collectées pour des
analyses biochimiques et immunohistochimiques. Dans le
cadre de la deuxième étude, le peptide β-CN (94-123) (0,01 ;
1 et 100 µM) ou le véhicule seul étaient administrés par voie
orale à des rats Wistar mâles adultes (une administration par
jour, J0 à J8). A J9 et J10, les rats recevaient une injection
sous-cutanée d’indométhacine (10 mg/kg) ou de véhicule,
puis ils étaient sacrifiés à J12. L’aspect macroscopique et
microscopique, de même que l’activité de la myéloperoxydase
(MPO), ont été évalués sur les segments de jéjunum.
Résultats : Etude 1 : le peptide ®-CN (94-123) à 0,01 µM a
aboli l’hyperperméabilité jéjunale (0,87 ± 0,16 vs 2,61 ± 0,51
nmol/h/cm2 à J24 et 1,65 ± 0,13 vs 0,59 ± 0,20 nmol/h/cm2 à
12 semaines) et la déplétion des cellules à mucus engendrées
par le stress de SMN aux deux temps étudiés. L’analyse de
prélèvements réalisés dans l’iléon et le côlon a révélé que le
peptide reste actif dans la partie distale de l’intestin et permet
de prévenir la déplétion des cellules à mucus induite par le
SMN mais cette fois la dose efficace était de 100 μM.
Etude 2 : L’indométhacine a augmenté (p <0,001) l’activité
MPO par rapport aux témoins (83,80 ± 13,13 vs 8,31 ± 2,32
UMPO/g de protéines et a induit une érosion de l’épithélium
(zone inflammatoire, hors lésion), une infiltration neutrophilaire,
une déplétion du gel de mucus et des cellules à mucus. Le
peptide β-CN (94-123), testé à 100 μM, a diminué fortement
(p <0,001) l’activité MPO ainsi que l’expression de cytokines
pro-inflammatoires (TNFα et Il1β). Il a également empêché
ou considérablement réduit les altérations de la muqueuse
intestinale. En revanche, les plus faibles doses du peptide
(0,01 et 1 μM) n’ont pas eu d’effet significatif sur la sévérité
de l’entérite.
Conclusion : Le peptide β-CN (94-123) prévient les
altérations de la barrière épithéliale intestinale induite par
un stress chronique ou une entérite chimio-induite ainsi
que la sévérité de cette dernière, suggérant une application
prometteuse dans le traitement de pathologies intestinales.
Remerciements, financements, autres : Ce travail a été
financé par le programme ANR Emergence 2011.
CO.35
W. Guesdon (1), L. Potiron (1), C. Metton (1), L. Lantier (1),
F. Drouet (1), F. Laurent (1), S. Lamandé (1)
C. Terciolo (1), C. Siret (1), M. Ouaissi (1), E. Pellegrino (1),
D. Lombardo (1), S. Germain (1), V. Rigot (1), F. André (1)
(1) Tours.
(1) Marseille.
Introduction : Cryptosporidium parvum est un parasite
protozoaire zoonotique appartenant au phylum des
Apicomplexes. Il infecte exclusivement les cellules épithéliales
intestinales et est responsable de diarrhées dont l’importance
varie avec le statut immunitaire de son hôte, ainsi les nouveaunés et les individus immunodéprimés sont les cibles privilégiées
de ce parasite.
Chez les nouveau-nés infectés par C. Parvum, l’immunité
innée est indispensable au contrôle de la phase aigue de
l’infection avec un rôle prépondérant des cellules épithéliales
intestinales et des cellules CD11c+. Si certaines études in vitro
démontrent l’efficacité parasiticide sur C. Parvum de certains
peptides anti-microbiens (PAM) qui sont des acteurs majeurs
de la réponse immunitaire innée, aucune étude n’a jusqu’ici
été réalisée pour étudier leur production et leur rôle in vivo au
cours de l’infection.
Matériels et Méthodes : Dans cette étude, nous avons
réalisé une cinétique d’infection des souriceaux et analysé
l’expression de différents PAM dans l’intestin et étudié plus
précisément le rôle des cellules épithéliales intestinales (IEC)
dans cette réponse. Afin de mieux caractériser cette réponse
en PAM, nous avons également étudié la contribution du
microbiote intestinal qui est en cours d’installation chez le
nouveau-né, dans cette réponse ainsi que l’impact de l’IFNγ
produit au cours de l’infection.
Résultats : Nos travaux mettent en évidence que l’infection
par C. Parvum induit une perturbation de l’expression des PAM
in vivo. L’infection induit une augmentation d’expression des
PAM de la plupart des familles de peptides antimicrobiens de
l’intestin. L’expression des lectines de type C, notamment,
est fortement augmentée dans l’intestin et les IEC purifiées.
L’expression des lectines de type C est dépendante de la
réponse IFNγ mais indépendante du microbiote. Au contraire
l’expression de certains peptides antimicrobiens est fortement
diminuée dans les IEC purifiées au cours de l’infection et
ce indépendamment de la présence du microbiote et de
l’IFNγ. Nous avons montré que l’administration de ces PAM
dont l’expression est diminuée pendant l’infection, réduit
significativement la charge parasitaire des souriceaux traités.
L’ensemble de ces données suggère que le parasite pourrait
induire une stratégie d’échappement au système immunitaire
pour pouvoir se développer.
Conclusion : Nos travaux ont mis en évidence que
l’expression des PAM est fortement perturbée chez le souriceau
nouveau-né après infection in vivo par C. Parvum. Nous avons
montré que les peptides anti-microbiens dont l’expression
est diminuée pendant l’infection sont capables de contrôler
le développement parasitaire lorsqu’ils sont administrés aux
souriceaux. Des études sont en cours pour étudier l’implication
des microARN induits par le parasite qui seraient à l’origine
de la diminution d’expression de ces PAM. Par ailleurs, nous
essayons de caractériser le mode d’action de ces PAM dans
la réduction du développement parasitaire en étudiant leur
activité parasiticide directement sur le parasite ou leur rôle sur
la stimulation de certaines cellules de l’immunité.
Introduction : L’épithélium intestinal forme une barrière
physique qui protège le milieu intérieur du milieu extérieur. Cet
épithélium est constamment exposé à des agents nocifs de
nature endogène et exogène qui sont capables de provoquer
des lésions. L’intégrité de l’épithélium est vite rétablie grâce à
un mécanisme appelé restitution intestinale qui consiste en la
migration des entérocytes. Toutefois cette restitution peut faire
défaut, comme c’est le cas dans certaines pathologies comme
les maladies inflammatoires de l’intestin (MICI).
Saccharomyces boulardii lyophilisé (S. Boulardii), Biocodex,
France, est une souche de levures non pathogène utilisée
en tant que probiotique dans la prévention de la diarrhée
associée aux antibiotiques et dans la prise en charge des
gastroentérites.
Nous avons montré précédemment que le surnageant de S.
Boulardii accélère la restitution intestinale en modulant l’état
d’activation des intégrines αvβ5 et α2β1. Toutefois, l’effet
motogène de Sb ne s’exerce très certainement pas que sur
ces deux molécules impliquées dans l’adhérence cellule/
matrice extracellulaire. C’est la raison pour laquelle nous avons
voulu approfondir nos investigations en analysant l’impact de
S.boulardii sur l’activité des complexes adhésifs intercellulaires
et particulièrement le complexe cadhérine-caténine.
Matériels et Méthodes : L’impact de S. Boulardii
sur les molécules d’adhérence a été appréhendé par
immunofluorescence sur différentes lignées cellulaires issues
d’adénocarcinomes coliques humains et sur des explants de
côlons humains. Les différents paramètres de la migration
cellulaire ont été évalués au moyen d’un test de blessurecicatrisation. L’activité du complexe cadhérine-caténine a été
évalué au moyen de tests d’agrégation et par analyse des
voies de signalisation associées au complexe.
Résultats : Nous montrons que le surnageant de S. Boulardii
sécrète des composés thermosensibles qui accélèrent
l’adressage du complexe cadhérine-caténine vers les jonctions
intercellulaires. Ceci permet le renforcement des complexes
adhésifs ce qui a pour conséquence de favoriser la migration
cellulaire.
Conclusion : S. Boulardii, par la sécrétion de facteurs, est
capable d’accélérer la restitution intestinale en modulant les
complexes d’adhérence intercellulaire (cadhérine-caténine).
L’impact de S. Boulardii sur les complexes cadhérine-caténine
peut être bénéfique pour les patients atteints de maladies
inflammatoires et infectieuses dans lesquelles la réparation
intestinale est fortement perturbée.
Etude des peptides anti-microbiens au cours
de l’infection des souriceaux nouveau-nés par
Cryptosporidium parvum
Impact de Saccharomyces boulardii sur la
restitution intestinale par modulation des
complexes d’adhérence intercellulaire
CO.34
19
COMMUNICATIONS PLENIERES
20
CO.36
CO.37
C. Corpechot (1), F. Gaouar (1), A. El Naggar (1),
A. Kemgang (1), D. Wendum (1), R. Poupon (1),
F. Carrat (1), O. Chazouillères (1)
C. Gower-Rousseau (1), H. Sarter (1), D. Turck
M. Fumery (2), L. Dauchet (1), A. Peneau
O. Mouterde (3), C. Spyckerelle (1), E. Laberenne
F. Vasseur (1), J.-F. Colombel (1), L. Peyrin-Biroulet
G. Savoye (3)
La dureté du foie évaluée par FibroScan® est
un facteur pronostique majeur de la cholangite
sclérosante primitive
(1) Paris.
Introduction : Nous avons précédemment montré que la
dureté du foie (DF) mesurée par élastométrie impulsionnelle
(Fibroscan, FS) était un marqueur fiable de fibrose hépatique
sévère au cours de la cholangite sclérosante primitive (CSP).
Dans la présente étude, nous avons cherché à déterminer par
FS la vitesse de progression et la valeur pronostique de la DF
chez les patients suivis au long cours pour CSP.
Patients et Méthodes : Les critères d’inclusion étaient les
suivants : 1) patients suivis pour une CSP diagnostiquée sur
des critères radiologiques et/ou histologiques indiscutables, 2)
n’ayant aucun signe de complication sévère à l’inclusion, 3)
ayant eu au moins une mesure fiable de la DF par FS et un
suivi minimal d’un an après la dernière mesure. Les vitesses
de progression de la DF ont été évaluées à l’aide d’un modèle
linéaire mixte en fonction du stade de fibrose initial prédit par le
FS. Le critère de jugement pronostique était la survenue d’un
décès, d’une TH, d’une complication de la cirrhose ou d’un
cholangiocarcinome.
Résultats : Au total, 168 patients (hommes : 64% ; âge
moyen : 39 ans ; AUDC 15-20 mg/kg/j ; MICI : 68%) ayant
été suivis pendant au moins 1 an entre novembre 2004 et
juillet 2013 ont été inclus. La durée moyenne de suivi était de
3,9 ans (extrêmes : 1,0 - 8,4 ans). 142 patients avaient eu au
moins 2 FS. Le nombre moyen de FS par patient était de 3,5
(2 - 12). Le délai moyen entre 2 FS était de 1,6 ans (1,0 - 6,9
ans). La vitesse de progression évaluée à partir des stades
F0, F1, F2, F3 et F4 était respectivement de 0,47 ± 0,45 kPa/
an (p = ns), 0,25 ± 0,67 kPa/an (p = ns), 1,64 ± 0,78 kPa/an
(p = 0,0368), 3,40 ± 0,89 kPa/an (p = 0,0002), et 4,37 ± 0,76
kPa/an (p<0,0001). Ces résultats indiquaient une progression
exponentielle de la DF à partir du stade F2 (figure, A).
Comparées aux facteurs pronostiques habituels (bilirubine,
albumine, PAL, plaquettes), une DF > 9,9 kPa (HR = 6,4 ;
p<0,0001) ou une augmentation de la DF > 2,5 kPa/an (HR =
5,8 ; p = 0,0004) étaient des facteurs de risque indépendants
de mauvais pronostic (figure, B).
Evolution à long terme d’une cohorte en
population générale de patients atteints de
rectocolite hémorragique à début pédiatrique
(1) Lille; (2) Amiens; (3) Rouen; (4) Seclin; (5) Vandœuvre-lèsNancy.
Introduction : L’objectif principal de notre étude était de
décrire l’évolution à long terme d’une cohorte en population
générale de patients atteints de recto-colite hémorragique
(RCH) à début pédiatrique.
Patients et Méthodes : Tous les patients de moins de 17
ans avec un diagnostic de RCH posé entre 1988 et 2004 et
suivis pendant au moins 2 ans ont été extraits du registre
Epimad. Les données recueillies rétrospectivement au
31/12/2009 incluaient le sexe, l’âge au diagnostic, les dates
de diagnostic et de maximum de suivi, la localisation et le type
de la maladie au diagnostic et au maximum de suivi selon les
critères de Montréal (1), les symptômes extra-digestifs (SED)
et la description des traitements médicaux et chirurgicaux
reçus au cours de l’évolution. Les probabilités cumulées
d’extension colique, de recevoir des immunosuppresseurs
(IS) et/ou anti-TNF, et de colectomie ont été décrites par la
méthode de Kaplan Meier.
Résultats : 159 cas incidents de RCH (92 filles ; 58 %) à début
pédiatrique ont été recensés (5 % de l’ensemble des RCH)
correspondant à une incidence moyenne annuelle de 0,9/105
(IC à 95 % = 0,8-1,0). Les médianes d’âge au diagnostic et
de durée de suivi étaient respectivement de 14,5 ans [Q1 =
11,4-Q3 = 16,1] et 11,5 ans [8,2-15,6]. Au diagnostic, 25 %
des enfants présentaient une proctite (E1), 38 % une colite
gauche (E2), et 37 % une colite extensive (E3). La probabilité
d’extension de la maladie chez des patients atteints d’une
forme E1 ou E2 au diagnostic (n = 101) était de 11 % à un an,
48 % à 5 ans, 54 % à 10 ans, et 57 % à 15 ans. Au diagnostic,
8 % des enfants avaient des SED contre 25 % au maximum de
suivi. La probabilité de recevoir un traitement IS et/ou anti-TNF
était respectivement de 20 % et 0,5 % à 2 ans, 28 % et 4 %
à 5 ans, 32 % et 7 % à 10 ans, et 35 % et 13 % à 15 ans. La
probabilité de colectomie était de 6 % à un an, 20 % à 5 ans,
21 % à 10 ans et 24 % à 15 ans.
Conclusion : La RCH à début pédiatrique est caractérisée
par un risque élevé d’extension de la maladie et de colectomie
au cours des 5 premières années suivant le diagnostic.
L’identification des facteurs de risque de progression
permettrait de repérer les patients justifiant d’un traitement
intensif précoce.
Références : (1) Satsangi J et al. 2006 Jun ; 55 (6) : 749-53
Conclusion : Au cours de la CSP, la DF évaluée par FS
augmente de manière significative et exponentielle au cours
du temps. La DF et sa vitesse de progression sont des facteurs
pronostiques majeurs de la maladie.
(1),
(1),
(4),
(5),
La protéine Bécline 1, intervenant dans
l’autophagie, régule la réponse aux dommages à
l’ADN et prédit la réponse à la radiochimiothérapie
des cancers du rectum
D. Tougeron (1), J.-M. Park (2), S. Huang (2), K. Okamoto (2),
F. Sinicrope (2)
(1) Poitiers; (2) Rochester, ETATS-UNIS D’AMERIQUE.
Introduction : La protéine Bécline 1 interagit avec UVRAG
(UV-radiation-resistance-associated gene) afin de promouvoir
l’autophagie, un processus de recyclage des constituants
cellulaires. Les cellules tumorales présentent généralement une
capacité autophagique réduite, mais qui peut être induite en
réponse aux traitements anti-cancéreux. L’autophagie pourrait
limiter les dommages à l’ADN en réponse au stress cellulaire,
mais le mécanisme sous-jacent reste mal défini. L’objectif de
cette étude était d’analyser le rôle de Bécline 1 et de UVRAG
dans la régulation des dommages à l’ADN induits par la
radiochimiothérapie (RCT).
Patients et Méthodes : Nous avons utilisé des lignées
cellulaires de cancer colorectal (HT-29, DLD1) où les gènes
Bécline 1 ou UVRAG ont été inactivés par siRNA (small interfering
RNA). Les dommages à l’ADN (pATM, pH2Ax, 53BP1, RAD51),
l’apoptose (caspase-3, test d’affinité à l’annexine V), la survie
cellulaire (survie clonogénique) et le nombre de centrosomes
(marquage à la γ-tubuline) ont été déterminés. L’expression de
Bécline 1 en immunohistochimie a été analysée sur les biopsies
endoscopiques pré-thérapeutiques de 96 cancers du rectum
stades II (n = 23) ou III (n = 73). Tous les patients ont été traités
par RCT (5-FU plus 50,4 Gy), puis chirurgie.
Résultats : L’inactivation de Bécline 1 ou UVRAG par siRNA
augmentait les dommages à l’ADN induits par les radiations
ionisantes ± 5-FU et était associée à une augmentation de
l’apoptose et à une réduction de la survie cellulaire. L’inactivation
de ces gènes augmentait également le nombre de foci nucléaires
de 53BP1 (non homologous end joining ou NHEJ), mais pas de
RAD51 (recombinaison homologue) après irradiation, suggérant
que ces gènes régulent la réparation des dommages à l’ADN
par le NHEJ. La délétion du domaine coil-coil de UVRAG, qui
intervient dans la liaison à Bécline 1, entraînait également la
perte de sa capacité à protéger les cellules contre les dommages
à l’ADN radio-induits. L’inactivation de Bécline 1 ou UVRAG
par siRNA augmentait le pourcentage de cellules avec des
multi-centrosomes après irradiation. En revanche, l’inactivation
des protéines autophagiques ATG5 ou LC3 augmentait les
dommages à l’ADN radio-induits, mais pas le pourcentage de
cellules avec des multi-centrosomes. Ces résultats démontrent
que Bécline 1 et UVRAG ont un rôle dans la stabilité génétique,
mais qui est indépendant de l’autophagie. La relevance
translationnelle de ces données in vitro a été confirmée par
l’analyse du niveau d’expression de Bécline 1 dans des cancers
du rectum traités par RCT. Le niveau d’expression de Bécline
1 dans les biopsies pré-thérapeutiques n’était pas associé aux
autres variables clinico-pathologiques initiales. En revanche, les
tumeurs avec un niveau élevé de Bécline 1 étaient associées à
un plus faible taux de réponse histologique (tumeur résiduelle
microscopique et réponse complète versus tumeur résiduelle
macroscopique) à la RCT que les tumeurs avec un niveau
faible de Bécline 1 (14,2% versus 40%, p = 0,017). En analyse
multivariée, un niveau élevé de Bécline 1 était indépendamment
associé à une moindre survie globale (HR = 4,30 ; IC 95% =
1,42-16,47, p = 0,009).
Conclusion : Bécline 1 et UVRAG confèrent une protection
contre les dommages à l’ADN radio-induits et permettent de
maintenir la stabilité génétique. La surexpression de Bécline 1
est associée à une résistance à la RCT, suggérant son utilité
comme biomarqueur prédictif de réponse à la RCT dans les
cancers du rectum.
Remerciements, financements, autres : Les auteurs
remercient la SNFGE (bourse Tournut) pour l’aide matérielle
apportée à ce travail.
CO.39
Siméprévir (TMC435) avec PEG-interféron/
ribavirine pour le traitement de l’hépatite C (VHC)
chronique de génotype 1 chez des patients
en rechute après un traitement précédent par
interféron : résultats de l’essai de phase III
PROMISE
J.-P. Bronowicki (1), E. Lawitz (2), X. Forns (3), S. Zeuzem (4),
E. Gane (5), P. Andreone (6), A. Horban (7), A. Brown (8),
M. Peeters (9), O. Lenz (9), S. Ouwerkerk-Mahadevan (9),
R. Kalmeijer (10), M. Beumont-Mauviel (9)
(1) Vandœuvre-lès-Nancy; (2) San Antoinio, ETATS-UNIS
D’AMERIQUE; (3) Barcelona, ESPAGNE; (4) Francfort, ALLEMAGNE;
(5) Auckland, NOUVELLE-ZELANDE; (6) Bologna, ITALIE; (7)
Varsovie, POLOGNE; (8) Londres, GRANDE-BRETAGNE; (9) Beerse,
BELGIQUE; (10) Titusville, ETATS-UNIS D’AMERIQUE.
Introduction : Le siméprévir (TMC435) est un inhibiteur de
la protéase NS3/4A de nouvelle génération actuellement en
Phase III de développement dans le traitement de l’hépatite
C chronique (HCC), en une prise par jour (QD) par voie orale.
PROMISE (TMC435-HPC3007 ; NCT01281839) est un essai
randomisé en double aveugle contre placebo de Phase III
visant à évaluer l’efficacité, l’innocuité et le profil de tolérance
du siméprévir (SMV) associé au Peg-interféron α-2a/ribavirine
(PR) contre placebo (PLB) /PR chez des patients atteints
d’une hépatite C chronique de génotype 1 en rechute après un
traitement précédent par interféron. Les résultats de l’innocuité
et de la réponse virale soutenue (RVS) 12 semaines après la
fin du traitement à partir d’une analyse primaire à la Semaine
60 sont présentés.
Patients et Méthodes : Les patients (N = 393) ont été
randomisés (2 : 1) pour recevoir du SMV (150 mg QD) et PR
(n = 260) ou du PLB et PR (n = 133) pendant 12 semaines,
puis le PR seul. Les patients ont été stratifiés par sous-type
VHC de génotype 1 et génotype IL28B. La durée totale du
traitement était de 24 ou 48 semaines en fonction des critères
de traitement guidé par la réponse (TGR) (groupe SMV ; ARN
VHC <25 IU/ml à la Semaine 4 et indétectable à la Semaine
12) ou 48 semaines (groupe PLB).
Résultats : SMV /PR était supérieur à placebo/PR avec
une RVS12 respectivement de 80 % contre 37 % (p<0,001).
Une proportion significative des patients avaient un score de
fibrose METAVIR F3 (15 %) ou d’une cirrhose (METAVIR F4 ;
15 %), 42 % étaient infectés par le VHC de génotype 1a et 24
% étaient génotype IL28B CC. La majorité (93 %) des patients
traités par SMV répondaient aux critères de TGR et ont terminé
le traitement à la Semaine 24. Globalement, 77 % des patients
traités par SMV et 3 % des patients traités par PLB ont obtenu
une réponse virale rapide (RVR). Le traitement par SMV/PR
a également permis d’obtenir un taux d’échec de traitement
et un taux de rechute inférieurs par rapport au traitement par
PLB/PR (respectivement 3 % contre 27 % et 19 % contre 48
%). Les effets indésirables les plus fréquents étaient la fatigue,
un état grippal, un prurit et des céphalées. Les taux d’anémie
et de neutropénie dans le groupe SMV par rapport au groupe
PLB étaient respectivement de 17 % contre 20 % et 18 %
contre 22 %. Les taux de prurit et d’éruption cutanée étaient
comparables entre le SMV et le PLB (respectivement 27,7 %
contre 27,8 % et 23,1 % contre 22,6 %).
Conclusion : Chez les patients en rechute après un traitement
précédent par PR, le SMV 150 mg QD en association avec le
PR était bien toléré et efficace avec des taux de RVS12 de 80
%, 83 % chez les patients répondant aux critères de TGR et
74 % chez les patients présentant un score de F3-F4. Pour la
majorité des patients (93 %) recevant du SMV, il a été possible
de raccourcir le traitement à 24 semaines.
CO.38
21
22
CO.40
Histoire naturelle de la dysplasie anale chez les
patients infectés par le VIH : progression ou
régression ?
D. Cuen (1), A. Lion (1), I. Berkelmans (1), S. Henno (1),
C. Dupin (1), T. Wallenhorst (1), K. Marcel (1), C. Couffon (2),
B. Tchoundjeu (1), J.-F. Bretagne (1), L. Siproudhis (1)
(1) Rennes; (2) Angers.
Introduction : L’augmentation alarmante de l’incidence du
carcinome épidermoïde du canal anal chez les patients infectés
par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) justifie la
réalisation d’un dépistage des lésions dysplasiques anales ou
néoplasies anales intraépithéliales (AIN) chez ces patients.
Les AIN de haut grade (AIN 2-3) peuvent progresser vers de
véritables carcinomes infiltrants, dans des délais variables,
parfois courts. L’objectif de notre étude était d’étudier l’histoire
naturelle des lésions dysplasiques anales, et ainsi identifier
d’éventuels facteurs d’évolution péjorative.
Patients et Méthodes : Entre octobre 2010 et avril 2013,
176 patients infectés par le VIH (H/F : 165/11 ; âge moyen
47,4 ± 10,6 ans) ont bénéficié d’un dépistage cytologique des
lésions dysplasiques anales. Des biopsies étaient réalisées en
complément en présence d’anomalies cytologiques LSIL, HSIL
(low ou high grade squamous intraepithelial lesion) ou ASCUS
(atypical squamous cell of undetermined significance), afin de
confirmer les lésions d’AIN de bas ou de haut grade (AIN 1
ou AIN 2-3). Les patients étaient suivis tous les 12 mois en
l’absence d’anomalie cytologique, et tous les 3 ou 6 mois en cas
d’anomalies histologiques AIN 2-3 ou AIN 1 respectivement.
Le temps de suivi moyen était de 41,2 ± 40,9 mois.
Résultats : A l’inclusion, 75 (43%) patients présentaient
une cytologie normale, 30 (17%) étaient porteurs de lésions
de type ASCUS, 52 (30%) de type LSIL et 16 (9%) de type
HSIL. Au terme du suivi, des lésions de haut grade HSIL
ou AIN 2-3 étaient apparues chez 19/160 patients (12%)
soit un taux cumulé de 25,1% à 1 an et demi. A contrario,
22/74 (29,7%) et 6/31 (19,3%) patients ont présenté une
régression de leurs lésions dysplasiques cytologiques ou
histologiques respectivement, soit des taux cumulés à 1 an et
demi de 25,3% et 17,2% respectivement. Les délais médians
d’apparition des lésions dysplasiques sévères et de régression
dysplasiques étaient similaires : 39, 1 semaines (23,5-52,6 ; IC
95%) et 33,9 semaines (14,1-52,8 ; IC 95%) respectivement.
Les facteurs significativement associés à l’apparition des
lésions dysplasiques sévères en analyse univariée étaient :
un antécédent connu d’infection par le Papillomavirus humain
(HPV) (p = 0,02), un antécédent connu de lésion anale
HSIL (p = 0,01), la présence de lésions condylomateuses
endocanalaires à l’inclusion (p<0,0001), une infection anale
multiple par des HPV (>2) (p = 0,025), notamment à haut
risque de malignité (p = 0,01), et en particulier par HPV 16 (p =
0,0006). En analyse multivariée, les facteurs indépendamment
associés à l’apparition de telles lésions étaient : l’existence de
lésions condylomateuses endocanalaires à l’inclusion (OR
1,9 ; IC 95% 1-3,4 ; p = 0,04), une infection anale par des
HPV à haut risque de malignité (OR 2 ; IC 95% 1-4,3 ; p =
0,03) et l’homosexualité (OR 1,7 ; IC 95% 1-2,7 ; p = 0,03).
Aucun facteur n’était significativement associé à la régression
dysplasique.
Conclusion : Près de un quart des patients infectés par
le VIH développent des lésions dysplasiques anales de haut
grade. Néanmoins, la dysplasie semble pouvoir régresser
dans les mêmes proportions. Ces données nécessitent d’être
validées par des études de larges cohortes de patients VIH
suivis prospectivement sur de longs temps de suivi.
L’association de tests sanguins ciblés sur la
fibrose et la cirrhose prédit mieux le pronostic
hépatique que la biopsie cours de l’hépatite
chronique C
J. Boursier (1), C. Brochard (1), S. Bertrais (1), S. Michalak
(1), Y. Gallois (1), I. Fouchard-Hubert (1), F. Oberti (1), M.-C.
Rousselet (1), P. Calès (1)
(1) Angers.
Introduction : La performance des tests sanguins de
fibrose reste controversée car les études diagnostiques
transversales les ont comparés à la biopsie hépatique, une
référence imparfaite pour l’évaluation de la fibrose. Les tests
sanguins sont bien corrélés à la fibrose hépatique, ellemême associée au pronostic des patients avec une hépatite
chronique C. Notre objectif était donc d’évaluer la performance
pronostique de 6 tests sanguins de fibrose et de les comparer
directement à celle du stade histologique F de Metavir, en
prenant comme référence les complications hépatiques. Notre
objectif secondaire était de déterminer si une association de
tests sanguins à cibles diagnostiques différentes permettait
d’améliorer la prédiction du pronostic hépatique, comme cela
a déjà été démontré pour le diagnostic de la fibrose.
Patients et Méthodes : 373 patients avec une hépatite
chronique C non compliquée, une biopsie hépatique
(Metavir F), 5 tests sanguins de fibrose (APRI, FIB4, Fibrotest,
Hepascore, FibroMètreV2G), et un test sanguin de cirrhose
(CirrhoMètreV2G ayant les mêmes marqueurs que le
FibroMètreV2G) ont été inclus. Les complications hépatiques
et les décès de cause hépatique ont été recueillis durant le
suivi des patients qui a débuté le jour de la biopsie hépatique.
Résultats : Durant le suivi médian de 9,5 années (3508
patient-années), 47 patients ont eu au moins une complication
hépatique et 23 sont décédés de cause hépatique. Pour la
prédiction des complications hépatiques, aucun des tests
sanguins n’avait un C-index de Harrell (capacité discriminatoire
pour données longitudinales) inférieur à celui du Metavir F
(0,811 [IC95% : 0,751-0,868] ). Pour certains tests sanguins,
les C-index de Harrell étaient même significativement
supérieurs à celui du Metavir F : FIB4 : 0,879 [0,832-0,919]
(p = 0,002), FibroMètre : 0,870 [0,812-0,922] (p = 0,005),
APRI : 0,861 [0,813-0,902] (p = 0,039). Les prédicteurs
indépendants de complication hépatique étaient le FibroMètre,
le CirrhoMètre, et la réponse virale soutenue. Le CirrhoMètre
était le seul prédicteur indépendant de décès de cause
hépatique. La combinaison de la classification du FibroMètre
utilisée en pratique clinique pour le stade de fibrose (7 classes :
FM1 à FM7) avec celle du CirrhoMètre (6 classes : CM1 à
CM6) permettait d’identifier 5 groupes de patients avec des
pronostics significativement très différents : FM1, FM1/2, FM≥4
et CM≤4, FM≥4 et CM5, FM≥4 et CM6. L’incidence cumulée à
5 ans des complications hépatiques en fonction des 5 classes
de cette nouvelle classification était, respectivement : 0,0%,
0,7%, 4,5%, 18,2%, 76,5%. L’incidence cumulée à 10 ans des
décès de cause hépatique était, respectivement : 0,0%, 0,0%,
7,0%, 7,5%, et 59,4%. La nouvelle classification associant test
de fibrose et de cirrhose améliorait la prédiction du pronostic
hépatique comparé à un seul test sanguin ou au Metavir F.
Conclusion : Certains tests sanguins sont plus performants
que la biopsie hépatique pour la prédiction du pronostic
hépatique au cours de l’hépatite chronique C. L’association
d’un test sanguin de fibrose avec un test sanguin de cirrhose
est plus performante qu’un seul test et que la biopsie
hépatique. Ces résultats sont en faveur de l’utilisation des
tests sanguins de fibrose à la place de la biopsie hépatique en
pratique clinique.
CO.42
Performances de l’élastographie impulsionnelle
(FibroScan®) pour l’évaluation de la fibrose
hépatique dans l’hépatite chronique virale B
K.-J. Nana (1), T. Asselah (2), M. Adler (3), M.-N. Hilleret (1),
J.-P. Zarski (1), A. Marlu (1), V. Leroy (1)
(1) Grenoble; (2) Clichy-la-Garenne; (3) Bruxelles, BELGIQUE.
Introduction : La biopsie hépatique (PBH) est l’examen de
référence servant à évaluer l’activité et la fibrose hépatique.
L’élastographie impulsionnelle (Fibroscan®) est une méthode
non invasive, permettant de quantifier la fibrose hépatique en
mesurant le degré d’élasticité du foie. Elle est validée par la HAS
pour l’évaluation de la fibrose hépatique au cours de l’hépatite
chronique virale C mais pas encore pour l’hépatite chronique
B. L’objectif de cette étude est d’évaluer les performances du
Fibroscan® pour identifier les cibles diagnostiques (F2, F3, F4)
de façon générale et particulièrement chez les patients pour
lesquels l’EASL recommande une évaluation non invasive de
la fibrose en alternative à la biopsie hépatique au cours de
l’hépatite chronique virale B.
Patients et Méthodes : Il s’agit d’une étude transversale
prospective tri centrique portant sur un echantillon de 343
patients consécutifs entre Janvier 2004 et Mai 2013, tous
porteurs d’une hépatite chronique virale B et chez qui ont été
réalisés une ponction biopsie hépatique et un Fibroscan®
dans le cadre de l’évaluation de la fibrose hépatique. Le seuil
optimal du Fibroscan® a été choisi pour maximiser la somme
de sensibilité et de spécificité pour le diagnostic de fibrose F≥2,
F≥3 et F = 4. Les performances diagnostiques du Fibroscan®
pour la mesure de la fibrose hépatique, ont été évaluées par la
mesure des aires sous la courbe ROC (AUROC).
Résultats : Les seuils de Fibroscan® pour le diagnostic
de fibrose F≥2, F≥3 et F = 4 étaient respectivement de 6.3 ;
8.3 et 10 kPa avec une aire sous la courbe ROC (AUROC)
respectivement à 0.73 (0.68-0.78), 0.79 (0.72-0.85) et 0.88
(0.81-0.95). La valeur prédictive négative (VPN) était à 85.8%
pour un niveau de fibrose F≥2, à 95.3% pour F≥3 et à 98.9%
pour F = 4.
Dans le groupe de patients dont la charge virale B était
inférieure à 20 000 UI/ml et les ALAT normales (n = 104), la
prévalence des lésions significatives était de 27.8%, le seuil
de Fibroscan® pour le diagnostic de fibrose F≥2 était de 6 kPa
avec une aire sous la courbe ROC (AUROC) à 0.68 (0.580.79) une VPN à 85 % et une VPP à 45.5 %.
Chez ceux dont la charge virale B était supérieure à 20 000
UI/ml et les ALAT supérieures à 2 fois la limite supérieure de
la normale (n = 44), la prévalence des lésions significatives
était de 52.3%, les seuils de Fibroscan® pour le diagnostic de
fibrose F≥3 et F = 4 étaient respectivement à 10.5 et 11.5 kPa
avec une aire sous la courbe ROC (AUROC) à 0.87 (0.71-1)
pour une fibrose F≥3 et à 0.95 (0.9-1) pour une fibrose F = 4.
La sensibilité et la spécificité du Fibroscan® pour le diagnostic
de la fibrose sévère F≥3 étaient respectivement 88.9% et
85.7% avec une VPN de 96.8% et une VPP à 61.5 % dans ce
groupe de patients.
Conclusion : Compte tenu des performances observées,
l’utilisation du Fibroscan® pourrait être envisagée en pratique
clinique pour l’évaluation de la fibrose hépatique au cours
de l’hépatite chronique virale B. Ses performances sont
excellentes pour le diagnostic de la fibrose sévère et de la
cirrhose en général et plus particulièrement chez les patients
dont la charge virale est supérieure à 20 000 UI/ml et les ALAT
supérieures à 2 fois la limite supérieure de la normale. Pour
l’avenir, il semble nécessaire de développer un algorithme
incluant d’autres marqueurs permettant une évaluation de la
fibrose chez les patients pour lesquels l’EASL recommande la
réalisation d’une biopsie hépatique.
CO.41
23
24
CO.43
Trithérapie avec antiprotéases dans l’hépatite
chronique C de génotype 1. Résultats
préliminaires d’efficacité et de tolérance initiales
de la cohorte APROVVIE ANGH
A.-J. Rémy (1), B. Lesgourgues (2), J.-P. Arpurt (3),
X. Causse (4), J. Denis (5), I. Rosa Hezode (6),
J.-J. Raabe (7), A. Pauwels (8), G. Macaigne (9),
P. Hervio (10), C. Pilette (11), C. Renou (12), J. Henrion (13),
J.-L. Payen (14), B. Nalet (15), R. Arotcarena (16),
A.-M. Weiss (17), S. de Montigny-Lenhardt (18),
A. Blanchi (11), F. Bourhis (19), G. Pileire (20), R. Faroux (21),
V. Jouannaud (2), H. Hagège (6), A. Pariente (16)
(1) Perpignan; (2) Montfermeil; (3) Avignon; (4) Orléans; (5)
Corbeil-Essonnes; (6) Créteil; (7) Metz; (8) Gonesse; (9) Lagny-surMarne; (10) Pontoise; (11) Le Mans; (12) Hyères; (13) Haine-SaintPaul, BELGIQUE; (14) Montauban; (15) Montélimar; (16) Pau; (17)
Colmar; (18) Aubagne; (19) Chambéry; (20) Gourdon; (21) La
Roche-sur-Yon.
Introduction : La trithérapie avec boceprevir ou télaprevir
est le standard du traitement de l’ hépatite chronique C de
génotype 1 depuis 2011. Cette étude rapporte les résultats
observés dans une population de malades non sélectionnés.
Patients et Méthodes : Du 01/10/12 au 31/10/13, 38
membres de l’ ANGH ont inclus les malades traités par
trithérapie avant ou après le 01/10/12. Les malades, d’âge ≥
18 ans, avaient consenti à ce que leurs données, recueillies
sur un e-CRF fassent l’objet d’un traitement informatique. Les
résultats sont donnés en intention de traiter (ITT).
Résultats : 552 malades ont été inclus : 65% d’hommes, 54
ans en moyenne, infectés par un virus de génotype 1 a (35%),
1b (43%) ou 1 non défini (22%), naïfs (42%), non-répondeurs
(NR, 32%, NR-nuls [12%], NR-partiels [13%], NR-indéfinis [5%]
), ou rechuteurs (R, 26%). Des comorbidités étaient présentes
chez 53% dont un diabète (10%) ; 12% étaient substitués . Une
consommation d’alcool à risque était présente chez 13%. 206
(37%) avaient une cirrhose (histologie 41, clinique 122, tests
non invasifs 43).La virémie était > 5,9 log UI/mL chez 82%.
Le TVR a été utilisé chez 71%, le BOC chez 29%, Pegasys®
chez 85%, Viraferon-Peg® chez 15%, une phase d’initiation
par bithérapie fut faite chez 137 malades. Une éducation était
organisée chez 59%, des documents explicatifs remis à 75%
des malades.
TELAPREVIR
Rechuteurs NonNaïfs
Rep
Nombre
117
91
115
Age moyen 51
55
55
(ans)
66%
63%
58%
Sexe
Masculin
(%)
Cirrhose
28%
41%
51%
(%)
Virémie
62%
66%
76%
forte
RV à S4*
65%
75%
57%
RV à S8*
61%
75%
63%
RV à S12* 71%
81%
65%
eRVR
59%
73%
65%
Arrêt AP
4%
2%
6%
Inefficacité
Arrêt AP
17%
10%
11%
Effet Ind.
BOCEPREVIR
Naïfs Rechuteurs NonRep
61
31
49
51
56
57
70%
65%
65%
25%
45%
63%
62%
74%
84%
54%
56%
62%
54%
8%
52%
61%
39%
47%
13%
16%
53%
50%
37%
33%
18%
16%
10%
Des Effets Indésirables Graves ont été observés chez
25% des malades, anémie (< 8 g/dL : 8%, transfusions
chez 11%, erythropoiétine chez 37%), neutropénie<750/uL
(17%), plaquettes <50.000/uL (2,5%). Un arrêt prématuré
des AP (22% des malades) a été motivé par une inefficacité
virologique (38%) ou des effets indésirables (62%) -syndrome
général (BOCE 56%, TVR 43%), éruption (TVR 31%), anémie
(BOCE 19%, TVR 31%), infection sévère (BOCE 5%, TVR
6%). Dans un sous groupe de 74 malades sous TVR, une
mesure régulière de la créatininémie a été obtenue. Dix eurent
une insuffisance rénale (DFG estimé par MDRD < 60 mL/min),
régressive après l’arrêt du TVR, dont 5 avec anémie < 8,5 g/dL
et 4 transfusés, qui pouvait être prédite dès S2.
Conclusion : Les résultats (qui seront actualisés au
1/02/14) obtenus à l’hôpital général, dans une population non
sélectionnée avec 37% de cirrhoses, semblent intermédiaires
entre ceux des études de phase III et de la cohorte CUPIC.
Remerciements, financements, autres : L’étude
Aprovvie est soutenue depuis septembre 2013 par un don des
laboratoires Janssen.
Manifestations
neurologiques
de l’hépatite aiguë E chez
immunocompétents
au
les
cours
sujets
H. Blasco Perrin (1), P. Cintas (1), F. Abravanel (1),
R. Gérolami (2), L. d’Alteroche (3), J.-N. Raynal (1),
L. Alric (1), E. Dupuis (1), L. Prudhomme (4), E. Vaucher (5),
P. Couzigou (6), J.-M. Liversain (7), L. Buscail (1),
C. Bureau (1), J.-P. Vinel (1), J.-M. Peron (1)
(1) Toulouse; (2) Marseille; (3) Tours; (4) Castres; (5) Narbonne;
(6) Pessac; (7) Aire-sur-Adour.
Introduction : Dans les pays développés, le virus de l’hépatite
E (VHE) est responsable d’hépatite aiguë. Des manifestations
neurologiques ont été rapportées chez 5.5% des patients infectés par le
VHE en Europe (1). La plupart de ces patients étaient immunodéprimés.
Nous rapportons ici des manifestations neurologiques développés
chez des sujets immunocompétents présentant une hépatite aiguë E
(HAE).
Matériels et Méthodes : Il s’agit d’une étude rétrospective
multicentrique menée en France entre janvier 2006 et juin 2013. Les
données des patients présentant des manifestations neurologiques
dans un contexte de HAE ont été rapportées. L’HAE a été diagnostiquée
par la détection des IgM anti-VHE et/ou par la détection de l’ARN
du VHE dans le sérum des patients présentant tous une cytolyse
hépatique. Toutes les autres causes d’hépatite aiguë ont été exclues.
Résultats : 14 patients ont été inclus dans notre étude. Le suivi
médian était de 42 semaines (4-161). Tous les patients étaient
immunocompétents. Tous sauf un étaient du sud de la France (Toulouse
n = 8, Marseille n = 2, Mont de Marsan n = 1, Tours n = 1, Castres n = 1,
Narbonne n = 1). Tous les patients avaient une sérologie positive en IgM.
Onze patients avaient également une virémie VHE positive et 5 avaient
une PCR VHE positive dans les selles. Le génotype était disponible
pour 8 patients, tous de génotype 3. L’âge médian était de 54,5 ans (2577). 2 patients seulement étaient ictériques. La médiane des ASAT au
diagnostic était de 113UI/l (37-1330), ALAT 320UI/l (49-3641), Bilirubine
14,5 µmol/l (5-101). Le TP médian était de 93% (76-100). Aucun patient
n’avait une hépatopathie chronique sous-jacente. Deux patients ont
été contaminés par ingestion de gibier (sanglier et cerf), tous les autres
mangeaient du porc. Treize patients ont été hospitalisés, aucun n’a
nécessité de transfert en unité de soins intensifs. Les patients ont été
divisés en 4 entités neurologiques. 1) Six patients ont présenté des
mononeuropathies multiples ou des polyneuropathies, caractérisées
par des paresthésies, douleurs neuropathiques, et hypoesthésies dans
des territoires nerveux. 2) Trois patients ont présenté un Syndrome de
Parsonage Turner (SPT). Ils ont tous présenté une douleur brutale de
l’épaule suivie de l’apparition d’une paralysie flasque des muscles de
la ceinture de l’épaule, uni ou bilatéral. 3) Trois patients avaient une
méningoradiculite (MR). Ils présentaient des douleurs radiculaires
intenses associées à une méningite lymphocytaire. 4) Deux patients ont
présenté une polyradiculoneuropathie démyélinisante aiguë : 1 patient
a eu un syndrome de Guillain Barré (SGB) à l’origine de paresthésies
des membres inférieurs en chaussette symétrique avec abolition des
réflexes ostéo tendineux des membres inférieurs confirmé par l’EMG
et un a présenté un Syndrome de Miller Fisher (SMF), caractérisé par
une triade clinique associant une ataxie à la marche, une aréflexie,
et une ophtalmoplégie. L’HAE a été traitée par RIBAVIRINE chez 2
patients (SPT et polyneuropathie) pendant 3 et 2 mois. Un patient a été
traité par corticoïdes pendant 2 mois (mononeuropathie multiple) et 4
autres par des immunoglobulines intraveineuses à la posologie de 1.62gr/kg (SPT, MR, SGB). Tous les patients ont présenté une régression
partielle ou totale des manifestations neurologiques.
Conclusion : Des manifestations neurologiques diverses peuvent
être observées au cours d’une hépatite aiguë E chez les sujets
immunocompétents. Les multinévrites semblent être liées à une
action virale directe ou une vasculite. Les SPT sont probablement
liés à un mécanisme immunoallergique et les SGB liés à une réaction
immunitaire humorale. Chez les patients présentant des manifestations
neurologiques et une cytolyse hépatique même modérée dans les
pays industrialisés, l’hépatite E doit être recherchée.
Références : 1Kamar N, et al. Hepatitis E virus and neurologic
disorders. Emerg Infect Dis.2011.
CO.45
Etude VALENCE : sofosbuvir + ribavirine
pendant 12 ou 24 semaines chez les malades
atteints d’une infection chronique par le VHC de
génotype 2 ou 3
C. Hezode (1), S. Pol (2), A. Abergel (3), M. Bourlière (4),
D. Brainard (5), J.-P. Bronowicki (6), F. Habersetzer (7),
L. Serfaty (2), J.-P. Zarski (8), D. Guyader (9), D. Larrey (10),
P. Marcellin (11), V. Ratziu (2), A. Tran (12), W. Symonds (13),
J. Mchutchison (5), V. de Lédinghen (14), P. Mathurin (15),
O. Libert (2), S. Zeuzem (16)
(1) Créteil; (2) Paris; (3) Clermont-Ferrand; (4) Marseille; (5)
Foster City, ETATS-UNIS D’AMERIQUE; (6) Vandœuvre-lès-Nancy;
(7) Strasbourg; (8) Grenoble; (9) Rennes; (10) Montpellier;
(11) Clichy-la-Garenne; (12) Nice; (13) Foster-City, ETATS-UNIS
D’AMERIQUE; (14) Bordeaux; (15) Lille; (16) Francfort, ALLEMAGNE.
Introduction : Dans les études de phase III, il a été rapporté
des taux élevés de réponse virologique soutenue (RVS) après
12 semaines de sofosbuvir (SOF : 400 mg/j) + ribavirine (RBV :
1000-1200 mg/j) chez les malades infectés par un VHC de
génotype 2 ou 3. Les taux de RVS étaient supérieurs pour le
génotype 2 par rapport au génotype 3.
VALENCE est une étude européenne de phase III évaluant
l’efficacité et la tolérance de la combinaison SOF + RBV
pendant 12 (génotype 2) ou pour la première fois 24 semaines
pour le génotype 3.
Patients et Méthodes : Les malades infectés par un VHC
de génotype 2 ou 3, naïfs ou en échec de traitement, ont
été randomisés (4 : 1) pour recevoir SOF+RBV pendant 12
semaines ou un placebo. Le critère principal d’évaluation était
la RVS 12. L’étude a été amendée pour prolonger la durée de
traitement à 24 semaines chez tous les malades infectés par
un VHC de génotype 3 qu’ils soient naïfs ou en échec d’un
traitement antérieur.
Résultats : 419 malades ont été randomisés, 85 ont reçu
le placébo et 334 ont été traités par SOF + RBV (78% GT3 ;
58% rechuteurs ; 21% F4 ; 34% IL28B CC). Tous les malades
avaient un ARN du VHC indétectable en fin de traitement.
Pour le génotype 2, le taux de RVS4 était de 90% (65/72).
Pour le génotype 3, le taux de RVS4 n’est pas connu car les
malades n’ont pas encore eu de visite 4 semaines après la fin
du traitement. Les taux de RVS12 seront présentés lors du
congrès pour l’ensemble des malades.
Globalement, la tolérance était bonne pour 12 comme pour
24 semaines de traitement : 2 (<1%) malades ont arrêté
prématurément le traitement à cause d’un effet indésirable
(malaise et céphalées et tentative de suicide). Les effets
indésirables et les valeurs biologiques anormales étaient
concordants avec ceux habituellement rapportés avec la RBV.
Effets indésirables >
10% des patients
Asthénie
Céphalées
Prurit
Fatigue
Dyspnée
Insomnie
total (n=334)
27,4%
27,4%
26,0%
21,9%
15,1%
11,0%
Conclusion : Un traitement par SOF et RBV pendant 12
semaines (génotype 2) ou 24 semaines (génotype 3) est bien
toléré chez des malades européens majoritairement pré-traités.
L’efficacité chez les malades infectés par un VHC de génotype
2 est similaire à celle rapportée dans les études récentes de
phase III. Les données d’efficacité de 24 semaines de SOF +
RBV chez des malades infectés par un VHC de génotype 3
seront présentées et pourraient permettre de définir la durée
optimale de cette combinaison sans interféron.
CO.44
25
26
CO.46
L’hépatite C augmente le risque de décès
d’origine extra-hépatique et la mortalité globale
des français vivant avec le VIH
CO.47
(1) Paris.
Les lésions gastriques parfois observées au
cours de la préparation colique par comprimés
de phosphate de sodium sont-elles réversibles
? Résultats d’une étude longitudinale par vidéoendoscopie et endomicroscopie dans un modèle
expérimental animal
Introduction : L’infection par le virus de l’immunodéficience
E. Coron (1), M. Dewitte (1), P. Aubert (1), N. Musquer (1),
M. Neunlist (1), S. Bruley des Varannes (1)
V. Mallet (1), S. Thiébaut (1), A.Vallet-Pichard (1), P. Sogni (1),
Y. Yazdanpanah (1), S. Pol (1), M. Schwarzinger (1)
humaine (VIH) aggrave le pronostic de l’infection chronique
par le virus de l’hépatite C (VHC). L’effet délétère du VHC sur
le VIH et sur la mortalité extra-hépatique est controversé. Il est
recommandé de traiter le VHC chez les patients co-infectés
VIH/VHC à partir d’une fibrose significative (Metavir F≥2) alors
que l’indication de traitement est indépendante du stade de
fibrose chez les patients coinfectés VIH/VHB. Le but de cette
étude Nationale était de déterminer si le VHC augmente la
mortalité globale et la mortalité extra-hépatique des personnes
vivant avec le VIH.
Patients et Méthodes : Nous avons réalisé une analyse
rétrospective longitudinale à partir du Programme de
Médicalisation des Systèmes d’Information (PMSI). Tous les
patients infectés par le VIH hospitalisés de janvier 2008 à
décembre 2012 ont été inclus. Leur trajectoire médicale a été
tracée dans toutes les structures de soins avec la classification
internationale des maladies (CIM-10), les actes médicaux,
et la cause de décès enregistrée au cours de la dernière
hospitalisation. Les critères d’exclusion étaient : âge < 18 ans,
non-résidence en France métropolitaine, triple coinfection
(VIH/VHC/VHB ou VIH/VHB/HVD), autre cause d’hépatopathie
(autoimmune, génétique, biliaire ou vasculaire), patients
identifiés de janvier à juin 2008 avec une maladie VIH classant
SIDA, des événements hépatiques (cirrhose terminale,
carcinome hépatocellulaire, greffe de foie), une hémophilie, un
recours à la dialyse, une transplantation d’organe, un index
de Charlson > 0. Un modèle de Cox a d’abord été utilisé
pour estimer la mortalité globale ajustée sur l’âge, le sexe, la
consommation d’alcool ; des covariables temps-dépendantes
ont ensuite été incorporées dans le modèle pour écarter la
mortalité compétitive par maladie hépatique ou SIDA.
Résultats : Dans cette cohorte de 70.559 personnes infectés
par le VIH (65,2% hommes, âge moyen 42,8 ans) et au cours
d’un suivi de 248.885 patients-années, 2.385 (3,4%) décès
sont survenus. La mortalité globale était plus élevée chez
les 8.374 (7,5%) patients coinfectés VIH/VHC comparé aux
60.016 (2,8%) patients infectés par le VIH (HR 1.79, P<0,0001)
alors qu’elle n’était pas différente chez 2.169 (3,9%) patients
coinfectés VIH/VHB (HR 1.22, P = 0.08). Quand la mortalité
compétitive était prise en compte, les taux de mortalité extrahépatique et de mortalité extra-hépatique non liés au SIDA
restaient plus élevés chez les patients coinfectés VIH/VHC
[HR 1.40 (P<0,0001) et HR 1,47 (P<0,0001), respectivement).
Conclusion : En conclusion, l’infection par le VHC augmente
la mortalité globale et la mortalité extra-hépatique chez les
patients infectés par le VIH. Cette surmortalité n’est pas
retrouvée chez les patients VIH/VHB, suggérant la nécessité
d’un élargissement des indications de traitement chez les
patients VIH/VHC.
Remerciements, financements, autres : Université
Paris Descartes (VM, PS, SP), Université Denis Diderot (YP),
Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (VM, AVP, PS, YP,
SP), Inserm (VM, PS, SP, YP, MS), Lingha «Links for Global
Health Assessment» (VM, SP), THEN «Translational Health
Economics Network» (MS, ST).
(1) Nantes.
Introduction : L’utilisation de phosphate de sodium (NaP) à
base de comprimés est une nouvelle modalité de préparation
colique. La survenue de lésions gastriques au cours de cette
préparation a été rapportée, mais le lien de causalité avec
les comprimés de phosphate de sodium reste à documenter.
Les objectifs de cette étude étaient d’étudier : 1) les effets des
comprimés de NaP sur la muqueuse gastrique à l’échelle subcellulaire de façon comparative à des comprimés de placebo,
et 2) leur réversibilité éventuelle.
Matériels et Méthodes : Nous avons utilisé un modèle de
porc vivant anesthésié pour comparer les effets de 1 comprimé
de NaP par rapport à 1 comprimé de placebo. Chaque
comprimé de NaP (Colokit®, Mayoly-Spindler, France) ou de
placebo étaient placé sous contrôle endoscopique sur une
zone stable de l’estomac proximal pendant 90 min. Un clip
de repérage était positionné entre les 2 comprimés afin de
délimiter chaque site exposé. La muqueuse de chaque site
était examinée par vidéoendoscopie puis par endomicroscopie
confocale (Cellvizio, Mauna Kea Technologies, France)
à différents temps : 0min, 90 min, 24h et 72h. Une analyse
quantitative des images d’endomicroscopie était réalisée
après la procédure par 2 observateurs indépendamment de la
vidéoendoscopie. A 72h, les zones étudiées étaient réséquées
par mucosectomie. Les specimens de mucosectomie étaient
analysé histologiquement et par mesure de la perméabilité
épithéliale en chambre d’Ussing.
Résultats : 14 porcs ont été étudiés. Macroscopiquement,
on observait un énanthème chez 57% des porcs sur les sites
exposés au NaP après 90 min. A 24h, un énanthème (n = 2
porcs) et une ulcération aphtoïde (n = 1 porc) étaient observés.
En revanche, sur les sites exposés au comprimé placebo,
l’aspect macroscopique était normal à 90 min et un énanthème
était observé chez 22% des porcs 24h après l’exposition. A
72h, aucune lésion n’était visible macroscopiquement chez
aucun porc. Sur les zones exposées au NaP l’examen par
endomicroscopie confocale montrait une augmentation
significative de l’irrégularité épithéliale et de l’intensité
de fluorescéine dans les cryptes à 24h par rapport à H0,
qui revenait à la normale à 72h. Le placebo induisait une
augmentation modérée mais significative de l’irrégularité
épithéliale et de l’intensité de fluorescéine dans les cryptes à
24h. L’épaisseur de la muqueuse dans les zones exposées
au NaP était similaire à celle des zones non exposées. La
perméabilité paracellulaire n’était pas différente entre les
zones NaP et placebo.
Conclusion : L’application directe et prolongée de
comprimés de NaP induisait des lésions macroscopiques et
endomicroscopiques aigües et superficielles, spontanément
réversibles en 72h, dans l’estomac de porcs vivants
anesthésiés. Ces résultats, bien qu’obtenus dans des
conditions expérimentales extrêmes, confortent les données
antérieures obtenues chez l’homme.
Facteurs de résistance aux inhibiteurs de la
pompe à protons chez des patients adressés
pour pH-impédancemétrie œsophagienne
A. Garros (1), S. Roman (1), S. Marjoux (1), H. Damon (1),
F. Mion (1)
(1) Lyon.
Introduction : La résistance aux inhibiteurs de la pompe
à protons (IPP) concerne 20 à 40% des patients traités pour
des symptômes de reflux gastro-œsophagien (RGO). Les
mécanismes de résistance sont multiples (non observance
du traitement, reflux non acide, hypersensibilité viscérale,
absence de RGO… ). La mise en évidence de facteurs
prédictifs de résistance aux IPP pourrait permettre d’optimiser
la prise en charge de ces patients. Si l’absence d’œsophagite
endoscopique est un facteur prédictif de non réponse, peu
d’études ont décrit des facteurs non endoscopiques. L’objectif
de cette étude était de déterminer les facteurs cliniques de
résistance aux IPP dans une cohorte de patients adressés
pour pH-impédancemétrie œsophagienne dans un centre
expert.
Patients et Méthodes : Cent soixante huit patients
consécutifs (62 hommes, âge moyen 52 ans, extrêmes 18-83)
adressés pour pH-impédancemétrie œsophagienne ont été
inclus entre octobre 2011 et mai 2013. La pH-impédancemétrie
était indiquée pour objectiver un RGO pathologique en
présence de symptômes typiques (n = 76), atypiques isolés (n
= 55) ou atypiques prédominants (n = 37). Avant la réalisation
de la pH-impédancemétrie, les patients répondaient à un
questionnaire comprenant les critères de Rome III pour la
dyspepsie fonctionnelle (syndrome de douleur épigastrique
(EPS) et syndrome de détresse post-prandiale (PDS) ) et le
syndrome de l’intestin irritable (SII). La résistance aux IPP était
définie cliniquement comme la persistance de symptômes de
RGO malgré la prise d’un traitement par IPP. La présence d’un
RGO pathologique était définie selon les valeurs normales
de pH-impédancemétrie établies sans et avec traitement par
IPP (1-2). Les comparaisons entre les patients avec et sans
résistance aux IPP ont été effectuées par test de chi-deux ou
test de Mann-Whitney.
Résultats : Cent vingt six patients (83%) étaient considérés
comme résistants aux IPP et 26 (17%) comme sensibles. Les
données de réponse au traitement n’étaient pas disponibles
chez 16 patients (9.5%).
Il n’y avait pas de différence significative pour l’âge (moyenne
51.9 ans chez les sensibles contre 52.2 ans), le sexe (50%
d’hommes contre 34%) et l’indice de masse corporelle
(médiane 25 kg/m2 contre 24.7 kg/m2). Les patients présentant
des symptômes typiques étaient résistants à 86%, ceux avec
des symptômes atypiques isolés à 74% et ceux avec des
symptômes atypiques prédominants à 92 %. Le pourcentage
de patients avec EPS, PDS et SII était plus élevé chez les
patients résistants aux IPP (Tableau).
IPP non résistants, 26 IPP résistants,
(17%)
(83%)
EPS
9
35%
73
58%*
PDS
5
20%
50
40%*
126
SII
2
8%
31
25%*
* p<0.05 par rapport aux non résistants
Conclusion : Cette étude confirme que les patients avec
symptômes de RGO résistants aux IPP présentent plus
souvent des troubles fonctionnels digestifs associés (EBS,
PDS et SII) que les patients avec RGO sensible aux IPP. La
résistance aux IPP dans le RGO pourrait être un marqueur
d’hypersensibilité viscérale.
Références : 1. Zerbib et al. Aliment Pharmacol Ther 2005
2. Zerbib et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2013.
CO.49
La pHmétrie pharyngée n’est pas fiable pour
la détection du reflux supra-œsophagien.
Résultats d’une étude en pH-impédancemétrie
chez le sujet sain
M. Desjardin (1), S. Roman (2), S. Bruley des Varannes (3),
G. Gourcerol (4), B. Coffin (5), A. Ropert (6), F. Mion (2),
F. Zerbib (1)
(1) Bordeaux; (2) Lyon; (3) Nantes; (4) Rouen; (5) Colombes; (6)
Rennes.
Introduction : Le diagnostic de reflux supra-œsophagien
est difficile. En raison de la faible spécificité des symptômes
et des signes laryngoscopiques, il est important de disposer
d’une méthode de détection fiable des reflux pharyngés.
Le but de cette étude est d’évaluer les performances de la
pHmétrie pharyngée seule pour la détection des épisodes de
reflux pharyngés détectés en pH-impédancemétrie.
Patients et Méthodes : Ont été revus les tracés de 45
sujets sains issus d’une étude servant à l’élaboration de
valeurs normales de reflux pharyngés (RP) sans IPP. Les
enregistrements de pH-impédancemétrie de 24 heures ont
été réalisés à l’aide d’un cathéter dédoublé : le bras long
du cathéter fournissait les données d’impédance au niveau
de l’œsophage distal et le pH œsophagien 5 cm au-dessus
du SIO (manométrie préalable) ; le bras court du cathéter
fournissait les données d’impédance au niveau de l’œsophage
proximal et du pharynx et le pH pharyngé 0,5 cm au dessus
du SSO. Toutes les chutes de pH pharyngé en dessous de
5 et 4 ont été analysées individuellement. Pour chaque
chute de pH pharyngé, les profils d’impédance pharyngés
et œsophagiens ont permis de déterminer la présence d’un
RP, d’un reflux gastro-œsophagien (RGO) proximal ou distal,
ou d’une déglutition (DEG) (plusieurs évènement possibles).
En impédancemétrie, un profil de RP supposait la présence
d’un RGO distal et proximal précédant la chute d’impédance
pharyngée. L’analyse du pH œsophagien distal a été
également pris en compte.
Résultats : Seulement 7,0% des 256 chutes de pH pharyngé
< 5 correspondaient à un RP, 13,3% à un RGO distal et 10,2%
à un RGO proximal, alors que 92,6% correspondaient à des
DEG. La chute simultanée du pH distal ne correspondait à
un RP que dans 2,1% des cas. Pour les 144 chutes de pH
pharyngé < 4, seulement 13,2% correspondaient à un RP,
21,5% à un RGO distal et 18,1% à un RGO proximal, alors
que 87,5% correspondaient à des DEG. La chute simultanée
du pH distal ne correspondait à un RP que dans 5,9% des cas.
Conclusion : Cette étude démontre que la pHmétrie
pharyngée seule n’est pas fiable pour la détection des épisodes
de RP, et que l’analyse des valeurs du pH œsophagien distal
n’apporte rien de plus. Seule la prise en compte des profils
d’impédance pharyngo-œsophagiens permet de démontrer
sans équivoque la présence d’un RP qui doit être précédé d’un
reflux gastro-œsophagien distal et proximal.
CO.48
27
28
CO.50
Reperméabilisation de fistules œso-trachéales
chez des patients opérés d’une atrésie de
l’œsophage : étude rétrospective multicentrique
M. Revillion (1), F. Gottrand (1), C. Lepeytre (2), C. Faure (3),
A. Breton (4), T. Gelas (5), A. Hadchouel (6), A. Schneider (7),
D. Levesque (3), T. Petit (8), S. de Napoli (9), F. Auber (6),
C. Borderon (10), M. Dassonville (11), P. de Vries (12),
T. Lamireau (13), J. Lam Thanh (14), G. Podevin (15),
M.-L. Poli Merol (16), L. Michaud (1)
(1) Lille; (2) Marseille; (3) Montréal, CANADA; (4) Toulouse;
(5) Lyon; (6) Paris; (7) Strasbourg; (8) Caen; (9) Nantes; (10)
Clermont-Ferrand; (11) Bruxelles, BELGIQUE; (12) Brest; (13)
Bordeaux; (14) Nancy; (15) Angers; (16) Reims.
Introduction : Une reperméabilisation de la fistule oesotrachéale (FOT) survient chez 3 à 10% des patients ayant
été opérés en période néonatale d’une atrésie de l’œsophage
(AO). Le diagnostic reste difficile et la prise en charge
thérapeutique discutée.
Patients et Méthodes : Quarante neuf observations de
récidives de FOT chez des patients ayant été opérés d’une
AO (24 garçons, 84% d’AO de type III) ont été recensées dans
cette étude rétrospective, multicentrique (18 centres) sur une
période de 15 ans.
Résultats : La récidive de FOT était diagnostiquée après un
délai moyen de 25 mois après l’intervention initiale (extrêmes :
1 mois- 8 ans et 9 mois). Des symptômes respiratoires étaient
présents chez tous les patients. Des symptômes digestifs y
étaient associés pour 11 patients (ballonnement abdominaux
n = 4, hypersialorrhée n = 4, aérophagie n = 4). En moyenne
2,7 examens complémentaires par enfant était réalisés pour
le diagnostic (extrêmes : 0-5) incluant : 40 bronchoscopies
(positives dans 33 cas), 32 opacifications œsophagiennes
(positives dans 18 cas), 24 fibroscopies œsophagiennes
(positives dans 17 cas), 26 bronchoscopies couplée à
un test au bleu de Méthylène (positives dans 23 cas), 14
tomodensitométries (positives dans 9 cas). L’abstention
thérapeutique était retenue chez 1 patient. Le traitement
de première intention était chirurgical dans 38 cas (86%),
endoscopique chez 8 patients (7 d’entre eux présentait une
nouvelle récidive conduisant à un traitement chirurgical). Une
moyenne de 1,3 intervention chirurgicale par enfant était
réalisée (extrêmes 0-4). Deux patients sont décédés après 2
tentatives de cure chirurgicale de la FOT.
Le taux de nouvelle récidive de FOT était de 29 % toute
technique confondue. Au final le taux de fermeture de
FOT était de 79% avec en moyenne 1,4 intervention
endoscopique et/ou chirurgicale par enfant (extrêmes 0-4).
Le traitement endoscopique et une chirurgie anti reflux étaient
significativement associés à une nouvelle récurrence de FOT.
Conclusion : La récidive de FOT peut survenir longtemps
après la réparation initiale de l’AO et est de diagnostic souvent
difficile. Les explorations endoscopiques sont les examens
les plus rentables pour le diagnostic tandis que le traitement
chirurgical reste actuellement plus efficace que le traitement
endoscopique.
CO.51
Intérêt de l’analyse multispectrale des images
endoscopiques de la muqueuse gastrique
pour reconnaître la gastrite inflammatoire et
ses différents types : résultats d’une étude
préliminaire
S.-E. Martinez Herrera (1), R. Akka (2), Y. Benezeth (1),
M. Boffety (3), F. Goudail (3), J.-F. Emile (4), F. Marzani (1),
D. Lamarque (4)
(1) Dijon; (2) Rabat, MAROC; (3) Palaiseau;
(4) Boulogne-Billancourt.
Introduction : L’amélioration de la définition de l’image des
vidéo-endoscopes a affiné la description des différentes lésions
de l’estomac et accru la proportion des anomalies reconnues.
Cependant, la détection des lésions planes gastriques est
particulièrement difficile avec les technologies endoscopiques
actuelles. Actuellement, la majorité des outils d’imagerie en
endoscopie fournit des images couleur acquises sous lumière
blanche. Quelques systèmes ont été développés afin de cibler
quelques bandes de longueurs d’ondes. Toutefois, le nombre de
bandes spectrales reste réduit à quelques unités.
Les progrès technologiques permettent d’envisager une analyse
globale de la réflectance des tissus à différentes longueurs
d’onde. L’utilisation de l’imagerie multispectrale permet
de combiner les avantages de la spectrométrie (précision
spectrale) avec ceux de l’imagerie couleur (résolution spatiale)
pour reconnaitre les lésions planes gastriques.
Le but de ce travail a été de valider le concept de reconnaissance
des lésions de gastrite à partir de l’analyse multispectrale de la
muqueuse gastrique.
Patients et Méthodes : Un prototype d’endoscope multispectral
se basant sur une source lumineuse, une roue à filtres et un
vidéo-endoscope (Olympus Exera II) a été utilisé pour obtenir
des images multispectrales composées de 6 bandes entre 440
à 640 nanomètres. L’analyse spectrale a porté sur la petite et la
grande courbure de l’antre chez 7 patients consécutifs ayant
une gastroscopie qui ne révélait aucune lésion visible en lumière
blanche. Un total de 47 images multispectrales a été obtenu pour
les 7 patients et 5 séries de 20 aires (correspondantes chacune à
25 pixels) ont été sélectionnées pour chaque image multispectrale,
aléatoirement. À l’issue de l’acquisition, une série de 4 biopsies,
sur deux tubes différenciés, était prise dans la petite et la grande
courbure de l’antre. La sélection des aires de pixels était réalisée
en aveugle des résultats de l’analyse anatomo-pathologiques
des biopsies. Les similarités entre les courbes de réflectance
ont été analysées par une méthode basée sur les réseaux de
neurones. Cette technique d’analyse est effectuée en deux étapes.
L’algorithme est d’abord entrainé sur une première série d’aires
puis ensuite utilisé pour reconnaitre le type de gastrite des 4 autres
séries de ces 47 images. Les résultats de l’analyse histologique
a permis de regrouper chaque aire en trois grades selon la
classification de Sydney : Absence de gastrite (G0), gastrite
interstitielle non active (G1), gastrite interstitielle active (G2).
Résultats : L’examen anatomopathologique des prélèvements
antraux révélait de façon homogène sur toutes les biopsies
un grade G0 pour 2 patients, G1 pour 3 patients et G2 pour 2
patients. La reconnaissance des grades de gastrite par l’analyse
multispectrale des quatre séries d’aires était significativement
correcte (P<0.001 pour chacune des aires). Les performances
étaient les suivantes :
Sensibilités (extrêmes)
Spécificités (extrêmes)
Valeur prédictive positive (extrêmes)
Valeur prédictive négative (extrêmes)
G0
0,80-1,00
0,78-0,85
0,76-0,80
0,77-1,00
G1
0,62-0,85
0,91-0,97
0,72-0,92
0,86-0,94
G2
0,64-0,78
0,88-1,00
0,73-1,00
0,86-0,91
Conclusion : Cette étude préliminaire montre que l’analyse
multispectrale de la muqueuse gastrique pourrait être une
aide à la reconnaissance des différents types de gastrites.
Ces résultats nous incitent à réaliser une étude diagnostique
comparative à large échelle sur différentes pathologies mal
identifiées par l’endoscopie et ses technologies usuelles.
CO.53
J.-C. Delchier (1), P. Malfertheiner (2), R. Thieroff-Ekerdt (3)
L. Van Landeghem (1), S. Valès (1), M. Biraud (1),
T. Oullier (1), S. Marionneau-Lambot (1), M. Neunlist (1)
Efficacité et tolérance de PYLERA® + oméprazole
pendant 10 jours chez des patients en échec
d’un traitement d’éradication de Helicobacter
pylori par IPP, amoxicilline et clarithromycine
(1) Créteil; (2) Magdebourg, ALLEMAGNE; (3) Bridgewater, ETATSUNIS D’AMERIQUE.
Introduction : La tri-thérapie par oméprazole, amoxicilline
et clarithromycine (OAC) reste utilisée pour l’éradication de
Helicobacter pylori en dépit de l’augmentation de la résistance
à la clarithromycine (CLA -R) et d’une efficacité diminuée. La
quadri-thérapie bismuthée en traitement de deuxième ligne
est fréquemment utilisée chez les patients en échec d’un
traitement préalable.
Nous avons évalué l’efficacité, l’innocuité et la tolérance d’un
traitement de 10 jours par PYLERA (souscitrate de bismuth,
métronidazole et tétracycline) plus oméprazole (O) chez des
patients en échec d’éradication de H. Pylori par traitement
OAC.
Patients et Méthodes : Des patients infectés par H pylori
en échec d’éradication après 1 traitement par OAC, suivi ou
non d’autres traitements sans bismuth, ont été inclus dans une
étude multicentrique internationale en ouvert, non comparative
et traités par 10 jours de PYLERA + O.
Les traitements d’éradication antérieurs devaient avoir été pris
dans les 12 mois précédant le screening.
L’éradication (critère principal) était définie par 1 test
respiratoire à l’urée C13 négatif réalisé dans les 28 à 56 jours
après le traitement.
Résultats : Quarante-neuf patients (France : 13, Allemagne :
12 ; Espagne : 23 ; Italie : 1) ont reçu ≥ 1 dose de PYLERA +
O (en intention de traiter [ITT] ), 40 (82 %) ont pris les 10 jours
de traitement et ont été inclus dans l’analyse per protocol (PP).
La durée moyenne (± écart-type) depuis la première tentative
d’éradication était de 6,3 ± 3,6 mois (ITT) ; 14,3% des patients
ITT et 17,5 % des patients PP avaient un ulcère gastroduodénal. Dans les deux populations, 84 % des patients
étaient CLA- R, 42 % MET-R et 38% à la fois CLA- R et
MET- R. Le taux d’éradication de H. Pylori a dépassé 90 %
dans les populations ITT comme PP (93,2% ITT et 94,7 %
PP). Un arrêt prématuré de traitement a été observé en raison
d’un événement indésirable. Trente-trois patients ont présenté
87 évènements indésirables sous traitement (EIT), la majorité
(57%) d’entre eux étaient digestifs (dyspepsie, diarrhée, selles
décolorées) ou neurologiques (dysgueusie, maux de tête,
vertige). Une augmentation transitoire des paramètres de la
fonction hépatique a également été observée ; la majorité
a été jugée sans pertinence clinique par les investigateurs .
Les EIT étaient en majorité modérés et ont disparu en fin du
traitement. Des EIT sévères sont survenus chez 10,2% des
patients. Aucun décès ou EI grave n’a été observé.
Conclusion : PYLERA + O pendant 10 jours s’est montré sûr
et très efficace pour éradiquer H pylori chez des patients en
échec d’éradication par OAC . Le taux d’éradication observé
dans cette étude de deuxième ligne est similaire à ceux
précédemment observés dans les études d’éradication de H.
Pylori de première ligne par PYLERA.
Les cellules gliales entériques stimulent les
cellules souches cancéreuses coliques et les
processus de tumorigenèse associés
(1) Nantes.
Introduction : De récentes études ont clairement établi
l’existence au sein des tumeurs colorectales d’une souspopulation de cellules cancéreuses, appelées cellules
initiatrices de tumeurs ou cellules souches cancéreuses
(CSC), qui possèdent des caractéristiques de cellules souches
associées à de forts pouvoirs tumorigéniques, clonogéniques
et métastatiques et qui, dans ce contexte, ont un rôle central
dans l’initiation, le développement et les récidives de cancers
colorectaux. De façon similaire à leurs homologues nontumoraux, les CSC sont sous le contrôle des cellules et des
facteurs moléculaires situés à proximité directe, c’est-à-dire
dans leur niche ou leur microenvironnement. Parmi les cellules
situées au sein de la niche des CSC se trouvent les cellules
gliales entériques (CGE) qui, avec les neurones entériques,
composent le système nerveux entérique. Le rôle des CGE
dans le maintien de l’homéostasie digestive a désormais été
largement démontré. Cependant, il n’existe pas de données
concernant l’impact des CGE sur les CSC. Cette étude vise à
déterminer si les CGE régulent les processus de tumorigenèse
colique médiés par les CSC.
Matériels et Méthodes : Afin de tester si les CGE peuvent
contrôler directement les fonctions des CSC, des CSC ont été
cultivées en 3 dimensions dans du Matrigel en présence de
CGE cultivées sur filtres Transwell. Les CSC ont été isolées
par tri cellulaire à partir de la lignée humaine de cellules
épithéliales coliques cancéreuses HT29 et correspondaient
aux cellules exprimant très fortement les marqueurs CD133 et
CD44. Deux sources de CGE ont été utilisées : une lignée nontransformée de CGE embryonnaires de rat immortalisée par
passages successifs (CGE-JUG) et des cultures primaires de
CGE adultes humaines (CGE-HOG). L’impact des CGE a été
évalué sur le nombre et la taille des tumorosphères formées
par les CSC. Les effets de la lignée non-transformée de
fibroblastes humains CCD-18Co sur les CSC ont été comparés
à ceux des CGE. Enfin, afin de tester si les CGE stimulent les
processus de tumorigenèse, des CSC ont été injectées seules
ou de façon concomitante avec des CGE-JUG en sous-cutané
dans des souris immunodéficientes SCID-Beige.
Résultats : Nos résultats in vitro montrent que la présence de
CGE-JUG a induit une augmentation significative du nombre
de tumorosphères formées par les CSC ainsi que de leur
taille. Nous avons reproduit ces résultats en utilisant des CGEHOG. La présence de CCD-18Co a induit une augmentation
de la taille des tumorosphères formées par les CSC, mais n’a
pas entrainé de modification du nombre de tumorosphères.
Enfin, nos résultats préliminaires in vivo dans le modèle de
xénogreffes montrent que l’injection concomitante de CGE
avec des CSC a entrainé la formation de tumeurs dont le
volume était plus important que celui des tumeurs formées à
partir de CSC injectées seules, suggérant fortement que les
CGE stimulent le développement tumoral.
Conclusion : Nos données suggèrent donc que les CGE
activent les CSC et stimulent les processus de tumorigenèse
associés. L’identification du facteur glial impliqué est donc d’un
intérêt majeur pour le développement de nouvelles stratégies
thérapeutiques visant à limiter le développement et les
récidives de cancers colorectaux.
Remerciements, financements, autres : Cette étude
est financée par la Ligue Nationale contre le Cancer.
CO.52
29
30
CO.54
Cellules tumorales circulantes dans le
cancer colorectal : culture et caractérisation
phénotypique
F. Grillet (1), E. Gavois (1), J.-F. Bourgaux (2),
M. Prudhomme (2), F. Hollande (1), J. Pannequin (1)
(1) Montpellier; (2) Nîmes.
Introduction : Sur le plan clinique, les cellules tumorales
circulantes (CTCs) représentent un espoir en termes de
pronostic et à plus longue échéance comme test prédictif
de la réponse thérapeutique. Les CTC pourraient faire office
de « biopsie liquide », en effet leur détection dans un simple
prélèvement sanguin peut donner une information en temps
réel sur la situation clinique du patient. Pour le cancer du côlon,
la quantité de CTCs semble corrélée avec la survie globale du
patient et le système de détection des CTC « Cell Search »
(Véridex) a été approuvé par la FDA en 2007 comme pronostic
de l’évolution des patient porteurs de cancers colorectaux
métastatiques. La plupart des études publiées sur les CTC
basent leurs résultats sur l’expression de marqueurs sélectifs,
entrainant un biais dans la caractérisation de l’hétérogénéité
de ces cellules. De récentes publications ont mis en évidence
in vivo pour le cancer du sein qu’une sous population de
cellules tumorales circulantes (CTC) présentant un caractère
de cellules initiatrices de tumeur (CITs) était directement
impliquée dans le processus métastatique. Cependant les
CTC restent actuellement très peu caractérisées sur le plan
fonctionnel.
Notre étude se focalise sur les propriétés fonctionnelles des
CTC afin d’isoler celles présentant un phénotype de CITs et
possédant des propriétés tumorigènes in vivo.
Matériels et Méthodes : Grâce à des prélèvements sanguins
de patients atteints de CRC provenant du CHU de Nimes et de
Montpellier, nous décrivons une approche novatrice pour isoler
et cultiver ces cellules, basée sur la formation de sphéroïdes in
vitro dans des conditions de cultures appropriées.
Pour les expériences in vivo, 2000 cellules ont été injectées
dans du matrigel en sous cutané dans une souris NOD SCID.
Résultats : La lignée de CTC obtenue exprime conjointement
des marqueurs de cellules épithéliales et mésenchymateuses,
indiquant une transition épithélio mésenchymateuse. De plus
ces cellules expriment des marqueurs de cellules initiatrices
de tumeurs décrits pour le cancer du côlon et présentent des
capacités d’autorenouvellement. Enfin, nous avons montré
la capacité de cette lignée à initier une tumeur in vivo ce qui
confirme son origine épithéliale tumorale.
Conclusion : Ces résultats montrent que des CTC peuvent
êtres isolées de patient atteints de CRC et peuvent êtres
cultivées sur le long terme en se basant sur leurs propriétés de
cellules initiatrices de tumeurs. Cette étude peut permettre une
meilleure caractérisation des CTC dans le cancer colorectal et
ouvrir à long terme des perspectives d’outil pour la médecine
personnalisée.
CO.55
La progastrine : nouvel acteur du dialogue
épithélio-stromal dans le cancer colorectal
N. Fénié (1), A. Lacombe (1), S. Roche (2), C. Bousquet (1),
C. Toulas (1), E. Cohen Jonathan Moyal (1), A. Ferrand (1)
(1) Toulouse; (2) Montpellier.
Introduction : Le cancer colorectal (CRC) représente la
deuxième cause de décès lié au cancer. Une raison à ce taux
de mortalité élevé réside dans le fort potentiel métastatique de
ce cancer. Les fibroblastes associés au cancer (CAF) présents
dans le stroma tumoral favorisent l’invasion des cellules
tumorales épithéliales et donc le caractère agressif du cancer.
Cependant, alors que le rôle du stroma tumoral dans la
progression du cancer est de plus en plus documenté,
comment les fibroblastes résidents «normaux» sont convertis
en CAF pro-invasifs et comment les CAF participent au
dialogue épithélio-stromal reste une question ouverte.
La progastrine, prohormone digestive absente du tissu sain,
est détectée dans les polypes et tumeurs colorectales. Or, elle
est un facteur de croissance pour les cellules colorectales.
Résultats : Par des approches immunohistochimiques
et biochimiques, nous montrons que la progastrine induit
l’expression des marqueurs d’activation des fibroblastes
(AlphaSMA, FAPalpha) par les fibroblastes de la muqueuse
colorectale normale des souris surexprimant la progastrine,
mais aussi par les fibroblastes colorectaux normaux humains.
Afin d’étudier le rôle de cette activation sur la capacité
migratoire des cellules épithéliales tumorales colorectales,
nous avons comparé la migration des cellules épithéliales
exprimant ou non l’hormone, en présence ou en absence de
fibroblastes. Les cellules exprimant la progastrine montrent
une augmentation de leur capacité migratoire en présence
des fibroblastes, alors qu’aucune différence entre les deux
lignées de cellules épithéliales n’est observée en l’absence
de fibroblastes. De plus, nous avons identifié l’implication de
différentes chemokines dans ce processus.
Conclusion : Ainsi, nous montrons ici que la progastrine,
sécrétée par les cellules épithéliales tumorales, contribue à
l’activation des fibroblastes présents dans le stroma associé
au cancer et participe au dialogue épithélio-stromal.
La surexpression de HLA-E/β2-microglobuline
est associée à un recrutement de lymphocytes
intra-tumoraux intra-épithéliaux et à un pronostic
défavorable dans les cancers colorectaux MSS
J. Eugène-Lamer (1), S. Küry (1), F. Airaud (1), C. Volteau (1),
R. Oger (1), N. Gervois (1), F. Jotereau (1), S. Bezieau (1),
J.-F. Mosnier (1), C. Bossard (1)
(1) Nantes.
Introduction : De récentes études ont montré qu’une
infiltration des cancers colorectaux (CCR) par des lymphocytes
T mémoires (TIL, Tumor-infiltrating lymphocytes) constitue
un puissant facteur de bon pronostic1,2 . Par ailleurs, des
études in vitro3,4 suggèrent que la surexpression de HLA-E
(Human Leukocyte Antigen-E), molécule du complexe
majeur d’histocompatibilité de classe Ib, par les cellules
tumorales participe à l’échappement de la tumeur au
système immunitaire, en induisant un effet tolérogène sur les
lymphocytes T et NK par activation du récepteur inhibiteur
CD94/NKG2A. Nous avons montré dans les CCR que la
surexpression de HLA-E/β2m par les cellules tumorales est
associée à une augmentation des lymphocytes intra-tumoraux
intra-épithéliaux (TIL-IEL) exprimant le récepteur inhibiteur
CD94/NKG2, et s’accompagne d’un pronostic défavorable.
L’influence des anomalies génétiques sur l’expression de
HLA-E/β2m par les cellules tumorales et sur les interactions
cellules tumorales - TIL-IEL dans les CCR, reste méconnue.
L’objectif de cette étude a donc été, à partir d’une large cohorte
de CCR, 1) de corréler la surexpression de HLA-E/β2m par les
cellules tumorales, et la densité et le phénotype des TIL-IEL au
statut MSI/MSS, et 2) d’analyser l’influence de ces variables
sur la survie des patients, en fonction du statut MSI/MSS.
Patients et Méthodes : Deux cent quinze patients atteints
d’un CCR ont été inclus rétrospectivement. L’expression de
HLA-E/β2m, la densité et le phénotype des TIL-IEL ont été
évalués de manière semi-quantitative par immunohistochimie
avec les anticorps anti-HLAE, anti-β2m, CD8, CD94 sur tissue
microarrays (TMA). Le statut MSI/MSS a été déterminé pour
chaque CCR par PCR. Ces variables ont été corrélées entre
elles et à la survie des patients.
Résultats : La surexpression de HLA-E/β2m était
significativement plus importante dans les CCR MSI que dans
les CCR MSS (43% vs 18%, p = 0,0004). Cette surexpression
de HLA-E/β2m était significativement associée à une densité
élevée en TIL-IEL CD8+ et CD94+, quelque soit le statut
MSI (7,5% vs 1,9% pour les TIL-IEL CD8+, p<0,0001 et
0,9% vs 0,2% pour les TIL-IEL CD94+, p = 0,02) ou MSS du
CCR (1,9% vs 1,1% ; p = 0,03 et 0,4% vs 0,2% ; p<0,0002
respectivement). Enfin, la surexpression de HLA-E/β2m était
associée à une survie globale et une survie sans progression
plus défavorables dans les CCR MSS uniquement (p = 0,03).
Conclusion : Cette étude montre pour la première fois que
la surexpression de HLA-E/β2m, plus importante dans les
CCR MSI, est significativement associée à un recrutement en
TIL-IEL CD8+ et CD94/NKG2+, quelquesoit le statut MSI ou
MSS des cellules tumorales. En revanche, cette surexpression
est associée à un pronostic défavorable uniquement dans les
CCR MSS. Ces résultats peuvent suggérer un rôle biologique
différent de HLA-E/β2m dans les CCR en fonction du statut
MSI/MSS.
Remerciements, financements, autres : Nous
remercions La Ligue Contre le cancer et l’INSERM pour leur
soutien financier.
Références : 1. Pagès et al, J Clin Oncol, 2009, 35,5944-51.
2. Galon et al, Science, 2006, 5795, 1960-4. 3. Derré et al, J
Immunol, 2006, 5, 3100-7. 4.Levy et al, Int J Oncol, 2008, 3,
633-41.
CO.57
Rôle du transporteur mitochondrial UCP2 dans
le développement du cancer colorectal
P. Esteves (1), Y. Schumacher (1), F. Bouillaud (1),
S. Guilmeau (1), M.-C. Alves-Guerra (1)
(1) Paris.
Introduction : La protéine découplante UCP2 est un
transporteur mitochondrial participant à la régulation de la
production des espèces réactives de l’oxygène. En plus d’un
rôle important dans les maladies auto-immunes, récemment
nous avons montré qu’UCP2 est impliquée dans le contrôle
de la prolifération cellulaire à travers son rôle dans la
régulation du métabolisme énergétique. Par son implication
dans la prolifération cellulaire et l’inflammation, UCP2 est
un bon candidat pour comprendre le « cross-talk » entre ces
événements connus pour favoriser l’initiation, la progression et
l’invasion du cancer.
In vivo, UCP2 est exprimée chez la souris dans le tractus
gastro-intestinal, et plus intensément dans les cryptes par
rapport aux villosités. Etant donnée cette localisation, siège
de la prolifération tumorale et de l’initiation des polypes, nous
avons choisi d’étudier l’impact de l’invalidation d’UCP2 (Ucp2/-) dans deux modèles de cancer colorectal.
Matériels et Méthodes : Pour cette étude, nous avons utilisé
deux modèles de cancer colorectal : un modèle transgénique
(souris APCmin/+) et un modèle chimique (AOM+DSS). Le
modèle murin APCmin/+ développe de multiples adénomes
intestinaux, comme le font chez l’Homme, les patients portant
la mutation germinale APC (adenomatous polyposis coli).
Le modèle AOM+DSS associe l’utilisation d’un carcinogène
(azoxyméthane) et d’un agent inflammatoire (dextran sodium
sulfate) et permet d’obtenir des adenocarcinomes au niveau
du colon.
Nous avons évalué in situ l’initiation tumorale (incidence et
latence d’apparition des tumeurs mesurées par le nombre
des polypes), la progression de la tumeur (taille et poids) et le
stress oxydant (immunohistologie dans et autour des tumeurs)
chez des souris APCmin/+ Ucp2-/- ou des souris Ucp2-/- sous
traitement AOM+DSS en comparaison de leurs contrôles
respectifs.
Résultats : Chez des souris APCmin/+Ucp2+/+ et Ucp2+/+
sous traitement AOM+DSS, les tumeurs obtenues présentent
une augmentation d’expression d’UCP2 par rapport au tissu
adjacent non tumoral. L’invalidation d’UCP2 dans ces deux
modèles ne semble pas modifier la survie des animaux. En
revanche, par une coloration des noyaux des tumeurs au
bleu de méthylène (0,02%), nous avons mis en évidence une
augmentation du nombre total de tumeurs dans le colon mais
de plus petite taille.
Conclusion : Ces résultats suggèrent que l’initiation tumorale
pourrait être augmentée en absence d’UCP2.
Par la suite, le phénotype tumoral sera évalué par la mesure
d’expression de gènes impliqués dans le métabolisme, le stress
oxydant et l’apoptose et une mesure de l’activité fonctionnelle
des mitochondries. Un suivi par échographies en 2D et 3D.
CO.56
31
32
CO.58
La circonférence abdominale et le rapport taillehanches sont de meilleurs facteurs prédictifs
du risque de morbi-mortalité après chirurgie
colorectale élective que l’indice de masse
corporelle et la surface corporelle
A. Kartheuser (1), D. Léonard (1), J. Baulieux (2),
P.-Y. Bouteloup (3), F. Bretagnol (4), E. Cotte (5),
J.-C. Etienne (6), J.-L. Faucheron (7), P. Frileux (8),
O. Glehen (2), C. Laurent (9), P.-A. Lehur (10), J. Loriau (11),
J.-Y. Mabrut (2), G. Meurette (10), F. Michot (12),
Y. Panis (4), Y. Parc (11), M. Pocard (11), J.-J. Tuech (12),
P. Rouanet (13), E. Rullier (9), A. Valverde (11),
B. Vinson-Bonnet (6), E. Tiret (11)
PPARγ est un régulateur clef de l’expression de
lactase par les cellules épithéliales intestinales
: implication pour la prise en charge de
l’intolérance au lactose
M. Fumery (1), S. Speca (2), A. Langlois (2), C. Dubuquoy
(2), M. Figeac (2), C. Rousseaux (2), L. Dubuquoy (2), S.
Bellinvia (3), P. Desreumaux (2), B. Bertin (2)
(1) Amiens; (2) Lille; (3) Milan, ITALIE.
Introduction : A ce jour, l’indice de masse corporelle
Introduction : L’intolérance au lactose est une pathologie
fréquente résultant d’un défaut d’expression de la lactase (LCT)
par les cellules épithéliales intestinales (CEI). En dehors de
l’exclusion du lactose, il n’existe aucun traitement de l’intolérance
au lactose et la régulation de l’expression de l’enzyme LCT reste
méconnue. Le Peroxysome Proliferator-Activated Receptor γ
(PPARγ) est un récepteur nucléaire fortement exprimé par la CEI.
PPARγ joue un rôle clé dans la régulation du métabolisme et de
l’homéostasie intestinale. L’objectif de cette étude était d’évaluer
le rôle de PPARγ dans la régulation de l’expression de la Lactase.
Patients et Méthodes : Il s’agit d’une étude multi-centrique
internationale qui a inclus des patients opérés en électif de
chirurgie colorectale. Le RTH, l’IMC et la SC ont été obtenus
ou calculés à partir du poids corporelle, de la taille et des
périmètre de taille et de hanche. Une analyse uni- et multivariée
a été réalisée afin de déterminer les facteurs prédictifs de
complications post-opératoires et de décès.
Matériels et Méthodes : Des cellules Caco2 ont été traitées
24 heures, avec la pioglitazone (Pio, 1µM), le 5-aminosalycilate
(5ASA, 30 mM) ou avec un nouveau modulateur de PPARγ
appelé GED (acide amino-phényl-méthoxy-propionique ; 1 mM).
Une analyse transcriptomique a été effectuée par microarrays
(Agilent 2 couleurs 44K). L’expression de la LCT a été évaluée
par RT-PCR quantitative et par immunocytochimie. L’activité
enzymatique de la LCT des cellules Caco-2 ou des prélèvements
d’intestins grêles a été évaluée in vitro par mesure de la quantité
de glucose produite après incubation des échantillons avec du
lactose. L’implication de PPARγ a été confirmée par l’utilisation, in
vitro d’ARN interférent et d’un antagoniste de PPARγ (GW9662),
et in vivo de souris C57Bl/6 PPARy knock-out spécifiquement
dans l’intestin (PPARΔIEC). Des éléments de réponse à PPAR
(PPRE) ont été identifiés dans le promoteur du gène LCT par
analyse in silico puis étudiés par immunoprécipitation de la
chromatine (ChIP). L’expression et l’activité de la LCT ont été
évaluées dans le duodénum et le jéjunum de souris sauvages
C57Bl/6 et de rats Sprague-Dawley traités avec le GED par voie
orale. Finalement, l’effet du GED par voie orale sur la diarrhée
induite par une alimentation orale contenant 25% de lactose a été
évalué grâce à l’échelle de Bristol chez le rat Sprague-Dawley.
(1) Bruxelles, BELGIQUE; (2) Lyon; (3) Saint-Grégoire; (4) Clichy-laGarenne; (5) Pierre-Bénite; (6) Poissy; (7) Grenoble; (8) Suresnes;
(9) Bordeaux; (10) Nantes; (11) Paris; (12) Rouen; (13) Montpellier.
(IMC), n’a pas pu être identifié clairement comme un
facteur de risque de morbi-mortalité per- et post-opératoire
en chirurgie colorectale. Pourtant, l’obésité, en particulier
l’obésité abdominale caractérisée par l’excès de graisse
viscérale, complique le geste chirurgical et induit des troubles
métaboliques potentiellement néfaste pendant la période
post-opératoire. D’importantes études, concernant les
pathologies cardio-vasculaires ou métaboliques, ont montré
que le périmètre abdominal (PA) et le rapport taille-hanche
(RTH) sont de meilleurs facteurs prédictifs que l’IMC dans ces
domaines respectifs.
Le but de notre étude est de déterminer si la distribution
corporelle de tissu adipeux, mesurée par la PA et le RTH,
sont de meilleurs facteurs prédictifs de morbi-mortalité après
chirurgie colorectale élective comparés à l’IMC ou à la surface
corporelle (SC).
CO.59
Résultats : Parmi 1349 patients (âge moyen de 64.8 ans
+/-13.2) issus de 38 centres dans 10 pays, l’IMC médian
était de 25.6 [13.7-50.0], et le RTH était de 0.96 [0.49-2.42].
Le risque de conversion (OR 15.7, RR 4.1), de complications
péri-opératoire (OR 11.0, RR 3.2), de complications postopératoires chirurgicales (OR 7.7, RR 2.0) et médicales
(OR13.2, RR 2.5) sont significativement influencées par un
RTH croissant.
Les fistules anastomotiques (OR 13.7, RR 3.3), les réopérations (OR13.3, RR 2.9) et les décès (OR 653.1, RR
21.8) sont également accrus significativement quand le RTH
augmente. L’IMC (OR 39.5, RR 1.1) et la SC (OR 4.9, RR 3.1)
sont associés à un risque plus élevé de complication de plaie.
L’analyse multivariée a permis de confirmer l’influence
significative du RTH sur les complications peropératoires, le
taux de conversion en laparotomie, les complications médicales
post-opératoires et le taux de ré-interventions. D’autre part,
l’IMC n’est un facteur de risque que pour la survenue de
complications de plaie. La SC n’a atteint la significativité pour
aucun des facteurs testés.
Conclusion : Le RTH est prédictif du risque de complication
après chirurgie colorectale élective. Il devrait entrer dans
notre pratique clinique, en particulier pour le calcul de scores
prédictifs.
Résultats : Les analyses en microarrays et en qRT-PCR ont
révélé une augmentation de l’expression de l’ARNm de la LCT
par le GED, la Pio et le 5ASA avec une induction moyenne
respective de 5,7 (p<0,0001), 14.7 (p<0,0001) et 9,5 (p<0,0001).
Une augmentation de l’expression de la protéine LCT a
également été observée par immunocytochimie dans les Caco2
stimulées. Le GED et la Pio ont augmenté significativement
l’activité enzymatique de la LCT des cellules Caco-2 (p<0,05).
L’expression de l’ARNm (p = 0,0022), de la protéine et l’activité de
la lactase (p = 0,0043) étaient significativement diminuées dans
les cellules Caco2 exprimant un ARN interférant dirigé contre
PPARγ. L’étude fonctionnelle du promoteur du gène de la LCT
humaine a révélé un PPRE actif situé -223 à -210 Pb en amont
du site d’initiation de la transcription. Les souris PPARΔIEC
présentaient une diminution significative de l’expression de
l’ARNm de la LCT dans le duodénum (p = 0,028) et le jéjunum
(p = 0,05) en comparaison aux souris témoins. L’expression et
l’activité de la LCT étaient significativement augmentées dans
le duodénum (p<0,05) et le jéjunum (p<0,01) des souris et rats
sevrés traités oralement par le GED pendant 1 semaine en
comparaison aux animaux témoins. Chez les rats alimentés avec
25% de lactose, le score de Bristol a été significativement diminué
(p = 0.007) après 6 jours de traitement par le GED par voie orale.
Conclusion : Les agonistes de PPARy sont capables
d’augmenter l’expression et l’activité de la LCT in vitro et in vivo.
Ces résultats identifient PPARy comme un nouveau régulateur
de l’expression de la LCT par la CEI. Les modulateurs de PPARy
pourraient être une nouvelle stratégie thérapeutique pour la prise
en charge de l’intolérance au lactose.
CO.61
Performances de l’anuscopie haute résolution
pour le diagnostic des lésions anales
dysplasiques chez les patients infectés par le
VIH
Prévalence élevée de l’infection anale par les
papillomavirus humains et des lésions associées
dans une cohorte de femmes infectées par le VIH
et suivies en gynécologie
D. Cuen (1), A. Lion (1), I. Berkelmans (1), S. Henno (1),
C. Dupin (1), T. Wallenhorst (1), K. Marcel (1), C. Couffon (2),
B. Tchoundjeu (1), J.-F. Bretagne (1), L. Siproudhis (1)
I. Etienney (1), I. Heard (1), V. Potard (1), I. Poizot-Martin (2),
C. Moore (3), A.-C. Lesage (1), E. Ressiot (2),
C. Creen-Hebert (4), J.-F. Fléjou (1), H. Cubie (3),
T. Darragh (5), D. Costagliola (1)
(1) Rennes; (2) Angers.
Introduction : Les infections par le Virus de l’Immunodéficience
Humaine (VIH) et le Papillomavirus Humain (HPV) représentent
des facteurs de risque majeurs de développement de lésons
dysplasiques anales. Un dépistage de telles lésions est
actuellement conseillé chez ces patients infectés par le VIH
à haut risque. L’anuscopie haute résolution (AHR) permet un
examen précis de la muqueuse anale, par magnification de
l’image, à la recherche de lésions macroscopiques évocatrices
de foyers dysplasiques, et est aujourd’hui recommandée chez
les patients présentant des anomalies cytologiques anales LSIL,
HSIL (low ou high-grade squamous intraepithelial lesion) ou
ASCUS (atypical squamous cell of undetermined significance).
Néanmoins, sa réalisation reste controversée dans le cadre du
dépistage des lésions dysplasiques anales, notamment du fait
de sa faible disponibilité. L’objectif de cette étude était d’évaluer
les performances de l’AHR pour le diagnostic des lésions
dysplasiques anales chez une population de patients infectés
par le VIH.
Patients et Méthodes : Entre octobre 2010 et avril 2013, 70
patients infectés par le VIH (H/F : 66/4 ; âge moyen 47,6 ± 10,1
ans) présentant des anomalies cytologiques anales ont bénéficié
de la réalisation d’un total de 107 AHR. Après magnification de
l’image et utilisation de colorations vitales (acide acétique 3% et
Lugol) les zones muqueuses anormales étaient décrites comme
: acidophiles, iodonégatives, ponctuations, aspects verruqueux,
anomalies vasculaires, aspects en mosaïque, lésions planes
et lisses. Des biopsies étaient réalisées systématiquement en
zone macroscopiquement pathologiques et normales.
Résultats : Les zones macroscopiquement pathologiques
étaient associées aux lésions cytologiques de type ASCUS
dans 19,6% des cas, LSIL dans 57,9% des cas et HSIL dans
22,4% des cas. Les néoplasies anales intraépithéliales (AIN)
histologiques étaient significativement associées aux lésions
de type ponctuations (54,2%, p = 0,003), aspects verruqueux
(61,1%, p = 0,01) et anomalies vasculaires (38,5%, p = 0,02).
Aucune association significative n’était retrouvée avec les
aspects en mosaïque ou les lésions planes et lisses. De façon
générale, les anomalies macroscopiques étaient associées
à des foyers d’AIN dans 61% des cas (36/59), notamment de
haut grade AIN 2-3 dans 37,3% des cas (23/59). Les zones
acidophiles et iodonégatives étaient significativement associées
aux lésions d’AIN dans 48,8% (20/41) et 46,2% (18/39) des
cas respectivement, notamment de haut grade AIN 2-3 dans
26,8% (11/41) et 28,2% (11/39) des cas respectivement
(p<0,0001). Des lésions d’AIN étaient également observées
chez 50% (15/30) des patients ne présentant pas d’anomalie de
coloration, chez 52% (17/33) des patients indemnes de lésion
macroscopique et sur 37,6% (35/93) des biopsies réalisées en
zones macroscopiquement normales (dont 20% soit 18/93 d’AIN
2-3). La sensibilité et la spécificité de l’AHR étaient de 67,9%
(36/53) et 35,7% (10/27) respectivement pour le diagnostic
des lésions d’AIN (tous stades), et de 68,7% (22/32) et 34,7%
(17/49) respectivement pour le diagnostic des lésions de haut
grade AIN 2-3.
Conclusion : L’absence d’anomalie macroscopique ou
de coloration en AHR n’élimine pas l’existence de lésions
dysplasiques AIN. Les biopsies doivent être réalisées en zones
pathologiques, mais également en zones macroscopiquement
normales. Cette technique devrait être privilégiée pour la
détection et le traitement des anomalies macroscopiques
évocatrices d’AIN, plutôt que dans le dépistage proprement-dit.
(1) Paris; (2) Marseille; (3) Edimbourg, GRANDE-BRETAGNE; (4)
Colombes; (5) San Francisco, ETATS-UNIS D’AMERIQUE.
Introduction : Une prévalence élevée d’infections anales
à Human Papillomavirus (HPV) a été rapportée chez les
hommes infectés par le virus de l’immunodéficience humaine
(VIH). Les données chez les femmes sont plus parcellaires. Le
but de cette étude était d’évaluer la prévalence des infections
anales à HPV et des lésions intraépithéliales associées dans
une cohorte de femmes infectées par le VIH et de déterminer
les facteurs de risque de lésions de haut grade.
Patients et Méthodes : Un total de 171 femmes infectées
par le VIH incluses dans une cohorte gynécologique a participé
à une sous-étude anale. Deux prélèvements cervicaux étaient
réalisés lors de la consultation gynécologique, l’un pour
l’étude cytologique, l’autre pour la détection et le génotypage
des HPV. L’examen proctologique comprenait deux frottis
anaux, l’un pour l’étude cytologique, l’autre pour la détection
et le génotypage des HPV, une anuscopie de haute résolution
(AHR) et d’éventuelle(s) biopsie(s) dirigée(s). Les lésions
anales et cervicales étaient classées en fonction du résultat
de la cytologie ou de la biopsie qui était le plus sévère. Les
femmes dont le frottis cytologique anal n’était pas satisfaisant
et chez qui aucune biopsie (n = 15) n’était réalisée étaient
exclues de l’analyse.
Résultats : L’âge moyen des femmes était 47,3 ans, 38%
des 156 femmes retenues pour l’analyse étaient d’origine
subsaharienne et 98% recevaient un traitement antirétroviral.
Le taux médian des CD4 était de 650/mm3 et la charge virale
était inférieure à 50 copies/ml dans 87% des cas. La cytologie
anale et l’AHR étaient normales chez respectivement 102
(65,4%) et 86 (55,1%) femmes. Des lésions de bas grade
(AIN1) et de haut grade (AIN2/3) étaient diagnostiquées chez
33 (21,1%) et 20 (12,8%) femmes. Un cancer épidermoïde
était diagnostiqué chez une femme. La prévalence d’infection
par les HPV oncogènes était de 50,6% et celle de l’HPV 16
de 17,3% (27 femmes). Au niveau cervical, les prévalences
de lésions de haut grade (CIN2+) et d’infections par les HPV
oncogènes étaient inférieures, elles étaient respectivement de
1,3% et 26,9%.
En analyse univariée, un antécédent de condylome anogénital, ou de lésion cervicale et la détection d’HPV 16 dans
le col et dans le canal anal étaient associés à un risque de
lésions de haut grade (AIN2/3). En analyse multivariée, un
antécédent de lésion cervicale (OR = 4.1, 95%CI : 1.0-16.0)
et une infection anale par HPV 16 (OR = 15.4, 95%CI : 5.146.3) étaient fortement associés à un risque de lésions de haut
grade (AIN2/3) ou de cancer.
Conclusion : Chez les femmes infectées par le VIH, les
prévalences de l’infection HPV et des lésions intra épithéliales
de haut grade sont plus élevées dans le canal anal que dans
le col de l’utérus. Il est possible que la prévalence plus faible
de lésions cervicales chez ces femmes soit liée au suivi
gynécologique régulier dont elles bénéficiaient. Ces données
plaident en faveur du dépistage des lésions anales chez toutes
les femmes infectées par le VIH.
CO.60
33
34
CO.62
Etude
observationnelle
prospective
uni-centrique systématique sur 5 ans des
pièces opératoires d’hémorroïdectomies et de
fissurectomies macroscopiquement normales à
la recherche de lésions de néoplasie anale intraépithéliale et d’infection à HPV
I. Etienney (1), J.-F. Fléjou
A. Si Mohamed (1), P. Bauer (1)
(1),
N.
Mourra
(1),
CO.63
Essai randomisé contrôlé « LigaLongo »
comparant la ligature artérielle doppler-guidée à
l’hémorroïdopexie par agrafage circulaire dans
le traitement de la maladie hémorroïdaire stade
II et III. Résultats péri-opératoires d’une série de
399 patients
J.-L. Faucheron (1), A.-S. Didnee (2), P.-A. Lehur (2),
F. Groupe Ligalongo (1)
(1) Paris.
(1) Grenoble; (2) Nantes.
Introduction : L’intérêt d’un examen anatomopathologique
systématique des pièces opératoires d’hémorroïdectomie
en l’absence de « lésions macroscopiquement suspectes »
est controversé. Le but de cette étude était d’étudier
prospectivement la prévalence des lésions de néoplasies
anales intra-épithéliales (AIN) sur toutes les pièces opératoires
d’hémorroïdectomies et de fissurectomies, en l’absence de
« lésions macroscopiquement suspectes ».
Patients et Méthodes : Du 01 Octobre 2005 au 30 Septembre
2010, toutes les pièces opératoires ont été étudiées.
Résultats : Parmi 2997 interventions, 133 (4,4%) patients,
d’âge moyen 47,4 [24-73] ans, dont 19 (14%) étaient infectés par
le VIH, n’avaient aucune lésion macroscopique suspecte d’AIN
ou de lésion secondaire à un HPV mais avaient des lésions
histologiques d’AIN. Aucun patient n’avait un antécédent patent
de condylome anal et deux femmes avaient un antécédent de
conisation.
Les lésions étaient unifocales dans 74,4 % (99/133) des cas et
multifocales dans 25,6 % (34/133) des cas et se répartissaient
de la manière suivante : 65 (49 %) cas d’AIN1, 40 (30 %) d’AIN2
et 28 (21 %) d’AIN3, soit une fréquence de 2,27 % de lésion de
haut grade (AIN2/3) et 2,17 % de lésion de bas grade (AIN1).
Le marquage p16 était positif dans 93 (70 %) cas. Sa positivité
était d’autant plus marquée que le grade d’AIN était élevé. Une
relecture par un second anatomopathologiste était effectuée
pour 132 patients permettant de confirmer le diagnostic d’AIN
de haut grade dans 96 % des cas (65/68), mais ne confirmant le
diagnostic d’AIN de bas grade que dans 30 % (19/64) des cas.
La recherche d’HPV par génotypage était positive dans 56,4 %
(75/133) des cas avec un HPV 16 positif dans 44 % (33/75)
des cas et un génotype à haut risque chez 65 (86 %) patients.
Le génotypage était positif dans 89 % (24/27) des AIN3, 75 %
(30/40) des AIN2 et 33 % (21/63) des AIN1. Un génotypage
HPV était retrouvé positif chez 17 % (6/36) des prélèvements
finalement considérés comme normaux en histologie.
Au cours du suivi de 20,7 [0,6-73,7] mois, une femme bénéficiait
d’une conisation pour une néoplasie intra-épithéliale de grade 3
du col utérin (CIN3) moins d’un an après le diagnostic d’AIN2 en
première lecture, puis d’AIN3 après relecture. Une autre femme
était opérée pour une lésion d’AIN 2, 15 mois après la découverte
d’une AIN3 sur une pièce d’exérèse d’hémorroïdectomie de
type Milligan et Morgan possédant des limites saines et un
génotypage positif (HPV6 et 52). Aucun cancer invasif du canal
anal n’apparaissait au cours du suivi.
Conclusion : Cette étude prospective uni centrique montre
que la fréquence des lésions infra-cliniques d’AIN sur les
pièces opératoires, d’hémorroÏdectomie et de fissurectomie,
macroscopiquement normales n’est pas négligeable : de 4,4 %
en première lecture à 3,2% en seconde lecture avec 2,3 % à
2,5% d’AIN de haut grade.
Remerciements, financements, autres : Étude soutenue
par une bourse du fond de recherche de la Société Nationale
Française de Gastro-entérologie. Groupe d’études prospectives
en proctologie des Diaconesses : Patrick Atienza, Maximilien
Barret, Brigitte Bertrand, Josée Bourguignon, Hounaida Bouzid,
Zouhaier Dahmani, Nadia Fathallah, Mohamed Ali Fourti, Muriel
Gauquelin, Lila Hafit, Nadia Hoyau, Chanal Johan, Mehdi Ksiaa,
Anne Carole Lesage, Natalie Meary, Farida Mesli, Benoit Mory,
Kelai Nabib, Maya Nourani, Mounayett Ould-Hocine Lazrak,
Vincent de Parades, Nabila Rabahi, Hessam Safafar, Samy
Sultan, Milad Taouk, Christian Thomas, Jean-David Zeitoun.
Introduction : L’essai LigaLongo* a eu pour but d’évaluer
les résultats d’une nouvelle approche chirurgicale de la
maladie hémorroïdaire de stades II et III, la ligature artérielle
doppler-guidée (Liga) en la comparant au traitement de
référence, l’hémorroïdopexie par agrafage circulaire (Longo).
L’objectif est de rapporter les résultats préliminaires de l’essai
LigaLongo (NCT 01240772) * en décrivant les caractéristiques
de la population participant à l’essai et les résultats de la prise
en charge jusqu’au quinzième jour post-opératoire.
Patients et Méthodes : De septembre 2010 à janvier 2013,
399 patients recrutés dans 22 centres hospitaliers français
ont été randomisés dans le cadre de cet essai. Les patients
inclus souffraient d’une maladie hémorroïdaire symptomatique
(saignement itératif ou prolapsus hémorroïdaire), portant
sur au moins deux paquets, de stade II ou III, relevant d’un
geste chirurgical. Après tirage au sort, ils étaient opérés soit
par Longo, bras de référence (Gr Longo = 199 patients) ou
par Liga, bras de l’innovation (Gr Liga = 200 patients). Le
bilan clinique initial et au cours du suivi (J15, 3, 6 et 12 mois
post-opératoire) était réalisé si possible par un observateur
indépendant. Les questionnaires d’évaluation suivants étaient
soumis au patient à chaque phase de l’essai : score de
sévérité des symptômes (1), Bristol stool chart, EVA, échelle
de satisfaction, et questionnaire de qualité de vie (SF 36).
Résultats : Description de la population étudiée : L’analyse
a porté pour les 399 patients (248 hommes [62%], âge moyen
: 50,2 ans, en activité pour 64% d’entre eux), sur les données
de l’évaluation initiale, de l’intervention et des suites jusqu’à
la visite à J15. La maladie hémorroïdaire était de stade III
pour respectivement 77,2 et 75,9% des patients des Gr Liga
et Longo. Le score initial de sévérité des symptômes était
identique dans les 2 groupes.
Résultats - Prise en charge péri-opératoire :
Les interventions ont été majoritairement réalisées sous
anesthésie générale. La durée opératoire moyenne était
respectivement pour les Gr Longo et Liga de 30,6 et 44,1 min.
La durée d’hospitalisation était de 1,2 j, similaire dans les 2
groupes. Le taux de complication à J15 était respectivement
de 22,2 et 29,8 % pour les Gr Liga et Longo, avec un taux de
réadmission similaire dans les 2 groupes à 5%. La douleur
mesurée sur l’EVA était identique dans les 2 groupes à J15. Un
arrêt de travail concernait respectivement 66,1 et 60,6 % des
patients des Gr Longo et Liga.
Conclusion : L’essai contrôlé LigaLongo apporte des
informations objectives et précises sur un grand nombre de
patients opérés de maladie hémorroïdaire. Les résultats
présentés portant sur la période péri-opératoire tendent
à montrer qu’en période post-opératoire précoce, le taux
de complication après ligature doppler-guidée est moindre
qu’après anopexie selon Longo, dans une population de
patients comparables. La poursuite du recueil des données
de l’essai permettra de compléter cette comparaison de 2
approches chirurgicales de la maladie hémorroïdaire sur le plan
clinique, mais également médico-économique. Promoteur :
CRCI CHU de Nantes. Ref : tahar, Gut 2009.
Attentes des patients au cours du syndrome
de l’intestin irritable (SII) : enquête prospective
de l’association des patients souffrant du SII
(APSSII)
J.-M. Sabaté (1), P. Ducrotté (2), T. Piche (3), F. Zerbib (4),
M. Dapoigny (5), S. Bruley des Varannes (6), B. Bonaz (7),
F. Mion (8), F. Iglicki (1), D. Denez (9), D. Tchatat (1),
S. Façon (1), P. Jouet (1)
(1) Colombes; (2) Rouen; (3) Nice; (4) Bordeaux; (5) ClermontFerrand; (6) Nantes; (7) Grenoble; (8) Lyon; (9) Vincennes.
Introduction : Le syndrome de l’intestin irritable (SII) est
responsable d’une altération de la qualité de vie et de coûts
importants pour la société. Les traitements sont d’une efficacité
modeste et les patients se sentent souvent isolés et restent
insatisfaits de leur prise en charge (1). Ce travail a pour but de
décrire les caractéristiques des patients adhérents à l’APSSII
(Association des Patients Souffrant du SII), d’étudier leurs
attentes par rapport à la maladie et aux professionnels de santé,
et de les confronter à leur vécu.
Patients et Méthodes : De Janvier à Juin 2013 tous les
adhérents ont été sollicités (une seule fois, par courrier ou en ligne
www.apssii.org) pour répondre à un questionnaire avec description
de la maladie et de son retentissement, des traitements, de leurs
attentes et du vécu par rapport à la maladie et au système de santé.
Résultats : Au total 222/330 (67%) adhérents ont répondu, (F
68,5%, âge 46,5 ± 17,7 ans, durée d’évolution du SII : 8,8 ± 0.7
ans, SII-D : 33,6%, SII-C 26,7%, SII-A 38,2%). Une coloscopie
avait été réalisée dans 87% des cas, le diagnostic était fait par
un médecin dans 88% des cas. Les patients étaient suivis par
un médecin dans 65% des cas (HGE : 57% ou MG 38%), et
82 % avaient consulté pour le SII dans les 12 derniers mois.
Les traitements passés ou actuels étaient : antispasmodiques
(46%), laxatifs (25%), antidépresseurs (25%), probiotiques
(38%), homéopathie (34%), hypnose (15%), relaxation (31%),
ostéopathie (28%), acupuncture (25%) et 46% suivaient un
régime. La maladie était sévère (score de Francis>300) dans
53% des cas et une dépression majeure était présente dans 45%
(score HAD>19). On retrouvait une altération de la qualité de vie
(score FDDQL : 333 ± 104), plus importante chez les femmes
(322±103 vs 357±102 ; p = 0,036), sans différence selon le
sous-type de SII et corrélée avec la sévérité de la maladie et le
score HAD (r = -0,635 et r = -0,551 ; p<0,001). Les attentes des
patients par rapport à la maladie étaient une amélioration de l’état
de santé, une information sur les causes et les traitements pour
94% et pour 86% une meilleure reconnaissance de la maladie.
Les attentes et le vécu par rapport au médecin étaient (%
attente vs % vécu) : information suffisante (94% vs 16%), écoute
attentive avec empathie (97% vs 36%), apport d’espoir (85% vs
9%), amélioration de l’état de santé (95% vs 15%). Les patients
considéraient que leur médecin connaissait bien le SII pour 18%,
croyait à leurs symptômes pour 47% et pour 65% leur suggérait
que « c’était dans leur tête » . Seuls 16% étaient satisfaits du
système de santé pour la prise en charge de la maladie et 68%
considéraient qu’une amélioration de la prise en charge de leurs
symptômes aurait un impact sur le coût global du SII. Il existait un
décalage entre les moyens d’information sur la maladie souhaités
(plus d’information via les médecins) et la réalité : internet (84%),
HGE (48%) et MG (32%).
Conclusion : Ces premières données françaises sur les
attentes des patients avec SII provenant d’une enquête effectuée
auprès de l’APSSII montrent, avec un taux de participation
important (2/3 des adhérents), 1) un SII fréquemment sévère
avec retentissement psychologique et altération de la qualité de
vie, 2) de nombreuses attentes des patients insatisfaites, tant par
rapport à la maladie qu’aux professionnels de santé, et 3) plaident
pour une amélioration de la qualité de la relation patient-médecin.
Remerciements, financements, autres : Adhérents de
l’APSSII ayant participé à cette enquête.
Références : (1) Halpert et al. Dig Dis Sci. 2010 ; 55 : 375-83.
CO.65
Impact de la nutrition entérale par gastrostomie
ou sonde naso-gastrique sur la fonction
respiratoire des patients adultes dénutris
atteints de mucoviscidose
F. Jaouen (1), Y. Duny (1), G.-P. Pageaux (1), M. Sponga (1),
L. Lemonnier (1), C. Schiesser (1), F. Lemaitre (1),
R. Chiron (1), R. Altwegg (1)
(1) Montpellier.
Introduction : L’atteinte pulmonaire constitue le principal facteur
de morbi-mortalité de la mucoviscidose. De récentes études chez
l’enfant ont montré une forte corrélation entre le statut nutritionnel et
le Volume Expiratoire Maximal en une Seconde, (VEMS, principal
critère d’évaluation de la fonction respiratoire). Il n’existe pas d’étude
chez l’adulte, chez qui l’on recense un taux de dénutrition important.
L’objectif de cette étude était d’évaluer l’impact de la nutrition entérale
des patients adultes dénutris atteints de mucoviscidose, avec
alimentation entérale plus de 3 mois par an, par rapport aux patients
adultes dénutris sans support entéral.
Matériels et Méthodes : Il s’agit d’une étude française
multicentrique rétrospective sur les données prospectives du
Registre Français de la Mucoviscidose, entre 2004 et 2012. Ce
registre recensait 2919 patients adultes atteints en 2012, dont
2893 suivis dans les Centres de Ressources et de Compétences
de la Mucoviscidose (exhaustivité de 99,1%). Les données ont été
recueillies pour les 1225 patients adultes dénutris (indice de masse
corporelle, IMC < 18,5kg/m²) : 308 patients ont été nourris par
nutrition entérale plus de 3 mois sur une année (définissant le groupe
des cas), et 917 sans nutrition entérale (définissant les témoins).
Le critère principal était la modélisation de la probabilité de nutrition
entérale chez patients adultes dénutris atteints de mucoviscidose, et
nourris par alimentation entérale plus de 3 mois par an, par rapport
aux patients adultes dénutris ne bénéficiant pas de nutrition entérale.
Nous avons utilisé un modèle GEE prenant en compte les mesures
répétées, dans lequel ont été inclues les variables cliniquement
pertinentes. Un appariement 1 : 1 a été effectué entre les cas et les
témoins sur l’IMC +/-0.5 et sur l’ordre de la répétition. La base finale
d’étude représentait 308 cas et 308 témoins.
Résultats : Les moyennes d’âge des cas (23,5+/-6,2 ; [18,4 ;
69,6] ) et des témoins (25,5 +/- 10,4 ; [18 ; 80] ) n’étaient pas
significativement différentes en baseline (p = 0,37). La répartition
par sexe était significativement différente entre les cas et les témoins
(p = 0,04) avec un sex-ratio (H/F) de 0,97 chez les témoins et 0,70
chez les cas. La valeur moyenne d’IMC était de 16.8+/-1.2 avec une
médiane à 17kg/m². Concernant le VEMS, on retrouvait chez les
cas des valeurs de 39.1+/-17.3 avec un VEMS médian à 36%, et
chez les témoins 43.8+/-20.8 avec une médiane à 40%. Il n’existait
pas de différence significative entre les 2 populations concernant la
colonisation à Pseudomonas aeruginosa (93,2% chez les témoins
versus 97,7% chez les cas). En analyse multivariée, les variables
suivantes ressortaient comme significatives (VEMS>35%, (OR =
1,3 ; IC [1,1-1,63], p = 0,01), l’hospitalisation complète (OR = 2,01
; IC [1,63-2,5], p<0,001), et l’oxygénothérapie nasale (OR = 1,39 ;
IC [1,06-1,83], p = 0,02). Il existait une amélioration significative du
VEMS en fonction du temps chez les patients nourris par nutrition
entérale, par rapport à la population témoin (p = 0,0182) (Fig 1).Le
nombre de cas présentant un VEMS>35% était supérieur par rapport
aux témoins en fonction du temps (OR = 1,3 ; IC [1,1-1,63], p =
0,01). Il n’existait pas de différence significative pour l’antibiothérapie
par voie intra veineuse (p>0,05). Cependant, on constatait plus
d’hospitalisation complète chez les patients nourris par voie entérale
(OR = 2,01 ; IC [1,63-2,5], p<0,001), ainsi qu’un plus fort recours à
l’oxygénothérapie nasale (OR = 1,39 ; IC [1,06-1,83], p = 0,02).
Conclusion : Cette étude constitue la première réalisée chez
l’adulte, démontrant une amélioration significative du VEMS, et donc
de la fonction pulmonaire, chez des patients atteints de mucoviscidose,
dénutris avec nutrition entérale plus de 3 mois/an, par rapport à une
population-témoin de patients dénutris sans nutritionnel entérale. Un
support nutritionnel entéral pourrait être préconisé dans la prise en
charge des patients adultes dénutris atteints de mucoviscidose.
CO.64
35
36
CO.66
Les altérations de l’épithélium intestinal induites
par l’exposition à un colibiote génotoxique
acquis à la naissance sont transmissibles de
génération en génération
D. Payros (1), T. Secher (1), M. Boury (1), C. Bréhin (1),
V. Theodorou (1), E. Oswald (1), M. Olier (1)
(1) Toulouse.
Introduction
: Le microbiote intestinal acquis à la
naissance, appelé primobiote, contribuerait au développement
et à la maturation de nombreux processus immunologiques,
physiologiques et métaboliques, participant ainsi à la santé de
son hôte devenu adulte. Escherichia coli est l’une des premières
espèces bactériennes constituant ce primobiote. Environ 15 % des
nouveaux nés sont porteurs de souches d’E coli génotoxiques, à
savoir des souches dotées de l’îlot génomique pks leur permettant
d’exprimer une génotoxine, la colibactine. Si ces nouveaux nés
ne manifestent à priori aucun signe particulier de pathologie,
aucune étude épidémiologique n’est actuellement menée pour
suivre leur santé. Nous avons montré expérimentalement que
l’implantation massive d’un colibiote génotoxique à la naissance
induit des cassures double brin de l’ADN des cellules intestinales
du raton nouveau-né et perturbe définitivement l’homéostasie
de cet épithélium chez le rat devenu adulte. Le primobiote
étant essentiellement d’origine maternelle, nous nous sommes
demandés si sa génotoxicité était naturellement transférable de
génération en génération, et en conséquence, si le phénotype
épithélial associé était retrouvé chez la descendance.
Matériels et Méthodes : Une femelle rat Wistar en fin de
gestation a été soumise à un traitement oral de streptomycine.
Parallèlement, son intestin est massivement colonisé par une
souche d’E coli génotoxique (ou par son mutant isogénique non
génotoxique) rendue résistante à cet antibiotique par mutagénèse
dirigée. Ce modèle initial a permis de contrôler la nature de la
souche d’E coli implantée chez la portée (F1). Dans le cadre
de cette étude, ces rats devenus adultes ont servi à l’obtention
d’une seconde génération (F2), pour laquelle aucune intervention
sur le microbiote intestinal n’a été opérée pendant la gestation,
mimant ainsi totalement la transmission naturelle du colibiote de
la mère à son nouveau-né. La présence et les taux de colonisation
des portées F2 par les souches de E coli ont été comparés. Les
marqueurs principaux associés au phénotype observé chez les
rats F1 colonisés par un colibiote génotoxique ont été recherchés
chez les rats F2 : les cellules du côlon γH2AX-positives ont été
quantifiées pour évaluer les dommages à l’ADN chez le raton de
10 jours alors que chez les rats adultes de 56 jours, les cryptes en
fission ont été dénombrées, les taux de cellules mitotiques H3Ppositives et parmi elles, celles présentant des ponts anaphasiques,
ont été quantifiées au sein des cryptes de l’intestin et du côlon.
Résultats : Les dénombrements bactériens du contenu digestif
des rats F2 montrent que le primo-colibiote, qu’il soit génotoxique ou
non, est transmissible de génération en génération selon des taux
similaires à ceux obtenus au cours de la F1, à savoir plus de 109 cfu/g
de tissu en période post-natale et 105 à 106 cfu/g fèces à l’âge adulte,
des taux voisins de ceux rencontrés chez l’Homme. Nous confirmons
que la période postnatale est une fenêtre critique de sensibilité de
l’épithélium intestinal aux cassures double brin de l’ADN induites
par un primo-colibiote produisant la colibactine en comparaison de
ratons colonisés par un colibiote non génotoxique. L’épithélium des
rats adultes F2 colonisés par un colibiote génotoxique présente,
comme celui de la génération précédente, des taux significativement
élevés de cellules en mitoses, de ponts anaphasiques et de cryptes
en fusion à la fois dans l’intestin et le côlon.
Conclusion : La transmission de génération en génération d’un
primo-colibiote génotoxique est associée au transfert du phénotype
acquis par l’épithélium intestinal. Cette empreinte se caractérise par
des dommages à l’ADN durant la période post-natale, accompagnés
à l’âge adulte, des signes associés à une instabilité chromosomique
ou plus généralement, à des mécanismes précocement observés
lors du développement d’adénocarcinomes, et pose la question
d’une éventuelle prédisposition héréditaire au cancer du côlon.
Les entéropathies associées à la prescription
d’olmesartan
L. Marthey (1), G. Cadiot (2), P. Seksik (3), P. Pouderoux (4),
J. Lacroute (5), F. Skinazi (6), B. Mesnard (7),
J.-A. Chayvialle (8), E. Lerebours (9), A. Druez (10),
T. Saadi (11), D. Parlier (12), V. Abitbol (3), M. Gompel (13),
M. Eoche (14), E. Poncin (15), R. Bobichon (16),
P. Colardelle (17), P. Wils (18), N. Cerf-Bensussan (3),
G. Malamut (3), F. Carbonnel (19)
(1) Clamart; (2) Reims; (3) Paris; (4) Nîmes; (5) Strasbourg; (6)
Saint-Denis; (7) Tourcoing; (8) Lyon; (9) Rouen; (10) Montgodinne,
BELGIQUE; (11) Haifa, ISRAËL; (12) Boulogne-Billancourt; (13)
Montélimar; (14) Amiens; (15) Dax; (16) Saint-Chamond; (17) Le
Chesnay; (18) Lille; (19) Le Kremlin-Bicêtre.
Introduction : Les entéropathies avec atrophie villositaire non
coeliaque sont multiples : sprue réfractaire, entéropathie auto
immune, sprue tropicale, lymphome de bas grade de l’intestin, et.c...
Récemment, Rubio-Tapia et al. Ont décrit 22 cas d’entéropathies
sévères avec atrophie villositaire chez des malades traités par
olmesartan (Olm) (Mayo Clinic proceedings 2012 ; 87 : 732). Menne
et Haller ont remis en question l’association ; dans l’essai ROADMAP,
le taux de diarrhée était similaire chez les 2232 malades diabétiques
ayant reçu de l’Olm et les 2215 malades ayant reçu un placebo, 3.5 et
4.2% respectivement (Mayo Clinic proceedings 2012 ; 87 : 1230). Le
1er juillet 2013, nous avons lancé une alerte aux gastroentérologues
français pour les informer de cette association, les inviter à nous
signaler les cas ainsi qu’à la pharmacovigilance et à nous adresser
une fiche d’informations anonyme.
Patients et Méthodes : Les principales anomalies cliniques,
biologiques et histologiques ont été recueillies par internet auprès
des gastroentérologues ayant signalé des cas. Les dossiers des
malades ayant eu des arrêts et des réintroductions d’Olm ont été
étudiés afin d’établir ou de réfuter une association de causalité entre
Olm et entéropathie. Les valeurs numériques sont exprimées en
médianes [extrêmes].
Résultats : Un cas d’entéropathie associée à la prise de valsartan
et un autre avec ibesartan ont été signalés. 31 malades (19 femmes)
âgés de 70 ans [46-91], avec une entéropathie associée à la prise
d’Olm ont été signalés. Le temps écoulé entre la première prise d’Olm
et le début de la diarrhée était de 20 mois [0-68]. La dose était de
40 mg/j [10-60]. 8/31 malades avaient des antécédents personnels
de maladie auto immune ou inflammatoire. Tous les malades
avaient une diarrhée, 18 avaient des vomissements, 19 avaient une
insuffisance rénale fonctionnelle et 25 une hypokaliémie. La perte de
poids était de 20% [0-48], l’albuminémie de 27 g/l [13-43]. 28 malades
ont été hospitalisés (30 jours [8-460] ), dont 5 en réanimation. Il n’y
a pas eu de décès. 9/17 malades étaient HLA DQ2 ou DQ8. Les
marqueurs d’auto immunité intestinale étaient négatifs (29/30 IgA
anti transglutaminase négatifs ; 15/15 anti entérocytes négatifs).
Les anticorps anti nucléaires étaient positifs (9/10). Les biopsies
duodénales ont montré une atrophie villositaire (28/30), le plus
souvent subtotale à totale (23/26). Une lymphocytose intraépithéliale
(15/29), une sprue collagène (2/26) et une colite microscopique (6/30)
ont été observées chez certains malades. Le régime sans gluten a
été efficace chez 6/20 patients. 9/14 patients ont eu une réponse ou
une rémission sous corticoïdes. 4/5 patients ont été mis en rémission
par thiopurines. 6/7 patients ont été mis en rémission par anti TNF en
monothérapie ou en association avec une thiopurine. Une malade a
répondu au tacrolimus après échec des corticoïdes et des anti TNF.
13 malades ont eu 25 arrêts suivis de réintroductions d’Olm, dont
11 avant l’introduction des corticoïdes et des immunosuppresseurs.
Dans ces 11 cas, l’arrêt de l’Olm a été suivi d’une rémission (10/11),
la reprise de l’Olm a été suivie d’une rechute (9/10). Aux dernières
nouvelles, 27/29 patients sont en rémission clinique depuis l’arrêt de
l’Olm, dont 24 sans immunosuppresseur.
Conclusion : Cette étude confirme que la prise d’Olm est associée
à une entéropathie sévère avec atrophie villositaire. Les marqueurs
d’auto immunité intestinale sont négatifs et les anticorps anti
nucléaires souvent positifs. L’entéropathie répond le plus souvent aux
thiopurines et/ou aux anti TNF, mais elle guérit généralement à l’arrêt
de l’Olm. L’étude des observations avec arrêts et réintroductions
confirme l’association de causalité entre l’Olm et l’entéropathie. Les
autres sartans semblent moins souvent en cause.
CO.68
Transfert d’un microbiote humain dans un animal
axénique pour mieux comprendre la dysbiose
observée dans le syndrome de grêle court
L. Gillard (1), C. Mayeur (2), P. Lepage (2), J. Le Beyec (1),
A. Bado (1), M. Thomas (2), F. Joly (3)
(1) Paris; (2) Jouy-en-Josas; (3) Clichy-la-Garenne.
Introduction : Le syndrome de grêle court (SGC) résulte
d’une résection intestinale étendue qui conduit à une malabsorption majeure des nutriments. Chez ces patients il
existe une dysbiose du microbiote : les groupes bactériens
normalement abondants deviennent minoritaires, alors que
les Lactobacilles deviennent majoritaires (Joly et al, 2010) .
Certain patients avec SGC souffrent de façon récurrente et
non prévisible d’encéphalopathies D-lactiques. Les patients
qui souffrent d’encéphalopathies D-lactiques présentent des
taux très élevés de D-lactate fécal et un rapport D/L lactate
fécal supérieur à 2. Le dosage fécal des lactates serait un
outil prédictif du risque de développer des encéphalopathies
D-lactiques (Mayeur et al., 2013).
Le but de cette étude est de mieux comprendre les
caractéristiques de la dysbiose liée au SGC en générant des
animaux gnotobiotiques porteurs du microbiote d’un patient en
période d’encéphalopathie D-lactique.
Matériels et Méthodes : Des rats axéniques ont été
gavés avec un prélèvement fécal humain d’un patient SGC
qui présentait un épisode aigue d’encéphalopathie D-lactique.
L’abondance relative des populations bactériennes fécales
a été étudiée par qPCR avant et après le transfert. Afin de
moduler l’activité fermentaire de ce microbiote, du lactose a
été ajouté dans de l’eau de boisson (45g/l) au jour 17 après le
transfert. La concentration fécale de D/L lactate a été dosée
par un test enzymatique.
Résultats : Le microbiote utilisé comme inoculum est
majoritairement constitué de lactobacilles (1.5x1010 UFC/g) et
produit 99 mM de D-lactate. Ce microbiote est conforme aux
caractéristiques dysbiotiques décrites chez les SGC. Au cours
des 4 premiers jours après le transfert dans des rats axéniques,
on observe une augmentation des Bacteroides (x1000) et des
Coccoïdes (x10) et une diminution des Lactobacilles (x100)
ainsi que des Coli (x10). L’apport en lactose, sans intolérance
chez les animaux, ne modifie pas l’abondance relative des
populations bactériennes. Un jour après l’implantation, la
concentration de D-lactate fécal est de 14 mM pour devenir
indétectable le troisième jour.
Conclusion : Chez les patients, la résection étendue de
l’intestin grêle conduit à un avantage sélectif des bactéries
anaérobies facultatives (comme les Lactobacilles). Chez le rat
gnotobiotique implanté avec le microbiote du patient avec SGC
il y a une perte de la spécificité du microbiote du patient, avec
une diminution des lactobacilles au profit des Bacteroides et des
Clostridii. Cela suggère que la dysbiose observée chez l’homme
est sans doute en partie provoquée par une modification du
gradient d’oxygène dans le tractus digestif. Cela implique que
chez les patients, les interventions nutritionnelles à envisager
doivent tenir compte des caractéristiques du microbiote où les
bactéries anaérobies strictes sont défavorisées et les bactéries
anaérobies facultatives ont un avantage sélectif.
Remerciements, financements, autres : Travail financé
par la bourse BIOCODEX 2013 sous l’égide de la SFNGE.
CO.67
37
38
CO.69
Survie à long terme et résection intestinale
après ischémie mésentérique aiguë : étude
observationnelle rétrospective de cohorte
évaluant les facteurs pronostiques sur 164
survivants
A. Nuzzo (1), Y. Bouhnik (1), A. Plessier (1), M. Ronot (1),
C. Stefanescu (1), V. Bondjemah (1), L. Maggiori (1),
D. Cazals-Hatem (1), B. Larroque (1), B. Pasquet (2),
A. Toussaint (1), M. Zappa (1), Y. Castier (2),
C. Paugam-Burtz (1), Y. Panis (1), F. Joly (1), O. Corcos (1)
(1) Clichy-la-Garenne; (2) Paris.
Introduction : Les patients ayant survécu à une ischémie
mésentérique aigue (IMA) ont nécessité le plus souvent une résection
intestinale en urgence dans un contexte de défaillance d’organe ou
d’abdomen chirurgical. Leur pronostic vital et fonctionnel n’est pas
connu. L’objectif de cette étude était de décrire cette population des
survivants de l’IMA et d’identifier des facteurs prédictifs de survie et
de résection intestinale.
Patients et Méthodes : A partir d’un centre tertiaire spécialisé
dans l’insuffisance intestinale et les maladies vasculaires du foie,
tous les patients > 18 ans, référés après (ou pour) IMA, ayant
survécu > 3 mois, ont été inclus dans une cohorte observationnelle.
Le diagnostic d’IMA reposait sur une souffrance ischémique de
l’intestin en rapport avec une insuffisance vasculaire splanchno(porto-) mésentérique. Les colites ischémiques et les ischémies
mésentériques chroniques étaient exclues. Les données cliniques,
biologiques, tomodensitométriques, thérapeutiques et de suivi ont
été recueillies et leur association à la résection intestinale et la survie
à 5 ans a été comparée en analyse univariée (test du log rank) et
multi-variée (modèle de Cox).
Résultats : Entre 2006 et 2013, 164 patients (âge médian 50 ans
[ext 20-84], 88 hommes) ont été inclus. L’IMA était d’origine artérielle,
veineuse et non-occlusive dans respectivement 63%, 27% et 3%
des cas. Une comorbidité cardiovasculaire ou thromboembolique
veineuse était retrouvée dans 49% des cas. Au moment du diagnostic
d’IMA le premier dosage de lactates sériques réalisé était normal
dans 57% des cas. Le premier scanner n’évoquait pas le diagnostic
dans 36% des cas. Avant la première chirurgie de résection, des
signes de péritonite et une défaillance d’organe étaient retrouvés
dans respectivement 60% et 45% des cas. Le traitement comprenait
des anticoagulants, des antibiotiques IV ou une décontamination
digestive orale dans respectivement 87%, 83% et 19% des cas. Les
taux de résection intestinale et de syndrome de grêle court étaient
respectivement de 83,5% et 69,5%. Après un suivi moyen de 54
[3-1314] mois, la survie globale était de 87% et les taux de survie
sans récidive d’IMA, sans entérostomie et sans nutrition parentérale
étaient respectivement de 95%, 76% et 53%. Les facteurs associés
à la mortalité à 5 ans étaient l’âge (p = 0.008) et la présence de
comorbidités cardiovasculaires (p = 0.006). En analyse univariée,
les facteurs associés à une résection intestinale étaient : péritonite
(p<0.0001), défaillance d’organe (p = 0.002), hyperlactatémie (p
= 0002), les signes tomodensitométriques de nécrose intestinale
(iléus, feces sign, pneumatose et amincissement pariétaux, p<0.02)
et l’absence de revascularisation en cas d’ischémie mésentérique
artérielle (p = 0.03). En analyse multivariée, les facteurs associés
à la résection intestinale étaient : non administration d’une
décontamination digestive orale (p = 0.0003), non prise en charge
initiale dans notre centre (p = 0.0029) et admission en réanimation
(p = 0.002).
Discussion : Cette étude décrit pour la première fois une large
cohorte de patients ayant tous présentés une IMA et survivants
après trois mois. Elle confirme la valeur pronostique péjorative
sur la résection de l’absence de décontamination digestive, des
signes tardifs d’IMA et de l’absence de revascularisation. Des
lactates normaux et l’absence d’antécédent cardio-athéro-thromboemboliques ne doivent pas faire récuser le diagnostic d’IMA. La
proportion élevée de syndromes de grêle court post-ischémiques
mais finalement sevrés de la nutrition parentérale et sans stomie
justifie une prise en charge initiale agressive.
Conclusion : Toute ischémie mésentérique aigue devrait être
traitée de façon agressive si nécessaire, les survivants ayant un
pronostic vital et fonctionnel à long terme satisfaisant. Une prise
en charge multimodale et multidisciplinaire en centres spécialisés
devrait modifier l’histoire naturelle de l’IMA.
CO.70
Interaction autophagie/neurotrophines dans le
cancer colorectal (CCR)
C. Mazouffre (1), A. Perraud (1), H. Akil (1), C. Mélin (1),
N. Christou (1), M. Verdier (1), M. Mathonnet (1)
(1) Limoges.
Introduction : Le cancer colorectal (CCR) est une pathologie
très répandue dans notre société. En France, 40500 cas ont
été recensés en 2011. L’examen des voies impliquées dans
cette pathologie constitue donc un point majeur de la recherche
scientifique. Des études précédentes au sein du laboratoire
ont montré qu’il existe une expression des neurotrophines
et de leur récepteur chez les cellules de CCR et que ceuxci peuvent altérer la survie cellulaire. Les cellules tumorales
sont de plus capables de sécréter du BDNF et d’activer la voie
PI3K/AKT via le récepteur membranaire à activité tyrosine
kinase TrkB. Le processus d’autophagie, visant à permettre le
recyclage de certains constituants cellulaires, pourrait induire
un phénomène de résistance dans cette pathologie. Notre
étude vise à démontrer une relation entre les neurotrophines
et l’autophagie dans le cas du CCR, ces 2 voies de survie
convergeant vers la protéine mTOR.
Matériels et Méthodes : In vitro, les lignées de CCR
SW 480 et SW620 ont été utilisées pour mener cette étude.
Ces deux lignées sont originaires d’un même patient. Les
cellules SW480 sont issues d’une tumeur primaire (stade
précoce), les cellules SW620 sont des cellules issues des
ganglions lymphatiques envahis (stade tardif). Pour réaliser
ce travail, différentes techniques ont été utilisées comme
l’immunofluorescence indirecte, le western blot et le proteome
array, ainsi que les microscopies électronique et confocale.
In vivo, le modèle murin Nude a été utilisé pour réaliser des
greffes avec les deux lignées cellulaires. Les tumeurs ont par
la suite été prélevées puis analysées par immunohistochimie.
Résultats : Nos résultats démontrent que le blocage de
la voie de survie gouvernée par les Neurotrophines induit
l’activation de l’autophagie, afin de permettre la survie
cellulaire. Par conséquent, bloquer l’autophagie pourrait donc
constituer une nouvelle cible thérapeutique dans le cadre
du CCR. La poursuite de cette étude va consister à réaliser
des shRNA dirigés contre le récepteur TrkB. Le blocage de
l’autophagie et l’effet sur les neurotrophines sera aussi étudié.
In vitro, le traitement chez la souris Nude à l’aide du K252a
et du 5-fluorouracile sera mis en place. Enfin, des greffes
orthotopiques sont envisagées.
Conclusion : En conclusion, le blocage du récepteur TrkB
par l’inhibiteur K252a entraîne l’induction de l’autophagie, via
une déphosphorylation de la protéine mTOR.
Le flux autophagique n’est pas impliqué dans
la morphogénèse du rotavirus dans les cellules
intestinales différentiées Caco-2
L.-T. Vu (1), S. Duponchel (1), S. Ancel (1), A. Schnuriger (1),
A. Prieto (2), P. Codogno (1), F. Michelangeli (2),
M.-C. Ruiz (2), A. Garbag-Chenon (1), S. Chwetzoff (1),
G. Trugnan (1)
(1) Paris; (2) Caracas, VENEZUELA.
Introduction
:
Les rotavirus, principale cause des
gastroentérites aiguës chez l’enfant, infectent essentiellement
les cellules intestinales polarisées et différenciées. Les
cellules Caco-2, dérivant d’une tumeur du colon humain,
sont capables, comme les entérocytes, de se différencier et
permettent de plus la réplication efficace du rotavirus. Nous
avons montré que dans ces cellules les rotavirus s’assemblent
et sortent de la cellule en suivant une voie non conventionnelle
(trafic apical polarisé et sortie non-lytique). Les mécanismes
moléculaires impliqués dans cette morphogénèse restent
toujours inconnus.
Notre but a été d’explorer les possibles implications du stress
du Réticulum Endoplasmique (RE) et de l’autophagie au cours
de l’assemblage du rotavirus dans les cellules intestinales
Caco-2.
Matériels et Méthodes : Les cellules Caco-2 sont cultivées
dans des conditions permettant la différenciation cellulaire.
Le stress du RE et la réponse Unfolded Protein Response
(UPR) associée sont mesurés par la quantification de
l’épissage de l’ARN messager de XBP1 dépendant d’IRE1.
Le flux autophagique est étudié soit par la quantification de la
lipidation de la protéine LC3 (LC3-II) par Western Blot, soit par
l’observation de la distribution de LC3 et des protéines virales
par immunofluorescence (IF).
Résultats : Dans les cellules Caco-2 différenciées, nous
avons tout d’abord observé que le stress du RE et la réponse
UPR sont modérément induits aux temps tardifs de l’infection.
Dans ces mêmes cellules, le niveau de LC3-II est élevé et
n’est pas modifié par l’infection à rotavirus, suggérant qu’il n’y
a pas de modulation du processus autophagique. De plus, des
expériences d’IF ne montrent pas de changement du nombre
d’autophagosomes dans les cellules infectées. Pourtant,
ces cellules Caco-2 différenciées produisent efficacement
le rotavirus. Ces résultats suggèrent que la production des
virions n’est pas associée à la modulation de l’autophagie.
D’autres expériences ont été réalisées sur des cellules Caco-2
non différenciées en phase de croissance exponentielle, dans
lesquelles la production virale est 15 fois inférieure à celle
obtenue sur les Caco-2 différenciées. De manière surprenante,
la lipidation de LC3 augmente significativement au cours de
l’infection dans les cellules non différenciées. D’autre part, la
protéine LC3 ne co-localise pas avec les protéines virales.
L’ensemble de ces résultats suggèrent que l’autophagie n’est
pas impliquée dans la morphogénèse virale.
Conclusion : L’autophagie est un processus d’autocannibalisme mis en place par les cellules pour répondre à
leur besoin énergétique particulièrement dans des conditions
de stress. Plusieurs virus ciblent l’autophagie, comme la
plupart des processus cellulaires impliquant la mobilisation de
membranes et le trafic intracellulaire, afin de contrecarrer la
réponse cellulaire et/ou exploiter une partie de cette machinerie
pour leur propre morphogénèse. Il a été récemment montré
que le rotavirus pouvait détourner la machinerie autophagique
pour sa réplication. Nos résultats indiquent que cela pourrait
être différent, en tout cas dans des cellules se rapprochant le
plus des cibles naturelles du rotavirus.
CO.72
L’autophagie : un nouvel
développement tumoral intestinal
acteur
du
J. Lévy (1), W. Cacheux (1), D. Ait-Bara (2), A. Durand (1),
A. L-Hermitte (1), A.-M. Crain (1), J.-P. Couty (1), C. Perret (1),
B. Romagnolo (1)
(1) Paris; (2) Lausanne, SUISSE.
Introduction : Considéré comme un cancer de l’âge mûr,
l’incidence du cancer colorectal ne cesse d’augmenter avec
l’allongement de la vie. Dans la majorité des cas, le cancer
colique est associé à une mutation du gène suppresseur
de tumeur Apc. Afin d’identifier de nouveaux acteurs de la
tumorigénèse colique, notre laboratoire a développé des
modèles murins de mutation du gène Apc qui ont pour avantage
de mimer la pathologie humaine. Nos analyses nous ont permis
de mettre en évidence une induction d’autophagie à tous les
stades de la progression tumorale murine et humaine. Une
dérégulation de ce processus d’auto-cannibalisme cellulaire
est associée à de nombreuses pathologies telles que les
maladies neuro-dégénératives, ou infectieuses. Cependant, le
rôle de l’autophagie dans le cancer reste ambivalent et son
implication dans le cancer colique demeure inconnue.
Matériels et Méthodes : Dans ce contexte, nous avons
généré un modèle murin de délétion conditionnelle et
simultanée d’un allèle du gène Apc et des deux allèles du
gène Atg7 (gène clé de l’autophagie) spécifiquement dans
les cellules épithéliales intestinales. Nos travaux ont permis
de caractériser l’impact de l’inhibition de l’autophagie sur
l’initiation et la progression tumorale. Pour suivre l’apparition
et l’évolution des tumeurs au cours du temps, nous avons mis
au point une nouvelle méthode non invasive de reconstruction
tridimensionnelle de colons de souris issus d’imagerie
échographique à haute résolution.
Résultats : Cette étude indique que l’inhibition de l’autophagie
entraine une diminution drastique de l’initiation tumorale
associée à la mise en place d’une réaction immunitaire de
type Th1-cytotoxique. Nos expériences de déplétion des
lymphocytes T CD8+ dans ce modèle mettent en évidence une
réversion totale du phénotype anti-tumoral lié à l’inhibition de
l’autophagie. Des travaux de microbiologie m’ont permis de
mettre en évidence l’importance du microbiote intestinale dans
le recrutement de cette immunité anti-tumorale. De plus, le
suivi échographique montre que les rares tumeurs capables de
se développer en l’absence d’autophagie ont une croissance
ralentie. Dans ce contexte génétique, les cellules tumorales
présentent une induction de p53 et p21, inhibiteurs du cycle
cellulaire, et une activation de la signalisation de l’AMPK,
senseur clé du métabolisme énergétique.
Conclusion : En conclusion, l’ensemble de nos résultats
mettent en exergue l’effet anti-tumoral de l’inhibition de
l’autophagie sur le cancer colique grâce à une stimulation d’une
immunité anti-tumorale et à la modification du métabolisme
énergétique des cellules cancéreuses.
CO.71
39
POSTERS
40
P.01
P.02
B. Malgras (1), L. Brullé (1), R. Lo Dico (1), S. Robine (1),
M. Pocard (1)
R. Lo Dico (1), B. Malgras (1), P. Bonnin (1), M. Pocard (1)
Etude stent et processus métastatique
(1) Paris.
Introduction : Le traitement d’une occlusion colique sur
cancer par un stent colique est controversé depuis la mise en
évidence d’une surmorbidité (perforations coliques, fistules
anastomotiques) ayant entraîné l’arrêt prématuré pour raisons
de sécurité de 3 essais prospectifs randomisés. D’autre part
la mise en place d’un stent colique pour cancer semble avoir
aussi un impact sur le pronostic oncologique. En effet des
études récentes ont observé chez les patients ayant eu un
stent colique par rapport à ceux traités chirurgicalement une
baisse significative de la survie globale et sans récidive, un
essaimage de cellules tumorales circulantes lors du geste
endoscopique et la plus forte proportion d’engainements périnerveux et de microperforations sur l’analyse histologique des
pièces de résection des tumeurs avec un stent colique en
place. Le but de cette étude était, par un modèle expérimental
murin se rapprochant le plus de la clinique humaine, d’évaluer
l’impact de la pose d’un stent colique sur la dissémination
métastatique.
Matériels et Méthodes : Un modèle expérimental murin de
greffe orthotopique a été utilisé avec des cellules issues d’un
adénocarcinome de souris (CT 26) injectées chez des souris
immunocompétentes Balb/C. L’injection des cellules dans la
sous muqueuse du rectum des souris se faisait au moyen d’un
endoscope adapté au petit animal. La croissance tumorale était
suivie en coloscopie afin de mettre en place un stent lorsque
la tumeur était occlusive. Des stents cardiaques étaient utilisés
en guise de stent colique murin. Le suivi de la dissémination
métastatique était évalué en bioluminescence et par la mesure
du taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) avant et
après la mise en place du stent. Lors du sacrifice une ponction
intracardiaque était réalisée à la recherche de cellules
tumorales circulantes (CTC) par une technique de filtration
selon leur taille et leur viscoélasticité puis par un marquage
GFP+/-luciférase). Une qRT-PCR était réalisée à la recherche
d’ARN GFP sur des prélèvements de foies sains, et enfin un
examen macroscopique évaluant la carcinose péritonéale, les
métastases hépatiques, la présence d’ascite et le volume de
la tumeur primitive. Les prélèvements des lésions retrouvées
étaient étudiés en anatomopathologie.
Résultats : Il existait chez les souris stentées une diminution
de la survie globale en moyenne de 5 jours, par rapport aux
souris non stentées (p = 0,02). En analyse multivariée et
après ajustement sur les variables carcinose péritonéale
(CP), métastases hépatiques (MH) et volume tumoral, le
stent était toujours associé à une baisse significative de
la survie (p = 0,008). On notait également après pose d’un
stent une augmentation des taux de LDH (p<0,001) et des
MH (p = 0,059). Il existait aussi une plus forte tendance à la
progression des lésions en bioluminescence après pose de
stent. La CP, quoique plus fréquente dans le groupe stent (p =
0,2) à l’examen macroscopique final, n’était pas liée au stent
car déjà présente sur les acquisitions de bioluminescence
réalisées avant la pose de stent. Aucune différence a été notée
concernant la qRT-PCR et les CTC entre les 2 groupes.
Conclusion : La pose d’un stent colique dans ce modèle
expérimental murin diminue significativement la durée de
vie en analyse multivariée, augmente les taux de LDH et le
nombre de MH. Ce modèle, ayant cherché à mimer la clinique
humaine, va dans le même sens que les résultats des études
récemment publiées chez l’humain avec un cancer colique en
occlusion et tendent à proscrire l’utilisation des stents coliques
dans un projet thérapeutique à but curatif.
Impact de la chirurgie hépatique sur la croissance
tumorale de la carcinose péritonéale
(1) Paris.
Introduction : L’indication d’un traitement curatif en cas des
métastases hépatiques (MH) et carcinose péritonéale (CP)
synchrones d’origine colorectale reste discutée. Il n’y a pas
aujourd’hui de stratégie chirurgicale, permettant de choisir
quelle chirurgie doit être effectuée en premier : hépatique ou
péritonéale.
L’objectif principal est d’évaluer l’effet de la chirurgie hépatique
sur la croissance et l’angiogenèse tumorale de la CP.
Matériels et Méthodes : Un modèle de greffe ortotopique
de CP colique intra-péritonéale (injection de 3,1x104 cellules
tumorales CT-26 Luciferase+) a été établi. Cinq jours après
l’induction de la CP limitée [Index de carcinose péritoneale
(IPC) < 10] on a réalisée une hépatectomie de 68% du
parenchyme (groupe 1). Le groupe contrôle avait reçu une
injection sans hépatectomie (groupe 2). La croissance de
la CP a été évaluée en macroscopie, bioluminescence et
écho doppler des artères digestives ; l’effet angiogénique a
été évalué par la mobilisation des progéniteurs endothéliaux
circulants (PEC) dérivées de la moelle osseuse (CD34+ /
CD45+ et CD34+/VEGFR2+).
Résultats : L’hépatectomie induit une augmentation de l’IPC
avec une différence statistiquement significative entre les
deux groupes (p<0,05). Le signale en bioluminescence de la
CP a montré une différence non significative entre les deux
groupes avec une tendance en faveur du groupe 1. L’analyse
par échographie-doppler a montré une différence significative
de vitesse moyenne du flux dans le tronc cœliaque à J1, J14
et J26 (p<0,001) et une corélation entre l’IPC et la mBFV
coeliaque. Une différence significative a été observée dans les
taux des PEC CD34+/VEGFR2+ en faveur du groupe 1 avec
un pic à J5 ; aucune différence pour le taux des CD34+ /CD
45+.
Discussion : Nous avons réalisé un modèle animale proche
de la clinique, sans sacrifice de la souris avec un suivi non
invasif ; ce travail nous à permis de suivre l’histoire naturelle
d’une CP après résection hépatique majeure ; de montrer le
rôle pro-tumorale d’une chirurgie hépatique ; de montrer une
participation arterielle du flux coeliaque dans la vasculogenèse
et l’angiogenèse du réseau vasculaire des nodules de CP ; de
mieux comprendre le rôle pro-angiogénique des progéniteurs
endothéliaux dérivés de la moelle osseuse.
Conclusion : Dans notre modèle animale la résection
hépatique majeur entraine une augmentation statistiquement
significative de la CP. Ce travail pourra nous aider à orienter
la stratégie thérapeutique et la prise en charge des patients
présentant une CP et des MH, en fonction des facteurs de
risque mis en évidence.
Références : 1.Maggiori L, et al.. Ann Surg. 2013 Jul ; 258
(1) : 116-21.
2. Audollent, R. Et al. Int. J. Cancer. 129, 2304-2305 (2011).
3. P. Bonnin, et al. Ultrasound Med Biol, 33 (2007), pp. 561-570.
P.04
R. Coriat (1), J. Alexandre (1), C. Nicco (1), E. Benoit (2),
B. Weill (1), M. Dhooge (1), C. Chereau (1), C. Brezault (1),
F. Goldwasser (1), S. Chaussade (1), F. Batteux (1)
M. Sarabi (1), A. Perraud (1), H. Akil (1), D. Sautereau (1),
V. Loustaud Ratti (1), M. Mathonnet (1)
(1) Limoges.
La neurotoxicité induite par l’oxaliplatine est-elle
liée à une atteinte axonale ? Développement d’un
modèle murin d’évaluation de la neurotoxicité
induite par l’oxaliplatine
Evaluation de l’expression du récepteur TrkB et
de ses neurotrophines d’affinité, BDNF et NT4/5,
dans les cancers colorectaux : implications
clinico-biologiques
(1) Paris; (2) Gif-sur-Yvette.
Introduction : L’oxaliplatine a prouvé son efficacité dans le
cancer du colorectal en situation métastatique et adjuvante
mais induit une neuropathie périphérique. Afin d’explorer le
mécanisme de cette neurotoxicité, nous avons développé un
modèle murin d’évaluation de toxicité chimio-induite.
Matériels et Méthodes : Des souris immunocompétentes
C57BL6 mâles ont reçu des injections intra-péritonéales
d’oxaliplatine (10 mg/kg) ou d’un volume équivalent de
PBS (contrôle). Les souris ont été soumises à des tests
de neurophysiologie : étude de la coordination motrice
par Rotarod ; de la sensibilité par « Cold Plate » ; de la
nociception avec les filaments de Von Frey. Cinq tests électrophysiologiques différents peu invasifs ont été réalisés in vivo
pour évaluer l’excitabilité neuromusculaire (conduisant aux
courbes stimulus-réponse, intensité-durée, courant-seuil
d’électrotonus, ainsi qu’au cycle d’excitabilité). Ces tests
renseignent sur le fonctionnement des canaux calciques et
potassiques. Une étude morphologique in vitro a été effectuée
sur des axones isolés du nerf sciatique de souris traitées par
oxaliplatine avec une exploration en microscopie confocale et
reconstruction numérique tridimensionnelle.
Résultats : Après 8 semaines de traitement, les souris
injectées avec l’oxaliplatine seul présentaient au Rotarod un
temps de marche diminué (514±120sec) versus les souris
contrôles (1.073± 106sec ; P = 0,006), au test de «Cold Plate»
une hypoesthésie au froid avec un temps d’échappement
allongé (108±11sec) versus contrôles (16± 3sec, p = 0,002),
au Von Frey une sensibilité de retrait de la patte plus faible
(8,2±0,5 g) versus contrôle (1,1±0,2g ; P = 0,002) et une
hyperalgésie au froid avec une flexion de la patte augmentée
(20±1,4) versus contrôle (11±1,1 ; P = 0,0003).
Les tests d’excitabilité ont montré des altérations de
l’excitabilité neuromusculaire avec l’oxaliplatine. Ces
modifications consistaient en (i) une diminution de la pente
de la courbe courant-seuil au repos, suggérant que moins
de canaux ioniques étaient ouverts au potentiel de repos,
(ii) une augmentation des seuils en réponse des courants
dépolarisants et hyperpolarisants de longue durée et (iii) une
plus intense supernormalité et une plus petite période sous
normale tardive reflétant le dysfonctionnement des canaux
potassiques. L’étude des axones myélinisés mettaient en
évidence une diminution du diamètre internodal lors d’un
traitement par oxaliplatine versus contrôle (P = 0,010) avec
une absence de modification de la longueur nodal (P = 0,60)
suggérant une perte préférentielle des fibres nerveuses
myélinisées de gros diamètre.
Conclusion : Nous rapportons pour la première fois un
modèle murin d’exploration de la neurotoxicité induite par
l’oxaliplatine permettant une meilleure compréhension de sa
physiopathologie avec une atteinte des canaux potassiques et
des fibres nerveuses myélinisées de gros diamètre. Ce modèle
permet d’explorer et d’évaluer les thérapeutiques préventives
de la neurotoxicité induite par l’oxaliplatine.
Introduction : Enjeu des politiques de santé, le cancer
colorectal (CCR) est le cancer digestif le plus fréquent.
Une amélioration significative de l’espérance de vie a été
possible notamment grâce aux thérapies ciblées. Aujourd’hui
les récepteurs tyrosines kinases représentent des cibles
incontournables. Le récepteur TrkB (Tropomyosin Related
Kinase) est un récepteur tyrosine kinase et les neurotrophines
(BDNF et NT4/5) en sont ses ligands. In vitro, ces derniers ont
montré une place dans plusieurs lignées cellulaires de CCR
(1). Nous avons voulu étudier leur place dans une cohorte de
patients opérés.
Patients et Méthodes : Nous avons réuni une cohorte de 83
patients opérés au Centre Hospitalier de LImoges. Il y avait 75
adénocarcinomes coliques et 8 adénomes dysplasiques. Une
sérothèque et une tumorothèque ont été constituées à partir
d’un prélèvement de sérum en préopératoire et un échantillon
de la pièce opératoire résequée (tissu tumoral et tissu sain
adjacent). Dans le sérum, le BDNF et NT4/5 ont été dosés par
ELISA. L’expression du récepteur TrkB a été recherchée dans
la tumeur et le tissu sain adjacent par Western blot. Un recueil
de données a été réalisé à la recherche de corrélations clinicobiologiques.
Résultats : Dans le sérum, les taux de BDNF et NT4/5 était
influencés significativement par la prise de psychotropes ou
l’âge des patients. De plus, les concentrations sériques de
BDNF et NT4/5 était corrélées entre elles pour un même patient
(p = 10-4). Dans notre cohorte, une concentration élevée des
NTs était associée à une survie plus longue (p< 0,05). Nous
n’avons pas mis en évidence de corrélation entre les dosages et
le type de lésion (dysplasie versus adénocarcinome), ou le stade
TNM, ou le statut de rémission ou encore la réalisation d’un
traitement pré-opératoire (radiothérapie et/ou chimiothérapie).
L’analyse des pièces opératoires a permis de mettre en
évidence une expression du récepteur plus importante dans la
tumeur que le tissu sain adjacent.
Discussion : Dans notre cohorte, les dosages sériques de
BDNF et NT4/5 sont influencés par la prise de psychotropes et
l’âge des patients comme dans d’autres études. Nous avons
décrit un lien entre la survie et les concentrations de NTs mais
celui-ci ne semble pas pertinent en raison du faible nombre de
décès et de leurs caractères indépendants vis-à-vis du CCR.
Nous n’avons pas mis en évidence d’autre corrélation clinique
avec nos dosages mais cela pourrait être du au faible recul de
notre cohorte (14,3 mois).
Comme rapporté in vitro, nous avons mis en évidence une
expression plus forte du récepteur TrkB sur la tumeur en
comparaison au tissu sain adjacent. Toutefois nous n’avons pas
obtenu assez de résultat en raison d’une mise au point difficile
des Western blots.
Conclusion : In vitro, les données actuelles suggèrent une
place d’intérêt des NTs et de leur récepteur TrkB dans le CCR
(1). Nous avons voulu en vérifier l’intérêt sur une cohorte de
patients opérés au CHU de Limoges. Il s’agit du premier travail
qui s’est intéressé simultanément aux dosages du BDNF et de
NT4/5 sériques d’une part, et à l’expression du récepteur TrkB
sur la tumeur d’autre part. Nos résultats souffrent du suivi encore
faible de notre cohorte et la poursuite de l’étude de l’expression
de TrkB est nécessaire.
Références : (1) Akil, H., Perraud, A., Mélin, C., Jauberteau,
M.-O. & Mathonnet, M. Fine-Tuning Roles of Endogenous BrainDerived Neurotrophic Factor, TrkB and Sortilin in Colorectal
Cancer Cell Survival. PLoS ONE (2011).
P.03
POSTERS
41
POSTERS
42
P.05
P.06
F. Renaud (1), A. Vincent (1), C. Mariette (1), J. Leclerc (1),
M. Crepin (1), S. Truant (1), M.-C. Copin (1), N. Porchet (1),
I. Van Seuningen (1), E. Leteurtre (1), M.-P. Buisine (1)
A. Aime (1), J. Lefèvre (1), F. Coulet (1), C. Colas (1),
F. Soubrier (1), P. Cervera (1), J.-F. Fléjou (1), O. Lascols (1),
Y. Parc (1), E. Tiret (1)
(1) Lille.
(1) Paris.
Introduction : Les tumeurs colorectales sont issues de voies
de carcinogenèse distinctes caractérisées par différents types
d’instabilité : chromosomique (tumeurs CIN, « chromosomal
instability » ), épigénétique (tumeurs CIMP, « CpG Island
Methylator phenotype » ) et microsatellitaire (tumeurs MSI,
« microsatellite instability » ). Les tumeurs CIMP et MSI
dériveraient de précurseurs communs, de type adénome
festonné, dont l’évolution vers le carcinome invasif serait
particulièrement rapide. Cette hétérogénéité tumorale est à
l’origine d’un pronostic et d’une chimiosensibilité variables.
Une meilleure caractérisation des sous-types tumoraux
pourrait donc avoir un intérêt diagnostique, pronostique et
thérapeutique. Nos résultats précédents ont montré que
l’expression des mucines MUC5AC et MUC2 dans les cancers
colorectaux (CCR) était soumise à une régulation épigénétique
avec un profil de méthylation spécifique pour MUC5AC dans
les tumeurs MSI.
Les objectifs de notre étude étaient d’évaluer l’intérêt potentiel
des mucines MUC2 et MUC5AC (1) pour la compréhension
des différentes voies de carcinogenèse coliques et (2) pour le
diagnostic et/ou le pronostic des tumeurs coliques.
Patients et Méthodes : Notre étude a porté sur 230 patients
opérés d’une colectomie pour CCR et sur 150 patients ayant
subi une résection de polype colique. Les données cliniques
(âge, sexe, topographie, traitement, survie à 3 ans) et anatomopathologiques (différenciation, mucisécrétion, stade pTNM) ont
été analysées. Les anomalies moléculaires : mutations KRAS,
BRAF, méthylation des gènes MUC2, MUC5AC, MLH1, MGMT
et des marqueurs CIMP ont été étudiées par pyroséquençage
et comparées aux caractéristiques cliniques et anatomopathologiques dans les cancers et lésions prénéoplasiques
coliques.
Résultats : Les résultats préliminaires ont montré un
phénotype méthylateur (CIMP+) dans 33% des CCR, dont
27% de MSI et 6% de MSS, et un phénotype CIMP- dans
67% des CCR, dont 50% de MSS et 17% de MSI. Notre étude
confirme un chevauchement des voies CIMP et MSI.
Discussion : L’hypométhylation de MUC5AC était
un marqueur prédictif de la présence d’une instabilité
microsatellitaire dans les CCR, indépendemment des données
cliniques et pathologiques associées. L’hypométhylation de
MUC5AC était également associée au phénotype méthylateur
et à la présence de la mutation BRAF. Par ailleurs, les résultats
obtenus sur les lésions prénéoplasiques ont montré qu’il
s’agit d’un phénomène précoce avec une hypométhylation de
MUC5AC exclusivement dans des lésions de type adénomes
festonnés sessiles et polypes hyperplasiques.
Conclusion : L’hypométhylation de MUC5AC apparaît
spécifique des cancers CIMP+/MSI et de leurs lésions
précurseurs. Ces données, correlées aux autres
caractéristiques moléculaires devraient permettre de mieux
caractériser les tumeurs de la voie festonnée et suggèrent un
intérêt potentiel de MUC5AC pour la détection précoce des
tumeurs CIMP+/MSI. Enfin, la corrélation à l’évolution clinique
devrait permettre d’établir la valeur pronostique de MUC5AC
dans les CCR.
Introduction : La polypose associée au gène MUTYH (MAP)
a une prévalence estimée à 0,7% des cancers colorectaux
(CCR) et 13% des polyposes. Décrite initialement comme
une polypose atténuée, elle présente une grande variabilité
d’expression phénotypique. Il n’existe pas actuellement de test
de dépistage. La transversion somatique c.34G>T de KRAS
semble être spécifique de cette affection. Notre objectif était
l’étude des caractéristiques de ce test.
Patients et Méthodes : Une analyse rétrospective bicentrique comparant 30 patients atteints de MAP à 47 atteints
de polypose adénomateuse familiale liée à APC (PAF) a
été réalisée. La mutation c.34G>T a été recherchée sur 3
adénomes par patient et 1 adénocarcinome (ADK) le cas
échéant par PCR-HRM puis séquençage direct. MUTYH a
aussi été séquencé sur ADN constitutionnel chez tous les
patients vivants ayant la mutation c.34G>T identifiée en routine
entre 2008 et 2012.
Résultats : La mutation c.34G>T a été retrouvée dans 39,7%
des adénomes des MAP vs. 1,6% des adénomes des PAF
(p<0,01). La sensibilité et la spécificité étaient 39% et 98%.
La valeur prédictive positive dans la population des polyposes
était de 79%. La fréquence de c.34G>T dans les ADK des MAP
était de 58,8% vs. 0% chez les PAF (p = 0,039). La sensibilité
et la spécificité étaient 58% et 100%.
Sur les 2239 analyses de routine de KRAS sur les CCR,
37,2% étaient mutés dont 5,4% de c.34G>T. Sur 18 patients
vivants porteurs de c.34G>T, 5 (27,7%) avaient une mutation
bi-allélique du gène MUTYH dont une patiente avec un CCR
d’allure sporadique sans aucun polype.
Conclusion : Avec une très forte spécificité et un faible coût
(90€), la mutation c.34G>T semble être un test de dépistage
efficace des MAP. Devant une polypose atypique, il pourrait
orienter les tests génétiques (APC ou MUTYH). Réalisé
systématiquement chez les patients atteints de CCR, il
permettrait de diagnostiquer les patients porteurs de mutations
de MUTYH pour organiser leur prise en charge et celle de
leurs apparentés.
Vers une meilleure compréhension des tumeurs
coliques festonnées : intérêt particulier du gène
de mucine MUC5AC
La mutation c.34G>T du gène KRAS : un nouveau
test de dépistage pour les polyposes liées au
gène MUTYH
P.08
S. Bizid (1), A. Ben Fredj (1), H. Ben Abdallah (1),
M.-R. Bouali (1), M.-N. Abdelli (1)
C. Laureau-Fini (1), L. Perrin (1), P. Soler-Michel (1),
G. Savy (1), T. Ponchon (1)
(1) Tunis, TUNISIE.
(1) Lyon.
Introduction : L’infirmier a un rôle très important dans la
Introduction : Lors de la campagne 2011-2012 du dépistage
Rôle de l’infirmier dans la gestion de la
chimiothérapie intra-veineuse des cancers
digestifs
préparation et l’administration de la chimiothérapie dans
les cancers digestifs. Il doit donc avoir les connaissances
théoriques et les habitudes pratiques nécessaires pour assurer
le bon déroulement des cures. But : Evaluer le rôle de l’infirmier
diplômé d’état (IDE) dans la gestion de la chimiothérapie des
cancers digestifs.
Matériels et Méthodes : Il s’agit d’une étude transversale
menée aux services d’hépato-gastroentérologie et de
carcinologie médicale de l’hôpital militaire principal d’instruction
de Tunis (HMPIT) et de carcinologie médicale de l’Institut
Salah Azaeïz (ISA) de Tunis de janvier à mars 2013 à propos
de 80 infirmiers manipulant la chimiothérapie.
Résultats : Quatre-vingt IDE (59 femmes et 21 hommes)
d’âge moyen 37 ans ont été inclus. Le nombre moyen de
patients pris en charge par IDE pour chimiothérapie et par jour
était de 4 pour les IDE de l’HMPIT et supérieur à 10 pour les
IDE de l’ISA. Prés des 2/3 des IDE avaient une connaissance
incomplète sur les généralités des cancers digestifs et les
risques provoqués par la manipulation de la chimiothérapie.
7,5% des IDE n’avaient en l’occurrence aucune idée sur les
moyens de prévention contre ces risques. Aucun des infirmiers
interrogés n’utilisait la totalité des mesures spécifiques à suivre
lors de la manipulation de la chimiothérapie. Concernant
la communication avec leur patient sous chimiothérapie,
seulement 26% des IDE de l’ISA communiquaient avec les
patients contre 95% des IDE de l’HMPIT. Cette communication
se limitait néanmoins à une simple conversation vu que
seuls 27% des IDE donnaient de l’importance au soutien
moral des patients. Aucun des IDE interrogé n’avait reçu de
formation spécifique dans la gestion et la manipulation de la
chimiothérapie.
Conclusion : Notre étude met en exergue le manque de
formation ainsi que de moyens matériels et humains fournis aux
IDE pour assurer une prise en charge de qualité des patients
sous chimiothérapie. Il est important de leur transmettre les
connaissances et les bonnes habitudes pratiques dans la
manipulation de la chimiothérapie pour valoriser leur rôle. Il
est du devoir des médecins spécialisés en oncologie de leur
donner une formation spécifique dans ce domaine.
Facteurs d’adhésion des médecins généralistes
du Rhône au dépistage organisé du cancer
colorectal
organisé du cancer colorectal (DO CCR), le taux de participation
au DO CCR était de 31.7% au niveau national et de seulement
28.5% dans le Rhône. Le rôle du médecin généraliste est
très important dans ce DO, 89% des patients réalisent le test
Hémoccult II® lorsqu’il est remis par son médecin. Celui-ci
est le relais le plus efficace pour convaincre la population de
réaliser ce test. L’hypothèse de ce travail est qu’il existe des
facteurs d’adhésion et de rejet au test Hémoccult II® par les
médecins généralistes du Rhône. Leur identification permettra
d’améliorer la participation.
Matériels et Méthodes : Il s’agit d’une étude déclarative,
prospective et observationnelle. 1386 questionnaires de
27 questions ont été envoyés aux médecins généralistes
en activité dans le Rhône et équipés du matériel du DO. Le
questionnaire (27 questions) portait sur le comportement du
médecin vis-à-vis du DO CCR, sur le ressenti vis-à-vis du vécu
des patients concernant l’Hémoccult II®, sur les habitudes
de prévention des médecins vis-à-vis de ces patients pour
le CCR, et sur les caractéristiques démographiques et
professionnelles. Les médecins étaient classés en 4 groupes
en fonction des quartiles du nombre de tests effectués par
leurs patients, manière de juger de leur adhésion au DO
CCR. L’opinion majoritaire des médecins du quartile avec la
meilleure adhésion permettait de classer la proposition testée :
comme facteur d’adhésion s’ils en approuvaient l’idée, sinon
comme facteur de non adhésion. L’analyse univariée a permis
de repérer les variables ayant une différence significative entre
les quartiles. Une régression logistique binaire a comparé les 2
quartiles avec la plus forte adhésion aux deux autres quartiles.
Résultats : Le taux de participation des MG à cette étude
était satisfaisante, de 54.9 % (761 questionnaires réponses
dont 29 non exploitables) et même de 40% pour les médecins
participant peu au DO.
L’adhésion des MG au DO du CCR est meilleure si le médecin
est un homme (OR = 1.6), exerçant en dehors de Lyon (OR = 3)
avec plus de 26 patients par jour (OR = 5). Les autres facteurs
d’adhésion retrouvés sont : penser que le patient n’attend
pas particulièrement que son médecin initie la discussion au
DO (OR = 2.3), et justement initier la discussion (OR = 1.8),
avoir confiance dans le rythme bisannuel du dépistage
(OR = 2.3) et dans la fiabilité de l’Hémoccult II® (OR = 1.8).
Les freins au DO CCR repérés dans l’analyse univariée
sont : le manque de temps et la multiplication des motifs de
consultation, le manque d’information, la complexité du DO, la
faible spécificité et le manque de fiabilité de l’Hémoccult II®, la
difficulté de convaincre le patient, et le caractère anxiogène et
difficile d’emploi pour le patient. Le fait de relier les réponses
des médecins, se déclarant à 98.4% favorables à ce DO,
au nombre de tests effectués par leur patients, a permis
une analyse réelle de leurs motivations et réticences, en
soustrayant le biais inhérent aux études déclaratives.
Conclusion : La participation à l’enquête a été satisfaisante
et a fourni une meilleure connaissance des facteurs d’adhésion
et de rejet du DO CCR des médecins généralistes permettant
ainsi la mise en place d’actions ciblées.
P.07
POSTERS
43
44
P.09
Utilité du test immunologique pour la recherche
de sang sur les selles (RSS) dans la population
générale en dehors du programme pour le
dépistage du cancer colorectal (CCR) et chez
des patients symptomatiques
E. Zapata (1), A. Castiella (1), L. Zubiaurre (1),
A. Iribarren (1), A. Garcia-Barayazarra (1), M.-J. Intxausti (1),
M. Arostegui (1)
(1) Mendaro, ESPAGNE.
Introduction : Les tests immunologiques pour la recherche
de sang dans les selles (RSS) sont utiles pour le dépistage
organisé du cancer colorrectal (CCR) dans la population
générale . Il y a peu d’études visant à évaluer l’utilité de ces
tests chez les patients symptomatiques.
Patients et Méthodes : Cohorte prospective. Février
à Juillet 2013. Patients consécutifs avec une coloscopie en
déhors du programme de dépistage du CCR. La RSS est faite
avant le début de la préparation de l’examen ; le résultat reste
aveugle pour l’endoscopiste .
Les données démographiques, motif de la demande, résultat
du test endoscopique et de la RSS sont recueillies. Les patients
ont été classés en trois groupes : à risque faible, moyenne et
élevé par les résultats endoscopiques, selon la derniere guide
européenne du dépistage du CCR.
Résultats : 93 patients, avec un âge moyen de 59,7 (ET
11.28, 30-85), 45 femmes (48,4%), 48 hommes (51,6%) . Les
raisons de la demande d’ exploration étaient : les changements
dans les habitudes intestinales chez 9 patients (9,7%), anemie
microcytique chez 5 patients (5,4%), des antécédents familiaux
chez 18 patients (19,4%), antécédents de polypes colorectaux
chez 35 pacientes (37,6 %), douleurs abdominales chez 8
pacients (8,6%), antécédents de chirurgie colorectale chez
8 (8,6%), des rectorragies sur 5 patients (5,4%), et d’autres
motifs (colite ulcerative, polypose gastrique, des selles noires
et constipation) dans 5 patients (5,4%).
48 patients avaient une coloscopie normale ou des polypes
hyperplasiques. Sur les 45 patients restants, 5 avaient des
adénomes à haut risque (3 patients porteurs d’adénomes
supérieurs à 20 mm, 2 patients avec 5 adénomes ou plus),
22 patients avaient des adénomes de risque moyenne et 18
des adénomes à risque faible. Dans 73 patients le résultat
du test RSS était négatif (78,5%) contre 20 patients avec un
test positif (21,5%) . Parmi les patients ayant des résultats
négatifs, 44 (60,3% n’avaient pas des adénomes. Le 39,7%
restant était : 3 patients avec adénomes à haut risque (4,1%),
14 patients avaient des polypes à risque moyenne (19,2%) et
12 patients avec adénomes à risqué faible (16,4%) . Parmi
les patients avec test positif (20 patients), 4 n’avaient pas des
polypes à la coloscopie (20%). Nous pouvons dire que le test
de RSS dans la population générale, en dehors du programme
de dépistage de CCR, a une faible sensibilité globale pour la
détection de polypes (35,5%), une haute spécificité (91,6 %),
une valeur prédictive positive de 60,3% et une VPN de 39.72
%. Si seulement on prend en compte la valeur de la détection
des adénomes à haut risque, la VPN augmente a 79%.
POSTERS
Conclusion :
- Le Test immunologique de RSS dans la population générale
en dehors du programme de dépistage du CCR a une haute
spécificité et VPN pour la détection des adénomes et des
adénomes à haut risque
- Le test pourrait être utile pour la priorisation des patients sur
les listes d’attente pour une coloscopie
- Le résultat de ce test ne devrait pas marquer l’indication
d’une coloscopie.
P.10
Les tumeurs villeuses recto-sigmoïdiennes :
des entités histologiques et moléculaires
hétérogènes
L. Droy Dupré (1), S. Küry (1), E. Coron (1), S. Bezieau (1),
C. Laboisse (1), J.-F. Mosnier (1)
(1) Nantes.
Introduction : Les tumeurs villeuses du rectosigmoide sont
historiquement définies comme des lésions sessiles planes
associées à une diarrhée sécrétoire. Ces tumeurs ont perdu
leur spécificité anatomo-clinique avec leur inclusion dans le
groupe des adénomes de la classification de l’OMS.
Le but de cette étude était de réévaluer une série de tumeurs
villeuses du rectosigmoide, diagnostiquées sur des critères
endoscopiques, en se basant sur les paramètres histologiques
actuels, immunohistochimiques et moléculaires.
Patients et Méthodes : 22 tumeurs villeuses du
rectosigmoide, définies sur des critères endoscopiques, ont
été réévaluées histologiquement selon la classification 2010 de
l’OMS. Le statut d’instabilité microsatellitaire, l’expression et le
profil de méthylation de MLH1 et MGMT, le statut mutationnel
des gènes KRAS et BRAF ont été déterminés pour chaque
tumeur villeuse, ainsi que pour leur éventuelle composante
maligne définie par l’infiltration de la sous muqueuse (au
moins pT1).
Résultats : Les 22 tumeurs villeuses se répartissaient en
4 groupes histologiques : 9 adénomes villeux, 6 adénomes
tubulo-villeux, 3 adénomes festonnés filiformes, et 4 polypes
mixtes hyperplasiques et adénomateux. En endoscopie, les
adénomes festonnés filiformes présentaient un aspect plus
protrusif. Les adénomes villeux étaient fréquemment associés
à une diarrhée sécrétoire avec troubles hydro-électrolytiques.
Les adénomes villeux étaient fréquemment mutés pour le
gène KRAS, alors que tous les adénomes festonnés filiformes
étaient mutés pour le gène BRAF. Toutes les tumeurs
villeuses étaient stables pour les microsatellites. Cinq tumeurs
présentaient cependant des anomalies dans le système
de réparation de l’ADN, caractérisées par une méthylation
du promoteur de MGMT, avec une perte d’expression de la
protéine en immunohistochimie dans 2 cas. Une transformation
carcinomateuse était observée dans 3 tumeurs villeuses. Elle
avait les mêmes caractéristiques histologiques et moléculaires
que la tumeur villeuse initiale.
Conclusion : Les tumeurs villeuses du rectosigmoide sont
hétérogènes d’un point de vue histologique et moléculaire,
incluant des lésions partiellement et totalement festonnées. Le
diagnostic de certaines de ces entités peut être prédit sur des
critères cliniques et endoscopiques.
Antécédents de néoplasie colorectale révélés
par la campagne de dépistage de masse du
cancer colorectal : résultats de 5 campagnes
départementales dans cette population à risque
élevé
S. Manfredi (1), J.-F. Bretagne (1), G. Durand (1),
C. Piette (1), G. Mallard (1), J. Faivre (2)
(1) Rennes; (2) Dijon.
Introduction : Le dépistage de masse du cancer colorectal
(CCR) par recherche de saignement occulte dans les selles
(Hemoccult®) est destiné à dépister les sujets à risque moyen.
Les personnes ayant un risque élevé de CCR (antécédents
personnels ou familiaux de néoplasie colorectale, MICI) sont
exclus de ce mode de dépistage de masse et un dépistage
par coloscopie leur est proposé. Ces antécédents jusqu’alors
méconnus peuvent être révélés lors de la vérification des critères
d’exclusion par le médecin traitant et/ou le gastroentérologue
à l’occasion de l’invitation à participer à la campagne de
dépistage. Nous nous sommes intéressés à cette population,
vierge de tout dépistage, dont les antécédents de néoplasie
colorectale sont révélés par la campagne.
Patients et Méthodes : Personnes de 50 à 74 ans résidant
dans le département, invitées à participer aux cinq 1ères
campagnes de dépistage de masse du CCR, n’ayant jamais
été dépistées et dont les antécédents sont révélés à cette
occasion. Les personnes ayant déjà bénéficié d’exploration
colique pour antécédents n’étaient pas inclus dans cette
étude. Variables : âge, campagne, source d’exclusion
(médecin traitant ou gastroentérologue), taux de réalisation de
la coloscopie, valeur prédictive positive (VPP) des néoplasies
(cancer, adénomes avancés, adénomes).
Résultats : 1179 patients (0,1 à 0,3% de la population
cible par campagne) d’âge moyen 59,6 ans [49,4-80,3] (sans
différence significative entre les campagnes), 890 coloscopies
réalisées (75,5 %), complètes dans 97,5 % des cas. Dans 69 %
des cas l’antécédent était révélé par le médecin traitant. Après
exclusion par le médecin traitant les personnes réalisaient une
coloscopie dans 70 % des cas et dans 87,7 % des cas après
exclusion par le gastroentérologue. Une néoplasie colique était
diagnostiquée chez 253 patients. Trente quatre cancers ont été
diagnostiqués dont 18 réséqués par endoscopie. Ces cancers
étaient de stade TNM 0-1 : 73,5%, stade 2 : 8,6%, stade 3 :
14,7%, stade 4 : 2,9%. Un ou plusieurs adénomes étaient
diagnostiqués chez 219 sujets. Au total 367 adénomes étaient
diagnostiqués, réséqués par endoscopie dans 96.6% des cas.
Le nombre moyen d’adénome par patient était de 2,8 [1-50]
et la taille moyenne de 8,1 mm [1-75], 25,4 % mesuraient 10
mm ou plus, 37,1 %avaient une composante villeuse et 7,4%
étaient en dysplasie de haut grade. Au total 210 adénomes
avancés (taille ≥ 10 mm, composante villeuse, dysplasie de
haut grade, n ≥ 3) étaient diagnostiqués, chez 122 patients. La
VPP des CCR était de 3,8 % (3,2 % pour exclus par le médecin
traitant, 5 % pour exclus par le gastroentérologue), la VPP des
adénomes de 24,6% et la VPP des adénomes avancés de
13,7 %.
Conclusion : Dans cette population dont les antécédents
de néoplasie colorectale sont révélés par la campagne de
dépistage, le taux de participation au dépistage est de 75,5%.
La VPP des néoplasies est plus faible que dans la population
à risque moyen sélectionnée par un test Hémoccult® positif
(VPP de cancer de 7,5 à 10%, d’adénome de 32 à 37%,
d’adénome avancé de 15 à 27%, dans notre département).
Cette population pourrait peut être également bénéficier du
dépistage par recherche de saignement occulte dans les
selles. La nature exacte des antécédents révélés n’est pas
précisable dans cette étude, ce qui est une de ses limites.
P.12
Exérèse des tumeurs rectales par microchirurgie
endoscopique (TEM) : l’extension des indications
péjore-t-elle les résultats opératoires ? Etude
chez 133 patients consécutifs
A. Saget (1), L. Maggiori (1), M. Ferron (1), Y. Panis (1)
(1) Clichy-la-Garenne.
Introduction : La TEM joue un rôle important dans la prise en
charge des tumeurs rectales, les recommandations réservant
surtout son utilisation à des lésions de petite taille du bas et
moyen rectum. Le but de ce travail a été d’évaluer les résultats
de la TEM dans des indications limites.
Patients et Méthodes : De 2007 à 2013, toutes les TEM
pour tumeur rectale ont été inclues. Les critères limites étaient
définies comme : diamètre > 5 cm, circonférence > 50%,
localisation rectale haute > 10 cm. Trois groupes étaient définis
en fonction du nombre de critères limites : groupe A (aucun
critère), groupe B (1 critère), et groupe C (2 ou 3 critères).
Résultats : 133 patients (comprenant 53 lésions bénignes
et 80 malignes) ont été inclues : 53 (40%) dans le groupe A,
38 (29%) dans B, et 42 (31%) dans C. Entre le groupe A et
B, aucune différence n’était observée en terme de taux de
perforation péritonéale (8 vs. 13%), de taux de complications
sévères (Clavien Dindo >II, 7 vs. 3%), de durée d’hospitalisation
(4 vs. 4 jours), de taux de résection monobloc (98 vs. 95%), de
résection R1 (6 vs. 10%), de taux de récidive à 1 an (2 vs. 8%)
et de sténose (0 vs. 5%). En revanche, comparé au groupe A,
le groupe C présentait de moins bons résultats en terme de
durée d’hospitalisation (4 vs. 5 jours, p = 0.044), de taux de
résection monobloc (98 vs. 81%, p = 0.010), ou R1 (6 vs. 26%,
p = 0.005), de perforation péritonéale (8 vs. 23%, p = 0.030),
de récidive à 1 an (2 vs. 13%, p = 0.045) et sténose (0 vs. 9%,
p = 0.036).
Conclusion : Cette étude suggère que si il reste possible
d’étendre les indications de la TEM sans risque majeur,
l’association de plusieurs critères rendant limite l’indication de
TEM peut péjorer les résultats opératoires. Cette donnée doit
être prise en compte dans l’information au patient, mais aussi
dans le choix entre TEM et proctectomie.
POSTERS
P.11
45
POSTERS
46
P.13
P.14
A. Abou Rached (1), S. Abi Kheir (1), S. Khairallah (2),
G. Aftimos (2)
J. Deyra (1), G. Petit (1), R. Coriat (1), S. Chaussade (1)
Les polypes coliques au Liban (localisation,
nombre, histologie)
(1) Fayadieh, LIBAN; (2) Baabda, LIBAN.
Introduction : La fréquence du cancer colorectal est élevée
au Liban, le classant parmi les 4 premiers cancers, avec
plus de 650 nouveaux cas par an pour une population de 4
millions d’habitants. L’histoire naturelle du cancer, comme
transformation maligne d’un adénome bénin dans la majorité
des cas, laisse espérer que la détection des adénomes et
des polypes à potentiel malin pourrait réduire la mortalité du
cancer colorectal. L’objectif est de réaliser une étude nationale
multicentrique représentative de la population libanaise, dont
le but est de dresser le bilan des polypes du côlon en fonction
de leurs nombres, leurs localisations, leurs types histologiques,
l’existence d’une tumeur colique synchrone associée.
Matériels et Méthodes : Une étude nationale rétrospective
sur un échantillon représentatif de la population libanaise en
collaboration avec l’institut national de pathologie est réalisée.
Un total 1595 comptes rendu anatomopathologique de patients
ayant subi une colonoscopie avec résection de polype, sur
une période de 3 ans. Une revue des dossiers médicaux a
été conduite en relevant l’âge et sexe des patients d’un coté
et les caractéristiques des polypes (nombre, localisation et
nature histologique) d’un autre coté. L’analyse statistique est
effectuée avec l’aide du software « Statistical Package for
Social Science Software (SPSS) »
Résultats : La prévalence des polypes coliques étaient
similaires dans les 2 sexes. Plus de 78% des patients
présentaient un seul polype indépendamment du type (78%
des adénomes, 85% hyperplasique). 80% des adénomes
et 89% des cancers colorectaux étaient retrouvés chez les
patients de plus de 50 ans. Les adénomes étaient retrouvés
surtout au niveau du colon sigmoïde et du colon droit (29% et
23% respectivement). La localisation du cancer colique était de
30%, 26% et 25% au niveau du colon sigmoïde, du colon droit
et du rectum respectivement et rarement retrouvé au niveau du
colon transverse (<5%) .Alors que les polypes hyperplasiques
et inflammatoires étaient retrouvés principalement dans le
rectum (38% v/s 48%) et le côlon sigmoïde (33% V/S 23%)
respectivement. Les adénomes tubuleux représentaient 76%
de tous les adénomes
Le cancer colorectal était synchrone d’un adénome dans 13%
des cas, dont 33% au niveau du colon droit, 22% au niveau
du colon gauche et dont la nature était villeuse et festonnée
dans 27% et 20% respectivement. Le cancer colorectal était
aussi synchrone de polype hyperplasique dans 7% des cas et
d’un polype inflammatoire dans 2%. La prévalence du cancer
colorectale était plus élevée en présence de polypes sessile
(27%).
Conclusion : Dans notre étude les patients âgés plus de
50 ans ont 8 fois plus de risques de développer des polypes
(surtout adénomateux) et cancer colorectal.
Le colon droit est le siège d’une prévalence élevée de
localisation d’adénomes et cancer colique (23% et 26%
respectivement) renforçant la théorie du virage a droite des
cancers colorectaux.
Les cancers colorectaux synchrones sont plus associés a des
adénomes de type villeux ou festonnés dans le colon droit.
Une association intéressante, Les polypes hyperplasique
étaient associés aux cancers colorectaux dans 7% des cas.
Qualité de l’indication de la prescription du test
Hemoccult II® dans le cadre de campagne de
dépistage organisé du cancer colorectal à Paris
(1) Paris.
Introduction : La campagne de dépistage organisé (DO)
du cancer colorectal à Paris repose sur la prescription d’un
test de recherche de sang occulte dans les selles, l’Hémoccult
II®, chez des patients âgés de 50 à 74 ans, à risque moyen
et n’ayant pas réalisé de coloscopie récente. Le médecin
généraliste est chargé d’estimer le niveau de risque de ses
patients et de leur proposer, soit le test, soit une coloscopie
d’emblée (patients à risque élevé). Compte tenu des limites du
test (sensibilité de 50%) et de la perte de chance éventuelle liée
à un test négatif chez un patient à risque élevé, la prescription
du test à bon escient est un critère de qualité pour le DO.
Matériels et Méthodes : En juillet 2013, 2764 comptesrendus de coloscopie et éventuellement d’anatomo-pathologie
réalisées après un test Hémoccult II® positif étaient colligés par
ADECA75. Une évaluation du risque de chaque patient a été
réalisée à posteriori en fonction des indications à la coloscopie
mentionnées par l’endoscopiste dans le compte-rendu. En
plus de l’indication pour test Hémoccult II® positif, les autres
indications ont été relevées, de même que la notion d’une
coloscopie antérieure. Ces indications ont été confrontées au
résultat final du dépistage.
Résultats : Les comptes-rendus concernaient 1332 hommes
(48%) et 1432 femmes (52%), avec une moyenne d’âge de 66
ans. Après exclusion des 185 coloscopies pour lesquelles des
résultats anatomo-pathologiques manquaient, 49% (n = 1264)
coloscopies « anormales » (cancers, polypes adénomateux ou
hyperplasiques, MICI) ont été relevées. Dans 14% (n = 388)
des comptes-rendus, une indication à la coloscopie autre que
le seul test Hémoccult II® positif a été retrouvée. Il s’agissait
le plus souvent de signes cliniques (77,3%) ou d’antécédents
familiaux de cancer colorectal ou de polypes (13,4%) ou enfin
d’antécédents personnels de polypes (9,3%). Quatre vingt
quinze d’entre eux (24,5%) cumulaient plusieurs indications.
Ainsi, 14% (n = 388) des patients avaient réalisé un test
Hémoccult II® alors qu’ils auraient du réaliser une coloscopie
en première intention (risque élevé) et être exclus de la
campagne de dépistage organisé. De plus, dans 2,6 %
(n = 10) des comptes-rendus, un antécédent de coloscopie
récente sans autre cause d’inégibilité, rendait la prescription
du test inappropriée.
Parmi les 387 patients (1 patient ayant un diagnostic en attente)
qui avaient une autre indication de coloscopie, 42,4% (n = 164)
avaient une coloscopie anormale versus 50,2% (1100) parmi
les 2192 patients sans autre indication.
Parmi les 284 patients dont l’une des indications était la
présence d’un signe digestif, 47,2% (n = 134) avaient une
coloscopie anormale, versus 50,2% (n = 1100) chez le reste
des patients.
Parmi les patients ayant eu une coloscopie avec un
test Hémoccult II® positif et la présence de rectorragies
macroscopiques (n = 154), 71% (n = 20) présentaient un
cancer sur un total de 28 dans la population qui avait une autre
indication à la coloscopie (n = 387).
Conclusion : Ces résultats montrent que des tests
Hémoccult II® sont trop souvent remis à des patients
inéligibles en raison d’un risque élevé justifiant une coloscopie
en première intention. Ces résultats confirment l’importance de
la mise en place d’une nouvelle sensibilisation des médecins
généralistes.
Exploration
de
l’association
entre
les
polymorphismes des gènes des glutathion
S-transférases et le risque de survenue du
cancer colorectal dans la population de l’Ouest
algérien
M. Aberkane (1), M.-A. Loriot (2), A.-M. Houllier (2),
M. Fodil (1), B. Larbaoui (1), F. Zemani (1), A. Boudjema (1)
(1) Oran, ALGERIE; (2) Paris.
Introduction : Les enzymes GST (glutathion S-transférases)
de la phase II du métabolisme des xénobiotiques GSTT1,
GSTM1 et GSTP1 catalysent la conjugaison du glutathion réduit
à des composés électrophiles nocifs. Des polymorphismes
sur ces gènes ont été rapportés dans certaines études
comme étant associés à la survenue du cancer. Notre étude
a consisté à rechercher une éventuelle association entre
les polymorphismes « délétion de GSTT1 », « délétion de
GSTM1 » et les SNPs (single nucleotide polymorphism)
GSTP1 313A>G et 341C>T et le risque de développer un
cancer colorectal (CCR) dans notre population.
Patients et Méthodes : Nous avons recruté un échantillon
de 97 patients atteints de CCR et 99 contrôles originaires de
l’Ouest Algérien. La recherche des délétions des gènes GSTT1
et GSTM1 ainsi que celle de la substitution 313A>G du gène
GSTP1 a été réalisée par PCR multiplexe suivie d’une analyse
RFLP ; une discrimination allèliques par PCR quantitative en
temps réel a été adoptée pour le génotypage du SNP GSTP1
341C>T.
Résultats : Nous n’avons retrouvé aucune association
statistiquement significative entre les SNPs étudiés et le
développement du CCR. De plus, il semblerait que notre
population se rapproche de la population caucasienne
concernant la distribution de la fréquence de ces
polymorphismes.
Conclusion : Ce travail, nous a permis d’évaluer les
fréquences de ces polymorphismes pour la première fois
dans la population Algérienne. Par ailleurs, l’identification
des fréquences de ces SNPs chez les normaux permettra
également d’entreprendre des études cas /témoin sur la
génétique de pathologies cancéreuses autres que le CCR.
P.16
Évaluation d’un test immunologique de détection
de sang occulte dans les selles : étude princeps
multicentrique à Abidjan
C.Assi (1),G.Talla (1),K.-A.Attia (1),M.-J. Lohoues Kouacou (1),
A. Coulibaly (1), I. Ngo (1), B.-M. Camara (1)
(1) Abidjan, CÔTE D’IVOIRE.
Introduction : Le cancer colorectal (ccr) a une incidence en
progression en Afrique noire. Sa prévention par la recherche
de sang occulte dans les selles (dépistage) chez les sujets à
risque moyen est efficace. Le but de notre étude princeps était
d’évaluer les performances diagnostiques d’un test immunochromatographique qualitatif de recherche de sang occulte
dans les selles (bioNexia®FOBplus, Mérieux, France).
Patients et Méthodes : Il s’agissait d’une étude princeps
multicentrique (4 centres d’endoscopie digestive) prospective
(4 mois) portant sur 32 patients non hospitalisés, de plus de 18
ans recrutés de façon consécutive parmi tous ceux adressés
pour une coloscopie totale. Un seul échantillon de selle était
recueilli, avant la préparation laxative colique pour être analysé
par l’enquêteur seul à l’aide du test qualitatif bioNexia®FOBplus
(seuil de détection 40 ng/ml d’hémoglobine). Trois résultats
qualitatifs étaient possibles : positif, négatif ou indéterminé. Une
coloscopie totale était réalisée par un opérateur expérimenté
(plus de 500 coloscopies) chez tous à la recherche de lésion
colique significative (adénome et/ou ccr confirmée par
l’histologie, lu par un anatomopathologiste expérimenté). Ni
l’anatomopathologiste, ni l’endoscopiste n’était informé du
résultat du test bioNexia®FOBplus.
Résultats : Le sex ratio des patients de l’échantillon était de
1,13 ; l’âge moyen de 45 ans ± 14 ans (20 à 71 ans). L’indication
principale des coloscopies était la douleur abdominale (87,3%
des cas), sans aucun cas de coloscopie de dépistage du ccr.
Aucun cas de test fécal indéterminé n’a été observé. Le taux
de détection de lésion colique significative était de 6,25% (un
adénome de bas grade et un ccr). Comparée à la coloscopie
totale, les Sensibilité, Spécificité, Valeur Prédictive Positive,
Valeur Prédictive Négative, Ratio de vraisemblance positive,
Ratio de vraisemblance négative, Nombre de Coloscopie
Nécessaire pour détecter une lésion significative étaient
respectivement de 50%, 96,7%, 50%, 96,7%, 16, 0,52 et 2.
Conclusion : Le test bioNexia® FOBplus avait de bonnes
performances pour la détection de lésion colique significative
dans cet échantillon de patients symptomatiques. Ces résultats
prometteurs méritent d’être confirmés d’une part sur de plus
grands effectifs avec des patients asymptomatiques à risque
moyen de ccr et d’autre part par l’évaluation des autres qualités
d’un test de dépistage (coût, acceptabilité, adaptabilité à une
utilisation à grande échelle, simplicité d’utilisation, adaptation
aux objectifs assignés à un programme de dépistage). Ces
études pourraient ouvrir la voie à une de politique de dépistage
du ccr.
Remerciements, financements, autres : Au Laboratoire
Mérieux pour la mise à disposition gratuite des kits.
POSTERS
P.15
47
48
P.17
P.18
W. Melki (1), A. Hammami (1), H. Loghmari (2),
W. Ben Mansour (1), O. Hellara (1), F. Bdioui (1), L. Safer (1),
H. Saffar (1)
A. Castiella (1), F. Mugica (2), E. Zapata (1), L. Zubiaurre (1),
A. Iribarren (1), M.-D. de Juan (2), L. Alzate (2), I. Gil (2),
G. Urdapilleta (2), A. Berbiela (2), P. Otazua (3),
J.-A. Arriola (2), E. Elosegui (2), E. Utrilla (4), J. Emparanza (2)
Comparaison des solutés d’injection sousmuqueuse au cours des mucosectomies des
polypes colorectaux : «ça ne sert à rien de
dépenser plus»
(1) Monastir, TUNISIE; (2) Créteil.
Introduction : La mucosectomie endoscopique est une
technique efficace d’exérèse des lésions planes et sessiles du
tube digestif. Le choix des solutés d’injection sous muqueuse
repose généralement sur les habitudes des endoscopistes.
Nous rapportons notre expérience débutante des
mucosectomies recto-coliques en comparant différents
solutés de soulèvement : serum physiologique +/- colorant, +/adrénaline, hyalorunate de sodium (Sigmavisc).
Patients et Méthodes : Il s’agit d’une analyse rétrospective
incluant 67 mucosectomies réalisées chez 62 patients (71%
des hommes) d’âge moyen : 62 ans.
Résultats : Les polypes étaient plans dans 47% des cas,
siégeaient au niveau du rectum dans 35%, colon droit : 15%des
cas, de taille supérieur à 2 cm dans 43,5% des cas (8-50 mm)
Les solutés d’injection sous-muqueuse étaient : sérum
physiologique seul, sérum physiologique avec l’adrénaline
diluée et l’hyalounate de Na dans respectivement : 7%, 47%
et 47%.
Un saignement nécessitant un geste d’hémostase (Clip/APC)
était noté chez 8 patients (13%). Les facteurs prédictifs de
survenu de saignement étaient : la non utilisation d’adrénaline
(p : 0.025) et la taille > 25 mm (p : 0.013).
Aucun cas de perforation n’a été noté.
Nous avons noté un taux de récidive de 11.3% lié statistiquement
à une résection fragmentée (p : 0.01)
L’étude histologique a conclu à un adénocarcinome intra
muqueux dans 8.1% des cas, dysplasie de haut grade dans
10% des cas, un adénome festonné dans 4% des cas.
Conclusion : Notre étude suggère l’absence de supériorité
de l’hyalorunate de sodium par rapport à une simple soluté
de sérum physiologique. Il semble également que l’utilisation
d’adrénaline permet de reduire significativement le risque de
saignement et d’économiser le prix des gestes d’hémostase.
POSTERS
Les biomarqueurs ferriques élevés et le sexe
masculin augmentent le risque d’avoir des
polypes et un cancer colorectal
(1) Mendaro, ESPAGNE; (2) Saint-Sébastien, ESPAGNE;
(3) Montdragon, ESPAGNE; (4) Zarautz, ESPAGNE.
Introduction : Le programme de dépistage du cancer
colorectal (CCR) de la population du Pays Basque (PB) a
obtenu un taux élevé de polypes et de CCR. Il semble y avoir
une relation entre les dépôts ferriques élevés et un risque
accru des polypes et du cancer colorectal Objectif : étudier
la prévalence des mutations HFE et les différents niveaux des
paramètres ferriques dans la population du PB (Gipuzkoa)
avec polypes ou cancer colorectal détectés lors d’un dépistage
du cancer colorectal (P- CCR) et de comparer ces résultats
avec ceux des patients sans polypes (NP).
Patients et Méthodes : Étude prospective de corrélation
des mutations HFE et des paramètres ferriques (fer (Fe),
l’indice de saturation transferrine (IST), ferritine sérique) avec
le risque de développer des polypes ou CCR.
Résultats : 432 patients, 263 hommes (61%), 169 femmes
(39 %), âgés en moyenne de 60 ans. 221 patients (51,16
%), avec polypes ou atteints de cancer colorectal (12
adénocarcinomes, 25 carcinomes in situ : 37 (16.74 %) ) et
211 patients (48,84 %) sans polypes. L’étude des mutations
HFE a révélé la mutation C282Y/wt chez 18 patients (15 P CCR, 3 NP), 140 mutation H63D/wt (76 P- CCR, 64 NP) ; 16
H63D/H63D (6 P- CCR ; 10 NP) ; 2 C282Y/H63D (2 P- CCR).
Un cas C282Y/C282Y (NP ). Dans 12 patients présence de
la mutation S65C : 9 étaient S65C/wt (6 NP), 1 C282Y/S65C
(P- CCR) et 2 H63D/S65C (1 dans chaque groupe) . Une
seule des mutations du gène HFE a montré des différences
statistiquement significatives entre les deux groupes : C282Y/
wt a une fréquence génotypique 6,79% en P- CCR vs 1,42%
NP (p < 0,05) ; la fréquence de l’allèle C282Y était 3.85 %
(P-CCR) vs. 1.18 % (NP) (p < 0,05). Laboratoire : Fe 91.29 ± 34
(IC 95% de 86,77 à 95,80) (P- CCR) ; 80,81 ± 30,59 (IC 95% de
76,61 à 85) (NP). IST 24,95 ± 8,90 (IC 95% de 21,53 à 23,94)
(P- CCR) ; 22,74 ± 8,79 (IC 95% de 23,76 à 26,12) (NP) . La
ferritine sérique (P- CCR) 308.09 ± 536.32 (IC 95% de 236,83
à 379,36) ; NP 177,55 ± 159,95 (IC 95% de 155,63 à 199,47).
Les différences des trois paramètres entre les deux groupes
d’étude étaient statistiquement significatives (p < 0,05). La
mutation C282Y présente un OR = 3 (IC 95% de 1.07-8.40) de
présenter P-CCR. Les résultats avec H63D et S65C sont OR =
NS. La férritine sérique en femmes : 111.65±76.38 (IC 95% de
99.97-123.31) ; chez les hommes : 330.35±498.066 (IC 95%
de 269.52-391.17). La férritine sérique et le sex maculin du
patient prédisposent a avoir P-CCR (p = 0.000). Les résultats
sont NS dans le cas du sex et des autres parametres ferriques
et des mutations HFE. Regresion logistique multivariante :
Séulement le sex (masculin (p = 0.001), la férritine sérique
(p = 0.012) et le Fe (p = 0.003) ont une valeur predictive
significative. Les OR sont : OR = 2.04 pour le sex, OR = 1.010
Fe, OR = 1.001 férrine sérique. (des résultats parciels sur HFE
furent presentées JFHOD 2013).
Conclusion : Les hommes ont le double de risqué d’avoir
des lesions P-CCR ; Le fait d’avoir les biomarqueurs férriques
(Fe, férrine sérique) élevés augmente le risqué de P-CCR.
Remerciements, financements, autres : *Bourse du
Departamento Sanidad Gobierno Vasco nº2010111125.
P.19
P.20
A. Handra-Luca (1), M. Bendib (1)
M. Provost (1), E. Cauchin (1), A. Morel (2), I. Valo (1),
C. Bossard (1), J. Chétritt (1), J. Bennouna (1), T. MatysiakBudnik (1)
(1) Bobigny.
Introduction : Les adénomes colorectaux sont les tumeurs
bénignes les plus fréquentes colorectales. Ils se caractérisent
par la présence de lésions de dysplasie épithéliale de bas
et de haut grade, ces dernières pouvant se transformer en
adénocarcinomes.
Le but de cette étude était d’analyser l’expression de la protéine
PTEN dans une série d’adénomes colorectaux et ses relations
à la prolifération cellulaire et à l’expression du marqueur de
cellules souches CD133.
Matériels et Méthodes : Des adénomes colorectaux ont été
sélectionnés à partir de 426 cas analysées histologiquement
pour être étudiés pour l’expression immunohistochimique
de la protéine PTEN sur des puces tissulaires. L’expression
de PTEN a été analysée par rapport aux caractéristiques
morphologiques des adénomes et par rapport à l’expression
de la protéine de la prolifération cellulaire Ki67 et du marqueur
de cellules souches CD133, à l’aide du test de corrélation de
Kendall.
Résultats : PTEN était exprime dans 92% des adénomes
colorectaux, soit dans le cytoplasme soit dans le noyau des
cellules adenomateuses. Le PTEN cytoplasmique était corrélé
à une CD133 cytoplasmique élevée (p = 0,02 tau 0,191)
tandis que le PTEN nucléaire à une taille diminuée et à une
architecture tubulaire (p = 0,01 tau -0,184 et p = 0,01 tau
-0,183). L’expression de PTEN nucleaire était aussi corrélée à
la présence d’une dysplasie de bas grade, tandis que le PTEN
global (nuclear ou cytoplasmique) était corrélé à la présence
d’une composante cellulaire Ki67 positive diminuée mais, sans
attendre signifiance statistique (p = 0,06 tau -0,144 et p = 0,07
tau -0,213).
Conclusion : En conclusion, les résultats de l’étude suggèrent
un rôle pour PTEN dans la morphogenèse et héterogeneité
cellulaire des adénomes colorectaux, son expression tumorale
étant lié à une taillé diminuée, la présence d’une architecture
tubulaire et d’une composante cellulaire CD133 élevée.
Remerciements, financements, autres : L’auteur
remercie la Société Nationale Française de Gastroentérologie,
ainsi que V Le Stanguennec, F Bouchard, F Spindler, C Van
Vetteren, V Ipotesi, V Moigne, N Kemache, M Grossin, C Lesty,
A Couvelard, G Kharsa, S Morard, M Normand, P Pausicles,
P Cusenier et CDMP APHP.
Analyse de facteurs cliniques, histologiques
et moléculaires impliqués dans la récidive de
cancers colorectaux de stade II
(1) Nantes; (2) Angers.
Introduction : L’évaluation des facteurs de risque de récidive
chez les patients suivis pour un cancer colorectal de stade II
(CCR) est capitale pour identifier les patients qui pourraient
être traités par chimiothérapie adjuvante. Bien que certains de
ces facteurs soient bien identifiés (perforation, stade T, nombre
de ganglions analysés, faible degré de différenciation), de
nombreuses études cherchent à mettre en évidence des
facteurs prédictifs, plus fiables.
But : Etudier des facteurs de récidive cliniques, histologiques
et moléculaires dans une série de patients pris en charge pour
un CCR de stade II.
Matériels et Méthodes : Nous avons recueilli
rétrospectivement les données cliniques, histologiques de 100
patients pris en charge dans deux centres d’oncologie digestive
à Nantes (CHU de Nantes et Institut de Cancérologie de l’Ouest,
René Gauducheau) entre le 1er août 2001 et le 21 décembre
2009. Les patients inclus avaient tous un adénocarcinome
colique ou rectal de stade II, prouvé histologiquement avec
résection complète R0 et analyse ganglionnaire. Chaque
patient avait un suivi minimal de 3 ans. Les blocs tumoraux ont
été désarchivés afin d’analyser, prospectivement le statut des
microsatellites et la mutation du gène BRAF.
Résultats : Parmi les 100 patients étudiés (âge médian
70,5 ans {23-96} dont 61 hommes), 18 (18%) ont récidivé
pendant le suivi. La présence d’une anémie révélatrice était
significativement associée à une diminution de la récidive
(p = 0,04). La localisation tumorale droite, la présence d’une
anémie et l’absence de syndrome rectal au diagnostic était
associée à une diminution significative de la SSR à 3 ans
(p = 0,048, p = 0,061 et p = 0,052 respectivement). Parmi les
10 patients avec statut MSI, aucun n’a récidivé. L’association
avec la récidive n’était pas significative (p = 0,19). Il n’a pas
été identifié d’association entre le risque de récidive et l’âge,
le sexe, la présence d’une perforation ou occlusion révélatrice,
le degré de différenciation, la présence de VELIPI. Aucun
facteur histologique analysé n’a été associé à la récidive
(degré de différenciation, emboles lymphatiques ou veineux,
engainements périnerveux, nombre de ganglions analysés).
Conclusion : Les patients pris en charge pour un CCR de
stade II ont un pronostic significativement meilleur lorsque le
diagnostic est posé lors de l’exploration d’une anémie et en
l’absence de syndrome rectal (p = 0.052). La SSR à 3 ans
est augmentée lorsque la localisation tumorale est colique
droite. Aucune récidive n’était observée chez les patients
avec phénotype tumoral, MSI. Ces résultats nous incitent à
poursuivre notre étude sur de plus grand effectifs afin d’établir
un score clinique, histologique et moléculaire de récidive dans
cette population-cible.
POSTERS
Expression de PTEN dans les adénomes
colorectaux. Relation à la morphologie et
hétérogenéïté cellulaire
49
50
P.21
Valeur pronostique des ganglions de l’angle
cardiophrénique
dans
les
carcinoses
péritonéales d’origine colorectale
C. Honoré (1), M. Farron (1), I. Borget (1), F. Dumont (1),
D. Goere (1), M. Ducreux (1), C. Dromain (1),
C. Caramella (1), D. Elias (1)
(1) Villejuif.
Introduction : Dans le cancer colorectal, la présence d’un
ganglion de l’angle cardiophrénique (GGACP) est corrélée
à l’existence de métastases péritonéales et sa détection à
la tomodensitométrie contribue au diagnostic de carcinose
péritonéale (CP). L’objectif de cette étude était d’évaluer
l’impact pronostique de la présence d’un ou plusieurs GGACP
après chirurgie de cytoréduction complète (CCRC) plus
chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP).
Patients et Méthodes : Les données issues d’une base
prospective monocentrique de tous les patients avec CP
d’origine colorectale traités par CCRC plus CHIP entre 1999
et 2010 ont été rétrospectivement étudiées. Ces données ont
été complétées par une analyse rétrospective de l’imagerie
scannographique préopératoire immédiate à la recherche d’un
GGACP.
Résultats : Cent-quatorze patients ont été sélectionnés et
inclus dans l’analyse. Vingt-trois d’entre eux (20%) avaient
une localisation tumorale primitive rectale, 24 (21%) avaient
une ou plusieurs métastases hépatiques associées et 71%
des femmes (46/65) avaient des métastases ovariennes
synchrones associées. Au moins un GGACP a été retrouvé
chez 73 patients (64%). Il a été réséqué chez 3 d’entre eux.
L’index péritonéal moyen était de 9,2 [extrêmes : 1- 27]. Après
un suivi médian de 3,9 ans, la survie globale à 5 ans était de
47% et sans récidive de 16%. En analyse multivariée, seuls
la localisation tumorale rectale (HR = 2,3 [IC95% : 1,04-4,9],
p = 0.04) et un index péritonéal > 10 (HR = 3,1 [IC95% : 1,47,0], p = 0.006) étaient des facteurs pronostiques et seul
l’index péritonéal > 10 était prédictif de récidive (HR = 1,9
[IC95% : 1,1-3,3], p = 0.02). La présence d’un GGCAP n’était
pas statistiquement corrélé à une modification de la survie
globale ou sans récidive.
Conclusion : Bien qu’il ait une valeur diagnostique avérée, la
présence d’un GGACP sur l’imagerie préopératoire n’a aucun
impact sur la survie globale ou sans récidive après CCRC plus
CHIP.
POSTERS
P.22
Influence des scores de pronostic vital sur la
survie des patients atteints de cancer colorectal
F. Cappellio (1), F. Mecheri (1), T. Aparicio
C. Lagorce (1), R. Douard (1), P. Wind (1)
(1),
(1) Bobigny.
Introduction : Le stade TNM est habituellement le
déterminant principal du pronostic du cancer colorectal opéré.
Le but de ce travail était de mesurer l’impact des scores de
pronostic vital (Charlson et Karnofski) sur la survie des patients
âgés de plus de 75 ans atteints d’un cancer colorectal.
Patients et Méthodes : 360 patients (214H) opérés d’un
cancer colorectal (colon n = 226, rectum n = 134) ont été
divisés en : groupe 1 pour les patients de moins de 75 ans
(n = 225) et groupe 2 pour les plus de 75 ans (n = 135). Le
nombre d’interventions en urgence, de résections curatives,
de ganglions examinés et la répartition des stades TNM étaient
équivalents dans les 2 groupes. Une chimiothérapie adjuvante
était administrée chez 82,46% (141/171) des patients du
groupe 1 contre 44,44 (84/189) dans le groupe 2 (p<0.0001).
Parmi les seuls rectums, 67,37% (66/98) patients du groupe 1
ont reçu un traitement néoadjuvant contre 36,11% (13/36) du
groupe 2 (p = 0.0015).
Résultats : Dans le groupe 1, les facteurs influençant la survie
étaient le stade ASA (p = 0,031), l’atteinte ganglionnaire (p =
0.0233), la présence d’emboles vasculaires (p = 0.0151), une
infiltration tumorale périnerveuse (p0.0018) et une résection
curative R0 (p<0.0001). En analyse multivariée, seule la
présence d’une métastase synchrone restait pronostique.
Dans le groupe 2, les facteurs influençant la survie étaient le
stade ASA (p = 0,0195), le caractère urgent de l’intervention
(p<0.001), la localisation colique (p = 0,0304), le stade TNM
(p = 0,0356), le score de Charlson (p = 0,0236) et le score
de Karnofsky (p = 0,0217). En analyse multivariée, une
métastase synchrone, le caractère urgent de l’intervention et
le score de Karnovski restaient significatifs. Les traitements
périopératoires n’influençaient pas le pronostic postopératoire.
Conclusion : Les scores de pronostic vital des patients âgés
doivent être utilisés systématiquement pour juger de l’intérêt
des traitements périopératoires dans le CCR des patients
âgés opérés.
Caractérisation immunohistochimique de la
mutation BRAFV600E et caractéristiques clinicopathologiques associées à cette mutation : à
partir d’une série rétrospective de 86 cas de
cancers coliques
C. Boulagnon (1), O. Dudez (1), O. Beaudoux (1),
V. Dalstein (1), A.-R. Kianmanesh (1), O. Bouché (1),
M.-D. Diebold (1)
(1) Reims.
Introduction : La présence d’une mutation sur le gène
BRAF, dont la plus fréquente est la mutation ponctuelle
V600E, est un facteur indépendant de mauvais pronostic
dans les cancers colorectaux. Actuellement, le diagnostic
de mutation de ce gène est effectuée par des techniques de
biologie moléculaire pour : rechercher l’absence de facteur de
non-réponse au traitement anti-EGFR et pour différencier les
cancers colorectaux MSI-H sporadiques de ceux entrant dans
le cadre du syndrome de Lynch.
Le gène BRAF est muté dans environ 10% des cancers
colorectaux tous types confondus.
Le but de ce travail était d’étudier les performances de
l’immunohistochimie pour la détection de la mutation
BRAFV600E par comparaison aux données de la biologie
moléculaire et de comparer les critères clinico-pathologiques
associés à cette mutation sur une série rétrospective de 86
pièces opératoires de cancers coliques examinés de 2006
à 2012 au CHU de REIMS dont le statut BRAFV600E était
connu.
Matériels et Méthodes : L’expression immunohistochimique
a été étudiée sur Tissue Microarray confectionné au moyen de
6 spots prélevés sur chaque tumeur, 3 dans la partie centrale
et 3 au front d’invasion après incubation avec l’anticorps
spécifique de la mutation V600E. Trois lecteurs ont interprété
l’immunomarquage de manière indépendante. La mutation
BRAFV600E avait été recherchée par PCR en temps réel
TaqMan. La série de tumeurs a fait l’objet d’une relecture
histopathologique par 2 anatomopathologistes.
Résultats : L’immunomarquage au moyen de l’anticorps
spécifique VE1 s’est révélé d’une sensibilité de 95.2% et d’une
spécificité de 92.3%. La reproductibilité inter-observateurs
était κ = 0,83. La confrontation de ces résultats aux données
anatomopathologiques confirme que les cancers coliques
BRAFV600E mutés surviennent chez les sujets plus âgés
(âge moyen 75 ans versus 67 ans, p = 0,005), plus souvent
féminins (SR 0,5 versus 1,6, p = 0,02) et sont le plus souvent
de localisation droite (19/21 versus 28/65, p < 0,001).
Au plan anatomopathologique, les critères architecturaux et
cellulaires décrits dans les cancers dits festonnés (architecture
festonnée des glandes tumorales, éosinophilie cytoplasmique,
noyaux vésiculeux non stratifiés [1] ) étaient retrouvés dans
cette série de manière significativement plus élevée parmi
ceux qui présentaient la mutation BRAFV600E (p = 0,02).
Discussion : L’adénocarcinome colique de type festonné
réputé de mauvais pronostic serait l’étape ultime de la voie
histogénétique des néoplasies festonnées marquées par
la mutation BRAF de survenue précoce. La relation entre
cette maturation et le morphotype festonné, illustrée par les
travaux expérimentaux, pourrait être en lien avec le rôle antiapoptotique de la mutation [2].
Conclusion : La détection de la mutation BRAFV600E dans
les cancers coliques par immunohistochimie est réalisable
avec une bonne sensibilité, spécificité et concordance interobservateurs. Les cancers coliques BRAFV600E mutés ont un
profil clinique et morphologique qui doivent alerter sur l’intérêt
du dépistage de la mutation.
Références
[1] : Tuppurainen K et al. J Pathol 2005 ; 207 (3) : 285-94.
[2] : Rad R et al. Cancer Cell 2013 ; 24 (1) : 15-29.
:
P.24
Intérêt du scanner dans l’extension locorégionale
des cancers rectaux : évaluation du risque de
récidive locale
M. Jaffro (1), P. Otal (1), G. Portier (1), R. Guimbaud (1),
E. Berard (1), F.-Z. Mokrane (1)
(1) Toulouse.
Introduction : Un traitement néo-adjuvant est indiqué pour
les tumeurs T3 du rectum. Les tumeurs à haut risque de
récidive locale (MRC< 1 mm, envahissement ganglionnaire
ou vasculaire, présence de nodule satellite) bénéficient d’une
radiochimiothérapie néo-adjuvante (RCT). Les tumeurs à bas
risque de récidive locale peuvent bénéficier d’une radiothérapie
néo-adjuvante seule (RT) dans certians centres. L’objectif
est d’étudier la concordance entre le scanner et l’IRM dans
l’évaluation locorégionale du cancer du rectum afin de prédire
les modalités du traitement néo-adjuvant, en classant les
cancers du moyen rectum en haut ou bas risque de récidive
locale.
Matériels et Méthodes : Etude rétrospective portant sur
les adénocarcinomes du rectum opérés au CHU de Toulouse,
de janvier 2009 à décembre 2012. Deux radiologues (expert
et junior) ont interprété les scanners avec reconstructions
multiplanaires et les IRM, en aveugle de la clinique, des
résultats de l’autre modalité d’imagerie et du deuxième
observateur. Le risque de récidive locale a été détérminé en
fonction des aractéristiques tumorales (localisation, taille,
envahissement du mesorectum, MRC, adénomégalie, nodule
satellite, envahissement vasculaire). Seules les tumeurs T3 ont
été analysées. Les concordances scanner/IRM pour l’expert et
les concordances expert/junior pour le scanner et pour l’IRM
ont été calculées.
Résultats : Sur les 62 patients, 56 ont été classés à haut
risque de récidive locale. La concordance scanner/IRM pour
prédire le traitement pour prédire le risque de récidive, évaluée
par l’expert, est de 0,73. La concordance interobservateur
est de 0,73 pour l’IRM et de 1,00 pour le scanner. Ainsi la
sensibilité, la spécificité la VPP et la VPN de la TDM sont
respectivement de 98%, 75%, 98% et 75%. Les différentes
concordances TDM/IRM pour les caractéristiques tumorales
sont de 0,73 pour la MRC, de 0,53 pour les adénomégalies, de
0,48 pour les nodules satellites, de 0,14 pour l’envahissement
du mesorectum, de 0, 19 pour l’envahissement vasculaire et
de 0,94 pour la taille.
Conclusion : Le scanner avec reconstructions multiplannaires
peut remplacer IRM pour prédire le risque de récidive locale
dans la population des cancers du moyen rectum, classés T3.
Références :
1- Thésaurus national de cancérologie digestive. Cancer du
rectum. (2013)
2- Kim, C. K. et al. Comparison between 3-T magnetic
resonance imaging and multi-detector row computed
tomography for the preoperative evaluation of rectal cancer. J
Comput Assist Tomogr 31, 853-859 (2007)
3-Beets-Tan, R. G. H. MRI in rectal cancer : the T stage and
circumferential resection margin. Colorectal Dis 5, 392-395
(2003).
POSTERS
P.23
51
52
P.25
Evolution de l’incidence, du recours aux
traitements néoadjuvants et de la survie des
patients atteints d’un cancer du rectum entre
1990 et 2009 dans le département du Finistère
M.-C. Déniel (1), M. Cariou (1), J. Jezequel (1), F. Cholet (1),
J.-B. Nousbaum (1), M. Robaszkiewicz (1)
(1) Brest.
Introduction : Les techniques chirurgicales d’exérèse totale
du mésorectum et les traitements néoadjuvants ont pour
objectif d’améliorer le pronostic du cancer du rectum. Le but
de cette étude réalisée dans le département du Finistère entre
1990 et 2009 était d’analyser les variations d’incidence des
adénocarcinomes du rectum ainsi que l’accès aux traitements
néoadjuvants et leur impact sur la survie des patients.
Patients et Méthodes : Tous les cas d’adénocarcinome
du rectum diagnostiqués entre le 1er janvier 1990 et le 31
décembre 2009, recensés par le registre des tumeurs digestives
du Finistère, ont été inclus dans l’étude. Quatre périodes de
5 ans ont été comparées pour les études d’incidence et de
survie. Les variables étudiées étaient le sexe, l’âge, le stade
du cancer au diagnostic (UICC), le type de premier traitement
appliqué. Les variables qualitatives ont été comparées grâce
au test de Chi 2 ; les courbes de survie ont été construites
grâce à la méthode de Kaplan Meier et comparées par le test
du log rank.
Résultats : 2838 patients atteints d’un cancer du rectum
invasif ont été inclus dans l’étude. Sur la totalité de la période
1990-2009, l’incidence du cancer du rectum a peu varié
(7,51+0,33 à 7,97+0,32 pour 100 000 habitants). On notait
une modification significative de la répartition des cancers par
stades avec le temps (p = 0,04) avec une augmentation de la
proportion de stades 4 qui passait de 16,4 % à 21,6% entre
la première et la dernière période. La proportion de patients
ayant reçu un traitement néoadjuvant par radiothérapie ou
radiochimiothérapie, a augmenté avec le temps pour les
cancers de stade 2 et de stade 3 (23 % entre 1990 et 1994 ;
55 % entre 2005 et 2009) ; la proportion de patients ayant reçu
un traitement anti-cancéreux est passée de 17 à 65 % pour les
cancers de stade 4. Le taux de survie globale à 5 ans était de
37,3% [IC : 33,7% - 41,3%] pour la période 1990-1994 et de
49,8 % [IC : 46,3% ; 53,6%] pour la période 2005-2009 (p =
10-5). Le gain de survie à 5 ans le plus important concernait
les patients ayant un cancer de stade 3 (augmentation du taux
de survie de 29,3% à 65,4%).
Conclusion : En 20 ans, l’incidence de l’adénocarcinome du
rectum a peu varié dans le Finistère.
Les taux de survie ont augmenté de manière significative
au fil des périodes malgré la plus forte proportion de stades
évolués ; ceci est à mettre en parallèle avec l’augmentation
de l’accès à un traitement néoadjuvant ou à un traitement anticancéreux exclusif. L’impact des progrès de la chirurgie n’a
pas pu être mesuré dans cette étude.
POSTERS
P.26
Cancer colorectal du sujet de moins de 50 ans.
Epidémiologie dans le Calvados de 2000 à 2010
et comparaison aux sujets plus âgés
F. Prévost (1), K. Bouhier-Leporrier (1), V. Bouvier (1),
B. Dupont (1), G. Launoy (1)
(1) Caen.
Introduction : Le cancer colo-rectal est le premier cancer
digestif des pays occidentaux. Des études récentes ont
montré que l’incidence de ce cancer chez les sujets de moins
de 50 ans était en augmentation. Cependant, les données sont
encore contradictoires selon les études concernant le stade au
diagnostic et la survie de ces patients jeunes par rapport aux
sujets plus âgés.De plus, beaucoup d’études sont issues de
séries hospitalières et les études de registre sont rares.
Patients et Méthodes : De 2000 à 2010, 3870 cas
incidents de cancers colorectaux ont été inscrits au Registre
des tumeurs digestives du Calvados. Nous avons recueilli,
pour les moins de 50 ans (n = 201) : l’incidence, les maladies
prédisposantes, les antécédents personnels et familiaux de
cancer, le mode de révélation, la localisation tumorale, le
stade TNM, l’histologie et la différenciation tumorale. Nous
avons analysé les traitements, les modes et délais évolutifs,
les facteurs pronostiques et la survie relative. Ce groupe a été
comparé à celui des sujets de plus de 50 ans sur la même
période (n = 3669).
Résultats : Dans le Calvados, 3,57% des cancers colorectaux (CCR) concernaient un patient de moins de 50 ans
avec un taux d’incidence standardisée de 2,7 et 2,2/ 100000
habitants chez les femmes et les hommes. Les plus jeunes
avaient significativement plus d’antécédents de maladies
inflammatoires digestives, de syndromes prédisposants (2,46%
vs 0,55% ; p<0,05) et de cancers familiaux (38,3% vs 15,4% ;
p<0,001) que les sujets de plus de 50 ans. Les CCR des sujets
jeunes étaient plus souvent de nature peu ou pas différenciée
(10,5% vs 6,9% ; p<0,005), à composante mucineuse (9,5% vs
7,5%) ou à cellules indépendantes (1,5% vs 0,32%). Il n’existait
pas de différence concernant le stade au diagnostic entre les
sujets jeunes et les plus âgés. Les CCR de stades II et III des
moins de 50 ans recevaient plus souvent une chimiothérapie
adjuvante (42,5% et 91,6% vs 18,3% et 57,% ; p< 0,001).
L’évolution de la maladie vers un stade métastatique (pour
les stades I à III au diagnostic) était plus fréquente (31,8%
vs 20,1% ; p<0,05) et plus précoce chez les patients jeunes.
Cette évolution métastatique se faisait préférentiellement sur
un mode multifocal chez les plus jeunes. Le stade TNM au
diagnostic et la différenciation tumorale étaient les 2 facteurs
pronostiques indépendants chez les 2 groupes de patients. La
survie relative à 5 ans n’était pas différente entre les 2 groupes
de patients (60% vs 56%).
Conclusion : L’incidence du cancer colo-rectal chez les
patients de moins de 50 ans semble être en augmentation,
surtout chez les femmes, si on compare nos résultats à
ceux d’études de registre antérieures. Dans notre étude,
les patients de moins de 50 ans, atteints d’un cancer colorectal présentent plus de facteurs prédisposants au CCR et ils
évoluent sur un mode métastatique plus fréquemment et plus
rapidement que les sujets plus âgés .Cependant, leur survie à
5 ans est comparable à celle des plus âgés, résultat souvent
contradictoire dans la plupart des études. Ceci témoigne
probablement d’une prise en charge spécialisée et intensive
de ce groupe de patients.
Un index de masse corporel anormal est associé
à un risque accru de cancer recto-sigmoïdien :
intérêt d’une recto-sigmoïdoscopie courte pour
un dépistage précoce (Groupe COINCIDE)
C. Eveno (1), Y. Parc (1), A. Laurent (2), C. Tresallet (1),
J.-C. Vaillant (1), A. Civet (1), M. Ducreux (3), J.-F. Emile (4)
(1) Paris; (2) Créteil; (3) Villejuif; (4) Boulogne-Billancourt.
Introduction : L’obésité est un facteur de risque connu du
cancer colorectal (CCR) et est associée avec l’insuffisance
pondérale à un mauvais pronostic. L’incidence du CCR est de
40 000 nouveaux cas en 2012 avec 1 cas diagnostiqué dans
la tranche d’âge du début du dépistage (50-54 ans) pour 2
000 coloscopies réalisées. Les statistiques à partir desquelles
est défini le dépistage du CCR sont issues des registres du
cancer. Ces registres ont été renseignés il y a 20 ans et les
caractéristiques de la population Française évoluent et en
particulier son poids. Nous avons étudié l’influence de l’indice
de masse corporelle (IMC) sur la localisation des tumeurs
colorectales et son intérêt comme marqueur pour adapter le
dépistage du CCR.
Patients et Méthodes : De janvier 2008 à décembre 2010,
nous avons colligé dans une database prospective (projet
COINCIDE) les patients opérés de manière consécutive
de cancers coliques dans 20 services APHP et IGR, d’Ile
de France. L’analyse des données a été faite grâce à
son algorithme propriétaire de clustering supervisé nonparamétrique (Q-Finder®). Le résultat est un jeu de règles ;
une règle étant définie comme une combinaison de variables
qui décrivent un sous-groupe de patients. Les variables d’une
règle sont aussi bien continues et définies par des bornes
inférieures et supérieures que des variables discrètes définies
par une modalité. La sélection des règles est déterminée par
la taille et le Z-score. La taille réfère au nombre de patients
satisfaisant l’ensemble des critères définissant la règle.
Résultats : Sur les 1908 patients de la base COINCIDE,
1095 patients présentaient un cancer localisé au sigmoïde ou
au rectum. Nous avons analysé les patients en fonction de
leur âge, sexe et IMC. Parmi les 12 sous-groupes de patients
associés à un sur-risque de développer un cancer rectosigmoïdien, 6 sous-groupes étaient liés à un IMC anormal. Par
exemple, 142 patientes de 42 à 69 ans, avec un IMC de 24
à 33 (en surpoids et obèse) avaient un risque 1,8 fois plus
élevé d’avoir une tumeur primitive localisée au haut rectum par
rapport à l’ensemble de la population ayant un CCR. Un autre
sous groupe de 123 patients de 53 à 63 ans, avec un IMC de
14 à 22.4 (en insuffisance pondérale) avaient un risque 1,9
fois plus élevé d’avoir une tumeur primitive localisée au moyen
rectum.
Conclusion : La base COINCIDE est représentative, sur
une période très récente, de l’état de la population d’Ile de
France ayant un CCR. Les IMC anormaux (surpoids et
insuffisance pondérale) sont associés à un sur-risque de CCR
recto-sigmoïdien. Nous proposons de discuter d’intensifier le
dépistage du CCR pour les personnes ayant soit un surpoids
soit en déficit de poids par la réalisation sans AG d’une
rectosigmoïdoscopie à l’âge de 45 ans. La validation du coût
et de l’efficacité d’une telle pratique devra être réalisée de
manière prospective.
par la Région ile de France et l’APHP. Soutien pour l’analyse
statistique par Roche.
P.28
Evaluation des délais de prise en charge des
adénocarcinomes du rectum dans le Finistère
entre 2000 et 2009
M.-C. Déniel (1), M. Cariou (1), J. Faycal (1), F. Tanne (1),
J.-B. Nousbaum (1), M. Robaszkiewicz (1)
(1) Brest.
Introduction : Le pronostic du cancer du rectum
dépend du stade au diagnostic ; il s’est amélioré grâce aux
techniques chirurgicales d’exérèse totale du mésorectum
et aux traitements néoadjuvants. Le bilan préthérapeutique
par échoendoscopie et IRM et la discussion en réunion de
concertation pluridisciplinaire (RCP) peuvent avoir un impact
sur le délai de mise en oeuvre du traitement. Le but de cette
étude était d’analyser l’évolution des délais de prise en charge
des adénocarcinomes du rectum diagnostiqués entre 2000 et
2009 dans le département du Finistère.
Patients et Méthodes : Tous les cas d’adénocarcinome
du rectum diagnostiqués entre le 1er janvier 2000 et le
31 décembre 2009, recensés par le registre des tumeurs
digestives du Finistère, ont été inclus dans l’étude. Deux
périodes ont été comparées : 2000-2004 et 2005-2009. Les
variables suivantes ont été analysées : l’âge, le stade du
cancer au diagnostic (UICC), le type de premier traitement
appliqué, la densité médicale du lieu de résidence du patient,
ainsi que la distance et la durée d’acheminement vers le centre
de radiothérapie le plus proche pour les patients qui ont reçu
un traitement néoadjuvant. Les variables qualitatives ont été
comparées grâce au test du Chi 2 de Pearson, les variables
quantitatives par l’analyse de variance et le test de Kruskal
Wallis.
Résultats : 1391 patients ont été inclus dans l’étude. Le
délai moyen de prise en charge était de 28,5 ± 29,6 jours entre
2000-2004 et de 35,8 ± 30,6 jours entre 2005-2009. Cette
différence était statistiquement significative (p < 10-5). Les
délais de prise en charge n’étaient pas influencés par le sexe,
l’âge, le stade UICC du cancer, le type de premier traitement
appliqué et la démographie médicale. Pour les patients qui
ont reçu un traitement néoadjuvant, la distance et la durée
d’acheminement vers le centre de radiothérapie n’avaient pas
d’effet sur les délais de prise en charge. L’allongement des
délais, constaté entre les deux périodes de l’étude, était plus
important pour les patients les plus jeunes et pour les cancers
au stade 2 et stade 3.
Conclusion : Les délais de prise en charge du cancer du
rectum ont augmenté après 2004 dans le département du
Finistère et n’étaient pas liés aux caractéristiques des tumeurs,
au type de premier traitement appliqué, à la démographie
médicale ou à la distance du lieu de domicile du patient au
centre de radiothérapie le plus proche. Le temps nécessaire
à la réalisation du bilan préthérapeutique et la discussion
systématique des dossiers en RCP est probablement à
l’origine de cet allongement des délais de prise en charge.
POSTERS
P.27
53
POSTERS
54
P.29
P.30
S. Charles (1), N. Catajar (1), H. Charreire (2), S. Saifi (1),
T. Aparicio (3), T. Gombeaud (4), R. Benamouzig (3)
C. Debove (1), L. Maggiori (1), A. Chau (1), F. Kanso (1),
M. Ferron (1), Y. Panis (1)
(1) Bondy; (2) Créteil; (3) Bobigny; (4) Les Lilas.
Introduction : L’évaluation du dépistage organisé du cancer
colorectal met en évidence des disparités de participation à
l’échelle régionale, départementale et communale. Aborder
les inégalités d’accès à la prévention suppose d’analyser
les logiques d’occupation de l’espace par la population qui
combinent des critères politiques, sociaux, économiques,
culturels et de prendre en compte les contextes sociaux tels
que les lieux de vie ou les politiques de santé. L’objectif de
cette étude a été d’analyser les déterminants socio-territoriaux
de la participation au dépistage du cancer colorectal à une
échelle infra-communale en utilisant un outil de cartographie
fine pour la campagne 2010-2011.
Matériels et Méthodes : Différentes sources de données
ont été mobilisées pour ce travail de cartographie mené dans la
ville de Bondy : Données du dépistage disponibles au CDC93
(structure de gestion des dépistages organisés en Seine-SaintDenis) avec un géocodage des assurés (11 510 personnes
invitées soit 97 % de la population cible ; 2 673 personnes
dépistées) et des professionnels sanitaires ; données de
l’Assurance Maladie sur l’offre de soins et le recours extraites
spécifiquement pour l’étude ; données socio-économiques de
l’INSEE ; Plan Local d’Urbanisme. L’échelle retenue a été celle
de l’IRIS « Ilots Regroupés pour l’Information Statistique » en
faisant référence à la taille visée de 2 000 habitants par maille
élémentaire. Parallèlement, pour percevoir les caractéristiques
des différents territoires, des entretiens ont été réalisés avec
les acteurs de terrains comme les médecins libéraux, l’élu
en charge de la santé, les équipes municipales et acteurs
associatifs travaillant sur la santé.
Résultats : La ville étudiée est segmentée en trois
secteurs fonction de critères socio-économiques combinés
aux ruptures géographiques physiques. La répartition des
médecins généralistes est inégale et les conditions d’exercice
variables selon ces secteurs. Ainsi 12 % des médecins
généralistes exercent à « Bondy Nord » mais ils assurent
21 % des consultations et 29 % des consultations pour les
bénéficiaires de la CMU-C. Parmi les personnes ayant réalisé
le test après une consultation, 90 % avaient consulté un
médecin à Bondy ou une ville limitrophe. De fortes disparités
de participation sont constatées à l’échelle IRIS de 17 % à
35 %. La part de réalisation après la seconde relance avec
envoi du test à domicile varie aussi selon les IRIS de 6 % à
35 %. La population occupant les IRIS défavorisés participe
moins au dépistage organisé. Selon les quartiers défavorisés,
la proportion des tests réalisés après consultation est plus
importante lorsque les médecins se situent à proximité, sans
toutefois que la participation ne soit plus forte sur ces zones.
Conclusion : La population occupant les IRIS défavorisés
participe moins au dépistage organisé. Les résidents
des quartiers aux situations socio-économiques les plus
défavorables sont aussi ceux pour qui l’accès au médecin
généraliste est le plus difficile. Dans ce contexte, les services
municipaux et les acteurs associatifs, en ouvrant le dialogue
avec le public, peuvent jouer un rôle important dans l’accès au
dépistage, aux côtés des médecins généralistes, pivots de la
campagne.
Remerciements, financements, autres : Remerciements
aux membre du comité scientifique du CDC93
Travail réalisé dans le cadre du Master «Géographie, Santé,
Territoire et Environnement», co-habilité par l’Université Paris
Ouest Nanterre La Défense et l’Université Paris Est Créteil.
Introduction : L’envahissement microscopique des marges
de résection chirurgicale (R1) est un facteur de mauvais
pronostic, en terme de récidive locale et de survie, chez les
patients opérés d’un adénocarcinome du rectum. Néanmoins,
il existe peu d’études ayant évalué spécifiquement le devenir
des patients ayant une résection R1, notamment en fonction
du type de résection R1 (circonférentielle ou digestive distale).
L’objectif de notre étude était de comparer chez les patients
R1 versus R0 : la survie globale et sans récidive, le taux de
récidives locales ou métastatiques.
Patients et Méthodes : De 2005 à 2013, 377 patients
consécutifs opérés d’une proctectomie par voie laparoscopique
pour un adénocarcinome du rectum ont été inclus. La résection
R1 (circonférentielle ou digestive distale) était définie comme
une marge ≤ 1 mm. Nous avons effectué une analyse de survie
des différents groupes avec courbes de Kaplan-Meier et des
analyses comparatives des taux de récidive par des tests de
Khi-2 de Pearson.
Résultats : 48 patients avaient une résection R1 (13%) : 36
(75%) sur la marge circonférentielle, 7 sur la marge digestive
distale (15%) et 5 sur les deux marges (10%).
Après un suivi moyen de 27 mois (extr. 0-97), chez les patients
R0, le nombre de décès était de 16/329 (5%), le taux brut de
récidive globale de 80/329 (25%) dont métastatique 66/329
(20%) et loco-régionale 21/329 (6%). La survie globale à 24
mois était de 96% chez les patients R0 et de 82% chez les
patients R1 (p<0,001). Dans le groupe R1 globale, étaient
significativement plus élevés par rapport aux R0 : le nombre de
décès : 8/48 (17% ; p = 0,005) et le taux brut de récidive globale
: 26/48 (54% ; p<0,0001). Dans le groupe R1 uniquement
circonférentielle, étaient significativement plus élevés par
rapport aux R0 : le nombre de décès : 8/36 (23% ; p = 0,001) et
le taux brut de récidive globale : 20/36 (56% ; p<0,0001). Dans
le groupe uniquement R1 digestive distale, il n’existait aucune
différence significative par rapport aux R0 pour : le nombre de
décès : 0/7 (0% ; p = 0,55) et le taux brut de récidive globale :
3/7 (43% ; p = 0,37). Concernant le taux brut de récidive locorégionale, il était de 21/329 (6%) dans le groupe R0 versus
5/36 (14%) dans le groupe R1 circonférentielle (p = 0,160) et
de 2/7 (29%) dans le groupe digestive distale (p = 0,08).
Conclusion : L’existence d’une résection R1 sur une pièce
de proctectomie est associée à un plus mauvais pronostic
en terme de survie. Comparativement aux résections R0,
une résection R1 uniquement digestive distale n’a pas la
même signification pronostique péjorative qu’une résection
R1 uniquement circonférentielle, qui elle est associée à une
augmentation significative du taux de récidive métastatique
justifiant dans ce cas la discussion d’un traitement systémique
adjuvant. Chez les patients R1 uniquement circonférentielle
ou uniquement digestif distale, l’absence d’augmentation
significative du taux de récidive loco-régionale par rapport aux
patients R0 suggère qu’une reprise chirurgicale loco-régionale
prophylactique dans ces cas est probablement moins justifiée.
Analyse des disparités socio-territoriales
d’accès au dépistage du cancer colorectal en
Seine-Saint-Denis (Campagne 2010-2011)
Après proctectomie laparoscopique pour
cancer, quel est le devenir des patients ayant
une résection R1 ?
P.32
C. Debove (1), L. Maggiori (1), A. Chau (1), F. Kanso (1),
A. Chau (1), L. Maggiori (1), C. Debove (1), F. Kanso (1),
Introduction : L’envahissement microscopique des marges
de résection chirurgicale (R1) est un facteur de mauvais
pronostic, en terme de récidive locale et de survie, chez les
patients opérés d’un adénocarcinome du rectum. L’objectif
de notre étude est de rechercher des facteurs de risque de
résection R1.
Patients et Méthodes : De 2005 à 2013, 377 patients
consécutifs opérés d’une proctectomie par voie laparoscopique
pour un adénocarcinome du rectum ont été inclus. La résection
R1 (circonférentielle ou distale) était définie comme une marge
≤ 1 mm. Une analyse uni puis multivariée a été réalisée pour
rechercher des facteurs prédictifs de résection R1.
Résultats : 48 patients avaient une résection R1 (13%) : 41
(85%) sur la marge circonférentielle et 12 sur la marge digestive
distale (25%), certains patients ayant les 2 réunis. En analyse
univariée étaient associés à un risque plus élevée de résection
R1 : bas rectum, durée opératoire, coloanale manuelle (ACA)
et sur la pièce opératoire : T3-T4. En analyse multivariée, les
facteurs de risque indépendants de résection R1 étaient :
ACA (OR = 5,35 ; p = 0,019), tumeur T3-T4 (OR = 2,88 ;
p = 0,03), et durée opératoire (OR = 1,01 ; p = 0,022). Les
facteurs de risque indépendants de marge circonférentielle
envahie étaient l’indice de masse corporelle (IMC) (OR = 1,2 ;
p = 0,014), ACA (OR = 6,38 ; p = 0,001), et lésion T3-T4 (OR =
11,6 ; p = 0,004). Aucun facteur de risque d’envahissement de
la marge digestive distale n’était identifié.
Conclusion : Cette étude suggère que certains patients
avec cancer du rectum ont un risque particulièrement élevé
de résection R1 : IMC élevé, cancer du bas rectum, ACA
manuelle et/ou tumeur volumineuse suspecte d’être T3-T4.
Chez ces patients, ce sur-risque de résection R1 justifie un
bilan morphologique précis systématique par IRM, et pourrait
justifier un usage extensif des thérapeutiques néoadjuvantes.
Introduction : Le prolapsus extériorisé du côlon après
exérèse totale du mésorectum (ETM) pour cancer avec
résection inter-sphinctérienne (RIS) est une entité mal connue.
Le but de ce travail a été d’en analyser les conséquences
fonctionnelles et les possibilités thérapeutiques.
Patients et Méthodes : De 2006 à 2013, parmi 142
ETM laparoscopique avec RIS, 9 (6%) patients (dont 2 RIS
subtotales et 7 RIS partielles) ont présenté un prolapsus
extériorisé symptomatique (avec altération significative de la
fonction sphinctérienne ressenti par le patient) après un délai
moyen après l’ETM de 9 mois (extr. 3-24).
Résultats : Parmi les 9 patients, 6 ont été réopérés par
voie transanale avec résection du réservoir latérale dans 5
cas, et résection d’une ACA directe dans 1 cas. Une nouvelle
anastomose coloanale (ACA) directe manuelle était ensuite
réalisée dans les 6 cas, dont 2 avec myorraphie associée
des releveurs. Dans aucun des 6 cas, une nouvelle stomie
temporaire était nécessaire. Parmi ces 6 patients, après un
suivi moyen de 23 mois (extr. 1-58) après la cure du prolapsus,
la fonction a été considérée comme significativement
améliorée par 3 patients (50 %), inchangée dans 2 cas (dont
un nécessitant une colostomie définitive avec amputation
abdominopérinéale du fait de la persistance d’un très mauvais
résultat fonctionnel dans le suivi) et 1 a un recul trop court après
l’intervention. Les 3 autres patients n’ont pas été réopérés :
deux avaient un résultat fonctionnel médiocre (impériosité et/
ou incontinence, selles fractionnées) mais acceptable pour les
patients et le dernier a un suivi trop court après la fermeture
de stomie.
Conclusion : Bien que rare, le prolapsus colique extériorisé
après RIS altère significativement la fonction sphinctérienne.
Une reprise par voie transanale avec transformation en ACA
directe semble améliorer la fonction chez la moitié des patients.
Peut-on prédire une résection R1 avant la
réalisation d’une proctectomie laparoscopique
pour cancer ?
Prolapsus colique extériorisé après résection
inter-sphinctérienne : quelle conséquence ?
Quel traitement proposer ?
P.31
POSTERS
55
POSTERS
56
P.33
P.34
S. Valmary-Degano (1), L. Vuitton (1), C. Jaillet (1),
E. Jacquin (1), C. Lassabe (2), F. Monnien (1), B. Heyd (1),
N. Lamfichek (3), A. Picard (2), J. Raffoul (3), C. Mougin (1),
J.-L. Pretet (1)
M. Abid (1), A. Hamed (1), K. Cherchar (1),
M.-W. Boubnider (1), M. Mahiou (1), M. Afiane (1),
S. Admane (1), H. Ait Kaci (1), A. Hammani (1), A. Graba (1)
Les papillomavirus humains (HPV) ne sont pas
impliqués dans la carcinogénèse colorectale :
étude de 250 cas
(1) Besançon; (2) Belfort; (3) Montbéliard.
Introduction : La présence d’HPV dans les cancers
colorectaux (CCR) est encore débattue, avec une prévalence du
virus dans ces tumeurs qui varie de 0 à 80 % selon les études.
Les résultats hétérogènes peuvent s’expliquer par la diversité des
techniques de détection utilisées. Toutefois, ceux obtenus par des
techniques de PCR de sensibilité et spécificité similaires restent
discordants. Les HPV16 ou HPV18 à haut risque carcinogène
sont les principaux types détectés dans les CCR dans des séries
brésiliennes et asiatiques ou encore américaines et européennes.
Il n’existe pas de données françaises. La question du rôle des
HPV dans la carcinogenèse colorectale est déterminante, compte
tenu de son impact en terme de prévention.
L’objectif principal de l’étude était de déterminer la prévalence
d’HPV16 et HPV18 dans les CCR. Les objectifs secondaires
étaient (1) de décrire le portage d’HPV en fonction de la
localisation du cancer (colon droit/gauche, sigmoïde, rectum) ; (2)
de comparer la valeur de la charge virale dans la tumeur et dans
la muqueuse saine pour les tumeurs HPV+ ; (3) de comparer
le nombre de cas HPV+ dans les CCR et dans les colons non
tumoraux.
Matériels et Méthodes : Nous avons analysé 217 CCR chez
210 patients ainsi que du tissu sain à distance et 40 diverticuloses
coliques, soit un total de 467 échantillons. La recherche d’HPV
a été réalisée par une qPCR duplex spécifique ciblant le gène
E6 d’HPV16 et d’HPV18. Un génotypage par INNO-LiPA a
été effectué sur 10% des échantillons pris au hasard. Toutes
les précautions pour éviter les contaminations ont été prises à
chaque étape.
Résultats : A la première détermination, l’ADN d’HPV16
a été mis en évidence dans seulement 3/467 échantillons
chez 2 patients atteints de CCR, soit une prévalence de 0,94
% (précision de 1,3% ; IC à 95 % [0 ; 2,24] ). La charge virale
était non quantifiable dans la tumeur et la muqueuse saine du
colon droit de l’un des patients et égale à 2,3 copies d’équivalent
génome d’HPV16/103 cellules dans la tumeur du sigmoïde du
second patient. Ces 3 résultats positifs ont été confirmés par
une qPCR simplex ciblant E6 d’HPV16 à partir des mêmes
extraits d’ADN, mais n’ont pas été confirmés après une seconde
extraction d’ADN à partir des mêmes blocs en paraffine. Cinq
autres blocs en paraffine des pièces opératoires de ces deux
patients ont été testés, avec des résultats à nouveau négatifs.
Le génotypage par INNO-LiPA réalisé (1) sur les 3 cas HPV16
positifs à la première extraction et (2) sur 21 autres cas tirés au sort
parmi les CCR HPV négatifs, a montré des résultats strictement
identiques, avec une concordance parfaite entre la qPCR et le
génotypage. Finalement, les trois échantillons HPV16 positifs à
la première extraction ont été considérés comme négatifs devant
l’absence de reproductibilité des résultats. Aucun cas témoin de
diverticulose colique n’abritait d’ADN d’HPV16 ou d’HPV18. Ainsi
la prévalence d’HPV16 et HPV18 est de 0 % dans cette étude de
250 patients (467 échantillons).
Discussion : Dans notre travail, la taille de la population étudiée
était suffisante pour tester l’hypothèse de la présence d’HPV
dans les CCR, avec une précision de 1,3 % et un IC de 95 %.
Ce travail démontre, par des techniques de biologie moléculaire
rigoureuses, sensibles et spécifiques, qu’aucun cas de CCR ou
de colon non tumoral n’abrite d’HPV16 ou HPV18.
Conclusion : Notre étude, avec une méthodologie adaptée
(technique sensible, effectif de grande taille), objective l’absence
d’HPV16 ou HPV18 dans les CCR d’une population française,
excluant définitivement un rôle des HPV dans la carcinogenèse
colorectale.
La radiothérapie courte suivie d’une chirurgie
différée est une option valable dans les cancers
du bas et du moyen rectum : résultats d’une
étude prospective randomisée
(1) Alger, ALGERIE.
Introduction
: Deux techniques de radiothérapie
néo-adjuvante sont admises dans le traitement des
adénocarcinomes du rectum. Il s’agit de la radiothérapie
hypo-fractionnée (5X5 Gy) délivrée en 5 à 7 jours suivie
d’une chirurgie immédiate (schéma scandinave), et de la
chimio-radiothérapie concomitante de 45 à 50 Gy réalisée
en 5 semaines (RCC) suivie d’une chirurgie 6 à 8 semaines
après. Le RCC permet d’obtenir des réductions de la taille
tumorale de même que des taux de réponses histologiques
complètes pouvant atteindre 20% des cas contrairement au
schéma scandinave à cause du délai trop court entre la fin du
traitement et la chirurgie.
Objectif : Augmenter le taux de réponses histologiques du
schéma scandinave en retardant la chirurgie de 6 à 8 semaines
après la radiothérapie.
Patients et Méthodes : De mai 2010 à Juillet 2012, 236
patients présentant un adénocarcinome du moyen et du bas
rectum classé à l’IRM T3/4 et/ou N+ ont reçu une radiothérapie
néo-adjuvante hypo-fractionnée et ont été randomisés en
2 groupes. Un premier groupe (Groupe 1) de 102 patients à
bénéficié d’une ETM 7 à 10 jours après la radiothérapie est
comparé au seconde groupe de 134 patients dont la chirurgie
a été retardée entre 6 et 8 semaines après la radiothérapie.
Résultats : La résection était de type R0 dans 76,5 % des
cas (n = 78) pour le groupe 1 vs 88% (n = 118) pour le groupe
2. La mortalité post opératoire était de 3,9% (n = 4) pour le
groupe 1 vs 3% (n = 4). Une morbidité de grade 3 et 4 a été
observée dans 3% des cas (n = 3) pour le group 1 vs 6,7% des
cas (n = 9) pour le groupe 2. Un down staging a été observé
dans 21,6% (n = 22) pour le groupe 1 vs 27% (n = 36) pour le
groupe 2. Enfin des réponses histologiques complètes ont été
observées dans 10,4 % des cas (n = 14) uniquement après
chirurgie différée.
Conclusion : La modification du schéma scandinave classique
en retardant la chirurgie de 6 à 8 semaines permet d’obtenir
un down-staging et des réponses histologiques complètes
sans augmenter le taux de complications postopératoires La
modification du schéma scandinave classique en retardant la
chirurgie de 6 à 8 semaines permet d’obtenir un down-staging
et des réponses histologiques complètes sans augmenter le
taux de complications postopératoires.
Tolérance et efficacité de la radiothérapie
stéréotaxique au moyen du système Cyberknife®
dans le traitement du cancer colorectal
oligométastatique
A. Lebrun (1), Y. Pointreau (1), S. Chapet (1),
G. Bernadou (1), S. Féau (1), E. Dorval (1), G. Calais (1),
T. Lecomte (1)
(1) Chambray-lès-Tours.
Introduction : La radiothérapie stéréotaxique permet une
irradiation hautement conformationnelle grâce à l’utilisation
d’un grand nombre de faisceaux multidirectionnels d’une
précision millimétrique. La place de cette technique d’irradiation
est encore peu évaluée dans le traitement du cancer colorectal
oligométastatique. L’objectif de cette étude était d’évaluer la
tolérance et l’efficacité d’une radiothérapie stéréotaxique
au moyen du système Cyberknife® chez des patients (pts)
atteints d’un cancer colorectal oligométastatique (CCRm).
Matériels et Méthodes : Les pts consécutifs traités entre
juin 2010 et décembre 2012 par le système Cyberknife® pour
une récidive locale ou des métastases d’un CCR ont été inclus
dans cette étude monocentrique. L’indication du Cyberknife®
était posée en réunion de concertation pluridisciplinaire. La
tolérance était évaluée selon les critères NCI-CTC AE V4.
Et l’évaluation tumorale (contrôle local des lésions traitées)
tous les 3 mois selon les critères RECIST 1.1. La survie sans
progression (SSP), la survie globale (SG) et la durée sans
progression (DSP) des lésions traitées ont été calculées par la
méthode de Kaplan-Meier et comparées par le test du log-rank.
Les paramètres suivants ont été recueillis avant le début du
traitement : l’OMS, le site métastatique, le caractère synchrone
ou métachrone des lésions traitées, la localisation du cancer
primitif, les antécédents de traitement par thérapie ciblée
(anti-VEGF et/ou anti-EGFR), le délai entre le diagnostic de la
métastase et la date d’irradiation stéréotaxique, le nombre de
ligne de chimiothérapie avant irradiation stéréotaxique, le sexe
et l’âge au moment du traitement.
Résultats : 57 pts porteurs de 67 lésions traitées par
Cyberknife® ont été inclus. Leurs caractéristiques étaient :
33 hommes et 24 femmes ; âge médian au moment du
traitement : 69 ans (37-85) ; 53 % avec statut OMS à 0 ;
nombre de ligne de chimiothérapies reçues de 2 lignes dans
23,9 % des cas, 3 lignes dans 22,4 % des cas, 4 lignes dans
19,4 % des cas et 5 lignes dans 6 % des cas ; le nombre de pts
qui ont reçu au moins une thérapie ciblée était de 68,2 % . Les
localisations des lésions traitées étaient : pulmonaires n = 26
(39%), hépatiques n = 20 (30%), ganglionnaires n = 13 (19%),
autres n = 8 (12%). Les lésions traitées étaient synchrones de
la tumeur primitive dans 14 % des cas. Le suivi médian était
de 12 mois (3-33,6). La dose moyenne délivrée au niveau de
chaque lésion était de 56,4 Gy pour les métastases pulmonaires
; 35,2 Gy pour les métastases ganglionnaires ; 45 Gy pour
les métastases hépatiques. Les taux de contrôle local des
lésions traitées étaient de 68,9 % à un an. Les taux de contrôle
local à un an des métastases pulmonaires, ganglionnaires et
hépatiques étaient respectivement de 77%, 89% et 54 %.
La médiane de temps sans progression des lésions traitées
était de 9 mois. Les médianes de SSP et de SG étaient de
6 et 11 mois respectivement. Parmi les paramètres analysés
aucun n’était significativement associé aux données de survie.
Aucune toxicité de grade 4 n’a été observée. Douze pts (18 %)
ont présenté une toxicité aiguë de grade 1-2 et 6 pts (9 %) une
toxicité tardive de grade 2-3.
Conclusion : Dans cette série, la radiothérapie stéréotaxique
par Cyberknife® semble être un traitement local bien toléré
et efficace des métastases de CCR chez des pts pour la
plupart lourdement pré-traités. Elle se positionne comme une
alternative thérapeutique prometteuse à d’autres traitements
locorégionaux tels que la chirurgie ou la radiofréquence.
P.36
La prescription de chimiothérapie dans le cancer
colorectal en Ile-de-France est conforme aux
bonnes pratiques cliniques (Groupe COINCIDE)
C. Eveno (1), T. Aparicio (2), T. André (1), J.-M. Gornet (1),
V. Boige (3), M. Pocard (1)
(1) Paris; (2) Bobigny; (3) Villejuif.
Introduction : Selon le rapport sur la surveillance et la
promotion du bon usage du médicament, l’impact sanitaire
et économique des prescriptions et de l’utilisation hors
recommandations des produits de santé en France est
important. Nous avons voulu étudier la mise en conformité
des prescriptions de chimiothérapie dans le cancer colorectal
(CCR) par rapport au référentiel de cancérologie.
Patients et Méthodes : De janvier 2008 à décembre 2010,
nous avons colligé dans une database prospective (projet
COINCIDE) les patients opérés de manière consécutive
de cancers coliques dans 20 services APHP et IGR, d’Ilede-France. Pour les comparaisons de moyennes et de
concentrations, le test t de Student bilatéral a été utilisé avec
un seuil de significativité de 5%.
Résultats : Sur les 1908 patients de la base COINCIDE,
3 situations cliniques ont été identifiées comme nonconformes aux recommandations de bonne pratique clinique,
représentant 15% des traitements : i) - Cent trente sept
(25.7%) des 533 patients ayant une tumeur de stade II ont
reçu de la chimiothérapie, dont 72 patients (52.5%) du Folfox
et 57 patients (41.6%) du 5FU seul. Il n’y a pas eu d’ajout de
biothérapie. Ii) - Parmi les 483 patients ayant une tumeur de
stade III, 159 (33%) n’ont pas eu de chimiothérapie adjuvante
après résection de la tumeur primitive, avec une moyenne
d’âge et un taux d’opération en urgence significativement plus
élevés que ceux ayant eu de la chimiothérapie (74 ans et 19.6%
vs. 62.8 ans et 11.4%, p < 0.001 et p < 0.05). Iii) - Parmi les 325
patients de stade IV, 78 (24%) n’ont pas eu de chimiothérapie,
avec une moyenne d’âge et un taux de décès significativement
plus élevés que ceux ayant eu de la chimiothérapie (69.3 ans
et 14.1% vs. 61.1 ans et 1.6%, p < 0.001).
Lorsqu’elle était réalisée, le type de chimiothérapie était
majoritairement en accord avec les recommandations, avec
dans les stades III, 85% de Folfox et dans les stades IV, 41.5%
de Folfox, 20% de Folfiri-Bevacizumab, 12.3% de FolfoxBevacizumab et 9.2% de Folfiri. L’utilisation de Bevacizumab
et de Cetuximab chez les patients non métastatique était de
2.4 et 1.1%, respectivement.
Conclusion : La base COINCIDE est représentative, sur
une période très récente, des soins apportés aux patients
présentant un CCR en Ile de France. Sur cette cohorte
étudiée à un instant « t », la prescription de chimiothérapie
est en adéquation avec les recommandations du thésaurus de
cancérologie digestive, référentiel de cancérologie, dans 85%
des cas. Ces résultats sont en amélioration par rapport aux
derniers chiffres de 80% de l’Union Régionale des Caisses
Régionales d’Assurance Maladie d’Ile de France. Certains
facteurs explicatifs de l’inadéquation de prescription peuvent
êtres soulevés, comme la chimiothérapie adjuvante dans
les stades II ayant des facteurs histologiques de mauvais
pronostiques (représentant environ 15% des stades II),
l’absence de chimiothérapie chez des patients aux âges
très avancés, opérés en urgence, ou présentant de lourdes
comorbidités et seront analysés ultérieurement.
Remerciements, financements, autres :
Financement par la Région ile de France et APHP
Soutien pour l’analyse statistique par Roche.
P.35
POSTERS
57
58
P.37
Evaluation de l’homogénéité de la réponse
histologique des métastases hépatiques après
chimiothérapie d’induction
T. Orriere (1), C. Cosse (1), D. Chatelain (1), C. Sabbagh (1),
J.-P. Joly (1), B. Chauffert (1), J.-M. Regimbeau (1)
(1) Amiens.
Introduction : Le traitement des métastases hépatiques
(MH) associe chirurgie et chimiothérapie péri-opératoire (CT)
selon leur résécabilité initiale. Après l’intervention, la réponse
tumorale à la CT est déterminée par 2 classifications (celle
du Rubbia-Brandt et celle du MD Anderson). A l’heure actuelle
aucune étude ne rapporte l’homogénéité de la réponse
histologique (RH) des MH après CT d’induction pour chacune
des classifications.
Patients et Méthodes : Nous avons réalisé une étude
rétrospective, monocentrique des patients opérés pour cancer
colorectal (CCR) avec MH entre septembre 2011 et juin 2013.
Les patients traités par CT d’induction (au moins 4 cycles) à
visée chirurgicale avec au moins 2 MH réséquées pendant le
même temps opératoire pour lesquelles les 2 classifications
sont décrites dans le compte rendu d’anatomopathologie ont
été inclus. Le critère de jugement principal correspond à une
RH homogène pour chaque classification définie comme une
RH similaire pour chaque MH. Les critères secondaires sont
les facteurs de risque de réponse homogène et l’impact de
la RH sur la décision de la RCP. La population a été divisée
en sous-groupes en fonction du sexe, de l’IMC, des type et
nombre de cycles de CT (≤8 vs. >9), du caractère synchrone
vs. métachrone, de la localisation et taille (la plus grosse MH
et en moyenne).
Résultats : 39 patients soit 148 MH ont été inclus. 8 MH
étaient en réponse complète (5.4%). D’après la classification
Rubbia-Brandt, 44% ont une réponse homogène (max 80%
pour MH > 3cm ; min 18% pour MH ≥ 3 traitées par folfiri ou
folfox seul) et avec celle du MD Anderson 44% (max 61% pour
plus de 2 MH ≤ 3cm ; min 14% pour plus de 3 MH localisées
dans les segments VII-VIII). Aucun facteur testé n’était prédictif
de RH homogène. La RH n’affecte la décision de la RCP que
pour 2 patients (changement de la CT).
Conclusion : Dans notre expérience, la réponse histologique
à une CT d’induction n’est pas homogène chez les patients
opérés pour CCR avec MH.
POSTERS
P.38
Impact du polymorphisme de HIF1α sur la
survie sans progression des patients traités
par bévacizumab dans le cancer colorectal
métastatique
C. Sibertin-Blanc (1), A.-S. Chantry (1), J. Ciccolini (1),
M. Duluc (1), E. Norguet (1), L. Dalmasso (1), J.-F. Seitz (1),
S. Olschwang (1), L. Dahan (1)
(1) Marseille.
Introduction : Le cancer du colon représente le 3èmecancer
le plus fréquent avec 42100 nouveaux cas par an en France
en 2012. Dans un quart des cas le diagnostic se fait au stade
métastatique. La chimiothérapie de première ligne est souvent
une bi-chimiothérapie (Folfox ou Folfiri) associée à une
thérapie ciblée (Bevacizumab ou Cetuximab). Depuis 2004 la
mutation KRAS est prédictive de non réponse aux anti-EGFR
mais on ne connait pas de facteurs prédictifs d’efficacité des
antiangiogéniques et en particulier du bevacizumab. Notre
étude a pour objectif d’évaluer l’impact de SNPs (Single
Nucleotide Polymorphism) impliqués dans la signalisation
du VEGF sur l’efficacité de l’avastin. Dans notre étude, les
polymorphismes du VEGF-A (-2578 C/A, -1154G/G, -634G/
C, +936C/T ; -460 T/C ; +405C/G), VEGFR1 (-319C/A),
VEGFR-2 (-604T/C ; 1192C/T ; 1719T/A) et HIF1α (1772C/T ;
1790G/A) ont été corrélés à la survie sans progression, la
survie globale, la survie spécifique, la réponse et la survenue
d’une hypertension artérielle chez des patients traités par
bevacizumab pour un cancer colorectal métastatique.
Patients et Méthodes : Nous avons inclus rétrospectivement
tous les patients présentant un adénocarcinome colo-rectal
métastatique traités par bevacizumab dans un service
universitaire d’oncologie digestive du CHU Timone (Marseille)
et pour lesquels nous disposions d’un échantillon d’ADN
sanguin. Les patients étaient traités par une chimiothérapie à
base de 5FU associée à du bevacizumab. Tous les patients
avaient signés un consentement institutionnel.
Résultats : De septembre 2005 à février 2013, 120 patients
ont été inclus. Nous disposions d’ADN pour 60 d’entre eux et
les données cliniques étaient disponibles pour 51 patients.
Les patients étaient âgés en moyenne de 63 ans, il y avait
38 hommes (74,5%, ), ils étaient majoritairement en bon état
général (OMS = 0-1). La tumeur initiale était majoritairement
au niveau du colon gauche (54,9%) ; 76,5 % présentaient
des métastases synchrones contre 17% de métastases
métachrones. Les métastases étaient multiples dans 61% des
cas. Le bevacizumab était administré en majorité en première
ligne (66,6%) et en association avec du folfiri (92%). Les patients
ont reçu en moyenne 15 [1-75] cures. Notre population contenait
35,5% de KRAS mutés. Le taux de réponse objective était de
29%, 54,9% de maladie stable, 11,7% de progression et 3,9%
de non évaluables. La médiane de survie sans progression
était de 12.7 mois [9,9- 25,4] et la médiane de survie globale
était de 26.1 mois [19.9-37.3]. Dans notre population, il n’a pas
été retrouvé d’association significative entre les SNPs étudiés
et la réponse tumorale, ni la survie globale. En revanche le
SNPs HIF1α1772 C/T était significativement associé à une
diminution de la survie sans progression avec une médiane à
1.4 mois pour les homozygotes TT [1.4-3.0] contre 25.4 mois
pour les hétérozygotes CT [11.9-75.4] et 11.6 mois pour les
homozygotes CC [7.7-16.3] (p = 0,0169).
Conclusion : Le polymorphisme HIF1α 1772 C/T serait
prédictif d’une moins bonne survie sans progression chez les
patients traités par bevacizumab pour un cancer colorectal
métastatique avec survie sans progression diminuée pour les
homozygotes TT. L’étude spécifique des hétérozygotes est en
cours pour documenter leur avantage. Ce résultat doit être
confirmé par une étude prospective avec un groupe contrôle
sans avastin.
Analyse post-hoc selon les sous-groupes
de Köhne chez les patients avec un cancer
colorectal (mCRC) traité dans l’étude VELOUR
P. Rougier (1), G. Lledo (2), P. Artru (2), E. Van Cutsem (3),
J. Taieb (1)
(1) Paris; (2) Lyon; (3) Louvain, BELGIQUE.
Introduction : Kohne (Ann Oncol 2002) a identifié 3 groupes
pronostiques parmi les patients traités par fluoropyrimidines.
L’étude VELOUR a démontré un bénéfice en survie avec
FOLFIRI-aflibercept (A) vs placebo chez les mCRC en
progression durant ou après oxaliplatine, et, nous l’avons réanalysé en considérant les groupes de Kohne.
Patients et Méthodes : Dans cette analyse post-hoc de
l’étude VELOUR (n = 1226), les groupes de Kohne étaient
définis en patients à faible risque : PS0/1 + ≤1 site métastatique ;
risque intermédiaire : PS 0/1+ > 1 site métastatique et taux de
phosphatase alcaline < 300U/L ou PS 2 +≤1 site métastatique
+ GB totaux < 10.109/L ; haut risque : les autres.
Résultats : Les survies différent selon les groupes. Seuls les
groupes à risque faible et intermédiaire traités par FOLFIRI-A
ont une survie globale plus longue que celle du groupe
FOLFIRI-placebo (P) avec une probabilité de survie à 30 mois
augmentée de 11%. Ce bénéfice n’existait pas pour le groupe
à haut risque.
Gr. De
Kohne
Survie
Globale
Risqué élevé
FOLFIRI-A
[95% CI]
255
Patients, n
270
Médiane,
mo*
13.67 [12.32; 15.97
16.43]
[14.42 ;
20.86]
Probabilité
survie à30
m*
0.16 [0.08;
0.23]
0.27 [0.19 ;
0.35]
282
Faible risque
Risqué
intermédiaire
FOLFIRI-P
[95% CI]
Comparaison [95%
CI]
+ 2.3 mois ;
HR: 0.787
[0.633 ;
0.978]
Patients, n
267
Médiane,
mo*
12.06 [10.48; 13.21 [11.93 + 1.15 mois ;
13.63]
; 16.03]
HR: 0.799
[0.654 ;
0.975]
Probabilité
survie à 30
m*
0.11 [0.06;
0.16]
0.23 [0.17 ;
0.30]
Patients, n
71
73
M é d i a n e , 7.49
mo*
9.59]
[5.98; 5.95 [4.50 ; -1.54 mois
8.74]
NS,
HR:
1,067
P r o b a b i l i t é 0.02
de survie 30 0.07]
m*
[0.00; 0.03 [0.00 ;
0.08]
Conclusion : La classification de Kohne a une valeur
pronostique avec les polychimiothérapies. Les groupes à
risque faible et intermédiaire bénéficie plus de la combinaison
FOLFIRI-A.
Remerciements, financements, autres : remerciements
au laboratoire SANOFI pour les données et à l’association
AGEO.
P.40
Réponse histologique complète et lésions
chimio-induites : une étude comparative entre
administration intra-artérielle et systémique
d’oxaliplatine
M.-A. Allard (1), M. Sebagh (1), G. Baillie (1), P. Dartigues (1),
F. Faitot (1), M. Faron (1), D. Elias (1), R. Adam (1),
D. Goere (1), A. Sa Cunha (1)
(1) Villejuif.
Introduction : But du travail : Comparer les réponses
histologiques complètes (RHC) et lésions sévères au foie non
tumoral induite par l’oxaliplatine (LOx) entre les entre la voie
d’administration intra-artérielle hépatique (IA) et systémique
chez les patients opérés pour métastases hépatiques
colorectales.
Patients et Méthodes : Tous les patients opérés
consécutivement pour MCR dans deux institutions entre 2004 et
2010 après un protocole à base d’oxaliplatine (+/- une thérapie
ciblée), administré exclusivement par voie IA (groupe IA, n =
19) ou systémique (groupe S, n = 116) ont été inclus. L’analyse
histologique a été réalisée par deux anatomopathologistes
conjointement et en aveugle. La présence de lésions de SOS
de grade 2 ou 3 et/ou d’hyperplasie nodulaire régénérative
définissait les LOx.
Résultats : Une RHC était plus fréquemment observée dans
le groupe IA (n = 6, 32%) que dans le groupe S (n = 8, 7% ;
P = 0.005). De même, la présence de LOx, un nombre de
cycle > 6, et la taille des lésions < 20 mm était associée à
la survenue d’une RHC en analyse univariée. Seules, la
voie IA (RR 5.8 [1.7-19.9] ) et la taille des lésions < 20 mm
(RR 3.3 [1.02-11.1] ) restaient des facteurs indépendants de
RHC en analyse multivariée. Dans le groupe IA, 13 patients
(68%) présentaient des LOx vs 19 patients (16%) du groupe S
(P<0.001). Les LOx tendaient à être moins fréquentes chez
les patients traités par bevacizumab (10% vs 23%, P = 0.08).
Un nombre de cycle > 6 et la voie IA étaient associés à la
survenue de LOx en univariée, mais en multivariée la voie IA
était le seul facteur prédictif de LOx (RR 9.1 [3.1-25.8] ).
Conclusion : L’administration d’oxaliplatine par voie IA est
associée à une augmentation de la fréquence de RHC au
prix d’un taux plus élevé de LOx. Ces résultats soulignent
l’efficacité de la voie IA au plan histologique et la nécessité
d’une préparation optimale avant de réaliser une hépatectomie
majeure chez ces patients.
POSTERS
P.39
59
60
P.41
Evaluation de la qualité de vie
atteints d’un cancer colorectal
traités par aflibercept et FOLFIRI
ligne : analyses intermédiaires
ASQoP et AFEQT
J. Taieb (1), C. Borg (2), M. Benabdelghani (3),
L.-M. Dourthe (3), V. Lebrun-Ly (4), R. Guimbaud (5),
A. Sobrero (6), D. Ferry (7), F. Joulain (8), G. Lledo (9)
(1) Paris; (2) Besançon; (3) Strasbourg; (4) Limoges; (5) Toulouse;
(6) Gènes, ITALIE; (7) West Midlands, GRANDE-BRETAGNE;
(8) Chilly-Mazarin; (9) Lyon.
Introduction : Dans l’étude de phase 3 VELOUR, l’association
aflibercept+FOLFIRI a montré une amélioration significative
de la survie globale (SG) comparé au FOLFIRI seul chez des
patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm)
préalablement traités par un traitement à base d’oxaliplatine.
Ces résultats ont conduit à la mise en place d’un Programme
international d’évaluation de la tolérance et de la Qualité de
la vie (QdV) d’Aflibercept, composé de 2 études cliniques
(ASQoP [NCT01571284] et AFEQT [NCT01670721] ), qui
évalue l’utilité de ce traitement à partir du recueil de QdV et de
tolérance d’une population similaire à celle de l’étude VELOUR
en condition réelle d’utilisation. Cette analyse rapporte les
premières données intermédiaires de QdV issues des deux
études ASQoP et AFEQT.
Patients et Méthodes : Le recrutement estimé pour l’étude
ASQoP est de 900 patients dans 150 centres situés dans de
nombreux pays et de 200 patients dans l’étude AFEQT dans
des centres situés en France. L’outil EuroQol EQ-5D™ a été
choisi pour la mesure de la QdV. La population analysable pour
la QdV du EQ-5D comprend tous les patients ayant rempli le
questionnaire EQ 5D initial, ayant au moins eu 1 évaluation
depuis le début de l’étude, et ayant reçu au moins une dose
du traitement à l’étude. L’instrument EQ-5D était à remplir par
le patient au début de l’étude dans les 3 jours précédant la
première prise du traitement, puis ultérieurement au début de
chaque cycle impair de traitement.
Résultats : À la date du cut-off, pour cette analyse
intermédiaire, les données EQ 5D de 67 patients ont été
analysées ; 56,7 % étaient des hommes ; l’âge médian était
de 64 ans (de 33 à 78 ans) et 73,1 % avaient un PS-ECOG
de 0. L’index de QdV, ainsi mesuré par le score moyen (±
DS) initial était de 0,77 (± 0,22). Il est resté stable chez 63
patients évaluables au cycle 3 et chez 30 patients évaluables
au cycle 5, avec une variation moyenne (± DS) par rapport
aux valeurs initiales de + 0,01 (± 0,24) et de ‒ 0,02 (± 0,25),
respectivement.
Conclusion : Cette analyse intermédiaire suggère que
le traitement par aflibercept n’entraînerait pas d’altération
significative de la QdV chez des patients atteints d’un CRCm
en 2ème ligne de traitement.
POSTERS
des patients
métastatique
en deuxième
des études
P.42
Un effet indésirable tardif du bévacizumab :
l’ostéonécrose aseptique
T. Tabouret (1), M. Dhooge (1), A. Esch (1), C. Brezault (1),
G. Thomas (1), O. Mir (2), S. Chaussade (1), R. Coriat (1)
(1) Paris; (2) Villejuif.
Introduction : Le bevacizumab est un anticorps monoclonal
anti-VEGF qui a montré un bénéfice en survie dans le cancer
colorectal. L’exposition prolongée à un anti angiogénique peut
entrainer une toxicité de type ischémique sur les tissus sains.
Il a ainsi été mis en évidence des cas de pneumatose kystique.
Les ostéonécroses aseptiques (fémorale ou humérale) peuvent
être liées à une ischémie chronique ou subaigüe. Le but de
notre étude était d’évaluer l’incidence des ostéonécroses
aseptiques chez les patients traités par bevacizumab pour un
cancer digestif.
Matériels et Méthodes : Sur la période du 01/01/2006 au
01/10/2013, 479 patients ont été traités par bevacizumab pour
un cancer digestif dans un centre hospitalo-universitaire. Le
diagnostic d’ostéonécrose était suspecté devant l’apparition
progressive d’une douleur associée à une gêne fonctionnelle.
Tous les patients présentant un trouble de la mobilité
ostéoarticulaire ont été évalués par une imagerie et un avis
orthopédique.
Résultats : Parmi les 479 patients traités, l’incidence des
ostéonécroses était de 4 °/°° (n = 2). Les patients présentaient
une ostéonécrose de la tête humérale (n = 1) ou fémorale
(n = 1). La prise en charge de ces patients a consisté en
un arrêt du bevacizumab et la mise en place à distance
d’une prothèse afin d’améliorer les fonctions motrices. La
pose de prothèse a été réalisée 8 semaines après l’arrêt du
bevacizumab. Au moment du diagnostic d’ostéonécrose, les
patients avaient reçu 22 et 26 perfusions à la dose de 2.5 mg/
kg/semaine, soit une dose cumulée de 11.883 mg et 8.087
mg. La survie globale des patients était de 13 mois et +7 mois
après le diagnostic d’ostéonécrose.
Conclusion : L’incidence de l’ostéonécrose induite par le
bevacizumab était de 4 pour 1000 patients. Cette complication
est rare et tardive, survenant après 12 mois d’exposition et
nécessite l’arrêt du bevacizumab associée à une prise en
charge orthopédique avec la mise en place d’une prothèse à
distance.
Oligométastases viscérales des cancers
colorectaux : la radiothérapie stéréotaxique
robotisée comme une nouvelle option ?
G. Janoray (1), S. Chapet (1), A. Ruffier-Loubière (1),
G. Bernadou (1), I. Barillot (1), G. Calais (1)
(1) Tours.
Introduction : Les oligométastases viscérales des cancers
colo-rectaux posent une nouvelle problématique dans la
prise en charge de patients fragiles ne pouvant bénéficier
d’une thérapeutique validée telle que la chimiothérapie ou la
chirurgie. L’objectif de cette étude rétrospective est de montrer
l’efficacité et la tolérance de la radiothérapie stéréotaxique
robotisée (RSR) par Cyberknife® pour le traitement des
métastases hépatiques ou pulmonaires.
Matériels et Méthodes : De juin 2010 à juin 2013, 55
patients atteints de cancer colo-rectal ont été traités pour
27 métastases hépatiques et 41 métastases pulmonaires.
Après acquisition des images de référence, la radiothérapie
stéréotaxique robotisée par le Cyberknife® a été réalisée
avec suivi en temps réel des mouvements de la tumeur et
synchronisation respiratoire. La prescription était de 36Gy
(2/55), 45Gy (27/55) ou de 60Gy (26/55), en trois fractions.
La réponse était évaluée selon les critères RECIST v1.1, le
contrôle local défini comme l’absence de progression tumorale.
La toxicité était évaluée selon la CTCAE v4.0.
Résultats : Le suivi médian était de 11.3m (mini : 1.3m,
maxi : 31.7m). Un contrôle local a été obtenu dans 67.3% des
cas (37/55 patients), 62.2% de RC, 24.3% de RP et 13.5%
de maladie stable. Le contrôle local à 1 an était de 55%
(I.C. 95% = 0.38 ; 0.71). La survie sans récidive et la survie
globale à 1 an étaient de 16% et 90%, respectivement.
Il n’a pas été observé de toxicité aigue grade 3 ou 4. Une
hépatopathie radio-induite biologique, asymptomatique et
spontanément résolutive a été observée chez 2 patients.
Conclusion : La radiothérapie stéréotaxique robotisée est
bien tolérée, permettant un taux de contrôle local élevé des
sites traités. Des études prospectives sont nécessaires afin de
déterminer la place de cette technique innovante dans la prise
en charge des cancers colo-rectaux pauci-métastatiques.
P.44
Aflibercept en combinaison avec FOLFIRI en
seconde ligne de traitement chez des patients
atteints de cancer colorectal métastatique :
données intermédiaires de tolérance (études
ASQoP et AFEQT)
G. Lledo (1), C. Borg (2), M. Benabdelghani (3),
R. Guimbaud (4), L.-M. Dourthe (3), E. Samalin (5),
P. Artru (1), J. Taieb (6)
(1) Lyon; (2) Besançon; (3) Strasbourg; (4) Toulouse;
(5) Montpellier; (6) Paris.
Introduction : Dans l’étude de phase III VELOUR,
l’association Aflibercept +FOLFIRI (irinotecan, 5-FU, and
leucovorin) a montré une amélioration significative de de la
survie globale (SG) comparé à FOLFIRI seul chez des patients
(pts) atteint d’un cancer colorectal métastatique (CCRm)
préalablement traités par un protocole à base d’oxaliplatine.
Ces résultats de VELOUR ont conduit à la mise en place
d’un programme global aflibercept, composé de 2 études
cliniques ASQoP [NCT01571284] ; et AFEQT [NCT01670721]
) pour évaluer la tolérance et la qualité de vie (QdV) dans une
population similaire à celle de VELOUR en condition réelle
d’utilisation. Nous rapportons ici les données intermédiaires
de tolérance de ces études en cours.
Patients et Méthodes : ASQoP et AFEQT sont des études
monobras ouvertes évaluant la tolérance et la QdV chez
des pts CCRm traités par l’association FOLFIRI+aflibercept
préalablement traités par un protocole à base d’oxaliplatine.
Le recrutement est estimé à ~1100 pts dans 180 centres.
Les patients éligibles ont reçu aflibercept (4 mg/kg) toutes
les 2 semaines le 1er jour de chaque cycle suivi de FOLFIRI
jusqu’à progression, toxicité inacceptable, décès ou décision
de l’investigateur ou du patient. La dose de départ de FOLFIRI
ainsi que les éventuelles modifications de dose ultérieures sont
à la discrétion de l’investigateur. L’évaluation de la tolérance a
lieu après chaque cycle et jusqu’à 30 jours après la dernière
administration du traitement. Le pourcentage de patients avec
des évènements indésirables de grade 3/4 (EI de G3/4) dans
cette population combinée d’ASQOP et AFEQT est comparé à
celui de VELOUR.
Résultats : à la data cut off, la population analysable pour la
tolérance était de 116 pts avec aumoins un cycle de traitement
complété. Les caractéristiques démographiques de départ
étaient similaires à celles de VELOUR. 54,3% des pts ont eu au
moins un EI G3/4 vs 83,5% dans VELOUR. La majeure partie
de ces G3/4 étaient des G3. Aucun évènement d’hypertension
ni de diarrhées de grade 4 n’a été rapporté.
EI Grade 3/4
Pourcentage de patients
ASQoP et AFEQT VELOUR
Protéinurie
0.9
2.9
Stomatites
3.4
12.8
Diarrhées
8.6
19.3
Infections
12.1
12.3
Hypertension
16.4
19.1
Conclusion : Dans VELOUR les EIs sont survenus
précocement sous traitement en majorité en un seul épisode
et étaient généralement réversibles et habituels (EIs
communément rencontrés par les oncologues en pratique
clinique). Cette analyse intermédiaire de la tolérance d’ASQoP
et AFEQT n’a pas identifié de nouveaux problèmes de tolérance
lors de l’utilisation de la combinaison FOLFIRI+aflibercept.
Cette analyse précoce suggère même un meilleur profil de
tolérance de cette association thérapeutique en conditions
réelles d’utilisation.
POSTERS
P.43
61
POSTERS
62
P.45
P.46
L. Rinaldi (1), G. Barabino (1), J.-P. Klein (1), D. Bitounis (1),
J. Pourchez (1), V. Forest (1), M. Leclerc (1), G. Sarry (1),
X. Roblin (1), M. Cottier (1), J.-M. Phelip (1)
M.-P. Beaumont-Epinette
(1), S. Manfredi
(1),
A. Lespagnol (1), M. de Tayrac (1), J.-F. Bretagne (1),
J. Mosser (1)
(1) Saint-Étienne.
(1) Rennes.
Introduction : Les particules ultrafines (PUF) représentent
un domaine innovant en plein essor en cancérologie.
Certaines sont classées comme « carcinogènes avérés » et
d’autres comme « carcinogènes probables » par le Centre
de Recherche International de Recherche sur le Cancer
(CIRC). En effet, leurs implications dans les facteurs de risque
environnementaux sont suggérées par des séries cliniques et
des études expérimentales notamment pour le magnésium,
le silicium et le zinc. Ces éléments pourraient en effet être
impliqués dans la carcinogenèse colorectale comme agents
microenvironementaux à travers la promotion d’altérations
génétiques délétères.
L’objectif principal de notre étude était de déterminer la charge
minéralogique quantitative et qualitative en micro éléments au
niveau des cancers colorectaux. Cette charge minéralogique a
été comparée à celle des colons sains péritumoraux et à celle
des colons sains d’un groupe témoin sans cancer colorectal ni
maladie inflammatoire.
Matériels et Méthodes : Nous avons mené une étude
prospective sur 75 patients réséqués d’un cancer colorectal
entre mars 2011 et mars 2013 au CHU de St Etienne. Chaque
patient était son propre témoin (colon péritumoral). Un groupe
témoin de 30 patients colectomisés sur la même période
pour une étiologie non néoplasique et non inflammatoire
a par ailleurs été constitué. Nous avons ainsi identifié 3
groupes de prélèvements sur pièce opératoire : tumeur
colorectale (groupe1), tissu sain péritumoral (groupe2), tissu
sain sur groupe témoin (groupe3). Au total, 15 éléments
de la classification de Mendeleïev ont été recherchés par
Spectrométrie d’Emission Atomique par Plasma à Couplage
Inductif. Les moyennes et médianes des concentrations en
microéléments de chaque groupe ont été comparées par le
test Z, test de Mann-Whitney et test de Wilcoxon pour séries
appariées.
Résultats : Parmi les 15 éléments recherchés, 3 ont été
identifiés et présentaient des concentrations significativement
supérieures sur les tissus tumoraux : le magnésium (Mg), le
zinc (Zn) et le silicium (Si). Les concentrations en Mg étaient
respectivement pour les groupes 1, 2 et 3 de 13,74ppm,
11,34ppm et 9,46ppm avec une différence significative
entre chaque groupe. Les concentrations en Zn étaient
significativement plus élevées entre les groupes 1 et 2 mais
avec une simple tendance entre les groupes 1 et 3, et entre les
groupes 2 et 3. Pour le Si, il n’y avait qu’une simple tendance
entre les groupes 1 et 3. Il n’y avait aucune corrélation entre
les concentrations de ces 3 éléments.
Conclusion : Notre étude à mis en évidence une association
significative du Mg, du Zn et du Si avec le cancer colorectal.
Elle suggère notamment une implication du Mg dans la
carcinogenèse colorectale. Des études prospectives aux
différentes étapes de la séquence « adénome-cancer »
permettront de préciser l’impact de ces éléments sur la
carcinogenèse colorectale.
Introduction : L’administration d’un anti EGFR est réservée
au cancer colorectal métastatique Kras sauvage (voir Ras
sauvage). 60 à 65 % des cancers colorectaux Kras sauvage
ne répondent pas à une chimiothérapie comprenant un antiEGFR. Le polymorphisme LCS6 (rs61764370) du gène KRAS
(lieu de fixation du micro ARN let-7 qui possède une action
inhibitrice des oncogènes, un rôle de suppresseur de tumeur)
est suggéré comme facteur de risque de certains cancers
du sein, des bronches et ORL. Des études discordantes,
rétrospectives, de petits effectifs, suggèrent ou infirment, le rôle
de ce polymorphisme dans la réponse aux anti-EGFR dans le
cancer du côlon métastatique. Nous avons mené une étude
rétrospective à partir de 1 200 patients Kras sauvage analysés
par une plateforme régionale de génétique moléculaire des
cancers.
Patients et Méthodes : De 2008 à 2010, 1 200 patients
porteurs de cancer colorectal métastatique ont été identifiés
comme étant Kras sauvage (codons G12 et G13 de l’exon 2).
Un questionnaire a été adressé aux oncologues référents pour
recueillir le type de chimiothérapie administré, le nombre de
lignes de chimiothérapie, le nombre de cures administrées
et la réponse aux traitements selon les critères RECIST
(réponse objective (RO), stabilisation (ST), progression (P)).
Le statut mutationnel BRAF (codon V600 de l’exon 15) et le
polymorphisme LCS6 ont été analysés par la technique de
pyroséquençage sur de l’ADN extrait d’échantillons tumoraux
fixés et inclus en paraffine.
Résultats : 517 questionnaires (43,1 %) ont été remplis
par les oncologues ; ont été exclus de l’analyse 227 patients
qui n’ont pas reçu d’anti-EGFR, et 67 prélèvements non
exploitables. Les données étaient complètes pour 223 patients
traités par anti-EGFR ; âge moyen de 69 ans [25-92], 65%
d’hommes. Globalement 67 % de cette population était non
répondeur aux anti-EGFR (ST : 21,1%, P : 45,7%), 19 %
(n = 42) étaient LCS6 muté (hétérozygote pour 18,5% des
cas) et 13 % (n = 29) BRAF muté. La RO aux anti-EGFR
en fonction du statut BRAF était de 36,6 % pour les BRAF
sauvage (n = 194) et de 10,3% pour les BRAF muté (n = 29)
(p<0.01). Le statut LCS6 n’influençait pas le taux de RO ni le
taux de contrôle de la maladie (RO + ST) que le statut BRAF
soit pris en compte ou pas : pour l’ensemble des 223 cas :
LCS6 muté (n = 42) : RO 23,8%, ST 28,6% ; LCS6 sauvage
(n = 181) : RO 35,4%, ST 19,3% (NS) ; pour le groupe BRAF
sauvage (n = 194) : LCS6 muté (n = 34) : RO 23,5%, ST
29,4% ; LCS6 sauvage (n = 160) : RO 39,4%, ST 18,1% (NS).
Le type de chimiothérapie associée à l’anti-EGFR n’influençait
pas le taux de réponse (Irinotecan seul ou schéma FOLFIRI
essentiellement). Seulement 19% des patients recevaient
l’anti-EGFR en monothérapie. L’anti EGFR était administré
en 1ère , 2ème, 3ème, 4ème ligne dans respectivement 26%,
45%, 41% et 15% des cas BRAF sauvage ; il n’y avait pas de
différence de réponse entre ces différentes lignes.
Conclusion : Cette étude de large effectif confirme l’absence
de rôle prédictif à la réponse aux anti-EGFR du polymorphisme
de LCS6 dans le cancer du côlon métastatique, comme
suggéré par Kjersem et al. (1) sur une série de 535 cancers
colorectaux métastatiques dont 355 traités par oxaliplatine et
cetuximab. Les autres mutations de Ras (Hras et Nras) ainsi
que les mutations de PTEN n’ont pas été recherchées dans
cette étude ce qui constitue une de ses limites.
Références : (1) Kjersem J et al. BMC Cancer 2012 ; 12 :
534-41.
Cancer
colorectal
et
microparticules
environnementales : un lien probable. Etude
prospective unicentrique
Cancer colorectal métastatique KRAS sauvage :
le polymorphisme LCS6 peut-il prédire l’efficacité
des anti-EGFR ?
P.48
D. Sefrioui (1), N. Vasseur (1), R. Sesboue (1),
F. Blanchard (1), A. Gangloff (1), J.-C. Sabourin (1),
T. Frébourg (1), P. Michel (1), F. Di Fiore (1)
A. Taieb (1), S. Dumont (1), O. Buhard (1), A. Scriva (1),
K. Wanherdrick (1), A. Collura (1), A. Lagrange (1),
J.-F. Fléjou (1), J. Lefevre (1), E. Tiret (1), Y. Parc (1),
A. Duval (1), M. Svrcek (1)
Impact pronostique de l’ADN total circulant et
du pourcentage de fragments KRAS mutés dans
le plasma des patients traités pour un cancer
colorectal métastatique
(1) Rouen.
Introduction : Nous avons précédemment montré que
la détection d’ADN tumoral circulant pouvait constituer un
indicateur pronostique pertinent chez les patients traités
pour un cancer colorectal métastatique (CCRm) [1]. L’objectif
principal du travail actuel était d’évaluer l’impact pronostique
de l’ADN total circulant et de sa fraction respective en
fragments KRAS mutés dans le plasma de patients traités par
chimiothérapie pour un cancer colorectal métastatique.
Patients et Méthodes : Il s’agit d’une étude monocentrique
réalisée entre avril et juillet 2013. Les échantillons de plasma
ont été prospectivement recueillis sur une série de 35 patients
avec CCRm traités par chimiothérapie. L’ADN était extrait à
partir de 1 mL de plasma avec le kit QIAamp® Circulating
Nucleic Acid. La quantification de l’ADN total plasmatique
était réalisée par une méthode de fluorimétrie (Quant-iT™
High Sensitivity dsDNA Assay). La détection de l’ADN tumoral
circulant était basée sur les mutations KRAS identifiées dans
la tumeur et réalisée au moyen de la technologie TaqMan
Mutation Detection Assay® (ou castPCR™ TMDA) pour la
détection des mutations KRAS dans le plasma.La réponse à la
chimiothérapie était évaluée en fonction des critères RECIST
1.1 et classée en contrôle (réponse partielle et stabilité) et
progression. La quantité d’ADN total circulant et le pourcentage
de fragments KRAS mutés étaient corrélés avec la réponse et
la survie à 3 mois.
Résultats : Pour chaque patient, l’ADN total circulant était
extrait et quantifié avec une concentration moyenne de 106
ng/mL. Parmi ces patients, 18 avaient un statut KRAS sauvage
et 17 un statut muté dans leur tumeur primitive. La détection
des fragments KRAS mutés circulants étaient réalisés pour
23 patients (10 avec un statut sauvage et 13 avec un statut
muté dans la tumeur primitive). Nous avons ainsi obtenu une
sensibilité de 62 % (8/13) et une spécificité de 100 % (0/10)
avec un pourcentage de fragments mutés compris entre 0
et 29%. La quantité d’ADN total circulant et le pourcentage
de fragments KRAS mutés étaient significativement corrélés
avec la survie à 3 mois (moyenne = 36 versus 524 ng/mL,
p = 0.0015 et 2% versus 29%, p<0.0001). Il y avait une
tendance non significative pour la réponse à la chimiothérapie
(respectivement p = 0,14 et p = 0,12 pour l’ADN total circulant
et le pourcentage de fragments KRAS mutés).
Conclusion : La technologie castPCR™ TMDA est une
méthode simple, précise et non invasive pour la détection
d’ADN tumoral circulant. Nos résultats préliminaires suggèrent
également que la quantité d’ADN total circulant et le
pourcentage de fragments KRAS mutés pourraient constituer
des marqueurs pronostiques chez les patients avec CCRm.
Références : [1] Lefebure B, Charbonnier F, Di Fiore F, et
al. Prognostic value of circulating mutant DNA in unresectable
metastatic colorectal cancer. Ann Surg 2010 ; 251 (2) : 275-80.
Caractérisation par immunohistochimie du statut
d’expression de la protéine chaperonne HSP110
dans les cancers colorectaux : un nouvel outil
pronostique ?
(1) Paris.
Introduction : Les protéines chaperonnes ou Heat Shock
Proteins (HSPs) sont surexprimées par les cellules tumorales.
Elles interviennent dans le contrôle de nombreux processus
biologiques en rapport avec le cancer, i.e. La mort cellulaire,
la prolifération, le contrôle de l’immunité anti-tumorale
et la résistance aux drogues. Il a récemment été mis en
évidence, par biologie moléculaire, une mutation d’HSP110
restreinte aux cancers colorectaux (CCR) de phénotype
Microsatellite Instable (MSI), avec 2 statuts mutationnels :
délétions de petite (statut ‘small’) ou grande (statut ‘large’)
tailles sur un microsatellite de l’ADN. Cette mutation génère
une protéine tronquée (perte de l’extrémité C-terminale). Le
taux d’expression de la protéine HSP110 mutante est corrélé
à la taille de la délétion. Les délétions ‘large’ entraînent
une perte d’expression complète d’HSP110 sauvage au
profit d’un mutant qui sensibilise les cellules tumorales aux
drogues, rendant les patients porteurs bons répondeurs à la
chimiothérapie.L’objectif principal de ce travail était de mettre
au point une méthode morphologique complémentaire de
la biologie moléculaire, par immunohistochimie (IHC), pour
caractériser, à l’échelon cellulaire, le statut d’HSP110 au sein
des CCR.
Matériels et Méthodes : 9 anticorps anti-HSP110 ont été
testés par IHC sur des tumeurs MSI (n = 131) et MSS contrôles
(n = 89) appariées. Les immunomarquages ont été analysés
en fonction de leur localisation (cytoplasmique et/ou nucléaire)
et de leur intensité [ (0) absence de marquage, (1) marquage
faible, (2) marquage modéré, (3) marquage intense) ] en tenant
compte du pourcentage de cellules marquées. Les résultats
ont été corrélés au statut mutationnel d’HSP110 par biologie
moléculaire (PCR).
Résultats : Aucune mutation d’HSP110 n’a été retrouvée dans
les 89 tumeurs MSS, 33% (43/131) des tumeurs MSI étaient «
large » et 67% (88/131) étaient « small » . Grâce à l’anticorps
dirigé contre la partie C-terminale d’HSP110 (clone 58F12,
Leica biosystems, spécifique de la protéine sauvage), il a été
possible de mettre en évidence une différence significative
de marquage entre les CCR MSI « small » et les CCR MSI «
large » . En effet, un marquage nucléaire n’a été observé que
dans des CCR MSI « small » (19/88 vs 0/43, p<0,001). De plus,
90% (15/17 vs 0/114, p< 0,001) des tumeurs avec extinction
complète du marquage étaient des CCR MSI « large ».
Conclusion : Ce projet a permis d’identifier un nouvel outil
diagnostique immunohistochimique permettant de proposer
un classement des tumeurs MSI quant au statut mutationnel
de la protéine HSP110 complémentaire à celui de la biologie
moléculaire. Cette approche immunohistochimique permet de
mieux préciser l’hétérogénéité des tumeurs MSI concernant le
statut de cette protéine chaperonne. Cette méthode pourrait
s’avérer à l’avenir un outil d’intérêt clinique pour prédire la
réponse à la chimiothérapie des patients.
P.47
POSTERS
63
POSTERS
64
P.49
Valeurs
pronostique
et
prédictive
de
l’immunoscore chez les patients atteints d’un
cancer du rectum
G. Zeitoun (1), G. Anitei (2), A. Berger (1), F. Zinzindohoué (1),
C. Lagorce (3), J. Galon (1), F. Pagès (1)
(1) Paris; (2) Iasi, ROUMANIE; (3) Bobigny.
Introduction : Dans les cancers colorectaux, le type, la
densité et le siège de l’infiltrat immunitaire étudiés sur la pièce
opératoire ont un impact majeur sur la survie (OS et DFS).1,2
Pour quantifier cet infiltrat, un « Immunoscore » a été créé et
validé dans le cancer du colon se révélant supérieur au TNM
notamment dans les stades précoces.3,4 Dans le cancer du
rectum les stratégies thérapeutiques sont plus complexes
imposant une étude préliminaire spécifique. Chez les patients
traités par chirurgie première (CP), la valeur pronostique de
l’Immunoscore doit être validée. Chez les patients traités par
radiochimiothérapie néoadjuvante (RCTn), les modifications
architecturales de la tumeur induites par le traitement
empêchent la réalisation d’un Immunoscore. La quantification
de l’infiltrat immunitaire dans les biopsies réalisées au
diagnostic pourrait permettre d’évaluer son impact pronostic et
sa capacité à prédire la réponse à la RCTn.
Patients et Méthodes : La densité des lymphocytes T
totaux (CD3+) et cytotoxiques (CD8+) a été évaluée par
immunohistochimie et quantifiée par un logiciel dédié d’analyse
d’’images sur : 1/ les pièces opératoires de 111 patients traités
par CP ; 2/ les biopsies au diagnostic de 55 patients traités par
RCTn. Les résultats ont été corrélés à la récidive, l’OS, la DFS
et la réponse à la RCTn.
Résultats : Chez les patients traités par CP, les densités des
lymphocytes T CD3+ et CD8+ ainsi que l’Immunoscore (de I0
à I4) étaient significativement corrélés à l’OS et la DFS (HR
1.81 and 1.72, respectivement ; tous les p< 0.005). Un modèle
de Cox confirme la supériorité de l’Immunoscore sur le TNM
pour prédire l’OS et la DFS (tous p<0.001). Le ratio du nombre
de ganglions lymphatiques envahis / examinés augmentait la
prédiction du modèle (tous p<0.03). Chez les patients traités
par RCTn, une forte infiltration de lymphocytes CD3+ and
CD8+ dans les biopsies était associée à une régression totale/
partielle de la tumeur (cellules CD3+ ; test de Fisher p = 0.01).
Conclusion : Pour les patients traités par CP l’Immunoscore
fournit un est marqueur pronostic de première importance
qui pourrait être supérieur au TNM. Pour les patients traités
par RCTn, la détermination de l’infiltrat immunitaire dans les
biopsies au diagnostic pourrait permettre de prédire la réponse
au traitement.
Remerciements, financements, autres : Cancer
Institute (INCa),
Association pour la Recherche sur le Cancer (ARC),
Cancéropôle Ile-de-France,
Ville de Paris,
Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) de
l’AP-HP-, 2011 (programme IMMUCOL).
Références : 1/ Pagès F et al. Effector memory T cells, early
metastasis, and survival in colorectal cancer. N Engl J Med.
2005 ; 353 : 2654-66.
2/ Galon J et al. Type, density, and location of immune cells
within human colorectal tumors predict clinical outcome.
Science. 2006 ; 313 : 1960-4.
3/ Pagès F et al. In situ cytotoxic and memory T cells predict
outcome in patients with early-stage colorectal cancer. J Clin
Oncol. 2009 ; 27 : 5944-51.
4/ Mlecnick B et al. Histopathologic-based prognostic factors
of colorectal cancers are associated with the state of the local
immune reaction. J Clin Oncol. 2011 ; 29 : 610-8.
P.50
Valeur
pronostique
de
l’angiopoïétine-2
chez les patients traités par chimiothérapie
et bévacizumab pour un cancer colorectal
métastatique
M. Jary (1), E. Dobi (1), T. Lecomte (2), F. Ghiringhelli (3),
J. Leger (2), F. Monnien (1), O. Bouché (4), L. Queiroz (1),
O. Adotevi (1), S. Fratté (5), S. Kim (1), C. Borg (1)
(1) Besançon; (2) Tours; (3) Dijon; (4) Reims; (5) Belfort.
Introduction : L’angiogenèse est un mécanisme complexe
impliqué dans la carcinogenèse et associé à la progression
tumorale. Néanmoins il n’existe toujours pas de biomarqueur
pronostique spécifique de l’angiogenèse chez les patients
présentant un cancer colorectal métastatique (CCRm).
L’Angiopoietine-2 (Ang-2), ligand du récepteur Tie-2, est
impliqué notamment dans la régulation du remodelage
vasculaire. La valeur de son dosage plasmatique est un
biomarqueur pronostique proposé chez les patients présentant
un CCRm et traités par chimiothérapie et bévacizumab.1,2
Nous avons donc réalisé une étude de validation afin
d’évaluer la valeur pronostique de l’Ang-2. Pour ce travail
les taux plasmatiques d’Ang-2 du début de traitement étaient
analysés grâce à deux cohortes prospectives indépendantes
incluant des patients présentant des CCRm et traités par
chimiothérapie et bévacizumab.
Patients et Méthodes : Le dosage plasmatique de l’Ang-2
a tout d’abord été réalisé chez des volontaires sains, puis
chez 51 patients traité par chimiothérapie et bévacizumab en
première ligne d’un CCRm dans le cadre d’une étude de phase
II. Il s’agit de la ” cohorte-1 ” . Les prélèvements sériques étaient
réalisés à l’initiation du traitement, et le taux d’Ang-2 mesuré
par test ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assays). Le
seuil d’Ang-2 a été determiné à l’aide d’une courbe ROC.
Une “ cohorte-2 ”, indépendante, était disponible pour notre
analyse, et comprenait 126 patients présentant un CRCm
inclus prospectivement dans un essai clinique multicentrique.
Résultats : Dans les expériences préliminaires, le dosage
du taux sérique d’Ang-2 est toujours resté inférieur à 5ng/mL,
pour l’ensemble des volontaires sains (n = 10). Les cohortes
1 et 2 ont chacune inclu respectivement 51 et 126 patients
traités en première ligne d’un CCRm et pour lesquels les taux
d’Ang-2 à l’initiation du traitement étaient disponibles. Chez
ces patients, un taux élevé d’Ang-2 était corrélé à une dimiution
de la médiane de survie sans progression (SSP) et de la survie
globale (SG) (8,6 vs 11,8 months, p = 0,001 ; et 15,7 vs. 31
months, p = 0,001 ; respectivement). Le taux de réponse était
plus important chez les patients ayant des taux bas d’Ang-2
(69.8% vs 48.3%, p = 0,008). En analyse multivariée avec
régression de Cox, deux facteurs pronostiques significatifs
pour la survie globale sont retenus : le taux augmenté de LDH
(HR = 2,1 ; 95%IC : 1,1-3,9 ; p = 0,02) et le niveau d’Ang-2
élevé >5ng/mL (HR = 1,9 ; 95%IC : 1-3,7 ; p = 0,04).
Conclusion : Ces résultats confirment l’impact négatif d’un
taux sérique augmenté d’Ang-2 sur le pronostic des patients
présentant un CCRm. De façon intéressante, l’Ang-2, en
association au dosage des LDH, pourrait être utilisé pour
déterminer le pronostic de ces patients métastatiques, en
début de prise en charge. Il pourrait enfin exister un intérêt
potentiel à stratifier ces patients, en fonction de ce paramètre
pronostique, dans le cadre d’essais cliniques prospectifs, et
ceci nécessite d’être approfondi.
Références : 1. Goede V et al Br J Cancer ; 103 : 1407-14
(2010)
2. Kim S et al, BMC Cancer, in revision (2013).
Les facteurs prédictifs d’un curage ganglionnaire
insuffisant dans la chirurgie des cancers
colorectaux non métastatiques
T. Souiki (1), E.-B. Benjelloun (1)
(1) Fès, MAROC.
Introduction : La qualité du curage ganglionnaire est un
facteur pronostique et thérapeutique déterminant pour la
prise en charge des cancers colorectaux non métastatiques
(CCRNM). D’après les recommandations récentes (SFCD
2009), L’évaluation appropriée du statut ganglionnaire requiert
l’examen d’au moins douze ganglions sur la pièce opératoire,
seuil qui reste inconstamment atteint. Le but de notre étude
est d’identifier les facteurs prédictifs d’un curage ganglionnaire
insuffisant (Nombre de ganglions examinés ; NGE < 12).
Patients et Méthodes : Il s’agit d’une étude rétrospective,
colligée dans le cadre de l’étude COLOREC-FES, portant
sur 244 patients opérés d’un CCRNM, entre janvier 2009 et
décembre 2012. Nos patients étaient réparties en deux groupes
selon que le curage ganglionnaire soit adéquat (groupe A ; NGE
≥ 12 ; n = 167) ou insuffisant (groupe B ; NGE < 12 ; n = 77).
Une analyse univariée et multivariée par régression statistique
comparant les deux groupes de patients a été réalisée. Les
principales variables évaluées sont l’âge, le sexe, la valeur
initiale des marqueurs tumoraux, la taille tumorale, le siège
tumoral, la voie d’abord (coelioscopique ou laparotomie), les
circonstances de l’intervention (programmée ou urgente), la
réalisation ou non d’une radio-chimiothérapie néo-adjuvantes,
le degré de différentiation histologique, l’expérience du
chirurgien et l’expérience de l’anatomopathologiste.
Résultats : L’âge moyen des patients était de 57 ans (extrêmes
: 23-92 ans). Le sexe ratio était de 1,1. La localisation tumorale
est colique chez 148 patients et rectale chez 96 patients. Le
nombre moyen de ganglions examinés était de 16,43 (extrêmes
: 0-59). Le curage était adéquat (NGE est supérieur à 12) chez
69 % des malades. En analyse univariée, les facteurs qui
favorise un curage ganglionnaire insuffisant étaient la petite
taille tumorale (p < 0,0001), la localisation anatomique rectale
(p < 0,0001), la radiothérapie néo-adjuvante (p < 0,0001)
ainsi que le stade tumoral précoce (p = 0,005). En analyse
multivariée, les seuls facteurs indépendants identifiés étaient
la radiothérapie néo-adjuvante (p< 0,0001) et la petite taille
tumorale (p = 0,003)
Conclusion : Dans notre expérience, la radio-chimiothérapie
néo-adjuvante et la petite taille tumorale semblent être deux
facteurs indépendants qui favorisent un curage ganglionnaire
insuffisant au cours de la chirurgie des CCRNM.
P.52
La réalisation d’un curage ganglionnaire
rétropéritonéal radical augmente la survie des
patients atteints de métastases ganglionnaires
rétropéritonéales de cancer colorectal
A. Dupre (1), J. Gagniere (1), S. Chabaud (1), Y. Chen (1),
P. Meeus (1), M. Rivoire (1)
(1) Lyon.
Introduction : Les métastases ganglionnaires rétropéritonéales
(MGRP) représentent 1-2% des métastases de cancers
colorectaux (CCR). En l’absence de CGRPR, la survie à 5 ans
est de 0-12%. L’intérêt du CGRPR est toutefois débattu mais
les séries publiées ne distinguent souvent pas les récidives
locorégionales (RLR) des MGRP. Cette étude a donc évalué
spécifiquement les résultats du CGRPR pour métastases de
CCR.
Patients et Méthodes : Analyse rétrospective des patients
opérés pour des MGRP d’un CCR au Centre Léon Bérard
entre 01-97 et 08-12. Les RLR ont été exclues. La morbidité
postopératoire, les survies globale (SG) et sans récidive
(SSR), ainsi que les facteurs pronostiques ont été analysés.
Résultats : 25 patients (16F ; 9H) (55 ans [31-69] ) ont eu un
CGRPR pour des MGRP synchrones (n = 19) ou métachrones
(n = 6) de CCR (rectum, n = 13). 15 avaient au moins un autre
site métastatique. La durée de séjour était de 16 jours [7-23].
La morbidité du CGRP grade ≥ 3 était de 8%, sans décès. Le
suivi médian était de 85 mois [4-142]. Les médianes de SG et
SSR étaient respectivement de 31 [3-142] et 14 mois [1-116],
et les taux de SG et SSR à 3 et 5 ans respectivement de 64%
et 46%, et de 24% et 16%. Les facteurs négatifs sur la SG
étaient la localisation supra-rénale des MGRP (p = 0,03) et
l’absence de chimiothérapie adjuvante (CA) (p = 0,05). Les
facteurs négatifs sur la SSR étaient un délai <24 mois entre
la chirurgie du CCR et le diagnostic des MGRP (p = 0,01), la
localisation supra-rénale des MGRP (p = 0,03) et l’absence
de CA (p = 0,03). Les survies n’étaient pas influencées par
l’âge, le caractère synchrone des MGRP, le nombre de sites
métastatiques, l’ACE préopératoire et la réalisation d’une
chimiothérapie néoadjuvante.
Conclusion : À notre connaissance, il s’agit de la plus grande
série ayant évalué spécifiquement les résultats de la chirurgie
chez les patients atteints de métastases ganglionnaires
rétropéritonéales de cancer colorectal. Dans cette indication,
un curage ganglionnaire rétropéritonéal radical permet
d’augmenter la survie globale avec une morbidité acceptable.
POSTERS
P.51
65
POSTERS
66
P.53
P.54
A. Dupre (1), J. Hetu (1), S. Chabaud (1), Y. Chen (1),
P. Peyrat (1), M. Rivoire (1)
A. Dupre (1), A. Vitry (1), N. Oussaid (1), Y. Chen (1),
M. Rivoire (1)
(1) Lyon.
(1) Lyon.
Introduction : La prise en charge des cancers du moyen-bas
rectum est complexe puisqu’elle doit associer chmiothérapie,
radiothérapie, chirurgies colorectale et hépatique. Le peu de
données factuelles ne permet pas de proposer la meilleure
séquence thérapeutique possible. L’objectif de ce travail était
d’analyser la prise en charge de ces patients dans un centre
tertiaire afin de proposer une attitude consensuelle.
Patients et Méthodes : A partir d’une base de données
prospective, les patients atteints d’un cancer du moyenbas rectum avec métastases hépatiques synchrones ont
été analysés de manière rétrospective. Les données des
patients, la morbidité opératoire, les survies globale (SG) et
sans récidive (SSR) ont été analysées. La chirurgie combinée
(rectum-foie) et la chirurgie séquentielle ont été comparées.
Résultats : Entre 1991 et 2013, 110 patients ont été
opérés pour cancer du rectum avec métastases hépatiques
synchrones. Parmi ces patients, 47 (38 de sexe masculins,
9 de sexe féminin, d’âge médian 59 ans) avaient un cancer
du moyen-bas rectum. Vingt-cinq (53%) patients ont eu
une chirurgie combinée rectale et hépatique (groupe CC)
et 22 patients (47%) ont eu une chirurgie séquentielle, foie
1er (2 patients) ou rectum 1er (20 patients) (groupe CS).
Tous les patients ont eu un traitement néo-adjuvant, soit par
chimiothérapie première (59%) soit par chimioradiothérapie
première (41%). La plupart des patients (94%) ont eu de la
radiothérapie pendant le traitement néo-adjuvant. Les 2
groupes étaient comparables pour l’âge, le sexe, le taux
d’atteinte bilobaire. Le nombre médian de métastases
hépatiques était de 6 dans le groupe CS et de 3 dans le groupe
CC. Le taux d’hépatectomies majeures était de 72% dans le
groupe CC (poids de foie réséqué 785g) contre 56% dans le
groupe CS (poids de foie réséqué 695g). Le nombre médian
d’interventions chirurgicales réglées était de 2 [1-4] dans le
groupe CC et 3 [2-4] dans le groupe CS. Le taux cumulé de
complications (au moins 1 complication au cours de l’une
des interventions) était identique dans les 2 groupes (76%
groupe CC vs 64% groupe CS ; p = 0.52). Le taux cumulé de
complications majeures (grade III-IV selon la classification de
clavien) était moins important dans le groupe CC : 16% VS
41% (p = 0,03). Il n’y a eu aucun décès péri opératoire. Avec
un suivi médian de 73.3 mois, les médianes de SG et de SSR
étaient de 56.5 mois et 18.4 mois. La SG à 3 et 5 ans était de
64% et 46%. La SSR à 1 et 3 ans était de 72.3% et 23.6%. Il
n’y avait pas de différence significative entre les 2 groupes ni
pour la SG, ni pour la SSR.
Conclusion : La chirurgie combinée hépatique et rectale doit
être l’attitude privilégiée dans la prise en charge des cancers du
moyen-bas rectum avec métastases hépatiques synchrones.
Elle permet d’associer de manière optimale le traitement de
la maladie métastatique et la radiothérapie des cancers du
rectum, en limitant le nombre d’interventions chirurgicales et
surtout le nombre de complications post-opératoire.
Introduction : Seuls 10 à 20% des patients atteints de
métastases hépatiques d’origine colorectale sont éligibles
à une chirurgie potentiellement curative. Malgré les progrès
obtenus grâce à la chimiothérapie, la plupart des patients
restent non résécables. Les techniques thermo-ablatives,
comme la cryothérapie, permettent d’augmenter le nombre
de patients candidats à une chirurgie. Le but de cette étude
était d’analyser l’efficacité à long terme de la cryothérapie
dans la prise en charge des patients atteints de métastases
hépatiques résécables et non résécables.
Patients et Méthodes : A partir d’une base de donnée
prospective, l’ensemble des patients traités par cryothérapie a
été analysé de manière rétrospective. Les objectifs principaux
de cette étude étaient la survie globale (SG) et la survie sans
progression (SSP). Les objectifs secondaires comportaient
l’analyse des facteurs pronostiques de SG, les caractéristiques
des récidives. La faisabilité de la technique associée ou non
à une résection hépatique et/ou digestive était également
étudiée.
Résultats : Entre 1995 et 2013, 212 patients (716 métastases)
ont été traités par cryothérapie per-opératoire. Avec une
médiane de suivi de 79,9 mois, les médianes de SG et de SSP
étaient de 44 mois et de 11,4 mois. La SG à 3 et 5 ans étaient
de 62,2% et de 38,5%. La SSP à 1 et 3 ans étaient de 46% et
de 18,2%. Sur les 174 récidives, 112 (64%) étaient hépatiques,
dont 57 (33%) exclusivement hépatiques. Sept patients (4%)
ont présentés une récidive sur le site de cryothérapie. En
analyse multivariée, les facteurs pronostiques de SG étaient
la réponse à la chimiothérapie préopératoire (p = 0,0001) et le
nombre de lésions traitées par cryothérapie. Soixante-quatre
patients (30%) ont présenté au moins une complicaiton dont
la moitié étaient des complications sévères (grade III-IV selon
la classification de Clavien). La mortalité postopératoire était
de 1,7%.
Conclusion : La cryothérapie est un moyen sûr et efficace
dans le traitement des métastases hépatiques d’origine
colorectale résécables. Elle permet également de traiter
efficacement des patients initialement considérés comme non
résécables.
Complexité de la prise en charge des cancers du
moyen-bas rectum avec métastases hépatiques
synchrones : un plaidoyer pour la chirurgie
combinée
Cryothérapie pour métastases hépatiques
résécables et non résécables d’origine
colorectale : un outil efficace pour traiter les
patients à visée curative
P.56
E. Chouillard (1), B. Vinson-Bonnet (1), F. Brunetti (2),
C. Salloum (2), C. Tournigand (2), D. Azoulay (2)
C. Salloum (1), E. Chouillard (2), P. Compagnon (1),
B. Othman (2), R. Daher (2), D. Azoulay (1)
(1) Poissy; (2) Créteil.
(1) Créteil; (2) Poissy.
Introduction : La chirurgie par NOTES (Natural Orifice
Introduction : La colectomie laparoscopique est un traitement
confirmé pour les patients ayant un cancer colique résécable.
La variante laparoscopique par trocart unique (single port) est
une variante de la laparoscopie conventionnelle développée
ces dernières années sous l’influence du principe de la chirurgie
par les orifices naturels (NOTES). Les avantages théoriques
seraient principalement la potentialisation des bénéfices déjà
avérés de la laparoscopie (suites opératoires allégées, séjour
hospitalier raccourci, retour précoce aux activités normales,
cosmétique).
Nous avons rétrospectivement évalué les patients opérés de
colectomies droites single port pour cancer en les comparant à
des patients opérés par voie laparoscopique coonventionnelle.
L’objectif principal était donc d’analyser la mortalité et la
morbidité opératoire. Les critères secondaires étaient la
douleur postopératoire, la durée du séjour hospitalier et les
paramètres oncologiques de la résection.
cas-témoins, unicentrique non randomisée entre juillet 2009
et juillet 2012. L’appariement a eu lieu sur le sexe, l’âge et
l’indice de masse corporelle. Tous les patients avaient un
adénocarcinome liberkhunien du côlon. La comparaison des
deux groupes (A : single port ; B : laparoscopie conventionnelle)
est réalisée par le test de chi² pour deux variables qualitatives
et le test t de student pour une variable qualitative et une
quantitative. Une courte vidéo explique une illustration
technique de chaque variante.
Résultats : 50 patients (14 hommes et 36 femmes) ont
été inclus dont 25 dans le groupe A et 25 dans le groupe
B. Les données démographiques pré-opératoires étaient
comparables et notamment concernant l’âge moyen (49,8
ans versus 51,2 ans), l’indice de masse corporelle (26,4 kg/m²
versus 28,1 kg/m²) ou le sexe (7 homme et 18 femmes dans
chaque groupe, respectivement).
Il n’y avait pas de différence significative dans les temps
opératoires moyens entre le groupe A (124 minutes, 90-270)
et le groupe B (193 minutes, 120-280). Il n’y avait également
aucune différence significative dans la perte de sang médiane
estimée entre le groupe A (52,0 ml, intervalle de confiance IC
[0 à 120 ml] et le groupe B, 74 ml ; IC [35 à 300]. Aucun incident
opératoire majeur n’a été décrit dans les deux groupes. Il y
avait une seule conversion en laparotomie, un dans chaque
groupe. La longueur de l’incision cutanée était en moyenne de
27,8 mm IC [25 à 50 mm] et était significativement plus courte
que celle du groupe B qui était à 49,2 mm IC [40 à 100 mm],
(p< 0.05).
La mortalité était nulle dans les deux groupes. Dans le groupe
A, il y eu a une fistule anastomostique (réintervention). Dans le
groupe B, il y a eu un iléus intestinal prolongé et un hématome
pariétal. Le taux global de morbidité était de 5 % et de 8 %,
dans les groupes A et B (p>0,05), respectivement.
Dans le groupe A, la durée médiane du séjour était de 8,8 jours
[IC 6 à 40 jours], inférieure à celle du groupe B, 10,5 jours [IC
4 à 22 jours] dans le groupe B (p<0.05).
Concernant la longueur de la pièce opératoire, le nombre de
ganglions analysés (20,0 [IC 7 à 45] pour le groupe A et 21,6
[IC 2 à 57] pour le groupe B) et les marges de résections, il n’y
avait pas de différences significatives entre les groupes.
Conclusion : La variante single port de la colectomie
droite laparoscopique est faisable et sure chez des patients
sélectionnés avec un adenocarcinome liberkhunien du côlon.
L’éxérèse totale du mésorectum par la technique
NOTES ou la chirurgie par les orifices naturels
sans cicatrices : expérience préliminaire
Translumenal Endoscopique Surgery est un phénomène
chirurgical émergent. Des variantes de la NOTES dites
« Hybrides » (NOTES avec assistance laparoscopique)
sont de plus en plus rapportées, étant donné que des
obstacles techniques majeurs ralentissent pour l’instant le
développement de la NOTES dans ses formes dites « pures
» (utilisation exclusive d’un orifice naturel pour la réalisation
d’une chirurgie abdominale, pelvienne ou thoracique. L’exérèse
totale du mésorectum (ETM) est le traitement standard
chez les patients atteints d’un adénocarcinome résécable
du bas ou moyen rectum. L’ETM par voie laparoscopique
est largement faisable et sûre. Cependant, cette approche
reste difficilement reproductible et associée à une morbidité
significative liée principalement à des lésions nerveuses ou
à un lâchage anastomotique. Nous avons mis au point une
approche par NOTES à l’ETM pour les patients atteints d’un
cancer du moyen ou bas rectum. Le but théorique est de
réduire davantage le caractère mini-invasif de la laparoscopie
et surtout améliorer la définition de l’anatomie de la partie
inférieure du mésorectum. La résultante serait théoriquement
la réduction de la douleur postopératoire et la diminution des
atteintes nerveuses séquellaires.
Matériels et Méthodes : Les trois premiers patients ont
été opérés entre novembre 2010 et février 2011. Il s’agissait
de l’expérience initiale ayant servi à relativement standardiser
l’approche. Deux de ces procédures ont été converties en
laparoscopie. La troisième patiente a été reprise à J3 pour
suspicion de lâchage anastomotique.
Ultérieurement, l’approche par NOTES à l’ETM a été tentée
chez 21 patients souffrant d’un adénocarcinome du moyen
ou bas rectum, y compris 14 avec des variantes « hybrides »
et 7 par NOTES « pure », sans aucune incision abdominale.
Ces derniers font l’objet de cette étude. Les critères d’inclusion
étaient un adénocarcinome prouvé histologiquement (bord
inférieur de la tumeur entre 0 et 12 cm de la ligne pectinée),
un score ASA de I à III et l’absence de chirurgie abdominale
majeure antérieure. L’étude a été approuvée par le CPP
régional avec un consentement écrit et signé du patient.
Résultats : Sept patients (Cinq femmes et deux hommes)
ont eu une ETM par NOTES « pure » . Deux patients ont eu
une amputation abdomino-périnéale du rectum et cinq patients
une conservation sphinctérienne avec une anastomose coloanale, non protégée. Il n’y a pas eu de conversion. La durée
opératoire était de 280 minutes en moyenne (180-380).
Aucune complication post-opératoire n’a été signalée. Les
suites opératoires ont été marquées par l’absence d’utilisation
de morphiniques intraveineux au-delà de la sixième heure
post-opératoire, une reprise de l’alimentation le lendemain de
l’intervention. La durée médiane du séjour était de 4 jours (311). L’analyse histologique des spécimens n’avait pas montré
de marges positives. Le nombre moyen de ganglions analysés
étaient de 17 (12-34).
Conclusion : L’ETM par la technique NOTES « pure » est
faisable et sûre dans des cas bien sélectionnés de patients
ayant un cancer du moyen ou bas rectum. La définition
anatomique de la moitié distale du mésorectum semble
meilleure. La qualité carcinologique de l’exérèse semble
respectée. Néanmoins, cette technique nécessite encore une
standardisation, une optimisation de l’instrumentation dédiée
et surtout une évaluation à plus large échelle.
Colectomie droite pour cancer : trocart unique
versus laparoscopie conventionnelle. Etude cas
témoins
P.55
POSTERS
67
POSTERS
68
P.57
Vers la fin de l’amputation abdomino-périnéale
pour cancer du rectum ? Etude de l’évolution des
idées sur une décade chez plus de 400 patients
consécutifs
A. Chau (1), L. Maggiori (1), C. Hennequin (2), F. Kanso (1),
C. Debove (1), Y. Panis (1)
Introduction : La chirurgie du cancer du rectum est associée
à un risque d’amputation abdominopérinéale (AAP) de l’ordre
de 25 à 40% dans les grandes séries multicentriques et encore
d’environ 15 à 25% dans des séries récentes provenant de
centres experts. L’apport récent de la laparoscopie, puis des
résections inter-sphinctériennes, et enfin des exérèses locales en
cas de réponse jugée complète après radiochimiothérapie (RCT)
pourrait permettre d’abaisser encore ce taux de stomie définitive.
Le but de notre travail a été d’étudier l’impact de ces différents
progrès dans un centre expert sur une période de 9 ans.
Patients et Méthodes : De novembre 2005 à juin 2013,
l’ensemble des patients opérés d’un adénocarcinome infiltrant
du rectum ont été inclus. Ont été exclus de l’étude : les patients
porteurs d’un petit adénocarcinome du rectum (T1N0) traités par
exérèse locale seule ; les patients opérés par laparotomie ; et
enfin, les cancers du rectum survenant sur maladie inflammatoire
ou sur polypose.
Résultats : 408 patients avec cancer du rectum ont été inclus.
Il s’agissait de 241 (59%) hommes et 167 (41%) femmes, d’âge
moyen 61±12 ans (range 25-89). Le cancer était localisé dans
le haut (n = 93, 23%), moyen (n = 120, 29%) ou bas (n = 195,
48%) rectum. Une RCT néoadjuvante était réalisée dans 280
cas (69%). L’intervention réalisée par laparocopie était : une
proctectomie avec anastomose colorectale mécanique (ACR)
dans 221 cas (54%), une anastomose coloanale manuelle
(ACA) avec résection intersphinctérienne (RIS) partielle (avec
anastomose sur la ligne pectinée) dans 104 cas (25%), une ACA
manuelle avec RIS subtotale ou totale (anastomose sous la ligne
pectinée) dans 33 cas (8%), une anastomose iléo-anale dans 4
cas (1%), et une stomie définitive dans 30 cas (7 %) avec soit
amputation abdominopérinéale (n = 24, 6%) soit intervention de
Hartmann (n = 6 %).
Une exérèse locale après RCT en cas de suspicion de réponse
complète (clinique et radiologique) était proposée chez 21/195
patients avec cancer du bas rectum (11%) pour lequel une
conservation sphinctérienne était jugée comme impossible ou au
prix d’une RIS subtotale ou totale, notamment chez les patients
âgés de plus de 75 ans et/ou avec lourdes comorbidités. Dans 5/21
cas (24%), cette exérèse locale était suivie d’une proctectomie de
rattrapage immédiate devant l’existence de critères de mauvais
pronostic à l’examen histologique (3 AAP et 2 ACA). Au total donc
16/408 patients (4%) ont bénéficié d’une exérèse locale seule,
soit 16/195 (8%) des cancers du bas rectum.
Au total, le taux théorique de stomie définitive serait en cas
de réalisation uniquement d’ACR et d’ACA avec RIS partielle
(soit une ACA « classique » ) de 19% (79/408). L’apport des
techniques plus récentes de RIS subtotale ou totale permet de
diminuer ce taux à 11% (46/408). Enfin la possibilité chez des
patients très sélectionnés d’exérèse locale seule après RCT
(indication confirmée par l’examen anatomopathologique de la
pièce opératoire) permet au final d’obtenir dans cette étude un
taux de stomie définitive de seulement 7% (30/408). Enfin, dans
le cancer uniquement du bas rectum, le taux de stomie définitive
n’était au final dans cette série que de 13% (25/195).
Conclusion : La chirurgie du cancer du rectum n’est plus
aujourd’hui synonyme de risque élevé de stomie définitive.
Quelque soit le siège de la lésion, le risque de stomie définitive
est devenu très faible. Il n’est ainsi que de 7% dans toute notre
série, et seulement de 13% dans les cancers uniquement du bas
rectum. Ceci peut s’expliquer non seulement par les progrès de
la chirurgie (laparoscopie, RIS subtotale ou totale), mais aussi par
l’apport plus récent de l’exérèse locale après RCT néoadjuvante
chez des patients très sélectionnés avec cancer du bas rectum et
suspicion de réponse complète.
P.58
Abord périnéal premier ou laparoscopie
première pour cancer du bas rectum : quelle est
la meilleure stratégie ?
F. Kanso (1), L. Maggiori (1), A. Chau (1), C. Debove (1),
Introduction : Au cours de la prise en charge chirurgicale du
cancer du bas rectum, un abord périnéal premier, comprenant
une dissection d’environ 5 à 6 cm de bas rectum par en bas,
pourrait faciliter l’exérèse totale du mésorectum (ETM) par le
deuxième temps de laparoscopie. C’est aujourd’hui la stratégie
que nous privilégions. Le but de cette étude était de comparer
cette approche avec l’abord laparoscopique premier.
Patients et Méthodes : De 2005 à 2013, parmi 138
patients avec cancers du bas rectum ayant eu une ETM avec
anastomose coloanale manuelle (ACA), 34 patients opérés
par laparoscopie première (Groupe Lap) ont été appariés
avec l’ensemble des patients appariés ayant eu un abord
périnéal premier (Groupe Péri). Les critères d’appariement
concernaient le stade T histologique, le stade N histologique,
le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC), et l’âge.
Résultats : 85 patients ont été inclus : 34 patients du groupe
Lap ont été appariés à 51 patients du groupe Péri. Il y avait
au total 64 RIS partielles (anastomose sur la ligne pectinée)
et 21 RIS subtotales ou totales (anastomose sous la ligne
pectinée). Les 2 groupes Lap et Péri étaient comparables sur
les critères d’appariement (stade T : p = 0,822 ; stade N : p =
0,316 ; Sexe : p = 0,550 ; IMC : p = 0,937 ; Age : p = 0,868).
De plus, les 2 groupes ne présentaient pas de différence en
termes de score ASA (ASA 3 ou 4 : Groupe Lap : 9%, groupe
Péri : 8%, p = 0,893), de présence de comorbidités (Groupe
Lap : 38%, groupe Péri : 28%, p = 0,324), de métastases
synchrones (Groupe Lap : 12%, groupe Péri : 2%, p = 0,152),
de radiothérapie néoadjuvante (Groupe Lap : 82%, groupe
Péri : 84%, p = 0,811), ou de nécessité de réaliser une
résection intersphinctérienne (RIS) subtotale ou totale (Groupe
Lap : 27%, groupe Péri : 24%, p = 0,758). La durée opératoire
était significativement plus longue dans le Groupe Lap (269
contre 240 minutes, p = 0,010). Les taux de conversion en
laparotomie (Groupe Lap : 6%, groupe Péri : 0%, p = 0,157),
de morbidité globale (Groupe Lap : 47%, groupe Péri : 47%,
p = 1), de morbidité sévère (Groupe Lap : 15%, groupe Péri :
16%, p = 0,902) et de fistule anastomotique clinique (Groupe
Lap : 12%, groupe Péri : 24%, p = 0,174) ne présentaient pas
de différence entre les 2 groupes. Le taux de résection R1
global (marge circonférentielle et/ou digestive distale ≤ 1 mm)
était similaire dans les 2 groupe (Groupe Lap : 9%, groupe
Péri : 16%, p = 0,356). Ces taux de R1 comprenaient des taux
de marge circonférentielle ≤ 1 mm de 9% dans le groupe Lap
et de 10% dans le groupe Péri (p = 0,879) et des taux de marge
distale ≤ 1 mm de 0% dans le groupe Lap et de 8% dans le
groupe Péri (p = 0,146). Parmi les 85 patients de l’étude, Le
taux de R1 digestif distal était de 2/64 (3%) après RIS partielle
et de 2/21 après RIS totales (10%) (p = 0,254). Enfin, après
un suivi moyen de 34 mois (extr. 0-76), le taux de sténoses
anastomotiques (Groupe Lap : 18% versus groupe Péri : 10% ;
p = 0,328), le taux brut de récidive loco-régionale (9% vs 12% ;
p = 0,733), et de survie sans récidive à 3 ans (Groupe Lap :
61%, groupe Péri : 58%, p = 0,512) étaient identiques entre
les 2 groupes.
Conclusion : En cas de cancer du bas rectum opéré par
laparoscopie, l’abord périnéal premier semble réduire la durée
d’intervention, avec une morbidité postopératoire équivalente
à l’abord laparoscopique premier. De plus, les résultats
oncologiques étaient similaires. L’abord périnéal premier
nécessite toutefois une évaluation randomisée avant de la
proposer comme un standard de l’approche laparoscopique
pour les cancers du bas rectum.
L’analyse de la réponse histologique des
métastases hépatiques d’origine colorectale
révèle des particularités morphologiques en
fonction des traitements d’induction. Etude
rétrospective à partir d’une série de 117 cas, à
l’ère des thérapies ciblées
F. Bibeau (1), H. Gil (1), F. Castan (1), M. Pédot (1), F. Quenet
(1), M. Ychou (1), C. Bouquet (2), F. Gaire (3), F. BoissièreMichot (1)
(1) Montpellier; (2) Paris; (3) Pentzberg, ALLEMAGNE.
Introduction : La réponse histologique des métastases
hépatiques d’origine colorectale (MH CR) présente un
facteur pronostique reconnu. Elle repose sur l’utilisation de
différentes classifications dont celle de Rubbia-Brandt et de
Blazer. En revanche, la réponse histologique et l’identification
de particularités morphologiques en fonction des différents
traitements disponibles, n’a été que très partiellement étudiée.
Cette analyse détaillée a fait l’objet de notre travail.
Matériels et Méthodes : 117 MH CR réséquées, issues
de 107 patients, ont été sélectionnés, répartis en 4 bras : 31
cas traités par chimiothérapie (CT), 31 cas traités par CT+antiVEGF (bevacizumab), 26 cas traités par CT+anti-EGFR
(cetuximab) et 29 cas sans traitement (groupe contrôle).
Les cas correspondaient à des traitements de 1ère ligne et
majoritairement à des adénocarcinomes lieberkühniens. La
réponse histologique a été évaluée selon les classifications
de Rubbia-Brandt (TRG, pour Tumor Regression Grade),
intégrant le pourcentage de tumeur résiduelle et de régression
sous forme de fibrose sans nécrose, et de Blazer, intégrant
seulement le pourcentage de tumeur résiduelle. Les
régressions sous forme de réponse colloïde et de nécrose
qualifiée d’ « infarctoïde » ont été prises en considération,
la nécrose « infarctoïde » étant un élément de la nouvelle
classification de Rubbia-Brandt modifiée (mTRG). La présence
d’images particulières dites « en cible », correspondant à des
nodules avec fibrose périphérique, centrés par de la nécrose «
infarctoïde », associée ou non à des foyers d’adénocarcinome
résiduel, a également été notée.
Résultats : Le taux global de répondeurs histologiques
variait significativement suivant les classifications (Blazer>
mTRG >TRG p<0.01). Cependant il n’existait pas de différence
statistiquement significative en termes d’intensité de réponse
histologique, en fonction des traitements d’induction, quelle
que soit la classification utilisée. La fréquence de nécrose
« infarctoïde » était significativement plus élevée dans les
MH CR post-CT + anti-VEGF, que dans les MH CR post-CT
+ anti-EGFR et post-CT (p = 0.001). Ce type de nécrose se
singularisait par la présence de foyers ischémiques, associés
à des macrophages spumeux et des cristaux de cholestérol.
Elle n’était jamais objectivée dans le groupe contrôle,
validant ainsi cette lésion en tant que critère de réponse
au traitement d’induction. Les images « en cible » n’étaient
jamais observées dans les groupes contrôle et CT seule et
étaient significativement associées à un traitement comportant
CT+anti VEGF (p<0.001).
Conclusion : La réponse histologique des MH CR diffère
qualitativement selon les traitements d’induction. Les
traitements comportant un anti-angiogénique se singularisent
par la présence de nécrose « infarctoïde » et d’images en
« cible », qui pourraient expliquer les critères radiologiques
morphologiques proposés par Chun et al. Ces données
mériteraient d’être intégrées à une nouvelle classification
histologique, pour mieux évaluer l’impact des traitements
d’induction, notamment ciblés, éviter des sous-estimations
et permettre des corrélations plus précises avec les données
de l’imagerie. L’association de ces critères originaux de
réponse histologique avec les données de survie est en cours
d’évaluation.
P.60
Le trocart unique améliore-t-il les résultats de la
laparoscopie colorectale ? Etude avec score de
propension chez 799 patients
A. Khayat (1), L. Maggiori (1), M. Ferron (1), E. Vicaut (2),
Y. Panis (1)
Introduction : Le bénéfice de la laparoscopie à trocart unique
n’est pas actuellement démontré en chirurgie colorectale.
L’objectif de cette étude était de comparer les résultats
opératoires de cette nouvelle voie d’abord avec ceux de la
laparoscopie conventionnelle et d’obtenir des résultats ajustés
à l’aide d’un score de propension.
Patients et Méthodes : De juillet 2009 à avril 2013, tous les
patients ayant eu une résection colorectale par laparoscopie
conventionnelle ou par trocart unique ont été inclus dans
une base de données prospective. L’analyse des résultats
opératoires était réalisée après ajustement par un score de
propension.
Résultats : 84 résections colorectales par laparoscopie à
trocart unique ont été réalisées : 43 résections iléo-coliques, 15
colectomies droites, 14 colectomies gauches, 5 proctectomies,
4 colectomies subtotales et 3 coloproctectomies totales. La
mortalité postopératoire était nulle. La morbidité postopératoire
était de 25%. Le taux de conversion en laparotomie était
de 4%. La durée moyenne d’hospitalisation était de 8 jours.
Ces résultats étaient comparés avec ceux de 715 résections
réalisées par laparoscopie conventionnelle et ajustés par un
score de propension. Les taux de morbidité postopératoire
globale (Odds-Ratio (OR) : 0,75 [0,38-1,47], p = 0,393), non
grave (OR : 0,59 [0,28-1,24], p = 0,164) et grave (OR : 1,8
[0,47-7,09], p = 0,381) ne présentaient pas de différence entre
les 2 groupes. Cette absence de différence était confirmée
dans les sous-groupes des résections iléo-coliques droites
des colectomies gauches et des colectomies droite. La
durée d’hospitalisation était significativement plus courte
après laparoscopie à trocart unique dans le sous-groupe des
colectomies droites (6,3 ± 2,2 jours contre 9,6 ± 7,3 jours après
laparoscopie conventionnelle, p = 0,001) mais ce résultat
n’atteignait pas la significativité statistique dans la population
globale (7,7 ± 5,5 jours après laparoscopie à trocart unique
contre 9,6 ± 6,5 jours après laparoscopie conventionnelle, p =
0,080).
Conclusion : La laparoscopie à trocart unique en chirurgie
colorectale apparait comme faisable et sure dans cette étude.
Elle est associée à morbidité postopératoire équivalente par
rapport à la laparoscopie traditionnelle. De plus, elle pourrait
permettre de réduire la durée d’hospitalisation postopératoire.
Ces résultats, si ils étaient confirmés par les essais randomisés
contrôlés qui doivent débutés, valideraient le trocart unique en
chirurgie colorectale.
POSTERS
P.59
69
70
P.61
Métastases hépatiques colorectales initialement
non résecables : vers une désescalade
chirurgicale ?
S. Evrard (1), V. Brouste (1), G. Poston (2), S. Staettner (3),
P. Kissmeyer-Nielsen (4), S. Mathoulin-Pélissier (1),
G. Desolneux (1), Y. Fong (5)
(1) Bordeaux; (2) Liverpool, GRANDE-BRETAGNE; (3) Salzbourg,
AUTRICHE; (4) Arhus, DANEMARK; (5) New York, ETATS-UNIS
D’AMERIQUE.
Introduction : Promouvoir l’association de l’ablation
peropératoire (APO) à la résection en stratégie de desescalade
pour la prise en charge des métastases hépatiques colorectales
(MHCR) non resécables.
Les objectifs étaient d’évaluer la survie globale (SG), la
survie sans récidive locale (SSRL), la survie sans récidive
hépatique (SSRH) et la survie sans progression (SSP) à trois
ans. Les complications postopératoires ainsi que les facteurs
pronostiques de survie étaient étudiés.
Patients et Méthodes : Quatre centres partageant la même
approche conceptuelle ont mis en commun leurs databases
consacrées aux métastases non résécables traitées par
résections combinées à de l’APO. Un fichier commun a
été composé pour permettre l’analyse des survies, des
complications (Dindo et Clavien) et des facteurs pronostiques.
Résultats : De 2001 à 2011, 288 patients (38% de femmes,
âge moyen 61 ans) ont bénéficié d’une approche chirurgicale
combinée. 232 patients (81%) ont reçu une chimiothérapie
préopératoire, 210 avaient des métastases synchrones
(73,4%) et 255 étaient bilatérales (88,5%). Les nombres
médians des MHCR étaient de 5 [2-21], de MHCR réséquées
de 2 [1-19] and ablatées de 2 [1-12]. Les tailles moyennes des
MHCR étaient de 15 mm par résection et 11 mm par ablation.
Cent patients ont eu une complication : 29 G1, 19 G2, 38 G3,
11 G4, 3 sont décédés (G5). Le suivi moyen était de 3,17
ans [95%CI (2.83-4.08) ]. La SG médiane était de 3,33 ans [
(95%CI (3.08- 4.17) ]. La SSRL était respectivement à 1, 2 et 3
ans de 89,4% de [95%CI85.0-92.5], 85,5% [95%CI80.4-89.3]
et 81,2% [95%CI74.9-86.1]. La médiane de SSRH était de 14
mois [95%CI11-18]. La SSP médiane était de 9 mois [95%CI
8-11]. Dans le modèle multivarié ajusté par centre, la survenue
d’une complication était un puissant facteur pronostique
indépendant avec une diminution des taux de survie à 3 ans :
SG (HR 1.93, 95%CI 1.27-2.92, p = 0.002), SSRL (HR 1.396,
[95%CI1.03-1.90], p = 0.035) et SSP (HR 1.399, [95%CI1.051.86], p = 0.022).
Conclusion : La survenue d’une complication post-opératoire
dans ce groupe de patients initialement non résécables et
lourdement traités par chimiothérapie peri-opératoire est le
facteur pronostique majeur. L’introduction de l’APO combinée
à la résection est une desescalade chirurgicale alternative à la
pratique d’hépatectomie radicale extensive.
POSTERS
P.62
Chirurgie du cancer colorectal des patients de
plus de 80 ans : laparotomie versus cœlioscopie
L. Rinaldi (1), J.-M. Phelip (1), M. Ouaissi (2), A. Loundou (2),
X. Roblin (1), L. Clavel (1), B. Sastre (2), J. Porcheron (1),
B. Gayet (3), G. Barabino (1)
(1) Saint-Étienne; (2) Marseille; (3) Paris.
Introduction : Depuis une vingtaine d’années l’espérance
de vie en France n’a cessé d’augmenter. Le cancer colorectal
sporadique, pour lequel l’incidence est corrélée à l’âge du
patient, est donc de plus en plus fréquent. Grâce au diagnostic
endoscopique précoce, les indications chirurgicales à but
curatif sont certes nombreuses, mais les chirurgiens doivent
s’attendre à opérer des patients de plus en plus âgés.
Le but de cette étude était de comparer les complications à
court terme et la mortalité post-opératoire dans une importante
cohorte de patients de plus de 80 ans ayant subi une colectomie
par laparotomie (LP) ou par voie cœlioscopique (CP) dans le
cadre d’une chirurgie programmée de cancer colorectal.
Matériels et Méthodes : Sur une base de données
prospective, nous avons analysé 147 patients de plus de 80
ans opérés d’un cancer colorectal entre juillet 2005 et avril
2012 dans trois centres experts de chirurgie colorectale. Les
données démographiques, cliniques, opératoires et postopératoires ont été comparées par le test du χ2 de Pearson,
le test de Fisher et le test T de Student de comparaison de
moyennes. La survie post-opératoire a été calculée à partir
de la date de chirurgie de chaque patient par la méthode de
Kaplan-Meier puis comparée par le test de Log-Rank. Les
analyses univairées et multivariées ont été réalisées par le
χ2de Pearson et le modèle de régression de Cox. Le p était
fixé à 0.05.
Résultats : Au total, 71 patients ont subi une colectomie par
LP et 76 par CP. L’âge médian était de 84 ans dans le groupe
LP et 83 ans dans le groupe CP. Le temps opératoire était plus
important dans le groupe CP (LP = 185 min versus CP = 212
min, p = 0.017) mais la durée médiane de séjour plus courte
(LP = 13 jours versus CP = 8 jours, p<0.001). La morbidité et la
mortalité post-opératoires étaient évaluées par la classification
de Clavien et étaient inférieures dans le groupe CP par rapport
au groupe LP (p = 0.021).
Les facteurs prédictifs de mortalité post-opératoire étaient : la
douleur abdominale au diagnostic (HR = 2.780, IC 95% [1.548 ;
4.995], p = 0.001) , le BMI moyen (HR = 0.924, IC 95% [0.854 ;
1.000], p = 0.050) , le type de chirurgie avec un HR à 2.612 (IC
95% [1.412-4.832], p = 0.002) en défaveur de la laparotomie,
le nombre moyen de ganglions envahis (HR = 2.451, IC 95%
[1.347 ; 4.460], p = 0.003) , l’apparition en post-opératoire
d’une fistule (HR = 3.557, IC 95% [1.657 ; 7.635], p = 0.001)
ou de complications cardiaques (HR = 2.923, IC 95% [1.209 ;
7.066], p = 0.017) , ainsi que l’hospitalisation en soins intensifs
(HR = 3.943, IC 95% [1.926 ; 8.072], p<0.001) . La mortalité
post-opératoire à trois mois était significativement supérieure
dans le groupe LP par rapport au groupe CP, respectivement
15.5% versus 1.3%.
Conclusion : Notre étude suggère donc que chez les
patients âgés, malgré leurs co-morbidités plus importantes
que chez les patients plus jeunes, la coelioscopie doit être
systématiquement proposée lors d’une chirurgie de cancer
colorectal. Nous avons mis en évidence dans le groupe
coelioscopie une diminution significative de la durée de
l’hospitalisation, des transfusions péri-opératoires, de la
morbidité ainsi que de la mortalité post-opératoire.
P.63
P.64
D. Moszkowicz (1), L. Maggiori (1), M. Ferron (1), Y. Panis (1)
D. Mege (1), V. Bridoux (2), L. Lacaze (2), M. Ouaissi (1),
I. Sielezneff (1), B. Sastre (1), F. Michot (2), J.-J. Tuech (2)
Un antécédent de prostatectomie contreindique-t-il l’anastomose colorectale après
proctectomie ?
(1) Marseille; (2) Rouen.
Introduction :
Introduction : Les conséquences du traitement d’un cancer
de prostate (CP) sur la prise en charge d’un cancer du rectum
(CR) sont peu connues. Un taux de fistule anastomotique
de 50 % après radiothérapie pelvienne a été rapporté, mais
l’impact de la prostatectomie n’a jamais été évalué. L’objectif
de cette étude était d’étudier l’impact du traitement du CP sur
le traitement du CR.
Matériels et Méthodes : Cette étude bicentrique a inclus
tous les malades pris en charge (2000-2013) pour un CR ayant
un antécédent de traitement de CP La morbidité, la mortalité
et les résultats oncologiques ont été recueillis de manière
rétrospective.
Résultats : Seize malades, âgés de 72 ans [56-83],
étaient inclus. Le traitement du CP était : une radiothérapie
seule (n = 4), une prostatectomie seule (n = 5) ou suivie de
radiothérapie (n = 7) ). Le délai médian d’apparition du CR était
de 4 ans [0,5-17 ans]. La hauteur tumorale médiane était 5 cm
[1-15]. Six malades ont bénéficié d’une radiochimiothérapie
néoadjuvante (38%).
Huit malades ont eu une résection-anastomose. Parmi ces 8
malades, 3 avaient été traités par radiothérapie pour CP et
n’ont pas présenté de complication, 5 malades avaient été
traités par chirurgie et 100% se sont compliqués (3 fistules
anastomotiques, 1 fistule uro-digestive et un décès par OAP
à J1).
Deux malades ont eu une intervention de Hartman
(prostatectomie = 2), 4 une amputation abdomino-périnéale
(prostatectomie = 3), et 2 une tumorectomie après radiothérapie
pré-opératoire (prostatectomie = 2). Aucune complication n’est
survenue chez ces 8 malades.
Conclusion : Cette étude ne retrouve pas la morbidité élevée
liée aux antécédents de radiothérapie mais a mis en évidence
un taux de fistule de 80% lorsqu’il existait un antécédent de
prostatectomie. La puissance de cette étude est limitée mais
incite à modifier nos pratiques en privilégiant les résections
rectales sans anastomose lorsqu’il existe un antécédent de
prostatectomie. Une étude rétrospective multicentrique devra
confirmer ou infirmer ces résultats.
Le but de cette étude prospective a été étudier la faisabilité,
la tolérance et l’impact sur le taux d’éventration de la mise
en place d’une prothèse biologique lors de la fermeture
d’une iléostomie temporaire (RC) après exérèse totale du
mésorectum (ETM) pour cancer.
Patients et Méthodes :
D’aout 2012 à mars 2013, une membrane de collagène porcin
(Protexa©, Meccellis Biothech, Fr) était mise en place au
moment du RC en position rétro-musculaire chez 20 patients
consécutifs (Gr. Prothèse) ayant eu une ETM laparoscopique
pour cancer. Les malades étaient appariés individuellement
(pour le sexe, âge, indice de masse corporelle (IMC), diabète
et radiothérapie néoadjuvante) à 53 témoins (Gr. Témoins)
ayant eu un RC avec raphie simple sans prothèse biologique
après ETM pour cancer. Le suivi postopératoire consistait en
un examen clinique et un scanner thoraco-abdomino-pelvien
interprété en aveugle tous les 3 mois.
Résultats :
La prothèse a pu être mise en place chez tous les patients
inclus. Le RC durait en moyenne 100 min (60-150). Les 2
groupes étaient comparables pour l’âge (Prothèse : 60 ± 15
vs. Témoins : 64 ± 12 ans, p = 0,46), le sexe, l’IMC (25 ± 4
vs. 25 ± 3, p = 0,8), le délai de RC après ETM (10 ± 6 vs. 12
± 6 semaines, p = 0,87), le diabète (25% vs. 11%, p = 0,3)
et la radiothérapie (65% vs. 68%, p = 1,0). Dans le groupe
Prothèse, 3 patients (15%) ont présenté une suppuration
pariétale traité médicalement ; après un suivi de 9 ± 2 mois (410), aucune éventration n’était observée chez ces 20 patients.
Dans le groupe Témoins, après un suivi de 24 ± 17 mois (160), 11 éventrations étaient observées (21 %) (p = 0,047).
Conclusion :
Cette première étude confirme la faisabilité et la tolérance de
la mise en place d’une prothèse biologique lors de la fermeture
d’iléostomie temporaire après ETM pour cancer. Ces résultats
préliminaires suggère un possible effet bénéfique sur le taux
d’éventration mais une étude contrôlée est nécessaire pour
confirmer ce résultat préliminaire.
POSTERS
Prévention des éventrations par prothèse
biologique lors de la fermeture d’iléostomie
temporaire après proctectomie pour cancer :
première étude prospective cas-témoins
71
72
P.65
Le délai de fermeture d’iléostomie temporaire
après éxérese totale du mésorectum (ETM) pour
cancer modifie-t-il le résultat opératoire ? Etude
chez 260 patients consécutifs
M. Figueiredo (1), L. Maggiori (1), M. Ferron (1), Y. Panis (1)
Introduction : Il n’existe pas de consensus sur le délai
optimal de fermeture de stomie (RC) après ETM pour
cancer, notamment chez les patients devant recevoir une
chimiothérapie adjuvante. Le but de ce travail a été d’analyser
si ce délai pouvait influencer le résultat opératoire.
Patients et Méthodes : De janvier 2008 à juillet 2013 tous
les patients ayant une ETM laparoscopique pour cancer (sans
geste associé) ont été inclus et analysés rétrospectivement
à partir d’une base de données prospective. Trois groupes
ont été individualisés : RC<60 jours (les RC avant 15 jours
ayant été exclus) (Gr. A), RC entre 61 et 90 jours (Gr. B), et
RC > 90 jours (Gr. C). Une analyse comparative des résultats
opératoires a été réalisée.
Résultats : 260 patients (146 hommes), d’âge moyen 60 ±
1 ans (extr., 25-89) ont eu un RC après un délai médian de
74 jours (36-525) répartis entre Gr A (n = 65), Gr. B (n = 116)
et Gr. C (n = 79). Il existait significativement plus de patients
sous chimiothérapie dans le Gr. C (30,4%) et dans le Gr. B
(37,1%) que dans le Gr. A (10,8% ; p = 0,001). Dans le Gr.
C, on observait une augmentation significative du taux de
fistule anastomotique (Gr. C 5% vs Gr. B 0% vs Gr A 1,5% ; p =
0,04), de la durée d’hospitalisation (6,4 vs 5,8 vs 5,7 jours ; p =
0,021), du taux d’éventration au moment du RC (27% vs 12%
vs 6% ; p = 0,001). Par contre, ni la morbidité postopératoire
(globale et sévère), ni le taux de complications pariétales
(hématome, infection) n’étaient significativement différents
entre les 3 groupes.
Conclusion : Cette étude suggère que la prolongation du
délai entre ETM et RC augmente la durée d’hospitalisation et
le taux de fistule anastomotique. Il semble donc préférable, à
chaque fois que possible, de réaliser le RC le plus tôt possible
même chez des patients sous chimiothérapie et probablement
de ne pas attendre la fin de celle si.
POSTERS
P.66
Perforation péritonéale durant la microchirurgie
transanale endoscopique (TEM) : complication
ou geste associé ? Etude de 21 cas
A. Saget (1), L. Maggiori (1), M. Ferron (1), Y. Panis (1)
Introduction : La perforation péritonéale au cours d’une
TEM constitue une complication habituellement redoutée.
Nous rapportons ici notre expérience de ces perforations et de
leur prise en charge.
Patients et Méthodes : De 2007 à 2013, 137 TEM ont
été réalisées. Dans 21 cas (15%) une perforation péritonéale
était suspectée lors de la TEM (visualisation du péritoine,
météorisme abdominal, perte du gonflement rectal).
Résultats : Ces 21 patients comprenait 12 hommes (57%)
et 9 femmes, d’âge moyen 66±12 ans. Les lésions étaient
antérieures ou circonférentielles dans 16 cas (76%), la taille
médiane était de 50 mm (Min-Max : 15-100), et la distance
moyenne / marge anale était de 8±3 cm. Dans les 21 cas,
une laparoscopie à 3 trocarts était réalisée de manière
systématique. Dans 2 cas (9,5%) malgré la suspicion, aucune
perforation n’était identifiée à la laparoscopie. Parmi les 19
autres patients qui présentaient une perforation péritonéale,
2 étaient suturées par voie endo-anale (11%), et les 17 autres
(89%) par voie laparoscopique, suivie d’un test à l’air et à la
bétadine. Un drain pelvien était mis chez 10 patients (59%)
et une iléostomie de protection dans 3 cas (16%), dont un à
cause d’une résection iléocolique associée et 2 à cause d’un
test d’étanchéité positif. La mortalité opératoire était nulle et 1
patient (5%) a eu une complication sévère (Clavien Dindo >II)
: hémorragie rectale nécessitant une reprise par TEM et une
transfusion. Aucune complication septique n’était observée
en postopératoire. La durée médiane d’hospitalisation était
de 6 jours (Min-Max : 3-17). A distance, 3 patients (14%) ont
nécessité une dilatation rectale sous anesthésie générale pour
une sténose.
Conclusion : La survenue d’une perforation péritonéale
lors d’une TEM est plus une conséquence de l’extension des
indications (lésion antérieure et/ou du haut rectum, étendue)
qu’une réelle complication. Le traitement par laparoscopie de
ces perforations est sûr et est associé à une faible morbidité.
Chirurgie
pour
métastases
hépatiques
initialement non-résécables à l’ère de la
bio-chimiothérapie
K.-L. Amroun (1), D. Sommacale (1), Z. Djerada (1),
S. Deguelte (1), S. Msika (2), M.-D. Diebold (1),
O. Bouché (1), A.-R. Kianmanesh (1)
(1) Reims; (2) Colombes.
Introduction : Plus de 85% des malades ayant des
métastases hépatiques (MH) du CCR sont initialement nonrésécables. Or l’exérèse complète des MH associée à la
chimiothérapie (CT) permet d’obtenir des taux de survie à
5 ans de plus de 50%. Les thérapies ciblées et/ou la tri-CT
permettent d’obtenir des taux de réponse de plus de 60-70%.
Le but de cette étude était d’évaluer les facteurs prédictifs
d’échec de la prise en charge chirurgicale des malades avec
MH initialement non-résécables.
Patients et Méthodes : Sur les 8 dernières années, 63
malades avec MH non-résécables ont été discutés en RCP
pour possible prise en charge chirurgicale. Tous ont eu une CT
ou bioCT de down-staging puis ont été re-évalués par critères
RECIST. Une hépatectomie en un ou deux temps a été planifiée
dès que possible après avis d’un chirurgien hépatique. Les
analyses uni et multi-variées ont été faites par sous-groupe
de malades : (i) avec réponse complète ou partielle vs les
non-répondeurs (maladie stable ou progressive), (ii) ayant
une exérèse R0/R1 (hépatectomie un ou deux temps) vs ceux
ayant une exérèse R2 (iii), avec suites post-opératoires simple
vs compliqués (Dindo III-IV). La mortalité postopératoire
était jusqu’à 3 mois. La survie globale a été évaluée pour les
malades ayant eu une exérèse R0/R1 vs R2 et les non opérés.
Résultats : Soixante onze pourcents (45/63) des malades
ont eu une intervention chirurgicale (39/45 en 2 temps). Les
facteurs prédictifs de non-réponse à la CT ont été un IMC
≥ 25 et l’absence de biothérapie. Les facteurs prédictifs
d’échec du 2ème temps ont été : le sexe masculin ; la taille
maximale des MH ≥ 5 cm et/ou un nombre > 5 ; présence
de complications sévères après le premier temps ; présence
d’adénopathie(s) envahie(s) du pédicule hépatique. Le facteur
prédictif de morbidité était une CT préopératoire ≥ 8 cycles et
pour la mortalité une hépatectomie majeure, une transfusion
périopératoire ainsi que plus de 8 cycles de chimiothérapie
préopératoire. Les malades ayant eu une exérèse complète
(R0/R1) en 1 temps vs 2 temps avaient moins de morbidité
(7 vs 48 %) et une durée moyenne de séjour plus faible. La
survie globale à 3 ans étaient significativement meilleure pour
les malades ayant eu une exérèse complète (R0/R1) vs les R2
et ceux ayant eu une chimiothérapie seule soit 64,9%, 0% et
0%, respectivement.
Conclusion : Les progrès actuelles de la bioCT permettent de
proposer à certains malades initialement non-résecébles une
stratégie d’exérèse hépatique complète qui nécessite souvent
une hépatectomie en 2 temps. Les malades ayant eu une
exérèse complète ont une survie prolongée avec une morbimortalité acceptable. La connaissance de facteurs prédictifs
d’échec, permettra de mieux sélectionner les malades pouvant
bénéficier de cette stratégie.
P.68
Impact des traitements d’induction sur le
micro-environnement immun des métastases
hépatiques
d’origine
colorectale.
Etude
rétrospective à partir d’une série de 117 cas
F. Bibeau (1), H. Gil (1), F. Castan (1), M. Pédot (1),
F. Quenet (1), M. Ychou (1), C. Bouquet (2), F. Gaire (3),
F. Boissière-Michot (1)
(1) Montpellier; (2) Paris; (3) Pentzberg, ALLEMAGNE.
Introduction : La réponse immune dite « adaptative et
coordonnée » représente un facteur pronostique favorable
dans les cancers colorectaux (CCR). Elle est définie par un
infiltrat lymphocytaire T péri- et intra-tumoral dense, CD8+
(T cytotoxiques) / CD 45+ (T mémoires). Inversement les
lymphocytes T régulateurs FoxP3+ inhibent ce type de
réponse immune. Cependant ces données ont principalement
concerné les stades localisés de CCR. De plus, l’impact des
traitements systémiques et ciblés sur la réponse immune, en
phase métastatique, n’a été que très partiellement étudiée. Le
but de notre travail a consisté à analyser la réponse immune au
sein de métastases hépatiques d’origine colorectale (MHCR)
après différents traitements d’induction.
Matériels et Méthodes : 117 MHCR réséquées, issues
de 107 patients ont été sélectionnés, et répartis en 4 bras
de traitement : chimiothérapie seule (CT) (n = 31), CT + antiVEGF (bevacizumab) (n = 31), CT + anti-EGFR (cetuximab)
(n = 26), groupe contrôle sans traitement (n = 29). Les
cas correspondaient à des traitements de 1ère ligne et
majoritairement à des adénocarcinomes lieberkühniens. La
réponse histologique a reposé sur la classification de RubbiaBrandt, selon le grade TRG (Tumor Regression Grade). Les
MHCR ont été classés en TRG 1-2 (réponse forte), TRG3
(réponse intermédiaire) et TRG4-5 (réponse absente). Le
microenvironnement immun a été évalué de façon semiquantitative (mineur, majeur) sur coupes conventionnelles
(infiltrat lymphocytaire) et par immunohistochimie avec les
marqueurs suivants : CD8, CD 45, Tbet (lymphocytes T helper
1), FoxP3, CD68 et CD163 (macrophages).
Résultats : Un infiltrat CD8+, CD 68+, et CD 163+, péri- et
intra- tumoral majeur était plus fréquemment associé à des
MHCR avec réponse forte ou intermédiaire qu’à des MHCR
avec réponse absente (p = 0.03 et p = 0.06 ; p = 0.084 et p =
0.027 ; p = 0.002 et p = 0.014 respectivement). Un infiltrat
CD45+ intra-tumoral et Tbet+ péri-tumoral majeur était plus
fréquemment associé à des MHCR avec réponse forte ou
intermédiaire qu’à des MHCR avec réponse absente (p =
0.006 et p = 0.008 respectivement). Inversement un infiltrat
intra-tumoral FoxP3+majeur était plus fréquemment associé à
des MHCR avec réponse histologique absente qu’avec des
MHCR avec réponse intermédiaire ou forte (p<0.029). Pour
la majeure partie des marqueurs étudiés, l’infiltrat immun
ne variait pas significativement en fonction du traitement
d’induction.
Conclusion : Ces données originales suggèrent que les
traitements d’induction ont un impact sur le microenvironnement
immun des MHCR. Les MHCR avec réponse histologique se
caractérisent par une réponse immune adaptative CD8+//
CD 45+. Parallèlement, la voie T helper 1 y apparait stimulée
et les T régulateurs inhibés. L’impact pronostique de ce
microenvironnement immun est en cours d’évaluation.
P.67
POSTERS
73
POSTERS
74
P.69
Pronostic après résection de métastases
hépatiques ou d’une carcinose péritonéale
d’origine colorectale : similarités et différences
M. Faron (1), D. Goere (1), B. Stan Iuga (1), C. Honoré (1),
F. Dumont (1), D. Malka (1), M. Ducreux (1), D. Elias (1)
(1) Villejuif.
Introduction : Le but de ce travail était d’analyser et de
comparer le pronostic de patients opérés à visée curative de
métastases hépatiques (MH) ou d’une carcinose péritonéale
(CP) d’origine colorectale.
Patients et Méthodes : A partir d’une base de données
prospective (1993-2009), 287 patients opérés de MH et 119
patients opérés de CP par cytoréduction complète suivie de
chimiothérapie intra-péritonéale, ont été sélectionnés. Tous
les patients inclus ont bénéficié d’une résection complète : R0
pour les MH et R0/R1 suivi de CHIP pour les CP. Les patients
présentant une atteinte combinée MH + CP ont été exclus.
Résultats : Les taux de mortalité postopératoire
(respectivement 2,3% et 4,2%), de morbidité (respectivement
11% et 17%), et de survie globale à 5 ans (respectivement
38,5% et 36,5%) ne différaient pas significativement entre les
patients opérés de MH et ceux opérés de CP. Dans chacun
des groupes MH et CP, l’analyse multivariée a montré que
l’étendue de la maladie correspondant respectivement au
nombre de MH ou à l’index péritonéal (PCI), était le principal
facteur pronostique. Ainsi, en se basant sur le pronostic, le
groupe MH a été divisé en deux sous-groupes : 1 à 10 MH et
plus de 10 MH. Le groupe PCI a été, lui, divisé en trois sousgroupes : PCI compris entre 1 et 5, 6 et 15, et plus de 15,
constituant donc 5 groupes au total. Le taux de survie globale
à 5 ans le plus élevé (72,4%) était observé chez les patients
atteints de CP avec un faible PCI (≤ 5). Les taux de survie
globale à 5 ans étaient similaires pour les patients opérés de
moins de 10 MH et ceux ayant un PCI compris entre 6 et 15
(respectivement 39,4% et 38,7%). Le taux de survie globale
était inférieur chez les patients opérés de plus de 10 MH
(18,1%), et sévèrement diminué chez ceux ayant un PCI > 15
(11,8%).
Conclusion : Cette étude souligne l’impact pronostique
majeur de la charge tumorale dans la maladie colorectale
métastatique, qu’elle soit localisée au foie ou au péritoine. Chez
des patients sélectionnés, des taux de survie similaires peuvent
être obtenus après traitement multimodal optimal et agressif,
incluant une exérèse chirurgicale et une chimiothérapie
systémique. Ces résultats confirment donc qu’un traitement
chirurgical optimal doit être proposé aux patients ayant une
CP de PCI <16, notamment si le PCI est inférieur à 5.
P.70
Un nomogramme simple basé sur la charge
tumorale pour évaluer le pronostic de patients
présentant une carcinose péritonéale et/ou des
métastases hépatiques d’origine colorectale
M. Faron (1), D. Goere (1), F. Dumont (1), C. Honoré (1),
V. Boige (1), D. Malka (1), M. Ducreux (1), D. Elias (1)
(1) Villejuif.
Introduction : La décision de réaliser une chirurgie de
résection optimale quand des métastases hépatiques
(MH) sont associées à de la carcinose péritonéale (CP)
d’origine colorectale est extrêmement complexe. Aucune
recommandation n’existe à ce jour. Un outil statistique
permettant d’estimer rapidement le pronostic en fonction de
paramètres simples pourrait aider à guider la prise en charge.
Patients et Méthodes : 287 patients avec des MH, 119 avec
de la CP et 37 avec CP + MH ayant bénéficié d’une chirurgie
complète entre 1995 et 2010 ont été analysés. Les patients
avaient eu une résection complète R0 de leurs métastases
hépatiques et/ou une cytoréduction maximale R0/R1 de leurs
lésions péritonéales suivie de chimiothérapie hyperthermique
intrapéritonéale. A partir des facteurs pronostiques identifiés en
analyse univariée un modèle de Cox parcimonieux (basé sur
le critère d’information d’Akaike (AIC) ) a été développé afin de
garder un nombre restreint de prédicteurs. Les coefficients du
modèle ont été utilisés pour réaliser un nomogramme prédisant
la survie. La charge tumorale était estimée par le nombre de
métastase hépatique et l’Index de Carcinose Peritonéale de
Sugarbaker (PCI).
Résultats : La survie à 5 ans était de 38,5%, 36,5% et 26,4%
dans les groupes MH, CP et MH + CP respectivement. Après
stratification sur les groupes, en analyse multivariée, la charge
tumorale était le principal facteur pronostique. Les autres
facteurs significatifs (statut N de la tumeur primitive et âge)
modifiaient peu la vraisemblance pénalisée du modèle (AIC)
et n’ont pas été retenu. Un modèle de Cox incluant le nombre
de MH, le PCI et le type d’intervention nécessaire pour obtenir
une résection R0 a été utilisé pour réaliser le nomogramme
(Figure). Celui-ci permet d’obtenir par une lecture graphique la
survie attendu à 1, 3 et 5 ans en fonction des caractéristiques
du patient. Le C-index du modèle calculé par bootstrap était de
61% et la calibration du modèle semblait correcte.
Conclusion : Cet outil simple à utiliser permet d’obtenir
rapidement, éventuellement en peropératoire, une estimation
fiable de la survie à 1, 3 et 5 ans des patients présentant des
métastases hépatiques et/ ou péritonéales. Cette estimation
pourrait aider à prendre une décision thérapeutique dans ces
situations complexes mais reste à valider dans une étude
prospective ou dans un autre centre spécialisé.
P.72
Y. Parc (1), J. Reboul-Marty (1), J. Lefèvre (1), E. Tiret (1)
P. Rey (1), M.-P. Massoure-Sockeel (1), A.-L. Seigne (1),
C. Sava (1)
Facteurs de morbi-mortalité après résection
colorectale en France. Etude de la base nationale
de l’ATIH entre 2009 et 2011
(1) Paris.
Introduction : Les résections colorectales sont grevées
d’une morbidité importante. Le but de notre étude était de
déterminer la mortalité, la morbidité de cette chirurgie à
l’échelle nationale et d’analyser les facteurs de risques liés aux
patients, aux pathologies et aux institutions.
Patients et Méthodes : Tous les patients ayant eu une
résection colorectale entre 2009 et 2011 ont été identifiés à
partir de la base nationale des données du PMSI obtenues
auprès de l’ATIH (Agence technique de l’information sur
l’hospitalisation). Puis par chainage, ont été identifiés les
patients ayant présenté une complication à type d’abcès ou de
péritonite ou qui ont requis un geste chirurgical ou un drainage
radiologique d’un abcès. Seuls les décès survenus lors du
premier séjour ont été considérés pour évaluer la mortalité
opératoire. Afin d’étudier les facteurs de risque pouvant
influer sur la mortalité ou la morbidité, les co-morbidité ont été
classée en forte (GHM -Groupe Homogène de Malade 3-4)
ou faible (GHM 1-2), l’âge limite était 80 ans, les gestes ont
été subdivisés en lourds (proctectomie, colectomie totale,
colo-proctectomie) ou léger (colectomie droite, transverse et
gauche et rétablissement de continuité après Hartmann) et
les établissements ont été classée en fonction du nombre de
résections colorectales par an (< = 100 vs >100).
Résultats : 174018 patients (176 443 séjours) ont eu une
résection colorectale pendant les 3 années étudiées. 5408
sont décédés (3,16%) et 41240 ont présenté une complication
(24,11%) codé comme une péritonite ou un abcès intraabdominale (21860 ; 12,5%) ou ayant requis une nouvelle
opération (26282 ; 14.9%) avec constitution d’une stomie
(8361 ; 4,8%) ou un drainage radiologique (3257 ; 1,8%). En
analyse multivariée les facteurs influençant défavorablement
la morbidité étaient l’âge>80 ans, le GMH 3-4, une résection
pour maladie non diverticulaire, le sexe masculin, la lourdeur
du geste, la laparotomie et être opéré dans un centre avec plus
de 100 résections annuelles. Les facteurs retrouvés comme
influençant défavorablement la mortalité étaient : l’âge>80
ans, le GMH 3-4, le sexe masculin, la lourdeur du geste, la
laparotomie et être opéré dans un centre avec moins 100 ou
moins de 100 résections annuelles. Au sein des institutions
réalisant plus de 100 résections colorectales annuelles, les
interventions étaient significativement plus lourdes (54,66%
vs. 47,17%, p<0.0001), avaient une morbidité supérieure
(26,59% vs. 22,07%, p<0,0001) mais une mortalité plus faible
(2,17% vs. 3,43%, p<0,0001) que dans les centres avec une
activité plus faible.
Conclusion : De tous les facteurs identifiés, seuls la voie
d’abord coelioscopique et un volume de résections de plus
de 100 résections colorectales par an sont des critères sur
lesquels le chirurgien a une influence. Les centres à gros
volume semblent mieux prendre en charge leur complication et
limiter ainsi la mortalité induite. La chirurgie pour diverticulose,
est responsable de moins de complication mais présente une
mortalité observée identique à celle des autres indications.
Traitement d’éradication d’Helicobacter pylori.
Efficacité et tolérance de la quadrithérapie
oméprazole-Pylera® dans la vraie vie
(1) Metz.
Introduction : Les échecs de l’éradication d’Helicobacter
pylori (HP) par des trithérapies, en grande partie liés à des
taux de résistance aux antibiotiques croissants (> 20 % à la
clarithromycine en France), ont conduit aux développements
de quadrithérapies. L’adjonction de bismuth s’est avérée
efficace dans des études de phase III1, qui ont permis la
commercialisation en France en avril 2013 de l’association
Pylera® - Laboratoire Aptalis Pharma SAS (bismuth 140 mg,
métronidazole 125 mg et chlorhydrate de tétracycline 125 mg).
Les effets secondaires potentiels du bismuth, en particulier
neurologiques, ont conduit à la mise en place d’un plan de
gestion des risques (PGR). Ce travail présente l’efficacité et la
tolérance de cette combinaison dans la vraie vie.
Patients et Méthodes : Il s’agit d’une étude monocentique
hospitalière prospective en cours, débutée le 01.05.13 pour
une durée de 10 mois. Tous les patients > 18 ans présentant
une infection gastrique active à HP documentée par biopsie
gastrique ou test respiratoire à l’urée marquée (test HeliKit® - Laboratoire Mayoli Spindler), ont été inclus et traités par
l’association oméprazole 1 cp à 20 mg x 2/j + Pylera 3 gélules
x 4/j/10j selon l’AMM. Etaient exclus les patients intolérants à
l’un des composés, présentant une insuffisance hépatique et/
ou rénale, ou refusant sa prescription après information. Le
contrôle de l’éradication était conduit 1 mois après la fin du
traitement par test Heli-Kit®. Ont été colligés l’indication de la
recherche de HP, les modalités du diagnostic et du contrôle
de l’éradication, le nombre et type de lignes thérapeutiques
précédentes, les dates de début du traitement et du contrôle
de l’éradication, l’observance (bonne si les prises dépassaient
80 % du plan de traitement) et la tolérance avec précision des
effets secondaires (neurologiques, digestifs et autres).
Résultats : A la date de soumission, 50 patients ont été
inclus sans aucune exclusion. HP était recherché pour une
gastrite et/ou dyspepsie non ulcéreuse, un traitement au
long cours par inhibiteur de la pompe à protons, un ulcère
gastroduodénal ou une autre raison, dans respectivement 62.5
%, 21.9 %, 12.5 % et 3.1 % des cas. La quadrithérapie à base
de bismuth constituait une nouvelle ligne thérapeutique (1 à 3
lignes) dans 34.4 % des cas. L’observance était jugée bonne
dans 83.3 % des cas. La tolérance était bonne dans 75 %
des cas. Les effets secondaires rapportés dans 25 % des cas
concernaient des troubles digestifs (95 %) et des céphalées
(5 %). L’éradication était obtenue dans 92.9 % des cas. Les
résultats seront actualisés en mars 2014.
Discussion : Ces résultats préliminaires dans la vraie vie
sont très proches de ceux publiés dans l’étude de phase III de
Malfertheiner P et coll.1. Dans ce travail, le taux d’éradication
d’HP était de 92.6 % des cas. Les effets secondaires étaient
signalés dans 46.8 % des cas ; les plus fréquents étaient
d’origine digestive dans 8.3 % des cas et neurologiques dans
la même proportion. Aucun effet secondaire grave n’a été
colligé dans notre étude. Il n’a pas été effectué de déclaration
dans le PGR.
Conclusion : Le taux d’éradication, l’observance et la
tolérance du traitement par Pylera® en association avec
l’oméprazole pour l’éradication de HP sont bons dans la vraie
vie et apparaissent conformes aux résultats attendus dans ce
travail.
Références :
1-Malfertheiner P et al. Lancet 2011 ; 377 : 905-13.
P.71
POSTERS
75
76
P.73
La consultation post-urgence en hépatogastroentérologie contribue-t-elle à améliorer
l’aval des urgences ?
J. Netter (1), B. Boubaker (1), M. Trompette (1), G. Chitic (1),
S. Barge (1), L. Yahoui (1), L. Costes (1), I. Rosa Hezode (1),
H. Hagège (1)
(1) Créteil.
Introduction : Dans notre hôpital, les délais de rendez-vous
en hépato-gastroentérologie (HGE) sont en moyenne d’un
mois. Ce délai n’est pas adapté à la demande des patients
consultant aux urgences. Pour améliorer le parcours-patient
des personnes consultant aux urgences, mais ne nécessitant
pas d’hospitalisation immédiate, nous avons créé en mai 2012
une consultation post-urgence. L’objectif de cette étude est
d’évaluer la typologie des patients et l’intérêt de ce type de
prise en charge.
Patients et Méthodes : Nous avons proposé à tous les
patients vus aux urgences et nécessitant un avis spécialisé
rapide en HGE une consultation au maximum 3 jours après
leur passage aux urgences. Nous avons ensuite analysé
les indications de ces consultations, les examens et
hospitalisations organisés pour leur prise en charge, ainsi que
les diagnostics retenus. Nous avons enfin évalué le niveau de
satisfaction des patients.
Résultats : Sur une période d’un an, 504 patients ont été
adressés à cette consultation post-urgence soit 42 patients
par mois, dont 49% d’hommes. 77% des patients se sont
présentés à la consultation. Les motifs de consultation étaient
les suivants : 79% de gastroentérologie, 10% d’hépatologie,
7% de proctologie, 1% de pathologie pancréatique et 3% de
pathologies diverses. 48% des patients ont eu une endoscopie
et 27% d’entre eux ont été hospitalisés en hôpital de jour ou
de semaine. Les principaux diagnostics retenus étaient les
suivants : 20% de syndrome de l’intestin irritable (dont 30%
de constipation opiniâtre), 6% de gastrites, 3% d’ulcères,
7% d’ oesophagites, 7% de reflux gastro-oesophagien
simple, 10% d’épigastralgies non spécifiques, 7% de
pathologie hémorroïdaire, 5% de découverte ou de suivi de
maladie inflammatoire chronique de l’intestin, 3% de colites
infectieuses, 3% de pathologie biliaire, 1% de découverte
ou décompensation de cirrhose et 18% de pathologies
diverses. Dans 8 cas un cancer a été découvert : 3 cancers
du colon, 2 cancers de l’estomac, 1 cancer du pancréas et 2
carcinomes hépatocellulaires. 32% des patients ont répondu
au questionnaire de satisfaction : 84% d’entre eux étaient
satisfaits du délai de prise en charge et 97% étaient satisfaits
de la prise en charge initiale et ultérieure.
Conclusion : Cette consultation post-urgence contribue à
améliorer le parcours des patients. Elle répond aux attentes des
patients, des urgentistes et des hépato-gastroentérologues.
L’absentéisme des patients était faible. Il serait donc
intéressant de réaliser une étude médico-économique de cette
prise en charge qui a permis de limiter les hospitalisations
non programmées en proposant un avis spécialisé rapide aux
patients.
POSTERS
P.74
Prévalence de l’Helicobacter pylori dans un
centre d’endoscopie digestive à Libreville
P.-E. Itoudi Bignoumba (1), R. Bignoumba Ibouili (1),
A.-G. Eyi Nguema (1), I. Maganga Moussavou (1),
J. Iba Ba (1), L. Missounga (1), J.-B. Moussavou Kombila (1)
(1) Libreville, GABON.
Introduction : Helicobacter pylori est l’infection la plus
rependu dans le monde selon l’OMS. Bien que sa prévalence
soit estimée supérieure à 80% en Afrique, aucune étude de
prévalence n’a encore été réalisée au Gabon. Le but de ce
travail était d’évaluer la prévalence de cette affection dans
notre centre d’endoscopie.
Patients et Méthodes : Etude prospective et descriptive
réalisée au département d’endoscopie du CHU de Libreville
entre le 1er Mars et le 31 Aout 2013. Tous les patients
ayant bénéficié d’une endoscopie digestive haute avaient
systématiquement au minimum 2 biopsies antrales et 2
biopsies fundiques pour analyse anatomopathologique à la
recherche de Helicobacter pylori. Etaient exclus de cette étude
les contrôles endoscopiques et/ou les patients n’ayant pas
répondu au questionnaire.
Résultats : Sur 443 endoscopies digestives hautes
réalisées pendant la période d’étude, nous avons exclu 60 (18
contrôles d’hémorragie, 12 contrôles d’ulcères gastriques, 13
contrôles de ligature de varices œsophagiennes, 11 refus du
questionnaire, 6 traitements anticoagulant en cours). L’analyse
a donc portée sur 383 endoscopies. L’âge moyen des patients
était de 44 ans avec des extrêmes de 8 et 86 ans. Le sexratio H/F était de 0,7. Les indications étaient respectivement
37% épigastralgies, 16% RGO, 15% bilan d’hypertension
portale, 10% hémorragie digestive, 7% anémie. La muqueuse
gastrique était endoscopiquement normale dans 38% des
cas, la gastropathie d’hypertension portale dans 13%, l’ulcere
gastrique 14% .l’analyse anatomopathologique retrouvait une
prévalence de H. Pylori de 36%, gastrite chronique active
55%. Il y avait 5 cas de metaplasie intestinale sans dysplasie,
et 9 cancers (6 adénocarcinomes et 3 sarcome de Kaposi).
Conclusion : Le Gabon semble être un pays africain à faible
prévalence de H. Pylori.
P.75
P.76
R. Ennaifer (1), N. Elleuch (1), R. Hefaiedh (2), M. Cheikh (1),
H. Ben Nejma (2), N. Belhadj (2)
S. Adadi (1), L. Sedreddine (1), I. Mellouki (1), M. El Yousfi (1),
N. Aqodad (1), M. El Abkari (1), A. Ibrahimi (1),
D.-A. Benajah (1)
Evaluation des facteurs de risque d’infection par
l’Helicobacter pylori
(1) Tunis, TUNISIE; (2) La Marsa, TUNISIE.
(1) Fès, MAROC.
Introduction : La diminution de l’infection à Hélicobacter
Pylori (Hp) dans les pays occidentaux s’est accompagnée
d’une baisse de l’incidence des ulcères gastro-duodénaux
(UGD) et d’une modification des facteurs étiologiques
prédominants. Nous ne disposons pas de données à ce sujet
dans notre pays mais l’occidentalisation du mode de vie et le
vieillissement de la population que nous observons pourrait
également influencer le profil des UGD. Le but de notre travail
était de préciser la fréquence actuelle de l’infection à Hp et
des autres facteurs étiologiques au cours de l’UGD dans notre
pays.
Patients et Méthodes : Etude prospective menée de
Janvier 2011 à Avril 2012, incluant tous les patients ayant un
UGD diagnostiqué dans notre unité d’endoscopie digestive
Les caractéristiques épidémiologiques des patients ont été
relevées, au moment de l’examen était précisé : la notion
de prise des anti-inflammatoires non stéroïdien (AINS) ou
d’aspirine, un tabagisme et la présence de co-morbidité.
Des biopsies au niveau de l’antre, de la petite courbure et
du fundus ont été pratiquées pour tous les patients et cela
indépendamment du siège de l’ulcère afin de préciser le statut
Hp.
Introduction : L’Helicobacter pylori (HP) est considérée
comme une bactérie carcinogène, l’infection par cette bactérie
est parmi les infections bactériennes les plus répondues au
monde. Acquise le plus souvent pendant l’enfance, elle touche
plus que la moitié de la population. Sa prévalence varie en
fonction du pays, de l’âge, de l’origine ethnique, influencée
par les conditions socio-économiques, la promiscuité et les
conditions d’hygiène. L’objectif de cette étude est d’évaluer
des facteurs de risque d’infection par HP.
Matériels et Méthodes : Il s’agit s’une étude prospective,
étalée sur une période de 4 ans (Mai 2009 -juillet2013). Nous
avons inclus dans notre étude tous les patients âgés de plus
de 15 ans, présentant une symptomatologie digestive haute
ayant bénéficié d’une FOGD, le diagnostic de l’HP a été
fait par l’histologie, un questionnaire a été fait pour tous les
patients comprenait des données démographiques, socioéconomiques, les habitudes alcoolo-tabagiques et alimentaire.
Résultats : Durant cette période d’étude, 950 patients ont
étaient inclus le taux d’infection par HP était 69,5% (N = 661),
L’âge moyen était de 48,77 ans [15- 99], le sexe ratio H/F était
1,11.
Les épigastralgies étaient le principal motif d’exploration
retrouvé chez 47% des malades. Une gastrite a été mise en
évidence chez 69% de nos patients (N = 456), suivie d’un
ulcère gastro duodénal (UGD) chez 23,4% (N = 152). 5,4% de
nos malades avaient un cancer gastrique (N = 35).
L’analyse épidémiologique a montré que le tabagisme
(p = 0,8), l’alcool (p = 0,5), niveau socio-économique (p = 0,5),
la consommation de viande (p = 0,1), de khliaa (p = 0,2),
conserve (p = 0,5), produit laitiers (p = 0,6), crudité (p = 0,4),
café (p = 0,2) et la consommation des repas à l’extérieur
(p = 0,5) n’étaient pas des facteurs de risque d’infection par
l’Helicobacter pylori et seul la consommation fréquente de thé
(p = 0,02) était un facteur de risque d’infection à HP avec un
OR = 6.
Conclusion : Dans notre étude la prévalence de l’infection
à l’Hélicobacter pylori est de 69,5%, seul la consommation de
thé fréquente (p = 0,02) était un facteur de risque d’infection à
HP avec un OR = 6.
Résultats :
Ulcère
gastrique
(n=27)
Ulcère
duodénal
(n=39)
p
Age (ans)
54,4
48,6
0,8
Sexe (H/F)
24/15
19/8
0,4
Hp positif
70,3%
82%
0,2
Co-morbidité
77,7%
40,7%
0,07
AINS/aspirine
22,2%
38,4%
0,6
Tabagisme
40%
20,5%
0,1
Hp positif
(n=51)
Hp négatif
(n=15)
p
Age (ans)
50,2
53,6
0,3
Sexe (H/F)
34/17
9/6
0,6
Co-morbidité
25,5%
40%
0,3
AINS/aspirine
21,5%
13,3%
0,7
Tabagisme
31 ,3%
33,3%
1
Conclusion : Dans cette étude monocentrique, la
prévalence de l’infection à Hp au cours de l’ulcère duodénal
en 2011 a diminué par rapport aux taux de 98-100% rapportés
avant 2006. Ces résultats préliminaires suggèrent que nos
recommandations actuelles qui consistent à prescrire un
traitement d’éradication d’Hp devant tout ulcère duodénal sans
préciser le statut au préalable devraient être rediscutées s’ils
sont confirmés par une étude plus large.
POSTERS
Etude
descriptive
de
l’ulcère
gastroduodénal. Résultats d’une étude préliminaire
monocentrique tunisienne
77
78
P.77
P.78
H. Lahlou (1), M. Tahiri (1), R. Meharich (1), A. Bellabah (1),
F. Haddad (1), W. Badre (1), W. Hliwa (1), R. Alaoui (1)
M.-E.-A. Boudjella (1), A. Tebaibia (1), A. Bouhadef (1),
F. Mouffok (1), F. Souiilah (1), N. Djenas (1), Z. Lamari (1),
M. Lahcene (1), N. Oumnia (1)
Corrélation entre la densité de la colonisation par
l’Helicobacter pylori et la sévérité des gastrites :
à propos d’une série marocaine
(1) Casablanca, MAROC.
Introduction : L’Helicobacter Pylori (HP) est actuellement
reconnu comme principal facteur causal de la gastrite
chronique. En effet, Cette infection est responsable de la
majorité des lésions inflammatoires gastriques.
Le but du travail est d’analyser la relation entre la densité de
la colonisation de la muqueuse gastrique par l’Helicobacter
pylori et la sévérité de certains paramètres histologiques de
la gastrite (activité de l’inflammation, atrophie gastrique et
métaplasie intestinale).
Patients et Méthodes : Il s’agit d’une étude rétrospective
réalisée au service de Gastro-entérologie du CHU Ibn Rochd
de Casablanca, menée sur 300 patients présentant une
infection à Helicobacter Pylori documentée histologiquement.
Résultats : L’âge moyen des patients était de 46 ans. Le sexratio (H/F) était de 1,11.
La densité de la colonisation par l’HP était légère (+) chez
26,7% des patients, modérée (++) chez 52% des patients et
importante (+++) chez 21,3% des patients.
L’activité de la gastrite était significativement liée à la densité
de l’HP. La gastrite chronique était active chez 52,5% des
patients avec une densité légère, 67,9% des patients avec
une densité modérée et 87,5% des patients avec une densité
importante.
Une atrophie gastrique était observée chez 42,2% des patients
avec densité importante d’HP versus 34% des patients avec
densité modérée et 25% des patients avec densité légère,
sans différence significative.
Une métaplasie intestinale était présente chez 9.37% des
patients avec une densité importante d’HP, 9.61% des patients
avec une densité modérée, et 8.75% des patients avec une
densité légère.
Conclusion : L’activité de la gastrite était significativement
liée à la densité de la colonisation par l’HelicobacterPylori. On
peut en conclure que l’H. Pylori joue le rôle le plus important
dans l’apparition et le maintien de l’inflammation chronique
active dans la muqueuse gastrique.
L’existence de lésions atrophiques ou de métaplasie intestinale
n’étaient pas liés à la densité de la colonisation par l’HP. Ceci
peut être expliqué par le fait que le milieu gastrique atrophique
et métaplasique constituerait un environnement inadéquat
pour la survie de la bactérie.
Facteurs de virulence CagA et VacA de
Helicobacter pylori et atrophie de la muqueuse
gastrique : quels liens ?
(1) Alger, ALGERIE.
Introduction : Le but de ce travail était d’étudier l’impact des
facteurs de virulence de virulence de Helicobacter pylori (Hp),
Cag A et Vac A, sur la sévérité de l’atrophie et sur son évolution
après éradication du germe.
Matériels et Méthodes : Au cours de cette étude prospective
et unicentrique, 143 patients (âge moyen : 33 ans, sex ratio :
0,70) porteurs d’une gastrite chronique atrophique à Hp ont
été inclus (atrophie : légére : 36%, atrophie modérée : 40%,
atrophie sévère : 4%). Ils ont été efficacement traités par divers
régimes thérapeutiques anti Hp. L’examen histologique a été
effectué en coobservation entre 3 pathologistes. L’analyse des
lésions histologiques était effectuée selon la classification des
gastrites du système Sydney. L’étude des facteurs de virulence
Cag A et Vac A a été faite par méthodes Western Blot. Cag A+
Vac A- était le génotype le plus fréquent (Cag A+ Vac A- : 46% ;
Cag A+ Vac A+ : 28% ; Cag A- Vac A+ : 6% ; Cag A- Vac A- :
25%).
Résultats : Le facteur de virulence Cag A+ était
significativement plus fréquent dans les atrophies sévères par
rapport à celles modérées (atrophie sévère : 100%, atrophie
modérée : 69 % ; p< 0,05). La répartition des génotypes en cas
d’atrophie sévère a montré : Cag A+ Vac A+ : 70%, Cag A+ Vac A: 30%. Cette analyse à montré un polymorphisme génotypique
plus important chez les patients porteurs d’une atrophie
antrale modérée (Cag A+ Vac A+ : 25% ; Cag A+ Vac A- : 44%
; Cag A- Vac A+ : 9% ; Cag A- Vac A- : 22%). Comparativement
aux souches Cag A -, les souches Cag A+ étaient associées,
après éradication, à des taux significativement plus élevés de
régression de l’atrophie antrale (27% vs 6 % ; p < 0.05). Les
taux d’amélioration du score de l’atrophie avec les génotypes
comportant le facteur Cag A+ étaient significativement plus
élevés par rapport à ceux Cag A- (Cag A+ Vac A+ : 33%, Cag
A+ Vac A- : 26%, Cag A- Vac A- : 0.6 % ; p<0.5). Avec le facteur
Vac, les taux de régression de l’atrophie antrale ont été plus
élevés en cas de souches Vac A+ par rapport à celles Vac A-,
avec une différence statistique à la limite de la significativité
(souches Vac A+ : 25%, souches Vac A - : 6 %, p = 0,053).
Conclusion : Dans cette étude, le facteur de virulence Cag
A était nettement plus fréquent en cas d’atrophie gastrique
sévère. D’autre part, sa présence était associée à une
régression de l’atrophie après éradication post thérapeutique
de Hp . Quant au facteur Vac A, celui ci était peu fréquent, quel
que soit le degré de l’atrophie. L’évaluation de son impact sur
l’évolution de l’atrophie gastrique nécessitera un effectif plus
important de patients.
POSTERS
P.80
A. Al Khouja (1), I. Benelbardadi (1), R. Razine (1),
W. Essamri (1), F.-Z. Ajana (1), R. Afifi (1), A. Essaid (1)
M.-M. Diop (1), A. Berthe (1), M.-M. Ka (1)
Corrélation entre la densité de la colonisation
gastrique par l’Helicobacter pylori et la sévérité
de la gastrite : à propos de 500 cas
(1) Rabat, MAROC.
Introduction : L’Helicobacter pylori est actuellement reconnu
comme principal facteur causal de la gastrite chronique. En
effet, cette infection est responsable de la majorité des lésions
inflammatoires gastriques. Le but du travail est d’analyser la
relation entre la densité de la colonisation de la muqueuse
gastrique par l’HP et la sévérité de certains paramètres
histologiques de la gastrite (activité de l’inflammation, atrophie
gastrique et métaplasie intestinale).
réalisée au service des maladies de l’appareil digestif «
Médecine C » du CHU Ibn Sina de Rabat-Maroc, sur une
période de 32 mois (janvier 2011-aout 2013) concernant
500 malades présentant une infection à l’Helicobacter Pylori
(HP). Ont été inclus tous les patients ayant un HP positif,
prouvé histologiquement, ayant bénéficié d’une endoscopie
gastroduodénale avec biopsies gastriques. L’analyse
statistique a été réalisée à l’aide d’un logiciel SPSS 13.0,
l’association entre d’une part la densité de l’HP et d’autre part
l’activité, l’atrophie et la métaplasie intestinale a été étudié
par le test Khi-deux de Pearson, un ρ<0,05 a été considérée
comme statistiquement significative.
Résultats : L’âge moyen des patients était de 45,8 ±17,00
ans [14-100]. Le sex ratio (H/F) était de 0,98. L’endoscopie
haute montrait des anomalies dans 88% des cas alors que
dans 12% des cas l’aspect endoscopique était normal. La
densité de la colonisation par l’HP était légère (+) chez
35,5% des patients, modérée (++) chez 47% des patients et
importante (+++) chez 17,5% des patients. La gastrite était
antrofundique dans 80% des cas et seulement antrale dans
20% des cas. Il y a une association statistiquement significative
entre la densité de l’HP et l’activité de la gastrite (ρ < 0,001)
: plus la densité augmente plus l’activité augmente. Chez les
patients avec une densité d’HP légère, la gastrite chronique
était légèrement active dans 57% des cas. Chez les patients
avec une densité d’HP modérée, la gastrite chronique était
modérément active dans 63,4% des cas. Chez les patients
avec une densité d’HP importante, la gastrite chronique était
modérément à sévèrement active dans 92,2% des cas. Une
atrophie gastrique était observée chez 17,2% des patients
avec densité importante d’HP versus 12,8% des patients avec
densité modérée et 10,8% des patients avec densité légère,
sans différence significative. Une métaplasie intestinale était
présente chez 9,2% des patients avec densité importante
d’HP, 7,2% des patients avec densité modérée et 7,4 % des
patients avec densité légère, mais cette relation n’était pas
statistiquement significative. Chez les patients ayant un aspect
endoscopique normal, 4,4% avait une métaplasie intestinale.
Conclusion : L’activité de la gastrite était significativement
liée à la densité de la colonisation par l’HP. L’existence des
lésions atrophiques et de métaplasie intestinale était plus
élevée quand la densité d’HP est plus importante mais cette
association n’était pas statistiquement significative.
La mélanodermie acquise est-elle un signe
clinique orientant fortement vers le diagnostic
de maladie de Biermer chez le malade africain
noir ?
(1) Thiès, SENEGAL.
Introduction : L’hyperpigmentation acquise des téguments
(ou mélanodermie acquise) est un signe clinique observé
dans différentes maladies, dont en particulier l’insuffisance
surrénalienne chronique. Elle a aussi été rapportée, moins
fréquemment, dans d’autres maladies parmi lesquelles la
maladie de Biermer ou anémie pernicieuse (1). Contrastant
avec la littérature internationale, nous avons fréquemment noté
ce signe clinique chez des malades africains noirs hospitalisés
pour maladie de Biermer dans notre centre hospitalier.
Notre objectif était donc de déterminer prospectivement la
fréquence de la mélanodermie acquise chez des malades
africains noirs pris en charge pour une anémie pernicieuse
dans notre Service et d’évaluer la pertinence à considérer
ce signe clinique simple comme devant amener à évoquer le
diagnostic de maladie de Biermer chez les patients africains
noirs.
Patients et Méthodes : Du 1ermai 2007 au 30 juin 2013,
nous avons colligé prospectivement les caractéristiques
cliniques et biologiques de 28 malades pris en charge au
Service pour un syndrome neuro-anémique orientant vers un
diagnostic de maladie de Biermer.
Résultats : L’âge médian des malades inclus au moment du
diagnostic était de 43 ans (extrêmes : 2 ans et 80 ans) avec
un sex ratio (H/F) de 2,11. Le délai médian entre les premiers
signes cliniques et le diagnostic d’anémie pernicieuse était de
3 ans (2 - 8). Dans tous les cas, les malades présentaient des
signes neurologiques subjectifs (par exemple des paresthésies
des membres inférieurs) ou objectifs (par exemple une ataxie
sensitive ou une sclérose combinée de la moelle) et une
anémie profonde (taux médian : 5,8 g/dl, extrêmes : 2 à 6
g/dl ; macrocytaire non régénérative dans 67,85% des cas,
normocytaire chez 25 % des malades et enfin microcytaire
chez 7,14%). Une glossite ainsi qu’une mélanodermie acquise
étaient notées chez 78,6 % des malades. Chez certains, la
maladie de Biermer était révélée par une thrombose veineuse
profonde (7,14%des malades) ou un accident vasculaire
cérébral (3,57%des malades). La vitaminémie B12 était très
basse chez 25/28 patients (89,3 %) avec une positivité des
anticorps anti-facteur intrinsèque chez 71,4 % d’entre eux. Une
gastrique chronique atrophique était présente sur les biopsies
per-endoscopiques de 71,4 % des malades ayant eu cet
examen (les autres patients n’ayant pu accéder à l’endoscopie
compte-tenu de difficultés financières conditionnant l’accès aux
soins). Chez tous les malades, le traitement intramusculaire
par vitamine B12 a permis la régression de la mélanodermie et
de la glossite, et la normalisation des anomalies biologiques.
Conclusion : La maladie de Biermer présente certaines
particularités chez les malades africains noirs. Ainsi, le
plus jeune âge au diagnostic a déjà été identifié. La série
prospective de malades que nous présentons ici, suggère
que la mélanodermie acquise du sujet noir africain est un
signe clinique orientant fortement vers le diagnostic d’anémie
pernicieuse dans cette population, qui devrait permettre un
diagnostic et une prise en charge thérapeutique adéquate
précoce.
Références : (1) Ben Kacem Ernez S et al. Rev Med Int
2004 ; 25 : 475.
P.79
POSTERS
79
80
P.81
P.82
S. Adadi (1), L. Sedreddine (1), M. Elyousfi (1), I. Mellouki (1),
N. Aqodad (1), M. Elabkari (1), A. Ibrahimi (1), D.A. Benajah (1)
M. Sabbah (1), K. El Jeri (1), S. Bouzaidi (1), R. Debbeche (1),
Y. Said (1), L. Mouelhi (1), F. Houissa (1), H. Mekki (1),
S. Khedher (1), M. Salem (1), T. Najjar (1)
(1) Fès, MAROC.
(1) Tunis, TUNISIE.
Introduction : La dyspepsie fonctionnelle est un trouble
extrêmement fréquent dans la population adulte, La prévalence
de l’infection à Hélicobacter pylori (HP) chez les patients ayant
une dyspepsie fonctionnelle est d’environ 40-70%.
Hélicobacterpylori est connue comme la principale cause
de gastrite chronique considéré comme l’un des facteurs
déterminants de la dyspepsie fonctionnelle
L’objectif de cette étude est de déterminer la prévalence de
l’Hélicobacter pylori au cours de la dyspepsie fonctionnelle et
évolution après éradication de l’Hélicobacter pylori.
Matériels et Méthodes : Il s’agit d’une étude prospective,
étalée sur une période de 4 ans (Mai 2009 -juillet 2013). Nous
de 15 ans, présentant une symptomatologie digestive haute
ayant bénéficié d’une FOGD, le diagnostic de l’HP a été fait
par l’histologie et l’évaluation des malades a été faite à 3 mois,
6 mois et un an.
été inclus dont 350 patients (37%) présentaient une dyspepsie
fonctionnelle selon les critères de Rome III
L’âge moyen chez les malades présentant une dyspepsie
fonctionnelle était de 43 ans [16- 80], le sexe ratio H/F était
de 1,06. 60% des patients étaient âgés de plus de 45 ans. Le
tabagisme chronique était retrouvé chez 22% des malades.
Deux cent quatre-vingt-dix patients (83%) présentaient une
infection à HP dont 235 des patients (81%) ont reçu une cure
d’ HP avec un taux d’éradication à 70% (N = 166), 55 patients
(19%) n’ont pas reçu la cure d’HP par faute de moyen.
Deux cent patients (85%) ont terminé 3 mois de suivi, 30
patients (10%) ont terminé 6 mois de suivi, 15 patients (5%)
ont terminé 1 an de suivi.
La disparition de la symptomatologie a été notée chez
60 % N = 141 après éradication d’HP, la persistance de
la symptomatologie a été notée chez 40% N = 94 après
éradication d’HP.
Conclusion : Dans notre étude la prévalence de l’infection
à l’Hélicobacter pylori chez les patients présentant une
dyspepsie fonctionnelle est élevée : 70%. L’éradication de
H.pylori améliore les symptômes de la dyspepsie fonctionnelle.
Introduction : L’utilisation de la trithérapie d’éradication
Prévalence de l’Helicobacter pylori au cours de
la dyspepsie fonctionnelle et évolution après
éradication de l’Helicobacter pylori
Existe-t-il encore une place à la trithérapie
d’éradication d’Helicobacter pylori au cours de
la pathologie ulcéreuse gastrique ?
d’Hélicobacter Pylori (HP) au cours de la pathologie ulcéreuse
gastrique n’est plus recommandée par le dernier consensus de
Maastricht IV qui préconise actuellement d’emblée le traitement
séquentiel. Cependant, elle est toujours de pratique courante
en Tunisie. Le but de notre étude était d’évaluer l’efficacité de
la trithérapie dans l’obtention d’une éradication d’HP chez des
patients adultes ayant une pathologie ulcéreuse gastrique.
Patients et Méthodes : Nous avons mené une étude
descriptive, rétrospective, au service de gastro-entérologie
de l’hôpital Charles Nicolle colligeant tous les patients
présentant des ulcères ou ulcérations gastriques associées à
une infection par HP diagnostiqués durant l’année 2012. Les
patients ont reçu une trithérapie d’éradication pendant 7 jours
comprenant un inhibiteur de la pompe à proton double dose
+ amoxicilline (2g/24h) + clarithromycine (1g/24h) (groupe C)
ou métronidazole (1,5g/24h) (groupe M). Une fibroscopie de
contrôle avec de nouvelles biopsies a été pratiquée 6 semaines
après la cure afin de contrôler la cicatrisation et l’éradication.
En cas d’absence d’obtention d’une éradication, une
deuxième cure de traitement était prescrite avec changement
de la clarithromycine par le métronidazole et inversement. En
l’absence d’obtention d’une éradication après deux cures de
traitement, la durée de celui-ci était augmentée à 14 jours.
Les patients perdus de vue ou dont l’observance au traitement
n’était pas adéquate ont été exclus.
Résultats : Cent dix sept patients ont été inclus dans l’étude.
L’âge moyen était de 54 ans [18 - 85] et le sexe ratio de 0,98
[H/F = 58/59]. La prise médicamenteuse d’anti-inflammatoires
était notée chez 29 patients (24,7%). Concernant les données
endoscopiques, il s’agissait d’un ulcère gastrique dans 46 cas
(39%), il était unique dans 40 cas, de taille moyenne de 7,5
mm [6 - 30] et préférentiellement de localisation antrale (70%).
Une gastrite ulcérée était objectivée dans 71 cas (71%).
Le taux global d’éradication d’HP était de 65,8%. Après une
première cure de traitement, une éradication d’HP était obtenue
chez 51 patients (43,6%) Ce taux était significativement plus
élevé dans le groupe C (73,7%) que dans le groupe M (51,2%)
avec p < 0,05.
Une deuxième et une troisième cures de traitement ont permis
d’augmenter le taux d’éradication d’HP de respectivement
27% et 7%.
Conclusion : Dans notre étude, l’utilisation de la trithérapie
classique a permis l’obtention d’une éradication d’ HP chez
deux tiers des patients. Cette option thérapeutique garde sa
place dans notre pays, surtout en l’absence de quadrithérapie
bismuthée.
POSTERS
P.83
P.84
M. Sabbah (1), K. El Jeri (1), Y. Said (1), R. Debbeche (1),
F. Houissa (1), L. Mouelhi (1), H. Mekki (1), M. Salem (1),
S. Khedher (1), S. Bouzaidi (1), T. Najjar (1)
J. Mouhcine (1), W. Badre (1), H. Sammoud (1), M. Tahiri (1),
F. Haddad (1), W. Hliwa (1), A. Bellabah (1), R. Alaoui (1)
(1) Tunis, TUNISIE.
Introduction : L’utilisation de la trithérapie d’éradication
d’Hélicobacter Pylori (HP) au cours de la pathologie ulcéreuse
gastrique est toujours de pratique courante en Tunisie et
est préconisée par le consensus tunisien de traitement de
la maladie ulcéreuse gastroduodénale établi en 2006, et
ce malgré la résistance primaire à la clarythromycine et au
métronidazole évalués respectivement à 17,5% et 56%. Le
but de notre étude était de rechercher les facteurs prédictifs
d’obtention d’une éradication d’HP après trithérapie chez des
patients adultes ayant une pathologie ulcéreuse gastrique.
Patients et Méthodes : Type d’étude : une étude
rétrospective comparative a été réalisée durant l’année 2012
au service de gastro-entérologie de l’hôpital Charles Nicolle.
Critères d’inclusion : cent dix sept patients présentant des
ulcères ou ulcérations gastriques associées à une infection par
HP nécessitant son éradication ont été inclus dans l’étude et
répartis en deux groupes (groupe 1 : éradication de HP et groupe
2 : absence d’éradication de HP). Ils ont reçu une trithérapie
pendant 7 jours comprenant un inhibiteur de la pompe à proton
double dose + amoxicilline (2g/24h) + clarithromycine (1g/24h)
ou métronidazole (1,5g/24h). Une fibroscopie de contrôle avec
de nouvelles biopsies a été pratiquée 6 semaines après la
cure afin de contrôler la cicatrisation et l’éradication.
Critères d’exclusion : les patients perdus de vue ou dont
l’observance au traitement n’était pas adéquate ont été exclus
de l’étude.
Paramètres étudiés : les paramètres épidémiologiques (âge,
sexe, prise d’AINS, tabagisme, antécédents) cliniques,
endoscopiques (taille, nombre, localisation des ulcères),
histologiques et thérapeutiques ont été comparés.
Etude statistique : les données ont été saisies par le logiciel
SPSS18.0. Le seuil de significativité était fixé à 0.05.
Résultats : Cent dix sept patients ont été inclus dans l’étude.
L’âge moyen était de 54 ans [18 - 85] et le sexe ratio de 0,98
[H/F = 58/59]. Les groupes 1 et 2 incluaient respectivement
77 et 40 patients soient 66% et 34%. Dans notre série, une
éradication de HP était plus fréquemment obtenue chez les
patients non tabagiques (p = 0,033), ayant un petit ulcère <4
mm (p = 0,02), ne prenant pas de traitement anti-inflammatoire
(p = 0,016) et n’ayant ni métaplasie ni dysplasie à l’histologie
(p = 0,03 et 0,046). Par ailleurs, le taux d’éradication était
significativement plus élevé avec la clarithromycine qu’avec le
métronidazole (p = 0,013).
Il n’y avait pas de différence entre les deux groupes en ce
qui concerne l’âge, le sexe, les antécédents (notamment
l’insuffisance rénale), la présentation clinique, le nombre et la
localisation des ulcères et l’activité de la gastrite à l’histologie.
Conclusion : Notre étude confirme la supériorité de
la clarithromycine par rapport au métronidazole dans le
traitement des ulcères gastriques. Les facteurs prédictifs de
mauvaise réponse était le tabac, la prise d’AINS, les gros
ulcères et l’association à une métaplasie ou a une dysplasie
à l’histologie. Ces patients devraient sans doute bénéficier
d’emblée d’un traitement séquentiel.
Traitement séquentiel dans l’infection à
Helicobacter pylori : quelle efficacité et quels
facteurs prédictifs d’échec ? Résultats d’une
étude prospective
Introduction : Plusieurs études ont montré que les taux
d’éradication d’Helicobacter pylori (H. Pylori) obtenus avec
une triple thérapie de 7 jours étaient insuffisants. En effet, le
taux moyen d’éradication varie de 70 à 80 %. Plus récemment,
il a été montré que des taux plus élevés à 95% avaient été
obtenus avec un nouveau traitement séquentiel. Le but de
ce travail est d’évaluer l’efficacité du traitement séquentiel
et de déterminer les différents facteurs de risque associés à
l’échec d’éradication d’H.pylori dans une population localisée
à Casablanca.
Patients et Méthodes : Etude transversale, analytique
avec recueil prospectif des patients colligée au service à partir
du mois de Janvier 2012 et mars 2013. Ont été inclus des
patients adultes des deux sexes présentant une infection à
H.pylori, naïfs au traitement. Les patients inclus ont reçu un
traitement séquentiel : IPP +Amoxicilline pendant 5 jours puis
IPP +Metronidazole +Clarithromycine pendant 5 jours. Tous
les patients ont été revus après 10 jours du traitement à fin
d’étudier la tolérance médicamenteuse, le sevrage tabagique
et l’observance thérapeutique. Un test respiratoire pour le
contrôle d’éradication d’H.pylori était réalisé 3 mois après
l’arrêt du traitement.
Résultats : 110 patients étaient inclus dans l’étude. L’âge
moyen des patients était de 48.5 [17-80] avec un sex-ratio H/F
de 1,03.Des effets secondaires au traitement ont été noté chez
9 patients représentés par des douleurs abdominale (6cas),
diarrhées liquidiennes (3 cas).le traitement séquentiel était
efficace dans 92.73%, les taux d’échec d’éradication d’H.pylori
avec le traitement séquentiel étaient de 7.27%. En analyse uni
variée : ni l’âge (p = 0,45), ni le sexe (p = 0,30), ni le non sevrage
tabagique (p = 0,54), ni l’apparition des effets secondaires aux
traitements (p = 0,4) ont été lié à l’échec au traitement. Seule
une mauvaise observance au traitement a été liée de façon
significative à l’échec thérapeutique (p = 0,00003).
Conclusion : Les résultats de cette étude montrent que
le principal facteur responsable de l’échec thérapeutique
lors du traitement séquentiel est représenté par la mauvaise
observance thérapeutique. D’autres études incluant la
résistance de la bactérie aux antibiotiques, la virulence de
la bactérie et la susceptibilité génétique de l’hôte s’avèrent
nécessaires.
POSTERS
Facteurs
prédictifs
d’éradication
de
l’Helicobacter pylori par trithérapie au cours de
la pathologie ulcéreuse gastrique
81
82
P.85
P.86
M.-E.-A. Boudjella (1), A. Tebaibia (1), A. Bouhadef (1),
K. Kalem (1), N. Djenas (1), N. Nouar (1), Z. Lamari (1),
F. Souiilah (1), M. Lahcene (1), N. Oumnia (1)
A. Lamine Sejai (1), W. Zerhoune (1), K. Saada (1),
I. Mellouki (1), M. Elyousfi (1), N. Aqodad (1), M. Elabkari (1),
D.-A. Benajah (1), A. Ibrahimi (1)
(1) Alger, ALGERIE.
(1) Fès, MAROC.
Introduction : La gastrite chronique atrophique est une étape
Introduction : L’aspirine à faible dose est largement utilisé
surtout en cardiologie et en neurologie mais malgré ses effets
bénéfiques, il peut entrainer des troubles digestifs plus ou
moins graves .Le but de ce travail était d’évaluer la gravité
de l’hémorragie digestive haute (HDH) chez les patients sous
aspirine au long cours.
de Janvier 2001 à Août 2013. Tous les malades présentant
une HDH, ont été inclus et nous avons recruté ceux qui sont
sous aspirine au long cours. But de notre travail est d’évaluer
la gravité de l’HDH chez les patients sous aspirine au long
cours.
Résultats : Parmi 1949 cas d’HDH, 76 cas (3,8%) ont
survenu chez des patients sous aspirine à faible dose. Leur
âge moyen est 65 ans. On note une prédominance masculine
avec sex- ratio de 1,5.Soixante sept pour cent (67%) ont une
cardiopathie, 25% sont suivis pour pathologie neurologique
et plus fréquemment un accident vasculaire ischémique, Une
consommation de tabac dans 23 % et d’alcool dans 13 %. Un
traitement concomitant par AINS dans 8,6 % et anticoagulant
dans 15 %. Des antécédents d’ulcère gastro-duodénal dans
11,7 %. L’HDH a été sévère dans 56,4% et a nécessité une
transfusion sanguine. A l’examen endoscopique l’ulcère
bulbaire est le plus fréquent dans 56,3%. Stade III de Forrest
représente 87% des cas. Vingt trois pour cent ont représenté
une instabilité hémodynamique, la récidive hémorragique
dans 5,3%.Trois pour cent de nos patients ont bénéficié de
traitement endoscopique. Aucun de nos patients n’a bénéficié
de traitement chirurgical.
Conclusion : Cinquante six pour cent ont présenté une HDH
grave ayant nécessité une transfusion et 23% ont présenté
une instabilité hémodynamique, témoignant de la gravité de
l’HDH chez les patients sous aspirine au long cours.
Profil des lésions histologiques des gastrites en
Algérie : à propos de 1068 patients
importante dans l’histoire naturelle du cancer gastrique. De ce
fait, L’évaluation de son degré de sévérité et la recherche des
lésions précancéreuses, chez les patients explorés par une
endoscopie haute, permet d’identifier les sujets à risque d’
adénocarcinome gastrique.
Ce travail a pour objectifs d’étudier le profil histologique des
gastrites en Algérie, d’estimer la prévalence des lésions
précancéreuses gastriques et d’évaluer l’impact de l’infection
à Helicobacter pylori (Hp) sur la sévérité des lésions.
Matériels et Méthodes : De 2002 à 2013, 1068 patients
ont été inclus dans une étude prospective multicentrique (Age
moyen : 38,3 ans, Hommes : 389, UD : 139, DNU : 929).
Une endoscopie haute avec 4 biopsies per-endoscopiques (2
antrales et 2 fundiques) a été réalisée chez tous les patients.
Le diagnostic de l’infection à Hp était attesté par la positivité de
4 tests : UBT, TRU, Histologie et culture. L’étude microscopique
a été faite en co-observation par 3 à 5 pathologistes. L’analyse
des lésions histologiques a été effectuée selon la classification
des gastrites du système Sydney et le score OLGA.
Résultats : L’infection à Hp était notée dans 92% des cas.
Une atrophie gastrique a été retrouvée chez 72 % des patients.
Les localisations antro-fundique, antrale et fundique de cette
atrophie étaient notées dans respectivement 63 %, 34,7% et
2,3 % des cas. L’atrophie antrale était légère à modérée dans
la majorité des cas (légère : 42.3%, modérée : 53.3%, sévère
: 4,4%). Celle fundique était légère à modérée chez la quasitotalité des patients (légère : 72.8%, modérée : 25.7%, sévère
: 1,5 %). Le risque d’atrophie sévère (score III et IV d’OLGA)
était légèrement plus élevé en cas d’infection à Hp (RR = 1,2).
La prévalence de la métaplasie était de 14 %. Une dysplasie a
été notée chez 25 patients (1,8%). Son siège était antral dans
la majorité des cas (antre : 18, fundus : 4, antre et fundus :
4). Elle était constamment légère à modérée (légère : 20 cas,
modérée : 5 cas ). Les taux de dysplasie chez les âgés et les
sujets jeunes étaient équivalents (Age < 60 ans : 2,3%, Age >
60 ans : 2,4%, p = 0,96).
Conclusion : En Algérie, l’aspect histologique le plus souvent
noté était celui d’une gastrite antro-fundique chronique à Hp,
d’atrophie légère à modérée. Le risque d’atrophie sévère était
légèrement plus élevé en cas d’infection Hp. La métaplasie
était peu fréquente et la dysplasie rare. Ces données font de
l’Algérie un pays à faible risque d’adénocarcinome gastrique
malgré la prévalence élevée de l’infection à Helicobacter pylori.
POSTERS
La gravité de l’hémorragie digestive haute chez
les patients sous aspirine au long cours
Les facteurs prédictifs d’échec d’éradication de
l’Helicobacter pylori
N. Aqodad (1), M. Elabkari (1), A. Ibrahimi (1),
D.-A. Benajah (1)
(1) Fès, MAROC.
Introduction : Plusieurs études ont montré que les taux
d’éradication de Helicobacter pylori (H. Pylori) étaient
insuffisants. En effet, le taux moyen d’éradication varie de 70 à
80 % avec les trithérapies standards à 95% avec le traitement
séquentiel. Le but de ce travail est de déterminer les différents
facteurs associés à l’échec d’éradication d’H.pylori dans une
population localisée à FES.
Matériels et Méthodes : Etude prospective randomisée à
partir du mois de juin 2009 jusqu’à juillet 2013. Notre critère
d’inclusion était tout patient présentant une infection à H.
Pylori confirmée par des tests invasifs et /ou non invasifs, et
ayant présenté un échec d’éradication confirmés par un est
respiratoire de contrôle
été inclus dont 75% avaient une infection à HP (N = 660).
L’âge moyen était de 48,21 ans [16- 99 ans]. Le sexe ratio H/F
était de 1,08.
63% de nos patients étaient âgés de plus de 45 ans. Le
tabagisme chronique était retrouvé chez 12% de nos malades.
Les taux d’échec d’éradication d’H.pylori avec le traitement
séquentiel, le protocole A (IPP+amoxicilline+clarithromycine)
et B (IPP+amoxicilline+ métronidazole) ont été 16%, 34% et
28% respectivement (p = 0,002). Les différents facteurs qui ont
été liés significativement à l’échec d’éradication d’H.pylori en
analyse uni variée sont : la mauvaise observance thérapeutique
des médicaments prescrits (p = 0,001), l’apparition d’effets
secondaires aux traitements utilisés (P = 0,001), le non sevrage
tabagique (p = 0, 007) et enfin l’appartenance à un milieu rural
(p = 0, 02). Par contre ; l’échec d’éradication d’ H. Pylori n’était
lié ni à l’âge (p = 0,1), ni au sexe des malades (p = 0,16), ni au
niveau socioéconomique (p = 0,2), ni à la densité d’HP intra
gastrique (P = 0,5) ni au profil génétique cagA (p = 0,2), vacA
(p = 0,5) ni à un antécédent d’ulcère gastroduodénale (p =
0,37), ni à la prise préalable d’AINS dans les antécédents des
patients (p = 0,3) et non plus à la prise d’alcool et du tabac
dans les antécédents (p = 0,3, p = 0,2 respectivement).
Conclusion : Les résultats de cette étude ont montré que
les principaux facteurs responsables de l’échec thérapeutique
étaient : la mauvaise observance thérapeutique, l’apparition
des effets secondaires aux traitements utilisés, le non sevrage
tabagique, l’appartenance à un milieu rural.
P.88
Atrophie gastrique, métaplasie intestinale dans
la gastrite à Helicobacter pylori : prévalence et
facteurs prédictifs
D.-A. Benajah (1)
(1) Fès, MAROC.
Introduction : L’atrophie gastrique et la métaplasie intestinale
constituent des lésions précancéreuses qui peuvent conduire
à un cancer gastrique
L’ampleur et la gravité de l’inflammation muqueuse gastrique,
dépend d’un certain nombre de facteurs qui sont liés à la
bactérie l’Hélicobacter pylori (HP), à l’hôte et aux facteurs
environnementaux.
Objectif de notre étude est de déterminer la prévalence et
les facteurs associés à L’atrophie gastrique et la métaplasie
intestinale chez les patients infectés par l’Hélicobacter pylori.
Matériels et Méthodes : Il s’agit d’une étude prospective,
étalée sur une période de 4 ans (Juin 2009 -juillet 2013). Nous
de 15 ans, ayant une dyspepsie ulcéreuse, une pathologie
ulcéreuse gastro duodénale, une gastrite ou un cancer sur les
données de la fibroscopie oeso gastro duodénale (FOGD).
été inclus dont 69,5% avaient une infection à HP (N = 661).
L’âge moyen était de 48,21 ans [16- 99 ans]. Le sexe ratio H/F
était de 1,11.
60% de nos patients étaient âgés de plus de 45 ans. Le
tabagisme chronique était retrouvé chez 12% de nos malades.
L’atrophie gastrique était notée chez 84% (N = 555) des
patients infectés par HP dont 62 % minime 35% modérée et
3% sévère
L’atrophie gastrique était localisée dans 70% au niveau de
l’antre et dans 30% au niveau du fundus
Activité de la gastrite (p = 0,0001), intensité de l’inflammation
(p = 0,032), et la densité de l’HP antrale (p = 0,005) étaient des
facteurs liés à l’atrophie
Métaplasie intestinale a été notée chez 13,5% des patients
(N = 85)
La densité d’HP surtout fundique (p = 0,037) et l’atrophie
sévère (p = 0,001) étaient des facteurs liés à la métaplasie
Les autres facteurs étudiés : âge, sexe, tabagisme, le génotype
vacA et cagA n’étaient pas associés ni à l’atrophie gastrique ou
à la métaplasie intestinale.
Conclusion : Dans notre étude la prévalence de l’atrophie
gastrique et de la métaplasie intestinale chez les patients
infectés par l’Hélicobacter pylori était de 84% et 13,5%
respectivement
L’activité de la gastrite, l’intensité de l’inflammation, et la densité
de l’HP antrale étaient des facteurs associés à l’atrophie
La densité d’HP surtout fundique et l’atrophie sévère étaient
des facteurs liés à la métaplasie.
POSTERS
P.87
83
84
P.89
P.90
H. Blondon (1), J.-P. Farmachidi (1), A.-C. Chuendom
Chatchueng (1), R. Martin-Niombella (1), W. Sekri (1),
S. Monat (1), S. Manet Lacombe (1), P. Hervio (1)
J. Mouhcine (1), W. Badre (1), H. Sammoud (1), M. Tahiri (1),
F. Haddad (1), W. Hliwa (1), A. Bellabah (1), R. Alaoui (1)
Risque élevé d’hémorragies digestives graves
sur lésions minimes avec les nouveaux anticoagulants oraux
(1) Pontoise.
Introduction : Le risque d’hémorragie digestive au cours
d’un traitement par les nouveaux anti-coagulants oraux (naco)
est mal connu.
Patients et Méthodes : Entre mars et août 2013 six cas
d’hémorragies digestives sous naco ont été observés dans un
centre hospitalier réalisant 3400 endoscopies par an pour un
bassin de population d’environ 500000 personnes. Nous en
décrivons les caractéristiques.
Résultats : Les patients étaient 3 femmes et 3 hommes
d’âge moyen 73 ans (extrêmes : 45-85).
Les molécules incriminées étaient le rivaroxaban (Xarelto)
dans 3 cas et le dabigatran (Pradaxa) dans 3 cas. Trois patients
prenaient également un anti-inflammatoire non stéroïdien
(AINS) et 3 du Kardégic ; AINS et Kardégic étaient associés
chez 2 patients.
L’hémoglobine était à 6,8 g/dl en moyenne à l’arrivée
(extrêmes : 5,4-8,5). Tous les patients ont nécessité la
transfusion d’au moins un concentré globulaire (de 2 à 9 par
patient, en moyenne 3,5). Trois patients ont nécessité une
prise en charge en soins intensifs du fait d’un état de choc
hémorragique. Le naco a été arrêté dans tous les cas. Deux
patients ont reçu du plasma frais congelé et un du complexe
prothrombique humain. Un geste d’hémostase endoscopique
a été réalisé chez deux patients. Le saignement digestif a
été résolutif dans tous les cas en 1 à 5 jours. Un patient est
décédé d’un infarctus du myocarde au décours de l’hémorragie
digestive.
L’hémorragie était en rapport dans un cas avec une
polypectomie colique réalisée 48 heures auparavant, dans
un cas avec un ulcère antral superficiel de 10 mm, et dans
4 cas avec des lésions gastriques minimes (suintement
hémorragique sans lésion muqueuse).
Discussion : L’incidence observée sur un seul site hospitalier
pendant une courte période de 6 mois suggère que le risque
d’hémorragies digestives sous naco est élevé. Toutefois,
ce travail descriptif ne permet pas une comparaison directe
avec le risque observé sous AVK ou héparine et ne permet
donc pas d’affirmer un sur-risque par rapport au traitement
conventionnel. Une attention particulière de pharmacovigilance
vis-à-vis de ces nouveaux traitements est indispensable.
Conclusion : Le risque d’hémorragies digestives graves
sous les nouveaux anti-coagulants oraux est élevé. Des
hémorragies graves peuvent survenir sur des lésions digestives
minimes. Une prise concomitante d’AINS ou de Kardégic est
souvent retrouvée.
POSTERS
Prévalence et facteurs prédictifs de l’atrophie
gastrique et de la métaplasie intestinale chez les
patients marocains infectés par l’Helicobacter
pylori : résultats d’une étude prospective
Introduction
: L’Helicobacter Pylori est un facteur
indépendant d’apparition des lésions prénéoplasiques
(atrophie et métaplasie intestinale) et peut conduire au
lymphome du MALT et aux carcinomes gastriques. L’ampleur
et la gravité de l’inflammation muqueuse gastrique, ainsi que
les résultats cliniques de l’infection dépendent d’un certain
nombre de facteurs qui sont liés à la bactérie, à l’hôte et aux
facteurs environnementaux.
Le but de notre travail est de déterminer la prévalence et les
facteurs associés à l’atrophie gastrique et à la métaplasie
intestinale chez les patients marocains infectés par
l’Hélicobacter pylori.
Patients et Méthodes : Etude transversale, analytique
avec recueil prospectif des malades, menée sur une période
de 14 mois (janvier 2012-mars 2013) intéressant 110 patients
présentant une infection à Helicobacter Pylori documentée
histologiquement. Les caractéristiques histologiques de la
gastrite chronique ont été évaluées selon la classification de
Sydney.
Résultats : L’âge moyen des patients était de 48,5 (17-80
ans).Le sex-ratio (H/F) était de 1,03. Le tabagisme chronique
a été retrouvé dans 19% des cas et la prise d’AINS dans
15.45% des cas. La fréquence de l’atrophie gastrique et de
la métaplasie intestinale était respectivement de 32% et 12%.
L’atrophie gastrique était plus fréquente chez l’homme que
chez la femme (41.8 % versus 20%, p< 0,05). Elle était plus
fréquente chez les sujets âgés plus de 50 ans (42.6 % versus
22.2 %, p <0.02) .L’activité de la gastrite était significativement
associée à la présence d’une atrophie gastrique (p < 0,01).
Le risque d’apparition d’atrophie était corrélée au degré
d’activité avec un OR = 4.7 (1.22- 18.29) quand l’activité est
légère, OR = 4.4 (1.07-17.54) quand l’activité est modérée
et un OR = 6.4 (1.07-37.96) quand l’activité est sévère. La
métaplasie intestinale était observée chez 12% des cas. L’âge
>50 ans et l’atrophie gastrique étaient significativement liée à
la métaplasie intestinale (p < 0.01, p<0.02 respectivement ).
Le risque d’apparition de métaplasie intestinale était corrélée
au degré d’atrophie avec un OR = 3.64 (1.09-12.15) quand
l’atrophie est légère, OR = 3.18 (1.7-14.51) quand l’atrophie est
modérée, OR = 17 (1.38-20.14) quand l’atrophie est sévère.
Conclusion : Dans notre série, la prévalence de l’atrophie
gastrique et de la métaplasie intestinale étaient de 32% et
de 12% respectivement. Ces prévalences sont comparables
à celles retrouvées dans les populations à faible risque de
cancer gastrique. L’âge supérieur à 50 ans, le sexe masculin
et l’activité de la gastrite étaient des facteurs significativement
liés à la présence d’une atrophie gastrique. L’âge supérieur
à 50 ans et l’existence d’une atrophie gastrique étaient des
facteurs significativement liés à la présence d’une métaplasie
intestinale. D’autres études avec de vastes séries de cas
incluant d’autres facteurs, notamment, le profil génétique de
l’Hélicobacter pylori, s’avèrent nécessaires.
Diagnostic et prise en charge des lésions
caustiques gastriques de l’adulte : à propos de
58 cas
N. Oumnia (1), M. Lahcene (1), A. Tebaibia (1),
M.-E.-A. Boudjella (1)
(1) Alger, ALGERIE.
Introduction : les lésions caustiques gastriques sont
induites essentiellement après ingestion d’acide fort. Le but
de ce travail est de rapporter notre expérience de la prise en
charge des lésions caustiques gastriques.
Patients et Méthodes : Il s’agit d’une série de 480 patients
colligés sur une période de 10 ans. L’âge moyen est de
26,7 ans (E : 16-78 ans), le sex-ratio de 0,2. Tous les patients
ont bénéficié d’une endoscopie à la phase aigue et d’une
endoscopie de contrôle. La prise en charge à la phase des
séquelles dépend de l’évolution des lésions.
Résultats : Le suivi moyen est de 24 ± 36 mois (E : 12- 72
mois). Le produit caustique le plus fréquemment en cause
dans les lésions gastriques est un acide retrouvé dans 72%
des cas. Les produits basiques sont incriminés dans 28%
des cas surtout en cas d’ingestion volontaire. Des lésions
gastriques sont objectivées dans 12% (n = 58). Les lésions
gastriques sont peu sévères dans 46,5% des cas (n = 27),
et sévères dans 53 % des cas (n = 31). Nous avons retrouvé
64 % de lésions œsophagiennes associées. La fibroscopie
de contrôle a permis de noter une évolution sténosante des
lésions gastriques dans 28 cas (49%), retrouvée surtout
dans les stades III (28% IIIA et 78 %IIIB). Ces sténoses
sont antropyloriques dans 23 cas. Les sténoses gastriques
(n = 26) symptomatiques et serrées ont été opérées (GEA ou
gastrectomie).Les lésions œsophagiennes ont évolué vers
la sténose dans 67,5% des cas (n = 121).Tous les patients
porteurs de sténose œsophagienne ont été dilatés en première
intention.
Conclusion : Les lésions gastriques peuvent être associées
aux lésions œsophagiennes surtout après ingestion de
produit caustique acide ou lors d’une ingestion volontaire. Le
pronostic des sténoses gastriques est plus favorable que celui
des sténoses œsophagiennes.
P.92
Facteurs de risque associés aux lésions
gastroduodénales à Douala : étude transversale
sur 234 endoscopies hautes à l’hôpital général
de Douala – Cameroun
S.-A.-F. Eloumou Bagnaka (1), H. Luma Namme (1),
A. Malongue (1), D. Noah Noah (1), G.-P. Ngaba (1),
C. Tzeuton (1), M. Biwole-Sida (2), E.-C. Ndam Ndjitoyap (2)
(1) Douala, CAMEROUN; (2) Yaoundé, CAMEROUN.
Introduction : la survenue de lésions gastroduodénales
est multifactorielle. Il existe peu d’études révélant l’impact de
chacun de ces facteurs en Afrique. L’objectif de notre travail
était de faire ressortir les facteurs associés à la survenue des
lésions gastroduodénales dans notre contexte.
Patients et Méthodes : Il s’agissait d’une étude
transversale, prospective sur une période allant de Janvier
2013 à Mai 2013 dans l’unité d’endoscopie digestive de
l’hôpital général de Douala. Tout patient adulte adressé pour
une gastroscopie et ayant donné son consentement éclairé
était inclus. Les données démographiques, les données
relatives au mode de vie et antécédents, et les données
cliniques étaient recueillies à partir d’un questionnaire avant
la réalisation de la gastroscopie. Le test rapide à l’uréase
réalisé à partir des biopsies permettait de faire le diagnostic
d’infection à Hélicobacter pylori. L’analyse des données était
faite à partir du logiciel SPSS version 20.35. Le test de Chi-2
était utilisé pour les données qualitatives (pourcentage) et le
test de Fischer pour les données quantitatives. Les analyses
multivariées étaient faites par une régression logistique.
Résultats : Sur un total de 265 patients reçus en
endoscopie, 234 étaient inclus. 54,27% des gastroscopies
étaient normales. La prévalence de l’ulcère gastroduodénal
et des lésions inflammatoires (gastropathies inflammatoires,
duodénite érythémateuse) étaient respectivement 17,09%
et 26,49%.Les facteurs de risque de survenue d’une lésion
gastroduodénale étaient l’âge>60 ans (OR 2,953 ; IC 95% :
1,399-6,231), la consommation d’alcool (OR, 1,791 ; IC 95% :
1,031-3,112) et l’infection à Hélicobacter pylori (OR, 1,938 ; IC
95% : 1,111-3,381). La prise régulières d’AINS un mois avant
l’examen (OR, 6,000 ; IC 95% : 1,049-34,317) et au long court
(OR, 10,000 ; IC 95% : 1,686-59,312) étaient isolées comme
facteurs associés à l’apparition d’un ulcère gastroduodénal.
Conclusion : Plus de la moitié des gastroscopies est normale
à l’hôpital général de Douala. L’âge supérieur à 60 ans, la
consommation d’alcool et l’infection à Hélicobacter pylori
étaient associés à la survenue d’une lésion gastroduodénale.
La prise régulière d’AINS au long court, était associée à la
survenue d’un ulcère gastroduodénal.
POSTERS
P.91
85
86
P.93
P.94
K. Benallal (1), K. Bouziane (2), W. Hachlef (2),
G. Boudraa (2), M. Touhami (2)
A.-S. Doffou (1), A.-D. Bangoura (1), K.-A. Attia (1),
H. Kissi Ya (1), K.-J. N’Da (1), M.-F. Yao-Bathaix (1),
K.-A. Mahassadi (1), T. N’Dri-Yoman (1)
Infection à Helicobacter pylori chez l’enfant,
prévalence et facteurs de risque : étude
prospective
(1) Sidi Bel Abbès, ALGERIE; (2) Oran, ALGERIE.
Introduction : L’infection à Hélicobacter Pylori (Hp) est
essentiellement acquise dans l’enfance notamment dans les
pays en développement ou l’influence des facteurs socioéconomiques est bien connue.
Objectif : approcher la prévalence de l’infection à Hp chez
l’enfant et adolescent et identifier les facteurs de risque.
Patients et Méthodes : C’est une étude prospective de 2006
à 2008 ayant concernée 170 enfants. L’Hp a été recherché
chez les patients par biopsie antrale perendoscopique
indiquée soit devant des signes évocateurs d’une infection à
Hp, soit systématiquement chez les patients bénéficiant d’une
fibroscopie. Trois prélèvements biopsiques ont été réalisés au
niveau de l’antre pour la mise en évidence de l’infection à Hp
(test à l’uréase, coloration de Gram et histologie).
Résultats : Sur les 170 patients, une infection à Hp a été
retrouvée chez 51,7% des patients, la prévalence était de
58,6% chez les filles vs 45,1% chez les garçons (p = 0,05),
l’âge moyen était de 9,90±4,89 ans. L’Hp avait été recherché
devant un tableau de douleurs abdominales récurrentes chez
44 malades dont 27 étaient Hp positif (61,3%). L’endoscopique
était normale chez 77,6% des patients. L’histologie a mis
en évidence une gastrite chez 46 malades Hp positif et 17
malades Hp négatifs, elle était normale chez 9 malades Hp
positif. La prévalence de l’infection augmente avec le nombre
de la fratrie vivant sous le même toit (p<0,02). Les habitations
insalubres contribue à l’acquisition de cette infection (p<0,05).
Conclusion : Nos résultats ont montré une prévalence
élevée de l’infection à Hp qui a une relation étroite avec les
mauvaises conditions de vie.
Evaluation comparative de trois schémas de
trithérapie dans un pays de haute prévalence de
l’infection à Helicobacter pylori
(1) Yopougon, CÔTE D’IVOIRE.
Introduction : Dans les pays occidentaux, la tendance
actuelle est d’utiliser la quadrithérapie séquentielle ou
bismuthée en lieu et place des trithérapies pour l’éradication
d’Helicobacter pylori (HP). En Afrique subsaharienne, zone
de haute prévalence de l’infection à HP, l’efficacité de ces
trithérapies largement utilisée en routine a été peu évaluée.
Le but de cette étude était d’évaluer et de comparer l’efficacité
de 3 schémas de trithérapie de première ligne basés sur
la combinaison d’un IPP, l’oméprazole (O) et de 3 types
d’antibiotiques : amoxicilline (A), clarythromycine (C) et
métronidazole (M).
Patients et Méthodes : Il s’agit d’un essai clinique
randomisé ouvert sur 3 bras parallèles : OAM (groupe 1 ou
G1), OAC (groupe 2 ou G2) ou OCM (groupe 3 ou G3). Le
critère de jugement principal était le taux d’éradication d’HP
après une trithérapie de 7 jours. Le diagnostic de l’infection à
HP reposait sur la mise en évidence de la bactérie à l’examen
histologique des biopsies gastriques. Un contrôle histologique
était réalisé 4 semaines après la fin du traitement pour évaluer
le taux d’éradication d’HP.
Résultats : L’âge moyen de nos 153 patients inclus dans
l’étude (86 hommes) était de 44,33 ± 11,72 ans. Le principal
motif de l’endoscopie était le syndrome dyspeptique (75,16%).
La gastroscopie était normale dans 28,76%. Un ulcère
gastrique ou duodénal était retrouvé dans 17% des cas et une
gastropathie dans 45,75% des cas. Au plan histologique, la
GC était active dans 90,9% des cas, folliculaire dans 35,3%
des cas, atrophique dans 22,5% des cas et associée à une
métaplasie intestinale (MI) dans 5,2% des cas. Les patients
des 3 groupes (n = 64 pour G1, n = 56 pour G2 et n = 33
pour G3) étaient comparables pour l’âge, le sexe, le motif de
l’endoscopie, les antécédents de consommation d’alcool ou
de tabac et la prise d’antiinflammatoires. Le taux d’éradication
global d’HP était de 22.3%. Il n’y avait pas de différence
significative du taux d’éradication d’HP en fonction du schéma
thérapeutique utilisé (28,1%, 21,4% et 15,1% respectivement
pour G1, G2 et G3 ; p = 0,34).
Conclusion : Le taux d’éradication d’HP était médiocre quel
que soit le schéma de trithérapie utilisé. Il est souhaitable
en l’absence de données bactériologiques sur les niveaux
de résistance primaire et secondaire d’optimiser les taux
d’éradication en préconisant l’utilisation d’emblée des
quadrithérapie en 1ère intention.
POSTERS
P.96
S. Baki (1), S. Gharaba (1), G. Elmghari (1), N. Elansari (1),
S. Oubaha (1), Z. Samlani (1), K. Krati (1)
A. Tebaibia (1), F. Benmediouni (1), M.-E.-A. Boudjella (1),
(1) Marrakech, MAROC.
(1) Alger, ALGERIE.
Introduction : Plusieurs antigènes viraux et bactériens
ont été suspectés de mimer le profil antigénique de la
membrane cellulaire cellules endocriniennes et jouer un rôle
important dans les pathologies auto-immunes endocriniennes
(thyroïdites auto-immunes, diabète type 1). L’infection à HP est
une infection fréquente surtout dans les pays sous-développés
dans la prévalence pourrait atteindre les 50%. Des études
récentes ont rapportés la possible corrélation entre l’infection à
HP et l’atteinte auto-immune endocrinienne mais les résultats
restent contradictoires. But : Evaluer la prévalence de l’infection
à HP chez un groupe de patients suivis pour pathologie autoimmune endocrinienne.
Matériels et Méthodes : Etude transversale à visée
descriptive incluant 45 malades suivis pour pathologie autoimmune endocrinienne dont 23 patients suivis pour thyroïdite
auto-immune. La collecte a concerné des paramètres cliniques
(âge, sexe, pathologies associées, type et statut de la pathologie
endocrinienne), biologiques (vitesse de sédimentation, TSHus,
T4 et T3 libres, Anticorps anti typeroxydas, anti récepteurs de
la TSH, Ac anti GAD) et thérapeutiques (type et posologie
du traitement suivi). Le diagnostic d’infection à HP a été
posé devant la positivité des biopsies gastriques. Une étude
descriptive avec analyse bivariée par le test de Khi2 ont été
effectuées.
Résultats : La moyenne d’âge des patients a été de 22±2,8
ans avec un sex ratio de 9/1. La biopsie avec recherche
d’HP était positive chez 11 patientes suivies pour thyroïdite à
Hashimoto et 13 patients suivis pour diabète de type 1 autoimmun. 3 patients ont présenté l’association des 2 pathologies.
La présence d’HP a été corrélée significativement au sexe
féminin, le statut thyroïdien, le type de thyroïdite auto-immune,
le taux des AC antithyroïdiens et le taux des AC anti GAD.
Conclusion : La question de dépistage d’infection d’HP
chez des patients suivis pour maladies auto-immunes
endocriniennes reste conflictuelle. La comparaison de la
prévalence d’HP chez les patients suivis pour pathologie autoimmune endocrinienne et chez des cas témoins est en cours.
Néanmoins, l’éradication d’une infection à HP est toujours
indiquée si positivité des biopsies. L’évolutivité du statut autoimmun après éradication d’HP serait un des domaines de
recherche en matière d’auto-immunité.
Introduction : Le syndrome d’Allgrove est une affection
autosomale récessive très rare. Il associe, le plus souvent
une alacrymie, une achalasie, une maladie d’Adisson et une
dysautonomie neurovégétative. Il est habituellement observé
durant la première décade de la vie. Quelques cas ont été
rapportés chez l’adulte Le gène responsable de cette affection
est porté par le bras long du chromosome 12 (12q13) et
comporte 16 exons. Les mutations les plus fréquentes sont :
faux sens ou entraînant un décalage du cadre de lecture
aboutissant à une protéine tronquée, non fonctionnelle.
Buts : préciser le profil clinique et génétique au cours de ce
syndrome.
Patients et Méthodes : il s’agit d’une étude prospective
portant sur 80 patients consécutifs (Masculin : 38, Féminin :
42, âge moyen : 16.23 +/- 10.4 (3 mois - 41 ans) recrutés
sur une période de 21 ans (jan1992- juin 2013). Il y avait 49
enfants (61%) et 31 adultes (39 %). Chaque patient a bénéficié
d’un questionnaire médical standardisé, d’un examen clinique
complet, d’un examen ophtalmologique avec un test de
Schirmer, d’un bilan hormonal surrénalien et d’une exploration
œsophagienne (transit baryté œsophagien, endoscopie
digestive haute et manométrie oesophagienne). Le diagnostic
d’achalasie a été retenu sur les critères manométriques. Une
étude génétique par PCR- RFLP a la recherche de la mutation
IVS14 et ESV9 a été réalisée chez 30 patients et leurs parents
sains soit 23 familles (14 masculins et 16 féminins).
Résultats : la notion de consanguinité de premier degré
a été retrouvée chez 56 patients (70%). Le syndrome
était familial (frères et sœurs) dans 35 cas (16 familles).
Tous les patients avaient une alacrymie dès la naissance,
plus tard ils ont tous développé une achalasie (100%),
une insuffisance surrénalienne dans 43 cas (54%) et une
dysautonomie neurovégétative/ anomalies neurologiques
(hypotrophie de l’éminence thénar et hypothénar, réduction
de la force d’adduction et d’abduction des doigts, amyotrophie
généralisée, ataxie, hyperreflexie… ) dans 19 cas (24%). Il
s’agissait d’un syndrome 3A (achalasie, alacrymie, Addisson)
dans 46 cas et d’un syndrome des 4A dans huit cas. Le
syndrome était incomplet ou dit syndrome des 2A (alacrymie,
achalasie) dans les autres cas. Dans les formes familiales
on a relevé 17 autres cas (dans 08 familles) de syndrome
d’Allgrove probable qui présentaient au moins une alacrymie
et décédés dans un tableau compatible avec une insuffisance
surrénalienne aigue. L’analyse génétique de 30 patients a
montré que 20 malades (67%) portaient la mutation IVS14 +
1G>A du gène AAAS : mutation de l’intron 14 du gène AAAS
(chromosome 12 : 12q13) et 10 patients (33%) portaient la
mutation EVS9 du gène AAAS : mutation de l’exon 9 du gène
AAAS (chromosome 12 : 12q13). Par ailleurs, tous les patients
étaient homozygotes et les parents hétérozygotes.
Conclusion : le syndrome d’Allgrove est une affection
génétique polymorphe tres rare. Elle est rencontrée plus
fréquemment chez l’enfant que chez l’adulte. Toute alacrymie
de l’enfant ou de l’adulte jeune doit faire évoquer ce syndrome.
L’achalasie est le trouble le plus fréquemment rencontré
après l’alacrymie. La mutation de l’intron14 du gène AAAS
(chromosome 12) est la plus fréquemment observée.
Autoimmunité endocrinienne et Helicobacter
pylori : agent causal ou association fortuite ?
Profil clinique et données génétiques du
syndrome des 3 A : à propos de 80 cas
P.95
POSTERS
87
88
P.97
Profil du reflux gastro-œsophagien
consultation ambulatoire à Libreville
P.-E. Itoudi
Bignoumba
(1), J. Iba
Ba
(1),
C. Obamengwa (1), K. Nseme (1), R. Bignoumba Ibouili (1),
A.-G. Eyi Nguema (1), I. Maganga Moussavou (1),
J.-B. Moussavou Kombila (1)
(1) Libreville, GABON.
Introduction : Le reflux gastro-œsophagien (RGO) est
le passage involontaire à travers le cardia d’une partie du
contenu de l’estomac vers l’œsophage. Il représente un
problème de santé publique dans les pays occidentaux, du
fait de sa fréquence, de l’altération de la qualité de vie qu’elle
entraîne et du coût de la prise en charge médicale en résultant.
En Afrique, les données disponibles sont fragmentaires et
concernent exclusivement la prévalence de l’œsophagite
peptique évaluée sur la base de séries endoscopiques. Au
Gabon, le profil du reflux gastro-œsophagien en consultation
ambulatoire n’a pas été à ce jour exploré.
Patients et Méthodes : Etude rétrospective et descriptive
sur une période de 4 ans. Le diagnostic de RGO était retenu
en présence des signes classiques (pyrosis, régurgitation,
syndrome positionnel) ou en cas de lésions d’œsophagite
peptique pour une symptomatologie atypique. Nous avons
évalué la fréquence du RGO, défini le profil clinique et
épidémiologique, et préciser le type de prise en charge réalisé
par les différents praticiens.
Résultats : Parmi les 2677 patients suivi pendant la période
d’étude, 696 patients (514 femmes et 182 hommes) l’était pour
RGO soit une fréquence de 26%. L’âge moyen était de 42 ans.
La consommation d’alcool (22%), de tabac (5%), et le stress
socio-professionnel (8%), constituaient les facteurs favorisants.
Les motifs fréquents de consultation étaient représentés par
épigastralgies (65%), pyrosis (48%), et régurgitations acides
(27%). L’endoscopie digestive haute était normale dans 34%
ou retrouvait en association béance cardiale (17%), hernie
hiatale (40%), œsophagite peptique (58%), gastrite (46%),
gastroduodénite (14%), et ulcère gastroduodénal (12%). Les
mesures hygiéno-diététiques (22%), la mise sous inhibiteur
de la pompe à proton (74%), et les prokinétiques (43%)
constituaient le trépied de la prise en charge.
Conclusion : L’amélioration du niveau de vie, et les
modifications alimentaires des populations en milieu urbain
à Libreville, conduisent à un profil épidémiologique, clinique
et thérapeutique du reflux gastro-œsophagien en ambulatoire
superposable à celui de la revue de la littérature.
POSTERS
en
P.98
Apport de la manométrie à haute résolution dans
les dysphagies à endoscopie normale : étude
marocaine préliminaire
I. Ait Ahmed (1), I. Serraj (1), N. Amrani (1)
(1) Rabat, MAROC.
Introduction : La dysphagie est un motif fréquent
de consultation en gastroentérologie. La manométrie
œsophagienne est recommandée pour l’exploration de
la dysphagie, lorsque la gastroscopie est normale et les
biopsies œsophagiennes sont négatives. L’avènement de la
manométrie haute résolution (MHR) a conduit à l’élaboration
d’une nouvelle classification des troubles moteurs de
l’œsophage. Le but de cette étude est d’évaluer la fréquence
et identifier le type de troubles moteurs œsophagiens chez des
patients dysphagiques ayant une endoscopie digestive haute
normale.
Matériels et Méthodes : Il s’agit d’une étude préliminaire
prospective, sur une période de 04 mois, incluant 26 patients
ayant une dysphagie avec une endoscopie digestive haute
normale et qui ont bénéficié d’une MHR. Les troubles moteurs
œsophagiens ont été identifiés selon la classification de
Chicago. L’âge moyen de nos patients était de 42 ans (27-71).
Il s’agissait de 14 hommes et 12 femmes.
Résultats : La MHR était pathologique chez 19 cas (73%).
Elle a révélé une achalasie chez 14 patients (53,8%). Il
s’agissait d’une achalasie type I chez 6 patients (23%), type II
chez 7 patients (26,9%), type III chez un seul patient (3,8%).
Elle a montré des troubles moteur pouvant correspondre à une
sclérodermie chez 2 patients (7,6%), un œsophage cassenoissette chez 1 cas (3,8%), un œsophage marteau-piqueur
chez 1 cas (3,8%). La MHR était normale chez 7 malades
(26,9%).
Conclusion : La MHR de l’œsophage représente un progrès
incontestable dans l’exploration de la motricité de l’œsophage,
principalement pour l’exploration des dysphagies à endoscopie
normale. L’achalasie, que l’on peut maintenant classer en 3
types selon les résultats de la MHR, reste le trouble moteur
primitif le plus fréquemment retrouvé.
P.99
P.100
W. Zerhoune (1), A. Salih (1), M. El Yousfi (1), N. Aqodad (1),
D.-A. Benajah (1), M. El Abkari (1), I. Mellouki (1)
H. Meyiz (1), W. Zerhoune (1), I. Mellouki (1), N. Aqodad (1),
D.-A. Benajah (1), M. Elabkari (1), A. Ibrahimi (1),
M. El Yousfi (1)
Les troubles moteurs de l’œsophage : quelle
prévalence dans un échantillon de population
marocaine ?
(1) Fès, MAROC.
Introduction : Les troubles moteurs œsophagiens (TMO)
comprennent différentes entités cliniques se manifestant par
une dysphagie, des douleurs thoraciques ou des symptômes
de reflux. On distingue TMO primitif et secondaire. La
manométrie œsophagienne (MO) représente le gold standard
dans le diagnostic des TMO primitifs après avoir éliminé une
cause organique. Le but de notre étude est de déterminer les
principales indications de la MO, et à travers l’analyse des
résultats de la manométrie évaluer la fréquence des troubles
moteurs œsophagiens et de ce fait l’intérêt diagnostic de la
manométrie œsophagienne.
Patients et Méthodes : Tous les examens manométriques
œsophagiennes réalisés dans notre unité d’exploration
fonctionnelle digestive au CHU HASSAN II FES sur une
période de 4 ans [mai 2009- Aout 2013] ont été étudiés. Nous
avons relevé pour chaque examen, son indication et le résultat
de la manométrie œsophagienne normale ou pathologique.
Résultats : Durant cette période, 133 malades avaient
bénéficié d’une manométrie œsophagienne, l’âge moyen
des patients était de 44 ans [17-75 ans], on note une nette
prédominance féminine avec un sex-ratio = 1,95 (88F/45H).
L’indication principale de la MO était la dysphagie 64,66%
(N = 86). Le bilan d’une connectivite était l’indication chez 39%
(N = 52) dominée essentiellement par la sclérodermie chez
24,3% (N = 49), dont 8 patients présentaient une dysphagie
associée, les autres indications de la MO étaient un RGO
résistant aux IPP (N = 4). Les résultats de la manométrie
œsophagienne chez le groupe des patients présentant la
dysphagie (N = 79) (en dehors de la sclérodermie) ; était
une achalasie chez 45 patients, des troubles moteurs non
spécifiques chez 15 patients, normale chez 14 patients, puis
un aspect d’œsophage casse noisette chez un patient et un
autre cas de maladie des spasmes diffus, et 3 patients avec
un TMO entrant dans le cadre d’une connective. Concernant
le groupe des patients suivi pour sclérodermie (N = 49), la
présence d’atteinte œsophagienne typique de sclérodermie
chez 20 patients, la manométrie était normale chez 19 patients,
10 patients avaient un TMO non spécifique.
Conclusion : La manométrie œsophagienne reste un
examen performant dans le diagnostic des troubles moteurs
œsophagiens primitifs : achalasie, l’œsophage casse noisette,
la maladie des spasmes diffus de l’œsophage, les troubles
moteurs œsophagiens non spécifique, et en fin dans les TMO
secondaires au connectivite notamment la sclérodermie, la MO
doit être privilégiée dans le diagnostic de cette affection même
en absence de signes cliniques car son apport est primordial
dans le diagnostic de la sclérodermie.
Quel est le coût de la prise en charge hospitalière
des ingestions de caustiques en phase aiguë : à
propos de 160 cas
(1) Fès, MAROC.
Introduction : La fréquence de l’ingestion de produit
caustique connait une augmentation exponentielle au cours
de notre pratique quotidienne. C’est une urgence médicochirurgicale qui met en jeu le pronostic vital et fonctionnel.
La prise en charge est multidisciplinaire, générant ainsi des
dépenses économiques non négligeables. Le but de notre
étude a été de déterminer le coût de la prise en charge
intrahospitalière des ingestions de caustiques au sein de notre
formation, entre juin 2001 et juillet 2013.
Matériels et Méthodes : Il s’agit d’une étude rétrospective,
ayant inclus tous les patients admis pour une ingestion de
produit caustique en phase aigue. Le coût de la prise en
charge a été calculé en additionnant le coût des examens
biologiques, des examens morphologiques, de la prise en
charge thérapeutique (chirurgie et soins) et des journées
d’hospitalisations.
Résultats : Durant la période de l’étude, 160 patients étaient
inclus. L’ingestion était volontaire chez 81,3% des cas (N =
131). Le coût moyen de prise en charge d’une ingestion de
produit caustique en phase aigué est de 3314 DH (295€). Ce
coût était relatif à la sévérité des lésions ; Le coût moyen de
la prise en charge d’une ingestion de produit caustique en
l’absence de lésion muqueuse ou en présence de lésions
minimes (stades I oesophagiens et/ou I-IIa gastriques) est
de 983 ±77DH (87,64€), en présence lésions muqueuses
intermédiaires (stades II œsophagiens et/ou IIb-IIIa gastriques)
est de 4123 ±2413 DH (367€) et de 9307 ±2393,05DH (829€)
pour les lésions sévères (stades III œsophagiens et/ou IIIb
gastriques). La somme globale des dépenses liées à la prise
en charge des ingestions de produits caustique est de 554140
DH (49 407€).
Conclusion : L’ingestion de produit caustique est une
urgence fréquente dans notre pratique. Le coût de la prise en
charge intra-hospitalière dépend de la sévérité des lésions,
et il s’élève en moyenne à 9307 DH (829€) pour les lésions
sévères. Ceci est lié à la durée du séjour hospitalier et la
lourdeur du traitement chirurgical. Dans notre contexte, il s’agit
le plus souvent d’une ingestion volontaire d’où la nécessité
d’une prise en charge psychiatrique chez ces patients et
l’intérêt de la prévention passant par un dépistage des troubles
psychiatriques.
89
POSTERS
POSTERS
90
P.101
P.102
M. Belghiti Alaoui (1), I. Benelbardadi (1), G. Bakari (1),
F.-Z. Ajana (1), W. Essamri (1), R. Afifi (1), A. Essaid (1)
M.-C. d’Huart (1), J.-B. Chevaux (2), A. Bressenot (2),
N. Froment (1), S. Valmary-Degano (3), C. Latarche (4),
M.-A. Bigard (2), L. Vuitton (3), A. Courrier (1), H. Hudziak (2),
S. Koch (3), E. Kull (1), L. Peyrin-Biroulet (2)
Les sténoses de l’œsophage : profil étiologique
et prise en charge thérapeutique (A propos de
593 cas)
(1) Rabat, MAROC.
Introduction : La sténose de l’œsophage est une
pathologie assez fréquente pouvant être d’origine organique
ou fonctionnelle. Le maître symptôme en est la dysphagie.
Le contexte clinique et la fibroscopie oeso-gastro-duodénale
permettent généralement de poser le diagnostic positif et
étiologique. Le traitement repose essentiellement sur la
dilatation endoscopique. Nous rapportons à travers ce travail
l’expérience de notre service par rapport au diagnostic et prise
en charge des sténoses œsophagiennes toutes étiologies
confondues.
descriptive des cas de sténoses œsophagiennes colligés au
service des maladies de l’appareil digestif « Médecine C » du
CHU Ibn Sina de Rabat sur une période de 23 ans [1990-2013].
Tous nos patients ont bénéficié d’une fibroscopie oeso-gastroduodénale diagnostique et d’un traitement endoscopique de
leur sténose.
Résultats : 593 patients sont colligés. Le sexe ratio (H/F)
est de 0,91. L’âge moyen de nos patients est de 47,9 ans [199]. 99,7 % des patients accusent une dysphagie (n = 591).
196 patients présentent une sténose peptique (33%), 143 un
syndrome de Plummer-Vinson (24,1%), 80 mégaoesophages
(13,5%), 58 patients présentent une sténose post-opératoire
(9,8%), 51 une sténose caustique (8,6%) et 50 une sténose
tumorale soit 8,5%. La sténose est post-radique dans 8 cas
(1,3%), iatrogène par sonde gastrique dans 3 cas (0,5%),
mycosique dans 2 cas (0,3%), sur une sclérodermie dans
1 cas (0,2%) et compliquant une maladie de Crohn dans 1
cas (0,2%). Tous nos patients ont bénéficié d’une dilatation
endoscopique des sténoses. La dilatation est réalisée
généralement au moyen des bougies de Savary Gilliard :
dans 100% des sténoses peptiques, 97% des syndromes
de Plummer-Vinson, 92% des sténoses tumorales et 89,6%
des sténoses post-opératoires. Une dilatation pneumatique
est réalisée pour tous les mégaoesophages. Le succès de
la dilatation est noté dans 100% des sténoses peptiques,
100% des syndromes de Plummer-Vinson, 96,5% des
sténoses post-opératoires et 74% des sténoses tumorales.
Les complications rapportées sont deux cas de perforation
œsophagienne soit 0,3% et les douleurs thoraciques sont
peu fréquentes. Une récidive de la dysphagie est notée dans
55,2% des sténoses post opératoire, dans 40% des sténoses
peptiques et tumorales, 27% des syndromes de PlummerVinson et dans 20% des mégaoesophages. Le recours à la
chirurgie est noté dans 6,6% des sténoses peptiques, 3,5%
des sténoses post-opératoires, 10% des sténoses tumorales
et 1,3% des mégaoesophages. 3,2% des sténoses, soit 19
cas, ont bénéficié d’une pose de prothèse oesophagienne.
Conclusion : Les sténoses peptiques et l’anneau
de Plummer-Vinson sont les étiologies des sténoses
oesophagiennes les plus fréquentes au Maroc. La dilatation
endoscopique constitue la principale arme thérapeutique dans
notre série.
Prévalence du papillome œsophagien et cancer
associé dans le Nord-Est de la France
(1) Metz; (2) Vandoeuvre-lès-Nancy; (3) Besançon; (4) Nancy.
Introduction : Les buts de cette étude étaient d’évaluer la
prévalence du papillome œsophagien dans le Nord Est de la
France et de déterminer le risque de carcinome épidermoïde
de l’œsophage associé.
Matériels et Méthodes : 78 patients diagnostiqués avec un
papillome œsophagien ont été inclus consécutivement dans 3
hôpitaux du Nord Est de la France entre janvier 2005 et février
2013.
Résultats : 55 305 endoscopies ont été réalisées et 78
papillomes ont été diagnostiqués (0.01%). L’âge médian des
patients était de 50 ans (IQR, 19-86) et 44 patients étaient des
hommes (56.4%). L’indication principale de la gastroscopie était
la dyspepsie (24.4%). La plupart des papillomes œsophagiens
étaient isolés (93.6%) et localisés dans l’œsophage distal (27
cm, IQR 16-40). La taille médiane était de 3 mm (IQR, 1-20).
Le papillome œsophagien était associé à une hernie hiatale
chez 12 patients et à une œsophagite chez 11 patients. Le
traitement endoscopique était le plus souvent une biopsieexérèse (60.3%). HPV a été recherché chez 6 patients et n’a
pas été retrouvé. La médiane de suivi était de 21 mois (IQR,
0-91) et la durée médiane entre la première et le deuxième
gastroscopie était de 7 mois (IQR, 0.5-74). 35 patients (44.9%)
ont eu une seconde endoscopie. De la dysplasie de bas grade
a été retrouvée dans 2 papillomes œsophagiens. Durant le
suivi endoscopique, 2 cas de carcinome épidermoïde ont été
diagnostiqués. Un n’était pas situé au même endroit que le
papillome. La prévalence de carcinome épidermoïde associé
au papillome œsophagien était de 1,3 %.
Conclusion : La prévalence du papillome œsophagien dans
le Nord Est de la France est similaire à celle de la littérature.
Les caractéristiques endoscopiques étaient identiques
aux données antérieures. L’apparition de dysplasie et de
carcinome épidermoïde devrait conduire les endoscopistes à
réséquer totalement les papillomes oesophagiens et à débuter
une surveillance endoscopique en raison de son possible
potentiel malin.
Intérêt de la dilatation pneumatique dans
l’achalasie de l’œsophage chez les patients
âgés de moins de 20 ans : à propos d’une étude
prospective unicentrique
A. Tebaibia (1), F. Benmediouni (1), M.-E.-A. Boudjella (1),
(1) Alger, ALGERIE.
P.104
Profil de l’achalasie familiale : expérience de
vingt années
A. Tebaibia (1), F. Bemediouni (1), M.-E.-A. Boudjella (1),
(1) Alger, ALGERIE.
Introduction : L’achalasie familiale est une affection très rare.
rare. Elle atteint le plus souvent les patients âgés entre 25 et
60 ans. Elle était rarement rapportée avant l’âge de 20 ans.
L’efficacité de la dilatation pneumatique (DP) n’a pas été
évaluée prospectivement dans des séries importantes, chez
cette tranche d’âge.
Objectifs : Préciser le profil clinique de l’achalasie et évaluer
l’efficacité et la tolérance de la dilatation pneumatique dans
cette tranche d’âge.
Patients et Méthodes : Il s’agit d’une étude prospective
portant sur 90 patients achalasiques, recrutés consécutivement
sur une période de 10 ans (Jan 2000-Dec 2009), 49 femmes et
41 hommes dont l’âge moyen était de 14.57 +- 4.88 (extrêmes
: 5 mois- 20 ans). Le diagnostic d’achalasie était retenu sur un
faisceau d’arguments cliniques, endoscopiques, radiologiques
et manométriques. La dilatation pneumatique (DP) était
réalisée sous contrôle endoscopique à l’aide d’un ballonnet
de Witzel et/ou de Rigiflex après une simple prémédication
par diazepam (10 mg IM). Elle a été réalisée chaque semaine
jusqu’à rémission (1 à 3 séances). L’évaluation des résultats
thérapeutiques était faite à 6 mois (court terme) et à 12 mois
(long terme), de la dernière séance de dilatation. L’efficacité
était jugée uniquement sur des critères cliniques selon la
classification de Vantrappen.
Résultats : l’achalasie était associée à un syndrome
d’Allgrove dans 23 cas. Elle été isolée (achalasie classique)
dans 74%. Au total, 252 séances de DP étaient pratiquées,
avec une moyenne de 3 séances par patient. Une seule
séance était pratiquée dans 19 cas, deux dans 16 cas, trois
dans 15 cas et plus de 3 séances dans 28 cas. Aucune
perforation n’était notée. A 6 mois, une rémission initiale a été
enregistrée chez 63 patients (70%) alors qu’à 12 mois, ce taux
a chuté à près de 39%. Le taux d’échec à 12 mois était de
31%. Il n’y avait pas de différence entre les répondeurs et non
répondeurs concernant l’âge moyen, le sexe, l’ancienneté de
la maladie, les données radiologiques ou manométriques. 18
patients ont été opérés et 25 traités par dérivés nitrés. Après
prise de dérivés nitrés par 25 patients, une amélioration était
notée dans 15 cas (60%). La comparaison entre les patients
répondeurs.
Conclusion : le syndrome d’Allgrove est fréquemment
observé chez les patients atteint d’achalasie et âgés de moins
de 20 ans. A court terme, la dilatation pneumatique est un
traitement efficace et sure. Cependant, le taux de rémission
à long terme est faible. Les dérivés nitrés, après échec de
la dilatation pneumatique, semble permettre d’améliorer
significativement la symptomatologie, en attendant le
traitement chirurgical.
Très peu d’études sont disponibles et portent, généralement
sur des cas isolés.
objectifs : évaluer la prévalence de l’achalasie familiale en
Algérie et étudier les profils cliniques et paracliniques dans
une série importante.
Patients et Méthodes : il s’agit d’une étude rétrospective
portant sur 819 patients achalasiques recrutés sur une période
de 20 ans (1990-2012). Il s’agissait de 427 femmes, 392
hommes, dont l’âge moyen était de 38.3+/- 18.7 ans (3 mois 86 ans). Tous les patients ont bénéficié d’un questionnaire
médical standardisé, d’un transit baryte oesophagien,
d’une endoscopie digestive haute et d’une manométrie
oesophagienne. La notion d’achalasie familiale isolée ou
faisant partie à un syndrome d’Allgrove était systématiquement
recherchée aussi bien chez les patients, les parents et dans la
fratrie.
Résultats : au total, 19 familles représentées par 43
patients (5%) étaient recensées (âge moyen : 15.8 ± 8 ans,
extrêmes : 4-37). Dans 15 familles, l’atteinte de 2 membres
était notée dans chacune d’entre elles, dans les trois suivantes
3 membres par famille et pour la dernière famille 4 membres
étaient atteints. Toutes les achalasies étaient observées dans
la fratrie (sens horizontal), l’achalasie familiale dans le sens
vertical (parent- enfant) était absente. L’achalasie était isolée
(dite achalasie classique ou isolée : groupe A) dans 3 familles
(n : 7 ; Féminin : 4, Masculin : 3 ; âge moyen : 12±6 (5-16 ans),
elle était associée à un syndrome d’Allgrove (groupe B) dans
16 autres familles (n : 36 ; F : 22, M : 14 ; âge moyen : 16 ± 8).
Il s’agissait d’un syndrome des 3A (achalasie, alacrymie,
insuffisance surrénalienne) dans 64% des cas, d’un syndrome
des 2 A (alacrymie, achalasie) dans 27% et d’un syndrome
des 4 A (achalasie, alacrymie, insuffisance surrénalienne,
neuropathie autonome) dans 8.3%. La notion de consanguinité
était notée chez 85% des patients, et la notion de décès à
un jeune âge dans la fratrie, probablement par insuffisance
surrénalienne, était enregistrée dans 25 % des cas. L’alacrymie
était constante et présente dès la naissance dans tous les cas
de syndrome d’Allgrove. L’achalasie se déclarait avant l’âge
de 5 ans dans 71.5% des cas. Il n’y avait pas de différence
concernant l’âge, l’âge de survenue, le sexe et la présence de
signes cardinaux de l’achalasie.
Conclusion : l’achalasie familiale est une affection presque
exclusivement infantile. Elle est rarement isolée rentrant le
plus souvent dans le cadre d’un syndrome d’Allgrove. Elle se
voit exclusivement dans la fratrie. L’alacrymie est le signe le
plus précoce qui doit amener au diagnostic d’un syndrome
d’Allgrove. Le pronostic est très souvent lié à la survenue
d’une insuffisance surrénalienne aigüe ou des troubles
neurologiques.
Introduction : l’achalasie de l’œsophage est une pathologie
P.103
POSTERS
91
92
P.105
P.106
M. Lahcene (1), N. Oumnia (1), M.-E.-A. Boudjella (1),
A. Tebaibia (1), N. Chiali (1), Y. Saadaoui (1)
I. Mellouki (1), W. Zerhoune (1), M. Lahlali (1), M. El Yousfi (1),
D.-A. Benajah (1)
Troubles moteurs de l’œsophage au cours de
l’œsophagite par reflux. Prévalence et sévérité
(1) Alger, ALGERIE.
Introduction : Les troubles moteurs œsophagiens (TMO) ont
été incriminés dans la survenue d’une œsophagite au cours du
reflux gastro-œsophagien ainsi que dans le déterminisme de
sa sévérité. Le but du travail a été de préciser la prévalence
des TMO au cours de l’œsophagite par reflux (OR) ainsi que
leur relation avec la sévérité de l’OR.
Patients et Méthodes : L’étude a porté sur 32 patients
consécutifs porteurs d’une OR et répartis en 2 groupes, G1
(n = 22) : OR stade A ou B de la classification internationale
de Los-Angeles (LA) et G2 (n = 10) : OR sévère (stade C ou D
LA, n = 7) ou compliquée d’une sténose et/ou d’un œsophage
de Barrett (n = 3). La population témoin était constituée de 24
volontaires sains appariés par l’âge et le sexe. Une manométrie
œsophagienne conventionnelle a été réalisée dans tous les
cas.
Résultats : L’âge moyen a été de 46,2 ± 13,6 ans (21-72) et
le sex-ratio (M/F) de 0,68. Les symptômes étaient à type de
pyrosis et/ou de régurgitations acides chez 31 patients (96,8%)
et/ou d’une dysphagie dans 12 cas (37,5%). La manométrie a
été perturbée dans 17 cas (53,1%). Il s’agissait d’une hypotonie
du sphincter inférieur de l’œsophage (SIO) chez 14 patients
(43,7%) et de TMO dans 13 cas (40,6%), les deux anomalies
étant associées dans 10 cas (31,2%). Les sous-populations de
patients avec manométrie normale et manométrie perturbée
n’étaient statistiquement pas différentes par l’âge : 45,1 ± 12,4
vs 47,1 ± 14,8 ans, p = 0,68 ou par le sexe, celui-ci étant
féminin dans 10 (66,7%) et 9 cas (52,9%) respectivement,
p = 0,43. La fréquence globale des troubles manométriques
n’a pas été statistiquement liée à la sévérité de l’OR. Elle a
été de 12 (54,5%) dans le G1 vs 5 (50%) dans le G2, p = 0,88.
L’intensité des troubles manométriques n’était également
pas significativement différente entre les groupes G1 et G2,
la pression moyenne du SIO étant respectivement de 16 ±
9,8 vs 13 ± 8,8 mmHg : p = 0,47, celle de l’onde contraction
au niveau du segment œsophagien distal de 58,6 ± 17,7 vs
61 ± 2 mmHg, p = 0,73.
Conclusion : Les TMO sont fréquents, mais non constants,
au cours de l’œsophagite par reflux. La sévérité de cette
dernière n’est pas liée à celle des TMO.
Mots-clés : œsophagite par reflux, reflux gastro-œsophagien,
troubles moteurs œsophagiens.
POSTERS
Efficacité des dilatations endoscopiques dans la
prise en charge de l’achalasie
(1) Fès, MAROC.
Introduction : L’achalasie primitive de l’œsophage ou
mégaoesophage idiopathique est une maladie motrice
primitive de l’œsophage ayant une définition manométrique
caractérisée par une hypertonie du sphincter inférieur de
l’œsophage avec trouble de la relaxation et un aperistaltisme du
corps de l’œsophage. Le traitement est basé essentiellement
sur la dilatation œsophagienne rarement sur la chirurgie en
cas d’échec. Le but de notre étude et d’Evaluer l’efficacité de
la dilatation endoscopique de l’achalasie chez les patients
présentant une achalasie ayant été pris en charge au sein du
service d’hépato-gastro-entérologie au CHU HASSAN II FEZ.
s’étalant sur une période de 11 ans entre janvier 2002 et juillet
2013, incluant tous les patients ayant une achalasie dont Le
diagnostic était retenu sur un ensemble d’arguments cliniques,
endoscopiques, manométriques et radiologiques. La dilatation
endoscopique était réalisée avec des ballonnets pneumatiques
avec un diamètre de 35 mm à une pression de 7-8 Psi.
L’efficacité du traitement a été jugé devant l’amélioration
clinique des patients (Score d’Eckart).L’échec était défini par
l’absence d’amélioration ou un nombre de dilatation >3.
Résultats : Durant la période d’étude 46 patients présentant
une achalasie ont été inclus. L’âge moyen de nos patients,
était de 44 ans [20-81]. Dont 60,8% des malades avaient
un âge < à 45 ans .Le sexe ratio était de 1. Le score moyen
d’Eckart avant la réalisation de la dilatation était de 5. On avait
réalisé en moyenne 1,6 [1 et 6séances] séance de dilatation
par patient avec un taux de réussite de 89% (n = 41) sans
complications immédiates. Le succès initial sans recours à
d’autres séances de dilatation était obtenu chez 29 (63%)
patients qui ont bien évolué, la récidive clinique nécessitant
d’autres séances de dilatation chez 17 patients (70%) dont 12
(70%) patients ont nécessité moins de 3 séances avec bonne
évolution (score d’Eckart<3), alors qu’un échec de la dilatation
été retenue chez cinq patients (29%) nécessitant le recours à
la chirurgie. Un seul cas de complication immédiate a été noté
il s’agit d’une perforation post dilatation nécessitant le recours
à une chirurgie en urgence.
Conclusion : Selon les résultats de notre étude la dilatation
œsophagienne est une technique efficace (un taux de réussite
de 89%), avec des taux de complications (2.1%) et d’échecs
(10.8%) qui restent acceptable.
Mégaœsophage idiopathique : notre propre
expérience
M. Haddouch (1), I. Benelbarhdadi (1), M. El Bakkali (1),
W. Essamri (1), F.-Z. Ajana (1), R. Afifi (1), A. Essaid (1)
(1) Rabat, MAROC.
Introduction : Le mégaœsophage idiopathique (MI) ou
achalasie est une maladie motrice de l’œsophage, définie
par une perte du péristaltisme du corps de l’œsophage, une
hypertonie et un défaut de relaxation du sphincter inférieur
de l’œsophage (SIO). La dilatation pneumatique (DP) est
toujours considérée comme un traitement de premier choix
du MI. Notre but est de montre l’efficacité de ce traitement et
d’évaluer les facteurs prédictifs de succès de la dilatation et
ceux de la récidive.
Matériels et Méthodes : Nous rapportons une étude
rétrospective descriptive et analytique colligés au service
d’hépatogastroentérologie Médecine « C » du CHU IBN
SINA Rabat au Maroc. Cette étude s’étale sur une période
de 13 ans. Tous les patients avaient bénéficié d’une dilatation
pneumatique faite à l’aide d’un ballonnet type Rigiflex de 35
mm de diamètre, comportait 3 insufflations consécutives d’une
minute chacune à 7psi en moyenne. L’étude statistique a été
réalisée en régression logistique par le logiciel SPSS 15.0.
Résultats : Ont été recueilli 80 malades. Il s’agit de 34
hommes et 46 femmes d’âge moyen de 45 ans (15 à 88 ans).
Le mode de révélation clinique était une dysphagie dans 100%
qu’était paradoxale dans 42% et organique dans 58% des cas.
Le diagnostic était posé par le transit œsogastroduodénal
(TOGD) et la fibroscopie (signe de ressaut) qui ont objectivé
un mégaœsophage dans 85% des cas. Ce diagnostic était
confirmé par la manométrie œsophagienne réalisée chez 49%
des malades où l’absence de péristaltisme était constamment
retrouvée et n’était associée à une hypertonie du SIO que
dans 56% des cas. Après la première séance de dilatation,
une amélioration nette et immédiate de la dysphagie était
observée dans 97% des malades. Un traitement médical
(Nifédipine) a été associé à la dilatation pneumatique chez
33 malades (41%).La durée de suivi moyenne était de 3 ans,
durant ce suivi, la dilatation pneumatique était efficace chez
63 malades (78%). La survenue de la récidive a été observée
chez 17 malades (21%) avec un nombre de récidive allant de
1 à 3 pour un délai moyen d’installation de 19 mois. Un seul
malade avait nécessité la chirurgie vu l’échec de la DP. Un cas
de complication à type de perforation (1.2%) a été noté dans
notre série. L’étude statistique a analysé les facteurs prédictifs
de succès de la dilatation et de la récidive et qui sont : l’Age,
le sexe et le traitement médical (Nifédipine). Il n’ y avait pas
de différence significative dans la survenue de récidive entre
les patients ayant pris un traitement médical et ceux qui n’ont
pas pris le traitement (p = 0,249). Dans un deuxième temps
nous avons voulu étudier l’influence de ces facteurs (âge, le
sexe et le traitement médical) sur la survenue de la récidive :
l’analyse de régression logistique univariée a montré qu’il n y a
pas une relation entre la survenue de la récidive et les facteurs
prédictifs indépendants.
Conclusion : La dilatation pneumatique reste le traitement
de choix du mégaoesophage idiopathique améliorant
immédiatement la dysphagie.
P.108
Dyspepsie fonctionnelle selon Rome 3 :
chevauchements importants avec le RGO et le
syndrome de l’intestin irritable
F. Mion (1), S. Roman (1), S. Marjoux (1), P.-E. Pellissier (1),
H. Damon (1)
(1) Lyon.
Introduction : La dyspepsie fonctionnelle est décrite dans
la classification de Rome III en 2 formes distinctes : syndrome
de douleur épigastrique (EPS) et syndrome de détresse postprandiale (PDS). Les études en population générale montrent
une assez bonne distinction entre les 2 groupes, mais moins
pertinente sur des patients consultant pour des troubles
digestifs. Notre objectif était d’étudier la prévalence de la
dyspepsie et la répartition en EPS et PDS dans une cohorte
de patients adressés pour exploration fonctionnelle digestive
œsophagienne.
Patients et Méthodes : Un questionnaire était appliqué
aux patients consultants pour une manométrie et/ou pH
(impédance) métrie œsophagienne comprenant les variables
démographiques, un questionnaire de reflux (GERD-Q) et les
questionnaires de Rome 3 pour les 2 formes de dyspepsie et
le syndrome de l’intestin irritable (SII). Une analyse univariée
ANOVA était conduite pour étudier une association entre ces
différentes variables.
Résultats : Sur un total de 1044 dossiers, 869 dossiers
complets (59% de femmes) ont été classés selon 4 catégories
d’indication d’exploration : symptômes typiques et atypiques
de RGO (521 RGO), symptômes après chirurgie antireflux (104 CHIR), achalasie (109 ACHAL), et dysphagie
(hors achalasie et hors chirurgie, 135 DYSPH). Les autres
dossiers ont été exclus (incomplets ou autre indication). Les
symptômes de dyspepsie étaient absents dans 47%, l’EPS
seul dans 18%, le PDS seul dans 9% et EPS + PDS dans
26%. La prévalence de la dyspepsie (EPS et/ou PDS) était
plus élevée dans les groupes RGO et CHIR (61 et 66%) que
dans le groupe DYSPH (38%) et ACHAL (21%, p<0.0001).
La prévalence du SII était également corrélée à celle de la
dyspepsie (CHIR 23%, RGO 21%, DYSPH 12%, ACHAL 8%, p
= 0.0023). Chez les sujets avec dyspepsie selon les critères de
Rome 3, on notait plus de femmes (69% vs 48%, p<0.0001),
un âge plus jeune (52 vs 55, p = 0.0178), plus de SII (27% vs
9%, p<0.0001). Les symptômes typiques de RGO (pyrosis et
régurgitations) étaient également beaucoup plus fréquents en
cas de dyspepsie (46% vs 17%, p<0.0001). Au sein du groupe
dyspepsie, il n’y avait pas de différence de sexe ni d’âge
entre les patients EPS (156), PDS (79) et EPS+PDS (224).
L’IMC était significativement plus faible dans le groupe PDS
que dans le groupe EPS (24 (1) vs 26 (0.5), p = 0.0009). Le
pyrosis et les régurgitations (plus de 4 jours par semaine) était
moins fréquent chez les PDS (28%) que chez les EPS (38%)
ou les EPS+PDS (56%, p<0.0001). Les nausées étaient plus
fréquentes chez les EPS+PDS (34%) vs EPS (17%) et PDS
(18 %, p<0.0001), de même que la prévalence du SII (38% vs
15% EPS et 22% PDS, p<0.0001).
Conclusion : Les symptômes dyspeptiques sont très
fréquents chez les patients explorés pour RGO ou symptômes
après chirurgie anti-reflux. Il existe une forte association
entre dyspepsie, SII et symptômes de RGO, témoignant
d’une possible physiopathologie commune. Ce lien est moins
marqué avec l’achalasie et la dysphagie non achalasique. Les
formes isolées de PDS sont beaucoup moins fréquentes que
l’EPS et surtout que les formes EPS+PDS, posant la question
de l’utilité de cette distinction en pratique clinique.
P.107
POSTERS
93
POSTERS
94
P.109
P.110
L. Legros (1), A. Ropert (1), C. Brochard (1), G. Bouguen (1),
M. Pagenault (1), L. Siproudhis (1), J.-F. Bretagne (1)
A. Parvanescu (1), V. Grybek (1), A. Couvelard (1),
A. Linglart (1), A. Sauvanet (2), P. Ruszniewski (2), J. Cros (2),
S. Gaujoux (2)
Résultats de la dilatation pneumatique pour
achalasie chez le patient en récidive après
myotomie de Heller
Mécanismes et conséquence de l’activation de
GNAS dans la tumorigénèse pancréatique
(1) Rennes.
(1) Paris; (2) Clichy-la-Garenne.
Introduction : Les échecs de la dilatation pneumatique
Introduction : Plus de 60% des tumeurs intra-canalaires
papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP) présentent
des mutations activatrices de GNAS, entrainant une activation
de la voie de l’AMP cyclique (AMPc). Mais GNAS est soumis à
empreinte génomique à travers des régions différentiellement
méthylées (DMRs), la déméthylation de ces régions du
promoteur pouvant aussi être en cause dans l’activation
de la voie de l’AMPc. Cependant, l’existence d’une perte
d’empreinte n’a jamais été étudiée dans les TIPMP. Les buts
de ce travail étaient de préciser la fréquence des mutations
de GNAS, d’étudier les corrélations génotype-phénotype et
d’identifier des pertes d’empreintes pouvant aussi activer la
voie AMPc.
Matériels et Méthodes : Le statut GNAS de 115 TIPMP
a été déterminé par TaqMan, puis confirmé en SNaPshot
avant d’être corrélé aux caractéristiques anatomo-cliniques.
La méthylation des DMRs de GNAS a été quantifiée par
pyroséquençage dans 15 TIPMP mutées, 11 TIPMP non
mutées, 8 pancréas normaux, 6 épithéliums biliaires et 11
adénocarcinomes pancréatiques non-développés sur TIPMP
(ADK non-TIPMP).
pour achalasie sont habituellement opérés par Heller. Mais,
les résultats de la dilatation pneumatique chez des patients en
échec de la myotomie de Heller ne sont pas connus. Le but de
cette étude était d’évaluer la performance et les risques de la
dilatation pneumatique chez de tels patients.
Patients et Méthodes : Tous les patients ayant eu une
dilatation pneumatique pour récidive d’achalasie après
intervention de Heller ont été inclus dans cette étude
monocentrique, observationnelle et rétrospective. Les tracés
de manométrie perfusée ont été classés selon les 3 soustypes de la classification de Chicago (Rohof et al. Gy 2013 ;
144 : 718-25). La dilatation pneumatique initiale était réalisée
avec un ballon Rigiflex™ de 30 mm gonflé 3 x 1 minute. Lors
des rechutes, un ballon de 35 ou 40 mm pouvait être utilisé.
La pression était laissée à l’appréciation de l’endoscopiste.
Le score d’Eckardt a été utilisé pour évaluer la sévérité de
l’achalasie et la réponse au traitement. En Juin 2013, les
patients ont été contactés par téléphone, puis par courrier,
afin d’évaluer le score d’Eckardt. Les patients étaient amenés
à compléter un auto-questionnaire de déglutition, afin de
calculer le score de Sydney. Un score d’Eckardt ≤3 et un Δ
Eckardt (différence entre le score d’Eckardt après et avant
la dilatation pneumatique) ≥3 définissaient le succès de la
dilatation initiale. Une réponse maintenue plus de 2 mois après
1 ou 2 dilatations définissait les répondeurs à court terme. Les
répondeurs à long terme étaient ceux qui avaient bénéficié
de 3 dilatations pneumatiques au plus et qui avaient lors de
l’évaluation finale un score d’Eckardt ≤3 et/ou un Δ Eckardt
≥3. Les résultats étaient exprimés en médiane et percentiles
[25-75%].
Résultats : Dix-huit patients (11 F et 7 H, âge 50 ans [39-69]
) ont été inclus entre Janvier 2004 et 2013. Le suivi était de 33
mois [23-60]. L’âge du début des symptômes était de 30 ans
[24-46], la myotomie de Heller était effectuée à l’âge de 36
ans [26-51] et la dilatation pneumatique à 46 ans [31-62]. Pour
14 des patients, le traitement chirurgical avait été proposé
d’emblée, et 4 autres patients avaient été traités par dilatation
pneumatique et/ou injection de toxine botulique avant Heller.
Dix patients avaient une achalasie de type 1, 7 patients une
achalasie de type 3, aucun de type 2. Trente-neuf séances
de dilatation ont été effectuées, 1,5 [1-2,25] par patient avec
un intervalle de 8 mois [5-15] entre chaque dilatation. La taille
maximale du ballon était de 30 mm dans 71% des cas, 35
mm dans 23 % des cas et 40 mm dans 6% des cas. L’inflation
maximale du ballon était de 13 PSI [12,5-16,5]. Tous les
patients ont été répondeurs à court terme. Parmi eux, neuf
patients ont nécessité une seule dilatation pneumatique pour
atteindre une réponse prolongée et 5 patients avec récidive
ont nécessité une deuxième dilatation pour avoir une réponse
prolongée. Trois patients avec récidive ayant nécessité plus
de 3 dilatations pneumatiques ont été considérés comme
des échecs de la technique. À l’évaluation finale, le score
d’Eckardt était de 2 [1-3,5] et Le score de Sydney de 397 [56704]. Aucun facteur prédictif de réponse prolongée n’a pu être
mis en évidence de manière significative, ni l’âge, ni le type
d’achalasie. Aucun cas de perforation œsophagienne n’a été
observé.
Conclusion : La pratique de la dilatation pneumatique après
intervention de Heller pour achalasie apparait efficace et sans
risque de perforation. Un bon résultat a été observé à long
terme chez 83,3% des patients de cette série qui pourtant ne
comprenait aucun cas d’achalasie de type 2.
Résultats :
57% (66/115) des TIPMP présentaient des mutations
activatrices de GNAS au codon 201, et ces mutations étaient
significativement associées à la présence d’un phénotype
intestinal (p = 0,00011). Il y existait une association non
significative entre le statut GNAS sauvage et les TIPMP
dégénérées (p = 0,073). En pyroséquencage, les TIPMP
mutées et non mutées présentaient une hypométhylation
significative du DMR XL comparé aux pancréas normaux
(p = 0,041), à l’épithéliums biliaires (p = 0,005) et aux ADK
non-TIPMP (p = 0,00007), ainsi qu’une hypermethylation
significative du DMR AB dans les TIPMP non mutées comparée
aux pancréas normaux (p = 0,050), pouvant contribuer à une
activation de la voie de l’AMPc.
Conclusion : Les mutations activatrices de GNAS
sont observées dans plus de la moitié des TIPMP et leur
association au phénotype intestinal suggère une implication
de GNAS dans la différenciation phénotypique des TIPMP. Les
variations de méthylation des DMRs de GNAS, pourraient être
des mécanismes alternatifs aux mutations de GNAS.
P.111
P.112
V. Rebours (1), S. Gaujoux (1), G. d’Assignies (1),
M.-P. Vullierme (1), A. Sauvanet (1), P. Hammel (1),
P. Ruszniewski (1), P. Lévy (1), A. Couvelard (2)
S. Gaujoux (1), A. Parvanescu (2), J. Cros (1), M. Ronot (1),
A. Linglart (2), S. Salenave (2), J. Belghiti (1), P. Chanson(3),
A. Sauvanet (1), P. Ruszniewski (1)
(1) Clichy-la-Garenne; (2) Paris; (3) Le Kremlin-Bicêtre.
Introduction : L’obésité morbide est un facteur de risque de
cancer du pancréas connu depuis 10 ans, évalué à 1,72 [1.192,48], soit 1.76 [0.90-3.45] chez l’homme et 1.70 [1.09-2.64]
chez la femme (1). Les rôles respectifs de la graisse intraviscérale ou sous-cutanée, et du syndrome métabolique sont
encore inconnus. De même, aucune donnée n’est disponible
sur la prévalence des lésions précancéreuses chez les patients
obèses.
But : Evaluer la prévalence et la sévérité des PanIN (Pancreatic
Intraepithelial Neoplasia) sur des pièces de pancréatectomie ;
chercher une corrélation avec la stéatose hépatique, le
syndrome métabolique, l’infiltration graisseuse intra- et
extrapancréatique et la masse graisseuse intraviscérale et
sous-cutanée.
Patients et Méthodes : Etude monocentrique rétrospective
2008-2011. Toutes les pièces opératoires de pancréatectomie
pour tumeur bénigne neuroendocrine bien différenciée de
petite taille étaient analysées ; toutes les tumeurs canalaires
(adénocarcinome, TIPMP) étaient exclues. Le parenchyme
pancréatique analysé était situé en aval et à plus de 20 mm
de la tumeur. Les scores d’infiltration graisseuse et de fibrose
intra- et extralobulaire, le nombre et le grade de dysplasie des
PanIN étaient évalués. La stéatose hépatique était évaluée
sur la scanographie hépatique (moyenne de 3 ROI (region of
interest), seuil>58UH). La masse de graisse intraviscérale et
sous-cutanée (% de surface totale) était évaluée à partir de
coupes scanographiques au niveau de l’ombilic au moyen du
logiciel ImageJ (1.47, NIH, USA).
Résultats : 110 patients étaient inclus (âge médian 54 ans,
H 57%). Une HTA, un diabète, un tabagisme étaient notés
respectivement dans 19, 9 et 23% des cas. L’indice de masse
corporelle (IMC) médian était de 24 (IMC<25 : 45%, 25-<30 :
24%, >30 : 11%). Des PanIN étaient notées chez 65% des
patients (nombre médian : 2), de grade 1, 2 ou 3 chez 62,
38 et 1%, respectivement. Une fibrose et une infiltration
graisseuse extra- et intra lobulaire étaient vues respectivement
dans 1% et 24% et dans 30% et 51% des cas. Une stéatose
hépatique était notée chez 27% des patients. La présence de
PanIN était corrélée à un IMC élevé (p = 0,02), une stéatose
hépatique (p = 0,03), une masse grasse sous-cutanée (p =
0,02) et intraviscérale (p = 0 , 02) élevée, une fibrose intra
lobulaire (p = 0,003) et à la sévérité de l’infiltration graisseuse
intra- (p<0,001) et extra lobulaire (p = 0,01). Le tabagisme
et le diabète n’étaient pas associés au risque de PanIN. Le
nombre total de PanIN par patient était corrélé à la sévérité
de la stéatose (r = -0,25, p = 0,02), au pourcentage de graisse
intraviscérale (r = 0,22, p = 0,04) mais non sous cutanée
(r = 0,14, p = 0,22), ni à l’âge.
Conclusion : L’obésité est un facteur de risque de lésions
précancéreuses pancréatiques. L’obésité androïde (graisse
intraviscérale) est un facteur de risque surajouté, ce qui valide
les études épidémiologiques de sur-risque de cancer du
pancréas chez les hommes en surpoids.
Références : (1) Michaud DS, Giovannucci E, Willett WC,
Colditz GA, Stampfer MJ, Fuchs CS. Physical activity, obesity,
height, and the risk of pancreatic cancer. JAMA. 2001 Aug 2229 ; 286 (8) : 921-9.
Introduction : Les mutations activatrice de GNAS ont
TIPMP syndromique, GNAS et syndrome de
McCune-Albright
récemment été décrites dans 70% des TIPMP et sont aussi
connues pour être à l’origine du syndrome de McCune-Albright
(SMCA) associant dysplasie fibreuse des os, puberté précoce
et taches café au lait. Le but de ce travail était 1/ d’évaluer
l’existence des TIPMP dans le SMCA 2/ l’incidence du SMCA
chez les patients opérés de TIPMP.
Patients et Méthodes : a/ 19 patients avec SMCA suivie
entre 1995 et 2012 dans un centre expert en maladie de la
croissance, ont eu en dépistage par IRM de lésions hépatobilio-pancréatique,
b/ les scanners pré-opératoires de 272 patients opérés d’une
TIPMP dans un centre expert en chirurgie pancréatique entre
2007 et 2012 ont été revus à la recherche d’une atteinte
osseuse à type de dysplasie fibreuse, pouvant évoquer un
SMCA.
Résultats : a/ 4 des 19 patients avec SMCA présentaient
des anomalies canalaires pancréatiques dont 3 typiques de
TIPMP multiples des canaux secondaires. En excluant, les
hémangiomes, les kystes hépatiques simples et les HNF, on
observait en plus un kyste du cholédoque Todani 4 et des
adénomes inflamatoires/télangiectasiques multiples chez 2
patients. Au total 6 (32%) des 19 patients présentaient des
anomalies hépato-bilio-pancréatique. Une mutation activatrice
de GNAS était retrouvée dans un adénome biopsié.
b/ Parmi les 272 patients opérés de TIPMP, 1 seul présentait
une dysplasie fibreuse centrale et périphérique et des taches
café-au-lait en rapport avec un SMCA. La tumeur réséquée
était une TIPMP de phénotype intestinal de 11 cm de diamètre,
associée à un adénocarcinome colloïde muqueux (pT3N0M0).
Les 2 contingents présentaient la même mutation activatrice
de GNAS, identique à celle retrouvé dans les leucocytes du
patient. Le patient était en vie sans récidive à 6 ans.
Conclusion : Il existe une association syndromique entre
TIPMP, anomalies hépato-bilio-pancréatiques et en particulier
les TIPMP et le SMCA. Cela suggère l’implication fonctionnelle
de GNAS dans la tumorigénèse pancréatique, associé aux
TIPMP de phénotype intestinal, adénocarcinomes colloïdes
muqueux et donc possiblement à un meilleur pronostic.
POSTERS
L’obésité est un facteur de risque de lésions
précancéreuses pancréatiques
95
POSTERS
96
P.113
Le pancréas divisum (PD) protège de la
pancréatite aiguë (PA) biliaire
R. Stan Iuga (1), C. Bertin (1), M.-P. Vullierme (1),
P. Hammel (1), P. Ruszniewski (1), P. Lévy (1), V. Rebours (1)
Introduction : Le PD est la plus fréquente des anomalies
de développement du pancréas ; sa prévalence est estimée à
7% dans la population générale. L’imputabilité du PD dans la
survenue de PA reste encore débattue, même si sa fréquence
a pu atteindre 50% dans certaines séries de PA idiopathiques.
Au cours de la PA biliaire, la prévalence du PD n’est pas
connue et l’abouchement du canal de Wirsung drainant le
pancréas dorsal au niveau de la papille mineure pourrait être
un facteur protecteur.
But : Evaluer la prévalence du PD dans une cohorte de
patients présentant une PA biliaire.
Patients et Méthodes : Étude rétrospective, monocentrique,
2004-2013. Tous les patients présentant une PA biliaire, avec
IRM biliopancréatique disponible au décours de l’épisode
étaient inclus consécutivement. L’origine biliaire était affirmée
par la présence d’une cytolyse au premier jour des douleurs
et de calculs vésiculaires ou par la présence de calculs
intracholédociens sur une échographie ciblée. Une IRM
bilio-pancréatique était réalisée au cours de l’hospitalisation
pour suspicion de calcul intracholédocien, recherche de
complication (rupture canalaire), ou en cas de grossesse.
Les malades avec PA non biliaire, ou sans IRM disponible au
moment du diagnostic étaient exclus. Cinq groupes témoins
de patients étaient constitués : pancréatite alcoolique (G1),
pancréatite génétique liée à des mutations de PRSS1 (G2),
SPINK1 (G3) ou CFTR (G4), sujets sans maladie biliopancréatique connue (G5).
Résultats : 65 patients étaient inclus, dont 38 femmes
(58%). L’âge moyen au diagnostic était de 57 ans (+/-18.5).
Un tabagisme actif et > 20 paquets-années était noté chez
10 pts (15%) et une consommation alcoolique (> 20g/jour)
ancienne et sevrée dans 8 cas (12%). Une cytolyse hépatique
et une cholestase étaient notées respectivement dans 34
cas (53%) et 28 cas (43%). Les ASAT étaient >5N dans 25
cas (38%). Sept patients étaient cholécystectomisés, soit
11%. Dans 29 cas, les pancréatites étaient sévères avec
un score scanographique de gravité >4. Une nécrose de
la queue du pancréas était associée à la PAB dans 8 cas
(12%). Une thrombose vasculaire et un pseudokyste étaient
observés, respectivement dans 7 (10%) et 24 cas (37%). Une
sphinctérotomie pour calcul intracholédocien était réalisée
dans 29 cas (44%). Un PD était visualisé dans 2 cas de
PA biliaire, soit 3%. Dans les groupes témoins, un PD était
visualisé chez 2/29 (7%), 4/19 (21%), 3/24 (12,5%), 14/30
(46%) et 3/45 (7%) des patients des groupes G1 à G5. Toutes
les différences PD-PA biliaire vs PD-autres causes ou sans
affection pancréatique étaient significatives.
Conclusion : Le pancréas divisum est moins prévalent au
cours de la PA biliaire qu’au cours des PA d’autre cause ou
chez des sujets sans maladie bilio-pancréatique. Le drainage
pancréatique dorsal dominant au cours du PD pourrait
expliquer cette particularité. La présence d’un PD en cas de
PA de cause incertaine est un argument fort contre l’origine
biliaire.
P.114
Facteurs prédictifs du succès de la lithotritie
extra-corporelle chez les malades atteints de
pancréatite chronique calcifiante avec dilatation
du canal pancréatique principal
T. Vaysse (1), I. Boytchev (1), G. Antoni (1), G. Pelletier (1),
C. Buffet (1), R. Bou Farah (1), D. Sainte-Croix (1),
F. Carbonnel (1)
(1) Le Kremlin-Bicêtre.
Introduction : La lithotritie extracorporelle (LEC) a été
proposée pour traiter les malades ayant des douleurs
pancréatiques associées à une pancréatite chronique
calcifiante avec dilatation du canal pancréatique principal
(CPP). Le but de cette étude était de déterminer les facteurs
prédictifs du succès de la LEC.
portant sur 146 patients consécutifs ayant subi une LEC à
l’hôpital de Bicêtre entre 2001 et 2012. L’indication de la LEC
était une douleur pancréatique chronique ou des poussées de
pancréatite aiguë rapprochées et une obstruction calculeuse
du CPP. Avant 2007, tous les malades ont eu un traitement
associant LEC et désobstruction endoscopique. Après 2007,
date de parution de l’essai de Dumonceau et al (Gut 2007 ;
56 : 545), 44% des malades ont eu une LEC seule. Le critère
principal d’efficacité était l’absence de douleur, de traitement
antalgique, de pancréatite aiguë et de traitement chirurgical
à 6 mois. Les facteurs prédictifs de réussite de la LEC ont
été étudiés par une analyse univariée puis multivariée. Une
analyse portant sur les 94 malades qui ont été traités après
2007 a également été effectuée.
Résultats : La PCC était d’origine alcoolique chez 89/146
(61%) patients. Au moment de la réalisation de la LEC, 110/146
(75%) patients nécessitaient un traitement antalgique et 46/146
(31%) avaient un traitement par morphiniques. 14 patients ont
été perdus de vue. 91/132 (69%) patients ont eu un traitement
par LEC suivie d’un traitement endoscopique et 41/132 (31%)
ont eu une LEC seule. Une complication est survenue chez
6/146 (4%) patients : 5 pancréatites aiguës dont 2 sévères et
1 hématurie. A 6 mois, 100/132 (76%) patients ont atteint le
critère principal. Au terme d’un suivi médian de 23 mois, le
critère principal était maintenu chez 85/132 (64%) patients. Le
seul facteur pronostic du succès du traitement à 6 mois était,
en analyse multivariée, l’absence de traitement morphinique
(OR = 3.08 [1.32-7.30] ). 82% des patients non traités par
morphiniques atteignaient le critère principal vs 61% de ceux
traités par morphiniques. Le taux de succès était similaire chez
les patients qui ont eu une LEC suivie d’une désobstruction
endoscopique et ceux qui n’ont eu que la LEC (p = 0.89). Ce
résultat était confirmé chez les 94 patients inclus après 2007
(OR = 0.90 [0.33-2.37] ).
Conclusion : La LEC parait plus efficace chez les malades
non traités par les morphiniques. Elle devrait être proposée
chez les malades en échec du traitement antalgique,
morphinique ou non. Cette étude n’a pas mis en évidence de
bénéfice apporté par l’association systématique à une CPRE.
Cholangiopancréatographie rétrograde à l’aide
d’un entéroscope simple ballon : indications
et efficacité après modifications anatomiques
chirurgicales
T. Aouattah (1), C.-P.-R. Yeung (2), H. Piessevaux (3),
P. Deprez (4)
P.116
DPC : l’anastomose pancréatico-jéjunale
termino-terminale (APJ-TT), avec adossement
postérieur, et un patch antérieur (APJ-TT+AP/
PA) par la même anse anastomosée, réduit le
risque de fistule pancréatique même chez les
patients à haut risque
(1) Ottignies, BELGIQUE; (2) Haine-Saint-Paul, BELGIQUE;
(3) Louvain, BELGIQUE; (4) Bruxelles, BELGIQUE.
M. El Haouari (1), M. Mohamed (1)
Introduction : La cholangiopancréatographie rétrograde
(CPRE) chez les patients avec une modification anatomique
après chirurgie, reste un acte difficile dont la demande croit
du fait de la plus grande pratique de chirurgie bariatrique.
Différentes techniques permettent l’accès à la voie biliaire dont
récemment les techniques hybrides laparo-endoscopiques.
La CPRE avec un entéroscope simple ou double ballon est
la technique la plus fréquemment utilisée pour parvenir à un
geste thérapeutique. Nous rapportons notre expérience quant
à la faisabilité, la sécurité et le succès de la technique avec
simple ballon.
incluant les examens réalisés entre 04/2008 et 01/2013.
L’endoscope utilisé était un SIF Q 180 (Olympus Belgium).
Les procédures ont été réalisées sous anesthésie générale
avec intubation, en décubitus dorsal ou ventral, avec
insufflation CO². Les indications des examens comportaient
soit des problèmes biliaires (cholestase, lithiase, sténose
anastomotique cicatricielle ou tumorale), soit des indications
pancréatiques (pancréatite sur sténose anastomotique,
suspicion d’ampullome ou d’obstruction).
Résultats : Au total 76 procédures ont été réalisées chez 62
patients, âge moyen 60 ans (21-85), dont 34 hommes et 28
femmes. La durée moyenne des examens était de 88 min (22
- 230). La progression de l’endoscope jusqu’à l’ampoule de
Vater ou l’anastomose bilio-digestive ou pancréatico-digestive
a été obtenue dans 62/76 procédures (81.5%). L’impossibilité
à atteindre les voies biliaires ou pancréatiques étaient dues
à une infiltration tumorale, à des phénomènes adhérentiels
et parfois la longueur de l’anse montée. Le cathétérisme
biliaire et/ou bilio-pancréatique a été obtenu dans 54 cas
(71%), avec réalisation de différents actes thérapeutiques (9
sphinctérotomies, 17 dilatations par ballonnet, 14 extractions
de lithiase, et pose de 20 prothèses biliaires plastiques ou
métalliques). Neuf examens se sont révélés normaux (réalisés
pour angiocholite et suspicion de lithiase). Deux complications
immédiates (perforations du grêle) ont été traitées avec succès
par chirurgie.
Conclusion : La cholangiopancréatographie rétrograde
à l’aide d’un entéroscope simple ballon chez les patients
avec modification anatomique post- chirurgicale est faisable,
permettant des actes diagnostiques et thérapeutiques dans
plus de 70% des cas, justifiant que cette technique reste à
réaliser en première intention.
Introduction : La FP après anastomose pancréatico-
(1) Blida, ALGERIE.
digestive demeure la complication la plus redoutable et la plus
redoutée après DPC en particulier chez les patients à haut
risque.
L’objectif de cette étude est de montrer à travers une étude
comparative rétrospective que l’APJ-TT+AP/PA avec la même
anse jéjunale montée, réduit le risque de fistule pancréatique
(FP) grave, comparativement à une APJ-TT ou TL simple.
Patients et Méthodes : DPC : L’anastomose pancréaticojéjunale termino-terminale (APJ-TT), avec adossement
postérieur, et un patch antérieur (APJ-TT+AP/PA) par la même
anse anastomosée, réduit le risque de fistule pancréatique
même chez les patients à haut risque de fistule pancréatique
(FP).
Matériel et méthodes : Entre 1999 et 2012, 75 DPC ont
été pratiquées, toutes pathologies confondues. Quarante six
(46) patients ont subi une DPC avec la technique de l’APJTT+AP/PA. En revanche, durant la même période, 29 patients
ont subi une DPC avec anastomose simple (APJ-TT ou lateroterminale LT) sans invagination du moignon ni patch grêlique.
Les 2 groupes sont comparables sur plusieurs paramètres.
Résultats : Un (1) seul décès est enregistré parmi les 46
malades opérés selon la technique l’APJ-TT+AP/PA (2%).
Ce décès, en outre n’était pas du à une FP. En revanche, 5
décès sur 7 soit un taux de 17% sont en relation avec une
FP parmi les patients opérés selon la technique d’anastomose
PJ simple LT ou TT. La morbidité globale et le taux de FP
sont respectivement de 15/23 (65%), 11/45 (24%) et 1/45
(02,2%), 2/23 (8,7%) plus élevée dans le groupe l’APJ-TT+AP/
PA par rapport au groupe APJ-TT ou TL simple. Cependant
cette différence reste statistiquement significative que pour la
morbidité globale.
Par ailleurs, dans le groupe APJ-TT+AP/PA, scindé en 2 sous
groupes en fonction des 2 facteurs de risque de FP (texture
du parenchyme pancréatique et diamètre du CPP), il n’y avait
pas de différence significative dans la morbidité globale et taux
de FP.
Conclusion : Afin de réduire le taux de FP dont la fréquence
va jusqu’à plus de 30% et, qui demeure l’une des principales
causes de mortalité et de morbidité post opératoire, nous
plaidons pour l’utilisation de la technique d APJ-TT+AP/PA
par la même anse jéjunale montée. Il s’agit d’une technique
simple, sûre et efficace utilisable dans tous les cas même en
cas de facteurs de risque de FP.
POSTERS
P.115
97
POSTERS
98
P.117
P.118
I. Elkoti (1), H. Seddik (1), R. Akka (1), Y. Hnach (1),
S. Sentissi (1), F. Elhamdi (1), A. Benkirane (1)
C. Charpy (1), M. Palazzo (2), F. Andreiuolo (3),
P. Dartigues (3), P. Ruszniewski (2), P. Lévy (2), P. Vielh (3),
L. Palazzo (4), M. Fabre (3)
Taux de succès, de complications et facteurs
associés du traitement endoscopique des gros
calculs et de l’empierrement cholédociens (série
de 542 cas)
Apport diagnostique de l’échoendoscopie avec
ponction pancréatique et biopsie ampullaire
dans la pancréatite auto-immune
(1) Rabat, MAROC.
(1) Créteil; (2) Clichy-la-Garenne; (3) Villejuif; (4) Paris.
Introduction : la lithiase résiduelle de la voie biliaire
Introduction : Le Gold Standard pour le diagnostic de la
principale constitue l’indication de choix de la sphinctérotomie
endoscopique. Le traitement endoscopique permet d’obtenir
une clairance de la VBP dans plus de 90%des cas ; cependant,
la présence d’un empierrement cholédocien ou d’un gros
calcul peut en limiter les resultats.la but de ce travail était
d’évaluer le taux de sucés et les facteurs influençant celui-ci
ainsi que les complications du traitement endoscopique en cas
d’empierrement et/ou des gros calculs cholédociens.
Patients et Méthodes : étude rétrospective menée de
Janvier 2007 à mars 2013.ont été inclus 542 patients ayant
bénéficié d’une CPRE pour lithiase de la voie biliaire principale.
L’empierrement cholédocien était défini par la présence de
multiples calculs (plus de 3) et le gros calcul par une lithiase
obstructive dont la taille est supérieure à15 mm. Nous avons
comparé les résultats de la CPRE chez les patients présentant
un empierrement cholédocien et/ou un gros calcul (groupe I) et
ceux obtenus chez les patients présentant une lithiase simple
de la voie biliaire principale : moins de 4calculs, non obstructif
(groupe II).le succés du traitement endoscopique était défini
par une vacuité complète de la voie biliaire principale en fin de
procédure.
Résultats : l’empierrement cholédocien et /ou les gros
calculs (groupe I) représentaient 32.8% des lithiases de la
voie biliaire principale (178 patients).le groupe II comportait
364patients (67.1%).le taux de succés au terme d’un
seul cathétérisme était de 90.2% dans le groupe II versus
64%dans le groupe I (p<0.001).le taux de succès global après
manœuvres complémentaires et/ou reprise de du malade était
de 95.3%dans le groupe II versus 89% dans le groupe I (p =
0.006).le taux global des complications précoces était de 4.8%
dans le groupe II versus 7.8% dans le groupe I (p = 0.37).
en analyse multivariée en ajustant sur les facteurs étudiés
(age, sexe, antecedents chirurgicaux-cholecystéctomie,
cholédocotomie,
chirurgie
gastroduodénale-pancréatite
aigue sévére, angiocholite, stenose de la voie biliaire
principale, diverticule periampullaire, diamètre de la voie
biliaire principale), seule la présence d’une angiocholite, d’un
diverticule périampullaire et/ou d’une sténose de la voie biliaire
principale étaient des facteurs associés à la diminution du
succès global du traitement endoscopique.
Conclusion : l’empierrement et/ou les gros calculs
cholédociens constituent certes une difficulté au traitement
endoscopique, mais des manœuvres complémentaires ont
permis dans notre série de porter le succés de ce traitement à
89%sans augmentation significative du taux des complications
précoces ; la présence d’une angiocholite, d’un diverticule
périampullaire et/ou d’une sténose de la VBP semblent être
des facteurs associés à la diminution du succés global du
traitement endoscopique.
pancréatite auto-immune (PAI) est l’histologie. Trois types de
PAI sont définis d’après le consensus international1 : le type 1
correspond à la pancréatite sclérosante lymphoplasmocytaire, le
type 2 correspond à la pancréatite idiopathique ductocentrique
et le type 3 correspond à une PAI restant inclassée. Ces critères
ont été définis sur pièces opératoires. Les objectifs étaient
d’évaluer l’apport de l’échoendoscopie pour le diagnostic positif
et l’identification des sous-types de PAI.
Patients et Méthodes : Nous avons fait une analyse
rétrospective d’une série de malades ayant une PAI répondant
aux critères du consensus international et ayant eu, pour exclure
un carcinome, une ponction guidée sous échoendoscopie et une
biopsie ampullaire. Dans un premier temps, le type présumé de
PAI était déterminé d’après les données cliniques, biologiques
et radiologiques. Dans un deuxième temps, les résultats des
prélèvements anatomopathologiques (ponction + biopsie
ampullaire) étaient analysés.
Résultats : Dix-sept malades étaient inclus dont 13 hommes.
L’âge moyen était de 51 (15-74) ans. D’après les données
cliniques, biologiques et radiologiques, 10 (59%), 2 (12%) et
5 (29%) malades étaient diagnostiqués porteurs d’une PAI de
type 1, de type 2 et de type 3, respectivement. Les hommes
représentaient 80%, 0% et 100% de la population et l’âge
moyen était de 57, 52 et 39 ans respectivement. Après analyse
anatomopathologiques des ponctions, les diagnostics de
PAI étaient confirmées dans 15 (88%) des cas. Pour les PAI
présumées de type 1, de type 2 et de type 3, le diagnostic
histologique de PAI était confirmé dans 9 (90%), 2 (100%) et 4
(80%) cas, respectivement. Les 2 prélèvements non contributifs
montraient une fibrose sans infiltrat lymphoplasmocytaire.
En revanche dans ces 2 cas, les biopsies ampullaires
mettaient en évidence des plasmocytes IgG4 positifs de façon
significative. Pour les PAI présumées de type 3, la ponction
échoendoscopiquement guidée permettait de reclasser 2
(40%) et 2 (40%) cas comme étant de type 1 et de type 2,
respectivement. Au total, la phlébite oblitérante était présente
dans 9/13 (69%) PAI de type 1. Les plasmocytes IgG4 positifs
dans la ponction étaient significativement présents dans 7/13
(54%) cas. Pour les PAI de type 2, aucun plasmocyte IgG4
positif n’était vu, et les lésions épithéliales granulocytiques
étaient observées dans 4/4 (100%) cas.
Données cliniques,
biologiques et
radiologiques
Ponction
Ponction
+ Biopsie
ampullaire
PAI de type 1
n=10
n=11
n=13
PAI de type 2
n=2
n=4
n=4
PAI de type 3
n=5
n=0
n=0
Non contributif
n=0
n=2
n=0
Conclusion : Dans notre série, le rendement diagnostique
de l’échoendoscopie avec ponction était de 88%.
L’échoendoscopie avec ponction pancréatique et biopsie
ampullaire permettait le diagnostic positif et l’identification
des sous-types de PAI dans tous les cas. Les PAI initialement
inclassées étaient finalement des PAI de type 1 séronégatives
ou des PAI de type 2 sans maladie inflammatoire chronique
de l’intestin.
Références : 1-International consensus diagnostic criteria
for autoimmune pancreatitis : guidelines of the International
Association of Pancreatology. Pancreas. 2011 ; 40 : 352-8.
La dilatation congénitale des voies biliaires
(DCVB) de type II selon Todani : une maladie
exceptionnelle pas si facile à traiter : la série de
l’Association Française de Chirurgie (AFC)
M. Ouaissi (1), E. Ragot (2), A.-R. Kianmanesh (3),
J. Belghiti (4), G. Mentha (5), M. Adham (6), R. Troisi (7),
S. Truant (8), F.-R. Pruvot (8), L. Duguet (9), F. Paye (2),
L. Bresler (10), G. Nuzzo (11), M. Falconi (12),
N. Demartines (13), J.-Y. Mabrut (6), J.-F. Gigot (14)
P.120
Corrélation échoendoscopie et cholangiopancréatographie
rétrograde endoscopique (CPRE) dans la pathologie biliaire
lithiasique
A. Lamine Sejai (1), H. El Boujnani (1), M. El Yousfi (1),
I. Mellouki (1), N. Aqodad (1), M. Elabkari (1),
D.-A. Benajah (1), A. Ibrahimi (1)
(1) Fès, MAROC.
diverticulaire latérale de la voie biliaire principale (VBP) ou des
canaux hépatiques proximaux et représente <5% de toutes les
DCVB. Nous rapportons la plus grande série mondiale.
Patients et Méthodes : Sur 350 patients porteurs d’une
DCVB de type I à IV, 5,4% (n = 19) étaient de type II dans cette
série multicentrique rétrospective de l’AFC.
Résultats : L’âge médian était de 42,5 ans (0,1-81 ans), la
majorité étant des adultes (89,5%). Le sexe ratio (F/H) était de
3,75/1. Des antécédents hépatobiliaires existaient chez 10,5%
des patients. Vingt et un pourcent étaient asymptomatiques
et le délai moyen entre les symptômes et le diagnostic était
de 10±18,2 mois. Les symptômes les plus fréquents étaient
la douleur (57,9%) et l’ictère (15,8%). Le geste chirurgical a
consisté chez les patients avec une localisation pédiculaire
haute (n = 11) en une exérèse simple du diverticule (n =
6), étendu à la VBEH (n = 4) et une hépatectomie gauche.
Un adénocarcinome a été découvert à l’examen anatomopathologique final chez un patient. Chez les patients avec une
localisation pédiculaire moyenne ou basse (n = 8), le geste
chirurgical a consisté en une exérèse simple du diverticule (n
= 4), étendu à la VBEH (n = 3) et une DPC (n = 1). L’exérèse
a été incomplète chez 2 patients. Aucun décès péri-opératoire
n’était rapporté. Les suites opératoires étaient simples dans
84.2%. Les complications consistaient en une angiocholite
et deux fistules biliaires. Sur un suivi médian de 12 mois, 11
patients avaient un résultat excellent selon le score de la Mayo
Clinic.
Conclusion : La série AFC confirme que la DCVB de type
II est une affection rare (5.4% de la série globale) et constitue
la plus grande série mondiale connue. La DCVB est située
en position pédiculaire haute chez 58% des patients. La
diverticulectomie simple nécessite cependant l’exérèse
associée de la voie biliaire dans la moitié des cas.
Introduction : La pathologie biliaire lithiasique est une
affection très répondue dont le diagnostic radiologique reposait
sur l’échographie abdominale. Néanmoins, dès l’avènement
de l’imagerie par résonance magnétique (IRM), ce diagnostic
est devenu plus précis. Actuellement, l’échoendoscopie (EE)
est le moyen diagnostique le plus performant. Le but de notre
travail est d’évaluer la corrélation entre l’échoendoscopie et
CPRE dans la pathologie biliaire lithiasique.
Matériels et Méthodes : c’est une étude rétrospective
s’étendant du Janvier 2010 à Août 2013 où 53 patients ont
bénéficié d’une EE pour suspicion de LB. La confirmation
diagnostique était obtenue par la réalisation de la
cholangiographie rétrograde perendoscopique (CPRE) chez
33 patients.
Résultats : nous avons une confirmation diagnostique chez
33 patients, leur âge moyen est de 56,6 ans et leur sex-ratio est
de 1,34 F/H.Vingt neuf patients était symptomatique (87,8%).
Vingt trois patients avaient une cytolyse (69,6%) et 22 avaient
une cholestase associée à la cytolyse (66,6%). Vingt neuf de
nos patients avaient une échographie abdominale (87,8%) et
tous avaient une dilatation des voies biliaires. L’échographie
n’a objectivé une lithiase du cholédoque que chez 10 patients
(30,3%). La TDM était réalisée chez 15 patients (45,4%),
objectivant une dilatation des voies biliaires dans la totalité
des cas mais les lithiases n’étaient détectées que chez 11
patients. L’IRM était faite chez 9 patients, mettant en évidence
des microlithiases sans dilatation des voies biliaires dans 3
cas, une dilatation sans obstacle dans 3 cas et sur calcul
dans 6 cas. L’échoendoscopie était réalisée chez 53 patients,
objectivant une dilatation des voies biliaires avec des calculs du
cholédoque chez 45 patients (84,9%).Six cas de dilatation sans
obstacle étaient observés (11,3%). Elle est revenue normale
dans 2 cas (3,7%). La CPRE était réalisée chez 31 objectivant
une dilatation des voies biliaires sur obstacle lithiasique dans
21 cas (67,7%). Huit cas de dilatation sans obstacle et une
CPRE normale ont étaient également observés.
Conclusion : La corrélation entre EE et CPRE était
excellente avec un coefficient de concordance>0,6 (Kappa =
1) et p = 0,001. Ainsi la sensibilité et la spécificité diagnostique
de l’EE étaient de 100%.
(1) Marseille; (2) Paris; (3) Reims; (4) Clichy-la-Garenne; (5)
Genève, SUISSE; (6) Lyon; (7) Gand, BELGIQUE; (8) Lille; (9) Brysur-Marne; (10) Vandoeuvre-lès-Nancy; (11) Rome, ITALIE; (12)
Vérone, ITALIE; (13) Lausanne, SUISSE; (14) Bruxelles, BELGIQUE.
Introduction : La DCVB de type II est une dilatation
P.119
POSTERS
99
100
P.121
P.122
B. Coulibaly (1), S. Bellon (1), J.-P. Arpurt (1), S. Bramli (1)
B. Bournet (1), M. Daudé (1), J. Selves (1), D. Grand (1),
M. Danjoux (1), F. Muscari (1), N. Carrere (1), P. Cordelier (1),
L. Buscail (1)
Prise en charge échoendoscopique des
pseudokystes pancréatiques. Expérience d’un
centre hospitalier général
(1) Avignon.
Introduction : Les pseudokystes pancréatiques sont des
collections de liquide pancréatique pur ou mêlé de sang ou
de nécrose. Ils surviennent le plus souvent au décours d’une
pancréatite aigue nécrotique.
Lorsqu’il y a une indication de drainage cela peut se faire
par voie endoscopique si la lésion est au contact de la paroi
gastrique ou duodénale.
L’avènement de l’échoendoscopie interventionnelle a
révolutionné leur prise en charge permettant de choisir
au mieux le point de ponction et de minimiser la morbidité
endoscopique.
Patients et Méthodes : Nous rapportons notre expérience
à propos de28 cas de drainage de pseudokystes sous guidage
écho endoscopique ;
Il s’agit d’un travail rétrospectif allant de 2010 à 2013
La population étudiée a un âge moyen de 58 ans.
Résultats : Nous avons posé tantôt 2 prothèses « double
queue-de-cochon » (14 patients) tantôt une prothèse
métallique couverte type « diabolo » (12 patients).
Le volume moyen des collections drainées était de 9 cm.
Le taux de réussite a été de 92%. Le taux de complications
de7%. Le taux de récidive de 7%.
Conclusion : Ces résultats sont comparables à ceux qui sont
publiés dans la littérature ce qui nous permet de recommander
aux praticiens des hôpitaux généraux maitrisant l’endoscopie
interventionelle avec échange de fils guides et disposant d’un
échoendoscope de se familiariser avec cette technique.
En revanche le petit nombre de patients ne permet pas pour
l’instant de recommander l’utilisation de prothèses métalliques
couvertes au dépend des doubles queues-de-cochon.
POSTERS
Intérêt de la recherche de la mutation de
l’oncogène KRAS pour le diagnostic de malignité
des TIPMP à haut risque de dégénérescence
(1) Toulouse.
Introduction : Les études menées sur pièce de résection
chirurgicale ont démontrées que la mutation de l’oncogène
KRAS est présente dans 60 à 85 % des TIPMP qu’elles
soient dégénérées ou non, et qu’elles atteignent les canaux
secondaires ou le canal principal ou les deux. Néanmoins, peu
de données existent sur l’analyse du liquide pancréatique ou
kystique dans le cadre du bilan pré-thérapeutique des TIPMP,
en particuliers celles avec suspicion de dégénérescence. Le
but de cette étude était d’apprécier la valeur prédictive en
terme de malignité de la recherche de la mutation KRAS dans
le suc pancréatique ou le liquide de ponction de TIPMP à haut
risque de dégénérescence.
Patients et Méthodes : entre 1999 et 2012, 31 patients
(H : 23, F : 8 ; âge moyen : 70 ans ext. 57 - 85 ans) porteurs
de TIPMP soit du canal principal ou mixtes (n = 20) soit des
canaux secondaires avec critères « inquiétants » (taille > 3
cm, nodules pariétaux, épaississement de la paroi) (n = 11)
ont été inclus. Le prélèvement était fait par CPRE (n = 11)
ou par cytoponction dirigée sous échoendoscopie (n = 20)
avant toute décision thérapeutique. L’analyse de la mutation
KRAS (codons 12 et 13) était faite par RFLP + séquençage
direct puis par Taqmann discrimination allélique à partir de
2010. Une résection a pu être possible dans 12 cas, les autres
patients n’ont pu être opérés pour des raisons de co-morbidité
et/ou score ASA > 3 mais ont été suivis (suivi clinique et paraclinique avec une médiane 45 mois).
Résultats : L’intervention chirurgicale et/ou le suivi des
patients ont révélés une TIPMP dégénérée dans 20 cas,
une dysplasie de haut grade était présente dans 4 cas, une
dysplasie de bas grade dans 3 cas et un adénome dans 4 cas.
L’analyse de KRAS était possible chez tous les patients avec
présence d’une mutation du codon 12 dans 58% des TIPMP.
Parmi ces 18 cas, 13 (72%) avaient (ou ont développé) une
TIPMP dégénérée. Une mutation de KRAS était présente
chez 58 % des patients avec dysplasie et 25% des patients
avec adénome. Les performances de l’analyse de KRAS pour
le diagnostic de malignité des TIPMP étaient : Sensibilité
65%, Spécificité 54%, valeur prédictive positive 72%, valeur
prédictive négative 46% et précision 61%
Conclusion : Dans les cas des TIPMP à haut risque de
dégénérescence (TIPMP mixtes ou des canaux secondaires
avec «signes inquiétants» cliniques et radiologiques) la
présence d’une mutation de l’oncogène KRAS dans le suc
pancréatique ou le liquide de ponction du kyste permet de
prédire une forme dégénérée dans 72% des cas et une forme
dégénérée ou en dysplasie de haut grade dans 83% des cas.
La spécificité de cette recherche ne dépasse cependant pas
50% en raison de faux négatifs et soulignant l’intérêt de la
recherche d’autres marqueurs moléculaires comme GNAS
dans cette indication.
pour une partie par STIC Inca et une autre partie INSERM.
CO.74
B. Napoléon (1), A.-I. Lemaistre (1), B. Pujol (1), F. Caillol (2),
M. Giovannini (2)
C. Briquez (1), L. Vuitton (1), N. Badet (1), M. Lavy (1),
S. Valmary-Degano (1), A.-L. Parmentier (1), B. Heyd (1),
F. Mauny (1), S. Koch (1), E. Delabrousse (1)
La microscopie confocale est-elle performante
pour l’évaluation diagnostique des kystes
pancréatiques ? Etude CONTACT 2
(1) Lyon; (2) Marseille.
Introduction : In vivo et en temps réel, au cours d’une
procédure d’échoendoscopie avec ponction (EE-P). Une
étude prospective multicentrique française (étude CONTACT
2012-A00320-43), a pour objectif d’évaluer les performances
de la nCLE pour le diagnostic des kystes pancréatiques
uniques chez des patients sans pancréatite chronique
avérée, ni communication évidente en imagerie. Deux critères
d’interprétation paraissant très spécifiques avaient été évalués
lors d’études précédentes (INSPECT, CONTACT 1) : la papille
pour le diagnostic de TIPMP, le maillage vasculaire superficiel
(MVS) pour le diagnostic de cystadénome séreux (CS). Deux
nouveaux critères : champ de particules brillantes pour le
diagnostic de pseudokyste (PK) et bordure épithéliale pour
celui de cystadénome mucineux (CM) ont été mis en évidence
lors de CONTACT 1. Le but de CONTACT 2 est d’évaluer
rétrospectivement les performances de la nCLE pour le
diagnostic de nature des kystes pancréatiques en se basant
sur l’ensemble de ces critères.
Matériels et Méthodes : 31 patients ont été inclus de
Juin 2012 à Avril 2013, dans 3 centres français. Durant une
procédure d’EE-P la minisonde AQ-Flex 19 était introduite
dans une aiguille 19G et des vidéos en temps réel de la paroi
du kyste étaient enregistrées. Le kyste était ensuite vidé et le
liquide analysé (cytologie, dosages d’amylase et d’ACE). Le
diagnostic final (13 CS, 7 Pk, 5 TIPMP, et 6 CM) était retenu
sur l’analyse histologique du spécimen chirurgical (n = 6), sur
un diagnostic cytologique formel (n = 16) ou par consensus
entre les 5 investigateurs, basé sur l’histoire clinique du patient,
l’EE et l’analyse du liquide (n = 9). Dans une première phase,
les investigateurs (5 experts) revoyaient individuellement les
enregistrements d’endomicroscopie confocale des 31 cas, et
proposaient un diagnostic, CS, PK, TIPMP ou CM. En l’absence
de visualisation des critères définis le diagnostic retenu était
indéterminé. L’accord inter-observateur était évalué. Dans une
seconde phase, les investigateurs ont revu uniquement les
cas pour lesquels une discordance était observée, pour établir,
si possible, un consensus.
Résultats : L’accord entre les observateurs était total dans
35% des cas. Les investigateurs sont parvenus à un consensus
final dans tous les cas discordants avec un diagnostic
porté dans 54% des cas, 46% restant indéterminés. En
comparaison avec le diagnostic final, la spécificité des critères
nCLE retenus a été de 100% pour les diagnostics de CS, de
PK et de kyste mucineux. La différenciation entre TIPMP et
CM était moins performante (spécificité 67%). La concordance
inter-observateur pour la différenciation des kystes mucineux
versus non-mucineux était bonne (kappa = 0,63).
Conclusion : Basée sur les quatre signes définis, la
sensibilité de nCLE pour diagnostiquer la nature des kystes
pancréatiques est moyenne, 46% des lésions restant
indéterminées. L’excellente spécificité permet toutefois
d’envisager un fort impact clinique en présence de ces signes.
Une validation prospective des performances de la nCLE est
maintenant nécessaire.
Suivi
prospectif
de
100
panniculites
mésentériques diagnostiquées au scanner
abdomino-pelvien : quel suivi pour nos patients ?
(1) Besançon.
Introduction : La panniculite mésentérique (PM) est un
processus inflammatoire aspécifique affectant le pédicule
adipeux du mésentère, asymptomatique ou parfois révélé par
de la fièvre, des douleurs abdominales, des troubles du transit
ou des vomissements. Son diagnostic est scannographique
et se défini par une augmentation de la densité de la graisse
mésentérique appelée « misty mesentery » associée à
des nodules tissulaires au sein de cette infiltration. Une
pseudocapsule hyperdense qui circonscrit le mésentère
inflammatoire et/ou un halo graisseux autour des vaisseaux et
des nodules appelé « fat ring sign » peuvent également être
présents. Des études antérieures suggèrent une association
entre la PM et des pathologies néoplasiques, notamment le
lymphome, mais aussi des affections abdominales aigues,
des pathologies infectieuses ou inflammatoires. Cependant les
données sont hétérogènes et majoritairement rétrospectives.
Finalement, la prise en charge immédiate et le suivi des patients
sont mal codifiés. L’objectif de notre étude était de connaître la
prévalence des cancers chez les patients présentant une PM
au scanner abdomino-pelvien, et d’étudier l’évolution clinique et
radiologique chez les patients.
Matériels et Méthodes : Notre étude a été menée de
manière prospective et descriptive, dans un centre hospitalier
régional universitaire français. Tous les scanners réalisés entre
Janvier 2012 et Février 2013 avec un diagnostic de PM ont été
répertoriés. Le diagnostic de PM était défini par la présence d’un
misty mesentery et de nodules tissulaires infra-centimétriques,
et par l’absence d’envahissement des structures vasculaires
et des anses digestives. Les caractéristiques cliniques et
radiologiques des patients atteints de PM ont été collectées,
et ceux atteints d’une PM isolée ont été suivis en consultation
par un gastro-entérologue. Un bilan initial à la recherche d’une
pathologie associée, notamment néoplasique, était réalisé puis
un suivi prospectif de 1 an a été proposé.
Résultats : Une PM a été diagnostiquée chez 100 patients
consécutifs parmi les 9027 scanners abdominaux réalisés
pendant la période de l’ étude (1,1% des scanners). Cinquantequatre patients (54%) étaient atteints d’un cancer dont 12
mélanomes (22%) et 11 lymphomes (20%). Pour 35/54 patients
la PM était découverte de façon concomitante au cancer, et pour
7/54 patients la PM était découverte lors du suivi du cancer.
Vingt-deux patients étaient atteints d’une PM associée à une
pathologie abdominale aigue (anévrismes de l’aorte, coliques
néphrétiques, pancréatite) et 24 patients étaient atteints d’une
PM isolée. Parmi ces patients et au cours du suivi prospectif
un seul cancer a été diagnostiqué dans l’année qui suivait le
diagnostic de PM, et il s’agissait d’un carcinome basocellulaire
de la paupière. Concernant les caractéristiques radiologiques
des PM : une pseudo capsule était présente dans 58 % des
cas, un halo graisseux dans 63 % des cas et une latéralisation
à gauche dans 88 % des cas. Il n’y avait pas de différence
significative entre les caractéristiques scannographiques des
PM selon qu’elles étaient associées ou non à un cancer.
Conclusion : Cette série est la plus large décrivant de façon
prospective la PM diagnostiquée au scanner, et la première
qui propose un suivi prospectif des patients. La PM est dans
notre étude fréquemment associée aux cancers, en majorité
des mélanomes et des lymphomes, toujours diagnostiqués
de façon concomitante ou avant la PM. La forte prévalence du
mélanome suggère l’intérêt d’un examen dermatologique lors
du bilan initial. Cependant les données du suivi nous indiquent
que si aucun cancer n’est connu au moment du diagnostic il
ne semble pas se développer de cas incident. Ces éléments
paraissent rassurants et permettront peut être dans le futur de
réduire la surveillance chez les patients asymptomatiques.
JFHOD2014 / VENDREDI 21 MARS
CO.73
101
102
CO.75
CO.76
J. Hochberger (1), E. Wedi (1), J. Huppertz (1), E. Kruse (2),
M. Delvaux (1)
E. Ben Soussan (1), C. Pauphilet (1), J.-F. Lefebvre (1),
B. Mader (1), D. Bonnel (1)
(1) Strasbourg; (2) Hildesheim, ALLEMAGNE.
(1) Paris.
Introduction : La dissection sous-muqueuse endoscopique
Introduction : Plusieurs études ont rapportées l’intérêt
potentiel d’un abord trans-hépatique ou trans-bulbaire échoendoscopique chez des patients ictériques en rapport avec une
sténose biliaire maligne, après échec de la CPRE. Cette étude a
évalué de façon prospective la faisabilité et la morbidité à court
et long terme de la pose d’une prothèse biliaire métallique par
voie écho-endoscopique et trans-bulbaire chez des patients
ictériques, après échec du drainage endoscopique rétrograde.
Patients et Méthodes : De novembre 2009 à septembre
2013, vingt trois patients (H/F = 12/11 ; âge moyen = 70,6 ans)
présentant une sténose maligne (n = 22) ou bénigne (n = 1)
de la voie biliaire principale ont été inclus pour un drainage
écho-endoscopique avec pose par voie trans-bulbaire d’une
prothèse biliaire. Trois patients avec une carcinose péritonéale
(n = 2) ou une infiltration diffuse de la vbp ont été exclus
lors de l’écho-endoscopie, et drainés par voie radiologique.
Les causes d’échecs du drainage endoscopique rétrograde
étaient la présence d’une sténose duodénale (n = 17) traitée
préalablement par prothèse et un échec de cathétérisme de la
voie biliaire (n = 6). La procédure comprenait : 1) la ponction à
l’aiguille de 19 g de la voie biliaire principale en position transbulbaire, 2) l’opacification des voies biliaires et la mise en place
d’un fil guide dans les voies biliaires ou en trans-papillaire 3)
l’élargissement de l’orifice de ponction au cystostome puis la
pose d’une prothèse biliaire métallique partiellement couverte.
Le succès technique, la morbidité et la mortalité liée au geste
ont été évalués dans cette étude.
Résultats : Le succès thérapeutique était de 20/23 (87%). Les
échecs survenaient lors de la procédure de pose de la prothèse,
après opacification des voies biliaires. Les 3 patients ont été
drainés le jour même par voie radiologique. Des complications
majeures sont survenues dans 6 cas (26%) et un patient est
décédé des complications post procédure. Les complications
comprenaient un pneumopéritoine (n = 3) avec emphysème
sous cutané dans un cas. Une hémorragie digestive (n = 2)
survenue à J4 au niveau de l’anastomose cholédoco-bulbaire
et traitée par adrénaline et à S2 nécessitant une embolisation
et le retrait de la prothèse. Un patient a présenté une infection
rétropéritonéale avec pancréatite et fistulisation colique. Ce
patient est décédé à M4. Au long cours, une obstruction de
prothèse est survenue à M3, traitée par pose d’une nouvelle
prothèse et une migration intra-gastrique de la prothèse à M9
a été traitée par mise en place d’une nouvelle prothèse.
Conclusion : Le drainage trans-bulbaire de la voie biliaire
principale par voie écho-endoscopique est une alternative
intéressante en cas d’échec du drainage endoscopique.
Toutefois, des complications sévères sont possibles, ce qui
incite à réserver cette technique à des endoscopistes experts.
La place de la radiologie interventionnelle chez ces patients
reste à discuter et semble dépendre de l’expertise des
opérateurs au sein de chaque centre.
Dissection sous-muqueuse de larges tumeurs
sessiles du rectum et du sigmoïde : résultats
d’une expérience monocentrique chez 113
patients
(ESD) est aujourd’hui reconnue comme un traitement efficace
des tumeurs sessiles du rectum et du côlon mais cette
technique longue et difficile reste réservée à quelques centres
spécialisés. L’ESD permet la résection en un seul bloc de ces
tumeurs et donc un examen histologique précis des marges
de résection ainsi que de la totalité de la pièce pour évaluer
le degré d’invasion de la lésion et le caractère complet de la
résection. Dans cette étude nous analysons les indications,
conditions techniques de réalisation et résultats cliniques de
116 ESD.
Patients et Méthodes : De 2006 à 2013, tous les patients
présentant une indication de résection d’une tumeur sessile du
rectum ou du côlon sigmoïde ont été inclus dans une cohorte
prospective. Les données cliniques des patients, les conditions
techniques de la résection par ESD, les résultats immédiats et
le suivi des patients étaient systématiquement enregistrés.
Résultats : Cent seize ESD ont réalisées chez 113 patients
(Age médian 68 ans (extrêmes 47-90 ans), 41 femmes, 72
hommes). Chez un patient, 3 lésions ont été réséquées en
deux séances. Chez 15 patients, une première résection avait
été tentée par mucosectomie (13,3%) et 7 patients présentaient
une récidive après résection chirurgicale transanale (6,2%).
Soixante-une lésions étaient situées dans le rectum (52,6%),
36, au niveau de la jonction recto-sigmoïdienne (31,0%) et 19,
du côlon sigmoïde (16,4%).
Une résection en bloc (une seule pièce) était obtenue pour 107
lésions (92,2%). Les marges de section passaient en tissu sain
pour 80 d’entre elles (R0 - 69%), n’étaient pas analysables
à cause d’artéfacts dus au courant de section pour 5 (4,3%)
et passaient en tissu tumoral pour 22 lésions (R1 - 20,6%),
correspondant tous à des adénomes en dysplasie de bas
grade. La taille de la pièce de résection après fixation était
comprise entre 2,5x1,5 cm et 19,0x13,9 cm.
L’examen
anatomo-pathologique
retrouvait
17
adénocarcinomes (14,7%), dont 6 intramuqueux (pTis - 5,2%),
1 tumeur neuroendocrine et 1 lymphome (1,7%). Quarante
lésions correspondaient à des adénomes en dysplasie de bas
grade (34,5%) et 57, à des adénomes en dysplasie de haut
grade (49,1%).
Le suivi médian était de 550 jours (17-2362 jours). Deux patients
sont décédés de causes sans rapport avec la tumeur rectale
et 7 patients ont été opérés pour des adénocarcinomes pT1.
Aucun patient n’a présenté une récidive et chez un patient, un
adénome de 6 mm était réséqué à côté de la cicatrice d’ESD,
lor du contrôle 12 mois après celle-ci
Quatre perforations ont été observées pendant ou après
l’ESD (3,5 %) et ont été traitées médicalement. Chez un
patient, l’ESD était compliquée d’une explosion due à une
accumulation de gaz méthane et le patient était opéré. Cinq
patients présentaient un saignement modéré, aucun ne
nécessitant de transfusion (4,4%).
Conclusion : L’ESD est un traitement efficace des tumeurs
sessiles de grande taille du rectum et du sigmoïde, même chez
des patients présentant une récidive après mucosectomie
ou résection chirurgicale trans-anale. Le nombre élevé
d’adénocarcinomes ou d’adénomes en dysplasie de haut
grade (63%) justifie de tenter chez tous les patients d’obtenir
une résection en bloc permettant une meilleure analyse des
marges de section.
Drainage trans-bulbaire avec pose de prothèse
par voie échoendoscopique des sténoses
biliaires : résultats à long terme d’une série
prospective
CO.78
G. Rahmi (1), S. Tanaka (2), T. Ishida (2), Y. Morita (2),
Y. Ohara (2), T. Yoshizaki (2), T. Toyonaga (2), T. Azuma (2)
E. Bories (1), F. Poizat (1), F. Caillol (1), C. Pesenti (1),
C. de Chaisemartin (1), G. Monges (1), J.-R. Delpero (1),
M. Giovannini (1)
Efficacité de la dissection sous-muqueuse
endoscopique pour le traitement des tumeurs
colorectales superficielles résiduelles ou
récidivantes après mucosectomie première :
une expérience japonaise
Résection
endoscopique
des
cancers
colorectaux comportant un envahissement
sous-muqueux : évaluation rétrospective
monocentrique
(1) Paris; (2) Kobé, JAPON.
(1) Marseille.
Introduction : La dissection sous-muqueuse endoscopique
Introduction : Le but de cette étude était d’évaluer l’efficacité
de la résection endoscopique (RE) des carcinomes colo-rectaux
comportant un envahissement sous-muqueux.
Patients et Méthodes : Les données des patients présentant
un carcinome colo-rectal comportant une infiltration sousmuqueuse réséqué endoscopiquement entre 2006 et 2012 ont été
rétrospectivement examinées. L’infiltration sous-muqueuse a été
classée selon la classification de Paris1. Les patients présentant un
cancer infiltrant la sous-muqueuse sur plus de 1000µm ou inférieur
à 1000µm avec facteurs de mauvais pronostiques (budding, peu
différenciée, embols lympho-vasculaires) ont été proposé pour une
chirurgie complémentaire tandis qu’une surveillance était proposée
en cas de tumeur sm1 sans critères péjoratifs.
Résultats : Quarante et un patients (16 femmes, âge moyen =
30 ans [35-88] ) ont bénéficié d’une RE pour 43 adénocarcinomes
avec infiltration sous-muqueuse (rectum = 17, colon = 26),
selon une technique de mucosectomie (n = 35 ; 81,5%), de
dissection sous-muqueuse (n = 5 ; 11,5%) ou hybride (n = 3 ;
7%). Le diamètre médian était de 30 mm (10-50 mm). La RE
était macroscopiquement complète dans tous les cas, monobloc
seulement dans 51%. La morbidité était de 14% (hémorragie
= 4, perforation = 2), traitée médicalement dans tous les cas.
L’examen histologique était en faveur d’un adénocarcinome bien
ou modérément différencié respectivement dans 49% et 35% (7
données manquantes). Un budding, des embols vasculaires ou
lymphatiques étaient présent respectivement dans 5%, 11% et
2%. La marge profonde était jugée suffisante dans seulement
58%. Les marges latérales étaient saines dans 77% des lésions
évaluables, après résection monobloc. L’infiltration sousmuqueuse était sm1, sm2 ou sm3 respectivement dans 32%,
28% et 5%. Dans 15 cas (35%), il n’était pas possible de préciser
le niveau de l’infiltration sous-muqueuse (smx).
Un suivi après résection endoscopique était disponible pour 29
patients (71%) :
- Une résection chirurgicale complémentaire était indiquée
pour 20 patients (sm1 = 1, sm2 = 7, sm3 = 1, smx = 11). Onze
patients (27%) ont été opérés (4 sm2, 6 smx, 1 sm1 budding+),
9 patients surveillés (contre-indication opératoire ou refus). En
cas de chirurgie complémentaire, aucun tissu adénomateux
résiduel n’a été retrouvé sur le site de résection mais 2 patients
traités pour un cancer rectal présentaient des métastases
ganglionnaires : pT0N0 = 9, pT0N1 = 1, pT0N2 = 1. Aucun de
ces patients n’avait récidivé à la fin du suivi.
- Dix-huit patients ont donc été suivis pendant une durée
médiane de 27 mois (4-73 mois) : sm1 = 9, sm2 = 3, sm3 = 1,
smx = 5. Une récidive locale a été trouvée dans seulement
1 cas (5%) traitée endoscopiquement. Aucune récidive
métastatique n’a été observée.
Conclusion : La RE est un traitement sûr et efficace des
adénocarcinomes colo-rectaux avec infiltration sous-muqueuse.
Les récidives locales sont rares et traitables endoscopiquement
dans la grande majorité des cas. Une résection complète
macroscopique semble supérieure à l’examen histologique
pour prédire la résection R0. Une résection monobloc doit être
privilégiée pour améliorer la qualité de l’analyse histologique
(marges profondes, envahissement sous muqueux). En cas
d’infiltration sous-muqueuse dépassant 1000µm, le risque
d’envahissement ganglionnaire doit faire indiquer une chirurgie
complémentaire.
Références : (1) Update on the paris classification of superficial
neoplastic lesions in the digestive tract. Endoscopy 37, 570-578
(2005).
(ESD) permet la résection en bloc des tumeurs colorectales
superficielles. L’objectif de l’étude était d’évaluer l’efficacité de
l’ESD pour le traitement des tumeurs colorectales superficielles
résiduelles après mucosectomie première, et de rechercher
des facteurs prédictifs de la difficulté de la procédure.
sur 28 patients consécutifs, adressés à l’Hôpital Universitaire
de Kobe au Japon, entre décembre 2008 et juillet 2013, pour
le traitement d’une tumeur colorectale superficielle résiduelle
ou récidivante après mucosectomie première. Le Flush knife
(Fujinon Optical Co, Tokyo, Japan), était utilisé pour tous les
patients. Il s’agit un couteau diathermique permettant l’injection
de sérum physiologique tout au long de la dissection, grâce à
une pompe spécifique.
Résultats : Sur 28 patients (66.5±9 ans, 15 hommes), 27
ont été traités par ESD. Ce traitement n’a pas été possible
pour une lésion située dans le colon sigmoïde en raison d’une
fibrose sévère et d’un positionnement difficile de l’endoscope.
La localisation était colique dans 21 cas et rectale dans 7 cas.
Le diamètre médian de la pièce de résection était de 38 mm
[10-180] et de la tumeur de 17.5 (4-68). Le durée médiane de
la procédure était de 63 min [22-248]. Aucune lésion n’était
correctement surélevée lors de l’injection sous-muqueuse
en raison d’une fibrose plus ou moins importante. Dans 3
cas, un capuchon plus étroit (ST hood, Fujinon) a facilité la
dissection. Il n’y a eu aucune complication hémorragique ou
perforation immédiate. Une perforation retardée (le lendemain
de l’ESD) a été traité chirurgicalement. Le taux de résection
en bloc R0 était de 100% et l’analyse histologique a montré
un taux de résection R0 curative de 92,8% (8 adénomes
dysplasiques ; 17 adénocarcinomes bien différentiés sans
envahissement lymphovasculaire, intra-muqueux ou avec un
envahissement de la sous-muqueuse <1000 μm ; et 1 tumeur
carcinoïde). L’ESD n’était pas curative pour un patient en
raison d’un adénocarcinome envahissant la sous-muqueuse
profonde (>3000 μm). Ce patient a eu une résection colique
complémentaire par voie coelioscopique. Le seul facteur
prédictif significativement associé à une durée de procédure
longue (>90 min), reflétant la difficulté du geste, était le nombre
de mucosectomie avant l’ESD. Ainsi pour les patients traités
préalablement par plus de 1 mucosectomie (pour la lésion
initiale puis des lésions résiduelles), le temps de procédure
était plus souvent long (67% vs 11% pour 1 mucosectomie,
p = 0.006). La taille de la tumeur n’était pas un facteur
influençant la durée de la procédure. Le suivi médian était
de 22 mois (3-41) et aucun patient n’a présenté de récidive
tumorale.
Conclusion : L’ESD pratiquée dans un center expert est
sure et efficace pour le traitement des tumeurs colorectales
résiduelles après mucosectomie. La difficulté de la procédure
est en rapport avec la fibrose dans la sous-muqueuse, en
particulier lorsqu’il existe plusieurs tentatives préalables de
résections par mucosectomie.
Remerciements, financements, autres : Etude réalisée
lors d’un séjour à l’Hôpital Universitaire de Kobe du Dr Rahmi
en tant que «Visitor Researcher».
CO.77
103
104
CO.79
CO.80
S. Boyer (1), G. Boschetti (1), E. Guillot (1), D. Marion (1),
C. Armanieu (1), B. Flourié (1), P.-J. Valette (2), S. Nancey (1)
A. Buisson (1), C. Hordonneau (1), J. Scanzi (1),
F. Goutorbe (1), C. Borderon (1), V. Petitcolin (1),
B. Pereira (1), G. Bommelaer (1)
Intérêt de l’injection de produit de contraste par
rapport à l’échographie conventionnelle dans la
détection d’une activité inflammatoire au cours
de la maladie de Crohn
(1) Pierre-Bénite; (2) Lyon.
Introduction : L’intérêt de l’échographie de contraste
(CEUS) pour identifier les patients avec une maladie de
Crohn (MC) active par rapport à l’échographie abdominale
conventionnelle n’est pas connu. BUT : Comparer l’apport
du CEUS à l’échographie conventionnelle pour détecter et
quantifier l’activité inflammatoire intestinale au cours de la MC
iléo-colique.
Patients et Méthodes : 36 patients (16F, 20H, âge
médian 34 ans) avec une MC de localisation L1 ou L3, selon
la classification de Montréal ont été prospectivement inclus.
L’activité clinique de la maladie était évaluée par le score
d’Harvey-Bradshaw (HBI). Une maladie inactive était définie
par un score HBI ≤ 4 points. Tous les patients réalisaient dans
un intervalle de temps court (médiane 4 jours) i) une entéroIRM (considérée comme la référence pour détecter l’activité
de la MC) avec des séquences T2 axiales et coronales, des
séquences T1 sans et avec injection de Gadolinium et des
séquences de diffusion, ii) une échographie abdominale
conventionnelle complétée par une CEUS avec injection de
microbulles Sonovue®. Les radiologues séniors qui réalisaient
et interprétaient l’échographie conventionnelle et la CEUS
n’avaient pas connaissance des résultats de l’activité clinique
et de l’activité IRM. Différents paramètres radiologiques étaient
systématiquement rapportés (épaisseur de la paroi intestinale,
présence d’ulcérations, signe du peigne, intensité de la prise de
contraste, hypersignal en T2, différenciation pariétale, type de
rehaussement à l’injection de contraste). La CEUS permettait
aussi d’obtenir des données quantitatives issues des courbes
de rehaussement à l’injection de Sonovue® (pente, aire sous
la courbe de rehaussement et temps du pic de rehaussement)
grâce au logiciel CHIQ®.
Résultats : Parmi, les 27 patients sur 36 en rémission
clinique (HBI ≤ 4 points), 15 patients (56%) avaient des signes
nets d’activité inflammatoire en entéro-IRM ou en CEUS (avec
une paroi épaissie et/ou un rehaussement jugé intense ou
très intense). La concordance globale entre les paramètres
d’activité inflammatoire évalués en CEUS et ceux obtenus en
entéro-IRM était excellente. Le signe du peigne et l’intensité
du rehaussement à l’injection de contraste étaient fiables pour
détecter l’activité inflammatoire (performances globales de 81
% et 86 %, respectivement). Parmi les données quantitatives
après injection de Sonovue®, seule la pente de la courbe était
positivement corrélée à l’épaisseur pariétale mesurée en IRM
(coefficient de corrélation r = 0,62 ; p<0.001).Une pente≥ 3,2
VI/sec permettait, de façon fiable, d’identifier une MC active
en IRM (AUC = 0,75) avec une sensibilité de 66 % et une
spécificité de 83 %. Six patients, jugés inactifs en IRM, avaient
un épaississement pariétal en échographie conventionnelle
(pouvant ainsi être considérés à tort comme actifs). Après
injection de Sonovue®, tous avaient une pente de la courbe de
rehaussement ≤ 3,2 VI/sec permettant ainsi de « reclasser »
ces patients comme inactifs.
Conclusion : La CEUS avec ses paramètres qualitatifs
(signe du peigne, intensité du rehaussement) et quantitatifs
(pente de la courbe de rehaussement) est fiable pour détecter
l’activité inflammatoire de la MC iléo-colique. L’injection de
contraste pourrait permettre d’éviter de considérer à tort
certains patients en poussée sur la base d’un épaississement
pariétal détecté en échographie. Ces résultats méritent d’être
confirmés sur des effectifs plus larges afin de déterminer le
potentiel de la CEUS dans le suivi de patients atteints de MC
etl’évaluation de la réponse au traitement.
Entéro-colo-IRM de diffusion dans la détection et
l’évaluation de l’activité de la maladie de Crohn :
validation prospective d’un index qualitatif et
quantitatif chez 130 patients
(1) Clermont-Ferrand.
Introduction : L’IRM permet d’évaluer l’activité inflammatoire
de la maladie de Crohn (MC), mais nécessite l’injection de
gadolinium. L’IRM de diffusion, permettant d’éviter cette
injection, a montré une efficacité comparable dans la détection
et l’évaluation de la MC iléale. Le but de notre travail était
de comparer les performances du coefficient apparent de
diffusion (ADC), le paramètre quantitatif des séquences
de diffusion, par rapport au score MaRIA1,2 (Magnetic
Resonance Index of Activity) calculé à partir des séquences
injectées (gold standard) ; de définir le meilleur seuil d’ADC
pour différencier une maladie active d’une maladie non active ;
de valider sur une cohorte indépendante le score DWI-MaRIA,
précédemment créé par régression linéaire, dans l’évaluation
de l’activité inflammatoire des atteintes iléales de MC.
Patients et Méthodes : Au total, 130 patients consécutifs
ont été inclus prospectivement. Une entéro-IRM a été réalisée
pour chaque patient avec séquences injectés et séquences
de diffusion entre Juillet 2011 et décembre 2012. Les patients
devaient être à jeûn depuis 4 heures, aucune préparation
colique la veille ou de lavement n’étaient réalisés. Seul un
produit de contraste oral (500 à 1000 mL de PEG) était ingéré
25 à 40 minutes avant l’examen. L’analyse a été réalisée en
découpant l’intestin en 7 segments (jejunum, iléon proximal et
distal, colon droit, colon transverse, colon gauche/sigmoïde et
rectum) sauf pour les patients opérés. Au total, 848 segments
digestifs ont été étudiés. Chaque examen était interprété
indépendamment par 2 radiologues en insu de l’activité
clinique.
Résultats : Parmi les 848 segments étudiés, 175 segments
(20,6%) étaient actifs (grêle = 111, colon/rectum = 64) définis
par un score MaRIA ≥ 7. En utilisant une courbe ROC, nous
avons determiné qu’une valeur d’ADC < 1,9x10³mm²/s
permettait d’obtenir une sensibilité et une spécificité de 96,9%
and 98,1%, respectivement, pour le colon/rectum, et de 85,9%
et 81,6%, respectivement pour l’iléon dans la détection de
l’activité inflammatoire. L’ADC était mieux corrélé à l’activité de
la maladie, définie par un score MaRIA ≥ 7, que le rehaussement
de la paroi après injection de produit de contraste (p<0,001). Le
score DWI-MaRIA ( = 1,646 x épaisseur de la paroi intestinal 1,321 x ADC + 5,613 x oedème + 8,306 x ulcération + 5,039)
était hautement corrélé au score MaRIA (rho = 0.98) pour les
atteintes iléales mais pas pour les atteintes coliques (rho <
0.80). Un score DWI-MaRIA > 8,4 était hautement prédictif
d’une maladie active (AUROC = 0,99 ; p = 0,0001) et un score
DWI-MaRIA ≥ 12.5 d’une maladie sévère (AUROC = 0,99 ; p
= 0,0001). La concordance inter-observateur était forte pour
la mesure de l’ADC (corrélation and concordance>0,9 ; p<
0,0001).
Conclusion : L’ADC mesurée au cours d’une IRM de
diffusion sans préparation colique ni lavement est un outil
reproductible et efficace pour différencier une maladie de
Crohn active d’une maladie non active, particulièrement dans
les atteintes coliques. Le score DWI-MaRIA est désormais un
outil validé pour détecter et évaluer l’inflammation iléale dans
la maladie de Crohn et pourrait être particulièrement utile
dans les essais cliniques. Dans ce contexte, l’entéro-coloIRM de diffusion devrait être employée plus largement dans
le suivi des maladies de Crohn et pourrait permettre d’éviter la
répétition d’injections de gadolinium en pratique quotidienne.
Références : 1. Rimola J, et al. Gut. 2009 ; 58 : 1113-1120.
2. Rimola J, et al. Inflamm. Bowel Dis. 2011 ; 17 : 1759-1768.
Développement d’un indice IRM permettant de
quantifier la sévérité de l’inflammation au cours
de la maladie de Crohn du grêle
Y. Bouhnik (1), M. Zappa (1), V. Abitbol (2), M. Lewin (3),
M. Boudiaf (2), J. Cosnes (2), J.-Y. Mary (2)
(1) Clichy-la-Garenne; (2) Paris; (3) Villejuif.
Introduction : La quantification de la sévérité des lésions
inflammatoires au cours de la maladie de Crohn (MC) est un
élément clé dans la décision médicale, du fait de la réversibilité
potentielle des lésions inflammatoires sous traitement médical.
Patients et Méthodes : Une étude transversale
prospective incluant 13 centres du GETAID a été menée afin
de développer un indice IRM de sévérité de l’inflammation de
l’intestin grêle au cours de la MC (CDMR-IS Crohn’s Disease
Magnetic Resonance Index of inflammation Severity). Chaque
centre a sélectionné chez des patients atteints de MC avec
atteinte du grêle, 6 IRM stratifiées sur la sévérité radiologique
présumée de l’inflammation : nulle ou minime (2), modérée (2)
et sévère (2). Les 78 IRM ont été anonymisées puis copiées
sur DVD (MR-DVD) et envoyées au département central de
biostatistiques. La méthode des blocs incomplets équilibrés a
été utilisée par strate de sévérité présumée de l’inflammation
pour redistribuer les MR-DVD aux centres participants en
3 sets successifs à 2 mois d’intervalle, en s’assurant que
chaque centre ne recevrait pas l’un des MR-DVD qu’il avait
lui-même sélectionné. La lecture des MR-DVD était effectuée
dans chaque centre par un binôme unique gastroentérologue
- radiologue. Chaque MR-DVD a été lu par 4, 9 et 4 binômes,
et chaque binôme a évalué 8, 18 et 8 MR-DVD par grade de
sévérité nulle ou minime, modérée et sévère, respectivement,
soit un total de 34 lectures de MR-DVD par binôme.
La longueur totale et le nombre de segments de grêle malade
par tranches de 20 cm ont été notés. Pour chaque segment,
les données suivantes ont été relevées : localisation, épaisseur
pariétale maximale, diamètre luminal minimal, ulcération
profonde sans fistule, hypersignal en T2, intensité (minimemodérée ou sévère) et aspect (homogène ou en couches)
du rehaussement pariétal en T1, infiltration de la graisse
péridigestive (bords flous ou masse inflammatoire), signe
du peigne, sclérolipomatose, adénopathies péri-intestinales,
adénopathies péri-vasculaires, abcès et fistule (borgne,
interne, entérocutanée). Pour chaque MR-DVD, la sévérité
globale de l’inflammation (SGI) a été évaluée quantitativement
entre 0 et 100 en utilisant une échelle visuelle analogique.
La construction du CDMR-IS a été effectuée par un modèle
de régression linéaire multiple à effets mixtes. La variable
dépendante était la SGI et les variables indépendantes
le nombre de segments dans lesquels chaque signe était
observé à un niveau donné, l’épaisseur maximale de la paroi
et le diamètre minimal de la lumière intestinale. Binôme et MRDVD ont été pris en compte comme des facteurs aléatoires.
Résultats : 438 lectures ont été analysées. La moyenne ±
écart-type de la SGI était de 20,7 ± 20,0. Les facteurs prédictifs
indépendants de la SGI étaient le nombre de segments avec
: intensité minime-modérée du rehaussement en T1 (na),
intensité sévère du rehaussement en T1 (nb), tout type de
fistule (nc), ulcération profonde sans fistule (nd), signe du
peigne (ne) et abcès (nf). Ceci a permis la construction de
l’indice CDMR-IS, dont la formule est la suivante : CDMR-IS =
2*na + 3*nb + 3*nc + nd + ne + 4*nf. Ces variables prédictives
expliquaient 70 % de la variance de la SGI.
Conclusion : Le CDMR-IS est un indice standardisé
permettant de quantifier la sévérité de l’inflammation chez
les patients atteints de maladie de Crohn avec atteinte du
grêle. Des études sont en cours pour valider cet indice dans
une nouvelle population et pour étudier sa sensibilité au
changement après traitement anti-inflammatoire.
Remerciements, financements, autres : GETAID ;
Groupe d’Etudes Thérapeutiques dans les Affections
Inflammatoires Digestives.
CO.82
Impact de la résection iléo-cæcale sur le
microbiote mucosal de patients atteints de la
maladie de Crohn : l’étape microbienne vers la
rémission ou la récidive
S. Mondot (1), P. Lepage (2), P. Seksik (1), N. Vasquez (1),
M. Allez (1), J.-C. Soule (1), Y. Bouhnik (3), J.-F. Colombel (4),
P. Cattan (1), S. Msika (5), Y. Panis (3), M. Leclerc (2),
P. Pochart (1), J. Doré (2), P. Marteau (1)
(1) Paris; (2) Jouy-en-Josas; (3) Clichy-la-Garenne; (4) New York,
ETATS-UNIS D’AMERIQUE; (5) Colombes.
Introduction : La maladie de Crohn (MC) est une
maladie multifactorielle caractérisée par des prédispositions
génétiques, une réponse immunitaire altérée et un microbiote
dysbiotique. 70%-80% des patients atteints vont subir une
intervention chirurgicale dans les 20 ans suivant le diagnostic
de la maladie. De plus, la récidive précoce des lésions
inflammatoires est observée pour 70% de ces patients. Notre
étude propose de caractériser les évènements microbiens
précoces liés au devenir des patients opérés par l’analyse de la
composition du microbiote mucosal de patients MC présentant
une atteinte iléale grave nécessitant une résection ileo cécale
(RIC) de leur intestin.
Patients et Méthodes : La muqueuse iléale de 20 patients
MC a été échantillonnée lors de la RIC puis de nouvelles
biopsies ont été prélevées six mois après l’opération
chirurgicale en bordure de l’anastomose (sus- et sous)
comme décrit par Marteau et col.. Les feces de ces patients
ont également été collectées. La composition du microbiote
ainsi que sa structure ont été analysées à l’aide d’hybridation
in situ par fluorescence, de typage électrophorétique et du
séquençage haut débit (pyroséquençage) de la molécule
d’ARNr 16S.
Résultats : La RIC a un impact dramatique sur l’écosystème
intestinal microbien. Lors de l’opération, le microbiote associé
aux muqueuses des patients présente une dysbiose en partie
caractérisée par l’abondance d’α/β Proteobacteria et de Bacilli.
Six mois après la RIC, la moitié des patients étaient en récidive
de la maladie et présentaient un microbiote mucosal enrichi
en bactéries appartenant à la famille des Lachnospiraceae. La
récidive de la maladie était caractérisée par une augmentation
des proportions d’Enterococcus durans tandis que le microbiote
en rémission présentait des pourcentages plus élevés de Dorea
longicatena et Bacteroides plebeius. Le devenir de la maladie
semble donc être associé à une dysbiose bactérienne mais
au-delà d’une modification de composition, des différences
structurelles importantes ont aussi été observées. Ainsi, le
microbiote en récidive était composé de six communautés
bactériennes (réseaux de corrélations) faiblement corrélées
entre elles. A l’inverse, le microbiote des patients en
rémission à 6 mois présentait une structure composée de
cinq communautés présentant un degré très supérieur d’interconnectivité. Enfin, la composition du microbiote colonisant
l’iléon-terminal et la sous-anastomose six mois après la RIC
était différente chez le patient MC en récidive.
Conclusion : La résection ileo-caecale conduit à de
profondes modifications de l’écosystème intestinal microbien.
La re-colonisation bactérienne après RIC semble avoir
un fort impact sur le devenir de la maladie. Les nouvelles
conditions physiologiques à la muqueuse pourraient favoriser
l’implantation de microbiotes particuliers, une continuité dans
la re-colonisation de l’anastomose semblant être un facteur
essentiel pour freiner la récidive. Le développement d’un
microbiote synthétique composé d’un consortium d’espèces
montrant un fort degré d’inter-connectivité pourrait constituer
une piste intéressante afin de favoriser la restauration de
l’homéostasie intestinale chez le malade MC.
CO.81
105
106
CO.83
Identification d’une nouvelle population de
lymphocytes T régulateurs humains spécifiques
de Faecalibacterium prausnitzii. Rôle dans la
prévention ou le contrôle des MICI
G. Sarrabayrouse (1), C. Bossard (1), G. Meurette (1),
L. Potiron (1), K. Asehnoune (1), F. Altare (1), H. Sokol (2),
F. Jotereau (1)
(1) Nantes; (2) Paris.
Introduction : L’impact du microbiote intestinal en santé
humaine est établi mais mal compris. Chez la souris, des données
récentes ont montré que des bactéries commensales du genre
Clostridium induisent dans la muqueuse colique le développement
de lymphocytes T régulateurs (Treg) Foxp3 sécréteurs d’IL-10 et
que ces cellules jouent un rôle majeur dans la prévention des MICI
(1). Ces données, et la fréquente spécificité de ces cellules pour
des bactéries du microbiote, conduisent à penser que l’induction
des Treg du colon dépend de la reconnaissance d’antigènes
bactériens. Chez l’homme, un déséquilibre du microbiote est
associé aux MICI, mais les mécanismes impliqués sont mal
connus. De plus, contrairement à la souris, la contribution des Treg
Foxp3 dans la prévention des MICI n’est pas claire, suggérant
que d’autres cellules ou mécanismes régulateurs contribuent à
l’homéostasie du tube digestif. Nous avons recherché un rôle
régulateur des lymphocytes CD4CD8αα (DP8α) décrits dans
la muqueuse colique et le sang humains et leur réactivité à des
bactéries commensales dont Faecalibacterium prausnitzii (F
prau) une bactérie du genre Clostridium douée de propriétés antiinflammatoires et diminuée chez les patients atteints de MICI (2).
Patients et Méthodes : Nous avons caractérisé le phénotype
et les fonctions des lymphocytes DP8α présents dans la lamina
propria (LPL) de muqueuses coliques saines provenant de
patients opérés d’un cancer du colon et dans le sang de donneurs
sains. Cette caractérisation a été effectuée sur des cellules
fraîchement isolées et/ou en lignées obtenues par tri au FACS.
Les lymphocytes DP8α ont été quantifiés dans l’épithélium et
la lamina propria des muqueuses coliques saines et dans la
muqueuses inflammatoire de patients atteints de Crohn ou de
rectocolite hémorragique ainsi que dans le sang de donneurs
sains et de patients MICI. A l’aide des lignées nous avons mesuré
les fonctions régulatrices ainsi que la réponse proliférative et
cytokinique des LPL et PBL DP8α à des monocytes pré- incubés
avec 12 bactéries intestinales dont F prau, B thetaiotaomicron, L
casei, E Coli.
Résultats : Nous montrons que les lymphocytes DP8α
représentent en moyenne 13,3% des lymphocytes CD4 dans
la lamina propria colique et 2,3% dans le sang. Ces cellules
expriment ex-vivo et/ou en lignées les marqueurs régulateurs
CD25, CTLA-4, GITR, LAG3, et sécrètent les cytokines IL10, IFN-γ et TNF-α mais pas d’IL-2, IL-4, IL-17. De plus, les
lymphocytes DP8α n’expriment pas Foxp3 mais possèdent les
fonctions régulatrices caractéristiques des Treg Foxp3 : inhibition
de prolifération des T CD4 et inhibition de maturation des cellules
dendritiques. Nous montrons enfin qu’une forte fraction des LPL
et PBL DP8α reconnaissent spécifiquement F prau de façon
HLA Classe-II-restreinte et que la fréquence de ces cellules et
leur réactivité à F prau sont significativement plus faibles chez les
patients MICI que chez les donneurs sains.
Conclusion : Nos résultats i) établissent l’existence d’une
sous-population de Treg DP8α non Foxp3 sécrétrice d’IL-10 dans
la lamina propria colique et dans le sang humains ii) montrent
l’existence chez l’homme de Treg spécifiques de bactéries
commensales iii) identifient F prau comme l’inducteur majeur
de ces Treg iii) suggèrent que les Treg DP8α contribuent au
contrôle ou à la prévention des MICI. Ces données ouvrent la
voie à de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques
pour le traitement des MICI et fournissent des outils pour l’étude
de l’impact du microbiote sur l’homéostasie immune. Par ailleurs,
elles mettent en évidence une divergence entre l’homme et la
souris quant au phénotype des Treg coliques induites par des
Clostridi.
Références : 1-Atarashi Science (2011) 331, 337-341
2- Sokol Proc Natl Acad Sci (2008) 105, 16731-736.
CO.84
Influence de la colite sur la barrière épithéliale
iléale et son environnement
S. Sedghi (1), Z. Alnabhani (1), F. Barreau (1), P. Lepage (2),
E. Pedruzzi (1), D. Cazals-Hatem (3), X. Treton (3),
N. Montcuquet (1), P. Mauny (4), E. Ogier-Denis (1),
F. Daniel (1)
(1) Paris; (2) Jouy-en-Josas; (3) Clichy-la-Garenne; (4) Orléans.
Introduction : Les maladies inflammatoires chroniques
de l’intestin (MICI) regroupent principalement la rectocolite
hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn (MC).
Contrairement à la MC qui peut affecter tout le tractus digestif,
la RCH se limite au côlon, sauf dans quelques cas d’iléite de
reflux. Peu d’études se sont intéressées à la réactivité de l’iléon
face à la colite dans la RCH. Quelques travaux ont montré des
modifications de l’iléon dans un modèle de colite induite, ou
bien des plaques de Peyer (PP) chez des patients atteints de
RCH. Notre étude se propose d’étudier l’effet de la colite sur
la morphologie et la fonctionnalité de l’iléon dans un nouveau
modèle murin de RCH, et chez des patients atteints de RCH.
Il s’articulera autour de trois compartiments liés : la barrière
épithéliale iléale, les défenses immunitaires et le microbiote.
Matériels et Méthodes : Les souris EXCY2 développent
dès 6 semaines une colite spontanée cliniquement et
histologiquement très proche de la RCH. Ces souris sont
invalidées pour l’interleukine 10 et pour la NADPH oxydase 1
(rôle dans la différenciation et la prolifération coliques). Les
biopsies iléales de patients contrôles et atteints de RCH
proviennent de l’hôpital Beaujon. La prolifération a été étudiée
en immunohistochimie par la quantification de noyaux marqués
au Ki67 et au BrdU dans l’iléon. La perméabilité paracellulaire
(Dextran-FITC) et la translocation d’E.coli ont été mesurées
en chambre d’Ussing. La composition du microbiote de la
muqueuse iléale a été déterminée par pyroséquençage454.
Résultats : L’analyse histologique et la mesure de l’expression
de cytokines démontrent l’absence d’inflammation dans l’iléon
des souris EXCY2, quelle que soit la sévérité de la colite. Une
augmentation du taux de prolifération de 50% est observée
dans les cryptes iléales des souris EXCY2 à 6 et 17 semaines
par rapport aux souris WT. Elle est accompagnée d’une
activation des voies Wnt et MAPKinase. Cette prolifération
iléale accrue est également retrouvée chez des patients
atteints de RCH comparés aux patients contrôles. Enfin, la
perméabilité paracellulaire et la translocation bactérienne au
niveau de l’iléon et des PP sont augmentées chez les souris
EXCY2 à 6 semaines par rapport aux WT, mais se normalisent
chez les souris EXCY2 plus âgées. Les PP sont les senseurs
immunitaires de l’intestin. L’analyse de leur profil immunitaire
a mis en évidence une augmentation des lymphocytes T
régulateurs chez les souris EXCY2 à 6 et 17 semaines
comparées aux souris WT. Aucune différence d’expression
des peptides anti-microbiens entre les souris EXCY2 et WT n’a
été détectée. Le microbiote iléal adhérent des souris EXCY2
âgées de 6 semaines a révélé une dysbiose quantitative et
qualitative (augmentation des Proteobacteria et diminution des
Firmicutes). Dans le but de savoir si la dysbiose pouvait être
responsable des modifications iléales observées, un transfert
d’embryons a été réalisé par réimplantation d’embryons WT
et EXCY2 dans des femelles WT pseudo-gestantes. Les
premiers résultats indiquent que les souris EXCY2 développent
toujours une colite, mais ne présentent plus de différence de
perméabilité et de translocation avec les souris WT.
Conclusion : Ces résultats montrent que l’inflammation
colique peut avoir un effet à distance sur le renouvellement
et l’intégrité de la barrière épithéliale, ainsi que sur le système
immunitaire et le microbiote. En dépit d’une dysbiose et d’une
perméabilité accrue, les souris EXCY2 ne développent pas
d’iléite. Ce travail permettra de mieux comprendre comment
l’iléon résiste à l’inflammation dans la RCH et ouvrira de
nouvelles pistes d’études sur la pathogénèse de la MC.
Chimiothérapie intrapéritonéale pressurisée
par aérosols (PIPAC) dans la carcinose
péritonéale colorectale chimiorésistante :
résultats préliminaires
W. Solass (1), U. Giger-Pabst (1), D. Strumberg (1),
J. Zieren (1), C. Eveno (2), M. Pocard (2), M. Reymond (1)
(1) Herne, ALLEMAGNE; (2) Paris.
Introduction : Les résultats de la chimiothérapie systémique
(CS) sont limités dans la carcinose péritonéale (CP)
chimiorésistante d’origine colorectale (CRC). La chirurgie
de cytoréduction (CRS) combinée avec une chimiothérapie
intrapéritonéale hyperthermique (CHIP) est réservée aux
patients en excellent état général avec CP limitée (Index
de carcinose péritonéale (PCI) < 20). La Chimiothérapie
IntraPéritonéale par Aérosols Pressurisés (PIPAC) est
une méthode coelioscopique innovante qui améliore la
biodisponibilité locale. Les premières PIPAC chez le patient ont
été publiées récemment ; la PIPAC induit très peu de toxicité
systémique et des réponses tumorales ont été observées dans
des CP chimiorésistantes.
Patients et Méthodes : Depuis 8.2012 nous avons
appliqué 34 PIPAC chez 19 patients consécutifs atteints de
CRC avec CP dans le cadre d’un programme de traitement
compassionnel autorisé. 17 patients avaient recu une CS
auparavant. L’indication à une CRS + CHIP était exclue. L’âge
moyen était de 59 +- 13 ans, l’index de Karnofsky de 83 +20%. L’index de carcinose péritonéale (PCI) était de 18 +-12.
Aucun patient n’avait d’autres métastases. Une chimiothérapie
d’oxaliplatine (OX) 92 g/m2 surface corporelle a été appliquée
à 37°C et 12 mmHg pour 30 min. Le suivi a été arrêté au
4.9.2013 ou au décès du patient. La réponse tumorale a été
documentée par vidéocoelioscopie (PCI) et par histologie
répétée (biopsies multiples).
Résultats : Dans 1 cas, l’accès n’a pas été possible
(adhérences), dans 1 autre cas une lésion intestinale a dû être
suturée. Le temps opératoire était de 86 min (PIPAC seule).
Chez 10 patients, la PIPAC a pu être répétée à 6 semaines
d’intervalle (4x : n = 1 ; 3x : n = 5 ; 2x : n = 4). Deux patients
ont eu une CRS secondaire combinée avec PIPAC, dont 1
a développé une perforation gastrique postopératoire avec
réopération. 4 autres effets secondaires > CTCAE 2 ont été
observés (1x douleurs abdominales, 3x vomissements). La
mortalité hospitalière est nulle. Parmi les 10 patients éligibles
(PIPAC répétée), 4 avaient une rémission macroscopique et
histologique complète (CR), 3 une régression marquée (PR) et
1 une maladie stable (SD). La survie actuarielle après 9 mois
est de 69,9%, la survie médiane n’a pas encore été atteinte.
Conclusion : Il s’agit des premiers résultats cliniques
obtenus avec PIPAC et OX, et ils sont encourageants. Le
taux de bénéfice clinique (CBR) est de 8/10 après PIPAC pour
CRC et CP résistante au platine. La survie est encourageante,
probablement expliquée par les rémissions induites par la
haute biodisponibilité locale d’OX et ceci dans des tumeurs
chimiorésistantes. La toxicité locale est bien contrôlée à ces
doses, mais PIPAC ne doit pas être combinée à une CRS. Une
étude de phase 1 (escalation) doit maintenant permettre de
déterminer la dose optimale d’OX.
Remerciements, financements, autres : M.R. Est
inventeur de diverses patentes reliées à la PIPAC, les autres
auteurs ne déclarent pas de conflit d’intérêt. L’étude a été
financée par des fonds institutionnels.
Références : Solass W, Kerb R, Mürdter T et al.
Intraperitoneal Chemotherapy of Peritoneal Carcinomatosis
Using Pressurized Aerosol as an Alternative to Liquid Solution :
First Evidence for Efficacy. Ann Surg Oncol. 2013 Sep 5. [Epub
ahead of print] 1.
CO.86
Régression spontanée des tumeurs desmoïdes
primitives de la paroi abdominale : résultats
d’une étude bicentrique internationale
C. Honoré (1), N. Ternes (1), M. Fiore (2), G. Bitsakou (1),
A. Dunant (1), A. Lecesne (1), A. Gronchi (2), S. Bonvalot (1)
(1) Villejuif; (2) Milan, ITALIE.
Introduction : Les tumeurs desmoïdes sont des lésions
infiltrantes issues d’une prolifération monoclonale fibroblastique
dont l’évolution est variable et imprévisible à ce jour. L’objectif
de cette étude était d’évaluer une approche conservative
première des tumeurs desmoïdes de la paroi abdominale.
Patients et Méthodes : Les données de 147 patients
issus de 2 centres experts entre 1993 et 2012 ont été
rétrospectivement collectées. L’approche thérapeutique initiale
a été catégorisée entre chirurgie d’emblée (groupe chirurgie
(C), n = 41, 28%) et une surveillance initiale ou un traitement
médical d’emblée (groupe non-chirurgical (NC), n = 106, 72%)
afin de comparer les deux groupes et d’évaluer leurs résultats.
Résultats : 143 patients étaient des femmes (97%). Dans
le groupe C, 27 patients (66%) ont eu une reconstruction
pariétale totale avec prothèse ; 23 (56%) ont eu une chirurgie
R0. Dans le groupe NC, 102 patients (96%) ont initialement été
surveillé et 4 ont reçu un traitement médical d’emblée. Dans le
groupe NC, les incidences à 1 et 3 ans de changement vers un
traitement médical étaient de 19% [IC95%, 11% - 28%] et 25%
[IC95%, 17% - 35%] et les incidences de recours à la chirurgie
à 1 et 3 ans étaient de 14% [IC95%, 8% - 22%] et 16% [IC95%,
9% - 24%]. Une taille tumorale initiale > 7 cm était le seul
facteur prédictif de modification de stratégie thérapeutique (p =
0.004, HR : 8.2 [IC95%, 2.4 - 28] ). Sur les 102 patients du
groupe NC, 38 ont vu une stabilité tumorale et 29 ont vu une
régression spontanée de leur lésion après un suivi médian de
32 mois. Tous les patients opérés en seconde intention ont eu
une résection macroscopiquement complète, avec un taux de
chirurgie R0 de 82%.
Conclusion : Cette étude montre qu’une approche
conservative première des tumeurs desmoïdes de la paroi
abdominale est fiable et qu’elle pourrait diminuer le recours à
la chirurgie sans modifier sa faisabilité lorsqu’elle est indiquée
sur base d’une croissance tumorale.
CO.85
107
108
CO.87
Les facteurs prédictifs de contrôle tumoral des
carcinomes épidermoïdes métastatiques de
l’œsophage traités par chimiothérapie à base
de sels de platine : premiers résultats de l’étude
E-DIS
C. Peugniez (1), S. Hiret (2), M.-P. Galais (3), E. Tresch (1),
E. François (4), P.-L. Etienne (5), M. Ben Abdelghani (6),
P. Michel (7), J.-F. Seitz (8), T. Conroy (9), F. Ghiringhelli (10),
L. Bedenne (10), E. Samalin (11), G. Piessen (1),
F. El Hajbi (1), J. Bennouna (2), A. Kramar (1), C. Mariette (1),
A. Adenis (1)
(1) Lille; (2) Nantes; (3) Caen; (4) Nice; (5) Saint-Brieuc;
(6) Strasbourg; (7) Rouen; (8) Paris; (9) Vandœuvre-lès-Nancy;
(10) Dijon; (11) Montpellier.
Introduction : Il existe peu de preuves d’efficacité de la
chimiothérapie (CT) chez les patients (pts) traités pour un
carcinome épidermoïde de l’œsophage au stade métastatique.
Un essai de phase II randomisé est en cours de recrutement, et
a pour objet de détecter un bénéfice de survie sans progression
d’une poursuite de la CT versus une interruption de celle-ci,
chez des pts en bon état général (ECOG ≤ 2), et dont la maladie
métastatique n’est pas progressive après 6 semaines de CT
initiale. L’objectif du présent travail était d’identifier les facteurs
prédictifs de contrôle de la maladie à 6 semaines, chez ces pts
traités par une CT à base de sels de platine pour un carcinome
épidermoïde métastatique de l’œsophage.
Patients et Méthodes : Soixante dix pts ont été inclus dans
l’étude prospective E-DIS entre janvier 2011 et juillet 2013, et
68 ont reçu au moins un cycle de CT. Parmi ceux-ci, 58 étaient
évaluables (critères RECIST 1.1) pour la réponse au traitement à
6 semaines. Dix pts n’étaient pas évaluables (décès précoces :
4, décision du patient : 2, maladie concomitante : 1, progression
précoce de la maladie : 1, autres raisons : 2). Les principales
caractéristiques cliniques et biologiques des pts et de leurs
tumeurs, à l’inclusion, ont été testées comme facteurs prédictifs
de contrôle de la maladie à 6 semaines (+/- une semaine). Les
variables significatives ont été identifiées avec le test du chi² et la
régression logistique.
Résultats : Les principales caractéristiques des pts à l’inclusion
étaient les suivantes : âge médian 61.5 ans ; 57 pts sur 68
étaient des hommes ; 13 pts présentaient un score OMS 0,
42 un score OMS 1 et 13 un score OMS 2 ; 38 pts avaient un
carcinome épidermoïde métastatique métachrone et 30 un
stade métastatique synchrone ; 35 pts présentaient un seul site
métastatique, 20 pts deux sites métastatiques et 13 pts plus de
2 sites métastatiques ; les localisations métastatiques principales
étaient le poumon (36 pts), le foie (23 patients), les os (11 pts),
ou les ganglions (37 pts) ; 37 pts sur 68 avaient été exposés
antérieurement à une CT lors de la prise en charge du cancer
localisé ; le temps écoulé depuis l’exposition à la CT délivrée pour
maladie localisée dans les cas métachrones était inférieur à 6
mois chez 6 pts, entre 6 et 12 mois chez 14 pts et supérieur à
1 an chez 17 pts ; 19 pts sur 67 présentaient une dysphagie de
grade supérieur à 2 selon Atkinson ; 13 pts sur 68 avaient un BMI
inférieur à 18.5kg/m². Les CT utilisées étaient : FU-CDDP pour 2
pts, LV5FU2-CDDP pour 15 pts, FOLFOX pour 51 pts. Le nombre
de cycles de CT administrés étaient de 1 pour 1 pt, 2 pour 7 pts
et supérieur à 2 pour 54 pts. Le taux de contrôle de la maladie
à 6 semaines était de 65.7%, avec 23.5% de réponse partielle
(16/68 pts) et 42.2% de stabilité (28/68 pts). Le taux d’albumine
(p<0.01), le BMI (p<0.02), les métastases osseuses (p<0.005),
le genre (p<0.047) et le statut ECOG (p<0.05) étaient prédictifs
de contrôle de la maladie à 6 semaines. L’analyse multivariée
révélait que seuls un BMI normal ou supérieur à la normale, un
taux d’albumine normal, et l’absence de métastases osseuses
étaient des facteurs prédictifs de contrôle tumoral à 6 semaines.
Conclusion : Un contrôle tumoral à 6 semaines a été obtenu
chez 65.7% des pts traités pour un carcinome épidermoïde
métastatique de l’œsophage par une 1ère ligne de CT à base
de sels de platine. Un BMI normal ou un surpoids, un taux
d’albumine normal et l’absence de métastases osseuses étaient
autant de facteurs prédictifs significatifs de contrôle de la maladie
à 6 semaines.
CO.88
REGARD : étude de phase III évaluant le
ramucirumab et MSS vs placebo et MSS en
2ème ligne des adénocarcinomes métastatiques
de l’estomac et de la JGO ayant progressé après
une 1ère ligne comportant un sel de platine et/ou
une fluoropyrimidine
M. Tehfe (1), J. Tomasek (2), J.-Y. Cho (3), D. Filip (4),
R. Passalacqua (5), C. Goswami (6), H. Safran (7),
L.-V. Dos Santos (8), G. Aprile (9), D. Ferry (10),
B. Melichar (11), E. Topuzov (12), J. Tabernero (13),
J.-R. Zalcberg (14), I. Chau (15), M. Koshiji (16), Y. Hsu (16),
J. Schwartz (16), C.-S. Fuchs (17)
(1) Montréal, CANADA; (2) Brno, REPUBLIQUE TCHEQUE; (3) Séoul,
REPUBLIQUE DE COREE DU SUD; (4) Baia Mare, ROUMANIE; (5)
Cremona, ITALIE; (6) Bengal, INDE; (7) Rhode Island, ETATS-UNIS
D’AMERIQUE; (8) Barretos, BRÉSIL; (9) Udine, ITALIE; (10) West
Midlands, GRANDE-BRETAGNE; (11) Olomouc, REPUBLIQUE
TCHEQUE; (12) St. Petersburg, FEDERATION DE RUSSIE; (13)
Barcelone, ESPAGNE; (14) Melbourne, AUSTRALIE; (15) Surrey,
GRANDE-BRETAGNE; (16) New Jersey, ETATS-UNIS D’AMERIQUE;
(17) Boston, ETATS-UNIS D’AMERIQUE.
Introduction : Le VEGF et le récepteur VEGFR-2 sont des
médiateurs majeurs de l’angiogenèse susceptibles de contribuer à
la pathogenèse du cancer gastrique. Le ramucirumab (RAM ; IMC1121B) est un anticorps monoclonal totalement humain ciblant le
domaine extracellulaire du VEGFR-2.
Nous avons conduit une étude internationale de phase III,
randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, pour
évaluer l’efficacité et la tolérance du RAM chez des patients
(pts) atteints d’adénocarcinome métastatique de l’estomac ou
de la jonction gastro-œsophagienne (JGO), et dont la maladie a
progressé après une chimiothérapie de première ligne comportant
un sel de platine et/ou une fluoropyrimidine.
Patients et Méthodes : Les pts dont la maladie a progressé ≤
4 mois après un traitement de première ligne ou ≤ 6 mois après
un traitement adjuvant ont été randomisés selon un ratio 2 : 1
pour recevoir les MSS associés soit au RAM (8 mg/kg IV) soit au
placebo (PL) toutes les 2 semaines jusqu’à progression, toxicité
inacceptable ou décès. Le critère principal de jugement était la
survie globale (SG). Les critères secondaires incluent la survie
sans progression (SSP), le taux de SSP à 12 semaines, le taux de
réponse globale et la tolérance.
Résultats : Entre Octobre 2009 et Janvier 2012, 355 pts ont été
randomisés (RAM : 238 ; PL : 117). Les caractéristiques initiales
des pts étaient équilibrées entre les deux bras. RAM a réduit
significativement le risque de décès toutes causes confondues de
22% en comparaison au PL. La médiane de SG était de 5.2 mois
pour le bras RAM vs 3.8 mois pour PL (HR : 0.776 ; IC 95% :
0.603-0.998 ; p = 0.0473). Le bénéfice en SG dans le bras RAM
est retrouvé dans les sous-groupes de patients prédéfinis et après
ajustement pour d’autres facteurs pronostiques (HR multivarié =
0.774 ; IC 95% : 0.605-0.991). La médiane de SSP était de 2.1 mois
pour RAM vs 1.3 mois pour PL (HR : 0.483 ; IC 95% : 0.376-0.620 ;
p < 0.0001). Le taux de SSP à 12 semaines était de 40% pour
RAM vs 16% pour PL. Le taux de réponse globale était de 3.4%
pour RAM vs 2.6% pour PL. Le taux de contrôle de la maladie était
de 49% pour RAM vs 23% pour PL (p<0.0001). 32% des patients
pour RAM vs 39% pour PL ont reçu une ligne thérapeutique
ultérieure. Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents
étaient : hypertension artérielle (7.6% RAM ; 2.6% PL), fatigue
(6.4% RAM ; 9.6% PL), anémie (6.4% RAM ; 7.8% PL), douleur
abdominale (5.9% RAM ; 2.6% PL), ascite (4.2% RAM ; 4.3% PL),
perte d’appétit (3.4% RAM ; 3.5% PL), saignement (3.4% RAM ;
2.6% PL), et hyponatrémie (3.4% RAM ; 0.9% PL).
Conclusion : Le ramucirumab améliore de manière significative
la survie globale des pts ayant un adénocarcinome de l’estomac ou
de la JGO dont la maladie a progressé après une chimiothérapie de
première ligne, et ce, avec un profil de tolérance acceptable. Ces
résultats valident la voie du VEFGR-2 comme cible thérapeutique
dans le cancer gastrique.
Facteurs
prédictifs
de
non
réalisation
de la chimiothérapie adjuvante dans les
adénocarcinomes gastriques et de la jonction
engagés dans une stratégie péri-opératoire
C. Gronnier (1), G. Piessen (1), M. Messager (1),
T. Crombé (1), D. Goere (2), N. Carrere (3), J. Lefevre (4),
J.-M. Balon (5), B. Meunier (6), C. Brigand (7),
J.-Y. Mabrut (8), C. Mariette (1)
(1) Lille; (2) Villejuif; (3) Toulouse; (4) Paris; (5) Nantes; (6) Rennes;
(7) Strasbourg; (8) Lyon.
Introduction : La chimiothérapie péri-opératoire est
le standard de prise en charge à visée curative des
adénocarcinomes de l’estomac et de la jonction (AEJ).
Cependant près de 50% des patients ne bénéficient pas de la
chimiothérapie adjuvante (CTa) dans les essais randomisés.
Afin d’optimiser la prise en charge, il est nécessaire (i)
d’évaluer l’intérêt de la CTa sur la survie et (ii) d’identifier les
facteurs prédictifs de sa non réalisation.
Matériels et Méthodes : A partir d’une base de données
multicentrique ayant inclus 3202 AEJ entre 1997 et 2010, 438
patients consécutifs traités par chimiothérapie néoadjuvante
suivie de chirurgie étaient éligibles à une CTa.
Résultats : La CTa n’a finalement pas été réalisée chez
148 patients (33,8%). La médiane de survie était plus longue
chez les patients ayant reçu une CTa (26,8 versus 15,2
mois, p<0,001). Ce bénéfice de survie était observé après
administration d’au moins 2 cycles de CTa, avec une médiane
de survie de 29,5 mois vs. 10.6 mois pour moins de 2 cycles
reçus (p<0,001). En modèle de Cox, l’administration d’une
CTa était un facteur de bon pronostic (HR 0,6, IC 95% 0,4-0,8,
p = 0,002). En régression logistique, les facteurs prédictifs de
la non réalisation de la CTa étaient un âge > 60 ans (OR 2,4,
p<0,001), une dénutrition au diagnostic (OR 1,8, p = 0,036),
une toxicité de grade III-IV au traitement néoadjuvant (OR 2,7,
p = 0,001), une exérèse chirurgicale étendue aux organes
de voisinages (OR 2,0, p = 0,045), une oeso-gastrectomie
totale (OR 2,7, p = 0,013) et la survenue de complications
postopératoires après 30 jours (OR 2,3, p = 0,011).
Conclusion : Chez les patients porteurs d’un AEJ engagés
dans une stratégie péri-opératoire, la CTa offre un bénéfice
de survie. Les facteurs prédictifs de non réalisation de la CTa
identifiés suggèrent, au-delà d’une optimisation nutritionnelle,
d’intensifier la chimiothérapie néoadjuvante chez ces patients
à risque de non réalisation de la CTa.
CO.90
Traitement de la neurotoxicité induite par
l’oxaliplatine par un modulateur du stress
oxydant : le mangafodipir
R. Coriat (1), J. Alexandre (1), C. Nicco (1), E. Benoit (2),
B. Weill (1), M. Dhooge (1), C. Chereau (1), C. Brezault (1),
F. Goldwasser (1), S. Chaussade (1), F. Batteux (1)
(1) Paris; (2) Gif-sur-Yvette.
Introduction : L’oxaliplatine est une des principales molécules
utilisées en oncologie digestive notamment dans le cancer du
colorectal. La neuropathie périphérique induite par l’oxaliplatine
conduit fréquemment à l’arrêt du traitement. La production de
formes réactives de l’oxygène est toxique sur les cellules saines
et pourrait expliquer la neuropathie induite par l’oxaliplatine.
Nous avons étudié les effets thérapeutiques du mangafodipir,
une molécule dotée de propriétés anti-oxydantes, sur la
neuropathie induite par l’oxaliplatine dans un modèle murin et
confirmé les résultats chez l’homme.
Patients et Méthodes : Chez la souris, la neuropathie a
été induite par l’oxaliplatine en association ou non avec le
mangafodipir. La mobilité et la sensibilité des souris ont été
évaluées en utilisant des dispositifs spécifiques (test de motricité
par Rotarod, test d’hypoesthésie au froid, test de nociception par
Von Frey, test d’hyperalgésie au froid par «Cold Plate» ).Lors
d’une étude de phase II, vingt-deux patients atteints de cancer et
présentant une neuropathie de stade 2 induite par l’oxaliplatine
ont été inclus et ont reçu du mangafodipir intraveineux tout en
poursuivant leur chimiothérapie à base d’oxaliplatine. Le critère
principal d’efficacité était le pourcentage de patients ayant une
neuropathie de stade ≤ 2. Un interrogatoire sur l’intensité de
la neuropathie était rempli par les patients à chaque cure. Le
niveau de stress oxydatif dans le sang des patients a été évalué
par le dosage des produits des protéiques oxydés (AOPP) et de
la super oxyde dismutase (SOD).
Résultats : Après 8 semaines, les souris traitées par oxaliplatine
seul présentaient une neuropathie entraînant des altérations
significatives de l’ensemble des tests. En revanche, les souris
traitées par oxaliplatine + mangafodipir présentaient des résultats
équivalents aux souris injectées avec du PBS (contrôle) sur
tous les principaux tests : temps de marche au Rotarod (961 ±
137 sec vs 1 073 ± 106 sec ; P = NS), nociception au Von Frey
(1,36 ± 0,25 g, vs 1,1 ± 0,2g ; P = NS) et hyperalgésie au froid
(12 ± 1,0 et 11 ± 1,1 ; P = NS). Chez l’homme, dans 77% des
cas, la neuropathie a été améliorée ou stabilisée après 4 cycles
d’oxaliplatine associé au mangafodipir. Après huit cycles, la
neuropathie était de stade 2 ou moins chez six des sept patients.
La neuropathie s’est aggravée chez six patients non-répondeurs.
Neuf patients ont été exclus en raison d’une progression de la
maladie qui empêchait la poursuite de l’oxaliplatine. Aucune
modification significative des paramètres hématologiques
et biochimiques a été observée après l’introduction du
mangafodipir, à l’exception d’une augmentation significative du
nombre de cellules neutrophiles (P = 0,010), une diminution des
taux d’hémoglobine (P <0,001) et une augmentation du niveau
de la phosphatase alcaline (P < 0,001). L’ajout de mangafodipir
permet un allongement médian de la survie sous oxaliplatine
de 2,75 mois. Les patients inclus dans l’étude avaient reçu une
moyenne de 880 ± 239 mg/m² d’oxaliplatine avant l’inclusion.
Pendant l’étude, le dosage de l’oxaliplatine a pu être maintenu
à 85 mg/m². Ainsi, les patients traités par mangafodipir ont pu
être exposés à une dose supplémentaire moyenne de 458 ± 207
mg/m² d’oxaliplatine. L’évaluation du niveau de stress oxydatif
par AOPP était plus faible chez les répondeurs que chez les non
répondeurs (p = 0,027). Le niveau de SOD était plus élevé chez
les répondeurs que chez les non répondeurs, suggérant une
augmentation du stress oxydatif chez les non répondeurs (p =
0,020).
Conclusion : Le mangafodipir prévient l’apparition d’un
dysfonctionnement moteur, d’une neuropathie sensitive, et de
lésions démyélinisantes induites par l’oxaliplatine. Les propriétés
anti-oxydantes du mangafodipir permettent de prévenir ou de
traiter la neuropathie périphérique induite par l’oxaliplatine.
Université Paris Descartes, Ministère de la Recherche.
CO.89
109
110
CO.91
CO.92
F. Gerbe (1), S. Soualhi (1), B. Brulin (1), P. Cesses (1),
C. Legraverend (1), P. Jay (1)
S. Soualhi (1), F. Gerbe (1), C. Legraverend (1), P. Jay (1)
Caractérisation et étude de la fonction des
cellules tuft de l’épithélium intestinal
(1) Montpellier.
Introduction : Les cellules tuft représentent une population de
cellules retrouvées dans l’épithélium intestinal se singularisant
par un appareil micro-villositaire apical très développé se
projetant dans le lumen. Historiquement considérées comme
des cellules impliquées dans la chemo-reception, l’origine ainsi
que la fonction de ces dernières dans la physiologie intestinale
sont encore peu connues à ce jour. Nos travaux ont pour but la
caractérisation et la découverte de la fonction de ces cellules.
Matériels et Méthodes : L’utilisation de différents modèles
murins (modèles de traçage cellulaire, de déficiences
génétiques), nous a permis d’étudier l’origine et les relations
existantes entre les cellules tuft et les autres lignages
épithéliaux. Des expériences de tri cellulaire nous ont permis
de réaliser l’analyse transcriptomique de cette population.
Nous avons élaboré une nouvelle lignée murine, la lignée
Tuftless, permettant de perdre de façon inductible les cellules
tuft au sein de l’épithélium intestinal.
Résultats : Nos données d’analyse transcriptomique nous
permettent de montrer que les cellules tuft se distinguent
par une signature moléculaire inédite marquée, entre autres,
par l’expression constitutive d’enzymes nécessaires à la
biosynthèse d’acteurs essentiels de la physiologie intestinale
(prostanoïdes, opioïdes), ainsi que par l’expression de la
protéine DCLK1, jusqu’alors décrite comme marqueur putatif
de cellules souches intestinales quiescentes. Les résultats
combinés d’analyse de lignage cellulaire et d’incorporation de
BrdU montrent que les cellules tuft sont renouvelées en 10
jours et dérivent des cellules souches intestinales exprimant
le marqueur Lgr5. Les observations réalisées sur des
intestins d’animaux déficients pour les gènes Atoh1, Neurog3,
Gfi1 ou Sox9 indiquent que les cellules tuft constituent un
type cellulaire distinct. Finalement, nous avons pu mettre
en évidence la présence de groupes de cellules tuft dans
certains adénomes murins provenant des lignées ApcΔ14 et
K-RasV12G, montrant que les programmes génétiques de
différenciation de ce lignage peuvent être effectifs en contexte
sain comme en contexte transformé.
Conclusion : Les résultats acquis jusqu’à présent ont permis
de mieux caractériser les cellules tuft en les définissant comme
un lignage intestinal à part entière. Plusieurs modèles murins
sont maintenant disponibles afin d’analyser leurs fonctions
(et leurs mécanismes moléculaires sous-jacents). Nos
données préliminaires montrent que le modèle murin tuftless
présente une diminution drastique du nombre de cellules tuft
intestinale. Cette lignée murine « tuftless » sera soumise à des
stress (inflammation, carcinogenèse). Ces expériences nous
permettront de réellement comprendre le rôle des cellules tuft
in vivo dans les contextes sains et pathologiques.
Références : Gerbe F, Brulin B, Makrini L, Legraverend
C, Jay P. DCAMKL-1 expression identifies Tuft cells rather
than stem cells in the adult mouse intestinal epithelium.
Gastroenterology. 137 (6) : 2179-80 (2009)
Gerbe F, . Van Es JH, Makrini L, Brulin B, Mellitzer G, Robine S,
Romagnolo B, Shroyer NF, Bourgaux JF, Pignodel C, Clevers
H, Jay P. Distinct ATOH1 and Neurog3 requirements define tuft
cells as a new secretory cell type in the intestinal epithelium. J
cell Biol. 192 (5) : 767-80 (2011)
Gerbe F, Legraverend C, Jay P. The intestinal epithelium tuft
cells : specification and function. Cell Mol Life Sci. 69 (17) :
2907-17 (2012).
Fonction(s) du facteur de transcription Sox9
dans l’épithélium intestinal de souris adulte
(1) Montpellier.
Introduction : L’épithélium intestinal se renouvelle en
permanence. Ce renouvellement repose sur les cellules
souches qui sont intercalées au fond des cryptes de l’intestin,
entre les cellules de Paneth qui leur servent de niche (1). Le
facteur de transcription Sox9 est exprimé dans les cellules
prolifératives de cryptes (cellules souches / progéniteurs)
mais également dans deux types cellulaires différenciés : les
cellules de Paneth et les cellules tufts (2,3). Sox9 est requis
pour la mise en place des cellules de Paneth et limite la
prolifération dans les cryptes (4), ce qui suggère que Sox9
possède des fonctions indépendantes au sein des différents
types cellulaires qui l’expriment. Enfin, la sur-expression de
Sox9 a été rapportée à tous les stades de lésions cancéreuses
colorectales, ce qui indique un rôle potentiel de ce facteur
dans la tumorigenèse. Notre étude vise à déterminer les
mécanismes biologiques et moléculaires régulés par Sox9
dans les populations de cellules souches / Paneth et tuft, afin
de mieux définir sa fonction dans l’intestin sain et apporter de
nouvelles pistes sur son rôle dans le tissu tumoral.
Matériels et Méthodes : Pour cela, nous utilisons plusieurs
modèles murins d’inactivation inductible pour Sox9 dans
l’épithélium intestinal (Sox9∆IEC) à partir desquels nous
réalisons des analyses transcriptomiques comparatives avec
de l’épithélium exprimant Sox9.
Résultats : Ces analyses, associées à des études
histologiques, ont montré que la perte de Sox9 entraîne de
nombreuses altérations au niveau de l’épithélium intestinal,
notamment au niveau des cellules de Paneth. En effet, les
souris Sox9∆IEC sont capables de produire des cellules ayant
un phénotype similaire aux cellules de Paneth, cependant
ces cellules sont déficientes et associées à un contexte
inflammatoire. De plus, nous avons montré que la barrière
épithéliale est altérée dans ces souris par des tests ex-vivo
et in-vivo, ce qui peut expliquer la susceptibilité accrue des
souris Sox9∆IEC à des traitements pro-inflammatoires tels que
le dextran sodium sulfate.
Conclusion : Cette étude vise à préciser les fonctions
biologiques et les cibles directes de Sox9 dans l’épithélium
intestinal sain afin de comprendre son rôle au cours du
renouvellement et de la différenciation cellulaire qui sont des
processus essentiels au maintien de l’homéostasie tissulaire.
Les résultats obtenus pourront être mis en parallèle avec les
données actuelles impliquant Sox9 au cours du processus de
tumorigenèse intestinale (5,6).
Références : 1. Sato, T. Et al. Paneth cells constitute the
niche for Lgr5 stem cells in intestinal crypts. Nature 469, 415418 (2011).
2. Gerbe, F. Et al. Distinct ATOH1 and Neurog3 requirements
define tuft cells as a new secretory cell type in the intestinal
epithelium. J. Cell Biol. 192, 767-780 (2011).
3. Blache, P. Et al. SOX9 is an intestine crypt transcription
factor, is regulated by the Wnt pathway, and represses the
CDX2 and MUC2 genes. J. Cell Biol. 166, 37-47 (2004).
4. Bastide, P. Et al. Sox9 regulates cell proliferation and
is required for Paneth cell differentiation in the intestinal
epithelium. J. Cell Biol. 178, 635-648 (2007).
5. Shi, Z., Chiang, C.-I., Mistretta, T.-A., Major, A. & MoriAkiyama, Y. SOX9 directly regulates IGFBP-4 in the intestinal
epithelium. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. (2013).
6. Matheu, A. Et al. Oncogenicity of the developmental
transcription factor Sox9. Cancer Res. (2012).
Role of the transcription coregulator RIP140 in
intestinal physiopathology
M. Lapierre (1), S. Bonnet (1), M. Plateroti (2),
C. Quittau-Prévostel (1), P. Blache (1), V. Cavaillès (1)
(1) Montpellier; (2) Lyon.
Introduction : The intestinal epithelium is composed of
crypts and villi, which undergo a permanent renewal. Stem
cells maintain a proliferative compartment in the bottom of
the crypt and give rise to four types of differentiated cells :
goblet, entero-endocrine and absorptive cells, which migrate
toward the top of the villus and Paneth cells, which remain in
the crypt in close proximity of stem cells. The Wnt/ß-catenin
signaling is essential for the proliferation, differentiation and
self-renewal of the intestinal epithelium. This pathway is
constitutively activated in up to 80% of colon cancers and a
growing body of evidence suggests that it plays a major role as
oncogenic driver of colorectal cancers. We recently observed
that the transcriptional coregulator NRIP1/RIP140 is a key
regulator of the Wnt/ß-catenin signaling pathway (Lapierre et
al., in revision), whose expression in human colon cancers is
correlated with poor survival of patients.
Matériels et Méthodes : The effects of RIP140 expression
on intestinal epithelium were investigated using transgenic
mice either invalidated (RIPKO) or which constitutively
overexpress the RIP140 gene (RIPTg). The impact on cellular
parameters was evaluated upon overexpression of RIP140 in
the HCT116 colon cancer cell line.
Résultats : By analyzing its expression at the mRNA and
protein levels, we observed that the RIP140 gene was
expressed at higher levels in differentiated epithelial cells
than in cells located at the bottom of small intestine crypts.
Interestingly, our results indicate that RIP140 is implicated in
intestinal differentiation and alters the Paneth cell lineage.The
maintenance of the Paneth cell phenotype depends on several
transcription factors, including the SOX9 transcription factor,
which we found to be regulated by RIP140 in the intestinal
epithelium and in colon cancer cells. Paneth cells serve as a
niche for intestinal stem cells and are therefore key actors of
epithelium renewal and intestinal homeostasis. Indeed, our
preliminary data suggest that RIP140 regulates the expression
of several stem cell markers in mouse intestinal epithelium. In
addition, we observed that RIP140 reduces the regeneration
capacities of the intestinal epithelium, following mice whole
body irradiation. Finally, our data show that RIP140 also
impacts the stem cell capacities of colon cancer cells.
Conclusion : Our data suggest that the RIP140 gene, whose
expression is attenuated in colon cancer, is able to control
Paneth cells differentiation and intestinal stem cell properties.
This involves the transcriptional control of several key master
genes such as SOX9. However, a more precise deciphering of
the molecular mechanism by which RIP140 regulates Paneth
cell identity will be essential. Moreover, it is well established
that Paneth cells play an important role in the first line of
intestinal defense. As a consequence, a deficit in Paneth cell
has been implicated in ileal Crohn’s disease, a subgroup of
inflammatory bowel disease. Thereby, analysis of RIP140
expression in Crohn’s disease could be interesting, in order
to determine its potential role in inflammatory response of the
intestinal epithelium. Altogether, a better understanding of the
mechanisms by which RIP140 controls stem cell physiology
and host response to inflammatory disease could help
improving diagnosis and treatment of these pathologies.
CO.94
Les conséquences d’une inhibition de la
mannosidase cytosolique (Man2C1) dans les
hépatocytes : caractérisation d’un modèle murin
KO inductible
I. Chantret (1), M. Fasseu (1), S. Sabry (1), V. Kodali (1),
P. Lettéron (1), A. Massarweh (1), A. Couvineau (1),
S. Moore (1)
(1) Paris.
Introduction : La mannosidase cytosolique ou Man2C1 est
une enzyme multifonctionnelle qui est à l’interface de plusieurs
voies métaboliques. Cette enzyme a d’abord été impliquée
dans le catabolisme des oligosaccharides libres (fOS) issus
du processus de N-glycosylation ou de la dégradation des
glycoprotéines mal repliées au cours du processus ERAD («
ER-Associated Degradation » ) : Man2C1 enlève plusieurs
résidus de mannose de ces structures sucres et génère
le produit final Man5GlcNAc qui sera transporté dans les
lysosomes afin d’y être complètement dégradé.
Plus récemment il a été décrit que Man2C1 forme un complexe
avec la protéine codée par le gène suppresseur de tumeur
PTEN (Phosphatase and TENsin homolog) et inhibe son
activité phosphatase qui entraîne à son tour, une inhibition de
la voie de signalisation AKT.
Afin d’étudier les effets à long terme d’une inhibition de la
mannosidase cytosolique sur le foie, nous avons généré et
caractérisé un modèle murin KO inductible (lignée K234).
Matériels et Méthodes : Le système de délétion
conditionnelle choisi est le système Cre/LoxP. La lignée K234
a été croisée avec la lignée SA-Cre-ERT2 qui permet d’une
part l’expression de la recombinase-ERT2 de façon exclusive
dans les hépatocytes, et d’autre part, la translocation de
l’enzyme vers le noyau après l’injection de tamoxifène. Le taux
de transcrit du gène Man2C1 a été estimé par QPCR et le
taux de la protéine Man2C1 a été analysé par Western-blot.
Les fOS ont été extraits à différents temps après induction de
la recombinaison du gène Man2C1 et analysés par HPLC. Le
niveau de phosphorylation de AKT a été estimé par des études
en immuno-blot.
Résultats : Après l’induction de la recombinaison du gène
par le tamoxifène, nous avons pu mettre en évidence une
inhibition de 80% de l’expression de Man2C1 dans le foie
alors que l’expression de cette enzyme reste inchangée
dans le rein. De façon concomitante, nous avons observé
dans les hépatocytes, une accumulation cytosolique de
fOS qui comportent 8 ou 9 résidus de mannose et une très
forte diminution de la structure Man5GlcNAc qui résulte
normalement de la digestion terminale du fOS dans le cytosol.
Cette accumulation augmente d’abord de façon linéaire avec
le temps puis atteint un plateau qui reste constant même après
18 mois d’induction de KO. Nous avons également observé
des variations du taux de phosphorylation de AKT qui sont
parallèles à l’augmentation des fOS.
Discussion : Ces résultats suggèrent qu’il existerait une
autre voie permettant l’élimination des fOS du cytosol et que la
mise en place de cette nouvelle voie pourrait correspondre à
une adaptation physiologique du foie à un déficit en Man2C1.
Nous émettons l’hypothèse que cette nouvelle voie pourrait
correspondre au processus autophagique et que l’activation
de cette voie dépendrait de la voie AKT et/ou de PTEN.
Conclusion : Le modèle murin de déficit en Man2C1 devrait
permettre de mieux comprendre les différentes fonctions de
cette enzyme sur la physiologie du foie.
CO.93
111
112
CO.95
CO.96
S. Ismail (1), I. Dubois-Vedrenne (1), M. Laval (1),
R. d’Angelo (1), C. Sanchez (1), P. Clerc (1), C. Escrieut (1),
V. Gigoux (1), R. Magnan (1), D. Fourmy (1)
D. Reita (1), D. Guenot (1), E. Guérin (1)
Etude des mécanismes et des conséquences de
l’internalisation du récepteur humain du GIP et
découverte d’un agoniste biaisé
(1) Toulouse.
Introduction : Le GIP (Glucose-Insulinotropic Polypeptide),
est essentiel à la régulation de la glycémie. L’activité de son
récepteur (le RGIP), comme celle de la majorité des récepteurs
à 7 hélices transmembranaires couplés aux protéines G, est
régulée par plusieurs mécanismes et à différents niveaux. Il
est prévisible que l’internalisation du RGIP soit importante et
ait des conséquences fonctionnelles majeures en terme de
régulation négative de l’activité du RGIP et/ou de mise en place
d’une signalisation nouvelle à partir d’endosomes. Aucune
donnée n’est cependant disponible sur le RGIP humain. Or,
le RGIP pourrait être une cible thérapeutique dans plusieurs
pathologies humaines comme le diabète, l’obésité et le cancer.
Dans ce contexte, notre objectif a été de caractériser les
mécanismes de l’internalisation du RGIP et ses conséquences
fonctionnelles. Grace à cette étude, un agoniste biaisé du
RGIP a été découvert.
Matériels et Méthodes : Les cellules HEK exprimant de
façon stable ou transitoire le RGIP, de même que les cellules
endocrines MIN-6 ont été utilisées. L’étude moléculaire de
l’internalisation a été réalisée par microscopie confocale à
l’aide d’inhibiteurs et d’outils moléculaires tels que un GIP
fluorescent, des plasmides codant pour le RGIP-GFP, le
RGIP-RLuc, des formes tronquées ou mutées du RGIP, des
protéines de la machinerie d’endocytose (clathrine-GFP, µ2adaptin-GFP, DsRed-Rab-5,-7 et-11-GFP et β-arrestinesŒGFP ou -YFP, Ub-YFP). L’activité du RGIP a été mesurée par
dosage de l’AMPc par BRET et de l’insuline sécrétée par les
cellules MIN-6.
Résultats : En réponse à une stimulation par le GIP, le
RGIP s’internalise rapidement, fortement et est adressé
majoritairement vers la voie de dégradation lysosomale.
L’internalisation se fait via les puits de clathrine, en faisant
intervenir le complexe AP-2 et la dynamine, mais pas les
β-arrestines. Une étape précoce semble être l’ubiquitination
du RGIP.
L’internalisation a pour conséquence une régulation négative
de la production d’AMPc a partir du RGIP membranaire. A ce
jour, et contrairement à ce qui a été rapporté pour le récepteur
β2 adrénergique (1), aucune signalisation significative
productrice d’AMPc ne semble provenir des endosomes.
Le test de plusieurs analogues peptidiques du RGIP nous a
permis de découvrir un peptide agoniste atypique présentant
une activité pleine sur la production d’AMPc mais dépourvu
de capacité à stimuler l’internalisation du RGIP. Cet agoniste
« biaisé » désensibilise peu la réponse biologique du RGIP
comparativement au peptide naturel.
Conclusion : Notre étude est la première à décrire
l’endocytose du R-GIP et les mécanismes sous-jacents.
L’endocytose du RGIP a essentiellement pour conséquence
une désensibilisation de la réponse du RGIP, la production
d’AMPc à partir d’endosomes n’ayant à ce jour pu être
démontrée. Enfin un agoniste biaisé présentant potentiellement
un intérêt pharmacologique a été découvert..
Références : 1. Irannejad R, et al. Conformational biosensors
reveal GPCR signalling from endosomes. Nature 495 : 534538.
Etude de l’activation des voies PI3K/AKT et RAS/
MAPK en réponse à la rapamycine dans des
lignées de cancers du côlon
(1) Strasbourg.
Introduction : mTOR (mammalian target of rapamycin)
est une protéine kinase impliquée dans la régulation de la
prolifération, de l’angiogenèse et du métabolisme cellulaire.
Positionnée en aval de voies oncogéniques majeures (PI3K/
Akt et MAPK), mTOR est activée dans de nombreux cancers,
justifiant son intérêt en tant que cible thérapeutique. Dans
les cancers du côlon et des lignées coliques humaines, si la
rapamycine, un inhibiteur de mTOR, permet de sensibiliser
les cellules tumorales à l’action de l’irinotécan en ciblant de
manière coopérative l’axe mTOR-HIF-1α, utilisée seule,
son activité anti-tumorale reste limitée et transitoire. Le but
du travail a été de caractériser la potentielle implication des
voies oncogéniques PI3K/Akt et MAPK dans les mécanismes
d’échappement thérapeutique à la rapamycine en tenant
compte du statut mutationnel des lignées cellulaires étudiées
et de la pression en oxygène, susceptibles de moduler le
niveau d’activation de ces voies.
Matériels et Méthodes : Quatre lignées cellulaires coliques
(HCT116, SW480, Caco2 et HT29) présentant un statut
mutationnel différent pour les gènes KRAS et PIK3CA ont
été cultivées en normoxie (20% 02) ou en hypoxie (1% 02)
et traitées avec des doses croissantes de rapamycine. L’effet
de la drogue sur la prolifération cellulaire a été évalué après
24, 48 et 72h par un test colorimétrique au cristal violet. Afin
de préciser l’activation et les possibles interactions entre les
voies oncogéniques PI3K/Akt et MAPK, les cellules ont été
traitées par la rapamycine seule ou en association avec deux
inhibiteurs pharmacologiques, le LY294002 (inhibiteur de
PI3K) et le U0126 (inhibiteur de MEK). L’expression protéique
de composants majeurs de ces voies (pAKT/AKT, pERK/ERK,
HIF-1α et pS6RP) a été analysée par Western Blot (WB).
Afin de caractériser les mécanismes moléculaires qui soustendent la sensibilité ou la résistance des cellules tumorales
coliques, l’expression de gènes cibles de l’activation de l’axe
mTOR-HIF-1α et impliqués dans le métabolisme glycolytique,
l’angiogenèse ou l’EMT a été quantifiée par RT-qPCR.
Résultats : L’action de la rapamycine sur la prolifération
cellulaire semble directement liée au profil mutationnel des
cellules. La lignée HCT116, mutée à la fois pour les gènes
KRAS et PIK3CA, est résistante à la rapamycine alors que
la lignée Caco2, non mutée pour ces deux gènes, est la
plus sensible (60% d’inhibition après 72h en normoxie).
Comme attendu, l’hypoxie attenue l’effet anti-prolifératif de la
rapamycine. L’analyse de l’expression des protéines pAKT/
AKT et pERK/ERK montre que la rapamycine induit une
réactivation des voies PI3K/AKT et MAPK qui dépend de la
pression en oxygène et du statut mutationnel des lignées.
Dans la lignée SW480 qui présente une mutation activatrice
du gène KRAS, l’activation de la voie MAPK précède celle
de PI3K/AKT alors que dans la lignée Caco2, l’activation des
deux voies est synchrone. De manière intéressante, l’hypoxie
majore les phénomènes de réactivation dans les lignées
sensibles comme SW480. De plus, l’étude de quelques gènes
cibles de HIF-1α a révélé qu’en hypoxie, un traitement par la
rapamycine induit une augmentation de l’expression de VEGFA
dans la lignée HCT116, ou une surexpression de GLUT1 et de
la métalloprotéase matricielle MMP9 respectivement dans les
lignées Caco2 et SW480.
Conclusion : Ce travail apporte une base rationnelle au
développement d’approches thérapeutiques combinées qui
devront tenir compte des phénomènes de réactivation afin
d’inhiber efficacement la voie mTOR dans les tumeurs du
côlon.
Observatoire des hémorragies de l’hypertension
portale sur cirrhose en France (étude CHOC) :
une prise en charge très homogène, un accès au
TIPS trop limité
D. Thabut (1), A.-J. Remy (2), N. Carbonell (1),
J.-F. Cadranel (3), J. Coelho (1), X. Causse (4),
J.-P. Cervoni (5), I. Dadamessi (6), I. Archambeaud (7),
K. Aziz (8), F. Ehrhard (9), K. Elriz (10), C. Bureau (11),
G. Bellaiche (12), F. Rostain (13), J. Pofelski (14),
J. Vergniol (15), L. Lamare (16), A.-L. Pelletier (1),
Y. Le Bricquir (17), A. Guillygomarc’H (18), A. Pauwels (19)
(1) Paris; (2) Perpignan; (3) Creil; (4) Orléans; (5) Besançon; (6)
Saint-Quentin; (7) Nantes; (8) Saint-Brieuc; (9) Reims; (10) CorbeilEssonnes; (11) Toulouse; (12) Aulnay-sous-Bois; (13) Dijon; (14)
Annecy; (15) Bordeaux; (16) Lorient; (17) Béziers; (18) Rennes;
(19) Gonesse.
Introduction : Les hémorragies de l’hypertension portale sont
des complications fréquentes et graves de la cirrhose. Leur
pronostic a été amélioré par un ensemble de mesures simples à
mettre en œuvre, qui ont fait l’objet de recommandations. Toutefois,
chez les patients à haut risque (hémorragie d’origine variqueuse +
Child B avec saignement actif ou Child C), la mortalité reste élevée
et le bénéfice de la mise en place d’un TIPS précoce (avant 72h)
a été récemment suggéré. Les objectifs de ce travail étaient : 1)
de décrire la prise en charge des hémorragies de l’hypertension
portale sur cirrhose en France, et ses résultats ; 2) d’évaluer la
proportion de patients à haut risque et leur accès au TIPS précoce
dans la vraie vie.
Matériels et Méthodes : Étude observationnelle, prospective,
multicentrique, nationale. Tous les centres français prenant en
charge des hémorragies digestives étaient invités à participer.
Tous les patients atteints de cirrhose et présentant une
hémorragie digestive liée à l’hypertension portale (rupture de
varice œsophagienne, gastrique ou ectopique ; gastropathie
d’hypertension portale ; ulcération post-ligature) étaient inclus.
Résultats : Entre mars 2012 et avril 2013, 782 patients ont
été inclus dans 59 centres (28 CHU, 31 CHG). Cet abstract
rapporte les résultats pour les 601 premiers patients (les
données complètes seront disponibles pour les JFHOD). Leurs
caractéristiques étaient les suivantes : hommes 75% ; âge 59.8
± 12.2 ans ; étiologies : alcoolique 78%, virale C (±alcool) 12%,
autres 10% ; classe de Child : A 19%, B 47%, C 34% ; hémorragie
par rupture de varices œsophagiennes/gastriques/autres causes :
80/10/10% ; saignement actif à l’endoscopie : 38% ; mortalité
hospitalière 14.7% ; mortalité à J42 17% (Child A 6%, Child B 8%,
Child C 38%).
Dans le sous-groupe des patients ayant saigné par rupture de
varices, il n’y avait pas de différence entre les CHU et les CHG
pour l’utilisation d’un traitement vasoactif (91% vs 88%) et la
réalisation d’un traitement endoscopique en urgence (87% vs
83%). En revanche, la prescription d’une antibioprophylaxie était
plus fréquente dans les CHU (82% vs 65%, p = 0.00003). Le taux
de non-contrôle du saignement était comparable dans les CHU et
les CHG (11% vs 8%, ns). Les récidives hémorragiques précoces
(22% vs 14%, p = 0.001) et les infections secondaires (23% vs
9%, p = 0.00002) étaient plus fréquentes dans les CHU. Cela
s’expliquait par une sévérité plus importante des patients (CHU : A
17%, B 41%, C 42% vs CHG : A 19%, B 52%, C 29%, p = 0.02).
Chez les patients à haut risque (44% des patients), la mortalité à
J42 était de 29.5% (CHU 29%, CHG 30%). Seuls 7% des patients
ont bénéficié d’un TIPS en semi-urgence (CHU 12% vs CHG 5%,
p = 0.004). Chez ces patients, la mortalité à J42 était de 14%, vs
31% en l’absence de TIPS.
Conclusion : La prise en charge des hémorragies de
l’hypertension portale sur cirrhose est très homogène en
France, avec un bon suivi des recommandations et des résultats
comparables dans les CHU et dans les CHG. La mortalité à J42
reste cependant très élevée (38%) chez les patients Child C. Chez
les patients à haut risque, l’accès au TIPS précoce est très limité.
Remerciements, financements, autres : Avec le soutien
de l’AFEF, Avec le soutien financier des laboratoires Eumedica et
Gore.
CO.98
Evaluation multicentrique et prospective de la
mucosectomie et polypectomie endoscopique
colorectale sous aspirine (étude OPERA)
G. Vanbiervliet (1), T. Barrioz (2), P. Bulois (3), B. Nalet (4),
C. Subtil (5), S. Chaussade (6), J. Filippi (1), M. Barthet (7),
F. Cholet (8), M. Le Rhun (9), G. Medinger (10), R. Gincul (11),
C. Boustière (12), B. Napoléon (11), H. Lamouliatte (5),
J. Jezequel (8), K. Barange (13), A. Charachon (14),
C. Cellier (6), V. Lépilliez (11), P. Bichard (15),
J.-C. Saurin (11), T. Ponchon (11)
(1) Nice; (2) Poitiers; (3) Lille; (4) Montélimar; (5) Bordeaux; (6)
Paris; (7) Marseille; (8) Brest; (9) Nantes; (10) La Roche-sur-Yon;
(11) Lyon; (12) Aubagne; (13) Toulouse; (14) Monaco, MONACO;
(15) Grenoble.
Introduction : Les récentes recommandations ESGE
n’autorisent pas la poursuite de l’aspirine pour la réalisation
d’une mucosectomie endoscopique (EMR). Les études de
large effectifs, multicentriques et prospectives manquent
dans le domaine. Le but de l’étude était d’évaluer le risque
hémorragique des patients traités par EMR ou large
polypectomie recto colique endoscopique en cas de prise au
long cours et préventive d’aspirine.
Patients et Méthodes : Il s’agissait d’une étude prospective
multicentrique observationnelle conduite de janvier 2010
à octobre 2012. Tout patient bénéficiant d’une EMR et/
ou polypectomie sous aspirine au long cours (< 375 mg/
jour, depuis plus de 3 mois) dans le cadre d’une prévention
cardio vasculaire était inclus. Etait exclu de cette évaluation
tout malade présentant des troubles de la coagulation ou
de l’hémostase, une insuffisance hépatique ou rénale, une
prise d’AVK, de clopidogrel ou tout autre anti agrégant
plaquettaire/anti coagulant. La technique de résection
était standardisée selon les recommandations SFED. Les
techniques d’hémostase préventive (clips, pince à coagulation,
endoloop) étaient autorisées. L’objectif principal de l’étude
était de déterminer l’incidence de l’hémorragie retardée (HR)
et de l’hémorragie sévère (HS) post polypectomie ou EMR.
Les objectifs secondaires étaient de déterminer l’incidence
de l’hémorragie immédiate (HI), l’efficacité du traitement
endoscopique, la morbi mortalité induite et d’identifier les
facteurs prédictifs d’hémorragie. Un suivi clinique était effectué
pendant une période de un mois.
Résultats : Un total de 599 lésions furent réséquées chez
317 malades inclus (248 hommes, 68,9 ± 10,3 ans [34-90] )
au sein de 19 centres, soit en moyenne 1,89 ± 1,5 lésions par
patient [1 à 12]. La posologie de l’aspirine était de 75 mg/j pour
plus de 76% de la population étudiée et l’indication de la prise
préventive était une maladie coronarienne dans 59% des cas.
La technique de résection était une EMR dans 55% des cas,
de manière fragmentée pour 19% des malades. Les lésions
traitées étaient adénomateuses dans 75% des cas, de 12,3 ±
10,2 mm [1-70] en moyenne avec 126 lésions (21%) ≥ à 15 mm.
Les techniques mécaniques d’hémostase préventive étaient
utilisées dans un peu moins d’un quart de la population (clip
21% et endoloop 3%). Un total de 6 patients ont présenté une
HR et 36 patients une HI (concernant 37 lésions). L’incidence
de l’HR était de 1,00% (0,20% - 1,80%) par lésion et 1,89%
(0,39% - 3,39%) par malade. L’incidence de l’HI était de 6,18%
(4,25% - 8,10%) par lésion et de 11,36% (7,86% - 14,85%)
par malade. L’incidence des HS était de 1,84% (0,08% 2,91%) par lésion et 3,47% (1,46% - 5,48%) par malade.
L’HR était associée à la survenue d’une HI (p = 0,006), aux
résections EMR fragmentées (p = 0,00006) et à la taille des
lésions (≥ 15 mm, p = 0,0005). Les HI étaient artérielles pour
20 malades (54%). L’hémostase fut obtenue pour tous les cas
d’hémorragie (HI et HR) par endoscopie avec une (n = 29)
ou deux techniques (n = 8) excepté chez un patient traité par
chirurgie (succès technique de 98%). Une simple surveillance
fut effectuée pour un dernier patient. Le temps moyen de
survenue de l’HR après l’endoscopie initiale était de 4,7 ± 3,8
jours [1-10]. Une hospitalisation ou un prolongement de séjour
fut nécessaire pour 17 malades et pour une durée moyenne
de 2,4 ± 2,3 jours [1-10]. Une transfusion fut réalisée chez 5
malades (1,5%). Aucun décès ne fut observé. Malgré la
CO.97
113
114
poursuite de l’aspirine un cas d’embolie pulmonaire (non fatal)
fut noté 28 jours après une procédure.
Conclusion : Le risque hémorragique après EMR ou
polypectomie recto colique endoscopique sous aspirine
est faible et acceptable. La prise en charge hémostatique
endoscopique est quasiment constamment efficace. Les
recommandations nationales et internationales devront être
modifiées pour tenir compte de ces résultats dans un proche
avenir.
Remerciements, financements, autres : Financement :
Bourse AstraZeneca/SFED 2009.
CO.99
Activation de la voie mTOR et du stress du
reticulum endoplasmique dans les tumeurs
neuroendocrines digestives : une cible
potentielle pour augmenter la réponse aux
thérapies ciblant mTOR ?
P. Freis (1), J. Bollard (1), C. Vercherat (1), J. Lebeau (1),
J. Fauvre (1), M. Blanc (1), P. Massoma (1), T. Walter (1),
S. Manie (1), C. Roche (1), J.-Y. Scoazec (1),
C. Ferraro-Peyret (1)
(1) Lyon.
Introduction : Les tumeurs neuroendocrines digestives
(TNED) sont des lésions néoplasiques rares se développant
aux dépens du système endocrinien diffus du tube digestif.
Ces tumeurs, lorsqu’elles sont au stade métastatique et
en progression, sont traitées par des thérapies ciblées
(inhibiteurs de mTOR (ImTOR) ou de tyrosine-kinase).
Notre équipe a montré dans des lignées dérivées de TNED
: 1/ que la voie mTOR est suractivée dans des conditions de
stress hypoglucidique ou hypoxique, 2/ que la rapamycine
et l’éverolimus, ImTOR, induisent l’apoptose de ces cellules
(Couderc, 2011, Bollard, 2013). Dans ce travail, nous avons
étudié le rôle du stress du reticulum endoplasmique (SRE)
dans l’activation de mTOR et la réponse aux ImTOR.
Matériels et Méthodes : Les cellules STC-1, dérivées de
TNED viro-induites de souris, ont été cultivées à différentes
concentrations de glucose (25 mM, 5 mM, 2.5 mM, 1 mM),
sur des temps courts (quelques heures afin d’observer l’effet
immédiat du stress hypoglucidique) et sur des temps longs
(plusieurs jours dans le but d’étudier l’adaptation des cellules
au stress hypoglucidique). L’activation et/ou l’expression des
protéines de la voie mTOR (P-4EBP1, P-p70S6K) et du stress
du RE (BiP, CHOP, P-PERK, XBP1) a été mise en évidence
par western blot. L’apoptose a été étudiée par le clivage de la
caspase 3 en western blot. Les cellules ont été traitées par un
ImTOR, la rapamycine (11 nM), ou par un inducteur du SRE,
la thapsigargine (300 nM ou 1 µM).
Résultats : La déplétion en glucose active le SRE dans
les cellules STC-1. Cette activation est biphasique : dans les
premières heures de la déplétion, on observe la surexpression
de la protéine BiP et l’activation de la kinase PERK, sans
expression de CHOP, facteur pro-apoptotique connu pour
être un effecteur de PERK. Après 24h, l’expression de BiP est
maintenue et ce pendant plusieurs jours, mais l’activation de
PERK disparait. Dans ces mêmes conditions expérimentales,
la voie mTOR est simultanément activée et persiste également
dans le temps. L’inhibition de mTOR par la rapamycine
entraine alors l’activation rapide de PERK. Ces données
inattendues suggèrent que la voie mTOR pourrait exercer
un rétrocontrôle négatif sur la kinase PERK, limitant ainsi les
effets pro-apoptotique de cette kinase.
Conclusion : Nos travaux montrent une activation partielle
du SRE dans les cellules STC-1 en réponse à la carence en
glucose qui pourrait être régulée par la voie mTOR. Cette
interaction entre le SRE et la voie mTOR pourrait être utilisée
pour sensibiliser les tumeurs neuroendocrines aux inhibiteurs
de mTOR.
Remerciements, financements, autres : Ce projet est
soutenu par l’ARC.
Le suppresseur de tumeur Cdx2 augmente la
chimiorésistance des cellules cancéreuses
coliques au 5-fluorouracile via le transporteur
ABCC11
J.-B. Delhorme (1), E. Martin (1), J.-M. Reimund (1),
J.-N. Freund (1), I. Gross (1)
(1) Strasbourg.
Introduction : Le traitement des cancers colorectaux (CCR)
de stade avancé repose sur la chirurgie et la chimiothérapie
à base de 5-Fluorouracile (5-FU). Celle-ci se heurte à
la chimiorésistance, un phénomène complexe qui inclut
notamment la surexpression par la tumeur de molécules
d’efflux de la famille ABC. Cdx2 est un facteur de transcription
qui permet le maintien de l’identité et de l’homéostasie
intestinale. Son expression est réduite de manière hétérogène
dans les CCR, ce qui pourrait influer sur la chimiorésistance
anticancéreuse car ABCB1 a récemment été identifié comme
un de ses gènes cibles.
Matériels et Méthodes : Matériel : lignées cellulaires
cancéreuses coliques Caco2/TC7, HT29-TW6 et HCT116
Méthodes de biologie cellulaire et moléculaire : tests de survie
MTT, expression génique par RT-qPCR, transfections de
plasmides et siRNA, immunoprécipitation de chromatine, tests
gène rapporteur luciférase.
Résultats : Nous avons observé (MTT) que les cellules
cancéreuses coliques différenciées (Caco2/TC7) et les cellules
dans lesquelles la surexpression de Cdx2 a été induite (HT29TW6) sont plus résistantes au 5-FU que les cellules contrôles.
Par RT-qPCR, nous avons constaté que l’expression de
plusieurs transporteurs de la famille ABC est augmentée dans
ces cellules.Des approches de gain ou perte de fonction dans
des cellules cancéreuses coliques HCT116 nous ont permis de
montrer que Cdx2 est nécessaire à l’expression d’ABCC11, un
transporteur qui permet l’efflux du 5-FU. Des expériences de
gène rapporteur et d’immunoprécipitation de chromatine ont
confirmé que Cdx2 régule directement l’expression d’ABCC11
et interagit avec son promoteur. Enfin, l’inhibition d’ABCC11
par le MK-571 permet de restaurer la sensibilité au 5-FU des
cellules surexprimant Cdx2, suggérant que l’activité d’ABCC11
est nécessaire à la chimiorésistance induite par Cdx2.
Conclusion : Ces résultats ont permis d’identifier un nouveau
gène cible de Cdx2 qui pourrait contribuer à la chimiorésistance
des CCR. Cette étude sera poursuivie par la recherche d’une
corrélation entre la réponse à la chimiothérapie des patients et
les niveaux d’expression de Cdx2 et d’ABCC11 détectés dans
leur tumeur. A terme, ABCC11 pourrait représenter un nouvel
outil pronostique ou une cible thérapeutique pour les CCR.
CO.101
PAR2 contrôle la survie des progéniteurs
coliques via la régulation de GSK3beta
I. Nasri (1), E. d’Aldebert (1), R. Mezghani-Jarraya (2),
E. Mas (1), N. Cenac (1), N. Vergnolle (1),
C. Racaud-Sultan (1)
(1) Toulouse; (2) Sfax, TUNISIE.
Introduction : L’incidence du cancer colorectal augmente en
cas de maladie inflammatoire chronique intestinale. En dépit
des thérapies anti-inflammatoires et de la surveillance par
coloscopie, la survenue d’un cancer sur colite est de mauvais
pronostic et manque de marqueurs prédictifs. Les mécanismes
de la transformation tumorale en contexte inflammatoire sont
encore mal compris.
Les « Protease-Activated Receptors » (PARs) sont suractivés
par les protéases dans le tractus digestif inflammatoire.
Une dérégulation de PAR1 et de PAR2 a été corrélée à la
progression tumorale dans différents tissus. Néanmoins,
leurs rôles dans la régulation de la crypte intestinale, lieu
initial de la transformation tumorale, sont méconnus. La
Glycogène Synthase Kinase 3® (GSK3®) est suractivée dans
le cancer colique et est un acteur de l’inflammation et de la
carcinogenèse.
Cette étude vise à comprendre si les PARs régulent les
voies de carcinogenèse colique et si chaque PAR a un rôle
spécifique.
Matériels et Méthodes : Des cryocoupes de côlon murin
ont été utilisées pour les expériences d’immunomarquage et
d’analyse confocale de l’expression des PARs. Des cryptes
isolées de côlon murin de souris sauvages ou déficientesPAR2 ont permis la culture en 3D de colonoïdes.
Les lignées IEC6 et Caco-2 ont respectivement été
utilisées comme cellules immatures intestinales normales
et cancéreuses. Elles ont été stimulées par des peptides
agonistes spécifiques de chacun des PARs ou leurs contrôles.
Les études des voies de signalisation ont été réalisées par
Western blot ou par immunomarquage et analyse confocale.
La survie cellulaire a été évaluée par colorimétrie et par
immunomarquage de la Caspase 3. Dans certains cas, des
inhibiteurs pharmacologiques de GSK3 ont été ajoutés au
milieu de culture.
Résultats : 1/ PAR1 et PAR2 sont exprimés dans les cellules
immatures de l’épithélium colique- Le co-marquage des PARs
et des protéines exprimées spécifiquement dans les cellules
immatures de la crypte intestinale montre que PAR1 et PAR2
sont exprimés par les cellules responsables de la régénération
intestinale.
2/ PAR1 et PAR2 régulent différemment les signaux de
carcinogenèse colique- L’étude des voies de carcinogenèse
intestinale (GSK3®, ® caténine et FAK) montre que, dans les
cellules IEC6, seul PAR2 régule l’activation et l’expression de
GSK3β, ® caténine et FAK. Dans les cellules Caco-2, PAR2
promeut l’activation de GSK3® mais, dans ces cellules, c’est
PAR1 qui régule la ® caténine et FAK.
3/ PAR2 promeut la survie des cellules épithéliales coliques via
la régulation de GSK3®- Les conséquences d’une stimulation
de PAR2 ou de PAR1 sur la survie et la prolifération cellulaires
ont été analysées en conditions de culture 2D ou 3D. Il ressort
que, dans les cellules normales ou cancéreuses, l’activation
de PAR2 promeut la survie mais freine la prolifération cellulaire
en cas de stress de privation sérique ou de culture 3D
(colonoïde, tumorosphère). Si l’activation exogène de PAR2
est nécessaire pour activer GSK3® et soutenir la survie des
cellules épithéliales en culture 2D, en culture 3D, PAR2 et
GSK3® semblent spontanément activés.
Conclusion : Cette étude démontre une spécificité d’action
de PAR2 sur la régulation de la survie des cellules épithéliales
intestinales via GSK3β qui pourrait représenter une étape
importante de la carcinogenèse colique.
CO.100
115
116
CO.102
Etude internationale de phase III randomisée
en double aveugle contre placebo évaluant
l’effet antiprolifératif du lanréotide chez des
patients atteints de tumeurs neuroendocrines
pancréatiques et intestinales (étude Clarinet)
P. Ruszniewski (1), M.-E. Caplin (2), G. Cadiot (3),
S. Dominguez (4), A. Adenis (4), C. Lombard-Bohas (5),
Y. Borbath (6), N. Liyanage (7), J. Blumberg (7)
(1) Clichy-la-Garenne; (2) Londres, GRANDE-BRETAGNE; (3) Reims;
(4) Lille; (5) Lyon; (6) Woluve Saint-Lambert, BELGIQUE; (7) Les Ulis.
Introduction : Les données cliniques démontrant un effet
antiprolifératif des analogues de la somatostatine (SSA)
chez les patients atteints de TNE digestives étaient jusqu’à
maintenant limitées, une seule étude prospective avait
démontré une efficacité chez des patients atteints de tumeurs
de l’intestin moyen avec un envahissement hépatique modéré.
Patients et Méthodes : Etude internationale, randomisée,
en double aveugle, contre placebo incluant 204 patients âgés
de 18 ans et plus, atteints de TNE entéro-pancréatiques, non
fonctionnelles, bien ou modérément différenciées (Ki67 <
10%), et n’ayant reçu aucun traitement par SSA, interféron,
chimioembolisation ou chimiothérapie au cours des 6 derniers
mois. Traitement : lanréotide LP 120 mg (n = 101) ou placebo
(n = 103) toutes les 4 semaines pendant 96 semaines, ou
jusqu’à progression tumorale ou décès. Le critère principal
d’évaluation était la survie sans progression (SSP), soit le
délai jusqu’à progression tumorale (évalué selon les critères
RECIST) ou le décès. La lecture des scanners pratiqués pour
évaluation de la progression tumorale au début et au cours
de l’étude a été réalisée de manière centralisée. Les critères
d’évaluation secondaires étaient le pourcentage de patients
vivants et sans progression tumorale à 48 et 96 semaines,
le délai sans progression tumorale, la survie globale, la
tolérance. La population utilisée pour l’analyse primaire était
la population en intention de traiter. L’étude a été financée
par Ipsen. ClinicalTrials.gov NCT00353496 ; EudraCT 2005004904-35.
Résultats : À l’inclusion, les principaux sites de localisation
de la tumeur primitive étaient le pancréas (45%), l’intestin
moyen (36%), l’intestin postérieur (7%), les sites inconnus
(13%). La plupart des patients présentaient des tumeurs
non progressives (96%) et n’avaient pas reçu de traitement
(81%). Par ailleurs, 22% des patients avaient un Ki67 entre
3%-10% (grade OMS 2) et 33 % avaient un envahissement
hépatique >25%. Après 2 ans de traitement, la SSP était
significativement plus élevée dans le groupe lanréotide que
dans le groupe placebo. (SSP médiane non atteinte dans le
groupe lanréotide versus 18 mois dans le groupe placebo,
hasard ratio 0,47 ; IC à 95% 0,30-0,73 ; p = 0,0002). 62 et 22%
des patients respectivement traités par lanréotide et placebo
n’avaient pas progressé et n’étaient pas décédés à 2 ans. Les
analyses par sous-groupes montraient une efficacité sur la
survie sans progression tumorale du lanreotide plus marquée
sur les TNE de l’intestin que sur les tumeurs pancréatiques,
cette efficacité étant indépendante du grade tumoral (G1/
G2) et de l’envahissement hépatique (<25%/>25%). Des
événements indésirables reliés au traitement étaient rapportés
chez 50% des patients dans le groupe lanréotide, versus 28%
dans le groupe placebo (diarrhée, 26% versus 9%). Très peu
d’événements indésirables étaient considérés comme graves
(3% versus 1%). Le nombre de patients sortis de l’étude à
cause d’événements indésirables était faible (3 dans chaque
groupe de traitement).
Conclusion : Le lanréotide LP 120 mg/28j prolonge
significativement la SSP des patients atteints de TNE
digestives pancréatiques et intestinales.
CO.103
Corriger la dysbiose intestinale prévient les
lésions hépatiques induites par l’alcool
A.-M. Cassard-Doulcier (1), F. Cailleux (1), L. Wrzosek (1),
F. Gaudin-Nomé (1), M. Horckmans (1), S. Naveau (1),
G. Perlemuter (1)
(1) Clamart.
Introduction : L’atteinte hépatique au cours de la maladie
alcoolique du foie (MAF) évolue de la stéatose à l’hépatite, la
fibrose, la cirrhose et jusqu’au carcinome hépato-cellulaire. Parmi
les sujets ayant une forte consommation d’alcool à long terme,
la majorité des patients développe une stéatose mais seulement
10 à 35% développeront une hépatite et 8 à 20% une cirrhose.
D’autres facteurs que la seule quantité d’alcool consommée
interviennent donc dans la genèse des lésions hépatiques.
Nous avons montré que l’hépatite alcoolique aiguë sévère était
associée, chez l’homme, à un profil particulier du microbiote
intestinal (MI) et que la sensibilité à la MAF était transmissible de
l’homme vers la souris via le MI. L’objectif de ce travail a été de
montrer que le maintien de certaines espèces bactériennes à un
niveau élevé inhibait le développement des lésions hépatiques
au cours de la MAF dans un modèle murin.
Matériels et Méthodes : L’alcoolisation a été réalisée dans
deux animaleries (A et B) chez des souris femelles C57BL/6 de 8
semaines par un régime Lieber de Carli, additionné d’alcool 5%
ou de maltodextrine isocalorique, durant 10 jours. Les souris ont
d’abord été adaptées au régime semi-liquide (7 jours), puis à une
alcoolisation croissante (7 jours). Le transfert de MI a été réalisé
avec des fèces frais de souris donneuses (animalerie A) non
pathologiques. Les souris receveuses de l’animalerie B (témoins
et alcoolisées) ont été gavées 3 fois par semaine. Le MI a été
analysé par cytométrie en flux en utilisant 9 sondes spécifiques
couvrant la majorité du MI. L’atteinte hépatique a été évaluée
par dosage des transaminases, quantification des triglycérides
hépatiques, étude anatomo-pathologique du foie et expression
de marqueurs de l’inflammation hépatique par qPCR. L’intégrité
de la barrière intestinale a été évaluée par analyse des protéines
MUC2, ZO-1 et occludine.
Résultats : Avant toute alcoolisation, après une semaine
d’acclimatation, les souris des animaleries A et B avaient un MI
comparable, sauf pour les Bacteroidetes qui étaient diminuées
dans l’animalerie B par rapport à l’animalerie A. Dans l’animalerie
B, la consommation d’alcool induisait une inflammation hépatique
avec une stéatose prononcée, une augmentation des ALAT
plasmatiques et une inflammation hépatique (expression du TNF,
CCL2… .). En revanche, une alcoolisation similaire n’engendrait
aucune atteinte hépatique dans l’animalerie A. L’analyse du MI
des souris témoins et alcoolisées dans les animaleries A et B a
montré que l’alcool entraînait une modification du MI identique
dans les deux animaleries : on observait une diminution des
Clostridium coccoides et leptum, Enterobacteria, Lactobacillus,
Bifidobacterium et une augmentation des Eubacteria cylindroides.
En revanche, on observait une baisse importante des populations
de Bacteroidetes dans l’animalerie B comparée à l’animalerie A.
Afin de savoir si le maintien d’un niveau élevé des Bacteroidetes
était suffisant pour prévenir les lésions hépatiques, nous
avons réalisé un transfert de MI : les souris de l’animalerie B
recevaient les fèces des souris de l’animalerie A. Nous avons
également ajouté un groupe de souris recevant un prébiotique,
la pectine, connu pour favoriser la croissance des Bacteroides.
L’analyse du MI a confirmé l’efficacité de la fécalothérapie et du
traitement prébiotique puisque l’on maintenait un pourcentage
élevé des Bacteroidetes dans l’animalerie B. Le maintient de ce
niveau élevé de Bacteroidetes inhibait la survenue des lésions
hépatiques induites par l’alcool en terme de niveau des ALAT,
stéatose, TNF… . Dans l’animalerie B par rapport aux souris
alcoolisées n’ayant reçu ni fécalothérapie, ni prébiotique.
Conclusion : Nos résultats montrent que la diminution
du pourcentage de Bacteroidetes est associée aux lésions
hépatiques au cours de la MAF. Le maintien des Bacteroidetes
à un niveau élevé soit par fécalothérapie, soit par un traitement
prébiotique suffit à empêcher le développement des lésions
hépatiques au cours de l’alcoolisation. Ces données suggèrent
que le contrôle du MI chez les patients ayant une consommation
excessive d’alcool pourrait participer à l’amélioration des lésions
hépatiques au cours de la MAF.
Mise en évidence de voies métaboliques
impliquées
dans
la
progression
de
l’adénocarcinome pancréatique : le collagène
comme substrat énergétique
O. Olivares (1), J. Mayers (2), F. Guillaumond (1),
S. Lac (1), M.-N. Lavaut (1), P. Berthezene (1), J. Nigri (1),
R. Tomasini (1), J. Iovanna (1), M. Vander Heiden (2),
S. Vasseur (1)
(1) Marseille; (2) Boston, ETATS-UNIS D’AMERIQUE.
Introduction : L’adénocarcinome canalaire pancréatique
(ADK), un des cancers les plus agressifs (progression
rapide, diagnostic difficile) se caractérise notamment par
une réorganisation des cellules épithéliales du pancréas
exocrine en glandes tumorales, associée à une forte réaction
desmoplasique (stroma). Ce stroma est composé d’une matrice
extracellulaire contenant principalement des collagènes, et
différents types cellulaires (fibroblastes, cellules immunes,
neurones). Cette densification rend toute vascularisation de
la tumeur difficile, et entraîne une fluctuation de l’apport en
oxygène/ en nutriments aux cellules tumorales, ce qui les
conduit à développer des adaptations métaboliques. Parmi
ces dernières on retrouve la glycolyse aérobie (effet Warburg).
Malgré tout, de récentes études affirment que le glucose ne
représenterait que 11% des substrats utilisés par les tumeurs,
et que 65% seraient de source inconnue.
Matériels et Méthodes : Pour identifier les voies
métaboliques modifiées dans l’ADK, nous avons utilisé
le modèle murin Pdx1-Cre ; KRasG12D ; Ink4a, Arf fl/
fl développant des ADK proches de ceux des patients,
et analysé leur profil transcriptomique en comparant par
criblages exhaustifs (puces ADN) les modifications géniques
chez ces souris par rapport à celles de souris saines. Pour les
gènes dérégulés impliqués dans le métabolisme, nous avons
confirmé les modifications observées dans les tumeurs par
PCR quantitatives, et enfin vérifié l’expression et la localisation
des protéines surreprésentées dans les tumeurs par Western
Blots, et marquages (Immunofluorescents/histochimiques),
sur échantillons murins et humains.
Résultats : Notre étude montre que les gènes des
métabolismes du collagène et de la proline sont fortement
modifiés, et que les enzymes clés de ces voies sont exprimées
par les cellules tumorales. Nous avons rapproché ceci de
l’hypothèse Ecophagique (Phang et al, 2008), selon laquelle
le collagène du microenvironnement peut servir de ressource
énergétique aux cellules tumorales. Bien qu’innovante, cette
hypothèse n’a à ce jour jamais été montrée dans le pancréas.
Par des études de tri cellulaire (FACS) nous avons prouvé
que, lors d’une privation nutritive, les cellules tumorales
peuvent intégrer du collagène de façon corrélative à la force
du stress imposé. Or, la proline étant un élément majeur du
collagène (1/4 de la molécule), ce dernier pourrait représenter
un réservoir prolinique pour les cellules tumorales. Nous
avons pu confirmer que lors d’un stress nutritif intense, ces
dernières internalisent le collagène majoritairement par
macropinocytose, avant de l’accumuler dans des vésicules
lysosomales où il est détruit, et fournit de la Proline et
l’Hydroxyproline utilisables par les cellules tumorales. Nous
avons prouvé que ces dernières captent aussi la proline
libre et que dans une situation de stress nutritif ceci conduit
à un accroissement de leur viabilité. Des traçages de Proline
marquée (13C) ont montré que cet acide aminé était dirigé
dans la mitochondrie vers le cycle de Krebs (connu pour son
rôle énergétique en particulier) pour former des intermédiaires
métaboliques, notamment le Malate et l’Aspartate impliqués
dans la formation de biomasse cellulaire et dans le maintien
du statut redox de la cellule. Enfin, l’intérêt thérapeutique du
ciblage du métabolisme prolinique est à l’étude par l’utilisation
de shARN contre des enzymes clés de cette voie. L’inhibition
de celles-ci et l’analyse des répercussions sur la croissance
tumorale pancréatique permettront d’identifier des cibles
thérapeutiques insoupçonnées.
Conclusion : Cette étude permet d’envisager de nouvelles
cibles pour la compréhension de l’ADK et sa thérapeutique.
CO.105
Etude de la régulation transcriptionnelle de la
mucine MUC4 par l’oncogène KRAS dans le
cancer du pancréas
R. Vasseur (1), N. Skrypek (2), B. Duchene
I. Van Seuningen (1), N. Jonckheere (1)
(1),
(1) Lille; (2) Bethesda, ETATS-UNIS D’AMERIQUE.
Introduction : Le cancer du pancréas est un cancer de
très mauvais pronostic (taux de survie à 5 ans inférieur à
5%) qui s’explique par un diagnostic tardif et un manque de
thérapies efficaces. Découvrir de nouveaux biomarqueurs
de la cancérogenèse pancréatique et de nouvelles cibles
thérapeutiques est donc primordial. Plus de 90% des
adénocarcinomes pancréatiques (PDAC) possèdent la
mutation activatrice de l’oncogène K-ras et expriment la
mucine oncogénique MUC4. Le PDAC se développe à partir de
lésions précurseurs néoplasiques intra-épithéliales (PanINs).
La mutation de la glycine 12 (G12D ou G12V) de l’oncogène
K-ras intervient dès les stades précoces et serait l’une des
mutations initiatrices de cette pathologie. La mucine MUC4,
non exprimée par le pancréas sain, joue un rôle important
dans la prolifération des cellules tumorales et participe à
leur chimiorésistance, ce qui en fait une cible pronostique/
thérapeutique potentielle.
Objectif : Etudier le rôle de l’oncogène K-ras dans la
régulation de la mucine MUC4, néo exprimée précocement au
cours de la cancérogenèse pancréatique.
Matériels et Méthodes : L’expression in vivo de la mucine
Muc4 et des voies de signalisation cibles de K-¬ras ont été
étudiées par immunohistochimie dans les tissus pancréatiques
de notre modèle murin de cancérogenèse pancréatique
(Pdx1-Cre ; LstopL-K-rasG12D) sacrifiées à 3, 5, 9 et 12 mois.
In vitro, des transfections de formes mutées de K-ras ou son
invalidation par ARN interférence ont été réalisées dans des
lignées tumorales pancréatiques humaines mutées (Capan-2)
ou non (BxPC-3) pour K-ras et exprimant la mucine MUC4.
L’expression au niveau ARN et protéique de MUC4 et des
voies de signalisation MAPKs (p42/44 et p38), JNK et NF-κB a
été évaluée par qRT-PCR et par Western Blot. Enfin, l’impact
de K-ras sur l’activité transcriptionnelle de MUC4 a été étudié
par co-transfection cellulaire.
Résultats : Au cours de la séquence carcinogénétique
reproduite dans notre modèle murin, la néoexpression de
Muc4, dès 3 mois est corrélée avec une activation de la
voie p42/44 MAPK ; une activation de la voie JNK à 9 mois ;
une activation à 3 mois de la voie p38 MAPK qui diminue
progressivement et une activation dès 3 mois de la voie NFκB. L’expression des GTPases RalA/RalB et du facteur de
transcription c-fos est également observée dans les PanINs.
Par ailleurs, la transfection transitoire de K-rasG12V dans
des lignées tumorales pancréatiques augmente l’expression
de MUC4, alors qu’a l’inverse, l’inhibition de K-ras par ARN
interférence, ou par l’utilisation de dominants négatifs, diminue
l’expression de MUC4. Enfin, l’activité des promoteurs de
MUC4 qui contiennent des sites de fixations pour les facteurs
de transcription AP-1 et NF-κB, est augmentée lorsque la
forme mutée K-ras est sur-exprimée.
Conclusion : Notre étude montre l’implication de K-ras
dans la régulation transcriptionnelle de l’onco-mucine MUC4.
Cette régulation fait intervenir les voies MAPKs, JNK et
NF-κB. Toutefois, le rôle de chacune de ces voies reste
à déterminer. Nos travaux devrait permettre à termes de
comprendre la régulation de la mucine MUC4 in vitro et in
vivo par l’oncogène K-ras au cours des phases précoces de
la cancérogenèse pancréatique pour permettre ensuite des
études interventionnelles sur son expression et fournir aux
cliniciens de nouvelles stratégies thérapeutiques contre ce
type de cancer.
CO.104
117
118
CO.106
L’E3 ubiquitine-ligase TRIP12 : une cible du
cancer du pancréas
L. Dagnon (1), N. Hanoun (1), J. Lescure (1), J. Bonzom (1),
T. Diab (1), H. Lulka (1), V. Gigoux (1), A. Couvelard (2),
J. Selves (1), P. Cordelier (1), J. Torrisani (1), M. Dufresne (1)
(1) Toulouse; (2) Paris.
CO.107
La perte hétérozygote du récepteur de
somatostatine sst2 accélère la cancérogenèse
pancréatique induite par l’oncogène KRAS
M. Chalabi (1), S. Cassant-Sourdy (1), H. Lulka (1),
M. Fanjul (1), T. Al Saati (1), J. Guillermet-Guibert (1),
M. Dufresne (1), B. Garmy Susini (1), S. Pyronnet (1),
C. Bousquet (1)
Introduction : Le complexe protéolytique du protéasome
intervient dans la plupart des processus cellulaires eucaryotes.
Cette voie de dégradation des protéines nécessite l’étiquetage
des protéines cibles par l’ajout d’une chaine de poly-ubiquitine.
L’ubiquitination est extrêmement régulée et ce sont les E3
ubiquitine-ligases (E3s) qui assurent la spécificité de cette
réaction. La dérégulation de l’expression et/ou de l’activité
des E3s est observée dans de nombreuses pathologies. Leur
potentiel oncogénique est largement illustré mais peu d’études
se sont intéressées à leur rôle dans l’adénocarcinome
pancréatique.
Matériels et Méthodes : Nous avons quantifié l’expression
de TRIP12 (Thyroid hormone Receptor Interacting Protein 12)
par immunohistochimie à partir d’une collection d’échantillons
de
lésions
précancéreuses
et
d’adénocarcinomes
pancréatiques provenant de patients opérés. Nous avons
analysé plusieurs lignées cellulaires par immunocytochimie et
inhibé l’expression de TRIP12 par un shARN. Les études de
cycle cellulaire ont été réalisées par cytométrie en flux.
Résultats : Nous avons découvert que la protéine TRIP12,
une E3 initialement identifiée en tant que partenaire du
récepteur aux hormones thyroïdiennes, est surexprimée dans
le cancer du pancréas. En effet l’analyse d’une collection
de lésions précancéreuses TIPMP (tumeur intracanalaire
papillaire mucineuse du pancréas), de PanIN (pancreatic
intraepithelial neoplasia) et d’adénocarcinomes pancréatiques
révèle une surexpression de la protéine TRIP12 dans 80%
des échantillons comparativement au tissu sain. TRIP12 est
surexprimée dès le premier stade prénéoplasique suggérant
un rôle de cette E3 dans la mise en place du cancer. De
plus, TRIP12 est majoritairement localisée dans le noyau
des cellules de lésions pré-néoplasiques et des tumeurs.
Pour expliquer la surreprésentation de cellules TRIP12
positives nous avons analysé plusieurs lignées cellulaires
par immunocytochimie. Alors que TRIP12 est présente dans
le cytoplasme de l’ensemble des cellules, sa localisation
nucléaire varie grandement selon la lignée étudiée. Ainsi
~15% des cellules hPNE, Capan-1 et Capan-2 présentent
un marquage nucléaire. Cette proportion atteint ~50% dans
les cellules PANC-1 et MiaPACA-2. De plus, l’inhibition de
l’expression de TRIP12 par un shARN modifie le phénotype
des cellules. Elle provoque l’accumulation des cellules en
phase G2/M du cycle cellulaire et inhibe leur croissance de
50% in vitro et in vivo. De plus nos résultats montrent que la
localisation subcellulaire de TRIP12 varie pendant le cycle
cellulaire. TRIP12 est présente dans le cytoplasme mais
nous montrons une translocation nucléaire de TRIP12 dès le
premier stade de la mitose puis une perte de cette localisation
nucléaire lors de la séparation des cellules. Nous montrons
également que la localisation nucléaire mitotique est altérée
dans les lignées cellulaires cancéreuses pancréatiques
MiaPACA-2 et PANC-1. Cette altération pourrait expliquer la
surexpression nucléaire mesurée dans les échantillons de
tumeurs et de lésions précancéreuses pancréatiques.
Conclusion : Impliquée dans la croissance et la division
cellulaire, il est vraisemblable que TRIP12 joue un rôle
majeur dès les premières étapes de la carcinogenèse
pancréatique et que la surexpression de TRIP12 dans les
lésions précancéreuses confère à ces cellules un avantage
nécessaire à l’acquisition d’un phénotype cancéreux.
Introduction : L’adénocarcinome pancréatique canalaire
(PDAC) reste un cancer mortel qui touche le pancréas exocrine.
Comprendre la physiopathologie des étapes précancéreuses du
PDAC permettra de proposer de nouveaux outils diagnostiques
et thérapeutiques. La mutation activatrice de l’oncogène
Kras est la plus précoce des modifications génétiques de ce
cancer. Le développement d’un modèle transgénique murin où
l’oncogène Kras muté est exprimé dans le pancréas (souris
Pdx1-KrasG12D ou KC) a permis de montrer que cet oncogène
initie la cancérogenèse pancréatique. Les souris KC présentent
des lésions précancéreuses pancréatiques, qui n’évoluent
toutefois que très rarement et tardivement vers un PDAC.
Cette évolution peut être favorisée par une pancréatite qui est
un facteur prédisposant au PDAC chez l’Homme. D’autre part,
les résultats de notre équipe démontrent que l’expression du
récepteur de somatostatine sst2 est perdue dans 90% des cas
de PDAC dès les stades précancéreux, et que sa réexpression
dans les cellules cancéreuses pancréatiques entraîne un effet
anti-tumoral in vitro et in vivo.
Matériels et Méthodes : Afin d’étudier le rôle du récepteur
sst2 dans le processus de la cancérogenèse pancréatique,
nous avons entrepris le croisement des souris invalidées pour
le gène sst2 (sst2-/-) avec les souris KC et avons obtenu le
modèle Pdx1-KrasG12D/+ ; sst2-/+ (KCS).
Résultats : Alors que les souris sst2-/- ne présentent pas
de lésions pancréatiques, les souris KCS présentent une
augmentation de l’incidence d’apparition des lésions par rapport
aux souris KC du même âge. De plus, alors que les souris
KC développent uniquement des lésions précancéreuses, les
souris KCS développent dès 4 mois des lésions cancéreuses
qui se rapprochent phénotypiquement de celles observées
dans la pathologie humaine (analyses immunohistochimiques
à l’appui).
Nos résultats montrent donc que la perte hétérozygote de sst2
est permissive à l’évolution rapide vers un stade cancéreux
de lésions initiées par Kras, qui seraient restées à un stade
précancéreux si sst2 était exprimé (souris KC). Sst2 est donc
un gène suppresseur de tumeur pour le cancer du pancréas.
Nous montrons que cette accélération induite par la perte
d’expression de sst2 est dépendante d’une inflammation
puisqu’une activation de la voie NF-KB-COX2 est observée
spécifiquement dans les lésions pancréatiques des souris
KCS, et puisqu’elle est reversée lorsque les souris KCS sont
traitées avec un inhibiteur de COX2. D’autre part, une analyse
exhaustive par « cytokines antibody array » des milieux
conditionnés (MC) de ces acini, a permis l’identification de la
cytokine IL-6 et de la chimiokine CXCL-16 qui sont fortement
et spécifiquement secrétées par les acini issus des souris
KCS. Enfin, nous montrons que l’activation du récepteur sst2
dans les modèles cellulaires pancréatiques exprimant Kras
muté est capable d’inhiber l’activation de NF-kB et la sécrétion
de la chimiokine CXCL-16.
Conclusion : Sst2 serait donc un frein anti-inflammatoire
endogène dont la perte d’expression au cours du processus
de la cancérogenèse pancréatique favoriserait l’évolution
des lésions précancéreuses initiées par Kras muté en lésions
cancéreuses.
(1) Toulouse.
Signalisation apeline
thérapeutique
de
pancréatique ?
CO.109
:
nouvelle cible
l’adénocarcinome
C. Chaves-Almagro (1), F.-X. Picault (1), F. Projetti (1),
S. Deleruyelle (1), A. Gomez-Brouchet (1), M. Dufresne (1),
P. Valet (1), H. Prats (1), B. Knibiehler (1), Y. Audigier (1),
B. Masri (1)
(1) Toulouse.
Introduction : L’adénocarcinome pancréatique est la
forme la plus commune et la plus agressive des cancers du
pancréas avec une médiane de survie inférieure à 6 mois postdiagnostic. Ce pronostic très sombre est lié à son évolution
asymptomatique ainsi qu’a l’absence de biomarqueurs et
de traitements curatifs, la plaçant au 4ème rang mondial de
mortalité par cancer. Le peptide apeline, ligand endogène du
Récepteur Couplé aux Protéines G APJ, joue un rôle majeur
au niveau cardiovasculaire, notamment dans l’angiogenèse
physiologique et la néovascularisation tumorale. De manière
intéressante, nous avons mis en évidence la surexpression
du gène de l’apeline dans un tiers des adénocarcinomes
humains, avec une fréquence élevée (2/3) dans les cancers du
pancréas. Notre étude a pour but d’étudier l’expression spatiotemporelle de l’apeline et d’APJ au cours de la carcinogenèse
pancréatique et de caractériser les mécanismes cellulaires et
moléculaires induits par l’apeline sur la cellule tumorale.
Matériels et Méthodes : L’expression de l’apeline et
d’APJ a été analysée par immunohistochimie sur des coupes
d’adénocarcinomes pancréatiques humains issues de 40
patients et sur des coupes de pancréas de souris K-ras
(souris Lox-Stop-Lox-KrasG12D/+/Pdx1-Cre). Le rôle de cette
signalisation sur la cellule tumorale pancréatique humaine
a été caractérisé sur la lignée cellulaire MiaPaCa. Après
stimulation par l’apeline, la régulation de différents effecteurs
intracellulaires a été étudiée par immuno-transfert et les effets
cellulaires liés à la prolifération, la migration et la recapture du
glucose ont été analysés.
Résultats : Par une approche immunohistochimique sur
coupes d’adénocarcinomes pancréatiques humains, nous
avons observé que l’apeline et son récepteur sont exprimés par
les cellules tumorales mais aussi par les cellules endothéliales
de certains vaisseaux sanguins. Dans le but de caractériser
l’expression spatio-temporelle de l’apeline et de son récepteur,
nous avons étudié leur expression dans le modèle murin
K-ras qui récapitule les stades précoces de la pathologie.
Comme observé chez l’Homme, nos résultats montrent que
l’apeline et son récepteur APJ sont exprimés par les cellules
tumorales et ce, dès les premiers stades de la carcinogenèse.
Afin de déterminer la fonction de cette voie de signalisation
sur la cellule tumorale nous avons, dans un premier temps,
recherché des lignées tumorales pancréatiques humaines
exprimant de manière endogène le récepteur APJ. Dans
la lignée MiaPaCa, l’apeline induit l’activation transitoire
d’effecteurs intracellulaires majeurs que sont les MAPKs et la
p70S6 kinase et engendre une stimulation soutenue de la voie
PI3K/Akt. De plus, l’apeline augmente l’expression protéique
de l’Hexokinase 2, de c-Myc et de la Cycline D1, des acteurs
clés contrôlant la glycolyse et la progression dans le cycle
cellulaire. De manière intéressante, nos résultats montrent que
l’activation de ces cascades de transduction par l’apeline a
pour effet d’accélérer la prolifération, d’augmenter la recapture
du glucose et d’accroître la migration des cellules tumorales.
Conclusion : Nos travaux mettent en évidence que
l’apeline et APJ sont exprimés dès les premiers stades de la
carcinogenèse pancréatique par les cellules tumorales et les
cellules endothéliales. Au niveau de la cellule tumorale, l’apeline
active différentes cascades de transduction aboutissant à la
prolifération, la migration et la recapture du glucose. L’ensemble
de ces résultats suggère que la signalisation apeline pourrait
favoriser la progression tumorale.
Facteurs pronostiques indépendants de la
récidive hémorragique, du recours à la chirurgie
et de la mortalité dans l’ulcère gastro-duodénal
hémorragique
M. Camus (1), T. Kovacs (2), M.-E. Jensen
D. Markovic (2), J. Gornbein (2), D. Jensen (2)
(2),
(1) Paris; (2) Los Angeles, ETATS-UNIS D’AMERIQUE.
Introduction : Les facteurs prédictifs de mauvaise évolution
des ulcères gastro-duodénaux (récidive hémorragique,
recours à la chirurgie et décès) n’ont pas été décrits depuis
l’optimisation du traitement médical et endoscopique
recommandée par le consensus international sur la prise en
charge de l’ulcère gastro-duodénal hémorragique (traitement
IPP IVSE fortes doses et hémostase endoscopique optimale).
Le but de cette étude était de déterminer les facteurs prédictifs
de récidive hémorragique, de chirurgie et de mortalité à 30
jours dans une population de patients présentant un ulcère
gastroduodénal hémorragique.
Patients et Méthodes : Dans cette étude prospective bicentrique, tous les patients consécutifs hospitalisés pour une
hémorragie digestive haute sévère due à un ulcère gastroduodénal (perte de plus de 2 points d’hémoglobine, ou
transfusion de plus de 2 culots globulaires) étaient inclus entre
Janvier 1993 et Décembre 2011. Tous les patients ont été traités
par IPP IVSE (8 mg/h) et stratifié par stigmates d’hémorragie
selon la classification de Forrest pour la décision d’hémostase
endoscopique. Les données cliniques, biologiques,
endoscopiques, et le suivi à 30 jours ont été colligés de façon
prospective. Les facteurs prédictifs indépendants de récidive
hémorragique, de recours à la chirurgie et de mortalité à 30
jours ont été déterminés par analyses uni- puis multivariées
(régression logistique).
Résultats : 1264 patients ont été inclus prospectivement.
54,9% des patients présentaient un stigmate majeur
d’hémorragie (Forrest Ia à IIb). 44,4% ont reçu un traitement
endoscopique hémostatique, avec un succès immédiat dans
96,3% des cas. 17,7% des patients ont eu une récidive
hémorragique, 6,7% une chirurgie et 7,2% sont décédés.
Les facteurs prédictifs de récidive hémorragique à 30 jours
étaient la présence d’un ulcère Forrest Ia à IIb (OR = 7,51 ;
95%IC 4,37-12,9), une taille supérieure à 1 cm (OR = 3,69
; 95%IC 1,47-9,23), une hémorragie intrahospitalière (OR
= 1,65 ; 95%IC 1,14-2,39), et un antécédent d’hémorragie
digestive haute (OR = 1,56 ; 95%IC 1,10-2,22). Les facteurs
indépendants protecteurs de récidive hémorragique étaient le
sexe féminin, la réalisation d’une hémostase endoscopique,
et l’efficacité de cette dernière. Le seul facteur prédictif
indépendant de recours à la chirurgie était la présence de
stigmate d’hémorragie dit majeurs (Forrest Ia à IIb), (OR =
42,74 ; 95%IC 9,67-111,17). La prise d’aspirine et le recours à
une hémostase endoscopique étaient protecteurs de recours
à la chirurgie. Les facteurs prédictifs indépendants de mortalité
à 30 jours étaient la présence de stigmate d’hémorragie dit
majeurs (OR = 3,02 95%IC 1,27-7,20), d’une hémorragie
intrahospitalière (OR = 3,78 ; 95%IC 2,09-6,82), du recours à
une transfusion de plaquettes (OR = 3,63 ; 95%IC 1,88-7,00)
ou de plasma frais congelé (OR = 3,74 ; 95%IC 1,80-7,80).
Parmi les patients ayant un ulcère Forrest Ia à IIb et présentant
une hémorragie extrahospitalisère, la taille de l’ulcère était
également un facteur prédictif significatif de mortalité (OR de
1,08 tous les 10% d’augmentation de taille de l’ulcère, 95%IC
1,02-1,14 ; p = 0,0095).
Conclusion : La taille de l’ulcère est un facteur de
risque indépendant de récidive hémorragique sur ulcère
gastroduodénal. Combiné avec la présence de stigmates
majeurs d’hémorragie, il est également un facteur de risque
de mortalité. La taille de l’ulcère pourrait être un élément
d’amélioration du tri et de la gestion thérapeutique des patients
et doit être un élément obligatoire à colliger lors de l’endoscopie
initiale, à l’instar de la classification de Forrest.
CO.108
119
120
CO.110
CO.111
D. Lorenzo (1), P. Lahmek (2), C. Gallois (1),
B. Lesgourgues (3), C. Champion (3), R. Faroux (4),
B. Bour (5), A.-J. Remy (6), T. Morin (7), C. Naouri (8),
E.-A. Pariente (9), M. Picon (10), E. Poncin (11),
G. Macaigne (12), J.-A. Seyrig (13), D. Bernardini (14),
G. Bellaiche (15), D. Grasset (16), J. Henrion (17),
S. Nahon (3)
E. Bories (1), C. Pesenti (1), F. Caillol (1), M. Giovannini (1)
Facteurs prédictifs de la récidive hémorragique
et de mortalité au long cours au cours de la
diverticulose hémorragique
(1) Paris; (2) Limeil-Brévannes; (3) Montfermeil; (4) La Roche-surYon; (5) Le Mans; (6) Perpignan; (7) Tarbes; (8) Mâcon; (9) Pau;
(10) Aix-en-Provence; (11) Dax; (12) Lagny-sur-Marne; (13) Pontivy;
(14) Toulon; (15) Aulnay-sous-Bois; (16) Vannes; (17) Haine-SaintPaul, BELGIQUE.
Introduction : Les données concernant les taux de récidive
et de mortalité au long cours des hémorragies diverticulaires
(HD) sont limitées. Le but de ce travail était de déterminer les
taux et les facteurs de risque de récidive et de mortalité au
long cours des HD dans une large cohorte de patients.
Patients et Méthodes : En 2007, les données de 2462
patients ayant une hémorragie digestive basse (HBD) ont
été collectées prospectivement dans 102 centres hospitaliers
généraux ; 789 patients (32%) avaient une HD. Nous avons
étudié rétrospectivement en 2013 le devenir de ces patients.
Les données suivantes ont été recueillies : les taux de décès
et de récidive, la prise de traitements anticoagulants et
d’antiagrégants plaquettaires, le taux de chirurgie colique et
les comorbidités associées évaluées par le score de Charlson
(notamment les accidents ischémiques ). Les facteurs
prédictifs de récidive et de mortalité ont été étudiés en analyses
univariée et multivariée.
Résultats : Les données de 365 patients (47,3% de la
population initiale) ont été recueillies. Il s’agissait de 181
femmes (49,6%) ; l’âge moyen des patients aux dernières
nouvelles était de 84,7+/- 9,7 ans. La durée médiane du suivi
était de 3,9 ans. Cent quarante huit patients sont décédés
(40,5%) dont neuf des suites d’une HD. Les taux de mortalité
à 1 an, 3 ans et 5 ans étaient respectivement de 22%, 36% et
52%. Soixante neuf patients (19,2%) ont présenté au moins
une récidive hémorragique. Les taux de récidives à 1 an, 3
ans et 5 ans étaient respectivement de 11%, 21% et 30%. Ces
récidives ont été compliquées de 9 décès (12,8% de mortalité
des récidives) et 3 patients ont eu une chirurgie d’hémostase
(4,3%). Deux patients ont bénéficié d’un traitement
endoscopique. Soixante dix patients (19,2%) ont dû arrêter un
traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire.
Les facteurs de risque de mortalité étaient en analyse
multivariée : un âge >80 ans (p<0,001) et un score de
comorbidité de Charlson>2 (p = 0,003). Un arrêt du traitement
anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire n’était pas associé
à un surrisque de décès.
Aucun facteur de risque de récidive hémorragique n’a été
observé en dehors d’un antécédent d’HD (p = 0.078) qui était
à la limite de la significativité.
Conclusion : Dans cette population, le taux cumulé de
récidive était de 19,2% après un suivi médian de 3,9 ans et
le taux de mortalité de 40,5%. La majorité des décès n’était
pas en rapport avec l’hémorragie. La poursuite des traitements
anticoagulant et antiagrégant plaquettaire n’était pas associé
à un surrisque de récidive hémorragique et inversement
leur arrêt n’augmentait pas significativement la mortalité par
accident ischémique.
Résultats à court terme après hépaticogastrostomie guidée par échoendoscopie :
étude rétrospective monocentrique
(1) Marseille.
Introduction : Le drainage biliaire guidé par échoendoscopie
(EE) est une technique indispensable pour le traitement des
sténoses biliaires complexes en complément des techniques
percutanée et rétrograde. La réalisation d’anastomose
hépaticogastrique sous EE constitue la technique ayant le
plus d’indications potentielles puisque réalisables même en
l’impossibilité d’accéder à la papille mais est associée à une
morbidité élevée dans les études publiées.
Patients et Méthodes : Quatre-vingt-onze interventions
biliaires guidées par échoendoscopies ont été exécutées
de juin 2000 à février 2013. Parmi ces procédures, 73
hépaticogastrostomies (HG) ont été réalisées. Après exclusion
des patients inclus dans une étude prospective randomisée,
60 dossiers patients ont été analysés rétrospectivement
afin d’étudier la faisabilité et les résultats précoces de cette
technique.
Résultats : Soixante patients (Femme = 32 ; âge médian
= 64 ans [38-93] ) ont été traités par HG. Cette technique a
été choisie en cas d’impossibilité d’atteindre la papille, un
échec de CPRE ou de compléter le drainage des conduits
biliaires hépatiques gauches respectivement dans 35%, 15%
et 50%. La sténose biliaire était néoplasique dans 85% des
cas. Soixante-quatre procédures ont été réalisées : le taux de
succès technique était de 94%. 18 patients ont présenté un
ou plusieurs effets indésirables post-procédure (28%) : état
septique (n = 14), pneumopéritoine (n = 7), cholepéritoine/
biliome (n = 8), hémorragie (n = 3). Une migration d’une
prothèse était observée dans 7 cas (11%). La durée
d’hospitalisation moyenne était de 9 jours (0-61j). Trois décès
post-procédures sont survenus, secondaires à un sepsis. Au
cours de la période de l’étude, plusieurs types de prothèses
ont été employés lors du drainage initial : prothèses plastiques
(PP ; n = 12), une prothèse métallique couverte ou non
couverte (PM ; n = 9), association d’une prothèse métallique
non couverte et d’une couverte insérée dans la non couverte
(DS, n = 27), ou une prothèse couverte à 50% (PMC ; n = 16).
Le taux de complications était respectivement de 33% (n = 4),
56% (n = 5), 26% (n = 7) et 13% (n = 2) en fonction du type
de prothèse utilisé. Trois périodes successives peuvent ainsi
être individualisées en fonction du type de prothèse utilisées et
l’utilisation d’un insufflateur de CO2. Le tableau 1 synthétise les
techniques utilisées ainsi que la morbidité de chaque période.
Période nb
procédure
PP PM DS PMC CO2 complication
(%)
20012006
14
8
6
0
0
NON 7 (50%)
20072009
29
4
2
22
1
NON 7 (24%)
20102013
21
0
1
5
15
OUI
4 (19%)
Conclusion : L’hépaticogastrique guidée par EE est une
technique efficace, utile lorsque la voie rétrograde n’est pas
possible ou pour drainer sélectivement les voies biliaires intrahépatiques gauches. Le taux de complication global est élevé
mais semble diminuer grâce à l’apprentissage de la technique,
l’introduction de l’insufflateur à CO2 et l’utilisation de prothèses
mi-couvertes. Les limites de cette étude sont évidemment son
caratère monocentrique et rétrospectif.
Une nouvelle prothèse métallique couverte
pour traiter les fistules et déhiscences
anastomotiques œsogastriques en diminuant le
risque de migration ?
R. Garces Duran (1), G. Vanbiervliet (2), J.-M. Gonzalez (1),
J.-C. Grimaud (1), M. Barthet (1)
(1) Marseille; (2) Nice.
Introduction : La déhiscence anastomotique et la fistule
œsogastrique post opératoire sont toujours difficiles à gérer.
Les prothèses complètement couvertes ont un risque élevé
de migration. Le but de notre étude est d’évaluer l’efficacité
d’une nouvelle type de prothèse dite double type en cas de
déhiscence anastomotique ou de fistule post opératoire
œsogastrique.
Patients et Méthodes : Trente patients traités dans notre
centre avec une prothèse métallique double œsogastrique
(Taewong, Séoul, Corée du Sud) ont été inclus dans cette
étude rétrospective entre 2011 et 2013. Dix-huit ont été indiqué
pour fistule postopératoire ou déhiscence anastomotique. Les
prothèses double type ont été utilisé parce qu’elles possèdent
une endoprothèse entièrement couverte à l’intérieur et une
maille métallique sphérique découverte à l’extérieur. La partie
intérieure assure l’étanchéité de la prothèse alors que la partie
extérieure diminue le risque de migration. Les prothèses
métalliques double type étaient retirées quatre semaines après
l’intervention, retournées « en chaussette » du pôle distal au
pôle proximal.
Résultats : Douze patients avaient une fistule post
opératoire (post Sleeve gastrectomie dans 8 cas), six avaient
une fuite anastomotique. Huit patients sur dix-huit avaient eu
un échec des traitements par prothèse précédents ; huit ont
eu un traitement associé avec des clips OTSC. Une guérison
complète a été obtenue chez quinze parmi les dix-huit patients
(83%). Ces patients ont été guéris par succès primaire (une
séance de traitement endoscopique) dans 12 cas et ils ont
requis une deuxième séance de traitement dans 3 cas. Parmi
les patients ayant une fistule (12), le taux de réussite était de
75% (9/12) et il a été de 100 % (6/6) chez les patients souffrant
une déhiscence anastomotique . Toutes les prothèses ont
été retirées sans aucune complication après une médiane
de temps de 33 jours. Le taux de migration spontanée des
prothèses était de 16%.
Conclusion : La prothèse métallique double type est une
nouvelle méthode efficace pour traiter les fistules et les
déhiscences post opératoires œsogastriques. Les prothèses
sont toujours extirpables malgré la partie non recouverte
externe avec un faible risque de migration.
CO.113
La dissection endoscopique sous-muqueuse en
France : analyse du registre de la SFED 20112013 et comparaison avec la période 2008-2010
F. Prat (1), S. Leblanc (1), A. Esch (1), M. Pioche (2),
V. Lépilliez (2), S. Chaussade (1), D. Coumaros (3),
G. Rahmi (1), E. Chabrun (4), E. Coron (5), P. Bauret (6),
A. Charachon (7), S. Bellon (8), P. Bulois (9), P. Bichard (10),
S. Koch (11), E. Vaillant (9), S. Farhat (12), T. Ponchon (2),
N. Kaddour (1), F. Robin (2)
(1) Paris; (2) Lyon; (3) Strasbourg; (4) Bordeaux; (5) Nantes;
(6) Montpellier; (7) Monaco, MONACO; (8) Avignon; (9) Lille;
(10) Genève, SUISSE; (11) Besançon; (12) Beyrouth, LIBAN.
Introduction : La dissection endoscopique sous-muqueuse
(ESD) est une technique émergente en France. Un registre
destiné à apprécier l’état et l’évolution de la pratique de l’ESD
a été initié en 2008 sous l’égide de la Sfed ; la période 20082010 a été analysée précédemment (S Farhat et al, Endoscopy
2011 ; 43 : 664-70). Ce recueil de données a été poursuivi pour
la période 2011-2013.
Patients et Méthodes : Sur une base volontaire, les
membres de la Sfed pratiquant l’ESD ont rempli pour chaque
acte sur la période concernée et de façon prospective une
fiche de renseignements qu’ils ont transmise pour analyse
centralisée. Les principaux résultats de cette analyse sont
présentés et comparés à ceux de la période antérieure.
Résultats : 14 centres publics et privés (contre 16 pour
2008-2010) ont participé au registre et inclus un total de 343
malades (contre 188, soit une augmentation de 82% pour
une durée similaire). Le nombre médian d’ESD par centre sur
la période a été de 8.5 (contre 6) avec des extrêmes de 1
à 97 (contre 1 à 43), quatre centres regroupant à eux seuls
79% des cas. La durée moyenne de séjour pour ESD était de
3,1+/-1.7jours (contre 3,7) et la médiane était stable à 3 jours.
Caractéristiques des néoplasies réséquées et résultats des
ESD pour les 2 périodes :
Siège
Œsophage Estomac Colon Rectum
2008- 27
2010 14.4%
76
10
40.4%
5.3% 38.3%
45.7%
2011- 76
2013 22%
111
48
150
32.4%
14%
ESD
Monobloc R0
hybride %
%
%
72
Diamètre Durée
Histologie =
moyen moy. du cancer invasif
geste
26 mm
117 min 86
107
39+/- 23 110+/64 min
31.2% mm
43.7%
Morbidité
Globale Hémorragie Perforation Traitement
médical
2008- ___
2010
77%
73% 29%
11%
18%
89%
2011- 24%
2013
84%
93% 19.5%
11.3%
7.5%
98.5%
Conclusion : L’ESD se développe lentement en France,
mais certains centres élargissent rapidement leur expérience.
La qualité des exérèses réalisées est en hausse et la morbidité
liée aux gestes en baisse sensible.
CO.112
121
122
CO.114
Indications et résultats de l’application
endoscopique du macroclip OTSC : étude
rétrospective chez 84 patients
E. Wedi (1), A. Sportes (1), J. Huppertz (1), M. Delvaux (1),
J. Hochberger (1)
(1) Strasbourg.
Introduction : Le macro clip OTSC (OVESCO, Allemagne)
est un nouvel outil endoscopique qui permet la suture
endoscopique de lésions hémorragiques, perforations de
la paroi digestive et orifices fistuleux. Cette technique a été
utilisée avec succès dans la prise en charge des hémorragies
digestives sévères, des perforations, fistules et lors de
procédures expérimentales de type NOTES. Le but de notre
étude était d’analyser rétrospectivement les résultats de
cette technique chez des patients non sélectionnés afin d’en
préciser les indications et résultats cliniques.
Patients et Méthodes : Les données cliniques des patients
et les données concernant les procédures endoscopiques
ont été recueillies prospectivement entre 2009 et 2012. Les
indications initialement retenues comprenaient les hémorragies
digesives sévères, n’ayant pas répondu à un traitement
endoscopique classique (clips et/ou injection hémostatiques,
les perforations et fistules.
Résultats : Quatre-vingt quatre patients ont été inclus (34
femmes et 50 hommes - âge médian 71 ans (extrêmes 2 à
98 ans). Leur score ASA au moment de l’endoscopie était
compris entre 2 et 4. Cent-un clips OTSC (12/6 T-type : n =
75 ; 14/6 T-type : n = 26) ont été posés chez 44 patients, pour
le traitement d’une hémorragie digestive sévère (52,4%) dont
41 présentaient une hémorragie digestive haute secondaire
à un ulcère gastro-duodénal (n = 38), à une tumeur (n = 2)
et un patient avec une déchirure muqueuse après dilatation
endoscopique et 3 patients (3,6%), une hémorragie digestive
basse. Chez 12 patients, le clip OTSC était posé pendant ou
après une résection par ESD ou EMR d’une lésion muqueuse,
pour prévenir un risque hémorragique (14,3%).
Parmi les 44 patients présentant une hémorragie active,
13 (29,5%) ont été traités par un OTSC après échec d’une
première tentative d’hémostase classique (clip et/ou injection).
La pose d’un clip OTSC a permis l’hémostase définitive chez
39/44 patients (88,6%) mais 5 patients (11,4%) sont décédés
des suites d’une récidive hémorragique.
Chez 25 patients (29,8%) l’OTSC a été utilisé pour la
fermeture d’un défect de la paroi digestive. Parmi 7 patients
avec une perforation (8,3%) l’OTSC a permis la fermeture de
l’orifice chez 4 patients, avec une évolution favorable chez 4.
Chez 3 patients présentant une fistule gastrique chronique, la
fermeture était obtenue dans tous les cas. Chez 18 patients,
le clip OTSC a été utilisé suite à une suspicion de perforation
au cours d’une EMR/ESD (21,4%), sans perforation dans les
suites.
Des complications liées au placement de l’OTSC sont
survenues chez 3 patients : dans 1 cas, la pince a été coincée
dans les dents du clip en raison de son retrait insuffisant
avant de libérer le clip ; dans un cas, le clip a été libéré
prématurément dans l’estomac en raison de l’adhérence de la
corde de traction au dispositif de largage, sans incident dans
les suites. Un patient présentant une perforation du côlon droit
après EMR a bénéficié d’un traitement local, avec succès, en
utilisant deux clips OTSC.14/6 Cependant, une perforation
secondaire a été observée en rapport avec une sténose
diverticulaire et le patient a été opéré en urgence.
Conclusion : Le clip OTSC permet le traiteent de lésions
hémorragiques sévères avec une hémostase défintive chez
près de 90% des patients. Les résultats dans le traitement des
fistules et perforations sont encourgeants mais devront être
confirmés sur des séries plus larges. Ces résultats confirment
l’intérêt des clips OTSC pour la prise en charge des urgences
digestives et des complications gastro-intestinales.
CO.115
Facteurs
nutritionnels
et
risque
de
cholécystectomie au sein de la cohorte E3N
C. Cadeau (1), A.
M.-C. Boutron-Ruault (1)
Bijon
(1),
A.
Racine
(2),
(1) Villejuif; (2) Le Kremlin-Bicêtre.
Introduction : La maladie lithiasique biliaire est la première
cause digestive d’hospitalisation en Europe et aux Etats-Unis
(1). En France, en moyenne 80 000 cholécystectomies par an
sont effectuées (2). Il existe peu de données sur les relations
entre alimentation et risque de cholécystectomie. L’objectif de
notre étude était d’étudier prospectivement les relations entre
consommation d’aliments et score d’adéquation au régime
méditerranéen et risque de cholécystectomie.
Matériels et Méthodes : Après exclusion des cas de
cholécystectomie et de cancer antérieurs à l’inclusion, nous
avons étudié 63 995 femmes de la cohorte E3N, suivies entre
1993 et 2008, nées entre 1925 et 1950, pour lesquelles nous
disposions de données alimentaires. Celles-ci ont été estimées
par un questionnaire de fréquence semi-quantitatif envoyé en
1993. Les cas de cholécystectomie ont été déclarés au cours
de questionnaires envoyés tous les 2 à 3 ans. Une étude de
validation sur un échantillon de 100 cas de lithiase biliaire,
100 cas de cholécystectomie et 50 femmes n’ayant déclaré ni
lithiase ni cholécystectomie a confirmé 99% des cas déclarés
de cholécystectomie. Les risques relatifs et leurs intervalles
de confiance à 95 % ont été estimés par des modèles de Cox.
Résultats : Au cours de 850 926 Personnes-Années, 2 748
cas de cholécystectomie ont été déclarés. Après ajustement
sur IMC, apport énergétique, alcool, diabète, activité physique,
statut tabagique, facteurs hormonaux et reproductifs, et niveau
d’études, les consommations de légumineuses (RR pour le
quartile 4 vs.1, RRQ4 = 0,79, IC95% = [0,70 ; 0,88], p tendance
< 0,0001), de légumes crus (RRQ4 = 0,90, IC95% = [0,80 ;
1,00], p tendance = 0,02), d’agrumes (RRQ4 = 0,84, IC95%
= [0,75 ; 0,93], p tendance = 0,002) et de café (RRQ4 = 0,88,
IC95% = [0,79 ; 0,99], p tendance = 0,02) étaient inversement
associées au risque de cholécystectomie. L’adéquation au
régime méditerranéen (scores 6-9 vs. 0-3) était également
inversement associée au risque de cholécystectomie : RR =
0,87 (IC95% = [0,78 ; 0,99], p tendance = 0,02).
Conclusion : Nos résultats suggèrent une relation inverse
entre une bonne adhésion au régime méditerranéen, en
particulier une consommation élevée d’agrumes, de légumes
crus et de légumineuses, et ainsi que la consommation de
café et le risque de cholécystectomie. Ces données peuvent
permettre des conseils de prévention dans des populations à
haut risque.
Remerciements, financements, autres : L’Etude E3N
est soutenue financièrement par la Mutuelle Générale de
l’Education Nationale (MGEN), la Ligue nationale contre le
cancer, l’Institut national de la recherche médicale (Inserm) et
Gustave Roussy. La thèse de Claire Cadeau est financée par
le Ministère de l’enseignement supérieur et de la recherche.
Références : 1.Portincasa P, Moschetta A, Palasciano G.
Cholesterol gallstone disease. Lancet 2006 ; 368 : 230-239.
2.Champault G. Complications of cholecystectomy by
laparoscopy. How can they be avoided ? . Journal de Chirurgie
Viscérale 1995, 132 : 209-219.
Adénocarcinome du pancréas réséqué :
Sonic Hedgehog et Gli1 sont deux facteurs
pronostiques indépendants
R. Maréchal (1), J.-B. Bachet (2), A. Calomme (1),
P. Demetter (1), J.-R. Delpero (3), M. Svrcek (2), J. Cros (4),
A. Bardier-Dupas (2), F. Puleo (1), P. Hammel (4),
C. Louvet (2), F. Paye (2), P. Bachelier (5), Y.-P. Le Treut (3),
G. Monges (3), J.-C. Vaillant (2), A. Sauvanet (4),
T. André (2), I. Salmon (1), J. Deviere (1), J.-F. Emile (6),
J.-L. Van Laethem (1)
(1) Bruxelles, BELGIQUE; (2) Paris; (3) Marseille; (4) Clichy-laGarenne; (5) Strasbourg; (6) Boulogne-Billancourt.
Introduction : Une hyperactivité de la voie de signalisation
Sonic Hedgehog est impliquée dans les processus d’invasion,
de prolifération tumorale, de dissémination et de résistance à
la radio et chimiothérapie dans le cancer du pancréas. Nous
avons étudié la valeur prédictive et pronostique de 4 protéines
faisant partie de cette voie de signalisation.
Patients et Méthodes : Etude rétrospective multicentrique.
Trois cohortes indépendantes de patients ayant bénéficiés
d’une résection à visée curative pour un adénocarcinome
du pancréas (ACP) : une cohorte exploratoire, rétrospective
multicentrique ; une première cohorte de validation
rétrospective multicentrique, une deuxième cohorte de
validation prospective multicentrique. Critères d’exclusion :
résection R2, traitement néo-adjuvant, décès <30 jours postopératoires. L’expression de sonic hedgehog (Shh), SMO,
PTCH1 et Gli1 a été évaluée de manière semi-quantitative
(marquage faible versus intense) par immunohistochimie sur
tissue microarray avec une triple quantification indépendante.
La survie globale (SG) et la survie sans récidive (SSR) ont été
analysées.
Résultats : Au total 567 patients ont été inclus : (cohorte
exploratoire : n = 237 ; première cohorte de validation : n =
234, deuxième cohorte de validation : n = 96). Shh et Gli1 sont
2 facteurs pronostiques indépendants pour la SSR (cohorte
exploratoire : Shh, HR = 2.36 et Gli1, HR = 2.09) et la SG
(cohorte exploratoire : Shh, HR = 3.21 et Gli1, HR = 1.89).
Une faible expression de ces protéines étant associée à une
SG et à une SSR prolongées. En combinant les niveaux
d’expressions de ces 2 biomarqueurs indépendants, 3 sousgroupes de patients au pronostic significativement différent ont
été identifiés (SG : Shh et Gli1 faible : HR à 1 vs 3.08 pour
Shh ou Gli1 faible vs 5.69 pour Shh et Gli1 intense ; p<0.001).
L’ensemble de ces résultats étaient confirmés dans les deux
cohortes de validation.
Conclusion : Shh et Gli1 sont deux facteurs pronostiques
indépendants dans les ACP opérés à visée curative. L’analyse
combinée ces 2 biomarqueurs pourrait aider à la sélection des
candidats à une thérapie ciblant la voie hedgehog.
CO.117
L’étude de l’expression de c-Met en
immunohistochimie dans l’adénocarcinome du
pancréas (AP) opéré permet d’identifier un sousgroupe de malades à risque élevé de récidive
précoce
C. Neuzillet (1), J. Cros (1), A. Tijeras-Raballand (1),
L. de Mestier (1), J. Moroch (2), P. Bedossa (1), V. Paradis (1),
A. Sauvanet (1), J.-B. Bachet (3), P. Ruszniewski (1),
E. Raymond (1), A. Couvelard (3), P. Hammel (1)
(1) Clichy-la-Garenne; (2) Créteil; (3) Paris.
Introduction : L’adénocarcinome du pancréas (AP) est
le 2ème cancer digestif en incidence. Chez les malades
opérables, le taux de survie à 5 ans reste voisin de 20%
et certains récidivent précocement. L’identification de
biomarqueurs pronostiques est un enjeu majeur. Les AP
sont des tumeurs caractérisées par un stroma très dense
et abondant, responsable d’une hypoxie et d’une pression
de sélection sur les cellules tumorales. Celles-ci auraient un
phénotype plus agressif, notamment du fait de l’activation de la
voie de HGF/c-Met. Celle-ci est impliquée dans les interactions
tumeur-stroma et stimule la prolifération, l’invasion, et la
transition épithélio-mésenchymateuse des cellules tumorales
d’AP.
L’objectif de ce travail était d’étudier, en immunohistochimie
(IHC) dans l’AP opéré, l’expression de c-Met, sa valeur
pronostique et sa corrélation avec les caractéristiques du
microenvironnement tumoral (hypoxie, densité microvasculaire
[DMV], abondance du stroma).
Patients et Méthodes : Trente-sept malades opérés
pour un AP et n’ayant pas reçu de traitement adjuvant
(valeur pronostique « pure » ) ont été inclus à partir d’une
cohorte rétrospective de 471 malades issus de cinq centres.
L’expression de c-Met a été évaluée sur lames pleines en
IHC, gradée selon un score de 0 à 4, et corrélée avec les
caractéristiques du microenvironnement (hypoxie évaluée
par IHC HIF-1α et CA9, DMV par IHC CD31, abondance du
stroma), la survie sans récidive (SSR) et la survie globale (SG).
Résultats : Dix des 37 tumeurs (27%) des tumeurs étaient
classées c-Met « fort » (score 3-4). Une forte expression
de c-Met était associée à des tumeurs peu/moyennement
différenciées (p = 0,017), à la présence de cellules tumorales
isolées dans le stroma (p = 0,023), et à un stroma peu abondant
(r = -0,445, p = 0,0074), mais il n’y avait pas de corrélation avec
les marqueurs de l’hypoxie (HIF-1α, CA9, ou DMV). Elle était
associée à une diminution significative de la SSR (médiane :
7,7 contre 33,0 mois, Hazard Ratio [HR] : 2,207, p = 0,025)
et de la SG (médiane : 12,1 contre 38,9 mois, HR : 2,207,
p = 0,0099). L’association avec la taille tumorale et le lymph
node ratio (n ganglions envahis/n total de ganglions prélevés)
prédisait le risque de récidive précoce (SSR < 12 mois) avec
une aire sous la courbe (AUC) = 0,833.
Conclusion : c-Met est un marqueur pronostique fort chez
les malades opérés d’un AP, permettant d’identifier un sousgroupe à risque élevé de récidive précoce. Ces résultats seront
confirmés sur la totalité de la cohorte sur tissue microarrays
et les mécanismes moléculaires oncogéniques de c-Met
explorés. Les malades ayant une forte expression de c-Met
pourraient être candidats à un traitement adjuvant intensifié et/
ou avec un des inhibiteurs de c-Met, actuellement en cours de
développement clinique.
CO.116
123
124
CO.118
CO.119
M. Gilabert (1), F. Paye (2), P. Bachellier (3), J.-M. Boher (1),
L. Moureau-Zabotto (1), O. Turrini (1), J.-L. Raoul (1),
J.-R. Delpero (1)
C. Mallaret (1), X. Truchet (2), V. Secq (1), Y.-P. Le Treut (1),
V. Moutardier (1), M. Ouaissi (1), E. Nouguerede (1),
M. Rubis (1), J. Delgrande (1), M.-N. Lavaut (1),
M. Gasmi (1), S. Garcia (1), J.-F. Seitz (1), L. Dahan (1)
Facteurs prédictifs de rechute et/ou de décès
avant 1 an chez des patients présentant un
adénocarcinome du pancréas réséqué : à propos
de 1219 patients issus d’une série rétrospective
de l’Association Française de Chirurgie (AFC)
(1) Marseille; (2) Paris; (3) Strasbourg.
Introduction : Le cancer du pancréas est un des cancers les
plus meurtriers au monde avec encore aujourd’hui moins de
5% de survie à 5 ans. Seule la résection tumorale pancréatique
demeure le traitement potentiellement curatif. Cependant, la
plupart des patients vont développer rapidement une récidive
locale et/ou à distance. Cette étude rétrospective a pour but
de déterminer les facteurs prédictifs de rechute ou de décès
avant 1 an après une chirurgie carcinologique.
Patients et Méthodes : Entre 2004 et 2009, les données
de 1 219 patients ayant subi une pancréatectomie pour un
adénocarcinome du pancréas ont été rétrospectivement
revues et enregistrées au sein d’une base de données
centrale, supervisée par l’Association Française de Chirurgie.
Pour l’analyse des facteurs prédictifs de décès ou d’évolution
à 1 an, nous n’avons retenu que les patients encore vivants
2 mois après la chirurgie. La survie globale (SG) et la survie
sans maladie (SSM) à 1 an ont été calculées par la méthode
de Kaplan Meyer avec un t0 défini le jour de la chirurgie. Les
analyses uni et multivariées ont été réalisées par une technique
de Landmark analyse et Cox régression.
Résultats : La médiane de survie des 1219 patients était de
33,9 mois (IC 95% [29,7 à 38,5] ). Le taux de SG estimé à 5
ans était de 35% (IC 95% [32,3 -38.9] ). La SG et la SSM à
1 an étaient de 83,4% (IC 95% [80,8 à 85,7] ) et 62,3% (IC
95% [58,8 à 65,4] ), respectivement. En analyse univariée,
le taux de bilirubine préopératoire, le nombre de transfusion
péri-opératoire, la pancréatectomie totale, le stade T, l’atteinte
ganglionnaire, la résection veineuse, les marges de résection
veineuse et enfin la réalisation d’un traitement adjuvant,
avaient une influence à la fois sur la SG et sur la SSM. En
analyse multivariée, l’absence de résection veineuse était
indépendamment associée à une augmentation de la SG
(p = 0,04) et de la SSM à 1 an (p <0,01). La réalisation d’un
traitement adjuvant (chimiothérapie 82% et radiochimiothérapie
18%) influençait la SG seulement (p = 0,02), et l’absence
d’envahissement ganglionnaire influençait la SSM seulement
(p <0,01).
Conclusion : Malgré son caractère rétrospectif, cette grande
série a permis d’analyser les facteurs prédictifs de rechute et/
ou de décès avant 1 an après chirurgie carcinologique d’un
adénocarcinome du pancréas, et a mis en évidence que la
résection veineuse est associée à un plus mauvais pronostic
alors que la réalisation d’un traitement adjuvant l’améliore.
Facteurs histo-pronostiques de réponse à
la chimiothérapie adjuvante après chirurgie
curative pour adénocarcinome canalaire du
pancréas : impact pronostique de la CDA et
valeur prédictive de réponse au 5FU de la DPD
(1) Marseille; (2) Toulon.
Introduction : Le cancer du pancréas représente 11600
nouveaux cas par an en France. Le traitement curatif est la
résection chirurgicale. Depuis 2005, la chimiothérapie adjuvante
pendant 6 mois est un standard, soit par 5FU-acide folinique (1)
soit par gemcitabine (2,3). L’identification de facteurs prédictifs
d’efficacité de ces deux schémas parait nécessaire. Le but de
cette étude rétrospective est d’évaluer la valeur pronostique de
7 marqueurs histologiques (DPD, TS, CDA, hENT1, hCNT3,
S100A2, et SMAD 4) et leur impact sur l’efficacité de la
chimiothérapie adjuvante par Gemcitabine ou 5FU.
Patients et Méthodes : A partir de 230 pancréatectomies
pour cancer, nous avons inclus rétrospectivement 193 patients
présentant un adénocarcinome canalaire (ADK) du pancréas
opéré entre mars 2005 et décembre 2012 dans trois centres
de l’APHM pour lesquels nous avons constitué un Tissu Micro
Array (TMA). Parmi eux 63 patients ont été exclus de l’analyse :
9 décédés post opératoire, 7 métastatique ou R2, 6 traitements
néo-adjuvant, 14 perdus de vus, 27 absents du TMA. Au total
130 patients ont été évaluables, 16 n’ont pas reçu de traitement
adjuvant, 110 ont reçu une chimiothérapie post opératoire
(68 Gemcitabine, 31 LV5FU2, 4 Gemcitabine puis LV5FU2,
3 Folfirinox, 1 LV5FU2-CDDP, 1Gem/Tarceva, 2 traitements
inconnus). Dans cette étude préliminaires, 7 marqueurs immunohistochimiques ont été évalués sur le TMA : SMAD 4, TS, hCNT3
(marquage absent ou présent) et DPD, CDA, hENT1, S100A2
(marquage absent, faible ou élevé).
Résultats : La tumeur était céphalique ou céphalo-isthmique
dans 107 cas et corporéo-caudale dans 23 cas. Il y a eu 105
résections R0, 24 résections R1, et une donnée non retrouvée.
Avec un suivi de 27,5 mois la survie globale était de 21 mois [1729], et la survie sans maladie de 10 mois [8-11]. La médiane de
survie globale était significativement meilleure chez les patients
N0 par rapport aux patients N+ (29 mois [18-54] versus 18 mois
[14-28], p = 0,047), chez les patients R0 par rapport aux patients
R1 (25 mois [18-34] versus 15 mois [11-18], p = 0,011), et dans
le groupe chimiothérapie par rapport au groupe contrôle (25 mois
[18-31] versus 10 mois [6-17], p = 0,002). L’expression immunohistochimique de la CDA est pronostique avec une survie globale
significativement meilleure chez les patients qui n’expriment pas
la CDA : médiane de 26,3 mois en cas d’expression nulle ou
faible de la CDA contre 17,9 mois en cas d’expression élevée
(p = 0,0262). SMAD 4, TS, hCNT3, hENT1, S100A2 ne sont pas
pronostiques. Chez les patients traités par 5FU, la surexpression
de la DPD est prédictive d’une moins bonne survie globale 9,6
mois contre 25,7 mois chez les patients qui ne l’expriment pas
ou peu (p = 0,0459) et d’une moins bonne survie sans rechute,
respectivement 4 mois contre 12,4 mois (p = 0,0002).
Conclusion : La perte ou la faible expression tumorale de la
CDA serait pronostique d’une meilleure survie chez les patients
opérés à visée curative d’un ADK pancréatique. La faible
expression de la DPD est prédictive de survie sans rechute et
de survie globale chez les patients traités par 5FU enadjuvant.
L’expression d’hENT1 en utilisant les anticorps de lapin n’est
pas prédictive de l’efficacité de la gemcitabine dans cette série
rétrospective.
Remerciements, financements, autres : SIRIC PACAOUEST (contrat INCa-DGOS-Inserm 6038) et CRO2.
Références : 1-NeoptolemosJP, et al. NEJM. 2004 ; 350 (12) :
1200-10- 2-OettleH, et al. JAMA 2013 ; 310 (14) : 1473-81- 3NeoptolemosJP, et al.JAMA 2010 ; 304 (10) : 1073-81.
Cancer du pancréas familial : identification
d’une mutation constitutionnelle inactivant
un gène spécifiquement exprimé dans le tissu
pancréatique
M. Parrin (1), P. Hammel (2), J. Cros (2), O. Ingster (3),
A. Couvelard (1), P. Jonveaux (4), J. Mauillon (5),
A. Riffault (1), P. Lévy (2), P. Ruszniewski (2), N. Soufir (1)
(1) Paris; (2) Clichy-la-Garenne; (3) Angers; (4) Vandœuvre-lèsNancy; (5) Le Havre.
Introduction : Dans la prédisposition au cancer du pancréas
familial (CaPaFa), on connaît actuellement peu de gènes de
susceptibilité (BRCA2, CDKN2A, STK11 et PALB2). Ils sont
impliqués dans moins de 10% de ces formes héréditaires.
CDKN2A est un gène suppresseur de tumeur qui code pour
différents transcrits : p16ink4a et p14arf exprimés de manière
ubiquitaire, et un transcrit spécifiquement exprimé dans le
pancréas, p12.
Afin de chercher d’autres gènes de susceptibilité, nous avons
réalisé une série d’exomes dans des familles de CaPaFa.
Patients et Méthodes : Douze familles, comportant au
moins 3 apparentés atteints d’adénocarcinome du pancréas
vues en consultation d’oncogénétique, ont été sélectionnées
pour ce travail après signature d’un consentement éclairé.
L’ADN lymphocytaire (5 µg) d’un cas index par famille a été
étudié (Kit Agilent V4, couverture moyenne 50 X, séquenceur
Illumina Hi Seq 2000). Après analyse bio-informatique, les
variants ayant une fréquence allélique < 1%, de type non
sens, frameshift, d’épissage et faux sens ont été retenus. Les
résultats ont été confirmés par séquençage classique (méthode
de Sanger) et il était prévu de confirmer l’implication du ou des
gènes(s) d’intérêt identifiés sur un groupe indépendant de 87
familles CaPaFa.
Résultats : L’analyse d’exomes a permis de caractériser
un variant non sens inconnu du gène CDKN2A, n’affectant
ni le cadre de lecture p16ink4a et p14arf, mais touchant
spécifiquement le cadre de lecture de p12 (g.21974637, C>T,
p.Arg64Ter). Cette mutation a été confirmée par séquençage.
La famille comportait 3 cas de cancer dont deux au 1er degré et
pas d’autre mutation des gènes déjà décrits dans les CaPaFa.
Un séquençage de la région génomique codant pour p12 a
ensuite été conduit chez les cas index des 87 familles, et seule
une famille porteuse d’une mutation du gène CDKN2A déjà
identifiée (insertion en phase de deux alanines au nucléotide
21974769) a été confirmée. De manière intéressante, cette
mutation étant située dans l’exon 1-alpha de p16ink4a, elle
affectait donc également p12.
Dans la littérature, 45% des mutations de CDKN2A décrites
dans les CaPaFa étaient situées dans l’exon 1-alpha et
touchaient donc le transcrit spécifique du pancréas p12.
Conclusion : Nos résultats suggèrent un rôle spécifique de
p12 dans la prédisposition héréditaire au cancer du pancréas
familial, non décrit auparavant. L’étude de ce transcrit pourrait
être proposée de façon systématique dans les CaPaFa pour
optimiser le conseil génétique et aider à sélectionner les
apparentés devant faire l’objet d’un dépistage de lésions
précancéreuses.
CO.121
Picking ganglionnaire interaorticocave et
adénocarcinomes du pancréas. Sensibilité,
pronostic et rôle des micro-métastases
L. Schwarz (1), R. Lupinacci (2), M. Svrcek (2), M. Lesurtel (3),
M. Bubenheim (1), H. Vuarnesson (2), P. Balladur (2),
F. Paye (2)
(1) Rouen; (2) Paris; (3) Zurich, SUISSE.
Introduction : L’envahissement ganglionnaire inter
aortico-cave (IAoC), a été associé à un pronostic péjoratif
de l’adénocarcinome du pancréas céphalique (AP) et contre
indiquerait la duodéno-pancréatectomie céphalique (DPC).
Mais un picking ganglionnaire IAoC avec extemporané
n’est pas systématiquement réalisé et sa sensibilité est
inconnue. L’objectif ce l’étude était d’évaluer l’influence de
l’envahissement ganglionnaire (IAoC) sur la survie des patients
traités par DPC pour adénocarcinome pancréatique.
Matériels et Méthodes : Entre 2000 et 2010, un picking
IAoC était systématiquement réaliséen début d’intervention.
Le chirurgien n’était pas informé du résultat de l’analyse
histologique extemporanée (HE) pour ne pas interférer avec
la décision de résection curative. Les ganglions lymphatiques
du picking IAoC sans envahissement métastatique trouvé
en HE et en histologie standard (HS) ont été analysés par
immunomarquage anti-cytokératine KL1 (KL1) pour évaluer
l’atteinte micrométastatique.
Résultats : 111 patients ont été inclus prospectivement.
Le suivi médian est de 21 mois [2-126]. Les survies globale
et sans récidive à 1, 2 et 5 ans sont de73%, 54%, 24%
and 51%, 28%, 18% respectivement. L’HE était positive
dans 12 cas, toujours confirmée par l’HS qui détectait 5
envahissements ganglionnaires supplémentaires IAoC. Dix
patients supplémentaires présentaient des micro-métastases
IAoC. Les survies médianes globales des patients avec et
sans envahissement IAoC déctecté par l’HE et l’HS étaient
de 9.7 vs 28.5 mois (p = 0,01) et15,7 vs 27,2 mois (p =
0,05) respectivement, alors que lessurvies médianes sans
récidiveétaient respectivement de 5.6 vs 12.9 mois (p = 0,04),
et 8.4 vs 12.9 mois (p = 0,04). La présence de seules micrométastases n’influençait pas significativement les survies
globale et sans récidive : 28.7 vs 14,6 mois (p = 0,23) et 13,9
vs 11,6 mois (p = 0,6), respectivement.
Conclusion : Le picking IAoC, avec examen extemporané
doit être systématique. Il détecte 70% des envahissements
ganglionnaires IAoC diagnostiqués par l’analyse histologique
conventionnelle. Sa positivité est un facteur très péjoratif de
survie après DPC et peut être donc être considérée comme
une contre indication à cette intervention.
CO.120
125
126
CO.122
Nanothérapie ciblée des tumeurs endocrines
par hyperthermie magnétique
D. El Hajj Diab (1), P. Clerc (1), C. Sanchez (1),V. Connord (1),
J. Carrey (1), D. Fourmy (1), V. Gigoux (1)
(1) Toulouse.
Introduction : Les tumeurs endocrines sont diagnostiquées
grâce à l’emploi d’une technique d’imagerie utilisant un
peptide radio-marqué (somatostatine). La surexpression des
récepteurs à sept domaines transmembranaires (R7TM)
RCCK2 et RGIP a également été mise en évidence dans
une collection de tumeurs endocrines humaines. De plus,
notre équipe a montré que ces récepteurs s’internalisent
massivement et sont dirigés vers les lysosomes. Nous
formulons l’hypothèse que la surexpression de R7TM dans
les tumeurs comparativement aux tissus sains et leur capacité
d’internalisation peuvent être avantageusement utilisées
pour développer une nouvelle approche diagnostique et
thérapeutique. La stratégie consiste à développer une nanoplateforme constituée de nanoparticules magnétiques (NPM)
vectorisées avec l’agoniste d’un R7TM ; nous avons choisi
comme premier modèle d’étude : le RCCK2 et son agoniste, la
gastrine. Les objectifs consistaient à optimiser l’accumulation
des NPM dans les cellules tumorales, puis à éradiquer ces
cellules par hyperthermie magnétique.
Matériels et Méthodes : Les NPM présentent un
fluorophore et ont été vectorisées avec différentes densités
de gastrine. Les études de liaison et trafic intracellulaire ont
été réalisées par microscopie confocale et/ou cytométrie en
flux, sur la lignée tumorale INR1G9 (glucagon-producing islet
cells) dépourvue en RCCK2 et un clone stable surexprimant
le RCCK2 (INR1G9-RCCK2). Les effets de l’hyperthermie
magnétique sur la mort et la survie des cellules sont révélés
par marquage AnnexinV/iodure de propidium et test MTT.
Résultats : Les NPM vectorisées avec la gastrine se lient
spécifiquement aux cellules tumorales INR1G9-RCCK2 et
non aux cellules INR1G9. Elles s’internalisent massivement
et s’accumulent dans les lysosomes, selon un mécanisme
identique au ligand libre. L’application d’un champ magnétique
alternatif (275 kHz, 40 mT) pendant 2h induit la mort de 25%
des cellules tumorales selon un processus apoptotique,
faisant intervenir la Cathepsine B lysosomale. Nous cherchons
actuellement à préciser ces mécanismes : production de
ROS, perméabilisation de la membrane lysosomale, fuite des
enzymes lysosomales vers le cytoplasme, activation des voies
de signalisation pro-apoptotique...
Conclusion : Notre stratégie devrait constituer une nouvelle
approche diagnostique et thérapeutique des tumeurs ciblant
des R7TM et utilisant des NPM comme agent de contraste
pour l’imagerie et agent thérapeutique.
CO.123
In vitro, la culture cellulaire en 3D est plus
pertinente que celle en 2D pour étudier la
résistance des cancers coliques (CC) à
l’association 5-Fluorouracile / oxaliplatine
(FOLFOX). Premiers résultats suggérant un
rôle pour la protéine d’efflux ABCG2
F. Prévost (1), C. Quesnelle (1), J.-M. Reimund (2),
M. Lechevrel (1)
(1) Caen; (2) Strasbourg.
Introduction : L’étude in vitro des modes d’action et de résistance
aux anticancéreux dans le CC repose surtout sur la culture en
2D de lignées de CC humains. Ce modèle est très éloigné des
tumeurs humaines. Récemment, la culture en 3D (colonosphères)
a été développée pour se rapprocher des caractéristiques des
tumeurs humaines (architecture tumorale, interactions cellulescellules, etc.) [1,2]. Par ailleurs, des travaux récents suggèrent que
la surexpression de la protéine d’efflux ABCG2 est associée à la
résistance au FOLFOX, in vitro [3] et in vivo [4].
Matériels et Méthodes : La viabilité des lignées HCT-116 et
HT-29 de CC humains en culture 2D et 3D, en absence ou non de
FOLFOX (5-FU : 50 µM et oxaliplatine : 1,25 à 5 µM ; l’association
50 µM/2,5 µM étant considérée comme celle présente dans le
sang des malades traités par FOLFOX [5] ) était évaluée par un
test de luminescence. Parallèlement la capacité de formation des
colonosphères (CFE : colonosphere formation efficiency) était
étudiée. Enfin, nous avons déterminé l’expression des ARNm
d’ABCG2 dans des cellules HT-29 en culture 2D et 3D (plus
résistantes au FOLFOX que les cellules HCT-116 ; cf. Résultats),
en présence ou non de FOLFOX (Q-PCR).
Résultats : (i) En 2D, la viabilité des cellules HCT-116 et HT29 était significativement diminuée par le FOLFOX, sans dosedépendance. La lignée HCT-116 était plus sensible que HT-29
(viabilité : 20 ± 2% versus 43 ± 2% pour FOLFOX 50/2,5 ; p <
0,05). (ii) En 3D, le FOLFOX diminuait de façon dose-dépendante
la viabilité des colonosphères constituées de cellules HCT116 mais moins qu’en 2D (e.g. Pour FOLFOX 50/2,5 : 72 ±
1% ; p < 0,01). En revanche, la viabilité et la croissance des
colonosphères constituées de cellules HT-29 n’étaient pas
affectées par le FOLFOX ; HT-29 cultivée en 3D étant totalement
résistante au FOLFOX. (iii) La CFE en présence de FOLFOX
était significativement diminuée à la fois pour HCT-116 et HT29. Dans un deuxième temps, nous avons donc travaillé d’abord
avec HT-29 du fait de sa résistance complète au FOLFOX en 3D.
(iv) A l’état basal nous avons observé une plus forte expression
des ARNm d’ABCG2 dans les cellules HT-29 cultivées en
2D vs. 3D (p = 0,001). (v) Par contre, alors que le FOLFOX
augmentait faiblement l’expression d’ABCG2 dans des cellules
HT-29 cultivées en 2D (x2), ABCG2 était exprimé 6 fois plus
dans des colonosphères HT-29 traitées par FOLFOX versus des
colonosphères HT-29 non traitées (p < 0,01).
Conclusion : (1) Les lignées cellulaires de CC humains HCT116, et plus encore HT-29, sont significativement plus résistantes
au FOLFOX en culture en 3D que 2D, suggérant que ce modèle
de culture cellulaire est plus pertinent pour l’étude de la résistance
aux drogues anticancéreuses dans le CC. (2) Cette résistance
au FOLFOX est associée, dans les cellules HT-29 cultivées
en 3D, à une surexpression des ARNm de la protéine d’efflux
ABCG2. (3) Ces résultats incitent à poursuivre nos travaux en
nous intéressant à d’autres protéines ABC, et en essayant
d’identifier les mécanismes par lesquels le 5-FU, l’oxaliplatine
ou leur combinaison induisent la surexpression d’ABCG2. (4)
L’extrapolation de ces données aux mécanismes de résistance
in vivo chez l’homme nécessite cependant d’être particulièrement
prudente compte tenu des différences observées d’une lignées
cellulaire à l’autre. Cette différence pourrait être expliquée
- au moins en partie - par leur statut de différentiation et leurs
caractéristiques génétiques différentes (e.g. HCT-116 est
sauvage pour p53 alors qu’il est muté dans HT-29).
Remerciements, financements, autres : Ce projet a été
soutenu par les associations Alsace contre le Cancer et CœurCancer du Département de la Manche.
Références : [1] Fischbach et al. Nat Methods 2007 ; 4 : 855.
[2] Pickl et al. Oncogene 2009 ; 28 : 461. [3] Theile et al. Biochem
Pharmacol 2009 ; 78 : 1366. [4] Lin et al. Int J Biol Markers 2013 ;
28 : 182. [5] Yu et al. Transl Oncol 2009 ; 2 : 321.
CO.125
C. Duluc (1), S. Moatassim (1), M. Chalabi (1), Y. Martineau
(1), J. Guillermet-Guibert (1), B. Garmy Susini (1), H. Schmid
(2), M.-B. Delisle (1), S. Pyronnet (1), C. Bousquet (1)
S. Huber (1), S. Valente (2), P. Chaimbault (1), H. Schohn (1)
Intérêt thérapeutique d’inhiber la voie PI3K –
mTOR dans les cellules pancréatiques étoilées du
cancer pancréatique pour ciblage de la réaction
fibreuse pro-tumorale et chimioprotectrice
(1) Toulouse; (2) Bâle, SUISSE.
Introduction : Le stroma fibrotique représente 80%
de la masse tumorale dans l’adénocarcinome canalaire
pancréatique (PDAC). Il est composé essentiellement de
fibroblastes qui sont « activés » dans ce contexte tumoral et
appelés cellules pancréatiques étoilées activées (pancreatic
stellate cells, PSCa). Contrairement au PSC « normaux »
résidents dans un pancréas normal, les PSCa synthétisent et
sécrètent des quantités abondantes de protéines de la matrice
extracellulaire et de facteurs de croissance et cytokines,
qui agissent par paracrinie sur les cellules cancéreuses
pancréatiques contribuant ainsi activement à la progression
et à la chimiorésistance tumorale. Cibler les effets paracrines
des sécrétions des PSCa sur les cellules cancéreuses
pancréatiques représente donc une stratégie thérapeutique
potentielle. Nous avons émis l’hypothèse que ce ciblage
pourrait être envisagé par inhibition de la synthèse des
protéines (traduction) dans les PSCa.
Patients et Méthodes : Pour tester cette hypothèse, nous
avons isolé et mis en culture (primo-cultures) des PSC «
normaux » et des PSCa issus de pancréas humain (donneurs
sains n = 2, et patients atteints de PDAC et opérés n = 6).
Résultats : La synthèse (traduction) des protéines est
activement régulée par la voie PI3K (phosphoinositide
3-kinase) - mTOR (mammalian target of rapamycin). Ainsi, nous
avons démontré qu’une forte activation de la voie PI3K-mTOR,
conduisant à la phosphorylation/inactivation de l’inhibiteur
de la synthèse protéique 4E-BP1 et ainsi à l’augmentation
du niveau de synthèse protéique, est observée dans les
PSCa par rapport aux PSC. Nous avons directement corrélé
l’activation de cette voie dans les PSCa avec leur capacité à
produire et sécréter des facteurs chimioprotecteurs abrogeant
la sensibilité aux chimiothérapies des cellules cancéreuses
pancréatiques lorsque celles-ci sont mises en présence des
milieux conditionnés (MC) des PSCa.
Par une approche pharmacologique visant à inhiber la
synthèse des protéines dans les PSCa par inhibition de la
voie PI3K - mTOR (inhibiteur I), nous avons réussi à abolir les
effets chimioprotecteurs médiés par les MC des PSCa et ainsi
à resensibiliser les cellules cancéreuses pancréatiques aux
chimiothérapies, à la fois in vitro et in vivo après co-xénogreffes
des deux types cellulaires. D’autre part, nous avons identifié
l’interleukine-6 (IL-6) comme facteur majoritairement sécrété
par les PSCa et dont la synthèse protéique est abrogée
par l’inhibiteur I (analyse du sécrétome par membrane
antibody array). L’inactivation de l’IL-6 dans les MC des
PSCa (Ac bloquant) diminue significativement les propriétés
chimioprotectrices des MC sur les cellules cancéreuses
pancréatiques, révélant l’importance de l’IL-6 dans ces effets.
Conclusion : Nos résultats suggèrent donc que l’inhibition
de la synthèse des protéines par inhibition de la voie PI3KmTOR dans les PSCa représente une stratégie thérapeutique
prometteuse pour la prise en charge de l’adénocarcinome
pancréatique canalaire par ciblage de la réaction fibreuse protumorale et chimioprotectrice.
Impact de la ΔPioglitazone, un analogue de
la pioglitazone, sur la prolifération et le statut
oxydant de cellules cancéreuses coliques
humaines in vitro
(1) Metz; (2) Rome, ITALIE.
Introduction : La Pioglitazone appartient à la famille des
thiazolidinédiones, tout comme la Rosiglitazone et la Troglitazone.
Ces molécules sont des agonistes synthétiques du récepteur
activable par les proliférateurs de peroxysomes γ (PPARγ), un
membre de la famille des récepteurs nucléaires aux hormones.
Il a été montré que ces molécules pouvaient présenter une
activité anti-cancéreuse, en partie due à une action indépendante
de l’activation de PPARγ. Néanmoins, la Troglitazone et la
Rosiglitazone ont été retirées du marché en raison de leur toxicité.
Plus récemment, la Pioglitazone a subi le même sort en France,
car une augmentation de l’incidence des cancers de la vessie a
été observée. D’autres effets secondaires, liés à l’activation de
PPARγ sont associés à ce traitement (ostéoporose accélérée et
une formation d’œdèmes). La ΔPioglitazone, 5- {4- (2- (5-ethylpyridin-2-yl) -ethoxy) -benzylidene} -thiazolidine-2,4-dione, un
analogue de la Pioglitazone, possédant une double liaison au
niveau du cycle thiazolidine, se lie à PPARγ mais est incapable
de l’activer. L’objectif de cette étude est de vérifier l’efficacité de
cette molécule sur la survie de cellules cancéreuses coliques
humaine (HT29 et HCT116). Les effets de la ΔPioglitazone ont
été comparés à ceux obtenus avec la Pioglitazone.
Matériels et Méthodes : Pour cela, nous avons évalué l’impact
de la Pioglitazone et de la ΔPioglitazone sur la survie de deux
lignées colorectales HT29 et HCT116. La croissance cellulaire a
été évaluée par des tests MTT et des comptages au bleu Trypan.
De plus, la répartition des cellules dans le cycle a été analysée par
cytométrie en flux. L’apoptose a été étudiée par microcopie (DAPI
et JC-1), mais également par immunoréplique en recherchant le
clivage des protéines caspase 3 et de PARP-1. L’autophagie a
été évaluée par un marquage des vésicules acides par l’acridine
orange et la variation de l’expression de Beclin 1. La production
d’espèces réactives a été mesurée par cytométrie en flux, grâce
aux sondes DCF-DA, DAF et DHR. Le contenu en glutathion a
été dosé par une technique fluorimétrique. Enfin, l’activation de la
voie antioxydante Nrf2/Keap1 a été étudiée par immunoréplique,
ainsi que l’expression de ses principaux gènes cible.
Résultats : Le traitement par la ΔPioglitazone réduit fortement
la croissance des cellules colorectales en induisant un arrêt du
cycle cellulaire, mais sans induire de processus apoptotique. Ces
effets sont moins marqués avec la Pioglitazone. En revanche,
ces traitements accroissent l’autophagie. Ces effets sont
accompagnés par la production d’espèces réactives de l’oxygène
et de l’azote. Parallèlement, le traitement par ces composés
entraîne une chute du contenu en glutathion. Enfin, le stress
oxydant observé active la voie de signalisation Nrf2/Keap1 et en
conséquence induit l’expression de ses gènes-cibles principaux
(HO-1 et NQO1).
Discussion : La Pioglitazone, via l’activation de PPARγ, induit
l’augmentation de la voie glycolytique dans certaines cellules
saines. Mais, il a été montré que les TZD diminuaient la voie
glycolytique dans certaines cellules cancéreuses, de manière
indépendante du récepteur. La suite de cette étude consistera
à étudier l’impact de la Pioglitazone et de la ΔPioglitazone sur la
glycolyse et le cycle de Krebs au sein des cellules HT29 et HCT116,
par spectrométrie de masse couplée à la chromatographie liquide
(LC-MS).
Conclusion : En conclusion, la ΔPioglitazone réduit plus
efficacement la croissance des cellules colorectales que la
Pioglitazone, notamment en modifiant le statut redox cellulaire.
De plus, ces deux molécules ont des effets relativement similaires
sur les cellules HT29 et HCT116. La ΔPioglitazone pourrait donc
représenter un traitement potentiel des cancers coliques, peut
être de manière plus sûre que la Pioglitazone en raison de son
absence d’activation de PPARγ.
CO.124
127
128
CO.126
CO.127
M. Colombé (1), T. Walter (1), A. Lacheretz-Bernigaud (1),
C. Roche (1), M. Cordier-Bussat (1), I. Goddard (1),
N. Gadot (1), V. Hervieu (1), N. Benslama (1),
C. Ferraro Peyret (1), J.-Y. Scoazec (1), C. Vercherat (1)
A. Vincent (1), C. Kazmierczak (1), B. Duchene (1),
E. Leteurtre (1), N. Jonckheere (1), I. Van Seuningen (1)
L’inhibiteur de mTOR, RAD001, sensibilise les
cellules d’insulinome à l’apoptose induite par la
streptozotocine
(1) Lyon.
Introduction : Les tumeurs neuroendocrines pancréatiques
(TNEPs) sont des tumeurs rares et hétérogènes dans leur
présentation anatomopathologique et clinique. Cela rend difficiles
le diagnostic, le pronostic et la prise en charge thérapeutique. En
outre, ces tumeurs présentent une chimiorésistance importante
probablement due à leur faible prolifération et à une dérégulation
des processus de contrôle de la survie cellulaire et notamment
d’apoptose. Les options thérapeutiques sont réduites et les
thérapies ciblées n’entraînent pas de réponse thérapeutique
complète même si elles sont encourageantes. L’association de
chimiothérapies et de thérapies ciblées pourrait être une voie
prometteuse. La streptozotocin (STZ) est le traitement de 1ère
ligne des TNEPs ne pouvant être opérées, avec toutefois des
réponses insuffisantes. Les souris RIP-MyrAkt1, dont AKT est
constitutivement activé dans les cellules β-pancréatiques, sont
résistantes à la STZ. La voie mTOR étant fréquemment activée
dans les TNEPs, nous avons analysé les effets de l’association
de la STZ avec différents inhibiteurs de cette voie sur la survie
cellulaires in vitro et in vivo.
Matériels et Méthodes : Afin de tester l’effet de combinaisons
in vitro (STZ + inhibiteurs de la voie mTOR), nous avons traité
différentes lignées murines d’insulinome (INS-1E, INS-Rβ, MIN6,
β-TC). Le clivage de la caspase 3 a été analysé en western-blot
pour évaluer le niveau d’induction de l’apoptose. In vivo, nous
avons effectué des xénogreffes intraspléniques de la lignée
cellulaire INS-1E chez la souris nude. Ce modèle est associé à
une dissémination intra-hépatique. Les nodules intra-hépatiques
de souris traitées ou non (CTL, STZ, RAD001, STZ+RAD001)
ont été analysés en morphométrie et immunohistochimie.
Résultats : Le traitement par la STZ des différentes lignées
utilisées entraîne la mort par apoptose des cellules. Le traitement
par le RAD001 seul inhibe la voie mTOR (phosphorylation de
p70 S6K) mais n’affecte pas la viabilité cellulaire des cellules
testées. En revanche, nous constatons une sensibilisation des
cellules à l’apoptose induite par la STZ (clivage de la caspase
3) lorsqu’ils sont utilisés en combinaison (STZ+RAD001 versus
STZ seule). Ces résultats semblent confirmés in vivo dans le
modèle de xénogreffe intrasplénique. En effet, nous constatons
que la masse tumorale et la taille moyenne des nodules
tumoraux sont fortement réduites lors d’un co-traitement des
souris par la STZ et le RAD001 par rapport aux souris non
traitées ou aux animaux traitées avec le RAD001 seul ou la
STZ seule. Afin d’identifier les combinaisons thérapeutiques
efficaces, nous analysons les mécanismes d’action du RAD001
et de la STZ sur les lignées cellulaires. Paradoxalement, le
traitement par le RAD001 entraîne bien une inhibition des
cibles du complexe mTORC1 mais également une activation
d’AKT, facteur favorisant la survie cellulaire. Afin d’augmenter la
sensibilisation à la STZ, nous avons co-traité les cellules avec la
STZ et du NVP-BEZ235, inhibant à la fois mTORC1, mTORC2
et PI3K. Nous constatons l’absence d’activation d’AKT,
toutefois, contrairement au RAD001, l’ajout de NVP-BEZ235 ne
sensibilise pas les cellules à l’apoptose induite par la STZ.
Conclusion : Par ce travail, nous avons montré que
l’association d’une chimiothérapie, la STZ et d’une thérapie
ciblée, le RAD001, entraine une potentialisation de la réponse
apoptotique. Ces résultats observés in vitro mais également
in vivo sont encourageants et ouvrent une nouvelle option
thérapeutique pour le traitement des TNEPs.
Remerciements, financements, autres : Ligue Contre le
Cancer, comité de la Savoie.
Altération de la programmation épigénétique
au cours de la (dé)différenciation des cellules
épithéliales le long de l’axe crypto-villositaire
intestinal chez la souris Muc2-/(1) Lille.
Introduction
: Des reprogrammations épigénétiques
aberrantes au sein de cellules souches normales ou de cellules
différenciées pourraient être à l’origine de l’établissement
des cellules souches cancéreuses. Ainsi, décrire les profils
épigénétiques accompagnant la différenciation normale des
cellules épithéliales chez l’adulte est une étape indispensable
à la compréhension des mécanismes impliqués dans la
dédifférenciation associée à la cancérogenèse. L’épithélium
intestinal, doté d’un renouvellement rapide au sein de
compartiments bien délimités, constitue un modèle de choix
pour l’étude de ces mécanismes. En effet, nichées au fond des
cryptes, les cellules souches intestinales sont capables de donner
naissance aux cinq types de cellules épithéliales tapissant la
muqueuse intestinale. Les cellules qui ont entamé le processus
de différenciation migrent alors le long de l’axe crypto-villositaire
(exceptées les cellules de Paneth) avant d’être libérées dans la
lumière intestinale, au sommet des villosités. Dans ce modèle,
nous avons précédemment montré que le gène codant la
mucine MUC2, soumis à régulation épigénétique, est exprimé
très précocement chez l’Homme au sein de l’intestin primitif,
avant même la cytodifférenciation épithéliale. Cette expression
fœtale, ainsi que les données obtenues chez les souris Muc2/- qui développent des adénocarcinomes coliques, indique que
MUC2 pourrait jouer un rôle important dans la différenciation
épithéliale.
Matériels et Méthodes : Nous avons tout d’abord
étudié le profil d’expression des enzymes responsables des
modifications épigénétiques (DNA methyltransferases, histone
deacetylases et histone methyltransferases) le long de l’axe
crypto-villositaire intestinal de souris sauvages ou invalidées
pour le gène Muc2 par immunohistochimie. Nous avons ensuite
étudié les profils de méthylation et de modifications posttraductionnelles des histones caractérisant les promoteurs de
gènes de pluripotence (Lgr5, Bmi1, Ascl2) et de différenciation
(Math1, Muc2, Fabp1) aux différents étages de l’axe cryptovillositaire intestinal par les techniques de Methylation-Specific
PCR et d’immunoprécipitation de chromatine. Enfin, nous avons
étudié l’effet de l’agent déméthylant 5-aza-2’-désoxycytidine et
de l’inhibiteur des histone deacetylases, le butyrate de sodium,
sur l’expression des transcrits des gènes de pluripotence et de
différenciation.
Résultats : Nous montrons que les enzymes responsables des
modifications épigénétiques arborent un profil d’expression en
gradient le long de l’axe crypto-villositaire qui est profondément
modifié en l’absence de la mucine Muc2. Ce profil d’expression
spécifique semble être à l’origine de profils différentiels de
méthylation de l’ADN ou de modifications post-traductionnelles
des histones observés dans notre étude le long de l’axe cryptovillositaire respectivement au sein des promoteurs de gènes
de différenciation ou de pluripotence. Nous avons également
montré un profil épigénétique spécifique du gène Ascl2 qui
présente à la fois un profil chromatinien bivalent, spécifique des
cellules souches intestinales, et une inhibition par méthylation
de l’ADN spécifique des cellules cancéreuses coliques.
Conclusion : Ainsi, grâce à un modèle original d’étude aux
différents étages le long de l’axe crypto-villositaire intestinal,
nous montrons que les mécanismes épigénétiques jouent un
rôle important au cours des étapes de différenciation et de
dédifférenciation accompagnant la cancérogenèse et ouvrons
des perspectives quant à l’étude de ces mécanismes à l’échelle
du génome entier.
Remerciements, financements, autres : Le premier
auteur de ce travail est bénéficiaire d’une « Aide Individuelle
Jeune Chercheur » financée par la Fondation ARC.
Amélioration de la fonction hépatique à 9 mois
chez les cirrhotiques traités par baclofène pour
alcoolo-dépendance : résultats de l’observatoire
«Baclocir»
C. Barrault (1), H. Lison (2), F. Roudot-Thoraval (1),
E. Sarlon (2), V. Béhar (1), M. Medmoun (2),
I. Rosa Hezode (1), M. Cordonnier (2), D. Belloula (2),
A. Garioud (2), G. Pulwermacher (2), H. Hagège (1),
J.-F. Cadranel (2)
(1) Créteil; (2) Creil.
Introduction : Un avis favorable à une prochaine
recommandation temporaire d’utilisation du baclofène (BAC)
dans le traitement de l’alcoolo-dépendance vient d’être rendu
[1]. Le but de notre étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance
du baclofène chez les patients cirrhotiques.
Patients et Méthodes : Tous les patients ayant débuté
un traitement par baclofène pour alcoolo-dépendance entre
juin 2010 et décembre 2012 dans les services d’hépatogastroentérologie de deux CHG ont été inclus prospectivement
dans l’observatoire : « Baclovie » . Nous avons étudié ici les
données clinico-biologiques des patients cirrhotiques : «
Baclocir ».
Résultats : Parmi les 66 patients traités, 40 étaient
cirrhotiques (Child A : 65%, B : 17%, C : 18%). Chez les 35
patients suivis à M9, à la posologie médiane de BAC de 50
mg/j (15 à 210 mg/j), on observait une diminution significative
de la consommation déclarée d’alcool médiane : 28 g/j vs
127g/j (p<0,001). Le groupe « faible consommation » (≤30g/j)
était composé de 19 patients (dont 10 (25%) abstinents) d’âge
moyen significativement plus élevé que le groupe à « forte
consommation » (≤30g/j). Biologiquement, on constatait la
diminution du taux médian des GGT : 2,3N vs 5,1N (p<0,001),
des ASAT : 1,2N vs 2,9N (p<0,001) et du VGM : 95µ3 vs102µ3
(p<0,001) ainsi qu’une amélioration significative de la fonction
hépatique : TP : 75% vs 69% (p<0,001) et bilirubinémie : 17 vs
30 µmol/l (p<0,001). L’amélioration de la fonction hépatique était
plus marquée dans le groupe « faible consommation » : TP :
78% vs 69% (p = 0,002), bilirubinémie : 12 µmol/L vs 33 µmol/L
(p = 0,007), taux de plaquettes : 158000/mm3 vs 138000/mm3
(p = 0,001), albuminémie : 34 vs 31 g/L (ns). L’augmentation du
TP était plus importante dans le groupe « faible consommation
» que dans le groupe « forte consommation » : +10,7 points
vs +1,1 point (p = 0.018). Douze patients (30%) ont rapporté
des effets secondaires peu sévères (sensation vertigineuse,
somnolence) mais aucun n’a dû arrêter le traitement. Aucune
dégradation clinico-biologique de la fonction hépatique ni de la
fonction rénale n’a été observée.
Conclusion : Les résultats à 9 mois de l’observatoire
Baclocir suggèrent que le traitement par baclofène, associé
à une prise en charge médicale et psycho-sociale, permet la
diminution ou l’arrêt de la consommation d’alcool conduisant
à une amélioration significative de la fonction hépatique des
cirrhotiques.
Références : [1] ANSM - commission d’évaluation initiale du
rapport entre les bénéfices et les risques des produits de santé
- compte-rendu n°3 - (02/10/2013).
CO.129
Résultats des traitements endovasculaires
des sténoses de l’artère hépatique après
transplantation hépatique
P.-O. Bucur (1), M. Rajakannu (1), S. Awad (1), R. Memeo (1),
O. Ciacio (1), R. Adam (1), A. Sa Cunha (1), D. Cherqui (1),
D. Castaing (1), D. Samuel (1), E. Vibert (1)
(1) Villejuif.
Introduction : Après transplantation hépatique (TH), la
sténose de l’artère hépatique (SAH) précède la thrombose de
l’artère hépatique (TAH) si elle n’est pas traitée, notamment par
angioplastie. Le but de ce travail était d’évaluer les résultats de
ce traitement et de déterminer les facteurs de risque de cette
stratégie.
Patients et Méthodes : Entre 2006 et 2012, 836 TH ont
été réalisées dans notre centre dont 100 TH de foies partiels
(12%). Outre une surveillance échographique quotidienne, un
angioscanner était réalisé systématiquement entre J7 et J10.
Une sténose >50% était traitée par angioplastie après J21. La
survie des greffons et des malades ont été analysées et une
analyse univariée a été réalisée sur des facteurs disponibles
au moment de la décision d’angioplastie.
Résultats : Dans cette période, une SAH a été diagnostiquée
chez 60 patients (7,1%). Une angioplastie a été planifiée chez
23 pts (2,7%). Elle n’a pas pu être réalisée chez 4 4 pts, a
été une dilatation simple chez 3 pts et dilatation-stent chez 17
pts. Trois procédures se sont compliquées (2 thromboses sur
table et 1 rupture de guide). Avec un suivi médian de 22 mois,
le taux de perméabilité primaire à 1 an était de 73%. Une resténose a été observé chez 5 pts dont 1 a été retraité. Une
reTH a été nécessaire chez 6/23 (26%) des pts dont 5 pour
cholangite ischémique. La survie des greffons et des malades
à 3 ans était respectivement de 61% et 83%. La présence
d’une ischémie biliaire au moment de l’angioplastie était le
seul facteur prédictif de perte du greffon.
Conclusion : Le traitement endovasculaire de la SAH évite
l’évolution vers la thrombose de l’artère hépatique mais il
semble inutile, et donc potentiellement délétère, dès lors que
des lésions d’ischémies biliaires sont présentes.
CO.128
129
130
CO.130
Validation de la valeur pronostique de la CRP au
cours de la cirrhose
C. Coutris (1), J.-P. Cervoni (1), S. Dritsas (1), D. Weil (1),
T. Thevenot (1), V. Di Martino (1)
(1) Besançon.
Introduction : L’identification des cirrhotiques ayant le plus
mauvais pronostic à court terme reste déterminante pour
améliorer l’allocation des greffons hépatiques. Nous avons
suggéré dans une précédente étude que la mesure de la
CRP avait un intérêt pour prédire la mortalité à 6 mois chez
les patients cirrhotiques hospitalisés avec un score de ChildPugh supérieur à B7. Le but de cette étude était de valider
dans une nouvelle cohorte l’intérêt pronostique d’un modèle à
3 variables associant la variation de la CRP, le score de MELD
et la présence de comorbidités et de le tester la pertinence
de ce modèle dans une population plus large de cirrhotiques,
sans restriction liée au score de Child-Pugh ou à la nature de
l’hospitalisation.
Patients et Méthodes : Les données des patients
cirrhotiques indemnes de carcinome hépatocellulaire, de
cancer extrahépatique, d’infection par le VIH, de transplantation
d’organe, et hospitalisés (hospitalisation programmée ou
non) entre janvier 2010 et décembre 2011, ont été recueillies
rétrospectivement. Le critère de jugement principal était la
mortalité à 6 mois. Les comorbidités ont été quantifiées par
le score de Charlson ajusté sur l’âge (ACCI). Les analyses
multivariées ont utilisé un modèle de Cox et la comparaison
de la performance pronostique du modèle à 3 variables par
rapport au MELD a utilisé la comparaison des aires sous
courbe ROC.
Résultats : 241 patients ont répondu aux critères d’inclusion.
Parmi eux, 109 patients avec un score de Child-Pugh >7
et hospitalisés pour une complication de leur cirrhose, ont
constitué la cohorte de validation. Chez ces patients les
plus sévères, la mortalité à 6 mois était prédite de façon
indépendante par le MELD (HR = 1,13 ; IC95% : 1,09-1,21), le
score ACCI (HR = 1,58 ; IC95% : 1,19-2,10), et la persistance
d’une CRP>29 mg/L entre J0 et J15 (HR = 3,39, IC95% : 1,0011,45). L’AUROC de ce modèle était à 0,79, significativement
meilleure que celle du MELD seul (0,70 ; p = 0,025) pour
prédire la mortalité à 6 mois. Dans la population globale, la
mortalité à 6 mois était mieux prédite par un modèle ajusté sur
l’ACCI, incluant le MELD>20 (HR = 2,85 ; IC95% : 1,50-5,40
; p = 0,0013), la persistance d’une CRP>11 mg/L entre J0 et
J15 (HR = 2,17 ; IC95% : 1,12-4,21 ; p = 0,022) et le caractère
non programmé de l’hospitalisation (HR = 4,87 ; IC95% : 1,3917,01 ; p = 0,013). L’AUROC du modèle à 3 variables n’était
néanmoins pas significativement plus élevée que celle du
score de MELD seul (0,85 vs 0,83), suggérant qu’en cas de
cirrhose peu sévère, le gain pronostique de l’évaluation de la
CRP reste marginal pour la prédiction de la mortalité à 6 mois.
Conclusion : Cette étude valide l’intérêt d’un modèle
pronostique intégrant les variations de la CRP pour la prédiction
de la mortalité à 6 mois au cours de la cirrhose. Ce modèle
est particulièrement pertinent chez les cirrhotiques sévères
(Child>B7) hospitalisés pour un épisode de décompensation et
semble moins utile lorsqu’il s’adresse à la population générale
des cirrhotiques.
CO.131
Présentation clinique et pronostic des
endocardites bactériennes chez les patients
atteints de cirrhose, à partir d’une série
multicentrique de 78 observations
J.-F. Cadranel (1), M. Allaire (2), H. Blasco-Perrin (3),
T. Thévenot
(4),
C.
Chagneau-Derrode
(5),
E.-A. Pariente (6), A. Garioud (7), H. Lison (1), M. Bakkar (8),
G. Le Folgoc (9), J.-B. Nousbaum (10), I. Rosa Hezode (11),
V. Jouannaud (12), T.-M. (13), J. Denis (14), E. Sarlon (1),
I. Ollivier-Hourmand (2), V. Di Martino (4), C. Silvain (5),
J.-D. Grange (7), X. Causse (8), M. Bourlière (9),
B. Lesgourgues (12), C. Bureau (3), M.-T. Dao (2)
(1) Creil; (2) Caen; (3) Toulouse; (4) Besançon; (5) Poitiers;
(6) Pau; (7) Paris; (8) Orléans; (9) Marseille; (10) Brest; (11) Créteil;
(12) Montfermeil; (13) Villejuif; (14) Corbeil-Essonnes.
Introduction : L’endocardite bactérienne (EB) est une complication
rare mais grave chez les patients cirrhotiques (CIR). Le but de cette
étude multicentrique est de présenter les caractéristiques cliniques
et le pronostic de l’EB chez les patients CIR.
Patients et Méthodes : Les observations de toutes les EB vues
entre 2000 et 2013 chez des patients (pts) CIR par 14 services
d’Hépato-Gastroentérologie en France ont été répertoriées.
Les caractéristiques cliniques, hépatologiques, cardiologiques,
bactériologiques, thérapeutiques ainsi que l’évolution ont été
colligées. Les résultats sont exprimés en m±sd. Les facteurs
associés à la mortalité ont été étudiés en analyse univariée et
multivariée (régression logistique).
Résultats : 78 observations d’EB chez 77 pts CIR (âge médian :
64 ans [43-89 ans] ; 60 H et 17 F) ont été analysées. La cirrhose
était alcoolique : 59 (76,6%), virale : 11 (14%), métabolique : 3pts
(4%), mixte : 3 pts (4%). 34 pts (43,5%) étaient diabétiques, 13
pts avaient eu une complication antérieure de la cirrhose. Lors du
diagnostic d’EB, 80% et 78% des pts étaient fébriles et avaient un
souffle cardiaque respectivement. Le score de Child Pugh était : A :
7% pts, B : 45% pts, C : 48% pts. La bilirubinémie totale était à 71,6
± 83,9µmol/l (> 100 : 20% pts), le TP à 53% ± 17,2 (TP<40% : 27%
pts), l’albuminémie à 25g/l ± 5,4 et la créatininémie à 129,6 ± 112,9
µmol/l (creat>130 : 30% pts). Les hémocultures étaient positives
chez 70 pts (92%). 33 pts avaient une cardiopathie préexistant à
l’EB. Au moment du diagnostic d’EB, 33 pts (49,2%) avaient une
insuffisance cardiaque. La porte d’entrée de l’endocardite était
digestive dans 13 cas, dentaire dans 15 cas, cutanée dans 15 cas,
iatrogène dans 6 cas. Les valves touchées étaient : mitrale chez
41 pts et aortique chez 50 pts, avec insuffisance mitrale et aortique
chez respectivement 32 et 30 pts. 19 pts avaient une atteinte bivalvulaire mitrale et aortique. 10 pts avaient un rétrécissement
valvulaire. La fraction d’éjection ventriculaire était de 57% (± 16).
Un germe a été isolé chez 68 pts (87%) : Staphylocoque pour
28 pts (41%) ; Streptocoque pour 27 pts (40%, dont 7 pts (10%)
avec S Bovis), entérocoque ou E Coli chez 9 pts (13%) ; Les pts
ont reçu 37 (±20) jours d’antibiothérapie. Les antibiotiques les
plus souvent utilisés étaient la gentamycine chez 43 pts (55,1%),
l’amoxicilline chez 41 pts (52,6%), la vancomycine chez 21 pts
(26,9%), et la ceftriaxone chez 19 pts (23,4%). 21 pts ont eu une
chirurgie cardiaque. 40 pts (51%) sur 77 sont décédés. Le décès
était lié dans 11 cas à une insuffisance hépatocellulaire terminale
avec syndrome hépato-rénal, dans 16 cas à une défaillance multi
viscérale, dans 4 cas à un choc cardiogénique, dans 4 cas en
rapport avec des abcès cérébraux multiples, dans 2 cas lié à une
hémorragie digestive. En analyse univariée, le décès n’était pas lié
à l’âge, au stade de Child Pugh, à la créatininémie, à la bilirubine
totale ni à l’utilisation de gentamycine mais lié à un TP<40% (p =
0.03). Ce résultat persistait en analyse multivariée avec un risque
de décès multiplié par 8 pour un TP<40% (OR = 8,3 IC95% [6,610] ), après ajustement sur l’âge, le sexe, le fait de présenter une
insuffisance cardiaque ou un diabète.
Conclusion : Le pronostic de l’EB chez les CIR, dont la porte
d’entrée est souvent digestive, est très sévère, entraînant le décès
dans la moitié des cas ; le risque de décès est multiplié par 8 chez
les patients ayant un TP<40%.
Pas de TIPS, pas de chirurgie ?
N. Fares (1), M.-A. Robic (1), P. Otal (1), J.-M. Peron (1),
F. Muscari (1), J.-P. Vinel (1), C. Bureau (1)
(1) Toulouse.
Introduction : La morbidité et la mortalité de la chirurgie chez
les patients atteints d’une cirrhose avec HTP sont augmentées.
Ainsi, certaines interventions sont contre indiquées ou non
envisagées chez ces patients. Le TIPS permet de prévenir
les complications liées à l’HTP et pourrait non seulement
améliorer les conditions de la chirurgie mais aussi diminuer la
morbidité à 3 mois. Le but de ce travail était de rapporter notre
expérience du TIPS dans cette indication.
Patients et Méthodes : Les dossiers de tous les patients
traités par TIPS entre 01/2005 et 03/2013 ont été revus. Seuls
les dossiers des patients traités par TIPS avec l’indication
dédiée « préparation à une chirurgie » ont été retenus. Les
caractéristiques des patients et des interventions ont été
décrites. Le critère de jugement principal était la survie sans
complication hépatique persistante à 3 mois [1]. Les objectifs
secondaires étaient la mesure du taux de complications post
opératoires (à 30 jours), hépatiques et la survie globale à 3, 6
et 12 mois.
Résultats : 293 patients ont été traités par TIPS pendant
cette période. L’indication du TIPS était la préparation à un
geste invasif dans 29 cas (10%). L’âge moyen était de 62 ±
6 ans, c’était majoritairement des hommes (82%). La cause
principale de la cirrhose était l’alcool (72%). L’hypertension
portale était définie par la présence d’au moins un des
éléments suivants : un antécédent d’hémorragie par rupture
de varice œsophagienne ou la présence de varices (79%),
la présence d’une ascite (51%), un gradient de pressions
hépatique supérieur à 10mmHg (3%). Les interventions
envisagées étaient : une résection digestive (n = 11, 38%) ou
hépatique (n = 7, 24%), une chirurgie pariétale (n = 6, 20%),
un traitement endoscopique à risque (n = 3, 10%), autres (n
= 2, 6%). Le score de Child était en moyenne de 6,7 ±1,6 et
le score MELD de 10,5 ± 3,3. Le geste programmé a pu être
réalisé chez 24 patients (83%) dans un délai moyen de 66 ±
74 jours après la pose du TIPS. Cinq patients n’ont pas pu
bénéficier du geste envisagé : 3 sont décédés en raison d’une
progression tumorale, un patient est décédé à distance du
TIPS d’une hémorragie intracérébrale, un patient a présenté
une insuffisance hépatocellulaire sévère dans les suites
de la pose du TIPS. La survie globale et sans complication
hépatique persistante à 3 mois étaient respectivement de 96
% et 83%. Il n’y a eu aucun décès 30 jours après l’intervention
chirurgicale ou endoscopique. Huit patients (33%) ont présenté
des complications post-opératoires principalement locales :
cicatricielles (n = 4), hématome sur le site opératoire (n = 2).
Un patient a présenté dans les suites opératoires précoces
une décompensation ictérique et ascitique persistante et un
patient a présenté un épisode d’encéphalopathie résolutif et
sans facteur déclenchant 28 jours après chirurgie. La survie à
6 et 12 mois était respectivement de 92% et 83%. A six mois :
5 patients (21%) ont présenté un épisode de décompensation
de leur cirrhose : encéphalopathie (n = 2) ; ascite (n = 2),
récidive d’un CHC (n = 1). Aucune caractéristique avant TIPS
ne permettait d’identifier les patients chez qui l’intervention a
pu être réalisée avec succès. La survie à un an était de 60 %
chez les patients avec une résection hépatique contre 90 %
chez les autres (NS).
Conclusion : Chez des patients sélectionnés, la pose d’un
TIPS permet d’envisager un geste invasif qui aurait pu être
récusé en raison d’une hypertension portale significative. Un
observatoire national est nécessaire pour pouvoir identifier les
bons candidats à cette approche.
Références : [1] J Bruix et al. Gastroentrology 1996.
CO.133
La correction d’une hypertension portale dite
«sévère» par un TIPS couvert suffit-elle à modifier
l’histoire naturelle de la cirrhose décompensée ?
Etude comparative monocentrique à propos de
130 patients
X. Adhoute (1), P. Castellani (1), G. Penaranda (1),
O. Monnet (1), O. Bayle (1), P. Beaurain (1), H. Perrier (1),
C. Muller (1), C. Boustière (2), A. Laquière (1), A. Wendt (1),
V. Oules (1), M. Bourlière (1)
(1) Marseille; (2) Aubagne.
Introduction : le TIPS diminue l’hypertension portale, améliore
l’excrétion sodée, la réponse aux diurétiques, réduit la récidive
de l’ascite et des hémorragies par ruptures de varices oesogastriques. Mais son efficacité est contrebalancée par l’incidence
de l’encéphalopathie et des résultats contradictoires concernant
son impact sur la survie. Cependant la plupart des essais ont été
publiés avant la mise en place des stents couverts. Objectifs :
Analyser l’impact du TIPS sur la survie de patients présentant
une hypertension portale dite « sévère » par rapport à un
groupe témoin traité médicalement, présentant une première
décompensation de leur cirrhose. Evaluer les complications liées
à la mise en place du TIPS.
Matériels et Méthodes : 65 patients cirrhotiques avec ascite
réfractaire (AR) ou varices œsophagiennes et / ou sous-cardiales
hémorragiques récidivantes (VOC) ont été traités de 01/2008 à
04/2012, par l’implantation d’un TIPS couvert. Le groupe témoin
était constitué de 65 patients cirrhotiques hospitalisés au cours de
la même période pour une première décompensation, appariés
pour l’âge (61 ans ± 10), le sexe, l’IMC, l’étiologie de la cirrhose,
la présence d’un carcinome hépatocellulaire avancé et le score
de Child-Pugh.
Résultats : le TIPS a pu être implanté dans 100% des cas. Le
gradient de pression porto-cave diminuait en moyenne de 18,5 (±
4,5) à 5,8 (± 2,6) mmHg (p <.0001). Il n’y avait pas de différence
entre les groupes avec et sans TIPS concernant le score MELD
(respectivement 17.0±4.2 vs. 15.8±3.9, p = 0.15), la présence
d’un diabète de type 2 (35% vs. 28%, p = 0.38), la présence
d’une hyponatrémie (35% vs. 28%, p = 0.35), la présence d’une
thrombose de la veine porte (20% vs. 17%, p = 0.65), d’une
hépatite alcoolique aiguë (6% vs. 17%, p = 0.98) et d’un syndrome
hépatorénal (20% vs. 18%, p = 0.88). Il n’y avait pas de différence
entre les 2 groupes concernant le taux d’infections bactériennes
(respectivement 51% vs. 46% avec et sans TIPS, p = 0.60), le
siège de l’infection, le type de bactéries (cocci gram plus vs bacille
gram négatif, p = 0.08). Par contre, une hypertension portale dite
« sévère » caractérisée par des varices œsophagiennes de grade
2 ou 3 (74% vs. 51%, p = 0,003), une ascite réfractaire (80% vs.
54%, p = 0,01), un gradient porto-cave plus important (18.5±4.5
vs. 13.3±5.3, p = 0,008) et un débit veineux azygos > 500 (65% vs.
43%, p = 0,002) étaient significativement plus fréquents dans le
groupe TIPS. La mortalité n’était pas significativement différente
entre les 2 groupes (51% vs. 38% respectivement avec et sans
TIPS, p = 0.16). La médiane de survie était de 26 mois dans le
groupe TIPS vs 27 mois dans le groupe sans TIPS (ns). Le suivi
médian était de 12 mois. Les complications liées à la pose du
shunt affectaient 44,5% des patients : encéphalopathies (21,5%)
sans passage à la chronicité dans la majorité des cas, thrombose
du stent (9%), hernie ombilicale étranglée (7,5%), insuffisance
cardiaque congestive (4,5%), septicémie (1,5%), ischémie du foie
(1,5%) sans impact direct sur la mortalité.
Conclusion : Dans cette série, la pose d’un TIPS couvert pour
ascite réfractaire ou saignements répétés liés à une hypertension
portale dite « sévère », restaure une survie comparable à celle d’un
groupe témoin hospitalisé pour une première décompensation de
leur cirrhose.
Références : (1) Deltenre P et al. Transjugular intrahepatic
porto systemic shunt in refractory ascite : a meta-analysis ; Liver
international 2005 : 25 (2) Gennaro d’amico et al. Uncovered
transjugular intrahepatic porto systemic shunt in refractory
ascite : a meta-analysis ; Gastroenterology 2005 : 129 (3) Rössle
M. TIPS : 25 years later. J Hepatol (2013).
CO.132
131
132
CO.134
Carcinomes hépatocellulaires inopérables,
évaluation après la 1ère chimioembolisation :
le score ART supplante-t-il la réponse
radiologique ? Résultats sur trois cohortes
françaises regroupant 292 patients
X. Adhoute (1), G. Penaranda (1), S. Naude (2),
P. Castellani (1), O. Monnet (1), O. Bayle (1), P. Beaurain (1),
H. Perrier (1), J.-L. Raoul (1), C. Bazin (3), J.-P. Bronowicki (2),
M. Bourlière (1)
(1) Marseille; (2) Vandœuvre-lès-Nancy; (3) Essey-lès-Nancy.
Introduction : La chimioembolisation (cel) est recommandée
pour les carcinomes hépatocellulaires (CHC) de stade
intermédiaire dans la classification de Barcelone (CHC BCLC
B), pour des stades plus avancés dans les recommandions
Asiatiques (CHC avec thrombose porte segmentaire). C’est
une option thérapeutique pour des CHC « limités » non
accessibles à un traitement curatif. Le score ART publié par
Sieghart en 2013, calculé avant la seconde cel a été conçu
pour être une aide à la décision. Il distingue deux groupes de
pronostic différent (23.7 mois vs. 6.6 mois, p<0.001). Son calcul
est basé sur une augmentation des asat (4 points), l’absence
de réponse radiologique (1 point), une aggravation de la
cirrhose (1.5 ou 3 points) Il a été établi à partir d’une cohorte
de 107 pts, porteurs en majorité de cirrhoses alcooliques
(CHC principalement BCLC B). Objectifs de l’étude : valeur
pronostique du score ART après la 1ère cel au sein de 3
cohortes françaises de CHC sur cirrhoses d’origine virale et
alcoolique.
Patients et Méthodes : Ont été inclut les CHC BCLC B,
certains CHC BCLC A non accessibles à un traitement curatif,
des CHC BCLC C avec thrombose porte segmentaire (à
l’inverse de l’étude de sieghart) traités par CEL de 01/2007 à
06/2012, sans traitement complémentaire (RF ou greffe) avec
cirrhoses Chil-Pugh A ou B. La cohorte initiale comportait 139
pts. Les résultats ont été confirmés au sein de deux cohortes
de validation (mêmes critères de sélection) : interne (n = 53)
à partir de pts traités de 01/2004 à 12/2006, externe (n = 100)
(CHU Nancy). La réponse radiologique était évaluée selon
les critères EASL. Pour le calcul du score ART, comme dans
l’étude de sieghart, nous avons distingué deux groupes : 0-1.5
et > 2.5.
Résultats : Les trois cohortes comportaient principalement
des hommes : plus de 80%, âgés de 63 à 68.5 ans, avec des
cirrhoses Child-Pugh A (69%, 79%, 95%), majoritairement
virales pour les cohortes initiales et internes (53% et 52%),
alcooliques pour la cohorte externe (45%). La cohorte initiale
comportait 47% de CHC BCLC A, les cohortes internes et
externes respectivement 51% et 81% de CHC BCLC B. La
plupart des CHC ont été diagnostiqués dans le cadre d’un
dépistage. Pour la cohorte initiale, 31% des pts (n = 43)
avaient un score ART≥ 2.5 (B), 69% des pts (n = 96) un score
compris entre 0 et 1.5 (A). Il existait une différence significative
entre les 2 groupes A vs. B concernant la médiane de survie (p
<0,0001), avec une médiane de 34 mois A (28-38) vs. 13 mois
B (10-16). Il existait également une différence significative
entre ces deux groupes concernant la valeur initiale de l’AFP,
le score de Child-Pugh, la classification BCLC, la présence
d’une thrombose porte segmentaire. Mais la progression du
score n’était pas corrélée au pronostic. Les pts ayant un score
ART évalué à 1 ayant une survie inférieure aux pts ayant un
score ART évalué à 4 (respectivement, 9 mois vs. 28 mois).
Parmi les pts ayant une élévation des ASAT (ART 4), 56%
avaient une réponse radiologique. Pour la cohorte interne,
Il n’y avait pas de différence significative de survie entre les
deux groupes ART (0 - 1.5, 20 mois) vs. (≥ 2.5, 11 mois), p =
0.33. Concernant la cohorte de validation externe, il existait
une différence significative de survie entre les deux groupes
ART (0 - 1.5, 27.4 mois) vs. (≥ 2.5, 15.5 mois), p < 0.0001.
Mais à nouveau la progression du score n’était pas corrélée au
pronostic notamment pour les groupes ART 1 et ART 4.
Conclusion : Dans ces trois cohortes françaises de CHC,
le score ART calculé avant la seconde cel ne permet pas
d’orienter la décision pour l’ensemble des patients. Il distingue
deux populations différentes, mais la progression du score
n’est pas corrélée au pronostic. Il ne supplante pas la réponse
radiologique à qui est attribué le plus faible coefficient dans
ce score à l’inverse de la variation des transaminases dont la
fluctuation est fréquente dans ces populations.
Intérêt d’une chimiothérapie de deuxième
ligne des cholangiocarcinomes avancés après
échec d’une association de gemcitabine-sels
de platine : étude rétrospective multicentrique
française de l’AGEO
B. Brieau (1), T. Boussaha (1), P. Vasseur (2), T. Lecomte (3),
R. Coriat (1), J.-B. Bachet (1), P. Soibinet (4), A. Bidault (1),
J. Desramé (5), A. Zaanan (1), B. Billemont (4),
F. Mary (6), L. Marthey (7), C. Locher (8), D. Tougeron (2),
I. Trouilloud (9), W. Cacheux (1), A. Lievre (10)
(1) Paris; (2) Poitiers; (3) Tours; (4) Reims; (5) Lyon; (6) Bobigny; (7)
Clamart; (8) Meaux; (9) Boulogne-Billancourt; (10) Saint-Cloud.
Introduction :
Le cholangiocarcinome est une tumeur rare, de mauvais
pronostic en raison d’un diagnostic souvent tardif. L’association
gemcitabine + sel de platine est le traitement de référence
en 1ère ligne des cholangiocarcinomes avancés (CCA)
(localement avancés ou métastatiques) (1). L’objectif de cette
étude rétrospective était d’analyser l’efficacité et la tolérance
d’une chimiothérapie de 2ème ligne dans les CCA, après
échec de la 1ère ligne standard par gemcitabine-sel de platine.
Patients et Méthodes : Les patients de 16 centres français,
suivis pour un CCA de janvier 2005 à septembre 2013, et ayant
reçu une 2ème ligne de chimiothérapie après échec d’une
association gemcitabine- oxaliplatine (GEMOX) ou cisplatine
(GEMCIS) ont été inclus. Les patients avec un ampullome
étaient exclus.
Les caractéristiques clinico-biologiques et tumorales initiales
et avant chaque ligne de chimiothérapie (âge, sexe, ECOG
PS, albuminémie, bilirubinémie, CA 19-9, localisation
tumorale, nombre et sites des métastases), les traitements
antérieurs (chirurgie, radiothérapie, efficacité et tolérance de
la chimiothérapie de 1ère ligne) et les données de drainage
biliaire ont été recueillis de façon rétrospective, ainsi que les
données relatives à la chimiothérapie de 2ème ligne (type,
durée, nombre de cycles, réponse selon les critères RECIST,
toxicité). L’accès à une 3ème ligne de traitement lorsqu’elle
a été possible, son efficacité et sa toxicité ont également été
recueillies.
Résultats : Sur la période d’inclusion, 445 patients ont
reçu une 1ère ligne de chimiothérapie par GEMOX/GEMCIS
pour le traitement d’un CCA. Parmi eux, 147 patients (33%)
ont reçu une 2ème ligne de chimiothérapie et ont été inclus.
L’âge médian au diagnostic était de 63 ans (rang : 28-82)
et 54% étaient des hommes. La localisation primitive était
intrahépatique (48%), puis extrahépatique (27%) et vésiculaire
(25%). Au total, 56 patients (38%) avaient eu un traitement
chirurgical initial dont 50% considérés R0 et 39% ont eu une
prothèse avec drainage biliaire. La majorité des patients
avaient reçu une première ligne par GEMOX (97%) avec une
médiane de 8 cycles et une réponse objective dans 31% des
cas. Au moment de la 2ème ligne, 138 patients (94%) étaient
métastatiques ; 64% et 34% des patients avaient un score
ECOG PS de 0-1 et 2. Les chimiothérapies utilisées étaient
le FOLFIRI (LV5FU2+irinotécan) pour 35% des patients, le
LV5FU2 seul pour 22%, le FOLCIS (LV5FU2+cisplatine) pour
17%, le FOLFOX (LV5FU2+oxaliplatine) pour 8%, et l’inclusion
dans un protocole pour 17%. La maladie était contrôlée chez
46% des patients (12% de réponse objective et 34% de
stabilité), avec une médiane de 5 cycles administrés (rang :
1-74). Les taux de contrôle de la maladie étaient de 40%, 42%,
49% et 63% sous FOLFIRI, FOLFOX, LV5FU2 ou FOLCIS
respectivement. Enfin, 42% des patients (n = 62) ont reçu une
3ème ligne de chimiothérapie, principalement par FOLFIRI
(32%), avec une efficacité limitée.
Les données de survie sans progression et de survie globale
seront présentées lors du congrès.
Conclusion : Cette étude suggère l’intérêt d’une
chimiothérapie de 2ème ligne après échec d’une association
gemcitabine plus sel de platine chez les patients ayant un
cholangiocarcinome avancé et en bon état général, avec un
contrôle tumoral obtenu chez près de la moitié d’entre eux.
Les résultats de l’étude ne permettent pas d’identifier un
schéma de chimiothérapie plus efficace que les autres et
l’utilisation de 5-FU seul ou combiné à l’irinotécan ou à un sel
de platine sont des options possibles. Les données de survie
seront présentées lors du congrès.
Références : (1) : Valle et al. Cisplatin plus gemcitabine
versus gemcitabine for biliary tract. NEJM 2010.
CO.135
133
134
CO.136
Intérêt de la radioembolisation dans le carcinome
hépatocellulaire avec thrombose vasculaire :
comparaison rétrospective avec le sorafénib
J. Edeline (1), L. Crouzet (1), E. Boucher (1), L. Lenoir (1),
Y. Rolland (1), M. Latournerie (1), K. Boudjema (1),
E. Garin (1)
(1) Rennes.
Introduction : La thrombose vasculaire représente un
facteur pronostique péjoratif majeur dans le carcinome
hépatocellulaire. Elle contre-indique pour la plupart des
équipes occidentales la chirurgie et la chimioembolisation.
Dans l’essai SHARP, la survie globale médiane des patients
présentant une thrombose traités par sorafenib était seulement
de 8,1 mois. La radioembolisation est réalisable en cas de
thrombose et semble donner des résultats intéressants dans
les séries publiées.
Patients et Méthodes : Nous avons comparé de manière
rétrospective les patients traités dans notre centre pour
carcinome hépatocellulaire avec thrombose vasculaire
macroscopique. Les patients avec diffusion extra-hépatique
ont été exclus. Nous avons groupé les patients en fonction
des traitements reçus : sorafenib, radioembolisation, ou les 2
traitements reçus de manière séquentielle ou concomitante.
La survie a été analysée par la méthode de Kaplan-Meier avec
un test de log-rank, avec comme référence la date de début du
sorafenib ou la date de la première radioembolisation.
Résultats : 61 patients ont été identifiés, 18 (30%) traités par
radioembolisation seule, 29 patients (48%) par sorafenib seul,
14 (23%) par association des 2 traitements. La thrombose
touchait le tronc porte chez 38% des patients traités par
radioembolisation vs 52% des patients traités par sorafenib
seul (p = 0,26), elle touchait une branche dans les autres
cas. Après traitement, chez les 36 patients avec AFP élevée
initialement, une baisse de l’AFP était constatée chez 78%
des patients traités par radioembolisation vs 46% des patients
traités par sorafenib seul (p = 0,05). La survie globale (SG)
médiane était de 23,4 mois (intervalle de confiance (IC) à
95% : 20,6-26,2) dans le groupe radioembolisation vs 5,1 (IC
95% : 2,3-7,8) dans le groupe sorafenib seul (p<0,001). Dans
le groupe traité par radioembolisation, la SG médiane n’était
pas différente que les patients aient reçus ou non du sorafenib
(24,0 vs 21,5 mois, respectivement, p = 0,96). Dans le groupe
radioembolisation (n = 32), 22 patients ont présenté une
progression, 9 sur la zone traitée, 13 uniquement en dehors de
la zone traitée. 24% des patients étaient décédés sans preuve
radiologique de progression dans le groupe radioembolisation
vs 42% des patients traités par sorafenib seul. La survie
sans progression était de 7,7 mois (IC 95% : 6,5-8,9) dans
le groupe radioembolisation vs 3,5 (IC 95% : 1,8-5,2) dans le
groupe sorafenib seul (p = 0,026). Si on limitait l’analyse aux
patients avec au maximum 3 nodules (radioembolisation : n =
32, sorafenib seul : n = 20), les résultats restaient en faveur du
groupe radioembolisation (médiane de SG : 23,8 vs 5,1 mois,
p<0,001) ; de même si on limitait de plus aux patients avec
thrombose unilatérale (radioembolisation : n = 20, sorafenib
seul : n = 8 ; médiane de SG : 24,0 vs 6,5 mois, p<0,001).
Conclusion : Cette étude est rétrospective, issue d’un seul
centre expert où la dose administrée lors de la radioembolisation
est adaptée à chaque patient. L’analyse pourrait être
également influencée par des biais de sélection. Cependant,
l’importance de la différence avec une SG médiane atteinte de
23,4 mois est exceptionnelle pour cette population de mauvais
pronostic, ce qui plaide fortement en faveur d’une utilisation
de la radioembolisation chez les patients avec thrombose
vasculaire, en comparaison avec le standard de traitement par
sorafenib.
CO.137
Biomarqueurs
tissulaires
et
profils
métaboliques des carcinomes hépatocellulaires
(CHC) développés sur pathologie hépatique
sous-jacente non cirrhotique : analyse par
spectroscopie par résonance magnétique
nucléaire (RMN) du proton
C. Teilhet (1), D. Morvan (1), J. Joubert Zakeyh
P. Dechelotte (1), D. Pezet (1), E. Buc (1), B. Pereira
A.-S. Biesse (1), G. Lamblin (1), S. Massoulier
M. Peoc’H (2), J. Porcheron (2), M.-P. Vasson
A. Demidem (1), A. Abergel (1)
(1),
(1),
(1),
(1),
(1) Clermont-Ferrand; (2) Saint-Étienne.
Introduction : Le Carcinome Hépato-Cellulaire (CHC) est la
troisième cause de mortalité par cancer dans le monde. Le CHC
développé sur stéatopathies non alcooliques (Non Alcoholic Fatty
Liver Disease ou NAFLD) survient dans 40% des cas en l’absence
de cirrhose et échappe donc au dépistage systématique.
En conséquence, il est essentiel de découvrir de nouveaux
biomarqueurs du CHC et des pathologies prédisposantes comme
la NAFLD et d’améliorer les connaissances sur les relations entre
insulino-résistance, NAFLD et CHC.
Patients et Méthodes : L’étude a inclus 27 patients candidats
à une hépatectomie. L’analyse métabolomique a porté sur 27
paires de tissus hépatiques associant Tissu Tumoral (TT) et
Tissu Non Tumoral (TNT) prélevé à distance de la tumeur. Les
extraits tissulaires aqueux et lipidiques ont été analysés en
Spectroscopie 1H-RMN à 400 MHz. Les données spectrales
ont été analysées par des méthodes statistiques multivariées
(Analyse en Composante Principale/ACP et Orthogonal Partial
Least Statistical Discriminant Analysis/OPLS-DA) et ont été
confrontées aux données histologiques.
Résultats : Nos résultats portent sur l’étude des tissus
hépatiques des 27 patients présentant respectivement un CHC
(n = 24), une Hyperplasie Nodulaire Focale (HNF) (n = 1), une
métastase hépatique de cancer colorectal (n = 2). Les CHC
des 24 patients sont associés à une pathologie hépatique sousjacente évoluée au stade de cirrhose (n = 7) ou à une pathologie
non cirrhotique (n = 17) incluant NAFLD (n = 12) et stéatose
alcoolique (n = 5).
L’analyse des extraits tissulaires aqueux a permis de montrer
que le TT présentait par rapport au TNT une accumulation de
lactate, d’acides aminés (valine, leucine, glutamine, tyrosine,
phénylalanine) et d’ascorbate (test de Wilcoxon, p<0.005) ; une
diminution des taux de glucose, de glycogène et des métabolites
du cycle de Krebs tels que le succinate et le fumarate (p<0.005).
L’analyse des extraits lipidiques a révélé une augmentation du
taux de cholestérol total et de cholestérol estérifié dans le TT
et une diminution des taux d’acides gras polyinsaturés et de
triglycérides par rapport au TNT (p<0.005).
Les TT développés sur tissus non cirrhotiques (n = 14)
présentaient une baisse significative du cholestérol total et du
cholestérol estérifié et une augmentation significative du taux
de glutamine par rapport aux TT développés sur cirrhose (n = 7)
(p<0.05).
Chez les patients porteurs d’un CHC sur foie non cirrhotique,
l’ACP a permis de discriminer 3 groupes et de souligner le
gradient de transformation du tissu sain vers la stéatose et le
CHC. Les tissus sains (tissus «contrôles» des patients porteurs
de métastases et d’HNF) se caractérisent par l’expression
de choline et de glycérophosphocholine, témoin de l’intégrité
du métabolisme phospholipidique membranaire. Les tissus
stéatosiques se distinguent par une accumulation de glucose
témoignant d’une signature métabolique d’insulino-résistance. La
deuxième composante témoigne de la signature effet Warburg,
à savoir l’accumulation intra-tumorale de lactate associée à un
faible taux de glucose intra-cellulaire.
Conclusion : Cette étude a mis en évidence des biomarqueurs
métaboliques spécifiques du CHC développés en l’absence de
cirrhose et le pouvoir discriminant de l’analyse du métabolome
tissulaire.
L’étude de l’expression de c-MET et de CA9
en immunohistochimie dans le carcinome
hépatocellulaire (CHC) permet d’identifier un
sous-groupe de malades de mauvais pronostic
et candidats potentiels pour un traitement par
les inhibiteurs de MET
A. Tijeras-Raballand (1), M. Albuquerque (1),
C. Neuzillet (1), N. Colnot (1), F. Bladt (2), C. Ihling (2),
M. Klevesath (2), H. Zheng (3), E. Raymond (1),
A. de Gramont (4), V. Paradis (1), S. Faivre (1)
(1) Clichy-la-Garenne; (2) Darmstadt, ALLEMAGNE; (3) Billerica,
ETATS-UNIS D’AMERIQUE; (4) Boulogne-Billancourt.
Introduction : Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la
tumeur maligne hépatique primitive la plus fréquente. La majorité
des malades ont un CHC avancé au moment du diagnostic, non
accessible à un traitement curatif, et relèvent alors, si leur état
général et leur fonction hépatique le permettent, d’un traitement
par chimioembolisation ou sorafénib. L’utilisation du sorafénib
est limitée par l’émergence de résistances secondaires, comme
pour toutes les thérapies ciblées. Ces résistances sont liées à
l’activation de voies de signalisation, dont celle de HGF/c-MET.
Celle-ci est impliquée dans les interactions tumeur-stroma,
et stimule la prolifération, l’invasion et la transition épithéliomésenchymateuse des cellules tumorales de CHC. Il a également
été montré que l’anhydrase carbonique 9 (CA9), marqueur
d’hypoxie, est exprimée au cours de la carcinogenèse hépatique.
Notre objectif était d’étudier, en immunohistochimie (IHC) dans
des CHC réséqués, la corrélation entre les niveaux d’expression
de c-MET et CA9, les données clinico-pathologiques et la survie
sans récidive (SSR) des malades.
Patients et Méthodes : Cent tumeurs issues de 100 malades
opérés pour un CHC et n’ayant pas reçu de traitement préopératoire ont été analysées. L’expression de c-MET et CA9 ont
été étudiées en IHC sur lame pleine, et quantifiées de manière
visuelle et informatisée (logiciel d’analyse d’image Aperio®),
selon une échelle de 0 à 3+. Une expression forte de c-MET
(c-METfort) ou CA9 (CA9fort) a été définie par un score 2+ ou 3+.
Résultats : La population était majoritairement composée
d’hommes (84%), avec une prédominance de tumeurs classées
BCLC A1 (92%), uninodulaires (59%), avec des taux plasmatiques
faibles d’ alpha-foetoprotéine (AFP) (81%), moyennement
différenciées (60%), et avec une invasion vasculaire à l’examen
histologique (70%). Le marquage c-MET était de localisation
cytoplasmique et membranaire au niveau des cellules tumorales,
et 51% des tumeurs étaient classées c-METfort. Une forte
expression de c-MET était associée à la présence d’une hépatite
virale B ou C (p = 0,02), et un taux d’AFP plasmatique > 400
UI/L (p = 0,03). Un marquage CA9fort (41% des tumeurs) était
associé à la présence d’une hépatite virale B ou C (p = 0,002),
une invasion vasculaire (p = 0,007), et un faible niveau de
différenciation (p = 0,007). Il existait une corrélation forte entre
les niveaux d’expression de c-MET et CA9 (r = ?, p = 0,008). De
forts niveaux d’expression de c-MET et CA9 étaient associés à
une diminution de la SSR médiane (mSSR) (12,9 vs >80 mois,
p = 0,018, et 10,2 vs 34,4 mois, p = 0,02). La combinaison de
ces 2 marqueurs permettait de distinguer 3 groupes : c-METfort/
CA9fort, avec une mSSR de 10,2 mois ; c-METfort/CA9faible et
c-METfaible/CA9fort, avec une mSSR de 19,0 mois ; c-METfaible/
CA9faible, où la mSSR n’était pas atteinte (p = 0,003). En
analyse multivariée, la taille tumorale (p = 0,025), la morphologie
(uni vs multinodulaire) (p = 0,004), et l’expression de CA9 (p =
0,007) étaient associées à la SSR ; l’expression de c-MET était
également associée de manière indépendante à la SSR après
exclusion de la variable CA9 du modèle (p = 0,024).
Conclusion : L’expression de c-MET est un marqueur
pronostique fort dans le CHC et pourrait être utilisée pour la
stratification thérapeutique des malades. Les malades ayant
un CHC c-METfort/CA9fort représentent un sous-groupe de
pronostic particulièrement péjoratif et pourraient bénéficier d’un
traitement par inhibiteurs de c-MET, actuellement en cours de
développement clinique.
CO.139
Valeur pronostique de l’alpha-fœtoprotéine
chez les patients atteints de carcinome
hépatocellulaire : étude d’une cohorte de 715
patients présentés en RCP DE 2006 à 2011
E. Fourquet-Offredi (1), E. Berard (1), C. Christol (1),
F. Muscari (1), P. Otal (1), J. Laurent (1), C. Bureau (1),
P. Berlioux (1), L. Buscail (1), M. Faruch (1), M.-A. Robic (1),
S. Metivier (1), K. Barange (1), J.-P. Vinel (1), J.-M. Peron (1)
(1) Toulouse.
Introduction : Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la
tumeur maligne du foie la plus fréquente. Elle se développe
le plus souvent sur un foie cirrhotique ou dans le cadre d’une
hépatopathie chronique.
Patients et Méthodes : Notre travail a inclus 715 patients
atteints d’un CHC de novo présentés lors de la RCP dédiée
de notre CHU de début 2006 à fin 2011. Le but de notre étude
était de décrire l’épidémiologie de notre cohorte de patients, de
rechercher des facteurs pronostiques de survie et d’analyser
en particulier le rôle de l’alpha-foetoprotéine (αFP).
Résultats : L’âge médian des patients était de 66 ans (2591). Il existait une nette prédominance masculine (84,6%).
Les patients étaient majoritairement porteurs d’une cirrhose
(88,8%). Le score de Child était A chez 63,7% des patients,
B chez 26,5% des patients et C chez 9,8% des patients. Les
étiologies de la cirrhose étaient l’alcool dans 42,1% des cas,
le VHC dans 18% des cas et les étiologies mixtes (alcool et
virus) dans 9,2% des cas. Le taux médian d’αFP au moment
du diagnostic était de 30,9 ng/ml (0,78-840 353 ng/ml). Le
CHC était diagnostiqué dans 38,8% des cas dans le cadre du
dépistage. Le stade tumoral selon la classification BCLC était
A chez 32,7% des patients, B chez 32,5% des patients, C pour
26,1% des patients et D pour 8,7% des patients. Le traitement
décidé lors de la RCP était la transplantation hépatique dans
15,5% des cas (réalisée dans 4,4% des cas), la résection
chirurgicale dans 13,8% des cas (réalisée dans 8,5% des cas),
la radiofréquence dans 13,5% des cas (réalisée dans 14,4%
des cas), la chimioembolisation dans 19% des cas (réalisée
dans 27,3% des cas), le traitement par sorafénib dans 20,9%
des cas (donné dans 12,9% des cas), l’inclusion dans un
protocole de seconde ligne dans 1,4% des cas (réalisée dans
1,4% des cas) et l’abstention dans 15,9% des cas (effective
dans 31,1% des cas). La médiane de survie était de 14,1
mois avec une médiane de suivi de 40 mois. En analyse
multivariée, les facteurs pronostiques indépendants de survie
étaient le taux d’αFP, la présence d’une infiltration tumorale,
le stade BCLC, le taux d’ASAT et de phosphatases alcalines.
Le taux d’αFP ressortait alors comme un facteur pronostique
indépendant de mortalité dès un taux supérieur à 20 ng/ml et
de façon quasi-linéaire. La sensibilité du taux d’αFP à 600 ng/
ml pour prédire la survie était 30,2% et la spécificité de 93,6%.
Le taux d’αFP modifiait le pronostic au sein des différentes
catégories de la classification BCLC (Figure).
Conclusion : Le taux d’αFP mesuré au diagnostic est un
facteur pronostique indépendant de mortalité dès un taux
supérieur à 20 ng/ml et de façon quasi-linéaire quelles que
soient les caractéristiques du patient et/ou de la tumeur. Le
taux d’αFP peut faire basculer un patient d’une catégorie de la
classification BCLC vers la catégorie supérieure. Ce paramètre
doit donc être pris en compte lors de la discussion de dossiers
en RCP et devrait être inclus dans la classification BCLC.
CO.138
135
136
CO.140
Impact du dépistage organisé du cancer
colorectal sur le taux de détection des adénomes
dans la population de Côte-d’Or
V. Cottet (1), V. Jooste (1), V. Dancourt (1), J. Faivre (1),
A.-M. Bouvier (1)
(1) Dijon.
Introduction : En France, les autorités sanitaires ont décidé
de mettre en place un programme de dépistage organisé du
cancer colorectal (CCR), dès 2003 dans des départements
pilotes comme la Côte-d’Or. Ce programme propose à
l’ensemble de la population de 50 à 74 ans un test Hemoccult®
tous les 2 ans suivi d’une coloscopie en cas de test positif.
Or, la détection et la résection coloscopique possible
des adénomes, lésion épithéliale précancéreuse, permet
d’envisager la prévention du cancer colorectal. Une précédente
étude de notre équipe a estimé que moins de 18% des
individus porteurs d’un adénome, parmi la population de Côted’Or, avaient effectivement bénéficié d’un diagnostic au cours
de la période 1976-1999. En raison de la forte prévalence des
adénomes chez les personnes de 50 à 74 ans et de leur risque
de transformation en cancer, l’amélioration de la détection
des adénomes est donc un enjeu majeur du programme de
dépistage.
L’objectif principal de ce projet est d’évaluer en pratique
courante, à partir des données du Registre des polypes de
Côte-d’Or, si la mise en place du dépistage organisé en 2003
a permis d’améliorer le taux global de détection des adénomes
dans la population, en particulier des adénomes à haut risque.
Patients et Méthodes : Ce projet s’appuie sur le seul
Registre de population en France qui recueille, depuis le 1er
janvier 1976, tous les cas de polypes colorectaux diagnostiqués
sur l’ensemble d’un département.
Tous les résidents du département ayant eu un 1er diagnostic
d’adénome colorectal entre janvier 1997 et décembre 2008 et
âgés de 50 à 74 ans lors du diagnostic, ont été inclus dans
la présente étude. La période a été découpée en « période
pré-dépistage (1997-2002) » et « période post-dépistage
(2003-2008) » . Les taux de détection des adénomes ont été
standardisés selon la population mondiale de référence. Les
taux de variation, annuelle et selon la période, ont été estimés
à l’aide d’une régression de Poisson.
Résultats : En Côte-d’Or, 4 908 hommes et 3 133 femmes
âgés de 50 à 74 ans, ont eu un adénome ou un carcinome in
situ diagnostiqué pour la 1ère fois au cours des 10 années
d’étude. Parmi eux, 38,7% avaient un adénome à haut risque
(taille > 1 cm, contingent villeux et/ou dysplasie de haut
grade). Le taux standardisé de détection était de 509,1 pour
100 000 avec un taux de variation de 76% entre la 1ère et
la 2ème période. Pour les adénomes à haut risque, le taux
standardisé de détection était de 136,1 pour 100 000 durant
la période pré-dépistage et 256,6 pour 100 000 après mise en
place du dépistage, avec un taux de variation de 89% entre
les 2 périodes. Les taux de détection correspondant pour les
adénomes à bas risque étaient respectivement de 234,6 et
392,3 pour 100 000, avec un taux de variation de 68% entre
les périodes pré- et post-dépistage.
Conclusion : Cette étude a montré une augmentation
marquée de la détection des adénomes depuis la mise en
place du dépistage dans le département, en particulier des
adénomes à haut risque.
Il s’agit à notre connaissance du premier projet en population
générale pour vérifier l’impact du dépistage organisé sur la
détection des lésions précancéreuses en pratique courante.
Les structures en charge du dépistage ne disposent pas de
ce type de données sur une grande période de temps et à
l’échelle d’un département. Ce travail constitue donc une
approche originale de l’évaluation du dépistage organisé. Nous
prolongeons actuellement cette étude en coopération avec la
structure de dépistage ADECA21 pour distinguer les individus
ayant participé au dépistage organisé des non-participants et
les individus ayant eu un test positif des faux négatifs.
remercions La Ligue contre le Cancer région bourgogne pour
le financement de cette étude, l’ADECA21 et ses financeurs,
le Conseil Régional de Bourgogne ainsi que tous les médecins
participant aux campagnes du dépistage organisé du cancer
colorectal, les anatomopathologistes, gastroentérologues, et
chirurgiens digestifs du département 21 et des grandes villes
limitrophes.
Un programme optimisé de surveillance par
coloscopie permet de diminuer la survenue
de CCR d’intervalle chez les sujets atteints
de syndrome de Lynch. Résultats de 3 ans
d’expérience d’un centre pilote de suivi labellisé
par l’INCa
G. Perrod (1), E. Samaha (1), G. Rahmi (1), G. Malamut (1),
M. Barret (1), L. Abbes (1), A. Zaanan (1), P.-L. Puig (1),
G. Chatellier (1), C. Cellier (1)
(1) Paris.
Introduction : Les patients atteints du syndrome de Lynch
ont un risque cumulé de cancer colorectal de 40%. Malgré les
recommandations de surveillance endoscopique actuelles,
la survenue de cancer d’intervalle est encore élevée. Pour
réduire ce taux, l’élaboration d’un programme de surveillance
optimisé est nécessaire.
Matériels et Méthodes : Nous avons inclus prospectivement
tous les patients adhérant à notre centre et présentant un
syndrome de Lynch avec mutation identifiée. Un programme
endoscopique de surveillance colorectal optimisé leur a été
proposé par chromoendoscopie à l’indigo carmin tous les 2
ans ; si un adénome était détecté, le délai avant la prochaine
coloscopie était réduit à un an ; si la préparation colique
était insuffisante, ou si la chromoendoscopie n’avait pas été
effectuée, le délai avant la prochaine coloscopie était réduit
à 6 mois. Nous avons également récupéré et analysé pour
chaque patient les résultats des coloscopies réalisées avant
adhésion au centre. L’analyse des données endoscopiques
a été faite indépendamment pour chaque patient et pour
chaque coloscopie. Lorsque tous les critères du programme
de surveillance optimisé étaient respectés, la coloscopie était
considérée comme optimale. Dans tous les autres cas, elle
était considérée comme non-optimale. Ont été calculés le taux
de détection de cancer d’intervalle (TDCI), le taux de détection
d’adénome (TDA) et le taux de détection de polypes (TDP) par
la méthode du test de Fischer.
Résultats : De janvier 2010 à avril 2013, 108 patients (H / F =
37/71, âge moyen = 44 ans [21-74] ) avec syndrome de Lynch
génétiquement confirmé (MLH1 = 42,6%, MSH2 = 37,9%,
MSH6 = 17,6%, PMS2 = 1,9%) ont été inclus. Au total, 155
coloscopies prospectives et 170 coloscopies rétrospectives
ont été analysées. Cinq ont été exclues en raison d’un
diagnostic de cancer colorectal lors de la première coloscopie.
Le suivi moyen était de 43,6 [12-74] mois. Nous avons identifié
168 coloscopies optimales et 157 non optimales. Le taux de
coloscopies optimales avant inclusion était de 43,4% (73/168)
vs 56,4% (95/168) après adhésion dans le centre (p<0,0001).
Le TDP était de 58,9% (99/168) dans le groupe optimal (GO)
vs 35,0% (55/157) dans le groupe non optimal (GNO) (p
<0,0001, OR = 2,6 [1.6-4.2] ). Le TDA était de 32,7% (55/168)
dans le GO vs 21,0% (33/157) dans le GNO (p = 0,018, OR =
1,8 [1,1-3,1] ). Le TDCI était de 0,6% (1/168) dans le GO vs
4,5% (7/157) dans le GNO (p = 0,03, OR = 0,12 [0,003 à 1,02].
Tous les cancers d’intervalle étaient de stade 1 ou 2. Le seul
cancer d’intervalle dans le GO était une récidive locale après
colectomie pour une tumeur T4N1, probablement méconnue
lors de l’endoscopie précédant le diagnostic du fait d’une
atteinte extra colique.
Conclusion : Une stratégie de surveillance colique optimisée
augmente significativement la détection d’adénomes et
diminue le risque de cancer d’intervalle chez les patients
atteints de syndrome de Lynch. L’observance d’une telle
stratégie est améliorée par un suivi au sein d’un réseau de
prise en charge spécialisé.
Références : 1-Lecomte T at al. Clin Gastroenterol Hepatol
2005
2-Mecklin JP at al. Gastroenterology 2007
3-Bonadona V et al. JAMA 2011.
CO.142
Consommation de fer héminique et filiation
adénome-cancer colorectal, au sein de la cohorte
E3N ; étude d’interactions avec les nutriments
identifiés comme protecteurs dans des modèles
expérimentaux
N. Bastide (1), S. Revois (1), A. Nasr (1), A. Racine (2),
F. Clavel-Chapelon (1), M.-C. Boutron-Ruault (1)
(1) Villejuif; (2) Le Kremlin-Bicêtre.
Introduction : En termes d’incidence et de mortalité le cancer
colorectal arrive en seconde place chez les femmes françaises
après le cancer du sein (1). Le risque cancer colorectal associé
à la consommation de viandes rouges et les charcuteries est
classé comme étant « convainquant » par le WCRF (World
Cancer Research Fund) (2). Des études épidémiologiques et
expérimentales montrent que le fer héminique pourrait être
responsable de l’effet carcinogène de la viande rouge et des
charcuteries sur l’intestin (3). Il a été montré in vivo que des
polyphénols pourraient neutraliser cet effet carcinogène grâce
à leurs propriétés antioxydantes et/ou antinitrosantes. L’objectif
de cette étude épidémiologique est de vérifier ces hypothèses
expérimentales en étudiant, dans une cohorte de femmes
françaises, les associations entre consommation de fer héminique
et risque d’adénomes et de cancers colorectaux, ainsi que les
interactions avec les antioxydants potentiellement protecteurs.
Matériels et Méthodes : La cohorte étudiée a été initiée en
1990, et inclut 98 995 femmes françaises nées entre 1925 et
1950. Les populations d’étude sont constituées de 17 397 femmes
ayant fait une coloscopie, dont 1 409 porteuses d’adénomes, et
de 67 635 femmes, dont 510 ont déclaré un cancer colorectal. La
teneur en fer héminique des aliments a été évaluée à partir de la
littérature, et ajoutée à la base de données nutritionnelle, établie
à partir du questionnaire alimentaire quantitatif et de fréquence
rempli entre 1993 et 1995 par 73 034 femmes. Le modèle de
Cox a été utilisé, avec l’âge en échelle de temps, ajusté pour
les facteurs de confusion potentiels (consommation d’énergie,
de fibres alimentaires, d’acides gras saturés, et d’alcool, statut
tabagique, niveau d’études, IMC, antécédents familiaux de cancer
colorectal, activité physique, statut ménopausique), la méthode
des résidus ayant été utilisée pour les variables alimentaires.
Résultats : Le risque d’adénome était associé à la
consommation de fer héminique total, (Hazard ratio pour le
dernier versus le premier quartile HR = 1,37 IC 95% : 1,14-1,64
; p tendance = 0,001), de fer héminique nitrosylé (médiane de
consommation Q4 = 0,29 mg/jour HR = 1,22 IC 95% : 1,041,42 ; p tendance = 0,009), et de fer héminique non nitrosylé
(médiane de consommation Q4 = 1,46 mg/jour HR = 1,27 IC
95% : 1,06-1,52 ; p tendance = 0,0095). En revanche, ce risque
élevé d’adénome associé à la consommation de fer héminique
n’existait plus en cas de consommation simultanée d’un niveau
élevé (tertile supérieur) d’antioxydants. Aucune association n’a
été observée entre la consommation de fer héminique nitrosylé
ou non et le risque de cancer colorectal.
Conclusion : Ce travail a mis en évidence : (i) une association
positive entre risque d’adénomes colorectaux et consommation
d’hème ; (ii) une diminution de ce risque lorsque la consommation
d’antioxydants augmente ; (iii) une absence d’association
entre consommation d’hème et risque de cancer colorectal,
suggérant l’influence du fer héminique à des étapes précoces
de la cancérogenèse. Ces travaux pourraient conduire à des
recommandations nutritionnelles. Ainsi, il pourrait notamment être
recommandé de consommer des aliments riches en antioxydants
de façon simultanée avec les viandes riches en fer héminique,
ce qui constituerait une alternative à la limitation de ce nutriment
important pour les populations à risque de carence en fer, du fait
de sa forte biodisponibilité.
Références : (1) Belot A, Grosclaude P, Bossard N, et al. Rev
Epidemiol Sante Publique 2008 Jun ; 56 (3) : 159-75. (2) WCRF,
AICR. Systematic Literature Review Continuous Update Project
Report. 2010. (3) Qiao L, Feng Y. Cancer Causes Control 2013
Jun ; 24 (6) : 1175-83.
CO.141
137
138
CO.143
Impact des traitements anti-angiogéniques
ciblant la voie VEGF-A/VEGFR dans l’épuisement
des lymphocytes T CD8+ intratumoraux
T. Voron (1), M. Terme (1), E. Marcheteau (1), O. Colussi (1),
S. Pernot (1), M. Nizard (1), E. Tartour (1), J. Taieb (1)
(1) Paris.
Introduction : L’évolution d’une cellule humaine vers une
cellule tumorale est dépendante de l’acquisition successive
d’anomalies leur conférant un avantage de croissance et leur
permettant une expansion clonale. Parmi ces anomalies, la
capacité d’échapper à la surveillance continue du système
immunitaire s’est révélée être indispensable. Pour y aboutir
les cellules tumorales ont développé différents mécanismes
parmi lesquels l’instauration d’un microenvironnement
immunosuppresseur favorisant l’accumulation de cellules
immunorégulatrices, telles que les lymphocytes T régulateurs
(Treg), et les cellules myeloïdes suppressives (MDSC),
ainsi que l’inhibition des fonctions des lymphocytes T CD8+
effecteurs. Cette perte de fonction, appelée «exhaustion ou
épuisement», passe notamment par l’expression à leur surface
de molécules de co-stimulation inhibitrices telles que PD-1,
Tim3, CTLA4 et LAG3. Au sein de ce microenvironnement
tumoral, le vascular endothelial growth factor (VEGF) -A a
longtemps été étudié pour ses propriétés pro-angiogéniques,
aboutissant au développement de traitements antiangiogéniques. Cependant, le VEGF-A possède également
des propriétés immunomodulatrices favorisant l’échappement
des cellules tumorales à la surveillance par le système
immunitaire (induction de Treg et MDSC). Mais l’action du
VEGF-A sur les lymphocytes T CD8+ infiltrant la tumeur, n’est
pas connue. Nous avons donc évalué l’implication potentielle
de la voie VEGF-A/VEGFR dans l’épuisement des lymphocytes
T intra-tumoraux, en analysant l’expression de molécules de
co-stimulation inhibitrices à la surface de ces lymphocytes.
Matériels et Méthodes : In vitro des lymphocytes T CD8+
triés à partir de rate de souris naïves puis activés par de
l’anti-CD3, ont été stimulés en présence ou non de VEGF-A.
L’expression des molécules de costimulation inhibitrices (PD-1,
Tim3, CTLA4, Lag3) a ensuite été analysée. In vivo, des souris
porteuses de tumeurs colorectales (CT26) implantées en souscutané ou en intra-hépatique ont été traitées par différentes
molécules anti-angiogéniques ciblant ou non la voie VEGFA/
VEGFR (sunitinib, anti-VEGF-A murin et masitinib). Après
traitement, l’expression des mêmes molécules inhibitrices a
été étudiée par cytométrie en flux.
Résultats : Après 14 jours de traitements, seules les
molécules anti-angiogéniques inhibant la voie VEGF-A/VEGFR
(sunitinib et anti-VEGF-A murin) diminuent l’expression de
PD-1 à la surface des lymphocytes T CD8+ intratumoraux.
L’observation de l’expression des VEGFR sur les lymphocytes
T CD8 activés infiltrant la tumeur suggère une action directe
du VEGF-A sur les lymphocytes T. In vitro la stimulation
des lymphocytes T CD8+ activés par du VEGF-A induit une
augmentation de l’expression de PD-1 mais aussi d’autres
molécules inhibitrices (Tim3, CTLA4 et LAG3) à la surface
de ces lymphocytes T montrant un effet direct du VEGF-A sur
l’épuisement des lymphocytes T. In vivo, cet effet est confirmé
par la diminution de l’expression de PD-1 mais aussi de Tim3
et de LAG3 à la surface des lymphocytes T infiltrant la tumeur
de souris traitées par anti-VEGF-A.
Conclusion : Cette étude révèle l’effet direct du VEGF-A
produit par la tumeur sur l’expression des molécules de
co-stimulation inhibitrices à la surface des lymphocytes T
CD8+ intratumoraux suggérant un rôle clé du VEGF-A dans
l’épuisement de ces lymphocytes. A la lumière de ces résultats,
de nouvelles combinaisons thérapeutiques associant antiangiogéniques et immunothérapie pourraient être envisagées.
Remerciements, financements, autres : Genentech/
Roche, Pfizer, Association des Gastro-Entérologues
Oncologues (AGEO), Société Francaise de Chirurgie Digestive
(SFCD), Association Benoit Malassagne.
CO.144
La composition du microbiote intestinal prédit
la survenue de la diarrhée post-chimiothérapie
chez les patients recevant une chimiothérapie
intensive conditionnant une greffe de cellules
souches hématopoïétiques
E. Montassier (1), E. Batard (1), T. Carton (1), T. Gastinne (1),
S. Bruley des Varannes (1), G. Potel (1), F. Le Vacon (1),
M.-F. de la Cochetière (1)
(1) Nantes.
Introduction : La diarrhée est une complication fréquente
chez les patients recevant une chimiothérapie intensive dans
le cadre d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Cette diarrhée peut avoir des conséquences graves en rapport
avec un état de choc hypovolémique ou septique, suite à une
bactériémie d’origine digestive. Elle a donc des conséquences
importantes en termes de morbi-mortalité. Cependant, la
physiopathologie de la diarrhée post-chimiothérapie est à ce
jour mal connue. De même, l’impact du microbiote intestinal
dans la survenue d’une diarrhée post-chimiothérapie n’est
pas rapporté à ce jour. L’objectif de notre étude est de définir
si les patients développant une diarrhée post-chimiothérapie
ont une signature phylogénétique spécifique prédisposant à
la diarrhée.
Matériels et Méthodes : Nous avons inclus 36 patients
ayant un Lymphome Non Hodgkinien et recevant une
même chimiothérapie de conditionnement pendant 5 jours.
Deux prélèvements de selles ont été effectués : un avant la
chimiothérapie, le jour de l’admission à l’hôpital et un autre,
sept jours plus tard, le jour de la greffe de cellules souches
hématopoïétiques. La flore fécale a été analysée par
pyroséquençage (GS Flex 454 Roche®, régions V5-V6 16S
rRNA). Les séquences ont été analysées avec QIIME et LEfSe.
Résultats : Huit patients ont développé une diarrhée postchimiothérapie et leurs prélèvements de selles ont pu être
analysés. Il existe une différence significative en terme de
béta-diversité entre les prélèvements des patients qui ont
développé une diarrhée et ceux qui n’en développent pas
(Weighted UniFrac distances, Kruskal-Wallis test p = 0.0006).
A l’échelle du genre, une analyse en composante principale
permet de séparer les prélèvements de selles en trois clusters
: un cluster incluant les prélèvements collectés avant la
chimiothérapie, un cluster incluant les prélèvements collectés
après la chimiothérapie des patients développant une diarrhée
et un cluster incluant les prélèvements de selles collectés
après la chimiothérapie des patients ne développant pas de
diarrhée. Le cluster des patients développant une diarrhée a
pour principal contributeur Bacteroides et le cluster des patients
ne développant pas de diarrhée a pour principal contributeur
Escherichia. Une analyse discriminante linéaire permet de
retrouver 32 caractéristiques à l’échelle du genus différenciant
les patients ayant une diarrhée post-chimiothérapie des
patients n’ayant pas de diarrhée permettant la construction
d’une cladogramme. Nous avons développé un biomarqueur
de la survenue d’une diarrhée post-chimiothérapie à l’aide
d’une analyse par courbe ROC : le rapport Bacteroides/
Escherichia (Aire sous la courbe : 0,90, sensibilité : 87,5%,
spécificité : 86,7%.
Conclusion : Chez les patients recevant une chimiothérapie
intensive conditionnant une greffe de cellules souches
hématopoïétiques, il est possible de prédire la survenue de la
diarrhée post-chimiothérapie, par une analyse du microbiote
intestinal. Nos données doivent être confirmées avant
d’envisager des manipulations du microbiote pour éviter la
survenue de cette complication potentiellement grave.
CO.146
A. Laforest (1), T. Aparicio (1), A. Zaanan (1),
F. Pittella Silva (1), A. Didelot (1), A. Desbeaux (1),
D. Le Corre (1), L. Benhaim (1), K. Pallier (1), D. Aust (2),
S. Pistorius (1), H. Blons (1), M. Svrcek (1), P. Laurent-Puig (1)
J. Dreanic (1), J. Cosnes (1), C. Baudry (1), D. Laharie (2),
V. Abitbol (1), Y. Bouhnik (3), M. Nachury (4),
L. Abramowitz (1), B. Flourie (5), L. Beaugerie (1),
M. Allez (1)
(1) Paris; (2) Dresden, ALLEMAGNE.
(1) Paris; (2) Bordeaux; (3) Clichy-la-Garenne; (4) Besançon;
(5) Lyon.
ERBB2 : une cible thérapeutique potentielle pour
le traitement des adénocarcinomes de l’intestin
grêle
Introduction : L’adénocarcinome de l’intestin grêle (AIG) est
une tumeur agressive de mauvais pronostique dont l’espérance
de survie globale ne dépasse pas 30% à 5 ans. En raison de
sa faible incidence, seul un petit nombre d’études ont pu être
menées pour évaluer la prise en charge thérapeutique. In-fine
les données disponibles restent insuffisantes et le traitement
mal standardisé. Afin de mieux appréhender le processus
carcinologique impliqué dans l’AG nous avons donc entrepris
de réaliser un large criblage de mutations somatiques en
étudiant plus de 740 point chaud de mutations au sein de plus
de 46 gènes.
Patients et Méthodes : 83 cas d’AIG ont été collectés
issus de deux collections européennes (France - Allemagne).
Le séquençage a été réalisé en utilisant lun appareil de
séquençage de nouvelle génération (PGM) et le kit Ampliseq
cancer panel. En complément nous avons également
analysé le status MSI et l’expression tumorale de ERBB2 par
immunohistochimie et FISH.
Résultats : Les tumeurs étaient majoritairement de
localisation duodénale (47%) et de stade ≥ 3 (63%). Parmi les
46 gènes étudiés, 8 présentaient une mutation chez plus de 5%
des patients : KRAS, TP53, APC, SMAD4, PIK3CA, ERBB2,
BRAF and FBXW7. En additionnant les patients présentant
une mutation somatiques (7 cas) avec ceux présentant une
amplification de ERRB2 (3 cas), 12% des patients présentaient
au moins une altération sur ce gène. Dans ce sous-groupe,
l’altération ERBB2 était fréquemment associée à un phénotype
dMMR (p = 0.006) ou/et une mutation APC (p = 0.02) mais
négativement associée aux mutations de p53 (p = 0.038).
En termes de localisation, il est intéressant de noter que les
mutations ERBB2 étaient principalement retrouvées dans les
tumeurs dérivées de l’intestin antérieur (duodénum) tandis
que les amplifications de ERRB2 étaient plus fréquemment
trouvées au niveau des tumeurs dérivées de l’intestin moyen
(jejunum, iléon).
Conclusion : Cette étude est la première étude à large
échelle de criblage de mutations somatiques dans l’AIG
utilisant le séquençage de dernière génération. Dans l’AIG, les
mutations d’ERBB2 se sont révélées être fréquentes avec une
incidence variable selon la localisation de la tumeur primitive.
Dans la plupart des cas, les patients présentaient la mutation
p.L755S potentiellement sensible au neratinib. En pratique
clinique, ces données suggèrent que 10% des patients
présentant un AIG pourraient être pris efficacement en charge
en utilisant des agents ciblés anti-ERBB2.
Adénocarcinome et carcinome épidermoïde
de l’anus et/ou du bas rectum au cours de la
maladie de Crohn
Introduction : Le cancer ano-périnéal (anus et/ou bas
rectum) est une complication rare mais grave de la maladie
de Crohn (MC). Cette étude a pour objectifs de décrire les
caractéristiques de ce cancer chez les patients atteints de MC,
d’en estimer l’incidence au sein d’une cohorte et d’identifier les
facteurs de risque.
Matériels et Méthodes : Les cas de cancer ou de dysplasie
de haut grade développés au niveau de l’anus ou des 5 derniers
cm du rectum ont été recueillis dans les centres du GETAID et
dans la cohorte CESAME, puis analysés rétrospectivement.
Une étude cas-témoins (4 témoins appariés en sexe, date
de naissance et date de diagnostic de la MC) a été réalisée
pour identifier des facteurs de risque (analyse en régression
logistique). Le taux actuariel de cancer ano-rectal a été calculé
dans une cohorte monocentrique (MICISTA).
Résultats : 48 cas (29F/19M) ont été identifiés :
adénocarcinome (n = 37, 76%), carcinome épidermoïde (n
= 9, 19%), dysplasie de haut grade (n = 2). 42 et 43 de ces
patients, respectivement, avaient présenté une atteinte du
rectum ou de l’anus (LAP) au cours de l’évolution de la MC.
L’âge médian au moment du diagnostic de cancer était de 44.8
ans (IQR 37.9-55.3). Le délai médian entre le diagnostic de
MC et le cancer était de 21 ans (IQR 15-27), et celui entre
l’apparition des LAP et du cancer de 10.2 ans (IQR 4.1-17.4).
Vingt-deux patients ont présenté une sténose anale précédant
le diagnostic de cancer. Le délai médian entre le diagnostic
de sténose et du cancer était de 3.5 ans (IQR 0.8-6.8). Ce
délai était significativement plus court en cas de carcinome
épidermoïde (0.3 ans) qu’en cas d’adénocarcinome (4.3 ans).
Le diagnostic de cancer était fait sur pièce de proctectomie
dans 8 cas (17%). Le suivi moyen après le diagnostic de
cancer était de 34.2 mois (9-46.5). Vingt et un patients avaient
une récidive dans un délai médian de 32 mois (IC95% 22.553.3), et 15 patients sont décédés avec une médiane de survie
globale de 54.6 mois (IC95% 33.5-93). L’analyse cas-témoins
a permis d’identifier les facteurs de risque suivants : absence
de manifestation extra-intestinale [odds ratio (OR) et IC95%
: 6.99 (2.75-17.86) ], atteinte rectale [OR = 6.44 (2.45-16.96)
], atteinte ano-périnéale [OR = 6.72 (2.37-19.06) ], absence
de tabagisme [OR = 2.22 (1.03-4.81) ]. Au sein de la cohorte
MICISTA, le taux actuariel de cancer ano-rectal était de 0.79%
à 20 ans et 1.93% à 30 ans.
Conclusion : Les cancers de l’anus et/ou bas rectum au
cours de la MC (adénocarcinome et carcinome épidermoïde)
ont un mauvais pronostic et surviennent préférentiellement
chez les patients non fumeurs ayant une MC distale, non
systémique. Une stratégie de surveillance pourrait être
envisagée chez ces patients à haut risque. Une recherche
systématique de cancer en cas de sténose anale ou rectale
basse doit être recommandée.
CO.145
139
140
CO.147
Les colites à ipilimumab
multicentrique du GETAID
:
une
étude
L. Marthey (1), C. Mateus (2), M. Nachury (3),
S. Nancey (4), F. Grange (5), C. Zallot (6), J.-F. Rahier (7),
M. Bourdier de Beauregard (8), L. Mortier (3), C. Robert (2),
F. Carbonnel (9)
(1) Clamart; (2) Villejuif; (3) Lille; (4) Pierre-Bénite; (5) Reims; (6)
Vandœuvre-lès-Nancy; (7) Mont-Godinne, BELGIQUE;
(8) Besançon; (9) Le Kremlin-Bicêtre.
Introduction : L’ipilimumab (IPI) est un anticorps monoclonal
humain inhibant le CTLA4. Il entraine la prolifération et l’activation
des lymphocytes T et a été développé comme traitement antitumoral, en particulier dans le mélanome. Il provoque chez 21%
des patients traités des colites inflammatoires qui ont un phénotype
proche de celui des colites indéterminées. Leurs caractéristiques
endoscopiques et évolutives sont mal connues. Le but de cette
étude était de décrire les caractéristiques et l’évolution des colites
induites par l’IPI (CI) à partir d’observations collectées dans des
centres spécialisés dans la prise en charge des MICI.
Patients et Méthodes : Les patients traités pour une CI
dans 7 hôpitaux français et belge entre juin 2011 et mai 2013
ont été étudiés rétrospectivement. Les patients avaient reçu l’IPI
avant la survenue des 1ers symptômes digestifs, la colite était
confirmée par endoscopie, une origine infectieuse était éliminée
(coproculture et recherche de toxine de C Difficile négatives). Les
aspects cliniques, endoscopiques, histologiques et l’évolution ont
été étudiés. Les variables sont exprimées en médianes [extrêmes].
Résultats : 26 patients (16 hommes) âgés de 60,5 ans [23-80]
ont été inclus. 24 avaient un mélanome et 2 un cancer de prostate.
6 patients avaient des antécédents de maladies auto immunes
ou inflammatoires. Le nombre de perfusions d’IPI était de 3 [18], le délai d’apparition des symptômes après la 1ère perfusion
était de 36 jours [4-91]. Les CI se manifestaient par une diarrhée
(92%), des douleurs abdominales (80%), des rectorragies (56%),
des vomissements (44%), de la fièvre (40%). La perte de poids
était de 6% [0-18]. 1 patient avait une ulcération buccale, 2 une
atteinte ano-périnéale et 4 des manifestations extra-digestives. 2
patients ont eu un abcès intra-abdominal, 3 ont eu une perforation
colique. La CRP était de 93 mg/l [5-622], l’albumine de 26g/l [1439] et la calprotectine fécale, dosée chez 4 malades était de 4208
mg/g [932-12900]. Aucun patient n’avait d’ASCA ou d’ANCA.
Tous ont eu au moins une recto-sigmoïdoscopie et 19 ont eu
une iléo-coloscopie : 16% avaient une iléite, 57% une pancolite
; 77% avaient des ulcérations, 57% une atteinte discontinue.
L’analyse histologique des biopsies montrait une inflammation
de la muqueuse avec un infiltrat mononucléé du chorion, une
dystrophie des cryptes, des abcès cryptiques et des ulcérations
muqueuses. Des granulomes ont été observés chez 3 patients.
23 patients ont reçu des corticoïdes à la dose initiale de 60 mg/j
[16-120]. Une réponse complète ou partielle a été observée chez
8 et 11 patients respectivement. 9 répondeurs aux corticoïdes ont
rechuté : 2 ont eu une nouvelle corticothérapie et 5 ont reçu une
association corticoïdes/infliximab (IFX). 3 patients non répondeurs
primaires aux corticoïdes ont reçu de l’IFX en traitement de
2ème intention ; 1 patient a eu une réponse complète et 2 ont eu
une réponse partielle. Au total, 8 patients (31%) ont eu recours
à un traitement par IFX. 3 patients (12%) ont été opérés d’une
colectomie pour perforation. 1 patient a eu une colectomie totale
d’emblée. 2 malades ont eu une colectomie partielle ; l’une a été
totalisée à J1 du fait d’un sepsis associé à une colite aiguë grave,
l’autre patient a reçu de l’IFX en post-opératoire. Ces 3 patients
ont eu des suites chirurgicales compliquées. Il n’y a eu aucun
décès imputable à la CI.
Conclusion : Les CI partagent de nombreuses caractéristiques
avec la maladie de Crohn (intervalles de muqueuse saine, atteinte
iléale et péri-anale, granulomes parfois). Mais l’histoire naturelle
est accélérée : le délai entre l’IPI et les 1ers symptômes n’est que
de 36 jours. De plus, il s’agit de formes graves (31% de recours
à l’IFX, 12% de perforations coliques). Une collaboration entre les
prescripteurs d’IPI et les gastroentérologues est indispensable à la
prise en charge optimale de ces CI.
CO.148
MICI_HEBDO : enquête sur les maladies
inflammatoires de l’intestin dans les centres
hospitaliers généraux de l’ANGH du 2 au 15
septembre 2013
S. Nahon (1), P. Lahmek (2), T. Paupard (3), B. de Vroey (4),
G. Macaigne (5), M. Boualit (6), L. Costes (7), K. Elriz (8),
A. Techy (9), J.-M. Maisin (4), B. Bour (10), B. Nalet (11),
J. Bonnet (12), B. Mesnard (13), A. Courillon-Mallet (14),
O. Nouel (15), B. Coulibaly (16), I. Dadamessi (17),
B. Lesgourgues (1)
(1) Montfermeil; (2) Limeil-Brévannes; (3) Dunkerque; (4) HaineSaint-Paul, BELGIQUE; (5) Lagny-sur-Marne; (6) Valenciennes;
(7) Créteil; (8) Corbeil-Essonnes; (9) Roubaix; (10) Le Mans; (11)
Montélimar; (12) Bry-sur-Marne; (13) Tourcoing; (14) VilleneuveSaint-Georges; (15) Saint-Brieuc; (16) Avignon; (17) Saint-Quentin.
Introduction : Décrire les caractéristiques des patients
atteints de maladie inflammatoire de l’intestin (MICI) et
l’évolution des pratiques dans les centres hospitaliers
généraux.
Patients et Méthodes : Les médecins membres de l’ANGH
ont été invités à répondre à une enquête en ligne concernant
leurs patients atteints de MICI du 2 au 15 septembre 2013. Les
caractéristiques démographiques et de la MICI (classification
de Montréal), les complications et les traitements (médicaux et
chirurgicaux) ont été saisis à l’aide du logiciel LimeSurvey©.
Le recours aux immunosuppresseur et anti-TNF au cours des
5 premières années suivant le diagnostic de la maladie de
Crohn (MC) ont été comparés selon la méthode de Kaplan
Meier dans 4 groupes déterminés par la date du diagnostic de
la MC (avant 1999, 2000-2003, 2004-2008, 2009-2013).
Résultats : 1083 malades ont été inclus par 57 centres
(médiane 17 par centre ; IQR 25-75% : 6-28). Il s’agissait de 739
(68,2%) MC et 344 (31,8%) rectocolite hémorragique (RCH) ;
le diagnostic était < 6 mois dans 8,7% des cas. Le mode de
recrutement était : une consultation 49,6%, une hospitalisation
de jour 34,1%, une endoscopie 11,5%, et une hospitalisation
traditionnelle dans 6,7% des cas (dont 27,4% en urgence). Le
sexe ratio (F/H) était de 1,38 au cours de la MC et de 0,87 au
cours de la RCH. L’âge médian au diagnostic était de 27,5
ans (IQR : 20,5-39,8) et était significativement plus élevé chez
les patients ayant une RCH comparativement à ceux ayant
une MC (33,1 vs 25,4 ans, p<0,0001). La consommation de
tabac était de 23% et était significativement plus élevée au
cours de la MC 30% vs 7 % au cours de la RCH (p<0,0001).
La localisation de la MC était : iléale (L1) 31% ; colique (L2)
21,2% ; iléo-colique (L3) 44,5% et tube digestif supérieur (L4)
dans 5,4% cas. Le phénotype était de type inflammatoire (B1)
59,7% ; sténosant (B2) 26,9% et pénétrant (B3) 12,7% des cas
; 26,1% avait une localisation anopé-rinéale. La topographie
de la RCH était E3 (au delà angle gauche) dans 43% des
cas, E2 (en amont angle gauche) dans 38,9% des cas et E1
(rectite) dans 17,8% des cas. La maladie était en rémission
dans 71,7% des cas, rémission significati-vement associée
à une meilleure qualité de vie (p<0,0001). Une complication
révolue était observée chez 37,8% des patients ayant une MC
(occlusion n = 123, abcès ou fistule digestive n = 71, péritonite n
= 13, colite grave n = 10 et aucun cancer du côlon ou du grêle).
On notait 19 colites graves et 3 cancers du côlon parmi les 344
patients ayant une RCH. Le taux de chirurgie globale était de
26,3% (36,5% MC vs 4% RCH) celui de chirurgie précoce (<
3 mois) était de 9,8% pour les patients diagnostiqués avant
1999 ; 8% entre 1999-2003 ; 5,5% entre 2004-2008 et 7,7%
après 2009. Les traitements en cours étaient pour la MC :
5ASA 23,1%, corticoides 9,8%, thiopurines 32%, methotexate
4,6%, infliximab 42,1%, adalimumab 11,2% ; pour la RCH :
5-ASA 62,2%, corticoides 14%, thiopurines 27%, MTX 1,2%,
infliximab 29,7% et adalimumab 6,7%. Au cours des cinq
premières années suivant le diagnostic de la MC, la proportion
de patients sous IMS et anti-TNF augmentait significativement
respectivement (<1999 18%, 2000-2003 52%, 2004-2008
66%, 2009-2013 75%, p < 0,0001) et (<1999 0%, 2000-2003
23%, 2004-2008 70%, 2009-2013 100%, p < 0,0001).
en charge des MICI dans les CHG se fait principalement en
consultation et en hôpital de jour. La majorité des patients
a une maladie modérée à sévère et reçoit un traitement par
anti-TNF α dans la moitié des cas. Le délai d’initiation d’un
traitement par IMS et anti-TNF α a diminué significativement
avec le temps.
Remerciements, financements, autres : Ce travail a
reçu un soutien financier du laboratoire MSD.
CO.149
Education
patients
thérapeutique
:
perception
des
C. Trang (1), B. Boucard (1), E. Kerdreux (1), E. Basset (1),
M.-N. Sejault (1), M. Flamant (1), S. Bruley des Varannes (1),
A. Bourreille (1)
(1) Nantes.
Introduction : Les maladies inflammatoires chroniques
intestinales (MICI) sont des maladies chroniques nécessitant
un traitement au long cours. Environ 40 % des patients
seraient non observants aux traitements. L’amélioration de la
compréhension de la maladie, l’observance thérapeutique et
le bien -être des patients sont des objectifs importants dont la
réussite peut être favorisée par les programmes d’éducation
thérapeutique (ETP). Par conséquent, nous avons développé
un programme d’ETP pour les patients atteints de MICI en 2011
avec un patient ressource spécialement formé pour travailler
en partenariat avec les médecins et infirmières. Les objectifs
principaux de ce programme d’ETP étaient d’augmenter
l’estime de soi, l ‘image de soi, l’adhérence thérapeutique
et le bien -être des patients. Le but de ce travail était de
déterminer la perception des patients après la première année
du programme d’ETP MICI.
Patients et Méthodes : Tous les patients ayant une
MICI suivis dans notre service ont été invités à participer
au programme d’ETP durant les consultations de suivi. Des
séances individuelles avec une infirmière formée à l’ETP et des
séances collectives ont été organisées afin d’identifier leurs
besoins et connaissances sur la maladie. Afin de déterminer
la perception des patients sur ce programme d’ETP, ils ont
été interrogés par entretien téléphonique par un observateur
indépendant. Le questionnaire était limité à trois questions
ouvertes : 1. « Quel bénéfice avez-vous tiré de ce programme
? », 2. « Le recommanderiez-vous à un ami ? », 3. « Si vous
deviez modifier quelque chose qu’est-ce que ce serait ? ».
Résultats : 42 patients, 33 femmes et 9 hommes, âge moyen
41 ans (21-68 ans), 11 rectocolite hémorragique, 31 maladie
de Crohn, ont été inclus dans le programme d’ETP. En 2012,
63 séances individuelles avec 39 patients ont été réalisées,
et 3 séances collectives ont inclus 5 patients. 19 patients ont
eu au moins 2 séances individuelles. 36 patients (86 %) ont
répondu au questionnaire, 3 patients ont été injoignables, et 3
patients ne se souvenaient pas des séances.
31 patients (86%) estimaient avoir tiré bénéfice de l’ETP, 5
(14%) estimaient n’en avoir pas tiré de bénéfice (3 ont indiqué
qu’ils n’avaient pas de demande particulière). Les bénéfices
exprimés étaient de meilleures connaissances concernant
l’évolution de la maladie et les traitements pour 12 patients
(33 %), pouvoir parler de différents aspects de la maladie pour
7 patients (19%), l’acceptation de la maladie pour 4 patients
(11 %), l’échange avec d’autres patients pour 4 patients sur 5
ayant suivi les séances collectives (11 %), le bien-être pour 3
patients (8%), la gestion de la maladie pour 3 patients (8%).
34 patients (94 %) recommanderaient ce programme à d’autres
patients. Seuls 10 patients (28 %) auraient effectué des
modifications, sur la fréquence des séances pour 4 patients
(11 %), les horaires des séances pour 4 patients (11 %), le
manque d’information sur le programme pour 2 patients (5%),
le manque de communication et de suivi entre les infirmières
et les médecins pour un patient (3%).
Conclusion : 86 % des patients considèrent avoir tiré un
bénéfice personnel à l’issue de ce programme d’ETP. Ces
résultats soulignent les bénéfices potentiels sur la qualité de
vie des patients, l’acceptation de la maladie et la relation avec
les soignants. Des études prospectives devront documenter si
un tel programme peut contribuer à prévenir les rechutes, les
complications et les coûts de santé liés à la maladie au long
cours.
Conclusion : Pendant ces 2 semaines d’enquête, la prise
141
142
CO.150
CO.151
Y. Harnoy (1), V. Desfourneaux Denis (1), G. Bouguen (1),
L. Sulpice (1), B. Meunier (1), K. Boudjema (1)
A. Belle (1), C. Baumann (1), M.-A. Bigard (1), C. Zallot (1),
E. Gizard (2), J.-L. Guéant (1), J.-P. Bronowicki (1),
L. Peyrin-Biroulet (1)
Anastomose
iléo-anale
pour
rectocolite
hémorragique : le type d’anastomose influencet-il les résultats fonctionnels, sexuels, urinaires
et la fertilité ?
Efficacité de la réponse vaccinale contre
l’hépatite B dans les maladies inflammatoires
chroniques intestinales
(1) Rennes.
(1) Vandœuvre-lès-Nancy; (2) Briey.
Introduction : L’anastomose iléo-anale (AIA) est le traitement
chirurgical de référence de la Rectocolite Hémorragique
(RCH). Les conséquences urinaires, sexuelles ainsi que sur la
fertilité restent imprécises.
Le but de l’étude était de comparer les résultats post-opératoires
et à long terme, incluant les conséquences fonctionnelles,
urinaires, sexuelles ainsi que sur la fertilité après AIA manuelle
et mécanique avec réservoir en J réalisées chez les patients
atteints de RCH.
Patients et Méthodes : Les données démographiques,
préopératoires, péri-opératoires et post-opératoires de 135
AIA consécutives réalisées entre Mai 1996 et Avril 2011
pour RCH au sein d’un centre expert ont été collectées
rétrospectivement. Un questionnaire, portant sur les résultats
fonctionnels, sexuels, urinaires, de fertilité, de qualité de vie et
sur les restrictions après AIA, a été envoyé aux patients.
Résultats : La durée moyenne de suivi post-opératoire était
de 98,9 ± 60,2 mois. L’âge moyen au moment de l’AIA était de
37,1 ± 12,4 ans. Soixante-deux patients (45,9 %) étaient des
hommes. La mortalité post-opératoire était nulle. Les patients
avec AIA manuelle (n = 69 ; 51,1 %) et avec AIA mécanique
(n = 66 ; 48,9 %) présentaient des caractéristiques similaires.
Les patients avec AIA manuelle étaient plus souvent opérés
sous cœlioscopie (p = 0,006). La technique de l’éversion
rectale durant l’AIA était plus souvent réalisée lors de l’AIA
mécanique (p<0,0001). Les patients avec AIA mécanique
présentaient plus de pochites (p = 0,019). Quatre-vingt-huit
patients (65,2 %) ont répondu au questionnaire. Les patients
avec AIA mécanique présentaient un plus grand nombre de
selles par 24h (p = 0,008), devaient plus souvent restreindre
leur alimentation (p = 0,003) et présentaient plus de symptômes
urinaires (p = 0,02) incluant des symptômes d’incontinence
urinaire d’effort (p = 0,037), d’hyperactivité vésicale
(p = 0,028) et de dysurie (p = 0,026) selon le questionnaire
« Urinary Symptom Profile » . Les autres résultats en termes
fonctionnels, de qualité de vie, de restrictions liées à l’AIA et
de conséquences de l’AIA sur la sexualité et la fertilité étaient
identiques dans les 2 groupes.
Conclusion : Les patients atteints de RCH et opérés d’une
AIA manuelle ont des résultats fonctionnels et urinaires
meilleurs que les patients opérés d’une AIA mécanique. Les
résultats en termes de sexualité et de fertilité sont identiques.
Introduction : Le taux de vaccination contre le virus de
l’hépatite B (VHB) est faible chez les patients atteints de
maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI). Le
consensus de l’Organisation Européenne des maladies de
Crohn et des Colites recommande de déterminer le statut
vaccinal vis-à-vis de l’hépatite B au diagnostic de la maladie
digestive et de vacciner tous les patients non protégés contre
l’hépatite B.
Le but de notre travail est d’évaluer, d’une part, l’efficacité
de la vaccination contre l’hépatite B chez les patients suivis
pour une MICI et d’autre part, l’influence des traitements
immunosuppresseurs sur cette réponse vaccinale.
Patients et Méthodes : Les patients atteints de MICI et
des travailleurs sains ont été vaccinés contre le VHB selon un
protocole standard (à 0, 1 et 6 mois ; Engerix B). L’efficacité
vaccinale a été déterminée au huitième mois par le dosage du
titre des anticorps de surface de l’hépatite B (anti-HBs).
Résultats : Sur les 140 patients inclus (96 ont une MICI et 44
sont des contrôles sains), le titre des anticorps anti-HBs était
supérieur à 10 UI/L (definition standard de la séroconversion)
dans respectivement 80,2 % vs. 93,2 % (P = 0,502) et pour
le seuil de 100 UI/L (definition standard de l’efficacité du
protocole de vaccination), 45,8 % vs. 77,3 % (P = 0,0005).
Le taux médian des anticorps anti-HBs était significativement
plus élevé pour les contrôles sains (464,9 ± 393) que pour les
patients avec une MICI (253,9 ± 34.5) (P = 0.0016). Aucune
des caractéristiques des patients atteints de MICI, y compris
les traitements immunomodulateurs et les thérapies par antiTNF (Tumor Necrosis Factor) reçus, n’ont influencé la réponse
vaccinale. L’analyse multivariée montre que la maladie de
Crohn iléale était le seul facteur associé à une plus faible
réponse vaccinale (OR, 3.2 ; 95% CI, 1-9.7 ; P = 0,049).
Conclusion : En conclusion, la réponse vaccinale contre
l’hépatite B est plus faible chez les patients avec une
MICI que ceux de la population générale. Le traitement
immunosuppresseur n’influencerait pas la réponse vaccinale.
Etude de la réponse aux thérapies ciblant
la voie mTOR dans un modèle de cultures
organotypiques de tumeurs neuroendocrines du
pancréas (TNEP)
M. Bucau (1), J. Cros (2),V. Rebours (2), M. Albuquerque (2),
V. Paradis (2), S. Gaujoux (2), A. Sauvanet (2),
E. Raymond (2), P. Ruszniewski (2), P. Bedossa (2),
A. Couvelard (1)
(1) Paris; (2) Clichy-la-Garenne.
Introduction : Des thérapies ciblées (sunitinib, évérolimus)
ont fait la preuve de leur efficacité chez les patients atteints
de TNEP métastatiques. La culture organotypique permettrait
de tester ces molécules sur des tumeurs humaines et de
personnaliser la prise en charge des patients. But : Analyser
l’effet de 2 molécules ciblant la voie mTOR (évérolimus et
BEZ235) sur l’apoptose tumorale et sur l’état d’activation
de molécules clés de cette voie, dans un modèle de culture
organotypique de TNEP.
Matériels et Méthodes : Etude prospective, incluant les
TNEP de patients opérés de janvier à juillet 2013 dans notre
centre. Les coupes étaient réalisées à l’état frais à l’aide d’un
tissu slicer et mises en culture avec ou sans ajout dans le
milieu d’évérolimus 1μM ou BEZ235 1μM, pendant 1 et 2 jours.
Elles étaient ensuite fixées, incluses en paraffine et coupées
pour immunohistochimie [expression de la caspase-3 (en %)
pour quantifier l’apoptose et des molécules phosphorylées
(score semi-quantitatif allant de 0 à 300) p-Akt, p-mTOR et
p-S6]. Un test de Mann-Whitney était effectué pour comparer
les variables quantitatives.
Résultats : Dans les 8 TNEP étudiées, le nombre de cellules
tumorales apoptotiques caspase-3+ était plus grand dans
les coupes traitées par évérolimus ou BEZ235 à J1 et J2 par
rapport aux coupes témoins. P-Akt était inhibée en présence
d’évérolimus ou BEZ235 à J1 et J2. P-mTOR et p-S6 n’étaient
pas significativement modifiées en présence d’évérolimus ou
BEZ235.
Conclusion : Il est possible de réaliser des cultures
organotypiques de TNEP pour tester l’effet de molécules
agissant sur la voie de signalisation mTOR. Ces traitements
entrainent une augmentation significative de l’apoptose
tumorale, variable selon les tumeurs ainsi qu’une modification
de l’activation de molécules clés de la voie. La comparaison de
ces effets avec le profil tumoral initial permettra d’identifier des
marqueurs prédictifs de réponse à ces traitements, utiles pour
la prise en charge personnalisée des patients.
remercions Novartis pour nous avoir fourni les molécules
testées : évérolimus et BEZ235.
P.124
Lésions kystiques du pancréas : détection de
nouveaux marqueurs diagnostics par approche
protéomique
A.-R. Farina (1), P. Bichard (1), L. Spahr (1), J.-L. Frossard (1)
(1) Genève, SUISSE.
Introduction : Les néoplasies kystiques du pancréas
représentent environ 10-15% de l’ensemble des lésions
kystiques du pancréas. La démarche de diagnostic différentiel
pour ces néoplasies demeure insatisfaisante de nos jours du
fait du manque de sensibilité et de spécificité des techniques
utilisées. L’identification de nouveaux biomarqueurs est donc
requise. Les approches de protéomique quantitative basés
sur la spectrométrie de masse permettent de déterminer
l’expression différentielle de milliers de protéines à la fois.
L’analyse simultanée du fluide de kyste accroît la probabilité
de trouver des biomarqueurs des lésions kystiques en raison
de sa capacité de collecter les protéines relarguées par les
tissus malades.
Matériels et Méthodes : Cinq entités histologiques
distinctes ont été inclus dans l’étude : cystadénome séreux
(SCA) ; cystadénome mucineux (MCN) ; tumeur intra-canalaire
papillaire mucineuse (IPMN) ; pseudokyste (CP) ; tumeur
neuroendocrine (NET). Les liquides ont été obtenus par ponction
peropératoire de la lésion kystique. Un échantillon de la paroi
du kyste, ainsi qu’un fragment adjacent de pancréas normal,
ont été collectés. Après digestion tryptique des protéines,
une sonde isobarique spécifique de type iTRAQ 8-plex (AB
Sciex) a été associée à chaque échantillon et les peptides
marqués de chaque série ont été regroupés et fractionnés
par électrophorèse OFFGEL (Agilent). Les 12 fractions
peptidiques ont ensuite été analysées par spectrométrie de
masse ESI LTQ-OT. L’identification et la quantification des
protéines ont été réalisées en utilisant la plate-forme EasyProt.
La surexpression de certaines protéines dans les tissus et les
liquides de kystes a été finalement vérifiée par immunoblot.
Résultats : Au total, 2 218 et 1 794 protéines non redondantes
ont été respectivement identifiées et quantifiées dans les
fluides et les tissus de kyste. La comparaison des lésions
malignes/précancéreuses et bénignes a permis d’identifier
158 et 85 protéines surexprimées au moins 2 fois (p <0,05)
chez les lésions de type MCN et IPMN. L’expression de trois
de ces protéines, trouvées spécifiquement augmentées dans
les tissus cancéreux de MCN, (adipocyte enhancer-binding
protein 1, AEBP1 ; four and a half LIM domains protein 2,
FHL2 ; versican core protein, CSPG2) a été vérifiée par
immunoblot dans les tissus néoplasiques et normaux prélevés
en correspondance avec les kystes de type MCN, SCA et CP.
Finalement, la surexpression de la protéine olfactomédine-4
(OLFM4), qui a été trouvée augmentée dans le culot de
centrifugation du liquide de kyste de type MCN (et qui avait
déjà été mise en évidence par des études qualitatives), a
été confirmée à la fois dans les liquides et dans les tissus de
kystes MCN.
Conclusion : En utilisant une approche de protéomique
comparative, nous avons identifié des protéines surexprimées
dans les kystes pancréatiques malins/précancéreux. Les
vérifications préliminaires par immunoblot effectuées sur un
ensemble restreint de candidats ont confirmé la surexpression
de trois de ces protéines dans les lésions de type MCN. Dans
l’ensemble, nos analyses jettent les bases pour les validations
futures de nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic
différentiel des lésions kystiques du pancréas.
Remerciements, financements, autres : Fonds Flags,
Genève.
P.123
POSTERS
143
POSTERS
144
P.125
P.126
J. Bertrand (1), R. Ait-Belkacem (1), C. Villard (1),
J.-P. Bernard (1), D. Lombardo (1), E. Mas (1), D. Lafitte (1)
F. Mary (1), A. Moessler (2), P.-C. Gregory (2),
N. Khodorova (3), A. Foucault (3), R. Benamouzig (1),
D. Tome (3), C. Gaudichon (3)
Identification de biomarqueurs protéiques de
l’adénocarcinome pancréatique par imagerie
MALDI in-source decay
(1) Marseille.
Introduction : L’adénocarcinome du pancréas est l’un des
cancers solides les plus redoutables. Il représente en effet la
4ème cause de décès par cancer en Occident, principalement en
raison d’une progression rapide et de mécanismes de résistance
aux thérapies conventionnelles. L’identification de biomarqueurs
moléculaires à visée diagnostique et pronostique, mais également
prédictifs de la réponse aux traitements parait donc essentielle.
L’imagerie MALDI, pour désorption/ionisation laser assistée par
matrice, est une technique de spectrométrie de masse qui va
mettre en évidence des molécules d’intérêt (peptides, protéines,
lipides, acides nucléiques, composés pharmaceutiques et leurs
métabolites) directement sur des coupes tissulaires, sans a
priori, c’est-à-dire sans connaissance préalable et sans nécessité
de marquage. Ceci aboutit à la formation de profils protéiques,
qui l’on pourra comparer entre tissus sains et cancéreux, ainsi
que de cartographies moléculaires que l’on pourra superposer
aux coupes histologiques afin de caractériser les structures
anatomiques. La fragmentation par in-source decay (ISD) facilite
l’identification des molécules détectées.
Matériels et Méthodes : Nous avons associé la technique
récente de l’ISD à l’imagerie MALDI (spectromètre de masse
UltraFleXtrem, Bruker) pour l’analyse différentielle de tissus
pancréatiques sains et tumoraux (xénogreffes de la lignée
pancréatique tumorale humaine SOJ-6 dans un modèle murin
et échantillon d’adénocarcinome prélevé sur pièce opératoire).
Concernant la méthodologie, des coupes épaisses (12 microns)
de tissu congelé sont déposées sur des lames conductrices
dédiées à l’analyse MALDI. Une matrice (1,5-DAN) est ensuite
déposée, afin d’extraire les protéines du tissu et de faciliter leur
ionisation lors de leur désorption par le laser. Le laser balaye la
surface de la coupe tissulaire avec une résolution latérale de
80 microns. Les molécules désorbées et ionisées sont ensuite
analysées par un analyseur à temps de vol (TOF). Les spectres
de masses ont été analysés grâce aux logiciels Flexanalysis 3.4
et Biotools 3.2 (Bruker), et les protéines ont été identifiées dans
la base de données Swissprot par les logiciels BLAST et Mascot.
Résultats : Dans chaque type de tumeur nous avons identifié
deux protéines connues pour être surexprimées dans l’ADK
pancréatique, la thymosine β4 et la calcycline ou S100A6.
L’analyse des tumeurs SOJ-6 a par ailleurs révélé la présence
d’autres protéines appartenant à la famille des protéines S100 :
les protéines S100A8 et S100A9 agissant sous la forme d’un
hétérodimère appelé calprotectine, et la calgizzarine ou S100A11,
toutes trois décrites dans la littérature comme étant dérégulées
dans ce cancer. Par ailleurs, nous avons mis en évidence la
psoriasine ou protéine S100A7, surexprimée dans plusieurs
types de cancers épithéliaux mais qui n’a jamais été décrite dans
celui du pancréas. Toutes ces protéines seraient impliquées
dans la croissance tumorale et la progression métastatique. Les
premières analyses sur l’échantillon d’ADK humain ont montré la
présence de la thymosine β4 et de deux hormones pancréatiques
l’insuline et le polypeptide pancréatique.
Conclusion : Ces résultats, les premiers obtenus grâce à cette
nouvelle technique sur l’adénocarcinome du pancréas, sont
intéressants et semblent confirmer le potentiel de cette approche
pour l’identification des protéines les plus abondantes d’un tissu.
Ceci pourrait permettre l’identification de nouveaux biomarqueurs,
le but étant d’identifier un panel de protéines spécifiquement
surexprimées dans l’ADK du pancréas, afin de former une «
signature moléculaire » facilitant le diagnostic et le pronostic. Ces
biomarqueurs peuvent également constituer d’éventuelles cibles
thérapeutiques, permettant de proposer de nouvelles thérapies
ciblées dans le cadre du concept de « médecine personnalisée ».
Remerciements, financements, autres : Nous remercions
le projet SIRIC pancréas pour le financement de cette étude.
Marqueurs métaboliques de la malabsorption
protéique dans un modèle de miniporc
insuffisant pancréatique
(1) Bobigny; (2) Hannovre, ALLEMAGNE; (3) Paris.
Introduction : Nous avons montré chez des patients atteints
de pancréatite chronique que la malabsorption protéique
n’était pas détectable par un test fécal classique (Airinei et al,
2011). Cette étude a pour but d’identifier des marqueurs du
métabolisme protéique associés à la malabsorption protéique
dans un modèle de miniporc insuffisant pancréatique.
Matériels et Méthodes : Six miniporcs femelles ont
subi une ligature du canal pancréatique pour induire une
insuffisance pancréatique exocrine (IPE). Quatre animaux,
exempts de ligature, ont servi de groupe contrôle. Tous les
animaux ont été équipés d’une canule iléo-caecale. Un test
digestif et métabolique a été réalisé après ingestion d’un
repas complet contenant de la caséine 15N comme marqueur
des protéines alimentaires. Les miniporcs IPE ont répété 3
fois le même test à 2 semaines d’intervalle, en absence de
traitement enzymatique ou avec une substitution (Créon) à
deux doses différentes (A : 7500 et B : 75000 FIPU lipase/
repas). Un recueil complet du chyme iléal et des urines a été
effectué pendant 16 h après le repas, ainsi que des prises de
sang toutes les heures. L’azote total et l’enrichissement en
15N ont été déterminés dans les différents pools : chyme iléal,
urée et ammoniac urinaires, urée, protéines et acides aminés
plasmatiques, afin d’évaluer l’effet de l’IPE et du traitement
enzymatique sur la digestion protéique et le métabolisme
postprandial associé.
Résultats : La digestibilité de la caséine 15N a été
drastiquement réduite chez les miniporcs IPE (29 ± 11%)
comparée aux contrôles (89 ± 6%). La substitution enzymatique
à la dose A a augmenté la digestibilité (58 ± 14%), et a fortiori
à la dose B (74 ± 14%), sans différence significative entre ce
dernier groupe et le contrôle. Les pertes d’azote 15N dans les
urines ont diminué de 4.8 ± 2.5 % de l’ingéré chez les contrôles
à 0.6 ± 0.4 % chez les animaux IPE. Ce niveau tendait à
être restauré par le traitement, sans différence entre les
deux doses. La perte urinaire d’azote 15N était corrélée à la
digestibilité (R = 0.6 ; P = 0.006). De même, l’incorporation de
l’azote 15N dans les protéines plasmatiques étaient corrélée à
la digestibilité (R = 0.5, P = 0.004).
Conclusion : La perte de digestibilité due à l’insuffisance
pancréatique est restaurée de manière dose dépendante par
le traitement enzymatique. Une bonne corrélation est observée
entre la digestibilité et le transfert d’azote 15N dans l’urine et les
protéines plasmatiques, confirmant nos précédents résultats
chez l’Homme. Le repas test à l’azote 15N s’avère un test
intéressant. Sa capacité à rendre compte d’une malabsorption
protéique modérée doit être confirmée.
Références : Airinei G, Gaudichon C, Bos C, Bon C, Kapel
N, Bejou B, Raynaud JJ, Luengo C, Aparicio T, Levy P, Tome
D, Benamouzig R : Postprandial protein metabolism but not
a fecal test reveals protein malabsorption in patients with
pancreatic exocrine insufficiency. Clin Nutr 2011 ; 30 : 831-837.
P.128
T. Aparicio (1), S. Manfredi (2), D. Tougeron (3),
O. Bouché (4), D. Pezet (5), C. Mariette (6), R. Coriat (7),
A. Zaanan (7), J.-L. Legoux (8), E. Terrebonne (9),
M. Pocard (7), J.-M. Gornet (7), T. Lecomte (10),
R. Guimbaud (11), C. Lombard-Bohas (12), H. Perrier (13),
J. Balosso (14), C. Lecaille (9), S. Lavau-Denes (15),
M. Porneuf (16), D. Luet (17), C. Locher (18), F. Fein (19),
M. Driffa (12), P. Afchain (7)
G. Roquin (1), E. Baudin (2), C. Lombard-Bohas
G. Cadiot (4), S. Dominguez (5), R. Guimbaud
P. Niccoli (7), J.-L. Legoux (8), E. Mitry (9), V. Rohmer
M. Ducreux (2), P. Ruszniewski (10), F.-X. Caroli-Bosc
O. Hentic (10)
Cohorte NADEGE : données démographiques
sur 343 patients atteints d’adénocarcinome de
l’intestin grêle
(1) Bobigny; (2) Rennes; (3) Poitiers; (4) Reims; (5) ClermontFerrand; (6) Lille; (7) Paris; (8) Orléans; (9) Bordeaux;
(10) Tours; (11) Toulouse; (12) Lyon; (13) Marseille; (14) Grenoble;
(15) Limoges; (16) Saint-Brieuc; (17) Angers; (18) Meaux;
(19) Besançon.
Introduction : L’adénocarcinome de l’intestin grêle (AIG)
est une tumeur rare pour laquelle il existe peu de données
prospectives. L’objectif de la cohorte NADEGE (Cohorte
Nationale d’ADEnocarcinomes du GrêlE) est de décrire les
caractéristiques, la prise en charge et le pronostic des AIG
chez des patients non sélectionnés au niveau national.
Patients et Méthodes : Inclusion prospective des AIG
diagnostiqués entre janvier 2009 et décembre 2012. Les
tumeurs ampullaires étaient exclues.
Résultats : 365 patients ont été inclus, dont 343 avec
données démographiques exploitables, dans 74 centres
français. Le nombre médian de patient inclus par centre
était de 2 [1-33]. Il y avait 59% d’homme, l’âge médian était
de 63 ans [23-90]. La tumeur primitive était localisée dans
le duodénum (50,4%), duodéno-jéjunum (8,7%), jéjunum
(20,4%), iléon (16,1%) ou indéterminée (4,4%). La tumeur
était peu différenciée (16,9%), moyennement différenciée
(31,7%), bien différenciée (31,7%) ou indéterminée (19,5%).
Une maladie prédisposante a été notée chez 65 (18,9%)
patients : maladie de Crohn n = 30 (8,7%), syndrome de Lynch
n = 20 (5,8%), polypose adénomateuse familiale n = 7 (2%),
maladie coeliaque n = 6 (1,7%) et syndrome de Peutz-Jeghers
n = 2 (0,5%). Les tumeurs étaient localisées et réséquées
chez 186 (54%) patients, localement avancées et non
résequées chez 19 (5,5%), métastatiques et réséquées chez
36 (10,5%), métastatiques et non réséquées chez 78 (23%)
et indéterminées chez 24 (7%). Les 186 tumeurs réséquées
sans métastases étaient de stade 0 chez 5 (2,5%) patients,
de stade I-II chez 69 (37,1%) patients, de stade III chez 90
(48,4%) patients et indéterminées chez 22 (11,8%) patients.
Une chimiothérapie adjuvante principalement par FOLFOX
(86%) a été prescrite chez 16,4% des stades I-II, 55,6% des
stades III et 27,7% des stades IV. Une chimiothérapie palliative
a été prescrite dans 74% des cas de tumeur métastatiques,
par FOLFOX dans 80% des cas. Selon la localisation du
primitif duodénum/jéjunum/iléon, la tumeur était T4 dans
respectivement 27%, 40% et 33% des cas, métastatique dans
33%, 29% et 36% des cas et peu différenciée dans 15%, 14%
et 27% des cas. La tumeur primitive était iléale chez 77% des
patients avec une maladie de Crohn et duodénale chez 40%
des patients avec un syndrome de Lynch et 57% des patients
avec polypose adénomateuse familiale.
Conclusion : La cohorte NADEGEest la plus importante
étude prospective sur les AIG. Un taux élevé de maladie
prédisposante est observé avec des différences selon la
localisation tumorale. La chimiothérapie par FOLFOX est la
plus utilisée en situation adjuvante et métastatique. Le suivi
sera poursuivi jusqu’en 2015 pour déterminer des facteurs
prédictifs de récidive et de survie.
Remerciements, financements, autres : Subvention
de la fondation ARCAD, collaboration intergroupe GERCOR,
FFCD, FRENCH, AGEO, UNICANCER, SNFGE.
Etude TEP+10 : efficacité de l’association
platine/VP16 dans le traitement des tumeurs
neuroendocrines
pancréatiques
bien
différenciées avec Ki67 ≥ 10%
(3),
(6),
(1),
(1),
(1) Angers; (2) Villejuif; (3) Lyon; (4) Reims; (5) Lille; (6) Toulouse;
(7) Marseille; (8) Orléans; (9) Saint-Cloud; (10) Clichy-la-Garenne.
Introduction : L’association platine/VP16 est le traitement de
référence des carcinomes neuroendocrines peu différenciés.
Les standards de chimiothérapie des tumeurs neuroendocrines
pancréatiques bien différenciées (TNEP) sont basés sur
d’autres associations. Certaines données suggèrent que
l’association platine/VP16 serait efficace dans les TNEP avec
un haut indice de prolifération. L’objectif principal de cette
étude était de comparer l’efficacité du schéma platine/VP16 à
celle des autres régimes de chimiothérapie chez les patients
atteints d’une TNEP avec un indice de prolifération Ki 67 ≥
10%.
multicentrique, faite dans le cadre du groupe d’étude des
tumeurs endocrines (GTE). Tous les patients avec une
TNEP sporadique et un Ki 67 ≥10% (lecture dans les centres
référents) et ayant reçu une chimiothérapie entre 2000 et 2012
ont été inclus. Les données évaluées étaient les suivantes :
caractéristiques
socio-démographiques,
caractéristiques
de la tumeur au diagnostic, traitements reçus et dates de
progression, de décès ou de dernières nouvelles. Les taux de
réponses objectives n’ont pu être évalués selon les critères
RECIST. Les groupes traités par platine/VP16 ou non ont été
comparés pour le stade, le nombre d’organes métastatiques,
le Ki 67. Les courbes de survie sans progression et de survie
globale ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier pour
chacun des 2 groupes (patients traités par platine/VP16 vs
patients traités par d’autres associations de chimiothérapie)
puis comparées avec un test du log-rank.
Résultats : Dix centres ont participé à cette étude. Quatrevingt-neuf patients (48 hommes) d’âge moyen 54 ans ont été
inclus. Il existait des métastases chez 73/89 patients (82%)
(hépatiques chez 71). Le Ki 67 était compris entre 10 et 20%
pour 72% d’entre eux et > 20% chez 28%. Les traitements
de première ligne étaient les suivants : platine/VP16 (n = 18),
adriamycine/streptozotocine (n = 36), les autres traitements
étaient représentés essentiellement par les associations : 5FuStretozotocine (n = 8) et 5Fu-épiadriamycine-Deticène (n = 4).
La comparaison des 2 groupes de patients à montré qu’ils
n’étaient pas statistiquement différents selon l’âge, le sexe, les
circonstances de diagnostic, les métastases au diagnostic, la
chirurgie du primitif et le Ki67 supérieur à 20%.
La médiane de survie sans progression était de 6,7 mois
chez les patients traités en 1ère ligne par platine/VP16 vs 7,5
mois chez les patients traités par d’autres associations de
chimiothérapie (p = 0,79). La médiane de survie globale était
de 2,7 ans dans le groupe platine/VP16 vs 3,2 ans pour les
autres patients (p = 0,50).
Conclusion : Ces données rétrospectives suggèrent
l’absence de différence évidente entre l’association platine/
VP16 et les autres associations de chimiothérapie chez les
patients atteints de TNEP avec Ki 67 ≥10%.
P.127
POSTERS
145
146
P.129
P.130
X. Hébuterne (1), E. Gyan (2), J. Lacau Saint Guily (3),
F. Goldwasser (3), B. Raynard (4)
W. Zensen (1), T. Walter (1), O. Guillaud (1), E. Cotte (1),
A. Pasquier (1), O. Vinet (1), G. Poncet (1), T. Ponchon (1),
J.-C. Saurin (1)
Evolution de la prévalence de la dénutrition et
de sa prise en charge chez malades atteints de
cancer en France
(1) Nice; (2) Tours; (3) Paris; (4) Villejuif.
Introduction : En 2005, l’étude Nutricancer 1 (N1) avait
montré qu’au cours du cancer la dénutrition était fréquente et
que sa prise en charge était insuffisante. Le but de cette étude
a été de comparer la prévalence de la dénutrition et sa prise
en charge observée au cours de l’enquête Nutricancer 2 (N2)
avec celle de N1.
Patients et Méthodes : Deux enquêtes un jour donné
ont été réalisées le 15/11/05 (N1) et le 9/10/12 (N2) dans
respectivement 154 unités de 24 villes et 283 unités de
30 villes en France. Les caractéristiques du cancer, son
traitement, le performance status (PS), la taille, le poids actuel
et antérieur ainsi que l’IMC ont été évalués chez les malades
présents en consultation, hôpital de jour ou hospitalisation. La
dénutrition était définie par un IMC<18.5 (<21 si ≥70 ans) et/ou
une perte de poids > 5% en un mois ou 10% en 6 mois. Des
questionnaires concernant la prise en charge nutritionnelle
étaient remplis par les malades. Les comparaisons ont été
réalisées à l’aide du test t de Student.
Résultats : Dans N1 et N2, respectivement, le statut
nutritionnel a été évalué chez 1.903 patients (59 ± 13 ans ; H/F
: 58% vs 42%) et 2.197 patients (62 ± 13 ans ; H/F : 52%/48%).
Les principales localisations étaient hématologiques (20%
vs 10%), digestives (17% vs 32%), ORL (19% vs 13%),
mammaires (12% vs 15%) ou broncho-pulmonaires (13% vs
10%). Le cancer était local (25% vs 23%) loco-régional (31%
vs 22%) ou métastatique (44% vs 55%). Le PS était 0 ou 1
(52% vs 58%), 2 (25% vs 27%) ou 3 ou 4 (23% vs 15%).
La prévalence de la dénutrition était de 39% en 2005 ; elle était
également de 39% en 2012. Selon le type de cancer, elle était
dans N1 et N2 de 67% vs 54% pour le pancréas, 60% vs 53%
pour l’oesophage/estomac, 49% vs 42% pour l’ORL, 45% vs
41% pour le poumon, 39% vs 35 % pour le colo-rectum, 34%
vs 46% pour l’hématologie et 20% vs 21% pour le sein (NS).
La dénutrition était étroitement liée au PS et sa prévalence
dans N1 et N2 était respecpectivement de 14% vs 17% pour
PS 0, 31% vs 33% pour PS 1, 52% vs 48% pour PS 2, 54% vs
67% pour PS 3 et 65% vs 70% pour PS 4 (NS).
En 2005, 55% des malades (59% des dénutris et 28% des
non dénutris) affirmaient avoir bénéficié d’une prise en
charge nutritionnelle ; ils étaient 69% (86% des dénutris et
58% des non dénutris) en 2012 (P<0,05). L’amélioration de
la prise en charge était plus marquée (P<0,05) en ORL (72%
vs 85%), en hématologie (51% vs 63%) et pour les cancers
broncho-pulmonaires (50% vs 70%). Les types de prise en
charge étaient au cours de N1 et N2, respectivement : des
conseils diététiques (68% vs 89% : P<0,05), des compléments
nutritionnels oraux (44% vs 50% ; P<0,05), une nutrition
entérale (25% vs 17% ; P<0,05) ou une nutrition parentérale
(18% vs 16% ; NS).
Conclusion : En sept ans en France, la prévalence de
la dénutrition est restée la même chez les malades atteints
de cancer. Par contre, la prise en charge nutritionnelle des
malades semble s’être améliorée et les malades ont bénéficié
plus souvent de conseils diététiques et de compléments
nutritionnels oraux. Ces résultats encourageants (même
si 14% des malades dénutris n’ont encore aucune prise en
charge), suggèrent une prise de conscience du problème
nutritionnel en cancérologie.
Le type de chirurgie influence-t-il le risque de
développer une tumeur desmoïde au cours de la
polypose adénomateuse familiale ?
(1) Lyon.
Introduction : Les tumeurs desmoide représentent la
complication la plus imprévisible et la plus grave aujourd’hui en
général de la polypose adénomateuse familiale. Notre objectif
était de préciser l’épidémiologie de ces tumeurs desmoides
dans une large cohorte monocentrique française, de préciser
les types de traitement qui ont été essayés et leurs résultats.
Patients et Méthodes : Nous avons repris les dossiers de
190 patients présentant une polypose rectocolique et suivi sur
l’hôpital E. Herriot entre 1965 et 2013. Les données médicales
de suivi étaient complètes pour tous ces patients. Un traitement
de tumeur desmoide n’était institué qu’après progression
documentée sur 6 mois d’une tumeur desmoide. La réponse
était évaluée rétrospectivement sur compte-rendus, sans
relecture, selon les critères RECIST.
Résultats : Il s’agissait de 10 patients porteurs d’une
mutation bi-allélique du gène MUTYH (âge médian 56,5 ans)
et 180 patients présentant un phénotype, une histoire familiale
et/ou une mutation identifiée du gène APC (âge médian 44,1
an, 22-85). Le suivi médian depuis le diagnostic de la polypose
était de 25 ans. Aucun patient (0/10) porteur d’une mutation de
MUTYH ne présentait de TD pendant le suivi, alors que 31/180
(17,2 %) des patients APC (11 H, 20 F) développaient 58 TD, à
un âge médian de 44,1 ans (extrêmes). La localisation des TD
était : mésentère 25, paroi abdominale 25, extra-abdominale
3 (sein : 2 x, muscle fessier 1 x). Parmi les 189 patients
APC, une colectomie totale avait été réalisée chez 104 (12
tumeurs desmoides, 11 %) et une coloproctectomie chez 76
(19 TD, 25 %, p = 0.027). Le type d’abord (coelioscopie ou
laparotomie) n’était pas lié au risque de TD. Chez 3 patients
stables, aucun traitement n’était proposé (suivi moyen 7,17
ans). Les traitements proposés étaient les suivants : 12 patients
(porteurs de 28 TD) recevaient 29 séances de traitement
médical de durée moyenne 12,8 mois (extrêmes 3-24 mois).
Selon les critères RECIST, une réponse était observée dans
3 cas (10,3 %), une stabilité dans 17 cas (58,7 %) et une
progression sous traitement dans 9 cas (31 %). Les séances
de traitement comprenaient : celecoxib (6), arthrocine (9),
tamoxifen (4), glivec (8), sorafenib (1), bevacizumab (2). Une
résection chirurgicale de 32 TD était réalisée chez 16 patients :
12 TD mésentériques (5 récidives, 41,6 %) et 21 TD extramésentériques (6 récidives, 28,5 %).
Conclusion : Cette étude confirme le lien entre tumeur
desmoide et sexe féminin, le caractère décevant des
traitements médicaux disponibles actuellement, le fort taux
de récidive post-opératoire. Elle suggère un lien fort entre
coloproctectomie totale et apparition d’une tumeur desmoide
qui n’a jamais été décrit auparavant.
Remerciements, financements, autres : Ce travail
relève d’un financement de base de donnée INCA.
P.132
M. Sabbah (1), D. Trad (1), N. Bibani (1), H. Elloumi (1),
A. Ouakaa-Kchaou (1), A. Kochlef (1), D. Gargouri (1),
J. Kharrat (1)
B. Raynard (1), E. Gyan (2), J. Lacau Saint Guily (3),
F. Goldwasser (3), X. Hébuterne (4)
Obésité et cancers digestifs : impact pronostic à
propos de 283 cas
(1) Tunis, TUNISIE.
Introduction : En plus d’être un facteur de risque des
maladies cardiovasculaires, l’obésité a également été
incriminée dans la cancérogenèse comme en témoigne
l’’incidence plus élevée de celles-ci chez les patients
obèses avec un risque relatif variant de 1,5 à 2. Cependant
; les mécanismes de cette association et les conséquences
pronostiques restent peu élucidés. La physiopathogénie
associe la résistance à l’insuline, l’inflammation chronique,
l’immunomodulation par les adipokines, le stress oxydatif, et
les modifications du microbiome intestinal. Le but de notre
étude était de déterminer les particularités phénotypiques,
thérapeutiques et pronostiques des cancers digestifs chez le
patient obèse.
Patients et Méthodes : Type d’étude : étude rétrospective
descriptive réalisée au service de gastro-entérologie de
l’hôpital Habib Thameur de Tunis sur une période de 11 ans
de 2002 à 2012.
Critères d’inclusion : tous les patients ayant un cancer
digestif
(gastrique,
grêlique,
colo-rectal,
carcinome
hépatocellulaire, cancer du pancréas, ampullome vatérien ou
cholangiocarcinome) ont été inclus dans l’étude et répartis en
deux groupes
- Groupe 1 : patients ayant un indice de masse corporel <
25kg/m2
- Groupe 2 : patients ayant un indice de masse corporel ≥
25kg/m2
Paramètres étudiés : les deux groupes ont été comparés
concernant l’extension locorégionale et à distance, l’histologie,
le traitement curatif ou palliatif ainsi que la survie.
Etude statistique : les données ont été saisies par le logiciel
SPSS 18.0. Les variables ont été comparées par le test khi
2 de Pearson. La survie a été étudiée selon la méthode de
Kaplan Meier. Une association de variable était considérée
comme statistiquement significative si p <0,05.
Résultats : Deux cent quatre-vingt-trois patients ont
été inclus, l’âge moyen 63,7 ans (29-96) et sexe ratio 1,35
(H/F = 163/120) ). Le type de cancer était dominé par le
cancer colorectal dans 77 cas (27%) puis gastrique dans
65 cas (23%). L’indice de masse corporel moyen était de
22,5kg/m2 avec des extrêmes allant de 13,7 à 26,6kg/m2.
Un surpoids était noté chez 69 patients (24%). Dans notre
étude, les patients en surpoids étaient plus fréquemment
classés T3 ou T4 et N+ selon la classification TNM (p =
0,009 et 0,0001) témoignant d’une extension locorégionale et
ganglionnaire plus avancée. Cependant aucune différence n’a
été notée concernant l’extension métastatique entre les deux
groupes (p = 0,399). Par ailleurs des formes histologiques
de mauvais pronostic était plus fréquemment observées en
cas de surpoids (indifférenciation, production de mucine)
avec un p = 0,022. Aucune différence n’était notée entre les
deux groupes concernant l’âge, le sexe, le type de tumeur, le
traitement (curatif ou palliatif).La mortalité était également plus
importante chez les patients obèses avec une survie moyenne
à 12 mois était de 70% dans le groupe BMI < 25kg/m2 contre
45% dans le groupe BMI ≥ 25kg/m2 avec un p<0,0001.
Conclusion : Dans notre série, le surpoids et l’obésité sont
associés à un plus mauvais pronostic au cours des cancers
digestifs. En effet, dans ce groupe, l’extension locorégionale
et ganglionnaire est plus avancée expliquant la mortalité plus
importante.
Patients, proches et médecins n’ont pas la
même vision de la dénutrition en cancérologie.
Résultats de l’étude NUTRICANCER 2012
(1) Villejuif; (2) Tours; (3) Paris; (4) Nice.
Introduction : La prévalence de dénutrition en oncologie
est souvent sous-estimée par les soignants. L’enquête
NUTRICANCER 2005 avait montré que cette prévalence était
de 39% mais près d’1/3 de ces patients dénutris n’avait pas de
prise en charge nutritionnelle. L’objectif principal cette étude a
été de comparer la perception de la dénutrition du médecin, du
malade et de l’entourage à la réalité de l’état nutritionnel.
Patients et Méthodes : Il s’agit d’une étude « un jour donné
», réalisée dans 30 centres français. Tous les malades adultes
atteints d’un cancer présents ce jour là en hospitalisation ou en
ambulatoire (consultation, radiothérapie, hôpital de jour, etc...
) et consentant à participer, ont été inclus dans l’étude. Les
données ont été recueillies sous forme de questionnaires pour
le patient, le médecin en charge de ce patient et entourage du
patient. Les médecins investigateurs complétaient également
une fiche d’observation pour chaque patient qui comprenait
des données sur la localisation du cancer et le stade tumoral
; la prise en charge nutritionnelle ; le poids ; l’albuminémie (si
disponible dans le dossier) ; la prise alimentaire ; la capacité
fonctionnelle et l’état général du patient. La dénutrition était
définie par une perte de poids ≥ 5% en 1 mois ou ≥ 10% en
6 mois, et/ou IMC≤ 18,5 si <70 ans ou ≤ 21 si ≥ 70 ans, et/ou
albuminémie <35g/L.
Résultats : 2197 patients ont été inclus (hommes : 52%,
âge moyen 62 ans) par 193 médecins. 94% des patients et
44% de l’entourage ont complété le questionnaire. Comme en
2005, la prévalence de dénutrition était de 39%. Les patients
se considéraient dénutris dans 24% des cas, l’entourage les
estimait dénutris dans 25% des cas et les médecins dans 44%
des cas (p<0,05 par rapport aux patients et à l’entourage).
L’évaluation de l’état nutritionnel par les médecins avait une
sensibilité de 67% et une spécificité de 72%. L’estimation de
la perte de poids totale était significativement plus basse pour
les médecins que pour les patients (8,5 vs.10,0 kg ; p<0,05).
L’existence d’une perte de poids durant le dernier mois (35%
vs.71% ; p<0,05) et d’une EVA des ingesta <7 (36% vs. 45%
; p<0,05) étaient moins souvent repérés par les médecins. Si
les patients et l’entourage surestimaient l’existence d’une prise
en charge nutritionnelle par rapport au médecin (81%, 82% vs.
69% ; p<0,05), ils sous-estimaient l’utilisation de la nutrition
artificielle. Des conseils diététiques étaient prescrits par les
médecins dans 35% des cas alors que 29% des patients et
30% de l’entourage déclaraient en avoir reçu (p<0,05). De
plus, 37% des patients disaient n’avoir aucun suivi nutritionnel
alors que les médecins n’identifiaient cette situation que dans
17% des cas (p<0,05). Les médecins sous-estimaient l’impact
de l’état nutritionnel sur la fatigue, la vie quotidienne et le moral
des patients.
Conclusion : Cette étude montre des différences entre
le ressenti des patients et de leur entourage avec celui des
médecins concernant l’état nutritionnel et sa prise en charge.
Elles pourraient être expliquées par un défaut d’information du
patient mais aussi par un manque de formation des médecins.
La majorité des médecins considère cette problématique
comme importante mais estime la prise en charge nutritionnelle
complexe. Il est clair que le jugement du patient doit être pris
en compte dans l’évaluation nutritionnelle et l’établissement du
plan de soins. Les médecins prenant en charge des patients
atteints de cancer doivent être mieux formés à la nutrition.
P.131
147
148
P.133
Epidémiologie du cancer du pancréas en
France : première étude observationnelle à partir
des données du PMSI 2012
F. Maire (1), J.-O. Cibot (2), P. Hammel (1), O. Hentic (1),
P. Ponsot (1), A. Sauvanet (1), M. Palazzo (1), V. Rebours (1),
R. Stan Iuga (1), P. Lévy (1), P. Ruszniewski (1)
Introduction : Le cancer du pancréas est un des rares
cancers pour lesquels l’INCA n’a pu fournir de données
épidémiologiques précises en termes de mortalité. Le but de
notre travail était d’actualiser les données épidémiologiques
du cancer du pancréas et d’évaluer sa prise en charge en
France en 2012.
Patients et Méthodes : A partir des données nationales du
Programme de Médicalisation du Système d’Information PMSI
(CIM10), toute hospitalisation mentionnant une tumeur maligne
du pancréas en diagnostic principal (DP), relié (DR) ou associé
(DA), dans tout établissement de santé, public ou privé, en
court (MCO), moyen ou long séjour (SSR) ou hospitalisation
à domicile (HAD), était analysée sur l’année 2012 en France.
Les caractéristiques des patients (âge, sexe) et des séjours
(durée, type de prise en charge, établissements) étaient
étudiés. Les résultats étaient comparés à ceux observés en
2008.
Résultats : 12 580 nouveaux patients (52% d’hommes)
ont été pris en charge pour un cancer du pancréas en 2012,
représentant 3,5% des nouveaux cas de cancer en France.
Ce chiffre est en augmentation de 6,3 % par rapport à 2008.
L’âge médian des patients était de 70 ans. Des métastases
hépatiques étaient décrites dans 58% des cas. 26,3% des
nouveaux patients ont été opérés, en augmentation de 7,9%
par rapport à 2008. Plus de 132 000 séjours en MCO de
patients ayant un cancer du pancréas sont décomptés en
2012, soit une fréquence annuelle moyenne de 7 séjours par
patient. Près de 75 % des séjours étaient en rapport avec
une chimiothérapie, soit + 32,4% par rapport à l’année 2008.
La durée moyenne de séjour était de 2,3 jours. Les 15 plus
gros établissements (principalement CHU et Centres AntiCancéreux) ont pris en charge 20% des patients. Sur l’année
2011 (analyse en cours pour 2012), 7 194 décès de patients
ayant un cancer du pancréas ont été rapportés, soit 4,8% des
décès par cancer en France. Le nombre de décès a diminué
de 8,0% par rapport à 2008.
Conclusion : Plus de 12 500 nouveaux cas de cancer
du pancréas ont été observés en France sur l’année 2012.
L’augmentation de cette incidence associée à une baisse
du nombre de décès va dans le sens des progrès dans la
prise en charge de cette maladie, comme en témoignent
l’augmentation des actes de chirurgie et surtout du nombre de
chimiothérapies.
P.134
Modèle pronostique de la survie globale chez
des patients atteints de carcinome pancréatique
localement avancé non résécable : une étude
ancillaire de l’essai clinique LAP 07
D. Vernerey (1), P. Hammel (2), S. Paget-Bailly (1),
F. Huguet (3), J.-L. Van Laethem (4), D. Goldstein (5),
B. Glimelius (6), P. Artru (7), M.-J. Moore (8), T. André (3),
L. Mineur (9), B. Chibaudel (3), C. Louvet (3), F. Bonnetain (1)
(1) Besançon; (2) Clichy-la-Garenne; (3) Paris; (4) Bruxelles,
BELGIQUE; (5) Sydney, AUSTRALIE; (6) Upsala, SUEDE; (7) Lyon;
(8) Toronto, CANADA; (9) Avignon.
Introduction : Le carcinome du pancréas est l’une des
principales causes de mortalité liée au cancer. Au diagnostic,
30% des patients présentent un carcinome localement avancé
non résécable mais non métastatique (LACP). Aucun modèle
pronostique de la survie globale (SG) intégrant l’ensemble des
paramètres disponibles au diagnostic a été établi à ce jour.
Nous avons mené pour répondre à ce besoin une étude
avec la plus grande cohorte de LACP recrutés dans un essai
clinique randomisé multicentrique de phase III (LAP 07 :
NCT00634725).
Matériels et Méthodes : Pour identifier, les facteurs
associés avec la SG, nous avons effectué des analyses de Cox
univariées sur l’ensemble des paramètres démographiques,
cliniques, biologiques, radiologiques ainsi que sur les
caractéristiques du carcinome.
Toutes les variables avec une p-value < = 0,10 ont ensuite
été inclues dans un modèle de Cox multivariée, à l’exception
du grade histologique en raison de la présence de trop
nombreuses données manquantes (N = 219).
La capacité de discrimination du modèle final a été évaluée à
l’aide du C de Harrel. Cette estimation a été répétée 500 fois
sur des échantillons issus d’une procédure de rééchantillongae
pour calculer l’ IC à 95% pour le C de Harrell.
Résultats : 442 patients atteints de LACP ont été randomisés
dans l’essai. L’analyse univariée a montré que :
- le grade histologique (Modérément vs bien différencié
HR = 1,106, IC95% 0,799 -1,530 / peu vs bien différencié
HR = 1.939, IC 95% 1.331 - 2.825 p- value globale = 0.0021),
- l’age (HR = 1.013, IC95% 1.003 - 1.024, p = 0.0148),
- le statut OMS (1 vs 0 HR = 1,252 - IC95% 1.012 1.550 / 2 vs 0
HR = 1,731, IC95% 1.171 - 2.558 p- valeur globale = 0.0092),
- la douleur (HR = 1.199, IC 95% 0.976 - 1.472, p = 0.0834),
- l’ASAT (HR = 1.003, IC 95% 1,000 - 1,006, p = 0.0546),
- l’albumine (HR = 0.963, IC95% 0,944 - 982, p = 0.0002),
- et la taille RECIST (HR = 1.008, IC95% 1.002 - 1.015,
p = 0.0081)
sont significativement associés à la SG.
Une analyse multivariée a ensuite été réalisée en combinant
les paramètres significatifs issus de l’analyse univariée. Les
facteurs prédictifs indépendants associés à la SG retenus sont
les suivants :
- Age (HR = 1.014, IC95% 1.001 - 1,026, p = 0.0280),
- Douleur (HR = 1.408, IC95% 1.114 - 1,780, p = 0.0041),
- AST (HR = 1.006, IC 95% 1.001 - 1.012, p = 0.0287),
- Albumine (HR = 0.961, IC95 % 0.941 - 0.982 p = 0.0003),
- Et la taille RECIST (HR = 1.011, IC95 % 1.004 - 1.018,
p = 0.0011)
Les associations restent inchangées après l’ajout de la variable
traitement dans le modèle (pTRAIT = 0,4772).
Le C du modèle final est de 0.60 avec un IC95 % : 0.57 à 0.64.
Ceci montre que la capacité de discrimination du modèle est
modeste mais très significative.
Conclusion : Nous proposons ainsi le premier modèle
pronostique de la SG basé sur l’ensemble des paramètres
disponibles au moment du diagnostic. L’importance de
la douleur dans le modèle suggère d’investiguer plus en
profondeur la qualité de vie relative à la santé. Enin, un score
pronostique sera, par la suite, proposé et validé sur une
population externe (ARCAD).
P.135
P.136
A.-M. Marion-Audibert (1), A. Rode (2), M.-P. Vullierme (3),
M. Cuilleron (4), J.-Y. Mabrut (2), C. Ducerf (2),
A. Sauvanet (3), J.-C. Souquet (2), P. Ruszniewski (3)
D. Birnbaum (1), L. Vigano (2), A. Ferrero (2), S. Langella (2),
N. Russolillo (2), L. Capussotti (2)
(1) Ecully; (2) Lyon; (3) Clichy-la-Garenne; (4) Saint-Etienne.
Introduction : 13 à 23% des patients atteints d’un
adénocarcinome pancréatique (ADKP) a priori opérable
présentent, lors du geste chirurgical, une contre-indication
à la résécabilité en raison d’une extension loco-régionale
ou systémique sous-estimée par le scanner thoracoabdominopelvien hélicoïdal (TDM TAP) (atteinte vasculaire,
métastases
hépatiques,
ganglionnaires,
carcinose
péritonéale). L’IRM avec séquence de diffusion (IRM SD) a
montré une optimisation du staging des patients, notamment
dans le mélanome. Ses performances pour le diagnostic de
métastases pulmonaires, ganglionnaires et hépatiques varient
de 61.5 à 100 %. Sa réalisation chez les patients atteints d’un
ADKP localisé pourrait permettre une meilleure sélection des
ADKP résécables.
Patients et Méthodes : D’avril 2009 à juillet 2013, tous les
patients atteints d’un ADKP considéré comme résécable sur
le TDM TAP initial, avaient un bilan d’imagerie comprenant
une IRM SD et un PET Scan si possible. Selon les résultats
de ce bilan, la décision thérapeutique était prise en RCP
: chirurgie d’emblée s’il n’y avait aucune image suspecte,
biopsie pour obtenir une preuve histologique d’une métastase
vue à l’imagerie ou traitement néo-adjuvant selon le choix
de l’investigateur. Pour les patients chez qui une preuve de
la métastase était faite, il leur était proposé un traitement
approprié.
Résultats : 93 patients
La chirurgie a pu être évitée chez 11 patients (11,8%), en
raison de métastases hépatiques (9 patients), d’une extension
ganglionnaire à distance (1 patient) et d’une carcinose
péritonéale (1 patient).
En analysant par patient, la sensibilité de l’IRM SD était de
81,5%, la spécificité de 86,3%, la valeur prédictive positive de
56,3%, la valeur prédictive négative de 95,2%, alors que celles
de l’IRM conventionnelle étaient respectivement de 28,6% ;
91,4% ; 40% ; 86,5%.
En analysant par lésion, la sensibilité de l’IRM SD était de
95,2%, et la spécificité de 84.2% ; alors que celles de l’IRM
conventionnelle étaient respectivement de 23,8% et 91.9%.
L’apport de l’IRM SD a permis la détection de 17 lésions
néoplasiques supplémentaires (76%), par rapport à l’IRM
conventionnelle, et 21 lésions supplémentaires par rapport au
TDM (100%).
La sensibilité de l’IRM SD était significativement supérieure au
TDM pour la détection de l’extension métastatique à distance,
particulièrement hépatique (p = 0,02).
Conclusion : Ces résultats montrent que l’IRM SD
permettrait une meilleure sélection des patients atteints d’un
ADKP potentiellement résécable en modifiant la stratégie
thérapeutique dans plus 12% de patients.
Impact
pronostique
de
l’envahissement
ganglionnaire après résection d’un cancer de la
vésicule biliaire
(1) Marseille; (2) Turin, ITALIE.
Introduction : Le statut ganglionnaire est l’un des facteurs
pronostiques les plus importants dans le cancer de la vésicule
biliaire (CVB) réséqué. Cependant, la stratification des patients
avec des ganglions métastatiques (N+) sur le plan pronostique
reste débattu. Le but de notre étude était d’évaluer le pronostic
après résection pour CVB selon le statut ganglionnaire, avec
une attention particulaire sur la localisation et le nombre de
ganglions envahis.
Matériels et Méthodes : 126 patients opérés d’un CVB
entre 1989 et 2011 ont été inclus. Un curage ganglionnaire a
été réalisé chez 115 patients. Les décès periopératoire (n = 6),
les cancers associés (n = 2) et les résections R2 (n = 1) ont été
exclus de l’étude. Au total, 106 patients ont été inclus.
Le curage ganglionnaire était limité au pédicule hépatique (D1)
chez 25 (23,6%) patients, tandis qu’il était étendu au tronc
cœliaque et retropancréatique (D2) chez 81 (76,4%) patients.
Le stade ganglionnaire était classé selon la 7ème édition du
manuel AJCC.
Le ratio ganglionnaire (RG) a été calculé de la façon suivante :
nombre de ganglion N+/nombre de ganglions retrouvés.
Résultats : Le nombre médian de ganglion retrouvés était
de 8 (3,5 après D1 vs. 8 après D2, p = 0,022). Cinquante cinq
(51.9%) patients étaient N+ (19 N2), la médiane RG = 0,32
(0.08-1).
Le statut N+ péjorait le pronostic (survie médiane 15,1 vs.
48,9 mois si N0, p<0,0001), mais les patients N1 et N2 avaient
une survie similaire (14,3 vs. 15,1 mois).Ni le nombre de N+
(1-3 vs. ≥4) ni l’étendue du curage (D1 vs. D2) impactait le
pronostic. Le RG classait correctement les patients N+ ; la
médiane de survie était de 25,6 mois si le RG>0.15 vs. 13.5
si RG>0.15 (analyse multivariée p = 0,009) ; La survie sans
récidive était de 17,5 vs. 6,8 mois (p<0,0001). L’impact du RG
était indépendant de l’étendue du curage.
Conclusion : Le statut ganglionnaire est un facteur
pronostique majeur après résection d’un CVB. Parmi les N+,
le RG = 0,15 plus que la localisation des N+ ou le nombre
doit être utilisé comme facteur pronostique pour stratifier les
patients.
Intérêt de l’IRM de diffusion dans le bilan
pré-thérapeutique
de
l’adénocarcinome
pancréatique potentiellement résécable
149
150
P.137
P.138
N. Dusetti (1), P. Duconseil (1), M. Gilabert (1), O. Gayet (1),
C. Loncle (1), V. Moutardier (1), O. Turrini (1), J. Ewald (1),
M. Giovannini (1), M. Gasmi (1), E. Bories (1), M. Barthet (1),
M. Ouaissi (1), A. Goncalves (1), J.-L. Raoul (1), V. Secq (1),
S. Garcia (1), P. Viens (1), J. Iovanna (1)
A. Barkun (1), V. Adam (1), M. Martel (1), M. Bardou (2),
P. Moses (3)
L’hétérogénéité
des
adénocarcinomes
pancréatiques mise en évidence par l’analyse
omique des cellules cancéreuses en culture
primaire
(1) Marseille.
Introduction : Les cancers du pancréas, très agressifs,
ne laissent généralement le temps qu’à une unique ligne
de chimiothérapie. Celle-ci est choisie en concertation
pluridisciplinaire selon le stade tumoral, les antécédents du
patient et son état général au moment du diagnostic. Ces
recommandations sont basées sur des essais cliniques
menés sur des populations globales, qui ne tiennent pas
compte de l’hétérogénéité moléculaire des tumeurs. De
même, ils n’intègrent pas la variabilité de la sensibilité des
cellules tumorales aux chimiothérapies, observée à partir de
cultures primaires dérivées de pièces opératoires. Le concept
de médecine personnalisée prend donc toute sa place dans
cette maladie. Le but de ce travail était de mesurer et d’étudier
l’hétérogénéité des adénocarcinomes pancréatiques (ADCP)
par une approche aussi exhaustive que possible.
Matériels et Méthodes : A partir de pièces opératoires et de
biopsies obtenues par écho-endoscopie, nous avons réalisé
des xénogreffes chez des souris immunodéprimées, ainsi
que des cultures primaires. Pour cela, nous avons développé
une procédure innovante permettant de travailler sur un faible
nombre de cellules. L’avantage de cette méthode est d’inclure
la totalité des patients quel que soit le stade de leur maladie
(avancée ou résécable). Les tumeurs ont été caractérisées
par : séquençage d’oncogènes et de gènes suppresseurs de
tumeurs ; profil d’expression des ARNm (système Affymetrix) ;
niveau d’autophagie par mesure du clivage de la protéine
LC3 ; mesure par cytometrie en flux de l’expression des
marqueurs des cellules souches CD44, CD24 et EPCAM,
et mesure de l’activité ALDH (Aldefluor). Enfin, nous avons
réalisé des chimiogrammes afin d’étudier la sensibilité aux
chimiothérapies couramment utilisées (gemcitabine, 5-FU,
oxaliplatine, irinotécan et docetaxel). Les données cliniques
de chaque patient ont été systématiquement recueillies.
Résultats : Nous avons obtenu 42 échantillons. L’analyse
des chimiogrammes nous permet d’affirmer : 1-que le profil
de sensibilité aux drogues est spécifique à chaque individu et
2-que la sensibilité ou la résistance à une drogue ne permet
pas d’inférer sur la réponse à une autre drogue, même si
leur mécanisme d’action est proche. Basés sur leur chimiosensibilité, nous avons classé les patients par groupes.
Les données obtenues par les approches Omiques ont été
clustérisées, sans corrélation significative avec la chimiosensibilité. En revanche, pour certains patients nous avons
observé une corrélation entre la sensibilité in vitro et la réponse
au traitement. Ces résultats confirment l’hétérogénéité des
ADCP et démontrent qu’aucun marqueur simple ne peut
prédire la réponse à une drogue.
Conclusion : Cette étude translationnelle met en évidence
l’existence de sous-groupes d’ADCP selon leur chimiogramme,
en corrélation avec la réponse des patients au traitement.
L’analyse Omique n’a pas encore permis d’associer chaque
chimiogramme à une signature moléculaire, mais nous
poursuivons notre recherche d’indicateurs de chimiosensibilité.
Cela passe par un séquençage des exomes des patients, une
analyse de la variation du nombre des copies des gènes et
des modifications épigénetiques, le profilage des ARN non
codants et l’étude des modifications post traductionnelles des
protéines tumorales.
Analyse coût-efficacité comparative, nordaméricaine, des stents en polyethylène ou
métalliques auto-expansibles partiellement
couverts pour les obstructions malignes des
voies biliaires
(1) Montréal, CANADA; (2) Dijon; (3) Burlington, ETATS-UNIS
D’AMERIQUE.
Introduction : La mise en place de stents biliaires,
métallique auto-expansible partiellement couvert (SMAE) ou
en polyéthylène (SPE), est la principale intervention palliative
de l’obstruction maligne des voies biliaires distales. Si le SMAE
est plus coûteux que le SPE, il pourrait être plus efficace. Cette
étude compare le rapport coût-efficacité de l’emploi de ces 2
stents sur une période de suivis donnée.
Matériels et Méthodes : Un arbre décisionnel a comparé
le rapport coût-efficacité sur une période de 12 mois lorsqu’
un SMAE est choisi plutôt qu’un SPE en cas d’obstruction
maligne des voies biliaires distales. La mise en place du stent
se fait au cours d’une cholangio-pancréatographie rétrograde
endoscopique (CPRE) et par la suite, le patient est suivi par
un gastroentérologue tous les 3 mois. Si la mise en place
échoue, une cholangiographie transhépatique percutanée
(CTP) est pratiquée. En cas d’onbstruction, un nouveau SPE
est systématiquement mis en place lors d’une CPRE (avec ou
sans admission à l’hôpital) quel que soit le type initial de stent.
Les moyennes nationales des honoraires de spécialistes sont
fournies par l’Association Médicale Américaine (AMA). Le coût
des hospitalisations est basé sur une banque de données
nationale des États-Unis. Le coût des procédures de CTP et le
prix des stents sont fournis par Boston Scientific. L’estimation
des coûts (en dollars américains, US$, de 2011) est réalisée
selon la perspective d’une tierce partie indépendante.
L’efficacité est exprimée en termes de probabilité de ne pas
faire face à une occlusion au cours des 12 mois de suivi.
Seules les probabilités d’échec de la mise en place du stent
sont fournies par la littérature médicale. Les autres probabilités
proviennent d’une étude clinique randomisée dont les patients
sont issus de 6 centres universitaires d’Amérique du Nord.
La comparaison a été soumise à des analyses de sensitivité
déterministes et probabilistes.
Résultats : Mettre en place initialement un SMAE s’est avéré
être une stratégie à la fois moins coûteuse et plus efficace que
mettre en place initialement un SPE. Le coût moyen de chaque
stratégie sur 12 mois est de 6 541 dollars américains pour un
SMAE placé initialement et 19 054 dollars américains pour
un SPE placé initialement. L’efficacité respective de chaque
cas comparatif est de 65% et 13,85% ce qui représente la
probabilité de ne pas rencontrer d’occlusion pendant les 12
mois consécutifs du suivi. L’analyse de sensibilité a confirmé
ces résultats. La stratégie de poser un SPE initialement reste
dominée même si le temps d’horizon est raccourci.
Conclusion : La mise en place initiale d’un SMAE, plutôt que
des SPE, est une stratégie coût-efficace pour les obstructions
malignes des voies biliaires distales.
P.140
A.-L. Pointet (1), C. d’Engremont (1), F. Monnien (1),
A.-C. Dupont-Gossard (1), L. Vuitton (1), S. Koch (1),
G. Mantion (1), B. Heyd (1), N. Lamfichek (2), A. Picard (3),
A. Berger (4), B. Landi (4), J. Taieb (4), C. Borg (1), F. Fein (1)
A. Dupre (1), H. Pflieger (1), Y. Chen (1), J. Jarry (1),
J. Vincenot (1), D. Melodelima (1), M. Rivoire (1)
Les lymphopénies pré et post-opératoires sont
des facteurs pronostiques des adénocarcinomes
pancréatiques résécables
(1) Besançon; (2) Montbéliard; (3) Belfort; (4) Paris.
Introduction : L’adénocarcinome pancréatique résécable
(APR) a un mauvais pronostic en dépit d’une chirurgie
carcinologique suivie d’une chimiothérapie adjuvante.
L’identification de facteurs pronostiques corrélés à la rechute
précoce est essentielle afin de mieux sélectionner les
patients éligibles à ces traitements. Depuis quelques années,
l’implication pronostique de la lymphopénie fait débat dans de
nombreux cancers. L’objectif de notre étude est de confirmer
la valeur pronostique de la lymphopénie pré et post-opératoire
chez les patients atteints d’APR.
Patients et Méthodes : Nous avons réalisé entre 2000 et
2010 une analyse rétrospective des APR dans une cohorte
exploratoire parisienne (HEGP, n = 58) puis dans une cohorte
de validation franc-comtoise (IRFC, n = 136). Recueil de la
lymphopénie (taux de lymphocytes <1000/mm3) la veille
(LPRE) et plus d’un mois après la chirurgie (LPOST). Calcul
des survies sans récidive (SSR) et globale (SG) selon KaplanMeier et test du log-rank. Analyse uni puis multivariée selon le
modèle de Cox, risque α = 5%.
Résultats : Les caractéristiques des patients et tumeurs
étaient semblables aux données de la littérature avec
une majorité de : pT3 (81,8% et 74,4% p = 0.33), pN1
(57,9% et 66,2% p = 0,33), en résection R0 (75% et 78,7%
p = 0,57) et comparables dans les 2 centres hormis un taux
significativement supérieur de patients de plus de 75 ans et
de tumeurs bien différenciées à l’HEGP. Les LPRE et LPOST
apparaissaient indépendantes des caractéristiques des
patients, de la dénutrition préopératoire, ou de la classification
TNM. L’incidence de la LPRE était de 24,1% à l’HEGP et 19,9%
à l’IRFC (p = 0,57). La LPRE était associée à une diminution
significative de la SG à l’HEGP (médiane 13,6 mois [0 - 31,8]
par rapport aux patients non lymphonéniques (médiane 27,3
mois [19,6 - 35] p = 0,03), et non significative pour la SSR.
A l’IRFC, la LPRE diminuait significativement la SG (médiane
8,6 mois [4,9 - 12,3] par rapport aux patients sans LPRE (21,8
mois [17,9 - 25,7] p<0,01) ainsi que la SSR (médiane 6,4 mois
[5,4-7,5] versus 11 mois [9,3 - 12,7] p <0,01). La chimiothérapie
adjuvante a été significativement moins administrée en cas de
LPRE à l’HEGP ainsi qu’à l’IRFC mais non significativement.
L’analyse multivariée a confirmée la LPRE comme facteur
pronostique indépendant de la SSR (HR 1,8 [1,1- 2,9]
p = 0,02) et de la SG (HR 1,8 [1,1-3,0] p = 0,02). La réalisation
de chimiothérapie adjuvante était également un facteur
pronostique indépendant de la SSR et de la SG. La cohorte
de validation a confirmé que la LPOST réduisait également
significativement la SG (médiane 12,7 mois [6,8- 18,6] vs
47,5 mois [29,6 -65,3], p<0.01) et la SSR (médiane 8,1 mois
[3,9-12,3] vs 21,2 mois [7,5 -34,9] p<0,01).
Conclusion : Notre étude montre que la LPRE est un
facteur pronostique indépendant de SSR et SG dans l’APR,
et souligne le rôle pronostique péjoratif de la LPOST. La LPRE
est un biomarqueur pronostique facile à utiliser dans la prise
en charge de l’APR. Une étude prospective au sein de l’IRFC
est prévue pour définir d’autres biomarqueurs.
Ultrasons Focalisés de Haute Intensité (HIFU)
sur pancréas de porc sain : étude de faisabilité
et de tolérance
(1) Lyon.
Introduction : L’adénocarcinome pancréatique (ADP)
représente 90 % des tumeurs primitives du pancréas. Dans la
plupart des cas, l’ADP est diagnostiqué à un stade avancé non
opérable. Pour les ADP localement avancés non résécables,
les résultats de la radio-chimiothérapie sont décevants. Les
techniques de destruction focalisée, comme la radiofréquence
semblent montrer des résultats encourageants dans les ADP
localement avancés. Les HIFU sont une nouvelle technique de
destruction focalisée prometteuse, permettant une destruction
tumorale en quelques secondes, sans nécessité de ponction
intra-tumorale. Les HIFU ont déjà prouvé leur efficacité dans de
nombreux organes comme la prostate. L’utilisation des HIFU
dans l’ADP localement avancé non résécable pourrait présenter
une avancée considérable dans la stratégie thérapeutique de ce
cancer de très mauvais pronostic. L’objectif de notre étude était
de montrer la faisabilité et la tolérance des HIFU sur le pancréas
de porc sain.
Matériels et Méthodes : Cette étude préclinique était divisée
en 2 phases. Lors de la première phase, les HIFU ont été réalisés
sur les pancréas de 12 porcs, soit sur la queue soit sur l’isthme.
Lors de la deuxième phase, les HIFU étaient réalisées sur la
région isthmique de 8 porcs afin de détruire le tissu pancréatique
autour des vaisseaux mésentériques supérieurs. Le dispositif
HIFU utilisé comportait un transducteur torique avec une sonde
échographique intégrée, appelé M-FOCUS 2. Une laparotomie
médiane était réalisée sur tous les animaux afin de produire une
lésion HIFU soit sur la queue soit sur l’isthme. Des prélèvements
sanguins et des études échographiques des lésions étaient
réalisés le jour de la chirurgie (J0), à J2 et à J8. Les animaux
étaient sacrifiés à J8 avant la réalisation d’une pancréatectomie
totale. La cavité abdominale et les organes de voisinage étaient
explorés et les pièces de pancréatectomie étaient mesurées et
analysées par un anatomopathologiste. L’analyse histologique
des tissus pancréatiques a été réalisée afin de mettre en évidence
la présence de nécrose de coagulation et de déterminer la taille
des lésions. Le critère de jugement principal étaient d’obtenir une
destruction pancréatique homogène par HIFU d’au moins 1 cm
de diamètre sans entraîner la mort de l’animal.
Résultats : Lors de la première phase, le critère de jugement
principal était atteint sur 10 des 12 animaux. Les valeurs médianes
des lésions obtenues étaient de 1,6 (0,8-2,6) cm de longueur sur
2,0 (1,5-2,7) cm de largeur. Les destructions créées par HIFU
étaient visibles en échographie, hypoéchogènes. Le coefficient de
corrélation entre les mesures macroscopiques et échographiques
des lésions à J8 était r = 0,56. Le coefficient de corrélation entre
les mesures ultrasonores à J0 et macroscopiques à J8 était r =
0,75. Aucun décès avant J8 n’a été observé. Aucune pancréatite
clinique n’a été observée. Seul un pic enzymatique d’amylase et
de lipase était observé à J2 chez la plupart des animaux (9/12). La
destruction pancréatique se traduisait par des lésions nécrotiques
abcédées (5 porcs) et par des pseudokystes (6 porcs). La limite
entre le pancréas sain et la zone détruite (nécrose de coagulation)
était facilement observable en histologie. Lors de la deuxième
phase, un seul porc est décédé d’une perforation digestive.
Pour l’ensemble des porcs, la région pancréatique entourant
les vaisseaux mésentériques supérieurs (veine et artère) était
détruite sans qu’il n’y ait d’infarctus mésentérique.
Conclusion : Les HIFU sont une technologie prometteuse
dans le traitement des cancers du pancréas non métastatiques.
Cette étude préclinique a montré, de manière sûre, l’efficacité des
HIFU pour la destruction de parenchyme pancréatique, y compris
autour des vaisseaux mésentériques supérieurs. Ces données
précliniques nous permettent d’envisager la réalisation d’une
étude de phase I dans le traitement des cancers du pancréas
non métastatiques.
P.139
151
152
P.141
Adénocarcinome
pancréatique
borderline
(APB) : efficacité de l’association GEMOX suivie
de chimioradiothérapie (CRT)
O. Hentic (1), F.-S. Fteriche (1), J. Cros (1), M. Zappa (1),
V. Rebours (1), H. Lamallem (2), S. Dokmak (1),
B. Aussilhou (1), S. Gaujoux (1), A. Couvelard (3),
F. Maire (1), M. Palazzo (1), R. Stan Iuga (1), P. Lévy (1),
P. Ruszniewski (1), A. Sauvanet (1), P. Hammel (1)
P.142
Facteurs
pronostiques
de
récidive
des
ampullomes
vatériens
après
duodenopancreatectomie céphalique, à propos
de 152 cas de l’AGEO
(1) Clichy-la-Garenne; (2) Neuilly-sur-Seine; (3) Paris.
O. Colussi (1), T. Voron (1), P. Rougier (1), A. Berger (1),
P. Hammel (2), A. Sauvanet (2), T. André (1), F. Paye (1),
D. Malka (3), T. Aparicio (4), J.-C. Vaillant (1),
J.-B. Bachet (1), B. Dousset (1), F. Peschaud (1), R. Coriat (1),
C. Locher (5), J. Taieb (1)
Introduction : L’APB est opérable mais le risque de résection
(1) Paris; (2) Clichy-la-Garenne; (3) Villejuif; (4) Bobigny;
(5) Meaux.
incomplète (R1) est élevé et un traitement néoadjuvant est
souvent discuté. Le taux de réponse (27%) et la bonne tolérance
de l’association gemcitabine+oxaliplatine (GEMOX) en situation
métastatique nous ont incités à l’utiliser, suivi d’une CRT
susceptible d’augmenter le taux de résection R0¹. But : Evaluer
la faisabilité et l’efficacité (taux de résection R0 et survie) du
GEMOX suivi de CRT dans l’APB.
Patients et Méthodes : Etude monocentrique rétrospective.
Critères d’inclusion : patients (pts) consécutifs avec APB
prouvé histologiquement, défini selon les critères du MD
Anderson² (envahissement AMS ou tronc coeliaque ≤180°, ou
envahissement d’un court segment de l’artère hépatique, ou de
l’axe veineux mésentérico-porte résécable) vérifiés en RCP par
un radiologue expert, absence de contre-indication chirurgicale.
Schéma thérapeutique : GEMOX (gemcitabine 1000 mg/m²
J1, oxaliplatine 85 mg/m² J2, J1 = J14) pendant 2 mois après
drainage biliaire si nécessaire ; évaluation (Eval 1) et si tumeur
contrôlée, CRT (45 à 54 Gy + capécitabine 800 mg/m² x 2/j en
6 s) ; 1 mois après la fin de la CRT, Eval 2 pour discuter une
résection.Critères analysés : taux de traitements effectués et de
pts opérés, taux de réponse histologique/ résection R0, survies
sans progression (SSP), sans récidive (SSR) et globale (SG).
Résultats : De 06/2005 à 05/2013, 72 pts (H = 38 [53%],
âge médian 63 ans [42-80] ) ont reçu GEMOX (5 cures [3-8] ).
Adaptation des doses pour neurotoxicité : n = 11 et/ou toxicité
hématologique (n = 13) ou digestive (n = ) de grade 3-4. Après
Eval 1, 17 pts (24%) n’ont pas eu la CRT car décision de résection
anticipée (n = 8), progression (locale n = 2, métastatique n = 5)
ou contre-indication à la CRT (n = 2). Parmi les 55 pts (76%)
ayant eu la CRT, 29 (53%) ont eu une laparotomie et 26 (47%)
n’ont pas été opérés (progression tumorale : n = 20, CRT non
terminée : n = 4, perte de contact : n = 1 ou mauvais état général
: n = 1). Pas de décès lié au traitement néoadjuvant. Après un
délai médian de 6 mois [2-10], 37 pts (8 après CT seule, 29
après traitement complet) ont eu une laparatomie. Au total,
34/72 (47%) ont eu une chirurgie à visée curative (25 DPC, 9
SPG) avec une durée d’hospitalisation de 14 jours [5-48] et 1
reprise chirurgicale ; les 3 autres pts avaient des métastases
découvertes en per opératoire. Pas de décès post-opératoire.
Données histologiques : ypT 1 : n = 4, ypT2 : n = 2, ypT3 : n
= 28 (82%) ; N0 : n = 18 (53%), N1 : n = 16, et résection R0
: n = 32/34 (94%) et R1 : n = 2 (6%), différenciation bonne : n
= 21, moyenne : n = 11 et faible n = 2. Réponse histologique
(fibrose intratumorale) : 51%-100% et 1%-50% chez 16 et 18
pts, respectivement. Traitement adjuvant toujours effectué sauf
chez 4 pts (12%) (troubles digestifs/ état général n = 3 et embolie
pulmonaire n = 1). Après un suivi médian de 18 mois [3-75], la
SG chez les 72 pts était de 25 mois et de 24% à 5 ans et chez
les 34 opérés à visée curative, elle était de 51 mois et de 54% à
5 ans vs 18 mois chez les non opérés. La SSR des pts opérés
était de 33 mois et la survie SSP des non opérés était de 8 mois.
Conclusion : L’association GEMOX suivie de CRT dans un
centre expert donne d’excellents résultats avec un taux de
résection R0 de 94%, une survie médiane de 51 mois, et un taux
actuariel de survie à 5 ans de 54% chez les pts sélectionnés par
ce traitement néoadjuvant (47%), avec une tolérance correcte.
Ce schéma mériterait d’être testé prospectivement.
Références : ¹Louvet et al, J Clin Oncol 2005, ² Varadhachary
et al, Ann Surg Oncol 2006.
Introduction : L’adénocarcinome ampullaire est une
pathologie rare représentant 0,2% des cancers gastrointestinaux. Elle souvent gérée comme des carcinomes
d’origine bilio-pancreatique bien qu’il existe des éléments
suggérant qu’il s’agit d’une entité hétérogène et distincte. Les
données scientifiques actuelles concernant son évolution après
résection sont très parcellaires et le plus souvent basées sur
des séries de faible effectif. Il n’existe pas de directives pour
l’utilisation de la chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante en
raison de la faible incidence de la maladie qui rend difficile la
réalisation d’essais contrôlés.
Les objectifs sont d’analyser les survies globale et sans
récidive, d’évaluer les pratiques dans une cohorte relativement
importante pour la pathologie et d’établir un score pronostique
de récidive.
Patients et Méthodes : Les données concernant les
caractéristiques tumorales au diagnostic, l’administration
éventuelle d’un traitement adjuvant et son type, la survenue
d’une récidive ou du décès ont été analysées rétrospectivement
pour 152 patients opérés par duodenopancréatectomie
céphalique de 2000 à 2010 dans 9 centres d’oncologie
digestive de l’AGEO.
Résultats : A 5 ans, la survie globale est de 67.9% et la survie
sans récidive est de 47.1%. La moitié des patients ont reçu
un traitement adjuvant, le plus souvent une chimiothérapie
contenant de la gemcitabine. Les facteurs pronostiques de
récidive en analyse multivariée sont : le stade TNM, le grade
de différentiation histologique, l’âge au diagnostic et le taux
d’ACE initial. Nous avons pu à partir de ces paramètres simples
et reproductibles, établir un score permettant de classer les
patients en 4 sous-groupes en fonction de leur risque de
récidive. La survie sans récidive est de 87,3% et 74,3% dans
le groupe à faible risque et de 31,4% et 20.9% dans le groupe
à très haut risque à 2 et ans, respectivement.
Conclusion : l’adénocarcinome ampullaire est de bon
pronostic si diagnostiqué précocement. Le taux de récidive
reste néanmoins relativement important. Les facteurs
pronostiques de récidive sont : le stade TNM, le grade de
différentiation histologique, l’âge au diagnostic et le taux d’ACE
initial. Ils permettent de classer les patients en sous-groupes à
risque plus ou moins élevé de récidive qui pourrait aider dans
le futur à la décision de prescription d’un traitement adjuvant.
P.144
M. Ouaissi (1), E. Ragot (2), A.-R. Kianmanesh (3),
J. Belghiti (4), D. Cherqui (5), Y.-P. Le Treut (1),
C. Letoublon (6), F. Paye (2), J.-Y. Mabrut (7), J.-F. Gigot (8)
C. Chaves-Almagro (1), F.-X. Picault (1), F. Projetti (1),
S. Deleruyelle (1), A. Gomez-Brouchet (1), M. Dufresne (1),
P. Valet (1), H. Prats (1), B. Knibiehler (1), Y. Audigier (1),
B. Masri (1)
Cancer sur dilatations kystiques congénitales
des voies biliaires : étude multicentrique de
l’Association Française de Chirurgie (AFC)
(1) Marseille; (2) Paris; (3) Reims; (4) Clichy-la-Garenne; (5) Créteil;
(6) Grenoble; (7) Lyon; (8) Bruxelles, BELGIQUE.
Introduction : Les dilatations congénitales des voies
biliaires (DCVB) sont rares dans les pays occidentaux.
L’histoire naturelle de la DCVB est dominée par le risque de
dégénérescence maligne et son pronostic redoutable.
Patients et Méthodes : Sur 349 patients porteurs d’une
DCVB de type I à IV selon la classification de Todani, 27 (8%)
avaient un cancer synchrone (CS).
Résultats : La répartition du type de DCVB était identique,
entre le groupe avec et sans cancer . Dans le groupe
cancer, il y avait significativement plus d’antécédents
d’anastomoses kysto-digestives (22,2vs 5,2% ; p = 0,0049),
plus d’amaigrissement (25,9vs2,4% ; p = 0,05) et plus de
symptômes multiples (36,4vs10,3 % ; p<0,05). La localisation
du cancer était vésiculaire (n = 7), biliaire extra hépatique (VBEH
: n = 10) ou intrahépatique (VBIH : n = 3), pancréatique (n = 1)
et intrakystique (n = 6). Parmi les 27 patients, 1 patient n’a pas
été opéré, 2 n’ont pas été réséqués, 24 CS ont une exérèse
radicale de la VBEH (n = 24), associé à une hépatectomie (n =
8), une DPC (n = 7), ou les deux (n = 1). Parmi eux 5 malades
ont eu une résection initiale R1, définitive chez 3 malades
et ayant fait l’objet d’une exérèse itérative R0 dans le mois
de l’intervention chez 2 malades. Sur une médiane de suivi
significativement plus courte chez les patients avec un CS
(12vs24 mois ; p = 0.005), la survie selon Kaplan Meier était de
85% et 14,7% à 1 et 3 ans, respectivement, significativement
plus faible pour les patients N1 (14vs32 mois ; p<0,05) et
influencée à 1 an par la classification UICC du cancer (0 à
2A) 87,9% vs 80% pour les (2B à 4) (p<0,05). La survie après
exérèse R0, tous stades confondus et au terme d’une chirurgie
initiale ou d’une réintervention précoce, était de 26,4% à 3 ans.
Conclusion : La résection chirurgicale d’un CS sur DCVB
se fait au prix d’un taux accru de résections hépatiques et
pancréatique. Cependant la survie est globalement mauvaise,
influencée par la classification UICC et le statut ganglionnaire.
Signalisation
apeline
thérapeutique
de
pancréatique ?
:
nouvelle
cible
l’adénocarcinome
(1) Toulouse.
Introduction : L’adénocarcinome pancréatique est la
forme la plus commune et la plus agressive des cancers du
pancréas avec une médiane de survie inférieure à 6 mois postdiagnostic. Ce pronostic très sombre est lié à son évolution
asymptomatique ainsi qu’a l’absence de biomarqueurs et
de traitements curatifs, la plaçant au 4ème rang mondial de
mortalité par cancer. Le peptide apeline, ligand endogène du
Récepteur Couplé aux Protéines G APJ, joue un rôle majeur
au niveau cardiovasculaire, notamment dans l’angiogenèse
physiologique et la néovascularisation tumorale. De manière
intéressante, nous avons mis en évidence la surexpression
du gène de l’apeline dans un tiers des adénocarcinomes
humains, avec une fréquence élevée (2/3) dans les cancers du
pancréas. Notre étude a pour but d’étudier l’expression spatiotemporelle de l’apeline et d’APJ au cours de la carcinogenèse
pancréatique et de caractériser les mécanismes cellulaires et
moléculaires induits par l’apeline sur la cellule tumorale.
Matériels et Méthodes : L’expression de l’apeline et
d’APJ a été analysée par immunohistochimie sur des coupes
d’adénocarcinomes pancréatiques humains issues de 40
patients et sur des coupes de pancréas de souris K-ras
(souris Lox-Stop-Lox-KrasG12D/+/Pdx1-Cre). Le rôle de cette
signalisation sur la cellule tumorale pancréatique humaine
a été caractérisé sur la lignée cellulaire MiaPaCa. Après
stimulation par l’apeline, la régulation de différents effecteurs
intracellulaires a été étudiée par immuno-transfert et les effets
cellulaires liés à la prolifération, la migration et la recapture du
glucose ont été analysés.
Résultats : Par une approche immunohistochimique sur
coupes d’adénocarcinomes pancréatiques humains, nous
avons observé que l’apeline et son récepteur sont exprimés par
les cellules tumorales mais aussi par les cellules endothéliales
de certains vaisseaux sanguins. Dans le but de caractériser
l’expression spatio-temporelle de l’apeline et de son récepteur,
nous avons étudié leur expression dans le modèle murin
K-ras qui récapitule les stades précoces de la pathologie.
Comme observé chez l’Homme, nos résultats montrent que
l’apeline et son récepteur APJ sont exprimés par les cellules
tumorales et ce, dès les premiers stades de la carcinogenèse.
Afin de déterminer la fonction de cette voie de signalisation
sur la cellule tumorale nous avons, dans un premier temps,
recherché des lignées tumorales pancréatiques humaines
exprimant de manière endogène le récepteur APJ. Dans
la lignée MiaPaCa, l’apeline induit l’activation transitoire
d’effecteurs intracellulaires majeurs que sont les MAPKs et la
p70S6 kinase et engendre une stimulation soutenue de la voie
PI3K/Akt. De plus, l’apeline augmente l’expression protéique
de l’Hexokinase 2, de c-Myc et de la Cycline D1, des acteurs
clés contrôlant la glycolyse et la progression dans le cycle
cellulaire. De manière intéressante, nos résultats montrent que
l’activation de ces cascades de transduction par l’apeline a
pour effet d’accélérer la prolifération, d’augmenter la recapture
du glucose et d’accroître la migration des cellules tumorales.
Conclusion : Nos travaux mettent en évidence que
l’apeline et APJ sont exprimés dès les premiers stades de la
carcinogenèse pancréatique par les cellules tumorales et les
cellules endothéliales. Au niveau de la cellule tumorale, l’apeline
active différentes cascades de transduction aboutissant à la
prolifération, la migration et la recapture du glucose. L’ensemble
de ces résultats suggère que la signalisation apeline pourrait
favoriser la progression tumorale.
P.143
153
154
P.145
P.146
B. Chanez (1), M. Gilabert (1), S. Oziel Taieb (1), P. Ries (1),
L. Moureau-Zabotto (1), O. Turrini (1), J.-L. Raoul (1)
P. Hammel (1), C. Verslype (2), M. Hidalgo (3),
T. Maraculla (4), T. André (5), M. Vanden Eynden (2),
B. Laquente (6), M. Milella (7), E. Raymond (1), S. Faivre (1),
L. Damstrup (8), E. Van Cutsem (2)
Gemcitabine après Folfirinox chez des patients
présentant un adénocarcinome du pancréas
avancé ou métastatique : à propos d’une série
unicentrique de 39 cas
(1) Marseille.
Introduction : Les cancers du pancréas avancés (localement
Pimarsertib (inhibiteur de la voie MEK) dans
le cancer du pancréas métastatique : résultats
d’une étude de phase I-II
(1) Clichy-la-Garenne; (2) Louvain, BELGIQUE; (3) Madrid,
ESPAGNE; (4) Barcelone, ESPAGNE; (5) Paris; (6) L’Hospitalet de
Llobregat, ESPAGNE; (7) Rome, ITALIE; (8) Darmstadt, ALLEMAGNE.
avancé (LA) ou métastatique (M) ) représentent 80% des
patients au diagnostic. L’avènement de la polychimiothérapie
par Folfirinox en 2010 a permis de déplacer l’ancien standard
de monochimiothérapie par Gemcitabine en deuxième ligne
thérapeutique. L’objectif de cette étude rétrospective a été
d’évaluer le taux de réponse objective à la Gemcitabine après
une première ligne par Folfirinox.
Patients et Méthodes : Entre 2008 et 2013, 145 patients
suivis pour adénocarcinome du pancréas avancé ont reçu
dans notre institution une chimiothérapie par Folfirinox
en première ligne (L1). Parmi eux, 39 patients ont reçu
une deuxième ligne (L2) par Gemcitabine. Les analyses
statistiques ont été réalisées par une méthode de T-Test et
par un calcul de la médiane de survie sans progression (SSP),
définie entre le début de la chimiothérapie par Gemcitabine L2
et la progression ou le décès. Le critère de jugement principal
était la meilleure réponse scannographique obtenue sous
traitement par Gemcitabine L2.
Résultats : Sur les 39 patients ayant reçu Folfirinox L1 et
Gemcitabine L2, nous avons retrouvé 21 hommes et 18
femmes, d’âge moyen 62 ans [34-77]. Dans les antécédents
familiaux personnels, on retrouvait une mutation BRCA1
familiale, 3 cancers du pancréas au premier degré, 3 cancers
du sein, 2 cancers de la prostate et 1 mélanome. 24 patients
(61%) présentaient une intoxication tabagique. Au diagnostic,
14 patients (35%) étaient LA et 25 patients (65%) M. Les
localisations métastatiques initiales étaient en majorité au
niveau hépatique (53%). Le siège de la lésion primitive
était le plus fréquemment retrouvé au niveau de la tête du
pancréas (51%). En moyenne, les patients ont reçu 7 cures
de Folfirinox L1 [2-12] avec 15 réponses partielles (38%), 8
maladies stables (20%) mais 10 toxicités (27%) nécessitant
l’arrêt du traitement précocement. Parmi les maladies stables,
6 patients ont bénéficié d’un traitement complémentaire par
radio-chimiothérapie (50 Gy-Xeloda). Après Gemcitabine en
L2, nous avons observé 5 réponses partielles (12%) (dont 4
(10%) > 2 mois) et représentées en majorité par des patients
peu sensibles au Folfirinox L1, et 24 maladies stables (61%)
(dont 15 (38%) > 3 mois). 21 patients (53%) ont présenté
une amélioration clinique subjective. La SSP médiane
sous Gemcitabine L2 était de 2,9 mois [0.25-11]. 8 patients
(22%) n’ont pas eu plus de 2 cycles de Gemcitabine L2 pour
causes de décès ou d’altération majeure de l’état général.
La SSP médiane des patients ayant reçu plus de 2 cures de
Gemcitabine L2 (31 patients) était alors de 3.6 mois [0.5-11].
Conclusion : L’analyse rétrospective de la réponse au
Gemcitabine en deuxième ligne thérapeutique chez des
patients ayant reçu Folfirinox en première ligne pour un
cancer du pancréas avancé, a permis de montrer qu’1 seul
patient sur 10 pouvait présenter une réponse partielle, et ce,
indépendamment de la sensibilité au Folfirinox L1. Cependant,
1 patient sur 3 obtiendrait une maladie stable pendant au
moins 3 mois et 1 patient sur 2 présenterait une amélioration
clinique subjective, justifiant l’utilisation du Gemcitabine en L2.
Introduction : L’adénocarcinome pancréatique (AP)
comporte fréquemment des mutations activatrices de
l’oncogène ras. Les protéines Raf, recrutées en aval, ont
comme cibles les protéines MEK1 et 2. Les inhibiteurs de
MEK (MEK-I) seraient d’autant plus efficaces que la voie rasMAPK est activée. Dès lors, il paraît légitime de tester leur
efficacité dans l’AP. Le pimasertib est un MEK-I ayant une
activité anti-tumorale sur les lignées cellulaires et modèles
de xénogreffes comportant une activation de la voie MAPK.
La présente étude a été réalisé en deux temps : 1) une
escalade de dose pour étudier la toxicité puis 2) une phase
II randomisée. La dose maximale tolérée (MTD), la tolérance,
la pharmacocinétique (PK) et l’activité anti-tumorale de deux
schémas d’administration ont été testés, de façon à définir la
dose recommandée pour la phase II.
Patients et Méthodes : L’escalade de dose (schéma
3+3) a été faite avec deux schémas(S) d’administration du
pimasertib par voie orale : soit en une prise quotidienne 5 j
consécutifs (S1), soit une prise bi-quotidienne continue (S2),
en association avec la gemcitabine (gem).
Résultats : La population traitée comportait 53 malades
ayant un AP métastatique non pré-traité, d’âge médian 61 ans
avec index de performance 0 ou 1. Ils ont reçu six niveaux de
doses de 15 à 120 mg en 1 prise (S1), ou 60 et 75 mg deux
fois par jour (S2). La MTD était 120 mg en 1 prise ou 75 mg x2.
Deux malades ont eu une toxicité limitante durant la première
partie de l’étude : une confusion de grade 3 avec ataxie et
désorientation avec dose de 60 mg x 2, et une dépression
grade 4 avec dose de 75 mg x 2. Les effets indésirables grade
3-4 survenus chez plus de 5% des malades étaient les suivants
: neutropénie (32%), thrombopénie (25%), asthénie (19%),
dyspnée (9%), élévation des transaminases (9%), anémie
(8%), et diarrhée, embolie pulmonaire et pneumopathie (6%
chaque). Par ailleurs, les effets secondaires les plus fréquents
étaient : fatigue (70%), atteinte ophtalmologique (68%),
diarrhée (58%), œdèmes périphériques (51%), thrombopénie
(49%), vomissements (45%), mucite (43%), neutropénie (38%),
anorexie (36%) et anémie (34%). L’atteinte ophtalmologique
la plus fréquente était un œdème séreux sous-rétinien ou
une occlusion de la veine centrale de la rétine (5 malades)
régressifs. Les données de PK étaient comparables à celles
publiées avec la monothérapie par pimasertib. Une réponse
partielle selon RECIST a été notée chez 10 malades (19%)
et une stabilisation durant plus de 3 mois chez 13 malades
(24%).
Conclusion : La dose maximale tolérable du pimasertib a
été déterminée. Ainsi, la dose de 60 mg deux fois par jour a
été retenue. Un taux de contrôle tumoral intéressant (43%,
avec 19% de réponses partielles) a été obtenu avec les deux
schémas d’administration.
Remerciements, financements, autres : Etude financée
par Merck Serono S.A.
P.148
C. Bouzid (1), K. Bentabak (1), S.-A. Faraoun (1),
H. Ait Kaci (1), K. Cherchar (1), M.-W. Boubnider (1),
M. Kheloufi (1), N. Kheidri (1), Z. Hattou (1), L. Bachiri (1),
C. Sedkaoui (2), N. Smail (1), A. Graba (1)
S. Oziel-Taieb (1), M. Faure (1), O. Turrini (1),
M. Giovannini (1), G. Monges (1), A. Goncalves (1),
M. Gilabert (1), A. Autret (1), L. Moureau-Zabotto (1),
J.-R. Delpero (1), J.-L. Raoul (1)
(1) Alger, ALGERIE; (2) Tizi Ouzou, ALGERIE.
(1) Marseille.
Introduction : Le cancer de la vésicule biliaire traité à tort
par simple cholécystectomie montre un fort taux de récidive
locorégionale et un faible taux de survie en cas d’invasion de la
musculeuse et plus. L’indication de la cholécystectomie étant
posée en général pour une pathologie bénigne lithiasique et
le diagnostic redressé par l’anatomo-pathologiste. Le but de
cette étude est de déterminer si la cholécystectomie première
pour cancer de la vésicule biliaire découvert sur pièce
opératoire classé T2 (épargnant la séreuse) altère le pronostic
des patients.
Matériels et Méthodes : De janvier 2001 à décembre
2012, 66 patients présentant un cancer de la vésicule biliaire
et classé T2 ont bénéficié d’une résection radicale (R0) au
niveau du service. Dans 24 cas (36%) le diagnostic était
suspecté en préopératoire et le traitement réalisé un temps
(groupe 1), et dans 42 cas (64%) le diagnostic était fait sur
pièce de cholécystectomie et le traitement réalisé en deux
temps (groupe 2). Ont été exclus de cette étude les patients
dont le diagnostic était suspecté en préopératoire et opérés
en deux temps. La résection radicale étant définie comme au
minimum une bisegmentectomie IV-V associée à un curage
ganglionnaire extensif. Les ganglions étaient envahis dans
7 cas (29%) dans le groupe 1 versus 14 cas (33%) dans le
groupe 2. Les 2 groupes étaient comparables en termes de
nombre moyen de ganglions étudiés [9.52 (3-17) dans le
groupe 1 versus 9.87 (3-20) dans le groupe 2]. La voie biliaire
principale a été réséquée dans 7 cas (29%) dans le groupe 1
versus 5 cas (12%) dans le groupe 2.
Résultats : La mortalité opératoire globale était de 4,5% (3
cas) [1 cas (4,2%) dans le groupe 1 et 2 cas (4,8%) dans le
groupe 2]. La morbidité opératoire globale était de 27% (18
cas) [8 cas (33%) dans le groupe 1 et 10 cas (24%) dans le
groupe 2]. La survie globale des patients à 1 an, 3 ans et 5 ans
était respectivement de 82%, 73% et 73% dans le groupe 1 et
85%, 64% et 64% dans le groupe 2. La différence entre les 2
groupes étant non significative (p = 0.65) ].
Conclusion : La découverte postopératoire d’un cancer de
la vésicule biliaire classé T2 sur pièce de cholécystectomie
n’altère pas le pronostic des patients réséqués R0. En
revanche, la suspicion préopératoire et/ou per opératoire
d’un cancer de la vésicule biliaire doit faire renoncer à la
cholécystectomie et le patient orienté vers un centre expert
en chirurgie hépatobiliaire pour une résection radicale en un
temps.
Introduction : le cancer du pancréas est une maladie
sévère survenant surtout chez le sujet âgé. Les données de la
littérature sont rares concernant ces patients qui sont souvent
exclus des protocoles thérapeutiques. Nous rapportons ici
notre expérience.
Patients et Méthodes : De 1997 à 2000, 129 patients âgés
de 75 à 90 ans (âge médian : 78 ans) ont été pris en charge
pour adénocarcinome pancréatique. Les tumeurs touchaient
la tête dans 65,1%, le corps dans 23,2% et la queue dans
11,6%. Au diagnostic, 45% des patients étaient métastatiques
(M) et 55% localisés ou localement avancés (LA). Une
chirurgie de dérivation a été réalisée chez 4 patients et une
résection à visée curative chez 21 (16,3%) avec 16 DPC et 5
SPG. L’exérèse était R0 pour 16 cas. Sur pièce opératoire, les
tumeurs étaient classées : T1 (9,5%), T2 (28,6%), T3 (47,6%),
T4 (14,3%), N0 (42,8%).
Résultats : Huit patients ont reçu une chimiothérapie
adjuvante majoritairement par gemcitabine avec une adaptation
de dose à C2 pour 60% des patients. Une chimiothérapie
palliative a été réalisée chez 68% de localement avancés
(Gemcitabine : 30% ; Fu-Platine : 32%) et chez 79,3% de
patients métastatiques, essentiellement par Gemcitabine
(71,7%). Les doses de chimiothérapie ont été réduites dès la
première cure pour 44% des M et 25,8% des LA surtout du fait
de l’état général, rarement pour toxicité. Un tiers des patients
LA ont reçu une deuxième ligne de chimiothérapie contre 21%
pour les M. Une radiothérapie a été délivrée chez 25 patients
LA. 20,1% de patients n’ont reçu que des soins de support.
Cinq patients sont décédés dans les 28 jours après le début
de la prise en charge. Avec un suivi médian de 50,9 mois, la
survie globale de la population est de 34% à 1 an et 14,6% à 2
ans (médiane : 8,1 mois). Les patients opérés à visée curative
ont une survie de 95% à 1 an, 64% à 2 ans et 18,1% à 5 ans.
La survie globale des patients localement avancés est de 34%
à 1 an et 6% à 2 ans. Celle des patients métastatiques est de
12,3% à 1 an et 5,3% à 2 ans.
Conclusion : Cette série rétrospective unicentrique
d’adénocarcinomes pancréatiques du sujet âgé de plus
de 75 ans ne montre pas de caractéristiques cliniques ni
histopathologiques spécifiques liées à l’âge. La prise en
charge primaire chirurgicale n’est pas négligeable sans
mortalité précoce et plus d’un tiers des patients a pu recevoir
une chimiothérapie adjuvante post-opératoire (à une dose
diminuée). Leur survie est de 64% à 2 ans. Deux tiers des
patients ont pu recevoir une chimiothérapie palliative à dose
diminuée dans la majorité des cas. La toxicité ne semble pas
être le facteur limitant mais plutôt l’état général du patient.
Les données de survie semblent comparables à celle d’une
population plus jeune.
La cholécystectomie première grève-t-elle le
pronostic des cancers de la vésicule biliaire
classés T2 réséqués R0 ?
Prise
en
charge
thérapeutique
d’adénocarcinomes pancréatiques de patients
de plus de 75 ans
P.147
155
156
P.149
P.150
R. Laugier (1), P.-H. Rolland (1), E. Gregoire (1),
J. Del Grande (1), C. de Biasi (1), P. Brige (1), E. Mas (1),
D. Lombardo (1)
(1) Marseille.
T. Walter (1), D. Tougeron (2), S. Manfredi (3), T. Lecomte (4),
J.-L. Legoux (5), R. Guimbaud (6), K. Le Malicot (7),
J.-Y. Scoazec (1), C. Lombard-Bohas (1), C. Lepage (7),
G. Cadiot (8)
Introduction : L’objectif était de réaliser l’implantation de
(1) Lyon; (2) Poitiers; (3) Rennes; (4) Tours; (5) Orléans;
(6) Toulouse; (7) Dijon; (8) Reims.
Implantation de cancer pancréatique humain
chez le porc : modèle expérimental permettant
de tester de nouveaux outils de diagnostic
précoce du cancer pancréatique
cancers humains primitifs du pancréas (hPKc) dans l’organe
autologue chez le porc afin de fournir pour l’imagerie médicale,
un modèle de croissance de masses tumorales hPKc,
confirmées histologiquement.
Matériels et Méthodes : Des pièces d’exérèse chirurgicale
hPKc, confirmées histologiquement afin de déterminer
la densité de cellules malignes étaient transportées au
laboratoire dans les conditions stériles des greffes d’organe ; 5
mm3 noyés dans une matrice hémostatique étaient implantés.
L’implantation hPKc dans le pancréas porcin était réalisée
après une laparotomie courte, haute, comportant une incision
rétropéritonéale, et une suture de la plaie pancréatique (4/0
non résorbable) qui servait de marqueur de l’emplacement de
la greffe. L’implantation réclame des gestes précis et rapides
pour ne pas générer une pancréatite aiguë.
Les contrôles d’imagerie se faisaient par échographie et
scanner et étaient bimensuels.
Le modèle porcin s’est révélé extrêmement réactif dans ses
défenses immunitaires. Comme dans les conditions de greffes
d’organes, le porc rejette spontanément toute implantation dans
un délai d’un mois. La réponse immunitaire produit des pseudolymphomes (apparemment différents du « post-transplantation
lymphoproliferative disorder » ) engluant la tumeur, ainsi que
des réactions ganglionnaires péri-pancréatiques majeures.
Après plusieurs tentatives thérapeutiques, les animaux ont
finalement été placés 6h avant l’implantation sous traitement
immunosuppresseur (tacrolimus et corticoïdes) et antibiotique
(Penicilline-streptomycine longue durée). Les taux sanguins
de tacrolimus étaient adaptés pour atteindre 15 à 20 ng/ml.
Résultats : Six hPKc étaient implantés chez 6 porcs. Les
prélèvements étaient réalisés à 3 mois. Le développement
tumoral était confirmé par les contrôles d’anatomiepathologiques
et
d’immuno-histologie
(cytokératines
CK7, AE1-AE3 et EMA). Le développement tumoral était
histologiquement infiltrant dans un premier temps.
Conclusion : Le modèle créé, permet l’implantation de
hPKc primitif dans le pancréas de Porc, avec une confirmation
histologique de l’existence des masses tumorales. La
thérapeutique immuno-suppressive est indispensable, ainsi
que l’antibiothérapie au long-terme.
Remerciements, financements, autres : 2013 Ce
programme est une composante (WP6) du programme
européen EndoTOFPET-US : Novel multimodal endoscopic
probes for simultaneous PET/ultrasound imaging for imageguided interventions.
Caractéristiques des 127 premiers patients
avec un carcinome neuroendocrine digestif
peu différencié inclus dans la cohorte nationale
FFCD-GTE
Introduction : Les données concernant les carcinomes
neuroendocrines peu différenciés gastro-intestinaux (CNEGI) sont limitées et rétrospectives. Nous avons conduit une
cohorte nationale prospective, FFCD-GTE, pour étudier les
caractéristiques au diagnostic des CNE-GI et rechercher des
facteurs pronostiques de la survie globale.
Patients et Méthodes : Tous les patients avec un CNE-GI
selon la classification OMS 2010 et un diagnostic fait après le
01/01/2010 pouvaient être inclus en utilisant un e-crf disponible
en ligne (www.cepd.fr). L’analyse des données présentées ici a
été effectuée sur une base datant de Mars 2013. Une relecture
des prélèvements histologiques par le réseau TENpath était
conseillée.
Résultats : 127 patients ont été inclus par 33 centres, dont
75% avec un diagnostic fait en 2011 et 2012 : 62% étaient des
hommes, d’âge médian 66 ans (23-90). Aucun CNE-GI n’était
associé à un syndrome de prédisposition. Les principales
localisations étaient : duodéno-pancréatique (24%), rectale
(16%), gastrique (13%), œsophagienne (11%), colique (11%)
et de primitif inconnu (18%). Aucune tumeur n’était localisée
dans l’appendice ou l’intestin grêle. Le symptôme initial était
la douleur (58%). Au diagnostic, l’état général OMS (PS) était
0-1 chez 78% des patients. La plupart des maladies était
d’emblée métastatique (79%) avec un nombre médian de
sites métastatiques de 2 (0-5) : foie (76%), adénopathies à
distance (54%), poumon (15%), os (16%), péritoine (12%),
encéphale (5%), autre (11%). Le PET scan (18F-FDG TEP)
et l’Octreoscan® étaient positifs chez respectivement 46/52
(89%) et 12/20 (60%) des cas..
Les dosages sanguins médians de chromogranine A, NSE
(Neuronal-Specific Enolase) et LDH (lactate déhydrogénase)
étaient respectivement de 151 µg/L (27-23500), 61 µg/L (23460) et 427 U/L (145-5115). L’analyse anatomopathologique
a porté sur la tumeur primitive (65%) et/ou sur une métastase
(46%). 74 (58%) tumeurs étaient relues dans le cadre du
réseau TENpath. La répartition petites/grandes cellules était
de 40%/60%, avec une nécrose dans 76% des cas et un indice
de prolifération Ki67 médian de 70% (extrêmes 15%-100%).
La tumeur primitive était réséquée chez 18 (14%) patients.
Une [cisplatine/étoposide dans 53/79 (67%) ou carboplatine/
étoposide dans 16/79 (20%) des cas], deux [folfiri dans 18/39
(46%) des cas] ou >2 chimiothérapies systémiques palliatives
étaient administrées chez respectivement 79 (62%), 39 (31%)
et 19 (15%) patients. La survie globale médiane était de 14,6
mois (IC 95% : 11,9-16,5). Une maladie métastatique (HR
= 2,36, p = 0,03) et un PS >1 (HR = 2,32, p = 0,02) étaient
associés à un mauvais pronostic, tandis qu’il existait une
tendance non significative pour un primitif inconnu ou duodénopancréatique, un nombre de sites métastatiques >2, un CNE à
petites cellules et un dosage élevé de la NSE.
Conclusion : Les CNE-GI sont principalement diagnostiqués
à un stade avancé. L’indice Ki67 médian (70%) était plus élevé
que dans l’étude nordique. En dehors du PS et une maladie
métastatique, il n’y avait pas d’autres facteurs pronostiques
identifiés à ce point du recrutement. Les inclusions se
poursuivent jusqu’au 31/12/2013 et les résultats actualisés
sur plus de 200 patients avec la relecture TENpath seront
présentés lors du congrès.
Tumeurs Carcinoïdes Familiales de l’intestin
grêle (TCF) : série de cas du Groupe d’étude des
Tumeurs Endocrines (GTE)
L. de Mestier (1), C. Fleury (1), E. Pasmant (2), T. Féron (1),
H. Brixi (1), A. Murat (3), E. Baudin (4), F. Cholet (5),
B. Goichot (6), C. Lombard-Bohas (7), M.-D. Diebold (1),
G. Cadiot (1)
(1) Reims; (2) Paris; (3) Nantes; (4) Villejuif; (5) Brest;
(6) Strasbourg; (7) Lyon.
Introduction : Les tumeurs carcinoïdes familiales du grêle
(TCF) sont une entité rare, récemment identifiée, définie par
la présence, chez au moins 2 apparentés au premier degré,
d’une tumeur neuroendocrine du grêle. Elles n’ont été décrites
qu’au travers de cas cliniques ou de séries épidémiologiques.
L’objectif de cette étude était de recenser et de décrire les cas
de TCF au sein du réseau du Groupe d’étude des Tumeurs
Endocrines (GTE).
des caractéristiques cliniques et anatomo-pathologiques des
malades répondant aux critères de TCF, incluant la nonappartenance à tout autre syndrome oncogénétique dont la
néoplasie endocrine multiple de type 1 (NEM1).
Résultats : Huit familles (17 malades) ont été identifiées au
sein du réseau du GTE. Il s’agissait de 9 hommes et 8 femmes,
d’âge médian 58 ans (extrêmes : 30-80), suivis pendant une
durée médiane de 51 mois (0-438). Il existait un antécédent
d’autre cancer dans 29% des cas (sein, estomac, côlon,
leucémie, et carcinoïde bronchique sans suspicion de NEM1),
et en moyenne 1,6 cas d’autre cancer par famille. Il existait
des métastases synchrones dans 59% des cas (n = 10), et
des métastases métachrones sont apparues chez 4 autres
malades. Les métastases étaient principalement hépatiques
(93%). Un syndrome carcinoïde était rapporté dans 67% des
cas. L’Octreoscan® était positif lorsqu’il était réalisé (n = 12).
A l’examen anatomo-pathologique, l’aspect architectural et
cytologique des TCF était semblable à celui des tumeurs
carcinoïdes sporadiques. Les TCF étaient multiples (2-80
tumeurs) dans 50% des cas, et majoritairement de stade T4
(64%), avec invasion lymphovasculaire (77%) et périnerveuse
(69%), et extension ganglionnaire (93%). Les TCF étaient
toutes bien différenciées avec un indice de prolifération (Ki67)
<3% dans 72% des cas (extrêmes 1-4).
Certaines caractéristiques étaient fréquemment identiques
au sein des apparentés d’une même famille, notamment la
localisation de la tumeur principale (95%) et la multiplicité
tumorale (83%). Les patients ont tous été opérés à l’exception
d’un malade décédé d’occlusion.
Conclusion : Il s’agit à notre connaissance de la première
caractérisation de TCF en dehors de cas cliniques. En plus du
caractère familial, l’âge plus jeune de 5 à 10 ans en comparaison
aux malades atteints de TNE sporadiques du grêle et certaines
similitudes au sein des familles, dont la localisation tumorale
et le caractère multiple, sont en faveur d’une transmission
héréditaire, de même que la fréquente association à d’autres
cancers. Une étude génétique est en cours afin de tenter
d’identifier les anomalies à l’origine de ce syndrome. Un fichier
en ligne permet à tous d’inscrire des patients atteints de TCF
(cohorte FFCD/GTE sur www.tnefamiliales.fr).
P.152
Satisfaction des patients sur le contrôle des
symptômes liés au syndrome carcinoïde (SC)
associé aux tumeurs neuroendocrines digestives
au cours d’un traitement par lanréotide LP :
résultats de l’étude SYMNET
P. Ruszniewski (1), M.-E. Caplin (2), C. Lombard-Bohas (3),
P. Niccoli (4), D. Smith (5), T. Lecomte (6), E. Baudin (7),
P. Maisonobe (8), P. Atlan (8)
(1) Clichy-la-Garenne; (2) Londres, GRANDE-BRETAGNE; (3) Lyon;
(4) Marseille; (5) Bordeaux; (6) Tours; (7) Villejuif;
(8) Boulogne-Billancourt.
Introduction : Les analogues de la somatostatine sont
utilisés pour réduire l’incidence et l’intensité des symptômes liés
au syndrome carcinoïde (diarrhée, flushes) chez les patients
atteints de tumeurs neuroendocrines (TNE). Cependant, le
degré de satisfaction des patients vis à vis du traitement par
analogues retard a été peu étudié.
Patients et Méthodes : Lors d’une visite de routine à
l’hôpital, les patients traités par lanréotide LP depuis plus
de 3 mois dans 45 centres de 8 pays remplissaient des
questionnaires évaluant leur satisfaction sur le contrôle
de la diarrhée (critère d’évaluation principal) et des autres
symptômes (échelles de Likert). Les facteurs prédictifs de
satisfaction, épidémiologiques et cliniques, étaient recueillis.
CT.gov : NCT01234168.
Résultats : 273 patients (H : 56%, âge > 60 ans : 57%) ont
été inclus après un délai moyen depuis le diagnostic de 4,4
ans. 66% des patients avaient une tumeur primitive de l’intestin
grêle et 80% des métastases hépatiques. Au cours des trois
mois précédant la visite, 66% avaient été opérés et 23%
avaient reçu un traitement médical anti-cancéreux. La durée
moyenne du traitement par lanréotide était de 21,7 mois et la
posologie médiane le jour de la visite était de 120 mg/mois.
76% des patients étaient “ complètement satisfaits ” ou “ plutôt
satisfaits ” du contrôle de la diarrhée. Un taux de satisfaction
similaire (73%) était rapporté pour le contrôle des flushes. Le
pourcentage de patients signalant un impact nul ou léger de la
diarrhée sur leurs activités quotidiennes passait de 33% avant
traitement à 75% sous traitement. La fréquence quotidienne
des selles entre le début du traitement et la visite de contrôle
passait de 4,7 à 2,6 en moyenne [95%CI : -2.5 ; -1.7]. Il existait
une diminution statistiquement significative du nombre de
patients signalant une diarrhée impérieuse sous traitement (de
73 à 41%), une incontinence fécale (21 à 9%) et des douleurs
associées (37 à 14%) (tests appariés de McNemar, p<0,001).
La présence d’une incontinence fécale avant traitement et
une tumeur primitive non grêlique étaient associés à une plus
grande satisfaction sur le contrôle de la diarrhée.
Conclusion : Chez des patients atteints de TNE digestives
porteurs d’un syndrome carcinoïde, le traitement par lanréotide
permet de contrôler de manière satisfaisante et prolongée les
symptômes associés au SC.
P.151
157
158
P.153
Pronostic des tumeurs neuroendocrines du
pancréas sporadiques non-fonctionnelles de
découverte fortuite
D. Birnbaum (1), S. Gaujoux (2), R. Cherif (2), S. Dokmak (2),
D. Fuks (3), A. Couvelard (4), M.-P.Vullierme (2), M. Ronot (2),
P. Ruszniewski (2), J. Belghiti (2), A. Sauvanet (2)
(1) Marseille; (2) Clichy-la-Garenne; (3) Amiens; (4) Paris.
Introduction : Les tumeurs neuroendocrines sporadiques,
non-fonctionnelles du pancréas (TNEP-NF) sont de plus en
plus souvent diagnostiquées de façon fortuites (TNEP fortuite).
Leur résection chirurgicale est recommandée, mais reste l’objet
de controverse pour celle de taille inferieure à 2 cm, dont le
pronostique à long terme est mal connu. Les caractéristiques
cliniques, histologiques et la survie des TNEP fortuite ont été
comparées à des TEP-NF symptomatique (TEP symp) afin de
mieux comprendre la biologie de ces tumeurs et d’améliorer
leur prise en charge.
Matériels et Méthodes :
Entre 1994 et 2010, 108 patients ont été opérés d’une TNENF, non métastatique. Le diagnostic de TEP était dit fortuit en
cas de patients asymptomatique ou en cas de symptômes
sans lien avec la TEP.
Résultats : Sur les 108 patients, 65 (61%) présentaient une
TEP fortuite. Une pancréatectomie limitée (pancreatectomie
mediane ou énucléation) était le plus souvent réalisée dans le
groupe TEP fortuite (62% vs 30%, p = 0.001). Les TEP fortuites
étaient le plus souvent de taille inférieure à 20 mm (67% vs
42%, p = 0.019), de stade T1 (62% vs 33%, p = 0.003), N0
(60% vs 44%, p = 0.008), et de grade 1 (66% vs 33%, p =
0.0006). Un patient était décédé en postopératoire immédiat
dans le groupe TEP fortuite, et la morbidité postopératoire était
similaire entre les 2 groupes (60% vs 65%, p = 0.59). La survie
sans récidive était meilleure dans le groupe TEP fortuite (5year DFS = 91% vs 82%, p = 0.0016), sans différence sur la
survie globale.
Conclusion : Les TEP de découverte fortuite sont moins
agressives que les TEP symptomatiques mais ne peuvent pas
être considérées comme toujours bénignes. Une résection
chirurgicale reste la règle dans la majorité des cas. Les
patients avec une TEP fortuite sont de bons candidats pour
une résection pancréatique limitée avec une excellente survie
sans récidive.
P.154
Intérêt thérapeutique d’inhiber la voie PI3K –
mTOR dans les cellules pancréatiques étoilées du
cancer pancréatique pour ciblage de la réaction
fibreuse pro-tumorale et chimioprotectrice
C. Duluc (1), S. Moatassim (1), Y. Martineau (1),
M. Chalabi (1), H. Schmid (2), M.-B. Delisle (1),
B. Garmy-Susini (1), J. Guillermet-Guibert (1),
S. Pyronnet (1), C. Bousquet (1)
(1) Toulouse; (2) Bâle, SUISSE.
Introduction : Le stroma fibrotique représente 80%
de la masse tumorale dans l’adénocarcinome canalaire
pancréatique (PDAC). Il est composé essentiellement de
fibroblastes qui sont « activés » dans ce contexte tumoral et
appelés cellules pancréatiques étoilées activées (pancreatic
stellate cells, PSCa). Contrairement au PSC « normaux »
résidents dans un pancréas normal, les PSCa synthétisent et
sécrètent des quantités abondantes de protéines de la matrice
extracellulaire et de facteurs de croissance et cytokines,
qui agissent par paracrinie sur les cellules cancéreuses
pancréatiques contribuant ainsi activement à la progression
et à la chimiorésistance tumorale. Cibler les effets paracrines
des sécrétions des PSCa sur les cellules cancéreuses
pancréatiques représente donc une stratégie thérapeutique
potentielle. Nous avons émis l’hypothèse que ce ciblage
pourrait être envisagé par inhibition de la synthèse des
protéines (traduction) dans les PSCa.
Patients et Méthodes : Pour tester cette hypothèse, nous
avons isolé et mis en culture (primo-cultures) des PSC «
normaux » et des PSCa issus de pancréas humain (donneurs
sains n = 2, et patients atteints de PDAC et opérés n = 6).
Résultats : La synthèse (traduction) des protéines est
activement régulée par la voie PI3K (phosphoinositide
3-kinase) - mTOR (mammalian target of rapamycin). Ainsi, nous
avons démontré qu’une forte activation de la voie PI3K-mTOR,
conduisant à la phosphorylation/inactivation de l’inhibiteur
de la synthèse protéique 4E-BP1 et ainsi à l’augmentation
du niveau de synthèse protéique, est observée dans les
PSCa par rapport aux PSC. Nous avons directement corrélé
l’activation de cette voie dans les PSCa avec leur capacité à
produire et sécréter des facteurs chimioprotecteurs abrogeant
la sensibilité aux chimiothérapies des cellules cancéreuses
pancréatiques lorsque celles-ci sont mises en présence des
milieux conditionnés (MC) des PSCa.
Par une approche pharmacologique visant à inhiber la
synthèse des protéines dans les PSCa par inhibition de la
voie PI3K - mTOR (inhibiteur I), nous avons réussi à abolir les
effets chimioprotecteurs médiés par les MC des PSCa et ainsi
à resensibiliser les cellules cancéreuses pancréatiques aux
chimiothérapies, à la fois in vitro et in vivo après co-xénogreffes
des deux types cellulaires. D’autre part, nous avons identifié
l’interleukine-6 (IL-6) comme facteur majoritairement sécrété
par les PSCa et dont la synthèse protéique est abrogée
par l’inhibiteur I (analyse du sécrétome par membrane
antibody array). L’inactivation de l’IL-6 dans les MC des
PSCa (Ac bloquant) diminue significativement les propriétés
chimioprotectrices des MC sur les cellules cancéreuses
pancréatiques, révélant l’importance de l’IL-6 dans ces effets.
Conclusion : Nos résultats suggèrent donc que l’inhibition
de la synthèse des protéines par inhibition de la voie PI3KmTOR dans les PSCa représente une stratégie thérapeutique
prometteuse pour la prise en charge de l’adénocarcinome
pancréatique canalaire par ciblage de la réaction fibreuse protumorale et chimioprotectrice.
Marqueurs cliniques, biologiques et histologiques
associés à la réponse à l’évérolimus dans les
tumeurs neuroendocrines
N. Benslama (1), J. Bollard (1), C. Roche (1), C. Vercherat (1),
C. Couderc (1), V. Hervieu (1), A. Pierrot (1), C. LombardBohas (1), J.-Y. Scoazec (1), T. Walter (1)
(1) Lyon.
Introduction : Les tumeurs neuroendocrines (TNE) sont des
tumeurs rares, mais leur incidence augmente. La majorité de
ces tumeurs sont diagnostiquées à un stade métastatique et
non résécable. Plusieurs traitements systémiques sont alors
disponibles (chimiothérapie cytotoxique, évérolimus, sunitinib)
mais ils n’ont pas été comparés entre eux, et aucun facteur
prédictif de réponse à ces traitements n’est disponible.
Notre objectif était d’identifier les caractéristiques cliniques et
biologiques des patients, et surtout les marqueurs histologiques
des tumeurs, qui pourraient orienter le clinicien dans ses choix
en prédisant la réponse à l’évérolimus.
Patients et Méthodes : Nous avons analysé les données
de 53 patients atteints de tumeurs neuroendocrines traitées
par évérolimus. Du matériel tissulaire tumoral était disponible
dans 44 cas ; l’expression de p-p70S6K, une protéine effectrice
de la voie mTOR, et de marqueurs de l’angiogénèse (CD34 et
endogline), potentiellement activée par mTOR, a été étudiée
par immunohistochimie. La réponse au traitement était évaluée
selon les critères RECIST. Les variables clinico-biologiques
et histologiques pronostiques de la survie sans progression
(SSP) étaient identifiées en utilisant la méthode de KaplanMeier. Elles ont été également étudiées par le test de chi2 en
comparant le groupe des « bons répondeurs » (SSP≥12 mois)
aux « mauvais répondeurs » (SSP<6 mois).
Résultats : Les tumeurs étaient d’origine pancréatique dans
75% des cas, de grade 2 dans 55%, toujours métastatiques
et progressives. L’évérolimus était donné dans le cadre d’un
essai clinique dans 68% des cas. La réponse objective et la
stabilité tumorale étaient obtenues dans respectivement 9%
et 68% des cas. La SSP et la survie globale médianes par
rapport à l’initiation de l’évérolimus étaient respectivement
de 8,1 et 27,5 mois. Une tumeur fonctionnelle, l’absence
de métastases osseuses, une chromogranine A inférieure
à 5N avant traitement étaient des facteurs significativement
associés à une meilleure SSP après analyse univariée et
multivariée, contrairement au grade histologique. L’apparition
d’une hypercholestérolémie nécessitant un traitement était
également associée à une meilleure SSP (HR 0,06, p<0,0001).
L’apparition d’une lymphopénie de grade 3 était plus fréquente
chez les « bons répondeurs » (p = 0,03). L’expression tumorale
intense de p-p70S6 kinase était associée à une moins bonne
SSP sous évérolimus (HR 2,51, p = 0,02), celle de l’endogline
était plus fréquente chez les « mauvais répondeurs » (p = 0,05)
et en cas de localisations métastatiques multiples (p = 0,03).
Conclusion : Les marqueurs clinico-biologiques et
histologiques classiques (grade tumoral, site tumoral primitif,
traitements antérieurs) ne permettent pas de sélectionner
un patient pour un traitement par évérolimus. La survenue
d’une hypercholestérolémie ou d’une lymphopénie sont pour
la première fois rapportées comme marqueurs associés à un
meilleur pronostic sous évérolimus. Des études prospectives
sont nécessaires pour valider ces résultats et évaluer l’intérêt
de marqueurs tissulaires témoins de l’activation de la voie
mTOR, comme p-p70S6K et endogline.
P.156
L’évolution à long terme des tumeurs
neuroendocrines du pancréas (TNEP) associées
à la maladie de von Hippel-Lindau est-elle
différente de celle des TNEP sporadiques ? Une
étude cas-témoins
L. de Mestier (1), S. Gaujoux (2), J. Cros (2), O. Hentic (2),
M.-P. Vullierme (2), A. Couvelard (3), G. Cadiot (1),
A. Sauvanet (2), P. Ruszniewski (2), S. Richard (4),
P. Hammel (2)
(1) Reims; (2) Clichy-la-Garenne; (3) Paris; (4) Le Kremlin-Bicêtre.
Introduction : Les TNEP représentent l’atteinte pancréatique
la plus préoccupante dans le cadre de la maladie de von HippelLindau (VHL) du fait de leur risque évolutif. Toutefois, l’histoire
naturelle de ces tumeurs ainsi que l’évolution à long terme
des malades opérés pour une TNEP-VHL n’est pas connue.
La taille (> 30 mm ou > 20 mm dans la tête du pancréas)
représente actuellement le principal critère indiquant une
résection chirurgicale. L’objectif de cette étude rétrospective
était de rapporter l’évolution à long terme de malades opérés
d’une TNEP-VHL et de la comparer à celle de malades opérés
de TNEP sporadiques.
Patients et Méthodes : De 1997 à 2013, tous les malades
opérés d’une TNEP-VHL ont été inclus. La survie sans récidive
(SSR) a été comparée à celle d’un groupe témoin constitué
de malades opérés d’une TNEP sporadique pendant la même
période, appariés selon la taille tumorale, le stade et le grade
ENETS.
Résultats : Vingt-trois malades (sexe féminin : 70%) ont
été opérés pour une TNEP-VHL sur cette période. Parmi eux,
83% étaient également atteints d’un cancer du rein et/ou d’un
phéochromocytome. La TNEP était l’unique atteinte de la
maladie de VHL chez 1 malade et la seule atteinte pancréatique
(absence de kyste et/ou de cystadénome séreux) chez 35%
d’entre eux. L’Octréoscan® était négatif dans 43% des cas.
La TNEP mesurait 33,6 ± 9,9 mm en moyenne, avait un Ki-67
moyen de 4,9 ± 5.2% et était de stade ENETS I, IIa, IIb et IIIb
dans respectivement 4%, 35%, 17% et 44% des cas.
Les malades des groupes témoin et VHL étaient comparables,
à l’exception d’un âge médian plus élevé (54 vs. 36 ans ;
p<0,0001) et de tumeurs plus rarement multiples chez les
malades VHL (17% vs. 70% ; p = 0,006). La résection chirurgicale
consistait principalement en une duodénopancréatectomie
céphalique (61% et 48% des cas, TNE-VHL et sporadiques,
respectivement) ou une splénopancréatectomie gauche (35%
et 26%). Dans le but de préserver le parenchyme pancréatique,
des TNE-VHL de taille infracentimétrique associées à la
tumeur à réséquer ont été volontairement laissées en place
chez les 11 malades VHL concernés (48%). La mortalité périopératoire était nulle dans les deux groupes. Les taux de
morbidité postopératoire précoce et globale étaient de 22%
vs. 57%, et 52% vs. 61%, chez les malades VHL et ceux du
groupe témoin, respectivement.
Après un suivi médian de 115 mois, la SSR médiane n’était
pas atteinte dans le groupe VHL et était de 109 mois dans
le groupe TNE sporadiques (HR 5,6 ; IC 95% [1,5-21,8] ;
logrank, p = 0,013). Les taux de SSR à 5 et 10 ans étaient
respectivement de 95% et 88,2% dans le groupe VHL, et de
89,2% et 46,3% dans le groupe témoin. Au cours du suivi, 5
décès sont survenus le groupe VHL (1/5 en rapport avec la
TNEP, vs. 0/2 chez les témoins).
Conclusion : Avec un recul médian de près de 10 ans, le
taux de récidive après résection d’une TNEP-VHL était faible
(12%) et la SSR était significativement supérieure à celle des
malades opérés d’une TNEP sporadique. Les TNE-VHL de
petite taille, souvent multiples et laissées en place chez la
moitié des malades VHL n’ont pas évolué, justifiant a posteriori
leur non résection pour préserver le parenchyme pancréatique.
P.155
159
160
P.157
Tumeurs endocrines digestives avec carcinose
péritonéale : résultats à long terme après
chirurgie de cytoréduction complète
C. Honoré (1), A. David (1), I. Sourrouille (1), D. Goere (1),
F. Dumont (1), M. Ducreux (1), E. Baudin (1), D. Elias (1)
(1) Villejuif.
Introduction : Un traitement agressif des tumeurs endocrines
digestives (TED) en carcinose péritonéale (CP) (associée
dans la majorité des cas à d’autres sites métastatiques) n’a
jamais été rapporté dans la littérature bien que la présence de
ces métastases ait un impact pronostique majeur. L’objectif de
cette étude était de rapporter les résultats après chirurgie de
cytoréduction complète (CCRC) pour TED avec CP associée
avec ou sans chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP).
Patients et Méthodes : Les données issues d’une base
prospective monocentrique de patients pris en charge pour une
TED entre 1994 et 2012 ont été rétrospectivement étudiées
afin de sélectionner les patients avec CP traités par chirurgie.
Résultats : Sur les 48 patients identifiés, 41 (85%) ont eu
une résection macroscopiquement complète. Une CHIP a été
associée chez 28 d’entre eux (entre 1994 et 2007) et 13 ont eu
une CRCC seule (entre 2008 et 2012). Un traitement chirurgical
simultané de métastases hépatiques (MH) a été nécessaire
chez 27 (66%) patients. La mortalité postopératoire était de
2%, la morbidité de 56%. Les survies globales (SG) à 5 et 10
ans étaient respectivement de 69% et 52%. Les survies sans
récidive (SSR) à 5 et 10 ans étaient de 17% et 6%. A 5 ans,
les CP et MH ont respectivement récidivé dans 47% et 66%
des cas. La SG n’était pas différente entre les groupes avec
et sans CHIP mais la SSR était meilleure dans le groupe avec
CHIP (p = 0,018), principalement à cause d’un taux moindre
de récidives osseuses et pulmonaires.
Conclusion : Une CRCC en cas de TED avec CP est
réalisable chez la majorité des patients avec un bénéfice de
survie potentiel par rapport aux données issues de la littérature.
L’impact positif ou négatif de la CHIP n’a pas pu être déterminé
par cette étude.
P.158
L’expression de la O6-méthylguanine-ADNméthyltransférase (MGMT) et l’indice Ki67
prédisent la réponse au témozolomide des
tumeurs neuroendocrines bien différenciées
pancréatiques (TNEBDP)
J. Cros (1), O. Hentic (1), V. Rebours (1), M. Zappa (1),
N. Gille (1), F. Maire (1), A. Sauvanet (1), P. Lévy (1),
P. Hammel (1), P. Ruszniewski (1), A. Couvelard (2)
Introduction : Le témozolomide (TEM) est une chimiothérapie
orale utilisée dans le traitement des TNE digestives ; il permet
notamment d’obtenir des taux significatifs de réponses
objectives dans les TNE pancréatiques. Le déficit tumoral
en MGMT semble être corrélé à une meilleure efficacité de
ce traitement. La méthylation du promoteur de la MGMT est
associée à une survie prolongée dans les tumeurs gliales
traitées par TEM.
Buts : Evaluer l’expression de la MGMT et la méthylation
de son promoteur comme facteurs prédictifs de la réponse
tumorale au TEM dans une série monocentrique de TNEBDP.
Patients et Méthodes : Tous les patients présentant une
TNEBDP avancée et traités par chimiothérapie comportant du
TEM (TEM seul ou TEM-capécitabine (CAP) ) entre 2006 et
2012 étaient inclus. L’efficacité du traitement après analyse
de la meilleure réponse tumorale était évaluée selon les
critères RECIST. Les patients étaient classés en répondeurs
en cas de réponse objective et non répondeurs en cas de
stabilité ou progression tumorale. L’expression nucléaire de la
MGMT était étudiée par immunohistochimie (IHC). Le score
d’expression de la MGMT prenait en compte l’intensité et
le % de cellules marquées (intensité 0/négative ; 1/faible ; 2/
modérée ; 3/forte multipliée par le % de cellules marquées ;
0 à 300). La méthylation du promoteur de la MGMT était
évaluée par pyroséquençage et corrélée à l’expression en
IHC. L’expression du Ki67 et le grade tumoral étaient évalués
selon les recommandations de la classification OMS 2010.
L’association de ces critères avec la meilleure réponse
radiologique et la survie sans progression (SSP) était testée.
Résultats : 43 patients (21 hommes, 58 ans (27-84) ) avec
une TNEBDP grade 1 (6 pts) ou 2 (37 pts) étaient traités par
TEM (28pts) ou TEM+CAP (15pts). Une réponse objective,
stabilité et progression tumorale étaient observées chez 17
(40%), 18 (42%) et 8 pts (18%), respectivement. Le score
médian de la M

posters

Transcription

Similar documents

carie du biberon

Epidémiologie des maladies digestives

Télécharger un fichier PDF gratuit : Les lésions pigmentaires

le syndrome nephrotique de l`adulte : aspects

Conduite à tenir devant une entorse du genou

Prévention des hémorragies par rupture de varices

recensement des cas symptomatiques notifiés entre janvier 2009 et

Télécharger le rapport écrit en format PDF

Festival International de l`Affiche et du Graphisme de Chaumont

scientific program - 2015 Joint Assembly