אנדוקרינולוגיה

Comments

Transcription

אנדוקרינולוגיה
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אנדוקרינולוגיה‪:‬‬
‫פרופ' בן גלזר‪.‬‬
‫‪:Diseases of the pituitary gland‬‬
‫מטרות‪ -‬עלינו לדעת את האנטומיה של ההיפופיזה‪ ,‬את החשיבות הקלינית וההשלכות הקליניות שנובעות ממנה‪,‬‬
‫להבין את המערכת של ‪ ADH, GH, prolactin‬ותפקוד ההיפופיזה באופן כללי‪.‬‬
‫נראה חתך של המוח‪ ,‬ההיפופיזה הינה בלוטה בגודל של אפונה התלויה מהמוח וקשורה אליו באמצעות גבעול‬
‫מאד דק ועדין‪ ,‬היא יושבת בתוך כיס של עצם‪ ,‬מעליה ישנה הצלבה של עצב הראייה‪ ,‬ומעליו ההיפותלמוס‪ .‬הכיס‬
‫שבו ההיפופיזה יושבת נקרא "אוכף תורכי"‪ ,‬משני צידיו נמצאים ה‪ ,anterior & posterior clinoid processes -‬גם‬
‫הקרוטיד עובר באיזור‪.‬‬
‫ההיפופיזה מורכבת משתי בלוטות נפרדות‪ -‬בחלקה הקדמי והאחורי‪ ,‬הגבעול המחבר אותה למוח הוא באורך של‬
‫כמה מ"מ‪ .‬שני חלקי הבלוטה הגיעו משני כיוונים התפתחותיים שונים‪ ,‬בעת התפתחות העובר חלה אינווגינציה‬
‫מה‪ neuroectoderm -‬כלפי מטה ומה‪ oral ectoderm -‬כלפי מעלה‪ ,‬המבנה הפך למעין כדור וירד‪ ,‬ניתק ונוצר חלל‬
‫וירטואלי בתוכו שנקרא ‪ ,Rathke’s pouch‬הוא מהווה מקור לבעיות‪ .‬חלל זה יכול להישאר כציסטה בבלוטה‬
‫ומהרקמה שלו יכולים להופיע גידולים‪.‬‬
‫בהמשך הבלוטה ירדה עוד יותר מטה והפכה לבלוטה של ממש‪ ,‬שני חלקיה צמודים וקשורים‪ .‬החלק הקדמי מקורו‬
‫מהאקטודרם האוראלי והאחורי הוא המשך של המוח‪.‬‬
‫שני האיזורים של הבלוטה מקבלים אספקת דם בצורה אחרת‪ -‬החלק האחורי מקבל דם מה‪inferior -‬‬
‫‪ ,hypophyseal artery‬ואילו בחלק הקדמי העורק מגיע מלמעלה‪ ,‬מתפצל לקפילארות באיזור הגבעול‪ -‬בבסיס‬
‫ההיפותלמוס ומתאסף שוב לורידים‪ ,‬יורד דרך הגבעול ומתפצל שוב לסינוסים בתוך ההיפופיזה הקדמית‪ ,‬לאחר‬
‫מכן הוא מתאסף לוריד ויוצא החוצה‪.‬‬
‫הוויסות של הפרשת ההורמונים מקורו מההיפותלמוס‪ ,‬היה הגיוני לקשרו ישירות עם ההיפופיזה‪ ,‬במקום זאת‬
‫תוכנן משהו אחר‪ -‬ההיפותלמוס מפריש הורמון באיזור הגבעול ועליו להגיע להיפופיזה על מנת לעשות את‬
‫עבודתו‪ .‬ההורמון נספג לדם‪ ,‬עובר דרך הורידים הפורטאליים למטה ושוב מתפזר בתאים בהיפופיזה‪ -‬זהו מנגנון‬
‫די מסובך להעברת מסר הורמונאלי מבסיס המוח להיפופיזה‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫זה מאפשר מספר דברים‪ specificity -‬מסויימת‪ -‬ההורמון מופרש בכמות קטנה‪ ,‬מגיע ישר למקום הפעולה ולא‬
‫צריך להתפזר בדם‪ -‬אם זה לא היה נעשה כך הרי שהיה צורך בכמויות יותר גדולות שלו‪ ,‬וכן הייתה פעולה של‬
‫ההורמון בכל מיני איזורים בגוף‪.‬‬
‫מערכת הוויסות בחלק האחורי היא שונה לחלוטין‪ -‬גם כאן ישנם תאים בהיפותלמוס שאחראים על ההפרשה‪ ,‬אך‬
‫הסיגנאל מועבר בצורה נוירונאלית )זה הרי היה פעם חלק מהמוח(‪ .‬הנוירונים מההיפותלמוס שולחים את האקסון‬
‫שלהם עד לחלקה האחורי של ההיפופיזה‪.‬‬
‫אספקת הדם היא שונה בשני המקומות ועל כן גורם שיכול להפריע לאספקה לחלק הקדמי בדרך כלל לא ישפיע על‬
‫החלק האחורי‪ .‬ואכן אספקת הדם לחלקה הקדמי של ההיפופיזה היא די בעייתית ותיתכן הפסקה שלה ונמק‪.‬‬
‫נראה חתך קורונארי של המוח ב‪ -MRI -‬החתך נעשה בדיוק דרך ההצלבה של עצב הראייה‪ ,‬ניתן לראות את ה‪-‬‬
‫‪ -infundibulum‬הגבעול שתולה את ההיפופיזה‪ ,‬מתחתיה יושב ה‪ sphenoid sinus -‬שהוא חלק ממערות האף‪,‬‬
‫מעל ההצלבה של הכיאזמה נמצא החדר השלישי‪ .‬משני צידי ההיפופיזה קיים מבנה ורידי שנקרא ‪sinus‬‬
‫‪ cavernosus‬אשר תפקידו לנקז את הדם מכל המוח‪.‬‬
‫בחתך סגיטאלי‪ -‬ניתן לראות את ההיפופיזה‪ ,‬את עצב הראייה‪ ,‬את האינפונדיבולום‪ ,‬איזור מעל ההיפופיזה שנקרא‬
‫‪ supra- sellar fossa‬שהוא ריק ונמצא מ"מ בודדים מעליה‪ .‬שתי תמונות אלה מאפשרות לנו להסיק לגבי ההשלכות‬
‫של גידול באיזורים אלה‪ .‬גידול ב‪ supra- sellar fossa -‬יכול לגדול מעלה‪ -‬וללחוץ על הכיאזמה‪ ,‬זוהי הנטייה של‬
‫הגידולים באיזור זה ולכן אחד הסימפטומים הראשונים שנראה היא פגיעה בראייה‪ .‬הוא יכול גם לגדול כלפי מטה‬
‫או ימינה ושמאלה‪ -‬ואז הוא ייכנס ל‪ ,cavernous sinus -‬שמאד קשה להגיע אליו ניתוחית‪.‬‬
‫ה‪ -cavernous sinus -‬מכיל עורק ומספר עצבים קרניאליים‪ ,‬אם יש גידול שגודל הצידה הוא בדרך כלל דוחף את‬
‫העורק ואת העצבים‪ ,‬לרוב הוא אינו פוגע בהם כיוון שהוא גדל לאט והם סתם נלחצים הצידה‪ .‬אם ישנה הגדלה‬
‫מהירה‪ ,‬למשל עקב דימום בתוך גידול שבגינה הוא גדל מהר הצידה‪ ,‬הוא יכול לגרום נזק לעצבים ולסתום את‬
‫הקרוטיד‪.‬‬
‫ניתן לחלק את המחלות של ההיפופיזה למחלות סטרוקטוראליות אשר יכולות להפריע או לא להפריע לתפקודה‬
‫ולבעיות פונקציונאליות‪ -‬עלייה\ ירידה באחד ההורמונים שההיפופיזה אמורה להפריש‪ ,‬עם וללא בעיה מבנית‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בעיות מבניות‪ -‬טראומה‪ -‬ההיפופיזה יושבת בכיס של עצם ואין לה לאן ללכת‪ ,‬היא קשורה בחוט דקיק למוח שיושב‬
‫בגלגלת ויש לו מעט חופש תנועה‪ ,‬ייתכן מצב בו מקבלים מכה‪ ,‬המוח זז בתוך הגלגלת‪ ,‬ההיפופיזה לא יכולה לזוז‬
‫והחוט העדין הקושר ביניהם נקרע‪ ,‬זה לא שכיח ולרוב מגיע עם פגיעה די רצינית למוח כולל סימנים קבועים או‬
‫זמניים של פגיע מוחית‪ .‬בעיות מבניות אחרות יכולות להיות ניתוח באיזור זה שהוביל לנזק‪.‬‬
‫גידולים‪ -‬ייתכנו גידולים של ההיפופיזה עצמה אשר יכולים להיות פונקציונאלים\ לא פונקציונאלים‪ ,‬הם יכולים‬
‫להשפיע על הרקמה התקינה ליד ולגרום לה להפסיק להפריש גם אם הם לא פונקציונאלים לכשעצמם‪ ,‬אלה יכולות‬
‫להיות גרורות‪ ,‬גידולים של הרקמה מסביב‪ meningioma -‬למשל‪ craniopharingioma ,‬הנובעת מה‪Rathke’s -‬‬
‫‪ pouch‬אותו הזכרנו קודם‪.‬‬
‫בעיות פונקציונאליות‪ -‬פעילות יתר\ חסר וכן הלאה‪.‬‬
‫החלק האחורי של ההיפופיזה מייצר שני הורמונים‪ oxytocin -‬ו‪ ,ADH -‬נעסוק כיום רק ב‪ .ADH -‬החלק הקדמי‬
‫מייצר ‪ 6‬הורמונים‪ ,‬ניתן לחלקם ל‪ 2 -‬קבוצות‪ -‬הראשונה הם הורמונים שתפקידם לווסת הורמון מבלוטה כלשהי‬
‫אחרת‪ ,TSH, ACTH, LH, FSH -‬השניים האחרים הם הורמונים שיש להם פעילות לכשעצמם‪.GH, prolactin -‬‬
‫בלוטת התריס מווסתת על ידי הורמון שמקורו מההיפופיזה ונקרא ‪ ,TSH‬שגם הוא מווסת על ידי הורמון שמקורו‬
‫מההיפותלמוס ונקרא ‪ ,TRH‬הוא מופרש בבסיס ההיפותלמוס ונכנס דרך המערכת הפורטאלית להיפופיזה‪ ,‬שם הוא‬
‫גורם להפרשה של ‪ .TSH‬לעיתים ישנם כמה שמות עבור אותו ההורמון‪ TSH -‬נקרא גם ‪.tyrotrophin‬‬
‫האדרנל מווסת על ידי הורמון שנקרא ‪ corticotrophin -ACTH‬אשר מווסת לכשעצמו על ידי הורמון שמקורו‬
‫מההיפותלמוס ונקרא ‪.CRH‬‬
‫שני ההורמונים מווסתים על ידי מערכת משוב קלאסית‪ -‬עלייה בהפרשת ההורמון גורמת לדיכוי ההפרשה של‬
‫ההורמון המווסת‪.‬‬
‫בגונדות‪ -‬הגונדוטרופינים‪ LH ,‬ו‪ FSH -‬גורמים לאשך לייצר טסטוסטרון ולשחלה לייצר אסטרוגנים‪ ,‬הם משפיעים גם‬
‫ברמת ההיפופיזה וגם ברמת ההיפותלמוס על ההפרשה של ‪.GnRH‬‬
‫בעיות של ההיפופיזה האחורית‪:‬‬
‫‪:ADH‬‬
‫מבחינה היסטורית‪ ,‬נעשה חיפוש אחר הורמון שגורם להתכווצות כלי דם וכן אחר הורמון אחר שמוביל לירידה‬
‫בהפרשה של מים מהכליה‪ ,‬כאשר הם נמצאו האחד נקרא ‪ vassopresin‬ואילו האחר נקרא ‪ ,ADH‬בהמשך התגלה‬
‫כי שניהם למעשה אותו פפטיד‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ה‪ Vasopressin -‬מייוצר בנוירון שנמצא ב‪ ,paraventricular\ supraoptic nucleus -‬הוא בעל כמה חלקים‪signal -‬‬
‫‪ ,peptide‬ההורמון הפעיל‪ ,‬חלבון נוסף המסייע לו לעבור עיבוד וגליקופרוטאין נוסף בקצה‪ .‬הוא עובר ‪packaging‬‬
‫בגולג'י בוזיקולות‪ ,‬ה‪ signal peptide -‬נעלם ומשם הוא עובר להיפופיזה דרך אקסון מאד ארוך‪ .‬הוא מגיע‬
‫להיפופיזה האחורית‪ ,‬נעצר‪ ,‬עובר טרנסלוקציה על ידי ‪ ,neurophysin‬בהמשך יורד גם הגליקופרוטאין ונותר רק ה‪-‬‬
‫‪ (arginine vasopressin) AVP‬שהוא ההורמון הפעיל‪.‬‬
‫הוא מחכה שם עד שהוא מקבל פקודה אשר מקורה מתאים אחרים‪ ,‬בשלב כלשהו יעבור סיגנאל חשמלי בנוירון‬
‫אשר יגרום לשחרור ה‪ AVP -‬למחזור הדם‪ .‬על כן ה‪ ADH -‬נקרא ‪.neuropeptide‬‬
‫הפפטיד משוחרר לדם ופועל על ‪ 3‬סוגים של רצפטורים‪ -V1a -‬עובד על השריר החלק‪ ,‬הטסיות‪ ,‬הלימפוציטים‬
‫והמונוציטים ועל הכבד‪ -V1b ,‬עובד גם בהיפופיזה ומוביל להפרשה של ‪ .ACTH‬אך פעילותו העיקרית היא על‬
‫הרצפטור ‪ V2‬שיושב ב‪ collecting ducts -‬בכליה במטרה למנוע שחרור של מים לשתן‪.‬‬
‫נראה סכימה של תא בצינורות המאספים‪ ,‬אם אין הורמון דופן התא הוא אטום למים ועל כן כל המים שנכנסו‬
‫לצינור נותרים בו ויוצאים החוצה‪ .‬כאשר יש ‪ ADH‬הוא מפעיל את ה‪ V2 -‬דרך מערכת ה‪ ,cAMP -‬מה שמוביל‬
‫להפעלתה של תעלה שנקראת ‪ ,aquaporin 2‬היא מגיעה לממברנת התא ומאפשרת למים להיכנס לתא‪ .‬בצד‬
‫השני ישנן תעלות המאפשרות למים לצאת מהתא ולהיספג לדם‪.‬‬
‫אם רמת הואזופרסין יורדת גם הסיגנאל יורד והתעלה חוזרת פנימה‪ .‬החזרה פנימה תלויה בהורמון בלוטת התריס‬
‫ובסטרואידים‪ ,‬הם אינם מווסתים את המהלך אך הם דרושים על מנת שהוא יתבצע‪ .‬כאשר יש חסר בהורמונים‬
‫הללו תהיה בעיה‪ ,‬אבל זה צריך להיות חסר די מוחלט‪.‬‬
‫נראה ציור של הנפרון‪ -‬בצינורות המאספים נמצא שתן מאד דליל‪ ,‬כאשר קיים ‪ ADH‬האיזור פתוח לכניסת מים‪ ,‬הם‬
‫יוצאים‪ ,‬יש ריכוז גבוה שמושך את המים למדולה‪ ,‬משם הם יוצאים החוצה דרך מערכת הדם‪ ,‬השתן שיוצא הוא‬
‫מרוכז‪ .‬אם אין ‪ ADH‬מה שנכנס בתחילת הצינור יוצא החוצה‪ ,‬השתן הוא מאד דליל ויכול להיות בכמויות של ‪-10‬‬
‫‪ 20‬ליטר ליום‪.‬‬
‫הוויסות של ‪ -ADH‬ההיגיון אומר שמשק המים הוא שצריך לווסת את הפרשתו‪ -‬זה נקבע על פי רמות‬
‫האלקטרוליטים בדם וכן על פי כמות הדם‪ .‬ישנם תאים בהיפותלמוס שהם מאד מאד רגישים ויודעים להרגיש את‬
‫האוסמולאריות‪ ,‬הם מאפשרים וויסות מאד מדוייק של כמות ה‪ .AVP -‬הם יכולים לבדוק היפוולמיה‪ ,‬אך כמות הדם‬
‫נמדדת בעיקר על ידי רצפטורים אחרים שנמצאים גם במוח וגם בכלי הדם הגדולים בחזה )בעיקר הורידים(‪ ,‬אשר‬
‫בודקים לחץ ואם אין מספיק דם הוריד עובר ‪ collapse‬כיוון שהוא מתרוקן‪ .‬כאשר יש חוסר בנפח התאים שמודדים‬
‫את הלחץ גורמים לעלייה ברמות ה‪ ADH -‬וישנה ספיגת יתר של מים‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הוויסות הוא מאד מאד מדוייק‪ -‬בניסוי שבו לק חו אנשים נורמאליים‪ ,‬הורידו להם בצורה מלאכותית את‬
‫אוסמולאריות הדם ובדקו רמות ‪ ,ADH‬ניתן היה לראות כי המערכת עובדת על מנת לשמור את האוסמולאריות‬
‫בטווח מאד מאד צר‪ .‬רמותיו של ‪ ADH‬עולות באופן מאד ניכר ברגע שאוסמולאריות הפלסמה עולה מעל ‪.285‬‬
‫תיתכן פעילות חסר‪ ,‬פעילות יתר ופעילות תקינה של ההורמון‪.‬‬
‫חסר ב‪:diabetes insipidus -ADH -‬‬
‫הכליה לא עובדת כמו שצריך‪ ,‬היא לא מחזירה את המים לגוף ולכן האדם צמא כל הזמן ונותן הרבה שתן‪.‬‬
‫‪ -Insipidus‬תפל‪ ,‬ללא טעם‪ ,‬ניתן לבדוק זאת‪ .‬ההגדרה‪) polyurea -‬מעל ‪ 2‬ליטר ליום( בתלות בכמה שותים‪ ,‬ישנן‬
‫כל מיני סיבות לכך‪ ,‬כולל סכרת‪ .‬ה‪ ADH -‬עובד בצורה ‪ ,on\ off‬אין שטח אפור‪ ,‬על כן התופעה מתחילה באופן‬
‫פתאומי ממש‪ ,‬ההפרשה של ‪ ADH‬פתאום מפסיקה‪.‬‬
‫יש ‪ -polydipsia‬שתייה מרובה‪ ,‬החולים בדרך כלל מעדיפים מים קרים מסיבה שאינה ידועה‪.‬‬
‫הסימנים‪ -‬מתן שתן ושתייה מרובה‪ ,‬נטייה להתייבשות‪ -hypernatremia ,‬יש אובדן מים ולכן כל החומרים בנסיוב‬
‫מרוכזים יותר‪ ,‬האשלגן נותר תקין כיוון שהוא מווסת על ידי מנגנונים נוספים וחלקו בנסיוב הוא מאד קטן‪ ,‬השתן‬
‫מהול בצורה לא תקינה‪.‬‬
‫האבחנה המבדלת‪ -‬כל סיפור של ‪ -osmotic diuresis‬הכי נפוצה סכרת‪ ,‬תרופות שגורמות למשיכת מים לשתן‪,‬‬
‫שתייה מרובה‪ -‬אך במצב כזה החולה לא יתייבש והנתרן יהיה תקין או נמוך‪.‬‬
‫‪ -Nephrogenic diabetes insipidus‬ההיפופיזה תקינה ומפרישה הורמון אך הכליה לא יודעת לטפל בו ואינה‬
‫מגיבה‪ .‬ישנה רשימה ארוכה של סיבות המובילות לכך‪ -‬למשל סיבה גנטית‪ -‬הכליה חסרה את הרצפטור\‬
‫האקוופורין‪ ,‬מחלות כליה שמפריעות לה לרכז שתן‪ ,‬הפרעות אלקטרוליטיות‪ -‬היפוקלמיה והיפרקלצמיה מפריעות‬
‫לרכז שתן‪ ,‬תרופות )למשל ליתיום( ומחלות נדירות למיניהן‪.‬‬
‫חסר סנטראלי ב‪ -ADH -‬יכול להיגרם עקב פגיעה פיזיו‪ -‬סטרוקטואלית כמו עקב גידול פונקציונאלי\ לא פונקציונאלי‬
‫של ההיפופיזה‪ ,‬גידול כמו ‪ ,dysgerminoma ,craniopharingioma‬גרורות‪ .‬באופן כללי הגידולים של ההיפופיזה‬
‫הקדמית הם שפירים‪ ,‬גדלים באופן איטי‪ ,‬דוחקים את הרקמות הצידה ולא הורסים אותן‪ .‬ייתכן נזק למקום כמו‬
‫במקרה של ניתוח\ טראומה לראש‪ ,‬הליך דלקתי‪ ,‬סיבות גנטיות‪.‬‬
‫הסיבות הגנטיות הן דווקא מעניינות‪ -‬ניתן היה לחשוב שאם יש מוטציות הרי שלא יהיה ‪ ADH‬מהלידה‪ ,‬העניין הוא‬
‫שהמוטציה היא בפפטיד שמתקפל לא נכון והתא לא יודע מה לעשות איתו‪ ,‬הוא מפרק אותו ולכן ישנה הצפה‬
‫בחלבון שאמור להיות מסולק‪ ,‬מה שגורם לתגובת סטרס ולמוות של התא‪ .‬זוהי התדרדרות איטית‪ ,‬תחילה יש‬
‫מעט ‪ AVP‬ומאוחר יותר כל התאים מתים ואין הורמון בכלל‪ -‬אז יופיעו סימפטומים‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אבחנה‪ -‬אפשר היה לחשוב כי ניתן לבצעה על ידי בדיקה של רמת ה‪ ,AVP -‬אך בדיקה זו היא מאד בעייתית‬
‫מבחינה טכנית וישנה חפיפה גדולה בין ערכים נורמאליים ולא נורמאליים‪ .‬לכן עושים זאת בשיטה פרימיטיבית‪-‬‬
‫בודקים מהי היכולת של הגוף להתגבר על מצב של התייבשות‪ ,‬אומרים לחולה להפסיק לשתות ובודקים מה קורה‪.‬‬
‫אם יש לו את המחלה הוא יתייבש ותהיה עלייה במלחים בדם ואם אין לו הוא ירכז את השתן‪ .‬כמובן שלא מחכים‬
‫יותר מידי‪ .‬אז נותנים לו הורמון ואם אכן מדובר במחלה הכל משתפר‪ -‬השתן המוגבר מפסיק והנתרן יורד‪.‬‬
‫הטיפול הוא אנלוג סינטטי של ואזופרסין )‪.(DDAVP‬‬
‫בעבר הטיפול היחידי שהיה קיים הוא ואזופרסין עצמו‪ ,‬שיש לו זמן מחצית חיים קצר מאד בדם‪ ,‬מאז פותח אנלוג‬
‫אחר שהיה ארוך יותר אבל לא שימושי קלינית‪ ,‬עשו כל מיני תרגילים פרמקולוגיים כמו הזרקתו לשריר וכו'‪ .‬אז‬
‫הגיע עידן הביולוגיה המולקולארית בו לקחו את הפפטיד עצמו‪ ,‬הוסיפו לו מספר חומצות אמיניות שמטרתן לשמרו‪,‬‬
‫הפכו חומצה אמינית מ‪ D- form -‬ל‪ ,L- form -‬שהגוף לא יודע להתמודד איתה ועל כן החומר נשמר לטווח ארוך‬
‫יותר‪ .‬הוא נקרא ‪ Desmopressin‬ויכול להינתן בזריקה‪ ,‬בספריי דרך האף‪ ,‬בכדורים‪ -‬שמתפרקים מיידית בקיבה‬
‫אלא אם מוסיפים להם משהו שיגרום להם להגיע למעי בצורה שלמה‪.‬‬
‫הפרשת יתר של ‪:Syndrome of inappropriate ADH -ADH‬‬
‫השתן יהיה מרוכז‪ ,‬המים יספגו לדם ולכן נראה היפונתרמיה‪ ,‬האשלגן תקין מאותן סיבות‪ .‬נצפה לראות עלייה‬
‫בנפח הדם אם כי זה לא קורה‪ -‬אולי רק עלייה קטנה‪ ,‬זאת מכיוון שישנם מנגנונים אחרים לפיצוי‪.‬‬
‫ישנה עלייה ב‪ ADH -‬ועל כן יש פחות מים בשתן‪ ,‬יותר מים בדם‪ ,‬הנתרן ירד וה‪ ECF -‬עולה‪ ,‬ה‪ GFR -‬עולה והכליה‬
‫רואה יותר מידי נוזל‪ ,‬לכן יש הפסקה של ספיגת הנתרן‪ ,‬מכיוון שיש יותר מידי נוזל יש אובדן של נתרן במטרה‬
‫שימשוך איתו מים‪ .‬תוך כדי ה‪ ECF -‬חוזר לגבול התקין‪ ,‬אובדן הנתרן הופך גרוע יותר והוא נופל‪ .‬לכן בחולים נראה‬
‫רמות גבוהות של נתרן בשתן‪ ,‬נתרן בדם שהוא מאד נמוך‪ ,‬אין עלייה בנפח ולכן אין עלייה בלחץ דם ובצקת‪.‬‬
‫היפונתרמיה היא עניין נפוץ‪ -‬ל‪ 20% -‬מהחולים שמגיעים לבית החולים יש נתרן נמוך‪ ,‬ברבים מהם היא משנית‬
‫לדברים אחרים ולא כל כך מתייחסים אליה‪ .‬מתחילים להתייחס כאשר הנתרן ממש נמוך‪ ,‬ולכן הוא עושה בעיות‪.‬‬
‫הסימפטומים של היפונתרמיה‪ -‬עיקר הבעיה היא נוירולוגית‪ ,‬אם היא קיצונית עשוי להיגרם אובדן הכרה‪,‬‬
‫התכווצויות והפסקות נשימה עד כדי סכנת חיים‪ .‬זה קורה בדרך כלל כאשר השינויים הם מהירים כך שהגוף לא‬
‫הצליח להתרגל אליהם‪.‬‬
‫במחלה יותר קלה נראה כאבי ראש‪ ,‬עצבנות‪ ,‬בחילות והקאות‪ ,‬ירידה בתפקוד מוחי‪ ,‬בלבול ודיסאוריינטציה‪.‬‬
‫נראה תמונה של בצקת מוחית‪ -‬החדרים פשוט נמחקים כי הרקמה בצקתית‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ישנו קשר כלשהו בין רמת הסודיום )תקין‪ (145 -135 -‬לבין חומרת המחלה הקלינית‪ ,‬יש פיזור מאד גדול שנובע‬
‫בין היתר מהקצב שבו זה מתפתח‪ -‬אם זה מתפתח מהר ייתכנו סימפטומים קשים כאשר ישנה ירידה קלה בנתרן‬
‫ואילו אם זה מתפתח לאט יהיו סימפטומים קלים כאשר ישנה ירידה ניכרת‪.‬‬
‫רמות ה‪ -AVP -‬כאמור מדובר בבדיקה בעייתית מבחינה טכנית‪ ,‬לא כל כך עושים אותה‪ .‬הפיזור הוא גדול מאד וזה‬
‫לא אומר הרבה‪ -‬יש חולים עם רמות נמוכות מאד ועודף פעילות של ה‪ ADH -‬וחולים עם רמות גבוהות וחוסר‬
‫פעילות‪ .‬לכן הסינדרום נקרא ‪ inappropriate ADH‬ולאו דווקא רמות גבוהות שלו‪.‬‬
‫הסיבות‪ -‬תרופות‪ -‬ישנה רשימה ארוכה שלהן‪ ,‬וכל זיהום‪ ,‬גידול או דימום במוח או בחזה‪ -‬ככל הנראה בגלל אותו‬
‫ממצא יש בלבול של הבארורצפטורים והם נותנים פקודה לייצור עודף של ‪ .ADH‬גידולים שבעצמם מפרישים ‪ADH‬‬
‫הם סופר‪ -‬נדירים‪ ,‬הם יכולים להיות קיימים‪ ,‬אבל ברובם המכריע של החולים מדובר בתגובה לא תקינה למשהו‬
‫שמתחולל בבית החזה או ב‪ .CNS -‬זה יכול להיות זיהומים‪ ,‬הנשמה בלחץ חיובי‪ ,‬פסיכוזה‪ ,‬דימום‪.‬‬
‫הפרשת ה‪ ADH -‬מווסתת גם על ידי כאב ובחילות‪ ,‬לכן גם במצבים של כאב קשה או בחילות תיתכן הפעלה שלו‬
‫שתגרום ל‪ .SIADH -‬זה די נדיר‪.‬‬
‫אבחנה‪ -‬תיעשה על פי השילוב הקליני‪ -‬ירידה בנתרן בדם ועלייה בנתרן בשתן ללא התייבשות‪ .‬כדי שהפעילות של‬
‫ה‪ ADH -‬תפסיק ותהיה כניסה של אקוופורין לתא יש צורך בגלוקוקורטיקואיד והורמון בלוטת התריס‪ ,‬אם הם לא‬
‫קיי מים ייתכן שהפעילות שלו תמשיך גם ללא עלייה ברמתו כיוון שהתעלה לא חוזרת לתא‪ .‬לשם כך צריך להיות‬
‫חסר די קיצוני של שני ההורמונים‪ -‬שיופיע במחלות היפופיזה שבהן יש חסר בציר של האדרנל ושל התירואיד‪.‬‬
‫הטיפול‪ -‬די פרימיטיבי‪ ,‬מורידים את כמות המים שהחולה שותה‪ ,‬הוא מתייבש מעט ואז הכליה סופגת את כל‬
‫הנתרן‪ ,‬מה שמתקן במידה מסויימת את רמתו‪.‬‬
‫ישנן תרופות שהן ‪ ,V2 receptor antagonists‬הן מאד יקרות וטרם תפסו את מקומן‪.‬‬
‫בעיות של ההיפופיזה הקדמית‪:‬‬
‫ההיפופיזה הקדמית מייצרת כל מיני הורמונים בחלקים שונים שלה‪ ,‬החלוקה היא מאד כללית והחפיפה היא‬
‫גדולה‪ .‬רוב הפרולקטין מייוצר בצד מסויים‪ ,‬רוב ה‪ ACTH -‬באמצע ורוב ה‪ TSH -‬מקדימה‪.‬‬
‫‪:Loss of pituitary function‬‬
‫מה קורה אם אין היפופיזה? תהיה פגיעה בכל ציר וציר‪ .‬אם אין גונדוטרופינים הגונדות לא עובדות‪ ,‬אצל אישה‬
‫תהיה הפסקה של המחזור ופגיעה בפוריות‪ ,‬אצל גבר תהיה ירידה בטסטוסטרון וירידה בליבידו ובתפקוד המיני‪.‬‬
‫חסר ב‪ -ACTH -‬הקורטיזול והאדרנל לא עובדים‪ ,‬יש סינדרומים של חסר בקורטיזול‪ .‬חסר ב‪ -TRH -‬היפותירואידיזם‬
‫על כל הכרוך בו‪ .‬חסר ב‪ GH -‬וחסר בפרולקטין‪ -‬שלמעט בעיות הנקה הוא מחוסר השלכות קליניות‪.‬‬
‫חסר בפעילות בהיפופיזה כולה יכול להיגרם על ידי הליך תופס מקום‪ ,‬בעיות סטרוקטוראליות עם\ ללא בעיות‬
‫פונקציונאליות‪ .‬הבעיה הנפוצה ביותר הינה פגיעה בעצב הראייה‪ ,‬תיתכן פגיעה בעצבים הקרניאליים שלרוב לא‬
‫קורית אלא אם הגידול גדל מהר‪ ,‬נזילה של ה‪ CSF -‬אם הגידול גדל כלפי מטה ופתח פתח בין המוח לבין הסינוס‬
‫הספינואידלי‪ ,‬זהו פתח לזיהום‪.‬‬
‫כל זה יכול להיגרם עקב עניין מולד‪ -‬מוטציות בגן בציר מסויים‪ ,‬או‪ ,‬באופן יותר נפוץ‪ -‬מוטציות בגורמי שעתוק‬
‫האחראים להתפתחות ההיפופיזה בתלות באיזה ‪ TF‬נפגע‪ ,‬גידולים בהיפופיזה שיכולים להיות פונקציונאליים\ לא‬
‫פונקציונאליים‪ .‬ייתכן יתר הורמון אחד וחסר של כל היתר‪ ,‬גידול שלא מפריש דבר ופוגע בהפרשה של הורמונים‬
‫אחרים‪ ,‬תהליכים תופסי מקום כולל תהליכים דלקתיים‪ ,‬ציסטה ב‪ Rathke’s pouch -‬שלרוב לא עושה דבר אך‬
‫יכולה גם להתפוצץ‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫לכל הורמון והורמון יש בדיקה משלו‪.‬‬
‫הטיפול‪ -‬זהו מצב מסכן חיים ולכן דבר ראשון נחזיר את ההורמונים החסרים כאשר החשוב ביותר הוא הקורטיזול‪,‬‬
‫אותו נרצה לתת כמה שיותר מהר‪ .‬חולה שאין לו היפופיזה תלוי לאורך כל חייו בקורטיזול‪.‬‬
‫לאחר מכן נרצה לטפל בגורם‪ -‬אם מדובר בגידול לעיתים נעשה ניתוח‪ ,‬אבל לא תמיד‪ ,‬לעיתים ניתן הקרנות‬
‫ולעיתים טיפול תרופתי‪ ,‬בתלות בגורם‪.‬‬
‫‪:GH‬‬
‫הגן יושב על כרומוזום ‪ .17‬הוא מאד ‪ ,species specific‬מסתובב בנסיוב קשור לחלבונים ונקשר לרצפטור שאף הוא‬
‫מאד ‪ .species specific‬אם ניקח הורמון מבע"ח ונזריק אותו לבן אדם לא יקרה דבר )אולי אלרגיה(‪ .‬המקור היחידי‬
‫שממנו ניתן להפיק הורמון גדילה עבור בני אדם הם או בני אדם או קופים‪ ,‬זה מה שהיה לפני שהופיעה ההנדסה‬
‫הגנטית‪.‬‬
‫בעבר היו נוטלים את ההיפופיזות מגופות ושולחים אותן למרכז שבו הפיקו את הורמון הגדילה‪ ,‬זה היה מאד מאד‬
‫יקר והכמות שהופקה הייתה מאד קטנה‪.‬‬
‫היום ההורמון מייוצר באמצעים של הנדסה גנטית‪ ,‬הוא עדיין מאד יקר אבל סה"כ מדובר בשינוי דרמאטי של‬
‫השנים האחרונות‪.‬‬
‫ההורמון לא מופרש כל הזמן‪ ,‬אלא‪ ,‬בפולסים‪ ,‬בעיקר בלילה‪ .‬נראה את ההפרשה שלו לאורך ‪ 24‬שעות‪ ,‬יש לו‬
‫פיקים בלילה‪ .‬וויסות ההפרשה שלו‪ -‬קיים הורמון שנקרא ‪ GRH‬שגורם להפרשתו וכן הורמון נוסף שנקרא‬
‫‪) somatostatin‬שם נוסף ל‪ GH -‬הוא ‪ ,(somatotrophin‬אשר מעכב את הפרשתו‪ .‬ההפרשה היא משחק בין‬
‫השניים‪ .‬מי שקובע בעיקר הוא ה‪ -somatostatin -‬אם יש עודף שלו ההפרשה יכולה להפסיק כליל אפילו אם יש‬
‫כמות גבוהה יחסית של ‪.GRH‬‬
‫הוויסות של שני ההורמונים הוא מסובך למדי‪ ,‬קיים המנגנון של שינה שגורם לירידה ב‪ somatostatin -‬בלילה‪ ,‬יש‬
‫עלייה ב‪ GH -‬ולכן מופיע פיק‪.‬‬
‫הורמון גדילה אמנם לא עובד דרך בלוטה אחרת‪ ,‬אלא‪ ,‬דרך הורמון אחר שנקרא ‪ ,IGF- 1‬כמשוב הוא מדכא את ה‪-‬‬
‫‪ GRH‬ומגרה את הסומטוסטאטין‪ .‬גם דופמין פועל עליו וגורם לדיכוי של סומטוסטאטין ולגירוי של ‪ .GRH‬סוכר‪ -‬גורם‬
‫לגירוי של סומטוסטאטין ודיכוי של ‪ ,GH‬יש לו פעילות קלה על התאים בהיפופיזה באופן ישיר בה הוא מגרה את ה‪-‬‬
‫‪ ,GH‬באופן נורמאלי הוא גורם לירידה ברמתו‪ .‬הפעילות הדו‪ -‬כיוונית הזו היא חשובה וניגע בה בהמשך‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ GRH‬הוא פפטיד גדול ביותר הדומה לגלוקגון וסקרטין‪ ,‬הוא מבצע אינטראקציה עם סומטוסטאטין על מנת להוביל‬
‫להפרשה פולסטיבית של ‪ ,GH‬לאורך זמן הוא יכול להתגבר על סומטוסטאטין ולהוביל להפרשת ‪.GH‬‬
‫סומטוסטאטין‪ -‬הורמון מעניין שנמצא בהרבה מקומות בגוף )למשל במערכת העיכול‪ -‬באיי לנגרהנס בלבלב‪ ,‬בכליה‬
‫ועוד(‪ ,‬יש לו פעילות מסויימת בכל מקום‪ .‬במערכת העיכול הוא מדכא הפרשה של הורמונים אחרים וכן של‬
‫אלקטרוליטים ונוזל למעי‪ ,‬בלבלב הוא מדכא הפרשה של אינסולין‪ .‬ההיפופיזה מקבלת ריכוז גבוה שלו‬
‫מההיפותלמוס ולכן מה שקורה ביתר הגוף פחות קובע מבחינתה‪ ,‬אלא אם נתנו אותו בתור תרופה במינונים‬
‫גבוהים‪ .‬הוא מיוצר כפפטיד בצורה של שני גדילים ועובד דרך לפחות ‪ 5‬רצפטורים שונים שה‪down stream -‬‬
‫שלהם יכול לעבור דרך תעלות סידן וכן הלאה‪ ,‬בכל תא זה משהו אחר‪ .‬ההפרדה במנגנון מעבר האותות היא לא‬
‫פר רצפטור‪.‬‬
‫‪ GH‬עושה את פעילותו דרך רצפטור ספציפי שהוא דומה לרצפטור של אינסולין בעל חלק חוץ ותוך תאי‪ ,‬הוא קושר‬
‫את ההורמון מחוץ לתא ומעביר את הסיגנאל לתא‪ .‬ברצפטור לאינסולין שני החלקים יושבים יחד ומעבירים סיגנאל‬
‫ואילו כאן ההורמון עצמו גורם לחיבור של שני החלקים ואז עובר סיגנאל עקב חיבור של האיזורים התוך‪ -‬תאיים‬
‫שלהם‪.‬‬
‫ה‪ GH -‬עושה פעילויות שונות דרך הרצפטור כאשר אחת החשובות שבהן היא לגרום לייצור של הורמון אחר שהוא‬
‫ה‪ ,IGF- 1 -‬הוא דומה לאינסולין במבנהו‪ ,‬אך הוא אינו נחתך לאינסולין ו‪ C- peptide -‬ופועל דרך רצפטורים משלו‪.‬‬
‫ה‪ IGF- 1 -‬מסתובב בנסיוב ופועל כהורמון אנדוקריני וגם מייוצר ברקמות המטרה של הורמון גדילה ועובד באופן‬
‫מקומי בצורה פאראקרינית‪ .‬ההורמון שמסתובב בדם מקורו מהכבד ויש שילוב של מה שמגיע מהכבד ומה‬
‫שמייוצר מקומית‪ .‬הוא נקשר לחלבונים בסרום דוגמת ‪ binding hormone 3‬המשמש לעיתים כמדד לפעילותו‪.‬‬
‫הפעילות של הורמון גדילה‪ -‬ניתן לחלקה לפעילות שדומה לפעילות אינסולין וכזו שמנוגדת לפעילותו של אינסולין‪.‬‬
‫הוא עובד בצורה אחרת לגמרי‪ ,‬דרך רצפטור אחר‪ ,‬מרבית הפעילויות שלו מתווכות דרך ‪ ,IGF- 1‬המווסת על ידיו‪.‬‬
‫‪ GH‬גורם לבנייה‪ ,‬כניסת חומצות אמיניות לתא‪ ,‬עלייה במסת שריר‪ ,‬בניית עצם וסחוס ופרוליפרציה של תאים‪ .‬מצד‬
‫שני הוא גורם לפירוק שומן וליצירה של קטונים‪ -‬הפוך מאינסולין‪ ,‬עלייה בסוכר והתנגדות לפעילות של אינסולין‬
‫ברקמות פריפריאליות‪.‬‬
‫כאשר יש חוסר בהורמון גדילה‪ -‬ילדים לא יגדלו‪ ,‬יש פחות ייצור חלבון ועלייה במסת השריר‪ ,‬עלייה במסת השומן‪.‬‬
‫במבוגרים‪ -‬חסר לא יגרום לחסר גדילה מן הסתם‪ ,‬אך ישנה ירידה במסת השריר‪ ,‬עלייה במסת השומן וירידה ב‪-‬‬
‫‪ .well being‬האתיולוגיה‪ -‬עניין גנטי כמו פגיעה בגן של הורמון גדילה‪ ,‬פגיעה ברצפטור‪ -‬תסמונת ‪,Laron Dwarf‬‬
‫פגיעה גנטית ב‪ TF -‬האחראים לייצור של הורמון גדילה‪ .‬ייתכן גידול שהורס את הבלוטה וגורם לחוסר ייצור שלו‪-‬‬
‫בילדים נפוץ ‪ craniopharingioma‬או ‪ .dysgerminoma‬במבוגרים יותר נפוץ טראומה‪ ,‬ניתוח‪ ,‬הקרנה או גידולים‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הרמה שלו לא תמיד מספיק רגישה ולכן נעשה מבחן גירוי על מנת לעלות את הרמה‪ ,‬אם הוא לא עולה זה סימן‬
‫לבעיה‪ .‬ישנם כמה טסטים אותם אנו עושים‪ ,‬נדבר על כך בילדים‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬מתן הורמון מבחוץ‪ ,‬הוא בטוח ויקר ביותר‪ .‬בכל המדינות שיש להן רפואה מפותחת ילד שחסר הורמון‬
‫גדילה יכול לקבל את הטיפול בזריקות יום‪ -‬יומיות‪ .‬גם מבוגרים עם חסר בהורמון יוכלו לקבלו גם כן בזריקות‬
‫בהרבה מדינות‪ ,‬זה משפר משמעותית את איכות החיים בחולים עם חסר מוחלט‪.‬‬
‫הוא נכנס לכל העניין של שימוש בספורטאים\ מבוגרים‪ ,‬רמתו יורדת עם הגיל‪ ,‬לחסר בו יש השפעה רבה‪ -‬הוא‬
‫גורמת לירידה במסת השריר‪ ,‬עלייה בשומן‪ ,‬ירידה בכושר כללי‪ .‬בשלב מסויים חשבו שכל הבעיה של הזיקנה היא‬
‫חסר בהורמון גדילה ולכן התחילו לתת אותו‪ .‬יש לכך הרבה ספרות ואין כל הוכחה שזה עוזר במשהו‪ ,‬זה יכול‬
‫להזיק כיוון שזה גורם לגדילה של תאים ומעלה שכיחות של גידולים‪.‬‬
‫עודף הורמון גדילה‪:‬‬
‫בילדים זה גורם לגדילת יתר‪ ,‬במבוגרים זה גורם לתסמונת שנקראת ‪.acromegaly‬‬
‫‪ -Acromegaly‬ההורמון עולה בפיקים‪ ,‬ואילו במחלה זו יש הפרשה במשך כל היום‪ ,‬בכל נקודה הרמה יכולה להיות‬
‫תקינה אבל הסה"כ יהיה לא תקין‪ .‬ניתן לבדוק את הפרופיל היומי של ההפרשה שלו אך זה בעייתי טכנית‪ .‬ניתן גם‬
‫לבדוק את פעילותו על ידי מדידת רמותיו של ‪ ,IGF- 1‬הוא לא מושלם אך הוא המדד הכי טוב שיש לנו‪ .‬הוא משקף‬
‫את סה"כ הפעילות של הורמון גדילה במשך הזמן‪.‬‬
‫כמו בכל מצב אנדוקריני בו אנו חושדים בעודף של הורמון‪ ,‬ניתן להשתמש במנגנון פיזיולוגי על מנת להוריד את‬
‫רמותיו‪ ,‬אם הן ירדו ככל הנראה הוויסות שלו תקין‪ .‬לשם כך נשתמש בעיקר בסוכר‪ .‬לכן נבצע בדיקת העמסת‬
‫סוכר‪ -‬ה‪ GH -‬אמור לרדת לרמות לא מדידות כעבור מספר שעות‪ ,‬אך זה לא יקרה כאשר הוא קיים בעודף‪.‬‬
‫הסיבה הכי נפוצה לעודף הורמון גדילה הוא גידול היפופיזארי שמפריש אותו‪ ,‬זה מוביל ל‪ .acromegaly -‬כאן נכנס‬
‫העניין של ההשפעה הכפולה של סוכר‪ -‬הוא מגרה סומטוסטאטין ומדכא הורמון גדילה‪ ,‬בנוסף הוא מעורר את‬
‫ההיפופיזה בצורה חלשה‪ .‬הגידול אינו מושפע מהפעילות המקומית של סומטוסטאטין אך כן מושפע מהסוכר‬
‫שמקורו מבחוץ‪ ,‬לכן יש גירוי של הסוכר אבל הסומטוסטאטין המקומי לא עובד‪ -‬יש הפרשת יתר של ‪ .GH‬ראוי לציין‬
‫כי אם ניתן זריקה של סומטוסטאטין הוא יפסיק להפריש‪ .‬בחולה עם גידול לא יהיה דיכוי של ‪ GH‬בעת מתן סוכר‬
‫ואפילו תיתכן עלייה שלו‪.‬‬
‫דופמין‪ -‬עובד בצורה הפוכה‪ ,‬באופן נורמאלי הוא מדכא סומטוסטאטין וגורם לעלייה ב‪ ,GH -‬זה משמש כטסט‬
‫להפרשת ‪ GH‬בילדים‪ .‬הוא פועל מקומית להורדת רמותיו של ‪ ,GH‬בחולים עם גידול מתן של דופמין יגרום לירידה‬
‫בהפרשת ‪ ,GH‬הפוך מהמצב הנורמאלי‪.‬‬
‫הטיפול מבוסס על ניתוח‪ ,‬הקרנה או מתן אנלוג של סומטוסטאטין שעבר שינוי כך שהוא עובד יותר זמן‪.‬‬
‫ישנה תרופה חדשה שהיא הורמון גדילה שעבר שינויים גנטיים‪ -‬שינוי אחד גורם לאחד האתרים לקשור יותר חזק‬
‫את הרצפטור ואילו האתר השני לא קושר אותו כלל‪ .‬האתר הראשון קושר רצפטור אחד ואילו השני לא מסוגל‬
‫לתפוס את הרצפטור השני‪ ,‬לכן אין קירוב של הרצפטורים ומעבר סיגנאל‪ -‬מדובר במעין מעכב תחרותי‪.‬‬
‫‪:Prolactin‬‬
‫פפטיד הדומה להורמון גדילה ובערך באותו גודל‪ ,‬הוא מייוצר על ידי תאים מיוחדים בהיפופיזה המהווים ‪-40%‬‬
‫‪ 50%‬מתאי ההיפופיזה הקדמית‪ .‬בהתפתחות העוברית מקורם מתאים המפרישים שילוב של ‪ GH‬ופרולקטין‬
‫ומאוחר יותר נפרדים לתאים המפרישים את ההורמונים השונים‪ .‬לכן יש הרבה דמיון בין מה שקורה מבחינת‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הפרולקטין לבין מה שקורה מבחינת ה‪ .GH -‬אחוז לא קטן של הגידולים מפרישים גם וגם‪ -‬הם שילוב של תאים‬
‫שחזרו אחורה בהתפתחות והתחילו להפריש את ההורמון השני‪ .‬לכן ‪ 30%‬מהגידולים המפרישים ‪ GH‬יכולים‬
‫להפריש גם פרולקטין‪ ,‬במצב ההפוך האחוזים הם קטנים יותר‪.‬‬
‫פעילותו נעשית דרך רצפטור הקשור לממברנה‪ ,‬מעבר האותות שלו לא לחלוטין ברור אבל הוא כנראה לא נעשה‬
‫דרך ‪ ,cAMP‬ישנן עדיין הרבה שאלות פתוחות‪ .‬באופן נורמאלי‪ ,‬רמות תקינות שלו עובדות בעיקר על רקמת השד‬
‫ומביאות להבשלה וייצור החלב‪ ,‬בגבר או באישה שאינה בהיריון הרמות הן נמוכות‪ .‬באדם בריא הפעילות של‬
‫פרולקטין היא מאד מאד מינורית לכן חסר בפרולקטין הוא מחוסר קליניקה‪.‬‬
‫לעודף בפרולקטין ישנה השפעה במספר רמות‪ -‬בהיפותלמוס הוא מוריד הפרשה של ‪ ,GnRH‬בשד הוא מוביל‬
‫לייצור והפרשה של חלב באופן פעיל‪ ,‬יש גם השפעה לא ישירה על השד כך שאם יש ירידה ב‪ GnRH -‬יש ירידה‬
‫באסטרוגן אשר אף הוא משפיע על השד‪ .‬יש לו פעילות ברמת השחלה והאשך‪ -‬הוא מוריד את הרגישות‬
‫לגונדוטרופינים באופן חלקי‪ ,‬זוהי פעילות נמוכה יחסית‪.‬‬
‫בנוסף‪ ,‬במקרה של עודף פרולקטין ישנה השפעה לא ישירה על העצם עקב הירידה בטסטוסטרון ואסטרוגן‪.‬‬
‫הרמות שלו נמצאות בשיאן בלילה‪.‬‬
‫הוויסות שלו שונה מזה של כל ההורמונים האחרים‪ ,‬התאים הלקטוטרופיים בהיפופיזה הם פעילים במצב בסיסי‪,‬‬
‫לעומתם התאים אחרים אינם פעילים במצבם הבסיסי‪ .‬אם ניקח את כל התאים ונבודד אותם שום הורמון לא‬
‫יופרש למעט פרולקטין‪ .‬הוויסות שלו הוא דרך דיכוי ולא דרך גירוי‪ ,‬מי שמדכא אותו הוא דופמין‪ .‬הדופמין מופרש‬
‫בהיפותלמוס דרך המנגנון הפרונטאלי‪ ,‬הוא משפיע על ההיפופיזה וגורם לדיכוי של פרולקטין‪ .‬בחולה עם חתך של‬
‫הגבעול כל הפקטורים לא יגיעו להיפופיזה‪ ,‬לכן רמות ההורמונים ‪ TSH, ACTH, FSH, LH‬ירדו ואילו רמתו של‬
‫פרולקטין תעלה‪ -‬זוהי אחת הסיבות לפרולקטין גבוה‪.‬‬
‫קיים בכל זאת גירוי להפרשת פרולקטין‪ ,‬העיקרי הוא על ידי ‪ TRH‬המגרה את הפרשתו של ‪ ,TSH‬לא ברור עד כמה‬
‫הוא חשוב בפיזיולוגיה היום‪ -‬יומית‪ ,‬אך יש לכך חשיבות בפתולוגיה‪ .‬גם אסטרוגן גורם להפרשתו‪.‬‬
‫קיים ‪ feedback‬של פרולקטין בהיפותלמוס‪ -‬פרולקטין גורם לעלייה בדופמין‪ ,‬המדכא את הפרשת הפרולקטין‪.‬‬
‫לדופמין יש כמה פעילויות‪ ,‬בין היתר הוא מדכא ‪ GnRH‬האחראי על ההפרשה של ‪ .LH & FSH‬כאשר יש עודף‬
‫בפרולקטין כתוצאה מגידול ההיפותלמוס מייצר יותר דופמין על מנת להוריד אותו‪ ,‬הוא לא ירד כיוון שהגידול אינו‬
‫מושפע מההורמון ההיפותלמי‪ ,‬אך הדופמין כן מדכא ‪ GnRH‬ואת התפקוד הגונדלי‪.‬‬
‫פרולקטין גבוה יכול להופיע עקב מגוון גורמים‪ -‬גידולים‪ ,‬אותם מחלקים לשתי קבוצות‪ -‬מיקרואדנומות )= פחות‬
‫מס"מ( שהן כמעט תמיד שפירות‪ ,‬תמיד בהיפופיזה‪ ,‬ומאקרואדנומות )= מעל ס"מ(‪ .‬גם אי‪ -‬ספיקת כליות גורמת‬
‫לעלייה ברמותיו עקב הירידה בפינוי שלו‪ ,‬אחד מהגירויים הפיזיולוגיים להפרשת פרולקטין הוא גירוי של הפטמה‬
‫שמוביל לירידה בדופמין‪ ,‬לכן לוקח זמן עד לייצור החלב והפרשתו‪.‬‬
‫מבחינה פתולוגית‪ ,‬ייתכן גירוי עצבי על ידי גידול‪ ,‬גורם באיזור הפטמה או ניתוח\ טראומה וכן הלאה וגירוי פיזיולוגי‬
‫להפרשת פרולקטין‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ביטא‪ -‬אנדורפינים‪ -‬הורמוני סטרס שגורמים לירידה בדופמין ומעלים פרולקטין‪ ,‬גם ‪ GH‬עולה במצב של סטרס‬
‫שיכול להיות פיזיולוגי או נפשי‪.‬‬
‫כאשר אנו רואים חולה עם עודף פרולקטין עלינו לחפש את הסיבה לכך‪ ,‬ישנן תרופות בעלות פעילות אנטי‪-‬‬
‫דופמינרגית אשר עשויות להוביל לעלייה בפרולקטין‪ ,‬כולל אופיאטים‪ .‬היפותירואידיזם עשוי לגרום לעודף של‬
‫פרולקטין עקב ירידה של הדיכוי של הורמון בלוטת התריס ועלייה בגירוי של ‪ .TRH‬נזק להיפותלמוס‪ -‬קרינה‪ ,‬גידול‬
‫שמוריד את רמות ה‪ RF -‬שבאים להיפופיזה יגרום לעלייה בו‪ ,‬נזק לגבעול‪ -‬חתך שלו או גידול יחסית גדול‬
‫בהיפופיזה שמבודד חלק ממנה מאספקת דם תקינה מהגבעול ולכן אותו איזור יפריש יותר פרולקטין‪.‬‬
‫ייתכן גידול בהיפופיזה ועלייה בפרולקטין כאשר אנו לא יודעים האם הגידול הוא שמפריש או שהוא מפריע לדופמין‬
‫להגיע לתאים‪ .‬יש לכך חשיבות כיוון שגידולים מפרישים מגיבים לטיפול ואילו כאלה שאינם מפרישים לא מגיבים‬
‫אליו‪ ,‬הטיפול הוא שונה‪.‬‬
‫הגידולים הקטנים אינם גורמים לעלייה בפרולקטין במנגנון השני‪ -‬הם או מייצרים פרולקטין או לא‪ ,‬גידולים מעל‬
‫ס"מ יכולים להעלות את רמותיו בשני המנגנונים‪ .‬יש קשר בין גודל הגידול לבין רמות הפרולקטין‪ ,‬בגידולים‬
‫הגדולים רמתו גבוהה ביותר‪ .‬רמות הנורמה של פרולקטין הן בסביבות ה‪ 600 -‬והן יכולות לעלות פי ‪ 10‬מכך‬
‫במצב של גידול‪ .‬בדרך כלל במצב כזה המקור הוא לא לחץ על הגבעול‪ ,‬אלא מהגידול‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬ניתוח‪ ,‬קרינה וטיפול תרופתי‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פרופ' דרזנר‪ -‬פולק‪.‬‬
‫‪:Diseases of the Adrenal cortex‬‬
‫בלוטות האדרנל יושבות מעל הכליה‪ ,‬אספקת הדם שלהן היא חשובה וקיים הבדל באספקה בין האדרנל הימני‬
‫והשמאלי‪ ,‬עובדה זו הינה בעלת משמעות מבחינת האינטרפטציה של בדיקות דגימת מפלי ריכוזים‪ .‬יש לאדרנל‬
‫קורטקס ומדולה‪ ,‬אנו נדון היום בקורטקס‪.‬‬
‫הקורטקס בנוי מ‪ 3 -‬שכבות כאשר החיצונית ביותר היא ה‪ ,zona glomerulosa -‬לאחריה שכבת ה‪zona -‬‬
‫‪ fasciculata‬והשכבה השלישית היא ה‪ .zona reticularis -‬יש לכך משמעות ביוכימית‪ -‬כל איזור אחראי להפרשת‬
‫הורמונים שהם בעלי תפקיד אחר‪.‬‬
‫נראה חתך בבלוטה‪ -‬המדולה מפרישה קטכולאמינים ולא נדון בה‪ ,‬מבחוץ יש ציפוי חיצוני‪ .‬ה‪glomerulosa -‬‬
‫מפרישה בעיקר אלדוסטרון שקשור להפרשת נתרן ואשלגן‪ ,‬ה‪ fasciculata -‬שהיא עיקר המסה אחראית על‬
‫הפרשת קורטיזול‪ ,‬ה‪ glomerularis -‬אחראית להפרשת אנדרוגנים‪.‬‬
‫מולקולת המפתח ממנה מייוצרים ההורמונים הסטרואידאלים היא כולסטרול‪ ,‬האנזימים האחראים לייצורם בעלי‬
‫פיזור אנטומי שונה וכך נקבע התוצר הסופי‪ .‬הקסקדה של יצירתם חשובה להכרת סינדרומים גנטיים המתבטאים‬
‫בהפרעה בסינתזה של הורמונים אדרנאליים‪ .‬חשובים במיוחד פגמים ב‪ 21- hydroxylase -‬כאשר חסמים שלמים‬
‫שלו גורמים להפרעה במין העובר וללחץ דם ביילוד‪ ,‬חסרים חלקיים האופיינים מאד באוכלוסייה האשכנזית‬
‫וגורמים להפרעה במחזור ותשעורת‪ ,‬בעיקר בבנות‪.‬‬
‫האנזים ‪ aldosterone synthase‬הוא קריטי לייצור המינרולוקורטיקואידים ואילו ה‪ 17- hydroxylase -‬אחראי לייצור‬
‫קורטיזול‪.‬‬
‫להבנת הקליניקה במחלות הקשורות בעודף\ חסר הורמונים מהאדרנל נתמקד בעיקר בחסר בקורטיזול‪ ,‬חסר או‬
‫עודף של גלוקוקורטיקואידים יידונו בהמשך‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫קורטיזול‪:‬‬
‫אין רקמה בגוף שאיננה נזקקת לגלוקוקורטיקואידים‪ ,‬הרשימה במצגת היא חסרה‪ .‬מבחינה מטבולית‪ ,‬גלוקוז‪ ,‬שומן‬
‫וחלבון צריכים קורטיזול באופן קריטי‪ .‬קורטיזול מגביר את ה‪ GNG -‬ההפטית מה שמאפשר לשמור על רמת סוכר‬
‫תקינה ברגע שהיא נופלת‪ ,‬הוא מגביר גם גליקוגנוליזה‪ -‬המקור הראשוני להיצע של סוכר בצום‪.‬‬
‫הוא מעכב ‪ uptake‬של סוכר בשריר ובשומן ומעודד גליקוגנוליזה בשריר‪ .‬כאשר יש עודף שלו יש עודף של סוכר‬
‫וסכרת משנית‪.‬‬
‫הוא בעל אפקט דיפרנציאלי על רקמת השומן )המשמעות היא שלא כל הרקמה מתנהגת באופן דומה(‪ -‬גורם‬
‫לפירוק של השומן הפריפרי‪ ,‬ולליפוגנזה בשומן המרכזי )למשל בבטן(‪.‬‬
‫חלבון‪ -‬הקורטיזול גורם לפירוק של חלבונים ולעיכוב של הסינתזה של קולגן‪ ,‬יש לכך ביטויים קליניים‪.‬‬
‫כמו כן‪ ,‬יש עיכוב על הפרשת ‪ ,ACTH‬ריגוש יתר של כלי הדם לאפקטים של ‪ KA‬ועלייה בלחץ הדם במספר‬
‫מנגנונים‪ ,‬הגברה בפילטרציה הכלייתית‪ ,‬המוני אפקטים מרכזיים מעוררים או מעכבים ושורה רחבה של הפרעות‬
‫ב‪ -CNS -‬החל מהפרעות במצב הרוח‪ ,‬דיכאון‪ ,‬אופוריה‪ ,‬הפרעות בתפיסת המציאות‪ ,‬פרנויה‪ ,‬הפרעה קוגניטיבית‪-‬‬
‫הפרעות בזיכרון שמזכירות אלצהיימר‪.‬‬
‫ישנם המון אפקטים על מערכת החיסון‪ -‬ירידה באאוזינופילים‪ ,‬הפרעה בתפקוד של תאי ‪ ,T‬שינוי בתת‪-‬‬
‫האוכלוסייות שלהם‪ ,‬לכן החולים חשופים לספקטרום מסויים של זיהומים ובעיקר לזיהומים תוך‪ -‬תאיים המתווכים‬
‫על ידי ‪ .T- cell immunity‬קורטיזול הוא מדכא חיסון ולכן הוא משמש נגד מחלות אימונולוגיות‪.‬‬
‫הרשימה היא עוד ארוכה ולא נגענו בכולה‪.‬‬
‫מעגל המשוב של הפרשת קורטיזול‪ -‬הוא מופרש מקורטקס האדרנל ומבוקר במספר רמות‪ .‬השורה הראשונה היא‬
‫היפותלמית כאשר בהתאם לשורה של גירויים )סטרס‪ ,‬ציטוקינים‪ ,‬פירוגניים( מופרש ‪ CRH‬מההיפותלמוס הפועל‬
‫על ההיפופיזה הקדמית להפרשת ‪ .ACTH‬הוא פועל כמולקולה גדולה ומופרש יחד עם ‪ MSH‬האחראי לייצור מלנין‪,‬‬
‫לכן כאשר יש חסר בקורטיזול יהיה שינוי בצבע העור )יופרשו הרבה ‪.(MSH + ACTH‬‬
‫‪ ACTH‬פועל על האדרנל וגורם לה להפריש קורטיזול‪ ,‬כאשר הוא מופרש לזרם הדם הוא הופך לצורה אינאקטיבית‬
‫שנקראת קורטיזון על ידי אנזים בשם ‪ 11- beta steroid dehydrogenase‬אשר נמצא ברקמות שונות‪ ,‬בדפנות כלי‬
‫הדם ובכבד‪ .‬כאשר רמות הקורטיזול גבוהות מאד רמות האנזים לא יכולות לעלות עוד יותר והוא מגיע לרוויה‪,‬‬
‫הרמה של קורטיזול אקטיבי נותרת גבוהה מאד ואז הוא יכול להיקשר ל‪ ,mineralocorticoid receptor -‬התוצאה‬
‫תהיה דומה לזו של עודף במינרלוקורטיקואידים‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הרמה השנייה של רגולוציה היא שינוי בהפרשה במשך היממה‪ ,‬יש לכך חשיבות גדולה בקליניקה‪ .‬קורטיזול‬
‫משתנה בהתאם למצבי עירות ושינה‪ ,‬ההשפעה היא היפותלמית על ידי שורה של הורמונים המשנים את‬
‫ההפרשה של ‪ CRH‬דוגמת הורמונים שמופרשים מבלוטת האצטרובל ועוד‪ .‬הרמה המקסימאלית שלו היא בשמונה‬
‫בבוקר‪ ,‬מדובר באנשים שישנים בלילה וערים ביום‪ ,‬זה שונה אצל אנשים שדפוס השינה שלהם שונה‪ .‬הוא מגיע‬
‫לרמה הנמוכה ביותר שלו )‪ (Nadir‬בחצות‪ .‬זה חשוב מכיוון שכאשר נרצה לבחון האם לחולה יש עודף קורטיזול‪,‬‬
‫נחפש אותו בחצות‪ -‬האם הרמה הנמוכה שהוא מגיע אליו היא נמוכה מספיק‪ .‬חסר בקורטיזול נבדוק ב‪ 8 -‬בבוקר‬
‫על מנת לדעת האם יש לו רזרבה אדרנלית מספיקה על מנת להפריש קורטיזול‪.‬‬
‫אלדוסטרון‪:‬‬
‫בעל תפקיד ברגולציה של יתר לחץ דם ושל נפח ה‪ ECF -‬וכן ברגולציה של אשלגן‪ .‬הטרגט של אלדוסטרון היא‬
‫הכליה‪ ,‬היא אוצרת נתרן ומפרישה אשלגן‪ ,‬יחד עם הרטנציה של נתרן ישנה עלייה ב‪ .fluid volume -‬ההפרשה‬
‫שלו מהאדרנל מבוקרת על ידי מערכת הרנין‪ -‬אנגיוטנסין‪.‬‬
‫אנדרוגנים‪:‬‬
‫האדרנל והאשך\ שחלה מפרישים הורמוני מין‪ .‬ההפרשה מהאדרנל מבוקרת על ידי ‪ .ACTH‬אצל גבר התרומה של‬
‫האדרנל היא קטנה מאד ואילו אצל אישה חצי מהאנדרוגנים מופרשים מהאדרנל וחצי מהשחלה‪ .‬האנדרוגנים‬
‫שמקורם באדרנל הופכים בנשים לטסטוסטרון ברקמות חוץ‪ -‬גלנדולאריות‪ ,‬כאשר הוא קיים בעודף נראה‬
‫סימפטומים כגון תשעורת‪.‬‬
‫עודף בקורטיזול‪:‬‬
‫השק של המחלות הללו נקרא ‪ .Cushing’s syndrome‬עלינו להבין מהו בדיוק הגורם לעודף בקורטיזול‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫המאפיינים הקליניים של התופעה‪ -‬השמנה מרכזית‪ ,‬אדמומיות בפנים )‪ ,(facial plethora‬תסמונת מיוחדת בנשים‬
‫שנקראת ‪) hirsutism‬שיעור יתר( והפרעה במחזור‪ ,‬עודף של קורטיזול גורם להפעלה של הרצפטור‬
‫למינרלוקורטיקואידים וליתר לחץ דם‪ ,‬כאבי גב וכאבי עצמות‪ ,‬אוסטאופרוזיס‪ -striae ,‬שינויים על העור‪ ,‬שינויים‬
‫פסיכולוגיים‪ ,‬כלי דם דקים ושבירים‪ ,‬בצקת‪ ,‬כאבי ראש‪ ,‬פוליאוריאה\ פולידיפסיה והיפרפיגמנטציה‪.‬‬
‫במצגת ישנה דוגמא לאישה עם ‪ ,Cushing‬ניתן לראות שיש לה ‪ ,moon face‬היא שמנה‪ ,‬יש לה יתר לחץ דם ועודף‬
‫בסוכר‪ -supra- clavicular fat- pad ,‬אצל אדם נורמאלי יש שקע באיזור זה‪ ,‬במחלת קושינג הוא מתמלא בשומן‪,‬‬
‫זהו רמז עבה‪ .‬ניכר כי היא סובלת מ‪.hirsutism -‬‬
‫מקום אופייני נוסף להצטברות של שומן הוא מתחת לעורף‪ ,Buffalo hump -‬חולים אלה סובלים מאקנה עקב‬
‫העודף באנדרוגנים‪ ,‬ישנה תשעורת ברקות‪.‬‬
‫‪ -Striae‬פסים על העור שהם אדמדמים‪ -‬סגלגליים כאשר יש להם איזורים טיפוסיים‪ -‬מתחת לבתי השחי )שבו‬
‫יכולה להופיע גם ‪ acanthosis‬כתוצאה מהתנגודת לאינסולין(‪ ,‬בבטן‪ ,‬בגב ובירכיים העליונות‪ .‬צריך לבקש מהחולה‬
‫להתפשט‪ .‬זה נובע מכך שיש הרס של קולגן שהוא המרכיב העיקרי בחלבון המרכיב את העור‪.‬‬
‫ניכרת השמנה מרכזית‪ -‬הבטן היא גדולה‪ .supra- clavicular fat pad ,buffalo hump ,moon face ,‬הגפיים הן‬
‫מאד מאד מדולדלות ולעיתים מתלווה אליהם חולשת שרירים פרוקסימאלית‪ -‬נשאל את החולה האם יש לו קושי‬
‫לעלות מדרגות‪ ,‬להוריד חפץ ממדף עליון או להתגלח )עקב הפרעה בתפקודם של ה‪.(biceps & quadriceps -‬‬
‫‪ -Easy bruising‬בזרועות ובירכיים‪ ,‬עקב הפירוק של קולגן‪.‬‬
‫ישנה גם הפרעה אמוציונאלית‪ ,‬אוסטאופרוזיס עקב פגיעה בשלד‪ ,‬עור דק ושברירי‪ ,‬הפרעות במחזור‪ ,‬חולשת‬
‫שרירים‪ purpura ,‬עקב הפגיעה בכלי הדם ושינויים בעור‪ skin ulcers -‬במידה ומתפתחת סכרת על סיבוכיה‪.‬‬
‫מהיכן בא עודף הקורטיזול? קורטיזול מהאדרנל גורם לדיכוי שלילי על ההיפותלמוס וההיפופיזה‪ .‬אם יש הליך‬
‫באדרנל אשר מייצר קורטיזול בעודף נצפה שה‪ ACTH -‬יהיה נמוך‪ ,‬אם התהליך הוא היפופיזארי ה‪ ACTH -‬יהיה‬
‫גבוה‪.‬‬
‫על מנת לדכא את הבלוטה ולראות האם רמת הקורטיזול יורדת נעשה שימוש בגלוקוקורטיקואיד שנקרא‬
‫‪ dexamethason‬שהוא מאד פוטנטי ואינו מפריע לנו למדוד את רמות הקורטיזול‪ ,‬נרצה לדעת האם הייצור שלו‬
‫הוא עודף או לא מבוקר‪ .‬ננסה לדכא את רמות הקורטיזול לאחר מתן דקסמטזון‪ .‬אם ההיפופיזה מפרישה יותר‬
‫מידי ‪ ACTH‬הוא יהיה גבוה גם לאחר מתן דקסמטזון‪ ,‬כאשר יש הליך בהיפופיזה שמפריש ‪ ACTH‬הוא עדיין נתון‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫לבקרה אך זקוק למינונים יותר גבוהים של קורטיזול על מנת שהדיכוי יתרחש‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬גידולים אקטופיים כלל‬
‫לא נתונים למשוב הזה ולכן ההפרשה לא תעבור דיכוי גם במינונים גבוהים ביותר‪.‬‬
‫במקרה של חשד ל‪ -Cushing -‬ישנן ‪ 3‬בדיקות המשמשות ל‪ -screening -‬הראשונה היא אובדן של הקצב‬
‫הסירקאדי אשר מתרחש במחלה‪ ,‬נבקש מהחולה לקחת בדיקת דם בחצות ונמדוד את רמת הקורטיזול‪ ,‬אם היא‬
‫ממש נמוכה המשמעות היא שזה לא ‪ .Cushing‬אחת הבעיות היא שמביאים את החולה לבית החולים והוא נסער‬
‫מהדקירה‪ ,‬הקורטיזול עולה ואז לא ברור מהי התוצאה‪ .‬על מנת להתגבר על כך מצאו שיטה לבדוק קורטיזול‬
‫ברוק‪ -‬הבן אדם לוקח את הערכה ושם טיפה של רוק בחצות‪ ,‬זה קל יותר טכנית ואינו גורם לסטרס‪ .‬זה שולל‬
‫משמעותית את הסיכוי לקושינג‪.‬‬
‫הבדיקה השנייה היא מדידת רמות הקורטיזול שהנבדק מייצר‪ ,‬זה נעשה באיסוף שתן ל‪ 24 -‬שעות‪ ,‬אם הערך‬
‫בשתן הוא מעל לפי ‪ 3‬מהנורמה‪ ,‬זה תומך בייצור יתר של קורטיזול‪ .‬כאשר הערך הוא גבוה אך פחות מפי ‪ 3‬זה‬
‫יכול להעיד על סטרס‪.‬‬
‫הבדיקה השלישית היא מתן דקסמטזון בחצות ובדיקת קורטיזול בבוקר‪ -‬אם הדיכוי שלו הוא מוחלט בבוקר יש‬
‫סיכוי קטן מאד שלחולה יש קושינג‪ .‬אבל נניח שהערך הוא לא נמוך בבוקר‪ ,‬זה לא אומר שהבן אדם חולה‪ .‬יכול‬
‫להיות שהוא לא לקח‪ ,‬לא ספג‪ ,‬משלשל‪ ,‬לוקח תרופה שמתנגשת וכו'‪.‬‬
‫אם לאחר הלקיחה של דקסמטזון הערכים נמוכים למחרת בבוקר זה שולל את האפשרות של קושינג באחוזים‬
‫גבוהים‪.‬‬
‫נניח שמצאנו עודף של קורטיזול ואנו רוצים לדעת מהו המקור‪ .‬יכול להיות שהחולה לוקח סטרואידים‪ ,‬למשל עקב‬
‫מחלה דלקתית‪ ,‬בעבר זו הייתה הסיבה הכי שכיחה לתסמונת קושינג‪ .‬ישנם גם סטרואידים שלא ניטלים דרך‬
‫הפה‪ -‬שניתנים למשל לאסתמה‪ ,‬מעל למינון מסויים יהיה אפקט שיכול לגרום לסינדרום קושינג‪ ,‬זה יכול להופיע גם‬
‫אצל אנשים שמקבלים זריקות לפרקים באופן תכוף‪ .‬אם כן‪ ,‬הסיבה הייטרוגנית הינה עדיין סיבה חשובה לקושינג‪.‬‬
‫במקרה של מתן סטרואידים מבחוץ הרמות של קורטיזול ו‪ ACTH -‬יהיו נמוכות בדם כיוון שיש דיכוי של מנגנון‬
‫המשוב‪.‬‬
‫ייצור מוגבר על ידי האדרנל‪ -‬זה יכול להיות תלוי או לא תלוי ב‪ ,ACTH -‬תהליך אדרנלי‬
‫לא יהיה תלוי ב‪ .ACTH -‬ברוב המקרים המקור הוא דווקא ההיפופיזה‪ ,‬בחלק קטן‬
‫מהמקרים ישנה הפרשה אקטופית שלו לרוב מקרצינומות או קרצינואידים בריאה‪.‬‬
‫הפרשה אקטופית של ‪ -CRH‬נדירה למדי‪.‬‬
‫לעיתים ייתכן ייצור אנדוגני על ידי האדרנל שיכול להיות חד‪ -‬צדדי‪ -‬אדנומה\ קרצינומה‬
‫או דו‪ -‬צדדי‪ -‬היפרפלזיה של שני האדרנלים כתוצאה מהפרעה גנטית‪.‬‬
‫נניח שיש לנו גידול היפופיזארי שמפריש ‪ -ACTH‬ראשית יהיה אובדן של הרגולציה‬
‫היומית‪ ,‬יהיה עודף קורטיזול‪ ,‬דקסמטזון במינון נמוך לא ידכא את הפרשתו‪ ,‬במינונים‬
‫גבוהים התהליכים ההיפופיזארים כן מגיבים למשוב‪ .‬הגידולים הם כמעט תמיד שפירים‬
‫ונקראים ‪ ,Cushing’s disease‬זוהי מחלה של נשים צעירות‪ ,‬היחס בין נשים לגברים הוא‬
‫‪ ,5:1‬גיל החולים הוא סביב ‪.30‬‬
‫גידול המייצר ‪ ACTH‬מחוץ להיפופיזה‪ -‬האדרנל יפריש קורטיזול שיעשה משוב שלילי‬
‫על ההיפופיזה וההיפותלמוס‪ ,‬יהיה ‪ ACTH‬גבוה ואין ‪ ,diurnal regulation‬מה שיעזור‬
‫זה שלא נראה דיכוי של הפרשת הקורטיזול במבחן דקסמטזון‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫גידול באדרנל‪ -‬קורטיזול גבוה ואובדן של הרגולציה היומית‪ ,‬ה‪ ACTH -‬יהיה נמוך‪ .‬במבחן דקסמטזון לא נראה דיכוי‬
‫של הפרשת הקורטיזול‪ .‬אם כן‪ ,‬מה שמסייע לנו להבדיל בין המצבים הן רמות ה‪.ACTH -‬‬
‫הרמות של ‪ -ACTH‬הן יהיו גבוהות במקרה של הפרשת יתר שלו מההיפופיזה‪ ,‬גבוהות יותר במקרה של הפרשה‬
‫אקטופית ואפסיות במקרה של גידול באדרנל‪.‬‬
‫סיפור מקרה‪ -‬בת ‪ 19‬עם עלייה של ‪ 10‬ק"ג במשקל‪ ,‬חולשת שרירים‪ ,‬מחזור לא סדיר ללא היפר\ היפו‪-‬‬
‫פיגמנטציה‪ .‬היא מראה ‪ ,plethora ,supra- clavicular fat pad‬אקנה‪ ,‬סנטר כפול‪ .‬נותנים לה דקסמטזון ורואים‬
‫שאין כל דיכוי‪ .‬עלינו במינון ואם ההפרשה היא אדרנלית\ אקטופית לא יהיה דיכוי‪ ,‬אם היא היפופיזארית יהיה דיכוי‪.‬‬
‫לאחר הביוכימיה נבצע הדמייה )באנדוקרינולוגיה אף פעם לא נעשה הדמייה לפני הביוכימיה(‪ .‬נתחיל באדרנל‪-‬‬
‫במקרה של גידול ראשוני כמעט תמיד ניתן יהיה למצוא אותו ב‪ CT -‬או ב‪ MRI -‬והוא כמעט תמיד חד‪ -‬צדדי‪.‬‬
‫לעיתים נדירות הוא קטן מידי מכדי שנמצא אותו ב‪ ,CT -‬ואז נחפש אותו במיפוי באמצעות חומר רדיואקטיבי כאשר‬
‫החומר אליו נקשור את החומר רדיואקטיבי הוא כולסטרול‪ .‬על מנת לחסום את הייצור האנדוגני ניתן דקסמטזון‬
‫לאורך כמה ימים‪ ,‬אם יש אדרנל שמייצר עצמונית תידלק עליו נורה בעת הבדיקה‪ .‬זה משמש לעיתים רחוקות‪.‬‬
‫נניח שמדובר במצב בו הופיע דיכוי כאשר נתנו דקסמטזון במינונים גבוהים‪ ,‬לא ניתן לקבוע באפן חד‪ -‬משמעי כי‬
‫מדובר בבעיה בהיפופיזה כיוון שיש ‪ 10%‬מהגידולים האקטופיים שמגיבים‪ ,‬לכן נלך על הדמייה‪ .‬התהליכים‬
‫שמפרישים ‪ ACTH‬הם קטנטנים‪ -‬מ"מ וה‪ MRI -‬לא תופס אותם‪ .‬הרגישות שלו היא ‪ ,60% -50%‬אם ראינו משהו‬
‫סביר מאד שהוא הגורם‪ ,‬אך ישנה סבירות גבוהה שלא נראה כלום‪ .‬ישנם הרבה אנשים שנוכל למצוא אצלם ממצא‬
‫מקרי )‪ (20% -10%‬ולכן אם ראינו משהו לא בהכרח נספק בכך‪.‬‬
‫ישנן שתי אפשרויות‪ -‬אם לא ראינו דבר‪ ,‬ישנה תלות בעד כמה אנו בטוחים לגבי האבחנה‪ ,‬אם כן נשלח‬
‫לנוירוכירורג‪ .‬אם המופע הוא לא קלאסי לא נשלח ישירות לניתוח‪ ,‬אלא‪ ,‬נעשה מבחן מעניין שנקרא ‪inferior‬‬
‫‪ -petrosal vein sampling- IPSS‬הוא עונה על השאלה האם ה‪ ACTH -‬מקורו בהיפופיזה או במקור אקטופי‪.‬‬
‫מכניסים אינפוזיה פריפרית ושני צנתרים לורידים בשתי המפשעות‪ .‬הצנתרים מתקדמים פרוקסימאלית עד שהם‬
‫מגיעים ל‪ petrosal veins -‬המנקזים את ההיפופיזה‪ .‬מודדים בו‪ -‬זמנית ‪ ACTH‬מוריד פריפרי ומהורידים הללו‪ .‬תוך‬
‫כדי עושים ‪ venogram‬על מנת לוודא שנכנסנו למקום הנכון‪.‬‬
‫מודדים באופן באזאלי ‪ ACTH‬בוריד פריפרי ומשני ה‪ ,petrosal veins -‬אם יש הליך בהיפופיזה המפריש ‪ACTH‬‬
‫הריכוז המרכזי יהיה גבוה יותר‪ -‬יהיה מפל ריכוזים בין ה‪ .petrosal & peripheral veins -‬יש קריטריון שלפיו אם‬
‫במצב באזאלי ההפרשה היא פי ‪ 2‬זה תומך במקור היפופיזארי‪ .‬לפעמים ה‪ ACTH -‬הבאזאלי הוא לא גבוה יותר‬
‫ואז נותנים ‪ CRH‬אשר מעצים את האפקט פי ‪) 3‬העלייה תהיה פחותה יותר במקרה של מקור אקטופי(‪ .‬אז נסיק‬
‫שהמקור הוא היפופיזארי ונשלח את החולה לנוירוכירורגיה גם ללא מציאת הליך ברור בהדמייה‪.‬‬
‫אם לא‪ ,‬נחפש את המקור האקטופי )זה יכול להיות טריקי במקרה שמדובר בקרצינואיד(‪ .‬זה נעשה רק לאחר שאנו‬
‫יודעים מראש שיש עודף של קורטיזול‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫טיפול‪ -‬רוב המקרים של קושינג היפופיזארי הם כתוצאה מאדנומה‪ ,‬חולים אלה הולכים לניתוח ‪trans- sphenoidal‬‬
‫שנעשה דרך מערות האף‪ .‬ניתן לבצע טיפול הקרנתי אם התהליך אינו נתיח‪ ,‬טיפול תרופתי‪ -‬פחות אופטימאלי‪ ,‬אם‬
‫לא הצלחנו הטרגט האחרון הוא האדרנלים‪ -‬כורתים אותם‪ .‬אז מחליפים מחלה אחת באחרת‪.‬‬
‫מקור אקטופי‪ -‬עושים ריסקציה לגידול במידה וזה אפשרי או שכורתים את האדרנלים‪ .‬אם המקור הוא אדרנלי‬
‫כורתים אדרנל אחד ואז ניתן לחיות היטב עם האדרנל שנותר‪.‬‬
‫נראה את הניתוח של ההיפופיזה לכריתת החלק המפריש ביתר‪.‬‬
‫תרופות‪ -‬התרופה העיקרית בה אנו משתמשים היא ‪ Ketoconazole‬במינונים גבוהים‪ ,‬היא מעכבת סינתזה של‬
‫כולסטרול בפטריות על ידי עיכוב של שני אנזימים‪ .‬הבעיה היא שבמינונים שדרושים על מנת לדכא סינתזה של‬
‫קורטיזול ישנה הפרעה בתפקודי כבד‪ .‬היא בעייתית לאורך זמן‪ ,‬אך לרוב היא משמשת כגשר עד לניתוח\ בירור‪.‬‬
‫‪ -Metapyrone‬מדכאת את השלב האחרון בסינתזה של קורטיזול‪.‬‬
‫לסיכום‪ ,‬ראשית אנו צריכים להיות בטוחים שיש עודף בקורטיזול‪ ,‬אז לוקחים ‪ ,ACTH‬אם הוא נמוך המשמעות היא‬
‫שהבעיה באדרנל‪ ,‬אם הוא גבוה הבעיה היא בהיפופיזה או מקור אקטופי‪ ,‬אם זה בהיפופיזה נעשה מבחן‬
‫דקסמטזון‪ .‬אם נצליח לדכא נלך להדמייה אבל לעיתים ישירות לניתוח‪ ,‬אם אין דיכוי והסיפור הקליני לא מתאים‬
‫נלך לחפש מקור אקטופי ונוודא זאת ב‪ .IPSS -‬אם ה‪ IPSS -‬לא תומך במקור היפופיזארי נלך לחפש את המקור‬
‫האקטופי‪.‬‬
‫מצבי חסר של קורטיזול‪:‬‬
‫הסימפטומים הם תמונת ראי למצב של עודף‪ -‬נראה חולשה‪ ,‬עייפות‪ ,‬בחילה‪ ,‬חוסר תיאבון‪ ,‬ירידה במשקל‪,‬‬
‫היפרפיגמנטציה במצב מסויים של חסר‪ ,‬ירידה בלחץ דם‪ ,‬בחילות‪ ,orthostatic hypotension ,‬שינויים ברמת‬
‫הסוכר והיפוגליקמיה‪ -‬יותר בילדים‪ .‬אלה סימפטומים מאד לא ספציפיים ללא ההיפר‪ -‬פיגמנטציה‪ .‬לכן האבחנה‬
‫מתעכבת לרוב‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הסיבות העיקריות לחסר בקורטיזול‪ -‬הוא יכול להיות ברמת האדרנל או ברמת ההיפופיזה‪ .‬אם זה ברמת האדרנל‬
‫נמצא חסר בגלוקוקורטיקואידים ובמינרלוקורטיקואידים‪ .‬אם זה ברמת ההיפופיזה לא נראה חסר‬
‫במינרלוקורטיקואידים כיוון שהם אינם תחת רגולציה של ‪ ,ACTH‬אלא‪ ,‬של מערכת הרנין‪ -‬אנגיוטנסין‪.‬‬
‫‪ -Primary Adisson’s disease‬בעיה בשני הצירים‪ ACTH ,‬גבוה‪ ,‬אם רמות הנתרן והאשלגן תקינות ואין בעיה בציר‬
‫המינרלוקורטיקואידי סביר שהבעיה היא היפופיזארית‪ ,‬אז ה‪ ACTH -‬יהיה נמוך‪.‬‬
‫האתיולוגיה‪ -‬חוסר התפתחות של האדרנל‪ ,‬אתיולוגיה אימונית‪ -‬נוגדנים נגד ‪ 21- hydroxylase‬אשר בדרך כלל‬
‫מופיעים יחד עם נוגדנים לבלוטות אנדוקריניות אחרות )היפותירואידיזם‪ ,‬היפרתירואידיזם‪ ,‬סכרת סוג ‪ .(1‬הרבה‬
‫פעמים נשלח סרולוגיה והבעיות האחרות יופיעו מאוחר יותר‪ .‬אופיינית גם ‪ pernicious anemia‬ו‪-ovarian failure -‬‬
‫כשל שחלתי שגורם למנופאוזה להתחיל בגיל ‪.35 -30‬‬
‫בעבר היו שכיחות אתיולוגיות גרנולומתותיות זיהומיות‪ -‬שחפת עם הסננה של האדרנל הייתה שכיחה ביותר‪ ,‬כיום‬
‫רואים מחלות זיהומיות של האדרנל כחלק מזיהומים של ‪ HIV‬או מחלות מסנינות כמו סרקואידוסיס\ לימפומה‬
‫וגרורות‪ .‬ככלל‪ ,‬האדרנל הוא מקור לא נדיר לגרורות‪ ,‬אך כשל של שני האדרנלים דורש שליחת גרורות לשני‬
‫הצדדים‪ -‬זה נדיר‪.‬‬
‫דימום דו‪ -‬צדדי בשני האדרנלים שעשוי לגרום לכשל סוער ולא לירידה הדרגתית כמו בכשל אוטואימוני‪ .‬ייתכן‬
‫דימום דו‪ -‬צדדי על רקע זיהומי המופיע בדרך כלל בילדים שהוא דרמאטי ביותר‪Waterhouse- Friedrich -‬‬
‫‪ ,syndrome‬באנשים מבוגרים זה עשוי לקרות על רקע של טיפול בתרופות נוגדות קרישה‪ .‬זה גורם לשוק‪ .‬ייתכן‬
‫אינפרקט דו‪ -‬צדדי שיכול להיות מלווה או לא במחלה טרומבואמבולית‪ -‬גם זה די נדיר כיוון שעליו להיות דו‪ -‬צדדי‪.‬‬
‫כשל ראשוני מלווה בהיפרקלמיה וב היפונתרמיה עקב החסר במינרלוקורטיקואיד‪ ,‬היפוגליקמיה היא נדירה‪,‬‬
‫היפרקלצמיה‪ -‬ירידה בפינוי קלציום‪ ,‬אנמיה‪ ,‬אאוזינופיליה ולימפוציטוזיס יחסי‪.‬‬
‫היפר‪ -‬פיגמנטציה‪ -‬בגלל שהאדרנל כושל‪ ,‬ה‪ ACTH -‬גבוה‪ ,‬הוא מופרש יחד עם ‪ MSH‬והחולים ידווחו על פיגמנט‬
‫כהה‪ .‬המיקומים הטיפוסיים הם מתחת ללשון‪ ,‬באיזור החניכיים ועל כפות הידיים‪ .‬החולים מספרים שהגוון שלהם‬
‫התכהה‪ ,‬זה עוזר בין כל יתר התסמינים הלא ספציפיים‪.‬‬
‫אדיסון אוטואימונית‪ -‬מחלה נדירה‪ ,‬יותר בנשים‪ ,‬הולכת עם מחלות אוטואימוניות אחרות כולל התקרחות שנקראת‬
‫‪ Alopecia‬ו‪ -Vitiligo -‬כתמים לבנים גדולים מאד על איזורים מסויימים של העור שהולכים יחד עם כל‬
‫האנדוקרינופתיות‪ .‬עוזר לנו לשאול על מחלות אוטואימוניות במשפחה‪.‬‬
‫אחד הדברים שיכולים לגרום ל‪ ACTH -‬נמוך היא הפסקה פתאומית וחדה בנטילה של גלוקוקורטיקואידים בחולים‬
‫שנוטלים אותם מעל ‪ 3‬שבועות‪ ,‬זאת הסיבה שבגינה ההפסקה צריכה להיות הדרגתית ומתונה ולא חדה‪ .‬הסיבה‬
‫היא שתאי האדרנל מפסיקים לייצר קורטיזול לאחר שהם חשופים אליו מבחוץ לאורך ‪ 10‬ימים‪ ,‬בהמשך הם‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫עוברים אפופטוזיס‪ .‬על מנת להשיב את מנגנון המשוב יש לרדת הדרגתית בכמות‪ .‬חשוב להזהיר את החולים מפני‬
‫עניין זה‪.‬‬
‫יתרה מכך‪ -‬לאדם שהיה לו ‪ Cushing‬והוצאנו לו אדרנל יש מספיק קורטיזול לספק את הצורך היום‪ -‬יומי‪ ,‬אך במצב‬
‫של סטרס יהיה עליו לקבל תוספת כיוון שאדרנל אחד לא יספק את הכמות הדרושה‪.‬‬
‫כאמור‪ ,‬הסיבה השכיחה ביותר לכך היא נטילת סטרואידים אשר דיכאו את האדרנל‪ .‬ייתכנו גם כל מיני תהליכים‬
‫בהיפופיזה עצמה‪ ,‬תסמונת של אינפרקט של ההיפופיזה לאחר לידה טראומתית ודימום שהוריד את לחץ הדם‪-‬‬
‫‪.Sheehan's syndrome‬‬
‫אבחנה‪ -‬הקורטיזול מגיע לשיא ב‪ 8 -‬בבוקר‪ ,‬ניתן לקחת בדיקת ‪ screening‬ואם היא מעל ערך מסויים זה שולל את‬
‫האפשרות של חסר‪ .‬אם לא‪ ,‬ניתן לעשות מבחן גירוי‪ -‬נותנים ‪ ACTH‬מבחוץ ובודקים קורטיזול בזמן ‪ 0‬ולאחר ‪30‬‬
‫דקות ושעה‪ ,‬אם האדרנל מגיב יש צפי לעלייה בקורטיזול בדם‪ ,‬אם היא לא קורית זה תומך באבחנה של אדיסון או‬
‫בחסר מרכזי‪ .‬המבחן נקרא ‪.rapid ACTH test‬‬
‫לעיתים משתמשים גם ברמה של אלדוסטרון‪ ,‬אבל זה נעשה פחות‪.‬‬
‫חסר מוחלט וחד בקורטיזול מוביל ל‪ adrenal crisis -‬שהוא מסכן חיים‪ -‬למשל לאחר הפסקה פתאומית בנטילת‬
‫תרופה‪ .‬עלינו ראשית לטפל במשבר החריף ואז לעבור לטיפול כרוני‪ .‬במשבר החולה מתאשפז בטיפול נמרץ‬
‫וישנה סכנה לחייו‪ ,‬בטיפול הכרוני נותנים תחליפי קורטיזול ומדריכים את החולה להעלות את המנה במצבי סטרס‪.‬‬
‫החולים שיש להם בעיה באדרנל צריכים לקבל גם מינרלוקורטיקואיד‪ ,‬חולים עם בעיה ב‪ ACTH -‬בלבד צריכים‬
‫לקבל רק גלוקוקורטיקואיד‪.‬‬
‫‪ -Addisonian crisis‬מצב חירום‪ ,‬חייבים לאבחן אותו ואם לא נאבד את החולה‪ .‬הסינדרומים הם שוק‪ ,‬עייפות‪ ,‬כאבי‬
‫בטן הדומים לבטן חריפה‪ ,‬כאבי שרירים ומפרקים‪ ,‬חום‪ ,‬חוסר תיאבון‪ ,‬בחילה‪ ,‬אפאתיה ובאופן נדיר נפילת לחץ‬
‫דם‪ -‬יש לאתר זאת מהר‪ .‬הסיכון במתן גלוקוקורטיקואידים מיותרים הוא נמוך מהסיכון באי‪ -‬מתן שלהם‪ .‬נחשוד‬
‫בכך בכל מקרה של חולה הסובל משוק שאינו מוסבר‪.‬‬
‫כטיפול ניתן ‪ hydrocortisone‬במינון גבוה‪ -‬פי ‪ 10‬מהרמה המייוצרת ליום‪ ,‬נוזלים וניסיון לתיקון הגורם שהוביל‬
‫לכך‪ .‬זה יכול להיות דימום חריף דו‪ -‬צדדי‪ ,‬הפסקה חריפה של נטילת גלוקוקורטיקואידים‪ ,‬חולה עם מחלה‬
‫אוטואימונית שנוטל טיפול חלופי וכעת הגיע עם מחלה חריפה\ חוסר ספיגה של קורטיזול חיצוני‪.‬‬
‫כאשר החולה מחלים ואנו יורדים בטיפול לרמה הרגילה של קורטיזול‪ ,‬עלינו לתת מינרלוקורטיקואידים‪.‬‬
‫ישנם מספר תכשירים המשמשים בקליניקה שהם בעלי אפקט שיכול להיות להם אפקט גלוקוקורטיקואידי\‬
‫מינרלוקורטיקואידי משתנה‪ .‬דקסמטזון‪ -‬חסר אפקט מינרלוקורטיקואידי‪ -Methylprednisolone .‬בעל אפקט אנטי‪-‬‬
‫דלקתי ואפקט מינרלוקורטיקואידי מתון‪.‬‬
‫עודף אלדוסטרון‪:‬‬
‫אחת הסיבות ליתר‪ -‬לחץ דם אנדוקריני‪ ,‬נמצא רמות גבוהות של נתרן‪ ,‬רמות נמוכות של אשלגן ואלקלוזיס מטבולי‪.‬‬
‫לרוב המקור הינו אדנומה חד‪ -‬צדדית באדרנל‪ .‬הפיתרון הוא כירורגי כולל כריתה חד‪ -‬צדדית של האדרנל‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פרופ' גיל ליבוביץ'‪.‬‬
‫‪:Diabetes mellitus‬‬
‫מחלה מאד שכיחה ואולי המחלה האנדוקרינית השכיחה ביותר‪ ,‬יש לה השפעה על בריאותם של אנשים בודדים‬
‫וכן על בריאות הציבור‪.‬‬
‫סכרת פוגעת בסדר גודל של ‪ 6%‬מהאוכלוסיית העולם המערבי‪ .‬שני סוגי הסכרת העיקריים הם סוג ‪ -1‬אשר בעבר‬
‫זכתה לכינוי סכרת נעורים\ סכרת תלויה באינסולין‪ .‬מדובר במחלה אוטואימונית הגורמת לאפופטוזיס של תאי‬
‫הביטא באיי הלבלב‪ ,‬כתוצאה מכך ישנו חוסר מוחלט של תאים וצורך בטיפול באינסולין חיצוני‪ .‬היא מהווה כ‪-‬‬
‫‪ 10%‬מכלל מקרי הסכרת‪.‬‬
‫הצורה השכיחה יותר היא סכרת מסוג ‪ -2‬סכרת שאינה תלויה באינסולין‪ -‬זה לא מדוייק כיוון שהרבה מהחולים כן‬
‫יגיעו לטיפול באינסולין בסופו של דבר‪ ,‬יש בה מרכיב דלקתי אך היא אינה מחלה אוטואימונית קלאסית‪ .‬סכרת סוג‬
‫‪ 2‬מאופיינת בירידה בהפרשת האינסולין‪ ,‬בתנגודת לאינסולין ובייצור מוגבר של סוכר על ידי הכבד‪.‬‬
‫ישנם סוגים נוספים של סכרת כמו סכרת היריון‪ ,‬שלא נפרט אודותם‪.‬‬
‫‪ -Maturity- onset diabetes of the young- MODY‬בניגוד לשני סוגי הסכרת שהם מולטיפקטוריאליים כאן מדובר‬
‫במחלות מונוגניות הנגרמות כתוצאה ממוטציות שרובן הגדול בגנים המשפיעים על התמיינות ותפקוד תא הביטא‪.‬‬
‫צורת ההורשה היא אוטוזומאלית דומיננטית‪ ,‬מבחינת ההסתמנות היא נראית כמו סכרת סוג ‪ ,2‬נחשוד בה במקרה‬
‫של הופעה של סכרת סוג ‪ 2‬בגיל צעיר או ריבוי מקרים של סכרת סוג ‪ 2‬בגיל הילדות\ ינקות‪ .‬היא מהווה אחוזים‬
‫בודדים מכלל מקרי הסכרת‪.‬‬
‫המחלה מוגדרת כפנדמיה‪ -‬מגיפה כלל עולמית‪ ,‬ישנו קשר להשמנה‪.diabesity -‬‬
‫על מנת לסוור את העין לגבי שכיחות המחלה‪ -‬בתחילת שנות ה‪ 2,000 -‬היא הייתה ‪ 194‬מיליון‪ ,‬הצפי ל‪2,025 -‬‬
‫הוא ‪ 333‬מיליון חולים‪ .‬הנתונים אינם מעודכנים‪ .‬העלייה היא של ‪ .72%‬העלייה בשכיחות מופיעה בכל העולם‬
‫והיא בולטת במיוחד במדינות עולם שלישי‪ -‬הודו‪ ,‬אפריקה‪ ,‬הצפי הוא מעל ‪ .50%‬זה נובע מחשיפה מואצת לאורח‬
‫החיים המערבי של אוכלוסיות שלא היו מורגלות אליו‪ ,‬הרבה פעמים יש להן גנטיקה שקשורה לחיסכון וכעת הן‬
‫חשופות ביתר לסכרת‪ ,‬יתר לחץ דם ומחלת לב איסכמית‪.‬‬
‫בישראל‪ -‬ניתן לראות כי שכיחות המחלה עולה עם הגיל‪ ,‬לפחות עד גילאי ה‪ ,80 -‬בהמשך שכיחותה יורדת ככל‬
‫הנראה מכיוון שהחולים שורדים פחות ושכיחותם יורדת מתוך כלל האוכלוסייה המאד מבוגרת‪ .‬בגילאי ‪70 -65‬‬
‫מדובר על ‪ 20%‬מכלל האוכלוסייה‪.‬‬
‫ההגדרה של המחלה מסתמכת על רמות הגלוקוז בצום‪ -‬אם הערך הוא מעל ‪ 126‬מ"ג אחוז או ‪ 7‬מילימול לליטר‬
‫זה מוגדר כסכרת‪ ,‬יש טווח ביניים בין ‪ 126 -100‬מ"ג אחוז‪ impaired fasting glucose -‬שהוא אינו תקין )אמור‬
‫להיות מתחת ל‪ (100 -‬ומעיד על סיכון יתר לפתח סכרת בהמשך‪ .‬יש לכך חשיבות כיוון שכיום ניתן לזהות את‬
‫חולים אלה ועל ידי שינוי באורח חיים\ שימוש בתרופות להקטין משמעותית את הסיכון להתפתחות סכרת בעתיד‪.‬‬
‫מרבית המקרים מאובחנים על פי ערך הגלוקוז בצום בהעמסת סוכר‪ .‬החולה מקבל ‪ 75‬גר' גלוקוז דרך הפה‬
‫ובודקים את רמת הסוכר שעתיים לאחר מכן‪ .‬ערך סוכר המשמש אותנו לאבחנה של סכרת הוא ‪ 200‬מ"ג אחוז או‬
‫‪ 11.1‬מילימול לליטר‪ .‬הטווח שבין ‪ 140‬ל‪ 200 -‬נקרא ‪ -impaired glucose tolerance‬לחולים אלה יש סיכון לפתח‬
‫סכרת בהמשך וכן גם תחלואה קרידווסקולארית‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪:Type 2 Diabetes Mellitus‬‬
‫מבחינה פתופיזיולוגית מדובר על מחלה שיש בה שילוב בין תנגודת לאינסולין וליקוי בתפקוד תא הביטא‪ .‬ישנה‬
‫הנחה מוטעית לפיה הליקוי בתפקוד תא הביטא הוא מאד מאוחר ומופיע רק לאחר שנים של תנגודת לאינסולין‪.‬‬
‫כיום ישנן עדויות ברורות וחזקות שהליקוי דווקא מקדים את הופעת המחלה והוא אף הכרחי‪ -‬חולה עם תנגודת‬
‫ותפקוד מצויין של תאי הביטא לא יפתח סכרת‪.‬‬
‫מה שקובע את התנגודת לאינסולין ואת יכולת תא הביטא להפריש אותו הם גורמים גנטיים‪ ,‬סביבתיים וכן הלאה‪.‬‬
‫הפיזור האופייני של השמנה בחולים עם תסמונת מטבולית‪ -‬מדובר בהשמנה צנטריפטאלית‪ ,‬מרכזית‪ ,‬פחות‬
‫ברקמה התת‪ -‬עורית ויותר באיברים ויסצרליים )למשל בכבד( ובאיזור הבטן‪ .‬ישנה שקיעה של שומן גם ברקמת‬
‫השריר‪ .‬השינויים הללו יכולים להיות בקורלציה עם הופעה של תנגודת לאינסולין‪.‬‬
‫נראה צילום ‪ MRI‬של אדם בריא ושל חולה‪ -‬ניתן לראות שקיעה מאסיבית של שומן באיברים הויסצרליים‪.‬‬
‫התנגודת לאינסולין קיימת בעצם בכמה רמות‪ -‬הרקמה החשובה ביותר שקובעת את מידת התנגודת היא רקמת‬
‫השריר‪ ,‬זוהי הרקמה העיקרית שקולטת גלוקוז בתגובה לגירוי עם אינסולין מבחינה כמותית‪ .‬ישנה חשיבות רבה‬
‫לרקמת השומן‪ -‬מבחינה כמותית האפקט שלה על קליטת הגלוקוז הוא יחסית קטן‪ ,‬אך אנו יודעים כיום שאין‬
‫מדובר רק במאגר שומנים‪ ,‬אלא‪ ,‬באיבר האנדוקריני הגדול בגוף‪ -‬היא מייצרת הורמונים כמו אדיפונקטין‪ ,‬רזיסטין‬
‫וכן הלאה‪ .‬הם חשובים לוויסות האינסולין ברמת השריר והכבד‪.‬‬
‫בסכרת יש תהליך של דלקת שמופיעה ברקמת השומן כולל ייצור מקומי מוגבר של ציטוקינים שיכולה להיות להם‬
‫השפעה על הגברת התנגודת לאינסולין ברמת השריר והכבד‪.‬‬
‫האיבר השלישי שהוא בעל חשיבות הוא הכבד‪ -‬התהליכים של פירוק גליקוגן‪ GNG ,‬וכו' מוגברים אצל החולים גם‬
‫אם האינסולין בסרום גבוה‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ישנן אוכלוסייות מסויימות‪ ,‬למשל האוכלוסייה ההיספאנית בארה"ב‪ ,‬האינדיאנית‪ ,‬עולי תימן‪ ,‬שבמקור השכיחות‬
‫של סכרת סוג ‪ 2‬אצלם הייתה נמוכה ביותר אך עם שינוי אורח החיים היא עלתה משמעותית‪ .‬ישנם פקטורים‬
‫מורכבים הקובעים את מידת התנגודת‪ .‬במידה רבה‪ ,‬מה שיקבע האם לחולה תהיה תנגודת אך לא סכרת הוא תא‬
‫הביטא‪ -‬האם הוא מסוגל לעשות קומפנסציה טובה או לא‪ ,‬אם כן נראה סוכר תקין בדם ורמות גבוהות של אינסולין‪.‬‬
‫התנגודת אינה מוחלטת‪ ,‬אלא‪ ,‬יחסית‪ ,‬אם נטפל בחולה באינסולין הוא יוריד את רמות הסוכר בדם‪ .‬אם תא הביטא‬
‫נכשל בפיצוי זה‪ ,‬אז ורק אז תתפתח היפרגליקמיה‪.‬‬
‫נסתכל על נתונים מעבודה שהתפרסמה לפני כמעט ‪ 20‬שנה‪ -‬אם ניקח את האוכלוסייה הכללית ונבדוק תגובה‬
‫להעמסת סוכר )היכולת להפריש אינסולין ביחס לרגישות אליו( נקבל עקומה אנטי‪ -‬לוגריתמית‪ .‬נקודה מרכזית היא‬
‫שעקומה זו אינה לינארית‪ -‬עלייה פי ‪ 2‬בתנגודת לאינסולין לא תתבטא בהפרשה מוגברת פי ‪ 2‬של אינסולין‪.‬‬
‫המשמעות היא שניתן לחלק זאת לנורמוגרמות כאשר האנשים שנופלים מתחת לאחוזון מסויים יראו מצב טרום‪-‬‬
‫סכרתי‪ ,‬אחרים יראו סכרת‪.‬‬
‫קיימת משמעות רבה למידת הרגישות ההתחלתית לאינסולין של כל אדם‪ .‬אנו יודעים כי זה נקבע גנטית ואפי‪-‬‬
‫גנטית‪ -‬ישנה חשיבות לסביבה התוך‪ -‬רחמית בקביעת הרגישות של אדם לאינסולין‪ .‬נעשו עבודות שהראו‬
‫שתינוקות שנולדים קטנים לגיל ההיריון בעלי סיכון מוגבר לפתח סכרת בבגרותם‪ ,‬כנ"ל לגבי מצב של השמנה אצל‬
‫האם‪ .‬זה נתמך באמצעות מודלים בחיות מעבדה‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בחולה עם רגישות גבוהה‪ ,‬אם במהלך חייו הוא חווה עלייה בתנגודת‪ ,‬על מנת להישאר באותו אחוזון יהיה עליו‬
‫להפריש יותר אינסולין‪ .‬זה נובע מהעקומה הלא‪ -‬לינארית‪ .‬אם הוא לא יהיה מסוגל לעשות את הפיצוי הוא יפתח‬
‫מצב של טרום‪ -‬סכרת ואם תהיה ירידה בהפרשת האינסולין מסיבות שונות‪ ,‬הוא יפתח סכרת‪.‬‬
‫כלומר‪ ,‬קיים קשר לא לינארי בין הפרשת האינסולין לבין הרגישות אליו‪ ,‬ישנה תלות בנתוני הפתיחה שלנו מבחינת‬
‫הרגישות לאינסולין‪ ,‬היחס הוא דינאמי והוא משתנה לאורך חיי החולה‪.‬‬
‫במעקב ארוך שנים אחר אנשים שהתחילו ממצב של נורמוגליקמיה עד לסכרת‪ -‬ניתן לראות כי התנגודת לאינסולין‬
‫מקדימה את הסכרת וישנה הגברה בהפרשה שלו‪ ,‬בהמשך ישנה ירידה בהפרשה‪ -‬תחילה רמות הסוכר יעלו‬
‫לאחר ארוחות ומאוחר יותר זה יופיע בצום‪.‬‬
‫הליקויים בתא הביטא‪ -‬נראה גרף של הפרשת האינסולין אצל אנשים בריאים וסכרתיים‪ ,‬שמנים ורזים‪ .‬באנשים‬
‫ללא סכרת כאשר נותנים גלוקוז לוריד ישנה הפרשה דו‪ -‬שלבית של אינסולין‪ -‬פאזה ראשונית מהירה ופאזה‬
‫שנייה‪ ,‬השמנים מפרישים יותר אינסולין )בגלל שיש להם תנגודת(‪ .‬בסכרתיים אחד השינויים הראשונים שמופיעים‬
‫הוא אובדן הפאזה הראשונה של הפרשת האינסולין‪ .‬אבסולוטית‪ -‬אצל סכרתיים המספרים הם יותר קטנים‪,‬‬
‫לשמנים יהיו רמות אינסולין יותר גבוהות אבל הן יהיו פחותות לעומת אלה של שמנים בריאים‪.‬‬
‫אחת הסיבות לירידה בהפרשת האינסולין היא ירידה במסה של תאי הביטא‪ ,‬נראה עבודה קלאסית בתחום שבה‬
‫עשו הערכה של מסת תאי הביטא אצל נבדקים בנתיחות לאחר המוות‪ .‬רואים כי באוכלוסייה של רזים ושמנים‬
‫ישנה ירידה בסדר גודל של ‪ 50%‬במסת תאי הביטא‪ ,‬היא הופיעה כבר אצל אנשים טרום‪ -‬סכרתיים‪.‬‬
‫פקטור נוסף שככל הנראה מעורב בפתופיזיולוגיה של סכרת סוג ‪ 2‬הם האינקרטינים‪ -‬אם ניקח אדם וניתן לו גלוקוז‬
‫דרך הפה\ הוריד נקבל בשני המקרים ערכי סוכר דומים‪ .‬אך כאשר ניתן את הסוכר דרך הפה נראה כי הפרשת‬
‫האינסולין היא גדולה לעומת הוריד‪ .‬זהו ה‪ -incretin effect -‬מסלול אמפליפיקציה שקיים כאשר גלוקוז ניתן דרך‬
‫הפה‪ .‬אפקט זה נובע בחלקו מהשפעה של אימפולסים עצביים‪ -‬אם עושים ואגוטומיה מאבדים את אותו‪ ,‬פקטור‬
‫נוסף המעורב בעניין הם הורמונים המופרשים מהמעי‪ -‬בעיקר ‪ -GLP1‬המופרש מ‪ L cells -‬ו‪ -GIP -‬המופרש מ‪K -‬‬
‫‪ cells‬הפזורים לכל אורך המעי הדק‪ .‬הורמונים אלה משוחררים ועושים פוטנציאציה להפרשת האינסולין‪.‬‬
‫האפקטים של האינקרטינים‪ ,‬ובמיוחד של ‪ -GLP1‬הוא מגביר את הפרשת האינסולין בתגובה לגלוקוז‪ ,‬מעכב‬
‫שחרור של גלוקגון מתאי אלפא מה שמדכא את ייצור הסוכר בכבד‪ GNG -‬וגליקוגנוליזה‪ ,‬מאט את התרוקנות‬
‫הקיבה‪ ,‬מוריד תיאבון על ידי השפעה מרכזית‪ -‬לכן הוא מועמד להפוך לתרופה למחלה‪ ,‬מעלה את הרגישות‬
‫לאינסולין‪ -‬יחסית שנוי במחלוקת ובעל אפקטים מגנים על תאי הביטא‪.‬‬
‫באופן פרדוקסאלי‪ ,‬למרות שהיינו רוצים שהורמון זה יופרש ביתר‪ ,‬נמצא דווקא כי בחולים במצב טרום סכרתי‬
‫ההפרשה של ‪ GLP1‬בתגובה להעמסת סוכר היא פחותה יותר לעומת אנשים בריאים‪ .‬ייתכן שיש כאן פקטור‬
‫המעורב בפתופיזיולוגיה של המחלה והוא ירידה בהפרשה של ההורמון ‪ ,GLP1‬וכתוצאה מכך אפקט אינקרטיני‬
‫מופחת‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫לסיכום הפתופיזיולוגיה של סכרת סוג ‪ -2‬יש לנו הגברה בשחרור חומצות שו מן‪ ,‬עלייה ברקמת השומן והשמנה‬
‫בטנית במיוחד ולכן מופיעה תנגודת‪ .‬חלים תהליכי דלקת שיכולה להיות להם השפעה סיסטמית‪ ,‬קיימת תנגודת‬
‫גבוהה ברקמת השריר להשפעתו של אינסולין‪ ,‬חל ייצור מוגבר של סוכר על ידי הכבד‪ ,‬ה‪ intake -‬הקלורי של‬
‫החולים הוא גדול יותר ולכן ה‪ load -‬של גלוקוז הוא גדול יותר‪ .‬ישנם ליקויים בהפרשת אינסולין כולל ירידה‬
‫בהפרשת ‪.GLP1‬‬
‫‪ -Glucose toxicity‬פקטור נוסף שהוא בעל משמעות בהתקדמות של סכרת‪ ,‬ירידה בהפרשת אינסולין ותנגודת‬
‫עבורו גורמים לעלייה בסוכר בטווח הטרום סכרתי‪ ,‬השילוב מוביל להיפרגליקמיה‪ .‬השפעה נוספת היא של הגלוקוז‬
‫הגבוה לכשעצמו‪ -‬הוא בעל אפקטים טוקסיים שגורמים לפגיעה נוספת בתפקוד תא הביטא‪ .‬זהו גורם שניתן לטפל‬
‫בו וכך להוביל לשיפור ביכולתו של תא הביטא להפריש אינסולין ושל החולה להיות מאוזן‪.‬‬
‫נראה עבודה שבה לקחו חולים חדשים עם סכרת סוג ‪ 2‬וטיפלו בהם באופן זמני באינסולין בצורה מאסיבית עד‬
‫לנורמליזציה מלאה של הסוכר למשך שבועיים‪ -‬נסתכל על הסוכר ועל הפרשת אינסולין לפני ואחרי הטיפול‪ .‬ניתן‬
‫לראות כי בפרופיל סוכר לפני ואחרי רמות הסוכר נמוכות יותר‪ ,‬ישנה הגברה בהפרשת אינסולין‪ .‬זה מאפשר לעד‬
‫כמחצית מהחולים להיות במצב של מעין הפוגה עם רמות סוכר תקינות ללא צורך בטיפול‪ ,‬מה שנמשך לעיתים‬
‫אפילו עד שנה‪.‬‬
‫לתא הביטא יש חשיבות והוא הפקטור החשוב ביותר בהתקדמות של המחלה‪ -‬ניתן לראות בעבודה שעקבה‬
‫במשך ‪ 15‬שנה אחר החולים כי ישנה התקדמות של המחלה לאורך זמן‪ ,‬עלייה בערכי הסוכר‪ ,‬הדבר שנמצא‬
‫בקורלציה הטובה ביותר הייתה ירידה בתפקוד תא הביטא‪ .‬לכן אחד היעדים היום הם ניסיונות לפיתוח טיפולים‬
‫שיגנו עליו על מנת למנוע את התקדמות המחלה לאורך זמן‪.‬‬
‫‪:Type 1 diabetes‬‬
‫מדובר במחלה אוטואימונית‪ ,‬במצגת ישנה תמונה היסטולוגית של אי לנגרהנס‪ ,‬במרכזו ישנם תאים הנצבעים‬
‫לאינסולין‪ -‬תאי הביטא ובהיקף תאי האלפא המייצרים גלוקגון‪ .‬בסכרת סוג ‪ 1‬ישנו הליך דלקתי ופלישה של תאי‬
‫דלקת לאיי הלבלב‪ .insulitis -‬בצביעה פלואורסצנטית ניתן לראות את תאי הדלקת ממש חודרים לאיי הלבלב‪.‬‬
‫התהליך האוטואימוני הוא הליך ממושך‪ ,‬למרות שהאבחנה נעשית רק בשלביו האחרונים‪ ,‬זה יכול לקחת שנים‪.‬‬
‫מדובר למעשה על קיום של סיכון גנטי כלשהו‪ ,‬בשלב מסויים מופיע טריגר שלא תמיד יודעים מהו‪ -‬זיהום ויראלי‬
‫וכו' הגורם להתחלה של תהליך אוטואימוני דלקתי המתווך בעיקר על ידי הזרוע התאית‪ -‬תאי ‪ T‬ותאי ‪ NK‬המוביל‬
‫להרג הולך ומתקדם של תאי הביטא בלבלב‪ .‬בשלב זה החולה הוא נורמוגליקמי לחלוטין‪ ,‬אם כי נוכל לראות‬
‫תגובתיות לא תקינה לגלוקוז‪ .‬רק לאחר שהוא איבד כ‪ 80% -‬ממסת תאי הביטא ישנה עלייה ברמות הסוכר בדם‬
‫וניתן לעשות אבחנה‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ניתן לנסות לבצע התערבות חיסונית על מנת לעצור את התהליך בשלביו המוקדמים‪ .‬הבעיה היא שאין לנו כל דרך‬
‫לדעת מיהם החולים שיפתחו סכרת‪ ,‬אפשר לבדוק נוכחות של נוגדנים נגד תאי הלבלב אף על פי שהמחלה היא‬
‫מתווכת תאי ‪ .T‬הבעיה השנייה עם ההתערבויות הללו הוא אלמנט של חוסר ספציפיות‪ -‬זוהי מודולציה של מערכת‬
‫החיסון על כל תופעותיה ארוכות הטווח‪ .‬טיפול זה קרוב לוודאי כבר אינו אפקטיבי לאחר האבחנה‪.‬‬
‫פתופיזיולוגיה‪ -‬יש שלב של מועדות גנטית‪ ,‬מה שנמצא בקשר הטוב ביותר להתפתחות סכרת סוג ‪ 1‬הם‬
‫ההפלוטיפים‪ ,‬נוכחות של אנטיגנים מסויימים במערכת ה‪ ,HLA -‬בעיקר ‪) DR, DQ‬בדומה למחלות אוטואימוניות‬
‫אחרות(‪ .‬הטריגרינג‪ -‬יכול להיות זיהומים ויראליים‪ ,‬ישנן עדויות על יילודים שסבלו מאדמת מולדת והופעה של‬
‫סכרת סביב הלידה‪ ,‬יש שטוענים שגם לאנטרווירוסים יש תפקיד או לחיידקי המעי‪.‬‬
‫נושא נוסף שעורר הרבה עניין הוא התפקיד של חשיפה מוקדמת לחלב פרה‪ -‬נעשו עבודות שפורסמו בשנים‬
‫האחרונות שהראו שאם משווים יילודים לאימהיות סכרתיות )שהם בעלי סיכון מוגבר לפתח סכרת( שינקו זמן‬
‫ממושך\ נחשפו לתחליפי חלב ישנם הבדלים ברורים ביותר בסיכון לפתח הליך אוטואימוני‪ -‬הוא היה גבוה יותר‬
‫בקרב הנחשפים לחלב פרה בגיל צעיר‪ -Hygiene hypothesis .‬לפיה היגיינה מוגברת בגילאים צעירים מובילה‬
‫לחוסר חשיפה מספקת לחיידקים‪ ,‬זה משפיע על הפלורה של המעי ועל ההבשלה של מערכת החיסון כולל הסיכון‬
‫לפתח תופעות אוטואימוניות‪.‬‬
‫התהליך האוטואימוני‪ -‬מאמינים כי ישנה הדבקה בוירוס של תאי הביטא בלבלב )עניין זה נמצא בסימן שאלה(‪,‬‬
‫הפרשה מוגברת של ‪ IFN‬על ידי תאי הביטא אשר גורמת לביטוי יתר של ‪ MHC‬מסויים על התאים באיים‪ ,‬אשר יחד‬
‫עם גורם סיכון גנטי במנגנון שאינו מובן גורם להפעלה של תהליך אינסוליטיס‪ ,‬שחרור של ציטוקינים ואפופטוזיס‬
‫של תאי הביטא‪.‬‬
‫סכמטית‪ -‬ניתן לראות ביטוי של אנטיגנים ויראליים על ידי תאי הביטא‪ APCs ,‬ומאקרופגים מבטאים אנטיגנים‬
‫אבררנטים וישנו מוות של התאים באיים על ידי תאי ‪ CD8‬ותאי ‪ .NK‬חל אקטוב של לימפוציטים מסוג ‪ B‬כולל יצירה‬
‫של נוגדנים עצמיים שהם בעלי תפקיד קטן בפתופיזיולוגיה של המחלה‪.‬‬
‫הנוגדנים שניתן לזהות במחלה‪ -‬נוגדנים נגד אינסולין‪ -‬יש שטענו שהוא אחד האנטיגנים המעורבים בשפעול ההליך‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫האוטואימוני‪ ,‬נוגדנים נגד ‪ -GAD‬המדד הרגיש ביותר לסכרת אוטואימונית אשר בדרך כלל מופיע שנים לפני‬
‫התפתחות המחלה )ניתן לחפש אותו אצל אנשים שהם קרובי משפחה מדרגה ראשונה לחולה וכך להעריך את‬
‫הסיכון שלהם לחלות(‪ ,‬הסיכון להתפתחות סכרת הוא גבוה אם הוא מופיע‪.‬‬
‫הקליניקה‪:‬‬
‫בסכרת סוג ‪ -1‬החולים לרוב מתחת לגיל ‪ ,30‬אך המחלה יכולה להופיע בכל גיל‪ .‬ההופעה היא בדרך כלל‬
‫פתאומית‪ -‬ההליך האוטואימוני הוא ממושך ונמשך שנים לפני הופעת המחלה אך האבחנה נעשית רק לאחר‬
‫שהופיעה היפרגליקמיה משמעותית ואז גם מופיעים הסימפטומים‪.‬‬
‫הסימפטומים האופייניים הם של צימאון‪ ,‬יובש בפה‪ ,‬מתן שתן מרובה‪ -‬עקב האפקט האוסמוטי של הגלוקוז הגבוה‬
‫כיוון שהכליה לא יכולה לספוג אותו מעל רמה מסויימת‪ ,‬הוא לוקח איתו מים‪ .‬ישנה ירידה במשקל עקב ההפרשה‬
‫המוגברת של סוכר בשתן והירידה ברמות האינסולין בדם‪ ,‬שמכניסה את החולה למצב קטבולי‪ -‬ירידה לא מוסברת‬
‫במשקל אצל ילד\ מתבגר יכולה להעיד על הופעה חדשה של סכרת סוג ‪ .1‬בעת האבחנה לרוב הילדים רזים‪.‬‬
‫‪ -Spontaneous ketosis‬סיבוך של קטואצידוזיס הנובע מיצירת גופי קטו‪ ,‬בבדיקת נוגדנים ישנם סמנים חיוביים‬
‫לתהליך אוטואימוני‪.‬‬
‫סכרת סוג ‪ -2‬גיל ההופעה הוא מעל ‪ 20‬אך המחלה יכולה להתחיל בכל גיל‪ -‬לאחרונה הופיעו מקרים שכאלה גם‬
‫באנשים צעירים יותר כתוצאה ממגיפת ההשמנה‪ ,‬כמו כן יש מקרים של ‪ .MODY‬ההתפתחות היא הדרגתית‪,‬‬
‫לעיתים אין כלל סימפטומים והמחלה מתגלית בבדיקת דם שגרתית המעידה על עלייה בערכי הסוכר בדם‪.‬‬
‫במרבית המקרים לא נראה ירידה במשקל ומרבית החולים )‪ (80%‬שמנים‪ .‬בניגוד לקטואצידוזיס בסכרת סוג ‪,1‬‬
‫בסכרת סוג ‪ 2‬נדיר לראות ‪ ,ketosis‬לא נמצא סמנים לאוטואימוניות והבדיקה של נוגדנים עשוייה להבדיל בין שתי‬
‫צורות המחלה‪.‬‬
‫ההסתמנות של סכרת סוג ‪ -polyurea -triple P -1‬מתן שתן מרובה‪ -polydipsia ,‬שתייה מרובה‪-polyphagia ,‬‬
‫תיאבון מוגבר למרות הירידה במשקל‪ .‬קטאואצידוסיס‪ -‬גורם לבחילה‪ ,‬הקאה‪ ,‬כאב בטן‪ ,‬התייבשות‪ -‬זהו מצב‬
‫חירום‪ ,‬קומה ומוות‪.‬‬
‫קטואצידוזיס הוא מצב מסכן חיים האופייני לסכרת סוג ‪ ,1‬זו יכולה להיות הפרזנטציה שלה‪ .‬לעיתים ניתן לראות‬
‫זאת בחולה עם סכרת ידועה למשל במצבים של סטרס קיצוני‪ ,‬זיהום‪ ,‬טראומה או ניתוח‪ ,‬או בחולה ששכח‬
‫להזריק‪ .‬שיעור התמותה הוא ‪ -0.5%‬החולים לא מתים מכך היום‪ ,‬הם מגיעים ומטופלים בלבד והטיפול הוא די‬
‫פשוט‪.‬‬
‫ניתן לראות כי נוצר מעין מעגל רשע שמחמיר את עצמו וגורם לקטסטרופה מטבולית‪ -‬יש ירידה בסוכר ברקמות‪,‬‬
‫רקמת השומן משחררת חומצות שומן חופשיות אשר זורמות לכבד‪ ,‬במצבי חוסר באינסולין ועלייה בהפרשה של‬
‫גלוקגון הכבד עושה לחומצות השומן ביטא אוקסידציה ויוצר גופי קטון‪ -‬ביטא הידרוקסיבוטיראט ואצטואצטאט‬
‫)שהופך לאצטון‪ ,‬אותו ניתן להריח בנשימת החולים(‪ .‬החולים מייובשים כיוון שיש הפרשה מוגברת של שתן‪ ,‬יש‬
‫בחילה והקאה בגלל שחרור החומצות ושחרור של אדרנלין וקורטיזול עקב הסטרס‪ ,‬לכן תהיה עלייה ניכרת בגופי‬
‫הקטו וברמות הגלוקוז‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הביטוי הקליני‪ -‬כאשר החולים מפתחים קטואצידו זיס התיאבון שלהם מופחת ויש בחילה והקאה‪ ,‬התייבשות‪,‬‬
‫ירידת לחץ דם‪ ,‬קצב לב מוגבר‪ ,‬כאבי בטן‪ ,‬הנשימה היא לרוב מהירה ועמוקה‪ kussmaul breathing -‬על מנת‬
‫לעשות פיצוי נשימתי על החמצת המטבולית ויש לה ריח של אצטון‪.‬‬
‫אבחנה‪ -‬הבסיס הם ערכי סוכר מעל ‪ ,250‬נוכחות קטונים בדם או בשתן וחמצת מטבולית עם ‪ pH‬מתחת ל‪.7.3 -‬‬
‫המפתח לטיפול במצב הוא מתן נוזלים‪ -‬זהו הדבר הראשון והחשוב ביותר‪ ,‬הדבר השני הוא מתן אינסולין לתוך‬
‫הוריד תוך כדי ניטור המודינאמי ומעקב אחר המצב החומצי‪ -‬בסיסי והמצב האלקטרוליטי‪.‬‬
‫סכרת סוג ‪ -2‬האבחנה השכיחה ביותר היא בצורה של ממצא אקראי בבדיקות דם‪ ,‬ייתכנו ממצאים הדומים לאלה‬
‫של סכרת סוג ‪ -1‬מתן שתן מוגבר‪ ,‬צימאון‪ ,‬תיאבון מוגבר‪ .‬החולים מועדים לסיבוכים מוגברים בכלי דם ויכולים‬
‫להסתובב שנים ללא אבחנה‪ ,‬ולעיתים מה שיוביל אליה הם סיבוכים כרוניים מאוחרים של המחלה‪ -‬אוטם בשריר‬
‫הלב‪ ,‬בדיקת עיניים אקראית‪ .‬ישנה עלייה בסיכון להופעת זיהומים מסויימים‪ -‬בעיקר אבצסים עוריים‪ ,‬בדרכי‬
‫השתן‪ ,‬לעיתים מגלים זאת במסגרת בירור של זיהום‪.‬‬
‫הסיבוך החריף של סכרת סוג ‪ 2‬הוא מצב שנקרא ‪ hyperosmolar coma‬המאופיין בערכי סוכר גבוהים‬
‫ובהתייבשות קיצונית‪ ,‬אין כאן קטואצידוזיס והחולים לא יראו חמצת‪ .‬החולים המועדים הם בדרך כלל מאד‬
‫מבוגרים‪ ,‬סובלים מדמנציה‪ ,‬פיתחו זיהום והתייבשות ואז הם מגיעים במצב מאד קיצוני של התייבשות עם סוכר‬
‫גבוה‪ ,‬זה מלווה בסיכון יחסית גבוה לתמותה‪.‬‬
‫סיבוכים מאוחרים של המחלה‪ -‬סיבוכים מיקרווסקולאריים‪ -diabetic retinopathy -‬פגיעה בכלי הדם ברשתית‪,‬‬
‫זוהי הסיבה המובילה לעיוורון באנשים בגיל הצעיר‪ ,‬סכרת הינה הסיבה המובילה לאי‪ -‬ספיקת כליות סופנית‪ ,‬היא‬
‫מעלה את הסיכון לנוירופתיה שעשוייה בסופו של דבר לגרום לכיבים ברגליים‪ ,‬זוהי הסיבה השכיחה ביותר לצורך‬
‫של קטיעת גפיים למעט תאונות‪ .‬בנוסף‪ ,‬המחלה מעלה את הסיכון לפגיעה בכלי הדם הגדולים ולמחלה‬
‫מאקרווסקולארית‪ -‬ישנה עלייה בסיכון לאירועים מוחיים ולאוטם בשריר הלב‪ ,‬הסיכון לתמותה אצל חולים שעברו‬
‫אוטם בשריר הלב או אירוע מוחי גבוהה פי ‪ 4 -2‬בחולי סכרת לעומת אנשים עם אותו סיבוך ללא סכרת‪.‬‬
‫לגבי השכיחות של רטינופתיה סכרתית‪ -‬היא קיימת בשני סוגי הסכרת והיא די נפוצה‪ .‬מתחת ל‪ 5 -‬שנים השכיחות‬
‫גבוהה יותר בחולים עם סכרת סוג ‪ ,2‬ואפילו באחוז מסויים מהחולים נמצא אותה סמוך לזמן האבחנה‪ ,‬בסכרת סוג‬
‫‪ 1‬זה יחסית נדיר בשלב זה‪ .‬לאחר ‪ 15‬שנים היא תופיע בכמעט כל החולים עם סכרת סוג ‪ 2‬וב‪84% -53% -‬‬
‫מהחולים עם סכרת סוג ‪.1‬‬
‫אנו מחלקים את הרטינופתיה לשני סוגים‪ -‬רטינופתיה לא פרוליפרטיבית‪ -background retinopathy -‬ניתן לראות‬
‫דימומים ברשתית‪ ,‬איזורי התרחבות של כלי דם‪ -‬מיקרואנאוריזמות שהן בעלות נטייה לדמם‪ ,‬הופעה של משקעים\‬
‫תפליטים חלבוניים שדולפים מכלי הדם ושינויים נוספים בורידים‪ .‬כל השינויים הללו גורמים להשפעה קטנה יחסית‬
‫על הראייה‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הצורה היותר מסוכנת היא הצורה הפרוליפרטיבית‪ -‬הפרוליפרציה נגרמת על ידי איסכמיה‪ ,‬ניתן לראות יצירה של‬
‫המוני כלי דם קטנים חדשים שנוטים לדלוף‪ ,‬זה עלול לגרום לדימום ברשתית וב‪ vitreous humor -‬וליצירתה של‬
‫צלקת עד כדי עיוורון‪ .‬הטיפול הוא בלייזר‪ .‬ישנו שחרור של כל מיני פקטורים כמו ‪ VEGF‬התורמים לפרוליפרציה של‬
‫כלי דם‪.‬‬
‫נראה שינויים נוספים המופיעים ברשתית‪ -‬בצקת במקולה‪ ,‬דימומים לתוך נוזל העין עד כדי היפרדות רשתית‬
‫ועיוורון‪.‬‬
‫הפגיעה הכלייתית‪ -‬סדר גודל של ‪ 30% -20%‬מהחולים מפתחים עדות כלשהי לפגיעה כלייתית לאחר ‪ 15‬שנה‬
‫עם המחלה‪ .‬הביטוי הראשון להופעתה של נפרופטיה סכרתית )ברמה הקלינית ולא הפתולוגית( הוא הפרשה של‬
‫חלבון בשתן‪ ,‬שבשלב הראשון הכמות שלו היא קטנה‪ .microalbuminuria -‬הטווח שבין ‪ 300 -30‬מ"ג ליום נקרא‬
‫טווח המיקרואלבומינוריה‪ ,‬הוא מנבא התקדמות לכדי פגיעה כלייתית משמעותית יותר‪ macroalbuminuria -‬ו‪-‬‬
‫‪ .end stage renal failure‬כמו כן‪ ,‬ניתן לעצור את ההתקדמות הזו‪ -‬גם על ידי איזון טוב של רמות הסוכר וגם על ידי‬
‫תוספת תרופות‪.‬‬
‫הכליות‪ -‬בדרך כלל בשלבי המחלה המוקדמים הכליות הן גדולות‪ ,‬מדברים על מנגנון של היפרפילטרציה וזרימת‬
‫דם מוגברת דרך הכליה‪.‬‬
‫האלבומינוריה‪ -‬מעלה מאד את הסיכון לתחלואה קרדיווסקולארית‪ -‬הסיכון הוא פי ‪ 10‬יותר לפתח אוטם בשריר‬
‫הלב או תעוקת חזה בשני סוגי הסכרת לעומת חולה סכרת שאינו סובל מאלבומינוריה‪.‬‬
‫מניעה וטיפול‪ -‬איזון טוב יותר של רמות הסוכר‪ -‬עבודות מראות שאיזון טוב יותר מוביל להפחתה בסיכון‬
‫להתפתחות נפרופטיה‪ ,‬גם בחולים שפיתחו מיקרואלבומינוריה ניתן לראות כי זה מקטין את הסיכון להתקדמות‬
‫למאקרואלבומינוריה על ידי שיפור האיזון‪ .‬איזון קפדני של לחץ הדם‪ ,‬בעיקר בסכרת סוג ‪ .2‬הגבלת חלבון בהדרכת‬
‫דיאטנית‪ ,‬טיפול בגורמי סיכון נוספים לתחלואה קרדיווסקולארית‪ ,‬טיפול בהפרעות שומנים בדם‪ ,‬עיכוב מערכת‬
‫הרנין‪ -‬אנגיוטנסין )בעיקר על ידי ‪ ,(ACEI, ARB‬כל חולה עם אלבומינוריה וסכרת יטופל על ידי תרופות ממשפחות‬
‫אלה‪.‬‬
‫‪ ACEI‬והכליה‪ -‬תרופות אלה הן בעלות השפעה סיסטמית להורדת לחץ דם‪ ,‬יש להן אפקט ספציפי המקל על‬
‫הכליה‪ .‬אמרנו כי ישנה היפרפילטרציה וזרימה מוגברת של דם דרך הגלומרולוס‪ ,‬ה‪ ACEI -‬גורמים להרחבתה של‬
‫הארטריולה הא)‪(E‬פרנטית ולכן מורידים את לחץ הפילטרציה בגלומרולי‪ .‬ניתן לראות כי הם מאטים את התקדמות‬
‫המחלה הכלייתית‪.‬‬
‫‪ -Diabetic foot‬קשורה בנוירופתיה ופגיעה עצבית‪ ,‬בדרך כלל החולים המפתחים אותה הם חולים עם סכרת‬
‫המוזנחת לאורך המון שנים‪ ,‬בעלי היסטוריה של סיבוכים מיקרווסקולאריים נוספים‪ -‬רטינופתיה\ אלבומינוריה\‬
‫נוירופתיה‪ .‬זה יותר שכיח בגברים‪ ,‬שמנים ומעשנים‪ ,‬שהמערכת החברתית התומכת בהם היא בדרך כלל פחות‬
‫טובה‪.‬‬
‫גורמי סיכון להופעת רגל סכרתית‪ -‬זהו הסיבוך שהכי קל למנוע וברגע שהוא מתפתח זוהי קטסטרופה מבחינת‬
‫החולה‪ .‬יש עניין של מבנה הרגל שיכול להשפיע על הלחץ המופעל עליה‪ 90% ,‬מהחולים בעלי פגיעה נוירולוגית‪-‬‬
‫ניתן לגלות זאת בבדיקה שנקראת ‪ .monofilament‬מרכיב נוסף היא הפגיעה הווסקולארית‪ -‬בחלק מהחולים‬
‫תיתכן היצרות בכלי הדם ואפילו היותר גדולים )בעיקר בגברים(‪ ,‬חשוב לזהות זאת כיוון שאם לא נשפר את זרימת‬
‫הדם לגפה לא ניתן יהיה להציל אותה‪ .‬אחד מגורמי הסיכון המשמעותיים ביותר להתפתחות של כיב חדש הוא‬
‫קיו מו של כיב קודם‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בדרך כלל‪ ,‬חולה בעל גורמי סיכון מפתח טראומה‪ -‬כניסה של גוף זר‪ ,‬הוא לא חש זאת ועלול להיחתך ולהידקר‪,‬‬
‫מתפתח כיב ועליו מתלבש זיהום‪ ,‬יש לו יכולת מופחתת לרפא פצעים עקב הירידה בזרימת הדם לגפיים‪ ,‬מה‬
‫שמוביל לאמפוטציה‪.‬‬
‫הא'‪ -‬ב' של טיפול בחולי סכרת היא מניעה‪ -‬ניסיון לאיזון טוב של הסוכר‪ ,‬בדיקה של כף הרגל על ידי רופא או‬
‫אחות‪ ,‬הסתכלות יומית על כף הרגל‪ ,‬הגנה עליה‪ ,‬התאמה של מדרסים לחולים עם דפורמציות\ נוירופתיה‪ ,‬הערכה‬
‫ווסקולארית וטיפול באיסכמיה של הרגל‪ .‬אם כבר הופיע כיב אלמנט חשוב בטיפול הוא הורדת הלחץ מכף הרגל‪-‬‬
‫זה חשוב במניעה ראשונית‪.‬‬
‫בדיקת כף רגל‪ -‬על מנת לראות האם יש או אין בצקת‪ ,‬מהי הטמפ'‪ ,‬שינויים בצבע‪ ,‬אודם או חום מקומי‪ ,‬עדות‬
‫לזיהומים‪ ,‬סדקים בעור‪ ,‬כיבים‪ ,‬דפורמציות‪ ,‬בדיקה של דפקים‪ ,‬מצב היגייני‪ ,‬פטרת בציפורניים ובדיקה תחושתית‬
‫נוירולוגית‪.‬‬
‫אם החולה כבר פיתח רגל סכרתית נחפש את הגורם המזהם‪ -‬לעיתים על ידי ביופסיה עמוקה‪ ,‬צילומים‪ ,‬חיפוש‬
‫אחר הליך של אוסאומייליטיס‪.‬‬
‫נראה רגל מחולה שהיה רגע לפני אמפוטציה‪ ,‬לאחר טיפול משולב שכלל אנטיביוטיקה‪ ,‬איזון של הסוכר‪ ,‬שליטה‬
‫בלחץ דם‪ ,‬מתן מקומי של חמצן )לא מוכח(‪ ,‬מצבו השתפר‪ .‬בהמשך ההחלמה הייתה כמעט מלאה‪.‬‬
‫הקשר בין איזון הסוכר לבין הסיכון לסיבוכים‪ -‬הוא מוכח בצורה טובה בהקשר של סיבוכים מיקרווסקולאריים‪,‬‬
‫בעבודה שנעשתה לפני ‪ 20‬שנה של חולים שאוזנו לעומת כאלה שלא אוזנו נצפתה ירידה ניכרת בסיבוכים בחולים‬
‫המאוזנים‪.‬‬
‫נראה את הסיכון היחסי לסיבוכים לעומת רמות ההמוגלובין ‪ -A1C‬ככל שהוא נמוך יותר כך הסיכון לפתח סיבוכים‬
‫שונים של המחלה הוא קטן יותר‪ ,‬מתחת ל‪ A1C 7- 8 -‬תוספת הסיכון לסיבוכים הייתה קטנה‪ .‬אם ניקח חולה מאד‬
‫לא מאוזן‪ -‬שעומד‪ ,‬נניח‪ ,‬על ‪ A1C 11‬ונצליח להוריד או תו אפילו ל‪ ,A1C 10 -‬האפקט המגן שיהיה להתערבות יהיה‬
‫משמעותי יותר אפילו אם נוריד אותו מ‪ A1C 7 -‬ל‪.A1C 6 -‬‬
‫סכרת סוג ‪ -2‬ממצא של איזון גליקמי טוב יותר הוביל לירידה של ‪ 25%‬לערך בסיכון לפתח סיבוכים‬
‫מיקרווסקולאריים‪.‬‬
‫סיבוכים מאקרווסקולאריים‪ -‬הנתונים הם פחות חד‪ -‬משמעיים‪ -‬הירידה היא בסביבות ‪.15%‬‬
‫ניטור החולים‪ -‬מרבית החולים בעלי מכשיר למדידת סוכר בבית‪ -Hb A1C .‬משמש להערכת האיזון הגליקמי של‬
‫החולה‪ ,‬ההמוגלובין עובר תהליך של גליקוזילציה שהיא אינה הפיכה‪ ,‬ניתן לבדוק את אחוז ההמוגלובין שעבר‬
‫אותה‪ .‬זה נשאר לכל אורך חיי הכדורית האדומה‪ 120 -100 -‬יום‪ .‬מידת הגליקציה של ההמוגלובין יכולה להיות‬
‫מדד לממוצע הסוכר ב‪ 3 -‬החודשים האחרונים‪ .‬אם נעשה גרף של ממוצע בדיקות הסוכר הביתיות מול המוגלובין‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ A1C‬תתגלה קורלציה לינארית‪ .‬ישנו פיזור של נקודות סביב הקו הלינארי אך הקורלציה היא טובה‪ .‬זהו כלי‬
‫המשמש אותנו לצורך המעקב אחר חולי הסכרת‪.‬‬
‫ערכי הנורמה של ה‪ A1C -‬הם מתחת ל‪ ,5.5 -‬אצל חולי סכרת היעד עבור כל חולה נקבע באופן אינדיבידואלי‬
‫שתלוי בהרבה מאד פרמטרים‪.‬‬
‫מתחת ל‪ 7 -6.5 -‬האיזון הוא טוב‪ ,‬מעל ‪ 7‬ומתחת ל‪ 8 -‬האיזון בינוני ומ‪ 8 -‬צפונה האיזון הוא לא טוב‪.‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫דיאטה ופעילות גופנית‪ -‬נראה את הסבירות להגעה ליעד ‪ A1C‬סביר באמצעות דיאטה ופעילות גופנית לבד‪,‬‬
‫בשלביה הראשונים של המחלה בסביבות ‪ 25%‬מהחולים עשויים להגיע לכך‪ ,‬זה ירד עם המשך המחלה‪ .‬רוב‬
‫החולים צריכים לקבל טיפול תרופתי‪ ,‬ההמלצה היא לתת טיפול עם האבחנה של המחלה‪ .‬בכל זאת‪ ,‬דיאטה‬
‫ופעילות גופנית הם המפתח לטיפול בכל שלבי המחלה‪ .‬יש שילוב של תזונאית בכל טיפול בחולה‪.‬‬
‫מבקשים לעשות פעילות למשך ‪ 2.5‬שעות בשבוע\ ‪ 4‬פעמים בשבוע‪.‬‬
‫כלכלה‪ -‬ההמלצות להוריד את השומנים הרוויים ועתירי הכולסטרול ולאכול מאכלים עשירים בסיבים‪ ,‬יש שמצדדים‬
‫בדיאטה הים‪ -‬תיכונית‪ ,‬כולל עבודות מאיזורנו‪.‬‬
‫זהו כמובן לא הבסיס היחידי לטיפול‪.‬‬
‫התרופות‪ -‬מחולקות למספר משפחות‪ -‬הראשונה היא ‪ alpha- glucosidase inhibitors‬שהוא האנזים המפרק את‬
‫הרב‪ -‬סוכר של גלוקוז למונו‪ -‬סוכר במעי‪ ,‬לכן יש עיכוב של ספיגת הגלוקוז‪ ,‬למשל‪ ,Acarbose -‬הוא מונע את‬
‫העלייה ברמות הסוכר בדם לאחר האוכל כיוון שהוא מאט את ספיגתו‪.‬‬
‫הקו הראשון של הטיפול הם ה‪ -Metformin\ Glucophage -Biguanides -‬המנגנון המדוייק של פעולתם אינו ברור‪,‬‬
‫ישנן עדויות מעניינות לגבי אפקט מגן נגד תחלואה קרדיווסקולארית ואפילו נגד סרטן‪ -‬יש אנשים שאינם חולי‬
‫סכרת המטופלים בהם במסגרת מחקרים‪ .‬הם מקטינים את ייצור הסוכר בכבד‪ ,‬מגבירים גליקוליזה ברקמת‬
‫השריר‪ ,‬מורידים תיאבון‪ ,‬הטרגט העיקרי שלהם הוא הכבד‪.‬‬
‫‪ -Sulfonylurea‬מטרגטות את תאי הביטא ומביאות להגברה בהפרשת האינסולין‪ ,‬האב טיפוס הוא ‪.Glibenclamide‬‬
‫משפחה מעניינת נוספת של תרופות היא ה‪ thiazolidinones -‬המורידות את התנגודת לאינסולין בשריר‪ ,‬בכבד‬
‫וברקמת השומן‪ ,‬התוצאה היא ירידה ברמת הסוכר‪.‬‬
‫אנלוגים של ‪ -GLP- 1‬מחקים את פעולת ההורמון או מעכבים את האנזים המפרק אותו שנקרא ‪.DPP4‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אם כן‪ ,‬ישנן תרופות המגבירות את כמות האינסולין במערכת )‪,Sulfonylurea -(insulin secretagogues‬‬
‫‪ -Meglitinides‬תרופות שעובדות בצורה דומה לסולפוניל אוריאה אך הן מעט שונות מבחינת הפרמקולוגיה שלהן‪.‬‬
‫גם מתן אינסולין ו‪ GLP- 1 -‬מעלה את רמתו של אינסולין‪.‬‬
‫תרופות המעלות את ההשפעה של אינסולין‪ .Biguanides & Thiazolidinones -‬תרופות המקטינות את הספיגה של‬
‫גלוקוז במעי‪.alpha- glucosidase inhibitors -‬‬
‫תרופות המגבירות הפרשת אינסולין‪ -‬היעילות של הטיפול תלויה בקיומם של תאי ביטא תקינים‪ ,‬הן די אפקטיביות‬
‫בהורדת הסוכר‪ -‬מורידות את ה‪ A1C -‬ב‪ ,2% -1% -‬נותנים אותן פעם‪ -‬פעמיים ביום‪ .‬תופעות הלוואי העיקריות הן‬
‫עלייה במשקל עקב העלייה בהפרשת אינסולין והיפוגליקמיה אם החולה לא קיבל מספיק פחמימות במזון‪.‬‬
‫מנגנון הפעולה של התרופה‪ -‬גלוקוז נכנס לתא הלבלב דרך טרנספורטר‪ ,‬עובר תהליך של גליקוליזה‪ ,‬הפירובאט‬
‫נכנס למעגל קרבס‪ ,‬זה מוביל לעלייה ביחס של ‪ ,ATP\ ADP‬כתוצאה מכך יש סגירה של תעלות אשלגן בממברנת‬
‫התא‪ ,‬היא גורמת לדה‪ -‬פולריזציה של ממברנת התא‪ ,‬פתיחת תעלות סידן‪ ,‬כניסת סידן מבחוץ וגיוס שלו ממאגרים‬
‫ואמפליפיקציה של ההפרשה‪ .‬כתוצאה מכך יש אקסוציטוזיס והפרשת גרנולות של אינסולין‪ .‬תעלות האשלגן‬
‫מצומדות לחלק שנקרא ‪ sulfonylurea receptor‬שהליגנד האנדוגני שלו אינו ידוע‪ ,‬הן עושות פוטנציאציה של‬
‫פוטנציאל הממברנה ומגבירות הפרשת אינסולין‪.‬‬
‫ה‪ Meglitinides -‬נקשרים לאתר אחר‪ ,‬מובילים לדה‪ -‬פולריזציה של הממברנה ולהפרשה של אינסולין במנגנון‬
‫דומה‪ .‬הם נותנים פיק מוקדם יותר של הפרשת אינסולין‪ ,‬אך הוא גם מפסיק להיות מופרש מהר יותר‪ .‬זה יכול‬
‫למנוע את העלייה בסוכר לאחר האוכל בצורה יותר טובה‪ .‬יש ליטול אותם ממש לפני כל ארוחה‪.‬‬
‫‪ -Metformin‬יעילותו תלויה בקיומו של אינסולין‪ ,‬הוא מגביר את הרגישות הכבדית עבורו‪ ,‬הירידה ב‪ HbA1C -‬היא‬
‫דומה לזו שנצפית בעת מתן של ‪ .sulfonylurea‬תופעות לוואי‪ -‬במערכת העיכול‪ -‬טעם מתכתי בפה‪ ,‬ירידה‬
‫בתיאבון‪ ,‬שלשולים עד כדי צורך בהפסקת התרופה‪ .‬תופעת הלוואי המשמעותית והמסוכנת ביותר של התרופה‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫היא עלייה בלקטאט בדם והתפתחות של חמצת לקטית‪ .‬התרופה מגבירה גליקוליזה ועל כן יכולה לגרום ל‪lactic -‬‬
‫‪ ,acidosis‬סה"כ הסיכוי הוא קטן אך ישנם מצבים בהם הסיכון עולה‪ -‬למשל במצב של אי‪ -‬ספיקת כליות‪ ,‬שבו‬
‫הפינוי של לקטאט מופחת‪ .‬בחולה כזה חייבים להפסיק את הטיפול‪.‬‬
‫חולים מועדים נוספים הם חולים עם אי‪ -‬ספיקה כבדית‪ ,‬שצורכים אלכוהול ביתר‪ ,‬הסובלים ממחלת כלי דם‬
‫פריפרית שבגינה הפרפוזיה של הרקמה קטנה יותר‪ .‬המצב שמהווה את התוויית הנגד העיקרית הוא אי‪ -‬ספיקת‬
‫כליות‪.‬‬
‫‪ -Alpha- glucosidase inhibitors‬התרופה היא פחות אפקטיבית מבחינת הירידה ב‪ ,A1C -‬היא מונעת‬
‫היפרגליקמיה לאחר ארוחות על ידי עיכוב הספיגה של גלוקוז‪ ,‬מה שגורם לו לעבור תסיסה במעי ולכן הרבה חולים‬
‫סובלים מגזים‪.‬‬
‫‪ -Thiaglitazones‬ישנם חברים של המשפחה שיצאו מהשוק )‪ ,(Roziglitazone, Troglitazone‬הם נקשרים ל‪-‬‬
‫‪ PPARγ‬שהוא רצפטור נוקלארי אשר מפעיל הרבה מאד גנים והתוצאה היא ירידה בתנגודת לאינסולין‪ .‬יש להם‬
‫ככל הנראה אפקטים מגינים על תא הביטא‪ -‬נראה עבודה שבה רואים חתכים מלבלבים של עכברים סכרתיים לפני‬
‫ואחרי טיפול עם גליטזונים‪ -‬לאחריה האיים גדולים יותר ומלאים באינסולין‪.‬‬
‫יעילות‪ -‬האפקט של התרופה הוא מעט פחות לעומת זה של מטפורמין או סולפוניל אוריאה‪ ,‬היא ניטלת ‪2 -1‬‬
‫פעמים ליום‪ ,‬היא עשוייה לגרום לעלייה במשקל עקב דיפרנציאציה של רקמת השומן‪ ,‬ההשמנה היא פריפרית ולא‬
‫בטנית‪ ,‬בנוסף היא יכולה לגרום להופעת בצקות‪ ,‬אנמיה והיו גם חששות לגבי הגברת הסיכון לתחלואה‬
‫ווסקולארית‪.‬‬
‫‪ -GLP- 1 analogues‬נראה את האפקט של מתן ‪ GLP- 1‬באינפוזיה לחולים עם סכרת סוג ‪ .2‬בשלב ראשון יש‬
‫היפרגליקמיה‪ ,‬בהמשך ישנה ירידה ברמת הסוכר‪ ,‬מה שגורם לכך הינה הפרשה מוגברת של אינסולין‪ .‬ניתן לראות‬
‫את האפקט האינקרטיני‪ -‬רואים את הגברת ההפרשה של אינסולין רק כאשר הסוכר גבוה‪ ,‬היא חולפת כאשר הוא‬
‫יורד‪ GLP- 1 ,‬למעשה עושה אמפליפיקציה ואינו גורם להפרשה לכשעצמו‪ .‬הסיכוי לפתח היפוגליקמיה הוא‪ ,‬לכן‪,‬‬
‫קטן‪ GLP- 1 .‬מעכב הפרשת גלוקגון‪ ,‬זה חולף כאשר הסוכר חוזר לערך תקין‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ישנן עדויות לגבי אפקט שיש לו בהגנה על איי הלבלב‪ .‬הבעיה היא שזמן מחצית החיים שלו הוא קצר )כ‪ 4 -‬דקות(‪,‬‬
‫הוא מתפרק אנזימתית על ידי אנזים שנקרא ‪ DPP4‬שנמצא באנדותל ובכבד‪ .‬היו מחשבות שונות לגבי עקיפת‬
‫הבעיה‪ ,‬בעקבותיהן הועלו מספר פתרונות לעניין‪ -‬קיימת לטאת ענק )‪ (Gila monster‬שנמצאת באריזונה שהסתבר‬
‫שברוק שלה היא מפרישה הורמון שהוא הומולוגי ב‪ 40% -‬ל‪ GLP1 -‬ונקרא ‪ ,Exendin- 4‬הוא נקשר באופן דומה ל‪-‬‬
‫‪ .GLP- 1 receptor‬מה שייחודי בו זה שהוא לא עובר פירוק על ידי ‪.DPP4‬‬
‫הוא הפך להיות ה‪ GLP- 1 analogue -‬הראשון שנכנס לשימוש‪ ,‬הטיפול ניתן בזריקה פעמיים ביום והוא גורם‬
‫לירידה בערכי הסוכר‪.‬‬
‫קיים היום ‪ GLP- 1 analogue‬נוסף שנקרא ‪ -(Liraglutide) Victosa‬הוסיפו להורמון האנושי חומצה שומנית‪ ,‬הוא‬
‫משוחרר באיטיות לדם ואינו מתפרק מהר‪ .‬הוא משמש תרופה לסכרת סוג ‪ .2‬בנוסף הוא מוביל לירידה במשקל‪.‬‬
‫עיכוב האנזים ‪ -DPP4‬פותחו ‪ 4‬מעכבים פרמקלוגיים הנמצאים כיום בשוק שניתנים דרך הפה ומעכבים את פעילות‬
‫האנזים‪ ,‬לכן ישנה עלייה ברמת של ה‪ GLP- 1 -‬האנדוגני‪ .‬יתרון משמעותי של התרופה הוא שהיא אינה גורמת‬
‫להיפוגליקמיה‪ .‬השימוש שלה הולך ונהיה נפוץ בחולים‪.‬‬
‫הטיפול בסכרת סוג ‪ -1‬עד שנות ה‪ 20 -‬של המאה הקודמת‪ ,‬החולים בסכרת סוג ‪ 1‬נפטרו מסיבוכי המחלה‪.‬‬
‫האינסולינים הקלאסיים הם ה‪ -regular -‬הוא מתחיל לעבוד תוך חצי שעה‪ -‬שעה מההזרקה‪ ,‬מגיע לפיק תוך ‪4 -2‬‬
‫שעות ופועל ל‪ 10 -6 -‬שעות‪ .‬ה‪ NPH -‬מכיל פרוטמין שגורם לשחרור איטי שלו ומשפיע לאחר שעה‪ -‬שעתיים‬
‫מההזרקה‪ ,‬הפיק שלו הוא תוך ‪ 8 -4‬שעות והוא פועל למשך ‪ 20 -10‬שעות‪ .‬זה גרם לחוסר יציבות גליקמית אצל‬
‫חלק מהחולים‪.‬‬
‫הטיפול היה מעין טיפול משולב של ‪ -regular + NPH‬ה‪ regular -‬היה נלקח בבוקר ונועד לכיסוי הארוחה וה‪NPH -‬‬
‫שהיה נלקח יחד איתו נועד לכיסוי ארוחת הצהריים‪ .‬אותו דבר היה נעשה בערב‪ .‬זה לא פיזיולוגי והגביל את‬
‫היכולת להגיע לאיזון טוב‪.‬‬
‫כיום הטיפול הוחלף ב‪ -basal bolus -‬החולה מקבל אינסולין ארוך טווח על מנת לכסות את ייצור הסוכר בין‬
‫הארוחות‪ ,‬ובנוסף הוא מקבל לפני כל ארוחה בולוס אינסוליני המהווה ‪ 20% -10%‬מתצרוכת האינסולין היומית‪.‬‬
‫זה מחקה טוב יותר את הפרשת האינסולין באדם בריא‪.‬‬
‫הקינטיקה‪ -‬ניתן לראות כי ישנם פיקים מאד חדים של עלייה באינסולין אצל אדם בריא‪ ,‬הפיק הוא חד וקצר‪.‬‬
‫באמצעות טיפול ב‪ regular -‬רמת האינסולין היא יחסית גבוהה והחולה צריך לאכול הרבה על מנת למנוע‬
‫היפוגליקמיה‪ .‬זה גרם לכך שנעשו ניסיונות ליצירת אנלוגים של אינסולין שיהיו בעלי פרמקוקינטיקה שתחקה‬
‫בצורה טובה את הפיזיולוגיה הנורמאלית של הפרשתו‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ישנם שני אנלוגים כאלה‪ -Lispro & Aspart -‬שנוצרו על ידי החלפה של שתי חומצות אמינו בפפטיד של אינסולין‪.‬‬
‫מה שמאפיין את האנלוגים הללו זה שהאינסולין הרגיל יוצר מעין הקסמרים ברקמה התת‪ -‬עורית‪ ,‬להם לוקח כחצי‬
‫שעה להתפרק ולהיספג לדם‪ .‬לעומתם‪ ,‬הפפטידים הללו לא נותרים כהקסמרים ועל כן הספיגה שלהם היא מהירה‪.‬‬
‫הפיק הוא מוקדם יותר והפסקת ההשפעה היא מהירה יותר‪ .‬זה מחקה את הפיזיולוגיה של הפרשת האינסולין‬
‫בתגובה למזון‪.‬‬
‫אנלוג נוסף שקיים הוא ארוך טווח‪ -Glargine -‬עשו מודיפיקציה בשתי שרשרות האינסולין‪ -‬החליפו חומצה והוסיפו‬
‫שני ארגינינים‪ ,‬הוא משתחרר באופן הדרגתי וקבוע מאיזור ההזרקה לדם‪ ,‬אין לו פיק‪ .‬הוא מאפשר לקום עם רמת‬
‫סוכר שהיא יותר ניתנת לניבוי וטובה בצום ומקטין את הסיכון להופעת היפוגליקמיה בלילה‪.‬‬
‫ישנו אנלוג באזאלי נוסף )‪ (Detemir‬שבו הוסיפו נגזרת של חומצה שומנית שמאפשרת קשירה טובה יותר‬
‫לאלבומין‪ ,‬הוא בעל השפעה ארוכה יותר פרמקוקינטית‪.‬‬
‫אם כן‪ ,‬יש לנו אנלוגים שפועלים מיידית‪ regular & NPH ,‬וכן גם אנלוגים ארוכי טווח‪.‬‬
‫מבחינת הפרמקוקינטיקה של האינסולינים שפועלים מיידית‪ -‬ה‪ Lispro & Aspart -‬פועלים תוך ‪ 10‬דקות‪ -‬חצי‬
‫שעה‪ ,‬משך ההשפעה הוא קצר יותר ויש להם פיק תוך שעה‪ -‬שעתיים‪ ,‬ה‪ regular -‬פועל תוך חצי שעה‪ -‬שעה‪ ,‬יש‬
‫לו פיק לאחר ‪ 4 -2‬שעות ומשך ההשפעה שלו הוא ‪ 10 -6‬שעות‪ ,‬ה‪ NPH -‬פועל תוך שעה‪ -‬שעתיים‪ ,‬יש לו פיק‬
‫לאחר ‪ 8 -4‬שעות ומשך ההשפעה שלו הוא ‪ 20 -10‬שעות‪ ,‬ה‪ Glargine -‬פועל תוך שעה‪ -‬שעתיים‪ ,‬אין לו פיק‬
‫והרמה שלו היא אחידה לכמעט ‪ 24‬שעות‪.‬‬
‫סכמטית‪ -‬החולה מקבל זריקה אחת לרוב לפני השינה\ בבוקר של אינסולין ארוך טווח אשר מכסה עליו בין‬
‫הארוחות‪ ,‬לפני כל ארוחה הוא מקבל אינסולין שפועל מיידית‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הטיפול הפיזיולוגי ביותר הוא במשאבת אינסולין‪ -‬היא מחוברת אל מתחת לעור במעין פרפרית‪ ,‬המשאבה נותנת‬
‫הזלפה רציפה של אינסולין מיידי‪ ,‬החולה נותן תוספות בעת לחיצה על כפתור על מנת לכסות את הארוחות‪ .‬ישנן‬
‫משאבות עם סנסור‪ -‬חיישן המודד באופן רציף את רמות הסוכר‪ ,‬המשודרת למשאבה‪ ,‬החולה יכול להתאים כך את‬
‫הטיפול‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פרופ' דרזנר‪ -‬פולק‪.‬‬
‫‪:Benign diseases of the thyroid‬‬
‫בלוטת התריס יושבת במנח קדמי על הטרכיאה‪ ,‬מתחת ל‪ ,Adam’s apple -‬היא בעלת שתי אונות ו‪isthmus -‬‬
‫באמצע‪ .‬הבלוטה היא שטחית ועל כן ניתן להתרשם ממנה בבדיקה פיזיקאלית וכן מממצאים במבנה שלה‪-‬‬
‫סדירות‪ ,‬אי‪ -‬סדירות‪ ,‬גושים‪ .‬לא אמורים לחוש את הבלוטה מעל הזרוע של ה‪ ,SCM -‬האונה הימנית שלה גדולה‬
‫מהשמאלית והיא שוקלת כ‪ 20 -‬גר'‪.‬‬
‫בחתך רוחבי‪ -‬הבלוטה חובקת כל מיני איברים‪ -‬הטרכיאה‪ -‬יש אנשים שיש להם הגדלה של התירואיד באופן‬
‫שלוחץ עליה ונותן תמונה של חסימה בדרכי הנשימה העליונות‪ ,‬מאחוריה נמצא הוושט‪ ,‬שלחץ עליו יכול אף הוא‬
‫להוביל את החולה לרופא‪.‬‬
‫הבלוטה מכילה שקיקים של אפיתל המצפים נוזל שנקרא קולואיד המורכב בעיקר מ‪ -thiroglobulin -‬חלבון מפתח‬
‫בפיזיולוגיה של בלוטת התירואיד‪ ,‬עליו נוצרים הורמוני התריס‪ ,‬הוא מופרש לזרם הדם ומשמש לפתולוגיה‬
‫ולמקרים של ‪) factitious thyroiditis‬תירואידיטיס מלאכותית(‪.‬‬
‫הבלוטה מפרישה ‪ 3‬הורמונים‪ -‬היא מייצרת בעיקר ‪ -T4- thyroxin‬המכיל ‪ 4‬יונים של יוד‪ ,‬ו‪ ,T3 -‬במצב נורמאלי‬
‫‪ 80%‬מתוצריה הם ‪ .T4‬קיים גם תוצר שנקרא ‪ rev- T3‬שהוא הורמון לא פעיל‪ ,‬הוא עולה במצבי רעב ומחלה ואינו‬
‫מאפשר את פעילות הורמון התריס‪ T3 .‬הוא ההורמון הפעיל ו‪ T4 -‬הוא פרה‪ -‬הורמון‪ ,‬הבלוטה מייצרת בעיקר ‪T4‬‬
‫והוא הופך ברקמות ל‪.T3 -‬‬
‫יוד הוא חיוני לסינתזה של הורמוני התריס ובלוטת התריס היא האיבר היחיד בגוף שמשתמש בו‪ .‬המקור הוא‬
‫חיצוני‪ ,‬הצריכה של יוד משתנה במהלך החיים‪ -‬ילדים צורכים פחות‪ ,‬מבוגרים צורכים בסביבות ה‪ 150 -‬מיקרוגרם‬
‫ליום ובהיריון צריך מעט יותר‪ .‬המקור הוא במי השתייה ובהרבה ארצות מי השתייה חסרים יוד‪ .‬למשל‪ -‬באמריקה‬
‫ישנה העשרה של המים ביוד ולכן הכמות מספקת‪ ,‬בהרבה ארצות אחרות הכמות איננה מספיקה ולכן ה‪WHO -‬‬
‫יצא בהמלצה להעשיר את המים ביוד‪ .‬הסיבה לכך היא שהורמון בלוטת התריס הוא הכרחי להתפתחות‪ ,‬יילודים‬
‫שהאימהות שלהם לא צרכו מספיק יוד במהלך ההיריון עשויים להיוולד עם פיגור קשה שנקרא ‪.cretinism‬‬
‫על מנת לדעת שהכמות של היוד מספיקה מתבססים על ההפרשה שלו בשתן שהיא ‪ 70% -60%‬מה‪intake -‬‬
‫בסקרים אוכלוסייתיים‪.‬‬
‫נראה סכימה של ‪ -follicular cell‬יון היוד נכנס נגד מפל ריכוזים על ידי משאבה המשחלפת אותו בנתרן‪ ,‬בבלוטה‬
‫הוא הופך מ‪ I- -‬ל‪ I -‬על ידי חימצון‪ ,‬מגיע לקצה האפיקלי של הממברנה‪ ,‬מופרש לחלל ועל ידי אנזים ועובר קישור‬
‫לטירוזין על ידי אנזים שנקרא ‪ .thyroxine peroxidase‬תחילה הטירוזין מחובר לשני יוני יוד ובהמשך הוא עובר‬
‫צימוד ל‪ .tri\ tetra iodothyronine -‬לאחר מכן ההורמון חוזר לתא‪ ,‬משתחרר מהתירוגלובלין בציטוזול ויוצא לזרם‬
‫הדם‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הטרנספורטר המשחלף נתרן ביוד נפגע במחלות אוטואימוניות של בלוטת התירואיד‪ ,‬האנזים ‪thyroxine‬‬
‫‪ peroxidase‬הוא אנזים מפתח באבחנה של מחלות אוטואימוניות של התירואיד וגם נגדו נוצרים נוגדנים‪.‬‬
‫תירוגלובולין דולף לעיתים אף הוא לזרם הדם ומשמש למעקב אחר קיומה של רקמת תירואיד פעילה‪ -‬זאת הסיבה‬
‫שבסרטן‪ ,‬בו מוציאים את כל התירואיד‪ ,‬מודדים את רמותיו על מנת לוודא כי המחלה לא חזרה‪ .‬דבר נוסף‪ -‬הורמון‬
‫התריס גורם לירידה במשקל ולכן יש שנוטלים אותו מסיבה זו‪ ,‬על מנת להבדיל בין הורמון אנדוגני לבין הורמון‬
‫חיצוני נבדוק את רמות התירוגלובולין‪ -‬אם הן גבוהות הרי שהמקור הוא אנדוגני‪.‬‬
‫הורמוני התריס מופרשים לזרם הדם‪ -‬כאשר ‪ 80%‬מההפרשה היא של ‪ ,T4‬ההורמונים נמצאים בשני מצבים‪-‬‬
‫חופשי‪ -‬פעיל או קשור‪ .‬רוב החלבון‪ 95% ,‬ומעלה‪ ,‬נמצא במצב קשור לחלבונים בדם ולכן קיים מאגר זמין של‬
‫הורמוני תריס למצב בו תהיה פגיעה בפונקציה הסינטטית\ ההפרשתית מהבלוטה עצמה‪ .‬ההור מונים החופשיים‬
‫הם בעלי הפעילות הביולוגית‪ ,‬אחראיים למשוב ברמה המוחית‪ ,‬עוברים מטבוליזם ומיעוטם מופרש בצואה‪ .‬הרמה‬
‫של ההורמון החופשי היא הרלוונטית בבדיקות דם‪.‬‬
‫נראה תא בלוטה‪ ,‬ההורמון מופרש ונישא בזרם הדם בצורה קשורה ברובו‪ ,‬הוא נקשר בעיקר לחלבון המייוצר על‬
‫ידי הכבד שנקרא ‪ ,thyroxine binding globulin- TBG‬רמתו משתנה במצבים שונים‪ .‬רוב ההורמון קשור ל‪,TBG -‬‬
‫מיעוטו קשור ל‪ transthyretin- TTR -‬ועוד פחות מכך קשור לאלבומין‪ .‬זה נכון יותר עבור ‪ T4‬לעומת ‪ .T3‬חלבון ה‪-‬‬
‫‪ TBG‬נמצא תחת השפעה של הרבה מצבים קליניים‪.‬‬
‫אסטרוגן מעלה את רמותיו‪ ,‬לכן אם ה‪ total T3\ T4 -‬גבוה לא בהרכח ישנה פעילות יתר של הבלוטה‪ .‬למשל‪ -‬זה‬
‫יכול להופיע באישה שנוטלת אסטרוגן שגורם לעלייה ברמות החלבון ה‪ TBG -‬אך לא ברמות ההורמון החופשי‪.‬‬
‫אנדרוגן עושה את ההיפך וגורם לירידה ברמות ה‪ ,TBG -‬מחלת כבד ומחלות כרוניות אף הן משפיעות עליו וגורמות‬
‫לירידה ברמותיו‪ .‬אם כן‪ ,‬כאשר נמצא בבדיקה רמת ‪ total hormone‬נמוכה או גבוהה נשאל את עצמינו האם‬
‫הבעיה היא בכלל בחלבון הקושר‪.‬‬
‫מטבוליזם‪ -‬הורמון התריס מופרש מהבלוטה קשור ברובו‪ ,‬כך קיימות רזרבות לימים קשים‪ ,‬כאשר ההורמונים‬
‫הקשור והחופשי מגיעים לרקמות המטרה הם פועלים עליהן‪ .‬למעשה כל תא בגוף מושפע מהורמוני התריס‪T4 ,‬‬
‫הופך ל‪ T3 -‬בזרם הדם ובעיקר ברקמות המטרה‪ ,‬המעבר נעשה על ידי אנזים מפתח שנקרא ‪ de- iodinase‬המסיר‬
‫יוד אחד מה‪ T4 -‬והופך אותו ל‪ .T3 -‬ישנם שני סוגים שלו‪ -type 1 -‬נמצא בעיקר בכבד ובכליה‪ -type 2 ,‬נמצא‬
‫בעיקר בהיפותלמוס ובהיפופיזה‪ .‬זה חשוב מאד כיוון שכאשר נדבר על התרופות שמטרתן לעכב את בלוטת‬
‫התריס נראה כי האנזים הזה‪ ,‬ובעיקר ‪ ,type 1‬הוא טרגט חשוב שלהן‪.‬‬
‫בנשים שנוטלות גלולות )המכילות אסטרוגן(‪ -‬ה‪ free T4 -‬תקין‪ ,‬ה‪ TBG -‬גבוה מהרגיל ואם נמדוד את סה"כ‬
‫ההורמון נקבל ערכים גבוהים שאינם תוצאה של ייצור עודף של ‪.T4‬‬
‫‪ -Type 1 de- iodinase‬מושפע יותר ממצבי צום‪ ,‬סכרת‪ ,‬אי‪ -‬ספיקת כליות‪ ,‬תרופה הניתנת להפרעות קצב‪-‬‬
‫‪ Amiodarone‬ושתי תרופות נוספות הניתנות לחולים עם פעילות יתר של בלוטת התריס‪ -‬חסם ביטא‬
‫)‪ (Propranolol‬ו‪ .propelthiouracil -‬הרבה מהחולים עם מחלה קשה וממושכת יראו פרופיל הורמונאלי של ‪T3‬‬
‫נמוך כיוון שהמחלה מעכבת את האנזים‪ ,‬כנ"ל לגבי אנשים בצום או אנורקסיות‪ -‬ה‪ T3 -‬יהיה נמוך מאד ואילו ה‪T4 -‬‬
‫תקין‪.‬‬
‫הפרשה תקינה של ‪ T4, T3‬מובילה למשוב שלילי הן ברמת ההיפופיזה והן ברמה היפותלמית‪ -‬יש עיכוב של שחרור‬
‫‪ TRH‬ו‪ TSH .TSH -‬ו‪ TRH -‬בעלי זמן מחצית חיים קצר מאד‪ -‬דקות‪ ,‬יש להם ‪ ,diurnal variation‬להורמוני בלוטת‬
‫התריס יש זמן מחצית חיים ארוך‪ 10 -7 -T4 -‬ימים ו‪ -T3 -‬יממה‪ .‬לכן לוקח מספר ימים או שבועות להגיע ל‪-‬‬
‫‪ steady state‬חדש במקרה של שינוי‪ .‬נדבר על כך כאשר נעסוק בחולה עם תת\ יתר פעילות‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בהערכת חולה נעזרים מצד אחד בבדיקות ביוכימיות‪ free T3\ T4 -‬ו‪ ,TSH -‬ה‪ assays -‬של ‪ TSH‬הם כה רגישים‬
‫שבמרבית החולים מספיק להסתמך עליהם על מנת להעריך את מצבם‪ .‬זה לא מספיק במצבים נדירים בהם יש‬
‫מחלה היפותלמית\ היפופיזארית\ סיסטמית המשפיעה על רמותיו‪.‬‬
‫לא כל בתי החולים מודדים את ההורמון החופשי‪ ,‬עושים זאת בקופות החולים אך במקומות אחרים מודדים ‪total‬‬
‫‪ .T3‬לכן ישנה חשיבות למחלות\ תהליכים המשפיעים על האנזים ההופך ‪ T4‬ל‪ T3 -‬כיוון שהם יגרמו לכך שיהיה‬
‫פחות הורמון פעיל‪.‬‬
‫‪ TSH‬משמשת כבדיקת ‪ screening‬ואילו ההורמונים עצמם נבדקים רק במצבים מיוחדים‪ T4 .‬יהיה נמוך במצב של‬
‫תת‪ -‬פעילות וגבוה בעודף פעילות‪ ,‬כנ"ל לגבי ‪ .T3‬חשוב לציין קריטריון המבדיל בין המצב התקין לבין מצב של‬
‫פעילות יתר‪ -‬בלוטה תקינה מפרישה ‪ T4 80%‬ו‪ ,T3 20% -‬בפעילות יתר חלקו היחסי של ‪ T3‬עולה משמעותית‪.‬‬
‫זאת לעומת מי שנוטל הרבה הורמון מבחוץ‪ ,‬שהוא לרוב ‪.T4‬‬
‫בכשל ראשוני של הבלוטה ‪ TSH‬יהיה גבוה ואילו בפעילות יתר שלה הוא יהיה נמוך‪.‬‬
‫במקרה של מחלה פיטואיטרית בגינה ‪ TSH‬אינו מייוצר‪ ,‬ה‪ T4 -‬יהיה נמוך וכך גם ה‪ ,TSH -‬אך הוא לא תמיד מאד‬
‫נמוך כיוון שיש חלקים מהמולקולה שמגיבים עם הנוגדן אך אינם עוברים דיכוי מלא‪ .‬לכן ה‪ TSH -‬לא יהיה מתחת‬
‫לגבול הנורמה‪ ,‬הוא כן יהיה מתחת לנורמה כאשר הבלוטה עובדת בעודף‪ ,‬מה שגורם לדיכוי שלו‪.‬‬
‫כלי נוסף המשמש להערכת חולה עם מחלות של בלוטת התריס הם נוגדנים‪ ,‬רוב הפתולוגיות השפירות של‬
‫הבלוטה נובעות מקיום נוגדנים נגד מרכיביה‪ .‬כאשר יש תת‪ -‬פעילות הנוגדן השליט הוא נגד האנזים האחראי על‬
‫צימוד היוד לתירוזין וכן על צימוד של טירוזין ליצירת ההורמון המלא‪ .thyroxine peroxidase- TPO -‬בדיקת ‪Anti-‬‬
‫‪ ,TPO‬לכן‪ ,‬משמשת הרבה‪.‬‬
‫מחלה אוטואימונית נוספת נדירה מתבטאת בפעילות יתר‪ ,‬ויש בה הופעה של נוגדן שנקרא ‪thyroid stimulating‬‬
‫‪ immunoglobulin- TSI‬המעודד את פעילותה‪ .‬כאמור‪ ,‬תירוגלובולין‪ ,‬אותו חלבון הממלא את הקולואיד‪ ,‬משמש‬
‫למעקב אחר נוכחות רקמת תירואיד וגם במטרה להבין האם עודף פעילות נובע מנטילת הורמון חיצוני או מהליך‬
‫דלקתי בבלוטה עצמה‪.‬‬
‫מיפויי בלוטת התריס‪ -‬מתבססים על העובדה שהיא הרקמה היחידה בגוף המשתמשת ביוד‪ ,‬לכן אם ניתן יוד‬
‫מסומן הוא יקלט בבלוטה אם היא תקינה ואינה רווייה בו מסיבה כלשהי‪ .‬לאחר מספר שעות מצלמים את איזור‬
‫הצוואר ומתקבלת תמונה המציגה את קליטת היוד בבלוטה‪ .‬התועלת היא כפולה‪ -‬מתן אינפורמציה בנוגע‬
‫לאנטומיה‪ -‬בלוטה קטנה\ גדולה\ לוחצת על מבני הצוואר‪ .‬כמו כן‪ ,‬המיפוי יכול לתת לנו אינפורמציה פיזיולוגית‪-‬‬
‫בלוטה תקינה אמורה לקלוט את היוד ולרכזו בתוכה‪ ,‬אם היא לא עושה זאת השאלה היא מדוע‪ -‬האם יש בה‬
‫דלקת או שהיא רווייה ביוד? בדיקה זו מספקת לנו אבחנה מבדלת‪.‬‬
‫בבדיקה נעשה שימוש ב‪ detector -‬של קרינה רדיואקטיבית‪ ,‬קוראים את הקרינה מהבלוטה ומתקבל מיפוי של‬
‫האיזורים שקלטו‪ .‬נראה דוגמא למיפוי תקין‪ -‬רואים שתי אונות‪ ,‬הימנית גדולה יותר וביניהן יש ‪ isthmus‬שבו‬
‫הקליטה נמוכה יותר‪ .‬מיפוי לא תקין‪ -‬משמאל למעלה ישנה קליטה מאד מאד חזקה ואילו באיזורים האחרים‬
‫הקליטה היא מעטה‪ ,‬זה נותן לנו רמז לאיזור המייצר הורמוני תריס ביתר ומכוון אותנו‪ ,‬למשל במקרה שנלך על‬
‫פיתרון ניתוחי להרחקת האונה הבעייתית‪.‬‬
‫המצב ההפוך‪ -‬ישנו איזור שלא קולט‪ ,cold nodule -‬קשרות קרות הן בעלות משמעות כיוון ש‪ 20% -‬מהן מסתירות‬
‫בתוכן סרטן בבלוטת התריס‪ .‬לכן מיפוי עם קשר קר משמעו שעלינו לחשוד בהליך גידולי אשר מסייע לנו במקרה‬
‫שמיששנו קשרית של הבלוטה בדיוק באיזור זה‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫נראה ‪ goiter‬עצום בצילום חזה‪ ,‬אחת הדרכים לדעת במה מדובר היא מיפוי‪ ,‬אם התהליך קולט יוד רדיואקטיבי זה‬
‫עוזר לנו לדעת שמדובר בבלוטת תריס גדולה‪ .‬לכן ניתן להרגיע את החולה‪.‬‬
‫‪ -Radio active iodine uptake- RAIU‬הקינטיקה של קליטת היוד‪ ,‬העקומה הכחולה מציגה קינטיקה נורמאלית‪-‬‬
‫ישנה עלייה בקליטה שמתחילה אחרי שעתיים‪ ,‬מגיעה לשיא תוך ‪ 6‬שעות ונשמרת לאורך ‪ 24‬שעות‪ .‬במצב של‬
‫תת‪ -‬פעילות הטרנספורטר המאפשר קליטה נפגע ולכן עלייה זו נמוכה אך קיימת‪ ,‬במצב של פעילות יתר יש צריכה‬
‫גדולה של יוד ועלייה מעבר לנורמה‪ ,‬לכן אם נעריך את הקליטה לאחר ‪ 24 -6‬שעות אחוזי הקליטה יהיו גבוהים‬
‫מהנורמאלי‪ .‬בסגול‪ -‬מצב מיוחד של פעילות יתר הכולל קליטה וניצול מהירים‪ ,‬ניתן לראות כי לאחר ‪ 24‬שעות‬
‫אחוזי הקליטה כבר לא גבוהים‪ .‬אנו בודקים את רמות ההורמון פעמיים‪ -‬לאחר ‪ 8 -6‬שעות ולאחר יממה‪.‬‬
‫בחולה עם הליך דלקתי בבלוטה\ המון יוד )למשל אם הוא אוכל הרבה אצות ומאכלי ים או קיבל חומר ניגוד‬
‫בצנתור לצורכי הדמייה( לא תהיה בכלל קליטה ונקבל גרף שטוח לחלוטין‪ .‬בחולה שלוקח תירוקסין על מנת לרדת‬
‫במשקל הבלוטה תהיה רוויה ביוד שמגיע עם התירוקסין‪ ,‬ולכן גם כן לא תהיה קליטה‪ -‬זה מסייע לנו באבחנה‪.‬‬
‫פתולוגיות של בלוטת התריס‪:‬‬
‫מתחלקות לשתיים‪ -‬בעיות מבניות‪ -‬תירואיד גדול מידי בצורה דיפוזית\ נודולארית ולחץ על האיברים הסמוכים\‬
‫בעיה קוסמטית כתוצאה מכך‪ ,‬תיתכן הגדלה ללא הפרעה תפקודית או הגדלה המסתירה מאחוריה גידול ממאיר‬
‫או שפיר‪ .‬בעיה תפקודית‪ -‬היפותירואידיזם‪ -‬ייצור מועט של הורמוני התריס‪ ,‬היפרתירואידיזם‪ -‬ייצור מוגבר מידי של‬
‫הורמוני התריס‪ ,‬קיום תהליך דלקתי בבלוטה )‪.(thyroiditis‬‬
‫‪:Hypethyroidism‬‬
‫המחלה הכי שכיחה אשר גורמת להיפרתירואידיזם הינה ‪ -Grave’s disease‬מחלה אוטואימונית שכוללת יצירה של‬
‫נוגדנים נגד ה‪ TSH receptor -‬על דופן תא התירואיד‪ ,‬הם לרוב ‪ stimulating‬וגורמים להפעלת הבלוטה כאילו ישנה‬
‫קשירה תמידית של ‪ .TSH‬באבחנה מבדלת ישנם מצבים נוספים‪ -‬אדנומה יחידה המפרישה ביתר‪toxic -‬‬
‫‪ -goiter ,adenoma‬הגדלה שיש בה כמה קשריות המפרישות ביתר‪ ,‬דלקת בבלוטה כולל פעילות יתר זמנית‪ ,‬הליך‬
‫דלקתי הכולל שלב תירוטוקסי ב‪ ,(“Hashitoxicosis”) Hashimotos’ thyroiditis -‬נטילה מבחוץ ) ‪factitious‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ (thyroiditis‬ומקרים נדירים‪ -‬דוגמת גידול בהיפופיזה המפריש ‪ hydatidiform mole ,(TSHoma) TSH‬המפרישה‬
‫‪ HCG‬שדומה ל‪ TSH -‬ומפעיל את הבלוטה בצורה לא ספציפית וגידול בשחלה המפריש ‪.TSH‬‬
‫‪:Grave’s disease‬‬
‫המחלה השכיחה ביותר המובילה להיפרתירואידיזם‪ .‬היא פוגעת ב‪ 3 -‬איברים‪ -‬בתירואיד‪ ,‬גורמת להגדלה דיפוזית‬
‫שלה ולהפרשה מוגברת של הורמוני התריס‪ ,‬בעיניים ובעור‪ -‬היא יוצרת פריחה מיוחדת ו‪ .clubbing -‬הפגיעות‬
‫יכולות להופיע כל אחת בנפרד\ כולן ביחד‪ ,‬לא חייבת להיות התאמה מבחינת הזמן‪ -‬תיתכן תקופה של פעילות‬
‫יתר‪ ,‬אז תקופה שקטה ואז רק יופיעו הממצאים בעיניים‪ ,‬יכול להיות שניתחנו את התירואיד והוצאנו אותה ולמרות‬
‫זאת תופיע הבעיה העינית לאחר מכן‪.‬‬
‫הנוגדן מכוון נגד ה‪ -TSH receptor -‬הוא יכול להיות ‪ ,stimulating, blocking or neutral‬זה הולך באסוציאציה עם‬
‫מחלות אוטואימוניות אחרות‪ -‬סכרת סוג ‪ ,1‬מחלת אדיסון‪ .lupus ,myasthenia gravis ,pernicious anemia ,‬יש‬
‫לה שכיחות יתר עם ‪ HLA‬מסויים‪ ,‬קיים בסיס גנטי ללא תורשה מנדליאנית‪ .‬מבחינה גנטית היא תופיע במשפחות‬
‫יחד עם מחלת השימוטו‪.‬‬
‫אפידמיולוגיה‪ -‬נדיר‪ ,‬השכיחות היא ‪ 1‬ל‪ ,100,000 -‬פי ‪ 5‬יותר בנשים‪ ,‬המחלה יכולה להופיע בכל גיל אך לרוב‬
‫בגילאי ‪ .60 -30‬ה‪ TSIs -‬המפעילים כל הזמן את הבלוטה‪ ,‬אשר מייצרת את ההורמונים ביתר‪ ,‬לכן הרמות של ‪TSH‬‬
‫הן נמוכות‪.‬‬
‫הסימפטומים‪ -‬עודף של הורמוני בלוטת התריס גורם להפעלה סימפטטית מוגברת‪ ,‬זה קורה בכל אחד מהמצבים‬
‫של יתר פעילות‪ .‬החולה טכיקרדי‪ ,‬מתלונן על פעולות מעיים תכופות‪ ,‬מזיע‪ ,‬רועד‪ ,‬מקרין חום‪ -‬ניתן לחוש שהידיים‬
‫שלו ממש חמות )זו גם הדרך לגלות רעד‪ ,‬לבקש מהחולה להושיט את הידיים קדימה(‪ ,‬סובל מיתר לחץ דם‬
‫סיסטולי‪ ,‬יש לו חוסר סבילות לחום‪ ,‬היפרקינזיה‪ -‬רפלקסים ערים‪ ,‬חוסר שינה‪ .‬כל אלה אינם ספציפיים ל‪Grave’s -‬‬
‫בלבד‪.‬‬
‫הסימנים‪ -‬הם ייחודיים למחלה‪ ,‬נראה ממצאים מיוחדים בעיניים‪ goiter ,‬דיפוזי‪ ,‬פאנל של ביטויים של מחלה‬
‫אוטואימונית והפעלה של מערכת החיסון‪ -‬ניתן למצוא לימפאדנופתיה‪ ,‬הגדלת טחול‪ ,‬שינויים בספירה הלבנה‬
‫לעיתים ובעיקר לויקופניה ורפלקסים ערים‪.‬‬
‫בילדים‪ ,‬הביטוי יכול להיות האצה בגדילה‪ ,‬זה די נדיר מתחת לגיל ‪ ,10‬בקשישים הביטויים יכולים להיות דווקא‬
‫קרדיווסקולאריים‪ -‬הופעת ארריתמיה חדשה ובעיקר ‪ AF‬וחולשת שרירים‪ .‬הסימנים הסימפטטיים יכולים להיות‬
‫חסרים כיוון שחלים שינויים במערכת הסימפטטית‪.‬‬
‫נראה תמונה של גויטר דיפוזי‪ -‬הבלוטה עלתה פי ‪ 10 -8‬בגודל‪ .‬זה לא עושה אבחנה של ‪ Grave’s‬והרבה מצבים‬
‫מתבטאים בצורה זו‪.‬‬
‫ב‪ Grave’s -‬תיתכן מעורבות עינית שהיא ספציפית‪ .‬נמצא מעורבות של העין כתוצאה מעלייה בפעילות‬
‫הסימפטטית בכל מצב של היפר‪ -‬תירואידיזם‪ ,‬העיניים פקוחות לרווחה‪ .stare -‬נראה גם ממצא של ‪-lid lag‬‬
‫העפעף מאחר לנוע עם גלגל העין‪ ,‬כאשר אדם נורמאלי מסתכל למטה העפעף יורד כך שלא נראה את הלבן של‬
‫גלגל העין‪ ,‬לעומת זאת‪ ,‬אצל חולה עם יתר‪ -‬פעילות כן נראה אותו‪ .‬כאמור‪ ,‬סימנים אלה אינם ספציפיים ל‪-‬‬
‫‪ Grave’s‬ויכולים להופיע בכל מצב של יתר פעילות‪.‬‬
‫ב‪ Grave’s -‬קיים ספקטרום שלם של ביטוי עיני‪ ,‬זאת מכיוון שעל פני השטח של האדיפוציטים והפיברובלאסטים‬
‫שנמצאים בשומן הרטרו‪ -‬אורביטאלי בגלגל העין יש ‪ TSH receptor‬והם מגיבים אליו‪ .‬יש ממצא של ‪-chemosis‬‬
‫אודם בלחמית‪ ,‬היא גדושה ויכולה לעיתים להיות סגלגלה עקב גודש כלי דם‪ ,‬תיתכן בצקת ברקמה הפרי‪-‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אורביטאלית‪ -exophthalmos ,‬בלט של העין עקב הסננה רטרו‪ -‬אורביטאלית של לימפוציטים והפעלה של הליך‬
‫דלקתי‪ .‬ניתן להתרשם מכך בהסתכלות והאבחנה הסופית היא על ידי רופא עיניים באמצעות מכונה שבודקת את‬
‫המרחק עד הקצה של גלגל העין‪.‬‬
‫תיתכן מעורבות והסננה של שרירי גלגל העין‪ ,‬כפי שניתן לראות ב‪ -CT -‬השריר הוא מאד מאד מעובה ושריר אחר‬
‫מדולדל‪ ,‬לכן ישנה הפרעה בתנועת גלגלי העיניים במבט מסויים‪ -‬לטראלי\ ורטיקאלי‪ .‬לעיתים החולים צריכים‬
‫לעבור ניתוח לדקומפרסיה של גלגל העין‪ .‬הספקטרום הוא רחב וכל חולה יכול להראות תופעות אחרות‪ .‬לעיתים‬
‫יש כאב ולעיתים אפילו עיוורון אם ההסננה חובקת את ה‪.optic nerve -‬‬
‫מדרגים את האופתלומפתיה מ‪ .7 -1 -‬הטיפול תלוי בחומרה‪ -‬אם יש לכידה של שריר והפרעה בגלגל העין אי‪-‬‬
‫אפשר שלא לנתח‪ ,‬מנסים ספקטרום של טיפולים אימונוסופרסיביים שהפעילות שלהם מוגבלת‪ ,‬רבים מהחולים‬
‫נותרים עם המחלה למרות שכבר הוציאו את בלוטת התריס שלהם‪.‬‬
‫זה מופיע יותר במעשנים‪ -‬לכן עישון מהווה גורם סיכון‪ ,‬חולים שצריכים לעבור טיפול כירורגי\ אבלטיבי בבלוטה‬
‫שיש בו סיכון לפיזור סיסטמי של האנטיגן של ‪ TSH receptor‬עלולים לעבור החמרה של המחלה העינית‪ ,‬הם‬
‫מקבלים קורס מקדים בסטרואידים‪.‬‬
‫המחלה הדלקתית יכולה להיות סיסטמית‪ -‬חום‪ ,‬לימפאדנופתיה‪ ,‬ספלנומגליה וכו'‪.‬‬
‫‪ -Grave’s dermopathy‬האלמנט השלישי המופיע ב‪ Grave’s -‬שהוא נדיר למדי‪ .‬זהו ממצא עורי המתבטא‬
‫בפיברוזיס ובהסננה של העור בתאי דלקת‪ ,‬באופן טיפוסי באספקט הקדמי של הרגל‪,pre- tibial myxedema -‬‬
‫נדיר מאד ויכול להופיע ללא מתאם למחלה האחרת‪ ,‬ואם כבר יש מתאם אז למחלה העינית‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬לא קיים טיפול טוב עבור המחלה‪ ,‬ישנן ‪ 3‬גישות שאף אחת מהן אינה אופטימאלית‪ -‬מתן תרופות‪ ,‬יוד‬
‫רדיואקטיבי או ניתוח‪ .‬ניתוח הינה ברירת מחדל שאין משתמשים בה בכלל אלא עם מדובר באישה הרה עם מחלה‬
‫סוערת כאשר יש לנו חשש לתוצאות ההיריון‪.‬‬
‫עולה השאלה האם להתחיל מייד במתן יוד רדיואקטיבי‪ -‬הוא ייקלט על ידי הבלוטה ויגרום להקרנה אשר תהרוס‬
‫אותה‪ ,‬האמריקנים נוקטים בגישה זו בכל גיל‪ .‬בארץ‪ ,‬לא עושים זאת כך מכיוון שהחולים מראים חשש ניכר מעניין‬
‫זה‪ ,‬למרות שהוא לא מבוסס‪ .‬לוקחים כדור דרך הפה ויש להימצא בבידוד למשך מספר שעות כדי לא להקרין את‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הסביבה‪ .‬היוד מופרש בשתן ומתרכז ברוק‪ .‬זוהי הפסקה קלה מרצף החיים הנורמאליים והחולים מעט נרתעים‬
‫מכך‪.‬‬
‫זאת הסיבה לכך שהקו הראשוני בארץ הוא טיפולי תרופתי‪ .‬המחלה לא תמיד ניתנת לחיזוי מבחינת ה‪natural -‬‬
‫‪ ,history‬שליש יגיבו לטיפול ללא הישנות‪ ,‬שליש יגיבו אך תהיה להם הישנות ושליש לא יגיבו כלל לטיפול‪ .‬ישנם‬
‫מספר פרמטרים לניבוי‪ -‬בלוטה קטנה שלא מפרישה הרבה הורמונים היא גורם שמרמז על כך שניתן י היה‬
‫להשתלט עליה בקלות רבה יותר‪ ,‬אך אין חוקים‪ .‬נצפה שחולה המטופל היטב ינרמל את תפקודי הבלוטה בין ‪8 -6‬‬
‫שבועות לאחר הטיפול‪ ,‬אז מורידים את המינון ועוקבים אחר החולים‪ .‬הרמיסיה לוקחת מספר חודשים ונותרת‬
‫לזמן מסויים‪.‬‬
‫יוד רדיואקטיבי‪ ,‬במינונים שאנו נותנים‪ ,‬יהפוך את החולה לחולה עם תת‪ -‬פעילות‪ ,‬שיותר קל לשלוט בה‪ .‬ניתוח‬
‫הוא יותר דרמאטי‪.‬‬
‫ישנן רק שתי תרופות המשמשות מקבוצת ה‪.Propilthiouracil (PTU) & Methimazole (MMI) -thionamides -‬‬
‫הקו הראשון הוא ‪ ,MMI‬תרופה זו מכניסה אחוז גדול מהחולים לרמיסיה‪ ,‬היא ניתנת אחת ליום ומעכבת סינתזה‬
‫של ‪ .T3, T4‬תופעות הלוואי העיקריות היא דווקא הפרעה בתפקודי כבד ואגרנולוציטוזיס שהיא הפרעה נדירה מאד‬
‫ואידיוסינקרטית אשר אינה ניתנת לניבוי‪ ,‬השכיחות היא ‪ .0.5%‬היא משותפת גם ל‪ PTU -‬ולכן עלינו להדריך את‬
‫החולה לגשת לבצע ספירת דם עם כל עליית חום‪.‬‬
‫החולים צריכים לקבל מינונים גבוהים‪ -‬שקיות של תרופות‪ PTU .‬לא עובדת רק על רקמת הבלוטה ומעכבת בנוסף‬
‫גם את ה‪ conversion -‬בפריפריה של ‪ T4‬ל‪ .T3 -‬ניתן אותה לחולה עם משבר חריף של היפרתירואידיזם במטרה‬
‫להוריד את רמות ה‪ T3 -‬במהירות האפשרית‪ ,‬זמן מחצית החיים של ההורמון הוא יממה ולכן אם המעבר מ‪T4 -‬‬
‫מעוכב‪ ,‬כל יממה הרמות שלו ירדו בחצי‪ .‬זהו אפקט ייחודי ל‪ .PTU -‬אפקט זה הוא תלוי מינון ומתרחש רק במינונים‬
‫מאד גבוהים שלו‪ 1,200 -800 -‬ליממה‪ ,‬שהם לא נוחים לחולה וקשורים לתופעות לוואי של הפרעה בתפקודי כבד‪.‬‬
‫‪ T3‬יורד מהר מאד ולכן לאחר ‪ 5 -4‬ימים ניתן לרדת ממינונים אלה‪ ,‬כך קטן גם הסיכון לתופעות לוואי‪.‬‬
‫‪ PTU‬אינו עובר דרך השלייה ולכן ניתן לתת אותו לנשים בהיריון‪ ,‬ב‪ MMI -‬תואר פגם נדיר מאד שנקרא ‪aplasia‬‬
‫‪ -cutis‬חסר עור בקרקפת שהופיע אצל יילודים לאימהות שטופלו בתרופה‪.‬‬
‫‪ -High dose PTU‬ניתן לראות כי ה‪ T4 -‬יורד לאט ואילו ה‪ T3 -‬יורד דרמטאית במינון הגבוה‪ ,‬גם הירידה בטון‬
‫הסימפטטי היא מקבילה‪.‬‬
‫‪:Subacute thyroiditis‬‬
‫מחלה דלקתית של הבלוטה שבה‪ ,‬כתוצאה מהתסנין הדלקתי ישנה שפיכה של הורמונים לזרם הדם‪ .‬זה קורה‬
‫בדרך כלל כסיבוך לאחר מחלה זיהומית ובעיקר ויראלית‪ ,‬שהתרחשה בדרך כלל מספר שבועות קודם לכן‪ .‬המחלה‬
‫מסתמנת בחום גבוה מסיבה שאינה ידועה‪ ,‬מאד אופייני כאב באיזור הצוואר והגרון‪ -‬תחילה כאב הגרון מקרין‬
‫לאוזניים ולכן החולים נשלחים ראשית לאף‪ -‬אוזן‪ -‬גרון‪ .‬הכאב הוא משמעותי ומקרין ללסתות‪ ,‬לכן באופן בלתי‬
‫נמנע חושבים על ‪.tonsilitis‬‬
‫לעיתים המחלה היא שקטה )לרוב לא(‪ ,‬נראה חום וסימנים דלקתיים‪ B symptoms -‬במקרים קיצוניים‪ -‬הזעת לילה‪,‬‬
‫שקיעת דם גבוהה‪ CRP ,‬גבוה‪ .‬בגלל שיש שחרור מוגבר של ‪ T3, T4‬מהבלוטה יופיעו תסמינים של היפר‪-‬‬
‫תירואידיזם‪ -‬זה מרמז על האתיולוגיה‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫המחלה חולפת לבד ואין צורך לבצע התערבות‪ .‬אין כאן למעשה ייצור מוגבר של ההורמונים‪ ,‬אלא‪ ,‬שחרור מוגבר‬
‫שלהם‪ .‬כאשר הבלוטה מתרוקנת מההורמונים שבה התהליך נפסק מעצמו‪ -‬ניתן לראות בגרף מבדיקת ‪RAIU‬‬
‫שלאחר מספר חודשים התהליך דועך‪ .‬מרבית החולים חוזרים להיות אאותירואידים‪.‬‬
‫מאחר והבלוטה היא דלקתית הטרנספורטר שמכניס יוד לבלוטה נפגע ובמיפוי נראה היעדר קליטה‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬המחלה היא בדרך כלל ‪ ,self- limited‬החולים לרוב אינם צריכים טיפול‪ ,‬אם יש צורך בו בכל זאת לא ניתן‬
‫תרופות שמפריעות לסינתזה כי זו אינה בעיה‪ ,‬אלא‪ ,‬תכשיר אנטי‪ -‬דלקתי‪ ,NSAIDs -‬סטרואידים במינון נמוך‪ ,‬חסמי‬
‫ביטא‪ .‬אחוז קטן יישאר עם נזק בלתי‪ -‬הפיך לבלוטה ותמונה של תת‪ -‬פעילות‪.‬‬
‫‪:Hypothyroidism‬‬
‫מצב מאד מאד שכיח‪ 10% -‬מהנשים‪ ,‬ישנם שני פיקים של גילאים בהם המחלה מופיעה‪ -‬בגילאי ‪ 30 -20‬ובגילאי‬
‫‪ .60 -50‬הסיבה הכי שכיחה הינה מחלה דלקתית אוטואימונית שנקראת ‪ Hashimoto’s‬שבה יש תסנין של תאי ‪T‬‬
‫שהורס את הבלוטה‪ ,‬תחילה יש רזרבה שלאחר מכן נעלמת‪ .‬בפתולוגיה רואים תסנין דלקתי ופיברוזיס‪ ,‬לפעמים‬
‫נמצא קשריות שאינן ממאירות ומהוות חלק מהתהליך הפתוגנטי של המחלה‪ .‬הנוגדן המזהה אותה הוא ‪anti-‬‬
‫‪ ,TPO‬הוא מסייע לאבחון‪.‬‬
‫זוהי מחלה המופיעה במשפחות המתאפיינות בריבוי נשים הסובלות מתת\ יתר פעילות של הבלוטה‪ ,‬מה שמסייע‬
‫לנו לבצע את האבחנה‪.‬‬
‫סיבות הרבה פחות שכיחות הן שניוניות‪ -‬חוסר פעילות של בלוטת ההיפופיזה כתוצאה מאדנומה‪ -‬ה‪ TSH -‬יהיה‬
‫נמוך‪ .‬בנוסף גם לאחר טיפול ביוד רדיואקטיבי‪ ,‬כריתה של הבלוטה שיכולה להיות מלאה\ חלקית‪ ,‬מצבים בהם אנו‬
‫נוטלים יותר מידי יוד‪ ,‬שבמינונים סופרא‪ -‬פיזיולוגיים הוא יכול להיות טוקסי לתירואיד‪ ,‬ה‪ TSH -‬יהיה גבוה‪.‬‬
‫התסמינים הקליניים‪ -‬חלקם סימני ראי הפוכים למה שראינו במצב של יתר‪ -‬פעילות‪ -‬עייפות מופיעה בשתי‬
‫המחלות‪ ,‬עלייה במשקל‪ ,‬חוסר סבילות לקור‪ ,‬עצירות‪ ,‬כאבי שרירים‪ ,‬הפרעות במחזור אצל נשים‪ -‬אחת הסיבות‬
‫השכיחות לאבחנה‪ ,‬אובדן שיער המופיע באופן טיפוסי בגבות בחלקן החיצוני‪ ,‬ברדיקרדיה‪ ,‬בצקת בשוקיים שהיא‬
‫‪ .myxedema -pleural\ pericardial effusion ,non- pitting‬במעבדה‪ -‬הורמוני תריס על הצד הנמוך‪ ,‬כולסטרול‬
‫ובעיקר ‪ LDL‬על הצד הגבוה‪ ,‬אנמיה‪.‬‬
‫נראה שהפנים הן גסות‪ ,‬העור הוא לעיתים יבש‪ -‬ניתן לחוש זאת באספקט הקדמי של הטיביאה‪ ,‬יש בצקת ‪non-‬‬
‫‪ ,pitting‬באופן טיפוסי בקדמת הטיביאה‪ .‬ה‪ TSH -‬גבוה וה‪ free T4 -‬נמוך‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫טיפול‪ -‬בדיקת נוגדנים ובירור סיפור משפחתי‪ ,‬ביצוע פרופיל שומנים לזיהוי עלייה ב‪ .LDL -‬הטיפול הוא די קל‪-‬‬
‫לרוב האנשים נותנים הורמון תחליפי עבור ‪ (Levothyroxine) T4‬שהופך ברקמות ל‪ T3 -‬אשר עושה את עבודתו‪.‬‬
‫‪ Full replacement‬הוא ‪ 1.6‬מיקרוגרם לק"ג‪ ,‬זה תלוי משקל‪ .‬ישנו מיקוח האם כדאי לשלב ‪ ,T3 + T4‬במרבית‬
‫החולים אין צורך בכך‪ ,‬קיימים חולים נדירים שמרגישים שאינם מסתדרים עם ‪ T4‬ולכן יש צורך בשילוב‪ ,‬זה מאד לא‬
‫מקובל‪.‬‬
‫תוספת של ‪ ,T4‬בייחוד באנשים מבוגרים‪ ,‬עשוייה להעלות את קצב הלב‪ ,‬לכן יש להתחיל במינון נמוך ולהתקדם‬
‫לאט )תמיד נכון באוכלוסייה הקשישה(‪ .‬לעיתים נותנים לקשישים ‪ 25‬מיקרוגרם ליום שהוא מינון מועט מאד‪.‬‬
‫עוקבים אחר ה‪ ,TSH -‬הוא מתנרמל תוך ‪ 5‬זמני מחצית חיים של ‪ 8 -6 -T4‬שבועות‪ .‬ה‪ free T4 -‬עולה לאחר שבוע‪-‬‬
‫שבועיים‪.‬‬
‫נראה אישה לפני ואחרי הטיפול‪ -‬היא פחות בצקתית‪ ,‬הגבות צמחו‪ ,‬השיער יותר מלא ואין ‪.coarse features‬‬
‫מצבי חירום‪:‬‬
‫‪:Thyroid storm‬‬
‫מצב חירום נדיר באנדוקרינולוגיה‪ .‬עודף קיצוני מאד בהורמוני התריס‪ .‬הוא מסכן חיים ומאד מאד מאד נדיר‪ .‬בדרך‬
‫כלל מדובר בחולה שזה לא הביטוי הראשון של היפרתירואידיזם אצלו‪ ,‬הוא סובל ממחלה ידועה ולפתע הפסיק‬
‫לקחת תרופות‪ .‬מאד נדיר שזהו הביטוי הראשון‪.‬‬
‫למשל חולה ב‪ Grave’s -‬שהפסיק לקחת תרופה וחווה סטרס אשר הוביל אותו למצב של ‪ .storm‬החום הוא מאד‬
‫מאד גבוה )מעל ‪ (400C‬ולא יורד עם שום תרופה‪ ,‬יש היפר‪ -‬רפלקסיה‪ ,stare ,‬טכיקרדיה חמורה מאד‪ -‬עד כדי‬
‫הפרעות קצב‪ ,‬רעד‪ ,‬הזעה‪ ,‬בחילה‪ ,‬הקאה‪ ,‬אגיטציה‪ ,‬ערפול הכרה‪ ,‬אפאטיה‪ .‬התמונה הקרדיווסקולארית יכולה‬
‫להיות דומיננטית כולל טכיארריתמיות מאד דרמאטיות‪.‬‬
‫הגורם יכול להיות חוסר נטילת תרופה‪ ,‬זיהום‪ ,‬ניתוח‪ ,‬אוטם‪ ,diabetic ketoacidosis ,‬שבץ‪ ,‬אי‪ -‬ספיקת לב וכן‬
‫הלאה‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ה‪ TSH -‬אינו ניתן למדידה וישנם ערכים גבוהים של ‪.T4‬‬
‫טיפול‪ -‬החולה צריך להיות מאושפז עקב הפרעות קצב‪ ,‬ניתן לו נוזלים‪ ,‬חמצן‪ ,‬שמיכה מקררת‪,Acetaminophen ,‬‬
‫סדציה באמצעות ‪) Phenobarbital‬אשר מעודד מטבוליזם של ‪ (T4‬במידת הצורך‪ .‬נבצע העמסה ‪ IV‬של חסמי ביטא‬
‫במינון גבוה אשר שולטים בטון הסימפטטי וגם מונעים מעבר של ‪ T4‬ל‪ T3 -‬ותרופות אנטי‪ -‬תירואידליות‪PTU -‬‬
‫וסטרואידים‪ -‬זאת מכיוון שהרבה פעמים יש לחולים אדיסון לא מאובחן‪ ,‬הדרישות לגלוקוקורטיקואידים עולות ועל‬
‫כן מצב של חסר יכול להתבטא‪ ,‬בנוסף ההיפר תירואידיזם גורם לפירוק יתר של גלוקוקורטיקואידים אנדוגניים‪.‬‬
‫‪:Myxedema coma‬‬
‫היפותירואידיזם קיצוני‪ .‬אבחנה זו עולה לא מעט על ידי רופאים בפנימית ובטיפול נמרץ כיוון שמצב של חולה‬
‫המגיע בקומה הוא לא נדיר ולא תמיד הסיבה היא מובנת‪.‬‬
‫ישנם מספר רמזים המסייעים לאבחנה‪ -‬היפותרמיה‪ ,‬היפוונטילציה‪ CO2 -‬גבוה‪ ,‬היפונתרמיה‪ -‬הורמוני בלוטת‬
‫התריס דרושים לצורך הרגולציה של ספיגת המים על ידי ‪ ,ADH‬היפוגליקמיה‪ -‬לעיתים‪ ,‬ברדיקרדיה‪ .‬במעבדה‪TSH -‬‬
‫גבוה ו‪ T3, T4 -‬נמוכים‪ ,‬רטנציה של ‪.CO2‬‬
‫הטיפול‪ -‬וונטילציה‪ ,‬תיקון הסוכר ותיקון גורמי הסיכון כגון זיהום‪ ,‬אוטם וכו'‪ ,‬ניתן ‪ T3\ T4‬דרך הוריד וסטרואידים‪.‬‬
‫באופן אידיאלי כדאי לתת ‪ T3‬על מנת שיתקן את המצב הקליני במהרה‪ ,‬בפועל שומרים מעט ‪ T3‬לשעת דחק כיוון‬
‫שהתרופה היא יקרה והשימוש בה הוא ירוד‪ ,‬הרבה פעמים היא לא בנמצא ולכן נותנים מינון גבוה מאד של ‪T4‬‬
‫לוריד על מנת לדחוף את המעבר שלו ל‪ .T3 -‬הבעיה היא שמעבר זה מעוכב במחלה חריפה‪.‬‬
‫יש לאשפז את החולה ב‪ ,ICU -‬המתן של התרופה הוא פארא‪ -‬אנטראלי‪ ,‬יש להגביל נוזלים ולתמוך באמצעות‬
‫סטרואידים‪.‬‬
‫מצבים מיוחדים‪:‬‬
‫ישנם שני מצבים שכיחים ביותר ושנויים במחלוקת הנקראים ‪.sub- clinical hypo\ hyperthyroidism‬‬
‫‪:Sub- clinical hypothyroidism‬‬
‫האבחנה היא ביוכימית בלבד‪ TSH -‬גבוה מעל הנורמה ו‪ T3, T4 -‬תקינים‪ .‬לא ברור האם מדובר בממצא שהוא בעל‬
‫משמעות‪ .‬לרוב מדובר במצב שאינו כרוך בסימפטומים ואינו מחייב טיפול למעט מספר מקרים‪ .‬למשל‪ -‬כאשר‬
‫נראה כי יש סימפטומים‪ -‬אנשים שלא מצליחים לרדת במשקל‪ ,‬עייפים וכו'‪ ,‬בבדיקה הרמות של ה‪ TSH -‬הן מעט‬
‫מעל הנורמה ולכן לא ניתן להתחייב שאין לכך כל קשר לסימפטומים‪ .‬לרוב זהו ממצא מקרי‪.‬‬
‫זו מהווה בעיה בהיריון‪ -‬נעשו עבודות שהראו שה‪ IQ -‬של הילדים לאימהות שסבלו ממצב זה היה מעט נמוך‪ ,‬לכן‬
‫בודקים זאת אצל כל אישה בהיריון ונותנים לה טיפול‪.‬‬
‫מצב בו ה‪ TSH -‬הוא מעל ‪ 10‬ויש ‪ anti- TPO‬גם כן נחשב משמעותי כיוון שישנה סבירות גבוהה להתקדמות לכדי‬
‫היפותירואידיזם‪.‬‬
‫ראוי לציין כי כמעט אף פעם לא נתחיל טיפול על סמך בדיקה אחת‪ ,‬כיוון שישנן פלוקטואציות ובדיקות שמתנרמלות‬
‫מעליהן‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪:Subclinical hyperthyroidism‬‬
‫האבחנה היא ביוכימית‪ -‬ה‪ TSH -‬הוא מתחת לנורמה ואילו הרמות של ‪ T3, T4‬תקינות‪ .‬יש שטוענים שבאנשים‬
‫מבוגרים זה כרוך בשיעורים גבוהים יותר של ‪ AF‬ובאובדן עצם מואץ‪ .‬לכן ישנן עדויות לפיהן כדאי לטפל‪.‬‬
‫‪:Amiodarone (Procor)- induced thyroid dysfunction‬‬
‫‪ Procor‬נמצאת בשימוש עצום בקרדיולוגיה לטיפול באי‪ -‬ספיקת לב\ ארריתמיה‪ .‬היא משפיעה על בלוטת התריס‬
‫במספר רמות‪ -‬עיכוב ה‪ de- iodinase -‬בכבד ושל המעבר מ‪ T4 -‬ל‪ ,T3 -‬לכן אצל כל חולה שנוטל אותה ה‪ T4 -‬יהיה‬
‫מעט גבוה ואילו ה‪ T3 -‬מעט נמוך‪ ,‬זה באופן חסר משמעות‪.‬‬
‫בנוסף‪ ,‬שליש ממשקלו של התכשיר הוא יוד‪ ,‬הוא יוצר היצע עצום שלו‪ ,‬אך רוב האנשים מפעילים את‬
‫הטרנספורטר על פני הבלוטה וזורקים את היוד החוצה תמורת נתרן‪ .‬הבעיה מופיעה אצל אנשים עם השימוטו\‬
‫שיש להם נוגדנים נגד הבלוטה ואצלם הטרנספורטר פגוע‪ ,‬הם לא יצליחו להיפטר מעודף היוד ב‪ ,Procor -‬יכניסו‬
‫אותו לבלוטה‪ ,‬יחול עיכוב של תהליך הסינתזה של הורמוני התריס והשחרור שלהם‪ .‬על כן ‪ 10%‬מהמטופלים בו‬
‫מפתחים היפותירואידיזם‪ .‬הפיתרון הוא פשוט‪ -‬מתן ‪ T4‬ומעקב‪.‬‬
‫הבעיה היותר מסובכת היא כאשר היוד גורם לפעילות יתר )מופיע ב‪ 1% -‬מהמקרים(‪ ,‬זה מופיע אצל אנשים עם‬
‫רמה נמוכה של ‪ .toxic adenoma‬זה קשה מכיוון שהחולים גם ככה סובלים מהפרעה טכיקרדית קשה שתיתכן‬
‫החמרה שלה‪ ,‬זה מסוכן ועשוי להוביל להחמרה של אי‪ -‬ספיקת לב ולארריתמיה‪ .‬כמו כן‪ ,‬הבלוטה מלאה ביוד בגלל‬
‫הפרוקור ותרופות דוגמת יוד רדיואקטיבי לא יעבדו עליה‪ ,‬לכן יש לתת מינונים מאד גבוהים ולוקח לזה זמן‬
‫להסתדר‪ .‬ל‪ Procor -‬יש זמן מחצית חיים של ‪ 7‬שבועות ולכן זו בעיה גדולה‪.‬‬
‫כמובן שנפסיק את התרופה‪ ,‬וניתן מינונים עצומים של תרופות הנוגדות את פעילות בלוטת התריס‪ .‬במקרים מאד‬
‫קיצוניים מוציאים את הבלוטה בניתוח‪.‬‬
‫רוב הפגיעה של התכשיר בבלוטה מתווכת דרך היוד שבו‪ ,‬מיעוט מהמקרים נובעים מאפקט טוקסי ישיר שלו על‬
‫תאי הבלוטה והופעת ‪ ,thyroiditis‬החולים הללו יזדקקו לגלוקוקורטיקואידים והם הרי מראש חולים קרדיאלים‬
‫קשים‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פרופ' דרזנר‪ -‬פולק‪.‬‬
‫‪:Thyroid nodule & Thyroid cancer‬‬
‫קשרית בבלוטת התריס הינה ממצא מאד מאד שכיח שהולך והופך להיות שכיח יותר ויותר עקב העלייה בביצוע‬
‫בדיקות‪ .‬ישנה שאלה מתי הקשרית בבלוטה הינה בעלת משמעות ומתי היא איננה בעלת משמעות‪ -‬הכוונה היא‬
‫לגידול סרטני‪.‬‬
‫קשריות בבלוטת התריס הינה אפידמיה חדשה‪ ,‬השכיחות תלויה מאד באמצעי האבחנה בהם אנו משתמשים‪ .‬אם‬
‫מדובר בקשרית הניתנת למישוש‪ -‬השכיחות היא נמוכה וגבוהה יותר בנשים‪ ,‬לגבי השכיחות של קשרית שאיננה‬
‫ניתנת למישוש ומאותרת באולטרא‪ -‬סאונד‪ -‬יש תלות במכשיר בו משתמשים‪ ,‬ככל שהוא יותר משוכלל היא תהיה‬
‫יותר גבוהה‪ .‬כאשר נעשה שימוש במכשיר משוכלל למדי ‪ 70 \100‬נשים יראו קשרית בבלוטת התריס‪ .‬ניתן קווים‬
‫מנחים לגבי מתי קשרית מעוררת חשד ומתי לא‪ ,‬בירור הקשריות הללו יכול להיות עול מיותר ולא נחוץ‪.‬‬
‫כאשר נזהה קשרית נשאל האם יש סרטן‪ -‬ב‪ 10% -5% -‬התשובה היא כן‪ ,‬שאלה נוספת היא האם הקשרית‬
‫קשורה לפעילות יתר‪ ,‬האם היא מהווה חלק מהליך פתולוגי בבלוטה הכולל מספר קשריות ) ‪Hashimoto’s, multi-‬‬
‫‪ .(nodular goiter‬ככלל‪ ,‬קשרית בודדת מדאיגה הרבה יותר לעומת הליך נודולארי‪ ,‬אם כי גם ‪ MNG‬יכול להסתיר‬
‫בחובו סרטן‪.‬‬
‫שכיחות הסרטן בבלוטת התריס נמצאת בעלייה‪ ,‬ככל הנראה בעיקר עקב אבחון יתר ולא בגלל התהליכים הגורמים‬
‫לו‪ .‬המחלה היא בעלת פרוגנוזה טובה ותמותה נמוכה‪ ,‬במקרה הקלאסי היא אינה מקצרת את החיים‪ .‬בשנות ה‪-‬‬
‫‪ 80‬הייתה בצ'רנוביל תקלה ודליפה של חומר רדיואקטיבי בצורה של ענן שיש הטוענים שהגיע עד אנגליה‪ .‬אחריו‬
‫הייתה עלייה בשכיחויות של סרטן בבלוטת התריס‪.‬‬
‫גורמים מכוונים לסרטן בעת ממצא של קשרית יחידה‪ -‬גדילה מהירה‪ ,‬קשרית קשה שאינה ציסטית‪ ,‬סיפור‬
‫משפחתי‪ ,‬סיפור של הקרנה לראש‪ -‬צוואר בעבר‪ -‬למשל לצורך טיפול בגזזת או באקנה‪ ,‬מין גבר מחשיד יותר כיוון‬
‫שנשים מראות הרבה יותר נודולות שאינן קשורות‪ ,‬בבדיקה פיזיקאלית‪ -‬שיתוק של מיתרי הקול‪ ,‬צרידות חדשה‪,‬‬
‫קיבוע של הקשרית למבנים בצוואר כמו שרירים וכו'‪ ,‬לימפאדנופתיה‪ ,‬קשרית בעלת מרקם מאד מאד קשה‪.‬‬
‫בבירור‪ -‬נעשה ‪ screening‬ל‪ TSH -‬על מנת לשלול מצב בו הוא נמוך ואז מדובר ב‪ .toxic adenoma -‬אם ה‪TSH -‬‬
‫הוא נמוך נלך למיפוי על מנת לוודא שהקשרית החמה שנמצא בו היא זהה לממצא באולטרא‪ -‬סאונד ושאין מדובר‬
‫בשני ממצאים לא קשורים‪ ,‬אם המיקום זהה מניחים שמדובר בקשרית טוקסית חמה שב‪ 99% -‬מהמקרים אינה‬
‫ממאירה‪ .‬לא נכניס מחט לקשרית הזאת‪ ,‬נטפל בהיפרתירואידיזם )ביוד רדיואקטיבי\ ניתוח( ונעקוב‪.‬‬
‫נראה דוגמא ל‪ toxic adenoma -‬המדכאת את כל יתר הבלוטה‪ -‬האונה השמאלית והאיסתמוס לא קולטים ובאונה‬
‫ימין ישנה קשרית מאד מאד חמה שקולטת‪ .‬זה נקרא גם קשרית אוטונומית והיא מהווה ‪ 5%‬מהנודולות‪.‬‬
‫אם נכרות את האדנומה החולה יכול לעבור להיפותירואידיזם‪ -‬מה שלרוב לא קורה כיוון שיתר הבלוטה‬
‫מתאוששת‪ ,‬ייתכנו גם סיבוכים כירורגיים‪.‬‬
‫אם בדיקת ה‪ TSH -‬היא נורמאלית\ גבוהה ואין חשד לפעילות יתר‪ ,‬נחליט האם רוצים לדקור את הגוש או לא‪,‬‬
‫הבדיקה הפתולוגית נעשית תחת אולטרא‪ -‬סאונד באמצעות ‪ fine- needle aspiration‬לקבלת צברים של תאים‪.‬‬
‫ה‪ American thyroid association -‬הגדיר מאפיינים של הקשרית המחייבים אותנו לדגום אותה‪ .‬גודל‪ -‬במידה‬
‫והמראה אינו ממאיר ואין לה מאפיינים של גבולות לא סדירים‪ ,‬הסתיידויות מסוג מסויים‪ ,‬נמליץ לדגום קשרית‬
‫שהיא מעל ‪ 10‬מ"מ‪ ,‬זה מוציא מחשבון קשריות קטנטנות של ‪ 3 -2‬מ"מ שמוצאים אותן במקרה‪ .‬זה נכון גם לגבי‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אנשים ללא סיפור של סרטן במשפחה או הקרנה לראש צוואר‪ .‬תוך כדי ה‪ FNA -‬ניתן לגלות ממצאים נוספים למעט‬
‫הקשרית‪.‬‬
‫ישנו סיכון מוגבר לממאירות במקרה שלקשרית יש גבולות לא סדירים‪,intranodular vascular pattern ,‬‬
‫הסתיידויות‪ ,‬היפו‪ -‬קולואידיות‪.‬‬
‫נראה בלוטה המכילה שלוש קשריות‪ -‬מי מהן חשודה? אפשרות אחת היא לדגום את הממצא הגדול ביותר‪ ,‬או את‬
‫השניים האחרים‪ .‬ניקח בחשבון שבתירואיד לעיתים ישנן ציסטות מלאות קולואיד שעשויות להיות מאד גדולות‪,‬‬
‫הדגימה שלהן תוביל אותנו לאבחנה לאו דווקא של גידול ממאיר והתהליכים הקטנים הם מאפיינים יותר‪.‬‬
‫לגבי הציסטה הגדולה‪ -‬ככלל‪ ,‬לא דוגמים ציסטה אלא אם יש בה מרכיב מעורב‪ ,‬ניתן לנקז אותה אם זה מפריע‬
‫אסטטית‪ ,‬בהקשר של ציסטה הגודל דווקא לא מעיד על הליך גידולי‪ .‬אם אנו דוגמים ציסטה מעורבת‪ ,‬ניקח‬
‫מהאיזור שבין החלק הציסטי לחלק הסולידי‪.‬‬
‫בעבר היו עושים דגימה של ‪ FNA‬במרפאה ללא אולטרא‪ -‬סאונד‪ ,‬היום מבינים כי ישנה חשיבות גבוהה לאי זור‬
‫הדגימה‪ .‬לכן מהדגימה עם שלושת הממצאים ניקח דגימה מההליך הציסטי ומההליך הגדול מתוך השניים הקטנים‬
‫או שלא נדגום את הציסטה כלל‪.‬‬
‫לרוב ציסטות מכילות נוזל‪ 80% ,‬מהן לא יחזרו לאחר ניקוז ולרוב הן שפירות ומכילות קולואיד‪ .‬אם התהליך לא‬
‫חוזר אין בעיה‪ ,‬אם הוא חוזר אין בכך לרוב בכדי להעיד על ממאירות‪ ,‬בכל זאת נרצה להיות משוכנעים בכך‪.‬‬
‫הציסטה יכולה להתבטא ככדור פינג‪ -‬פונג שגדל וצומח בצוואר‪ ,‬הם יש דימום בתוכה זה עשוי להוביל לכאב‪ ,‬לרוב‬
‫כאב אינו מרמז על הליך סרטני‪ ,‬כמו בכל גידול אחר‪.‬‬
‫ה‪ -outcome -‬אם ניקח ‪ 100‬קשריות כ‪ 70 -‬יהיו שפירות‪ 10 -5 ,‬יהיו ממאירות‪ 15 ,‬יהיו חשודות ו‪ 10 -‬יהיו לא‬
‫אבחנתיות‪ -‬המשמעות היא שהבדיקה לא נעשתה כראוי‪ ,‬לא יצא מספיק חומר‪ .‬במקרה של קשרית חשודה‬
‫המשמעות היא שיצא מספיק חומר אך הבדיקה אינה אבחנתית‪.‬‬
‫בין התהליכים השפירים‪ -‬נוכל למצוא את ה‪ ,MNG -‬השימוטו עם קשרית‪ ,‬ציסטה קולואידית שיכול להיות בתוכה‬
‫דימום‪ ,‬אדנומה פוליקולארית‪ .‬בין התהליכים הממאירים‪ -‬נוכל למצוא סרטן בלוטת התריס כאשר הצורה השכיחה‬
‫ביותר היא ‪ ,papillary carcinoma‬השנייה בשכיחותה היא ‪ Medullary carcinoma ,follicular carcinoma‬או‬
‫‪ anaplastic carcinoma‬שהיא הרעה ביותר‪ ,‬זו גם יכולה להיות לימפומה וכן ייתכנו גרורות‪ -‬למשל גידולי שד‬
‫שולחים לתירואיד באופן לא נדיר‪.‬‬
‫נראה את הפתולוגיה של אדנומה בבלוטה‪ -‬התאים נראים שקטים‪ .‬קרצינומה‪ -‬המשטח נראה יותר "כועס"‪,‬‬
‫הגרעינים הרבה פעמים משונצים‪ ,‬מבנה ה‪ follicle -‬הולך לאיבוד ויש בקושי קולואיד‪ .‬נראה דוגמא יותר קשה‬
‫לאבחנה‪ -‬המבנה נשמר ויש קולואיד‪ ,‬התאים יותר צפופים ופלאומורפיים‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫נניח שאבחנו ‪ -benign adenoma‬לא נעזוב אותה לנפשה‪ ,‬אלא‪ ,‬נבקש לחזור על ה‪ US -‬לאחר ‪ 12 -6‬חודשים‪ .‬אנו‬
‫לא מסתפקים בבדיקה אחת כיוון שתיתכן ‪ ,sample error‬דוגמים איזור שנראה הכי מבטיח מבחינה אבחנתית‪.‬‬
‫אם זה ממאיר שולחים לניתוח‪ .total thyroidectomy -‬בעבר הגישה הייתה להוציא אונה‪-Non- diagnostic .‬‬
‫לעיתים לא ניתן לקבוע‪ ,‬נחזור באופן מיידי‪ .‬כאשר קיבלנו מספיק חומר אך הפתולוג לא יודע מה לומר‪ -‬ישנן שתי‬
‫אפשרויות‪ -‬אם הפתולוג נוטה לממאירות או חוזרים או שולחים לניתוח‪ .‬אם הוא חושב שהממצא שפיר שולחים‬
‫למיפוי‪ -‬אם תהיה קליטה ולא נמצא קשר קר‪ ,‬הסבירות לממאירות תרד מאד‪ .‬השילוב של פתולוגיה ‪ +‬קליטה‬
‫במיפוי מוריד משמעותית את הסבירות להליך ממאיר‪ .‬אם המיפוי הוא חם נגיד לחולה לחזור תוך ‪ 12 -6‬חודשים‪.‬‬
‫אם המיפוי קר הסבירות לממאירות הינה גבוהה ביותר‪.‬‬
‫‪ TSH‬גבוה‪ -‬יכול להיות שלחולה יש השימוטו ‪ +‬סרטן ולכן נתקדם ל‪ FNA -‬כמו במקרה של ‪ TSH‬נורמאלי‪.‬‬
‫לגבי אישה עם הרבה מאד קשריות‪ -‬מי מהן נדקור? האם זה אומר שיש כאן סרטן? גם ב‪ MNG -‬יכול להסתתר‬
‫סרטן אם כי הסיכון הוא לא מאד גבוה‪ ,‬פר קשרית הוא דומה לזה של קשרית בודדה‪ .‬מחפשים מאפיינים מחשידים‬
‫והולכים לביופסיה‪.‬‬
‫‪:Thyroid cancer‬‬
‫נניח ומצאנו קשרית ממאירה‪ -‬השכיחות עולה )אולי עקב אבחנת יתר(‪ ,‬מדובר במחלה נפוצה יותר בנשים‪,‬‬
‫התמותה היא נמוכה‪ ,‬הפרוגנוזה פחות טובה בגברים‪ ,‬גם בגיל מבוגר‪.‬‬
‫גורמי סיכון‪ -‬הקרנה‪ ,‬כל מיני סינדרומים שגורמים לסיכון מוגבר לסרטן‪Cowden’s syndrome, Familial -‬‬
‫‪ ,polyposis, Gardener’s syndrome, MEN- 2‬מחלת השימוטו מהווה גורם סיכון לסרטן של בלוטת התריס‬
‫)‪ (papillary\ follicular‬וגם של לימפומה‪ ,‬איזורים של חסר ביוד‪.‬‬
‫הקשרית תהיה לרוב קשה‪ ,‬לא כואבת ששינתה את גודלה ונמצאת לרוב בבדיקה רוטינית‪ -‬נדיר שהחולה יגלה‬
‫אותה בעצמו‪ .‬נפוצה מאד מעורבות של בלוטת הלימפה‪ ,‬בעיקר ב‪ 30%) papillary cancer -‬מהמקרים(‪ ,‬בסרטן‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫מתקדם תיתכן צרידות‪ ,‬הפרעה בבליעה‪ ,‬אופייני תפקודים תקינים של בלוטת התריס‪ -‬כיוון ששאר הבלוטה‬
‫מתפקדת‪.‬‬
‫‪ Follicular carcinoma‬יותר נוטה לשלוח גרורות‪ 15% -10% -‬מהמקרים‪ ,‬האתר השכיח הוא הריאות‪ ,‬אך היא‬
‫יכולה לשלוח גם לעצם‪ ,‬לכבד ונדיר למוח‪ .‬נבצע ‪ US‬על מנת לאפיין את הקשרית ולהבין מהו הסיכון לממאירות‪-‬‬
‫נחפש גבולות לא סדירים‪ ,‬מיקרו‪ -‬קלסיפיקציות‪ ,‬ווסקולאריות אינטרא‪ -‬נודולארית‪ ,‬בלוטות לימפה חשודות‪.‬‬
‫ישנן ‪ 4‬צורות של קרצינומה בבלוטת התריס‪ -‬המוצא של ‪ 3‬הצורות הראשונות הוא מה‪ follicular cells -‬של‬
‫הבלוטה ושל הצורה הרביעית מה‪ .C cells -‬הכי שכיחה היא ה‪ papillary carcinoma -‬שיש לה פרוגנוזה של ‪,95%‬‬
‫לאחריה ‪ follicular carcinoma‬עם פרוגנוזה של ‪ -anaplasic carcinoma ,92%‬מהווה ‪ 1%‬בלבד מכלל גידולי‬
‫בלוטת התריס‪ ,‬הפרוגנוזה שלה היא גרועה ביותר )‪ 13%‬ל‪ 10 -‬שנים(‪ -‬מאמינים כי המקור שלה הוא דה‪-‬‬
‫דיפרנציאציה של אחד הסוגים האחרים‪.‬‬
‫אבחנה‪ -‬תיעשה ב‪.FNA -‬‬
‫נראה איזור קר ב מיפוי שמתאים לקשרית באולטרא‪ -‬סאונד‪ ,‬היא ממאירה בסבירות גבוהה‪.‬‬
‫כאמור‪ ,‬רוב גידולי בלוטת התריס מופיעים בנשים‪ ,‬הגדילה היא הדרגתית ואיטית על פני חודשים‪ -‬שנים‪ .‬ישנו סיווג‬
‫מיוחד‪.‬‬
‫ישנם שלושה עקרונות בטיפול‪ -‬ניתוח טוטאלי של כל הבלוטה‪ ,‬ב‪ 3% -1% -‬נפגעת בלוטת הפארא‪ -‬תירואיד ואז‬
‫יש היפופאראתירואידיזם‪ ,‬לעיתים נדירות יש פגיעה במיתרי הקול‪ .‬לאחר הניתוח לעיתים נותנים יוד רדיואקטיבי‪-‬‬
‫לפי גודל הגידול‪ ,‬פלישה לאיברים‪ ,‬עירוב של בלוטות לימפה‪ ,‬רק שארית של בלוטת תריס לא תקינה תקלוט אותו‪.‬‬
‫זהו אחד העקרונות הכי חשובים בטיפול בבלוטת התריס‪ ,‬חוזרים על כך במעקב אחר החולים לאורך שנים‪ .‬המנה‬
‫היא לא גבוהה עקב סיכון לפיתוח לויקמיה‪ .‬היוד נקלט בבלוטות הרוק מה שעשוי לגרום ליובש ובאופן נדיר לדיכוי‬
‫של מוח העצם ולירידה בספירות שהיא לרוב חולפת‪.‬‬
‫לאחר שהוצאנו את הבלוטה ונתנו טיפול ביוד רדיואקטיבי‪ ,‬מעלים את כל החולים על מינון של תירוקסין שידכא את‬
‫הרמות של ‪ TSH‬מתחת לגבול התחתון של הנורמה‪ -‬הוא הרי ה‪ GF -‬של תאי בלוטת התריס ועלול להוביל לשגשוג‬
‫של הגידול אם נותר‪ .‬ההמלצות לגבי הרמות המדוייקות הן על פי ה‪ stage -‬של המחלה והזמן לאחר הטיפול‪-‬‬
‫הסיכון להישנות הכי גבוה ב‪ 5 -‬השנים הראשונות‪ ,‬לאחר מכן מרפים‪.‬‬
‫מעקב ארוך‪ -‬טווח‪ -‬ראשית נחפש חזרה מקומית על ידי בדיקה פיזיקאלית ואולטרא‪ -‬סאונד‪ .‬עוקבים גם אחר רמות‬
‫התירוגלובולין המופרש על ידי תאי הבלוטה אם הם קיימים‪ ,‬אם הניתוח והדיכוי היה מוצלח לא אמורים למצוא‬
‫תירוגלובולין בדם‪ .‬החולים הללו מגיעים כל חצי שנה לבדיקות דם‪ .‬על מנת לוודא שהתירוגלובולין הוא מאד‬
‫‪ suppressed‬יש לעשותו ב‪ TSH -‬גבוה‪ .‬לכן או שמפסיקים את התירוקסין לתקופה קצרה או שנותנים ‪ TSH‬בצורה‬
‫רקומביננטית‪ ,Thyrogen -‬נרצה להוביל למצב האופטימאלי של ‪ TSH‬גבוה אשר יעורר רקמת תירואיד באשר היא‪.‬‬
‫עושים את בדיקה זו רק פעם אחת‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫המחיר של מתן תירוקסין במינון גבוה לדיכוי רמות ה‪ -TSH -‬באוכלוסייה המבוגרת זה מגדיל את הסיכון‬
‫לאוסטאופרוזיס ולשברים וכן את הסיכון ל‪ AF -‬כפי שציינו בהקשר של היפרתירואידיזם סאב‪ -‬קליני‪ .‬לכן ככל‬
‫שהזמן עובר מורידים את היד מההדק של מתן תירוקסין‪.‬‬
‫‪ -Anaplastic carcinoma‬גידול שגדל מהר מאד‪ ,‬ממית תוך חודשיים‪ ,‬כנראה מקורו מדה‪ -‬דיפרנציאציה של שני‬
‫הסוגים האחרים‪ .‬החולים מתים מחנק‪ -‬התהליך גדל ולוחץ על הטרכיאה‪ ,‬לעיתים שמים להם טרכיאוסטומיה‬
‫מניעתית‪ .‬אין טיפול והמוות הוא מאד עצוב‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פרופ' גרוס‪.‬‬
‫‪:Endocrine hyper- tension‬‬
‫יתר לחץ דם הינה בעיה די שכיחה שהיא בעלת משקל רפואי עצום‪ 1 ,‬מכל ‪ 5‬אנשים מעל גיל ‪ 50‬סובל ממנה‪ .‬רוב‬
‫המקרים )‪ (94% -92%‬מוגדרים כ‪ essential hypertension -‬והמשמעות היא שהסיבה שגרמה לכך אינה ידועה‪.‬‬
‫יתר לחץ דם שכן ניתן להגדירו פתוגנטית הוא יתר לחץ דם שניוני כאשר ‪ 8% -6%‬מהמקרים הם על רקע מחלות‬
‫כליה למיניהן‪ ,‬ישנן סיבות נדירות אחרות כמו קוארקטציה של האאורטה וכן הלאה‪.‬‬
‫מתוך הקטגוריה של יתר לחץ דם שניוני‪ ,‬יתר לחץ דם אנדוקריני מהווה ‪ 2% -1%‬מהמקרים של יתר לחץ דם‪.‬‬
‫בקטגוריה זאת נמצא את ה‪ -primary hyperaldosteronism -‬שלאחרונה חל שינוי בהגדרה שלו‪ .‬הוא נחשב נדיר‬
‫בעבר )‪ ,(0.3%‬ההגדרה התבססה על היחס בין רמת האלדוסטרון לרנין בפלסמה‪ ,‬לאחרונה היא הוגמשה וכיום‬
‫השיעור של היפר‪ -‬אלדוסטרוניזם ראשוני קפץ ל‪ 15% -‬מכלל הסובלים מיתר לחץ דם שניוני‪ .‬גם ‪Cushing’s‬‬
‫‪ -syndrome‬המתאפיינת אף היא ביתר‪ -‬לחץ דם ו‪ -Pheochroocytoma -‬גידול של מדולת האדרנל‪ ,‬נכללים‬
‫בהגדרה של יתר לחץ דם שניוני אנדוקריני‪.‬‬
‫עיקר המקרים של יתר לחץ אנדוקריני הם בעצם על בסיס של בעיה פתולוגית כלשהי בבלוטת האדרנל‪ .‬גידולים או‬
‫מצבים פתוגנטיים של קורטקס האדרנל עשויים לגרום ליתר לחץ דם אנדוקריני כאשר הבעיה היא ב‪zona -‬‬
‫‪ glomerulosa‬המייצרת מינרלוקורטיקואידים או ב‪ zona fasciculata -‬אשר מייצרת גלוקוקורטיקואידים‪ .‬כאשר‬
‫ישנה בעיה במדולת האדרנל שבה יש תאים האמורים להפריש קטכולאמינים נקבל יתר לחץ דם‪ ,‬למשל במקרה‬
‫של גידול בשם פיאוכרומוציטומה‪.‬‬
‫נראה באופן סכמטי את מנגנון הפעולה של המערכת הסימפפטית‪ -‬יש לנו ‪ output‬מהמוח שיורד בחוט השדרה‪,‬‬
‫ממנו יש מעבר של ‪ pre- synaptic fiber‬שהולך לגנגליון הסימפטטי‪ ,‬שממנו יוצא תא עצב נוירואדרנרגי שהולך‬
‫לרקמת המטרה שלו‪ -‬ללב‪ ,‬לכלי הדם‪ ,‬לבלוטות הפרשה פנימיות וכו'‪ .‬גם חלקה הפנימי של האדרנל מעוצבב על‬
‫ידי סעיף שכזה‪ ,‬הוא עושה סינאפסה על תאים באדרנל שהם היחידים בגוף שיודעים לייצר אפינפרין‪ ,‬כתוצאה מכך‬
‫יש שחרור שלו לזרם הדם‪.‬‬
‫מסלול הסינתזה של קטכולאמינים‪ -‬התאים האדרנרגיים והנוראדרנרגיים ברובם מכילים אנזים שנקרא ‪thyrosine‬‬
‫‪ hydroxylase‬הדרוש לסינתזה של ‪ ,CA‬הוא הופך טירוזין ל‪ ,L- DOPA -‬אנזים נוסף בשם ‪amino- acid‬‬
‫‪ decarboxylase‬הופך אותו לדופמין‪ -‬החומר הראשון שהוא בעל פעילות ביולוגית‪ ,‬הוא עובר הידרוקסילציה לכדי‬
‫נוראפינפרין על ידי האנזים ‪ -dopamine beta hydroxylase‬זה יכול לקרות בכל תא סימפטטי בגוף‪ .‬לעומת זאת‪,‬‬
‫נוראפינפרין עובר מתילציה באדרנל בלבד לאפינפרין על ידי האנזים ‪phenylethanolamine-n-‬‬
‫‪ .methyltransferase- PNMT‬לנוראפינפרין ואפינפרין ישנן פעילויות מעט שונות‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ה‪ CA -‬לא רק עושים את פעולתם‪ ,‬אלא‪ ,‬עוברים גם תהליך של סילוק ומטבוליזם לאחר הפרשתם‪ .‬חלק גדול מהם‬
‫עובר ‪ re- uptake‬על ידי הצד הפרה‪ -‬סינאפטי של הסינאפסה האדרנרגית‪ .‬זהו תהליך חסכוני של הגוף שאנו‬
‫נעזרים בו להדמייה ולטיפול בגידולים שמקורם בתאים אלה‪ .‬מה שלא נקלט חזרה עובר הליך של פירוק‪ .‬שני‬
‫ההורמונים עוברים פירוק על ידי אנזים בשם ‪ -catechol o methyltransferase- COMT‬יש צימות של שייר מתיל‬
‫ויצירה של ‪) metanephrin & normetanephrin‬זה קורה בתא הסימפטטי עצמו(‪ ,‬אז הם מופרשים החוצה מהתא‬
‫)תכונה שאנו מנצלים לאבחון הגידולים(‪.‬‬
‫בפריפריה קיים אנזים נפוץ ביותר שנקרא ‪ ,monoamine oxidase- MAO‬הוא גורם לפירוק של המטנפרין‬
‫והנורמטנפרין למטבוליט נוסף שנקרא ‪ vanylmandelic acid- VMA‬וניתן למדידה‪ ,‬הרמות שלו מאפשרות לנו‬
‫לקבוע האם יש או אין הפרשת יתר של ‪ .CA‬אם כן‪ ,‬ניתן למדוד את החומרים הפעילים או את תוצרי הפירוק‬
‫שלהם‪.‬‬
‫‪:Pheochromocytoma‬‬
‫גידול מאד נדיר‪ ,‬אם לא נחשוב עליו לא נוכל לאבחן אותו‪ ,‬מה שיכול להיות קטסטרופאלי עבור החולה‪ .‬מדובר ב‪-‬‬
‫‪ 0.1%‬או פחות מהמקרים של יתר לחץ דם‪.‬‬
‫הוא כונה בעבר ה‪ -10% tumor -‬ב‪ 10% -‬מהמקרים הגידולים הם דו‪ -‬צדדיים‪ 10% ,‬נמצאים מחוץ לאדרנל‬
‫במקום כלשהו לאורך השרשרת הסימפטטית‪ 10% ,‬בעבר )והיום ‪ (20%‬מהגידולים הם משפחתיים‪ 10% ,‬בעלי‬
‫פוטנציאל ממאיר‪.‬‬
‫הביטויים‪ -‬באופן קלאסי נראה אדם עם אירועים של כאב ראש קשה‪ ,‬חזק ופועם‪ ,‬הזעה ודפיקות לב‪ ,‬לחץ הדם‬
‫הוא גבוהה מאד‪ .‬יכול להיות ‪ tremor‬עקב הפעילות הסימפטטית המוגברת‪ ,‬כאבים בחזה עקב ואזוקונסטריקציה‬
‫של הכלים הקורונאריים‪ ,‬כאבי בטן עקב ואזוקונסטריקציה של כלי הדם במערכת העיכול‪ ,‬בחילה‪ ,‬הקאה‪ ,‬תחושה‬
‫כאילו החולה עומד למות‪.‬‬
‫בין ההתקפים ייתכנו אירועים של הזעה‪ ,‬ידיים ורגליים קרות עקב הואזוקונסטריקציה‪ ,‬ירידה במשקל ועצירות‪.‬‬
‫כל אלה קלאסיים‪ ,‬הרבה פעמים הפיאוכרומוציטומה יכולה להתנהג כמו יתר לחץ דם רגיל‪sustained -‬‬
‫‪ .hypertension‬מופע לא קלאסי אינו שולל‪.‬‬
‫בבדיקה‪ -‬יתר לחץ דם‪ -orthostatic hypotension ,‬עקב היעדר האפשרות לקומפנסציה כיוון שהמערכת היא כל‬
‫הזמן בואזוקונסטריקציה‪ ,‬ההגדרה היא ירידה של ‪ 20‬מ"מ כספית משכיבה לעמידה‪ ,‬טכיקרדיה‪.‬‬
‫הגידול יכול להיות ספוראדי‪ -‬בודד‪ ,‬ללא נטייה משפחתית‪ ,‬לא בהכרח כולל מעורבות של בלוטות נוספות בגוף‪ .‬ב‪-‬‬
‫‪ 30% -20%‬מהמקרים נראה צורות משפחתיות‪ -MEN2 -‬תסמונת על רקע מוטציה בגן ה‪ RET -‬שהוא‬
‫פרוטואונקוגן‪ ,‬ישנן ‪ 3‬בלוטות בגוף שמעורבות‪ -‬מדולת האדרנל )ב‪ 40% -‬מהמקרים(‪ ,‬היפרפאראתירואידיזם )ב‪-‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ 40%‬מהמקרים של ‪ ,(MEN2 A‬קרצינומה מדולארית של בלוטת התריס )ב‪ 100% -‬מהמקרים(‪ -‬מקורה בתאי ה‪-‬‬
‫‪.C‬‬
‫‪ -Von- Hippel Lindau syndrome‬לא נדירה במיוחד‪ 1 ,‬ל‪ 33,000 -‬מהאוכלוסייה‪ ,‬יש פגיעה בהרבה איברים‪-‬‬
‫המנגיומות בקרקעיות העיניים‪ ,‬המנגיובלאסטומות ב‪ ,CNS -‬גידולים של הכליה מסוג ‪renal cell carcinoma‬‬
‫ופיאוכרומוציטומות כאשר מתוך כלל החולים הן מופיעות ב‪.15% -‬‬
‫שתי אלה הינן מחלות תורשתיות סינדרומיות‪ -‬יש פגיעות של יותר ממערכת אחת הגוף‪ ,‬התורשה של כל הסוגים‬
‫המשפחתיים היא ‪ .AD‬עם זאת‪ ,‬המחלה יכולה להופיע בצורה משפחתית שאינה סינדרומטית‪ ,‬מתוארים ‪ 8‬סוגים‬
‫שונים וכל פעם מתגלה גן אחר‪ .‬הגנים החשובים הם מהקבוצה של ה‪ -SDH -‬אנזים מיטוכונדריאלי‪ ,‬כל אחת מתת‪-‬‬
‫היחידות שלו )יש ‪ (4‬כאשר הן מוטנטיות עשויות לגרום למחלה‪ .‬ישנן מוטציות נוספות ב‪ 7 -‬גנים נוספים‪.‬‬
‫גם ב‪ -NF1 -‬ב‪ 1% -‬מהמקרים ייתכנו פיאוכרומוציטומות‪.‬‬
‫מתי כדאי לחשוד במחלה? כאשר מופיע חולה הסובל מיתר לחץ דם אפיזודי שמופיע בטריאדה של כאב ראש‪,‬‬
‫הזעה ודפיקות לב‪ ,‬בחולה עם יתר לחץ דם עמיד לטיפול גם אם אין סימנים קלאסיים אופייניים‪ ,‬או עם יתר לחץ‬
‫דם לבילי‪ -‬שיש בו פלוקטואציות רבות‪ .‬נחשוב על כך גם במקרה של חולה שעובר ניתוח בגלל סיבה אחרת כאשר‬
‫בזמן האינדוקציה של ההרדמה הוא העלה לחץ דם בצורה היסטרית )ערכים סיסטוליים מעל ‪ 300‬ודיאסטוליים‬
‫מעל ‪ -(150‬יכול להיות שההרדמה גרמה לשחרור ‪ CA‬מהגידול‪ ,‬במקרה של יתר לחץ דם וסיפור משפחתי‪.‬‬
‫‪ -Incidental adrenal mass‬ה‪ incidentalomas -‬מופיעות בלמעלה מ‪ 5% -‬מהאוכלוסייה מעל גיל ‪ ,50‬לעיתים‬
‫מוצאים אותן בהדמייה שנעשתה בגלל סיבה אחרת‪ 1% ,‬מהן יהיו פיאוכרומוציטומה‪ ,‬כל היתר הן אדנומות‬
‫שפירות של האדרנל‪ .‬גם יתר לחץ דם בגיל צעיר מעלה חשד‪ -Takotsubo cardiomyopathy .‬מצב בו יש עודף‬
‫פתאומי ב‪ CA -‬שגורם ללב להיכנס ל‪ acute failure -‬שהוא לרוב הפיך‪ ,‬זאת לאחר כל סטרס קשה‪ -‬תאונת דרכים‬
‫קשה‪ ,‬התקף לב קשה וכן הלאה‪ ,‬הלב מתרחב ואינו מתכווץ כמו שצריך ויש בצקת ריאות‪ ,‬יש לו מראה של מלכודת‬
‫תמנונים יפנית ותמונה אופיינית באקו‪.‬‬
‫אבחנה‪ -‬כמו בכל המחלות באנדוקרינולוגיה האבחנה היא ביוכימית‪ ,‬ישנן מספר פעולות שניתן לעשות על מנת‬
‫לאבחן‪ ,‬שהן לרוב פונקציה של נגישות‪ .‬ניתן לעשות איסוף שתן ל‪ ,CA -‬זה מחייב דיאטה מסויימת והוספה של‬
‫חומר משמר חומצי על מנת שה‪ CA -‬לא יתפרקו‪ ,‬לבדיקה זו יש רגישות של ‪ .70%‬ניתן לבדוק את המטבוליטים‪-‬‬
‫מטנפרינים בשתן‪ ,‬הרגישות היא ‪ 70%‬ומעלה‪ .‬כאשר משלבים את הבדיקות הרגישות עולה מעל ‪ .85%‬הבדיקה‬
‫האולטימטיבית כיום היא בדיקת מטנפרינים בדם‪ -‬היא די רגישה וספציפית‪ ,‬הרגישות היא מעל ‪ 80%‬ויש הטוענים‬
‫שמגיעים גם ל‪.100% -‬‬
‫האמצעי להוכחה\ לשלילה של פיאוכרומוציטומה היא עלייה בתוצרי ההפרשה בדם או בשתן‪.‬‬
‫הדמייה‪ -‬תיעשה כמעט רק לאחר אבחנה ביוכימית‪ ,‬האמצעי הטוב ביותר הינה בדיקת ‪ CT‬עם פרוטוקול אדרנל‪-‬‬
‫ברוב המקרים של ‪ CT‬מזריקים מיד חומר ניגוד תוך ורידי ומדמים‪ ,‬באדרנל חשוב לראות את הגוש לפני הכנסת‬
‫חומר ניגוד‪ ,‬זאת מכיוון שאז יש לנו אפשרות למדוד את צפיפות הרקמה שלו‪ .‬צפיפות הרקמה נמדדת על ידי‬
‫‪ ,Housfield units- HU‬רקמה בעלת צפיפות נמוכה מכילה הרבה ליפידים ואילו רקמה שמכילה הרבה מים בעלת‬
‫צפיפות גבוהה‪ .‬פיאוכרומוציטומה מכילה הרבה מים ולכן הצפיפות שלה היא מעל ‪ ,20 HU‬אדנומות לעומת זאת‪,‬‬
‫שהן הממצאים השכיחים ביותר באדרנל בעלות צפיפות נמוכה כיוון שמקורן מהקורטקס והן מכילות ליפידים‪-‬‬
‫מתחת ל‪.-10 HU -‬‬
‫לאחר מכן נזריק חומר ניגוד ונבדוק מהו קצב הפינוי שלו מהנגע כפונקציה של הזמן‪ ,‬לרוב זה נעשה לאחר ‪10‬‬
‫דקות‪ .‬קצב פינוי גבוה‪ -‬בעד אדנומה‪ ,‬קצב פינוי נמוך ורטנציה של חומר הניגוד בנגע‪ -‬פיאוכרומוציטומה\ גרורה‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ -MRI‬ב‪ T2 -‬אדרנל שמכיל הרבה מים ייצבע בלבן‪ ,‬בדיקות פונקציונאליות‪ -I123MIBG -‬אנלוג של נוראפינפרין‬
‫שמתנהג באופן זהה לו בגוף‪ ,‬חומר זה עובר קליטה בסינאפסה בדומה לאופן בו נוראפינפרין עובר ‪re- uptake‬‬
‫לנוירון‪ ,‬זה קורה גם בגידולים והוא נכנס לגידול וממפה אותו באופן ספציפי‪.‬‬
‫‪ -PET- 18FDG‬ממקם בעיקר כרומוציטומות שהן פעילות מבחינה ביולוגית‪ ,‬קצב קליטת הסוכר יהיה גבוה יותר‬
‫בגידולים שהם יותר פעילים‪ ,‬זה בעיקר נכון כאן כיוון שהפעילות בגידול הינה אנאירובית‪ .‬חלק גדול מהגידולים‬
‫הללו מבטאים על פני השטח קולטנים להורמון שנקרא סומטוסטאטין‪ ,‬ניתן לסמן אותו על ידי איזוטופ רדיואקטיבי‪.‬‬
‫הטיפול‪ -‬כמו בכל גידול אנדוקריני כמעט‪ ,‬כירורגיה‪ .‬אם הגידול ממוקם לאדרנל הוא עובר כריתה‪ ,‬היום זה נעשה‬
‫בצורה לפרוסקופית שמאפשרת למטופל החלמה מהירה ומונעת סיבוכים לאחר הניתוח כמו זיהומים או בקעים‬
‫בפצע הניתוח‪ ,‬הריפוי הוא יותר טוב‪ .‬חשוב שהחולה יהיה מוכן לניתוח‪ -‬לעיתים הגידול מתבטא ביתר לחץ דם‬
‫שנובע מהרדמה )כפי שציינו(‪ ,‬לכן עלינו ראשית לחסום את הפעילות האדרנרגית ובעיקרה האלפא אדרנרגית‪.‬‬
‫לשם כך ניתן ‪ .Doxasocin, Phentolamine -alpha blockers‬במידה וכתוצאה מה‪ alpha blockers -‬החולה הופך‬
‫טכיקרדי‪ ,‬נוסיף גם ‪.beta blockers‬‬
‫טיפול בחולה עם פיאוכרומוציטומה באמצעות חסמי ביטא יכול להיות מסוכן‪ -‬הם מונעים הרחבת כלי דם בשריר‬
‫ולכן כאשר יש עודף עצום של ‪ CA‬תיתכן עלייה בלחץ הדם באופן פרדוקסאלי כיוון שמנענו את הרחבת כלי הדם‬
‫בפריפריה‪.‬‬
‫‪:Mineralocorticoid execss‬‬
‫יצירת האלדוסטרון ב‪ -zona glomerulosa -‬ההתחלה היא מחלבון שנקרא ‪ ,StAR‬אשר פותח מערכת של סינתזה‬
‫שהחומר הראשוני שלה הוא כולסטרול‪ ,‬בסופו של דבר ישנה סינתזה של אלדוסטרון‪ .‬הוא עובד על המערכת‬
‫המאספת בכליה ומגביר את הפרמיאביליות של נתרן‪ .‬לכן נתרן נכנס לתא ויוצא ממנו בחזרה לדם באמצעות‬
‫משאבה שעובדת על פי מפל ריכוזים‪ .‬כתוצאה מכך תחול עלייה בנפח ובלחץ הדם‪ .‬המשאבה זורקת נתרן‬
‫ומכניסה אשלגן‪ -‬שיוצא לשתן‪ ,‬ולכן המצב הרבה פעמים מלווה בהיפוקלמיה‪.‬‬
‫הרצפטור למינרלוקורטיקואידים משותף גם לקורטיזול‪ ,‬לכן על מנת למנוע פעולה לא ספציפית הקורטיזול הופך‬
‫לקורטיזון באופן מקומי‪ .‬זה נעשה על ידי אנזים שנקרא ‪.11- beta HSD type 2‬‬
‫מערכת הרנין‪ -‬אנגיוטנסין‪ -‬אלדוסטרון‪ -‬הכליה רגישה לנפח הדם שזורם דרכה‪ ,‬לירידה בנתרן ולעלייה באשלגן‪,‬‬
‫כאשר יש ירידה בנפח הדם ושינוי של כל אלה תתרחש הפרשה של רנין‪ ,‬הוא הופך לאנגיוטנסין ‪ 2‬על ידי פעולתם‬
‫של שני אנזימים )‪ ,(ACE 1 & 2‬הוא יכול לפעול ישירות על כלי הדם ולגרום לואזוקונסטריקציה‪ .‬הרנין מפעיל את‬
‫שכבת ה‪ zona glomeruloza -‬באדרנל ומוביל להפרשת אלדוסטרון‪ .‬ישנה גם הפרשה מועטה שלו שהיא רגישה ל‪-‬‬
‫‪ .ACTH‬אלדוסטרון עובד על הכליה וכתוצאה מכך ישנה עלייה בנתרן בדם‪ ,‬ירידה באשלגן ועלייה בנפח הדם‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫עודף מינרלוקורטיקואידים מחולק לראשוני‪ ,‬שניוני או ‪ -apperent mineralocorticoid access‬התמונה הקלינית‬
‫והביוכימית מזכירות מאד היפראלדוסטרוניזם )לחץ דם גבוה ואשלגן נמוך( אך רמות האלדוסטרון והרנין שתיהן‬
‫נמוכות‪.‬‬
‫אבחנה בין ‪ -primary & secondary hyperaldosteronism‬ב‪ primary -‬הפעילות של רנין בפלסמה )‪ (PRA‬מהווה‬
‫מדד‪ ,‬היא תהיה נמוכה והאלדוסטרון יהיה גבוה‪ .‬כאשר ה‪ PRA -‬גבוהה מדובר במצב שניוני‪ -‬למשל בהיצרות של‬
‫עורקי הכליה‪ ,‬אצל אנשים מבוגרים‪ ,‬על רקע של ‪ fibro- muscular dysplasia‬בצעירים או גידול של ה‪-‬‬
‫‪.juxtaglomerular apparatus‬‬
‫‪ ,Conn’s syndrome -Primary hyperaldosteronism‬יתר לחץ דם המלווה בהיפוקלמיה ובאלקלוזיס מטבולי‪ ,‬כפי‬
‫שציינו בתחילה‪ ,‬שכיחותו הולכת ועולה עקב שינוי בהגדרה‪ .‬ייתכנו שני מצבים עיקריים היכולים לגרום‬
‫להיפראלדוסטרוניזם‪ -‬אדנומה בשני שליש מהמקרים או היפרפלזיה אידיופטית של שני האדרנלים ב‪40% -30% -‬‬
‫מהמקרים‪ ,‬גם בגידול ממאיר של האדרנל ניתן לראות זאת אך זה נדיר ביותר‪.‬‬
‫הפרזנטציה‪ -‬יתר לחץ דם בינוני‪ -‬קשה שקשה לאזנו באמצעות התרופות המקובלות‪ ,‬מלווה לרוב בהיפוקלמיה אך‬
‫ב‪ 40% -‬מהמקרים לא נראה אותה‪ ,‬אלדוסטרון ברמות גבוהות הוא טוקסי ולכן כאשר המצב מתמשך תיתכן‬
‫היפרטרופיה של חדר שמאל ומחלה מיקרו\ מאקרווסקולארית מעבר לאפקט ההיפר‪ -‬טנסיבי שלו‪.‬‬
‫במעבדה‪ -‬האשלגן נמוך באופן טיפוסי אך הוא לא חייב להיות‪ ,‬אלקלוזיס מטבולית‪ ,‬לעיתים ישנה עלייה קלה‬
‫בנתרן אך זה לא משהו ששמים לב אליו‪ .‬ההיפוקלמיה עשוייה לגרום לחולשת שרירים‪ ,‬זוהי אחת הסיבות ל‪-‬‬
‫‪ nephrogenic diabetes insipidus‬ולפוליאוריה‪.‬‬
‫האם נעשה ‪ screening‬לכל מי שיש לו יתר לחץ דם? כמובן שלא‪ ,‬נעשה ‪ screening‬לכל מי שיש לו יתר לחץ דם‬
‫והיפוקלמיה‪ ,‬אנשים עם יתר לחץ דם קשה לאיזון או אנשים צעירים )מתחת ל‪ (30 -‬הסובלים מיתר לחץ דם‪ ,‬וגם‬
‫במקרה של ‪ adrenal incidentaloma‬כאשר לחולה יש יתר לחץ דם‪.‬‬
‫ישנם שלושה שלבים באבחנה‪ -‬סינון‪ -‬האם יש או אין חשד והאם מדובר בהיפרפלזיה או באדנומה?‬
‫ניתן לקחת דגימת דם ולבדוק בה את רמת האלדוסטרון וה‪ PRA -‬וכן גם את היחס ביניהם‪ .‬ישנם ערכי סף מתחתם‬
‫לא נתייחס ליחס‪ ,‬האלדוסטרון והרנין אמורים להיות מעל\ מתחת לסף מסויים בהתאמה‪ .‬אם היחס הוא מעל ‪30‬‬
‫זה סוגסטיבי ומעל ‪ 50‬זה אבחנתי‪ ,‬רצוי שרמות האשלגן יהיו תקינות בעת ביצוע הבדיקה‪ .‬רוב התרופות אינן‬
‫מפריעות לבדיקה אך כדאי להפסיק ליטול חסמי ביטא אשר מובילים לעלייה בהפרשת הרנין‪ ,‬גם לא‬
‫‪ Spironolactone‬אשר חוסם את הרצפטור של המינרלוקורטיקואיד ועשוי להעלות את רמותיו בדם‪ ,‬עדיף גם ללא‬
‫‪.ACEI‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ה‪ screening -‬אינו חד‪ -‬משמעי‪ ,‬אנו רוצים להדגים אוטונומיות של ההפרשה‪ -‬שהיא אינה נמצאת בבקרה‬
‫פיזיולוגית‪ ,‬זה נעשה בצורה פשוטה‪ -‬מביאים את החולה לאשפוז יום ומזליפים לו ‪ 2‬ליטר סיילין לפרק זמן מסויים‬
‫)‪ ,(saline infusion test‬בודקים האם כן או לא הייתה ירידה באלדוסטרון‪ ,‬הוא אמור לרדת מתחת לערך של ‪5‬‬
‫ננוגרם לדציליטר עקב ה‪ volume expansion -‬שגורם לכליה להפסיק את ההפרשה של רנין‪.‬‬
‫אם אין ירידה נרצה לדעת האם זה על רקע של אדנומה או של היפרפלזיה דו‪ -‬צדדית‪ ,‬ישנו מבחן שמתבסס על‬
‫העובדה שהיפרפלזיה הוא הליך שעדיין מגיב לגירוי פיזיולוגי‪ ,‬נגיד לבן אדם לקום משכיבה וללכת מספר שעות‬
‫)‪ ,(posture test‬אז נבדוק שוב את רמות האלדוסטרון‪ -‬אם הייתה עלייה ברמה שלו המשמעות היא שהייתה‬
‫תגובה לגירוי ושהחולה סובל מהיפרפלזיה‪ ,‬במקרה של אדנומה לא יהיה שינוי ברמותיו‪.‬‬
‫הדגמה אנטומית ב‪ -CT -‬הגידולים הללו הם יחסית קטנים ואינם עולים על ‪ 10‬מ"מ‪ ,‬על כן אולטרא‪ -‬סאונד אינו‬
‫מתאים לאבחנה‪.‬‬
‫נניח שאבחנו היפר‪ -‬אלדוסטרוניזם אצל אדם בן ‪ 60‬ויש ממצא ב‪ ,CT -‬זו עדיין יכולה להיות ‪ incidentaloma‬שאינה‬
‫מפרישה והחולה בכלל סובל מהיפרפלזיה‪ ,‬אותה לא רואים ב‪ .CT -‬עלינו להיזהר ואנו חייבים בגיל המבוגר לעשות‬
‫טסט נוסף שיאפשר לנו להבדיל בין היפרפלזיה לבין אדנומה‪.‬‬
‫עושים צנתור ורידי ולוקחים רמות אלדוסטרון משני האדרנלים )‪ -(adrenal venous sampling‬אם רואים שהצד‬
‫שנחשד לנוכחות אדנומה מפריש יותר זה מעיד על אדנומה מפרישה וישנה אינדיקציה לניתוח‪ .‬במידה ושני‬
‫הצדדים מפרישים כמות זהה קרוב לוודאי שמדובר בהיפרפלזיה ואז ניתוח לא יעזור‪ .‬ברוב האדנומות בכלל לא‬
‫צריך לגעת‪ ,‬לכן מקובל שבחולים מעל גיל ‪ 40‬עם היפראלדוסטרוניזם ‪ +‬ממצא מבצעים את בדיקה זו‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬במקרה של אדנומה שהוכחנו שהיא מקור ההפרשה נבצע ניתוח לפרוסקופי‪ ,‬בהיפרפלזיה‪ -‬ניתן טיפול‬
‫תרופתי כאשר תרופת הבחירה הינה ‪ -Spironolactone‬אנטגוניסט לאלדוסטרון‪ -Amiloride ,‬עובדת בצורה דומה‪,‬‬
‫‪ -Aplerenone‬אף הוא אנטגוניסט לרצפטור‪ -Spironolactone .‬גורמת לגניקומסטיה בגברים עקב מבנה תלת‪-‬‬
‫מימדי הדומה לאסטרוגן ולכן מחליפים ל‪ Aplerenone -‬אשר אינה גורמת לכך‪.‬‬
‫לסיכום‪ ,‬אם יש יתר לחץ דם והיפוקלמיה בודקים את הערכים האבסולוטיים של רנין ואלדוסטרון‪ ,‬אם הם גבוהים‬
‫הולכים לכיוון של יתר לחץ דם שניוני‪ .‬אם האלדוסטרון גבו ה ואילו הרנין נמוך הולכים לכיוון של יתר אלדוסטרוניזם‬
‫ראשוני ואם שניהם נמוכים הולכים לכיוון של ‪.apparent mineralocorticoid access‬‬
‫ייתכנו מצבים הורמונאליים אחרים שיכולים להתלוות ליתר לחץ דם‪ -‬היפותירואידיזם‪ -‬גורם במקרים קיצוניים ליתר‬
‫לחץ דם דיאסטולי‪ ,‬היפרתירואידיזם‪ -‬גורם ליתר לחץ דם סיסטולי‪ ,‬אקרומגלייה‪ -‬גורם לאצירת מלחים‪,‬‬
‫היפרפאראתירואידיזם‪ -‬גם כן יכול להיות אחראי ליתר לחץ דם‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ -Licorice ingestion‬הליקוריץ מכיל חומר שהוא בעל דמיון מבני למינרלוקורטיקואיד ולכן הוא גורם לתמונה קלינית‬
‫שמזכירה ‪ mineralocorticoid excess‬אבל מדכא הפרשה של רנין ואלדוסטרון‪ .‬הוא גם מופיע בתוספי מזון‪.‬‬
‫‪ -Glucocrticoid Remediable Aldosteronism- GRA‬מצב משפחתי‪ ,‬מועבר בתורשה ‪ .AD‬מתאפיין ביתר לחץ דם‬
‫מתחת לגיל ‪ .10‬ישנה עלייה בשכיחות של ‪ CVAs‬בחולים‪ .‬ישנו שינוי גנטי ושחלוף של הפרומוטור של האנזים‬
‫ביטא הידרוקסילאז לפרומוטור של אלדוסטרון סינתאז ולכן ישנה עלייה ברמות האלדוסטרון‪ .‬מדכאים זאת על ידי‬
‫מתן של גלוקוקורטיקואידים‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פרופ' גרוס‪.‬‬
‫‪:Neuroendocrine tumors‬‬
‫מדובר בגידולים שמקורם בתאים שתפקידם לייצר נוירוטרנסמיטורים\ נוירומדולטורים\ נוירופפטידים‪ .‬הם יודעים‬
‫לא רק לסנתז אותם‪ ,‬אלא‪ ,‬גם לאגור אותם בגרנולות הפרשה בתא‪ ,dense core granules -‬אשר זמינות במצב‬
‫שקט לשחרר את ההורמון לזרם הדם לאחר גירוי פיזיולוגי מתאים )על ידי עצב\ סינאפסה\ פעולת הורמון אחר(‪.‬‬
‫מה שמבדיל את התאים הללו מתאי עצב הוא היעדרם של אקסונים וסינאפסות‪.‬‬
‫נראה תא של ‪ -carcinoid‬גידול נוירואנדוקריני של המעי הדק‪ ,‬ניתן לראות הרבה גרנולות שהן בעלות ‪ core‬מאד‬
‫שחור ובולט‪ ,‬בתוכן נאגרים חומרים הזמינים להפרשה‪.‬‬
‫גידולים אלה ממוקמים בגוף באופן יותר שכיח לאורך מערכת העיכול‪ ,‬בריאות )שבעובר מהוות חלק ממערכת‬
‫העיכול(‪ ,‬בלבלב האנדוקריני‪ -‬באחד מסוגי התאים באיי לנגרהנס‪ ,‬בבלוטת התריס‪ -‬המכילה את ה‪,C cells -‬‬
‫באדרנל‪ -‬פיאוכרומוציטומה‪ ,‬בתימוס ובשחלות במקרים נדירים‪.‬‬
‫ישנה קלספיקציה של הגידולים מסוג זה‪ -‬הגידולים מחולקים למספר קטגוריות בעיקר על פי רמת הפרוליפרציה‬
‫של תאי הגידול‪ .‬ישנן קטגוריות ‪ ,3 -1‬כאשר גידול בשלבים ‪ 2 -1‬מוגדר כאדנומה ואילו גידול בשלב ‪ 3‬זה נקרא‬
‫קרצינומה‪ .‬כאשר ישנם גידולים מעורבים המכילים מרכיב אקסוקריני ‪ +‬אנדוקריני הגידול נקרא ‪mixed endocrine‬‬
‫‪ ,and exocrine tumor- MANEC‬ישנם נגעים שהם דמויי גידול‪ -‬למשל ב‪ chronic atrophic gastritis -‬ישנה ירידה‬
‫בחומצה ועלייה בגסטרין ופרוליפרציה של תאים אנדוקריניים בדופן הקיבה‪.‬‬
‫‪ -ENETS‬האיגוד המוביל בהתוויות לגבי סוג זה של גידולים‪ .‬ה‪ grading -‬על פיו נעשה על פי אינדקס הפרוליפרציה‬
‫)‪ (Ki- 67‬כאשר ב‪ grade 1 -‬מדד הפרוליפרציה הוא מתחת ל‪ ,2% -‬ב‪ grade 2 -‬הוא נמוך מ‪ 20% -2% -‬ואילו ב‪-‬‬
‫‪ grade 3‬הוא מעל ‪.20%‬‬
‫‪ -NET grade 1‬הארכיטרקטורה הינה דמויית בלוטה או מעין סרט‪ -‬קיים סדר במבנה‪ ,‬התאים הם אחידים במראה‪,‬‬
‫פוליגונאליים‪ ,‬הציטופלסמה היא לא מאד מאד גדולה‪ ,‬הגרעינים דומים ויש כרומטין עדין וגרעינון‪ ,‬הסטרומה של‬
‫כלי הדם הינה עדינה‪ ,‬מדד הפרוליפרציה הוא נמוך מ‪ .2% -‬זה מוגדר ‪ ,well- differentiated‬הגידול יכול להיצבע‬
‫ל‪ -chromogranin A -‬סמן ספציפי של תאים נוירואנדוקריניים שאופייני לתאים ברמת דיפרנציאציה גבוהה‪.‬‬
‫‪ -Grade 2‬המראה מעט שונה‪ ,‬הארכיטקטורה נשמרת במידת מה אך הגרעינים הם יותר היפרכרומטיים ויש יותר‬
‫אי‪ -‬סדירות מבחינת המבנה‪ ,‬ישנם איזורים של נמק שלא נראה ב‪ ,grade 1 -‬מדד הפרוליפרציה של התאים הוא‬
‫בין ‪.20% -2%‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ -Grade 3‬ניתן לראות מיטוזות‪ ,‬חוסר סדר מבחינת המבנה‪ ,‬פלאומורפיזם‪ ,‬הכרומטין אינו שונה‪ ,‬לעיתים חסרים‬
‫הגרעינונים ויש נמק יותר נרחב‪ -‬רואים ‪ .ghost cells‬מדד הפרוליפרציה הוא מעל ‪ .20%‬בגלל שהתאים הם‬
‫פרימיטיביים הם בדרך כלל לא מכילים ‪.dense core granules‬‬
‫נראה מהי הקורלציה בין ה‪ grade -‬לבין הפרוגנוזה‪ -‬ניתן לראות כי היא עגומה ביותר ב‪ .grade 3 -‬על פי ה‪-‬‬
‫‪ grading‬נקבע הטיפול‪.‬‬
‫הסמנים הגידוליים המשמשים למעקב אחר גידולים נוירואנדוקריניים‪ -‬כרומוגרנין‪ -‬מייוצר כמעט על ידי כל הרקמות‬
‫הנוירואנדוקריניות התקינות וגם על ידי הגידולים‪ ,‬הוא סוג של פרו‪ -‬הורמון המהווה מדד טוב למעקב אחר‬
‫הגידולים כיוון ש הוא משקף את מסת הגידול‪ .‬הרגישות שלו היא לא של ‪ 100%‬והוא יהיה אינפורמטיבי )גבוה‬
‫תחילה ומשתנה בהמשך( רק ב‪ 80% -70% -‬מהגידולים‪ .‬יש לזכור גם את העניין של ‪ PPIs -false positive‬למשל‬
‫גורמים לכך )‪ Omeprazole‬וכו'‪ -‬יש להפסיק ליטול אותם ‪ 3 -2‬שבועות לפני הבדיקה(‪ ,‬גם מצבים של כשל לבבי\‬
‫כבדי\ כלייתי עשויים להעלות את רמותיו‪ .‬הוא אינו ספציפי לגידולים אך יופיע ברובם‪ ,‬הוא לא מופיע בגידולים‬
‫שאינם נוירואנדוקריניים‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ישנם מרקרים ספציפיים לגידול‪ -‬למשל אם מדובר בתא ביטא שמפריש אינסולין‪ ,‬האינסולין יהיה גבוה‪ ,‬אם הוא‬
‫מפריש גלוקגון‪ ,‬הוא יהיה גבוה‪ ,‬אם מדובר בתא המפריש סומטוסטאטין רמותיו של הורמון זה יעלו וכן הלאה‪.‬‬
‫ההפרשה יכולה להיות אקטופית‪ -‬התא עובר שינוי בדיפרנציאציה ומפריש הורמון אחר‪ -‬למשל ‪ -PTHrp‬יגרום‬
‫להיפרקלצמיה )מופרש בשלייה ובשד(‪ -GRF ,‬יגרום לאקרומגלייה‪ -CRF ,‬נותן תמונה של קושינג‪ ,‬כל אלה מופרשים‬
‫מהלבלב‪ .‬ההורמון העיקרי שמופרש מקרצינואיד של מערכת העיכול הוא סרוטונין‪ ,‬ניתן לבדוק רמות של מטבוליט‬
‫שלו )‪ (5- HIAA‬בשתן‪ .‬התירואיד )‪ -(medullary carcinoma‬מפריש קלציטונין ו‪-carcinembryonic antigen- CEA -‬‬
‫שלרוב מאפיין גידולים לא נוירואנדוקריניים של מערכת העיכול‪ ,‬גם עישון יכול להעלות את רמתו‪ ,‬פיאוכרומוציטומה‬
‫מפרישה כמובן ‪ CA‬ונמצא גם עלייה במטנפרינים‪.‬‬
‫הדמייה‪ -‬ישנה הדמייה אנטומית ופונקציונאלית‪ .‬בהדמייה האנטומית משתמשים בעיקר ב‪ ,CT -‬חשוב לבקש ‪CT‬‬
‫בטכניקה תלת‪ -‬פאזית‪ -‬המכשיר עובר ‪ 3‬פעמים על הבן‪ -‬אדם‪ -‬ללא חומר ניגוד‪ 3 -2 ,‬דקות לאחר נתינתו ואז‬
‫רואים את הפיזור העורקי שלו‪ ,‬ולאחר ‪ 5 -4‬דקות מנתינתו שבמהלכן החומר נכנס למערכת הורידית הפורטאלית‪-‬‬
‫‪ .porto- venous phase‬כל אחד מהגידולים הללו יכול להדגים בפאזה אחת ולא באחרות ועל כן אם נבדוק רק‬
‫אחת מהן הם עשויים להיות מפוספסים‪ ,‬זה משתנה לאחר הטיפול כתוצאה משינויים בתשתית כלי הדם בגידול‪.‬‬
‫אולטרא‪ -‬סאונד‪ -‬פחות רגיש‪ -MRI .‬בדיקה טובה שהיא פחות זמינה‪ .‬בדיקה טובה מאד ובעיקר לגידולים של‬
‫הלבלב הוא אולטרא‪ -‬סאונד אנדוסקופי בגסטרוסקופיה‪.‬‬
‫הבדיקות הפונקציונאליות מתבססות על התכונות היי חודיות של הגידולים‪ -‬דוגמת ביטוי של קולטנים‬
‫לסומטוסטאטין על פני קרום התא )למשל בפיאוכרומוציטומה(‪ ,‬ניתן להזריק אנלוג מסומן שלו )‪Octreotide‬‬
‫בבדיקה שנקראת ‪ (Octreoscan‬שיתביית על הגידול וימפה אותו‪ ,‬זה נעשה באמצעות ‪ spect‬או ‪ PET‬שהיא יותר‬
‫רגישה‪ .‬מיפוי ‪ MIBG‬המסתמך על קליטתו על ידי הגידול‪ -FDG ,‬מיפוי על ידי סוכר‪ -DOPA ,‬אנלוג של ‪-5- HTP ,CA‬‬
‫פרקורסור של סרוטונין שיכול להדגים לנו גידולים נוירואנדוקריניים בצורה טובה‪ .‬השיטות הללו אינן בשימוש רחב‬
‫או בסל הבריאות ולכן אינן זמינות‪ ,‬כאשר אף לא אחד מהאמצעים הזמינים צלח ניתן לשקול שימוש בהן‪ ,‬הן יותר‬
‫רגישות מהבדיקות הרגילות‪.‬‬
‫ניתן לחלק את הגידולים של מערכת העיכול לשתי קבוצות גדולות‪ -‬גידולים של הלבלב או גידולים של צינור‬
‫העיכול‪.‬‬
‫‪:Pancreatic NET‬‬
‫הגידולים של הלבלב מתחלקים לשתי קבוצות עיקריות‪ -‬מפרישים ולא מפרישים )‪ 70%‬מכלל הגידולים(‪ .‬הגידולים‬
‫יכולים להפריש ראשית את ההורמונים האופייניים לתאי הביטא )אינסולין\ גלוקגון(‪.‬‬
‫‪ -Insulinoma‬תיתכן אסוציאציה עם ‪ ,MEN1‬הגן הפגום הוא ‪ ,menin‬ישנו קשר עם גידולים בהיפופיזה וגידולים של‬
‫הפארא‪ -‬תירואיד‪ .‬הביטוי יהיה בהתאם לפעילות הפיזיולוגית של ההורמון‪ -‬כאן ישנה הפרשה לא מבוקרת של‬
‫אינסולין שגורמת להיפוגליקמיה‪ ,‬רעב‪ ,‬אכילת יתר ועלייה במשקל‪.‬‬
‫‪ -Gastrinoma‬מקורה בלבלב )‪ ,(25%‬או בתריסריון )‪ ,(75%‬גסטרין מופרש מתאי ה‪ G -‬ב‪ antrum -‬של הקיבה‪,‬‬
‫הסימפטומים כוללים הפרשת יתר של חומצה ומחלה פפטית‪ ,‬כאבי בטן‪ ,‬שלשולים ואובדן משקל‪.‬‬
‫‪ -VIPoma‬מזכירה זיהום בכולרה‪ ,‬נראה שלשולים קשים ביותר‪ ,‬היפוקלמיה וירידה בהפרשת חומצה‪,“WDHA” -‬‬
‫מקורו בדרך כלל בלבלב‪.‬‬
‫‪ -Glucagonoma‬מקורו בתאי אלפא‪ ,‬מאד נדיר‪ ,‬יכולה להופיע ב‪ ,MEN1 -‬לרוב ממאיר‪ ,‬נראה פריחה על פני‬
‫הגפיים‪ ,‬סכרת‪ ,‬ירידה במשקל וקרישיות יתר‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫גידולים לא פונקציונאליים‪ -‬הרוב‪ ,‬הביטוי הקליני יהיה לא ספציפי‪ -‬ירידה במשקל‪ ,‬כאבים‪ ,‬צהבת חסימתית‪,‬‬
‫לעיתים סכרת‪ .‬כדאי לחשוב על זה באדם מבוגר שפיתח סכרת וירד במשקל‪.‬‬
‫גידולים יותר נדירים‪ -CRFoma -‬גורם לתסמונת קושינג אקטופית‪ -PTHrpoma ,‬גורם להיפרקלצמיה‪-GRFoma ,‬‬
‫מפריש ‪.GRF‬‬
‫‪:Carcinoid‬‬
‫לרוב גידול של מערכת העיכול אך הוא יכול להימצא גם בריאות‪ ,‬נהוג לחלק אותו על פי מיקומו במערכת העיכול‪-‬‬
‫כאשר הוא בקיבה או בריאות הוא יכונה ‪ ,forgut‬כאשר הוא במעי הדק הוא ייקרא ‪) midgut‬בעבר היו מכלילים גם‬
‫את ה‪ (ascending colon -‬כאשר הוא באיזור ה‪ colo- rectal -‬הוא ייקרא ‪ .hindgut‬הוא יכול להימצא באיברים‬
‫אחרים )שחלה‪ ,‬תימוס( במצבים סופר‪ -‬נדירים‪.‬‬
‫הגישה לחולה עם גידול נוירואנדוקריני‪:‬‬
‫האבחנה יכולה להיות עקב גורם משני לביטוי ההורמונאלי שהוא ספציפי או משהו פחות ספציפי‪ -‬למשל מישהו‬
‫שעובר אולטרא‪ -‬סאונד של הבטן על מנת להעריך את גודל הערמונית‪ ,‬ומצאנו לו תהליכים תופסי מקום בכבד‬
‫שהם ‪ .NETs‬לעיתים הוא מתבטא עם צהבת או עם הפרעה בתפקודי כבד‪ .‬זהו תרחיש שאינו נדיר‪.‬‬
‫אם מדובר בגידול הורמונאלי מטפלים בהפרעה ההורמונאלית‪ ,‬שממנה יכול לנבוע עיקר הסבל‪ .‬למשל‪ -‬הפרשת‬
‫יתר של סרוטונין גורמת לסומק ולשלשולים‪ ,‬אינסולין‪ -‬גורם להיפוגליקמיה‪ ,‬ניתן תרופה הגורמת לירידה בהפרשה‬
‫הלא מבוקרת שלו‪ ,‬גלוקגון‪ -‬גורם לפריחה‪ ,‬ירידה במשקל וסכרת‪ ,‬ישנם אמצעים להתמודד עם זה‪.‬‬
‫תמיד נחשוב על הדברים הנדירים‪ -‬תסמונות משפחתיות למשל‪ ,‬אם לחולה יש גם סידן גבוה או שמישהו‬
‫במשפחה שלו מת מגסטרינומה בלתי נשלטת ניתן לחשוב על ‪ ,MEN1‬או אם יש לו במשפחה מישהי הסובלת‬
‫מהפרעות פוריות בגלל הפרשה יתרה של פרולקטין מההיפופיזה‪.‬‬
‫כעת עוברים לאבחנה פתולוגית )!‪ -(tissue is the issue‬עושים ביופסיה בכל מיני דרכים‪ -Staging .‬קובעים מהו‬
‫היקף המחלה‪ .‬לאחר מכן נבצע מיפוי באמצעים אנטומיים ופונקציונאליים‪ .CT, Ocreoscan, MIBG, PET -‬הטיפול‬
‫היחיד המרפא במחלות אלה היא כריתה כירורגית‪ ,‬שאם לא ניתן לבצעה החולה לא ירפא‪.‬‬
‫נשאל האם המחלה היא ממוקמת או מפוזרת גרורתית‪ .‬אם היא ממוקמת כורתים אותה בכריתה רחבה תוך שימור‬
‫תפקוד האיבר‪ .‬אם היא גרורתית עלינו ראשית לכבות שריפות‪ -‬אם יש גרורה בעמוד השדרה‪ ,‬למשל‪ ,‬וחולשה‬
‫בידיים או ברגליים חייבים לטפל כירורגית או בהקרנה‪ .‬במקרה של גרורות לא ניתן להסיר את הגידול בכללותו כי‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הוא מפושט‪ ,‬אז מורידים את המסה שלו וכך מאטים את קצב ההתפתחות‪ ,cytoreduction -‬זה משפר את איכות‬
‫החיים וההישרדות של החולה‪ .‬אין לנו פיתרון טוב לביצוע פרוצדורה זו‪ ,‬כל מקרה נבחן לגופו של עניין‪.‬‬
‫ישנן הרבה אופציות ל‪ cytoreduction -‬ולכל אחת מהן יש יתרונות וחסרונות משלה‪ -radioligand therapy -‬ניתן‬
‫לנצל את העובדה שישנם קולטנים לסומטוסטאטין על פני הגידול ולתת סומטוסטאטין מסומן שיגרום להקרנתו‬
‫)‪ ,(SMS analogue‬כנ"ל לגבי ‪ .MIBG‬כימותרפיה סיסטמית‪ -‬מהווה אופציה‪ ,‬התגובה לא פנטאסטית‪carcinoid ,‬‬
‫כמעט לא מגיבים אליה ולכן לא נטפל בהם בכימותרפיה‪ ,‬גידולים של הלבלב מגיבים בשיעור של ‪.90% -30%‬‬
‫במידה ומדובר בתהליך גרורתי שהתפזר רק לכבד ניתן לתת טיפול מקומי רק לאיזור המסויים בגוף ) ‪chemo-‬‬
‫‪ -(embolization‬למשל‪ ,‬ניתן לצנתר את העורקים‪ ,‬להזריק חומר ניגוד‪ ,‬לדמות את הגידול‪ ,‬להזריק חומר כימותרפי‬
‫מקומי )אדריאמיצין( ולבצע חסימה של כלי הדם ההולכים לגידול מה שגורם לנמק לגרורות בכבד‪ .‬זה לא מזיק‬
‫ליתר תאי הכבד כיוון שיש להם אספקת דם כפולה‪ ,‬הגרורות מקבלות דם רק מהמערכת העורקית‪.‬‬
‫‪ -RFA‬אבלציה על ידי גלי רדיו או מבחוץ על ידי הנחייה של אולטרא‪ -‬סאונד\ ‪ ,CT‬מחדירים מחט לגרורה ומחממים‬
‫אותה עד כדי נקרוזיס על ידי קואגולציה‪ ,‬ישנם מקומות בהם מקפיאים אותה‪ .‬עושים זאת כאשר הקוטר לא עולה‬
‫על ‪ 4‬ס"מ או שאין מעל ‪ 5 -4‬גרורות‪ .‬אחרת אפשר לנסות שיטה אחרת שבה מקרינים חצי איבר‪ ,‬ואת החצי השני‬
‫בפעם אחרת‪ -Biotherapy .‬אנלוג של סומטוסטאטין או מתן של ‪ IFN alpha‬שיש לו אפקט נגד פרוליפרציה ולכן גם‬
‫נגד הגידול‪ .‬ניתן לנסות לעשות רסיקציה של רוב המחלה באיבר מסויים )‪ ,(primary + metastatic resection‬מה‬
‫שמאריך את חיי החולה‪ ,‬זה נדיר שמצליחים לעשות זאת‪.‬‬
‫השתלת כבד‪ -‬ככל הנראה אין לה עדיפות מבחינת ה‪ survival -‬על פני הטיפולים האחרים שלרשותנו‪ ,‬והיא מאד‬
‫מאד יקרה‪.‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫‪:Somatostatin‬‬
‫מיוחד לעומת שאר ההורמונים בכך שהוא אינהיביטורי‪ ,‬הוא מעכב הפרשה של הורמון גדילה‪ .‬בעבר חשבו שהוא‬
‫נמצא רק בהיפותלמוס ואז הסתבר כי הוא מאד נפוץ‪ ,‬הוא מופרש מקצות עצבים‪ ,‬מתאים אנדוקריניים‬
‫ואנטרואנדוקריניים‪ .‬זמן מחצית החיים שלו הוא מאד קצר ברקמה ובדם‪ -‬דקות בודדות‪ .‬יש לקולטן שלו ‪ 5‬תת‪-‬‬
‫סוגים‪ ,‬לכל אחד מהם יש פעילות ביולוגית מעט שונה‪ .‬מדובר בפפטיד רגולאטורי בעל תפקיד מפתח‪ ,‬הוא בעל‬
‫אפקט פיזיולוגי אינהיביטורי בעיקר‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫לא ניתן להשתמש בהורמון עצמו קלינית עקב זמן מחצית החיים הקצר שלו‪ ,‬לכן סונתזו אנלוגים בעלי תכונות‬
‫דומות וזמן מחצית חיים יותר ארוך‪ -Octerotide .‬נקשר ל‪ 3 \5 -‬מהקולטנים‪.‬‬
‫ההורמון גורם לירידה בהפרשת הורמוני ההיפופיזה )ובעיקר ‪ ,(GH‬עיכוב הפרשה של מיצי עיכול בעלי פעילות‬
‫אקסוקרינית וגם של הורמונים אנדוקריניים‪ ,‬עיכוב הפרשה של הרבה הורמונים שמופרשים ממערכת העיכול‪,‬‬
‫הורדת ההפרשה של רנין ופעילות אינהיביטורית במוח‪.‬‬
‫כאמור‪ ,‬ההורמון הנטיבי הוא בעל זמן מחצית חיים מאד קצר )פחות מ‪ 3 -‬דקות(‪ .‬לאנלוגים שלו ) ‪Octreotide,‬‬
‫‪ (Lanreotide‬יש טווח פעולה יותר ארוך )‪ 12 -3‬שעות(‪ ,‬תחילה נתנו אותו בזריקות מתחת לעור מספר פעמים‬
‫ביום ואז פותחו תכשירים לשחרור מעוכב שלו ולכן ניתן לתת אותו כזריקה פעם בחודש‪.‬‬
‫ישנם שני תכשירים היום של שתי חברות שונות שעובדים בצורה דומה‪.‬‬
‫נראה שני אנלוגים שלו‪ -‬בחום מסומן האתר הפעיל‪ ,‬יש שינוי של חומצה המונע את הפירוק שלו‪.‬‬
‫ל‪ Octreotide -‬ישנם אפקטים אנטי‪ -‬הפרשתיים והוא משמש להתמודדות עם התופעות השונות של הגידולים‬
‫הנוירואנדוקריניים‪ .‬השאלה האם יש לו אפקטים אנטי‪ -‬פרוליפרטיביים‪ ,‬יש שטענו שהוא מאט את קצב‬
‫ההתפתחות של הגידולים‪ .‬בפאנל העליון‪ -‬לקחו שתי קבוצות של חולים כאשר החולים בקבוצה אחת לא קיבלו‬
‫דבר ואילו החולים בקבוצה השנייה קיבלו ‪ Coptriotide‬בזריקות של אחת לחודש‪ .‬בדקו כמה זמן לוקח למחלה‬
‫להתקדם‪ -‬ניתן לראות כי ה‪ Coptriotide -‬מונע התקדמות של נגעים בכבד שאובחנו לעומת פלצבו‪ .‬אין הבדל‬
‫מבחינת ההישרדות‪ -‬הזמן שעבר הוא לא מספיק ארוך‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫נראה דוגמא למיפוי לקולטנים של סומטוסטאטין )שנעשה ב‪ ,(CT + Octreoscan -‬המטופל קיבל סומטוסטאטין‬
‫רדיואקטיבי‪ .‬החתך הוא טרנסברסיאלי בגובה הכבד‪ ,‬ניתן לראות כי קיים גוש שקולט בראש הלבלב‪ ,‬רואים שבתוך‬
‫הגוש ישנו איזור שקולט פחות‪ -‬גרורה שעברה נמק מרכזי‪.‬‬
‫‪:Peptide receptor radionuclide therapy- PRRT‬‬
‫ניתן לסמן את אותו ההורמון לא רק ב‪ tracer -‬לשם הדמייה‪ ,‬אלא‪ ,‬גם במעין איזוטופ רדיואקטיבי אשר יהרוג את‬
‫התא‪ .‬ההורמון מצומד על ידי ‪ DOTA‬הוא נכנס לתא ומקרין את ה‪ DNA -‬שלו וגם של התאים הסובבים‪.‬‬
‫ישנם שני סוגי חומרים‪ -‬כאלה שהם בעלי אנרגיה בינונית )‪ -(177Lu- DOTATOC‬הוא יותר יעיל עבור גידולים קטנים‬
‫יותר‪ ,‬או גבוהה )‪ -(90Y- DOTATOC‬הוא יותר יעיל עבור גידולים גדולים שהם ‪ .poorly vascularized‬ישנו גם עניין‬
‫הזמינות‪ -‬בהדסה משתמשים ב‪.177Lu- DOTATOC -‬‬
‫תיתכן תגובה מלאה או חלקית‪ -‬ירידה עד ‪ ,30%‬תגובה מינורית‪ -‬של ‪ 21%‬או ‪) tumor stabilization‬במחלה‬
‫פאסיבית(‪ .26% -‬הנסיגה עם טיפול זה היא לזמן של ‪ 3‬שנים מבחינת החציון‪ -‬זה נחשב המון זמן במונחים‬
‫אונקולוגיים‪ ,‬היא פחות משנה בעת שימוש בכימותרפיה‪ .‬גידולים בעלי פרוליפרציה רבה הם יותר רגישים לקרינה‪.‬‬
‫‪:Carcinoid- clinical manifastations‬‬
‫מדובר בגידולים של צינור העיכול‪ .‬הסימפטומים נובעים כתוצאה מהואזולידטציה המושרית על ידי המדיאטורים‬
‫המופרשים מהגידול ובעיקר הסרוטונין‪ -‬בעור‪ -‬נראה סומק‪ ,‬טלנגייקטזיות‪ ,‬כיחלון‪ ,‬הרחבה של כלי דם‪ ,‬עקב‬
‫השימוש ביתר בטריפטופאן שהרבה ממנו נשאב לכיוון של יצירת סרוטונין יש ‪ deficiency‬ומופיעה תסמונת‬
‫שנקראת ‪ .Pellagra‬במערכת העיכול‪ -‬שלשולים וכאבי בטן‪ ,‬בלב‪ ,valvular lesions -‬פגיעה באנדוקרדיום של שריר‬
‫הלב ובעיקר בצד ימין‪ ,‬אי‪ -‬ספיקה טריקוספידאלית‪ ,‬החומר עובר אינאקטיבציה בריאה ולכן הפגיעה בצד שמאל‬
‫היא פחותה‪ ,‬בריאות‪ -‬ברונכוקונסטריקציה‪.‬‬
‫סיפורי מקרה‪:‬‬
‫‪ .1‬בן ‪ ,65‬מזה ‪ 6‬חודשים סובל מסומק‪ ,‬שלשולים‪ ,‬חסימות מעיים כתוצאה מגידול שהוצא בניתוח ) ‪midgut‬‬
‫‪ ,(carcinoid‬יש לו ‪ 5- HIAA‬גבוה‪ ,‬קיבל ‪) Sandostatin‬אנלוג של סומטוסטאטין( השלשול חלף ויש שיפור גם‬
‫בהסמקה‪.‬‬
‫‪ .2‬בת ‪ ,49‬סובלת מ‪ midgut carcinoid -‬ומראה תסמינים של הסמקה‪ ,‬כאבי בטן‪ ,‬שלשול מימי‪ ,‬ירדה ‪ 12‬ק"ג‬
‫במשקל וישנן רמות גבוהות של ‪ .5- HIAA‬נמצאו גרורות בעצם ובכבד‪ .‬גם היא קיבלה ‪ ,Sandostatin‬כתוצאה מכך‬
‫‪90‬‬
‫הייתה הטבה חלקית אך לא מושלמת‪ ,‬אז הוחלט לתת לה טיפול באנלוג רדיואקטיבי של סומטוסטאטין ) ‪Y-‬‬
‫‪ (DOTATOC‬וחל שיפור קליני ניכר‪ .‬ב‪ -CT -‬ניתן לראות שלפני הטיפול ישנן הרבה גרורות‪ ,‬הן נסוגו לאחר הטיפול‪,‬‬
‫נצפה גם שיפור קליני‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ .3‬בן ‪ ,46‬סובל מכאבי בטן‪ ,‬צרבת‪ ,‬שלשולים‪ ,‬אובדן במשקל‪ ,‬ב‪ -CT -‬נמצאה ‪ pancreatic mass‬עם גרורות בכבד‪,‬‬
‫מדובר ב‪ .gastrinoma -‬הוא קיבל טיפול באומפרזול שהוא ‪) Streptozotocin + 5- FU ,Sandostatin ,PPI‬טיפול נגד‬
‫תאי הביטא בלבלב( למשך ‪ 11‬שנים‪ ,‬מאוחר יותר קיבל טיפול ב‪) PRRT -‬באמצעות ‪ .(90Y- DOTATOC‬יש לו גוש‬
‫גדול בלבלב עם הסתיידויות אשר מעידות על מהלך די ממושך‪ .‬לאחר ה‪ -PRRT -‬ניתן לראות כי עוצמת הקליטה‬
‫בגוש היא הרבה יותר חלשה‪ ,‬יש בו פחות רקמה והטיפול עזר קלינית‪ ,‬ביוכימית ורדיולוגית‪.‬‬
‫‪ .4‬בת ‪ ,57‬ירדה ‪ 16‬ק"ג בשנתיים האחרונות וסובלת מהתייבשות חמורה‪ ,‬היפוקלמיה ושלשול שריתק אותה‬
‫לביתה‪ ,‬בבדיקה רמות גבוהות של ‪ .VIPoma -VIP‬ב‪ CT -‬ניתן לראות כי יש לה מעט מאד כבד והכל מלא בגרורות‪,‬‬
‫לא ברור היכן הגידול הראשוני אבל הוא ככל הנראה בלבלב‪ .‬היא קיבלה ‪ Octreotide‬תת‪ -‬עורי‪ -‬כתוצאה מכך‬
‫תדירות השלשולים ירדה והמשקל עלה‪ .‬טיפול זה שיפר משמעותית את איכות החיים שלה למרות שהיא לא‬
‫נרפאה‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר ברנהולץ‪.‬‬
‫‪:PTH related disorders‬‬
‫הפיזיולוגיה השגרתית היא של ‪ 4‬בלוטות פארא‪ -‬תירואיד‪ 2 ,‬עליונות ו‪ 2 -‬תחתונות‪ ,‬הן נמצאות מאחורי בלוטת‬
‫התירואיד‪ .‬הן יכולות להימצא גם בכל מיני מקומות אחרים‪ -‬בפריקרד‪ ,‬בתימוס וכו'‪ .‬עקב הסמיכות לתירואיד‬
‫ולקופסת הקול הפרוצדורות הכירורגיות שמערבות אותן יכולות להיות מלוות בפגיעה בעצבוב\ בכלי הדם‬
‫האיזוריים‪.‬‬
‫‪ PTH‬הוא הורמון שעובד בשני אתרים במישרין ובאתרים נוספים בצורה עקיפה‪ .‬בעצם‪ -‬ברגע שרמת הסידן בגוף‬
‫יורדת הבלוטה משחררת ‪ PTH‬שמשחרר מיידית קלציום מהעצמות‪ ,‬זה נחוץ על מנת לשמור על הפעילות‬
‫השרירית אבל פחות טוב לעצמות‪ .‬בכליות‪ PTH -‬גורם להגברת ספיגת הקלציום‪ ,‬בנוסף הוא גורם להידרוקסילציה‬
‫השנייה של ויטמין ‪ D‬שמובילה לספיגת יתר של סידן ממערכת העיכול‪.‬‬
‫מנגנון המשוב‪ -‬רמת הקלציום יורדת בדם‪ ,‬יש איתות לבלוטות הפארא‪ -‬תירואיד‪ ,‬הפרשה של ‪ PTH‬שגורם לשחרור‬
‫של סידן מהעצם‪ ,‬רמות הסידן עולות וישנה סגירה של האיתות להפרשת ה‪) PTH -‬באמצעות ‪calcium sensing‬‬
‫‪ .(receptor‬גם ויטמין ‪ D‬מוריד את השחרור והיצירה של ‪) PTH‬דרך רצפטור נוקלארי(‪.‬‬
‫כאשר יש עודף של ‪ PTH‬כתוצאה מתהליכים מסויימים‪ ,‬רמות הסידן יהיו גבוהות ותהיה פגיעה במינרליזציה של‬
‫העצמות‪.‬‬
‫אם כן‪ ,‬תפקיד ה‪ PTH -‬הוא לשמר את רמת הקלציום באיזור הבין תאי ברמה תקינה‪ 10.5 -8.5 -‬מ"ג לדציליטר‪,‬‬
‫הוא פועל בעצמות‪ ,‬בכליות ובמערכת העיכול‪ .‬אנו מודדים את ה‪ total calcium -‬בדם כאשר הקלציום שמשפיע על‬
‫מערכת המשוב הוא הקלציום החופשי‪ ,‬בדרך כלל יש קורלציה טובה בין השניים‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬במצבים מסויימים‪,‬‬
‫למשל בחולה שיש לו היפואלבומינריה‪ ,‬נצטרך לתקן זאת‪ .‬בדרך כלל זה לא מאד משמעותי‪.‬‬
‫כאשר רמת הסידן יורדת‪ ,‬ישנה הפרשה של ‪ PTH‬והתמוססות של הסידן מהעצם‪ ,‬חלה ירידה בהפרשת הסידן‬
‫מהכליות ועלייה ביעילות הספיגה של סידן מהמעי עקב העלייה בויטמין ‪ .D‬השחרור הישיר מהעצם אחראי לאיזון‬
‫המיידי ואילו הסינתזה של ויטמין ‪ D‬אחראית לאיזון הסידן ב‪.steady state -‬‬
‫בכליה‪ PTH -‬גורם לעיכוב הספיגה מחדש של הפוספאט )בצינורות הפרוקסימאליים(‪ ,‬להגברה של ספיגת הסידן‬
‫)בצינורות הדיסטאליים( ולהידרוקסילציה של ויטמין ‪ .D‬בכל יממה יש שחלוף של חצי גרם סידן בין העצם ל‪.ECF -‬‬
‫מנגנון זה יכול לשמר את רמת הסידן בטווח צר יחסית בכל ‪ intake‬של סידן‪ ,‬המחיר הוא פגיעה במינרליזציה של‬
‫העצם‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בעצם‪ -‬השינויים בשחרור הסידן מתוך העצם מתחוללים תוך דקות‪ ,‬יש ל‪ PTH -‬גם אפקט כרוני‪ -‬הוא מעלה את‬
‫מספר האוסטאובלסטים והאוסטאוקלסטים בעצם וכך מגביר את ה‪ remodeling -‬שלה‪ ,‬אפקטים אלה מופיעים תוך‬
‫שעות מהרגע שההורמון ניתן ונמשכים שעות לאחר הירידה ברמותיו‪ .‬בגיל המעבר‪ -‬ישנה עלייה בפירוק על ידי‬
‫האוסטאוקלאסטים‪ ,‬עליה עובדות התרופות לטיפול באוסטאופרוזיס‪ -‬הביספוספונאטים‪.‬‬
‫למרות שהפרשה עודפת וקבועה של ‪ PTH‬מובילה לפירוק עצם‪ ,‬אם ניתן אותו אחת ליום בפוש ל‪ 2 -1 -‬שעות הוא‬
‫יגרום לבנייתה‪ .‬עליות משמעותיות בבניית עצם נצפו בעת השילוב של עם אסטרוגן‪ .‬ישנה תרופה כזו שהיא אנלוג‬
‫לקצה הטרמינאלי של ‪ PTH‬שמכיל ‪ 34‬חומצות אמינו‪ .PTH(1- 34) -‬היא משמשת לטיפול באוסטאופרוזיס וגרמה‬
‫לירידת שכיחות השברים במחקרים‪ ,‬והיא מאד יקרה ונקראת ‪ .Forteo‬חייבים לתת אותה בזריקה כיוון שהיא‬
‫מתפרקת במתן פומי‪ .‬ישנה מלחמה עליה עם הקופות כי היא יחסית יקרה‪.‬‬
‫תרופה זו לא תעזור לחולים עם היפרפאראתירואידיזם כי ה‪ PTH -‬הוא מראש גבוה או בחולים עם מחסור בויטמין‬
‫‪ \D‬אי‪ -‬ספיקת כליות והיפרפאראתירואידיזם משני‪.‬‬
‫ה‪ PTH -‬עובד על אוסטאובלסטים באופן ישיר כיוון שרק להם יש את הרצפטור ל‪ ,PTH\ PTHrp -‬האוסטאוקלסטים‬
‫משתתפים בתהליך אך העבודה היא לא עליהם באופן ישיר אלא דרך האוסטאובלסטים שמפרישים ציטוקינים‬
‫המפעילים אותם‪ .‬מחקרים הראו כי על מנת שה‪ PTH -‬יגרום להפעלה של אוסטאוקלסטים ולספיגת עצם‪ ,‬חייבת‬
‫להיות נוכחות של אוסטאובלסטים‪.‬‬
‫ההורמון ההומאני בנוי משרשרת פפטידית יחידה המכילה ‪ 84‬חומצות אמינו כאשר הקצה האמינו טרמינאלי הוא‬
‫החלק החשוב והוא שמור ביותר באבולוציה‪.‬‬
‫כאשר יש היפוקלצמיה‪ PTH ,‬שסונתז מראש ונאגר בבלוטה משתחרר תוך דקות‪ ,‬כאשר ההיפוקלצמיה נמשכת‬
‫למשך כמה שעות ישנה עלייה בייצור של ה ‪ mRNA‬של ההורמון‪ ,‬כאשר זה נמשך ימים חלה היפרפלזיה של תאי‬
‫הבלוטה ועלייה במסה שלה‪ .‬ההפרשה יכולה לעלות פי ‪ 5‬מהקצב הבאזאלי ולצורך כך לא חייבים היפוקלצמיה‬
‫מאד קשה‪ .‬לכן כאשר באים לפענח בדיקת ‪ PTH‬חייבים לדעת מה הייתה רמת הסידן באותו הזמן‪ -‬למשל‪ ,‬אם יש‬
‫הרבה סידן ואילו ה‪ PTH -‬תקין זה לא טוב כיוון שהוא אמור לרדת‪ .‬לכן אין כל כך טעם לערכי הנורמאל‪.‬‬
‫מה שקובע את ערכי ה‪ PTH -‬הוא ה‪ ,ionized calcium -‬ישנה חשיבות לערכי המגנזיום אשר חיוני להפרשת ‪.PTH‬‬
‫פרוטאוליזה של ‪ -PTH‬קלציום גבוה יעלה אותה ואילו קלציום נמוך יוריד אותה בבלוטה עצמה‪ .‬בפריפריה‪-‬‬
‫הפרוטאוליזה אינה תלויה ברמות הסידן‪ ,‬יש מנגנון שגורם לפירוקו המהיר של ההורמון ) תוך דקות( המטרה היא‬
‫שלא יהיה יותר מידי ‪ PTH‬במטרה לשמר את רמות הקלציום‪.‬‬
‫כאמור‪ ,‬הקלציום עובד דרך ה‪) calcium sensing receptor -‬שהוא ‪ -(GPCR‬גירוי שלו על ידי קלציום גבוה מוביל‬
‫לדיכוי של הפרשת ה‪ ,PTH -‬הוא נמצא בתאי הפארא‪ -‬תירואיד‪ ,‬ב‪ C cells -‬בבלוטת התריס )המפרישים קלציטונין(‬
‫וכן גם באתרים כמו המוח והכליה‪ ,‬לאחר כריתה של התירואיד אין מחזירים את הורמון הקלציטונין כיוון שהוא אינו‬
‫חשוב פיזיולוגית‪ .‬קלציטונין של סלמון משמש כתרופה כיוון שהוא הרבה יותר פוטנטי לעומת ההורמון היונקי‪.‬‬
‫כאשר ישנן מוטציות ב‪ -calcium sensing receptor -‬אם חל ‪ loss of function‬רמות גבוהות של קלציום לא יוכלו‬
‫לסגור את ההפרשה של ‪ ,PTH‬הוא יהיה גבוה‪ ,‬גם הסידן ואילו הקלציום בשתן יהיה נמוך‪ .‬המחלה נקראת ‪familial‬‬
‫‪ hypocalciuric hypercalcemia- FHH‬הדומה להיפרפאראתירואידיזם ‪ +‬היפוקלציאוריאה‪ .‬רמז לכך יכול להיות‬
‫סיפור משפחתי‪ .‬אם המוטציה היא של ‪ gain of function‬תהיה היפוקלצמיה ו‪ PTH -‬נמוך בדומה‬
‫להיפופאראתירואידיזם‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫מטבוליזם‪ -‬חלק ניכר מהפירוק של ‪ PTH‬מתרחש בכבד ובכליה‪ .‬כאמור‪ ,‬המטבוליזם של ‪ PTH‬בפריפריה אינו תלוי‬
‫ברמת הקלציום‪ ,‬הוא מתפרק מהר למדי‪.‬‬
‫‪ -PTHrp‬בדרך כלל ההסבר ל‪ ,hypercalcemia of malignancy -‬ידעו שהוא קיים הרבה לפני שגילו אותו‪ -‬כיוון‬
‫ששמו לב לעובדה שישנם חולים עם ממאירות שמראים קלציום גבוה ו‪ PTH -‬נמוך‪ .‬רוב סוגי התאים מייצרים‬
‫‪ PTHrp‬במוח‪ ,‬בלבלב‪ ,‬בלב‪ ,‬ברקמת שד וכן גם בשלייה‪ -‬הוא משתתף בפיזיולוגיה של מעבר הקלציום בעובר‪ ,‬גם‬
‫בשד בהנקה‪ ,‬המנגנון המדוייק אינו ברור וקשור למעבר הסידן לחלב האם‪ .‬במבוגרים‪ ,‬ניכר כי ל‪ PTHrp -‬יש‬
‫השפעה קלה בלבד על מטבוליזם הסידן‪ ,‬למעט במצבי מחלה‪.‬‬
‫נראה את ההורמון‪ -‬יש לו ‪ 84‬חומצות אמינו כאשר ה‪ 30 -‬הראשונות זהות בינו לבין ה‪ ,PTH -‬הוא מופרש באופן‬
‫טיפוסי על ידי גידולים מסוג ‪ .squamous cell, renal cell carcinomas‬הוא נקשר לרצפטור ומשתתף‬
‫בהומאוסטאזיס הקלציום או בפעולות אחרות‪ .‬הרצפטור שלו הוא זהה לזה של ‪ PTH‬והוא חשוב בחיים העובריים‪.‬‬
‫‪ -Calcitonin‬אנטגוניסט ל‪ ,PTH -‬גורם לפעולה ההפוכה‪ ,‬פעילותו מוגבלת באדם‪ .‬הוא מהווה ‪ tumor marker‬ל‪-‬‬
‫‪) medullary thyroid carcinoma‬גם ‪ .(CEA‬משמש כטיפול בהיפרקלצמיה חמורה‪ hypercalcemic crisis -‬וכן ל‪-‬‬
‫‪ .Paget’s disease‬טיפול בחולה עם היפרקלצמיה קשה‪ -‬משתנים )לא ‪ ,thiazides‬אשר גורמים לעלייה בקלציום(‪,‬‬
‫נוזלים‪ ,‬קלציטונין וביספוספונאטים‪ .‬קלציטונין של סלמון פוטנטי פי ‪ 100 -10‬מהקלציטונין היונקי בהורדת רמות‬
‫הסידן‪.‬‬
‫הגורמים ל‪ -hypercalcemia -‬גורמים הקשורים לבלוטת הפאראתירואיד‪ -‬הגורם השכיח ביותר המוביל ל‪-‬‬
‫‪ hypercalcemia‬היא ‪ adenoma‬של בלוטת הפאראתירואיד‪ ,‬זה גם יכול להיות קשור ל‪ ,MEN -‬קרצינומה של‬
‫בלוטת הפאראתירואיד‪ ,‬לטיפול בליתיום או ל‪ .FHH -‬גורמים הקשורים לממאירות‪ -‬גידולים המפרישים ‪,PTHrp‬‬
‫גידולים סולידיים ששלחו גרורות לעצם )למשל של השד(‪ ,‬גידולים סולידיים המפרישים מדיאטורים הומוראליים‬
‫הגורמים להיפרקלצמיה )ריאות‪ ,‬כליות(‪ ,‬ממאירויות המטולוגיות )‪ ,MM‬לימפומה‪ ,‬לויקמיה(‪ ,‬גרורות המתיישבות‬
‫בעצם ומפרישות באופן ישיר‪.‬‬
‫גורמים הקשורים לויטמין ‪ -D‬הרעלת ויטמין ‪ -D‬שמאד מאד קשה להגיע אליה‪ -1, 25(OH)2D ,‬סרקואידוסיס‬
‫ומחלות גרנולומתותיות אחרות‪ .idiopathic hypercalcemia of infancy ,‬גורמים הקשורים ל‪ turnover -‬מוגבר של‬
‫העצמות‪ -‬היפרתירואידיזם‪ ,‬אי מוביליזציה‪ ,‬תיאזידים והרעלת ויטמין ‪.A‬‬
‫סיבות ל‪ false positive -‬בבדיקת רמות הסידן‪ hemoconcentration -‬במהלך איסוף הדם או עלייה בחלבוני הדם‬
‫דוגמת אלבומין‪ .‬אין צורך בצום‪.‬‬
‫סימפטומים‪ -‬במקרה של היפרפאראתירואידיזם ראשוני לרוב האנשים יהיו אסימפטומטיים‪ ,‬נמצא סידן גבוה‬
‫בבדיקה מקרית‪ ,‬ה‪ PTH -‬יהיה גבוה‪ ,‬אם התפקוד הכלייתי הוא תקין הרי שיש לנו אבחנה‪ .‬האם נטפל? לא‬
‫בהכרח‪ ,‬לעיתים אנשים מתחת לגיל ‪ 50‬מקבלים טיפול כיוון שמניחים שהם יהפכו סימפטומטיים במהלך חייהם‪.‬‬
‫כאשר יש קשר לממאירות‪ -‬המחלה היא לרוב לא אסימפטומטית‪ ,‬זה מעיד על פרוגנוזה גרועה‪ ,‬ה‪ interval -‬בין‬
‫אבחון ההיפרקלצמיה והמוות הוא קטן מחצי שנה אלא אם קיים טיפול אגרסיבי ויעיל למחלה הראשונית‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫סימנים וסימפטומים‪ -‬עייפות‪ ,‬דיכאון‪ ,‬בלבול‪ ,‬חוסר תיאבון‪ ,‬הקאות‪ ,‬עצירות‪ -‬מאד לא ספציפי‪ ,‬לכן רוב‬
‫ההיפרקלצמיות מאובחנות בצורה מקרית‪ .‬יכול להיות ‪ short QT‬בא‪.‬ק‪.‬ג‪ ,.‬במצבים קשים ייתכנו הפרעות קצב‪-‬‬
‫חייבים לעשות א‪.‬ק‪.‬ג‪ .‬לחולה כזה‪ ,‬השתנה מרובה‪ ,‬ברמות קיצוניות ישנן קלסיפיקציות בכליות‪ ,‬בכלי דם‪ ,‬בעור‪ ,‬אי‪-‬‬
‫ספיקת כליות עקב ‪ nephrocalcinosis‬או ‪.nephrolithiasis‬‬
‫הסימפטומים יותר נפוצים ברמות סידן של ‪ ,12 -11.5‬ברמות של ‪ 13‬נראה קלסיפיקציות בכליה‪ ,‬בעור‪ ,‬בכלי הדם‪,‬‬
‫בריאות‪ ,‬בלב ובקיבה ואי‪ -‬ספיקת כליות‪ ,‬בעיקר אם רמות הפוספאט בדם הן נורמאליות או מוגברות כתוצאה‬
‫מירידה בתפקוד הכלייתי‪ .‬היפרקלצמיה חמורה )ערכים של ‪ (18 -15‬יכול להוות מצב חירום רפואי‪ ,‬ייתכנו קומה או‬
‫אי‪ -‬ספיקת לב‪.‬‬
‫‪:Primary hyperparathyroidism‬‬
‫ה‪ PTH -‬הוא גבוה‪ ,‬הקלציום גבוה והפוספאט נמוך‪ .‬החולים יכולים להיות אסימפטומטיים או להראות סימפטומים‬
‫כמו אבנים חוזרות בכליות‪ ,pepic ulcers ,‬שינויים מנטאליים‪ ,‬ובאופן פחות נפוץ ספיגת עצם אקסטנסיבית‪.‬‬
‫האבחנה נעשית לעיתים קרובות בחולים שאינם מראים כל סימפטומים או סימפטומים מינימאליים למעט‬
‫היפרקלצמיה ועלייה ברמות ה‪ .PTH -‬המניפסטציות יכולות להיות עדינות והמחלה יכולה להיות בעלת מהלך שפיר‬
‫הנמשך לאורך עשרות שנים או כל החיים‪.‬‬
‫השכיחות עולה עם הגיל )האדנומה לא נסוגה ויש הצטברות של המקרים(‪ ,‬השכיחות היא ‪ 1%‬מהאוכלוסייה אם‬
‫כוללים גם את מי שלא אובחן‪ .‬ישנן עבודות המעידות על כך שהשכיחות יורדת‪ ,‬שיא ההיארעות של המקרים‬
‫החדשים הוא בין העשורים ה‪ -5 -3 -‬זוהי מחלה של אנשים צעירים‪ ,‬יש לכך קשר לטיפול שנציע‪ -‬נעדיף טיפול‬
‫דפניטיבי שיפתור את הבעיה‪.‬‬
‫הסיבה השכיחה הינה אדנומה‪ ,‬זה יכול להיות קשור ל‪ .MEN -‬תיתכן סיבה משנית כגון אי‪ -‬ספיקת כליות‪ ,‬טיפול‬
‫בליתיום‪ ,‬או חסר בויטמין ‪.D‬‬
‫‪ -Adenoma‬הגורם ב‪ 80% -‬מהמקרים )בדרך כלל הן יחידות אך תיתכן גם ‪ ,(double adenoma‬ב‪ 15% -‬מהחולים‬
‫כל הבלוטות הן בפעילות יתר‪.‬‬
‫התסמונות המשפחתיות‪ -MEN1 -‬כוללת היפרפאראתירואידיזם וגידולים בהיפופיזה ובלבלב‪ ,‬הרבה פעמים נראה‬
‫הפרשת יתר בקיבה ו‪ MEN2a .(Zollinger- Ellison syndrome) peptic ulcer disease -‬קשור לפיאוכרומוציטומה‬
‫ול‪ medullary carcinoma -‬של בלוטת התירואיד וכן גם להיפרפאראתירואידיזם‪ -MEN2b .‬בעלת מאפיינים נוספים‬
‫דוגמת ‪ multiple neuromas‬אך לרוב אין היפרפאראתירואידיזם‪Hyperparathyroidism jaw tumor (HPT- JT) .‬‬
‫‪ -syndrome‬מופיעה במשפחות עם גידולים פאראתירואידיים )לעיתים קרצינומה( וקשורה לגידולים שפירים‬
‫בלסת‪ -‬היא לעיתים נקראת ‪.nonsyndromic familial isolated hyperparathyroidism- FIHP‬‬
‫פתולוגיה‪ -‬לרוב האדנומה מופיעה בבלוטת הפאראתירואיד התחתונה‪ .‬עד ‪ 10%‬מהמקרים הם אקטופיים‪-‬‬
‫בתימוס‪ ,‬בתירואיד עצמו‪ ,‬בפריקרד‪ ,‬מאחורי הוושט‪ .‬הבלוטות יכולות להיות גדולות מאד‪ -‬עד ‪ 5‬גר' במקום ‪ 25‬מ"ג‬
‫ולעיתים אפילו ‪ 20 -10‬גר'‪ ,‬ה‪ chief cells -‬הם התאים העיקריים הן בהיפרפלזיה והן באדנומה‪.‬‬
‫ייתכנו גם קרצינומות שלרוב הן לא מאד אלימות ואם כרתנו את הגידול בצורה שלמה והקפסולה לא נפרצה זה‬
‫לרוב מספיק‪ ,‬אם המחלה חוזרת היא בדרך כלל גדלה לאט אך ישנם מקרים אגרסיביים יותר‪ .‬אם אין פריצה של‬
‫הקפסולה יש קושי להבדיל בין אדנומה לבין קרצינומה‪ ,‬כאשר יש היפרקלצמיה בחולה שכרתו לו אדנומה אולי‬
‫נחשוב שפספסנו קרצינומה‪ -‬האבחנה נעשית רטרוספקטיבית‪ .‬לעיתים יש רמז‪ -‬בחולה עם היפרקלצמיה מאד‬
‫משמעותית )למשל ערך קלציום של ‪ (14‬יותר ניטה לחשוד בקרצינומה ונלך לניתוח הרבה יותר זהיר‪ ,‬באדנומה‬
‫אפשר ללכת על פרוצדורה יותר קטנה‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ככל שהחולה יותר מבוגר ננסה למזער את ההתערבות‪ ,‬אלא‪ ,‬אם חשבנו על קרצינומה‪ ,‬שיכולה להופיע‬
‫באסוציאציה משפחתית‪.‬‬
‫המוטציות‪ MEN1 -‬הוא ‪ TSG‬שיושב על כרומוזום ‪ ,11‬יש לאדם אלל אחד תקין ואחר מוטנטי‪ ,‬בשלב כלשהו האלל‬
‫התקין עובר מוטציה סומטית ומופיע גידול שפיר‪ Loss of function .‬של גן אחר )שנקרא ‪ HRPT2‬ויושב על כרומוזום‬
‫‪ (1‬יגרום לקרצינומה‪.‬‬
‫אבנורמאליות של ‪ Rb‬היו הראשונות שתועדו בסרטן של בלוטת הפאראתירואיד‪ .‬הגן הוא ‪ TSG‬הממוקם על‬
‫כרומוזום ‪ ,13‬הוא נקשר ל‪ retinoblastoma -‬אך נמצא פגוע גם בנאופלזיות אחרות‪ ,‬כולל קרצינומה של בלוטת‬
‫הפאראתירואיד‪.‬‬
‫הגן ‪ RET‬מקודד לרצפטור מסוג טירוזין קינאז‪ ,‬כאשר ישנה מוטציה ספציפית שלו המורשת ב‪ germ- line -‬היא‬
‫מובילה לאקטיבציה קונסטיטוטיבית של הרצפטור ולתסמונת שנקראת ‪.MEN2‬‬
‫סימנים וסימפטומים‪ 80% -50% -‬מהחולים מסווגים כאסימפטומים‪ .‬פגיעה כלייתית‪ -‬בעבודות ישנות יותר שנשענו‬
‫על אוכלוסיות יותר קשות שבהן אבחון בשלב אסימפטומטי לא היה רווח השכיחות של אי ספיקת כליות הייתה‬
‫גבוהה‪ .‬זה נובע או עקב דפוזיציה של קלציום בפרנכימה של הכליה או עקב אבנים בכליות‪ .‬באבחון מוקדם נמצא‬
‫סיבוכים כלייתיים בפחות מ‪ 20% -‬מהחולים‪ .‬בחלק מהחולים ייתכנו אירועים חוזרים של אבנים בכליות ויצירה של‬
‫חלקיקים גדולים אשר עלולה להוביל לחסימת דרכי השתן‪ ,‬זיהום ואובדן התפקוד הכלייתי‪ .‬גם נפרוקלצינוזיס‬
‫עשוייה לגרום לירידה בתפקודי הכליה ולרטנציה של פוספאט‪.‬‬
‫לעיתים הסימפטולוגיה יכולה להיות מרשימה‪ -‬בעיקר בחולים המוזנחים יותר שנוטים פחות להיבדק‪ .‬בעבר היה‬
‫ממצא פתוגנומוני למחלה שנקרא ‪ ,osteitis fibrosa cystic‬היום לא רואים זאת כי האבחון הוא מוקדם‪ .‬ניתן לראות‬
‫בפתולוגיה איזור עם ספיגה של הקלציום ופיברוזיס במקום‪ ,‬כלומר ישנה ספיגה של המינרל והחלפה שלו‬
‫בפיברוזיס‪ ,‬זה כמובן מחליש את העצם‪ .‬לפני ‪ 50‬שנה זה הופיע בעד ‪ 25%‬מהחולים‪ .‬בפתולוגיה רואים ‪giant‬‬
‫‪.multinucleated osteoclasts‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫העצם הקורטיקאלית היא שנפגעת בצורה המשמעותית יותר‪ ,‬לכן בבדיקת צפיפות עצם נסתכל על הרדיוס‬
‫הדיסטאלי‪ ,‬כאשר בדרך כלל מסתכלים על צוואר הירך ועל עמוד השדרה‪.‬‬
‫סימפטומטולוגיה נוספת יכולה להיות נוירופסיכיאטרית‪ ,‬יש קושי בכימות הסימפטומים ובקביעה האם הם דורשים‬
‫טיפול‪ .‬סימפטומים נוירומסקולאריים‪ -‬חולשת שרירים פרוקסימאלית‪ ,‬עייפות שרירים קלה‪ ,‬אטרופיה של שרירים‪,‬‬
‫התגובה לטיפול היא מרשימה לעומת התגובה הנוירופסיכיאטרית‪ .‬ישנם גם סימפטומים גסטרואינטסטינלים‪-‬‬
‫ייתכנו תלונות אבדומינאליות עדינות ומעורפלות ותסמונות של הקיבה והלבלב‪ .‬ב‪ MEN1 -‬ייתכנו כיבים בתריסריון‬
‫שהם תוצאה של ‪ pancreatic tumors‬המפרישים עודף של גסטרין )‪ .(Zollinger- Ellison syndrome‬עלייה‬
‫בשכיחות של פנקראטיטיס‪ -‬היפרקלצמיה הינה אחת הדרגות לדירוג החומרה שלו‪ ,‬מסתבר שהיא מובילה לכך‬
‫במנגנון שאינו ברור‪.‬‬
‫חולים אסימפטומטיים‪ -‬יתגלו בבדיקת דם של קלציום גבוה ו‪ PTH -‬גבוה או תקין בהיעדר סימנים וסימפטומים של‬
‫גורם אחר‪ .‬יש לנו מספר חששות לגביהם‪ -‬ההיפרקלצמיה פוגעת במערכת הקרדיווסקולארית‪ ,‬תיתכן נוכחות של‬
‫תסמונות נוירופסיכיאטריות‪ ,‬השפעה ארוכת טווח על העצם שלא בהכרח רואים אותה מיידית בבדיקות צפיפות‬
‫העצם‪ ,‬הקונצנזוס כרגע הוא מעקב כיוון שיש חולים שבהם המחלה לא תדרדר או תגרום לסימפטומים‪.‬‬
‫הקריטריונים לניתוח‪ -‬עלייה בקלציום מעל ‪ 1‬מ"ג לדציליטר‪ -‬מעל ערך של ‪ ,11.5‬איסוף שתן‪ -‬היה בעבר קריטריון‬
‫של מעל ‪ 300‬מ"ג ל‪ 24 -‬שעות‪ ,‬היום זה לא אינדיקטיבי‪ ,‬פינוי קריאטינין מתחת ל‪ 60 -‬עקב חשש להחמרת‬
‫התפקוד הכלייתי‪ ,‬צפיפות עצם שמוגדרת אוסטאופרוטית‪ 2.5 -‬סטיות תקן מתחת לממוצע בנשים ב‪peak bone -‬‬
‫‪ ,mass‬חולים צעירים שהם גם בריאים יותר וגם יש להם מספיק שנים על מנת לצבור סיבוכים‪.‬‬
‫מעקב‪ -‬עוקבים פעם בשנה אחר רמות הסידן‪ ,‬פעם בשנה אחרי הקריאטינין ופעם בשנה אחר צפיפות העצם‪ .‬אם‬
‫מצאנו חולה עם אוסטאופרוזיס נעדיף לכרות את האדנומה‪ -‬זה יותר טוב מתרופה לכל החיים‪.‬‬
‫התסמינים הקרדיווסקולאריים והנוירופסיכיאטרים אינם מהווים קריטריון כיוון שלא יודעים עד כמה הם‬
‫פרוגרסיביים והפיכים‪ .‬אבחנה‪ PTH -‬גבוה‪ ,‬היפרקלצמיה אסימפטומטית‪ ,‬זרחן נמוך )שגם יכול להיות נורמאלי‬
‫במידה וחלה ירידה בתפקוד הכלייתי(‪.‬‬
‫הטיפול הכי יעיל הוא ניתוח‪ ,‬זהו הטיפול המומלץ במידה ויש צורך בו‪ -‬בעבר היו מבצעים אקספלורציה והסתכלות‬
‫על הבלוטות‪ -‬לעיתים חושבים שבלוטה אחת היא בעייתית ואז מבינים שזו בלוטה אחרת‪ ,‬לעיתים עושים שילוב‬
‫בין הדמיות‪ US -‬ומיפוי באמצעות טקנציום‪ .‬כאשר אם יש לנו בלוטה מסויימת הנחשדת לאדנומה‪ ,‬והבדיקות‬
‫מאשרות זאת סביר להניח שזוהי אכן הבלוטה הבעייתית‪ ,‬הבעיה היא שהחיים הם לא כל כך קלים‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הפרוצדורה הקונבנציונאלית של ‪ neck exploration‬בהרדמה כללית מוחלפת כיום במקומות רבים בפרוצדורה‬
‫חיצונית עם הרדמה מקומית שנקראת ‪ .minimally invasive parathyroidectomy‬בפרוצדורה זו הולכים על‬
‫המיקום שנקבע כסביר ביותר‪ ,‬כורתים ותוך כדי שולחים בדיקת ‪ ,PTH‬שאמור לרדת ב‪ 50% -‬במהלך הניתוח‪ .‬אם‬
‫יש שתי אדנומות\ היפרפלזיה אנו יכולים לפספס‪ .‬חשוב לשלוח לכירורג מומחה בניתוח הפאראתירואיד‪.‬‬
‫ב‪ -spect -‬רואים שהטנקציום נקלט בבלוטת התריס‪ ,‬הוא משמש למיפוי שלה‪ ,‬יוצא מבלוטת התריס לאחר‬
‫שעתיים ואילו נשאר בפאראתירואיד‪ .‬יש לנו ‪ spect CT‬שיכול לאתר אדנומות‪ ,‬בפאראתירואיד‪ ,‬בתימוס ובפריקרד‪.‬‬
‫כאשר ישנה היפרפלזיה של כל הבלוטות נוכל להוציא ‪ 3.5‬ולהשאיר אחת או להוציא את ה‪ 0.5 -‬בלוטה שנשארה‬
‫ולהשתיל אותה באמה על מנת שתהיה יותר נגישה לכירורגיה בהמשך‪ .‬לעיתים לא מוצאים בצוואר את הבלוטה‬
‫הבעייתית ויש צורך בבירור נרחב יותר‪ .‬ישנם מקרים מתועדים בהם נמצאו ‪ 6 -5‬בלוטות או בלוטות במיקומים לא‬
‫רגילים כמו במדיאסטינום‪.‬‬
‫בחלק מהמקרים הרבה יותר קשה לאתר את הבלוטה‪ ,‬הניתוח הראשון נכשל‪ ,‬בניתוח השני משתדלים להגיע‬
‫למיקום מאד מדוייק על ידי שילוב עם טכניקות כמו ‪ venous sampling ,CT ,US‬ועוד‪ .‬באין ברירה מגיעים לטיפולים‬
‫כמו אמבוליזציה‪ -‬למשל בחולים שהם לא נתיחים‪ ,‬מזריקים אלכוהול לאדנומה ונגמר הסיפור‪.‬‬
‫המהלך הפוסט‪ -‬ניתוחי‪ -‬חשוב לעקוב אחר ערכי הסידן‪ ,‬אמורה להיות ירידה ברמותיו תוך ‪ 24‬שעות אם הניתוח‬
‫הצליח‪ ,‬בדרך כלל רמותיו בדם נופלות לערכים נורמאליים‪ -‬נמוכים ב‪ 5 -3 -‬ימים הראשונים עד שיתר הבלוטה‬
‫מתחילה להפריש באופן מלא‪ .‬אם ישנם חסרים חמורים במינרלים של העצם תיתכן היפוקלצמיה פוסט‪-‬‬
‫אופרטיבית עקב ‪ shift‬של קלציום לרקמות או אם הייתה פציעה של הבלוטות התקינות במהלך הניתוח‪.‬‬
‫לעיתים יש לתת ויטמין ‪ D‬על מנת להגביר את ספיגת הסידן‪ ,‬לתת קלציום פארא‪ -‬אנטראלי‪ ,‬לתיקון ההפרשה של‬
‫‪ PTH‬מהבלוטות שהיו מדוכאות עד כה יש לתת מגנזיום‪ -‬עושים זאת בצורה איטית מכיוון שהוא גורם להסמקה‬
‫ומוביל להרעלה במקרים מסויימים‪.‬‬
‫ככל שהכירורגיה היא יותר אגרסיבית הסכנה להיפופאראתירואידיזם ולהיפוקלצמיה קבועה היא יותר גבוהה‪.‬‬
‫במצב של היפוקלצמיה נראה ‪ ,muscle twitching‬חרדה כללית‪ ,‬סימני ‪ Chovstek’s & Trousseau’s‬חיוביים‪-‬‬
‫סימנים של היפוקלצ מיה חמורה יותר ולכן יש לתת קלציום תוך‪ -‬ורידי‪.‬‬
‫‪ -Chovstek’s sign‬בעת ניקוש על עצב הפנים נוצר ‪ twitch‬בזווית הפה‪ -Trousseau’s sign ,‬שמים מד לחץ דם על‬
‫היד מה שגורם לאיסכמיה אשר יחד עם ההיפוקלצמיה מובילה לספזם של כף היד‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫טיפול תרופתי‪ -‬ניתן כאשר לא ניתן לבצע ניתוח‪ .‬אפשר לתת ‪ calcium sensor mimetics‬אשר משפעלים את‬
‫הסנסור של סידן וגורמים לו לראות קלציום גבוה וכך לדכא את ההיפרקלצמיה‪ .‬הם עשויים לגרום לדיכוי ההפרשה‬
‫של ה‪ PTH -‬ולכן לתיקון של הסידן‪ ,‬זה לא משפר צפיפות עצם‪ .‬מה שכן משפר אותה הם ביספוספונאטים‪.‬‬
‫אסטרוגן\ ‪ -selective estrogen receptor modulators‬אסטרוגן מוריד את רמות ה‪ PTH -‬ולכן האדנומות נוטות‬
‫להתגלות בתקופת המנאופוזה‪ ,‬כיוון שהאסטרוגן דיכא את ה‪ PTH -‬וברגע שהוא ירד הוא כבר לא מדוכא‪.‬‬
‫‪:Other parathyroid- related causes of hypercalcemia‬‬
‫טיפול בליתיום יכול לגרום להיפרפאראתירואידיזם משני שהוא הפיך בעת הפסקת הטיפול )ב‪ 10% -‬מהמטופלים‬
‫בו(‪ .‬יש שטוענים שהגירוי המתמשך להפרשת ‪ PTH‬גורם להתפתחות אדנומה‪ ,‬אז זה כבר לא הפיך‪.‬‬
‫הוא ככל הנראה פועל ברמת הסנסור לסידן ומוביל לכך שרמות גבוהות יותר של סידן נדרשות על מנת לגרום‬
‫לירידה בהפרשת ה‪ ,PTH -‬אפקט זה יכול לגרום לעלייה ברמות ה‪ PTH -‬ולהיפרקלצמיה‪ .‬ישנן המון תרופות‬
‫תחליפיות עבורו‪ .‬כמובן שלא נציע ניתוח במקרה זה‪.‬‬
‫‪ -Familial hypocalciuric hypercalcemia‬חשובה בעיקר לצורך האבחנה המבדלת כיוון שניתוח לטיפול באדנומה‬
‫מן הסתם לא יעזור‪ .‬ניתן לאבחן באמצעות הסיפור המשפחתי‪ -‬התורשה היא ‪ ,AD‬בדרך כלל הוא שעושה את‬
‫האבחנה‪ .‬הגילוי הוא על ידי מציאה של היפרקלצמיה אסימפטומטית בבדיקות דם‪ ,‬האימות ייעשה באיסוף שתן‪.‬‬
‫המנגנון הוא ‪ loss of function‬של ה‪ ,calcium sensing receptor -‬רמות ה‪ PTH -‬יהיו תקינות באופן לא תקין‬
‫להיפרקלצמיה או גבוהות‪.‬‬
‫פתוגנזה‪ -‬ישנה בעיה ב‪ ,calcium sensing receptor -‬שבגינו בלוטת הפאראתירואיד לא רואה רמות גבוהות של‬
‫סידן‪ ,‬ישנה בעיה גם בחישת הסידן בטובולים של הכליה‪ ,‬מה שמוביל להפרשה עודפת של ‪ PTH‬ולספיגת יתר של‬
‫סידן‪ .‬ישנן מוטציות שונות המובילות לתסמונת וכל משפחה היא בעלת מוטציות משלה‪.‬‬
‫רמת ההיפרפקלצמיה היא לרוב לא היסטרית‪ ,‬והרמות של ‪ PTH‬גבוהות אך לא כמו בחולים מקבילים עם‬
‫היפרפאראתירואידיזם ועלייה זהה ברמות הסידן‪ ,‬אין צורך בטיפול ספציפי‪ .‬כאשר עשו ניתוחים לחולים עם‬
‫המחלה )בטעות( כמובן שזה לא גרם לשיפור בתסמינים‪ .‬לרוב אין סימנים קליניים משמעותיים ואין צורך לטפל‬
‫בהם‪ .‬המחלה מופיעה בצורה ההטרוזיגוטית‪ ,‬אם יש ילד עם שתי המוטציות תיתכן היפרקלצמיה קשה בגיל‬
‫הינקות ולכן יש לכרות את כל הבלוטות על מנת שהוא לא יעלה‪ ,‬מאוחר יותר הוא צריך לקבל טיפול בתחליפי‬
‫הורמון‪.‬‬
‫תוארו מקרים נרכשים‪ -‬עקב יצירת נוגדנים נגד הרצפטור או מוטציה סומטית שלו‪ ,‬זה מאד נדיר‪.‬‬
‫‪ -Jansen’s disease‬תיתכן גם מוטציה משפעלת ב‪ PTHrp receptor -‬אשר מובילה לשפעול קבוע שלו‪ ,‬התורשה‬
‫היא ‪ ,AD‬המחלה גורמת לגמדות בגלל פגיעה במטורציה של כונדרוציטים‪ ,‬בחיים הבוגרים היא מובילה ל‪-‬‬
‫‪ multiple cystic resorptive areas‬בעצם‪ -‬בדומה להיפרפאראתירואידיזם חמור‪ .‬ה‪ PTH -‬יהיה נמוך‪.‬‬
‫‪ -MacCune Albright syndrome‬מוטציה ב‪ G protein -‬המשפעל את הרצפטור‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫לסיכום‪ ,‬כאשר מגיע אלינו חולה הסובל מהיפרקלצמיה נברר האם המהלך הוא כרוני או חריף‪ .‬במקרה של מהלך‬
‫חריף נבדוק האם ה‪ PTH -‬גבוה‪ -‬אז ישנה אפשרות של היפרפאראתירואידיזם וייתכן קשר ל‪ ,MEN -‬אם הוא נמוך‬
‫תיתכן ממאירות‪ .‬אם המהלך הוא כרוני וה‪ PTH -‬גבוה נחשוב על היפרפאראתירואידיזם‪ ,‬שוב עלינו לשקול את‬
‫האפשרות של ‪ ,MEN‬אם ה‪ PTH -‬נמוך ייתכנו סיבות אחרות דוגמת מחלות גרנולומתותיות‪milk- alkali ,FHH ,‬‬
‫‪ ,syndromes‬תרופות )ליתיום‪ ,‬תיאזידים(‪ ,‬אימוביליזציה‪ ,‬הרעלת ויטמין ‪ D‬או ויטמין ‪ ,A‬אי‪ -‬ספיקה של בלוטת‬
‫האדרנל או היפרתירואידיזם‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פרופ' גרוס‪.‬‬
‫‪:Thyroid‬‬
‫‪.1‬‬
‫קליטת יוד )‪ -(RAIU‬תלויה באוכלוסייה‪ ,‬באיזורים עניים ביוד היא תהיה גבוהה ואילו באיזורים עשירים ביוד היא‬
‫תהיה נמוכה‪ ,‬זה נמדד לאחר שעתיים ולאחר ‪ 24‬שעות‪ -‬נותנים יוד ובודקים כמה נקלט בבלוטת התריס לאחר‬
‫פרק הזמן שנקבע‪ .‬בשעתיים נצפה לקליטה שהיא מעל ל‪ 15% -‬ולאחר ‪ 24‬שעות לקליטה של ‪ .40% -35%‬בארץ‬
‫נשים לב לשתי אוכלוסייות מיוחדות‪ -‬עולים מחבר המים‪ -‬אשר באים מאיזור עשיר ביוד ולכן יראו קליטה נמוכה‪,‬‬
‫אתיופים‪ -‬באים מאיזורים עניים ביוד ולכן יראו קליטה מוגברת‪.‬‬
‫יתר‪ -‬תריסיות‪ -‬במקרים מסויימים‪ ,‬בעיקר אצל נשים מבוגרות‪ ,‬עשוייה להתבטא דווקא בעלייה במשקל עקב חוסר‬
‫האיזון בין ה‪ -hyperphagia -‬אכילת יתר לבין צריכת הקלוריות בצורה של חום‪ .‬עלייה במשקל אינה שוללת יתר‬
‫תריסיות‪.‬‬
‫‪ -Thyroiditis‬גורמת נזק לבלוטה ולכן היא משחררת את המאגרים שבתוכה‪ ,‬היא אינה מייצרת ביתר‪.‬‬
‫אצל ‪ 15% -10%‬מהנשים מעל גיל ‪ 50‬נמצא נוגדנים ‪ ,anti- TPO‬אין כל בעיה בבלוטת התריס‪ .‬לכן מציאת נוגדנים‬
‫אינה עוזרת לנו‪ .‬כאשר יש הליך דלקתי הרסני הבלוטה איננה מסוגלת לקלוט יוד ולכן ה‪ RAIU -‬יהיה נמוך‪ .‬אם‬
‫הבלוטה היא מודלקת ומוסננת התאים שבה לא מתפקדים ולא תהיה תגובה ל‪ ,TSH -‬אם נצפתה תגובה בבדיקות‬
‫זה נגד דלקת‪.‬‬
‫מצב בו תהיה קליטה נמוכה ותגובה ל‪ -TSH -‬דיכוי חיצוני על ידי כדורי הדיאטה‪ ,‬הם גורמים לסגירת ה‪TSH -‬‬
‫האנדוגני ולכן יש אטרופיה‪ .‬ניתן לעורר תגובה על ידי זריקה של ‪ TSH‬מבחוץ‪ .‬ייתכן גם מצב היפופיזארי שבו ישנה‬
‫הפרשה נמוכה‪ ,‬אך כאן זה לא המצב‪.‬‬
‫‪ -Grave’s disease‬נטפל בתרופות אנטי‪ -‬תירואידליות‪ ,‬אם המחלה לא חולפת לאחר שנה נותנים טיפול ביוד‬
‫רדיואקטיבי או שמבצעים כריתה‪.‬‬
‫‪ -Thyrotoxicosis factitia‬נטילת הורמון בלוטת התריס מבחוץ‪ ,‬בדרך כלל בצורה מודעת‪ .‬אופייני ל‪personnel -‬‬
‫רפואי‪ ,‬שיש לו נגישות אליו‪.‬‬
‫ה‪ TSH -‬רגיש להורמון החופשי‪ ,‬לכן ניתן לדעת שיש כאן היפרתירואידיזם מכיוון שהוא נמוך )והמשמעות היא‬
‫שרמות ההורמון החופשי הינן גבוהות(‪.‬‬
‫‪.2‬‬
‫‪ -Thionamides‬תרופות אנטי‪ -‬תירואיד‪.‬‬
‫‪ -Toxic adenoma‬הקשרית מפרישה ולכן היא גורמת לדיכוי של האונות האחרות על ידי ה‪ TSH -‬הנמוך‪ .‬ההליך‬
‫יכול להימשך ולדעוך מעצמו לאחר מספר שנים‪ ,‬לא אוהבים לתת תרופות לזמן ממושך‪.‬‬
‫יוד רדיואקטיבי‪ -‬יהיה פיתרון אלגנטי בסוג זה של מחלה‪ ,‬האדנומה קולטת ביתר את היוד ואילו הבלוטה התקינה‬
‫קולטת פחות‪ .‬לכן הוא ייכנס באופן מועדף לקשרית‪ ,‬יקרין אותה והיא תתנוון‪ .‬זה יאפשר לחולה לחזור למצב של‬
‫אאותירואידיזם‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫מתן יוד רדיואקטיבי‪ -‬המינון נקבע לפי "תחושת הבטן"‪ ,‬בעבר ניסו ליצור כל מיני אלגוריתמים וזה לא צלח‪ .‬אם‬
‫הבלוטה היא גדולה ניתן יותר יוד ואם היא יותר קטנה וקולטת פחות ניתן פחות‪ .‬אם הקליטה היא גבוהה אחוז‬
‫הקליטה הוא גבוה ולכן גם כן ניתן פחות‪ .‬ב‪ Grave’s -‬המינון נע בין ‪) 8- 20 mCi‬כאשר מתחשבים באחוז הקליטה(‪.‬‬
‫כאן יש אדנומה והקליטה אינה דיפוזית‪ ,‬לכן ניתן פחות‪ .‬אם אין קליטה של כ‪ 10mCi -‬כנראה שלא תהיה תגובה‬
‫לטיפול‪.‬‬
‫באדנומות‪ ,‬משום מה‪ ,‬לעיתים יש ייצור מועדף של ‪ T3‬ביחס ל‪ .T3 toxicosis -T4 -‬מאמינים שמחסני היוד הולכים‬
‫ומתדלדלים באדנומה ולכן היא עוברת לייצר ‪ ,T3‬אשר מכיל פחות יוד‪ .‬לא בטוח שזו הסיבה‪.‬‬
‫‪ -RAIU‬האחוזים שציינו קודם מתייחסים לנזק דיפוזי\ היפרפלזיה דיפוזית‪ ,‬אך יש לזכור כי קיימת תלות בכמות‬
‫הרקמה‪ -‬כאן יש מעט רקמה שקולטת הרבה‪ ,‬ולכן לא משנה שה‪ RAIU -‬תקין‪.‬‬
‫ביופסיה של נגע פוליקולארי‪ -‬נקבל רק מידע על כך שמדובר בנגע פוליקולארי‪ ,‬לא נדע האם זה סרטני או לא‪,‬‬
‫מכיוון שהאבחנה של קרצינומה נעשית ברטרוספקטיבה‪.‬‬
‫בבירור של קשרית‪ TSH -‬נמוך ‪ <-‬נעשה מיפוי‪ ,‬אם מצאנו קשרית חמה לא נדגום אותה‪.‬‬
‫‪.3‬‬
‫זפק= ‪ .goiter‬ה‪ FT4 -‬תקין והנוגדנים גבוהים‪ ,‬ה‪ TSH -‬גבולי‪ .‬הנוגדנים‪ -‬לא חייבים להיות בעלי מרכיב פתוגנטי‪,‬‬
‫יכול להיות שהם נוצרו עקב תהליך ההרס בבלוטה כביטוי משני‪ ,‬התגובה המובילה להשימוטו הינה צלולארית‪.‬‬
‫המצב הוא של ‪ -sub- clinical hypothyroidism‬מטפלים כאשר יש סימפטומים‪ ,‬החולה היא לא סימפטומטית והיא‬
‫התגלתה בצורה מקרית‪ .‬אין מקום לטפל‪ ,‬ניתן לבצע מעקב‪ ,‬המצב יכול להישאר ככה לאורך ‪ 2 -1‬שנים נוספות‪.‬‬
‫אומרים לחולה להגיע למעקב‪ ,‬אלא‪ ,‬אם היא מרגישה תסמינים של תת‪ -‬תריסיות‪.‬‬
‫‪ Hashitoxicosis‬הינה מחלה נדירה וסוערת קלינית‪.‬‬
‫כן נטפל בנשים כאלה במצב של היריון‪ ,‬כיוון שיש ירידה ב‪ IQ -‬ביילוד‪ ,‬כמו כן‪ ,‬יש סיכון גבוה יותר להפלות‬
‫בטרימסטר הראשון‪ .‬נטפל גם במקרה של ‪ TSH‬מעל ‪ -10‬ישנן עבודות אפידמיולוגיות שלפיהן בערכים אלה ישנה‬
‫שכיחות גבוהה יותר של אירועים מוחיים וקרדיווסקולאריים לעומת אנשים עם ‪ TSH‬נמוך יותר‪.‬‬
‫המינון של ‪ 0.15 mg‬הוא מינון ממוצע אותו יקבל חולה ללא בלוטת תריס כלל‪ ,‬חולה שיש לו מעט פעילות יקבל‬
‫מינון יותר נמוך‪ .0.05 mg -‬באנשים מבוגרים ניתן כמות נמוכה ונעלה בצורה זהירה כיוון שייתכן שנחשוף מחלת‬
‫לב איסכמית‪.‬‬
‫הבלוטה בהשימוטו מוגדלת עקב נוכחות תסנין דלקתי וניסיון לפיצוי של הבלוטה‪ -‬זהו שילוב של מספר גורמים‪.‬‬
‫‪.4‬‬
‫תירואידיטיס תת‪ -‬חריפה‪ -‬ניתן טיפול ב‪ .NSAIDs -‬במקרה שלנו ניתן לתת חסם ביטא‪ ,‬כיוון שהדופק הוא גבוה‬
‫במנוחה והוא יהיה משמעותית הרבה יותר גבוה במאמץ‪ ,‬נטפל תמיכתית באופן זמני כמו שמטפלים בכל מצב‬
‫אחר של היפרתירואידיזם‪ ,‬הרבה פעמים ניתן ‪ PPI‬במטרה להגן על הקיבה בפני חומציות היתר הנגרמת על ידי ה‪-‬‬
‫‪.NSAIDs‬‬
‫מעקב‪ -‬ניתן לעקוב אחר רמות ה‪.CRP -‬‬
‫‪.5‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ -Focal thyroiditis‬קשרית קרה שבהחלט יכולה להיות חלק מהשימוטו‪ .‬בכל זאת יש לכך אבחנה מבדלת ולכן יש‬
‫לבדוק במה מדובר‪ .‬השכיחות של גידולים בבלוטת התריס גבוהה בחולי השימוטו לעומת יתר האוכלוסייה‪ .‬במקרה‬
‫זה נעשה ‪ FNA‬שהרגישות שלה היא גבוהה מאד‪ ,‬היא פחות ספציפית‪.‬‬
‫‪.6‬‬
‫מסיח ‪ 2‬הוא נכון‪ -‬הצטמקות של הבלוטות מעידה על תגובה לטיפול‪ ,‬אם לא הייתה הצטמקות שלהן ישנה‬
‫אפשרות תיאורטית שהבעיה תחזור‪ .‬בינתיים אין טעם לתת טיפול כיוון שהחולה באאותירואידיזם‪.‬‬
‫לגבי ה‪ -131I -‬יש לשאוף למנה של ‪ ,20 mCi‬היא קיבלה מנה פחותה מכך‪.‬‬
‫‪.7‬‬
‫שיעור הרמיסיה של ‪ Grave’s‬לאחר שנה הוא ‪ ,30%‬אם נחכה יותר הסיכוי יעלה‪ -‬כעבור שנתיים הוא עומד על‬
‫‪ .40%‬בארץ ממתינים שנה ואז מתחילים לטפל‪ ,‬במדינות אחרות ממתינים יותר‪ .‬ההחלטה מתי להתחיל טיפול‬
‫היא די שרירותית‪.‬‬
‫יש סיכון להחמרה באופתלמופתיה לאחר הטיפול ב‪ ,131I -‬לכן זה יכול להיות בעייתי במקרה של בלט קשה‪ .‬לעיתים‬
‫נותנים סטרואידים לפני הניתוח על מנת שהשיעור של התקדמות האופתלמופתיה לא יהיה גבוה יותר‪ .‬יוד‬
‫רדיואקטיבי גורם לשחרור אנטיגנים מבלוטת התריס שהם כנראה ‪ cross- reactive‬עם אנטיגנים בארובת העין‪ ,‬מה‬
‫שמחמיר את המחלה העינית‪.‬‬
‫למחלה העינית ב‪ Grave’s -‬יש שני מרכיבים‪ -‬מרכיב אוטואימוני‪ -‬הנובע מהמעורבות של הרקמות בארובת העין‬
‫ומרכיב הורמונאלי‪ -‬הנובע מפעילות יתר סימפטטית‪ .‬תיקון ההיפרתירואידיזם מטפל במרכיב ההורמונאלי ולכן צפוי‬
‫שיחול שיפור ולא החמרה‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר ברנהולץ‪.‬‬
‫‪:Diabetes‬‬
‫‪.1‬‬
‫בן ‪ ,16‬הגיע עם תסמינים של השתנה מרובה‪ ,‬צימאון‪ ,‬ירידה במשקל של ‪ 3‬ק"ג‪ ,‬ביומיים האחרונים בחילה‪ ,‬הקאה‬
‫וכאב בטן‪ .‬בבדיקה‪ -‬לחץ דם ‪ ,70 \100‬דופק ‪ ,120‬חום ‪ 30 ,36‬נשימות לדקה‪ ,‬בטן‪ -‬רגישות דיפוזית‪ ,‬תנגודת‪,‬‬
‫ריבאונד‪.‬‬
‫המקרה מרמז ל‪ -diabetic ketoacidosis -‬נבדוק רמות סוכר בדם‪ ,‬קטונים‪ -‬בדם ובשתן‪ .pH ,‬נחשוש‬
‫מהיפרקלמיה‪ -‬אשלגן יוצא החוצה מהתאים כמנגנון לפיצוי על החמצת ולכן למעשה חסר לחולה אשלגן‪.‬‬
‫בבדיקת שתן‪ -‬גלוקוז ‪ -+4‬לא אבחנתי‪ ,‬בבדיקת דם היה לו גלוקוז ‪ .480‬יש לילד פסאודו‪ -‬היפונתרמיה בגלל‬
‫הסוכר הגבוה‪ ,‬אוריאה‪ -‬גבוהה כיוון שהחולה מיובש‪ .‬ניתן לו סיילין על מנת לשפר את ההידרציה‪ ,‬אך הבעיה כאן‬
‫הן רמות האשלגן‪.‬‬
‫אסטרופ‪ -‬יש לו ‪ pH‬של ‪ ,7.1‬ביקרבונט נמוך‪ .‬ניתן נוזלים ואינסולין ונבצע ניטור‪ ,‬חמצן אם הוא במצוקה נשימתית‪.‬‬
‫ה‪ set- up -‬של טיפול בחמצת קטואצידוטית הוא טיפול נמרץ‪ .‬ביקרבונט‪ -‬לא תמיד ניתן‪ ,‬תלוי בחומרת החמצת‪-‬‬
‫ניתן כאשר ה‪ pH -‬מתחת ל‪ 7 -‬והביקרבונט מתחת ל‪.5 -‬‬
‫נחפש מדוע הופיע בכלל ה‪ ?DKA -‬זה יכול לקרות במידה והוא לא נטל את התרופה‪ ,‬במקרה של כשל בטיפול‬
‫באינסולין‪ -‬משהו השתבש במתן הטיפול‪ ,‬סטרס‪ -‬תצרוכת האינסולין עלתה והטיפול לא מכסה על כך‪.‬‬
‫מדובר במצב מסכן חיים‪ ,‬לפני שהיו נותנים אינסולין‪ ,‬החולים היו מתים ממנו‪ .‬זה יכול להיות מופע ראשוני של‬
‫סכרת סוג ‪ .1‬שיעור התמותה הוא ‪.0.5%‬‬
‫פתופיזיולוגיה‪ -‬השחקן העיקרי הוא הכבד‪ -‬ישנה עלייה בייצור של גלוקוז ושל גופי קטון‪ ,‬בשריר וברקמות השומן‬
‫הייתה אמורה להיות קליטה של גלוקוז‪ ,‬אך ה‪ pH -‬החומצי אינו מאפשר זאת‪ ,‬רקמת השומן משחררת חומצות‬
‫שומן‪ ,‬בלבלב עצמו ישנה ירידה בהפרשת אינסולין אם היא בכלל קיימת ועלייה בהפרשת גלוקגון שמובילה לעלייה‬
‫בסוכר‪ -‬זהו מעין מעגל אכזרי שמזין את עצמו‪.‬‬
‫המופע הקליני יכול להיות פחות סוער‪ -‬התייבשות קלה‪ ,‬טכיקרדיה קלה‪ ,‬אורתוסתתיזם‪ ,‬ריח של אצטון בהבל‬
‫הפה‪ .Kussmaul breathing ,‬חום הגוף )אלא אם הטריגר היה זיהום( אמור להיות תקין‪ .‬בטן כירורגית‪ -‬בתהליך‬
‫ישנה השתתפות של הכבד והלבלב ולכן הממצא בהחלט יכול להיות קשור ל‪ ,DKA -‬אם זה לא מסתדר מהר נעשה‬
‫בירור כיוון שזה גם יכול להיות הטריגר‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אבחנה של ‪ -DKA‬הסוכר צריך להיות מעל ‪ ,250‬נשים בהיריון יכולות לפתח זאת גם בערכים נמוכים יותר‪ ,‬יש‬
‫להוכיח קטוזיס )קטונמיה או קטונוריה( ואצידוסיס )‪ pH‬נמוך מ‪ 7.3 -‬וביקרבונט נמוך מ‪.(15 -‬‬
‫אינסולין‪ -‬נותנים מנת העמסה ואז עולים ונותנים אותו ב‪ drip -‬למשך שעה‪ ,‬תלוי ברמות הסוכר שבהן מצאנו את‬
‫החולה‪ .‬נוסיף גלוקוז כאשר הסוכר יורד על מנת שהחולה לא ייכנס להיפוגליקמיה וגם כדי שלא יהיה מצב קטבולי‪-‬‬
‫פירוק רקמות על מנת לשמר את ערך הגלוקוז בדם‪.‬‬
‫נתנו נוזלים ואינסולין‪ ,‬אינסולין מוריד את רמות האשלגן על ידי הכנסתו לתאים‪ ,‬לכן ניתן לחולה אשלגן‪ .‬בשלב זה‬
‫ניתן כבר פחות נוזלים‪.‬‬
‫לא רוצים שהסוכר ייפול מהר מידי‪ ,‬או שתופיע היפוקלמיה‪ .‬במצב טוב ניתן להגיע תוך יממה לתיקון של ערכי ה‪-‬‬
‫‪ ,pH‬האשלגן וכן הלאה ולהוציא את החולה מטיפול נמרץ‪.‬‬
‫‪.2‬‬
‫בת ‪ ,50‬בריאה‪ ,‬יש סיפור משפחתי של סכרת אצל אבא וסבתא‪ ,‬גלוקוז ‪ 120‬בבדיקה אקראית‪.‬‬
‫זה לא אומר דבר‪ -‬הבדיקה לא בהכרח נעשתה בצום‪ .‬אינפורמציה נחוצה נוספת‪ -BMI -‬הפוטנציאל לתנגודת‬
‫לאינסולין‪ -A1C ,‬בעבר הוא לא שימש לאבחנה כיוון שלא הייתה סטנדרטיזציה של ה‪ -6.4 -5.7 ,assay -‬גבולי‪,‬‬
‫מעל ‪ 6.5‬זה כבר אבחנתי לסכרת‪ .‬ישנן אוכלוסיות שיש להן שינוי בקישור של המוגלובין ובהן הבדיקה היא פחות‬
‫אינפורמטיבית‪ .‬עשו לה גם העמסת סוכר‪ ,‬אם כי זה לא חיוני לאבחנה‪ .‬עדיין עושים העמסות סוכר בהיריון‪.‬‬
‫ה‪ A1C -‬שלה הוא ‪ .6‬בהעמסת סוכר‪ -‬לאחר שעתיים ערכי הסוכר עלו ל‪.160 -‬‬
‫נציע לה שינוי אורחות חיים‪ ,‬מטפורמין‪ -‬היא תרוויח ממנו למרות שזה לא טוב חינוכית‪.‬‬
‫הקשר בין העמסת סוכר של שעתיים וסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים‪ -‬אין מדובר דווקא בחולים בטווח הסכרתי‪,‬‬
‫ככל שהסוכר הוא יותר גבוה ה‪ HR -‬הוא יותר גבוה‪.‬‬
‫התערבות מוקדמת בסכרת לצורך מניעת תחלואה קרדיווסקולארית‪ -‬ניתן לראות כי כאשר ניתן ‪Acarbose‬‬
‫)המפריע לספיגת הסוכר במעי‪ -‬מתאים לחולה כיוון שהבעיה שלה היא ככל הנראה פוסט‪ -‬פרנדיאלית(‪ ,‬נצפתה‬
‫ירידה בשיעור של סכרת ותחלואה קרדיווסקולארית בהמשך לעומת פלצבו‪ .‬שינוי אורחות חיים‪ -‬גם כאן נפתח פער‬
‫יפה בין קבוצת ההתערבות לקבוצת הביקורת‪.‬‬
‫כעבור שנה לחולה יש סוכר בצום ‪ ,130‬ה‪ A1C -‬הוא ‪ .6.8‬נמליץ שוב על שינוי אורח חיים וכעת גם על טיפול‬
‫תרופתי‪ .‬עולה הנושא של איברי מטרה‪ -‬נשלח לבדיקת עיניים‪ ,‬נחפש מיקרואלבומין בשתן‪ ,‬נסתכל על גורמי סיכון‬
‫אחרים‪ ,‬נמליץ על רכישת מכשיר ביתי למדידת ערכי גלוקוז‪ .‬אין צורך בביצוע העמסת סוכר נוספת‪.‬‬
‫מטפורמין מוריד תנגודת לאינסולין‪ ,‬בניגוד לתרופות האחרות הוא מקל על הלבלב ולא מקשה עליו‪ ,‬בנוסף‪ ,‬הוא‬
‫אינו גורם להשמנה‪ .‬כאשר השוו אותו ל‪ -Roziglitazone, Glyburide -‬ניתן לראות כי המשקל של החולים‬
‫המטופלים בו ירד‪ ,‬בעוד שמשקלם של החולים שטופלו בתרופות האחרות עלה‪.‬‬
‫ה‪ guidlines -‬לטיפול בסכרת סוג ‪ -2‬יש מיליונים כאלה‪ ,‬בסופו של דבר הטיפול הוא פר חולה‪ .‬נתחיל טיפול עם‬
‫מטפורמין‪ ,‬אם זה לא עובד ניתן לחולה על הראש ונשקול להוסיף תרופה‪ .‬טיב התרופה אותה נוסיף הוא תלוי‬
‫חולה‪ .‬ניתן לתת תרופות שהן ‪ weight- neutral‬כמו ה‪ DPP4 antagonists\ Liraglutide -‬שאף עוזרים לירידה‬
‫במשקל‪ ,‬זה לא כל כך יעיל אם הסוכר בצום הוא מאד גבוה‪ .‬במקרה של סוכר גבוה בצום נשקול להוסיף אינסולין‪.‬‬
‫גם ‪ Amaryl‬הוא בהחלט אופציה‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫קיים רק ‪ thiazolidinone‬אחד שנמצא עדיין בשימוש‪ ,‬ישנן עדויות לסיכון לסרטן וכמעט לא משתמשים בו גם כיום‪.‬‬
‫‪.3‬‬
‫בת ‪ ,74‬סובלת מסכרת סוג ‪ .2‬הגיעה עם יתר לחץ דם‪ ,‬כאבים לומבריים‪ ,‬הרניה היאטלית‪ ,‬אוסטאופניה‪ .‬גילו לה‬
‫סכרת לאחר הרפס זוסטר‪ .‬טיפול ב‪ -Roziglitazone -2007 -‬שמאוחר יותר יצא מכדי שימוש‪ Glibenclamide ,‬ו‪-‬‬
‫‪ ,Metformin‬כמו כן היא קיבלה גם ‪ Hydrochlorothiazide‬ו‪ Valsartan -‬עקב יתר לחץ דם‪ -Valsartan .‬נעדיף לתת‬
‫לחולה סכרת ‪ ACEI\ ARI‬כיוון שהם מגנים על הכליות‪.‬‬
‫המחלה התגלתה כבר בשנת ‪ ,1997‬בתחילה החולה לא הייתה כל כך שמנה‪ ,‬המליצו על שינוי אורחות חיים‪ .‬זה‬
‫לא עזר‪ ,‬בהמשך היא קיבלה ‪ Gliburid‬שהוא סוג של סולפוניל אוריאה במינון נמוך‪ .‬מאוחר יותר ה‪ A1C -‬ירד‪ ,‬אך‬
‫רוצים את ה‪ A1C -‬קרוב יותר ל‪ ,6.5 -‬העלו את המינון של גליבוריד‪ .‬לסולפוניל אוריאה יש תכונה שפעילותם יורדת‬
‫עם הזמן‪ .‬בהמשך הוסיפו לה מטפורמין )לא ברור מדוע לא קודם(‪ ,‬ה‪ A1C -‬ירד ל‪ ,7.1 -‬היא השמינה ולכן הכניסו‬
‫אותה לתוכנית אינטנסיבית של דיאטה ופעילות גופנית‪ .‬ה‪ A1C -‬עלה‪ ,‬הוסיפו לה רוזיגליטזון וה‪ A1C -‬ירד ל‪.7.4 -‬‬
‫הערכה‪ -‬הפונדוסים שלה תקינים‪ ,‬יש לה פרוטאינוריה קלה‪ ,‬ה‪ LDL -‬אינו אופטימאלי‪ ,27.5 BMI ,‬ה‪ A1C -‬הוא‬
‫‪ .7.1‬נרצה לדעת מהו פרופיל הסוכר שלה‪ -‬שהחולה אמור לנטר אותו עבור עצמו‪.‬‬
‫נראה זאת‪ -‬בבוקר הסוכרים הם יחסית תקינים‪ ,‬הבעיה היא יותר במשך היום‪ ,‬בעיקר לאחר ארוחות‪ .‬ניתן להוסיף‬
‫‪ Acarbose‬או ‪ .DPP4 inhibitors\ GLP- 1 analogues‬אם יש לה סוכר גבוה בצום נשקול מתן אינסולין‪.‬‬
‫הפרוטוקולים של מתן אינסולין‪ -‬אינסולין פוסט‪ -‬פרנדיאלי הוא משמין כיוון שיש לו פיק מאוחר הגורם לאנשים‬
‫לאכול יותר‪ .‬גם הסיכון להיפוגליקמיה הוא גבוה יותר בעת שימוש באינסולין הפוסט‪ -‬פרנדיאלי‪ .‬יש פחות‬
‫היפוגליקמיות עם איסולין באזאלי )‪.(Levemir‬‬
‫‪.4‬‬
‫גבר בן ‪ 62‬המקבל טיפול פומי מקסימאלי‪ ,‬ה‪ A1C -‬הוא ‪ ,8.2‬הוא מקפיד על דיאטה ויש לו היענות גבוהה‪ .‬מאד‬
‫מוטרד מרמות הסוכר שלו‪ ,‬סדר היום שלו הוא משתנה והוא אינו אוכל בזמנים קבועים‪.‬‬
‫‪ Mixes‬של אינסולין אינם מתאימים לאדם שלא אוכל באופן סדיר‪ -Basal bolus .‬משמעו שימוש בשני סוגים של‬
‫אינסולין‪ -‬אינסולין באזאלי ‪ +‬מתן בולוס כל פעם שאוכלים ארוחה‪ .‬הבחירה בין ה‪ basal -‬ל‪ basal bolus -‬תהיה על‬
‫פי פרופיל הסוכר‪.‬‬
‫טיפול פוטנציאלי נוסף המאפשר גמישות מקסימאלית היא משאבת אינסולין‪ ,‬היא מאפשרת לשנות את הקצב‬
‫הבאזאלי שניתן וגם את הבולוסים‪ .‬אפשר ללמד את החולה לספור פחמימות ולהזריק כמות מתאימה‪ .‬לפני כל‬
‫ארוחה ישנה התייחסות לערך הסוכר הנוכחי‪ ,‬כמות הפחמימות וכמובן גם לרגישות לאינסולין של החולה )כמה‬
‫אינסולין צריך על מנת להוריד סוכר‪ ,‬זה משתנה לאורך החיים ולעיתים גם בין שעות שונות ביממה( ויחס אינסולין\‬
‫פחמימה‪ -‬שני הפקטורים האחרונים מתוכנתים מראש עבור המשאבה‪.‬‬
‫‪.5‬‬
‫בן ‪ ,20‬סובל מסכרת סוג ‪ 1‬נמצא ברחוב מחוסר הכרה‪.‬‬
‫ככל הנראה יש לו היפוגליקמיה‪ .‬חולי סכרת אמורים להסתובב עם מזרק גלוקגון בדיוק למצבים אלה‪ ,‬באמבולנס‬
‫נפתח וריד וניתן סוכר ‪ .IV‬כאשר החולה מחוסר הכרה נחשוש מפני אספירציה ועל כן לא רצוי לתת סוכריה‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בהיפוגליקמיה קלה בדרך כלל ניתן סוכר דרך הפה ואין צורך לתת אותו דרך הוריד‪ .‬רצוי לדאוג שמשהו יישאר‪-‬‬
‫הסוכר עולה מהר וגם יורד מהר ולכן רוצים לשלב פחמימה פשוטה ומורכבת שתישאר לאורך זמן‪ .‬כאשר לא ניתן‬
‫לתת סוכר‪ ,‬אין תגובה לטיפול פומי או שיש היפוגליקמיה חוזרת יש לתת עירוי של ‪ 10% -5%‬גלוקוז ‪.IV‬‬
‫היפוגליקמיה קשה‪ -‬תמיד נעדיף עירוי גלוקוז‪ ,‬ניתן ‪ 20%‬גלוקוז דרך הוריד ‪ 60- 120 cc‬מ"ל בבולוס ראשון‪ ,‬חוזרים‬
‫על זה עד שהחולה מתעורר‪ .‬בהמשך נותנים לו ‪ maintanence‬של ‪ 10% -5%‬גלוקוז במטרה לשמור את רמתו‬
‫בערכים של ‪ 150 -100‬מ"ג\ דל'‪ ,‬יש לעקוב אחר רמות הסוכר‪ .‬תמיסות מרוכזות של גלוקוז )‪ 10%‬ויותר( יש לתת‬
‫דרך וריד פריפרי גדול‪ .‬אם אין אפשרות לתת גלוקוז דרך הוריד יש לתת גלוקגון ‪ 1.0‬מ"ג\ דל' בזריקה לתוך‬
‫השריר‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פרופ' גיל ליבוביץ'‪.‬‬
‫‪:Adrenal‬‬
‫‪.1‬‬
‫בת ‪ 40‬עם סיפור של חולשה‪ ,‬סחרחורת‪ ,‬ירידה במשקל‪ ,‬חוסר תיאבון ובחילה‪ ,‬עברה בירור דרכי עיכול )לא נדיר‬
‫במקרה של תלונות מסוג זה(‪ ,‬אובחנה כסובלת מדיכאון ונשלחה לפסיכיאטר אך לא חל שיפור במצבה‪ ,‬היא‬
‫הופנתה להערכה במרפאה‪ .‬בבדיקה‪ -‬לחץ דם ‪ ,60 \100‬בטן‪ -‬רכה ללא רגישות‪ ,‬נתרן ‪ ,130‬אשלגן ‪ -4.8‬תקינים‪.‬‬
‫יש לה אחות עם תת‪ -‬פעילות של בלוטת התריס שמטופלת באלתרוקסין‪.‬‬
‫אלה הסימנים האופייניים ל‪ ,Addison disease -‬הם מאד לא ספציפיים‪ .‬לכן יש לנו צורך בדרגת חשד גבוהה‪.‬‬
‫בבדיקה פיזיקאלית אולי נראה היפרפיגמנטציה כיוון שישנן רמות גבוהות של ‪ .MSH + ACTH‬החולה יכול לדווח על‬
‫‪ craving‬למלח שאופייני במיוחד למצבים ראשוניים‪ .‬נשאל האם היו הפרעות אלקטרוליטיאריות בעבר‪ ,‬האם ישנן‬
‫הפרעות אוטואימוניות נוספות‪.‬‬
‫טיפול תרופתי קודם בסטרואידים‪ -‬הסיבה הכי שכיחה לאדיסון היא ייטרוגנית‪ ,‬יכול ל היות שחל דיכוי של הציר‬
‫ופיתוח מצב אדיסוני משני‪ .‬גם טיפולים אנטי‪ -‬פטרייתיים כמו ‪ Ketoconazole‬עשויים לגרום לכך‪.‬‬
‫אבחנה‪ -‬נגרה את האדרנל ונראה את היכולת המירבית שלה להפריש את ההורמון‪ -‬נותנים ‪ ACTH‬בזריקה לוריד‪.‬‬
‫הטסט הקלאסי הוא מתן מנה יחסית גדולה וביצוע בדיקת קורטיזול בדם כעבור חצי שעה ושעה‪ ,‬אם הערך עלה‬
‫מעל ערכים של ‪ 550 -500‬הרי שהתגובה היא תקינה‪ .‬ישנם חולים שיכול להיות שלא נזהה‪,false negative -‬‬
‫התגובה אצלם תהיה תקינה‪ .‬לכן על מנת להעלות את הרגישות ישנה בדיקה בה משתמשים בכמות קטנה יותר‬
‫של ‪.ACTH‬‬
‫הבדיקה של קורטיזול בשעה ‪ 8:00‬היא בעלת רגישות נמוכה לאבחנה של ‪ .Addison‬נעשה גם בדיקת ‪ -ACTH‬אם‬
‫יש אדיסון ראשוני הרמות יהיו גבוהות‪ ,‬אם יש אדיסון שניוני הרמות של ‪ ACTH‬יהיו נמוכות‪.‬‬
‫ניתן להיעזר גם בציר האלדוסטרון‪ -‬ישנם הליכים המובילים לפגיעה דלקתית בבלוטה‪ ,‬למשל‪ ,‬וכך פוגעים גם‬
‫בהפרשה של אלדוסטרון‪ -‬רמותיו יהיו נמוכות ואילו ה‪) PRA -‬פעילות הרנין בפלסמה( תהיה גבוהה‪.‬‬
‫כאמור‪ ,‬הסיבה השכיחה ביותר לאדיסון היא ייטרוגנית‪ ,‬הסיבה האנדוגנית השכיחה ביותר היא אוטואימונית‪-‬‬
‫אידיופטית‪ ,‬זה יותר נפוץ בנשים‪ .‬ישנן תסמונות גנטיות שנקראות ‪ poly- autoimmune polyglandular failure‬בהן‬
‫ייתכנו מספר שילובים של מחלות באותו חולה‪ -‬למשל שילוב של היפופאראתירואידיזם ואדיסון‪.‬‬
‫סיבות נוספות המובילות למחלת אדיסון‪ -‬זיהומים‪ -‬כולל זיהומים ויראליים מסויימים כמו ‪ CMV‬בחולי ‪,AIDS‬‬
‫זיהומים פטרייתיים מסויימים המובילים לפגיעה באדרנל‪ ,‬זיהום חריפים‪ -‬כמו במנינגוקוק‪ ,‬שחפת‪ -‬הייתה הסיבה‬
‫השכיחה ביותר לאדיסון בעבר‪ ,‬בצילום האדרנלים היו קטנים‪ ,‬מצומקים ומכילים הסתיידויות‪ .‬תהליכים תופסי‬
‫מקום‪ -‬למשל גידולים שמקורם בריאה‪ ,‬יש צורך בהחלפה של לפחות ‪ 90%‬ממסת האדרנל על ידי ההליך הגידולי‪-‬‬
‫זה לא שכיח‪ .‬דימום‪ -‬למשל בחולה המקבל טיפול אנטי‪ -‬קואגולנטי‪ ,‬נחשוב על כך בחולה שהייתה לו ירידה‬
‫בהמוגלובין ודימום וכעת לחץ הדם שלו אינו עולה‪.‬‬
‫ישנה קבוצה לא קטנה של מחלות אדיסון משניות‪ -‬כתוצאה מנוכחות מאקרואדנומה מפרישה\ לא מפרישה‬
‫בהיפופיזה‪ ,‬מצבים לאחר הקרנה לאיזור היפותלמי\ היפופיזארי‪ ,‬חולים שעברו ניתוח לכריתה של אדנומה‬
‫בהיפופיזה וכן הלאה‪ .‬אם הבדיקות יעידו על כך שמדובר באדיסון משני‪ ,‬נעשה ‪ MRI‬של ההיפופיזה‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הטיפול‪ -‬סטרואידים‪ ,‬קיימים מספר סוגים של סטרואידים בהם ניתן להשתמש‪ ,‬ישנם הבדלים מבחינת זמן מחצית‬
‫החיים‪ -‬הידרקורטיזון הוא בעל זמן מחצית חיים קצר‪ ,‬פרדניזון‪ -‬זמן מחצית החיים שלו ארוך יותר‪ ,‬דקסמטזון‪ -‬יותר‬
‫פוטנטי‪.‬‬
‫בהמשך החולה פיתחה מחלת חום חולפת בעקבותיה החלה לסבול מבחילה והקאה חוזרת‪ ,‬היא הובהלה לחדר‬
‫מיון במצב של הכרה מעורפלת עם לחץ דם ‪ ,80 \40‬דופק ‪ 120‬לדקה‪ .addisonian crisis -‬הטיפול הוא‬
‫בהידרוקורטיזון‪ ,‬לעיתים מוסיפים גלוקוז מחשש להיפוגליקמיה‪.‬‬
‫הטיפול החשוב ביותר הוא מניעה‪ -‬נותנים לחולים מסמך שמעיד על כך שהם חולים אדיסוניים למקרה שהם יגיעו‬
‫למיון ולא יוכלו לדבר בעד עצמם‪ -‬בבית החולים ידעו לתת להם מנה גדולה של סטרואידים‪ .‬בנוסף‪ ,‬מבקשים מהם‬
‫להעלות את מינון הסטרואידים במקרה של מחלת חום‪.‬‬
‫‪.2‬‬
‫בן ‪ ,50‬פנה למרפאה בגלל השמנה והופעה של סכרת חדשה‪ ,‬יתר לחץ דם וירידה בתפקוד המיני‪ ,‬מעשן לאורך‬
‫שנים רבות‪ .‬יש לו לחץ דם של ‪ ,30 BMI ,95 \160‬פנים עגלגלות‪ ,‬בצקת קלה בגפיים התחתונות‪ .‬בבדיקות‬
‫מעבדה‪ -‬אשלגן ‪ -3.2‬נמוך‪ ,‬עקב חשד לתסמונת קושינג בוצעה בדיקת קורטיזול בצום שיצאה תקינה‪.600 -‬‬
‫רק ‪ 50%‬מהחולים יראו עלייה בקורטיזול‪ ,‬להרבה מהם יהיו ערכים תקינים‪ .‬שאלות נוספות‪ -‬האם יש חולשת‬
‫שרירים? האם ישנם שינויים גופניים קלאסיים‪ -‬השמנה מרכזית‪ ,‬דלדול של השרירים בפריפריה‪ ,‬הופעה של ‪striae‬‬
‫על פני העור‪ ,‬בצקות‪ ,‬פטכיות עקב עלייה בשבירות הקאפילרית‪ ,‬הצטברות של שומן באיזורים הסופרא‪-‬‬
‫קלאביקולאריים? בנשים‪ -‬האם ישנן הפרעות במחזור? בגברים‪ -‬נראה ירידה בתפקוד המיני עקב דיכוי ההפרשה‬
‫בציר הגונדוטרופי‪ .‬האם היו זיהומים לאחרונה‪ -‬זיהומים פטרייתיים? זיהומים חוזרים בדרכי השתן? פצעים שלא‬
‫נרפאו? האם יש עלייה בלחץ העיני‪ ,‬קטראקט?‬
‫בדיקות הסקר‪ -‬מבחן דקסמטזון‪ -‬נצפה שערכי הקורטיזול יהיו נמוכים מ‪ 50 -‬ננומול לליטר‪ -‬מה שמעיד על דיכוי‬
‫של הציר‪ ,‬אם הם גבוהים מכך המשמעות היא שישנה הפרשה אוטונומית שלו‪ .‬בדיקה נוספת היא בדיקת רמות‬
‫הקורטיזול ב‪ 12:00 -‬בלילה‪ .‬ניתן גם לבצע איסוף שתן של ‪ 24‬שעות לקורטיזול‪.‬‬
‫מבחן דקסמטזון‪ -‬זוהי בדיקת ‪ screening‬והיא אינה אבחנתית‪ .‬ישנם מצבים אשר עשויים לגרום לטסט לא תקין‪-‬‬
‫למשל אם החולה בסטרס קיצוני או בכל מצב אחר אשר מוביל לייצור מוגבר של קורטיזול‪ ,‬אם יש לחולה בעיית‬
‫ספיגה\ מטבוליזם מוגבר של הדקסמטזון )תרופות אנטי‪ -‬אפילפטיות מעלות אותו(‪ ,‬מצבים של דיכאון‪ -‬אף הם‬
‫גורמים לכך‪ .‬גם לעודף בקורטיזול ישנה השפעה על מצבו המנטאלי של החולה ואז עולה השאלה מה גרם למה‪,‬‬
‫אלכוהול‪ -‬עשוי לגרום לדיכוי של הציר‪ ,‬אי‪ -‬ספיקת כליות‪ ,‬שימוש בתכשירים המעלים את הרמה של החלבון‬
‫שקושר את הקורטיזול וכך מורידים את ריכוזו החופשי‪ -‬זה לא נדיר‪ ,‬ומופיע‪ ,‬למשל‪ ,‬בעת טיפול בגלולות‪.‬‬
‫בדיקת דם בחצות‪ -‬הרמה של הקורטיזול בדם צריכה להיות אפסית כמעט‪ -‬מתחת ל‪.50 -‬‬
‫הצעד הבא יכול להיות בדיקת ‪ ACTH‬בדם לאחר דיכוי )מבחן דיכוי לילי(‪ -‬נותנים דקסמטזון במינון גדול לכ‪48 -‬‬
‫שעות ואז בודקים את רמות הקורטיזול וה‪ ACTH -‬בדם תחת הדיכוי לו הוא גורם‪ .‬החולה קיבל תוצאה של ‪200‬‬
‫)תקין‪ -‬מתחת ל‪.(140 -‬‬
‫נראה טבלה המציגה מספר תוצאות אפשריות של בדיקה זו‪ -‬תקין‪ -‬החולה קיבל מנה קטנה של דקסמטזון‪ ,‬הרמות‬
‫של קורטיזול ירדו ל‪ ,0 -‬גם רמות ה‪ ACTH -‬נמוכות‪ ,‬אפשר לומר שקרוב לוודאי שלחולה אין ‪ .Cushing‬במצב‬
‫השלישי ניתן לראות שאין דיכוי עבור אף אחת מהרמות של דקסמטזון‪ ,‬ה‪ ACTH -‬נמוך והמשמעות היא שמדובר‬
‫ב‪ adrenal Cushing -‬שהוא ברוב המקרים תוצאה של אדנומה‪ .‬הגידול האדרנלי לרוב עמיד גם לרמות גבוהות‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫מאד של דקסמתזון‪ .‬השלב הבא במצב זה הוא ‪ CT‬של האדרנל‪ ,‬ברוב המקרים נמצא את האדנומה ונשלח‬
‫לכריתה‪.‬‬
‫במקרה ה‪ -1 -‬חולה שמקבל מינון כה גבוה של דקסמטזון אמור להראות דיכוי מלא של ההפרשה‪ ,‬כאן אין דיכוי‬
‫מלא וזה מעיד על היפר‪ -‬קורטי זולמיה‪ .‬עושים את הטסט הזה על מנת להבדיל בין ‪-ACTH dependant Cushing‬‬
‫שבה ה‪ ACTH -‬הוא מדיד ויש היפרקורטיזולמיה‪ .‬השאלה היא האם מדובר בגידול היפופיזארי המוביל להפרשה‬
‫מוגברת של ‪ ACTH‬או שמדובר בהליך אקטופי‪ .‬במרבית המקרים הסיבה הינה אדנומה היפופיזארית‪ ,‬מקור‬
‫ההפרשה הוא אקטופי רק ב‪ 10% -‬מהמקרים‪ .‬היכולת שלנו להבדיל בין מצבים אלה באמצעות טסטים‬
‫הורמונאליים אינה מוחלטת‪.‬‬
‫אחד הטסטים להבדיל בין השניים הוא שימוש במנה יותר גדולה של דקסמטזון‪ ,‬הרעיון הוא שתהליכים‬
‫היפופיזאריים כמו אדנומות עדיין מגיבים לרגולטורים פיזיולוגיים של הפרשת הקורטיזול‪ .‬הם אמנם לא יגיבו‬
‫בצורה מספקת למתן דקסמטזון במנה קטנה‪ ,‬אך במנות יותר גבוהות נקבל דיכוי‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬אם ההפרשה היא‬
‫אקטופית זה בדרך כלל פחות תחת בקרה פיזיולוגית ואין דיכוי של הפרשת הקורטיזול‪.‬‬
‫במקרה הראשון רואים שכאשר ניתנו רמות גבוהות של דקסמטזון ההפרשה ירדה‪ -‬זה מתאים למקור היפופיזארי‪.‬‬
‫ישנם גידולים כלייתיים המפרישים בצורה אקטופית שגם כן יגיבו למינון הגבוה של דקסמטזון‪ ,‬אך זה יוצא דופן‪.‬‬
‫יעזור לנו כאן ביצוע הדמייה‪ -‬חיפוש אחר תמונה ברורה של אדנומה )ב‪ 10% -‬מהמקרים נמצא ‪-(incidentalomas‬‬
‫אם יש לנו הרבה נתונים אין צורך לעשות ‪ IPSS‬וניתן להתקדם הלאה לניתוח טרנס‪ -‬ספינואידלי‪.‬‬
‫המקרה הרביעי‪ -‬הפרשה אקטופית‪ ,‬אין דיכוי מבחינת רמות הקורטיזול או ה‪ ACTH -‬אפילו במינון גבוה של‬
‫דקסמטזון‪.‬‬
‫טיפול תרופתי בקושינג‪ -‬למשל מתן של ‪ ,Ketoconazole‬ניתן אותו במקרה שהחולה אינו נתיח‪ ,‬כגשר עד לניתוח‪-‬‬
‫ללא הכנה החולה נמצא בסיכון מוגבר לדמם בניתוח ולתופעות תרומבואמבוליות‪ ,‬אם לא מצאנו את התהליך‬
‫והחולה נשאר עם המחלה‪ ,‬במצבים של מקור אקטופי שלא מצאנו אותו‪.‬‬
‫ישנה אופציה נוספת והיא כריתה דו‪ -‬צדדית של האדרנלים‪ -‬עושים זאת כמוצא אחרון בחולה שלא ניתן לעזור לו‬
‫באמצעות הטיפול התרופתי‪.‬‬
‫‪.3‬‬
‫בן ‪ ,35‬סובל מיתר לחץ דם מזה כשנה‪ .‬בנוסף יש לו התקפים של פלפיטציות‪ ,‬הזעה וכאבי ראש‪ ,‬טופל במספר‬
‫תרופות להורדת לחץ דם ללא שיפור‪ .‬בבדיקה‪ -‬לחץ דם ‪ 100 \150‬עם אור תוסטטיזם‪ ,‬דופק ‪ 104‬סדיר‪ .‬עלה חשד‬
‫לפיאוכרומוציטומה‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫נחשוד ביתר לחץ דם אנדוקריני במקרה של הסתמנות לא אופיינית של יתר לחץ דם‪ -‬גיל צעיר‪ ,‬סיפור משפחתי‪,‬‬
‫אופי התקפי‪ -‬התקפי לחץ דם עם חיוורון וכאב ראש‪ -‬משהו בהסתמנות שאינו טיפוסי ל‪,essential hyptertension -‬‬
‫בחולה עם ‪ features‬של הפרעה אנדוקרינית‪ ,‬חולה שלא מתאזן עם תרופות‪.‬‬
‫סיבות ליתר לחץ דם משני‪ -‬היפראלדוסטרוניזם‪ ,‬קושינג‪ ,‬היפרתירואידיזם משמעותי\ היפותירואידיזם‪metabolic ,‬‬
‫‪ -syndrome‬הסיבה השכיחה ביותר‪ ,‬פי ‪ 2‬מהאוכלוסייה הכללית‪.‬‬
‫במקרה זה נחשוד בפיאוכרומוציטומה בגלל הסיפור‪ -‬האופי ההתקפי כולל כאבי ראש‪ ,‬חיוורון‪ ,‬דפיקות לב‪ .‬זה לא‬
‫מחייב‪ -‬יש חולים שיהיה להם יתר לחץ דם תמידי‪ ,‬יש כאלה שיהיה להם יתר לחץ דם עם פיקים ויש כאלה שיהיה‬
‫להם לחץ דם תקין רוב הזמן אך פתאום תחול עלייה אקססיבית בלחץ הדם לקראת ניתוח כתוצאה‬
‫מהפיאוכרומוציטומה‪.‬‬
‫לחולה רגיל בפיאוכרומוציטומה יש אור תוסטטיזם‪ ,‬הסיבות לכך הן דה‪ -‬סנסיטיזציה של הרצפטורים האדרנרגיים‬
‫וכן עלייה בזרימת הדם דרך הכליה עם פילטרציה מוגברת‪ ,‬המובילה לירידה בנפח הנוזלים‪ -‬ה‪effective blood -‬‬
‫‪ .volume‬זה חשוב כאשר מדברים על הכנה של חולים אלה לניתוח‪ -‬ניתן להם נוזלים‪.‬‬
‫האבחנה‪ -‬תיעשה על ידי בדיקת רמות המטבוליטים של ה‪ ,CA -‬כיום הבדיקה האבחנתית היא של המטנפרינים‬
‫בשתן או בדם‪ -‬הבדיקה בדם היא הרגישה ביותר לצורך אבחנה‪.‬‬
‫השלב הבא הוא מיקום התהליך‪ -‬ב‪ 10% -‬מהמקרים התהליך יכול להיות אקסטרא‪ -‬אדרנאלי ולעיתים הוא דו‪-‬‬
‫צדדי‪ ,‬נבצע הדמייה‪ .‬מיפוי‪ -‬שימוש ב‪ MIBG -‬שהוא פרקורסור מסומן של ‪ ,CA‬הוא ייקלט ברקמה המייצרת אותם‪.‬‬
‫הטיפול הדפניטיבי הוא ניתוחי‪.‬‬
‫מסוכן לשלוח חולה שכזה לניתוח ללא הכנה‪ -‬הוא יכול למות על שולחן הניתוחים או מייד לאחר מכן‪ .‬נותנים לו‬
‫חסמי אלפא ואם הוא טכיקרדי גם חסמי ביטא‪ .‬כאמור‪ ,‬ניתן גם נוזלים‪.‬‬
‫‪.4‬‬
‫בת ‪ ,60‬בבדיקת ‪ CT‬שבוצעה לבירור כאב בטן חולף נמצא גוש בגודל ‪ 2.5‬ס"מ בבלוטת יותרת הכליה משמאל‪.‬‬
‫היא אינה סובלת מיתר לחץ דם‪ ,‬שינוי במשקל או תשעורת יתר‪ .‬הופנתה למרפאה במטרה להעריך האם יש צורך‬
‫בניתוח לכריתת האדרנל‪.‬‬
‫מדובר כאן ב‪ ,adrenal incidentaloma -‬זהו ממצא שכיח אשר מופיע בהדמייה שנעשתה לבדיקה של משהו אחר‪.‬‬
‫אחד המסרים החשובים הוא לא לשלוח חולים לעשות בדיקה ללא כל צורך‪ .‬נתייחס למאפיינים ההדמייתיים של‬
‫אותו תהליך‪ ,‬גודלו והאם הוא מפריש או לא מפריש‪.‬‬
‫קריטריון המרמז על שפירות הוא תהליך שגודלו קטן מ‪ 4 -‬ס"מ‪ ,‬אם הוא גדול מכך זה מטה את הכף לכיוון של‬
‫ביצוע ניתוח‪ .‬ישנם מאפיינים ב‪ CT\ MRI -‬לאדנומות שפירות‪ -‬הן לרוב מכילות שומן וניתן למדוד את הצפיפות ב‪-‬‬
‫‪ ,CT‬גבולות התהליך‪ -‬האם הם סדירים או לא‪ .‬נבדוק האם יש הפרשת הורמונים‪ -‬נשאל את החולה האם יש לו יתר‬
‫לחץ דם? הפרעות במלחים בדם? סימנים המחשידים לפיאוכרומוציטומה? בכל מקרה‪ ,‬בין אם יש לחולה תסמינים‬
‫ובין אם לא נעשה ‪ screening‬להפרשה של הורמונים‪ -‬מבחן דיכוי עם דקסמטזון לילי‪ ,‬רמות מטנפרינים בדם או‬
‫בשתן‪ ,‬רמת אלדוסטרון ו‪ PRA -‬במידה ולחולה יש יתר לחץ דם‪.‬‬
‫אם התהליך מפריש זה ייטה את הכף לטובת ניתוח‪ ,‬כנ"ל לגבי משהו בהד מייה שמרמז על תהליך ממאיר‪ .‬אם‬
‫הבדיקות העלו כי קרוב לוודאי מדובר באדנומה נבצע מעקב לחצי שנה‪ -‬שנה ואם אין שינוי ניתן לעזוב את החולה‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פרופ' בן גלזר‪.‬‬
‫‪:Hypophysis‬‬
‫‪.1‬‬
‫בן ‪ ,50‬מתלונן על חולשה‪ ,‬עייפות‪ ,‬הזעת יתר בעיקר בגפיים‪ ,‬צריך להחליף כל שנה מידת נעליים‪ ,‬יש לו כאבי‬
‫מפרקים וכאב ראש‪ .‬ניתן לראות כי יש לו אף גדול ורחב‪ ,‬הלסת התחתונה בולטת החוצה‪ ,‬השפתיים עבות‪ ,‬הופיעו‬
‫חריצים משמעותיים בעור ויש בליטה באיזור הסינוס הפרונטאלי‪.frontal bossing -‬‬
‫שואלים לגבי סיפור משפחתי‪ -‬על מנת לזהות תסמונות כמו ‪ ,MEN‬התשובה היא לא‪ .‬מחלה בעבר‪ -‬לפני שנתיים‬
‫הוא עבר ניתוח בשורש כף היד כתוצאה מלחץ על עצב‪ .‬באקרומגלייה יש עיבוי של הרקמות הרכות‪ ,‬מה שעלול‬
‫לגרום ללחץ על רקמות שאין בהן הרבה מקום‪ .‬זה מלמד אותנו על מחלה ממושכת ואומר משהו על מערכת‬
‫הבריאות שלנו‪.‬‬
‫בבדיקה פיזיקאלית‪ -‬נחפש שינויים בעור‪ ,‬בעצמות הפנים‪ ,‬הגדלה של כפות הידיים והרגליים‪ ,‬עיבוי של העור‪,‬‬
‫הגדלת איברים פנימיים כמו בלוטת התריס‪ ,‬כבד‪ ,‬טחול‪ ,‬לב וכן הלאה‪ .‬נבדוק האם ישנן בעיות לב כיוון שהן‬
‫שכיחות באקרומגלייה‪ ,‬בעיות פרקים‪ -‬הסחוס מגיב להורמון גדילה וישנה שחיקה עקב הגדלה לא מתאימה‪.‬‬
‫נראה הגדלה של הרגליים והידיים )עור וגם עצם‪ -‬הגדלה לרוחב(‪ ,‬שינויים בעור‪ ,‬גירוי ושינויים בבלוטות הזיעה‬
‫ועלייה בהזעה‪ ,‬דום נשימה בשינה‪ -‬בגלל הגדלה של הלשון ורקמות בלוע וכן מסיבות מרכזיות שהן פחות מובנות‪,‬‬
‫אי‪ -‬סבילות לגלוקוז עקב פעילות אנטי‪ -‬אינסולין‪ ,‬ארטריטיס‪ ,‬פוליפים במעי הגס שיכולים להפוך לסרטניים‪.‬‬
‫בנוסף לתופעות להן גורם ההורמון עצמו‪ ,‬אחת הסיבות לעודף בו הוא גידול בהיפופיזה שיכול אף הוא לעשות‬
‫בעיות‪ -‬כאב ראש‪ ,‬הפרעות בשדות ראייה בצדדים‪ ,‬אובדן של פעילות ההיפופיזה‪ -‬חסר בגונדוטרופינים‪,‬‬
‫היפותירואידיזם‪ ,‬חסר ‪ ACTH‬הגורם לאדיסון‪.‬‬
‫בפני ם‪ -‬נראה ‪ frontal bossing‬ו‪ ,chin protrusion -‬ישנה גם הגדלה של הזיגומה‪ .‬מתוך כלל העצמות בגוף הלסת‬
‫מסוגלת עדיין לגדול לאורך‪ ,‬הרבה פעמים רופא השיניים הוא ששם לב ראשון לבעיה כיוון שחלים כל מיני שינויים‬
‫דנטאליים‪ .‬ישנה הגדלה של הידיים‪ ,‬הגדלה של הלשון שיכולה להוות בעיה רצינית‪ -skin tags ,‬סמנים‪ ,‬המנגנון‬
‫הוא זהה לזה שגורם לפוליפים במעי הגס ויש קשר סטאטיסטי בין הופעה של ‪ skin tags‬לבין פוליפים במעי הגס‪.‬‬
‫השינויים הם איטיים ומתרחשים לאורך שנים‪ -‬במצגת יש תמונות מחולה שנאספו לאורך ‪ 30‬שנה‪.‬‬
‫הטסט הפורמאלי הוא העמסת סוכר )גלוקוז מדכא הפרשת הורמון גדילה(‪ -‬זוהי בדיקה יחסית יקרה ואנו לא‬
‫בטוחים שיש לחולה אקרומגלייה )"יש הרבה אנשים מכוערים שמסתובבים"(‪ .‬לכן עושים מעין בדיקת ‪-screening‬‬
‫אומרים לחולה לאכול הרבה ואז לבוא להיבדק‪ ,‬אם רמות ההורמון ירדו ל‪ 0 -‬כנראה שאין לו בעיה‪ ,‬אם הן גבוהות‬
‫זהו אור אדום‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בדיקת ‪ -IGF- 1‬ההורמון מווסת על ידי ‪ GH‬והרבה יותר יציב‪ ,‬אין לו פיקים והוא קל לבדיקה‪ .‬נראה את הפיקים של‬
‫הורמון הגדילה‪ -‬הוא נמוך במשך היום וגבוה בלילה‪ .‬גלוקוז באופן נורמאלי גורם להפרשה של סומטוסטאטין‬
‫מקומי ודיכוי של הורמון גדילה‪.‬‬
‫נראה שקף המציג את היתרון בביצוע הבדיקה לאחר האוכל‪ -‬בצום החולה נמצא בסוג של סטרס ולכן רמות‬
‫ההורמון קופצות‪ .‬באקרומגלייה רמת ההורמון האבסולוטית בכל רגע אינה בהכרח גבוהה‪ ,‬אך סה"כ הפעילות שלו‬
‫היא גבוהה כיוון שההורמון נע בפיקים )וייתכנו יותר פיקים לאורך היממה(‪.‬‬
‫בדיקה נוספת היא של ‪ -IGF- BP3‬חלבון שקושר ‪ ,IGF- 1‬הוא מווסת על ידי הורמון גדילה גם כן‪ ,‬זוהי בדיקה‬
‫בעייתית יותר ופחות אבחנתית‪ .‬היתרונות של בדיקה זו ושל בדיקת רמות ה‪ IGF- 1 -‬הוא שמדובר בחומרים יותר‬
‫יציבים‪ ,‬החיסרון הוא שישנה חפיפה עם ערכי הנורמאל אצל חלק מהחולים‪ .‬ניתן לעשות את שתי הבדיקות יחד‬
‫ואחת תאמת את השנייה‪ .‬המבחן הדפניטיבי הוא העמסת סוכר‪ .‬באדם נורמאלי רמות ההורמון יורדות לאחר‬
‫האוכל ונותרות נמוכות‪ ,‬בחולה הרמות יכולות לעלות‪.‬‬
‫נניח שאבחנו אקרומגלייה‪ ,‬נבדוק רמות פרולקטין על מנת לוודא שאין גידול שמפריש את שניהם )מופיע ב‪30% -‬‬
‫מהמקרים(‪ ,‬תפקודים נוספים של הבלוטה‪ TSH -‬ורמות של הורמוני התריס‪ ,‬רמות קורטיזול ב‪ 8:00 -‬בבוקר על‬
‫מנת לוודא שאין חסר‪ ,‬טסטוסטרון‪ LH ,‬ו‪.FSH -‬‬
‫כעת נעשה הדמייה‪ -‬הגידול יכול להיות היפופיזארי‪ 98% ,‬מהמקרים של אקרומגלייה נובעים כתוצאה מגידול‬
‫המפריש הורמון גדילה שנמצא בהיפופיזה‪ ,‬ב‪ 2% -‬הגידול הוא אקטופי ואינו מפריש הורמון גדילה‪ ,‬אלא‪,GHRH ,‬‬
‫הוא יכול להימצא בריאה )‪ ,(small cell tumor‬קרצינואיד ברונכיאלי או במעי‪ ,‬בלבלב או פיאוכרומוציטומה‪ .‬ישנו‬
‫מיעוט קטנטן של גידולים אקטופיים שמפרישים ‪.GH‬‬
‫בהדמייה‪ -‬רואים גידול יחסית גדול בהיפופיזה‪ .‬ניתן לראות כי הוא לוחץ על הכיאזמה‪ ,‬במצב כזה סביר שיהיו‬
‫הפרעות בשדות ראייה‪ ,bitemporal hemianopsia -‬החולה רואה את האיזור הנאזאלי ולא את האיזור‬
‫הטמפוראלי‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫שכיחות המחלה היא ‪ 50 -40‬למיליון‪ ,‬ההיעראות היא ‪ 4 -3‬למיליון‪ -‬המשמעות היא שחיים איתה‪ .‬חושבים שהגיל‬
‫הממוצע שבו היא מתחילה הוא ‪ ,32‬החולים מאובחנים בממוצע בגיל ‪ -42‬הם מסתובבים איתה ‪ 10‬שנים‪ .‬המחלה‬
‫לא הורגת מהר מצד אחד אך ישנה עלייה בתמותה ובכל גיל סיכוי התמותה הוא פי ‪ 2‬יותר גבוה בחולים‪ .‬היא‬
‫בדרך כלל נובעת מסרטן )‪ GH‬הוא למעשה ‪ ,(GF‬או ממחלות לב ובעיות קרדיווסקולאריות‪.‬‬
‫ישנה חשיבות לאבחון מוקדם לא רק בגלל התמותה‪ ,‬אלא‪ ,‬גם בגלל הסיכוי לריפוי של המחלה‪ ,‬ככל שמחכים יותר‬
‫הגידול הוא גדול יותר‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬ישנן מספר אופציות ועלינו לחשוב מה מתאים לחולה‪ ,‬ניתן לבצע ניתוח‪ ,‬לתת קרינה או טיפול תרופתי‪.‬‬
‫ניתוח‪ -‬ניתן לביצוע אם הגידול הוא קטן )מתחת לס"מ( ואינו חודר למקום שאליו הכירורג לא יכול לגשת )ה‪-‬‬
‫‪ (cavernous sinus‬הסיכוי לחזרה לנורמאל הוא ‪ 80%‬בתלות בכירורג‪ ,‬אם הגידול הוא גדול יותר זה צונח ל‪50% -‬‬
‫ואם הוא חודר ל‪ cavernous sinus -‬זה בסביבות ה‪ .0% -‬גם כאשר הניתוח מצליח המחלה עשוייה לחזור‪.‬‬
‫סיבוכים של הניתוח‪ -‬נזק להיפופיזה התקינה ונזק להיפופיזה האחורית‪.‬‬
‫הקרנה‪ -‬טוענים כי יש ‪ 85%‬הצלחה‪ -‬לא רע‪ ,‬זה לוקח ‪ 20‬שנה‪ ,‬השאלה היא גם כיצד מגדירים ריפוי‪ -‬רוב‬
‫העבודות לא הגדירו אותו כנורמליזציה של כל הצירים‪ ,‬אלא‪ ,‬ירידה לרמות תקינות של הורמון גדילה‪ ,‬רובן לא‬
‫מסתכלות על ה‪ .IGF- 1 -‬כמעט ואין הישנות‪ ,‬יש סיכוי גבוה לפגוע ביתר ההיפופיזה שתמיד תמצא בשדה הקרינה‪,‬‬
‫בשיטות הישנות היו לא מעט הפרעות נוירולוגיות שנים לאחר מכן‪ ,‬כיום זה כמעט ולא קורה‪.‬‬
‫טיפול בסומטוסטאטין‪ -‬עובד ברוב המקרים‪ ,‬ב‪ 90% -80% -‬רמות ההורמון יורדות‪ ,‬ב‪ 50% -‬הוא חוזר לנורמה‪.‬‬
‫הוא ניתן לטווח ארוך‪ ,‬יקר‪ ,‬אינו גורם לפגיעה בהיפופיזה‪ .‬טיפול בדופמין‪ -Cabergolin -‬קל‪ ,‬לרוב ללא תופעות‬
‫לוואי‪ ,‬אחוזי ההצלחה הם נמוכים‪.‬‬
‫מדובר בגידולים שב‪ 99% -‬מהזמן הם שפירים‪ ,‬אם הם אלימים הם נוראיים‪ ,‬החולים באים עם גרורות‬
‫שמתפשטות בכל מקום‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אפשר לשלוח את החולה לניתוח‪ ,‬אחת המטרות היא תיקון הפגיעה בעצב הראייה‪ .‬סומטוסטאטין‪ -‬ב‪50% -‬‬
‫מהמקרים יגרום להקטנה קלה בגודל הגידול‪ .‬בדרך כלל מנתחים‪ .‬ברוב המקרים בגודל כזה של גידול לא תהיה‬
‫הצלחה מוחלטת‪ ,‬לכן נותנים טיפול משולב‪ .‬ישנם שינויים בגישה‪ -‬בעבר היו נותנים ניתוח ‪ +‬הקרנות ‪ +‬טיפול‬
‫תרופתי‪ ,‬היום לא הולכים ישירות על הקרנות בגלל תופעות הלוואי וההשפעה האיטית שלהן‪ ,‬רק במידה והתרופות‬
‫לא עוזרות‪.‬‬
‫‪ -Pegvisomant‬אנטגוניסט לרצפטור של ‪ ,GH‬עובד בחולים אשר לא מגיעים לאיזון רק על ידי נטילת אנלוגים של‬
‫סומטוסטאטין‪ .‬ישנם דיווחים על הגדלה של הגידול בעקבות הטיפול כמונותרפיה‪ ,‬הוא אינו מטרגט את ה‪,GH -‬‬
‫אלא‪ ,‬רק את ה‪ .IGF- 1 -‬לא יודעים מהן ההשלכות לטווח הארוך ולכן הוא נחשב כקו שני‪.‬‬
‫כאשר יש אבחנה‪ -‬מנסים להוציא את הגידול‪ ,‬אם לא מצליחים נותנים טיפול תרופתי‪ ,‬הקרנות או שילוב של‬
‫השניים‪.‬‬
‫‪.2‬‬
‫בת ‪ ,35‬בריאה בדרך כלל‪ ,‬מתארת הפסקה במחזור לפני חצי שנה‪ ,‬יש לה הפרשת חלב מהשד וחוץ מזה היא‬
‫בריאה‪ .‬דבר ראשון עליו נחשוב זה היריון‪ ,‬גיל מעבר מוקדם‪ -‬זה לא מתאים כי אין גלקטוריאה‪ ,‬הסיבה העיקרית‬
‫היא כמעט תמיד עלייה ברמות הפרולקטין‪ -‬הוא גורם לדיכוי של ‪ GNRH‬בהיפותלמוס ולירידה ב‪ ,FSH, LH -‬בשד‬
‫הוא גורם לגדילה של הרקמה ולייצור והפרשת חלב‪.‬‬
‫בבדיקת רמות פרולקטין‪ -‬מתקבלת תשובה של ‪ 5000‬יחידות לליטר‪ ,‬הנורמה היא עד ‪ ,600‬זהו הורמון סטרס ולכן‬
‫בעת ביצוע הבדיקה כדאי לא להיות בסטרס )אין צורך לקום שעתיים לפני(‪ .‬ב‪ -CT -‬נצפה ממצא שיכול להתאים‬
‫לאדנומה של ‪ 3 -2‬מ"מ‪ ,‬ראוי לציין כי אחוז הטעויות הוא גבוה בבדיקה זו כיוון שה‪ CT -‬אינו מסוגל לזהות ממצאים‬
‫בגודל הזה‪ .‬למעשה‪ ,‬מטרת ה‪ CT -‬היא לשלול ממצא גדול באיזור‪ ,‬הממצא שנצפה\ לא נצפה הוא חסר משמעות‪.‬‬
‫אבחנה מבדלת‪ -‬כל מיני תרופות כולל כל תרופה פסיכיאטרית שקיימת‪ ,‬החולה שלנו מקלה עלינו בכך שהיא אינה‬
‫מקבלת שום תרופה פסיכיאטרית‪ ,‬היפותירואידיזם‪ -‬עשוי לגרום לעלייה בפרולקטין )‪ TRH‬גורם להפרשה של‬
‫פרולקטין והיפותירואידיזם גורם לעלייה ברמותיו( אך לרוב לא ברמה זו‪ ,‬ירידה ב‪dopamine delivery -‬‬
‫להיפופיזה‪ -‬לכן אין סיגנאל להפסיק את הפרשת הדופמין‪ ,‬זה יכול להיגרם עקב נזק להיפותלמוס‪ ,‬לגבעול או נזק‬
‫בבלוטה שגורם לכך שקיים איזור שאינו מקבל אספקת דם‪.‬‬
‫ניתן ללמוד משהו מרמת הפרולקטין האבסולוטית‪ -‬רמות שהן פי ‪ 3 -2‬מהנורמה הרבה פעמים יופיעו עם סטרס‪,‬‬
‫תרופות‪ ,‬לחץ על הגבעול וכו'‪ ,‬ערכים פי ‪ 10‬מהנורמה הם כמעט תמיד תוצאה של פרולקטינומות‪ ,‬ערכים שהם בין‬
‫לבין יכולים להעיד על שניהם‪ .‬שללנו גידול גדול‪ ,‬תרופות והיפותירואידיזם‪ ,‬נותרנו עם פרולקטינומה‪.‬‬
‫הסימפטומים‪ -‬דיכוי של הציר של ‪ -LH- FSH‬מרבית הנשים יסבלו מהפסקה של המחזור או הפרעה בו‪ ,‬אך הוא יכול‬
‫גם להיות תקין‪ ,‬הפרשת חלב‪ ,‬כאבי ראש ייתכנו אך זה נדיר‪ ,‬הפרעה בשדות ראייה אם הגידול גדול‪ ,‬שיעור יתר‬
‫מסיבה שאינה ברורה‪ .‬ישנן פרולקטינומות גם אצל גברים‪ ,‬הקליניקה היא מעט שונה‪ -‬ירידה ב‪ LH, FSH -‬וירידה‬
‫בטסטוסטרון‪ ,‬בחשק ובתפקוד מיני‪ ,‬כאבי ראש הם יותר נפוצים‪ -‬כיוון שהגידולים הם בדרך כלל גדולים יותר‪,‬‬
‫הפרעה בשדות ראייה‪ ,‬ישנה אפשרות לגלקטוריאה ובאופן לא שכיח הגדלה של רקמת השד‪.‬‬
‫ההבדל בין נשים לגברים נובע מהבדל בפיזיולוגיה של הגידולים‪ -‬אצל נשים רק ‪ 20%‬הם גידולים גדולים ואילו‬
‫אצל גברים זה הפוך‪ 80% -‬מהגידולים הם גדולים‪ .‬הסיבה להבדל היא לא כל כך ברורה‪ ,‬ההיגיון אומר שהגידולים‬
‫הקטנים יהיו גדולים בהמשך‪ ,‬בפועל זה לא קורה וישנן מיקרואדנומות שישארו מיקרו לנצח ומאקרואדנומות‬
‫שימשיכו לגדול‪ .‬מאקרואדנומות‪ -‬שכיחות באותה המידה בנשים ובגברים‪ ,‬מיקרואדנומות‪ -‬מופיעות יותר אצל‬
‫נשים‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הטיפול‪ -‬כמו במקרה של אקרומגלייה‪ -‬ניתוח‪ ,‬הקרנה או טיפול תרופתי‪ ,‬אחוזי ההצלחה הם שונים ולכן גם‬
‫ההחלטה שונה‪ .‬ניתוח‪ -‬במיקרואדנומה ההצלחות הן יפות אך המחלה חוזרת בכ‪ 50% -‬מהמקרים‪ ,‬הוא לא מקובל‬
‫כפיתרון זמני‪ ,‬מאקרואדנומות‪ -‬ההצלחות הן נמוכות ורובן חוזרות‪ .‬הקרנות‪ -‬דומה לאקרומגלייה‪ -‬עובד אבל זה‬
‫לוקח המון שנים‪ ,‬לא נציע זאת לאישה בת ‪ 35‬שרוצה להתחתן ולהביא ילדים‪ .‬טיפול תרופתי‪ -‬בניגוד‬
‫לאקרומגלייה‪ ,‬אחוזי ההצלחה גם במיקרו וגם במאקרואדנומה הם מאד גבוהים‪ ,‬הוא מקטין את הגידול‬
‫משמעותית ומהר באחוז גבוה מהחולים‪ .‬נותנים אגוניסטים של דופמין‪.‬‬
‫בחולה זו אין הרבה סימני שאלה‪ -‬ניתן טיפול תרופתי‪.‬‬
‫הסכימה‪ -‬נניח שהגיע אלינו אדם עם פרולקטין גבוה‪ -‬אם הרמות שלו נמוכות מ‪ 6500 -‬ראשית נשלול סיבות‬
‫משניות )סטרס‪ ,‬אי‪ -‬ספיקת כליות‪ ,‬תרופות‪ ,‬היפותירואידיזם(‪ ,‬אז נעשה ‪ CT‬או ‪ -MRI‬אם מצאנו מאקרואדנומה‬
‫שאינה מפרישה קרוב לוודאי שהיא לא תגיב לטיפול התרופתי ותמשיך לגדול ברוב המקרים‪ .‬אם מצאנו‬
‫מיקרופרולקטינומה ניתן טיפול דופמינרגי‪ .‬במקרה שרמות הפרולקטין עולות על ‪ 6500‬נבצע הדמייה ואם מצאנו‬
‫ממצא )שיכול להיות מיקרו או מאקרופרולקטינומה(‪ ,‬ניתן טיפול דופמינרגי‪.‬‬
‫‪.3‬‬
‫בן ‪ ,58‬מתלונן על ירידה בראייה‪ ,‬אובדן משקל‪ ,‬בחילות‪ ,‬הקאות‪ ,‬אימפוטנציה ולעיתים גם שלשולים‪ .‬בבדיקה‬
‫פיזיקאלית רואים שלחץ הדם הוא על הצד הנמוך‪ ,‬דופק תקין ואולי מעט גבוה‪ ,‬הבדיקה אינה מעלה ממצאים‬
‫מיוחדים למעט ההפרעה בשדות הראייה והירידה בגודל האשכים‪.‬‬
‫תיתכן פגיעה ב‪ ACTH -‬שמובילה לירידה בקורטיזול וגורמת לעייפות‪ ,‬בחילות‪ ,‬שלשולים‪ ,‬סחרחורות‪ ,‬ירידה‬
‫במשקל‪ -TSH ,‬ירידה בו גורמת לעייפות‪ ,‬חולשה‪ ,‬עלייה במשקל )אבל גם יש בחילות והקאות אז החולה לא אוכל(‪.‬‬
‫נעשה בדיקות‪ -‬הפרולקטין גבוה מאד‪ -T4 ,‬נמוך‪ -T3 ,‬תקין‪ ,‬ה‪ TSH -‬אינו גבוה למרות שה‪ T4 -‬נמוך‪ ,‬קורטיזול בצום‬
‫בבוקר‪ -‬נמוך‪ ,‬טסטוסטרון‪ -‬נמוך מאד‪ LH, FSH ,‬נמוכים יחסית‪ ,‬הם היו גבוהים במידה והייתה בעיה באשכים‪.‬‬
‫הרמות של הפרולקטין הן מאד גבוהות‪ -‬המשמעות היא שיש כאן גידול שמפריש פרולקטין‪ ,‬גם הפגיעה בשדות‬
‫הראייה מעידה על קיומו של גידול גדול‪ -‬מאקרופרולקטינומה‪ .‬הוא מפעיל לחץ על הגבעול\ איזורי ההיפופיזה‬
‫האחרים‪ ,‬מה שגורם לדיכוי של כל יתר ההורמונים עקב פגיעה בכל הצירים‪.‬‬
‫יש לנו אבחנה‪ ,‬אפשר לשלוח לניתוח אך ראשית עלינו לעשות הכנה‪ -‬לתת סטרואידים כיוון שיש לו ‪Addison’s‬‬
‫‪ ,disease‬הדבר השני שנעשה )שחשוב לעשותו רק לאחר מתן הסטרואידים( הוא מתן הורמון תירואיד‪.‬‬
‫בניגוד לגידולים האחרים‪ ,‬במקרה זה יש לנו כלי תרופתי שמפחית את מסת הגידול בצורה מהירה ומשמעותית‪,‬‬
‫לכן גם פה ניתן לתת תרופה‪ .‬בגידול בגודל שכזה ניתוח הוא פליאטיבי בלבד‪ -‬הוא יוריד את הנפח ולא יגרום‬
‫לריפוי‪ ,‬אם ניתן להוריד את הנפח באמצעות תרופה ננסה לתת אותה‪.‬‬
‫החולה המסויים הגיע כבר עם כרטיסי טיסה לזימון לניתוח בחו"ל‪ ,‬ענף הניתוחים מסוג זה לא היה מפותח בזמנו‬
‫בארץ‪ .‬הוא קיבל טיפול תרופתי ב‪ -Bromocriptine -‬ניתן לראות כי התרופה גרמה לצניחה מהירה מאד ברמות‬
‫הפרולקטין‪ .‬תוך ‪ 4 -3‬שנים היה צורך במינון מאד מאד נמוך של תרופה‪ .‬שדות הריאה חזרו להיות תקינים לחלוטין‬
‫תוך זמן קצר‪ .‬הגידול הצטמק לגמרי‪ ,‬הוא נתפס על עצב הראייה ומשך אותו כלפי מטה כאשר הוא הצטמק‪ .‬כל‬
‫התפקוד ההיפוזיארי חזר להיות תקין גם כן‪.‬‬
‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪.4‬‬
‫בן ‪ ,55‬הגיע בקומה‪ ,‬לחץ הדם תקין‪ ,‬אין בצקת‪ ,‬יש היפונתרמיה ונורמוקלמיה‪ .‬היסטוריה רפואית‪ -‬מחלה ויראלית‬
‫ביומיים האחרונים‪ ,‬אובדן משקל‪ ,‬בחילה‪ ,‬אימפוטנציה פרוגרסיבית‪ ,‬חולשה ועייפות‪ ,‬אינו נוטל תרופות‪ .‬בבדיקת‬
‫שתן יש לו נתרן גבוה‪ .‬האבחנה‪ -SIADH -‬יש אובדן של נתרן בשתן כיוון שהכליה רואה יותר מידי נוזל‪.‬‬

Similar documents