Pitt-Hopkins -oireyhtymä - Norio

Tietolehtiset on tarkoitettu yleiskatsauksiksi johonkin tiettyyn oireyhtymään tai sairauteen,
ne eivät korvaa perinnöllisyysneuvontaa tai erikoislääkärin konsultaatiota.
Pitt-Hopkins -oireyhtymä
LL Maarit Peippo v. 2011
Synonyymit: Pitt-Hopkins –oireyhtymä; Pitt-Hopkins –Syndrooma; PTHS; vaikea epileptinen enkefalopatia ja
autonominen dysfunktio (severe epileptic encephalopathy with autonomic dysfunction); syndroominen
kehitysvammaisuus ja ajoittainen hyperventilointi (syndromal mental retardation with intermittent
hyperventilation)
Koodit: ICD-10: ei ole; tietolehtisen kirjoittajan ehdotus Q87.88
MIM 610954
ORPHA 2896
Geeni
TCF4, lokus 18q21.2, MIM 602272
Oireyhtymästä lyhyesti
Avainsanat (synonyymit): …y
Pitt-Hopkins-oireyhtymään kuuluu omanlaisensa
kasvonpiirteet, vaikea kehitysvammaisuus epilepsia,
likinäköisyys ja ummetus sekä käytöspiirteinä usein
huomiota herättävä tapa hengittää läähättäen ja
läähätysten välillä pidättää hengitystä sekä stereotyyppisesti heilutella päätä ja käsiä. Pitt-Hopkinshenkilöt ovat normaalikokoisia tai ainoastaan vähän
pienikasvuisia. Heistä noin puolella pää jää kuitenkin
pienikokoiseksi eli mikrokefaliseksi vaikka syntyessä
se on normaalikokoinen. Synnynnäisiä elinten rakennepoikkeavuuksia ei juurikaan ole.
Pitt-Hopkins –oireyhtymän syy on TCF4 –geenin
toimintahäiriö. Geeni sijaitsee kromosomissa 18
kohdassa q21.2. Oireyhtymän diagnoosi perustuu
sekä tyypillisten piirteitten että geenimutaation toteamiseen.
Oireyhtymän geneettisen diagnostiikan tultua mahdolliseksi vuonna 2007 on Pitt-Hopkins-henkilöitä
tunnistettu enenevässä määrin. Lääketieteellisissä
julkaisuissa heitä on jo toista sataa. Kolmella neljästä
on mutaatio TCF4-geenissä ja lopuilla laajempi
TCF4-geenin ja vaihtelevan määrän muita geenejä
sisältävä kromosomin 18 osan puutos. Tähän mennessä jokaisella potilaalla on omanlaisensa mutaatio,
vain kahdesti sama mutaatio on tavattu toisenkin
kerran. Oirekuva ei näytä riippuvan geenimuutoksesta. Kaikki Pitt-Hopkins-henkilöt ovat olleet perheittensä ja sukujensa ainoita tapauksia.
Pitt-Hopkins-oireyhtymän
historiasta
Australialaiset lastenlääkäri David Pitt ja lastenneurologi Ian Hopkins tekivät 70-luvulla laajaa kehitysvammaisuuden syiden selvitystyötä. Siinä yhteydessä havaitsivat kaksi potilasta, joiden oirekuva oli
keskenään aivan identtinen ja aiemmin lääketieteelle
tuntematon. Toisilleen nämä potilaat eivät olleet
mitään sukua. Kummankin suu oli suuri, suulaki
Pitt-Hopkins -oireyhtymä
tavallista laakeampi, huulet ja nenä leveät ja sieraimet tavallista avoimemmat sekä sormien ja varpaiden kärkijäsenet leveät. Kummallakin oli erikoinen
tapa läähättää ja välillä taas pidättää hengitystä kunnes saattoivat muuttua aivan sinertäviksi. David Pitt
ja Ian Hopkins kuvasivat nämä potilaat vuonna 1978
julkaisussaan ja näitten lääkärien mukaan oireyhtymää sitten alettiin nimittää. Seuraavan 28 vuoden
aikana kuvattiin vain neljä potilasta, joilla ajateltiin
olevan sama oireyhtymä.
ultraäänitutkimuksessa havaittu sikiöllä niskaturvotusta. Syntyessään vauvat ovat yleensä normaalikokoisia ja hyväkuntoisia. Ainoastaan yhdellä kerrotaan
pään olleen pienikokoinen jo syntyessä. Syntymän
jälkeinen kallon kasvuhäiriö kehittyy puolelle ensimmäisen elinvuoden aikana ja lievää lyhytkasvuisuutta
on noin neljänneksennellä.
Synnynnäisiä elinten rakennevikoja ei yleensä ole.
Pikkupoikkeavuuksia voi olla kuten ylimääräinen
nänni, hiukan vajaakehittyneet sukuelimet ja laskeutumattomat kivekset. Raajojen poikkeavuuksia voivat
olla hennot ja pienet kädet, suhteellisesti leveät sormien kärkijäsenet, toisen kämmenpoimun puuttuminen, peukalon nivelten jäykkyys ja nivelpoimujen
puuttuminen, sormien lievä käyryys, sormien ja varpaiden taipumus mennä päällekkäin sekä lattajalkaisuus. Viimeaikainen havainto on Pitt-Hopkins-henkilöiden on sormien kärkijäsenten kämmenpuolen
hyvin isot sikiökautiset pehmytkudoskummut. Nämä
kummut saattavat olla yksi lisävihje oireyhtymän
diagnostiikassa.
2000-luvun uutta menetelmää molekyylikaryotyyppausta soveltaen kaksi tutkijaryhmää havaitsi vuonna
2007 Pitt-Hopkins –oireyhtymän johtuvan kromosomin 18 pitkässä varressa sijaitsevan TCF4 –geenin
mutaatioista. Ensimmäisten joukossa tunnistettiin
tämän geenin mutaatio David Pittin oirekuvan perusteella Pitt-Hopkins-oireyhtymäpotilaaksi vahvistamalta potilaalta. Sen sijaan Pitt-Hopkins-oireyhtymän vuoksi vammaiseksi epäillyltä sisarusparilta ei
TCF4-geenin vikaa löytynyt. Kaikki Pitt-Hopkinspotilaat ovatkin olleet ainoita tapauksia perheissään
ja suvuissaan.
Pitt-Hopkins-potilaat ovat pääsääntöisesti vaikeasti
kehitysvammaisia. He eivät yleensä opi puhumaan.
Laajin tiedetty sanavarasto on ollut kaksi sanaa.
Kuolaaminen on käytännössä säännönmukaista,
mutta se ei tunnu kertovan suurista nielemispulmista
sillä syömisongelmat ovat harvinaisia. Vastavuoroisuus muiden kanssa on niukkaa. Pitt-Hopkins-lapsia
kuvataan vauvoina usein hiljaisiksi ja kilteiksi lapsiksi,
jotka saattavat jopa olla poikkeavan paljon
päiväunilla. Heitä kuvataan sosiaalisen ja iloisen
tuntuisiksi, mutta omaan maailmaansa vetäytyviksi.
Autistisina heitä ei kuitenkaan pidetä.
Oireyhtymän
esiintyvyydestä
Toistaiseksi Pitt-Hopkins-oireyhtymän esiintyvyydestä tai ilmaantuvuudesta ei ole mitään tutkittua
tietoa. Vuoteen 2007 asti se näytti olevan erittäin
harvinainen. Kun geenitutkimus ja siten diagnoosin
varmistus tuli suhteellisen helpoksi, julkaistut potilasmäärät ovat kasvaneet nopeasti. Oireyhtymän
aiheuttaja on siis uusi vallitseva mutaatio ja odotettavaa on, että sen esiintyvyys on kaikkialla maailmassa
sama.
Liikunnan kehitys on huomattavasti jäljessä. Vajaa
puolet oppii koskaan kävelemään ilman tukea. Jos
kävelemään oppiikin, kävely on epävarmaa ja haparoivaa. Kävelyn oppimisikä on tavallisesti 5-7 vuotta,
vaihtelu 2-14 vuotta. Pään hallinta on myös hyvin
heikkoa.
Vaikeasti kehitysvammaisten henkilöiden keskuudessa Pitt-Hopkins ei vaikuttaisi olevan kovin harvinainen. USA:lainen tutkija Rosenfeld työryhmineen
seuloi 17 kuukauden aikana molekyyligeneettisellä
menetelmällä yli 13 000:n kehitysvammaisen näytteet. Näiden joukosta he löysivät 7 henkilöä, joilta
TCF4-geeni puuttui kokonaan tai osittain. Tämän
perusteella tutkijat arvioivat, että kyseisellä alueella
USA:n Washingtonissa mikrodeleetion aiheuttamia
Pitt-Hopkins -tapauksia esiintyisi1/34 000-1/41 000.
Todellinen tapausten määrä on varmasti tätä suurempi, koska huomattava osa aiheutuu geenin sisäisistä pistemutaatioista.
Käsien ja pään stereotyyppiset liikkeet ovat yleisiä.
Tyypillistä on käsien vieminen suuhun, käsien taputtelu, heiluttelu ja vääntely sekä pään heiluttelu. Sanotaan, että stereotypiat saattavat laueta yrityksistä
ottaa yhteyttä ympäristöön. Aggressiot, ahdistuneisuus ja yritykset tuhota ympäristöä taikka unihäiriöt
ovat harvinaisia.
Tyypillisiä kasvonpiirteitä ovat leveä ja hiukan kyömy
nenä, jonka sieraimet ovat ikään kuin avoimena
harallaan. Suu on suuri ja huulet Amorin kaaripyssyn
jousen muotoiset, ylähuuli esiin työntyvä tai koholle
nouseva, alahuuli täyteläinen ja leveä. Suulaki on
laakea ja hampaat sijaitsevat harvassa. Korvien ulkoreunan ihopoimu on leveä. Potilaiden ohimoilla voi
myös olla painumat, silmät tuntuvat sijaitsevan syvällä, kulmakarvat ovat ohuet ja posket ovat täyteläiset.
Oirekuva
Pitt-Hopkins-oireyhtymä on dysmorfinen oireyhtymä,
jolle ominaista on jo imeväisenä havaittava vaikea
kehitysvammaisuus, tyypilliset kasvojenpiirteet, epilepsia ja valveilla ollessa esiintyvä ajoittainen läähättävä hengitys. Raskauden, synnytyksen tai vastasyntyneisyyskauden kulussa ei yleensä ole mitään
tavanomaisesta poikkeavaa. Vain pari kertaa on
2
Pitt-Hopkins -oireyhtymä
Iän myötä kasvot tulevat karkeapiirteisemmiksi ja
leuka muuttuu jykevämmäksi ja esiintyöntyväksi.
Tottunut dysmorfologi-perinnöllisyyslääkäri voi
tunnistaa Pitt-Hopkins-kasvot jo pikkuvauvalta, mutta
tavallisesti kasvonpiirteet tulevat selvemmiksi noin
kolmen vuoden iästä lähtien. Kaikki piirteet voivat
kuitenkin olla varsin niukkoja ja vaativat tarkan ja
tottuneen silmän tullakseen havaituksi. Tyypillinen
käytöspiirteistö, tyytyväinen olemus ja stereotyyppiset pään ja käsien liikkeet sekä ummetus ovat vihjeitä, jotka auttavat oirekuvan tunnistuksessa.
huomiota herättäväksi. Toistaiseksi oireyhtymän
hengityspoikkeavuuden luonnollista kulkua, yksilöiden välistä vaihtelevuutta ja syitä ei tunneta tarkemmin. Vain muutamalle potilaalle on tehty EEGvideotelemetria-tutkimuksia, minkä perusteella voidaan sanoa, ettei epilepsialla ja hengityspoikkeavuudella ole keskinäistä yhteyttä.
Runsaalla 10 %:lla Pitt-Hopkins –potilaista on selän
ryhtivirhe, skolioosi, mutta kenenkään kohdalla ei
tähän mennessä ole ollut tarvetta ortopedisiin toimenpiteisiin. Ruoan takaisinvirtausta ruokatorveen
eli gastroesofageaalista refluksia (GER) on varsin
harvalla ja vain yhdellä on ollut mahalaukun ulosvirtauskanavan ahtaus, pylorusstenoosi.
Yli 40 %:lla Pitt-Hopkins-potilaista on epilepsiaa. Se
alkaa yleensä kouluiässä, mutta voi alkaa jo ensimmäisen ikävuoden aikana tai vasta nuorena aikuisena. Joillakin harvoilla on ollut vauvaiän infantiilispasmeja, jotka ovat alkaneet alle puolivuotiaana ja
syyksi on ajateltu enterovirustulehdusta. Sekä tuijotuskohtauksia että jäykkyys-nykinäkohtauksia on
kuvattu. Tutkija Rosenfeld totesi epilepsian esiintyvyyden näyttävän riippuvan TCF4-geenissä olevan
mutaation laadusta. On kuitenkin tutkittava runsaammin potilaita ennen kuin tästä yhteydestä voidaan olla varmoja. Pitt-Hopkins-potilaiden aivofilmilöydöksiä on kuvattu hyvin vähän. Aivofilmi voi olla
normaali tai filmi voi muuttua normaalista erittäin
poikkeavaksi myöhemmällä iällä. Sekä paikallisia
että yleistyviä purkauksia on kuvattu. EEG-muutokset
eivät ole yhteydessä potilaan hengityspoikkeavuuteen.
Tavallinen ongelma on vaikea ummetus, mutta vain
yhdellä potilaalla on ollut Hirschsprungin tauti. Kuulovammoja ei ole raportoitu. Karsastus sekä jopa
vaikea likinäköisyys on tavallista, mutta sen komplikaatioita ei ole havaittu. Yhdessä tapauksessa on
tehty perusteelliset silmälääkärin tutkimukset. Potilaalla oli vaikea likinäköisyys, mutta hänellä ei ollut
silmävärvettä eikä karsastusta. Hänen silmänpohjissaan ei ollut vaikealle likinäköisyydelle tyypillistä
rappeumaa.
Diagnoosi
Pitt-Hopkins-oireyhtymä diagnosoidaan tyypillisen
oirekuvan ja geenilöydöksen perusteella. Oirekuvaan
kuuluu varhainen vaikea kehitysvammaisuus, tyypilliset kasvonpiirteet ja ominainen olemus. Diagnoosia
tukee synnynnäisten rakennevikojen puuttuminen
sekä hengityspoikkeavuus. Jälkimmäinen oire voi
puuttua tai ilmaantua vasta myöhemmin.
Aivojen MRI-muutokset on raportoitu vajaalta 70:ltä
potilaalta ja 36 %:lla löydös oli normaali. Poikkeavuuksista tavallisin oli erityisesti takaosistaan vajaakehittynyt, ohut aivokurkiainen. Joskus todetaan
pullottavat häntätumakkeet, pienet hippocampukset,
vajaakehittyneet ohimolohkot, ohut taka-aivosto ja
viivästynyt myelinaatio. Yhden potilaan aivojen magneettikuvan seurantalöydöksiä on kuvattu. Hänellä oli
vuoden iässä oli hyvin viiveinen myelinaatio ja laajat
aivokammiot, mutta kahdeksan vuotta myöhemmin
löydökset olivat normaalistuneet.
TCF4-geeni on analysoitava menetelmällä, joka
löytää sekä geenin sisäiset että koko geenin kattavat
häviämät (deleetiot) sekä geenin sisäiset mutaatiot.
Koko geenin deleetiot ja isot mikrodeleetiot ovat
tavallisia ja ne tulevat diagnosoiduksi nykyisin usein
molekyylikaryotyyppauksella.
Pitt-Hopkinsille ominaista on erikoinen hengitys.
Potilas läähättää ja sitten pidättää hengitystään niin
että voi muuttua jopa sinerväksi. Tällaista hengityspoikkeavuutta esiintyy lähes pelkästään vain valveilla
ollessa. Vain kolmelta lapselta on raportoitu unen
aikaista hengityksen epäsäännöllisyyttä. Hengityshäiriö alkaa kouluikään tullessa usein samoihin
aikoihin kuin epilepsiakin. Sen erottaminen epilepsiasta voi joskus olla hankalaa. Hengityspoikkeavuutta
näyttää olevan runsaalla puolella potilaista.
Tärkeimpiä erotusdiagnostisia oireyhtymiä ovat
Angelmannin, Mowat-Wilsonin ja Rettin oireyhtymät.
Yhteisiä piirteitä Angelmannin kanssa on kävelyn
epävarmuus, puheen puuttuminen ja tyytyväinen
olemus. Mowat-Wilsonia Pitt-Hopkins muistuttaa
vaikean kehitysvammaisuuden ja joidenkin kasvonpiirteiden puolesta. Mowat-Wilson –oireyhtymä on
myös ummetusoireyhtymä, jossa on varsin usein
Hirschsprungin tautia sekä myös sisäelinten rakennepoikkeavuuksia. Käsien ja pään stereotypioiden ja
pahenevan kallon kasvuhäiriön vuoksi Pitt-Hopkins
muistuttaa Rettin oireyhtymää. Näille kaikille oireyhtymille on omat diagnostiset piirteensä ja diagnostiset laboratoriomenetelmänsä.
Tyypillisen läähätys-pidätys-poikkeavuuden lisäksi
esiintyy myös pelkkää hengityksen pidättämistä
ilman läähättämistä. Tätä on nähty aivan pienillä,
parin kuukauden ikäisillä lapsilla. Epäsäännöllisyys
voi olla luonteeltaan ohimenevää tai se voi jatkumisestaan huolimatta muuttua iän myötä vähemmän
3
Pitt-Hopkins -oireyhtymä
Oirekulku ja hoito
kehittynyt vaikea likinäköisyys ja siksi seuranta on
tarpeen. Kuulovammoja ei Pitt-Hopkins-potilailla
ainakaan lapsuudessa ole havaittu. Kuitenkin ainakin
kertaalleen näitten vaikeavammaisten henkilöitten
kuulo olisi tutkittava. Ummetus on Pitt-Hopkins-oireyhtymässä tavallista, mutta mitään spesifistä sen
vaikeusasteesta tai hoitomenetelmistä ei tiedetä.
Vain yhdellä potilaalla on ollut Hirschsprungin tauti ja
hän on tarvinnut pysyvän avanteen (ileostoman).
Toistaiseksi voidaan suositella kokeilemaan PittHopkins-henkilöitten ummetuksen hoitoon kaikkia
käytettävissä olevia metodeja.
Pitt-Hopkins-potilaan elämänkaaresta ei vielä tiedetä
paljoakaan. Lähes kaikki potilaat on diagnosoitu
lapsena ja kuvattu silloin eikä pitkäaikaisseurantatutkimuksia vielä ole. Pittin ja Hopkinsin aikanaan kuvaamien potilaiden kohtalosta tiedetään, että toinen
menehtyi 19-vuotiaana keuhkokuumeeseen ja toisella diagnosoitiin 29-vuotiaana imusolmukesyöpä.
Tällä hetkellä vanhin lääketieteellisessä artikkelissa
kuvattu Pitt-Hopkins-henkilö on 29-vuotias (Zweier et
al. 2007).
Vaikka Pitt-Hopkins-lapsilla ei näytä juurikaan olevan
synnynnäisiä elinten kehityshäiriöitä, on hyvä varmistuksena tehdä kaikki tavanomaiset vammaisen
imeväisen tarkastukset mukaan lukien sisäelinten
ultraäänitutkimukset. Myös aivojen magneettitutkimus olisi hyvä tehdä sopivassa vaiheessa.
Pitt-Hopkins-potilaiden suun löydöksiä ei ole tarkemmin tutkittu. Heillä on hyvin matala ja leveä suulaki, hampaat sijaitsevat etäällä toisistaan ja iän mittaan Pitt-Hopkins-henkilöille kehittyy jykevä eteentyöntyvä alaleuka. Tämä voi aiheuttaa purentaongelmia. Lisäksi heillä usein on hyvin runsasta
kuolaamista niin että vaatteitten kastuminen on jatkuva haitta. Tämän kuolaamisongelman hoitoehdotuksiakaan ei ole tiedossa. Hammaslääkäri ja puheterapeutti olisi hyvä ottaa mukaan potilaan hoitotiimiin.
Sukuelinten vajaakehitys on tavallista ja kivesten
laskeutumattomuus yleistä. Näihin on siis kiinnitettävä huomiota. Murrosikäkehityksestä ei ole juurikaan tietoja.
Epilepsia on tavallista ja se alkaa yleisimmin 5-10
vuoden iässä. Kohtauskuvaukset ovat niukkoja mutta
ainakin GM-kohtauksia ja tuijotuskohtauksia on havaittu. Kohtausten hoidosta ei juurikaan ole tietoja.
Karbamatsepiinia, lamotrigiiniä, topiramaattia ja klopatsaamia on käytetty melko hyvin tuloksin. Infektiot
saattavat pahentaa kohtausoireita.
Pitt-Hopkins-henkilöt kuvataan yleensä olemukseltaan tyytyväisiksi. Aggressiot, ahdistuneisuus tai
ympäristön tuhoaminen ovat hyvin harvoin ongelmia.
Psykotrooppisia lääkkeitä Pitt-Hopkins-henkilöitten
hoidossa ei ole käytetty. Uni- tai syömisongelmia ei
ole kuvattu. Joskus on käytetty melatoniinia nukahtamisen helpottamiseksi.
Poikkeava hengitys alkaa usein samoihin aikoihin
kuin epilepsiakin. Video-EEG:tä voidaan tarvita
pienten lasten diagnostiikassa ja hengityshäiriöitten
selvittelyssä. Vaikka potilaat saattavat tulla sinertäviksi hengitystä pidättäessään, hengitys kuitenkin
alkaa spontaanisti eikä mitään hengityksen pidättämiseen liittyvää vakavaa sivuvaikutusta tiedetä
esiintyneen. Hengityshäiriöihin liittyviä happiosapaineen tai hiilidioksidiosapaineen mittaustuloksia ei ole
saatavilla. Mitään yrityksiä hoitaa näitä hengityspoikkeavuuksia ei ole tiedossa.
Pitt-Hopkins-oireyhtymän
genetiikasta
Pitt-Hopkins-oireyhtymä johtuu TCF4-geenin uusista
mutaatioista. Uusi mutaatio tarkoittaa, ettei mutaatio
ole periytynyt potilaalle kummaltakaan vanhemmalta.
Luonteeltaan TCF4-mutaatiot voivat olla joko geenin
sisäisiä pistemuutoksia tai geenistä puuttuu osa tai
se puuttuu kokonaan.
Myös käsien ja pään stereotyyppiset liikkeet saatetaan sotkea epilepsiaan. Tieto siitä, että nämä ovat
tavallisia oireita Pitt-Hopkinsissa auttaa erotusdiagnostiikassa.
Koko TCF4-geenin hävittäviä mikrodeleetioita on
kuvattu parikymmentä ja niiden koko ja katkoskohdat
kromosomissa 18 vaihtelevat. Ongelmallista on,
mitkä kaikki näistä potilaista ovat vielä diagnosoitavissa Pitt-Hopkins-potilaiksi. Näet suuriin kromosomideleetioihin liittyvät oirekuvat eivät enää ole
kovin tyypillisesti Pitt-Hopkins-oirekuvia, koska
mukana on runsaasti muitakin geenejä. Tuolloin
ehkä mieluummin olisi puhuttava 18q21-mikrodeleetio-oireyhtymästä kuin Pitt-Hopkinsista.
Pitt-Hopkinsiin liittyvistä liikuntaelinoireista tiedetään
vähän. Skolioosi on tavallinen ja sen seurantaa suositellaan. Koska potilaiden oma kyky liikkua on varsin
rajallinen, suositellaan fysioterapiaa niveljäykkyyksien ehkäisemiseksi. Likinäköisyys on hyvin yleistä ja
se saattaa helposti jäädä diagnosoimatta. Koska
likinäköisyys aiheuttaa lisää toimintarajoituksia, kaikki
Pitt-Hopkins-potilaat on syytä lähettää silmälääkärin
tutkimukseen. Useille potilaille on vähitellen
TCF4-geenissä on 20 koodaavaa yksikköä eli eksonia. Sen on koe-eläintöiden perusteella havaittu
4
Pitt-Hopkins -oireyhtymä
toimivan laajasti sekä sikiökaudella että myös valmiissa ihmiselimistössä yhteistyössä monien eri
elinkudosten kanssa.
Pitt-Hopkins-henkilön jälkeläisille oireyhtymän riski
on luonnollisesti yksi kahdesta eli 50 % vallitsevan
periytymisen mukaan. Vaikea kehitysvammaisuus
kuitenkin rajoittaa oman perheen hankkimista eikä
yhdenkään Pitt-Hopkins –henkilön tiedetä saaneen
omia lapsia. Tunnetaan kaksi Pitt-Hopkins –henkilöä
joilla oli mosaiikkimuotoinen TCF4-geenin mikrodeleetio. Myös tällaisena mosaiikkina TCF4-mikrodeleetio aiheutti vaikean kehitysvammaisuuden.
Koska TCF4-mutaatiot johtuvat uusista mutaatioista,
niiden toistumisriski samassa perheessä on hyvin
vähäinen. Vain kerran somaattinen mosaikismi aiheutti oireyhtymän toistumisen samassa perheessä (de
Pontual et al. 2009). Vaikka sukurauhasmosaikismi
onkin harvinainen asia, se olisi otettava huomioon
keskusteltaessa perheen raskaudenaikaisista tutkimuksista.
Somaattinen mosaikismi Henkilöllä on yksi tai joskus
useampi solulinja, jossa on sairauden tai oireyhtymän mutaatio ilman, että hänellä itsellään on kyseistä sairautta tai oireyhtymää. Solulinjalla tarkoitetaan tässä varhaisella sikiökaudella perimäkoodiltaan
muuttuneen eli mutatoituneen solun jälkeläissolukkoa.
Myös kromosomien välinen järjestyspoikkeavuus eli
translokaatio on mahdollinen vaikkakin erittäin harvinainen syy Pitt-Hopkins-oireyhtymälle. Tämäkin on
otettava huomioon arvioitaessa Pitt-Hopkins-oireyhtymän toistumismahdollisuutta samassa perheessä ja suunniteltaessa raskaudenaikaisia tutkimuksia. Tällainen tapaus on sattunut vain kahdesti
oireyhtymän historiassa.
Sukurauhasmosaikismi Sukurauhasessa (munasarja,
kives) on solulinja, jossa on sairauden tai oireyhtymän mutaatio. Tästä solulinjasta syntyvät sukusolut
sisältävät mutaation kun valtaosasta soluja kypsyy
sukusoluja, joissa mutaatiota ei ole.
Internet-sivuja ja kirjallisuutta
Orphanet: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=2896
Pitt-Hopkins Syndrome International Network http://pitthopkins.org/
Pitt D and Hopkins I. A syndrome of mental retardation, wide mouth and intermittent overbreathing. Aust Paediatr J
14:182-184 (1978)
de Pontual L, Mathieu Y, Golzio C, Rio M, Malan V, Boddaert N, Soufflet C, Picard C, Durandy A, Dobbie A, Heron
D, Isidor B, Motte J, Newburry-Ecob R, Pasquier L, Tardieu M, Viot G, Jaubert F, Munnich A, Colleaux L,
Vekemans M, Etchevers H, Lyonnet S, Amiel J. Mutational, functional, and expression studies of the TCF4 gene in
Pitt-Hopkins syndrome. Hum Mutat 30:669-76 (2009).
Zweier C, Peippo MM, Hoyer J, Sousa S, Bottani A, Clayton-Smith J, Reardon W, Saraiva J, Cabral A, Gohring I,
Devriendt K, de Ravel T, Bijlsma EK, Hennekam RC, Orrico A, Cohen M, Dreweke A, Reis A, Nurnberg P, Rauch
A. Haploinsufficiency of TCF4 causes syndromal mental retardation with intermittent hyperventilation (Pitt-Hopkins
syndrome). Am J Hum Genet 80:994-1001 (2007).
K or n e ti n ti e 8 , 0 03 8 0 H e ls i nk i
nor i o- k es k us @r i n nek o ti . f i
09 85 5 11 3 0
5