Kabuki-oireyhtymä - Norio

Transcription

Kabuki-oireyhtymä - Norio
Tietolehtiset on tarkoitettu yleiskatsauksiksi johonkin tiettyyn oireyhtymään tai sairauteen,
ne eivät korvaa perinnöllisyysneuvontaa tai erikoislääkärin konsultaatiota.
Kabuki-oireyhtymä
2010 Erikoislääkäri Maarit Peippo
Kabuki-make-up-oireyhtymä, Kabuki-make-up -syndrooma, Niikawa-Kuroki-oireyhtymä, Kabuki syndrome,
Kabuki make-up syndrome, Niikawa-Kuroki syndrome
Lyhyesti
Kabuki-oireyhtymä on monioireinen kehitysvammaisuusoireyhtymä, jonka japanilaiset lääkärit Norio
Niikawa ja Yoshikazu Kuroki kumpikin erikseen kuvasivat vuonna 1981. Molemmat olivat kymmenen
vuoden kuluessa löytäneet potilaittensa joukosta
viisi, jotka samanlainen ulkonäkö erotti omaksi ryhmäkseen. Potilaat eivät olleet sukua keskenään,
joten sukulaisuus ei voinut selittää samannäköisyyttä.
Lääkäri Niikawa ehdotti oireyhtymän nimeksi Kabuki
make-up –oireyhtymää, mihin häntä innoitti japanilaisen Kabuki-teatterin näytteijöitten perinteinen maskeeraus pitkiltä vaikuttaviksi maalattuine silmineen ja
korkealle otsalle vetäistyine, voimakkaine, ohimolle
häipyvine kulmakarvoineen. Maskeeraus muistutti
hänen mielestään osuvasti noiden viiden potilaan
kasvonpiirteitä. Rinnakkaiskäyttöön tuli hetkeksi
myös nimi Niikawa-Kuroki-oireyhtymä, mutta sittemmin nimi on yksinkertaistunut ja vakiintunut Kabukioireyhtymäksi. Lähes kolmenkymmenen vuoden
sinnikkään puurtamisen jälkeen päästiin äskettäin
moderneilla perimän tutkimusmenetelmillä oireyhtymän syyn jäljille, kromosomissa 12 olevan MLL2geenin muutokseen.
Ensimmäiset potilaansa julkaistuaan Niikawa ja
Kuroki yhdistivät voimansa ja jo seitsemän vuoden
kuluttua ilmeistyi 62 japanilaispotilaan kuvaus. Euroopasta ja Yhdysvalloista ensimmäiset potilaat
löytyivät 1990-luvun alkupuolella. Nyt potilaita on
kuvattu kaikkialta maailmasta ja kaikista etnisistä
ryhmistä. Eri puolille on perustettu myös omia
Kabuki-potilasyhdistyksiä. Suomessa sellaista ei
ainakaan toistaiseksi ole, mutta Kehitysvammaisten
tukiliitto toimii yhdyssiteenä myös Kabuki-perheiden
kesken.
Kabuki-oireyhtymän pääpiirteitä ovat paitsi sille ominaiset kasvonpiirteet, myös asteeltaan vaihteleva
kehitysvammaisuus, kasvuiässä esiin tuleva lyhytkasvuisuus ja tuki- ja liikuntaelinten sekä sisäelinten
rakenteen kehityshäiriöt. Mainittakoon kuitenkin, ettei
yhdellä potilaalla suinkaan aina ole kaikkia oireyhtymän piirteitä ja vammoja. Toisaalta Kabuki-potilaan
onnistunut hoito saattaa edellyttää laajaa monienkin
eri alojen ammattilaisten yhteistyötä (lastenlääkäri,
ortopedi, kirurgi, erikoishammaslääkäri, korvalääkäri,
silmälääkäri, audiologi, foniatri, lastenneurologinen ja
kehitysvamma-alan kuntoutustyöryhmä jne). Oireyhtymä aiheuttama kehitysvammaisuus ei ole pahenevaa, vaikka alkuun ero terveeseen voi näyttää kasvavan.
Esiintyvyys
Japanissa oireyhtymän esiintyvyydeksi on arvioitu
1:32000 ja mikäli esiintyvyys eri puolilla maailmaa on
samanlainen, Suomessakin voi syntyä 1-2 Kabukilasta vuodessa. Tämän mukaan heitä voisi olla
Suomessa yhteensä n. sata. Harvinaisuutensa ja
huonon tunnettuutensa vuoksi oireyhtymä on varmaan kuitenkin usein jäänyt diagnosoimatta. Väestöliiton perinnöllisyysklinikassa on vuosien varrella
käynyt kymmenkunta eri-ikäistä Kabuki-henkilöä.
Kabuki-oireyhtymä
Diagnostiikka
Kabukin geeni
Kabuki-oireyhtymään diagnoosi tehdään ensisijaisesti tunnistamalla sille ominaiset fyysiset piirteet,
erityisesti kasvojen omaleimaisuus. Parhaiten se
onnistuu leikki-ikäisiltä lapsilta, kun taas vauvojen ja
aikuisten kohdalla piirteitten havaitseminen voi olla
vaikeaa. Siksi diagnoosi saattaa löytyä vasta pitempiaikaisen seurannan jälkeen. Aikuispotilaista taas
on hyvä saada pikkulapsi-iässä otettuja valokuvia
arvioitavaksi.
Elokuussa 2010 ilmestyi Nature Genetics –lehdessä
yhdysvaltalais-japanilaisen tutkimusryhmän sitkeän
uurastuksen tulos: Kabuki-geenin oli löytynyt. Uusinta perimän tutkimustekniikkaa, ns. eksomisekvenointia, hyödykseen käyttänyt ryhmä havaitsi, että
kromosomin 12 pitkässä haarassa sijaitsevan MLL2geenin mutatoituminen johtaa oireyhtymään. Mutaatioitten laukaisema mekanismi Kabuki-oireyhtymään
päätymiseksi on toistaiseksi kuitenkin tuntematon ja
seuraavien tieteellisten selvitysten kohde.
MLL2-geenin ja Kabuki-oireyhtymän välisen yhteyden varmistavissa tutkimuksissa oli kaikkiaan mukana viitisenkymmentä Kabuki-diagnoosin saanutta
henkilöä. Heistä vajaalta 70%:lta löytyi MLL2-geenin
mutaatio. Julkaisun kuvien perusteella näyttää siltä,
että kasvonpiirteiltään hyvin tarkasti diagnostiset
kriteerit täyttäneet olivat niitä, joilta mutaatio löytyi.
Jatkotutkimuksissa tarkentuu MLL2-geenin mutaatiolöydön luotettavuus Kabukin diagnostiikassa.
Tärkeää on tietää, sulkeeko MLL2-mutaation puuttuminen pois Kabuki-oireyhtymä-diagnoosin vai onko
oireyhtymä heterogeeninen eli monitaustainen. Mahdollisten muitten Kabuki-geenien etsintä
siten vielä jatkuu.
Kuvalähde: Kabuki Syndrome Network
(Canada)
Kabuki-oireyhtymälle ominaista on kasvojen kokoon
nähden sivusuuntaan pitkät silmäluomiraot. Alaluomet ovat usein löysät ja saattavat ulkonurkistaan
kääntyä ulospäin (ectropium). Silmät ovat usein
tavallista etäämpänä toisistaan (hypertelorismi), ja
silmien sisänurkissa voi olla pienet ihopoimut (epicantus). Kulmakarvat ovat sisänurkastaan vahvat ja
harvenevat ohimoille päin. Silmien kauneutta korostaa pitkät ja tuuheat ripset. Hiuksetkin ovat usein
MLL2-geenissä osoittautui olevan lukuisia mutaatioita, jotka sijaitsevat pitkin melko isoa geeniä. Tämä
tulee tekemään käytännön geenidiagnostiikan haasteelliseksi, mutta varmasti sekin alkaa ennen pitkää
toimia. Tärkeää Kabukin geenidiagnostiikassa on,
että tutkimus kohdistetaan niihin henkilöihin, joilla
kliinisen tutkimuksen perusteella suurella todennäköisyydellä on Kabuki-oireyhtymä. Oireyhtymän
kliininen tunnistaminen on siis edelleen erittäin tärkeää.
vahvat. Nenä on tyypillisesti leveähkö, lyhytkärkinen
ja hiukan litteä. Suu muistuttaa muodoltaan usein
alassuin olevaa U-kirjainta. Ylähuuli voi olla ohut ja
alahuulen keskiosassa voi olla ikään kuin kaksi kumpua. Leuka on yleensä pienehkö. Korvalehdet ovat
useimmilla pehmeärustoiset ja kuppimaiset. Muita
tyypillisiä pikkupiirteitä ovat pikkusormien käyryys
(klinodaktylia), lyhyehköt sormet ja välikämmenluut,
osittainen sormien välinen ihopoimu (lievä syndaktylia), leveähköt jalkaterät ja varvasrivin epäjärjestys tai
epätasaisuus, kynsien vaihteleva vajaakehitys ja
sormenpäitten pehmytkudostyynyt (ns. fetal pads).
Oireet ja löydökset
Lääketieteellisiin tutkimuksiin perustuvat havainnot,
johtopäätökset ja hoitosuositukset perustuvat jo yli
neljän sadan Kabuki-potilaan tutkimuksiin. Orphanet-
2
Kabuki-oireyhtymä
tietokannasta löytyy tuore, tosin englanninkielinen,
kansainvälisen ja hyvin laajan asiantuntijaryhmän
laatima opas Kabuki-oireyhtymästä ja sen hoidosta.
Suulakihalkioita on noin kolmanneksella.
Hankalampia mahasuolikanavan oireita
ovat alasuolen kehityshäiriöt (malrotaatio,
anusatresia, recto-vaginaalifisteli). Napa-,
nivus- ja palleatyriä on muutamalla prosentilla. Sappitiehyeitten kehityshäriö (ekstrahepaattinen biliaariatresia) näyttää olevan
kabuki-potilailla odotettua yleisempi, joskin
heilläkin harvinainen.
Sisäelinten synnynnäiset rakennepoikkeavuudet ovat
tavallisia. Siksi kullekin potilaalle - oireettomillekinolisi hyvä tehdä peruskartoitus
ultraäänitutkimuksella ja tarvittaessa muilla
tarkoituksenmukaisilla menetelmillä. Myös näkö ja
kuulotutkimusten tulisi kuulua Kabuki-potilaan
perusselvityksiin, jotta mahdolliset aistivammat
otettaisiin mahdollisimman varhain huomioon
kuntoutuksessa. Nivel- ja selkärankaongelmat ovat
tavallisia ja vaativat ortopedin hoitoa.
Kehitysvammaisuus ja mahdolliset neurologiset
ongelmat edellyttävät näihin asioihin perehtyneiden
ammattilaisten tiivistä osallistumista Kabuki-potilaan
tutkimuksiin ja hoitoon koko potilaan elämän ajan.
Synnynnäisiä sydänvikoja on 30-50%:lla.
Tavallisimpia ovat aortan ahtauma sekä
eteis- ja kammioväliseinäaukot ja avoin valtimotiehyt. Noin kolmanneksella on munuaisten ja muitten virtsateitten rakennepoikkeavuuksia.
Noin viidenneksellä on silmämaljan ja näköhermon kehityshäiriöitä. Kolmanneksella todetaan sisäkorvaperäinen kuulovamma,
jonka taustalla on ilmeisesti sisäkorvan
simpukkarakenteen häiriintyminen (Mondinin dysplasia).
Vaikka Kabuki-oireyhtymää ei sinänsä pystytä parantamaan, sen liitännäispulmia ja oireita voidaan
kyllä yleensä hoitaa monin keinoin ja auttaa Kabukihenkilöä elämään mahdollisimman täyttä elämää
yksilöllisen kapasiteettinsa puitteissa. Alla kuvataan
luettelonomaisesti, minkälaisia oireita ja löydöksiä
Kabuki-oireyhtymään voi liittyä.
Infektiopulmat, etenkin hengitystietulehdukset ovat yleisiä ja usein sitkeitä hoidoista
huolimatta. Joissain tapauksissa potilaalla
on todettu matalia immunoglobuliinipitoisuuksia, ja on kuvattu pari immunoglobuliinikorvaushoidosta apua saanutta potilasta.
Kabukiin liittyvän infektioherkkyyden syytä
on selvitetty vasta hyvin vähän.
Kolmella neljästä Kabuki-potilaasta nivelet
ovat liian taipuisat, mitä vielä korostaa lähes
kaikkien potilaitten keskushermostoperäinen
velttous (hypotonia). Kolmanneksella on
synnynnäinen tai myöhemmin kehittyvä lonkan sijoiltaanmeno, ja samoin kolmannekselle kehittyy selän kiertoryhtivirhe (skolioosi), jossa osalla mukana on myös nikamien rakennepoikkeavuus. Pienellä osalla
liikuntaa hankaloittaa toistuva polvilumpion
sijoiltaanmenotaipumus.
Kabuki-lapsi syntyy yleensä täysiaikaisena
ja syntymäkoko on normaalirajoissa. Noin
70-80%:lla kasvu kuitenkin hidastuu ja lapsen pituus jää alle normaalikäyrästön. On
kuvattu joitakin kasvuhormonipuutteisia Kabuki-potilaita ja kasvuhormonia antamalla
Hampaiston tavallisia Kabuki-piirteitä ovat
muodon poikkeavuudet sekä yhden tai
muutaman hampaan puuttuminen tavallisimmin etualueelta.
3
Kabuki-oireyhtymä
on saatu aikaan kasvun normalisoituminen.
Monilta ei kuitenkaan ole löytynyt kasvuhormonin puutetta. Vajaalla kolmanneksella
Kabuki-tytöistä rinnat alkavat kehittyä parin
vuoden iässä (telarche precox), mutta se
menee hoidotta itsekseen ohi jonkin ajan
kuluttua. Pojille puolestaan voi tulla myöhemmin murrosiässä rintojen kasvua (gynekomastia), johon voidaan tarvita kirurgista
hoitoa.
on Kabuki-henkilön perimässä oleva tuore muutos,
ns. uusi mutaatio. Tämä oletus vahvistui MLL2-geenilöydön myötä. Tutkittavista Kabuki-henkilöistä
lähes kaikki olivat sukujensa ainoita. Heistä kullakin
oli toisessa MLL2-geenissään mutaatio toisen MLL2geenin ollessa normaali. Heidän kummankin vanhempansa molemmat MLL2-geenit olivat täysin
normaaleja eikä näillä ollut mitään Kabuki-piirteitäkään.
Kabuki-geenitutkimusryhmässä oli mukana myös
muutama vanhempi-lapsi –pari, joilla kummallakin oli
todettu Kabuki-oireyhtymä. Näissä tapauksissa voitiin sekä lapsella että vanhemmalla todeta sama
mutaatio toisessa MLL2-geenissään. MLL2-mutaatio periytyy siis vallitsevasti, 50%:n todennäköisyydellä Kabuki-vanhemmalta tämän lapselle. Terveille
vanhemmille toisen Kabuki-lapsen syntyminen puolestaan on äärimmäisen epätodennäköistä.
Käytännöllisesti katsoen kaikkien Kabuki-lasten
kehitys on normaalia hitaampaa. Kehitysvammaisuuden aste vaihtelee, lievästi ja keskivaikeasti kehitysvammaisia on noin puolet ja toinen puoli on vaikeasti
ja syvästi kehitysvammaisia. Puhumaan ja kävelemään oppiminen näyttää riippuvan vammaisuuden
asteesta. Vaikeimmin vammaisten ryhmässä nämä
taidot kehittyvät puutteellisesti ja voivat jäädä kehittymättäkin. Aivojen kuvantamistutkimuksissa on
osalla potilaita todettu moninaisia rakenteitten ja
aivokuoren kehityshäiriöitä. Liitännäisongelmana
noin viidenneksellä on epilepsiaa. Kabuki-potilaitten
olemuksesta ja neuropsykologisista piirteistä tehty
tutkimus on toistaiseksi hyvin niukkaa. Havaintoja on
siitä, että taipumus vetäytyä omaan maailmaansa
olisi odotettua yleisempää.
Sikiödiagnostiikka
Kabuki-oireyhtymän taustalla on siis lähes aina uusi,
sattuman kauppaa syntynyt mutaatio. Siksi toisen
Kabuki-lapsen syntyminen perheeseen on äärimmäisen epätodennäköistä. Mikäli perheen lapselle oireyhtymän aiheuttanut mutaatio tunnetaan, voidaan
se tutkia raskauden aikana istukkanäytteestä. Näytteen ottoon liittyvät riskit ovat moninkertaiset oireyh-
Kabuki-oireyhtymän syy ja
periytyvyys
tymän löytymiseen verrattuna. Ultraäänitutkimus voisi
paljastaa sikiön rakenteen poikkeavuuksia mikäli
sellaisia liittyy odotettavan lapsen Kabukioireyhtymään.
Kabuki-henkilöitä tunnetaan sadoittain ja lähes kaikki
heistä ovat perheittensä ja sukujensa ainoita. Perheitten olosuhteissa, raskauksien ja synnytysten
kulussa tai missään ulkoisissa tapahtumissa ei ole
ollut sellaisia merkittäviä yhteisiä tekijöitä, joitten
aiheuttamaksi oireyhtymää voisi ajatella. On kuvattu
myös muutamia tapauksia, jossa sekä lapsella että
hänen toisella vanhemmallaan on Kabuki-oireyhtymä.
Sillä seikalla että suvussa on yksi Kabuki-henkilö ei
ole merkitystä muiden suvun jäsenten perhesuunnittelulle. Vain Kabuki-henkilön omassa perhesuunnittelutilanteessa on Kabuki-oireyhtymän toistumistodennäköisyys merkittävä, vallitsevan periytymisen
mukaisesti 50%. Tässä tilanteessa pyrkimys selvittää
henkilön Kabukin taustalla oleva mutaatio sekä neuvontakeskustelu sikiön mutaatio- ja ultraäänidiagnostiikasta ovat tarpeen.
Edellä olevien havaintojen perusteella voidaan olettaa, että Kabuki-oireyhtymän taustalla lähes aina
4
Kabuki-oireyhtymä
Internet-sivuja ja kirjallisuutta
Kabuki Syndrome Network website (Canada): http://kabukisyndrome.com/
Kehitysvammaisten Tukiliitto (KVTL): Perhesivut : Kabuki-oireyhtymä: http://tinyurl.com/cf6rw4v
Management of Kabuki syndrome: a clinical guideline , DYSCERNE website (A European Network of Centres of Expertise for Dysmorphology ): http://tinyurl.com/croun92
Gene Reviews: http://1.usa.gov/1epKTFU
Orphanet: http://tinyurl.com/d3csc8j
Socialstyrelsen, Sverige: http://tinyurl.com/cfu7jqz
Adam MP, Hudkins L. Kabuki syndrome: a review. Clinical Genetics 2004, 67:209-219.
Kawame H et al. Phenotypic spectrum and management issues in Kabuki syndrome. Journal of Pediatrics
1999:134:480-485.
Ng SB, Bigham AW, Buckingham KJ, Hannibal MC, McMillin MJ, et al Exome sequencing identifies MLL2 mutations as a
cause of Kabuki syndrome. Nature Genet. 2010 Sep;42(9):790-3.
Niikawa N, Kuroki Y et al. Kabuki Make-Up (Niikawa-Kuroki) Syndrome: A Study of 62 Patients. American Journal of
Medical Genetics 1988:31:565-589.
Kornet i nt i e 8, 00380 H el si nki
nori o-ke sku [email protected]
5 ri nnekot i . f i
09 855 113 0