Tutkimuspalat

Tutkimus
ECTRIMS 2015
keskittyi etenevän
MS-taudin hoitoon
Lokakuun alussa Barcelonassa järjestetyssä ECTRIMSkokouksessa kuultiin useita lupaavia tuloksia eri
lääketutkimuksista.Pääosassa olivat ensimmäiset positiiviset
tulokset etenevän sairauden vaiheen hoidossa ja viitteet
keskushermostoa korjaavien hoitojen esiinmarssiin.
T
ämänvuotinen Barcelonassa järjestetty
ECTRIMS-kokous oli järjestyksessään jo 31.
Tapahtuma keräsi viime vuosien tapaan yhteen tuhansia MS-potilaita hoitavia neurologeja. Tarjolla oli yli 200 luentoesitystä ja sen ohella yli tuhat
erilaista tutkimusraporttia.
Barcelonassa luovutettiin myös merkittävä GMSI-apuraha (Grant for Multiple Sclerosis Innovation), jonka sai Turun yliopistollisessa keskussairaalassa työskentelevä Laura Airas etenevän MS-taudin
tutkimukseen.
Tämän vuotisen kokouksen pääluennon piti Lontoon University Collegen professori Alan J. Thompson. Hän pohdiskeli esityksessään etenevän MS-taudin problematiikkaa. Tätä sairauden vaihetta potee yli
puolet maailman 2,3 miljoonasta MS-tautia sairastavasta ja se sisältää myös suurimmat hoidolliset ja terveystaloustieteelliset haasteet. Silti tälläkin hetkellä
käynnissä olevista 142 lääketutkimuksesta vain pieni
osa koskee tätä potilasryhmää.
Tutkimuksiin liittyvät ongelmat ovat kuitenkin olleet ilmeisiä. Jo tätä taudin vaihetta simuloivan hyvän
eläinmallin puute vähentää mahdollisuuksia tehdä
alustavia kokeita eri lääkkeillä. Samoin lääkevasteiden
28 • 7/2015 AVAIN
Tällä palstalla kerrotaan
MS-tautia ja harvinaisia
neurologisia sairauksia
koskevista tutkimuksista.
MS-tutkimusten osalta
palstaa toimittaa LL,
neurologian erikoislääkäri
Juha Multanen.
arvio potilastutkimuksissa on haasteellista, koska pahenemisvaiheiden määrää tai taudin magneettikuvin
mitattua aktiivisuutta ei voida käyttää tehon mittareina samaan tapaan kuin aaltomaisessa MS-taudissa.
Professori Thompson toikin esiin jo aiemmin heränneen ajatuksen siitä, että MS-tautia sairastavat tulisi
jatkossa eritellä oirekuvan ja magneettikuvien pohjalta joko tulehduksellisesti aktiiviseen tai inaktiiviseen
muotoon enemmin kuin jaotella heidät nykyisellä pelkästään taudin kliiniseen kulkuun perustuvalla tavalla.
Perusongelmana on kuitenkin yhä se, että etenevän
neurologisen oirekuvan taustalla olevat mekanismit
ovat edelleen osin hämärän peitossa. Tähänkin taudin
vaiheeseen liittyy aktiivisesti toimivia kudosvaurioita
välittäviä valkosoluja, mutta eri soluryhmien rooli ja
tapa toimia on silti erilaista kuin varhaisvaiheen sairaudessa.
Yksi mielenkiintoinen luennossa esiin tullut etenevän taudin vaiheen tutkimushavainto liittyy myös aivojen hermoverkkoa rauhoittavan GABA-välittäjäaineen alentuneeseen aktiivisuuteen. Sen pohjalta voisi
ajatella, että näillä potilailla ylikuormittunut aivojen
sähköverkko polttaa johtonsa, hermosäikeet, loppuun
ennen aikojaan.
ECTRIMS 2015
ECTRIMS-kokous kerää vuosittain yhteen tuhansia MS-potilaita hoitavia neurologeja ja tapahtumassa kuullaan tuoreimmista MS-tautia koskevista tutkimustuloksista. Ensi vuonna tapahtuma järjestetään Lontoossa. Kuvat ECTRIMS.
Uudesta suonensisäisestä lääkkeestä saatiin
lupaavia tuloksia
K
okouksessa esiteltiin tulokset uuden suonensisäisesti annosteltavan monoklonaalisen vasta-aineproteiinin okrelitsumabin tehosta sekä
aaltomaista että ensisijaisesti etenevää MS-tautia sairastavilla potilailla. Lääke kohdistaa vaikutuksensa
B-lymfosyytteihin ja eroaa siten kaikista tähän mennessä MS-tautiin rekisteröidyistä lääkkeistä. B-lymfosyytit osallistuvat sekä muiden tulehdusta välittävien valkosolujen aktivaatioon että tulehdusvauriota
välittävien vasta-aineiden tuotantoon. Lääke säästää tämän solujoukon kantasolut ja jo plasmasoluiksi muuttuneet muistisolut joita tarvitaan sekä uusien
B-solujoukkojen muodostamiseen että ulkoisilta taudinaiheuttajilta suojautumiseen.
Aaltomaista MS-tautia sairastavilla okrelitsumabi
annettiin ensin kahtena 300 milligramman annoksena kahden viikon välein, jonka jälkeen annos oli 600
milligrammaa kaikkiaan kolmesti kuuden kuukauden
välein. Valmisteen tehoa verrattiin beetainterferoni
1-a:han annoksella 44 mikrogrammaa kolmesti viikossa kahdessa erillisessä, mutta täysin toistensa kaltaisessa tutkimuksessa. Molemmissa oli mukana reilut 800 potilasta jaettuna kahteen eri lääkeryhmään.
7/2015 AVAIN • 29
Ensi kertaa luotettavassa
tutkimusasetelmassa
lääkevalmiste osoittaa
tehoa etenevää MS-tautia
sairastavilla.
Tutkimusryhmät olivat vailla merkittäviä eroavaisuuksia. MS-diagnoosista oli keskimäärin neljä vuotta ja
pahenemisvaiheita edeltävän vuoden aikana vähintään
yksi. Aivojen magneettikuvissa varjoaineella tehostuvia MS-plakkeja oli tutkimukseen lähdettäessä reilulla
kolmanneksella koko potilasjoukosta.
Beetainterferoni 1-a:lla hoidetuilla potilailla saavutettiin tässä tutkimuksessa paremmat tulokset kuin
lääkkeellä aikanaan tehdyssä lumekontrolloidussa rekisteröintitutkimuksessa. Vuosittaisten pahenemisvaiheiden määrä putosi 96 viikon seurannassa molemmissa nyt tehdyissä tutkimuksissa tasolle 0,29. Okrelitsumabia saaneilla pudotus oli kuitenkin jopa lähes
puolet suurempi – pahenemisvaiheita tässä ryhmässä oli kummassakin tutkimuksessa keskimäärin vain
0,15/vuosi. Okrelitsumabi vähensi myös oirekuvan
pysyvän pahenemisen todennäköisyyttä 40 prosenttia beetainterferoniryhmään verrattuna. Vielä merkittävämpiä olivat okrelitsumabin vaikutukset aivojen
magneettikuviin. Hoito esti liki täysin uudet varjoaineella tehostuvat MS-muutokset koko seuranta-ajan
puitteissa ja vaikutus uusien tai aiemmasta suurentuneiden plakkien määräänkin oli merkittävästi beetainterferonia saaneita tehokkaampi.
Okrelitsumabin tehotulokset aaltomaisen MS-taudin hoidossa olivat siis varsin vakuuttavat. Hyvää oli
myös se, että tehoon ei tällä kertaa yhdistynyt merkittäviä siedettävyysongelmia. Vakavien haittatapahtumien osalta eroa eri lääkeryhmien kesken ei havaittu.
Oleellista näin lyhyen seurannan puitteissa oli erityi-
30 • 7/2015 AVAIN
sesti se, että okrelitsumabihoitoon ei yhdistynyt vakavia tai epätavallisia infektioita. Sen sijaan valmisteen
luonteeseen ja suonensisäiseen annosteluun yhdistyi
odotetusti erilaisia reaktioita kaikkiaan reilulla neljänneksellä potilaista. Yhdellätoista okrelitsumabia saaneista ensimmäisen lääkeinfuusion aiheuttama reaktio
johti myös hoidon keskeytykseen.
Tehoa myös ensisijaisesti etenevään tautiin
Ensisijaisesti etenevää MS-tautia (PP-MS) sairastavilla potilailla tehdyn okrelitsumabi-tutkimuksen tuloksia
verrattiin Medscape-verkkojulkaisun asiantuntijan toimesta jopa sir Roger Bannisterin historialliseen neljän minuutin alitukseen mailin juoksumatkalla toukokuussa 1954. Sitäkin pidettiin aikanaan mahdottomana
saavutuksena.
Tässä tutkimuksessa asetelma oli erilainen kuin
edellä. Nyt mukana olleet reilut 700 potilasta jaettiin
suhteessa 2:1 okrelitsumabia saaviin ja lumelääkeryhmään. Potilaista puolet oli miehiä ja koko joukon
keski-ikä 44 vuotta. Ensioireista oli kulunut keskimäärin kuuden vuoden verran ja sairaus oli jo aiheuttanut
myös merkittävää haittaa, mutta kävely oli kaikilla
edelleen mahdollista. Tutkimukseen pääsyn edellytyksenä oli myös MS-tautiin viittaava tulehduksellinen aivoselkäydinnestelöydös.
Lääkeannostelu tehtiin kuuden kuukauden välein ja
nyt annoksiin yhdistettiin myös pieni kortisoniannos
infuusiohaittojen ehkäisemiseksi. Hoitokertoja kertyi
minimissään viisi reilun kahden vuoden seurannassa.
Okrelitsumabia saaneilla oirekuvan pysyvän etenemisen todennäköisyys pieneni neljänneksellä lumeryhmään verrattuna. Myös kävelynopeuden hidastumisen todennäköisyys putosi okrelitsumabi-ryhmässä
tilastollisesti merkittävästi. Aivojen magneettikuvissa
Ensisijaisesti etenevä MS-tauti
• Primaaristi progressiivisesti eli ensisijaisesti etenevässä MS-taudin muodossa (PPMS) tauti etenee
jatkuvasti sairauden alusta alkaen.
• Tätä taudinmuotoa sairastaa 10–15 % MS-potilaista. Sitä esiintyy miehillä ja naisilla yhtä usein.
• Primaaristi etenevään tautiin ei vielä ole näyttöön perustuvaa taudinkulkuun vaikuttavaa lääkehoitoa, mutta tutkimuksissa edetään selvästi.
plakkikuorman keskimääräinen tilavuus jopa hieman
pieneni okrelitsumabi-ryhmässä tutkimuksen aikana
ja aivokudoksen laskennallinen kutistuminenkin oli
tilastollisesti merkittävästi vähäisempää lääkehoidetuilla lumeryhmään verrattuna.
Tässä tutkimuksessa infuusiohaitat johtivat vain
yhden okrelitsumabi-hoidon keskeytykseen. Merkittäviä infektio-ongelmia ei tälläkään kertaa havaittu.
Sen sijaan syöpäsairauksia ilmaantui yhdellätoista okrelitsumabia saaneista, kun taas lumeryhmässä näitä
tapauksia oli vain kaksi. Tältä osin lisäselvittelyt lääkkeen roolista ilmiön taustalla ovat menossa. Tästäkin
huolimatta tulokset ovat historiallisia. Ensi kertaa luotettavassa tutkimusasetelmassa lääkevalmiste osoittaa
tehoa etenevää MS-tautia sairastavilla.
Seuraavaksi odotellaan valmisteen viranomaiskäsittelyä ja edelleen sen käyttöönottoa. Alkuun tämä
tapahtunee aaltomaista MS-tautia sairastavilla, mutta toivottavasti jatkossa myös osalla etenevää tautia
sairastavilla.
Anti-Lingo-1 parantaa vioittunutta näköhermoa
L
ingo-1 on valkuaisaine, jonka on osoitettu
häiritsevän myeliinitupen uudismuodostusta vaurion jälkeen. MS-tautia muistuttavassa
koe-eläinmallissa tätä vastaan suunnattu anti-Lingo-1
neutraloi kohteensa ja sen myötä osoitetusti parantaa myeliinivaurion korjauskapasiteettia. ECTRIMSkokouksessa raportoitiin anti-Lingo-1 -valmisteella
(BIIB033) tehtyjen ensimmäisten potilastutkimusten
tuloksia. BIIB033 on biologisiin lääkkeisiin luokiteltava monoklonaalinen valkuaisaine, joka annostellaan
suonensisäisenä infuusiona.
RENEW-tutkimuksessa arvioitiin, voisiko valmiste
parantaa näköhermotulehduksen akuuttivaiheen jälkeistä toipumista. Tutkimuksen lopullisessa analyysissa oli mukana kaikkiaan 69 alle 50-vuotiasta potilasta, joilla ei ollut aiempaa MS-tautiin sopivaa oirehistoriaa. He saivat kaikki ensin jättikortisonihoidon
näköhermotulehduksen ensihoitona ja varsinainen
tutkimuslääke aloitettiin viimeistään 28 vuorokautta
oireiden alusta. Aktiivilääkettä (BIIB033) sai 33 potilasta ja se annosteltiin 100 mg/kg neljän viikon välein kaikkiaan 24 viikon ajan. Verrokkiryhmässä oli
36 potilasta ja he saivat saman ohjelman mukaisesti
lumelääkeinfuusion.
24 viikon kohdalla potilaille tehtiin näköherätevastetutkimus, jolla arvioitiin näköhermon toipumista.
Aktiivilääkettä saaneista vajaalla puolella (15) herätevasteen viive oli joko normaali tai vain lievästi
pidentynyt, kun taas lumeryhmässä sama havaittiin
vain yhdeksällä potilaalla. Myös näköherätevasteiden
keskimääräinen viive oli hoitoryhmässä parantunut
tilastollisesti merkittävästi enemmän kuin verrokeilla.
Alaryhmäanalyysissä todettiin, että hoidosta hyö-
tyivät eniten hieman iäkkäämmät potilaat sekä ne,
joilla näön alenema oli merkittävä ja hoito käynnistyi
jo kolmen viikon kohdalla oireiden alusta. Potilaiden
pieni määrä ei kuitenkaan oikeuta näiden tulosten
luotettavaan tilastolliseen tarkasteluun.
Tutkimuksen yhteydessä arviotiin osalla potilaista
myös terveenä säilyneen silmän näköherätevasteiden
muutosta ajan saatossa. Kahdeksan kuukauden seurannassa todettiin, että lumehoitoa saaneilla herätevasteen voimakkuus vaimeni asteittain viitaten hiljaiseen ratavaurioon ilman selvää tähän korreloivaa
oirekuvaa. Sen sijaan aktiivilääkettä saaneilla tätä ei
havaittu lainkaan.
Tutkijat pohtivatkin, voisiko valmiste joko suojella tai pikaisesti korjata jo sairauden alussa hiljalleen
tulevaa oireetonta myeliinivauriota. Anti-Lingo-1:lla
tehtävät selvittelyt jatkuvat seuraavaksi eri annosvahvuuksien testauksella ja jo käytössä olevien valmisteiden kera toteutettavina yhdistelmähoitotutkimuksina. Odotukset ovat ainakin vielä korkealla.
ECTRIMS-kokouksen muuhun tieteelliseen antiin palataan vielä ensi vuoden ensimmäisissä tutkimuspaloissa.
7/2015 AVAIN • 31
Valtaosalla suomalaisista
MIRAS-tautia sairastavista
on sama geenivirhe
M
IRAS on hermoston rappeumasairaus ja
Suomen yleisin periytyvä ataksia-sairaus.
Joka yhdeksäskymmenes suomalainen kantaa perimässään piilevänä MIRAS-geenivirhettä. Tauti
kuuluu mitokondriosairauksiin ja sen taustalla on solun energia-aineenvaihdunnan häiriö.
Suomessa on diagnosoitu yli 50 MIRAS-potilasta.
Taudin aiheuttaa peittyvästi periytyvä geenivirhe polymeraasi gamma, POLG-geeni. Sairaus puhkeaa vain,
jos geenivirheen perii molemmilta vanhemmilta. Valtaosalla suomalaisista MIRAS-potilaista on sama geenivirhe, mutta siitä huolimatta taudinkuva on varsin
yksilöllinen. Taudissa on kolme muotoa.
MIRAS:n aikuismuodossa aivojen magneettikuvauksessa pikkuaivopuoliskoissa voi näkyä symmetriset
muutokset, jotka muistuttavat infarkteja. Muutoksia
voidaan nähdä myös muualla aivoissa, muun muassa
talamuksessa. Nuoruusiän MIRAS:ssa aivojen magneettikuvaustulos voi olla normaali. Epileptisen kohtauksen aikana aivoissa voi näkyä paikkaa vaihtavia
muutoksia erityisesti näköaivokuorella ja aivojen takaosissa, jotka voivat muistuttaa aivoinfarktia.
Mitokondriotauteihin liittyvät löydökset, kuten
maitohapon määrän lisääntyminen veressä tai selkäydinnesteessä tai lihaksen koepalassa näkyvät repalesyyt, voivat olla vähäisiä tai kokonaan puuttua.
Varhaisalkuinen MIRAS
puhkeaa jo teini-iällä
äkillisenä vaikeahoitoisena
epilepsiana.
Jos verinäytteen geenitestissä todetaan molemmissa POLG-geenikopioissa MIRAS-virhe, diagnoosi on
varma. Suomessa esiintyy harvinaisena myös muita
POLG-geenin virheitä, jotka voivat aiheuttaa samantyyppisen taudinkuvan. Hoitava lääkäri voi pyytää
POLG-geenin tutkimusta muun muassa HUSLabin
molekyyligenetiikan laboratoriosta. DNA-diagnoosin selvittyä perinnöllisyyslääkärin kanssa keskustelu
on aiheellista. Hoito on toistaiseksi oireenmukaista.
Yleisimmin MIRAS ilmenee 20–30 vuoden iässä
jalkaterien tuntohäiriönä ja vaikeutena ylläpitää tasapainoa erityisesti pimeässä. Tauti etenee kävelyvaikeudeksi, ja hienomotoriikkaa ja ajatustyötä vaativien
tehtävien suorituskyky voi olla vaikeaa. Sairastavalla
voi esiintyä myös ummetusta ja virtsan karkailua, puheen muodostuksen vaikeutta, silmien liikehäiriöitä,
masentuneisuutta tai muita psykiatrisia oireita sekä
migreenityyppistä päänsärkyä. Noin puolella potilaista
on epilepsia, minkä huolellinen hoito on tärkeää, sillä
oire voi kehittyä vaikeaksi. Bentsodiatsepiinit tehoavat
oireeseen parhaiten.
Varhaisalkuinen MIRAS puhkeaa jo teini-iällä äkillisenä vaikeahoitoisena epilepsiana, mihin liittyy vaarallinen lääkeaine-komplikaatio: valproaatti-hoito aiheuttaa nopeasti etenevän maksavaurion. Siksi MIRAS-geenivirhe tulee tutkia ennen kuin valproaattia
käytetään aiemmin terveen nuoren vaikean epilepsian hoitona.
Myöhäisalkuinen MIRAS ilmenee 40–60 vuoden
iällä raajojen etenevänä tuntopuutoksena ja tasapainovaikeutena. Tähän tautimuotoon ei liity epilepsiaa.
MIRAS tunnistettiin taudiksi vuonna 2005 ja sitä
on ympäri maailmaa. Maailmalla POLG-geenin aiheuttamia tauteja tutkitaan verrattain paljon, sillä tautiryhmä on niin yleinen.
ANU WARTIOVAARA
Kliinisen molekyylilääketieteen professori, Helsingin yliopisto
32 • 7/2015 AVAIN