Behandling af patienter med tarmkræftafhængigt af deres genprofil

Behandling af patienter med tarmkræft afhængigt af deres
genprofil og ændring i denne – fokus på RAS
Benny Vittrup Jensen
Onkologisk afdeling
Herlev Hospital
18 marts 2015
Hvordan vælger lægerne den bedste
behandling til patienter med tarmkræft der
har spredt sig ?
Kemoterapi
Fra 1948 til nu
De mange år med kemoterapi der dræber eller udsulter
kræftceller uden at skade patienten for meget.
1978: Cisplatin
1948 – 1978
30 år - 30 drugs
1948:
Nitrogen Mustard
Aminopterin
1978-2015
37 år 15 stoffer
Carboplatin
Vinoralbine
Taxol
Taxoterre
mab-Paclitaxel
Gemcitabin
Timodal
Topotecan
Irinotecan
Oxaliplatin
Små men afgørende fremskridt i udvikling
af kemoterapi til behandling af tarmkræft
Ingen behandling 1957 - 1980s
6
12 15
18
6
12
18
21
Mono kemot. 5-FU med LV 1990s
1999
Bolus 5-FU + Irinote (IFL) 2000s
Pumpe 5-FU + Oxa el- Iri 2000s
Sekv.. 5-FU+OX så 5-FU+Irii 2002
Overlevelsen forlænges
med 15 måneder med
kemoterapi alene
0
Median overlevelse
24
(måneder)
Fremskridt i kræftbehandlingen måtte vente på
fremskridt i basalvidenskab –
Udforskningen af kræftens maskinhus
Det der sker inde i cellen
Harold Varmus (39- ) og Mike Bishop (36- )
Den cellulære og
genetiske basis for at
fremkalde kræft (viral
onkogenese)
De opdagede at kræft opstår ved
aktivering af indre forstadier til
gener der eksisterer i alle normale
celler.
Kræft er en forvrænget udgave af vores normale selv.
De gener der kan forårsage kræft –
kræftgener eller onkogener –
er syet ind i vores arvemasse.
DNA
Varmus ved Nobelpristalen i 1989 efter at have opdaget
den cellulære oprindelse af (retroviral) kræftprocesser
ved RAS – onkogenerne .
“Vi har ikke slået vores fjende –
kræften endnu, eller revet
lemmerne fra dens legeme.
“I vores eventyr, har vi kun set
vores monster mere tydeligt og
beskrevet dens skæl og hugtænder
på nye måder
— måder der afslørere at
kræftceller er en forvredet udgave
af vores normale selv”
Robert Weinberg (1942 - ) .
Da generne var fundet skulle de isoleres. Han Isolerede de første kræffremkaldende
gener og de første anti-kræftgener i menneske celler .
i 1982 : Ras-kræft-fremmergenet and
i 1986 : Rb (Retinoblastom) kræft-hæmmergenet. (retinoblastom)
Kræftens yin
til dens yang
Kræftfremkaldere
RAS oncogene
Kræfthæmmere eller
Supressor gene
(Retinoblastome, Rb)
Øget cellevækst: Kræftfremmer gener – en mutation i
disse bevirker øget delledeling der bevæger cellerne mod
kræft men ikke i sig selv giver kræft
Kræftfremmer gen:
Speederen
Der skal ske mutationer i både kræft-fremmer gener og kræfthæmmer gener før man får kræft (3 hit)
Kræftfremmer gen:
Speederen
Kræfthæmmer gen:
Bremsen
Kræft
Revolutionen I kræftforskning kan opsummeres således:
Kræft er en genetisk sygdom der forårsager en
signalvejssygdom
Kræften er et ødelagt, forstyrret køretøj.
Aktiverede kræftfremmer generne (RAS kræftgenet)
er dens ødelagte speedere og
inaktiverede kræft-hæmmer gener (Rb kræftgenet)
er dens manglende bremsere.
1983 – 1993: Ti-året med opdagelsen af kræftgenerne Det onkogene ti-år
HRR2
c-Kit, FLT3
K-RAS
B-RAF
PI3K
PTEN
loss
p53
Myc
Courtesy of Rony Seger (WIS)
Fra 1993 –
Den næste æra ved behandling af
kræft –
Dræbe eller udsulte kræftgenerne
Kræft er en signalvejs-sygdom
Gener taler til gener og signalveje taler til signalveje.
Under hvad der kunne ligne en overvældende forskellighed
er der en dyb genetisk enshed.
Kræft der på overfladen slet ikke ligner hinanden kan ofte
have de same eller lignende forstyrrede signalveje.
“Kræft er virkelig en signalvejs-sygdom.”
Emmanuel Petricoin, quoted in Dan Jones, “Pathways to Cancer Therapy,” Nature Reviews Drug Discovery 7 (2008): 875– 76.
Fra omkring år 2000 udvikling af målrettet
molekylbehandling
Transduktion
Extracellulært
Intracellulært i cancercellen
Transduktion
Receptor
Signal-Transduction Pathway
Aktivering
af
cellulært
response
(nucleus)
Signalmolekyle
(ligand)
Earl W. Sutherland (Nobel Prize – 1971)
cellemembran
Signalveje styres af en
signalvejsreceptor –
De er opbygget ens.
Receptoren er en biologisk
tænd-slukke kontakt der sidder
centralt i
signalfordelingspunkterne
(hubs).
Signalerne
Aktivering
er af
rettede
en receptor
mod
arvemassen
der senderså
Signaler
derind
får i
genaktiviteten
signaler
generne til at
ændres.
tumorcellen.
øge cellens
vækst
delingsevne
metastaseevne
kardannelsesevne
og sænke
selvmordsevnen
KRAS fremmergenet fremkalder lungekræft
Hæmning af MYC kræftgenet bevirker at
KRAS G12 lungetumorerne svinder ind
Slå syge cancerceller ihjel
Kirurgi / stråleterapi / Cellegifte
- rettet mod kræftens krop
Slukke syge molekylsignaler
behandler kræftens kløer og signaleringsveje
Skiftet i og brobygningen i den
terapeutiske cancer strategi.
OPDAG
→ ØDELÆG
20th Århundrede
Cellulær targetering
21th århundrede
I dag
Molekylær targetering
TARGETER
→ KONTROLLER
Den første større succes i individuel
person-målrettet behandling
BRIAN
DRUCKER
Den første læge der
brugte Glivec til CML
Talte på ASCO 2005
om de nye stoffer
Kend dit mål –
Kend dit lægemiddel
Kend din patient !!!!!
–
Et af de første eksempler på moderne biologisk
terapi af kræft - Gleevec
Glivec binder sig til den muterede KIT
receptor og blokerer KIT signalet
hvilket hæmmer celledelingen og i
nogle tilfælde forårsager celledød.
At kontrollere en sygdom som CML med et signalvejshæmmende
lægemiddel (en kinasehæmmer) var som at kontrollere en
skovbrand ved at blæse på tændstikken længe efter at den
havde antændt skovbranden.
% responding
Komplet svind af kræftceller 2003 (CR)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
96%
p<0.001
67%
Imatinib
IFN+Ara-C
0
3
6
9
12
Months since randomization
O’Brien S.G. N Engl J Med. 348:994. 2003
15
18
21
Lancet October 2001:
STI 571, an Active Drug in Metastatic Gastro-Intestinal
Stromal Tumors. An EORTC Phase I study.
A.T. van Oosterom, I. Judson, J. Verweij, E. Donato di Paola,
S. Stroobants, M. Van Glabbeke, S. Dimitrijevic, O.S. Nielsen,
on behalf of the EORTC-STBSG.
MOLEKYL MÅLRETTET behandling
Hud
vækst-hæmmer
signalvejen
EGFR
EGFR = epidermal growth factor receptor
Hud vækst hæmmer signalvejen
– mulig blokade
Blokade med antistofferne Cetuximab eller Panitumumab.
R
Receptor
K
R
K
Cellevæg
Grb2
Sos
Ras
Raf
MEK1/2
MAPK
Kræft vækst
Mendelsohn et al. JCO 2003
Brug af cetuximab og kemoterapi til behandling af patienter med
tyk-og endetarmskræft der har spredt sig
CRYSTAL1,2
EGFRdetectable
mCRC
R
Cetuximab +
FOLFIRI
(n=599)
FOLFIRI
(n=599)
Kemo + antistof
Kemo alene
Primary endpoint
• PFS
Secondary endpoints
• OS
• Response
• Safety
1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2019; 2. Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408–1417;
3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22:1535–1546; 4. Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671
I undersøgelsen behandlede man alle
Og hvordan gik det så med alle …. 1 måneds længere overlevelse
1.0
Cetuximab + FOLFIRI (n=599)
FOLFIRI (n=599)
OS estimate
0.8
0.6
HR 0.878
p=0.0419
19.9
18.6
0.4
0.2
0.0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
Months
Adapted from Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2019
Ved at behandle alle
Konklusionen: Det virker men kun hos nogle..
For andre virker det ikke og disse patienter kan få
unødvendige bivirkninger ..
Nye bivirkninger ved at hæmme dette
signalvejssystem –
f.x hud bivirkninger
Hvordan udvikler tyk-og endetarmskræft sig ?
Hvilke gener eller kræftfremmergener er medvirkende ?
En hypotese udviklet af Vogelstein i 1990-erne
Model for udvikling af tyk-og endetarmskræft
APC
APC
Met (p16)
APC
Met (p16)
K-RAS
Hyper
proliferation
Adenoma
type I
Adenoma
type II
APC
Met (p16)
K-RAS
DCC
Carcinoma
in situ
APC
Met (p16)
K-RAS
DCC
p53
Metastaser
Cetuximab / panitumumab
R
Receptor
K
R
K
Cellevæg
Grb2
Sos
Ras
Raf
Når RAS kræftgenet
(onkogenet) er muteret er
signalet hele tiden aktivt og
aktiviteten er uafhængig af
blokade ved receptoren.
MEK1/2
MAPK
Kræft vækst
2008
Historien om biomarkør drevet behandling til
patienter med spredt tyk-og endetarmskræft
begynder
KRAS
exon 2
Brug af cetuximab til behandling af patienter med tyk-og
endetarmskræft der har spredt sig
CRYSTAL1,2
EGFRdetectable
mCRC
R
Cetuximab +
FOLFIRI
(n=599)
FOLFIRI
(n=599)
Kemo + antistof
Kemo alene
Primary endpoint
• PFS
Secondary endpoints
• OS
• Response
• Safety
1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2019; 2. Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408–1417;
3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22:1535–1546; 4. Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671
Overlevelsen øget ved at give cetuximab + kemoterapi vs kmeoterapi
alene
1.0
OS estimate
Alle behandlet
Cetuximab + FOLFIRI (n=599)
FOLFIRI (n=599)
0.8
0.6
18.6
0.4
19.9
HR 0.878
p=0.0419
0.2
0.0
0
6
12
18
24
30
Months
36
42
48
54
Overlevelsen øget ved at give cetuximab + kemoterapi vs kmeoterapi
alene – endnu mere hos udvalgte patienter
1.0
OS estimate
Overall patient population
12% flere
overlever
Cetuximab + FOLFIRI (n=599)
FOLFIRI (n=599)
0.8
0.6
18.6
0.4
HR 0.878 (12%)
19.9
p=0.0419
0.2
0.0
0
6
12
18
24
30
Months
1.0
OS estimate
20% flere
overlever
42
48
54
Cetuximab + FOLFIRI (n=316)
FOLFIRI (n=350)
0.8
KRAS exon 2 wt population (63%)
36
23.5
0.6
HR 0.796 (20%)
20.0
0.4
p=0.0093
0.2
0.0
0
6
12
18
24
30
Months
36
42
48
54
Adapted from Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2019
2014: Endnu bedre mutationsundersøgelses
teknik – endnu flere RAS mutationer….
KRAS
exon 2
RAS
Andre og mere sjældne RAS mutationer hos patienter med
spredt tyk- og endetarmskræft 1,2
‘New’ RAS mt
10% nye
mutationer
40% gamle
mutationer
50% uden
mutationer
(vildtype)
KRAS EXON 2
‘Nye’
RAS mt
~10%
RAS
wt*
~50%
12 13
KRAS
mt
(exon 2)
~40%
NRAS EXON 2
12 13
EXON 3
59 61
EXON 3
59 61
EXON 4
117 146
EXON 4
117 146
‘Alle ’ RAS mt
‘Nye’ RAS mt
eller KRAS mt (exon 2)
1. Stintzing S, et al. Eur J Cancer 49, 2013 (suppl 3; abstr 17)
2. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:1023–1034
3. Erbitux SmPC June/2014
CRYSTAL: Overlevelsen øges ved at give cetuximab + kemoterapi
end ved at give kemoterapi alene hos endnu mere udvalgte patienter
0.8
OS estimate
20% flere
overlever
(HR)
Cetuximab + FOLFIRI (n=316)
FOLFIRI (n=350)
1.0
KRAS exon 2 wt patienter
HR 0.796 (20%)
23.5
0.6
p=0.0093
20.0
0.4
0.2
0.0
0
6
12
18
24
30
Months
36
42
OS estimate
0.8
30% flere
overlever
54
Cetuximab + FOLFIRI (n=178)
FOLFIRI (n=189)
1.0
RAS wt patienter (85%)
48
HR 0.69 (30%)
28.4
0.6
0.4
p=0.0024
20.2
0.2
0.0
0
6
12
18
24
30
Months
36
42
48
54
Adapted from Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2019
and Ciardiello F, et al. ASCO 2014 (Abstract No. 3506)
CRYSTAL: Hvad der er endnu mere slående.
INGEN gavn af antistof- behandlingen med cetuximab sammen med
kemoterapi hos patienter med RAS muterede* tumorer
OS
Cetuximab + FOLFIRI
1.0
FOLFIRI
HR 1.05
(95% CI 0.86–1.28)
p=0.64
Probability of OS
0.8
17.7
0.6
Median PFS, mos
HR (95% CI)
16.4
0.4
ORR, %
OR (95% CI)
0.2
Cetuximab+ FOLFIRI
(n=246)
FOLFIRI
(n=214)
7.4
7.5
1.10 (0.85–1.42)
p=0.47
31.7
0.85 (0.58–1.25)
p=0.40
0.0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
Months
Adapted from Ciardiello F, et al. ASCO 2014 (Abstract No. 3506)
36.0
Man skal undersøge for RAS-mutationer ved diagnosen af tykog endetarmskræft for at kunne vælge den bedste behandling
(1.st linie)
Patienter med
KRAS (exon 2)
vildtype tumorer
Patients med RAS
(KRAS exon 2, 3, 4 og
NRAS exon 2, 3, 4)
vildtype tumorer
Øget tumorskrumpning og effect med
anti-EGFR terapi
Blandet RAS
gruppe
patienter
Bestemmelsen af RAS status ved diagnosen er afgørende for at kunne udvælge den bedste behandling (1.st linie) til den
enkelte patient med spredt tyk-og endetarmskræft og for at kunne planlægge behandlingsforløbet1,2
1. NCCN Colon Cancer Guidelines Version 2.2015;
2. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014;25 (suppl 3):1–153;
3. Erbitux SmPC June/2014
RAS undersøgelse bør blive udført hos ALLE patienter,
før valg af 1st linie behandling
TIMING…
bestil testen ved
diagnosen
KVALITET ..
Sikre tumorvæv med
høj kvalitet
PÅLIDELIGHED …
Brug pålidelige
teknikker
SAMARBEJDE …
med trænede
patologer
PERSONALISERE…
Træf en personlig
behandlingsanvisning
ecisions
MEN: Kunne der være mere end RAS testing?
Heterogen patientgruppe
Patienter med RAS vildtype tumors
Yderligere forfining
- Molekylære undergrupper af tumorer ?
- anti-EGFR biomarkør ?
- anti-VEGF biomarkør ??
?
Forstyrret regulering af RTK-RAS-PI3K signalering hos patienter
2%
med kolorektalkræft
2%
3-4%
2-3%
1-2%
ALK
1%
ROS1
1%
TRKs
FGFRs EGFR ERBB2
MET
SOS
KRAS mut (45%)
NRAS mut (6%)
HRAS mut (0.5%)
BRAF mut (5-8%)
CRAF ampl (0.5%)
MAP2K1 mut (1%)
RAS
RAFs
P
IRS1/2
mut/amp (5%)
PI3K
PIK3CA mut (15%)
P
MEKs
Elk1
IRS1/IRS2
GRB2
GTP
ERKs P
ERKs
1-2%
2%
ERBB3 IGF1R PDGFRs 1-2%
PTEN
AKT
p90RSK
PTEN
mut/del (10%)
p70S6K
S6
Kræft genom Atlas
Efter at have klarlagt det menneskelige genom I 2003
begyndte et endnu mere komplekst project:
At klarlægge genomet for flere hundrede kræftceller.
New Genome Project to Focus on Genetic Links in
Cancer,” New York Times, December 14, 2005.
Kræft genom Atlas
Too teams arbejder på at klarlægge kræft genomet
The Cancer Genome Atlas consortium:
Flere samarbejdende teams i flere laboratorier I forskellige nationer .
The Bert Vogelstein’s group at Johns Hopkins
Har site eget kræft genom laboratorium og arbejder hårdt på at klarlægge
genomet for bryst, tyk-endetarm og bugspytkirtel tumorer.
Hvad har vi lært om genetiske ændringer i tumorer fra
patienter med tyk-og endetarmskræft
• Adskillige hundrede molekylære ændringer - ikke kun
mutationer
• Samtidigt eksisterende fremmere af tumor væksten
(genetiske, epigenetiske og transkriptionelle)
Hvad har vi IKKE lært endnu
• Hvilke ændringer er fremmere ?
• Betydningen af samtidig eksistens af flere fremmere i den
samme tumor ?
The Cancer Genome Atlas Network, Nature 487, 330-337 (2012)
Hvilke fremskridt kan vi gøre I det næste ti-år ved
behandlingen af patienter med spredt tyk-og endetarmskræft ?
Alle patienter med tyk
og endetarmskræft
Biomarkør
bestemmelse
RAS mutation
EGFR hæmmer
terapi
Molekylær
subtype 2
Terapi 2
Molekylær
subtype 3
Terapi 3
Molekylær
subtype 4
Terapi 4
Molekylær
subtype 5
Terapi 5
Molekylær
subtype 6
2015
Kirurgisk behandling 6
Øget tumorskrumpning og effect med antiEGFR terapi
Patienter med
KRAS (exon 2)
vildtype tumorer
Patients med RAS
(KRAS exon 2, 3, 4 og
NRAS exon 2, 3, 4)
vildtype tumorer
Øget tumorskrumpning og effect med
anti-EGFR terapi
Blandet RAS
gruppe
patienter
Bestemmelsen af RAS status ved diagnosen er afgørende for at kunne udvælge den bedste behandling (1.st linie) til den
enkelte patient med spredt tyk-og endetarmskræft og for at kunne planlægge behandlingsforløbet1,2
1. NCCN Colon Cancer Guidelines Version 2.2015;
2. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014;25 (suppl 3):1–153;
3. Erbitux SmPC June/2014
Hvilke fremskridt kan vi gøre I det næste ti-år ved
behandlingen af patienter med spredt tyk-og endetarmskræft ?
Alle patienter med tyk
og endetarmskræft
Biomarkør
bestemmelse
Molekylær
subtype 1
Terapi 1
Molekylær
subtype 2
Terapi 2
Molekylær
subtype 3
Terapi 3
Molekylær
subtype 4
Terapi 4
Molekylær
subtype 5
Terapi 5
Molekylær
subtype 6
2015
Kirurgisk behandling 6
Undersøgelse af RAS status hos patienter
opereret for levermetastaser
fra tyk-og endetarmskræft ..
1406 patienter (100%)
med levermetastaser fra tykog endetarmskræft der blev
opereret med helbredelse
som mål
785 patienter
(50%)
288 patienter
(20%)
621 går ud
anden
behandling
497 går ud
95 mangler væv
193 patienter
kunne undersøges
(14%)
RAS Mutation Status Predicts Survival and Patterns of Recurrence in Patients Undergoing Hepatectomy for Colorectal Liver Metastases.
2
Vauthey, Jean-Nicolas; Zimmitti, Giuseppe; Kopetz, Scott; Shindoh, Junichi; MD, PhD; Chen, Su; Andreou, Andreas; Curley, Steven; Aloia, Thomas;
Maru, Dipen
Annals of Surgery. 258(4):619-627, October 2013.
Sygdomsfri overlevelse (A) og overlevelsen
(B) 20-30% højere hos patienter med RAS
vildtype tumorer.
2
Hvilke fremskridt kan vi gøre I det næste ti-år ved
behandlingen af patienter med spredt tyk-og endetarmskræft ?
Alle patienter
Biomarkør
bestemmelse
Molekylær
subtype 1
Terapi 1
Molekylær
subtype 2
Terapi 2
Molekylær
subtype 3
Terapi 3
Molekylær
subtype 4
Terapi 4
BRAF
mutation
BRAF hæmning
Molekylær
subtype 6
2015
Kirurgisk behandling 6
Modermærkekræft –
2 ugers behandling med en BRAF hæmmer hos en patient
med en BRAF muteret tumor.
Hvilke fremskridt kan vi gøre I det næste ti-år ved
behandlingen af patienter med spredt tyk-og endetarmskræft ?
Alle patienter
Biomarkør
bestemmelse
Molekylær
subtype 1
Terapi 1
Molekylær
subtype 2
Terapi 2
Molekylær
subtype 3
Terapi 3
RAS vildtype
EGFR hæmning
BRAF
mutation
BRAF hæmning
Molekylær
subtype 6
2015
Kirurgisk behandling 6
Cetuximab / panitumumab
R
Receptor
K
R
K
EGFR hæmmer.
Cellevæg
Grb2
Sos
Ras
Raf
MEK1/2
MAPK
Kræft vækst
B-RAF hæmmer.
2014
BRAF hæmmer
EGFR hæmmer
Denne nye kombination af molekyl-behandlinger blev tålt godt og
gav stærk sygdomskontrol. Kombinationen syntes at begrænse
de typiske bivirkninger af enkeltstofferne.
Nye biologiske lægemidler
Cetuximab / Panitumumab
R
Receptor
K
R
K
Cellevæg
Grb2
Sos
EGFR hæmmer
hvis RAS ikke er muteret
dvs er vildtype
Ras
RAS hæmmer
hvis RAS er muteret
Raf
B-RAF hæmmer
hvis BRAF er muteret.
MEK1/2
MAPK
Kræft vækst
MEK hæmmer
hvis MEK er muteret
Gentagne undersøgelser af mutationer for at skræddersy
behandlingen
Blod-baseret monitorering af RAS mutationer når tumor ikke
længere er følsom for EGFR hæmmere
Metastatisk
tumor
Blod biopsi
Tumor
0
Stabil sygdom
(ved scanning
4
8
Vækst af sygdom
(ved scanning )
12
16
ctDNA levels
Anti-EGFR terapi
20
24
Anden terapi
KRAS muteret ctDNA
Anden muteret ctDNA
0
4
8
12
Tid I uger
16
20
24
Misale S, et al. Nature 2012;486:532‒536
Diaz LA, et al. Nature 2012;486;537‒540
Vilar E, Tabernero J. Nature 2012;486:482‒483
Den molekylær biologiske målrettede terapi era ”
Cetuximab +
chemotherapy
2008
Cetuximab +
radiotherapy
2006
Sorafenib
2008
Sunitinib
2006
Imatinib
2002
Temsirolimus
Sunitinib
2007
2006
Bevacizumab
Sorafenib
Everolimus
+ IFN
2006
2008
2007
Hoved hals kræft
HCC
Lever-kræft
GIST
GIST
RCC
Nyrekræft
…ERA af MOLEKYLÆR MÅLRETTET TERAPI
Erlotinib Bevacizumab
2005 + chemotherapy
2006
Trastuzumab +
chemotherapy
2001
Bevacizumab
+ chemotherapy
2004
Cetuximab +
chemotherapy
2008
Cetuximab Panitumumab
2007
2007
Lapatinib +
capecitabine
2006
Bevacizumab
+ paclitaxel
2007
NSCLC
Lungekræft
CRC
Tyk-endetarmskræft
Breast
cancer
HCC = hepatocellular carcinoma; GIST = gastrointestinal stromal tumour; RCC = renal cell carcinoma
NSCLC = non-small cell lung cancer; CRC = colorectal cancer; IFN = interferon
Brystkræft
Moderne undersøgelser der skal afklare
hvilke muligheder der er for målrettet og
individualiserede behandling af patienter
med spredt tyk- og endetarmskræft.
MODUL: Undersøgelses design
Inklusion af >1000
patienter hvert år fra
Europa
5-års overlevelse
for patienter med spredt tyk.og endetarmskræft efter
diagnoseår og indførelse af ny og målrettet behandling –
Den største ændring skete i 2004 da den målrettede
behandling blev indført
Kopetz, S. et al. J Clin Oncol; 27:3677-3683 2009
Kirurgisk fjernelse af kolorektale levermetastaser
forlænger langtids overlevelsen med 30%
● 12-month landmark analysis evaluated the impact of liver resection on OS
Error bars represent 95% CIs
100
Patient status
Resected
Lever resektion
Non resected
60
Landmark
Overall survival (%)
80
40
20
HR
Median OS
(mo)
5-year OS
rate
65.3
55%
26.7
19.5%
0.35
Ingen lever resektion
70% af patienterne er includerede
0
0
12
24
36
Tid (måneder )
48
60
72
Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2009;27:3677–3683
Fremtiden er ikke hvad den plejer at være – den
er bedre.
Yogi Berra