agentes estimuladores de eritropoyesis

AGENTES ESTIMULADORES
DE ERITROPOYESIS
Aula Formativa Hematólogos Jóvenes
29 septiembre 2011
Carmen Pastoriza Cruz
Santiago de Compostela
ERITROPOYETINA


Proteína de 165 aa, 30.4 kDa
Diferenciación de progenitores
eritroides
Autofosforilación


Producción renal
(<hepática)
Unión específica a EpoR
Activación PY343
ERITROPOYETINA
TIPOS DE AGENTES
ESTIMULADORES DE ERITROPOYESIS
AEEs

natural: Eritropoyetina
AEES sintétitos: r-HuEPO
 Epoetina alfa: Eprex, Epopen
 Epoetina beta: Neorecormon
 Epoetina delta: Dynepo
 Darbopoetina alfa: Aranesp
 CERA (Continuous erythropoietin
receptor activator): Mircera
1ªgeneración
2ªgeneración
3ªgeneración
INDICACIONES
”RECOMENDADAS”:
Andrade L, Revista de nefrología, diálisis y transplante, 2008; 28 71-82
INDICACIONES “APROBADAS”:
INDICACIONES
POR FICHA TÉCNICA
Eprex R
Neorecormon
Aranesp R
Mircera R
Anemia SINTOMÁTICA asociada a
I.Renal Crónica (diálisis/no) em
pacientes adultos y pediátricos
☺
☺
☺
Adultos
Anemia SINTOMÁTICA em
pacientes oncológicos adultos a tto
Quimioterápico
Tumores
sólidos,
linfomas,
MM
Neoplasias NO
MIELOIDES
Neoplasias
NO
MIELOIDES
Aumentar la producción de sangre
autóloga en pacientes incluídos en
programa de predonación
☺
☺
Disminuir las transfusiones en
adultos (sin deficiencia de Fe) antes
de cirugía ortopédica mayor
☺
Prevención de anemia en
prematuros de bajo peso
R
☺
AGENTES ESTIMULADORES DE ERITROPOYESIS
ANEMIA INDUCIDA POR
QUIMIOTERAPIA
ANEMIA

Alta prevalencia (30-90%) en
pacientes con quimioterapia

Factor de mal
pronóstico en pacientes
oncológicos

Origen multifactorial:
 Hipoproducción
 Hemólisis
 Sangrado
EORTC, guidelines 2007
EVALUACIÓN DE LA ANEMIA

Hb <=11g/dL ó  2g/dL respecto a previa.

Historia clínica y exploración física:
 Sintomatología, tiempo de instauración,
comorbilidades, tratamiento quimioterápico,
hemorragias ocultas, deficiencias nutricionales…

Pruebas complementarias:
 FSP, reticulocitos, haptoglobinas, Test de Coombs,
estudio del Fe, B12, ácido fólico, Epo sérica…
GUÍAS CLÍNICAS:
GUÍAS CLÍNICAS: NCCN
PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN
BENEFICIOS TERAPIA CON AEEs:
 Aumento
gradual del nivel de hemoglobina1:
2.2 g/dL vs 0.5 g/dL; p<0.001

Reducción de necesidades transfusionales1,2:
24.7% vs 39.5% (p<0.001)1
RR= 0.64 (95% IC, 0.60-0.68)2
1. Littelwood et al, Efeccts of epoetin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving
chemotherapy. J Clin Oncol.2001; 19:2865-2874
2. Bohlius J, Wilson J, Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies. J Nat
Cancer Inst. 2006; 98: 708-714
RIESGOS DE ESAs:
1. AUMENTO DE MORTALIDAD Y
PROGRESIÓN TUMORAL??

Nuevas restricciones de FDA desde 2007
 Administración
bajo el programa REMS
(Risk Evaluation and Mitigation Strategy)

Importantes controversias
METAANÁLISIS: supervivencia en
pacientes con cáncer.

Programa de manejo del riesgo de AEES.

Información detallada al paciente y
obligatoriedad de consentimiento
informado.

Uso de AEEs a dosis mínimas necesarias
y durante el menor intervalo de tiempo
posible.
RIESGOS DE ESAs:
2. TROMBOEMBOLISMO:
- Epo es un factor de riesgo independiente.
- Identificar otros factores:






Historia previa
Mutaciones hereditarias
↑ Plaquetas
Cirugía
Inactividad
HTA…
RIESGO TROMBOEMBÓLICO
RIESGOS DE ESAs:
3. HTA y CONVULSIONES:
 Incidencia de convulsiones/
crisis hipertensivas en
pacientes con IRenal
Crónica.
 Fisiopatología incierta
 Estricto control de TA y nivel de hemoglobina
RIESGOS DE ESAs:
4. APLASIA PURA DE CÉLULAS
ROJAS (APCR):
 FDA: 191 casos 1998-2004
 Pacientes con IRC + Epoetina α subcutáneo
 Diagnóstico:
Pérdida respuesta a ESAs
+
Anemia severa
+
↓reticulocitos
+
Anticuerpos
Anti-Eritropoyetina
Interrupción del tratamiento!!
=
APCR
RECOMENDACIONES NCCN
1.
Administración de AEEs bajo el programa REMS.
2.
Candidatos SÓLO pacientes bajo tratamiento
quimioterápico.
3.
Interrumpir los AEES cuando finalice la quimioterapia.
4.
Si la quimioterapia tiene intención curativa: Transfusión >
Ensayos clínicos > AEEs.
5.
En tratamiento paliativo, se prefieren AEEs a transfusión.
6.
Nivel de Hb objetivo ≤ 12 g/dL.
GUÍAS CLÍNICAS: EORTC
European Organization for Research and Treatment of Cancer
Aapro et al. The Oncologist 2008;13:33-36.
EORTC: Uso de AEEs en anemia del cáncer
Pacientes CON tratamiento activo (QT/RT):


Inicio de tratamiento con Hb 9-11 g/dL según sintomatología.
Si Hb 11-11.9 g/dL, asintomáticos: considerar AEES según intensidad de
tratamiento.
Pacientes SIN tratamiento activo:

Si Hb 9-11 g/dL + sintomatología: Valoracion Individual!!
Nivel de Hb objetivo:


Alrededor de 12 g/dL.
Mantener mínima dosis con la que se alcance respuesta.
EORTC: Uso de AEEs en anemia del cáncer
Terapia adicional:

Hierro iv si deficiencia absoluta/funcional
Efectos adversos:


RR= 1.6 de efectos tromboembólicos.
 supervivencia y progresión tumoral: a estudio
CONCLUSIONES:

Eficacia y seguridad en el tratamiento de anemia inducida por
quimioterapia hasta nivel de Hb entorno a 12 g/dL
GUÍAS CLÍNICAS:
American Society of Oncology/
American Society of Hematology:
ASH/ASCO
ASH/ASCO
Las fichas técnicas de US, restringen uso de los AEEs a pacientes que
reciben QT con intención paliativa.
Como no hay estudios en los que se evalúen los Riesgos /Beneficios en
función de la intención de la QT, lo dejan a criterio del médico.
Se considera epoetina y darbepoetina equivalentes en seguridad y eficacia.
Inicio con Hb < 10 g/dL para evitar transfusiones (no con objetivo de aumentar Hb).
ASH/ASCO
No hay evidencia para indicar su uso en pacientes con Hb entre
10-12 g/dL y su administración queda a criterio del médico,
considerando el riesgo/beneficio y la preferencia del paciente.
Es el médico el que debe sopesar el riesgo de
tromboembolismo (TEV).
ASH/ASCO
Incluyen en las recomendaciones dosis de inicio, modificaciones y
paradas de dosis (según ficha técnica de USA): 40.000 UI/semana; 2,25
g/kg (500 g/3 semanas).
El uso de EPO más allá de 6-8 semanas sin respuesta ( Hb <1-2 g/dL o
ausencia de reducción de transfusiones) no supone beneficio clínico y
deberá interrumpirse.
Se deberá investigar la causa de no respuesta.
ASH/ASCO
Para evitar una exposición excesiva a los AEEs, la Hb OBJETIVO debe
ser:
La menor necesaria para evitar transfusiones.
o
Valor de Hb > 1 g/dL en un periodo de 2 semanas.
Siguen recomendando monitorización de niveles de hierro, capacidad total
de fijación del hierro, saturación de transferrina, niveles de ferritina.
Aunque de forma general sugieren un tratamiento con suplementos de
hierro, destacan que no hay evidencia para considerar el uso de hierro IV
como “standard of care”.
ASH/ASCO
Con los datos actualizados desde 2007 y las alertas incluidas en las fichas
técnicas se recomienda de forma clara NO usar AEEs en pacientes con
anemia del cáncer que no reciban QT.
Excepción: SMD de bajo riesgo, para evitar transfusiones.
Las fichas técnicas americanas restringen uso de los AEEs a pacientes que reciben
quimioterapia con intención paliativa.
Como no hay estudios en los que se evalúen los riesgos/beneficios en función de la
intención de la quimioterapia, y además los pacientes con MM y LLC responden a
las primeras y subsiguientes líneas pero muchos recaen, la intención del
tratamiento es difícil de definir por lo que el uso de AEEs lo dejan a criterio del
médico.
FERROTERAPIA:

Estudio inicial del metabolismo del FE:
 Niveles séricos, ferritina, saturación de transferrina…

Anemia e IRenal Crónica:
 “Standar of care” en tratamiento de anemia + AEEs
 Nivel de Hb objetivo 11-12 g/dL 1,2
 Reposición con Fe permite ↓ dosis de AEEs 3

Anemia del Cáncer:
 Ensayos clínicos sugieren que Fe iv mejora la respuesta
al tratamiento con AEEs.
1-Druke T.B., Locatelli F, Normalitation of hemoglobin levels in patient with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med 2006; 355, 2071-2084.
2-Singh AK, Szczech L, Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006; 355, 2085-2098.
3-Singh Ak, Reed J, Effect of intravenous iron sucrose in peritoneal dialysis patients who recieve erythropoiesis-stimulating agents for anemia: a
randomized, controlled trial. CJ American Society of Nephrology 2006; 1, 475-482.
FERROTERAPIA:
- Estudio:
57 pacientes con enf linfoproliferativas + epoetina beta
(30.000UI/semana)
- Randomización:
• Casos= 27 pacientes hierro sacarosa iv (100
mg/semana, 8 semanas; 100mg/2 semanas.
• Controles= 30 pacientes sin tratamiento férrico
-Duración tratamiento: 16 semanas
-Objetivo: Aumento del nivel de Hb (g/dL)
-Resultados:
 Casos Hb ↑ 2.9 g/dL vs ↑ 1.4 g/dL en controles
 ↓ 10.000 UI de epoetina b en los casos
GUÍAS CLÍNICAS:
SÍNDROMES
MIELODISPLÁSICOS
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS:

NO indicación aprobada!!

SÓLO para anemia sintomática

SMDs de bajo riesgo:
 IPSS: bajo riesgo/ intermedio-1
 WPSS: riesgo muy bajo/ bajo/ intermedio


Efecto beneficioso con G-CSF
No mayor progresión a LMA:
 Jadersten M, Erythropoien and granulocyte-colony stimulating factor
treatment associatel with improved survival in myelodysplastic syndrome. J
Clin Oncol; 2008; 26: 3607-3613.
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS:
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS:
AGENTES ESTIMULADORES DE ERITROPOYESIS
ANEMIA EN
INSUFICIENCIA RENAL
CRÓNICA
rHu- EPO en IRenal Crónica:

↓ producción endógena de EPO

Presente en estadíos precoces:


FGlomerular 70 mL/min en hombres
FGlomerular 50 mL/min en mujeres

European Best Practice Guidelines and National Kidney
Foundation, recomiendan uso AEEs si existen anemia e IRenal,
independientemente del estadío

Hb objetivo 10-12 g/dL: nunca >14g/dL por riesgos cardiovasculares
(HTA, IAM, ETV…)!!

Aplasia Pura de Células Rojas

Indicación aprobada en ficha técnica: tratamiento de anemia
sintomática asociada a IRC.
¿QUÉ CAMINO TOMAR?
FACTORES A CONSIDERAR:
 Tipo de tumor y estadío
 Grado de anemia
 Tipo de tratamiento administrado
 Comorbilidades
 Preferencia del paciente
 DECISIONES INDIVIDUALIZADAS!!
MUCHAS GRACIAS!!