Hiperbilirrubinemia Neonatal

Hiperbilirrubinemia Neonatal
Fernanda Acuña Arellano
Becada Pediatría
Generalidades

La ictericia es una patología frecuente en
el período neonatal



50% RNT
80% RNPT
Hiperbilrrubinemia es evidente cuando los
niveles de bilirrubina (Bb) son mayores de
5-7 mg/dl
Generalidades


En el período neonatal la principal causa
es la ictericia fisiológica
Muchas veces la consulta es tardía por
falta de educación a los padres
Metabolismo de la Bilirrubina


Bilirrubina proviene del metabolismo del
grupo Heme
Grupo Heme proviene de



Hemoglobina
Mioglobina
Eritropoyesis inefectiva
Generalidades

Enfrentamiento dependerá si

Hiperbilirrubienmia de predominio Indirecto

Hiperbilirrubinemia de predominio directo

Bilirrubina directa >2 mg/dl
Ictericia Patológica



Ictericia clínica evidente primeras 24h vida
Ictericia clínica persistente
>1 semana en RNT
>2 semanas en RNPT
Aumento concentración Bb total: > 0.5mg/dL/hora
> 5-8 mg/dL/día

Bb total sérica > p95 para edad

Bb conjugada o directa > 2 mg/dLo > 20% Bb total
Hiperbilirrubinemia Indirecta

AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN DE Bb

Enfermedad hemolítica

Mediado por Inmunidad



Aloinmunización Rh
Incompatibilidad grupo clásico
Heredable

Defectos de la membrana del GR



Esferocitosis hereditaria
Eliptocitosis
Estomatocis
Hiperbilirrubinemia indirecta

AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN DE Bb

Heredable

Defectos de la enzimáticos del GR



Hemoglobinopatías



Déficit de 6-GPD
Déficit de piruvato kinasa
α-Talasemia
β-talasemia
Hemoglobinas inestables

Anemia hemolítica congénita
Hiperbilirrubinemia indirecta

AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN DE Bb

Aumento de la circulación entero-hepática




Ictericia LM
Estenosis del píloro
Obstrucción intestinal
Otras causas de aumento





Sepsis
CID
Extravasación de sangre, hematomas
Policitemia
Macrosomía en hijo de madre diabética
Hiperbilirrubinemia indirecta

Disminución del aclaramiento


Prematuridad
Enfermedades metabólicas






Galactosemia
Tirosinemia
Hipopituitarismo
Hipermetioninemia
Síndrome de Criggler Najjar tipo I y II
Síndrome de Gilbert
Hiperbilirrubinemia directa





Aumento de Bb directa mayor a 2 mg/dl o
aumento mayor de 20% de Bb total
Siempre es patológica
Buscar en ictericia persistente a los 15 días
de vida
Múltiples causas (AVB, Hepatitis Neonatal,
Quiste de colédoco)
Derivar a gastroenterólogo infantil
Evaluación Clínica
ANAMNESIS
-Grupo y RH: padre y madre

-Antecedentes ictericia hermanos
-Antecedentes anemia hemolítica familiar
-Embarazo y parto: parto traumático
-Alimentación
-Precisar momento aparición ictericia y velocidad
ascenso Bb
Evaluación Clínica
EXAMEN FISICO
Regla de Kramer: progresión
ictericia desde cefalo a caudal a medida
que los niveles de Bb aumentan.
Evaluar con luz natural
Zona 1 (cara): < 5mg/dL
Zona 2 (tórax):5 -8mg/dL
Zona 3 (muslos):9 -12mg/dL
Zona 4 (piernas):12 -17mg/dL
Zona 5 (pies y manos):> 17mg/dL
Evaluación Clínica
EXAMEN FISICO
Signos Específicos
-
Actividad
hemolítica:
ictericia
precoz,
palidez,
hepatoesplenomegalia, fracaso fototerapia con valores
bajos Bb.
- Otras enfermedades (sepsis, galactosemia): hematomas,
equimosis, vómitos, letargia, alimentación deficiente,
hepatoesplenomegalia, inestabilidad térmica, taquipnea
- Ictericia colestásica:coluria, ictericia persistente, hipo o
acolia.
Estudio

Laboratorio e imágenes
- Bb total y directa
- Hemograma (Hto)
- Grupo y rh (materno y RN)
- Test Coombs
- Albúmina y proteinemia
- Transaminasas
- Orina completa y urocultivo
- ECO abdominal
- Biopsia Hepática
Manejo Hiperbilirrubinemia Indirecta

Fototerepia

Exanguineotransfusión

Ig

Fenobarbital

Otros fármacos
Manejo
Fototerapia
MECANISMO
Longitud de onda 425 y 475 nm ilumina la piel, una
infusión de fotones de energía es absorbida por la Bb
presente en capilares superficiales y espacio intersticial
sufriendo reacciones fotoquímicas de isomerización
estructural diferentes del isómero natal (más polares)
convirtiéndola así en fotoisomeros hidrosolubles (luminirrubina
y fotobilirrubina) que pueden ser excretados del hígado en la
bilis sin sufrir la conjugación o requerir transporte especial
para su excreción. La eliminación urinaria y gastrointestinal
son ambas importantes en reducir la carga de Bb.
Fototerapia
Fotobilirrubina: excretada vía hepática sin conjugación pero su
clearance es muy lento y su conversión es reversible en el
intestino.

Lumirrubina:
clearence
rápido
(principal
responsable
disminución en suero de Bb) y su conversión NO es reversible

Fototerapia

Fototerapia efectiva:




Tipo de luz: azul-verde (425-490 nm). Mejor
penetración cutanea, mayor absorción por Bb y
menos calor
Intensidad: estándar 6-10 tubos fluorecentes de 20
watts c/u, 30 cm del RN: 8-10 microW/cm2 por nm
Superficie de exposición: RN desvestido,
protección ocular. Decúbito supino, cambio de
posición cada 3 o 4 horas
Control de Bb horario, diario (caso a caso)
Fototerapia

Intensiva:

Cifras elevadas: > 2mg/dL de la curva o > 20mg/dL
o cercana a ET

Intensidad 30 microW/cm2 por nanómetro (luz azul)
. Acercar fototerapia
. Equipos laterales
. Elementos reflectantes en cuna
. Mantilla fibróptica (mayor superficie)
. Luz halógena
Fototerapia
Suspender:

Doble descenso

Descenso fuera del rango de fototerapia

Evaluar según factores de riesgo

Control ambulatorio por probabilidad de rebote
(48 horas)
National collaboraying centre for women's and children's health. Neonatal Jaundice.
Mayo 2010. NHS/NICE. UK
Fototerapia

Complicaciones:
- Aumento de pérdidas insensibles (aumentar aporte
en 10-20 cc/kg/dia)
- Aumento de deposiciones verdosas
- Alergias cutaneas
- Enmascaramiento de ictericia clínica
- Sobrecalentamiento o enfriamiento
- Daño ocular (protección con antifaz)
National collaboraying centre for women's and children's health. Neonatal Jaundice.
Mayo 2010. NHS/NICE. UK
Exanguineotransfusión

Objetivos:

Estabilización del RN

Remover células sensibilizadas (ABO Y Rh)

Corregir anemia hemolítica secundaria

Evitar niveles tóxicos de Bb
Exanguineotransfusión

Indicaciones
Bbtotal > 5mg/dL en cordón
Bbtotal > 20mg/dL RNPT
Ascenso Bb no conjugada > 1mg/dL/h (mantenida por 3 –4h
a pesar fototerapia)
Hb< 12g/dL en cordón
Signos kernicterus
ET según relación Bilirrubina/albúmina
Categoria de riesgo
Relación Bb total/albúmina
(mg/dL)
RN > 38 sem, sin factor de riesgo
8,0
RN 35-37 sem sin factor de riesgo
RN > 38 sem + factor de riesgo
7,2
RN 35-37 sem + factor de riesgo
6,8
Factor de riesgo: enfermedad hemolítica confirmada, sepsis y
asfixia
Exanguineotransfusión
Tipo se sangre
Compatible con el niño y la madre.


RN con incompatibilidad Rh: usar Rh(-) con grupo
clásico del niño
RN con incompatilidad grupo clásico: usar O-IV con
plasma del grupo del niño

Usar sangre total

< 24 horas en RN hidrópicos y muy enfermos

< 48-72 horas en resto de RN

Hto: 40%
Exanguineotransfusión

Volumen:

2 volemias: 160 cc/kg

Tiempo: 1 a 2 horas, monitorizado

Volumen a extraer y transfundir:


<1500:
5-10 ml

1500-3000: 10-15 ml

>3000:
15-20 ml
Vias:

Central unica: alicuotas

Dos centrales: arterial umbilical (extracción)
venosa umbilical (inyección)
Exanguineotransfusión

Complicaciones:

Vaculares: embolias, trombosis infartos

Cardiacas: arritmias, paro cardiaco


Electrolitos: Hiperkalemia, hipoglicemia, acidosis
metabólica, hipocalcemia (citrato)
Hemorragias: trombocitopenia y deficit factores de
coagulación

Infecciones: bacteremias, hepatitis

Otras: perforación de vasos, hipotermia
Exanguineotransfusión

Interrupción:

Desaturación importante

Arritmias

Irritabilidad

Apnea o cianosis

Hipoperfusión de extremidades

Shock
National collaboraying centre for women's and children's health. Neonatal
Jaundice. Mayo 2010. NHS/NICE. UK
National collaboraying centre for women's and children's health. Neonatal
Jaundice. Mayo 2010. NHS/NICE. UK
Inmunoglobulina

Mecanismo
En enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh,
bloquearía los receptores Fc del sistema reticuloendotelial,
impidiendo la destrucción rápida del complejo GRanticuerpos anti Rh

Indicación




Poco efecto en cuadros de icterica precoz
Podría utilizarse en ictericia moderada de aparición
luego de 24 horas
Uso en conjunto con doble fototerapia en Bb en
ascenso disminuye necesidad ET
Dosis:

0,5 g/kg lento (dos horas) primer dia. Repetir en 12
horas si Bb persiste elevada
Fenobarbital






Indicación en ictericias prolongadas, CriglerNajjar o Gilbert
Administración pre y postnatal disminuiría Bb
Estimulación
de
glucoroniltranferasa,
aumentando excreción hepática.
Dosis: 5 a 10 mg/kg
Efecto tardío al tercer día de tto. Efecto máximo
al quinto día.
Aumento de permeabilidad de Bb libre a través
de BHE??
Otros

Inhibidores de hemooxigenasa



Protoporfirinas
inhiben
competitivamente
a
hemooxigenasa, disminuyendo la producción de Bb
Falta estudio
Inhibidores de circulación enterohepática

Inhibidores de betaglucorinidasa

Quelantes de bilirrubina (colesteramina)

Falta estudio
National collaboraying centre for women's and children's health. Neonatal
Jaundice. Mayo 2010. NHS/NICE. UK
Toxicidad de la bilirrubina

Depende del paso de la Bb a través de la BHE

BNC libre:




Niveles muy altos que sobrepasan capacidad unión a
albúmina
Hipoalbuminemia (RNPT, enfermos)
Factores que alteren unión Bb-Alb
Aumento permeabilidad BHE:



Daño/inflamación (infección, asfixia)
Inmadurez BHE: prematurez
Medicamentos (ceftriaxona, rifampicina, propanolol)
Toxicidad de la Bilirrubina

Determinado por:

Niveles elevados de Bb causan necrosis celular,
alteración mitocondrial y apoptosis neuronal

Mayor tiempo de exposición, mayor daño

Suceptibilidad neuronal (período de diferenciación)

Impregnación de núcleos auditivos: hipoacusia y
sordera
Kernicterus
Cuadro anatomopatológico caracterizado por
impregnación de Bb en:

Globus pallidus

Núcleo subtalámico

Hipocampo

Sustancia nigra

Núcleos de pares craneanos (MOC, patético y
vestibular)
Encefalopatía Bilirrubínica


Cuadro clínico derivado de los efectos tóxicos
de la Bb en el SNC.
Forma clásica:



RNT
con
enfermedad
incompatibilidad Rh
hemolítica
Bb > 20 mg/dL más hemólisis
Riesgo:

RNT con factor de riesgo: >20 mg/dL

RNT sin hemólisis ni factor de riesgo: >25 mg/dL
por
Encefalopatía Bilirrubínica
Etapa aguda

Fase 1:
En primeros días: letargia, hipotonía, succión pobre,
llanto agudo y estupor

Fase 2:
Aparece hipertonía, opistótonos, fiebre y
convulsiones

Fase 3:
Después de la primera semana, espasticidad
disminuye, incluso llega a la normalidad
Encefalopatía Bilirrubínica
Etapa crónica
Durante primer año de vida o posterior








RDSM
Hipotonía con reflejos aumentados
Espasticidad
Signos extrapiramidales, mov. Atetósicos
Sordera total o hipoacusia
Alteraciones oculomotoras (estrabismo y nistagmo)
Hipoplasia dental
Retardo mental
Encefalopatía Bilirrubínica

Kernicterus clásico de presentación actual rara

Signos agudos leves, no se perciben

Diagnóstico retrospectivo con las secuelas,
antecedente e imágenes.

Últimos años con aumento de incidencia

Menos de la mitad asociado a hemólisis

Factores relacionados:

Disminución de valoración de ictericia

Alta precoz

Falla seguimiento postnatal
Introducción






Avances en el manejo de la Hiperbili traen como
consecuencia disminución de la Encefalopatía
Bilirrubínica principalmente en RNT
Kernicterus aparecería con elevados niveles de Bb
1960's Kernicterus en RNPT con valores normales o
levemente elevados de Bb: manejo intensivo con
fototerapia precoz y ET
1990's baja incidencia
Continua y progresiva aparición de Kernicterus en
RNPT con Bb levemente elevados
¿Subdiagnóstico por cuadro poco florido y con pobre
laboratorio?
Objetivo

Aclarar las características clínicas, de
laboratorio, neuroimágenes y neurofisiología de
RNPT con Kernicterus, a pesar del valor de
bilirrubina total
Metodología

Sujetos:


8 pacientes con Parálisis cerebral atetósica, EG<34
sem
Asistiendo a policlínico de seguimiento en:




Juntendo University Hospital
Nagoya University Hospital
Anjo Kosei Hospital
Juntendo Urayasu Hospital

Dg de PC: neurólogo infantil de centro originario

Se excluyeron pacientes con espasticidad
Metodología

Revisión retrospectiva de ficha clínica:
antecedentes perinatales, evolución clínica,
laboratorio, RNM cerebral y BAEP
Metodología

Definiciones

Acidosis: <7,25 o BE>10

Hiperkalemia: >7


RNM cerebro: se realizó en cada centro, informdas
por los autores (2)
BAEP en cada centro:



No responde
Separación anormal de interonda
Normal
Resultados
1) Características y antecentes neonatales y neurodesarrollo
Resultados
2) Evaluación Neurológica

Período Neonatal sin sintomatología

Todos desarrollaron Sd extrapiramidal

Ninguno espasticidad

Tono muscular anormale y distonías, en todos
desde los 6 meses de edad corregida

Atetosis de aparición gradual

Ninguno presentó convulsión
Resultados
3) Niveles de Bb, fototerapia, RMN cerebro y BAEP
Resultados
Discusión





Todos
los
pacientes
presentaron
niveles
moderadamente elevados de Bb, siempre en rangos
lejanos a ET.
Ningún paciente presentó sintomatología neurológica
que hiciera sospechar encefalopatía.
Laboratorio: RNM con hiperdensidad en el globus
pallidus y BAEP alterado
Laboratorio similar al encontrado en pacientes con PC
atetósica post Kernicterus con importante HiperBb
Debido a la concordancia de los cuadros se asume
como pacientes que cursaron con Kernicterus y Bb
baja
Discusión




Dg debería realizarse con RNM y BEAP, aún sin
síntomas no hiperbili importante
Realizar estos examenes en el período de lactante si
se comienza con Sd extrapiramidal o posturas
distónicas
Daño auditivo: neuropatía auditiva (alteración en el
procesamiento del sonido) no hipoacusia
RNM: alteraciones pueden no verse. Realizar RNM
antes del año de edad corregida en pacientes PC
atetósica
Kernicterus Neonatología HBLT

Madre

Primigesta, 20 años, sana, embarazo controlado.
AII Rh (+)



Parto

25/5/10

Vaginal, espontaneo

RPM 16 horas, LA claro
RN

Masculino

Apgar 9-9

36 sem GEG

AII Rh (+)
Kernicterus Neonatología HBLT



En puericultura: cefalohematoma parietal
Exs: Dx 55, Hto 63, Screening infeccioso
normal
Ictericia a las 48 horas: Bb 13,2

Fuera rango de fototerapia

Alta
Kernicterus Neonatología HBLT

6 dias de vida (31/5/10)


Consulta en HEGC: irritable, dificultad para
alimentarse y fiebre

Screening infeccioso normal, LCR normal

Bb: 36,85 mg/dL
Traslado a Neo HBLT


Ictericia generalizada, irritable, hipertónico
Bb: 31,3 mg/dL, Test Coombs (-), sin
incompatilidad
Kernicterus

Manejo:


ET (2 volemias) + Fototerapia continua por 72 horas. Se suspende
con Bb: 11,4
Horas después de ET: pedaleo y mov. Tónico-clónico, por lo que
se carga con fenobarbital

Evaluación Neurológica: Sd distonía y Sd piramidal

EEG (3/6/10): hipovoltaje simétrico, sin actividad epileptiforme


RNM (7/6/10): hiperdensidad en Globus pallidum, S. nigra e
hipocampos
BERA (12/6/10 y 18/6/10): oido derecho: refiere
oído izquierdo: refiere

Alta 20/6/10: Alimentación al pecho
Curva ponderal en ascenso
Control Neuro y OTR