Immunterapi - Oslo Cancer Cluster

Immunterapi:
Enrevolusjonfor
Kre5behandling
ImperialCollegeLondon
ElseMaritInderberg
Sec2onforCellularTherapy
OsloUniversityHospital-Radiumhospitalet
ImmunologiensDag2016
Agenda
Immunresponsmotkre4
Hvaerimmunterapi?
Li8historie
Kre4vaksiner
An<stoff
Celleterapi
Kombinasjoner
Department
of Cellular Therapy
Hvaerkre4?
Kre4erukontrollertcellevekstikroppen
Kre4cellerkanvandrefraderdeoppstårogspreseg<landresteder
ikroppen
Gene;skskade
Normalcelle
Kre4celler
Department of Cellular Therapy
Naturligimmunrespons
Effektor T celle
Hjelper B-celler til å
produsere antistoff
Tc
Tc
Tc
1 Dendrittcelle (DC)
fanger og
prosesserer
fremmed
materiale
2 DC
presenterer
fremmed
antigen til
T celle
Tc
Tc
Tc
Tc
Regulerende Tc
produserer
cytokiner som
kontrollerer
immunresponsen
Tc
3 Aktiverte T celler frigir
cytokiner som
stimulerer
immunrespons, T-celle
vekst og modning
Department of Cellular Therapy
Hukommelses Tc
Husker antigen og
kan svare raskt
på nye angrep
Dreper Tc
Angriper og
dreper fremmede
celler eller
patogener
Kre4-ogimmunforsvarssyklusen
Chen and Mellman, 2013
Department of Cellular Therapy
T-celleritumorervik;geforoverlevelse
T-cellinfiltra;onin
tumourmicroenvironment
Al-Shibli2008,Clin Cancer Res Department of Cellular Therapy
Hvaerimmunterapi?
Strategierforågjøreimmunforsvaretsterkereslikatdet
kanbekjempekre4.
Hvorforimmunterapi?
Fordiimmunsystemeterveldigspesifiktogkanutrydde
kre4medminimalskadepåandrenormaleceller.
Immunsystemetharhukommelse
Department of Cellular Therapy
Li8historie
Coley’s Toxin
injecting patients
with a mixture of
heat-killed
bacteria
1890
Immunity to
tumour cells
tumour
BCG
antigens
inhibits tumour
exist
growth in mice
1953
1959
1909
Paul Erlich
Immune cells patrol
the body for cancer
cells
Department of Cellular Therapy
1957
T-cell receptor
discovered.
1983
1973
Dendritic cells
Described by
Steinman and
Cohn
Interferon
discovered.
Cytokine becomes
non-specific
immunotherapy
1st
Monoclonal
Antibody
approved by
FDA for
lymphoma
1997
1986
1st
Humanized
Antibody
approved by
FDA
1st cancer
vaccine
approved by 1st FDA
approval of
FDA
anti PD-1
Provenge
2010
2014
2008
1st cancer
vaccine
approved in
Russia:
Oncophage
2011
1st FDA
approval of
immunomodulating
Ab
Svingendeholdninger<limmunterapimotkre4
1890-tallet:
JA
(Coley’s toxin)
1900-50:
NEI
(Coley’s toxin ikke veldig effektiv, toksisk, Erlich)
1950-tallet:
NEI
(men Burnet’s tolerance theory )
1960-tallet:
JA
(Burnet’s immunosruveillance theory, tumorantigen)
1970-85:
NEI
(Mus uten immunsystem ikke mer kreft, autoimmunitet)
1985-95:
JA ?
(Tumor har mutasjoner, toleranse)
1995-2002:
JA!!!
(DC kan presentere Ag,
mus uten immunsystem mer kreft
Medfødt immunsystem
Tumor kan unngå immunsystemet
2002-2010:
Nå:
Ja, men skuffende effekt i klinikk
JA!!
Kombinasjonsterapi, biomarkører
målrettet mot mutasjoner, skreddersydd
Parish,20013
Måliimmunterapimotkre5
• 
• 
• 
• 
Department of Cellular Therapy
Lage/styrkeimmunresponsermotkre4
Kurerepasienter
Forlengeoverlevelse
Bedrelivskvalitet
Immunterapi
Terapeu;skevaksinerlagetforås<mulerepasientensTceller.
Terapeu;skemonoklonalean;stoffmålre8etmotproteinerpå
overflatenavkre4celleneellerimmuncellene.
Celleterapipasientenscellermålre8esmotentypekre4celler
vedåintrodusereenreseptor.
Department of Cellular Therapy
www.pinterest.com
Immuncelleriblod
Sorren2no,NatureRevCancer,2002
Department of Cellular Therapy
TumourandImmuneSystemInterac<on:
Immunoedi<ng
Strausberg,GenomeBiology20056:211,modifiedfromSchreiber
Department of Cellular Therapy
Kre4vaksiner
• Flestterapeu<ske
• Ak<vererihovedsakTceller
• Kanvirkenårdetikkeermyesykdom(<dligellervedrisiko
for<lbakefall
• Kanværeeffek<vikombinasjonmedandrebehandlinger
Department of Cellular Therapy
HvordanvirkerKre4vaksiner?
v
Department of Cellular Therapy
v
Telomerasevaksinerilungekre4
• Posi<vimmunresponskorrelerermedbedreoverlevelse
Brunsvig,Kyteetal2011ClinCancerRes
Department of Cellular Therapy
Dendri8cellevaksiner
NobelpriseniFysiologiogMedisini2011
<lRalphSteinman
"RalphM.Steinman-PhotoGallery".
Nobelprize.org.1Dec2011
O’HaganandValiante2003,NatRevDrugDiscov
Department of Cellular Therapy
Melanom-etøkendeproblem
Cancervaccines
Advantages
-Survivalbenefitcomparedtostandardtherapy
-Applicableinbroadpa<entpopula<on(dependingontarget)
Challenges
-Tumourcellsstopproducingtargetfortherapy
-Tumourstoppresen<ngtargettoimmunesystem
-Normallydonotcurepa<entswithveryadvanceddisease
CourtesyofSteinarAamdal
Department of Cellular Therapy
Clinical Trial Publications (n)*
>3000Studiermellom1970-2010hadde
litenkliniskeffekt
Total number of clinical
trial publications*: 3337
250
200
150
100
50
0
1970 1975
CourtesyofSteinarAamdal
1980
1985
1990
1995 2000
2005
Publication Yr
*Data collected using PubMed; search criteria: “melanoma clinical trial.”
US National Library of Medicine and National Institutes of Health.
2010
Revolusjonen
Department of Cellular Therapy
ImmunmodulerendeAn<stoff:Ipilimumab
Kreftcellen unngår immunsystemet
FROMPUBLICHEALTHWATCH⋅JUNE4,2015
Kreftcellen kan drepes
ImmunmodulerendeAn<stoff:Ipilimumab
• FørsteterapisomvistebedreoverlevelseimelanomstadiumIVi
enfaseIIIrandomisertstudie.
• Bi-effekter:diaré,utsle8,fa<gueogmeralvorligesom
hjerteproblemerogblødninger(steriodbehandling)
Source:BMS,PharmaStrategyblog
Department of Cellular Therapy
ImmunmodulerendeAn<stoff:an<-PD-1
Inak<vertTcelle
M. Guha, The Pharmaceutical Journal Nov 2014 Department of Cellular Therapy
Ak<vertTcelle
Effektavan<-PD
Pre-treatment
1cycle
Source:S.Branson,OncoLog,February2014,Vol.59,No.2
Department of Cellular Therapy
3cycles
Kombinasjonermereffek<ve?
Department of Cellular Therapy
An<stoff
Fordeler
-O4eeffek<veistørrepasientgrupper
-Enkeltågi<lmangepasienter
Ulemper
-Bieffekter
-Kliniskresponshosmangepasienter
-Tapavmålan<gen
-An<stoffdegraderes,mågisflereganger
Department of Cellular Therapy
Adop<vcelleterapi(ACT)
• BrukerT-cellersomkandrepe<låangripekre4celler
• Tcellermednaturligellergene<skmodifisertreak<vitetmotenpasientskre4
blirlagetoggis<lbake<lpasienten
Cellerfrablod
Isolere
immunceller
ekspandere
endregene2sk
Se8einnTcsomkangjenkjenneogdrepetumor
CourtesyofHildeAlmåsbak
Department of Cellular Therapy
CARTcellervirkerimus
B
CART-celler
Short-28
Kontroll
Full-28-OX
Førbehandling
Day1
E8erbehandling
Day22
C
Department of Cellular Therapy
D
Almåsbaketal,Genetherapy,2015
NoTcells
CARmotleukemisomerresistentmotcellegi4
Sadelain,JCI,2015
Department of Cellular Therapy
Novar<skliniskstudieCTL019
Collect T-cells
from patient
Inkluderte pasienter
T-cell
expansion
and
modification
Lymphoma: 3
ALL children: 4
Reinfusion into
patient
Aftenposten Des 2015
Department of Cellular Therapy
CART-celleterapi
Fordeler
-Kliniskeresponseripasienterutenannetalterna<v
-Avhengerikkeavpasientensgentype
Ulemper
-Begrensetmedangrepspunkterpåtumorcellene
-Toksisitet
-Inflammasjonpgastorkre4celledød
Department of Cellular Therapy
Kombinasjon-flereangrepsvinkler
Synergiavimmunterapiogbådestandardognye
behandlinger:
• Noentypercellegi4
• Stråleterapi
• Målre8etterapi(e.g.BRAFsignallinginhibitors)
• Immunmodulerendean<stoff(Ipilimumab.PD-1)
An;gen
Opptakav
prosesseringog
døende
ak;veringavDC
kre5celler
Dendrittcelle (DC)
Source:SciencePhotoLibrary
Department of Cellular Therapy
Aktivert DC
Dreper
kre5celler
T-celle
ak;vering
Iden<fisererik<gpasientpopulasjon
RESISTANCE
RESPONSE
RISK
Hvilketerapiervilvirke,ikkevirkeellerhahøyrisikofor
bieffekterihvilkepasienter?
Hvilketerapikombinasjonerkanovervinneresistens,bedre
responsellergibieffekter?
Jackson&Sood,2011NatRevClinOncol
Department of Cellular Therapy
Oppsummering
• Immunterapiharha8drama<skeffektipasienteruten
alterna<vbehandling
• Kre4vaksinerkanværeeffek<ve,men<dligisykdommen
ellere8erkirurgi/cellegi4medlitetumorigjen
• Chekpointinhibitors:veldigbraresultaterinoenpasienter,
mentrengerkombinasjonforeffektiflere.
• T-celleterapi:utroligeffektileukemi,mensolidekre4svulster
ervanskeligere.
• Potentterapikangiutroligeresultater,menogsåalvorlige
bivirkningersommåtestesut.
Department of Cellular Therapy
Acknowledgements
Dept.ofCellularTherapy
GunnarKvalheim
Sec;onforCancerImmunology
GustavGaudernack
Sec;onforClinicalCancerResearch
SteinarAamdal
Kreftforeningen
Department of Cellular Therapyv