Eeigniskorrelierte Potentiale im Wachkoma

Ereigniskorrelierte Potentiale im Wachkoma
Eine Katamnese
Wissenschaftliche Arbeit
zur Erlangung des Grades eines Diplom-Psychologen
im Fachbereich Psychologie
der Universität Konstanz
vorgelegt von
Simon Eickhoff
Zogelmannstr.13
78462 Konstanz
Erstgutachterin: Jun. Prof. Dr. Johanna Kißler
Zweitgutachter: Prof. Dr. Brigitte Rockstroh
Konstanz, im November 2009
INHALTSVERZEICHNIS
Danksagung ....................................................................................................................................... 3
1. Einleitung .............................................................................................................. 4
1.1 Ziel der Untersuchung ................................................................................................................ 4
1.2 Wachkoma .................................................................................................................................... 4
1.3 Definition ...................................................................................................................................... 5
1.4 Unterscheidung von ähnlichen Störungsbildern ..................................................................... 6
1.4.1 Koma ...................................................................................................................................... 6
1.4.2 minimal bewusster Zustand .................................................................................................... 6
1.4.3 Locked-In-Syndrom ................................................................................................................ 7
1.5 Diagnose....................................................................................................................................... 8
1.6 Ätiologie ....................................................................................................................................... 9
1.7 Prognose .................................................................................................................................... 10
1.8 Kortikale Aktivität im AS ........................................................................................................... 13
1.8.1 Hirnmetabolismus ................................................................................................................. 13
1.8.2 Aktivierunsstudien ................................................................................................................ 14
1.8.3 Evozierte Potentiale .............................................................................................................. 15
1.8.4 Ereigniskorrelierte Potentiale................................................................................................ 16
1.9 EKP Komponentenerkennung bei Patienten im AS ............................................................... 25
1.10 Hypothesen und Fragestellung .............................................................................................. 29
2. Methoden............................................................................................................. 30
2.1 Patienten..................................................................................................................................... 30
2.2 Rahmen der Untersuchung ...................................................................................................... 30
2.3 Stimulation ................................................................................................................................. 31
2.4 EEG-Aufzeichnung .................................................................................................................... 31
2.5 Visuelle Komponentenanalyse ................................................................................................ 31
2.6 CWT Komponentenanalyse ...................................................................................................... 32
2.6.1 Vorverarbeitung der Daten ................................................................................................... 32
2.6.2 1. Schritt: CWT ..................................................................................................................... 33
2.6.3 2. Schritt: Berechnung von Mittelwert und Varianz .............................................................. 33
2.6.4 3. Schritt: Berechnung der t-Statistik .................................................................................... 33
2.6.5 4. Schritt: Suche des Maximums in einem Zeit-Frequenz-Fenster ...................................... 34
2.6.6 Statistische Auswertung der CWT ........................................................................................ 34
2.7 Katamnese ................................................................................................................................. 35
2.7.1 Durchführung ........................................................................................................................ 35
2.7.2 Koma-Remissions-Skala (KRS) ........................................................................................... 35
2.7.3 Frühreha-Barthelindex (FRB) ............................................................................................... 35
2.7.4 Glasgow-Outcome-Scale (GOS) .......................................................................................... 36
2.8 Statistische Auswertung der Vierfeldertafeln ........................................................................ 36
1
3. Resultate ............................................................................................................. 38
3.1 EKP-Kurven und Differenzskalogramme ................................................................................ 38
3.1.1 Patient 39.............................................................................................................................. 38
3.1.2 Patient 38.............................................................................................................................. 42
3.2 Visuelle Komponentenanalyse ................................................................................................ 46
3.3 CWT Komponentenanalyse ...................................................................................................... 47
3.4 Katamnese ................................................................................................................................. 48
3.5 Prognostische Vierfeldertafeln ................................................................................................ 50
4. Diskussion .......................................................................................................... 52
4.1 Zur Fragestellung ...................................................................................................................... 52
4.1.1 Auftreten der N400 ............................................................................................................... 52
4.1.2 Prognostische Bedeutung der N400 .................................................................................... 53
4.1.3 Vergleich zwischen visueller- und CWT Komponentenanalyse ........................................... 54
4.2 Weiterführende Überlegungen ................................................................................................. 55
4.2.1 Beurteilerübereinstimmung bei der visuellen Auswertung ................................................... 55
4.2.2 Optimierung des Schwellenkriteriums .................................................................................. 55
4.3 Resümee und Ausblick ............................................................................................................. 58
5. Zusammenfassung ............................................................................................. 61
Literaturverzeichnis................................................................................................ 63
Anhang .................................................................................................................... 68
Anhang 1: Patientenübersicht........................................................................................................ 68
Anhang 2: Koma-Remissions-Skala .............................................................................................. 70
Anhang 3: Frühreha-Barthelindex ................................................................................................. 72
2
DANKSAGUNG
Die Unterstützung durch folgende Menschen war unabdingbar für das Entstehen dieser
Diplomarbeit:
Ich danke…
•
Inga Steppacher für die großartige Zusammenarbeit in allen Phasen dieses
Forschungsprojektes.
•
Prof. Johanna Kißler dafür, dass sie an mein Projekt geglaubt hat, als ich selber zweifelte
und für ihre beispiellose, beständige Unterstützung.
•
Todor Iordanov dafür, dass er uns seine MATLAB-Künste zur Implementierung des
CWT Auswertungsalgorithmus zur Verfügung gestellt hat.
•
Tobias Schertler für die Durchführung der meisten Telefon-Interviews mit den
Angehörigen der Patienten.
•
Dr. Wolfgang Witzke für seine jahrelange unermüdliche Arbeit, in der er einen wahren
Schatz an Daten angesammelt hat und für seine Unterstützung bei der Auswertung dieses
Datenschatzes.
•
Den Kliniken Schmieder Allensbach und insbesondere Dr. Michael Kaps und dem
ganzen Frühreha-Team für außergewöhnliche Einblicke in die herausfordernde Arbeit mit
schwersthirngeschädigten Patienten und für die vorbehaltlose Unterstützung unserer
Forschungsaktivitäten.
•
Prof. Brigitte Rockstroh für ihr Interesse und die Unterstützung unseres Projektes in
Zeiten der Not und natürlich dafür, dass sie sich ohne zu zögern dazu bereit erklärt hat,
die undankbare Rolle als Gutachter für eine weitere Diplomarbeit zu übernehmen.
•
Dr. Holger Bringmann für hilfreiche Kommentare und anregende Diskussionen zu
diesem Text.
•
Meiner Frau Yvonne dafür, dass sie mein unermüdlicher Kritiker und Korrektor war und
ein wirklich verständnisvoller Mitbewohner.
3
1. EINLEITUNG
1.1 ZIEL DER UNTERSUCHUNG
Zwei Fragen beschäftigen Ärzte, Therapeuten, Pflegende und vor allem Angehörige von schwer
bewusstseinsgestörten Patienten wohl am meisten:
- Was kann der Patient von seiner Umgebung wahrnehmen?
- Wird sich sein Zustand irgendwann wieder verbessern?
Die Klärung dieser Fragen ist höchst relevant, um angemessen mit diesen Patienten umgehen zu
können und um den Angehörigen eine Zukunftsperspektive zu geben. Weiterhin ist es aus Sicht
der wissenschaftlichen Grundlagenforschung interessant zu untersuchen, inwieweit kognitive
Informationsverarbeitung ohne oder mit eingeschränktem Bewusstsein möglich ist.
Die vorliegende Diplomarbeit versucht einen Beitrag zur Beantwortung dieser Fragen zu leisten.
Wir untersuchen, ob es Wachkomapatienten gibt, bei denen die semantische Verarbeitung von
Sprache intakt ist und inwieweit diese Patienten eine größere Chance haben, wieder zu
Bewusstsein zu kommen.
Bei gesunden Probanden findet man normalerweise eine spezifische Veränderung des
ereigniskorrelierten Skalppotentials (N400), wenn ein gesprochener Satz mit einem semantisch
unpassenden Wort endet. Wir untersuchen ob die N400 auch bei Wachkomapatienten gemessen
werden kann und ob dies eine Prognose des langfristigen Krankheitsverlaufs ermöglicht.
1.2 W ACHKOMA
"Der Patient liegt wach da mit offenen Augen. Der Blick starrt gerade oder gleitet ohne Fixationspunkt
verständnislos hin und her. Auch der Versuch, die Aufmerksamkeit hinzulenken, gelingt nicht oder
höchstens spurweise; Ansprechen, Anfassen, Vorhalten von Gegenständen erweckt keinen sinnvollen
Widerhall; die reflektorischen Flucht- und Abwehrbewegungen können fehlen..." (Kretschmer, 1940)
In unserer normalen Alltagserfahrung besteht eine klare Beziehung zwischen unserer Wachheit
und der Lebendigkeit unseres bewussten Erlebens und Handelns. Bei Patienten im Wachkoma ist
diese Beziehung aufgehoben, sie sind wach, ohne dass Anzeichen von bewusstem Erleben und
Handeln erkennbar wären (Demertzi, Laureys, & Boly, 2009; Laureys, Boly, Moonen, &
Maquet, 2009).
Dieser paradoxe Zustand konnte erst seit einigen Jahrzehnten systematisch erforscht werden, da
4
erst der Fortschritt der modernen Intensivmedizin das Überleben vieler Patienten mit schwersten
Hirnschädigungen überhaupt ermöglichte. Da aber die Wahrscheinlichkeit, dass sich die
Bewusstseinsstörung eines schwer hirngeschädigten Patienten nicht oder nur verzögert
zurückbildet, relativ konstant geblieben ist (Hagel & Rietz, 1998), gibt es erst seit dieser Zeit eine
größere Anzahl von Patienten im Wachkoma. Wachkoma ist mit einer geschätzten
Jahresprävalenz in Europa von 1,5 - 2 Patienten pro 100.000 Einwohner (von Wild, et al., 2007)
immer noch ein sehr seltenes Symptombild. Aus den obigen Gründen sind Begriffsbildung,
Diagnose, Theorie und Forschung teilweise noch nicht so weit fortgeschritten bzw.
vereinheitlicht wie bei anderen Erkrankungen.
Im kontinentaleuropäischen Umfeld wird seit der Erstbeschreibung durch Kretschmer
(Kretschmer, 1940) meist der Begriff „apallisches Syndrom“ verwendet, begrifflich also eine
Dysfunktion des Hirnmantels (Pallium) impliziert. Wie ich in Kapitel 1.8 ausführlich darstellen
werde, gibt es heute jedoch konvergierende Evidenz dafür, dass der Cortex von Patienten im
Wachkoma keineswegs dysfunktional sein muss und daher die Bezeichnung „apallisches
Syndrom“ irreführend ist.
Im anglo-amerikanischen Sprachraum wurde nach (Jennett & Plum, 1972) lange der Begriff
„persistent vegetative state“ (PVS) verwendet. In der neueren Literatur wird derselbe Zustand
meist nur noch als „vegetative state“ (VS) bezeichnet. Die direkte Übersetzung als „vegetativer
Zustand“ ist in der deutschen Fachliteratur aber ungebräuchlich und semantisch sicherlich ebenso
problematisch wie „apallisches Syndrom“. Ich werde ab jetzt aber trotzdem den in der
deutschsprachigen Fachliteratur gebräuchlichen Begriff „apallisches Syndrom“ (AS) als Synonym
für Wachkoma und „vegetative state“ verwenden.
1.3 DEFINITION
Im Kontext eines gesteigerten Interesses an der Vereinheitlichung der Definition des AS wurde
1991 durch die American Academy of Neurology, die Child Neurology Society, die American
Neurological Association, die American Association of Neurological Surgeons und die American
Academy of Pediatrics die „Multi-Society Task Force on PVS“ eingerichtet. Die KonsensDefinition aus dem Jahr 1994 ist heute die meistzitierte Definition des AS (The Multi-Society
Task Force on PVS, 1994a).
Nach dieser Definition befindet sich ein Patient im AS, wenn folgende Kriterien zutreffen:
5
(1) kein Anzeichen von Bewusstsein der Umgebung oder des Selbst und Unfähigkeit mit anderen
zu interagieren;
(2) kein Anzeichen eines andauernden, wiederholbaren, zielgerichteten und willentlichen
Verhaltens als Reaktion auf visuelle, akustische, taktile Reize oder Schmerzreize;
(3) kein Anzeichen von Sprachverständnis oder Sprachproduktion;
(4) zeitweilige Wachheit mit erhaltenem Schlaf-Wach Rhythmus;
(5) hinreichend erhaltene Funktion des autonomen Nervensystems;
(6) Inkontinenz;
(7) teilweise erhaltene kraniale und spinale Reflexe.
Patienten im AS können sich also durchaus bewegen, auch wenn ihre Bewegungen nicht
willentlich oder zielgerichtet sind. Einige Patienten zeigen lebhafte Augenbewegungen, manche
bewegen stereotyp einzelne Gliedmaßen oder ihren Rumpf, andere grimassieren, machen
Kaubewegungen, geben unartikulierte Geräusche von sich oder zeigen einen klaren, aber nicht
habituierenden Lidschlagreflex auf laute Geräusche.
Bei vielen Patienten sind außerdem die Regulation des Herz- Kreislauf- Systems, die Atmung, die
Verdauung, und wichtige Reflexe wie der Schluckreflex und der Hustenreflex hinreichend
erhalten.
1.4 UNTERSCHEIDUNG VON ÄHNLICHEN STÖRUNGSBILDERN
1.4.1 KOMA
Patienten im Koma können im Gegensatz zu Patienten im AS selbst durch intensive Reize nicht
aufgeweckt werden, auch findet man bei ihnen keinen Schlaf-Wach-Rhythmus. Koma ist
außerdem immer ein zeitlich begrenzter Zustand, der üblicherweise Tage oder Wochen andauert
und dann entweder mit der Wiedererlangung des Bewusstseins, mit dem Übergang in den AS
oder mit dem Tod des Patienten endet.
1.4.2 MINIMAL BEWUSSTER ZUSTAND
Bei Patienten im minimal bewussten Zustand (Minimally Conscious State [MCS]) finden sich
sporadisch einzelne Hinweise auf bewusste Informationsverarbeitung.
MCS unterscheidet sich vom AS nach der Konsens-Definition der Aspen Neurobehavioral
6
Conference Workgroup von 2002 durch mindestens eines der folgenden Verhaltensmuster
(Giacino, et al., 2002):
•
Umsetzen einfacher Handlungsaufforderungen
•
Ja/ Nein Antworten, sprachlich oder durch Gesten (unabhängig von ihrer Korrektheit)
•
verständliche sprachliche Äußerungen
•
zielgerichtete Handlungen wie z.B.
o situationsadäquates Lachen oder Weinen
o Lautäußerungen oder Gesten als direkte Reaktion auf den Inhalt von Fragen
o Greifen nach Objekten, mit klarer Beziehung zwischen dem Ort des Objektes
und der Greifrichtung
o Berühren oder Halten von Objekten, wenn die Berührung zur Größe und Form
des Objekts passt
o Augenfolgebewegungen oder andauernde Fixation als direkte Reaktion auf sich
bewegende oder saliente Reize
Sobald ein Patient zur interaktiven Kommunikation fähig ist oder er mindestens zwei Objekte
korrekt benutzt, wird davon ausgegangen, dass er sich nicht mehr im MCS befindet.
1.4.3 LOCKED-IN-SYNDROM
Patienten im Locked-In-Syndrom (LIS) sind zwar wach und bei Bewusstsein, können sich aber
weder sprachlich noch über Gesten ausdrücken.
Durch bestimmte Schädigungen des Hirnstamms, häufig durch beidseitige Läsionen des
ventralen Pons, ist es ihnen nicht möglich, ihre Bewegungen bewusst zu steuern. Einzige
Ausnahme sind bei vielen Patienten die vertikalen Augenbewegungen oder der Lidschluss, die
noch der willentlichen Kontrolle des Patienten unterliegen und so den einzigen
Kommunikationskanal zur Außenwelt darstellen. (Laureys, et al., 2005).
Das klinische Bild ähnelt oft dem von Patienten im AS, so dass es leicht zu Fehldiagnosen
kommen kann. So dauerte es bei einer Untersuchung von 44 Patienten im LIS durchschnittlich
78 Tage (seit der Hirnschädigung) bis festgestellt wurde, dass die Patienten bei Bewusstsein waren
(León-Carrión, van Eeckhout, del Rosario Domínguez-Morales, & Pérez-Santamaría, 2002). Bei
mehreren Patienten erfolgte die korrekte Diagnose erst nach mehr als 4 Jahren. Bei 55% der
7
Patienten waren es Angehörige, die erstmalig feststellten, dass der Patienten bei Bewusstsein
waren, bei nur 23% der behandelnde Arzt.
1.5 DIAGNOSE
Trotz der Vereinheitlichung der Definition von Bewusstseinsstörungen gibt es Hinweise darauf,
dass bei Patienten, bei denen AS diagnostiziert wurde, die Rate von Fehldiagnosen immer noch
bei ca. 40 % liegt (Schnakers, et al., 2009). Als Hauptgrund wird angeführt, dass häufig die
subtilen Unterschiede im Verhalten des Patienten, die den Übergang vom AS zu MCS
ausmachen, nicht erkannt werden. Daher ist die Verbesserung der diagnostischen Verfahren von
höchster Wichtigkeit.
Der „Goldstandard“ bei der Diagnose von Bewusstseinsstörungen ist die klinische Untersuchung
von motorischen Reaktionen des Patienten auf sensorische Stimulation. Das Hauptproblem bei
dieser Form der Diagnose ist, dass bewusstes menschliches Erleben nur aus der Perspektive der
ersten Person direkt zugänglich ist. Bei anderen Menschen können wir lediglich aus dem
wahrnehmbaren Verhalten Rückschlüsse auf ihr bewusstes Erleben ziehen. Festzustellen ob ein
Verhalten willentlich oder zielgerichtet ist, ist bereits bei Menschen ohne Hirnschädigung nicht
immer triviale Aufgabe.
Zusätzlich zu diesem grundsätzlichen Problem kommt bei Patienten mit schwersten
Hirnschädigungen noch erschwerend hinzu, dass ihr Verhaltensrepertoire auf Grund von
Wahrnehmungs-, Bewegungs- und Aufmerksamkeitsstörungen gegenüber gesunden Menschen
massiv eingeschränkt sein kann. Daraus allein abzuleiten, dass ihr Bewusstsein ebenso
eingeschränkt sein muss, wäre ein klarer Fehlschluss.
Durch präzise Verhaltensbeobachtung und –testung kann zumindest die Wahrscheinlichkeit
reduziert werden, dass Anzeichen für bewusste Informationsverarbeitung bei einem Patienten
übersehen werden. Die Aspen Neurobehavioral Conference Workgroup empfiehlt daher folgende
diagnostische Leitlinien (Giacino, et al., 2002):
(1) Eine adäquate Stimulation sollte angewendet werden, um die Wachheit des Patienten zu
maximieren.
(2) Faktoren, welche die Wachheit des Patienten negativ beeinflussen könnten, sollten
beachtet werden (z.B. sedierende Medikamente, Auftreten von epileptischen Anfällen).
8
(3) Versuche bestimmte Verhaltensantworten durch verbale Anweisungen hervorzurufen
sollten keine Verhaltensweisen beinhalten, die häufig auch reflexhaft auftreten.
(4) Versuche bestimmte Verhaltensantworten durch verbale Anweisungen hervorzurufen,
sollten nur solche Verhaltensweisen beinhalten, die der Patient motorisch auch ausführen
kann.
(5) Ein weites Spektrum an unterschiedlichen Verhaltensantworten sollte untersucht werden,
ebenso wie eine große Anzahl unterschiedlicher Stimuli um diese hervorzurufen.
(6) Die Untersuchung sollte an einem möglichst störungsfreien Ort durchgeführt werden.
(7) Eine fortlaufende Wiederbeurteilung durch systematische Beobachtung und reliable
Messinstrumente sollte zur Bestätigung der Richtigkeit der ursprünglichen Diagnose
durchgeführt werden. Spezielle Verfahren, die eine quantitative Einstufung des Zustands
des Patienten ermöglichen, können hilfreich sein.
(8) Beobachtungen von Angehörigen, Pflegenden und Therapeuten, die an der täglichen
Betreuung des Patienten teilhaben, sollten bei der Planung von Untersuchungen mit
einbezogen werden.
Ein
nach
diesen
Leitlinien
durchgeführter
diagnostischer
Prozess
minimiert
die
Wahrscheinlichkeit einer Fehldiagnose. Allerdings ist es prinzipiell auch bei gewissenhaftester
klinischer Diagnostik stets möglich, dass das Gehirn eines Patienten bewusst Informationen
verarbeitet, aber diese auf Grund der Hirnschädigung nicht in beobachtbares Verhalten umsetzen
kann. Daher ist es wünschenswert zur Absicherung der Diagnose von Bewusstseinsstörungen
objektive Verfahren zu entwickeln und zu validieren, die eine direktere Messung der erhaltenen
Hirnfunktionen ermöglichen (Monti, Coleman, & Owen, 2009) .
1.6 ÄTIOLOGIE
Unterschiedliche Schädigungsmechanismen können dazu führen, dass sich bei einem Patienten
ein AS entwickelt. Bei Entstehung im Erwachsenenalter lassen sie sich folgendermaßen einteilen
(The Multi-Society Task Force on PVS, 1994a):
•
Traumatische Hirnschädigung
o
Geschlossenes Schädel-Hirn-Trauma (z.B. durch Verkehrsunfall, Sturz)
o
Direkte Hirnverletzung (z.B. durch Schussverletzung)
9
•
•
Nicht- traumatische Hirnschädigung
o
Hypoxische Hirnschädigung (z.B. nach Herzstillstand, Strangulation)
o
Cerebrovaskuläre Hirnschädigung (z.B. nach Schlaganfall, Subarachnoidalblutung)
o
Infektionen des zentralen Nervensystem (z.B. bakterielle/ virale Meningitis)
o
Hirntumor
o
Toxine
Degenerative und metabolische Erkrankungen des zentralen Nervensystems (z.B. Morbus
Alzheimer, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit)
Die zwei häufigsten Schädigungsmechanismen sind Schädel-Hirn-Trauma und Hypoxie nach
Herzstillstand (Bernat, 2009).
Lokalisation und Ausdehnung des verletzten Hirngewebes sind genauso heterogen wie die
Schädigungsmechanismen: Bei der neuropathologischen Untersuchung finden sich am
häufigsten Abnormalitäten des Thalamus, ischaemische Schädigungen des Neocortex (meist
diffus und multifokal) und diffuse axonale Schädigungen der weißen Substanz (Kinney &
Samuels, 1994; Adams, Graham, & Jennett, 2000).
1.7 PROGNOSE
Die langfristige Betreuung eines Patienten mit einer schweren Bewusstseinsstörung ist
wahrscheinlich eine der größten Herausforderungen, die sich Angehörigen stellen kann. Nicht
zuletzt deswegen wäre es von zentraler Wichtigkeit, so früh wie möglich eine verlässliche
Voraussage über den weiteren Verlauf der Bewusstseinsstörung machen zu können.
In den populären Medien werden die Wahrscheinlichkeit einer Erholung und die verbleibenden
Folgeschäden von Patienten mit schweren Bewusstseinsstörungen oft übermäßig optimistisch
dargestellt (Casarett, Fishman, MacMoran, Pickard, & Asch, 2005), was zu falschen Erwartungen
auf Seiten der Angehörigen führen kann. Tatsächlich ist eine weitgehende Erholung aus dem AS
eher unwahrscheinlich, und die verbleibenden Folgeschäden sind meist massiv.
In einer Verlaufsanalyse von 1373 Patienten mit AS ausschließlich nach Schädel-Hirn-Trauma
waren nach einem Jahr 51% der Patienten verstorben, 11% verblieben im AS, 26% waren
schwerstbehindert und 10% waren mittelschwer behindert oder hatten sich gut erholt
(Braakmann, Jennett, & Minderhoud, 1988).
In einer Untersuchung von 603 Patienten mit unterschiedlicher Ätiologie (The Multi-Society
10
Task Force on PVS, 1994b) waren nach einem Jahr 39% der Patienten verstorben, 20%
verblieben im AS, 23% waren schwerstbehindert, 13% mittelschwer behindert und 5% hatten
sich gut erholt 1.
Bei einer Analyse der Ergebnisse von vier Langzeitstudien mit insgesamt 267 Patienten im AS
(Ashwal & Cranford, 1995) betrug die durchschnittliche Überlebensdauer im AS 4.4 Jahre, 5
Patienten überlebten allerdings länger als 10 Jahre. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient
länger als 15 Jahre im AS überlebt, ist sehr gering; die Schätzungen liegen hier zwischen 1 zu
15.000 und 1 zu 75.000 (The Multi-Society Task Force on PVS, 1994a).
Es wurden mehrere Faktoren vorgeschlagen, die eine spezifischere Prognose der funktionalen
Erholung von Patienten im AS ermöglichen:
Ein wichtiger Faktor ist das Alter des Patienten. Bei jüngeren Patienten ist die Wahrscheinlichkeit
einer Erholung höher.
Ein weiterer wichtiger Faktor ist, wie lange der AS bereits andauert. Je länger ein Patient im AS
verbleibt, detso geringer ist die Wahrscheinlichkeit, dass sich sein Bewusstseinszustand wieder
verbessert.
Weiterhin relevant ist die Ursache, die zur Entstehung des AS führte. Hier ist die Prognose bei
traumatischen
Hirnschädigungen
wesentlich
besser
als
bei
nicht-
traumatischen
Hirnschädigungen.
Den Einfluss der bisherigen Dauer und der Ursache des AS auf die Prognose kann auch anhand
der oben bereits genannten Verlaufsanalyse von 603 Patienten illustriert werden (The MultiSociety
Task
Force
on
PVS,
1994b).
Von
434
Patienten
mit
traumatischem
Schädigungsmechanismus hatten 33% innerhalb der ersten drei Monate das Bewusstsein
wiedererlangt, während 15 % der Patienten verstarben. Im Zeitraum zwischen 3 und 6 Monaten
erholten sich weitere 13% der Patienten, während 9% der Patienten verstarben und im Zeitraum
zwischen 6 Monaten und einem Jahr erholten sich weitere 6% der Patienten, während weitere
9% verstarben. Nach mehr als einem Jahr im AS war noch bei 7 von 434 Patienten eine
Wiedererlangung des Bewusstseins feststellbar.
Von den 169 Patienten mit nicht-traumatischem Schädigungsmechanismus hatten nur 11%
1
In der Publikation sind die prozentualen Anteile einzeln für traumatische und nicht- traumatische
Ätiologie aufgeführt, ich habe daraus die absolute Anzahl der Patienten in den jeweiligen Gruppen
zurückgerechnet und diese dann für beide Schädigungsmechanismen kumuliert.
11
innerhalb der ersten 3 Monate das Bewusstsein wiedererlangt, während 15 % der Patienten
verstarben. Innerhalb der folgenden drei Monate erlangten nur zwei weitere Patienten das
Bewusstsein wieder, während weitere 16% der Patienten verstarben. Im Zeitraum von 6-12
Monaten erholte sich kein weiterer Patient, während 13% der Patienten verstarben.
Diese Daten illustrieren, dass mit steigender Dauer des AS die Wahrscheinlichkeit abnimmt, dass
ein Patient wieder das Bewusstsein erlangt. Dieser Effekt ist bei nicht-traumatischem
Schädigungsmechanismus
noch
wesentlich
stärker
ausgeprägt
als
bei
traumatischem
Schädigungsmechanismus.
Die Autoren interpretieren die Ergebnisse jedoch stärker: Nach einem Jahr schlagen sie für die
Patienten, die sich nach traumatischer Schädigung noch immer im AS befinden, die
Klassifikation „Permanent Vegetative State“ vor, bei Patienten mit nicht-traumatischer
Schädigung bereits nach drei Monaten. Diese Bezeichnung impliziert eine Irreversibilität des
Zustandes. Die Autoren schränken zwar selber ein, dass „Permanent Vegetative State“ keine
Diagnose sei, sondern eine Prognose, aber die Bezeichnung kann dennoch leicht missverstanden
werden.
Wenn man die Ergebnisse anders darstellt als die Autoren, drängen sich besonders bei Patienten
mit traumatischer Schädigungsursache doch erhebliche Zweifel an der Irreversibilität des
„Permanent Vegetative State“ auf: Es erscheint mir sinnvoller die 7 Patienten, die nach mehr als
einem Jahr zu Bewusstsein kamen, nicht im Vergleich zur gesamten Population von 434
Patienten zu betrachten, sondern lediglich zur Anzahl der Patienten, die sich nach einem Jahr
überhaupt noch im AS befinden. Wenn man diesen Vergleich durchführt, ergibt sich ein
Verhältnis von 7 zu 65, also eine Wahrscheinlichkeit von 11 %, dass Patienten, die nach einem
Jahr noch immer im AS sind, später das Bewusstsein wiedererlangen. Man sollte außerdem nicht
außer Acht lassen, dass sich möglicherweise noch weitere Patienten nach dem Ende des
Beobachtungszeitraums der Analyse erholt haben könnten.
Es gibt immer wieder einzelne gut dokumentierte Berichte von Patienten, die später als ein Jahr
nach dem Beginn des AS das Bewusstsein wiedererlangen (Andrews, 1993; Faran, Vatine, Lazary,
Ohry, Birbaumer, & Kotchoubey, 2006). So wird z.B. ein Patient mit Hypoxie, die durch einen
Narkosezwischenfall verursacht wurde, beschrieben, der wieder Augenfolgebewegungen zeigte,
nachdem er 36 Monate im AS verblieben war, und später sogar konsistent adäquate Reaktionen
12
auf humorvolle Situationen zeigte, genauso wie erkennbare Freude, wenn seine Frau ihn
besuchte, und Beunruhigung, wenn sie ihn wieder verließ. Er reagierte allerdings nicht auf
Aufforderungen und blieb vollständig abhängig von intensiver Pflege.
Unbestritten bleibt, dass die Wahrscheinlichkeit einer Erholung mit steigender Dauer des AS
immer geringer wird, und dass bei Patienten, die sich spät erholen, fast immer schwere
Beeinträchtigungen zurückbleiben. Aber nach einem Jahr bzw. 3 Monaten von Irreversibilität des
AS zu sprechen wäre eine Überinterpretation der empirischen Daten.
Daher ist eine Langzeituntersuchung des Verlaufs des AS auch über einen Zeitraum von
mehreren Jahre sinnvoll, wenn auch Fälle von später Erholung vorausgesagt werden sollen. Bei
vielen prognostischen Studien wird aber vermutlich unter anderem wegen der fragwürdigen
Definition des „Permanent Vegetative State“ das Outcome nach einem kürzeren Zeitraum
festgestellt, meist nach einem Jahr oder sogar nur sechs Monaten.
1.8 KORTIKALE AKTIVITÄT IM AS
1.8.1 HIRNMETABOLISMUS
Bei der Untersuchung des Hirnstoffwechsels mittels Positronen-Emissions-Tomografie (PET)
findet man bei Patienten im AS im Vergleich zu gesunden Probanden eine Reduktion des
globalen zerebralen Metabolismus von 50-60 % (Laureys, et al., 2002; Laureys, Owen, & Schiff,
2004). Einen ähnlich verringerten Hirnmetabolismus findet man bei den meisten gesunden
Probanden nur im Slow-Wave-Sleep oder unter Narkose. Die Reduktion des Hirnstoffwechsels
ist besonders ausgeprägt im polymodalen Assoziationkortex, besonders im Präfrontalcortex, dem
Broca Areal, den parietotemporalen und posterioren parietalen Arealen und dem Precuneus.
Diese Areale sind von zentraler Relevanz für verschiedene Hirnfunktionen wie Aufmerksamkeit,
Gedächtnis und Sprache.
Allerdings konnten in einer Studie trotz einer massiven Reduktion des Hirnmetabolismus
räumlich begrenzte „Inseln“ mit fast normalem Metabolismus gefunden werden. Bei drei der fünf
untersuchten Patienten korrelierte die räumliche Verteilung dieser „Inseln“ mit der von den
Patienten gezeigten Art von „Verhaltensfragmenten“, so z.B. bei einem Patienten, der manchmal
zusammenhangslos einzelne Worte äußerte und „Inselaktivität“ in sprachrelevanten Arealen zeigt
(Schiff, et al., 2002).
13
1.8.2 AKTIVIERUNSSTUDIEN
Eine Reihe von empirischen Untersuchungen mit unterschiedlicher Methodologie liefert
konvergierende Evidenz dafür, dass die kortikale Informationsverarbeitung der meisten Patienten
im AS keineswegs komplett gestört sein muss. Einen wichtigen Teil der Beweislast tragen dabei
die sogenannten „Aktivierungsstudien“ (Laureys, Perrin, Schnakers, Boly, & Mejerus, 2005;
Owen & Coleman, 2008; Di, Boly, Weng, Ledoux, & Laureys, 2008). Bei diesem Studiendesign
kann mittels Positronen- Emissions- Tomographie (PET) und funktioneller Magnet-ResonanzTomographie (fMRT) überprüft werden, wie das Gehirn eines Patienten auf kontrollierte externe
Stimulation reagiert, ohne dass ein Patient dazu irgendeine motorische Reaktion zeigen können
muss.
Dabei wurden Stimuli mit unterschiedlicher Komplexität verwendet:
•
Stimuli mit niedriger Komplexität wie:
o Klickgeräusche
o Schmerzreize
o Lichtblitze
o Berührung der Handfläche
•
Stimuli mit höherer Komplexität wie:
o der Vorname des Patienten
o ein von einem Verwandten vorgelesener Text
o bekannte Gesichter
o ein hierarchisches Sprachparadigma (Coleman, Rodd, Davis, & Johnsrude, 2007;
Coleman, et al., 2009) bestehend aus folgenden Kontrasten

auditorische Stimulation vs. Ruhe

verständliche Sprache vs. unverständliche sprachähnliche Geräusche

mehrdeutige vs. semantisch eindeutige Sätze
o Mentale Vorstellungsaufgaben (Owen, Coleman, Boly, Davis, Laureys, &
Pickard, 2006; Boly, et al., 2007; Owen & Coleman, 2008)

sich vorstellen Tennis zu spielen

sich vorstellen durch ein Haus zu gehen
Bei Studien mit Stimuli niedriger Komplexität findet man bei Patienten im AS häufig nur eine
14
Aktivierung des jeweiligen primären sensorischen Kortex, während bei gesunden Probanden auch
weitere Areale des Kortex an der Verarbeitung der Reize beteiligt sind. Bei der Verwendung von
komplexeren Stimulationen zeigt sich jedoch, dass bei einigen Patienten im AS eine kortikale
Verarbeitung stattfindet, die über die Aktivierung primärer sensorischer Areale hinausgeht und
sich nicht oder kaum von der kortikalen Aktivierung bei gesunden Kontrollpersonen
unterscheidet. Es gibt Hinweise darauf, dass Patienten, die eine solche komplexe Aktivierung des
Cortex zeigen, mit größerer Wahrscheinlichkeit wieder zu Bewusstsein kommen als Patienten, die
nur eine Aktivierung des primären sensorischen Cortex oder keine kortikale Aktivierung zeigen
(Di, Boly, Weng, Ledoux, & Laureys, 2008).
Bei der Untersuchung einer Patientin, bei der auf der Grundlage der klinischen
Verhaltensbeobachtung eindeutig ein AS diagnostiziert wurde, zeigten sich im fMRI sogar
Hinweise auf die instruktionsgemäße Bearbeitung einer mentalen Vorstellungsaufgabe (Owen,
Coleman, Boly, Davis, Laureys, & Pickard, 2006; Owen & Coleman, 2008). Diese Patientin
erlangte kurze Zeit später wieder das Bewusstsein.
1.8.3 EVOZIERTE POTENTIALE
Evozierte Potentiale haben eine zentrale Bedeutung bei der Prognose des weiteren
Krankheitsverlaufs von Patienten, die nach einem Schädel-Hirn-Trauma ins Koma fallen.
Insbesondere das bilaterale Fehlen von somatosensensibel evozierten Potentialen (SSEP) erwies
sich als höchst sensitiver Prädiktor für ein schlechtes Outcome. Fast 100% der Patienten bei
denen kein SSEP abgeleitet werden konnte, erwachten nicht mehr aus dem Koma. In einem
systematischen Übersichtsartikel von 25 Studien (Carter & Butt, 2005) erwies sich die Messung
von SSEP gegenüber anderen prognostischen klinischen Verfahren wie dem Pupillenreaktionstest
oder dem Test von motorischen Reaktionen als überlegen.
Im Gegensatz zu der großen Anzahl von Publikationen, die evozierte Potentiale als frühen
Prädiktor der Erholung von Patienten im Koma untersuchen, ist das Fehlen von Studien zur
prognostischen Wirksamkeit bei Patienten im AS besonders auffällig. Die einzige mir bekannte
Studie ist (Zeitlhofer, Steiner, Oder, Obergottsberger, Mayr, & Deecke, 1991). Bei dieser
Untersuchung von 22 Patienten, die durchschnittlich 38 Tage nach einem Schädel-Hirn-Trauma
untersucht wurden, konnte kein prognostischer Effekt von SSEP und auditorisch evozierten
Potentialen gezeigt werden.
15
Warum sind SSEP ein so sensitiver Prädiktor für Patienten im Koma, aber anscheinend nicht für
Patienten im AS? Dies ließe sich unter anderem durch die geringe Wahrscheinlichkeit erklären,
dass Patienten, die im Koma lagen, nach einem Monat im AS verbleiben 2. Die meisten Patienten,
bei denen im Koma kein SSEP abgeleitet werden konnte, sind zu diesem Zeitpunkt vermutlich
bereits verstorben, währende viele andere Patienten sich erholt haben.
1.8.4 EREIGNISKORRELIERTE POTENTIALE
Im Gegensatz zu den frühen evozierten Potentialen (<100 ms), die hauptsächlich einen
Rückschluss auf die Funktion der sensorischen Reizleitung ermöglichen, reflektieren spätere
ereigniskorrelierte Potentiale (EKP) die weitere kognitive Verarbeitung von Reizen und könnten
somit auch Rückschlüsse auf die bewusste Verarbeitung von Reizen ermöglichen. Möglicherweise
wären sie deswegen auch eher zur Prognose bei Patienten im AS geeignet.
EKPs ermöglichen die Darstellung der elektrischen Aktivität des Kortex, die ein Reiz und dessen
Verarbeitung auslöst, mit sehr hoher zeitlicher Auflösung und ermöglichen so die Analyse von
Latenzunterschieden
im
Millisekundenbereich.
Dies
ermöglicht
die
Einteilung
der
ereigniskorrelierten elektrischen Aktivität in Komponenten, die normalerweise nach ihrer
Polarität und dem Zeitpunkt ihres Auftretens bezeichnet werden
Im Optimalfall lassen sich spätere Komponenten des EKP einem bestimmten funktionalen
Schritt der kortikalen Informationsverarbeitung zuordnen. Wenn dies nicht möglich ist, geben sie
zumindest einen Hinweis darauf, ob und wann das Gehirn eines Probanden zwischen
verschiedenen Reizen unterscheidet. Wenn eine bestimmte Komponente des EKP nur bei der
bewussten Verarbeitung von Reizen auftritt, würde ihr Auftreten bei einem Patienten im AS
sogar zeigen, dass dieser Patient bewusst Information aus seiner Umwelt verarbeitet
(Koutchoubey, 2005).
Für Patienten im AS sind auditorische Paradigmen besonders geeignet, da akustische Reize auch
von nicht bewegungs- und kooperationsfähigen Probanden problemlos wahrgenommen werden
können und sie dennoch eine große Bandbreite an unterschiedlicher Stimuluskomplexität
aufweisen können. Meistens werden bei Patienten im Koma und AS passive Paradigmen
Von 1373 Patienten der bereits erwähnten Verlaufsstudie, die alle nach einem Schädel-HirnTrauma mindestens 6 Stunden im Koma verblieben, befanden sich einen Monat später nur 140
Patienten im AS (Braakmann, Jennett, & Minderhoud, 1988).
2
16
verwendet, da viele Versuchsleiter davon ausgehen, dass ein intaktes Instruktionsverständnis und
eine erfolgreiche Instruktionsumsetzung bei Patienten im AS ausgeschlossen werden kann.
Im Gegensatz zu bildgebenden Verfahren wie PET und fMRT ist die Messung von EKPs
deutlich weniger aufwendig und hat in Jahrzehnten des klinischen Einsatzes ihre Praktikabiliät
und Risikofreiheit erwiesen. Es ist möglich die Messung direkt am Bett des Patienten und sogar
in seiner gewohnten Umgebung durchzuführen, und im Gegensatz zum fMRT findet die
Messung ohne störende Geräusche statt, was gerade bei auditorischen Stimuli von großer
Wichtigkeit ist.
1.8.4.1 MMN
Die Mismatch Negativity (MMN) ist eine negative Komponente des EKP, die normalerweise
zwischen 100 und 250 Millisekunden nach der Präsentation eines auditorischen Stimulus auftritt,
der sich von einer Sequenz gleicher Stimuli unterscheidet (Garrido, Kilner, Stephan, & Friston,
2009). Diese Art der Stimulation wird als Oddball-Paradigma bezeichnet. Bei gesunden
Probanden liegt ihr Maximum über den fronto-zentralen Elektroden.
Das Auftreten der MMN ist unabhängig davon, ob der Proband seine Aufmerksamkeit auf den
abweichenden Reiz richtet. Auch in Schlafphase I und II und im REM- Schlaf kann eine MMN
festgestellt werden, allerdings mit verringerter Amplitude (Ibanez, San Martin, Hurtado, &
López, 2008). Bei Patienten unter Narkose ist sie allerdings nicht mehr messbar (Koutchoubey,
2005).
Die MMN ist mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit also kein Marker für bewusste
Informationsverarbeitung. Wahrscheinlich reflektiert die MMN den automatischen Vergleich
neuer Stimuli mit dem Inhalt des echoischen Gedächtnisses.
In einer Meta-Analyse von fünf Studien mit insgesamt 470 Patienten im Koma erwies sich das
Auftreten der MMN als guter Prädiktor der weiteren Erholung (Daltrozzo, Wioland, Mutschler,
& Koutchoubey, 2007).
Im Gegensatz zur umfangreichen Literatur zur MMN im Koma gibt es nur wenige publizierte
Studien, die das Auftreten der MMN bei Patienten im AS untersuchen:
In einer Studie von Kotschoubey, et al., 2005 zeigten 65% der 38 untersuchten Patienten im AS
eine signifikante MMN. Im Vergleich dazu wiesen bewusste, kommunikationsfähige Patienten
mit schwersten Hirnschädigungen zu 100% eine intakte MMN auf. Im Gegensatz zu den
17
Erwartungen der Autoren zeigten allerdings signifikant mehr Probanden aus der Gruppe der
Patienten mit AS eine intakte MMN als minimal bewusste Probanden einer Gruppe von
Patienten im MCS.
Bei der Interpretation dieses ungewöhnlichen Ergebnisses ist allerdings zu beachten, dass
Patienten mit „pathologischem“ Hintergrund-EEG aus der Hauptgruppe der Patienten im AS
ausgeschlossen worden waren. Dies waren die Patienten, die eine EEG- Hintergrundaktivität von
weniger als 4 Hz, ein flaches EEG oder paroxysmale Entladungen gezeigt hatten. Die Ergebnisse
dieser 12 Patienten im AS wurden als eigene Gruppe ausgewertet, wobei nur einer der Patienten
eine intakte MMN zeigte. Wenn man beide Gruppen von Patienten im AS zusammen betrachtet,
müsste sich der unerwartete Effekt aufheben. Das Auftreten einer MMN war in dieser Studie ein
signifikanter Prädiktor für den Bewusstseinszustand der Patienten nach 6 Monaten.
Eine andere Studie verfolgte über einen mehrmonatigen Zeitraum die Korrelation zwischen der
Amplitude der MMN und der Besserung des Zustands von 10 Patienten im AS (Wijnen, van
Boxtel, Eilander, & de Gelder, 2007). Der vermutete positive Zusammenhang konnte empirisch
bestätigt werden. Die größte Erhöhung der Amplitude der MMN fand statt, während die
Patienten begannen Personen und Objekte zu fixieren, also in der frühesten Phase des MCS. Die
Amplitude der MMN bei der ersten Messung sagte mit hoher Sensitivität und Spezifität die
Erholung zum Zeitpunkt der Entlassung aus dem Krankenhaus voraus.
1.8.4.2 P300
Die P300 ist eine positive Komponente des EKP, die 250-500ms nach der Präsentation eines
seltenen und nicht vorhersagbaren Stimulus in einer Reihe von häufigen Stimuli auftritt (Polich,
2007). Somit wird die P300 wie die MMN experimentell meist ebenfalls im Rahmen eines
Oddball-Paradigmas untersucht. Im Gegensatz zur MMN ist sie allerdings erst bei einem
längeren Inter-Stimulus-Intervall maximal ausgeprägt. Dafür ist normalerweise die Präsentation
von nur 30- 40 Stimuli hinreichend, um eine robuste P300 zu demonstrieren, während bei einem
typischen MMN- Paradigma deutlich mehr Stimuli verwendet werden müssen. Während eine
MMN bisher nur bei auditorischen Stimuli zweifelsfrei nachgewiesen ist 3, tritt die P300 bei
Stimuli in verschiedenen Reizmodalitäten auf. Die P300 unterscheidet auch zwischen Stimuli,
deren Verschiedenheit erst nach komplexerer Reizanalyse festgestellt werden kann (z.B.
3
Zur Kontroverse über die Existenz einer MMN in der visuellen Modalität siehe (Pazo-Alvarez,
Cadaveira, & Amenedo, 2003).
18
Wortbedeutung, Relevanz, Emotionalität) wohingegen in einem MMN- Paradigma lediglich
Unterschiede der physikalischen Eigenschaften der Reize (z.B. Frequenz, Dauer, Intensität)
detektiert werden können.
In vielen P300 Paradigmen bearbeiten die Probanden eine Aufgabe, während die Reize
präsentiert werden. So müssen sie beispielsweise bestimmte Reize zählen, am häufigsten sind dies
die seltenen Reize eines Oddball-Paradigmas. Die Amplitude der P300 wird verstärkt durch die
Relevanz eines Reizes für eine gestellte Aufgabe, während eine konkurrierende Aufgabe, für die
der Reiz relevant ist, zu einer starken Reduktion der P300 führt. Die Amplitude der P300 wird
also stark durch die Aufgabenrelevanz eines Reizes und die verfügbaren Aufmerksamkeitsressourcen moduliert. Aber auch in einem passiven Paradigma ohne explizite Aufgabe findet man
eine, wenn auch weniger stark ausgeprägte, P300.
In der Literatur wird daher auch zwischen der P3a und P3b unterschieden, wobei die P3a bei
nicht aufgabenrelevanten seltenen und unerwarteten Reizen auftritt und eine kurze Latenz und
ein eher zentro-frontales Maximum hat, während die P3b bei aufgabenrelevanten Reizen auftritt,
eine längere Latenz und ein eher zentro-parietales Maximum hat.
Eine zentrale Theorie zur Funktion der P300 ist die „Context Updating Theory“: Nach der
Analyse eines Stimulus wird dieser im Rahmen eines aufmerksamkeitsgesteuerten Prozesses mit
der Repräsentation des vorherigen Stimulus im Arbeitsgedächtnis verglichen. Wenn kein
Unterschied festgestellt wurde, wird die bereits vorhandene Repräsentation des vorherigen
Stimulus beibehalten. Wurde jedoch ein Unterschied zum vorherigen Stimulus festgestellt, wird
die Stimulusrepräsentation im Arbeitsgedächtnis aktualisiert. Nach der „Context Updating
Theory“ reflektiert die P300 dieses „Update“ der Stimulusrepräsentation.
Ist die P300 aber ein Indikator für bewusste Informationsverarbeitung? In den meisten Studien
mit Probanden im nicht-REM Schlaf konnte keine klassische P300 gefunden werden, während
sie aber im REM Schlaf klar erkennbar ist. Allerdings wird diskutiert, ob möglicherweise andere
Komponenten des EKP im nicht-REM Schlaf als funktional analog zur P300 des Wachzustands
betrachtet werden können (Koutchoubey, 2005; Ibanez, San Martin, Hurtado, & López, 2008;
Bastuji, Perrin, & Garcia-Larrea, 2002). Bei Patienten unter Narkose findet man keine P3b,
während aber die P3a bei einigen Patienten erhalten ist.
In der bereits oben genannten Metaanalyse von (Carter & Butt, 2005) erwies sich die P300 als
19
guter Prädiktor für das Erwachen aus dem Koma.
Bei der Untersuchung der P300 bei Patienten im AS ist zu beachten, dass es Hinweise darauf
gibt, dass bei der Verwendung von einfachen auditorischen Stimuli im Gegensatz zu gesunden
Probanden (z.B. Sinustönen) nur der primäre auditorische Cortex der Patienten im AS aktiviert
wird, nicht aber die nachgeschalteten Areale (Di, Boly, Weng, Ledoux, & Laureys, 2008;
Coleman, et al., 2009). Daher ist es möglicherweise empfehlenswert, bei Patienten im AS
auditorische Stimuli höherer Komplexität zu verwenden.
Folgende Studien untersuchten spezifisch das Auftreten der P300 im AS:
In der bereits oben zitierten Studie von (Kotschoubey, et al., 2005) wurde die P300 in drei
unterschiedlichen Oddball-Paradigmen als Antwort auf abweichende Sinustöne, komplexe Töne
und Vokale untersucht. 32% der Patienten im AS mit nicht-pathologischen Grund-EEG (s.o)
zeigten zumindest bei einem der drei passiven Oddball Paradigmen eine intakte P300. Im
Rahmen der beiden Studien wurde auch ein semantisches Oddball Paradigma verwendet
(Kotchoubey & Lang, 2001). Dabei wurden Nomen aus fünf unterschiedlichen semantischen
Klassen (Tiere, Objekte, Berufe, Körperteile, Haushaltsgegenstände) auditorisch präsentiert. Die
Wahrscheinlichkeit, dass ein Wort aus einer der Klassen auftrat, war für alle Klassen gleich. Alle
Probanden wurden instruiert nur Worte aus der Klasse „Tier“ zu zählen und alle anderen Worte
zu ignorieren. Bei gesunden Probanden kann bei Worten der Zielkategorie eine P300-ähnliche
EKP-Komponente gemessen werden, die allerdings rund 250ms später auftritt als eine klassische
P300. 23% der Patienten im AS zeigten eine solche P600. Dies ist besonders erstaunlich, da bei
diesem Paradigma vermutlich ein erhaltenes Instruktionsverständnis und rudimentäres
zielgerichtetes Handeln notwendig ist, um die Worte aus der Kategorie „Tier“ instruktionsgemäß
besonders zu verarbeiten. Interessanterweise wird dieses erstaunliche Ergebnis von den Autoren
nicht diskutiert.
Allerdings könnte man dieses ungewöhnliche Ergebnis auch dadurch erklären, dass das
menschliche Gehirn auch ohne explizite Instruktion eine P600 auf Worte der Kategorie „Tier“
generieren würde, aber nicht auf die Worte aus den anderen Kategorien. Diese Möglichkeit hätte
man durch eine zufällige Zuordnung der zu zählenden Kategorie bei jedem Probanden
ausschließen können.
Bei der Analyse des gleichen Datensatzes nach einer Zeit-Frequenzanalyse mittels kontinuierlicher
20
Wavelet Transformation (CWT) 4 ergaben sich in allen Punkten vergleichbare Ergebnisse
(Kotchoubey, 2005). Die Autoren geben keine Ergebnisse zur prognostischen Aussagekraft der
P300/P600 in den Studien an, aber da in der ersten Studie ebenfalls erfolgreich die prognostische
Aussagekraft der MMN untersucht wurde, ist es wahrscheinlich, dass die gleiche Analyse erfolglos
auch bei der P300/P600 durchgeführt wurde, die Ergebnisse aber nicht berichtet wurden.
In zwei Studien untersuchte eine weitere Arbeitsgruppe, ob das Gehirn von Patienten im AS,
MCS und im Locked-In-Syndrom mit einer P300 auf den eigenen Namen reagiert (Perrin, et al.,
2006; Schnakers, et al., 2008). Der eigene Name wurde alternierend mit sieben anderen nicht
emotional relevanten fremden Namen präsentiert, die mit gleicher Wahrscheinlichkeit auftraten.
In der ersten Studie wurde ausschließlich ein passives Paradigma verwendet, in der zweiten Studie
sollte zusätzlich in zwei aktiven Paradigmen von den Patienten nach verbaler Instruktion das
Auftreten eines bestimmten Namens gezählt werden, in einem Paradigma war dies der eigene
Name und in einem anderen ein fremder Name.
In der ersten Studie zeigten drei von fünf untersuchten Patienten im AS eine P300 auf den
eigenen Namen, genauso wie alle Patienten im MCS und im Locked-In Syndrom. In der zweiten
Studie reagierte jedoch keiner der acht Patienten im AS mit einer P300, weder im passiven
Paradigma noch in den beiden aktiven Paradigmen. Wiederum zeigten alle Patienten im MCS
und auch die gesunden Kontrollpersonen eine P300 im passiven Paradigma. Neun der vierzehn
Patienten im MCS zeigten eine P300 in einem der aktiven, verbal instruierten Paradigmen,
darunter waren drei Patienten, die lediglich visuelle Fixierung oder Augenfolgebewegungen
gezeigt
hatten
und
ansonsten
keinerlei
erkennbare
Hinweise
auf
bewusste
Informationsverarbeitung oder irgendeine Form von Sprachverständnis.
Das Auftreten einer P300 auf die Präsentation des eigenen Namens demonstriert, dass das Gehirn
dieser Patienten zwischen dem eigenen und fremden Namen unterscheiden kann. Dass dies nicht
notwendigerweise bedeutet, dass diese Patienten bewusst ihren eigenen Namen erkennen, zeigt,
dass auch bei gesunden Probanden im nicht-REM Schlaf das EKP zwischen dem eigenen und
fremden Namen differenziert. Die prognostische Wirksamkeit der P300 wurde im Rahmen dieser
Studien nicht untersucht.
Bei der Untersuchung eines außergewöhnlichen Patienten jedoch, der nach 20 Monaten im
4
Die Hintergründe dieser Art der EKP-Komponentenerkennung werden in Kapitel 1.9 erläutert.
21
traumatischen AS erste Anzeichen von bewusster Informationsverarbeitung zeigte und später
sogar die sprachliche Kommunikationsfähigkeit wiedererlangte und bei dem regelmäßig EKPMessungen durchgeführt worden waren, konnte bereits ein Jahr vor der Wiedererlangung des
Bewusstseins ein Wiederauftreten der P300 festgestellt werden (Faran, Vatine, Lazary, Ohry,
Birbaumer, & Kotchoubey, 2006).
1.8.4.3 N 400
Die N400 ist eine negative Komponente des EKP, die normalerweise 250-550ms nach der
Präsentation eines bedeutungshaltigen Reizes auftritt, der im gegebenen semantischen Kontext
unerwartet ist (Kutas & Federmeier, 2000; Kutas & Federmeier, 2009).
Bei dem am häufigsten verwendeten Paradigma zur Untersuchung der N400 wird der
semantische Kontext durch einen unvollständigen Satz generiert
Schwarztee mit viel…“) (Kutas & Hillyard, 1984).
(z.B. „Sie trank ihren
Dieser Satz kann einmal mit einem
erwarteten Wort enden (z.B. „…Zucker.“) oder mit einem semantisch inkorrekten Wort
(„…Berg.“). Die N400 zeigt sich in diesem Fall als Differenz in der elektrischen Reizantwort des
Kortex zwischen den beiden Bedingungen. Aber nicht nur semantisch inkorrekte Satzenden
können eine N400 erzeugen, sondern auch Satzenden die semantisch korrekt aber unerwartet
sind (z.B. „…Sahne.“), wenn auch mit geringerer Amplitude. Allerdings ist hier die subjektive
Erwartung des Probanden relevant: Im Gegensatz zu einem Probanden, für den Sahne im Tee
keine Selbstverständlichkeit ist, würde bei einem überzeugten Anhänger der ostfriesischen
Teekultur der Satz „Sie trank ihren Schwarztee mit viel … Sahne.“ wahrscheinlich keine N400
auslösen.
Ein weiteres Paradigma bei der Untersuchung der N400 ist das „Semantische Priming“. Bei
diesem Paradigma werden Wortpaare präsentiert. Dabei definiert das erste Wort den
semantischen Kontext, das zweite Wort kann dann entweder semantisch zum Kontext passen
oder von diesem abweichen (z.B. „Schere-Papier“ vs. „Schere-Zebra“). Auch bei diesem
Paradigma beeinflusst zusätzliche vor dem Wortpaar präsentierte Information die Amplitude der
N400.
Aber nicht nur Worte können eine N400 auslösen, sondern faktisch jede Art von
bedeutungstragenden Stimuli, wie z.B. Symbole, Zeichnungen und Gesichter. Kontext und
unerwarteter Reiz können in unterschiedlichen Sinnesmodalitäten präsentiert werden (Holcomb,
22
Anderson, & Grainger, 2005). So ist es sogar möglich, dass beim semantischen Priming ein Duft
den Kontext definiert, von dem ein Bild dann abweichen kann (Sarfarazi, Cave, Richardson,
Behan, & Sedgwick, 1999; Castle, Van Toller, & Milligan, 2000).
Je unerwarteter ein Reiz im Vergleich zum Kontext für einen Probanden ist, desto stärker ist die
N400 ausgeprägt. Vermutlich deswegen ist auch die Wortfrequenz bei verbalen Stimuli relevant:
Worte, die in einer Sprache selten vorkommen, generieren eine N400 mit größerer Amplitude,
weil ihre Verwendung im Diskurs weniger erwartet wird (Van Petten & Kutas, 1990).
Die N400 ist zwar aufmerksamkeitsabhängig, aber ein semantischer Priming Effekt kann auch für
maskierte Stimuli festgestellt werden, die nicht bewusst wahrgenommen werden (Kiefer &
Brendel, 2006).
Interessanterweise ist die logische Richtigkeit einer Aussage aber nicht relevant für das Auftreten
der N400. So ist die N400 „blind“ für logische Operatoren wie z.B. Negationen (Kounios &
Holcomb, 1992): So würde z.B. der Satz „Eine Amsel ist ein … Fisch“ genauso eine N400
auslösen wie die Aussage „Eine Amsel ist kein … Fisch“. Der Satz „Eine Forelle ist kein … Fisch“
würde jedoch, obwohl er falsch ist, keine N400 auslösen. Ebenfalls wird keine N400 generiert,
wenn lediglich die physikalischen oder grammatikalischen Eigenschaften eines Stimulus
unerwartet sind, dies aber keinen Einfluss auf die Bedeutung des Reizes hatte (Kutas & Hillyard,
1983).
Die Topographie der N400 ist für Stimuli verschiedener Modalität leicht unterschiedlich: So ist
die N400 bei rein auditorischer Stimulation oft fast gleichmäßig über alle Elektroden verteilt,
während sie bei visueller Stimulation ein eher zentro-parietales Maximum aufweist. Die weite
räumliche Ausdehnung der Aktivierung weist bereits darauf hin, dass wahrscheinlich
verschiedene neuronale Generatoren für die Entstehung der N400 verantwortlich sind.
Mittels intrakranialer Elektroden, MEG und ereigniskorrelierten fMRT, also Verfahren, die eine
bessere räumliche Auflösung als das EEG besitzen, konnte konvergierende empirische Evidenz zu
den neuronalen Generatoren der N400 gesammelt werden (Van Petten & Luka, 2006). Weite
Bereiche des Temporalkortex, insbesondere der inferiotemporale Kortex und der superiore
temporale Sulcus, scheinen an der Generierung der auditorischen N400 beteiligt zu sein,
außerdem werden frontale Generatoren diskutiert. Folglich wird die N400 also von
verschiedenen Arealen generiert, die an komplexer und multimodaler Informationsverarbeitung
23
beteiligt sind.
Eine intakte N400 bei Patienten im AS wäre also ein Hinweis darauf, dass diese Areale bei den
entsprechenden Patienten noch funktionsfähig sind, allerdings nur wenn die Intaktheit dieser
Areale wirklich notwendig für das Entstehen einer messbaren N400 wäre. Es zeigte sich allerdings
bei N400-Studien mit Patienten mit fokalen Läsionen des Kortex, dass ausschließlich bei
Läsionen des linken temporalen Kortex und der temporoparietalen Übergangszone eine starke
Reduktion der N400 stattfand. Diese Patienten wiesen üblicherweise auch starke Defizite im
semantischen Sprachverständnis auf. Andere fokale Läsionen hatten nur einen geringen Einfluss
auf die Amplitude der N400 (Van Petten & Luka, 2006). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass
die N400 offenbar als Indikator für die Funktionsfähigkeit bestimmter Assoziationsareale des
linken Temporallappens geeignet ist.
Diese Diskussion ist besonders relevant, da Patienten im AS, die im fMRI eine Aktivierung der
auditorischen Assoziationsareale zeigten, eine eindeutig bessere Erholung erlebten als die größere
Zahl von Patienten, bei denen nur eine Aktivierung der primären auditorischen Areale festgestellt
werden konnte (Di, Boly, Weng, Ledoux, & Laureys, 2008).
Die am weitesten verbreitete Theorie zur funktionalen Bedeutung der N400 ist die „kontextuelle
Integrationstheorie“. Nach dieser Theorie wird jeder neue bedeutungshaltige Stimulus in die
kontextbasierte Information integriert, die bereits im Arbeitsgedächtnis verfügbar ist. Je
schwieriger die Integration des neuen Stimulus ist, desto größer ist die Amplitude der N400.
Wird das Auftreten der N400 aber notwendigerweise von bewusster Verarbeitung der Bedeutung
eines Reizes begleitet? Dagegen spricht, dass mehrere Studien eine N400 sowohl in Schlafphase 2,
im REM Schlaf als auch im Slow Wave Schlaf feststellen konnten (Ibanez, San Martin, Hurtado,
& López, 2008). Mir sind keine Studien bekannt, welche das Auftreten einer N400 unter
Narkose untersuchen. Allerdings führte bei einer fMRT Studie bereits eine leichte Sedierung
dazu, dass kein Unterschied mehr in der Aktivierung zwischen Sätzen festgestellt werden kann,
die semantisch ambige oder semantisch eindeutige Worte enthielten (Davis, et al., 2007).
Es gibt nach meinem Wissen nur eine publizierte Studie, die das Auftreten der N400 im Koma
untersucht: Im Rahmen dieser Einzelfallstudie konnte eine erhaltene N400 bei dem untersuchten
Patienten sowohl in einem semantischen Wortpaarparadigma als auch in einem Satzparadigma
demonstriert werden (Kotchoubey, et al., 2005).
24
In einer Studie wurde das Auftreten der N400 jedoch bei 43 Patienten im AS untersucht, wobei
11 der Patienten bei dem verwendeten Satzparadigma eine erhaltene N400 zeigten (Scheonle &
Witzke, 2004).
Im Rahmen der bereits oben zitierten Studie (Kotschoubey, et al., 2005) zeigten 14% der
Patienten im AS eine N400 in einem Wortpaarparadigma und 23% in einem Satzparadigma.
Auch hier wurde keine Aussage zur prognostischen Wirksamkeit gemacht, auch wenn es
wahrscheinlich ist, dass eine solche Analyse erfolglos durchgeführt wurde. Bei der Analyse des
gleichen Datensatzes mittels CWT zeigten 26% der Patienten bei den Wortpaaren und 24 %
beim Satzparadigma eine N400 (Kotchoubey, 2005).
Die einzige Studie, die bisher explizit Hinweise auf die prognostische Eignung der N400 gibt, ist
die bereits oben erwähnte Einzelfallstudie eines Patienten, der nach 20 Monaten im AS wieder zu
Bewusstsein kam. Hier konnte ein Jahr vor dem Wiedererlangen des Bewusstseins
ein
Wiederauftreten der N400 festgestellt werden.
1.9 EKP KOMPONENTENERKENNUNG BEI PATIENTEN IM AS
Die Erkennung von Komponenten des EKP stellt bei Patienten im AS ganz besondere
Herausforderungen an die verwendeten Methoden der Datenanalyse. Patienten im AS weisen fast
immer schwerste Hirnschädigungen auf, die oft diffus und multifokal sind. Daher können
Topographie und Latenz von EKP-Komponenten im Vergleich zu gesunden Probanden massiv
verändert sein. Außerdem ist das Signal-Rausch-Verhältnis der Daten wesentlich schlechter als bei
gesunden Probanden. Dies ist möglicherweise dadurch zu erklären, dass bei Patienten im AS
lokale pathologische neuronale Aktivität die zeitlich präzise koordinierte Aktivität von
Neuronenpopulationen überlagern kann, die ja die Grundlage der Messbarkeit von EKPs ist. Die
EEG Messungen zeigen außerdem oft starke Muskelartefakte, da die Patienten per definitionem
nicht kooperationsfähig sind und sich daher während der Messung oft stark bewegen. Ein
weiteres Problem ist der nicht habituierende Lidschlussreflex, den manche Patienten auf
auditorische Reize zeigen. Es ist außerdem kaum möglich sicherzustellen, dass das Arousal der
Patienten bei der Messung optimal ist.
Wenn jedoch prognostische oder diagnostische Aussagen gemacht werden sollen, ist es dennoch
notwendig, dass das Auftreten oder Nichtauftreten einer EKP- Komponente bei jedem einzelnen
Patienten festgestellt werden kann.
25
Für diese Herausforderungen ist die klassische Methode zur Bestimmung von EKPKomponenten nur bedingt geeignet. Bei dieser Form der EKP-Analyse werden zuerst über
Mittelung die Wellenformen für die unterschiedlichen experimentellen Bedingungen (z.B.
semantisch korrektes vs. semantisch inkorrektes Satzende) bestimmt. Dann wird durch visuelle
Inspektion des Grand-Average über alle Probanden der Zeitbereich festgestellt, in dem die
gesuchte Komponente maximal ausgeprägt ist. Daraufhin wird die Amplitude der EKP
Komponente bei jedem einzelnen Probanden bestimmt, indem die durchschnittliche oder
maximale Spannung im ausgewählten Zeitfenster festgestellt wird. Dieses Ergebnis wird dann
einer Varianzanalyse unterzogen, die mindestens die zwei experimentellen Bedingungen als
Ausprägungen eines Faktors beinhaltet.
Die klassische Form der Datenanalyse hat mehrere Nachteile: Das erste Problem ist, dass diese
Art der Analyse innerhalb einzelner Trials nicht zwischen Signal und Rauschen differenzieren
kann, da sie nicht die einzelnen Frequenzbestandteile separiert. Das zweite Problem ist, dass
durch die Mittelung die Varianz in den einzelnen Trials eines Probanden verloren geht. Diese
Varianz ist notwendig zur statistischen Prüfung des Effektes bei einer einzelnen Versuchsperson.
Außerdem wird so die Stichprobengröße um die Anzahl der Trials reduziert und damit die Power
des Tests vermindert, auch wenn dieser Nachteil natürlich teilweise durch die starke Reduktion
des nicht stimuluskorrelierten Signalrauschens wieder wett gemacht wird.
Bei Patienten im AS ist dies aber wahrscheinlich besonders problematisch, da auf Grund der
schlechteren Qualität des stimuluskorrelierten Signals voraussichtlich mehr Information bei der
Mittelung verloren geht. Dies lässt sich am besten an Hand eines Orchesters illustrieren, das auf
ein Zeichen des Dirigenten hin immer wieder die gleiche Passage eines Musikstücks spielt. Auch
wenn diese Melodie bei den verschiedenen Proben immer wieder fast vollständig von
chaotischem, lauten Straßenlärm und Geschrei überlagert wird, ist es möglich, die Melodie
wieder zu rekonstruieren, wenn man Aufzeichnungen der einzelnen Proben beginnend mit dem
Zeichen des Dirigenten vergleicht. Die Melodie wird bei einem guten Orchester bei jeder
Aufzeichnung sehr ähnlich sein, während der Straßenlärm und das Geschrei immer verschieden
sind. Wenn man durch ein Mittelungsverfahren lediglich die ähnlichen Geräusche beibehält, ist
es möglich, die ursprüngliche Passage des Musikstücks zu rekonstruieren, obwohl jede einzelne
Aufzeichnung von Straßenlärm und Geschrei überdeckt ist. Dies ist aber nur dann möglich,
26
wenn die Musiker des Orchesters bei jeder Probe perfekt zusammengespielt haben. Wenn die
Melodie bei jeder Probe unterschiedlich gespielt wurde, werden nicht nur Straßenlärm und
Geschrei herausgefiltert, sondern auch die Melodie zerfällt, bis hin zur völligen Unkenntlichkeit.
Das gestörte Zusammenspiel der Musiker wäre bei Patienten im AS das wahrscheinlich massiv
gestörte zeitlich synchronisierte Zusammenspiel der aufgabenrelevanten Neuronengruppen im
Kortex.
Da eine Untersuchung von Patienten im AS mittels klassischer EKP- Analyse aus den oben
genannten Gründen oft keine befriedigenden Ergebnissen erzielt, führen einige Autoren wie z.B.
(Jones, Vaz Pato, Sprague, Stokes, Munday, & Haque, 2000; Scheonle & Witzke, 2004;
Kotschoubey, et al., 2005) lediglich eine visuelle Analyse der gemittelten Wellenformen durch.
Aber selbst eine übereinstimmungsgeprüfte Beurteilung durch erfahrene Auswerter, die „blind“
gegenüber weiteren Informationen über einen Probanden sind, ist wegen ihrer Subjektivität
letztendlich nicht optimal, und auch hier wird natürlich die Information aus den einzelnen Trials
nicht genutzt.
Es gibt allerdings objektive, computergestützte Auswertungsverfahren, die die Information aus
den einzelnen Trials nutzen können. Sie bedienen sich meist einer Form des Mustervergleichs.
Bei diesen Verfahren wird die Kross-Korrelation oder Kross-Varianz zwischen einer
vordefinierten Wellenform und dem EEG Signal berechnet. Das in unserem Experiment
verwendete Verfahren, eine Form der kontinuierlichen Wavelet Transformation (CWT), basiert
auf einem solchen Mustervergleich (Bostanov & Kotchoubey, 2006). Hierbei wird für jeden
einzelnen Trial die Kross-Varianz zwischen dem Signal und einem Wavelet berechnet, einer
mathematisch definierten Wellenfunktion, die während der Analyse jeweils vorwärts und
rückwärts in der Zeit bewegt und in ihrer Länge (Scale) sowohl gedehnt als auch gestaucht wird.
Durch die besonderen mathematischen Eigenschaften von Wavelets ist es auf diese Weise
möglich eine Zeit-Frequenz Repräsentation des Signals zu erstellen, also eine kontinuierliche
Darstellung der Frequenzbestandteile des Signals im Zeitverlauf. Diese Art der Zeit-Frequenz
Darstellung wird Skalogramm genannt.
Nachdem so die Information aus den einzelnen Trials extrahiert wurde, wird ein DurchschnittsSkalogramm für jeden einzelnen Probanden und jede experimentelle Bedingung gebildet, die
Varianz der Trials steht für die statistische Auswertung der einzelnen Versuchsperson zur
27
Verfügung. So ist es möglich mit einem einfachen t-Test die beiden experimentellen
Bedingungen zu vergleichen. Die einzelnen Komponenten des EKP werden durch die lokalen
Maxima des Skalogramms repräsentiert.
In Abbildung 1 ist das Differenzskalogramm eines gesunden Probanden bei der Verwendung
eines N400 Satzparadigmas für eine zentrale Elektrode dargestellt (Cz). Auf der x-Achse ist die
Zeit in Millisekunden nach der Reizpräsentation dargestellt, auf der y-Achse die Scale, also die
Frequenzbestandteile des Signals. Die Scale ist invers zur Frequenz, also stehen hohe Scale Werte
für niedrige Frequenzen und niedrige Scale Werte für hohe Frequenzen. Die Farbe stellt den tWert dar, also wie stark sich die Signale für die beiden experimentellen Bedingungnen zum
Zeitpunkt x im Frequenzband y unterscheiden. Die Polarität der Differenz wird folgendermaßen
Positive
Differenzen
werden
rot
kodiert,
negative
Differenzen
blau.
t-Wert
dargestellt:
ABBILDUNG 1: DIFFERENZSKALOGRAMM N400 SATZPARADIGMA
Bei 400 Millisekunden sieht man im mittleren bis niedrigen Frequenzbereich klar die maximale
negative Differenz zwischen den beiden experimentellen Bedingungen. Dieses negative Maximum
des Differenzskalogramms repräsentiert hier die EKP-Komponente N400.
Bei Patienten mit schwersten Bewusstseinsstörungen ist aber häufig die Latenz, aber auch die
28
Topographie von EKP Komponenten massiv verschoben. Man begegnet diesem Problem in den
meisten Studien dadurch, dass weniger restriktive Kriterien für die räumliche und zeitliche
Identifikation der Komponenten verwendet werden als bei Untersuchungen, an denen
ausschließlich Probanden ohne Hirnschädigung teilnehmen. Dies lässt sich dadurch rechtfertigen,
dass es prognostisch wahrscheinlich relevanter ist, ob das Gehirn eines Patienten überhaupt
zwischen zwei Reizen unterscheidet, und nicht so sehr ob die Komponente in Topographie und
Latenz wirklich hundertprozentig dem EKP eines gesunden Probanden entspricht. Eine
Komponente des EKP, die bei einem schwer hirngeschädigten Patienten mit korrekter Polarität,
aber etwas verspätet und mit veränderter Topografie auftritt, würde so trotzdem erkannt werden.
Dies ist auch bei der Auswertung mittels CWT möglich, indem man das Zeitfenster ausdehnt, in
dem lokale Maxima erkannt werden. Hier besteht aber zusätzlich noch die Möglichkeit ein
Frequenzfenster zu definieren und so kann ausgeschlossen werden, dass lokale Maxima als EKPKomponente erkannt werden, deren Frequenz der gesuchten Komponente nicht entspricht 5.
1.10 HYPOTHESEN UND FRAGESTELLUNG
Unsere erste Hypothese ist, dass bei manchen Patienten im AS eine intakte N400 festgestellt
werden kann. Dies würde demonstrieren, dass bei ihnen die Verarbeitung verbaler
bedeutungshaltiger Reize intakt ist und damit ein zentraler Teil des semantischen
Sprachverständnisses dieser Patienten. Es wird diskutiert werden, inwieweit das Auftreten einer
N400 Rückschlüsse auf die funktionale Intaktheit komplexer kortikaler Informationsverarbeitung
ermöglicht und vielleicht sogar eine Antwort auf die Frage geben kann, ob ein Patient bewusst
wahrnimmt, wenn man mit ihm spricht.
Unsere zweite Hypothese ist, dass Patienten mit einer intakten N400 sich mit größerer
Wahrscheinlichkeit erholen, als Patienten ohne messbare N400. Dies läuft auf die Frage hinaus,
ob die Messung der N400 eine Verbesserung der Prognose des Verlaufs des AS ermöglicht.
Unsere dritte Hypothese ist, dass sich die Ergebnisse der Komponentenerkennung mittels CWT
von den Ergebnissen einer visuellen Auswertung der gemittelten Wellenformen unterscheiden.
Das Ziel ist hierbei festzustellen, welches Verfahren besser zur EKP- Analyse bei Patienten im AS
geeignet ist.
5
Einen ähnlichen Effekt könnte man bei der klassischen Art der Komponentenbestimmung aber auch
durch die Verwendung von selektiven Hochpass- und Tiefpassfiltern erzielen.
29
2. METHODEN
2.1 PATIENTEN
In dieser Studie wurden N=44 Patienten im AS untersucht, die zwischen 1995 und 2005 im
Rahmen der Frührehabilitation an den Kliniken Schmieder in Allensbach stationär behandelt
wurden.
Diese Patienten wurden nach folgenden Kriterien ausgewählt:
•
Diagnose des AS nach den Kriterien der Multi-Society Task Force on PVS (The MultiSociety Task Force on PVS, 1994a).
•
Messung der EKPs nicht später als 12 Monate nach dem auslösenden Ereignis, bei
Patienten mit hypoxischem Hirnschaden nicht später als 3 Monate nach dem auslösenden
Ereignis
•
intakte frühe auditorisch evozierte Potenziale
•
vollständige Verfügbarkeit des Untersuchungsberichtes zum Zeitpunkt der Messung
•
das N400-Satzparadigma (s.u.) wurde bei der Messung verwendet
•
die Angehörigen der Patienten konnten bei einer telefonischen Nachbefragung erreicht
werden und erklärten sich zur Teilnahme an der Nachuntersuchung bereit
Bei 18 der 44 Patienten war die Schädigungsursache ein Schädel-Hirn-Trauma, 18 weitere
Patienten hatten eine hypoxische Hirnschädigung erlitten, bei 3 Patienten war die Ursache eine
Hirnblutung, bei 2 Patienten eine Meningoencephalitis und bei jeweils einem Patienten ein
Hirntumor bzw. ein Hirnödem mit unklarer Genese. Das durchschnittliche Alter der Patienten
zum Zeitpunkt des auslösenden Ereignisses betrug 44 Jahre, die Altersspanne reichte von 19-75
Jahren. 32 (72 %) der Patienten waren männlich und 12 (28%) der Patienten weiblich. Der
Unterschied in der Geschlechterverteilung ist in der Untergruppe der Patienten mit SchädelHirn-Trauma mit einem Alter bis zu 30 Jahren am stärksten ausgeprägt, in dieser Gruppe sind 9
von 10 Patienten männlich. Eine vollständige Liste aller Patienten mit den wichtigsten Daten für
diese Studie kann im Anhang 1 eingesehen werden.
2.2 RAHMEN DER UNTERSUCHUNG
Die Messung der N400 fand in Rahmen der routinemäßigen elektrophysiologischen
Untersuchung der Patienten der Frührehabilitation an den Kliniken Schmieder in Allensbach
30
statt. Das Untersuchungsprotokoll umfasste neben dem N400 Paradigma auch verschiedene
andere EKP-Paradigmen. Die Präsentation aller Paradigmen dauerte insgesamt ca. 90 Minuten.
2.3 STIMULATION
In dieser Studie wurde ein N400-Satzparadigma verwendet. Alle verwendeten Sätze bestanden aus
fünf Worten. 100 Sätze wurden jeweils mit semantisch korrektem und semantisch inkorrektem
Ende präsentiert. Die Abfolge der Bedingungen wurde pseudorandomisiert. Zwischen den ersten
vier Worten des Satzes und dem letzten Wort wurde eine Pause von 1,8 Sekunden eingefügt und
zwischen den Sätzen betrug das Inter-Stimulus-Intervall 2,5 Sekunden. Das gesamte Paradigma
dauerte ca. 20 Minuten.
Die Sätze wurden von einem deutschen Muttersprachler mit neutraler Intonation gesprochen
und digital aufgezeichnet. Zur Präsentation wurde das Programm STIM (Firma Neuroscan)
verwendet. Die Stimuli wurden über Lautsprecher präsentiert.
2.4 EEG-AUFZEICHNUNG
Die Datenaufzeichnung erfolgte über einen 32-Kanal-DC-Verstärker (MES) mit dem SoftwarePaket SCAN (Fa. NeuroScan). Die Abtastfrequenz betrug 256 Hz, ein Tiefpassfilter bei 70 Hz
und ein 50 Hz-Notchfilter wurden bereits bei der Messung verwendet.
5 Elektroden wurden an den Positionen Cz, Fz, Pz, C3 und C4 des 10-20 Systems platziert.
Vertikale und horizontale Augenbewegungen wurden mit Elektroden unter und neben dem
rechten Auge aufgezeichnet. Als Referenz für alle Elektroden wurden die verbundenen
Ohrläppchen verwendet.
2.5 VISUELLE KOMPONENTENANALYSE
Die visuelle Komponentenanalyse wurde von drei Auswertern unabhängig voneinander
durchgeführt, deren Forschungsschwerpunkt die Analyse von EKPs im AS ist. Sie waren „blind“
gegenüber der Gruppenzugehörigkeit der Patienten. Zwei der drei Auswerter verwendeten dabei
das Programm BESA (MEGIS Software), ein Auswerter das Software-Paket SCAN (Fa.
NeuroScan). Das EEG wurde mit einem Vorwärts-Hochpassfilter bei 0,16 Hz gefiltert und dann
in die einzelnen Trials zerlegt. Dann führte jeder der drei Auswerter individuell eine
Artefaktkorrektur durch. Die Korrektur wurde je nach Datenqualität entweder manuell
durchgeführt, oder ein individueller Schwellenwert für Amplitude und Gradient des Signals
31
wurde mit Hilfe von BESA definiert, um Trials mit Artefakten auszuschließen. Daraufhin wurde
eine Mittelung der Trials der zwei experimentellen Bedingungen durchgeführt.
Durch visuelle Inspektion der Differenzen der beiden entstehenden Wellenformen,
gegebenenfalls unter Verwendung eines Tiefpassfilters, wurde von jedem Beurteiler das Auftreten
der N400 beurteilt. Für diese Entscheidung wurde die Information von alle fünf Elektroden
betrachtet.
Dabei verwendeten die drei Beurteiler die Kategorien: „nein“, „vielleicht“ und „ja“. Da es sich bei
den drei Stufen dieses Urteils um ordinal skalierte Daten handelt und die Information von drei
Beurteilern analysiert wurde, wurde die Beurteiler-Übereinstimmung über den Intra-KlassenKorrelations-Koeffizienten berechnet. Dabei wurde ein unjustiertes Zwei-Weg Zufallsmodell
verwendet. Diese Analyse wurde mit dem Programm SPSS Version 16 durchgeführt.
Für die Erstellung einer prognostischen Vierfeldertafel wurden die Urteile der drei Auswerter für
einen Patienten folgendermaßen aggregiert: Wenn mindestens einer der Beurteiler das Auftreten
einer N400 klar feststellte („ja“) und keiner der Beurteiler dem widersprach („nein“), wurde die
Urteile für diesen Patienten als „N400 tritt auf“ zusammengefasst. Bei allen anderen
Urteilskombinationen wurden die Urteile als „N400 tritt nicht auf“ zusammengefasst.
2.6 CWT KOMPONENTENANALYSE
2.6.1 VORVERARBEITUNG DER DATEN
Auf Grund der Heterogenität der Datenqualität bei Patienten im AS wurde auch bei der
computergestützten Auswertung die Artefaktkorrektur wie oben beschrieben manuell
durchgeführt. Da es nicht möglich ist, ohne Mittelung EKPs in einzelnen Trials im Grund-EEG
wahrzunehmen, besteht dabei keine Gefahr einer subjektiven Verfälschung. Für die
Computeranalyse wurden also für jeden Patienten, jede Elektrode und die beiden experimentellen
Bedingungen die verbleibenden Trials nach einer Artefaktkorrektur durch Auswerter 2
übernommen.
Danach wurden ein Vorwärts-Hochpassfilter mit 0,16 Hz und ein Nullphasen-Tiefpassfilter mit
15 Hz auf die Daten angewandt. Die weitere Datenverarbeitung erfolgt durch ein MATLAB
Programm, das auf einem Algorithmus basiert, der von Vladimir Bostanov entwickelt wurde
(Bostanov & Kotchoubey, 2006). Die Berechnungen des Programms werden in vier Schritten
durchgeführt:
32
2.6.2 1. SCHRITT: CWT
In
diesem
Schritt
wird
eine
Zeit-Frequenz
Repräsentation
(das
Skalogramm)
der
ereigniskorrelierten EEG Aktivität für jeden einzelnen Trial erstellt. Dazu wird die KrossKovarianz zwischen dem Signal des Trials und einem Wavelet berechnet, dessen zeitliche Position
und Länge (Scale) fortlaufend verändert wird.
Die CWT 𝑤𝑤 𝑘𝑘𝑘𝑘 (𝑠𝑠, 𝑡𝑡) des EEG Signals 𝑓𝑓 𝑘𝑘𝑘𝑘 (𝑡𝑡) für jeden Kanal k und jeden Trial n ist:
𝑤𝑤
𝑘𝑘𝑘𝑘 (𝑠𝑠,
𝑡𝑡) =
1
∞
𝜏𝜏 − 𝑡𝑡
� 𝑓𝑓 𝑘𝑘𝑘𝑘 (𝜏𝜏) 𝜓𝜓 �
� 𝑑𝑑𝑑𝑑
𝑠𝑠
√𝑠𝑠 −∞
t ist die Zeitvariable, 𝜏𝜏 ist die Verschiebung auf der Zeitachse, s ist die Scale, 𝜓𝜓 ist die Wavelet
Funktion, die in diesem Algorithmus definiert ist als:
𝜓𝜓(𝑡𝑡) = (1 − 16𝑡𝑡 2 )𝑒𝑒 −8𝑡𝑡
2
2.6.3 2. SCHRITT: BERECHNUNG VON MITTELWERT UND VARIANZ
Im ersten Teil werden über die Bildung des Durchschnitts 𝑤𝑤 𝑘𝑘 𝑔𝑔 (𝑠𝑠, 𝑡𝑡) über die zugehörigen Trials
die Skalogramme für die beiden unterschiedlichen experimentellen Bedingungen berechnet:
Ng
1
� w kn (s, t)
𝑤𝑤 𝑘𝑘 𝑔𝑔 (𝑠𝑠, 𝑡𝑡) =
Ng
n=1
𝑔𝑔𝑔𝑔{1,2} steht für die beiden experimentellen Bedingungen, 𝑁𝑁𝑔𝑔 steht für die Anzahl der Trials in
der jeweiligen experimentellen Bedingung
Im zweiten Teil wird entsprechend die Varianz 𝜎𝜎 𝑘𝑘 𝑔𝑔 (𝑠𝑠, 𝑡𝑡) über alle Trials für die beiden
experimentellen Bedingungen berechnet:
𝑁𝑁𝑔𝑔
2
1
𝜎𝜎 𝑘𝑘 𝑔𝑔 (𝑠𝑠, 𝑡𝑡) =
� �𝑤𝑤 𝑘𝑘𝑘𝑘 (𝑠𝑠, 𝑡𝑡) − 𝑤𝑤 𝑘𝑘 𝑔𝑔 (𝑠𝑠, 𝑡𝑡)�
𝑁𝑁𝑔𝑔 − 1
𝑛𝑛=1
2.6.4 3. SCHRITT: BERECHNUNG DER T-STATISTIK
In diesem Schritt werden mit einer t-Statistik 𝑡𝑡 𝑘𝑘 (𝑠𝑠, 𝑡𝑡) die Unterschiede zwischen den beiden
experimentellen Bedingungen in Relation zur zusammengefassten (gepoolten) Varianz der beiden
Bedingungen gesetzt:
33
𝑡𝑡
𝑘𝑘 (𝑠𝑠,
𝑁𝑁1 𝑁𝑁2
𝑑𝑑𝑘𝑘 (𝑠𝑠, 𝑡𝑡)
𝑡𝑡) = �
𝑁𝑁1 + 𝑁𝑁2 𝜎𝜎 𝑘𝑘 𝑝𝑝𝑝𝑝 (𝑠𝑠, 𝑡𝑡)
𝑑𝑑𝑘𝑘 (𝑠𝑠, 𝑡𝑡) = 𝑤𝑤 𝑘𝑘 1 (𝑠𝑠, 𝑡𝑡) − 𝑤𝑤 𝑘𝑘 2 (𝑠𝑠, 𝑡𝑡) ist die Differenz zwischen den Skalogrammen der beiden
Bedingungen; 𝜎𝜎 𝑘𝑘 𝑝𝑝𝑝𝑝 (𝑠𝑠, 𝑡𝑡) ist ihre gepoolte Varianz.
2.6.5 4. SCHRITT: SUCHE DES MAXIMUMS IN EINEM ZEIT-FREQUENZFENSTER
In diesem Schritt wird analog zu (Bostanov & Kotchoubey, 2004) die maximale Differenz
zwischen den beiden experimentellen Bedingungen in einem Zeitfrequenzfenster gesucht, das
entsprechend der gesuchten Komponente gewählt wurde. Für die N400 reichte unser ZeitFrequenz-Fenster von 300 ms bis 800 ms und von Scale 200 bis Scale 800. Da es sich bei der
N400 um eine Komponente mit negativer Polarität handelt, wurden nur die Minima aber nicht
die Maxima der Differenz-Skalogramme in dem Zeitfenster betrachtet. Das gefundene Minimum
wird als t-Wert ausgegeben.
2.6.6 STATISTISCHE AUSWERTUNG DER CWT
Die statistische Signifikanz des Unterschiedes kann nun bei jeder Versuchsperson für jede
Elektrode über die t-Verteilung getestet werden. Die Freiheitsgrade werden dazu folgendermaßen
berechnet: Anzahl der Trials in der ersten Bedingung plus Anzahl der Trials in der zweiten
Bedingung minus zwei. Es wurde einseitig getestet. Für jeden t-Wert wird so die
Wahrscheinlichkeit für einen Typ II- Fehler berechnet, also die Wahrscheinlichkeit dafür, dass
der Unterschied zwischen den beiden Bedingungen an dieser Elektrode nur durch Zufall zu
Stande gekommen ist.
Für
die
prognostische
Vierfelder-Tafel
werden
für
jeden
Patienten
die
Irrtumswahrscheinlichkeiten der 5 Elektroden folgendermaßen zusammengefasst: Wenn die
Irrtumwahrscheinlichkeit bei mindestens einer Elektrode weniger als 1% beträgt, lautet das
Gesamturteil für diesen Patienten: „N400 tritt auf“. In allen anderen Fällen lautet das
Gesamturteil „N400 tritt nicht auf“. Die Irrtumswahrscheinlichkeit von 1% wurde nach der
Bonferroni Methode gewählt, da die Wahrscheinlichkeit bei der Betrachtung von 5 Elektroden
fünfmal so hoch ist, dass eine Elektrode ein Signifikanzniveau von p=0,05 erreicht .
34
2.7 KATAMNESE
2.7.1 DURCHFÜHRUNG
Die Daten über die Entwicklung des Zustandes der Patienten wurden im Rahmen einer
telefonischen Nachbefragung der Angehörigen gewonnen (Schertler, 2007). Diese fand zwischen
3 und 12 Jahren nach dem Ereignis statt, das zum AS geführt hatte. Durchschnittlich waren
seitdem 7 Jahre vergangen. Im Rahmen dieser Nachbefragung wurden die Koma-RemissionsSkala und der Frühreha-Barthel-Index erhoben. Wenn ein Patient bereits verstorben war, wurde
der beste vorher erreichte Zustand erfragt.
2.7.2 KOMA-REMISSIONS-SKALA (KRS)
Die Koma-Remissions-Skala ist das im deutschen Sprachraum am häufigsten verwendete
klinische Messinstrument zur Dokumentation der frühen Erholung bei Patienten mit schweren
Bewusstseinsstörungen (von Wild, et al., 2007). Die KRS hat sechs Subskalen: In der ersten
Subskala wird die Erweckbarkeit des Patienten bzw. die Fähigkeit zu gerichteter Aufmerksamkeit
dokumentiert, in der zweiten Subskala werden die motorischen Antworten des Patienten
dokumentiert, in der dritten, vierten und fünften Subskala jeweils die Reaktionen auf akustische,
visuelle und taktile Reize und in der sechsten Subskala die sprechmotorischen Artikulationen. Aus
den Subskalen kann ein Summenscore gebildet werden, der maximale erreichbare Wert ist 24
Punkte. Die vollständige KRS kann im Anhang 2 eingesehen werden.
Bei guter Erholung des Patienten stellt sich bei Verwendung der KRS schnell ein Deckeneffekt
ein. Außerdem ist die korrekte Anwendung der KRS oft schwierig für Personen, die unerfahren
bei der Anwendung neurologischer Diagnoseverfahren sind.
2.7.3 FRÜHREHA-BARTHELINDEX (FRB)
Die spätere Phase der Erholung lässt sich besser mit Hilfe des FRB dokumentieren (Schoenle,
1995). Er besteht aus dem eigentlichen Barthelindex, der die Selbstständigkeit des Patienten bei
der Verrichtung von Alltagsaktivitäten wie Körperpflege, Essen und Trinken sowie Fortbewegung
dokumentiert. Je weniger der Patient bei einer alltagsrelevanten Fähigkeit von der Unterstützung
durch andere Menschen und von Hilfsmitteln abhängig ist, desto mehr Punkte werden für diese
Fähigkeit vergeben. Der Barthelindex ist nicht speziell für die Verwendung bei schwer
hirngeschädigten Patienten optimiert und wurde daher für die speziellen Bedürfnisse dieser
35
Patienten im Rahmen der Frührehabilitation zum FRB erweitert. Beispielsweise wird hier
zusätzlich die Notwendigkeit intensiver medizinisch-pflegerischer Maßnahmen wie künstlicher
Beatmung
oder
spezieller
Wundpflege
dokumentiert,
aber
auch
Faktoren
wie
Kommunikationsfähigkeit, Orientierung und beaufsichtigungspflichtige Verhaltensstörungen.
Probleme in jedem dieser Bereiche führen zu einem Abzug von 25 oder 50 Punkten. So kann ein
Gesamtscore des FRB berechnet werden. Ein Patient kann im FRB Gesamtscores von -375 bis
100 erreichen. Der vollständige FRB kann im Anhang 2 eingesehen werden.
Im Gegensatz zur KRS kann der FRB leichter auch von Personen ohne Hintergrund in
neurologischer Diagnostik bearbeitet werden.
2.7.4 GLASGOW -OUTCOME-SCALE (GOS)
Auf der Basis der bei der telefonischen Nachbefragung erhobenen Ergebnisse der KRS und des
FRB und ggf. weiterer während des Telefongesprächs erfragter Informationen wurden die
Patienten einer der Kategorien der GOS zugewiesen (Jennett & Bond, 1975). Dabei wurden die
individuellen Profile der KRS und des FRB betrachtet und nicht nur der Gesamtscore. Wenn es
im Gespräch mit den Angehörigen nicht möglich war den gesamten KRS und den FRB zu
erheben, aber aus dem Telefongespräch hinreichende Informationen über den Zustand des
Patienten verfügbar waren, wurden Patienten auf Grund dieser Informationen einer der
Outcome-Kategorien zugewiesen.
Die 5 Outcome-Kategorien des GOS sind:
(1) Tod
(2) anhaltender vegetativer Zustand (persistent vegetative state)
(3) schwerwiegende Behinderung
(4) mittelschwere Behinderung
(5) gute Erholung
„Schwerwiegende Behinderung“, „mittelschwere Behinderung“ und „gute Erholung“ wurden für
die prognostische Vierfeldertafel als „erholt“ zusammengefasst. Hierbei wurde allerdings der beste
von den Patienten jemals erreichte Zustand betrachtet, selbst wenn diese später verstarben.
2.8 STATISTISCHE AUSWERTUNG DER VIERFELDERTAFELN
Als Indikator für die prognostische Eignung der zwei Verfahren zur Messung der N400 wurden
36
die Chancenverhältnisse (Odds Ratios) für die visuelle und die CWT Komponentenanalyse
berechnet. Mit dem Fisher-Exakt-Test wurde geprüft, ob der Zusammenhang zwischen dem
Auftreten der N400 und dem Outcome signifikant größer war als durch Zufall zu erwarten.
Gegenüber dem Chi-Quadrat-Test hat der Fisher-Exakt-Test den Vorteil, dass er auch dann
präzise Ergebnisse liefert, wenn die Anzahl der Beobachtungen in einzelnen Feldern der
Vierfeldertafel niedrig ist. Das Signifikanzniveau lag bei p=0.05.
Zusätzlich zum Chancenverhältnis wurden für die beiden Methoden der Komponentenanalyse
die Sensitivität, die Spezifität, der positive Vorhersagewert und der negative Vorhersagewert
berechnet. Über die Efficient-Score-Methode (Newcombe, 1998) wurden jeweils exakte 95%Konfidenzintervalle berechnet. Für alle Berechnungen wurden die Online-Rechner von
VassarStats verwendet (Lowry, 2001-2009). Wenn die jeweiligen Konfidenzintervalle für die
visuelle und die CWT Komponentenanalyse sich nicht überschneiden, kann mit einer
Irrtumswahrscheinlichkeit von p=0.05 davon ausgegangen werden, dass sich die beiden
Methoden in ihren Ergebnissen unterscheiden.
37
3. RESULTATE
3.1 EKP-KURVEN UND DIFFERENZSKALOGRAMME
Exemplarisch sollen hier die Ergebnisse von zwei Patienten grafisch dargestellt werden. Bei
Patient 39 stimmten alle drei Auswerter und die CWT Komponentenanalyse überein, dass eine
N400 auftritt. Bei Patient 38 wurde mit keinem der Verfahren eine N400 festgestellt.
3.1.1 PATIENT 39
In Abbildung 2 sind die die EKP-Kurven von Patient 39 dargestellt. Die Artefaktkorrektur wurde
von Auswerter 2 manuell durchgeführt, 101 Trials gingen in die Mittelung ein. Ein 15 Hz
Tiefpassfilter wurde nach der Mittelung auf die Daten angewandt. Die blaue Kurve stellt die
gemittelte Wellenform für semantisch korrekte Satzenden dar, die rote Kurve die gemittelte
Wellenform für semantisch inkorrekte Satzenden. Auf der y-Achse ist die durchschnittliche
gemessene Spannung in Mikrovolt dargestellt. Bei der Darstellung von EKPs wird die Polarität
normalerweise invertiert dargestellt, so auch in dieser Grafik. Negative Spannungen werden also
nach oben aufgetragen. Auf der x-Achse wird die Zeit seit Reizbeginn aufgetragen.
▬▬ semantisch inkorrekt
▬▬ semantisch korrekt
100 Millisekunden
+
5 Mikrovolt
ABBILDUNG 2: EKPS PATIENT 39
In den Abbildungen 3-7 sind die Differenzskalogramm für alle 5 Elektroden bei Patient 39
dargestellt. Hinweise zur Interpretation von Skalogrammen können auf Seite 29 gefunden
werden. Auch bei der CWT Analyse war das Ergebnis: „N400 tritt auf“.
38
t-Wert
t-Wert
ABBILDUNG 3: DIFFERENZSKALOGRAMM PATIENT 39 ELEKTRODE C3
ABBILDUNG 4: DIFFERENZSKALOGRAMM PATIENT 39 ELEKTRODE C4
39
t-Wert
t-Wert
ABBILDUNG 5: DIFFERENZSKALOGRAMM PATIENT 39 ELEKTRODE FZ
ABBILDUNG 6: DIFFERENZSKALOGRAMM PATIENT 39 ELEKTRODE CZ
40
t-Wert
ABBILDUNG 7: DIFFERENZSKALOGRAMM PATIENT 39 ELEKTRODE PZ
41
3.1.2 PATIENT 38
In Abbildung 8 können analog die gemittelten Wellenformen für Patient 38 eingesehen werden.
Das Urteil aller 3 Auswerter lautete hier „N400 tritt nicht auf“.
▬▬ semantisch inkorrekt
▬▬ semantisch korrekt
100 Millisekunden
+
5 Mikrovolt
ABBILDUNG 8: EKPS PATIENT 38
Ab der nächsten Seite sind in den Abbildungen 8-12 die Differenzskalogramme für alle
Elektroden von Patient 38 dargestellt. Das Ergebnis der CWT Auswertung lautete hier „N400
tritt nicht auf“.
42
t-Wert
t-Wert
ABBILDUNG 9: DIFFERENZSKALOGRAMM PATIENT 38 ELEKTRODE C3
ABBILDUNG 10 DIFFERENZSKALOGRAMM PATIENT 38 ELEKTRODE C4
43
t-Wert
t-Wert
ABBILDUNG 11 DIFFERENZSKALOGRAMM PATIENT 38 ELEKTRODE FZ
ABBILDUNG 12 DIFFERENZSKALOGRAMM PATIENT 38 ELEKTRODE CZ
44
t-Wert
ABBILDUNG 13 DIFFERENZSKALOGRAMM PATIENT 38 ELEKTRODE PZ
45
3.2 VISUELLE KOMPONENTENANALYSE
Bei 7 der 44 Patienten (16%) im AS konnte als Gesamturteil der visuellen Auswertung das
Auftreten einer N400 festgestellt werden. Die über die Intra-Klassen-Korrelation bestimmte
Beurteilerübereinstimmung betrug 0,38. Das 95%-Konfidenzintervall reicht von 0,20 bis 0,56.
Die gefundene Intra-Klassen-Korrelation war signifikant mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit von
p<0,001. Die Urteile aller drei Auswerter über das Auftreten der N400 für die einzelnen
Patienten können in Tabelle 1 eingesehen werden:
Patient
Gesamturteil
Auswerter 1
Auswerter 2
Auswerter 3
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
nein
nein
nein
ja
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
ja
nein
nein
nein
nein
ja
nein
nein
nein
nein
ja
ja
ja
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
Ja
nein
nein
nein
nein
nein
vielleicht
ja
nein
ja
nein
ja
nein
vielleicht
nein
vielleicht
nein
nein
nein
ja
ja
nein
vielleicht
nein
vielleicht
vielleicht
vielleicht
vielleicht
nein
vielleicht
ja
ja
ja
vielleicht
vielleicht
nein
nein
nein
vielleicht
nein
nein
nein
nein
nein
ja
ja
nein
vielleicht
vielleicht
nein
nein
nein
vielleicht
ja
nein
nein
vielleicht
nein
nein
nein
nein
nein
nein
vielleicht
ja
nein
nein
vielleicht
nein
vielleicht
nein
vielleicht
vielleicht
nein
ja
vielleicht
vielleicht
nein
nein
nein
nein
ja
nein
vielleicht
nein
nein
nein
nein
ja
nein
nein
vielleicht
nein
vielleicht
nein
nein
nein
ja
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
ja
nein
nein
ja
nein
ja
nein
nein
vielleicht
nein
ja
vielleicht
vielleicht
vielleicht
nein
nein
nein
nein
nein
vielleicht
nein
nein
vielleicht
nein
ja
nein
vielleicht
nein
nein
nein
TABELLE 1: VISUELLE KOMPONENTENANALYSE, EINZELURTEILE
46
3.3 CWT KOMPONENTENANALYSE
Mittels CWT Komponentenanalyse konnte bei 14 der 44 Patienten (31%) das Auftreten einer
N400 festgestellt werden. In Tabelle 2 sind für jeden Patienten das Minimum im Zeit-FrequenzFenster und die jeweiligen Irrtumswahrscheinlichkeiten für alle Elektroden angegeben.
Irrtumswahrscheinlichkeiten p<0,01 sind fett gedruckt. df gibt die Anzahl der Freiheitsgrade an:
Patient
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
N400
ja
nein
nein
nein
nein
ja
nein
nein
nein
nein
nein
nein
ja
ja
ja
ja
nein
nein
nein
nein
ja
ja
ja
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
ja
nein
ja
nein
nein
nein
nein
ja
ja
nein
nein
nein
ja
C3
t-Wert
p
-2,040 0,023
0,892 0,812
0,967 0,832
-0,675 0,250
-0,891 0,188
-2,581 0,006
-1,266 0,104
-2,380 0,011
-2,266 0,013
-1,922 0,030
1,501 0,933
-0,044 0,482
-2,698 0,004
-2,497 0,007
-2,788 0,003
-2,462 0,007
-0,910 0,182
-0,642 0,261
0,599 0,725
-0,760 0,224
-1,232 0,111
-3,241 0,001
-2,575 0,005
-1,201 0,116
-1,394 0,083
-1,605 0,056
-1,307 0,097
-1,939 0,027
1,263 0,895
-0,671 0,252
-1,439 0,076
-3,373 0,001
-1,449 0,076
-0,067 0,474
-0,089 0,465
-0,025 0,490
-1,553 0,061
-0,480 0,316
-1,886 0,031
-1,334 0,092
-0,730 0,233
-1,204 0,115
-0,028 0,489
-0,112 0,456
C4
t-Wert
p
-1,386 0,085
-0,072 0,471
-1,043 0,151
-1,043 0,150
1,104 0,863
-3,626 0,000
-1,748 0,042
-0,717 0,237
-1,056 0,147
-1,958 0,028
1,576 0,942
-1,419 0,079
1,190 0,882
-1,663 0,049
-0,278 0,391
-0,684 0,247
1,338 0,909
-2,120 0,018
-1,099 0,137
-0,135 0,446
-1,534 0,065
-2,486 0,008
-0,526 0,300
-1,241 0,108
1,138 0,872
-1,518 0,066
-1,758 0,041
-1,754 0,041
1,455 0,926
-1,379 0,086
-1,847 0,033
-2,422 0,009
-0,988 0,163
-2,381 0,010
-0,301 0,382
-0,499 0,309
-0,206 0,419
0,437 0,668
-2,695 0,004
-2,608 0,005
-1,426 0,078
1,416 0,921
-2,179 0,015
-3,027 0,002
Fz
t-Wert
p
-2,570 0,006
-1,800 0,038
-1,578 0,060
-0,716 0,238
0,508 0,693
-3,196 0,001
-1,356 0,089
-2,206 0,015
-1,493 0,069
-1,608 0,057
1,406 0,919
-1,792 0,038
-1,508 0,067
-1,121 0,132
-1,991 0,024
1,198 0,884
-0,956 0,170
-1,094 0,138
1,320 0,905
1,255 0,894
-2,051 0,022
-1,298 0,099
-1,698 0,046
-1,434 0,077
1,693 0,954
-0,729 0,234
-0,944 0,173
-2,145 0,017
1,593 0,943
-1,736 0,043
-1,382 0,084
-3,555 0,000
-1,565 0,061
-0,978 0,165
-0,951 0,172
-0,774 0,220
0,689 0,754
-1,061 0,146
0,316 0,624
-2,525 0,006
-0,590 0,278
-1,181 0,120
1,152 0,875
0,441 0,670
TABELLE 2: T-WERTE UND SIGNIFIKANZNIVEAUS FÜR ALLE ELEKTRODEN
47
Pz
t-Wert
p
-1,698 0,047
0,559 0,711
-0,971 0,168
-0,822 0,206
-1,310 0,098
-2,224 0,015
-1,041 0,150
-1,731 0,043
-1,326 0,094
1,011 0,842
1,342 0,909
-0,404 0,344
-1,038 0,151
-0,819 0,207
-2,324 0,011
-2,203 0,014
-1,393 0,083
-1,100 0,137
-0,708 0,240
0,538 0,704
-1,983 0,026
-3,272 0,001
-1,109 0,135
-1,141 0,128
-2,291 0,012
-1,037 0,151
-0,668 0,253
-2,023 0,023
1,182 0,880
-1,057 0,147
-1,528 0,064
-3,273 0,001
-1,633 0,053
-1,806 0,037
-0,311 0,379
-0,850 0,198
-0,755 0,226
-1,856 0,034
-1,896 0,030
-2,093 0,019
-0,199 0,421
-0,470 0,319
-0,582 0,281
-3,144 0,001
Cz
t-Wert
p
-2,530 0,007
-0,534 0,297
-0,753 0,227
-0,527 0,300
-1,471 0,073
-1,970 0,026
-0,791 0,215
-1,127 0,131
-0,829 0,204
-1,591 0,059
0,978 0,835
-0,707 0,241
-1,119 0,133
-2,565 0,006
-1,394 0,083
-0,113 0,455
-0,704 0,241
0,035 0,514
0,108 0,543
0,431 0,667
-2,672 0,005
-2,781 0,003
-1,295 0,099
-1,713 0,044
-1,801 0,037
-1,145 0,127
-1,145 0,127
-1,955 0,027
-2,048 0,022
-0,777 0,220
-1,240 0,108
-2,541 0,007
-0,820 0,207
-2,439 0,008
-0,382 0,352
-1,646 0,051
-1,110 0,135
0,731 0,766
-1,804 0,037
-1,694 0,046
-0,897 0,185
-0,882 0,190
1,047 0,852
-2,535 0,007
df
81
76
64
118
63
68
94
121
121
58
195
112
146
165
152
196
197
122
124
165
70
74
159
192
176
109
139
117
99
75
149
72
77
96
72
173
127
63
99
176
195
176
190
55
3.4 KATAMNESE
Zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung waren 19 von 44 Patienten (43%) verstorben (GOS 1).
Bei 14 Patienten (32%) hatte sich der Bewusstseinszustand nicht oder nur minimal verbessert
(GOS 2). Sieben der Patienten (16%) waren bei Bewusstsein aber schwerwiegend behindert
(GOS 3) und 4 der Patienten (9%) waren mittelschwer behindert (GOS 4). Kein Patient hatte
sich vollständig erholt (GOS 5). Lediglich einer der Patienten war nach anfänglicher Erholung
verstorben. Zusammen mit diesem Patienten hatten sich nach unserem Kriterium also 12 der
Patienten (27%) erholt.
In Tabelle 3 ist für jeden Patienten der zeitliche Abstand vom verursachenden Ereignis bis zur
Nachbefragung, der beste erreichte Wert auf der Koma-Remissions-Skala (KRS), dem FrührehaBarthelindex (FRB) und der Glasgow-Outcome-Skala (GOS) sowie das Gesamt-Outcome
aufgeführt:
Patient
nach
Jahren
verstorben
KRS
FRB
GOS
erholt
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
10
3
4
5
9
10
11
8
5
4
5
6
12
9
7
7
5
10
10
7
5
5
10
4
12
10
9
6
7
9
6
3
4
6
12
nein
ja
ja
nein
ja
nein
ja
ja
nein
nein
ja
ja
ja
ja
nein
ja
ja
ja
ja
nein
nein
nein
nein
nein
ja
ja
ja
nein
nein
ja
nein
nein
ja
nein
ja
10
6
4
24
7
22
10
5
19
9
9
k.A.
6
3
k.A.
6
8
k.A.
k.A.
20
9
24
16
4
12
2
9
7
13
8
9
24
7
9
6
-125
-175
-125
10
-75
-70
-75
-125
-20
-75
-125
k.A.
k.A.
-125
k.A.
-75
-125
k.A.
k.A.
-225
-75
0
-75
-125
-125
-125
-125
-75
-120
-125
-175
105
-125
-75
-125
2
2
2
4
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
4
3
2
3
2
2
2
2
2
2
4
2
2
2
nein
nein
nein
ja
nein
ja
nein
nein
ja
nein
nein
nein
nein
nein
ja
nein
nein
nein
nein
ja
nein
ja
ja
nein
ja
nein
nein
nein
nein
nein
nein
ja
nein
nein
nein
48
Patient
nach
Jahren
verstorben
KRS
FRB
GOS
erholt
36
37
38
39
40
41
42
43
44
5
8
4
3
7
12
4
12
5
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
nein
7
24
9
24
12
8
10
10
9
-50
-5
-175
-40
-100
-125
-70
-125
-75
2
3
2
4
3
2
2
2
2
nein
ja
nein
ja
ja
nein
nein
nein
nein
TABELLE 3: OUTCOME
49
3.5 PROGNOSTISCHE VIERFELDERTAFELN
Die folgenden Vierfeldertafeln fassen die Resultate der visuellen Komponentenanalyse bzw. der
CWT Komponentenanalyse zusammen:
ja
nein
Summe
N400
erholt
ja
nein
5
2
7
30
12
32
Summe
7
37
44
ja
nein
Summe
erholt
ja
nein
7
7
5
25
12
32
N400
TABELLE 4: VISUELLE AUSWERTUNG
Summe
14
30
44
TABELLE 5: CWT AUSWERTUNG
In Abbildung 2 und 3 werden diese Ergebnisse grafisch dargestellt:
█ erholt
█ nicht erholt
70%
70%
60%
60%
50%
50%
40%
40%
30%
30%
20%
20%
10%
10%
0%
0%
-10%
N400 ja
N400 nein
ABBILDUNG 2: VISUELLE AUSWERTUNG
-10%
N400 ja
N400 nein
ABBILDUNG 3: CWT AUSWERTUNG
Der Zusammenhang zwischen dem Auftreten der N400 und der Erholung des Patienten konnte
für beide Auswertungsmethoden bestätigt werde: der Fisher-Exakt-Test für die visuelle
Auswertung war signifikant mit p=0,01; für die CWT Auswertung mit p=0,032.
In der folgenden Tabelle werden für beide Arten der Auswertung das Chancenverhältnis (Odds
Ratio), die Sensitivität, die Spezifität, der positive Vorhersagewert und der negative
Vorhersagewert angegeben.
Das Chancenverhältnis ist eine statistische Maßzahl für den Zusammenhang zwischen dem
Auftreten der N400 und der Erholung der Patienten. Das Chancenverhältnis gibt an, wie viel
größer die Chance (Quote) sich wieder zu erholen für einen Patienten ist, der eine N400
aufweist, im Vergleich zu einem Patienten ohne N400.
50
Die Sensitivität ist die Wahrscheinlichkeit dafür, dass Patienten, die sich erholen auch eine N400
aufweisen. Die Spezifität gibt an, mit welcher Wahrscheinlichkeit bei Patienten, die sich nicht
erholen, auch keine N400 auftritt.
Der positive Vorhersagewert gibt an, wie groß die Wahrscheinlichkeit für einen Patienten ist sich
wieder zu erholen, wenn bei ihm eine N400 festgestellt werden konnte. Der negative
Vorhersagewert ist die Wahrscheinlichkeit dafür, dass sich ein Patient nicht erholt, wenn bei ihm
keine N400 festgestellt werden konnte.
visuelle Auswertung
CWT Auswertung
Wert
95%-Konfidenzintervall
Wert
95%-Konfidenzintervall
Chancenverhältnis
10,71
1,71 bis 67,10
5,00
1,21 bis 20,71
Sensitivität
0,42
0,17 bis 0,71
0,58
0,29 bis 0,84
Spezifität
0,94
0,78 bis 0,99
0,78
0,60 bis 0,90
positiver Vorhersagewert
0,71
0,30 bis 0,95
0,50
0,24 bis 0,76
negativer Vorhersagewert
0,81
0,64 bis 0,91
0,83
0,65 bis 0,94
TABELLE 6: CHANCENVERHÄLTNIS, SENSITIVITÄT, SPEZIFITÄT, POSITIVER UND NEGATIVER VORHERSAGEWERT
Die Konfidenzintervalle für alle Werte überschneiden sich beim Vergleich zwischen beiden
Auswertungsmethoden, es konnten also keine signifikanten Unterschiede zwischen den
Methoden festgestellt werden. Allerdings unterscheidet sich bei der visuellen Auswertung die
Sensitivität der Prognose signifikant von der Spezifität.
51
4. DISKUSSION
4.1 ZUR FRAGESTELLUNG
Im Rahmen dieser Arbeit wurde das Auftreten der N400 bei Patienten im AS mit zwei
unterschiedlichen Auswertungsmethoden untersucht. Die erste Frage war, ob und wenn ja wie
viele der Patienten eine intakte N400 aufwiesen.
Weiterhin wurde die prognostische Bedeutung des Auftretens der N400 für den weiteren Verlauf
des AS untersucht. Die Frage war hier, ob Patienten mit einer intakten N400 bessere Chancen
hätten sich zu erholen als Patienten, bei denen keine N400 festgestellt werden konnte.
Im dritten Teil wurden die beiden Auswertungsmethoden verglichen. Es wurde untersucht, ob
sich die visuelle Auswertung und die Auswertung mittels CWT in ihrer prognostischen Eignung
unterscheiden.
4.1.1 AUFTRETEN DER N400
Mittels visueller Auswertung konnte bei 7 der 44 Patienten im AS das Auftreten einer N400
festgestellt werden, mittels CWT Auswertung bei 14 von 44 Patienten. Welche Schlüsse lassen
sich daraus für den einzelnen Patienten ziehen, bei dem eine N400 festgestellt werden kann? Vor
dem Hintergrund der in Kapitel 1.8.4.3 präsentierten Forschungsergebnisse lassen sich folgende
Aussagen treffen: Das Auftreten einer N400 bei einem Patienten ist ein Indikator dafür, dass
semantisch inkorrekte Satzenden vom Gehirn des Patienten anders verarbeitet werden als
semantisch korrekte Satzenden. Um diese Unterscheidung treffen zu können, müssen zentrale
Funktionen des semantischen Sprachverständnisses bei diesem Patienten erhalten sein. Nach der
kontextuellen Integrationstheorie der N400 hat das Gehirn des Patienten bei einem Satz mit
semantisch inkorrektem Ende erfolgreich aus der Analyse der ersten vier Worte einen
semantischen Kontext aufgebaut und das letzte Wort des Satzes dann als abweichend erkannt.
Aber kann man davon sprechen, dass der Patient den entsprechenden Satz auch „verstanden“ hat?
Wenn eine korrekte Identifikation der logischen Aussagestruktur eines Satzes und eine bewusste
Repräsentation der Satzbedeutung notwendige Bedingungen für das Verständnis eines Satzes
sind, lässt sich diese Schlussfolgerung nicht alleine auf der Basis des Auftretens der N400 ziehen.
Wie bereits berichtet, ist die N400 „blind“ für logische Operatoren wie z.B. Negationen: Der
Satz: „Ein Pudel ist ein Fisch.“ würde genauso eine N400 auslösen, wie der Satz „Ein Pudel ist
52
kein Fisch.“. Dass das Auftreten einer N400 auch ohne bewusste Verarbeitung eines Reizes
möglich ist, zeigt die Tatsache, dass eine N400 auch bei Patienten im non-REM Schlaf
festgestellt werden kann.
Allerdings ist es möglich aus dem Auftreten einer N400 Rückschlüsse auf die Intaktheit
komplexer kortikaler Verarbeitung zu ziehen. Wie bereits berichtet, ist eine weitgehend erhaltene
Funktionalität des linken temporalen Kortex und der linken temporoparietalen Übergangszone
notwendig für das Entstehen einer N400. Damit ist die N400 ein Indikator für erhaltene
komplexe kortikale Verarbeitung in diesen multimodalen Assoziationsarealen.
Welche Schlüsse lassen sich aber ziehen, wenn bei einem Patienten keine N400 festgestellt
werden kann? Kann ein intaktes semantisches Sprachverständnis bei einem Patienten ohne N400
ausgeschlossen werden? Ein erster Hinweis darauf, dass dieser Schluss nicht gerechtfertigt wäre, ist
die Beobachtung, dass in einigen Fällen auch bei gesunden, voll bewussten und
kommunikationsfähigen Probanden keine N400 festgestellt werden kann (Kotchoubey, 2005).
Verschiedene Faktoren können außerdem dazu führen, dass die Fähigkeiten von Patienten im AS
unterschätzt werden. Ein zentrales Problem ist die Schwierigkeit sicher zu stellen, dass das Arousal
der Patienten während der gesamten Untersuchung optimal ist. In der klinischen Praxis kommt
es immer wieder vor, dass Patienten mit Bewusstseinsstörungen in einer entspannten Situation
mit emotionaler, persönlich ansprechender Stimulation Fähigkeiten zeigen, die im Kontext einer
normalen klinischen Untersuchungssituation nicht beobachtet werden können. So ist vermutlich
auch für Patienten im AS eine normale EKP Untersuchung nicht das optimale Umfeld, um ihre
kognitiven Fähigkeiten zu demonstrieren. Auch formbedingte Schwankungen im Arousal können
dazu führen, dass zum Messzeitpunkt keine N400 abgeleitet werden kann, obwohl der Patient zu
einem anderen Zeitpunkt eine N400 gezeigt hätte.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass das Auftreten einer N400 als Indikator für ein
teilweise
intaktes
semantisches
Sprachverständnis
und
für
komplexe
kortikale
Informationsverarbeitung geeignet ist, aber keinen direkten Rückschluss darauf ermöglicht, ob
der Patient bewusst Sprache verarbeitet.
4.1.2 PROGNOSTISCHE BEDEUTUNG DER N400
Sowohl mit Hilfe der visuellen als auch mit der CWT Komponentenanalyse konnte erstmalig ein
prognostischer Zusammenhang zwischen dem Auftreten der N400 und der Erholung des
53
Patienten festgestellt werden, und damit die prognostische Eignung der N400 für Patienten im
AS bestätigt werden. Das Chancenverhältnis von 10,71 bei der visuellen Auswertung sagt aus,
dass die Chance sich zu erholen für Patienten mit intakter N400 in dieser Studie mehr als
zehnmal so hoch war wie für die Patienten ohne N400. Dementsprechend war bei Analyse
mittels CWT die Chance sich zu erholen für Patienten mit erhaltener N400 fast sechsmal so hoch
wie bei Patienten ohne N400. Allerdings muss man bei der Generalisierung dieser Ergebnisse für
die Untersuchung weiterer Patienten beachten, dass die Konfidenzintervalle bei beiden Methoden
sehr groß waren und es daher schwierig ist auszusagen, wie viel besser das Chancenverhältnis für
eine Erholung bei einem weiteren untersuchten Patienten genau wäre, der eine intakte N400
zeigt. Durch die Untersuchung einer größeren Anzahl von Patienten könnte das
Konfidenzintervall verkleinert werden und damit nicht nur die Aussage getroffen werden, dass die
Chance eines Patienten mit intakter N400 höher ist sich zu erholen, sondern es könnte auch
genauer quantifiziert werden, um welchen Faktor diese Chance höher ist, als es auf der Basis
allein dieser Studie möglich ist.
Auf Grund der großen Konfidenzintervalle ist es ebenfalls schwierig präzise Aussagen über
Sensitivität, Spezifität, positiven und negativen Vorhersagewert der Prognose zu machen. Der
einzige signifikante Unterschied innerhalb der beiden Auswertungsverfahren besteht hier
zwischen der Sensitivität und Spezifität der visuellen Auswertung: Die Spezifität der Prognose ist
größer als die Sensitivität der Prognose. Das bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit bei der
visuellen Auswertung ein schlechtes Outcome eines Patienten korrekt vorherzusagen höher ist als
die Wahrscheinlichkeit ein positives Outcome korrekt vorherzusagen. Auch bei der CWT
Computeranalyse ist eine in diese Richtung gehende Tendenz vorhanden.
4.1.3 VERGLEICH ZWISCHEN VISUELLER- UND CWT KOMPONENTENANALYSE
Beim Vergleich der beiden Methoden der Komponentenanalyse konnten keine Unterschiede
zwischen den beiden Verfahren festgestellt werden; weder beim Chancenverhältnis, noch bei
Spezifität, Sensitivität, positivem und negativem Vorhersagewert. Beide Verfahren waren zur
Prognose des Outcome geeignet. Somit konnte sich keines der beiden Verfahren gegenüber dem
anderen Verfahren als prognostisch überlegen durchsetzen.
Somit ist es möglich sich aus pragmatischen Gründen für ein Verfahren der Komponentenanalyse
zu entscheiden. Im klinischen Alltag wäre es sehr aufwendig für die Beurteilung jeder EKP54
Messung drei geschulte Beurteiler einzusetzen. Somit wäre die computerbasierte Analyse mittels
CWT
wahrscheinlich
weniger
aufwendig.
Während
das
Urteil
des
verwendeten
Computerprogramms aber lediglich auf der Analyse der Differenz-Skalogramme einzelner
Elektroden basiert, kann ein menschlicher Auswerter im Gegensatz zum hier verwendeten
Computerprogramm mehrere unterschiedliche Aspekte eines gegebenen EKP Datensatzes
individuell gegeneinander abwägen. Darum könnte das Urteil eines geschulten menschlichen
Auswerters die Ergebnisse einer CWT Computeranalyse optimal ergänzen.
4.2 W EITERFÜHRENDE ÜBERLEGUNGEN
4.2.1 BEURTEILERÜBEREINSTIMMUNG BEI DER VISUELLEN AUSWERTUNG
Die Übereinstimmung der drei Beurteiler bei der visuellen Auswertung war mit einem InterKlassen-Korrelationskoeffizienten von 0,38 zwar signifikant, aber dennoch gering. Eine hohe
Beobachterübereinstimmung war aber auch nicht primäres Ziel der visuellen Auswertung. Unser
zentrales Anliegen war es die standardisierte computergestützte Auswertung mit den individuellen
Auswertungsverfahren der menschlichen Auswerter zu kontrastieren. Die unterschiedlichen
Auswertungsverfahren
der
Beurteiler
sollten
explizit
zugelassen
werden,
damit
das
Gesamtergebnis nicht nur eine einzige Auswertungsstrategie reflektiert, sondern die gesammelte
Expertise der drei Beurteiler. Es wäre sicher möglich gewesen durch eine klare Standardisierung
des visuellen Auswertungsverfahrens die Beurteilerübereinstimmung zu erhöhen, aber dieser
Gewinn an Reliabilität hätte möglicherweise durch einen Verlust an prognostischer Validität
erkauft werden müssen.
4.2.2 OPTIMIERUNG DES SCHWELLENKRITERIUMS
Das Gesamturteil, ob bei einem Patienten eine N400 auftrat oder nicht, wurde bei beiden
Auswertungsverfahren durch die Integrationen mehrerer Einzelinformationen getroffen, die auf
Grund von theoretischen und statistischen Überlegungen zu einer Gesamtinformation
zusammengefasst wurden.
So wurden bei der visuellen Auswertung nach einem klar definierten Verfahren die Einzelurteile
der Auswerter zu einem Gesamturteil zusammengefasst und bei der CWT Auswertung die
Irrtumswahrscheinlichkeiten für das Differenz-Skalogramm der einzelnen Elektroden. Für die
experimentelle Testung einer Hypothese ist es notwendig sich im vor der Durchführung des
55
Experimentes für ein spezifisches theoretisch begründetes Verfahren zur Bestimmung des
Gesamturteils zu entscheiden. In unserem Fall also ein bestimmtes Schwellenkriterium zu wählen,
ab dem die Einzelinformationen zu einem Urteil „N400 tritt auf“ oder „N400 tritt nicht auf“
zusammengefasst werden. Bei der CWT Auswertung wäre dieses Kriterium beispielsweise, wie
viele Elektroden mit welcher Irrtumswahrscheinlichkeit eine negative Differenz der Skalogramme
indizieren müssen, damit vom Auftreten einer N400 ausgegangen werden kann.
Es ist offensichtlich, dass ein auf Grund theoretischer Überlegungen im Vorhinein gewähltes
Schwellenkriterium nicht notwendigerweise das Kriterium sein muss, das eine optimale Prognose
ermöglicht.
Es ist
aber möglich
für einen Datensatz ein
prognostisch optimales
Schwellenkriterium ermitteln. Wenn sich dieses Kriterium stark vom ursprünglich gewählten
Kriterium unterscheidet, wäre es gerechtfertigt, das neue Kriterium bei weiteren Experimenten
auf seine prognostische Eignung zu testen. Wenn das neue Kriterium dabei bessere Prognosen
ermöglicht als das ursprüngliche Kriterium, ist es empfehlenswert das neuere Kriterium bei
weiteren prognostischen Untersuchungen zu verwenden.
Eine Möglichkeit ein optimales Schwellenkriterium zu ermitteln ist die Erstellung einer ReceiverOperator-Characterstics (ROC) Kurve (Fawcett, 2004). Bei dieser Analyse wird das
Schwellenkriterium eines prognostischen Verfahrens variiert und die Veränderungen der Qualität
der Prognose werden im zweidimensionalen ROC-Raum dargestellt. Auf der y-Achse dieses
Raums wird dabei die Sensitivität bei Verwendung eines bestimmten Schwellenwertes dargestellt,
also in unserem Fall die Wahrscheinlichkeit, dass bei einem Patienten, der sich erholt hat, auch
eine N400 festgestellt wird. Die Position auf der x-Achse stellt die Spezifität bei Verwendung des
entsprechenden Schwellenkriteriums dar, allerdings in umgekehrter Skalierung (also als 1Spezifität), so dass niedrige Werte für eine hohe Spezifität stehen und hohe Werte für eine
niedrige Spezifität stehen. Je höher der Wert auf der x Achse ist, desto höher ist in unserem Fall
also die Wahrscheinlichkeit, dass bei einem Patient, der sich nicht erholt hat, trotzdem eine N400
festgestellt wird. Jeder Schwellenwert eines prognostischen Verfahrens lässt sich so als Punkt in
diesem ROC- Raum darstellen. Durch die Veränderung des Schwellenwerts werden so
verschiedene Punkte im ROC-Raum generiert, die zu einer ROC- Kurve interpoliert werden
können.
In Grafik 14 wurde mit dem Programm JLABROC4 (Eng, 2007) die ROC Kurve für die
56
verschiedenen Schwellenkriterien dargestellt, die auf der Irrtumswahrscheinlichkeit der Elektrode
mit der höchsten Differenz zwischen den Skalogrammen beruhen. Die Punkte für drei
ausgewählte Schwellenkriterien sind auf der ROC-Kurve markiert. Die schwarze gestrichelte
Diagonale illustriert zum Vergleich das prognostische Ergebnis einer zufälligen Ratestrategie.
1
Schwellenwert:
▲ p<0,003
▲ p<0,01
▲ p<0,05
0,9
Sensitivität
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
1-Spezifität
ABBILDUNG 14: ROC KURVE
Das gelbe Dreieck repräsentiert den Schwellenwert von p<0,01, der in dieser Studie auf Grund
von statistischen Überlegungen verwendet wurde. Die beiden anderen Dreiecke symbolisieren
andere mögliche Schwellenwerte. Wie man sieht sind Sensitivität und Spezifität wechselseitig
voneinander abhängig. Wenn eine höhere Sensitivität der Prognose erwünscht ist, kann man
daher ein weniger restriktives Kriterium bei der Bestimmung des Gesamturteils aus den Urteilen
der einzelnen Auswerter verwenden, da dann die Wahrscheinlichkeit geringer ist, dass eine bei
einem erholten Patienten vorhandene N400 nicht erkannt wird. Eine solche Veränderung des
Schwellenkriteriums kann aber dazu führen, dass die Spezifität der Prognose sinkt, wenn dadurch
auch bei Patienten, die sich nicht erholt haben, eine N400 festgestellt wird.
Es ist also möglich mit Hilfe einer ROC-Kurve ein Schwellenkriterium auszuwählen, das ein für
die entsprechende Anwendung optimales Sensitivität-Spezifität-Verhältnis hat. Durch Vergleich
der verschiedenen ROC-Kurven können außerdem unterschiedliche Prognoseverfahren
verglichen werden. So wäre es im Fall der CWT-Auswertung beispielsweise möglich das
Schwellenkriterium nicht auf der Basis einer Elektrode zu definieren, sondern auf dem
Durchschnittswert mehrerer Elektroden.
57
Mit dieser Methode kann man für den gegebenen Datensatz ein optimales Schwellenkriterium
finden. Es sollte dann an einem neuen Datensatz empirisch geprüft werden, ob dieses Kriterium
tatsächlich eine bessere Prognose ermöglicht.
4.3 RESÜMEE UND AUSBLICK
Diese Studie konnte einen Beitrag zur konvergierenden Evidenz liefern, dass es Patienten im AS
gibt, die zur komplexen kortikalen Verarbeitung von Reizen aus ihrer Umwelt fähig sind.
Außerdem konnte bestätigt werden, dass die Messung von ereigniskorrelierten Potentialen ein
vielversprechender Ansatz zur Prognose der Erholung von Patienten im AS ist. Eine Prognose ist
nicht nur auf der Basis einer visuellen Auswertung der Daten durch menschliche Auswerter
möglich, sondern auch durch ein objektives computergestütztes Verfahren, das für die
Auswertung der EEG-Information bei einzelnen Patienten im AS optimiert ist. Möglicherweise
lässt sich die Prognose durch dieses Verfahren über die Ermittlung eines optimalen
Schwellenkriteriums noch verbessern.
Während die Relevanz eines solchen Verfahrens für die Prognose von Patienten im AS
offensichtlich ist, ist fragwürdig, inwieweit die Messung von EKPs einen Beitrag zur Diagnose des
AS leisten kann. Auf der Basis der präsentierten Forschungsergebnisse aus verschiedenen Studien
geht hervor, dass bei manchen Patienten, die in ihrem Verhalten keinerlei Hinweise auf eine
bewusste Wahrnehmung ihrer Umwelt oder auf willentliches Handeln zeigen, ein breites
Spektrum an unterschiedlichen Fähigkeiten zur komplexen kortikalen Verarbeitung von Reizen
festgestellt werden kann. In unserer Studie konnte beispielsweise gezeigt werden, dass bei
manchen Patienten mit der Diagnose AS wichtige Teile des semantischen Sprachverständnisses
intakt sind. Das zweite Kriterium der Konsens-Definition des AS (The Multi-Society Task Force
on PVS, 1994a) besagt jedoch, dass bei Patienten im AS keine Anzeichen von Sprachverständnis
vorhanden sein dürfen. Wie kann man Patienten mit einer intakten N400 diagnostisch
einordnen? Handelt es sich um Patienten im AS, die atypische EKPs zeigen oder um
fehldiagnostizierte Patienten, die eigentlich dem MCS zugeordnet werden müssten?
Die erste Möglichkeit diese Frage zu beantworten wäre der Hinweis darauf, dass das AS auf
Grund der klinischen Beobachtung definiert ist und daher die Ergebnisse von EKPUntersuchungen und bildgebenden Verfahren nicht relevant für die diagnostische Einordnung
des Patienten sind. Das Problem hierbei ist zu begründen, wieso Informationen über einen
58
Patienten, die nicht über klinische Beobachtung des Patienten gewonnen wurden, irrelevant für
die Diagnose des AS sein sollen. Die Beschränkung der Definition des AS auf klinisch
beobachtbares Verhalten beruht ja gerade darauf, dass andere Kriterien zur Diagnose des AS lange
nicht verfügbar waren.
Die zweite Möglichkeit ist zu argumentieren, dass die Form von Sprachverständnis, die eine
N400 demonstriert, unzureichend ist um damit die Konsens-Definition zu erfüllen. Die
Schwierigkeit hierbei ist zu definieren, ab welcher Schwelle Sprachverständnis relevant für die
Diagnose des AS ist. Eine Möglichkeit wäre, lediglich bewusstes Sprachverständnis als
diagnostisch relevant zuzulassen. Da die N400 auch bei schlafenden Patienten gemessen werden
kann, ist sie definitiv kein Indikator für bewusstes Sprachverständnis. Das Problem hierbei ist,
dass Bewusstsein ein subjektives Phänomen ist und es damit auch bei der klinischen Beobachtung
problematisch ist zwischen bewusstem und nicht-bewusstem Sprachverständnis zu unterscheiden.
Ein eindeutiger Beweis dafür, dass ein Patient bewusst Sprache versteht, wäre, wenn man
konsistent mit ihm kommunizieren kann. In diesem Fall wäre er aber nach der Defintion der
Aspen Neurobehavioral Conference Workgroup (Giacino, et al., 2002) bereits nicht einmal mehr
im MCS.
Eine dritte Möglichkeit ist, dass Sprachverständnis möglicherweise kein gutes Kriterium ist, um
zwischen AS und MCS zu unterscheiden. Dafür ließe sich auf der Grundlage argumentieren, dass
im Widerspruch zur Alltagsintuition zentrale Teile des semantischen Sprachverständnisses auch
ohne Bewusstsein funktionieren können (Koutchoubey, 2005).
Nach unserem Grundverständnis sollte die Diagnose des AS nur Patienten erfassen, die nicht bei
Bewusstsein sind. Diese Vorstellung geht natürlich davon aus, dass Bewusstsein ein Phänomen
ist, das entweder vorhanden oder nicht vorhanden ist. Es ist allerdings durchaus plausibel, dass es
komplexe Übergangsphänomene zwischen Bewusstlosigkeit und Bewusstsein gibt. Damit hängt
die Antwort auf die oben gestellten Fragen letztendlich von der weiteren begrifflichen und
empirischen Erforschung des Begriffs „Bewusstsein“ ab.
Für die meisten Menschen ist aber intuitiv klar, dass ein Patient, der komplexe Instruktionen
versteht und entsprechend umsetzt, bei Bewusstsein ist und willentlich handelt. Es ist möglich auf
ähnliche Art Patienten zu erkennen, die zwar bei Bewusstsein sind, eine Instruktion aber nicht in
beobachtbares Verhalten umsetzen können. Denn nicht nur über die Beobachtung von Verhalten
59
lässt sich feststellen, ob eine Instruktion verstanden und ausgeführt wurde, sondern auch mit
Hilfe von EKPs. Dies ist möglich, weil die P300 sensitiv für die Aufgabenrelevanz eines Reizes ist.
Wenn die Instruktion, einen bestimmten Reiz zu zählen verstanden und ausgeführt wurde, kann
man eine P300 auf die gezählten Reize feststellen. Wenn die Instruktion hinreichend komplex ist
und bei gesunden Probanden gezeigt wurde, dass sie wirklich nur dann eine P300 auf die
entsprechenden Reize zeigen, wenn sie die Instruktion verstanden haben und diese korrekt
ausführen, dann muss man bei einem Patienten im AS, der instruktionsgemäß eine P300 zeigt,
davon ausgehen, dass er ebenfalls die Instruktion versteht und sie ausführt. Dies wäre ein klarer
Hinweis darauf, dass dieser Patient bei Bewusstsein ist und dies nur nicht in beobachtbares
Verhalten umsetzen kann. Somit wäre ein solches EKP-Paradigma definitiv dazu geeignet, eine
Aussage darüber zu machen, ob ein Patient bei Bewusstsein ist und damit wäre es hilfreich bei der
Diagnose des AS.
60
5. ZUSAMMENFASSUNG
Diese Arbeit soll einen Beitrag dazu leisten zwei Fragen zu beantworten, die von zentraler
Relevanz für den Umgang mit einem Patienten im Wachkoma sind: Was kann der Patient von
seiner Umwelt wahrnehmen? Wird er sich wieder erholen?
In der neueren Literatur findet sich konvergierende Evidenz dafür, dass manche Patienten im AS
erstaunliche Fähigkeiten zu komplexer kortikaler Informationsverarbeitung aufweisen können.
Weiterhin gibt es Hinweise darauf, dass Patienten, deren kortikale Informationsverarbeitung
teilweise intakt ist, eine bessere Chance haben, sich wieder zu erholen.
Im Rahmen diese Studie soll das semantische Sprachverständnis von Patienten im Wachkoma
untersucht werden. Dazu werden Sätze mit semantisch inkorrektem Ende und Sätze mit
semantisch korrektem Ende präsentiert und die Unterschiede in der elektrokortikalen
Reizantwort untersucht. Bei gesunden Probanden führen semantisch inkorrekte Satzenden zum
Auftreten einer Komponente des ereigniskorrelierten Potentials (EKP), die als N400 bezeichnet
wird.
Wir untersuchen, ob das Auftreten der N400 auch bei manchen Patienten im Wachkoma
festgestellt werden kann und ob diese Patienten eine bessere Chance haben sich wieder zu
erholen. Dabei vergleichen wir zwei Verfahren zur Erkennung der N400 und zwar die visuelle
Beurteilung der gemittelten Wellenformen durch drei geschulte menschliche Auswerter und eine
Form der computergestützten automatisierten Auswertung, die auf einer Zeit-Frequenz
Repräsentation des ereigniskorrelierten Signal beruht. Diese Zeit-Frequenz-Repräsentation wird
durch eine Form der kontinuierlichen Wavelet-Transformation (CWT) erzeugt. Die Ergebnisse
werden in Form von prognostischen Vierfelder-Tafeln dargestellt, so dass verschiedene
prognostische Kennwerte berechnet und verglichen werden können.
Mittels visueller Auswertung konnte bei 7 von 44 Patienten das Auftreten einer N400 festgestellt
werden, mit der computerbasierten Auswertung bei 14 Patienten. Es konnte also bestätigt
werden, dass bei manchen Patienten das semantische Sprachverständnis teilweise erhalten sein
muss. Beide Verfahren waren außerdem zur Prognose der Erholung der Patienten geeignet. Die
beiden Auswertungsverfahren unterschieden sich in ihrer prognostischen Eignung aber nicht
signifikant voneinander.
Diese Ergebnisse unterstützen die konvergierende Evidenz dafür, dass manche Patienten im
61
Wachkoma erstaunliche kognitive Fähigkeiten besitzen. Außerdem konnte erstmalig der
prognostische Nutzen der N400 für Patienten im Wachkoma experimentell gezeigt werden. Dies
ist weiterer Hinweis darauf, dass EKPs auch im klinischen Alltag zur Prognose geeignet sein
könnten. Da keines der beiden Auswertungsverfahren sich als überlegen erweisen konnte, können
pragmatische Gründe den Ausschlag für die Auswahl des verwendeten Verfahrens geben.
Ob die Messung der N400 auch zur Diagnose von Wachkoma verwendet werden kann, ist
fragwürdig, da es nicht möglich ist aus dem Auftreten der N400 bei einem Patienten zu
schließen, ob dieser Patient bei Bewusstsein ist. Wahrscheinlich ist aber ein anderes hier
vorgestelltes EKP-Paradigma dazu geeignet.
62
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67
ANHANG
ANHANG 1: PATIENTENÜBERSICHT
In Tabelle 7 werden die wichtigsten Informationen und Ergebnisse für die einzelnen Patienten aus der gesamten Arbeit zusammengefasst:
Messung
Outcome
Geschlecht
nach
Jahren
verst.
KRS
Score
FRB
Score
N400 CWT-Auswertung
Ätiologie
1
hypoxisch
32
weiblich
2
10
nein
10
-125
2
nein
nein
vielleicht
nein
nein
ja
0,023
0,085
0,006
0,047
0,007
2
traumatisch
29
männlich
4
3
ja
6
-175
2
nein
nein
ja
nein
nein
nein
0,812
0,471
0,038
0,711
0,297
3
traumatisch
50
männlich
3
4
ja
4
-125
2
nein
nein
nein
vielleicht
nein
nein
0,832
0,151
0,060
0,168
0,227
4
Hirntumor
34
weiblich
8
5
nein
24
10
4
ja
ja
ja
ja
ja
nein
0,250
0,150
0,238
0,206
0,300
5
Hirnödem
44
weiblich
4
9
ja
7
-75
2
nein
nein
nein
nein
nein
nein
0,188
0,863
0,693
0,098
0,073
6
traumatisch
24
männlich
3
10
nein
22
-70
3
ja
nein
ja
nein
nein
ja
0,006
0,000
0,001
0,015
0,026
7
traumatisch
28
männlich
2
11
ja
10
-75
2
nein
nein
nein
vielleicht
nein
nein
0,104
0,042
0,089
0,150
0,215
8
Meningoenzephalitis
55
weiblich
3
8
ja
5
-125
2
nein
nein
vielleicht
nein
nein
nein
0,011
0,237
0,015
0,043
0,131
9
traumatisch
17
männlich
3
5
nein
19
-20
3
ja
nein
nein
nein
nein
nein
0,013
0,147
0,069
0,094
0,204
10
hypoxisch
48
weiblich
3
4
nein
9
-75
2
nein
nein
vielleicht
nein
nein
nein
0,030
0,028
0,057
0,842
0,059
11
hypoxisch
67
männlich
2
5
ja
9
-125
2
nein
nein
nein
nein
nein
nein
0,933
0,942
0,919
0,909
0,835
12
traumatisch
55
männlich
2
6
ja
k.A.
k.A.
2
nein
nein
nein
nein
nein
nein
0,482
0,079
0,038
0,344
0,241
13
Hirnblutung
62
männlich
5
12
ja
6
k.A.
2
nein
nein
nein
nein
nein
ja
0,004
0,882
0,067
0,151
0,133
14
Meningoenzephalitis
44
weiblich
3
9
ja
3
-125
2
nein
nein
ja
vielleicht
nein
ja
0,007
0,049
0,132
0,207
0,006
15
traumatisch
48
männlich
2
7
nein
k.A.
k.A.
3
ja
ja
ja
ja
ja
ja
0,003
0,391
0,024
0,011
0,083
16
hypoxisch
45
männlich
2
7
ja
6
-75
2
nein
nein
nein
nein
nein
ja
0,007
0,247
0,884
0,014
0,455
17
hypoxisch
62
männlich
3
5
ja
8
-125
2
nein
nein
vielleicht
nein
nein
nein
0,182
0,909
0,170
0,083
0,241
18
Hirnblutung
49
männlich
3
10
ja
k.A.
k.A.
2
nein
nein
nein
vielleicht
ja
nein
0,261
0,018
0,138
0,137
0,514
19
hypoxisch
39
männlich
2
10
ja
k.A.
k.A.
2
nein
nein
vielleicht
nein
nein
nein
0,725
0,137
0,905
0,240
0,543
20
hypoxisch
24
weiblich
1
7
nein
20
-225
3
ja
ja
vielleicht
vielleicht
ja
nein
0,224
0,446
0,894
0,704
0,667
21
traumatisch
75
weiblich
3
5
nein
9
-75
2
nein
nein
vielleicht
nein
nein
ja
0,111
0,065
0,022
0,026
0,005
22
traumatisch
22
männlich
4
5
nein
24
0
4
ja
nein
vielleicht
vielleicht
nein
ja
0,001
0,008
0,099
0,001
0,003
23
traumatisch
25
männlich
4
10
nein
16
-75
3
ja
nein
nein
vielleicht
vielleicht
ja
0,005
0,300
0,046
0,135
0,099
24
traumatisch
69
männlich
3
4
nein
4
-125
2
nein
nein
vielleicht
nein
nein
nein
0,116
0,108
0,077
0,128
0,044
Nr.
in
Monat
N400 Visuelle Auswertung
Alter
Jahre
GOS
erholt?
Urteil
gesamt
Urteil
Ausw.1
Urteil
Ausw.2
Urteil
Ausw.3
Urteil
68
gesamt
Urteil
Min(C3)
p=
Min(C4)
p=
Min(Fz)
p=
Min(Cz)
p=
Min(Pz)
p=
Messung
Ätiologie
Alter
Jahre
25
Hirnblutung
26
traumatisch
27
Outcome
Geschlecht
in
Monat
nach
Jahren
56
männlich
4
34
männlich
6
Hirnblutung
69
männlich
28
hypoxisch
37
29
hypoxisch
41
30
traumatisch
31
32
33
N400 Visuelle Auswertung
verst.
KRS
Score
FRB
Score
erholt?
Urteil
gesamt
Urteil
Ausw.1
Urteil
GOS
12
ja
12
-125
10
ja
2
-125
3
ja
ja
ja
2
nein
ja
ja
3
9
ja
9
-125
2
nein
ja
ja
männlich
2
6
nein
männlich
6
7
nein
7
-75
2
nein
nein
13
-120
2
nein
nein
30
männlich
2
9
ja
8
-125
2
nein
hypoxisch
50
männlich
2
6
traumatisch
22
weiblich
3
3
nein
9
-175
2
nein
24
105
4
hypoxisch
56
weiblich
3
4
ja
7
-125
34
traumatisch
37
männlich
2
6
nein
9
35
traumatisch
19
36
hypoxisch
63
männlich
4
12
ja
männlich
2
5
nein
37
traumatisch
28
männlich
9
8
nein
38
hypoxisch
39
traumatisch
52
weiblich
2
4
51
männlich
2
3
40
hypoxisch
51
männlich
2
41
hypoxisch
32
männlich
42
hypoxisch
61
männlich
43
hypoxisch
59
44
hypoxisch
37
Nr.
N400 CWT-Auswertung
Ausw.3
Urteil
gesamt
Urteil
Min(C3)
p=
Min(C4)
p=
Min(Fz)
p=
Min(Cz)
p=
Min(Pz)
p=
ja
ja
nein
0,083
0,872
0,954
0,012
0,037
vielleicht
vielleicht
nein
0,056
0,066
0,234
0,151
0,127
vielleicht
vielleicht
nein
0,097
0,041
0,173
0,253
0,127
vielleicht
nein
vielleicht
nein
0,027
0,041
0,017
0,023
0,027
vielleicht
nein
nein
nein
0,895
0,926
0,943
0,880
0,022
nein
nein
nein
nein
nein
0,252
0,086
0,043
0,147
0,220
nein
nein
nein
nein
nein
nein
0,076
0,033
0,084
0,064
0,108
ja
nein
nein
ja
nein
ja
0,001
0,009
0,000
0,001
0,007
2
nein
nein
vielleicht
nein
nein
nein
0,076
0,163
0,061
0,053
0,207
-75
2
nein
nein
nein
vielleicht
vielleicht
ja
0,474
0,010
0,165
0,037
0,008
6
-125
2
nein
nein
nein
nein
nein
nein
0,465
0,382
0,172
0,379
0,352
7
-50
2
nein
nein
nein
nein
nein
nein
0,490
0,309
0,220
0,198
0,051
24
-5
3
ja
nein
nein
nein
vielleicht
nein
0,061
0,419
0,754
0,226
0,135
nein
9
-175
2
nein
nein
nein
nein
nein
nein
0,316
0,668
0,146
0,034
0,766
nein
24
-40
4
ja
ja
ja
ja
ja
ja
0,031
0,004
0,624
0,030
0,037
7
nein
12
-100
3
ja
nein
ja
nein
nein
ja
0,092
0,005
0,006
0,019
0,046
2
12
nein
8
-125
2
nein
nein
nein
nein
vielleicht
nein
0,233
0,078
0,278
0,421
0,185
2
4
nein
10
-70
2
nein
nein
vielleicht
vielleicht
nein
nein
0,115
0,921
0,120
0,319
0,190
männlich
1
12
nein
10
-125
2
nein
nein
vielleicht
nein
nein
nein
0,489
0,015
0,875
0,281
0,852
weiblich
2
5
nein
9
-75
2
nein
nein
nein
vielleicht
nein
ja
0,456
0,002
0,670
0,001
0,007
TABELLE 7: PATIENTENÜBERSICHT
69
Ausw.2
Urteil
ANHANG 2: KOMA-REMISSIONS-SKALA
1. Erweckbarkeit/ Aufmerksamkeit
Aufmerksamkeit für eine Minute oder länger
5
Verweilen am Reiz (länger als 5 Sekunden)
4
Hinwendung zum Reiz
3
Augenöffnen spontan
2
Augenöffnen auf Schmerzreize
1
Keine
0
2. Motorische Antwort
Spontanes Greifen (auch im Liegen)
6
Gezielte Abwehr auf Schmerzreize
5
Körper-Haltereaktionen zu erkennen
4
Ungezielte Abwehr auf Schmerzreize
(vegetatives und spastisches Muster)
3
Beugesynergismen
2
Strecksynergismen
1
Keine
0
3. Reaktion auf akustischen Reiz
Erkennt vertraute Musik, Stimmen etc.
3
Augenöffnen, Kopfwenden, evtl. Lächeln
2
Vegetative-(Schreck-)Reaktion (startle)
1
Keine
0
4. Reaktion auf visuellen Reiz
Erkennt Bilder, Personen o. Gegenstände
4
Verfolgt gezielt Bilder, Personen o. Gegenstände
3
Fixiert Bilder, Personen o. Gegenstände
2
Gelegentliches, zufälliges Anschauen
1
Keine
0
70
5. Reaktion auf taktile Reize
Erkennt durch Betasten/Fühlen
3
Tastet spontan, greift gezielt (wenn „blind“)
jedoch ohne Sinnverständnis
2
Auf passive Berührung nur vegetativ
1
Keine
0
6. Sprechmotorische Antwort
Mindestens ein verständlich artikuliertes Einzelwort 3
Unverständliche (unartikulierte) Äußerungen (Laute) 2
Stöhnen, Schreien, Husten (emotional, vegetativ
getönt)
1
Keine Phonation oder Artikulation hör-/erkennbar
0
71
ANHANG 3: FRÜHREHA-BARTHELINDEX
72