Medikamente für Menschen

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BAND 2
Medikamente für Menschen
HEUTE FORSCHEN, UM MORGEN ZU HEILEN
european federation of pharmaceutical industries and associations
Danksagung
Diese Veröffentlichung ist die deutsche Fassung der Broschüre Medicines for Mankind (Volume 2).
Wir danken ihrem Autor Dr. Robert Geursen für die Erlaubnis der Übersetzung.
Die deutsche Übersetzung wurde vom Sprachen-Service im Industriepark Höchst in Frankfurt am Main unter
Leitung von Susanne Scheid vorgenommen. Die wissenschaftliche und medizinische Begutachtung lag bei
Dr. Robert Geursen. Die Koordination der Gesamtarbeiten übernahm Marie-Claire Pickaert. Hiermit danken
wir allen für die Mühe und die Zeit, die sie auf die exakte Redigierung der Texte verwandt haben. Ebenso
danken wir dem Verband der forschenden Arzneimittelhersteller in Berlin und der Interpharma in Basel
für ihre Unterstützung.
Die Broschüre Medicines for Mankind (Volume 2) beruht auf der Publikation A to Z of British Medicines
Research des Verbandes Association of the British Pharmaceutical Industry (APBPI). Die Texte wurden
von Dr. Robert Geursen auf den neuesten Stand gebracht und ergänzt. Wir danken dem Erstautor,
Dr. Stephen Bartlett, und dem Herausgeber, Bill Kirkness, für die Erlaubnis das vorhandene Material
nutzen zu dürfen. Ebenso danken wir Dr. Jean-Marie Muschart (HCS) für seine Mitarbeit im
Redaktionskomitee.
Unsere Anerkennung gilt auch der Gruppe der Forschungsleiter der EFPIA unter Vorsitz von Prof. Trevor Jones
(2002-2004) und Dr. Jonathan Knowles (seit 2004) für deren Beiträge zu den Abschnitten über aktuelle
Fortschritte bei der Erforschung und Entwicklung zu den unterschiedlichen Erkrankungen. Ebenso wertvoll
war für uns die Beratung durch spezielle Gruppen innerhalb der EFPIA, nämlich die Europäischen Impfstoffhersteller (European Vaccines Manufacturers, EVM), unter Vorsitz von Didier Hoch und die biopharmazeutischen
Unternehmen (Emerging Biopharmaceutical Enterprises, EBE) unter Vorsitz von Peter Heinrich.
Schließlich sind wir sowohl Kurt Vandenberghe, Kabinettsmitglied von EU-Kommissar Philippe Busquin
als auch Dr. Robert Sebbag für ihre tatkräftige Unterstützung bei der Veröffentlichung dieses zweiten Bandes
zu Dank verpflichtet.
Unser Dank gilt auch Regina Costa und Dr. Siegfried Throm (VFA) für deren Rat bei der deutschen Übersetzung.
Für die Erstellung der Abbildungen und Photos möchten wir folgenden Personen unseren herzlichen Dank
ausdrücken: Lander Loeckx (Photograph), Dr. Roland Reynaert (Groupe Médical Cinquantenaire, Brüssel),
Prof. Dr. José Ramet (Allgemeines Krankenhaus VUB, Brüssel), Geert Gesquiere (Zoniën Seniorencentrum,
Tervuren), Kwikzilver & Ingrid Coppé (Casting), Koen de Visscher (Produktion). Unser besonderer Dank geht an
alle Personen und Patienten an den verschiedenen Orten, welche sich freundlicherweise bereit erklärt haben,
sich für diese Broschüre aufnehmen zu lassen.
Fabienne Muylle danken wir für die sekretarielle Begleitung dieses Projektes.
Die europäische Forschungsstrategie und der europäische
Forschungsraum
Philippe Busquin
EU-Kommissar für Forschung
Die Wissenschaft ist und war schon immer eines der größten und spannendsten Abenteuer der Menschheit. Sie ist Ausdruck einer Kreativität, die
im Europa des 21. Jahrhunderts auf keinen Fall fehlen darf. Was müssen
wir tun, um diese Kreativität nicht nur zu erhalten, sondern zu fördern?
Die Bedeutung von Forschung
Forschung spielt eine zentrale Rolle bei der Umsetzung wissenschaftlicher
Strategien, und sie ist das Herzstück des Prozesses zur Erarbeitung von
strategischen Entscheidungen. In Bereichen, wie dem Gesundheitswesen
und der Medizin, müssen strategische Optionen und Entscheidungen auf
fundierten wissenschaftlichen Erkenntnissen und einem genauen Verständnis der wirtschaftlichen und sozialen Aspekte im Zusammenhang
mit der Fragestellung beruhen.
Grundlagenforschung wird heutzutage an den verschiedensten Institutionen betrieben: an Universitäten, Forschungsinstituten, in Firmen und Konsortien. In einigen Fällen können die Ergebnisse verhältnismäßig schnell in konkrete Produkte umgesetzt
werden. Dies war beispielsweise beim Durchbruch der Molekularbiologie und der
Immunologie im Gesundheitswesen der Fall. Es kann jedoch auch vorkommen, dass
Jahre später auf Gebieten, die wenig mit dem ursprünglichen Forschungsgebiet zu tun
haben, unerwartete Anwendungsmöglichkeiten zu Tage treten.
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Die europäischen Finanzmärkte haben noch nicht voll erkannt in welchem Maße
Investitionen in Fachwissen von wirtschaftlicher Bedeutung sind. Zwar wird man sich
dieser Tatsache zunehmend bewusst, doch das in Innovationen investierte Risikokapital hält sich in Europa noch immer in Grenzen. Investitionen dieser Art in High-Tech-
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Die Bedeutung von Investitionen in der Forschung
Private Investitionen von internationalen Konzernen in Europa befinden sich seit Jahren auf einem hohen Niveau und konnten sogar eine Steigerung verzeichnen. Aufgrund der wirtschaftlichen Globalisierung und der industriellen und technischen
Zusammenschlüsse, Fusionen und Übernahmen, die in jeder Branche an der Tagesordnung sind, entwickeln diese Unternehmen ihre Forschungs- und Entwicklungsstrategien auf internationaler Ebene. Für einen Teil des privaten Sektors verzeichnet die
Forschung daher auf europäischer und internationaler Ebene Zuwachsraten. Der weltweite Anstieg von Aufwendungen für Forschung und Entwicklung im privaten Sektor
ist in Europa jedoch geringer als bei den größten Wettbewerbern in den USA und in
Asien. Dies ist auf geringere Forschungsausgaben kleiner und mittelständischer
Betriebe zurückzuführen. Europa sollte aus diesem Grund auf keinen Fall die Investitionen in diesem Bereich zurückfahren.
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Sektoren und die Gründung neuer Unternehmen sind um ein Vielfaches geringer als
in den USA. Im Großen und Ganzen muss das Forschungsklima in Europa noch verbessert werden.
Verbesserung des Forschungsklimas
Abkommen stellen für die Europäische Union rechtliche Grundlagen für Maßnahmen
zur Förderung der europäischen Zusammenarbeit auf dem Gebiet der Forschung und
der technischen Entwicklung dar. Das hauptsächliche Referenzrahmenwerk für Forschungsaktivitäten in Europa gilt jedoch nur auf nationaler Ebene. Die Finanzierungen der unterschiedlichen Initiativen für die wissenschaftliche und technische
Zusammenarbeit auf europäischer Ebene, auf Gemeinschaftsebene oder auf mulilateraler Ebene belaufen sich auf weniger als 1,7% der gesamten öffentlichen Aufwendungen für Forschung in Europa.
Das bisher verwendete Hauptinstrument ist das
Forschungsrahmenprogramm der Europäischen
Union. Finanziell macht es allerdings nur 5,4% der
gesamten öffentlichen Ausgaben aus. Allein hierdurch kann die Forschung in Europa nicht gefördert werden. Durch Aufteilung, Abkapselung und
Abschottung nationaler Forschungsaktivitäten und
die Ungleichheit regulierender und verwaltungstechnischer Abläufe wird die Tatsache suboptimaler globaler Investitionen in Fachwissen noch verstärkt.
© DE., 1995-2003
Eine vernünftige europäische Forschungsstrategie
muss in der Lage sein, eine bessere Integration des
wissenschaftlichen und technologischen Sektors in
Europa einschließlich des Gesundheitswesen und
der Medizin als unerlässliche Voraussetzung für
verstärkte europaweite Forschungsaktivitäten durchzusetzen. Die aktuelle statische
Struktur muss zugunsten einer dynamischeren Gestaltung überwunden werden.
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Dafür ist ein ganzheitlicher Ansatz entscheidend, der die Maßnahmen auf den verschiedenen Ebenen berücksichtigt: die der Mitgliedsstaaten auf nationaler Ebene, die
der Europäischen Union im Zuge des Rahmenprogramms und anderer möglicher
Instrumente sowie die Maßnahmen zwischenstaatlicher Kooperationsgemeinschaften.
Ferner müssen die Forschungsinvestitionen gemäß den Vereinbarungen des Gipfels
der Staats- und Regierungschefs in Barcelona nach ihrer Priorität eingesetzt werden.
Bis zum Jahr 2010 müssen wir 3% des Bruttoinlandsprodukts erreichen, damit Europa im weltweiten Vergleich zu den wettbewerbsfähigen und dynamischen Wirtschaftsräumen mit fundiertem Fachwissen zählt.
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Der europäische Forschungsraum (EFR) 1
Die Idee besteht darin, einen europäischen Forschungsraum zu schaffen, der die folgenden Aspekte umfasst:
• Die Vernetzung bereits bestehender Zentren in Europa und die Schaffung virtueller
Zentren durch Einsatz neuer, interaktiver Kommunikationsmittel
• Die Entwicklung eines gemeinsamen Ansatzes für die Anforderungen und den
Finanzierungsbedarf großer Forschungseinrichtungen in Europa
• Eine kohärentere Implementierung nationaler und europäischer Forschungsaktivitäten sowie engere Beziehungen zwischen den verschiedenen Organisationen zur
wissenschaftlichen und technischen Zusammenarbeit in Europa
• Eine bessere Nutzung von Instrumenten und Ressourcen zur Förderung von Investitionen in den Bereichen Forschung und Innovation: indirekte Unterstützung im
Rahmen der Gemeinschaftsrichtlinien für staatliche Förderung, Patente und Risikokapital
• Schaffung gemeinsamer Systeme mit wissenschaftlichen und technischen Referenzinformationen für die Implementierung von Strategien
• Mehr Fachpersonal mit der Bereitschaft zu Mobilität
• Höhere Mobilität der Forschungsteams und Einführung europäischer Richtlinien für
wissenschaftliche Berufe
• Hervorhebung der Rolle der Frau in der Forschung
• Schaffung von Anreizen für junge Leute zur Besetzung von Arbeitsplätzen in Forschung und Wissenschaft
• Förderung eines besseren Zusammenhalts in Europa im Bereich der Forschung, auf
der Grundlage optimaler Methoden zum Wissenstransfer auf regionaler und lokaler
Ebene sowie auf der Funktion der einzelnen Regionen hinsichtlich der Forschungsaktivitäten in Europa
• Zusammenschluss wissenschaftlicher Gemeinschaften, Unternehmen und Forschungsteams in West- und Osteuropa
• Steigerung der Attraktivität des Standorts Europa für Wissenschaftler aus anderen
Ländern
• Förderung gemeinsamer sozialer und ethischer Werte in wissenschaftlichen und
technologischen Angelegenheiten
Die Bedeutung der europäischen Forschung
im medizinischen Bereich
Die Biotechnologie bietet enorme Chancen für die Entwicklung neuer Medikamente.
Diese Chancen entstehen aus der Notwendigkeit neuer und innovativer Ansätze für
die medizinische Versorgung weltweit, damit die Bedürfnisse einer immer älter werdenden Bevölkerung, von Bevölkerungsuntergruppen sowie von Entwicklungsländern
gedeckt werden können. Es gibt bereits eine wachsende Anzahl traditioneller und neuartiger Medikamente und medizinischer Leistungen. Zu den Entwicklungen, die sich in
naher Zukunft abzeichnen werden, gehören präventive medizinische Eingriffe auf
Basis der genetischen Veranlagung eines Menschen mit Hilfe von Pharmakogenomik
und Pharmakogenetik. Daraus ergeben sich eine zielgenauere Suche sowie effektivere Diagnosen und Behandlungen. Stammzellforschung und Gentherapie ermöglichen
die Übertragung von Gewebe und Organen zur Behandlung von degenerativen Krankheiten und Verletzungen infolge von Schlaganfällen, neurodegenerativen Krankheiten, Verbrennungen und Rückenmarksverletzungen.
Die Europäische Kommission beabsichtigt, die Führung im Bereich der Biowissenschaften und der Biotechnologie zu übernehmen. Ziel ist es, Fachwissen in neue Produkte und Dienstleistungen für die Allgemeinheit und zur Förderung der Entwicklung
neuer Forschungspartnerschaften umzusetzen, die auf vielversprechenden Technologien als Grundlage für den zukünftigen Fortschritt aufbauen. Das von 2002 bis 2006
laufende 6. Gemeinschaftsrahmenprogramm für Forschung, Technische Entwicklung
und Veranschaulichung2 sieht den Bereich Biowissenschaft, Genomik und Biotechnologie für die Gesundheit, insbesondere die Anwendung von Wissen und Technik, als
solide Basis zur Förderung der Forschungs- und Entwicklungskapazitäten im Bereich
Gesundheitswesen und als unterstützende Maßnahme zur Beseitigung der bestehenden Aufteilung der Forschungsstrategien und –aktivitäten.
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Die Hauptziele sind wie folgt:
• Rationale und schnellere Entwicklung von neuen, sichereren und wirksameren Arzneimitteln, einschließlich Ansätzen aus der Pharmakogenomik mit Schwerpunkt von
Verwendung und Umsetzung genomischen Fachwissens und von Methoden in konkrete Anwendungen für die Entwicklung und Herstellung von Arzneimitteln
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• Entwicklung neuer Diagnosemöglichkeiten zur Herstellung neuer Tests, Mittel und
nichtinvasiver Methoden für die Frühdiagnose, die Überwachung von Krankheitsverläufen und die Auswertung von in vivo-Daten zur Verbesserung der Chancen und
der Wirksamkeit bereits bestehender Therapien
• Entwicklung neuer in vitro- und in silico-Tests zur Schaffung von Alternativen für
Tierversuche, zur Reduzierung der Anzahl der benötigten Tiere oder zur Milderung
des Leidens dieser Tiere
• Entwicklung und Test neuer prophylaktischer und therapeutischer Mittel, z. B. die
somatische Gentherapie und die Therapie mit Stammzellen, beispielsweise für neurologische oder neuromuskuläre Funktionsstörungen, sowie Immuntherapien
• Innovative Forschung in Bereich der zweiten Ebene der Genomik, welche die Verwendung der neuen Technologie in multidisziplinärer Strategie zum Ziel hat, um
Forschungsbereiche zu fördern, die von den
aus der Genomik resultierenden Ergebnissen profitieren.
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Diese thematische Bevorzugung hebt die
Bedeutung der Innovation und der Integration kleiner und mittelständischer Unternehmen zur Erreichung der Ziele von Barcelona hervor. Projektkonsortien müssen daher
alle in Frage kommenden Kompetenzen
integrieren, um mit der Innovation zusammenhängende Aspekte, wie Wissenstransfer, Rechte an geistigem Eigentum, klinische Tests, etc. mit Blick auf die optimale
Nutzung des Fachwissens zu fördern. Innovative kleine und mittelständische Unternehmen spielen eine entscheidende Rolle
bei der Ausschöpfung der Wissensdatenbank für Biotechnologie und Biowissenschaft der EU. 15 % des Budgets des sechsten Rahmenprogramms ist für die Teilnahme kleiner und mittelständischer Unternehmen vorgesehen.
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Durch die Forschungsprogramme der Kommission wird ein entsprechendes Umfeld
innerhalb des europäischen Forschungsraums für eine dynamischere Zusammenarbeit
von Wissenschaftlern, Entscheidungsträgern und der Gesellschaft als Ganzem
geschaffen, in der Wissenschaft für die europäischen Bürger von größter Bedeutung
sein wird und strukturelle Verbindungen fördert. Dabei müssen ethische und soziale
Aspekte und Verpflichtungen für die folgenden Generationen sowie der Welt gegenüber berücksichtigt werden. Forschungen, die innerhalb des sechsten Forschungsrahmenprogramms durchgeführt werden, halten daher alle ethischen Grundsätze ein einschließlich derjenigen die in der Charta der Grundrechte der Europäischen Union festgelegt sind. Ethikspezialisten haben dabei die Mittel zur Überprüfung der sozialen
Relevanz und Angemessenheit.
Die Zukunft der Forschung in Europa
Für eine entwicklungsfähige Zukunft der Forschungsaktivitäten in Europa muss der
europäische Forschungsraum verstärkt und neu belebt werden.3
Die allgemeinen Schlüsse, die bis dato gezogen werden können, sind wie folgt:
• Wie angesichts der Initiative für einen europäischen Forschungsraum zu erwarten,
hängt der Fortschritt in direkter Weise vom Grad der Mobilisierung der Mitgliedsstaaten in den verschiedenen Themenbereichen und ihrem Engagement für damit
verbundene Aktivitäten ab.
• Die meisten Fortschritte wurden in eindeutig umschriebenen Bereichen erzielt, die
durch klar definierte Aktionen auf nationaler Ebene gefördert werden.
• Fortschritte werden dadurch erschwert, dass andere Bereiche als die Forschungsstrategie im engeren Sinn beteiligt sind. Die wahren Hindernisse bezüglich der
Mobilität von Wissenschaftlern bestehen beispielsweise in den Sozialsystemen, wie
Sozialversicherung und Rente, der Steuerpolitik, usw.
• Häufig stehen geplante oder laufende Aktivitäten im Zusammenhang mit dem
Europäischen Rahmenprogramm, inklusive ihrer Finanzierung. Dieser Trend wird
sich aller Wahrscheinlichkeit nach im sechsten Rahmenprogramm fortsetzen, das
den Einsatz weiterer Ressourcen für Forschungsaktivitäten vorsieht. Das Projekt des
europäischen Forschungsraums kann jedoch nicht einzig und allein im Zusammenhang mit diesen Aktivitäten betrachtet werden und muss per Definition innerhalb
eines breiter gesteckten Rahmens an Eigendynamik gewinnen.
Insgesamt sollten die allgemeinen Ziele folgendermaßen lauten:
• Wesentliche Steigerung der Beteiligung der Mitgliedsstaaten sowie der Mobilisierung nationaler Aktivitäten
• Steigerung der Effizienz laufender Aktivitäten
• Konsolidierung des Konzept- und Strategierahmens des Projekts.
Bei neuen Initiativen muss dem Standort Europa eine stärkere öffentliche Forschungsgrundlage zugebilligt werden. Der Standort muss für private Investoren im
Bereich der Forschung und Innovation attraktiver werden.4 Dadurch kann die Europäische Union die wachsende Kluft hinsichtlich der Forschungsinvestitionen zwischen
Europa und seinen Haupthandelspartnern überbrücken, eine Kluft, die unsere langfristigen Innovationen, das Wachstum sowie das Beschäftigungspotential gefährdet.
Ziel ist es, das im März 2002 vom Europäischen Rat in Barcelona festgesetzte Ziel zur
Steigerung der durchschnittlichen Forschungsinvestitionen von derzeit 1,9 % des Bruttoinlandsprodukts auf 3 % des Bruttoinlandsprodukts bis zum Jahre 2010 zu erreichen. Zwei Drittel
davon sollen aus dem privaten Sektor stammen.
© European Communities, 1995-2003
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Ein Plan zur Förderung
der Forschung in Europa
Die ersten Maßnahmen haben die Förderung der
von den europäischen Ländern und Interessensgruppen durchgesetzten Schritte zum Ziel, um die Konsistenz und eine effektive Mischung strategischer
Maßnahmen zu gewährleisten. Dies umfasst einen
Koordinationsprozess mit und zwischen den Mitgliedsstaaten. Dies bringt ebenso die Schaffung
einer bestimmten Anzahl von europäischen Technologie-Plattformen mit sich, die die wichtigsten Interessengruppen, wie Forschungsorganisationen, Industrie, Behörden, Anwendergruppen, mit Schlüsseltechnologien verbinden, um eine gemeinsame Strategie für die Entwicklung, die Bereitstellung und die
Anwendung dieser Technologien in Europa festzulegen und umzusetzen. Ein Beispiel betrifft eine Europäische Technologie-Plattform für Arzneimittel, welche auf eine schnellere Entwicklung von neuen und
sichereren Medikamenten abzielt. Daran sind notwendigerweise alle größeren Interessengruppen auf
diesem Gebiet, seien es Wissenschaftler, Arzneimit-
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© European Communities, 1995-2003
telhersteller, Ärzte, Patientenverbände, Geldgeber oder Aufsichtsbehörden, beteiligt,
um eine europäische Forschungs- und Entwicklungsstrategie zur Beschleunigung der
Verfügbarkeit innovativer Medikamente und zur Reduzierung der Kosten zu entwickeln. Gleichzeitig werden höchste Standards bezüglich der Sicherheit und der Wirksamkeit von Arzneimitteln zum Nutzen der europäischen Bürger angelegt.
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Eine zweite Reihe von Maßnahmen zielt auf eine wesentliche Verbesserung der öffentlichen Unterstützung der Forschung ab. Um eine Steigerung der Investitionen in Europa zu erzielen, müssen die Unternehmen hier zahlreiche und gut ausgebildete Forschungsteams, eine starke öffentliche Forschung mit guter Verbindung zur Industrie
sowie effektive öffentliche finanzielle sowie fiskalische Unterstützung vorfinden. Der
Plan konzentriert sich auf die Verbesserung der beruflichen Entwicklungschancen für
Forscher, um die öffentliche Forschung und die Industrie stärker miteinander zu verbinden und das Potential der europäischen und nationalen öffentlichen Finanzinstrumente voll auszuschöpfen. Der Plan fordert die öffentlichen Behörden beispielsweise
auf, bis zum Jahr 2005 die derzeitigen Vorschriften und Methoden zu beseitigen, welche die Zusammenarbeit und den Technologietransfer innerhalb Europas unterbinden.
Dadurch werden derzeit die verfügbaren Chancen für Forschung und Innovation
erheblich verringert.
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Eine dritte Abfolge von Maßnahmen zielt auf die notwendige Aufstockung der Finanzierung von Forschungsprojekten ab. Angesichts des derzeitigen wirtschaftlichen
Abschwungs ist es umso wichtiger sicherzustellen, dass die Budgetrichtlinien Investitionen begünstigen, die zu einem höheren nachhaltigen Wachstum in der Zukunft
führen. In diesem Zusammenhang spielt die Forschung eine bedeutende Rolle. Die
Maßnahmen konzentrieren sich auf die Förderung und die Überwachung der Neuverteilung öffentlicher Budgets und die vollständige Ausschöpfung der öffentlichen
Unterstützung für die Industrie, die durch staatliche Förderungsmittel angeboten
wird. Der Plan sieht beispielsweise eine klarere Definition hinsichtlich der verschiedenen Arten öffentlicher Unterstützung vor, die von den Behörden ohne Wettbewerbsverzerrung vergeben werden können.
Eine vierte Reihe von Maßnahmen betrifft letztendlich eine Verbesserung der Forschungsumgebung und der technischen Innovationen in Europa: Schutz des geistigen
Eigentums, Marktregulierungen und einschlägige Standards, Wettbewerbsregeln,
Finanzmärkte, steuerliche Bedingungen, Betrachtung der Forschung im Management
von Unternehmen sowie Berichtspraktiken. Um beispielsweise eine geeignete und not-
wendige Finanzierung für Initiativen in der Biotechnologie bereitzustellen, hat das
Direktorium der Europäischen Investitionsbank (EIB) die von den Finanzministern
bei ihrer Jahrestagung im Juni 2000 beschlossene Initiative “Innovation 2000” befürwortet.
Diesem Zweck wurde ein Kreditvergabeprogramm von 12 bis 15 Milliarden Euro über
einen Zeitraum von drei Jahren beginnend im Juni 2000 gewidmet. Das Direktorium
entschloss sich außerdem, die Summe des Risikokapitals der EIB für kleine und mittelständische Unternehmen auf bis zu 2 Milliarden Euro zu verdoppeln. Darüber hinaus
haben die Europäische Kommission und der Europäische Verband der Börsenhändler
im Jahr 1997 ein Forum für Biotechnologie und Finanzen eingerichtet, das die Verbindungen zwischen wissenschaftlichen und industriellen Verbänden sowie mit
Finanzinstituten fördert, wodurch die Entwicklung der europäischen BiotechnologieIndustrie vorangebracht werden soll. Das Forum hat die Nanobiotechnologie und die
Umweltbiotechnologie als Schlüsselbereiche zukünftiger Investitionen ausgemacht,
inklusive der Entwicklung von Verbindungen zu den Mitgliedsländern.
Der Plan hat auch zum Ziel, allen Studenten wissenschaftlicher Studiengänge, der
Ingenieurswissenschaften und der wirtschaftswissenschaftlichen Studien zumindest
die Vermittlung gewisser Grundlagen über den Schutz geistigen Eigentums und über
Technologietransfer anzubieten. Relevanzprobleme im Bereich der Medizin umfassen
eine Patentregulierung, die nach Überprüfung durch das Europäische Parlament derzeit im Europäischen Rat diskutiert wird, sowie die Direktive 98/44/EC, die nun vom
Parlament und dem Europäischen Rat angenommen wurde. Dadurch wird der rechtliche Schutz, der für biotechnologische Erfindungen erforderlich ist, erleichtert und
weniger kostspielig.
Der Plan markiert den Beginn eines Prozesses. Der Fortschritt wird begleitet, und die
Kommission und der Europäische Rat werden in Zukunft, wenn zweckdienlich, weitere Anhaltspunkte geben. Wir haben jedoch nicht viel Zeit. Die Kluft zwischen Europa
und seinen Haupthandelspartnern wächst weiter. Die Umsetzung auf allen Ebenen
muss sofort beginnen. Uns muss klar sein, was auf dem Spiel steht, denn es ist das
Bestreben Europas, pulsierender Standort für innovationsgetriebenes Wachstum zu
werden und Arbeitsplätze zu schaffen.
1 Mitteilung der Kommission an den Europäischen Rat, das Europäische Parlament, den Wirtschafts- und
Sozialausschuss und den Ausschuss der Regionen: “Towards a European Research Area” COM 2000 (6)
2 Entscheidung Nr.1513/2002/EC des Europäischen Parlaments und des Europäischen Rates vom 27. Juni
2006) beiträgt.
3 Mitteilung der Kommission; “The European Research Area, Providing New Momentum – Strengthening –
Reorienting – Opening Up New Perspectives”, COM(2002) 565 final
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stration activities”, die zur Schaffung des europäischen Forschungsraumes und zur Innovation (2002 bis
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2002 bezüglich des “Sixth framework programme for research, technological development and demon-
––––––––––––––––––––––––––––
4 Mitteilung der Kommission: “Investing in Research - an action plan for Europe” COM (2003) 226 final
9
MEDIKAMENTE FÜR MENSCHEN
13
Adipositas
16
Allergie
19
Amyotrophe Lateralsklerose
22
Atherosklerose
25
Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom
28
Benigne Prostatahyperplasie
30
Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen
34
Empfängnisverhütung
37
Gicht
40
Glaukom
42
Grippe
45
Hämophilie
48
Harninkontinenz
50
Herpesvirus-Infektionen
52
Malaria
54
Nierenkrankheiten
57
Osteoarthritis
59
Periphere Arterielle Verschlusskrankheit
62
Psoriasis
64
Schmerz
68
Thrombose
72
Tuberkulose
75
Unfruchtbarkeit
78
Virushepatitis
81
Wachstumsstörungen
Adipositas
Bei Adipositas (oder Fettsucht) besteht ein übermass an Körperfett. Die
Störung kann zu ernst zu
nehmenden Gesundheitsproblemen wie Diabetes
und Bluthochdruck führen.
Immer mehr Menschen –
auch Kinder – leiden an
übermässiger Fettsucht.
Bisher gibt es jedoch erst
zwei Medikamente zur
Behandlung der Adipositas. Weitere Arzneimittel
werden zurzeit von der
pharmazeutischen Industrie entwickelt.
Was ist Adipositas?
Bei Adipositas (Fettsucht) besteht ein zu großer Anteil an Körperfett, d.h. nicht einfach nur in Form von Übergewicht, sondern es handelt sich vielmehr um ein ernst zu
nehmendes Gesundheitsproblem. Bei einigen Betroffenen ist die Adipositas auf eine
andere Grunderkrankung zurückzuführen, bei vielen indessen auf eine überwiegend
sesshafte Lebensweise mit wenig Bewegung und zu kalorienreichen Ernährung in Verbindung mit einer genetischen Veranlagung zur Fettsucht. Als adipös bzw. fettleibig
gilt, wer einen Körpermasse-Index (Body Mass Index = BMI, definiert als das Körpergewicht in kg dividiert durch das Quadrat der Körpergröße in m) von über 30 hat.
Diese Menschen verfügen über eine deutlich geringere Lebenserwartung als Gleichaltrige mit Normalgewicht, da ein Zusammenhang zwischen Adipositas und dem Auftreten von Diabetes, Hypertonie, Atherosklerose, Gallenblasenleiden, Osteoarthritis
und einigen Krebsarten besteht. Adipöse Frauen haben im Vergleich zu nicht übergewichtigen Frauen ein 12 Mal so hohes Risiko, einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln, und
mehr als 85% der Patienten, bei denen ein Typ-2-Diabetes diagnostiziert wird, sind
adipös.
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Wer ist von Adipositas betroffen?
Das Erstellen von Statistiken zur Prävalenz der Adipositas in Europa ist relativ schwierig, da diese überwiegend auf Selbstangaben beruhen, die nicht in allen, sondern nur
in einigen Mitgliedsstaaten jährlich erhoben werden. Nur einige Länder fragen sowohl
nach Körpergröße als auch nach Körpergewicht. In den vergangenen 20 Jahren ist die
Prävalenz der Adipositas in der EU gewaltig angestiegen. In den Niederlanden haben
sich die Zahlen verdoppelt, und die Daten aus Dänemark, Schweden und Norwegen
Abgesehen vom Erkrankungsrisiko führt die Adipositas zu einer Verschlechterung der
körperlichen Funktionen und einer eingeschränkten Lebensqualität. Symptome, wie
chronische Kreuzschmerzen, hängen eindeutig mit massivem Übergewicht zusammen,
und die negativen Folgen für die Volkswirtschaft und den Einzelnen liegen auf der
Hand. Menschen mit Adipositas verursachen weitaus mehr krankheitsbedingte
Arbeitsausfalltage als Normalgewichtige.
13
zeichnen ein ähnliches Bild. In den meisten europäischen Ländern ist die Prävalenz
der Adipositas sehr hoch (15-25% bei Frauen, 10-20% bei Männern) und nimmt
weiterhin noch zu.
In Osteuropa ist die Prävalenz der Adipositas bei Frauen mit einem Anteil von 3040% noch höher. Adipositas stellt somit überall in Europa eine erhebliche Gesundheitsgefahr dar. Sie entwickelt sich zunehmend zu einem großen Problem, da wachsender Wohlstand und mittleres Alter zusammenkommen und die Menschen sich
immer weniger bewegen. Auch die zunehmende Prävalenz der Adipositas bei Kindern
ist besorgniserregend. In vielen europäischen Ländern steigt die Häufigkeit der Adipositas bei Kindern im Alter von sechs Jahren am stärksten. In den einzelnen Ländern
gibt es große Unterschiede zwischen der Prävalenz der Adipositas in verschiedenen
Bevölkerungsgruppen. Auch die soziale Schicht und die ethnische Zugehörigkeit spielen eine Rolle: gegenüber Kindern aus Zentraleuropa ist die Prävalenz der Adipositas
bei Kindern zugewanderter Eltern doppelt so hoch.
Aktuelle Therapie
Obwohl das Problem so weit verbreitet ist, sind in der EU bisher erst zwei Medikamente zur Behandlung der Adipositas zugelassen. Eines ist ein Lipase-Hemmer, der in
Verbindung mit einer fettreduzierten Ernährung den Abbau und die Resorption von
Nahrungsfett in Magen und Dünndarm verhindert. In klinischen Studien reduzierten
20% der Patienten, die das Mittel einnahmen, im Verlauf von zwei Jahren ihr Körpergewicht um mindestens 10%, während dies nur 8% der Patienten unter Placebo
gelang.
Das zweite verfügbare Mittel zur Behandlung der Adipositas ist ein zentral wirksamer
Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer. Es wird ebenfalls in Kombination mit einer fettreduzierten Ernährung eingesetzt. Das Medikament bewirkt die
Gewichtsabnahme durch eine Verstärkung des Sättigungsgefühls und eine Steigerung
des Stoffwechselumsatzes. Die maximale Gewichtsabnahme trat in klinischen Studien
meist in den ersten sechs Monaten der Behandlung ein. Danach half der einmal täglich eingenommene Wirkstoff den Betroffenen über bis zu 18 Monate, ihr reduziertes
Gewicht zu halten, während die Patienten unter Placebo rasch wieder zunahmen.
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Neue Wege in der Entwicklung
Einige der Medikamente gegen Adipositas, die sich in der Entwicklung befinden, wirken zentral im Gehirn. Eines der bereits am weitesten fortgeschrittenen Forschungsprogramme konzentriert sich auf einen Hemmstoff der zentralen Cannabinoid-Rezeptoren, der das Hungergefühl dämpfen soll. Ein weiterer Wirkstoff, der auch zur Vorbeugung von epileptischen Anfällen eingesetzt wird, führt bei einer Behandlung über
sechs Monate oder länger zu einer erheblichen Gewichtsabnahme. Diese beiden Substanzen werden derzeit in Phase 3-Studien erprobt. Eine weitere Substanz, ein selektiver Antagonist von D-1- und D-5-Dopamin-Rezeptoren, hat das klinische Entwicklungsstadium der Phase 2 erreicht. Außerdem wird ein weiterer Lipase-Hemmer ebenfalls in einer Phase-2-Studie geprüft.
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Langzeitperspektiven
Das Hunger- und das Sättigungsgefühl werden durch Peptidhormone reguliert, die
vom Darm freigesetzt werden und im Gehirn ihre Wirkung entfalten. Eines dieser Hormone, das Cholezystokinin (CCK), vertreibt das Hungergefühl. In einer Phase 1-Studie
wird deshalb eine Substanz geprüft, die auf die CCK-A-Rezeptoren wirkt. Auch ein
natürlich vorkommendes Darmpeptid, PYY3-36, das dem Gehirn nach einer Mahlzeit
signalisiert, das Hungergefühl abzustellen, könnte als neues Mittel gegen Adipositas
in Frage kommen. Eine explorative Untersuchung hat gezeigt, dass die intravenöse
Infusion des Peptids zu einer beachtlichen Reduktion der Kalorienaufnahme führte.
Ein weiterer natürlicher Appetitzügler könnte die Fettsäure Oleylethanolamid (OEA)
sein, die im Tiermodell den Hunger verringerte, die Gewichtsabnahme förderte und
die Blutspiegel von Cholesterin und Triglyceriden senkte. Die
Wirkung von OEA hängt von dessen Bindung an den Rezeptor PPAR-alpha ab, der damit ebenfalls als Angriffspunkt für
die Entwicklung einer neuartigen Therapie dienen könnte.
Ein alternativer, langfristiger Ansatz ist die Entwicklung von
Medikamenten, die den Stoffwechselumsatz steigern und
dadurch überschüssige Kalorien verbrennen. Zwei dieser
Substanzen werden derzeit in Phase 1-Studien erprobt.
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Jüngsten Forschungsberichten zufolge spielen neu entdeckte Mutationen des Gens für den Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R) bei der durch übermäßiges Essen verursachten
Adipositas eine Rolle, so dass MC4R als Genkandidat für die
Kontrolle des Essverhaltens in Betracht gezogen werden
kann. Einige Forschergruppen untersuchen MC4R bereits als
Angriffspunkt für Medikamente gegen Adipositas.
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25
15
Es sind zwar mittlerweile eine ganze Reihe von Verbindungen zur Gewichtsreduktion in der Erprobung, doch die Zulassungsbehörden nehmen auch weiterhin eine vorsichtige
Haltung ein und stellen diejenigen Patienten in den Mittelpunkt, bei denen die Adipositas zu echten gesundheitlichen
Risiken führt, und weniger solche, die in erster Linie aus kosmetischen Gründen abnehmen wollen.
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Hinweis: Die Adipositas-Raten sind definiert als der Anteil der Bevölkerung mit einem
Body Mass Index (BMI) über 30. (a) Für Australien, UK und USA basieren die Zahlen auf
Gesundheitsuntersuchungen und nicht auf Selbstangaben.
Adipositas-Raten in der Erwachsenenbevölkerung, Jahr der letzten verfügbaren Erhebung
Quelle: OECD Gesundheitsdaten 2003
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15
Allergie
Was ist Allergie?
Allergie ist eine Überempfindlichkeit des Immunsystems unseres Körpers als Reaktion auf den Kontakt
mit bestimmten Substanzen oder
Antigenen, wie etwa Staub, Pollen,
Speichel, Tierhaut, -federn, -haare
oder -urin, Insektengifte, Inhaltsstoffe von Lebensmitteln oder
Medikamenten, Kontakt mit Metallen, wie z.B. Nickel, oder Pflanzen
wie Brennesseln. Die allergische
Reaktion tritt beim zweiten Kontakt
mit einem Antigen auf und kann
dabei sofort oder verzögert ausgelöst werden.
In den meisten Fällen ist die Ursache der Allergie eigentlich harmlos
für den Körper. Der Begriff Allergie
wurde erstmals im Jahr 1906 von
dem Wiener Kinderarzt Clemens
von Pirquet geprägt, nach den griechischen Bezeichnungen “allos” für veränderten
Zustand und “ergon” für Reaktion oder Reaktivität. Dieser Artz hatte veränderte Reaktionen bei seinen Patienten beobachtet, die er auf den Einfluss äußerer Faktoren auf
das Immunsystem zurückführte. Die schwerste Form der Allergie ist der anaphylaktische Schock, sie stellt einen medizinischen Notfall dar.
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Die Hauptursachen von staubbedingten Allergien sind die Ausscheidungen von Hausstaubmilben. Baum- und Gräserpollen sind die häufigste Ursache des Heuschnupfens
(saisonale allergische Rhinitis). Sie können aber auch Asthma und Bronchitis verursachen. Allergien gegen Haustiere führen häufig zur Entzündungen der Augenbindehaut (Konjunktivitis) und Reaktionen der Nasenschleimhäute (Rhinitis). Der Hautkontakt mit Haustierallergenen kann zu Juckreiz und Nesselausschlag (Urtikaria) führen. Auch Medikamente, wie etwa Analgetika und Antibiotika, können Allergien hervorrufen. Allergische Reaktionen auf Insektenstiche können sehr ungünstig verlaufen
und zu Symptomen wie Benommenheit, massive Gelenkschwellung, Atemnot und
Unfähigkeit zu sprechen, Ohnmacht und in seltenen Fällen gar zum Tod führen.
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Das Ekzem, das mitunter auch als atopisch bestimmten Dermatitis bezeichnet wird,
tritt bei Menschen auf, die überempfindlich gegenüber Allergenen aus der Umwelt
reagieren, welche für andere Menschen harmlos sind. Bei der Atopie, die vermutlich
erblich ist, kommt es zu einer überschießenden Reaktion des Immunsystems mit entzündeter, gereizter und wunder Haut.
Wer ist von Allergie betroffen?
In Europa sind mehr als 25 Millionen Menschen von Allergien betroffen, und die Prävalenz nimmt ständig weiter zu. Bis zu 15% aller Schulkinder leiden an irgendeiner
Form von Ekzem, und dazu kommen noch etwa 8% der erwachsenen Bevölkerung. Leidet bei eineiigen Zwilligen ein Zwilling an einem atopischen Ekzem, besteht eine
Wahrscheinlichkeit von etwa 75%, dass auch der andere Zwilling die Erkrankung entwickelt. Bei zweieiigen Zwillingen beträgt die Wahrscheinlichkeit 30%. Es muss jedoch
betont werden, dass das atopische Ekzem eine ausgesprochen individuelle Erkrankung
ist, weshalb es so schwierig ist, dagegen ein “Allheilmittel” zu finden.
Aktuelle Therapie
Die Verabreichung zunehmender Konzentrationen von Allergenen zur Desensibilisierung bei sensibilisierten Patienten wurde in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts etabliert. Diese “Impfung” mit verschiedenen Antigenen wird seither verwendet, um
Patienten mit allergischer Rhinitis, Konjunktivitis, Asthma oder Insektenstichallergien
zu desensibilisieren. In den vergangenen 20 Jahren hat die Molekularbiologie mit dem
Einsatz von rekombinanter DNA die Technologie zur Großproduktion von hochgereinigten Allergenen bereitgestellt. Bis vor kurzem waren die Wirkungsmechanismen der
Desensibilisierung durch die “Impfung” noch völlig unklar. Inzwischen geht man allgemein davon aus, dass die klinische Besserung durch Veränderungen in der Funktion der
T-Lymphozyten bewirkt wird.
Zur Behandlung von allergischen Reaktionen werden häufig Analgetika eingesetzt,
um die Schmerzen zu lindern, Anticholinergika und Adrenalin als abschwellende
Mittel und Antihistaminika zur Linderung oder Eindämmung der histamininduzierten
Entzündungsreaktionen. Beta2-Sympathomimetika werden allgemein als Bronchodilatatoren zur Behandlung von Asthma verordnet. In schwereren Fällen werden Corticosteroide entweder lokal oder systemisch angewendet. Die Entwicklung von inhalierbaren Corticosteroiden hat das Sicherheitsprofil dieser Präparate stark verbessert.
Darüberhinaus können Patienten mit mastzellstabilisierenden Präparaten behandelt
werden. Die Behandlung mit Theophyllin spielt eine wichtige Rolle beim exogen-allergischen Asthma, dem sogenannten extrinsic asthma. Alle diese Medikamente bewirken allein oder in Kombination zwar oftmals eine Linderung der Symptome, beseitigen aber nicht die der Allergie zugrundeliegenden Pathomechanismen.
Allergen
Rekrutierung verschiedener Entzündungszellen
in der Haut
Epidermis
CKs
Langerhans-Zelle
Zellteilung
Dermis
Blutgefäß
Lymphknoten
T-Zellen
Mechanismus der Sensibilisierung bei allergischer Dermatitis oder Kontaktdermatitis
Beim atopischen Ekzem umfasst die
Behandlung neben der Beseitigung
oder Vermeidung von Allergenen in
der häuslichen Umgebung die Anwendung von feuchten Umschlägen in
akuten Fällen, Cremes und Salben zur
Erhaltung der Hautfeuchtigkeit sowie
orale Antihistaminika und topische
Steroide zur Entzündungshemmung. In
schweren Fällen werden auch orale
Steroide verordnet. Wenn Eltern oder
Geschwister eines Säuglings an einer
atopischen Allergie leiden, empfiehlt
es sich, in den ersten Lebensmonaten
stark allergene Lebensmittel zu meiden. Es hat sich auch gezeigt, dass das
Stillen vor der Erkrankung schützen
oder ihre Entwicklung verzögern kann.
Für das kindliche atopische Ekzem sind
mit den neuen topischen Immunmodulatoren in Form von Salben oder Cremes die ersten neuen Behandlungsmöglichkeiten seit 40 Jahren eingeführt worden.
Eine Allergie liegt vor,
wenn das Immunsystem
des Körpers beim Kontakt
mit bestimmten Substanzen wie etwa Staub, Pollen, Tierhaaren oder
Metallen überreagiert.
In Europa sind Millionen
von Menschen betroffen.
Die pharmazeutische
Industrie erforscht die
komplexen Mechanismen
der Überempfindlichkeit,
um Arzneimittel zur Linderung der durch Allergien
verursachten Leiden zu
entwickeln.
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Der spezielle Rezeptor, welcher für die physiologische Funktion des Histamins verantwortlich ist, wurde in den 60er Jahren identifiziert. Nach der Entdeckung des H1Rezeptors wurden in den folgenden beiden Jahrzehnten der H2- und der H3-Rezeptor
identifiziert. Im Jahr 2000 konnten Forscher ein viertes Mitglied dieser Rezeptorfami-
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lie nachweisen. Der H4-Rezeptor spielt möglicherweise bei der histamininduzierten
Chemotaxis von Mastzellen eine Rolle. Eine Reihe von H4-Histaminrezeptoren werden
mit Blick auf potenzielle Anwendungen in der Behandlung von allergischen Erkrankungen einschließlich Asthma erforscht.
Neue Daten über die Rolle von Interleukin 4 und Interleukin 5, die entweder die Entzündung im Gewebe fördern oder zur Bildung von Immunglobulin E erforderlich sind,
haben zur Entwicklung von löslichen Interleukin-4-Rezeptoren und monoklonalen
Antikörpern gegen Interleukin 5 sowie einem Antikörper gegen Immunglobulin E
geführt. Außerdem haben Forschungsarbeiten die wichtige Rolle der Th2-Untergruppe von T-Zellen und ihrer entsprechenden Zytokine bei allergischen Erkrankungen aufgezeigt. Die unlängst eingeführten Leukotrien-Inhibitoren sind die erste neue Klasse
von Medikamenten zur Behandlung des Asthmas in den letzten zwanzig Jahren. Eine
weitere Strategie ist die Unterbindung der Migration von Effektorzellen wie z.B. Mastzellen, eosinophilen Leukozyten und Th2-Zellen durch die Blockade von Chemokinrezeptoren mit geeigneten kleinen Molekülen. Die Chemokinrezeptoren CCR3, CCR4
und CCR8 werden bevorzugt von diesen Zellen exprimiert und sind deshalb viel versprechende therapeutische Ansatzpunkte. Antagonisten hierfür können Antikörper,
Antisense-Moleküle und Inhibitoren auf Eiweißbasis sein.
Zur symptomatischen Behandlung der saisonalen allergischen Rhinitis konzentriert
sich die Forschung auch auf Purinrezeptor-P2Y2-Antagonisten, die intranasal verabreicht werden.
Die bisher verfügbaren topischen Immunmodulatoren sind noch auf die Anwendung
bei Kindern ab dem zweiten Lebensjahr beschränkt. Da die meisten Fälle von atopischem Ekzem jedoch bereits vor dem Alter von zwei Jahren diagnostiziert werden, wird
intensiv an der Sicherheit der Substanzen bei Säuglingen geforscht. In der Entwicklung sind außerdem Salbenformulierungen für alle Stadien von allergischen
Erkrankungen, und bis zum Jahr 2006 stehen dann die Präparate hoffentlich in
Tablettenform für das mittelschwere bis schwere Ekzem zur Verfügung. Für das kindliche Ekzem (atopische Dermatitis) und das Asthma werden Präparate auf der Basis von
Mycobacterium vaccae bereits in der Phase 2 geprüft. Sie werden als intradermale
Injektion verabreicht und sollen das Immunsystem stimulieren.
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Die Mechanismen, die bei Allergie zur überschießenden Bildung von allergenspezifischem Immunglobulin E und zur Aktivierung der Effektorzellen führen, sind hochkomplex und vielschichtig. Eine optimale Behandlungsstrategie würde die zugrundeliegenden Entzündungsprozesse dauerhaft modifizieren und damit die Symptome
langfristig lindern. Die größte Herausforderung bei den Ansätzen zur Blockade von
Immunglobulin E ist die Hemmung der IgE-Aktivität, ohne die Degranulierung von
Mastzellen auszulösen. Inzwischen sind bereits nicht-anaphylaktogene monoklonale
Antikörper entwickelt worden.
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Zu den neuen Strategien für die immuntherapeutische “Impfung” zählen auch Methoden zur Modifikation der Allergenerkennung durch das Immunsystem des Patienten.
Solche Methoden sind die Allergenmodifikation, die Immunisierung gegen Allergene,
die kontrollierte Immunstimulation und die Peptid-Immuntherapie. Die spezifische
Immuntherapie wird sehr wahrscheinlich durch nicht-allergenspezifische Angriffspunkte wie Rezeptoren, Zytokine und Immunoglobulin E ergänzt werden.
Amyotrophe
Lateralsklerose
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Motoneuronen verlaufen vom Gehirn zum Rückenmark und vom Rückenmark zu den
Muskeln im ganzen Körper. Wenn Motoneuronen zugrunde gehen, verliert das Gehirn
die Fähigkeit, Muskelbewegungen einzuleiten und zu steuern. Die Patienten suchen
zunächst wegen eines hartnäckigen Muskelzuckens, Muskelermüdung oder auch
wegen Muskelschwund einen Arzt auf. Die Beschwerden beginnen meist in den Händen oder Unterschenkeln und gehen oft mit Krämpfen einher. Mit fortschreitender
ALS leiden die Patienten an zunehmender Bewegungseinschränkung und sind nicht
mehr fähig, sich selbst anzuziehen, selbst zu essen, sich aufzusetzen, zu gehen oder
gar zu sprechen. Die Körperfunktionen, die bis zum Tod oder bis kurz davor unversehrt bleiben, sind die Kontrolle der Blasenentleerung und des Stuhlgangs, die
Was ist amyotrophe Lateralsklerose?
Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine tödlich endende, fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die spezialisierte Nervenzellen in Rückenmark und Gehirn,
so genannte Motoneuronen, befällt, die willkürliche Muskelbewegungen steuern. Die
ALS wird auch als Lou-Gehrig-Krankheit, Charcot-Krankheit oder Motor Neurone Disease (MND) bezeichnet. Lou Gehrig war ein amerikanischer Baseball-Star, der an der
Erkrankung starb. Dr. Jean-Martin Charcot, ein französischer Neurologe, beschrieb die
ALS im Jahr 1869. Er stellte als erster einen Zusammenhang der Symptome der Krankheit mit einer bestimmten Gruppe von betroffenen Nerven her - den Motoneuronen
oder motorischen Nervenzellen, die im Rückenmark entspringen. “Amyotroph” bezeichnet den Verlust von Muskelmasse, “lateral” bezieht sich auf die beiderseits des Rükkenmarks verlaufenden Nervenbahnen, in denen viele der von ALS betroffenen Neurone zu finden sind. Der Begriff “Sklerose” schließlich bezieht sich auf das Narbengewebe, das nach dem Zerfall der Nerven zurückbleibt.
Die amyotrophe Lateralsklerose ist eine fortschreitende Erkrankung
motorischer Nerven in
Rückenmark und Gehirn.
In Zuge des Krankheitsverlaufs können sich die
Patienten immer weniger
bewegen, bleiben aber geistig rege. Die Forschung
arbeitet weiter daran, die
Ursache aufzuspüren und
Medikamente zu entwikkeln, die die Lebensqualität der Patienten mit dieser folgenschweren Krankheit verbessern können.
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sexuelle Funktion, die Augenbewegung und der Intellekt. Im Allgemeinen haben die
Patienten nach der Diagnose noch eine Lebenserwartung von drei bis fünf Jahren.
Der Tod tritt gewöhnlich durch Atemlähmung ein.
Wer ist von amyotropher Lateralsklerose betroffen?
Die ALS kann zwar jeden betreffen, sie tritt aber überwiegend im Alter zwischen 40
und 70 Jahren und bei Männern um etwa 20% häufiger als bei Frauen auf. Die Ursache der Krankheit ist noch unklar. Etwa 10 % aller Fälle von ALS sind erblich bedingt.
Davon wiederum werden 20% durch Mutationen in einem Gen auf dem Chromosom
21 mit der Bezeichnung SOD1 verursacht. Mehr als 60 Mutationen, bzw. Strukturfehler des Enzyms SOD (Superoxiddismutase) sind festgestellt worden. Sie alle beeinträchtigen die Fähigkeit des Enzyms, vor einer Schädigung der Motoneuronen zu
schützen.
Etwa 90% aller Fälle in der allgemeinen Bevölkerung sind sporadisch und haben
keine bekannte Ursache. Die ALS kommt weltweit vor und kennt keine rassischen, ethnischen oder sozioökonomischen Grenzen. Die ALS ist nicht ansteckend. Bei einer Inzidenz von zwei Fällen pro 100.000 Einwohnern werden in Europa jedes Jahr schätzungsweise etwa 10.000 neue
Fälle diagnostiziert. Insgesamt
leiden bis zu 50.000 Europäer
an der Erkrankung.
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Aktuelle Therapie
Die Behandlung der ALS zielt
bislang auf die Linderung der
Symptome, die Prävention von
Komplikationen und die Erhaltung einer optimalen Funktion
und Lebensqualität ab. Dennoch werden die Patienten im
Spätstadium der Erkrankung
zum Pflegefall. Sie sind zwar geistig klar, leiden aber an Tetraplegie ohne Beeinträchtigung
der sensorischen Funktionen,
sind ans Bett gefesselt und wissen, dass sie sterben werden.
Das erste Medikament, das den
Verlauf der ALS beeinflussen kann, steht seit 1995 zur Verfügung. Der Glutamatantagonist scheint das Leben von Patienten mit ALS zu verlängern, und neuere Studien
deuten darauf hin, dass die Substanz auch das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt, so dass die Patienten länger in einem besseren Funktionszustand verbleiben.
Unlängst hat ein katalytisches Antioxidans, das freie Sauerstoffradikale unschädlich
macht, den Status als Orphan Drug (Arzneimittel gegen seltene Krankheiten) zur
Behandlung von Patienten mit ALS erhalten.
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Es ist festgestellt worden, dass transgene Mäuse mit ALS länger leben, wenn sie mit
einem Tetracyclin-Antibiotikum oder dem Nahrungsergänzungsstoff Creatin behandelt werden. Forschungen haben ergeben, dass das Antibiotikum ein “Selbstmord”Programm (neuronale Apoptose) der Zellen stoppt. Im Rahmen der Apoptose werden
Stickoxyd und das Enzym Caspase aktiviert. Beide Prozesse sind vermutlich auch am
Krankheitsgeschehen bei ALS beteiligt. Andere Wissenschaftler haben nachgewiesen,
dass das Antibiotikum besser wirkt, wenn es mit einem Kalziumkanalblocker und
einem Glutamatantagonisten kombiniert wird. Deshalb werden zurzeit verschiedene
Kombinationstherapien auf ihre Wirksamkeit bei Patienten mit ALS erprobt. Ein Inhibitor des neuronalen GAPDH-abhängigen programmierten Zelltods wird in Phase 3-
Studien geprüft. Außerdem sind klinische Studien mit einem Antiöstrogen und einem
COX-2-Hemmer begonnen worden.
Bei Mäusen konnte gezeigt werden, dass die Einschleusung des Gens für den Nervenwachstumsfaktor “glial-derived neurotrophic factor” oder GDNF das Fortschreiten
der ALS bei den Tieren verlangsamt. Gleiches gilt für die Gene, die für das GlutamatTransportprotein codieren. Die Einschleusung zusätzlicher Gene für das Protein könnte ein Ansatz sein, um den Botenstoff Glutamat des Nervensystems aus dem Bereich
um die Nervenzellen zu beseitigen. Übermäßig viel Glutamat spielt vermutlich bei
ALS eine Rolle.
Darüber hinaus hat sich in Laborversuchen herausgestellt, dass Gendefekte in einem
Zellversorgungsweg eine ähnliche Erkrankung wie die ALS beim Menschen verursachen. Diese Erkenntnis legt nahe, dass die Blockade des für den Transport von Nährstoffen und Wachstumsfaktoren in den Nervenzellen erforderlichen Versorgungswegs
ein ausschlaggebender Faktor für die Entwicklung der Krankheit sein könnte. Motoneuronen unterscheiden sich von anderen Nervenzellen im Körper durch die bemerkenswerte Länge ihrer Fortsätze oder Axone von bis zu einem Meter. Deshalb sind
Motoneuronen besonders stark angewiesen auf aktive axonale Transportprozesse vom
Zellkörper zu den neuromuskulären Synapsen und umgekehrt. Forscher haben herausgefunden, dass der Transport weg vom Zellkörper bestimmte motorische Proteine,
so genannte Kinesine, erfordert, während der Transport hin zum Zellkörper auf dem
motorischen Protein Dynein und dessen Aktivator Dynactin basiert. Molekulare
Abwandlungen dieser Proteine könnten in Zukunft neue Möglichkeiten zum besseren
Verständnis und zur Behandlung der ALS eröffnen.
Alle diese Untersuchungen haben wichtige Erkenntnisse über die Mechanismen des
Zelltodes von Motoneuronen bei ALS erbracht.
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Atherosklerose
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Was ist Atherosklerose?
Der mitunter auch als Atheromatose oder Arteriosklerose bezeichnete Prozess ist eine
Degeneration der Arterienwand, die in ihrem Frühstadium durch Fettablagerungen
(Plaques) gekennzeichnet ist, an denen sich Blutgerinnsel bilden können (SIEHE ABBILDUNG 1). In den späteren Stadien kommt es dann zu einer Verdickung der Arterienwände mit eingeschränktem Blutfluss. Bei den Koronararterien des Herzens führen
Plaques zu einer Funktionsstörung der Innenwand (Endothel) der Arterien und prädisponieren die Betroffenen für Herzschmerzen (Angina pectoris) und Herzinfarkt, während Plaques in den Hals- und Kopfarterien das Risiko von zerebrovaskulären Erkrankungen, wie präsenile Demenz und Schlaganfall, erhöhen.
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In den Arterien der Gliedmaßen können Plaques eine periphere arterielle Verschlusskrankheit verursachen. Die Plaques in den Arterien sind deshalb ein Problem, weil sie
den Widerstand im Blutkreislauf erhöhen, so dass das Herz mehr Arbeit leisten muss.
Dies trägt zur Entwicklung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz bei. Die Plaques
behindern außerdem die Sauerstoffversorgung lebenswichtiger Organe und verursachen dadurch schwere Kreislaufprobleme. Darüber hinaus sind die Plaques bevorzugte Stellen für die Bildung von Blutgerinnseln, die sich als Embolus ablösen und einen
akuten Gefäßverschluss verursachen können.
Die Plaquebildung beginnt bereits in jungen Jahren. Erste Anzeichen, so genannte
‘fatty streaks’, finden sich sogar schon in den großen Arterien von Dreijährigen, und
77% der gefallenen Soldaten mit einem Durchschnittsalter von 22 hatten ausgedehnte Plaques. Es sieht so aus, als ob jeder Mensch solche Plaques in seinen Arterien
hätte, doch wichtig sind der Schweregrad und die Geschwindigkeit der Plaquebildung.
Es gibt verschiedene Theorien zur Entstehung von Plaques. Eine geht davon aus, dass
es sich um eine Reaktion auf Verletzungen der Gefäßwand durch erhöhtes Cholesterin, Substanzen aus Zigarettenrauch, erhöhten Blutdruck oder Diabetes handelt. Es
besteht zweifellos eine enge Korrelation zwischen diesen Faktoren, dem Alter und dem
Anteil der von Plaques bedeckten Gefäßwand.
Wer ist von Atherosklerose betroffen?
Der Verschluß von Blutgefäßen durch Plaques oder Blutgerinnsel ist eine der wichtigsten Krankheits- und Todesursachen in Europa. Kardiovaskuläre Erkrankungen sind hier
für etwa 40% aller Todesfälle verantwortlich.
Aktuelle Therapie
Eine gesunde Lebensweise kann zur Vorbeugung der Plaquebildung beitragen, wie
auch die Behandlung der damit einhergehenden Erkrankungen. Die Cholesterin- und
Triglyceridspiegel lassen sich häufig durch diätetische Maßnahmen senken, doch einigen Betroffenen fällt es schwer, eine Diät einzuhalten, oder sie haben eine erbliche
Veranlagung zu hohen Cholesterinspiegeln im Blut. Diese Menschen bedürfen einer
aktiven Therapie. Die Hauptklassen von Medikamenten zur Senkung hoher Cholesterinspiegel sind Gallensäurebinder (Ionenaustauscherharze), Fibrate und Statine.
Gallensäurebinder gibt es seit fast 30 Jahren. Sie binden Gallensäuren während der
Verdauung im Darm, so dass diese vom Körper nicht verwertet werden können. Der
Körper synthetisiert deshalb mehr Gallensäuren, wobei Cholesterin aus dem Blut verbraucht wird. Dadurch kann eine Cholesterinsenkung von 15 bis 30% erreicht werden.
Durch diese Präparate ist jedoch auch die Resorption der fettlöslichen Vitamine A, D
und K beeinträchtigt, und die im Blut zirkulierenden Spiegel vieler anderer Medikamente, die gleichzeitig verabreicht werden, können beeinflusst werden. Dies kann zu
Dosierungsproblemen führen.
Atherosklerose ist ein
krankhafter Prozess, bei
dem Fettablagerungen zur
fortschreitenden Verstopfung der Arterien führen.
Dies kann Herzinfarkte,
Schlaganfälle, vorzeitige
Demenz und andere
schwere Erkrankungen
nach sich ziehen. Die pharmazeutische Forschung
hat Medikamente entwikkelt, die die Blutfette senken. Diese Medikamente
haben Millionen von Menschenleben gerettet.
Es wird erwartet, dass die
Forschung zukünftig zu
noch wirksameren Therapien führen wird.
Fibrate bewirken offenbar eine Modulation des Lipidgleichgewichts im Blut. Über
einen längeren Zeitraum konnte eine Senkung des Cholesterinspiegels von 5-15%
nachgewiesen werden. Mehrere Vertreter dieser Substanzklasse werden zur Behandlung von Risikopatienten eingesetzt, deren erhöhte Lipidspiegel auf diätetische Maßnahmen und andere Medikamente nicht ansprechen.
Die bekannteste Arzneimittelklasse sind die Statine. Diese Wirkstoffe blockieren einen
Schlüsselschritt der Cholesterinsynthese und senken die Cholesterinspiegel um 30%
oder mehr. Je mehr Erfahrungen man mit diesen Medikamenten macht, umso deutlicher wird, dass sie über ihre ursprünglichen Indikationen hinaus möglicherweise
noch viele andere klinisch relevante Wirkungen haben. Jüngste Studien legen nahe,
dass diese Substanzen das Risiko für eine präsenile Demenz, Schlaganfälle oder einen
zweiten Herzinfarkt senken können. Die Zulassung für die neuen, erweiterten Indikationen bei kardiovaskulären Erkrankungen steht jedoch noch aus.
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Inhibitoren des Enzyms Acyl-CoA:Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) sind eine neue
Klasse von antiatherosklerotischen Präparaten, die derzeit in der Entwicklung sind. Sie
sind zur Prävention des Fortschreitens der Atherosklerose entwickelt worden und
bewirken eine rasche Senkung der Triglyceride und des LDL-Cholesterins. Im Tiermodell hat sich gezeigt, dass eine Kombination eines Statins mit dem neuen Wirkstoff
tatsächlich zu einer Rückbildung von atherosklerotischen Plaques führt. Die Studien
mit anderen ACAT-Inhibitoren sind weniger weit fortgeschritten.
Die Erforschung der Statine geht weiter, und einige neue Wirkstoffe dieser Klasse sind
zur Zulassung bei den Behörden eingereicht worden. Wie mehrere Vergleichsuntersuchungen gezeigt haben, bewirken die neueren Substanzen eine stärkere Senkung des
Low-Density-Lipoprotein (LDL) - Cholesterins als die bisher zugelassenen Medikamente.
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Eine weitere Substanz zur Hemmung der Cholesterinaufnahme aus Nahrung und
Galle im Darm wurde Ende 2002 in den USA und in Europa zugelassen. Es handelt
sich um einen Vertreter der ersten neuen Arzneimittelklasse zur Behandlung hoher
Cholesterinspiegel seit 15 Jahren. Die Zulassung des neuen Wirkstoffs als fixe Kombination mit einem Statin für die unterstützende Behandlung neben einer Diät bei
Patienten mit primärer Hypercholesterinämie steht kurz bevor. Diese Kombinationstherapie dürfte dazu führen, dass die Patienten weniger Tabletten einnehmen müssen.
Ein ganz neuer Ansatz ist eine Substanz, die die Abspaltung eines Moleküls von LDL
verhindert, das vermutlich den Entzündungsprozess im Frühstadium der Plaquebildung auslöst. High-Density-Lipoprotein (HDL) schützt vermutlich vor Atherosklerose,
indem es Cholesterin von den Gefäßwänden zum Abbau in die Leber transportiert. Die
wichtigste Proteinkomponente von HDL ist das Apolipoprotein A-1. Klinische Studien
hierzu befinden sich in der Phase 2, ebenso wie ein Komplex aus einem 22-Aminosäuren-Peptid und Lipiden, der die biologischen Eigenschaften von Apo A-1 imitiert.
Darüber hinaus werden so genannte ‘PPAR-Modulatoren’ erforscht. Und eine weitere
neue Substanzklasse, die Inhibitoren des mikrosomalen Triglycerid-Transportproteins
(MTP), wird ebenfalls in klinischen Studien der Phase 2 geprüft. Unlängst berichteten
Forscher über eine Reihe von oral wirksamen Verbindungen mit zweifacher Wirkung,
die sowohl LDL als auch Lipoprotein(a) senken, zwei unabhängige Risikofaktoren für
kardiovaskuläre Erkrankungen. Weitere Substanzen werden entwickelt, um erniedrigte
HDL-Spiegel zu erhöhen, was vermutlich ebenfalls dazu beitragen könnte, den Prozess
der Atherosklerose aufzuhalten.
Die Fortschritte beim Verständnis des Prozesses der Atherosklerose haben zur Entwicklung von zahlreichen neuen Wirkstoffen geführt, die nicht nur an den Blutfetten,
sondern direkt an anderen Komponenten der Plaques angreifen. ACAT-Inhibitoren
sind ein Beispiel für Substanzen, die direkt in das Geschehen der Plaquebildung eingreifen. Die Hoffnung für die Zukunft wären Medikamente, die nicht nur das Fortschreiten der Atherosklerose verlangsamen, sondern sogar zu ihrer Rückbildung führen.
Endothel
Mittlere Schicht der
Arterienwand
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Innere Schicht der
Arterienwand
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Erkrankte Arterie mit
entstehendem Plaque
Matrix
Monozyten
lagern sich am
geschädigten
Endothel an
Fettpool
Freisetzung
von Stickoxyd
entspannt
Muskelzellen
und erweitert die
Arterie
Plaque
Muskelzellen
wandern zur
Innenschicht
Blutgerinnsel bildet sich
über einem Riss im Endothel
ABB. 1: Schematischer
Arterie
Querschnitt durch eine gesunde und eine atherosklerotisch veränderte
AufmerksamkeitsDefizit-Syndrom
Das AufmerksamkeitsDefizit-Syndrom (ADS) ist
die häufigste psychiatrische Erkrankung bei Kindern. Sie kann die Erziehung und Entwicklung
eines Kindes sehr stark
beeinträchtigen. Im Rahmen der Forschung in der
pharmazeutischen Industrie werden zunehmend
neue und bessere Medikamente entwickelt, um das
Leben der betroffenen Kinder und ihrer Eltern und
Betreuer zu erleichtern.
Was ist das Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom?
Das Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom (ADS) ist die häufigste psychiatrische Erkrankung der Kindheit. Kennzeichnend für das ADS ist, dass es bereits in früher Kindheit
auftritt. Untersuchungen haben inzwischen ergeben, dass das ADS bereits bei Kindern
im Alter von vier Jahren diagnostiziert werden kann. Die Krankheit geht mit hyperaktivem, ungenügend reguliertem Verhalten einher, in Verbindung mit mangelnder
Fähigkeit zur Konzentration auf eine Aufgabe. Es wird allgemein angenommen, dass
Anomalien im Organsystem des Körpers eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung
des ADS spielen, doch bisher ist noch keine spezifische Ursache bekannt.
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Wer ist vom Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom betroffen?
Die Krankheit ist bei Jungen zwischen sechs und 12 Jahren sechs- bis neunmal so
häufig wie bei Mädchen, kann aber sowohl bei Schulkindern als auch bei Erwachsenen auftreten. Bei Erwachsenen scheint die Störung unter Frauen und Männern
gleichmäßig verteilt zu sein. Zu den Komplikationen bei Erwachsenen zählen Drogenmissbrauch, risikoreiches und antisoziales Verhalten sowie Unfälle, doch die Diagnose ist problematisch, weil es noch keine allgemein anerkannte klinische Definition der
Erkrankung bei Erwachsenen gibt. Das ADS liegt Schätzungen zufolge bei etwa 1,5%
der europäischen Bevölkerung vor, und die Verbreitung nimmt weiter zu. Es ist unklar,
Das ADS kann die Erziehung, Entwicklung und das Selbstwertgefühl eines Kindes
stark beeinträchtigen. Die Patienten leiden an Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität,
Impulsivität, mangelnden schulischen Leistungen. Auch treten Verhaltensprobleme
auf wie impulsive Übertretung von Grundregeln menschlichen Zusammenlebens. Die
Krankheit wird verhaltensbezogen definiert und diagnostiziert. Ihre Diagnose erfordert die direkte Befragung von Eltern, Betreuern und Lehrern bezüglich der Hauptsymptome der Krankheit.
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ob es sich dabei tatsächlich um eine zunehmende Häufigkeit des ADS handelt oder
ob sich nur die Diagnosemöglichkeiten mit der Zeit verbessert haben.
Es mehren sich die Hinweise darauf, dass genetische Faktoren beim ADS eine wichtige Rolle spielen. Unter den Verwandten von Jungen und Mädchen mit ADS ist die
Erkrankungshäufigkeit sehr viel höher. In einer Zwillingsstudie war bei 90% der Zwillingskinder mit ADS auch der andere Zwilling betroffen.
Aktuelle Therapie
Die meisten Experten vertreten einen multimodalen Therapieansatz für Kinder mit
ADS. Dieser umfasst die Verhaltensmodifikation, Medikamente, psychotherapeutische
und schulische Therapieansätze. Ein wichtiger Aspekt der Behandlung besteht darin,
die Kinder zu guten und konstanten Leistungen in der Schule anzuhalten.
Was die medikamentöse Behandlung betrifft, so
haben sich in kontrollierten klinischen Studien
Psychostimulanzien als Mittel der Wahl beim ADS
herausgestellt. Die Untersuchungen haben gezeigt,
dass diese Medikamente bei etwa 70% der Patienten wirksam sind. Kurz wirksame Stimulanzien
haben einen schnellen Wirkungseintritt und ihre
Wirkung hält etwa vier Stunden an. Lang wirksame
Stimulanzien haben einen langsameren Wirkungseintritt und werden mit kurz wirksamen Präparaten
kombiniert.
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Darüber hinaus werden Antidepressiva mit noradrenerger Wirkung allein oder unterstützend neben Stimulanzien eingesetzt. Trizyklische Antidepressiva
werden häufig als Zusatzbehandlung verordnet, um
Schlaf und Appetit des Patienten zu verbessern.
Wenn eine Depression vorliegt, ist eine Therapie mit
einem Antidepressivum in Betracht zu ziehen. Weitere Medikamente, die in Kombination mit Psychostimulanzien verwendet werden, sind Alpha2-Blokker, um Emotionen und Verhaltensweisen zu modulieren, die mit Stimulanzien angeregt werden. Auch
Betablocker und niedrige Dosen bestimmter Antikonvulsiva können eine Hilfe sein. Wenn der Patient
ein extremes und aufsässiges Verhalten zeigt, sollte
eine Therapie mit Beruhigungsmitteln in Erwägung
gezogen werden.
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Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das ADS wie alle normalen und krankhaften Verhaltensweisen, Gedanken und Emotionen seine Ursachen im Zentralnervensystem hat. Die neuesten Forschungsergebnisse legen nahe, dass das ADS mit
einer Erkrankung der rechten Hirnhälfte im Zusammenhang steht. Untersuchungen
mit bildgebenden Verfahren bei ADS-Patienten haben gezeigt, dass der präfrontale
Kortex (der vermutlich die Fähigkeit des Gehirns zur Hemmung von Reaktionen reguliert) weniger aktiv im Vergleich zu einer Kontrollgruppe war. Außerdem wird vermutet, dass Bereiche im Hirnzentrum, die Befehle aus dem präfrontalen Kortex beschleunigen oder anhalten, bei ADS-Patienten möglicherweise funktionsgestört sind und die
Fähigkeit der Betroffenen zur Steuerung ihrer Handlungen beeinträchtigt ist, so dass
es zu dem für ADS-Patienten typischen impulsiven Verhalten kommt.
Besonders intensiv wird der Neurotransmitter Dopamin erforscht. Studien haben
gezeigt, dass bei Patienten mit ADS die Dopaminspiegel verändert sind, so dass die
Wirkung von Dopamin in den präfrontalen Hirnlappen gehemmt wird. Auch ein Mangel des biochemischen Transmitters Noradrenalin im Gehirn könnte eine wichtige
Rolle beim ADS spielen.
Derzeit laufen klinische Studien mit einem Blocker des Transportsystems für Noradrenalin. Außerdem zeigen erste Untersuchungen mit einer Substanz, die ansonsten
zur Behandlung von Patienten mit Narkolepsie eingesetzt wird, dass dieser Wirkstoff
auch bei Erwachsenen und Kindern mit ADS helfen könnte. Darüberhinaus werden
sogenannte zentrale Cholinesterasehemmer zur Behandlung des ADS untersucht.
Andere Erkenntnisse legen nahe, dass Nikotin die ADS-Symptomatik verbessert. Solche Erkenntnisse sollten niemanden zum Rauchen ermutigen, zeigen aber neue
Wege zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Raucherentwöhnungspflastern auf.
Die Forschung und Entwicklung von Medikamenten gegen das ADS stehen noch ganz
am Anfang. Das ADS ist erst seit 1998 allgemein als psychische Erkrankung anerkannt, obwohl das Krankheitsbild noch nicht vollständig und präzise beschrieben ist.
Da 60% der Kinder mit ADS auch als junge Erwachsene noch Symptome zeigen und
deshalb als chronisch krank zu betrachten sind, besteht ein Bedarf an neuen und besseren Medikamenten und Darreichungsformen, auch um die Therapietreue der Patienten zu verbessern.
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Benigne
Prostatahyperplasie
Was ist benigne Prostatahyperplasie?
Die benigne Prostatahyperplasie (BPH) ist eine Vergrößerung des Volumens der Prostata um mehr als 30 cm3 . Dadurch wird die Harnröhre eingeengt und das Wasserlassen erschwert. Die Gefahr einer Harnverhaltung nimmt zu, und diese wiederum
kann zur Entwicklung einer chronischen Prostatitis durch bakterielle Infektion, vor
allem mit Escherichia coli, Enterococcus faecalis und Staphylococcus epidermidis, führen. Die Entwicklung der benignen
Prostatahyperplasie hängt mit der
altersbedingten Abnahme der
männlichen Geschlechtshormone
zusammen.
F Ü R
M E N S C H E N
Wer ist von benigner
Prostatahyperplasie
betroffen?
In Europa ist die BPH die häufigste
Ursache von Miktionsbeschwerden
bei Männern. Bei 75% der Männer
über 50 Jahre ist eine Prostatavergrößerung erkennbar, und bei 30%
der Männer in den 60ern können
klinische Symptome auftreten. In
der Altersgruppe der über 90-Jährigen steigt der Anteil der Männer
mit klinischen Beschwerden auf
nahezu 100%. Die bakterielle Prostatitis verursacht jährlich etwa
zwei Millionen ambulante Arztbesuche.
28
Aktuelle Therapie
Eine akute Harnverhaltung erfordert häufig eine Katheterisierung. Unter normalen
Umständen bleibt der Katheter für einige Tage liegen. Wenn dies nicht zum Erfolg
führt, kann eine Prostataoperation erforderlich sein. Auch wenn letztendlich ein
chirurgischer Eingriff notwendig ist, gibt es wirksame Medikamente, die zunächst einmal zur Linderung der Symptome der BPH eingesetzt werden können. Die wichtigste
Arzneimittelklasse für diesen Zweck sind die Alpha-Rezeptorenblocker. Sie blockieren
Rezeptoren in den Muskeln, die die Blasenentleerung kontrollieren, und verbessern
dadurch den Urinfluss. Selektive Alpha-Rezeptorenblocker haben einen schnellen Wirkungseintritt und sind für die symptomatische Therapie der BPH angezeigt. Sie sind
allgemein gut verträglich, obwohl einige dieser Präparate Schwindel hervorrufen oder
den Blutdruck beeinträchtigen können.
Durch die Linderung der Symptome wird jedoch nicht die eigentliche Ursache, nämlich die Prostatavergrößerung, behandelt. Zu diesem Zweck wurde vor einigen Jahren
ein erster Wirkstoff eingeführt, der den Typ 2 des Enzyms 5-Alpha-Reduktase hemmt.
Dieses Enzym wandelt Testosteron, das männliche Geschlechtshormon, in das wirksamere Dihydrotestosteron (DHT) um, das die Prostatavergrößerung verursacht. Die
Hemmung dieses Enzyms verringert die Bildung von DHT, so dass die vergrößerte Pro-
stata wieder schrumpft. Häufig muss das Präparat jedoch sechs Monate oder länger
eingenommen werden, bevor die volle Wirksamkeit beurteilt werden kann.
Im März 2003 wurde ein zweiter 5-Alpha-Reductase-Hemmer in Europa zugelassen,
der sowohl den Typ 1 als auch den Typ 2 des Enzyms 5-Alpha-Reductase hemmt und
dadurch die Bildung von DHT besonders stark unterdrückt. Das Typ-2-Isoenzym ist die
vorherrschende Form der 5-Alpha-Reduktase, während der Typ 1 lediglich 15% der
Konzentration in der Prostata ausmacht.
Eine bakterielle Prostatitis wird mit Antibiotika behandelt.
Im Frühjahr 2003 wurden die Ergebnisse einer breit angelegten Studie mit einer Kombinationstherapie aus einem 5-Alpha-Reductase-Hemmer und einem Alpha-Rezeptorenblocker präsentiert. In die Studie waren Männer mit erhöhtem Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung aufgenommen worden. Es konnte gezeigt werden, dass die
Kombination wirksamer als die beiden Medikamente allein die Symptome linderte
und das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung, d.h. das Risiko einer akuten Harnverhaltung und einer BPH-bedingten Operation, verringerte. Eine weitere klinische
Studie mit einer anderen Kombination dieser beiden Arzneimittelklassen begann Ende
des Jahres 2003.
Die benigne Prostatahyperplasie (BPH) ist eine
Erkrankung der Vorsteherdrüse bei älteren Männern, die zu Beschwerden
beim Wasserlassen führt.
Die Erkrankung tritt sehr
häufig auf. Die Forschung
befasst sich damit, die
Ursachen der BPH besser
zu verstehen und neue
Medikamente zur Linderung dieser stark beeinträchtigenden Erkrankung
zu entwickeln.
Eine weitere Alternative ist ein Pflanzenextrakt, der bereits in einer Phase 3-Studie
geprüft wird. Es stellte sich heraus, dass dieses Präparat im Prostatagewebe die Zellwucherung hemmt und die Apoptose (programmierter Zelltod) der Zellen auslöst,
doch sein Wirkungsmechanismus ist noch nicht vollständig geklärt.
Die Entwicklung spezifischerer Alpha-Rezeptorenblocker, die eine besonders hohe Bindungsspezifität aufweisen, wird weiter vorangetrieben, und mehrere Wirkstoffe dieser
Klasse befinden sich zur Zeit in der klinischen Forschung.
Ein weiterer Schwerpunkt der klinischen Untersuchungen mit 5-Alpha-Reduktase-Hemmern ist
die Prophylaxe von Prostatakrebs. Die Aufnahme von Patienten mit erhöhtem Risiko für Prostatakrebs (erhöhte Spiegel von prostataspezifischem Antigen und negative Biopsie innerhalb von sechs Monaten nach Aufnahme) in
groß angelegte Phase 3-Studien hat bereits
begonnen. Diese Studien werden mindestens
vier Jahre dauern.
Niere
Hauptbereich der Prostata,
in dem häufig Tumoren
entstehen
Linker und rechter Samenstrang
aus dem Hoden
Wirbelsäule
Harnleiter
Ductus
deferens
Aufgeklappte
Prostatakapsel
Blase
Bereich der
Schleimdrüsen
Penis
Rektaler
Zugang
Prostata
Hoden
Harnröhre
Hodensack
Durch die Prostata
verlaufende
Harnröhre
F Ü R
Lage und Aufbau der Prostata beim Mann
Kapsel
Die weitere Erforschung der Biologie der Prostata und ihrer Wachstumsregulation sowie die Entwicklung noch selektiverer und wirksamerer
Medikamente dürften zu einer weiteren Verbesserung der Behandlung der benignen Prostatahyperplasie führen - einer Erkrankung, die mit
der zunehmenden Alterung der männlichen
Bevölkerung Europas in den kommenden beiden
Jahrzehnten noch häufiger auftreten wird.
Nebenniere
M E N S C H E N
29
Chronisch Entzündliche
Darmerkrankungen
Was sind chronisch entzündliche Darmerkrankungen?
Die zwei Hauptformen von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sind die Colitis ulcerosa und der Morbus Crohn. Die Hauptunterschiede zwischen diesen beiden
Erkrankungen sind in der Tabelle zusammengefasst, wobei eine sichere Unterscheidung allerdings nicht immer möglich ist. Das Hauptkennzeichen von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist die Entzündung der Darmschleimhaut, die zu
Geschwüren, Schmerzen, Durchfall (bei Colitis ulcerosa blutig) und Darmverschluss
(beim Morbus Crohn) führt. Beide Erkrankungen nehmen in der Regel einen unvorhersehbaren schubweise-chronischen Verlauf mit Anämierisiko, Mangelernährung,
Störung des Salzhaushalts und erhöhtem Risiko der Entwicklung von Darmkrebs.
F Ü R
M E N S C H E N
Hauptunterschiede zwischen Colitis ulcerosa und Morbus Crohn
30
COLITIS ULCEROSA
MORBUS CROHN
Betroffene
Darmabschnitte
Nur Dickdarm und
Rektum
Beliebiger Abschnitt des
Verdauungstrakts vom Mund
bis zum Rektum
Entzündete Bereiche
Nur die Schleimhaut des
Darms ist entzündet
Alle Wandschichten des
Verdauungstraktes können
entzündet sein
Mittlerweile geht man davon aus, dass chronisch entzündliche Darmerkrankungen
dadurch verursacht werden, dass das Zusammenspiel von drei Schlüsselfaktoren
gestört ist, wobei möglicherweise auch die Ernährung eine bestimmte Rolle spielt.
Diese drei Faktoren sind 1.) unsere individuellen Gene, 2.) das Immunsystem und 3.)
die Bakterien, die unseren Darm besiedeln. Die bisher im Verdacht stehenden Gene
liegen auf verschiedenen Chromosomen verstreut, vor allem auf den Chromosomen 3,
5, 6, 7, 12 und 16. Im Jahr 2001 wurde festgestellt, dass eine Mutation in einem Gen
mit der Bezeichnung NOD2 auf dem Chromosom 16 die Anfälligkeit für den Morbus
Crohn, nicht jedoch für die Colitis ulcerosa, deutlich erhöht. Ein Eiweißprodukt dieses
Gens spielt eine Rolle bei der Erkennung eines Bestandteils der Bakterienzellmembran, des sogenannten Lipopolysaccharids, durch Darmzellen. Eine fehlgeleitete
Immunreaktion auf Darmbakterien mit Einwanderung von entzündungsfördernden
Leukozyten in das Epithel wird als ursächlicher Mechanismus beim Morbus Crohn vermutet. Mycobacterium Paratuberculosis, welches in Kuhmilch vorkommen kann und
eine ähnliche Krankheit bei Schafen und Rindern verursacht, kommt als möglicher
Krankheitserreger in Frage. Wenn sich dieses Krankheitsmodell bestätigen sollte, wäre
dies eine erstaunliche Parallele zur Verursachung von Magengeschwüren durch Helicobacter pylori.
Wer ist von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn betroffen?
An Colitis ulcerosa leiden etwa 500.000 Menschen in Europa, und jährlich kommen
30.000 neu diagnostizierte Fälle hinzu. Etwa 250.000 Menschen leiden an Morbus
Crohn, und jedes Jahr werden etwa 18.000 neue Fälle diagnostiziert. Weil bei weitem
nicht alle Fälle erfasst werden, gehen Gesundheitsexperten davon aus, dass die tatsächliche Anzahl der Menschen in Europa, die an chronisch entzündlichen Darmerkrankungen leiden, möglicherweise fast eine Million beträgt. Das Manifestationsalter
beider Erkrankungen liegt zwischen 15 und 30-35 Jahren, und es sind Männer wie
Frauen gleichermaßen betroffen.
Mikrovilli
Nervenfaser
Epithelzelle
Kapillare
Kleine Arterie
Darmdrüse
(Krypte)
Kleine Vene
Lamina propria
Arterie
Nervenfaser
Vene
Lymphgefäß
Muscularis
mucosae
F Ü R
Schematischer Querschnitt durch den menschlichen Dünndarm
M E N S C H E N
Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen kommt
es zu einer Überproduktion von entzündungsfördernden
Zytokinen, wie Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha),
Interferon gamma und Interleukin 1. Diese können zu
lokalen Gewebeschädigungen führen. Wenn es gelänge,
diese Zytokine unter Kontrolle zu bringen, könnte man
die Krankheit selbst möglicherweise eindämmen oder
Bürstensaum
Aktuelle Therapie
Die Behandlung der akuten Phase von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen umfasst in der Regel die
Linderung der Symptome mit Medikamenten gegen
Durchfallerkrankungen, durch Ernährungsumstellung
und Anwendung von entzündungshemmenden Steroiden, die in etwa 80% der Fälle eine komplette oder partielle Remission bewirken. In schweren Fällen können
immunsuppressive Medikamente erforderlich sein.
Wenn die akuten Symptome unter Kontrolle sind, kann
die Remission normalerweise durch die Anwendung von
5-Aminosalicylsäure-Derivaten aufrechterhalten werden. Alle Präparate sind für die Anwendung bei Colitis
ulcerosa zugelassen, jedoch nur ein Wirkstoff ist auch
für den Morbus Crohn angezeigt. Salicylate wirken
durch Hemmung der 5-Lipoxygenase sowie verschiedener entzündungsfördernder Botenstoffe (Zytokine) und
können auch zur Akutbehandlung bei leichter bis
mittelschwerer Colitis ulcerosa eingesetzt werden, sind
jedoch tendenziell weniger wirksam als Steroide. Wenn
die Erkrankung auf das Rektum und den unteren
Abschnitt des Dickdarms beschränkt ist, können die
Medikamente auch in Form von Zäpfchen oder Einläufen verabreicht werden.
Chronisch entzündliche
Darmerkrankungen sind
Erkrankungen des Dünnoder Dickdarms. Sie verursachen starke Schmerzen
und eine Reihe anderer
Beschwerden. Moderne
Medikamente machen das
Leben von Menschen mit
chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen zwar
erträglicher, doch es
bedarf weiterhin intensiver Forschung, um Millionen von Menschen ein normaleres Leben zu ermöglichen.
31
gar eliminieren. Mehrere Forschergruppen haben diese Möglichkeiten erkannt, und
der beliebteste Angriffspunkt für mögliche Behandlungen war in den letzten Jahren
der TNF-alpha. Seit 1999 gibt es in Europa Anti-TNF-alpha-Präparate zur Erhaltungstherapie bei schwerem aktivem und fistelbildendem Morbus Crohn.
Bei schwerer Darmerkrankung, die nicht auf Medikamente anspricht, kann eine chirurgische Entfernung des erkrankten Darmabschnitts erforderlich sein. Etwa 75% aller
Patienten mit Morbus Crohn müssen schließlich operiert werden, gegenüber lediglich
etwa 20% bei Colitis ulcerosa. Die chirurgische Entfernung von größeren Darmabschnitten kann ein Kurzdarmsyndrom - eine schwere und potenziell lebensbedrohliche
Komplikation - nach sich ziehen. Seit Dezember 2003 ist ein rekombinantes Somatotropin-Präparat zur Anwendung in dieser Indikation zugelassen.
Weitere Anti-TNF-alpha-Präparate werden in klinischen Studien der Phase 3 bei Morbus Crohn geprüft, um zu demonstrieren, dass diese Substanzen das Absetzen von Steroiden in der Remissionsphase der Erkrankung ermöglichen, während eine andere Studie die Anwendung in der akuten Phase untersucht. Ferner wird ein pegylierter, monoklonaler Antikörper gegen TNF-alpha in Phase 3-Studien geprüft. Dieser wird nicht als
intravenöse Infusion verabreicht, sondern einmal monatlich subkutan injiziert. Andere Therapieansätze sind ein weiterer Anti-TNF-alpha-Wirkstoff in einer abgeschlossenen Phase 2-Studie, Untersuchungen mit einem rekombinanten TNF-bindenden Protein in einer Phase 2-Studie bei Morbus Crohn, und die Entwicklung eines Inhibitors
des Enzyms, das TNF-alpha produziert. Interferon beta-1a wird in Phase 2-Studien bei
Colitis ulcerosa geprüft, und ein hämatopoetischer Wachstumsfaktor für weiße Blutzellen wird in Phase 3-Studien bei Morbus Crohn untersucht.
Bürstensaum
Mikrovilli
Nervenfaser
Epithelzelle
Kapillare
Kleine Arterie
Darmdrüse
(Krypte)
Alpha-4-Integrine spielen eine wichtige Rolle
bei der Adhäsion von Leukozyten an Blutgefäßwände und bei ihrer anschließenden Einwanderung in angrenzendes Gewebe, wie
etwa des Darmes, wo sie die Entzündungsreaktion fördern. Deshalb werden Untersuchungen mit einem humanisierten monoklonalen
Antikörper durchgeführt, der Alpha-4-Integrin
hemmt. Die bisherigen klinischen Ergebnisse
bei Patienten mit Morbus Crohn zeigten eine
deutliche Abnahme der Krankheitsaktivität,
doch die Ergebnisse weiterer klinischer Prüfungen müssen noch abgewartet werden.
Kleine Vene
Lamina propria
M E N S C H E N
Lymphgefäß
Nervenfaser
F Ü R
Arterie
32
Vene
Muscularis
mucosae
Detallierte Darstellung, einer Darmzotte mit Blutgefäßen, Nerven und
Lymphbahnen in der darunter liegenden Lamina propria
Auch Steroid-Derivate werden weiterhin zur
Behandlung von chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen entwickelt. Dabei konzentriert sich die Forschung auf ein orales Steroid,
das zwar lokal im Darm wirksam ist, aber nur
zu niedrigen Blutspiegeln führt, so dass mit
weniger Nebenwirkungen zu rechnen ist. Eine
weitere Forschergruppe arbeitet an der Darreichungsform eines Einlaufs, um ein Corticosteroid lokal im Dickdarm freizusetzen. Dadurch
sollen ebenfalls Nebenwirkungen verringert
werden.
Einläufe mit epidermalem Wachstumsfaktor
(EGF) sind ein weiterer Therapieansatz bei
Colitis ulcerosa. Der Wirkstoff kann nicht oral
verabreicht werden, weil das Eiweiß im oberen
Gastrointestinaltrakt abgebaut würde. Forschungsergebnisse lassen vermuten, dass
EGF möglicherweise die Reparatur von geschädigten Darmzellen begünstigt und auf
diese Weise der Reizung der Dickdarmschleimhaut entgegenwirkt.
Es gibt noch eine ganze Reihe weiterer Signalwege und Pathomechanismen, die eine
wichtige Rolle bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen spielen und ebenfalls
als potenzielle Angriffspunkte für neue Medikamente in Betracht gezogen werden.
Zum Beispiel der CD40-Signalweg, der sowohl bei Antikörperreaktionen als auch bei
Zell-Zell-Kontakten im entzündeten Darm eine Rolle spielt. Derzeit werden neue Antikörper erforscht, die diesen Signalweg blockieren. Darüber hinaus werden kleine Moleküle untersucht, die ein Entzündungsenzym imitieren, das dazu beiträgt, reaktive Formen von Sauerstoff unschädlich zu machen.
Einige weitere Ansätze zur Therapie von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
sind in der Entwicklung, unter anderem die Behandlung mit einem Anti-Interferongamma-Antikörper beim Morbus Crohn. Das Zelladhäsionsmolekül ICAM-1, ein an der
Entzündungsreaktion beteiligtes Glykoprotein und Zellerkennungsmolekül, ist der
Ansatzpunkt für einen Antisense-Inhibitor, der sich bereits in einer Phase 2-Studie bei
Colitis ulcerosa als klinisch wirksam erwiesen hat. Eine Einlauf-Darreichungsform des
Antisense-Präparates ist mittlerweile bereits verfügbar.
PPAR-gamma, ein nukleärer Rezeptor, der in der Diabetesforschung von großem Interesse ist, kann Gewebeschädigungen im Zusammenhang mit der Aktivierung des
Immunsystems verhindern und könnte somit ein künftiger Ansatzpunkt bei chronisch
entzündlichen Darmerkrankungen darstellen; ebenso wie der Transkriptionsfaktor
Kernfaktor-B. Angesichts der großen Zahl von Botenstoffen, die sowohl bei Colitis
ulcerosa als auch bei Morbus Crohn am Krankheitsgeschehen beteiligt sind, besteht
kein Mangel an potenziellen Ansatzpunkten für künftige neue Medikamente, und es
dürften auch in Zukunft erhebliche Forschungsanstrengungen auf diesem Gebiet
unternommen werden. Viele Symptome von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen beeinträchtigen die Lebensqualität erheblich, so dass Medikamente gegen
diese Symptome auch weiterhin das Leben der Betroffenen sehr viel erträglicher
gestalten können.
F Ü R
M E N S C H E N
33
Empfängnisverhütung
F Ü R
M E N S C H E N
Was ist Empfängnisverhütung?
Empfängnisverhütung (Kontrazeption) ist die Prävention der Empfängnis durch
mechanische Mittel, bestimmte Verhaltensweisen oder Medikamente.
34
Wer gehört zur Zielgruppe für Empfängnisverhütung?
Bei allen sexuell aktiven Frauen im Alter von 13 bis 50 Jahren besteht die Möglichkeit
einer ungewollten Schwangerschaft. Mit dem weltweit steigenden durchschnittlichen
Heiratsalter verlängert sich der Zeitraum der sexuellen Aktivität vor der Hochzeit. Die
Rate der Schwangerschaften bei Teenagern ist weltweit immer noch viel zu hoch. Dem
Bericht “World Population Monitoring” der Bevölkerungsabteilung der Vereinten
Nationen zufolge betrug im Jahr 2000 der Anteil der Geburten durch Frauen unter 20
in Westeuropa 4,1%, in Osteuropa 14.5% und in Nordamerika 13.5%. In den
Vereinigten Staaten enden 14% aller Schwangerschaften bei Teenagern mit Fehlgeburten und 31% mit Schwangerschaftsabbrüchen. Wie aus dem UN-Bericht hervorgeht, sind fast alle diese Schwangerschaften bei Teenagern ungewollt.
Die Pearl-Schwangerschaftsrate ist das Standardverfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit von empfängnisverhütenden Methoden. Der Index misst die Anzahl der auftretenden Schwangerschaften, wenn eine empfängnisverhütende Methode von 100
Frauen im gebärfähigen Alter für die Dauer von einem Jahr angewandt wird. Ohne
Empfängnisverhütung liegt der Pearl-Index im Bereich von 85, d.h. während eines Jahres werden 85 von 100 Frauen schwanger. Die Pille hat einen Pearl-Index von weniger als 0,5. Sie gilt bei korrekter Anwendung als zu 99% wirksame Empfängnisverhütung. Mittlerweile vertrauen weltweit 70 Millionen Frauen auf orale Kontrazeptiva.
Dies sind etwa zwei Prozent der weiblichen Bevölkerung der Welt.
Aktuelle Präparate
Am wirksamsten ist weiterhin die “Pille”, die es in drei Hauptformen gibt: die Gestagen-Monopille, das Kombinationspräparat mit einer festen Dosis eines Östrogens und
eines Gestagens (gebräuchlichster Typ) sowie Mehrphasenpillen, bei denen jeden
Monat zwei oder drei verschiedene Arten von Tabletten nacheinander eingenommen
werden müssen. Es bestehen zwar weiterhin gewisse Bedenken bezüglich der mit ihrer
Anwendung verbundenen kardiovaskulären und Krebsrisiken, doch diese Risiken sind
bei den modernen Kontrazeptiva sehr niedrig und müssen gegen die mit einer
Schwangerschaft verbundenen Risiken und den Schutz vor Eierstock- und Gebärmutterkrebs, den orale Kontrazeptiva bieten, abgewogen werden.
Ungewollte Schwangerschaften haben weltweit ernstzunehmende
gesundheitliche und soziale Auswirkungen. Die qualifizierte Forschung durch
die pharmazeutische
Industrie hat zur Entwikklung von hochspezifischen Medikamenten zur
Prävention ungewollter
Schwangerschaften
geführt. Dennoch wird die
Erforschung empfängnisverhütender Medikamente
(in jüngster Zeit auch für
Männer) fortgesetzt.
Seit kurzem gibt es in Europa ein einmal wöchentlich anzuwendendes empfängnisverhütendes Pflaster, das eine Kombination aus Norelgestromin und Ethinylöstradiol
enthält. Das Pflaster gibt kontinuierlich eine bestimmte Menge von Wirkstoffen in das
Blut ab. Es wird eine Woche lang getragen und über drei Wochen jeweils am selben
Tag durch ein neues ersetzt; die vierte Woche ist pflasterfrei. Eine bessere Therapietreue gilt als der Vorteil dieser neuen Form der Darreichung.
Es werden auch weiterhin Fortschritte auf dem Gebiet der Empfängnisverhütung
durch die Frau gemacht, obwohl die bisher verfügbaren Präparate bereits hochspezifisch sind. Neue Kombinationspräparate mit einem Gestagen sowie eine Zweier-Kombination mit Drospirenon sind in der EU zugelassen worden. Drospirenon, ein Spironolacton-Analogon, verhindert die mit Östrogenen verbundene Wassereinlagerung,
die bei Anwendung von oralen Kontrazeptiva häufig zur Gewichtszunahme führt.
Weitere neue Ansätze der Forschung sind Östradiol-Verbindungen. Diese werden nach
oraler Einnahme in der Leber zu Östradiol und dem entsprechenden Salz abgebaut.
Östradiol ist das wichtigste Östrogen des menschlichen Körpers und könnte das synthetische Ethinylöstradiol in oralen Kontrazeptiva möglicherweise vollständig ersetzen.
Die Entwicklung neuer Verbindungen für die Empfängnisverhütung durch den Mann
ist noch weitgehend ungenutzt. Die Herausforderung besteht darin, eine Methode zu
entwickeln, die zuverlässig, reversibel und für Anwender akzeptabel ist. Ein Implantat,
das Etonorgestrel enthält, hat bereits das Stadium der Studienphase 3 erreicht. Es wird
mit lang wirksamen, d.h. dreimonatlichen, Injektionen des männlichen Geschlechtshormons Testosteron kombiniert. Die Injektion ist nötig, weil in Form von Tabletten
eingenommenes Testosteron in der Leber sofort zu unwirksamen Bruchstücken abge-
Region
Afrika südlich der Sahara
18,1
Nordafrika
9,6
Südliches Zentralasien
18,6
Restliches Asien
Lateinamerika und Karibik
5,1
16,5
Nordamerika
13,5
Osteuropa
14,7
Restliches Europa
4,1
F Ü R
Ozeanien
5,9
5
10
15
Anteil der Geburten durch Frauen unter 20 Jahren nach Regionen der Welt
20
M E N S C H E N
0
Quelle: Vereinte Nationen, Population Division, 2000. World Population Monitoring, 2000: Population, Gender and Development.
35
baut wird. Die Substanz Etonorgestrel unterbindet die Spermienproduktion, während
das Testosteron verabreicht wird, um die niedrigeren natürlichen Hormonspiegel, die
der Körper produziert, auszugleichen.
Oberstes Ziel ist es, eine Fertilitätskontrolle zu entwickeln, die die Hormonproduktion
des Körpers nicht beeinflusst. In diesem Sinne werden neue Substanzen untersucht,
die die Reifung der Eizelle verhindern. Im Gegensatz zu Geschlechtshormonen wirken
die neuen Substanzen nicht über den Rückkopplungsmechanismus der Hypophyse,
sondern direkt auf die Eizelle, bzw. die Gebärmutter.
F Ü R
M E N S C H E N
Neue Erkenntnisse, wie etwa die kürzliche Entdeckung eines Schlüsselproteins, welches die Spermienbeweglichkeit steuert, könnten Ansatzpunkte für die Entwicklung
eines Kontrazeptivums für den Mann liefern und die künftigen Chancen einer sicheren Emfängnisverhütung erhöhen. Ein Forschungsschwerpunkt ist die Aktivität der
Spermien nach ihrer Synthese im Hoden. Anstatt die Spermienproduktion zu beeinflussen, wird versucht, ihre Funktion zu beeinflussen. Zu diesem Zweck müssen die Forscher in den Reifungsprozess der Spermien eingreifen, der in einem bisher weitgehend
unerforschten männlichen Organ stattfindet, nämlich im Nebenhoden (Epididymis).
Ein weiterer Ansatzpunkt ist der Prozess der Verschmelzung von Ei- und Samenzelle,
welcher mindestens 24 Stunden dauert, und über den man noch sehr wenig weiß, und
der möglicherweise wichtige Möglichkeiten zur Empfängnisverhütung eröffnet.
36
Gicht
Die Gicht verursacht bei
den Betroffenen extreme
Schmerzen. Sie wird durch
Harnsäurekristalle ausgelöst, die sich in den Gelenken ablagern. Die Behandlung der Gicht ist eine
Erfolgsgeschichte der
pharmazeutischen Forschung. Mittlerweile gibt
es so wirksame Medikamente gegen die Gicht,
dass die Patienten eine
nahezu ungetrübte
Lebensqualität haben.
Was ist Gicht?
Gicht ist die klinische Manifestation der Hyperurikämie, d.h. erhöhte Harnsäurespiegel im Blut. Da der Körper die vermehrt gebildete Harnsäure nicht in ausreichendem
Maße ausscheiden kann, führt dies zu akuter Gelenkentzündung und/oder Gichtknoten. Bei fast allen betroffenen Patienten wird die Erkrankung durch einen isolierten
Defekt in der Ausscheidung der Harnsäure über die Nieren verursacht. Die Harnsäure, die zu den Purinstoffwechselprodukten gehört, ist in Körperflüssigkeiten nur
schwach löslich. Eine verminderte Ausscheidung in Verbindung mit purinreicher
Ernährung führt zur Erhöhung der Harnsäure-Blutspiegel bis zur Grenze der Löslichkeit
von Mononatriumurat, so dass sich die Verbindung schließlich in Gelenken und den
Nieren ablagert und zu Arthritis und Nierensteinen führt. Durch Reizung von Nervenendigungen in den entzündeten Arealen kommt es zu extrem starken Schmerzen. Die
Harnsäure-Ablagerungen bilden sich vor allem in den kühleren Bereichen des Körpers,
wie etwa den Fingergelenken und der Großzehe sowie im Rand der Ohrmuschel.
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Wer ist von Gicht betroffen?
Die Gicht und eine erbliche Veranlagung für das Leiden sind seit Jahrhunderten
bekannt. Berühmtheiten wie Alexander der Große, Karl der Große, Leonardo da Vinci,
Isaac Newton, Voltaire und Charles Darwin litten an der Erkrankung. Die Beschreibung der Zeichen und Symptome der Gicht durch den englischen Arzt Thomas Sydenham gilt heute noch genauso wie im 17. Jahrhundert: “Die Betroffenen gehen bei guter
Gesundheit zu Bett und schlafen gut. Gegen zwei Uhr morgens wachen sie durch starke Schmerzen in der Großzehe auf, mitunter auch in Ferse, Knöchel oder Rist. Diese
Schmerzen sind so stark wie bei einer Verrenkung.... Dann folgen Schüttelfrost, Zittern
und leichtes Fieber. Die zunächst mäßigen Schmerzen werden stärker.... Das Gefühl im
betroffenen Gelenk ist mittlerweile so extrem und ausgeprägt, dass allein schon das
Gewicht der Bettdecke oder die Erschütterung durch eine im Zimmer umhergehende
Person nahezu unerträglich ist....”
37
In Mitteleuropa leiden etwa 30% der Männer und 3% der Frauen an Hyperurikämie,
d.h. erhöhten Harnsäurespiegeln im Blut. Bei Frauen vor den Wechseljahren tritt die
Gicht selten auf. Die Betroffenen können zunächst über viele Jahre von klinischen
Krankheitszeichen verschont bleiben. Je nach Dauer und Ausmaß der Störung entwickeln etwa 10% der Betroffenen im Laufe der Zeit eine Gicht in den Gelenken sowie
eine Arthritis. Akute Gichtanfälle äußern sich meist in Form von Schmerzen in der
Großzehe, können aber auch jedes andere Gelenk betreffen. Eine chronische Gicht entwickelt sich bei langjähriger Hyperurikämie und wiederholt auftretenden Gichtanfällen. Sie führt schließlich zu Gelenkdeformierungen, Ablagerungen von Mononatriumurat, Nierensteinen oder einer Nierenschädigung.
Es hat sich gezeigt, dass auch ein beschleunigter Zelltod oder ein massiver Zellumsatz
eine vorübergehende Hyperurikämie verursachen können, weil nach dem Absterben
von Zellen die Nukleinsäure und lösliche Purine in Harnsäure umgewandelt werden.
Dies ist beispielsweise nach einer Krebschemotherapie oder -bestrahlung, bei Psoriasis oder bei hämolytischer Anämie zu beobachten. Bei diesen Patienten entwickelt
sich jedoch selten eine Gicht.
Aktuelle Therapie
Die Ziele der Behandlung sind: 1.) akute Anfälle zum Abklingen zu bringen, 2.) weiteren Anfällen vorzubeugen und 3.) die chronische Hyperurikämie zu behandeln. Zur
Behandlung akuter Gichtanfälle werden Colchicin, ein Alkaloid aus der Herbstzeitlosen Colchicum autumnale, Steroide oder nichtsteroidale Antirheumatika eingesetzt.
Der chronischen Gicht kann durch Anwendung von harnsäuresenkenden Mitteln vorgebeugt werden, wie z.B. mit Urikostatika aus der Klasse der Xanthinoxidase-Hemmer
zur Blockade der Harnsäuresynthese, oder mit Urikosurika zur Steigerung der Harnsäureausscheidung über die Nieren. Eine gute Therapietreue lässt sich durch eine
Kombination in niedriger Dosierung erreichen.
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Da praktisch alle in der Nahrung enthaltenen Purine in Harnsäure umgewandelt und
ausgeschieden werden, sollten Patienten mit Gicht ihre Ernährung auf purinarme
Kost umstellen, d.h. zum Beispiel weniger Fleisch, Fisch, und Hülsenfrüchte. Es sollten
mindestens drei Liter Flüssigkeit am Tag aufgenommen werden (kein Alkohol!), und
in einigen Fällen ist eine Alkalisierung des Urins mittels oral eingenommenem Natri-
38
Gichtknoten im Gewebe beider Hände eines
49-jährigen männlichen Patienten mit chronischer Gicht.
Quelle: Deutsches Ärzteblatt, Jg. 100, 44, 2235; mit freundlicher
Genehmigung durch Prof. Ursula Gresser, Sauerlach/München.
Röntgenaufnahme der linken Hand mit
typischen chronischen Gelenkveränderungen
umbikarbonat oder Trinatriumcitrat zu empfehlen. Der Konsum von Alkohol ist zu vermeiden. Bei richtiger Behandlung erfreuen sich Patienten mit Gicht einer ungetrübten Lebensqualität, sie können normal arbeiten und haben eine normale Lebenserwartung.
Da die Dosierung der Xanthinoxidase-Hemmer bis zu 600 mg täglich betragen kann
und die Präparate unter Umständen lebenslang eingenommen werden müssen, werden neue Wirkstoffe dieser Klasse erforscht, um die Menge der täglich einzunehmenden Medikamente zu reduzieren.
Die Erforschung von urikosurischen und urikostatischen Substanzen wird mittlerweile
weniger intensiv vorangetrieben. Seit den 50er Jahren wurden Medikamente entwikkelt, die biochemischen Grundlagen der Purinbiosynthese aufgeklärt, und in den vergangenen Jahren konnten einige Ursachen der Gicht auf molekularer Ebene entschlüsselt werden. Die Forscher Dr. Trudy Elion und Dr. George Hitchins erhielten als
Anerkennung für ihre Grundlagenforschung auf dem Gebiet des Purinstoffwechsels
den Nobelpreis für Medizin.
Trotz dieser Erfolge sind die grundlegenden metabolischen und genetischen Pathomechanismen der Gicht bei den meisten Patienten weiterhin unklar. Dies ist unter
anderem auch darauf zurückzuführen, dass es keine Tiermodelle gibt, in denen der
Stoffwechsel von Mononatriumurat durch die Nieren gleich wie beim Menschen
abläuft. Die Weiterentwicklung dieser Techniken und der molekularen Genetik wird
dazu beitragen, die der Gicht zugrunde liegenden Störungen besser zu verstehen und
zu erklären.
In den vergangenen Jahren wurden auf dem Gebiet der Gicht durch die Entwicklung
neuer Medikamente eindeutige Erfolge bei den Behandlungsergebnissen erzielt.
Angesichts der Verbesserungen, die sich mit den heute verfügbaren Medikamenten
erreichen lassen, rechtfertigt der bisherige Erfolg das etwas geringere Tempo bei den
Neuentwicklungen.
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Glaukom
Was ist das Glaukom?
Das Glaukom ist eine Augenerkrankung, bei der der Sehnerv geschädigt wird. Dies
führt zu einem allmählichen Ausfall des peripheren Gesichtsfeldes. Unbehandelt kann
das Glaukom zum Tunnelblick und schließlich zur Erblindung führen. Die Ursache ist
ein erhöhter Flüssigkeitsdruck im Augapfel, der sogenannte Augeninnendruck. Die
häufigste Form des Glaukoms, das akute oder chronische Engwinkelglaukom, ist
besonders gefährlich, da gewöhnlich keine Anzeichen für eine Erkrankung vorliegen,
bis plötzlich ein erheblicher und irreversibler Verlust an Sehvermögen eintritt.
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Die Flüssigkeit im Auge wird ständig vom sogenannten Ziliarkörper gebildet. Etwa
80% fließen durch kleine Filterkanälchen, das sogenannte Trabekelwerk, in den
Schlemm’schen-Kanal ab, der Rest wird von der inneren Augenwand aufgenommen
(SIEHE ABBILDUNG 1). Wenn der Abfluss durch erhöhten Druck der hinteren Augenkammer
oder durch Ablagerungen in den Filterkanälchen behindert wird, steigt der Augeninnendruck.
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Wen betrifft das Glaukom?
Das Glaukom betrifft etwa 2% aller über 40-Jährigen in Europa, und diese Rate steigt
mit zunehmendem Alter auf 7% aller 80-Jährigen. Erhebungen zufolge leiden etwa
1,5 Millionen Menschen am Glaukom, und nur bei der Hälfte ist die Erkrankung diagnostiziert. Eine genetische Veranlagung zur Entwicklung der Erkrankung scheint eine
Rolle zu spielen. Das primäre Engwinkelglaukom zeigt unterschiedliche Prävalenzen in
verschiedenen ethnischen Gruppen, wobei die Inzidenz unter Asiaten und Eskimos in
Kanada besonders hoch ist. In der weißen Bevölkerung ist das Risiko der Entwicklung
der Erkrankung um das Sechsfache höher, wenn ein naher Verwandter davon betroffen ist. Das Glaukom ist als alleinige Ursache oder mitursächlich für 10 bis 15% aller
Erblindungen in Europa verantwortlich.
Aktuelle Therapie
Bei den meisten Glaukompatienten ist eine Langzeitbehandlung mit Medikamenten
zur Senkung des Augeninnendrucks, normalerweise in Form von Augentropfen oder
Augengelen, erforderlich. Eine Laseroperation zur Eröffnung der Abflusskanäle oder
die chirurgische Schaffung eines neuen Abflusskanals kann schließlich notwendig
sein, doch diese Methoden sind nicht für alle Fälle geeignet.
Es sind verschiedene Medikamente zur Senkung des Augeninnendrucks entwickelt
worden. Die Carboanhydrasehemmer und die Betablocker beeinflussen den Druck
durch Verminderung der Flüssigkeitssekretion im Auge. Die 'Miotika' hingegen stimulieren die Muscarinrezeptoren im Ziliarmuskel und bewirken dadurch eine Entspannung und Öffnung des Trabekelwerks, während Prostaglandinanaloga den Flüssigkeitsabfluss aus dem Auge steigern. Eine weitere Medikamentenklasse, die Alpha-2Rezeptoragonisten, wirken auf Nervenendigungen und vermindern nicht nur die Flüssigkeitssekretion, sondern steigern auch den Abfluss des Kammerwassers.
In jüngster Zeit sind Kombinationspräparate mit verbesserter, augeninnendrucksenkender Wirksamkeit zugelassen worden. In diesen Präparaten sind feste Dosen eines
Carboanhydrasehemmers und eines Betablockers oder eines Prostaglandinanalogons
mit einem Betablocker kombiniert. Diese Präparate sind einfacher anzuwenden, und
man verspricht sich eine bessere, langfristige Therapietreue.
Das Glaukom ist eine
Augenerkrankung, bei der
ein erhöhter Augeninnendruck langfristig den Sehnerv schädigt. Die Erkrankung kann zur Erblindung
führen. Im Laufe der Jahre
sind viele Medikamente
entwickelt worden, die den
Augeninnendruck senken
und den Betroffenen die
Angst vor der Erblindung
nehmen.
Die operative Behandlung des Glaukoms, um einen neuen Abflusskanal zu schaffen
(Trabekulotomie) bietet die Möglichkeit, den Augeninnendruck langfristig zu senken.
Das Verfahren ist jedoch oftmals nur vorübergehend erfolgreich, weil die Abflusskanäle durch Fibrosierung wieder verstopfen. Die Ursache dafür ist eine natürliche Substanz, der sogenannte transformierende Wachstumsfaktor beta (TGF-beta). Ein monoklonaler Anti-TGF-beta2-Antikörper, der zurzeit in einer Phase 3-Studie geprüft wird,
soll die Versagerrate der Glaukomoperation verringern und den Kammerwasserabfluss
verbessern.
Heutzutage steht ein sehr viel breiteres Spektrum an Medikamenten und operativen
Verfahren zur Behandlung des Glaukoms zur Verfügung als früher. Deshalb muss nun
im Sinne einer verbesserten Gesundheitsfürsorge dringend das Bewusstsein dafür
geschärft werden, dass mehr Vorsorgeuntersuchungen nötig sind. Der Test auf erhöhten Augeninnendruck oder Engwinkelglaukom ist ein einfaches und schmerzloses Verfahren, das problemlos im Rahmen einer routinemäßigen Augenuntersuchung durchgeführt werden kann. Bei allen über 40-Jährigen und in Fällen, in denen ein naher
Verwandter am Glaukom erkrankt
ist, sollte der Test unbedingt durchgeführt werden.
Hornhaut
Iris
Abflussweg des
Kammerwassers
Schlemm’scher-Kanal
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Im Juli 2003 berichteten Forscher
über die Entdeckung von Genen, die
mit der Veranlagung für das primäre
Engwinkelglaukom in Zusammenhang stehen könnten. Diese Entdekkung, die jedoch noch nicht endgültig bestätigt ist, könnte frühzeitigen
Gentests und einer Frühdiagnose
den Weg ebnen.
Ziliarkörper
Zonulafasern
ABB. 1: Abflussweg
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Ziliarmuskel
des Kammerwassers im menschlichen Auge
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Grippe
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Was ist Grippe?
Das Grippevirus (SIEHE ABBILDUNG 1) verursacht potenziell schwere Infektionen im Bereich
von Nasenwegen, Rachen, Kehlkopf und Lungen und führt regelmäßig zu Epidemien
oder gar Pandemien, d.h. weltweiten Epidemien. Das Virus gehört zur Gruppe der
Orthomyxoviren, deren typische Kennzeichen eine Hülle und ein Virusgenom aus einzelsträngiger RNA sind. Die Influenza oder Virusgrippe wird durch Husten, Niesen
oder auch beim Sprechen übertragen. Die Infizierten schleudern hierbei mikroskopisch
kleine Tröpfchen mit den Influenzaviren in die Luft, die dann von anderen Menschen
eingeatmet werden. Die alljährliche Grippesaison dauert in den nördlichen Breiten in
der Regel von November bis April.
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Die Oberfläche eines Influenzavirus trägt Hämagglutininmoleküle, die es dem Virus
ermöglichen, sich an Zellen in den Atemwegen des Menschen anzuheften, sowie das
Enzym Neuraminidase, das an der Freisetzung neuer Viruspartikel beteiligt ist. Bisher
sind 15 verschiedene Typen von Hämagglutininmolekülen und neun verschiedene
Variationen der Neuraminidase bekannt. Die möglichen Kombinationen in der
Zusammensetzung dieser Makromoleküle führen zu verschiedenen Influenza-Familien
des Typs A, B oder C und einer Vielzahl verschiedener Virusstämme. Aufgrund der
schnellen Mutationen der viralen Oberflächenmoleküle und der resultierenden Veränderung der vorherrschenden Stämme ist fast jedes Jahr ein neu zusammengesetzter
Impfstoff erforderlich. Um genügend Zeit für die Herstellung von etwa 300 Millionen
Impfdosen in Europa zu haben, wird alljährlich bereits im Frühsommer die Zusammensetzung des neuen Impfstoffs festgelegt. Grundlage hierfür sind von einem weltweiten Netz von Virologen unter der Koordination der Weltgesundheitsorganisation
gesammelte epidemiologische Überwachungsdaten.
Wer ist von Grippe betroffen?
Jeder kann an Influenza erkranken. Die meisten Erkrankten erholen sich innerhalb von
ein bis zwei Wochen wieder davon, doch bei einigen kommt es zu lebensbedrohlichen
Komplikationen. Menschen ab 65 Jahren, chronisch Kranke jeden Alters, wie z.B. Asthmatiker oder Patienten mit Herzinsuffizienz, und Kleinkinder sind besonders gefährdet
und anfällig für die möglichen Komplikationen. Diese Gruppen gelten als Risikopersonen und sollten geimpft werden. Jeder Mensch kann übrigens mehrmals an
Influenza erkranken.
Pro Jahr erkranken etwa 120 Millionen Menschen in den USA, Europa und in Japan
an Grippe. Etwa alle zehn Jahre taucht ein hochansteckender und ausgesprochen virulenter Stamm von Influenzaviren auf und führt zu einer weltweiten Epidemie, einer so
genannten Pandemie. Die letzten beiden Pandemien traten 1957 und 1968 auf.
Damals starben mehr als fünf Millionen Menschen an Influenza. Die große InfluenzaPandemie von 1918/19 forderte weltweit mehr als 20 Millionen Menschenleben. Sie
gilt als die verheerendste Epidemie der jüngeren Weltgeschichte.
Aktuelle Therapie
Rezeptfreie Medikamente wie Acetylsalicylsäure und abschwellende Mittel lindern nur
die Symptome der Erkrankung und haben keinen Einfluss auf die Übertragung und
Verbreitung des Virus. Die beste Methode, sich vor einer Infektion mit dem Influenzvirus zu schützen, ist die Impfung im Herbst, vor Beginn der Grippesaison. Bei Grippeerkrankungen können rezeptfreie Medikamente die Symptome lindern und das Fieber senken, doch es gibt keine Medikamente, die die Grippe heilen. Antivirale Medikamente können ebenfalls zur Vorbeugung und Behandlung der Influenza beitragen.
So stehen beispielsweise Substanzen aus der Gruppe der zyklischen Amine zur Prophylaxe und Behandlung der Grippe zur Verfügung. Sie werden in erster Linie bei
immungeschwächten Patienten oder anderen Risikopersonen eingesetzt, da der Nutzen für eine generelle Anwendung zu gering ist. Zyklische Amine wirken nur gegen
Influenzaviren des Typs A, die für etwa 65% aller Grippewellen verantwortlich sind.
Die Grippe wird durch ein
Virus verursacht. Sie betrifft jedes Jahr Millionen
von Menschen – und sie
kann tödlich verlaufen.
Die Entwicklung von Impfstoffen spielt eine wichtige Rolle beim Schutz vor
der Krankheit. Da sich jedoch die Virulenz des Erregers laufend verändert,
sind weitere Forschungsanstrengungen unverzichtbar, um neue Wege zur
Bekämpfung dieser
bedrohlichen Infektion zu
finden.
Vor kurzem ist ein inhalierbarer Neuraminidase-Hemmer zur
Behandlung der symptomatischen Influenza vom Typ A und
B zugelassen worden. Studien haben gezeigt, dass die
Behandlung mit dem Wirkstoff die Dauer der Symptome um
etwa einen Tag verkürzt. Da die Substanz inhaliert wird, ist
sie bei Patienten, die bereits an einer Lungenerkrankung leiden, allgemein nicht zu empfehlen. Eine weitere antivirale
Substanz wird hingegen oral verabreicht. Dieses Medikament ist zur Vorbeugung und Behandlung der Influenzatypen A und B zugelassen.
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Die Vorbeugung der Grippe ist von der schnellen Herstellung maßgeschneiderter Impfstoffe gegen den jeweiligen
Stamm bei den ersten Anzeichen einer Epidemie abhängig.
Daher ist der Jahr für Jahr hergestellte Impfstoff eigentlich
immer wieder ein neues Präparat. Zudem ist die Tatsache,
dass jederzeit mit einer Influenza-Pandemie gerechnet werden muss, eine ständige Herausforderung für Forschung,
Entwicklung und Produktion. Auch neue Arten von ImpfABB. 1: Elektronenmikroskopische Aufnahme des
stoffen werden erforscht. Ein abgeschwächter LebendimpfGrippevirus
stoff zur intranasalen Verabreichung wird gegenwärtig in
einer Phase 3-Studie geprüft. Dieser Impfstoff enthält ein
Influenzavirus, das so verändert worden ist, dass es keine Grippe mehr hervorrufen
kann. Er könnte künftige Impfungen vereinfachen und dazu beitragen, dass sich auch
Personen eher impfen lassen, die vor Spritzen zurückscheuen. Andere Forschergruppen
untersuchen einen proteosomalen Influenza-Impfstoff. Diese Art von Impfstoff
besteht aus einem kleinen Teil des genetischen Codes des Influenzavirus. Die Integration dieses Materials in einige Körperzellen führt zur Synthese eines Teils des Virus,
das wiederum den Körper dazu stimuliert, hohe Spiegel schützender Antikörper zu
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produzieren. Darüberhinaus arbeitet man daran, neue Herstellungsverfahren mit Zellkulturen zu entwickeln, die die herkömmlichen Verfahren auf der Basis von Hühnereiern ergänzen sollen.
Wissenschaftler suchen weiter nach neuen Medikamenten zur Prävention oder
Behandlung der Influenza. Langwirksame Neuraminidase-Hemmer, die nur einmal
wöchentlich verabreicht werden müssen, sind noch im Stadium der vorklinischen Entwicklung. Ein anderer Ansatz, der untersucht wird, ist die Anwendung von Immunglobulin-Fusionsproteinen, die gezielt an einem Rezeptormolekül auf der Oberfläche von
aktivierten weißen Blutzellen, bzw. T-Lymphozyten angreifen. Man vermutet, dass sich
damit die Immunantwort des menschlichen Körpers auf die Virusinfektion dämpfen
und die Entzündung der geschwächten Lunge vermeiden lässt.
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Neue wirksame Mittel gegen die Grippe wären zweifellos sehr zu begrüßen. Ob es aber
jemals möglich sein wird, die Infektion anzuhalten, wenn sie erst einmal ausgebrochen ist, bleibt unklar, doch eine Behandlung, die den tödlichen Ausgang bei älteren
Menschen und anderen Risikopatienten verhindern könnte, wäre sicherlich ein echter
klinischer Fortschritt, wenn, wie einige Experten meinen, jederzeit mit der nächsten
Pandemie gerechnet werden muss.
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Hämophilie
Die Hämophilie ist eine
erbliche Blutgerinnungsstörung. Nur Männer sind
davon betroffen. Zur
Behandlung dieses Leidens, das früher zu erheblichen Behinderungen führen oder gar tödlich verlaufen konnte, hat die
pharmazeutische Industrie
mittlerweile Präparate
eingeführt, mit denen die
Blutungen unter Kontrolle
gebracht werden können,
so dass viele Patienten ein
nahezu normales Leben
führen.
Was ist Hämophilie?
Die Hämophilie ist eine erbliche Blutgerinnungsstörung. Bei Hämophilen ist die Blutungszeit aufgrund eines Defekts oder eines Mangels an den normalerweise im Blut
vorhandenen Gerinnungsfaktoren verlängert. Die Hämophilie A, die häufigste Form,
an der etwa 80% aller Hämophilen leiden, wird durch den Mangel an Faktor VIII verursacht. Die Ursache der Hämophilie B dagegen ist ein Mangel an Faktor IX. Die
Schwere der Hämophilie variiert stark, und diese Variabilität hängt mit der Menge an
Gerinnungsfaktoren im Blut zusammen. Je schwerer die Störung ist, desto früher sind
die auffälligen Blutergüsse und Blutungen bei den Betroffenen zu beobachten.
Bereits kleinere Verletzungen können zu starken Gewebeblutungen führen. Neben
Blutergüssen sind Gelenkeinblutungen das häufigste Merkmal der Erkrankung. Aber
auch Einblutungen in die Muskulatur sind häufig zu beobachten. Sie können nach
Verletzungen oder spontan auftreten. Wenn diese Blutungen nicht fachgerecht
behandelt werden, führen sie zu stark behindernden Deformitäten des Stütz- und
Bewegungsapparates.
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Aktuelle Therapie
Die Hämophilie ist eine lebenslange Erkrankung, die bisher nicht heilbar ist. Die Entwicklung einer umfassenden Versorgung und die Bereitstellung von Präparaten mit
Gerinnungsfaktoren ermöglicht es jedoch sogar Betroffenen mit schweren Formen der
Wer ist von Hämophilie betroffen?
Da sich die Gene für die Blutgerinnungsfaktoren VIII und IX beide auf dem X-Chromosom befinden, das beim Menschen auch das Geschlecht bestimmt, betrifft die
Hämophilie A und B nahezu ausschließlich Männer. Die Hämophilie tritt bei etwa
einem von 5.000 männlichen Neugeborenen auf und kommmt in allen Bevölkerungsgruppen vor. Dies bedeutet, dass in Europa jährlich etwa 400 Jungen mit Hämophilie geboren werden. Insgesamt gibt es in Europa mehr als 22.000 Patienten mit
Hämophilie A oder B. Bei Frauen, die das veränderte Gen tragen, treten normalerweise keine Blutungsstörungen auf. Durch Spontanmutationen im Faktor-VIII- und im
Faktor-IX-Gen nimmt die Zahl der Patienten und Träger des Gendefekts laufend zu.
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Hämophilie (Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Spiegel von weniger als einem Prozent des
Durchschnittswertes gesunder Menschen), die Blutungen zu beherrschen und ein
nahezu normales Leben zu führen. Die Behandlung muss möglichst bald nach Beginn
einer Blutung eingeleitet werden. Faktorenkonzentrate werden auch regelmäßig prophylaktisch eingesetzt, um das Wiederauftreten von Blutungen zu verhindern, beispielsweise vor einer Physiotherapie oder anderen körperlichen Trainingsprogrammen.
Heutzutage erfolgt die Transfusion von Faktor-VIII-Konzentraten entweder unter ärztlicher Aufsicht im Krankenhaus oder Hämophilie-Zentrum oder zu Hause durch die
Eltern, welche die betroffenen Kinder behandeln, oder durch die Patienten selbst. Im
Januar 2004 erteilte die Europäische Kommission die Zulassung für ein aus Blutplasma hergestelltes Faktor-IX-Konzentrat zur intravenösen Dauerinfusion, das dazu
beiträgt, bei den Patienten einen bestimmten Mindestspiegel an Faktor IX aufrechtzuerhalten.
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Faktorenkonzentrate werden entweder aus dem
Plasma von Blutspenden oder synthetisch durch
gentechnische Veränderung von Zellen hergestellt,
die dadurch den Faktor VIII oder Faktor IX produzieren. Bei der Hämophilie A ist entweder hochgereinigtes, virusinaktiviertes Präparat aus Blutplasma oder rekombinantes Faktor-VIII-Konzentrat das
Mittel der Wahl. Die verschiedenen Produkte lassen
sich in drei Kategorien einteilen: 1.) rekombinante
Produkte, 2.) mit Hilfe monoklonaler Antikörper
gereinigte Plasmaprodukte und 3.) intermediäre
und hochgereinigte Plasma-Faktor-VIII-Präparate,
die auch zur Behandlung einer seltenen Blutgerinnungsstörung, des sogenannten von-WillebrandSyndroms, eingesetzt werden. Bei der Hämophilie B
ist ein hochgereinigtes, virusinaktiviertes Faktor-IXKonzentrat das Mittel der Wahl. Bis in die frühen
80er Jahre stellte die Übertragung von Infektionen
durch die Präparate ein enormes Problem dar. Mittlerweile sind eine Reihe von Inaktivierungsverfahren, wie beispielsweise die Erhitzung
sowie die Ultrafiltration in den Herstellungsprozess eingeführt worden, die das Risiko
der Übertragung von Infektionskrankheiten, wie Hepatitis B und HIV, wesentlich verringert haben. Heutzutage ist dieses Risiko minimal.
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Etwa 20 bis 30% der Patienten mit schwerer Hämophilie A und etwa drei bis fünf
Prozent der Patienten mit Hämophilie B entwickeln Hemmkörper gegen den Faktor
VIII bzw. den Faktor IX. Die Ursache ist eine Reaktion des Immunsystems der Patienten, das die verabreichten Gerinnungsfaktoren als Fremdstoffe einstuft und hemmende Antikörper dagegen bildet. Solche Hemmkörper erschweren die Behandlung
von Blutungen. Es gibt verschiedene Behandlungsmethoden, mit denen bei den meisten Patienten mit Hemmkörpern die Therapieresistenz überwunden werden kann. In
solchen Fällen erfolgt die Behandlung normalerweise in spezialisierten HämophilieZentren.
Bei leichten (Faktor-VIII-Spiegel zwischen sechs und 50%) oder mittelschweren (Faktor-VIII-Spiegel von eins bis fünf prozent) Formen der Hämophilie A kann das synthetische Vasopressin-Analogon DDAVP als hochkonzentriertes Nasenspray verwendet
werden, das körpereigene Faktor-VIII-Speicher freisetzt. Auch Antifibrinolytika können
verordnet werden. Sie verlangsamen den natürlichen Abbau von Blutgerinnseln und
helfen besonders bei Mund- und Zahnfachblutungen.
Patienten mit neu diagnostizierter Hämophilie sollten gegen Hepatitis A und B
geimpft werden.
Der weltweite Gesamtbedarf an Faktor VIII beträgt zwischen 250 und 500 Gramm
Protein jährlich. Die Forschung konzentriert sich vor allem auf die Entwicklung eines
Herstellungsverfahrens für Faktor-VIII- und Faktor-IX-Präparate, das nicht auf menschliches Blutplasma angewiesen ist. Neue Herstellungsmethoden in Zellkulturen von
genveränderten Hefen und Bakterien werden derzeit erforscht.
Die Forschung sucht außerdem verstärkt nach neuen Behandlungsansätzen für Hämophile mit Hemmkörpern. Das Ziel besteht darin, bei den betroffenen Patienten eine
Toleranz zu entwickeln und ihr Immunsystem entsprechend zu beeinflussen. Diese
intensiven und kooperativen Forschungsanstrengungen werden schließlich die benötigten neuen Erkenntnisse hervorbringen, um dieses Problem wirksamer behandeln zu
können und letztendlich sogar ganz zu vermeiden.
Das eigentliche Ziel der Forschung auf dem Gebiet der Hämophiliebehandlung
besteht darin, völlig unabhängig von Blutplasmaspenden zu werden. Die Gentherapie
soll Hämophile in die Lage versetzen, dauerhaft ein körpereigenes normales Protein
zur Behebung des Mangels zu synthetisieren. Eine solche Proteinsynthese käme einer
Heilung der Krankheit gleich. Verschiedene Ansätze zur Übertragung von Genen für
die Faktoren VIII und IX werden derzeit erforscht. Bisher hat sich noch keines der Verfahren als überlegen erwiesen, doch es sind bereits wesentliche Fortschritte in der Faktoren-Expression erzielt worden, so dass mittlerweile Überlegungen zu klinischen Prüfungen für beide Hämophilie-Typen angestellt werden. In den letzten Jahren haben
neu entwickelte Vektoren, d.h. Genfähren, zu vielversprechenden Ergebnissen geführt,
die klinische Prüfungen am Menschen gerechtfertigt erscheinen lassen.
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Harninkontinenz
Was ist Harninkontinenz?
Inkontinenz ist die Unfähigkeit, die Blase zu kontrollieren, so dass es zum unwillkürlichen Harnabgang kommt. Häufige Formen sind die Stressinkontinenz (unkontrollierter Harnabgang beim Husten, Lachen, körperlicher Anstrengung) infolge von erhöhtem abdominalem Druck und die Dranginkontinenz infolge von Krämpfen. Letztere
spricht am besten auf Medikamente an. Die Mechanismen,
die die normale Blasenentleerung steuern, sind komplex
und schließen das Gehirn, das
Nervensystem und die verschiedenen Blasenmuskeln ein.
Bei der Behandlung der Inkontinenz sollten nach Möglichkeit
auch eventuelle organische
Ursachen für den Kontrollverlust über die Blase berücksichtigt werden.
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Wer ist von
Harninkontinenz
betroffen?
In Europa leiden mehr als 16%
der Männer und Frauen über
40 Jahren an Symptomen
einer überaktiven Blase. Dies
sind insgesamt 25 Millionen
Menschen. Die Patienten klagen meist über mehrmaliges
Auftreten einer Inkontinenz in
den letzten vier Wochen und dass sie nachts mehrmals zum Wasserlassen aufstehen
müssen (Nykturie). Der Anteil der Menschen mit Inkontinenzzeichen, immer häufigerem Wasserlassen pro Tag und verminderter durchschnittlicher Menge an ausgeschiedenem Harn bei jedem Wasserlassen, nimmt mit steigendem Alter zu. Zerebrovaskuläre Erkrankungen, wie Schlaganfall oder Demenz, eingeschränkte Mobilität und
die Einnahme vieler Medikamente sind bei älteren Menschen mit Inkontinenz assoziiert. Die Inkontinenz ist bei älteren Menschen der häufigste Grund für die Einweisung
in ein Pflegeheim.
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Die Inkontinenz bleibt ein Tabuthema, und Schätzungen zufolge werden nur 10-20%
der Betroffenen mit instabiler oder überaktiver Blase in irgendeiner Weise behandelt;
lediglich ein Fünftel davon erhält Medikamente.
Aktuelle Therapie
Bisher sind die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt. Ein Training der Muskelkontrolle
und der Blase in Form von Beckenbodenübungen hilft einigen Betroffenen. Zusätzlich
können Medikamente, die auf die Blase wirken, hilfreich sein. Einige Arzneimittel,
sogenannte Anticholinergika, wirken auf den Kontraktionsmuskel der Blase (den
Detrusor) und verringern Muskelspasmen durch selektive Blockade der Muscarinrezeptoren vom Subtyp M3. Ein anderes Cholinergikum wirkt selektiv auf Muscarinrezeptoren, die die Blasenentspannung regulieren (M2-Rezeptoren).
Einige weitere M3-Rezeptor-spezifische Substanzen zur Behandlung der überaktiven
Blase, d.h. sowohl Drang- als auch Stressinkontinenz, befinden sich im Spätstadium
der klinischen Entwicklung. Im März 2003 wurde in der EU ein durchsichtiges Pflaster zur zweimal wöchentlichen Applikation zugelassen, das eine Alternative zu den bisherigen oralen Medikamenten darstellt. Das Produkt soll ein geringeres anticholinergisches Nebenwirkungsprofil haben. Unerwünschte Wirkungen, wie etwa Mundtrockenheit, verschwommenes Sehen und Obstipation, sind häufige Gründe für das
Absetzen der Behandlung mit älteren Anticholinergika. Da ein hoher Anteil der
Betroffenen mit Harninkontinenz ältere Menschen sind, wäre ein verbessertes Nebenwirkungsprofil besonders für diese Patienten, die oft mehrere Medikamente einnehmen müssen, vorteilhaft.
Während mittlerweile sehr intensiv an Medikamenten zur Behandlung einer überaktiven Blase geforscht wird, sind noch keine Medikamente für die andere häufige Form
der Inkontinenz, die Stressinkontinenz, zugelassen. Deshalb untersuchen Forscher zurzeit eine Substanz, die im Zentralnervensystem die Wiederaufnahme von Serotonin
und Norepinephrin in die Nerven hemmt, die an der Steuerung der Blasenfunktion
beteiligt sind. Ebenfalls in der Entwicklung ist eine Substanz, die vermutlich ein
Hemmstoff für C-Nervenfasern ist, mit einem neuartigen Wirkungsmechanismus zur
Behandlung der Inkontinenz.
Harninkontinenz bedeutet
unkontrollierter Harnabgang. Die Tatsache, dass
das Leiden vielen Betroffenen ungemein peinlich ist,
führt dazu, dass viele
Patienten nicht behandelt
werden. Forschende Pharmaunternehmen entwickeln zurzeit viel versprechende Medikamente, die
die Lebensqualität von
Menschen mit Inkontinenz
stark verbessern dürften.
Der Spielraum für die Verbesserung der klinischen Ergebnisse durch die Entwicklung
noch spezifischerer Muscarinrezeptorenblocker, die auf den Muskel selbst wirken,
scheint begrenzt zu sein. Weitere Fortschritte dürften sich vielmehr aus der Erforschung alternativer Wirkungsmechanismen ergeben. So erregen beispielsweise Substanzen, die auf die Neurokinin-(NK-)Rezeptoren wirken, gegenwärtig größtes Interesse. Die am weitesten fortgeschrittene Substanz mit diesem Wirkungsmechanismus, die
gezielt auf die NK-1-Rezeptoren im Zentralnervensystem wirkt, hat bereits die Phase 2
der klinischen Prüfung erreicht. Der Vorteil dieses Ansatzes
ist, dass das Medikament auf die Nerven wirkt, die die Blasenentleerung steuern, und nicht die Funktion des DetruHarnleiter
sors selbst hemmt, so dass das Risiko einer Harnverhaltung
geringer sein dürfte.
Bauchfellüberzug
Detrusor
Trigonum
Innere Muskelschicht
Prostata
Äußerer
Blasenschließmuskel
Quergestreifter
Beckenbodenmuskel
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Anatomie der Blase beim Mann. Durch Kontraktion des Detrusors wird der Urin aus der Blase ausgetrieben. Die Engstellung
des Blasenschließmuskels verhindert, dass Urin aus der Blase
austritt.
Weitere Neurokinin-Antagonisten sind in der Entwicklung,
entweder in Phase 1-Studien oder noch im vorklinischen
Stadium. Unter anderem befinden sich Inhibitoren der zentralnervösen Alpha-1-Adrenozeptoren für die Stressinkontinenz in der vorklinischen Entwicklung sowie ein Kaliumkanalöffner zur Behandlung der überaktiven Blase in einer
Phase 2-Studie. Die Modulation schwach und mittelstark
leitfähiger Kaliumkanäle von Nerven, die den Blasenmuskel steuern, könnte ein viel versprechender Ansatz sein.
Wirkstoffe mit diesem Profil haben gezeigt, dass sie die
Zeitabstände zwischen dem Wasserlassen und die Menge
an Urin in der Blase vergrößern könnten. Darüber hinaus
befasst sich die Forschung mit der vorübergehenden Einschränkung der Urinproduktion. Sie würde es den Patienten ermöglichen, diese für eine bestimmte Dauer praktisch
“abzuschalten”, damit die Betroffenen die Möglichkeit hätten, sich unbeschwert mit anderen Menschen zu treffen
oder ins Kino zu gehen.
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Herpesvirus-Infektionen
Was sind Herpesvirus-Infektionen?
Es gibt acht bekannte humane Herpesviren, die in drei Gruppen eingeteilt werden.
Lippenherpes, der die meisten von uns irgendwann betrifft, wird durch Herpes
simplex (HSV) Typ 1 verursacht (SIEHE ABBILDUNG 1). Genitalherpes, eine der häufigsten
Geschlechtskrankheiten, ist normalerweise die Folge einer Infektion mit HSV-2 (in Einzelfällen auch mit HSV-1), und die Windpocken sowie die Gürtelrose sind Krankheitsbilder der Varicella-Zoster-Infektion.
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Abgesehen davon, dass ihr Genom
aus doppelsträngiger Desoxyribonukleinsäure (DNA) besteht, haben die verschiedenen Herpesviren
die gemeinsame Eigenschaft, dass
sie sich nach der Erstinfektion in
bestimmte Körperzellen (im Falle
von HSV-1, -2 und -3 in Nervenzellen) zurückziehen und dort ruhend
verharren. Von dort können sie
spontan oder bei geschwächtem
Immunsystem reaktiviert werden,
wobei das Krankheitsbild unter
Umständen schwerer als bei der
Erstinfektion verlaufen kann. Herpesviren vom Gamma-Typ werden
mit der Entwicklung verschiedener
Krebsarten in Zusammenhang gebracht.
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Wer ist von Herpesvirus-Infektionen betroffen?
Die meisten Menschen kommen irgendwann im Leben mit HSV-1 in Kontakt, und
nach Auftreten von Herpesbläschen werden viele der Betroffenen zu Virusträgern, bei
denen die Symptome immer wieder auftreten. Herpesbläschen sind normalerweise
harmlos, doch bei Menschen unter immunsuppressiver Therapie oder mit Krebs oder
AIDS können sie lebensbedrohlich sein. Auch bei Neugeborenen können Infektionen
infolge eines Genitalherpes der Mutter sehr gravierend sein. Bei 50% der Neugeborenen, die einen neonatalen Herpes überleben, kommt es zu langwierigen, bleibenden
neurologischen Folgen. Bevor es Impfstoffe gegen Varicella-Zoster gab, waren die
Windpocken eine weit verbreitete Infektion im Kindesalter. Die Gürtelrose, die häufig
bei älteren Menschen auftritt, geht oftmals mit schweren, hartnäckigen neuropathischen Schmerzen einher. Bei Empfängern von Nierentransplantaten kann eine Infektion mit dem Cytomegalievirus zur Abstoßung des Transplantats führen. Eine immunsuppressive Behandlung im Zusammenhang mit einer Chemotherapie oder Transplantation kann dazu führen, dass sich Windpocken zu einer überschießenden Allgemeininfektion mit tödlichem Ausgang entwickeln.
Aktuelle Therapie
Im latenten Zustand sind die Herpesviren in Zellen verborgen, wo sie für das Immunsystem unsichtbar sind. Im Falle von Lippenherpes sind dies Nervenzellen in Kopf und
Hals, während das Virus beim Genitalherpes in den Nervenganglien der unteren Wirbelsäule verharrt. Das Varicella-Zoster-Virus, das die Windpocken verursacht, verbirgt
sich in Nervenknoten entlang der Wirbelsäule. Die medizinische Behandlung
bekämpft zwar die Symptome, vermag aber nichts gegen die latente Virusinfektion
Die humanen Herpesviren und die Krankheiten, die sie hervorrufen
Typ
Gängiger Name
Mit dem Virus verbundene
Erkrankung
HHV-1
Alpha
Herpes simplex, Typ 1
Lippenherpes
HHV-2
Alpha
Herpes simplex, Typ 2
Genitalherpes
HHV-3
Alpha
Varicella-Zoster (VZV)
Windpocken, Gürtelrose
HHV-4
Gamma Epstein-Barr (EBV)
Infektiöse Mononukleose,
Burkitt-Lymphom
HHV-5
Beta
Cytomegalovirus (CMV)
Retinitis, Pneumonie
(bei Immunschwäche)
HHV-6
Beta
Human Herpesvirus 6
Dreitagefieber
HHV-7
Beta
Human Herpesvirus 7
Unbekannt
HHV-8
Gamma Human Herpesvirus 8
Kaposi-Sarkom
(bei Immunschwäche)
auszurichten. Leichtere Ausbrüche von Lippen- oder Genitalherpes werden oft mit
rezeptfreien, lokal anwendbaren Präparaten behandelt, während schwerere oder
häufiger auftretende Fälle einer systemischen Behandlung bedürfen.
Infektionen durch Herpesviren verursachen erhebliche Beschwerden, wie z.B.
Herpesbläschen an den
Lippen. Die Infektion tritt
u. a. in Form von Genitalherpes, Windpocken und
Gürtelrose auf. Trotz der
außerordentlichen Fortschritte bei der Entwicklung entsprechender Medikamente wird weiter
intensiv an Impfstoffen
und anderen Mitteln zur
Bekämpfung dieser weit
verbreiteten Viren
geforscht.
Als Antiherpes-Präparate stehen eine Reihe von Nukleosidanaloga zur Verfügung, die
die Replikation der Virus-DNA blockieren und auf diese Weise die Bildung neuer infektiöser Partikel verhindern. Es gibt sie als Tabletten oder als lokal anwendbares Präparat. Außerdem steht für schwere systemische Infektionen auch eine Darreichungsform
zur intravenösen Infusion zur Verfügung. Drei DNA-Polymerasehemmer werden zur
Behandlung von Cytomegalievirus-Infektionen bei AIDS-Patienten und immungeschwächten Patienten eingesetzt. Die Nachteile all dieser Antiherpes-Präparate sind
die Regelmäßigkeit, mit der sie angewendet werden müssen, und die Tatsache, dass
sie das latente Virus nicht eliminieren.
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Die Elimination des Virus aus den Nerven bleibt das oberste Ziel für neue Behandlungen von Herpesvirus-Infektionen, das jedoch noch in weiter Ferne liegt. In der
Zwischenzeit dürften eine wirksamere Prävention und die Entwicklung von weniger
toxischen, antiviralen Wirkstoffen, die das symptomfreie Intervall verlängern können,
realistischere Ziele darstellen.
ABB. 1: Elektronenmikroskopische
Aufnahme des Herpes-simplex-Virus
Typ 1 (HSV-1)
Die zunehmende Häufigkeit von sexuell übertragenen Krankheiten hat die Notwendigkeit einer wirksamen Prävention von HSV-Infektionen verstärkt aufgezeigt. Darauf
konzentriert sich gegenwärtig auch der größte Teil der Entwicklungsanstrengungen.
Eines der erwähnten antiviralen Präparate ist unlängst zur Prävention der Übertragung von HSV-Infektionen zwischen heterosexuellen, monogamen Paaren zugelassen
worden. Es laufen Forschungsarbeiten zur Prüfung eines Impfstoffs für die Prävention
von genitalen Herpesinfektionen, und auch die Entwicklung eines prophylaktischen
Impfstoffs geht weiter. Eine andere Forschergruppe hat ein Lipopeptid aus einem
Meerespilz isoliert, das HSV-1 und HSV-2 mindestens genauso wirksam wie die bisher
verfügbaren DNA-Nukleosidanaloga zu hemmen scheint, und diese Substanz wird
nun zur Prüfung in der klinischen Praxis weiterentwickelt.
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Malaria
Was ist Malaria?
Die Malaria ist eine parasitäre
Infektionskrankheit. Sie wird durch
den Stich von blutsaugenden
Anopheles-Mücken übertragen,
durch den sich das Opfer mit einer
der vier Plasmodium-Arten infiziert, die die Krankheit verursachen, wobei Plasmodium falciparum die gefährlichste Form der
Malaria hervorruft. Der Name der
Krankheit leitet sich von den italienischen Wörtern “mala” und
“aria” für “schlechte Luft” ab.
Malaria ist bereits seit Jahrtausenden bekannt. Die Analyse
archäologischer Überreste auf
einem Friedhof in Süditalien mit
Hilfe modernster DNA-Techniken
hat gezeigt, dass es etwa 450 n.
Chr. eine besonders virulente Form
der Malaria gab, was die Hypothese untermauert, dass ein weit verbreiteter Ausbruch der Krankheit mit zum Untergang
des Römischen Reichs beitrug. Die erste wirksame Behandlung der Malaria auf der
Basis von Chinin stand für Europäer bereits Anfang des 17. Jahrhunderts zur Verfügung.
F Ü R
M E N S C H E N
In der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts war die Malaria in allen Regionen der Welt,
auch in großen Teilen Europas und Nordamerikas, ein großes Gesundheitsproblem.
Gegen Ende der 50er Jahre glaubte man, die Malaria vollständig ausrotten zu können. Durch eine Kombination von sozialen und wirtschaftlichen Fortschritten, schnelle und wirksame Behandlung sowie die Bekämpfung der Steckmücken, vor allem
durch Sprühen von DDT in Häusern, wurde die Malaria bis 1970 aus Europa, Nordamerika und weiten Teilen des Nahen Ostens verdrängt. Spärlicher fließende finanzielle Mittel, die zunehmenden Resistenzen gegen die eingesetzten Insektizide und
Umweltprobleme im Zusammenhang mit DDT führten dazu, dass die Kampagne zur
Ausrottung der Malaria 1972 abgebrochen wurde. Seitdem ist die Malaria wieder auf
dem Vormarsch. In einigen Ländern, in denen sie bereits ausgerottet war, greift die
Krankheit mittlerweile wieder um sich.
52
Wer ist von Malaria betroffen?
Zwischen 300 und 500 Millionen neue Fälle treten jedes Jahr auf, und mehr als eine
Million Menschen - überwiegend Kinder unter fünf Jahren in Afrika südlich der Sahara
- sterben daran. Die Malaria tritt vor allem in den am wenigsten entwickelten Ländern
auf, doch 1999 wurden auch in Europa mehr als 12.000 Fälle bei Reisenden festgestellt, und auch der Klimawandel könnte zur weiteren Verbreitung beitragen.
Aktuelle Therapie
Chininderivate, wie z.B. Chloroquin, Primaquin, Mefloquin oder Amodiaquin, und
andere Antiprotozoenmittel werden seit Jahrzehnten zur Prophylaxe und Behandlung
der Malaria eingesetzt, doch aus vielen Ländern wird inzwischen über stark zunehmende Resistenzen gegen diese Präparate berichtet. Die Gesundheitsbehörden sind
deshalb dazu übergegangen, die Kombination Sulfadoxin/Pyrimethamin - bestehend
aus einem Sulfonamid und einem Hemmer des Parasitenenzyms DihydrofolsäureReduktase - als Therapie der Wahl zu empfehlen, doch auch die Resistenz gegen diese
Kombination breitet sich aus.
Die Weltgesundheitsorganisation drängt die Entwicklungsländer, das Problem der
zunehmenden Resistenzentwicklung gegen Antimalariamittel anzugehen, insbesondere durch die Anwendung von Kombinationstherapien auf der Basis von Artemisinin.
Der Wirkstoff Artemisinin stammt aus dem chinesischen Beifuß (Artemisia annua). In
der chinesischen Medizin waren Extrakte dieser Pflanze schon seit Jahrhunderten zur
Fiebersenkung eingesetzt worden. Kombinationen auf der Basis von Artemisinin
bestehen aus zwei verschiedenen Wirkstoffen, z.B. Artesunat plus Mefloquin oder
Dihydroartemisinin plus Piperaquin, die beide auf unterschiedliche Weise wirken, so
dass eine Resistenzentwicklung der Malariaparasiten gegen diese Kombinationen
unwahrscheinlicher ist.
Die Hauptmaßnahmen gegen die Malaria in Afrika, wo 90% der Morbidität und Mortalität konzentriert sind, bestehen aus: 1.) Prävention der Infektion des Menschen
durch parasitentragende Anopheles-Mücken, indem Insektizide versprüht oder mit
Insektiziden behandelte Moskitonetze verwendet werden, ergänzt durch Versprühen
von Insektiziden in Innenräumen, Abtöten der Larven und Umweltmanagement; 2.)
schnelle Behandlung zu Hause oder nicht weit weg von zu Hause; 3.) intermittierende vorbeugende Therapie, d.h. Gabe von Antimalariamitteln an asymptomatische
schwangere Frauen in Gegenden mit hohen Übertragungsraten zum Schutz von werdender Mutter und Neugeborenem; 4.) Unterstützung und Verbesserung der Vorhersage, Kartierung von Risikogebieten und Bereitstellung technischer Hilfe zur Prävention von und Reaktion auf Malariaausbrüche.
Die Malaria ist eine parasitäre Infektionskrankheit, die durch Stechmükken verbreitet wird. Mehr
als eine Million Menschen
sterben alljährlich daran.
Es sind bereits viele Mittel
zur Bekämpfung der Malaria entwickelt worden.
Da die Parasiten jedoch
Resistenzen gegen die verfügbaren Medikamente
entwickeln, muss ständig
weitergeforscht werden.
Dies ist eine Herausforderung, der sich die pharmazeutische Industrie mit
grossem Engagement
stellt.
Neue Kombinationsbehandlungen mit Antibiotika und Chloroquin werden zurzeit in
großen klinischen Phase 2-Studien erprobt. Ermutigende frühere Daten haben gezeigt,
dass die Kombination mit einem Makrolid dreimal wirksamer ist als Chloroquin allein.
Für Kinder im Alter von ein bis vier Jahren ist ein neuer MalariaImpfstoff entwickelt worden. Dieses Projekt befindet sich gegenwärtig in Phase 2-Studien.
Neue Erkenntnisse, nach denen die Artemisinin-Verbindungen
dadurch wirken, dass sie das Enzym ATP6 des Parasiten blockieren, haben die Suche nach weiteren Schlüsselmolekülen angeregt,
die in das Enzymsystem von Plasmodium eingreifen können.
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M E N S C H E N
Den jüngsten Berichten zufolge verwendet der Parasit beim Befall der roten Blutkörperchen in seiner Merozoitenform sogenannte Gs-Rezeptoren. Diese gehören zur Gruppe der betaadrenergen Rezeptoren, die durch Betablocker gehemmt werden können.
Wenn dieser Ansatz realisierbar wäre, könnte dadurch das Resistenzproblem überwunden werden, weil er gegen einen Bestandteil des menschlichen Körpers und nicht
des Parasiten gerichtet ist.
Jüngste Forschungsergebnisse zeigen, dass die Infektion der
Leberzellen oder Hepatozyten der erste Schritt der Malariainfektion durch Plasmodium ist. Der Parasit wandert in seiner Sporozoitenphase durch das Organ und schädigt dabei Leberzellen, die
Elektronenmikroskopische Aufnahme von Plasmodium sp.
wiederum den Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) produzieren.
Auf diese Weise werden andere Zellen in der Leber anfällig für die Plasmodium-Infektion. Diese Erkenntnisse erklären auch, warum die Malaria bei Patienten mit Hepatitis B, die mehr HGF als normal bilden, schwerer verlaufen kann. HGF und sein Rezeptor könnten zwei neue potenzielle Ansatzpunkte für innovative Behandlungsstrategien sein.
53
Nierenkrankheiten
F Ü R
M E N S C H E N
Was sind Nierenkrankheiten?
Nierenkrankheiten haben viele Ursachen und treten in vielen Formen zutage, doch
jede Störung, die zu einer eingeschränkten Durchblutung der Niere führt, kann das
Nierengewebe schädigen. Auch einige Medikamente können toxisch für die Nieren
sein. Ein akutes Nierenversagen ist eine plötzliche Verschlechterung der Nierenfunktion, die zu einem Anstieg der Konzentrationen von Harnstoff, Creatinin und anderen
Stoffen führt, die normalerweise über die Nieren aus dem Körper ausgeschieden werden. Ein akutes Nierenversagen ist zwar oft reversibel und kann von selbst wieder
abklingen, doch unbehandelt kann es tödlich verlaufen. Eine chronische Niereninsuffizienz führt zu einer erheblichen Einschränkung einer Reihe von wichtigen Funktionen
der Niere. Die Hauptursachen sind Diabetes, Hypertonie, lang andauernde Entzündungen und Vernarbung (Pyelo- und Glomerulonephritis) nach bakteriellen Infektionen. Harnwegsobstruktionen und erbliche Störungen, wie z.B. Zystennieren, sind weniger häufige Ursachen einer chronischen Niereninsuffizienz.
54
Wer ist von Nierenkrankheiten betroffen?
Schätzungen zufolge werden in Europa etwa 200.000 Menschen wegen einer Nierenerkrankung behandelt. 50 % von ihnen hatten bereits eine Nierentransplantation
und erhalten eine Behandlung, um eine Abstoßungsreaktion zu vermeiden. Viele
andere müssen regelmäßig zur Dialyse, wobei die eine Hälfte sich einer Peritonealdialyse unterzieht und die andere einer Hämodialyse. Die Hämodialyse zur Blutreinigung bei Nierenversagen wird normalerweise dreimal wöchentlich im Krankenhaus
durchgeführt, während die Peritonealdialyse oft vom Patienten selbst zu Hause vorgenommen werden kann. Im Jahr 2001 wurden in der Europäischen Union 10.644
Nierentransplantationen durchgeführt, und mehr als 50.000 Patienten stehen noch
auf den Wartelisten. Eine eingeschränkte Nierenfunktion ist bei älteren Menschen
häufiger und wird im Frühstadium oftmals nicht erkannt.
Aktuelle Therapie
Bei akutem Nierenversagen muss der Salzhaushalt aufrechterhalten und die Restfunktion der Niere mit Diuretika und Vasodilatatoren unterstützt werden, damit das
geschädigte Organ sich wieder erholen kann. Ein nachgewiesenes akutes Nierenversagen erfordert eine strenge Überwachung, um auftretende Störungen des Elektrolytgleichgewichts, wie etwa erhöhte Kaliumwerte und eine zunehmende Gewebeübersäuerung, sofort behandeln zu können. Die Patienten sollten auch auf mögliche Infektionen und Ernährungsstörungen hin überwacht werden. Unter Umständen ist eine
Dialyse erforderlich, die jedoch wieder beendet werden kann, sobald sich die Nierenfunktion erholt hat.
Viele Patienten mit chronischem Nierenversagen leiden an Bluthochdruck und sollten
entsprechend behandelt werden. Durch eine eiweißreduzierte Ernährung können die
Harnstoffspiegel gesenkt werden, und Anämie wird durch regelmäßige Injektionen
von Erythropoetin jeden zweiten Tag behandelt. Vor kurzem ist eine länger wirksame
Variante von Erythropoetin zugelassen worden, die einmal wöchentlich verabreicht
werden kann.
Das chronische Nierenversagen führt außerdem zum sekundären Hyperparathyreoidismus mit gestörten Blutspiegeln von Phosphor, Kalzium, Parathormon und Kalziumphosphat. Um eine Störung der Knochenbildung zu vermeiden, werden Phosphatbinder zur Reduktion der Phosphatresorption in Kombination mit Vitamin-D-Sterolen
verabreicht, welche die Kalzium- und Phosphatspiegel im Blut beeinflussen. Seit März
2004 steht ein orales Kalzium-Mimetikum zur Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus zur Verfügung. Das Medikament erhöht die Empfindlichkeit von Kalziumrezeptoren der Nebenschilddrüse für die Kalziumspiegel im Blut und senkt
dadurch die Spiegel von Parathormon, Phosphor, Kalzium und Kalziumphosphat. Bei
terminalem Nierenversagen ist eine regelmäßige Dialyse oder eine Transplantation
erforderlich, da die Krankheit sonst tödlich verläuft. Die Transplantation ist durch Medikamente, die das körpereigene Immunsystem
Position
unterdrücken, um eine Abstoßung des Transplantats zu verhindern,
wesentlich vorangebracht worden.
1
Es hat sich gezeigt, dass die blutdrucksenkenden ACE-Hemmer das
Fortschreiten der Nierenerkrankung bei Patienten mit Diabetes und
Hypertonie verlangsamen können, und viele dieser Präparate sind für
diesen Zweck zugelassen.
Einige neue Medikamente zur Anwendung bei Nierentransplantationen sind in der klinischen Entwicklung oder vor kurzem eingeführt
worden. Darunter befinden sich monoklonale Antikörperpräparate,
die den an der Transplantatabstoßung beteiligten IL-2-Rezeptor blokkieren, sowie ein neues Myriocin-Analogon, das in einer Reihe von
Phase 3-Studien geprüft wird.
Neue Patienten
173
163
155
143
131
126
121
116
115
112
99
98
87
84
82
80
77
75
69
68
44
33
26
Neue Dialysepatienten in verschiedenen europäischen Ländern (1995, pro 1 Million Einwohner)
M E N S C H E N
Griechenland
Deutschland
Luxemburg
Tschechische Republik
Italien
Portugal
Spanien
Belgien
Österreich
Frankreich
Schweden
Dänemark
Vereinigtes Königreich
Bulgarien
Niederlande
Norwegen
Ungarn
Schweiz
Irland
Finnland
Polen
Island
Rumänien
F Ü R
Zu den Projekten, die sich noch in früheren Entwicklungsstadien
befinden, zählen Studien über Immunsuppressiva bei Lupusnephropathie, einer Autoimmunkrankheit der Nieren, und die Untersuchung
Land
Es ist bekannt, dass ACE-Hemmer das Fortschreiten der Nierenerkrankung verlangsamen können, und nun hat sich in unlängst durchgeführten, großangelegten Studien auch eine andere Klasse von blutdrucksenkenden Medikamenten, die Angiotensin-2-Rezeptorantagonisten (ARB) als ähnlich wirksam erwiesen. Diese neue Klasse von
Medikamenten senkt die Mikroalbuminämie, das Zeichen des Frühstadiums einer Nierenerkrankung, und verhindert dadurch das Fortschreiten der Nierenerkrankung bei Patienten mit Diabetes.
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21
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23
Nierenkrankheiten können
dazu führen, dass die
Patienten eine regelmäßige Dialyse oder gar eine
Transplantation benötigen. Die Forschung durch
pharmazeutische Unternehmen hat viele Medikamente hervorgebracht,
die Nierenschäden vermeiden helfen und Transplantationen sicherer machen.
European Dialysis and Transplant Association
55
eines Adenosin-A1-Rezeptorantagonisten bei Nierenerkrankung. Auch ein EndothelinRezeptorantagonist wird bei akutem Nierenversagen untersucht.
Die Niere ist ein komplexes und empfindliches lebenswichtiges Organ. In Ruhe nimmt
es etwa ein Viertel des vom Herzen ausgeworfenen Blutes auf und ist deshalb eng verbunden mit der Gesundheit des kardiovaskulären Systems. Wie sich bei der Therapie
mit ACE-Hemmern und ARB gezeigt hat, können Medikamente, die die Herzfunktion
normalisieren, auch günstige Wirkungen auf die Niere entfalten. An der Prävention
von anderen Ursachen von Nierenkrankheiten, wie etwa der Zystenniere, wird ebenfalls gearbeitet. Ein Ansatz ist hier die Anwendung von Antisense-Oligonukleotiden,
die gezielt auf das Onkogen c-myc wirken.
F Ü R
M E N S C H E N
Nierenkrankheiten stellen in allen europäischen Ländern eine erhebliche Belastung
des Gesundheitsbudgets dar. So liegen beispielsweise die jährlichen Kosten der Hämodialyse bei etwa € 30.000 pro Patient, und die reinen Kosten einer Transplantation
bewegen sich in derselben Größenordnung. Aus wirtschaftlicher wie auch aus humanitärer Sicht ist es deshalb höchst wünschenswert, Möglichkeiten zu entwickeln, um
das Auftreten und Fortschreiten von Nierenerkrankungen zu verhindern und Nierenkrankheiten frühzeitig zu diagnostizieren. Angesichts der intensiven Forschung zur
Entwicklung neuer Medikamente auf diesem Gebiet dürften sich die künftigen Aussichten für die Behandlung von Nierenkrankheiten weiter verbessern, was den Druck
hin zu Transplantationen und die kostenintensive Versorgung bei terminaler Niereninsuffizienz durch Dialyse verringern sollte.
56
Osteoarthritis
Was ist Osteoarthritis?
Der Begriff Osteoarthritis (OA) steht für eine Gruppe von Erkrankungen mit Degeneration von Gelenkknorpel und Proliferation von neuem Knochen und Bindegewebe,
die im Spätstadium deutlich sichtbare Unebenheiten und Furchen rund um die Gelenke verursacht. Die OA kann die meisten Gelenke betreffen, auch die Wirbelsäule, tritt
jedoch am häufigsten in Knien, Hüften, Händen und Füßen auf. Die nodale OA der
Fingergelenke betrifft vorwiegend Frauen mittleren Alters und unterscheidet sich klinisch von anderen Formen der Osteoarthritis, wie etwa der OA des Knies, die oft mit
starken, Übergewicht in Zusammenhang steht und gleichmäßiger auf beide
Geschlechter verteilt ist. Die Symptome hängen davon ab, welche Gelenke betroffen
sind, doch Schmerzen, Gelenksteifigkeit und Funktionseinbußen sind typisch. Die
Schmerzen können im Spätstadium der OA sehr stark werden.
F Ü R
M E N S C H E N
Aktuelle Therapie
Die Behandlung der OA beschränkt sich bisher auf die Linderung der Symptome, wie
etwa der Schmerzen. Viel Bewegung zur Kräftigung der Muskeln hilft bei den Betroffenen, die noch aktiv sind, einfache Analgetika oder nichtsteroidale Antirheumatika
(NSAR) werden gegen die Schmerzen verordnet, und Corticosteroid-Injektionen in das
Gelenk können im Akutstadium helfen. Darüberhinaus gibt es verschiedene Präparate zur Injektion, um die elasto-viskösen Eigenschaften der Gelenkflüssigkeit zu verbessern, was den Verlauf der Krankheit jedoch nicht beeinflusst.
Wer ist von Osteoarthritis betroffen?
Im Alter von 65 Jahren haben 80% der Menschen radiologische Zeichen einer OA,
doch nur bei etwa 25% treten Symptome auf. Jüngste Schätzungen setzen die Zahl
der Menschen in Europa, die an OA leiden, mit fast 15 Millionen an, doch diese Zahl
könnte sogar noch untertrieben sein.
Die Osteoarthritis verursacht Schmerzen und Steifigkeit in den Gelenken.
Im Laufe der Jahre sind
viele Medikamente entwickelt worden, die die
Schmerzen der Patienten
lindern und den Menschen
helfen, mobil und unabhängig zu bleiben. Ein
besseres Verständnis des
Krankheitsprozesses verspricht zukünftig noch
bessere Medikamente.
57
NSAR hemmen das Enzym Cyclooxygenase (COX) und blockieren dadurch die Bildung
von entzündungsfördernden Prostaglandinen. Es gibt zwei Formen der COX, die COX1 und die COX-2. Von der COX-2 gebildete Prostaglandine sind entzündungsfördernd
und schädigen den Magen-Darm-Trakt, indem sie Magengeschwüre und MagenDarm-Blutungen verursachen, während die durch COX-1 gebildeten Prostaglandine
eine schützende Wirkung haben. Einige der älteren NSAR hemmen zwar vorzugsweise
das Enzym COX-2, sind aber nicht gänzlich selektiv. Sie haben generell ein niedrigeres
Risiko der Bildung von Magengeschwüren als NSAR, die vorzugsweise das Enzym COX1 hemmen. Seit einigen Jahren gibt es in Europa einige wirklich COX-2-selektive
NSAR. Sie sollten bevorzugt Patienten mit erhöhtem Risiko der Entwicklung von
Magenschwüren und anderen Komplikationen verabreicht werden, die bei älteren
NSAR auftreten können.
Derzeit werden weitere selektive COX-2-Hemmer für die Anwendung bei OA untersucht. Hierbei handelt es sich um Verbindungen der zweiten Generation mit noch
spezifischeren pharmakologischen Eigenschaften. Von ganz besonderem Interesse
sind injizierbare Darreichungsformen als Vorstufen bereits vorhandener COX-2-Moleküle. Ein anderer Typ von NSAR, der zurzeit in Phase 3-Studien geprüft wird, hemmt
nicht nur die Cyclooxygenase sondern auch das Enzym 5-Lipoxygenase, das die Bildung von Leukotrienen katalysiert, welche Schmerzen und Entzündungen vermitteln.
Acetylsalicylsäure, die Schmerzen lindert und die Thrombozytenaggregation hemmt,
hat sich sowohl bei rheumatoider Arthritis als auch bei OA als nützlich erwiesen.
Die Möglichkeit, das Fortschreiten der Krankheit zu modifizieren, wird in einer Phase
3-Studien mit einem Bisphosphonat untersucht. Mikroskopisch kleine Knochenfrakturen an der Gelenkoberfläche werden als mögliche Ursache der OA in Betracht gezogen, und in fortgeschrittenen Stadien der Krankheit werden Knochenzysten und Sklerose beobachtet. Da Bisphosphonate bei Osteoporose nachweislich den Knochenumbau verhindern, besteht die Hoffnung, dass sie auch bei OA das Fortschreiten der
Krankheit aufhalten könnten.
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M E N S C H E N
Medikamente, die das Fortschreiten der Krankheit modifizieren, müssen das langfristige Ziel der Forschung auf
dem Gebiet der OA sein. Zurzeit sucht man unter anderem nach Inhibitoren des Enzyms Aggrecanase, das
Aggrecan, einen Hauptbestandteil von gesundem Knorpel, abbaut. Dieses Forschungsprogramm befindet sich
jedoch noch in einem frühen vorklinischen Stadium. In
anderen Untersuchungen werden Hemmstoffe von
Matrix-Metalloprotease-Enzymen erforscht, die ebenfalls
am Abbau von Gelenkmembranen bei arthritischen
Erkrankungen beteiligt sind.
58
Außerdem hat sich herausgestellt, dass auch der Nahrungsergänzungsstoff Glucosaminsulfat, der bei der
natürlichen Bildung von Knorpel eine Rolle spielt, eine
gewisse Wirkung hat und leichte bis mittelstarke
Schmerzen bei Patienten mit OA des Knies lindert. Es ist
jedoch gegenwärtig noch nicht sicher, ob diese Substanz
bis zur offiziellen Zulassung weiter entwickelt wird.
Periphere Arterielle
Verschlusskrankheit
Bei der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) ist die
Durchblutung der Beine
behindert oder blockiert.
Patienten mit pAVK können nicht weit gehen, ohne
dass Schmerzen in den
Beinen auftreten. Neue
Medikamente zur Behandlung der pAVK werden zurzeit erforscht. Diese Forschungen dürften eine
sehr willkommene Linderung für die Patienten
bringen, deren Leben
durch die pAVK sehr stark
eingeschränkt ist.
Was ist die periphere arterielle Verschlusskrankheit?
Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) ist eine Atherosklerose der unteren Extremitäten, die die Durchblutung der Beine und Füße behindert oder blockiert.
Das typische Symptom, die so genannte Claudicatio intermittens (CI, intermittierendes Hinken), sind Schmerzen im Bein, die beim Gehen aufkommen und beim Ruhen
wieder nachlassen. Diese Schmerzen haben dieselbe Ursache, nämlich die unzureichende Versorgung der Muskeln mit Sauerstoff und Nährstoffen aufgrund von Atherosklerose, wie die Angina-pectoris-Schmerzen bei Menschen mit Herzkreislauf-Erkrankungen. Patienten mit CI haben in der Regel eine doppelt bis dreifach so hohe Sterblichkeit durch Herzinfarkt oder Schlaganfall wie gesunde Gleichaltrige.
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M E N S C H E N
Die CI kann rasch fortschreiten, das Leben der Betroffenen stark beeinträchtigen und
schließlich zu einer kritischen Durchblutungsstörung der Extremitäten führen, die eine
Notfallbehandlung erfordert, wie z.B. eine Thrombolysebehandlung oder aber eine
Angioplastie zur Eröffnung oder Erweiterung der blockierten Arterie, eine Gefäßoperation, um einen Abschnitt der blockierten Arterie zu ersetzen, oder gar eine Amputation. Erhöhte Triglyceridspiegel im Blut, Rauchen und Diabetes sind wichtige Risikofaktoren für das Fortschreiten der Krankheit. Diabetiker mit angiographisch nachgewiesener pAVK haben ein doppelt so hohes Risiko für eine Amputation wie Nichtdiabetiker, und in einer weiteren Studie hatten Raucher eine elf Mal so hohe Amputationsrate wie Nichtraucher. Dennoch ist eine Amputation nur bei zwei bis vier Prozent
der Patienten mit pAVK erforderlich, und bei den meisten Patienten nimmt die Erkrankung einen relativ gutartigen Verlauf, der medizinisch behandelt werden kann.
59
Wer ist von peripherer arterieller Verschlusskrankheit
betroffen?
Die pAVK ist bei Personen unter 50 Jahren ungewöhnlich, doch ihre Prävalenz nimmt
mit steigendem Alter zu. In einer Erhebung bei Männern und Frauen im Alter von 5574 Jahren im Vereinigten Königreich betrug die Gesamtprävalenz der CI 4,5%. Die
Zahl der Menschen mit asymptomatischer pAVK ist jedoch weitaus höher. Fast zwei
Drittel aller Menschen in dieser Altersgruppe sind betroffen.
Aktuelle Therapie
Die konventionelle Behandlung der pAVK umfasst zwei Aspekte: Therapie der Symptome, die die Lebensqualität beeinträchtigen, und Ausschalten der Risikofaktoren für
den zugrundeliegenden atherosklerotischen Prozess. Eine nachhaltige Änderung der
Lebensweise, wie z.B. Einstellen des Rauchens und Gewichtsabnahme, sowie Maßnahmen zur Behandlung eines vorliegenden Diabetes sowie
die Senkung eines Bluthochdrucks und erhöhter Blutfettwerte sind wesentliche Voraussetzungen, um das weitere Fortschreiten der Krankheit zu verhindern.
Fettablagerungen
in der Arterienwand
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Eine Verengung oder Verstopfung einer größeren Beinarterie
ist die Ursache der Claudicatio intermittens.
60
Bislang sind erst relativ wenige Medikamente speziell für die
symptomatische Behandlung der pAVK zugelassen. Gefäßerweiternde Medikamente (Vasodilatatoren) werden verabreicht, um den peripheren arteriellen Gefäßwiderstand zu
senken. Diese verbessern auch die Fließeigenschaften, indem
sie die Viskosität des Blutes herabsetzen und die Elastizität
der roten Blutkörperchen steigern. Eine andere Substanz verbessert die Verwertung von Glukose und Sauerstoff durch die
Muskeln und sorgt auf diese Weise dafür, dass das verfügbare Angebot an Blutflüssigkeit besser ausgenutzt wird. Die mit
diesen Medikamenten erreichte Verbesserung der schmerzfreien Gehstrecke ist meist relativ bescheiden (40-50%), kann
jedoch im häuslichen Umfeld entscheidend sein, um die dort
anfallenden Gehstrecken schmerzfrei zu bewältigen. Bei körperlich aktiven Patienten sollte ein regelmäßiges Bewegungstraining die medikamentöse Therapie begleiten und
kann mitunter sogar wirksamer sein.
Die Entwicklung von neuen Medikamenten für die pAVK musste in der Vergangenheit
Rückschläge hinnehmen, denn neue Substanzen erbrachten nur eine begrenzte Verbesserung des Hauptindikators für Wirksamkeit: die länge der schmerzfreien Gehstrecke. Zurzeit wird jedoch in Europa ein neuer 5HT2A-Rezeptorantagonist in einer
Phase 3-Studie geprüft. 5HT2A-Rezeptoren sind an der Thrombozytenaggregation
und der Relaxation von glatten Muskeln beteiligt. Deshalb könnte diese antithrombozytäre Therapie sowohl die mögliche Bildung von Blutgerinnseln reduzieren als
auch die Arterien entspannen und dadurch den Blutfluss verbessern. Eine weitere
thrombozytenhemmende Substanz wird zurzeit in Phase 3-Studien erforscht. Zwei Plaquebildungshemmer werden ebenfalls für die Anwendung bei pAVK untersucht, und
zwar ein Lipidsenker und ein neuer ACAT-Hemmer, beide bereits in Phase 3.
Die pAVK ist ein Gebiet, auf dem die Gentherapie zum Einsatz kommen könnte. Es
laufen bereits mehrere separate Initiativen zur Anwendung dieser Technik zur Förderung der Angiogenese, d.h. des Wachstums neuer Blutgefäße, zur Umgehung einer
blockierten Arterie. In Phase 1- und Phase 2-Studien wird derzeit überprüft, ob diese
therapeutischen Ansätze halten, was sie versprechen.
Diese Medikamente würden lokal in den Muskelzellen ein die Angiogenese förderndes Protein produzieren, das nicht in den Blutkreislauf sezerniert wird. In Europa
haben die ersten klinischen Studien mit einem Vektor begonnen, der das Gen für den
Fibroblastenwachstumsfaktor 4 (FGF-4), ein angiogenes Eiweiß, einschleust. Ein weiteres Prinzip stellt der Plazentawachstumsfaktor (PIGF) dar als mögliches Mittel zur
Behandlung von ischämischen Krankheiten, da präklinische Ergebnisse gezeigt haben,
dass die Substanz gezielt am Ort der Ischämie wirkt. In den USA haben klinische Studien der Phase 2 mit einem gentechnisch veränderten hepatischen Wachstumsfaktor
(HGF) begonnen, der die Regeneration von Blutgefäßen induziert.
Dieser gentherapeutische Ansatz beseitigt zwar nicht die Blockade, die die Symptome
verursacht, könnte aber eine relativ einfache Möglichkeit eröffnen, um den Funktionsstatus (schmerzfreies Gehen) zu verbessern. Das wäre eine sehr willkommene Linderung bei Patienten, deren Leben durch die pAVK stark eingeschränkt ist.
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Psoriasis
Was ist Psoriasis?
Psoriasis ist eine chronisch entzündliche Hautkrankheit, die oft in Schüben verläuft.
Sie ist durch rötliche, scheibenförmige, erhabene Läsionen mit trockener, silberner
Schuppung gekennzeichnet, die bevorzugt an Ellbogen, Knien und behaarter Kopfhaut auftreten. Sie sind darauf zurückzuführen, dass die Zellteilungsrate der Keratinozyten der Haut bei Psoriasis sehr viel höher als normal ist. Die meisten Fälle verlaufen relativ leicht, doch mitunter
können die Hautveränderungen
sehr ausgedehnt und entstellend
sein. Die Psoriasis ist nicht ansteckend. Ihre Ursache ist noch nicht
bekannt. Bis in die 80er Jahre hielt
man eine abnormal hohe Zellteilungsrate für die Ursache der Krankheit. Nachdem die Wissenschaft
jedoch die Psoriasis zunehmend als
immunologische Störung erkannt
hatte, konzentrierte sich die Forschung auf die Rolle von entzündungsfördernden Botenstoffen oder
Zytokinen sowie T-Lymphozyten
(eine Untergruppe der weißen Blutkörperchen) und auf genetische Faktoren. Im November 2003 berichteten Forschergruppen in Europa und
den USA unabhängig voneinander
über die Beteiligung von drei Genen
auf dem menschlichen Chromosom
17 und des Regulationsgens RUNX 1 an der Entwicklung der Psoriasis. Die Krankheit
ist zwar nicht heilbar, doch die Behandlung kann die Symptome zeitweise lindern und
sowohl das Aussehen als auch die psychische Verfassung der Betroffenen verbessern.
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M E N S C H E N
Wer ist von Psoriasis betroffen?
In Europa hat die Plaque-Psoriasis eine geschätzte Prävalenz von etwa 0,8%. Dies
bedeutet, dass etwa 3,7 Millionen Europäer von der Krankheit betroffen sind, von
denen etwa 2,4 Millionen an einer mittelschweren bis schweren Form der Krankheit
leiden. Die Psoriasis tritt meist bei jungen Erwachsenen zwischen dem 15. und dem
40. Lebensjahr mit einem mittleren Manifestationsalter von 33 Jahren auf, wobei
Männer und Frauen gleichermaßen betroffen sind.
62
Aktuelle Therapie
Leichte bis mittelschwere Hautplaques werden bisher mit lokalen Präparaten behandelt, die entweder Dithranol oder Steinkohlenteer und kolloidalen Schwefel enthalten.
Salben mit Vitamin-D- oder Vitamin-A-Derivaten werden ebenfalls zur Behandlung
chronischer Plaques eingesetzt. Häufig werden auch Steroide als Mittel der Wahl auf
die Haut aufgetragen, doch die Entzündung kann erneut auftreten, sobald die Präparate abgesetzt werden. Außerdem gibt es eine Kombinationscreme, die sowohl ein
Vitamin-D-Derivat als auch ein Steroid enthält. Antibakterielle und antimykotische
Lösungen können eine Infektion der entzündeten Haut verhindern. Die Anwendung
bestimmter Wellenlängen von UV-Licht bei gleichzeitiger Einnahme von Psoralen und
eines Vitamin-A-Derivats (Retinoid) kann in einigen Fällen vorteilhaft sein. Bei schwerer Psoriasis sind immunsuppressive Medikamente wirksam.
Keine der vielen Behandlungsoptionen für Psoriasis ist bisher wirklich zufriedenstellend. Viele lokale Präparate sind unästhetisch in der Anwendung, und die Wirkung
tritt nur langsam ein, nach etwa vier bis sechs Wochen. Und keines der Präparate heilt
das Leiden, d.h. mit weiteren Schüben muss immer gerechnet werden. Oral verabreichte Retinoide persistieren lange Zeit im Körper und können embryonale Fehlbildungen verursachen. Deshalb dürfen Frauen im gebärfähigen Alter zwei Jahre nach
einer Therapie mit diesen Medikamenten nicht schwanger werden.
Ein erweitertes Verständnis der Pathomechanismen der Krankheit hat zur Entwicklung
einer neuen Generation von Präparaten geführt, die die ersten neuen Therapieansätze seit 40 Jahren darstellen. In Europa wird demnächst ein humanes Fusionsprotein
zur Verfügung stehen, das in den USA bereits zugelassen ist. Dieses Protein, das durch
Injektion verabreicht wird, besteht aus zwei verschiedenen Teilen. Durch seine doppelte Funktion hemmt das Fusionsprotein sogenannte Gedächtnis-Effektor-T-Lymphozyten, denen man eine Schlüsselrolle bei der Psoriasis zuschreibt. Effektor-T-Lymphozyten sind auch der Angriffspunkt eines injizierbaren monoklonalen Anti-CD11a-Antikörpers, der sich gegenwärtig in den USA im fortgeschrittenen Stadium der klinischen
Prüfung befindet. Im September 2003 empfahl das Advisory Committee der FDA für
dermatologische und ophthalmologische Medikamente einstimmig die Zulassung dieses neuen Medikaments in den USA. Beide Produkte sind für die Anwendung bei
mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vorgesehen. Mit jeweils etwa 35% der Patienten, die eine Reduktion der Symptome von mindestens 75% erreichen, scheint ihre
Wirksamkeit vergleichbar zu sein.
Psoriasis verursacht eine
Entzündung der Haut. Sie
ist nicht ansteckend, doch
schwere Formen können
den Betroffenen das Leben
zur Qual machen. Die
pharmazeutische Industrie
hat mit den Jahren zahlreiche Medikamente zur
Behandlung der Psoriasis
entwickelt. Die aktuelle
Forschung dürfte zukünftig zu noch besseren Therapien führen.
Außerdem sind einige neue Substanzen gegen den Entzündungsmediator Tumornekrosefaktor alpha (TNF-a) in der Erprobung. Ein monoklonaler Anti-TNF-a-Antikörper
ist in den USA und in der EU bereits für die Behandlung der Psoriasis zugelassen. Einige weitere monoklonale Anti-TNF-a-Antikörper haben die Phase 3 der klinischen Prüfung erreicht. Alle diese gegen TNF-a gerichteten Substanzen werden in erster Linie in
den USA entwickelt.
Das Spektrum der biologischen Präparate zur Behandlung der Psoriasis wird sich bald
erweitern. Neu entwickelt wird unter anderem ein monoklonaler Anti-IL-2-Antikörper.
Dieses bereits zur Prävention der Transplantatabstoßung zugelassene Präparat wird
zurzeit in Phase 3-Studien erprobt, um festzustellen, ob es das krankheitsfreie Intervall
nach initialem Ansprechen auf die immunsuppressive Behandlung mit einem Calcineurin-Hemmer verlängern kann. Das Zytokin IL-8, ein potenter Keratinozytenwachstumsfaktor, dessen Konzentration bei Psoriasis stark erhöht ist, ist der Angriffspunkt
für einen spezifischen monoklonalen Antikörper, der gegenwärtig in den USA in Phase
3-Studien geprüft wird. Ein anderer monoklonaler Antikörper in Phase 2-Studien in
den USA und in Europa richtet sich gegen das CD2-Antigen auf den bei Psoriasis aktivierten T-Lymphozyten. Das IL-18-bindende Protein, ein humanes rekombinantes Molekül gegen den Entzündungsmediator Interleukin-18, ist unlängst in die Phase 2 der
klinischen Prüfung eingetreten. Ein Analogon eines Calcineurin-Inhibitors befindet
sich ebenfalls in der klinischen Prüfung der Phase 2.
F Ü R
Eine Hautplaque vor und nach 2-, 4und 8-wöchiger Behandlung mit
einem topischen Retinoid, das gut
auf die Behandlung anspricht
M E N S C H E N
Während man immer noch nicht sehr viel über die Ursachen und Pathomechanismen
der Psoriasis weiß, richten sich alle in der Entwicklung befindlichen neuen biologischen Substanzen gegen Moleküle, von denen man annimmt, dass sie bei der Psoriasis eine Rolle spielen. Sie haben eine spezifischere Wirkung als die älteren Medikamente, wie beispielsweise Steroide, Immunsuppressiva, Vitamine und Teerpräparate.
Es bestehen deshalb berechtigte Hoffnungen auf Präparate, die eine bessere Linderung der Symptome mit weniger lästigen Nebenwirkungen und mehr Anwenderfreundlichkeit versprechen.
63
Schmerz
Was ist Schmerz?
Seit Urzeiten wird die Menschheit vom Schreckgespenst des Schmerzes heimgesucht,
und es gibt viele Zeugnisse aus frühzeitlichen Kulturen, die vom Kampf der Menschen
gegen den Schmerz künden. Im Laufe der Jahrhunderte ist der Schmerz verschiedentlich
auf Dämonen, böse Körpersäfte oder tote Geister zurückgeführt oder als Strafe für die
Schlechtigkeit des Menschen betrachtet worden. Tatsächlich leiten sich das englische
Wort “pain” und das deutsche Wort “Pein“ vom lateinischen Wort “poena” für Strafe ab.
F Ü R
M E N S C H E N
Unter normalen Umständen ist der akute Schmerz ein Schutzmechanismus - eine Warnung an den Körper, dass etwas nicht in Ordnung ist oder dass die Gefahr einer Verletzung droht. Die äußerst selten vorkommenden Menschen, die ohne Schmerzempfindung geboren werden, haben normalerweise eine kurze Lebenserwartung und erleiden viele Verletzungen, weil ihnen das Warnsignal des Schmerzes fehlt. Chronische
Schmerzen erfüllen jedoch nicht diesen Zweck. Chronische Schmerzen können durch
direkte Gewebsverletzung und –entzündung, wie z.B. arthritische muskuloskelettale
Schmerzen, krankheitsbedingte Schädigungen oder durch das Nervensystem selbst,
beispielsweise neuropathische Schmerzen bei Diabetes, verursacht werden.
64
Wer ist von Schmerz betroffen?
Fast zwei Drittel aller Erwachsenen in der EU leiden irgendwann in ihrem Leben an
Rückenschmerzen, und jedes Jahr suchen 35 Millionen Menschen aus diesem Grund
ihren Hausarzt auf. Darüberhinaus sind chronische Schmerzen ein häufiges Merkmal
des Spätstadiums von Krankheiten, wie Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoporose, Diabetes und Krebs, und können zu erheblichen Behinderungen führen. Deshalb verwundert es nicht, dass man den Schmerz auch als "stille Epidemie" bezeichnet.
Aktuelle Therapie
Die moderne Behandlung chronischer Schmerzen zielt darauf ab, die Schmerzen nach
Möglichkeit vollständig zu beseitigen und ein Behandlungsschema zu etablieren, das
ein Minimum an Medikamenten einsetzt, um dem Wiederauftreten der Schmerzen vorzubeugen, anstatt zu warten, bis die Schmerzen wiederkehren, und sie dann erneut zu
behandeln. Die Schmerzempfindung besteht aus drei Elementen: 1.) Reizerkennung
durch Rezeptoren, 2.) Übertragung durch Nervenbahnen und 3.) Wahrnehmung/
Interpretation im Gehirn. Dementsprechend wirkt das breite Spektrum von Medikamenten, die zur Schmerzbekämpfung eingesetzt werden, an verschiedenen Wirkorten
im menschlichen Körper. Einige wirken im peripheren Gewebe am Ort der Schädigung.
Andere wiederum entfalten ihre Wirkung im Rückenmark, während wieder andere im
Gehirn wirken.
Die Therapie muss oft auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten zugeschnitten
werden, doch generell richtet sich eine Schmerztherapie nach dem von der Weltgesundheitsorganisation im Jahr 1990 etablierten dreistufigen 'Stufenplan der Schmerztherapie'. Dieser sieht zunächst die Anwendung von Nicht-Opioid-Analgetika oder
nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) vor. Wenn diese Therapie nicht ausreicht,
wird stattdessen oder zusätzlich ein schwaches Opioid gegeben. Zusätzlich können
Steroide, Lokalanästhetika, Antiemetika oder Beruhigungsmittel gegeben werden, um
die Wirksamkeit dieser Analgetika zu steigern. Bei schweren, hartnäckigen Schmerzen
werden schließlich starke Opioide eingesetzt. Hierzu zählen transdermale Pflaster mit
Opioiden und verzögert freigesetztem Morphin, die eine gleichmäßigere und längere
Wirkung als einige injizierte oder orale Präparate haben. Trotz dieser Möglichkeiten
leiden viele Menschen an hartnäckigen chronischen Schmerzen oder neuropathischen
Schmerzen, die nur schwer zu lindern sind, oder es kommt zu Durchbruchschmerzen,
wenn die Wirkung der Medikamente nachlässt.
Schmerz ist der wichtigste
Schutzmechanismus des
Körpers. Verletzungen
bzw. Krankheiten verursachen in vielen Fällen
Schmerzen. Es wird sehr
viel und gezielt geforscht,
um neue Schmerzmittel zu
entwickeln und die bereits
verfügbaren zu verbessern. Die Aussichten für
schmerzgeplagte Menschen dürften sich in den
kommenden Jahren
wesentlich verbessern.
Die Arzneimittelforschung auf dem Gebiet der Schmerztherapie ist hochspezialisiert,
und es gibt bereits viele Analgetika. Dennoch ist eine beträchtliche Zahl von Unternehmen aktiv auf diesem Gebiet tätig. Die Schmerzempfindung ist ausgesprochen
komplex aufgebaut (SIEHE ABBILDUNG 1), und dies bietet ein breites Feld für die Entwikklung von Medikamenten, die über neue Mechanismen oder auf unterschiedliche Teile
des Nervensystems wirken.
Limbisches System
Cortex
(Großhirnrinde)
Thalamus
Hypothalamus
Mittelhirn
Cerebellum
(Kleinhirn)
Medulla
Hirnstamm
M E N S C H E N
ABB. 1: Dieser Querschnitt durch das menschliche Gehirn zeigt viele der Strukturen, die
an der Schmerzverarbeitung und -wahrnehmung beteiligt sind.
F Ü R
Pons (Brücke)
Ein Beispiel für einen solchen Wirkungsmechanismus ist die Fähigkeit
von Adenosin, die Schmerzwahrnehmung zu modulieren. Mehrere Forschergruppen haben gezeigt, dass
der Adenosin-A1-Rezeptor, der
bekanntlich eine wichtige Rolle bei
der Signalübertragung in Nerven
spielt, an neuropathischen Schmerzen beteiligt ist, und dass Adenosin
selbst, welches natürlich im Körper
vorkommt, analgetische Eigenschaften hat. Mehrere Modulatoren dieses
Rezeptors werden bereits in Phase 2Studien auf ihre Wirksamkeit bei
neuropathischen Schmerzen untersucht. Andere Mittel, die sich in der
Entwicklung befinden, wirken auf die
Signalübertragung durch Glutamat.
Ein weiteres Prinzip der Behandlung
neuropathischer und chronischer
Schmerzen besteht darin, an neuronalen Rezeptoren anzugreifen, die
auf den Neurotransmitter Acetylcholin ansprechen.
65
Die NSAR stellen zwar keinen neuen Wirkungsmechanismus dar, doch neue Präparate dieser Klasse mit weniger Nebenwirkungen werden ebenfalls untersucht. Für eine
Gruppe von COX-2-Hemmern der zweiten Generation ist vor kurzem die Zulassung
erteilt oder beantragt worden. Außerdem wird zurzeit ein ungewöhnlicher COX-2Hemmer erforscht, der Stickoxid an Entzündungsorten freisetzt. Es ist bekannt, dass
Stickoxid eine entspannende Wirkung auf die Gefäßwände von Kapillaren entfaltet
und dies zur Verringerung des Entzündungsgeschehens führt.
Eine synthetische Version eines natürlichen Peptids aus Schlangengift, das Kalziumkanäle vom N-Typ blockiert, hat interessante Ergebnisse in klinischen Phase 3-Studien
bei schweren, chronischen neuropathischen Schmerzen gezeigt. Das Medikament wird
mittels subkutaner Pumpe verabreicht. Ein Antrag auf Zulassung in Europa wurde im
Mai 2003 eingereicht.
Einen anderen Ansatz verfolgen Forscher, die in drei Projekten schmerzlindernde Präparate auf der Basis von Cannabinoiden entwickeln. Ein als Spray verabreichtes Präparat (Tetrahydrocannabinol) wird bei Krebsschmerzen erprobt (Phase 3-Studien),
während ein anderes, eine Kombination aus Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol,
ebenfalls in Phase 3-Studien bei Schmerzen infolge Rückenmarksverletzungen und bei
neurogenen Schmerzen geprüft wird.
Auch neue Arten und Formulierungen von Opioiden werden entwickelt. Die Wirksamkeit eines Opioids in der Form eines transdermalen Pflasters, das bisher für tumorbedingte Schmerzen zugelassen ist, wird in einer Phase 3-Studie bei chronischen Rükkenschmerzen untersucht. Das Pflaster gibt das Medikament langsam über 72 Stunden ab. Eine andere Forschergruppe entwickelt ein neues synthetisches Opiat-Fumarat
für mittelstarke bis starke Schmerzen, das sich im Stadium der Phase 3 befindet. Auch
die Wirkung von Morphin selbst wird in der Zwischenzeit weiter erforscht, unter ande-
Dorsalwurzelganglion
Dorsalwurzel
Rückenmark
Hemmendes kommissurales
Interneuron
Sensorische Neuronen
von der Haut
Erregendes kommissurales
Interneuron
Reiz
Vorderwurzel
Motorneuron
zum Beugemuskel
F Ü R
M E N S C H E N
Motorneuron zum Streckmuskel
66
Motorneuron
zum Beugemuskel
Erregter Beugemuskel
Gehemmter Streckmuskel
Nerven- und Rückenmarkverbindungen, die an der Reaktion auf einen Schmerzreiz, wie beispielsweise einen
Nadelstich, beteiligt sind. Der sensorische Nerv verläuft über die Dorsalwurzel zum Rückenmark und gibt seine
Signale über Interneurone an die Motorneurone weiter, die über die Vorderwurzel aus dem Rückenmark zum
Muskel verlaufen und dort eine reflektorische Reaktion auslösen.
rem mit einer retardierten Form (Phase 2 bei postoperativen Schmerzen) und dem
Metaboliten Morphin-6-glucuronid, der weniger unerwünschte Wirkungen als die Muttersubstanz hat (ebenfalls in Phase 2 zur Schmerzlinderung nach Hüftgelenkersatz).
Es wird sehr viel geforscht auf dem Gebiet der Schmerztherapie, und die komplexen
Mechanismen der Schmerzwahrnehmung werden immer mehr verstanden. Da nicht
nur nach wirksameren Schmerzmitteln, sondern gleichzeitig auch nach Möglichkeiten
zur Verringerung von Nebenwirkungen gesucht wird, dürften sich die Aussichten für
die medikamentöse Behandlung vor allem von chronischen Schmerzen in einigen Jahren wesentlich verbessern.
Durch molekulares Klonieren und Anwendung spezieller Schmerzmodelle haben mehrere Forschergruppen
spezifische Ionenkanäle, Rezeptoren und Neurotransmitter identifiziert, die möglicherweise bei Schmerzen
eine Rolle spielen. Anhand solcher Untersuchungen
konnte gezeigt werden, dass eine Gruppe von Natriumkanälen spezifisch für Nervenzellen und die zentrale Schmerzregulation ist. Andere Ansatzpunkte der Forschung sind Kalziumionenkanäle, die für die Behandlung von neuropathischen Schmerzen von Interesse
sein könnten. Das Klonieren von NeurotransmitterRezeptoren hat damit bereits neue Möglichkeiten
eröffnet.
Von großem Interesse ist die Struktur und Funktion des
NDMA-Rezeptors. Es wird vermutet, dass ein bestimmter Teil dieses Rezeptors in der Erhaltungstherapie bei
chronischen Schmerzen eine wichtige Rolle spielt. Ein
anderer Rezeptor-Angriffspunkt ist der so genannte
Vanilloid (VR1)-Rezeptor. VR1 ist ein nicht-selektiver
Kationenkanal, der an den peripheren und zentralen
Endigungen einiger Arten von Nervenzellen exprimiert
wird. Man nimmt an, dass dieser Rezeptor ein zentraler Integrator von Schmerzsignalen im Nervensystem ist. Außerdem hat sich gezeigt, dass Capsicain, der Stoff, der
dafür sorgt, dass Peperoni scharf schmecken, an diesen Rezeptor bindet. Ferner befasst
sich die Forschung mit Bradykinin, einem Peptid, das kleine Blutgefäße stark erweitern kann, da man annimmt, dass es in peripheren Geweben die durch Gewebeschädigungen und Entzündung verursachten Schmerzen verstärkt. Ein anderes natürlich
vorkommendes Protein, Artemin, könnte ein wirksamer neuer Ansatz zur Behandlung
von neuropathischen Schmerzen sein, da sein Rezeptor nur auf sensorischen Nervenzellen zu finden ist.
Ein weiterer langfristig zu verfolgender Ansatz zur Schmerzbekämpfung könnte die
Anwendung von monoklonalen Antikörpern sein, die mit hoher Selektivität an Ionenkanäle, Membranrezeptoren oder Neurotransmitter binden.
F Ü R
M E N S C H E N
67
Thrombose
F Ü R
M E N S C H E N
Was ist eine Thrombose?
Eine Thrombose liegt vor, wenn ein Blutgerinnsel in einem Gefäß den Blutfluss behindert oder blockiert. Damit das Blut nicht gerinnt, bedarf es komplexer Wechselwirkungen zwischen den Blutplättchen, den Endothelzellen, die die Blutgefäße auskleiden, und bestimmten Substanzen im Blut. Diese verhindern normalerweise die Gerinnung, fördern sie aber dann, wenn sie erforderlich ist. Der Gerinnungsprozess wird zum
Beispiel durch Verletzungen, Einwirkung von Luft und Kollagenfasern am Schädigungsort ausgelöst. Kollagen ist ein Faserprotein und ein Hauptbestandteil von Knorpel, Knochen und Bindegewebe. Die Blutplättchen oder Thrombozyten verkleben miteinander, und es bildet sich ein Netz von Fibrinfasern, das das Gerinnsel zusammenhält und dadurch die Blutung stillt.
68
Bei einigen Krankheitsbildern ist dieses Gleichgewicht gestört, und es bilden sich
Gerinnsel in den Arterien. Dies kann zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall führen.
Wenn sich in einer tief im Gewebe liegenden Vene ein Gerinnsel bildet, besteht die
Gefahr, dass sich ein Teil dieses Gerinnsels als Embolus ablöst und in das Herz, die
Lungen oder das Gehirn gespült wird, wo es eine sogenannte Thromboembolie mit
schwerwiegenden Folgen verursachen kann. Die Gerinnselbildung (tiefe Venenthrombose, TVT) nach größeren Operationen, bei denen Kollagen eine Rolle spielt (z.B. ein
Hüftgelenksersatz oder eine Knieoperation), oder durch längere Immobilisation, wie
Bettruhe bei einer Intensivpflege oder eine lange Flugreise, kann lebensgefährlich
sein. Ein Blutgerinnsel in einer oberflächlichen Vene kann eine Entzündung hervorrufen, eine so genannte Phlebitis, bei der jedoch die Gefahr des Ablösens eines Gerinnselteils weniger hoch ist und die bei ausreichender Ruhe normalerweise rasch wieder
abklingt. Die Gerinnsel- und Plaquebildung werden durch Risikofaktoren, wie Rauchen, erhöhten Cholesterinspiegel, Bluthochdruck und Diabetes, gefördert.
Wer ist von einer Thrombose betroffen?
Weltweit sterben jedes Jahr etwa zehn Millionen Menschen an einem Schlaganfall
oder Herzinfarkt. Damit ist die Thrombose eine der Haupttodesursachen auf der Erde.
Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass einer von 12 EU-Bürgern eine Genmutation trägt, die zu einer erblichen Veranlagung für eine Thrombose führt. Damit hätte
man einen erfolgversprechenden Angriffspunkt für die Prophylaxe, wenn wirksame
Medikamente entwickelt werden könnten. Bei Patienten, die ohne medikamentöse
Prophylaxe einer Kniegelenkersatz-Operation unterzogen wurden, treten in bis zu
85% aller Fälle tiefe Venenthrombosen (TVT) auf.
Eine Thrombose liegt vor,
wenn ein Blutgerinnsel in
einem Gefäß den Blutfluss
behindert oder blockiert.
Sie kann zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall
führen. Durch umfangreiche Forschungsarbeiten
haben pharmazeutische
Unternehmen Medikamente entwickelt, die Blutgerinnsel auflösen oder
deren Entstehung verhindern können. Diese Medikamente haben schon
viele Menschenleben
gerettet.
Aktuelle Therapie
Aus medizinischer Sicht gibt es zwei separate Zielsetzungen, die sich jedoch teilweise
überlappen. Erstens die Prävention von Blutgerinnseln. Diese kann nach einer Operation oder einem Unfall vorübergehend erforderlich werden oder im Rahmen der Langzeitprophylaxe nach Herzinfarkt oder einem anderen kardiovaskulären Ereignis angezeigt sein. Und zweitens die Beseitigung oder Auflösung von Gerinnseln, die sich
bereits gebildet haben. Diese Zielsetzungen stellen unterschiedliche Herausforderungen dar und erfordern unterschiedliche Medikamente.
Zur Thromboseprophylaxe werden Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien eingesetzt, die bestimmte Komponenten der Gerinnungskaskade hemmen,
die zur Bildung der Fibringeflechte in Blutgerinnseln führt. Der bekannteste Thrombozytenfunktionshemmer ist Acetylsalicylsäure, das die Plättchenklebrigkeit verringert
und das Risiko eines Herzinfarktes oder Schlaganfalls bei Personen, die bereits einen
solchen hatten, oder bei Patienten mit instabiler Angina pectoris deutlich senkt. Andere Verbindungen mit unterschiedlicher molekularer Struktur aber ähnlicher Wirkung
werden ebenfalls für diesen Zweck eingesetzt, oft auch in Kombination mit Acetylsalicylsäure.
Ein erst in jüngster Zeit eingeführter
Thrombozytenfunktionshemmer blokkiert den ADP-Rezeptor auf den Thrombozyten und verhindert deren Verklumpung. Die Substanz zeigt eine schützende Wirkung, die über den Effekt
von Acetylsalicylsäure und anderen
Medikamenten, wie ACE-Hemmern
und cholesterinsenkenden Statinen,
hinausgeht, und ist wie diese für die
Langzeitprophylaxe angezeigt. Auch
Cumarinderivate sind zur Langzeitprophylaxe von wiederholten venösen
Thromboembolien geeignet. Sie wirken
als Vitamin-K-Antagonisten und verhindern die Biosynthese von Gerinnungsfaktoren in der Leber. Es hat sich
gezeigt, dass diese Medikamente in
niedriger Dosierung das Risiko von
TVT-Rezidiven stark senken können.
Verdickung an Gabelung
Fettablagerungen in
fibrösem Plaque
Erstes Zeichen eines “Fettstreifens”
Thrombus aus
Fibrin und
Thrombozyten
Sich ablösender Embolus
Gefäßverengung
Verkalkung
Blutung in der Gefäßwand
Entzündung
und Nekrose
Embolie mit Verstopfung
eines Gefäßastes
Plaque
Stadien der Entwicklung von atherosklerotischen Plaques und der Bildung
von Embolie
M E N S C H E N
Verdickung und
‘verhärtete’
Arterienwand
F Ü R
Ulzeration
der Gefäßinnenwand
Verschleppter Embolus
Heparin und niedermolekulare Heparinderivate sind die wichtigsten Mittel
zur kurzfristigen Prophylaxe der Blutgerinnung in den Stunden unmittelbar
nach einem Herzinfarkt oder Schlaganfall und bei Operationen, wie z.B.
einer Angioplastie. Auch die vor kurzem eingeführten Hemmstoffe des Glykoprotein-2b/3a-Rezeptors, der an der
Thrombozytenaggregation beteiligt ist,
werden zu diesem Zweck eingesetzt.
69
Darüberhinaus stehen ein zyklisches Heptapeptid, ein Tyrosinderivat und ein monoklonaler Antikörper zur Verfügung, die normalerweise unter Aufsicht eines Facharztes
zusätzlich zu Acetylsalicylsäure und Heparin oder niedermolekularen Heparinderivaten intravenös injiziert werden.
Kopfhaut
Schädel
Flüssigkeitgefüllter
Raum zwischen
Schädel und Gehirn
Arteria
basilaris
Arteria carotis
interna
Halswirbelknochen
Wirbelarterie
Die Behandlung von bereits gebildeten Blutgerinnseln erfolgt vor allem mit gerinnselauflösenden Medikamenten, wie dem Enzym Streptokinase oder den spezifischeren
rekombinanten Formen des natürlich
vorkommenden Gewebeplasminogenaktivators (TPA). Diese Medikamente verwandeln das natürliche Plasminogen im
Blut zu Plasmin, einem Enzym, das Fibrinnetze spaltet und vorhandene Blutgerinnsel auflöst. Die Plasminogenaktivatoren müssen alle intravenös unter der
Hirnarterien
Aufsicht eines Facharztes und innerhalb
von drei bis sechs Stunden nach einem
GEHIRN
Infarktverdacht gegeben werden, wenn
die Patienten davon profitieren sollen.
Gesichts- und
Niedermolekulare Heparine sind ebenNasenarterie
falls für die Behandlung von Blutgerinnseln bei Lungenembolie und tiefer
Venenthrombose angezeigt. Sie werden
durch subkutane Injektion verabreicht.
Als Nebenwirkungen der Heparine können Blutungen und eine erniedrigte
Thrombozytenzahl auftreten, so dass
eine sorgfältige Überwachung erforderGabelung der
lich ist, um eine Überdosierung zu verKarotis, eine der
meiden.
häufigsten Stellen
der Plaquebildung
F Ü R
M E N S C H E N
Neue Wege in
der Entwicklung
Erste Rippe
Rechte Arteria
Die neuen Medikamente in der Entcarotis communis
wicklung sind überwiegend Antikoagulantien. Eine Gruppe von Substanzen
Aorta vom Herzen
hemmt den aktivierten Faktor X, eine
andere Gruppe hemmt das Thrombin.
Erst kürzlich ist in der EU ein synthetischer Pentasaccharid-Faktor-Xa-Inhibitor
Die wichtigsten Gefäße für die Blutversorgung des Gehirns
für verschiedene Anwendungsgebiete
zugelassen worden. Dieselben wissenschaftlichen Partner prüfen derzeit ein weiteres
Pentasaccharid in Phase 3-Studien für die TVT-Prophylaxe. Andere Forschergruppen
arbeiten ebenfalls an Faktor-Xa-Hemmern. Ein monoklonaler Antikörper gegen Faktor
VIII zur Behandlung von Thromboembolien ist noch in der vorklinischen Entwicklung.
70
Die am weitesten fortgeschrittene Substanz in der Kategorie der neuen Thrombinhemmer wird gegenwärtig in Phase 3-Studien zur Prophylaxe und Behandlung von
venösen Thromboembolien und zur Postinfarktprophylaxe geprüft. Zwei weitere neue
Thrombinhemmer werden in der frühen klinischen Phase untersucht. Der Vorteil dieser neuen Klasse von Medikamenten ist ihre festgelegte orale Dosis.
Ein weiteres Projekt ist ein Antagonist der ADP-Bindung an Thrombozyten in der klinischen Phase 3. Noch im vorklinischen Stadium untersuchen Forscher eine Substanz,
die den Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1) hemmt, und eine andere Forschergruppe beginnt bereits klinische Studien mit einem thrombolytischen und gleichzeitg
antithrombotischen Wirkstoff bei akutem Herzinfarkt.
Zur Thrombolysetherapie nach akutem Myokardinfarkt wird eine pegylierte rekombinante Staphylokinase-Variante in einer klinischen Phase 2-Studie geprüft. Ein weiterer
neuer Ansatz ist Microplasmin, eine niedermolekulare Form des natürlichen Plasminogens. Die Phase 1-Studien mit dieser Substanz zur Behandlung des ischämischen
Schlaganfalls, der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit und Einblutungen in den
Glaskörper des Auges sind bereits abgeschlossen.
Die Thrombose bleibt auch weiterhin ein wichtiges Forschungsgebiet, da die bisher
verfügbaren Medikamente wesentliche Nachteile haben. Auch weiterhin müssen die
Ärtze bei der Dosierung von Antikoagulantien so lange einen Balanceakt vollführen,
bis eine antithrombotische Therapie gefunden ist, die spezifisch und gezielt auf die
lebensbedrohlichen Gefäßverschlüsse wirkt. Es sind zwar ständig Fortschritte zu verzeichnen, doch diese führen meist zu schrittweisen Verbesserungen. Die Biotechnologie ermöglicht es mittlerweile, durch das sogenannte Wirkstoffdesign neue Medikamente zu entwickeln, die ganz gezielt in bestimmte Schritte der Bildung oder des
Abbaus von Blutgerinnseln eingreifen. Davon erhofft man sich eine klinisch signifikante Verbesserung der Therapieergebnisse bei den bisher so lebensbedrohlichen
Manifestationen der Thrombose.
MEDIZINISCHE BEHANDLUNG
VON THROMBOSEN
PROPHYLAXE VON
THROMBOSEN
Postoperative Prophylaxe
(Heparin, niedermolekulare
Heparine und andere
Substanzen zur Hemmung der
Thrombozytenaggregation)
THROMBOLYSE - AUFLÖSUNG
VON GERINNSELN
Langzeitprophylaxe
bei Patienten mit
Thromboseneigung
Gerinnselauflösende
Medikamente
(Aspirin und andere Substanzen
zur Hemmung der
Thrombozytenaggregation)
(Streptokinase, rekombinante
Gewebsplasminogenaktivatoren,
auch niedermolekulare
Heparine)
Medizinische Strategien zur Prophylaxe und Behandlung von Thrombosen
F Ü R
M E N S C H E N
71
Tuberkulose
F Ü R
M E N S C H E N
Was ist Tuberkulose?
Tuberkulose ist eine bakterielle Infektionskrankheit, die durch das Bakterium Mycobacterium tuberculosis verursacht wird. Sie ist durch die Bildung von Granulomen
gekennzeichnet und befällt vor allem die Lunge. Die Symptome sind unter anderem
ein mehr als 3 Wochen anhaltender Husten, Brustschmerzen, Müdigkeit und Erschöpfung, Nachtschweiß, Bluthusten und Gewichtsverlust. Die Tuberkulose wird durch
Husten, Spucken oder Niesen übertragen. Die Infizierten schleudern hierbei mikroskopisch kleine Tröpfchen mit den Bakterien in die Luft, die dann von anderen Menschen
eingeatmet werden. Die Infektion kann aber auch über Körperflüssigkeiten von
Patienten, wie z.B. Speichel, Blut oder Urin, übertragen werden. Die Tuberkulose breitet sich in ärmlichen und beengten Wohnverhältnissen besonders schnell aus. Eine
infizierte Person mit aktiver Tuberkulose kann pro Jahr durchschnittlich 15 Menschen
anstecken.
72
Nicht jeder, der sich infiziert, wird auch krank. Ein Drittel der Weltbevölkerung, also
etwa zwei Milliarden Menschen, haben eine latente Tuberkulose-Infektion, doch bei
nur etwa zehn Prozent davon bricht die Krankheit aus. Bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem kann sich die Krankheit auf den ganzen Körper ausbreiten und
zu Abszessen in verschiedenen Organen, wie etwa im Gehirn und im Skelettsystem,
führen.
Wer ist von Tuberkulose betroffen?
Jedes Jahr erkranken etwa 8 Millionen Menschen neu an Tuberkulose, und 2 Millionen sterben daran. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzte vor kurzem, dass
vom Jahr 2000 bis zum Jahr 2020 fast eine Milliarde Menschen neu infiziert, 200
Millionen erkranken und 35 Millionen an der Tuberkulose sterben werden. Dies ist vor
allem auf die Ausbreitung von HIV in Afrika und die wirtschaftlichen Probleme der
mittlerweile unabhängigen Staaten in Osteuropa und Zentralasien zurückzuführen.
Etwa 80% aller Tuberkulose-Fälle finden sich in 22 stark betroffenen Ländern, wobei
die höchste Zahl an Fällen in Afrika und Südostasien auftritt.
Aktuelle Therapie
Bis vor etwa 50 Jahren gab es noch keine Medikamente gegen die Tuberkulose. Seit
den 50er Jahren haben verschiedene neue Therapien dazu geführt, dass TuberkuloseEpidemien rasch unter Kontrolle gebracht werden konnten. Eine der Schwierigkeiten
bei der Behandlung besteht darin, dass die Tuberkulosebakterien gegen bestimmte
Medikamente resistent geworden sind, obwohl die Gefahr der Resistenzentwicklung
geringer ist, wenn zwei oder vier Medikamente gleichzeitig verabreicht werden. Einige
Bakterienstämme sind gegen einzelne Präparate oder sogar gegen Kombinationen
verschiedener Präparate resistent. Diese Mehrfachresistenz wird durch eine nicht konsequente oder unvollständige Behandlung verursacht, wenn die Patienten ihre Medikamente nicht regelmäßig über die erforderliche Zeit einnehmen.
Eine Infektion mit multiresistenten Tuberkulosebakterien erfordert eine Behandlungsdauer von mindestens 18 bis 24 Monaten und hat schlechtere Heilungschancen. Ein
weiteres Problem der Tuberkulosetherapie besteht darin, dass sie langwierig und kompliziert ist. Zur Heilung der Tuberkulose wird eine Kombination aus vier Wirkstoffen
(Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol), vorzugsweise in einer Tablette,
über einen Behandlungszeitraum von 6-9 Monaten empfohlen. Die Therapie muss
unter strenger Überwachung verabreicht werden, weil die Therapietreue der Patienten
entscheidend für den Therapieerfolg ist. Fälle mit multiresistenten Erregern können
auch mit Rifapentin, einer 1998 eingeführten Substanz, behandelt werden.
Die Tuberkulose ist eine
bakterielle Infektionskrankheit, die bevorzugt
die Lungen, aber auch
andere Organe befällt.
Bis vor 50 Jahren gab es
keine wirksame Behandlung dagegen. Mittlerweile
existieren viele Medikamente, doch weitere
Forschungsanstrengungen
sind notwendig, um aufkommende Resistenzen
zu überwinden und diese
jahrhundertealte Geissel
der Menschheit auszurotten.
Die von der WHO für die Diagnose und Behandlung der Tuberkulose empfohlene Strategie ist unter der Bezeichnung DOTS (Directly Observed Treatment Short-course)
bekannt. DOT (Directly Observed Therapy = Einnahme von Medikamenten im Beisein
einer medizinischen Fachkraft) ist ein System zur Überwachung der Therapietreue von
Tuberkulose-Patienten und ihrer Therapieschemata. Das gesamte System stützt sich
auf entsprechend geschulte Freiwillige, aber auch viele medizinische Fachkräfte in
Gesundheitseinrichtungen beteiligen sich daran. Die WHO hat sich zum Ziel gesetzt,
70% aller neuen infektiösen Tuberkulose-Fälle zu erkennen und 85% aller diagnostizierten Fälle zu heilen. Sechs Länder erreichten 1998 diese Ziele, und alle 22 der am
meisten betroffenen Länder haben inzwischen das DOTS-System übernommen. Zurzeit
haben 43% der Weltbevölkerung Zugang zu DOTS, d.h. doppelt so viele wie noch
1995. Außerdem erhalten 21% der geschätzten Zahl an Tuberkulose-Patienten und
damit ebenfalls doppelt so viele wie 1995 im Rahmen des
DOTS-Systems eine Behandlung.
Weitere Maßnahmen sind die BCG-(Bacille-Calmette-Guerin)
Impfung von Neugeborenen oder jungen Menschen zur
Tuberkuloseprophylaxe. Bei Kindern ist BCG zwar gegen
schwere Formen der Krankheit wirksam, doch bei Erwachsenen variiert der Impfschutz stark.
F Ü R
Mikroskopische Aufnahme von
Mycobacterium tuberculosis
M E N S C H E N
Eine Reihe von neuen Impfstoffkandidaten gegen Tuberkulose ist im Rahmen eines EU-Projekts unter Beteiligung von
öffentlichen und privaten Forschungseinrichtungen und
Pharmaunternehmen in präklinischen Studien gerpüft worden. Das Projekt mit dem Namen TB Vaccine Cluster wurde
innerhalb des fünften Forschungsrahmenprogramms 19982002 in die Wege geleitet und hat 15 Millionen Euro für die
Impfstoff-Forschung bereitgestellt. TBVac hat zur Gründung
eines von akademischen Einrichtungen und der Industrie
gemeinsam getragenen Konsortiums geführt, das in der
73
Lage ist, Tuberkulose-Impfstoffkandidaten von den ersten Laborversuchen bis zu den
Phase 1-Studien zu entwickeln. Es umfasst 38 führende europäische Forschungsgruppen aus 12 Ländern, darunter auch zwei große pharmazeutische Unternehmen. Darüberhinaus unterstützt die Europäische Union zusätzliche Impfstoffprojekte, von
denen zwei die Möglichkeiten der intranasalen oder oralen Impfung als Alternative
zur Injektion untersuchen. In den USA hat im Januar 2004 eine Phase 1-Studie
begonnen worden, um einen rekombinanten Impfstoff zu prüfen, der zwei Proteine
von Mycobacterium tuberculosis enthält.
Erst vor kurzem ist eine neue Leitsubstanz auf der Basis des Naturstoffs Thiolactomycin entdeckt worden. Diese Substanz hat sich sowohl in vitro als auch in vivo als wirksam gegen Tuberkulose erwiesen, und man hat inzwischen begonnen, eine Verbindung mit verbesserter Wirkstärke zu entwickeln. Es wird allerdings wahrscheinlich
noch einige Jahre dauern, bis diese Substanzen in die klinische Entwicklung gelangen.
Ebenfalls in präklinischen Studien befindet sich ein Nitroimidazopyran-haltiges Mittel,
das gegen Mycobacterium tuberculosis wirkt und dessen bakterizide Wirkung mit der
von Isoniazid vergleichbar ist. Da es auch gegen Keime zu wirken scheint, die sich
nicht im Vermehrungszyklus befinden, könnte es als wirkungsvolles Mittel zur Abtötung der Bakterien in Frage kommen, das die Behandlungsdauer bei Tuberkulose
erheblich verkürzen dürfte.
Auch neue Krankheitsmodelle werden zurzeit erforscht. Wissenschaftler haben ein
Goldfisch-Modell der Tuberkulose entwickelt, mit dessen Hilfe sie sich die Entwicklung
eines abgeschwächten Mycobacterium-tuberculosis-Lebendimpfstoffs erhoffen. Goldfische sind der Wirt von Mycobacterium marinum, einer eng mit Mycobacterium tuberculosis verwandten Bakterienart. Das Krankheitsbild der Mycobacterium marinumInfektion im Modell ähnelt mit der Bildung von Riesenzellen und Granulomen dem der
Tuberkulose-Infektion beim Menschen.
Die künftige wissenschaftliche Forschung auf dem Gebiet der Tuberkulose wird weitgehend von einem verbesserten Verständnis des Genoms von Mycobacterium tuberculosis abhängen. Dieses ist jedoch noch sehr lückenhaft. Besonders dringend benötigt werden neue Medikamente, die bei latenter Tuberkulose wirken und die Behandlungsdauer wesentlich verkürzen.
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M E N S C H E N
Die wissenschaftliche Fachwelt erwartet, dass bis 2010 mindestens ein neues Medikament gegen Tuberkulose zugelassen und bis 2012 in den am meisten betroffenen
Regionen der Welt verfügbar sein wird. Um dieses Ziel zu erreichen, müssen bis 2005
fünf neue Medikamente gegen die Krankheit die vorklinischen Prüfungen abgeschlossen haben.
74
Unfruchtbarkeit
Unfruchtbarkeit bedeutet
die Unfähigkeit eines
Paares, Kinder zu zeugen.
Es gibt eine ganze Reihe
möglicher Ursachen für
Infertilität. Durch intensive Forschung bemüht sich
die pharmazeutische Industrie, Elternschaft für die
Betroffenen möglich zu
machen und damit zu echtem Familienglück beizutragen.
Was ist Unfruchtbarkeit?
Unfruchtbarkeit ist definiert als ‘das Unvermögen eines Paares, nach mindestens
einem Jahr ungeschützten Geschlechtsverkehrs ein Kind zu zeugen oder eine Schwangerschaft auszutragen’.
Wer ist von Unfruchtbarkeit betroffen?
Sehr viele verschiedene Faktoren können eine Unfruchtbarkeit verursachen, wie mehr
als zehn Prozent aller Paare weltweit aus eigener leidvoller Erfahrung nur zu gut wissen. In Europa ist eines von sechs Paaren in irgendeiner Weise vom Problem der Infertilität betroffen. Ausschließliche Störungen beim Mann oder bei der Frau machen
jeweils 35% aller Fälle aus, 25% entfallen auf Störungen bei beiden Partnern und 5%
aller Fälle sind unerklärbar. Die Fortschritte auf dem Gebiet der Infertilitätsbehandlung haben dazu geführt, dass mittlerweile etwa die Hälfte dieser ungewollt kinderlosen Paare mit Erfolg behandelt werden können.
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Heutzutage werden rekombinante Arzneimittel bei verschiedenen Ursachen eingesetzt, z.B. wenn eine Hormonstörung vorliegt, die den Eisprung hemmt. Bei zu niedrigen Spiegeln von natürlichen Hormonen kann der betroffenen Frau ein Östrogenantagonist für mehrere Tage jedes Monatszyklus verordnet werden. Dieses Präparat regt
die Hypophyse dazu an, ein Gonadotropin auszuschütten, das wiederum den Eisprung
stimuliert. Wenn diese Behandlung versagt oder nicht ausreicht, kann rekombinantes
follikelstimulierendes Hormon (rFSH) und rekombinantes humanes Choriongonadotropin (rhCG) verabreicht werden. Diese Hormone imitieren den natürlichen Hormonzyklus und bereiten die Frau für einen Eisprung und die darauffolgende Einnistung der
befruchteten Eizelle in die Gebärmutter vor.
Aktuelle Therapie
Die biotechnologische Forschung hat in den vergangenen zehn Jahren eine ganze
Bandbreite von Fertilitätsmedikamenten für jedes Stadium des weiblichen Fortpflanzungszyklus, vom Eisprung bis zur Frühschwangerschaft, hervorgebracht.
75
Wenn die Unfruchtbarkeit nicht durch eine Ovulationsstörung verursacht ist, sondern
durch andere Ursachen, wie etwa eine Eileiter-Funktionsstörung, eine Endometriose,
Antikörper gegen Spermien oder eine verminderte Spermienzahl oder -beweglichkeit,
besteht die Möglichkeit einer Befruchtung außerhalb des Körpers, der so genannten
in-vitro-Fertilisation (IVF). Die verschiedenen Verfahren der IVF bezeichnet man auch
als assistierte Reproduktionstechnik. Bei diesen Verfahren wird mit einem Östrogenantagonisten und einem rhCG eine Hyperstimulation der Eierstöcke herbeigeführt,
um anschließend Oozyten (reife Eizellen) zu entnehmen und in vitro (im Reagenzglas)
zu befruchten. Die entstehenden Embryonen werden dann in die Gebärmutter implantiert. Die Erfolgsraten des Verfahrens liegen bei etwa 25%.
Eine weitere Störung, die eine Infertilität verursachen kann, ist die Hyperprolaktinämie, bei der die Ovulation durch erhöhte Spiegel des Hormons Prolaktin unterdrückt
wird. In diesem Fall wird die betroffene Frau mit einem Prolaktinhemmer behandelt.
Die männliche Infertilität kann durch Erektionsstörungen, die
sogenannte erektile Dysfunktion, zu geringe Spermienproduktion oder Störungen der Spermienbeweglichkeit oder der
Spermienreifung bedingt sein. Eine Unterfunktion der Hoden
(Hypogonadismus) führt zu einer erniedrigten Konzentration
von Testosteron im Blut mit resultierender Beeinträchtigung
der Sexualfunktion, Lethargie und verminderter Knochenmasse. Es stehen transdermale Testosteronpräparate zur Steigerung der erniedrigten Hormonspiegel im Blut zur Verfügung. Ein neues Präparat mit einer langsam freisetzenden
Depotformulierung eines Androgens hat die Behandlung
stark verbessert, da bereits vier Injektionen jährlich ausreichen. Die erektile Dysfunktion tritt häufig im höheren Alter
auf und ist oftmals auf körperliche Ursachen, wie etwa eine
fortschreitende Atherosklerose oder eine venöse Insuffizienz
zurückzuführen, doch auch Medikamente kommen als Ursache in Frage. Die Einführung eines oralen Phosphodiesterase5-Inhibitors hat die Aussichten der Behandlung der erektilen
Dysfunktion verbessert, obwohl das Präparat nicht in allen
Fällen wirksam ist. Eine zu geringe Spermienproduktion kann
mit Hilfe von rFSH gesteigert werden.
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Die Forschung in Krankenhäusern und Spezialeinrichtungen in Europa hat wertvolle
Beiträge zur Infertilitätsbehandlung geleistet. So ist zum Beispiel im Vereinigten
Königreich, Frankreich und Deutschland Pionierarbeit auf dem Gebiet der IVF geleistet worden.
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Die Forschung zur Verbesserung der IVF und der Fertilitätsbehandlung wird fortgesetzt. So sind z.B. rekombinante Präparate des humanen luteinisierenden Hormons
(LH) und von humanem Choriongonadotropin (hCG) zugelassen worden. Man geht
zunehmend davon aus, dass eine Kombinationsbehandlung mit rFSH und rLH möglicherweise therapeutische Vorteile bietet, wie eine erhöhte Schwangerschaftsrate bei
einigen Patientengruppen beweist. Derzeit werden so genannte "chimäre" Gonadotropine entwickelt, die die Wirkungen von FSH und LH in einem Eiweißmolekül vereinen. Diese Verbindungen, die vor kurzem in die präklinische Phase der Entwicklung
eingetreten sind, könnten hochwirksame Stimulatoren der menschlichen FSH- und
LH-Rezeptoren sein.
Der rekombinante Leukämie-Inhibitionsfaktor (rLIF) wird in einer Phase 2-Studie zur
Behandlung von Störungen der Einnistung des Embryos in die Gebärmutter geprüft,
ebenso wie eine mikroverkapselte Form von rFSH. Das Protein LIF spielt vermutlich
eine wichtige Rolle bei der Anlagerung des Embryos an der Uteruswand. Unlängst ist
ein Gonadotropin-Releasing-Hormon-Antagonist zur Anwendung in der IVF auf den
Markt gebracht worden, der die Anzahl der notwendigen Injektionen zur Stimulation
der Eierstöcke verringert.
Etwa zehn Prozent aller Schwangerschaften enden vorzeitig. Die Herabsetzung der
Uterusaktivität beim Eintritt vorzeitiger Wehen könnte den Ausgang der Schwangerschaft verbessern. Ein Ansatz wäre, vorzeitige Uteruskontraktionen zu unterbinden.
Die Forschung auf diesem Gebiet konzentriert sich auf Oxytocin-Rezeptor- und Prostaglandin-Rezeptor-Antagonisten.
Neue Wirkstoffe für die erektile Dysfunktion und ähnliche Zustände sind mittlerweile
in Europa zugelassen worden. Zwei weitere orale Phosphodiesterase-5-Inhibitoren
haben sich bei älteren Männern und bei Diabetikern als wirksam erwiesen. Bei beiden
Patientengruppen kann es vermehrt zu Erektionsstörungen kommen. Und schließlich
arbeitet die Forschung an der Untersuchung des Nutzens eines selektiven 5HT1ARezeptorantagonisten gegen den bei einigen Patienten unter Antidepressiva beobachteten Verlust der Libido.
Die Aussichten für eine erfolgreiche Behandlung der Unfruchtbarkeit verbessern sich
weiter, und neue Erkenntnisse, wie etwa die Entdeckung eines Schlüsselproteins, das
die Spermienbeweglichkeit beeinflusst, könnten zu einem besseren Verständnis der
verschiedenen Ursachen der Infertilität beitragen.
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Virushepatitis
Was ist Virushepatitis?
Die Virushepatitis ist eine Infektion der Leber, die durch verschiedene Viren verursacht werden kann. Drei dieser Viren führen zu schweren Erkrankungen: Die Infektion
mit Hepatitis A Virus (HAV), das durch verunreinigtes Wasser, Lebensmittel oder
Schmierinfektion übertragen wird, ist in der Regel eine akute Krankheit, die nur selten tödlich verläuft, doch die Infektion mit Hepatitis B Virus (HBV) und Hepatitis C
Virus (HCV), die beide über Blut und
andere Körperflüssigkeiten übertragen
werden, können zu chronischen Infektionen führen, die ein großes Gesundheitsproblem darstellen. Es gibt bereits Impfstoffe zur Vorbeugung vor Hepatitis A
und B, jedoch noch nicht für Hepatitis C.
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Wer ist von Virushepatitis betroffen?
Die tatsächliche Inzidenz der Virushepatitis A in Europa wird erheblich unterschätzt, weil viele Fälle, vor allem bei
Kleinkindern (mit mehr als 70%), asymptomatisch verlaufen. Dagegen sind mehr
als 75% aller mit HBV oder HCV infizierten Patienten zwischen 15 und 44 Jahren
alt. Weltweit leiden mehr als 400 Millionen Menschen an Virushepatitis B und
etwa 170 Millionen an Virushepatitis C.
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Mit HBV infizierte Erwachsene entwickeln
in den meisten Fällen eine akute Infektion
und werden anschließend wieder gesund,
doch etwa 10% entwickeln eine chronische Infektion, die bis zur Leberzirrhose
oder zum Hepatom, einem Leberkrebs, fortschreiten kann. Die schlechteste Prognose
der Krankheit geht mit Genmutationen im Bereich der Core-Promoter- bzw. Prä-CoreRegion des Virusgenoms einher. Diese treten 10-20 Jahre nach Beginn der Infektion
auf und sind gekennzeichnet durch den Verlust des HBe-Antigens (Ag). Eine HBeAgnegative chronische Hepatitis B - die auch als “variante” oder “prä-Core-mutante”
Hepatitis B bezeichnet wird - spricht bisher weniger gut auf die Therapie an und schreitet schneller zur Zirrhose fort. In den vergangenen zehn Jahren ist ein dramatischer
Anstieg der Prävalenz dieser Form der Krankheit beobachtet worden. Man schätzt, dass
in Südeuropa HBeAg-negative HBV-Infektionen 80% aller Fälle ausmachen.
Eine chronische HCV-Infektion ist die häufigste Ursache einer Lebertransplantation in
Europa. Die Anzahl der chronisch mit HBV oder HCV Infizierten in Europa ist nicht
genau bekannt, wird jedoch auf drei Fälle pro 10.000 Einwohner geschätzt, wobei die
Prävalenz in Südeuropa etwas höher ist. Insgesamt wären damit 12 Millionen Menschen betroffen.
Aktuelle Therapie
Die Therapie der Wahl bei chronischer HBV- oder HCV-Infektion ist seit einiger Zeit die
Behandlung mit einem rekombinanten Alfa-Interferon-Präparat. Die Kombination mit
einem antiviralen Medikament hat sich bei chronischer HCV-Infektion als wirksamer
erwiesen als die Monotherapie. Das neuere, lang wirksame, pegylierte Interferon alfa2a, das einmal wöchentlich verabreicht wird, dürfte die Behandlung der chronischen
Hepatitis B wesentlich verbessern. Die Ergebnisse klinischer Studien vom Oktober
2003 bei Patienten mit der am schwersten zu behandelnden Infektionsvariante, der
HBeAg-negativen chronischen Hepatitis B, waren im Hinblick auf Behandlungsdauer
und Resistenzentwicklung ermutigend. Weitere Zulassungsanträge werden im Jahr
2004 erwartet.
Zur Senkung der Viruslast bei HBV stellt die Monotherapie mit Nukleotidanaloga eine
Alternative zur Behandlung mit Interferon dar. Etwa ein Viertel aller Patienten werden
damit innerhalb eines Jahres virusfrei. Leider entwickelt sich bei etwa 40% aller Fälle
innerhalb von zwei Jahren eine Therapieresistenz. Im März 2003 wurde ein neues
Nukleotidanalogon in Europa zugelassen. Das Präparat blockiert ebenfalls die HBVDNA-Polymerase, ein an der Virusvermehrung in menschlichen Zellen beteiligtes
Enzym. Der Wirkstoff ist für die Behandlung von Erwachsenen mit stabiler HBV-Infektion und Zeichen einer aktiven Virusreplikation, anhaltend erhöhten Serum-Alaninaminotransferase-Spiegeln und histologischem Nachweis einer aktiven Lebererkrankung zugelassen.
Es laufen Phase 3-Studien, um die Anwendung von Nukleotidanaloga bei HBV auf
Kinder im Alter von 2-16 Jahren zu erweitern, die sich die Krankheit möglicherweise
durch Übertragung von ihren Müttern zugezogen haben. Ein weiterer antiviraler HBVDNA-Polymerase-Hemmerr wird in einer Phase 3-Studie zur Behandlung von Patienten mit chronischer HBV geprüft, die auf andere Nukleotidanaloga nicht ansprechen.
Die Virushepatitis ist eine
Infektion der Leber, die
durch verschiedene Viren
verursacht werden kann.
Wenn sie in ein chronisches Stadium übergeht,
kann sie zu Leberkrebs
oder zum Leberversagen
führen. Die Pharmaindustrie erforscht viele Möglichkeiten, um neue Medikamente und Impfstoffe
zu finden, damit dieses
ernstzunehmende weltweite Gesundheitsproblem
noch besser bekämpft
werden kann.
Elektronenmikroskopische Aufnahme des
Elektronenmikroskopische Aufnahme des
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Hepatitis-A-Virus
Hepatitis-B-Virus
Zwei interessante Projekte laufen
derzeit auf dem Gebiet der Impfstoffe. Das erste ist ein DNA-Impfstoff zur Prophylaxe der HBV. Man nimmt an, dass die
Impfung mit DNA, die für HBV-Antigene codiert, eine wirksame Alternative zu den
bisher gebräuchlichen Impfstoffen auf der Basis von rekombinanten Proteinen darstellt und möglicherweise sowohl eine zelluläre als auch eine humorale Immunität mit
Antikörpern induziert. Das zweite Projekt ist ein therapeutischer Impfstoff zur Behandlung der chronischen HBV. In Europa ist mittlerweile die Marktzulassung für den kombinierten HAV+HBV-Impfstoff und für zwei Kombinationsimpfstoffe für Kinder zur
Auch die Entwicklung von Interferonen wird in internationalen Studien mit pegyliertem Alfa-Interferon und Beta-Interferon bei chronischer HCV weiter vorangetrieben.
Patienten, bei denen trotz einer Kombination von pegyliertem Interferon mit einem
Nukleosidanalogon weiterhin HCV RNA im Serum nachweisbar ist, könnten von einer
Begleittherapie mit einem neuen
Inosinmonophosphatdehydrogenase-Inhibitor profitieren, der gegenwärtig in klinischen Phase 2-Studien
geprüft wird. Ein weiterer Proteasehemmer für HCV mit gezielter Wirkstofffreisetzung in der Leber ist ebenfalls in der Entwicklung. Ein oral zu
verabreichender Caspase-Enzyminhibitor wird in einer klinischen Studie
der Phase 2 geprüft. Es hat sich
gezeigt, dass Caspase-Enzyme die
Apoptose oder den programmierten
Zelltod vermitteln und bei Leberkrankheiten eine Rolle spielen. Der
Ansatz könnte deshalb auch für
Patienten mit Fettleber oder hepatobiliärer Erkrankung von Nutzen sein.
79
Impfung gegen HBV und einige Kinderkrankheiten erteilt worden. Zwei DNA-Impfstoffe, die für genetisch veränderte Proteine von der Oberfläche des HCV codieren,
sind gerade in die klinische Prüfung der Phase 1 eingetreten. Sie sollen eine Immunantwort auslösen, um einer Infektion mit HCV vorzubeugen.
Zu den Ansätzen, die sich noch im Frühstadium der Entwicklung befinden, zählt die
vorklinische Prüfung eines Inhibitors eines HCV-Schlüsselenzyms, der so genannten
Helicase. Außerdem wird ein Antisense-Präparat erforscht, das möglicherweise die
Virusreplikation hemmt. In den Vereinigten Staaten werden damit bereits erste klinische Untersuchungen zur Behandlung der chronischen HCV-Infektion durchgeführt.
Die Forschung arbeitet auch an der Entwicklung von neuen Thiophen-2-carbonsäureDerivaten zur Hemmung des HCV-NS5B-Proteins. Dies ist das wichtigste katalytische
Enzym des HCV-Replicase-Komplexes, einer RNA-abhängigen RNA-Polymerase, die
vermutlich für die Genomreplikation von HCV verantwortlich ist. Jüngste Forschungsergebnisse darüber, wie HCV sich vor dem menschlichen Immunsystem versteckt,
könnten neue Möglichkeiten für die medikamentöse Behandlung von chronischen
Infektionen eröffnen. Das Virus nutzt offenbar die Protease NS3/4A, um das menschliche Enzym Interferon-Regulationsfaktor 3 (IRF-3) zu neutralisieren, das unter physiologischen Bedingungen das Zusammenspiel der vielfältigen Gegenmaßnahmen des
menschlichen Körpers gegen Virusinfektionen koordiniert.
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Im Januar 2004 wurde eine Entwicklungskooperation bekannt gegeben, bei der zwei
Forschergruppen ihre Zusammenarbeit auf dem Gebiet von HCV erweitern, um
gemeinsam einen therapeutischen Impfstoff zu entwickeln. Die Entwicklung eines
wirksamen und preisgünstigen Impfstoffs gegen HCV ist sehr zu wünschen. Das Virus
verändert sich, genauso wie HIV, durch häufige Mutationen laufend. Daher bleibt die
Entwicklung eines therapeutischen Impfstoffs eine ständige Herausforderung.
80
Wachstumsstörungen
Was sind Wachstumsstörungen?
Wachstumsstörungen treten entweder als Wachstumsverzögerung oder als übermäßiges Wachstum zutage. Es gibt jedoch viele Faktoren, die das Wachstum eines Kindes
beeinflussen können, ohne dass das Kind an einer Wachstumsstörung leidet. Als Ursachen kommen sowohl Umwelteinflüsse wie auch erbliche Faktoren oder längere
Krankheitszeiten in Frage.
Eine Wachstumsverzögerung wird in den meisten Fällen durch eine ungenügende
Sekretion des menschlichen Wachstumshormons Somatotropin verursacht. Ohne
Behandlung bleiben Kinder mit Wachstumshormonmangel zu klein für ihr Alter und
erreichen ein maximales Körpermaß von etwa 40 cm unterhalb der sonst zu erwartenden Größe. Der Hormonmangel kann bereits bei der Geburt bestehen oder irgendwann im Laufe des Säuglings- oder Kindesalters beginnen. Unter den Betroffenen
finden sich auch Kinder mit Turner-Syndrom, chronischer Niereninsuffizienz und Prader-Willi-Syndrom.
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Die Gehirnregion Hypothalamus schüttet das Wachstumshormon-Releasing-Hormon
(GHRH) aus. Das GHRH wiederum bewirkt die Freisetzung von Wachstumshormon
durch die Hypophyse. Wachstumsstörungen sind in den meisten Fällen darauf zurückzuführen, dass die Hypophyse nicht genügend Wachstumshormon produziert. Der
Mangel bleibt jedoch nicht immer bis ins Erwachsenenalter bestehen, was möglicherweise mit der Reifung der Strukturen im Gehirn zusammenhängt. Deshalb müssen Kinder bis zum Erreichen ihrer maximalen Körpergröße regelmäßig untersucht und getestet werden. Bei vielen Patienten bleibt die Ursache des Hormonmangels ungeklärt. Es
gibt jedoch mehrere bekannte Ursachen, wie etwa ein Tumor im Bereich der Hypo-
Übermäßiges oder ungenügendes Wachstum ist
auf gestörte Hormonspiegel zurückzuführen und
kann die Lebensqualität
der Betroffenen stark
beeinträchtigen. Die pharmazeutische Forschung
hat zur Entwicklung von
synthetischen Hormonen
und anderen Medikamenten geführt, die das
gestörte Hormongleichgewicht beheben können.
Dies hilft wiederum den
Patienten, ein altersgemässes Leben zu führen.
81
physe, die Behandlung eines Gehirntumors, eine genetische Störung oder ebenso eine
schwere Kopfverletzung. Das Wachstumshormon spielt auch im Erwachsenenalter
noch eine wichtige Rolle, wie etwa bei der Regulation von Stoffwechsel und Körperbau, und es verbessert dadurch die allgemeine Lebensqualität.
Eine Überproduktion von Wachstumshormon führt zum klinischen Bild der Akromegalie. Dieser Begriff leitet sich von den griechischen Substantiven “akron” (für hoch,
oben oder Extremität) und “mega” (für groß) ab und steht für das klinische Bild der
Patienten mit gröber werdenden Gesichtszügen und der Vergrößerung von Händen,
Füßen und Unterkiefer. Die Akromegalie wird durch eine vermehrte Sekretion von
Wachstumshormon ausgelöst, die oftmals durch einen Hypophysentumor bedingt ist,
und führt selbst wiederum zur Überproduktion des insulinähnlichen Wachstumsfaktors (IGF-1).
Wer ist von Wachstumsstörungen betroffen?
Die Prävalenz des Wachstumshormonmangels in der Kindheit liegt bei etwa drei von
10.000 Kindern. Für Europa bedeutet dies etwa 110.000 Betroffene. Einige Kinder, die
an der Störung leiden, produzieren noch genügend eigenes Wachstumshormon, so
dass sie nach Erreichen ihrer Körpergröße die Behandlung
absetzen können. Bei einigen jedoch bleibt der Wachstumshormonmangel auch im Erwachsenenalter bestehen. Sie
müssen die Behandlung lebenslang fortsetzen. Ein Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen kann auch die Folge
einer verminderten Produktion von Wachstumshormon im
Hypophysenvorderlappen sein. Sie tritt normalerweise infolge einer strukturellen Hypophysenerkrankung oder einer
Läsion im Bereich der Hypophyse, wie etwa einem Hypophysenadenom, oder infolge einer Behandlung, wie beispielsweise einer Schädelbestrahlung oder –operation, auf.
Die Prävalenz des im Erwachsenenalter auftretenden
Wachstumshormonmangels liegt Schätzungen zufolge bei 1
van 10.000 Erwachsene.
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Die Akromegalie hat eine Inzidenz von vier bis sechs Fällen
pro eine Million Einwohner und betrifft in Europa etwa
15.000 Menschen. In einigen europäischen Ländern sind
nationale Datenbanken eingerichtet worden, um alle diagnostizierten Fälle zu registrieren. Die britische Datenbank
begann 1997 und hat mittlerweile die Daten von etwa
1.600 Betroffenen erfasst. Neben den oben erwähnten Symptomen leiden die betroffenen Patienten außerdem an Kopfschmerzen, übermäßigem Schwitzen, Weichteilschwellungen und Gelenkbeschwerden.
82
Aktuelle Therapie
Wachstumshormon wurde erstmals im Jahr 1956 isoliert und therapeutisch eingesetzt. Seine genaue Struktur wurde 1972 identifiziert. Bis Mitte der 1980er Jahre
waren jedoch Hypophysen von Verstorbenen die einzige verfügbare Quelle für Wachstumshormon. Synthetisches Wachstumshormon wurde 1985 erstmals mittels molekularbiologischer Verfahren hergestellt. Das heute produzierte, gentechnisch Wachstumshormon ist zu 100 Prozent identisch mit dem vom Körper hergestellten, natürlichen Wachstumshormon.
In Europa stehen mittlerweile mehrere humane rekombinante Wachstumshormon-Präparate verschiedener Hersteller für die Langzeitbehandlung von Minderwuchs bei Kindern und Erwachsenen infolge verminderter oder fehlender Sekretion von hypophysärem Wachstumshormon zur Verfügung. Um ihr Wachstum zu normalisieren, muss den
betroffenen Kindern über viele Jahre entweder täglich oder mehrmals wöchentlich
Wachstumshormon gespritzt werden. Es gibt aber auch Präparate zur einmal monat-
lichen Anwendung. Zur einfacheren Anwendung sind nadellose Verabreichungssysteme entwickelt und im Juni 2002 in der EU zugelassen worden. Außerdem sind Wirkstoffe für die erweiterte Indikation der Behandlung von Wachstumsstörungen bei
kleinwüchsigen Kindern zugelassen worden, die als Mangelgeborene zur Welt kamen
und den Wachstumsrückstand bis zum Alter von vier Jahren oder später noch nicht
aufholt haben.
Die aktuellen Therapien der Akromegalie umfassen operative Eingriffe zur Entfernung
des Hypophysentumors, Strahlentherapie sowie Medikamente wie Dopaminagonisten
und Somatostatinanaloga. Seit November 2002 gibt es in Europa eine neue Klasse
von Medikamenten, die Wachstumshormonrezeptor-Antagonisten, zur Behandlung
von Wachstumsstörungen. Da seit längerem bekannt ist, dass die übermäßige Sekretion von Wachstumshormon die Ursache der Insulinresistenz ist, wirkt das neue Medikament, das durch Injektion verabreicht wird, indem es die Wirkungen des Wachstumshormons blockiert und die IGF-1-Spiegel normalisiert. Es wird bei AkromegaliePatienten eingesetzt, die ungenügend auf eine Operation, Bestrahlung oder andere
Medikamente ansprechen oder für die andere Therapien nicht geeignet sind.
Pegylierte Moleküle von Somatotropin sind synthetisiert worden, um die Halbwertszeit von rekombinantem Wachstumshormon im menschlichen Körper zu verlängern.
Diese Präparate werden derzeit in klinischen Phase 1-Studien geprüft.
Auch die Forschung zur Entwicklung weiterer anwendungsfreundlicher Verabreichungssysteme zur Vereinfachung der Anwendung für Kinder und Eltern und zur Verbesserung der Therapietreue geht weiter.
Die Forscher arbeiten weiter daran, das Phänomen des Wachstums auf zellulärer und
genetischer Ebene besser zu verstehen. Besondere Aufmerksamkeit gilt dem IGF-1System, das den Zellen signalisiert, zu wachsen, sich zu differenzieren und zu überleben. Eine zentrale Rolle spielt dabei der IGF-1-Rezeptor. Die Transduktion von Signalen über dieses Molekül führt zu mehreren Kaskaden von intrazellulären Ereignissen
und zur Aktivierung von weiteren Signalwegen.
Langfristig dürfte auch die Gentherapie neue Möglichkeiten für eine bessere Behandlung von Wachstumsstörungen eröffnen.
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© Geursen-Consulting
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Deutschland
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Herausgeber: Dr. rer. nat., Dr. med. Robert G. Geursen
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Research”, mit Erlaubnis des ABPI aufgearbeitet von
Dr. Robert G. Geursen.
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unter Leitung von Susanne Scheid;
Begutachtung: Dr. Robert G. Geursen;
Koordination der Gesamtarbeiten: Marie-Claire Pickaert
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Erstauflage: Mai 2004
Deutsche Ausgabe: Oktober 2004

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