Erhöhte Leberwerte

Welches sind „Leberwerte / Liver function tests“ ?
• Ausmass der Hepatozytenschädigung („Hepatitis“):
Serum Aminotransferasen:
Alanin-Amino-Transferase (ALAT) (Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT))
Erhöhte Leberwerte
Aspartat-Amino-Transferase (ASAT) (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT))
• Cholestaseparameter:
Bilirubin, alkalische Phosphatase, gamma Glutamyl-Transferase (gamma GT)
David Semela, MD PhD
• Lebersynthesefunktion:
Albumin, Quick/INR (Vit K abhängig), Faktor V (Vit K unabhängig)
Liver Biology Lab
Departement Biomedizin
Universitätsspital Basel
Abteilung für
Gastroenterologie & Hepatologie
Kantonsspital St. Gallen
(Ferritin, Coeruloplasmin, alpha1-Antitrypsin, Lipoproteine)
• Lebertumor Marker:
Alpha-Fetoprotein (AFP), Ca19-9
Wozu dienen Leberwerte / Liver function tests ?
Fall 1:
• Nicht-invasive Methode um nach Leberpathologien zu
suchen
• 48jähriger Informatiker, fühlt sich gesund, keine Medikamente, trinkt
gelegentlich Wein, beim Check-up mehrfach leicht erhöhte Leberwerte
• Werden zur Verlaufsbeobachtung von Hepatopathien
genutzt
• ALAT 53 IU/ml (<36), ASAT 47 IU/ml (<37)
• Können der Schweregrad der Leberinsuffizienz bei
Leberzirrhose und akutem Leberversagen anzeigen
• Albumin 42 g/L, INR 1.0
• Dienen als Marker für Therapieansprechen
• Leberelastographie 8.2 kPa (<5.0)
• gGT 43 IU/ml, alkalische Phosphatase 50 IU/ml, Bilirubin 8 umol/L
• Abdomensonographie normal
Was gehen Sie weiter vor ? Was klären Sie ab ?
Serum Aminotransferasen („Transaminasen“)
Screening bei chronischer Hepatopathie (>6 Monate)
• Hepatitis-Serologien (HAV-Ak, HBs-Ag, HBs-AK, HBc-Ak, HCV-Ak)
• Eisenstatus (Transferrin-Sättigung >45%, Ferritin)
• alpha-1-Antitrypsin (Phänotyp)
• Die intrazellulären Enzyme ALAT/ASAT sind sensitive Marker für
Hepatozytenuntergang
• ALAT ist spezifischer wie ASAT für Hepatopathien
• Auto-Antikörper (ANA, ASMA, LKM, AMA, ANCA)
• ASAT findet sich auch in anderen Organen (Leber > Herz > Muskel >
Niere > Hirn > Pankreas > Lunge > Leukozyten und Erythrozyten), keine
gewebespezifischen Isoenzyme
• Serumeiweisselektrophorese, IgG, IgM
• ALAT ist 3’000x höher konzentriert in der Leber als im Serum
• Sprue-Serologie (Anti-Tissue Transglutaminase-Ak IgA)
• ALAT ist ein Enzym, welches eine Aminogruppe von L-Alanin auf alphaKetoglutarat überträgt und so Pyruvat generiert (Gluconeogenese,
Aminosäurenmetabolismus)
• Serum Coeruloplasmin
• TSH
• Abdomensonographie, Leberelastographie, allenfalls Leberbiopsie
Serum Aminotransferasen
Serum Aminotransferasen („Transaminasen“)
• ALAT ist höher bei Männern und bei steigendem BMI
• ALAT/ASAT Erhöhungen bis 300 IU/ml (10xULN) sind unspezifisch
• Konsum von Kaffee/Koffein senkt ALAT via unklaren Mechanismus
• ALAT/ASAT > 1’000 IU/ml (>30xULN) weisen in der Regel auf eine akute
virale Hepatitis, Schockleber oder akute medikamentös-toxische
Hepatopathie hin (z.B. Paracetamol Intoxikation)
• Elimination von ALAT via retikuloendothelialem System (ASAT schneller
als ALAT eliminiert)
• Falsch hohe ALAT/ASAT bei Erythromycin und Para-Aminosalicylsäure
(bei altem colorimetrischer Assay) und nach Hämodialyse (Entfernung
eines Inhibitors von ASAT)
• Seltene Ursachen für ALAT/ASAT > 1’000 IU/ml sind Budd Chiari
Syndrom, HELLP Syndrom, akute Fettleber der Schwangerschaft, VOD
• ALAT/ASAT können erhöht sein obwohl keine Hepatopathie vorliegt:
Myopathien, Hypo- oder Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz
• ALAT Normbereich am USB bis 36 IU/ml, allenfalls zu hoch
• Internationale Diskussion einer Senkung der Normwerte auf < 30 IU/ml
(m) und < 19 IU/ml (f)
• Andererseits können Patienten mit chronischer Hepatopathie normale
Aminotransferasen haben (z.B. NASH, Hepatitis C, Leberzirrhose)
Fall 1:
Fall 1:
• 48jähriger Informatiker, fühlt sich gesund, keine Medikamente, trinkt
gelegentlich Wein, beim Check-up mehrfach leicht erhöhte Leberwerte
• 48jähriger Informatiker, fühlt sich gesund, keine Medikamente, trinkt
gelegentlich Wein, beim Check-up mehrfach leicht erhöhte Leberwerte
• ALAT 53 IU/ml (<36), ASAT 47 IU/ml (<37)
• ALAT 53 IU/ml (<36), ASAT 47 IU/ml (<37)
• gGT 43 IU/ml, alkalische Phosphatase 50 IU/ml, Bilirubin 8 umol/L
• gGT 43 IU/ml, alkalische Phosphatase 50 IU/ml, Bilirubin 8 umol/L
• Albumin 42 g/L, INR 1.0
• Albumin 42 g/L, INR 1.0
• Abdomensonographie normal
• Abdomensonographie normal
• Leberelastographie 8.2 kPa (<5.0)
• Leberelastographie 8.2 kPa (<5.0)
• Hepatopathie-Screening zeigt einen positiven anti-HCV Antikörper
• Hepatopathie-Screening zeigt einen positiven anti-HCV Antikörper
• HCV RNA 3.2x 105 IU/ml, Genotyp 1
• Leberbiopsie mit Fibrosestadium Grad 3 nach METAVIR
Liegt eine chronische Hepatitis C vor ? Weitere Diagnostik nötig?
Hepatitis B Serologie
Fall 2:
• 19jährige Musikerin, aus China, seit 1995 in CH, vermehrt müde seit 6
Monaten, gelegentlich Druckgefühl im rechten Oberbauch
• ALAT 102 IU/ml (<36), ASAT 98 IU/ml (<37)
• gGT 97 IU/ml, alk. Phosphatase 65 IU/ml, Bilirubin 8 umol/L
• Abdomensonographie normal
• HBsAg
• HBsAK
• HBcAK
• HBcAK IgM
• HBeAg
• HBeAK
• HBV DNA
Sie machen ein Hepatopathie Screening und möchten auch eine Hepatitis B
ausschliessen. Welche serologischen Tests bestellen Sie ?
Hepatitis B Serologie
• HBsAg = akute oder chronische Hepatitis B
Fall 2:
• HBsAK = geheilt oder geimpft
• 19jährige Musikerin, aus China, seit 1995 in CH, vermehrt müde seit 2
Monaten, gelegentlich Druckgefühl im rechten Oberbauch
• HBcAK = St.n. Hepatitis B oder chronische Hepatitis B
• ALAT 102 IU/ml (<36), ASAT 98 IU/ml (<37)
• HBcAK IgM = Akute Hepatitis B
• HBeAg = aktiv replizierend
• HBeAK = nicht replizierend oder Mutante
• gGT 97 IU/ml, alkalische Phosphatase 65 IU/ml, Bilirubin 8 umol/L
• Abdomensonographie normal
• HBsAg+, anti-HBs-, anti-HBc+, anti-HBc IgM-, HCV-, HDV-, HIV-
• HBV DNA = aktiv replizierend, infektiös
• HBV DNA 8.2x106 IU/ml
• Leberbiopsie: Staging A2, Grading F2 nach Metavir
• Immer auch Hepatitis A, C und D sowie HIV Serologien abnehmen !
Liegt eine akute oder chronische Hepatitis B vor ? Ist eine Therapie der
Hepatitis B indiziert ?
Therapie-Indikationen bei chronischer Hepatitis B
Fall 2: Chronisch aktive Hepatitis B
• Der Verlauf, das negative anti-HBc IgM und die fortgeschrittene
Fibrose sprechen gegen eine akute Hepatitis B
• Es liegt somit eine chronisch, aktive Hepatitis B mit erhöhten oder
fluktuierende Transaminasen und hoher HBV Viruslast vor
“Die Entscheidung zur Therapie basiert auf 4 Faktoren und sollte auch
Alter, Allgemeinzustand des Patienten und Verfügbarkeit der antiviralen
Therapeutika berücksichtigen”:
• Histologisch findet sich eine mittlere nekroinflammatorische Aktivität
• Über die Norm erhöhte ALAT
• Ohne Therapie kommt es zur progressiven Fibrosierung mit
Entwicklung einer Zirrhose
• HBV Viruslast > 2’000 IU/ml (~10’000 copies/ml)
• Nekroinflammatorische Aktivität ≥ A2 nach METAVIR
• Fibrosierung ≥ F2 nach METAVIR
EASL, Clinical Practice Guidelines, 2009
Fall 3:
Verfügbare HBV Therapeutika 2011 in CH
•
69j Patientin mit neuentdecktem NSCLC Stadium Ia
•
Mit Thoraxchirurgie ist Lungenresektion Unterlappen links geplant
•
PA: Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)
First Line Therapie
•
Konventionelles und pegyliertes Interferon-alpha (Pegasys)
•
Tenofovir (Viread)
•
Entecavir (Baraclude)
•
Telbivudine (Sebivo)
•
Lamivudine (Zeffix)
Second Line Therapie
• Adefovir (Hepsera)
Zugelassen für HIV in CH, aber auch gegen HBV wirksam
• Emtricitabine (Emtriva)
• Tenofovir + Emtricitabine (Truvada)
- Leberbiopsie 2006: NASH mit zirrhotischem Umbau
- Portale Hypertonie mit Grad II Oesophagusvarizen, St.n. Aszites
•
Status: Spider naevi, klinisch kein Aszites, kein Flapping Tremor
•
Labor:
– ALAT 33 U/l, ASAT 31 U/l
– totales Bilirubin 116 umol/l (Norm 5-18 umol/l)
– INR 1.2, Quick 74%, Albumin 32 g/l
– Kreatinin 52 umol/l, Na 134 mmol/l, K 3.8 mmol/l
Wie können Sie die Leberfunktion abschätzen ? Ist das OP Risiko erhöht ?
Leberzirrhose und Operationsrisiko: Was trifft zu?
CHILD Klassifikation der Leberzirrhose
A) Aszites und Encephalopathie sind die stärksten Prädiktoren für perioperative
Mortalität und Morbidität.
Bilirubin (umol/l)
B) Kreatinin, INR und Bilirubin sagen die postoperative Mortalität am besten
voraus.
C) Die postoperative Mortalität ist nur bei Patienten mit CHILD Score C erhöht.
D) Patienten mit einer Leberzirrhose CHILD B haben ohne Operation eine 1Jahresüberlebensrate von 90%.
B
C
Bilirubin (umol/l)
<34
34-51
>51
Albumin (g/l)
>35
28-35
<28
INR
<1.7
1.7-2.2
>2.2
Aszites
-
+
++
Enzephalopathie
-
+
++
Punkte
1
2
3
9 Punkte = CHILD Score B = ca. 30% perioperative Mortalität
B
C
34-51
>51
Albumin (g/l)
>35
28-35
<28
INR
<1.7
1.7-2.2
>2.2
Aszites
-
+
++
Enzephalopathie
-
+
++
Punkte
1
2
3
MELD: Model of End Stage Liver Disease
CHILD Klassifikation der Leberzirrhose
A
A
<34
•
Bilirubin, Kreatinin und INR (MELD) reflektieren Schweregrad einer
Leberzirrhose (Malinchoc and Kamath, Hepatology 2000):
•
MELD Score = 9.57× ln (Kreat) + 3.78× ln (Bili) + 11.20× ln (INR) + 6.43
•
Aszites und Enzephalopathie sind nicht integriert im MELD da diese keine
Prädiktoren für Mortalität sind bei Leberzirrhose
•
Vorteile des MELD gegenüber CHILD Score: objektiv, kontinuierlich, d.h.
numerische Skala mit 6 bis 40 Punkten versus CHILD A, B oder C
•
Organvergabe bei Lebertransplantation gemäss MELD Score (USA seit 2002,
Schweiz seit 2007)
Postoperative Mortalität in Abhängigkeit des
präoperativen MELD Scores
30 Tage
90 Tage
Teh S. et al., Gastroenterology, 2007.
http://www.mayoclinic.org/meld/mayomodel9.html
Fall 4
• 65 Jährige ehemalige Sekretärin, chronische Hepatitis C (Genotyp 1)
posttransfusionell erworben 1985
• Über Jahre immer leicht erhöhte Transaminasen bis 2-fach über Norm
70
4
• Keine Abklärungen oder Therapie der Hepatitis C
6.8
• Labor: ALT 87 (<36), AST 78 (<37), Bilirubin 16 (<18umol/l), INR 1.0,
Albumin 37 (35-52 g/l), alpha Fetoprotein 4.9 (10 ug/l)
0.67
1.2
• Sonographie: Kleine Leber mit unregelmässiger Oberfläche und
Splenomegalie 16 cm, zwei Rundherde von 6.8 cm und 3.0 cm in den
Segment VI und II
12.2
41.4
57.8
68.6
95.9
Was ist Ihre Verdachtsdiagnose und wie gehen Sie weiter vor ?
www.sasl.c
h
www.mayoclinic.org/meld/mayomodel9
.html
Alpha-Fetoprotein (AFP)
Alpha-Fetoprotein (AFP) beim HCC
• Norm < 10 ug/l (ca. 7 IU/ml), Bestimmung mittels ELISA
• Bei Diagnosestellung haben 60% der HCC Patienten ein erhöhtes AFP
• 70kD Glykoprotein, physiologische Funktion beim Fötus unklar
• Von den HCC Patienten mit erhöhtem AFP zeigen:
• Erhöhtes AFP in der Schwangerschaft ab 10. SSW, Peak bei 32-36.
SSW mit 400-500 ug/l
• Nach Geburt Normalisierung mit einer AFP Halbwertszeit von 4 Tagen
bei Mutter; Normalisierung beim Kind bis 10. Monat
• AFP kann transitorisch erhöht sein bei akuter und chronischer
Virushepatitis (in der Regel < 500 ug/l)
50%>100 ug/l, 32%>1’000 ug/l und 20%>10’000 ug/l
• 40% der HCC Patienten haben jedoch normale AFP-Werte
• AFP korreliert schlecht mit Tumorgrösse, Tumorstadium und
Tumorwachstum
• Deshalb: AFP alleine ist wegen tiefer Sensitivität für ein HCC
Screening/Surveillance ungeeignet !
• AFP kann erhöht sein beim hepatozellulären Karzinom und bei
Keimzelltumoren des Hodens und Ovars
Empfehlungen zur HCC Surveillance: Wie?
Empfehlungen zur HCC Surveillance: Wer?
• Oberbauchsonographie alle 6 Monate ± AFP (> 20 ug/l): Kombination hat
Sensitivität von ~80% und Spezifität von ~90%
• Patienten mit Leberzirrhose
• AFP ist als diagnostischer Marker sehr wertvoll: Bei AFP > 200 ug/l bei
Zirrhose mit Raumforderung ist ein HCC sehr wahrscheinlich (positiver
prädiktiver Wert 97.4%).
• Patienten mit chronisch aktiver Hepatitis B
• Cave: Ein tiefes resp. normales AFP schliesst ein HCC keinesfalls aus
(negativ prädiktiver Wert 56.1%).
-
-
insbesondere bei HBV, HCV, Ethanol, Hämochromatose
whs auch indiziert bei NASH, Autoimmunhepatitis, alpha1-AT
bei positiver Familienanamnese für HCC
Patienten aus Afrika > 20 Jahre
Patienten aus Asien > 40 Jahre (m) resp. > 50 Jahre (w)
whs auch bei hoher HBV Viruslast und Entzündungsaktivität
Trevisani F et al., J Hepatol, 2001
Bruix J and Sherman M, AASLD Practice Guidelines, Hepatology, 2010
Bruix J and Sherman M, AASLD Practice Guidelines, Hepatology, 2010
Fall 5
Antikörper bei autoimmunen Lebererkrankungen
• 38 jähriger Lehrer mit bekannter Colitis ulzerosa seit 2001, seit mehreren
Monaten vermehrt müde und Schmerzen im rechten Oberbauch
• Ikterische Skleren, ansonsten unauffälliger Status
Autoimmunhepatitis
Typ 1: ANA, SLA, SMA
Typ 2: LKM
• Aktuell keine Medikamente, trinkt keinen Alkohol
• Labor: ALT 32 (<36), AST 28 (<37), alkalische Phosphatase 343 U/l
(<108), gGT 177 U/l (<49), Bilirubin 55 (<18umol/l), INR 1.1, Albumin 35
plus IgG Immunglobulinerhöhung
Primär biliäre Zirrhose (PBC)
AMA
(35-52 g/l)
plus IgM Immunglobulinerhöhung
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
ANCA
Was ist Ihre Verdachtsdiagnose und wie gehen Sie weiter vor ?
Fall 5
Fall 5
• 38 jähriger Lehrer mit bekannter Colitis ulzerosa seit 2001, seit mehreren
Monaten vermehrt müde und Schmerzen im rechten Oberbauch
Endoskopische retrograde Cholangiographie (ERC) mit
multiplen Stenosen der intra- und extrahepatischen
Gallenwege:
• Ikterische Skleren, ansonsten unauffälliger Status
• Aktuell keine Medikamente, trinkt keinen Alkohol
• Labor: ALT 32 (<36), AST 28 (<37), alkalische Phosphatase 343 U/l
(<108), gGT 177 U/l (<49), Bilirubin 55 (<18umol/l), INR 1.1, Albumin 35
(35-52 g/l)
• Autoantikörper: ANCA ↑, ANA und AMA normal
Normal
PSC
Stiehl, Seminars in Liver Disease, 2006.
Fall 5
Fall 5
Magnetresonanz-Cholangiographie (MRC) mit dominante Strikturen im
rechten und linken Ductus hepaticus:
• Leberbiopsie: Fibrosierende Cholangitis der intrahepatischen Gallenwege
Portale
Entzündung
Periduktale,
konzentrische
Fibrose
Ductus hepaticus communis
Gallenblase
PSC PSC
MRC zum Nachweis einer PSC hat eine Sensitivität 83-88% und eine
Spezifität von 92-99%.
Stiehl, Seminars in Liver Disease, 2006.
Key Messages
Screening bei chronischer Hepatopathie (>6 Monate)
• Hepatitis-Serologien (HAV-Ak, HBs-Ag, HBs-AK, HBc-Ak, HCV-Ak)
• Akute und chronische Hepatopathien stellen in der Praxis häufige
Probleme dar
• Erhöhte Leberwerte stellen im klinischen Alltag häufig eine
Herausforderung dar
• Die Konstellation der Leberwerte gibt Hinweise auf die
zugrundeliegende Erkrankung
• Eisenstatus (Transferrin-Sättigung >45%, Ferritin)
• alpha-1-Antitrypsin (Phänotyp)
• Serum Coeruloplasmin
• Auto-Antikörper (ANA, ASMA, LKM, AMA, ANCA)
• Serumeiweisselektrophorese, IgG, IgM
• Erweiterte Abklärungen (Anamnese, Status, Laborscreening,
Abdomensonographie) führen in den meisten Fällen zur Diagnose
• Sprue-Serologie (Anti-Tissue Transglutaminase-Ak IgA)
• Bei unklaren Fällen und zum Staging der Fibrosierung von
chronischen Hepatopathien ist eine Leberbiopsie angezeigt
• Abdomensonographie, Leberelastographie, allenfalls Leberbiopsie
Literatur und Links
• „Labor und Diagnose“ Lothar Thomas. 7. Auflage (2007). ISBN: 978-39805215-6-7. Empfehlenswertes Referenzwerk zur Interpretation von
Laborbefunden.
• „Neues aus der Hepatologie“ Therapeutische Umschau (04/2011).
Huber Verlag. ISBN: 978-3-456-84932-4. Aktuelle Übersichtsarbeiten zu
praxis-relevanten Problemen in der Hepatologie.
• EASL Clinical Practice Guidelines (www.easl.eu). Sammlung von
Europäischen Richtlinien in der Hepatologie.
• AASLD Practice Guidelines (www.aasld.org). Sammlung von
Amerikanischen Richtlinien in der Hepatologie.
• TSH