הדרך לאור עוד ארוכה

A Publication of The
Group
2010 ‫יוני‬-‫מאי‬
‰ÏÚÓÏ· ˜Â¢Ӊ *DPP-4–‰ ·ÎÚÓ
2010 ‫יוני‬-‫ | מאי‬30 '‫מגזין הרופאים בישראל | גיליון מס‬
www.themedical.co.il
˙ÂÈ„Ó ∏∂–Ó
ƉӈÂÚ ˙·¯ ˙‡ˆÂ˙
ÆÁÎÂÓ ÔÂÈÒ
‫מערכת הבריאות‬
‫מנקודת מבט סיעודית‬
‫ראיון עם ד"ר שושי גולדברג‬
06
‫אינטראקציה בין תרופות‬
‫הכרת גורמי הסיכון‬
‫תרופתיות‬-‫לתגובות בין‬
18
‫לא רק פרקינסון‬
‫מחלות המלוות ברעד‬
52
For patients with type 2 diabetes mellitus:
ALS
‫הדרך לאור עוד ארוכה‬
44
JANUET™ Indications
JANUET™ is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic
control in adult patients with type 2 diabetes mellitus who are not adequetly
controlled on metformin or sitagliptin alone or in patients already being treated
with the combination of sitagliptin and metformin.
Important limitation of use:
JANUET should not be used in patients with type 1 diabetes or for the treatment
of diabetic ketoacidosis, as it would not be effective in these settings.
JANUET has not been studied in combination with insulin.
JANUVIA® Indications
Monotherapy and Combination Therapy
JANUVIA is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic
control in adults with type 2 diabetes mellitus.
Important Limitation of Use
JANUVIA should not be used in patients with type 1 diabetes or for the treatment
of diabetic ketoacidosis, as it would not be effective in these settings.
JANUVIA has not been studied in combination with insulin
˙‡ȯ·‰ „¯˘Ó È¢Ú ¯˘Â‡˘ ÈÙÎ ‡ÙÂ¯Ï ÔÂÏÚ· ÔÈÈÚÏ ˘È Ì˘¯Ó Ô˙Ó ÈÙÏ
*DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4.
JANUVIA® is a registered trademark of Merck Sharp & Dohme (Israel-1996) Company Ltd.
JANUET™ is a trademark of Merck Sharp & Dohme (Israel-1996) Company Ltd.
Copyright © Merck Sharp & Dohme (Israel-1996) Company Ltd., 2009.
All rights reserved. 06-11-JNT-09-IL-777-JA
‫טור ראשון‬
‫לאחרונה התפרסם כי במכרז להקמת בית החולים באשדוד נשארה רק‬
‫מתחרה אחת (מכבי אסותא)‪ ,‬עובדה שלמעשה פתחה חלון בפני המדינה‪,‬‬
‫הזדמנות חד פעמית‪ ,‬לרדת מהקמת בית חולים פרטי באשדוד‪ .‬ברור‬
‫לחלוטין כי הקמת בית חולים פרטי באשדוד יותר משהיא תעזור לתושבי‬
‫אשדוד היא בבחינת מכרה זהב ליזמים הפרטיים ומכת מוות לרעיון הגלום‬
‫בפיתוח והרחבת מערכת הבריאות הציבורית‪ .‬ממה נפשכם‪ ,‬אם מכבי‬
‫אסותא רוצים להקים בית חולים משלהם באשדוד‪ ,‬יתכבדו במטותא‪ ,‬יביאו‬
‫את כל הכסף ולא יתעקשו על מענקי השלמה מהממשלה ועל הקלות‬
‫מהעירייה‪ .‬זאת גם ההזדמנות לבחון שוב ולעומק את המודל של בניית בית‬
‫חולים שהוא פרטי אך למעשה ניזון מתקציבים ציבוריים‪ .‬אלה תקציבים‬
‫שהיו יכולים להרחיב ולשפר את השירות בבתי החולים באשקלון וברחובות‬
‫או לחלופין‪ ,‬אם המדינה משוכנעת שאכן יש צורך בבית חולים באשדוד‪,‬‬
‫עליה לממן ממקורותיה הקמה של בית חולים ממשלתי‪.‬‬
‫המקרה של בית חולים באשדוד הוא מקרה מבחן לכנות המערכת כשהיא‬
‫מדברת על שמירת מערכת הבריאות הציבורית‪ ,‬או הוכחה למציאות‬
‫הנגלית מדי יום לכך שממשלת ישראל מכוונת לשינוי כיוון דרסטי ולמעבר‬
‫למערכת בריאות מופרטת‪ .‬דבר אחד כבר ברור לגמרי‪ :‬הקמת בית חולים‬
‫באשדוד תכניס אנרגיה חדשה למחול הדומינו השואף להפיל את המערכת‬
‫הציבורית‪.‬‬
‫עשן המדורות נמוג‪ ,‬הקברים באשקלון פונו ולמרבה הפלא‪ ,‬סגן השר‬
‫ליצמן לא עוזב את כסאו למרות שהצהיר כי הוא לא יכהן בתפקיד אם‬
‫יוקם חדר המיון באתרו הנוכחי‪ .‬האם הוא יודע משהו שאנחנו לא יודעים?‬
‫האם נרקמת אי שם בירושלים קומבינה חדשה שאת המחיר שלה ישלם‬
‫האזרח החולה?‬
‫בסופו של דבר‪ ,‬הסוגיה שעל המוקד היא פשוטה ואסור לסבך ולערפל‬
‫אותה‪ .‬מדוע לא ייבנה חדר המיון על הקברים בדיוק כפי שבנו בשכונת‬
‫סנהדריה בירושלים או בשכונת רמת שלמה בירושלים‪ ,‬שם נמצא יותר‬
‫מקבר אחד שלא פונה‪ .‬עוד שאלה‪ :‬מדוע על המדינה להקדיש משאבים כה‬
‫רבים כדי למלא רצונם של מעטים לשמר את זכרם של המתים האלמונים‬
‫ולא לכבד את השואפים לחיים ארוכים ובריאים‪.‬‬
‫הגיליון הנוכחי מציין חמש שנים ל"מדיקל"‪ .‬חג קטן בשבילנו‪ .‬מאז שיצא‬
‫לאור הגיליון הראשון ביולי ‪ 2005‬המשכנו בקו שהנחה אותנו כבר בתחילה‪,‬‬
‫להגיש מאמרי עדכון מבית היוצר של המומחים המובילים בישראל‪ ,‬בהגשה‬
‫חדשנית ונאה לעין‪.‬‬
‫אנחנו צריכים ומחויבים להמשיך ולשאוף ליותר ויותר‪ .‬את זה נעשה‬
‫בעזרתכם‪ ,‬הרופאים‪ ,‬בחמש השנים הבאות‪.‬‬
‫שלכם‪,‬‬
‫שמעון ביגלמן‬
‫‪[email protected]‬‬
‫‪shutterstock‬‬
‫עורך‪ :‬שמעון ביגלמן עורך מדעי‪ :‬פרופ' מנחם פיינרו עורכת לשונית‪ :‬אסתר קטן עיצוב גרפי‪ :‬רונן סאס תמונת שער‪:‬‬
‫משתתפים‪ :‬ד"ר שומרון בן‪-‬חורין‪ ,‬ד"ר טניה ברדיצ'בסקי‪ ,‬ד"ר אמיר דורי‪ ,‬ד"ר אופיר הנדזל‪ ,‬ד"ר מירה וולנר‪ ,‬פרופ' מיכאל וינגרטן‪ ,‬ד"ר משה זלוטניק‪ ,‬ד"ר שרון חסין‪ ,‬ד"ר דוד טובבין‪,‬‬
‫ד"ר רונן לבשטין‪ ,‬ד"ר נבו מרגלית‪ ,‬פרופ' אהרון סולקס‪ ,‬ד"ר אביבית פאר‪ ,‬ד"ר דני פילק‪ ,‬ד"ר נועה ציוררו‪ ,‬ד"ר נתי קלר‬
‫מו"ל‪ :‬פורום מדיה בע"מ מנכ"ל‪ :‬שלמה בואנו סמנכ"ל‪ :‬רונית בואנו מנהלת שיווק ומכירות‪ :‬דנית אור מנהלת הפקה‪ :‬שירה אביסרור מחלקת כנסים‪ :‬תמר בקר‪ ,‬ענת שורץ‬
‫מערכת‪ :‬פורום מדיה בע"מ‪ ,‬רחוב הברזל ‪ 34‬תל אביב טל‪ 03-7650500 .‬פקס‪ 03-6493667 .‬כתובת למשלוח דואר‪ :‬מדיקל‪ ,‬ת‪.‬ד ‪ 53378‬תל אביב ‪61534‬‬
‫דוא"ל‪[email protected] :‬‬
‫אין המערכת מתחייבת להחזיר כתבי יד כל הזכויות שמורות לפורום מדיה בע"מ אין להעתיק‪ ,‬לשכפל‪ ,‬לצלם‪ ,‬לתרגם ולאחסן במאגר מידע או להפיץ מגזין זה או קטעים ממנו בשום‬
‫צורה ובשום אמצעי‪ ,‬אלקטרוני‪ ,‬אופטי או מכני ללא אישור בכתב מהמוציא לאור‪ .‬כל המידע‪ ,‬הנתונים והדעות הכלולים במגזין הנם לאינפורמציה בלבד ואין לראות בהם המלצה או‬
‫יעוץ לקורא‪ ,‬בין באופן כללי ובין באופן אישי לצורך מתן טיפול רפואי‪ .‬הכתבות המוגשות מטעם הרופאים מייצגות את דעתם בלבד והנם באחריותם המלאה‪ .‬בכל מקרה יש להוועץ‬
‫לפני מתן הטיפול‪ .‬הפרסום במגזין הנו באחריות המפרסמים בלבד ואין המערכת אחראית על תוכן המודעות ועיצובן‪ .‬אם ברצונך להסיר את שמך ממאגר ההפצה אנא שלח את פרטיך‬
‫כולל כתובת לפקס‪ 03-6493667 :‬ט‪.‬ל‪.‬ח‬
‫‪3‬‬
‫תוכן | עניינים‬
‫כתבות‬
‫ראיון‬
‫‬
‫‪ 06‬מבט של אחות | שמעון ביגלמן‬
‫אתיקה‬
‫‬
‫‪ 12‬האם לצה"ל יש הלסינקי משלו? | ד"ר דני פילק‬
‫משפט‬
‫‬
‫‪ 14‬תביעת שווא | אברהם בן נגר‬
‫‪38‬‬
‫מתעדכנים‬
‫פרמקולוגיה‬
‫‬
‫‪ 1‬טובים השניים מן האחד? לא תמיד | ד"ר רונן לבשטין‬
‫‪8‬‬
‫‬
‫גורמי הסיכון לאינטראקציות בין‪-‬תרופתיות‬
‫‬
‫רפואת משפחה‬
‫‬
‫‪ 22‬שונא מתנות יחיה | פרופ' מיכאל וינגרטן‬
‫אונקולוגיה ‪ -‬שילוב תרופתי‬
‫‬
‫‪ 2‬אחד ‪ -‬טוב‪ ,‬שניים ‪ -‬יותר מדי! | פרופ' אהרון סולקס‪ ,‬ד"ר נועה ציוררו‬
‫‪4‬‬
‫‬
‫נוגדנים חד שבטיים בטיפול בסרטן גרורתי של המעי הגס ‪-‬‬
‫‬
‫האם השילוב מביא לתוצאות טובות יותר?‬
‫‬
‫גסטרולוגיה‬
‫‬
‫‪ 3‬אשפוז‪-‬אנטיביוטיקה‪-‬שלשול | ד"ר טניה ברדיצ'בסקי‪ ,‬ד"ר נתי קלר‪ ,‬ד"ר שומרון בן‪-‬חורי‬
‫‪ 4‬‬
‫גישה אבחנתית וטיפולית למחלת השלשול הקשורה לקלוסטרידיום דיפיציל‬
‫‬
‫‪44‬‬
‫נפרולוגיה‬
‫‬
‫‪ 3‬מנגנוני הזדקנות כליה | ד"ר דוד טובבין‪ ,‬ד"ר משה זלוטניק‬
‫‪8‬‬
‫‬
‫ירידה בתפקוד הכליה עקב הזדקנות‪ ,‬מניעה וטיפול בגורמי סיכון‬
‫‬
‫נוירולוגיה‬
‫‬
‫‪ .ALS 44‬גישוש באפילה | ד"ר אמיר דורי‬
‫‪ 5‬לא רק פרקינסון | ד"ר שרון חסין‬
‫‪2‬‬
‫‬
‫מחלות המלוות ברעד‪ ,‬אבחנה וטיפול‬
‫‬
‫כירורוגיה‬
‫‬
‫‪ 5‬הגישה למטופל עם נוירינומה אקוסטית | ד"ר אופיר הנדזל‪ ,‬ד"ר נבו מרגלית‬
‫‪8‬‬
‫‬
‫שלוש טכניקות טיפוליות‬
‫‬
‫אונקולוגיה ‪ -‬סרטן ריאה‬
‫‬
‫‪ 6‬עשן כחלחל | ד"ר מירה וולנר‪ ,‬ד"ר אביבית פאר‬
‫‪4‬‬
‫‬
‫טיפול אישי בתרופות ביולוגיות בסרטן הריאה‬
‫‬
‫גן צמחי מרפא‬
‫‬
‫‪ 6‬מגדלים בריאות | שמעון ביגלמן‬
‫‪8‬‬
‫‬
‫ביקור בגן צמחי המרפא בצ'לסי‬
‫‬
‫‪52‬‬
‫‪4‬‬
‫חדשות‬
‫‬
‫‪ 70‬מלנומה‬
‫מערכת הבריאות | ראיון‬
‫‪6‬‬
‫מבט של אחות‬
‫אחות רחמניה? ד"ר שושי גולדברג‪ ,‬מנהלת מערך הסיעוד‬
‫בשיבא‪ ,‬רואה בתפקיד שילוב של חמלה‪ ,‬מקצוענות ואחריות‪.‬‬
‫זהו השינוי הגדול בתפישת האחות כפי שהיא רואה אותו‪.‬‬
‫"חוץ מזה"‪ ,‬היא אומרת‪" ,‬תכתוב שזה מקצוע מדהים"‬
‫שמעון ביגלמן‬
‫צילום‪ :‬אריאל ואן סטראטן‬
‫ד‬
‫"ר שושי גולדברג‪ ,‬מנהלת מערך הסיעוד‬
‫של בית החולים שיבא‪ ,‬החלה את‬
‫הקריירה הרפואית שלה כאחות במרכז‬
‫הרפואי וולפסון‪ .‬היום‪ ,‬כשהיא מכהנת בתפקיד‬
‫ניהולי‪ ,‬היא יכולה להביט לאחור על הדרך‬
‫שהחלה ב‪ 1982-‬בוולפסון‪ .‬מאז אותם ימים היא‬
‫כיהנה בשורה מגוונת של תפקידי ניהול ושילבה‬
‫איתם לימודים אקדמיים (תואר ד"ר באוניברסיטת‬
‫בן גוריון‪ ,‬תואר שני בניהול מערכות בריאות)‬
‫ועבודה מגוונת בתחומי ניהול ובריאות‪ .‬הרקע‬
‫הרחב שלה מאפשר לה להתבונן אל המערכת‬
‫הרפואית באופן מפוקח‪.‬‬
‫בשיחה עימה היא לא עולה על בריקאדות‪ .‬ד"ר‬
‫גולדברג מעדיפה לראות את חצי הכוס המלאה‪,‬‬
‫היא מאמינה שהשכל הישר יגבר והמערכת‬
‫הרפואית ובעיקר העובדים בה יקבלו את מלוא‬
‫המשאבים כדי לקיים אותה בצורה איכותית‪ .‬ד"ר‬
‫גולדברג היא אופטימית והיא משדרת את המצרך‬
‫הזה במינון גבוה‪ .‬כשאני מזכיר לה את שביתת‬
‫האחיות הגדולה‪ ,‬היא אומרת‪" ,‬זה היה בעבר‬
‫וממילא תוצאות השביתה הביאו למצב הטוב יחסית‬
‫היום"‪ .‬מה לגבי שכר האחיות? "משכורת היא לא‬
‫דבר שמונע הצטרפות למקצוע‪ .‬היום האחיות‬
‫מרוויחות טוב"‪ .‬כאשר אני מזכיר את העובדה‬
‫שיש מעט מדי אחיות בשטח‪ ,‬היא נאנחת ומקווה‬
‫לטוב‪ .‬ד"ר גולדברג מסתכלת על המשולש האנושי‬
‫רופאים‪-‬סיעוד‪-‬חולים במערכת הבריאות ורואה‬
‫תמיד את חצי הכוס המלאה‪.‬‬
‫‪7‬‬
‫מערכת הבריאות | ראיון‬
‫תרשים ‪ .1‬תוספת אחיות‬
‫‪2,400‬‬
‫‪1, 878‬‬
‫‪1, 837‬‬
‫‪1,659‬‬
‫‪1,108‬‬
‫‪1,172‬‬
‫‪1,218‬‬
‫‪2008‬‬
‫‪2007‬‬
‫‪2006‬‬
‫‪1,318‬‬
‫‪1,248‬‬
‫‪2, 000‬‬
‫‪1,600‬‬
‫‪1,329‬‬
‫‪1,200‬‬
‫‪800‬‬
‫‪400‬‬
‫‪0‬‬
‫"קיבלנו את אישור המערכת להתחיל‬
‫במסלולי מומחיות של אחיות‪ .‬קיבלנו‬
‫גם את האישור לרישום מרשמים‬
‫רפואיים‪ .‬התחלנו במסלול מומחיות‬
‫בתחום הטיפול הפליאטיבי והיום יש‬
‫כבר תכנית התמחות בתחום והאחות‬
‫הופכת להיות בו עצמאית‪ .‬התחום‬
‫הבא שיוכר למומחיות הוא תחום‬
‫הסוכרת"‬
‫תפישת המקצוע‬
‫האם כשמדברים על אחות חושבים עדיין במושגי‬
‫"האחות הרחמניה"? מהי תפישת המקצוע שלך?‬
‫"אני חושבת שחלקים מהדימוי של פלורנס ניטינגל‬
‫הם עדיין נכונים‪ ,‬קיימים ושרירים‪ .‬אבל רק חלק‬
‫אחד מתוך העבודה שלנו קשור בתפישת האחות‬
‫המסורתית שעיקרה רגישות וחמלה‪ .‬כן‪ ,‬זה עדיין‬
‫חלק אימננטי בעבודה שלנו‪ ,‬אבל לא רק‪ .‬תפקיד‬
‫האחות כיום הוא מגוון בהרבה ואם בעבר תחומי‬
‫האחריות של האחות היו מצומצמים‪ ,‬הרי בשנים‬
‫האחרונות‪ ,‬חל שינוי מהותי בנושא‪ .‬תחומי‬
‫הפעילות השתנו ועל האחות כיום מוטלת אחריות‬
‫שלא הייתה בעבר"‪.‬‬
‫את אומרת שהשתנו תחומי התפקיד‪ ,‬אבל‬
‫לאחרונה שמענו על ההתנגדות של הר"י‬
‫להרחבת האחריות של האחיות בכל הקשור‬
‫לרישום מרשמים רפואיים‪ .‬מה דעתך על העמדה‬
‫הגילדאית של הרופאים‪ ,‬שטענו נגד העברת‬
‫סמכויות לאחיות?‬
‫"המאבק הזה הסתיים כבר ולטובת האחיות‪ .‬אפשר‬
‫וצריך לקחת את הנושא הזה כפריזמה ולבחון דרכו‬
‫את תהליך השתנות תפקיד האחות לאורך השנים‪.‬‬
‫במהלך ‪ 20‬השנים האחרונות המדיניות של מינהל‬
‫הסיעוד במשרד הבריאות הייתה לשנות את מעמד‬
‫האחות‪ .‬המגמה שהחלה ונמשכת עד היום היא‬
‫שכל העוסקים במקצועות הסיעוד יהיו בעלי תואר‬
‫אקדמאי‪ .‬לא עוד אחות מעשית ואחות מוסמכת‪.‬‬
‫היום‪ ,‬ההכשרה המקצועית הבסיסית של האחיות‬
‫‪8‬‬
‫‪2004‬‬
‫‪2005‬‬
‫‪2003‬‬
‫‪2002‬‬
‫‪2001‬‬
‫מקור‪ :‬משרד הבריאות‬
‫תרשים ‪ .2‬שיעור האחיות עד גיל ‪2008-1995 ,60‬‬
‫‪5.6‬‬
‫‪5.7‬‬
‫‪4.4‬‬
‫‪4.4‬‬
‫‪1.2‬‬
‫‪1.4‬‬
‫‪2000‬‬
‫‪7.0‬‬
‫‪5.8‬‬
‫‪5.9‬‬
‫‪6.0‬‬
‫‪6.0‬‬
‫‪6.0‬‬
‫‪6.0‬‬
‫‪5.5‬‬
‫‪4.4‬‬
‫‪4.3‬‬
‫‪4.2‬‬
‫‪4.1‬‬
‫‪4.0‬‬
‫‪3.8‬‬
‫‪3.7‬‬
‫‪1.6‬‬
‫‪1.7‬‬
‫‪1.8‬‬
‫‪1.9‬‬
‫‪2.0‬‬
‫‪2.1‬‬
‫‪2.2‬‬
‫‪6.0‬‬
‫‪5.0‬‬
‫‪4.0‬‬
‫‪3.0‬‬
‫‪2.0‬‬
‫‪1.0‬‬
‫‪0.0‬‬
‫‪2008‬‬
‫‪2007‬‬
‫‪2006‬‬
‫סה"כ‬
‫‪2005‬‬
‫‪2004‬‬
‫מעשיות‬
‫‪2003‬‬
‫‪2002‬‬
‫‪2001‬‬
‫‪2000‬‬
‫מוסמכות‬
‫מקור‪ :‬משרד הבריאות‬
‫היא חד משמעית‪ .‬כל אחות שמסיימת את הכשרתה‬
‫היא בעלת תואר אקדמי בסיעוד וזה כבר שינוי של‬
‫ממש‪ .‬אצלנו בשיבא למשל‪ 95 ,‬אחוז מהאחיות הן‬
‫מוסמכות ובעלות תואר אקדמי‪.‬‬
‫"אני טוענת שהליבה של העבודה הסיעודית‬
‫השתנתה בשנים האחרות בעקבות הלימודים‬
‫האקדמיים‪ .‬היום‪ ,‬לאחות יש יותר מטלות ויותר‬
‫אחריות ‪ -‬הכל בעקבות ובהתאמה לצרכים שהשתנו‬
‫בשטח‪ .‬אני מכירה את המציאות הזה מכל צדדיה‪,‬‬
‫שכן עד לפני שנתיים הייתי מנהלת בית הספר‬
‫לסיעוד והיום אני משמשת כמנהלת הסיעוד בשיבא‬
‫ומהמקום הזה אני יכולה לראות היטב את השינוי‬
‫שחל במעמד ובתפקיד האחות‪.‬‬
‫"ראשית‪ ,‬המערכת המכשירה את האחיות נותנת‬
‫היום מענה לצרכים שהשתנו‪ .‬היום תפקידי האחות‬
‫הם מגוונים יותר‪ .‬אחות עוסקת באומדן‪ ,‬במתן‬
‫טיפול תרופתי‪ ,‬בהערכה‪ ,‬במתן תמיכה וכו'‪ .‬היא‬
‫נדרשת להיות מקצועית יותר‪ .‬אין כמעט מחלקה‬
‫שבה לא נדרשת אחות בעלת הכשרה על‪-‬בסיסית‬
‫עם התמקצעות ספציפית‪ .‬בסיעוד יש קשר הדוק בין‬
‫מה שלומדים לבין מה שעושים במהלך העבודה‪ .‬כך‬
‫למשל‪ ,‬רק אחיות שעברו קורס טיפול נמרץ יכולות‬
‫לעבוד במחלקה לטיפול נמרץ"‪.‬‬
‫ברמה המקצועית‪ ,‬הכשרת האחיות עברה קפיצת‬
‫מדרגה אבל האחות עדיין אינה נתפשת כדמות‬
‫מקצועית‪.‬‬
‫"גם בתחום זה יש שינוי‪ .‬יש למשל התמחות‬
‫של אחיות‪ .‬קיבלנו את אישור המערכת להתחיל‬
‫במסלולי מומחיות של אחיות‪ .‬בזמן האחרון קיבלנו‬
‫את האישור לרישום מרשמים רפואיים‪ .‬התחלנו‬
‫במסלול מומחיות בתחום הטיפול הפליאטיבי והיום‬
‫יש כבר תכנית התמחות בתחום זה והאחות הופכת‬
‫להיות עצמאית‪ .‬התחום הבא שיוכר למומחיות הוא‬
‫תחום הסוכרת‪ .‬במסגרת שלנו‪ ,‬בשיבא‪ ,‬יש ניסיון‬
‫לבנות פרוטוקול מקצועי בתוך המחלקות‪ ,‬לפיו‬
‫לאחות תינתן סמכות נוספת‪ .‬הפרוטוקול הזה נכתב‬
‫למצב שבו יש הסכמה של מנהל המחלקה לכך‪.‬‬
‫מנהל המחלקה מבין שהוא מעביר אחריות מסוימת‬
‫תרשים ‪ .3‬אחיות בוגרות קורסים על בסיסיים‬
‫הרשאות חדשות בשנת ‪2008‬‬
‫טיפול נמרץ‬
‫‪221‬‬
‫רפואה דחופה‬
‫‪112‬‬
‫מיילדות‬
‫‪74‬‬
‫נפרולוגיה‬
‫‪65‬‬
‫טיפול נמרץ פגים‬
‫‪61‬‬
‫חדר ניתוח מוסמכות‬
‫‪45‬‬
‫‪42‬‬
‫אונקולוגיה‬
‫‪39‬‬
‫טיפול נמרץ ילדים‬
‫"אחות מרוויחה היום היטב‪ .‬הבעיה‬
‫טמונה בעיקר בדימוי הציבורי של‬
‫האחות‪ .‬היום הציבור מתוחכם יותר‬
‫ולא רוצה את האחות הרחמניה אלא‬
‫את האחות שיודעת לתת מענה לצרכים‬
‫שלו בזמן אמיתי"‬
‫אבל בתמורה לכך הוא מתפנה לעסוק בדברים‬
‫אחרים‪ .‬מי שיוצא נשכר מכך הוא החולה"‪.‬‬
‫האם השינוי הזה מהווה מענה אד הוק לצורכי‬
‫המערכת או שהוא מבטא שינוי תפישתי עמוק‬
‫יותר?‬
‫"זה שינוי תפישתי והוא נעשה לא רק בארץ ‪ -‬זהו‬
‫שינוי כלל עולמי‪ .‬יכול להיות שזה התחיל בעקבות‬
‫המצוקה בכוח אדם‪ ,‬אבל בפועל נראה כי השינוי‬
‫הזה הביא בעקבותיו לתוספת כוח אדם איכותית‪.‬‬
‫זה בהחלט תהליך משמעותי‪ .‬השינוי בהגדרת‬
‫התפקיד מחלחל גם כלפי מטה וכך יוצא שנוצר‬
‫תפקיד של עוזרת לאחות המתמקדת בעיקר‬
‫בטיפול בתפקידים בסיסיים כגון רחצה‪ ,‬סידור‬
‫החולים וכיו"ב‪ .‬חשוב בעניין זה להזכיר שהפיקוח‬
‫על עוזרת האחות הוא של האחות‪ ,‬שכן היא נמצאת‬
‫בתוך תחום הסיעוד"‪.‬‬
‫תת תקינה‬
‫כאשר מדברים על בעיות מערכת הבריאות‪,‬‬
‫מדברים בעיקר על המחסור ברופאים ומעט מאוד‬
‫מזכירים את המחסור באחיות‪ ,‬שהוא אולי אף‬
‫חמור יותר‪ .‬האם זה קורה כי בראש המערכת‬
‫נמצאים גברים?‬
‫ד"ר גולדברג לא משיבה במילים אלא רק בחיוך‬
‫של הסכמה ומיד מוסיפה כי הבעיה האמיתית‬
‫היא העלייה בצרכים ובתפקידים מול הירידה‬
‫במספר האחיות‪" .‬הבעיה האמיתית"‪ ,‬היא‬
‫מציינת‪" ,‬היא המחסור באחיות וזאת כבר בעיה‬
‫עולמית"‪.‬‬
‫מישהו מתייחס לכך ברצינות?‬
‫"נעשו הרבה מאוד פעולות לגיוס אחיות‪ ,‬אבל זה‬
‫כמובן לא מספיק‪ .‬הפתרון לכך הוא בהגדרה טובה‪,‬‬
‫רפואה ראשונית‬
‫‪28‬‬
‫בריאות הנפש‬
‫‪28‬‬
‫‪23‬‬
‫אי ספקת לב‬
‫‪22‬‬
‫גריאטריה‬
‫‪19‬‬
‫רפואה מונעת‬
‫‪19‬‬
‫מניעת זיהומים‬
‫‪14‬‬
‫סוכרת‬
‫מקור‪ :‬משרד הבריאות‬
‫טבלה ‪ .1‬אחיות בישראל‬
‫שיעור ל‪ 1,000-‬נפש‬
‫מספרים מוחלטים‬
‫שנה‬
‫סה"כ‬
‫עד גיל ‪60‬‬
‫סה"כ‬
‫עד גיל ‪60‬‬
‫‪2009‬‬
‫‪56,656‬‬
‫‪41,597‬‬
‫‪7.56‬‬
‫‪5.55‬‬
‫‪2008‬‬
‫‪55,844‬‬
‫‪41,636‬‬
‫‪7.6‬‬
‫‪5.6‬‬
‫מקור‪ :‬משרד הבריאות‬
‫נכונה ורחבה יותר של תפקיד האחות"‪.‬‬
‫האם זה קשור לרמת השכר של האחות?‬
‫"לא‪ .‬אחות מרוויחה היום היטב‪ .‬הבעיה טמונה‬
‫בעיקר בדימוי הציבורי של האחות‪ .‬היום הציבור‬
‫מתוחכם יותר ולא רוצה את האחות הרחמניה אלא‬
‫את האחות שיודעת לתת מענה לצרכים שלו בזמן‬
‫אמיתי"‪.‬‬
‫אם כך‪ ,‬מדוע גברים מהווים רק עשרה אחוזים‬
‫מכוח האדם במקצוע?‬
‫"כי למקצוע יש דימוי נשי‪ ,‬אבל יש שינוי מסוים‬
‫ולאט לאט אני רואה שיש הצטרפות של גברים‬
‫למערכת‪ .‬זה מורגש בעיקר בצפון הארץ‪ ,‬שם יש‬
‫יותר אחים‪ ,‬בעיקר ערבים (בשנת ‪ ,2000‬שיעור‬
‫האחים מכלל האחיות המוסמכות היה ‪ 8.5‬אחוזים‬
‫ואילו בשנת ‪ 2008‬עלה שיעור האחים ל‪10.2-‬‬
‫אחוזים ‪ -‬ש‪.‬ב)‪.‬‬
‫כיצד פועלת התכנית להסבה מקצועית לאחיות?‬
‫"ראשית‪ ,‬אני רוצה להגיד שזאת תכנית מקסימה‪.‬‬
‫הרעיון מאחוריה אומר שבמהלך קריירה של אדם‪,‬‬
‫הוא עובר לפחות שלושה מקומות עבודה או‬
‫מקצועות‪ .‬בגיל ‪ 40‬יש רבים שרוצים לשנות‪ .‬אחת‬
‫האפשרויות היא מקצוע הסיעוד ובמיוחד שמדובר‬
‫בעבודה בטוחה ‪ -‬אחות תמיד תוכל למצוא עבודה‪.‬‬
‫תנאי הסף לתכנית ההסבה הם תואר אקדמי מוכר‪,‬‬
‫התכנית נמשכת שנתיים וחצי והיא כוללת חלק‬
‫עיוני וחלק קליני"‪.‬‬
‫מי מגיע לקורסים האלה?‬
‫"לקורסים מגיעים אנשים מעולמות מגוונים‪ .‬יש‬
‫כאלה שמגיעים ממקצועות המשיקים לרפואה ויש‬
‫כאלה מעולמות תוכן רחוקים לגמרי מהרפואה‪ .‬אני‬
‫רואה בתכניות האלו מקור חשוב לתוספת כוח אדם‬
‫למקצוע הסיעוד"‪.‬‬
‫מנקודת מבטך כעובדת סיעוד‪ ,‬איך נראית מערכת‬
‫הבריאות כיום?‬
‫"אם אני מסתכלת על הממשק שבין רופאים‬
‫ואחיות‪ ,‬אני רואה שהוא עבר שינוי גדול‪ .‬אני‬
‫רואה שיש יותר עבודת צוות‪ ,‬יש יותר כבוד הדדי‪.‬‬
‫ביומיום יש אפילו יותר ממה שנראה כלפי חוץ‪.‬‬
‫הר"י נלחמו באחיות מלחמה גילדאית על גבולות‬
‫המקצוע אבל בשטח המצב נראה שונה ולטובה‪ .‬יש‬
‫היום יותר הבנה ושיתוף פעולה בכל הנוגע למתן‬
‫מענה לצורכי החולה‪.‬‬
‫‪9‬‬
‫מערכת הבריאות | ראיון‬
‫כנסים בישראל‬
‫החברה לכירורגיה של הברך ‪owers HbA1c‬‬
‫וארטרוסקופיה‪Arthritis,‬‬
‫‪owers‬‬
‫‪HbA1c Osteo‬‬
‫‪consider‬‬
‫‪ 18‬ביוני‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‬
‫‪[email protected]‬‬
‫‪fconsider‬‬
‫‪BYETTA‬‬
‫הכינוס‬
‫הישראלי השלישי לטיפול בכאב‪BYETTA ,‬‬
‫‪Pain 2010‬‬
‫‪ 23‬ביוני‪ ,‬מלון הילטון תל אביב ‪ual efficacy‬‬
‫פרטים בטל'‪03-7650504 :‬‬
‫‪ual‬‬
‫‪efficacy with‬‬
‫‪n glargine,‬‬
‫‪www.themedical.co.il‬‬
‫‪n‬‬
‫‪glargine,‬‬
‫‪with‬‬
‫‪1‬‬
‫‪efit of weight‬‬
‫מפגש הקיץ של החברה‪loss‬‬
‫הישראלית‬
‫לגינקולוגיה‪-‬אונקולוגית ‪fit of weight loss1‬‬
‫‪ 25‬ביוני‪ ,‬בית האגודה למלחמה בסרטן‪,‬‬
‫‪stained HbA‬‬
‫‪1c‬‬
‫בית מטי‪ ,‬גבעתיים‬
‫‪tained‬‬
‫‪HbA‬‬
‫‪1c‬‬
‫טל'‪052-5550551:‬‬
‫אלישבע אבן‪-‬חן‪gressive weight loss ,‬‬
‫‪ressive weight‬‬
‫‪loss‬‬
‫‪2‬‬
‫המדעית לרופאי‬
‫התערוכה והוועידה‬
‫‪ng-term‬‬
‫‪control‬‬
‫השיניים בישראל ‪2 2010‬‬
‫‪ISRAEL‬‬
‫ת“א‪g-term‬‬
‫‪control‬‬
‫‪ 2-1‬ביולי‪ ,‬מלון דיוויד אינטרקונטיננטל‬
‫טל‪03-7650504 .‬‬
‫‪easy to maintainwww.themedical.co.il‬‬
‫‪to dosing‬‬
‫‪maintain‬‬
‫‪3‬‬
‫‪eeasy‬‬
‫‪fixed‬‬
‫‪3‬‬
‫הפגישה החודשית של החברה הישראלית‬
‫‪e fixed dosing‬‬
‫לרפואת האם והעובר‬
‫"חסרים עדיין שני דברים‪ .‬הראשון הוא הקצאת תקנים מתאימה וגיוס יותר אחיות‬
‫ובאופן מסיבי‪ .‬הדרישה השנייה היא שהמערכת תגדיר את תפקיד האחות בצורה‬
‫ברורה יותר"‬
‫"כשאני מסתכלת על מערכת הסיעוד‪ ,‬אני חושבת‬
‫שיש לתת את הדעת לגבי תקני האחיות‪ .‬אנחנו‬
‫נמצאים בתת תקינה חמורה וזאת באמת בעיה‬
‫גדולה‪ .‬אנחנו אפילו לא מצליחים למלא את‬
‫התקנים המצומצמים כיום‪ .‬אף אחד לא נותן את‬
‫הדעת למצוקת הסיעוד שהיא קשה ביותר‪.‬‬
‫"הייתי לאחרונה בסיור בבית החולים האונקולוגי‬
‫ביוסטון‪ ,‬שהוא בית חולים אח לשיבא‪ ,‬ומצאתי‬
‫כי אחות אחת מטפלת שם בשני חולים ואילו‬
‫אצלנו אחות אחת מטפלת בחמישה חולים ויותר‪,‬‬
‫שלא לדבר על מספר החולים שאחות במחלקה‬
‫פנימית מטפלת בהם‪ .‬העומס גורם לשחיקה‬
‫וזה‪ ,‬כמובן‪ ,‬משפיע בסופו של דבר על הטיפול‬
‫בכללותו"‪.‬‬
‫האם האחיות כיום נוטשות את המגזר הציבורי‬
‫וגולשות לשוק הפרטי?‬
‫"לאחות היום יש יותר הזדמנויות תעסוקתיות‪ .‬יש‬
‫הרבה מאוד אחיות שעוזבות את הארץ לחו"ל‪,‬‬
‫למשל לקנדה‪ ,‬שם משלמים הרבה יותר‪ .‬יש גם‬
‫נזילה של אחיות לשירותים פרטיים‪ .‬זה מקשה על‬
‫המערכת אבל גם נותן הזדמנות לאחות לשפר את‬
‫מצבה‪ .‬העובדה הזו מייצרת מצב שבו אני צריכה‬
‫להיות טובה יותר ולמגנט את האחות לבוא לעבוד‬
‫‪10‬‬
‫אצלנו‪ .‬כן‪ ,‬יש כאן בהחלט תחרות קשה בין המגזר‬
‫הפרטי והציבורי‪ ,‬המתמודדים על משאב מוגבל של‬
‫כוח אדם"‪.‬‬
‫יוצא שהמדינה מכשירה את האנשים למקצוע‬
‫נדרש והשוק הפרטי נהנה מכך‪.‬‬
‫"זהו דיון פילוסופי שאין עליו תשובה אחת"‪.‬‬
‫מהן הדרישות שלך ממערכת הבריאות כיום?‬
‫"ראשית‪ ,‬אני רוצה לשבח את מינהל הסיעוד על‬
‫הקידום המקצועי של האחות‪ .‬עם זאת‪ ,‬חסרים‬
‫עדיין שני דברים‪ .‬הראשון הוא הקצאת תקנים‬
‫מתאימה וגיוס יותר אחיות ובאופן מסיבי‪ .‬הדרישה‬
‫השנייה היא שהמערכת תגדיר את תפקיד האחות‬
‫בצורה ברורה יותר‪ .‬יש לעבות את תפקיד האחות‬
‫להפוך אותו למשהו מקצועי ועצמאי בפעילות‪.‬‬
‫בצד זה יש להכשיר את המקצוע של עוזרת האחות‪,‬‬
‫בצורה ברורה יותר‪ .‬היום המטלות המוטלות על‬
‫האחיות הן רבות והדבר איננו בהלימה לתקני‬
‫העבודה‪ .‬דורשים יותר מהאחות אבל לא נותנים‬
‫מספיק כוח אדם‪ .‬זה שוחק‪ ,‬זה מעייף‪ .‬אני מקווה‬
‫שהגדרות התפקידים של האחות ועוזרת האחות‬
‫בצירוף תקינה מתאימה יביאו לידי פתרון בעיית‬
‫השחיקה"‪.‬‬
‫‪ 2‬ביולי‪ ,‬בית סוראסקי‪ ,‬מרכז רפואי ע"ש‬
‫שיבא‪ ,‬תה"ש‬
‫פרטים‪ :‬אלישבע אבן‪-‬חן ‪052-5550551 -‬‬
‫הכינוס החצי שנתי של האיגוד הישראלי‬
‫לרפואה פנימית‬
‫‪ 6‬ביולי‪ ,‬מלון הילטון ת“א‬
‫טל‪03-7650504 .‬‬
‫‪www.themedical.co.il‬‬
‫הכינוס הישראלי ה‪ 6-‬לרפואת ילדים‬
‫‪ 7‬ביולי‪ ,‬מלון דיויד אינטרקונטיננטל תל‪-‬אביב‬
‫טל‪03-7650504 .‬‬
‫‪www.themedical.co.il‬‬
‫אתיקה‬
‫האם ראוי שלצה"ל‬
‫יהיה הלסינקי משלו‬
‫ניסויים בחיילים‪ .‬מקרה "עומר ‪ "2‬והצורך להגדירם כאוכלוסיה רגישה‬
‫ד"ר דני פילק‬
‫ב‬
‫‪ 15‬באפריל השנה‪ ,‬הודיעה המדינה‬‫לבית המשפט העליון שמערכת הביטחון‬
‫מתנגדת להקמת ועדת בדיקה בנושא‬
‫המחקר "עומר ‪ ."2‬זאת‪ ,‬במסגרת דיון בעתירתה‬
‫של רופאים לזכויות אדם‪" .‬עומר ‪ "2‬הוא שמו‬
‫של ניסוי שבמסגרתו קיבלה קבוצה של חיילי‬
‫צה"ל‪ ,‬רובם בשירות סדיר‪ ,‬חיסון נסיוני כנגד‬
‫אנתרקס‪ .‬מבחינת מערכת הביטחון‪ ,‬המחקר‬
‫נעשה לאחר קבלת כל האישורים המתאימים‬
‫ועל פי כללי אתיקה מקובלים ולכן אין צורך‬
‫בבדיקה נוספת‪ .‬הבקשה שהונחה לפתחו של‬
‫בית המשפט מצריכה את בית המשפט להחליט‬
‫האם יקבל את עמדת מערכת הביטחון‪ ,‬או שיענה‬
‫לעתירת עמותת רופאים לזכויות אדם הדורשת‬
‫למנות ועדה שתחקור את אופן אישורו וביצועו‬
‫של המחקר וזאת בחשד שלא ננקטה הזהירות‬
‫המתחייבת בניסויים בבני אדם על פי כללי‬
‫האתיקה של המחקר הרפואי‪.‬‬
‫אומר מראש שלחשיפה התקשורתית של הפרשה‬
‫והדיון הציבורי שלאחריה היו כבר תוצאות חיוביות‪.‬‬
‫לאחר פניית רופאים לזכויות אדם‪ ,‬הודיע לנו חיל‬
‫הרפואה על שינוי בנהליו הפנימיים בנוגע למחקר‬
‫בקרב חיילים‪ .‬בין השינויים המעוגנים בפקודת‬
‫קרפ"ר החובה לבחון האם ניסוי המתבצע בקרב‬
‫חיילים מקדם את בריאותה של אוכלוסיית החיילים‬
‫עצמה‪ .‬עוד נמסר לעותרים כי יושם דגש יתר על תנאי‬
‫קבלת ההסכמה מדעת‪ ,‬כולל אפשרות להתייעץ עם‬
‫קרובי משפחה‪ .‬כמו כן‪ ,‬והדבר הוא חשוב במיוחד‪,‬‬
‫נוסח החוק שבא להסדיר את הניסויים בבני אדם‬
‫יוחל גם על צה"ל‪ .‬הבהרות אלו התקבלו כאשר‬
‫ברקע נשמע הוויכוח בין החברים השונים בוועדת‬
‫הכנסת לעניין‪ ,‬האם להגדיר את אוכלוסיית החיילים‬
‫‪12‬‬
‫כ"אוכלוסיה רגישה"‪ .‬משמעותה של הגדרה זו היא‬
‫ששיתופם של חיילים בניסויים רפואיים יחייב‬
‫פיקוח הדוק יותר‪ ,‬והגבלת סוגי הניסויים שיערכו‬
‫עליהם‪ ,‬לכאלה לטובתם‪ ,‬שתורמים לבריאות‬
‫אוכלוסיית החיילים‪ .‬תומכי ההגבלה מציינים כי זו‬
‫נדרשת בעיקר בשל העובדה שהמסגרת ההיררכית‬
‫הצבאית אינה מאפשרת אוטונומיה מלאה המהווה‬
‫תנאי הכרחי לקיומה של הסכמה מדעת‪.‬‬
‫אלו הן התפתחויות חשובות שמטרתן למנוע מקרים‬
‫נוספים כגון מקרה "עומר ‪ ."2‬שינוי חקיקה זה צריך‬
‫להתגבר על התנגדות חיל הרפואה שנציגיו מופיעים‬
‫בוועדת הכנסת לעניין‪ .‬קשה להבין את התנגדותו‬
‫של חיל רפואה להכיר בחיילים כ"אוכלוסיה‬
‫רגישה"‪ ,‬שהרי מטרתו היא לשמור על בריאותם‬
‫של חיילי צה"ל כפרטים וכקבוצה‪ .‬התנגדות זו‬
‫צורמת במיוחד כאשר הכרת חיילים כקבוצה רגישה‪,‬‬
‫כפי שמציין דו"ח ועדת הבדיקה של הר"י לנושא‬
‫"עומר ‪ ,"2‬מקובלת ברוב מדינות העולם‪ .‬כמו כן‪,‬‬
‫אי אפשר שלא להתפעל מהקלות היחסית שבה‬
‫מערכת הביטחון מתעלמת ממסקנותיה של ועדת‬
‫הבדיקה של הר"י‪ ,‬בראשות פרופ' ראובן פורת‪,‬‬
‫ועדת בדיקה שהצבא עצמו ביקש את הקמתה‪.‬‬
‫כחבר בהנהלת רל"א לקחתי חלק בהתנגדות לוועדת‬
‫בדיקה מטעם הר"י‪ ,‬משום שסברנו שרק ועדה‬
‫ממלכתית בעלת סמכות שיפוטית תוכל לזמן עדים‬
‫ולדרוש גילוי מסמכים רלבנטיים‪ .‬כאן המקום לציין‬
‫כי הוועדה בראשות פרופ' פורת‪ ,‬על אף המגבלות‬
‫שנבעו מחוסר הסמכות השיפוטית‪ ,‬עשתה עבודה‬
‫מקצועית‪ ,‬רצינית וראויה לכל שבח‪.‬‬
‫תוך כדי בדיקת המקרה הגיעה הוועדה למסקנה‬
‫שאמנם נהלי הצבא לעריכת ניסויים בבני אדם‬
‫"מעגנות בתוכן את הצהרת הלסינקי בנוסחה משנת‬
‫‪ ,1975‬אולם הן חסרות ואינן תואמות‪ ,‬במובנים‬
‫רבים‪ ,‬את ההוראות האזרחיות" (עמ' ‪ .)81‬הוועדה‬
‫שואלת שאלה מקדימה‪ ,‬המהווה מסגרת לבדיקה‪:‬‬
‫"האם בסמכותו של צה"ל לקבוע לעצמו כללים‬
‫המאפשרים לו לבצע ניסויים בבני אדם"‪ .‬בעיה‬
‫זאת‪ ,‬אגב‪ ,‬אמורה לבוא לפתרונה במסגרת הצעת‬
‫החוק החדשה‪.‬‬
‫לאחר דיון מעמיק ומאיר עיניים בנוגע לדרך הראויה‬
‫לבצע ניסויים בחיילים‪ ,‬עוברת הוועדה להציג את‬
‫מסקנותיה לגבי הניסוי "עומר ‪ "2‬שאותו היא הונחתה‬
‫לבחון‪ .‬לא אכנס במאמר קצר זה למסקנות הוועדה‬
‫כגון הצורך בביצוע הניסוי‪ ,‬סודיותו‪ ,‬תוצאות הניסוי‬
‫או צורת המעקב אחרי המשתתפים בניסוי‪ .‬אתמקד‬
‫בשתי סוגיות שהליקויים שמצאה הוועדה בנוגע‬
‫להן מעלים שאלות נוקבות לגבי התנהלותה של‬
‫מערכת הביטחון וצה"ל בנוגע לניסויים בחיילים‪.‬‬
‫באשר לבחירת אוכלוסיית הניסוי‪ ,‬קובעת הוועדה‬
‫ש"בחירת החיילים כאוכלוסיית הניסוי הייתה פסולה‬
‫ומגמתית ונעשתה‪ ,‬בין השאר‪ ,‬מטעמי נוחיות‪". . .‬‬
‫(עמ' ‪ .)85‬הוועדה מוסיפה עוד ש"בחירת החיילים‬
‫נעשתה בניגוד לעיקרון הקבוע בהצהרת הלסינקי‪,‬‬
‫לפיו הדאגה למשתתף חייבת תמיד להכריע לעומת‬
‫ענייני המדע והחברה" (שם)‪ .‬בנוגע לאופן גיוסם‬
‫של החיילים שהשתתפו בניסוי‪ ,‬קובעת הוועדה‬
‫ש"גיוסם של המשתתפים בניסוי נעשה בניגוד‬
‫לכללי היסוד של ביצוע ניסויים בבני אדם‪ .‬בניסוי‬
‫'עומר ‪ '2‬נעשה ניצול של אוכלוסיה רגישה ונתונה‬
‫למרות בהיררכיה הצבאית‪ .‬בפני החיילים הוצגו‬
‫נתונים חלקיים ואף הועלמו מהם נתונים חיוניים‬
‫(אודות סיכונים ותופעות לוואי)‪( ". . .‬עמ' ‪.)87-86‬‬
‫בכך מאששות מסקנות ועדת הבדיקה את טענותיה‬
‫של רל"א אשר התבססו על ראיונות עם כ‪60-‬‬
‫ממשתתפי הניסוי ועל תכתובת עם המשרדים הרלוונטיים‪.‬‬
‫אל מול מסקנות אלו‪ ,‬טענת מערכת הביטחון‪ ,‬ש"ההחלטה (על הניסוי) התקבלה‬
‫משיקולים מקצועיים וענייניים"‪ ,‬רחוקה מלספק‪.‬‬
‫כללי האתיקה המקצועיים מעלים רף גבוה מאוד לכל תהליך תכנונם וביצועם של‬
‫ניסויים בבני אדם‪ .‬מסקנות הוועדה מראות שבמקרה "עומר ‪ "2‬היו ליקויים רבים‬
‫בנוגע לקיום רף זה‪ .‬יתרה מכך‪ ,‬הוועדה מצביעה על בעיות מבניות שמקשות על‬
‫שמירת רף גבוה זה‪ .‬התנגדותה של מערכת הביטחון לוועדת בדיקה‪ ,‬התנגדות‬
‫שנציגי המדינה הביעו בפני בית המשפט העליון בחודש האחרון‪ ,‬כמו התנגדותו‬
‫של חיל הרפואה להכיר בחוק בחיילי צה"ל כ"אוכלוסיה רגישה"‪ ,‬מעוררות‬
‫שאלות מטרידות לגבי בעיות מבניות אלו‪ ,‬המשחררות את צה"ל מכללי הבקרה‬
‫הקיימים במוסדות רפואיים אזרחיים‪ .‬התנהלותה של מערכת הביטחון גם מציבה‬
‫שאלות מדאיגות לגבי הקלות שבה היא משתמשת בנימוקי ביטחון כדי למנוע‬
‫בקרה ובדיקה‪.‬‬
‫ד"ר דני פילק‪ ,‬חבר הנהלת עמותת רופאים לזכויות אדם‬
‫תגובת משרד הבטחון‬
‫"עומר ‪ "2‬הוא מחקר לאומי בעל חשיבות אסטרטגית לביטחון מדינת‬
‫ישראל‪ .‬בזכותו יש לישראל מענה רפואי‪ ,‬לכלל האוכלוסיה נגד איום חמור‬
‫ביותר‪ .‬אנו מודים למתנדבים ומעריכים את הסכמתם להשתתף במחקר‬
‫חשוב זה ותרומתם לביטחון כלל תושבי ישראל‪.‬‬
‫החיסון שפותח בארץ יעיל‪ ,‬בטוח ועומד בסטנדרטים בינלאומיים‬
‫המקובלים‪.‬‬
‫מתוך הבנת חשיבות המשימה הלאומית‪ ,‬נרתמו לביצוע המחקר שורה של‬
‫מומחים מהאקדמיה‪ ,‬המוכרים כברי סמכא בישראל ובעולם בתחום המחקר‬
‫ופיתוח חיסונים‪.‬‬
‫המחקר בוצע בסטנדרטים המקובלים והגבוהים ביותר‪ .‬פרוטוקול המחקר‬
‫אושר על ידי ועדת הלסינקי של צה"ל והן על ידי ועדת הלסינקי עליונה של‬
‫משרד הבריאות‪ .‬ועדת היגוי של המחקר תכננה את הפרוטוקול ועקבה אחר‬
‫התקדמותו‪ .‬ועדת בטיחות עקבה ודנה באירועים הרפואיים שהופיעו במהלך‬
‫המחקר וחברת ניטור חיצונית‪ ,‬המתמחה בניטור מחקרים קליניים‪ ,‬ניטרה‬
‫את התיקים הרפואיים של המתנדבים ובדקה את עמידתם של החוקרים‬
‫בנהלי המחקר‪.‬‬
‫המחקר הוצג ל‪ 4,029-‬מתנדבים פוטנציאלים‪ ,‬מתוכם ‪ 716‬הסכימו להשתתף‬
‫במחקר‪ .‬כחמישים אחוז מהמשתתפים במחקר הם חיילים ותיקים וקצינים‪.‬‬
‫למתנדבים ניתן הסבר מפורט אודות החיסון‪ ,‬מהלך המחקר ותופעות לוואי‬
‫אפשריות‪ .‬למתנדבים ניתן דף הסבר לעיון ולחתימה על הסכמתו של‬
‫המתנדב להשתתף במחקר‪.‬‬
‫מתוך ‪ 716‬משתתפי המחקר‪ 11 ,‬חיילים פנו לקבלת סיוע רפואי מאגף‬
‫השיקום עקב תופעות לוואי‪ .‬לכל החיילים שפנו ניתן טיפול רפואי‪ .‬במקביל‪,‬‬
‫ממשיך אגף השיקום לטפל בקביעת זכאותם‪.‬‬
‫משרד הבריאות‪ ,‬משרד הביטחון וצה"ל נושאים באחריות מלאה על כלל‬
‫המתנדבים בכל הקשור לתופעות הלוואי שעלולות להופיע עקב המחקר‪.‬‬
‫אגף השיקום ימשיך לתת את הטיפול והליווי המיטבי הנדרשים‪.‬‬
‫מערכת הביטחון דוחה את מסקנות דו"ח פורת‪ ,‬כפי שבא הדבר לידי ביטוי‬
‫במסמכו המפורט של קצין הרפואה הראשי ליו"ר ועדת האתיקה של הר"י‪.‬‬
‫בחינתה של הוועדה הייתה רצופה בטעויות‪ ,‬לא מעמיקה וקפצה למסקנות‬
‫ולא ניתנה הזדמנות למערכת הביטחון להציג את העובדות לאשורן‪ .‬עם‬
‫זאת‪ ,‬ללא קשר לדו"ח‪ ,‬ביצע קצין רפואה ראשי התאמות שונות שלא היו‬
‫קיימות בתקופה בה בוצע המחקר‪ ,‬אך עם התקדם הזמן‪ ,‬ננקטו צעדים‬
‫שנועדו לשפר את ניהול המחקר הרפואי בצה"ל‪.‬‬
‫גורמים צבאיים מסרו את תגובתם למאמר‬
‫המחקר הרפואי הצבאי חיוני לקידום בריאות חיילי צה"ל בתנאי השירות‬
‫הצבאי‪ ,‬כגון מחקרים שמטרתם שמירה על בריאות הלוחמים בתנאים‬
‫סביבתיים קיצוניים‪.‬‬
‫קצין הרפואה הראשי של צה"ל פעל ופועל כל העת להסדרה של המחקרים‬
‫הרפואיים בחיילים באופן שיהיה בו כדי להבטיח את שלומם ובריאותם‪ ,‬כמו‬
‫גם את הסכמתם החופשית להשתתף במחקרים רפואיים בהתאם לסטנדרטים‬
‫חוקיים ואתיים בינלאומיים מעודכנים‪.‬‬
‫במסגרת זו‪ ,‬פורסמה הוראת קצין רפואה ראשי בתחילת שנת ‪,2009‬‬
‫המכילה את הוראות תקנות בריאות העם (ניסויים רפואיים) ונהלי משרד‬
‫הבריאות על צה"ל‪ ,‬בשינויים המחויבים ובאישור משרד הבריאות‪ .‬ההוראה‬
‫כוללת הגנות מיוחדות שנועדו להבטיח את הסכמתם החופשית של החיילים‬
‫להשתתף במחקר‪ ,‬לרבות איסור על נוכחות מפקדים בתהליך מסירת המידע‬
‫למשתתפים ובמעמד קבלת הסכמתם מדעת‪ ,‬ומבהירה כי ההחלטה האם‬
‫להשתתף במחקר לא תשפיע כלל על השירות הצבאי ותנאיו‪ .‬במסגרת‬
‫מימוש אחריותו של קצין הרפואה הראשי לשמירה על בריאותם של‬
‫החיילים‪ ,‬ולביצוע אתי של מחקרים שנועדו לשמור על בריאותם במסגרת‬
‫שירותם הצבאי‪ ,‬החליט קצין רפואה ראשי להמשיך ולהעמיק בתחום זה‬
‫וזאת בנוסף להגנות הקיימות‪.‬‬
‫לפיכך‪ ,‬גובש לאחרונה בחיל הרפואה הסדר חדש‪ ,‬שנועד לתת מענה‬
‫לתנאים המיוחדים הכרוכים בשיתופם של חיילים במחקר‪ .‬בין היתר‪ :‬מינוי‬
‫מבקר בלתי תלוי במחקרים מסוימים‪ ,‬אישור מחקרים ברוב מיוחד של ועדת‬
‫הלסינקי‪ ,‬שינוי הרכב הוועדה כך שישקף באורח טוב יותר את קולם של‬
‫החיילים‪ ,‬קביעת מכסה מקסימלית של משתתפים ועוד‪.‬‬
‫חיל הרפואה ימשיך לפעול על‪-‬פי אמות מידה מקצועיות בכל הקשור‬
‫למחקרים רפואיים‪ ,‬תוך שימת דגש על שמירת זכויותיהם של המשרתים‬
‫בצה"ל‪.‬‬
‫תגובתו של ד"ר פילק‬
‫אינני רוצה להיכנס לווכוח על חשיבותו של הניסוי‪ ,‬כי אין לי יכולת להעריך‬
‫זאת ואני מוכן לקבל את טענתו של משרד הביטחון‪ .‬אך זו לא הנקודה‪.‬‬
‫יש ארבע סוגיות שעליהן יש למקד את הדיון‬
‫א‪ .‬אופן הגיוס‪ .‬גם העדים בפני רל"א וגם בפני הוועדה טענו שלא הוסבר‬
‫להם על תופעות לוואי‪ ,‬או על הוויכוח בארה"ב‪ .‬על פי דו"ח וועדת הר"י‬
‫הטופס לא פירט את תופעות הלוואי‪.‬‬
‫ב‪ .‬אין בתשובה כל התייחסות לבעיה שבקבלת הסכמה מדעת אצל‬
‫אוכלוסיה כפופה במערכת מאוד הירארכית‪ ,‬או על שאלה מניעת התייעצות‬
‫עם קרובי משפחה‪.‬‬
‫ג‪ .‬אם הכל היה כל כך "כשר" אז למה לאחר החשיפה התקשורתית שינו‬
‫את הנוהלים?‬
‫ד‪ .‬למה חיל הרפואה מתנגד להגדרת החיילים כאוכלוסיה רגישה במסגרת‬
‫החוק החדש?‬
‫במכתב התגובה‪ ,‬של דובר משרד הביטחון‪ ,‬אין התייחסות לשלושת הסוגיות‬
‫האחרונות‪ ,‬ולגבי הראשונה‪ ,‬טענותיהן עומדות בסתירה לעדויות‪.‬‬
‫‪13‬‬
‫משפט‬
‫תביעת שווא‬
‫אברהם בן נגר‬
‫ה‬
‫תובעת‪ ,‬ילידת ‪ ,1976‬פנתה לבית‬
‫החולים בתלונות על כאבי בטן הנמשכים‬
‫מספר שבועות‪ .‬היא אושפזה ושוחררה‬
‫למחרת היום ללא כל טיפול‪ ,‬פרט להמלצה‬
‫לביקורת נוספת לאחר שלושה שבועות‪ .‬בגליון‬
‫השחרור נכתב כי היא התקבלה עם ממצא של‬
‫מסה שחלתית חשודה כדרמואיד‪ .‬עוד צוין כי‬
‫נראו כמויות משמעותיות של נוזל עכור באזור‬
‫השחלות והחצוצרות‪.‬‬
‫כאביה של התובעת לא חלפו ולאחר חמישה ימים‬
‫היא הגיעה פעם נוספת לבית החולים ואובחנה‬
‫כסובלת מכאבים קוליקיים ברום הבטן משמאל‪.‬‬
‫החשד היה לקיומה של בעיה במערכת העיכול ולא‬
‫בעיה בתחום הגינקולוגי‪ .‬התובעת טענה כי היא עזבה‬
‫את בית החולים לאחר המתנה ארוכה לכירורג‪ ,‬שלא‬
‫בא‪ .‬עם גבור כאביה חזרה התובעת ביום שאחרי‬
‫לחדר המיון ואושפזה במחלקה הכירורגית עם‬
‫אבחנה של חסימת מעיים עם נוזל בטני‪ ,‬והוחלט‬
‫על ביצוע לפרוטומיה‪ .‬לדברי התובעת‪ ,‬הרופאים‬
‫הודיע לה כי הסיבה לכאבי הבטן היא חסימת מעיים‬
‫והחתימו אותה על טופס הסכמה לניתוח‪ .‬נאמר לה‬
‫כי מדובר בניתוח פשוט ללא סיכונים ובאותו מעמד‬
‫הוחתמה על טופס ההסכמה לניתוח‪ .‬לדבריה‪ ,‬לא‬
‫נמסר לה כי קיימת אפשרות לעיקורה או לכריתת‬
‫חצוצרות‪ .‬במהלך הניתוח התברר כי מדובר באבצס‬
‫עם מוגלה בחצוצרה ואבצס נוסף בין החצוצרה‬
‫למעי הגס‪ .‬לאחר התייעצות עם הגינקולוגים‪ ,‬נכרתו‬
‫במהלך הניתוח שתי החצוצרות‪ ,‬עובדה שהתגלתה‬
‫לה רק לאחר סיום הניתוח‪.‬‬
‫המחלוקת‬
‫התובעת טוענת כי הרופאים ננעלו על אבחנה של‬
‫דרמואיד ואטמו עצמם לאבחנה הנוספת המתבקשת‬
‫ תהליך דלקתי‪-‬זיהומי בחצוצרות‪ ,‬אבחנה שעשויה‬‫היתה לשנות את כל מהלך המחלה והטיפול‪.‬‬
‫התובעת טענה כי הרופאים התעלמו מהעובדה כי‬
‫שישה שבועות קודם לאשפוזה היא עברה הפלה‬
‫יזומה וכי היא התלוננה כי כאבי הבטן החלו לאחר‬
‫ההפלה‪.‬‬
‫לטענתה‪ ,‬אם היו אומרים לה לפני הניתוח כי היא‬
‫מצויה בסיכון לעקרות‪ ,‬לא הייתה נותנת אישור‬
‫‪14‬‬
‫לניתוח לפני שהייתה מתייעצת עם רופא נשים‬
‫מומחה‪ .‬חוות דעתו של רופאה קבעה כי לא‬
‫היה מקום לכרות את החצוצרות וכריתתן הייתה‬
‫מיותרת‪ .‬הרשלנות שייחס רופא התובעת לרופאים‬
‫המטפלים הייתה בשל אי האבחון של הדלקת‬
‫האגנית בהתחשב בהפלה שעברה התובעת שישה‬
‫שבועות לפני הניתוח‪.‬‬
‫מנגד טענו הרופאים כי לאחר פתיחת בטנה של‬
‫התובעת התברר כי האבחנה של חסימת המעיים‬
‫הייתה נכונה ובנוסף התגלה כי התובעת סובלת‬
‫מזיהום חמור באיברים הגינקולוגיים‪ .‬בעקבות זאת‪,‬‬
‫הם התייעצו עם הגינקולוגים שהצטרפו לניתוח‬
‫ורק לאחר התייעצות עם מנהל המחלקה‪ ,‬הוחלט‬
‫על כריתת החצוצרות‪ .‬כמו כן‪ ,‬הוסר הדרמואיד‬
‫מהשחלה ונכרת התוספתן שהיה מעורב בתהליך‬
‫הזיהומי‪.‬‬
‫הרופאים טענו כי לא היה מנוס מכריתת החצוצרות‬
‫שהיו הגורם המזהם וכי כריתתן הייתה הכרח שהציל‬
‫את חיי התובעת‪ .‬הניתוח היה על כן ניתוח מציל‬
‫חיים ולא נפל פגם בהתנהלות הרופאים‪.‬‬
‫בירור הנתונים‬
‫בית המשפט פסק כי לא נפל פגם בהתנהלות‬
‫הרפואית‪ ,‬הן בהתייחס לתלונות התובעת‪ ,‬הן‬
‫בבדיקות שבוצעו בה‪ ,‬הן בפירוש הבדיקות הקליניות‬
‫המעבדתיות וההדמיות והן בטיפול שניתן לה‪ .‬בית‬
‫המשפט קבע כי הרופא מטעמה של התובעת הותיר‬
‫רושם רע על בית המשפט בשל ההתפתלויות‬
‫שלו‪ .‬ממקרא כל התיעוד הרפואי הרלבנטי הסיק‬
‫בית המשפט כי התובעת התלוננה על כאבי בטן‪,‬‬
‫אולם תלונותיה באשר למיקום אותם כאבים לא היו‬
‫ממוקדות או עקביות והתרשמות מרבית הבודקים‬
‫הייתה שהתובעת סבלה בעיקר מכאבים ברום‬
‫הבטן‪ ,‬תלונה שאינה תומכת בקיומה של דלקת‬
‫אגנית‪ .‬באף אחת מהבדיקות שנעשו לתובעת לא‬
‫נמצאה מעולם הפרשה מוגלתית‪ .‬התובעת לא סבלה‬
‫מחום גבוה‪ ,‬דבר היכול להעיד על קיומו של תהליך‬
‫דלקתי‪ .‬התמונה שעמדה בפני הצוות הרפואי הייתה‬
‫של כאבי בטן בעיקר בחלקו העליון‪.‬‬
‫בית המשפט קבע כי הרופאים היו מודעים להפלה‬
‫שעברה התובעת והיו מודעים לקיומו של הדרמואיד‪.‬‬
‫ההנחה לפיה מדובר בבעיה גסטרואנטרולוגית נבעה‬
‫מהעובדה שמתן תרופת מאלוקס גרמה לרגיעה‬
‫זמנית בכאבים‪ .‬בהעדר סימנים לקיומה של דלקת‬
‫באגן‪ ,‬לא אובחנה הדלקת החמורה שבה לקתה אלא‬
‫במהלך הניתוח‪.‬‬
‫בית המשפט קבע כי הטענה בדבר קיומו של‬
‫קשר סיבתי בין ההפלה לזיהום באגן היא בבחינת‬
‫ספקולציה שהיא חוכמה לאחר מעשה‪ .‬מעדות רופאי‬
‫בית החולים עולה כי דווקא מאחר שלא מצאו כל‬
‫סיבה רפואית לכאבי הבטן‪ ,‬בוצעו לתובעת בדיקות‬
‫שונות על מנת לשלול תופעות רפואיות אחרות‪.‬‬
‫הם הפנו את התובעת לבדיקת אולטרסאונד מאחר‬
‫שהוטרדו מהאפשרות של סיבוב הדרמואיד‪ ,‬דבר‬
‫המצריך התערבות ניתוחית מיידית‪.‬‬
‫בית המשפט גם שלל את טענתו של רופא התובעת‪,‬‬
‫לפיה אם הייתה ניתנת לתובעת אנטיביוטיקה‪,‬‬
‫המהלך הקליני היה משתנה‪ .‬מומחה שמונה על ידי‬
‫בית המשפט הבהיר כי מתן אנטיביוטיקה לא היה‬
‫מייתר את הפגיעה בחצוצרות ואף את הניתוח‪.‬‬
‫הפסיקה‬
‫בית המשפט הגיע למסקנה כי התובעת זכתה‬
‫להתייחסות רצינית‪ ,‬מעמיקה ומקצועית וטופלה‬
‫במקסימום הרצינות והמקצועיות‪ .‬אף אחד‬
‫מהרופאים לא ננעל על תזה מסוימת והם ערכו‬
‫בדיקות נוספות ועשו כל מאמץ לנסות לאתר את‬
‫מקור הכאבים‪ .‬העובדה כי לא הצליחו בכך היא‬
‫משום שאף אחד מהסימנים לא רימז על קיומה של‬
‫דלקת באגן‪.‬‬
‫בית המשפט דחה את התביעה וקבע כי לא הייתה‬
‫רשלנות בכריתת החצוצרות כי התובעת היתה‬
‫שרויה בסכנת חיים‪ .‬בית המשפט קבע כי "הכלל‬
‫הרחב הוא שלשם פתרון השאלה‪ ,‬האם רופא הפר‬
‫את חובת הזהירות שהוא חב לחולה‪ ,‬יש לבחון את‬
‫סטנדרט הטיפול הרפואי הסביר בעת ההפרה‪ .‬אין‬
‫לבחון את סטנדרט הטיפול הרפואי בראייה מאוחרת‬
‫או בחוכמה לאחר מעשה"‪.‬‬
‫תא ‪002168/07‬‬
‫מתעדכנים | פרמקולוגיה‬
‫טובים השנים מן האחד?‬
‫לא תמיד!!‬
‫‪18‬‬
‫ההכרה בקיום תגובות גומלין בין תרופות איננה מכוונת לאיסור‬
‫על שימוש בשתי תרופות בו זמנית‪ .‬היא רק מכוונת להכרת גורמי‬
‫הסיכון לאינטראקציות ול"אינדקס חשד" גבוה‬
‫ד"ר רונן לבשטין‬
‫ה‬
‫עלייה בתוחלת החיים עם התארכות‬
‫הטיפול במצבים רפואיים כרוניים‪ ,‬מחד‪,‬‬
‫וקצב פיתוח תרופות מואץ‪ ,‬מאידך‪ ,‬הביאו‬
‫לטיפולים תרופתיים עבור מצבים רפואיים שונים‬
‫בו זמנית‪ .‬בנוסף‪ ,‬טיפול תרופתי מושכל נשען‬
‫במצבים רבים על טיפול במספר תכשירים שונים‬
‫בעלי מנגנוני פעולה שונים‪ .‬מרבית החולים ביתר‬
‫לחץ דם‪ ,‬בסוכרת ובמחלת לב איסכמית יזדקקו‬
‫לפחות לשלושה‪-‬ארבעה תכשירים שונים לטיפול‬
‫במחלתם‪ .‬מגמה זו של טיפולים תרופתיים רבים‬
‫באותו חולה חושפת את המטופל לאינטראקציות‬
‫בין‪-‬תרופתיות שעלולות להשפיע על יעילות‬
‫ובטיחות הטיפול‪ .‬אינטראקציות בין‪-‬תרופתיות‬
‫עלולות במנגנונים שונים‪ ,‬שיפורטו בהמשך‪,‬‬
‫לפגוע ביעילות של תכשיר נקוב או‪ ,‬לחלופין‪,‬‬
‫לגרום לרעילותו‪.‬‬
‫מחקרים אפידמיולוגיים שונים הדגימו כי‬
‫אינטראקציות בין‪-‬תרופתיות אחראיות לשמונה‬
‫עד עשרה אחוזים של תופעות הלוואי התרופתיות‬
‫המסווגות כחמורות‪ .‬כיוון שמדובר בתופעה הולכת‬
‫ומתפשטת‪ ,‬יש צורך גובר לזהות מצבים אלה‪.‬‬
‫מוכרים מספר גורמי סיכון המגבירים את הסבירות‬
‫להתפתחות אינטראקציות בין‪-‬תרופתיות‪:‬‬
‫ שימוש בתרופות עם טווח בטיחותי צר‪.‬‬
‫ נטילת מספר רב של תרופות‪.‬‬
‫ קיום מחלות רקע הכוללות בעיקר אי ספיקה‬
‫כלייתית‪ ,‬אי ספיקה כבדית ואי ספיקת לב‪.‬‬
‫ גיל קשיש ‪ -‬בעיקר על רקע שימוש במספר רב‬
‫של תרופות‪ ,‬רגישות יתר לאפקטים תרופתיים‬
‫וירידה במנגנוני הפיצוי של הגוף לתופעות לוואי‪.‬‬
‫מנגנוני אינטראקציה‬
‫בין‪-‬תרופתית‬
‫אינטראקציה בין‪-‬תרופתית יכולה להתקיים ברמות‬
‫ובמספר מנגנונים שונים‪.‬‬
‫הפרעה בספיגת תרופה אחת או יותר מהמעי‬
‫למחזור הדם ‪ -‬מנגנון זה כולל שני מנגנוני משנה‪.‬‬
‫הראשון‪ ,‬קישור כימי של תכשירים שונים במערכת‬
‫העיכול‪ .‬כולסטירמין (‪ )cholestyramine‬הוא רזין‬
‫המשמש לקשירת כולסטרול בחלל המעי ליצירת‬
‫קומפלקס שאיננו נספג לזרם הדם‪ .‬מטרתו היא‬
‫טיפול במצבי היפרכולסטרולמיה על ידי הפחתת‬
‫ספיגת כולסטרול‪ .‬על אף שבעידן הסטטינים‬
‫השימוש בו ירד מאוד‪ ,‬הוא עדיין שימושי במצבים‬
‫קיצוניים או בתוספת לסטטינים ואזטרול כאשר‬
‫לא מושג היעד הטיפולי‪ .‬כולסטיראמין איננו‬
‫קושר באופן ספציפי כולסטרול וכרזין הוא עלול‬
‫לקשור מולקולות אחרות המצויות במעי‪ .‬ידוע‬
‫כי התכשיר יכול לקשור תרופות משתנות כגון‬
‫כלורותיאזיד (‪ ,)chlorothiazide‬הידרוכלורותיאזיד‬
‫(‪ ,)hydrochlorothiazide‬פורוסמיד (‪)furosemide‬‬
‫וכן דיגוקסין (‪ )digoxin‬ובכך להפחית את ספיגתם‬
‫מהמעי לדם‪ .‬גם טיפול הורמונלי חליפי ב‪eltroxin-‬‬
‫עלול להיות מושפע באותו מנגנון מהטיפול‬
‫הסימולטני בכולסטיאמין‪.‬‬
‫אלנדרונט (‪ )alendronate‬הוא תכשיר ממשפחת‬
‫הביספוספונטים המשמש לטיפול באוסטיאופורוזיס‪.‬‬
‫בתנאים רגילים‪ ,‬ספיגתו מהמעי לדם קטנה ביותר‪.‬‬
‫מסך הכמות הניטלת פומית‪ ,‬רק כשני אחוזים‬
‫נספגים לזרם הדם ולכן כל שינוי בספיגה עלול להיות‬
‫משמעותי מבחינה קלינית‪ .‬בנוסף‪ ,‬לתרופה תופעות‬
‫לוואי גסטרואינטסטינליות הגוררות לרוב טיפולים‬
‫סותרי חומצה שונים‪ .‬לסותרי חומצה (‪)antacids‬‬
‫השפעה על הפחתת הספיגה של אלנדרונט ומכאן‬
‫הפחתת השפעתה בטיפול באוסטיאופורוזיס‪.‬‬
‫חשוב לציין כי מנגנון זה של אינטראקציות בין‪-‬‬
‫תרופתיות בחלל המעי ניתן לטיפול יעיל על ידי‬
‫הכרת האינטראקציה והפרדה של מספר שעות בין‬
‫נטילת התכשירים‪.‬‬
‫המנגנון השני הוא פירוק התרופה בדופן המעי‬
‫לפני ספיגתה לדם‪ .‬תרופות רבות עוברות תוך‬
‫כדי ספיגתן פירוק בדופן המעי‪ ,‬תהליך הנקרא‬
‫‪ .first pass effect‬בעיקר מוכר האנזים ממשפחת‬
‫‪ P450‬האיזופורם ‪ ,CYP3A4‬המצוי ברירית‬
‫המעי ואחראי לפירוק סובסטרטים רבים‪ .‬מתן‬
‫סימולטני של תכשירים שהם מעכבי ‪CYP3A4‬‬
‫יגרום לירידה בפירוק התרופה בדופן המעי ומכאן‬
‫לעלייה בספיגתה מהמעי לדם‪ .‬לדוגמה‪ ,‬מתן‬
‫תכשירים אנטיביוטיים ממשפחת המקרולידים‬
‫(‪,)erythromycin, Azithromycin, clarithromycin‬‬
‫המעכבים פעילות ‪ ,CYP3A4‬גורם לעלייה‬
‫משמעותית בריכוזי הפלזמה של ציקלוספורין או‬
‫מידזולם ולפיכך לעלייה בפוטנציאל הרעילות‬
‫שלהם‪.‬‬
‫שינויים בקישור התרופה לחלבוני הדם ‪ -‬לאחר‬
‫ספיגתה ממערכת העיכול‪ ,‬התרופה מגיעה למחזור‬
‫הדם‪ ,‬שם היא נקשרת ונישאת על ידי חלבונים‬
‫שונים‪.‬‬
‫חלק התרופה הקשור לחלבון איננו החלק הפעיל‬
‫של התרופה‪ .‬רק החלק שאיננו קשור לחלבון‬
‫ונע חופשי בפלזמה הוא החלק האחראי לפעילות‬
‫הפרמקולוגית של התרופה‪ .‬לפיכך‪ ,‬מתן שתי‬
‫תרופות המתחרות על אותם אתרי קשירה לחלבון‬
‫עלול לגרום לעלייה בפרקציה החופשית של כל‬
‫אחת מהן ולגרום לעלייה באפקט התרפויטי עד‬
‫רעילות‪ .‬בעיקר בולטת התופעה בתרופות עם‬
‫דרגת קישור גבוהה לחלבון‪ :‬בתרופה הקשורה ב‪99-‬‬
‫אחוז לחלבוני הפלזמה‪ ,‬רק אחוז אחד נמצא בצורה‬
‫החופשית הפעילה‪ .‬ירידה בקשירת החלבון ל‪98-‬‬
‫אחוז מעלה את הפרקציה החופשית לשני אחוזים‬
‫ולמעשה מכפילה אותה‪.‬‬
‫כדוגמה נציין את השילוב הנפוץ של מתן אספירין‬
‫וקומדין במצבים קליניים שונים‪ .‬תוספת של‬
‫אספירין לקומדין גורמת לעיכוב תחרותי על קשירה‬
‫לאותם חלבוני הפלזמה‪ .‬מצב זה עלול לגרום‬
‫לעלייה בפרקציה החופשית של קומדין ולעלייה‬
‫באפקט האנטיקואגולנטי שלה‪ .‬יש לכך משמעויות‬
‫קליניות חשובות שכן אינטראקציה זו מעלה את‬
‫הסיכון לדימומים הכרוכים בטיפול אנטיקואגולנטי‬
‫ונדרש ניטור תואם עם שינויי מינון‪.‬‬
‫שינויים בקצב הפירוק והפינוי של תכשיר תרופתי‬
‫אחד או יותר מהגוף ‪ -‬מרבית התרופות עוברות‬
‫פירוק בכבד על ידי מערכות אנזימים שונות‪ .‬עיכוב‬
‫או זירוז של אנזימים אלה יוביל בהתאמה לעיכוב‬
‫או לזירוז קצב הפירוק של תרופות שונות‪ .‬למשל‪,‬‬
‫מתן בו זמנית אלופורינול עם ‪6-mercaptopurine‬‬
‫עלול לגרום לרעילות של ‪,6-mercaptopurine‬‬
‫שכן שני התכשירים מפונים על ידי אותו אנזים‬
‫(‪ )Xanthine oxidase‬ולכן בעיכוב תחרותי על‬
‫אתרי הקשירה שלו יגרום לירידת קצב הפינוי של‬
‫‪19‬‬
‫מתעדכנים | פרמקולוגיה‬
‫‪ .6-mercaptopurine‬בדומה לכך‪ ,‬מתן בו זמני‬
‫של ‪ warfarin‬יחד עם התרופה האנטי‪-‬אריטמית‬
‫‪ Amiodarone‬יגרום לירידה בקצב הפינוי על‬
‫קומדין ולעלייה בפוטנציאל הרעילות שלה‪ ,‬שכן‬
‫שני התכשירים מפונים מהגוף על ידי אותו אנזים‪,‬‬
‫‪ CYP2C9‬ממערכת האנזימטית ‪.P450‬‬
‫מנגד‪ ,‬זירוז אנזימים אלה יביא לפירוק מהיר יותר‬
‫של תרופות מסוימות‪ ,‬לירידה ברמתן ולהפחתה‬
‫ביעילותן‪ .‬כדוגמה לכך ניתן להזכיר את השילוב בין‬
‫וריפמפין (‪ )rifampin‬המזרז פירוק ציקלוספורין‬
‫(‪ )cyclosporine‬ופרדניזון (‪ )prednisone‬וכתוצאה‬
‫מכך מגדיל את הסיכוי לדחיית שתל‪.‬‬
‫חשוב לציין כי האינטראקציות השונות אינן מהוות‬
‫הוריית נגד לשילוב בין התכשירים השונים‪ .‬במקרים‬
‫רבים מדובר בשילובי תרופות בעלי חשיבות‬
‫ויעילות קלינית‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬חשוב להיות מודעים‬
‫לאינטראקציה הבין‪-‬תרופתית ובמידת הצורך לשנות‬
‫את משטר המינון באופן שימנע רעילות או הפחתת‬
‫יעילות של טיפול נתון‪.‬‬
‫תרופות מסיסות במים עוברות לרוב הפרשה דרך‬
‫הכליה‪ .‬ההפרשה הכלייתית יכולה להיות על ידי‬
‫תהליך סינון גלומרולרי בלבד או על ידי הפרשה‬
‫טובולרית‪ ,‬לרוב על ידי מנגנוני ‪.active transport‬‬
‫ליתיום (‪ ,)lithium‬הניתנת לטיפול בהפרעות‬
‫פסיכיאטריות ביפולריות‪ ,‬היא דוגמה אופיינית‪.‬‬
‫תרופות הגורמות להפרשת נתרן מוגברת בשתן‬
‫(משתנים כגון פורוסמיד או טיאזידים) יגרמו לרוב‬
‫לספיגה מוגברת של הליתיום חזרה מהשתן למחזור‬
‫הדם‪ .‬כתוצאה מכך‪ ,‬תעלה רמת הליתיום בדם עם‬
‫סיכון מוגבר לרעילות‪ .‬במקרה זה ניתן לנטר את‬
‫רמות הליתיום בפלזמה ולשנות את משטר המינון‬
‫בהתאם‪.‬‬
‫שינויים בשפעול תרופה מצורה לא פעילה‬
‫לצורה פעילה ‪ -‬תכשירים תרופתיים רבים ניתנים‬
‫בצורה לא פעילה הדורשת שפעול אנזימטי לצורה‬
‫הפעילה של התכשיר‪ .‬עיכוב האנזים האחראי‬
‫לשפעול התרופה על ידי תרופה אחרת עלול לגרום‬
‫לחוסר שפעולה ומכאן לירידה באפקט התרפויטי‬
‫שלה‪ .‬לדוגמה‪ ,‬טמוקסיפן הניתנת כטיפול משלים‬
‫או מניעתי לחולות סרטן השד דורשת שפעול‬
‫למטבוליט הפעיל העיקרי שלה‪ ,‬אנדוקסיפן‬
‫(‪ .)endoxifen‬השפעול נעשה על ידי האנזים ‪P450‬‬
‫‪ .CYP2D6‬מתן סימולטני של מעכבים חזקים‬
‫של ‪ ,CYP2D6‬כגון ‪ Paroxetine‬או ‪Fluoxetine‬‬
‫(תכשירים אנטי‪-‬דכאוניים ממשפחת ה‪SSRI’s-‬‬
‫השימושיים מאוד בחולות סרטן שד)‪ ,‬עלול לעכב‬
‫את שפעול הטמוקסיפן ולפגום ביעילותו‪ .‬לאחרונה‬
‫דווחו ממצאים ממחקרים שונים ובחלקם דווח על‬
‫עלייה בשיעורי תמותה והישנות סרטן שד גרורתי‬
‫בקרב מטופלות טמוקסיפן אשר טופלו במקביל‬
‫בתכשירים מעכבי ‪ ,CYP2D6‬בעיקר ב‪.paroxetine-‬‬
‫בדומה‪ ,‬התכשיר האנטי‪-‬אגרגנטי )‪(Clopidogrel‬‬
‫‪ Plavix‬הדורש אף הוא שפעול לצורה הפעילה של‬
‫התרופה‪ .‬השפעול מתווך בעיקר על ידי האנזים‬
‫‪ .P450 CYP2C19‬מתן בו זמני של ‪Omeprazole‬‬
‫(תכשיר המשמש להפחתת חומציות הקיבה בעיקר‬
‫כטיפול במחלה פפטית) עלול להפחית את שפעול‬
‫ה‪ ,clopidogrel-‬שכן הוא סובסטרט של ‪.CYP2C19‬‬
‫לפיכך‪ ,‬מתן בו זמני של התכשירים עלול לפגום‬
‫ביעילות הטיפול ב‪ .plavix-‬קיימות אכן ראיות כי‬
‫השימוש הנ"ל כרוך בשכיחות יתר של אוטם שריר‬
‫הלב וחסימת תומכנים בעורקי הלב בכליליים ‪ -‬שתי‬
‫התוויות עיקריות לטיפול ב‪.plavix-‬‬
‫עיכוב תחרותי בין תרופות באתר המטרה שלהן ‪-‬‬
‫תרופות יכולות להשפיע זו על פעילותה של זו לא‬
‫רק בריכוזי הפלזמה אלא גם באיבר המטרה שלהן‪.‬‬
‫כך למשל‪ ,‬יעילותן של תרופות לאסתמה הפועלות‬
‫על קולטנים (רצפטורים) מסוג ‪ β‬עלולה להיפגע‬
‫עקב עיכוב תחרותי בו זמני במעכבים של קולטני‬
‫‪ β‬כמו הפרופרנולול (‪.)propranolol‬‬
‫‪ )L-dopa( levodopa‬היא תרופה אנטי‪-‬פרקינסונית‬
‫המעלה את ייצור הדופאמין (‪ )dopamine‬במוח‪.‬‬
‫תכשירים אנטי‪-‬פסיכוטיים שונים (לדוגמה‬
‫‪ )Haloperidol‬פועלים על ידי עיכוב פעילות‬
‫הדופאמין ברמת הקולטן שלו ולפיכך הם יפחיתו‬
‫את יעילות הטיפול האנטי‪-‬פרקינסוני‪.‬‬
‫לסיכום‪ ,‬טיפול יעיל במצבי חולי שונים דורש‬
‫לעתים קרובות שימוש במספר תרופות‪ .‬מתן שילוב‬
‫תרופות עלול לגרום לתגובות גומלין המתבטאות או‬
‫ברעילות של הטיפול התרופתי או לחלופין בירידה‬
‫ביעילותו‪ .‬הכרת תגובת גומלין בין תרופות אינה‬
‫מהווה הוריית נגד לשימוש המשולב בתכשירים‪.‬‬
‫יחד עם זאת נדרשת הכרה של האינטראקציות וזאת‬
‫בעיקר על בסיס הכרת גורמי הסיכון לאינטראקציות‬
‫ו"אינדקס חשד" גבוה‪ .‬במקרי אינטראקציה מוכרת‬
‫או צפויה‪ ,‬נדרש ניטור קליני הדוק ובמידת האפשר‬
‫גם ניטור רמת התרופה בפלזמה‪.‬‬
‫ד"ר רונן לבשטין‪ ,‬המכון לפרמקולוגיה‬
‫וטוקסיקולוגיה קלינית‪ ,‬המרכז הרפואי שיבא‪ ,‬תל‬
‫השומר‬
‫}רשימה ביבליוגרפית{‬
‫‪1. Wright JM. Drug interactions. In Melmon and Morrelli’s (eds) Clinical Pharmacology 4th edition. McGraw-Hill‬‬
‫‪2000.‬‬
‫‪2. Wellig PG. Interactions affecting drug absorption. Clin Pharmacokinet 1984 9(5) 404-434.‬‬
‫‪3. Clarke SE, Jane BC. Human cytochrome P450 and their role in metabolism-based drug drug interactions . In‬‬
‫‪Drug-Drug Interactions 2nd edition 2008. Edited by Rodrigues AD.‬‬
‫‪4. Kenneth E, Thummel DD, Isoherranen S, Isoherranen N. Role of the gut mucosa in metabolically based drug drug‬‬
‫‪interactio. In Drug-Drug Interactions 2nd edition 2008. Edited by Rodrigues AD.‬‬
‫‪20‬‬
‫מה חדש‪ . . .‬מחקרים‬
‫חלב עזים וילדים חולים במחלה נגיפית‬
‫בחלל הפה‬
‫מחקר ישראלי שנערך בהשתתפות ‪ 60‬ילדים‬
‫בדק את התרומה הבריאותית של חלב עזים‬
‫מפוסטר לילדים החולים במחלה נגיפית בחלל‬
‫הפה ומצא כי קיים שיפור בהרגשה הכללית‬
‫ובההיענות לשתייה ולאכילה בקרב ילדים‬
‫שקיבלו חלב עזים במהלך המחלה‪ .‬המחקר‬
‫נערך על ידי ד"ר אורית הדר מבית החולים‬
‫לילדים של בריטיש קולומביה בקנדה וד"ר דן‬
‫מירון מהמרכז הרפואי העמק בעפולה‪.‬‬
‫השערת המחקר הייתה כי באמצעות חלב עזים‬
‫מפוסטר‪ ,‬לעומת חלב בקר מפוסטר‪ ,‬הניתנים‬
‫לשתייה או לשטיפה של הפה למשך יממה‪,‬‬
‫ניתן לקצר את משך הופעת התסמינים ולהקל‬
‫על הכאב הנגרם לילדים אשר לקו במחלה‬
‫נגיפית המערבת את חלל הפה‪.‬‬
‫‪ 60‬ילדים השלימו את המחקר ונתוניהם‬
‫נאספו ונותחו סטטיסטית‪ .‬לא נמצאו הבדלים‬
‫משמעותיים בין שתי הקבוצות מבחינת‬
‫נתונים דמוגרפיים או היקף המחלה ביום‬
‫הגיוס‪ ,‬כלומר מידת חום הגוף‪ ,‬מידת הצחיחות‬
‫(התייבשות) והממצאים בבדיקת רופא‪.‬‬
‫נמצא כי לגבי ילדים אשר טופלו בחלב עזים‪,‬‬
‫ההורים דיווחו על שינוי משמעותי ומובהק‬
‫בהרגשה הכללית בילדם במהלך היממה של‬
‫הטיפול (‪ .)p=0.04‬התברר כי אותם ילדים‬
‫נזקקו פחות לתרופות להקלת חום או כאבים‪,‬‬
‫בהשוואה לחבריהם בקבוצה שטופלה בחלב‬
‫בקר (‪ .)p=0.09‬עוד נמצא כי ילדים אשר טופלו‬
‫בחלב עזים שתו והסכימו לאכול יותר מאשר‬
‫חבריהם בקבוצה המקבילה‪ .‬ההבדלים בין‬
‫שתי הקבוצות היו קרובים אך לא משמעותיים‬
‫מבחינה סטטיסטית (‪.)p=0.08; p=0.12‬‬
‫בדיקה חוזרת על ידי רופא הילדים ‪72-24‬‬
‫שעות מתום הטיפול לא העלתה הבדלים‬
‫משמעותיים בין שתי הקבוצות מבחינת משך‬
‫החום והיקף הממצאים בחלל הפה‪ ,‬אם כי‬
‫הילדים ששתו חלב עזים סבלו מעלייה מתונה‬
‫יותר במעלות החום לעומת חבריהם ששתו‬
‫חלב בקר‪.‬‬
‫ד"ר אורית הדר‪" :‬אנו סבורים שמדגם גדול יותר‬
‫של נבדקים (‪ 60‬ילדים בכל אחת מהזרועות)‬
‫יכול היה לאושש את הממצאים הראשוניים‬
‫המתוארים לעיל‪ .‬אנו משערים שנוכחות חלב‬
‫עזים בחלל הפה מעלה את עמידות הריריות‬
‫בפני התפשטות מחלה נגיפית‪ ,‬ייתכן באמצעות‬
‫חסימת ההדבקה הבין‪-‬תאית או פגיעה ביכולת‬
‫הנגיף להתקשר לתאים שאינם נגועים ברקמה‪.‬‬
‫עלייה בחסינות המקומית תיתכן באמצעות‬
‫מספר מנגנונים; הראשון הוא על ידי שפעול‬
‫וגיוס חלקיקים ותאים מתוך המערך החיסוני‬
‫של הילד למקום הדלקת‪ ,‬והשני הוא על ידי‬
‫חלקיקים שקיימים בחלב עצמו"‪.‬‬
‫מתעדכנים | רפואת משפחה‬
‫שונא מתנות יחיה‬
‫לכל מתנה יש כתובת וכוונה ומה אנחנו הרופאים‬
‫צריכים לעשות עם מתנות המטופלים‬
‫פרופ' מיכאל וינגרטן‬
‫(משלי ט"ו‪ /‬כ"ז)‬
‫‪22‬‬
‫א‬
‫ני לא מקבל הרבה מתנות מהחולים ‪-‬‬
‫אולי הם קולטים שאני מרגיש שמתנות‬
‫משבשות את היחסים בינינו‪ .‬אישה אחת‪,‬‬
‫נקרא לה נעמי‪ ,‬פליטת שואה‪ ,‬שנתנה לי מתנות‬
‫עד שפתאום עזבה את המרפאה מבלי לדבר איתי‬
‫על כך מראש‪ .‬רוב המתנות שלה היו יפות ‪-‬‬
‫חפצי קישוט מסוגננים לשולחן העבודה וכדומה‪.‬‬
‫המתנה האחרונה הייתה "תפילת הרופא של‬
‫הרמב"ם"‪ ,‬בסגנון קיטש דתי‪ ,‬ממוסגרת במסגרת‬
‫מוזהבת קלה וזולה‪ .‬עד היום אני מתאמץ להבין‬
‫מה היא ניסתה להגיד לי בזה‪.‬‬
‫באחד השיעורים באתיקה רפואית שהעברתי‬
‫למתמחים‪ ,‬סיפרה לנו רופאה דתיה שהיא פותחת‬
‫כל יום את עבודתה באמירת תפילת הרופא של‬
‫הרמב"ם בכוונה גדולה‪ ,‬כדי שהיא תשרוד את היום‬
‫בשלום‪ ,‬מבחינה ערכית‪.‬‬
‫אכן התפילה יפה ורלבנטית גם בעולם המודרני‪,‬‬
‫כיאה לגדול הרופאים היהודים בכל הזמנים‪ .‬ללא‬
‫ספק הרמב"ם הוא כזה ‪ -‬תלמיד חכם‪ ,‬פילוסוף‪,‬‬
‫מנהיג הקהילה‪ ,‬רופא מטפל מבוקש‪ ,‬מחנך ומחבר‬
‫ספרי רפואה רבים‪ .‬מה נורא לכן היה לקרוא את‬
‫מאמרו של יהושע ליבוביץ*‪ ,‬היסטוריון של הרפואה‬
‫מירושלים‪ ,‬שבו הוא מגלה לנו שהתפילה כלל לא‬
‫נכתבה על ידי הרמב"ם‪ .‬למעשה‪ ,‬התגלית שייכת‬
‫לרב רפורמי וחוקר אמריקאי מתחילת המאה ה‪,20-‬‬
‫פרופ' גוטהרד דויטש‪ ,‬שגילה שמחבר התפילה היה‬
‫ד"ר מרקוס הרץ שחי בברלין במאה ה‪ .18-‬עוד בימיו‬
‫של מרקוס הרץ תורגמה התפילה מגרמנית לעברית‬
‫על ידי יצחק אוישל ופורסמה בכתב עת העברי‬
‫"המאסף" בשנת ‪( 1790‬כרך ו'‪ ,‬עמ' ‪.)244-242‬‬
‫מי היה ד"ר מרקוס הרץ מברלין? הוא היה רופאו‬
‫האישי וחבר קרוב של משה מנדלסון‪ .‬אשתו‪,‬‬
‫הנרייטה הרץ‪ ,‬ניהלה את אחד הסלונים המפורסמים‬
‫בברלין‪ ,‬שהיו מרכזי התרבות של תקופת ההשכלה‪.‬‬
‫הבאתי כאן רק תקציר של התפילה המקורית‪( ,‬ראו‬
‫מסגרת) משום שהיא הגירסה הנפוצה היום והיא‬
‫שהופיעה במתנה שקיבלתי‪.‬‬
‫הסעיף השני של התפילה‪ ,‬ולא משנה מי המחבר‪,‬‬
‫אומר‪" :‬זכני להביט על כל סובל הבא לשאול בעצתי‬
‫כעל אדם בלי הבדל בין עשיר ועני‪ ,‬ידיד ושונא‪ ,‬איש‬
‫טוב ורע‪ ,‬את האדם בצר לו הראני רק את האדם"‪.‬‬
‫האם אני מסוגל להתייחס למטופלת הנותנת לי‬
‫מתנות בדיוק באותה דרך כלכל מטופלת אחרת?‬
‫אני לא יכול להתעלם מהמתנה‪ ,‬כי ברור שיש‬
‫מאחוריה אמירה שהיא חלק מהדו‪-‬שיח הטיפולי‬
‫בינינו‪ .‬אמנם זה לא מסר מילולי אך בוודאי מסר‬
‫משמעותי שאני חייב לפענח אותו‪ ,‬לקלוט ולהגיב‬
‫עליו‪ .‬אם אני דוחה את המתנה‪ ,‬אני פוגע ברגשות‬
‫הנותן‪ .‬אם אני מקבל אותה‪ ,‬אני עלול להסתבך‪.‬‬
‫לכל מתנה יש מטרה‬
‫ככלל‪ ,‬יש שלושה דברים שראוי שרופא יחשוב‬
‫עליהם כשמטופל מציע לו מתנה למה עכשיו?‬
‫מהי המוטיבציה של המטופל? מהו פשר המתנה‬
‫עצמה?‬
‫העיתוי של נתינת המתנה יכול להכשיר אותה או‬
‫להכשיל אותה‪ .‬מתנה הניתנת כדבר שבשגרה בכל‬
‫ראש השנה או פורים‪ ,‬או פסח וכדומה‪ ,‬מעבירה‬
‫מסר עקבי שהמטופל רוצה לתחזק את היחסים‬
‫עם הרופא באופן שוטף‪ .‬ביטוי מיוחד של תודה‬
‫נשמע כאשר המתנה ניתנת אחרי אירוע בריאותי‬
‫מיוחד‪ ,‬למשל אחרי שרופא המשפחה ליווה מקרוב‬
‫את החולה באשפוז קשה או בניתוח מסובך‪ ,‬או‬
‫בהריון בעייתי‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬מתנה הניתנת תוך‬
‫כדי התמודדות עם מחלה‪ ,‬או תוך כדי התערבות‬
‫משפחתית‪ ,‬נושאת מסר ממוקד ובעייתי מאוד‪ ,‬כמו‬
‫למשל תוך כדי תהליך סידור טיפול סיעודי בבית‬
‫להורה דמנטי‪.‬‬
‫לכל מתנה יש מטרה‪ .‬ברור למדי שמתנה גדולה‪,‬‬
‫בעלת ערך רב‪ ,‬מטרתה ליצור יחסי תלות של‬
‫הרופא במטופל‪ ,‬או בשפה ברורה יותר ‪ -‬שוחד‪.‬‬
‫מתנות אחרות מיועדות ליצירת תדר תקשורתי‬
‫אחר בין הרופא והמטופל‪ ,‬זירת יחסים חברתיים‬
‫רגילים יותר‪ ,‬מקום שבו שני בני האדם נהנים‬
‫לתת ולקבל זה מזה‪ .‬במקום שהמטופל רק מקבל‬
‫טיפול מהרופא‪ ,‬הוא גם נותן לרופא מתנות סמליות‬
‫והופך את הרופא לשווה יותר‪ .‬כך למשל‪ ,‬הפיתות‬
‫התימניות הטריות שאני מביא הביתה לפעמים בימי‬
‫שישי‪ ,‬אותן אני מקבל בביקורי הבית האחרונים‬
‫של השבוע‪ .‬אולם‪ ,‬מעבר למוטיבציה‪ ,‬טמונה גם‬
‫המשמעות הפרטית של כל מתנה ומתנה‪ ,‬פשר‬
‫הנתינה‪ ,‬התוכן הספציפי של המסר‪.‬‬
‫מתנות מותחות את הגבול בין הרופא והמטופל‬
‫ונשאלת השאלה מה מצדיק את החריגה במקרה זה או‬
‫אחר? לפעמים‪ ,‬אי אפשר לשאול את החולה עצמו‪,‬‬
‫כי הוא בכלל לא מודע למסר התת הכרתי‪ .‬במקרים‬
‫אחרים הוא לא ירצה לענות ‪ -‬הרי הוא בחר להעביר‬
‫את המסר בצורה בלתי מילולית‪ ,‬בדרך סמלית‪,‬‬
‫באמצעות החפץ שנתן כמתנה‪ .‬ייתכן שהמסר השכיח‬
‫ביותר הוא אפילו בנאלי במידה רבה‪" :‬אני טרחתי‬
‫לחשוב עליך‪ ,‬הרופא‪ ,‬כאדם‪ ,‬חשבתי מה ימצא חן‬
‫בעיניך‪ ,‬מה מתאים לך‪ .‬אני מבקש שאתה תתייחס‬
‫כך גם אלי‪ ,‬כי מעבר להיותי המטופל שלך‪ ,‬החולה‬
‫הזקוק לטיפולך‪ ,‬אני בן אדם ואני רוצה שתראה‬
‫אותי כך"‪ .‬זה בדיוק מה שקשה לרופא לקבל‪ ,‬שכן‬
‫האינטימיות של היחסים המקצועיים מחייבת הצבת‬
‫גבולות ברורים כאלה שאינם מאפשרים אינטימיות‬
‫חברתית רגילה‪ .‬לא נמצא שרופא נותן מתנה למטופל‪,‬‬
‫הוא נותן לו רק רפואה‪ .‬הרופא צריך למצוא את הדרך‬
‫לקבל בצורה נכונה את המתנות הניתנות לו בצורה‬
‫הנכונה‪ ,‬ולדחות בצורה הנכונה את המתנות הניתנות‬
‫לו בצורה הלא נכונה‪ .‬אחת הדרכים לבחון את עצמך‬
‫כרופא ולשמור על התנהגות מקצועית שקופה היא‬
‫להציג בישיבות צוות את המתנות שקיבלת ואת‬
‫הסיפורים מאחוריהן‪.‬‬
‫מה הסיפור של תפילת הרמב"ם הממוסגרת‬
‫אל עליון‬
‫קודם שאני מתחיל בעבודתי הקדושה לרפא את‬
‫יצירי כפיך‪ ,‬אני מפיל תחינתי לפני כיסא כבודך‬
‫שתיתן לי אומץ‪ ,‬רוח ומרץ רב לעשות את עבודתי‬
‫באמונה‪ ,‬והשאיפה לצבור הון או שם טוב לא תעוור‬
‫את עיני מראות נכוחה‪.‬‬
‫זכני להביט על כל סובל הבא לשאול בעצתי כעל‬
‫אדם בלי הבדל בין עשיר ועני‪ ,‬ידיד ושונא‪ ,‬איש‬
‫טוב ורע‪ ,‬את האדם בצר לו הראני רק את האדם‪.‬‬
‫אם רופאים נבונים ממני רוצים ללמדני בינה‪ ,‬תן לי‬
‫רצון ללמוד מהם כי תורת הרפואה אין ערוך לה‪ .‬אבל‬
‫כאשר כסילים יבזוני חזקני‪ .‬אהבתי למקצוע תחזק את‬
‫רוחי מבלי להתחשב עם זקנת המלעיגים וכבודם‪.‬‬
‫רק האמת תהיה נר לרגלי כי כל ויתור במקצועי‬
‫יכול להביא כליון ומחלה ליציר כפיך‪.‬‬
‫אנא ה´ רחום וחנון‪ ,‬חזקני ואמצני בגופי ובנפשי‬
‫תפילת הרמב"ם‬
‫ורוח שלום תיטע בקרבי‪.‬‬
‫שקיבלתי מנעמי? היחסים שלה עם ילדיה‪ ,‬בן מבוגר‬
‫מפגר‪ ,‬בת עובדת סוציאלית‪ ,‬היו מתוחים ומורכבים‬
‫מאוד‪ .‬מהבת שמעתי לראשונה על עמותת "עמך"‪,‬‬
‫התומכת בדור שני לשואה‪ .‬היא בעצמה נעזרה‬
‫בתמיכה נפשית מהם‪ .‬גם אני מאותו הדור‪ .‬נעמי‬
‫הצליחה לשקם את חייה‪ ,‬גרה בבית מטופח ונהנית‬
‫מבגדים ומחפצים מעוצבים בטוב טעם‪ .‬מתחת‬
‫לפני השטח‪ ,‬היא עדיין חיה בטראומה של הניתוק‬
‫מהוריה בעודה ילדה ומהבריחה מאירופה הבוערת‪,‬‬
‫שם נספו הוריה וכל יתר בני משפחתה‪ .‬את‬
‫המתנות היפות הייתה מביאה לי כשחזרה מטיולים‬
‫בחו"ל והן תמיד היו קצת יותר מדי יקרות מכדי‬
‫שארגיש בנוח איתן‪ .‬לכן השארתי אותן במרפאה‬
‫ולא לקחתי אותן הביתה‪ ,‬דבר שכמובן היא יכלה‬
‫לראות‪ .‬תפילת הרמב"ם באה ללא כל סיבה או‬
‫הקשר ונקנתה בארץ‪ .‬זה היה זמן קצר לפני שאובחן‬
‫סרטן השד ועזיבתה את טיפולי‪ .‬האם היא כבר‬
‫ידעה שיש לה גוש בשד? האם אני לא מצאתי את‬
‫ההזדמנות לאבחן אותה? האם היא ניסתה לרמוז לי‬
‫שהיא דואגת ואני לא שמעתי את הרמז? לעולם‬
‫לא אדע‪ .‬ייתכן שהיא זיהתה אותי כדומה לבתה‪,‬‬
‫בני הדור השני‪ ,‬דור שהיא לא סומכת על עצמה‬
‫לדבר איתו גלויות‪ ,‬משום שממנה נגזל הליווי ההורי‬
‫במעבר הטבעי מילדות לבגרות‪.‬‬
‫פרופ' מיכאל וינגרטן‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב (החוג‬
‫לרפואת המשפחה והחוג לחינוך רפואי) ושירותי‬
‫בריאות כללית (מרפאת ראש העין והמחלקה לרפואת‬
‫המשפחה בבילינסון)‬
‫* יהושע ליבוביץ‪ .‬תפילת הרופא המיוחסת לרמב"ם‪.‬‬
‫"דפים רפואיים" ‪ , )1954( 13‬עמ´ ‪.81-77‬‬
‫‪Spence SA. Patients bearing gifts: are there strings‬‬
‫‪attached? BMJ 2005;331:1527-9‬‬
‫‪23‬‬
‫מתעדכנים | אונקולוגיה‬
‫אחד ‪ -‬טוב‪ ,‬שניים ‪ -‬יותר מדי!‬
‫נוגדנים חד שבטיים בטיפול בסרטן גרורתי של המעי הגס‪:‬‬
‫האם השילוב מביא לתוצאות טובות יותר?‬
‫פרופ' אהרון סולקס‪ ,‬ד"ר נועה ציוררו‬
‫ס‬
‫רטן המעי הגס הוא אחת הממאירויות‬
‫השכיחות בעולם עם כמיליון מקרים‬
‫חדשים לשנה וכחצי מיליון חולים שמתים‬
‫כל שנה ממחלה זאת‪ ,‬למרות התפתחות אדירה‬
‫במגוון האפשרויות לטיפול שנרשמו בשנים‬
‫האחרונות‪ .‬אחוזי הריפוי וההישרדות הגבוהים‬
‫מיוחסים לשלבים המוקדמים של סרטן המעי‬
‫הגס‪ :‬ההישרדות הכללית החציונית לחמש שנים‬
‫היא ‪ 93‬אחוז בחולים המאובחנים עם סרטן מעי‬
‫בשלב ‪ I‬ויורדת אל מתחת ל‪ 50-‬אחוז בחולים עם‬
‫סרטן המעי הגס בשלב ‪ III‬לאחר ניתוח בלבד‪.‬‬
‫כאשר מדובר במחלה מתקדמת‪ ,‬גרורתית‪ ,‬שלב‬
‫שבו מאובחנים כחמישית מחולי סרטן המעי‬
‫הגס‪ ,‬אחוזי ההישרדות יורדים עוד יותר ומגיעים‬
‫קרוב לשיעור של כעשרה אחוזים‪ ,‬בטווח של‬
‫חמש שנים‪.‬‬
‫שנים רבות היה הטיפול הסטנדרטי בסרטן מעי‬
‫גס גרורתי ‪ )5-FU( Fluorouracil-5‬בשילוב‬
‫עם ‪ ,)Leucovorin) LV‬טיפול אשר האריך את‬
‫ההישרדות הכללית של החולים מחצי שנה לקרוב‬
‫לשנה‪ .‬השנים האחרונות של המאה הקודמת‬
‫העלו על במת הטיפול בסרטן מעי גס גרורתי עוד‬
‫מספר שחקנים‪ )Capecitabine) Xeloda :‬ו‪UFT-‬‬
‫כפלואורופירימידינים פומיים המחליפים את העירוי‬
‫של ‪ ,5-FU‬וכן ‪ Oxaliplatin‬ו‪Irinotecan) CPT-11-‬‬
‫‪ ,)Capecitabine‬פלואורופירימידין פומי שעובר‬
‫שלושה שלבים אנזימטיים עד להפיכתו לתוצר‬
‫הפעיל ‪ .Fluorouracil‬מחקרים שונים הוכיחו‬
‫יעילות שווה ל‪ 5-FU-‬ול‪ Capecitabine-‬עם אחוזי‬
‫תגובה של ‪ 25-15‬אחוז והישרדות כללית חציונית‬
‫של ‪ 13-12‬חודש‪ ,‬כאשר פרופיל תופעות הלוואי‬
‫בטיחותי יותר במקרה של ‪ Capecitabine‬הגורם‬
‫בעיקר ל‪,)hand and foot syndrome( HFS-‬‬
‫לעומת פגיעה בריריות ודיכוי מח העצם השכיח‬
‫‪24‬‬
‫יותר במקרה של ‪)CPT-11( Irinotecan .2,15-FU‬‬
‫בשילוב עם פלואורופירימידינים הוכיח עליונות אל‬
‫מול הפרוטוקולים המבוססים על ‪ 5-FU‬בלבד‪.‬‬
‫שילובו עם עירוי מהיר של ‪( 5-FU‬כפי שנבדק‬
‫במחקר שבוצע בארצות הברית) או עירוי ממושך‬
‫של ‪( 5-FU‬כפי שנבדק במחקר אירופאי) הוביל‬
‫לתוספת תגובה אשר תורגמה בהמשך להארכת חיים‬
‫בכחודשיים‪ .‬מבחינת תופעות הלוואי נצפתה עלייה‬
‫באחוזי השלשול ודיכוי מח העצם בקבוצות המחקר‬
‫אשר נחשפו ל‪ .CPT-11-‬מבין השניים‪ ,‬הפרוטוקול‬
‫המשלב את ‪ CPT-11‬עם עירוי קצר של ‪ 5-FU‬הוא‬
‫ה"רעיל" יותר והוביל אפילו למקרי מוות כתוצאה‬
‫משלשול קשה והפרעה אלקטרוליטרית‪ ,‬עובדה‬
‫שגרמה להגבלת השימוש בו‪.4,3‬‬
‫‪ ,Oxaliplatin‬ממשפחת הפלטינום הוותיקה‪ ,‬נבדקה‬
‫גם כן בשילוב עם פלואורופירימידינים והוכיחה‬
‫יעילות בטיפול בקו ראשון ושני בסרטן גרורתי‬
‫של המעי הגס‪ ,‬עם אחוזי תגובה גבוהים יותר‬
‫מאשר הפלואורופירימידינים בלבד‪ ,‬והישרדות ללא‬
‫התקדמות מחלה (‪ )PFS‬ארוכה יותר‪ .‬למרות זאת‪,‬‬
‫מבחינת ההישרדות הכללית לא הושגו תוצאות עם‬
‫משמעות סטטיסטית‪.‬‬
‫‪ )Irinotecan) CPT-11‬או ‪ Oxaliplatin‬בשילוב עם‬
‫ה‪ 5-FU-‬הוותיק‪ ,‬או עם ‪ ,Capecitabine‬מהווים‬
‫טיפול סטנדרטי היום בקו ראשון במחלה גרורתית‬
‫ממקור המעי הגס‪.‬‬
‫הפרוטוקולים המקובלים מוכרים כ‪FOLFOX-‬‬
‫(שילוב של ‪ Oxaliplatin‬עם או ללא עירוי קצר של‬
‫‪ 5-FU‬ו‪ LV-‬ולאחר מכן עירוי ממושך של ‪ 46‬שעות‬
‫של ‪ 5-FU‬דרך משאבה) או ‪FOLFIRI) Irinotecan‬‬
‫עם אותו שילוב של ‪ 5-FU‬ו‪.)LV-‬‬
‫‪ CapeOX‬או ‪ CapIRI‬משלבים ‪ Oxaliplatin‬או‬
‫‪ Irinotecan‬עם ‪ Capecitabine‬ולאור נוחותם תופסים‬
‫יותר ויותר מקום בטיפול בסרטן המעי הגס הגרורתי‪.9-5‬‬
‫טיפול מונחה מטרה‬
‫השנים הראשונות של המאה ה‪ 21-‬הביאו איתן את‬
‫המושג ‪ - Targeted Therapies‬טיפולים מכוונים‬
‫ל"מטרות ביולוגיות"‪ .‬הנוגדנים החד שבטיים‪,‬‬
‫המכוונים נגד "מטרות" חשובות בהתפתחות‬
‫והתקדמות מחלת הסרטן‪ ,‬נכנסו לשימוש רחב‬
‫בטיפול במחלה גרורתית ממקור המעי הגס‪ .‬כיום‬
‫מוכרים לפחות שלושה נוגדנים בשימוש במחלה זו‪:‬‬
‫‪ Bevacizumab, Cetuximab‬ו‪.11,10Panitumumab-‬‬
‫‪ Bevacizumab - )Bevacizumab) Avastin‬הוא‬
‫נוגדן חד שבטי מכוון נגד ‪Vascular( VEGF‬‬
‫‪ .)endothelial growth factor‬כלי הדם של הגידול‬
‫הם כלי דם לא בשלים הזקוקים לנוכחותו של‬
‫‪ .VEGF‬קשירת הנוגדן החד שבטי ל‪ VEGF-‬גורמת‬
‫לנסיגת כלי הדם של הגידול‪ ,‬לתיקון כלי הדם‬
‫הקיימים וכתוצאה מכך לנרמול הלחץ הבין‪-‬תאי‬
‫המאפשר חשיפה טובה יותר לכימותרפיה‪.‬‬
‫‪ Bevacizumab‬אושר על ידי ‪ FDA‬בשנת‬
‫‪ 2004‬לשימוש כטיפול קו ראשון בשילוב עם‬
‫כימותרפיה מבוססת על ‪ FU-5‬ו‪ CPT-11-‬או‬
‫‪ Oxaliplatin‬בסרטן גרורתי של המעי הגס‪.‬‬
‫‪ Kabbinavar et al.‬הוסיפו ‪ Bevacizumab‬לפרוטוקול‬
‫הוותיק ‪ 5-FU/LV‬במחקר קטן פאזה שנייה והוכיחו‬
‫ארגון מונחים‬
‫‪FOLFORI - 5FLUOROURACIL,‬‬
‫‪LEUCOVORIN, IRINOTECAN‬‬
‫‪FOLFOX - 5FLUOROURACIL,‬‬
‫‪LEUCOVORIN, OXALIPLATIN‬‬
‫‪IROX - IRINOTECAN, OXALIPLATIN‬‬
‫‪IFL - IRINOTECAN, 5FLUOROURACIL,‬‬
‫‪LEUCOVORIN‬‬
‫‪CAPEOX - CAPECITABINE, OXALIPLATIN‬‬
‫אחוזי תגובה גבוהים יותר מאשר בכימותרפיה לבד‪.12‬‬
‫עובדה זו פתחה את הדרך למחקרים פאזה שלישית‬
‫אשר הוסיפו ‪ Bevacizumab‬לפרוטוקולים המוכרים‬
‫הכוללים ‪ Oxaliplatin‬או ‪.Irinotecan‬‬
‫במחקר של ‪ Hurwitz et al.‬גויסו ‪ 815‬חולים עם‬
‫סרטן גרורתי של המעי הגס וחולקו באופן אקראי‬
‫לקבל‪( IFL‬פרוטוקול המשלב ‪ Irinotecan‬עם עירוי‬
‫מהיר של ‪ FU-5‬ו‪ ,(LV-‬בתוספת ‪ Bevacizumab‬או‬
‫פלצבו‪ .13‬הוספת הנוגדן הובילה לעלייה מרשימה‬
‫ומשמעותית מבחינה סטטיסטית של אחוזי התגובה‬
‫ובמקביל להארכה של ההישרדות הכללית החציונית‬
‫ב‪ 4.7-‬חודשים (מ‪ 15.6-‬חודש בקבוצת הפלצבו‬
‫ל‪ 20.3-‬חודש בקבוצת הנוגדן)‪.‬‬
‫מאחר שהחשש היה כי ‪ Irinotecan‬הוא האחראי על‬
‫תופעות הלוואי שנצפו במחקר הקודם‪Kabbinavar ,‬‬
‫‪ et al‬הוכיחו במחקר פאזה שלישית את יעילותה‬
‫של תוספת ‪ Bevacizumab‬ל‪ ,5-FU/LV-‬שהביאה‬
‫לאחוזי תגובה גבוהים יותר‪ ,‬להישרדות ארוכה יותר‪,‬‬
‫ללא התקדמות המחלה‪ ,‬בקבוצה ה"ביולוגית"‪,‬‬
‫אך היעילות הזו לא תורגמה לתוספת משמעותית‬
‫סטטיסטית מבחינת ההישרדות הכללית‪ .14‬מחקר‬
‫זה עומד היום בבסיס השימוש ב‪Bevacizumab-‬‬
‫בחולים עם סבילות קשה לטיפולים המשלבים‬
‫‪ Oxaliplatin‬או ‪.Irinotecan‬‬
‫מאוחר יותר‪ ,‬ב‪ Fuchs ,2007-‬וחב'‪ ,‬במחקר‬
‫‪ ,BICC-C‬ניסו למצוא את אופן המתן האופטימלי‬
‫של ‪ Irinotecan‬ובדקו במקביל שלוש צורות מתן‬
‫כימותרפיה עם וללא תוספת ‪ .Bevacizumab‬מחקר‬
‫זה התנהל בשני שלבים מבחינת בדיקת התוספת‬
‫הביולוגית וחלקו השני של המחקר הוא הרלוונטי‪.‬‬
‫בחלק זה נכללו ‪ 117‬חולים אשר עברו רנדומיזציה‬
‫ל‪ FOLFIRI-‬עם או ללא ‪ Bevacizumab‬או ‪mIFL‬‬
‫)‪ - (Modified IFL‬פרוטוקול שניסה להשיג‬
‫רעילות פחותה לעומת ‪ IFL‬המקורי ובו ניתנו הן‬
‫‪ ,CPT-11‬הן ‪ FU-5‬ו‪ LV-‬כעירוי מהיר בתדירות‬
‫של פעם בשבוע למשך ארבעה שבועות רצופים‬
‫עם שבועיים הפסקה‪ ,‬מה שיצר מחזורי טיפול בן‬
‫שישה שבועות)‪ ,‬עם או ללא ‪ .Bevacizumab‬הוספת‬
‫הנוגדן השיגה הישרדות ללא התקדמות המחלה‬
‫ארוכה יותר‪ ,‬עם התקופה הארוכה ביותר בקבוצה‬
‫של ‪ ,FOLFIRI-Bevacizumab‬אולם ללא משמעות‬
‫סטטיסטית בהשוואה ל‪.mIFL-Bevacizumab-‬‬
‫מבחינת הארכת ההישרדות הכללית‪ ,‬התוצאות‬
‫היו הרבה יותר משכנעות‪ :‬כאשר אחרי מעקב‬
‫חציוני של ‪ 29‬חודש‪ ,‬ההישרדות הכללית החציונית‬
‫עוד לא הושגה בקבוצת ‪,FOLFIRI-Bevacizumab‬‬
‫לעומת ‪ 19.4‬חודש בקבוצת ‪.mIFL-Bevacizumab‬‬
‫התוצאות של ‪ BICC-C‬הוכיחו ש‪ ,FOLFIRI-‬עם או‬
‫ללא תוספת ביולוגית‪ ,‬טוב יותר מאשר ‪.mIFL IFL‬‬
‫הוכיח גם כן רעילות גבוהה ולא מומלץ כבר לשימוש‬
‫בקו ראשון במחלה גרורתית של המעי הגס‪.15‬‬
‫עוד לפני קבלת תוצאות ה‪ BICC-C-‬נעשה ניסיון‬
‫למצוא פתרון לתופעות הלוואי הקשות של ‪IFL‬‬
‫באמצעות מחקר קליני שהשווה בין תשלובת‬
‫כימותרפיה מבוססת ‪ FOLFOX( Oxaliplatin‬או‬
‫‪ (CapeOX‬לבין תשלובות כימותרפיות בתוספת‬
‫‪ Bevacizumab‬כטיפול קו ראשון בסרטן גרורתי‬
‫של המעי הגס‪ .‬התוצאות הראו תוספת הישרדות‬
‫ללא התקדמות מחלה של ‪ 1.4‬חודש בקבוצת‬
‫הנוגדן‪ 9.4( ,‬חודשים בקבוצת הנוגדן אל מול‬
‫שמונה חודשים בקבוצת הכימותרפיה בלבד)‪.‬‬
‫מבחינת ההישרדות הכללית‪ ,‬התוצאות היו‬
‫מאכזבות‪.16‬‬
‫לאור התוצאות המעודדות בשימוש ב‪Bevacizumab-‬‬
‫נראה הגיון רב בבדיקת טיפול שישלב את הנוגדן‬
‫גם בקו הטיפול השני‪ .‬תוצאות ראשוניות התקבלו‬
‫ממחקר ‪( BRiTE‬אשר קבע לעצמו מטרות אחרות‬
‫ בדיקת בטיחות ויעילות של ‪ Bevacizumab‬בקו‬‫ראשון)‪ ,‬אך המשיך את מעקב החולים שקיבלו את‬
‫הנוגדן גם לאחר התקדמות המחלה‪ .‬שלוש זרועות‪,‬‬
‫אשר כללו סך הכל ‪ 1,445‬חולים‪ ,‬זוהו‪ :‬זרוע‬
‫שהמשיכה את הנוגדן‪ ,‬זרוע שהמשיכה את הטיפול‬
‫אך ללא תוספת נוגדן וזרוע אשר קיבלה טיפול‬
‫סימפטומטי בלבד‪ .‬הארכת שיעור הישרדות כללית‬
‫מרשימה ומשמעותית מבחינה סטטיסטית‪ ,‬נצפתה‬
‫בחולים שהמשיכו לקבל ‪ Bevacizumab‬גם לאחר‬
‫התקדמות המחלה בקו ראשון‪ .‬הישרדות כללית של‬
‫‪ 31.8‬חודש נרשמה בקבוצת הנוגדן‪ 19.9 ,‬חודש‬
‫בקבוצת הכימותרפיה ללא ‪ Bevacizumab‬ורק ‪12.6‬‬
‫חודש בחולים שקיבלו טיפול תומך בלבד‪.17‬‬
‫‪ Cetuximab - )Cetuximab) Erbitux‬הוא נוגדן חד‬
‫שבטי מסוג ‪ ,IgG1‬מכוון נגד ‪Epidermal( EGFR‬‬
‫‪ ,)growth factor receptor‬חלבון החוצה את‬
‫המעטפת התא ומפעיל דרכים שונות להעברת‬
‫מידע אל תוך התא‪ Cetuximab .‬הוכיח כבר‬
‫בתחילת השימוש בו יעילות בחולים אשר נכשלו‬
‫בטיפול עם ‪ CPT-11‬ואצלם תאי הגידול מבטאים‬
‫ביתר ‪ .18EGFR‬מנגנון פעילותו של ‪Cetuximab‬‬
‫הולך ומתבהר בשנים האחרונות וברור היום כי‬
‫קשירת הנוגדן לקולטן המיוחס לו גורמת לעיכוב‬
‫שפעול המסלולים התוך‪-‬תאיים המעורבים בהעברת‬
‫המידע‪ ,‬כגון ‪ .K-RAS‬גילוי מוטציה בגן ה‪K--‬‬
‫‪ RAS‬הוסיף להבנת התגובה השונה לטיפול בנוגדן‬
‫זה‪ ,‬עם עמידות הגידולים לטיפול ב‪Cetuximab-‬‬
‫וקיצור הישרדות כללית בחולים המבטאים את‬
‫המוטציה ביחס לחולים המבטאים את הגן הטבעי‬
‫(‪.)Wild type‬‬
‫תוצאות מרשימות הושגו במחקר פאזה שנייה‬
‫שבו השתתפו חולים עם סרטן מעי גס מתקדם‪,‬‬
‫לא נתיח‪ .‬מתוך ‪ 62‬חולים שנסרקו‪ 84( 52 ,‬אחוז)‬
‫נמצאו עם גידולים המבטאים ‪ .EGFR‬באנליזה‬
‫סופית נכללו ‪ 43‬חולים עם ביטוי של ‪ EGFR‬אשר‬
‫טופלו ב‪ FOLFOX-‬עם תוספת של ‪.Cetuximab‬‬
‫בחולים אלה הושגה תגובה אובייקטיבית של‬
‫‪ 79‬אחוז (‪ 70‬אחוז תגובה חלקית ושבעה אחוזים‬
‫היעלמות מדדי מחלה) ועוד ‪ 16‬אחוז נוספים עם‬
‫מחלה יציבה‪ .‬תוצאות אלו תורגמו להישרדות‬
‫כללית חציונית של ‪ 30‬חודש‪ ,‬עם הישרדות ללא‬
‫התקדמות המחלה חציונית של ‪ 12.3‬חודש‪ .‬פרופיל‬
‫תופעות הלוואי‪ ,‬שבו בלטו התופעות העוריות (‪28‬‬
‫אחוז דרגה שלישית) והשלשול (‪ 26‬אחוז דרגה ‪3‬‬
‫ויותר)‪ ,‬נרשם כסביל ובטיחותי‪.19‬‬
‫בכינוס ‪American Society of Clinical( ASCO‬‬
‫‪ 2007 (Oncology‬הוצגו תוצאות ראשוניות של‬
‫מחקר פאזה שלישית שבו נבדקה יעילותו של‬
‫תוספת ‪ Cetuximab‬לטיפול כימי סטנדרטי בקו‬
‫ראשון ‪ .FOLFIRI -‬שילוב כימותרפיה עם טיפול‬
‫ביולוגי הוביל לעליית אחוזי התגובה (‪)0.005 = p‬‬
‫וגם להארכת הישרדות ללא התקדמות המחלה‬
‫(‪ ,)0.036 = p‬אך במחיר תופעות לוואי‪15.2 :‬‬
‫אחוז מהחולים שקיבלו תוספת טיפול ביולוגי סבלו‬
‫משלשול בדרגת חומרה גבוהה (דרגה ‪ 3‬או ‪ )4‬לעומת‬
‫‪ 10.5‬אחוזים בקבוצת הטיפול הסטנדרטי‪ ,‬כמו כן‬
‫עלייה משמעותית של תופעות עוריות (‪ 18.7‬אחוז‬
‫לעומת ‪ 0.2‬אחוזים)‪ ,‬אולם ללא השלכות מבחינת‬
‫בטיחות הטיפול‪.20‬‬
‫‪,Panitumumab - )Panitumumab) Vectibix‬‬
‫בדומה לקודמו‪ ,‬הוא נוגדן חד שבטי מכוון נגד‬
‫‪ .EGFR‬יתרונו טמון בכך שהוא עומד במבנה אנושי‬
‫מלא‪ ,‬הגורם לתופעות לוואי אלרגיות פחותות‬
‫לעומת האחרים‪.‬‬
‫בספטמבר ‪ ,2006‬ה‪ FDA-‬אישר את השימוש‬
‫ב‪ Panitumumab-‬כטיפול בסרטן המעי הגס גרורתי‬
‫לאחר התקדמות תוך כדי ואחרי טיפול מבוסס‬
‫פלואורופירימידינים‪ Oxaliplatin ,‬ו‪/‬או ‪.CPT-11‬‬
‫האישור המזורז התבסס על הארכת ההישרדות‬
‫ללא התקדמות המחלה במחקר פאזה שלישית‬
‫אשר השווה בין ‪ Panitumumab‬לבין טיפול תומך‪,‬‬
‫‪ 463 .)Best supportive care( BSC‬חולים עברו‬
‫רנדומיזציה ‪ 1:1‬לאחת משתי זרועות המחקר‪ .‬מתוך‬
‫‪ 232‬חולים אשר גויסו לקבוצת ה‪ 75 ,BSC-‬אחוז‬
‫קיבלו בהמשך את הטיפול הביולוגי‪ .‬לאחר מעקב‬
‫חציוני של ‪ 19‬שבועות‪ ,‬נצפתה ירידה של ‪ 46‬אחוז‬
‫בסיכון להתקדמות המחלה בתקופת המחקר בזרוע‬
‫הטיפול הביולוגי‪ ,‬ללא כל קשר לקבוצת גיל‪ ,‬מספר‬
‫קווי טיפול קודמים‪ ,‬מספר אתרי מחלה או אפילו‬
‫ביטוי ה‪.21EGFR-‬‬
‫שילוב תרופות‬
‫לאור הוכחת יעילותם של החומרים הביולוגיים‬
‫כתוספת לטיפול כימי‪ ,‬שלב המחקר הבא היה לנסות‬
‫שילוב של שני נוגדנים עם מטרות מולקולריות‬
‫נפרדות ופרופיל תופעות לוואי שונה‪ .‬הדבר מבוסס‬
‫על עיקרון מוכר של טיפול אונקולוגי הגורס כי‬
‫שילוב של שתי תרופות כימיות עם מנגנוני פעולה‬
‫מקבילים ופרופיל תופעות לוואי לא חופף יכולות‬
‫להיות יעילות יותר מאשר כל אחת בנפרד‪ .22‬האם‬
‫העיקרון נשמר גם בעידן החדש?‬
‫‪ - Bevacizumab-Cetuximab‬אחרי מחקרים‬
‫‪25‬‬
‫מתעדכנים | אונקולוגיה‬
‫תרשים ‪ .1‬פיתוח תכשירים חדשים לטיפול בסרטן גרורתי של המעי הגס‬
‫תרשים ‪ .2‬טיפול כימי קו ראשון בסרטן מעי גס גרורתי‪ :‬מחקרים פאזה שלישית‪-‬הישרדות כללית חציונית‬
‫פרה‪-‬קליניים ומחקר קליני קטן פאזה שנייה‬
‫אשר הוכיח פרופיל תופעות לוואי סביר בשילוב‬
‫של ‪ Bevacizumab‬עם ‪ ,23Cetuximab‬יצא לדרך‬
‫מחקר פאזה שלישית אשר בדק את השפעת‬
‫הוספת ‪ Cetuximab‬לטיפול "סטנדרטי" כקו ראשון‬
‫‪ .Capecitabine-Oxaliplatin-Bevacizumab‬המחקר‬
‫נערך ב‪ 732-‬חולים עם סרטן גרורתי ממקור המעי‬
‫הגס‪ .‬אחרי מעקב חציוני של ‪ 23‬חודש‪ ,‬התוספת‬
‫הביולוגית גרמה להישרדות ללא התקדמות מחלה‬
‫קצרה יותר בקבוצה ששילבה את שני הטיפולים‬
‫הביולוגיים (‪ 9.4‬חודשים לעומת ‪ 10.7‬חודשים‬
‫בקבוצה שקיבלה כימותרפיה עם נוגדן אחד בלבד)‬
‫ועם נטייה להפחתה של ההישרדות הכללית (‪19.4‬‬
‫חודש לעומת ‪ 20.3‬חודש)‪ .‬שיעור תופעות הלוואי היה‬
‫שווה בין שתי הקבוצות וזאת מבלי להביא בחשבון‬
‫את התופעות העוריות המיוחסות ל‪.Cetuximab-‬‬
‫ניסיון מניפולציה סטטיסטית עם חישוב אותם‬
‫‪26‬‬
‫הממדים (‪ PFS‬ו‪ )OS-‬לפי נוכחות מוטציה של‬
‫‪ ,K-RAS‬לא הוביל לתוצאות טובות יותר‪ .‬גם‬
‫בקרב חולים המבטאים את ה‪Wild-K-RAS-‬‬
‫התוצאות היו שוות בין שתי הקבוצות‪ ,‬ואותה‬
‫השפעה שלילית נרשמה בחולים המבטאים מוטציה‬
‫של ‪.24K-RAS‬‬
‫‪ - Bevacizumab-Panitumumab‬ההשפעה‬
‫השלילית של שילוב בין שני נוגדנים‪ ,‬למרות‬
‫הכוונתם נגד מטרות שונות‪ ,‬נצפתה גם כאשר נבדקה‬
‫תוספת ‪ Panitumumab‬לפרוטוקול "סטנדרטי"‬
‫אחר‪ FOLFOX-Bevacizumab ,‬כקו ראשון בקרב‬
‫‪ 823‬חולים עם סרטן גרורתי של המעי הגס‪ .‬הוספת‬
‫נוגדן שני לפרוטוקול זה הובילה לירידה משמעותית‬
‫מבחינת ההישרדות ללא התקדמות המחלה וכן‬
‫מבחינת ההישרדות הכללית‪ .‬המחקר הופסק‬
‫בעיצומו לאחר ניתוח תוצאות ביניים שהצביעו על‬
‫הרעה משמעותית במדדי המעקב‪ .‬בניתוח התוצאות‬
‫מה חדש‪ . . .‬מחקרים‬
‫פריצת דרך בהפקת תאי גזע עובריים‬
‫אנושיים והרבייתם‬
‫חוקרים מהמרכז הרפואי הדסה בירושלים‬
‫פיתחו שיטה חדשה להפקת תאי גזע עובריים‬
‫אנושיים בדרך של תרחיף‪ .‬פריצת דרך זאת‬
‫עשויה לשמש בסיס לפיתוח מערכות לייצור‬
‫הכמויות העצומות של תאי גזע הנדרשות‬
‫לטיפול במיליוני חולים‪.‬‬
‫עבודת המחקר בוצעה במסגרת השתלמות‬
‫שלאחר דוקטורט של ד"ר דבורה שטיינר ותרמו‬
‫לה חוקרים רבים נוספים ממרכז הדסה לחקר תאי‬
‫גזע עובריים אנושיים‪ .‬במחקר הראו החוקרים‬
‫לראשונה בעולם שניתן להפיק תאי גזע עובריים‬
‫אנושיים ולהרבות אותם כשהם מרחפים בתוך‬
‫נוזל הגידול‪ .‬בניגוד למקובל עד כה‪ ,‬לא היה צורך‬
‫בזריעת תאי הגזע העובריים על משטח של‬
‫מצע גידול‪ .‬המחקר התפרסם בימים אלה בכתב‬
‫העת היוקרתי ‪.Nature Biotechnology‬‬
‫אחת המגבלות במיצוי הפוטנציאל של תאי גזע‬
‫עובריים‪ ,‬הן לשם טיפולי השתלה בחולים והן‬
‫בשימוש במחקר‪ ,‬היא הקושי לייצר כמויות‬
‫גדולות של תאי גזע בתרבית‪ .‬עד כה מקובל‬
‫שתאי הגזע מתרבים כמושבות של שכבת תאים‬
‫אחת הצמודות למצע גידול שטוח‪ ,‬לרוב מצופה‬
‫בתאים מזינים‪ .‬הגידול בתנאים אלה כרוך‬
‫בעבודה רבה והיכולת לגדל כמויות גדולות של‬
‫תאים מוגבלת בשל התלות בהדבקה למשטח‪.‬‬
‫המוסכמה המקובלת עד כה הייתה שרבייה‬
‫של תאי גזע עובריים בתרחיף אינה אפשרית‬
‫מאחר שבתנאים אלה תאי הגזע מפסיקים‬
‫להתחדש ולהתרבות ועוברים הבשלה בלתי‬
‫מבוקרת לסוגי תאים שונים‪ .‬החוקרים מהדסה‬
‫פיתחו תנאים יחודיים המאפשרים הפקת‬
‫תאי גזע עובריים‪ ,‬התחדשות והתרבות שלהם‬
‫בתרחיף ללא התמיינות‪ .‬מעבר לכך‪ ,‬הם הראו‬
‫שעל ידי שינוי בתנאי התרבית ניתן לכוון‬
‫באופן מבוקר את הבשלת התאים בתרחיף‬
‫לתאי אב של מערכת העצבים‪.‬‬
‫תוצאות המחקר פותחות אפשרות לגדל כמויות‬
‫גדולות של תאי גזע עובריים בתוך מצע גידול נוזלי‬
‫במכלים גדולים שבהם קיימת בקרה ממוחשבת‬
‫ומדויקת של תנאי הגידול‪ .‬מעבר לכך‪ ,‬על ידי‬
‫שינוי בתנאי הגידול ניתן יהיה לכוון את התאים‬
‫במערכות תעשייתיות מבוקרות של תרחיף‬
‫להבשיל לכמויות גדולות של תאים מסוג אחד‬
‫הנדרשים להשתלה בחולים או לשם מחקר‪.‬‬
‫"תוצאות המחקר הן צעד חשוב בדרך לקראת‬
‫ייצור אוטומטי ומבוקר של כמויות גדולות של‬
‫תאים שנדרשות להשתלה במיליוני חולים‬
‫ולשימושים נוספים בתעשיה ובמחקר"‪,‬‬
‫מסכם פרופ' בנימין ראובינוף‪ ,‬מנהל המרכז‬
‫לחקר תאי גזע עובריים אנושיים בהדסה‪,‬‬
‫שעמד בראש צוות המחקר‪.‬‬
‫מתעדכנים | אונקולוגיה‬
‫תרשים ‪ - BEVACIZUMAB .3‬קו ראשון בסרטן מעי גס גרורתי הישרדות כללית חציונית‬
‫מה חדש‪ . . .‬מחקרים‬
‫תרשים ‪ .4‬שילוב שני נוגדנים חד‪-‬שבטיים בטיפול קו ראשון בסרטן מעי גס גרורתי‪ :‬תוצאות המחקרים‬
‫פאזה שלישית הישרדות ללא התקדמות מחלה (‪ )PFS‬והישרדות כללית (‪)OS‬‬
‫(‪)1‬‬
‫(‪)2‬‬
‫הסופי‪ ,‬ההישרדות ללא התקדמות המחלה בקבוצת‬
‫‪ Panitumumab‬הייתה של עשרה חודשים לעומת‬
‫‪ 11.4‬חודש בקבוצת הבקרה‪ ,‬עם הישרדות כללית‬
‫חציונית של ‪ 19.4‬חודש בקבוצה ששילבה שני‬
‫הנוגדנים‪ ,‬לעומת ‪ 24.5‬חודש בקבוצת הבקרה‪.‬‬
‫אותן תוצאות שליליות התקבלו גם בקבוצת החולים‬
‫אשר קיבלו טיפול כימי מבוסס ‪.25CPT-11‬‬
‫למרות אכזבתם של החוקרים‪ ,‬לא נמצא הסבר‬
‫משכנע לתוצאות השליליות שהושגו משילוב שני‬
‫הנוגדנים‪ .‬התוצאות השליליות משילוב של נוגדן‬
‫נגד ‪ VEGF‬עם נוגדן נגד ‪ EGFR‬חוזרות על עצמן גם‬
‫כתוספת לטיפול מבוסס ‪ Oxaliplatin‬וגם בטיפול‬
‫מבוסס ‪ .CPT-11‬כמו כן‪ ,‬ההשפעה השלילית אינה‬
‫קשורה לתוספת רעילות‪ ,‬מאחר שתופעות הלוואי‬
‫משילוב הנוגדנים היו שוות בין שתי הקבוצות‪ .‬ככל‬
‫‪28‬‬
‫הנראה קיימת השפעה שלילית ברמה תוך תאית בין‬
‫שני הנוגדנים‪ ,‬אשר עדיין לא זוהתה בבירור‪.‬‬
‫מידע נוסף לגבי נקודת "השתלבות" מנגנוני‬
‫פעולה של שני נוגדנים עם מטרה שונה צפוי‬
‫להגיע ממחקר המתנהל כעת‪ ,‬אשר מהווה יוזמה‬
‫של הקבוצה לסרטן ולויקמיה (‪ )CALGB‬ובודק‬
‫במקביל השפעתה של סוגים שונים של כימותרפיה‬
‫(‪ Oxaliplatin‬ו‪ )CPT-11-‬ושל שילוב הנוגדנים החד‬
‫שבטיים (‪ Cetuximab‬ו‪/‬או ‪ )Bevacizumab‬בחולים‬
‫עם סרטן מעי גס גרורתי עם ביטוי של ‪K-RAS‬‬
‫לא מוטנטי‪.‬‬
‫התוצאות הקיימות עד כה מוכיחות שוב כי טיפול‬
‫ביולוגי אינו שווה לטיפול כימותרפי‪ .‬אם שילוב‬
‫של שתי תרופות כימותרפיות עם מנגנוני פעולה‬
‫שונים ופרופיל תופעות לוואי שונה הוביל לתוספת‬
‫זוהה הפגם המדויק הגורם לאובדן הזרחן‬
‫דרך הכליה ולמחלת עצם קשה‬
‫הכליה מתפקדת כווסת העיקרי של מאזן‬
‫הזרחן בגוף והיא עושה זאת באמצעות‬
‫איזון עדין ומדויק בין סינון הזרחן מן הדם‬
‫והפרשתו‪ ,‬לבין ספיגתו החוזרת מן השתן‬
‫הראשוני שנוצר‪ .‬כתוצאה מאיזון עדין זה‪,‬‬
‫אין אובדן מיותר של זרחן דרך השתן והגוף‬
‫משמר את כמויות הזרחן הדרושות לו לבניית‬
‫השלד ולשמירת תקינות המערכות התאיות‬
‫השונות שבפעילותן נוטל הזרחן חלק‪ .‬בעוד‬
‫שרוב המרכיבים המשתתפים בתהליך ויסות‬
‫מאזן הזרחן בגוף זוהו במשך השנים‪ ,‬עדיין‬
‫נותר חוסר ודאות לגבי זהותו המדויקת של‬
‫הרכיב המסוים בתוך כליית האדם שאחראי‬
‫על מרבית הספיגה החוזרת של הזרחן ועל‬
‫מניעת איבודו דרך השתן‪.‬‬
‫חידה מדעית זו נפתרה לאחרונה על ידי ד"ר‬
‫דניאלה מגן‪ ,‬פרופ' ישראל זליקוביץ‪ ,‬פרופ'‬
‫קרל סקורצקי מהקריה הרפואית רמב"ם‬
‫ומהפקולטה לרפואה על שם רפפורט בטכניון‬
‫ועמיתיהם‪ ,‬בשיתוף פעולה עם קבוצת‬
‫חוקרים מאוניברסיטת מונטריאול בקנדה‪.‬‬
‫המחקר‪ ,‬שפורסם לאחרונה ב‪New England-‬‬
‫‪ ,Journal of Medicine‬התבסס על דיווח‬
‫מדעי שפורסם לפני יותר משני עשורים על‬
‫ידי קבוצת חוקרים ישראלים מאוניברסיטת‬
‫תל אביב‪ ,‬בראשותו של פרופ' מרטין טידר‬
‫(השותף גם במחקר הנוכחי)‪.‬‬
‫בהתבסס על הדיווח הישן הצליחו החוקרים‬
‫לאתר את החולים כעבור ‪ 20‬שנה ולקבל את‬
‫הסכמתם והסכמת בני משפחותיהם לביצוע‬
‫מחקר גנטי‪ ,‬שבעקבותיו הצליחו החוקרים לזהות‬
‫את הפגם המדויק הגורם לאובדן הזרחן דרך‬
‫הכליה ולמחלת העצם הקשה בחולים אלה‪.‬‬
‫נמצא שהפגם הגנטי בחולים אלה קשור‬
‫בתפקודו של חלבון כלייתי אשר חשיבותו‬
‫בספיגת הזרחן בכליית האדם הייתה נתונה‬
‫בספק במשך תקופה ארוכה‪ .‬ניסויים נוספים‬
‫שנעשו במסגרת מחקר זה הצביעו על כך‬
‫שהחלבון הפגום "נתקע" בתוך תאי הכליה‬
‫מבלי יכולת להגיע אל קרום התא‪ ,‬דבר המונע‬
‫ממנו לבצע את תפקידו בספיגת הזרחן מן‬
‫השתן‪ .‬באופן מפתיע‪ ,‬נמצא שפגם גנטי‬
‫בחלבון בודד זה גורם לפגיעה כלייתית נרחבת‬
‫מהצפוי ולהפרעה בתפקודים נוספים של‬
‫הכליה‪ .‬לממצא חדש זה יש חשיבות מכרעת‬
‫בחשיפת תפקידו של החלבון המעורב במחלה‬
‫בשמירה על מאזן הזרחן התקין בגוף האדם‪.‬‬
‫כמו כן‪ ,‬ההבנה כי פגיעה בחלבון זה גורמת‬
‫לפגיעה כלייתית נרחבת‪ ,‬בנוסף לפגיעה‬
‫במאזן הזרחן‪ ,‬שופכת אור על תפקודים נוספים‬
‫אפשריים של חלבון זה בכליה התקינה‪.‬‬
‫מתעדכנים | אונקולוגיה‬
‫ מחקרים‬. . .‫מה חדש‬
‫הריון משקם את יכולת התחדשות התאים‬
‫והרקמות בעכברים מבוגרים‬
‫במאמר שהתפרסם בכתב העת היוקרתי‬
‫ מראה קבוצת‬,"Genes and Development"
,‫חוקרים בראשות ד"ר יובל גליאצ'ינסקי‬
‫ ד"ר רינת‬,‫ ד"ר אפי וויטמן‬,‫פרופ' נרי לאופר‬
‫ פרופ' יהודית‬,‫ ד"ר צבי גרנות‬,‫אברמוביץ‬
‫ברגמן וד"ר אלי פיקרסקי מהמחלקה לנשים‬
‫ויולדות בבית החולים האוניברסיטאי הדסה‬
‫עין כרם והמחלקה לביולוגיה התפתחותית‬
‫ופתולוגיה בפקולטה לרפואה של האוניברסיטה‬
‫ כיצד הריון משחזר את פעולת מנגנון‬,‫העברית‬
.‫ההתחדשות בכבד אצל עכברים מבוגרים‬
‫יכולת ההתחדשות של הרקמות בגוף פוחתת‬
‫עם העלייה בגיל וקצב הריפוי של הגוף בתגובה‬
‫ תופעות אלו מיוחסות‬.‫לפציעה מואט בהתאם‬
‫לשינוי בתפקודם של תהליכים ביולוגיים רבים‬
,‫תאי‬-‫כגון שינויים בגורמי גדילה או בחומר החוץ‬
‫ כמות מוגברת של רדיקלים‬,DNA-‫נזק מצטבר ל‬
‫חמצניות) וירידה ביכולת‬-‫חופשיים (מולקולות חד‬
‫ ניתן להבחין בתופעות אלו‬.‫התגובה של תאי אב‬
,‫ במנגנון יצירת תאי הדם‬,‫ בעצמות‬,‫ בעור‬,‫בכבד‬
.‫ עצבים ובשרירים‬,‫בכלי דם‬
‫הריון מהווה מודל טבעי ייחודי שבו בעלי חיים‬
‫ בעל חיים בוגר (אם‬- ‫חולקים אותה מערכת דם‬
.)‫בהריון) נחשף לבעל חיים צעיר מאוד (העובר‬
‫במחקר האמור מראה קבוצת החוקרים את יכולתו‬
‫יוצאת הדופן של מצב הריון להצעיר את יכולת‬
.‫ההתחדשות של תאים ורקמות בעכברים זקנים‬
‫כריתת כבד חלקית שימשה כמודל לאובדן‬
‫תפקוד קיצוני של איבר כתוצאה מטראומה‬
/‫ כפי שקיים במציאות לאחר פציעה‬,‫ניתוחית‬
‫ יומיים‬.‫טראומה או ניתוח בעקבות סרטן כבד‬
-‫לאחר כריתת הכבד הודגם בעכברות צעירות‬
‫ גידול מחדש של‬- ‫כמה מהן בהריון ואחרות לא‬
‫ אחוז מנפח הרקמה שהוסרה ולא נרשמו‬82
‫ בעכברות‬.‫מקרי מוות כתוצאה מההליך הניתוחי‬
‫זקנות אשר לא היו בהריון הודגם גידול מחדש‬
47-‫ אחוז מנפח הרקמה שהוסרה ו‬46 ‫של‬
‫ בעוד עכברות זקנות בהריון‬,‫אחוז אחוזי תמותה‬
)‫ אחוז‬96( ‫הראו גידול ניכר בהתחדשות הכבד‬
.‫ואחוז התמותה פחת לתשעה אחוזים‬
‫"תגלית זו היא בעלת ערך מיוחד בהתייחס‬
‫ כיוון‬,‫לבעלי חיים (אורגניזמים) מזדקנים‬
‫שאמצעי התחדשות זה אינו מושפע‬
,‫ לדבריהם‬.‫ אומרים החוקרים‬,"‫מהזדקנות‬
‫"ייתכן שניתן יהיה ליישם אמצעים דומים‬
‫על מנת לשפר את יכולת התחדשות הכבד‬
‫ פיתוחים כגון אלה עשויים‬.‫באנשים מזדקנים‬
‫להשפיע משמעותית על סיכוייהם של חולים‬
‫המועמדים או זקוקים לניתוח כבד ונמצאים‬
."‫בסיכון ניכר לסיבוכים כתוצאה מהניתוח‬
‫ מרכז‬,‫ מנהל המכון האונקולוגי‬,‫פרופ' אהרון סולקס‬
‫ מרכז רפואי רבין‬,‫ בית חולים בילינסון‬,‫דוידוף‬
,‫ מרכז דוידוף‬,‫ד"ר נועה ציוררו המכון האונקולוגי‬
‫ פתח תקוה‬,‫ מרכז רפואי רבין‬,‫בית החולים בילינסון‬
‫ שילוב של שני נוגדנים שונים עם מטרות‬,‫יעילות‬
‫ ליעילות פחותה‬,‫ בינתיים‬,‫מולקולריות שונות הוביל‬
‫ לא תמיד הרבה יותר שווה‬,‫וכפי שניתן להבין מכאן‬
.‫לטוב יותר‬
{‫}רשימה ביבליוגרפית‬
1. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus
leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 2001;19:
4097-106.
2. Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin
as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J
Clin Oncol 2001;19:2282-92.
3. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil
alone as first line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomized trial. Lancet 2000; 355:10417. [Erratum, Lancet 2000; 355:1372.]
4. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N
Engl J Med 2000; 343:905-14.
5. Grothey A, Deschler B, Kroening H, et al. Phase III study of bolus 5-fluorouracil (5-FU)/ folinic acid (FA) (Mayo)
vs. weekly high-dose 24h 5-FU infusion/ FA + oxaliplatin (OXA) (FUFOX) in advanced colorectal cancer (ACRC).
In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting, Orlando, Fla., May
18–21, 2002. abstract.
6. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line
treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938-47.
7. Rothenberg ML, Oza AM, Bigelow RH, et al. Superiority of oxaliplatin and fluorouracil- leucovorin compared with
either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and fluorouracil- leucovorin:
interim results of a phase III trial. J Clin Oncol 2003;21:2059-69.
8. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced
colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22:229-37.
9. Grothey A, Deschler B, Kroening H, et al: Phase III study of bolus 5-Florouracil (5-FU) (Mayo) vs. weekly high-dose
24h 5-FU infusion/FA + oxaliplatin (OXA) (FUFOX) in advanced colorectal cancer (ACRC). Proc. Am Soc Clin Oncol.
2002;21:129a (abstract 512).
10. Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, et al. Direct evidence that the VEGF-specific antibody Bevacizumab has
antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med 2004;10:145-7.
11. Gerber HP and Ferrara N, Pharmacology and Pharmacodynamics of Bevacizumab as Monotherapy or in
Combination with Cytotoxic Therapy in Preclinical Studies. Cancer Res 2005; 65:671-680.
12. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus
fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol
2003;21:60-5.
13. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for
metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-42.
14. Kabbinavar F, Schulz J, McCleod M, et al. Bevacizumab (Avastin), a monoclonal antibody to vascular endothelial
growth factor, prolongs progression-free survival in first line colorectal cancer in subjects who are not suitable
candidates for first-line CPT-11. J Clin Oncol 2004;22:Suppl:3516. abstract.
15. Fuchs CS, Marshall J, Mitchell EP et al. Updated results of BICC-C study comparing first-line irinotecan/
fluoropyrimidine combinations with or without celecoxib in mCRC: Updated efficacy data. J Clin Oncol 2007; 25(18
suppl):4027.
16. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Bevacizumab (Bev) in combination with XELOX or FOLFOX4: Efficacy results
from XELOX-1/NO16966, a randomized phase III trial in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer
(mCRC). J Clin Oncol 2007;25(18 suppl):4028.
17. Grothey A, Sugrue M, Hedrick E et al. Association between exposure to bevacizumab (BV) beyond first
progression (BFP) and OS (OS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC). Results from a large
observational study (BRiTE). J Clin Oncol 2007;25(18 suppl):4036.
18. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecanrefractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337–345.
19. André T, Tabernero J, Van Cutsem E et al. Phase II study with cetuximab plus FOLFOX-4 in first-line setting for
epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results. Presented
at the 2007 Gastrointestinal Cancers Symposium, Orlando, FL, January, 2007.
20. Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I et al. Randomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without
cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): The CRYSTAL trial. J Clin
Oncol 2007;25(18 suppl):4000.
21. Peeters M, van Cutsem E, Siena S, et al. A phase III, multicenter, randomized controlled trial (RCT) of
panitumumab plus best supportive care (BSC) vs. BSC alone in patients (pts) with metastatic colorectal cancer
(mCRC). Presented at: the 97th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; April 1-5, 2006;
Washington, DC. Abstract #CP-1.
22. DeVita VT, Schein PS. The use of drugs in combination for the treatment of cancer: rationale and results. N Engl
J Med 1973;288:998-1006.
23. Saltz LB, Lenz HJ, Kindler HL, et al. Randomized phase II trial of cetuximab, bevacizumab, and irinotecan
compared with cetuximab and bevacizumab alone in irinotecan-refractory colorectal cancer: the BOND-2 study. J
Clin Oncol 2007;25: 4557-61.
24. Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N
Engl J Med 2009;360:563-72.
25. Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and
panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol
2009;27:672-680.
30
‫מתעדכנים | גסטרואנטרולוגיה‬
‫אשפוז‪-‬אנטיביוטיקה‪-‬‬
‫שלשול‬
‫גישה אבחנתית וטיפולית‬
‫למחלת השלשול הקשורה‬
‫לקלוסטרידיום דיפיציל‬
‫ד"ר טניה ברדיצ'בסקי‪ ,‬ד"ר נתי קלר‬
‫ד"ר שומרון בן‪-‬חורין‬
‫ק‬
‫לוסטרידיום דיפיציל הוא בצילוס גרם‬
‫חיובי מייצר ספורות‪ ,‬המועבר בין בני‬
‫אדם במסלול צואתי‪-‬פומי‪ .‬כ‪ 20-‬אחוז‬
‫מבין החולים המאושפזים המטופלים על ידי‬
‫אנטיביוטיקה יידבקו בחיידק במהלך האשפוז‪ ,‬אך‬
‫רק שליש מהם מפתחים מחלה סימפטומטית ‪.1‬‬
‫הטווח של המחלה הקלינית נע בין שלשול קל‬
‫להתפתחות מגקולון טוקסי ומוות ‪ .2‬גורם הסיכון‬
‫המשמעותי ביותר להתפתחות זיהום על ידי‬
‫קלוסטרידיום דיפיציל הוא טיפול אנטיביוטי‪.‬‬
‫גורמי סיכון נוספים הם אשפוז בבית חולים‬
‫או שהייה במוסדות לטיפול סיעודי‪ ,‬גיל מעל‬
‫‪ ,65‬מחלות מעי דלקתיות‪ ,‬גזע לבן וייתכן גם‬
‫שימוש במדכאי הפרשת חומצה בקיבה‪ .‬עם זאת‪,‬‬
‫מחקרים אפידמיולוגים מורים שלאחרונה המחלה‬
‫מאובחנת יותר ויותר בקרב חולים אמבולטוריים‬
‫ללא גורמי סיכון כלל‪ .‬כפועל יוצא מכך‪ ,‬הרי‬
‫שבכל חולה עם שלשול‪ ,‬יש לשקול בדיקת צואה‬
‫לקלוסטרידיום דיפיציל‪.‬‬
‫במחקרים שנערכו לאחרונה נבדקו גם גורמי סיכון‬
‫להתפתחות מחלה חמורה יותר לעומת מצב של‬
‫נשא אסימפטומטי או שלשול קל‪ .‬קרוב לוודאי‬
‫שהביטוי הקליני של המחלה תלוי באלימות הזן‬
‫המדביק ובתגובה החיסונית של המאכסן‪ .‬כך למשל‪,‬‬
‫רמה גבוהה של ‪ IgG‬כנגד רעלן ‪ A‬של החיידק‬
‫מגנה מפני מחלה סימפטומטית וקשורה למצב‬
‫של נשאות אסימפטומטית‪ .3‬גורמי סיכון נוספים‬
‫למחלה חמורה יותר הם גיל מתקדם‪ ,‬לויקוציטוזיס‬
‫מעל ‪ ,20,000‬היפואלבומינמיה מתחת ל‪ 2.5-‬מ''ג‬
‫אחוז והזנה דרך זונדה‪.4‬‬
‫אבחנה‬
‫האבחנה של המחלה מתבססת על תמונה קלינית‬
‫(בעיקר שלשול) בשילוב עם עדות מעבדתית‬
‫לחיידק או תוצריו‪ .‬יש מגוון רחב של בדיקות‬
‫מעבדה זמינות לזיהוי החיידק‪ .‬בדיקות המעבדה‬
‫לקלוסטרידיום דיפיציל מתחלקות לשלושה סוגים‬
‫עיקריים‪:5‬‬
‫‪34‬‬
‫‪ .1‬איתור הרעלנים‪ .‬איתור רעלני החיידק אפשרי‬
‫על ידי ‪,)cell culture cytotoxicity assay( CCCA‬‬
‫בדיקת ‪ gold standard‬לזיהוי הרעלן‪ .‬בבדיקה זו‬
‫פילטרט של צואה עובר דגירה עם שורת תאים‬
‫ולאחר ‪ 48-24‬שעות בודקים את התאים לאפקט‬
‫ציטופטי המושרה על ידי רעלן ‪ B‬של חיידק‪ .‬לאחר‬
‫מכן נבדקת הספציפיות של הבדיקה על ידי נטרול‬
‫האפקט הציטופתי על ידי נוגדן ספציפי לרעלן ‪B‬‬
‫של קלוסטרידיום דיפיציל‪ .‬עם זאת‪ ,‬הבדיקה יקרה‬
‫ודורשת זמן רב יחסית (יומים‪-‬שלושה) וכן ניסיון‬
‫בביצועה‪ .‬הבדיקה השימושית ביותר היא ‪EIA‬‬
‫)‪ (Enzyme immunoassay‬שמזהה רעלן של החיידק‬
‫(בדרך כלל את שני הרעלנים ‪ A‬ו‪ .)B-‬בדיקה זאת‬
‫היא מהירה וקלה לביצוע אבל רגישותה נמוכה‬
‫יחסית ונעה בין ‪ 60‬ל‪ 90-‬אחוז‪.‬‬
‫‪ .2‬תרבית טוקסיגנית הכוללת גידול החיידק ולאחר‬
‫מכן זיהוי הרעלן ‪ ,in vitro‬אף היא בדיקת ‪gold‬‬
‫‪ standard‬ואף רגישה יותר מ‪ .CCCA-‬הבדיקה אינה‬
‫בשימוש רוטיני אלא בעיקר מחקרי‪.‬‬
‫‪ .3‬בדיקת רעלנים‪ .‬בדיקה שפותחה לאחרונה היא‬
‫‪ real-time PCR‬שמזהה גן לרעלן של קלוסטרידיום‬
‫דיפיציל ישירות מהצואה‪ .‬הבדיקה יותר רגישה‬
‫מ‪( EIA-‬כ‪ 90-‬אחוז)‪ ,‬סגולית מאוד‪ ,‬קלה לביצוע‬
‫ומהירה (ארבע‪-‬חמש שעות)‪.‬‬
‫ברוב בתי החולים בישראל בדיקת הבחירה היא‬
‫‪ EIA‬לרעלן ‪ A‬ו‪ .B-‬למרות רגישותה היחסית‬
‫הנמוכה של הבדיקה‪ ,‬הרי שאם היא מתבצעת‬
‫באוכלוסיה שבה היארעות המחלה נעה סביב‬
‫חמישה עד עשרה אחוזים מהחולים הנבדקים (כפי‬
‫שמצאנו את המצב בקרב מאושפזים בבית החולים‬
‫שיבא בשנת ‪ ,)2009‬הרי שהיא בעלת ‪(negative‬‬
‫‪ predictive value) NPV‬גבוה מאוד‪ .‬אי לכך‪ ,‬אם‬
‫תוצאת הבדיקה שלילית‪ ,‬אזי אין צורך לחזור על‬
‫הבדיקה באותה אפיזודה של שלשול‪ .‬לעומת זאת‪,‬‬
‫בשיעור היארעות זה באוכלוסיה‪ ,‬ה‪positive( PPV-‬‬
‫‪ )predictive value‬של הבדיקה יחסית נמוך (‪ 60‬עד‬
‫‪ 80‬אחוז) ולכן מומלץ על ידי חלק מהעוסקים בתחום‬
‫לאשר תוצאה חיובית על ידי בדיקה נוספת כגון‬
‫‪ real-time PCR‬לרעלן ‪ B‬או ‪.5CCCA‬‬
‫מניעה‬
‫כמו בכל מחלה‪ ,‬הטיפול במחלה הקשורה‬
‫לקלוסטרידיום דיפיציל מחולק למניעה ראשונית‪,‬‬
‫למניעה משנית‪ ,‬לטיפול במחלה חריפה ולטיפולים‬
‫נסיוניים‪ .‬בנוסף‪ ,‬קיים טיפול מיוחד בחולה עם‬
‫מחלה חריפה מסכנת חיים ובחולה עם מחלה‬
‫חוזרת‪.‬‬
‫‪ .1‬מניעה ראשונית‪ .‬שטיפת ידיים קפדנית עם‬
‫סבון‪ ,‬בידוד חולים מודבקים וכמובן שימוש נבון‬
‫באנטיביוטיקה‪ .‬לאחרונה נמצאו הוכחות במספר‬
‫מחקרים לכך שטיפול בפרוביוטיקה בזמן שימוש‬
‫באנטיביוטיקה מוריד סיכון להתפתחות מחלת‬
‫שלשול הקשורה לקלוסטרידיום מ‪ 24-‬אחוז אצל‬
‫חולים המטופלים בפלצבו ל‪ 1.2-‬אחוזים אצל‬
‫חולים המטופלים בפרוביוטיקה‪.6‬‬
‫‪7‬‬
‫‪ .2‬מניעה שניונית‪ .‬נעשית הן על ידי פרוביוטיקה‬
‫והן על ידי נוגדנים מונוקלונליים אנושיים כנגד רעלן‬
‫של הטוקסין שהוכחו לאחרונה כמורידים סיכון‬
‫לחזרה של המחלה ב‪ 72-‬אחוז‪.8‬‬
‫טיפול קו ראשון במחלה חריפה‬
‫טיפול אנטיביוטי במטרונידזול או בונקומיצין‪ .‬עקב‬
‫מחירו הנמוך של מטרונידזול והסיכון להתפתחות‬
‫זנים אנטרוקוקלים עמידים לונקומיצין‪ ,‬טיפול‬
‫הבחירה בדרך כלל הוא מטרונידזול‪ .‬מטרונידזול‬
‫ניתן במינון ‪ 500‬מ''ג שלוש פעמים ביום למשך ‪14‬‬
‫יום וגורם להבראה אצל יותר מ‪ 90-‬אחוז מהחולים‬
‫בתוך שבוע‪ .‬מתן המטרונידזול יכול להיות פומי‪,‬‬
‫תוך ורידי או רקטאלי עם הגעה לרמות תרופה דומות‬
‫בדם וברקמת המעי‪ .‬כ‪ 70-‬אחוז מהמטרונידזול‬
‫עוברים מטבוליזם בכבד ומופרשים בכליות והשאר‬
‫מופרש בצואה‪ .‬רמות התרופה במעי גס דומות‬
‫במתן פומי או במתן תוך ורידי‪ .‬הפרמקוקינטיקה‬
‫אינה משתנה באי ספיקת כליות‪ ,‬אך יש להוריד את‬
‫המינון בחולים עם מחלת כבד חמורה‪.‬‬
‫תופעות לוואי שכיחות כוללות טעם מתכתי‪ ,‬כאבי‬
‫ראש ובחילה ואינם דורשים בדרך כלל הפסקת‬
‫הטיפול‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬תופעות נוירוטוקסיות‬
‫שכוללות נוירופתיה היקפית‪ ,‬ורטיגו‪ ,‬אטקסיה או‬
‫אנצפלופתיה‪ ,‬אינן הפיכות ודורשות הפסקת טיפול‬
‫מיידית‪ .‬התופעות האלו נדירות מאוד וחלות ברוב‬
‫המקרים בטיפול מעל חודש‪ .‬אין לתת את התרופה‪,‬‬
‫המדורגת בהריון לקלאס ‪ ,9B‬בטרימסטר הראשון‬
‫להריון עקב חשש מטרטוגניות‪.‬‬
‫ונקומיצין ניתן לחולות בהריון‪ ,‬לחולים עם חוסר‬
‫יכולת ליטול מטרונידזול או אחרי כישלון של‬
‫מטרונידזול ולילדים מתחת לגיל עשר‪ .‬קיימת עדות‬
‫‪10‬‬
‫מסוימת מתת‪-‬אנליזה של מחקר מבוקר אקראי‬
‫שבמחלה קשה יותר ונקומיצין הוא יעיל מעט יותר‬
‫ממטרונידזול‪ .‬לכן‪ ,‬במחלה קשה מומלץ להתחיל‬
‫טיפול בונקומיצין‪ .‬עם זאת‪ ,‬ההגדרה של מחלה‬
‫קשה אינה ברורה בספרות וכוללת חולים עם מספר‬
‫רב של שלשולים (מעל עשרה ליום)‪ ,‬שלשול דמי‪,‬‬
‫כאבי בטן עזים‪ ,‬הקאות‪ ,‬אילאוס‪ ,‬חום מעל ‪,38.9‬‬
‫לויקוציטוזיס מעל ‪ ,20,000‬היפואלבומינמיה מתחת‬
‫ל‪ 2.5-‬גרם אחוז‪ ,‬אי ספיקת כליות‪ ,‬עדות להיווצרות‬
‫פסאודוממברנות במעי גס לפי אנדוסקופיה‪ ,‬גיל מעל‬
‫‪ 60‬או קבלה לטיפול נמרץ‪.‬‬
‫ונקומיצין ניתן בדרך פומית במינון ‪ 125‬מ''ג ארבע‬
‫פעמים ביום למשך עשרה ימים עד ‪ 14‬יום‪ .‬עקב‬
‫משקל מולקולרי גבוה‪ ,‬התרופה אינה נספגת במערכת‬
‫העיכול ומגיעה למעי הגס בצורתה הפעילה‪ .‬ונקומיצין‬
‫תוך ורידי אינו מופרש למעי גס ומסיבה זו אינו יעיל‬
‫לטיפול בשלשול הקשור לקלוסטרידיום דיפיציל‪.‬‬
‫במצבי אילאוס פאראליטי ניתן לתת ונקומיצין בעזרת‬
‫צינור רקטאלי או חוקנים‪.‬‬
‫כיוון שהתרופה אינה נספגת‪ ,‬תופעות הלוואי שלה‬
‫מינימליות וכוללות כאבי בטן או בחילות שבדרך‬
‫כלל אינן מגבילות את הטיפול‪.‬‬
‫בכל המקרים של מחלה חריפה מומלץ להפסיק‬
‫אנטיביוטיקה שתרמה להתפתחות המחלה‪ .‬לעתים‪,‬‬
‫כאשר מדובר בחולים צעירים עם מחלה קלה‪,‬‬
‫הפסקת אנטיביוטיקה בלבד וטיפול תומך מביאים‬
‫להבראה ללא צורך בטיפול אנטיביוטי מכוון‬
‫לקלוסטרידיום דיפיציל‪.‬‬
‫מקובל להימנע מטיפול נוגד שלשול או‬
‫מתרופות אופיואידיות אצל חולי שלשול הקשור‬
‫לקלוסטרידיום דיפיציל מחשש להתפתחות מגקולון‬
‫טוקסי‪.9‬‬
‫טיפול במחלה חריפה מסכנת חיים‬
‫למרות היעילות הגבוהה של הטיפול התרופתי‪,‬‬
‫קיימת תמותה של יותר משני אחוזים בחולים עם‬
‫קלוסטרידיום דיפיציל‪ .‬גורמי הסיכון לתמותה הם‬
‫גיל מתקדם‪ ,‬מחלות נלוות‪ ,‬ספירה לבנה גבוהה‪,‬‬
‫חמצת לקטית ואי יציבות המודינמית‪ .‬יש לציין‬
‫שחולים עם מחלה חמורה במיוחד‪ ,‬כולל מגקולון‬
‫טוקסי יכולים להיות ללא שלשול כלל‪ .‬בחולים‬
‫עם מחלה סוערת מקובל לתת טיפול משולב של‬
‫מטרונידזול תוך ורידי וונקומיצין פומי (או אם‬
‫הדבר איננו אפשרי ונקומיצין במתן רקטאלי)‪,‬‬
‫למרות העדר הוכחות ליעילות השילוב‪ .‬יש צורך‬
‫במעקב צמוד אחרי החולים הללו והעדר שיפור על‬
‫טיפול אנטיביוטי או החמרה המודינמית‪ ,‬נשימתית‬
‫או כלייתית דורשים התערבות ניתוחית דחופה‪.‬‬
‫לחולים שאינם מועמדים להתערבות ניתוחית ניתן‬
‫לתת ‪ .IVIG‬בחולים עם מחלה סוערת עם אילאוס‪,‬‬
‫מגקולון טוקסי או פריטוניטיס‪ ,‬ההמלצה היא לניתוח‬
‫של קולקטומי תת‪-‬מלאה עם אילאוסטומי למרות‬
‫היותה כרוכה בתמותה בתר‪-‬ניתוחית סביב ‪80-35‬‬
‫אחוז‪ .‬מחקרים תצפיתיים מצביעים על הישרדות‬
‫גבוהה יותר עם התערבות ניתוחית מוקדמת יותר‬
‫בחולים עם מחלה פולמיננטית‪.12,9‬‬
‫טיפול במחלה חוזרת‬
‫למרות שהטיפול הקיים יעיל ביותר מ‪ 90-‬אחוז‬
‫מהמקרים‪ ,‬קיימת שכיחות גבוהה של הישנות‬
‫המחלה הנעה בין ‪ 15‬ל‪ 30-‬אחוז וחלה בעיקר‬
‫בשבועיים ראשונים לאחר הפסקת הטיפול‪.‬‬
‫הסיכון אף גבוה יותר אצל חולים מבוגרים יותר‬
‫או חולים עם היסטוריה של מחלה חוזרת‪ .‬חזרה‬
‫ראשונה מטופלת באופן דומה לזיהום הראשוני‪ .‬עד‬
‫שני שלישים מהחולים הללו יפתחו חזרה נוספת‬
‫שהטיפול בה כולל ונקומיצין במינונים יורדים‪,‬‬
‫פרוביוטיקה כגון סכרומיציס בולרדי‪ ,13‬רזין קושר‬
‫טוקסין כגון כולסטיראמין‪ ,‬וטיפול אימוני‪ ,‬למרות‬
‫שאף אחד מהם לא הוכח במחקרים מבוקרים‪ .‬לפני‬
‫תחילת הטיפול יש להוכיח חזרת המחלה על ידי‬
‫בדיקת צואה לרעלן של קלוסטרידיום כי ייתכן‬
‫‪35‬‬
‫מתעדכנים | גסטרואנטרולוגיה‬
‫שמדובר בסיבות אחרות של שלשול כגון תסמונת‬
‫המעי הרגיז שלאחר הזיהום‪ .‬במידה שאכן מדובר‬
‫בזיהום חוזר על ידי הקלוסטרידיום‪ ,‬מומלץ להתחיל‬
‫בטיפול בונקומיצין במינונים יורדים‪ 125 :‬מ''ג ארבע‬
‫פעמים ליום לשבוע‪ ,‬לאחר מכן ‪ 125‬מ''ג פעמיים‬
‫ליום לשבוע‪ 125 ,‬מ''ג פעם ליום לשבוע‪ 125 ,‬מ''ג‬
‫פעם ביומיים לשבוע ו‪ 125-‬מ''ג פעם בשלושה‬
‫ימים לשבועיים‪.‬‬
‫מטרונידזול אינו מומלץ לטיפול לטווח ארוך עקב‬
‫סכנה לנוירופתיה‪ .‬ניתן להוסיף פרוביוטיקה או רזין‬
‫קושר רעלן בשבועות אחרונים של טיפול אנטיביוטי‬
‫ולהמשיך לארבעה עד שישה שבועות נוספים לאחר‬
‫הפסקת אנטיביוטיקה‪ .9‬אסטרטגיה נוספת לטיפול‬
‫במחלה חוזרת של קלוסטרידיום היא מתן ונקומיצין‬
‫לשבועיים ומיד לאחר מכן מתן ריפקסימין ‪400‬‬
‫מ''ג פעמיים ביום לשבועיים נוספים‪.‬‬
‫אם המחלה חוזרת למרות הטיפולים המתוארים‪,‬‬
‫ניתן לתת לחולה טיפול כרוני בונקומיצין במינון‬
‫היעיל המינימלי (בדרך כלל ‪ 125‬מ''ג פעם ביום או‬
‫פעם ביומיים)‪ .‬אופציות נוספות לחולה עם מחלה‬
‫חוזרת למרות הטיפול שתואר הן אימונוטרפיה‬
‫על ידי ‪ ,IVIG‬חיסון פעיל על ידי טוקסואיד של‬
‫קלוסטרידיום דיפיציל‪ ,‬השתלת צואה או מתן זן‬
‫קלוסטרידיום דיפיציל שלא מייצר את הרעלנים‪.9‬‬
‫טיפול ברזין קושר רעלן בשם ‪ Tolevamer‬הוכח‬
‫כפחות יעיל מטיפול בונקומיצין ולכן הטיפול ברזין‬
‫הוא טיפול חלופי במידה שהאנטיביוטיקה נכשלה‬
‫או בחולים קלים שלא סובלים או לא זקוקים‬
‫לאנטיביוטיקה‪.‬‬
‫‪ IVIG‬הוא טיפול שמבוסס רק על דיווחי מקרה‬
‫או סדרות קטנות‪ .‬ניתן במינון של ‪ 500-200‬מ''ג‬
‫לק''ג ליום‪ .‬תופעות הלוואי כוללות תגובה אלרגית‬
‫לעירוי‪ ,‬אנפילקסיס‪ ,‬אנמיה המוליטית‪ ,‬נויטרופניה‪,‬‬
‫פגיעה כלייתית ומנינגיטיס אספטית‪ IVIG .‬שימושי‬
‫לטיפול בחולים עם הישנויות המחלה שלא הגיבו‬
‫לטיפול המקובל או בחולים עם מחלה חדה בחומרה‬
‫קשה‪.‬‬
‫חיסון פעיל על ידי טוקסואיד של קלוסטרידיום‬
‫דיפיציל‪ .‬טיפול זה נוסה במספר בודד של חולים עם‬
‫הצלחה‪ ,‬אולם נדרשות הוכחות נוספות ליעילותו‪.‬‬
‫השתלת צואה‪ .‬טיפול נוסף המבוסס גם הוא על‬
‫דיווחי מקרה בלבד הוא השתלת צואה מתורם בריא‬
‫על ידי חוקן או זונדה‪ .‬יעילותו מדווחת גם בחולים‬
‫עם זיהום חוזר וגם בחולים עם זיהום חריף‪.‬‬
‫הוספת זן בלתי אלים‪ .‬מתן זן קלוסטרידיום‬
‫דיפיציל שלא מייצר את הרעלנים‪ ,‬כדי שיתחרה‬
‫עם הזן האלים‪ ,‬נחקר גם הוא עם תוצאות ראשוניות‬
‫מעודדות‪.‬‬
‫טיפולים נוספים ומחקריים‬
‫לסיכום‪ ,‬מחלת השלשול הקשורה לקלוסטרידיום‬
‫דיפיציל ניתנת בדרך כלל לאבחון ולטיפול‬
‫באמצעים נגישים ופשוטים‪ .‬קיימת התפתחות‬
‫מתמדת בתחום האבחון והטיפול במחלה‪ ,‬שאמורה‬
‫לתת מענה לאותם חולים שעמידים לטיפול או‬
‫שמפתחים מחלה חוזרת‪.‬‬
‫טיפול אנטיביוטי הכולל ריפקסימין‪ ,‬ניטזוקסניד‪,‬‬
‫רמופלנין וטייקופלנין‪ .‬ריפקסימין הוא אנטיביוטיקה‬
‫שלא נספגת ומשמשת גם לטיפול במחלה ראשונית‬
‫וגם במחלה חוזרת‪ .‬ניטזוקסניד הוא טיפול חסר‬
‫תופעות לוואי והוכח כיעיל לא פחות ממטרונידזול‬
‫וונקומיצין בטיפול בקלוסטרידיום דיפיציל‪.‬‬
‫רמופלנין הוכח כיעיל במידה דומה לונקומיצין‬
‫בחולים עם קלוסטרידיום קל עד בינוני וגם יעילות‬
‫טייקופלנין דומה לזו של ונקומיצין‪.11‬‬
‫ד"ר טניה ברדיצ'בסקי‪ ,‬ד"ר שומרון בן‪-‬חורין‪ ,‬מכון‬
‫גסטרואנטרולוגי‪ ,‬מרכז רפואי שיבא‪ .‬ד"ר נתי קלר‪,‬‬
‫מעבדה מיקרוביולוגית‪ ,‬מרכז רפואי שיבא‬
‫}רשימה ביבליוגרפית{‬
‫‪1. McFarland L.V. et al., Nosocomial acquisition of Clostridium difficile infection. NEJM, 1989, 320:204-10‬‬
‫‪2. Kelly C.P. and LaMont J.T., Clostridium difficile infection, Annu.Rev.Med., 1998, 49:375-90‬‬
‫‪3. Kyne L. et al., Asymptomatic carriage of Clostridium difficile and Serum Levels of IgG antibody against Toxin A,‬‬
‫‪NEJM, 2000, 342:390-7‬‬
‫‪4. Moshkowitz M. et al., Risk factors for severity and relapse of pseudomembranous colitis in an elderly population,‬‬
‫‪Colorectal disease, 2005, 9:173-7‬‬
‫‪5. Crobach M.J.T., et al., ESCMID: data review and recommendations for diagnosing Clostridium difficile-infection‬‬
‫‪(CDI)., Clin Microbiol Infect, 2009, 15:1053-66‬‬
‫‪6. Gao X. W. et al., Dose-response efficacy of a proprietary probiotic formula of Lactobacillus acidophilus CL1285‬‬
‫‪and Lactobacillus casei LBC80R for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile-associated diarrhea‬‬
‫‪prophylaxis in adult patients, Am J Gastroenterol, 2010‬‬
‫‪7. Pillai A., Nelson R., Probiotics for treatment of Clostridium difficile-associated colitis in adults, Cochrane Database‬‬
‫‪Syst Rev., 2008:CD004611‬‬
‫‪8. Lowy I., et al., Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins, NEJM, 362:197-205‬‬
‫‪9. Leffler D. A. and Lamont J. T., Treatment of Clostridium difficile-associated disease, Gastroenterol., 2009,‬‬
‫‪136:1899-912‬‬
‫‪10. Zar F.A., et al., A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile‬‬‫‪associated diarrhea, stratified by disease severity, CID, 2007, 45:302-7‬‬
‫‪11. deLalla F., et al., Prospective study of oral teicoplanin versus oral vancomycin for therapy of‬‬
‫‪pseudomembranous colitis and Clostridium difficile-associated diarrhea, Antimicrob Agents Chemother, 1992,‬‬
‫‪36(10):2192-6‬‬
‫‪12. Ali S. O., et al., Early surgical intervention for fulminant pseudomembranous colitis, Am Surg., 2008, 74:20-6‬‬
‫‪13. McFarland L. V., Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the‬‬
‫‪treatment of Clostridium difficile disease, Am J Gastroenterol, 2006, 101:812-22‬‬
‫‪36‬‬
‫מה חדש‪ . . .‬מחקרים‬
‫פעילות גופנית מפחיתה תמותה מסרטן‬
‫המעי הגס‬
‫ידוע כי פעילות גופנית מפחיתה את הסיכון‬
‫לסרטן המעי הגס‪ ,‬אולם מחקרים מעטים‬
‫בחנו האם פעילות גופנית משפיעה לטובה על‬
‫חולים ששרדו לאחר סרטן המעי הגס‪ .‬מחקר‬
‫חדש שפורסם ב‪Archives of Internal-‬‬
‫‪ Medicine‬בדק את שיעורי התמותה הכללית‬
‫ושיעורי התמותה הקשורים בסרטן המעי‬
‫הגס בקרב ‪ 668‬גברים עם רקע של סרטן‬
‫המעי הגס בדרגה ‪( 3-1‬ללא גרורות)‪ ,‬בהתאם‬
‫לפעילות הגופנית לאחר האבחנה‪.‬‬
‫מבין המשתתפים במחקר‪ ,‬כמחצית ביצעו‬
‫פעילות גופנית סדירה‪ .‬התברר כי תוחלת‬
‫החיים של אלה שביצעו פעילות גופנית‬
‫גבוהה יותר מאלה שלא ביצעו פעילות‬
‫גופנית‪ .‬נמצא כי הסיכון לתמותה הקשורה‬
‫בסרטן המעי נמוך ב‪ 53-‬אחוז בקרב גברים‬
‫שביצעו פעילות גופנית שבועית שוות ערך‬
‫לתשע שעות הליכה במהירות ממוצעת‪,‬‬
‫לעומת גברים שביצעו בשבוע שעה ומטה‬
‫של פעילות זו‪ .‬התועלת של פעילות גופנית‬
‫נצפתה ללא תלות בגיל‪ ,‬דרגת המחלה‪ ,‬מדד‬
‫מסת גוף (‪ ,)BMI‬שנת אבחנה‪ ,‬מיקום הגידול‬
‫או דרגת הפעילות הגופנית לפני האבחנה‪.‬‬
‫האם אנטיביוטיקה יכולה לסייע במניעת‬
‫סרטן?‬
‫במחקר שערכה ד"ר רינה רוזין‪-‬ארבספלד‬
‫מאוניברסיטת תל אביב נבדקה השפעת‬
‫המקרולידים‬
‫ממשפחת‬
‫אנטיביוטיקה‬
‫(המשמשת לדוגמה לטיפול בסיסטיק‬
‫פיברוזית) על התפתחות סרטן המעי הגס‪.‬‬
‫האנטיביוטיקה נוסתה על עכברים בלבד‪.‬‬
‫מהתוצאות עולה כי באפשרות האנטיביוטיקה‬
‫לעכב צמיחה של פוליפים‪ .‬בנוסחתה הנוכחית‬
‫הביאה התרופה לצמצום גודל הפוליפים ב‪80-‬‬
‫אחוז מהעכברים‪ .‬כמו כן‪ ,‬העכברים שקיבלו‬
‫אותה חיו ‪ 30‬אחוז בממוצע יותר מעכברים‬
‫שלא קיבלו את התרופה‪.‬‬
‫החוקרים סבורים כי על ידי שינוי נוסחת‬
‫התרופה‪ ,‬היא תוכל לשמש למניעה וייתכן‬
‫שבמינון גבוה יותר היא אף תוכל לשמש‬
‫לטיפול במחלה‪ ,‬בשילוב כימותרפיה והקרנות‪.‬‬
‫בימים אלה נמצאים החוקרים במגעים‬
‫להתחלת מחקרים קליניים בבני אדם ועל‬
‫פי ההערכה‪ ,‬כיוון שמדובר בתרופה שאושרה‬
‫בעבר‪ ,‬הדבר יקל על אישורה‪.‬‬
‫מתעדכנים | נפרולוגיה‬
‫ירידה בתפקוד הכליה‬
‫עקב הזדקנות‬
‫מניעה וטיפול בגורמי סיכון‪ ,‬זהירות במתן תרופות‬
‫ובביצוע פרוצדורות‪ ,‬שינוי אורח חיים כמו הגבלה‬
‫קלורית וביצוע פעילות גופנית‪ ,‬עשויים להקטין‬
‫את הזדקנות הכליה ולשפר את בריאות ואיכות‬
‫חייו של הקשיש‬
‫‪38‬‬
‫ד"ר דוד טובבין‪ ,‬ד"ר משה זלוטניק‬
‫א‬
‫צל מבוגרים יש פגיעה שכיחה ברקמת‬
‫הכליה ובתפקודה שמתאימה להגדרה‬
‫של מחלה כליות כרונית ( ‪ .(CKD‬מדובר‬
‫בפגיעה שקשה להעריך את חומרתה ושלעתים‬
‫קרובות אינה ידועה לצוות הרפואי ולחולים‪.‬‬
‫פגיעה מסוג זה עלולה לגרום לרעילות תרופות‬
‫המפונות בכליות ולעתים אף לגרום‪ ,‬עקב כך‪,‬‬
‫לנזק כלייתי נוסף‪ ,‬להקשות על הטיפול בגורמי‬
‫סיכון ובמחלות השכיחות הנלוות כסוכרת ומחלות‬
‫לב וכלי דם ( ‪.(CVD‬‬
‫הירידה בתפקוד הכליות פוגעת במערכות גוף‬
‫רבות ומהווה גורם סיכון משמעותי למחלות‬
‫קרדיווסקולריות‪ .‬בתקופתנו קיימת עלייה בתוחלת‬
‫החיים ובמקביל בשכיחות ‪ CKD‬ו‪ CVD-‬שעלולות‬
‫להחמיר זו את זו‪ .‬לכן‪ ,‬קיימת חשיבות רבה‬
‫להערכת תפקוד הכליות בגיל הזיקנה ולהתאמת‬
‫הטיפול הרפואי‪.‬‬
‫לאחרונה הוצע כי הגורם העיקרי לפגיעה ברקמת‬
‫ובתפקוד הכליות עם הגיל הוא תחלואה כלייתית‬
‫הנובעת מגורמי הסיכון השכיחים ומחמירה מהלך‬
‫טבעי של תהליך ההזדקנות (תרשים מס' ‪ .)1‬לאור‬
‫הבדלים בין קשישים פעילים ללא מחלות נלוות‬
‫וקרוב לוודאי עם פחות גורמי סיכון‪ ,‬לקשישים לא‬
‫תפקודיים במוסדות‪ ,‬עלו השאלות האם הזדקנות‬
‫משמעותית של הכליה היא בלתי נמנעת ומהן‬
‫הדרכים להאטתה‪.‬‬
‫בסקירה זו נתאר את התחלואה הכלייתית בגיל‬
‫הזיקנה‪ ,‬את תהליכי הזדקנות הכליה‪ ,‬הדרכים‬
‫להאטתם‪ ,‬הדרכים להערכת תפקוד כלייתי בזיקנה‬
‫והתאמת הטיפול אליו‪.‬‬
‫גורמי סיכון‬
‫במקביל לעליית תוחלת החיים והזדקנות‬
‫האוכלוסיה‪ ,‬קיימת לאחרונה עלייה בשכיחות ‪CVD‬‬
‫ו‪ ,CKD-‬הנוטות להופיע יחדיו ולגרום אלו לאלו‪.‬‬
‫עקב כך הוגדרה לאחרונה תסמונת חדשה‪ :‬תסמונת‬
‫לבבית כלייתית‪.1(Cardio Renal Syndrome( CRS ,‬‬
‫חמש תת הקבוצות של תסמונת זו כוללות פגיעה‬
‫לבבית הגורמת לפגיעה כלייתית באופן חריף וכרוני‪,‬‬
‫פגיעה כלייתית הגורמת לפגיעה לבבית באופן חריף‬
‫וכרוני ופגיעה כלייתית ולבבית משולבת עקב‬
‫מחלה אחרת‪ .‬קיים קשר משולש בין ‪,CVD ,CKD‬‬
‫‪ CRS‬וגורמי הסיכון הקשורים אליהן (תרשים מס'‬
‫‪ ,)2‬ושכיחותן או נזקיהן המצטברים עולים בגיל‬
‫הזיקנה‪.‬‬
‫גורמי הסיכון השכיחים המשותפים ל‪CVD-‬‬
‫ו‪ CKD-‬כסוכרת‪ ,‬יתר לחץ דם (יל"ד)‪ ,‬עישון‬
‫והפרעות בשומני הדם‪ ,‬גורמים לפגיעה כלייתית‬
‫באופן ישיר וגם באופן עקיף עקב טרשת עורקים‪,‬‬
‫העלולה לגרום להיצרות עורקי כליה ו‪/‬או לפגיעה‬
‫לבבית עם ירידה בזרימת הדם לכליות ובמסה‬
‫ובתפקוד הכלייתיים‪ .‬טיפול עקב טרשת העורקים‪,‬‬
‫כצנתור ו‪/‬או הדמיה עם חומר ניגוד‪ ,‬עלול לגרום‬
‫לפגיעה כלייתית על ידי חומר ניגוד ו‪/‬או תסחיפי‬
‫כולסטרול שסכנתם מוגברת בקשישים ו‪/‬או במקרה‬
‫של פגיעה כלייתית קודמת‪ .‬גורם סיכון נוסף הוא‬
‫ניתוח מעקפים כליליים המלווה בפגיעה כלייתית‬
‫עקב סיבוכים בזמן ולאחר הניתוח ופגיעה חמצונית‬
‫ודלקתית בשימוש במכונת לב‪-‬ריאה‪.‬‬
‫עד לפני כ‪ 25-‬שנה הטיפול המניעתי והטיפולי‬
‫לפגיעה לבבית ולאי ספיקת הלב (‪ )CHF‬עקב מחלת‬
‫לב איסכמית (‪ (IHD‬היה מוגבל וההישרדות הייתה‬
‫נמוכה‪ .‬כיום‪ ,‬עקב האפשרות לטיפול טרומבוליטי‬
‫וצנתור כלילי דחופים באירועים איסכמיים‬
‫וטיפול ב‪ CHF-‬על ידי קיצוב ‪angiotensin( ACE‬‬
‫‪ Inhibitors ,)converting enzyme‬ו‪ARBs-‬‬
‫(‪ ,)angiotensin receptor blockers‬החולים שורדים‬
‫ומפתחים ‪ CKD‬עקב גורמי הסיכון‪ ,‬טרשת העורקים‬
‫וההזדקנות‪.‬‬
‫יש לציין כי שכיחות גורמי הסיכון וחומרתם עלתה‬
‫לאחרונה עקב שכיחות גבוהה של השמנה ותסמונת‬
‫מטבולית‪.‬‬
‫גורמי הסיכון המשותפים גורמים לפגיעה כלייתית‬
‫גם באופן ישיר‪ .‬פגיעה כלייתית עקב סוכרת‪,‬‬
‫ששכיחותה עולה במבוגרים‪ ,‬מהווה כיום כמחצית‬
‫מהסיבות לאי ספיקה כלייתית סופנית (‪.)ESRD‬‬
‫יל"ד‪ ,‬ששכיחותו עולה עם הגיל‪ ,‬גורם אף הוא‬
‫להחמרת הנזק הכלייתי‪ .‬גם היפרליפידמיה ועישון‪,‬‬
‫שהשפעתם מצטברת בגיל המבוגר‪ ,‬הודגמו‬
‫לאחרונה כפוגעים באופן ישיר בכליה‪ .‬מסיבות‬
‫אלו שכיחה במבוגר עלייה בתחלואה הכלייתית‪,‬‬
‫ירידה בתפקוד הכלייתי ומועדות לנזק כלייתי נוסף‬
‫שלעתים קרובות אינו הפיך‪.‬‬
‫‪ CKD‬מחמירה ‪ CVD‬בדרכים רבות‪ .‬הצטברות מים‬
‫ומלח‪ ,‬עודף נוזלים ויל"ד עלולים לגרום להתעבות‬
‫שריר חדר לב שמאלי (‪ (LVH‬ולהפרעה דיאסטולית‪,‬‬
‫להרחבת חדרי לב ומסתמים ול‪ .CHF-‬ירידה ברמות‬
‫ויטמין ‪ D25‬השכיחה במבוגר וירידה בויטמין ‪,D125‬‬
‫עקב ירידה בפעילות ההידרוקסילז‪ 1-‬בכליה ב‪,KD-‬‬
‫מלוות בהפעלת מערכת הרנין‪-‬אלדוסטרון‪ ,‬יל"ד‬
‫ו‪ .CHF-‬אגירת זרחן‪ ,‬היפרפראתירואידיזם משני‬
‫ומחלת עצם ב‪ CKD-‬מלווים בהסתיידות כלי דם‬
‫ומסתמי לב‪ .‬הדלקת והעקה החמצונית ב‪ CKD-‬הן‬
‫גורמי סיכון משמעותיים לטרשת עורקים‪ .‬האנמיה‬
‫ב‪ ,CKD-‬הנובעת מירידה בייצור אריתרופואטין‬
‫ומדלקת הגורמת לירידה בספיגת הברזל‪ ,‬בזמינותו‬
‫ובתגובה לאריתרופואטין‪ ,‬גורמת ל‪ LVH-‬ולהחמרה‬
‫במחלת הלב‪.‬‬
‫בזיקנה קיימת גם עלייה בשכיחות הפרעות‬
‫בניקוז וזיהומים בדרכי השתן‪ ,‬עקב ירידה ביכולת‬
‫‪39‬‬
‫מתעדכנים | נפרולוגיה‬
‫החיסונית‪ ,‬בעיקר בחולי סוכרת‪ ,‬ועקב שלפוחית‬
‫שתן נוירוגנית על רקע נוירופתיה סוכרתית או‬
‫חסימה בשל הגדלת ערמונית בגברים‪ .‬סיבוכים אלה‬
‫מסכנים את חיי החולה ומהווים סיבה שכיחה לנזק‬
‫כלייתי נוסף‪.‬‬
‫התחלואה הכלייתית בזיקנה מקשה על הטיפול‬
‫במחלות הנלוות ובגורמי הסיכון השכיחים בחולים‬
‫אלה‪ ,‬כסוכרת‪ ,‬יל"ד‪ ,‬היפרליפידמיה ו‪.CVD-‬‬
‫בסוכרת ב‪ ,CKD-‬טיפול במטפורמין ובסולפיניל‬
‫אוריאה כרוך בסכנה לחמצת לקטית ולהיפוגליקמיה‪.‬‬
‫בטיפול ב‪ CVD-‬וב‪ CKD-‬יש סכנה מוגברת‬
‫לסיבוכים כהיפרקלמיה‪ ,‬בטיפול ב‪ACE ,ARBS-‬‬
‫‪ Inhibitors‬וחוסמי ‪ ß‬וכרבדומיוליזיס בטיפול‬
‫בסטטינים ובפיברטים‪ .‬כאמור‪ ,‬חולים אלה מועדים‬
‫לנזק עקב מתן חומר ניגוד בצנתור‪.‬‬
‫לסיכום‪ ,‬השכיחות הגבוהה של תחלואה כלייתית‬
‫בגיל הזיקנה‪ 2‬מלווה בירידה בתפקוד הכלייתי‪,‬‬
‫בסיבוכים קשים ורבים ובקושי לטפל במחלות‬
‫הנלוות המסובכות השכיחות בחולים אלה‪.‬‬
‫הזדקנות הכליה ודרכים להאטתה‬
‫פגיעה במסת‪ ,‬במבנה ובתפקוד הכליות עם הגיל‬
‫היא תהליך המוכר זה שנים רבות‪ .‬מחקרים שנערכו‬
‫בעבר היו ברובם מחקרי חתך (‪(Cross Sectional‬‬
‫באוכלוסיית קשישים במוסדות‪ ,‬שם הייתה קרוב‬
‫לוודאי הערכת יתר של הזדקנות כלייתית‪ .‬במחקרים‬
‫ארוכי טווח (‪ )Longitudinal‬באוכלוסיה פעילה‬
‫לאחר שלילת מחלות נלוות‪ ,‬דרגת הזדקנות הכליות‬
‫הייתה פחותה בהרבה‪ .‬היה מקובל לחשוב שלאחר‬
‫גיל ‪ 30‬קצב הסינון הכלייתי מתחיל לרדת בקצב‬
‫ממוצע של ‪ 1‬מ"ל‪/‬דקה לשנה‪ ,‬כש‪ GFR-‬יגיע ל‪65-‬‬
‫מ"ל לדקה בגיל ‪ .390‬לעומת זאת‪ ,‬במחקר ארוך‬
‫טווח שנערך בהשתתפות ‪ 250‬משתתפים‪ ,‬קצב‬
‫הירידה הממוצע היה ‪ 0.75‬מ"ל‪/‬דקה לשנה אך אצל‬
‫‪ 36‬אחוז מהנבדקים לא הייתה ירידה תלויית גיל‬
‫ב‪ .4GFR-‬במחקר אחר נרשמה ירידה ב‪ GFR-‬מגיל‬
‫‪ 50‬אך בשליש מהנבדקים ה‪ GFR-‬היה יציב בגיל‬
‫הזיקנה במשך ‪ 20‬שנה‪ .‬שונות זו מרמזת שגורמים‬
‫נוספים הם האחראים להזדקנות ולירידה תלוית גיל‬
‫בתפקוד כלייתי‪ .‬גורמי סיכון‪ ,‬כערכי לחץ דם מעט‬
‫גבוהים אך עדיין בתחום הנורמוטנסיבי וערכי ‪HDL‬‬
‫נמוכים‪ ,‬הודגמו כמלווים בהאצת ירידה תלוית גיל‬
‫ב‪.5,4GFR-‬‬
‫בתנאים רגילים לגיל אין השפעה על רמות נתרן‬
‫ואשלגן ועל מאזן הנוזלים החוץ תאי‪ ,‬אך ההסתגלות‬
‫בקשיש מופרעת במחלה חריפה או בשינויים במאזן‬
‫הנוזלים והמלחים‪ .‬נמצאה ירידה ביכולת ובקצב‬
‫הפרשת עודף מלח וביכולת בקצב אצירת מלח בעת‬
‫הקטנת כמות המלח‪ .‬ההסבר המשוער לכך הוא‬
‫הירידה אצל המבוגרים ברמות רנין ואלדוסטרון‪.‬‬
‫שינויים אלה גורמים לנטייה מוגברת למצבי חסר‬
‫או לאגירת נוזלים‪.6‬‬
‫משקל הכליה יורד בהדרגה לאחר גיל ‪ 50‬כשהקורטס‬
‫‪40‬‬
‫נפגע יותר מהמדולה‪ .‬נמצאה ירידה בזרימת הדם‬
‫לכליות‪ ,‬בזרימה יחסית למסת כליה ובפיזורה בין‬
‫קורטקס למדולה ועלייה בפרקציית הסינון‪ .‬במקביל‬
‫מתרחשת ירידה במ"ס הגלומרולי ועלייה במ"ס‬
‫הגלומרולי המצולקים‪ ,‬כשאלה שנשארו גדלו‪.9-7‬‬
‫מנגנוני הזדקנות כליה‬
‫תהליך הזדקנות כליה הוא מורכב ומרובה גורמים‪.‬‬
‫נתאר להלן את החשובים בהם‪:‬‬
‫הפרעה בוויסות עצמי של כלי דם בגלומרולי עלולה‬
‫לגרום לעלייה בזרימת הדם הגלומרולרית והלחץ‬
‫התוך נימי‪ ,‬שתגרום לנזק גלומרולרי ולהצטברות‬
‫מטריקס מזנגיאלי עקב סינון יתר‪.11,10‬‬
‫טלומרים הם קומפלקסים של חלבון ו‪DNA-‬‬
‫הממוקמים בקצה כרומוזומים ומגנים בפני‬
‫היצמדותם‪ .‬טלומרים מתקצרים בחלוקת התא‪,‬‬
‫לאחר מספר התקצרויות הם מזוהים כשברי ‪DNA‬‬
‫ומתרחשת עצירה של מחזור התא וחלוקתו‪.‬‬
‫הטלומרים בכליה מתקצרים עם הגיל במיוחד‬
‫בקורטקס שבו הקצב הוא ‪ 0.25‬אחוזים בשנה‪.‬‬
‫השונות בהתקצרותם הוצעה כמשפיעה על קצב‬
‫ההזדקנות הכלייתית‪ .‬עקה חמצונית הודגמה‬
‫כמקצרת טלומרים ועלולה להחמיר הזדקנות כליה‬
‫גם בדרך זו‪ 15-12‬לעקה חמצונית‪ ,‬נזק חמצוני מצטבר‬
‫ול‪)advanced glycosylation end products( AGEs-‬‬
‫שלהם תפקיד חשוב בהזדקנות תאים וכליה‪.‬‬
‫הזדקנות כליה בחולדה עם ירידת ‪ GFR‬ב‪ 60-‬אחוז‬
‫לוותה בעלייה פי שלושה ב‪,isoprostanes-F2-‬‬
‫שהם סמני עקה חמצונית‪ ,‬ובעלייה תגובתית לעקה‬
‫חמצונית ב‪ heme oxygenase AGEs-‬ורצפטורים‬
‫ל‪ .AGEs-‬דיאטה עשירה בנוגד החמצון ויטמין ‪E‬‬
‫‪16‬‬
‫בלמה תופעות אלו והעלתה את ה‪ GFR-‬ב‪50-‬‬
‫אחוז‪.‬‬
‫עליית עקה חמצונית וחמצון שומנים בכליה‬
‫המזדקנת נמצאת ביחס ישיר לעלייה ב‪AGEs-‬‬
‫וברצפטורים שלהם‪ ,‬כאשר במקביל יש ירידה‬
‫ברצפטור ‪ AGE-R1‬המגן בפני נזק עקב ‪.18,17AGEs‬‬
‫‪ AGEs‬יכולים להקטין את תגובת הכליה להיפוקסיה‬
‫על ידי פירוק ‪ hypoxia-inducible factor-1a‬ובכך‬
‫להסביר את הירידה בכליה המזדקנת בייצור‬
‫אריתרופואטין בתגובה לאנמיה ול‪vascular-‬‬
‫‪ endothelial growth factor‬הדרוש לאנגוגנזיס‬
‫בתגובה להיפוקסיה‪.20,19‬‬
‫בנוסף‪ AGEs ,‬מגבירים ביטוי ‪nuclear factor-kB‬‬
‫והפעלת גנים מעוררי דלקת בכליה המזדקנת‪.1‬‬
‫לדלקת תפקיד חשוב בהזדקנות והצטלקות כלייתית‬
‫גם עקב עלייה במולקולת הדבקה ‪intercellular‬‬
‫‪ adhesion moleculer-1‬ובעקבותיה בציטוקין‬
‫מעורר הצטלקות ‪Transforming growth( TGF β‬‬
‫‪ .22,21)factor-β 1‬בזיקנה קיימת ירידה בתפקוד תאי‬
‫אנדותל וייצור )‪ ,)NOnitric oxide‬הקשורה לדלקת‬
‫ולעקה חמצונית ול‪ AGEs .AGEs-‬הפחיתו רמות‬
‫‪ NO‬על ידי עיכוב ‪ (NO synthase( NOS‬וספיחת‬
‫‪ .NO‬הפחתה ב‪ endothelial NOS-‬נמצאה בכליית‬
‫חולדות מזדקנות בנימים פריטובולרים באזורי‬
‫הסננת תאים דלקתיים‪.24,23‬‬
‫מערכת ה‪ renin-angiotensin-‬משפיעה על‬
‫הרצפטור לאנגיוטנסין ‪ AT1‬וגורמת לייצור רדיקלים‬
‫חופשים של חמצן ו‪ TGF β-‬ולהצטלקות שניתנת‬
‫למניעה בטיפול ב‪ ACE Inhibitors-‬ו‪ARBs-‬‬
‫באמצעות הגברת זמינות ‪ NO‬והפחת העקה‬
‫החמצונית‪.25‬‬
‫רמה נמוכה של הגן נוגד הזדקנות ‪ ,Klotho‬המבוטא‬
‫בכליה וקשור בתהליכים רבים כהקטנת פעילות‬
‫מתווכי אינסולין והגברת תנגודת לעקה חמצונית‪,‬‬
‫הודגמה אף היא כקשורה להזדקנות בעכברים‬
‫ונגרמת על ידי אנגיוטנסין‪.26‬‬
‫דרכים להקטנת הזדקנות כליה‬
‫מגפת השמנת היתר הופיעה בעקבות העלייה‬
‫באכילת קלוריות ואורח חיים חסר פעילות גופנית‬
‫ולכן שיפור הרגלי האכילה ושינוי אורח החיים‬
‫חיוניים להקטנת תופעה זו‪ .‬במחקרים שנערכו‬
‫בחיות נמצא שהגבלת קלוריות ארוכת טווח האטה‬
‫את הירידה תלוית הגיל בתהליכים פיזיולוגיים‬
‫והתפתחות מחלות תלויות גיל‪ .‬הגבלה קלורית‬
‫בבני אדם לוותה בירידה משמעותית במשקל‪ ,‬לחץ‬
‫דם‪ ,‬רמות סוכר וכולסטרול ובהתפתחות טרשת‬
‫עורקים והפרעה בתפקוד דיאסטולי‪ .‬הגבלה‬
‫קלורית בחיות האטה תהליכים פיזיולוגיים תלויי‬
‫גיל בכליה כהגברת סמנים לעקה חמצונית‪ ,‬דלקת‪,‬‬
‫התעבות דופן כלי דם והצטלקות וכן מועדות‬
‫לפגיעה איסכמית‪ ,‬שינויים תפקודיים‪ ,‬תחלואה‬
‫ותמותה‪.28,27‬‬
‫בחולדות‪ ,‬פעילות גופנית לפני הקטנת מסה‬
‫כלייתית הפחיתה ייצור סופראוקסיד וחמצון‬
‫שומנים וחלבונים‪ .‬פעילות גופנית משפרת תפקוד‬
‫תאי אנדותל והודגמה כמפחיתת אלבומינוריה‬
‫שהיא מנבא ליל"ד‪ CKD ,‬ו‪ CVD-‬בסוכרתיים‬
‫ובקורלציה הפוכה עם דרגת האלבומינוריה בנשים‬
‫לא סוכרתיות‪.‬‬
‫כמוזכר לעיל‪ ,‬חסימת ציר רנין‪-‬אנגיוטנסין הקטינה‬
‫עקה חמצונית והצטלקות ושיפרה תפקוד תאי‬
‫אנדותל‪.‬‬
‫הערכת תפקוד הכליות בזקנה‬
‫והתאמת הטיפול אליו‬
‫הערכת תפקוד הכליות בזיקנה היא בעייתית‬
‫ולא מדויקת‪ .‬עם הגיל יש ירידה מקבילה במסת‬
‫השריר‪ ,‬ייצור קרטינין והפרשת קראטינין בשתן‪.‬‬
‫לכן‪ ,‬ערך הקרטינין בדם אינו עולה למרות ירידה‬
‫בפינוי קראטינין‪ ,‬שמושפע מאכילת החלבון‪,‬‬
‫המצב התזונתי ומסת השריר ולכן אינו מדד מדויק‬
‫ל‪ GFR-‬במבוגר‪.‬‬
‫ה‪ GFR-‬ה"אמיתי" הנמדד במבוגר ה"בריא" על‬
‫ידי פינוי אינולין נמוך יותר מאשר בצעיר אך עדיין‬
‫בתחום התקין‪ .‬ה‪ GFR-‬מוערך באופן מופחת על‬
‫ידי פינוי קראטינין ועוד יותר מכך על ידי נוסחת‬
‫‪:Cockroft-Gault‬‬
‫תרשים ‪ .1‬השפעה אפשרית של הזדקנות‪ ,‬גורמי‬
‫סיכון ותחלואה לירידה בתפקוד כלייתי בזיקנה‬
‫‪GFR = (in female 0.85, in male 1) * (140- AGE)/72‬‬
‫‪ *Serum creatinine‬נוסחה זו וגם נוסחת ‪,MDRD‬‬
‫שנחשבת למדויקת יותר ומראה ערכי ‪ GFR‬גבוהים‬
‫יותר‪ ,‬לא עברו אשרור בחולים מעל גיל ‪ 70‬ונמצאו‬
‫בקורלציה נמוכה ביניהם בחולים מעל גיל ‪.65‬‬
‫מאחר שהערכת יתר של ‪ GFR‬עלולה להוביל למינון‬
‫יתר ולרעילות תרופות‪ ,‬מומלץ להשתמש במבוגר‬
‫לצורך הערכת ‪ GFR‬בנוסחת ‪.30,29Cockroft-Gault‬‬
‫גם ללא ירידה בולטת בתפקוד הכלייתי קיימת‬
‫בזיקנה ירידה ביכולת ובקצב הכליה להגיב למצבי‬
‫דחק שונים כחוסר ועודף מלח‪ ,‬מים ואשלגן‪.‬‬
‫בנוסף‪ ,‬יש ירידה ברזרבה הכלייתית ורגישות רבה‬
‫יותר לנזק כלייתי עקב חוסר נוזלים וירידת לחץ‬
‫דם‪ ,‬שימוש בתרופות‪ ,‬רעלים‪ ,‬זיהומים‪ ,‬אובדן‬
‫מסה כלייתית עקב ניתוח או גידול‪ ,‬הפרעה בניקוז‬
‫ומחלות כלייתיות חריפות וכרוניות‪.‬‬
‫חשוב לכן להימנע מתרופות עם פוטנציאל נפרוטוקסי‬
‫כאמינוגלקוזידים שמצטברים עוד יותר באי ספיקה‬
‫כלייתית‪ ,‬שכאמור‪ ,‬את דרגתה קשה להעריך בזיקנה‪.‬‬
‫בגיל הזיקנה שכיחים כאבים כרוניים במיוחד בפרקים‬
‫ובעצמות אך יש להיזהר במתן ‪ NSAIDs‬העלול‬
‫לגרום לירידה בתפקוד כלייתי בייחוד בעת ירידה‬
‫בזרימת הדם לכליות ובשילוב עם ‪ACE Inhibitors‬‬
‫ו‪/‬או ‪ .ARBs‬מצבים אלה מלווים גם באגירת נוזלים‬
‫ובצקת‪ ,‬בהיפונתרמיה ובהיפרקלמיה‪ .‬מתן ‪NSAIDs‬‬
‫בזיקנה עלול לגרום‪ ,‬בייחוד בחולים סוכרתיים‪ ,‬גם‬
‫נמק של הפפילה בכליה‪ ,‬בעיקר בעת הפרעה בניקוז‬
‫הכליה השכיחה בגברים עקב ערמונית מוגדלת‪ .‬יש‬
‫להיזהר מהופעת היפרקלמיה בייחוד ב‪ CKD-‬ו‪/‬‬
‫או בסוכרת בזמן טיפול ובעיקר בשילוב של ‪ACE,‬‬
‫‪ ,Inhibitors ARBs‬ספירונולקטון וחוסמי ‪ .β‬במידת‬
‫הצורך ניתן לתת ‪ KAY EXALATE‬כדי לאפשר‬
‫המשך הטיפול הדרוש תוך מניעת היפרקלמיה‪,‬‬
‫שעלולה לסכן את חיי החולה‪.‬‬
‫עקב הנטייה להפרעה בניקוז דרכי שתן‪ ,‬יש לשלול‬
‫הפרעה בניקוז על ידי אולטרסאונד ובמידת הצורך‬
‫לבדוק שארית באמצעות הכנסת קטטר‪ .‬בגיל‬
‫הקשיש קיימת הסתיידות עם אלסטיות מופחתת‬
‫של אבי העורקים ונטייה ללחץ דם סיסטולי גבוה‬
‫יותר יחסית לתפוקת הלב וללחץ דם דיאסטולי‬
‫נמוך‪ .‬לכן‪ ,‬יש המציעים לשמור ערכי לחץ דם‬
‫סיסטולי גבוהים יותר מ‪ 140-‬מ"מ כספית‪ .‬שימוש‬
‫בתיאזידים בקשיש עלול להוביל להיפונתרמיה‬
‫שבמצבים קלים עלולה להיות מלווה בנפילות‬
‫ובשברים ובקשיש‪ ,‬בשינויים נוירולוגיים‪ .‬לכן‪ ,‬רצוי‬
‫לעקוב על רמת הנתרן בדם בחולים אלה‪.‬‬
‫אמצעים להערכת תפקוד כלייתי‪ ,‬מניעת נזק‬
‫כלייתי והתאמת טיפול‪:‬‬
‫‪ .1‬הערכת ‪ GFR‬בנוסחת ‪.Cockroft-Gault‬‬
‫גורמי סיכון‬
‫תהליכי הזדקנות‬
‫תחלואה ‪CKD CVD -‬‬
‫ירידה בתפקוד כלייתי בזיקנה‬
‫תחלואה כלייתית בגיל הזיקנה‬
‫תרשים ‪ .2‬הקשר המשולש בין גורמי סיכון‪,‬‬
‫‪ CVD‬ו‪CKD-‬‬
‫‪CKD‬‬
‫‪CVD‬‬
‫‪ .2‬הגבלת מאמינוגליקוזידים ו‪.NSAIDS-‬‬
‫‪ .3‬איזון לחץ דם סיסטולי בקשיש בערכים מעט‬
‫ גבוהים מאשר בצעיר‪.‬‬
‫‪ .4‬זהירות בשילוב תרופות כנגד יל"ד ומשתנים‪.‬‬
‫‪ .5‬זהירות ומעקב במתן מטפורמין וסולפיניל‬
‫ אוריאה‪.‬‬
‫‪ .6‬איזון סוכרת צמוד ובמידת הצורך על ידי מספר‬
‫ זריקות אינסולין ביום‪.‬‬
‫‪ .7‬הפסקת טיפול אנטיהיפרטנסיבי ומטפורמין‬
‫ וסולפיניל אוריאה במצבים של מחסור נוזלים‪.‬‬
‫‪ .8‬זהירות ומעקב במתן סטטינים ופיברטים (לבדוק‬
‫ ‪.)CPK‬‬
‫‪ .9‬מעקב וטיפול בהגדלת ערמונית בגברים‪.‬‬
‫‪ .10‬אבחנה מוקדמת של הפרעות ניקוז וזיהומים‬
‫ בדרכי השתן‪.‬‬
‫‪ .11‬התאמת פעילות גופנית‪ ,‬מניעת השמנת יתר‬
‫ והגבלת מאכלים בעלי ערך גליקמי גבוה‪.‬‬
‫‪ .12‬הפסקת עישון‪.‬‬
‫‪ .13‬הכנה מתאימה לפרוצדורות הכרחיות עם מתן‬
‫ חומר ניגוד‪.‬‬
‫‪ .14‬מתן ויטמין ‪ D‬לפי צורך‪.‬‬
‫‪ .15‬תיקון אנמיה על ידי מתן אריתרופואטין וברזל‪.‬‬
‫מה חדש‪ . . .‬מחקרים‬
‫ויטמין ‪ D‬מסייע בהפחתת הסיכון לסרטן‬
‫המעי הגס והחלחולת‬
‫מחקר שהתפרסם לאחרונה ב‪ BMJ-‬בדק נתוני‬
‫מחקר מקיף שכלל כחצי מיליון משתתפים‬
‫מעשר מדינות במערב אירופה שנמצאו בסיכון‬
‫לחלות בסרטן המעי והחלחולת‪ .‬החוקרים בחנו‬
‫את הקשר בין רמות ויטמין ‪ D‬בדם הנבדקים‬
‫לבין אלה של משתתפים בריאים‪.‬‬
‫מתוצאות המחקר עולה כי המשתתפים עם‬
‫הרמות ההגבוהות ביותר של ויטמין ‪ D‬בדם‪,‬‬
‫תועדה ירידה של קרוב ל‪ 40-‬אחוז בסיכון‬
‫לסרטן המעי והחלחולת‪ ,‬בהשוואה לאלה עם‬
‫הרמות הנמוכות ביותר‪.‬‬
‫החוקרים מציינים כי עדיין לא ברור אם‬
‫תוספי ויטמינים הם הפתרון הנכון להעלאת‬
‫רמות ויטמין ‪ ,D‬בהשוואה לדיאטה מאוזנת‪.‬‬
‫הם מזהירים כי ההשפעות ארוכות הטווח של‬
‫נטילת מינונים גבוהים של ויטמין ‪ D‬עדיין לא‬
‫נחקרו‪ .‬לכן‪ ,‬יש להמשיך ולבדוק את ההשערה‪,‬‬
‫לפני גיבוש המלצות לציבור‪.‬‬
‫ענבים‪ ,‬פירות יער‪ ,‬קטניות והקשר לסיכון‬
‫לחלות בסרטן המעי הגס‬
‫במחקר שנערך בהולנד ופורסם לאחרונה‬
‫ב‪ International Jornal Of Cancer-‬נמצא‬
‫כי צריכת פלבנואידים הנמצאים בסוגי מזונות‬
‫שונים מהווה הגנה מסוימת מפני סרטן המעי‬
‫הגס והחלחולת‪ ,‬לגברים ונשים בעלי משקל‬
‫תקין‪.‬‬
‫במחקר השתתפו ‪ 120,825‬גברים ונשים‬
‫בגילאי ‪ 69-55‬שמילאו שאלונים בנוגע‬
‫להרגלי התזונה שלהם ונמצאו במעקב במשך‬
‫‪ 13‬שנה‪ .‬במהלך התקופה הזו חלו ‪1,444‬‬
‫גברים ו‪ 1,401-‬ונשים מתוכם בסרטן המעי‬
‫הגס או בסרטן החלחולת‪.‬‬
‫מהמחקר עולה כי לצריכה הגבוהה ביותר‬
‫של סוגים של פלבנואידים יש קשר לסיכון‬
‫מופחת לפתח סוגי סרטן אלה בקרב בעלי‬
‫משקל תקין‪.‬‬
‫החוקרים מצאו כי אצל גברים יש השפעה‬
‫ניכרת לפלבנואידים המנמצאים בפירות יער‪,‬‬
‫ענבים שוקולד מריר‪ ,‬תה‪ ,‬יין אדום ובסוגים‬
‫שונים של קטניות‪ .‬בקרב נשים נמצאה‬
‫השפעה של פלבנואידים הנמצאים בבצלים‪,‬‬
‫בתפוחים‪ ,‬באגסים‪ ,‬בתה‪ ,‬ביין ובמיצי פירות‪.‬‬
‫החוקרים מציינים כי יש להמשיך ולחקור‬
‫על מנת לפענח את המנגנון שלפיו פועלים‬
‫חומרים אלה להפחתת הסיכון לסרטן המעי‬
‫הגס ואת האופן שבו משפיע עליו המשקל‪.‬‬
‫לסיכום‪ ,‬בגיל הזיקנה קיימת ירידה בתפקוד‬
‫כלייתי עם שונות רבה מאוד‪ .‬אצל קשישים רבים‪,‬‬
‫ובמיוחד אצל קשישים עם גורמי סיכון ותחלואה‬
‫נלווית‪ ,‬קיימת תחלואה כלייתית המשולבת לעתים‬
‫‪41‬‬
‫מתעדכנים | נפרולוגיה‬
‫ מחקרים‬. . .‫מה חדש‬
‫טרשת מומסת באמצעות דיאטה‬
‫ של האיגוד האמריקאי‬,Circulation ‫במגזין‬
‫למחלות לב פורסם לאחרונה מחקר שנערך‬
‫בראשות ד"ר איריס שי מאוניברסיטת בן‬
,‫גוריון ובשיתוף חוקרים מאוניברסיטת בן גוריון‬
,‫מהקריה למחקר גרעיני (הקמ"ג) בדימונה‬
‫מהמרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה וחוקרים‬
.‫ קנדים וגרמנים‬,‫אמריקאים‬
‫המחקר הוכיח כי ניתן להמיס את הטרשת‬
.‫בכלי הדם המובילים למוח בעזרת דיאטה‬
‫ ים‬,‫ההצלחה בנסיגה זהה בדיאטה דלת שומן‬
‫תיכונית או בדיאטה דלת פחמימות ומתווכת‬
‫על ידי ההפחתה בלחץ הדם הנגרמת כתוצאה‬
‫ התברר כי לדיאטה יש‬.‫מהירידה במשקל‬
‫השפעה ישירה על נסיגת הטרשת המצטברת‬
‫ אשר חסימתו היא‬,‫בעורק הדם המוביל למוח‬
.‫גורם סיכון ראשי לשבץ מוחי‬
‫ רובם‬,‫ איש‬140 ‫במחקר נבדקו לאורך שנתיים‬
‫ ובעלי השמנה‬51 ‫ בגיל ממוצע של‬,‫גברים‬
‫ כבר בנתוני‬.BMI=30 ‫בדרגה בינונית עם‬
‫הבסיס נמצא כי אנשים שדופן כלי הדם שלהם‬
‫היה מעובה יותר היו באופן מובהק ברמות‬
‫ לחץ דם ורמות‬,‫ גיל‬,‫גבוהות יותר של משקל‬
‫ לגברים היה בנתוני הבסיס נפח‬.‫אינסולין בדם‬
‫ הנבדקים חולקו‬.‫דופן גבוה יותר מאשר לנשים‬
‫ ים תיכונית‬,‫באופן אקראי לדיאטה דלת שומן‬
322( ‫ במחקרים קודמים‬.‫או דלת פחמימות‬
‫משתתפים) נמצא שדיאטה דלת פחמימות‬
‫הייתה היעילה ביותר בשיפור פרופיל שומני‬
‫ לא‬,‫ המחקר הנוכחי מאשש כי דיאטה‬.‫הדם‬
‫שרק שאינה מסוכנת לכלי הדם אלא אף‬
.‫אפקטיבית בהמסת הטרשת‬
‫ נפח דופן‬,‫לאחר ניסוי קליני של שנתיים‬
‫עורק התרדמה (קרוטיד) נסוג באופן מובהק‬
‫ ממ"ק (חמישה אחוזים) בעזרת דיאטה‬60-‫ב‬
‫ נפח דופן העורק הראשי המוביל למוח‬.‫בלבד‬
.‫נבדק בעזרת טכנולוגיית תלת מימד מתקדמת‬
‫אפקט משמעותי זה היה דומה הן בדיאטה‬
‫ ים תיכונית והן דיאטה דלת‬,‫דלת שומן‬
‫ לתוצאות אלו משמעות מרחיקת‬.‫פחמימות‬
‫ עם העלייה‬,‫לכת לאור העובדה שבאופן טבעי‬
‫ יש התעבות הולכת וגדלה של דופן‬,‫בגיל‬
‫העורק והרובד הטרשתי (עם הגיל ישנה עלייה‬
,‫ מ"מ לשנה בעובי דופן הקרוטיד‬0.015 ‫של‬
‫ בשטח הדופן ועלייה של‬2‫ מ"מ‬5 ‫עלייה של‬
.)‫ ממ"ק בנפח דופן הקרוטיד‬50
‫ "ממצאי מחקר זה מעידים‬:‫ד"ר איריס שי‬
‫כי התמדה בדפוסי תזונה בריאים משפיעה‬
‫ גם אם חלה‬,‫לאורך זמן על נסיגת הטרשת‬
.‫במשך הזמן עלייה חלקית במשקל שהופחת‬
‫מסתבר שהנסיגה בטרשת מושגת באופן‬
‫דומה באלטרנטיבות שונות של אסטרטגיות‬
.‫הפחתה במשקל‬
‫לנסות להעריך באופן גס את דרגת התפקוד הכלייתי‬
.Cockroft-Gault ‫על ידי‬
‫יש להיזהר במיוחד במתן תרופות נפרוטוקסיות‬
‫ובמיוחד אלו המופרשות בכליות כאמינוגליקוזידים‬
‫ למרות העלייה בשכיחות‬NSAIDs ‫ולהגביל מתן‬
.‫ בעיקר ממקור מפרקי וגרמי‬,‫כאב‬
‫ זהירות במתן תרופות‬,‫מניעה וטיפול בגורמי סיכון‬
‫ שינוי באורח החיים כהגבלת‬,‫ובביצוע פרוצדורות‬
‫ עשויים להקטין‬,‫קלוריות וביצוע פעילות גופנית‬
‫את הזדקנות הכליה ולשפר את בריאות ואיכות חייו‬
.‫של הקשיש‬
‫ מחלקה‬,‫ ד"ר משה זלוטניק‬,‫ד"ר דוד טובבין‬
‫ אוניברסיטת בן‬,‫ המרכז הרפואי סורוקה‬,‫נפרולוגית‬
‫ באר שבע‬,‫גוריון בנגב‬
‫קרובות רבות עם תחלואה לבבית בתסמונת‬
‫כלייתית וירידה משמעותית מאוד‬-‫הלבבית‬
.‫בתפקוד הכלייתי‬
‫ בקשישים ללא תחלואה כלייתית אך‬,‫לעומת זאת‬
‫ יש‬,‫בנוכחות גורמי סיכון כגון תסמונת מטבולית‬
‫לעתים רבות ירידה סמויה בתפקוד כלייתי שלעתים‬
.‫אינה ידועה לחולה ולצוות רפואי‬
‫ הזדקנות הכליה‬,‫בקשישים פעילים ללא גורמי סיכון‬
.‫והירידה בתפקודה יכולות להיות מזעריות‬
‫בכל הקשישים יש ירידה ברזרבה הכלייתית וביכולת‬
‫הכליה להגיב למצבי דחק שונים עם מועדות‬
‫לפגיעה כלייתית ולתגובות לא רצויות במתן תרופות‬
.‫ובביצוע פרוצדורות הדמייתיות וכירורגיות‬
‫הערכה מדויקת של התפקוד הכלייתי בקשיש‬
‫ אבל רצוי‬,‫ברפואה היומיומית היא בלתי אפשרית‬
{‫}רשימה ביבליוגרפית‬
1. Ronco C, Cruz DN, Ronco F.Cardiorenal syndromes. Curr Opin Crit Care. 2009; 15:384-91.
2. Silva FG. The aging kidney: a review—part II. Int Urol Nephrol 2005; 37:419–432.
3. Morrissey PE, Yango AF. Renal transplantation: older recipients and donors. Clin Geriatr Med 2006; 22:687–707.
4. Lindeman RD, Tobin J, Shock NW. Longitudinal studies on the rate ofdecline in renal function with age. J Am
Geriatr Soc 1985; 33:278–285.
5. Sesso R, Prado F, Vicioso B et al. Prospective study of progression of kidney dysfunction in community-dwelling
older adults. Nephrology 2008; 13:99–103.
6. Epstein M, Hollenberg NK: Age as a determinant of renal sodium conservation in normal man. J Lab Chin Med
1976:87:411-417.
7. Epstein M: Aging and the kidney. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 1106-1122.
8. Chou SY, Lindeman RD: Structural and functional changes in the aging kidney. In: The Principles and Practice of
Nephrologv,2nd Ed., edited by Jacobson HR. Striker GE, Klahr S. St. Louis, Mosby, 1995, pp 510-514.
9. McLachlan MSF: The aging kidney. Lancet 1978:2:143-145.
10. Goyal VK: Changes with age in the human kidney. Exp Gerontol 1982; 17:321-331.
11. Hill GS, Heudes D, Bariety J. Morphometric study of arterioles and glomeruli in the aging kidney suggests focal
loss of autoregulation. Kidney Int 2003; 63: 1027–1036.
12. Melk A. Senescence of renal cells: molecular basis and clinical implications. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:
2474–2478.
13. Jiang H, Ju Z, Rudolph KL. Telomere shortening and ageing. Z Gerontol Geriatr 2007; 40: 314–324.
14. Melk A, Ramassar V, Helms LM et al. Telomere shortening in kidneys with age. J Am Soc Nephrol 2000; 11:
444–453.
15. Houben JM, Moonen HJ, van Schooten FJ et al. Telomere lengthassessment: biomarker of chronic oxidative
stress? Free Radic Biol Med 2008; 44:235–246.
16. Reckelhoff JF, Kanji V, Racusen LC et al. Vitamin E ameliorates enhanced renal lipid peroxidation and
accumulation of F2-isoprostanes in aging kidneys. Am J Physiol 1998; 274: R767–R774.
17. Martin JE, Sheaff MT. Renal ageing. J Pathol 2007; 211:198–205.
18. Lu C, He JC, Cai W et al. Advanced glycation endproduct (AGE) receptor 1 is a negative regulator of the
inflammatory response to AGE in mesangial cells. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101:11767–11772.
19. Zou AP, Cowley Jr AW. Reactive oxygen species and molecular regulation of renal oxygenation. Acta Physiol
Scand 2003; 179: 233–241.
20. Frenkel-Denkberg G, Gershon D, Levy AP. The function of hypoxia inducible factor 1 (HIF-1) is impaired in
senescent mice. FEBS Lett 1999; 462:341–344.
21. Zhang X, Chen X, Hong Q et al. TIMP-1 promotes age-related renal fibrosis through upregulating ICAM-1 in
human TIMP-1 transgenic mice. J Gerontol 2006; 61:1130–1143.
22. Ruiz-Torres MP, Bosch RJ, O’Valle F et al. Age-related increase in expression of TGF-beta1 in the rat kidney:
relationship to morphologic changes. J Am Soc Nephrol 1998; 9:782–791.
23. Verbeke P, Perichon M, Friguet B et al. Inhibition of nitric oxide synthase activity by early and advanced
glycation end products in cultured rabbit proximal tubular epithelial cells. Biochim Biophys Acta 2000; 1502:481–
494.
24. Thomas SE, Anderson S, Gordon KL et al. Tubulointerstitial disease in aging: evidence for underlying peritubular
capillary damage, a potential role for renal ischemia. J Am Soc Nephrol 1998; 9:231–242.
25. Basso N, Paglia N, Stella I et al. Protective effect of the inhibition of the renin–angiotensin system on aging.
Regul Pept 2005; 128: 247–252.
26. Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD et al. Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Science 2005;
309:1829–1833.
27.Yu BP. How diet influences the aging process of the rat. Proc Soc Exp Biol Med Soc Exp Biol Med 1994; 205:97–
105.
28. Fontana L, Meyer TE, Klein S et al. Long-term calorie restriction is highly effective in reducing the risk for
atherosclerosis in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101:6659–6663.
29. Berman N, Hostetter TH. Comparing the Cockcroft-Gault and MDRD equations for calculation of GFR and drug
doses in the elderly. Nat Clin Practice 2007; 3: 644–645.
30. Gill J, Malyuk R, Djurdjev O et al. Use of GFR equations to adjust drug doses in an elderly multi-ethnic group—a
cautionary tale. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:2894-2899.
42
‫מתעדכנים | נוירולוגיה‬
‫גישוש באפילה‬
‫הגורם העיקרי ל‪ ALS-‬ספורדי איננו ידוע‪.‬‬
‫הטיפול יעיל להקלת התסמונת אך לא לריפוי‪.‬‬
‫מחלות הנוירון המוטורי (‪ , )ALS‬אבחון וטיפול‬
‫ד"ר אמיר דורי‬
‫מ‬
‫חלות הנוירון המוטורי ממויינות לתסמונות שונות בהתאם לאזור‬
‫הפגיעה שלהן בחלקים שונים של מערכת העצבים המוטורית‪.‬‬
‫המחלה כוללת פגיעה בנוירון המוטורי התחתון בתאי הקרן הקדמית‬
‫בחוט השדרה ובעצבים קרניאלים נמוכים בגזע המוח ופגיעה בנוירון מוטורי‬
‫עליון המתבטאת בנזק למסילות קורטוקו‪-‬ספינליות וקורטיקו‪-‬בולבריות‪.‬‬
‫מחלת ‪ )amyotrophic lateral sclerosis ( ALS‬היא המפורסמת מבין מחלות‬
‫הנוירון המוטורי‪ .‬בדומה למחלות ניווניות אחרות של מערכת העצבים‪ ,‬מהלך‬
‫התקדמות מחלת ה‪ ALS -‬כרוך בהחמרה מתמדת עד מוות בשל אי ספיקה‬
‫‪44‬‬
45
‫מתעדכנים | נוירולוגיה‬
‫נשימתית או סיבוכיה‪ .‬הגורם ל‪ ALS -‬אינו ידוע‬
‫לרוב‪ ,‬פרט למקרים שהמחלה היא משפחתית‪.‬‬
‫התסמונות‬
‫החלוקה הקלינית של תסמונות מחלות הנוירון‬
‫המוטורי היא אמנם היסטורית‪ ,‬אך מבטאת את‬
‫השיוך האנטומי‪ .‬הנוירולוגים דושן וארן‪ ,‬שתיארו‬
‫ב‪ 1850-‬מחלת ניוון שרירים‪ ,‬חשבו שמדובר במחלת‬
‫שריר וכינו אותה ‪progressive muscular( PMA‬‬
‫‪ .1)atrophy‬כיום ידועה מחלה זו כמחלת הנוירון‬
‫המוטורי התחתון שבקרניים הקדמיות‪ .‬ב‪1860-‬‬
‫תיאר דושן תסמונת של דיספגיה ודיסארטריה‬
‫מתקדמות וכינה זאת ‪progressive bulbar( PBP‬‬
‫‪ 1)palsy‬שנובעת מניוון הנוירון המוטורי התחתון‬
‫של עצבים קרניאלים נמוכים בגזע המוח‪ .‬ב‪1874-‬‬
‫שרקו וקובלהייר הבחינו בשילוב של פגיעה‬
‫במסילות הקורטיקו‪-‬ספינליות בנוסף לעצבים‬
‫המוטוריים שבקרן הקדמית ונטעו לראשונה את‬
‫המושג ‪ .ALS‬שנה אחר כך תיאר ארב מחלה של‬
‫המסילות הקורטיקו‪-‬ספינליות ‪primary( PLS -‬‬
‫‪ ,)lateral sclerosis‬שבה בתחילת המחלה אין‬
‫דלדול שרירים‪ ,‬חולשה או פסיקולציות‪ ,1‬כיוון שזו‬
‫מוגבלת לפגיעה בנוירון המוטורי העליון‪ .‬בהמשך‪,‬‬
‫התברר ששלוש תסמונות אלו של מחלות הנוירון‬
‫המוטורי‪ ,‬בדרך כלל‪ ,‬אך לא תמיד מתפתחות‬
‫ל‪ .2ALS-‬בתחילת המחלה לא ניתן לקבוע‪ ,‬לעתים‬
‫קרובות‪ ,‬מה יהיה מהלך המחלה‪ ,‬כלומר אם תתפתח‬
‫במהירות ל‪ ALS-‬עם הפרוגנוזה הגרועה והסופנית‬
‫או שתיוותר לאורך זמן כאחת מתסמונות הנוירון‬
‫המוטורי האחרות‪ ,‬עם הפרוגנוזה הטובה יותר‪ .3‬עם‬
‫זאת‪ ,‬ההפרדה בין התסמונות השונות קשה ואינה‬
‫מעשית במקרים רבים שבהם יש ממצאים המעידים‬
‫על חפיפה בין הסוגים השונים‪ .‬בשל כך‪ ,‬על מנת‬
‫להכניס את שלוש התסמונות ואת ‪ ALS‬תחת‬
‫כותרת משותפת‪ ,‬נטע הלורד רסל בריין ב‪ 1962-‬את‬
‫המושג הכוללני ‪.1)motor neuron diseases) MND‬‬
‫ב‪ 1990-‬התכנסה הפדרציה הנוירולוגית העולמית‬
‫באל אסקוריול בספרד על מנת לקבוע קריטריונים‬
‫ברורים לאבחנת ‪ ,ALS‬כדי לשרת בעיקר צרכים‬
‫מחקריים קליניים‪ .4‬קריטריונים אלה הוקלו ב‪1998-‬‬
‫בכינוס נוסף באירליהווס בוירג'יניה וזאת על מנת‬
‫לאפשר לחולי ‪ ALS‬להיכנס למחקרים בשלב מוקדם‬
‫יותר של המחלה‪ .‬הקריטריונים מסווגים את ודאות‬
‫האבחנה הקלינית לארבע קטגוריות‪ .1 :‬אבחנה‬
‫קלינית חד משמעית‪ .2 .‬אבחנה קלינית סבירה‪.‬‬
‫‪ .3‬אבחנה קלינית סבירה אך עם תמיכה מעבדתית‪.‬‬
‫‪ .4‬אבחנה קלינית אפשרית‪.‬‬
‫הקריטריונים הקשיחים שהוצבו בוועדות אלו יצרו‬
‫קשיים מעשיים באבחנה של ‪ ,ALS‬שכן התסמונות‬
‫המצומצמות יותר של המחלות המוטוריות‪ ,‬קרי‬
‫‪ PMA ,PBP‬ו‪ ,PLS-‬אינן תמיד מתפתחות ל‪ALS-‬‬
‫ועל כן חולים רבים לא יאובחנו על ידי קריטריונים‬
‫אלה‪ .‬יתרה מכך‪ ,‬כ‪ 25-‬אחוז מחולים שנפטרים‬
‫‪46‬‬
‫ממחלת נוירון מוטורי פרוגרסיבית אינם מאובחנים‬
‫מבחינה קלינית על ידי הקריטריונים כחולי ‪ALS‬‬
‫על אף שבבדיקה פתולוגית יש ממצאים המערבים‬
‫את הנוירונים המוטוריים העליונים והתחתונים‬
‫יחדיו‪ .5‬ב‪ 1991-‬התגלה כי מוטציה בגן ל‪SOD-‬‬
‫)‪ 1(superoxide dismutase‬בכרומוזום ‪ 21‬גורמת‬
‫ל‪ ALS-‬בחלק מהמשפחות‪ .6‬ממצא זה הוביל‬
‫לפיתוח מודלים של המחלה בחיות‪ ,‬להבנת מנגנון‬
‫המחלה ולבחינת תרופות לטיפול בה‪ .‬ב‪ 1994-‬דווח‬
‫לראשונה שטיפול ב‪ Relusole-‬שינה את מהלך‬
‫המחלה‪.7‬‬
‫שכיחות המחלה‬
‫‪ ALS‬היא מחלה ששכיחותה בינונית‪1.8 ,‬‬
‫ל‪ ,100,000-‬כך שאינה שכיחה אך גם לא נדירה‪.8‬‬
‫הגיל הממוצע להופעת המחלה הוא ‪ 60‬שנה‬
‫והופעתה תוארה בבני עשרה כמו גם בגילאים‬
‫מבוגרים‪ .‬הסיכוי לחלות ב‪ ALS-‬במהלך החיים עד‬
‫גיל ‪ 70‬הוא ‪.91:400‬‬
‫המחלה היא לרוב ספורדית ואילו המקרים של ‪ALS‬‬
‫משפחתי הם רק כחמישה עד עשרה אחוזים מכלל‬
‫החולים‪ .‬למחלה המשפחתית‪ ,‬בדומה לספורדית‪,‬‬
‫אותו מגוון תסמונות הכלולות במחלות הנוירון‬
‫המוטורי‪ 10‬ולעתים לא יאובחנו על פי הקריטריונים‬
‫שנקבעו לחולי ‪ .11ALS‬רוב המקרים המשפחתיים‬
‫מראים תורשה מנדליאנית‪ ,‬בדרך כלל אוטוזומלית‬
‫דומיננטית אך גם אוטוזומלית רצסיבית אפשרית‪.12‬‬
‫סימנים קליניים‬
‫התלונה הראשונית האופיינית לחולה ‪ ALS‬היא‬
‫חולשה ללא הפרעת תחושה וכאשר יש עיכוב‬
‫בפנייה לבירור‪ ,‬החולה יכול להגיע עם סימני דלדול‬
‫שרירים‪ .‬ההפרעה יכולה להיות בתחילה אסימטרית‬
‫ואף מוגבלת לגפה אחת בלבד‪ ,‬אבל לרוב תראה‬
‫מעורבות של יותר מעצב או שורש אחד‪ .‬תלונה‬
‫ראשונית פחות שכיחה תהיה קושי בדיבור ובבליעה;‬
‫חולשה של שרירי צוואר או של שרירי נשימה‪.‬‬
‫פסיקולציות לרוב אינן מזוהות על ידי החולה‬
‫אלא על ידי הרופא שמחפש זאת על מנת לחזק‬
‫את השערתו‪ .‬זיהויי פסיקולציות בשריר חלש‪,‬‬
‫ובמיוחד אם הן מופיעות במספר שרירים ובאופן‬
‫ממושך‪ ,‬מכוונות באופן חזק לאבחנה של מחלת‬
‫נוירון מוטורי‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬פסיקולציות בשריר‬
‫שאינו חלש וללא עדות לפעילות אלקטרופיזיולוגית‬
‫בלתי תקינה‪ ,‬במיוחד אם הן מוגבלות בפיזורן‪,‬‬
‫הן ממצא שפיר‪ .13‬חוסר בפסיקולציות אינו שולל‬
‫מחלת נוירון מוטורי‪ ,‬במיוחד בחולה עם השמנת‬
‫יתר‪ .‬הופעת התכווצויות שרירים בעת הבדיקה היא‬
‫תופעה שכיחה ופעמים רבות החולים יספרו על כך‬
‫בדיעבד‪.‬‬
‫האבחנה הקלינית של ‪ ALS‬נסמכת על מציאת‬
‫סימנים של פגיעה בנוירון מוטורי עליון בשילוב עם‬
‫פגיעה בנוירון מוטורי תחתון‪ ,‬עם מגמה של החמרה‬
‫הדרגתית בחולשה הראשונית וכן התפתחות חולשה‬
‫באזורים נוספים שהיו בתחילה תקינים‪ .‬הסימנים‬
‫האופייניים לפגיעה בנוירון מוטורי תחתון בגפיים‬
‫הם חולשת השריר‪ ,‬דלדול שלו‪ ,‬ירידה בערות‬
‫ההחזרים הגדיים והופעת פסיקולציות‪ .‬סימנים‬
‫של פגיעה בנוירון מוטורי עליון כוללים את הפקת‬
‫הסימן ע"ש בבינסקי‪ ,‬קלונוס ממושך‪ ,‬ערות ניכרת‬
‫של החזרים גדיים וספסטיות‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬לעתים‬
‫סימנים אלה ממוסכים על ידי הפגיעה בנוירון‬
‫המוטורי התחתון‪ .‬לדוגמה‪ ,‬הסימן ע"ש בבינסקי‬
‫ייעלם בשל חולשה קשה של השריר שמיישר את‬
‫הבוהן )‪ .)extensor hallucis‬סימנים לפגיעה בנוירון‬
‫מוטורי עליון ‪ -‬במסילות קורטיקו‪-‬בולבריות‬
‫(סימנים פסאודו‪-‬בולברים) ‪ -‬הם הקצנה של החזרי‬
‫הקאה‪ ,‬החזר הלסת ושפתיים (‪ )snaut‬וירידה‬
‫בזריזות המצמוץ והנעת הלשון מעבר לזו שיכולה‬
‫להיגרם בשל חולשה של השרירים עצמם‪ ,‬פיהוק‬
‫בלתי ניתן לשליטה ולביליות אמוציונלית המכונה‬
‫"אפקט פסאודובולברי"‪ .‬סימני פגיעה בנוירון‬
‫המוטורי התחתון של עצבים קרניאלים נמוכים‬
‫(סימנים בולברים) כוללים חולשה או צניחה של‬
‫החך הרך‪ ,‬ירידה בהחזר הקאה‪ ,‬קושי בבליעה עם‬
‫הצטברות רוק‪ ,‬קושי בדיבור‪ ,‬שיעול חלש ובעיקר‬
‫הופעת אטרופיה ופסיקולציות בלשון‪.‬‬
‫ההסתמנות הקלינית‬
‫‪ALS‬‬
‫ההסתמנות הקלינית השכיחה של חולה‬
‫מאופיינת בממצאים של נזק לנוירון מוטורי תחתון‬
‫בשילוב עם נזק לנוירון מוטורי עליון כאשר‬
‫הראשון הוא הדומיננטי בין השניים‪ .14,3‬סינדרום‬
‫זה מכונה "דומיננטיות של הנוירון המוטורי‬
‫התחתון" והמעורבות הראשונית היא דיסטלית‬
‫בגפה עליונה או תחתונה‪ ,‬אך תיתכן גם מעורבות‬
‫ראשונית פרוקסימלית‪ .‬במצב זה‪ ,‬שבו הממצאים‬
‫ממוקדים בגפה אחת‪ ,‬לא ניתן לתת אבחנה ודאית‪,‬‬
‫עד שהמחלה תתפשט במהלך מספר חודשים אל‬
‫אזורים נוספים מחוץ לגפה זו‪ .‬כאמור‪ ,‬בשלב זה‬
‫של מעורבות גפה אחת‪ ,‬לא ניתן לקבוע אבחנה של‬
‫‪ ALS‬לפי הקריטריונים שנקבעו באל אסקוריול‪,‬‬
‫אך אין עוד מחלות שגורמות להופעת סימנים של‬
‫פגיעה בנוירון מוטורי עליון ותחתון יחדיו באותה‬
‫גפה ללא כאב או חסר תחושתי‪.‬‬
‫שני שלישים מחולי ‪ ALS‬יסתמנו בתחילה בחולשת‬
‫גפה‪ 2‬ומתוכם כשליש לפחות יהיו בעלי מאפיינים‬
‫של ‪ .PMA‬כלומר‪ ,‬ללא עדות לפגיעה בנוירון‬
‫המוטורי העליון בתחילה‪ .3‬יותר משני שלישים מהם‬
‫יפתחו סימני פגיעה בנוירון מוטורי עליון בתוך‬
‫כשש שנים‪ 2‬ובשאר‪ ,‬מעורבות הנוירון המוטורי‬
‫העליון תתגלה לרוב בבדיקה פתולוגית‪ .5‬כלומר‪,‬‬
‫‪ PMA‬הוא מצב מקדים של ‪ ALS‬ויכול לערב את‬
‫שתי הידיים או שתי הרגליים בנפרד למשך מספר‬
‫שנים עד למעורבות אזורים נוספים‪.‬‬
‫כשליש מהחולים מתייצגים עם קושי בדיבור ‪-‬‬
‫דיסארטריה‪ ,‬או באופן פחות שכיח‪ ,‬עם קושי בבליעה‬
‫ דיספגיה‪ .2‬הסתמנות פסאודובולברית אופיינית‬‫יותר לנשים ומעורבות פגיעה פרונטו‪-‬טמפורלית‬
‫אופיינית יותר להסתמנות פסאודובולברית מאשר‬
‫להסתמנות בגפיים‪ .15‬בדומה ל‪ ALS-‬שמתחיל‬
‫בגפיים‪" ALS ,‬בולברי" מתאפיין בשילוב של‬
‫סימני פגיעה בנוירון מוטורי עליון ותחתון עם‬
‫דומיננטיות אפשרית של כל אחד מהם‪ .‬הסימן‬
‫המשכנע ביותר המעיד על פגיעה בנוירון המוטורי‬
‫התחתון של עצבים קרניאלים הוא הופעת אטרופיה‬
‫ופסיקולציות בלשון‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬אפרקסיה של‬
‫פתיחה וסגירת העיניים היא ממצא נדיר ב‪.ALS-‬‬
‫פטוזיס או אופאטמופרזיס אינם מופיעים ב‪ALS-‬‬
‫ולכן הופעתם מרמזת שייתכן שמדובר במחלה‬
‫אחרת‪ .‬ממצאים "בולברים" יכולים להופיע באופן‬
‫ממושך ללא התפשטות הסימנים לאזורים נוספים‪,‬‬
‫דבר שיכול לגרום לחוסר ביטחון ניכר באבחנה של‬
‫‪.ALS‬‬
‫אצל חלק קטן מהחולים‪ ALS ,‬מתחיל במחלה‬
‫המוגבלת לפגיעה בנוירון המוטורי העליון‬
‫בלבד‪ ,‬כפי שאופייני ל‪ ,PLS-‬או שעיקר הפגיעה‬
‫היא בנוירון המוטורי העליון‪ ,‬כלומר ‪ ALS‬עם‬
‫דומיננטיות של נוירון מוטורי עליון‪ .‬בהתאם לכך‪,‬‬
‫בחולים אלה‪ ,‬שמהווים רק כחמישה אחוזים‪,‬‬
‫המוגבלות נובעת בעיקר מספסטיות ולא מחולשת‬
‫שרירים‪ .16‬הופעת המחלה במקרים אלה היא בגיל‬
‫‪ ,50‬כך שהם צעירים יותר בעשר שנים לעומת גיל‬
‫הופעת ה‪ ALS-‬הטיפוסי‪ .16‬הופעת המחלה מתחילה‬
‫ב‪ PLS-‬בשלושת רבעי מהמקרים ברגליים וגורמת‬
‫להגבלה ביכולת לרוץ או לקפוץ‪ ,‬לרוב עם מעורבות‬
‫אסימטרית‪ .16‬בכ‪ 15-‬אחוז מהמקרים‪ PLS ,‬מתחיל‬
‫כהפרעה פסאודובולברית ורק בעשרה אחוזים‬
‫כהפרעה בגפיים עליונות‪ .18,17‬מקובל לומר שב‪-‬‬
‫‪ ALS‬אין פגיעה בקרניים הקדמיות של הסגמנטים‬
‫הסקרלים ולכן אין תלונות גניטו‪-‬אורינריות‪ .‬אין זה‬
‫נכון לגבי ‪ ,PLS‬שם נצפתה בריחת שתן בשל חוסר‬
‫תיאום של שריר הדטרוזור והסוגר‪ ,‬כתוצאה מפגיעה‬
‫בנוירון המוטורי העליון‪ .‬מהלך המחלה של ‪PLS‬‬
‫ועל כן אורך החיים של חולים אלה שונה באופן‬
‫ניכר מזה של חולי ‪ ALS‬ונע בין שבע שנים ל‪14-‬‬
‫שנה‪ .16‬רוב חולי ‪ PLS‬שמפתחים ‪ ALS‬עושים זאת‬
‫במהלך ארבע השנים הראשונות‪ ,‬ואם לא‪ ,‬יכולות‬
‫לעבור ‪ 20‬שנים ויותר עד להופעת סימני פגיעה‬
‫בנוירון המוטורי התחתון‪ .18‬כלומר‪ ,‬אי הופעת סימני‬
‫פגיעה בנוירון מוטורי תחתון במהלך ארבע השנים‬
‫הראשונות למחלה הוא סימן פרוגנוסטי טוב‪.‬‬
‫בפחות מאחוז מהמקרים‪ ALS ,‬מתחיל בחולשת‬
‫שרירי נשימה‪ 19‬או ב"צניחת הראש" בשל חולשת‬
‫שרירי מיישרי הצוואר‪ .‬במקרים אלה‪ ,‬ייתכנו‬
‫סימנים מקדימים שכוללים הפרעות נשימה בשינה‪,‬‬
‫קשיי שינה‪ ,‬כאבי ראש בבקרים‪ ,‬קוצר נשימה‬
‫במאמצים וכו'‪ .‬לעתים‪ ,‬הבעיה מתעוררת כאשר לא‬
‫ניתן לגמול את החולה מהנשמה לאחר אינטובציה‬
‫בשל פעולה ניתוחית‪.‬‬
‫הפרעות קוגניטיביות והתנהגותיות מוכרות כחלק‬
‫מהמגוון הקיים ב‪ ALS-‬על רקע ספורדי או‬
‫משפחתי‪ .20‬שינויים אלה מופיעים לעתים קרובות‬
‫כבר בתחילת המחלה אך ממוסכים על ידי יתר‬
‫תשומת הלב הניתנת לשינויים המוטוריים‪ .‬לעתים‬
‫קשה להבחין בהם בשל דיסארטריה או בשל‬
‫קושי בתקשורת‪ ,‬או שנוטים ליחסם לדיכאון‪,‬‬
‫לפסאודובולבריות או לתת חמצון‪.‬‬
‫פתוגנזה‬
‫הגורם ל‪ ALS-‬עדיין אינו ברור אך בדומה למחלות‬
‫ניווניות אחרות יש‪ ,‬ככל הנראה‪ ,‬שילוב של הפרעות‬
‫מגוונות בתפקוד תאי עם השפעה סביבתית‪.‬‬
‫המרכיב הגנטי הבולט ביותר שזוהה הוא מוטציה‬
‫בגן של ‪ )superoxide dismutase( SOD1‬שמעורב‬
‫בכ‪ 20-‬אחוז ממקרי ‪ ALS‬משפחתיים ובשני אחוזים‬
‫ממקרי ‪ ALS‬ספורדים‪ .21‬המוטציה גורמת לעלייה‬
‫בפעילות האנזים ולא לירידה בו‪ ,‬אך התוצאה היא‬
‫פגיעה ביכולת הנטרול של רדיקלים חופשיים על ידי‬
‫האנזים ובכך ליצירת נזק תאי‪ .22‬גנים רבים אחרים‬
‫זוהו בחולי ‪ ALS‬אך מידת מעורבותם כגורמים‬
‫להתפתחות המחלה טרם התבהרה‪ .‬לאחרונה זוהתה‬
‫מוטציה בגן ל‪ TARDBP-‬שמקודד את החלבון ‪TAR‬‬
‫הקושר ‪ DNA‬ומכונה ‪ ,TDP-43‬האופייני ל‪ALS-‬‬
‫משפחתי וגם למחלה הספורדית‪ .23‬גורמים אחרים‬
‫שנחקרים הם תהליכים אקסיטוטוקסים‪ ,‬סטרס‬
‫אוקסידטיבי‪ ,‬כשל מיטוכונדריאלי‪ ,‬הפרעה בהולכה‬
‫מטבולית אקסונלית‪ ,‬אגרגציה של נוירופילמנטים‬
‫וחלבונים‪ ,‬מעורבות דלקת וחסרים של פרקטורי‬
‫גדילה‪ ,‬אך ממצאים חד משמעיים כוללים עדיין לא‬
‫קיימים‪.24‬‬
‫עם זאת‪ ,‬דיווחים רבים ומגוונים קיימים אודות‬
‫גורמי סיכון סביבתיים המעורבים בהתפתחות ‪.ALS‬‬
‫מבין אלה‪ ,‬רק עישון כנראה קשור בכך‪ .‬במעשנים‬
‫נמצא סיכון יחסי (‪ )RR‬של ‪ 1.67-0.8‬לעומת לא‬
‫מעשנים‪ 26,25‬וסבירות יחסית (‪ )OR‬של ‪.1.627‬‬
‫מה חדש‪ . . .‬מחקרים‬
‫הקשר שבין הצטברות שומן מחלות לב‬
‫וסרטן‬
‫מחקר שנערך בבית החולים זיו בראשות ד"ר‬
‫עאסי נימר‪ ,‬מנהל מרפאת הכבד ופרופ' אלון‬
‫מרמור‪ ,‬מנהל המחלקה הקרדיולוגית‪ ,‬מראה כי‬
‫הצטברות שומן בכבד מגדילה פי שלושה את‬
‫הסיכון ללקות במחלות לב בעתיד ומגדילה פי‬
‫שניים את הסיכון לחלות בסרטן‪.‬‬
‫המחקר בדק הבדלים בין הצטברות שומן בבטן‬
‫להצטברות שומן בכבד כגורם סיכון משמעותי‬
‫ללקות במחלות לב בעתיד‪.‬‬
‫במחקר השתתפו ‪ 100‬חולים‪ ,‬גברים ונשים‪,‬‬
‫בני ‪ ,60-42‬הסובלים מהשמנת יתר (‪BMI‬‬
‫מעל ‪.)30‬‬
‫‪ 70‬מהחולים אובחנו כבעלי עודף של שומן‬
‫בטני ו‪ 30-‬החולים הנותרים אובחנו כבעלי‬
‫עודף של שומן בכבד‪ .‬במקביל‪ ,‬נבדקה קבוצת‬
‫ביקורת של אנשים הסובלים מהשמנת יתר‬
‫ללא הצטברות שומן בכבד ובבטן‪ .‬כל הנבדקים‪,‬‬
‫כולל קבוצת הביקורת‪ ,‬עברו בדיקת ‪ CT‬של‬
‫עורקי הלב‪ ,‬בדיקת ‪ CT‬של שומן בבטן ובכבד‬
‫ובדיקת אולטרסאונד של עורקי הצוואר‪.‬‬
‫תוצאות המחקר הראו שהצטברות שומן בכבד‬
‫מגדילה פי שלושה את הסיכון ללקות במחלות‬
‫לב בעתיד; שהצטברות שומן עמוק ולא שטחי‬
‫בבטן מגדילה פי שניים את הסיכון ללקות‬
‫במחלות לב ושתסמונת מטבולית מגדילה פי‬
‫אחת וחצי את הסיכוי ללקות במחלות לב‬
‫בעתיד‪.‬‬
‫"מהמחקר התברר כי אנשים שמנים מתחלקים‬
‫לשתי קבוצות‪ :‬אדם שמן בריא‪ ,‬ללא הצטברות‬
‫שומן בכבד וללא תנגודת גבוהה לאינסולין‪,‬‬
‫היכול לחיות שנים רבות ללא מחלות לב‬
‫וללא מחלות סוכרת; ואדם שמן לא בריא‪ ,‬עם‬
‫בעיות מטבוליות‪ ,‬הצטברות שומן בכבד ורמת‬
‫אינסולין גבוהה‪ .‬אדם זה מועד לפתח מחלות‬
‫לב וסוכרת בעתיד"‪ ,‬אומר ד"ר נימר‪.‬‬
‫ממצאים פתולוגיים‬
‫הממצא האופייני ל‪ ALS-‬הוא ניוון ואובדן‬
‫של תאים מוטוריים עם התפתחות של גליוזיס‬
‫אסטרוציטי והופעת גופיפים תוך תאיים בנוירונים‬
‫וגליאה הפגועים‪ .‬באוכלוסיית הנוירון המוטורי‬
‫העליון‪ ,‬הדבר בא לידי ביטויי בדלדול תאי בנץ‬
‫בקליפת המוח‪ ,‬בעיקר באזור המוטורי (ברודמן‬
‫‪ ,)4‬עם גליוזיס אסטרוציטי בחומר האפור‬
‫ובלבן שתחתיו וכן באובדן אקסונים במסילות‬
‫הפירמידליות היורדות‪ ,‬עם חיוורון וגליוזיס הנצפים‬
‫במסילות הקורטיקו‪-‬ספינליות בחוט השדרה‪.28‬‬
‫הפתולוגיה של הנוירון המוטורי התחתון מתרכזת‬
‫בתאים שבקרניים הקדמיות בחוט השדרה ובגזע‬
‫המוח‪ .‬באופן יחסי‪ ,‬המחלה אינה פוגעת בגרעינים‬
‫המוטוריים ע"ש אונופרוביץ ב‪ S2-‬המעצבב את‬
‫‪47‬‬
‫מתעדכנים | נוירולוגיה‬
‫מערכת השתן‪ ,‬וכן אינה פוגעת בגרעין המוטורי‬
‫של העצב האוקולומוטורי‪ .29‬יש ירידה ניכרת‪ ,‬עד‬
‫‪ 50‬אחוז‪ ,‬במספר התאים המוטוריים באזורים אלה‪,‬‬
‫והתאים הנותרים נראים אטרופים ומכילים גופיפים‬
‫תוך תאיים פתולוגיים‪.‬‬
‫בנוסף‪ ,‬תוארו ממצאים דומים באזורים מחוץ‬
‫למערכת המוטורית‪ ,‬הכוללים את הקורטקס‬
‫ותלמוס‪,30‬‬
‫היפוקמפוס‬
‫הפרונטו‪-‬טמפורלי‪,‬‬
‫סבסטנציה ניגרה‪ ,31‬מסילות ספינו‪-‬צרבלריות‪,32‬‬
‫עמודות אחוריות‪ 33‬ועצבים תחושתיים היקפיים‬
‫]‪.]Bradley, 1983 #52‬‬
‫הממצא הפתולוגי הכמעט אוניברסלי ל‪ALS-‬‬
‫ולמחלות הנוירון המוטורי ככלל הוא הימצאות‬
‫גופיפי יוביקויטין (‪ )ubiquitin‬אימונו‪-‬ראקטיביים‪,‬‬
‫הקיימים בעד ‪ 95‬אחוז מהמקרים‪ .5‬לאחרונה התגלה‬
‫שהחלבון ‪ TAR‬קושר ה‪ DNA-TDP43-‬הוא מרכיב‬
‫עיקרי של גופיפים אלה‪ 34‬ברוב המקרים‪ ,‬אך אינו‬
‫קיים בגופיפים בחולים עם ‪ ALS‬משפחתי על רקע‬
‫מוטציה ב‪.35SOD1-‬‬
‫ממצאים מעבדתיים‬
‫אין בדיקה מעבדתית המאבחנת ‪ ALS‬ספורדי‬
‫ומבין גורמי ה‪ ALS-‬המשפחתי‪ ,‬פרט לזו הנגרמת‬
‫ממוטציה ב‪ ,SOD1-‬קשה לאבחן את הפגם הגנטי‬
‫ברוב החולים‪ .‬הבדיקה השכיחה ביותר בשימוש‬
‫הנעשית בכל חולה עם חשד למחלת נוירון מוטורי‬
‫היא בדיקה אלקטורפיזולוגית ‪nerve( NCS‬‬
‫‪ )conduction study‬ו‪.)electromyography( EMG-‬‬
‫מטרת בדיקת ההולכה (‪ )NCS‬היא לשלול‬
‫ממצאים האופייניים לאבחנות אחרות שלעתים‬
‫מחקות ‪ .ALS‬כלומר‪ ,‬הפרעות בהולכה סנסורית‬
‫הקיימות בנוירופתיות ובסינדרום קנדי‪ ,‬חסימות‬
‫בהולכה המוטורית (‪ )conduction block‬הקיימות‬
‫ב‪ ,multifocal motorneuropathy-‬דעיכה ניכרת‬
‫בפוטנציאל פעולה ‪ ,decrement -‬הקיים במיאסתניה‬
‫גרביס‪.‬‬
‫לבדיקת המחט (‪ )EMG‬יש שלוש מטרות‪ .‬המטרה‬
‫הראשונה היא לגלות פגיעה בנוירון המוטורי‬
‫התחתון וזאת על ידי גילויי הסימנים הבאים‪:‬‬
‫א‪ .‬דנרבציה פעילה‪ ,‬המתבטאת בפיברילציות וגלים‬
‫חיוביים חדים‪.)positive sharp waves( PSW ,‬‬
‫ב‪ .‬דנרבציה כרונית‪ ,‬המתבטאת ביחידות מוטוריות‬
‫גדולות‪ ,‬רחבות ופוליפזיות‪ ,‬ירידה בדפוס‬
‫ההתערבות (‪ )interference patterns‬ובאי יציבות‬
‫היחידות‪ .‬הופעת פסיקולציות אופיינית ל‪,ALS-‬‬
‫למרות שאלו יכולות להופיע גם במצבים שפירים‪.‬‬
‫כדי לתמוך באבחנה של ‪ ,ALS‬על הבדיקה להראות‬
‫סימני פגיעה בנוירון מוטורי תחתון בלפחות שניים‬
‫מתוך ארבעה אזורי מערכת העצבים המרכזית‪ :‬גזע‬
‫המוח (עצבים קרניאלים)‪ ,‬חוט שדרה צווארי‪ ,‬גבי‬
‫או מותני‪ .‬באזור גזע המוח נדרש להראות פגיעה‬
‫בשריר אחד לפחות (לשון‪ ,‬פנים או לעיסה)‪ .‬באזור‬
‫חוט השדרה הגבי נחוץ להראות פגיעה בשרירים‬
‫‪48‬‬
‫הפאראספינלים מתחת לגבוה ‪ T6‬או בשרירי הבטן‪.‬‬
‫באזור החוט הצווארי או המותני‪ ,‬נחוץ להראות‬
‫פגיעה בלפחות שני שרירים המעוצבבים על ידי‬
‫עצבים שונים ומשורשים שונים‪ .36‬המטרה השנייה‬
‫היא לזהות מחלות אחרות דמויות ‪ ALS‬כגון מיופתיה‬
‫ומיוזיטיס‪ .‬המטרה השלישית היא לקבל מושג על‬
‫קצב התקדמות המחלה‪ ,‬לפי ממצאים אקוטיים‬
‫לעומת כרוניים בבדיקה עצמה‪ ,‬או בהשוואה בין‬
‫בדיקות עוקבות‪.‬‬
‫זיהויי פגיעה בנוירון המוטרי העליון טרם הופעת‬
‫סימנים קליניים אפשרי באופן חלקי על ידי גירוי‬
‫מגנטי ‪.37trans cranial magnetic stimulation -‬‬
‫דימות על ידי תהודה מגנטית מאפשר זיהויי ניוון‬
‫של מסילות קורטיקו‪-‬ספינליות‪ ,‬הנצפות כבעלות‬
‫אות מוגבר בסדרות ‪ T2‬ו‪ FALIR-‬במוח וגזע המוח‬
‫ובאופן פחות ניכר בחוט השדרה‪ .38‬אובדן חומר‬
‫אפור ניתן לכימות על ידי ספקטרוסקופיה בתהודה‬
‫מגנטית‪ .39‬יש התאמה בין זילוח הדם לחומר האפור‬
‫במוח כפי שנצפה בתהודה מגנטית‪ 40‬וניתן לעמוד‬
‫את הפגיעה במסילות הלבנות על ידי דיפוזיה‬
‫בתהודה מגנטית‪ .41‬לפיכך‪ ,‬ככל הנראה בשנים‬
‫הקרובות ניתן יהיה לעשות שימוש באמצעי דימות‬
‫על מנת לוודא נוכחות פגיעה בנוירון המוטורי‬
‫העליון מוקדם במהלך המחלה‪.‬‬
‫ביופסיית שריר אינה נחוצה בדרך כלל בבירור‬
‫‪ ALS‬אך לעתים מבוצעת על מנת לשלול מחלות‬
‫אחרות באבחנה המבדלת כגון ‪ .IBM‬ממצאים בלתי‬
‫תקינים שמתקבלים ב‪ ALS-‬כוללים הופעת אזורים‬
‫פזורים של היפרטרופיית סיבי שריר‪ ,‬תאי "מטרה"‬
‫בכמות בינונית‪ ,‬התקבצות סיבים לפי סוג (‪fiber‬‬
‫‪ )type grouping‬בכמות בינונית‪ ,‬סיבי שריר נמקיים‬
‫בכמות קטנה‪.36‬‬
‫אבחנה מבדלת ובירור‬
‫על ידי בירור של מחלת ‪ ALS‬ניתן לשלול מחלות‬
‫המחקות ‪ ALS‬הניתנות לטיפול‪ .‬השכיחות שבהן‪:‬‬
‫מחלה ניוונית של עמוד שדרה צווארי ‪ -‬מחלה‬
‫המחקה ‪ ALS‬לעתים קרובות‪ .‬כמו ב‪ ALS-‬תופיע‬
‫חולשת שרירים מתגברת עם סימני אטרופיה‬
‫ולעתים פסיקולציות‪ .‬הרגליים יהיו לעתים ספסטיות‬
‫כך שיתקבלו בבדיקה סימני פגיעה בנוירון מוטורי‬
‫עליון ותחתון יחדיו‪ .‬השוני יכול לנבוע מתיאור‬
‫של כאבים בפיזור שורשי והפרעות בשליטה על‬
‫סוגרים‪ .‬הבירור יכלול דימות של עמ"ש צווארי על‬
‫ידי תהודה מגנטית שתראה את חומרת הלחץ על‬
‫חוט השדרה ושורשים‪ .‬בדיקת ה‪ EMG-‬במקרים‬
‫אלה תראה לרוב מחלה הממוקדת בשורשים אחדים‬
‫ולא באופן מפושט‪ ,‬אך הימצאות מחלה ניוונית‬
‫גם בעמ"ש מותני יכולה להסתכם בסימני פגיעה‬
‫בנוירון מוטורי תחתון בשני אזורי מערכת העצבים‬
‫המרכזית ובכך עלולה לגרום לבלבול באבחנה או‬
‫לאי ודאות‪.‬‬
‫מחלה בקונוס של חוט השדרה ‪ -‬תגרום לשילוב‬
‫מה חדש‪ . . .‬שירותים‬
‫נחנכה היחידה להפריה חוץ גופית לנשאי‬
‫איידס וחולים במחלות ויראליות כרוניות‬
‫ברמב"ם‬
‫בחודש אפריל נחנכה ברמב"ם היחידה להפריה‬
‫חוץ גופית (‪ )IVF‬הראשונה בישראל לטיפול‬
‫בנשאי איידס ומחלות ויראליות כרוניות אחרות‪,‬‬
‫הסובלים מבעיות פוריות ושעד כה נדחו בכל‬
‫אתרי הטיפול להפריה חוץ גופית בארץ‪.‬‬
‫היחידה‪ ,‬שהוקמה במימון משרד הבריאות‬
‫והנהלת רמב"ם‪ ,‬תאפשר לראשונה לזוגות‬
‫חשוכי ילדים החולים במחלות זיהומיות‪,‬‬
‫שנתקלו עד כה בקשיים בקבלת טיפולים‬
‫במרפאות פוריות‪ ,‬להקים משפחה בישראל‪.‬‬
‫פרופ' רפי ביאר‪ ,‬מנהל רמב"ם‪ ,‬שנשא דברים‬
‫בטקס חנוכת היחידה‪ ,‬הדגיש בדבריו כי‬
‫מדובר באיחוד כוחות למטרת הקמת שירות‬
‫ייחודי שהוא בשורה לכל החולים במחלות‬
‫הויראליות בישראל‪" :‬זוהי תחילתה של דרך‬
‫ארוכה ששיאה יהיה לידתו של התינוק הראשון‬
‫במסגרת היחידה"‪.‬‬
‫פרופ' שמעון פולק‪ ,‬מנהל המכון האימונולוגי‬
‫ברמב"ם‪ ,‬אמר בטקס כי אנחנו נמצאים בעידן‬
‫שבו חולי האיידס חולים במחלה כרונית‬
‫'רגילה' ומעוניינים להביא ילדים לעולם‪" :‬את‬
‫המהלך הזה אנו מממשים ברמב"ם ומה שהיום‬
‫הוא ייחודי‪ ,‬מחר יהיה דבר שבשגרה"‪.‬‬
‫מרגע מתן אישור משרד הבריאות‪ ,‬הוקמה‬
‫היחידה בזמן שיא של ארבעה חודשים והיא‬
‫כוללת למעשה מערך של מעבדה ומספר‬
‫מרפאות משנה המשרתות אותה‪.‬‬
‫כאשר מדובר בשירותי מרפאה לאוכלוסיה של‬
‫נשאי מחלות ויראליות כרוניות‪ ,‬נדרש שיתוף‬
‫פעולה בין המכון האימונולוגי שבו קולטים את‬
‫הזוגות המבקשים טיפול‪ ,‬המכון למחלות כבד‪,‬‬
‫המעבדה הוירולוגית והיחידה להפריה חוץ‬
‫גופית‪ .‬היחידה מוקמה באתר נפרד ודיסקרטי‬
‫ברמב"ם‪ ,‬הושקעו בה יותר משני מיליון שקל‬
‫וכן מחשבה רבה בהבטחת הבטיחות בעבודת‬
‫הצוות והמטופלים‪ .‬לצורך כך נרכשו מעבדות‬
‫ומכשור שהם המילה האחרונה בתחום ההפריה‬
‫החוץ גופית‪.‬‬
‫של סימני פגיעה בנוירון מוטורי עליון ותחתון‬
‫בגפיים התחתונות‪ .‬לעומת ‪ ,ALS‬מחלה זו לרוב‬
‫מלווה בהפרעות תחושה ובהפרעה בשליטה על‬
‫סוגרים‪ .‬בדיקת ‪ EMG‬תכוון לבעיה פרה‪-‬גנגליונית‬
‫כיוון שהפרעות התחושה לא יהיו מלוות בפגיעה‬
‫בהולכה הסנסורית‪ .‬הבירור יכלול דימות של עמ"ש‬
‫גבי ומותני‪.‬‬
‫פגיעה מוחית ‪ -‬לבדה אינה מחקה בדרך כלל‬
‫‪ ,ALS‬אך בשילוב עם לחץ על שורשים של עמ"ש‪,‬‬
‫צווארי או מותני‪ ,‬יכולה לגרום להופעת ממצאים‬
‫של נוירון מוטורי עליון ותחתון באותו חולה ואף‬
‫באותה גפה‪ .‬הבירור במקרים אלה יכלול דימות של‬
‫המוח ועמ"ש צווארי ומותני על ידי תהודה מגנטית‪,‬‬
‫שיגלה את הממצאים המוקדיים‪ EMG .‬במקרים‬
‫אלה יראה לרוב מחלה הממוקדת בשורשים אחדים‬
‫ולא באופן מפושט‪.‬‬
‫תהליך תופס מקום בבסיס הגולגולת ‪ -‬יכול‬
‫לחקות ‪ ALS‬עם פגיעה בעצבים קרניאלים נמוכים‪,‬‬
‫לרוב באופן אסימטרי ובשילוב עם סימני פגיעה‬
‫בנוירון מוטורי עליון‪ ,‬אם יש לחץ על החוט או‬
‫גזע המוח‪ .‬הבירור במקרים אלה יכלול דימות של‬
‫המוח והמעבר מהגולגולת לצוואר על ידי תהודה‬
‫מגנטית‪ .‬בדיקת ‪ EMG‬במקרים אלה אמנם תראה‬
‫פגיעה בנוירון מוטורי תחתון בעצבים קרניאלים אך‬
‫לא בגפיים‪.‬‬
‫נוירופתיה מוטורית רב מוקדית (‪multifocal‬‬
‫‪ - )motor neuropathy‬מתאפיינת בפגיעה בנוירון‬
‫מוטורי תחתון בלבד‪ ,‬ללא מעורבות נוירון מוטורי‬
‫עליון או הפרעות תחושה‪ .‬בבדיקת הולכה (‪)NCS‬‬
‫יתגלו חסימות הולכה (‪.)conduction blocks‬‬
‫המחלה ע"ש קנדי (‪Kennedy's disease - X-linked‬‬
‫‪- )bulbar and spinal muscular atrophy‬‬
‫מאופיינת בחולשה גוברת של שרירי גפיים‬
‫ובמעורבות בולברית בגברים בלבד‪ .‬ייתכן סיפור‬
‫משפחתי ידוע של המחלה ובבדיקה פיזיקלית‬
‫תתגלה גינקומסטיה‪ .‬בבדיקת הולכה תתגלה‬
‫נוירופתיה סנסורית קלה‪ .‬האבחנה נעשית על ידי‬
‫בדיקה גנטית לחזרות ‪ CAG‬באקסון ‪ I‬של הגן‬
‫לרצפטור האנדרוגני‪.‬‬
‫מיופתיה מסוג ‪- )inclusion body myositis) IBM‬‬
‫מתאפיינת בחולשת שרירים מתגברת‪ ,‬במעורבות‬
‫בולברית ולעתים בחולשת שרירי נשימה‪ .‬בבדיקת‬
‫‪ ,EMG‬הגיוס ויחידות מוטוריות יהיו אופייניים‬
‫למיופתיה‪ .‬ממצא זה יוביל לביצוע ביופסיית שריר‬
‫שבה יכולים להתגלות הסימנים האופייניים ‪ -‬חללים‬
‫מוקפים (‪.)rimmed vacuoles‬‬
‫תסמונת התכווצויות שרירים‪ ,‬פסיקולציות‬
‫ומיוקימיה ‪ -‬מתאפיינת בהתכווצויות שרירים‬
‫מפושטות‪ ,‬נוקשות‪ ,‬עם או ללא חולשת שרירים‪.‬‬
‫בבדיקת ‪ EMG‬תתקבל תמונה של מיוקימיה וזו‬
‫תכוון לבדיקת דם לנוכחות נוגדנים כנגד תעלות‬
‫אשלגן‪ .‬כמו כן יש לברר מעורבות מחלה ממארת‬
‫ומחלות אוטואימוניות‪.‬‬
‫חשוב לציין שבדיקות נוספות נעשות לעתים לבירור‬
‫מחלות ברות טיפול‪ .‬רשימה חלקית של אלו כוללת‬
‫דיקור מותני‪ ,‬דימות כלל גופי ובדיקות נוגדנים‬
‫אוטואימוניים בהתאם להסתמנות‪.‬‬
‫טיפול‬
‫אין כיום טיפול למחלות הנוירון המוטורי אך‬
‫יש טיפול מגוון לתסמינים שחולה חווה במהלך‬
‫התקדמות המחלה וזהו הדגש הניתן היום באמצעות‬
‫טיפול רב מקצועי‪ .‬הטיפול בתסמינים בא לתת‬
‫מענה מיטבי על מנת לשמר את איכות החיים‬
‫של החולה ומשפחתו או נותני הטיפול‪ .‬הטיפול‬
‫בהתכווצויות השרירים הרבות כולל שימוש‬
‫בקרבמזפין‪ ,‬פניטואין או קינין‪ .‬הטיפול בספסטיות‬
‫כולל בקלופן‪ ,‬טיזנידין‪ ,‬דנטרולן או הזרקות רעלן‬
‫הבוטוליניום‪ .‬ריור יתר ניתן לטיפול עם אטרופין‬
‫או אמיטריפטילין‪ .‬הפרשות ברונכיאליות מרובות‬
‫יכולות להשתפר תחת טיפול בפרופרנולול או‬
‫מטופרולול‪ .‬בפיהוק יתר ניתן לטפל בבקלופן‪.‬‬
‫בלביליות אמוציונלית ניתן לטפל עם טריציקלים או‬
‫בתרופות סלקטיביות לחסימת האיסוף מחדש של‬
‫סרוטונין (‪ ,)SSRI‬לבודופה או קינידין‪ .‬בכאב ניתן‬
‫לטפל במגוון התרופות שכולל אנלגטיקה פשוטה‪,‬‬
‫תרופות לא‪-‬סטרואידליות ואופיואיטים‪ .‬בדיכאון‬
‫ובקשיי שינה ניתן לטפל באמיטריפטילין‪ ,‬בחרדה‬
‫עם לורזפם ובעייפות עם מודפיניל‪.42‬‬
‫כשל נשימתי שכיח בחולי ‪ ALS‬ומקדימים אותו‬
‫מגוון סימנים של קוצר נשימה במאמץ או בדיבור‪,‬‬
‫הפסקות נשימה בשינה‪ ,‬קשיי שינה‪ ,‬כאבי ראש‬
‫בבקרים וכן סימנים כלליים של חולשה‪ ,‬דיכאון‬
‫והפרעות ריכוז‪ .‬האקדמיה האמריקאית לנוירולוגיה‬
‫קבעה שירידה של ‪ 50‬אחוז בנפח החיוני (‪vital‬‬
‫‪ )capacity‬מהמצופה הוא מדד שתחתיו מומלץ‬
‫על מתן תמיכה נשימתית‪ .‬בפועל‪ ,‬החולים יכולים‬
‫להראות מצוקה ניכרת כבר בנפחים של ‪ 70‬אחוז‬
‫מהמצופה‪ ,‬כך שיש לעקוב אחרי תפקוד החולה‬
‫במקרים אלה ולהתאים את התמיכה לצרכיו‪ .‬ניתן‬
‫לתת תמיכה פולשנית על ידי טרכאוסטומיה או‬
‫תמיכה לא פולשנית‪ ,‬לרוב על ידי ‪Bi-level) BiPAP‬‬
‫‪.)positive pressure devices‬‬
‫הפרעות בליעה הן שכיחות ב‪ ALS-‬שהוא גם מצב‬
‫היפרמטבולי ולכן יש צורך בתמיכה תזונתית כבר‬
‫בשלב מוקדם‪ .‬יש להמליץ על שינויי בתזונה תוך‬
‫העלאת מספר הקלוריות‪ ,‬שיפור יכולת הבליעה על ידי‬
‫הסמכת אוכל ושינויים בתנוחת האכילה שיכולים לסייע‬
‫לבליעה בטוחה יותר‪ .‬מומלץ להוסיף תזונה אנטרלית‬
‫כאשר המשקל יורד מעבר לעשרה אחוזים מזה שהיה‬
‫טרם האבחנה‪ .‬האפשרויות לתמיכה כזאת הן לרוב‬
‫באמצעות קטטר נזוגסטרי או ‪(percutaneous PEG‬‬
‫)‪ .endoscopic gastrostomy‬הכנסת ‪ PEG‬כרוכה בצורך‬
‫בטשטוש‪ ,‬דבר שעלול לגרום לאי ספיקה נשימתית‪.‬‬
‫לכן‪ ,‬מומלץ לבצע את הפעולה עוד טרם הגעה לערכי‬
‫‪ vital capacity‬של ‪ 50‬אחוז מהמצופה‪.43‬‬
‫מה חדש‪ . . .‬שירותים‬
‫נחנכה היחידה לפוריות והפריה חוץ גופית‬
‫במרכז הרפואי ברזילי‬
‫בחודש אפריל נחנכה במרכז הרפואי ברזילי‬
‫יחידה חדשה לפוריות והפריה חוץ גופית‪.‬‬
‫בטקס חנוכת היחידה השתתפו רופאי היחידה‪:‬‬
‫פרופ' אורביטו‪ ,‬ד"ר מלצר‪ ,‬ד"ר רבינזון וד"ר‬
‫ליברטי‪ ,‬מנהל החטיבה פרופ' ענתבי‪ ,‬מר אריה‬
‫נויק‪ ,‬מנהל מחלקת פיקודים בפוע"ה ומר שחק‪,‬‬
‫אשר משפחתו תרמה מכשיר אולטרסאונד‪,‬‬
‫להנצחת זכרו של בנם צביקה ז"ל‪.‬‬
‫בטקס פתיחת היחידה ציין פרופ' ראול‬
‫אורביטו‪ ,‬מנהל היחידה‪ ,‬את הישגי היחידה‬
‫המציעה‪ ,‬לדבריו‪ ,‬שירות איכותי למטופלות‪ ,‬עם‬
‫שיעורי הריון מעל חמישה אחוזים בהשוואה‬
‫לממוצע הארצי‪ .‬עוד ציין פרופ' אורביטו כי‬
‫מ"ברזילי תצא תורה" וכי טיפולים הן לדחיית‬
‫ביוץ בנשים מסורתיות והן למטופלות עם‬
‫תסמונת השחלות הפוליציסטיות מבוצעים על‬
‫פי פרוטוקולים שפורסמו במרכז ברזילי‪.‬‬
‫מרכז קהילתי לטיפול יום בהפרעות אכילה‬
‫לנוער נפתח במרכז הרפואי זיו בצפת‬
‫מרכז קהילתי לטיפול יום בהפרעות אכילה‬
‫לנוער נפתח במרכז הרפואי זיו בצפת‪ .‬המרכז‬
‫מעניק שירות כוללני תחת קורת גג אחת על ידי‬
‫צוות מקצועי רחב שהוכשר לטיפול בהפרעות‬
‫אכילה ובאמצעות מערך חינוכי תומך‪ .‬המרכז‬
‫ממוקם במבנה ששופץ בעלות של ‪ 120‬אלף‬
‫יורו שנתרמו באמצעות קרן היסוד‪.‬‬
‫הטיפול שיינתן בו יכלול תכנית תזונתית‬
‫ומערך השגחה על הארוחות על ידי הצוות‬
‫הסיעודי‪ ,‬טיפול פרטני‪ ,‬משפחתי וקבוצתי‪,‬‬
‫טיפול דיאלקטי התנהגותי (‪ ,)DBT‬מעקב רפואי‬
‫וטיפול תרופתי בהתאם לנדרש‪ .‬בנוסף ייהנו‬
‫המטופלים משירותי החינוך של בית הספר‬
‫המיוחד "זיו"‪ ,‬תוך התאמה לתכנית הלימודים‬
‫של בית הספר בקהילה‪.‬‬
‫ד"ר יצחק וורגפט‪ ,‬העומד בראש מערך הטיפול‬
‫בהפרעות אכילה בנוער במרכז הרפואי זיו‪ ,‬אומר‪:‬‬
‫"היחידה לטיפול יום בהפרעות אכילה מספקת‬
‫טיפול לבני נוער בגילאי ‪ 18-12‬הסובלים‬
‫מהפרעות אכילה מורכבות‪ ,‬כדי לאפשר טיפול‬
‫אינטנסיבי ולמנוע‪ ,‬ככל האפשר‪ ,‬אשפוז מלא‪.‬‬
‫התכנית מאפשרת המשך חיים בקהילה ואף‬
‫השתתפות פעילה במסגרת החינוך לצד‬
‫טיפול כוללני‪ .‬היחידה בנויה כסביבה טיפולית‬
‫המאורגנת סביב ציר הטיפול הרפואי וכוללת‬
‫צוות רב מקצועי רחב ומערך חינוכי תומך"‪.‬‬
‫‪49‬‬
‫מתעדכנים | נוירולוגיה‬
‫נשימתי וסיבוכים ריאתיים כגון זיהומים הם‬
‫ חולים‬.ALS ‫גורמי המוות השכיחים בחולי‬
‫שנתמכים בהנשמה מלאכותית נותרים בחיים‬
‫זמן רב יותר ומגיעים בסופו של דבר למצב של‬
.46locked in state
‫ מרכז‬,‫שריר‬-‫ מרפאת מחלות עצב‬,‫ד"ר אמיר דורי‬
‫ תל השומר‬,‫רפואי ע"ש חיים שיבא‬
‫ נתמך על ידי קרן תלפיות שיבא והקרן‬.‫ד‬.‫א‬
06-273 .‫ מענק מס‬,‫הלאומית למדע‬
‫ האריך את ההישרדות בחודשים‬,‫מחמש שנים‬
,‫ התרופה בדרך כלל נסבלת בקלות‬.45‫שלושה בלבד‬
,‫ בחילות‬,‫עם תופעות לוואי של חולשה כללית‬
‫כאבי בטן אך גם לעתים מלווה בהפרעה בתפקודי‬
‫ יש לעקוב אחרי תפקודים אלה במהלך‬,‫ לכן‬.‫כבד‬
.‫הטיפול‬
‫ היא שנתיים‬ALS ‫הפרוגנוזה הממוצעת של חולי‬
‫עד שלוש שנים מתחילת הופעת המחלה אצל‬
‫ ושלוש‬,‫חולים שהתחילו עם תסמינים בולברים‬
‫עד חמש שנים לאלה שהחלו עם תסמינים‬
‫ הפרוגנוזה במחלות נוירון מוטורי‬.14 ‫בגפיים‬
‫ כשל‬.‫ היא טובה יותר‬,‫ כאמור‬,ALS ‫שאינן‬
‫ מחקר רב מתבצע בעולם לפיתוח טיפול‬,‫לסיכום‬
,‫ אך למרות שיפור בהבנת התפתחות המחלה‬ALS-‫ב‬
‫טיפול תרופתי חדשני המונע את התפתחותה טרם‬
‫) היא התרופה היחידה‬Riluzol( ‫ רילוזול‬.‫התגלה‬
‫ מנגנון‬.7ALS-‫שהצליחה להאריך את חיי החולים ב‬
‫הפעולה של רילוזול אינו לגמרי ברור אך הוא כרוך‬
N-methyl-D-( NMDA-‫בשינויי בהפעלת הקולטן ל‬
,‫ ייצוב תעלות נתרן במצבן הלא פעיל‬,)aspartate
‫סינפטים‬-‫עיכוב שחרור גלוטמט מקצוות פרה‬
‫ טיפול‬.44‫והגברת איסוף גלוטמט מהחלל הבין תאי‬
18 ‫ למשך‬,‫ מ"ג ליום‬100 ‫ברילוזול במינון של‬
‫ שהיו סימפטומטים פחות‬ALS ‫חודשים בחולי‬
{‫}רשימה ביבליוגרפית‬
1. Swash M, Desai J. Motor neuron disease: classification and nomenclature.
Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000;1(2):105-12.
2. Traynor BJ, Codd MB, Corr B, Forde C, Frost E, Hardiman OM. Clinical features of
amyotrophic lateral sclerosis according to the El Escorial and Airlie House diagnostic
criteria: A population-based study. Arch Neurol 2000;57(8):1171-6.
3. Mortara P, Chio A, Rosso MG, Leone M, Schiffer D. Motor neuron disease in the
province of Turin, Italy, 1966-1980. Survival analysis in an unselected population. J
Neurol Sci 1984;66(2-3):165-73.
4. Brooks BR. El Escorial World Federation of Neurology criteria for the diagnosis
of amyotrophic lateral sclerosis. Subcommittee on Motor Neuron Diseases/
Amyotrophic Lateral Sclerosis of the World Federation of Neurology Research Group
on Neuromuscular Diseases and the El Escorial "Clinical limits of amyotrophic lateral
sclerosis" workshop contributors. J Neurol Sci 1994;124 Suppl:96-107.
5. Ince PG, Evans J, Knopp M, et al. Corticospinal tract degeneration in the progressive
muscular atrophy variant of ALS. Neurology 2003;60(8):1252-8.
6. Siddique T, Figlewicz DA, Pericak-Vance MA, et al. Linkage of a gene causing
familial amyotrophic lateral sclerosis to chromosome 21 and evidence of geneticlocus heterogeneity. N Engl J Med 1991;324(20):1381-4.
7. Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V. A controlled trial of riluzole in amyotrophic
lateral sclerosis. ALS/Riluzole Study Group. N Engl J Med 1994;330(9):585-91.
8. Strong MJ. Progress in clinical neurosciences: the evidence for ALS as a
multisystems disorder of limited phenotypic expression. Can J Neurol Sci
2001;28(4):283-98.
9. Johnston CA, Stanton BR, Turner MR, et al. Amyotrophic lateral sclerosis in an urban
setting: a population based study of inner city London. J Neurol 2006;253(12):1642-3.
10. Andersen PM, Forsgren L, Binzer M, et al. Autosomal recessive adult-onset
amyotrophic lateral sclerosis associated with homozygosity for Asp90Ala CuZnsuperoxide dismutase mutation. A clinical and genealogical study of 36 patients.
Brain 1996;119 ( Pt 4):1153-72.
11. Hand CK, Rouleau GA. Familial amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve
2002;25(2):135-59.
12. Gros-Louis F, Gaspar C, Rouleau GA. Genetics of familial and sporadic amyotrophic
lateral sclerosis. Biochim Biophys Acta 2006;1762(11-12):956-72.
13. Blexrud MD, Windebank AJ, Daube JR. Long-term follow-up of 121 patients with
benign fasciculations. Ann Neurol 1993;34(4):622-5.
14. Norris F, Shepherd R, Denys E, et al. Onset, natural history and outcome in
idiopathic adult motor neuron disease. J Neurol Sci 1993;118(1):48-55.
15. Sobue I, Saito N, Iida M, Ando K. Juvenile type of distal and segmental muscular
atrophy of upper extremities. Ann Neurol 1978;3(5):429-32.
16. Singer MA, Statland JM, Wolfe GI, Barohn RJ. Primary lateral sclerosis. Muscle
Nerve 2007;35(3):291-302.
17. Tartaglia MC, Rowe A, Findlater K, Orange JB, Grace G, Strong MJ. Differentiation
between primary lateral sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis: examination
of symptoms and signs at disease onset and during follow-up. Arch Neurol
2007;64(2):232-6.
18. Gordon PH, Cheng B, Katz IB, et al. The natural history of primary lateral sclerosis.
Neurology 2006;66(5):647-53.
19. Chen R, Grand'Maison F, Strong MJ, Ramsay DA, Bolton CF. Motor neuron disease
presenting as acute respiratory failure: a clinical and pathological study. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1996;60(4):455-8.
20. Murphy J, Henry R, Lomen-Hoerth C. Establishing subtypes of the continuum of
frontal lobe impairment in amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 2007;64(3):3304.
21. Rosen DR, Siddique T, Patterson D, et al. Mutations in Cu/Zn superoxide
dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature
1993;362(6415):59-62.
22. Shaw PJ. Molecular and cellular pathways of neurodegeneration in motor neurone
disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76(8):1046-57.
23. Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB, et al. TDP-43 mutations in familial and sporadic
amyotrophic lateral sclerosis. Science 2008;319(5870):1668-72.
24. Wijesekera LC, Leigh PN. Amyotrophic lateral sclerosis. Orphanet J Rare Dis
2009;4:3.
25. Fang F, Bellocco R, Hernan MA, Ye W. Smoking, snuff dipping and the risk of
amyotrophic lateral sclerosis--a prospective cohort study. Neuroepidemiology
2006;27(4):217-21.
26. Weisskopf MG, McCullough ML, Calle EE, Thun MJ, Cudkowicz M, Ascherio A.
Prospective study of cigarette smoking and amyotrophic lateral sclerosis. Am J
Epidemiol 2004;160(1):26-33.
27. Sutedja NA, Veldink JH, Fischer K, et al. Lifetime occupation, education, smoking,
and risk of ALS. Neurology 2007;69(15):1508-14.
28. Wharton S, Ince PG. Pathology of Motor Neurone Disorders. In: Shaw PJ SM,
ed. Motor Neuron Disorders. Philadelphia: Butterworth Heinemann: Butterworth
Heinemann; 2003:17-41.
29. Iwata M, Hirano A. Sparing of the Onufrowicz nucleus in sacral anterior horn
lesions. Ann Neurol 1978;4(3):245-9.
30. Brownell B, Oppenheimer DR, Hughes JT. The central nervous system in motor
neurone disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1970;33(3):338-57.
31. Al-Sarraj S, Maekawa S, Kibble M, Everall I, Leigh N. Ubiquitin-only intraneuronal
inclusion in the substantia nigra is a characteristic feature of motor neurone disease
with dementia. Neuropathol Appl Neurobiol 2002;28(2):120-8.
32. Swash M, Leader M, Brown A, Swettenham KW. Focal loss of anterior horn cells in
the cervical cord in motor neuron disease. Brain 1986;109 ( Pt 5):939-52.
33. Lawyer T, Jr., Netsky MG. Amyotrophic lateral sclerosis. AMA Arch Neurol
Psychiatry 1953;69(2):171-92.
34. Tan CF, Eguchi H, Tagawa A, et al. TDP-43 immunoreactivity in neuronal inclusions
in familial amyotrophic lateral sclerosis with or without SOD1 gene mutation. Acta
Neuropathol 2007;113(5):535-42.
35. Mackenzie IR, Bigio EH, Ince PG, et al. Pathological TDP-43 distinguishes sporadic
amyotrophic lateral sclerosis from amyotrophic lateral sclerosis with SOD1 mutations.
Ann Neurol 2007;61(5):427-34.
36. Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL. El Escorial revisited: revised criteria for
the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor
Neuron Disord 2000;1(5):293-9.
37. Eisen AA, Shtybel W. AAEM minimonograph #35: Clinical experience with
transcranial magnetic stimulation. Muscle Nerve 1990;13(11):995-1011.
38. Thorpe JW, Moseley IF, Hawkes CH, MacManus DG, McDonald WI, Miller DH.
Brain and spinal cord MRI in motor neuron disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry
1996;61(3):314-7.
39. Han J, Ma L. Study of the features of proton MR spectroscopy ((1)H-MRS) on
amyotrophic lateral sclerosis. J Magn Reson Imaging 2010;31(2):305-8.
40. Rule RR, Schuff N, Miller RG, Weiner MW. Gray matter perfusion correlates with
disease severity in ALS. Neurology 2010.
41. Senda J, Ito M, Watanabe H, et al. Correlation between pyramidal tract
degeneration and widespread white matter involvement in amyotrophic lateral
sclerosis: a study with tractography and diffusion-tensor imaging. Amyotroph Lateral
Scler 2009;10(5-6):288-94.
42. Radunovic A, Mitsumoto H, Leigh PN. Clinical care of patients with amyotrophic
lateral sclerosis. Lancet Neurol 2007;6(10):913-25.
43. Leigh PN, Abrahams S, Al-Chalabi A, et al. The management of motor neurone
disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74 Suppl 4:iv32-iv47.
44. Distad BJ, Meekins GD, Liou LL, Weiss MD, Carter GT, Miller RG. Drug therapy in
amyotrophic lateral sclerosis. Phys Med Rehabil Clin N Am 2008;19(3):633-51, xi-xii.
45. Miller RG, Mitchell JD, Lyon M, Moore DH. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis
(ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev 2007(1):CD001447.
46. Hayashi H, Kato S. Total manifestations of amyotrophic lateral sclerosis. ALS in the
totally locked-in state. J Neurol Sci 1989;93(1):19-35.
50
‫מתעדכנים | נוירולוגיה‬
‫‪52‬‬
‫לא רק פרקינסון‬
‫מחלות המלוות ברעד‪ .‬אבחנה וטיפול‬
‫ד"ר שרון חסין‬
‫ר‬
‫עד מוגדר כתנועה בלתי רצונית בעלת‬
‫מאפיינים של קצביות וסינוסואידלית‪ ,‬עם‬
‫משרעת קבועה יחסית‪ .‬רעד יכול לערב‬
‫אזור אחד בגוף או יותר‪ ,‬אך הידיים מעורבות‬
‫בשכיחות הרבה ביותר‪ .‬רעד הוא הפרעת התנועה‬
‫השכיחה ביותר באדם‪.‬‬
‫רעד הוא מושג תיאורי ויש להבדיל בינו לבין תנועות‬
‫בלתי רצוניות אחרות כדוגמת כוראה‪ ,‬מיוקלונוס‪,‬‬
‫קלונוס‪ ,‬טיקים ועוד‪ .‬ניתן בדרך כלל לקבוע את‬
‫האטיולוגיה של הרעד לפי אנמנזה‪ ,‬בדיקה קלינית‬
‫ולעתים גם בעזרת בדיקות עזר ספציפיות‪.‬‬
‫‪53‬‬
‫מתעדכנים | נוירולוגיה‬
‫בסיפור המחלה חשוב לדעת באיזה גיל וכיצד החל‬
‫הרעד (הדרגתי או פתאומי) ואיך התפשט טופוגרפית‬
‫בגוף החולה; מה מחמיר ומה משפר את הרעד;‬
‫מהי התגובה לאלכוהול ולתרופות; אילו מגבלות‬
‫תפקודיות הרעד גורם; האם יש סיפור משפחתי‬
‫לרעד או להפרעות נוירולוגיות אחרות; מהן מחלות‬
‫הרקע‪ .‬עוד יש לדעת אילו תרופות החולה מקבל‬
‫כולל תזמון (מתי החל הרעד ביחס לנטילת תרופה)‪.‬‬
‫כמו כן‪ ,‬יש לשאול שאלות סקר לגבי תסמינים‬
‫נלווים‪ ,‬כגון קיום הפרעה בקואורדינציה‪ ,‬בהליכה‪,‬‬
‫בשיווי משקל או קיום איטיות תנועתית‪ .‬כך ניתן‬
‫לדעת האם מדובר בהפרעת רעד מבודדת או‬
‫בהפרעה נוירולוגית כללית יותר‪.‬‬
‫לאחר לקיחת האנמנזה‪ ,‬הצעד הבא לאבחון של‬
‫בעיית רעד מתחיל עם אפיון פנומנולוגי של הרעד‪,‬‬
‫שמתייחס למצב (מנח‪ ,‬תנועה או פעולה) שבו‬
‫מופיע הרעד‪ ,‬תדירותו‪ ,‬כיוונו וקיום סימנים נלווים‬
‫(ראו טבלה מס' ‪.)1‬‬
‫רעד במנוחה או בפעולה‬
‫מקובל לחלק את הרעד לרעד בפעולה ולרעד‬
‫במנוחה‪:‬‬
‫רעד בפעולה (‪ - )action tremor‬רעד מסוג זה‬
‫מופיע כאשר יש הפעלה של השרירים באיבר‬
‫המעורב‪ .‬רעד בפעולה מתחלק לרעד פוסטורלי‬
‫(מופיע בעת שמירה על מנח סטאטי כנגד כוח‬
‫הכובד ונבדק על יד הושטת הידיים לפנים)‪ ,‬לרעד‬
‫איזומטרי (מופיע בעת התכווצות של שרירים כנגד‬
‫חפץ נייח‪ ,‬כמו בעת לחיצת אצבעות הבוחן) ולרעד‬
‫קינטי (נבדק בתנועות פשוטות או מורכבות לכיוון‬
‫מטרה כגון שתייה מכוס או כתיבה‪ ,‬אז הוא נקרא‬
‫רעד קינטי פשוט או רעד אינטנציונלי אם הרעד‬
‫מחמיר לקראת המטרה)‪ .‬סוג נוסף של רעד בפעולה‬
‫הוא רעד תלוי מטלה‪ ,task specific tremor ,‬אשר‬
‫קורה רק בעת מטלה מיומנת מסוימת כמו רעד ביד‬
‫בעת כתיבה )‪ .(primary, writing tremor‬מרבית‬
‫המצבים והמחלות אשר גורמים לרעד מתבטאים‬
‫ברעד בפעולה‪.‬‬
‫רעד במנוחה ‪ -‬צורת רעד המופיעה כאשר אזור‬
‫הגוף המעורב הוא נייח ונתמך כנגד כוח הכובד‪.‬‬
‫בדרך כלל רעד מסוג זה גובר בעת מטלה שכלית‬
‫(כמו חיסור לאחור או דקלום חודשי השנה) או בעת‬
‫הפעלה תנועתית של אזור אחר בגוף (כמו אגרוף‬
‫לסירוגין של היד בצד הנגדי לצד הנבדק)‪ .‬זהו הרעד‬
‫האופייני במחלת פרקינסון ובתסמונות פרקינסוניות‬
‫אחרות‪ ,‬אך קיים גם ב‪ Holmes tremor-‬ולעתים אף‬
‫ב‪ ,essential tremor-‬אם כי פחות בולט מהרעד‬
‫בפעולה בחולים אלה‪.‬‬
‫בעת הערכה של רעד יש להתייחס גם לתדירותו‪,‬‬
‫כאשר בדרך כלל לא ניתן לקבוע במדויק ללא‬
‫בדיקות עזר אך ניתן להתרשם באופן כללי מרעד‬
‫מהיר יחסית (מעל ‪ 6‬הרץ) או איטי‪.‬‬
‫יש כמובן לתאר את אזורי הגוף המעורבים ולהתייחס‬
‫‪54‬‬
‫האם הרעד הוא קצבי או ‪( jerky‬בעל פאזה ראשונה‬
‫מהירה במיוחד)‪ ,‬אם הוא גס (גבה‪-‬משרעת) או עדין‬
‫והאם יש סימנים נלווים של הפרעות נוירולוגיות‬
‫אחרות‪ .‬בדיקה נוירולוגית מלאה היא חשובה מאוד‬
‫בחולה עם רעד‪ .‬ניתן למצוא סימנים של ברדיקינזיה‬
‫ונוקשות בחולה עם רעד על רקע של פרקינסוניזם‪.‬‬
‫בחולים עם רעד על רקע דיסטוניה ניתן בדרך כלל‬
‫למצוא הפרעה במנח באיבר שבו יש רעד‪ ,‬כמו‬
‫הטיה של הצוואר בדיסטוניה צווארית‪spasmodic ,‬‬
‫‪ ,torticollis‬או עיוות המנח של כף היד או האצבעות‬
‫בעת כתיבה ב‪ .writers cramp-‬במקרה של רעד‬
‫בפעולה‪ ,‬ניתן לעתים למצוא סימנים צרבלריים‬
‫או פירמידליים במחלות כמו טרשת נפוצה או‬
‫סימנים של נוירופטיה היקפית בפולינוירופטיה‬
‫דמיאלינטיבית‪.‬‬
‫בדיקות עזר יכולות לעזור באבחנה של מחלות‬
‫מסוימות‪ .‬בדיקות דימות כמו ‪ MRI‬של המוח‬
‫יכולות להדגים מוקדי דמיאלינציה כתמיכה באבחנה‬
‫של טרשת נפוצה‪ ,‬או אוטם בגזע המוח כסיבה‬
‫לרעד חד צדדי (‪ )Holmes tremor‬או תהליך מבני‬
‫אחר בצרבלום‪ ,‬בתלמוס או בגזע מוח‪.‬‬
‫בדיקות הולכה עצבית יכולות לאתר ולאפיין‬
‫פולינוירופטיה היקפית כסיבה לרעד ולכוון‬
‫לבדיקות עזר נוספת לשם אבחון אטיולוגי (לדוגמה‬
‫אימונו‪-‬אלקטרופורזה של חלבוני הדם‪ ,‬או בדיקה‬
‫לפורפירינים)‪ .‬במקרה של חשד למחלת פרקינסון‬
‫או קושי בהבדלה בינה לבין ‪,)essential tremor) ET‬‬
‫ניתן לבצע בדיקה הקרויה ‪ ,DatSCAN‬שהיא מיפוי‬
‫מוח בשיטת ‪ SPECT‬עם הזרקה של ‪ β-CIT‬מסומן‬
‫שנקשר לנשא של דופאמין הנמצא על הממברנה‬
‫הפרה‪-‬סינפטית בסינפסה הדופאמינרגית‪ .‬מיפוי‬
‫פתולוגי ידגים ירידה בקליטת הסמן בסטריאטום‬
‫כעדות לתהליך פרקינסוני פרה‪-‬סינפטי כבמחלת‬
‫פרקינסון (או תסמונת פרקינסונית אחרת)‪ .‬כמו‬
‫כן‪ ,‬ניתן לרשום את המדדים הפיזיולוגיים של‬
‫רעד‪ ,‬תדר‪ ,‬משרעת ופיזור לאורך זמן‪ ,‬על ידי‬
‫אקסלרומטר )‪ )accelerometer‬או ‪;surface-EMG‬‬
‫אך למעט ‪ ,primary orthostatic tremor‬אשר‬
‫מתאפיין ברעד בתדר ‪ 18-13‬הרץ ברגליים בעת‬
‫עמידה שקשה מאוד לראות (ניתן אמנם למשש)‪,‬‬
‫אין לכך בדרך כלל ערך דיאגנוסטי‪.‬‬
‫סיבות לרעד‬
‫מחלות ופגיעות נוירולוגיות ‪ -‬מגוון מחלות ופגיעות‬
‫נוירולוגיות יכולות להיות מלוות ברעד‪ .‬אוטם‬
‫מוחי או כל נגע מוקדי אחר (גידול‪ ,‬מלפורמציה‬
‫וסקולרית‪ ,‬דמם‪ ,‬חבלה) המערב את גזע המוח‬
‫העליון (‪ ,)midbrain‬התלמוס או הצרבלום‪ ,‬יכול‬
‫להתבטא ברעד נמוך תדר (<‪ 5‬הרץ) במנוחה עם‬
‫מרכיב של רעד בפעולה אינטנציונלי ופוסטורלי‬
‫בצד הקונטראלטרלי לנגע (למעט המקרה שזה‬
‫בצרבלום)‪ .‬מדובר ברעד הקרוי היום ‪Holmes‬‬
‫‪( tremor‬בעבר נקרא רעד רוברלי‪ ,‬רעד תלמי או‬
‫של ה‪ .)midbrain-‬זהו רעד עמיד יחסית לטיפול‬
‫תרופתי‪ ,‬אך ניתן לנסות תרופות אנטי‪-‬פרקינסוניות‬
‫או טיפול כב‪( ET-‬להלן)‪ .‬השתלת מערכת לגרייה‬
‫מוחית בגרעין ‪)ventral intermedius nucleus( VIM‬‬
‫בצד הקונטראלטרלי לרעד יכולה להועיל‪.‬‬
‫טרשת נפוצה עם מוקדי דמיאלינציה בגומה‬
‫אחורית (צרבלום וגזע מוח) יכולה להתבטא‪ ,‬בין‬
‫היתר‪ ,‬ברעד צרבלרי בעל מאפיינים של רעד איטי‬
‫(≤‪ 5‬הרץ) בעת פעולה עם מרכיב אינטנציונלי בולט‪.‬‬
‫כאשר הרעד מערב גו וצוואר הוא קרוי טיטובציה‪.‬‬
‫בדרך כלל מתלווים לרעד הצרבלרי סימנים נוספים‬
‫של אטקסיה צרבלרית‪ .‬גם נגעים אחרים בצרבלום‬
‫(וסקולריים או ניאופלסטיים למשל)‪ ,‬כמו גם‬
‫מחלות ניווניות של הצרבלום‪ ,‬יכולים לגרום לרעד‬
‫צרבלרי‪.‬‬
‫רעד על רקע טוקסי ותרופתי ‪ -‬אלכוהוליזם‬
‫כרוני יכול לגרום לרעד כמו גם חשיפה או הרעלה‬
‫מתרופות שונות‪ .‬בטבלה מס' ‪ 2‬מובאים הרעלנים‬
‫והתרופות השכיחות שגורמים לרעד‪ .‬בכל מקרה‬
‫של תלונה על רעד‪ ,‬יש לבחון בזהירות את רשימת‬
‫התרופות שהחולה לוקח‪ .‬ברוב מקרי הרעד הנובע‬
‫מתרופות מדובר בהחמרה של רעד פיזיולוגי‪ ,‬או‬
‫במנגנונים טוקסיים אחרים הפועלים ישירות על‬
‫המוח‪ .‬כאשר מדובר בתרופות החוסמות רצפטורים‬
‫של דופאמין (מגוון סוגי הנוירולפטיקה) או מרוקנות‬
‫וזיקולות של דופאמין במסלול הניגרוסטריאטלי‬
‫(כמו רזרפין או טטראבנאזין)‪ ,‬הרעד הוא חלק‬
‫מתסמונת פרקינסונית כוללנית (‪neuroleptic-‬‬
‫‪.(induced parkinsonism‬‬
‫רעד פיזיולוגי‪ - Physiological tremor ,‬זהו‬
‫רעד עדין בידיים‪ ,‬גבה תדר (‪ 12-8‬הרץ)‪ ,‬שקורה‬
‫בפעולה‪ ,‬בקושי נראה לעין ובדרך כלל אינו מלווה‬
‫בליקוי תפקודי‪ .‬רעד זה קיים בבני אדם באופן‬
‫נורמלי‪ ,‬נובע מאוסצילציה רזוננטית של הגפה‬
‫כתוצאה מפקטורים מכאניים שונים ומוחמר על ידי‬
‫מגוון גורמים אנדוגניים ואקסוגניים‪ .‬מצבי רעד אלה‬
‫כוללים מצבים נפשיים כמו התרגשות‪ ,‬חרדה ופחד‪,‬‬
‫הפרעות מטבוליות (כמו יתר תריסיות‪ ,‬תסמונת‬
‫קושינג‪ ,‬עודף קטכולאמינים‪ ,‬היפוגליצמיה)‪ ,‬גמילה‬
‫מאלכוהול או מבנזודיאזפינים או חשיפה לתרופות‬
‫שונות‪ .‬במקרים אלה הרעד נראה לעין ואף יכול‬
‫להפריע תפקודית ואז הוא נקרא רעד פיזיולוגי‬
‫מוגבר‪ .‬רוב הסיבות לרעד זה הן הפיכות‪ .‬רוב‬
‫התרופות שגורמות לרעד עושות זאת דרך החמרת‬
‫הרעד הפיזיולוגי‪ .‬רעד פיזיולוגי מוגבר יכול להגיב‬
‫לטיפול בפרופרנולול‪.‬‬
‫רעד פרקינסוני ‪ -‬הרעד הטיפוסי בחולה הפרקינסוני‬
‫הוא מקסימלי במנוחה ופוחת עם תנועה רצונית‪.‬‬
‫לעתים קרובות הוא מופיע ביד השמוטה בעת‬
‫הליכה והמראה האופייני שלו הוא של פלקסיה‬
‫של האצבעות לסירוגין )‪ .)pill rolling tremor‬בדרך‬
‫כלל הרעד מופיע לראשונה דיסטלית ביד ובהמשך‬
‫מתפשט פרוקסימלית ואחר כך ליד הנגדית‪ .‬בכ‪70-‬‬
‫טבלה ‪ .1‬המאפיינים של סוגי רעד שונים‬
‫מאפיינים‬
‫תדר‬
‫סימנים קליניים נלווים‬
‫מצבים קליניים‬
‫רעד במנוחה‬
‫רעד המערב אזור גוף אשר אינו‬
‫מופעל (מצוי במנוחה) ונתמך‬
‫לחלוטין נגד כוח הכובד‬
‫נמוך עד בינוני;‬
‫‪ 6-3‬הרץ‬
‫נוקשות גלגל שיניים‪ ,‬ברדיקינזיה‬
‫מחלת פרקינסון ופחות שכיח‬
‫בתסמונות פרקינסוניות אחרות (כמו‬
‫‪ MSA‬או ‪ ,)PSP‬קיים גם ברעד הולמס‬
‫רעד בפעולה‬
‫רעד המופיע בעקבות הפעלה של‬
‫שריר‪ .‬כולל את הבאים‪:‬‬
‫רעד פוסטורלי‬
‫רעד המופיע באזור גוף אשר פועל‬
‫ללא תנועה‪ ,‬כנגד כוח הכובד‬
‫בינוני עד גבוה;‬
‫‪ 12-4‬הרץ‬
‫בד"כ ללא סימנים נוירולוגיים‬
‫נוספים‬
‫רעד פיזיולוגי‪ ,‬רעד פיזיולוגי מוגבר‪,‬‬
‫‪ ,ET‬נוירופטיה‪ ,‬גמילה מאלכוהול‬
‫רעד קינטי פשוט‬
‫רעד בתנועה שאינו גובר לקראת‬
‫המטרה‬
‫משתנה ‪ 10-3‬הרץ‬
‫תלוי באטיולוגיה ‪ -‬לעתים מלווה‬
‫בדיסטוניה‬
‫‪ ,ET‬רעד דיסטוני‪ ,‬רעד פיזיולוגי‬
‫מוגבר‬
‫רעד קינטי אינטנציונלי‬
‫רעד בתנועה אשר גובר לקראת‬
‫המטרה‬
‫פחות מ‪ 5-‬הרץ‬
‫סימנים צרבלריים (דיסמטריה‪,‬‬
‫דיסדיאדוכו‪-‬קינסיס)‬
‫נגעים בצרבלום ‪-‬אוטם‪ ,‬טרשת‬
‫נפוצה‪ ,‬גידול; רעד על רקע של‬
‫אלכוהוליזם כרוני או תרופות‬
‫רעד איזומטרי‬
‫‪ ,ET‬מחלת פרקינסון‪ ,‬רעד פיזיולוגי‬
‫מוגבר‪ ,‬רעד דיסטוני‬
‫בינוני‬
‫רעד הקשור לפעולה מיומנת‬
‫רעד בעת פעולה מיומנת כמו כתיבה‬
‫או נגינה‬
‫משתנה ‪ 10-4‬הרץ‬
‫לעתים סימנים דיסטוניים‬
‫רעד דיסטוני כמו ‪primary writing‬‬
‫‪tremor, musician’s tremor‬‬
‫רעד אורטוסטטי‬
‫רעד ברגליים בעת עמידה‪ ,‬נעלם‬
‫בהליכה או בישיבה‪/‬שכיבה‬
‫‪ 18-13‬הרץ‬
‫התלונה היא של חוסר יציבות‬
‫בעמידה ואי סבילות לעמידה‬
‫רעד אורטוסטטי ראשוני או המלווה‬
‫מצבים פרקינסוניים או אחרים‬
‫(בכ‪ 25-‬אחוז מהמקרים)‬
‫‪MSA=multiple system atrophy‬‬
‫‪PSP=progressive supranuclear palsy‬‬
‫‪ET=essential tremor‬‬
‫טבלה ‪ .2‬סיבות תרופתיות וטוקסיות לרעד‬
‫האינדיקציה‬
‫תרופות ורעלנים‬
‫מחלות לב וכלי דם‬
‫‪Amiodarone, propophenone, nifedipine‬‬
‫דיכוי מערכת חיסון‬
‫‪Cyclosporin A, steroids.‬‬
‫‪L-thyroxin, Calcitonin.‬‬
‫הפרעות אנדוקריניות‬
‫‪Antiepileptics: lamotrigine, sodium valproate. Dopamine depletors.‬‬
‫מחלות נוירולוגיות‬
‫מחלות פסיכיאטריות‬
‫‪Lithium, tricyclic antiepressants, monoamine oxidase inhibitors, selective serotonin reuptake inhibitors, antipsychotics- dopamine receptor‬‬
‫‪blocking agents.‬‬
‫תרופות סימפטומימטיות‬
‫אחרות‬
‫אחוז מחולי פרקינסון הסימן המוטורי הראשון הוא‬
‫רעד ובדרך כלל רעד בולט בחולה פרקינסוני מהווה‬
‫סמן פרוגנוסטי טוב יחסית לעומת תמונה של‬
‫אקינזיה והפרעת יציבות דומיננטיים‪ .‬בנוסף לרעד‬
‫במנוחה יש לחלק גדול מהחולים רעד בפעולה‪-‬‬
‫תנוחתי‪ ,‬עדין יותר בדרך כלל‪.‬‬
‫טיפול דופאמינרגי תחליפי‪ ,‬בעיקר על ידי תכשירי‬
‫לבודופה ואגוניסטים לדופאמין יעיל נגד הרעד‬
‫אך התגובה משתנה ויש מקרים שהרעד הוא‬
‫חמור ועמיד לתרופות‪ .‬לתכשירים אנטיכולינרגיים‬
‫יש יעילות מוכחת נגד הרעד‪ ,‬אך קיימת מגבלה‬
‫בשימוש בתרופות אלו בחולים מעל גיל ‪ 65‬ובאלה‬
‫עם הפרעות קוגניטיביות‪ .‬חולי פרקינסון עם רעד‬
‫חמור הם מועמדים טובים לטיפול בגרייה מוחית‬
‫‪Sympathomimetic drugs- β2 adrenergic agonists- bronchodilators, pseudoephedrine.‬‬
‫‪Caffeine, nicotine (cigarettes), cocaine, amphetamines, alcohol, antihistamines.‬‬
‫כרונית עם אלקטרודות בגרעיני ה‪ VIM-‬של‬
‫התלמוס (אך לא עוזר לנוקשות ולברדיקינזיה) או‬
‫בגרעינים התת‪-‬תלמיים (‪ )subthalamic nuclei‬ואז‬
‫מועיל גם לתסמינים הפרקינסוניים הנוספים‪ .‬יש‬
‫מעט פחות סיכוי להטבה ברעד כאשר האלקטרודות‬
‫מושתלות בגלובוס פלידוס הפנימי (‪internal globus‬‬
‫‪ .)pallidus‬היעילות של גרייה מוחית בהפחתת רעד‬
‫בחולה הפרקינסוני היא גבוהה ביותר עם היעלמות‬
‫הרעד בכמחצית מהמקרים והפחתה משמעותית‬
‫שלו בחלק הארי של השאר‪.‬‬
‫רעד ראשוני‪ - )Essential tremor) ET ,‬הרעד‬
‫הפתולוגי השכיח ביותר‪ .‬מדובר במחלה נוירולוגית‪,‬‬
‫חד תסמינית בעיקרה‪ ,‬המתבטאת כהפרעת רעד‬
‫ללא נוירופתולוגיה מוחית ידועה‪ .‬שכיחותה נעה‬
‫בין ארבעה ל‪ 39-‬ל‪ 1,000-‬איש ובגיל ‪ 65‬ומעלה‬
‫מגיעה ל‪ 51-‬ל‪ 1,000-‬איש‪ .‬במחקר קהילתי נמצא‬
‫שלחמישה אחוזים מהאנשים מעל גיל ‪ 45‬יש ‪.ET‬‬
‫בכמחצית מהמקרים יש סיפור משפחתי חיובי עם‬
‫העברה שיכולה להתאים לתורשה אוטוזומלית‬
‫דומיננטית‪ .‬עד כה נקשרו שני אתרים כרומוזומליים‬
‫ל‪ ET-‬משפחתי אך טרם זוהו הגנים או המוטציות‪.‬‬
‫בדרך כלל מדובר ברעד בפעולה של הידיים והאמות‬
‫המערב את שני הצדדים באופן די סימטרי‪ .‬לעתים‬
‫קרובות יש גם רעד קינטי פשוט או אינטנציונלי‪.‬‬
‫כאמור‪ ,‬הידיים מעורבות בשכיחות הגבוהה ביותר‬
‫(‪ 95‬אחוז מהמקרים)‪ ,‬אחריהם בסדר יורד‪ :‬הראש‬
‫(‪ 34‬אחוז)‪ ,‬הרגליים (‪ 20‬אחוז)‪ ,‬הקול (‪ 12‬אחוז)‪,‬‬
‫הפנים והגו (חמישה אחוזים)‪ .‬הרעד מתפתח לאט‬
‫‪55‬‬
‫מתעדכנים | נוירולוגיה‬
‫ומחמיר באופן מזדחל במשך השנים‪ ,‬כאשר התדר‬
‫למעשה יורד אך המשרעת גדלה‪ .‬עם השנים‬
‫מתפתחת הפרעה תפקודית המתבטאת בכתיבה‪,‬‬
‫בשימוש בכלי אוכל ושתייה‪ ,‬בהלבשה ובשאר‬
‫פעולות ידניות‪ .‬רעד במיתרי הקול יכול לגרום‬
‫להפרעה קשה בדיבור ורעד בראש מהווה מקור לאי‬
‫נוחות במגוון פעולות ולפרעה חברתית‪.‬‬
‫קריטריונים לאבחנה של ‪ ET‬ודאי (‪Definite‬‬
‫‪ )essential tremor‬כוללים ארבעה פקטורים‪:‬‬
‫‪ .1‬רעד פוסטורלי במשרעת בינונית ביד אחת‬
‫לפחות‪.‬‬
‫‪ .2‬רעד בפעולה ביד אחת לפחות‪ ,‬אשר נראה לעין‬
‫בעת ביצוע ארבע מטלות‪ :‬מזיגה של מים‪ ,‬שימוש‬
‫בכף לשתייה‪ ,‬שתייה מכוס‪ ,‬מבחן אצבע לאף‪ ,‬ציור‬
‫ספיראלה‪.‬‬
‫‪ .3‬הרעד מפריע בתפקוד יומי אחד לפחות‪.‬‬
‫‪ .4‬נשללו סיבות של יתר תריסיות‪ ,‬שימוש כרוני‬
‫באלכוהול ומגוון תרופות‪.‬‬
‫כאמור‪ ,‬האבחנה של ‪ ET‬היא אבחנה קלינית ואין‬
‫ממצאים פתולוגיים בבדיקות דימות של המוח‬
‫או בבדיקות דם שונות‪ .‬חלק מהחולים מדווח על‬
‫הפחתה משמעותית ברעד בעקבות שתייה של‬
‫אלכוהול‪ ,‬מידע המשמש כעזר בקביעת האבחנה ‪.‬‬
‫טיפול‬
‫למרות שנהוג להתייחס ל‪ ET-‬כאל מחלה שפירה‪,‬‬
‫וזאת בניגוד למחלת פרקינסון‪ ,‬מחקרים הראו שבין‬
‫‪ 15‬ל‪ 25-‬אחוז מהלוקים בה יוצאים מוקדם מהצפוי‬
‫לגימלאות וכ‪ 60-‬אחוז לא פונים לבקש עבודה או‬
‫לא מבקשים קידום עקב הרעד הבלתי נשלט של‬
‫הידיים‪.‬‬
‫ברוב המקרים‪ ,‬כאשר אין ליקוי תפקודי או חברתי‬
‫הנובע מהרעד‪ ,‬אין אינדיקציה לטיפול ב‪ .ET-‬כאשר‬
‫הרעד מפריע תפקודית או חברתית‪ ,‬ניתן לנסות‬
‫טיפול תרופתי כאשר בדרך כלל בקו ראשון מקובל‬
‫לטפל בפרופרנולול‪ ,‬חוסם בטא לא סלקטיבי‬
‫שהוכח כיעיל ב‪ ET-‬במינונים של לפחות ‪ 120‬מ"ג‬
‫ביום ועד ‪ 360‬מ"ג ביום‪ .‬יש לשים לב לקונטרא‪-‬‬
‫אינדיקציה בחולים הלוקים באסתמה‪ ,‬באי ספיקת‬
‫לב או בסוכרת‪ .‬יעילות חוסמי בטא סלקטיביים‬
‫פחותה מזו של פרופרנולול‪ .‬תרופה נוספת כקו‬
‫ראשון או בשילוב עם הקודם היא פירימידון‪,‬‬
‫תרופה אנטי אפילפטית ותיקה‪ ,‬במינונים בין ‪50‬‬
‫ל‪ 750-‬מ"ג ביום‪ .‬בארץ קיים כדור במינון של ‪250‬‬
‫מ"ג וכדי להימנע מתופעות לוואי‪ ,‬יש להתחיל‬
‫במינון של כ‪ 10-‬מ"ג ועל כן יש לתת פירור ("רבע‬
‫של הרבע") במנה חד יומית לפני השינה ולעלות‬
‫ברבע כל שבוע עד למינון של רבע כדור כעבור‬
‫כחודש ימים‪ .‬בצורה כזו ההיענות לטיפול עולה וכך‬
‫גם הצלחתו‪ .‬תרופות נוספות עם יעילות חלקית הן‬
‫טופירמאט (עד ‪ 400‬מ"ג ביום)‪ ,‬גבאפנטין (‪-3,600‬‬
‫‪ 1,200‬מ"ג ביום) ואלפרזולם (‪ 2.75-0.75‬מ"ג‬
‫ביום)‪.‬‬
‫ניתוח השתלת מערכת לגרייה מוחי עם אלקטרודות‬
‫בגרעיני ‪ VIM‬של התלמוס מהווה טיפול ייחודי‬
‫ומוצלח למקרים של ‪ ET‬עם רעד המגביל תפקודית‬
‫ועמיד לטיפול תרופתי‪.‬‬
‫רעד בגיל צעיר‬
‫בכל אדם שלוקה ברעד שהחל לפני גיל ‪ ,40‬גם ללא‬
‫תסמינים נוירולוגיים אחרים (דיסטוניה‪ ,‬דיסארטריה‪,‬‬
‫פרקינסוניזם או אטקסיה)‪ ,‬יש לשלול את מחלת‬
‫וילסון על ידי בדיקת דם לרמת צרולופלסמין‬
‫ובדיקת עיניים במנורת סדק לטבעת ע"ש קייזר‬
‫פליישר בקרנית‪.‬‬
‫רעד דיסטוני ‪ -‬דיסטוניה היא הפרעת תנועה‬
‫שנגרמת מהתכווצות שרירים ממושכת‪ ,‬עם‬
‫הפעלה של אגוניסטים ואנטגוניסטים בו זמנית‪,‬‬
‫המתבטאת בתנועה לא רצונית רפטיטיבית‪ ,‬לעתים‬
‫קרובות נראית סיבובית או כעיוות המנח‪ .‬יש מגוון‬
‫אטיולוגיות לדיסטוניה‪ ,‬בין היתר גנטיות‪ ,‬אלו‬
‫הקשורות לנגעים בגרעיני הבסיס‪ ,‬סיבות תרופתיות‬
‫ואלו הקשורות למחלות מוח ניווניות‪.‬‬
‫כאשר יש רעד המלווה דיסטוניה‪ ,‬זהו רעד בפעולה‪,‬‬
‫קינטי או פוסטורלי‪ ,‬בעל כיווניות‪ .‬לדוגמה‪,‬‬
‫בדיסטוניה של הצוואר‪,spasmodic torticollis ,‬‬
‫הרעד בצוואר הוא מהיר ומתאפיין ב‪ jerks-‬לכיוון‬
‫שאליו נמשך הראש ועם תנועות איטיות יותר‬
‫חזרה‪ .‬החולה יכול להיעזר בתכסיס סנסורי (‪Geste‬‬
‫‪ antagoniste‬או ‪ (sensory trick‬כגון נגיעה בראש‬
‫או בפנים‪ ,‬להפחתת משרעת הרעד או התנועה הלא‬
‫רצונית‪ .‬טיפול הבחירה בדיסטוניה של הצוואר‬
‫או בדיסטוניה ‪ writer’s cramp‬הוא הזרקת רעלן‬
‫בוטולינום לשרירים המעורבים‪ ,‬שמשפר הן את‬
‫הדיסטוניה והן את הרעד‪ .‬פרט לכך ניתן לטפל גם‬
‫בתרופות אנטיכולינרגיות‪ ,‬בקלופן‪ ,‬בנזודיאזפינים‬
‫או טטראבנאזין‪.‬‬
‫רעד נוירופטי ‪ -‬רעד נוירופטי הוא אחד מהסימנים‬
‫של נוירופטיה היקפית והוא מופיע בעיקר‬
‫בנוירופטיות דיסאימוניות כמו פולינוירופטיה‬
‫דמיאלנטיבית דלקתית חריפה או כרונית ובאלו‬
‫הקשורות לפאראפרוטאינמיה של ‪ .IgM‬כמו כן הוא‬
‫מופיע ב‪ hereditary sensorimotor neuropathy-‬או‬
‫פורפיריה‪ .‬בדרך כלל מדובר ברעד בפעולה הדומה‬
‫לזה של ‪ ,ET‬אך ניתן למצוא בבדיקת החולה סימנים‬
‫נוירופטיים של חסר תחושתי או מוטורי והעדר‬
‫החזרים גידיים עמוקים‪ .‬בדיקה אלקטרופיזיולוגית‬
‫תאשר את החשד ובדיקות עזר נוספות (דיקור‬
‫מותני‪ ,‬בדיקות דם ושתן‪ ,‬בדיקות גנטיות) יעזרו‬
‫לאבחון אטיולוגי‪.‬‬
‫רעד אורטוסטטי (ראשוני) ‪ -‬מדובר בהפרעה‬
‫לא שכיחה של הגיל המבוגר‪ ,‬עם רעד גבה תדר‬
‫(‪ 18-13‬הרץ) אשר מופיע ברגליים בעת עמידה‬
‫ומתבטא בחוסר יציבות ובאי נוחות בעמידה‪.‬‬
‫לעתים קרובות החולה אינו מודע כלל לרעד והוא‬
‫נוטה לעמוד על בסיס מעט רחב‪ .‬בעמידה ממושכת‬
‫גובר הרעד ובהליכה הוא פוחת‪ .‬הטיפול היעיל‬
‫ביותר‪ ,‬שבדרך כלל אף הוא אינו ממש מספק‪ ,‬הוא‬
‫בקלונזפאם‪ .‬ניתן לנסות כקו שני לבודופה ותרופות‬
‫שמשמשות ב‪ ,ET-‬כולל גבאפנטין‪.‬‬
‫רעד ממקור נפשי‪ - psychogenic tremor ,‬יש‬
‫מצבים שרעד אינו נגרם ממצב אורגני ועולה‬
‫חשד למקור נפשי‪ .‬לרעד זה יש מספר מאפיינים‪:‬‬
‫הוא נוטה להתחיל באופן פתאומי‪ ,‬בדרך כלל‬
‫לאחר מאורע חיים סטרסוגני וחומרתו מירבית‬
‫כבר בעת הופעתו‪ .‬המהלך הוא בדרך כלל‬
‫מתמיד‪ ,‬ללא החמרה הדרגתית עם הזמן‪ ,‬אך יש‬
‫הטבות ספונטניות והרעד יכול להיעלם למשך‬
‫ימים עד שבועות ולחזור או להיעלם ללא שוב‪.‬‬
‫מבחינת מאפייניו‪ ,‬הרעד הוא מורכב ואינו מתאים‬
‫לסיווגים הקיימים‪ .‬הרעד מופיע גם במנוחה וגם‬
‫בפעולה ובבדיקות חוזרות והוא משתנה בפיזור או‬
‫בסימטריה‪ ,‬במאפיינים הפיזיולוגיים כמו התדר‪,‬‬
‫משרעת וכו'‪ .‬בזמן הבדיקה‪ ,‬הרעד נוטה להחמיר‬
‫כאשר מופנית לחולה תשומת לב‪ ,‬והוא משתפר או‬
‫נעלם בהסחת דעת החולה‪ .‬לעתים‪ ,‬הרעד משתפר‬
‫עם טיפול פלצבו ולעומת זאת אינו מגיב כלל‬
‫לתרופות מקובלות‪ .‬בבדיקת החולה‪ ,‬למעט הרעד‬
‫הלא טיפוסי והמשתנה‪ ,‬אין סימנים נוירולוגיים‬
‫נוספים ובהיסטוריה הרפואית שלו יש סיפור של‬
‫תלונות ומצבים רפואיים לא מוסברים בעבר או‬
‫בהווה‪ .‬לעתים מתברר שיש תביעה משפטית עם‬
‫סיפור פוטנציאלי לרווח משני‪ .‬לחלק מהחולים אך‬
‫לא לכולם ידועות אבחנות פסיכיאטריות קודמות‪.‬‬
‫בכל מקרה של רעד‪ ,‬גם אם הוא חשוד לפסיכוגני‪,‬‬
‫יש לשלול סיבות טוקסיות ומטבוליות וכן אבחנות‬
‫של מחלת פרקינסון‪ ET ,‬או הפרעות נוירולוגיות‬
‫אחרות‪.‬‬
‫ד"ר שרון חסין‪ ,‬מנהלת מרפאת פרקינסון והפרעות‬
‫תנועה‪ ,‬מרכז רפואי שיבא‪ ,‬תל השומר‬
‫}רשימה ביבליוגרפית{‬
‫‪Neurology 2005 64: 1-21‬‬
‫‪5. Lyons KE and Pahwa R. Pharmacotherapy of Essential Tremor: An overview of‬‬
‫‪existing and upcoming agents. CNS drugs 2008 22 1037-1045.‬‬
‫‪6. Gerschlager W, MÜnchau A, Katzenschlager R, Brown P, Rothwell JC, Quinn N, Lees‬‬
‫‪AJ and Bhatia KP. Natural history and syndromic associations of orthostatic tremor: A‬‬
‫‪Review of 41 patients. Movement Disorders 2004: 19(7): 788–795‬‬
‫‪56‬‬
‫‪1. Bhidayasiri R. Differential diagnosis of common tremor syndromes. Postgrad Med J‬‬
‫‪2005 81: 756-762‬‬
‫· ‪2. Bain PG. Tremor. Parkinsonism and Related Disorders 2007: 13. S369–S374‬‬
‫‪3. Louis ED. Essential tremor. N Engl J Med, 2001. 345: 12‬‬
‫‪4. Zesiewicz TA, Elble R, Louis ED, Hauser RA, Sullivan KL, Dewey RB, Ondo WG,‬‬
‫‪Gronseth GS and Weiner WJ. Practice Parameter: Therapies for essential tremor.‬‬
‫מתעדכנים | כירורוגיה‬
‫‪58‬‬
‫הגישה למטופל עם‬
‫נוירינומה אקוסטית‬
‫שלוש טכניקות מוצעות לטיפול באקוסטיק נוירינומה‪ :‬מעקב‪,‬‬
‫ניתוח והקרנה סטראוטקטית‪ .‬כיצד בוחרים את הטיפול המתאים?‬
‫ד"ר אופיר הנדזל‪ ,‬ד"ר נבו מרגלית‬
‫ב‬
‫עשורים האחרונים חלה התפתחות רבה‬
‫בטיפול בחולים הסובלים מגידולי אקוסטיק‬
‫נוירינומה (א"נ)‪ .‬התפתחות זו נובעת משיפור‬
‫הגילוי המוקדם והתפתחות בשיטות הטיפול השונות‬
‫ובכללן הטכניקה הניתוחית והטיפול הקרינתי‪.‬‬
‫א"נ הוא גידול שפיר ממקור העצב הקרניאלי‬
‫השמיני ‪ -‬הוסטיבולו‪-‬קוכליארי‪ .‬זוהי מקלעת‬
‫המורכבת משלושה צרורות עצבים נפרדים‪ :‬שני‬
‫עצבים וסטיבולריים (עליון ותחתון) ועצב קוכליארי‪.‬‬
‫מקור הגידול הוא בתאי השוואן של אחד מצרורות‬
‫העצבים האמורים‪ ,‬כאשר גידול ממקור העצבים‬
‫הוסטיבולריים שכיח הרבה יותר מגידול מהעצב‬
‫האקוסטי‪ .‬לכן‪ ,‬השם המדויק יותר הוא שוואנומה‬
‫וסטיבולרית‪ ,‬אך השימוש הנפוץ בשם אקוסטיק‬
‫נוירינומה עדיין קיים‪.‬‬
‫ההיארעות השנתית של גידולי א"נ היא כ‪1-‬‬
‫ל‪ 100,000-‬איש בשנה‪ ,‬שהם כ‪ 75-‬מקרים חדשים‬
‫בישראל בשנה‪ .‬א"נ מהווים כשמונה עד עשרה‬
‫אחוזים מהגידולים התוך גולגולתיים הראשוניים‪.‬‬
‫לא ידועים גורמי סיכון ברורים להתפתחות א"נ‪.‬‬
‫מספר עבודות פורסמו לגבי הקשר בין שימוש‬
‫בטלפונים סלולריים להתפתחות הגידול אך ללא‬
‫מציאת קשר ברור‪ .‬מטבע הדברים‪ ,‬תוצאות עבודות‬
‫אלו מוגבלות בגלל הצורך במעקב ארוך טווח על‬
‫מנת להעריך את תוצאת השימוש בטלפון לאורך‬
‫זמן ממושך‪ .‬עבודות מחקר המבוצעות כיום בודקות‬
‫את ההשפעה של שימוש בטלפון במשך עשר שנים‬
‫ויותר‪.‬‬
‫קצב הגדילה של א"נ משתנה מחולה לחולה‬
‫ולעתים אף באותו חולה לאורך הזמן‪ .‬בממוצע‪,‬‬
‫הגידול יוסיף ‪ 2-1‬מ"מ לשנה לממדיו‪ .‬עם זאת‪,‬‬
‫תיתכן חוסר גדילה לאורך שנים רבות ותיתכן גדילה‬
‫של מספר מ"מ עד ‪ 2‬ס"מ במקרים קיצוניים בשנה‪.‬‬
‫לא ניתן לצפות בבדיקה ראשונה את קצב הגדילה‬
‫בחולה הספציפי‪ .‬חשוב להקפיד על שיטות מדידה‬
‫אחידות ולציין איזה ממד של הגידול נמדד‪ .‬גידולי‬
‫א"נ נוצרים במרבית המקרים בגלל אובדן גן ‪tumor‬‬
‫‪ suppressor gene‬על הזרוע הארוכה של כרומוזום‬
‫‪ .22‬כ‪ 95-‬אחוז מהמקרים הם ספורדיים עם גידול‬
‫חד צידי‪ .‬בחולי נוירופיברומטוזיס ‪ 2‬קיים פגם‬
‫גנטי אחר (הגן המוטנטי קרוי מרלין או שוואנומין‬
‫וגם הוא על כרומוזום ‪ )22‬המוביל לעלייה ניכרת‬
‫בשכיחות גידולי הא"נ ובחולים אלה שכיח למצוא‬
‫ברוב המקרים גידולי דו צידי‪.‬‬
‫א"נ דו צידי הוא מצב פתוגנמוני לנוירופיברומטוזיס ‪.2‬‬
‫למרות הדמיון ההיסטולוגי בין גידולי א"נ ספורדיים‬
‫ואלה של חולי נוירופיברומטוזיס‪ ,‬קיימים הבדלים‬
‫במהלך המחלה ובשיקולי הטיפול בין שתי קבוצות‬
‫החולים‪.‬‬
‫גידולי א"נ מתפתחים לאורך העצב הקרניאלי‬
‫השמיני ויכולים לערב את הזווית הצרבלו‪-‬פונטינית‬
‫ותעלת השמע הפנימית )‪.)Internal auditory canal‬‬
‫באותו המסלול (בתעלת השמע הפנימית ובזווית‬
‫הפונטו צבלרית) נמצא גם העצב השביעי‪ ,‬עצב‬
‫הפנים‪ ,‬ועובדה זו היא בעלת חשיבות רבה מבחינת‬
‫ההסתמנות הקלינית ותוצאות הטיפולים השונים‪.‬‬
‫הסתמנות ובירור‬
‫ההסתמנות הקלינית היא בדרך כלל הופעת כל‬
‫אחד מהסיפטומים הבאים או שילוב שלהם‪ :‬ירידה‬
‫אסימטרית בשמיעה‪ ,‬טינטון בצד הגידול והפרעות‬
‫שיווי משקל‪ .‬הירידה בשמיעה יכולה להיות‬
‫הדרגתית או פתאומית ולערב חלק מתדרי השמיעה‬
‫או את כולם‪ .‬הירידה בשמיעה יכולה להיות זמנית‬
‫ולהשתפר עם או בלי מתן טיפול תרופתי (בדרך‬
‫כלל סטרואידים)‪ .‬המטופל יכול להתלונן על אי‬
‫יציבות‪ ,‬נטייה ליפול או לסטות הצידה וכן סחרחורת‬
‫סיבובית אמיתית‪ .‬הסימפטומים יכולים להשתנות‬
‫ממקרה למקרה‪ ,‬בעיקר לפי גודל הגידול ומיקומו‪,‬‬
‫ויכולים לכלול רק חלק מהתלונות הללו‪ .‬בחולים‬
‫המגיעים עם גידולים גדולים‪ ,‬ייתכנו תלונות של‬
‫כאבי ראש‪ ,‬הפרעת תחושה בפנים בגלל לחץ על‬
‫העצב הטריגמינלי‪ ,‬צרידות או הפרעת בליעה בגלל‬
‫לחץ על עצבים קרניאליים תחתונים‪ ,‬והפרעות‬
‫מוטוריות בגלל לחץ על גזע המוח‪ .‬חולשה של‬
‫‪59‬‬
‫מתעדכנים | כירורוגיה‬
‫עצב הפנים היא סימפטום נדיר של א"נ אפילו‬
‫בגידולים הגדולים‪ .‬חולה הסובל מחולשת פנים‬
‫משמעותית ומראה הדמייתי ב‪ ,MRI-‬המתאים‬
‫לשוואנומה בזווית הצרבלו‪-‬פונטינית או תעלת‬
‫השמע הפנימית‪ ,‬חשוד לשוואנומה של עצב הפנים‬
‫(‪.)Facial nerve schwannoma‬‬
‫הבדיקה האבחנית לא"נ היא ‪ ,MRI‬המכוון לתעלות‬
‫השמע הפנימיות והזוית הפונטו‪-‬צרבלרית עם‬
‫הזרקת גדוליניום‪ .‬האבחנה נעשית על פי שילוב של‬
‫צורה אופיינית והאדרה משמעותית עם הזרקת חומר‬
‫הניגוד‪ .‬במרבית המקרים הגידול יהיה מרוכז סביב‬
‫תעלת השמע הפנימית וייצור זווית חדה עם הפנים‬
‫התוך גולגולתיות של עצם הפטרוזה (תמונה מס'‬
‫‪ .)1‬הדמיה זו יכולה לגלות גידולים קטנטנים‪ ,‬בגודל‬
‫של כ‪ 3-‬מ"מ ומעלה‪ .‬האבחנה המבדלת ההדמייתית‬
‫כוללת בעיקר מנינגיומה וגידולים אחרים נדירים‬
‫בהרבה (גרורות מגידולים ממאירים ועוד)‪.‬‬
‫הבירור של מטופל עם הסתמנות קלינית כמתואר‬
‫לעיל מתחיל בבדיקה גופנית מדוקדקת הכוללת‬
‫את בדיקת כל העצבים הקרניאלים‪ ,‬אוטוסקופיה‪,‬‬
‫בדיקות יציבה וסחרחורת‪ .‬במטופל המופיע‬
‫עם שילוב סימפטומים אופייני‪ ,‬תהליך הבירור‬
‫פשוט וכולל מלבד אנמנזה ובדיקה גופנית גם‬
‫בדיקת שמיעה ו‪ .MRI-‬הקושי המרכזי בבירור‬
‫הוא במטופלים עם תלונות בלתי סגוליות‪ :‬ירידה‬
‫אסימטרית בשמיעה‪ ,‬טינטון וחוסר יציבות‪/‬‬
‫סחרחורת ‪ -‬כולן תלונות שכיחות ביותר המופיעות‬
‫במרבית המקרים במטופלים עם אטיולוגיה אחרת‬
‫לתלונותיהן ולא א"נ‪.‬‬
‫הבירור של מטופלים עם ירידה אסימטרית בשמיעה‬
‫או טינטון חד צידי יכול לכלול בדיקות שונות‪.‬‬
‫הבדיקה הראשונה היא בדיקת שמיעה‪ .‬בדיקה זו‬
‫כוללת בדיקת עוצמת הצליל המזערי שבו המטופל‬
‫שומע צפצוף בתדירויות שונות (סף שמיעה) וכן‬
‫יכולתו לחזור אחרי מילים המושמעות בעוצמה‬
‫מספקת מעל לסף (הבנת דיבור או דיסקרימנציה)‪.‬‬
‫אסימטריה בכל אחד ממרכיבי הבדיקה (בעיקר‬
‫הבנת שפה) יכולה לרמז על נוכחות גידול לאורך‬
‫עצב השמיעה‪.‬‬
‫בניסיון לבחור מבין כל המטופלים עם שמיעה‬
‫אסימטרית או טינטון חד צידי את אלה‬
‫הזקוקים להדמיה‪ ,‬נעשה שימוש תכוף בבדיקת‬
‫‪ - ABR/BERA‬בדיקת התגובה החשמלית של‬
‫המוח לגירוי שמיעתי‪ .‬הרעיון מאחורי הבדיקה הוא‬
‫שנוכחות גידול מאריכה את המסלול העצבי בין‬
‫שבלול השמע למוח ומאטה את זמן המעבר של אות‬
‫מהאוזן למוח‪ .‬כאשר בדיקה זו תקינה‪ ,‬המחשבה‬
‫היא שהסיכוי לנוכחות גידול לאורך מסלולי‬
‫השמיעה יורד‪ .‬משיקולים כלכליים וכן כאשר יש‬
‫הוראת נגד לביצוע ‪ ,MRI‬יש הנוהגים להפנות‬
‫מטופלים לבדיקת ‪ CT‬כשלב נוסף בסינון‪ CT .‬עם‬
‫חומר ניגוד יכול בדרך כלל לזהות גידולים בגודל‬
‫‪60‬‬
‫‪ 1.5‬ס"מ ומעלה‪ .‬דא עקא‪ ,‬בדיקות הסינון (‪BERA,‬‬
‫‪ )CT‬האמורות אינן רגישות די הצורך‪ ,‬בעיקר‬
‫לגידולים קטנים‪ .‬לכן‪ ,‬כאשר יש צורך לשלול (או‬
‫לאשר) נוכחות גידול וסטיבולו‪-‬קוכלארי במטופלים‬
‫עם ירידה בשמיעה אסימטרית‪ ,‬סחרחורת נמשכת‬
‫מסיבה בלתי ידועה ובמקרים מסוימים של טינטון‬
‫חד צידי‪ ,‬בדיקת הבחירה צריכה להיות ‪.MRI‬‬
‫אפשרויות הטיפול‬
‫והתאמתן למטופל‬
‫לאחר האבחון עומדות בפני המטופל מספר אופציות‬
‫טיפוליות והבחירה ביניהן יכולה להיות קשה‪.‬‬
‫בעיקרון‪ ,‬קיימות שלוש זרועות טיפוליות‪ :‬מעקב‪,‬‬
‫טיפול ניתוחי וטיפול קרינתי‪ .‬הגורמים שאותם‬
‫צריך להביא בחשבון בזמן החלטה על הטיפול‬
‫המתאים לחולה הם רבים וכוללים‪ :‬גיל החולה‪,‬‬
‫מצבו הבריאותי הכללי‪ ,‬מצב השמיעה והיציבה‪,‬‬
‫הפרעות נוירולוגיות אחרות‪ ,‬גודל הגידול ומיקומו‪,‬‬
‫עדות לגדילה של הגידול לאורך הזמן‪ ,‬אורח החיים‬
‫של המטופל ועיסוקו וכמובן‪ ,‬העדפותיו‪.‬‬
‫הדיון הנוכחי ימוקד במטופלים עם א"נ שאינה‬
‫חלק ממחלת נוירו‪-‬פיברומטוזיס ‪ ,2‬שבה המצב‬
‫שונה ומורכב עוד יותר‪ .‬נתאר את תמצית מערכת‬
‫השיקולים בהחלטה על בחירת הטיפול‪ ,‬אך מובן‬
‫שלא ניתן לכסות בדיון קצר זה את כל השיקולים‬
‫והאפשרויות‪ .‬לעתים אנו נתקלים בחולה העובר‬
‫מרופא לרופא ומקבל המלצות שונות ומתקשה‬
‫בעצמו לקבל את ההחלטה על האופציה הטיפולית‬
‫הרצויה לו‪.‬‬
‫הצוות המטפל האופטימלי כולל נוירוכירורג המומחה‬
‫למחלות בסיס הגולגולת‪ ,‬כירורג נוירואוטולוג (רופא‬
‫אא"ג המומחה בבעיות אוזניים ובסיס גולגולת צידי)‬
‫ואנשי מקצוע נוספים‪ ,‬משום שלמטופלים יש בעיות‬
‫הנופלות לתחום התמחותם של שני מקצועות אלה‬
‫(לדוגמה‪ ,‬בעיות הכרוכות בלחץ על המוח מחד‬
‫ושיקום שמיעתי מאידך)‪.‬‬
‫מעקב ‪ -‬היות שא"נ הוא גידול שפיר‪ ,‬אין הכרח‬
‫לסלקו מהגוף בניתוח או בהקרנה‪ .‬הסיכון בגידול‬
‫(מלבד לשמיעה ‪ -‬ראו בהמשך) קשור בעיקר‬
‫לממדיו‪ .‬לכן‪ ,‬טיפול המבטיח שהגידול יפסיק‬
‫לצמוח עשוי להיות טיפול מספק בהחלט‪ .‬מעקב‪,‬‬
‫כמפורט בהמשך‪ ,‬מבטיח שהגידול לא יצמח‬
‫משמעותית‪ .‬הקרנה עוצרת את תהליך הגדילה‬
‫אך אינה מעלימה את הגידול‪ .‬ניתוח יסלק את כל‬
‫הגידול או מרביתו מהגוף‪ .‬במקרים מסוימים‪ ,‬בשל‬
‫דלות הסימפטומים או איחור באבחנה‪ ,‬המטופל‬
‫מגיע לראשונה עם גידול גדול (יותר מ‪3-2.5-‬‬
‫ס"מ) המחייב התערבות ניתוחית בהעדר הוראת נגד‬
‫לפעולה‪ .‬במקרים אלה‪ ,‬הטיפול יכול להיות מורכב‪,‬‬
‫אך תהליך קבלת ההחלטות לא‪.‬‬
‫בשנים האחרונות מתרבות העדויות על גידולי‬
‫א"נ שאינם גדלים לאורך שנות מעקב ארוכות‪.‬‬
‫בחולה עם א"נ חד צידית המאובחנת לראשונה‪,‬‬
‫כאשר הגידול קטן (עד גודל של ‪ 1‬או ‪ 1.5‬ס"מ)‪,‬‬
‫ניתן לעקוב אחריו‪ .‬מעקב זה כולל בדיקות ‪MRI‬‬
‫ובדיקות שמיעה תקופתיות‪ .‬תכיפות הבדיקות‬
‫משתנה בין מרכזים רפואיים ובין רופאים‪ ,‬אך‬
‫ההמלצה המקובלת היא חזרה על בדיקת ‪MRI‬‬
‫לפחות פעם בשנה בשנים הראשונות‪ .‬מרבית‬
‫הרופאים יעדיפו לתזמן את בדיקת ה‪ MRI-‬למעקב‬
‫הראשון לאחר כחצי שנה‪ ,‬על מנת לזהות את‬
‫הגידולים (הלא שכיחים) הגדלים מהר מהממוצע‪.‬‬
‫כל הדמיה מושווית להדמיה הישנה ביותר הזמינה‪.‬‬
‫תחת משטר זה ניתן לזהות כל גדילה משמעותית‬
‫של הגידול‪ ,‬המהווה במרבית המקרים אינדיקציה‬
‫לטיפול פעיל (הקרנה או ניתוח)‪.‬‬
‫היתרון המרכזי בגישת המעקב הוא ההימנעות‬
‫מתופעות הלוואי של ההקרנות והניתוחים‪ .‬החיסרון‬
‫הוא הסיכון לירידה בשמיעה (הדרגתית או פתאומית)‬
‫עד כדי חירשות‪ .‬מתברר כי אין קשר ישיר בין‬
‫ממדי הגידול לאיכות השמיעה‪ .‬מכאן נובע כי גם‬
‫גידול יציב בגודלו עלול לגרום לירידה משמעותית‬
‫בשמיעה‪ .‬ככל הנראה‪ ,‬הגידול משפיע לרעה על‬
‫שבלול השמע עצמו (ולא רק על עצב השמיעה)‬
‫במנגנון שטרם בורר‪ .‬במקרה שמטופל עם א"נ‬
‫המצוי במעקב חש בירידה פתאומית בשמיעה‪ ,‬יש‬
‫להפנותו בדחיפות לבדיקת שמיעה ולרופא‪ ,‬היות‬
‫שקורס סטרואידים יכול להיטיב את מצב השמיעה‪.‬‬
‫חלק מההסכמה המודעת של המטופל למעקב צריך‬
‫לכלול הסבר זה וכן הדגשה שאותו חלק מהתפקוד‬
‫השמיעתי שאבד במהלך המעקב אינו ניתן להחזר‬
‫על ידי טיפול פעיל (הקרנה או ניתוח)‪ .‬כיוון‬
‫שגם לטיפול ניתוחי או קרינתי יש סיכוי לפגיעה‬
‫בשמיעה‪ ,‬אופציית המעקב מקובלת למרות הסיכון‬
‫לאובדן שמיעה לאורך הזמן‪.‬‬
‫במקרים שבהם האבחנה נעשית כשהגידול בינוני‬
‫ומעלה בגודלו (מעל גודל של ‪ 1.5‬ס"מ) או במקרים‬
‫שבהם בוצע מעקב והגידול גדל בין בדיקות ה‪MRI-‬‬
‫העוקבות‪ ,‬יש צורך בהתערבות‪ .‬האפשרויות הן‪,‬‬
‫כאמור‪ ,‬ניתוח וטיפול קרינתי רדיו‪-‬כירורגי‪.‬‬
‫טיפול כירורגי ‪ -‬טיפול זה כולל פתיחת גולגולת‬
‫והוצאת הגידול‪ .‬הניתוח נעשה תחת ניטור רציף של‬
‫תפקוד העצבים הקרניאלים המצויים בסיכון באותו‬
‫ניתוח (‪ 11 ,10 ,7 ,5‬ושמיעה)‪ .‬העצב הוסטיבולרי‬
‫נכרת יחד עם הגידול‪.‬‬
‫קיימות שלוש גישות ניתוחיות‪ ,‬המנצלות מישורי‬
‫הפרדה טבעיים הקימים בגוף‪ :‬הגישה הראשונה‪,‬‬
‫‪ - Middle Fossa‬גישה מעל לעצם הטמפורלית‬
‫ומתחת לאונה הטמפורלית‪ .‬הגישה השנייה‪,‬‬
‫‪ - Suboccipital/Retrosigmoid‬גישה מאחורי‬
‫העצם הטמפולרית וקדימה לצרבלום‪ .‬השלישית‪,‬‬
‫‪ - Translabyrinthine‬גישה צידית דרך האוזן‪.‬‬
‫היות שגישה זו כרוכה בהרס מנגנון השמיעה‪ ,‬היא‬
‫מתאימה למטופלים שבהם אין אפשרות לשימור‬
‫שמיעה‪.‬‬
‫הבחירה בין אפשרויות אלו תלויה במיקום הגידול‬
‫ובממדיו‪ ,‬במצב השמיעה‪ ,‬בצד המנותח ובהעדפות‬
‫המנתח והמטופל‪ .‬היתרון בניתוח הוא סילוק‬
‫הגידול באחוזים גבוהים של המקרים והימנעות‬
‫מהקרנות‪ .‬במקרים מסוימים ניתן להשאיר כמות‬
‫קטנה מהגידול לאורך עצב הפנים במטרה לשמר‬
‫את תפקוד העצב‪ .‬החיסרון בניתוח הוא הקושי‬
‫סביבו וההתאוששות ממנו‪.‬‬
‫טיפול הקרנתי ‪ -‬הטיפול ההקרנתי הוא טיפול‬
‫סטראוטקטי‪ ,‬כלומר כזה הניתן ממספר מקורות‬
‫במרחב ומתוכנן להשפיע על אזור (נפח) המוגדר‬
‫במדויק ב‪ .MRI-‬יש מספר סוגי אנרגיה שבהם‬
‫ניתן להשתמש ומספר מכשירים שבאמצעותם‬
‫ניתן להקרין‪ ,‬כאשר אחד הנפוצים הוא ה‪Gamma-‬‬
‫®‪ .Knife‬היות שבמרבית המקרים ההקרנה ניתנת‬
‫באופן חד פעמי‪ ,‬היא מכונה גם ‪,radiosurgery‬‬
‫למרות שכירורגיה וסכינים של ממש אינם חלק‬
‫מהטיפול‪ .‬מינון ההקרנה (כ‪ )13Gy-‬נמוך משמעותית‬
‫מהמקובל לטיפול בגידולים ממאירים‪.‬‬
‫היתרון בטיפול זה הוא החלמה קלה יותר בהשוואה‬
‫לניתוח‪ ,‬יחד עם שיעור הצלחה גבוה‪ .‬הצלחה‬
‫היא גידול שממדיו יציבים‪ .‬יש לטיפול גם מספר‬
‫חסרונות‪ :‬בחלק משמעותי מהמקרים‪ ,‬אם נצפית‬
‫צמיחה של הגידול לאחר הטיפול ההקרנתי‪ ,‬הטיפול‬
‫הניתוחי המתחייב עלול להיות קשה יותר היות‬
‫שהצטלקויות סביב הגידול מקשות על הפרדתו‬
‫ממבנים סמוכים שעליהם יש לשמור (כדוגמת עצב‬
‫הפנים)‪ .‬תוארו מקרים בודדים ונדירים ביותר של‬
‫השתנות ממארת של א"נ עקב ההקרנה‪.‬‬
‫השוואה בין הטיפולים‬
‫סדרות רבות פורסמו בנסיון להשוות את תוצאות‬
‫הטיפולים השונים‪ .‬מפאת קוצר היריעה‪ ,‬לא נוכל‬
‫לסקור את כולן במאמר זה‪ .‬נתאר מספר קווים‬
‫המנחים את ההחלטה‪ .‬בחולים צעירים‪ ,‬הנטייה היא‬
‫לנתח על מנת למזער את נזקי הקרינה לטווח ארוך‪.‬‬
‫המינון הנוכחי של ההקרנות נקבע לפני כ‪ 20-‬שנה‬
‫ולכן אין ספרות הדנה בהשפעת הקרינה לתקופה‬
‫ארוכה יותר‪ .‬חולים מבוגרים יותר (מעל גיל ‪)65‬‬
‫או חולים עם תחלואה אחרת ההופכת את הניתוח‬
‫למסוכן יותר‪ ,‬מופנים לעתים קרובות יותר לטיפול‬
‫קרינתי במקרים שבהם האבחנה נעשית כשהגידול‬
‫מעל ‪ 2.5‬או ‪ 3‬ס"מ‪ ,‬הטיפול הוא ניתוחי בגלל קושי‬
‫במתן קרינה חד פעמית לגידול גדול (קיימת אופציה‬
‫קרינתית של מספר טיפולים‪fractionated radio( ,‬‬
‫‪ ,)therapy‬אך יש טענה שהשליטה בגידול בטכניקה‬
‫טיפולית זו עלולה להשיג תוצאות פחות טובות‬
‫מקרינה חד פעמית‪.‬‬
‫בהשוואה בין האופציה הניתוחית לאופציה‬
‫הקרינתית מקובל לשקול מספר משתנים‪ :‬שיעור‬
‫הצלחת הטיפול‪ ,‬שימור שמיעה בחולים עם‬
‫שמיעה שימושית (‪ ,)Serviceable Hearing‬שיעור‬
‫תמונה ‪ .1‬הדמיית ‪ MRI‬של אקוסטיק נוירינומה גדול מצד ימין‬
‫‪B‬‬
‫‪C‬‬
‫‪ .B‬חתך קורונלי של אותו הגידול‬
‫הקולט גדוליניום‪.‬‬
‫‪ .C‬חתך אקסיאלי ב‪ .T2-‬היקף‬
‫הגידול נראה היטב בתבנית הצביעה‬
‫האופיינית‬
‫תמונה ‪ .2‬תמונה מחדר ניתוח‬
‫‪B‬‬
‫‪ .B‬סימון חתך הניתוח‬
‫רטרוסיגמואידלי ביחס לסינוס‬
‫הסגימואידלי והטרנסברסיאלי‬
‫‪A‬‬
‫‪ .A‬חתך אקסיאלי של הדמיית ‪T1‬‬
‫עם הזרקת גדוליניום‪ .‬הגידול קולט‬
‫את חומר הניגוד היטב‪ ,‬הוא ממוקם‬
‫סביב תעלת השמע ויוצר זווית חדה‬
‫עם העצם הפטרוזלית‪ .‬הגידול לוחץ‬
‫על גזע המוח ומסיט את קו האמצע‬
‫לשמאל‪ .‬הגידול ממלא את מרבית‬
‫תעלת השמע‪.‬‬
‫‪A‬‬
‫‪ .A‬החולה ינותח בתנוחת ישיבה שבה נעשה שימוש במרכז הרפואי תל‬
‫אביב ע"ש סוראסקי‪ .‬למטופל מחוברות אלקטרודות לניטור עצב הפנים וכן‬
‫נקודות ציון למערכת ניווט‪.‬‬
‫תמונה ‪ .3‬תמונה מניתוח בגישה רטרוסיגמואידלית‬
‫‪B‬‬
‫‪ .B‬איור של המבנים העיקריים הנראים בתמונה ‪ .A‬קדימה‬
‫לגידול מצוינים מהלכם של עצב הפנים והעצבים הקרניאלים‬
‫התחתונים‬
‫‪A‬‬
‫‪ .A‬צילום דרך המיקרוסקופ הכירורגי‪ .‬לאחר פתיחת‬
‫הגולגולת והדורה וכן רטרקציה של הצרבלום‬
‫(מימין)‪ ,‬נראה הגידול תופס את כל הזווית הפונטו‪-‬‬
‫צרבלרית‪.‬‬
‫‪61‬‬
‫מתעדכנים | כירורוגיה‬
‫ לאחר הסרת הגידול‬3 ‫ תמונה מהניתוח הנראה בתמונה‬.4 ‫תמונה‬
A
B
‫ נראה עצב הפנים שמור לכל‬,)‫ לאחר פתיחה חלקית של תעלת השמע הפנימית (ראשי חצים‬.B .‫ עצב הפנים מסומן בחץ שחור‬.‫ שדה הניתוח לפני פתיחת תעלת השמע הפנימית‬.A
)‫מהלכו לאחר הוצאת הגידול (חץ שחור‬
.‫ האופציה העיקרית היא ניתוח‬,‫של גידולים גדולים‬
‫במקרים רבים המטופל ניצב בפני קושי בבחירת‬
‫ על הצוות המטפל לספק את‬.‫הטיפול הרצוי לו‬
‫מרב המידע למטופלים בכדי לעזור להם לבחור את‬
.‫ההחלטות האופטימליות עבורם‬
‫ מחלקת‬,‫ תכנית שתל השבלול‬,‫ד"ר אופיר הנדזל‬
‫ המרכז הרפואי תל אביב‬,‫צוואר‬-‫ ניתוחי ראש‬,‫אא"ג‬
.‫ע"ש סוראסקי‬
,‫ סגן מנהל המחלקה הנוירוכירורגית‬,‫ד"ר נבו מרגלית‬
‫ המחלקה‬,‫מנהל השירות לניתוחי בסיס גולגולת‬
‫ המרכז הרפואי תל אביב ע"ש‬,‫הנוירוכירורגית‬
‫סוראסקי‬
‫ זהו התיאור הראשון של סדרת‬.]Plotkin 2009[
‫חולים קטנה המטופלת בתכשיר תרופתי לגידולים‬
‫ ובחלק משמעותי מהחולים נצפתה עצירת‬,‫אלה‬
‫ אין‬,‫ בשלב זה‬.‫הגידול ולעתים גם שיפור שמיעתי‬
‫מספיק מידע לקבוע האם טיפול זה ודומים לו יהפכו‬
‫בעתיד לאופציה נוספת לחולה עם א"נ שאינה חלק‬
.2 ‫מנוירופיברומטוזיס‬
‫ האופציות העיקריות העומדות בפני‬,‫לסיכום‬
‫מטופלים שזוהה אצלם גידול מסוג א"נ הן‬
‫ ניתוח והקרנות‬,‫מעקב עם הדמיות תקופתיות‬
‫ מעקב מתאים במיוחד לגידולים‬.‫סטראוטקטיות‬
‫ במקרים‬.‫קטנים שחלקם הגדול לא יחייב טיפול‬
‫ פגיעות נוירולוגיות אחרות‬,‫הפגיעה בעצב הפנים‬
‫ מסתמן כי סימפטומים של חוסר‬.‫ופגיעה סיסטמית‬
‫יציבה וסחרחורת מגיבים טוב יותר לטיפול כירורגי‬
‫ בשנים האחרונות פורסמו‬.‫בהשוואה לטיפול קרינתי‬
QOL ,‫סדרות המשוות את איכות החיים של חולים‬
‫ עם א"נ המטופלים באחת משלוש‬,)Quality of life)
‫ גם כאן ניתן למצוא תוצאות‬.‫האופציות הטיפוליות‬
.‫שונות ולעתים סותרות בין העבודות השונות‬
‫טיפול בניסוי‬
‫לאחרונה התפרסם מאמר ראשוני המתאר טיפול‬
‫) בחולים‬Avastin( ‫בתרופה נוגדת שגשוג כלי דם‬
2 ‫עם א"נ במסגרת מחלת נוירופיברומטוזיס‬
{‫}רשימה ביבליוגרפית‬
1. Bakkouri WE, Kania RE, Guichard JP, Lot G, Herman P, Huy PT, Conservative
management of 386 cases of unilateral vestibular schwannoma: tumor growth and
consequences for treatment. J Neurosurg. 2009 Apr;110(4):662-9.
2. Cheng S, Naidoo Y, da Cruz M, Dexter M. Quality of life in postoperative vestibular
schwannoma patients. Laryngoscope. 2009 Nov;119(11):2252-7.
3. Del Pero MM, Lloyd SK, Moffat DA. Hearing improvement in a growing vestibular
schwannoma. Skull Base. 2009 Mar;19(2):159-62.
4. Di Maio S, Akagami R, Prospective comparison of quality of life before and after
observation, radiation, or surgery for vestibular schwannomas. J Neurosurg. 2009
Oct;111(4):855-62.
5. Gouveris HT, Mann WJ, Quality of Life in Sporadic Vestibular Schwannoma: A
Review. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 2010 May 1;72(2):69-74. [Epub ahead of
print]
6. Koh ES, Millar BA, Ménard C, Michaels H, Heydarian M, Ladak S, McKinnon S, Rutka
JA, Guha A, Pond GR, Laperriere NJ. Fractionated stereotactic radiotherapy for
acoustic neuroma: single-institution experience at The Princess Margaret Hospital.
Cancer. 2007 Mar 15;109(6):1203-10.
7. Limb CJ, Long DM, Niparko JK. Acoustic neuromas after failed radiation therapy:
challenges of surgical salvage. Laryngoscope. 2005 Jan;115(1):93-8.
8. Plotkin SR, Stemmer-Rachamimov AO, Barker FG, Halpin C, Padera TP, Tyrrell
A, Sorensen AG, Rakesh K. Jain RK, di Tomaso E, Hearing Improvement after
Bevacizumab for Neurofibromatosis Type 2, N Engl J Med 2009; 361:1809-1811.
9. Pollock BE, Link MJ, Foote RL, Failure rate of contemporary low-dose radiosurgical
technique for vestibular schwannoma. J Neurosurg. 2009 Oct;111(4):840-4
10. Sughrue ME, Yang I, Han SJ, Aranda D, Kane AJ, Amoils M, Smith ZA, Parsa AT,
Non-audiofacial morbidity after Gamma Knife surgery for vestibular schwannoma.
Neurosurg Focus. 2009 Dec;27(6):E4.
11. Sughrue ME, Yang I, Aranda D, Lobo K, Pitts LH, Cheung SW, Parsa AT.The natural
history of untreated sporadic vestibular schwannomas: a comprehensive review of
hearing outcomes. J Neurosurg. 2010 Jan;112(1):163-7.
12. Whitmore RG, Urban C, Church E, Ruckenstein M, Stein SC, Lee JY, Decision
analysis of treatment options for vestibular schwannoma. J Neurosurg. 2010 Apr 16.
[Epub ahead of print].
62
‫מתעדכנים | אונקולוגיה‬
‫עשן כחלחל‬
‫הגורם המרכזי לסרטן ריאה הוא עישון‪ .‬יותר מ‪ 85-‬אחוז מחולי סרטן הריאה‬
‫על סוגיו השונים היו מעשנים (כולל עישון פסיבי)‪.‬‬
‫הטיפול המסתמן כיום הוא טיפול אישי באמצעות תרופות ביולוגיות (תרופות‬
‫מטרה) שיכולות להאריך באופן משמעותי את תוחלת החיים של החולה‬
‫ד"ר מירה וולנר‪ ,‬ד"ר אביבית פאר‬
‫ה‬
‫חדשה הרעה היא כי השיפור הניכר‬
‫הניתוחיות‪,‬‬
‫הטכנולוגיות‬
‫בשיטות‬
‫במכשירי ההקרנה ובהתקדמות הידע‬
‫הנוגע לתשלובות כימותרפיות חדשות שהסתמן‬
‫בשנים האחרונות‪ ,‬לא הביא לשינוי בשיעור‬
‫ההישרדות בקרב חולי סרטן ריאה‪ ,‬שכן רק‬
‫כ‪ 15-‬אחוז מהחולים שורדים מעבר לחמש שנים‬
‫ממועד אבחונם‪ .‬החדשה הטובה היא כי בעשור‬
‫האחרון הגיעה עקומת התמותה מסרטן ריאה‬
‫למצב יציב‪.‬‬
‫הנתונים מצביעים על כך כי סרטן ריאה מהווה‬
‫בעיה כלל עולמית כגורם העיקרי בתמותה מסרטן‪.‬‬
‫כ‪ 25-‬אחוז ממקרי המוות מסרטן בארצות הברית‬
‫מיוחסים לסרטן ריאה‪ .‬מבחינת היארעות המחלה‪,‬‬
‫סרטן הריאה נמצא בארצות הברית במקום שני‬
‫בקרב גברים‪ ,‬אחרי סרטן הערמונית ובקרב נשים‪,‬‬
‫אחרי סרטן השד‪ .‬אולם‪ ,‬כגורם תמותה הוא גבוה‬
‫יותר מסרטן שד‪ ,‬מעי גס‪ ,‬ערמונית ולבלב יחדיו‪.‬‬
‫בשנת ‪ 2006‬אובחנו בארץ כ‪ 1,600-‬ישראלים‬
‫הלוקים בסרטן ריאה‪ .‬התחלואה באוכלוסיה היהודית‬
‫בקרב גברים היא פי שניים בהשוואה לנשים‪ .‬אצל‬
‫גברים ערבים עלה שיעור התחלואה עד שנת ‪2002‬‬
‫אך בשנים האחרונות קיימת התייצבות בתחלואה‪.‬‬
‫‪64‬‬
‫פתולוגיה ואבחון‬
‫מבחינה פתולוגית‪ ,‬סרטן ריאה מחולק לשתי קבוצות‬
‫עיקריות ‪- )Small Cell Lung Carcinoma( SCLC‬‬
‫תאים קטנים ו‪Non Small Cell Lung( NSCLC-‬‬
‫‪ - )Carcinoma‬תאים שאינם קטנים‪ .‬הקבוצה‬
‫המובילה היא ‪ NSCLC‬ובתוכם קבוצת המשנה‪,‬‬
‫‪ ,non-squamous cell carcinoma‬המהווים ‪ 65‬אחוז‬
‫מגידולי ריאה‪.‬‬
‫בשנים האחרונות נמצאו בנוסף לגורמים‬
‫הפרוגנוסטיים הקליניים הידועים (מצב תפקודי של‬
‫החולה )‪ ,)performance status‬או ירידה במשקל‬
‫ביותר מחמישה אחוזים)‪ ,‬ביומרקרים מולקולריים‪,‬‬
‫חלקם כבר משמש כבדיקות פתולוגיות שגרתיות‪.‬‬
‫מדובר בבדיקת קולטן ‪Epidermal Growth( EGFR‬‬
‫‪ )Factor Receptor‬ובבדיקת מוטציה באונקוגן‬
‫‪ .k-ras‬שני גורמים מולקולריים נוספים‪RRM1 ,‬‬
‫ גן האחראי לטיפול בקוד של ‪ribonucleotide‬‬‫‪ ,reductase‬ו‪ - ERCC1-‬אנדונוקלאזה של‬
‫‪ ,nucleotide excision repair‬עדיין לא הוטמעו‬
‫כבדיקות שגרתיות‪.‬‬
‫שני מאמרים שפורסמו במהלך שנת ‪ 2009‬ב‪NEJM-‬‬
‫ומאמר מסכם נוסף ב‪ ModernPathology-‬השוו בין‬
‫הבדיקה המקובלת עד כה‪FISH (fluorescence in ,‬‬
‫)‪ ,situ hybridization‬הבודקת את רמת הביטוי של‬
‫הקולטן ‪ ,EGFR‬לבין סקירת מוטציות באקסונים ‪19‬‬
‫ו‪ 21-‬שמצאה כי מוטציות באקסונים אלה משפיעות‬
‫על תפקוד הקולטן‪ .‬מחברי המאמרים הגיעו למסקנה‬
‫כי ביטוי ביתר של הקולטן ‪ EGFR‬אינו מעיד בהכרח‬
‫על מוטציה בקולטן‪ .‬עוד נמצא כי מוטציה בקולטן‬
‫אינה מהווה גורם פרגנוסטי אלא היא גורם שעשוי‬
‫לנבא יעילות לתגובה לטיפול באמצעות נוגדנים‬
‫לקולטן ‪ EGFR‬או מעכבי ‪.Tyrosine kynase‬‬
‫בשנת ‪ 2007‬הוצג דירוג חדש לשלבי סרטן ריאה‬
‫(‪ )Staging‬ובו שלושה חידושים‪ .1 :‬גודל הגידול‬
‫הראשוני ‪ -‬נוספה חלוקה משנית לתת קבוצות של‬
‫שלבים ‪ T1‬ו‪ .2 .T2-‬שינוי בדירוג של שני מוקדים‬
‫של גידול באותה אונה ל‪( T3-‬במקום ‪ ,)T4‬מתוך‬
‫הנחה שכל המחלה ניתנת לכריתה‪ .3 .‬נוכחות של‬
‫נוזל פלוירלי עם תאים ממאירים בתוכו מוגדר כעת‬
‫כ‪ ,M1-‬כלומר שלב ‪( IV‬במקום שלב ‪ IIIB‬בעבר)‪.‬‬
‫כשני שלישים מהחולים מאובחנים בשלבים‬
‫מתקדמים שאינם ניתנים לריפוי‪ .‬גם בשלבים‬
‫המוקדמים (שלב ‪ )I-II‬הסיכוי להישנות המחלה‬
‫הוא ‪ 40‬עד ‪ 60‬אחוז בחמש השנים הראשונות לאחר‬
‫התערבות כירורגית‪ .‬לכן‪ ,‬קיים צורך ברור בטיפול‬
‫משלים (‪.)adjuvant‬‬
‫(‪the Lung Adjuvant Cisplatin‬‬
‫מטה‪-‬אנליזה‬
‫‪ )Evaluation‬אשר פורסמה לאחרונה‪ ,‬כללה יותר‬
‫מ‪ 4,500-‬חולים‪ ,‬חלקם קיבל טיפול כימותרפי‬
‫משלים על בסיס ‪( cisplatin‬עם תרופה נוספת)‬
‫וחלקם המשיך במעקב בלבד לאחר הניתוח‪.‬‬
‫ממחקר זה עולה כי קיים יתרון ברור (‪ 5.4‬אחוזים‬
‫בהישרדות) למתן טיפול כימותרפי משלים בשלבים‬
‫‪( II + IIIA‬חשוב לציין כי אין חשיבות לתרופה‬
‫המשולבת עם ‪ .)cisplatin‬בשלב ‪ ,IB‬כאשר מדובר‬
‫בגידולים גדולים שקוטרם מעל ארבעה ס"מ‪ ,‬לא‬
‫נמצא יתרון חד משמעי אלא רק נטייה לשיפור‬
‫בתוחלת החיים‪.‬‬
‫תרשים ‪ .1‬תהליך טיפול בסרטן הריאות‬
‫‪Metastatic Non small‬‬
‫‪cell lung carcinoma‬‬
‫טיפול‬
‫טיפול מיטבי דורש אבחון מוקדם אך עד כה‪,‬‬
‫לצערנו‪ ,‬לא נמצאה שיטת בדיקה מתאימה‬
‫שהוכחה כגורמת לירידה בתמותה בקרב חולי‬
‫סרטן ריאה‪ .‬בסוף שנת ‪ 2009‬הסתיים מחקר‬
‫גדול ביותר בארצות הברית‪ ,‬בשם ‪National‬‬
‫‪ ,Lung Screening Trial‬שכלל ‪ 53‬אלף מעשנים‬
‫ומעשנים בעבר‪ ,‬שעברו צילום חזה ובדיקת ‪CT‬‬
‫חזה ספיראלי במטרה לגילוי מוקדם של סרטן‬
‫ריאה‪ .‬טרם התקבלו תוצאות המחקר‪ ,‬שעתידות‬
‫להתפרסם במהלך שנת ‪.2010‬‬
‫תוחלת החיים בסרטן ריאה מתקדם בשלב ‪IIIB‬‬
‫או ‪ IV‬היא שמונה עד עשרה חודשים‪ .‬כ‪ 15-‬אחוז‬
‫בלבד מהחולים עם סרטן ריאה גרורתי שורדים‬
‫מעבר לשנה‪.‬‬
‫הטיפול המקובל בחולים אלה מבוסס על מתן‬
‫‪ )cisplatin /carboplatin( PLATINUM‬בשילוב עם‬
‫אחת התרופות הבאות‪gemcitabine ,vinorelbine, :‬‬
‫‪ ,irinotecan ,topotecanpaclitaxel‬או ‪.docetaxel‬‬
‫מקובל לתת שילוב של שתי תרופות עקב סיכוי‬
‫גבוה יותר לתגובה לעומת תרופה בודדת‪ .‬שיעור‬
‫התגובה לטיפול כימותרפי הוא כ‪ 40-30-‬אחוז‪.‬‬
‫עבודה קלאסית‪ ,‬המשווה השפעה של תשלובות‬
‫שונות‪ ,‬פורסמה בשנת ‪ 2002‬על ידי ‪Schiller‬‬
‫ב‪ NEJM-‬והראתה שלא קיים יתרון מובהק לאחת‬
‫מהתשלובות הן מבחינת התגובה לטיפול והן‬
‫מבחינת תוחלת החיים‪.‬‬
‫בעשור האחרון הופיעו תרופות כימותרפיות חדשות‬
‫ותרופות מטרה (ביולוגיות)‪ .‬תוצאות מחקרים‬
‫בטיפולים חדשים אלה הביאו לשינוי בגישה‬
‫הטיפולית‪ .‬מהמחקרים עולה כי לא כל תת הסוגים‬
‫של סרטן ריאה מגיבים לאותו הטיפול ובאותה‬
‫ההצלחה‪ .‬מכאן‪ ,‬שגם בסרטן ריאה מדברים כיום על‬
‫התאמה אישית (‪ )personolised‬בקביעת הטיפול‪.‬‬
‫במחצית שנת ‪ 2008‬פרסמו ‪ Scagliotti et al‬ב‪JCO-‬‬
‫מחקר שבדק תשלובת ‪cisplatin/pemetrexed‬‬
‫‪cisplatin/gemcitabine‬‬
‫בהשוואה לתשלובת‬
‫בחולים עם ‪ NSCLC‬מתקדם או גרורתי כקו טיפולי‬
‫ראשון‪ .‬התרופה ‪ )Alimta( pemetrexed‬שייכת‬
‫לקבוצת האנטי‪-‬מטבוליטים אשר הוכיחה בעבר את‬
‫‪Non-squamous‬‬
‫‪cell carcinoma‬‬
‫‪Squamous cell carcinoma‬‬
‫‪Pemetrexed/cis- or carboplatin‬‬
‫)‪Gefitinib ( EGFR +‬‬
‫‪Platinum doublet/ bevacizumab‬‬
‫‪Gemcitabine/cis- or carboplatin‬‬
‫‪Paclitaxel/carboplatin‬‬
‫‪Vinorelbine/ cis- or carboplatinx‬‬
‫‪Erlotinib/Gefitinib‬‬
‫‪Pemetrexed‬‬
‫‪Docetaxel‬‬
‫השפעתה בטיפול במזותליומה ממאירה ובקו שני‬
‫בסרטן ריאה מסוג ‪ .NSCLC‬התרופה ידועה כחוסמת‬
‫אנזימים ‪ folate dependent‬ובעיקר ‪tymidylate‬‬
‫‪ .synthetase‬תוצאות המחקר הראו שיפור‬
‫בהישרדות בשתי התשלובות מעל עשרה חודשים‪,‬‬
‫כאשר החולים עם ‪ adenocarcinoma‬ו‪large-‬‬
‫‪ cellcarcinoma‬שרדו יותר משנה‪ .‬בקבוצת חולים‬
‫עם ‪ squamous cell carcinoma‬התשלובת הטובה‬
‫יותר הייתה עם ‪ .gemcitabine‬בקבוצה השנייה‬
‫התשלובת המועדפת הייתה עם ‪ .pemetrexed‬גם‬
‫מבחינת רעילות נצפו פחות תופעות לוואי אצל‬
‫חולים שקיבלו ‪ .pemetrexed‬בעקבות התוצאות‬
‫הללו‪ Alimta ,‬צורפה לסל הבריאות בשנת ‪.2009‬‬
‫בשנת ‪ 2009‬פורסמה עבודתו של ‪Pirker et al‬‬
‫ב‪ ,Lancet-‬שבדקה השפעת טיפול כימותרפי‬
‫בתשלובת ‪ cisplatin/vinorelbine‬עם או בלי‬
‫‪ )Erbitux( cetuximab‬בחולים בשלב מחלה מתקדם‬
‫או גרורתי‪ .‬התוצאות הראו שיפור בהישרדות‬
‫בקבוצה שקיבלה טיפול כימותרפי משולב עם‬
‫תרופת מטרה (ביולוגית) (חציון של ‪ 11.3‬חודש‬
‫לעומת ‪ 10.1‬חודשים)‪ .‬בתת אנליזה נצפה שיפור‬
‫בחולים שהם במצב תפקודי תקין לעומת חולים‬
‫במצב תפקודי ירוד‪ ,‬שיפור בקרב נשים‪ ,‬לא מעשנים‬
‫וגידול מסוג ‪.adenocarcinoma‬‬
‫תרופת מטרה נוספת בטיפול בסרטן ריאה היא‬
‫(‪ ,Bevacisumab )Avastin‬נוגדן מונוקלונלי הנקשר‬
‫ל‪,)Vascular Endothelial Growth Factor( VEGF-‬‬
‫חלבון המופרש ביתר בגידולים שונים ומעודד צמיחת‬
‫ושגשוג כלי דם‪ .‬עיכוב ‪ VEGF‬על ידי ‪ Avastin‬יוביל‬
‫לנסיגת כלי הדם וימנע יצירת כלי דם חדשים ובכך‬
‫יעכב את צמיחת הגידול והתפשטותו‪.‬‬
‫בעבודותיהם של ‪ Reck‬ו‪ ,Sandler-‬בשני מחקרים‬
‫‪Pemetrexed‬‬
‫‪Docetaxel‬‬
‫‪Erlotinib/Gefitinib‬‬
‫בחולי סרטן ריאה מסוג ‪,non-squamous NSCLC‬‬
‫נמצא שהוספת ‪ Avastin‬לתשלובות הכימותרפיות‬
‫המקובלות הוכיחה את יעילותה‪ .‬במחקרים אלה‬
‫נמצא כי הוספת ‪ Avastin‬שיפרה באופן מובהק את‬
‫שיעורי התגובה לטיפול ואת הזמן עד להתקדמות‬
‫המחלה והאריכה את הישרדות המטופלים מעבר‬
‫לשנה בהשוואה לכימותרפיה בלבד‪ .‬יתרה מזאת‪,‬‬
‫בחולי סרטן ריאה מסוג אדנוקרצינומה‪ ,‬הוספת‬
‫‪ Avastin‬הביאה להארכת חיי המטופלים מעבר‬
‫ל‪ 14-‬חודש‪ .‬בטיחות התרופה נבדקה אצל יותר‬
‫מ‪ 4,000-‬חולים וקיימות הנחיות ברורות למתן‬
‫התרופה‪.‬‬
‫הטיפול הביולוגי ‪ )Tarceva ( Erlotinib‬הוכיח את‬
‫יעילותו בטיפול בסרטן ריאה במחקר ‪BR 21‬‬
‫שבו נמצא כי מתן טרסבה לחולי סרטן ריאה‬
‫מתקדם לאחר כישלון טיפול אחד או יותר מביא‬
‫לשיפור משמעותי בשיעור התגובה ובהישרדות‬
‫החציונית של המטופלים לעומת קבוצת אינבו‪.‬‬
‫זאת‪ ,‬בניגוד לטיפול הביולוגי המקביל‪Gefitinib ,‬‬
‫( ‪ ,)Iressa‬אשר לא הראה שיפור בהישרדות‬
‫החולים‪ .‬במחקרים אלה נמצא כי הסיכוי לתגובה‬
‫לטיפול בתרופות אלו טוב ביותר בנשים‪ ,‬בלא‬
‫מעשנים‪ ,‬באוכלוסיית דרום אסיה ובגידולים‬
‫מסוג ‪.adenocarcinoma‬‬
‫לפני מספר חודשים פורסמו שתי עבודות דומות‬
‫ב‪ NEJM-‬על ידי ‪ Rosell‬ו‪ Mok-‬שבדקו מתן‬
‫‪ Tarceva‬ו‪ Iressa-‬כקו טיפולי ראשון לסרטן ריאה‬
‫גרורתי‪ .‬בשתי העבודות נבדק שיעור המוטציה בגן‬
‫‪ EGFR‬בשתי אוכלוסיות שונות באירופה ובדרום‬
‫אסיה‪ ,‬ונמצא כי המוטציה קיימת אצל יותר מ‪50-‬‬
‫אחוז מהאוכלוסיה באסיה ואצל כ‪ 16.6-‬אחוז‬
‫מהאוכלוסיה האירופאית‪ .‬סיכוי לתגובה בנושאי‬
‫‪65‬‬
‫מתעדכנים | אונקולוגיה‬
‫ ובעבודה‬2008-‫ ב‬JCO -‫יפנים שפורסמה ב‬
.)Miller ‫ על ידי‬2009 ASCO -‫שהוצגה ב‬
‫ הטיפול בסרטן ריאה הפך להיות‬,‫ כיום‬,‫לסיכום‬
‫טיפול אישי ובעקבות זאת חיונית תשובה היסטולוגית‬
‫ לשם כך נדרשת לקיחת דגימות רקמה‬.‫מדויקת‬
‫מספקת לכל הבדיקות החיוניות (קביעת תת סוג‬
‫ כך יותאם‬.)‫הגידול והימצאות מוטציות ספציפיות‬
.‫לחולה הטיפול המיטבי עבורו‬
,‫ד"ר מירה וולנר‬
‫ המרכז‬,‫ מחלקה אונקולוגית‬,‫ד"ר אביבית פאר‬
‫ חיפה‬,‫הרפואי רמב"ם‬
‫טיפולים משמרים‬
‫ הטיפול המקובל בחולי סרטן‬,‫עד לאחרונה‬
‫ריאה כלל ארבעה עד שישה מחזורי כימותרפיה‬
‫ אם‬,‫ בסיומם‬.‫בלי טיפול בתרופות מטרה‬/‫עם‬
‫ הופסקו הטיפולים והחולים‬,‫המחלה התייצבה‬
‫ אם נצפתה התקדמות‬.‫המשיכו להיות במעקב‬
‫ הופנו החולים לטיפול‬,‫מחלה בשלב מאוחר יותר‬
‫ לאחרונה מתגבשת הדעה כי ניתן‬.‫בקו שני‬
‫) מעבר‬Maintenance ( ‫להמשיך בטיפול משמר‬
‫ הן בטיפולים‬,‫לששת מחזורי הטיפול המקובלים‬
,‫ כמובן‬.‫הכימותרפיים והן בטיפולים הביולוגיים‬
‫בהתחשב בתופעות הלוואי וברעילות (גישה‬
Ciuleanu T at el :‫זו הוצגה במאמרים שונים‬
‫ וכן של חוקרים‬,Lancet -‫ ב‬2009-‫שפורסם ב‬
‫ אחוז) והתבטא‬70 ‫מוטציה היה גבוה ביותר (מעל‬
‫ גם מחקרים‬.‫ חודש‬28 ‫גם בשיפור בהישרדות מעל‬
‫אלה הראו שהתגובות הטובות ביותר נמצאו אצל‬
‫ יש‬.adenocarcinoma-‫ בלא מעשנים וב‬,‫נשים‬
‫לציין כי נמצאה פעילות גם בגברים שהפסיקו לעשן‬
.‫ובסוגי סרטן אחרים‬
‫ בקו שני הייתה‬TKI-‫חשוב להוסיף כי התגובה ל‬
‫ לא בהכרח חשוב באיזה קו‬,‫ לכן‬.‫אף היא גבוהה‬
‫ ובמיוחד כאשר אין אפשרות‬TKI ‫החולים יקבלו‬
‫ במצב זה מומלץ‬.‫לקבוע את תת הסוג של הגידול‬
‫ בשל‬.‫ בקו שני‬TKI-‫לתת כימותרפיה קו ראשון ו‬
‫ תרופות אלו נכנסו השנה לסל‬,‫התוצאות הטובות‬
‫הבריאות לטיפול בסרטן ריאה מתקדם בתנאי‬
.EGFR ‫מוטציה בגן‬
{‫}רשימה ביבליוגרפית‬
1. Cancer Statistics 2009, American Cancer Society, Inc
2. http://seer.cancer.gov
3. http://www.cancer.gov/nlst
4. Israel National Cancer registry
5. Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK, et al. World Health Organization
Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of the Lung, Pleura,
Thymus and Heart. 4th edition. Geneva: WHO; 2004
6. Mountain CF. Revisions in the International System for Staging Lung cancer. Chest.
1997;111:1710-1717
7. Goldstraw, Peter FRCS; Crowley, John PhD; Chansky, Kari MS; Giroux, Dorothy J. MSc;
Groome, Patti A. PhD; Rami-Porta, Ramon MD; Postmus, Pieter E. PhD; Rusch, Valerie
MD; Sobin, Leslie MD; on behalf of the International Association for the Study of Lung
Cancer International Staging Committee and Participating Institutions The IASLC
Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the TNM Stage Groupings
in the Forthcoming (Seventh) Edition of the TNM Classification of Malignant Tumours.
Journal of Thoracic Oncology:
August 2007 - Volume 2 - Issue 8 - pp 706-714
8. Miller VA, Riely GJ, Zakowski MF, Li AR, Patel JD, Heelan RT, Kris MG, Sandler AB,
Carbone DP, Tsao A, Herbst RS, Heller G, Ladanyi M, Pao W, Johnson DH.
9. Molecular characteristics of bronchioloalveolar carcinoma and adenocarcinoma,
bronchioloalveolar carcinoma subtype, predict response to erlotinib.J Clin Oncol.
2008 Mar 20;26(9):1472-8
10. Dacic S, Shuai Y, Yousem S, Ohori P, Nikiforova M Clinicopathological predictors
of EGFR/KRAS mutational status in primary lung adenocarcinomas. Mod Pathol. 2010
Feb;23(2):159-68
11. Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, Zhu CQ, Kamel-Reid S, Squire J, Lorimer I, Zhang
T, Liu N, Daneshmand M, Marrano P, da Cunha Santos G, Lagarde A, Richardson F,
Seymour L, Whitehead M, Ding K, Pater J, Shepherd FA. Erlotinib in lung cancer molecular and clinical predictors of outcome.N Engl J Med. 2005 Jul 14;353(2):133-44.
12. Simon GR, Sharma S, Cantor A, Smith P, Bepler G. ERCC1 expression is a predictor
of survival in resected patients with non-small cell lung cancer. Chest. 2005
Mar;127(3):978-83
13. Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, Brambilla E, André F, Haddad V, Taranchon E,
Filipits M, Pirker R, Popper HH, Stahel R, Sabatier L, Pignon JP, Tursz T, Le Chevalier T,
Soria JC; IALT Bio Investigators. DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer
and cisplatin-based adjuvant chemotherapy.N Engl J Med. 2006 Sep 7;355(10):983-91.
14. Jean-Pierre Pignon, Hélène Tribodet, Giorgio V. Scagliotti, Jean-Yves Douillard,
Frances A. Shepherd, Richard J. Stephens, Ariane Dunant, Valter Torri, Rafael Rosell,
Lesley Seymour, Stephen G. Spiro, Estelle Rolland, Roldano Fossati, Delphine Aubert,
Keyue Ding, David Waller, Thierry Le Chevalier. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation: A
Pooled Analysis by the LACE Collaborative Group.J Clin Oncol 2008;21: 3552-3559
15. Joan H. Schiller, M.D., David Harrington, Ph.D., Chandra P. Belani, M.D., Corey
Langer, M.D., Alan Sandler, M.D., James Krook, M.D., Junming Zhu, Ph.D., David H.
Johnson, M.D., for the Eastern Cooperative Oncology Group. Comparison of Four
Chemotherapy Regimens for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. . N Engl J Med
2002;346: 92-98
16. Giorgio Vittorio Scagliotti, Purvish Parikh, Joachim von Pawel, Bonne Biesma,
Johan Vansteenkiste, Christian Manegold, Piotr Serwatowski, Ulrich Gatzemeier,
Raghunadharao Digumarti, Mauro Zukin, Jin S. Lee, Anders Mellemgaard, Keunchil
Park, Shehkar Patil, Janusz Rolski, Tuncay Goksel, Filippo de Marinis, Lorinda Simms,
Katherine P. Sugarman, David Gandara. Phase III Study Comparing Cisplatin Plus
Gemcitabine With Cisplatin Plus Pemetrexed in Chemotherapy-Naive Patients With
Advanced-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2008;21: 3543-3551
17. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients
with non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomized phase III trial.
Lancet 2009;373:1525-1531
18. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with
bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006;355:2542-2550
19. Reck M, von Paul J, Zatloukal P, et al. Phase III study of cisplatin plus gemcitabine
with either placebo or bevacizumab as first line therapy for non-squamous nonsmall-cell lung cancer: AVAIL. J Clin Oncol 2009;27:1227-1234.
20. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. National Cancer Institute
of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung
cancer. N Engl J Med 2005;353:123-132.
21. Tony S. Mok, M.D., Yi-Long Wu, M.D., F.A.C.S., Sumitra Thongprasert, M.D., ChihHsin Yang, M.D., Ph.D., Da-Tong Chu, M.D., Nagahiro Saijo, M.D., Ph.D., Patrapim
Sunpaweravong, M.D., Baohui Han, M.D., Benjamin Margono, M.D., Ph.D., F.C.C.P.,
Yukito Ichinose, M.D., Yutaka Nishiwaki, M.D., Ph.D., Yuichiro Ohe, M.D., Ph.D., Jin-Ji
Yang, M.D., Busyamas Chewaskulyong, M.D., Haiyi Jiang, M.D., Emma L. Duffield,
M.Sc., Claire L. Watkins, M.Sc., Alison A. Armour, F.R.C.R., and Masahiro Fukuoka, M.D.,
Ph.D.. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Eng J Med
2009; 361:947-957
22. Rafael Rosell, M.D., Teresa Moran, M.D., Cristina Queralt, B.S., Rut Porta, M.D.,
Felipe Cardenal, M.D., Carlos Camps, M.D., Margarita Majem, M.D., Guillermo
Lopez-Vivanco, M.D., Dolores Isla, M.D., Mariano Provencio, M.D., Amelia Insa, M.D.,
Bartomeu Massuti, M.D., Jose Luis Gonzalez-Larriba, M.D., Luis Paz-Ares, M.D., Isabel
Bover, M.D., Rosario Garcia-Campelo, M.D., Miguel Angel Moreno, M.D., Silvia Catot,
M.D., Christian Rolfo, M.D., Noemi Reguart, M.D., Ramon Palmero, M.D., José Miguel
Sánchez, M.D., Roman Bastus, M.D., Clara Mayo, Ph.D., Jordi Bertran-Alamillo, B.S.,
Miguel Angel Molina, Ph.D., Jose Javier Sanchez, M.D., Miquel Taron, Ph.D., for the
Spanish Lung Cancer Group. Screening for Epidermal Growth Factor Receptor
Mutations in Lung Cancer. Eng J Med 2009; 361:958-967
23. C. P. Belani, T. Brodowicz, T. Ciuleanu, J. H. Kim, M. Krzakowski, E. Laack, Y. L. Wu,
P. Peterson, K. Krejcy, C. Zielinski; Penn State Hershey Cancer Institute , Hershey, PA;
Maintenance pemetrexed (Pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo
(Plac) plus BSC: A randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer
(NSCLC). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr CRA8000)
24. V. A. Miller, P. O'Connor, C. Soh, F. Kabbinavar, for the ATLAS Investigators; A
randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing
bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E) after completion of
chemotherapy with B for first-line treatment of locally advanced, recurrent, or
metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr
LBA8002
25. T. Ciuleanu, T. Brodowicz, C. Zielinski, J. Kim, M. Krzakowski, E. Laack, Y. Wu, I.
Bover, S. Begbie, V. Tzekova, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive
care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a
randomised, double-blind, phase 3 study. The Lancet, 2009;374:1432-1440
66
‫מתעדכנים | גן צמחי מרפא‬
‫מגדלים בריאות‬
‫‪ 15‬דונם של צמחים מרפא בגן צמחי המרפא של צ'לסי‪ .‬אם אתם בלונדון‪ ,‬זה שווה ביקור‬
‫כתב וצילם‪ :‬שמעון ביגלמן‬
‫א‬
‫ם רוצים ואם לא‪ ,‬הרפואה האלטרנטיבית‪,‬‬
‫על סוגיה השונים‪ ,‬כבשה לעצמה נתח‬
‫גדול בתודעת הצרכנית‪ .‬חולים הולכים‬
‫לרופאים ולמרפאים המטפלים באמצעות דיקור‪,‬‬
‫צמחי מרפא‪ ,‬תפילות‪ ,‬העברת אנרגיה‪ ,‬מגע ושאר‬
‫כישופים‪ ,‬מאלף ואחת סיבות‪ .‬לפעמים הם עושים‬
‫זאת בזכות ההכרה והאמונה ולפעמים עקב הייאוש‬
‫מכך שהרפואה הקונבנציונלית לא הצליחה להביא‬
‫להם מזור‪ .‬בהרבה מקרים‪ ,‬המדע המודרני משתמש‬
‫בידע המסורתי כדי לייצר תרופות עדכניות‪.‬‬
‫במקרים רבים אחרים‪ ,‬השרלטנות חוגגת על גבי‬
‫גבם הכפוף של הסובלים‪ .‬במקביל נשמעים בעולם‬
‫המדעי קולות רבים הקוראים לחקור את תכונות‬
‫צמחי המרפא‪ ,‬הידועים מקדמת דנא בתרבויות‬
‫שונות‪ .‬אחד החוקרים אף הגדיר כי על כל מטר‬
‫רבוע ביער הגשם בברזיל יש כמה אלפי מולקולות‬
‫פוטנציאליות לתרופות ורק צריך לאסוף אותן‪.‬‬
‫אין להתפלא על השימוש בצמחי המרפא בחברות‬
‫‪68‬‬
‫מסורתיות‪ ,‬בעת העתיקה ובימי הביניים‪ ,‬שכן אז‬
‫הרפואה התבססה על מודל מסורתי של שימוש‬
‫בצמחים‪ .‬השימוש בצמחי מרפא היה עיקר‬
‫הארסנל של הרופא בבואו לטפל בחולה‪ .‬באותה‬
‫העת הטיפול הרפואי התבסס על מודל מסורתי‬
‫של שימוש בצמחים ואך טבעי היה שהאבולוציה‬
‫של הטיפול בצמחי מרפא תתפתח על בסיס הידע‬
‫המקומי של צמחי המרפא בצד חיפוש אחר מקורות‬
‫נוספים של צמחים‪ .‬הפתח לכך היה יבוא של צמחים‬
‫לאירופה שהגיע בעקבות מסעות של הרפתקנים‬
‫שגילו עולמות חדשים במזרח ותרמו להרחבת מגוון‬
‫הצמחים ולנטיעתם של גנים יעודים לנושא זה‪.‬‬
‫עדות לתהליך רפואי גנני זה הם הגנים שניטעו‬
‫באירופה כבר בימי הביניים במינזרים ובחצרות‬
‫המלוכה‪ .‬היום אפשר למצוא באירופה גנים שניטעו‬
‫כבר במאה השבע עשרה ואף מוקדם יותר‪ .‬הידועים‬
‫שבהם הם הז'רדן דה פלאנט (‪,(Jardin des Plantes‬‬
‫שהוא הגן הבוטני המרכזי בפריז‪ .‬גן זה הוקם על‬
‫ידי רופאו של לואי ה‪ ,13-‬מלך צרפת‪ ,‬כבר בשנת‬
‫‪ .1626‬באנגליה‪ ,‬הגן הוותיק ביותר הוא הגן הבוטני‬
‫באוקספורד והשני בגילו הוא הגן שנמצא בלונדון‬
‫בשכונת צ'לסי‪ ,‬הידוע בשמו ‪Chelsea physic garden‬‬
‫והוקם בשנת ‪.1673‬‬
‫ההתחלה‬
‫ההתחלה הייתה פרי יוזמה של רוקחים בני לונדון‬
‫שחיפשו לעצמם מקום ללימוד תכונות צמחי המרפא‬
‫לצד מקור בטוח לצמחים אלה‪ .‬אותם רוקחים בחרו‬
‫בשטח ליד הנהר ששימש כגן הנוי של המלך הנרי‬
‫השלישי והתפרסם אז בזכות צמחי הקמליה שגדלו‬
‫בו‪ .‬אחד היתרונות המוכחים של המקום היה טיב‬
‫האדמה‪ ,‬שהקלה על אקלום מיני צמחים רבים‪.‬‬
‫הרוקחים שכרו את שירותיו של ג'ון ואטס‪ ,‬רוקח‬
‫שהיה גם גנן‪ ,‬כדי לקיים את המקום‪ .‬בתקופה שלפני‬
‫זמנו של ואטס‪ ,‬הגן חרג מהמסגרת המקובלת ולא‬
‫היה משוייך לאקדמיה‪ .‬ואטס שינה את המציאות ויצר‬
‫קשרים עם אוניברסיטת ליידן‪ ,‬שהניבו חילופי צמחים‬
‫וזרעים‪ .‬מאוחר יותר נוצרו יחסי גומלין גם עם גנים‬
‫בוטניים אחרים באירופה ובאנגליה‪ .‬ב‪ 1685-‬הקימו‬
‫במקום את החממה‪ ,‬הראשונה מסוגה באירופה‪,‬‬
‫שהפכה מאז למודל חיקוי בכל רחבי העולם‪.‬‬
‫מאוחר יותר‪ ,‬בשנת ‪ ,1712‬נקנה המקום על ידי ד"ר‬
‫סלואן‪ ,‬שהיה נשיא החברה המלכותית והקולג'‬
‫המלכותי לרפואה‪ .‬סלואן‪ ,‬שהיה אדם אמיד וחסיד‬
‫נלהב של צמחי מרפא‪ ,‬החליט לשמר את המקום‬
‫והשכיר אותו לרוקחים תמורת חמישה פאונדים‬
‫לשנה‪ .‬מאחורי ההסכם עמדה התקווה להמשך הלימוד‬
‫והמחקר במקום ובכך הוא הבטיח למעשה את קיומו‬
‫של הגן לשנים ארוכות‪ .‬סכום סמלי זה משלמת עד‬
‫היום הנהלת הגן ליורשי סלואן‪ .‬סלואן גם דרש מאנשי‬
‫הגן לפתוח אותו לציבור כחלק מההתחייבותם ואכן כך‬
‫היה והמקום הפך למוקד מקומי‪.‬‬
‫אלון השעם‪ .‬שימו לב לשרשרת פקקי השעם (משמאל למעלה)‬
‫ההווה‬
‫חלקת צמחים המוקדשים לטיפול במחלות לב‬
‫ב‪ ,1899-‬אגודת הרוקחים העבירה את ניהול המקום‬
‫לידי העירייה‪ ,‬שניהלה אותו אך סגרה אותו לקהל‬
‫הרחב עד לשנת ‪ .1983‬בשנה זו הועבר הגן לאגודת‬
‫צדקה מקומית שמנהלת אותו מאז ואף שיקמה‬
‫ופתחה אותו לציבור‪ .‬בשנת ‪ 1993‬שוקם חלקו של‬
‫הגן המוקדש לצמחי מרפא מאזורים שונים בעולם‬
‫וכיום אפשר לבקר במקום ולראות מספר רב של‬
‫מיני צמחים השתולים על פי ערוגות ומחלות‪.‬‬
‫בגן יש מגוון גדול של צמחים השתולים בהתאם‬
‫למוצאם הגיאוגרפי ובהתאם לייעודם הרפואי‪ ,‬הכל‬
‫תוך תיעוד ממצה וברור לעין כל‪.‬‬
‫המבקר במקום יכול לראות גן הדגמה גדול של‬
‫צמחי מרפא (יש יותר מ‪ 5,000-‬מיני צמחים)‬
‫ממקומות שונים בעולם ולהתרשם מיכולתם של‬
‫הגננים האנגלים‪ ,‬שהביאו לידי שיא את אמנות‬
‫הגינון הן מבחינת בחירת הנושאים‪ ,‬הן מבחינת‬
‫השילוט ובעיקר מבחינת רמת התחזוקה‪.‬‬
‫אנשי המקום מתגאים במיוחד בצמד עצי הגינקו‬
‫הענקיים (זכר ונקבה) השתולים במרכז הגן ובאלון‬
‫שעם‪ ,‬שכדי להסביר מה עושים בו נתלתה על הגזע‬
‫חגורה העשויה מפקקי שעם‪ .‬עוד אפשר לראות‬
‫מספר רב של מיני אדמוניות (פאוניה)‪ ,‬עצי קמליה‬
‫ודובדבנים‪ ,‬חממת שרכים יפה ועוד ועוד‪.‬‬
‫איך מגיעים? ברכבת התחתית לכיכר סלואן ומשם‬
‫ברגל‪ .‬הכניסה לגן היא מ‪ .Swan lane-‬פתוח בימי‬
‫ד'‪-‬ו'‪ ,12:00-17:00 ,‬הכניסה בתשלום‪.‬‬
‫עוד משהו‪ .‬מכיכר סלואן כדאי ללכת לגלריית‬
‫סאצ'י הסמוכה הנמצא בכיכר ע"ש הנסיך יורק‪,‬‬
‫כיכר שהיא בעצם אוסף של סימטאות מודרניות עם‬
‫חנויות ובתי קפה‪.‬‬
‫אם אתם כבר במקום ורוצים לבקר בגנים נוספים‪,‬‬
‫כדאי לכם לפקוד את גני רנלה (‪)Ranelagh garden‬‬
‫הסמוכים‪ ,‬להמשיך ולחצות את הנהר לעבר בטרסי‬
‫פארק (‪ )Battersea park‬וליהנות משני גנים המייצגים‬
‫נאמנה את מסורת הגינון האנגלית המרשימה‪.‬‬
‫‪69‬‬
‫והרי החדשות | מלנומה‬
‫מלנומה‪ .‬מצב לא מעודד‬
‫בישראל אובחנו בשנת ‪ 2008‬כ‪ 1,300-‬חולים‬
‫חדשים שלקו במלנומה חודרנית וממוקדת‪ .‬מסתמנת‬
‫מגמת עלייה בשיעור של ‪ 100‬מקרים לעומת ‪.2007‬‬
‫‪ 830‬חולים אובחנו בשלב חודרני‪ 470 ,‬אובחנו עם‬
‫מחלה ממוקדת‪.‬‬
‫יש יותר חולים יהודים מבוגרים‪.‬‬
‫בקרב נשים יהודיות‪ ,‬יש יציבות במספר החולות‪.‬‬
‫באוכלוסיה הערבית‪ ,‬שיעורי החולים נמוכים במיוחד‪.‬‬
‫תרשים ‪ .1‬שיעור אירעות מלנומה חודרנית של העור‬
‫באוכלוסיה הערבית בישראל‪2008-1990 ,‬‬
‫שיעור מתוקנן לגיל ל‪100,000-‬‬
‫‪3‬‬
‫‪2‬‬
‫‪1‬‬
‫‪0‬‬
‫‪8‬‬
‫‪20‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20‬‬
‫‪06‬‬
‫‪20‬‬
‫‪04‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20‬‬
‫‪02‬‬
‫‪20‬‬
‫‪0‬‬
‫‪19‬‬
‫‪98‬‬
‫‪19‬‬
‫‪96‬‬
‫‪19‬‬
‫‪94‬‬
‫‪19‬‬
‫‪92‬‬
‫תרשים ‪ .2‬שיעור אירעות מלנומה חודרנית של העור‬
‫באוכלוסיה היהודית בישראל‪2008-1990 ,‬‬
‫‪19‬‬
‫‪90‬‬
‫נשים‬
‫גברים‬
‫תרשים ‪ .3‬שיעור אירעות מלנומה חודרנית של העור‬
‫לפי מקום לידה‪ ,‬גברים יהודים‪2008-1990 ,‬‬
‫שיעור מתוקנן לגיל ל‪100,000-‬‬
‫‪14‬‬
‫‪25‬‬
‫‪13‬‬
‫‪20‬‬
‫‪12‬‬
‫‪15‬‬
‫‪11‬‬
‫‪10‬‬
‫‪10‬‬
‫‪9‬‬
‫‪5‬‬
‫‪8‬‬
‫‪0‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 0‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 1‬‬
‫‪92‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 3‬‬
‫‪94‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 5‬‬
‫‪96‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 7‬‬
‫‪98‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪20 9‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 0‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 1‬‬
‫‪02‬‬
‫‪20‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 3‬‬
‫‪04‬‬
‫‪20‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 5‬‬
‫‪06‬‬
‫‪20‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 7‬‬
‫‪08‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 0‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 1‬‬
‫‪92‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 3‬‬
‫‪94‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 5‬‬
‫‪96‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 7‬‬
‫‪98‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪20 9‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 0‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 1‬‬
‫‪02‬‬
‫‪20‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 3‬‬
‫‪04‬‬
‫‪20‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 5‬‬
‫‪06‬‬
‫‪20‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 7‬‬
‫‪08‬‬
‫נשים‬
‫גברים‬
‫אפריקה‬
‫תרשים ‪ .4‬שיעור אירעות מלנומה ממוקדת באוכלוסיה‬
‫היהודית בישראל‪2008-1990 ,‬‬
‫שיעור מתוקנן לגיל ל‪100,000-‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 0‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 1‬‬
‫‪92‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 3‬‬
‫‪94‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 5‬‬
‫‪96‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 7‬‬
‫‪98‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪20 9‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 0‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 1‬‬
‫‪02‬‬
‫‪20‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 3‬‬
‫‪04‬‬
‫‪20‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 5‬‬
‫‪06‬‬
‫‪20‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 7‬‬
‫‪08‬‬
‫‪70‬‬
‫אסיה‬
‫אירופה ואמריקה‬
‫ישראל‬
‫תרשים ‪ .5‬שיעור אירעות מלנומה חודרנית של העור לפי‬
‫מקום לידה‪ ,‬נשים יהודיות‪2008-1990 ,‬‬
‫‪20‬‬
‫‪8‬‬
‫‪7‬‬
‫‪6‬‬
‫‪5‬‬
‫‪4‬‬
‫‪3‬‬
‫‪2‬‬
‫‪1‬‬
‫‪0‬‬
‫‪16‬‬
‫‪12‬‬
‫‪8‬‬
‫‪4‬‬
‫‪0‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 0‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 1‬‬
‫‪92‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 3‬‬
‫‪94‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 5‬‬
‫‪96‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪19 7‬‬
‫‪98‬‬
‫‪19‬‬
‫‪9‬‬
‫‪20 9‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 0‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 1‬‬
‫‪02‬‬
‫‪20‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 3‬‬
‫‪04‬‬
‫‪20‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 5‬‬
‫‪06‬‬
‫‪20‬‬
‫‪0‬‬
‫‪20 7‬‬
‫‪08‬‬
‫נשים‬
‫גברים‬
‫‪30‬‬
‫אפריקה‬
‫אסיה‬
‫אירופה ואמריקה‬
‫ישראל‬
‫מקור‪ :‬משרד הבריאות‬