1. LEGEMIDLETS NAVN Kandrozid 4 mg tabletter Kandrozid 8 mg

1.
LEGEMIDLETS NAVN
Kandrozid 4 mg tabletter
Kandrozid 8 mg tabletter
Kandrozid 16 mg tabletter
Kandrozid 32 mg tabletter
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Kandrozid 4 mg tabletter:
Hver tablett inneholder 4 mg kandesartancileksetil og 18,5 mg laktosemonohydrat.
Kandrozid 8 mg tabletter:
Hver tablett inneholder 8 mg kandesartancileksetil og 37,0 mg laktosemonohydrat.
Kandrozid 16 mg tabletter:
Hver tablett inneholder 16 mg kandesartancileksetil og 74,0 mg laktosemonohydrat.
Kandrozid 32 mg tabletter:
Hver tablett inneholder 32 mg kandesartancileksetil og 148,0 mg laktosemonohydrat.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3.
LEGEMIDDELFORM
Tablett.
Kandrozid 4 mg tabletter er hvite til off-white, runde, bikonvekse tabletter, merket med ”C1” på den
ene siden og ”M” på den ene siden av delestreken på den andre siden.
Kandrozid 8 mg tabletter er hvite til off-white, runde, bikonvekse tabletter, merket med ”M” over
”C5” på den ene siden og glatte med delestrek på den andre siden.
Kandrozid 16 mg tabletter er hvite til off-white, runde, bikonvekse tabletter, merket med ”M” over
”C6” på den ene siden og glatte meddelestrek på den andre siden.
Kandrozid 32 mg tabletter er hvite til off-white, runde, bikonvekse tabletter, merket med ”M” over
”C7” på den ene siden og glatte med delestrek på den andre siden.
Tabletten kan deles i to like deler.
4.
KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1
Indikasjoner
-
-
Behandling av essensiell hypertensjon hos voksne.
Behandling av voksne pasienter med hjertesvikt og nedsatt systolisk venstre ventrikkelfunksjon
(venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon ≤40 %) når ACE-hemmere ikke tolereres, eller som
tilleggsbehandling til ACE-hemmere hos pasienter med symptomatisk hjertesvikt til tross for
optimal behandling når mineralkortikoidreseptorantagonister ikke tolereres (se pkt. 4.2, 4.4, 4.5
og 5.1).
Behandling av hypertensjon hos barn og ungdom i alderen 6 til <18 år.
1
4.2
Dosering og administrasjonsmåte
Dosering ved hypertensjon
Anbefalt startdose og vanlig vedlikeholdsdose med Kandrozid er 8 mg én gang daglig. Mesteparten av
den antihypertensive effekten oppnås innen 4 uker. Hos enkelte pasienter der blodtrykket ikke er
tilstrekkelig kontrollert, kan dosen økes til 16 mg én gang daglig og til maksimalt 32 mg én gang
daglig. Behandlingen bør tilpasses blodtrykksresponsen.
Kandrozid kan også administreres sammen med andre antihypertensive legemidler (se pkt. 4.3, 4.4,
4.5 og 5.1). Det er vist at tillegg av hydroklortiazid gir en antihypertensiv tilleggseffekt ved ulike
doser Kandrozid.
Eldre
Justering av startdosen er ikke nødvendig hos eldre pasienter.
Pasienter med redusert blodvolum
En startdose på 4 mg kan vurderes hos pasienter med risiko for hypotensjon, slik som pasienter med
mulig redusert blodvolum (se også pkt. 4.4).
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Startdosen er 4 mg hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, inkludert pasienter på hemodialyse. Dosen
bør titreres i henhold til respons. Det er begrenset erfaring med pasienter med svært alvorlig nedsatt
nyrefunksjon eller terminal nyresvikt (kreatininclearance <15 ml/minutt) (se pkt. 4.4.).
Pasienter med nedsatt leverfunksjon
En startdose på 4 mg én gang daglig anbefales hos pasienter med mild til moderat nedsatt
leverfunksjon. Dosen kan justeres i henhold til respons. Kandrozid er kontraindisert hos pasienter med
alvorlig nedsatt leverfunksjon og/eller kolestase (se pkt. 4.3 og 5.2).
Etnisitet
Den antihypertensive effekten av kandesartan er mindre uttalt hos svarte enn ikke-svarte pasienter. For
å oppnå blodtrykkskontroll kan det derfor være hyppigere behov for opptitrering av Kandrozid og for
tilleggsbehandling hos svarte enn hos ikke-svarte pasienter (se pkt. 5.1).
Dosering ved hjertesvikt
Anbefalt startdose med Kandrozid er vanligvis 4 mg én gang daglig. Opptitrering til måldosen på
32 mg én gang daglig (maksimal dose) eller til den høyeste tolererte dosen gjøres ved å doble dosen
med intervaller på minst 2 uker (se pkt. 4.4). Evaluering av pasienter med hjertesvikt bør alltid omfatte
vurdering av nyrefunksjon, inkludert overvåking av serumkreatinin og kalium. Kandrozid kan
administreres sammen med annen hjertesviktbehandling, inkludert ACE-hemmere, betablokkere,
diuretika og digitalis eller en kombinasjon av disse legemidlene. Kandrozid kan administreres sammen
med en ACE-hemmer hos pasienter med symptomatisk hjertesvikt til tross for optimal standard
hjertesviktbehandling når mineralkortikoidreseptorantagonister ikke tolereres. Kombinasjon av en
ACE-hemmer, et kaliumsparende diuretikum og Kandrozid anbefales ikke, og bør kun vurderes etter
en grundig vurdering av potensiell nytte og risiko (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).
Spesielle pasientgrupper
Justering av startdosen er ikke nødvendig hos eldre pasienter eller hos pasienter med redusert
blodvolum, nedsatt nyrefunksjon eller mild til moderat nedsatt leverfunksjon.
Pediatrisk populasjon
Barn og ungdom i alderen 6 til <18 år:
Anbefalt startdose er 4 mg én gang daglig.
2
- Pasienter som veier <50 kg: Hos pasienter der blodtrykket ikke er tilstrekkelig kontrollert, kan
dosen økes til maksimalt 8 mg én gang daglig.
- Pasienter som veier ≥50 kg: Hos pasienter der blodtrykket ikke er tilstrekkelig kontrollert, kan
dosen økes til 8 mg én gang daglig og deretter til 16 mg én gang daglig ved behov (se pkt. 5.1).
Doser over 32 mg er ikke undersøkt hos pediatriske pasienter.
Mesteparten av den antihypertensive effekten oppnås innen 4 uker.
Hos barn med mulig redusert blodvolum (f.eks. pasienter som behandles med diuretika, spesielt ved
nedsatt nyrefunksjon), bør behandling med Kandrozid startes under nøye medisinsk overvåking og det
bør vurderes å gi en lavere startdose enn den vanlige startdosen angitt over (se pkt. 4.4).
Kandrozid er ikke undersøkt hos barn med glomerulær filtrasjonshastighet <30 ml/minutt/1,73 m2 (se
pkt. 4.4).
Svarte pediatriske pasienter
Den antihypertensive effekten av kandesartan er mindre uttalt hos svarte enn ikke-svarte pasienter.
Barn i alderen <1 år til <6 år:
-
Sikkerhet og effekt hos barn i alderen 1 til <6 år er ikke fastslått. For tiden tilgjengelige data er
beskrevet i pkt. 5.1, men ingen doseringsanbefalinger kan gis.
Kandrozid er kontraindisert hos barn <1 år (se pkt. 4.3).
Dosering ved hjertesvikt
Sikkerhet og effekt av Kandrozid hos barn i alderen nyfødt til 18 år er ikke fastslått ved behandling av
hjertesvikt. Det finnes ikke tilgjengelige data.
Administrasjonsmåte
Peroral bruk
Kandrozid bør tas én gang daglig med eller uten mat.
Biotilgjengeligheten av kandesartan påvirkes ikke av mat.
4.3
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor kandesartancileksetil eller overfor noen av hjelpestoffene.
2. og 3. trimester av graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6).
Alvorlig nedsatt leverfunksjon og/eller kolestase.
Barn under 1 år (se pkt. 5.3).
Samtidig bruk av Kandrozid og legemidler som inneholder aliskiren er kontraindisert hos pasienter
med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon (GFR <60 ml/minutt/1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).
4.4
Advarsler og forsiktighetsregler
Nedsatt nyrefunksjon
Som for andre legemidler som hemmer renin-angiotensin-aldosteronesystemet, kan det forventes
endringer i nyrefunksjonen hos disponerte pasienter som behandles med Kandrozid.
Ved administrering av Kandrozid til hypertensive pasienter med nedsatt nyrefunksjon, anbefales
regelmessig overvåking av kalium- og kreatininnivåer i serum. Erfaring fra bruk hos pasienter med
svært alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresvikt (kreatininclearance <15 ml/minutt) er
begrenset. Hos disse pasientene bør Kandrozid titreres forsiktig med nøye overvåking av blodtrykket.
3
Evaluering av pasienter med hjertesvikt bør inkludere regelmessige vurderinger av nyrefunksjonen,
spesielt hos eldre pasienter (≥75 år) og hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Under dosetitrering av
Kandrozid anbefales overvåking av kreatinin og kalium i serum. Kliniske studier av hjertesvikt
inkluderte ikke pasienter med serumkreatinin >265 mikromol/liter (>3 mg/dl).
Dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Samtidig bruk av ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister eller aliskiren er vist å gi økt
risiko for hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt). Dobbel
blokade av RAAS ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister eller
aliskiren er derfor ikke anbefalt (se pkt. 4.5 og 5.1).
Dersom dobbel blokade vurderes som absolutt nødvendig, må det kun skje under overvåking av
spesialist og med hyppig og nøye oppfølging av nyrefunksjon, elektrolytter og blodtrykk. ACEhemmere og angiotensin II-reseptorantagonister bør ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk
nefropati.
Samtidig behandling med ACE-hemmer ved hjertesvikt
Risiko for bivirkninger, spesielt hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt
nyresvikt), kan øke når Kandrozid brukes i kombinasjon med en ACE-hemmer.
Trippelkombinasjon av en ACE-hemmer, en mineralkortikoidreseptorantagonist og kandesartan
anbefales heller ikke. Bruk av denne kombinasjonen må kun skje under overvåking av spesialist og
med hyppig og nøye oppfølging av nyrefunksjon, elektrolytter og blodtrykk.
ACE-hemmere og angiotensin II-reseptorantagonister bør ikke brukes samtidig hos pasienter med
diabetisk nefropati.
Hemodialyse
Under dialyse kan blodtrykket bli spesielt sensitivt for AT1-reseptorblokade som et resultat av redusert
plasmavolum og aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Kandrozid bør derfor titreres
med forsiktighet og under nøye overvåking av blodtrykket hos pasienter på hemodialyse.
Nyrearteriestenose
Legemidler som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, inkludert angiotensin IIreseptorantagonister (AIIRAs), kan øke blodurea og serumkreatinin hos pasienter med bilateral
nyrearteriestenose eller nyrearteriestenose hos pasienter med én gjenværende nyre.
Nyretransplantasjon
Det er ingen erfaring med bruk av Kandrozid hos pasienter som nylig har gjennomgått
nyretransplantasjon.
Hypotensjon
Hypotensjon kan forekomme under behandling med Kandrozid hos hjertesviktpasienter. Dette kan
også hos hypertensive pasienter med redusert blodvolum, f.eks. pasienter som får høye doser diuretika.
Forsiktighet bør derfor utvises ved oppstart av behandlingen og det bør gjøres forsøk på å korrigere
hypovolemi.
Anestesi og kirurgi
Hypotensjon kan forekomme under anestesi og kirurgi hos pasienter som behandles med angiotensinII-antagonister, på grunn av blokkering av renin-angiotensinsystemet. I svært sjeldne tilfeller kan
hypotensjonen være alvorlig, slik at det er nødvendig med intravenøs væsketilførsel og/eller
vasopressorer.
Aorta- og mitralklaffstenose (obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati)
Som med andre vasodilatorer, skal forsiktighet utvises hos pasienter med hemodynamisk relevant
aorta- eller mitralklaffstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.
4
Primær hyperaldosteronisme
Pasienter med primær hyperaldosteronisme vil vanligvis ikke respondere på antihypertensive
legemidler som virker ved å hemme renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Bruk av Kandrozid
anbefales derfor ikke.
Hyperkalemi
Samtidig bruk av Kandrozid og kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd, salterstatninger som
inneholder kalium eller andre legemidler som kan øke kaliumnivåene (f.eks. heparin), kan føre til økt
nivå av serumkalium hos hypertensive pasienter. Kaliumnivået bør overvåkes ved behov.
Hyperkalemi kan forekomme hos hjertesviktpasienter som behandles med Kandrozid. Regelmessig
overvåking av serumkalium anbefales. Kombinasjon av en ACE-hemmer, et kaliumsparende
diuretikum (f.eks. spironolakton) og Kandrozid anbefales ikke og bør kun vurderes etter grundig
vurdering av mulige fordeler og risiko.
Generelt
Hos pasienter der kartonus og nyrefunksjon hovedsakelig avhenger av aktiviteten i renin-angiotensinaldosteronsystemet (f.eks. pasienter med alvorlig kongestiv hjertesvikt eller underliggende
nyresykdom, inkludert nyrearteriestenose), har behandling med andre legemidler som påvirker dette
systemet vært forbundet med akutt hypotensjon, azotemi, oliguri eller, i sjeldne tilfeller, akutt
nyresvikt. Lignende effekter kan ikke utelukkes for ARIIAs. Som med alle antihypertensive
legemidler kan et for kraftig blodtrykksfall hos pasienter med iskemisk hjertesykdom eller iskemisk
cerebrovaskulær sykdom føre til hjerteinfarkt eller slag.
Den antihypertensive effekten av Kandrozid kan forsterkes ved samtidig bruk av andre legemidler
med blodtrykkssenkende egenskaper, uansett om det er forskrevet som antihypertensivt legemiddel
eller for andre indikasjoner.
Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med
galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller
glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.
Graviditet
Behandling med AIIRAs bør ikke startes under graviditet. Med mindre videre bruk av AIIRAs anses
som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet bytte til alternativ antihypertensiv
behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør
behandling med AIIRAs stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alternativ behandling startes (se
pkt. 4.3 og 4.6).
Bruk hos pediatriske pasienter, inkludert pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Kandesartan er ikke undersøkt hos barn med glomerulær filtrasjonshastighet <30 ml/minutt/1,73 m2
(se pkt. 4.2).
Hos barn som kan ha redusert blodvolum (f.eks. pasienter som behandles med diuretika, spesielt ved
nedsatt nyrefunksjon), bør behandling med kandesartan startes under nøye medisinsk overvåking og
det bør vurderes å gi en lavere startdose enn den vanlige startdosen angitt over (se pkt. 4.2).
Hos jenter som har fått menstruasjon skal muligheten for graviditet evalueres regelmessig.
Hensiktsmessig informasjon bør gis og/eller tiltak iverksettes for å hindre risiko for eksponering under
graviditet (se pkt. 4.3 og 4.6).
4.5
Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Forbindelser som er undersøkt i kliniske farmakokinetiske studier omfatter hydroklortiazid, warfarin,
digoksin, perorale prevensjonsmidler (dvs. etinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamid, nifedipin og
enalapril. Ingen famakokinetiske interaksjoner av klinisk betydning er funnet for disse legemidlene.
5
Samtidig bruk av kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd, salterstatninger som inneholder kalium
eller andre legemidler (f.eks. heparin) kan føre til økte kaliumnivåer. Overvåking av kalium bør settes
i gang ved behov (se pkt. 4.4).
Samtidig administrering av litium og ACE-hemmere er rapportert å gi reversible økninger av
serumkonsentrasjoner og toksisitet av litium. En tilsvarende effekt kan oppstå med AIIRAs. Samtidig
administrering av kandesartan og litium anbefales ikke. Dersom det viser seg at kombinasjonen er
nødvendig, anbefales nøye overvåking av litiumnivåene i serum.
Den antihypertensive effekten kan reduseres ved samtidig administrering av AIIRAs og ikke-steroide
antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) (dvs. selektive COX-2-hemmere, acetylsalisylsyre (>3g
daglig) og ikke-selektive NSAIDs).
Som for ACE-hemmere, kan samtidig bruk av AIIRAs og NSAIDs føre til en økt risiko for forverret
nyrefunksjon, inkludert mulig akutt nyresvikt, og en økning i serumkalium, spesielt hos pasienter med
eksisterende nedsatt nyrefunksjon. Denne kombinasjonen bør administreres med forsiktighet, spesielt
hos eldre. Pasienten bør være tilstrekkelig hydrert, og overvåking av nyrefunksjonen bør vurderes etter
oppstart av samtidig behandling og deretter regelmessig.
Data fra kliniske studier har vist at dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister eller aliskiren er forbundet
med høyere frekvens av bivirkninger som hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon
(inkludert akutt nyresvikt), sammenlignet med behandling med ett enkelt legemiddel som påvirker
RAAS (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).
Pediatrisk populasjon
Interaksjonsstudier er kun utført hos voksne.
4.6
Fertilitet, graviditet og amming
Graviditet
Bruk av AIIRAs anbefales ikke i 1. trimester av graviditeten (se pkt. 4.4). AIIRAs er kontraindisert i
2. og 3. trimester av graviditeten (se pkt. 4.3 og 4.4).
Det er ikke tilstrekkelig epidemiologisk grunnlag for å konkludere med at eksponering for ACEhemmere under 1. trimester fører til økt risiko for teratogenese, men en liten økning i risiko kan ikke
utelukkes. Det foreligger ikke kontrollerte epidemiologiske data vedrørende risikoen ved bruk av
AIIRAs, men tilsvarende risiko kan eksistere for denne legemiddelgruppen. Med mindre videre bruk
av AIIRAs anses som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet bytte til alternativ
antihypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk under graviditet. Hvis graviditet
blir påvist bør behandling med AIIRAs stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alternativ
behandling startes.
Det er kjent at eksponering for AIIRAs i 2. og 3. trimester kan medføre føtotoksisitet (nedsatt
nyrefunksjon, oligohydramnios og forsinket beindannelse i skallen) og neonatal toksisitet (nyresvikt,
hypotensjon og hyperkalemi) hos mennesker (se pkt. 5.3).
Ultralydundersøkelse av nyrefunksjon og kranium anbefales hvis fosteret har blitt eksponert for
AIIRAs i 2. eller 3. trimester av graviditeten.
Spedbarn bør observeres nøye for hypotensjon hvis moren har brukt AIIRAs under graviditeten (se
pkt. 4.3 og 4.4).
Amming
6
Da det ikke finnes tilgjengelig informasjon vedrørende bruk av kandesartancileksetil under amming,
anbefales ikke bruk av Kandrozid. Alternativ behandling med bedre etablert sikkerhetsprofil for bruk
under amming foretrekkes, spesielt ved amming av nyfødte eller for tidlig fødte spedbarn.
4.7
Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende kandesartans påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke
maskiner. Det bør imidlertid tas hensyn til at svimmelhet eller tretthet kan oppstå under behandling
med kandesartan.
4.8
Bivirkninger
Behandling av hypertensjon
I kontrollerte kliniske studier var bivirkningene milde og forbigående. Den totale
bivirkningsinsidensen var uavhengig av dose og alder. Seponering av behandlingen på grunn av
bivirkninger var tilsvarende for kandesartancileksetil (3,1 %) og placebo (3,2 %).
I en samlet analyse av data fra kliniske studier med hypertensive pasienter, ble bivirkninger for
kandesartancileksetil definert ut ifra en bivirkningsinsidens for kandesartancileksetil som var minst
1 % høyere enn insidensen for placebo. I henhold til denne definisjonen var de hyppigst rapporterte
bivirkningene svimmelhet/vertigo, hodepine og luftveisinfeksjon.
Tabellen nedenfor viser bivirkninger fra kliniske studier og erfaringer etter markedsføring.
Frekvensene angitt i tabellene nedenfor er: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre
vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000) og svært sjeldne (<1/10 000):
Organklassesystem
Infeksiøse og parasittære
sykdommer
Sykdommer i blod og lymfatiske
organer
Stoffskifte- og ernæringsbetingede
sykdommer
Nevrologiske sykdommer
Gastrointestinale sykdommer
Sykdommer i lever og galleveier
Frekvens
Vanlige
Bivirkning
Luftveisinfeksjon
Svært sjeldne
Leukopeni, nøytropeni og agranulocytose
Svært sjeldne
Hyperkalemi, hyponatremi
Vanlige
Svært sjeldne
Svært sjeldne
Hud- og underhudssykdommer
Sykdommer i muskler, bindevev og
skjelett
Sykdommer i nyre og urinveier
Svært sjeldne
Svært sjeldne
Svimmelhet/vertigo, hodepine
Kvalme
Økt nivå av leverenzymer, unormal
leverfunksjon eller hepatitt
Angioødem, utslett, urtikaria, pruritus
Ryggsmerter, artralgi, myalgi
Svært sjeldne
Nedsatt nyrefunksjon, inkludert nyresvikt hos
disponerte pasienter (se pkt. 4.4)
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet for kandesartancileksetil ble undersøkt hos 255 hypertensive barn og ungdommer i alderen
6 til <18 år i en 4-ukers klinisk effektstudie og en 1-års åpen studie (se pkt. 5.1). I nesten alle de ulike
organklassesystemene er frekvensen av bivirkninger hos barn innenfor området for vanlige/mindre
vanlige bivirkninger. Mens type og alvorlighetsgrad av bivirkningene er tilsvarende som hos voksne
(se tabellen over), er frekvensen av alle bivirkninger høyere hos barn og ungdom, dette gjelder
spesielt:
- Hodepine, svimmelhet og øvre luftveisinfeksjon er ”svært vanlige” (≥1/10) hos barn og
”vanlige” (≥1/100 til <1/10) hos voksne.
- Hoste er ”svært vanlige” (≥1/10) hos barn og ”svært sjeldne” (<1/10 000) hos voksne.
- Utslett er ”vanlige” (≥1/100 til <1/10) hos barn og ”svært sjeldne” (<1/10 000) hos voksne.
7
- Hyperkalemi, hyponatremi og unormal leverfunksjon er ”mindre vanlige” (≥1/1000 til <1/100)
hos barn og ”svært sjeldne” (<1/10 000) hos voksne.
- Sinusarytmi, nasofaryngitt og pyreksi er ”vanlige” (≥1/100 til <1/10) og orofaryngeal smerte er
”svært vanlige” (≥1/10) hos barn, men er ikke rapportert hos voksne. Disse er imidlertid
forbigående og utbredte sykdommer i barndommen.
Den samlede sikkerhetsprofilen for kandesartancileksetil hos pediatriske pasienter er ikke signifikant
forskjellig fra sikkerhetsprofilen hos voksne.
Laboratoriefunn
Kandesartan hadde vanligvis ingen påvirkning av klinisk betydning på rutinemessige
laboratorieverdier. Som for andre hemmere av renin-angiontensin-aldosteronsystemet, er mindre
reduksjoner i hemoglobin observert. Rutinemessig overvåking av laboratorieverdier er vanligvis ikke
nødvendig hos pasienter som behandles med Kandrozid. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon
anbefales imidlertid regelmessig kontroll av kalium- og kreatininnivåer i serum.
Behandling av hjertesvikt
Bivirkningsprofilen for kandesartancileksetil ved hjertesvikt var i overensstemmelse med legemidlets
farmakologi og pasientens helsestatus. I CHARM-studien der kandesartancileksetil i doser opp til
32 mg (n=3803) ble sammenlignet med placebo (n=3796), avsluttet 21,0 % behandlingen på grunn av
bivirkninger i kandesartancileksetilgruppen og 16,1 % i placebogruppen. De hyppigst rapporterte
bivirkningene var hyperkalemi, hypotensjon og nedsatt nyrefunksjon. Disse bivirkningene var
hyppigere hos pasienter >70 år, diabetikere eller pasienter som fikk andre legemidler som påvirker
renin-angiotensin-aldosteronsystemet, spesielt en ACE-hemmer og/eller spironolakton.
Tabellen nedenfor viser bivirkninger fra kliniske studier og erfaringer etter markedsføring.
Organklassesystem
Sykdommer i blod og lymfatiske
organer
Stoffskifte- og ernæringsbetingede
sykdommer
Nevrologiske sykdommer
Karsykdommer
Gastrointestinale sykdommer
Sykdommer i lever og galleveier
Frekvens
Svært sjeldne
Bivirkning
Leukopeni, nøytropeni og agranulocytose
Vanlige
Svært sjeldne
Svært sjeldne
Vanlige
Svært sjeldne
Svært sjeldne
Hud- og underhudssykdommer
Sykdommer i muskler, bindevev og
skjelett
Sykdommer i nyre og urinveier
Svært sjeldne
Svært sjeldne
Hyperkalemi
Hyponatremi
Svimmelhet, hodepine
Hypotensjon
Kvalme
Økt nivå av leverenzymer, unormal
leverfunksjon eller hepatitt
Angioødem, utslett, urtikaria, pruritus
Ryggsmerter, artralgi, myalgi
Vanlige
Nedsatt nyrefunksjon, inkludert nyresvikt hos
disponerte pasienter (se pkt. 4.4)
Laboratoriefunn
Hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon er vanlig hos pasienter som behandles med kandesartancileksetil
for indikasjonen hjertevikt. Regelmessige kontroller av kreatinin og kalium i serum anbefales (se
pkt. 4.4).
4.9
Overdosering
Symptomer
Basert på farmakologiske egenskaper er det sannsynlig at de viktigste tegnene på overdosering er
symptomatisk hypotensjon og svimmelhet. Enkeltrapporter av overdosering (opp til 672 mg
kandesartancileksetil) beskriver restituering uten komplikasjoner.
Behandling
8
Ved symptomatisk hypotensjon bør symptomatisk behandling igangsettes og vitale funksjoner
overvåkes. Pasienten bør ligge på ryggen med beina hevet. Hvis dette ikke er tilstrekkelig, bør
plasmavolumet økes ved infusjon av f.eks. isoton saltoppløsning. Dersom dette ikke er tilstrekkelig,
kan sympatomimetika administreres.
Kandesartancileksetil kan ikke fjernes ved hemodialyse.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Angiotensin II-antagonister, usammensatte, ATC-kode: C09C A06
Angiotensin II er det viktigste vasoaktive hormonet i renin-angiotensin-aldosteronsystemet og bidrar
til patofysiologien for hypertensjon, hjertesvikt og andre kardiovaskulære sykdommer. Det påvirker
også patogenesen for hypertrofi og skader på målorganene. De viktigste fysiologiske effektene av
angiotensin II, slik som vasokonstriksjon, aldosteronstimulering, regulering av salt- og
vannhomeostase og stimulering av cellevekst, medieres via type 1 (AT1)-reseptoren.
Kandesartancileksetil er et prodrug som er egnet til peroral bruk. Det omdannes raskt til virkestoffet
kandesartan ved esterhydrolyse under absorpsjonen fra mage-tarmkanalen. Kandesartan er en
angiotensin II-reseptorantagonist, selektiv for AT1-reseptorer. Bindingen er sterk og dissosiasjonen fra
reseptoren skjer langsomt. Kandesartan har ingen agonistaktivitet.
Kandesartan hemmer ikke ACE, som omdanner angiotensin I til angiotensin II og bryter ned
bradykinin. Det har ingen effekt på ACE og potensierer ikke bradykinin eller substans P. I kontrollerte
kliniske studier der kandesartan ble sammenlignet med ACE-hemmere, var insidensen av hoste lavere
hos pasienter som fikk kandesartancileksetil. Kandesartan verken bindes til eller blokkerer andre
hormonreseptorer eller ionekanaler som er viktige for kardiovaskulær regulering. Angiotensin II
(AT1)-reseptorenes antagonisme medfører doserelaterte økninger av plasmanivåer av renin,
angiotensin I og II og en reduksjon i plasmakonsentrasjonen av aldosteron.
Kombinert bruk av en ACE-hemmer og en angiotensin II-reseptorantagonist ble undersøkt i to store
randomiserte kontrollerte studier (ONTARGET (”ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial”) og VA NEPHRON-D (”The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes”)).
ONTARGET-studien ble gjennomført hos pasienter med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær
sykdom i sykehistorien, eller type 2 diabetes mellitus med påvist organskade. Pasientene i VA
NEPHRON-D-studien hadde type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.
Disse studiene viste ingen signifikant gunstig effekt på renale og/eller kardiovaskulære hendelser og
dødelighet, men det ble sett økt risiko for hyperkalemi, akutt nyreskade og/eller hypotensjon
sammenlignet med monoterapi. Resultatene er også relevante for andre ACE-hemmere og
angiotensin II-reseptorantagonister pga. at disse har lignende farmakodynamiske egenskaper. ACEhemmere og angiotensin II-reseptorantagonister bør derfor ikke brukes samtidig hos pasienter med
diabetisk nefropati.
Hensikten med ALTITUDE-studien (”Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints”) var å undersøke fordelen ved å legge aliskiren til standardbehandling med
en ACE-hemmer eller en angiotensin II-reseptorantagonist hos pasienter med type 2 diabetes mellitus
og enten kronisk nyresykdom, kardiovaskulær sykdom, eller begge. Studien ble avsluttet tidlig pga.
økt risiko for uønskede hendelser. Antall kardiovaskulære dødsfall og slag var høyere i
aliskirengruppen enn i placebogruppen, og bivirkninger og alvorlige bivirkninger under spesiell
oppfølging (hyperkalemi, hypotensjon og nyreskade) ble hyppigere rapportert i aliskirengruppen enn i
placebogruppen.
9
Hypertensjon
Ved hypertensjon forårsaker kandesartan en doseavhengig, langtidsvirkende reduksjon i det arterielle
blodtrykket. Den antihypertensive effekten skyldes redusert systemisk perifer motstand, uten
refleksøkning i hjerterytmen. Det er ingen indikasjon på alvorlig eller forsterket hypotensjon etter
første dose, eller rebound-effekt etter seponering.
Etter administrering av en enkeltdose med kandesartancileksetil, vil den antihypertensive effekten
vanligvis inntreffe i løpet av 2 timer. Ved fortsatt behandling vil mesteparten av reduksjon i
blodtrykket uansett dose vanligvis oppnås innen 4 uker, og opprettholdes under langtidsbehandling.
Ifølge en metaanalyse er gjennomsnittlig tilleggseffekt av en doseøkning fra 16 mg til 32 mg én gang
daglig lav. Ved å ta den interindividuelle variabiliteten med i betraktningen, kan det forventes mer enn
en gjennomsnittlig tilleggseffekt hos enkelte pasienter. Kandesartancileksetil gitt én gang daglig gir
effektiv og jevn blodtrykksreduksjon i 24 timer, med liten forskjell mellom maksimal- og trougheffekt i doseringsintervallet. Den antihypertensive effekten og tolerabiliteten av kandesartan og
losartan ble sammenlignet i to randomiserte, dobbeltblinde studier med totalt 1268 pasienter med mild
til moderat hypertensjon. Reduksjonen i trough- blodtrykket (systolisk/diastolisk) var 13,1/10,5 mmHg
for kandesartancileksetil 32 mg én gang daglig og 10,0/8,7 mmHg med losartankalium 100 mg én
gang daglig (forskjell i blodtrykksreduksjon var 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Når kandesartancileksetil gis sammen med hydroklortiazid, har dette en additiv effekt på reduksjonen
av blodtrykket. Økt antihypertensiv effekt ses også når kandesartancileksetil kombineres med
amlodipin eller felodipin.
Legemidler som blokkerer renin-angiotensin-aldosteronesystemet, har mindre uttalt antihypertensiv
effekt hos svarte pasienter (vanligvis en populasjon med lavt reninnivå) enn hos ikke-svarte pasienter.
Dette gjelder også kandesartan. I en åpen klinisk studie med 5156 pasienter med diastolisk
hypertensjon, var blodtrykksreduksjonen med kandesartanbehandling signifikant mindre hos svarte
enn ikke-svarte pasienter (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Kandesartan øker renal blodgjennomstrømning, og har ingen effekt på eller øker glomerulær
filtrasjonshastighet, mens renal karmotstand og filtrasjonsfraksjon reduseres. I en 3-måneders klinisk
studie hos hypertensive pasienter med diabetes mellitus type 2 og mikroalbuminuri, reduserte
antihypertensiv behandling med kandesartancileksetil utskillelsen av urinalbumin (forholdet
albumin/kreatinin, gjennomsnitt 30 %, 95 % KI 15-42 %). Det finnes foreløpig ingen data vedrørende
effekten av kandesartan på progresjon av diabetisk nefropati.
Effektene av kandesartancileksetil 8-16 mg (gjennomsnittsdose 12 mg), én gang daglig på
kardiovaskulær sykdom og mortalitet ble vurdert i en randomisert, klinisk studie med 4937 eldre
pasienter (i alderen 70-89 år; 21 % ≥80 år) med mild til moderat hypertensjon som ble fulgt i
gjennomsnittlig 3,7 år (”Study on Cognition and Prognosis in the Elderly”). Pasientene fikk
kandesartancileksetil eller placebo med tillegg av andre antihypertensiva etter behov. Blodtrykket ble
redusert fra 166/90 til 145/80 mmHg i kandesartangruppen og fra 167/90 til 149/82 mmHg i
kontrollgruppen. Det var ingen statistisk signifikant forskjell ved det primære endepunktet, større
kardiovaskulære hendelser (kardiovaksulær mortalitet, ikke-fatale slag og ikke-fatale hjerteinfarkt).
Det var 26,7 hendelser per 1000 pasientår i kandesartangruppen vs. 30,0 hendelser per 1000 pasientår i
kontrollgruppen (relativ risiko 0,89, 95 % KI 0,75-1,06, p=0,19).
Hjertesvikt
Behandling med kandesartancileksetil reduserer mortalitet, hospitalisering på grunn av hjertesvikt og
bedrer symptomene hos pasienter med redusert systolisk venstre ventrikkelfunksjon som vist i
studieprogrammet ”Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and
morbidity (CHARM)”.
Dette placebokontrollerte, dobbeltblinde studieprogrammet hos pasienter med kronisk hjertesvikt i
NYHA-klasse II-IV besto av tre separate studier: CHARM-Alternative (n=2028) hos pasienter med
LVEF (venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon) ≤40 % som ikke ble behandlet med en ACE-hemmer på
grunn av intoleranse (hovedsakelig på grunn av hoste, 72 %), CHARM-Added (n=2548) hos pasienter
med LVEF ≤40 % og behandlet med ACE-hemmer, og CHARM-Preserved (n=3023) hos pasienter
10
med LVEF >40 %. Pasienter med optimal kronisk hjertesviktbehandling ved baseline ble randomisert
til placebo eller kandesartancileksetil (titrert fra 4 mg eller 8 mg én gang daglig til 32 mg én gang
daglig eller høyeste tolererte dose, gjennomsnittlig dose 24 mg) median oppfølgingstid på
37,7 måneder. Etter 6 måneders behandling fikk 63 % av pasientene som fremdeles brukte
kandesartancileksetil (89 %), måldosen på 32 mg.
Det sammensatte endepunktet ”kardiovaskulær mortalitet eller første hospitalisering på grunn av
kronisk hjertesvikt” ble signifikant redusert med kandesartan sammenlignet med placebo i CHARMAlternative (hazard ratio (HR) 0,77, 95 % KI 0,67-0,89, p<0,001). Dette tilsvarer en relativ
risikoreduksjon på 23 %. 33,0 % av kandesartanpasienter (95 % KI: 30,1-36,0) og 40,0 % av
placebopasienter (95 % KI: 37,0-43,1) opplevde dette endepunktet, absolutt differanse 7,0 % (95 %
KI:11,2-2,8). 14 pasienter måtte behandles i hele studieperioden for å forhindre at én pasient døde av
kardiovaskulære årsaker eller ble hospitalisert for behandling av kronisk hjertesvikt. Det sammensatte
endepunktet ”totalmortalitet eller første hospitalisering på grunn av kronisk hjertesvikt” ble også
signifikant redusert med kandesartan (HR 0,80, 95 % KI: 0,70-0,92, p=0,001). 36,6 % av
kandesartanpasienter (95 % KI: 33,7-39,7) og 42,7 % av placebopasienter (95 % KI: 39,6-45,8)
opplevde dette endepunktet, absolutt differanse 6,0 % (95 % KI: 10,3-1,8). Både mortalitets- og
morbiditetskomponentene (hospitalisering på grunn av kronisk hjertesvikt) i disse sammensatte
endepunktene bidro til de gunstige effektene av kandesartan. Behandling med kandesartacileksetil
resulterte i forbedring av NYHA-funksjonsklasse (p=0,008).
I CHARM-Added ble det sammensatte endepunktet ”kardiovaskulær mortalitet eller første
hospitalisering på grunn av kronisk hjertesvikt” signifikant redusert med kandesartan sammenlignet
med placebo (HR 0,85, 95 % KI: 0,75-0,96, p=0,011). Dette tilsvarer en relativ risikoreduksjon på
15 %. 37.9 % av kandesartanpasienter (95 % KI: 35,2-40,6) og 42,3 % av placebopasienter (95 % KI:
39,6-45,1) opplevde dette endepunktet, absolutt differanse 4,4 % (95 % KI: 8,2-0,6). 23 pasienter
måtte behandles i hele studieperioden for å forhindre at én pasient døde av kardiovaskulære årsaker
eller ble hospitalisert for behandling av hjertesvikt. Det sammensatte endepunktet ”totalmortalitet eller
første hospitalisering på grunn av kronisk hjertesvikt” ble også signifikant redusert med kandesartan
(HR 0,87, 95 % KI: 0,78-0,98, p=0,021). 42,2 % av kandesartanpasienter (95 % KI: 39,5-45,0) og
46,1 % av placebopasienter (95 % KI: 43,4-48,9) opplevde dette endepunktet, absolutt differanse
3,9 % (95 % KI: 7,8-0,1). Både mortalitets- og morbiditetskomponentene i disse sammensatte
endepunktene bidro til de gunstige effektene av kandesartan. Behandling med kandesartancileksetil
resulterte i forbedret NYHA-funksjonsklasse (p=0,020).
I CHARM-Preserved ble det ikke oppnådd noen statistisk signifikant reduksjon i det sammensatte
endepunktet for kardiovaskulær mortalitet eller første hospitalisering på grunn av kronisk hjertesvikt,
HR 0,89 (95 % KI: 0,77-1,03, p=0,118).
Totalmortalitet var ikke statistisk signifikant ved gjennomgang av CHARM-studiene hver for seg.
Totalmortalitet ble imidlertid også vurdert i sammenslåtte populasjoner, CHARM-Alternative og
CHARM-Added (HR 0,88, 95 % KI: 0,79-0,98, p= 0,018) og alle tre studiene (HR 0,91, 95 %
KI: 0,83-1,00, p=0,055).
Den gunstige effekten av kandesartan var uavhengig av alder, kjønn og samtidig behandling.
Kandesartan var også effektiv hos pasienter som brukte både betablokkere og ACE-hemmere
samtidig, og effekten ble oppnådd uavhengig av om pasientene tok dosen ACE-hemmer som er
anbefalt i behandlingsveiledninger eller ikke.
Hos pasienter med kronisk hjertesvikt og redusert systolisk venstre ventrikkelfunksjon (LVEF ≤40 %),
reduserer kandesartan systemisk vaskulær motstand og ”pulmonary capillary wedge pressure/ PCWP”
(innkilt lungearterietrykk), øker reninaktivitet i plasma og konsentrasjon av angiotensin II og reduserer
aldosteronnivåene.
Pediatrisk populasjon-hypertensjon
De antihypertensive effektene av kandesartan ble evaluert hos hypertensive barn i alderen 1 til <6 år
og 6 til <17 år i to randomiserte, dobbeltblinde, , multisenterdosebestemmende studier over 4 uker.
11
Hos barn i alderen 1 til <6 år ble 93 pasienter, hvorav 74 % hadde nyresykdom, randomisert til å få en
peroral dose kandesartancileksetil suspensjon på 0,05, 0,20 eller 0,40 mg/kg én gang daglig. Den
primære analysemetoden var grad av endring i systolisk blodtrykk som funksjon av dosen. Systolisk
og diastolisk blodtrykk ble redusert med 6,0/5,2 til 12,0/11,1 mmHg fra baseline for alle de tre dosene
med kandesartancileksetil. Siden det ikke var noen placebogruppe var imidlertid den virkelige
størrelsen på blodtrykkseffekten usikker, noe som gjør det vanskelig å trekke en endelig konklusjon
vedrørende nytte/risikoforholdet for denne aldersgruppen.
Hos barn i alderen 6 til <17 år ble 240 pasienter randomisert til å få enten placebo eller en lav, middels
eller høy dose kandesartancileksetil i forholdet 1:2:2:2. Hos barn som veide <50 kg var dosene
kandesartancileksetil 2, 8 eller 16 mg én gang daglig. Hos barn som veide >50 kg var dosene
kandesartancileksetil 4, 16 eller 32 mg én gang daglig. Basert på sammenslåtte data fra alle dosene
reduserte kandesartan sittende systolisk blodtrykk med 10,2 mmHg (p<0,0001) og sittende diastolisk
blodtrykk (p=0,0029) med 6,6 mmHg fra baseline. I placebogruppen var det også en reduksjon på 3,7
mmHg i sittende systolisk blodtrykk (p=0,0074) og 1,80 mmHg for sittende diastolisk blodtrykk
(p=0,0992) fra baseline. Til tross for den store placeboeffekten var alle de individuelle
kandesartandosene (og alle dosene samlet) signifikant bedre enn placebo. Maksimal respons for
blodtrykksreduksjon hos barn under og over 50 kg ble oppnådd ved doser på henholdsvis 8 mg og 16
mg, og effekten flatet ut etter dette punktet.
Av pasientene i studien var 47 % svarte, 29 % var kvinner, gjennomsnittlig alder +/- SD var 12,9 +/2,6 år. Hos barn i alderen 6 til <17 år var det en tendens til mindre effekt på blodtrykket hos svarte
pasienter sammenlignet med ikke-svarte pasienter.
5.2
Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon og distribusjon
Etter peroral administrering omdannes kandesartancileksetil til virkestoffet kandesartan. Den absolutte
biotilgjengeligheten av kandesartan er ca. 40 % etter en peroral oppløsning av kandesartancileksetil.
Den relative biotilgjengeligheten av tablettformulering sammenlignet med tilsvarende peroral
oppløsning, er ca. 34 % med svært liten variasjon. Den estimerte absolutte biotilgjengeligheten av
tablett er derfor 14 %. Gjennomsnittlig maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) nås 3-4 timer etter
tablettinntak. Serumkonsentrasjonene av kandesartan øker lineært med økende dose innenfor det
terapeutiske doseområdet. Det er ikke påvist kjønnsrelaterte forskjeller i farmakokinetikken for
kandesartan. Arealet under kurven for serumkonsentrasjon versus tid (AUC) for kandesartan påvirkes
ikke signifikant av mat.
Kandesartan bindes i høy grad til plasmaproteiner (>99 %). Tilsynelatende distribusjonsvolum for
kandesartan er 0,1 liter/kg.
Biotilgjengeligheten av kandesartan påvirkes ikke av mat.
Metabolisme og eliminasjon
Kandesartan elimineres hovedsakelig uforandret via urin og galle og kun i mindre grad ved
metabolisering i lever (CYP2C9). Tilgjengelige interaksjonsstudier indikerer ingen effekt på CYP2C9
og CYP3A4. Basert på in vitro-data, forventes ingen interaksjoner in vivo med legemidler med
metabolisme som avhenger av cytokrom P450-isoenzymene CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4. Terminal halveringstid for kandesartan er ca. 9 timer. Det er ingen
akkumulering etter gjentatt dosering.
Total plasmaclearance for kandesartan er ca. 0,37 ml/minutt/kg med en renal clearance på ca.
0,19 ml/minutt/kg. Renal utskillelse av kandesartan skjer ved både glomulær filtrasjon og aktiv
tubulær sekresjon. Etter en peroral dose 14C-merket kandesartancileksetil, ble ca. 26 % av dosen utskilt
i urin som kandesartan og 7 % som en inaktiv metabolitt, mens ca. 56 % av dosen ble gjenfunnet i
fæces som kandesartan og 10 % som den inaktive metabolitten.
Farmakodynamikk hos spesielle populasjoner
12
Hos eldre personer (>65 år), er Cmax og AUC for kandesartan økt med henholdsvis ca. 50 % og 80 %
sammenlignet med yngre personer. Blodtrykksresponsen og bivirkningsinsidensen er imidlertid
tilsvarende etter en gitt dose kandesartan hos yngre og eldre pasienter (se pkt. 4.2).
Hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon, økte Cmax og AUC for kandesartan ved
gjentatt dosering med henholdsvis ca. 50 % og 70 %, mens halveringstiden (t1/2) var uforandret
sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. De tilsvarende forandringene hos pasienter
med alvorlig nedsatt nyrefunksjon var henholdsvis ca. 50 % og 110 %. Den terminale halveringstiden
for kandesartan ble omtrent fordoblet hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Pasienter som
gjennomgikk hemodialyse hadde tilsvarende AUC som pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
I to studier, som begge omfattet pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon, ble det vist en
økning i gjennomsnittlig AUC for kandesartan på ca. 20 % i den ene studien og 80 % i den andre (se
pkt. 4.2). Det er ingen erfaring hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.
Pediatrisk populasjon
Farmakokinetiske egenskaper for kandesartan ble evaluert hos hypertensive barn i alderen 1 til <6 år
og 6 til <17 år i to farmakokinetikkstudier med enkeltdoser.
Hos barn i alderen 1 til <6 år fikk 10 barn som veide 10 til <25 kg en enkeltdose på 0,2 mg/kg som
peroral suspensjon. Det var ingen korrelasjon mellom Cmaks og AUC med alder eller vekt. Ingen data
for clearance er samlet inn, en mulig korrelasjon mellom clearance og vekt/alder hos denne
populasjonen er derfor ikke kjent.
Hos barn i alderen 6 til <17 år fikk 22 barn en enkeltdose på 16 mg som tablett. Det var ingen
korrelasjon mellom Cmaks og AUC med alder. Det synes imidlertid å være en signifikant korrelasjon
mellom vekt og Cmaks (p=0,012) og AUC (p=0,011). Ingen data for clearance er samlet inn, en mulig
korrelasjon mellom clearance og vekt/alder hos denne populasjonen er derfor ikke kjent.
Hos barn i alderen >6 år var eksponeringen tilsvarende som hos voksne som fikk samme dose.
Farmakokinetikken til kandesartancileksetil er ikke undersøkt hos pediatriske pasienter <1 år.
5.3
Prekliniske sikkerhetsdata
Det var ingen holdepunkter for unormal systemisk toksisitet eller målorgantoksisitet ved klinisk
relevante doser. I prekliniske sikkerhetsstudier har kandesartan hatt effekt på nyrene og røde
blodcelleparametre ved høye doser hos mus, rotte, hund og ape. Kandesartan ga en reduksjon i røde
blodcelleparametre (erytrocytter, hemoglobin, hematokrit). Effekter på nyrene (slik som interstitiell
nefritt, tubulær distensjon, basofile tubuli, økte plasmakonsentrasjoner av urea og kreatinin) ble
indusert av kandesartan. Disse kan være sekundære til den hypotensive effekten som fører til
endringer i renal perfusjon. Videre induserte kandesartan hyperplasi/hypertrofi i jukstaglomerulære
celler. Disse endringene anses å være forårsaket av kandesartans farmakologiske virkningsmekanisme.
Hyperplasi/hypertrofi av de jukstaglomerulære cellene i nyrene ser ikke ut til å ha noen betydning ved
terapeutiske doser kandesartan hos mennesker.
Føtotoksisitet er observert sent i svangerskapet (se pkt. 4.6).
Data fra mutagenisitetstesting in vitro og in vivo indikerer at kandesartan ikke utøver mutagen eller
klastogen aktivitet ved betingelsene for klinisk bruk.
Karsinogenitet er ikke påvist.
I prekliniske studier med normotensive neonatale og juvenile rotter, ga kandesartan en reduksjon i
kroppsvekt og hjertevekt. Som hos voksne dyr, er disse effektene vurdert å være et resultat av
kandesartans farmakologiske virkningsmekanisme. Ved den laveste dosen på 10 mg/kg var
eksponering for kandesartan 12-78 ganger høyere enn nivåene funnet hos barn i alderen 1 til <6 år som
fikk kandesartancileksetil med en dose på 0,2 mg/kg, og 7-54 ganger høyere enn nivåene funnet hos
13
barn i alderen 6 til <17 år som fikk kandesartancileksetil med en dose på 16 mg. Da nivå som ikke ga
effekt ikke ble identifisert i disse studiene, er sikkerhetsmarginene for effekter på hjertevekt og klinisk
relevans av funnene ikke kjent.
Renin-angiotensin-aldosteronsystemet spiller en kritisk rolle i utvikling av nyrer in utero. Det er vist at
blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet medfører unormal utvikling av nyrer hos svært unge
mus. Administrering av legemidler som virker direkte på renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan
endre normal utvikling av nyrene. Barn <1 år skal derfor ikke gis kandesartancileksetil (se pkt. 4.3).
6.
FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1
Fortegnelse over hjelpestoffer
Karmellosekalsium
Hyprolose
Laktosemonohydrat
Magnesiumstearat
Mannitol
6.2
Uforlikeligheter
Ikke relevant.
6.3
Holdbarhet
2 år.
Brukes innen 100 dager etter at HPDE-boksen er åpnet.
6.4
Oppbevaringsbetingelser
Oppbevares ved høyst 25 °C.
Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.
6.5
Emballasje (type og innhold)
Kandrozid 4 mg, 8 mg, 16 mg og 32 mg tabletter:
Blistere av OPA-aluminium-PVC/aluminium i en laminert pose med tørremiddel eller blistere av
PVC/Aluminium. Pakningsstørrelser: 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 og 100 tabletter.
Hvite, ugjennomsiktige HPDE-bokser med hvitt, ugjennomsiktig skrulokk (av propylen) med
tørremiddel og absorberende bomull. Pakningsstørrelser: 30, 49, 56, 90 og 98 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6
Spesielle forholdsregler for destruksjon
Ingen spesielle forholdsregler.
Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
7.
INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Mylan AB
Box 23033
10435 Stockholm
Sverige
14
8.
MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
09-6622
09-6623
09-6624
09-6625
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE
Dato for første markedsføringstillatelse: 2012-05-08
10.
OPPDATERINGSDATO
27.01.2015
15