kankaanranta–obstr. keuhkos.-up-to-date

Hannu Kankaanranta
Ylilääkäri, dos.
Keuhkosairauksien ja allergologian el
Kliinisen farmakologian ja lääkehoidon el
Keuhkosairauksien tulosyksikkö
Seinäjoen keskussairaala
Therapia Fennica 1968
(Jorma Pätiälä)
Astma
Bronchitis chronica
• Bronkuksia laajentava lääkehoito
– Efedriinitabletit +- teofylliini +
rauhoittava (Asmox ®, Astmafyllin
®, Bronkolysin ®, Brokotal ®,
Epralin ®, Marax ®, Franol ®)
– Lievissä kohtauksissa
orsiprenaliini (Alupent®),
isoprenaliini sekä adrenaliini
sumute
– Vaikeassa: adrenaliini s.c
• Limaa irrottavat: kaliumjodidi
• Prednisolon kuuri
• Infektion hoito: tetrasykliini,
penisilliini, sulfa
• Rauhoittavat lääkkeet ja
psykofarmakat
• Hengitysvoimistelu
• Infektioiden vastainen taistelu:
– Tetrasykliini ja ampisilliini
• Bronkusten laajentaminen
– Teofylliini ja johdokset
– Efedriini
– Isoprenaliini/ orsiprenaliini
sumutukset
1
Astma
Siklesonidi
COPD
Indakateroli
Roflumilasti
Siklesonidi
2
Astma
Allergeeni
Epiteelisolujen
aktivoituminen
Syöttösolujen
aktivoituminen
CD4+
lymfosyytti
Eosinofiili
Keuhkoputkien sileän lihaksen supistus
ja hengitysteiden ahtautuminen
Hyperreaktiviteetti
Reseptoriaffiniteetti
(dexametasoni
=1)
T½
(h)
Jakaantumistilavuus (Vd)
(L/kg)
Niellyn
annoksen
biologinen
hyötyosuus
(%)
Beklometasonidipropionaatti
0.5
15
?
<20
Beklometasonimonopropionaatti
13
3
?
Budesonidi
3-9
2-3
2.7-4.3
6-13
Flutikasoni
8-22
8-14
3.7-5.4
<2
Siklesonidi
0.12
0.38
2.9
<1
12
3.5
12.1
<1
des-siklesonidi
1
fu
o
e
ln
a
v
ih
g
s
tM
m
x
d
1
2
P
3
.R
a
ts
B
*F
io
lu
e
m
n
c
d
h
0
4
-9
6
5
D
8
?
3
2
<
0
1
-6
Derendorf H. J Clin Pharmacol 47:782-789, 2007
Kankaanranta & Moilanen, FATO 2010
3
Siklesonidi 80 µg x 1 vs
FP 100 µg x 2 astmassa
Siklesonidi:
”non-inferior”
FEV1
(L)
Myös mitattu:
•Pahenemisvaiheet
•”Asthma-control days”
•”Asthma-related QOL”
Time (weeks)
Inkluusiokriteerit (n=480)
•12-75 v
•Edeltävästi low dose ICS
•FEV1 lasku (run-in) >10%
•FEV1
61-90 %
Dahl R, et al. Respir Med 104:1121-1130, 2010
50
%
5-30%
keuhkoihin
keuhkoihin
Keuhkot
Systeemiverenkierto
suu ja
nielu
Maksa
50 %
70-95%
niellään
Ruuansulatus
kanava
Imeytyminen
Inaktivoituminen
maksan ensikierron
metaboliassa
Systeemiset
haittavaikutukset
4
Siklesonidi-HFA
depositio
2D-gamma scintigraphy:
Oropharynx:
32.9% - 38 %
Lung:
52% -52%
Leach CL, et al. J Aerosol Med 19:117-126, 2006
Newman S, et al. Respir Med 100:375-384, 2006
3D SPECT:
Ciclesonidi-HFA
depositio keuhkoissa
Newman S, et al. Respir Med 100:375-384, 2006
5
Siklesonidin metabolia
Metabolia
<20%
Depositio nieluun
n. 30-40 %
Ciclesonide
Carboxyesterases/
cholinesterases
Desisobutyrylciclesonide x 100
Newman S, et al. Respir Med 100:375-384, 2006
Nave R, et al. Eur Respir J 36:1113-1119, 2010
Siklesonidi vs. flutikasoni astmapotilailla:
paikalliset haittavaikutukset suussa ja nielussa
14
*
12
*
10
%
potilaista
8
CIC 320 ug BID
FP 375 ug BID
6
4
2
0
Kaikki
paikalliset
haittavaikutukset
Kandidiaasi
Dysfonia
Bateman ED, et al. Pulm Pharm Ther 21:264-275, 2008
6
Siklesonidi
- indikaatiot ja annostus Indikaatio
• Aikuisten ja nuorien (vähintään 12-vuotiaiden)
kroonisen astman hallinta
Annostus
• 160 µg x1 inhalaationa (suositeltu)
• 160 µg 2 inh x 1 (320 µg/vrk) tai 2x2 (640
µg/vrk) vaikeassa astmassa
• 80 µg x 1 inhalaationa (ylläpitoannos)
Indakateroli
"ultra-LABA"
7
Indakateroli
Indacateroli
farmakodynamiikkaa
ja -kinetiikkaa
NH
HO
•lähes täysi β2-agonisti
•Tmax 15 min
•T1/2 >30 h
•nopea vaikutuksen alku
•vaikutuksen kesto 24 h
Formoteroli
NH
O
OH
Salmeteroli
OMe
HN
O
HN
HO
HO
OH
H
N
O
OH
OH
β2-agonistien vaikutusmekanismi
β 2agonisti
K+
Solukalvo
Adenylaattisyklaasi
ATP
Gsα
Gsα
cAMP
Proteiinikinaasi
A
Inositolifosfaattien
hydrolyysi
Na+/Ca2+ vaihto
Na+/K+ ATP-aasi
MLCK
Solukalvon
Hyperpolarisaatio
ja [Ca2+]i
tason
lasku
Aktiini-myosiiniInteraktio estyy
Ligget SB. JACI 110:S223-S228, 2002
Giembycz MA, Newton R. ERJ 27:1286-1306, 2006
8
Indakaterolin vaikutus kestää 24 h
–tuloksia marsuilla *
*
Bronchoprotection (%)
100
*
*
80
*
*
*
Indacaterol 6.7 µg/kg
Formoterol 6.7 µg/kg
*
*
*
*
*
*
*
*
60
Salmeterol 67 µg/kg
Salbutamol 223 µg/kg
*
*
40
*
20
0
–20
0
2
4
6
8
10 12 14
Time (hours)
16
18
20
22
24
Indacaterol (24 h) > salmeterol (12 h) = formoterol (12 h) > salbutamol (2 h)
*p<0.05 vs time-matched control
Doses shown were selected to provide 80% inhibition of 5-HT-induced bronchoconstriction at 2 h post-dose
Muokattu Battram et al. JPET 2006
Indakaterolin bronkodilatoivan
vaikutuksen alku COPD:ssa
1.6
Indac 300 µg
Indac 150 µg
Salm/flu
Salb
1.5
FEV1
(L)
Lume
1.4
1.3
0
0.5
•>40 years
1
1.5
2
Time (h)
•moderate to severe COPD (GOLD)
•> 20 pack-years
•30% < FEV1 < 70 %
•FEV1/FVC < 0.7
Balint, et al. Int J COPD 5:311-318, 2010
9
Indakaterolin bronkodilatoiva
vaikutus COPD-potilailla
FEV1
(L)
Minutes
Hours post-dose
Rennard S, et al Pulm Pharm Ther 102:1033-1044,2008
Indakateroli vs tiotropium
keskivaikeassa –vaikeassa COPD:ssa
Dose selection
Stage 1
Stage 2
Indacaterol 75 µg o.d. (n=115)
Indacaterol 150 µg o.d. (n=111)
•63 v
Indacaterol 300 µg o.d.
(n=114)
•ICS
35-39
%
•FEV
1.5
L
1
Indacaterol
600 µg o.d. (n=111)
•FEV1
56 %
Placebo/FVC
(n=119)
•FEV
0.53
1
•Revers
%
Formoterol(β
122) g b.i.d.15.5
(n=112)
•Revers (antich) 15.9%
Tiotropium* 18 g o.d. (n=119)
Dose ranging
2 weeks
*Open-label
All drugs were delivered via proprietary SDDPIs
Indacaterol 150 µg (n=420)
Indacaterol 300 µg (n=418)
Placebo (n=425)
Tiotropium* 18 g (n=420)
Efficacy and safety
26 weeks
Donohue JF, et al. AJRCCM
182:155-162, 2010
10
Indakateroli vs tiotropium
COPD:ssa (”through FEV1”)
Lääke
Spiro
0
24 h
Donohue JF, et al. AJRCCM
182:155-162, 2010
Indakateroli vs. formoteroli
keskivaikeassa-vaikeassa COPD:ssa
Double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study
Indacaterol 300 g o.d.
(n=437)
Indacaterol 600 g o.d.
(n=428)
Placebo
(n=432)
Screening period
•63-64 v
Formoterol 12 g b.i.d.
(n=435)
•ICS
51-56 %
•FEV1
1.3 L
•FEV1
51-52 %
•FEV1/FVC
0.52
52 weeks
•Revers (β2) 2 weeks
10-11 %Baseline
Dahl R, et al. Thorax 65:473-479, 2010
11
Indakateroli vs. formoteroli COPD:ssa
FEV1
(L)
Time (post-dose hours)
Dahl R, et al. Thorax 65:473-479, 2010
Vähentävä vaikutus
pahenemisvaiheisiin (?)
Aika ensimmäiseen
pahenemisvaiheeseen
Hazard ratio compared with
placebo (95% CI)
p-value
Indacaterol 300 g
Formoterol
12 g
0.77
(0.61, 0.98)
0.77
(0.61, 0.98)
0.030
0.034
Dahl R, et al. Thorax 65:473-479, 2010
12
Turvallisuus
β 2-reseptoreita myös
• Sydämessä
– Supistusvoima
– Syketiheys
Takykardia
Rytmihäiriöt
QT-muutokset
Kliiniset tutkimukset:
Vähäisesti β2-agonisteille
tyypillisiä haittoja
• Maksa
– Glykogenolyysi
– Glukoneogeneesi
• Poikkijuovainen lihas
– Glykogenolyysi
– K+-soluunotto
• Monissa muissa
elimissä
Hyperglykemia
Hypokalemia
Kliiniset tutkimukset:
Inhalaation jälkeen
ilmaantuva yskä
17-20 %:lla
Tremor
Päänsärky
Beeh KM, Beier J. Adv Ther 26:691-699, 2009
Indakateroli
- indikaatio ja annostus Indikaatio
•Hengitystieobstruktion bronkodilatoivaan
ylläpitohoitoon keuhkoahtaumatautia
(COPD) sairastavilla potilailla
Annostus
•150 µg x 1 inhalaationa
•300 µg x 1 inhalaationa
13
Roflumilasti
COPD
Makrofagien
aktivoituminen
Neutrofiili
Epiteelisolujen
aktivoitumine
CD8+
lymfosyytti
Lisääntynyt liman eritys
Pienten hengitysteiden fibroosi ja ahtautuminen
Alveoliseinämien tuhoutuminen
14
H
F
F
Cl
O
O
N
N
O
Cl
Giembycz MA, Field SK. Drug Design Development Ther 4:147-158, 2010
Roflumilastin kinetiikkaa
Roflumilasti
Tmax
Bioavailability
Protein binding
T1/2
Vd
1h
79%
98.9%
7-25 h
2.92 L/kg
Roflumilasti N-oxide
Tmax
4-12 h
T1/2
27 h
Protein binding 97%
Hatzelmann A, et al. Pulm Pharm Ther 23:235-256, 2010
Giembycz MA, Field SK Drug Design, Development Ther 4:147-158, 2010
15
Roflumilastin vaikutusmekanismi
PDE4 estäjät:
Roflumilasti
Solukalvo
R
Adenylaattisyklaasi
Gsα
PDE4
ATP
AMP
3',5' cAMP
Tulehdussolujen toiminta
Välittäjäaineiden tuotto
Sileän lihaksen relaksaatio
Fibroosin "esto"
Proteiinikinaasi A
aktivaatio
Epiteelisolut
Monosyytti/Makrofagi
Fibroblasti
Proliferaatio, kemotaksis
”collagen gel contraction”
Myofibroblasti transitio
ECM, eotaksiini, ICAM-1
Sileälihassolut
Proliferaatio
Endoteliini-1
MUC5AC, CFTR, CBF
EMT, GM-CSF
TNF-α
Lymfosyytti
CD4+/ CD8+
Roflumilastin
vaikutukset
Neutrofiili
Endoteelisolu
Läpäisevyys; E-/P-selektiini
PMN adheesio, apoptoosi
Proliferaatio, sytokiinit
(IL-2, IL-13, IFN-γ)
Granzyymi B
ROS, LTB4, elastaasi,
CD11b, kemotaksis
16
Roflumilasti vs. lume
vaikeassa COPD:ssa
Roflumilasti 500 µg x 1
R
52 vkoa
Double-blind, randomised,
parallel-group
E
Lume x1
Sisäänotto:
COPD + kroon. bronkiitti
Pahenemisvaiheita
FEV1 50%
Ikä (v)
Askivuodet
Current smoker
FEV1 (pre)
FEV1 (post)
FEV1 (pre)
LABA (%)
pre-ICS (%)
Roflumilasti
64
48
41 %
1.01 L
1.10 L
33 %
49 %
42 %
Lume
64
47
41 %
1.02 L
1.11 L
33 %
51 %
42 %
Calverley PMA, et al. Lancet 374:685-694, 2009
Roflumilasti vs. lume
vaikeassa COPD:ssa: tutkimuksessa
pysyminen
Time (weeks)
Roflumilastin haittavaikutukset:
Ripuli, pahoinvointi, päänsärky
Time (weeks)
Paino (kg)
Roflumilasti
Lume
- 2.09 kg
+ 0.08 kg
Calverley PMA, et al. Lancet 374:685-694, 2009
17
Roflumilasti ei ole bronkodilataattori, mutta ....
P<0.001
Kaikki yhteensä Rofl vs. lume
Pre-bronchodil FEV1
+ 48 ml
Post-bronchodil FEV1 + 55 ml
Calverley PMA, et al. Lancet 374:685-694, 2009
Roflumilastin vaikutus
pahenemisvaiheisiin
1,4
- 17%
RR 0.83 (0.75;0.92)
p=0.0003
1,2
Pahenemisvaiheet
1
(per potilas
0,8
per vuosi)
Exacerbation
rate
0,6
0,4
0,2
0
Lume
(1554)
Roflumilasti
(1537)
Calverley PMA, et al. Lancet 374:685-694, 2009
18
Vertailuksi pahenemisvaiheet
TORCH
• Lume
• Flu/Salm
RR
1.13
0.85
0.75
Calverley PMA NEJM 356:775-789, 2007
UPLIFT
• Lume
• Tiotropium
RR
0.85
0.73
0.86
Tashkin DP, NEJM 359:1543-1554, 2008
Roflumilasti vs. lume
salmeterolia käyttävillä potilailla
Yhteensä Rofl vs. lume
Pre-bronchodil FEV1
+ 49 ml
Post-bronchodil FEV1 + 60 ml
n = 466 + 467
Exacerbations (all)
• Lume
2.4
• Roflumilasti
1.9
RR
0.79ns
Fabbri LM, et al. Lancet 374:695-703,2009
19
Roflumilasti vs. lume
tiotropiumia käyttävillä potilailla
Yhteensä Rofl vs. lume
FEV1 (L)
Pre-bronchodil FEV1
1.75
+ 80 ml
1.70
Post-bronchodil FEV1 + 81 ml
1.65
1.60
1.55
1.50
1.45
1.40
Exacerbations (all)
• Lume
2.2
• Roflumilasti
1.8
RR
0.84ns
1.35
n= 371 + 372
Fabbri LM, et al. Lancet 374:695-703,2009
Roflumilasti
- indikaatio ja annostus Indikaatio
• Vaikean keuhkoahtaumataudin (COPD: FEV1
bronkodilataation jälkeen < 50% viitearvosta)
ylläpitohoitoon aikuisille, joilla on ollut toistuvasti
pahenemisvaiheita, kun tautiin liittyy krooninen
keuhkoputkitulehdus. Valmistetta käytetään
bronkodilataattorihoidon lisänä.
Annostus
• 500 µg x 1 suun kautta
20
Kurkistus lähitulevaisuuteen
Mahdollisia uusia,
farmakologisesti mielekkäitä, lääkeyhdistelmiä
COPD:n hoidossa
Tiotropium
Formoteroli + budesonidi/ICS
Roflumilasti
Tiotropium
Indakateroli
+ ICS
Tiotropium
Salmeteroli + flutikason/ICS
Roflumilasti
Tiotropium
Indakateroli
Roflumilasti
+ICS
Tiotropium
Indakateroli
Tiotropium
Roflumilasti
Tiotropium
Indakateroli
Roflumilasti
21
Uusia valmisteita / yhdisteitä
tulossa / kehitteillä
Steroidi + LABA
• Formoteroli +
mometasoni
• Formoteroli + ciclesonidi
• Milveterol + flutikasoni
• GSK642444 + flutikasoni
• Carmeterol + budesonidi
HFA
• Indakateroli +
mometasoni
• Indakateroli + QAE-397
LABA + LAMA
• Indakateroli +
glycopyrronium (QVA149)
Antikolinergi
Aclidinium
Glycopyrronium
Darotropium
GSK-573719
TD-4208
CHF-5407
QAT370
BEA-2180BR
Trospium
Dexpirronium
PF-3715455 tai PF-3635659
22