Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2014

NYHE TER OCH R APPORTER
de flesta fall redan kända. En andel biverkningsrapporter
inkomna under året innehåller emellertid symtom och diagnoser eller andra misstänkta säkerhetsproblem som inte är
beskrivna i produktinformationen. Dessa rapporter kan behöva utredas vidare som potentiella signaler. Validerade
signaler kan sedan överlämnas till den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté PR AC för vidare bedömning och eventuella regulatoriska åtgärder. Under året
har PR AC givit rekommendationer avseende ett antal signaler som identifierats från biverkningsrapporter. Som exempel
kan nämnas oavsiktlig exponering för opioiden fentanyl i
form av depotplåster, pancytopeni för det antidepressiva
medlet bupropion och läkemedelsinteraktion mellan ett
antibiotikum, klindamycin, och warfarin, vilka alla är signaler från biverkningsrapporteringen som har lett till uppdateringar av produktinformationen (1).
Biverkningsrapportering utgör ett viktigt instrument för
att öka vår kunskap om läkemedlen. Betydelsen av biverkningsrapportering har under 2014 understrukits i en genomgång av indragningar av läkemedel inom EU orsakade
av säkerhetsproblem (2). En effektiv biverkningsrapportering möjliggör en tidigare identifiering av nya biverkningar
och därmed möjlighet att minimera riskerna vid användning
genom att t.ex. identifiera känsliga subgrupper där nyttariskprofilen inte är lika gynnsam som för andra grupper.
Nya läkemedelsbehandlingar tillkommer och det är angeläget
att biverkningsuppföljningen är effektiv för att identifiera
okända risker. Detta är en av slutsatserna i en studie av det
europeiska läkemedelssäkerhetsarbetet som publicerats under
året (3). Grupper som barn och äldre är ofta ofullständigt
studerade i kliniska prövningar. Här kan biverkningsrapporteringen bidra med ytterligare värdefull kunskap.
Hälso- och sjukvården ska rapportera alla misstänkta biverkningar. Det är särskilt viktigt att rapportera allvarliga
och/eller okända biverkningar.
Referenser
1.
2.
3.
List of signals discussed at PR AC since September 2012. http://www.
ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_
listing/document_listing_000375.jsp&mid=WC0b01ac0580727d1
c#section2
McNaughton R, Huet G, Shakir S. An investigation into drug products withdrawn from the EU market between 2002 and 2011 for
safety reasons and the evidence used to support the decision-making.
BMJ Open 2014 Jan 15;4(1):e004221.
Pacurariu AC, Coloma PM, van Haren A, Genov G, Sturkenboom
MC, Straus SM. A description of signals during the first 18 months of
the EMA pharmacovigilance risk assessment committee. Drug Safety
2014;37(12):1059-66.
Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen
under 2014
Det har sedan mer än tjugo år tillbaka funnits möjlighet att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till
Läkemedelsverket. Rapporteringen görs främst av veterinärer, men även djurägare och andra personer som
har hand om djur har denna möjlighet. På Läkemedelsverket görs kontinuerligt en analys av de inkomna
rapporterna och sammanställningar publiceras på Läkemedelsverkets webbplats och i Svensk Veterinärtidning.
Bakgrund
Sedan flera år tillbaka sker förutom rapportering till Läkemedelsverket även en vidarerapportering av de svenska biverkningsrapporterna till den europeiska läkemedelsmyndigheten i London (European Medicines Agency, EMA).
Biverkningsrapporterna från de olika EU-länderna läggs in i
den databas (EudraVigilance Veterinary, EVVet) som finns
vid EMA, och de analyseras och diskuteras sedan regelbundet av en arbetsgrupp (Veterinary Pharmacovigilance Working Party) med medlemmar från de olika EU-länderna som
arbetar med dessa frågor. Sammanställningen av ett stort
antal biverkningsrapporter i EVVet-databasen ger ökade
möjligheter att upptäcka nya biverkningar samt att få en
överblick av de biverkningsproblem som kan vara förenade
med den veterinärmedicinska läkemedelsanvändningen.
10
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
Rapporterade läkemedelsbiverkningar
hos djur under 2014
Under 2014 har 486 rapporter om biverkningar av läkemedel hos djur (inkluderat reaktioner hos människa) sänts in
till Läkemedelsverket. I Tabell I anges hur rapporterna fördelas på djurslag och läkemedelsgrupper (läkemedlen har
grupperats enligt ATCvet-systemet).
Det framgår att de flesta rapporterna rör hund och där­
efter följer katt, häst och nöt. Det finns sex rapporter för
svin, fyra för får, fem för kanin och två rapporter för fågel.
Tio rapporter rör reaktioner hos människa.
”De flesta biverkningsrapporterna rör hund”
De reaktioner som rapporteras oftast är de som ses vid vaccinationer (grupp QI). Det finns även ett avsevärt antal
rapporter för antiparasitära medel (grupp QP), NSAID
(non-steroidal antiinflammatory drugs, icke-steroida antiinflammatoriska medel) (grupp QM) och läkemedel som har
effekter på nervsystemet (grupp QN).
I texten nedan redogörs, främst av utrymmesskäl, endast
för en del av de biverkningsrapporter hos djur som anmälts
under 2014. I FASS Vet och i de olika preparatens produktresuméer anges under rubriken ”Biverkningar” en del av de
NYHE TER OCH R APPORTER
Tabell I. Rapporterade läkemedelsbiverkningar hos djur 2014, grupperade enligt ATCvet-systemet.
ATCvet-grupp
Häst
QA Matsmältningsorganen
2
Nöt
Får
Hund
Katt
3
7
2
1
Fågel
Människa
12
3
9
1
10
9
4
14
99
34
2
2
QH Hormoner
1
QI Immunologiska medel
27
21
QJ Infektionssjukdomar
12
1
QM Rörelseapparaten
20
2
39
10
QN Nervsystemet
11
1
19
6
QP Antiparasitära medel
3
8
65
18
QR Andningsorganen
1
1
3
QL Immunsystemet
4
1
1
4
71
1
38
1
9
107
1
QS Ögon och öron
9
QV Varia
4
78
191
17
4
3
Summa
3
2
QG Urin och könsorgan
Summa
Kanin
1
QC Hjärta och kretslopp
QD Hud
Svin
33
4
negativa reaktioner som diskuteras i sammanställningen
nedan. I andra fall finns inte de biverkningar som diskuteras
med i FASS Vet eller i produktresuméerna. De biverkningar
som tagits med i sammanställningen är sådana som är frekvent förekommande, som är allvarliga eller som av andra
skäl bedömts vara intressanta att diskutera. Nedan redogörs
för biverkningarna hos de olika djurslagen samt hos människa.
”Penicillinchock hos häst
är ett välkänt fenomen”
Häst
Immunologiska medel
Liksom tidigare år hör reaktioner efter vaccinationer (grupp
QI) till de biverkningar som rapporterats oftast hos häst
under 2014. Biverkningar har rapporterats hos hästar som
vaccinerats mot hästinfluensa och ibland även mot tetanus
och/eller botulism. I de flesta fallen sågs nedsatt allmäntillstånd och feber, oftast i kombination med lokala reaktioner
på injektionsställena (ömhet och svullnader som i några fall
utvecklades till bölder), samt stelhet och ovilja att röra sig
och att äta, särskilt från marken. Reaktionerna har som regel
avklingat inom ett par dagar till en vecka, men symtomen var
i några fall mer utdragna. Vaccinationsbiverkningar är oftast
immunmedierade reaktioner orsakade av vaccinantigenet
eller av någon annan vaccinkomponent, såsom adjuvans eller
konserveringsmedel.
I rapporteringen finns flera ponnyraser, såsom Shetlandsponny, Welshponny, Gotlandsruss, New Forest-ponny,
Shetlandsponny/Welsh Mountain-ponny och svensk ridponny. Andra hästraser som finns med i rapporteringen är
svenskt varmblod/halvblod, varmblodig travare, fjordhäst,
Frieserhäst och Morganhäst. Sammanställningen visar att
ponnyraserna utgör drygt 50 % av de rapporterade fallen.
Statistik över antalet registrerade hästar födda i Sverige under
6
2
11
4
264
84
5
2
10
486
perioden 1991–2011 visar att antalet hästar som tillhör ponnyraser utgör cirka 18 % av den totala svenska hästpopulationen. Det är möjligt att ponnyraser är känsligare för vaccinationsbiverkningar än andra hästraser. Det begränsade antalet
rapporter gör dock att ett sådant antagande är osäkert.
Infektionssjukdomar
Det finns sju rapporter om hästar som reagerade akut efter
intramuskulära injektioner av bensylpenicillinprokain (penicillinchock) (grupp QJ). Hästarna reagerade strax efter injektionerna med symtom som oro, vinglighet, skakningar
och ryckningar. En häst gick omkull och slängde sig omkring
i boxen. Förloppen pågick från några minuter upp till cirka
en halvtimme varefter hästarna återhämtade sig.
Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen. Hästarna
återhämtar sig som regel, men i en del fall dör de. Troligen
orsakas de flesta fallen av penicillinchock av prokain, som
efter injektion spjälkas loss från bensylpenicillinet. Experimentella studier har visat att då prokain ges till häst i doser
motsvarande dem som ges vid injektion av bensylpenicillinprokain erhålls CNS-effekter som liknar dem som ses vid
penicillinchock. Bensylpenicillinprokain användes tidigare i
human praktik och det förekom då biverkningar kallade
Hoignés syndrom, med symtom i form av akuta akustiska
och visuella hallucinationer samt medvetslöshet och kramper. Prokain stimulerar det limbiska systemet i hjärnan och
då prokain ges till människa erhålls emotionella och somatiska effekter som liknar dem som ses vid Hoignés syndrom.
Det limbiska systemet är känsligt för så kallad neuronal sensitisering, vilket innebär att man får ett gradvist ökat svar
efter repetitiva stimuleringar med samma dos som initialt var
utan effekter. Fenomenet benämns på engelska kindling (på
svenska ungefär ”antändning”). Det är möjligt att en ”kindlingmekanism” till följd av upprepade injektioner av bensylpenicillinprokain kan öka risken för penicillinchock hos häst.
Prokain är ett lokalanestetikum och det har föreslagits att
kindlingmekanismen kan involvera en korssensitisering med
andra lokalanestetika. Detta innebär att det är möjligt att
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015
•
11
NYHE TER OCH R APPORTER
anestesi med till exempel xylokain i samband med tidigare
kirurgi eller kliniska undersökningar för hälta kan öka
känsligheten för bensylpenicillinprokain hos häst.
Det är även möjligt att penicillinchock (men mera sällan)
kan bero på en anafylaktisk allergireaktion. Sådana reaktioner kan i sällsynta fall även ses efter intravenösa injektioner
av vattenlösliga kalium- eller natriumsalter av bensylpenicillin. Bensylpenicillin innehåller en betalaktamenhet och har,
liksom ett par av substansens metaboliter, en affinitet för
proteiner vilket kan ge upphov till bildning av komplex
(konjugat). Dessa komplex kan ge en immunisering och
framkalla en anafylaktisk chock.
En häst som fick trimetoprim-sulfadiazin (Hippotrim vet)
intravenöst mot en metrit (det anges att administreringen
skedde långsamt, under åtminstone 30 sekunder) blev efter
cirka en halv minut vinglig, ramlade ner på sidan och sparkade med benen varefter den dog. Det finns både i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen och i internationell
litteratur rapporter om att intravenös tillförsel av trimetoprim-sulfadiazin till hästar kan ge akuta anafylaktiska reaktioner och dödsfall. Mekanismerna bakom reaktionerna är
inte kända. För att minimera risken för anafylaxi bör injektionen ges långsamt. Det anges i FASS Vet och i produktresumén för Hippotrim vet att intravenös injektion ska ske
långsamt och med kroppsvarm lösning samt att administreringen ska avbrytas och chockbehandling sättas in vid tecken
på intolerans.
”Biverkningar av
NSAID kan relateras till
deras primära verkningsmekanism”
Rörelseapparaten
Det finns tjugo rapporter för hästar som fått NSAID (grupp
QM). Hästarna har reagerat med bland annat tarmstörningar, njurskador, leverpåverkan och anafylaktiska allergireaktioner.
NSAID har en avsevärd användning hos olika djurslag
(och även hos människa), men ingen av de använda substanserna är idealisk ur biverkningssynpunkt. Det är känt att
NSAID kan ge ulcerationer och erosioner i slemhinnan i
mag-tarmkanalen och även njurskador, leverskador och
blödningar. Dessa biverkningar kan relateras till den primära verkningsmekanismen för NSAID; en hämning av
enzymet cyklooxygenas (COX-1 och COX-2) som metaboliserar arakidonsyra till prostaglandiner och tromboxaner.
Man kan vid sidan av de önskade effekterna, det vill säga de
analgetiska, antipyretiska, antiinflammatoriska och trombocytaggregationshämmande effekterna, få effekter på
andra vävnader där cyklooxygenas har en funktion som kan
resultera i biverkningar.
12
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
Nervsystemet
Ett par biverkningar inom gruppen Nervsystemet (grupp
QN) rör hästar som fått sedativa medel, såsom alfa-2-receptoragonisten detomidin, eller analgetika, såsom opioiden
butorfanol. Exempel på biverkningar som sågs var rörelsestörningar och balansproblem. Två av hästarna som fick detomidin reagerade inom några minuter med påtaglig hyperventilering. Det är sedan tidigare känt att hästar kan börja
hyperventilera kraftigt efter intravenös injektion med alfa2-receptoragonister, såsom detomidin.
Nöt
Immunologiska medel
Det finns 14 rapporter där det meddelas att kalvar fått bölder
på injektionsställena efter vaccination mot ringorm med
Trichoben vet, som innehåller försvagade mikrokonidier av
Trichophytum verrucosum. Djuren drabbades av bölderna
från några dagar upp till cirka en månad efter injektionerna.
Bölderna var från cirka 5 cm upp till cirka 30 cm i diameter.
De flesta djuren tycktes inte nämnvärt påverkade av bölderna, men i några fall var bölderna så stora att det inverkade på
djurens rörelseförmåga. En del bölder dränerades medan
andra sprack spontant. Innehållet utgjordes av var. I några
fall gjordes odling på böldinnehållet varvid Trueperella
pyogenes (f.d. Corynebacterium pyogenes) isolerades. En del
djur behandlades med antibiotika och NSAID. Efter att
bölderna tömts läkte de ut och djuren blev återställda.
Orsaken till bölderna är oklar. De aktuella batcherna som
framkallat bölderna har analyserats av det läkemedelsföretag
som tillhandahåller Trichoben vet. Man anger att man inte
har kunnat finna några felaktigheter. Det kan nämnas att
Trichoben vet används i flera länder, framför allt i Östeuropa,
utan att några bölder har rapporterats. Information om att
bölder kan uppträda på injektionsställena kommer att föras
in i FASS Vet och i produktresumén för Trichoben vet.
Det finns tre rapporter där det meddelas att kalvar som
vaccinerades med Trichoben vet efter cirka 1–2 timmar
drabbats av akuta anafylaktiska reaktioner. Två av kalvarna
dog medan en kalv återhämtade sig. Det finns i den tidigare
biverkningsrapporteringen flera meddelanden om akuta reaktioner och dödsfall hos kalvar som vaccinerats mot ringorm. Eftersom ett mycket stort antal kalvar vaccineras årligen
mot ringorm i Sverige blir den rapporterade incidensen för
biverkningarna låg. Reaktionerna antas ha en allergisk
genes. Det är dock oklart varför enstaka djur kan reagera
med en så allvarlig akut anafylaxi.
Antiparasitära medel
Det finns fem rapporter där nötkreatur avmaskades med
Closamectin vet pour-on (klosantel i kombination med
ivermektin). Alla rapporterna rör djur som fick nedsatt syn
eller blev blinda. Klosantel, som har en parasiticid effekt mot
leverflundra och även vissa rund- och bandmaskar, är en
potent urkopplare (uncoupler) av den oxidativa fosforyleringen i mitokondrierna. I den oxidativa fosforyleringen
bildas ATP från ADP. Om denna process inte fungerar erhålls en hämning av parasiternas energiproduktion. Hos de
behandlade djuren kan man vid överdosering eller hos
känsliga individer få biverkningar som är relaterade till
NYHE TER OCH R APPORTER
Foto: Shutterstock.
denna verkningsmekanism. Symtom som kan ses är generell
svaghet, hypertermi, aptitförlust och diarré. Sänkt synförmåga och även blindhet ingår också i symtombilden. Detta
är en biverkan som anges i FASS Vet och i produktresumén
och som kan ses hos enstaka nötkreatur som behandlas med
Closamectin vet.
Får
Hos får finns tre biverkningsrapporter för albendazol som
tillhör gruppen bensimidazoler. Detta är en stor grupp
antiparasitära medel som är verksamma mot endoparasiter.
Biverkningar av bensimidazoler är ovanliga och som regel
lindriga. Hos får används albendazol framför allt som avmaskningsmedel mot leverflundra. Det finns också en biverkningsrapport för får som vaccinerades med ett kombinerat klostridie- och pasteurellavaccin.
Svin
I två rapporter meddelas att spädgrisar efter injektioner av
järnpreparat reagerat akut med symtom som skakningar,
andnöd, kramper, kräkningar och apati. Efter en timme var
grisarna normala igen. Spädgrisar behandlas ofta profylaktiskt mot järnbrist med preparat där järnet finns i komplex
med dextran. Det är känt att överkänslighetsreaktioner
(järnchock) i sällsynta fall kan förekomma då spädgrisar injiceras med dessa preparat. För svin finns också två biverkningsrapporter där gyltor vaccinerats mot respektive colidiarré och rödsjuka. En rapport rör smågrisar som reagerat
med skakningar och kramper efter vaccination med ett vaccin
mot galtlukt, som innehåller ett proteinkonjugat med en
gonadotropinfrisättande faktoranalog (GnRF-analog).
Hund
Immunologiska medel
Av de rapporter som anmäldes för hund 2014 rör de flesta
vaccinationsbiverkningar (gupp QI). De basvacciner som ges
till hund skyddar mot valpsjuka, smittsam leverinflammation
(HCC), parvovirusinfektion och kennelhosta. Det finns
också ett vaccin mot borrelios och ett mot herpesvirusinfektion. Hundar kan dessutom ibland behöva vaccineras mot
rabies, leptospiros och leishmania. Alla vaccinerna utom ett
vaccin mot kennelhosta administreras subkutant. Kennelhostavaccinet ges i nosen.
För de olika vacciner som ges subkutant ses liknande
spektra av symtom. Hundarna får som regel ett nedsatt allmäntillstånd och ibland även feber. De reaktioner som ses i
övrigt består i lokala reaktioner på injektionsställena, svullnad kring nosen och runt ögon och öron, klåda på olika delar
av kroppen, kräkningar, urtikaria, diarré och ataxi. I en del
fall kan reaktionerna bli mycket allvarliga och dödsfall förekommer. Det kan antas att reaktionerna oftast har en allergisk genes. Antigenet som framkallar biverkningarna kan
vara någon av de aktiva vaccinkomponenterna eller någon
annan komponent som ingår i vaccinet. För det vaccin mot
kennelhosta som ges intranasalt ses biverkningar främst från
de övre luftvägarna i form av hosta, nysningar och rosslingar.
Dessa biverkningar är som regel relativt lindriga.
Biverkningar av vaccinet mot borrelia rör främst lokala
reaktioner på injektionsställena.
Ett brett spektrum av hundraser finns med i biverkningsrapporteringen för vacciner, men de sammanställningar som gjorts indikerar att det finns en överrepresentation för små hundraser. Det är möjligt att det dessutom kan
finnas en genetisk predisposition hos en del hundraser,
såsom chihuahua.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
13
NYHE TER OCH R APPORTER
Antiparasitära medel
Inom gruppen antiparasitära medel (grupp QP) finns elva
biverkningsrapporter om hundar som reagerat på ett fästinghalsband som innehåller deltametrin som aktiv substans
(Scalibor vet halsband) och tio rapporter om hundar som
reagerat på ett fästinghalsband som innehåller flumetrin
som aktiv substans (Seresto vet halsband). De negativa reaktioner som rapporterats för dessa preparat var främst hudbiverkningar och neurologiska biverkningar. Deltametrin och
flumetrin tillhör gruppen pyretroider, som hos husdjur används för att bekämpa artropoder (fästingar, loppor, löss,
knott, myggor). Pyretroider verkar hos artropoderna genom
att öppna spänningsberoende natriumjonkanaler i nerver,
vilket leder till neuronal membrandepolarisering. Det är
troligt att man hos de hundar där neurologiska biverkningar
ses får en så stor hudabsorption av pyretroiderna att systemeffekter erhålls och att mekanismerna för effekterna på de
neuronala funktionerna hos hundarna är liknande dem som
föreligger hos artropoderna. Hudlesionerna kan antas ha en
allergisk genes.
Det finns 17 biverkningsrapporter för hundar som fått
preparat som innehåller makrocykliska laktoner. Till denna
grupp hör avermektinerna och milbemycinerna. Dessa substanser är verksamma både mot vissa inälvsmaskar (nematoder) och mot ektoparasiter (artropoder) och de benämns
därför endektocider. Substanser som finns med i 2014 års
biverkningsrapportering är selamektin (Stronghold spoton), moxidektin (Advocate spot-on) och milbemycinoxim
(Milbemax vet tabletter; Interceptor vet tabletter). Det kliniska förloppet inkluderar oftast neuronala symtom som
ataxi, svårighet att hålla balansen, muskeldarrningar och
beteendeförändringar. Bradykardi, trötthet, kräkningar och
diarré förekommer också.
I en rapport meddelas att skabbangripna fjällrävar i Västerbotten och Jämtland ges prinskorvar injicerade med
Dectomax vet, som innehåller avermektinen doramektin
(registrerad till nöt, får, ren och svin). Korvarna läggs ut i
lyorna (en korv per räv). Av misstag åt en hund (en vorsteh)
upp samtliga preparerade korvar (40 stycken). Efter 2–3
dagar fick hunden rödflammig hud, urtikaria och klåda.
Hunden fick kortison och symtomen avklingade då snabbt.
De makrocykliska laktonerna har hos parasiterna en affinitet för GABA- och glutamatreglerade inhibitoriska kloridjonkanaler i nerver. Hos däggdjur begränsar blod-hjärnbarriären upptaget av de makrocykliska laktonerna i CNS. I de
fall där hundar reagerar med neuronala symtom antar man
att en så stor mängd substans har passerat över blod-hjärnbarriären att detta framkallat en effekt på den inhibitoriska
GABA-reglerade neuronala transmission som finns i hjärnan hos däggdjur. Upptaget av de makrocykliska laktonerna
över blod-hjärnbarriären begränsas av p-glykoproteinpumpen. Man har sett att vissa colliehundar kan vara särskilt
känsliga för en del makrocykliska laktoner (främst ivermektin). Dessa hundar har en mutation i den gen som kodar för
p-glykoprotein (mdr1-genen), vilket gör att mer substans
passerar blod-hjärnbarriären jämfört med hundar som inte
har denna mutation.
Det finns 16 rapporter för hundar som behandlats med
Bravecto tuggtabletter (fluralaner), som är ett systemiskt
verkande medel mot loppor och fästingar. I de flesta rap-
14
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
porterna meddelas att hundarna reagerat med diarré, ibland
vattentunn eller blodig, samt inappetens och kräkningar.
Symtomen kom efter någon dag upp till en vecka och varade
som regel ett par dagar. Det anges i FASS Vet och produktresumén för Bravecto att kliniska studier har visat övergående gastrointestinala reaktioner som diarré, kräkning, aptitlöshet och dreglande hos 1,6 % av behandlade hundar.
Det finns tre biverkningsrapporter för Certifect spot-on,
som är ett medel mot ektoparasiter hos hund. Certifect
innehåller amitraz, fipronil och (S)-metopren. En hund blev
vinglig, ostadig och mycket trött flera timmar efter applikationen. En hund blev svajig i bakdelen och låg mycket. Den
återhämtade sig inom ett dygn. En hund blev döv under
cirka två dagar efter behandlingen. Trötthet och vinglighet
kan troligen relateras till en effekt av amitraz. Denna substans verkar hos artropoder som en agonist till presynaptiska
oktopaminreceptorer, som är homologa till de presynaptiska
alfa-2-receptorerna hos vertebrater. I de fall biverkningar fås
av amitraz ses symtom som liknar de terapeutiska effekterna
av alfa-2-receptoragonister (såsom medetomidin). I dessa
fall kan alfa-2-receptorantagonisten atipamezol användas
som antidot. Vad som gjorde att en hund reagerade med
övergående dövhet är oklart.
”Hundar kan vara mycket
känsliga för de negativa
effekterna av NSAID”
Rörelseapparaten
De rapporter som finns inom gruppen Rörelseapparaten
(grupp QM) rör alla NSAID-preparat. De NSAID som
finns med i rapporteringen är meloxicam (21 rapporter),
karprofen (11 rapporter), firocoxib (4 rapporter), robenacoxib (2 rapporter) och natriumpentosanpolysulfat (1 rapport). Hos de flesta hundarna sågs kräkningar och diarréer,
som i många fall var blodblandade. Hundarna återhämtade
sig som regel, ofta efter intensivbehandling, men sju av
hundarna dog eller avlivades i dålig kondition.
Hundar kan vara mycket känsliga för de negativa effekter
som NSAID kan ge. Skador på mag-tarmslemhinnan är
därvid de vanligaste biverkningarna. Som nämnts är de huvudsakliga farmakologiska (positiva) egenskaperna hos
NSAID relaterade till substansernas primära verkningsmekanism, som är en hämning av cyklooxygenas (COX-1 och
COX-2). Man kan vid sidan av de önskade effekterna av
NSAID få effekter på andra vävnader där NSAID har en
funktion, vilket kan resultera i biverkningar. I mag-tarmslemhinnan är COX-1 ansvarigt för syntesen av prostaglandiner som hämmar syrasekretion och ökar mukusproduktion och därigenom skyddar slemhinnan. Om NSAID
hämmar COX-1 i mag-tarmslemhinnan kan det orsaka dyspepsi, illamående, kräkningar och diarré, och i en del fall
även ulcerationer och erosioner. Andra biverkningar som
kan ses hos hund som behandlas med NSAID är njurskador,
leverskador och blödningar.
NYHE TER OCH R APPORTER
Foto: Shutterstock.
Nervsystemet
Biverkningarna inom gruppen Nervsystemet (grupp QN)
rör hundar som fått sedativa medel, såsom alfa-2-receptoragonisterna medetomidin och dexmedetomidin, analgetika,
såsom opioiderna butorfanol och metadon, anestetika, såsom
propfol, eller antiepileptika, såsom imepitoin. Exempel på
biverkningar som rapporterades är cirkulationssvikt, bleka
slemhinnor och andningsuppehåll. Det finns i den tidigare
biverkningsrapporteringen ett avsevärt antal rapporter om
allvarliga reaktioner hos hundar som fått dessa preparat.
Ögon och öron
Inom gruppen Ögon och öron (grupp QS) finns fem rapporter om hundar som fått kraftigt nedsatt hörsel eller blivit
döva efter behandling med antiinfektiva örondroppar (Canaural vet i 3 fall; Surolan vet i 1 fall; Otomax vet i 1 fall). Det
finns i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen flera
rapporter om hörselnedsättning och dövhet efter behandling
med antiinfektiva örondroppar. Orsaken till hörselnedsättningen är inte känd, men en trolig mekanism är att preparaten framkallar reaktioner i ytter- eller mellanörat som gör att
ljud inte förmedlas in till innerörat (konduktiv hörselnedsättning). Detta kan framkallas av inflammation i ytter- eller
mellanörat (otitis externa eller otitis media), allergi med
vätska i mellanörat (serös otitis media), förtjockning eller
sklerotisering av trumhinnan (membrana tympani) eller stelhet i benkedjan i mellanörats ben (hammaren, städet och
stigbygeln) (osteoskleros). En direkt skada på hårcellerna
eller andra strukturer i innerörat eller på hörselnerven är
även en möjlighet. Det är känt att detta kan framkallas av en
del läkemedel, till exempel aminoglykosidantibiotika och
polymyxin B när dessa når innerörat via den systemiska cirkulationen.
Katt
Immunologiska medel
Liksom hos hund rapporterades hos katt de flesta biverkningarna för vacciner (grupp QI). De basvacciner som ges till
katt skyddar mot kattpest och kattsnuva. Kattpest orsakas av
kattens parvovirus (felint parvovirus = felint panleukopenivirus). Kattsnuva är ofta komplex med sjukdomsframkallande
virus, såsom herpesvirus (felint herpesvirus = felint rhinotrakeitisvirus) och calicivirus (felint calicivirus), och även bakterier såsom mykoplasma och bordetella.
Biverkningsrapporteringen visar att de negativa effekterna
hos katter vid vaccination i de flesta fallen kan relateras till
överkänslighetsreaktioner (anafylaktiska reaktioner; anafylaxi). Dessa reaktioner erhålls huvudsakligen i vävnader som
är i kontakt med kroppsytor, det vill säga mag-tarmkanal,
hud och andningsvägar. Hos katt ses oftast effekter på magtarmkanalen, med diarré och kräkningar. Vanligt är även
reaktioner från huden (angioödem) och ibland ses också
symtom från andningsvägarna (rinit och dyspné). Den allvarligaste formen av anafylaktisk reaktion, det vill säga anafylaktisk chock, innefattar som huvudsymtom en kardiovaskulär kollaps, som betingas av en allmän vasodilatation.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
15
NYHE TER OCH R APPORTER
Det finns sex rapporter där kattungar fått tecken på artrit
efter att ha vaccinerats med vacciner som innehåller en caliciviruskomponent. Det finns i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen, liksom i litteraturen, många meddelanden om att kattungar kan drabbas av artriter i samband
med vaccinering mot calicivirusinfektion. Det är också välkänt att infektioner med calicivirus kan ge artriter hos
kattungar. Mekanismen för artriterna antas involvera en
deponering i synovialmembranen i lederna av immunkomplex mellan calicivirusproteiner (som katterna exponeras för
via vaccin eller via infektion) och antikroppar som bildas
mot dessa proteiner. Detta ger upphov till en inflammatorisk
process som resulterar i artrit.
Beträffande de kattraser som finns med i rapporteringen:
det finns 13 rapporter för ragdoll, 11 rapporter för huskatt,
2 rapporter för respektive perser och norsk skogkatt och en
rapport vardera för respektive devon rex, europé, main
coon, siames, sokoke och en icke angiven ras. Det finns
sedan tidigare ett avsevärt antal svenska rapporter om vaccinationsreaktioner hos ragdoll. Ragdoll är en populär
raskatt i Sverige och det kan därför vara svårt att avgöra om
det stora antalet ragdolls med biverkningar utgör en reell
ökning eller ej, men det kan tyda på att denna kattras har
en särskild benägenhet att drabbas av reaktioner i samband
med vaccinationer.
”Det är välkänt att katter
är mycket känsliga för
permetrin”
Antiparasitära medel
Inom gruppen Antiparasitära medel (grupp QP) finns fem
rapporter för Seresto vet halsband som innehåller pyretroiden flumetrin samt imidakloprid som aktiva komponenter.
Exempel på symtom som sågs var balansrubbningar samt
klåda, sår och fukteksem på platsen för halsbandet.
I en rapport meddelas att en katt av misstag fick Exspot vet spot-on (permetrin) av djurägaren. Detta upptäcktes
snabbt och katten tvättades med en detergent. Dagen därpå
var katten letargisk och hade anorexi. Den återhämtade sig
sedan. Det är välkänt att katter är mycket känsliga för permetrin och att det är kontraindicerat att ge Exspot vet till
detta djurslag (vilket anges på förpackningen och i produktinformationen).
Rörelseapparaten
För NSAID finns åtta rapporter rörande katter som fått
Metacam för katt oral suspension (meloxicam). Exempel på
symtom som rapporteras hos de behandlade katterna var
nedsatt allmäntillstånd, kräkning, konstipation och njurskada. I några fall var det oklart om de observerade symtomen var relaterade till Metacambehandlingen eller kunde ha
annan orsak.
16
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
Hormoner
Det finns fyra rapporter för katter som behandlats med tiamazol (Felimazol vet) mot hypertyreoidism. Exempel på
symtom som katterna visade är inappetens, fukteksem runt
ögon och öron samt klåda, sår och svullnader i huvudet och
på benen. Det anges i FASS Vet och i produktresumén att
Felimazol vet i sällsynta fall kan ge biverkningar, såsom
kräkningar, håglöshet och hudbiverkningar (klåda och sår),
samt hematologiska avvikelser.
Kanin
Fyra biverkningsrapporter rör kaniner som vaccinerats med
ett vaccin (Nobivac Myxo-RHD) mot akut virushepatit
(rabbit viral haemorrhagic disease) och myxomatos. Vaccinet
innehåller levande myxomavirus som uttrycker kapsidproteingenen för virushepatit. I en rapport meddelas att en av
två vaccinerade kaniner elva dagar efter en vaccination med
Nobivac Myxo-RHD fick svullna ögonlock och svullen
vulva. Kaninen hade också en knöl på injektionsstället. Allmäntillståndet var gott och kaninen återhämtade sig fullständigt. I en rapport meddelas att en av femtio kaniner som
vaccinerades med Nobivac Myxo-RHD, efter cirka ett dygn
blev slö, tappade aptiten och blev svullen runt ögonen och
könsöppningen. Kaninen blev återställd. I en annan rapport
meddelas att bland femton kaniner som vaccinerades med
Nobivac Myxo-RHD sågs hos fyra kaniner blefarit samt
purulent nos- och ögonflöde som började cirka en till två
veckor efter vaccinationerna. En annan kanin fick kraftig
dyspné och dog elva dagar efter vaccinationen med Nobivac
Myxo-RHD. Det anges i FASS Vet och i produktresumén
för Nobivac Myxo-RHD att lindriga tecken på myxomatos i
mycket sällsynta fall kan förekomma inom tre veckor efter
vaccination. Symtom på myxomatos hos kanin är bland annat
svullnad runt ögonen, purulent ögonflöde och svullna könsdelar. De biverkningsspektra som beskrivs i rapporterna ovan
där kaninerna visade lindriga symtom, beskrivs i FASS Vet
och i produktresumén för Nobivac Myxo-RHD. Det är
möjligt att de kaniner som visade allvarliga symtom på myxomatos kan ha smittats innan immunitet hunnit utvecklas.
Fågel
I en rapport meddelas att i en flock om 56 rasfjäderfän som
vaccinerades mot infektiös laryngotrakeit, där vaccinet i enlighet med instruktionen administrerats som ögondroppar,
fick hälften av hönsen konjunktivit, med irritation, hyperemisk konjunktiva, ökad vätskeproduktion samt ihopklibbade ögonlock. Hönsen baddades i ögonen med koksalt
och samtliga djur tillfrisknade utan men.
En rapport rör en undulat som tre timmar efter en injektion med det antiparasitära medlet Noromectin vet (ivermektin) blev somnolent och dog dagen därpå.
Reaktioner hos människa
Det finns tio rapporter där människor fått negativa reaktioner till följd av exponering för preparat registrerade för veterinärmedicinskt bruk. Sju rapporter rör djurägare som
kommit i kontakt med Scalibor vet halsband. Exempel på
NYHE TER OCH R APPORTER
reaktioner är klåda på huden och i ögonen, domningskänsla
eller brinnande känsla i ansiktet, muskelsmärta, urtikaria,
huvudvärk och illamående. Symtomen har som regel avklingat sedan Scaliborhalsbanden tagits av hundarna. Det är
troligen oftast fråga om allergiska reaktioner.
En rapport rör en pojke som klappade sin hund på den
plats där den fått Frontline spot-on. Efter cirka en timme
blev handflatan svullen och blåaktig. Reaktionen gick över
efter cirka en timme. Det handlar troligen även i detta fall
om en allergisk reaktion.
En svinbonde injicerade av misstag ett grisvaccin (Ingelvac CircoFLEX, Ingelvac MycoFLEX) på sig själv och fick då
en senskideinflammation.
”Man är särskilt observant på
nya preparat under de första
åren efter introduktionen”
En djurägare som hade två hundar med skabb behandlade sina
hundar med Sebacil vet kutan lösning (foxim), som är en kolinesterashämmare (en organisk fosforförening). Hon hällde
även lite Sebacil vet på golvet och på möblerna, bland annat på
en soffa där hon sov. Efter tre månader började djurägaren få
huvudvärk och kände domningar, muskelsvaghet, tics i ansiktet och stickningar i huden, som kan ha ett samband med
Sebacil-användningen. Det finns dock andra möjliga orsaker till symtomen och sambandet är därför osäkert.
Avslutning
Godkännande och registrering av läkemedel föregås av
omfattande farmakologiska och toxikologiska undersökningar. Ändå är det av tekniska skäl endast möjligt att vid
introduktionen av nya läkemedel ha klarlagt de vanligaste
biverkningarna. Sådana som inträffar sällan eller som är
specifika för vissa djurslag eller raser inom ett djurslag kan
ibland endast upptäckas i samband med den praktiska terapin. Vid granskningen av biverkningsrapporterna är man
därför särskilt observant på nya preparat under de första
åren efter introduktionen.
Man gör också vid granskningen av biverkningsrapporterna en kausalitetsbedömning, det vill säga en uppskattning
av hur troligt det är att de symtom som man ser hos djuret är
relaterade till det läkemedel som getts eller om symtomen
kan ha en annan orsak. Man tar härvid hänsyn till flera faktorer, såsom förekomst av kliniska och patologiska karakteristika (baserat på tidigare kunskap om preparatet), association i tid mellan behandling och negativa reaktioner, samt
uteslutning av andra orsaker än läkemedlet till de iakttagna
symtomen (till exempel en fortsatt sjukdomsutveckling).
Det finns för veterinärer, liksom för viss personal inom
human hälso- och sjukvård, en författningsmässig skyldighet att rapportera vissa biverkningar. För veterinärer anges
detta i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2012:15) om
säkerhetsövervakning av läkemedel som används på djur,
13§. Även djurägare och andra personer som har hand om
djur kan rapportera biverkningar. Rapporteringen av läkemedelsbiverkningar innebär möjligheter att upptäcka nya
biverkningar hos djur och att bevaka kända negativa läkemedelseffekter. Rapporteringen av biverkningar utgör således
ett viktigt instrument för att minimera riskerna för negativa
läkemedelseffekter.
Nytt lanseringsdatum för nya licenssystemet
Läkemedelsverket och eHälsomyndigheten (tidigare
Apotekens Service AB) har sedan 2013 ett regeringsuppdrag att ta fram ett elektroniskt system för licensansökningar. Lanseringen av den nya kommunikationslösningen, tidigare planerad till hösten 2014, kommer att
ske den 1 oktober 2015.
medelsverket och eHälsomyndigheten har i samråd med
Apoteksföreningen beslutat att nytt lanseringsdatum för den
nya kommunikationslösningen blir den 1 oktober 2015.
Ytterligare information finns på www.lv.se/licens under
fliken Hälso- & sjukvård/Förskrivning/Licens samt i artikeln ”Nytt IT-stöd för licensansökningar försenat” i Information från Läkemedelsverket 2014 nummer 5.
Projektet försenades då det visat sig mer komplext än förväntat vilket resulterade i att kompletterande utveckling behövde
göras. Denna kompletterande utveckling är nu klar. Läke-
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015
•
17