Reumatiska sjukdomar - klinik och farmakologi, jan 2015

2015-01-15
Reumatiska sjukdomar - klinik
och farmakologi
Lennart Jacobsson
DIPOSITION
• Reumatologi – allmän del
– Smärtsyndrom
– Artros
– Farmakologi – analgetika, NSAID
– Inflammatorisk sjukdom (RA, AS, gikt, SLE)
• Anti-inflammatoriska läkemedel
– Kortison
– Immundämpande läkemedel
• Gikt och dess behandling
VAD ÄR REUMATOLOGI?
• Läran om rörelse- och stödjeorganens
medicinska sjukdomar, d v s sjukdomar
engagerande skelett, leder, muskler och
senor.
1
2015-01-15
HUR MÅNGA LIDER AV VÄRK FRÅN
RÖRELSEAPPARATEN?
Bland 50-70-åriga Malmöbor har 40% värk mer än 6 veckor under 1 år.
Orsakerna fördelar sig enligt följande:
Ländryggsvärk
6%
Nackvärk 6%
Artros 8%
Infl ledsjd 2%
Skuldervärk
7%
Ledvärk 5%
Tendiniter 5%
Fibromyalgi
1%
"Friska" 60%
Vad är Smärta?
Smärta är en obehaglig sensorisk
eller emotionell upplevelse till följd av
verklig eller möjlig vävnadsskada eller
beskriven i termer av sådan skada.
Smärtan är alltid subjektiv och kan
uppträda i frånvaro av vävnadsskada
IASP
Tenderpoints vid Fibromyalgi
För diagnosen
fibromyalgi krävs
att 11 av 18
”tenderpoints” är
positiva, dvs
smärtande vid
palpation med ett
tryck på 4 kg/cm2
2
2015-01-15
Smärta och ålder
% 45
40
35
30
25
20
15
Kvinnor
10
Män
5
0
20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74
Åldersintervall
Modell för kronisk smärta
Kön
Etniskt ursprung
Arv
Livsstil
Fysisk inaktivitet
Rökning
1.Sårbarhet
- biologisk
- inlärd
Skada
Olycka
Långvarig fysisk belastning
Infektioner
Rökning
2. Påverkan
Förändringar i centrala
nervsystemets smärtreglering som gör att
symtomen kvarstår under
lång tid även om
bakomliggande orsaker
undanröjs
Psykosocial situation
Långvarig stress i
arbete eller privatliv
Krav – Kontroll – Kasam
Yrkesliv
Familjeliv
Personligt stöd
3. Neurohormonella förändringar
Behandling
• Tryptizol® 25-50 mg t n medför minskad värk- mycket
måttlig effekt.
• Cymbalta® (Serotonin/NA-hämmare)
• Lyrica ® (gabapentin)
• Fysisk träning med låg belastning medför ökat
välbefinnande och bättre funktion.
• Värme upplevs av många patienter som positivt.
• Beteendepåverkan att ändra patienternas
copingbeteende - beteendeterapi.
• Analgetika har tveksam effekt, möjligen med
undantag av blockad av NMDA receptorer på
ryggmärgsnivå med t ex ketamin, alkohol (?).
• Alternativa behandlingar??
3
2015-01-15
Artros
• Kliniska fynd:
– Belastningsrelaterad smärta. Ringa morgonstelhet.
– Vid u s rörelseinskränkning samt ev osteofyter. Inga
inflammationstecken.
– Röntgenologiskt broskreduktion med lednära osteofyter och
lednära skleros.
• Leddistribution:
–
–
–
–
–
–
Distala interfalangealleder (Heberden).
Proximala interfalangealleder (Bouchard).
Karpo-metakarpofalangealled I (tumbas).
Höftled.
Knäled.
Metatarsofalangealled I (hallux rigidus).
Artros
• Etiologi:
– Ålder
– Ärftliga faktorer
• 40-65% i höfter/knä
• Ett fåtal kända mutationer av kollagen
– Hormonella faktorer/kön
• Kvinnlig dominans i händer, knä
• Ofta debut efter menopaus
– Obesitas
• Spec knä OA
– Trauma
• Idrott (tennis, fotboll, löpning)
• Yrke (lantbrukare, gruvarb., byggnadsarb., brandmän etc)
Artros
• Behandling:
1
2
3
4
Analgetika
Avlastning, (inkl sjukgymnastik)
Operation
Ev i framtiden farmakologisk
behandling
5 Artrox?
4
2015-01-15
ANALGETIKA VI ANVÄNDER
• COX-hämmare (cox1 respektive cox2)
– Selektiva COX-2-hämmare (Arcoxia®, Celebra®)
– Oselektiva (=nsNSAID; Diklofenac, Naproxen®,
Brufen® etc)
– Kontraindikation: ASA överkänslighet
– Biverkningar: magsår, vätskeretention, hypertoni,
ökad blödningsbenägenhet
– Försiktighet vid njursvikt, hjärtkärlsjukdom,
tidigare magsår, IBD
Hjärnan
Nociceptiva
systemet
Smärta
•
•
•
•
Thalamus
Perception (varseblivning)
Kognition (tanke/minne)
Emotion (rädsla/oro/depression)
Beteende (t.ex undvikande)
• Endorfiner
• Serotonin
• Noradrenalin
Vävnadsskada
Nociceptor
A-delta
C-fibrer
-
Beröring
Beröring
A-beta
Ryggmärgen
Perifer vävnad – t.ex muskel
ANALGETIKA VI ANVÄNDER
Paracetamol (t ex Alvedon®, Panodil®)
– ”Perifert” verkande
– Biverkningar: Få
– ”Smalt terapeutiskt fönster”. 10 gr (Speciellt om
kombinerat med alkhol kan räcka för akut leverskada
Tradolan (tex Tramadol®, Tiparol®)
– ”Centralnervöst” verkande
– Biverkningar: yrsel, illamående, dåsighet
– Försiktighet till äldre och vid missbruksbenägenhet
5
2015-01-15
Inflammatoriska reumatiska sjukdomar
• ARTRIT-SJUKDOMAR:
– RA 40% (alla leder, spec. händer/fötter)
– Spondylartriter (rygg och ibland
höfter/knä/fötter)
– Akuta artriter (akut i en eller ett par leder tex gikt)
• Reumatiska systemsjukdomar
–
–
–
–
SLE (småkärl i hud och inre organ)
Sjögrens syndrom (körtlar)
Sklerodermi (fibros i hud, lungor och andra inre organ)
Polymyosit (muskler)
BEHANDLING MED
IMMUNDÄMPANDE LÄKEMEDEL
KORTISON – reglering/effekter
hypertoni
lipolys
glukoneogenes
katabolism
6
2015-01-15
KORTISON
verkningsmekanism
Blockerar frisättning av cPLA2,
vilket leder till  bildning av
PGE2 och leukotriener
Inducerar produktion av antiinflammatoriska cytokiner
Blockerar effekten av NfκB i
Cellkärnan och därigenom prod
av proinflammatoriska cytokiner
(TNF, IL1 etc), men blockerar
också transkriptionen av en
mängd ”nyttiga” produkter
KORTISON - BIVERKNINGAR
• Immundämpande (högre doser): Infektionsrisk ökar
(ge extra hydrokortson vid akut svår infektion)
• Skelett: Benskörhet (ge osteoporis profylax parallellt!)
• Muskler/fett (höga doser): Muskelatrofi, fettansamling på bålen
• Metabola: Kan utlösa latent diabetes
• Njurar: Vätskeretention (försiktighet hos äldre med hjärtsvikt)
• Ögon: Katarakt (Går starr)
• Gastrointestinalt: Magsår
(speciellt vid samtidig NSAID-medicinering)
KORTISON PREPERAT
GENERIKA
”ENDOGEN
PROD.”
MINERAL
KROTIKOID
BIOL
t½
ANVÄNDNING
Hydrokortison
25 mg
Ja
8-12
Substution
Prednisolon
ca 5 mg
Ja
12-36
Långvarig antiinflammatorisk
behandling
Betametason
ca. 0,6 mg
Nej
36-72
Allergi
Astma
7
2015-01-15
Kronisk ledgångsreumatism –
reumatoid artrit (RA)
RA – early disease
RA – late destructive (untreated) disease
8
2015-01-15
Radiographic abnormalities
Progress of disability
Total functional decrease
Bad
Due to destruction
Due to inflammation
Good
TIME (yrs)
RA – patofysiologi (synovit)
Osteoklast
Kondrocyt
T
Makrofag
B
Rituximab
Granulocyt
Abatacept
HLA
APC
TNF
IL-1
Il-6
X
Leukocyt: B-cell, T-cell, Makrofag, Granulocyt
APC: Antigen Presenterande Cell
Makrofag: Huvudsakliga TNF/IL-1 producenten,
vilket leder till
inflammation/vävnadsnedbrytning
Osteoklaster: Benedbrytande celler
Kondrocyter: Kan bilda brosknedbrytande enz
9
2015-01-15
Behandlingsprinciper vid RA
MTX + ev Kortison
Otillräcklig effekt
Biologiskt läkemedel
- TNF hämmare
- Rituximab
- Abatacept
- IL-6 hämmare
- Hämmare av IL-1, IL-17?
Annat DMARD
- Antimalariamedel
- Sulfasalazin
- Ciklosporin
- ”Guldsalt”
- Leflunomid
METOTREXAT
• Verkningsmekanism (oklar)
– Inhib av dihydrofolat reduktas (hämmad celldelning)
– Inhib av AICAR*  Ökad cAMP produktion  anti-inflamatoriskt svar
– ( Th1 cytokiner,  Th2 cytokiner)
• Effekt
– Anti-inflammatorisk, effekt kommer efter tidigast 6-8 veckor
• Biverkningar
–
–
–
–
Illamående
Leverpåverkan (om stegring av s-ALAT 2-3 ggr dosminskning)
Pneumonit (1-2%/år), Behandling: Utsättning av MTX + steroider
Benmärgshämning (bara vid samtidig njur insufficiens)
• Dosering
– 10-25 mg 1 dag per vecka!!!!
– Folsyratillskott 2 dagar per vecka (T Folacin 5mg) för att minska
biverkningsrisken
*) Ett enzym som bidrar till nedbrytningen av adenosin intracellulärt
TNF-hämmare
Verkningsmekanismer för TNF:
Produktion av andra inflam cytokiner ex IL-1
Produktion av adhesionsmolekyler på endotel och rekrytering av leukocyter
Produktion av kemotaxiner – attraktion av inflam celler
Tillväxt av synovian – pannusbildning
Produktion av metalloproteinaser - bryter ned brosk & ben
HÄMNING av ovanstående resulterar i MINSKAD ben & broskdestruktion
Preparat (adminstrationssätt):
- Etanercept (Enbrel®), ges subkutant 1g/vecka
- Infliximab (Remicade®) ges iv var 8:e vecka
- Adlimumab (Humira®) ges subkutant var annan vecka
- Certolizumab (Cimzia ®) ges subkutant var annan vecka
- Golimumab (Simponi®) ges subkutant var 4:e vecka
Biverkningar:
- Lokala reaktioner vid injektionsställe, infektionsrisk (spec TB)
-Indikationer:
-RA, Spondylartriter, (svåra uveiter, aortitiet etc)
-Psoriasis
-Mb Crohn
10
2015-01-15
Övriga ”biologiska” preparat
Rituximab (Mabthera®):
- Anti-CD20 antikropp, cytotoxisk mot B-celler
- Ges iv var 6:e månad,
- Långsamt insättande effekt
- Biverkningar: Infusionsreak., på sikt ev hypogammglobulinemi
- Indikationer: KLL, Lymfom, RA, (SLE, småkärlsvaskulit)
Abatacept (Orencia®):
- Blockerar reversibelt ko-stimulering av T-celler via CTLA4-Ig
- Ges iv var 4:e vecka,
- Effekt kommer över 2-3 månader vid RA
- Biverkningar: Infusionsreaktioner, lätt ökad infektionsrisk,
- Indikationer: RA,
Övriga ”biologiska” preparat
Tosilizumab (Roactemra®):
- Binder till IL-6-receptorn och hindrar IL6 bindning
- Ges iv var 4:e vecka,
- Effekt kommer över 2-3 månader vid RA (CRP normaliseras direkt)
- Biverkningar: Infusionsreaktioner, tendens till leukopeni,
leverpåverkan, lipidstegring
- Indikationer: RA
Kineret (Anakinra®):
- Binder till IL-1-receptorn och hindrar IL1 bindning
- Ges subkutant dagligen!!
- Relativt snabbt insättande effekt
- Biverkningar: Lokala reaktioner vid injektionsställe, infektionsrisk
- Indikationer: RA, (”familjära febersjukdomar”, akut gikt)
Antimalariamedel
Verkningsmekanism/historik:
- Användning vid RA och SLE sedan 1950-talet
- Ackumuleras i vesikler i leukocyter – effekt på antigenpresentation?
- Full effekt först efter 4-6 månader
Preparat (adminstrationssätt):
- Hydroxyklorokin (Plaquenil®) dagligen 2-4 mg/kg per oralt
Biverkningar:
-Toxiska retinainlagringar?, huvudvärk, yrsel, illamående
Indikationer:
- RA (förhindrar ej leddestruktion men dämpar inflammation)
- SLE (förebygger skov, speciellt effektivt mot hudsymptom)
11
2015-01-15
Sulfasalazin
Verkningsmekanism:
• Utvecklat av Nanna Svartz & Pharmacia på 1940-talet
• Konceptet bygger på kombination av sulfa och salicylsyra
• Påvisade effekter: blockering av reaktiva syreradikaler i makrofager,
nedreglering av leukotriener
Preparat (adminstrationssätt):
- Sulfasalazin (Salazoprin®) dagligen 500 mg 2-3 x 2 per oralt
Biverkningar:
- Illamående, buksmärtor, huvudvärk, cytopeni (de första mån),
urtikariell hudreaktion, hepatit, nedsatt spermamotilitet
Indikationer:
• Använt sedan länge vid inflammatorisk tarmsjukdom
• Från slutet av 1970-talet: RA (förhindrar leddestruktion),
• SpA, Psoriasisartrit (sannolikt liten effekt)
Ciklosporin /Tacrolimus
Verkningsmekanism:
• Calcineurinhämmare – inhiberar transkription av cytokiner och
cytokinreceptorer
• Nedreglering av IL-2 receptor och IL-1 receptor
• Hämmar APC – T cellsinteraktion och T cellsaktivering
• Kraftig effekt på cellulär immunologi utan benmärgshämning
Preparat (adminstrationssätt):
- Ciklosporin (Sandimmun®), Takrolimus (Prograf®) ges per oralt
Biverkningar:
- Hypertrikos, hypertoni, GFR-sänkning (njurar), kärlpåverkan,
hyperlipidemi, gingivahyperplasi, tremor
- VANLIGT MED LÄKEMEDELSINTERAKTIONER!
Indikationer:
• Organtransplantation
• RA, (SLE-nefrit, vaskulit)
Inflammatorisk ryggsjukdom –
Spondylaartrit
(Bechterews sjd eller Ankyloserande
spondylit är den svåraste varianten)
12
2015-01-15
APS – sen sjukdom – ”enkel” diagnos
From Axial SpA….to AS
Pre-radiographic stage
Radiographic stage
(axial undiff. SpA)
Modified New York Criteria 1984
Back pain
Back pain
Back pain
Radiographic
sacroiliiits
Syndesmophytes
Time (years)
Rudwaleit et al Arthritis Rheum 2005;52:1000-8
Röntgen av SI-lederna
MRI (T1) av SI-lederna
CT av SI-lederna
MRI (STIR) av SI-lederna
13
2015-01-15
Behandlingsprinciper vid Spondylartrit
MTX + ev Kortison
Otillräcklig effekt
Biologiskt läkemedel
- TNF hämmare
- Rituximab
- Abatacept
- IL-6 hämmare
- Hämmare av IL-1, IL-17?
Annat DMARD
-Antimalariamedel
- Sulfasalazin?
- Ciklosporin
- ”Guldsalt”
- Leflunomid
Inflammatoriska reumatiska sjukdomar
• ARTRIT-SJUKDOMAR:
– RA 40% (alla leder, spec. händer/fötter)
– Spondylartriter (rygg och ibland
höfter/knä/fötter)
– Akuta artriter (akut i en eller ett par leder tex gikt)
• Reumatiska systemsjukdomar
–
–
–
–
SLE (småkärl i hud och inre organ)
Sjögrens syndrom (körtlar)
Sklerodermi (fibros i hud, lungor och andra inre organ)
Polymyosit (muskler)
GIKT
14
2015-01-15
• LEDSJUKDOM:
Klinik
– Akut debut ofta nattetid(intraartikulär dehydrering)
– Intensivt smärtsam mono- oligoartrit
– Oftast MTP 1, fotleden, knäleden.(Lokala faktorer i dessa
leder avgör lokalen.)
– Rodnad, värmeökning, periartikulär svullnad kraftigt
ömmande.
– Feber, frysningar, sjukdomskänsla.
– Spontan förbättring efter 12-tim till 1-2 veckor.
• ÖVRIGT:
– Tofi??
– Anna komorbiditet: njurfunktion, metabolt syndrom
Diagnostik
• Klinisk bild
• Analys av ledvätska eller tofi!!
• Serum - urat - men 1/3 av pat kan ha normalt S-urat
under en gikt attack!!
• Imaging
– Röntgenförändingar efter flera år
– Ultraljud eller dual eneregy CT (i tidigare skede)
Möjliga behandlingsalternativ gikt
Purin omsättning
(resultat av cell-nedbrytning i kroppen)
Xanthine
Urinsyra
>420 µmol/L
Njur
avsöndring
Gastrointestinal
avsöndring
Löslig urinsyra,
I överflöd
Allantoin
Urat deposition,
tophi
Uricosuri
Anti-inflammatorska
läkemedel
Inflammation
15
2015-01-15
Behandling av gikt - läkemedel
• Akut
– NSAID – indometacin, naproxen
– Kortison peroralt (25 mg i 5 dgr /
intraartikulärt)
– Kolkicin, 0,25-0,5 mg x 3
– IL-1B blockad – kanakinumab – Ilaris,
subcutan inj, OBS – hög kostnad
Möjliga behandlingsalternativ gikt
Purin
omsättning
Xanthine
Xanthine
oxidas inhibitor
Urinsyra
>420 µmol/L
Njur
avsöndring
Gastrointestinal
avsöndring
Löslig urinsyra,
I överflöd
Allantoin
Urat deposition,
tophi
Uricosuri
Inflammation
Behandling av gikt – läkemedel profylax
• Allopurinol - förstahandsmedel
– Xantinoxidashämmare
– Successiv dosökning tills urat<360 ug/L, kontrollera surat ca var 3-4 vecka
– Doser upp till 300-900 mg
– Njursvikt – dosjustering
– Hudutslag 2% av patienter – ge aldrig allopurinol igen
risk för dödlig utgång!
– Lång tid att få tofireduktion
– Sätt inte ut preparatet i första taget
16
2015-01-15
VASKULITER
Sjukdomar karakteriserade av vaskulit
• SLE
• Primära vaskuliter
– Temporalisarterit
– Wegeners sjd (Granulomatös angit)
– Polyarteritis nodosa
– Mikroskopisk polyangit
Behandlingsprinciper vid SKOV av
svår SLE och småkärlsvaskulit
CYKLOFOSFAMID iv + Kortison hög dos
(ev plasmaferes om s-kreat > 500 mikromol/lit)
Om remision
Otillräcklig effekt
Efter 4-5 mån skifte till: Försök med:
- Azatioprin eller
- Mykofenolatmofetil
- Metotrexat
- Rituximab
17
2015-01-15
Behandlingsprinciper vid lättare SLE skov
och i ”lugn” fas
Mot akut skov: Kortison i 1-3 månader
För att förhindra nya skov:
- Antimalariamedel
- Metotrexat (om mkt artriter)
- Mykofenolatmofetil (om klorokin inte räcker)
- Ciklosporin (om klorokin inte räcker)
Cyklofosfamid (Sendoxan®)
Verkningsmekanism:
• Pro-drug
• Aktiveras genom leverns Cytochrome P450
• Ingriper i syntesfasen och blockerar övergång i G2-fasen; alkylerar
guanin
Preparat (adminstrationssätt):
-
Biverkningar:
-
Indikationer:
-
Cellcykel
G1
M
S
G2
18
2015-01-15
Cyklofosfamid (Sendoxan®)
Verkningsmekanism:
• Ingriper i Syntesfasen o blockerar övergång i G2-fasen; alkylerar
guanin
Preparat (adminstrationssätt):
- Cyklofosfamid (Sendoxan®) ges per oralt dagligen eller intravenöst
var 3-4:e vecka
Biverkningar:
• Anemi,
• Leukopeni; kommer 10-12 dagar efter administrering – dosrelaterad
• Infektionsrisk om leukopeni!
• Störd spermatogenes, Amenorré
• Hemorrhagisk cystit (ge sulfhydrylinnehållande substans iv
samtidigt med dropp; Mesna® Uromitexan)
• Alopeci
Indikationer:
- Svår SLE eller småkärlsvaskulit
Azatioprin (Imurel®)
Verkningsmekanism:
Interagerar med nukleotider i cellcykel, reducerar proliferation av
lymfocyter
Preparat (adminstrationssätt):
- Azatioprin (Imurel®)
Biverkningar:
- Cytopeni, leverskada, Illamående, pankreatit
- Genetiskt betingad låg TPMT nivå (transpurin-S-methyltransferas)
Indikationer:
- Används som ”steroidsparare” vid kronisk kortison behandling
- Organtransplantation (ersatt alltmer av Cellcept®)
Mykofenolatmofetil (Cellcept®)
Verkningsmekanism:
• Selektiv icke-kompetitiv reversibel enzymhämmare av
inosinmonofosfatdehydrogenas
• Hämmar nysyntes av guanosinnukelotid utan att inkorporeras i DNA
(purinsyntes)
• Cytostatisk effekt på T- och B-lymfocyter
Preparat (adminstrationssätt):
- Mykofenolatmofetil (Cellcept®) ges per oralt
Biverkningar:
• Leukopeni – Infektioner, Anemi, Diarré, Magsår, Hudcancer
Indikationer:
• Vid organtransplantation
• SLE-nefrit
• Vaskulit
19
2015-01-15
SAMMANFATTNING
•
Analgetika
•
Kortison – det mest potenta och generella inflammationshämmande
läkemedlet
•
Immunmodulerande (kortisonsparande, nedreglerar kronisk
inflammation)
– Perifert verkande (används vid perifer skada/inflammation, tex NSAID)
– Centralt verkande (vid svår eller akut smärta, tex morfin-derivat)
– Med diffus verkningsmekanism (tex Methotrexat vid RA)
– Specifika cytokiuhämmare (tex TNF-hämmare vid RA)
•
Cytostatika (vid svåra/livshotande tillstånd, tex svår kärlinflammation,
tex Cyklofosfamid)
•
Läkemedel som sänker serum-urat (tex Allopurinol® vid gikt)
20