Preparatomtale (SPC) - Statens legemiddelverk
Transcription
Preparatomtale (SPC) - Statens legemiddelverk
PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Ebetrex 100 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver ml konsentrat inneholder 100 mg metotreksat Hvert hetteglass med 5 ml konsentrat inneholder 500 mg metotreksat Hvert hetteglass med 10 ml konsentrat inneholder 1000 mg metotreksat Hvert hetteglass med 50 ml konsentrat inneholder 5000 mg metotreksat Hjelpestoffer med kjent effekt: Én ml inneholder 0,43 mmol (eller 9,7 mg) natrium For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning. Klar, mørkegul oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Metotreksat er indisert for behandling av ulike maligne sykdommer, som akutt lymfatisk leukemi (ALL), brystkreft og osteosarkom. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandling med metotreksat bør igangsettes av eller etter konsultasjon med lege med lang erfaring i cytostatisk behandling. Ebetrex 100 mg/ml skal gis intravenøst. Ebetrex 100 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske er ikke egnet for intratekal, intramuskulær eller intraarteriell administrering, siden kraftig fortynning er nødvendig. For disse formålene skal man bruke et preparat med lavere konsentrasjon. Høydosebehandling: Metotreksat kan brukes i svært høye doser (> 1 g) ved visse neoplastiske tilstander. Akutt lymfatisk leukemi, osteogent sarkom og visse solide tumorer har med hell blitt behandlet med høydosert metotreksat, enten alene eller i kombinasjon med andre cytostatika. Høydosebehandling blir vanligvis gitt som en infusjon over 24 timer. Dosen blir vanligvis beregnet per m2 kroppsoverflate. Redningsterapi med kalsiumfolinat er nødvendig når metotreksat blir gitt i doser som overskrider 500 mg/m2 kroppsoverflate, og skal vurderes ved doser på 100 mg – 500 mg/m2 kroppsoverflate. Som en regel skal første dose kalsiumfolinat være på 15 mg (6-12 mg/m²) og skal gis 12-24 timer (senest 24 timer) etter påbegynt metotreksatinfusjon. Samme dose skal gis hver 6. time i en periode på 72 timer. Etter flere parenterale doser kan man bytte til peroral behandling. Førtiåtte timer etter påbegynt metotreksatinfusjon bør restnivået av metotreksat måles. Dersom restnivået av metotreksat er > 0,5 µmol/l, kan en opptrapping av redningsterapien være nødvendig. I tillegg til administrering av kalsiumfolinat må rask utskillelse av metotreksat sikres ved opprettholdelse av høy urinproduksjon (tilstrekkelig hydrering) og alkalisering av urinen (f.eks. med 8,4 % natriumbikarbonat) Nyrefunksjonen bør overvåkes ved daglig måling av serumkreatinin. For mer detaljert informasjon, se preparatomtalen for kalsiumfolinat. Dersom det oppstår tegn på leukemi, anbefales midlertidig seponering av metotreksat. De følgende regimer er bare eksempler. Akutt lymfatisk leukemi: 3,3 mg/m2 i kombinasjon med andre cytotoksiske midler én gang daglig i 4-6 uker. 2,5 mg/kg annenhver uke. 30 mg/m2/uke som vedlikeholdsbehandling. Høydoseregime med mellom 1 og 12 g/m2 (i.v. 1-6 timer) fra én gang i uken til tre ganger i uken. 20 mg/m2 i kombinasjon med andre cytotoksiske midler én gang i uken. Barn: Doser på opptil 8000 mg/m2 i.v. har vært brukt sekvensielt (med påfølgende administrering av leukovorin) for konsolidering av remisjon og som vedlikeholdsbehandling. Peroral behandling med doser på opptil 20 mg/m2/uke er blitt brukt som vedlikeholdsbehandling sammen med intravenøs administrering og intratekal CNS-profylakse (se nedenfor). Voksne: Vedlikeholdsbehandling med metotreksat og sekvensiell POMP-behandling og intratekal CNSprofylakse (se nedenfor) er vanlig. Ved tilbakefall kan man prøve høydosert metotreksat. Brystkreft: 40 mg/m2 i.v. i kombinasjon med andre cytotoksiske midler på dag 1, eller 1 og 3, eller 1 og 8, eller 3 x per år. Metotreksat er en del av CMF-regimet, og da gis metotreksat vanligvis i en dose på 40 mg i.v. på dag 1 og 8. Behandlingen blir gjentatt hver 3. uke. Osteosarkom: For å oppnå en effektiv kombinasjonsbehandling med kjemoterapeutika er det nødvendig å administrere flere cytotoksiske midler. I tillegg til høydosert metotreksat og redningsterapi i form av kalsiumfolinat, kan man gi doksorubicin, cisplatin og en kombinasjon av bleomycin, cyklofosfamid og daktinomycin (BCD). Startdosen ved høydosert metotreksatbehandling er 12 g/m2. Dersom denne dosen ikke er tilstrekkelig til å oppnå en maksimal serumkonsentrasjon på 10-3 M på slutten av infusjonen, kan dosen økes til 15 g/m2 de neste behandlingene. Dersom pasienten kaster opp eller ikke tåler peroral behandling, gis kalsiumfolinat i.v. eller i.m. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Metotreksat skal brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Dosen bør justeres på følgende måte: % av dosen som skal administreres Kreatininclearance (ml/min) > 50 100 % 20 – 50 50 % < 20 metotreksat må ikke brukes. Pasienter med nedsatt leverfunksjon: Hos pasienter med eksisterende eller tidligere alvorlig leversykdom, spesielt sykdom som er forårsaket av alkohol, skal metotreksat administreres med stor forsiktighet, om overhode. Metotreksat er kontraindisert dersom bilirubinverdien er > 5 mg/dl (85,5 µmol/l). Eldre Dosereduksjon bør vurderes hos eldre pasienter, siden økende alder kan medføre nedsatt lever- og nyrefunksjon samt lavere folatreserver. 4.3 4.4 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor metotreksat eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Alvorlig nedsatt leverfunksjon [bilirubin > 5 mg/dl (85,5 µmol/l)] Alkoholmisbruk. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 20 ml/min eller kreatininverdier i serum over 2 mg/dl, (se også pkt. 4.2 og 4.4) Eksisterende bloddyskrasier, som benmargshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller betydelig anemi. Alvorlig, akutt eller kronisk infeksjon, som tuberkulose og HIV. Stomatitt, sår i munnhulen og påvist aktivt gastrointestinalt sår. Graviditet, amming (se pkt. 4.6). Samtidig vaksinasjon med levende vaksiner. Advarsler og forsiktighetsregler Pasienter som får behandling, bør overvåkes på hensiktsmessig måte slik at tegn på mulige toksiske effekter eller bivirkninger kan bli oppdaget og undersøkt raskest mulig. Metotreksat bør derfor bare administreres av – eller under overvåking av – lege med kunnskap om og erfaring i bruk av antimetabolitt-behandling. På grunn av risikoen for alvorlige og til og med dødelige toksiske reaksjoner bør pasientene informeres grundig av lege om risiko (også tidlige tegn og symptomer på toksisitet) og anbefalte sikkerhetstiltak. De må informeres om viktigheten av å oppsøke lege dersom det oppstår forgiftningssymptomer og om viktigheten av påfølgende overvåking av forgiftningssymptomene (deriblant regelmessige laboratorieprøver). Doser som overskrider 20 mg/uke kan være forbundet med økning av toksisitet, særlig benmargssuppresjon. Nedsatt fertilitet, oligospermi, menstruasjonsforstyrrelser og amenoré hos mennesker er rapportert under behandling og i en kort periode etter seponering av metotreksatbehandling. Metotreksat har også forårsaket embryotoksisitet, abort og fostermisdannelser hos mennesker. De mulige effektene på reproduksjonen skal derfor diskuteres med mannlige og kvinnelige fertile pasienter (se pkt. 4.6). Menn som behandles med metotreksat, anbefales å ikke gjøre en kvinne gravid under behandlingen og i minst 6 måneder etter behandlingen. Siden behandling med metotreksat kan føre til alvorlig og muligens irreversibel forstyrrelse av spermatogenesen, bør menn undersøke muligheten for sædkonservering før behandlingen igangsettes. Det bør unngås at metotreksat kommer i kontakt med hud og slimhinner. I tilfelle av kontaminering skal aktuelle kroppsdeler skylles med rikelig med vann. Anbefalte undersøkelser og sikkerhetstiltak: Før igangsetting av behandlingen eller ved gjenopptakelse av behandlingen etter en pause: Fullstendig blodtelling med differensialtelling av blodceller og blodplater, måling av leverenzymer, bilirubin, serumalbumin, nyrefunksjon, samt brystrøntgen. Dersom det er klinisk indisert, skal tuberkulose og hepatitt avkreftes. Under behandlingen (ukentlig i de to første behandlingsukene, så annenhver uke i én måned, deretter, avhengig av leukocyttallene og pasientens stabilitet, minst én gang i måneden i løpet av de neste seks månedene og deretter minst hver tredje måned): Hyppigere undersøkelser skal vurderes ved doseøkning. Spesielt eldre pasienter bør undersøkes for tidlige tegn på toksisitet med korte mellomrom. Undersøkelse av munnhule og svelg med tanke på slimhinneendringer. Fullstendig blodtelling med differensialtelling av blodceller og blodplater. Metotreksat-indusert hematopoietisk suppresjon kan oppstå plutselig og ved tilsynelatende trygge doser. Dersom antall leukocytter eller blodplater faller vesentlig, må behandlingen seponeres umiddelbart og hensiktsmessig støttebehandling igangsettes. Pasientene må anmodes om å rapportere alle tegn og symptomer på infeksjon. Hos pasienter som samtidig bruker hematotoksiske legemidler (f.eks. leflunomid), skal antall blodceller og blodplater overvåkes nøye. Under langtidsbehandling med metotreksat skal det utføres benmargsbiopsier. Leverfunksjonsprøver: Man må være spesielt oppmerksom på begynnende levertoksisitet. Behandlingen bør ikke igangsettes eller bør seponeres dersom man får unormale resultater på leverfunksjonsprøver eller leverbiopsi, eller dersom dette utvikles under behandlingen. Slike avvik burde gå tilbake til det normale i løpet av to uker, og deretter kan behandlingen gjenopptas etter legens skjønn. Det er rapportert om en forbigående økning i transaminasenivå til to eller tre ganger øvre normalverdi, med en forekomst på 13 – 20 %. Vedvarende anomalier av leverrelaterte enzymer og/eller reduksjon i serumalbumin kan være en indikasjon på alvorlig hepatotoksisitet. Enzymatiske diagnostika gir ingen pålitelig prediksjon av utviklingen av en morfologisk påvisbar hepatotoksisitet, dvs. også i tilfelle av normale transaminaser kan hepatisk fibrose kun påvises histologisk eller, i mer sjeldne tilfeller, kan levercirrhose også være til stede. Ved vedvarende økning av leverrelaterte enzymer bør dosereduksjon eller seponering vurderes. På grunn av de potensielt toksiske effektene på leveren, bør andre levertoksiske legemidler ikke gis under behandling med metotreksat, såfremt det ikke er helt nødvendig, og alkoholinntak bør unngås eller minimeres (se pkt. 4.5). Nivået av leverenzymer bør overvåkes nøye hos pasienter som samtidig bruker andre levertoksiske legemidler (f.eks. leflunomid). Det samme gjelder ved samtidig administrering av hematotoksiske legemidler. Det bør vanligvis utvises økt forsiktighet hos pasienter med insulinavhengig diabetes mellitus da levercirrhose i isolerte tilfeller har utviklet seg uten forbigående økning av transaminasene. Nyrefunksjonen bør overvåkes ved nyrefunksjonsprøver og urinanalyse. Hvis serumkreatinin er forhøyet, bør dosen reduseres. Hvis serumkreatininverdiene er over 2 mg/dl bør behandling med metotreksat ikke forekomme. Siden metotreksat utskilles hovedsakelig via nyrene, kan økt konsentrasjon forventes ved nedsatt nyrefunksjon, noe som kan resultere i alvorlige bivirkninger. Høye doser med metotreksat kan forårsake utfellinger av metotreksat eller dets metabolitter i renale tubuli og derved øke risikoen for nyreskade. Hvis det gis høye doser med metotreksat, anbefales det å forebygge utfellinger ved å alkalisere urinen for å sikre stor diurese. Dersom det muligens foreligger nedsatt nyrefunksjon (f.eks. hos eldre pasienter), er nøye overvåking påkrevet. Dette gjelder spesielt ved samtidig administrering av legemidler som påvirker utskillelsen av metotreksat, forårsaker nyreskade (f.eks. ikke-steroide antiinflammatoriske midler) eller som kan medføre hematopoietisk sykdom. Ved nærvær av risikofaktorer som f.eks. nedsatt nyrefunksjon (også grensetilfeller), anbefales ikke samtidig administrasjon av ikke-steroide antiflogistika. Dehydrering kan også forsterke de toksiske virkninger av metotreksat. Respirasjonssystemet: Spør pasienten med tanke på mulige nedsatte lungefunksjoner og foreta lungefunksjonstest hvis nødvendig. Akutt eller kronisk interstitiell pneumonitt, ofte relatert til blod-eosinofili, kan forekomme, og dødsfall er rapportert. Typiske symptomer er dyspné, hoste (spesielt tørrhoste og ikke-produktiv hoste), brystsmerter og feber. I slike tilfeller skal pasienten undersøkes nøye ved hvert oppfølgingsbesøk. Pasientene skal informeres om risikoen for pneumonitt og rådes til å kontakte lege umiddelbart dersom de utvikler vedvarende hoste eller dyspné. Metotreksat skal seponeres hos pasienter med lungesymptomer, og det må foretas en grundig undersøkelse (inkludert brystrøntgen) for å utelukke infeksjon og tumorer. Dersom man mistenker metotreksat-indusert lungesykdom, bør behandling med kortikosteroider igangsettes, og behandlingen med metotreksat skal ikke gjenopptas. Lungesykdommer som er indusert av metotreksat var ikke alltid fullstendig reversible. Ved lungesymptomer er rask diagnostisering og seponering av metotreksatbehandlingen påkrevet. Lungesykdommer som er indusert av metotreksat, slik som pneumonitt, kan oppstå akutt når som helst under behandlingen, var ikke alltid fullstendig reversible og er allerede rapportert ved alle doseringer (inkludert lavdose på 7,5 mg/uke). Under behandling med metotreksat kan det forekomme opportunistiske infeksjoner inkludert pneumocystis carinii pneumonia som kan ha et dødelig forløp. Hvis en pasient oppviser lungesymptomer, skal muligheten for pneumocystis carinii pneumonia tas med i vurderingen. Det skal utvises særlig forsiktighet hos pasienter med nedsatt lungefunksjon. Det bør utvises spesiell forsiktighet dersom det foreligger inaktiv, kronisk infeksjon (f.eks. herpes zoster, tuberkulose, hepatitt B eller C), på grunn av mulig aktivering. På grunn av effekten på immunsystemet kan metotreksat svekke responsen på vaksinasjon og forstyrre resultatet av immunologiske tester. Samtidig vaksinasjon med levende vaksiner må unngås. Maligne lymfomer kan forekomme hos pasienter som behandles med lavdosert metotreksat. I så fall må metotreksatbehandlingen seponeres. Dersom lymfomene ikke forsvinner spontant, er igangsetting av cytotoksisk behandling påkrevet. Hos pasienter med patologisk akkumulering av væske i kroppshulrom ("tredje kompartment"), som ascites eller pleural effusjon, er eliminasjonshalveringstiden for metotreksat i plasma forlenget. Pleural effusjon og ascites bør dreneres før igangsetting av metotreksatbehandling. Tilstander som fører til dehydrering, som emese, diaré, stomatitt, kan øke toksisiteten av metotreksat på grunn av forhøyede nivåer av legemidlet. I slike tilfeller bør metotreksatbehandlingen avbrytes inntil symptomene er borte. Det er viktig å identifisere pasienter med mulige forhøyede nivåer av metotreksat i løpet av 48 timer etter behandling, ellers kan toksisiteten med metotreksat være irreversibel. Diaré og ulcerøs stomatitt kan være toksiske effekter. I slike tilfeller må behandlingen seponeres siden det kan forekomme blødende enteritt og fatal tarmperforasjon. Dersom det forekommer hematemese, svart misfarging av avføringen eller blod i avføringen, skal behandlingen avbrytes. Vitaminpreparater eller andre preparater som inneholder folsyre, folinsyre eller derivater av disse, kan redusere effekten av metotreksat. Bruk hos barn < 3 år er ikke anbefalt siden det ikke finnes tilstrekkelige data på effekt og sikkerhet for denne populasjonen. (se pkt. 4.2). Hudtoksisitet: På grunn av risikoen for fototoksisitet må pasienten unngå sollys og solarium. Stråleindusert dermatitt og solbrenthet kan komme igjen under behandling med metotreksat ("recall"-reaksjon). Psoriatiske lesjoner kan forverres under UV-stråling og samtidig administrasjon av metotreksat. Høydosebehandling: Ved høydosebehandling bør folinsyre gis samtidig. Serumkonsentrasjonen av metotreksat er en nyttig indikator på hvor lenge folinsyrebehandlingen bør fortsette. Førtiåtte timer etter påbegynt metotreksatinfusjon bør restnivået av metotreksat måles. Dersom restnivået av metotreksat < 0,5 µmol/l, er ytterligere behandling med folinsyre ikke nødvendig. Encefalopati/leukoencefalopati er rapportert hos onkologiske pasienter som får behandling med metotreksat. Dette legemidlet inneholder 0,43 mmol (eller 9,7 mg) natrium per ml. Dette skal tas med i vurderingen hos personer på en kontrollert natriumdiett. Graviditet må avkreftes sikkert før behandling med Ebetrex igangsettes. Metotreksat forårsaker embryotoksisitet, abort og fostermisdannelser hos mennesker. Metotreksat påvirker spermatogenese og oogenese under behandlingsperioden, noe som kan medføre nedsatt fertilitet. Disse effektene synes å være reversible ved seponering av behandlingen. Menn og kvinner må bruke sikker prevensjon under behandlingen og i minst seks måneder etter behandlingen. Den mulige risikoen for effekter på reproduksjonen bør drøftes med pasienter som kan få barn, og deres partnere bør få hensiktsmessig rådgivning (se pkt. 4.6). 4.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjoner Metotreksat blir vanligvis brukt i kombinasjon med andre cytostatika. Additiv toksisitet kan forventes ved kombinasjonsbehandling med legemidler med samme farmakologiske virkning, spesielt benmargssuppresjon og toksiske effekter på nyrer, mage/tarm og lunger (se pkt. 4.4). Ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) I dyreforsøk medførte ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), deriblant salisylsyre, redusert tubulær utskillelse av metotreksat og derved forsterkede toksiske effekter. Når høye doser med metotreksat blir administrert, kan det være nødvendig å seponere NSAIDs, avhengig av alvorlighetsgraden av bivirkningene. Hepatotoksiske/hematotoksiske legemidler og alkohol Regelmessig alkoholinntak og administrering av andre levertoksiske legemidler øker risikoen for levertoksiske effekter av metotreksat. Pasienter som bruker potensielt levertoksiske og hematotoksiske legemidler under metotreksatbehandling (f.eks. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin og retinoider), bør overvåkes nøye med tanke på mulig forsterket levertoksisitet. Alkohol bør unngås under behandling med metotreksat. Administrasjon av ytterligere hematotoksiske legemidler (f.eks. metamizol) øker sannsynligheten for alvorlige hematotoksiske effekter av metotreksat. Interaksjoner på grunn av farmakokinetiske parametere Vær oppmerksom på farmakologiske interaksjoner mellom metotreksat, antikonvulsiva (redusert blodnivå av metotreksat) og 5-fluorouracil (økt t½ for 5-fluorouracil). Salisylater, fenylbutazon, fenytoin, barbiturater, beroligende midler, perorale antikonsepsjonsmidler, tetracykliner, amidopyrinderivater, sulfonamider og p-aminobenzosyre fortrenger metotreksat fra serumalbumin og øker derved biotilgjengeligheten (indirekte doseøkning). Probenecid og svake organiske syrer kan også redusere tubulær utskillelse av metotreksat og derved forårsake indirekte doseøkning. Antibiotika, som penicilliner, glykopeptider, sulfonamider, ciprofloksacin og cefalotin, kan i enkelte tilfeller redusere nyreclearance av metotreksat og derved medføre økt serumkonsentrasjon av metotreksat, med påfølgende hematologisk og gastrointestinal toksisitet. Perorale antibiotika som tetracykliner, kloramfenikol og ikke-absorberbare, bredspektrede antibiotika, kan redusere absorpsjonen av metotreksat i tarmen eller kan forstyrre den enterohepatiske sirkulasjon ved å svekke tarmfloraen eller undertrykke metabolismen hos bakterier. Legemidler som påvirker benmargen Under (forhånds)behandling med substanser som kan ha bivirkninger som påvirker benmargen (f.eks. sulfonamider, trimetoprim/sulfametoksazol, kloramfenikol, pyrimetamin), må risikoen for uttalt hematopoietisk sykdom under metotreksatbehandling tas i betraktning. Folsyre Samtidig administrering av legemidler som forårsaker folatmangel (f.eks. sulfonamider, trimetoprim/sulfametoksazol), kan føre til forsterket toksisitet av metotreksat. Det må derfor utvises særlig forsiktighet hos pasienter med eksisterende folsyremangel. På den annen side kan samtidig administrering av folinsyreholdige legemidler eller vitaminpreparater som inneholder folsyre eller folsyrederivater, svekke effekten av metotreksat. Antirevmatiske midler Ved samtidig administrering av metotreksat og grunnleggende behandlingsregimer (f.eks. gullforbindelser, penicillamin, hydroksyklorokin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin), er toksiske effekter av metotreksat vanligvis ikke forventet. Kombinasjonen av metotreksat og sulfasalazin kan forsterke effekten av metotreksat på grunn av sulfasalazinrelatert hemming av folsyresyntesen, og kan derved føre til økt risiko for bivirkninger, men i flere studier ble dette observert kun i enkeltstående tilfeller. Protonpumpehemmere Samtidig administrering av protonpumpehemmere som omeprazol eller pantoprazol, kan føre til interaksjoner: Samtidig administrering av metotreksat og omeprazol har ført til forsinket nyreeliminasjon av metotreksat. I kombinasjon med pantoprazol er det i ett tilfelle rapportert om myalgi og skjelving på grunn av hemmet eliminasjon av metabolitten 7-hydroksymetotreksat. Teofyllin og koffein Metotreksat kan redusere clearance av teofyllin. Blodnivået av teofyllin bør derfor overvåkes under samtidig metotreksatadministrering. Høyt inntak av koffein- eller teofyllin-holdige drikker (kaffe, koffein-holdige drikker, svart te) bør unngås under metotreksatbehandling, siden effekten av metotreksat kan bli redusert på grunn av mulig interaksjon mellom metotreksat og metylxantiner ved adenosinreseptorene. Kombinasjonsbehandling med metotreksat og leflunomid kan øke risikoen for pancytopeni. Metotreksat medfører økt plasmanivå av merkaptopuriner. Slike kombinasjoner krever derfor dosejustering. Spesielt ved ortopedisk kirurgi der infeksjonsrisikoen er høy, må en kombinasjon av metotreksat og immunmodulerende midler brukes med forsiktighet. Anestetika basert på nitrogenoksid potenserer effekten av metotreksat på folsyremetabolismen og fører til uforutsigbar alvorlig myelosuppresjon og stomatitt. Dette kan reduseres ved administrasjon av kalsiumfolinat. Kolestyramin kan øke den ikke-renale eliminasjonen av metotreksat ved å avbryte den enterohepatiske sirkulasjonen. Forsinket clearance av metotreksat bør tas i betraktning ved kombinasjon med andre cytotoksiske midler Strålebehandling med samtidig bruk av metotreksat kan øke risikoen for nekrose av bløtvev eller skjelett. På bakgrunn av metotreksats mulige effekter på immunsystemet, kan forbindelsen gi falske vaksineog prøveresultater (immunologiske prosedyrer for måling av immunreaksjonene). Under metotreksatbehandling må pasienten ikke samtidig vaksineres med levende vaksiner (se pkt. 4.3 og 4.4). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Metotreksat er kontraindisert ved graviditet (se pkt. 4.3). I dyrestudier har metotreksat hatt reproduksjonstoksiske effekter, spesielt i første trimester (se pkt. 5.3). Det er vist at metotreksat er teratogent hos mennesker, og det er rapportert fosterdød og/eller medfødte misdannelser. Eksponering for metotreksat hos et begrenset antall gravide kvinner (42) resulterte i økt insidens (1:14) av misdannelser (kranium, kardiovaskulært og ekstremiteter). Det er rapportert om normale svangerskap når metotreksat er blitt seponert før unnfangelsen. Hos kvinner i fertil alder må graviditet avkreftes sikkert ved hensiktsmessige tiltak, f.eks. svangerskapstest, før igangsetting av behandlingen. Prevensjon hos menn og kvinner Kvinner må ikke bli gravide under metotreksatbehandling, og seksuelt aktive pasienter (kvinner og menn) må bruke effektiv prevensjon under behandling med metotreksat og deretter i minst 6 måneder (se pkt. 4.4). Dersom graviditet likevel skulle forekomme i denne perioden, må pasienten informeres om de skadelige effektene behandlingen kan ha på barnet. Amming: Siden metotreksat går over i morsmelk og kan forårsake toksisitet hos diende spedbarn, er behandling kontraindisert i ammeperioden (se pkt. 4.3). Dersom behandling skulle bli nødvendig, må ammingen opphøre før behandlingen påbegynnes. Fertilitet Siden metotreksat kan være gentoksisk, skal alle kvinner som ønsker å bli gravide, rådes til om mulig å oppsøke genetisk rådgivning allerede før behandlingen påbegynnes, og menn bør forhøre seg om muligheten for oppbevaring av sæd før behandlingen påbegynnes. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner CNS-symptomer, som utmattelse og forvirring, kan forekomme under behandlingen. Metotreksat har liten eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner 4.8 Bivirkninger Forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkningene av metotreksat er avhengig av dosenivå og administrasjonshyppighet. Siden alvorlige bivirkninger kan forekomme også ved lavere doser, er det helt nødvendig at legen undersøker pasienten regelmessig og hyppig. De fleste bivirkningene er reversible dersom de oppdages tidlig. Dersom slike bivirkninger oppstår, bør dosen reduseres eller behandlingen avbrytes, og hensiktsmessige mottiltak bør iverksettes (se pkt. 4.9). Dersom behandlingen med metotreksat gjenopptas, skal det skje med forsiktighet, etter nøye vurdering av behovet for behandling og med økt oppmerksomhet på mulig residiverende toksisitet. Frekvensene i denne tabellen er rangert etter følgende inndeling: svært vanlige (≥ 1/10); vanlige (≥ 1/100 til < 1/10); mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100); sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Nærmere opplysninger er oppgitt etter tabellen. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad Følgende bivirkninger kan forekomme: Etter intramuskuær administrering av metotreksat kan det av og til forekomme lokale bivirkninger (brennende fornemmelse) eller skade (dannelse av steril abscess, nedbrytning av fettvev) på injeksjonsstedet. Svært vanlige Hjertesyk dommer Sykdomm er i blod og lymfatiske organer* Forstyrrel ser i immunsyst emet* Stoffskifteog ernæringsb etingede sykdommer Psykiatris ke lidelser Nevrologis ke sykdomme r* Vanlige Mindre vanlige Svært sjeldne Ikke Sepsis, opportunistiske infeksjoner (i noen tilfeller fatal), infeksjon forårsaket av cytomegalovirus. Videre er det rapportert nokardiose, histoplasmose, cryptococcus mycosis og disseminert herpes simplex. Perikarditt, perikardial effusjon, perikardial tamponade Leukocytopeni, Pancytopeni, Megaloblast Alvorlig forløp av benmargssuppresjon, trombocytopeni, agranulocytose, isk anemi aplastisk anemi. anemi hematopoietisk Lymfadenopati, lymfoproliferativ sykdom. sykdom (delvis reversibel), eosinofili og nøytropeni. De første tegnene på disse livstruende komplikasjonene kan være: feber, sår hals, sår i munnslimhinnen, influensalignende plager, kraftig utmattelse, epistakse og hudblødninger. Metotreksatbehandlingen skal avbrytes umiddelbart dersom antall blodceller synker betydelig. Allergiske Immunsuppresjon reaksjoner, Hypogammaglobulinemi, allergisk anafylaktisk sjokk vaskulitt Diabetes mellitus Depresjon Stemningss vingninger Hodepine, Vertigo, fatigue, døsighet forvirring, epileptisk anfall Alvorlige synsforstyrr elser Øyesykdo mmer Godartede , ondartede og Sjeldne Enkelttilfeller av lymfom, som i mange tilfeller forsvant når Søvnløshet Smerte, muskulær asteni eller parestesi i ekstremitetene, endret smaksoppfatning (metallisk smak), meningitt med miningisme (paralyse, oppkast) Konjunktivitt, retinopati Tumorlysesyndrom Leuk alopa uspesifiser te svulster (inkludert cyster og polypper) Karsykdo mmer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum metotreksatbehan dlingen ble seponert. I en nylig studie var det ikke mulig å fastslå at metotreksatbehan dling førte til økt insidens av lymfom Vaskulitt (som alvorlig toksisk symptom) Hypotensjo n, tromboemb oliske hendelser (inkludert arteriell og cerebral trombose, tromboflebi tt, dyp venetrombo se, retinal venetrombo se, lungeembol isme). Lungekomplikasjo Lungefibrose ner på grunn av interstitiell alveolitt/pneumon itt og relaterte dødsfall (uavhengig av dose og varigheten av metotreksatbehan dlingen). Typiske symptomer kan være: generell sykdomsfølelse; irriterende tørrhoste; kortpustethet som utvikles til hviledyspné, brystsmerte, feber. Dersom slike komplikasjoner mistenkes, må metotreksatbehan dlingen seponeres umiddelbart og infeksjon Faryngitt, apné, bronkialastmalig nende reaksjoner med hoste, dyspné, patologiske funn ved lungefunksjonst est Lungebetennelse forårsaket av Pneumocystis carinii og andre lungeinfeksjoner, kronisk obstruktiv lungesykdom. Pleural effusjon (deriblant lungebetennelse) må avkreftes. Redusert appetitt, Diaré (spesielt de Sår og blødning i Gastrointestinale kvalme, oppkast, første 24-48 timer mage/tarm. sykdommer* abdominal smerte, etter inflammasjon og sår administrering av i slimhinnen i munn metotreksat). og svelg (spesielt de første 24-48 timer etter administrering av metotreksat). Stomatitt, dyspepsi Økt nivå av Utvikling av Sykdommer i fettlever, fibrose lever og galleveier leverenzymer (ALAT [GPT], og cirrhose ASAT [GOT], (forekommer alkalisk fosfatase og hyppig til tross for bilirubin). regelmessige undersøkelser, normale leverenzymverdier ); redusert serumalbumin. Enteritt, melena, Hematemese, toksisk gingivitt, megacolon malabsorpsjon Akutt hepatitt og levertoksisitet Reaktivering av kronisk hepatitt, akutt levernedbrytning. Videre er det observert hepatitt forårsaket av herpes simplex samt leverinsuffisiens (se også opplysningene om leverbiopsi i pkt. 4.4). Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Eksantem, erytem, Urtikaria, kløe lysfølsomhet, kraftigere hudpigmentering, hårtap, forverring av revmatoide knuter, herpes zoster, smertefulle lesjoner med psoriatisk plakk (Psoriasislesjoner kan forverres på grunn av UVstråling under samtidig behandling med metotreksat (se også pkt. 4.4); alvorlige toksiske reaksjoner: vaskulitt, herpetiforme huderupsjoner, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom). Artralgi, myalgi, osteoporose Inflammasjon og sår i urinblæren (eventuelt med hematuri), dysuri. Økt pigmentering i neglene, onykolyse, akne, petekkier, ekkymose, multifokalt erytem, erytematøse huderupsjoner. Akutt paronyki, furunkulose, telangiektasi, hidradenitt Stressbrudd Nyresvikt, oliguri, anuri, azotemi Proteinuri Feber Inflammasjon og sår i vagina Oligospermi, Redusert libido, menstruasjonsfo impotens, vaginal utflod, rstyrrelser infertilitet, gynekomasti Utvikling og alvorlighetsgrad av bivirkninger er avhengig av doseringsnivå og hyppigheten av administrasjon. Siden alvorlige bivirkninger kan forekomme også ved lavere doser, er det helt nødvendig at pasientene blir overvåket regelmessig av lege med korte mellomrom. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Field Cod 4.9 Overdosering Symptomer: Toksisitet av metotreksat påvirker hovedsakelig det hematopoietiske og gastrointestinale systemet. Symptomene omfatter leukocytopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, nøytropeni, benmargssuppresjon, mukositt, stomatitt, munnsår, kvalme, oppkast, gastrointestinale sår og gastrointestinal blødning. Noen pasienter viser ingen tegn på overdosering. Det er rapportert om dødsfall på grunn av sepsis, septisk sjokk, nyresvikt og aplastisk anemi. Behandling: Kalsiumfolinat er en spesifikk antidot for nøytralisering av de toksiske bivirkningene av metotreksat. Ved utilsiktet overdosering skal en dose av kalsiumfolinat som tilsvarer eller er høyere enn dosen med metotreksat, administreres intravenøst eller intramuskulært i løpet av 1 time, og administreringen skal fortsette inntil serumnivået av metotreksat er under 10-7 mol/l. Ved massiv overdose kan hydrering og alkalisering av urinen være nødvendig for å forebygge utfelling av metotreksat og/eller metabolitter i nyretubuli. Verken hemodialyse eller peritonealdialyse har vist seg å øke eliminasjonen av metotreksat. Ved bruk av akutt, intermitterende hemodialyse og en high-flux dialysemaskin er det rapportert om effektiv utskillelse av metotreksat. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antimetabolitter, Folsyreanaloger, ATC-kode: L01B A01 Metotreksat er en folsyreantagonist som tilhører klassen av cytotoksiske midler som kalles antimetabolitter. Det virker via kompetitiv hemming av enzymet dihydrofolatreduktase og hemmer derved DNA-syntesen. Det er foreløpig ikke klarlagt hvorvidt effekten av metotreksat ved behandling av psoriasis, psoriasisartritt og kronisk polyartritt skyldes en antiinflammatorisk eller immunundertrykkende effekt, eller i hvilken grad metotreksat-indusert økning av ekstracellulær adenosinkonsentrasjon på inflammasjonsstedene bidrar til disse virkningene. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Metotreksat absorberes fra gastrointestinalkanalen etter peroral administrering. Ved administrering i lave doser (7,5 mg/m2 til 80 mg/m2 kroppsoverflate) har metotreksat en gjennomsnittlig biotilgjengelighet på omtrent 70 %, men det kan forekomme betydelige variasjoner individuelt og fra pasient til pasient (25-100 %). Maksimal plasmakonsentrasjon nås i løpet av 1-2 timer. Det er vist at biotilgjengeligheten er omtrent den samme ved subkutan, intravenøs og intramuskulær administrering. Bindingsgraden av metotreksat til serumproteiner er omtrent 50 %. Etter distribusjon til kroppsvev kan man finne høye konsentrasjoner av metotreksat, spesielt i lever, nyrer og milt i form av polyglutamater, som kan forbli høye i uker eller måneder. Ved administrering av lave doser går metotreksat i liten grad over i vevsvæsken. Ved høye doser (300 mg/kg kroppsvekt) har man målt konsentrasjoner mellom 4 og 7 μg/ml i vevsvæsken. Gjennomsnittlig terminal halveringstid er 67 timer, med betydelige variasjoner (3-17 timer). Halveringstiden kan være 4 ganger lenger enn normalt hos pasienter med et tredje kompartment (pleural effusjon, ascites). Omtrent 10 % av den administrerte metotreksatdosen blir metabolisert i leveren. Hovedmetabolitten er 7hydroksymetotreksat. Metotreksat utskilles hovedsakelig som uendret forbindelse, primært via glomerulær filtrasjon i nyrene samt ved aktiv utskillelse via proksimale tubuli. Omtrent 5-20 % av metotreksatdosen og 1-5 % av 7hydrokymetotreksat-metabolitten elimineres via gallen. Det foreligger betydelig enterohepatisk sirkulasjon. Ved nyreinsuffisiens er eliminasjonstiden vesentlig forlenget. Det er ikke kjent hvorvidt leverinsuffisiens medfører nedsatt eliminasjon. Metotreksat passerer placentabarrieren hos rotter og aper. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Kronisk toksisitet Studier av kronisk toksisitet hos mus, rotter og hunder viste toksiske effekter i form av gastrointestinale lesjoner, myelosuppressjon og levertoksisitet. Mutagenitet og karsinogenitet Langtidsstudier med rotter, mus og hamstre ga ingen evidens for at metotreksat er tumorigent. Metotreksat induserer gen- og kromosommutasjoner både in vitro og in vivo. Det mistenkes at det foreligger en mutagen effekt hos mennesker. Reproduksjonstoksikologi Teratogene effekter er observert hos fire arter (rotter, mus, kaniner, katter). Hos rhesusaper forekom ingen misdannelser med relevans for mennesker. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriumhydroksid Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Sterke oksideringsmidler og syrer. Utfelling eller dannelse av en uklar oppløsning er sett ved kombinasjon med klorpromazinhydroklorid, droperidol, idarubicin, metoklopramidhydroklorid, heparinoppløsning, prednisolonnatriumfosfat og prometazinhydroklorid. Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6. 6.3 Holdbarhet 2 år. Etter anbrudd: 24 timer. Kjemisk og fysikalsk stabilitet er påvist i 24 timer. Av mikrobiologiske årsaker bør preparatet benyttes umiddelbart. Dersom preparatet ikke blir brukt umiddelbart, er betingelser for bruk og oppbevaring brukerens ansvar. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Oppbevares ved høyst 25 °C. For oppbevaringsbetingelser for legemidlet etter anbrudd, se pkt. 6.3. 6.5 Emballasje (type og innhold) Pakninger på 1 eller 5 hetteglass: 5 ml hetteglass: klart glass (Ph. Eur. Type I) 10 ml hetteglass: klart glass (Ph. Eur. Type I) 50 ml hetteglass: klart glass (Ph. Eur. Type I) Propp belagt med fluorpolymer. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Parenterale metotreksatpreparater inneholder ikke antimikrobielle konserveringsmidler. Ikke benyttet oppløsning må derfor kastes. Parenterale metotreksatpreparater kan fremstilles med følgende intravenøse infusjonsvæsker: 0,9 % natriumklorid, 5 % glukose, 10 % glukose og Ringer-laktat. Andre legemidler skal ikke blandes med metotreksat i samme infusjonsbeholder. Håndtering av cytostatika: Cytostatika skal håndteres kun av personale med spesialopplæring og skal skje kun på steder som er egnet for dette. Arbeidsflatene skal dekkes med plastbelagt, absorberende papir, som kastes etter bruk. Beskyttelseshansker og briller skal brukes for å unngå kontakt med hud eller øyne. Metotreksat medfører ikke blemmer og skal derfor ikke forårsake skade på huden. Dersom forbindelsen skulle komme i kontakt med hud, bør huden likevel skylles med vann umiddelbart. Forbigående svie kan lindres med en mild krem. Dersom det er fare for at store mengder metotreksat er absorbert (uansett absorpsjonsvei), bør behandling med leukovorin igangsettes. Cytostatika skal ikke håndteres av personer som er gravide. Avfall skal destrueres i henhold til sykehusets standardprosedyrer for cytotoksiske midler og i samsvar med gjeldende lover for kassering av farlig avfall. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 4866 Unterach Østerrike 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 09-6923 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 03.01.2011 Dato for siste fornyelse: 06.04.2014 10. OPPDATERINGSDATO 14.10.2015