Presentazione di PowerPoint - Associazione Aldo Perini ONLUS

La diagnosi e
l’approccio multidisciplinare
G. Mora
Dipartimento Riabilitazione Neuromotoria - Neuroscienze
Fondazione “Salvatore Maugeri”, IRCCS
Istituto Scientifico di Pavia
STORIA
IRCCS Pavia
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To cure rarely
To treat often
To care always
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LA MALATTIA
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Malattie Neurodegenerative
Le malattie neurodegenerative comprendono un gruppo
di patologie neurologiche caratterizzate dalla graduale e
progressiva perdita di cellule nervose e tessuto nervoso,
ciascuna in aree specifiche del Sistema Nervoso.
•Malattia di Alzheimer
•Malattia di Parkinson
•Sclerosi laterale amiotrofica
(SLA)
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• Eziologia?
• Markers diagnostici?
• Markers di
progressione?
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MALATTIE DEI MOTONEURONI
Gruppo di malattie caratterizzate da degenerazione
dei motoneuroni del midollo spinale, del tronco
cerebrale
e
della
corteccia
motoria,
che
si
manifestano clinicamente con ipostenia, atrofia e
segni piramidali in varie combinazioni.
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SEGNI E SINTOMI
I° MOTONEURONE:
- Debolezza
- Spasticità
- Iperreflessia
- Babinski
II° MOTONEURONE:
- Debolezza
- Atrofia
- Ipotonia
- Ipo-areflessia
- Fascicolazioni
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SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA
Incidenza: 2.5/100.000 ab/anno
Prevalenza: 4.000 casi circa in Italia
Mortalità: 1 / 300 nei maschi
Prognosi: circa 3 anni (PBP 2 anni)
Rapporto maschi-femmine: 1.2:1 (PBP 1:2)
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CLINICAL TYPES AND PATTERNS OF ALS
- Sporadic ALS
- Genetically-determined ALS
- ALS-Plus syndrome
- ALS with laboratory abnormality of uncertain
significance (ALS-LAUS)
- ALS-mimic syndromes
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Primi sintomi - conferma della diagnosi
(mediana)
20
17
18
16,5
16
14
14
13,5
12
10
8
6
4
2
Totale
USA
Brasile
Argentina
Spagna
Italia
0
Germania
mesi
12
13
14
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Conseguenze del ritardo diagnostico
e degli errori di diagnosi
Fino a quando non viene fatta la diagnosi definitiva, il
paziente può perdere molto tempo nella vana ricerca di
trattamenti
I pazienti inizialmente diagnosticati in modo errato sono
spesso sottoposto a trattamenti inutili e pericolosi
Eventuali interventi utili per modificare il decorso della
malattia sono verosimilmente più efficaci se attuati più
precocemente
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SINTOMI E SEGNI
Debolezza
100%
Atrofia
95%
Fascicolazioni
95%
Spasticità
50%
Crampi
50%
Babinski
50%
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DEBOLEZZA
•
Può colpire ogni muscolo volontario
•
Inizio insidioso
•
Asimmetricità
•
Velocità di progressione variabile da pz a pz
•
Andamento costante in ciascun pz
•
Esordio: arti inf., arti sup. bulbare
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FUNZIONI CONSERVATE
• MOTILITA’ OCULARE
• FUNZIONE SESSUALE
• CONTROLLO SFINTERICO
• SENSIBILITA’
• CAPACITA’ COGNITIVE
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LA RICERCA
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DNA Bank
Causes
More Research
DNA Bank Samples
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Patogenesi SLA
mendeliana
alto
ambiente
genetica
basso
suscettibilità
età
43 nuovi geni portano a MND (HSP, LMN, PS ecc)
SOD1 E VAPB (Brasile) sono gli unici che danno fenotipo SLA
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SLA del Pacifico occidentale
(complesso SLA-Parkinson-demenza)
Penisola di Kii,
Giappone
Guam e Marianne
settentrionali
Nuova Guinea
Occidentale
Australia
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La chiave è nei foci endemici?
• Ipotesi minerale: sono tutti
suoli ricchi in manganese ed
alluminio, poveri in calcio e
magnesio. A Groote Eylandt vi
è la miniera di manganese più
grande del mondo
• Ipotesi vegetale: tossicità
delle piante Cycas, forse
correlata ai cianobatteri
(BMAA)
Immagini gentilmente fornite da Elena
Herrero, MD, PhD, Univ. of Portland, USA
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SLA, Guam e pipistrelli
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The soccer file
• In 1999, an Italian Prosecutor, Mr Raffaele Guariniello,
particularly interested in environmental lawsuits, following
a complaint from a soccer coach concerning the diffusion
of illegal drugs among soccer players in some Italian
teams, began an inquiry about the causes of death of a
cohort of some 24.000 players who played after 1960 in
Italian professional and semiprofessional soccer leagues
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Overall SMR
• The total number of cases expected in the
period 1970-2001 was 0.77.
• The SMR was 6.49 (95% c.i., 2.10-15.12)
(p<0.0001).
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Summary of observations
• The increase of SMR is related to:
– Age at onset 43.4 years (anticipation of age of onset)
– A higher number of years played as professional soccer
player (dose-effect gradient)
– A player position as midfielders
– A significant excess of bulbar onset cases
– A mean survival of 37 months
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Possible causes - I
(1) ALS is simply related to sport participation or to
heavy physical exercise
(2) ALS is related to traumas or microtraumas,
perhaps football-specific, i.e. heading the ball,
repeated traumas involving the legs, or traumas
specifically related to football training or
playing, such as muscle or tendon straining or
tearing
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Possible causes - II
(3) ALS is related to either the use of illegal, toxic
substances assumed to improve athletic
performances, or to the use of therapeutic
drugs, employed in doses in excess of or for a
longer period than indicated by drug companies
or regulatory authorities;
(4) ALS is related to environmental toxins, such as
fertilizers or herbicides used in football fields,
to which football players have an extended
exposure.
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The other cohorts
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Patogenesi SLA
mendeliana
alto
ambiente
genetica
basso
suscettibilità
età
43 nuovi geni portano a MND (HSP, LMN, PS ecc)
SOD1 E VAPB (Brasile) sono gli unici che danno fenotipo SLA
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Classificazione Genetica delle fALS
Designation
Locus
Inheritance
Onset
ALS1
ALS2
ALS3
ALS4
ALS5
ALS6
ALS7
ALS8
ALS/LMND
21q22.1
2q33
18q21
9q34
15q15-21
16q12
20ptel-p13
20q13.3
2p13
AD/AR
AR
AD
AD
AR
AD
AD
AD
AD
Adult
SOD1
Juvenile Alsin/ALS
Adult
?
Juvenil
Senataxin
Juvenil
?
Adult
?
Adult
?
Adult
VAPB
Adult
Dynactin
ALS/FTD/PD
ALS/FTD
ALS/FTD
17q21
9q21-22
3
AD
AD
AD
ALS-M
ALS-M
mtDNA
mtDNA
Maternal
Maternal
Adult
Adult
Adult
GeneYear
1993
2001
2002
2004
1998
2003
2003
2004
2003
MAPT
?
CHMP2B
1998
2000
2006
COX1
IARS2
1998
2006
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1993: discovery of gene defect in about 20% of familial ALS: mutations of
gene codifying for the superoxide dismutase Cu/Zn dependent (h-SOD1)
(Rosen et al., 1993)
Metal enzyme of 153 aminoacids: more than 120 mutations
identified
Transgenic mice expressing
human mutant SOD1
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MULTIFACTORIAL
DISORDERS
Trigger
Neurotoxic mechanisms
Neuropathology
Excitotoxicity
Environmental
factors
Mitochondrial dysfunction and
reduced energy metabolism
Oxidative stress
Mutant SOD1
Other gene
defects
ALS
Protein aggregation
Alzheimer Disease
Activation of inflammatory cascade
Parkinson Disease
Impaired axonuclear communication
Deficit in neurotrophic factors
Carri, Grignaschi, Bendotti, Trends Pharm Sci 2006
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Activation
Proliferation
Glutamate
EAAT2
COX2
NOs
4
Excitotoxicity
Astrocyte
5
ROS
NO
Ca2+
Cytokines
Microglia
5
Ca2+
NFphosporylation
Protein
nitration
Protein aggregation and
Cytoskeleton abnormalities
3
ROS
Oxidative stress
UPP impairment
1
Ubiquitin-inclusions
Bendotti & Carrì, TMM,2004
2
Mitochondrial
dysfunction
Caspases
activation
Energy depletion
Cell death
FALS-SOD1
MPTP
AMPA receptor
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Possibili approcci terapeutici
• Terapie farmacologiche
• Terapie non farmacologiche
– Cellule staminali
– Terapia genica
– Altri
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Therapies tested so far have focused on 6 targets
•
•
•
•
•
•
Excitotoxicity
Oxidative stress
Growth Factors
Mitochondrial dysfunction
Apoptosis
Immunosuppression
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TRIAL IN CORSO E IN PROGRAMMA
• AntiGlu
ceftriaxone, antagonisti AMPA
• Antiossidanti
pramipexolo
• Neurotrofici
IGF 1, neotrofin
• Antiinfiammatori
copaxone, inibitori citochine
• Antiapoptotici
minociclina
• Protezione mitocondri
CoQ10, L-acetilcarnitina
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Neurodegeneration Drug Screening Consortium
Miller e Cleveland, Science 2005
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European Journal of Neurology (1996), 3, 295-298
Ceftriaxone in amyotrophic lateral sclerosis
The Italian ALS Study Group*
Correspondence to: E. Beghi, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", Via
Eritrea, 62,20157-Milano, Italy
One hundred and eight patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) received
ceftriaxone 2 g daily i.v. (62) or i.m. (34)or by both routes (12), for 21-day cycles on an
open basis. Baseline MRC and Norris scores were similar to those at the end of the first
21-day cycle of therapy. Seven patients showed remarkable clinical improvement, mostly
segmental, which started during the first week of treatment and lasted up to 2 months after
its completion. Improvement was also noted in seven out of21 cases given a subsequent
cycle of treatment. Based on these findings, the drug is supposed to act by altering the
neurochemical transmission at the neuromuscular junction and/or by facilitating the
presynaptic uptake of glutamate at the synaptic junction. This hypothesis positively
correlates with the results of in vitro experiments showing that ceftriaxone increases 3Hglutamate uptake in rat spinal cord synaptosomes.
IRCCS Pavia
IGF-1
Authors' conclusions: Recombinant human insulinlike growth factor I may be modestly effective but the
evidence currently available is insufficient for a
definitive assessment. Further randomised clinical
trials need to be done.
Citation: Mitchell JD, Wokke JHJ, Borasio GD. Recombinant human insulin-like
growth factor I (rhIGF-I) for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease.
The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005
IRCCS Pavia
Boillée e Cleveland,
2004
IRCCS Pavia
Silani et al, Lancet 2004
IRCCS Pavia
STUDIO DI FASE I SULL’AUTOINDUZIONE DI CELLULE
STAMINALI EMATOPOIETICHE IN PAZIENTI CON SLA
Meccanismo d’azione postulato:
- Le CSE potrebbero sostituire i neuroni degenerati, attraverso una transdifferenziazione e
una ricostruzione dei circuiti funzionali. Tale ipotesi appare remota.
- Le CSE potrebbero differenziarsi in cellule gliali o comunque di sostegno in grado di
preservare i motoneuroni ancora presenti ma in degenerazione o fornire sostanze di
supporto. Quest’ultima ipotesi appare la più probabile. I dati ottenuti indicano nella
conversione astrocitaria la via preferenziale delle cellule mesenchimali.
Obiettivi:
- valutare la sicurezza e la tollerabilità dell’autoinduzione di CSE in pazienti con SLA;
- valutare la diffusione e il comportamento biologico delle cellule a livello liquorale e tissutali in
modelli animali di SLA;
- valutare le caratteristiche delle CSE indotte nei pazienti con SLA tanto a livello ematico quanto
a livello liquorale;
- valutare e confrontare di tecniche clinimetriche, neurofisiologiche e di neuroimmagine
avanzate nell’analisi dell’evoluzione clinica dei pazienti sottoposti a autoinduzione di CSE.
- valutare nei pazienti trattati gli effetti del trattamento autoinduttivo di CSE aventi implicazioni
nei processi di infiammazione e di stress ossidativo nel Sistema Nervoso Centrale.
IRCCS Pavia
LE QUESTIONI DA RISOLVERE
•
•
•
•
La SLA è eterogenea (genesi multifattoriale)
L’effetto dei singoli farmaci è piccolo
Come decidere la combinazione
Nuove vie di somministrazione (questioni pratiche, economiche,
etiche)
• Necessità di strategie comuni
– Priorità biologiche (biomarkers x diagnosi e progressione)
– Metodologia dei trials
– Reclutamento continuo (consorzi)
IRCCS Pavia
IL MALATO
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MODELLO BIOPSICOSOCIALE DI MALATTIA
(Engel, 1977)
Psicosociale
sofferenza
Spirituale
Fisica
IRCCS - Veruno
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Mitsumoto et al, 2006
IRCCS Pavia
IL RAPPORTO
MEDICO-PAZIENTE
IRCCS Pavia
Il paziente “esperto”
• Controllo sulla propria vita e sulla salute
Corretta informazione
• Ruolo delle Associazioni
Centri di eccellenza
Difesa dei diritti
malato
informazione
consapevolezza
medico
disponibilità
competenza
IRCCS Pavia
IL RAPPORTO MEDICO-PAZIENTE NELLA
SLA
(1)
L’informazione da
fornire al paziente ed
ai familiari
(2)
L’impostazione di
una corretta relazione
medico-paziente
(3)
Le decisioni
nelle fasi più avanzate
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COMUNICAZIONE DELLA DIAGNOSI
• Veritiera
• Comprensibile
• Graduale
• Personalizzata
• Empatica
Scelte reali e consapevoli
Imperativo etico
Assunzione di responsabilità
Migliore efficacia terapeutica
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IL TEAM
IRCCS Pavia
Complessità del quadro clinico
La SLA presenta una notevole complessità clinica
– Coinvolgimento di più sistemi funzionali
•
•
•
•
Mobilità/autonomia
Deglutizione
Respirazione
Fonazione/comunicazione
– Velocità di progressione
– Imprevedibilità del decorso
IRCCS Pavia
Team interdisciplinare
Struttura articolata, sostenuta da procedure
diagnostico-terapeutiche appropriate, in grado di
gestire globalmente ciascun paziente lungo tutto il
percorso riabilitativo, dalla valutazione iniziale alle
fasi terminali.
Interdipendenza
Motivazione
Assistenza
Conoscenza
Esistono indicazioni che i Centri specializzati per la SLA hanno un effetto
positivo indipendente sulla sopravvivenza e la qualità di vita dei pazienti
(Traynor et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2003)
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Team interdisciplinare
infermiere
neurologo
assistente
sociale
fisiatra
fisioterapista
PAZIENTE
psicologo
ergoterapista
famiglia
logopedista
gastroenterologo
pneumologo
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Palliative care
The active total care of patients whose disease
is not responsive to curative treatment.
Control of pain, of other symptoms, and of
psychological, social and spiritual problems
are paramount. The goal of palliative care is
achievement of the best possible quality of life
for patients and their families.
World Health Organization 1990
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Radunovic et al, Lancet Neurology 2007
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Principles of ALS management
1. High priority should be placed on patient self-determination or
autonomy. Take into consideration the cultural and psychosocial
context of the patient and the family.
2. Patients and families need information that is timed appropriately for
decision making, and delivered well in advance of major management
crossroads. Decision making is a dynamic process that may be
subject to change as the disease becomes more severe.
3.The physician, in conjunction with other health care professionals,
should address the full continuum of care from diagnosis through
palliative care for the terminal phase of the disease.
4. Discussions regarding advance directives should be introduced by
the physician and reevaluated at intervals of no more than 6 months.
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Team interdisciplinare
INTEGRAZIONE
TEMPISMO
COMPETENZA TECNICA
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Gli standard di assistenza
• Comunicazione della diagnosi
• Supporto psicologico
• Trattamento sintomatico - Farmaci
- Fisioterapia
- Comunicazione
- Deglutizione
- Respirazione
• Fasi terminali e direttive anticipate
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EB reviews
Not EB reviews
•
Mitsumoto H., Rabkin J.G. Palliative care for patients with
amyotrophic lateral sclerosis. JAMA 2007; 298: 207-215
•
Mitchell J.D., Borasio G.D. Amyotrophic lateral sclerosis. The
Lancet 2007; 369: 2031-2041
•
Radunovic A., Mitsumoto H., Leigh N. Clinical care of patients with
amyotrophic lateral sclerosis. Lancet Neurology 2007; 6: 913-925 IRCCS Pavia
SUPPORTO
PSICOLOGICO
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COMPITI DELLO PSICOLOGO
•
•
Elaborazione emozionale conoscitiva
•
•
Aiutare il disagio
Vita affettiva e contesto socio-ambientale
Favorire una migliore convivenza
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FKT e AUSILI
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AUSILI PER
COMUNICAZIONE
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Comunicazione Alternativa e Aumentativa
tutte le strategie e agli ausili di
comunicazione che sono aumentativi, ovvero che
incrementano la comunicazione verbale, qualora questa
risulti essere assente, deficitaria o poco comprensibile.
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Gli strumenti che consentono la comunicazione
aumentativa sono principalmente di due tipi:
1) A bassa tecnologia (povera)
2) Ad alta tecnologia
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1) bassa tecnologia (povera):
tavole simboliche, tavole alfanumeriche, fogli trasparenti
simbolici o alfanumerici eventualmente anche penna e blocco
note.
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2) alta tecnologia:
- Computer (palmari, notebook, desktop) equipaggiati con
software specifici come tastiere virtuali o tabelle “a
scansione” attivabili tramite singoli pulsanti.
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Esempi di switch singoli
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NUTRIZIONE E
RESPIRAZIONE
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QUALITY OF LIFE
PEG / NIV
SURVIVAL
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Il razionale per una telesorveglianza
seguire il peggioramento funzionale:
continuità di cura
Controllare la VMD e suoi
effetti collaterali
Supporto psicologico
(pz e caregiver)
controllare picco di flusso e le secrezioni
Saturimetria (notturna)
rinforzo educazionale
Attivazione manovre FKT
Controllo riacutizzazioni
Scelte fine vita
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FASI TERMINALI
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Morire sì, non essere aggrediti dalla morte.
V. Cardarelli
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Danimarca
Svezia
G. Breta
Francia
Irlanda
Islanda
Norvegia
Austria
Svizzera
Olanda
Germania
Spagna
Belgio
Finlandi
Lussembu
Malta
Ungheria
Polonia
Rep. Cec
Portogal
Estonia
Grecia
Bulgaria
Russia
Albania
Turchia
Croazia
ITALIA
Romania
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
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Sykes NP, Lancet 2007
N Sykes, A Thorns, Lancet Oncol 2003
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…Il problema è che non ci sono più filtri, non ci sono
più controlli. Tutti credono di sapere tutto, tutti si
sentono in grado di giudicare. Le leggi sono
inadeguate e la caotica, indiscriminata valanga di
informazioni prodotta da internet ha creato
quell’ormai diffusissimo sapere a metà che è la
peggiore e la più pericolosa forma di ignoranza. In
questo vuoto di vera e onesta conoscenza, persino il
buon senso viene meno e ogni ciarlatano finisce per
avere buon gioco con la gente.
T. Terzani: Un altro giro di giostra. Longanesi 2004
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“A volte l’alta marea mi sommerge dentro alla
bottiglia in cui mi trovo. Mi sembra di non
poter far sentire la mia voce ma accade il
miracolo: riesco a comunicare con la voce che
viene dal profondo di me”
Marilena Dalmino
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