Familiäres Mittelmeerfieber Pathogenese - gfid-ev

Analyse von Gendefekten
bei Autoinflammation
und Immundefizienz
Prof. Dr. med. Angela Rösen-Wolff
Klinische Forschung
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
TU Dresden
Systemische autoinflammatorische Erkrankungen
•  anscheinend grundlose Entzündungsepisoden
•  Fieberepisoden
•  Hautbefunde
•  häufig Muskel- und Gelenkbeteiligung
•  keine Autoantikörper
Familiäres Mittelmeerfieber
Erstbeschreibung 1908 durch Janeway und Mosenthal
Symptome: rekurrierende Bauchschmerzen und
Fieber
• Kurze Attacken von Serositis (Peritonitis, Pleuritis, Arthritis)
• Beginn der Attacken: <20 Jahre
• Plötzliches Einsetzen der Symptome
• Kurze Dauer: 6 bis 96 Stunden
Familiäres Mittelmeerfieber
Symptome:
95% Bauchschmerzen / akutes Abdomen
manchmal milde Beschwerden
75% Monarthritis / Gelenkserguss
selten chronische destruierende Arthritis
30% Brustschmerzen / einseitige Pleuritis
1% Pericarditis
Junge männliche Patienten (<20 Jahre): akute Skrotalschwellung
Familiäres Mittelmeerfieber
Genetik und Epidemiologie:
• Autosomal rezessive Erkrankung
• Häufigste periodische Fiebererkrankung
(weltweit >10.000 Patienten)
•  Menschen mediterraner Herkunft gehäuft betroffen
(Sephardische Juden, Araber, Türken, Armenier,
seltener Griechen, Italiener)
Familiäres Mittelmeerfieber
Molekulargenetik:
• Kurzer Arm Chromosom 16
• MEFV, pyrin, marenostrin
• 781 Aminosäuren, 86 kD
• >30 Mutationen beschrieben
Familiäres Mittelmeerfieber
Schema des MEFV Gens
Familiäres Mittelmeerfieber
Pathogenese:
• Expression des Pyrin in myeloischen Zellen
• Während Differenzierung hochreguliert
• Expression wird durch Interferon-γ und TNF-α stimuliert
• Funktion: antiinflammatorisch / interagiert mit Caspase-1
(pro-inflammatorisch?)
Familiäres Mittelmeerfieber
Therapie:
• Mittel der Wahl: Colchicin
• Wirksamkeit in 2 kontrollierten klinischen Studie bestätigt
• Dosierung: 1 mg/Tag (Steigerung möglich)
• Verhindert bei 60% der Patienten die Fieberschübe
• Bei 20-30% wesentliche Reduktion der Fieberschübe
• Compliance sehr wichtig!!!
• Absetzen der Medikation kann Fieberschub auslösen
• Nebenwirkungen: Diarrhoe
Myopathie, Neuropathie, Leukopenie (selten)
Im akuten Schub keine Wirkung von Colchicin
Zur Schmerztherapie: Diclofenac
Familiäres Mittelmeerfieber
Prognose:
• abhängig von der Ausbildung einer Amyloidose
• ohne Amyloidose normale Lebenserwartung
• vor der Colchicin Ära: Amyloidose bei 60% der Patienten
(>40 Jahre)
• selbst wenn Colchicin die Fieberattacken nicht reduziert:
Amyloidose kann verhindert werden!!!
Hyper-IgD Syndrom
1984 - Erkennung als separate Entität
vorher als Variante des Still-Syndroms beschrieben
Symptome:
• Rekurrierende Fieberschübe
• Beginn <1 Jahr
• Schüttelfrost
• Steiler Fieberanstieg
• Dauer: 4-6 Tage
• Provokation durch: Impfung, Trauma, OP, Stress
Hyper-IgD Syndrom
• Begleitsymptome:
• zervikale Lymphadenopatie
• Bauchschmerzen mit Erbrechen
• Diarrhoe
• Hepatosplenomegalie
• Kopfschmerzen
• Arthralgien
• Erythem
• Petechien
• Purpura
Hyper-IgD Syndrom
Paraklinik:
• IgD >100 IU/ml (Ausnahmen bei sehr jungen Patienten)
• IgA Spiegel erhöht (>80% der Patienten)
• Leukocytose
• CRP erhöht
• Serum Amyloid A erhöht
• Urin: Mevalonsäure erhöht (im Fieberschub)
Hyper-IgD Syndrom
Genetik und Epidemiologie:
• Vererbung autosomal rezessiv
• weltweit ca. 200 Fälle bekannt
• bevorzugt weiße Westeuropäer betroffen
• 60% Holländer oder Franzosen
• Lokalisation: langer Arm Chromosom 12
• Mevalonatkinase-Gen: Hot-Spot V377I
reduziert Aktivität des Enzyms
Hyper-IgD Syndrom
Pathogenese:
Exakte Pathogenese bislang nicht aufgeklärt!
• Mevalonatkinase: Schlüsselenzym der Cholesterinsynthese
• <15% der normalen Aktivität
• Serum Cholesterinwerte leicht erniedrigt
• <1% der Patienten: komplette Defizienz
Mevalonacidurie
seltene Stoffwechselerkrankung
- Entwicklungsverzögerung
- Hypotonie, Ataxie, Myopathie
- Katarakt
Hyper-IgD Syndrom
Therapie:
• Keine einheitliche Therapie empfohlen
• Anekdotische Therapieerfolge mit: Steroiden
Immunglobulinen i.m.
Colchicin
Cyclosporin
Anakinra
Prognose:
• Lebenslange Fieberschübe
• Reduzierung mit zunehmendem Lebensalter
• selten Amyloidose
• Bei Arthritiden: Gelenksdestruktion sehr selten
TNF-α Rezeptor assoziiertes periodisches Fiebersyndrom
(TRAPS)
Erstbeschreibung 1982 in einer großen Irischen Familie
zunächst Hibernian Fever genannt
Symptome:
• Rekurrierende Fieberschübe
• Myalgien
• Erythem
• Bauchschmerzen, Diarrhoe, Obstipation, Erbrechen
• Konjunktivitis
• Dauer: > 1 Woche
TNF-α Rezeptor assoziiertes periodisches Fiebersyndrom
(TRAPS)
Paraklinik:
• Neutrophilie
• CRP erhöht
• IgA erhöht
• IgD erhöht <100 IU/ml
• Löslicher TNF-α Rezeptor erniedrigt
TNF-α Rezeptor assoziiertes periodisches Fiebersyndrom
(TRAPS)
Genetik und Epidemiologie:
• Autosomal dominante Vererbung
• mehr als 50 Familien beschrieben
• verschiedene ethnische Gruppe
• Kurzer Arm Chromosom 12
• TNF-α Rezeptor 1 (TNFR1; TNFRSF1A)
TNF-α Rezeptor assoziiertes periodisches Fiebersyndrom
(TRAPS)
Pathogenese:
• Aktivierung des TNFR1 induziert Rezeptor-Shedding
• Abspalten des Rezeptors von der Zellmembran
• Löslicher Rezeptor fungiert als Antagonist
• Mutationen führen zu reduziertem Rezeptor-Shedding
• Überexpression in der Zellmembran
• Kontinuierlicher Stimulierung durch TNF-α
• Unkontrollierte Entzündung
• Reduzierte Apoptose aktivierter Zellen
TNF-α Rezeptor assoziiertes periodisches Fiebersyndrom
(TRAPS)
Therapie:
• Ethanercept (rekombinanter löslicher TNFR2; konjugiert an
Fc-Fragment des humanen IgG)
bindet freies und membrangebundenes TNFα
25 mg 2 x pro Woche
TNF-α Rezeptor assoziiertes periodisches Fiebersyndrom
(TRAPS)
Prognose:
• wird von der Ausbildung einer Amyloidose bestimmt
• 25% entwickeln Amyloidose
• Nierenversagen (Proteinurie als initiale Manifestation)
• Leberversagen
Periodisches Fieber ohne Fieber
•  monosymptomatische Nierenamyloidose bei einer TNFR1
mutations-tragenden ansonsten unauffälligen Schwester eines TRAPS
Patienten
(Kallinich et al., Ann Rheumatol Dis 2005, epub ahead of print)
•  Periodisches Auftreten einer Psychose ohne Fieber bei
nachgewiesener TRAPS induzierender TNFR1 Mutation
(Hurst et al., J Clin Rheumatol 11, 329-330, 2005)
PAPA Syndrom: Pyogene sterile Arthritis, Pyoderma gangraenosum,
Akne
Mutationen im CD2BP1 Gen (Chromosom 15)
Blau Syndrom: granulomatöse Arthritis
Uveitis
Exanthem
Mutationen im CARD15 Gen (Chromosom 16)
ebenfalls bei M. Crohn
PFAPA: Periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis,
cervikale Lymphadenitis
keine familiäre Häufung (Gen unbekannt)
Cryopyrin-assoziierte periodische Fiebersyndrome (CAPS):
Familiäre Kälteurtikaria: autosomal dominant
Beginn im ersten Lebensjahr
Kälte induziertes nicht-juckendes Exanthem
Schüttelfrost, Fieber
Arthralgien, Myalgien, Kopfschmerzen
Amyloidose (selten)
Therapie: Kälteexposition meiden
Muckle-Wells Syndrom: s.o.
Kälte triggert Symptome nicht
sensoneurale Taubheit
Therapie: keine
CINCA-Syndrom:
Chronic Infantile Neurological Cutaneous
and Articular Syndrome
- chronische aseptische Meningitis
- Urtikaria
- Arthritis
Therapie: Nicht-steroidale Antiphlogistika, Steroide,
Mutationen im CIAS1 Gen (Chromosom 1)
CIAS1 kodiert für Cryopyrin:
• Aminoterminale Pyrin-Domäne
• Carboxyterminale leucinreiche Domäne (LRR)
• Zentrale Nukleotidbindungsstelle gehört zur NACHT Unterfamilie der
NTPasen - reguliert die Aktivierung von NFkB
Mutationen in NACHT Domäne zerstören putative Nukleotidbindungstelle
Expression von CIAS1 hauptsächlich in Leukozyten und Chondrozyten
Dramatische Anstiege von IL-1b, IL-6, TNFalpha, IL-3 und IL-5 bei Patienten
CIAS1 Pyrin-Domäne interagiert mit Apoptoseprotein ASC
- Interaktion zwischen ASC und Caspase 1 (IL-1 converting enzyme)
- erhöhte IL-1b Produktion (IL-1Ra ebenfalls erhöht)
potentieller Ansatz für Therapie
CIAS1/NALP3 Inflammasom
Ligand
Effekt
Muramyl
Dipeptid
Rezeptor
LRR--NAD-–NACHT---PYD
NALP3
FIIND--CARD
Adaptor
Effektor
PYD--CARD
CARD-- Caspase
ASC
Caspase-1
IL1ßAktivierung
(Apoptose)
CARD-- Caspase
Cardinal
nach Martinon & Tschopp, Cell, 2004
Es wird vermutet, dass krankheitsverursachende Mutationen das
Inflammasoms stabilisieren und damit den Effekt verstärken
Mutationen im CIAS1/NALP3 Gen
V198M
S595G G754A
L328V
D303N
T436N
F309S
A439V
Q306L
R260W
L264H
F573S
H358R
A439T
A352V
T348M
A374N
F523L (c>g)
F523L (c>a)
PYRIN
Q703K
Y570C
NACHT
Rot: CINCA
Blau: MWS (Muckle-Wells Syndrom)
Grün: FCAS (Familial cold autoinflammatory
syndrome)
G569R
E627G
M662T
LRR
Schwarz: Mehr als 1 Erkrankung
R260W : 2 FCAS und 2 MWS
D303N: 2 CINCA und 1 MWS
T348M: 11 MWS in 4 Familien
und 1 CINCA
Therapiestudien
2 Patienten (Mutation R260W)
Interleukin-1 Rezeptor Antagonist (Anakinra, Kineret, Amgen)
Dosierung: 100 mg / Tag s.c.
Effekte:
• Entzündung kam innerhalb von Stunden zum Stillstand
• Serum Amyloid A Konzentrationen sanken auf Normalwerte
• Proteinurie kam zum Stillstand
• Therapieerfolg seit Jahren konstant
(Hawkins et al. 2003, NEJM 348; 2583-2584)
Therapie wird nun auch bei CINCA und Familiärer Kälteurtikaria
eingesetzt
(Goldbach-Mansky et al. 2006, NEJM 355; 581-592)
Systemische autoinflammatorische Erkrankungen
•  anscheinend grundlose Entzündungsepisoden
•  Fieberepisoden
•  (Hautbefunde)
•  häufig Muskel- und Gelenkbeteiligung
•  keine Autoantikörper
Diagnosestellung: Molekulargenetik
Warum Molekulargenetik bei Immundefekten?
• Kombination mit funktionellen Tests bzw. Phänotypisierung
• Genetische Beratung
• Pränatale Diagnostik bei weiterem Kinderwunsch
• Überträgerinnen bei X-chromosomal vererbten Erkrankungen
• Untersuchung weiterer Familienmitglieder