Herpes genitalis | SpringerLink

Hautarzt
2000 · 51:964–983 © Springer-Verlag 2000
Redaktion
Prof.Dr.P.Fritsch, Innsbruck
Prof.Dr.W.Vanscheidt, Höchenschwand
Die Beiträge der Rubrik Weiterbildung sollen
dem Stand des zur Facharztprüfung für den
Hautarzt ohne Schwerpunktbezeichnung
notwendigen Wissens entsprechen und
zugleich dem niedergelassenen Facharzt als
Repetitorium dienen.Die Rubrik beschränkt sich
auf klinisch gesicherte Aussagen zum Thema.
S. Lautenschlager1 · W. Kempf2
1Dermatologisches Ambulatorium Stadtspital Triemli Zürich
2Dermatologische Universitätsklinik Zürich
Herpes genitalis
Lernziele
◗ Herpes genitalis als weltweit zunehmendes Problem im Gesundheitswesen
erkennen
◗ Erkennen der vielfältigen klinischen Symptomatik
◗ Kenntnis der Mechanismen der Virusübertragung
◗ Kenntnis der adäquaten Abklärungsschritte
◗ Sichere Beratung von Patienten und deren Partner bezüglich Therapie und
Prophylaxe
Infektionen mit Herpes-simplex-Viren (HSV) im Genitalbereich gehören zu den häufigsten sexuell übertragbaren Erkrankungen und sind weltweit weiterhin im Zunehmen begriffen [4]. In den USA wird von 45 Mio. HSV-2-Infizierten ausgegangen, die
aktuell jährliche Kosten von über 200 Mio. US-Dollar verursachen [12]. Die Morbidität
der Erkrankung, die hohe Rezidivrate sowie die Komplikationen – insbesondere die
Herpesinfektion des Neugeborenen – stellen für die Betroffenen eine große Belastung dar. Eine zusätzliche Bedeutung erfährt die HSV-Infektion durch die unterschiedlichen Interaktionen mit HIV.
Biologie der Herpesviren [8, 9]
Acht humanpathogene Herpesviren
Kern
Nukleokapsid
Amorphe proteinhaltige Struktur
Lipidhülle
Von den über 100 verschiedenen Herpesvirustypen haben 8 eine humanpathogene
Bedeutung (Tabelle 1). Der Herpes genitalis wird durch eine Infektion mit Herpessimplex-Virus Typ 2 (HSV-2) oder seltener durch den Typ 1 (HSV-1) verursacht, die
beide zur Gruppe der Alpha-Herpesviridae gehören und eine enge verwandtschaftliche Beziehung aufweisen. Das Herpesvirion besteht aus 4 Komponenten:
◗ ein elektronendichter Kern, der die virale doppelsträngige DNA enthält
(engl.: „core”),
◗ ein ikosaedrisch aufgebautes Nukleokapsid aus Proteinen (engl.: „capsid”) mit
seinen 162 Strukturuntereinheiten, den sog. Kapsomeren,
◗ eine eng anliegende, amorphe proteinhaltige Struktur (engl.: „tegument”) und
◗ eine umgebende Lipidhülle (engl.: „envelope”), in der sich die immunogenen
Glykoproteine befinden, die die wichtigsten Angriffspunkte der humoralen und
zellulären Immunabwehr darstellen und eine bedeutende Funktion bei der Penetration der Wirtszelle haben (Abb. 1).
Dr. S. Lautenschlager
Dermatologisches Ambulatorium STZ, Herman Greulich-Strasse 70, 8004 Zürich, Schweiz
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Der Hautarzt 12•2000
Fort-/Weiterbildung
Herpes genitalis
Tabelle 1
Humane Herpesviren
Alpha-Herpesviren
• HSV-1
Herpes-simplex-Virus Typ 1
• HSV-2
Herpes-simplex-Virus Typ 2
• VZV
Varizella-zoster-Virus
Beta-Herpesviren
• CMV
Zytomegalievirus
• HHV-6
Humanes Herpesvirus 6
• HHV-7
Humanes Herpesvirus 7
Gamma-Herpesviren
• EBV
Epstein-Barr-Virus
• HHV-8/KSHV
Humanes Herpesvirus 8/Kaposi-Sarkom-assoziiertes Herpesvirus
HSV-Typisierung
Latenzassoziierte Transkripte
Verhinderung der Latenzbildung und
Elimination des Virus medikamentös
nicht möglich
HSV-1 und HSV-2 lassen sich anhand virusspezifischer Glykoproteine (G1 und G2)
und unterschiedlicher DNA-Sequenzen differenzieren ( HSV-Typisierung).
Beide Viren gelangen im Rahmen der Erstinfektion über die Haut oder Schleimhäute in den Wirtsorganismus, wo die Virusreplikation zur Zerstörung der befallenen
Epithelzellen mit Bildung von intraepithelialen Bläschen und fokaler Nekrose führt
(Abb. 2 und 3). Zusätzlich kommt es auch zum Befall sensorischer Hautnerven, entlang denen die Viren in die Zellen der sensorischen oder autonomen Hinterwurzelganglien einwandern und dort eine latente Infektion etablieren. Die Latenzbildung
findet sowohl nach einer symptomatischen als auch asymptomatischen Infektion
statt. Im Rahmen dieser latenten Infektion lassen sich zwar virale DNA und RNA (sog.
latenzassoziierte Transkripte [=LAT]) in den befallenen Hinterwurzelganglien
nachweisen, eine aktive Virusreplikation findet aber nicht statt. Nach Etablierung einer latenten Infektion können HSV-1 und -2 nach heutigen Kenntnissen nicht mehr
durch das Immunsystem eliminiert werden. Im weiteren Verlauf kann es jedoch durch
diverse Stimuli zu einer Reaktivierung mit erneuter Virusreplikation kommen. Die Viruspartikel wandern dabei entlang den Axonen wieder in das von den befallenen
Neuronen innervierte Hautareal ein und können zu Krankheitsveränderungen unter
dem Bild des rezidivierenden Herpes-simplex-Infektes oder einer asymptomatischen
Virusausscheidung (engl.: „asymptomatic virus shedding”) Anlass geben. Die biologischen Vorgänge der Latenzbildung und Reaktivierung sind bislang wenig geklärt.
Interessanterweise erfolgt eine Reaktivierung von HSV-1 häufiger in Trigeminusoder zervikalen sensorischen Ganglien, während HSV-2 häufiger in sakralen Ganglien reaktiviert wird. Dies korreliert mit der Tatsache, dass HSV-1 häufiger im Gesicht
und HSV-2 häufiger genital rezidiviert. Angesichts der bisherigen Erfahrungen gelingt es auch mithilfe der antiviralen Medikamente nicht, die Ausbildung einer latenten Infektion zu verhindern, während die Virusreplikation im Rahmen von Reaktivierungen medikamentös teilweise oder vollständig unterdrückt werden kann.
Abb.1 Struktureller Aufbau eines Herpesvirus mit
Genom, Nukleokapsid und Virushülle
Der Hautarzt 12•2000
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Abb.2 Gruppierte Bläschen auf erythematösem
Grund als morphologische Leitstruktur der
HSV-Infektion
Herpes genitalis – Primärinfektion
Erreger [1]
Herpes genitalis wird zunehmend
auch durch HSV-1 verursacht
Herpes genitalis wird durch Kontakt der genitalen Haut oder Schleimhaut mit Herpes-simplex-Virus Typ 1 oder 2 verursacht. Die Mehrheit der Fälle mit Herpes genitalis ist auf Infektionen mit dem Herpes-simplex-Virus Typ 2 zurückzuführen, wobei
zunehmend auch HSV-1 als Erreger genitaler Herpesläsionen identifiziert wird. In
einigen Städten Englands wird die Hälfte der Herpes-genitalis-Fälle inzwischen durch
HSV-1 verursacht. Insbesondere eine Zunahme der genitalen Primärinfektion durch
HSV-1 konnte beobachtet werden, da Rezidive mit HSV-1 genital viel seltener vorkommen als mit HSV-2.
Terminologie [16]
Primärinfektion
Nicht-primäre Erstepisode
Initialinfektion
Die klinische Manifestation des Herpes genitalis variiert beträchtlich zwischen erster und rezidivierender Infektion. Von einem primären Herpes genitalis (= Primärinfektion) wird gesprochen, wenn der Patient erstmals im Leben eine genitale
HSV-Infektion akquiriert (bei fehlenden Antikörpern gegen HSV-1 und -2). Diese
Primärinfektion weist meist systemische Infektzeichen, eine längere Krankheitsdauer und einen ausgedehnteren Befall auf. Etwa die Hälfte aller Patienten, die sich erstmals mit einem symptomatischen Herpes genitalis präsentieren, weisen eine echte
Primärinfektion mit entweder HSV-1 oder HSV-2 auf. Das erste klinisch manifeste
Rezidiv nach einer früheren asymptomatischen Primärinfektion wird als nichtprimäre Erstepisode eines Herpes genitalis bezeichnet. Diese Diagnose kann lediglich bei Vorhandensein HSV-typischer Antikörper im Serum zum Zeitpunkt des floriden Herpes genitalis gestellt werden. Der Verlauf dieser nicht-primären Erstepisode ist häufig milder und weist beim Auftreten während der Schwangerschaft eine
niedrigere vertikale Übertragungsrate auf als die Primärinfektion. Als Initialin-
Abb.3 Intraepidermale Bläschenbildung mit akantholytischen, ballonierten und teilweise nekrotischen Zellen (H&E, Vergr. 40:1)
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Der Hautarzt 12•2000
scheidung
Virusübertragung [7]
Risikofaktoren
Zwei Drittel der HSV-Übertragungen
erfolgen durch beschwerdefreie
Sexualpartner
Autoinokulation
Herpes simplex Viren werden rasch durch Austrocknung und Lichteinfluss inaktiviert. Deshalb wird angenommen, dass es für eine Übertragung der Infektion wahrscheinlich Läsionen der Genitalhaut bzw. -schleimhaut bedarf, die meist nicht mit
bloßem Auge erkennbar sind. Patienten, die zuvor bereits Kontakt mit HSV-1 – meist
im Rahmen eines Herpes labialis – hatten und Antikörper gegen HSV-1 im Serum aufweisen, zeigen ein geringeres Risiko für die Akquisition einer HSV-2-Infektion im Genitalbereich. Einige Seroprävalenzstudien unterschiedlicher Kollektive identifizierten zusätzliche Risikofaktoren für die Akquisition eines Herpes genitalis:
◗ fehlende Antikörper gegen HSV-1,
◗ Anzahl der Sexualpartner,
◗ Homosexualität bei Männern,
◗ weibliches Geschlecht,
◗ niedriger sozioökonomischer Status,
◗ schwarze Bevölkerung,
◗ HIV-Infektion,
◗ anamnestisch andere STD-Erkrankungen.
Besonders bedeutsam ist die Anzahl der Sexualpartner. Bei über 50 Partnern lebenslang weisen 70% der Männer, 80% der Frauen und über 90% der homosexuellen
Männer Antikörper gegen HSV-2 auf. Frauen weisen im Vergleich zu Männern ein
erhöhtes Risiko auf, was sich in der um 5–10% höheren Seroprävalenz von HSV-2Antikörpern widerspiegelt.Als Ursachen werden anatomische Unterschiede mit größerer Schleimhautoberfläche bei der Frau und die höhere Rezidivrate beim Mann
angenommen. Weitere Risikofaktoren sind niedriger sozioökonomischer Status,
schwarze Hautfarbe, HIV-Infektion und andere sexuell übertragbare Erkrankungen.
Etwa 60–70% der HSV-2-seropositiven Patienten können sich nicht erinnern, an
einem Herpes genitalis gelitten zu haben. Es wird deshalb angenommen, dass die Primärinfektion in einem hohen Prozentsatz asymptomatisch verläuft oder von den Betroffenen nicht als Herpes-genitalis-Infektion interpretiert wird. Da auch rezidivierende Episoden mit Herpes genitalis asymptomatisch verlaufen können, sind beschwerdefreie Sexualpartner die wichtigste Quelle für die Verbreitung der Herpessimplex-Viren. Der Anteil an asymptomatischen Infektionen ist z. B. in der schwarzen amerikanischen Bevölkerung höher, was zusammen mit unterschiedlichem Gesundheitsbewusstsein für die höhere Seroprävalenz bei Schwarzen verantwortlich zu
machen ist. Die relative Zunahme genitaler HSV-1-Infektionen wird unter anderem
auf veränderte Sexualpraktiken, insbesondere eine Zunahme orogenitaler Kontakte
zurückgeführt. Generell kann die HSV-Seroprävalenz als Marker für das Sexualverhalten in unterschiedlichen Populationen betrachtet werden. Nebst der Übertragung
der Viren durch sexuellen Kontakt ist auch eine Autoinokulation von Herpes-simplex-Läsionen an andere Lokalisationen möglich, wie z. B. die herpetische Paronychie vorwiegend durch HSV-2 bei Erwachsenen und durch HSV-1 bei Kindern.
Klinisches Bild [3]
Die Primärinfektion erfolgt mit HSV-2 überwiegend asymptomatisch. Bei symptomatischem Verlauf kommt es nach einer 3–10 Tage dauernden Inkubationsphase zu starken Schmerzen und Auftreten meist gruppiert angeordneter kleiner Bläschen auf
geröteter Haut oder Schleimhaut, die rasch aufbrechen und in Erosionen oder UlzeDer Hautarzt 12•2000
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Fort-/Weiterbildung
Herpes genitalis
Asymptomatische Virusaus-
fektion wird eine erstmalige genitale Infektion mit HSV-2 bei bekannter früherer Infektion mit HSV-1 (z. B. Herpes labialis) bezeichnet. Reaktivierungen des Herpes genitalis werden als rezidivierender Herpes genitalis bezeichnet. Rezidivierende Infektionen können symptomatisch oder asymptomatisch erfolgen. Bei fehlenden Symptomen spricht man von der asymptomatischen Virusausscheidung (engl.:„subclinical/asymptomatic shedding”), wobei HSV-1 oder HSV-2 auf Haut oder Schleimhaut
nachgewiesen werden kann. Die Haut und Schleimhäute sind makroskopisch intakt,
allenfalls lassen sich minimale Erosionen beispielsweise im Bereich der Cervix uteri
kolposkopisch nachweisen.
Abb.4 Ausgedehnte herpetische Bläschen, Ulzera und
Krusten am Präputium und Penisschaft
Die früh auftretenden Allgemeinsymptome sind bei Frauen häufiger
vorhanden
HSV-1 und HSV-2 Infektionen verursachen genital ein identisches klinisches
Bild
rationen übergehen. Kleine, isoliert stehende Erosionen finden sich neben konfluierenden, größeren, gelblich belegten Läsionen. Größe, Morphologie und Ausbreitung
der Veränderungen zeigen eine große interindividuelle Variabilität. Beim Mann sind
die herpetischen Läsionen meist an der Glans penis, am Präputium (Abb. 4) oder am
Penisschaft zu finden, selten finden sich Manifestationen glutäal, perineal, anal oder
an den Oberschenkeln. Bei der Frau bestehen neben den meist symmetrischen Läsionen an der Vulva auch Herde perineal, vaginal (Abb. 5) und in bis zu 80% der Fälle
auch zervikal. Die Herpeszervizitis kann mit ausgeprägten Ulzerationen und einer
eitrigen Sekretion einhergehen. Fast immer sind die regionalen Lymphknoten vergrößert, derb und ausgesprochen druckdolent. Fieber, Abgeschlagenheit und an einen
grippalen Infekt erinnernde Allgemeinsymptome mit Kopfschmerz und Bauchschmerzen sind in etwa 70% der Erstepisoden bei Frauen vorhanden, seltener bei
Männern. Diese systemischen Zeichen treten früh im Krankheitsverlauf auf und erreichen innerhalb 3–4 Tagen ihr Maximum und bilden sich nach weiteren 3–4 Tagen
zurück. Die lokalen Schmerzen und eine begleitende Dysurie können zu Miktionsbeschwerden führen, die bei einem Harnverhalten (in 10–15% der weiblichen Patienten) eine suprapubische Blasenkatheterisierung nötig machen. Die Dauer der herpetischen Primärinfektion kann 18–21 Tage dauern, wobei die Virusausscheidung während durchschnittlich 11 Tagen erfolgt, was mit der Dauer bis zur Krustenbildung korreliert. Der Krankheitsverlauf ist bei einer Infektion mit HSV-1 vergleichbar und klinisch nicht von einer Infektion mit HSV-2 zu unterscheiden. Nicht selten findet sich
Abb.5 Ausgedehnte, z.T. konfluierende herpetische
Ulzera der Vulva mit Begleitödem
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Der Hautarzt 12•2000
Komplikationen [3]
Kutane Dissemination
Aseptische Meningitis
Systemische Dissemination
Radikulomyelopathie
Erythema exsudativum multiforme
Candidasuperinfektion
Herpes neonatorum
Generell sind Komplikationen genitaler Herpes-simplex-Infektionen bei Frauen häufiger zu beobachten als bei Männern. Schwerwiegende Komplikationen sind jedoch
selten. Eine kutane Dissemination mit Auftreten herpetischer Läsionen an extragenitalen Körperstellen kann bei HSV-2 in etwa knapp 10% gefunden werden, wobei
meist Gesäß, Leistengegend, Oberschenkel und seltener Finger betroffen sind. Bei
HSV-1-Infektionen können Manifestationen im Gesichtsbereich bei etwa 1/4 der Patienten gefunden werden. Die Verteilung dieser extragenitalen Läsionen deutet eher
auf eine Autoinokulation als auf eine virämische Ausbreitung hin.
Eine aseptische Meningitis mit Fieber, Nackensteifigkeit, Kopfschmerzen, Photophobie und einer Pleozytose im Liquor tritt bei 36 % der betroffenen Frauen und
13 % der Männer auf, zeigt jedoch einen milden Verlauf. In der Regel ist die aseptische
Meningitis durch HSV-2 verursacht. Symptome einer Enzephalitis, die meist HSV-1assoziiert auftritt, sind sehr selten. Vereinzelt kann es v. a. bei immunsupprimierten
Patienten und Schwangeren zur systemischen Dissemination mit Enzephalitis,
Ösophagitis, Retinitis, Pneumonitis und Hepatitis kommen. Diese disseminierte viszerale Infektion weist eine hohe Letalität auf und erfordert eine unverzügliche intravenöse antivirale Therapie.
Als weitere Komplikationen können eine Radikulomyelopathie in den befallenen Segmenten und ein Erythema exsudativum multiforme (EEM) auftreten.
Das EEM als infektallergische Reaktion kann jedoch viel häufiger nach einem Herpes labialis als nach genitalen Herpesinfektionen beobachtet werden.
Als lokale Komplikation kann bei über 10% der betroffenen Frauen eine Superinfektion mit Candida beobachtet werden, die typischerweise im Verlauf der 2.
Krankheitswoche auftritt und eine Veränderung der Fluorqualität herbeiführt.
Die schwerwiegendste und gefürchtetste Komplikation ist die Übertragung der Herpes-simplex-Viren auf das ungeborene oder neugeborene Kind während der Schwangerschaft und Geburt ( Herpes neonatorum), auf die gesondert eingegangen wird.
Obwohl vereinzelte Studien einen Zusammenhang von HSV-2 mit dem Auftreten
genitaler Karzinome bei Frauen und Männern postulieren, fehlen bis heute eindeutige Beweise für eine kausale Rolle von HSV-2 bei der Entstehung dieser Tumoren.
Therapie [14]
Virostatische Therapie
Aciclovir
Valaciclovir, Famciclovir
Die medikamentöse Behandlung des Herpes genitalis ist multimodal und besteht neben der virostatischen Therapie aus schmerzlindernden und lokalen Maßnahmen.
Die virostatische Behandlung hat den größten Effekt, wenn sie innerhalb der ersten
48 h nach Auftreten der Symptome eingeleitet wird. Gibt der Patient aber die Bildung
neuer Läsionen (Bläschen, Erosionen) während der letzten 24 h an, ist auch eine später initiierte Behandlung empfehlenswert, da sich der HSV-Infekt immer noch in der
Replikationsphase befindet.
Die systemische virostatische Behandlung mit Aciclovir führt zu einer Verringerung der lokalen und allgemeinen Beschwerden, einer beschleunigten Rückbildung
der Läsionen und einer verminderten Ausscheidung von HSV. Obwohl die verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften der neueren Virostatika ( Valaciclovir,
Famciclovir) zu einer klinisch kaum fassbaren Verbesserung der oben genannten
Wirkungen führen, ermöglichen sie eine für den Patienten angenehmere Dosierung
(Tabelle 2) und fördern die Therapietreue. Die perorale virostatische Therapie erstreckt sich in der Regel über 5 Tage und sollte allen Patienten mit vermuteter Erstinfektion empfohlen werden. Für die in den USA empfohlene Therapiedauer von 10 Tagen existiert keine direkte Vergleichsstudie, die einen Vorteil einer längeren Therapiedauer belegen könnte. Ein direkter Vergleich der Wirkung von Valaciclovir und Famciclovir ist ebenfalls ausstehend, weshalb zum jetzigen Zeitpunkt aufgrund des Vergleichs mit Aciclovir von einer gleichwertigen Wirkung ausgegangen werden muss.
Der Hautarzt 12•2000
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Fort-/Weiterbildung
Herpes genitalis
gleichzeitig auch eine herpetisch bedingte Pharyngitis sowohl bei HSV-1 als auch bei
HSV-2, die jedoch nur sehr selten zu symptomatischen Rezidiven führt. Der Schweregrad der genitalen Primärinfektion scheint mit der Häufigkeit nachfolgenden Rezidive zu korrelieren.
Tabelle 2
Therapie der Primärinfektion des Herpes genitalis
1.Virostatika
• Aciclovir (Zovirax®)
• Valaciclovir (Valtrex®)
• Famciclovir (Famvir®)
Immunsupprimierter Patient:
Aciclovir (Zovirax®)
5-mal 200 mg/Tag p.o. während 5 Tagen
2-mal 500 mg/Tag p.o. während 5 Tagen
3-mal 250 mg/Tag p.o. während 5 Tagen
5-mal 400 mg/Tag p.o. während 7–10 Tagen, evtl. 3-mal
10 mg/kg KG i.v. pro Tag während 7–10 Tagen
2-mal 500 mg/Tag p.o. während 5–10 Tagen
2-mal 500 mg/Tag p.o. während 7 Tagen
Valaciclovir (Valtrex®)
Famciclovir (Famvir®)
Bei Resistenz:
Foscarnet (Foscavir®)
3-mal 40 mg i.v. pro Tag während 14 Tagen
2. Analgetika, Antiphlogistika
• Acetylsalicylsäure (Aspirin®)
• Nichtsteroidale Antirheumatika (z. B. Diclofenac [Voltaren®], Indomethacin [Indocid®])
3. Antiseptisch und antiphlogistisch wirkende Externa
Akutphase
Sitzbäder oder Kompressen mit jodhaltigen Lösungen (z. B. Betadine®/Braunol®-Lösung,
Verdünnung 1:10), Eichenrindenextrakten (u. a.Tannosynt® flüssig), Applikation von Farbstoffen
(Brillantgrün 0,5% wässrig, Pyoktanin-Lösung) oder ZnSO4 in Lösung (0,05%)
Abheilendes Stadium
Aufweichende Externa (Bepanthen® Salbe, Betadine® Salbe, evtl. antibiotikahaltige Salben)
Der natürliche Verlauf der HSV-Infektion
kann aktuell durch eine systemische
antivirale Therapie nicht beeinflusst
werden
Aciclovir ist weiterhin indiziert bei Schwangeren, bei Kindern und dort, wo eine parenterale Therapie notwendig wird. Obwohl die Therapie der Erstinfektion mit
systemischen Virostatika eine gut dokumentierte Wirkung auf den Heilungsverlauf
hat, konnte bisher beim Menschen keine Beeinflussung der Etablierung der Latenzphase sowie der Ausbildung späterer Rezidive dokumentiert werden.
Diagnose [1, 13]
Die Viruskultur gilt als diagnostischer
Goldstandard
Unterschiedliche Sensitivität der
Viruskultur je nach Morphologie der
Läsion (Bläschen>Ulkus>Kruste)
Antigentests
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Der Hautarzt 12•2000
Die Diagnose des typischen Herpes genitalis wird in den meisten Fällen aufgrund
des charakteristischen Erscheinungsbildes mit gruppierten Bläschen oder Erosionen
auf gerötetem Grund und Schmerzhaftigkeit der Läsionen bereits klinisch gestellt.
Nach wie vor als diagnostischer Goldstandard gilt der Nachweis von Herpesviren
mittels Zellkultur. Der Vorteil der Zellkultur ist deren relativ hohe Sensitivität und
Spezifität und die Möglichkeit, das Virus zu typisieren. Zum Nachweis müssen jedoch replikationsfähige Virionen vorhanden sein, weshalb auf einen schnellen und
sorgfältigen Transport geachtet werden sollte. Das Transportmedium mit dem Entnahmematerial ist bis zum Transport zur Vermeidung einer Reduktion der Sensitivität kühl und unter Lichtschutz aufzubewahren. Bei typischer Klinik mit frischen
Bläschen kann das Virus in bis zu 90% nachgewiesen werden, die Sensitivität ist jedoch bei Ulzerationen und verkrusteten Läsionen niedriger. Als Nachteil muss der
große Arbeitsaufwand im Labor genannt werden, der für die relativ hohen Kosten
verantwortlich ist. Ein Resultat kann frühestens nach 2–4 Tagen erwartet werden. In
den meisten Laboratorien werden negative Kulturen für insgesamt 7 Tage inkubiert.
Die sog.„shell vial”-Technik (wobei zusätzlich nach Zentrifugation immunfluoreszenzoptische Verfahren angewendet werden) erlaubt die kulturelle Diagnose nach 24 h
bei gleicher Sensitivität und Spezifität gegenüber der konventionellen Viruskultur.
Ebenfalls die Möglichkeit der Typisierung bietet der Virusnachweis durch direkte Antigentests. Verfügbar sind der immunologische Direktnachweis mittels immunfluoreszenzmarkierten und Herpes-simplex-Typ-1- bzw. -Typ-2-spezifischen Antikörpern (z. B. Mikrotrak®-Systeme) oder Enzymimmunoassays. Das aus dem Blasen- oder Erosionsgrund entnommene Abstrichmaterial wird auf einen Objektträger
aufgebracht, acetonfixiert oder luftgetrocknet ins Labor geschickt, wo nach etwa 2–3 h
der Nachweis von HSV-1 bzw. HSV-2 bestätigt werden kann. Dieser Antigennachweis
erreicht annähernd die Sensitivität der Kultur.
Elektronenmikroskopie
Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR)
Serologie
Die nicht typspezifische Serologie hat
diagnostisch keine Bedeutung
Der Tzanck-Test stellt einen einfachen diagnostischen Test dar. Mit einer Skalpellklinge wird von der Basis einer frischen Blase ein Abstrich entnommen, und danach wird das gewonnene Material auf einem Objekträger ausgestrichen. Nach Methylenblau- oder Giemsa-Färbung ist nach den zytopathischen Effekten wie mehrkernigen Riesenzellen und akantholytischen Keratinozyten zu suchen. Obwohl der Test
einfach und billig ist und in jeder Praxis durchgeführt werden kann, hat er außerhalb des Krankenhauses wenig Verbreitung gefunden. Die zytologischen Veränderungen sind jedoch nicht spezifisch für Herpes-simplex-Virusinfektionen.
Die Elektronenmikroskopie („negative staining”) kann ebenfalls nicht zwischen den einzelnen Herpesviren unterscheiden. Wegen neuerer Methoden ist sie in
den letzten Jahren in den Hintergrund gerückt, bietet aber bei diagnostisch schwierigen Fällen (v. a. bei disseminierten Läsionen) an größeren Zentren eine wertvolle
diagnostische Möglichkeit mit Resultaterhalt innerhalb 1 h. Am getrockneten Bläschenflüssigkeitsausstrich können die Viren nach Kontrastierung als helle sphärische
Partikel über dem elektronendichten Hintergrund nachgewiesen werden. Der molekularbiologische Nachweis virustypspezifischer DNA-Sequenzen mittels Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) ist das Mittel der Wahl bei der Diagnose der Herpesenzephalitis und zum Nachweis von asymptomatischen Ausscheidern im Rahmen von
klinischen Studien. Bei der Diagnose des Herpes genitalis stellt die teure PCR keine
Routineuntersuchung dar, kann jedoch in bestimmten Fällen (atypische Läsionen,
ältere verkrustete Herde) indiziert sein. Die erwiesenermaßen hohe Sensitivität der
PCR wird jedoch unausweichlich zu einem breiteren Einsatz führen.
Der serologische Nachweis von Antikörpern gegen HSV hat bei der Diagnosesicherung keine Bedeutung, da eine Serokonversion bei primär infizierten Patienten verspätet auftreten kann, zahlreiche Patienten bereits Antikörper aufweisen (z. B.
bei bekanntem Herpes labialis) und bislang der Nachweis von typspezifischen Antikörpern routinemäßig noch nicht etabliert ist. Die serologische Untersuchung ist lediglich bei der Erkennung von Risikopatienten indiziert. Bei verbesserter Verfügbarkeit der Tests zur typspezifischen serologischen Untersuchung und definierten Richtlinien für deren Einsatz (z. B. Erfassung HSV-seronegativer Frauen während der
Schwangerschaft bei bekanntem Herpes genitalis des Sexualpartners) könnte die Diagnostik durch ein zusätzliches Instrument verbessert werden.
Differenzialdiagnose
Herpes genitalis hat eine breite Differenzialdiagnose aufgrund des vielgestaltigen klinischen Bildes
Bei typischer Klinik mit gruppierten Bläschen bereitet die klinische Diagnose des
Herpes genitalis in der Regel keine Schwierigkeiten. Im frühen Stadium der Bläschenbildung sind ein akutes Kontaktekzem, ein fixes Arzneimittelexanthem, ein bullöser Lichen sclerosus et atrophicus oder allenfalls eine bullöse Insektenstichreaktion in die Differenzialdiagnose mit einzubeziehen, wobei diese Erkrankungen in der
Regel keine Schmerzen und Lymphknotenschwellung verursachen. In den initialen
Stadien kann die Abgrenzung zum sakral gelegenen Herpes zoster schwierig sein, bis
die segmentale Anordnung die Diagnose klinisch ermöglicht.
Das vielgestaltige klinische Bild und insbesondere isoliert auftretende Ulzera erschweren die klinisch sichere Abgrenzung von anderen sexuell übertragenen Infektionen z. B. mit Treponema pallidum und Hämophilus Ducrey (Tabelle 3). HSV kann
häufig in Läsionen nachgewiesen werden, die von Patienten als Irritation, als vermeintliche Pilzinfektion oder als traumatisch bedingt angesehen werden.
Rezidivierender Herpes genitalis [6]
Die Rezidivhäufigkeit ist abhängig von
Virustyp, Geschlecht und Zeitpunkt der
Primärinfektion
Aufgrund der Eigenschaft von Herpesviren, nach erfolgter Primärinfektion eine latente Infektion zu etablieren, können durch Reaktivierung Rezidive des Herpes genitalis auftreten. Diese verlaufen entweder mit klinisch fassbaren Läsionen und Beschwerden (Abb. 6) oder asymptomatisch. Die Rezidivhäufigkeit hängt wesentlich
davon ab, ob die Infektion durch HSV-1 oder HSV-2 verursacht ist. Patienten mit einem durch HSV-2 bedingten Herpes genitalis entwickeln signifikant häufiger Rezidive als solche mit genitaler HSV-1-Infektion. Die Rezidive treten am häufigsten im
1. Jahr nach Primärinfektion auf, wobei Männer häufiger an klinisch manifesten Rezidiven erkranken als Frauen.
Der Hautarzt 12•2000
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Fort-/Weiterbildung
Herpes genitalis
Tzanck-Test
Tabelle 3
Differenzialdiagnose genitaler Herpesinfektionen
Infektionen
• Luetischer Primäraffekt
• Ulcus molle
• Donovanose (Granuloma venereum)
• Lymphogranuloma venereum
• Schankriforme Pyodermie
• Andere viral bedingte Ulzera (Varizella-zoster-Virus, HIV-Primärinfekt, Epstein-Barr-Virus)
Entzündliche Veränderungen
• Fixes Arzneimittelexanthem
• Autoimmunbullöse Erkrankungen
• Morbus Behçet
• Ulcus vulvae acutum (Lipschütz)
Mechanisch bedingte Ulzera, Artefakte
Auslösefaktoren
Die psychische Belastung ist eher die
Folge als die Ursache eines Rezidivs
Prodromi
Atypische klinische Präsentationen
Auslösefaktoren für Rezidive sind mannigfaltig und beinhalten physische Anstrengung und vorausgegangene Erkrankungen. Bei Frauen ist nicht selten ein zyklusabhängiges Auftreten von Rezidiven zu beobachten. Entgegen einer weit verbreiteten Auffassung ist ein Zusammenhang zwischen psychischen Stresssituationen und
dem Auftreten von Herpes-genitalis-Rezidiven nicht schlüssig zu nachzuweisen.Viel
eher haben Rezidive eine Auswirkung auf das Befinden der Betroffenen und deren Sexualleben und führen so zu sekundären psychischen Belastungen. Rezidive sind im
Vergleich zur Primärinfektion durch einen abgeschwächten und kürzeren Verlauf gekennzeichnet. In etwa 40 % der Rezidive gehen dem Auftreten der Hautveränderungen Prodromi voraus, die sich als Schmerzen, Juckreiz oder Dysästhesien im anatomischen Gebiet manifestieren, in dem im weiteren Verlauf die herpetischen Hautläsionen in Erscheinung treten. Nicht in allen Fällen folgt den Prodromi ein Rezidiv
mit Auftreten herpestypischer Hautveränderungen. Im Gegensatz zur Primärinfektion sind Allgemeinsymptome selten und Komplikationen mit Meningitis und Radikulomyelopathie unwahrscheinlich. Ein wichtiger Grund für die Tatsache, dass Rezidive mehrheitlich sowohl vom Patienten als auch vom Arzt nicht als herpetisch bedingt erkannt werden (=„unrecognized symptomatic genital herpes”), sind die häufigen atypischen klinischen Präsentationen. Insbesondere bei kleinen Fissuren
(Abb. 7), lokalisierten Erythemen (Abb. 8), kleinsten Erosionen, Furunkeln und rezidivierenden unklaren lokalisierten Schmerzen im Genital- oder Lumbalbereich sowie bei einer unklaren rezidivierenden Urethritis (Abb. 9) muss an die Möglichkeit
von atypischen HSV-Manifestationen gedacht werden. Isolierte genitale Ulzera sind
in der westlichen Welt ebenfalls häufig durch HSV bedingt (Abb. 10).
Abb.6 HSV-Infektion sakral nach Primärinfektion
genital (jeder 5. Patient weist Rezidive nicht
am Ort der genitalen Primärinfektion auf)
972 |
Der Hautarzt 12•2000
Fort-/Weiterbildung
Herpes genitalis
Abb.7 Atypische HSV-Manifestationen:
kleinste Fissuren/Krustenbildungen
Abb.8 Atypische HSV-Manifestationen:
lediglich Erythem mit Lymphadenitis
Asymptomatische Virusausscheidung [15]
subclinical shedding
Seit den Arbeiten von Wald et al. wird zunehmend deutlich, dass Rezidive auch ohne
klinisch fassbare Beschwerden oder Hautläsionen auftreten können. Die Ausscheidung infektiöser Viruspartikel bei beschwerdefreien Patienten wird im angelsächsischen Sprachraum als „subclinical shedding” oder „asymptomatic shedding” bezeichnet. Etwa die Hälfte der HSV-2-infizierten Frauen zeigt eine asymptomatische
Virusausscheidung nach Primärinfektion. Die asymptomatische Virusausscheidung
Abb.9 Atypische HSV-Manifestationen:
herpetische Urethritis
Abb.10 Atypische HSV-Manifestationen:
isoliertes Ulkus
Der Hautarzt 12•2000
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Die asymptomatische Virusausscheidung erfolgt multianatomisch und findet vor, nach oder unabhängig von einem Rezidiv statt
Übertragungsrisiko
erfolgt dabei an etwa 1–2 % der Tage und findet nicht nur am Ort der ehemaligen Primärinfektion, sondern auch zervikal, perianal und rektal statt. Neuere Untersuchungen mittels PCR-Technik zeigten eine HSV-DNS-Ausscheidung an 28 % der untersuchten Tage. Die asymptomatische Virusausscheidung wird vor oder nach klinisch
fassbaren Rezidiven und unabhängig von diesen beobachtet. Diese Form der Virussekretion aus inspektorisch unauffälliger Haut und Schleimhaut ist mehrheitlich für
die Verbreitung von HSV-2 von asymptomatischen Virusträgern auf HSV-negative
Sexualpartner verantwortlich. Das Übertragungsrisiko für eine genitale Herpessimplex-Infektion bei sog. diskordanten Sexualpartnern beträgt etwa 12% im Verlauf
eines Jahres.
Therapie [14]
Episodische antivirale Therapie
Suppressionstherapie
Topische Therapie
Obwohl die Ausbildung der latenten Herpesinfektion durch den Einsatz von Virostatika nicht verhindert wird, können die Anzahl und der Schweregrad der Rezidive
durch eine virostatische Therapie – insbesondere durch eine kontinuierliche Suppressionstherapie – reduziert werden.
Die Therapieform des rezidivierenden Herpes genitalis wird bestimmt von der
Häufigkeit und der Schwere der Rezidive, aber auch von der Akzeptanz der Patienten.
Bei weniger als 6 Rezidiven jährlich wird eine episodische perorale Verabreichung
von Virostatika oder lediglich eine symptomatische Lokaltherapie empfohlen.Wenn
die antivirale Therapie innerhalb von 24 h nach Beginn der Symptome initiiert wird,
kann eine Verkürzung der Virusausscheidung und der Abheilungsdauer erreicht werden, die aber im Vergleich zur Wirkung bei der Primärinfektion etwas weniger ausgeprägt ist. In der Praxis bewährt sich die durch den Patienten selbst eingeleitete Behandlung bereits bei Auftreten von Prodromi oder ersten Hautläsionen. Die Dosierungen der sich über 5 Tage erstreckenden Behandlung sind aus Tabelle 4 ersichtlich.
Bei mehr als 6 Rezidiven pro Jahr oder gehäuften, subjektiv stark belastenden
Episoden sollte eine langzeitige Suppressionstherapie mit dem Patienten diskutiert werden. Diese Dauertherapie sollte nach jeweils 6–12 Monaten unterbrochen
und reevaluiert werden. Eine signifikante Abnahme der Rezidivhäufigkeit während
der Suppressionstherapie mit Aciclovir ist mehrfach belegt worden. Auch Valaciclovir und Famciclovir weisen eine dokumentierte, dem Aciclovir ebenbürtige Wirkung
auf. Valaciclovir bietet dank verbesserter pharmakokinetischer Eigenschaften den
Vorteil einer lediglich 1-mal täglichen Tabletteneinnahme. Obwohl auch die Virusausscheidung während einer Suppressionstherapie nachhaltig verringert wird, besteht dennoch die Möglichkeit einer Virusübertragung. Die alleinige topische Behandlung mit Virostatika geht nicht mit einer klinisch relevanten schnelleren Rückbildung der Läsionen einher, auch wenn in Studien ein statistisch signifikanter Unterschied im Bereich einiger weniger Stunden dokumentiert wurde. Dennoch berichten Patienten gelegentlich über einen positiven Effekt und scheinen von einer topischen Therapie zu profitieren, wobei sowohl die Grundlage als auch das Virostatikum für die Wirkung verantwortlich sein kann. Die kombinierte systemische und topische Behandlung mit Virostatika bringt keinen Vorteil gegenüber einer ausschließlich systemischen virostatischen Behandlungsform.
Tabelle 4
Therapie des rezidivierenden Herpes genitalis
Episodische Therapie
• Aciclovir (Zovirax®)
• Valaciclovir (Valtrex®)
• Famciclovir (Famvir®)
5-mal 200 mg/Tag p.o. 5 Tage
2-mal 500 mg/Tag p.o. 5 Tage
2-mal 125 mg/Tag p.o. 5 Tage
Suppressionstherapie (über mindestens 6–12 Monate)
• Aciclovir (Zovirax®)
2-mal 400 mg/Tag p.o.
• Valaciclovir (Valtrex®)
1-mal 500 mg/Tag p.o.
Bei mehr als 10 Rezidiven 2-mal 250 mg/Tag p.o.
• Famciclovir (Famvir®)
2-mal 250 mg/Tag p.o.
974 |
Der Hautarzt 12•2000
Die Patienten- und Paarberatung hat
eine entscheidende Bedeutung
Ansteckungsquelle
Wegen asymptomatischer Verläufe kann
häufig die Infektionsquelle nicht eruiert
werden
Prävention
Präservative als beste, jedoch nicht
100% wirksame Prophylaxe
Zur Risikobeurteilung bei Kinderwunsch
kann eine typspezifische serologische
Partneruntersuchung hilfreich sein
Die therapeutischen Optionen müssen
individuell angepasst werden
HIV-Infektion
Da infolge der Rezidivhäufigkeit viele Patienten auch im weiteren Leben mit der Erkrankung konfrontiert sind und die Rezidive zu oftmals unterschätzten psychosozialen Belastungen führen können, ist eine ausführliche Beratung des Patienten von
besonderer Bedeutung.
Eine zentrale Frage der Betroffenen bezieht sich auf die Ansteckungsquelle. Es
wird geschätzt, dass die Primärinfektion in 95 % der Fälle innerhalb von 2 Wochen
nach Sexualkontakt mit einem infizierten Partner auftritt, wobei mehrheitlich eine
Ansteckung im Rahmen einer asymptomatischen Virusausscheidung erfolgt. Da aufgrund des klinischen Bildes keine sichere Unterscheidung zwischen einer Primärinfektion und einem Rezidiv gemacht werden kann, muss immer auch an ein erstmalig symptomatisches Rezidiv bei vor Jahren durchgemachter asymptomatischer Primärinfektion gedacht werden. Eine solche Episode tritt unabhängig von aktuellen
Sexualkontakten auf. Gerade diese Situation ist bei der Beratung eines Patienten mit
floridem Herpes genitalis zu beachten, wenn die Frage nach der Akquisition durch Sexualkontakt außerhalb einer bestehenden Partnerschaft von einem Paar gestellt wird.
Kann HSV-1 aus genitalen Läsionen isoliert werden, ist dieser Befund nicht zwingend
gleichzusetzen mit einer Übertragung durch orogenitale Sexualpraktiken. Selten
kommt es durch Autoinokulation, ausgehend von einem Herpes labialis, zu einer
meist durch HSV-1 bedingten genitalen Herpesinfektion.
Die Beratung des Patienten sollte auch den Hinweis auf das Übertragungsrisiko
des Virus und die Prävention beinhalten. Die Wahrscheinlichkeit einer asymptomatischen Ausscheidung ist im 1. Jahr nach Primärinfektion am größten und betrifft
v. a. die Zeit vor und nach einem Rezidiv. Präservative, die gleichzeitig einen Schutz
vor der Akquisition einer HIV-Infektion bieten, gelten als beste Maßnahme, um eine
Übertragung des Virus einzudämmen. Einschränkend muss jedoch festgehalten werden, dass eine Übertragung nicht vollständig verhindert werden kann, da auch nicht
geschützte Hautareale betroffen sein können (z. B. Mons pubis, glutäal). Kondome
für die Frau bieten möglicherweise einen noch besseren Schutz, erfahren jedoch wegen des eingeschränkten Komforts eine schlechte Akzeptanz. Für das 1. Jahr nach Primärinfektion muss generell bei allen Sexualkontakten die Anwendung eines Präservativs empfohlen werden. HSV-1 bekommt beim Herpes genitalis insbesondere bei
Frauen durch orogenitale Kontakte zunehmende Bedeutung, da diese meist ungeschützt erfolgen. Eine lang dauernde virostatische Behandlung vermag zwar die Virusausscheidung beträchtlich zu reduzieren, bislang liegen aber nicht genügend Daten vor, die einen klinisch relevanten Einfluss auf das Übertragungsrisiko dokumentieren. Bei Paaren, bei denen der Mann an einem primären oder rezidivierenden Herpes genitalis leidet und die asymptomatische Partnerin schwanger ist oder eine
Schwangerschaft angestrebt wird, ist eine ausführliche Beratung unumgänglich und
die Indikation für eine HSV-typspezifische serologische Untersuchung gegeben.
Während das Risiko für einen Herpes neonatorum durch die Übertragung des Virus auf das Kind im Rahmen eines rezidivierenden Herpes genitalis sehr gering ist,
ist eine Primärinfektion in der Schwangerschaft, v. a. im letzten Trimenon, mit einem
hohen Risiko für das Auftreten eines Herpes neonatorum vergesellschaftet. Zur Vermeidung einer Primärinfektion während der Schwangerschaft ist bei negativer Serologie die Verwendung von Kondomen und der Verzicht auf orogenitale Sexualpraktiken (bei gleichzeitig positiver Anamnese für einen Herpes labialis) bei serologisch
diskordanten Paaren zu empfehlen. Die therapeutischen Optionen mit episodischer
und suppressiver antiviraler Therapie oder einer rein symptomatischen Therapie
müssen besprochen und individuell angepasst werden. Bei Bestehen von herpetischen Läsionen muss zusätzlich auf das erhöhte Risiko einer Akquisition oder Transmission einer HIV-Infektion hingewiesen werden. Da Patientinnen mit Herpes genitalis auch ein potenziell erhöhtes Risiko für die Akquisition anderer viraler Infektionen, insbesondere mit den weit verbreiteten humanen Papillomviren aufweisen, ist
eine gynäkologische Untersuchung zur Erkennung zervikaler Dysplasien mittels Zervixabstrich empfehlenswert. Zusätzlich ist darauf hinzuweisen, dass Sexualpartner
über die Infektion informiert werden sollten. Ebenso sollten bei einer Schwangerschaft zur Vermeidung von Risikosituationen die Geburtshelfer informiert werden.
Der Hautarzt 12•2000
| 975
Fort-/Weiterbildung
Herpes genitalis
Beratung bei Herpes genitalis
HSV-Vakzinierungen [2]
Lupidon® wurde wegen des nicht
eindeutig belegten Nutzens vom
deutschen Markt genommen
Immunogene Glykoproteine
gD-2 und gB/gD-2
In den nächsten Jahren wird noch keine
wirksame Vakzine verfügbar sein
Aufgrund theoretischer Überlegungen stellt eine Impfung die ideale Methode zur
Prävention viraler Infekte dar. Die Verwendung von Impfstoffen bei der HSV-Infektion erweist sich insofern als problematisch, da Rezidive trotz Vorhandenseins von humoraler und zellvermittelter Immunität auftreten.
Lupidon® ist eine hitzeinaktivierte HSV-1- (Lupidon H®) bzw. HSV-2- (Lupidon G®)
Vakzine, die in den 60er-Jahren in Deutschland entwickelt und zur Behandlung des
rezidivierenden Herpes genitalis eingesetzt wurde. Obwohl mehrfach über erfolgreiche Behandlungen in Einzelfallbeschreibungen oder kleineren Studien berichtet wurde, fehlen bis heute plazebokontrollierte randomisierte Studien, die einen Nutzen
von Lupidon® belegen. In Deutschland wurde das Präparat wegen des Missverhältnisses zwischen Nutzen und Risiko vor Jahren vom Markt genommen.
In den letzten 20 Jahren wurden 6 unterschiedliche Typen von Impfstoffen entwickelt. Neben den hitze- oder formalinfixierten Virusimpfstoffen wurden in den
letzten Jahren gentechnisch aus der Hülle der Herpes-simplex-Viren hergestellte Substanzen verwendet, die immunogene Glykoproteine (v. a. gD-2 und gB/gD-2) aufweisen. Der Nachweis eines positiven Effekts dieser Impfstoffe auf die Verhinderung
einer Primärinfektion oder von Rezidiven konnte nur in bescheidenem Rahmen erbracht werden, sodass bislang keine erprobte Vakzine mit nachgewiesener Wirkung
zur Behandlung genitaler Herpesinfektionen zur Verfügung steht. Aktuell werden
Versuche mit genetisch veränderten HSV (z. B. mit verminderter Fähigkeit zur Ausbildung einer Latenz) sowie mit sog. „nackter” DNS unternommen; in näherer Zukunft ist jedoch noch nicht mit einem wirksamen Präparat zu rechnen.
Herpes genitalis beim immunsupprimierten Patienten [10]
HSV hat eine höhere Seroprävalenz bei
HIV-infizierten Patienten
Herpes genitalis wurde als Risikofaktor
für Akquisition und Transmission von
HIV nachgewiesen
HSV-Infektionen neigen zu atypischen Manifestationen, prolongierten Verläufen und
gehäuften Rezidiven bei Zuständen zellulärer Immundefizienz. Beispielsweise kommt
es bei über 70 % der Knochenmark- oder nierentransplantierten Patienten mit latenter HSV-Infektion innerhalb des 1. Monats nach Transplantation zur Reaktivation.
Für HIV-Patienten wurde die Prävalenz der HSV-Infektion mit 1/3 angegeben; die Seroprävalenz von HSV wurde für homo- und bisexuelle HIV-infizierte Patienten mit
über 80 % beziffert. Zusätzlich konnte das erhöhte Risiko einer Akquisition und einer Transmission von HIV bei Patienten mit Herpes genitalis nachgewiesen werden.
Neben diesen epidemiologischen Auswirkungen bestehen auch klinische Wechselwirkungen: Im Gegensatz zum HSV-Infekt beim Immunkompetenten finden sich
beim HIV-Infizierten oft nicht die klassischen Veränderungen mit Bläschenbildung,
kleinen Erosionen und Verkrustung.
Besonderheiten bei HIV-Infizierten sind:
◗ atypische Manifestationen,
◗ prolongierte Verläufe,
◗ gehäufte Rezidive.
Abb.11 Seit 5 Wochen bestehendes, schmerzhaftes herpetisches Penisulkus bei HIV-Infektion
976 |
Der Hautarzt 12•2000
Fort-/Weiterbildung
Herpes genitalis
Abb.12 Seit 6 Monaten bestehendes, destruktiv wachsendes Ulkus im Fingerendgliedbereich mit
vollständiger Zerstörung der Nagelmatrix
Der chronische ulzerierende
HSV-Infekt gilt als Indikator für einen
fortgeschrittenen Immundefekt
Anogenitale Ulzera
Biopsie
Die HSV-Infekt ist vielmehr durch stark schmerzhafte, teilweise destruktive Ulzerationen im genitalen und perianalen Bereich gekennzeichnet, die einen chronischen
Verlauf mit verzögerter oder fehlender Abheilung zeigen (Abb. 11). Der chronische
ulzerierende HSV-Infekt (Persistenz >4 Wochen) gilt als Indikator für einen fortgeschrittenen, mit stark verminderter CD4-positiven Lymphozytenzahl (meist <100/µl)
einhergehenden Immundefekt bei HIV-seropositiven Patienten und wird entsprechend der revidierten HIV-Klassifikation der klinischen Kategorie C oder der früheren Gruppe der Aids-definierenden Erkrankungen zugeordnet. Eine gelegentlich
gleichzeitig auftretende herpetische Proktitis manifestiert sich durch ausgesprochen
starke anorektale Schmerzen, Tenesmen oder Blutabgang ab ano. Destruktiv verlaufende herpetische Ulzerationen können auch im Fingerendgliedbereich auftreten
(chronische herpetische Paronychie; Abb. 12).
Die Differenzialdiagnose anogenitaler Ulzera bei Immunsupprimierten, insbesondere HIV-Infizierten, umfasst ein weites Spektrum infektiös bedingter Ulzera,
inflammatorischer Erkrankungen und den nicht seltenen anogenitalen Karzinomen
(Tabelle 5). Die in der Umgebung des Ulkus erkennbaren Bläschen und Erosionen
können dabei auf einen HSV-Infekt hinweisen. Die Diagnose wird durch den Virusnachweis bestätigt. Zum Ausschluss neoplastischer Prozesse ist eine Biopsie aus
der Randzone chronisch-persistierender Ulzerationen im genitoanalen Bereich bei
immunsupprimierten Patienten zu empfehlen. Die Therapie des chronisch-ulzerierenden HSV-Infektes besteht in einer systemischen Gabe von Virostatika (Tabelle 6).
Wegen der Gefahr von Rezidiven ist nicht selten eine anschließende kontinuierliche
antivirale Suppressiontherapie nötig.
Tabelle 5
Differenzialdiagnose chronischer anogenitaler Ulzera
bei immunsupprimierten Patienten
Infektiös
• Viral
• Bakteriell
HSV, Zytomegalievirus
Pyodermien, luetischer Primäraffekt,
Tuberkulose, Fournier-Gangrän,
Donovanose
• Mykotisch
Candida
Inflammatorisch, nicht infektiös
• Pyoderma gangraenosum
• Dekubitalulkus
• Medikamentös
Foscarnet bei HIV
• latrogen
Schmerzlose Nekrosen oder Gangrän
durch enge Urinalfixation bei
bettlägrigen Patienten
Neoplastisch
• Plattenepithelkarzinom
Der Hautarzt 12•2000
| 977
Tabelle 6
Therapie des chronisch-ulzerierenden Herpes genitalis
bei immunsupprimierten Patienten
Leichtere Formen (CD4-Zahl in der Regel >100/µl)
• Aciclovir (Zovirax®)
5-mal 200–400 mg/Tag p.o. 10 Tage
• Valaciclovir (Valtrex®) 2- bis 3-mal 500 mg/Tag p.o.
• Famciclovir (Famvir®) 2-mal 500 mg/Tag p.o.
Schwere Formen (CD4-Zahl in der Regel <100/µl)
• Aciclovir (Zovirax®)
10 mg/kg KG/Tag i.v. 10 Tage
Bei fehlendem Ansprechen (Resistenzentwicklung)
Foscarnet (Foscavir®) 3-mal 40 mg/kg (evtl. 2-mal 60 mg) KG/Tag i.v. 2 Wochen
Eventuell Cidofovir
Topisch oder i.v.
Eine Resistenz auf Aciclovir weisen
4–5% der Immunsupprimierten auf
(bei Immunkompetenten im Promillebereich)
Foscarnet
Die topische Behandlung beinhaltet die Applikation antiseptischer Externa. Bei
nachgewiesener Infektion durch Herpes-simplex-Virus und fehlendem Ansprechen
auf eine adäquate antivirale Therapie ist eine Resistenz des Virus, die in etwa 4–5% auftritt, gegenüber dem gewählten Virostatikum in Erwägung zu ziehen. Gegebenenfalls
ist auf die systemische intravenöse Behandlung mit Foscarnet (Foscavir®) zu wechseln, das auch ohne Phosphorylisierung durch die virale Thymidinkinase wirksam
ist. In letzter Zeit sind jedoch auch Fallberichte mit Foscarnet-Resistenz erschienen.
Herpes genitalis in der Schwangerschaft [11]
Sieben Fälle von Herpes neonatorum
auf 100.000 Lebendgeburten
Die Primärinfektion im letzten
Trimenon bildet das größte Risiko
für Mutter und Kind
Transplazentare Übertragung
Mit der weltweiten Zunahme des Herpes genitalis ist auch die Inzidenz der gefürchtetsten Komplikation, der Herpesinfektion des Neugeborenen – Herpes neonatorum
–, im Steigen begriffen. Die Inzidenz neonataler Herpesinfektionen ist von Land zu
Land unterschiedlich, wird jedoch durchschnittlich mit etwa 7 Fällen auf 100.000 Lebendgeburten pro Kalenderjahr angegeben und in den USA auf etwa 2000 Fälle pro
Jahr geschätzt.
Seroepidemiologische Studien zeigen, dass ungefähr 2–3% der Frauen eine Herpes-genitalis-Primärinfektion während der Schwangerschaft akquirieren. Je 1/3 der
Patientinnen erkranken im 1., 2. bzw. 3. Trimenon. Tritt nach erfolgter Primärinfektion noch vor der Geburt eine Serokonversion mit Ausbildung virusspezifischer Antikörper im Serum auf, besteht aufgrund neuester Ergebnisse ein minimales Risiko für
eine Herpesinfektion des Neugeborenen. Hingegen ist das Auftreten einer Primärinfektion am oder nahe des Geburtstermines mit einem erheblichen – bis zu 50%igen
– Risiko für das Auftreten eines Herpes neonatorum verbunden. Dabei erfolgt die
Übertragung des Virus meistens während der Entbindung durch den direkten Kontakt des Kindes mit herpetischen Läsionen im Geburtskanal. Der Gebrauch von Skalpelektroden scheint als Eintrittspforte eine neonatale Infektion zu begünstigen. Gründe für das größere Risiko einer Übertragung im letzten Trimenon listet Tabelle 7 auf.
Eine transplazentare Übertragung nach der 20. Schwangerschaftswoche scheint
sehr selten vorzukommen. Postnatal durch infizierte Muttermilch oder via Übertragung von oralen HSV-Infekten der Eltern oder des Krankenhauspersonals ereignen
sich 10–15 % der HSV-Infekte.
Tabelle 7
Gründe für das größere Risiko der HSV-Übertragung
bei mütterlicher Primärinfektion im letzten Trimenon
• Größere Virusmenge beim Geburtstermin vorhanden
• Virusausscheidung auf größerer Fläche
• Häufigere Virusausscheidung zervikal
• Länger dauernde Virusausscheidung
• Geringere Wahrscheinlichkeit der Übertragung mütterlicher Antikörper
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Der Hautarzt 12•2000
Eine Aciclovir-Therapie während der
Schwangerschaft ist nicht registriert
Immunsupprimierte Schwangere
Herpes neonatorum [5]
Abort
Unterschiedliche Klinik
Hautsymptome sind initial nur bei
einer Minderheit vorhanden
Im Gegensatz zu den seltenen Fällen einer disseminierten Infektion bei der Mutter hat
die HSV-Infektion häufiger ernsthafte Konsequenzen für den Fetus und das Neugeborene. Eine transplazentare Übertragung vor der 20. Schwangerschaftswoche kann
in bis zu 25 % der Fälle zu einem Abort führen. Infektionen zu einem späteren Zeitpunkt scheinen keine erhöhte Inzidenz an Aborten zu verursachen. Der Herpes
neonatorum kann sich unter unterschiedlichen klinischen Bildern manifestieren.
Nur etwa 1/3 der Neugeborenen weist initial Hautveränderungen auf, während ein
Tabelle 8
Therapie des Herpes genitalis in der Schwangerschaft. (Nach [11])
Primärinfektion im 1. und 2.Trimenon
• Nach Ausmaß der Infektion Aciclovir p.o. oder i.v. in der Standarddosierung
• Keine Indikation für Sectio caesarea, sofern keine herpetischen Läsionen am Geburtstermin
• Eventuell Aciclovir-Dauertherapie während der letzten 4 Schwangerschaftswochen zur
Vermeidung eines Rezidivs
Primärinfektion im 3.Trimenon
• Aciclovir p.o. oder i.v. in der Standarddosierung
• Sectio caesarea indiziert, v. a. wenn Primärinfektion in den letzten 6 Wochen vor dem
Geburtstermin erfolgte
• Bei vaginaler Entbindung evtl. Aciclovir für die Mutter und das Neugeborene
Rezidivierender Herpes genitalis
• Routineuntersuchung zum Nachweis einer asymptomatischen Virusausscheidung
nicht indiziert
• Ohne Nachweis von herpetischen Veränderungen ist eine Sectio caesarea nicht indiziert
• Unter Umständen bei häufigen oder schweren Rezidiven Suppressionstherapie mit Aciclovir
2-mal 400 mg/Tag p.o.
• Sectio indiziert bei herpetischen Läsionen am Geburtstermin. Das Risiko der Sectio muss
gegenüber dem geringen Risiko einer Ansteckung abgewogen werden
Der Hautarzt 12•2000
| 979
Fort-/Weiterbildung
Herpes genitalis
Beim rezidivierenden Herpes genitalis sind während der Schwangerschaft keine
Komplikationen zu erwarten, und bei einem Rezidiv zum Zeitpunkt der Geburt besteht ein nur geringfügiges Risiko für eine Übertragung. Das therapeutische Prozedere wird je nach Land und Klinik unterschiedlich gewählt. Ein mögliches Vorgehen
ist in Tabelle 8 aufgelistet. Eine elektive Sectio caesarea scheint eine Übertragung verhindern zu können, wobei deren Nutzen nie in kontrollierten Studien dokumentiert
wurde. Größere Fallberichte zeigten jedoch keinen vollständigen Schutz vor einer
Übertragung. Die topische Anwendung virostatischer Medikamente zur Behandlung
des Herpes genitalis hat sich auch bei Schwangeren nicht als sinnvoll erwiesen. Obwohl bislang keine teratogene Wirkung von systemisch verabreichtem Aciclovir bei
1200 exponierten Schwangeren dokumentiert werden konnte, ist das Medikament
für die Anwendung während der Schwangerschaft nicht registriert, und gemäß CDC
reicht die untersuchte Anzahl zum Ausschluss auch seltener Geburtsdefekte nicht
aus. Infolgedessen muss der behandelnde Arzt zwischen Nutzen und Risiko einer systemischen virostatischen Behandlung abwägen und dies mit den Patientinnen besprechen. Auf die neueren Virostatika sollte vorerst wegen mangelnder Erfahrung
verzichtet werden. Immunsupprimierte Schwangere, die nicht selten ausgedehnte
ulzerative Herpesläsionen und häufigere Rezidive zeigen, bedürfen einer intravenösen Therapie mit Aciclovir. Leidet der Sexualpartner einer Schwangeren, die selbst
noch keine Herpesinfektion erlitten hat und im Serum keine Antikörper gegen HSV
aufweist, an rezidivierendem Herpes genitalis oder labialis, wird zur Prävention der
Primärinfektion bei der schwangeren Partnerin die konsequente Verwendung von
Präservativen und der Verzicht auf orogenitale Sexualpraktiken empfohlen. Als seltene Komplikation einer meist im letzten Trimenon auftretenden HSV-Primärinfektion kann es zur Dissemination mit Befall innerer Organe kommen, die bei ausbleibender Behandlung eine mütterliche Letalität von mehr als 50 % aufweist.
Symptome treten meist erst nach
Krankenhausaufenthalt auf
Diagnosesicherung
weiteres Drittel erst im späteren Verlauf der Infektion kutane Manifestationen aufweist. Das restliche Drittel der Neugeborenen weist keine Hautläsionen auf. Neben
den auf die Haut, Mundhöhle und Augen beschränkten Infektionen können das zentrale Nervensystem (herpetische Enzephalitis) oder mehrere viszerale Organe im
Rahmen einer disseminierten Infektion befallen sein. Kinder mit ZNS-Befall weisen
meist Fieber und eine Bewusstseinseintrübung auf, die von Lethargie bis zum Koma
reicht. Die Inzidenz, Letalität und Spätschäden der Infektionen weisen beträchtliche
Unterschiede auf. Während der lokalisierte Befall von Haut, Mundhöhle und Auge
bei antiviraler Behandlung eine gute Prognose aufweist, sind die Herpesenzephalitis
des Neugeborenen und die generalisierte Infektion mit Befall mehrerer Organe mit
einer bis zu 40 %igen bzw. 90 %igen Letalität verbunden. Die Hälfte der Kinder, die eine Herpesenzephalitis überleben, leiden in der Folge an neurologischen Ausfällen,
geistiger Retardierung oder epileptischen Anfällen.
Da die für Herpesinfektionen typischen Bläschen an der Haut häufig fehlen, wird
die Diagnose oft erst mit Verzögerung gestellt. Die Symptome treten in den ersten 2
Lebenswochen in Erscheinung, meist wenn das Neugeborene bereits zu Hause ist.
Zur Diagnosesicherung sollten Viruskulturen von Konjunktiven, Rachen und, falls
vorhanden, aus Hautläsionen entnommen werden. Zusätzlich ist eine PCR-Analyse
aus dem Liquor und aus dem Blut indiziert. Der Antigennachweis mittels Immunfluoreszenz ist wegen der niedrigen Sensitivität nicht empfohlen. Infolge der raschen
Verschlechterung bei generalisierten Infekten und Enzephalitis ist bei Verdacht auf
Herpes neonatorum umgehend eine Hospitalisation und Therapie mit systemisch
verabreichtem Aciclovir (Zovirax®) einzuleiten, u. U. noch bevor die Diagnose durch
Virusnachweis bestätigt wurde. Für die lokalisierte Infektion werden 3-mal
20 mg/kg/Tag i.v. für 2 Wochen empfohlen. Eine disseminierte Infektion oder ZNSBeteiligung wird in gleicher Dosierung während 3 Wochen therapiert. Die Letalitätsrate kann durch die Gabe von Aciclovir (Zovirax®) signifikant auf 40 % gesenkt
werden.
Literatur
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1. Welche Aussagen sind richtig?
I. Die Primärinfektion des Herpes genitalis
verläuft bei der überwiegenden Mehrzahl
der Patienten symptomatisch.
II. Die Übertragung von HSV-2 kann nur in
symptomatischen Phasen der Erkrankung,
nicht jedoch während des sog.asymptomatischen Sheddings erfolgen.
III. HSV-1- und HSV-2-bedingte Formen des
Herpes genitalis unterscheiden sich nicht
bezüglich der Rezidivhäufigkeit.
IV. Ein niedriger sozioökonomischer Status ist ein Risikofaktor für die Akquisition eines Herpes genitalis.
a) alle
b) II und III
c) I und III
d) I, II und IV
e) IV
2. Welche Aussagen sind richtig?
I. Rezidive sind im Vergleich zur Primärinfektion durch einen abgeschwächten und
kürzeren Verlauf gekennzeichnet.
II. Nicht mehr als 5% der Rezidive gehen
mit Prodromi einher.
III. Die Rezidive treten am häufigsten im
1. Jahr nach der Primärinfektion auf.
IV. Eine asymptomatische Virusausscheidung tritt vor und nach Rezidiven, jedoch unabhängig von Rezidiven auf.
a) alle
b) II und III
c) I und III
d) I, II und IV
e) IV
3. Welche Aussagen sind richtig?
I. Der HSV-Infekt bei HIV-seropositiven Patienten ist nicht selten durch stark schmerzhafte,destruierende und lang andauernde
Ulzerationen gekennzeichnet.
II. Der chronische ulzerierende HSV-Infekt gilt als Indikator für einen fortgeschrittenen Immundefekt bei HIV-seropositiven Patienten.
III. Die Rezidive treten bei HIV-infizierten
Patienten nicht häufiger als bei HIVseronegativen Individuen auf.
IV. Ein Herpes genitalis erhöht das Risiko
für die Akquisition einer HIV-Infektion.
a) alle
b) II und III
c) I und III
d) I, II und IV
e) IV
4. Welche Aussagen sind richtig?
I. Die Übertragung von HSV von der
Mutter auf das Kind erfolgt während
der Schwangerschaft v. a. durch eine
intrauterine aszendierende Infektion.
II. Bei einem Rezidiv zum Zeitpunkt des
Geburtstermins besteht nur ein geringfügiges Risiko für das Auftreten einer
HSV-Infektion beim Neugeborenen.
III. Eine Primärinfektion der Mutter am Geburtstermin ist mit einem hohen Risiko
für das Auftreten einer HSV-Infektion
beim Neugeborenen verbunden.
IV. Mit einer Sectio caesarea kann eine
Übertragung auf das Neugeborene
vollständig vermieden werden.
a) alle
b) II und III
c) I und III
d) I, II und IV
e) IV
Fort-/Weiterbildung
Herpes genitalis
Fragen zur Zertifizierung
durch die DDA
5. Welche Aussagen sind richtig?
I. Die antivirale Behandlung des Herpes
genitalis mit Nukleosidanaloga vermag die Ausbildung einer latenten Infektion nicht zu verhindern.
II. Die Nukleosidanaloga der neueren
Generation zeichnen sich im Vergleich
zum Prototyp Aciclovir v. a. durch eine
höhere orale Bioverfügbarkeit aus.
III. Eine klinisch relevante Resistenzbildung gegenüber Nukleosidanaloga
findet sich bei weniger als 10% der
immunsupprimierten Patienten mit
Herpes genitalis.
IV.Die Suppressionstherapie mit Aciclovir kann über Jahre durchgeführt werden, ohne dass über Komplikationen
bislang berichtet wurde.
a) alle
b) II und III
c) I und III
d) I, II und IV
e) IV
6. Welche Aussagen sind richtig?
I. Mit einer rein klinischen Beurteilung
können die meisten Fälle von Herpes
genitalis erfasst werden.
II. Zur Diagnosesicherung genügt eine
serologische Untersuchung.
III. Die Viruskultur weist gegenüber dem
Antigennachweis eine etwas höhere
Sensitivität auf.
IV. Die typspezifische Serologie stellt ein
wertvolles ergänzendes Instrument bei
der Abklärung eines Herpes genitalis dar.
a) alle
b) II und III
c) I und III
d) I, II und IV
e) III und IV
Die Antworten folgen in Heft 2/2001
Wenn Sie einen Fortbildungspunkt
erwerben wollen...
• Tragen Sie bitte die Antworten auf dem Antwortbogen
auf Seite 983 ein (Kästchen rechts oben)
• Erläuterungen finden Sie auf der gegenüberliegenden
Seite des Zertifizierungsbogens
Einsendeschluss
9. Februar 2001
Antworten aus Heft 10/2000
1 b; 2 c, d; 3 a, b, c, d, e; 4 b; 5 a, c, d; 6 d
Der Hautarzt 12•2000
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Erläuterung / Beispiele zum korrekten Ausfüllen des Zertifizierungsbogens
Sollten Sie keine Barcode-Aufkleber zur Hand haben,
tragen Sie bitte die Mitgliedsnummer, die Sie Ihrer
persönlichen DDA-Chipkarte entnehmen, gemäß des
gezeigten Beispiels ein, indem Sie die Felder ganz ausfüllen.
Beispiel:
Mitgliedsnummer 1300002589
In dem gleichen Schema ist die Heft-Nr. einzutragen,
die Sie bitte jeweils der Titelseite (rechts oben) jeder
HAUTARZT-Ausgabe entnehmen.
Beispiel:
Heft 2 • Februar 2000 = 022000
Die Fragen (Frage 1 bis maximal 15) werden jeweils im
Anschluss an den Artikel gestellt.
Es sind mehrere Antworten möglich (Multiple-Choice),
die Sie – wie im Beispiel gezeigt – durch Ausfüllen der
entsprechenden Antwortenfelder (A bis E) kennzeichnen.
982 |
Der Hautarzt 12•2000
Der Hautarzt 12•2000
| 983
Zertifizierungspunkte
Die DDA zertifiziert das Beantworten der Fragen (1 bis maximal
15) mit 1 Zertifizierungspunkt. Bitte füllen Sie hierzu die entsprechenden Antwortfelder (A bis E) aus; mehrere Antworten
sind möglich (Multiple-Choice).
Einsendeschluss
Um die Zertifizierungspunkte zu erlangen, können nur die
komplett ausgefüllten Fragebögen berücksichtigt werden, die innerhalb von zwei Monaten nach Erscheinen des Heftes
(siehe Datum des Einsendeschlusses am Ende des Beitrags)
an die Zertifizierungsstelle geschickt werden.
Bitte füllen Sie die Felder komplett - vorzugsweise mit einem
schwarzen oder blauen Stift - aus. Bitte Antwortbogen nur an der
gestrichelten Linie ausschneiden.
Senden Sie das Formular bitte an
Deutsche Dermatologische Akademie
Zertifizierungsstelle
Postfach 61 04 24
22424 Hamburg
Anonymität
Die DDA gewährleistet, dass die
Anonymität beim Auswerten der Fragen
gewahrt wird.
Nur Dermatologen (Fachärzte) können zertifiziert werden
Fort-/Weiterbildung
Herpes genitalis