טיפולים סרטן המעי הגס ב 2011

‫הטיפול בסרטן המעי הגס ב‪2011-‬‬
‫ד"ר ברוך ברנר‬
‫מנהל היחידה לאונקולוגיה של מערכת העיכול‬
‫מרכז דוידוף‪ ,‬מרכז רפואי רבין‬
‫סרטן המעי הגס ‪ -‬רקע‬
‫ בין הגידולים השכיחים ביותר בעולם‬
‫ כ‪ 150,000-‬מקרים חדשים בשנה בארה"ב; כ‪ 3,200-‬בישראל‬
‫ כ‪ 3/4-‬מהגידולים במעי הגס עצמו וכ‪ 1/4-‬בחלחולת )רקטום(‬
‫ כ‪ 50%-‬יאובחנו או יפתחו מחלה מתקדמת )גרורתית(‬
‫ האתרים השכיחים להתפתחות גרורות‪ :‬כבד‪ ,‬ריאות‪ ,‬חלל הבטן‬
‫‪2‬‬
‫הטיפול הכימי בסרטן מעי מתקדם‬
‫מושגים‪:‬‬
‫ יעילותם של טיפולים אונקולוגיים נמדדת לרוב ע"פ‪:‬‬
‫)‪ (1‬שיעור תגובה = אחוז החולים עם הקטנה < ‪ 50%‬בנפח הגרורות‬
‫)‪ (2‬משך העיכוב בהתקדמות המחלה = משך הזמן בו נמנעה גדילה‬
‫של הגרורות או הופעת גרורות חדשות ← הדרך להשיג הארכת חיים‬
‫‪3‬‬
‫הערכת התגובה לטיפול הכימי‬
‫‪9‬‬
‫‪2‬‬
‫‪4‬‬
‫‪4‬‬
‫ובראשית הייתה ‪...5FU‬‬
‫ הראשונה שהראתה פעילות כנגד סרטן המעי הגס ‪ -‬יוצרה ב‪1959-‬‬
‫ מ‪ 1960-‬ועד היום – המרכיב החשוב ביותר בטיפול במחלה‬
‫ במשך כ‪ 40-‬שנים – היחידה בשימוש!‬
‫ שיפורים‪:‬‬
‫ תוספת של לויקוורין ‪ -‬שפרה משמעותית את היעילות‬‫ מתן בעירוי ממושך )אינפיוזרים( ‪ -‬יעיל יותר ופחות תופעות לוואי‬‫צורת המתן השכיחה כיום ‪ -‬עירוי במשך ‪ 48‬שעות כל שבועיים‬
‫‪5‬‬
‫ואחרי ‪ 40‬שנה במדבר‪...‬הופיעו תרופות נוספות!‪...‬‬
‫ אירינוטקאן – ‪(CPT-11) Irinotecan‬‬
‫ אוקסליפלטין – ‪Oxaliplatin‬‬
‫ פלואורופירימידינים פומיים‬
‫ ארביטוקס – ‪Erbitux‬‬
‫ אבסטין – ‪Avastin‬‬
‫ וקטיביקס ‪Vectibix -‬‬
‫‪6‬‬
‫אירינוטקאן – ‪(CPT-11) Irinotecan‬‬
‫ נגזרת של חומר המופק מצמח‬
‫ התרופה הראשונה שהצטרפה ל‪5FU-‬‬
‫ נמצאה כמשפרת אורך חיים של חולים במחלה גרורתית‬
‫ תופעת הלוואי השכיחה ביותר – שלשולים‬
‫‪7‬‬
‫אוקסליפלטין – ‪Oxaliplatin‬‬
‫ נגזרת של כימותרפיה ותיקה )ציספלטין(‬
‫ נמצאה כמשפרת אורך חיים של חולים במחלה גרורתית‬
‫ משפרת גם את התוצאות של טיפול משלים )!(‬
‫ רעילות ייחודית – פגיעה בעצבים פריפריים‪ (1) :‬רגישות לקור‬
‫)‪ (2‬נימולים‬
‫‪8‬‬
‫פלואורופירימידינים פומיים‬
‫ תרופות הניתנות דרך הפה והופכות בגוף ל‪5FU-‬‬
‫ בעולם המערבי שני תכשירים‪ UFT :‬ו‪Xeloda-‬‬
‫ ל‪ Xeloda-‬מיוחס מנגנון ייחודי – מתרכזת בתוך תאי הגידול‬
‫ בהשוואה ל‪ 5FU-‬ולויקוורין‪:‬‬
‫יעילות באותה מידה‪ ,‬נוחות יותר )מתן פומי( ופחות רעילות‬
‫ ניתן לשלב עם אוקסליפלטין וכנראה גם עם אירינוטקאן‬
‫‪9‬‬
‫העתיד כבר כאן‪ :‬תכשירים ביולוגיים נגד סרטן המעי!‬
‫ נוגדנים כנגד הקולטן לגורם הצמיחה האפידרמלי )‪(EGFR‬‬
‫ נוגדנים כנגד גורם הצמיחה של כלי‪-‬דם )‪(VEGF‬‬
‫‪10‬‬
‫מסלול העברת השדרים של ה‪EGFR-‬‬
‫‪R R‬‬
‫‪RAS RAF‬‬
‫‪SOS‬‬
‫‪GRB2‬‬
‫‪MEK‬‬
‫‪K KpY‬‬
‫‪PI3-KpY‬‬
‫‪pY‬‬
‫‪STAT‬‬
‫‪AKT‬‬
‫‪PTEN‬‬
‫‪MAPK‬‬
‫שיעתוק גנים‬
‫התקדמות מחזור התא‬
‫‪M‬‬
‫‪G1‬‬
‫‪ 11‬שליחת גרורות‬
‫יצירת כלי‪-‬דם‬
‫‪G2‬‬
‫‪S‬‬
‫הישרדות‪/‬מוות תאי‬
‫התרבות‪/‬הבשלה‬
‫תכשירים בשימוש קליני כנגד הקולטן ל‪EGF -‬‬
‫נוגדנים‬
‫)ארביטוקס‪ ,‬פניטומומב(‬
‫ליגנד‬
‫‪12‬‬
‫‪R‬‬
‫‪R‬‬
‫‪K‬‬
‫‪K‬‬
‫העברת השדר לתוך התא‬
‫מעכבי החלק האנזימטי‬
‫)אירסה‪ ,‬טרסיבה(‬
‫ארביטוקס )‪ (Erbitux‬בטיפול בסרטן המעי‬
‫ נוגדן כנגד הקולטן לגורם הצמיחה האפידרמלי )‪(EGFR‬‬
‫ העדות הראשונה‪ :‬מתן משולב של ארביטוקס ו‪ CPT-11-‬לחולים‬
‫עם סרטן מעי עמיד ל‪ CPT-11-‬הביא לתגובה בכמעט ¼ מהחולים‬
‫ בהמשך‪ :‬יעילות גם בקו ראשון‪ ,‬ביחד עם אוקסליפלטין או ‪CPT-11‬‬
‫ התרופה רשומה ב‪ FDA-‬ובאירופה‬
‫ בישראל‪ - 1.2009 :‬התרופה נכנסה לסל בקו שלישי‬
‫‪ - 1.2010‬בקו ראשון‪ ,‬בחולים שלא יכולים לקבל אבסטין‬
‫‪ - 1.2011‬ניתן לתת את התרופה כבר בקו שני‬
‫‪13‬‬
‫וקטיביקס )‪ (Vectibix‬בטיפול בסרטן המעי‬
‫ נוגדן נוסף כנגד הקולטן לגורם הצמיחה האפידרמלי )‪(EGFR‬‬
‫ בדומה לארביטוקס‪:‬‬
‫ראשית ‪ -‬עדויות ליעילות במחלה עמידה לכימותרפיה )כטיפול בודד(‬
‫בהמשך )השנה( ‪ -‬עדויות ליעילות גם בקו ראשון‬
‫ התרופה רשומה ב‪ FDA-‬ובאירופה‬
‫ בישראל‪ - 1.2010 :‬התרופה נכנסה לסל כטיפול בודד בקו שלישי‬
‫‪ - 1.2011‬התרופה זמינה כמו ארביטוקס וגם עם כימותרפיה‬
‫‪14‬‬
‫מעכבי ‪ EGFR‬ו‪ K-RAS-‬בסרטן המעי‬
‫ ‪ K-RAS‬הוא חלבון המופעל ע"י ה‪ EGFR-‬ואח"כ מעביר הלאה‬
‫את השדר שנוצר ע"י הפעלת ה‪EGFR-‬‬
‫ ב‪ 30-40%-‬מגידולי המעי יש שינוי גנטי )מוטציה( ב‪;K-RAS-‬‬
‫כתוצאה מכך הוא מעביר שדרים גם ללא הפעלה ע"י ה‪EGFR-‬‬
‫ במקרים אלה‪ :‬עיכוב ה‪ EGFR-‬ע"י ארביטוקס )לדוגמה( לא יעבוד‬
‫ לכן‪ ,‬מוטציה ב‪ K-RAS-‬מנבאת עמידות לסוג כזה של טיפול‬
‫ מצד שני – עם ‪ K-RAS‬תקין שיעור התגובה גבוה ממה שהיה ידוע‬
‫ המסקנה‪ :‬בדיקת ‪ K-RAS‬מאפשרת לבחור טוב יותר את הטיפול!‬
‫‪15‬‬
EGFR-‫ ומסלול ה‬K-RAS-‫מוטציות ב‬
TGF-α
EGFR*
EGFR overexpression:
• CRC (27–77%)
• Pancreatic cancer (30–50%)
• Lung cancer (40–80%)
• NSCLC (14–91%)
Sos
Ras
Grb2
Raf
MEK
MAPK
Ras mutation:
• CRC (30-40%)
• Pancreatic cancer (90%)
• Papillary thyroid cancer (60%)
• NSCLC (30%)
B-Raf mutation:
• CRC (10%)
• Melanoma (70%)
• Papillary thyroid cancer (50%)
16
Adapted from Roberts et al, Oncogene 2007
‫אנגיוגנזה )יצירת כלי‪-‬דם חדשים( וסרטן‬
‫גידול קטן )‪ 1-2‬מ"מ(‬
‫• חסר כלי‪-‬דם‬
‫• "רדום"‬
‫גידול גדול יותר‬
‫• עם כלי‪-‬דם‬
‫• בעל יכולת לשלוח גרורות‬
‫"השינוי האנגיוגני"‬
‫הגידול מפריש חומרים‬
‫משרי אנגיוגנזה‬
‫)דוגמא‪(VEGF :‬‬
‫‪17‬‬
‫תכשירים המתערבים במסלול של ‪VEGF‬‬
‫קולטנים מסיסים ל‪VEGF-‬‬
‫נוגדנים נגד ‪VEGF‬‬
‫)דוגמה‪ :‬אבסטין(‬
‫נוגדנים נגד הקולטן‬
‫מסרים אל תוך התא‬
‫שמובילים לאנגיוגנזה‬
‫‪18‬‬
‫אבסטין )‪ (Avastin‬בטיפול בסרטן המעי הגס‬
‫ נוגדן כנגד גורם הצמיחה של כלי‪-‬דם )‪(VEGF‬‬
‫ הוספת אבסטין לטיפול כימותרפי‪ ,‬בקו ראשון או שני‪ ,‬שפרה‬
‫באופן משמעותי את שיעורי התגובה ואת משך ההישרדות‬
‫ בניגוד למעכבי ‪ ,EGFR‬אבסטין פעילה גם בנוכחות מוטציה‬
‫ב‪K-RAS-‬‬
‫ התרופה נרשמה ב‪ FDA-‬ובאירופה ב‪2004-‬‬
‫ בישראל‪ :‬התרופה רשומה וכלולה בסל לטיפול בקו ראשון‬
‫‪19‬‬
‫הטיפול הכימי בסרטן מעי מתקדם )גרורתי( ‪ -‬סיכום‬
‫ הטיפול הכימי הסטנדרטי מתבסס על שילוב של ‪ 5FU‬ולויקוורין‬
‫עם אירינוטקאן או אוקסליפלטין‬
‫ אבסטין שיפרה משמעותית את התוצאות בקו ראשון ושני‬
‫ ארביטוקס ווקטיביקס פעילות בקו ראשון אך גם במחלה עמידה‬
‫לכימותרפיה‬
‫ תרופות פומיות )קסלודה‪ (UFT ,‬מחליפות את ‪ 5FU‬במצבים מסוימים‬
‫ כימותרפיה יכולה להגדיל את הסיכוי לכריתה מליאה של גרורות וע"י‬
‫כך את הסיכוי להפוגה ממושכת‪ ,‬ואולי אף ריפוי‬
‫‪20‬‬
‫עד כאן לגבי הטיפול הטיפול בסרטן‬
‫מעי גס גרורתי‪...‬‬
‫אך מה לגבי הטיפול בסרטן מעי‬
‫מתקדם אך לא גרורתי?‪...‬‬
‫מהו סרטן מעי מתקדם אך לא גרורתי?‬
‫סרטן מעי גס מתקדם אך לא גרורתי =‬
‫גידול שחדר עמוק לתוך הדופן ו‪/‬או ערב את בלוטות הלימפה האזוריות =‬
‫גידול עם חשש גבוה להישנות לאחר כריתה של הגידול בלבד =‬
‫גידול בו יש לשקול טיפול משלים!‬
‫‪22‬‬
‫מהו טיפול משלים?‬
‫טיפול משלים = כל טיפול הנוסף לטיפול העיקרי‬
‫הטיפול העיקרי בסרטן מעי גס ראשוני )לא גרורתי( =‬
‫ניתוח‬
‫‪23‬‬
‫למה צריך טיפול משלים?‬
‫כי הגידול עוד שם!‪...‬‬
‫‪24‬‬
‫איך אנחנו יודעים שהגידול עוד שם?‪...‬‬
‫)שלבי המחלה והפרוגנוזה(‬
‫שלב המחלה‬
‫מידת ההתפשטות‬
‫אחוזי ריפוי‬
‫‪I‬‬
‫‪90%‬‬
‫‪II‬‬
‫‪75-80%‬‬
‫‪III‬‬
‫גרורות לבלוטות לימפה אזוריות‬
‫‪50%‬‬
‫‪IV‬‬
‫גרורות לאיברים מרוחקים‬
‫‪<5%‬‬
‫‪25‬‬
‫מדוע חלק מהחולים לא נרפאים למרות שהגידול‬
‫הוצא מגופם ובזמן הניתוח אין עדות לגרורות?!‪...‬‬
‫ כי אצל חולים אלה קבוצות תאים קטנות הספיקו להתנתק‬
‫מהגידול וליצור מושבות מיקרוסקופיות רחוקות!‬
‫ מושבות אלה קטנות מסף הגילוי ולכן נקראות מיקרו‪-‬גרורות‬
‫ במשך הזמן וללא טיפול מתאים מיקרו‪-‬גרורות‬
‫גדלות והופכות לגרורות הניתנות לזיהוי‬
‫ בשלב זה ניתן לאבחן את "חזרת" המחלה‬
‫‪26‬‬
‫אז מה מטרת הטיפול משלים?‬
‫להשמיד גרורות מיקרוסקופיות שנותרו בגוף לאחר כריתת הגידול‬
‫ובכך‪...‬‬
‫להקטין את הסכנה ל"חזרת המחלה" ובכך‪...‬‬
‫להגדיל את סיכויי הריפוי!!!‬
‫‪27‬‬
‫אז מהו הטיפול המשלים בסרטן המעי הגס?‬
‫‪28‬‬
‫הטיפול המשלים משתנה לפי מיקום הגידול‬
‫‪Splenic‬‬
‫‪flexure‬‬
‫מעי גס‬
‫רקטום‬
‫‪29‬‬
‫סוג הטיפול המשלים תלוי במיקום הגידול‬
‫ במעי הגס )לא רקטום( – הטיפול המשלים מתבסס על כימותרפיה‬
‫ ברקטום‪:‬‬
‫ גידולים הממוקמים באגן ← סיכון מוגבר גם לחזרה באגן‬‫ לכן‪ ,‬בסרטן הרקטום מוסיפים לטיפול הכימי המשלים גם‬‫טיפול קרינתי )טיפול כימי‪-‬קרינתי( ‪ -‬נמשך כ‪ 5-6-‬שבועות‬
‫ הטיפול הקרינתי יעיל מאד ‪ -‬מפחית הסיכון להישנות באגן בכ‪!50%-‬‬‫ הטיפול הכימי‪-‬קרינתי ניתן לפני הניתוח )נאו‪-‬אדג'ובנטי( או‬
‫לאחריו )אדג'ובנטי(‬
‫‪30‬‬
‫הטיפול הכימי המשלים בסרטן המעי הגס‬
‫‪31‬‬
‫עד ‪ :2003‬אופציה אחת לטיפול משלים‬
‫ עד ‪ 2003‬היתה אופציה אחת לטיפול משלים‪:‬‬
‫‪ 6‬חודשים של טיפול תוך‪-‬ורידי עם ‪ 5FU‬ולויקוורין‬
‫ טיפול זה מקטין ב‪ 1/3-‬את הסיכון להישנות המחלה ←‬
‫מגדיל ב‪ 1/3-‬את סיכויי הריפוי )‪ 15-17%‬רווח אבסולוטי בשלב ‪(III‬‬
‫ היה סטנדרטי בשלב ‪ III‬ואופציונלי בשלב ‪II‬‬
‫‪32‬‬
‫‪ :2003‬הוספת אוקסליפלטין )‪(Oxaliplatin‬‬
‫משפרת את תוצאות הטיפול המשלים‬
‫ הפחתה משמעותית של הסיכון להישנות בחולים בשלב ‪:III‬‬
‫רווח של כמעט ‪) 9%‬וכמעט ‪ 12%‬בחולים עם בלוטות רבות מעורבות(‬
‫ המחיר‪ :‬נוירופתיה בדרגה ‪ III‬ב‪ 12%-‬מהחולים וב‪ 1%-‬שנה אח"כ‬
‫ כיום ‪ -‬טיפול עם אוקסליפלטין נחשב כסטנדרטי בשלב ‪III‬‬
‫וכאופציה בשלב ‪ II‬בסיכון מוגבר )חסימה‪ ,‬התנקבות‪ ,‬וכו'(‬
‫ בישראל ‪ -‬התרופה כלולה בסל לטיפול משלים בשלב ‪III‬‬
‫‪33‬‬
‫‪ :2004‬חלופה נוספת בטיפול המשלים‪:‬‬
‫פלואורופירימידינים פומיים‬
‫ כאמור‪ ,‬תרופות הניתנות דרך הפה והופכות בגוף ל‪5FU-‬‬
‫ בעולם המערבי שני תכשירים‪ UFT :‬ו‪Xeloda-‬‬
‫ ‪ :2004‬שתי התרופות נמצאו כיעילות בטיפול משלים לפחות כמו‬
‫‪ 5FU‬ולויקוורין אך נוחות יותר )מתן פומי( וקצת פחות רעילות‬
‫ קסלודה הוכנסה לסל התרופות בארץ לטיפול משלים בשלב ‪III‬‬
‫ להדגיש‪ :‬לא מציעות יתרון ברור ביעילות )בניגוד לאוקסליפלטין(‬
‫אלא רק יתרון בנוחות‬
‫‪34‬‬
‫‪ :2009‬בדיקות מתוחכמות של הגידול להערכה‬
‫מדויקת יותר של הסיכון לחזרת המחלה בשלב ‪II‬‬
‫ עד ‪ :2009‬הערכת הסיכון לחזרת המחלה התבססה על מאפיינים‬
‫גסים כגידול חוסם‪ ,‬מס' קטן של בלוטות שנבדקו ‪ ,‬וכו'‬
‫ ‪ :2009‬שתי בדיקות מתוחכמות של הגידול מאפשרות הערכה מדויקת‬
‫יותר של הסיכון ← הערכה מדויקת יותר של הצורך בטיפול!‬
‫ הבדיקה הראשונה ‪ :MSI -‬נוכחות או העדר רצפים טיפוסיים ב‪ DNA-‬עצמו‬
‫ הבדיקה השניה ‪ :Oncotype -‬הערכה כמותית של הסיכון לפי רמת הביטוי‬
‫של ‪ 12‬גנים שונים )נותנת ציון כמותי(‬
‫ שתי הבדיקות לא כלולות עדיין בסל התרופות‬
‫ זמינות למבוטחי הכללית במסגרת מחקר שנפתח בימים אלה‬
‫‪35‬‬
‫הטיפול משלים בסרטן מעי גס – סיכום!‬
‫ בשלב ‪ – I‬אין מקום לטיפול משלים‬
‫ בשלב ‪ – II‬טיפול משלים שנוי במחלוקת‪ .‬כנראה שיש רווח קטן‬
‫ומזה כשנה יש שתי בדיקות שמסייעות בהחלטה‬
‫ בשלב ‪ II‬עם גורמי סיכון – לשקול טיפול משלים ברצינות‬
‫ בשלב ‪ – III‬טיפול משלים לכל חולה כשיר‬
‫ יש ‪ 3‬חלופות‪ ,5FU/LV :‬קסלודה‪ ,UFT/‬אוקסליפלטין עם ‪5FU/LV‬‬
‫ קסלודה‪ UFT/‬מציעות בעיקר נוחות וסבילות )בייחוד קסלודה(‬
‫ טיפול הכולל אוקסליפלטין הוא היעיל ביותר – הסטנדרטי בשלב ‪III‬‬
‫‪36‬‬
‫תודה!‬
‫‪37‬‬