טיפול תזונתי מניעתי למחלת הדגנת

‫טיפול תזונתי מניעתי למחלת הדגנת‬
‫ד"ר פיראס רינאוי ‪,‬‬
‫פרופ' רענן שמיר‬
‫‪1‬‬
‫‪1,2‬‬
‫‪1‬המכון לגסטרואנטרולוגיה‪ ,‬תזונה ומחלות‬
‫כבד‪ ,‬מרכז שניידר לרפואת ילדים‬
‫‪2‬הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר‪ ,‬אוניברסיטת‬
‫תל אביב‬
‫תקציר‬
‫מחלת הדגנת ( ‪ )Celiac Disease‬היא מחלה בעלת מאפיינים‬
‫אוטואימוניים הנגרמת בעקבות אכילת מזונות שמכילים גלוטן‪.‬‬
‫מדובר במחלה עם אטיולוגיה מורכבת ומועד הופעתה תלוי ביחסי‬
‫גומלין בין גורמים גנטיים וגורמים סביבתיים שונים‪ .‬נכון להיום‪,‬‬
‫הטיפול היחיד במחלת הדגנת הוא דיאטה נטולת גלוטן לכל‬
‫החיים‪.‬‬
‫באחרונה התרבו הדיווחים לגבי הדרך למנוע את מחלת הדגנת או‬
‫לפחות לדחות את הופעתה וחומרתה בעזרת עידוד הנקה בזמן‬
‫החשיפה לגלוטן והן על ידי המלצה לגבי התחלת החשיפה לגלוטן‬
‫בטווח גילאים מסוים (‪ 6-4‬חודשים)‪ .‬מאמר סקירה זה נועד‬
‫להציג את הנתונים הקיימים כיום בספרות לגבי מניעת מחלת‬
‫הדגנת בעזרת שינויים בתזונת התינוק‪.‬‬
‫יש להקפיד על התחלת חשיפה לגלוטן‬
‫בקרב תינוקות בעודם יונקים ולא לפני גיל ‪4‬‬
‫חודשים או לאחר גיל ‪ 7‬חודשים‬
‫הקדמה‬
‫מחלת הדגנת‪ ,‬הידועה גם בשמות נוספים כגון כרסת‪Celiac ,‬‬
‫‪ Disease, Non Tropical Spure‬ו‪ Enteropathy Gluten-Sensitive-‬היא‬
‫מחלה המתווכת על ידי המערכת החיסונית ומאופיינת בתסמינים‬
‫במערכת העיכול‪ ,‬כדוגמת פגיעה ביכולת הספיגה של המעי‬
‫ותסמינים מערכתיים נוספים המופיעים כתוצאה מאכילת גלוטן‬
‫(חלבון הנמצא בחיטה‪ ,‬בשעורה ובשיפון) או פרולאמינים שבגלוטן‬
‫‪1‬‬
‫(כגון גליאדין בחיטה) בילדים בעלי רקע גנטי מתאים‪.‬‬
‫‪2‬‬
‫שכיחות מחלת הצליאק היא ‪ 1-0.5%‬מהאוכלוסייה הכללית‪.‬‬
‫התסמינים הקליניים של המחלה‪ ,‬השונים בחומרתם בין הפרטים‬
‫השונים‪ 3,‬עלולים להוביל לתחלואה משמעותית (דוגמת אנמיה‬
‫מחוסר ברזל‪ ,‬חוסר פריון‪ ,‬ירידה בצפיפות העצם ושכיחות יתר של‬
‫מחלות אוטואימוניות) ואפילו תמותה מוגברת‪ 4,5.‬כאמור‪ ,‬הטיפול‬
‫היחיד הקיים למחלה זו הוא דיאטה נטולת גלוטן לכל החיים‪ .‬יש‬
‫לזכור שנוסף לסימנים הקליניים‪ ,‬מחלת הדגנת מהווה מעמסה‬
‫כלכלית על החברה בכלל ועל החולים ומשפחותיהם בפרט‪,‬‬
‫‪6,7‬‬
‫ועקב כך זיהוי מוקדם של המחלה יכול לחסוך כספים רבים‪.‬‬
‫‪8‬‬
‫החיים ללא גלוטן‪ :‬דגנת (צליאק)‪ ,‬רגישות ואלרגיה‬
‫מובן שהדרך הטובה ביותר להפחית את המעמסה הכלכלית היא‬
‫למנוע את הופעת המחלה מלכתחילה‪.‬‬
‫בסקירה זו ננסה להציג לפניכם את העדויות העדכניות להשפעת‬
‫שיטות האכלה שונות בתקופת הינקות על הסיכון לפתח מחלת‬
‫דגנת במשך החיים‪.‬‬
‫בסיס תיאורטי‬
‫חלב אם הוא המזון הטבעי לתינוקות והמזון האופטימלי והבלעדי‬
‫לתינוקות עד גיל ‪ 6‬חודשים‪ 8 ,‬על כן מומלץ להניק את כל‬
‫התינוקות‪.‬‬
‫בהקשר של הדגנת‪ ,‬נשאלת השאלה האם ההנקה יכולה להגן על‬
‫הילד מפני הופעת מחלת זו‪.‬‬
‫מבחינה תאורטית‪ ,‬חלב אם יכול להשרות סבילות לגליאדין‬
‫בעזרת מנגנונים אחדים‪ :‬הימצאות גליאדין בחלב אם‪ ,‬שכיחות‬
‫נמוכה לדלקת מעיים חדה אצל תינוקות יונקים‪ ,‬שינויים בפלורת‬
‫החיידקים של המעי‪ ,‬ירידה בחדירות המעי ושינויים בפעילות‬
‫תת‪-‬קבוצות של תאי ‪ T‬אצל תינוקות אלו‪.‬‬
‫כבר לפני יותר מ‪ 20-‬שנה במחקר של ‪ Troncone‬ואח'‪ 9‬הודגם‬
‫שצריכת ‪ 20‬גר' גלוטן על ידי אמהות מניקות (‪ )n=53‬גורמת‬
‫להופעת גליאדין ב‪ 54-‬מתוך ‪ 80‬דגימות של חלב אם (‪41/53‬‬
‫בשבוע הראשון‪ 8/17 ,‬בגיל ‪ 6‬שבועות‪ 3/6 ,‬בגיל ‪ 3‬חודשים ו‪2/4-‬‬
‫בגיל ‪ 5‬חודשים)‪ .‬במחקר זה‪ ,‬רמת הגליאדין נעה בין ‪ 5‬ל‪95-‬‬
‫ננוגרם למ"ל והרמה המקסימלית שלו הייתה ‪ 2-4‬שעות לאחר‬
‫צריכת הגליאדין‪ .‬באותה עבודה‪ 9,‬לא זוהה גליאדין כלל בסרום‬
‫האימהי‪.‬‬
‫במחקר אחר של ‪ Chirdo‬ואח'‪ 10,‬הגליאדין נמצא בכל ‪ 49‬דגימות‬
‫חלב האם אשר נבדקו ורמתו נעה בין ‪ 5‬ל‪ 1,200-‬ננוגרם למ"ל‪.‬‬
‫בקולוסטרום (‪ )n=14‬רמת הגליאדין הייתה גבוהה אף יותר (טווח‬
‫של ‪ 9,000-28‬ננוגרם למ"ל)‪ ,‬וגליאדין זוהה גם בסרום האימהי‬
‫אצל ‪ 14‬מתוך ‪ 31‬האמהות‪ .‬ייתכן שההבדלים בין שתי העבודות‬
‫נובעים מרגישות גבוהה יותר של הבדיקה במחקר של ‪Chirdo‬‬
‫ועמיתיו‪ .‬בכל מקרה‪ ,‬נוכחות הגליאדין בחלב האם יכולה להיות‬
‫גורם ביצירת סבילות בתינוקות יונקים‪.‬‬
‫להנקה יש השפעה מגינה על הופעת דלקת מעיים חדה וידוע‬
‫שאירועים חוזרים של דלקת מעיים חדה מגבירים את הסיכון‬
‫להופעת מחלת הדגנת‪ 12,11 .‬הפחתת היארעות דלקת מעיים‬
‫חדה אצל תינוקות יונקים יכולה לנבוע מהימצאות ציטוקינים‬
‫ואמינוגלובולינים בחלב אם וירידה בחדירות דופן המעי ביונקים‬
‫‪13‬‬
‫בהשוואה לתינוקות הניזונים מתרכובות מזון תינוקות מוכנות‪.‬‬
‫הנקה מקטינה את חדירות המעי ותצפית זו יכולה לספק הסבר‬
‫נוסף להגנה שמספקת ההנקה‪ .‬אחד המנגנונים האפשריים‬
‫לירידה בחדירות רירית המעי הוא הימצאות אימונוגלובולין ‪A‬‬
‫בחלב האם אשר יכול להפחית את התגובה החיסונית לגלוטן על‬
‫ידי היצמדות של האלרגן לקומפלקסים אימוניים על דופן המעי‬
‫‪14‬‬
‫ובעקבות כך לנטרל את האלרגן מלחדור למחזור הדם‪.‬‬
‫‪15‬‬
‫כמו כן‪ ,‬חלב אם גורם לשינויים בפלורה החיידקית של המעיים‬
‫ויש נתונים חדשים בספרות המקשרים בין שינויים אלו ובין‬
‫הופעת מחלת הדגנת‪ 16,17.‬באחד המחקרים‪ 18,‬נמצאה שכיחות‬
‫מוגברת של ‪ B.vulgatus‬בגיל שבוע בתינוקות יונקים לעומת אלו‬
‫הניזונים מתרכובות מזון לתינוקות‪.‬‬
‫כמו כן‪ ,‬יש דיווחים‪ 19,‬שאצל תינוקת יונקים יש דיכוי של פעילות‬
‫תת‪-‬קבוצות ספציפיות של לימפוציטים מסוג ‪ .T‬דיכוי זה יכול‬
‫לכוון את מערכת החיסון לתגובה שאינה אלרגית‪.‬‬
‫התחלת החשיפה לגלוטן בזמן שהתינוק‬
‫עדיין יונק יכולה למנוע את הופעת מחלת‬
‫הדגנת או לדחות את מועד הופעתה‬
‫עדויות קליניות‬
‫הנקה‪ ,‬מועד חשיפה לגלוטן והשפעתם על מחלת הדגנת‬
‫מחקרים רטרוספקטיביים מעטים הדגימו קשר הפוך בין משך‬
‫ההנקה וההיארעות של מחלת הדגנת‪ 20-23.‬למרות זאת‪ ,‬באחד‬
‫ממחקרי עוקבה אלו‪ ,‬לא נמצא הבדל‪ ,‬בהמשך‪ ,‬בשכיחות‬
‫הכוללת של מחלת הדגנת בתינוקות יונקים לעומת קבוצת‬
‫הביקורת‪ ,‬מה שמרמז שהנקה יכולה אולי לדחות את מועד‬
‫הופעת המחלה אך לא למנוע אותה‪ .‬יתרה מכך‪ ,‬יש מחקרים‬
‫שבהם לא הודגם הבדל מובהק בשכיחות מחלת הדגנת בין‬
‫תינוקות יונקים לבין תינוקות הניזונים מתרכובות מזון‬
‫‪24,25‬‬
‫תינוקות‪.‬‬
‫בכל זאת‪“ ,‬מגפת הדגנת" בשבדיה מספקת כמה רמזים לתפקיד‬
‫החשוב של ההנקה במניעת או בדחיית מחלת הדגנת‪ 26.‬מגפה‬
‫זו פרצה בשנים ‪ 1996-1984‬בקרב ילדים שבדים צעירים מגיל‬
‫שנתיים והיא יוחסה לשינויים בהזנת התינוקות באותה תקופה‪.‬‬
‫קדמה לעלייה בשכיחות הדגנת עלייה בכמות הגלוטן בכלכלה‬
‫ודחייה בגיל החשיפה לגלוטן‪ .‬כתוצאה מכך‪ ,‬הייתה ככל הנראה‬
‫חשיפה לכמויות גדלות של גלוטן בזמן שהתינוק כבר לא ינק‪ .‬לפי‬
‫הנתונים האחרונים‪ ,‬שכיחות מחלת הדגנת אצל תינוקות שנולדו‬
‫בזמן המגפה בשבדיה הגיעה עד לכ‪ 27 ,3%-‬פי ‪ 3‬מהשכיחות‬
‫המקובלת של ‪.1%‬‬
‫באחד המחקרים‪ Ivarsson 23,‬ניסתה לנתח את הקשר בין שיטות‬
‫ההאכלה של התינוקות להופעת מחלת הדגנת בזמן המגפה‪.‬‬
‫במחקר זה נמצא שלילדים מתחת לגיל שנתיים‪ ,‬אשר ינקו בזמן‬
‫התחלת החשיפה לגלוטן‪ ,‬הסיכון להופעת מחלת הדגנת היה‬
‫נמוך יותר (‪ .)OR 0.59, 95% CI 0.42-0.83‬ירידה נוספת בסיכון‬
‫להתפתחות מחלת הדגנת נצפתה בתינוקות שהמשיכו לינוק‬
‫גם לאחר התחלת החשיפה לגלוטן בתזונה שלהם (‪OR 0.48,‬‬
‫‪ .)95% CI 0.40-0.59‬במטה‪-‬אנליזה אשר כללה גם את מחקר‬
‫העוקבה של ‪ Ivarsson‬נמצא שהסיכון להתפתחות מחלת הדגנת‬
‫נמוך באופן משמעותי אצל תינוקות אשר ינקו בזמן התחלת‬
‫‪28‬‬
‫החשיפה לגלוטן בתזונתם‪.‬‬
‫מחקר אחר של ‪ Akobeng‬העריך שאם כל התינוקות היו יונקים‬
‫בזמן החשיפה לגלוטן‪ ,‬כ‪ 2,500-‬מקרים של דגנת היו נמנעים‬
‫‪29‬‬
‫מדי שנה‪.‬‬
‫כיום‪ ,‬הנתונים הזמינים הטובים ביותר בספרות לגבי הזמן‬
‫האופטימלי לחשיפה לגלוטן מגיעים ממחקר פרוספקטיבי אשר‬
‫בוצע בארצות הברית‪ 30.‬מחקר זה עקב אחר ‪ 1,560‬ילדים בדנוור‬
‫בשנים ‪ .2004-1994‬ילדים אלו היו בקבוצת סיכון הן להופעת‬
‫סוכרת סוג ‪ 1‬כתוצאה מקרבת משפחה מדרגה ראשונה לחולה‬
‫הסובל מסוכרת סוג ‪ 1‬והן להופעת מחלת הדגנת כתוצאה‬
‫מהיותם חיוביים ל‪ HLA-DR3 / DR4 -‬בבדיקת סיווג הרקמות‪.‬‬
‫הסיכון להופעת מחלת הדגנת הוגדר כ‪ 2-‬בדיקות סרולוגיות‬
‫חיוביות לדגנת (נוגדנים ל‪)Tissue Transglutaminase Antibodies -‬‬
‫בזמנים שונים או כשנצפתה בדיקה סרולוגית חיובית אחת נוסף‬
‫לביופסיה עם ממצאים המתאימים למחלת הדגנת‪ .‬מחקר זה‬
‫הראה שלילדים אשר נחשפו לגלוטן ב‪ 3-‬החודשים הראשונים‬
‫לחייהם היה סיכון גבוה פי ‪ 5‬להתפתחות דגנת לעומת ילדים אשר‬
‫נחשפו לגלוטן בגיל ‪ 4-6‬חודשים‪ .‬יתרה מכך‪ ,‬אי חשיפה לגלוטן‬
‫עד גיל ‪ 7‬חודשים הכפילה את הסיכון להתפתחות דגנת לעומת‬
‫ילדים אשר נחשפו בגיל ‪ 4-6‬חודשים‪HR=1.87, 95% CI 0.97-( .‬‬
‫‪ .)0.36‬כאשר‪ ,‬בניתוח התוצאות‪ ,‬נכללו רק הילדים עם ביופסיה‬
‫אבחנתית לדגנת ה‪ HR -‬היה ‪)CI 4.55-115.9 95%( 23.97‬‬
‫לילדים אשר נחשפו לגלוטן לפני גיל ‪ 3‬חודשים לעומת ילדים‬
‫אשר נחשפו בגיל ‪ 6-4‬חודשים ו‪)CI 1.18-13.46 95%( 3.98-‬‬
‫בקבוצת הילדים אשר נחשפו לאחר גיל ‪ 7‬חודשים‪ .‬ניתנו קיימים‬
‫כמה הסברים אפשריים לתוצאות אלו‪ :‬מצד אחד בילדים הקטנים‬
‫מגיל ‪ 3‬חודשים‪ ,‬יש חוסר בשלות של הדופן האפיתליאלית של‬
‫המעי ובתגובה לחשיפה לגליאדין יש שחרור של חלבון בשם‬
‫‪ zonulin‬אשר בתורו מגביר את הפגיעה בשלמות הדופן על ידי‬
‫פירוק ה‪ Tight junctions-‬בין האנטרוציטים וחשיפת יתר לגליאדין‬
‫עם שפעול יתר של לימפוציטים‪ 31 .‬אך בילדים אשר נחשפים‬
‫לאחר גיל ‪ 7‬חודשים‪ ,‬העלייה בשכיחות הדגנת יכולה להיות‬
‫משנית למתן כמויות גדולות של גלוטן בתינוקות גדולים יותר‪.‬‬
‫למרות כל מה שהוצג לעיל‪ ,‬טרם הוברר האם הנקה ושינוי גיל‬
‫החשיפה לגלוטן מונעים את התפתחות הדגנת או רק דוחים‬
‫את הופעתה‪ .‬כדי לשפוך אור על הקשר בין הנקה‪ ,‬גיל החשיפה‬
‫לגלוטן ומחלת הדגנת‪ ,‬האיחוד האירופי מממן מחקר עוקבה‬
‫פרוספקטיבי ( ‪ )PREVENTCD FP6‬ב‪ 10-‬מרכזים רפואיים‬
‫אירופיים‪ ,‬כולל בישראל‪ 32.‬במחקר עוקבה זו‪ ,‬גויסו נשים הרות‬
‫עם היסטוריה משפחתית של דגנת‪ .‬נלקחו בדיקת סיווג רקמות‬
‫ל‪ HLA DQ2 or DQ8-‬לילודים של אותן נשים עם היוולדם‪ .‬עד סוף‬
‫דצמבר ‪ 2010‬גויסו למחקר ‪ 1,345‬תינוקות ומתוכם נכללו ‪986‬‬
‫(‪ )73%‬עם ‪ HLA DQ‬חיובי‪ .‬במידת האפשר‪ ,‬האמהות הונחו להניק‬
‫עד גיל ‪ 6‬חודשים‪ .‬בגיל ‪ 4‬חודשים הילדים חולקו באופן רנדומלי‬
‫לשתי קבוצות‪ ,‬אחת קיבלה תוספת יומית של ‪ 100‬מ"ג‬
‫‪Why not gluten: sensitivity, allergy and celiac disease‬‬
‫‪9‬‬
‫ הסברים‬.‫התפתחות המערכת החיסונית בילודים ובתינוקות‬
‫אפשריים כוללים הקטנת חדירות דופן המעי תוך שימור‬
‫ מניעת אפופטוזיס של‬,Tight Junction-‫החלבונים החיוניים של ה‬
,‫ ירידה ביכולת ההיצמדות של חיידקים פתוגניים‬,‫תאי אפיתל‬
‫אינפלמטוריים ועלייה בייצור ריר אשר‬-‫הפחתה בציטוקינים פרו‬
34
.‫מגן על דופן המעי‬
‫בהתחשב בעובדה שתועדו שינויים בפלורת החיידקים אצל חולי‬
‫ תיתכן השפעה למתן‬33,‫ והממצאים בחיות מעבדה‬35-36,‫דגנת‬
‫פרוביוטיקה או פרהביוטיקה על התגובה החיסונית לגלוטן בחולים‬
‫ חשוב לציין שבשלב זה אין עדויות בספרות ליעילות של טיפול‬.‫אלו‬
‫בחיידקים כלשהם או טיפול בפרהביוטיקה במניעה של הופעת‬
,‫ השינויים בפלורה שנצפים בחולי דגנת‬,‫ יתרה מזו‬.‫דגנת בבני אדם‬
‫ מרמזים על‬16,‫כדוגמת השינויים שנצפו בזמן המגפה בשבדיה‬
‫ אך יכולים להיות סמן‬,‫חשיבות הפלורה בפתוגנזה של המחלה‬
.‫מלווה או תוצאה של מחלת הדגנת ולא בהכרח גורם אטיולוגי‬
‫סיכום‬
‫ המלצות האיגוד‬,2009 ‫ בהסתמך על המידע הקיים עד‬,‫עד כה‬
‫ הן שיש להימנע‬,ESPGHAN ,‫האירופי לגסטרואנטרולוגיה בילדים‬
‫ חודשים) ומחשיפה‬4 ‫מחשיפה מוקדמת לגלוטן (לפני גיל‬
‫ חודשים) ושיש לחשוף את התינוק‬7 ‫מאוחרת לגלוטן (מעבר לגיל‬
8
.‫לגלוטן בעודו יונק‬
‫אמנם עדיין אין ודאות לגבי כמות הגלוטן‬
‫המומלצת בדיאטת התינוק ולגבי גיל‬
‫ אך עלינו לזכור‬,‫החשיפה המומלץ לגלוטן‬
‫שחלב אם הוא המזון הטבעי לתינוק והמזון‬
6 ‫האופטימלי והבלעדי לתינוקות עד גיל‬
‫חודשים‬
‫ תוצאות סופיות יהיו‬.‫גליאדין לעומת פלצבו בקבוצה האחרת‬
‫ התקווה שמחקר זה‬.‫ שנים‬3 ‫זמינות עם הגעת ילדים אלו לגיל‬
‫יספק את התשובות לגבי השפעת ההנקה וזמן התחלת החשיפה‬
.‫לגלוטן על ההיארעות של מחלת הדגנת‬
‫פרוביוטיקה ודגנת‬
‫נוסף להשפעה האפשרית של ההנקה וזמן החשיפה לגלוטן‬
‫ קיימות השערות על‬,‫בדיאטה על הסיכון להתפתחות דגנת‬
‫השפעה אפשרית של טיפולים פרהביוטיים ופרוביוטיים על‬
‫ אפשרות זו הודגמה במחקרים אשר בוצעו‬.‫הסיכוי לדגנת בילדים‬
‫ אחד המחקרים הראה השפעה מגינה של מתן‬.‫בחיות מעבדה‬
‫ על התפתחות דגנת אצל‬Saccharomyces boulardii - ‫פרוביוטיקה‬
.‫ עד כה לא הודגמה השפעה כזו בבני אדם‬33.‫עכברים מרוגשים‬
‫מקובל כיום לחשוב שלחיידקים של פלורת המעיים יש יכולת‬
‫לווסת את התגובה החיסונית של המאחסן על ידי אינטראקציה‬
‫ ולהשפיע על‬,‫עם תאי מערכת החיסון במוקוזה של המעי‬
References
1. Mozer-Glassberg Y, Zevit N, Rosenbach Y, et al. Follow up of
children with celiac disease – lost in translation? Digestion 2011; 83:
283-7.
8. ESPGHAN Committee on Nutrition. Breast feeding. A position paper
by the ESPGHAN Committee on Nutrition.J Pediatr Gastroenterol
Nutr 2009; 49: 112-25.
2. Mustalahti, K, Catassi C, Reunanen A, et al. The prevalence of
celiac disease in Europe: results of a centralized, international mass
screening project. Ann Med 2010; 42: 587-95.
9. Troncone R, Scarcella A, Donatiello A, et al. Passage of gliadin into
human breast milk. Acta Paediatr Scand 1987; 76: 453-6.
3. Freeman HJ, Chopra A, Clandinin MT, Thomson ABR. Recent
advances in celiac disease. World J Gastroenterol2011; 17: 2259-72.
10. Chirdo FG, Rumbo M, Anon MC, et al. Presence of high levels of
nondegraded gliadin in breast milk from healthy mothers. Scand J
Gastroenterol 1998; 33: 1186-92.
4. Rubio-Tapia A, Kyle RA, Kaplan EL, et al. Increased prevalence and
mortality in undiagnosed celiac disease. Gastroenterology 2009; 137:
88-93.
11. Stene LC, Honeyman MC, Hoffenberg EJ, et al. Rotavirus infection
frequency and risk of celiac disease autoimmunity in early childhood:
a longitudinal study. Am J Gastroenterol 2006; 101: 2333-40.
5. Corrao G, Corazza GR, Bagnardi V, et al. Mortality in patients with
coeliac disease and their relatives: a cohort study. Lancet 2001; 358:
356-61.
12. Troncone R, Auricchio S. Rotavirus and celiac disease: clues
to the pathogenesis and perspectives on prevention. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2007; 44: 527-8.
6. Shamir R, Hernell O, Leshno M. Cost-effectiveness analysis of
screening for celiac disease in the adult population. Med Decis
Making 2006; 26: 1-12.
13. Shulman RJ, Schanler RJ, Lau C, et al. Early feeding, antenatal
glucocorticoids, and human milk decrease intestinal permeability in
preterm infants. Pediatr Res 1998; 44: 519-23.
7. Hershcovici T, Leshno M, Goldin E, et al. Cost effectiveness of mass
screening for celiac disease is determined by time-delay to diagnosis
and quality of life on a gluten free diet. Aliment Pharmacol Ther 2010;
31: 901-10.
14. Juto P, Meeuwisse G, Mincheva-Nilsson L. Why has coeliac disease
increased in Swedish children? Lancet 1994; 343: 1372.
15. Kau AL, Ahern PP, Griffin NW, et al. Human nutrition, the gut
microbiome and the immune system. Nature 2011; 474: 327-36.
www.mediclmedia.co.il ‫ באתר מדיקל מדיה‬References-‫המשך רשימת ה‬
‫ רגישות ואלרגיה‬,)‫ דגנת (צליאק‬:‫החיים ללא גלוטן‬
10