מור המטולוגיה

Comments

Transcription

מור המטולוגיה
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫המטולוגיה‪:‬‬
‫ד"ר נטע גולדשמיט‪.‬‬
‫מבוא להמטולוגיה‪:‬‬
‫מטרת הקורס‪ -‬הכרת מחלות הדם דרך החולה‪ .‬נדבר על פיזיולוגיה‪ ,‬פתולוגיה ופתוגנזה‪ ,‬הלימודים יהיו מתוך‬
‫גישה קלינית לבעיות של חולים‪.‬‬
‫הקורס כולל הרצאות‪ ,‬סדנאות ובחינה‪.‬‬
‫מטרת הסדנאות‪ -‬הכרת משטחי דם נורמאליים ופתולוגיים ושימוש במיקרוסקופ רוטינה‪ .‬ישנה חובת השתתפות‬
‫בסדנאות‪ .‬אין לשכוח להביא למעבדה את החוברת‪ .‬ישנו סרטון מכין לכל מעבדה‪ ,‬הוא יוקרן פעם אחת לפני‬
‫המעבדה הראשונה בכל נושא‪ .‬המעבדות יתקיימו בבניין הבינלאומי בקומה התחתונה‪.‬‬
‫חומר הלימוד לבחינה במורפולוגיה הוא הרצאות ‪ +‬מעבדות‪ ,‬חומר הלימוד לבחינה בכתב הן ההרצאות‪ .‬בבחינה‬
‫יהיו ‪ 50‬שאלות רבות ברירה‪ ,‬אורכה תהיה ‪ 1.5‬שעות‪ .‬חומר הלימוד המחייב הוא מה שנאמר בכיתה‪ ,‬הספרים הם‬
‫להרחבה בלבד‪.‬‬
‫בכל בעיה לפנות לנטע גולדשמיט‪.0508573679 -‬‬
‫פרופ' איתן פיבך‪.‬‬
‫‪:The hematopoietic system‬‬
‫נעסוק במבנה הפונקציונאלי ובגורמי הוויסות של מערכת יצירת תאי הדם‪.‬‬
‫המטו= אדום‪ ,‬פוייזיס= יצירה‪ .‬מערכת זו היא מאד מאד דינאמית ומווסתת על פי הדרישות הפיזיולוגיות בצורה‬
‫יעילה למדי‪ ,‬אך מצד שני היא מהווה תשתית גם לתקלות ולמחלות )שיכולות להיות חמורות מאד לעיתים( עליהן‬
‫נלמד‪.‬‬
‫הפעילות התקינה של המערכת מותנית במספר התקין של תאי הדם השונים מצד אחד )אנמיה= חסר בכדוריות‬
‫אדומות‪ ,‬לימפופניה‪ ,‬גרנלוציטופניה וכו'‪ -‬כולן מחלות חסר(‪ ,‬מצד שני ישנן מחלות שמקורן בעודף של תאים‬
‫)פוליציטמיה= עודף בכדוריות אדומות‪ ,‬וכו'(‪ .‬בנוסף‪ ,‬פעילות המערכת התקינה מותנית בתפקוד התאים‪ ,‬לדוגמא‪,‬‬
‫ישנו מצב בו מספר הכדוריות הוא תקין אך הן עניות בהמוגלובין ולכן אינן מסוגלות להעביר כמו שצריך חמצן‬
‫לרקמות ויש אנמיה‪.‬‬
‫מסווגים את תאי הדם לשתי קטגוריות עיקריות‪ -‬התאים הבשלים ותאי המוצא‪ .‬התאים הבשלים הם תאים‬
‫הנמצאים בעיקר בדם ההיקפי ואנחנו קובעים את מספרם )ותפקודם במידה מסויימת( באמצעות בדיקות דם‪ .‬אחת‬
‫מן הבדיקות הינה ספירת דם המבוססת על מכשיר שסופר את תאי הדם‪ .‬בדיקה נוספת היא הכנה של משטחים‪,‬‬
‫צביעתם ובדיקת התאים במיקרוסקופ וקביעת הדיפרנציאל‪ -‬איזה אחוז מהתאים הלבנים הם גרנולוציטים‪,‬‬
‫מונוציטים וכו' והאם הוא תקין‪ .‬אם כן‪ ,‬ישנה התבססות על ספירה ועל הסתכלות מיקרוסקופית‪.‬‬
‫נראה דוגמא למשטח דם צבוע‪ -‬רואים כדוריות אדומות ונויטרופיל שהוא בעל מורפולוגיה אופיינית‪ ,‬לאחר שצבענו‬
‫את התאים ניתן לראות שהגרעין נצבע בצבע סגול ואילו הציטופלסמה בורוד וישנן גרנולות אופייניות‪ .‬על פי‬
‫מורפולוגיית התא לאחר צביעה ניתן ללמוד למשל על תקינותו‪ -‬לדוגמא‪ ,‬במקרה של נויטרופיל אפשר ללמוד הרבה‬
‫ממספר האונות בגרעין‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫התאים הבשלים בדם ההיקפי הם תאים סופיים‪ ,end cells -‬הסופיות שלהם מתבטאת בשני מובנים‪ -‬הם‬
‫תפקודיים )‪ ,(functional‬משמע‪ ,‬הם רכשו את כל התכונות הדרושות להם לביצוע התפקיד‪ .‬למשל‪ ,‬כדורית אדומה‬
‫היא למעשה שק המוגלובין המעביר חמצן‪ ,‬חלק מהתאים אמנם דורש אקטיבציה נוספת‪ -‬למשל הטסיות‪ ,‬אך הם‬
‫סה"כ בעלי יכולת לבצע את תפקודם‪.‬‬
‫האספקט השני של הסופיות שלהם הוא שהם אינם מסוגלים להתחלק )חלק מהלימפוציטים והמונוציטים כן יכולים‬
‫לעשות זאת לאחר גירוי מסויים אך בגדול התאים אינם מתחלקים(‪ .‬לכדוריות אדומות בכלל אין גרעין ואפילו‬
‫הנויטרופיל הוא בעל גרעין סופי שלא מסוגל להתחלק‪ .‬מכאן שהם מוגדרים כ‪ -post- mitotic cells -‬הם לא‬
‫מסוגלים לעשות מיטוזה ולהתחלק‪.‬‬
‫המספר התקין של התאים בדם ההיקפי מותנה באיזון בין סילוק התאים הבשלים הזקנים‪ .‬לדוגמא‪ ,‬כדוריות‬
‫אדומות לאחר ‪ 120‬יום עוברות שינוי והופכות להיות תאים "טעימים" למאקרופגים של הטחול‪ ,‬הם בולעים אותן‬
‫וממחזרים את המרכיבים שלהן כמו ההמוגלובין שמפורק לגלובין והם שמתפרק גם כן לרכיביו‪ ,‬הברזל נשמר‬
‫וממוחזר‪ .‬הנויטרופילים‪ -‬מתים כעבור ‪ 3 -2‬ימים‪ ,‬גם הטסיות מתות לאחר כ‪ 3 -‬ימים‪ .‬על מנת לשמור על איזון יש‬
‫צורך גם במערך יצירת התאים החדשים‪ -‬ה‪.hematopoiesis -‬‬
‫ההמטופוייזה מתחילה בעובר בשק החלמון באתרים שנקראים ‪ -hematopoietic islands‬הם יושבים מחוץ לעובר‬
‫והתאים שמייוצרים בהם מוזרמים אל תוך העובר‪ ,‬לאחר מכן היא עוברת ל‪aorta- gonad- mesonephrus -‬‬
‫)‪ ,(AGM‬בהמשך היא מגיעה לכבד ולטחול ורק לקראת הלידה למוח העצמות‪ .‬ההמטופוייזה בעובר איננה זהה לזו‬
‫שלאחר הלידה‪ ,‬אלא‪ ,‬נקראת ‪ .primitive hematopoiesis‬למשל‪ ,‬הכדוריות האדומות גדולות יותר‪ ,‬עשויות להכיל‬
‫גרעין וההמוגלובינים שלהן הם שונים‪ -‬אמבריונאליים או פטאליים‪ .‬ניזכר בעובדה זו באנמיות תורשתיות שבהן יש‬
‫פגם ביצירה של המוגלובין בוגר )תלסמיה‪ ,‬אנמיה חרמשית( ואז כטיפול מנסים לגרום לתאים בבוגר לייצר‬
‫המוגלובין עוברי‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫לאחר הלידה‪ ,‬כאמור‪ ,‬ההמטופוייזה עוברת למוח העצמות‪ ,‬היא תחילה מתבצעת בכולן ובהמשך חלקן מתמלאות‬
‫ברקמת שומן וכל היתר ממשיכות לייצר תאי דם‪ .‬בתנאים פתולוגיים‪ ,‬כאשר יש צורך בייצור מוגבר של תאי דם‬
‫)למשל בתלסמיה( ההמטופוייזה יכולה להתרחש גם באיזורים אחרים ואז נקרא לתהליך ‪extraedullary‬‬
‫‪ .hematopoiesis‬מקומות נפוצים הם הכבד והטול שהיוו אתרים המטופוייטים בעובר‪ ,‬אך זה יכול לקרות גם‬
‫בקשרי לימפה ובאיברים נוספים‪.‬‬
‫ההמטופוייזה מבוססת על מספר התהליכים‪ -‬התחדשות עצמית )‪ ,(self- renewal‬התרבות שלהם )‪,(proliferation‬‬
‫מוות תאי מתוכנן )‪ ,(apoptosis‬התמיינות )‪ (differentiation‬והבשלה )‪ (maturation‬של התאים‪ .‬התהליכים‬
‫מווסתים תוך יחסי גומלין בין שלושה מרכיבים‪ -‬תאי המוצא המשמשים מקור‪ ,‬גורמים המטופוייטים‬
‫)‪ (hematopoietic growth factors‬המווסתים את היצירה והמיקרו‪ -‬סביבה ) ‪hematopoietic inductive‬‬
‫‪.(microinviorment‬‬
‫כאמור‪ ,‬אנו יכולים לסווג את תאי הדם לשתי קטגוריות‪ -‬תאים בשלים ופונקציונאליים שנמצאים בעיקר בדם‬
‫ההיקפי ותאי המוצא‪ .‬תאי המוצא הם התאים המשתתפים בתהליך ההמטופוייזה בניגוד לתאים הבשלים אשר‬
‫"גמרו את הקריירה" לפחות מבחינת יכולת החלוקה‪ .‬נחלק את תאי המוצא ל‪ 3 -‬קטגוריות על פי דרגת‬
‫ההתפתחות‪ -‬הראשונים הם תאי הגזע )‪ -(stem cells‬מייצרים את תאי האב )ה‪ (progenitors -‬שנותנים מוצא ל‪-‬‬
‫‪ .precursors‬מהתאים הפרקורסורים נקבל את התאים הבשלים‪ .‬התהליך מלווה בפרוליפרציה וכך יש מעט מאד‬
‫תאי גזע והרבה פרקורסורים ותאים בשלים )חלה אמפליפיקציה(‪ ,‬בתהליך מתרחשים תהליכי התרבות והתמיינות‪.‬‬
‫נתחיל בתאים הפרקורסורים‪ ,‬אלה התאים אותם אנו רואים במשטח מוח העצם אשר מהווים את רוב האוכלוסייה‪.‬‬
‫במצב נורמאלי הם נמצאים רק במוח העצמות ואם נמצא אותם בדם ההיקפי זה לא טוב‪ .‬הם נמצאים בשלבי‬
‫הבשלה שונים לשורות השונות‪ -‬גרנולוציטים‪ ,‬אריטרוציטים‪ ,‬לימפוציטים וכו'‪ .‬לכל שורה יש את הפרקורסורים שלה‬
‫וכל אחד מהשלבים הוא שונה‪ ,‬ההמטולוג יודע לקרוא לכל אחד מהתאים בשמו‪ .‬התאים הם בעלי תכונות‬
‫מורפולוגיות ואנטיגניות לכל שורה ולכל שלב בשורה‪ .‬לבסוף‪ ,‬תאים אלה מסוגלים‪ ,‬כמובן‪ ,‬להתחלק אך פוטנציאל‬
‫החלוקות שלהם הינו מוגבל ולא אינסופי‪.‬‬
‫נראה משטח צבוע ממוח העצמות‪ ,‬ניתן לראות פרקורסורים שונים המשתייכים לשורות שונות‪ -‬שורה אדומה‪,‬‬
‫גרנולוציטים‪ ,‬תאי פלזמה‪ ,‬אאוזינופילים וכו'‪ ,‬שלבי ההבשלה שלהם שונים‪.‬‬
‫בתאים אלה מתרחשים שני תהליכים בו‪ -‬זמנית‪ -‬חלוקה מצד אחד והבשלה מצד שני‪ .‬כל חלוקה יוצרת תאי בת‬
‫שהם יותר בשלים לעומת תא האם ובסופו של התהליך הפרוקורסורים מאבדים את יכולת החלוקה והופכים לתאי‬
‫דם בשלים‪ ,‬אשר יוצאים לדם ההיקפי‪.‬‬
‫לדוגמא )מהשורה האריטרואידית(‪ -‬תוך כדי המעבר של הפרקורסורים מהפרקורסור המוקדם עד לכדורית‬
‫האדומה הבשלה התאים הולכים ומתרבים‪ -‬במוח העצם רואים מעט תאים צעירים ומספר הולך וגדל של תאים‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בשלים יותר‪ ,‬נפח התאים קטן )הכדורית האדומה היא יחסית תא קטן על מנת שתוכל לעבור דרך הקפילרות(‪ .‬תוך‬
‫כדי ההתמיינות‪ ,‬העיקרון הראשון הוא הצורך לאגור ברזל‪ ,‬לצורך כך יש ריבוי במספר הרצפטורים ל‪transferrin -‬‬
‫)חלבון שקושר ברזל בפלסמה ומכניס אותו לתא דרך הרצפטור(‪ ,‬כך קליטת הברזל הופכת יעילה יותר‪ .‬במקביל‪,‬‬
‫ישנה הגברה בפעילות של האנזימים המייצרים את ה‪) heme -‬המרכיב בהמוגלובין המכיל את הברזל(‪ ,‬אנזימים‬
‫אלה אינם מופעלים בתאים המאד צעירים‪ .‬יש צורך גם לייצר את הגלובין )החלק החלבוני של ההמוגלובין(‪ ,‬לשם‬
‫כך חלה עלייה בביטוי של הגנים עבורו ויש יצירה של ‪ .mRNA‬כך סה"כ נוצר ההמוגלובין‪ .‬אם כן‪ ,‬חל כאן תהליך‬
‫הדרגתי של הפעלת היכולת להרכיב את ההמוגלובין‪.‬‬
‫בשלב מסויים‪ ,‬הפרקורסורים מאבדים אברונים תוך תאים‪ ,‬דוגמת הריבוזומים )ואז התא לא יכול לייצר יותר‬
‫חלבונים ובפרט המוגלובין(‪ ,‬המיטוכונדריה )התאים תלויים במערכות אחרות לאספקת האנרגיה הדרושה שלהם(‬
‫וכן את הגרעין‪ .‬תהליך איבוד הגרעין הוא מתוכנן למדי‪ ,‬התאים יוצאים לדם‪ ,‬משתחלים בין תאי האנדותל‬
‫המרפדים את הקפילרות ותוך כדי הגרעין יוצא ונותר במוח העצמות‪ .‬בעת היציאה לדם ההיקפי הכדורית נקראת‬
‫רטיקולוציט‪.‬‬
‫יש שמות לכל השלבים התהליך )"רק כדי להכשיל אתכם"(‪ -‬תחילה הפרקורסורים הם ‪ ,pro- erythroblasts‬אז בא‬
‫תורו של ה‪ ,orthochromatic erythroblast ,polychromatophilic erythroblast ,basophilic erythroblast -‬בשלב‬
‫ה‪ reticulocyte -‬התא מפסיק להתחלק‪ ,‬מאבד את הגרעין‪ ,‬יוצא לדם ההיקפי והופך לכדורית בוגרת תוך יומיים‪-‬‬
‫שלושה‪ .‬הדבר האופייני לריטוקולוציט המבדיל אותו מהכדורית הוא שיש לו ‪ mRNA‬לגלובין וריבוזומים והוא מסוגל‬
‫לייצר המוגלובין‪ ,‬ברגע שהוא מאבד את ה‪ mRNA -‬הזה ואת הריבוזומים הוא הופך להיות כדורית בשלה שאינה‬
‫מסוגלת יותר לייצר המוגלובין או חלבונים אחרים‪.‬‬
‫דוגמא למורפולוגיה‪ -‬נראה פרו‪ -‬אריטרובלאסטים שהם תאים גדולים‪ ,‬בעלי גרעין גדול‪ ,‬הציטופלסמה כחולה‬
‫)מלאה בריבוזומים(‪ .‬אורטוכרומטיק אריטרובלאסטים )נורמובלאסטים(‪ -‬תאים שבצביעה מיוחדת נמצא בהם‬
‫הרבה המוגלובין‪ ,‬הגרעין הוא קטן וצדדי )פיקנוטי(‪ ,‬הוא בדרך לצאת החוצה‪.‬‬
‫מדובר בתהליך הדרגתי ומתמשך שבתנאים נורמאליים אינו נעצר בשלב מסויים‪ ,‬כלומר‪ ,‬התאים לא ייעצרו בשלב‬
‫הפרקורסור ותמיד יגיעו לשלב של התא הבשל‪ .‬במצבים פתולוגיים תיתכן עצירה שכזו‪,maturation arrest -‬‬
‫דוגמא לכך הינה לויקמיה חריפה‪.‬‬
‫משמאל נראה תאים שנקראים מיילובלאסטים )שייכים לשורה הגרנולוציטית(‪ ,‬הם נתקעים בשלב הזה ולא ימשיכו‬
‫לכדי גרנולוציט בשל‪ ,‬בלויקמיה הם גם מסוגלים לצאת לדם ההיקפי ואז נמצא אותם‪ ,‬המחלה נקראת ‪acute‬‬
‫‪ .myeloid leukemia- AML‬מימין‪ ,‬מחלה אחרת שנקראת ‪ -acute promyelocytic leukemia- APL‬התאים‬
‫מצטברים בשלב מעט יותר מתקדם לעומת המיילובלאסטים עליהם דיברנו קודם‪ APL .‬הייתה מחלה קטלנית עד‬
‫לפני כמה שנים אבל אז מצאו תרופה יעילה אשר דוחפת את התאים לעבור דיפרנציאציה לכדי גרנולוציטים‬
‫בשלים‪ ,‬זוהי הלויקמיה המיילואידית הכי טובה כיום מבחינת יכולת הטיפול‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בדיקת הפרקורסורים במוח העצמות‪ -‬תיעשה על ידי בדיקה מורפולוגית במיקרוסקופ‪ ,‬בדיקה ציטוכימית )אילו‬
‫אנזימים יש בתאים(‪ ,‬בדיקה ציטוגנטית ובדיקה של אנטיגנים על פני התאים או בתוכם‪immune- phenotyping -‬‬
‫)מבוצעת על ידי שימוש בנוגדנים פלואורסצנטים נגד התאים‪ ,‬הטכנולוגיה נקראת ‪ flow cyometry‬והיא מאפשרת‬
‫בדיקה של מספר רב של אנטיגנים על פניהם(‪ ,‬זה מאפשר לזהות פגמים בביטוי אנטיגנים במחלות השונות ומעקב‬
‫אחריהם תוך כדי טיפול או לקביעת הפרוגנוזה‪.‬‬
‫ה‪ -progenitors -‬תאי האב‪ ,‬התאים המוקדמים יותר‪ ,‬אמרנו כי הפרקורסורים הם בעלי יכולת חלוקה מוגבלת‬
‫כתוצאה מכך שהם עוברים הבשלה‪ .‬התאים הפרוגניטורים מספקים מקור לפרקורסורים חדשים‪ ,‬הם מצויים במוח‬
‫העצמות אבל‪ ,‬בניגוד לפרקורסורים‪ ,‬גם בדם ההיקפי‪ .‬הם מחוסרים כל מאפייני הבשלה‪ -‬אם נסתכל על משטח של‬
‫דם היקפי ואף של מוח העצמות ונחפש את התא הפרוגניטורי פשוט לא נראה אותו‪ .‬הסיבה לכך היא ראשית‪,‬‬
‫מכיוון ששכיחותו היא קטנה ביותר )פחות מ‪ 0.1% -‬מכלל האוכלוסייה( ושנית כי גם אם נראה אותו‪ ,‬אין לו כל‬
‫מאפיינים מיוחדים ולא ניתן להגדירו מורפולוגית‪.‬‬
‫הפרוגניטורים גם הם מחוייבים לשורה ספציפית )‪ ,(committed‬פוטנציאל ההתחלקות שלהם מוגבל אף הוא ויש‬
‫צורך במקור שיספק אותם‪.‬‬
‫ניתן לנצל את העובדה שיש לתאים אלה פוטנציאל חלוקות לא רע והם מסוגלים לייצר מושבות על גבי מצע‪,‬‬
‫המושבה היא ‪ clone‬של תאים אשר מקורם בפרוגניטור יחיד‪ .‬במעבדה זורעים את תאי מוח העצם\ הדם ההיקפי‬
‫במצע חצי‪ -‬מוצק )אגר למשל( בנוכחות מצע גידול המכיל כל מיני סוכרים וחומצות אמינו‪ ,‬סרום )לרוב מעובר פרה(‬
‫ומוסיפים ציטוקינים\ ‪ .GF‬כל אלה יגרמו לרוב רובם של התאים שזרענו להיעלם תוך מספר ימים‪ ,‬אך אם נחכה עוד‬
‫מספר ימים נשים לב לכך שמספר קטן של תאים יצר מושבות אשר הגיעו לגודל של מספר מאות או אלפי תאים‪.‬‬
‫כאמור‪ ,‬המושבה מקורה בתא יחיד‪ ,‬לתא שיוצר את המושבה אנו קוראים בשם ‪ ,colony forming unit- CFU‬יש לנו‬
‫‪ CFUs‬עבור כל שורה‪ .‬לשורה מסויימת עשויים להיות תאי אב ברמות התמיינות שונות‪ .‬אלה הם למעשה‬
‫הפרוגניטורים‪ ,‬כל אחד מהם ייתן מוצא למושבה המכילה סוג אחד בלבד של תאים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫נראה מושבות של גרנולוציטים )משמאל( שמקורם ב‪ ,G- CFU -‬על מנת לקבל אותן יש צורך בהוספת ציטוקין‬
‫שנקרא ‪) colony stimulating factor- CSF‬ובמקרה זה ‪ G- CSF‬שהוא ספציפי למושבה(‪ .‬ניתן לראות שהם עברו‬
‫דיפרנציאציה בגלל ההילה שסביבם‪ -‬לגרנולוציטים הבשלים יש יכולת תנועה והם נעים לפריפריה לאורך המצע‪.‬‬
‫נראה גם מושבות אריטרוציטים ) מימין(‪ ,‬כאן יש צורך ב‪ ,colony forming unit- erythroid (CFU- e) -‬הציטוקין אף‬
‫הוא שונה ונקרא )‪ .eritropoietin (EPO‬בצביעה מיוחדת להמוגלובין ניתן לראות כי המושבות נצבעו בכחול‪.‬‬
‫הפרוגניטורים של השורה האדומה גם הם בעלי פרוגניטורים משלהם שנקראים ‪ ,BFU- e‬הם דורשים ציטוקינים‬
‫אחרים‪.‬‬
‫ה‪ CFU -‬למיניהם נמצאים במוח העצמות‪ ,‬לכן אם ניקח אוכלוסייה של תאי מוח עצם‪ ,‬נזרע אותם על מצע חצי מוצק‬
‫וניתן להם מגוון גורמי גידול נוכל לראות כל מיני מושבות של כל מיני סוגי תאים‪ ,‬כל זאת בתנאי שנוסיף להם את‬
‫הציטוקינים שהם אוהבים‪.‬‬
‫בדיקת המושבות במצע חצי‪ -‬מוצק מלמדת אותנו על שכיחות תאי האב ברקמה הנבדקת‪ ,‬על יכולת התאים‬
‫להתחלק ולהתמיין‪ ,‬על יכולתם להגיב לציטוקינים )למשל‪ -polycythemia vera -‬עודף בכדוריות דם אדומות הנגרם‬
‫עקב כך שהפרוגניטורים לא צריכים אריטרופוייטין על מנת ליצור אותן‪ ,‬לכן אין וויסות ויש עודף של כדוריות(‪ .‬כמו‬
‫כן‪ ,‬אנו למדים גם על נוכחות גורמים מעכבים‪ -‬קיימים גורמים המעכבים את הייצור של שורה אחת או יותר )למשל‬
‫נוגדנים כנגד תאי שורה מסויימת הקיימים בנסיוב של החולה(‪ ,‬וכן על השפעת תרופות על תאים של החולה ללא‬
‫צורך בבדיקתן על החולה עצמו )בעיקר בתהליכי פיתוח תרופות(‪.‬‬
‫אמרנו כי לפרוגניטורים גם כן יש יכולת חלוקה מוגבלת )כי הם הופכים לפרקורסורים(‪ ,‬לכן על מנת לספק אותם יש‬
‫צורך במקור אחר‪ -‬תאי הגזע‪ .‬אין אנו מדברים על תאי גזע אמבריונאליים‪ ,‬אלא‪ ,‬על כאלה שקיימים בבוגר‪.‬‬
‫תאים אלה הם בעלי יכולת התמיינות‪ -‬רוב הצאצאים שלהם הופכים לתאי אב שהופכים לתאים בשלים‪ .‬הם ניחנים‬
‫ברב‪ -‬תכליתיות )‪ ,(pluripotency‬הפרוגניטורים והפרקורסורים הם כבר מחוייבים לשורה יחידה ואילו תאי הגזע‬
‫יכולים לתת מוצא לצאצאים אשר יתמיינו לשורות שונות‪ .‬התכונה השלישית המאפיינת אותם הוא קיום פוטנציאל‬
‫חלוקות בלתי‪ -‬מוגבל‪ -‬יש להם יכולת התחדשות עצמית‪ -‬בניגוד לפרוגניטורים ולפרוקורסורים‪ ,‬שבהם כל תא בת‬
‫הוא יותר ממויין לעומת תא האם‪ ,‬כאן חלק מתאי הבת הופכים לתאי גזע וכך נשמר פול של תאי גזע זמין לכל‬
‫החיים )אלא אם ישנה מחלה הפוגעת בתאי הגזע‪ ,aplastic anemia -‬שבה תאים אלה נגמרים ואז אין חומר גלם‬
‫להמטופוייזה(‪.‬‬
‫התאים הללו התגלו ב‪ 1960 -‬בקנדה תוך כדי ביצוע ניסוי השתלת מוח עצם‪ .‬לקחו עכבר‪ ,‬הוציאו את תאי מוח‬
‫העצם שלו והכינו תרחיף של תאים בודדים‪ ,‬אותם הזריקו לוריד הזנב של עכבר שהמערכת ההמטופוייטית שלו‬
‫"נדפקה" )על ידי קרינה שהורסת אותה או בצורה גנטית(‪ .‬אז הסתבר כי התאים שנלקחו מהעכבר הנורמאלי היו‬
‫מסוגלים להציל את העכבר הנתרם ולאפשר התפתחות של תאי דם‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אם כן‪ ,‬אם נזריק מספר קטן יחסית של תאים כאלה נוכל לראות כי הם מגיעים למוח העצמות אבל גם לטחול‪ ,‬ובו‬
‫הם מייצרים מושבות שנקראות ‪ .splenic colonies‬ניתן להוכיח כי מקורן של מושבות אלה הוא מתא יחיד‪ ,‬שמקורו‬
‫ב‪ ,CFU -‬או ב‪ spleen CFU -‬שהוא תא גזע‪ .‬תא זה ממלא את שלוש התכונות המאפיינות תא גזע‪ -‬יכולת‬
‫התמיינות‪ -‬המושבה מכילה כל מיני פרקורסורים וכל מיני תאים בשלים‪ ,‬רב‪ -‬תכליתיות‪ -‬כל מושבה מכילה לא רק‬
‫סוג יחיד של תאים‪ ,‬אלא‪ ,‬כל מיני סוגים שונים‪ ,‬התחדשות עצמית‪ -‬אם נחתוך את המושבה )אשר מקורה בתא גזע‬
‫יחיד(‪ ,‬נרחיף את התאים ונזריק אותם מחדש לעכבר אחר )מקבל שניוני( שעבר הקרנה‪ ,‬נקבל הרבה מושבות‬
‫)דהיינו‪ ,‬תא הגזע המקורי התחלק ונתן תאי גזע נוספים(‪.‬‬
‫מספר פרטים לגבי תאי הגזע‪ -‬הם נמצאים במוח העצמות אבל גם בדם ההיקפי )בעיקר לאחר שמגייסים אותם‬
‫ועושים להם מוביליזציה לשם על ידי תרופות מסויימות(‪ ,‬וגם בדם חבל הטבור של היילוד‪ .‬אלה הם שלושת‬
‫המקורות העיקריים של תאי גזע המטופוייטיים לצורכי השתלה )מוח עצם‪ ,‬דם היקפי לאחר טיפול מסויים‬
‫ולויקופורזה ודם טבורי(‪ .‬התאים בעלי יכולת התבייתות וקליטה בגוף המושתל )‪(homing & engraftment‬‬
‫ואחראים לאספקת תאי דם לאורך זמן‪.‬‬
‫ניתן לכמת את תאי הגזע כיוון שהם בעלי אנטיגנים ספציפיים על שטח הפנים שלהם )‪ (CD34‬באמצעות נוגדנים ו‪-‬‬
‫‪ flow cytometry‬בעת השתלת מוח עצם‪ .‬אפשר לבודד את תאי הגזע בהבסס על ה‪ CD34 -‬שאותו קושרים‬
‫לנוגדנים המכירים אותו והם בעלי זנב מגנטי הקשור ל‪ magnetic bids -‬שניתן ניתן לתפוס‪ .‬דבר שלישי וחשוב‬
‫ביותר‪ -‬ישנה יכולת לגדל את התאים מחוץ לגוף בשיטות מסויימות )‪ ,(ex- vivo‬הוקמה חברה מיוחדת לצורך כך‬
‫)"למי שרוצה לקנות מניות"(‪.‬‬
‫תאי הגזע מייצרים תאים שונים וכפי שניתן להניח יש להם גם פגמים שונים‪ .‬מספיק שתא גזע אחד יהיה פגום‬
‫מבחינה גנטית‪ ,‬אם יש לתאים שהוא מייצר יתרון‪ ,‬הרי שהם שיתרבו על פני התאים הנורמאליים‪ -‬מוזאיקה‪ ,‬ויגרמו‬
‫למחלה‪ .‬המוטציות שקורות בתאי הגזע הן מוטציות סומטיות‪ ,‬כלומר‪ ,‬הן מתרחשות תוך כדי חיי הפרט ואינן‬
‫מורשות בתאי המין‪ .‬נדבר על מספר מחלות שמקורן הוא פגם בתא גזע ונקראות מחלות קלונאליות כיוון שהמקור‬
‫הוא הרבה פעמים ‪ clone‬יחיד‪ .‬למשל‪ CML -‬המתרחשת עקב יצירת פגם כרומוזומאלי‪ -‬כרומוזום פילדלפיה‪,‬‬
‫פוליציטמיה ורה‪ -‬שנגרמת עקב מוטציה בגן שנקרא ‪ JAK2‬ומחלה מאד נדירה שנקראת ‪paroxysmal nocturnal‬‬
‫‪ hemoglobinuria- PNH‬שבה יש מוטציה בגן שנקרא ‪.PIG- A‬‬
‫המיקרו‪ -‬סביבה )‪ -(hematopoietic inductive microinviorment- HIM‬הכוונה היא לכל הסביבה של מוח העצם‬
‫התומכת בגידול התאים ההמטופוייטיים‪ .‬לדוגמא‪ -‬תאי אנדותל‪ ,‬פיברובלאסטים‪ ,‬תאי שומן וכו'‪ ,‬הם מפרישי גורמי‬
‫גידול ויש עליהם מולקולות מסויימות‪ ,‬עבורם לתאי הגזע יש רצפטורים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫נראה גידול של תאי הגזע בבקבוק המכיל את המיקרו‪ -‬סביבה )תאי מוח העצם שאינם המטופוייטיים(‪ ,‬כך ניתן‬
‫להחזיק את התאים בתנאי תרבית למשך תקופה ארוכה‪.long- term bone marrow culture -‬‬
‫גורמי הגידול‪ ,‬כלומר הגורמים ההמטופוייטיים‪ ,‬הם בעלי חשיבות גם להישרדות התאים )הם ימותו בלעדיהם(‪ ,‬גם‬
‫להתרבות‪ ,‬התמיינות‪ ,‬הבשלה וכו' וכן גם לגיוס של תאי גזע ממוח העצם לדם ההיקפי‪ .‬בחלק מהמקרים הם‬
‫פועלים גם על תאים בשלים וגורמים לשפעולם‪.‬‬
‫מדובר בגליקופרוטאינים‪ -‬חלבונים בעלי שיירים סוכריים )שבעיקר מונעים את הדגרדציה שלהם(‪ ,‬למשל‪colony -‬‬
‫‪ ,stem cell factors ,stimulating factors‬אריטרופוייטין וכו'‪ ,‬חלקם מחוייבים לשורות מסויימות ולשלבי התמיינות‬
‫מסויימים ואילו אחרים הם יותר כלליים ופועלים על כל מיני שורות ובכל מיני שלבי התמיינות‪.‬‬
‫ה‪ GF -‬הראשון שהתגלה היה ה‪ ,colony stimulating factor -‬כיום אנו מכירים ערב רב של יותר ממאה גורמי‬
‫גידול‪ ,‬כולם גליקופרוטאינים המייוצרים ופועלים על תאים שונים‪.‬‬
‫נראה מונוציט "מסכן" ואת מספר גורמי הגידול שאותם הוא מייצר‪ .‬למשל‪ -IL- 1 -‬הוא פועל על מגוון גדול של תאים‬
‫באיברים שונים כמו המוח‪ ,‬הכבד וכו'‪ .‬זה כמו מעין הורמון המופרש על ידי תאים מסויימים לזרם הדם ופועל על‬
‫תאים אחרים‪.‬‬
‫כיצד הם פועלים? חומרים אלה נקשרים לרצפטורים ממברנאליים ספציפיים ומשרים תהליך של העברת אותות‬
‫לגרעין‪ .‬לרצפטור יש מרכיב חוץ‪ -‬תאי‪ ,‬תוך‪ -‬תאי וטרנס‪ -‬ממברנאלי‪ .‬ברגע שנקשר אליו ‪ GF‬החלק החיצוני של‬
‫הרצפטור עובר דימריזציה וחל תהליך העברת אותות )לרוב פוספורילציה ודה‪ -‬פוספורילציה של חלבונים שונים(‬
‫שהולך ומתמשך עד שנוצרים גורמים המשפיעים על תעתוק של גנים ספציפיים‪ .‬כאשר התהליך מגיע לגרעין הוא‬
‫מווסת ביטוי של כל מיני גנים האחראים לפרוליפרציה‪ ,‬דיפרנציאציה וכו'‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ייצור הגורמים הללו מווסת על ידי הצרכים הפיזיולוגיים‪ -‬ניקח כדוגמא את האריטרופוייטין‪ -‬הוא מווסת על ידי לחץ‬
‫החמצן ברקמת הכליה ועולה במצב של חסר )‪ .(hypoxia‬נראה את הכליה‪ ,‬כאשר רמת החמצן יורדת‪ ,‬למשל‬
‫כאשר עולים לגובה או במצבים של פגם באספקת החמצן )אנמיה‪ ,‬מצבים קרדיווסקולאריים‪ ,‬המוגלובינופתיות‬
‫וכו'(‪ ,‬ישנם סנסורים החשים בכך בתאי הכליה והם גורמים ליצירת אריטרופוייטין המופרש לזרם הדם‪ .‬לעיתים‬
‫הכליה איננה מסוגלת לייצר אריטרופוייטין‪ -‬כמו אצל חולי דיאליזה‪ ,‬לכן הם אנמים ויש לתת להם את ההורמון‬
‫מבחוץ‪ .‬האריטרופוייטין יוצא לזרם הדם‪ ,‬מגיע למוח העצם‪ ,‬פוגש פרקורסורים אריטרואידים שהם בעלי רצפטור‬
‫אליו והם בתגובה מתרבים‪ ,‬מתמיינים וכו'‪ .‬לכן לירושלמים יש יותר דם מאשר לתל‪ -‬אביבים‪.‬‬
‫האריטרופוייטין משמש במצבים אנמיים על מנת לשפר את יצירת הכדוריות האדומות‪ ,‬למשל‪ ,‬חולים אונקולוגיים‬
‫המקבלים הקרנות יקבלו אריטרופוייטין‪ .‬בספורט‪ -‬ספורטאים שלוקחים אריטרופוייטין מסוגלים להגביר את‬
‫היכולות האתלטיות שלהם )למשל לאנס ארמסטרונג(‪ .‬האריטרופוייטין משפיע על תאי הדם רק מספר ימים לאחר‬
‫שהוא עולה‪.‬‬
‫נראה סכימה שבו התא הראשון הוא התא הפלורי‪ -‬פוטנטי אשר מסוגל להתחלק לכל מיני סוגים אחרים של תאי‬
‫גזע‪ ,‬כאשר הוא מתחלק הוא יוצר פרוגניטורים שונים‪ ,‬פרקורסורים שונים ובסופו של דבר נקבל את התאים‬
‫הבשלים לסוגיהם‪.‬‬
‫בשנים האחרונות התפרסמו ממצאים המצביעים על כך שתאי דם יכולים להתפתח מתאי גזע של רקמות אחרות‬
‫ואילו תאי גזע המטופוייטיים שמקורם ממוח העצמות יכולים ליצור תאים שלא שייכים לרקמה המטופוייטית‪.‬‬
‫לתופעה זו אנו קוראים ‪ plasticity‬או ‪ .trans- differentiation‬למשל‪ -‬ניתן לקחת תאי גזע ממוח העצם והם יכולים‬
‫להפוך בתנאים מסויימים לכדי תאי שריר‪ ,‬כבד וכן הלאה‪ ,‬ולהיפך‪.‬‬
‫יותר מכך‪ -‬לא רק שתאי גזע המטופוייטיים יכולים להפוך לתאי גזע של רקמות אחרות‪ ,‬ניתן גם לקחת תאים‬
‫ממויינים ולהופכם לתאי גזע‪ .‬נלקחו תאי עור של עכבר ועל ידי הכנסה של כל מיני גנים הפכו אותם לתאי גזע של‬
‫הדם‪ .‬זה נקרא ‪ .induced pluripotential stem cell- iPS‬ברגע שהתאים הופכים ל‪ iPS -‬ניתן להזריק אותם לעכבר‬
‫עצמו ואז יש תאי גזע שלא יידחו על ידי תאי הגוף כיוון שמקורם באותו הפרט‪.‬‬
‫בנוסף‪ ,‬אם ניקח תאים מחולה כמו עכבר עם אנמיה חרמשית )בה ישנה מוטציה בגן לגלובין(‪ ,‬נהפוך אותם ל‪,iPS -‬‬
‫נגדל אותם ונעביר אותם תרפיה גנטית על מנת לתקן את המוטציה ולהפוך את הגן לנורמאלי )שינוי של בסיס אחד‬
‫במקרה זה(‪ ,‬נוכל לקבל ‪ iPS‬מתוקנים‪ .‬את התאים הללו אפשר לדחוף בתרבית לכדי תאי גזע המטופוייטים שנזריק‬
‫לעכבר החולה ואז נקבל עכבר בריא )כמובן שכמו בכל השתלה של מוח עצם‪ ,‬למעט בזו של ‪,aplastic anemia‬‬
‫ראשית נצטרך "לחסל" את תאי הגזע הקיימים(‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר אלכס גורל‪.‬‬
‫מבנה ותפקוד הכדורית האדומה‪:‬‬
‫הכדורית האדומה היא הבסיס להמטולוגיה‪ .‬אריטרוציט‪ -‬ציטוס= תא‪ ,‬אריטרו= אדום‪ ,‬כמו כל התאים של המערכת‬
‫ההמטופוייטית‪ ,‬גם הכדורית האדומה נוצרת במוח העצם‪.‬‬
‫אנו מתחילים לזהות מורפולוגית תאים אדומים בשלבים מוקדמים ביותר‪ ,‬למשל‪ ,‬נראה תא אדום צעיר )פרו‪-‬‬
‫נורמובלאסט(‪ -‬הוא בעל ציטופלסמה כחולה כהה‪ ,‬גדול יחסית ונטול גרגור באופן מוחלט‪ ,‬לכן קל לזהותו‪.‬‬
‫'בלאסט'= יהפוך בהמשך הקורס לשם נרדף לתא של לויקמיה חריפה‪ ,‬בגדול אין משמעותו ממאירות‪ ,‬אלא‪,‬‬
‫שמדובר בתא צעיר‪.‬‬
‫ההתמיינות הולכת ונמשכת ונקבל נורמובלאסט‪ -‬צבע הציטופלסמה שלו דומה לזה של תאים בוגרים‪ ,‬הוא גדול‬
‫יותר ובעל גרעין‪ ,‬שבניגוד למה שראינו בפרו‪ -‬נורמובלאסט הוא בוגר‪ ,‬דחוס‪ ,‬כהה ונמצא בשלבי אפופטוזיס‪ ,‬לכן‬
‫הוא גם אקצנטרי ונמצא בקצה התא‪ .‬בשלב הבא הגרעין נפלט החוצה ונקבל תא בוגר נטול גרעין‪ .‬שלב אחד לפני‬
‫התא הבוגר הוא הרטיקולוציט שהוא מחוסר גרעין‪ ,‬בצביעה מיוחדת נראה בו שאריות ריבוזומים ו‪ mRNA -‬שלא‬
‫רואים בצביעה רגילה ויש צורך בצביעה מיוחדת‪ .‬הרטיקולוציט נראה מעט יותר גדול מכדורית בוגרת ומעט יותר‬
‫כחול‪ .‬הוא יוצא לדם הפריפרי וניתן לראות רטיקולוציטים בדם הפריפרי גם במצב תקין‪.‬‬
‫התא הבוגר ביותר הוא האריטרוציט‪ ,‬התא האדום‪ ,‬שנראה כמו מעין דיסקה אדמדמה‪ -‬ורדרדה‪ .‬כל התהליך‬
‫מווסת על ידי הורמון יחיד שנקרא אריטרופוייטין‪ ,‬הוא אחראי ליצירה‪ ,‬התמיינות וחלוקה של התאים הבודדים‬
‫ומייוצר על ידי הכליה‪ .‬לכן במצבים של מחלות כליה שונות עשוייה להופיע אנמיה קשה‪ ,‬מעבר לצפוי במחלות‬
‫כרוניות אחרות‪.‬‬
‫במיקרוסקופ אור‪ -‬נראה דיסקה אדומה עם התבהרות מרכזית שיכולה לתפוס עד ‪ 30%‬מנפח התא‪ ,‬לעיתים נראה‬
‫אותה במיקרוסקופ אור ולפעמים בכלל לא‪ .‬כשלא רואים אותה‪ -‬זה לא נורא‪ .‬אם כן‪ ,‬לתא האדום יש שקע מרכזי‬
‫מלמעלה ומלמטה והיות והצבע מתקבל על פי כמות ההמוגלובין בין הקרן לבין העין שלנו‪ ,‬באיזורים בהם יש פחות‬
‫המוגלובין נראה מעין " חור"‪.‬‬
‫התכונה החשובה ביותר של האריטרוציט מבחינת היכולות הפיזיולוגיות שלו היא היעדר גרעין‪ ,‬כל יתר הדברים‬
‫נובעים‪ ,‬בסופו של דבר‪ ,‬מעובדה זו‪ .‬לכן האריטרוציט מסוגל לרכוש לעצמו תכונות נוספות שיאפשרו לו לתפקד‬
‫ללא כל יכולת לייצר חלבון‪ .‬כמו כן‪ ,‬גם אין לו מיטוכונדריה והוא מוגבל ביותר ביכולתו לייצר אנרגיה‪ .‬לכן‪ ,‬לצורך‬
‫תפקודו הוא תלוי באופן מוחלט במסלולים מטבוליים שמתוכם ‪ 3‬הם מסלולים מטבוליים עיקריים‪ -‬המסלול‬
‫הגליקוליטי‪ ,‬המסלול של יצירת ‪ 2, 3- BPG‬והמסלול של ה‪.hexosemonophosphate shunt -‬‬
‫כל שלושת המסלולים המטבוליים מתחילים בגלוקוז‪ -‬הוא הסובסטראט הבלעדי עבור התא האדום‪ .‬רוב תאי הגוף‬
‫האחרים יכולים להשתמש בחומרי מוצא אחרים כמו שומן וכו'‪ .‬המסלול הראשון הוא הגליקוליטי‪ -‬גלוקוז מתפרק‬
‫לפירובטאט ומתקבלות ‪ 2‬מולקולות ‪ ,ATP‬פירובאט לא יכול לייצר עוד אנרגיה באמצעות מעגל קרבס בכדורית‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫המסלול השני הוא יצירה של ‪ 2,3- BPG‬שהוא חומר חיוני בכל הקשור לנשיאת חמצן והשלישי הוא של ה‪-‬‬
‫‪ hexosemonophosphate shunt‬שהוא חיוני לצורך תיקון של נזק חמצוני לקרום התא‪.‬‬
‫נרחיב מעט לגבי עניין זה‪ .‬כל תא‪ ,‬במהלך חייו‪ ,‬נחשף לנזק חמצוני‪ ,‬בתא האדום הנזק העיקרי הוא לקרום התא‪-‬‬
‫מדובר בנטילה של אלקטרונים מהמולקולות הבונות אותו‪ .‬הנזק הזה מוביל להרס של הקרום ולנזק לתא‪ ,‬על כן‬
‫חייב להיות מנגנון שמתקן את הנזק‪ .‬מנגנון זה מבוסס על פירוק של גלוקוז ל‪ -6 -‬פוספוגלוקונאט‪ ,‬חל שחרור של‬
‫אלקטרון‪ ,‬יצירה של ‪ NADPH‬שמוסר אלקטרון לגלוטטיון‪ ,‬אשר מוסר אותו בחזרה למולקולות מחומצנות בקרום‬
‫התא‪ .‬הגלוטטיון עובר כל הזמן חמצון וחיזור‪.‬‬
‫מדוע אין לתא האדום גרעין? אנו יודעים כי תהליכי ההתפתחות בביולוגיה הם תוצאה של שינויים מקריים‪ ,‬עניין‬
‫שתואר על ידי דארווין‪ .‬גם כיום אנו מאמינים שטענה זו נכונה‪ ,‬לכן יהיה נכון לומר שהיעדר הגרעין אפשר לתא‬
‫האדום למלא את תפקידו‪ .‬הפליטה של הגרעין החוצה אפשרה למעשה התפתחות של אורגניזם מורכבים‪ -‬בעלי‬
‫כלי דם‪ .‬המבנה של כלי דם הוא כזה שהחיבור בין עורקים וורידים נעשה באמצעות נימים‪ ,‬והקוטר של הנימים הוא‬
‫קטן יותר לעומת זה של גרעין‪ .‬הכדורית האדומה היא התא השני מבחינת גודלו הקטן בגוף )אחרי הטסיות(‪.‬‬
‫אלמלא פליטת הגרעין ההתפתחות של נימי הדם לא הייתה אפשרית‪.‬‬
‫המבנה של קרום התא האדום מאפשר לו גם גמישות וגם עמידה בלחצים אדירים בתוך כלי הדם‪ -‬גם הגדולים‬
‫מביניהם וגם הנימים והוא מאפשר לו לשנות צורה‪ ,‬להמתח ולזחול בתוך כלי הדם מהצד העורקי לצד הורידי‪.‬‬
‫מתחת לשכבה הכפולה של הפוספוליפידים בממברנה נמצא השלד התאי‪ -‬הציטוסקלטון המכיל הרבה מאד‬
‫חלבונים הבונים רשת בעלת חיבורים מורכבים המאפשרת תנועה בכל מיני צורות‪ .‬החלבונים העיקריים הם אקטין‪,‬‬
‫מיוזין‪ ankyrin ,‬וכו'‪ ,‬הרשת הזאת מאפשרת גמישות ועמידות בפני כוחות גזירה‪ .‬לכן המחלות בהן אחד החלבונים‬
‫חסר או פגום גורמות לפגם קשה בכדורית ולהרס שלה בטרם עת‪.‬‬
‫במצב תקין‪ ,‬האריטרוציט חי ‪ 120‬יום בדם‪ ,‬הרס מוקדם של תאים אדומים נקרא המוליזה‪ .‬כאשר הכדורית מגיעה‬
‫לפרקה היא מורחקת ממחזור הדם על ידי מאקרופגים המצויים בטחול‪ .‬תהליך זה הוא פיזיולוגי אך הוא יכול‬
‫להיות גם פתולוגי‪ -‬המנגנון העיקרי של המוליזה הוא על ידי מאקרופגים‪ .‬המאקרופגים יושבים בתוך הטחול‬
‫במעברים צרים ומפותלים שנקראים סינוסואידים ב‪ ,red pulp -‬בכל פעם שאריטרוציט נכנס לתוך הטחול )ובכל‬
‫מחזור דם ‪ 5%‬ממנו מוזרם לטחול(‪ ,‬הוא נכנס לסינוסואידים ובא במגע עם המאקרופגים‪ .‬ככל שהאריטרוציט הוא‬
‫צעיר וגמיש יותר‪ ,‬הוא מסוגל לנוע בסינוסואיד בגמישות וכך חומק מהמאקרופג‪ ,‬אך ככל שהוא זקן יותר קשה לו‬
‫לזחול בסינוסואידים והמאקרופגים יכולים לתפוס אותו‪.‬‬
‫המאקרופג "נוגס" בממברנה ויש ירידה בשטח הפנים של התא‪ ,‬שבמצב נורמאלי גדול משמעותית מהנפח‪ ,‬עודף‬
‫השטח הזה מאפשר גמישות‪ .‬לכן כל נגיסה כזאת יוצרת תאים שהם מעין כדור דחוס בעל קרום מתוח ומתאפיינים‬
‫בירידה משמעותית ביותר בגמישות )‪ .(spherocytes‬בשלב מסויים‪ ,‬הכדורית כבר איננה מסוגלת לנוע במהירות‬
‫בתוך הטחול והמאקרופגים מזהים אותה‪ ,‬קושרים אותה ועושים לה פאגוציטוזה‪ .‬במצבים של מחלה הזיהוי נעשה‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בטרם עת‪ -‬או בגלל פגם כלשהו באריטרוציט עצמו או בגלל משהו חיצוני שפוגע בו ומאפשר למאקרופג לזהות‬
‫אותו לפני שעברו ‪ 120‬יום‪ .‬זה נקרא המוליזה‪.‬‬
‫מה מאפשר למאקרופג לזהות אריטרוציט בצורה יעילה יותר? שני דברים‪ -‬הצטברות של נזק חמצוני‪ ,‬אשר בכל‬
‫זאת הולך ומצטבר למרות ה‪ hexosemonophosphate shunt -‬והמיחזור של גלוטטיון‪ ,‬האיזורים שנפגעו‬
‫בממברנה אינם גמישים ומהווים מעין גבשושית על פני הקרום‪ ,‬המאקרופגים מזהים את איזורים אלה ונוגסים‬
‫בהם‪ .‬חסר באנזים )כמו במחלת ה‪ (G- 6PD -‬גורם לעלייה ניכרת בנזק החמצוני לכדוריות האדומות‪ .‬הגורם הנוסף‬
‫הוא אופזוניזציה‪ -‬כיסוי של כדוריות אדומות באימונוגלובולינים‪ ,‬זהו אינו קישור ספציפי‪ -‬הנוגדנים אינם מכוונים נגד‬
‫אנטיגן על פני הכדורית האדומה‪ .‬מדובר למעשה בנוגדנים שמסתובבים במחזור הדם ושוקעים על המשטחים‬
‫הזמינים ביותר שבו‪ -‬הכדוריות האדומות‪.‬‬
‫ככל שיש יותר ויותר אימונוגלובולינים ששוקעים על פני הכדורית האדומה‪ ,‬כך קל יותר למאקרופגים לזהות ולקשור‬
‫אותה‪ .‬לנוגדנים יש איזור שנקרא ‪ ,Fc‬המאקרופגים יכולים לזהות אותו על ידי ‪ Fc- gamma‬באופן לא ספציפי‪ .‬ככל‬
‫שיש יותר נוגדנים כאלה ששקעו על פני הכדורית‪ ,‬המאקרופגים מזהים וקושרים אותם וכך קושרים את הכדורית‬
‫ביתר יעילות והורגים אותה‪.‬‬
‫ה‪:Hemoglobin -‬‬
‫החלבון העיקרי של הכדורית האדומה‪ ,‬הוא נותן את הצבע לדם ואת השם לכל מקצוע ההמטולוגיה שבו אנו‬
‫עוסקים‪ .‬מולקולה אחת של המוגלובין מורכבת מ‪ 8 -‬יחידות‪ 4 -‬שרשרות גלובין ‪ 4 +‬מולקולות ‪ .heme‬שרשרות‬
‫הגלובין הן תמיד משני סוגים ולכל מולקולה של גלובין מחוברת מולקולה יחידה של ‪.heme‬‬
‫הגלובין הבוגר הוא משני סוגים‪ -‬אלפא וביטא‪ ,‬גלובין אלפא מקודד על כרומוזום ‪ 16‬ואילו גלובין ביטא מקודד על‬
‫כרומוזום ‪ .11‬לגלובין אלפא יש ‪ 4‬אללים‪ ,‬בשונה מרובם המכריע של הגנים בגוף שיש להם רק ‪ 2‬אללים‪ ,‬כל ‪4‬‬
‫האללים פעילים באותה המידה‪ .‬לעומתו‪ ,‬לביטא גלובין יש רק ‪ 2‬אללים ועדיין בסופו של דבר כמות שרשרות‬
‫האלפא והביטא שנוצרת בכל תא ותא היא זהה לחלוטין‪ ,‬הזהות הזאת הינה ערבות לכך שהתא יהיה תא תפקודי‪.‬‬
‫כאשר נדבר על תלסמיה‪ ,‬נראה כי הבסיס המולקולארי העיקרי הגורם לה הוא הפרה באיזון בין הכמויות של שתי‬
‫השרשרות‪ .‬ככל הנראה‪ 50% ,‬משרשרות האלפא שנוצרות עוברות דגרדציה בשלב מסויים‪ -‬לפני או אחרי יצירת‬
‫החלבון‪.‬‬
‫ישנם ‪ 3‬סוגים עיקריים של המוגלובין‪ -‬ההמוגלובין הבוגר העיקרי המורכב משתי שרשרות אלפא ושתי שרשרות‬
‫ביטא‪ -‬המוגלובין ‪ ,A‬הוא מהווה כ‪ 98% -‬מסה"כ ההמוגלובין אצל כולנו‪ .‬ה‪ 2% -‬הנותרים מורכבים מהמוגלובין ‪A2‬‬
‫שבו יש שתי שרשרות אלפא ושתי שרשרות דלתא שהן מאד דומות לשרשרות הביטא מבחינה מבנית )יש‬
‫שטוענים כי גלובין הדלתא הולך ונעלם בתהליך אבולוציוני אך פעם פעל באותה מידה כמו ביטא(‪ ,‬ומהמוגלובין ‪-F‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫עוברי‪ ,‬המורכב משתי שרשרות אלפא ומשתי שרשרות גאמא‪ .‬בכל שלושת הסוגים של המוגלובין נמצא שרשרת‬
‫אלפא בתוספת של משהו למרות שבשלבים הראשונים של האמבריוגנזה ישנם סוגי גלובין שאינם אלפא‪.‬‬
‫ההם הינה אחת המולקולות המורכבות ביותר מבחינת הייצור והפירוק‪ .‬התהליך‪ -‬מתחילים עם גליצין‬
‫במיטוכונדריה וסוקסיניל קו‪ ,A‬ישנם שלבים שונים בציטופלסמה‪ ,‬כניסה למיטוכונדריה‪ ,‬הוספת יון ברזל ויצירת הם‪.‬‬
‫ישנם ‪ 9‬שלבים שונים ביצירת המולקולה ומוכרות מחלות הנגרמות עקב חסר באחד השלבים‪ -‬מחלות הפורפריה‪,‬‬
‫שהן נדירות למדי ובעלות ביטויים ייחודיים‪.‬‬
‫ברזל הוא חלק בלתי נפרד ממבנה ההמוגלובין‪ ,‬ללא ברזל אין הם וללא הם אין המוגלובין‪ .‬אבל‪ ,‬ברזל חיוני לא רק‬
‫לכדוריות האדומות אלא נמצא בכל הרקמות בגוף ובראש ובראשונה בשריר ולכן בהיעדרו נראה מגוון תופעות‬
‫שלא מתבטאות רק במערכת ההמטופוייטית‪ .‬זוהי הסיבה שבגינה כאשר מגיע מטופל עם מאגרי ברזל ירודים‬
‫והמוגלובין תקין הסובל מחולשה‪ ,‬נוכל לומר כי היא נובעת באופן ישיר מחוסר ברזל בתוך תאי השריר‪.‬‬
‫ברזל הוא טוקסי מאד לרקמות במצבו החופשי והוא נמצא תחת בקרה צמודה‪ .‬כמות הברזל שנספגת ביום שווה‬
‫לזו שהולכת לאיבוד כאשר תאים מתים ונושרים החוצה )במערכות העיכול והשתן(‪ ,‬אנו מאבדים ביום כ‪ 1 -‬מ"ג‬
‫ברזל‪ .‬זה גם מה שאנו סופגים‪ .‬איזון זה מופר במצבים של דימום פתולוגי או פיזיולוגי )לדוגמא דימום הווסת אשר‬
‫גורם לאובדן של ‪ 30‬מ"ג נוספים בחודש ולכן נשים בגיל הפוריות מועדות לאנמיה של חסר ברזל(‪ .‬הספיגה של‬
‫ברזל מתקיימת בתוך המעי הפרוקסימאלי‪ ,‬יש לזכור כי כמות מינימאלית של ברזל בלבד מגיעה מהדיאטה‪-‬‬
‫הספיגה שלו היא מאד לא יעילה‪ ,‬אפילו אם ניקח תוספי ברזל‪ .‬לא ניתן להגיע לספיגה של ברזל מעבר לסף מסויים‬
‫)הכוונה היא למצבים של בריאות‪ ,‬בתלסמיה‪ ,‬למשל‪ ,‬ספיגת הברזל עולה באופן מאד משמעותי(‪.‬‬
‫כמו כן‪ ,‬אין לגוף מנגנון שמאפשר הפרשת ברזל בצורה יזומה‪ ,‬מה שהולך לאיבוד אינו ניתן לבקרה על ידי הגוף‪.‬‬
‫במצבים של עודף ברזל‪ ,‬הגוף לא יכול להיפטר מהברזל העודף‪ .‬לכן לאנמיה של חסר ברזל יש משמעות קריטית‬
‫והיא שהיא יכולה להיגרם עקב דימום‪ ,‬שהוא הרבה פעמים ממערכת העיכול‪ ,‬לכן יש לחפש זאת במקרה שחולה‬
‫מגיע עם אנמיה מעין זה‪ .‬המשמעות‪ -‬אנמיה של חסר ברזל= דימום פר הגדרה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אצל נשים‪ -‬הפיצוי על הדימום הינה עלייה בספיגה‪ ,‬זה תלוי בכמות הדימום וביכולת הספיגה‪ .‬במצב של היריון‬
‫העובר צורך את הברזל מההם וקשה לעבור אותו ללא תוספות ברזל‪.‬‬
‫לסיכום‪ ,‬העקרונות ביצירת המוגלובין‪ -‬זהות בכמות שרשרות האלפא והביטא שנוצרות )קריטי!(‪ ,‬בקרה על היצירה‬
‫במקביל של שרשרות הגלובין וההם‪ ,‬בקרה על ספיגת הברזל בתחום מאד צר‪ ,‬במצבים של דרישת יתר יש צורך‬
‫במנגנון מבוקר לייצור מוגבר של המוגלובין )נעשה על ידי אריטרופוייטין(‪ ,‬בגיל ‪ 3‬חודשים לאחר הלידה‬
‫ההמוגלובין העוברי מפסיק להיות מייוצר ובמקומו מתחיל הייצור של ההמוגלובין הבוגר‪ -‬כל זאת תחת בקרה מאד‬
‫מאד צמודה‪.‬‬
‫פירוק ההמוגלובין‪ -‬שרשרות הגלובין מתפרקות באופן מוחלט עד לפד"ח ומים‪ ,‬הברזל עובר מיחזור‪ ,‬המאקרופג‬
‫בולע את הכדורית‪ ,‬היא מתפרקת‪ ,‬הברזל משוחרר למחזור הדם וחוזר לרקמות הצורכות אותו להמשך תפקודן‪.‬‬
‫הפורפרין )ההם ללא הברזל( מתפרק עד לרמה של בילירובין שצבעו צהוב‪ ,‬כל צהבת שהיא מוצאה מעודף של‬
‫בילירובין בדם‪ .‬צהבת יכולה לנבוע‪ ,‬לכן‪ ,‬עקב עודף פירוק של כדוריות אדומות או חוסר הפרשה תקינה של‬
‫הבילירובין‪.‬‬
‫אם ההמוגלובין מתפרק בתוך המאקרופג התהליך מתרחש באופן ישיר‪ ,‬ואם הוא בורח לפלסמה )מה שקורה‬
‫בהמון מצבים(‪ ,‬הוא נקשר למולקולה שנקראת ‪ haptoglobin‬הקושרת המוגלובין בפלסמה ומובילה אותו אל כבד‪,‬‬
‫ואז התהליך מתבצע בכבד באופן זהה‪.‬‬
‫נשיאת חמצן לרקמות הינו התפקיד העיקרי של ההמוגלובין‪ ,‬למעשה‪ ,‬אין לו כל בעיה לקשור חמצן‪ -‬הקישור של‬
‫המוגלובין לחמצן הוא תהליך פשוט יחסית‪ .‬הבעיה מופיעה בשחרור החמצן‪ ,‬לכן הבקרה העיקרית והמורכבת היא‬
‫בשלב זה‪.‬‬
‫הזיקה של המוגלובין לחמצן )= העוצמה שבה הוא קושר אותו( תלויה בסטורציה של ההמוגלובין בחמצן‪ .‬כאשר‬
‫הכדורית האדומה מגיעה לתוך האלבאולי‪ ,‬הסטרוציה היא נמוכה‪ -‬רוב החמצן נצרך ברקמות‪ ,‬הלחץ החלקי של‬
‫חמצן בתוך הלאבאולוס הוא גבוה מאד‪ ,‬הזיקה של ההמוגלובין לחמצן הינה נמוכה ביותר‪ -‬זוהי נקודת השפל‬
‫מבחינת הזיקה‪ .‬כלומר‪ -‬ככל שהסטורציה נמוכה יותר הזיקה יורדת ומכיוון שהלחץ החלקי של חמצן הוא כה גבוה‪,‬‬
‫הוא נדחף להמוגלובין ונקשר‪ .‬ככל שיותר חמצן נקשר להמוגלובין הזיקה עולה‪ ,‬זה נעשה באמצעות שינוי במבנה‬
‫המולקולה‪ .‬כל קשירה של מולקולת חמצן משנה את מבנה ההמוגלובין‪ ,‬חושפת יותר אתרים לקשירת חמצן ומעלה‬
‫את הזיקה אליו‪ .‬לכן הזיקה והסטורציה מגיעות למקסימום בו‪ -‬זמנית‪ -‬זהו תהליך שהולך ומגביר את עצמו‪ .‬כך‬
‫הכדורית יוצאת מהריאה כאשר היא מלאה בחמצן‪.‬‬
‫כיצד החמצן משתחרר ברקמות אם הזיקה היא כה גבוהה? ישנם שני גורמים עיקריים הקובעים את יכולת‬
‫הכדורית האדומה למסור חמצן לרקמות‪ 2,3- BPG -‬ויון מימן‪ .‬מולקולת ה‪ 2,3- BPG -‬הנוצרת מגלוקוז‪ ,‬נקשרת‬
‫להמוגלובין רק כאשר הוא קשור לחמצן‪ -‬הקשירה של החמצן גורמת לשינוי במבנה המרחבי של ההמוגלובין‬
‫וחושפת שקע מרכזי לקשירתו של ‪ .2,3- BPG‬זה גורם לשינוי מבנה המוריד את הזיקה לחמצן‪ ,‬כלומר‪ ,‬הקישור של‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ 2,3- BPG‬הוא מאקסימאלי במצב של ריוויון מאקסימאלי‪ ,‬הוא מוריד את הזיקה לחמצן ואז משתחרר‬
‫מההמוגלובין‪ -‬הסטורציה יורדת‪ .‬כאשר ‪ 2,3- BPG‬משתחרר מהמולקולה כבר אין בו צורך כי הזיקה לחמצן ירודה‪.‬‬
‫ישנם מצבים בהם הדרישה לחמצן ברקמות הינה מוגברת‪ -‬סטרס‪ ,‬מחלה וכו'‪ ,‬זאת על מנת שהתאים לא יאלצו‬
‫לעבור לנשימה אנאירובית‪ .‬במצבים אלה נגרמת עלייה בריכוז המימן‪ -‬ירידה ב‪ .pH -‬ראשית‪ ,‬עקב העלייה‬
‫בפעילות נוצר מימן‪ ,‬כמו כן‪ ,‬הפעילות מעלה את ריכוז ה‪ ,CO2 -‬מה שגם כן גורם לעלייה במימן‪ ,‬וגם העלייה בחום‬
‫הגוף מעלה את התהליכים המטבוליים וגורמת לעלייה במימן‪ .‬לכן ה‪ pH -‬הוא הגורם הפיזיולוגי המוביל למסירת‬
‫חמצן‪ ,‬ירידה ב‪ pH -‬מורידה את הזיקה של המוגלובין לחמצן‪.‬‬
‫המצב ההפוך אינו פיזיולוגי‪ -‬לא קיים מצב פיזיולוגי המעלה את הזיקה של המוגלובין לחמצן אך יש כל מיני‬
‫מוטציות במבנה ההמוגלובין הגורמות לכך‪.‬‬
‫מדד שאנו יכולים להשתמש בו בצורה נוחה הוא ‪ -P50‬הלחץ החלקי של חמצן שבו ההמוגלובין מגיע לסטורציה של‬
‫‪ .50%‬ככל שהזיקה נמוכה יותר‪ -‬ההמוגלובין מחזיק את החמצן חלש יותר‪ ,‬כך יש צורך בלחץ חלקי גבוה יותר על‬
‫מנת לרוות את ההמוגלובין‪.‬‬
‫נדגים זאת בגרף‪ -‬העקומה הסגולה היא הנורמאלית‪ ,‬על מנת להגיע ל‪ 50% -‬סטורציה יש צורך ב‪ 25 -‬מ"מ‬
‫כספית ‪ PO2‬על מנת שתהיה רוויה של ‪ 50%‬מההמוגלובין‪ .‬במצב של סטרס בו ה‪ pH -‬יורד‪ ,‬על מנת להגיע ל‪-‬‬
‫‪ 50%‬סטורציה יש צורך בלחץ של ‪ 32‬מ"מ כספית והמשמעות היא ירידה בזיקה של המוגלובין לחמצן‪.‬‬
‫מה מיוחד בהמוגלובין העוברי? הוא לא יודע לקשור ‪ 2,3- BPG‬בצורה טובה ולכן הזיקה שלו לחמצן היא מאד‬
‫גבוהה‪ ,‬זה מאפשר שאיבה של חמצן מהאם לעובר‪.‬‬
‫תפקיד נוסף של ההמוגלובין הוא גם שחרור של ‪ ,CO2‬הוא לא יודע לקשור אותו ולכן מה שקורה זה שבתוך‬
‫הרקמות ‪ CO2‬שנוצר בתהליך של חילוף חומרים מתרכב אל מים ליצירתה של מולקולה גדולה שנקראת ‪H2CO3‬‬
‫אשר מתפרקת ליון מימן ולביקרבונט )‪ .(HCO3- + H+‬ביקרבונט מומס בפלסמת הדם )המולקולה הבסיסית‬
‫העיקרית( וההמוגלובין קושר את המימן‪ .‬זהו המנגנון בו עלייה ב‪ CO2 -‬גורמת לירידה בזיקה כי ההמוגלובין קושר‬
‫מימן ומשחרר את החמצן‪ .‬בריאות‪ ,‬אנזים שנקרא ‪ carbonic anhydrase‬עושה את הפעולה ההפוכה‪ -‬נוצר ‪CO2‬‬
‫שנפלט החוצה ומים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אנמיה‪:‬‬
‫ההגדרה של אנמיה היא פיזיולוגית‪ -‬לא המספר של ההמוגלובין‪ ,‬אלא‪ ,‬הפיזיולוגיה של הגוף היא שקובעת‪ .‬אנמיה‬
‫מוגדרת כמצב בו כמות ההמוגלובין איננה מספיקה על מנת לרצות את דרישות החמצן של הרקמות‪ ,‬או מכיוון‬
‫שקיים מספר ירוד של תאים אדומים או מכיוון שכמות ההמוגלובין בכל תא היא מועטה‪ .‬בנשים אנמיה מוגדרת‬
‫מתחת ל‪ 12 -‬ואילו בגברים מתחת ל‪ ,14 -‬ברור כי הגדרה זו אינה נכונה כיוון שמדובר בפגם פיזיולוגי ולא בבעיה‬
‫מספרית‪ .‬אם יש אדם‪ ,‬למשל‪ ,‬שמסתובב עם המוגלובין של ‪ 9‬ופיצוי מלא‪ ,‬אין לו אנמיה פיזיולוגית וזו אינה מחלה‪.‬‬
‫למשל נשאי תלסמיה שיכולים להסתובב עם המוגלובין של ‪ 9‬או ‪.10‬‬
‫אבל אפילו אדם עם המוגלובין של ‪ 17‬שיורד עקב דימום חריף ל‪ ,15 -‬סובל מאנמיה חריפה‪ .‬הנקודה השנייה שיש‬
‫לזכור היא שאנמיה איננה המחלה‪ ,‬אלא‪ ,‬היא רק ביטוי של מחלה כלשהי שיכולה להיות במבנה של ההמוגלובין‪,‬‬
‫תוצאה של תהליך אוטואימוני‪ ,‬זיהומי‪ ,‬או של אי‪ -‬ספיקת כליות‪ .‬היא הרבה פעמים הביטוי של התהליך הבסיסי אך‬
‫יש לרדת לעומקה ולחפש את הסיבה שהובילה אליה‪ -‬לבנות אבחנה מבדלת‪.‬‬
‫לכן יש לתחקר את האנמיה על ידי סדרת שאלות המפורטת במצגת‪.‬‬
‫לאחר נטילת ההיסטוריה של החולה‪ ,‬עלינו לבצע בדיקה פיזיקאלית‪ ,‬נראה‪ -‬חיוורון‪ ,‬צהבת אם מדובר באנמיה‬
‫המוליטית‪ ,‬דופק מהיר‪ ,‬פגיעה בכל רקמה שבה התאים מתחלקים מהר‪ -‬שינויים בציפורניים‪ ,‬ב‪ ,CNS -‬במערכת‬
‫העיכול ובחלק מהמקרים תופעות שהן יותר ספציפיות למחלה עצמה‪ ,‬דוגמת הגדלה של הטחול‪.‬‬
‫לבסוף נשלח לבדיקות דם‪ -‬ישנו שלל אינסופי של בדיקות‪ ,‬הבדיקה הבסיסית ביותר שאנו עושים לכל חולה היא‬
‫ספירת דם‪ .complete blood count- CBC -‬ספירת דם מתייחסת לשלושת המרכיבים התאיים של המערכת‬
‫ההמטופוייטית‪ -‬ספירה לבנה על מרכיביה‪ ,‬מדדים שונים של הכדורית האדומה וטסיות הדם‪ .‬כל הציורים שליד הם‬
‫רק בשביל הרושם‪.‬‬
‫חלק מהמדדים נמדדים באופן ישיר‪ ,‬מה שמשתנה ממעבדה למעבדה‪ ,‬בארץ מקובל למדוד המוגלובין ואילו‬
‫בארה"ב בעיקר המטוקריט‪ .‬ההמוגלובין הוא למעשה הנפח של המוגלובין מתוך סה"כ נפח הדם‪ ,‬זה נמדד על ידי‬
‫פיצוץ התאים ושימוש בספקטרופוטומטר הבודק את כמות הצבע האדום בנוזל‪ .‬מדד מרכזי חשוב ביותר הוא ה‪-‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ -mean corpuscular volume- MCV‬הנפח הממוצע של הכדורית האדומה‪ ,‬אין משמעות להמוגלובין ללא ה‪MCV -‬‬
‫ויש לציין אותם ביחד‪ .‬המכונה גם סופרת את מספר התאים ליחידת נפח ומציגה ‪ RBC count‬וכן ערך נוסף שנקרא‬
‫‪ -RDW‬פיזור הכדוריות על פי הנפח שלהם‪ .‬תמיד יש כדוריות יותר גדולות ויותר קטנות‪ ,‬הרוב המכריע של‬
‫הכדוריות נופלות בממוצע עם סטיית תקן קלה‪ .‬במצבים לא תקינים יש יותר מידי תאים קטנים או גדולים ואז נראה‬
‫כי סטיית התקן עולה‪ -‬פיזור הכדוריות לפי הנפח הוא גדול יותר‪ ,‬אז יהיה ‪ RDW‬גבוה‪.‬‬
‫ישנם מספר ערכים מחושבים‪ -‬המטוקריט הוא הנפח הכללי של הכדוריות האדומות ולכן נחשב אותו כמספר‬
‫הכדוריות )‪ X (RBC‬הנפח הממוצע שלהן )‪ -mean corpuscular hemoglobin- MCH ,(MCV‬הכמות הממוצעת של‬
‫המוגלובין בתוך הכדורית האדומה‪ -‬יחושב כ‪ ,Hb\ RBC -‬אם נרצה את ה‪mean corpuscular hemoglobin -‬‬
‫‪ -concentration- MCHC‬הריכוז הממוצע של המוגלובין בכדורית האדומה‪ ,‬חשוב במחלה יחידה‪ ,‬נעשה את‬
‫החישוב‪.Hb\ Hct -‬‬
‫להלן הערכים התקינים של המדדים השונים בבדיקת דם‪:‬‬
‫מדד חשוב ביותר בבואנו להעריך חולה אנמי הוא ה‪ -reticulocyte count -‬רטיקולוציטים הם תאים אדומים צעירים‬
‫הנמצאים שלב אחד לאחר פליטת הגרעין אך לפני שהתא הוא בוגר לחלוטין‪ ,‬על מנת לזהותם יש צורך בצביעה‬
‫מיוחדת‪ .‬כאשר המכונה נותנת לנו את ערכם היא עושה זאת באחוזים מתוך סה"כ הכדוריות האדומות‪.2% -‬‬
‫למספר הזה לכשעצמו אין כל משמעות כיוון ש‪ 2% -‬מתוך המוגלובין ‪ 15‬או ‪ 7‬הם שני מספרים שונים לחלוטין‪ ,‬מה‬
‫שמעניין אותנו הוא הערך האבסולוטי‪ .‬לכן המינימום שיש לבצע הוא חישוב הערך האבסולוטי‪ -‬על ידי הכפלה ב‪-‬‬
‫‪ .RBC‬אנו מגדירים רטיקולוציטוזיס )עלייה בכמות הרטיקולוציטים( כאשר יש מעל ‪ 100,000‬רטיקולוציטים‪,‬‬
‫המשמעות היא אחת‪ -‬תגובה תקינה של מוח העצם‪ ,‬הפיצוי העיקרי של הגוף למצבים של אנמיה אמיתית‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הגוף מייצר כדוריות אדומות בצורה יתרה כאשר יש חוסר בחמצן ברקמות‪ .‬היעדר של רטיקולוציטוזיס מעיד על‬
‫בעיה במוח העצם אשר יכולה להיות ראשונית או שניונית‪ -‬כמו חסר בברזל‪ .‬לכן יש לציין המוגלובין ‪+ MCV +‬‬
‫רטיקולוציטים‪ .‬בעת ניתוח של חולה אנמי חייבים להתייחס לספירת הרטיקולוציטים‪.‬‬
‫למדקדקים‪ -‬ניתן לחשב את האחוז המתוקן של הרטיקולוציטים‪ -‬אחוז הרטיקולוציטים ‪) X‬המוגלובין רצוי\ מצוי(‪.‬‬
‫‪ -Reticulocyte production index- RPI‬כאשר יש אנמיה הגוף מייצר רטיקולוציטים‪ ,‬ככל שהאנמיה חמורה יותר‬
‫הרטיקולוציטים יוצאים לדם צעירים יותר ויותר ואז משך הזמן שלהם בדם מתארך‪ .‬לכן נמצא יותר רטיקולוציטים‬
‫בדם כי הם שורדים בו יותר זמן כרטיקולוציטים‪ ,‬אז נצטרך להפחית זאת ממספר הרטיקולוציטים אותם אנו רואים‪.‬‬
‫ערך זה יחושב כאחוז הרטיקולוציטים המתוקן חלקי ה‪ .shift correction factor -‬ה‪ -shift correction factor -‬ככל‬
‫שהאנמיה קשה יותר מחלקים במספר גדול יותר וככל שהיא קלה יותר הוא יותר קטן‪ ,‬בדרך כלל מחלקים ב‪.2 -‬‬
‫‪ RPI‬נורמאלי הוא ‪ 1‬לערך‪ RPI ,‬גבוה הוא מעל ‪ 2‬והוא מעיד על רטיקולוציטוזיס‪.‬‬
‫ישנם מצבים המתאפיינים ב‪ RPI -‬נמוך‪ -‬מיעוט רטיקולוציטים‪ ,‬בהם הגוף לא מסוגל לייצר תאים )חסר ברזל\ אי‪-‬‬
‫ספיקת כליות\ מחלה כרונית\ היעדר ‪ \B12‬כשל של מוח העצם\ תרופות‪ -‬האבחנה המבדלת של כל דבר(‪.‬‬
‫הסתכלות במשטח דם‪ -‬זהו הכלי החשוב ביותר שיש בידינו להערכה של מחלה המטולוגית‪ ,‬חייבים לבצע אותו‪.‬‬
‫נסתכל על שני דברים‪ -anisocytocytosis -‬שונות בגודל‪ -poikilocytosis ,‬שונות בצורה‪ ,‬זהו בדיוק המצב של עלייה‬
‫ב‪ .RDW -‬במשטח שבמצגת רואים תאים גדולים וקטנים )משמאל(‪.‬‬
‫‪) Polychromasia‬מימין(‪ -‬עודף צבע‪ ,‬ככה נראים רטיקולוציטים בדם ללא צביעה‪ -‬הם גדולים יותר וכחולים יותר‬
‫לעומת התאים הרגילים‪ .‬פוליכרומזיה היא רמז עבה לרטיקולוציטוזיס‪.‬‬
‫‪) -Hypochromia‬משמאל( מיעוט המוגלובין‪ -‬התבהרות של מעל ‪ 30%‬מנפח התא‪ ,‬הביטוי בספירת הדם הוא‬
‫ירידה ב‪) -Target forms .MCH -‬מימין( איזור המוגלובין ריק עם המוגלובין בפני כמו מטרה‪ ,‬מאפיין מצבים‬
‫מסויימים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫שברי תאים‪.schistiocytes -‬‬
‫הצורה הנוחה ביותר לעשות אבחנה מבדלת של אנמיה היא על ידי חלוקה של האנמיות לקבוצות אשר יאפשרו לנו‬
‫לאבחן את הסיבה שהובילה להן‪ .‬החלוקה היא ל‪ 3 -‬ונעשית על פי ה‪ ,MCV -‬לכן הוא בעל חשיבות עצומה‪ .‬אנמיות‬
‫מיקרוציטיו ת‪ -‬עם ‪ MCV‬נמוך‪ ,‬נורמוציטיות‪ -‬עם ‪ MCV‬תקין‪ ,‬ומאקרוציטיות‪ -‬עם ‪ MCV‬גבוה‪.‬‬
‫האנמיות המיקרוציטיות בעלות אבחנה מבדלת‪ -‬בראש ובראשונה חסר ברזל‪ ,‬פגמים במבנה ההמוגלובין דוגמת‬
‫תלסמיה‪ ,‬מצבים שונים כגון אנמיה של מחלה כרונית‪ .‬בגדול כל מחלה כרונית\ חריפה עשוייה לגרום לאנמיה‪ ,‬ב‪-‬‬
‫‪ 30%‬מהמקרים האנמיה תהיה מיקרוציטית וב‪ 70% -‬הנותרים היא תהיה נורמוציטית )כמובן כדי שלא יהיה לנו‬
‫קל מידי(‪.‬‬
‫אנמיה נורמוציטית‪ -‬למשל אנמיה של אי‪ -‬ספיקת כליות‪ -‬עקב הירידה בריכוז האריטרופוייטין‪ .‬גם לאנמיות‬
‫המאקרוציטיות ישנן סיבות שונות ומשונות‪.‬‬
‫באנמיה המוליטית נצפה לאנמיה מאקרוציטית מכיוון שתהיה יצירה מוגברת של רטיקולוציטים )שכאמור הם מעט‬
‫יותר גדולים מהכדורית האדומה הבשלה(‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פרופ' דבורה רונד‪.‬‬
‫‪:Hypochromic\ Microcytic anemias‬‬
‫אנמיה הינה סטייה מהנורמאל‪ ,‬הבעיה היא שישנו טווח רחב של הנורמאל‪ ,‬לכן נדבר על שוני מהנורמאל של אותו‬
‫הפרט‪ .‬עוזר להסתכל על משטח הדם אבל גם עוזר להסתכל על בדיקות קודמות‪ .‬למשל‪ -‬אישה עם המוגלובין ‪12‬‬
‫נחשבת בגדר הנורמה‪ ,‬אך אם בעבר היה לה ‪ 14‬הרי שהיא אנמית‪.‬‬
‫ההגדרה היא וריאבילית על פי המגדר‪ -‬לגברים יש המוגלובין גבוה יותר מנשים בגלל האנדרוגנים‪ ,‬יש שטוענים כי‬
‫קיים שוני בין עדות‪ ,‬בגיל יותר צעיר ההמוגלובין יותר נמוך )בעיסוקינו בנושא נתייחס לערכים של מבוגרים ולא של‬
‫ילדים(‪ ,‬מתחת לגיל ‪ 6‬ובעיקר בשנה הראשונה לחיים ישנם שינויים ניכרים ב‪.MCV -‬‬
‫נראה דוגמאות של כדוריות מיקרוציטיות‪ ,‬נורמוציטיות ומאקרוציטיות‪ MCV ,‬מתחת ל‪ 80 -‬משמעו מיקרוציטיה‪,‬‬
‫מעל ‪ 98‬משמעו מאקרוציטיה‪.‬‬
‫‪:(Normo)\ Hypochromic & or (Normo)\ microcytic Anemias‬‬
‫אנמיות נורמו\ היפוכרומיות ונורמו\ מיקרוציטיות‪ -‬אותם מצבים עשויים לגרום לכל אחד מסוגי האנמיה הללו‪.‬‬
‫אנמיות מסוג זה יכולות להיגרם עקב חוסר ברזל‪ ,‬מחלה כרונית‪ ,‬בעיות בסינתזת ההמוגלובין )תלסמיות וכו'(‪,‬‬
‫הרעלת עופרת‪.‬‬
‫אנמיה של חסר ברזל‪:‬‬
‫המטבוליזם של ברזל‪ -‬חייב להיות איזון במאגר הברזל‪ ,‬במצב נורמאלי מה שאנו סופגים זהה למה שאנו מאבדים‬
‫כיוון שאין כל דרך לפלוט עודפי ברזל‪ .‬הספיגה של ברזל חלה במעי הדק הפרוקסימאלי‪ ,‬כאשר השורה התחתונה‬
‫היא שאנו שומרים כמות קטנה של הברזל אותו אנו אוכלים‪ .‬עודף ברזל הוא רעיל‪.‬‬
‫אנו סופגים ‪ 2 -1‬מ"ג ברזל ליום מהדיאטה ששווה למה שאנו מאבדים מהגוף‪ .‬אנו מאבדים ברזל על ידי נשירה של‬
‫תאי האפיתל של המעי המכילים מעט ברזל או במחזור הווסת‪ .‬הברזל שנספג הוא בשימוש לשרירים ולמוח‬
‫העצם‪ ,‬ישנם מאגרי ברזל‪ -‬בכבד ובמערכת הרטיקולואנדותליאלית במוח העצם‪.‬‬
‫נשים יכולות לאבד הרבה יותר ברזל‪ -‬עוד ‪ 30‬מ"ג לחודש‪ .‬הכדוריות האדומות התקינות נאכלות על ידי‬
‫המאקרופגים בטחול והברזל שהיה בתוכן ממוחזר‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫יש שני סוגים של ברזל במזון‪ ,heme- iron & non- heme- iron -‬ה‪ heme iron -‬נמצא בבשר ונספג ישירות על ידי‬
‫קולטן‪ .‬ה‪ non- heme- iron -‬שנמצא בירקות צריך לעבור חיזור מ‪ ferric salt -‬לצורה ה‪ ferrous -‬על מנת להיספג‬
‫)הופך מ‪ 3+ -‬ל‪ ,(2+ -‬חמצון זה תלוי ב‪ pH -‬בקיבה‪ ,‬במזון שהיא מכילה )למשל‪ -‬מוצרי חלב מכילים סידן אשר‬
‫מתחרה על הקולטן שלו‪ tannin ,‬שנמצא בתה עושה פעולה דומה(‪.‬‬
‫הברזל נכנס לתא האפיתליאלי ויוצא מהצד השני דרך מעין תעלה שנקראת ‪ ,ferroportin‬הבקרה של הספיגה‬
‫נעשית ברמתה‪ .‬חלק מהברזל נמצא בתוך התא‪ ,‬התא נושר וכך אובדים לנו ה‪ 2 -1 -‬מ"ג ברזל ליום‪.‬‬
‫הברזל שיוצא לא מסתובב חופשי בדם אלא קשור ל‪ ,transferrin -‬בתא הוא אינו צף חופשי‪ ,‬אלא‪ ,‬מתחבר ל‪-‬‬
‫‪.ferritin‬‬
‫חסר ברזל הוא תהליך פרוגרסיבי‪ -‬תחילה יש אובדן של הברזל מהמאגרים‪ ,‬אז אובדן של הברזל הקשור‬
‫לטרנספרין ורק אז אובדן של הברזל הקשור להמוגלובין‪ .‬כעת החולה יסבול מאנמיה נורמוכרומית נורמוציטית‪,‬‬
‫טרם נבנו תאים מיקרוציטיים‪ .‬בהמשך הגוף יתחילו ליצור תאים היפוכרומיים ומיקרוציטיים‪ .‬המשמעות היא ששינוי‬
‫ב‪ MCV -‬יופיע רק בשלב מאוחר של חוסר ברזל‪ ,‬בניגוד למצב במקרה של חסרים אחרים כגון חסר ב‪ B12 -‬או‬
‫בחומצה פולית שבהם מדובר בתסמין מוקדם‪.‬‬
‫הסימפטומים של חסר בברזל‪ -‬כלליים ביותר‪ -‬עייפות‪ ,‬חיוורון‪ ,‬ירידה בכושר כיוון שהברזל הוא חלק מהמיוגלובין‪,‬‬
‫בילדים נראה הפרעות קוגניטיביות במקרה של חוסר ברזל כרוני‪ ,‬בחוסר ברזל חמור נראה סימנים של תאי‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אפיתל‪ -pica ,‬צורך לאכול דברים שהם לא אוכל )נייר‪ ,‬חימר וכו'( כתוצאה מהחיפוש אחר ברזל‪ ,‬ציפורניים קעורות‬
‫)ולא קמורות( בחוסר ברזל מאד מתקדם‪ ,concave nails -‬ירידה במספר הפפילות על פני הלשון וחיוורון שלה‪,‬‬
‫פצעים בקצוות הפה‪.‬‬
‫חסר ברזל מתקדם במעבדה‪ -‬נראה המוגלובין נמוך‪ MCV ,‬נמוך‪ MCH ,‬נמוך‪ RDW ,‬גבוה‪ ,‬טסיות גבוהות‪ ,‬ירידה‬
‫ברטיקולוציטים )יש בעיה בתפקוד מוח העצם(‪ .‬בחסר ברזל בשלב מוקדם לא נראה את כל זה‪ -‬המשטח יהיה‬
‫תקין‪ ,‬ההמוגלובין אולי ירד בכמה גרמים וזהו‪.‬‬
‫במשטח‪ -‬הכדוריות יהיו חיוורות יותר‪ ,‬מעל שליש מהתא‪ .‬ה‪ RDW -‬גבוה כי הגוף בונה כדוריות יותר ויותר קטנות‬
‫וגם הכדוריות הגדולות והישנות עדיין קיימות‪.‬‬
‫אנו יכולים להשתמש בבדיקות דם ספציפיות על מנת להבין מהו המצב של ברזל בגוף‪ .‬בדיקה מאד זמינה וזולה‬
‫היא ברזל בנסיוב‪ .serum iron (SI) -‬ברזל הוא‪ ,‬כאמור‪ ,‬אף פעם לא חופשי אבל הוא קשור לטרנספרין‪ ,‬שניתן‬
‫לבדוק את רמתו‪ .‬טרנספרין הוא החלבון העיקרי מתוך סדרה של חלבונים שנקראים ‪serum iron binding‬‬
‫‪ ,capacity‬על מנת לבדוק מהי ה‪ serum iron binding capacity -‬מכפילים את הערך של טרנספרין ב‪ 1.27 -‬כיוון‬
‫שישנם חלבונים נוספים שקושרים ברזל‪ .‬אם ניקח את הברזל ונחלק אותו ב‪ serum iron binding capacity -‬נקבל‬
‫מה שנקרא ‪ %‬רוויה‪ -‬מדד שנותן לנו רמז האם יש או אין חסר בברזל‪.‬‬
‫ניתן גם לבדוק את הפריטין‪ -‬חלבון המשמש בעיקר לאגירת ברזל‪ ,‬מעט מהברזל שבמאגרים מסתובב בנסיוב‪,‬‬
‫כמות זו הינה פרופורציונאלית למה שיש במאגרים‪ .‬לכן כמות הפריטין יכולה לשקף את מאגרי הברזל‪ .‬הבעיה‪-‬‬
‫פריטין נמוך הוא פחות או יותר אבחנתי לחוסר ברזל‪ ,‬הבעיה היא שהוא גם ‪ acute phase reactant‬והוא עולה בכל‬
‫פעם שיש דלקת או חסר אחר‪ .‬לכן פריטין תקין אינו שולל חסר ברזל‪.‬‬
‫אם הברזל נמוך והטרנספרין גבוה המשמעות היא שאחוז הרוויה נמוך‪ ,‬מה שמרמז על חסר בברזל‪ .‬בדרך כלל‬
‫במצב של חסר ברזל הטרנספרין עולה‪ -‬הגוף רוצה לתפוס כל מולקולת ברזל שמגיעה‪ .‬הבעיה היא שגם הברזל‬
‫הוא ‪ APR‬ולכן כל דבר גורם לירידה ברמתו בנסיוב‪ .‬בנוסף‪ ,‬גם ה‪ SIBC -‬יורדים לאחר ‪.acute phase event‬‬
‫המשמעות היא שאם חולה בא עם‪ ,‬נניח‪ ,‬אפנדיציטיס‪ ,‬לא ניתן לעשות עליו אבחנה של חוסר ברזל )הפריטין יהיה‬
‫גבוה והברזל נמוך(‪.‬‬
‫ניסו "לעקוף" את העניין של הפריטין שעולה ולכן המציאו בדיקה שנקראת ‪ -soluble transferrin receptor‬על כל‬
‫תא שצורך ברזל ישנו קולטן לטרנספרין שעליו הוא נתפס‪ ,‬בדם מסתובב חלקיק מקוטע של הרצפטור לטרנספרין‬
‫שלא ברור מה הוא עושה והוא יכול להיות שימושי לבדיקת מאגרי הברזל‪ .‬נראה עלייה ב‪ StrR -‬במצבים של חסר‬
‫בברזל‪ .‬ברוב קופות החולים אין את הבדיקה הזאת‪ .‬בניגוד לפריטין‪ ,‬הוא לא עולה במקרה של דלקת ולכן יותר‬
‫מדוייק‪ .‬הבעיה היא שהוא עולה בפרופורציה למסה האריטרואידית בגוף ואז טוענים כי אין חסר בברזל כיוון שה‪-‬‬
‫‪ StrR‬גבוה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בגדול‪ ,‬אין דרך קלה לעשות אבחנה של חסר בברזל‪.‬‬
‫נראה תמונה של מה שקורה עם ה‪ StrR -‬בכל מיני מצבים‪ -‬הוא עולה במצבים של תלסמיות או אנמיות מולדות\‬
‫ממאירות בהם חלה עלייה במסה האריטרואידית‪.‬‬
‫בעבר היו מבצעים בדיקת מוח עצם על מנת לדעת מהו מצבם של מאגרי הברזל‪ ,‬עדיין יש שעושים את זה אבל‬
‫לרוב לא צריך‪ .‬חוסר ברזל קל הוא אבחנה קשה ביותר וזאת מכיוון שהנורמה של ההמוגלובין נעה בטווח רחב‬
‫מאד‪ .‬לעיתים נותנים לחולה ניסיון טיפולי בברזל ובודקים אם הוא עוזר‪.‬‬
‫נראה מוח עצם שבו הברזל נצבע לכחול )משמאל( ומוח עצם ללא שום כחול שבו אין ברזל ) מימין(‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אנמיה אינה אבחנה וגם לא חוסר בברזל‪ ,‬זהו סימפטום של משהו אחר‪ .‬לנשים בגיל הפוריות יש הרבה פעמים‬
‫חסר בברזל כיוון שהן מאבדות אותו בצורה מאסיבית כל חודש )נראה גם עד ‪ 50%‬חוסר בברזל לאחר הלידה כיוון‬
‫שהרופאים בארץ משום מה לא אוהבים לתת ברזל לנשים בהיריון(‪ .‬חוסר ברזל היא עניין נפוץ בצעירים‪ -‬לרוב‬
‫עקב חסר דיאטטי‪.‬‬
‫אתיולוגיה של חוסר ברזל‪ -‬כולנו נולדים עם עודף ברזל‪ ,‬לתינוקות יש פוליציטמיה וחלה המוליזה פיזיולוגית‪ ,‬לכן‬
‫לעיתים יש צהבת מיד לאחר הלידה‪ ,‬עד גיל ‪ 6 -4‬חודשים מאגרי הברזל נגמרים‪ .‬במטרנה ובחלב אם אין הרבה‬
‫ברזל‪ ,‬לכן כיום ישנה הנחיה שיש לתת ברזל לתינוקות עד גיל שנתיים‪ .‬בנשים לאחר הפסקת המחזור או בגברים‬
‫חוסר ברזל הוא סימן לאובדן דם‪ -‬ממערכת העיכול‪ ,‬עקב ממאירות‪ ,‬חוסר ספיגה וכו'‪ ,‬עלינו לחפש את הסיבה לכך‪.‬‬
‫ישנן הרבה מאד מחלות של הקיבה והמעי הדק אשר עשויות לגרום לחוסר ברזל עקב בעיות בספיגה‪ -‬למשל חוסר‬
‫חומציות בקיבה‪ ,‬מחלות כגון גסטריטיס אטרופית וכו'‪.‬‬
‫חוסר ברזל היא הסיבה הכי שכיחה לאנמיה בעולם‪ ,‬זה יכול להיגרם עקב חסר בדיאטה או טפילי מעיים במדינות‬
‫מסויימות‪.‬‬
‫הטיפול‪ -‬ברזל‪ ,‬כדורי ברזל הם כמעט תמיד יעילים אם לוקחים אותם כמו שצריך )על קיבה ריקה‪ ,‬ללא מוצרי חלב‪,‬‬
‫עם בשר‪ ,‬ללא תה‪ ,‬עם ויטמין ‪ C‬שהוא חומצה‪ ,‬עם אוכל חומצי(‪ .‬תופעות לוואי‪ -‬שלשול‪ ,‬עצירות‪ ,‬בחילה‪ ,‬יציאות‬
‫כהות‪ ,‬בדיקה חיובית לדם סמוי בצואה‪ .‬ניתן לתת ברזל דרך הוריד למי שלא סובל אותו דרך הפה‪ -‬למשל במקרים‬
‫של בעיות בספיגה‪ ,‬היענות נמוכה או חוסר סבילות וכו'‪ .‬החיסרון‪ -‬יותר יקר‪ ,‬אלרגיות‪ .‬התגובה לברזל דרך הוריד‬
‫או הפה היא איטית‪ -‬שבועות‪ -‬חודשים‪ ,‬זאת עקב המנגנון ה‪ built- in -‬של הגוף שאינו מסוגל לספוג ברזל ביתר‪.‬‬
‫סיפור מקרה‪ -‬חיילת בת ‪ 19‬שבאה לבירור לפני ניתוח אלקטיבי לאף‪ ,‬נמצאה עם המוגלובין ‪ ,6.7‬לא מתלוננת על‬
‫כלום‪ .‬היא נשאלה מה היא אוכלת? מאז שהיא התגייסה לפני שנתיים‪ ,‬בעיקר במבה ללא בשר‪ ,‬דגים וכו'‪ .‬ספירת‬
‫דם תקינה‪ ,‬המוגלובין נמוך‪ RDW ,55.8 MCV ,‬גבוה‪ ,‬רטיקולוציטים נמוכים‪ .‬במשטח דם‪ -‬היפוכרומיה‪,‬‬
‫מיקרוציטוזיס‪ .‬בבירור הסתבר שהיה לה חוסר ברזל בדרגה חמורה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פרופ' דבורה רונד‪.‬‬
‫‪ -Hypochromic\ Microcytic anemias‬המשך‪:‬‬
‫‪:Anemia of inflammation‬‬
‫נקראה בעבר אנמיה של מחלה כרונית‪ .‬האנמיה השכיחה ביותר בקרב חולים מאושפזים‪ .‬היא יכולה להיות או‬
‫נורמוציטית או מעט מיקרוציטית‪ ,‬ה‪ MCV -‬הוא בדרך כלל מעל ‪) 70‬תקין‪ .(98 -80 -‬בדרך כלל מדובר באנמיה‬
‫קלה ולא פרוגרסיבית‪ ,‬ההמוגלובין הוא ‪ 10‬ומעלה לרוב‪ ,‬הרטיקולוציטים מעט נמוכים‪ .‬עלינו ללמוד לעשות את‬
‫האבחנה הזאת על מנת להבדיל את האנמיה של דלקת מאנמיה של חוסר ברזל‪.‬‬
‫מה שיפה זה שבדיקות הדם שעושים על מנת לאבחן אנמיה של דלקת\ מחלה כרונית הן זהות לאלה של חוסר‬
‫ברזל‪ -‬ברזל בנסיוב‪ -‬יורד‪ ,‬כמו בחסר ברזל‪ ,‬טרנספרין‪ -‬יורד‪ ,‬בשונה מאנמיה של חסר ברזל‪ ,‬שבה הוא עולה‪,‬‬
‫כלומר‪ ,‬ה‪ SIBC -‬עולה מאד בחוסר ברזל ותקין באנמיה של דלקת\ מחלה כרונית‪.‬‬
‫שלושת הגורמים הקלאסיים לאנמיה מסוג זה הם זיהומים‪ ,‬דלקות וממאירויות‪ .‬ניתן לראות זאת גם במחלות‬
‫חריפות ואז זה זמני‪ -‬למשל במקרה של אוטם בשריר הלב‪ ,‬כריתת האפנדציט או בכל מחלה חריפה אחרת‪.‬‬
‫מדוע הגוף צריך מנגנון אשר גורם לאנמיה במצבים של דלקות וכן הלאה? מנגנון זה נובע מבעיה בשימוש בברזל‬
‫במקרים של מחלה חריפה\ כרונית‪ ,‬הספיגה שלו יורדת במעי הדק והוא פחות משוחרר מהמאגרים המצויים‬
‫במאקרופגים‪ .‬זה קורה בכל מצב של מחלה חריפה‪ .‬הסיבה לכך היא שברזל הוא פקטור אשר מגביר את הרעילות‬
‫של כל מיני חיידקים כמו ירסניה‪ ,‬קמפילובקטר וקלמידיה אשר אוהבים ברזל‪ .‬למען האמת‪ ,‬כל חיידק צריך ברזל‪,‬‬
‫עד כדי כך שהתרופות שמוציאות ברזל מהגוף )במצבים של אגירת ברזל( הופקו מחיידקים‪ .‬לכן זהו מנגנון‬
‫התחמקות מחיידקים‪ -‬כל פעם שיש זיהום חריף הגוף מוריד את רמות הברזל בנסיוב וכך "מחביא" אותו מפניהם‪.‬‬
‫נעשו כל מיני עבודות מעבדה מעניינות המראות כי ניתן לעודד גדילה של חיידקים בתרביות אם נותנים להם ברזל‪,‬‬
‫ואם לוקחים להם את הברזל‪ ,‬זה מונע את הגדילה התוך‪ -‬תאית של כלמידיה וליסטריה‪.‬‬
‫ישנם כל מיני ציטוקינים וכו' המשתתפים בתהליך‪ ,‬אנו נתמקד ב‪ hepcidin -‬שהיא מולקולה מאד חשובה במנגנון‬
‫האנמיה של דלקת\ מחלה כרונית‪ .‬הפסידין נוצר בעיקר בכבד אבל לא רק ומהווה חלק מהתגובה החריפה לדלקת‪.‬‬
‫זהו החלבון אשר מבצע בקרה על הספיגה והשחרור של ברזל על ידי חסימה של הקליטה בתאי המעי הדק‪ ,‬כמו‬
‫כן‪ ,‬הוא מונע שחרור של ברזל מהמאקרופגים‪ .‬כך הוא מוריד באופן מיידי את רמות הברזל בנסיוב‪ -‬אין ספיגה ואין‬
‫שחרור מהמאגרים‪.‬‬
‫הפסידין נוצר בכבד עקב גירוי מ‪ IL- 6 -‬המשרה את התעתוק שלו‪ ,‬זהו אחד הפקטורים החשובים ביותר בתעתוק‬
‫ובתרגום של הפסידין‪ .‬ישנם כל מיני גורמים לייצור או לעצירת הייצור של הפסידין‪ -‬למשל‪ ,‬קבלת מנה של ברזל‬
‫גורמת לייצורו של הפסידין‪ ,‬לעומת זאת‪ ,‬מצבים כגון היפוקסיה\ דימום וכו' שבהם נדרשות עוד כדוריות אדומות‬
‫עוצרים את בנייתו‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫כיצד הפסידין פועל את פעולתו? הוא נקשר לחלבון שנקרא ‪ ferroportin‬שהוא מעין תעלה המאפשרת לברזל‬
‫לצאת מהתא‪ ,‬וגורם ליוביקוויטיניזציה והרס שלו‪ .‬כתוצאה מכך אין תעלה וברזל לא מסוגל לצאת מהתא‪ .‬בנוסף‪,‬‬
‫באמצעות תעלה זו הברזל יוצא מהמאגרים ולכן הוא לא יכול לצאת מהם עקב הדגרדציה שלה‪ .‬הפסידין משמש‬
‫למעשה כמפתח שנועל את היציאה של ברזל מהתאים‪.‬‬
‫כאשר יש מעט הפסידין‪ ,‬ברזל נכנס ויוצא דרך הפרופורטין‪ ,‬למשל במצב של חסר בברזל‪ .‬אם ישנה מחלה כגון‬
‫מחלה כרונית דלקתית‪ IL- 6 ,‬המופרש מהלויקוציטים מוביל לייצורו של הפסידין והוא לא מאפשר לברזל להיספג‪-‬‬
‫אנמיה של דלקת‪ ,‬זאת עקב בעיה בשימוש בברזל‪.‬‬
‫באנמיה של מחלה כרונית הברזל נמוך‪ ,‬הטרנספרין נמוך‪ ,‬הפריטין‪ -‬מהווה ‪ APR‬ועולה כל פעם שיש חום‪,‬‬
‫סטרפטקוק‪ ,‬דלקת ריאות‪ ,‬ניתוח או כל סטרס אחר‪ ,‬לכן הוא יכול להיות תקין‪ -‬גבוה וקרוב לוודאי לא יהיה נמוך‪.‬‬
‫ספירת הרטיקולוציטים‪ -‬בדרך כלל תהיה נמוכה‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬נניח שיש לנו חולה עם המוגלובין ‪ 10‬עקב אנמיה של מחלה כרונית‪ ,‬יש לבצע החלטה האם הוא בכלל צריך‬
‫לקבל טיפול כיוון שהטיפול הכי טוב הוא להבריא מהמחלה הבסיסית‪ .‬אם זה לא אפשרי‪ ,‬יש להחליט האם הוא‬
‫סובל מאנמיה סימפטומטית‪ -‬האם הוא חלש? עייף? לא מתפקד? האם ישנה מחלה נוספת והאם היא‬
‫סימפטומטית? אז אולי יש לתת לו טיפול‪.‬‬
‫ישנן שתי אפשרויות טיפוליות‪ ,‬הראשונה היא מתן עירוי דם‪ ,‬זה מעלה את ההמוגלובין‪ .‬הבעיות‪ -‬יקר‪ ,‬ישנן תופעות‬
‫לוואי כגון זיהומים‪ ,‬עומס נוזלים על הגוף‪ .‬ניתן גם לתת אריטרופוייטין‪ -‬ההורמון המופרש על ידי הכליה ואומר‬
‫למוח העצם לבנות כדוריות אדומות‪ ,‬הוא ניתן בזריקה וישנם כמה סוגים שלו‪ .‬הבעיות‪ -‬יקר‪ ,‬אבל סה"כ זה עוזר‬
‫ומשפר משמעותית את איכות חיי החולה‪.‬‬
‫עניין חשוב‪ -‬עלינו להבין האם יש משהו בו ניתן לטפל‪ ,‬למשל‪ ,‬אם אנו נותנים למישהו אריטרופוייטין אבל יש לו גם‬
‫אלמנט של חוסר ברזל תהיה לנו עמידות לאריטרופוייטין ולא יקרה דבר )כמו ללחוץ על הגז כשאין דלק במיכל(‪.‬‬
‫זה לא תמיד כל כך קל לאבחון כיוון שהמנגנון באנמיה של דלקת הוא טרנספרין נמוך והפריטין עולה עקב היותו‬
‫‪ APR‬ולכן לעיתים קשה לדעת אם לחולה יש את שני סוגי האנמיה‪ .‬הרבה פעמים החולים באים עם אנמיה‬
‫משולבת‪.‬‬
‫לעיתים מבצעים בדיקת מוח עצם על מנת לפתור את הבעיה‪ ,‬או שנותנים ניסיון טיפולי בברזל‪ -‬למשל בחולים עם‬
‫עמידות לאריטרופוייטין‪.‬‬
‫מדוע לטפל בחולה עם אנמיה? החולים הם לרוב עייפים‪ ,‬לא מרגישים טוב‪ ,‬ישנה נטייה של הרופאים לחשוב‬
‫”‪ ,“what’s the big deal‬הבעיה היא שהיא מורידה את איכות החיים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫כמובן שעלינו לחשוב על גורם ייטרוגני‪ -‬תרופות! לפעמים החולה סובל ממחלה כרונית ובנוסף הוא מקבל תרופה‬
‫שמדכאת את מוח העצם ולכן יש לו גם אנמיה‪ .‬לקיחות דמים‪ -‬בחולה מאושפז הכמות אותה לוקחים אינה מזערית‬
‫כלל‪ ,‬חולה יכול לעבור לקיחות דמים ‪ 4‬פעמים ביום‪ ,‬לפעמים זה גם תורם במידה מסויימת לאנמיה‪.‬‬
‫סיפור מקרה‪ -‬נער בן ‪ 17‬שהגיע למרפאה לבירור של אנמיה‪ ,‬הוא מספר שלפני שנתיים התחילו לו כאבים עוויתיים‬
‫בבטן המלווים לעיתים בשלשולים‪ ,‬כאבי הבטן החמירו לאחר האוכל‪ .‬הוא ירד ‪ 16‬ק"ג והגיע למשקל של ‪ 43‬ק"ג‬
‫ונראה רע‪ .‬רופא המשפחה ראה שהבחור לא אוכל וטען שיש לו אנורקסיה נרווזה‪ ,‬הנער נשלח לפסיכיאטר‪ .‬זוהי‬
‫טעות גדולה‪ -‬חולי אנורקסיה נרווזה חושבים שהם נראים טוב‪ ,‬הפציינט שלנו הפסיק ללכת עם שרוול קצר‪ ,‬ללכת‬
‫לבריכה וכו' והוא התבייש מאד במראהו‪ ,‬הוא לא הלך לפסיכיאטר‪ .‬בהמשך הוא קיבל צו גיוס ושם הוא נשלח‬
‫להמטולוגית כי מצאו לו אנמיה‪.‬‬
‫בבדיקות הדם‪ -‬המוגלובין ‪) 11‬תקין לבחור‪ -‬לפחות ‪ -RDW ,72 -MCV ,(14‬גבוה )תקין‪ ,(14.5 -13 -‬טסיות‪ -‬מעט‬
‫גבוהות‪ ,‬פריטין‪ -‬תקין )מעל ‪ ,(20‬ברזל בנסיוב‪ -‬נמוך‪ -SIBC ,‬תקין‪ ,‬כולסטרול נמוך‪ ,‬חומצה פולית‪ -‬נמוך‪ ,‬וויטמין‬
‫‪ -B12‬תקין‪.‬‬
‫לחולה זה הייתה מחלה של המעי אשר גרמה לדימום ‪ +‬חוסר ספיגה ולכן היה לו גם חוסר ברזל‪ .‬זהו פציינט‬
‫טיפוסי שסובל מאנמיה משולבת של חוסר ברזל\ דלקת‪ -‬מחלה כרונית‪ .‬הוא נשלח לצילומי מעי דק ואובחן כחולה‬
‫ב‪ crohn’s disease -‬די מתקדמת‪ .‬הרבה מאד פעמים נקבל חולים שכאלה‪.‬‬
‫‪:Hemoglobinopathies and Thalassemias‬‬
‫מדובר במחלות מאד שכיחות בעולם‪ .‬תלסמיות הן מחלות כמותיות שנגרמות עקב בעיות כמותיות בייצור שרשרות‬
‫אלפא או ביטא‪ .‬הן נובעות ממוטציות נקודתיות\ חסרים הגורמים לכמות נמוכה של ‪ RNA‬לגלובין או לבעיה בתרגום‬
‫או בתעתוק‪ ,‬כתוצאה מכך הכמות של שרשרות האלפא והביטא אינה שווה‪ .‬המוגלובינופתיות‪ -‬בעיות איכותיות‪,‬‬
‫השרשרות קיימות אך הן אינן תקינות עקב קיומן של מוטציות נקודתיות‪.‬‬
‫‪:Thalassemia‬‬
‫הפתוגנזה היא חוסר איזון כמותי בין שרשרות הגלובין אלפא וביטא‪ .‬זה משני לבעיות בייצור של ה‪ mRNA -‬או‬
‫היעדר שלו‪ ,‬בתלות במוטציה הנקודתית‪ .‬ישנן מוטציות הגורמות לייצור של מעט גלובין ויש כאלה שגורמות לחסר‬
‫מוחלט‪ .‬לעיתים שרשרת אלפא חסרה ולעיתים שרשרת ביטא‪ ,‬הגן השני ממשיך לעבור ויש שרשרות תקינות‬
‫בעודף‪ ,‬הן יוצרות אגרגטים ואינן מסוגלות ליצור טטרמרים כיוון שיש חוסר בשרשרת השנייה‪ .‬אגרגטים אלה‬
‫מצטברים‪ ,‬נדבקים לממברנה וגורמים נזק לכדורית האדומה‪ ,‬כך נגרמת האנמיה‪.‬‬
‫לקחו כדוריות אדומות‪ ,‬עשו חור בממברנה והפכו אותן ‪ ,inside- out‬באופן תקין )למטה(‪ ,‬הקרום נראה עדין ויפה‪,‬‬
‫אצל חולי תלסמיה )למעלה( רואים מעין ‪ globs‬שהם העודפים של השרשרות התקינות‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫במשטח דם מחולה תלסמיה‪ -‬רואים כדוריות אדומות שאינן תקינות‪ ,‬כדורית אדומה עם גרעין שלא אמורה‬
‫להימצא בדם ההיקפי )משמאל(‪ .‬צורות פתולוגיות‪ .‬בחולה שקיבל עירוי‪ -‬רואים כדוריות מאד חיוורות ) מימין(‪.‬‬
‫לעיתים אין בכלל ייצור של המוגלובין והכדוריות פשוט יוצאות ריקות ממוח העצם‪.‬‬
‫תלסמיה הינה המחלה הגנטית השנייה בשכיחותה מבחינה עולמית‪ ,‬היא מועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית‪,‬‬
‫יש מיליוני נשאים בעולם ועשרות אלפי חולים‪ .‬כמעט ‪ 2%‬מהאוכלוסייה העולמית נשאים לאלפא או לביטא‬
‫תלסמיה‪.‬‬
‫נשאלת השאלה מדוע מחלות אלה הן כה שכיחות? הסיבה לכך היא ככל הנראה משנית למלריה‪ .‬אם נסתכל על‬
‫הפיזור העולמי של מלריה ועל הפיזור העולמי של תלסמיה נראה כי הם חופפים‪ -‬באיזורים בהם יש מלריה יש גם‬
‫תלסמיה‪.‬‬
‫ב‪ ,1949 -‬עוד בטרם ידעו מהם גנים‪ ,‬המציאו את התיאוריה שנקראת ”‪ “the heterozygote advantage‬על פיה‬
‫החולים ההומוזיגוטים מתים ממחלתם אך הנשאים מתים פחות ממלריה לעומת האנשים שאינם נשאים‪ .‬היתרון‬
‫לא צריך להיות גדול במיוחד‪ -‬לאחר דורי דורות כל מי שאינו נשא מת יותר וכל מי שנשא מת פחות‪ ,‬לכן לאחר‬
‫המון דורות הנשאות הופכת שכיחה ביותר‪ .‬זה ככל הנראה נכון וניכר על פי מעבדות אפידימיולוגיות‪ .‬ניסו להוכיח‬
‫זאת בחיות מעבדה‪ -‬אפשרי אך קשה‪ ,‬ובתרביות‪ -‬מעט בעייתי כי בתרבית אין טחול וכו'‪.‬‬
‫הגן לביטא גלובין נמצא על כרומוזום ‪ ,11‬ישנם עוד מספר גנים בצבר הגנים לביטא‪ ,‬ליד יש גם את הגן שיוצר את‬
‫שרשרות הדלתא ושני גנים של גאמא המייצרים את שרשרות הגאמא‪ .‬הגן לאלפא גלובין נמצא על כרומוזום ‪.16‬‬
‫יחד שני לוקוסים אלה אחראים ליצירת ההמוגלובין הבוגר‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בעת ייצור ההמוגלובין הגוף שואף לאיזון כמותי בין שרשרות האלפא והביטא‪ ,‬ישנם ‪ 4‬גנים לאלפא )שניים על כל‬
‫כרומוזום ‪ (16‬ושני גנים לביטא )אחד על כל כרומוזום ‪ .(11‬באופן נורמאלי יש ביניהם איזון‪ .‬בתלסמיה ישנו חוסר‬
‫איזון כמותי‪ -‬לא רק חסר של שרשרת מסויימת‪ ,‬אלא‪ ,‬גם עודף של השרשרת התקינה‪.‬‬
‫ישנן תסמונות קליניות של תלסמיה המסווגות על פי החומרה‪ -‬ביטא תלסמיות ואלפא תלסמיות‪ ,‬בשני המצבים‬
‫ישנו מצב של נשאות )יש שקוראים לכך ‪ ,(Thlassemia minor‬יש מצב שהוא בינוני בחומרתו‪ -‬בביטא תלסמיה זה‬
‫נקרא ‪ thalassemia intermedia‬ואילו באלפא תלסמיה זה נקרא ‪ ,hemoglobin H disease‬וישנו מצב חמור שנקרא‬
‫‪ thalassemia major‬בביטא תלסמיה‪ -‬החולה צריך לקבל עירויי דם ואילו באלפא תלסמיה העובר בכלל לא נולד‬
‫)‪ .(hydrops fetalis‬הסיבה לכך‪ -‬בביטא תלסמיה העובר מייצר המוגלובין ‪ F‬שאינו מכיל שרשרת ביטא‪ ,‬אך אם יש‬
‫חסר בכל שרשרות האלפא העובר לא יכול ליצור אפילו אותו והוא פשוט לא מתפתח‪.hydrops fetalis -‬‬
‫ברוב המקרים‪ ,‬אלפא תלסמיה נגרמת כתוצאה מחסרים של גנים‪ -‬מחיקות גדולות‪ ,‬הפנוטיפ תלוי בכמה גנים‬
‫קיימים וכמה חסרים‪ .‬בביטא תלסמיה המוטציות הן לרוב נקודתיות והפנוטיפ נגרם על פי כמות וחומרת המוטציות‪.‬‬
‫‪:α- Thalassemia‬‬
‫לפני דורות רבים חל ‪ unequal crossing- over‬וכך קרה שכרומוזום ‪ 16‬אחד הכיל רק גן אחד לאלפא גלובין במקום‬
‫שניים‪ .‬ישנם אנשים שמסתובבים בעולם עם גן אחד חסר על כרו מוזום אחד‪ ,‬זה עובר בתורשה מדור לדור‪ .‬יש כל‬
‫מיני מחיקות בגדלים שונים‪ ,‬יש כאלה שמוחקות גן אחד‪ ,‬יש כאלה שמוחקות שני גנים ויש אפילו כאלה שמוחקות‬
‫גם את הגן האמבריונאלי ואז המצב לא טוב בכלל‪ .‬נותנים למחיקות שמות על פי האוכלוסייות שבהן הן נמצאו‪.‬‬
‫אפשר לקבל מצב בו מישהו ירש משני הוריו כרומוזום שחסר לו גן‪ ,‬הפרט הזה יהיה בעל שני גנים לאלפא גלובין‬
‫ושניים חסרים ב‪ .trans -‬קיים גם מצב שבו הפרט ירש שני חסרים על אותו הכרומזום‪ -‬ב‪ ,cis -‬פנוטיפית שני‬
‫מצבים אלה הינם זהים‪ .‬אם שני אנשים עם חסר ב‪ cis -‬מתחתנים‪ 25% ,‬מילדיהם ירשו את שני החסרים ולא יהיו‬
‫להם גנים להמוגלובין כלל‪ ,‬ואילו אם הורים בעלי חסרים ב‪ trans -‬מתחתנים כל הילדים יהיו בריאים פנוטיפית ולא‬
‫יהיו ילדים ללא גנים לאלפא גלובין‪.‬‬
‫לסיכום‪ 4 ,‬גנים‪ -‬תקין‪ 0 ,‬גנים‪ -‬חמור )‪ hydrops fetalis‬בגיל ‪ 7 -6‬חודשים לעובר‪ ,‬לעיתים מנסים לתת עירויי דם‬
‫תוך רחמיים ואולי אפשר להציל את הילד(‪ 3 ,‬גנים )חסר של גן ‪ -(1‬נותן ‪ MCV‬בגדר התחתון של הנורמה ללא‬
‫אנמיה‪ -‬נשאות סמויה לאלפא תלסמיה‪ ,‬קיים ב‪ 8% -‬מהאשכנזים‪ ,‬הם לא יודעים זאת כיוון שהם לא מראים כל‬
‫סימפטום המטולוגי‪ 2 ,‬גנים )‪ -(cis\ trans‬אנשים שיש להם ‪ MCV‬נמוך ואנמיה קלה ביותר או אפילו ללא אנמיה‪,‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫יוגדר כנשאות לאלפא תלסמיה‪ .‬גן ‪) 1‬חסר ב‪ 3 -‬גנים(‪ -‬מצב של ‪ ,Hb H disease‬נראה אנמיה בחומרה וריאבילית‬
‫ומיקרוציטוזיס חמור ביותר‪.‬‬
‫המוגלובין ‪ -H‬טטרמר של שרשרות ביטא‪ ,‬הוא מאד לא יציב ומתפרק‪ .‬נראה אולי ‪ Hb H 5% -3%‬כי הוא לא יציב‬
‫ולא מחזיק מעמד בתוך הכדוריות‪ .‬לטטרמרים אלה אין כל ‪ ,Bohr effect‬הם לא מתפקדים ומהווים סמן לבעיה‪.‬‬
‫נראה אותו במבוגרים במצבים שבהם חסרים ‪ 3‬גנים של גלובין אלפא‪ -Hb Bart’s .‬נראה אותו בעובר שחסר את‬
‫הגנים לשרשרות האלפא‪ ,‬הוא יסבול מ‪ hydrops fetalis -‬ויש לו טטרמרים של שרשרות גאמא שאינם תפקודיים‪.‬‬
‫רואים זאת גם ברמה נמוכה ביילודים נשאים לאלפא תלסמיה‪.‬‬
‫נראה משטח דם של חולה במחלת ‪ ,Hb H‬באלקטרופורזה רואים בנדים קטנים ביותר של המוגלובין שהם אלה של‬
‫שרשרות הביטא‪ ,‬ניתן לצבוע את התאים בכחול ולראות את הגופיפים של ‪ .Hb H‬במשטח רואים מיקרוציטוזיס אך‬
‫לא את המשקעים הללו‪.‬‬
‫נראה את האלפא תלסמיות אצל אנשים שמקורם מאיזורים בהם הייתה מלריה )כורדים‪ ,‬עיראקים וכו'(‪ .‬נניח שאנו‬
‫רוצים לדעת האם חולה הוא נשא לתלסמיה‪ ,‬נשלח אותו לאלקטרופורזה של המוגלובין‪ ,‬אשר מודדת עלייה‬
‫בהמוגלובין ‪ A2‬ו‪ .F -‬המוגלובין ‪ A2‬עולה במקרים של בעיות בשרשרות הביטא גלובין‪ ,‬כך שוללים אלפא תלסמיה‪.‬‬
‫המוגלובין ‪ A2‬לא מתפקד טוב וכמותו אמורה להיות עד ‪ .3%‬ניתן גם לבדוק ברמת ה‪ DNA -‬לצורך אבחנה‬
‫דפניטיבית‪.‬‬
‫‪:β- Thalassemia‬‬
‫ישנן המוני מוטציות שונות‪ ,‬הפנוטיפ הוא מאד וריאבילי ותלוי בחומרת המוטציה‪ ,‬ייתכנו מוטציות קלות ביותר‬
‫המאפשרות סינתזה רבה ביותר של שרשרות הביטא‪ ,‬כאלה שמאפשרות מעט סינתזה שלהן וכאלה שלא‬
‫מאפשרות ייצור כלל‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ -β+‬ייצור מועט של שרשרות הביטא‪ -β0 ,‬חוסר ייצור של השרשרות‪ .‬בישראל נמצאו מעל ‪ 30‬מוטציות אשר גורמות‬
‫למחלה‪ ,‬בכל אוכלוסייה אתנית ישנן כמה מוטציות שונות‪ ,‬מה שעוזר באבחנה ובאבחון טרום‪ -‬לידתי‪.‬‬
‫מזהים את האנשים בעקבות מיקרוציטוזיס והיפוכרומיה‪ ,‬זה וריאבילי‪ ,‬יש נשאים עם ‪ MCV‬תקין וכאלה עם ‪MCV‬‬
‫נמוך‪ ,‬בתלות במוטציה אותה הם ירשו‪.‬‬
‫ה‪ MCV -‬בביטא תלסמיות הוא וריאבילי על פי סוג המוטציה )נע מ‪ MCV -‬מאד נמוך עד ‪ MCV‬המתקרב לנורמאלי‪-‬‬
‫‪ .(silent carrier‬אם רואים חולה עם ‪ MCV‬נמוך )‪ 75‬ומטה( ללא אנמיה יש לחשוד בנשאות לתלסמיה‪ ,‬חשוב‬
‫לבדוק זאת בהקשרים של אבחון טרום לידתי וגם לבדוק את בן הזוג‪ .‬יש אנשים עם מוטציות קלות‪ ,‬אבל הם לא‬
‫הרוב‪ ,‬נראה גרף המתאר את התפלגות ה‪ MCV -‬עבור מוטציות שונות‪ -‬ב‪ β0 -‬ה‪ MCV -‬היה מאד נמוך‪ ,‬ב‪ β+ -‬הוא‬
‫היה מעט יותר גבוה‪ .‬אם כן‪ ,‬את רוב הנשאים ניתן לזהות‪.‬‬
‫כיצד ניתן לדעת שאדם נשא לתלסמיה ולא‪ ,‬למשל‪ ,‬סובל מחוסר ברזל\ אנמיה של מחלה כרונית? לוקחים‬
‫אנמנזה‪ ,‬בודקים את הספירה בכללותה‪ ,‬כמה ה‪ MCV -‬נמוך ביחד לכמות ההמוגלובין? יש להסתכל עליהם ביחד‪,‬‬
‫בדרך כלל חוסר בברזל אינו מוריד את ה‪ MCV -‬עד שמופיעה כבר אנמיה ואילו כאן זה הפוך‪ -‬ה‪ MCV -‬נמוך ואילו‬
‫ההמוגלובין הוא תקין‪ .‬אם יש מיקרוציטוזיס ללא אנמיה אולי כדאי לברר נשאות לתלסמיה‪ .‬קל מאד לפספס זאת כי‬
‫אין דרך לבדוק את זה למעט בדיקת ה‪.DNA -‬‬
‫יש גם עניין של ‪ MCV -RDW‬של חוסר ברזל יהיה עם ‪ RDW‬מאד רחב‪ ,‬אך אם יש למישהו ‪ RDW‬תקין עם ‪MCV‬‬
‫נמוך ללא אנמיה ”‪ ,“it rings a bell‬תלסמיה היא מצב גנטי והגוף בונה כדוריות קטנות ו"חמודות" לאורך כל החיים‪.‬‬
‫לכן ה‪ RDW -‬יהיה תקין‪ .‬זה עוד רמז‪ .‬יש לשים לב שבמחלה האמיתית ה‪ RDW -‬יהיה גבוה ביותר עקב מחלה‬
‫חמורה של הכדוריות האדומות‪.‬‬
‫מידע נחוץ נוסף‪ -‬משטח דם פריפרי‪ ,‬קבוצה אתנית‪ ,‬היסטוריה משפחתית וספירות דם של המשפחה‪.‬‬
‫נראה כדוריות אדומות תקינות דו‪ -‬שקערוריות ותאים טיפוסיים במשטח דם של נשאות לתלסמיה‪ -‬רואים תאי‬
‫מטרה והיפוכרומיה‪ .‬זה לא ספציפי ורואים את זה גם קצת במצב של חוסר בברזל‪ ,‬אבל הכמות היא גבוהה יותר‬
‫בתלסמיה‪ .‬הכדוריות הן בערך זהות בגדול ובצורה אבל הן נראות כמו תאי מטרה‪ .‬הסיבה היא עודף כלשהו של‬
‫ממברנה באמצע אשר גורם לבליטה הזאת‪ .‬התאים לא כל כך מראים אנאיסוציטוזיס ופויקילוציטוזיס‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אבחנה‪ -‬על מנת להוכיח שאדם הוא נשא לביטא תלסמיה בודקים באלקטרופורזה של המוגלובין את הרמות של‬
‫המוגלובין ‪ A2‬שאמורות לעלות‪ ,‬לא ברור מדוע )דרך לזכור‪ -‬פחות ביטא יותר דלתא‪ ,‬הם נמצאים על אותו‬
‫הלוקוס(‪ .‬לעיתים אפילו נמצא מעט המוגלובין ‪ ,F‬שגם כן נמצא ליד הגן לשרשרות הביטא‪.‬‬
‫אבחנה של נשאות לאלפא תלסמיה‪ -‬נעשית ברמת ה‪ ,DNA -‬יש לשלול ביטא תלסמיה‪.‬‬
‫יוצא מן הכלל‪ -‬במצב של נשאות לביטא תלסמיה‪ ,‬אם יש בנוסף גם חוסר בברזל לעיתים הרמות של המוגלובין ‪A2‬‬
‫מעט יורדות‪ ,‬ה‪ MCV -‬נמוך וההמוגלובין תקין‪ ,‬אז ניתן לחשוד בנשאות לאלפא תלסמיה )אבל באלפא תלסמיה ה‪-‬‬
‫‪ MCV‬לא יורד כל כך(‪ .‬הפתרון הוא ניסיון לטפל בחסר בברזל ולאחר מכן ביצוע אלקטרופורזה על מנת למדוד את‬
‫הרמות של המוגלובין ‪.A2‬‬
‫ישנה בדיקה שנקראת ‪ -HPLC‬מדובר במכשיר חדשני אשר בודק את הרמות של ההמוגלובינים ונותן תשובה לגבי‬
‫סוגיהם השונים‪ .‬זהו מכשיר יקר אבל ברוב קופות החולים הוא קיים‪.‬‬
‫התסמינים הקליניים של התלסמיות‪ -‬בתלסמיה אמיתית נמצא אנמיה קשה כיוון שהאדם הוא לא רק הטרוזיגוט‬
‫ויש לו מספר גנים פגומים‪ ,‬יש חוסר ייצור של שרשרות הגלובין‪ .‬הגוף מנסה ליצור בכל זאת כדוריות אדומות ולכן‬
‫נראה אריטרופוייזה מוגברת ומוח העצם יהיה מוצף‪ ,‬יש ‪ .ineffective erythropoiesis‬לעיתים הגוף כל כך מתאמץ‬
‫בייצור הכדוריות עד שמופיע גם ‪ -extra- medullary erythropoiesis‬הטחול והכבד מוגדלים ולעיתים יש ניסיון‬
‫לבנות גם מחוץ להם )בריאות או ליד עמוד השדרה(‪.‬‬
‫זהו עניין שקל למנוע אותו והמחלה גורמת להרבה מאד סבל וגם מאד יקרה‪ ,‬ניתן לעשות אבחון טרום לידתי‬
‫במידה והנשאים מזוהים מראש‪ .‬יש לזהות את המוטציה הספציפית עבור כל משפחה ולדעת את הגנוטיפ‬
‫המשפחתי מראש )מה שלוקח זמן ממושך כיוון שישנן הרבה מוטציות בישראל(‪ .‬יש לדאוג להשכלה לציבור הרחב‬
‫וגם לרופאים‪.‬‬
‫המחלה היא אוטוזומאלית רצסיבית‪ ,‬במקרה של ביטא תלסמיה ‪ 25%‬מהילדים יהיו חולים אם שני ההורים נשאים‪.‬‬
‫ניתן לעשות אבחנה של המחלה כבר בטרימסטר הראשון‪ ,‬יש מעט מאד טעויות‪.‬‬
‫”‪:“Runner’s anemia‬‬
‫‪ .Sports- related anemia‬המחלה תוארה לראשונה לפני למעלה מ‪ 100 -‬שנים‪ ,‬בשנות ה‪ 40 -‬נעשו עבודות על‬
‫אנשים שרצו למרחקים ארוכים ורק בשנות ה‪ 60 -‬הוצעה התיאוריה לגבי אנמיה המופיעה אצל אנשים שעוסקים‬
‫בספורט‪ .‬קיימת עובדה לפיה ככל שיש יותר המוגלובין תתקבל תפוקה יותר גדולה בספורט‪ ,‬בכל זאת‪ ,‬אנשים‬
‫שרצים מרתונים או עוסקים בספורט אינטנסיבי סובלים לעיתים מאנמיה‪.‬‬
‫הדיווחים הראשונים היו על אנמיה מאקרוציטית‪ ,‬רטיקולוציטוזיס ו‪) haptoglobin -‬חלבון שקושר המוגלובין חופשי‪,‬‬
‫יורד במקרה של המוליזה( נמוך‪ .‬סברו כי כאשר אדם רץ כפות הרגליים סובלות מטראומה ויש הרס של הכדוריות‬
‫האדומות בהן‪ .‬אז גילו כי היו אנשים שעסקו בספורט בעיקר באמצעות הידיים או שחיינים שגם כן סבלו מאנמיה‬
‫והתיאוריה נפלה‪.‬‬
‫בדיווחים מאוחרים יותר מצאו כי האנמיה הייתה בכלל מיקרוציטית ולא מאקרוציטית‪ ,‬אז החליטו לעשות ניסוי שבו‬
‫ביצעו קולונוסקופיה לאנשים לאחר שרצו מרתון‪ .‬מצאו כי היו להם אתרים של איסכמיה של המעי )כי בעת הריצה‬
‫כל הדם זרם לשרירים(‪ ,‬לעיתים מצאו המטוריה‪ .‬כלומר‪ ,‬יש איזשהו מקור לדימום אצל העוסקים בספורט‬
‫אינטנסיבי‪ .‬זה חוזר לנורמה לאחר הפסקת הפעילות ויותר נפוץ בגברים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫לאחרונה‪ ,‬נמצאה עלייה ב‪ IL- 6 -‬אצל אנשים שרצים הרבה‪ ,‬זאת מכיוון שהריצה היא מעין סטרס המעלה את ה‪-‬‬
‫‪ ,IL- 6‬גורם לעלייה בהפסידין ולאנמיה במנגנון של אנמיה של דלקת‪ .‬זה ניתן למניעה על ידי מתן של ציקלוספורין‬
‫‪ A‬שעוצר את ההפרשה של ‪ .IL- 6‬לכן מדובר בסוג של אנמיה של דלקת‪.‬‬
‫אצל חיילים נראה הרבה פעמים חוסר בברזל‪ ,‬ייתכן כי במהלך השירות הם מפתחים גם ‪ runner’s anemia‬ו‪IL- 6 -‬‬
‫גבוה המונע ייצור של המוגלובין‪.‬‬
‫האנמיה תלויה בסוג הספורט ובכמות הברזל‪ .‬יש לאבחן כל חולה וחולה על פי הפרמטרים ההמטולוגיים שלו‪.‬‬
‫‪:Components of red blood cells‬‬
‫ייתכנו בעיות של חלקי הכדורית השונים‪ ,‬חלקן גורמות למחלות מאד שכיחות‪.‬‬
‫‪:G6PD‬‬
‫מדובר באנזים מאד חשוב במטבוליזם של תאים אירוביים‪ ,‬חסר בו נמצא לאחר ניסוי קליני בתרופה חדשה‬
‫למלריה )פרימקווין( אותה נתנו לאסירים וכתוצאה ממנה הם סבלו מהמוליזה וצהבת‪ .‬הגן המקודד לאנזים נמצא‬
‫בתורשה ‪ X- linked‬ולכן התופעה מופיעה יותר בגברים מאשר בנשים‪ ,‬התדירות של החסר היא גבוהה ביותר‬
‫בעולם‪ ,‬רואים אותו בכל איזור הפיזור של מלריה‪ .‬זה מאד מאד שכיח בארץ‪.‬‬
‫הסיבה לחסר באנזים הן מוטציות בגן‪ ,‬בתלות בסוג המוטציה‪ ,‬כתוצאה מכך נפגעת פעילות האנזים‪ .‬ישנם מספר‬
‫סוגים פנוטיפיים‪ ,‬נדבר על שניים מהם‪ .‬בעולם ההטרוגניות היא רבה‪ .‬בסוג הים‪ -‬תיכוני יש אנזים אך הוא לא יציב‪,‬‬
‫לכן רמתו יורדת לאחר מספר ימים‪ ,‬המשמעות היא שהכדורית האדומה חשופה לבעיות שעל מנת לפתור אותן יש‬
‫צורך באנזים זה‪.‬‬
‫הוריאנט האפריקני‪ -‬האנזים הוא יותר יציב לעומת זה שבוריאנט הים‪ -‬תיכוני‪.‬‬
‫מבחינה קלינית‪ ,‬הכדורית האדומה שורדת פחות תחת תנאים מסויימים‪ -‬תרופות‪ ,‬זיהומים‪ ,‬לאחר הלידה ובמצבי‬
‫סטרס שונים‪ .‬בעת העקה החמצונית מנגנון הרס הכדורית הוא מסובך וכולל פעילות של רדיקלים חופשיים‬
‫הגורמת ליצירת קשרים דיסולפידים בין מולקולות המוגלובין‪ ,‬מה שגורם לשינויי קונפורמציה לא הפיכים‬
‫בהמוגלובין‪ .‬ההמוגלובין שעבר דנטורציה יוצר ‪.Heinz bodies‬‬
‫התהליך‪ -‬הפציינט עובר עקה חמצונית‪ ,‬מפתח אנמיה ובצביעה מיוחדת ניתן לראות ‪ Heinz bodies‬בכדוריות‬
‫אדומות‪ .‬ההמוגלובין אמור לתקן את עצמו אך כאשר יש ‪ G6PD‬לא ניתן לתקן את הממברנה והכדורית האדומה‬
‫עוברת המוליזה‪.‬‬
‫יש שישאלו מדוע יש רק המוליזה‪ ,‬שהרי האנזים נמצא בכל הרקמות בגוף? העניין הוא שלכדורית האדומה אין‬
‫גרעין ולכן היא לא יכולה ליצור עוד אנזים לאחר שהוא התפרק‪ .‬כמו כן‪ ,‬הכדורית האדומה חשופה ביתר שאת‬
‫לעקה חמצונית עקב האוקסיגנציה והדה‪ -‬אוקסיגנציה החוזרת ונשנית של ההמוגלובין‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ישנם מספר תסמינים קליניים המופיעים במצב של חסר ב‪) G6PD -‬כולנו נראה אותם במחלקות(‪ -‬אחד הנפוצים‬
‫היא המוליזה משנית לתרופות‪ ,‬התרופה גורמת לעקה חמצונית ומתחילה המוליזה המתבטאת בירידה בהמוגלובין‬
‫וצהבת הנובעת עקב הפירוק של ההמוגלובין לבילירובין‪ .‬רמת הצהבת תלויה בסוג החסר‪ ,‬למשל‪ ,‬בסוג הים תיכוני‬
‫ישנה כמות קטנה של אנזים פעיל וההמוגלובין יכול להגיע עד ל‪ 4 -3 -‬לאחר עקה חמצונית‪ .‬בסוג האפריקני זה‬
‫פחות נורא וההמוגלובין יורד רק ב‪ 4 -3 -‬מ"ג‪ %‬כיוון שהכדוריות המכילות את האנזים שורדות‪.‬‬
‫תרופות האסורות לחולים ב‪ -G6PD -‬ישנן תרופות אשר גורמות לעקה חמצונית מאד מאד גדולה )כמו טחינה( ויש‬
‫כאלה שגורמות לעקה חמצונית פחותה יותר וניתן לתת אותן בתלות במינון )לדוגמא אספירין(‪.‬‬
‫ההמוליזה לעיתים מתרחשת בעקבות עקה חמצונית אשר נובעת מזיהום‪ -‬וירוסים וכו'‪ .‬מה שקורה זה שלעיתים‬
‫ישנה ירידה ברטיקולוציטים במנגנון של אנמיה עקב מחלה חריפה\ דלקת‪ ,‬בנוסף יש המוליזה‪ ,‬וזה יכול להגיע‬
‫לכדי מצב מאד קשה כיוון שהחולה אינו מסוגל לפצות על ההמוליזה‪.‬‬
‫לחולים יש רגישות לפול )‪ -(favism‬הוא מכיל חומר הגורם לעקה חמצונית‪ ,‬זה מופיע בצורה הכי קשה בילדים אך‬
‫עשוי לקרות בכל גיל‪ ,‬צהבת היילוד‪ -‬גם כן יחסית שכיחה‪ ,‬אם היא מאד קשה יש צורך בהחלפת דם כיוון שהיא‬
‫עשוייה לגרום נזק לתאי המוח‪.‬‬
‫לעיתים נדירות ביותר ישנה אנמיה תמידית‪.‬‬
‫במשטח דם‪ -‬אמורים להיות ”‪ “bite cells‬אבל לא כל כך רואים אותם‪ ,‬ניתן לראות גופיפי היינז בצביעה וכן מגוון‬
‫של צורות פתולוגיות‪ .‬בדרך כלל יש רטיקולוציטוזיס‪ ,‬אם לא תוך כדי האירוע אז לאחריו‪ .‬אבחנה‪ -‬בדיקת רמת‬
‫האנזים‪ .‬לא שולחים את דם החולה לבדיקה לאחר אירוע המוליטי‪ ,‬זאת מכיוון שכל התאים החסרים את האנזים‬
‫מתו ונותרים רק הרטיקולוציטים והתאים הצעירים‪ ,‬זה מטעה וניתן לחשוב שהאדם אינו חולה‪ .‬הרטיקולוציטים‬
‫מכילים את הרמה הכי גבוהה של האנזים‪ ,‬לכן יש לחכות מספר חודשים עד שמופיעה אוכלוסיית תאים שהזדקנו‪.‬‬
‫אצל נשים‪ ,‬שיש להן ‪ 2‬כרומוזומי ‪ ,X‬נראה ‪ 50%‬פעילות של האנזים‪ ,‬יש קושי רב יותר לבצע בדיקה של הפעילות‬
‫שלו‪ ,‬אצל גברים זה יותר פשוט‪ .‬בתהליך הליוניזציה כרומוזום ‪ X‬אחד מושתק באופן אקראי ואם ה‪ X -‬התקין‬
‫מושתק האישה תראה חסר פנוטיפי‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬בשלב החריף יש צורך להבין מה קרה ולאבחן נכונה‪ ,‬לתת הידרציה על מנת להימנע מהמוגלובינוריה‪,‬‬
‫לנתק מהתרופה\ לטפל בזיהום ובילדים לעיתים יש צורך לתת עירויים‪.‬‬
‫סיפור מקרה‪ -‬חולה בן ‪ 17‬שנטל אופטלגין בכמות גבוהה בניסיון להתאבד‪ .‬בבדיקה ההמוגלובין היה תקין ולא עשו‬
‫לו בדיקה להמוליזה‪ .‬הוא טען שאין לו ‪ .G6PD‬פסיכיאטר קבע שהוא בסדר ושאפשר להחזיר אותו הביתה‪ ,‬לא‬
‫אמרו לו לחזור‪ .‬לאחר כמה ימים ההורים ראו שהוא "זרוק"‪ ,‬הוא הוחזר למיון ונמצא המוגלובין ‪ 10‬שעד מהרה ירד‬
‫ל‪ .6 -‬מסתבר שהאופטלגין גרם לעקה חמצונית מאד גבוהה ונגרמה המוליזה‪ .‬הוא שרד לאחר טיפול אינטנסיבי‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בעיות של הממברנה‪:‬‬
‫בעיקר תורשתיות ונגרמות עקב תקלות בשלד של הכדורית האדומה‪.‬‬
‫ישנן מחלות תורשתיות הנגרמות עקב בעיה בשלד הכדורית האדומה‪ ,‬זה נובע מבעיה בגנים המקודדים לחלבונים‬
‫של השלד‪ .‬המחלה השכיחה ביותר הינה ‪ .Hereditary spherocytosis‬היא שכיחה למדי באירופה ובארץ בעיקר‬
‫באשכנזים )או במרוקאים(‪ .‬היא גורמת לאנמיה עם וריאביליות גבוהה‪ ,‬שלרוב היא קלה‪.‬‬
‫ישנם כל מיני חלבונים בשלד התא שהם בעלי שמות שונים )‪ (spectrin, actin, ankyrin‬אשר יכולים להיות‬
‫מוטנטים‪ .‬ישנן מוטציות שגורמות לכדורית האדומה להיראות כמו כדור מחוסר שקע‪ ,‬אליפסה וכו'‪.‬‬
‫הפתופיזיולוגיה‪ -‬יש חסר בחלבוני השלד‪ ,‬בעיה בייצור של השלד התאי ולכן אין את השקע האמצעי של הכדורית‪.‬‬
‫למעשה‪ ,‬הכדורית האדומה נוצרת כדיסק דו‪ -‬שקערורי והיא מאבדת מהממברנה שלה תוך כדי התנועה בדם‪.‬‬
‫נראה )משמאל( את הספרוציטים‪ -‬הם קטנים‪ ,‬כהים וללא חיוורון מרכזי‪ .‬ניתן לראות כי לא כל התאים ספרוציטים‪,‬‬
‫אלא‪ ,‬רק חלקם‪ .‬נראה גם משטח של אליפטוציטוזיס תורשתית )מימין(‪.‬‬
‫ספרוציטוזיס הינה המחלה היחידה שבה נדאג ל‪ -MCHC -‬התאים הם מיובשים כיוון שיש להם בעיה בהעברת‬
‫היונים‪ ,‬כתוצאה ממנה הם מאבדים מים ולכן ריכוז ההמוגלובין בהם עולה‪.‬‬
‫על מנת לעבור את הקפילרות באיזורים המאד צרים שלהן‪ ,‬דוגמת הסינוסואידים בטחול‪ ,‬על הכדורית האדומה‬
‫להיות גמישה ביותר כיוון שקוטרה עולה על זה של הקפילרות‪ .‬הספרוציטים אינם מסוגלים לעשות כן ולכן הם‬
‫נתפסים ונהרסים בתוך הסינוסואידים של הטחול‪ .‬לעיתים הכדוריות נתפסות ומישהו נוגס בהם‪ ,‬כך הם הופכים‬
‫להיות ספרוציטים‪ -‬הם נוצרים‪ ,‬כאמור‪ ,‬בתוך מחזור הדם‪ .‬לאחר כמה מחזורים דרך הטחול הם יכולים להיאכל‬
‫כליל על ידי המאקרופגים‪ -‬זהו המנגנון של הרס הדם בספרוציטוזיס‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫כפי שאמרנו‪ ,‬ספרוציטוזיס תורשתית גורמת לאנמיה וריאבילית‪ ,‬חלק מהפציינטים מראים אנמיה קלה ביותר‪,‬‬
‫לעיתים האבחנה נעשית רק בגיל המבוגר‪ .‬ספרוציטוזיס קשה היא נדירה וגורמת לצורך תכוף בעירויי דם‪ ,‬אך‬
‫בדרך כלל נראה ספלנומגלייה לא מאד קשה ואבני מרה‪ .‬החולים הסטנדרטיים באבני מרה הן נשים מבוגרות‬
‫במקצת עם עודף משקל ואילו במקרה של ספרוציטוזיס אלה יכולים להיות חולים מאד צעירים )ואפילו ילדים(‪.‬‬
‫במקרה של זיהום תופיע אנמיה מכיוון שלא תתאפשר יצירה של רטיקולוציטים‪ ,‬החולים צריכים הרבה חומצה‬
‫פולית כיוון שהיא עוזרת לבנייה של כדוריות אדומות‪ ,‬כאשר הם צורכים מעט פחות ממנה לעיתים תהיה המוליזה‬
‫עקב חוסר‪ -‬האיזון‪.‬‬
‫אבחנה‪ -‬במשטח דם‪ ,‬מחפשים אחר ספרוציטים‪ ,‬הרבה פעמים נראה גם רטיקולוציטוזיס‪ .‬בבדיקת דם‪MCHC -‬‬
‫גבוה‪ ,‬לגבי ה‪ -MCV -‬תקין‪ ,‬אך כיוון שיש הרבה רטיקולוציטים והם גדולים יותר יהיה ‪ RDW‬גבוה )למרות שה‪-‬‬
‫‪ MCV‬תקין(‪ .‬ספרוציטוזיס קלה לא תהיה כל כך ניכרת במשטח דם‪ ,‬ניתן להשתמש ב‪flow cytometry -‬‬
‫המאפשרת לספור את הספרוציטים‪ -Osmotic rigidity .‬עושים לתאים אינקובציה עם סיילין איזוטוני‪ ,‬הוא מנפח‬
‫את התא ואם הוא תקין ויש לו שקערורית הוא יתרחב‪ ,‬אך אם הוא ספרוציט הוא פשוט יתפוצץ‪ ,‬זו אינה בדיקה‬
‫רגישה והיא עשוייה לפספס את האבחנה‪.‬‬
‫יש להבדיל בין ספרוציטוזיס לבין כל מיני סוגים אחרים של המוליזה המלווים בספרוציטים‪ .‬למשל ‪Autoimmune‬‬
‫‪ hemolytic anemia‬שעליה נדבר בהמשך‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬חומצה פולית )בעיקר בנשים בהיריון(‪ ,‬הוצאת הטחול‪ -‬לעיתים זה יעיל עד כדי כך שנמצא לאחריה ‪0‬‬
‫ספרוציטים בדם‪ ,‬הבעיה היא שהטחול אינו מחוסר תפקיד‪ .‬בגדול מנסים כמה שיותר להימנע מהוצאת הטחול‪.‬‬
‫לחולים שהוציאו להם את הטחול יש לתת חיסון נגד דלקת ריאות והמופילוס‪ .‬יש חולים שמוציאים להם גם את כיס‬
‫המרה‪.‬‬
‫סיפור מקרה‪ -‬בן ‪ ,55‬רופא משפחה‪ ,‬הגיע עקב חשש ללימפומה‪ .‬הוא היה בפאניקה‪ ,‬סבל מחום‪ ,‬הזעות‪ ,‬נראתה‬
‫לויקופניה בספירת דם‪ .‬בבדיקת דם‪ -‬לימפוציטוזיס יחסי )עלול להיגרם עקב מחלות ממאירות או זיהום ויראלי(‪,‬‬
‫המרצה אמרה לו שאם המחלה היא חריפה אז לא אמורה להיות לו אנמיה‪ ,‬זה לא עודד אותו מכיוון שההמוגלובין‬
‫שלו היה ‪ ,12‬הטסיות תקינות וה‪ MCV -‬היה תקין‪ ,‬ה‪ RDW -‬היה מעט גבוה וה‪ MCHC -‬היה נורמאלי‪.‬‬
‫לא ברור האם האנמיה קשורה למחלת החום‪ .‬בתחקור‪ -‬הוא אשכנזי‪ ,‬אמו‪ ,‬בת ‪ ,78‬מטופלת לאורך שנים עקב‬
‫אנמיה שלא ברור ממה היא נגרמת‪ ,‬גם הוא סובל מאנמיה לאורך זמן )שאובחנה כ‪ ,(runners anemia -‬הוא לא רץ‬
‫כבר ‪ 30‬שנה‪.‬‬
‫המרצה ביקשה בדיקת רטיקולוציטים ומשטח דם‪ ,‬עשו בדיקת ‪ osmotic rigidity‬ונמצאה ספירוציטוזיס‬
‫ורטיקולוציטוזיס‪ .‬כנראה לאמו יש אותו הדבר‪ ,‬הרבה פעמים התורשה היא ‪ AD‬ולכן זה לא יהיה מפתיע‪.‬‬
‫‪:Hemoglobinopathies‬‬
‫נובעות כתוצאה ממוטציות נקודתיות הגורמות לשינוי בשרשרות הגלובין‪ .‬ההמוגלובינופתיה השכיחה ביותר היא‬
‫אנמיה חרמשית‪ ,‬ב‪ DNA -‬באלפא\ ביטא גלובין יש כ‪ 140 -‬בסיסים לערך‪ ,‬כל אחד מהם עשוי לעבור החלפה‬
‫למשהו אחר‪ .‬לכן יש המוני סוגים של המוגלובינים שונים‪ ,‬עם יותר או פחות משמעות קלינית‪.‬‬
‫דוגמאות‪ -‬המוגלובין ‪ -C‬מוטציה נקודתית בקודון של אנמיה חרמשית‪ ,‬גורם ל‪ ,sickling -‬ישנם המוגלובינים לא‬
‫יציבים‪ -‬חלקם נובעים ממוטציות שמתחילות להשפיע ברגע שהתינוק נולד‪ ,‬ישנם וריאנטים שגורמים לאנמיה‬
‫המוליטית‪ ,‬כאלה שמשפיעים על יכולת החלבון לקשור חמצן )וגורמים לפוליציטמיה משפחתית( וכאלה שגורמים‬
‫לבעיות מבניות‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪:Sickle cell anemia‬‬
‫הבעיה הגנטית הנפוצה ביותר בעולם‪ .‬יש מיליוני נשאים ומאות אלפים של חולים‪ .‬בישראל יש חולים‪ ,‬בעיקר‬
‫מהעדה הערבית‪ ,‬וגם נשאים מעדות שונות כולל יהודים‪ .‬השכיחות היא כה גבוהה בדיוק מאותה סיבה של‬
‫תלסמיה‪ -‬מלריה‪ ,‬מדובר ביתרון סלקטיבי לנשאים‪.‬‬
‫נראה ילד עם מלריה‪ ,‬ספלנומגליה וככל הנראה נשאות לאנמיה חרמשית‪ ,‬ההמוגלובין שלו היה ‪ .4‬כמיליון ילדים‬
‫באפריקה מתים כל שנה ממלריה‪ ,‬עיקר התמותה היא בגיל הצעיר‪ .‬לכן מלריה עדיין מהווה לחץ סלקטיבי כלפי‬
‫הנשאים‪ .‬בישראל‪ ,‬הסוגים של נשאות לאנמיה חרמשית מבחינה גנטית ומבחינת מבנה הכרומוזום הם זהים למה‬
‫שיש באפריקה‪.‬‬
‫המוטציה‪ -‬החלפה של חומצה אמינית מגלוט מין לואלין עקב החלפה של ‪ GAG‬ל‪ GTG -‬בקודון מספר ‪ .6‬המחלה‬
‫גורמת לבעיות חמורות ביותר‪.‬‬
‫הסיבה לתופעות הקליניות היא שהשינוי בחומצה האמינית היחידה גורם לפולימריזציה של המוגלובין תחת תנאים‬
‫של חמצן נמוך‪ .‬במקום להיות מסיס בתוך הכדורית‪ ,‬ההמוגלובין הופך לפולימר‪ .‬אם ישנה נוכחות של המוגלובין‬
‫עוברי זה מונע את הייצור של הפולימר הזה‪.‬‬
‫במצגת רואים מעין חוטים שהם הפולימר הזה‪ ,‬נעשים ניסיונות למנוע את התופעה באופן תרופתי ויש המון מחקר‬
‫בנושא‪ .‬הפולימרים הללו פוגעים בממברנה של התא בדומה למה שעושים האגרגטים של ההמוגלובין במחלת‬
‫התלסמיה‪ .‬אבל עיקר הבעיה של התא החרמשי נובעת מהשוני הצורני שאותו הוא חווה בתנאי ירידה בחמצן‪ .‬שוני‬
‫זה לא נגרם בכל אורכו של מחזור הדם‪ ,‬אלא‪ ,‬באיזורים לאורכו שבהם ישנם תנאי חוסר בחמצן‪ ,‬בונולות הפוסט‪-‬‬
‫קפילריות שהן עניות בחמצן‪.‬‬
‫זהו עניין הפיך‪ -‬התא יכול לעשות ‪ sickling‬ו‪ un- sickling -‬כאשר הוא עובר לאיזור עשיר בחמצן‪ ,‬הבעיה היא‬
‫שבשלב מסויים הכדורית האדומה מתעייפת ומספר כדוריות עוברות ‪ sickling‬שאינו הפיך‪ ,‬אותן נראה במשטח‬
‫הדם‪.‬‬
‫הנוכחות של התאים שעברו ‪ sickling‬לא הפיך גורמת להמוליזה ולרטיקולוציטוזיס קומפנסטורי‪ ,‬בניגוד לתלסמיה‪,‬‬
‫במחלה זו הגוף מסוגל לבנות המוני רטיקולוציטים )ישנה רטיקולוציטוזיס עצומה( אבל זה לא מספיק על מנת לתקן‬
‫את האנמיה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫המחלה היא ראשית אנמיה‪ ,‬אבל לא ממנה נובע הסבל של החולים‪ ,‬אלא‪ ,‬מתהליך שנקרא ‪-vasso- occlusion‬‬
‫חסימה של כלי הדם הקטנים‪ .‬הפתופיזיולוגיה של החסימות הללו הינה מסובכת‪ ,‬הרטיקולוציטים והתאים שעברו‬
‫‪ sickling‬הם דביקים יותר וכך הם נדבקים לאנדותל‪ ,‬מה שגורם לחסימת כלי הדם הקטנים‪ .‬יש גם חסימות של כלי‬
‫דם יותר גדולים במנגנון לא ברור‪.‬‬
‫התהליך של ‪ vasso- occlusion‬גורם נזק לרקמות ומשברים‪ ,‬שהם שונים לעומת אלה של אנמיות המוליטיות‬
‫אחרות בכך שהם הרבה פעמים בלתי הפיכים כי יש נזק לרקמות‪ .‬נראה תגובה דלקתית‪ ,‬לויקוציטים‪ ,‬השתתפות‬
‫של טסיות וחסימות של כלי הדם‪ .‬מדובר בקסקדה של אירועים שונים‪ .‬הבעיות הן רבות וכוללות אי‪ -‬ספיקת כליות‪,‬‬
‫אי‪ -‬ספיקת לב וכו'‪.‬‬
‫המחלה היא רצסיבית‪ ,‬המשמעות של עובדה זו היא שישנה חשיבות רבה באבחון הנשאים‪ .‬בניגוד לתלסמיה‪,‬‬
‫שבה ניתן לזהות את הנשאים בספירת דם פשוטה‪ ,‬כאן זה לא אפשרי‪ -‬ספירת הדם עשוייה להיות תקינה ומשטח‬
‫הדם תקין ולכן יש לשלוח לאקטרופורזה של ההמוגלובין על מנת לזהות פיקים לא תקינים‪.‬‬
‫הנשאים אינם מראים לרוב כל תופעות לוואי‪ ,‬במקרים נדירים ביותר יש להם ‪ splenic infarction‬בגובה או בעיות‬
‫בכליות‪ ,‬מעט המטוריה‪ ,‬פרוטאינוריה וכו'‪ .‬לעומתם‪ ,‬החולים הם מאד חולים‪ “sick as hell anemia” -‬הם סובלים‬
‫מאנמיה כרונית )המוגלובין ‪ ,(8 -6‬ריבוי זיהומים‪ -‬כיוון שההמוליזה החוזרת ונשנית גורמת לבעיות בטחול שעושה‬
‫מחזור של כדוריות אדומות זקנות ועל כן במחלה זו הוא עסוק ביותר‪ ,‬יש בו גם לחץ חמצן נמוך )ועל כן הוא מועד‬
‫לפורענות(‪ ,‬ייתכן ממש נמק של הטחול ובגיל מבוגר הוא כבר אינו מתפקד אצל כל החולים‪ .‬התופעה הכי נפוצה‬
‫בילדות היא בעיקר זיהומים על ידי חיידקים בעלי קפסולה‪ -‬פנאומוקוק והמופילוס‪ ,‬בארה"ב נותנים אנטיביוטיקה‬
‫עד גיל ‪ 18‬מרגע גילוי האבחנה‪ .‬עקב האנמיה החולים מראים פיגור בגדילה והם סובלים מהמשברים‪.‬‬
‫נראה כל מיני סוגים של משברים‪ ,‬לכל איבר יש את המשבר שלו‪ .‬אחת הבעיות המסכנות חיים והכי שכיחות‬
‫שניתנת לטיפול היא ‪ ,acute chest syndrome‬ניתן לטפל בה אבל צריך לעלות על האבחנה בזמן‪ .‬החולה יגיע עם‬
‫אי‪ -‬ספיקה נשימתית‪ ,‬ירידה בסטורציה בדם שלא עקב בעיה לבבית‪ ,‬תסנינים ריאתיים בצילום‪ .‬זה נובע לעיתים‬
‫עקב זיהומים ולעיתים עקב אמבוליה של שומן‪ .‬מה שקורה זה שיש נמק בעצמות בגלל ה‪ ,sickling -‬מה שמוביל‬
‫ליציאה של תאי שומן‪ .‬לעיתים יש ‪ sickling‬בתוך הריאות‪.‬‬
‫החולים גם הרבה פעמים סובלים מ‪ 11% -CVA -‬מהחולים יעברו אוטם במוח עד גיל ‪ 20‬ו‪ 25% -‬מהחולים עד גיל‬
‫‪ ,40‬זה נובע מחסימה של כלי הדם הגדולים‪ .‬ניתן לעשות אבחנה על ידי בדיקת דופלר של כלי הדם של המוח‪.‬‬
‫החולים מראים בעיות בכל איבר‪ -‬בכליות‪ ,‬בעור‪ -‬מופיעים כיבים‪ ,‬אבני מרה עקב ההמוליזה התמידית והבילירובין‬
‫המוגבר‪ ,‬רטינופתיה‪ ,‬נמק של העצמות עקב אריטרופוייזה מוגברת‪ 20% ,‬רטיקולוציטים לכל החיים ודחיסת מוח‬
‫העצם בתאים שיכולים להינמק וכן הלאה‪ .‬נראה את החולים הללו בכל מחלקה בבית החולים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אבחנה‪ -‬נראה ‪ MCV‬גבוה בספירת דם הנובע מרטיקולוציטוזיס עצומה‪ ,‬חלק מהחולים לא נוטלים חומצה פולית‬
‫אשר ניתנת באופן רוטיני לסובלים מאנמיה חרמשית ולכן נזהה חסר שלה‪ .‬על מנת להוכיח את האבחנה יש צורך‬
‫באלקטרופורזה של המוגלובין‪.‬‬
‫ישנן קומבינציות‪ -‬חולים עם אנמיה חרמשית על כרומוזום אחד והמוגלובינופתיה אחרת על השני )‪ Hb C‬למשל(‪ ,‬יש‬
‫גם חולים שיש להם ‪ -sickle thalassemia‬כרומוזום אחד מכיל מוטציה ל‪ sickle -‬והשני לתלסמיה‪ .‬בארץ זה אפילו‬
‫יותר שכיח לעומת ‪ sickle‬לבד כיוון שתלסמיה היא יותר שכיחה לעומת אנמיה חרמשית‪.‬‬
‫אלקטרופורזה של המוגלובין‪ -‬מאפשרת לזהות האם החולה נשא ל‪ -sickle -‬בעל ‪ A‬וגם ‪ S‬וכן הלאה‪ .‬זוהי בדיקה‬
‫שימושית למדי‪ .‬במדינות מסויימת עושים אלקטרופורזה לכל תינוק שנולד‪ ,‬למשל בארה"ב‪ .‬רואים אלקטרופורזה‬
‫של המוגלובין ‪ F‬אבל קו אחד סוטה מעט לכיוון של ‪ -S‬התינוק הוא נשא‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬תלוי באיזה מצב מדובר‪ -‬מצב יציב או משבר‪ ,‬כאשר המשבר הכי שכיח הוא משבר שנקרא ‪-painful crisis‬‬
‫החולה מתלונן על כאב בכל מקום‪ .‬הסיבה היא נמק בעצמות וכאבים בכל העצמות‪ ,‬זהו מצב מאד מאד חריף‪,‬‬
‫מדובר בכאבים מאד חזקים‪ .‬לחולים הללו יש הרבה פעמים זיהומים שמתחילים את המשבר ואותם יש לשלול‬
‫באמצעות תרביות דם‪ ,‬עלינו לתת להם נוזלים‪ .‬יש גם שטוענים כי לחולים יש יותר משברים כאשר קריר בחוץ‪,‬‬
‫אחרים גילו שזה קורה מתי שהם מתייבשים‪ -‬השקיעה של הפולימרים של ‪ sickle‬היא תלוית ריכוז ואם החולה‬
‫מייובש הריכוז עולה‪ .‬מן הסתם ניתן להם משהו נגד כאבים‪.‬‬
‫מה לגבי עירויי דם? לא נוהגים לתת מכיוון שהפציינטים הללו מסתובבים עם אנמיה כל חייהם ומסוגלים להתמודד‬
‫איתה‪ .‬אם ההמוגלובין ירד מאד כן ניתן לחולה דם אבל מעדיפים שלא אם אין צורך‪.‬‬
‫אם יש משבר חמור כגון ‪ ,chest crisis\ stroke‬ראשית מחפשים אחר משהו זיהומי‪ .‬הטיפול הוא ‪exchange‬‬
‫‪ -transfusion‬החלפת דם‪ ,‬מחזירים לחולה כ‪ 50% -‬דם מבנק הדם‪ .‬זה מפסיק את ה‪ sickling -‬כי התאים הם‬
‫בריאים‪ .‬לידע כללי‪ -‬החלפת דם יכולה לשמש גם לטיפול במלריה חמורה‪ .‬רצוי לעשות את החלפת הדם לפני‬
‫שהחולה מגיע להנשמה‪ ,‬לא מחכים‪.‬‬
‫דבר שלא צריך לעשות זה לקחת את החולה ולתת לו עוד ועוד דם עד שההמוגלובין שלו עולה לתקין‪ .‬זאת מכיוון‬
‫שזה גורם למצב של צמיגות יתר של הדם‪ -‬החולים רגילים להמוגלובין ‪ 8‬ולכן אין טעם לבוא ולהעלות להם אותו ל‪-‬‬
‫‪.12‬‬
‫הטיפול הכרוני עבור החולים‪ -‬אם היה לחולה אוטם במוח‪ ,‬על מנת למנוע אוטם נוסף הוא חייב לעבור החלפת דם‬
‫כל חודש לכל החיים‪ .‬יש לכך השלכות רבות כיוון שקיימים לא מעט חולים שכאלה‪ .‬אסור להפסיק את הטיפול כיוון‬
‫שאז יהיה שבץ נוסף‪.‬‬
‫העדות האתניות של החולים עם אנמיה חרמשית הן גם העדות של תורמי הדם בארה"ב‪ ,‬כאן בארץ זה לא כך ולכן‬
‫אין כל בעיה של ‪.alloimmunization‬‬
‫יש תרופה שניתנת לחולים בשם ‪ -hydroxyurea‬מדובר בתרופה כימותרפית‪ .‬האם זה הגיוני לקחת חולים עם‬
‫אנמיה ולתת להם כימותרפיה‪ ,‬אשר גורמת לאנמיה עקב נזק למוח העצם? בשנות ה‪ 80 -‬התגלה כי עלייה‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בהמוגלובין עוברי מונעת את ה‪ sickling -‬של התאים‪ ,‬לכן רצו לקחת אנשים בגיל המבוגר ולאקטב להם את הייצור‬
‫של המוגלובין ‪ ,F‬אשר מושתק באדם בוגר‪ .‬למדו כי ניתן לעשות זאת בצורה של דה‪ -‬מתילציה‪ ,‬אז החליטו לתת‬
‫לחולים תרופה כימית יעילה שנקראת ‪ ,5- Aza‬זה עבד מעולה בקופים וגם באנשים‪ .‬הבעיה היא שהתרופה היא‬
‫מאד רעילה‪.‬‬
‫יש שטענו כי המנגנון הוא כלל לא דה‪ -‬מתילציה‪ ,‬אלא‪ ,‬הפרעה למחזור התא‪ .‬הם החליטו לתת תרופה שאינה‬
‫גורמת לדה‪ -‬מתילציה כמו ‪ hydroxyurea‬וגם היא עזרה‪ ,‬היא מעלה את ההמוגלובין העוברי בכל מיני מנגנונים‪.‬‬
‫אפשר לתת אותה לחולים וכשני שליש מהם אפילו יגיבו‪ ,‬הם יסבלו מהרבה פחות נזק ומחלות‪ .‬זה מונע תמותה‬
‫ואת המשברים השונים‪ .‬היום מתחילים לתת אותה אפילו לילדים והיא משפרת את איכות החיים של החולים‬
‫באופן משמעותי‪.‬‬
‫לא כל החולים מגיבים‪ ,‬ויש כאלה שמגיבים ללא כל עלייה בהמוגלובין העוברי‪ ,‬לא ברור כיצד‪ .‬יש לה בעיות‪ -‬היא‬
‫עשוייה להוריד את הפוריות‪.‬‬
‫השתלת מוח עצם‪ -‬עשוייה להבריא את החולים הללו‪ .‬יש המון סיבות מדוע לא עושים אותה‪ -‬להרבה מהחולים אין‬
‫תורם מתאים‪ ,‬יש הרבה תופעות לוואי וכו'‪.‬‬
‫‪ -Sickle beta thalassemia‬מחלה המופיעה כאשר יש לחולה הורה אחד נשא ל‪ sickle -‬והורה שני הנושא ביטא‬
‫תלסמיה‪ .‬ישנם שני אללים עם בעיה בגן לביטא גלובין‪ .‬ישנה תלות בגן ובמוטציה‪ ,‬אלל אחד ייצור ‪sickle‬‬
‫‪ hemoglobin‬ואילו השני הוא ייצר או לא ייצר ביטא גלובין )‪ .(β+\ β0‬אם הוא לא מייצר ביטא גלובין מהאלל השני‬
‫הוא יראה כמו חולה ב‪ ,sickle -‬אם הוא מייצר מעט ממנו המצב יהיה פחות חמור‪.‬‬
‫נראה אריטרופוייזה לא אפקטיבית כמו בתלסמיה וגם המוליזה ו‪ vasso- occlusion -‬כמו ב‪ ,sickle -‬אבל‪ ,‬בשונה‬
‫מאנמיה חרמשית נראה ספלנומגליה ולא נמק של הטחול‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר עדה גולדפרב‪.‬‬
‫‪:Megaloblastic anemia‬‬
‫בדרך כלל מדובר באנמיה הנובעת עקב חסר בויטמינים‪ -‬ויטמין ‪ B12‬או חומצה פולית‪ .‬כזכור‪ ,‬דרך נוחה לסווג את‬
‫האנמיות השונות היא על פי הנפח והתכולה של הכדורית האדומה‪ .‬באנמיות מיקרוציטיות ה‪ MCV -‬נמוך‪ ,‬יש גם‬
‫אנמיות נורמוציטיות ואנו נדבר על אנמיות מאקרוציטיות בהן ה‪ MCV -‬גבוה‪.‬‬
‫באילו מצבים יהיה לנו מאקרוציטוזיס? ראשית‪ ,‬בכל המצבים בהם ישנה עלייה ברטיקולוציטים‪ ,‬שהם תאים גדולים‬
‫יותר‪ ,‬בדרך כלל זה נובע עקב המוליזה או דימום חריף‪ .‬אבל זה לא חייב להיות רק עקב עלייה ברטיקולוציטים‬
‫ונראה זאת למשל במחלות כבד‪ ,‬בהיפותירואידיזם‪ ,‬במצבי כישלון של מוח העצם )מיילודיספלזיה‪ ,‬אנמיה‬
‫אפלסטית(‪ ,‬באלכוהוליזם וכו'‪.‬‬
‫אנמיה מגאלובלסטית נובעת בעיקרה עקב חסר בויטמין ‪ B12‬ובחומצה פולית‪ .‬זה נובע עקב בעיה ביצירת ה‪DNA -‬‬
‫שקודמות לה ריאקציות הדורשות ויטמין ‪ B12‬או חומצה פולית כקופקטורים לאנזימים‪ .‬לכן ישנה הפרה באיזון בין‬
‫הבשלת גרעין התא לבין הבשלת הציטופלסמה‪ ,‬הציטופלסמה מבשילה באופן תקין ואילו בגרעין יש עיכוב של‬
‫החלוקות וההבשלה‪.‬‬
‫תופעה זו נקראת ‪ ineffective hematopoiesis‬והיא פוגעת בכל השורות ההמטופוייטיות‪ .‬שינוי מגאלובלסטי יפגע‬
‫בכל הרקמות שבהן יש חילוף מהיר של תאים‪ -‬העור‪ ,‬המעי ובאופן הניכר ביותר במוח העצם ובשורה האדומה‬
‫בפרט‪ .‬כאמור‪ ,‬תהיה לנו המטופוייזה לא יעילה‪ -‬התאים נהרסים במוח העצם ואלה שכבר מגיעים לדם ההיקפי הם‬
‫בעלי אורח חיים קצר‪.‬‬
‫נראה זאת במיקרוסקופ‪) -‬משמאל( רואים תאים אריטרואידים ממוח עצם תקין בכל מיני שלבי הבשלה‪ ,‬ככל‬
‫שהתא צעיר יותר הוא גדול יותר‪ ,‬בעל ציטופלסמה כחולה יותר‪ ,‬ועם ההתבגרות הציטופלסמה הולכת ומוורידה‬
‫והופכת עשירה בהמוגלובין‪ ,‬הגרעין הופך פיקנוטי ונפלט החוצה‪.‬‬
‫לעומת זאת‪ ,‬נראה תאים משורה אריטרואידית במוח עצם מגאלובלסטי ) מימין(‪ -‬התאים הם ענקיים‪ ,‬ביזאריים‪,‬‬
‫הציטופלסמה נעשית ורודה ומלאה בהמוגלובין אך הגרעין נותר פרימיטיבי‪ .‬תמונה זו מטעה ודומה למה שנראה‬
‫ב‪ .acute leukemia -‬גם בשורה הלבנה נראה תאים ענקיים במוח העצם וגם בשורת הטסיות‪.‬‬
‫בדם ההיקפי נמצא מאקרוציטים המאופיינים באובדן החיוורון המרכזי המצוי בכדוריות התקינות‪ .‬לעיתים הן נראות‬
‫כמו כדורגל ולעיתים מוצאים בהן שאריות של ‪ -DNA‬נקודות כחולות )משמאל(‪ .‬לפעמים נמצא תופעה של היפר‪-‬‬
‫סגמנטציה בנויטרופילים‪ -‬ריבוי אוניות בגרעין הנויטרופיל )מימין(‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫האתיולוגיה לאנמיה מגאלובלסטית‪ -‬ב‪ 95% -‬מהמקרים מדובר בחסר בויטמין ‪ B12‬או בחומצה פולית‪ ,‬ה‪5% -‬‬
‫הנותרים נובעים עקב מצבים נדירים‪ -‬לאחר מתן של כימותרפיה‪ ,‬כשל של מוח העצם‪ ,‬כשל במטבוליזם וכו'‪.‬‬
‫התמונה הקלאסית דומה לזו שמתקבלת במחלה שנקראת ‪ -pernicious anemia‬יש חוסר ב‪intrinsic factor -‬‬
‫המופרש מהתאים הפריטאלים של הקיבה ונדרש לספיגת ויטמין ‪ .B12‬המחלה מתפתחת באופן איטי‪ ,‬שכיחה יותר‬
‫אצל בהירי עור ובמשפחות ומופיעה בגיל המבוגר‪.‬‬
‫הסימפטומים הם ראשית של אנמיה כרונית המתפתחת באופן איטי‪ -‬חוסר תיאבון‪ ,‬קושי במאמץ‪ ,‬ירידה במשקל‪.‬‬
‫ישנן מספר תכונות האופייניות לאנמיה מגאלובלסטית‪ -‬החולה יהיה חיוור אך לחיוורון יהיה גוון צהבהב ) ‪“lemon‬‬
‫”‪ ,(yellow‬השיער מלבין טרם הזמן וישנה הופעה של התקרחויות‪ -glossitis ,‬לשון חלקה‪ ,‬כואבת ביותר ) ‪“beefy‬‬
‫”‪ ,(tongue‬גסטריטיס אטרופית עם ירידה בהפרשת חומצות קיבה‪.‬‬
‫ישנן תופעות שהן אופייניות אך ורק לחסר בויטמין ‪ B12‬ולא נראה אותן במקרה של בחסר בחומצה פולית‪-‬‬
‫הפרעות הליכה‪ ,‬נימול בקצות הגפיים‪ ,‬קושי בהליכה‪ ,‬הליכה על בסיס רחב וכו'‪ .‬מצב זה נקרא ‪sub- acute‬‬
‫‪ combined degeneration‬והוא נובע כתוצאה מניוון של המיילין בעמודות הדורסאליות של עמוד השדרה‪ .‬לעיתים‬
‫יהיו תופעות נוירולוגיות גם באיזור הצרבראלי ולכן החולים יראו שינוי בהתנהגות‪ ,‬הפרעה בזיכרון‪ ,‬התפתחות של‬
‫דמנציה‪ ,‬דיכאון קשה‪ ,‬פסיכוזה‪ .megaloblastic madness -‬לעיתים נמצא את החולה במחלקה פסיכיאטרית או‬
‫נוירולוגית עוד לפני שהספירה הופכת לא תקינה‪.‬‬
‫ייתכן שכל זה קשור לריאקציות בהן משתתף ויטמין ‪ B12‬וחומצה פולית אינה שותפה להם‪.‬‬
‫מקובל לחשוב ש‪ pernicious anemia -‬היא מחלה על רקע אוטואימוני‪ ,‬לעיתים מתלוות אליה תופעות‬
‫אוטואימוניות נוספות‪ -‬סכרת סוג ‪ ,1‬היפו\ היפרתירואידיזם‪ vitiligo ,‬על העור וכן הלאה‪.‬‬
‫במעבדה‪ -‬נמצא המוגלובין נמוך‪ MCV ,‬גבוה‪ ,‬יש לזכור כי יכולה להתלוות לאנמיה גם אנמיה עקב חוסר ברזל ואז‬
‫ה‪ MCV -‬יכול להשתנות מאד‪ .‬נראה גם עלייה בבילירובין‪ LDH ,‬גבוה‪ -‬מדדים של המוליזה‪ ,‬ירידה בויטמין ‪B12‬‬
‫ובחומצה פולית‪ .‬בנוסף‪ ,‬לעיתים נוכל למצוא בדם ‪ autoantibodies‬כגון ‪ anti- parietal cell\ anti- thyroid‬וכיו"ב‪.‬‬
‫חוסר של ויטמין ‪:B12‬‬
‫‪ ,Cobalamin‬אינו מופיע בירקות ירוקים ובפירות ומצוי במזון מן החי‪ ,‬בע"ח צמחוניים מקבלים אותו לרוב מחיידקי‬
‫המעי שלהם‪ ,‬אך בניגוד להם האדם תלוי באופן מוחלט בויטמין ‪ B12‬מהמזון כיוון שהחיידקים המייצרים אותו‬
‫מצויים במעי הגס‪ ,‬שממנו הוא לא נספג‪ .‬הצריכה היומית המינימאלית היא קטנה‪ 2 -‬מיקרוגרם ליום‪ ,‬יש לנו‬
‫מחסנים ניכרים של ויטמין ‪ B12‬המכילים כמות של כמה גרמים‪ ,‬הם מצויים בכבד ומספיקים לשנים‪ .‬לכן חסר‬
‫תזונתי קשה ב‪ B12 -‬יופיע אצל אנשים שלא אכלו בשר לאורך שנים רבות‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הספיגה שלו דורשת פעילות משותפת של הקיבה‪ ,‬של האיליאום הטרמינאלי ושל אנזימי הלבלב‪ .‬הויטמין משוחרר‬
‫מהמזון על ידי אנזימי הרוק וחומצות הקיבה‪ ,‬בדואדנום הוא נקשר לגליקופרוטאין שנקרא ‪intrinsic factor‬‬
‫המופרש מהתאים הפריאטלים של הקיבה‪ ,‬יחד הם הולכים כקומפלקס לאורך המעי והספיגה נעשית רק באתרים‬
‫מתאימים באיליאום הטרמינאלי‪ .‬הויטמין נע בדם באמצעות חלבוני העברה שנקראים טרנס‪ -‬קובלאמינים‪.‬‬
‫קיים מבחן שכיום כבר לא כל כך משמש לבדיקת הפרעות בספיגה‪ .Schilling test -‬נותנים ויטמין ‪ B12‬מסומן דרך‬
‫הפה‪ ,‬אם תהיה ספיגה שלו אנו אמורים למצוא שאריות של חומר רדיואקטיבי בשתן‪ .‬באותו זמן נותנים זריקת‬
‫ויטמין ‪ B12‬לשריר על מנת לבדוק האם נספג‪ .‬אם מצאנו כמות של חומר רדיואקטיבי בשתן הרי שהייתה ספיגה‬
‫ואם לא מצאנו הרי שישנה בעיה ואז לא ברור האם היא בקיבה או באיליאום הטרמינאלי‪.‬‬
‫לכן כעת עושים את כל הבדיקה מחדש רק שהפעם מזריקים ‪ ,intrinsic factor‬אם מצאנו כעת חומר רדיואקטיבי‬
‫בשתן הבעיה הייתה בקיבה והחולה סובל מחסר ב‪.intrinsic factor -‬‬
‫האתיולוגיות השונות לחסר בויטמין ‪ -B12‬כל המצבים של חסר ב‪ IF -‬כמו ‪ ,pernicious anemia‬כריתה של הקיבה‪,‬‬
‫מצבים מולדים הגורמים לחסר ב‪ ,IF -‬תחרות ביולוגית עם חיידקים וטפילים‪ -‬כאשר ישנה הצטברות של חיידקים‬
‫במעי )במחלות המפריעות לתנועת המעיים כמו סקלרודרמה‪ ,‬לאחר ניתוחים‪ ,‬סכרת הפוגעת בתנועתיות המעי‬
‫וכו'( או כאשר מצויים בו טפילים‪ .‬נראה חסר בו גם במחלות של האיליאום או לאחר ניתוחים‪ ,‬מחלות כמו קרוהן‪-‬‬
‫ניתן להבדיל בין גורמים אלה לגורמים הנובעים מחסר ב‪ IF -‬באמצעות ‪.Schilling test‬‬
‫טיפול‪ -‬טיפול בויטמין ‪ B12‬הוא קשה ולרוב טיפול דרך הפה אינו מספיק למקרים של חסר חמור‪ .‬ב‪pernicious -‬‬
‫‪ anemia‬הטיפול הוא פראנטרלי‪ ,‬נותנים זריקות העמסה למשך ‪ 12‬יום ולאחר מכן זריקה אחת לחודש לאורך כל‬
‫החיים‪ .‬כאשר מפסיקים את הטיפול התופעות חוזרות‪ .‬יש הממליצים על נטילת ויטמין ‪ B12‬מתחת ללשון‪ ,‬זה‬
‫מתאים לאנשים מבוגרים שלא יכולים לקבל זריקות או לאנשים עם חסר קל‪.‬‬
‫התגובה לטיפול‪ -‬מדהימה! ממש בין לילה‪ ,‬מוח העצם המגאלובלסטי הופך לנורמובלאסטי‪ ,‬קודם כל החולה‬
‫מרגיש טוב יותר‪ ,‬אז הרטיקולוציטים עולים ואז הנורמוציטים‪ .‬ה‪ MCV -‬הולך ויורד לאט לאט ונעשה נמוך‪ ,‬לכן יש‬
‫להיות ערים לעובדה כי החולים עשויים לפתח חסר ברזל‪ ,‬שכעת נמצא בשימוש מוגבר‪.‬‬
‫התופעות הנוירולוגיות מגיבות לאט יותר ולעיתים יש צורך בסבלנות ובטיפול מאד ממושך ואינטנסיבי על מנת‬
‫להיפטר מהן‪ ,‬לפעמים זה לא אפשרי‪.‬‬
‫חוק חשוב‪ -‬אם נרצה לתת לחולה חומצה פולית )מה שנעשה לעיתים מאד קרובות(‪ ,‬ראשית עלינו לבדוק את‬
‫רמתו של ויטמין ‪ B12‬כיוון שהם משתתפים בריאקציות ביחד‪ .‬לכן מתן של חומצה פולית עשוי לתקן את התופעות‬
‫ההמטולוגיות אך למסך את התופעות הנוירולוגיות‪ ,‬חל ‪ rebound‬ואז יותר קשה לטפל‪.‬‬
‫בשנים האחרונות‪ ,‬מכיוון שישנם קיטים לבדיקה נעשים סקרים באוכלוסייה ואז מסתבר שחסר של ויטמין ‪ B12‬הוא‬
‫הרבה יותר שכיח ממה שחושבים ואפילו מוצאים אותו במצבים של ‪ MCV‬תקין או נמוך‪ .‬גם בארץ מצאו שכיחות‬
‫גבוהה של חסר בו‪ ,‬יש להיות ערים לכך במיוחד אצל זקנים כיוון שמתן שלו עשוי לשפר את תפקודם‪.‬‬
‫הבדיקות של ויטמין ‪ B12‬אינן נאמנות במאת האחוזים ולכן לעיתים יש צורך בריאקציות אחרות כמו בדיקת‬
‫הומוציסטאין או מתיל‪ -‬מלוניק אסיד בשתן )שהופכות למתיונין או לסוקסיניל קו‪ A‬בהתאמה בריאקציות שבהן‬
‫ויטמין ‪ B12‬משמש כקופקטור אנזימטי(‪ ,‬הן לא נמצאות בכל מעבדה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫חומצה פולית‪:‬‬
‫מצויה בירקות‪ ,‬פירות‪ ,‬חלב אם‪ .‬הצריכה היומית היא גדולה יותר לעומת זו של ויטמין ‪ 50 -B12‬מיקרוגרם ליום‪,‬‬
‫היא נספגת לאורך המעי הדק באופן הרבה יותר פשוט‪ ,‬המחסנים שלנו הם בסביבות ‪ 5‬מ"ג בכבד ובמוח העצם‬
‫אך הם לא מספיקים לתקופה ארוכה כמו אלה של ויטמין ‪ B12‬אלא לשבועות בלבד‪ .‬שלא כמו ויטמין ‪ ,B12‬חומצה‬
‫פולית נהרסת בעת בישול ביתר‪.‬‬
‫מתי נראה חסר? בכל המצבים של צריכת יתר‪ -‬למשל בהיריון ובהנקה‪ ,‬האם יכולה להגיע למצב של ‪ 0‬חומצה‬
‫פולית‪ ,‬במצבים של המוליזה כרונית‪ -‬לכן יש לתת לחולים אלה חומצה פולית‪ ,‬במחלות עור שבהן הוא נושר‪-‬‬
‫‪ ,exfoliative dermatitis‬תרופות אנטי‪ -‬אפילפטיות מסויימות גורמות לכך‪ ,‬הפרעות בדיאטה ) ‪eat your‬‬
‫!‪ -(vegetables‬אנשים שלא אוכלים מספיק ירקות או מבשלים אותם יותר מידי‪ ,‬ילדים שמרתיחים להם את החלב‬
‫כל הזמן‪ ,‬בהזנה פאראנטרלית‪ ,‬אצל אלכוהוליסטים או במחלות שבהן ישנה הפרעה בספיגה‪.‬‬
‫הטיפול‪ -‬קל יותר וניתן דרך הפה‪ ,‬ניתן לתת בכדורים כמות קטנה ליום )‪ 5‬מ"ג( למעט במצבים של הפרעות‬
‫בספיגה‪.‬‬
‫בשנים האחרונות‪ ,‬שני הויטמינים הללו זכו לעדנה ויש אינסוף מחקרים אודותם‪ .‬אחת הסיבות לכך שנמצא שמתן‬
‫חומצה פולית לנשים ממש בתחילת ההיריון מונע כמעט ‪ 50%‬מהדפקטים של ה‪ ,neural tube -‬לכן נותנים לנשים‬
‫המתכננות היריון חומצה פולית‪ .‬סיבה נוספת היא הקשר להומוציסטאין המהווה סמן למחלות קרדיווסקולאריות‬
‫וביניהן ‪ .Acute myocardial infarction‬תחילה היו נותנים חומצה פולית לכל מי שהיה לו הומוציסטאין גבוה‪ ,‬היא‬
‫מסייעת בהפיכתו למתיונין‪ .‬בהמשך הסתבר כי זה לא נכון ונותנים אותה כתרופה רק לחולים בעלי מוטציות‬
‫הומוזיגוטיות באנזים שקשור למערכת של החומצה הפולית‪.‬‬
‫התברר כי ישנן עוד סיבות נוספות להתעמק בעניין של מתן חומצה פולית‪ -‬נמצא כי כאשר נותנים חומצה פולית‬
‫בתחילת ההיריון יש ירידה באוטיזם ועוד‪ .‬המרצה טוענת כי היא מעולם לא מצאה עדות להיפר‪ -‬ויטמינוזיס של‬
‫חומצה פולית‪ ,‬אבל זה לא בטוח‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר עדה גולדפרב‪.‬‬
‫תלסמיה‪ -‬הצגת חולה‪:‬‬
‫תלסמיה נקראת גם "אנמיה ים תיכונית" או ‪ ,Collins anemia‬משמעות השם ביוונית היא סערה שמתחוללת בים‬
‫הדם התלסמי‪ .‬במשטח דם אופייני מחולה תלסמיה נראה תאים קרועים‪ ,‬שבורים‪ ,‬מחוסרי המוגלובין‪ ,‬תאי מטרה‪.‬‬
‫ב‪ -EM -‬נראה תאים ללא הצורה הדיסקואידית האופיינית‪ ,‬הם "דפוקים" ולא יכולים לתפקד ‪ 120‬יום כנדרש מהם‪.‬‬
‫ביטא תלסמיה היא המחלה המשמעותית יותר מבחינת האוכלוסייה ולכן נדבר עליה‪ ,‬מדובר בחסר של שרשרות‬
‫ביטא גלובין ולכן לחולים יש אנמיה‪ .‬ההרס של התאים נובע מעודף שרשרות אלפא גלובין אשר שוקעות בתהליכים‬
‫המאוקטבים על ידי ברזל וכך יוצרות נזק חמצוני לממברנה של התא‪ -‬גם לחלקה החלבוני וגם לחלקה השומני‪ ,‬לכן‬
‫יש המוליזה‪.‬‬
‫בתלסמיה ישנו אלמנט נוסף‪ -‬הניסיון לקומפנסציה‪ .‬למעשה‪ ,‬כל איבר בגוף שאי פעם ידע לעשות המטופוייזה‬
‫מתגייס טוטאלית על מנת ליצור כדוריות אדומות‪ ,erythroid hyperplasia -‬הבעיה היא שהיא לא יעילה ואז יש‬
‫‪) ineffective erythropoiesis‬זה מעט דומה ל‪ ineffective hematopoiesis -‬שדיברנו עליה במקרים של אנמיה‬
‫מגאלובלסטית(‪ .‬התאים מתים מהר והתפקוד שלהם לקוי‪.‬‬
‫תומס קולינס‪ -‬תיאר ילד נמוך קומה‪ ,‬חיוור מאד וצהוב‪ ,‬עם הפטוספלנומגליה‪ ,‬היה לו מראה פנים מיוחד ועיוותים‬
‫מוזרים בעצמות‪ ,‬זאת עקב ההיפרפלזיה העצומה של הכדוריות האדומות אשר מובילה להתרחבות העצמות‪ .‬זה‬
‫גורם לכל החולים להיות דומים‪ -‬הפנים גדולות‪ ,‬האף מאד פחוס‪ ,‬המצח הוא גדול וישנה בליטה אופיינית של‬
‫המקסילה לעומת המנדיבולה )כיוון שהמקסילה מסוגלת לעשות המטופוייזה יותר מהמנדיבולה(‪ ,‬לכן ישנן בעיות‬
‫דנטליות אופייניות‪.‬‬
‫”‪ -“Hair on end‬תמונת רנטגן אופיינית לגלגלת של חולה תלסמיה‪ .‬נראה חתך רוחבי‬
‫של גלגלגת‪ ,‬היא מאד רחבה‪ .‬לפעמים היצירה המוגברת הזו מקבלת צורה של גושים או‬
‫רקמות מחוץ למוח העצם )‪ ,(extra- medullary hematopoiesis‬זה לוחץ על איברים‬
‫שונים‪ -‬למשל על עצמות השמע או שישנה היווצרות של גושים פארא‪ -‬ורטבראלים‬
‫הגורמים להפרעות קשות ביותר‪ .‬גם העצמות הארוכות לוקחות חלק בתהליך ומאבדות‬
‫את הגמישות שלהן‪ -‬המדולה רחבה והקורטקס דק ושביר‪ ,‬החולים סובלים משברים‬
‫חוזרים ונשנים‪ .‬רואים גם אבני מרה בצילום בטן רגיל‪ ,‬לעיתים נמצא אבנים בדרכי‬
‫השתן שנוצרות עקב השחלוף המהיר של התאים‪.‬‬
‫ישנה צורת עמידה אופיינית‪ -‬הגפיים התחתונות בתנוחה מסויימת והזרועות כאילו‬
‫יוצאות מקדימה‪ ,‬זאת עקב הסגירה הלא תקינה של האפיפיזות‪ ,‬רואים גם הפרעה‬
‫בגדילה ובהתפתחות שהינה חלק מהמחלה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫לסיכום‪ ,‬יש חסר בהמוגלובין אשר גורם להיפוקסיה רקמתית‪ ,‬אריטרופוייזה שאינה יעילה והדבר שגורם לתחלואה‬
‫הקשה ביותר של חולי תלסמיה הוא ה‪.iron overload -‬‬
‫נראה תמונה של האריטרון‪ -‬היא שונה לחלוטין בתלסמיה‪ ,‬כל המערכת פשוט קורסת כיוון שיש הצפה שלה בברזל‬
‫והיא לא עומדת בכך‪ .‬ישנם כמה מקורות לברזל‪ -‬התאים ההרוסים אשר שופכים ברזל למערכת )הגוף לא יודע‬
‫להיפטר מברזל(‪ ,‬עירויי דם וספיגה מוגברת של ברזל‪ -‬החולים סופגים פי ‪ 10‬מהאדם הבריא‪ 20 .‬גר' ברזל בעודף‬
‫עשוי לגרום לנזק משמעותי ללב‪ ,‬והחולים מגיעים להרבה יותר מזה‪.‬‬
‫הברזל פוגע בכל האיברים‪ -‬נראה צביעה לברזל של רקמת הכבד‪ ,‬ישנה צבירת ברזל גם בהפטוציטים וגם בתאי‬
‫קופפר ולכן יש פיברוזיס וצירוזיס מאוחר יותר‪ .‬בלבלב‪ -‬החולים מפתחים מה שנקרא ‪ bronze diabetes‬שהיא קשה‬
‫ביותר ויש קושי לאזן אותה‪ .‬אך המחלה שלמעשה ממיתה את החולים הללו היא הפגיעה בלב‪ -‬המוכרומטוזיס של‬
‫המיוקרד‪ ,‬זה מתבטא באי‪ -‬ספיקת לב‪ ,‬תחילה ימנית ואז שמאלית )"לב פרה"(‪ ,‬הלב הוא סמרטוטי ואי‪ -‬הספיקה‬
‫נוצרת במהירות עצומה לפעמים ולפעמים היא תהליך איטי‪ ,‬קשה וכואב ביותר‪ .‬לעיתים הפגיעה היא במערכת‬
‫ההולכה ואז יש הפרעות קצב חדריות שהן קשות מאד לטיפול‪.‬‬
‫לסיכום‪ ,‬מדובר בהמוכרומטוזיס רב‪ -‬מערכתית שעל מנת לטפל בה יש צורך במבט כולל על המערכת‪ .‬לחולים יש‬
‫צבע אפרפר של העור‪ ,‬ככל הנראה עקב יצירת יתר של מלנין‪ ,‬כל המערכת האנדוקרינית נפגעת עקב שקיעת‬
‫הברזל‪ -‬יש כישלון של הציר ההיפופיזארי‪ -‬היפותלמי וגם של תאי המטרה עם יצירה של היפוגונדיזם‪ ,‬התבגרות‬
‫מינית מאוחרת ובעיות פוריות‪ ,‬יש בעיות של הפארא‪ -‬תירואיד והיפוקלצמיה ומגנזמיה על כל משמעותיהן‪ ,‬סכרת‬
‫קשה וקרדיומיופתיה‪.‬‬
‫נראה חולה תלסמיה לפני לא הרבה שנים‪ ,‬כך נראים החולים ברוב המרכזים בעולם השלישי שאינם מקבלים‬
‫טיפול‪ ,‬הם לרוב לא שרדו מעבר להתבגרות המוקדמת‪ ,‬זו הייתה מחלת ילדות‪ .‬הטחול הוא ענק ומאחוריו יש‬
‫"מעט מאד ילד"‪ ,‬הוא לא מסוגל להחזיק את עצמו גם עקב השברים המרובים וגם עקב החולשה‪ ,‬הוא מראה סבל‬
‫ניכר בפנים‪.‬‬
‫הטיפול‪ -‬בעבר‪ ,‬הגישה הייתה לא לטפל כדי לא לדכא את המעט שנוצר‪ ,‬החולים קיבלו דם רק במצבים מאד מאד‬
‫קיצוניים )המוגלובין ‪ ,3‬למשל(‪ .‬מאוחר יותר חל מהפך בגישה הטיפולית וכיום הטיפול מושתת על מתן עירויי דם‬
‫באופן קבוע ושיטתי על מנת לדכא את היצירה של הדם ולהקנות לחולה חיים על דם מבחוץ‪ .‬הבעיה היא שיש‬
‫צורך לסלק בצורה מסויימת את הברזל שהגוף לא יודע כיצד להיפטר ממנו‪ ,‬לכן נותנים קלציה של ברזל וכורתים‬
‫את הטחול‪ .‬זה שיפר את איכות חייהם של החולים באופן משמעותי‪.‬‬
‫מתן עירויי דם‪ -‬חולי תלסמיה הם דוגמא קלאסית לחולים שמקבלים דם לכל אורך חייהם‪ ,‬על מנת להתמודד עם‬
‫זה יש צורך בבנק דם שידע להתמודד עם התופעה‪ .‬ישנם סיבוכים‪ -‬זיהומים‪ ,‬דלקת כבד נגיפית‪ ,HIV ,‬תגובות יתר‪,‬‬
‫אלואימוניזציה‪ .‬כיום נותנים דם דרך פילטר‪ ,‬מה שמשפר את יכולת מתן הדם לחולים הללו‪ .‬בעבר היו עושים‬
‫היפר‪ -‬טרנספיוזיה שבאמצעותה העלו מאד את ההמוגלובין של החולים‪ ,‬הם נראו יפה אבל מתו מכיוון שהיה להם‬
‫יותר מידי ברזל‪ .‬כיום מחזיקים אותם על המוגלובין ‪ 9 -8‬שהוא סביר לחיים ומעט גבוה מזה בתקופות של גדילה\‬
‫סטרס המטולוגי‪.‬‬
‫‪ -Iron chelation‬התרופה הקלאסית היא ‪ ,Desferal‬זוהי תרופה אשר הצילה הרבה מאד חולי תלסמיה‪ ,‬התחילו‬
‫להשתמש בה בשנות ה‪ ,70 -‬יש הרבה מאד קלטורים לברזל בטבע אך או שהם טוקסיים או יקרים מאד ולא ניתן‬
‫לתת אותם לילדים‪ .‬לעומתם‪ ,‬תרופה זו ניתנת למתן לילדים ובעלת אפיניות גבוהה לברזל‪ ,‬יש לה תופעות לוואי‬
‫מועטות‪ .‬הבעיה‪ -‬היא יקרה‪ ,‬ואמורה להינתן לטיפול בעולם השלישי‪ ,‬לא ניתן לתת אותה דרך הפה וזמן מחצית‬
‫החיים שלה הוא מאד קצר והברזל מופרש בשתן תוך פחות משעות‪ .‬לכן‪ ,‬על מנת שיהיה מפגש ארוך מספיק בין‬
‫הקלטור לברזל יש לתת אותה באופן מתמשך‪ IV\ SC -‬והחולים מקבלים אותה לאורך ‪ 10 -8‬שעות באמצעות‬
‫משאבה‪ .‬זהו טיפול קשה ולכן ההיענות היא ירודה למדי‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫החולים קיוו לאורך שנים לקלטור שניתן יהיה לתת אותו דרך הפה‪ .‬כיום ישנן שתי תרופות אשר ניתנות דרך הפה‪-‬‬
‫הראשונה היא ‪ -L1‬היא שנויה במחלוקת עקב תופעות הלוואי שלה‪ ,‬יש לה זמן מחצית חיים יותר ארוך אבל עדיין‬
‫יש לתת אותה ‪ 3‬פעמים ביום‪ .‬תחילה חשבו שהיא פוגעת בתפקוד הכבד )זה לא נכון(‪ ,‬היא יכולה לגרום‬
‫לנויטרופניה קשה ואפילו למוות עקב ספסיס‪ .‬תרופה שלישית וחדשה היא ה‪ -Exjade -‬היא ניתנת פעם ביום דרך‬
‫הפה‪ ,‬יש לה תופעות לוואי גסטרו‪ -‬אינטסטינליות‪ ,‬החולים לא מתמידים בטיפול‪.‬‬
‫ככל הנראה השילוב של ‪ 3‬התרופות יכול להיות הפיתרון טוב ביותר לטיפול בחולים הללו‪.‬‬
‫כריתת טחול‪ -‬בעבר הוציאו את הטחול לילדים בני שנה ושנתיים עקב חוסר ברירה‪ ,‬היום פוחדים מספסיס ולכן‬
‫דוחים זאת ככל הניתן‪ .‬הטחול יוצא עם המון ברזל ולכן זה עוזר להיפטר ממנו‪ .‬לא בכל המקרים מוציאים את‬
‫הטחול‪ .‬מתי עושים זאת? כאשר הוא מפריע מאד באופן מכאני וכואב לחולה או כאשר צריכת העירויים היא עצומה‬
‫ואז אין ברירה‪.‬‬
‫אין לנו למעשה בדיקה טובה לעקוב אחר עומס הברזל של החולים‪ ,‬עוקבים אחר הפריטין בנסיוב‪ -‬אינדיקציה למה‬
‫שיש במחסנים‪ ,‬הבעיה היא שהוא ‪ APR‬ולכן לא מאד אמין‪ ,‬אבל זה מה שיש‪ .‬ביופסיה של הכבד‪ -‬חודרנית ויש‬
‫הרבה מאד טעויות בדגימה‪ .‬כיום משתמשים ב‪ MRI -‬עם תוכנה מיוחדת והיא מאפשרת לדעת כמה ברזל יש בכל‬
‫איבר‪ ,‬הבעיה היא שהיא יקרה ולא נגישה לכל‪.‬‬
‫לסיכום‪ ,‬נראה תמונה של ילד תלסמי‪ ,‬רואים את תופעות הלוואי של הטיפול בתלסמיה‪.‬‬
‫טיפולים קיורטיביים‪ -‬השתלת מוח עצם‪ -‬נדבר בהמשך‪ ,‬זה אינו הטיפול הדפניטיבי בחולי תלסמיה‪Gene .‬‬
‫‪ -therapy‬נעשה ניסיון כבר בעבר אבל עדיין לא הגיעו לכדי כך‪ .‬הטיפול הכי טוב היא מניעה‪ ,‬מה שלא נעשה‬
‫בצורה מספקת‪.‬‬
‫‪ -Thalassemia intermedia‬תלסמיה אינה מחלה יחידה ויש סינדרומים שונים‪ .‬מדובר בתלסמיה הומוזיגוטית לכל‬
‫דבר אך הביטוי הקליני שלה הוא יותר קל כיוון שהחולים דורשים פחות עירויי דם‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר מושי גת‪.‬‬
‫נויטרופילים‪ -‬תפקוד ומחלות שפירות‪:‬‬
‫הנויטרופיל מופיע בספרים בשמות שונים‪ -‬נויטרופיל‪ ,‬גרנולוציט‪ ,‬פולימורפונוקלאר‪ .‬מדובר למעשה בתא של הקו‬
‫הראשון שנלחם בזיהומים כאשר הם נכנסים לגופינו‪.‬‬
‫אבצס‪ -‬הצטברות של מוגלה‪ ,‬הוא לבן כיוון שהוא מלא במוגלה המכילה נויטרופילים‪ ,‬שהם תאי דם לבנים‪.‬‬
‫ההבשלה של הנויטרופילים מתאי האב נעשית באמצעות גורמי גידול‪ ,GM, G- CSF -‬כך מקבלים תא בוגר שאינו‬
‫מתחלק‪ .‬התהליך מתחיל ממיילובלאסט‪ ,‬עובר דרך פרו‪ -‬מיילוציט‪ ,‬מיילוציט ו‪ -band form -‬שרואים אותו לעיתים‬
‫בדם‪ ,‬לנויטרופיל הבשל יש ‪ 4‬לוביולות באופן קלאסי וגרגור חזק ואדמדם‪.‬‬
‫לצורך תפקודו‪ ,‬על הנויטרופיל לדעת לעשות מספר דברים‪ -‬לנוע בזרם הדם ולהתקדם לכיוון החיידקים‪ ,‬דבר שהוא‬
‫עושה בתהליך של כימוטקסיס או על ידי כל מיני ציטוקינים‪ ,‬הוא למעשה הולך לכיוון החומרים אותם החיידק‬
‫מפריש‪ .‬דיאפדזיס‪ -‬הדבקות לרקמה‪ ,‬גם אותה הוא יודע לעשות‪ .‬לבסוף הוא ממיס את החיידק באמצעות גרנולות‬
‫אותן הוא מכיל‪.‬‬
‫נראה נויטרופיל שבלע סיב שהוא גדול מידי‪ ,‬הוא ימות יחד איתו ותהיה הצטברות של נויטרופילים מתים ותמונה‬
‫מוגלתית‪.‬‬
‫בעת הבליעה של החיידק נוצר גופיף שנקרא פאגוזום‪ ,‬הוא ישחרר גרנולות על מנת לפרק אותו‪ ,‬הגרנולות גם‬
‫יוצאות החוצה ולכן יש נזק מקומי לרקמה‪ -‬זוהי הסיבה אשר בגינה נראה אודם באיזור הפציעה‪ .‬זוהי למעשה אליה‬
‫וקוץ בה‪ -‬התגובה הדלקתית גורמת נזק למרות שהיא נעשית על מנת להילחם בגורמים הזרים‪.‬‬
‫לעיתים נראה מצב של חולה עם נויטרופניה קשה שדווקא לאחר טיפול‪ ,‬כאשר עולים הנויטרופילים‪ ,‬פתאום מפתח‬
‫דלקת ריאות קשה מאד כי יש מי שייצור אותה‪.‬‬
‫בגרנולות יש חומרים המפרקים את החיידקים‪ .‬לאחר בליעת החיידק ישנה ריאקציה כימית המתבססת על‬
‫רדיקלים חופשיים‪ ,‬במסגרתה יש יצירה של רדיקלים של חמצן‪ ,‬הידרוקסיל ומי חמצן על ידי האנזימים & ‪oxidase‬‬
‫‪ SOD‬וכן יצירה של חומצה הידרוכלורית )‪ (HOCl‬הנוצרת ממי חמצן ו‪ Cl -‬על ידי האנזים )‪,myeloperoxidase (MPO‬‬
‫כל אלה מאפשרים את פירוק והרג החיידקים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הפרעות ושינויים בפעילות הנויטרופילים‪:‬‬
‫ישנן הפרעות כמותיות ואיכותיות‪.‬‬
‫ההפרעות הכמותיות‪:‬‬
‫נויטרופיליה‪:‬‬
‫הרבה פעמים יופיע בשם לויקוציטוזיס )שמשמעו עלייה בתאים לבנים ולכן מונח זה הוא לא ממש מדוייק(‪ .‬נראה‬
‫צילום חזה‪ ,‬רואים כי יש דלקת ריאות עקב קיומו של תסנין רב מאד‪ ,‬במצב כזה לרוב תהיה נויטרופיליה‪ .‬לעיתים‬
‫ניתן לקבל ‪) leukemoid reaction‬בעיקר בילדים( כיוון שיש המון המון נויטרופילים‪ .‬הרבה פעמים נראה בדם מה‬
‫שנקרא ‪ -left shift‬כאשר יש זיהום קשה ישנה זריקה החוצה מתוך מוח העצם של צורות צעירות יותר על מנת‬
‫להתמודד עם הפתוגן‪ .‬לכן נראה תאי פרסה ולעיתים מטה‪ -‬מיילוציטים ואף פרו‪ -‬מיילוציטים‪ .‬המשמעות היא שיש‬
‫סטרס גדול‪.‬‬
‫יותר מכך‪ -‬באופן נורמאלי‪ ,‬קיימת בדפנות כלי הדם כמות כפולה של נויטרופילים לעומת הכמות אשר שמסתובבת‬
‫בדם‪ -‬ה‪ .marginal pool -‬במצב תקין נמצא ‪ 10 -4‬אלף תאים בספירת דם‪ ,‬אך בכל מצב של סטרס יש צורך ביותר‬
‫נויטרופילים‪ ,‬ואז הספירה עולה מאד מהר עקב שחרור התאים מדפנות כלי הדם‪.‬‬
‫תרופות‪ -‬סטרואידים גורמים לעלייה בנויטרופילים לאורך זמן ובעיקר תרופות כמו פרדניזון ואחרים‪ ,‬המנגנון‪-‬‬
‫שחרור מה‪ marginal pool -‬בשילוב עם ייצור מוגבר‪ .‬אך התרופה הבסיסית המעלה באופן מכוון את רמותיהם היא‬
‫‪ G- CSF‬שהיא ה‪ interleukin -‬אשר דוחף ליצירתם‪.‬‬
‫למעשה‪ ,‬בכל גירוי של מוח העצם‪ -‬סטרס\ אנמיה המוליטית וכו' יש דחיפה לייצר הרבה תאים ולזרוק החוצה‬
‫צורות צעירות‪ .‬ישנם גידולים המייצרים ציטוקינים שונים‪ ,‬ביניהם ‪ -G- CSF‬למשל גידולי ריאה באופן קלאסי‪ ,‬זה‬
‫עשוי לגרום לנויטרופיליה ואינו מעיד על מחלה המטולוגית‪.‬‬
‫הטחול‪ -‬אמור לסלק כל מיני שורות דם זקנות וגם את הנויטרופילים‪ ,‬שזמן מחצית החיים שלהם הוא כ‪ 6 -‬שעות‪,‬‬
‫כל יום יש תחלופה של רוב הנויטרופילים‪ .‬אם אין טחול אין תחלופה של הנויטרופילים ורמתם עולה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ -Sweet syndrome‬נדיר‪ ,‬פריחה עקב הסננה ויצירת גידול של נויטרופילים‪ ,‬לא ספציפי ויכול להיות ביטוי למשהו‬
‫שפיר או למחלה ממאירה‪ .‬לרוב אידיופטי או פארא‪ -‬נאופלסטי‪.‬‬
‫נויטרופניה‪:‬‬
‫בעייתי כיוון שאין מה שילחם בזיהומים‪ ,‬יש סיווג לנויטרופניה קלה‪ ,‬בינונית או קשה‪ .‬מתחת ל‪ 500 -‬נויטרופילים‬
‫הסיכון הוא קשה ביותר‪.‬‬
‫נראה גרף של חולה ‪ AIDS‬המפתח נויטרופניה‪ -‬נעשה מעקב אחר מספר הנויטרופילים והסיכון לפתח זיהום‪ ,‬כל‬
‫זמן שהספירה היא תקינה הסיכון לזיהום הוא נמוך אך כאשר הספירה יורדת מתחת ל‪ 1,000 -‬או ל‪ 500 -‬ישנה‬
‫עלייה אקספוננציאלית כמעט והסיכון מתקרב ל‪ 100% -‬לפתח זיהום לאחר ‪ 3‬שבועות‪.‬‬
‫פסאודו‪ -‬נויטרופניה‪ -‬כאשר ניקח לאנשים אלה ספירת דם נמצא נויטרופניה לא קשה‪ -‬של ‪ ,1,500 -1,000‬העניין‬
‫הוא שיש להם מספיק תאים ב‪ marginal pool -‬ולכן יפתחו לויקוציטוזיס במצב של סטרס‪ .‬הסיבה לכך היא לא‬
‫ממש ברורה וזה גנטי‪ .‬החולים משתייכים לקבוצות אתניות מסויימות כאשר הקבוצה הקלאסית בישראל היא‬
‫האוכלוסייה התימנית‪ ,‬האתיופים וערבים שחורים מאיזור סודן\ מצרים באיזור הקופטי שלה‪ .‬בדרך כלל הספירות‬
‫האחרות הן תקינות לחלוטין‪.‬‬
‫הסיבות לנויטרופניה‪ -‬יש המון‪ ,‬העיקריות והרלוונטיות שבהן הן ספסיס קשה‪ ,‬שבהחלט יכול לגרום לדיכוי של ייצור‬
‫הנויטרופילים‪ ,‬המצב של נויטרופניה הוא סמן פרוגנוסטי רע כי המשמעות היא שהגוף לא יכול להגיב לזיהום‬
‫שמסביבו‪ .‬גם זיהומים ויראליים עשויים לגרום לנויטרופניה‪ ,‬פחות שפעת ויותר ‪,CMV ,parvovirus B19 ,HIV ,EBV‬‬
‫‪.HCV ,HBV‬‬
‫תרופות‪ -‬כימותרפיה כמובן‪ ,‬ישנן גם תרופות אחרות‪ ,‬זה יכול להיות תלוי מינון או במנגנון אידיוסינקרטי‪ ,‬למשל‪-‬‬
‫תרופות להיפר‪ -‬תירואידיזם‪ -‬פרופיל תיאורציל ודומיה‪ -‬לכן על הנוטלים אותן לבצע בדיקת דם בכל מצב של כאב‬
‫גרון או חום‪ ,‬זיפרקסיה‪ ,‬אך התרופה הקלאסית היא אופטלגין‪ -‬אשר גורם ל‪ 1 -‬ל‪ 100,000 -‬אנשים ל‪aplastic -‬‬
‫‪ ,anemia‬יש לו גם מנגנון אידיוסינקרטי\ תלוי מינון שגורם לנויטרופניה עקב דיכוי של ייצור השורות הנויטרופיליות‪.‬‬
‫ישנה קבוצה של אנשים שאסור להם לקבל אופטלגין אך סה"כ הם מהווים מיעוט‪.‬‬
‫מחלות אוטואימוניות‪ -‬עשויות לגרום לנויטרופניה כאשר המחלה הקלאסית היא ‪ ,SLE‬ישנו סינדרום נוסף אשר גורם‬
‫לנויטרופניה עם מספר תופעות המטולוגיות נוספות‪.‬‬
‫חסר בויטמין ‪ -B12‬יכול לגרום לירידה מבודדת רק בספירה הלבנה\ האדומה או בכל השורות‪ .‬מהווה חלק‬
‫מהבירור של חולים עם נויטרופניה‪.‬‬
‫מה עושים כאשר חולה שיש לו נויטרופניה מעלה חום? זהו מצב חירום! החולים הללו חסרים את האמצעי שאיתו‬
‫ניתן להילחם בחיידקים‪ ,‬ללא טיפול הם יכולים למות תוך שעות‪ .‬לכן החולה חייב לקבל במהירות האפשרית טיפול‬
‫דרך הוריד‪ ,‬גם אם הוא נראה מצויין‪ .‬עלינו לזכור כי אין לו כל תגובה דלקתית‪ -‬החולה יכול לסבול משיעול וחום‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫גבוה אך צילום החזה שלו יהיה תקין לגמרי כיוון שאין נויטרופילים שייצרו דלקת‪ .‬אם הנויטרופניה היא קצרת טווח‬
‫ניתן לשקול טיפול פומי באמצעות ציפרופלוקססין ואוגמנטין‪.‬‬
‫ישנם גורמי סיכון לפיתוח נויטרופניה‪ -‬גיל מבוגר‪ ,‬מצב תפקודי ירוד‪ ,‬מצב תזונתי‪ ,‬פצע פעיל‪ ,‬מין‪ -‬יותר בנשים‪ ,‬חום‬
‫נויטרופני בעבר‪ ,‬מחלות רקע )הפרעות לבביות‪ ,‬בתפקוד הכבד‪ ,‬סכרת‪ ,‬תפקוד כלייתי ירוד(‪ .‬אלה הם גם גורמי‬
‫הסיכון לפיתוח חום ונויטרופניה‪.‬‬
‫טיפול שניתן למניעת חום ונויטרופניה או על מנת להעלות את הספירה הלבנה בזמן האירוע הוא ‪ ,G- CSF‬אירועים‬
‫אלה גורמים לתמותה של ‪ 18%‬בקרב חולי לויקמיה אבל גם בחולים עם לימפומה או כל גידול אחר‪.‬‬
‫ה‪ G- CSF -‬מקצר את משך ועומק הנויטרופניה )= החומרה שלה(‪ .‬הוא מקצר אשפוזים ואת משך החום ומוציא את‬
‫החולים מספסיס‪.‬‬
‫הפרעות איכותיות‪:‬‬
‫עשויות להיות מורפולוגיות‪ -‬רואים נויטרופיל בעל ‪ 5‬לובולות )מתאים לאנמיה מאקרוציטית(‪ ,‬בחולים עם ספסיס‬
‫קשה יופיעו לעיתים הרבה מאד גרנולות‪ toxic granulations\ vacuoles -‬או ‪ .Dohle bodies‬אם רואים זאת‬
‫במשטח זה מעיד על כך שהחולה יסבול מזיהומים קשים יותר לעומת אחרים‪.‬‬
‫‪ -Pegler anomaly‬יכולה להיות מולדת וחסרת משמעות‪ .‬לעיתים נראה זאת במבוגרים‪ -‬רואים נויטרופיל בעל שתי‬
‫אונות ומחוסר גרנולות‪ ,‬זה נקרא ‪ pseudo- pegler‬כיוון שזה אינו מצב מולד וזה מרמז למחלת ‪ -MDS‬בעיה בייצור‬
‫שורות הדם‪.‬‬
‫אנומליות הומוראליות‪ -‬פגם בחלבוני משלים וכו'‪.‬‬
‫אנומליות פונקציונאליות‪ -‬הנויטרופילים מגיעים למקום הדלקת ויכולים ליצור אבצס אך הם אינם תפקודיים‪ .‬אופייני‬
‫לילדים שמראים זיהומים חוזרים של אבצסים בעור וברקמות הרכות‪ .‬הפגיעה יכולה להיות באדהזיה‪ ,‬בכימוטקסיס‬
‫או בייצור של הרדיקלים החופשיים‪ .‬למשל פגיעה בייצור האוקסידאז‪ -‬ייתכנו זיהומים מאד קשים עבור חיידקים‬
‫מסויימים‪ ,‬המחלה נקראת ‪ -chronic granulomatous disease‬אם נדגיר את הנויטרופילים של חולה עם חיידקים‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫חיים הם לא ימותו כמו בעת הדגרה עם נויטרופילים של אדם בריא‪ .‬הנויטרופיל למעשה בולע את החיידק ולא‬
‫מסוגל להרוג אותו‪ ,‬אלא‪ ,‬נתקע איתו מכיוון שהוא אינו מסוגל לפרק אותו‪.‬‬
‫מטפלים בילדים הללו באופן אגרסיבי בתרופות נגד חיידקים ופטריות‪ ,‬אך רוב הילדים לא ישרדו ללא השתלת מוח‬
‫עצם וימותו מזיהומים עד גיל מבוגר‪.‬‬
‫פגיעה נוספת היא במחלת ה‪ G6PD -‬שהוא האנזים המשחזר את ה‪ ,NADPH -‬הנויטרופילים מתחלפים מאד מאד‬
‫מהר ולכן יש צורך בחסר קשה על מנת שלא יתפקדו‪.‬‬
‫חסר במיילופראוקסידאז‪ -‬מאד נדיר‪ ,‬לא בודקים באופן רוטיני‪ ,‬אלא‪ ,‬בעיקר מעבדתי‪.‬‬
‫‪ -Chediak- Higashi syndrome‬מחלה הנובעת עקב פגם במיקרוטובולי‪ ,‬לנויטרופילים יש גרנולות לא תפקודיות‪,‬‬
‫החולים סובלים מאלביניזם ומתים מוקדם ללא השתלת מוח עצם‪.‬‬
‫הנויטרופילים אינם מתפקדים במצבים מסויימים גם אצל בני אדם בריאים‪ .‬למשל‪ -‬ב‪ -CML -‬יש חוסר ייצור‬
‫והבשלה של שורות‪ ,‬הנויטרופילים אינם תקינים ולא מתפקדים טוב‪ .‬בחולים סכרתיים‪ ,‬ובעיקר בכאלה עם היפר‪-‬‬
‫גליקמיה שאינה נשלטת‪ ,‬אשר גורמת לאי‪ -‬תפקוד של הנויטרופיל ולזיהומים חוזרים ונשנים‪ .‬צירוזיס‪ -‬יש חוסר‬
‫תפקוד נויטרופילי‪ ,‬פגים‪ -‬אין להם מערכת בשלה של נויטרופילים ולכן הם לא מתפקדים אף על פי שהספירה היא‬
‫תקינה‪ ,‬כוויות‪ ,‬ובעיקר קשות‪ -‬גורמות לייצור כל מיני חומרים הפוגמים בתפקוד של הנויטרופילים‪ ,‬זיהומים‬
‫כרוניים‪ -‬לדוגמא אוסטאומייליטיס שהוא זיהום ממושך‪ ,‬יש סינדרום שנקרא ‪-lazy neutrophil syndrome‬‬
‫הנויטרופילים אינם מתפקדים כיוון שהזיהום נמשך יותר מידי זמן‪.‬‬
‫תרופות‪ -‬סטרואידים מדכאים גם את התפקוד של הנויטרופילים מעבר ליצירה המוגברת שלהם‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר אורלי זליג‪.‬‬
‫‪:Hemolysis\ Auotoimmune hemolytic anemia‬‬
‫קבוצה של מחלות שהמאפיין המשותף שלהן הוא המוליזה‪.‬‬
‫אורך החיים של תאי הדם האדומים הוא בערך ‪ 100‬יום והמשמעות היא שה‪ turnover -‬שלהם בגוף הוא כ‪.1% -‬‬
‫בתום ה‪ 100 -‬ימים הללו רוב הכדוריות האדומות מתות באופן נורמאלי עקב תהליך של הזדקנות‪ ,‬ישנו אחוז קטן‬
‫שלהם ש"הולך לעולמו" באופן שלא קשור לגיל עקב שינויים וטראומות שהוא עובר במחזור הדם‪.‬‬
‫לא ברור לנו עדיין מה גורם להזדקנות של הכדורית האדומה‪ ,‬כיום חושבים כי מדובר במצב של ‪-wear & tear‬‬
‫הכדורית עוברת מאות ק"מ ובאיזורים של לחץ וכוחות גזירה חזקים מאד )כמו סביב המסתמים(‪ .‬קוטרה הוא ‪7‬‬
‫מיקרונים לערך והיא נכנסת לכלי דם של ‪ 2 -1‬מיקרון‪ ,‬לצורך כך היא ניחנה ביכולת דפורמבילית עצומה‬
‫המאפשרת לה להיכנס לכלי דם הקטנים מקוטרה‪ .‬היא עוברת בריאות בהן קיים מתח חמצן גבוה ולכן חשופה‬
‫ללחצי חמצן גבוהים ביותר ולפגיעה חמצונית‪ .‬היא עוברת בכליות באיזורים של לחץ אוסמוטי עצום‪ .‬כל אלה‬
‫נותנית את הסימנים שלהם לאורך התקופה‪.‬‬
‫שינויים אלה כוללים‪ ,‬בין היתר‪ ,‬פגיעה ביכולת הדפורמבילית של הכדורית )הכוללת שינוי הצורה מדיסק בי‪ -‬קונקבי‬
‫לכדי פתיל מוארך אשר יכול לעבור בתוך כלי דם צר( וחלים שינויים בממברנה ובאנטיגנים שעל פניה אשר‬
‫מסמנים למאקרופגים כי הגיע הזמן לסלק את הכדורית הזאת מהמחזור‪.‬‬
‫המוליזה מוגדרת כמצב בו הכדורית האדומה חיה פחות ממאה ימים‪ ,‬חומרתה נקבעת על פי אורכה של תקופה זו‪,‬‬
‫וככל שהנזק המצטבר הוא יותר משמעותי עקב כל מיני מצבים פתולוגיים הגורמים לכך‪ ,‬קיצור החיים הוא יותר‬
‫משמעותי גם כן‪ .‬כמות הנזק גם קובעת את המקום שבו הכדורית תסולק ממחזור הדם‪.‬‬
‫באופן נורמאלי‪ ,‬הכדוריות הזקנות שמכילות יחסית מעט נזקים מסולקות בעיקר בטחול או במערכת‬
‫הרטיקולואנדותליאלית )מעל ‪ 90%‬מהכדוריות(‪ ,‬בתהליך שנקרא ‪ .extra- vascular extinction‬המערכת‬
‫הרטיקולואנדותליאלית כוללת בעיקר מאקרופגים אשר מצויים ברובם בטחול‪ ,‬בכבד ובקשרי הלימפה‪ ,‬הם בולעים‬
‫את הכדורית השלמה ולמעשה גורמים לאיזשהו סילוק מבוקר ונשלט שלה‪.‬‬
‫ברגע שהנזק לכדורית הוא משמעותי יותר‪ ,‬ייתכן מצב של הרס שהוא ‪ -intra- vascular‬הכדורית מתפרקת בתוך‬
‫כלי הדם בהליך בלתי מבוקר וכל תוכנה נשפך אל תוך זרם הדם )באופן נורמאלי יעברו אותו פחות מ‪10% -‬‬
‫מהכדוריות(‪ .‬לכך יש משמעויות‪.‬‬
‫לכדורית יש ממברנה פוספוליפידית המכסה על הציטוסקלטון‪ -‬סיבים וחלבונים אשר מקנים לה יכולת אלסטית‬
‫ויכולת לשמור על הצורה והמבנה שלה‪ .‬כאמור‪ ,‬באופן נורמאלי‪ ,‬רוב הכדוריות הזקנות מסולקות בצורה אקסטרא‪-‬‬
‫ווסקולארית ובעיקר בטחול‪ .‬מנגנון הסילוק של אותם התאים מבוסס בעיקר על הירידה ביכולת של הדפורמביליות‬
‫של הכדוריות האדומות‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הטחול הוא בעל מבנה מאד ייחודי‪ ,‬הוא מכיל ונולות‪ -‬ורידים המסתיימים ב‪ dead ends -‬שבקצה שלהם יש‬
‫פנסטרות בגודל קטן יותר לעומת הכדורית האדומה‪ ,‬שנתקעת בהן‪ ,‬והדרך היחידה שלה לחזור למחזור הדם היא‬
‫דרך הפנסטרה‪ .‬זהו בעצם מעין "מבחן הישרדות" לכדורית‪ -‬אם היא ויאבילית היא תחצה אותה‪ .‬אך כדורית‬
‫אדומה זקנה עם דפורמביליות פגומה תתקע בתוך הפנסטרות הללו‪ .‬אז היא זמינה למאקרופגים אשר יעשו לה‬
‫פאגוציטוזה ויבלעו אותה‪ .‬במקרה כזה היא נמצאת מחוץ לזרם הדם והפירוק שלה הוא מבוקר‪.‬‬
‫ההרס של הכדוריות האדומות במאקרופג הוא מתוכנן למדי‪ ,‬נוצר ‪ CO‬עקב פירוק החלבונים אשר מסולק דרך הדם‬
‫והריאות‪ .‬גם הברזל שמשתחרר מהכדורית האדומה הוא מאד מאד טוקסי לכל הרקמות והוא משוחרר ממנה‬
‫באופן מבוקר‪ ,‬נקשר לחלבונים שמעבירים אותו באופן בטוח לרקמות וחזרה למוח העצם לצורכי מחזור‪ .‬למעשה‪,‬‬
‫רוב הברזל שמשמש את מוח העצם הוא ברזל שעבר רה‪ -‬שימוש מכדוריות אדומות זקנות שנהרסו והרבה פחות‬
‫מהתזונה‪ .‬החלק ההם של ההמוגלובין מפורק לכדי בילירובין אשר משוחרר לזרם הדם בצורה מבוקרת‪ ,‬מגיע‬
‫לכבד‪ ,‬עובר קשירה לחלבונים הממסים אותו ומשוחרר למעי והחוצה‪.‬‬
‫באופן נורמאלי‪ ,‬כל המהלך הוא מבוקר כיוון שחלק מהחומרים הם טוקסיים וחלקם חייבים לעבור שימוש מחדש‪.‬‬
‫מה קורה כאשר ההרס הוא לא מבוקר ונעשה בצורה אינטרא‪ -‬ווסקולארית? באופן תקין‪ ,‬רק מיעוט מהכדוריות‬
‫נהרס בצורה זו‪ ,‬אך במצבים פתולוגיים זה הרבה יותר משמעותי‪ .‬כאשר הכדורית מתפרקת באופן לא מבוקר‬
‫בתוך כלי הדם כל התכולה שלה נשפכת אל תוך הפלסמה‪ ,‬ובין השאר נשפך ההמוגלובין שהוא חומר טוקסי מאד‬
‫לרקמות‪ .‬לכן יש לנו באופן נורמאלי חלבון בדם שנקרא ‪ Haptoglobin‬אשר קושר את שרשרות אלפא וביטא של‬
‫ההמוגלובין‪ ,‬הקומפלקס מועבר לכבד ומסולק משם‪.‬‬
‫הכמות של הפטוגלובין בדם מגינה עלינו מפני הכמות הקטנה של ההמוליזה התוך ווסקולארית שמתרחשת באופן‬
‫נורמאלי‪ .‬אך כאשר יש הרס מוגבר‪ ,‬כמות ההמוגלובין המשתחררת גוברת על כמות ההפטוגלובין הקיימת בדם‬
‫ואז יש המוגלובין חופשי הסרום‪ .‬כפי שציינו זוהי מולקולה טוקסית‪ ,‬חלק ממנה מגיע לכבד ויוצא החוצה‪ ,‬אך כאשר‬
‫הכמות שלה גבוהה בדם היא מגיעה לכליה‪ ,‬מסתננת כיוון שהיא מולקולה קטנה ומופיעה בשתן‪ .‬לכן יתקבל מצב‬
‫שנקרא המוגלובינוריה‪ -‬שתן כהה שמעיד על כמויות עצומות של המוגלובין חופשי בדם‪.‬‬
‫ייתכן מצב שבו תוך כדי שההמוגלובין מסתנן החוצה ומגיע לטובולי הוא גם נכנס לתאי הטובולי ומופרש יחד איתם‬
‫לשתן‪ .‬מצב זה נקרא המוסידנוריה ובו אין כמות מספיק גבוהה של המוגלובין חופשי על מנת שהשתן יהיה אדום‪,‬‬
‫אך אם ניקח אותו ונצבע אותו לברזל נמצא את תאי האפיתל שהסתננו יחד עם הברזל שבתוכם‪ .‬שני המצבים‬
‫הללו הם עדות חשובה למצב של המוליזה אינטרא‪ -‬ווסקולארית‪.‬‬
‫בנוסף‪ ,‬אותו המוגלובין שנע חופשי בדם ולא עובר סינונים למיניהם מתחמצן למצב של מתהמאלבומין‪ ,‬ובגלל‬
‫שהוא כה טוקסי לגוף ישנם עוד כל מיני חלבונים בפלסמה דוגמת אלבומין אשר נקשרים לתוצרי הפירוק שלו‪,‬‬
‫ומביאים אותם במצב שבו הם גורמים להכי פחות נזק אל הכבד והחוצה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪:Autoimmune hemolytic anemia‬‬
‫‪ -Immune tolerance‬אחד המושגים המרכזיים בעת העיסוק במערכת החיסונית‪ ,‬אשר אמורה לזהות כל מיני‬
‫גורמים זרים ופתוגניים מצד אחד‪ ,‬ומצד שני לדעת להבדיל בין גורמים זרים לעצמיים ולא לתקוף אותם‪ .‬הסבילות‬
‫החיסונית היא תכונה חשובה המקנה למערכת החיסונית את היכולת להבדיל בין זר לעצמי‪ .‬במקרה שלנו‪ ,‬גורם‬
‫היעד של המערכת החיסונית היא הכדורית האדומה‪ .‬מדובר בשק שעטוף באנטיגנים למיניהם‪.‬‬
‫הגורם החשוב במערכת החיסונית הם הנוגדנים‪ ,‬תחילה נעסוק בנוגדנים מסוג ‪ .IgG‬לנוגדן יש חלק וריאבילי‪Fab -‬‬
‫המזהה את האנטיגן וחלק קבוע‪ Fc -‬שהוא בעל שני תפקידים‪ -‬הראשון הוא להיות מזוהה על ידי רצפטור ‪Fc‬‬
‫‪ receptor‬שקיים‪ ,‬למשל‪ ,‬על שטח הפנים של מאקרופגים והשני הוא היכולת לאקטב את מערכת המשלים‪ .‬ה‪IgG -‬‬
‫אמנם מסוגל לאקטב משלים אך הוא לא מאד יעיל בכך‪ .‬יש לו ‪ 4‬תת‪ -‬קבוצות שעיקר השונות ביניהם הוא בחלק‬
‫ה‪ Fc -‬אשר מכתיב את התכונות השונות וההבדלים בהתנהגות שלהם‪.‬‬
‫מבחינת הכדוריות האדומות הנוגדנים מסוג ‪ IgG‬הם יחסית קטנים‪ ,‬הם יכולים להיקשר לאנטיגנים על גבי הכדורית‬
‫שהם ספציפיים אליהם ולגרום לאופסוניזציה )= להפוך את הכדורית להיות "טעימה" לפאגוציטים(‪ .‬הם לא‬
‫מסוגלים לעשות אגלוטינציה‪ -‬לחבר מספר כדוריות זו לזו‪ -‬מכיוון שמדובר בנוגדנים קטנים‪ ,‬לכן הכדורית יכולה‬
‫להמשיך להסתובב ככה במערכת עד שהיא תזוהה על ידי מאקרופגים‪.‬‬
‫נוגדנים מסוג ‪ ,IgM‬להבדיל מנוגדני ‪ IgG‬מהווים מולקולה גדולה‪ -‬פנטמר של ‪ 5‬מרכיבים הדומים ל‪ ,IgG -‬ויש להם‬
‫‪ 10‬אתרי קשירה‪ .‬הם קשורים ביניהם בחלק ה‪ Fc -‬ולכן אין רצפטורים כלפיהם והם אינם נקשרים לרצפטורים על‬
‫פני תאים שונים‪ .‬בגלל המבנה שלהם הם מאד מאד פוטנטיים בהפעלת המשלים‪ .‬ה‪ ,IgM -‬עקב ריבוי אתרי‬
‫הקשירה‪ ,‬מסוגל לגרום לאגלוטינציה כיוון שהוא יכול להתגבר על כוחות הדחייה שבין הכדוריות האדומות‪ .‬נדבר‬
‫על כך בהרחבה כאשר נעסוק בבנק הדם‪.‬‬
‫מערכת המשלים‪ -‬מהווה חלק מהמערכת החיסונית‪ ,‬מדובר בקסקדה של חלבונים שכל אחד מהם משפעל את‬
‫הבא אחריו‪ .‬ישנם שלושה מסלולים‪ -‬הקלאסי‪ ,‬האלטרנטיבי ומסלול הלקטין‪ .‬בסופו של דבר יש מעבר דרך צומת‬
‫של ‪ C3‬אשר משפעל את החלק הסופי‪ C5 -‬ו‪ .C5b- C9 -‬בהקשר של הכדוריות האדומות‪ ,‬זה עשוי לגרום להמוליזה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫במסלול הקלאסי‪ -‬אם ישנם נוגדנים שנקשרו לכדורית האדומה‪ ,‬הם משפעלים את הקסקדה של המשלים‪ ,‬נוצר ‪C3‬‬
‫‪ convertase‬אשר מסוגל לגרום להיצמדות של ‪ C3‬לכדורית האדומה‪ .‬מכאן ייתכנו שני תרחישים‪ -‬אם התהליך‬
‫נפסק כאן ונותר ‪ C3‬על הכדורית‪ ,‬הוא מסוגל להוות אופסונין למאקרופגים שהוא פחות פוטנטי לעומת ה‪ ,IgG -‬לכן‬
‫הכדורית יכולה להיבלע על ידי מאקרופג‪ .‬אם התהליך אינו נגמר כאן ומערכת המשלים ממשיכה להיות משופעלת‪,‬‬
‫תיתכן יצירה של הקומפלקס הסופי‪ C5b- C9 -‬אשר מוביל ליצירת חורים בממברנת הכדורית ולהמוליזה‪ .‬מכאן‬
‫שהתוצאה של שפעול המשלים עד חלקו הסופי היא המוליזה אינטרא‪ -‬ווסקולארית‪.‬‬
‫כאמור‪ ,‬אנמיה המוליטית אוטואימונית הינה למעשה קבוצה של מחלות‪ .‬היא משתייכת לקבוצה הגדולה של‬
‫המחלות האוטואימוניות‪ -‬בהן המערכת החיסונית תוקפת את הגוף עצמו‪ .‬במחלות אלה נוצרים ‪,auto- antibodies‬‬
‫כאן מדובר בנוגדנים נגד אנטיגנים המצויים על הכדוריות האדומות אשר בסופו של דבר גורמים לקיצור חייה‬
‫הכדורית האדומה‪ ,‬מתחת ל‪ 100 -‬יום התקינים‪.‬‬
‫חלק מהרפרטואר הנורמאלי של תאי ה‪ B -‬וה‪ T -‬שיש לנו בגוף הם תאים אוטו‪ -‬ריאקטיביים הנמצאים תחת‬
‫שליטה של תאי ‪ T‬רגולטוריים‪ .‬היום מקובל לחשוב שאיזשהו שיבוש בתפקוד התאים הרגולטוריים גורם לחוסר‬
‫שליטה בתאים האנטי‪ -‬עצמיים הללו‪.‬‬
‫נחלק את קבוצת המחלות הללו ל‪ warm type AIHA, cold type AIHA & (mixed type AIHA) -3 -‬ועוד מספר‬
‫מחלות שנרחיב עליהם רק אם יהיה זמן‪.‬‬
‫‪:Warm type AIHA‬‬
‫הקבוצה החשובה ביותר מבחינה מספרית‪ ,‬היא יחסית נדירה‪ .‬כמו הרבה מאד מחלות אוטואימוניות אחרות‪ ,‬היא‬
‫שכיחה יותר אצל נשים לעומת גברים‪ ,‬רואים אותה בכל הגילאים ואפילו בילדים אך שכיחותה הולכת ועולה עם‬
‫הגיל‪ .‬כ‪ 50% -30% -‬הינם מקרים אידיופטיים וראשוניים‪ ,‬ובכ‪ 70% -50% -‬ה‪ AIHA -‬מלווה איזושהי מחלה אחרת‬
‫ולרוב מחלה אוטואימונית אחרת‪ ,collagen vascular disease -‬כאשר מתוך כלל המחלות האוטואימוניות הנפוצה‬
‫ביותר היא מחלת ה‪ .SLE -‬היא יכולה להופיע גם כמלווה של מחלות לימפופרוליפרטיביות‪ -‬היא תופיע‪ ,‬למשל בכ‪-‬‬
‫‪ 25%‬מהחולים ב‪) CLL -‬וגם בחולי ‪ TTP‬שאף היא סוג של מחלה אוטואימונית נגד הטסיות( ובלימפומה‪ .‬חלק חשוב‬
‫מהטיפול ב‪ AIHA -‬הוא טיפול במחלה היסודית‪.‬‬
‫מדוע זה נקרא ‪ ?warm type AIHA‬כיוון שגם התמונה הקלינית וגם הטיפול נובעים במידה רבה מאופי הנוגדן‬
‫המשרה את המחלה‪ .‬במקרה של ‪ warm type AIHA‬מדובר בנוגדן כנגד אנטיגנים על פני הכדוריות אדומות אשר‬
‫עובד בצורה היעילה ביותר בטמפ' הגוף‪ .370C -‬ברובם המוחלט של המקרים מדובר בנוגדן מסוג ‪ .IgG‬המוליזה‬
‫אינטרא‪ -‬ווסקולארית אינה טיפוסית לסוג זה של המחלה כיוון שמדובר בנוגדן אשר מפעיל את מערכת המשלים‬
‫באופן חלש‪ ,‬כמו כן‪ ,‬גם לא נראה אגלוטינציה של הכדוריות‪.‬‬
‫אחד המאפיינים הכי טיפוסיים לנוגדנים האנטי‪ -‬עצמיים הוא מה שנקרא ‪ -panagglutinin‬הכוונה היא שהנוגדנים‬
‫הללו הם נוגדנים שנקשרים כמעט לכל הכדוריות האדומות של כולנו‪ ,‬זוהי הסיבה שהם יקשרו גם לכדוריות‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫האדומות העצמיות‪ .‬כלומר‪ ,‬אם ניקח חולה ב‪ AIHA -‬ונוציא ממנו נוגדנים‪ ,‬ואז נגיב אותם עם כדוריות של אנשים‬
‫אחרים‪ ,‬תהיה תגובה‪ .‬טיפולית‪ -‬לא ניתן לתת לחולים אלה עירויי דם‪ ,‬ההצלבות תמיד יהיו חיוביות‪ .‬מה קורה אם‬
‫נותנים דם שאינו מתאים בהצלבה? הבעיה היא שעקב הפאנאגלוטינציה יהיה קושי לזהות האם לחולה יש ‪allo-‬‬
‫‪) antibodies‬נוגדנים שאינם עצמיים(‪ ,‬אשר יכולים לגרום להמוליזה הרבה יותר משמעותית‪.‬‬
‫‪ -Panagglutinin‬נראה את חלבון ה‪ Rh -‬אשר מופיע אצל רובינו המכריע‪ ,‬זהו חלבון מולטיפורמי‪ -‬המבנה שלו הוא‬
‫דומה למדי אצל כולם אך יש לו מספר נקודות המשתנות בין אנשים‪ .‬השינוי הוא של חומצה אמינית יחידה אשר‬
‫משנה את האתר האנטיגני‪ .‬ייתכן מצב שבו ניקח כדוריות של אדם אחד וניתן אותן לאדם שני והוא יפתח נוגדנים‬
‫נגדן במידה ואתרים אלה אינם זהים‪ ,‬הנוגדנים שנוצרים נקראים ‪ allo- antibodies‬ומקור יצירתם הינה חשיפה‬
‫לכדוריות אדומות זרות‪ .‬עם זאת‪ ,‬ראוי לציין כי רוב האתרים על פני החלבון הם זהים אצל כולם‪ ,‬הנוגדנים מכוונים‬
‫נגד האתרים האלה ויגיבו עם כל הכדוריות האדומות‪.‬‬
‫הסיבה להופעת הנוגדנים האנטי‪ -‬עצמיים היא מצב של ‪ immune- deregulation‬אשר מוביל להסרת העיכוב על‬
‫התאים האוטו‪ -‬ריאקטיביים הקיימים אצל כולנו‪ .‬אין מדובר בתא אחד יחיד‪ ,‬אלא‪ ,‬בקבוצות של תאים ולכן הנוגדנים‬
‫הם פוליקלונאליים‪.‬‬
‫הפתוגנזה‪ -‬נוצרים נוגדנים אנטי‪ -‬עצמיים אשר נקשרים לכדוריות האדומות‪ ,‬הן מסתובבות בפלסמה ועובדות‬
‫כרגיל‪ ,‬הבעיה מופיעה כאשר הן מגיעות למערכת הרטיקולואנדותליאלית )הטחול בעיקר אך גם הכבד וקשרי‬
‫הלימפה(‪ ,‬שם הן רואות מאקרופגים בעלי ‪ Fc receptor‬אשר מביאים להרס שלהן‪ .‬לכן ההמוליזה הינה ‪extra-‬‬
‫‪ .vascular‬הכדורית יכולה גם לא להיבלע לגמרי‪ ,‬אלא‪ ,‬רק בחלקה ואז ייווצר ספרוציט‪ ,‬מכאן שזוהי אחת הדרכים‬
‫לזהות ‪ .AIHA‬קיים מנגנון נוסף שבו בגלל הקישור ל‪ Fc receptor -‬לא מופעל מנגנון בליעת הכדורית‪ ,‬אלא‪,‬‬
‫מופרשים חומרים הגורמים להמוליזה שלה מחוץ למאקרופג‪ ,‬מה שגורם למידה מסויימת של המוליזה אינטרא‪-‬‬
‫ווסקולארית‪ .‬המנגנון העיקרי הוא של הפאגוציטוזה השלמה או החלקית‪.‬‬
‫נראה תצלום של המאקרופגים הנמצאים במערכת הרטיקולואנדותליאלית‪ ,‬הכדוריות האדומות נקשרות ל‪Fc -‬‬
‫‪ gamma receptor‬ומשפעלות אותם‪ -‬זהו תהליך אקטיבי‪ .‬ה‪ IgG -‬הוא אמנם לא מאד פוטנטי בשפעול המשלים אך‬
‫הוא יכול לעשות זאת ואז ייקשר אליהן גם ‪ ,C3‬זה לרוב לא יגיע למצב של הפעלת המערכת הציטוליטית‪.‬‬
‫למאקרופג יש רצפטור למשלים שהוא פחות פוטנטי לעומת הרצפטור ל‪ IgG -‬והוא לכשעצמו עשוי לגרום‬
‫לפאגוציטוזה‪ .‬אם יש קישור גם של נוגדנים וגם של משלים ייתכן מצב שבו ה‪ C3 -‬נקשר לרצפטור שלו‪ ,‬מוביל‬
‫לקירוב משמעותי יותר של המאקרופג לכדורית האדומה ומקל על ה‪ Fc gamma receptor -‬לזהות את ה‪ .Fc -‬לכן‬
‫ההמוליזה תהיה יותר חמורה במקרה שקיים נוגדן אשר מסוגל לשפעל את המשלים מאשר כאשר יש אחד שלא‬
‫עושה זאת‪.‬‬
‫הסימפטומים‪ -‬אנמיה‪ ,‬כמובן‪ ,‬ממצא טיפוסי מאד לאנמיה המוליטית היא צהבת‪ -‬עקב הפירוק של הכדוריות‬
‫האדומות והיציאה של הבילירובין‪ ,‬הגדלה של הטחול‪ -‬שבאופן מפתיע אינה טיפוסית כל כך ותלויה בחומרת‬
‫ובמשך ההמוליזה‪ ,‬חולשה‪ ,‬סחרחורות‪ ,‬דופק מהיר וכו'‪ .‬חומרת הסימפטומים תלויה‪ ,‬בין היתר‪ ,‬בנוסף לחומרת‬
‫הירידה של האנמיה גם בקצב שלה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫מה קובע את קצב ההמוליזה? כמות הנוגדנים‪ ,‬מידת האפיניות שלהם לכדוריות האדומות ותת‪ -‬הסוג של הנוגדן‬
‫)קשור לשתי תכונות חשובות‪ -‬אופי הקישור של הנוגדן ל‪ IgG3 ,Fc gamma receptor -‬הוא יותר פוטנטי בכך‬
‫לעומת ‪ ,IgG1 & IgG2‬ויכולת השפעול של המשלים‪ ,‬כאן יש היפוך ביחס בין הנוגדנים‪ -‬נוגדנים מסוג ‪IgG1 & 3‬‬
‫גורמים להמוליזה יותר משמעותית לעומת הנוגדנים מסוג ‪.(IgG2 & 4‬‬
‫בירור מעבדתי‪ -‬נראה אנמיה במצב בו מוח העצם כבר לא יהיה מסוגל לפצות על אובדן הכדוריות האדומות‪ ,‬היא‬
‫יכולה להיות נורמוציטית\ מאקרוציטית )בגלל הרטיקולוציטים(‪ ,‬במשטח דם‪ -‬יבלטו מאד הרטיקולוציטים‪ ,‬אם נראה‬
‫ספרוציטים זה גם כן רומז לנו על תהליך המוליטי כלשהו‪ ,‬ביוכימיה‪ -‬ישנה טריאדה המלמדת על המוליזה‪LDH -‬‬
‫גבוה‪ ,‬הפטוגלובין נמוך ובילירובין )בעיקר לא ישיר( גבוה‪.‬‬
‫את סיבת ההמוליזה ניתן לזהות על ידי בדיקת הנוגדנים‪ -‬זוהי בדיקה אבחנתית שנקראת ‪direct antiglobulin test‬‬
‫‪ .(DAT) = Direct coombs test‬נחפש אחר קיומם של ‪ IgG‬ו\ או חלבוני משלים על פני הכדורית‪ ,‬מכיוון שנוגדני ה‪-‬‬
‫‪ IgG‬אינם גורמים לאגלוטינציה מוסיפים ריאגנט שנקרא ‪ anti- human globulin‬אשר נקשר לחלק ה‪ Fc -‬וגורם‬
‫לאגלוטינציה‪ -‬שאם היא תתרחש המבחן יוגדר חיובי‪ .‬המשמעות של האגלוטינציה היא שעל הכדוריות שנבדקו‬
‫קיים אימונוגלובולין מסוג ‪ .IgG‬מוסיפים ריאגנט נוסף‪ ,anti- C3 -‬אם יש ‪ C3‬על פני הכדורית האדומה תהיה‬
‫אגלוטינציה‪.‬‬
‫ניתן לחפש אחר חלבונים אנטי‪ -‬עצמיים בסרום במבחן שנקרא ‪.indirect coombs‬‬
‫טיפול‪ -‬אם מדובר באנמיה סימפטומטית ואין ברירה נותנים עירוי דם‪ ,‬למרות שאותם הנוגדנים עשויים לגרום גם‬
‫להמוליזה של הכדוריות האדומות אותן נתנו‪ ,‬בינתיים ניתן גם טיפול ספציפי לבעיה על מנת לעצור אותה‪ .‬אחד‬
‫הדברים החשובים‪ ,‬כמובן‪ ,‬הוא בירור במידה וישנה מחלה אותה ה‪ AIHA -‬מלווה )‪ SLE‬או מחלה‬
‫לימפופרוליפרטיבית(‪.‬‬
‫נרצה לבטל את אותו תהליך אבנורמאלי של המערכת החיסונית‪ ,‬הבעיה היא שיש קושי לומר מהי הדיסרגולציה‬
‫שקרתה וגרמה למערכת החיסון לצאת משליטה ושעליה ניתן להתכוונן‪ .‬לכן הטיפולים מבוססים על דיכוי המערכת‬
‫החיסונית כולה והחולה נכנס למצב של חסר חיסוני יחסי‪ .‬לפני שמטפלים במערכת החיסונית נותנים לחולה‬
‫חומצה פולית על מנת לסייע ל‪ turnover -‬של הכדוריות האדומות‪ ,‬כיוון שהיא נצרכת בקצב מאד גבוה בתהליך‪.‬‬
‫הקו הראשון של הטיפול‪ ,‬כמו בכל המחלות האוטואימוניות‪ ,‬הם סטרואידים על כל בעיותיהם‪ .‬אם הסטרואידים לא‬
‫עובדים או שהחולה מפתח בהם תלות‪ ,‬או שהוא מראה תופעות לוואי קשות ומאד לא רצויות מבצעים‬
‫ספלנקטומיה‪ ,‬זאת מכיוון שעיקר ההרס של הכדוריות האדומות הוא בטחול‪.‬‬
‫בכ‪ 60% -‬מהחולים שמקבלים סטרואידים ניתן להביא לאיזשהי רזולוציה לפחות בהתקף הראשון‪ ,‬עבור מי שלא‬
‫מגיב עוברים לכריתת טחול אשר מאפשרת התגברות על המחלה עבור ‪ 50%‬נוספים‪-(Rituximab) Anti- CD20 .‬‬
‫נוגדן מונוקלונאלי טיפולי המכוון נגד אנטיגן שנמצא על תאי ה‪ ,B -‬הוא פותח נגד טיפול בלימפומות של תאי ‪ B‬וכיום‬
‫מהווה חלק בלתי נפרד מהטיפול בהן‪ .‬במשך הזמן התחילו להכניס אותו כטיפול נגד מחלות אוטואימוניות שונות‬
‫במטרה לפגוע בתאי ה‪ ,B -‬שהם אלה אשר מייצרים את הנוגדנים‪ .‬זה לא ספציפי ופוגע בכלל תאי ה‪ .B -‬הוא נכנס‬
‫יותר ויותר בשנים האחרונות כאופציה טיפולית‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫כאשר הטיפולים הללו לא עוזרים או שרוצים להוריד את מינון הסטרואידים ניתן לתת טיפול אימונו‪ -‬סופרסיבי אחר‬
‫כמו ציקלופוספמיד וכו'‪.‬‬
‫‪:Cold type AIHA‬‬
‫פחותה מבחינה מספרית לעומת ה‪ ,warm type -‬קיבלה את שם זה עקב אופי הנוגדן הגורם למחלה‪ .‬ב‪warm -‬‬
‫‪ type‬הנוגדנים פועלים אופטימאלית בטמפ' של ‪ 370C‬ואילו ב‪ cold type -‬הנוגדנים פועלים אופטימאלית בטמפ' של‬
‫‪ .4- 180C‬בניגוד לנוגדני החום הקיימים רק במקרים של דיסרגולציה של המערכת החיסונית‪ ,‬נוגדני הקור נמצאים‬
‫אצל כולנו ומגיבים עם הכדוריות האדומות‪ ,‬אך אינם פעילים מכיוון שאנו לא מגיעים לטמפ' הללו‪.‬‬
‫בניגוד לנוגדני החום שהם מסוג ‪ ,IgG‬נוגדני הקור הם מסוג ‪ ,IgM‬הם לא ‪ panagglutinins‬ובעלי ספציפיות לקבוצת‬
‫האנטיגנים שנקראת ‪ ,Ii‬לכולנו יש ‪ Ii‬ולכן הם יגיבו עם כל הכדוריות האדומות‪.‬‬
‫במחלה זו נוגדני הקור הינם פתולוגיים ואינם הנוגדנים הרגילים שיש לכלל האוכלוסייה‪.‬‬
‫‪:Chronic cold agglutinin disease‬‬
‫יותר שכיחה ומופיעה בגיל המבוגר‪ ,‬היא הרבה פעמים יכולה ללוות מחלות לימפופרוליפרטיביות ובעיקר לימפומות‬
‫‪ .low grade‬בניגוד לנוגדני החום מדובר בנוגדני ‪ IgM‬בדרך כלל שהם אינם פוליקלונאליים‪ ,‬אלא‪ ,‬מונוקלונאליים‪.‬‬
‫המונוקלונאליות הזו מתקשרת לעובדה שהרבה פעמים נמצא קשר כלשהו למחלות הלימפופרוליפרטיביות שבהן‬
‫קיימת קבוצה קלונאלית כלשהי של לימפוציטים המייצרת אותם‪.‬‬
‫בניגוד לשם המחלה‪ ,‬ההסתמנות העיקרית שלה היא דווקא לא כל כך המוליזה‪ ,‬אלא‪ ,‬התקפים של מצב שנקרא‬
‫‪ -acrocyanosis‬הופעה של כיחלון ולפעמים כאבים באיזורים פריפריים של הגוף כמו האף‪ ,‬האוזניים‪ ,‬האצבעות‬
‫וכלל האיברים המרוחקים מהליבה‪ ,‬בעיקר בעת חשיפה לקור‪ .‬לפעמים אפילו מופיעים כאבים ובמקרים קיצוניים‬
‫חל נקרוזיס‪ .‬האנמיה היא בדרך כלל לא מאד קשה‪.‬‬
‫במעבדה‪ -‬ניתן למצוא‪ ,‬אם ההמוליזה היא משמעותית‪ ,‬מעט ‪ LDH‬ורטיקולוציטוזיס אך לרוב לא נראה זאת‪ ,‬מאפיין‬
‫טיפוסי יתגלה כאשר נסתכל במשטח ונראה אגלוטינציה של הכדוריות האדומות‪ ,‬הסיבה היא שהטמפ' שבה אנו‬
‫עובדים נמוכה מזו של הגוף‪ .‬הרבה פעמים בבדיקת ‪ direct Cooms‬לא נמצא ‪ IgG‬וגם לא ‪ IgM‬כי הוא לא נותר‬
‫קשור לכדורית האדומה אבל כן נזהה ‪ C3‬על פניה‪ ,‬ממצא שמרמז על הפעלת המערכת החיסונית נגדה‪.‬‬
‫נראה דוגמא למשטח עם ‪.cold agglutinin‬‬
‫חומרת ההמוליזה מושפעת כמובן מטיטר הנוגדנים‪ ,‬אך הרבה יותר חשוב מכך הינה אמפליטודת הטמפ' שלהם‪-‬‬
‫הם יהיו פתולוגיים יותר ככל שהטמפ' שבה הם משופעלים היא יותר גבוהה‪ ,‬ויגרם יותר נזק‪ .‬יש לזכור כי מדובר‬
‫בנוגדן פתולוגי שאינו פועל בטמפ' של ‪ 4- 180C‬שאליהן אין אנו מגיעים גם באיזורים הפריפריים של הגוף‪ ,‬אלא‪,‬‬
‫בטמפ' גבוהות יותר‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪:Transient cold agglutinin disease‬‬
‫תמיד מחלה חריפה ו‪ ,self- limited -‬זהו סיבוך יחסית נדיר של מחלה זיהומית בדרך כלל‪ ,‬כאשר המחלות הכי‬
‫טיפוסיות הן זיהום ריאתי על ידי מיקופלזמה פנאומוניאה או זיהום ב‪ EBV -‬שגורם למונונוקליאוזיס זיהומי‪ .‬ככל‬
‫הנראה מתרחשת ‪ cross- reaction‬בין אנטיגנים נגד הפתוגנים הללו לבין אלה שעל פני הכדוריות האדומות והם‬
‫פועלים נגדן‪ .‬בניגוד למחלה הכרונית אשר תופיע יותר במבוגרים‪ ,‬כאן אין קשר לגיל‪ ,‬התופעה מופיעה לרוב באופן‬
‫פתאומי כשבועיים‪ -‬שלושה לאחר זיהום ריאתי‪ ,‬כאשר טיטר הנוגדנים מגיע לשיאו‪.‬‬
‫ההמוליזה יכולה להיות משמעותית במקרה זה עד כדי ‪ intra- vascular hemolysis‬אך לרוב אין המוליזה‪ ,‬ובניגוד‬
‫למחלה כרונית‪ ,‬כיוון שמדובר במחלה זיהומית ולא ראשונית‪ ,‬הנוגדנים יהיו פוליקלונאליים‪ .‬הטיפול יהיה תמיכתי‬
‫בלבד‪ -‬נחכה שהתגובה החיסונית תרד והמחלה תיעלם‪.‬‬
‫המנגנון‪ -‬הנוגדנים הם מסוג ‪ IgM‬והם עובדים בטמפ' הנמוכה מטמפ' הגוף‪ ,‬המשמעות היא שהם לא יעבדו בתוך‬
‫ליבת הסירקולציה‪ .‬הם ישופעלו באיזורים פריפריים בהם הטמפ' היא יותר נמוכה ויגרמו לאגלוטינציה בתוך כלי‬
‫הדם אשר בהחלט עלולה לגרום לחסימה זמנית שלהם‪ .‬לכן יופיעו כיחלון וכאבים באיזורים הללו‪ .‬הנוגדנים הללו‬
‫הם גם מאד פוטנטיים בהפעלת המשלים ולכן ‪ C3‬מתחבר לכדוריות האדומות‪ .‬המשך הקסקדה של המשלים היא‬
‫פחות יעילה בטמפ' נמוכה ולכן בשלב הראשון יש אגלוטינציה ושפעול של המשלים‪ ,‬זרם הדם ממשיך ומגיע‬
‫לסירקולציה המרכזית‪ ,‬הטמפ' עולה‪ ,‬הנוגדן פחות יעיל והאגלוטינט נפתח‪ -‬לכן בדגימת דם לא נראה אגלוטינטים‬
‫ו‪ IgM -‬על פני הכדורית האדומה‪ ,‬אלא‪ ,‬רק ‪ C3‬שנדבק אליה‪.‬‬
‫במחזור הדם קיימים מגנונים שונים המנסים לדכא את ה‪ C3 -‬ולכן יש איזון בין נוכחות ה‪ C3 -‬לבין המשך שפעול‬
‫המשלים ותיתכן המוליזה אינטרא‪ -‬ווסקולארית‪ .‬למאקרופגים יש רצפטור ל‪ C3 -‬שהוא הרבה פחות פוטנטי לעומת‬
‫זה עבור ‪ IgG‬ולכן תהיה איזושהי מידה של המוליזה התלויה בכמות ה‪ C3 -‬שמחוברת לכדוריות האדומות‪ .‬על כן‬
‫ההמוליזה היא לא מאד משמעותית ומתרחשת גם בטחול אבל בעיקר בכבד‪ -‬יש בו מערכת רטיקולואנדותליאלית‬
‫מצד אחד וכן מגיעה אליו כמות דם עצומה לעומת זו שמגיעה לטחול‪ .‬אבסולוטית‪ ,‬הכמות של הכדוריות האדומות‬
‫שמתפרקות היא יחסית קטנה‪.‬‬
‫אם ישנה אקטיבציה מרובה יותר של המשלים הכדורית יכולה להגיע עם כמות מאד גבוהה של ‪ ,C3‬עד כדי כך‬
‫שהמערכת לא תצליח לנטרל זאת והשלב הסופי של המשלים ישופעל‪ ,‬במקרה כזה תחול המוליזה אינטרא‪-‬‬
‫ווסקולארית‪ .‬לכן אם ניקח חולה כזה ונשקיע את רגליו בקרח הוא בהחלט יוכל להגיע למצב של המוליזה אינטרא‪-‬‬
‫ווסקולארית‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬במחלה הכרונית הוא תלוי בחומרת המחלה‪ ,‬אצל מרבית החולים היא לא מאד משמעותית והאנמיה היא‬
‫קלה ואינה פוגעת בהם‪ .‬השאלה היא באיזו מידה האירועים של האקרוציאנוזיס מפריעים להם‪ .‬לכן אחת ההמלצות‬
‫עבורם היא להימנע עד כמה שאפשר מחשיפה לקור‪ .‬גם כאן ניתן לתת ‪ rituximab‬כיוון שהמחלה יכולה להיגרם‬
‫עקב גידול מונוקלונאלי של תאים לבנים‪ .‬מכיוון שההרס של הכדוריות האדומות כמעט ולא מתרחש בטחול לא‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫יעזור לכרות אותו ברובם המכריע של המקרים‪ .‬סטרואידים הם לרוב לא יעילים במחלה זו‪ ,‬להבדיל מהמחלה של‬
‫נוגדני החום‪.‬‬
‫במקרים בהם יש אנמיה מאד משמעותית או סימפטומים מאד קשים של אקרוציאנוזיס ניתן לנסות טיפולים‬
‫ציטוטוקסיים )‪ ,(alkylating agents‬בעיקר אם ידוע לנו על קיומו של ‪ clone‬של תאי ‪ .B‬אם יש מחלת רקע‪ ,‬היא‬
‫מהווה אינדיקציה לטיפול‪.‬‬
‫במחלה החולפת שהיא משנית לזיהום אין צורך לטפל‪ ,‬היא מוגבלת בזמן והיא לא תחזור‪ .‬עיקר הטיפול הוא‬
‫תמיכתי וכולל המלצה להימנע מקור‪ .‬כאשר הטיטר של הנוגדנים ירד העניין יחלוף והאדם ישוב להיות בריא‬
‫לחלוטין‪.‬‬
‫‪ -Paroxysmal cold hemoglobinuria‬מצב מאד מאד נדיר ביחס למצבים האחרים המתאפיין באירועים אקוטיים‬
‫של המוליזה אינטרא‪ -‬ווסקולארית והמוגלובינוריה לאחר חשיפה לקור‪ .‬ישנן שתי קבוצות אשר סבלו מכך‪ -‬אנשים‬
‫עם עגבת שלישונית בעבר וכיום זה מופיע אצל ילדים הסובלים מזיהום ויראלי‪ .‬הנוגדן שגורם לכך הוא מסוג ‪-IgG‬‬
‫‪ ,Donath- Landsteiner‬הוא פעיל מאד מאד בקור ומאד פוטנטי הן בקישור לכדורית האדומה והן בשפעול‬
‫המשלים‪ .‬הוא ישופעל וישפעל את המשלים בעת חשיפה לקור‪ ,‬לא נראה את התמונה של אקרוציאנוזיס פריפרי‪,‬‬
‫ה‪ IgG -‬נפרד אך כיוון שיש הפעלה של המשלים תחול המוליזה מאסיבית כולל המוגלובינוריה‪.‬‬
‫‪:Paroxysmal nocturnal hemaglobinuria- PNH‬‬
‫מחלה מרתקת ביותר שהמנגנון שגורם לה הובן רק ב‪ 15 -10 -‬השנים האחרונות‪ .‬היא הרבה הרבה יותר נדירה‬
‫בהשוואה למחלות עליהן דיברנו קודם‪ ,‬ובעלת שלושה מאפיינים קליניים‪ -‬הראשון הוא המוליזה כרונית אינטרא‪-‬‬
‫ווסקולארית קבועה אשר יכולה להיות מלווה באירועים אקוטיים של המוגלובינוריה‪ .‬המאפיין הקליני החשוב השני‬
‫היא נטייה לטרומבוזיס ואילו השלישי היא מידה כלשהי של פנציטופניה בחומרה כזו או אחרת אשר משתנה בין‬
‫החולים השונים‪.‬‬
‫שנים רבות אף אחד לא הבין מהו הקשר בין שלושת הסימנים‪ .‬המחלה תוארה לראשונה ב‪ 1882 -‬על ידי‬
‫‪ Strubing‬ו הוא הבדיל אותה מהמחלה על רקע אימוני‪ .‬ידוע כבר הרבה זמן כי מה שמייחד את הכדוריות האדומות‬
‫במחלה זו היא אינה המוליזה על רקע של נוגדנים‪ ,‬אלא‪ ,‬רגישות מוגברת שלהם למשלים‪ -‬מה שמוביל להמוליזה‬
‫האינטרא‪ -‬ווסקולארית‪ .‬עד לאחרונה הבדיקה האבחנתית הייתה ‪ -acidified serum test‬היו מורידים את ה‪pH -‬‬
‫של הסרום בו נמצאות הכדוריות האדומות‪ ,‬מה שהיה גורם להמוליזה‪ .‬כמו כן‪ ,‬ידעו כי קיימים חסרים בחלבונים‬
‫מסויימים באותן כדוריות הרגישות למשלים שאמורים להימצא בהן באופן נורמאלי‪.‬‬
‫נראה רשימה של מגוון מהחלבונים הללו‪ -‬למשל ‪ esterase, CD55, CD59‬וכו'‪ .‬אין שום דבר המשותף לחלבונים‬
‫הללו מבחינת המבנה והתפקוד‪ ,‬מה שמייחד אותם הוא העוגן שהאמצעותו הם קשורים לממברנה‪ .‬הם מעוגנים‬
‫לממברנה באמצעות מה שנקרא ‪ (glycosylphsphatidylinositol) GPI‬התולה אותם עליה‪ ,‬הוא מאד מאד שמור‬
‫מבחינה אבולוציונית‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫המנגנון‪ -‬בחולים הסובלים מ‪ PNH -‬קיימת מוטציה בגן שנקרא ‪ PIG- A‬שיושב על כרומוזום ‪ ,X‬המוטציה התרחשה‬
‫בתא אב המטופוייטי‪ .‬המשמעות היא שבכל תא יש רק עותק יחיד של הגן‪ ,‬גם אצל זכרים וגם אצל נקבות‪ ,‬כלומר‪,‬‬
‫זוהי מוטציה שאם היא התרחשה יהיה ביטול מוחלט של הגן‪ .‬הגן מקודד לאיזושהי טרנספראזה של סוכר‬
‫שאחראית לשלב הראשון של יצירת אותו עוגן גליקוליפידי ולהעברה של הגלוקוז אמין לפוספטידיל אינוזיטול‪,‬‬
‫כאשר הגן לא קיים אין סינתזה של הגשר הזה‪ .‬לכן כל הקבוצה של חלבונים הנקשרים דרך הגשר פשוט אינם‬
‫מחוברים וחסרים‪.‬‬
‫כאמור‪ ,‬המוטציה מתרחשת בתא אב המטופוייטי המהווה מוצא לכל השורות של תאי הדם‪ ,‬לכן כל תאי הבת שלו‬
‫כולל התאים האדומים יהיו חסרים את אותה השרשרת וכן את כל החלבונים הנקשרים דרכה אל הממברנה‪ .‬יש כ‪-‬‬
‫‪ 25‬חלבונים כאלה‪ 2 ,‬מהחשובים ביניהם הם ‪ CD55 & CD59‬שהם בעלי תפקיד בהגנה על הממברנה של כל‬
‫התאים ובפרט של הכדורית האדומה מפני פעולת משלים‪ CD55 .‬מגן מפני שקיעה של ‪ C3‬על פני הכדורית‬
‫האדומה ואילו ‪ ,CD59‬שהוא כנראה יותר משמעותי‪ ,‬מגן על הכדורית האדומה מפני הקומפלקס הציטוליטי‪ .‬הפגם‬
‫בהם הוא שהופך את הכדוריות האדומות הללו להיות רגישות למשלים‪ ,‬אשר עובר אקטיבציה כל הזמן על מנת‬
‫להגן עלינו מפני פתוגנים‪.‬‬
‫לכן לחולים הללו יש כל הזמן איזושהי מידה של המוליזה כרונית וכל מיני מצבי דחק יגרמו אצלם להמוליזה יותר‬
‫משמעותית‪ .‬ההמוליזה היא לרוב אינטרא‪ -‬ווסקולארית‪ ,‬ובאותם האירועים האקוטיים בהם ההמוליזה היא יותר‬
‫קשה תהיה הופעה של המוגלובין חופשי בשתן‪.‬‬
‫המחלות הממאירות של המערכת ההמטופוייטית נובעות ממוטציות אשר מקנות לתא שעובר אותן איזשהו יתרון‬
‫יחסי‪ ,‬הטיפול הוא על מנת להשתלט על אותו ‪ clone‬פתולוגי‪ .‬העניין הוא של‪ clone -‬שעבר מוטציה ב‪ PIG- A -‬אין‬
‫כל יתרון פרוליפרטיבי‪ .‬נשאלת השאלה מדוע זה קרה בכלל? ההיפותזה המקובלת כיום היא שלמעשה חלו כאן‬
‫שני אירועים בלתי תלויים‪ -‬ראשית‪ ,‬התרחשה מוטציה בתא אב המטופוייטי שקרתה ככל הנראה באופן די נפוץ וגם‬
‫אצל אנשים בריאים‪ ,‬שנית‪ ,‬מהתא שעבר מוטציה נוצר ‪ clone‬של תאים‪ ,‬אשר באופן נורמאלי הוא מחוסר יתרון על‬
‫פני יתר תאי מוח העצם הקיימים ולא יבוא לידי ביטוי‪ .‬ההנחה היא‪ ,‬שאצל החולים הסובלים מהמחלה חל אירוע‬
‫נוסף‪ -‬שינוי כלשהו במוח העצם‪ ,‬דוגמת ‪) aplastic anemia‬שלעיתים תיארו את מחלת ה‪ PNH -‬על החולים בה(‪,‬‬
‫אשר נתן לאותו ה‪ clone -‬הפתולוגי איזשהו יתרון יחסי )אולי דרך ה‪ (GPI -‬ואפשר לו לעבור פרוליפרציה‪ .‬לכן נראה‬
‫גם פנציטופניה‪ ,‬שהיא ביטוי לאותה מחלה בסיסית של מוח העצם‪.‬‬
‫מה שמאד מאפיין את החולים זה שהתהליך הוא מאד וריאבילי‪ -‬יש כאלה שיכולים לחיות שנים רבות עם מעט‬
‫המוליזה ומעט פנציטופניה וכאלה שעושים המוליזה משמעותית ותלויים בעירויי דם‪ ,‬יש גם כאלה שיכולים לפתח‬
‫פנציטופניה קשה עד כדי אנמיה אפלסטית ולהסתבך בכך‪ .‬המחלה סה"כ מקצרת את החיים‪ ,‬ההישרדות לאחר‬
‫האבחנה נעה בין ‪ 15 -10‬שנה כאשר הסיבות העיקריות למוות הינם אירועים של טרומבוזיס וכן סיבוכים של‬
‫הפנציטופניה‪ -‬זיהומים ונטייה לדמם‪.‬‬
‫אחוז מסויים של החולים האלה עובר החלמה ספונטאנית‪ ,‬אבל הוא קטן‪ .‬זה אינו תהליך ממאיר‪.‬‬
‫מהמחלה הזו הצלחנו ללמוד מספר עקרונות חשובים ביותר‪ -‬עד השנים האחרונות התייחסנו להמוליזה כבעיה של‬
‫היעדר המוגלובין‪ ,‬וכל עוד מוח העצם מסוגל לפצות על כך מבחינתנו בסדר‪ .‬כיום יודעים כי להמוליזה יש ככל‬
‫הנראה איזשהו תפקיד פוגעני הגורם לנזק‪ ,‬ובעיקר לכלי הדם‪ .‬סיבוכיה‪ ,‬אשר מופיעים בלא מעט חולים‪ ,‬הם יתר‬
‫לחץ דם ריאתי‪ ,priapism ,‬כיבים ברגליים ונטייה מוגברת לטרומבוזיס‪ .‬אנו מבינים כיום את אחת הסיבות לאותם‬
‫סיבוכים שככל הנראה נגרמים עקב פגיעה באנדותל כלי הדם ובאופן ספציפי במולקולה שנקראת ‪ ,NO‬שהינה‬
‫חשובה בוויסות הרגולציה והטונוס של האנדותל‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫המוגלובין שנמצא בפלסמה )עקב המוליזה( גורם לסילוק ה‪ NO -‬מהדם ולכן הרבה מאד מתופעות הלוואי שאנו‬
‫רואים במקרים של המוליזה כרונית‪ ,‬כולל הטרומבוזיס‪ ,‬נובעות עקב הנוכחות הקבועה של המוגלובין בסרום‪.‬‬
‫אבחנה‪ -‬בעבר לא היו בדיקות אבחנתיות למעט זו של החמצת הסרום‪ .‬כיום אנו יודעים אילו חלבונים חסרים ולכן‬
‫ניתן לזהות בשיטות של ‪ flow cytometry‬את החסרים הללו ולכן גם ‪ clones‬של ‪.PNH‬‬
‫נראה דוגמא בה מדדו רמות של ‪ ,CD59‬ניתן לראות ‪ 3‬אוכלוסיות‪ -‬האחת נורמאלית‪ ,‬האחת היא של תאים‬
‫החסרים את החלבון‪ -‬תאי ‪ ,PNH‬יש גם סוג נוסף של אוכלוסיית תאים שנקראת ‪.PNH2‬‬
‫בעבר‪ ,‬לפני שזוהה המנגנון‪ ,‬הטיפול היה בעיקרו תמיכתי‪ -‬מתן של חומצה פולית )כמו לכל החולים שעושים‬
‫המוליזה(‪ ,‬ברזל )עקב ההמוליזה האינטרא‪ -‬ווסקולארית ואובדן ההמוגלובין ואיתו הברזל בשתן(‪ ,‬טיפול אנטי‪-‬‬
‫קואגולנטי לחולים שפיתחו סיבוכים טרומבוטיים )יש ויכוחים האם לתת אותו לכאלה שטרם פיתחו(‪ .‬הטיפול‬
‫הקיורטיבי היחיד האמיתי שמחסל את הבעיה היא השתלת מוח עצם‪ ,‬שהיא מאד בעייתית מבחינות רבות‪.‬‬
‫לאחרונה‪ ,‬ברגע שהובן המנגנון‪ ,‬פותח טי פול ספציפי עבור החולים שעיקר מחלתם היא המוליזה משמעותית אשר‬
‫נובעת מהרגישות של הכדוריות האדומות למשלים‪ .‬זה נעשה באמצעות שימוש בנוגדן ספציפי לחלבון ה‪ C5 -‬של‬
‫המשלים אשר עוצר את יצירת הקומפלקס ‪ C5b- C9‬שמוביל ליצירת חורים בממברנת הכדורית ולהרס שלה‪.‬‬
‫השימוש בטיפול זה התחיל ב‪ ,2009 -‬כיום הוא ניתן בארץ ובהרבה מקומות בעולם‪.‬‬
‫אחד האירועים שגורמים לקיצור החיים של החולה הם האירועים הטרומבוטיים שלא היה ידוע מה מקורם‪ ,‬כשעשו‬
‫ניתוח של חולים המטופלים בנוגדן ראו כי השרידות שלהם השתוותה לחלוטין לזו שבקבוצת האוכלוסייה הבריאה‪.‬‬
‫זוהי עוד הוכחה לכך שלהמוליזה יש תפקיד מאד מאד משמעותי בתחלואה של החולים הללו‪ .‬כמו כן‪ ,‬הוכיחו כי‬
‫כמות האירועים הטרומבוטיים ירדה באופן מאד מאד משמעותי‪.‬‬
‫למרות שם המחלה )‪ ,(nocturnal‬האירועים לא מתרחשים רק בלילה‪ ,‬אלא‪ ,‬בכל מיני מצבים שונים‪ .‬היא נקראה‬
‫כך עקב תיאור היסטורי של המחלה שבו סברו כי היא מתרחשת לפנות בוקר‪.‬‬
‫דגש חשוב‪ -‬לכל החולים יש איזשהו אספקט של המוליזה כרונית שאינה בהכרח מלווה בהמוגלובינוריה‪ ,‬היא זו‬
‫שעושה את הנזק העיקרי ובה מתמקד הטיפול‪.‬‬
‫הגישה לפציינט עם אנמיה המוליטית‪:‬‬
‫להמוליזה של כדוריות אדומות יכולות ל היות שתי סיבות עיקריות‪ -‬סיבות אינטרינזיות עקב פגם בכדורית עצמה‪,‬‬
‫במרבית המקרים מדובר במחלות מורשות‪ .‬למשל כתוצאה של פגמים הנובעים מבעיה בהמוגלובין עצמו‬
‫)המוגלובינופתיות‪ -‬דוגמת תלסמיה ואנמיה חרמשית(‪ .‬הקבוצה השנייה כוללת פגמים בממברנת הכדורית‬
‫האדומה כאשר הדוגמא הטיפוסית היא ספורציטוזיס או אליפטוציטוזיס‪ -PNH ,‬לא כל כך מדוייק‪ ,‬אינה מחלה‬
‫מורשת‪ ,‬ממברנופתיות מורשות‪ .‬הקבוצה השלישית היא האנזימופתיות‪ -‬לכדורית האדומה אין גרעין והיא נולדת‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫עם כמות נתונה של אנזימים אשר אמורים להגן עליה מפני נזק חמצוני‪ ,‬עם הזמן פעילותם יורדת ואין לכדורית כל‬
‫דרך לחדש את המאגר שלהם‪ .‬הפגמים בכדורית כתוצאה מכך עשויים לגרום להמוליזה‪ .‬לדוגמא‪ -‬במחלות ה‪-‬‬
‫‪ G6PD‬וב‪.pyruvate kinase deficiency -‬‬
‫המשמעות‪ -‬תמיד יהיה סיפור משפחתי ולכן יש צורך בהיסטוריה משפחתית של ספירות דם וכו'‪.‬‬
‫הסיבה השנייה יכולה להימצא מחוץ לכדורית האדומה‪ -‬סיבות נרכשות‪ ,‬הכדורית תהיה בריאה לחלוטין‪ .‬ישנם‬
‫מספר גורמים אקסטרינסיים‪ ,‬כאמור הם לרוב נרכשים‪ ,‬ייתכן מצב של יצירת נוגדנים אנטי‪ -‬עצמיים שנוצרים עקב‬
‫חשיפה לכדוריות אדומות זרות‪ ,‬היפרספלניזם‪ -‬המלווה מחלות לימפופרוליפרטיביות וכו'‪ ,‬טראומה לכדוריות‬
‫האדומות‪ -‬למשל עקב זרימה מערבולתית שנעשית ליד מסתמים דפוקים‪ ,‬מסתם תותב מכאני אשר שובר אותן‪,‬‬
‫‪ -march hemoglobinuria‬לאחר הליכה ארוכה לאורך ק"מ‪ ,‬פתוגנים‪ -‬מלריה‪ ,‬טוקסינים‪ -‬של נחשים או של‬
‫חיידקים‪ ,‬נזק חמצוני שיכול להצטבר לאורך זמן‪.‬‬
‫בדומה לכל חולה אחר‪ ,‬ההיסטוריה היא חשובה מאד‪ ,‬יש צורך באבחנה מעבדתית‪ -‬המשטח הוא מאד מאד‬
‫חשוב‪ ,‬במשטח שבמצגת רואים נורמוציט בדם הפריפרי שהוא סימן לסטרס ניכר למוח העצם‪ ,‬שברי תאים‪-‬‬
‫שיופיעו למשל במצב של המוליזה טראומתית וכתוצאה מהרס מכאני של כדוריות אדומות‪.‬‬
‫רטיקולוציטים‪ -‬חשובים מאד לצורך זיהוי של המוליזה‪ .‬באופן נורמאלי ה‪ turnover -‬של הכדוריות האדומות הוא‬
‫בערך ‪ ,1%‬הרטיקולוציט חי בדם הפריפרי יום אחד ורק אז הופך לכדורית בשלה‪ .‬במצב של אנמיה מוח העצם‬
‫יכול לעבוד פי ‪ 7 -6‬על מנת לפצות על ההמוליזה‪ ,‬לכן תהיה שליחה של הרבה יותר רטיקולוציטים לדם‪ .‬ישנן שתי‬
‫דרכים לספור רטיקולוציטים‪ ,‬כיום מתייחסים לספירה האבסולוטית של שלהם‪ .% Ret X RBC -‬ספירה תקינה‬
‫מוגדרת כ‪ ,75,000 -25,000 -‬נגדיר רטיקולוציטוזיס כאשר הספירה עולה על ‪) 100,000‬המשמעות היא תגובה‬
‫תקינה של מוח העצם(‪.‬‬
‫דבר חשוב‪ -‬אנו יודעים כי הכדורית האדומה מבשילה במוח העצם‪ .‬פחות או יותר מהיום בו התא פולט את הגרעין‬
‫שלו עד ליום שבו הוא יוצא לדם הפריפרי עוברים ‪ 3.5‬ימים שבהם הוא נותר במוח העצם‪ ,‬ורק ביום האחרון ניתן‬
‫לזהותו מורפולוגית כרטיקולוציט בדם הפריפרי‪ .‬אבל‪ ,‬ככל שהאנמיה מוחמרת וההמטוקריט הולך ויורד‪ ,‬הלחץ‬
‫לשחרר את הרטיקולוציטים הולך ועולה והם משתחררים לדם בשלב יותר מוקדם‪ .‬על כן הם נמצאים יומיים בדם‬
‫הפריפרי ולא רק יום אחד‪ .‬המשמעות היא שלמעשה כל יום אנו רואים את הרטיקולוציטים מאתמול ומשלשום‪ .‬לכן‬
‫על מנת לעשות ספירה אמיתית עלינו לזכור כי רק מחצית מכמות הרטיקולוציטים נוצרו היום‪.‬‬
‫לכן עושים איזשהו תיקון לספירת הרטיקולוציטים‪ -‬לוקחים את הספירה האבסולוטית ומחלקים אותה למספר‬
‫הימים שאנו מניחים שלוקח לרטיקולוציט להתבגר בדם הפריפרי‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫מעבדה‪ -‬יש לנו את הפנטדה "הקדושה"‪ -‬ה‪) LDH -‬שעולה( וה‪ haptoglobin -‬אשר תמיד יורד בהמוליזה‪ ,‬גם‬
‫בהמוליזה אקסטרא‪ -‬ווסקולארית‪ ,‬והוא למעשה אחד המדדים הכי רגישים להמוליזה )כמובן בנוכחות כבד תקין(‪.‬‬
‫האנליזה של אנמיה המוליטית נרכשת‪ -‬עושים משטח‪ ,‬מחפשים במשטח שברי תאים‪ ,‬אם מצאנו אותם המשמעות‬
‫היא שמדובר בהמוליזה מכאנית‪ ,‬לה יכולות להיות כמה וכמה סיבות שונות כאשר הסיבה השכיחה ביותר הינה‬
‫קיומו של מסתם תותב‪ ,‬ראוי לציין כי המוליזה קשה מאד על מסתם מהווה אינדיקציה להחלפתו‪ .‬אם אין מסתם‬
‫תותב נדבר על מצב של ‪ -DIC- disseminated intravascular coagulation‬שפעול לא מבוקר של מערכת הקרישה‬
‫ושקיעה של חוטי פיברין בדם‪ ,‬מה שעלול להוביל להופעה של שברי תאים‪ .‬זהו מצב סמי‪ -‬חירום רפואי שיש לזהות‬
‫את הסיבה שגרמה לו ולטפל בה במהרה‪ .‬אם הבדיקה ל‪ DIC -‬אינה חיובית ישנה אופציה נוספת שהיא מחלה‬
‫שנקראת ‪ TTP\ HUS‬ועשוייה לגרום להמוליזה מכאנית‪.‬‬
‫אם אין לנו שברי תאים‪ ,‬עלינו לבצע מבחן ‪ Coombs‬על מנת לחפש אחר מנגנון אימוני להמוליזה‪ .‬אם המבחן הוא‬
‫חיובי הרי שיש לנו אבחנה‪ ,‬אך אם הוא שלילי עלינו לחשוד ב‪ .PNH -‬הבדיקה האבחנתית עבור ‪ PNH‬היא ‪flow‬‬
‫‪ ,cytometry‬אם היא שלילית ייתכן שמדובר באנמיה המוליטית אוטואימונית ‪ ,Coombs negative‬ואז או שאנו‬
‫נותרים עם סימן שאלה או שמנסים לאבחן בהקשר הקליני‪ ,‬למשל במקרה שיש לנו חולה הסובל ממחלות‬
‫אוטואימוניות נוספות‪ ,‬ולנסות מתן סטרואידים‪.‬‬
‫האנליזה של אנמיה המוליטית תורשתית‪ -‬שוב נסתכל על המשטח‪ ,‬אם נראה שינויים מורפולוגיים טיפוסיים‬
‫בכדורית האדומה זה מאפשר אבחנה ראשונית כלשהי על פי המורפולוגיה‪ ,‬בנוסף ישנן כל מיני בדיקות מעבדה‬
‫שניתן לבצע על מנת לזהות את אותם שינויים בממברנה או בדיקות גנטיות המסייעות לאבחנה‪ .‬ברובן המכריע של‬
‫הממברנופתיות תהיה מורפולוגיה פתולוגית‪ .‬אם נראה ”‪ “bite cells‬או ‪ Heinz bodies‬הרי שמדובר ברמזים‬
‫לאנזימופתיות והרבה פעמים ל‪ G6PD -‬או לבעיות באנזימים אחרים אשר אמורים להגן מפני נזקים חימצוניים‪ .‬ניתן‬
‫לאבחן זאת ברמה ביוכימית או גנטית‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אם המורפולוגיה היא תקינה זה עדיין יכול להיות אנזימופתיות שבהן לא תמיד נראה שינויים‪ ,‬אפשרות נוספת היא‬
‫שמדובר באיזשהן אנזימופתיות שקשורות לא למנגנונים המגנים מפני נזק חמצוני‪ ,‬אלא‪ ,‬למסלולים המטבוליים של‬
‫הכדורית האדומה‪ .‬גם כאן נבצע בדיקות ביוכימיות או גנטיות ספציפיות‪.‬‬
‫ניתן גם לבצע אלקטרופורזה של המוגלובין ולזהות את אותן המוגלובינופתיות שבהן לא נראה שינויים ספציפיים‬
‫במשטח‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פרופ' מיכאל שפירא‪.‬‬
‫אנמיה אפלסטית ומבוא להשתלת מוח עצם‪:‬‬
‫אנמיה אפלסטית‪:‬‬
‫אנמיה אפלסטית הינה מחלה המתבטאת באי‪ -‬ספיקה של מוח העצם‪ ,‬כלומר‪ ,‬מצב שבו מוח העצם שאמור לייצר‬
‫את השורה הלבנה‪ ,‬האדומה ואת הטרומבוציטים אינו מתפקד‪ .‬במצב זה כמות התאים במוח העצם היא מעטה‬
‫ולכן רואים לויקופניה‪ ,‬אנמיה וטרומבוציטופניה בדם עם היפופלזיה של מוח העצם )בניגוד למצבים אחרים שבהם‬
‫יש פנציטופניה אבל היפרפלזיה של מוח העצם‪ ,‬לדוגמא ‪.(MDS‬‬
‫זה יכול להיות עקב חסר מולד או כתוצאה מתהליך נרכש שבו מוח עצם נורמאלי מפסיק לתפקד‪ ,‬לרוב בצורה מאד‬
‫מהירה‪ .‬מרבית המקרים הם של אנמיה אפלסטית נרכשת ולא מולדת‪ ,‬ורוב המקרים של אנמיה אפלסטית נרכשת‬
‫הם ככל הנראה עקב מחלה אוטואימונית שבה מערכת החיסון של החולה מתקיפה את מוח העצם עצמו וגורמת‬
‫לאי‪ -‬ספיקה שלו‪.‬‬
‫רוב החולים הסובלים מאנמיה אפלסטית הם צעירים‪ -‬השיא הוא בסביבות גיל ‪ ,25 -20‬בדומה להרבה מחלות‬
‫אוטואימוניות אחרות‪.‬‬
‫החולה בעל נטייה מוגברת לזיהומים עקב החסר בתאי דם לבנים‪ ,‬הוא סובל מכל התופעות של אנמיה‪ -‬חולשה‪,‬‬
‫סחרחורות‪ ,‬אי‪ -‬ספיקת לב וכו'‪ ,‬ויש לו נטייה מוגברת לדימום עקב החסר בטרומבוציטים‪ .‬זה מה שמביא אותו‬
‫לרופא‪.‬‬
‫מבצעים ספירת דם ובה מתגלית ירידה בתאים מכל השורות‪ ,‬דבר נוסף אותו רואים היא ירידה בכמות‬
‫הרטיקולוציטים‪ .‬התאים האדומים הקיימים הם גדולים יותר מהרגיל‪ -‬ה‪ MCV -‬גבוה ולכן יש מאקרוציטוזיס‪ .‬בדיקת‬
‫הדם היא חשובה מאד על מנת להעריך את חומרת המחלה וכדי שנוכל להיערך לטיפול בחולה‪ .‬יש להסתכל על‬
‫משטח הדם אצל כל חולה שיש לו ספירה לא תקינה‪ ,‬הוא מקנה לנו עוד מידע ומאפשר לנו להתרשם מהתאים‬
‫הקיימים‪ .‬למשל‪ -‬היכולת להעריך את מספר הגרנולוציטים תלויה בגודל‪ ,‬בצורה ובצבע שלהם וכך נוצר מצב שבו‬
‫המכשיר שעושה זאת פשוט לא יספור אותם כיוון שהם לא יזוהו‪ ,‬זה יותר משמעותי בטרומבוציטים‪ .‬לכן התאים‬
‫יכולים להיות קיימים אבל המכשיר לא יראה אותם‪ ,‬זוהי בדיוק החשיבות של משטח‪.‬‬
‫במצב של אנמיה אפלסטית נצפה למיעוט של כל התאים מכל השורות אך מה שמייוצר יראה תקין‪ .‬תאי דמעה‪-‬‬
‫מעידים על כך שמוח העצם נתפס על ידי משהו אחר ויציאתם ממנו לא הייתה תקינה‪ ,‬הם לא יופיעו במצב של‬
‫אנמיה אפלסטית‪.‬‬
‫נראה משטח דם היקפי של חולה ללא אנמיה אפלסטית‪ -‬יש לו לויקופניה‪ ,‬אנמיה וטרומבוציטופניה‪ ,‬רואים תאים‬
‫בעלי שני סגמנטים שמתאימים ל‪ MDS -‬ולכן מרחיקים אותנו מהאבחנה של אנמיה אפלסטית‪ ,‬ניתן לראות זאת רק‬
‫במשטח‪.‬‬
‫נראה תופעה מבלבלת נוספת במשטחי הדם שעלולה לגרום לנו לחשוב שאין טרומבוציטים‪ .‬רואים במשטח מעין‬
‫גבשושיות של טרומבוציטים בצברים‪ ,‬זהו ארטיפקט שקרה בתוך המבחנה לאחר שלקחנו את בדיקת הדם ולא‬
‫מעיד על בעיה אצל החולה‪ .‬המכשיר שמבצע את ספירת הדם מפספס את זה כי זה גדול מידי מכדי להיקרא‬
‫טרומבוציט‪ .‬גם ממצא זה מרחיק אותנו מהאבחנה של אנמיה אפלסטית‪.‬‬
‫על מנת לאשר את האבחנה חייבים לבצע בדיקת מוח עצם‪ ,‬זאת כיוון שקיימים מצבים אחרים עם אנמיה‪,‬‬
‫טרומבוציטופניה ולויקופניה שאין להם קשר לאנמיה אפלסטית‪ .‬מוח העצם מכיל קוריות עצם‪ ,‬תאים המטופוייטים‬
‫ותאי שומן‪ ,‬אצל אדם בוגר חצי מהשטח יהיה מלא בתאים המטופוייטים וחצי ימולא בתאי השומן‪ .‬כאשר יש ירידה‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ב‪ 15% -10% -‬של התאים ההמטופוייטים מוח העצם ייקרא אפלסטי‪ ,‬התאים הנותרים הם תקינים לחלוטין‪ ,‬גם‬
‫ההבשלה צריכה להיות תקינה )חסרים בויטמינים וכו' עשויים לגרום להבשלה לא תקינה ולמוח עצם היפופלסטי(‪.‬‬
‫נראה מוח עצם תקין )משמאל(‪ ,‬רואים מגה‪ -‬קריוציטים גדולים וגם את שתי השורות האחרות בהסתכלות נוספת‪.‬‬
‫לעומת זאת‪ ,‬נראה מוח עצם של חולה עם אנמיה אפלסטית קשה )מימין(‪ -‬ישנן קוריות של עצם כיוון שלקחו‬
‫ביופסיה ולא רק שאבו את מוח העצם‪ ,‬יש המון שומן ופה ושם גם מעט מאד תאים המטופוייטים‪ .‬זוהי דוגמא טובה‬
‫מאד של אנמיה אפלסטית‪ ,‬אם התאים הללו הם נורמאליים בהגדלה נוכל לקבוע אבחנה‪ .‬תיתכן תסמונת‬
‫מיילודיספלאסטית היפופלסטית אבל אז התאים לא יהיו תקינים‪.‬‬
‫נרצה לדעת מהי כמות תאי האב שיש בתוך מוח העצם‪ ,‬זאת כיוון שהאנמיה האפלסטית המולדת והנרכשת שתיהן‬
‫מתבטאות בפגיעה בתאי האב‪ ,‬ולכן ישנה יכולת ירודה לבצע המטופוייזה נורמאלית‪ .‬לשם כך נבדוק את רמותיו‬
‫של הסמן ‪ CD34‬ונראה ירידה משמעותית בכמותו ולכן גם בכמות תאי האב במוח העצם‪ .‬בעבר היה קשה מאד‬
‫לספור את התאים ולכן היו לוקחים את מוח העצם ובודקים כמה מושבות צומחות מתוך התאים הללו‪ ,‬הפרוצדורה‬
‫נקראת ‪ .GM- CFU colony culture‬היום כבר אין בכך צורך‪ .‬המושבות הללו אינן מגיבות ל‪ G- CSF -‬שאמור לעלות‬
‫את הכמות שלהן כי אין לנו מספיק מה שיגיב‪.‬‬
‫ישנן מחלות מולדות ומחלות נרכשות שגורמות לכך‪ ,‬הסיבה חשובה לצורך הטיפול‪ .‬מחלות מולדות לא חייבות‬
‫להופיע בלידה‪ ,‬אלא‪ ,‬גם בגיל ההתבגרות ואף לאחריו‪ .‬אין צורך לדעת את כל הרשימה אך נלמד מעט על כמה‬
‫מהמחלות שבה שהן נדירות ביותר‪ ,‬רובן מורשות בצורה ‪ AR‬וגורמות לאי‪ -‬ספיקה של מוח העצם‪.‬‬
‫‪ -Fanconi anemia‬מתאפיינת בשבירות של הכרומוזומים‪ ,‬לחולים יש אי‪ -‬ספיקה של מוח העצם ובמשך השנים‬
‫יכולים לפתח אנמיה אפלסטית קשה‪ .‬ישנם תסמינים אופייניים נוספים למחלה כמו בעיות בגפיים‪ ,‬בכליות וכו'‪.‬‬
‫‪ -Dyskeratosis congenita‬גם בה יש שבירות כלשהי של הכרומוזומים‪ ,‬גורמת לאנמיה אפלסטית‪.‬‬
‫מחלות נרכשות‪ -‬שכיחות יותר ויכולות לגרום לאי‪ -‬ספיקה של מוח העצם שדומה לאנמיה אפלסטית‪ -MDS .‬אי‪-‬‬
‫ספיקה של מוח העצם שיכולה להיות תהליך פרה‪ -‬ממאיר‪ ,‬זו אינה אנמיה אפלסטית אך היא יכולה לדמות אותה‬
‫במקרים בהם ישנה היפופלזיה של מוח העצם )ובדרך כלל יש היפרפלזיה שלו במחלה זו(‪ .‬בנוסף גם חשיפה‬
‫לקרינה )למשל בהירושימה(‪ ,‬לחומרים ממסים‪ -‬כמו בנזן‪ ,‬במחלות ויראליות‪ -‬בעיקר הפטיטיס‪ ,‬לרוב ‪ HAV‬או ‪HBV‬‬
‫אבל גם כל היתר‪ ,‬זה יכול להופיע חודשיים לאחר ההדבקה וככל הנראה מדובר בריאקציה עקב התהליך האימוני‬
‫של הריפוי כנגד ההפטיטיס‪ -parvovirus ,‬מחלה שהיא ‪ -self- limited‬עשוי לגרום לאנמיה אפלסטית שתהיה‬
‫התאוששות ספונטאנית ממנה‪.‬‬
‫תרופות‪ -‬כימותרפיות למיניהן‪ -‬הן לעיתים גורמות לדיכוי בלתי‪ -‬הפיך של מוח העצם‪ ,‬כלורמפניקול גם כן גורמת‬
‫לכך ) היא מותרת לשימוש בישראל אך אסורה בארה"ב(‪ ,‬אופטלגין‪ -PNH ,‬אחד מהסיבוכים שלה היא אנמיה‬
‫אפלסטית שאינה אוטואימונית‪ ,‬תגובת ‪ GVHD‬לאחר עירוי דם לחולה מדוכא חיסון‪ -‬הדם מכיל לימפוציטים‪,‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫במקרים נדירים ישנה התאמה חלקית בין תורם למקבל ברמה של סיווג רקמות‪ ,‬הלימפוציטים מתרבים ומוחקים‬
‫את מוח העצם של המקבל‪ ,‬היריון‪ -‬לעיתים גורם לדיכוי של מוח העצם במנגנון שאינו אוטואימוני‪.‬‬
‫גם זיהום קשה עשוי לגרום לכך וכן גם מחלות אוטואימוניות דוגמת ‪.SLE‬‬
‫עלינו לבצע בדיקת מוח עצם‪ ,‬להגדיר את חומרת המחלה‪ ,‬לבצע בדיקות נוספות על מנת להבין האם מדובר‬
‫בהליך אוטואימוני או אחר‪ ,‬האם מדובר בחסר של ויטמינים‪ ,‬נרצה לבדוק האם יש ‪ ,PNH‬האם הכרומוזמים של‬
‫מוח העצם הם תקינים )אם לא זו לא אנמיה אפלסטית(‪ ,‬כמו כן‪ ,‬נרצה לחפש אחר מחלות מולדות אשר עשויות‬
‫להסביר את הבעיה‪.‬‬
‫על מנת להבין מהי חומרת המחלה ולהבין את הסיכון שבו החולה נתון מבצעים ‪ .staging‬בגדול ייתכנו שלושה‬
‫מצבים‪ -‬אנמיה אפלסטית רגילה‪ ,‬אנמיה אפלסטית קשה )‪ (severe‬ואנמיה אפלסטית מאד קשה )‪.(very severe‬‬
‫הקריטריונים להגדרת אנמיה אפלסטית קשה היא ירידה בנויטרופילים לפחות מ‪ ,0.5 X 109\L -‬בטסיות לפחות מ‪-‬‬
‫‪ 20 X 109\L‬וכמות רטיקולוציטים ירודה מ‪ .1% -‬במוח העצם ניתן לראות אחד משני דברים‪ -‬היפוצלולאריות קשה‬
‫מאד או היפוצלולאריות בינונית‪ .‬כאשר יש קריטריון אחד של מוח העצם או ‪ 3 \2‬מהקריטריונים של הדם הרי‬
‫שמדובר באנמיה אפלסטית חמורה‪.‬‬
‫גם כאשר ירידה בנויטרופילים לפחות מ‪ 0.2 -‬החולה יוגדר כבעל אנמיה אפלסטית מאד חמורה‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬סימפטומטי‪ ,‬למשל טיפול בזיהום לחולים הסובלים מירידה בגרנולוציטים‪ ,‬מתן של תאים אדומים לטיפול‬
‫באנמיה‪ ,‬מתן של טרומבוציטים לטיפול בטרומבוציטופניה‪ .‬אחת האפשרויות לטיפול דפניטיבי באנמיה אפלסטית‬
‫קשה היא השתלת מוח עצם‪ ,‬לכן משתדלים שלא לתת יותר מידי תוצרי דם כיוון שהסיכוי שההשתלה תדחה עולה‬
‫ככל שנותנים יותר טיפולים שכאלה‪.‬‬
‫טיפול דפנטיבי‪ -‬השתלת מוח עצם או טיפול המדכא את מערכת החיסון אשר יפגע בתהליך האוטואימוני‬
‫שבמסגרתו מערכת החיסון דוחה את מוח העצם של החולה עצמו‪ ,‬כך יורד הלחץ מתאי האב והם מסוגלים‬
‫להתאושש‪ .‬זה נעשה בצורה לא ספציפית באמצעות שילוב של נוגדן צילוגנאי שנוצר בבע"ח נגד תאי ‪ T‬ושל‬
‫ציקלוספורין‪ ,‬שהיא תרופה המדכאת את הפרוליפרציה של תאי ה‪ .T -‬זה יעיל מאד אבל לא עובד מיד כיוון שעל‬
‫תאי האב להתאושש‪ ,‬מה שלוקח זמן רב ביותר‪ .‬בגדול מחכים ‪ 3‬חודשים לפני שניתן לדעת האם הטיפול הצליח‪,‬‬
‫בינתיים החולה מאושפז ומקבל טיפול תומך‪.‬‬
‫הסכימה לטיפול בחולים עם אנמיה אפלסטית שאינה חמורה‪ -‬ראשית שוקלים האם בכלל יש צורך בטיפול‪ .‬אם‬
‫החולה זקוק לעירויי דם\ טרומבוציטים חוזרים המשמעות היא שהמחלה מספיק קשה על מנת שנטפל‪ ,‬אם‬
‫המדדים הם גבוליים נעדיף שלא לטפל‪ .‬לחולים אלה ניתן את השילוב של הנוגדן נגד תאי ‪) T‬עדיף מסוס(‬
‫והציקלוספורין‪ ,‬לאחר ‪ 3‬חודשים נבדוק האם חלה התאוששות‪ ,‬אם כן נגמול את החולה מהציקלוספורין ואם לא‬
‫ננסה עוד פעם או נשקול השתלה מתורם‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בחולה עם אנמיה אפלסטית קשה הסיכון בטיפול האימונוסופרסיבי הוא גבוה יותר ולכן נשקול השתלה מתורם‪.‬‬
‫אם יש קליטה של מוח העצם למעשה ביטלנו את התהליך האוטואימוני נגדו‪ .‬זהו תהליך לא קל ולכן נשתדל לתת‬
‫אותו רק לאנשים צעירים‪ ,‬החיתוך נעשה בגיל ‪ 40‬אבל זה לא תמיד מחייב‪.‬‬
‫עולה השאלה מדוע לא מנסים לתת לכל החולים צ'אנס עם טיפול אימונוסופרסיבי ואת החולים שלא מגיבים מנסים‬
‫להשתיל? התשובה היא שזה לא תמיד עובד‪ -‬החולה נחשף תוך כדי הטיפול האימונוסופרסיבי לכל מיני תוצרי דם‬
‫וכו' ולכן יש סיכוי גבוה יותר לכך שההשתלה תיכשל‪ .‬חשוב לבצע את ההחלטה הנכונה בזמן הנכון‪.‬‬
‫השתלת מוח עצם‪:‬‬
‫מדובר בהשתלה של מוח עצם נורמאלי המסוגל לייצר את כל השורות ההמטופוייטיות )כולל אוסטאוקלסטים‬
‫ואוסטאובלסטים(‪.‬‬
‫ניתן להשתמש במרכיבים הנוצרים במוח העצם על מנת לטפל בחולים שצריכים אותם‪ .‬למשל‪ ,‬חולים בהם מוח‬
‫העצם כושל דוגמת חולי אנמיה אפלסטית‪ ,‬או לחולים בהם מוח העצם מייצרים תוצרים לא תקינים כגון חולי‬
‫תלסמיה‪ .‬ניתן גם להשתמש במוח העצם על מנת לטפל במחלות ממאירות‪ -‬השתלה עצמית או השתלה אלוגנאית‬
‫מתורם‪.‬‬
‫הדבר השכיח ביותר הוא שימוש בהשתלת מוח עצם בלויקמיות כרוניות או חריפות‪ ,‬בתסמונת מיילודיספלסטית‬
‫בה מוח העצם מתפקד בצורה לא טובה ואינו מייצר תוצר טוב‪ ,‬בלימפומות‪ ,‬במיילומות ובגידולים סולידיים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר קליש‪.‬‬
‫מבנה ותפקוד מערכת הקרישה‪:‬‬
‫תהליך הקרישה הוא תהליך יצירת קריש דם במקום בו הייתה פגיעה בדופן כלי הדם‪ .‬התגובה ההמוסטאטית‬
‫חייבת להיות מהירה אך ממוקמת לאיזור הנזק בכלי הדם ומבוקרת היטב‪ .‬דימום או קרישה שאיננה פיזיולוגית‬
‫עשויים להתרחש במקרים בהם קיימת פגיעה בוויסות של התהליך‪ ,‬או שאלמנטים מהתהליך חסרים או בלתי‬
‫מתפקדים‪.‬‬
‫בגדול‪ ,‬ניתן לחלק את תהליך הקרישה באופן גס ליצירה ראשונית של קריש הטסיות אשר נעשית תוך שניות‬
‫מהפגיעה בכלי‪ -‬המוסטאזיס ראשוני‪ ,‬בהמשך תופעל המערכת האנזימתית של פקטורי הקרישה הנעים בדם‬
‫ותשופעל קסקדת הקרישה‪ -‬המוסטאזיס שניוני‪ .‬כמו כן‪ ,‬קיים צורך לעצור את התהליך על ידי מספר מנגנונים‬
‫שבולמים אותו ובהמשך לפנות את הקריש בתהליך שנקרא פיברינוליזה‪.‬‬
‫הטסיות‪:‬‬
‫נפרט אודות ההמוסטאזיס הראשוני הנגזר מהאינטראקציה של הטסיות עם דופן כלי הדם הפגום‪ .‬נראה את טסיות‬
‫הדם במשטח‪ -‬מדובר בפרגמנטים קטנים וחסרי גרעין הנוצרים מהציטופלסמה של מגה‪ -‬קריוציטים‪ .‬במאה ה‪,19 -‬‬
‫חוקר איטלקי תיאר את התאים במוח העצם כתאים ענקיים מרובי גרעינים‪ ,‬לקח לו עוד מספר שנים לתאר את‬
‫דופן כלי הדם עם היצמדות של טסיות ולויקוציטים‪ .‬בתחילת המאה ה‪ ,20 -‬חוקר אמריקני קשר בין השניים‪-‬‬
‫המגה‪ -‬קריוציטים והטסיות על ידי צביעת הציטופלסמה שלהם‪.‬‬
‫נראה מגה‪ -‬קריוציט שמקורו מאספירציה של מוח העצם‪ ,‬התא הוא מאד גדול ביחס לגרנולוציטים ולתאים‬
‫האדומים שליד‪ .‬התאים הללו מהווים עד כ‪ 0.1% -‬מכלל התאים המגורענים במוח העצם‪ ,‬הם משתנים בגודלם‬
‫כאשר הגדולים ביותר יכולים להגיע עד כ‪ 60 -‬מיקרון‪ ,‬כל מגה‪ -‬קריוציט מייצר בין ‪ 3,000 -1,000‬טסיות‪.‬‬
‫המגה‪ -‬קריוציטים הגדולים הם פוליפואידים ומכילים פי ‪ DNA 32 -2‬מהכמות הדיפלואידית הנורמאלית שלו‪ ,‬זה‬
‫נוצר בתהליך שנקרא ‪ .endomitosis‬מקורם מתא פלוריפוטנטי ראשוני במוח העצם אשר יכול להביא לייצור שלהם‬
‫או של תאים אריטרואידיים‪ ,‬מהשלב של ה‪ megakaryocyte- CFU -‬התא הולך רק למסלול המגה‪ -‬קריוציט ואינו‬
‫מסוגל לעבור למסלול האריטרואידי‪ .‬ישנם מספר מודולטורים חשובים בתהליך זה‪ thrombopoietin -‬המופרש‬
‫בעיקר על ידי הכבד ומשמש גורם מרכזי בהבשלה של אותו תא פלוריפוטנטי למגה‪ -‬קריוציט בודד‪ ,‬ובנוסף גורמים‬
‫דוגמת‪ ,‬ביניהם ‪ GATA- 1‬ו‪.IL 1, 6, 11 -‬‬
‫כאמור‪ ,‬המגה‪ -‬קריוציט הראשוני עובר תהליך של אנדומיטוזיס )= הגדלת הגרעין(‪ ,‬נוצר ציטוסקלטון תוך תאי‪,‬‬
‫הטסיות יכולו להיווצר בשלושה מנגנונים‪ -‬על ידי פרגמנטציה של הציטופלסמה‪ budding ,‬או יצירה של ‪pro-‬‬
‫‪ platelets‬ומהן טסיות‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫כיצד נוצרות הטסיות )על פי התיאוריה של יצירת ‪ ?(pro- platelets‬טרומבופוייטין גורם לאמפליפיקציה של ה‪-‬‬
‫‪ DNA‬של המגה‪ -‬קריוציט‪ ,‬יצירה של חלבונים ספציפיים לטסיות ולשינויים ציטוסקלסטאליים‪ ,‬ממברנאליים‪,‬‬
‫ולהופעת רצפטורים וגרנולות ספציפיות לטסיות‪ ,‬עליהם נדבר יותר באריכות‪ .‬בהמשך ישנה אגרגציה של‬
‫המיקרוטובולי ויצירה של מעין מבנים שנקראים ‪ -pseudopodia‬זרועות שיוצאות מתוך המגה‪ -‬קריוציט‪ ,‬הן עוברות‬
‫הידקקות עם היעלמות של המרכיב הציטופלסמתי והגרנולות נעות על פני אותו מרכיב עד ליצירתן של ‪pro-‬‬
‫‪ .platelets‬בהמשך חל שחרור של הטסיות הבשלות והיעלמות של המגה‪ -‬קריוציט‪.‬‬
‫נראה תמונה מ‪ EM -‬שתומכת בקונספט של ‪ -pro- platelets‬ניתן לראות את הפסאודו‪ -‬פודיות ואת השחרור של‬
‫הטסיות הבשלות‪ .‬זהו המנגנון המוביל ביצירתן‪.‬‬
‫מבנה הטסית‪ -‬ניתן לראות בה מספר אברונים\ חלקים משמעותיים‪ -‬הממברנה‪ ,‬מערכת המיקרוטובולי‪ ,‬השלד‬
‫התאי‪ ,‬המערכת הטובולארית אשר חוצה את הטסית לאורכה‪ ,‬מיטוכונדריות המספקות אנרגיה‪ .‬מדובר בתא ללא‬
‫גרעין‪ ,‬יש גרנולות של גליקוגן המספקות אנרגיה וכן הגרנולות האופייניות של הטסיות אשר משוחררות בעת‬
‫האקטיבציה שלהן‪ -‬ה‪.alpha & dense granules -‬‬
‫לטסית יש שלד‪ ,‬נראה טסית שאיננה משופעלת‪ -‬הממברנה היא חלקה ויש לה מספר אינווגינציות לתוך המערכת‬
‫הקנליקולארית‪ .‬בפריפריה הציטוסקלטון מורכב בעיקר מ‪ spectrin -‬ובמרכז השלד מורכב בעיקר מאקטין‪,‬‬
‫שמחובר מצד אחד לספקטרין אך גם בעל קשר לרצפטורים שעל פני הממברנה‪ .‬כך מתבצע דיבור בין השלד לבין‬
‫הרצפטורים והם יכולים להפעיל אותו‪.‬‬
‫פעילות הטסיות‪ -‬לאחר האקטיבציה שלהן מתרחשות ארבע פעולות מרכזיות‪ ,‬כולן במקביל‪ .‬תחילה‪ ,‬הטסית‬
‫משנה את צורתה והופכת דביקה מאד ובעלת נטייה להיצמדות לדופן התת‪ -‬אנדותל באיזור הפגוע‪ .‬בשלב השני‬
‫חלה אגרגצית הטסיות‪ ,‬אשר מתגייסות מהסביבה ונצמדות אחת אל השנייה ליצירת הקריש‪ .‬בהמשך‪ ,‬הטסית‬
‫המופעלת מפרישה את הגרנולות שלה שמשחררות חומרים ומעצימות את התהליכים של האדהזיה ושל‬
‫האגרגציה‪ .‬לבסוף נוצר קשר בין הטסיות המופעלות לבין מערכת הקרישה האנזימתית‪ ,‬יש חשיבות לנוכחות‬
‫הטסיות על מנת ליצור את קריש הפיברין שהוא תוצאה של הפעלת המערכת האנזימתית של הקרישה‪.‬‬
‫נראה סכימה המדגימה באופן פשטני את דופן כלי הדם‪ -‬רואים את התת‪ -‬אנדותל שמכיל הרבה קולגן‪ ,‬את תאי‬
‫האנדותל אשר מפרישים שני שחקנים מרכזיים‪ NO -‬ו‪ PGI2 -‬שנקרא גם ‪ -prostacyclin‬שני חומרים אלה מונעים‬
‫אגרגצית ואדהזית טסיות ופועלים כואזודילטטורים‪ PGI2 .‬הוא תוצר של חומצה ארכידונית שנוצר על ידי פעולה של‬
‫האנזים ‪ ,COX2‬עליו נדבר בהמשך‪ .‬מאותה חומצה ארכידונית נקבל גם ‪ thromboxane A2‬על ידי ‪ COX1‬אשר‬
‫מגביר קרישה ואדהזיה ונמצא בטסיות‪ .‬פעילותם של חומרים אלה מאפשרת זרימה של הדם‪.‬‬
‫כאשר יש פגיעה באנדותל ישנה חשיפה של המרכיבים הסאב‪ -‬אנדותליאלים‪ ,‬הטסיות מתחילות להתגלגל על‬
‫שכבה זו ויוצרות שכבה חד‪ -‬תאית של טסיות ששינו את צורתן והופעלו על המצע התת‪ -‬אנדותליאלי‪ ,‬תוך כדי כך‬
‫הן משחררות חומרים אשר מגייסים טסיות נוספות ליצירת אגרגציה וקריש פיברין‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הפעלת הטסיות‪ -‬מתרחשת על ידי אגוניסטים לטסיות‪ ,‬אנו יודעים על ‪ 4‬סוגי אגוניסטים‪ ,ADP -‬אפינפרין‪ ,‬טרומבין‬
‫וקולגן‪ .‬מחלקים את ‪ 4‬האגוניסטים הללו לאגוניסטים חלשים‪ ADP -‬ואפינפרין ולאגוניסטים חזקים‪ -‬קולגן וטרומבין‪-‬‬
‫התוצר של הפעלת מערכת הקרישה האנזימתית‪.‬‬
‫נראה את הטסית במצבה השקט‪ ,‬בעקבות הפעלה על ידי אגוניסטים היא משנה את צורתה‪ ,‬חל שחרור ניכר של‬
‫‪ ADP‬ממנה ועלייה בהפרשה של סידן מהטסית ובתוכה‪.‬‬
‫ב‪ -EM -‬לאחר האקטיבציה הגרנולות עוברות סנטרליזציה במטרה לבצע ארגון שלהן לפני שהן מופרשות‪ ,‬בנוסף‬
‫נוצרות פסאודו‪ -‬פודיות דביקות ביותר אשר משפיעות על קישור הטסיות לרקמת התת‪ -‬אנדותל‪ ,‬זה נעשה תוך‬
‫שינוי של הציטוסקלטון התאי‪.‬‬
‫בגדול‪ ,‬כל אותם אגוניסטים עובדים במנגנון דומה ולכל רצפטור לאגוניסטים שנמצא על פני הטסיות ישנה חשיבות‬
‫גדולה מבחינה טיפולית‪ .‬חלה אינטראקציה בין האגוניסט לרצפטור‪ ,‬אשר פועל על ידי קישור ל‪G- binding -‬‬
‫‪ ,protein‬בעקבותיו מתחיל מעבר אותות המשתנה בין הרצפטורים והאגוניסטים ובסופו של דבר התהליך מוביל‬
‫להפרשתן של גרנולות ולשינוי קונפורמטיבי בטסית ולאקטיבציה של רצפטור אינטגריני שנקרא \‪glycoprotein IIb‬‬
‫‪.IIIa‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫למשל‪ ,‬הפעלת הטסיות על ידי ‪ ADP‬מטווחת דרך הרצפטורים ‪ ,P2Y1 & P2Y12‬כיום ישנה קבוצת תרופות המעכבת‬
‫את פעילות הטסיות ומבוססת על הרצפטורים הללו‪ .‬לאחר הקשירה לרצפטור יש ירידה ביצירה של ‪ ,cAMP‬עלייה‬
‫בסידן וכו' עד כדי הפרשה של ‪.thromboxane A2‬‬
‫הפעלה על ידי קולגן‪ -‬מדובר באקטיבטור חלש של טסיות‪ ,‬על מנת שהוא ייקשר לטסית ויפעיל אותה עליו להיקשר‬
‫ראשית ל‪ VWF -‬שהוא חשוב ביותר באדהזיה ומקשר בין הטסית לאנדותל‪ .‬קישור זה מאפשר לקולגן להיקשר גם‬
‫כן אל הטסית באמצעות רצפטורים גליקופרוטאינים שנקראים ‪ GPIb\IX\V ,GPVI ,GPIa\ IIa‬אשר מפעילים את‬
‫מעבר האותות שגורם לשינוי צורה‪ ,‬אגרגציה והפרשה של אותן אורגנלות‪.‬‬
‫הפעלה על ידי טרומבין‪ -‬מתבססת על התכונה שלו כ‪ serine- protease -‬בעלת יכולת חיתוך ופרוטאליזה ונעשית‬
‫דרך שני סוגי רצפטורים‪ .PAR1 & PAR4 -‬הטרומבין חותך את החלק ה‪ -N -‬טרמינאלי החוץ תאי של מולקולת ה‪-‬‬
‫‪ ,PAR‬מה שמוביל להפעלת הרצפטור ולהפעלת האינטגרינים הקשורים באגרגציה‪ ,‬בהפרשת גרנולות ובשינוי‬
‫הצורה‪.‬‬
‫‪ -Von Willebrand factor‬מרכיב מרכזי בהידבקות הטסיות ומקשר בין תת‪ -‬האנדותל לבין הטסית‪ .‬חסרים בו‬
‫עשויים להוביל למחלת דמם מאד קשה‪ .‬מרכיב זה הוא בעל שני תפקידים מרכזיים‪ -‬הוא השחקן המרכזי באדהזית‬
‫הטסיות וקושר בין הטסית לבין הקולגן התת‪ -‬אנדותליאלי‪ ,‬כמו כן‪ ,‬הוא נשא של פקטור ‪ 8‬שהוא חשוב במערכת‬
‫הקרישה האנזימתית‪ ,‬בהיעדרו תהיה ירידה קשה ברמתו )בדומה למה שקורה במחלת ה‪.(hemophilia A -‬‬
‫ה‪ VWF -‬נוצר כמונומר ב‪ ,ER -‬עובר מולטימריזציה במערכת גולג'י ונשמר בגופיפים בתוך האנדותל‪ ,‬יש לו הפרשה‬
‫קבועה כל הזמן מהתאים וכך הוא זמין לתהליך הקרישה ולנשיאה של פקטור ‪ .8‬ייתכן שחרור מוגבר שלו במצבים‬
‫של סטרס קיצוני או כאשר ישנה הפעלה של מערכת הקרישה‪ -‬למשל במצבי היריון ולידה‪ .‬זה נעשה על מנת‬
‫להגביר את פעילות מערכת הקרישה כך שתוכל להתמודד עם האתגר הדימומי של הלידה‪.‬‬
‫החלבונים הקשורים באדהזית הטסיות‪ ,VWF -‬הרצפטור שלו על גבי הטסית נקרא ‪ GP Ib- IX- V‬שהוא בעל‬
‫אפיניות גבוהה מאד לאדהזיה‪ ,‬נוסף לכך הקולגן שהוא בעל אפיניות גבוהה\ נמוכה‪ ,‬בתלות ברצפטור והרצפטורים‬
‫שלו‪ .GPIb\IX\V ,GPVI ,GPIa\ IIa -‬ישנם חלבונים נוספים הקשורים באדהזיה‪ laminin\ fibronectin -‬שהם פחות‬
‫מרכזיים ולא נרחיב אודותיהם‪.‬‬
‫הטסית המשופעלת משנה את צורתה‪ ,‬הופכת להיות מאד דביקה ומפרישה את הגרנולות שלה‪ .‬ישנם שלושה‬
‫סוגים של גרנולות‪ -‬ה‪ -dense granules -‬מכילות בעיקר אגוניסטים לפעילות הטסיות‪ ,ADP -‬סרוטונין‪ ,‬קלציום‪ ,‬הן‬
‫גורמות לגיוסן של טסיות נוספות‪ ,‬לואזוקונסטריקציה ולביטוי של ‪ -ICAM‬מולקולת הדבקה על גבי האנדותל‪ ,‬אשר‬
‫מגבירה את האקטיביות שלו‪ -Alpha granules .‬יותר מורכבות‪ ,‬מכילות מספר סוגים של חומרים‪ -‬חלבוני הדבקה‪-‬‬
‫ביניהם פיברינוגן‪ ,‬פיברונקטין‪ ,‬ויטרונקטין‪ ,VWF ,‬פקטורי גדילה‪ -‬דוגמת ‪PDGF, thrombospondin & TGF- betta‬‬
‫‪ ,TGF- beta‬אשר בעיקר יכולים להשפיע על הפעלת האנדותל ועל מנגנון של ריפוי הפצע‪ ,‬גורמי קרישה‪ -‬פקטורים‬
‫למיניהם‪ ,‬גורמים ליזוזומאליים‪ -‬שתפקידם בביולוגיה של הטסיות אינו ברור‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫כאמור‪ ,‬הטסית גם מכילה פקטורי קרישה אותם נזכיר בהמשך‪ -‬פקטור ‪ ,V‬פיברינוגן‪ ,‬פקטור ‪ XI‬וגם פקטור המעכב‬
‫קרישה‪ .protein S -‬לכך יש היגיון ביולוגי מעניין‪ -‬הטסית המשופעלת היא הראשונה להגיע לאיזור הפגיעה‬
‫באנדותל‪ ,‬היא מכילה חלק מהאנזימים אשר ייצרו את קריש הפיברין ומשחררת אותם במקום‪ ,‬בתוספת לאותם‬
‫פקטורים אשר ייגוייסו מהפלסמה‪.‬‬
‫ההפרשה של הגרנולות מתרחשת בצורה של אנדוציטוזיס‪ ,‬ישנה צנטרליזציה שלהן‪ ,‬קישור לממברנה התאית‬
‫ואקסוציטוזה‪.‬‬
‫אגרגצית הטסיות‪ -‬מדובר בתהליך אשר מתחיל לאחר קשירתם של אותם אגוניסטים לרצפטורים השונים שהם ‪G-‬‬
‫‪ ,binding proteins‬יש מעבר אותות ושפעול הטסית‪ ,‬בנוסף ישנה הפעלה של האגרגציה‪ .‬השחקן המרכזי הוא ‪GP‬‬
‫‪ -IIb\ IIIa‬זהו המרכיב העיקרי בקישור בין התאים‪ ,‬הוא יכול ליצור קשרי פיברינוגן בין טסיות וכך ליצור את קריש‬
‫הטסיות‪ .‬אותו ‪ GP‬משתייך למשפחת חלבוני הידבקות שנקראים אינטגרינים ונמצאים בתאים רבים‪ .‬הקומפלקס‬
‫של אותו ‪ GP‬הוא הרצפטור האינטגריני השכיח ביותר על פני הטסית עם מעל ‪ 80,000‬עותקים על גבי כל טסית‪.‬‬
‫הרצפטורים האחרים בעיקר משתתפים באדהזיה וה‪ GP -‬היחידי שעוסק באגרגציה הוא ‪.IIb\ IIIa‬‬
‫הרצפטור ‪ IIb\ IIIa‬מופעל על ידי אגוניסט‪ ,‬נקשר ל‪ ,G- BP -‬תחילה הוא לא פעיל‪ ,‬בהמשך הוא נפתח‪ ,‬עובר שינוי‬
‫קונפורמציה‪ ,‬ומסוגל לקשור פיברינוגן‪ .‬בנוסף‪ ,‬חלה התקבצות של אותם רצפטורים משופעלים לאיזור מסויים על‬
‫מנת לקשור בין הטסיות‪ ,‬אותה הפעלה מתחילה גם תהליך של ‪ signaling‬מהחלק המשופעל של אותו הרצפטור‬
‫פנימה אל תוך התא על ידי שינוי בשלד מבנה הטסית‪ ,‬מה שגורם לשינוי מבני שלה ולהכווצותה וכך לכיווצו של‬
‫הקריש‪ -‬זוהי הדרך שבה נסגר האיזור הזקוק לאטימה‪.‬‬
‫המודולטורים ‪ PGI2‬ו‪ NO -‬מגינים על תאי האנדותל ושומרים על הטסיות במצב לא מופעל‪ .‬כאשר חל נזק לתאי‬
‫האנדותל הן מתגלגלות על פניו ונדבקות אליו כאשר הן פוגשות ‪ VWF‬וטרומבין‪ ,‬אז הן מופעלות‪ ,‬משנות צורה‪,‬‬
‫מפרישות כל מיני חומרים‪ thromboxane A2 ,ADP -‬ומגייסות טסיות נוספות‪ .‬בסופו של דבר מופעל ‪GP IIb\ IIIa‬‬
‫אשר מסוגל לקשור פיברינוגן‪ ,‬מה שמצמיד את הטסיות האחת לשנייה ויוצר את הקריש‪.‬‬
‫בגדול‪ ,‬לא ניתן להפריד בין התהליך של הקרישה הראשונית למשנית‪ -‬כלומר‪ ,‬בין הטסיות לבין אנזימי מערכת‬
‫הקרישה שבפלסמה‪ .‬אך ניתן לראות כי במערכת העורקית השחקן המרכזי הוא ההמוסטאזיס הראשוני‪ -‬הפעלת‬
‫הטסיות‪ ,‬המערכת מתאפיינת בזרימה גבוהה והקריש היחידי שיכול להיווצר בה בטווח של שניות הוא קריש‬
‫הטסיות‪ ,white thrombus -‬שנקרא כך כיוון שהוא אינו מכיל כדוריות דם אדומות ומפעיל את רשת הפיברין‪ .‬זוהי‬
‫הסיבה שבמחלות לבביות‪ ,‬העיכוב המרכזי שבו אנו מעוניינים מבוסס בעיקר על תרופות המעכבות את פעילות‬
‫הטסיות ולא על אלה שמעכבות את מערכת הקרישה‪.‬‬
‫לעומת זאת‪ ,‬במערכת הורידית זרימת הדם היא איטית יותר ובה השחקן המרכזי והחשוב יותר הוא יצירת קריש‬
‫הפיברין המורכב מההמוסטאזיס הראשוני והמשני‪ ,‬לכן במחלות שבהן נוצרים קרישי דם בורידים דוגמת ‪DVT‬‬
‫התרופות המרכזיות שניתן הן אלה שמעכבות את מערכת הקרישה השניונית‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫מדוע יש בכלל צורך בכל כך הרבה רצפטורים? ההיגיון הביולוגי בריבוי של אותם רצפטורים לאגוניסטים )שסה"כ‬
‫יש להם מבנה די אחיד( ובריבוי האגוניסטים עצמו הוא הכפלה של אותם גנים‪ -‬קרוב לוודאי שביצורים יותר ירודים‬
‫היה רצפטור אחד וזה היה פעולתו‪ .‬אך כיוון שמדובר במערכת כה חיונית לחיים‪ ,‬ככל הנראה במהלך האבולוציה‬
‫חלה הכפלה של הגנים הללו והופעתם של גורמים נוספים המסוגלים לפצות על חסר באחד מהרצפטורים הללו‪.‬‬
‫חסר של כל אחד מהרצפטורים הללו‪ PAR -‬לטרומבין‪ ,‬הרצפטור לקולגן‪ ,‬או זה עבור פיברין יוביל למחלת דמם וכל‬
‫רצפטור מהווה מטרה לפעילות של תרופות שנועדו לעיכוב הטסיות‪.‬‬
‫פקטורי הקרישה‪:‬‬
‫ישנם מספר עקרונות על פיהם עובדת קסקדת הקרישה‪ -‬היא מבוססת על סריה של פרו‪ -‬אנזימים הנמצאים‬
‫בפלזמה במצב לא אקטיבי )זימוגנים(‪ ,‬שעל ידי שפעול הם הופכים לאנזימים פעילים‪ ,‬ובתהליך של קסקדה שהולך‬
‫ומעצים את עצמו יש יצירה של פיברין‪ -‬מעין רשת חלבונית שנוצרת על גבי קריש הטסיות שנוצר קודם לכן‪ ,‬הוא‬
‫נוצר מפיברינוגן‪.‬‬
‫אנו מחלקים באופן סכמטי את המערכת הזו לזרוע אקסטרינזית‪ ,‬אינטרניזית ושלב משותף אשר מתחיל מפקטור‬
‫‪.X‬‬
‫עקרונות הפעולה‪ -‬הפגיעה בדופן כלי הדם חושפת‪ ,‬בנוסף לחלבונים אותם ציינו קודם‪ ,‬שחקן מרכזי שנקרא ‪tissue‬‬
‫‪ -factor‬מדובר בחלבון שנוצר על גבי החלק העוטף איברים שונים כמו הכבד והכליה ומהווה מרכיב חשוב בתת‪-‬‬
‫אנדותל‪ ,‬חשיפתו מובילה להפעלה של הפקטור הראשוני של מנגנון הקרישה שנקרא פקטור ‪ VII‬וליצירת קומפלקס‬
‫יחד איתו‪ .‬הפקטורים מצויינים באותיות רומיות‪ ,‬כאשר הם מופעלים נוספת האות ‪ .a- activated‬פקטור ‪VIIa‬‬
‫משופעל מסוגל לפרק פקטור ‪ X‬ולהפוך אותו לכדי פקטור ‪ ,Xa‬אשר מפרק את ‪ -prothrombin‬פקטור ‪ II‬ל‪-‬‬
‫‪ -thrombin‬פקטור ‪.IIa‬‬
‫לאחר שהטרומבין נוצר‪ ,‬הוא מפרק פיברינוגן לפיברין‪ ,‬כך נוצרת אותה רשת של קרישה‪ .‬זהו המסלול‬
‫האקסטרינזי‪.‬‬
‫המסלול האינטרינזי מופעל על ידי חשיפה למטענים טעונים שלילית‪ -‬פוספוליפידים משופעלים על גבי הטסיות או‬
‫דופן פגוע משופעל‪ ,‬לאחריה פקטור ‪ XII‬הופך לפקטור ‪ ,XIIa‬הוא מפרק פקטור ‪ XI‬ל‪ ,XIa -‬אשר מפרק פקטור ‪IX‬‬
‫לכדי ‪ ,IXa‬שמפרק פקטור ‪ VIII‬ל‪ ,VIIIa -‬המשמש כקופקטור והגענו למסלול המשותף‪ -‬פירוק של פקטור ‪ ,X‬של‬
‫טרומבין ולבסוף של פיברין‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הפקטורים דומים מאד מבחינת ההרכב שלהם‪ ,‬ישנה קבוצת פקטורים התלויה בויטמין ‪ K‬שהם בעלי דימיון באיזור‬
‫החיתוך ובאספקטים מבניים נוספים‪ .‬גם כאן חלה הכפלה של הגנים במהלך האבולוציה על מנת שלא יהיה גורם‬
‫אחד שיהיה חסר בו ובגינו הצאצא יהיה ‪ incompatible‬לחיים‪.‬‬
‫אנו מדברים על מערכת זו בעיקר בבואנו לבדוק את תפקודי הקרישה במעבדה‪ .‬ניתן לבדוק את שני המסלולים‬
‫הללו על ידי נטילת דם ועידוד ליצירת קריש במבחנה‪ .‬מוסיפים ‪ tissue factor‬וסופרים כמה זמן לוקח עד ליצירת‬
‫קריש‪ ,‬בדיקה זו בודקת את פעילות המערכת האקסטרינסית ונקראת ‪ .PT‬אפשרות נוספת היא הוספה של מטענים‬
‫שליליים למערכת ומדידת פעילותה של הזרוע האינטרינזית בבדיקה שנקראת ‪ .PTT‬הערכת זמן הקרישה מלמדת‬
‫אותנו על הפרעות או חסרים באחד ממרכיבי המערכת‪.‬‬
‫בפועל‪ ,‬אנו יודעים כי תהליך הקרישה מבוסס באופן מרכזי על חשיפה של ‪ tissue factor‬מהאנדותל הפגוע והוא‬
‫שמפעיל את מערכת הקרישה‪ .‬יש לנו כל הזמן "שומר" שמסתובב בדם‪ -‬פקטור ‪ VIIa‬בכמות קטנה‪ ,‬שקיים תמיד‪.‬‬
‫כאשר חלה חשיפה של ‪ ,tissue factor‬אותו פקטור ‪ VIIa‬ייקשר אליו וייווצר לופ של הגברה עצמית של כמות‬
‫הפקטור ‪ .VIIa‬אותו פקטור ‪ VIIa‬מפעיל את המערכת על ידי פירוקו של פקטור ‪) X‬הוא גם יודע לפרק פקטור ‪ ,IX‬אך‬
‫זהו אינו המסלול המרכזי(‪ ,‬פקטור ‪ Xa‬מפרק את הטרומבין‪ ,‬שהוא הרגולטור המרכזי של מערכת הקרישה‪ .‬זה יכול‬
‫להתרחש מהר למדי‪.‬‬
‫הכמות הראשונית והקטנה של טרומבין שנוצרת הינה חסרת משמעות ביצירת הפיברין אך בעלת פעילות משוב‬
‫חשובה אשר גורמת לאמפליפיקציה של המערכת‪ .‬כאמור‪ ,‬זהו הרגולטור המרכזי והוא מפעיל את פקטור ‪ ,XI‬כזכור‬
‫במסלול האינטרינזי יש פקטור ‪ XII‬ומתחתיו פקטור ‪ .XI‬במסלול זה פקטור ‪ IX‬מתפרק על ידי טרומבין והופך ל‪,IXa -‬‬
‫הוא נצמד לדופן הטסית המשופעלת עליה נחשפו פוספוליפידים משופעלים‪ ,‬אליו מצטרף פקטור ‪ VIII‬שנוצר מאותו‬
‫טרומבין והופך ל‪ VIIIa -‬המהווה קופקטור‪ ,‬הוא יושב על גבי הטסית ונוצר קומפלקס שנקרא ‪ tenase‬שיודע לפרק‬
‫פקטור ‪.X‬‬
‫הקומפלקס הזה הוא הרבה יותר יעיל בפירוק של פקטור ‪ X‬לעומת מסלול הקודם אותו תיארנו שהתחיל מפקטור‬
‫‪ .VIIa‬ברגע שכל זה קורה על גבי הטסית ובאמצעות ‪ tenase‬התהליך הופך אפקטיבי יותר פי כמה מאות וגם‬
‫ממוקם לאיזור הקריש שבו ישנה טסית משופעלת‪ .‬סה"כ האנזימים הלא פעילים הללו נעים בתוך הפלסמה ולכן‬
‫חשוב לנו שהתהליך יהיה ממוקם לאיזור המסויים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫לאחר שנוצר פקטור ‪ Xa‬גם כן על גבי הטסית‪ ,‬נחזור להפעלת הטרומבין‪ ,‬אשר מפרק פקטור ‪ V‬ל‪ Va -‬על גביה‪,‬‬
‫הוא משמש קופקטור לפקטור ‪ Xa‬לצורך פירוק פרוטרומבין והפיכתו לטרומבין‪ .‬זה נעשה באמצעות יצירת‬
‫קומפלקס של פקטורים ‪ Xa & Va‬שנקרא ‪ protrombinase‬ויושב‪ ,‬בדומה ל‪ ,tenase -‬על גבי הטסית המשופעלת‪,‬‬
‫היתרונות שלהם זהים‪ .‬בהמשך פיברינוגן הופך לפיברין על ידי הטרומבין‪.‬‬
‫כזכור‪ ,‬טרומבין יודע לשפעל טסיות כיוון שהוא אחד האגוניסטים החזקים ביותר של מערכת הקרישה‪.‬‬
‫תת‪ -‬חלוקה של גורמי הקרישה‪ -‬ישנה קבוצת פקטורים שהם תלויים בויטמין ‪ K‬לצורך ייצורם‪ ,‬רובם מייוצרים בכבד‬
‫ונשלחים למחזור הדם או נארזים בתוך טסיות‪ .‬מדובר בפקטורים ‪ II, VII, IX & X‬ובמעכבי הקרישה‪proteins C & -‬‬
‫‪.S‬‬
‫ישנם פקטורים התלויים בהפעלה על ידי טרומבין‪ -‬פקטור ‪ -I‬פיברינוגן‪ ,‬פקטור ‪ -V‬הקופקטור המהווה חלק‬
‫מהפרוטרומבינאז‪ ,‬פקטור ‪ -VIII‬שגם כן משמש כקופקטור של פקטור ‪ IX‬במסגרת ה‪ tenase -‬המפרק פקטור ‪X‬‬
‫ופקטור ‪.XIII‬‬
‫פיברינוגן‪ ,‬בנוכחות טרומבין‪ ,‬הופך למונומרים של פיברין‪ -‬חלבון דביק אשר יוצר מעין רשת שמקנה לקריש את‬
‫עוצמתו וחוזקו‪ .‬אותם פילמנטים של פיברין נאחזים האחד על גבי השני על ידי קשרים בין איזורי ‪ D‬ו‪ E -‬בתוכם‪.‬‬
‫בהמשך‪ ,‬אותם פילמנטים עוברים עיבוד על ידי פקטור שנקרא פקטור ‪ -XIII‬זהו פקטור אשר נכנס לפעולה לאחר‬
‫שנוצר קריש הפיברין ונועד לייצבו‪ .‬כאשר פקטור ‪ XIII‬לא פעיל ייווצר קריש‪ ,‬אך הוא יהיה חלש יותר ונתון‬
‫לפיברינוליזה הרבה יותר מהירה לעומת קריש שעבר את הפעילות של פקטור ‪ ,XIII‬הוא עושה זאת על ידי יצירת‬
‫קשרים קוולנטים בין איזורי ‪ -D‬קשרי ‪ .D- D‬בעת פירוק הקריש‪ ,‬אותם איזורי ‪ D- D‬משוחררים למחזור הדם‬
‫ונקראים ‪ -D- dimers‬זוהי בדיקה חשובה בהקשר של מחלות שונות‪.‬‬
‫הקשרים הם גם לונגיטודינאלים‪ -‬בתוך הסיב עצמו וגם טרנסברסיאלים‪ -‬בין פילמנטים שונים‪.‬‬
‫‪ -Contact factors‬פקטור ‪ ,XII‬פקטור ‪ XI‬וכו'‪ -‬נקראו על שם החולים הראשונים שאצלם התגלו חסרים בהם‪ .‬חסרים‬
‫של פקטורים אלה יובילו לשינוי בזמני הקרישה במעבדה אך לא יהיו בעלי כל ביטוי קליני‪ .‬המשמעות של פקטורים‬
‫אלה המופעלים על ידי חשיפת מטענים שליליים אינו ברור כל כך‪ ,‬אולי הם שם עקב הכפלת הגנים עליה דיברנו‪.‬‬
‫כל הפקטורים התלויים בויטמין ‪ K‬ו‪ Proteins C & S -‬תלויים בויטמין לצורך קרבוקסילציה של שיירי חומצה גלוטמית‬
‫המשמשים כאתר לקשירת סידן שהוא חשוב לצורך הידבקות של אותו הפקטור לממברנה‪.‬‬
‫המערכת האינטרינזית מופעלת בצורה מעבדתית על ידי מטענים שליליים‪ .‬ציינו כבר כי מחסור בפקטור ‪ XII‬חסר‬
‫כל ביטוי קליני‪ .‬הוא מביא להפעלה של פקטור ‪ XI‬שמפעיל פקטור ‪ IX‬אך למעשה מנגנון הקרישה הביולוגי נובע‬
‫מכך שטרומבין הוא זה שמפעיל אותו ולא פקטור ‪ .XII‬ה‪ complex -‬מפרק את פקטור ‪ .X‬תהליך זה הוא יעיל יותר‬
‫לעומת הפירוק ללא יצירת הקומלפקס‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫לסיכום‪ ,‬נחזור על שלבי התהליך‪ -‬יש חשיפה של ‪ TF‬על גבי ממברנות חיצוניות ועל שכבת התת‪ -‬אנודתל‪ .‬חשיפה‬
‫שלו תפעיל את פקטור ‪ VIIa‬שהוא השומר התמידי אשר נע בדם‪ ,‬קישורו יגרום לאמפליקפיקציה שלו וכך ייווצר‬
‫יותר ממנו‪ .‬זה יגרום ל אינישיאציה של המסלול הביולוגי הראשוני של מחזור הקרישה‪ .‬פקטור ‪ X‬הופך לפקטור ‪Xa‬‬
‫אך תהליך זה הוא פחות יעיל בהשוואה ל‪ ,tenase -‬למרות זאת הוא מערב הרבה פחות פקטורים ולכן פחות‬
‫מסובך וארוך‪.‬‬
‫פקטור ‪ Xa‬יחד עם הקופקטור ‪ Va‬יוצר טרומבין )באמצעות יצירת הפרוטרומבינאז(‪ ,‬זהו הרגולטור המרכזי המפעיל‬
‫טסיות ואת הפקטורים ‪ VIII‬ו‪ .XI -‬כמובן שהטרומבין הוא גם זה אשר מפרק את הפיברינוגן ליצירת רשת הפיברין‪,‬‬
‫אך ללא פקטור ‪ XIII‬הרשת תהיה לא יציבה ולכן טרומבין מפעיל אותו והוא מייצב את רשת הפיברין על ידי יצירת‬
‫קשרי ‪ D- D‬בין הפילמנטים‪.‬‬
‫הטרומבין מפעיל את הטסיות וכך מגביר את מערכת הקרישה הראשונית‪ ,‬זהו הרגולטור החזק ביותר שלהן‪.‬‬
‫ההפעלה של אותן טסיות תהווה מצע לפעילות של ה‪ tenase -‬והפרוטרומבינאז כיוון שהם קשורים לדופן הטסית‬
‫המשופעלת בפוספוליפיד‪ ,‬התהליך הוא פי כמה מאות יותר חזק לעומת ההפעלה הרגילה של מערכת הקרישה על‬
‫ידי ‪ -TF‬פקטור ‪ -VIIa‬פקטור ‪ -Xa‬טרומבין‪ -‬פיברין‪.‬‬
‫מעכבי מנגנון הקרישה‪:‬‬
‫ישנם שלושה מנגנונים לעיכוב מערכת הקרישה‪ -‬הראשון הוא ‪ antithrombin‬הפועל על ידי קישור למולקולה‬
‫שנקראת ‪ heparin‬ומשתייכת לקבוצת מולקולות בעלות שרשרות שונות של סוכרים הקיימות גם כתרופה וגם‬
‫באופן טבעי בפלסמה‪ .‬האנטי‪ -‬טרומבין הוא למעשה ‪ serine- protease inhibitor‬ולכן מעט דומה לכל הזימוגנים‬
‫בדם שעליהם דיברנו‪.‬‬
‫המסלול השני הוא הפעלה של ‪ proteins C & S ,protein C‬הם מעכבי קרישה התלויים בויטמין ‪ K‬ונוצרים לאחר‬
‫קרבוקסילציה התלויה בו‪.‬‬
‫המנגנון השלישי נקרא ‪.tissue factor pathway inhibitor- TFPI‬‬
‫בגדול‪ ,‬הרגולציה על מערכת הקרישה מתבססת על מספר עקרונות‪ -‬החומרים הפעילים יעברו דילול במחזור הדם‪,‬‬
‫כלומר‪ ,‬הדם ממשיך לזרום באותו האיזור ולכן הפקטורים ששופעלו יעברו דילול‪ ,‬או ישארו רק באיזור הקריש על‬
‫גבי אותן טסיות משופעלות שצמודות לקריש הטסיות הראשוני‪ .‬לכן לא תהיה השפעה על מקומות אחרים בגוף‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בנוסף‪ ,‬קיימים מעכבים אשר יוצרים קומפלקסים עם הפקטורים הפעילים‪ ,‬והקומפלקסים הללו עוברים סילוק על‬
‫ידי המערכת הרטיקולואנדותליאלית‪ -‬בטחול‪ ,‬בכבד ובמוח העצם‪.‬‬
‫נראה מולקולה של הפארין‪ -‬זו יכולה להיות מולקולה טבעית בגוף הנמצאת על גבי האנדותל )במסגרת ‪heparan-‬‬
‫‪ (sulfate\ heparan- proteogalican‬או מבחוץ‪ .‬האנטי‪ -‬טרומבין )שבעבר נקרא אנטי‪ -‬טרומבין ‪ (3‬מסוגל להיקשר‬
‫לפנטסכריד המשותף לכל ההפארינים למיניהם‪ ,‬לעבור שינוי קונפורמציה המאפשר לו לקשור טרומבין ולעכב‬
‫אותו‪.‬‬
‫היכולת של האנטי‪ -‬טרומבין לקשור טרומבין שאינו קשור להפארין היא נמוכה ביותר‪ ,‬ועצם הקישור להפארין‬
‫מגביר את האפיניות בין האנטי‪ -‬טרומבין לטרומבין באמת מידה של אלפים‪ .‬כיוון שבאופן טבעי הפארין נמצא על‬
‫דפנות האנדותל בכל מקום‪ ,‬הוא מעכב את תהליך הקרישה וגורם לטרומבין משופעל שזלג לדם להיות מעוכב‬
‫בצורה מהירה‪ .‬זהו גם המנגנון לשימוש בהפארין‪ -‬הוא מגיע לדם‪ ,‬מגביר את האפיניות בין האנטי‪ -‬טרומבין‬
‫לטרומבין ומעכב את מנגנון הקרישה‪.‬‬
‫שינוי הקונפורמציה‪ -‬הפארין נקשר לאנטי‪ -‬טרומבין שכאמור מעכב בעיקר את טרומבין שהוא השחקן המרכזי‬
‫במערכת הקרישה‪ .‬אך אם נסתכל טוב נראה כי הוא מעכב גם את פקטורים ‪) IXa, Xa & XIIa‬לפקטור ‪ XIIa‬אין כל‬
‫כך הרבה חשיבות ביולוגית(‪ ,‬וכן גם את פקטור ‪ .VIIa‬למעשה הפארין עובד על כל הסרין פרוטאזות כאשר‬
‫המרכזית והחשובה מביניהן היא פקטור ‪ -II‬טרומבין‪.‬‬
‫‪ -Proteins C & S‬שני חלבונים התלויים בקרבוקסילציה בנוכחות ויטמין ‪ .K‬הטרומבין המשופעל מהווה מודולטור‬
‫מרכזי לשפעול הטסיות וליצירת הפקטורים ‪ ,V, VIII, XI & XIII‬תוך כדי כך הוא גם בולם את מערכת הקרישה‬
‫)תפקידו הוא דואלי( על ידי חלבון ‪ .C‬הוא עושה זאת על ידי קשירה למולקולה שיושבת על גבי האנדותל ונקראת‬
‫‪ -thrombomodulin‬היא גורמת למודולציה של הטרומבין שנקשר אליה והופכת אותו לפחות זמין לבצע את‬
‫פעילותו כאקטיבטור של מערכת הקרישה‪ .‬האפיניות שלו לכל הפקטורים אותם ציינו קודם יורדת ואילו האפיניות‬
‫שלו לחלבון ‪ C‬עולה‪ .‬חלבון ‪ C‬הופך להיות משופעל‪ ,‬אז הוא זקוק לקופקטור שנקרא חלבון ‪ ,S‬שניהם נקשרים‬
‫ביניהם לאחר שחלבון ‪ S‬נקשר לרצפטור שלו על גבי האנדותל הפגוע‪.‬‬
‫אם כן‪ ,‬חלבון ‪ S‬הקופקטור קשור לרצפטור על פני האנדותל הפגוע‪ ,‬אליו נקשר חלבון ‪ C‬משופעל והקומפלקס‬
‫שנקרא ‪ activated protein CS‬בעל תפקיד בפירוק הקופקטורים ‪ .V & VIII‬פקטור ‪ VIII‬מהווה חלק מרכזי‬
‫בקומפלקס ה‪ tenase -‬אשר יחד עם פקטור ‪ IX‬מפרק את פקטור ‪ ,X‬ואילו פקטור ‪ V‬מהווה חלק מקומפלקס‬
‫הפרוטרומבינאז יחד עם פקטור ‪ X‬ומפרק פרוטרומבין‪ .‬כל זה התחיל‪ ,‬כזכור‪ ,‬מטרומבין שנקשר לטרומבומודולין‬
‫ולפקטור ‪ ,X‬קשירה זו פוגעת‪ ,‬בסופו של דבר‪ ,‬בפעילות שני הקומפלקסים ה‪ tenase -‬והפרוטרומבינאז וכך חל‬
‫עיכוב של הקרישה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פקטור ‪ ,V‬שאמור להתפרק על ידי חלבון ‪ C‬מאוקטב לעיתים עובר מוטציה באיזור החיתוך של חלבון ‪ C‬ולכן אינו‬
‫מסוגל להיחתך על ידיו‪ ,‬זה מוביל להגברה של תהליך הקרישה ולירידה בבקרה עליו‪ .‬מדובר למעשה במוטציה של‬
‫המוכרת ביותר אשר גורמת לקרישיות יתר שנקראת ‪ ,factor 5 leiden‬יש לה עד ‪ 5%‬נשאות באיזורינו ואף יותר‬
‫מכך באיזורים בהם ישנם נישואי קרובים‪.‬‬
‫ישנן תרופות נוגדות קרישה המעכבות את פעילותו של ויטמין ‪ ,Warfarin -K‬הן מורידות את רמתם של פקטורים ‪II,‬‬
‫‪) VII, IX & X‬ובעיקר את רמותיו של פקטור ‪ .(II‬הבעיה היא שבימים הראשונים לשימוש בה התרופה מורידה את‬
‫רמותיהם של ‪ proteins C & S‬שהם בעלי ‪ t0.5‬קצר יותר של כמה שעות ולכן עלולה לפעול כפרו‪ -‬קואגולנטית‬
‫בתקופה זו‪.‬‬
‫המסלול השלישי‪ -‬נעשה על ידי מנגנון שנקרא ‪ .TF pathway inhibitor- TFPI‬מדובר בחלבון שנמצא בפלסמה‬
‫וכאשר מסתובב בה פקטור ‪ Xa‬הוא יוצר קישור איתו וזה מוביל לשינוי קונפורמטיבי של ה‪ TFPI -‬וגורם לו לקשור‬
‫באפיניות גבוהה פקטור ‪ ,VIIa‬אפיניות זו היא יותר גבוהה לעומת האפיניות שיש לו עבור ‪ .TF‬ל‪ TFPI -‬לוקח זמן‬
‫להשתחרר אל הפלסמה ועל כן אינו מעכב את שלב האינישיאציה של הקריש‪ ,‬אבל הוא בולם אותו בכך שהוא‬
‫עוצר את פקטור ‪) VIIa‬על מנת שלא תתרחש אינישיאציה חוזרת ונשנית(‪.‬‬
‫הפעלתו של ה‪ TFPI -‬בנוסף גם מורידה את זמינותו של פקטור ‪.Xa‬‬
‫פירוק הקריש‪:‬‬
‫נעשה בתהליך שנקרא פיברינוליזה במסגרתו פיברינוגן שהפך לפיברין‪ ,‬יצר את רשת הפיברין ועבר פעילות‬
‫מייצבת של פקטור ‪ XIII‬נתון לפירוק על ידי חומר שנקרא ‪ plasmin‬שמקורו מ‪ .plasminogen -‬פלסמינוגן מופעל על‬
‫ידי ‪ ,tissue type plasminogen activator- t- PA‬שהקישור שלו אליו מאפשר את הפיכתו לפלסמין‪ ,‬המפרק את‬
‫הפיברין לתוצריו‪ .fibrin degradation products -‬התוצר הנפוץ מביניהם הוא כמובן ה‪ D- Dimer -‬שכזכור נוצר‬
‫עקב פעילותו של פקטור ‪ XIII‬המחבר בין הפילמנטים של פיברין‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫יעילות פעולתו של ‪ t- PA‬על פלסמינוגן מאד מאד גוברת כאשר הוא קשור לפיברין )בדומה לקומפלקסים אותם‬
‫הזכרנו קודם(‪ ,‬לכן פעילותו של הפלסמין הופכת מקומית רק באיזור הקריש שבו קיימת רשת הפיברין‪.‬‬
‫בנוסף ל‪ t- PA -‬אשר נמצא באיזור האנדותל ופועל גם במחזור הדם קיים גורם שנקרא ‪ .urokinase‬הוא בעל‬
‫פעילות דומה אך לרוב גורם לפיברינוליזה בתא האקסטרא‪ -‬ווסקולארי‪ -‬למשל על פני רקמות שעוטפות איברים‪,‬‬
‫במערכת השתן )מה שניתן להבין משמו(‪ .‬כיוון שהוא מתרכז ונמצא ברמות גבוהות בשלפוחית השתן‪ ,‬ניתוחים של‬
‫הערמונית נוטים לדמם יותר לעומת ניתוחים אחרים עקב הריכוז הגבוה שלו אשר מגביר את הפיברינוליזה‪.‬‬
‫לאותו ‪ t- PA‬קיימים שני מעכבים‪ .plasminogen activator inhibitor- PAI1 & 2 -‬כאשר ה‪ t- PA -‬נמצא חופשי‬
‫בפלסמה הוא נקשר אליהם עד מהרה ומתפרק‪ ,‬מה שמבטיח שהוא יופעל רק בקרבת פיברין‪ PAI2 .‬נמצא יותר‬
‫בשלייה ועולה בזמן היריון‪ ,‬תפקידו הביולוגי לא כל כך ברור‪.‬‬
‫‪ -Alpha 2 antiplasmin‬מעכב ישיר של פלסמין‪ ,‬נמצא בפלסמה ועולה במצבי דלקת‪ ,‬כך הוא מעכב את‬
‫הפיברינוליזה ושומר על הקריש‪ -‬זוהי אחת הסיבות שמצב של דלקת מתאפיין בקרישיות יתר‪.‬‬
‫שחקן נוסף הוא ‪ ,thrombin activatable fibrinolysis inhibitor- TAFI‬טרומבין מפעיל אותו‪ ,‬ולאחר שפיברין עבר‬
‫התחלה של דגרדציה הוא מעכב את המשך פירוק הקריש‪ .‬בנוכחותו יהיה ליזיס איטי יותר על ידי פלסמין‪.‬‬
‫אלפא‪ 2‬אנטי‪ -‬פלסמין נקשר לפלסמין ובכך מונע את פעילותו על הפיברין‪ .‬קיימות שתי תרופות שהן אנלוגיות‬
‫לאלפא‪ 2‬אנטיפלסמין ומהוות מעכבים ישירים של פלסמין‪ ,‬הן נקראות ‪ aminocaproic acid‬ו‪tranexamic acid -‬‬
‫וניתנות כאשר אנו מעוניינים להגביר את פעילות מערכת הקרישה על ידי דיכוי הפיברינוליזה‪ ,‬למשל במקרה של‬
‫חולים הסובלים מדמם‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר גליה ספקטור‪.‬‬
‫‪:Laboratory evaluation of the coagulation system‬‬
‫בדיקות להערכת מערכת הקרישה‪:‬‬
‫נפתח בשאלה באילו מצבים עלינו לשלוח בדיקות דם על מנת להעריך את תפקוד המערכת ההמוסטאטית?‬
‫ראשית‪ ,‬בחולה עם נטייה לדמם‪ ,‬שנית‪ ,‬מדובר בבדיקות ששולחים אותן באופן שגרתי לפני ניתוחים כיוון שניתוח‬
‫מהווה אתגר למערכת ההמוסטאטית והמנתח לא רוצה לגלות את הבעיה בזמן או לאחר הני תוח‪ ,‬או במקרה של‬
‫אנשים המשתמשים בתרופות כמו הפארין או וורפרין אשר מדללות את הדם שצריכים לעבור ניטור קבוע של מידת‬
‫פעולתה של התרופה‪.‬‬
‫את בדיקות הדם נוטלים במבחנות כחולות המכילות ציטראט‪ ,‬כמות הדם היא חשובה כאשר בודקים תפקודי‬
‫קרישה וטסיות כיוון שחייב להיות יחס קבוע של ‪ 9:1‬בין הדם לציטראט‪ .‬למבחנות יש מספיק ואקום על מנת ליצור‬
‫את היחס הזה בזמן השאיבה‪ ,‬אך עלינו לשים לב לכך שהמבחנה אכן מתמלאת עד הקו כיוון שהיא עשוייה להיות‬
‫פגומה‪ .‬אם יהיה מעט מידי דם במבחנה ניתן לקבל הערכה מוטעית של מנגנון הקרישה‪ -‬יש יותר מידי אנטי‪-‬‬
‫קואגולנט בהשוואה למידת הפקטורים‪.‬‬
‫זה קורה גם כאשר הדם הוא פוליציטמי )= ריבוי של כדוריות דם אדומות( כיוון שאז יש מעט פלסמה‪ ,‬לכן היחס בין‬
‫הפלסמה לציטראט הוא שוב לא תקין ותפקודי הקרישה יהיו מוארכים‪.‬‬
‫לאחר שלוקחים את הדם ישנה חשיבות לערבוב המבחנה בעדינות ומיידית על מנת שלא ייווצרו בתוכה קרישים‪.‬‬
‫בדיקות הדם אותן אנו עושים‪ -‬בספירת דם רואים מהו מספר הטסיות )תקין‪ 450 -150 -‬אלף(‪ ,‬ישנן שתי בדיקות‬
‫עבור מנגנון הקרישה‪ -‬בדיקת ה‪ (prothrombin time) PT -‬אשר בודקת את המסלול האקסטרינזי ובדיקת ה‪aPTT -‬‬
‫)‪ (activated partial thromboplastin time‬הבודקת את המסלול האינטרינזי‪ ,‬הן בודקות את הזמן שלוקח לקריש‬
‫הפיברין להיווצר במסלולים השונים‪ .‬בדיקה נוספת היא ‪ (thrombin time) TT‬אשר מודדת את התוצר הסופי‪-‬‬
‫יצירה של קריש פיבריני‪ .‬מודדים גם את ריכוז הפיברינוגן בדם‪ ,‬מה שנותן הערכה לתפקוד המערכת‬
‫ההמוסטאטית‪.‬‬
‫בגוף‪ ,‬מנגנון הקרישה מתחיל מהמערכת האקסטרינזית על ידי מעט פקטור ‪ VIIa‬בפלסמה‪ ,‬חלה פגיעה בכלי דם\‬
‫טראומה ונוצר קריש דם‪ ,‬כך משופעלת כמות מסויימת של טרומבין שהולך אחורה ומשפעל את המערכת‬
‫האינטרינזית‪ ,‬חלה אמפליפיקציה גבוהה של התהליך‪ ,‬נוצר קריש והוא מייוצב על ידי פקטור ‪ .XIII‬גם המערכת‬
‫הפיברינוליטית נכנסת לפעולה לאחר יצירת הקריש‪.‬‬
‫במעבדה‪ ,‬בודקים את תקינות המערכת לא כמו שהיא במצב הפיזיולוגי‪ ,‬אלא‪ ,‬כל זרוע לחוד‪ -‬האקסטרינזית‬
‫והאינטרינזית‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫המבחנה מכילה ציטראט שסופח קלציום‪ ,‬שהוא חיוני לקיומה של הקרישה‪ .‬במסלול האינטרינזי‪ -‬על מנת‬
‫שתתרחש קרישה יש צורך להוסיף קלציום על מנת לסתור את הציטראט ולאקטב באמצעות פוספוליפידים‪,‬‬
‫מוסיפים את החומרים הללו למבחנה והמכשיר בודק כמה זמן לוקח לתהליך עד שנוצר פיברין‪ .‬ה‪ PT -‬הוא מסלול‬
‫יותר קצר‪ ,‬נותנים קלציום ו‪ TF -‬מבחוץ שיתחיל את התהליך‪ ,‬ושוב בודקים כמה זמן לוקח עד ליצירת פיברין‪.‬‬
‫נרחיב לגבי בדיקת ה‪ -PTT -‬היא בודקת את תפקוד המערכת האינטרינזית והארוכה‪ ,‬הזמן התקין הוא ‪40 -25‬‬
‫שניות‪ ,‬זה תלוי מעבדה‪ .‬ה‪ PTT -‬יהיה מוארך כאשר קיים חסר באחד מהפקטורים המשתתפים במסלול זה‬
‫)למעשה כל הפקטורים למעט פקטור ‪ (VII‬כך שככל שהחסר הוא יותר גבוה‪ ,‬ה‪ PTT -‬יהיה יותר מוארך‪ .‬תופעה‬
‫דומה תתרחש גם במידה וישנם נוגדנים מסויימים המפריעים לתהליך‪ -‬למשל נוגדנים נגד פקטורי הקרישה או‬
‫כאלה שהם ספציפיים עבור פקטור מסויים )כמו לפקטור ‪ .(VIII‬ייתכנו גם נוגדנים לפוספוליפידים הנקראים ‪lupus‬‬
‫‪ anticoagulant‬אשר נקשרים לפוספוליפידים ומפריעים לריאקציה במעבדה‪ ,‬שבה מוסיפים פוספוליפידים‬
‫למבחנה‪ ,‬כך הם גורמים להארכה מלאכותית של ה‪ .PTT -‬למעשה‪ ,‬בגוף הם גורמים דווקא לאקטיבציה של מנגנון‬
‫הקרישה ולקרישתיות יתר‪.‬‬
‫כאשר אנו מטפלים בהפארין‪ ,‬ה‪ PTT -‬מתארך ואנו רוצים לדעת שהוא מתארך במידה הרצויה‪ ,‬המטרה היא‬
‫להאריך אותו פי ‪ 2.5 -1.5‬מהנורמה ועד ‪ 90 -60‬שניות‪ .‬נותנים את הטיפול למשל כאשר לחולה יש קריש דם‬
‫ברגל‪ ,‬תסחיף בריאות‪ ,‬מסתם תותב וכו'‪ .‬היום משתמשים הרבה פחות בהפארין ויותר ב‪low molecular weight -‬‬
‫‪ ,Clexane -heparin- LMWH‬הוא ניתן בזריקות ולא בעירוי רצוף דרך הוריד‪.‬‬
‫ה‪) PT -‬המעיד על תפקוד המסלול האקסטרינזי( יהיה מוארך רק כאשר יש חסר בפקטור ‪ VII‬או נוגדנים נגדו )מאד‬
‫נדיר(‪ ,‬או נוגדנים נגד הפקטורים של ה‪ .common pathway -‬את התוצאה של בדיקת ה‪ PT -‬מקבלים ב‪3 -‬‬
‫תשובות‪ -‬בשניות )בדומה ל‪ ,(PTT -‬המסלול הוא יותר קצר מה‪ PTT -‬ולכן ערכים תקינים הם של ‪ 14 -10‬שניות‪,‬‬
‫סוג הפלט השני הוא באחוזים‪ -‬תקין בין ‪ 100% -60%‬קרישה‪ ,‬אם הדם לא נקרש כמו שצריך יהיו פחות אחוזי‬
‫קרישה‪ -‬למשל ‪ 30%‬עם ‪ PT‬של ‪ 17‬שניות‪ ,‬הצורה השלישית היא ‪.INR‬‬
‫ה‪ INR -‬קיים למעשה בכדי לענות על בעיה מעבדתית לניתוח חולים המקבלים תרופות מקבוצה שנקראת‬
‫‪ (Coumadin & Sintrom) Warfarin‬שהן מעכבות של ויטמין ‪ K‬החיוני לייצורם של פקטורים ‪ II, VII, IX & X‬וכן של‬
‫‪ ,proteins C & S‬ומהווה את התרופה הפומית השכיחה ביותר הניתנת לדילול הדם‪ .‬ה‪ INR -‬הנורמאלי הוא סביב‬
‫‪ ,1‬בטיפול מסוג זה אנו רוצים שהוא יהיה ‪ .3 -2‬החולה צריך לעשות בדיקה אחת לשבוע‪ -‬שבועיים על מנת לדעת‬
‫שהוא בטווח הטיפולי‪.‬‬
‫עקבו וראו כי כאשר בודקים ‪ INR‬במעבדות שונות מקבלים תוצאות שונות‪ ,‬זהו מצב שחייב לעבור סטנדרטיזציה‬
‫של כל המעבדות כיוון שהוא מסוכן‪ ,‬זה נובע עקב שתי סיבות‪ -‬מצד אחד המכשירים נבדלים ביניהם ומצד שני‬
‫התכשירים אותם מוסיפים לצורך הבדיקה הם שונים במידת האקטיבציה של המנגנון‪ .‬לכן עשו סטנדרטיזציה וכל‬
‫תכשיר )‪ (thromboplastin‬קיבל ערך שנקרא ‪ sensitivity index- SI‬ומבטא את רגישותו‪ .‬קיים תקנון אשר לוקח‬
‫בחשבון את סוג המכשיר ואת סוג ה‪ TF -‬אותו אנו מוסיפים על מנת לקבל תשובות זהות בכל המעבדות‪ .‬ה‪INR -‬‬
‫מכוייל רק לחולים המקבלים טיפול בנגזרות של וורפרין‪.‬‬
‫‪ -TT‬בודק את השלב האחרון‪ ,‬מוסיפים טרומבין ובודקים כמה זמן לוקח עד שנוצר פיברין‪ .‬התווך הנורמאלי הוא‬
‫‪ 13 -11‬שניות‪ .‬הוא מוארך במקרים של חסר בפיברינוגן‪ ,‬בהימצאות פיברינוגן שאינו תקין‪ ,‬בטיפול בהפארין או‬
‫בתרופות אחרות )‪ (dabigatran‬או אם ישנם נוגדנים נגדו‪.‬‬
‫התוצאות‪ -‬ייתכנו ארבע אפשרויות‪ -‬אם שתי הבדיקות תקינות הכל טוב‪ ,‬אך ייתכן גם ששתיהן יהיו מוארכות או‬
‫שרק אחת מהן תהיה מוארכת‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫סיפור מקרה ראשון‪ -‬אישה בת ‪ 37‬שבאה לבצע ניתוח בבטן‪ ,‬באנמנזה היא ציינה דימומים מוגברים במחזור‬
‫ואנמיה מחסר ברזל‪ ,‬שולחים לתפקודי קרישה ומקבלים ‪ PTT‬של ‪ 50‬שניות )תקין ‪ 40 -25‬שניות( ו‪ PT -‬של ‪90%‬‬
‫)תקין ‪ ,(100% -60%‬לכן הבעיה היא במסלול האינטרינזי‪.‬‬
‫האבחנה המבדלת במקרה זה‪ -‬חסר בפקטור ‪ XII‬ועוד‪ -‬חסרים נדירים שאינם גורמים לנטייה לדמם‪ -‬לא סביר‪,‬‬
‫חסר בפקטור ‪ -XI‬ייתכן ושכיח באוכלוסייה האשכנזית‪ ,‬חסר בפקטורים ‪ -VIII\ IX‬לא אפשרי‪ ,‬כיוון שמדובר במחלת‬
‫ההמופיליה שהיא ‪ X- linked‬ופחות סבירה‪ ,‬חסר ב‪ -VWF -‬נשא של פקטור ‪ VIII‬בדם‪ ,‬חסר בו יגרום לרמות מעט‬
‫נמוכות של הפקטור ועשוי לגרום להארכה של ה‪ -PTT -‬זוהי אפשרות וזה לא נדיר‪.‬‬
‫הופעת נוגדנים נגד הפקטורים ‪ -VIII\ IX\ XI‬ייתכן אבל מאד נדיר‪ ,‬האישה לוקחת הפארין? ייתכן‪ ,‬אבל לא מעשי‪,‬‬
‫קיומם של )‪ -antiphospholipid antibodies (lupus anticoagulant‬בעיקרון כן‪ ,‬אבל זה גורם לקליניקה של‬
‫קרישתיות יתר ולא לנטייה לדימומים‪.‬‬
‫תיאורטית‪ ,‬הסיבה הכי שכיחה היא דווקא ה‪ ,lupus anticoagulant -‬במעבדה מוסיפים פוספוליפידים ביתר‬
‫וחוזרים על מבחן הקרישה ואם הוא תקין‪ ,‬המשמעות היא שיש נוגדנים אנטי‪ -‬פוספוליפידים‪.‬‬
‫סיפור מקרה שני‪ -‬אדם בן ‪ 60‬שחייב לעבור ניתוח בפרוסטטה‪ .‬ה‪ PTT -‬הוא של ‪ 30‬שניות‪ -‬תקין‪ PT ,‬של ‪ 30%‬ו‪-‬‬
‫‪ INR‬של ‪ -2.5‬לא תקין‪ .‬באנמנזה לא נמצאה כל בעיה של נטייה לדימומים‪.‬‬
‫האבחנה המבדלת של מקרה זה‪ -‬ייתכן שהאיש מקבל קומדין או סינטרום אשר מאריכה את ה‪ INR -‬וה‪ ,PT -‬ייתכן‬
‫כי יש לו חסר בפקטור ‪ VII‬ולא באחרים )כי אז גם ה‪ PTT -‬היה מוארך(‪ ,‬נוגדנים לפקטור ‪ -VII‬נדיר‪ ,‬חסר בויטמין ‪-K‬‬
‫בראש ובראשונה יתבטא בהארכה של ה‪ PT -‬ולא של ה‪ PTT -‬עקב ה‪ t0.5 -‬הקצר של פקטור ‪ VII‬אך יגרום להפרעה‬
‫ביצירת כל האנזימים התלויים בויטמין ‪ ,K‬זה אפשרי ולא נדיר‪ ,‬בודקים זאת על ידי מתן ויטמין ‪ K‬ובדיקה חוזרת‪.‬‬
‫מחלת כבד‪ -‬כל פקטורי הקרישה כולל פקטור ‪ VII‬מייוצרים בכבד‪ ,‬במחלה קלה ראשית תהיה הארכה של ה‪PT -‬‬
‫ורק במצב מתקדם יותר של ה‪.PTT -‬‬
‫הארכה של שניהם‪ -‬יכולה להיגרם עקב בעיה במסלול המשותף‪ ,‬או מצב מאד נדיר בו יש חסר גם בפקטור ‪ VII‬וגם‬
‫של פקטור מהמסלול האינטרינזי‪ ,‬קיום נוגדנים נגד הפקטורים‪ ,‬מחלת כבד בשלביה המתקדמים‪ ,‬טיפול בשילוב‬
‫של הפארין וקומדין )לא נדיר‪ ,‬כך מתחילים טיפול בקומדין‪ -‬בחפיפה עם הפארין לאורך ‪ 5‬ימים(‪ ,‬תסמונת ‪DIC‬‬
‫עליה נדבר בהמשך‪.‬‬
‫נראה טבלה המסכמת את הנושא‪ .‬ייתכנו מצבים מולדים‪ -‬חסר בפקטורים‪ ,‬נרכשים‪ -‬תרופות‪ ,‬מחלות כבד או‬
‫נוגדנים למיניהם אשר מאריכים את תפקודי הקרישה‪.‬‬
‫כאשר ה‪ PTT -‬מוארך‪ ,‬כיצד נוכל לדעת האם זה נובע מחסר בפקטור או מנוכחות של נוגדנים? ניתן להוסיף את‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הפקטור ולראות האם הבעיה נפתרת‪ ,‬זה נעשה ב‪ -mixing studies -‬מערבבים פלסמה תקינה עם זו הלא תקינה‪,‬‬
‫מוסיפים פקטורי קרישה וחוזרים על מבחן הקרישה‪ .‬אם כעת המבחן תקין הרי שהיה חסר בפקטור ואם הוא לא‬
‫תקין המשמעות היא שיש נוגדנים הנמצאים בפלסמה הלא תקינה ומנטרלים גם את הפקטור החדש שהוספנו‪.‬‬
‫באופן טיפוסי ה‪ lupus anticoagulant -‬גורם לנטרול יותר מהיר ואילו נוגדנים אחרים עובדים לאט יותר ודורשים‬
‫הדגרה ארוכה יותר‪.‬‬
‫במעבדה ראשית מוסיפים פוספוליפידים על מנת לבדוק האם מדובר ב‪.lupus anticoagulant -‬‬
‫בדיקות להערכת המערכת הפיברינוליטית‪:‬‬
‫כאשר הגוף מייצר קריש מייד מגיעה המערכת הפיברינוליטית ומנסה לעשות איזשהו ‪ .balance‬יחסית לא קיימות‬
‫בדיקות רבות אשר נועדו לבחון את תקינותה‪.‬‬
‫בדיקת ‪ -D- dimer‬בדיקת פירוק של פיברין לאחר שהוא עבר ‪ cross- linking‬עם פקטור ‪ ,XIII‬אם הוא גבוה נניח כי‬
‫ישנו תהליך בגוף של פיברינוליזה‪ .‬הבעיה עם בדיקה זו היא שהיא לא כל כך ספציפית ו‪ D- dimer -‬גבוה יכול‬
‫להופיע בכל מיני מצבים שבחלקם הם מצבים של קרישת דם‪ ,MI -‬שבץ‪ ,‬תסחיף ריאתי וכו'‪ .‬אך הוא גם יכול להיות‬
‫מוגבר במצב של היריון שבו יש קרישיות‪ -‬יתר פיזיולוגית‪ ,‬במצב של אי‪ -‬ספיקת כליות )כיוון שהוא לא מופרש‬
‫כראוי בשתן( וכן הלאה‪ .‬לבדיקה יש ‪ NPI‬טוב‪ -‬אם היא תקינה ניתן לשלול קיומו של קריש אך כאשר היא חיובית‬
‫היא לא ממש עוזרת לנו‪.‬‬
‫בדיקות להערכת תפקוד הטסיות‪:‬‬
‫אם מספר הטסיות הוא תקין וישנה נטייה לדמם ייתכנו כל מיני בעיות בטסיות שבגינן הן לא תקינות וניתן לבדוק‬
‫זאת‪.‬‬
‫הראשונה היא ישנה ונקראת בדיקת זמן הדמם‪ ,‬הפרוצדורה‪ -‬שמים מונומטר לחץ דם על החולה‪ ,‬לוחצים על ‪40‬‬
‫מ"מ כספית‪ ,‬טכנאי דוקר את העור‪ ,‬מתחילה זרימת דם ובודקים כמה זמן לוקח לו להיעצר‪ .‬בדיקה זו בוחנת את‬
‫תקינותה של המערכת הראשונית כאשר באופן תקין הדם ייעצר תוך פחות מ‪ 7 -‬דקות‪ ,‬אם זה לוקח יותר מכך זה‬
‫כבר לא תקין‪ .‬הבעיה אם בדיקה זו שהיא לא מדוייקת‪ -‬עומק החתך משתנה‪ ,‬גם כלי הדם עליו נפלנו‪ ,‬ועל כן היא‬
‫אינה מנבא טוב לנטייה לדמם בזמן ניתוח‪.‬‬
‫הבדיקה השנייה שיותר משתמשים בה היא בדיקה לאגרגצית טסיות‪ -‬מסרכזים את הדם במהירות לא מאד גבוהה‬
‫ומקבלים בחלקה העליון של המבחנה פלסמה עשירה בטסיות‪ ,‬לוקחים את שני השלישים העליונים ובודקים‬
‫העברה של אור דרך מכשיר‪ .‬מוסיפים אגוניסטים שונים לטסיות‪ ,‬שניתן לבדוק כל אחד מהם ואז חלה אקטיבציה‬
‫שלהן והן אמורות לעבור אגרגציה‪ .‬תוך כדי כך הנוזל כבר לא כל כך עכור כיוון שהטסיות יוצרות קבוצות ושוקעות‬
‫והאור יכול לעבור דרכן‪ .‬ככל שהן יותר נצמדות אחת לשנייה כך יעבור יותר אור‪ .‬במצגת רואים זאת עם ‪ADP‬‬
‫וקולגן‪.‬‬
‫בצורה זו ניתן לבדוק תגובה לתרופות המעכבות טסיות‪ -‬למשל‪ ,‬אספירין‪ -‬מעכב ‪ COX1‬המייצר ‪,thromboxane A2‬‬
‫מבצעים את הבדיקה על ידי הוספה של חומצה ארכידונית‪ .‬ניתן לעשות זאת גם עם ‪ ADP‬המעוכב על ידי תרופה‬
‫שנקראת ‪ .Plavix‬כך בודקים האם החולה מגיב לתרופה או שכדאי להחליף אותה‪.‬‬
‫ניתן להשתמש בכך לבדיקת מחלות שונות‪ -‬למשל ב‪ VWF disease -‬או במחלה אחרת שנקראת ‪Glanzmann’s‬‬
‫‪ thrombastenia‬שבה יש חסר ב‪ ,IIb\ IIIa -‬ובגינו הטסיות לא עוברות אגרגציה עם אף אחד מהאגוניסטים‪.‬‬
‫פותחו כל מיני בדיקות יותר מהירות להערכת תפקוד הטסיות שעליהן לא נדבר‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הגישה לחולה המדמם‪:‬‬
‫השאלות אותן נשאל‪ -‬כמה זמן ובאיזו תדירות? )האם האדם מעולם לא דימום ופתאום הופיע דימום או שמדובר‬
‫בעניין מולד(‪ ,‬האם ישנה היסטוריה של דמם במשפחה? )במקרים של חסרים בפקטורים‪ ,‬בעיות בטסיות וכו'(‪ ,‬לאן‬
‫הנטייה לדמם? אם הדימום הוא לעור או במוקוזות‪ ,‬זה הרבה פעמים מכוון אותנו לבעיה של המוסטאזיס ראשוני‪-‬‬
‫טסיות או ‪ ,VWF‬אך אם הדימום הוא למפרקים או לשרירים זה מכוון אותנו להפרעה במנגנון הקרישה‪.‬‬
‫נשאל נשים לגבי המחזור‪ -‬כמה ימים הוא נמשך?‪ ,‬כמה פעמים הן צריכות להחליף תחבושת\ טמפון? האם הן‬
‫צריכות לקום בלילה? האם יש קרישי דם )המהווים ביטוי לדימום יותר רציני(? האם יש דימום מהחניכיים או בזמן‬
‫צחצוח שיניים? האם ישנם דימומים מהאף? האם אי פעם היה חסר ברזל? או שהיה צורך בקבלת מנת דם לאורך‬
‫החיים? האם החולה עבר אי פעם עקירת שיניים ומה קרה לאחריה? האם החולה עבר אי פעם איזושהי טראומה‬
‫או ניתוח ואיזה ניתוח? ישנן מחלות‪ ,‬דוגמת חסר בפקטור ‪ XI‬שהוא יחסית שכיח‪ ,‬שבהן אין לאנשים נטייה לדמם‬
‫ביום‪ -‬יום אבל הם מדממים בצורה אופיינית לאחר ניתוחים‪.‬‬
‫ההיסטוריה חשובה‪ -‬האם יש מחלת כבד? האם יש מחלת כליה קשה העשוייה לפגוע בתפקוד הטסיות? האם‬
‫האדם מקבל תרופות אנטי‪ -‬קואגולנטיות?‬
‫נראה טבלה המפרטת את התכונות האופייניות לדמם כאשר הבעיה היא בתפקודי הטסיות לעומת הפרעה‬
‫בפקטורי הקרישה‪ .‬זוהי רק סכימה כללית כאשר ברור שאצל החולה שלנו ההתנהגות עשוייה להיות אחרת‪.‬‬
‫במצבים בהם הבעיה היא בטסיות נראה יותר דימומים עוריים ובריריות‪ ,‬במקרים של חסר בפקטורי קרישה‬
‫הדימומים יהיו יותר ספונטאניים ועמוקים לשרירים ולמפרקים‪ .‬דימום לאחר חתך קטן\ גילוח אופייני יותר לחולים‬
‫עם בעיה בתפקוד הטסיות ומצביע על בעיה בהמוליזה ראשונית‪ ,‬לעומת זאת כאשר ישנן הפרעות בקרישה נראה‬
‫זאת פחות‪ .‬פטכיות‪ -‬נקודות דימום קטנות‪ ,‬נראה יותר כאשר ישנה הפרעה בתפקוד הטסיות ולא בתפקודי‬
‫הקרישה‪ ,‬אכימוזות‪ -‬כמו מעין פטכיות יותר גדולות‪ ,‬אופייניות אף הן להפרעה בתפקודי טסיות‪ ,‬במקרה של‬
‫הפרעה בתפקודי קרישה נראה המטומות יותר עמוקות‪ .‬דימומים לתוך שרירים ומפרקים נדירים במקרה של‬
‫הפרעה בטסיות ושכיחים בבעיות בתפקודי הקרישה‪.‬‬
‫בניתוחים‪ -‬הפרעה בתפקוד הטסיות תורגש תוך כדי הניתוח ואילו הפרעה בפקטורי הקרישה תגרום לדימום גם‬
‫מספר ימים לאחריו‪.‬‬
‫סיפור מקרה שלישי‪ -‬ילדה בת ‪ 16‬שהגיעה לחדר מיון עקב ‪ -purpura‬הנקודות הקטנות הן פטכיות ואילו היותר‬
‫גדולות הן אכימוזות‪ .‬הבחורה היא סה"כ בריאה ועד כה לא היו לה בעיות‪ ,‬זהו דבר חדש שהופיע לה והיא איננה‬
‫נוטלת תרופות‪ .‬ה‪ PT -‬הוא ‪ 12‬שניות‪ ,‬ה‪ PTT -‬הוא ‪ 31‬שניות‪ -‬תקינים אך הטסיות הן מאד נמוכות‪ .6,000 -‬כאשר‬
‫ישנה ירידה במספר הטסיות מתחת ל‪ 20,000 -‬ייתכנו דימומים ספונטאניים בצורה של פטכיות‪ ,‬לרוב ברגליים‬
‫שבהם יש איזשהו לחץ על כלי הדם‪ ,‬זה יהיה אחד התסמינים הראשונים‪ .‬על פני הגוף נראה כל מיני אכימוזות‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫יותר גדולות כתוצאה ממכות שהחולה קיבל‪ ,‬נפתח את הפה ונבדוק האם ישנה בעיה של דמם בריריות‪ .‬האבחנה‬
‫במקרה זה היא מחלה שנקראת ‪.immune thrombocytopenic purpura- ITP‬‬
‫במקרה של טרומבוציטופניה‪ ,‬כאמור‪ ,‬יהיה דמם לעור ולריריות‪ .‬נראה תמונה של חולה במחלת ‪Glanzmann’s‬‬
‫‪ -thrombasthenia‬המחלה מתאפיינת בחסר ב‪ IIb\ IIIa -‬ולכן יש לחולים נטייה טבעית לדמם כיוון שהטסיות‬
‫שלהם לא יודעות לבצע אגרגציה‪ .‬זוהי הצורה שבה הם קמים בבוקר )עם דימומים מכל מיני מקומות(‪.‬‬
‫סיפור מקרה רביעי‪ -‬איש בן ‪ 27‬שהגיע עם המטומות‪ ,‬בזמן האחרון הוא עייף וסובל ממעט חום‪ .‬בבדיקות מעבדה‬
‫יש לו המוגלובין ‪ ,8.5‬ספירה לבנה מעל ‪ -100,000‬לויקוציטוזיס וספירת טסיות של ‪ -29,000‬טרומבוציטופניה‪.‬‬
‫האבחנה היא ‪ -acute leukemia‬ישנה הפרעה בכל שורות הדם ולא רק טרומבוציטופניה‪ .‬התאים הלבנים אותם‬
‫ראינו בדם הינם בלאסטים‪.‬‬
‫סיפור מקרה חמישי‪ -‬אישה הסובלת מפרפור פרוזדורים אשר מטופלת בקומדין‪ ,‬הגיעה עם דימום מאד מאד‬
‫מאסיבי בירך‪ .‬יש לה חסר ב‪ B12 -‬והיא קיבלה זריקה שלו ‪ ,IM‬בבדיקות הדם יש לה ‪ 192,000‬טסיות‪ -‬תקין‪INR ,‬‬
‫מוארך בגלל התרופה )‪ -2.7‬זה בסדר(‪ .‬לא נותנים זריקות ‪ IM‬לאנשים עם הפרעה בתפקודי קרישה‪.‬‬
‫סיפור מקרה שישי‪ -‬אישה בת ‪ +70‬הסובלת מאי‪ -‬ספיקת לב כולל כל מיני מחלות רקע‪ ,‬נוטלת אספירין‪ .‬הגיעה‬
‫לביה"ח עקב נטייה מפושטת לדמם‪ -‬המוגלובין של ‪ 8.2‬שירד תוך חודש מ‪ ,12 -‬טסיות תקינות‪ PT ,‬של ‪ 13.8‬ו‪-‬‬
‫‪ PTT‬של ‪ 78‬שניות‪ -‬מאד מוארך‪ .‬מוסיפים פוספוליפידים ורואים כי אין לה ‪ ,lupus anticoagulant‬מוסיפים פלסמה‬
‫תקינה והמצב לא מתוקן‪ .‬המשמעות היא שיש כאן נוגדן לפקטור קרישה‪ ,‬בבדיקת רמות הפקטורים נמצאו רמות‬
‫פקטור ‪ VIII‬מאד מאד נמוכות‪ .‬לאישה זו יש המופיליה נרכשת שהיא יחסית נדירה ובה ישנה יצירה של נוגדנים נגד‬
‫פקטור ‪ ,VIII‬היא גורמת לנטייה מאד מאד קשה לדימום והתמותה ממנה היא מאד גבוהה‪.‬‬
‫לידע כללי‪ -‬גם חסר בויטמין ‪ C‬גורם לנטייה לדמם‪ ,‬הוא חשוב ליצירת הקולגן הנמצא ברקמת החיבור ולכן במקרה‬
‫של חסר שלו אין תמיכה מספקת של קולגן בכלי הדם‪.‬‬
‫לסיכום‪ ,‬תמיד כשאנו רואים חולה מדמם ננסה להבין האם מדובר במצב המלווה או תו מילדות או שמדובר בעניין‬
‫חדש‪ ,‬מהו סוג הדימום‪ -‬שטחי או עמוק‪ .‬לפי נתונים אלה נכוון את בדיקות המעבדה כאשר הבסיס היא שליחת‬
‫ספירת דם )טסיות(‪ ,PTT ,PT ,‬פיברינוגן‪ ,TT ,‬בדיקה לתפקוד הטסיות‪ ,‬בדיקת הרמות והפעילות של ‪ VWF‬וביצוע‬
‫משטח דם‪.‬‬
‫‪:Disseminated intravascular coagulation- DIC‬‬
‫אין מדובר במחלה בפני עצמה‪ ,‬אלא‪ ,‬במצב קליני ומעבדתי המלווה מצבים רפואיים אחרים‪ .‬נראה רשימה של‬
‫ההפרעות אותן הוא מלווה‪ -‬מדובר יחסית במצבים קשים שמופיעים אצל חולים קשים המאושפזים בבית החולים‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫)ספסיס קשה‪ ,‬טראומה קשה‪ ,‬שברים ותסחיף שומני כתוצאה מהם‪ ,‬כוויות‪ ,‬ממאירויות‪ ,‬סיבוכים מיילדותיים כגון‬
‫היפרדות שלייה או תסחיף מי שפיר ועוד(‪.‬‬
‫בדרך כלל מדובר באנשים שלא הגיעו מהבית וכבר יש להם הפרעה כלשהי המחייבת תשומת לב רפואית‪ ,‬לכן יש‬
‫לבצע מעקב ולבדוק האם הם מפתחים את התסמונת‪.‬‬
‫הפתוגנזה‪ -‬באופן פתאומי ישנה הפעלה בלתי‪ -‬מבוקרת של מערכת הקרישה ומתרחשת קרישה תוך‪ -‬כלית‬
‫מפושטת אשר מתחילה מכלי הדם הקטנים‪ .‬הקרישה המפושטת גורמת למעשה לסתימת כלי הדם הקטנים‬
‫ולהצטברות של פיברין במיקרוסירקולציה‪ ,‬לכן יש חוסר אספקת דם לאיברים שונים ואיסכמיה‪ .‬קרישי הדם‬
‫הקטנים הללו בכלי הדם שבגוף יגרמו לאיזושהי הפרעה למעבר הכדוריות האדומות אותה נראה במשטח דם‬
‫מכיוון שכתוצאה ממנה הן נשברות‪ ,‬לכן נראה שברי תאים‪ .schistiocytes -‬התופעה נקראת ‪microangiopathic‬‬
‫‪.hemolytic anemia‬‬
‫בהמשך‪ ,‬מכיוון שהתהליך הוא כה מהיר למעשה חלה צריכה מאד מאד מהירה של כל פקטורי הקרישה והטסיות‬
‫בקצב כזה שהגוף לא יודע להתמודד איתו ולכן ישנה ירידה בגורמים אלה ומופיעה נטייה לדמם‪ .‬כמו כן‪ ,‬כאשר‬
‫נוצרים הרבה קרישים יש עירור של המערכת הפיברינוליטית אשר מוסיפה לנטייה לדימומים‪ .‬אם כן‪ ,‬יש שפיכה‬
‫מוגברת של ‪ TF‬באופן פתאומי‪ ,‬שמתרחשת בו‪ -‬זמנית בהרבה מאד מקומות בגוף‪ ,‬ובעקבותיה מצד אחד נראה‬
‫סימנים של קרישת דם מוגברת והפרעה בזרימת דם ומצד שני נטייה לדמם‪.‬‬
‫ב‪ -EM -‬ניתן לראות את הפיברין אשר מקשה על מעבר הכדוריות האדומות וגורם לשבירתן‪ .‬נראה זאת גם‬
‫במשטח‪ -‬בולטת העובדה כי אין הרבה טסיות‪ -‬רק אחת על כל המשטח‪ -‬טרומבוציטופניה‪ .‬נראה סימנים של נטייה‬
‫לדמם‪ -‬המטומות‪ ,‬דימומים באיזורים בהם העור נוקב וכו'‪ .‬מצד שני‪ ,‬ניתן לראות סיבוכים איסכמיים‪ -‬נמק באיזורים‬
‫שונים בגוף‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫השלכות קליניות בחולים עם ‪ -DIC‬דימום וטרומבוזיס‪ ,‬עקב ההפרעה בזרימת דם לאיברים השונים תיתכן אי‪-‬‬
‫ספיקת כליות וכבד‪ ,‬הפרעה בנשימה‪ ,‬ביטויים ב‪ CNS -‬וכו'‪ .‬היינו רוצים לזהות את החולה שלנו לפני שהוא מסתבך‬
‫ולכן לוקחים לחולים מאושפזים תפקודי קרישה באופן רוטיני על מנת לדעת האם הם מתארכים‪.‬‬
‫כל מה שתיארנו נוגע למצב של ‪ ,acute DIC‬שהביטוי העיקרי שלו היא דווקא יותר הנטייה לדמם ופחות הנטייה‬
‫לקרישיות‪ -‬יתר‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬ב‪ chronic DIC -‬הקליניקה דווקא נוטה יותר לכיוון השני‪.‬‬
‫ראשית‪ ,‬עלינו להעלות חשד בנוגע לחולים במצבים המתאימים‪ ,‬ולשלוח לבדיקת תפקודי קרישה ולספירת דם‬
‫באופן רוטיני‪ .‬או לחשוד בחולה מתאים המפתח נטייה לדמם\ קרישיות יתר תוך כדי שהותו בבית החולים‪.‬‬
‫אבחנה‪ -‬בספירת דם‪ -‬טסיות נמוכות‪ ,‬ישנה הארכה של ה‪ PT & PTT -‬בבדיקת תפקודי הקרישה‪ ,‬הפיברינוגן יהיה‬
‫נמוך עקב הצריכה שלו וה‪ D- dimer -‬יהיה גבוה עקב פעילותה המוגברת של המערכת הפיברינוליטית‪ .‬במשטח‬
‫נוכל למצוא שכיסטיוציטים‪.‬‬
‫אבחנה מבדלת‪ -heparin induced thrombocytopenia -‬גורמת לטרומבוציטופניה ולקרישיות יתר‪ ,‬מדובר בסיבוך‬
‫חשוב של טיפול בהפארין‪ ,‬יהיה ‪ PTT‬מוארך כיוון שהחולה מטופל בהפארין וה‪ PT -‬יהיה תקין‪ .‬ניתן להבדיל בין‬
‫השניים במידה והחולה מקבל הפארין וכאשר הפסקנו אותו המחלה חלפה‪ .‬מחלה נוספת היא ‪ TTP‬שיכולה להיות‬
‫מולדת או נרכשת על ידי נוגדנים‪ ,‬תפקודי הקרישה יהיו תקינים ויש לה משטח דם אופייני‪.‬‬
‫‪ -Chronic DIC‬בניגוד למצב הדרמאטי אותו תיארנו קודם אשר יתבטא יותר בנטייה לדמם מאשר בנטייה לקרישה‪,‬‬
‫כאן המצב הוא שונה ורואים אותו הרבה פעמים באסוציאציה לממאירות‪ .‬גידולים שונים יכולים להפריש ‪TF‬‬
‫וחומרים נוספים אשר עלולים לגרום לאותו תהליך‪ ,‬שהוא הרבה יותר מתון וכרוני‪ .‬במקרה כזה לגוף יש מספיק זמן‬
‫לייצר את פקטורי הקרישה והטסיות‪ ,‬לכן נראה יותר את ההתבטאויות האיסכמיות עליהן דיברנו‪.‬‬
‫החולים יכולים להגיע עם תפקודי קרישה תקינים‪ ,‬הטסיות עשויות להיות מעט יותר נמוכות מהנורמה‪ ,‬ה‪D- -‬‬
‫‪ dimer‬יהיה מאד מאד גבוה ובמשטח דם יהיו שכיסטיוציטים‪ .‬החולים מגיעים עם תסמינים של קרישיות יתר‪,PE -‬‬
‫‪ DVT‬וכו'‪ .‬נבקש לשלוח משטח דם‪.‬‬
‫הטיפול‪ -‬זו אינה מחלה בפני עצמה‪ ,‬אלא‪ ,‬מצב המתלווה למחלה אחרת‪ .‬לכן הכי חשוב ראשית למצוא מהו הגורם‬
‫ולטפל בו‪ .‬כעת ישנה דילמה‪ -‬אם ניתן הרבה פקטורי קרישה החולה יבצע יותר קרישה ואם לא ניתן הוא ידמם‬
‫יותר‪ ,‬לכן מנסים לטפל על פי הסימפטומים של החולה‪ .‬אם תפקודי הקרישה מוארכים ולחולה יש נטייה לדמם‬
‫נחזיר לו פלסמה ופקטורי קרישה על מנת לטפל בכך‪ .‬אך אם אנו רואים כי הבעיה של החולה היא דווקא איסכמית‬
‫ייתכן שניתן לו פקטורים אבל גם דילול דם‪ ,‬למרות הפחד מפני דימום‪ .‬אפשר גם לתת דם )עקב ההמוליזה( או‬
‫טסיות‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר גריסרו‪.‬‬
‫‪:Thrombocytopenia‬‬
‫טרומבוציטופניה מוגדרת כספירת טסיות נמוכה מ‪ ,150,000 -‬בקליניקה יש חשיבות לא רק הספירה‬
‫האבסולוטית‪ ,‬אלא‪ ,‬גם לאיזושהי ירידה פתאומית במספר הטסיות מעל ‪ ,50%‬אפילו אם הוא עדיין תקין‪ .‬ישנה‬
‫חשיבות למעקב אחר ספירת הטסיות לאורך זמן‪.‬‬
‫טרומבוציטופניה עשוייה להיגרם עקב תפיסה של מוח העצם‪ ,‬המודיאליזה‪ ,‬ייצור מופחת של טסיות‪ ,‬פסאודו‪-‬‬
‫טרומבוציטופניה‪ ,‬סקווסטרציה‪ -‬הטסיות נאגרות בטחול ולכן לא רואים אותן‪ ,‬הרס מוגבר‪.‬‬
‫נתחיל מפסואודו‪ -‬טרומבוציטופניה‪ -‬מדובר בתופעה מעבדתית המתרחשת בנוכחותו של ‪ EDTA‬שמצוי במבחנות‬
‫בהן אנו עושים את הספירה‪ .‬ישנן שתי סיבות לכך‪ -‬הראשונה היא תופעה של ‪ -clumping‬אגרגציה של הטסיות‬
‫והמכשיר פשוט לא סופר אותן‪ ,‬למרות שהן תקינות‪ .‬הסיבה השנייה היא ‪ -satellitism‬הטסיות מסתדרות סביב‬
‫תאים לבנים ולכן אינן נספרות‪.‬‬
‫המפתח לאבחנה של מצב שכזה בחולה שמגיע עם ספירה נמוכה היא ראשית חוסר נטייה לדמם‪ ,‬אותה ניתן‬
‫לזהות בשתי אפשרויות‪ -‬הסתכלות על משטח )כמו בכל ציטופניה שהיא(‪ -‬נראה את שתי התופעות עליהן דיברנו‪,‬‬
‫או חזרה על הבדיקה עם מבחנה המכילה הפארין‪ ,‬אם לא שללנו נעשה שוב משטח‪.‬‬
‫סיבות נוספות‪ -‬ירידה בייצור הטסיות‪ -‬זה יכול להיגרם כתוצאה מזיהומים‪ -‬ישנו מגוון גדול של פתוגנים כולל‬
‫הפטיטיס‪ EBV ,CMV ,‬וכן גם חיידקים אטיפיקליים כגון מיקופלזמה‪ ,‬מיקובקטריה ומלריה אשר יכולים לגרום לדיכוי‬
‫של מוח העצם ולטרומבוציטופניה אם לא פנציטופניה‪ ,‬חסרים תזונתיים‪ -‬חסרים ב‪ B12 -‬ובחומצה פולית גורמים‬
‫לציטופניה‪ ,‬נראה אנמיה על כל השלכותיה‪ ,‬נזק טוקסי‪ -‬כימותרפיה אשר פוגעת במוח העצם‪ ,‬הקרנות‪ ,‬אלכוהול‪-‬‬
‫גורם לטרומבוציטופניה בכמה מנגנונים‪ -‬אפקט טוקסי ישיר‪ ,‬תת‪ -‬תזונה או שחמת עם היפר‪ -‬ספלניזם‪ ,‬תפיסת‬
‫מוח העצם‪ -‬על ידי סרטן גרורתי‪ ,‬לימפומה‪ ,‬לויקמיה‪ ,‬מיילומה‪ -‬כל אלה עשויות לתפוס את מוח העצם על חשבון‬
‫השורות האחרות ולגרום לציטופניה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫כשל של מוח העצם‪ -‬כתוצאה מאנמיה אפלסטית‪ -MDS ,‬הפרעה בהבשלה ובייצור התקין של התאים במוח העצם‪,‬‬
‫החולים מראים אנמיה וירידה בכל השורות‪ ,‬יש חולים שמתחילים עם טרומבוציטופניה‪ ,‬בעיקר חולים מבוגרים‪.‬‬
‫מחלות גנטיות נדירות‪ -‬יש לקחת אנמנזה כיוון שלרוב זה לא יהיה החולה היחיד במשפחה‪.‬‬
‫היפר‪ -‬ספלניזם‪ -‬הטחול באופן תקין משמש כמאגר של טסיות ובכל נקודת זמן ‪ 30%‬מהטסיות נמצאות בתוכו‪.‬‬
‫כאשר יש סיבה כלשהי לספלנומגלייה האגירה גדלה אף היא ולכן נראה פאנציטופניה‪ .‬הטרומבוציטופניה‬
‫האופיינית אינה עמוקה ובדרך כלל שנמצא בין ‪ 100 -20‬אלף טסיות‪.‬‬
‫המודילוציה‪ -‬לא שכיח‪ ,‬נראה כאשר נבצע פרוצדורה של החלפת כל הדם של חולה‪ ,‬מנות הדם אותם אנו נותנים‬
‫אינן מכילות טסיות ויש להוסיף אותן מבחוץ‪.‬‬
‫טרומבוציטופניה כתוצאה מהרס מוגבר‪:‬‬
‫ניתן לחלקה לשניים‪ -‬מנגנון אימוני או שאינו אימוני‪.‬‬
‫הרס אימוני‪:idiopathic thrombocytopenic purpura- ITP -‬‬
‫מדובר באחת הסיבות השכיחות לטרומבוציטופניה מוגברת‪ ,‬שכיח בשתי קבוצות גיל‪ -‬בילדים בגילאי ‪5 -3‬‬
‫ובמבוגרים בגילאי ‪ .30 -20‬בדומה לכל המחלות האוטואימוניות היא יותר נפוצה אצל נשים‪.‬‬
‫הפתוגנזה היא יצירת נוגדנים נגד הטסיות ובליע תן על ידי מאקרופגים‪ .‬אצל מרבית החולים מדובר ב‪ITP -‬‬
‫אידיופטי מבודד שהוא מחוסר כל קשר למצב סיסטמי אחר‪ ,‬ואילו אצל כל היתר ה‪ ITP -‬מהווה חלק מהסתמנות‬
‫סיסטמית של מחלה אחרת )למשל של ‪ SLE‬או של מחלות אוטואימוניות אחרות(‪ ,‬הרבה פעמים זהו ביטוי למחלות‬
‫לימפופרוליפרטיביות‪ CLL -‬או לימפומות‪ ,‬מופיע בזמן זיהום ויראלי או בהיריון‪.‬‬
‫ההסתמנות )‪ ITP‬ראשוני(‪ -‬על פי חומרת הטרומבוציטופניה‪ ,‬כאשר רמת הטסיות היא בסביבות ה‪,50,000 -‬‬
‫החולה יהיה אסימפטומטי ויתגלה לגמרי במקרה‪ .‬בחולים שבהם השלב הוא מתקדם יותר ויש להם מתחת ל‪-‬‬
‫‪ 50,000‬טסיות ועד ‪ 30,000‬טסיות נשמע סיפור של ‪ .easy bruising‬מתחת ל‪ 20,000 -‬טסיות נשמע על נטייה‬
‫לדמם שהיא יותר ספונטאנית‪ ,‬בעיקר בריריות והופעה של פטכיות ופורפורות‪ ,‬מתחת ל‪ 10,000 -‬טסיות החולים‬
‫יגיעו עם דמם נרחב ביותר‪ ,‬אותו נחפש בריריות‪ ,‬בפה‪ ,‬באף ובעור‪ ,‬אך לעיתים גם יהיה דמם לתוך איברים‬
‫פנימיים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫מרבית החולים הם בריאים למעשה ורק סובלים מנטייה לדמם‪ ,‬לעיתים נשמע על זיהום ויראלי שאירע לאחרונה‬
‫והיווה טריגר להופעת המחלה‪ .‬בבדיקה‪ -‬נצפה למצוא סימני דמם בלבד ולא שום דבר אחר המרמז על אתיולוגיה‬
‫שניונית‪ .‬האבחנה תעשה‪ ,‬לכן‪ ,‬על דרך השלילה‪.‬‬
‫בדיקות המעבדה‪ -‬נצפה לראות טרומבוציטופניה בלבד בספירת הדם‪ ,‬תפקודי קרישה תקינים ומשטח דם עם‬
‫מיעוט טסיות שהן גדולות יחסית‪ .‬הסיבה לכך שהטסיות גדולות היא עקב הקומפנסציה ויציאתן של טסיות צעירות‬
‫יותר ממוח העצם החוצה‪ .‬שאר השורות ייראו תקינות לחלוטין‪.‬‬
‫ישנם חולים בודדים שעוברים בדיקת מוח עצם ואז נצפה לראות ריבוי של מגה‪ -‬קריוציטים‪ .‬מעבר לכך הכל תקין‪.‬‬
‫בדם ההיקפי נצפה לראות כ‪ 10 -‬טסיות לשדה‪ ,‬כאן רואים טסית אחת שהיא גדולה יחסית‪ .‬כאמור‪ ,‬נראה ריבוי של‬
‫מגה‪ -‬קריוציטים במוח העצם‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬מטרתו למנוע דמם מסכן חיים )או לתוך איברים פנימיים או דמם מוקוקוטנאי נרחב(‪ ,‬היעד שלנו הוא להגיע‬
‫לרמת טסיות המוסטאטית באמצעות מינימום טיפול‪ -‬נשאף ל‪ 30,000 -‬טסיות ומעלה‪ .‬אם חולה מגיע עם רמת‬
‫טסיות של ‪ 50,000‬ללא דמם או גורמי סיכון לדמם‪ ,‬זה בסדר‪ ,‬אך אם יש לו גורמי סיכון )כיב מדמם בקיבה‪,‬‬
‫למשל( נרצה שיהיו לו יותר טסיות‪.‬‬
‫ישנם ארבעה קווים טיפוליים‪ -‬הקו הראשוני הוא סטרואידים או ‪ ,IVIG‬השני כריתת טחול‪ ,‬השלישי הן תרופות כגון‬
‫‪ TPO- RA’s \(rituximab =) MabThera‬והאחרון הן תרופות אימונוסופרסיביות‪.‬‬
‫הקו הראשון‪ -‬סטרואידים‪ -‬ניתן לחולים פרדניזון‪ 10% ,‬מהחולים יגיבו ויבריאו לאחר מתן הטיפול‪ 10% ,‬נוספים לא‬
‫יגיבו כלל‪ ,‬כל היתר‪ ,80% ,‬יגיבו לסטרואידים אך יתקשו להיגמל מהם‪ ,‬לכן תיתכן הישנות של הטרומבוציטופניה‪.‬‬
‫‪ -IVIG‬גאמא גלובולין‪ ,‬אינו מוביל לריפוי ולהפוגה אמיתית‪ ,‬אלא‪ ,‬להפוגה זמנית בלבד‪ -anti- D .‬אימונוגלובולין שגם‬
‫אותו ניתן לתת‪ .‬נשתמש בשתי התרופות הללו כאשר ישנו צורך בהפוגה זמנית‪ .‬בנוסף‪ ,‬נשתמש בהן במצבי‬
‫חירום‪ ,‬עבור חולה שצריך לעבור ניתוח‪ ,‬לנשים בהיריון או כאשר נתנו תרופה אחרת שלוקח לה זמן לעבוד‪ .‬נצפה‬
‫לתגובה בכמחצית מהחולים‪ ,‬הטסיות עולות מהר אבל גם יורדות מהר כתוצאה מכך‪ .‬תופעות הלוואי‪ -‬כאבי ראש‪,‬‬
‫מנינגיטיס אספטית‪ ,‬יקר‪.‬‬
‫התרופה נקשרת ל‪ Fc receptors -‬של המאקרופגים ו"מבלבלת" אותם‪ ,‬כך הם לא הורסים את הטסיות‪-anti- D .‬‬
‫ניתן לתת אותו רק לחולים שהם ‪ Rh+‬אחרת לא יהיה לנוגדן על מה לעבוד‪ .‬תופעת לוואי עיקרית‪ -‬עשוי לגרום‬
‫להמוליזה‪.‬‬
‫הקו השני‪ -‬כריתת טחול‪ -‬נבצע כאשר הקו הראשון לא עוזר‪ ,‬נצפה לאחוז מאד גבוה של תגובה‪ -‬רוב החולים‬
‫)‪ ,(85%‬כמעט חצי מהם עלולים לעשות הישנות תוך ‪ 10 -5‬שנים‪ .‬הסיכון הניתוחי הוא נמוך )נעשה כיום‬
‫בלפרוסקופיה(‪ ,‬הטחול הוא בריא ולא מוגדל והסיכון העיקרי הוא ספסיס או זיהום קשה‪ .‬לכן לפני כן יש לחסן את‬
‫החולים נגד פנאומוקוק‪ ,‬המופילוס ומנינגוקוק‪ .‬בנוסף‪ ,‬יש להזהיר אותם כך שיתייחסו בכובד ראש לכל מחלה‬
‫בהמשך חייהם‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫קו הטיפולים השלישי‪ -‬אם הספלנקטומיה נכשלה או שהייתה הישנות‪ ,‬ניתן לתת שתי קבוצות של תרופות‪-‬‬
‫‪ -Rituximab‬נוגדן ‪ anti- CD20‬המכוון נגד תאי ‪ B‬המייצרים את הנוגדנים‪ ,‬התגובות אליו הן יפות אך לוקחות זמן‬
‫)עד ‪ 9‬שבועות(‪ .‬היא יעילה במיוחד כאשר ה‪ ITP -‬הוא משני )למשל כחלק ממחלה לימפופרוליפרטיבית(‪ .‬קבוצת‬
‫תרופות נוספת היא אגוניסט לרצפטור של טרומבופוייטין )‪ ,(Romiplostin\ Eltrombopag‬לא השתמשו בה הרבה‬
‫זמן כיוון שלא חשבו שיש כאן קשר לפגיעה בייצור אלא רק הרס‪ ,‬החיסרון הוא שזהו טיפול שניתן לכל החיים )עם‬
‫הפסקת הטיפול מופיעה הישנות(‪.‬‬
‫הקו הרביעי‪ -‬נשתמש בו עבור חולים כרוניים שאנו לא מצליחים להתמודד איתם‪ ,‬נותנים תרופות‬
‫אימונוסופרסיביות ציטוטוקסיות שונות‪ ,‬אין עדיפות ביניהן ולכל חולה מתאימה תרופה מסויימת‪.‬‬
‫מצבי חירום ב‪ ITP -‬הם נדירים כיוון שאין דמם רציני‪ .‬בכל זאת ייתכנו דמם פנימי נרחב\ דמם מוחי‪ ,‬החולים‬
‫יאושפזו ומנסים כמה שיותר להוריד גורמי סיכון‪ ,‬נותנים טסיות‪ ,‬סטרואידים במינון גבוה מאד‪ IVIG ,‬וכן הלאה‪.‬‬
‫‪ ITP‬בילדים‪ -‬בניגוד למבוגרים שאצלם זו בהחלט יכולה להיות מחלה כרונית‪ ,‬כאן מדובר במחלה חריפה שהיא‬
‫לרוב ‪ .self- limited‬המשמעות היא שרוב החולים מבריאים ספונטאנית תוך כחודשיים ולכן חשוב לתת להם ‪IVIG‬‬
‫כל עוד מחכים לריפוי‪ .‬התמונה הכרונית בילדים היא נדירה ומופיעה יותר בגיל העשרה ויחד עם מחלות‬
‫אוטואימוניות אחרות‪.‬‬
‫‪:Drug induced thrombocytopenia‬‬
‫קיים מגוון של תרופות שיכולות לגרום לכך ולכן אנמנזה תרופתית היא חשובה ביותר‪ .‬ישנם שני מנגנונים‪ -‬דיכוי‬
‫של מוח העצם או מנגנון אימוני שהוא אינו תלוי במינון‪ .‬מנגנון שלישי הוא ‪heparin induced thrombocytopenia-‬‬
‫‪.HIT‬‬
‫‪ -HIT‬טרומבוציטופניה שקורית תחת טיפול בהפארין‪ ,‬נראה מצד אחד טרומבוציטופניה ומצד שני יצירת קרישים‪.‬‬
‫השכיחות היא ‪ 5% -1%‬מהמטופלים‪ .‬הפתוגנזה היא אימונית‪ -‬יצירת נוגדן כנגד הקומפלקס של הפארין עם‬
‫‪ platelet factor 4‬המבוטא על פני הטסיות‪ .‬הוא נקשר לטסיות ועושה שני דברים‪ -‬גורם להפעלת מאקרופגים‬
‫מהטחול ולהרס שלהן וכן גם לאקטיבציה שלהן ויצירת קרישים בעקבותיה‪.‬‬
‫כאמור‪ ,‬נראה מצד אחד טרומבוזיס ומצד שני טרומבוציטופניה‪ .‬האבחנה היא על פי הקליניקה‪ -‬היחשפות להפארין‬
‫מסוג כלשהו‪ ,‬ניתן לשלוח נוגדנים ל‪ HIT -‬והדבר הראשון שיש לעשות הוא כמובן להפסיק הפארין מכל סוג שהוא‪.‬‬
‫אם החולה זקוק לנוגדי קרישה מחליפים את ההפארין ב‪ direct thrombin inhibitors -‬ובשלב מאוחר יותר נותנים‬
‫קומדין‪.‬‬
‫מניעה‪ -‬מעקב אחר ספירת הטסיות בחולה המקבל הפארין‪ ,‬ה‪ HIT -‬לרוב מתפתח בשבועיים הראשונים לטיפול‪.‬‬
‫מנגנון שאינו אימוני‪:‬‬
‫ישנם שלושה סינדרומים שהשם הכללי שלהם הוא ‪ -thrombotic microangiopathies- TMA‬סינדרומים קליניים‬
‫המתאפיינים במיקרואנגיופתיה שהיא אנמיה המוליטית מכאנית הנובעת מקושי של כדוריות הדם לעבור דרך כלי‬
‫הדם שיש בהם קרישים‪ ,‬כתוצאה מכך מופיעים טרומבוציטופניה וקרישים מיקרו‪ -‬ווסקולאריים‪ .‬הסינדרום הראשון‬
‫הוא ‪ HUS‬שאופייני לילדים‪ ,‬השני הוא ‪ TTP‬והשלישי הוא ‪ ) DIC‬בו כבר עסקנו בהרחבה בשיעור הקודם(‪.‬‬
‫‪:Thrombotic thrombocytopenic purpura- TTP‬‬
‫מדובר במחלה אידיופטית או נרכשת‪ ,‬היא גם יכולה להיות מורשת באופן נדיר ואיננה שכיחה‪ ,‬יותר בנשים בעשור‬
‫הרביעי לחייהן‪ ,‬ישנה ‪ 100%‬תמותה ללא טיפול ועל כן זאת אחת האבחנות החשובות ברפואה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ההתסמנות‪ -‬פנטדה קלאסית כאשר הסימפטום הראשון הינו אנמיה המוליטית מיקרואנגיופתית‪ ,‬הכדוריות‬
‫האדומות נשברות במיקרוסירקולציה‪ ,‬במשטח ההיקפי נראה שכיסטיוציטים ותאים אדומים מגורענים שהם ביטוי‬
‫להמוליזה‪ .‬ה‪ LDH -‬יהיה מוגבר משתי סיבות‪ -‬ההמוליזה והנזק האיסכמי לרקמות‪ ,‬ה‪) Coombs -‬במידה ומישהו‬
‫יטרח לבדוק( יהיה שלילי‪.‬‬
‫ההסתמנות השנייה הינה טרומבוציטופניה עם נטייה לדמם‪ ,‬אך בניגוד ל‪ ,DIC -‬תפקודי הקרישה יהיו תקינים‪.‬‬
‫ההסתמנות השלישית היא נוירולוגית‪ -‬מכאבי ראש‪ ,‬בלבול וישנוניות ועד כדי פרכוסים וקומה‪ .‬ייתכנו איזורים של‬
‫דימום ושל אוטם‪ .‬ההסתמנות הרביעית היא כלייתית‪ -‬המטוריה עד אי‪ -‬ספיקת כליות וההסתמנות החמישית היא‬
‫חום‪ .‬לא כל החולים יראו את כל הפנטדה )רק ‪ ,(40%‬התסמינים היחידים שתמיד יופיעו הם טרומבוציטופניה‬
‫ואנמיה המוליטית מיקרואנגיופתית‪.‬‬
‫הפתוגנזה‪ VWF -‬הוא בעל וויסות על האגרגציה של טסיות‪ ,‬הוא בנוי ממולטימר שככל שהוא גדול יותר כך הטסיות‬
‫הן יותר יציבות‪ ,‬ישנה פרוטאזה בשם ‪ ADAMTS13‬שאמורה לחתוך את המולטימר הזה‪ .‬ב‪ TTP -‬האידיופטי יש‬
‫חסר ב‪ ADAMTS13 -‬עקב קיומם של נוגדנים אשר מבטלים את הפעילות שלה ואילו בחסר המורש מדובר‬
‫במוטציה בכרומוזום ‪ 9‬שעליו יושב הגן עבורה‪ .‬לכן ישנם מולטימרים מאד מאד גדולים של ‪ VWF‬שבגינם יצירת‬
‫הקרישים איננה מבוקרת‪ .‬זוהי הסיבה לסתימה של כלי הדם‪ ,‬והכדוריות שמנסות לעבור בהם נשברות‪.‬‬
‫הטיפול הוא החלפת פלסמה‪ -‬מחברים את החולה למכונה אשר מוציאה את הפלסמה שלו ומכניסה פלסמה‬
‫חדשה‪ .‬כך אנו מסלקים את הנוגדן המעכב ומחדשים את כמות האנזים‪ ,‬שנמצא בפלסמה החדשה‪ .‬אם לא ניתן‬
‫לעשות זאת‪ ,‬אפשר לפחות לתת לחולה פלסמה במטרה לספק לו אנזים‪ .‬עושים זאת לאורך כמה ימים רצופים עד‬
‫שמופיע שיפור‪ -‬תחילה נוירולוגי ואז מעבדתי‪ ,‬הכליות הן האחרונות להשתפר‪ .‬ממשיכים עד שהחולים מפסיקים‬
‫להיות תלויים בטיפול‪.‬‬
‫בשום פנים ואופן לא נתנים טסיות ב‪ ,TTP -‬זה רק יוסיף שמן למדורה‪ .‬רק במקרים מאד מאד דרמאטיים שבהם יש‬
‫דימום קשה‪ .‬ההחלמה היא ‪ 90%‬תוך ‪ 3‬שבועות‪ ,‬מכאן החשיבות של ביצוע האבחנה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫יש אחוז קטן של חולים שנכנסים למצב כרוני עם הישנויות‪.‬‬
‫כמו בכל המוליזה‪ ,‬עלינו לתת לחולים חומצה פולית על מנת לסייע לרטיקולוציטוזיס‪ ,‬כאשר הטסיות עולות‬
‫מתחילים לתת נוגדי טסיות כיוון שהן גורמות נזק לרקמות‪ ,‬נמנעים מלתת סטרואידים ולעיתים מגיעים לכריתת‬
‫טחול‪.‬‬
‫‪:Hemolytic uremic syndrome- HUS‬‬
‫בן‪ -‬הדוד של ‪ ,TTP‬מחלת ילדים המושרית על ידי זיהום ב‪ E. coli -‬שמפריש טוקסין‪ ,‬ישנה גם מחלה כרונית גנטית‬
‫שהיא מאד לא טיפוסית‪ .‬הילדים הללו מראים תסמין של שלשול‪ ,‬כא מור ה‪ E. coli -‬מפריש ‪ verotoxin‬הגורם לנזק‬
‫אנדותליאלי‪ ,‬שפעול של טסיות וקרישה בכלי דם קטנים )בעיקר בגלומרולי(‪ .‬עיקר התסמינים הם במעיים ובכליות‪,‬‬
‫מרכז התמונה היא אי‪ -‬ספיקת כליות לעיתים עד כדי דיאליזה‪ .‬מבחינת האנמיה ההמוליטית זה פחות חמור מ‪-‬‬
‫‪ TTP‬וסימפטומים נוירולוגיים הם נדירים‪ .‬הטיפול‪ -‬תמיכתי‪ ,‬המחלה היא ‪ self- limited‬והתמותה ממנה היא מאד‬
‫נמוכה‪.‬‬
‫זוהי הסיבה שבגינה רופאים מתנגדים למתן ‪ anti- motility agents‬לילדים )אימודיום וכו'‪ ,‬עוצרים שלשולים(‪ ,‬כיוון‬
‫שהם מעכבים את פינוי החיידק ומגבירים את הסיכון ל‪.HUS -‬‬
‫מה עושים כאשר מגיע חולה עם טרומבוציטופניה? דבר ראשון נשאל האם זה אמיתי? לשם כך נבדוק נטייה לדמם‬
‫ומשטח היקפי‪ .‬אם גילינו כי יש לו טרומבוציטופניה מעבדתית מיידעים אותו כדי שידע להבא‪.‬‬
‫במשטח‪ -‬נבדוק האם יש או אין שברי תאים על מנת לשלול ‪ ,TTP‬אצל החולים שיש להם שברי תאים נרצה לדעת‬
‫האם תפקודי הקרישה תקינים או לא‪ ,‬אם הם תקינים האבחנה שבאה בחשבון היא ‪ TTP‬או ‪ ,HUS‬אם הם‬
‫מופרעים נחשוב על ‪) DIC‬שהוא לרוב משני למשהו נוסף(‪ .‬אם אין שברי תאים והספירה הלבנה וההמוגלובין‬
‫תקינים‪ ,‬הבדיקה הפיזיקאלית תקינה והטסיות הן גדולות נחשוד ב‪ .ITP -‬במבוגרים‪ ,‬עקב האפשרות לקיומה של‬
‫מחלה אחרת כמו ‪ MDS‬או אנמיה אפלסטית נשקול בדיקת מוח עצם‪ ,‬אך ברוב החולים לא עושים אותה‪.‬‬
‫אם לחולה יש לויקופניה‪ ,‬אנמיה‪ MCV ,‬גבוה וכו' נחשוד ב‪ MDS -‬במבוגרים‪ .‬אם החולה מראה היפרספלניזם יש‬
‫לחשוב על הסיבה לכך וללכת לכיוון הזה‪ .‬אפשרות נוספת היא שיש לו לויקמיה ויש לחפש זאת במשטח ולהתרשם‬
‫מהקליניקה‪.‬‬
‫באופן כללי‪ ,‬בכל מקרה של חולה עם ציטופניה נבקש לראות משטח במסגרת קביעת האבחנה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר קליש‪.‬‬
‫מחלות דמם תורשתיות‪:‬‬
‫אתמול ציינו כי מערכת הקרישה מתחלקת סכמתית להמוסטאזיס ראשוני המבוסס על פעילות הטסיות‬
‫ולהמוסטאזיס שניוני המבוסס על קסקדת הקרישה‪.‬‬
‫הפרעות בהמוסטאזיס הראשוני‪:‬‬
‫נראה סכימה של טסית‪ ,‬לעת עתה נעסוק ב‪ -VWF -‬החלבון המקשר בין דופן סאב‪ -‬האנדותל הפגוע לבין טסית‬
‫דרך הרצפטור האינטרגריני ‪ ,GP Ib- 9- 5‬כל חסר בו יוביל למחלת דמם שנקראת ‪.von Willebrand disease‬‬
‫סימפטומים מקבילים יופיעו גם במקרים של חסר ברצפטור‪ ,‬המחלה נקראת ‪ .Bernard Soulier syndrome‬אלה הן‬
‫שתי המחלות הקלאסיות של חסר הקשורות במנגנון האדהזיה‪ -‬הצימוד לדופן האנדותל הפגוע עליו דיברנו אתמול‪.‬‬
‫הפרעות באגרגציה‪ -‬הצימוד של שתי טסיות האחת אל השנייה‪ ,‬תהליך זה קשור בגליקופרוטאין ‪ ,IIb\ IIIa‬שהוא‬
‫הרצפטור הכי נפוץ על גבי הטסית )נמצא ב‪ 80,000 -‬עותקים(‪ ,‬הוא אינו פעיל ובעל צורך באקטיבציה וקושר‬
‫פיברינוגן‪ .‬שתי טסיות שבהן הוא מופעל יכולות לקשור ביניהן פיברינוגן וכך להיקשר ולעבור אגרגציה‪.‬‬
‫גם כאן‪ ,‬בהיעדרו של אותו הרצפטור‪ ,‬נראה מחלת דמם שנקראת ‪ .Glanzmann’s thrombasthenia‬רצפטור זה‬
‫מהווה מטרה לעיכוב תרופתי על ידי תרופה חשובה ביותר בקרדיולוגיה אשר ניתנת סביב צנתורים ונקראת‬
‫‪ (ReoPro) Abciximab‬שהיא למעשה אנטגוניסט לרצפטור‪ ,‬היא ניתנת לאנשים עם ‪.acute coronary syndrome‬‬
‫חוסר בפיברינוגן או בעיה בתפקודו‪ -‬אף הם יובילו לפגיעה שקשורה באגרגציה‪ ,‬בנוסף לפגיעה שנובעת מהיעדר‬
‫הפיברין בקסקדת הקרישה‪.‬‬
‫השלבים המרכזיים בהפעלת הטסיות הם אדהזיה‪ ,‬אגרגציה ו‪ -secretion -‬הפרשת הגרנולות של הטסית‪ ,‬הן‬
‫פורקות את תוכנן לסביבה החיצונית‪.‬‬
‫חסר של הרצפטורים ל‪ ADP -‬או לאפינפרין או בעיה בשחרור הגרנולות יובילו אף הם לידי מחלה‪ ,‬מחלות אלה הן‬
‫יחסית נדירות‪ .‬כנ"ל לגבי חסרים ברצפטורים לקולגן או לטרומבין‪ ,‬כולם נדירים ביותר‪.‬‬
‫כל אלה מובילים לתסמינים של דמם עורי או לדמם בריריות‪.‬‬
‫‪:Von Willebrand disease‬‬
‫כאמור‪ ,‬מחלה זו פוגעת באדהזיה‪ VWF ,‬מקשר בין הטסית לבין האנדותל על ידי הרצפטור ‪ .GP Ib- 9- 5‬המחלה‬
‫התגלתה בשנות ה‪ 70 -‬על ידי פון‪ -‬ווילברנד‪ ,‬הוא מצא משפחה בה היו נישואי קרובים שבני המשפחה שלה סבלו‬
‫ממחלת דמם משמעותית שהזכירה לו המופיליה‪ -‬ההסתמנות הייתה דמם במפרקים וברקמות עמוקות ומוות בגיל‬
‫צעיר‪.‬‬
‫פגם ב‪ VWF -‬הוא סה"כ לא נדיר ואף מהווה את ההפרעה הקונגניטלית הנפוצה ביותר‪ ,‬בכ‪ 1% -‬מהאוכלוסייה‪ ,‬אם‬
‫נבדוק נמצא פגיעה ברמות של ‪ VWF‬אך רק ‪ 1‬ל‪ 100,000 -‬יראה מחלה קלינית‪ .‬מדובר במחלה ‪ ,AD‬הגן נמצא על‬
‫כרומוזום ‪ ,12‬אצל הרבה חולים הדימום הוא מוקוקוטנ אי אך זה משתנה בין משפחות ובין הפציינטים‪.‬‬
‫ל‪ VWF -‬יש שני תפקידים מרכזיים‪ -‬הראשון הוא תפקיד באדהזיה‪ -‬קישור בין תת‪ -‬האנדותל לטסית‪ ,‬תפקיד נוסף‬
‫שלו הוא להיות נשא של פקטור ‪ -VIII‬הקופקטור החיוני למנגנון הקרישה המהווה חלק מה‪ tenase -‬המפרק פקטור‬
‫‪ .X‬בהיעדר ‪ VWF‬רמותיו של פקטור ‪ VIII‬יצנחו משמעותית ולכן חלק מהביטוי של ‪ VWD‬יהיה עקב היעדר של‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פקטור ‪ .VIII‬כלומר‪ -‬לא רק דימום בעור ובריריות עקב הבעיה באדהזיה‪ ,‬אלא‪ ,‬בנוסף דמם עמוק לתוך רקמות‬
‫ומפרקים עקב היעדרו של פקטור ‪.VIII‬‬
‫מבנה הגן‪ -‬הוא בעל מספר אתרי קישור‪ -‬ביניהם‪ -A1 ,‬אתר קישור ל‪ -A3 ,GP Ib- 5- 9 -‬אתר קישור לקולגן ואתר בו‬
‫ה‪ VWF -‬עובר פירוק וחיתוך על ידי אנזים ספציפי שזהו תפקידו ונקרא ‪) ADAMTS13‬נקשר למחלת ה‪.(TTP -‬‬
‫ה‪ VWF -‬מייוצר בדרך כלל ב‪ ER -‬באנדותל‪ ,‬הוא נארז בגולג'י ובהמשך עובר מודיפיקציה ונארז בגופיפים בשם‬
‫‪ weibel palade‬באנדותל‪ ,‬הדימרים שלו שנוצרים בהמשך עוברים ארגון למולטימרים ענקיים של מאות ואלפי‬
‫דלתונים‪ ,‬הם בעלי חשיבות רבה מכיוון שאלה הם המולטימרים האקטיביים ביותר‪.‬‬
‫סיווג של ‪ -type 1 -VWD‬הכי שכיח‪ 75% -‬מכלל החולים במחלה‪ ,‬נובע מחסר קל וחלקי בייצור ‪ VWF‬עקב מוטציות‬
‫חלקיות‪ ,‬לרוב מדובר במצבים הטרוזיגוטיים‪ -type 3 ,‬חסר מלא של ‪ VWF‬והיעדר ייצור מלא שלו עקב מוטציה‪,‬‬
‫נראה פגיעה עורית וגם מחלת דמם קשה הדומה להמופיליה ונובעת מהיעדר נשא לפקטור ‪ -Type 2 .VIII‬לרוב‬
‫קשור לפגיעה תפקודית ב‪ ,VWF -‬רמותיו הן תקינות )בניגוד לסוגים האחרים(‪ ,‬מחולק ל‪ 4 -‬קבוצות‪ type 2A -‬תת‪-‬‬
‫הסוג השכיח ביותר לאחר ‪ 15%) type 1‬מהחולים(‪ ,‬נובע מחסר במולטימרים המאד גדולים של ‪ .VWF‬נראה‬
‫‪ western blotting‬של המולטימרים‪ -‬הגדולים ביותר נמצאים בחלק העליון‪ ,‬הם משתחררים מגופיפי האגירה‪,‬‬
‫דביקים ביותר ומיד לאחר שחרורם אמורים להיות מפורקים על ידי ה‪ .ADAMTS13 -‬כאשר הוא לא קיים הם‬
‫יצטברו ותחול קרישת יתר‪ -‬במחלת ה‪.TTP -‬‬
‫ב‪ VWD type 2A -‬לא נראה את המולטימרים הללו או עקב פעילות מוגברת של ‪ ADAMTS13‬או עקב איזושהי‬
‫בעיה בהתארגנות שלהם בין ה‪ ER -‬לגולג'י שבמסגרתה הם נארזים כמולטימרים יותר קטנים‪ .‬המחלה היא קלה‬
‫יחסית ולרוב תתבטא בצורה של דימום מוקוקוטנאי‪.‬‬
‫‪ -Type 2B‬השלישי בשכיחותו‪ 5% ,‬מהחולים‪ .‬איך שום חסר אך יש אפיניות מוגברת אל הרצפטור לטסיות‪ ,‬במקרה‬
‫כזה ה‪ VWF -‬קושר את הטסית גם ללא כל פגיעה באנדותל והמהלך הטבעי של הדבקת הטסיות‪ .‬בהמשך הן‬
‫יתפנו באופן מהיר מהדם על ידי המערכת הרטיקולואנדותליאלית‪ ,‬יהרסו בטחול והמטופלים יראו טרומבוציטופניה‬
‫שהיא הסיבה לדמם‪.‬‬
‫‪ -Type 2M‬מצב הפוך‪ ,‬יש פחות קישור בין ‪ VWF‬לטסיות ולכן ישנה פגיעה באדהזיה‪ ,‬המולטימרים הם תקינים אך‬
‫הם לא קושרים היטב את הטסיות ולכן החולים יראו דמם‪ .‬מדובר במחלה סופר‪ -‬נדירה‪ -Type 2N .‬גם סופר‪-‬‬
‫נדירה‪ ,‬תוארה לראשונה בנורמנדי‪ .‬האפיניות הנמוכה היא לפקטור ‪ -VIII‬ה‪ VWF -‬לא נושא אותו היטב‪ ,‬רמותיו‬
‫יהיו‪ ,‬לכן‪ ,‬נמוכות‪ .‬התמונה תהיה דמויית המופיליה כאשר הסימפטומים הם עקב חסר של פקטור ‪.VIII‬‬
‫תוצאות ה‪ western blot -‬של כל אחת מהמחלות הללו‪ -‬ב‪ type 1 -‬נראה ייצוג של כל המולטימרים אך בכמות‬
‫פחותה מהתקין‪ ,‬ב‪ -type 2A -‬נראה היעדר של המולטימרים הגדולים ואולי גם הבינוניים‪ ,‬ב‪ -type 2B -‬נראה ייצוג‬
‫מלא של כל המולטימרים ואולי מעט פחות מהמולטימרים הגדולים )ייתכן כי הם מתפנים יחד עם הטסיות(‪ ,‬ב‪-‬‬
‫‪ -type 3‬לא רואים בכלל מולטימרים עקב ההיעדר המלא של ‪.VWF‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בדיקות נוספות המסייעות לזיהוי המחלה‪ -‬בדיקה המבוססת על שימוש ב‪ -Ristocetin -‬לוקחים את הפלסמה‬
‫המכילה טסיות ומכניסים אגוניסט לפלסמה‪ ,‬יש מדד של מעבר עוצמת אור באמצעות קרן אור שעוברת דרכן‪.‬‬
‫האגוניסט מוביל לאגרגצית טסיות ואז הקרן תוכל לעבור בצורה טובה יותר כי האגרגטים הללו שוקעים‪.‬‬
‫‪ Ristocetin‬הינה למעשה אנטיביוטיקה שכבר לא משתמשים בה בקליניקה והיא יודעת לאקטב ‪ .VWF‬כזכור‪VWF ,‬‬
‫יאוקטב רק באיזור שבו חלה פגיעה באנדותל‪ ,‬פצע שבו יש זרימה מופרעת עם כוחות גזירה מאד מאד גבוהים‪,‬‬
‫במעבדה ניתן להפעילו על ידי התוספת של ‪ ristocetin‬שהוא אגוניסט לפעולת ה‪ VWF -‬על הטסיות שבפלסמה‪.‬‬
‫אם כן‪ ,‬ה‪ ristocetin -‬מפעיל את ה‪ VWF -‬בפלסמה ואז לאחר כמה שניות‪ -‬דקות רואים תגובה הנובעת מאגרגצית‬
‫טסיות‪ ,‬שקיעתן ועלייה במעבר האור‪ .‬ב‪ type 2A -‬רואים כי גם במינונים קטנים\ גבוהים יותר לא ניתן לגרום‬
‫לעלייה באגרגצית הטסיות בתגובה ל‪ ristocetin -‬כי אין מספיק ‪ VWF‬מתפקד בפלסמה‪.‬‬
‫‪ -Type 2B‬מחלה בה האפיניות לטסיות היא מוגברת‪ ,‬כאן נראה כי לאחר מתן של ‪ ristocetin‬התגובה תהיה גבוהה‬
‫מן התקין‪ ,‬ואפילו במחצית מהמינון שלא יוצר במצב תקין שום תגובה‪ .‬התגובה אם כן‪ ,‬תהיה מוגזמת‪ .‬זה מוביל‬
‫לטרומבוציטופניה אשר תוביל לדמם‪.‬‬
‫נראה טבלה המסכמת את הסוגים השונים של ‪ -Type 1 .VWD‬מועבר בצורה ‪ ,AD‬נראה תגובה נמוכה ל‪-‬‬
‫‪) ristocetin‬הבדיקה נקראת ‪ ,(RIPA‬כל המולטימרים יהיו נוכחים‪ ,‬פקטור ‪ VIII‬תקין או מעט ירוד‪,AD -type 2A ,‬‬
‫קיים חסר של המולטימרים הגדולים‪ ,‬ישנה ירידה בתגובה ל‪ ,ristocetin -‬פקטור ‪ VIII‬תקין‪ -type 2B .‬קישור מוגבר‬
‫לטסיות‪ ,AD ,‬ירידה בפעילות של ‪ ,VWF‬פקטור ‪ VIII‬תקין‪ ,‬ירידה במולטימרים הגדולים‪ -type 2M ,‬אפיניות ירודה‬
‫לטסיות‪ ,‬תגובה נמוכה ל‪ ristocetin -‬אף על פי שכל המולטימרים קיימים‪ ,‬התפקיד של ‪ VWF‬כנשא לפקטור ‪VIII‬‬
‫לא נפגע כלל‪ -type 2N ,‬ה‪ VWF -‬אינו נשא של פקטור ‪ ,VIII‬נראה נטייה לדמם שהיא דומה להמופיליה‪-Type 3 .‬‬
‫‪ ,AR‬חסר ב‪ ,VWF -‬אין מולטימרים‪ ,‬אין תגובה ל‪ ,ristocetin -‬נמצא רמה נמוכה של פקטור ‪.VIII‬‬
‫על מנת לסבך את הסיפור‪ ,‬ישנה וריאבליות גבוהה ברמות ה‪ VWF -‬גם באוכלוסייה הבריאה‪ ,‬בעבודה שנעשתה‬
‫ובדקה כמה אלפים של סטודנטים בריאים ובני משפחות שלהם נמצאו שינויים של פי ‪ 3 -2‬ברמות ה‪ VWF -‬ללא‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫קשר ל‪ .VWD -‬ככל הנראה הסיבה לכך הוא קיומם של ‪ modifiers genes‬המשפיעים על הביטוי שלו כאשר החשוב‬
‫ביותר הוא סוג הדם‪ ,‬באנשים עם סוג דם ‪ O‬נראה רמות נמוכות של ‪ VWF‬עם חפיפה ל‪ type 1 -‬קל‪ .‬על כן קשה‬
‫לזהות את מחלה זו כי בחלק מהחולים ישנה חפיפה בינה לבין הרמות התקינות שנובעות בראש ובראשונה מסוגי‬
‫הדם השונים‪ .‬לאנשים עם סוג דם ‪ O‬כמובן אין נטייה גבוהה יותר לדמם מאשר ליתר האוכלוסייה ולא יראו כל‬
‫ביטוי קליני‪.‬‬
‫תסמינים‪ -‬דימום מהאף )‪ ,(epistaxis‬אכימוזות‪ ,‬דימומים ווסתיים מאסיביים‪ ,‬דימומים לאחר עקירת שיניים‪,‬‬
‫דימומים מהחניכיים‪ ,‬דימומים לאחר חתכים קלים ולאחר ניתוח‪ .‬החולים לא סובלים מדימומים ספונטאניים‬
‫ברקמות העמוקות והמפרקים ברובם המכריע )‪ 75%‬מתוכם הרי סובלים מ‪ -Type 2N .(type 1 -‬במקרה כזה‬
‫הדימום יתבטא כדימום אל תוך רקמות עמוקות ולמפרקים‪ -type 3 ,‬ישנה בעיה בתפקוד של ‪ VWF‬כרגולטור מרכזי‬
‫של האדהזיה וגם חוסר נשא לפקטור ‪.VIII‬‬
‫הטיפולים‪ -‬מתן של ‪ Desmopressin‬שהוא אנלוג סינטטי ל‪ ,ADH -‬המנגנון הוא דרך שפעול ה‪weibel- palade -‬‬
‫‪ bodies‬אשר מגיבים לאותו סטרס אותו הוא יוצר שגורם לואזוקונסטריקציה ומשחררים יותר מולטימרים‪ .‬ראשית‬
‫משתחררים המולטימרים הגדולים מה שמגביר את תפקוד הקרישה‪ ,‬זה יעיל לאותם חולים עם רמות נמוכות של‬
‫‪ type 1 -VWF‬למשל‪ .‬אסור לתת את התרופה הזו ב‪ -type 2B -‬זאת מכיוון שהיא תגביר את הטרומבוציטופניה‪,‬‬
‫‪ VWF‬שישוחרר ייקשר לטסיות רבות יותר ויפיל את מספרן באופן ניכר משמעותית‪.‬‬
‫בחולים עם סוגים אחרים ובעיקר ‪ type 2N & type 3‬ניתן תכשירים המכילים פקטור ‪ VIII‬ו‪ VWF -‬שנדבר עליהם‬
‫בהקשר של המופיליה‪ .‬ישנם תכשירים המכילים את שניהם יחד‪.‬‬
‫אתמול ציינו את ה‪ alpha 2 antiplasmin -‬המעכב הישיר של פלסמין ושל הפיברינוליזה כולה‪ ,‬ישנם תכשירים‬
‫סינטטיים שיכולים להינתן )‪ tranaxemic acid‬או ‪ (aminocaproic acid‬המגבירים את מערכת הקרישה על ידי‬
‫מניעת פיברינוליזה‪ .‬ניתן לתת אותם לחולים סביב אירועים של דמם )למשל במחזור הווסת(‪.‬‬
‫אנו גם מכירים מצב שבו ‪ VWD‬מופיעה לא כמחלה גנטית‪ ,‬אלא‪ ,‬נרכשת עקב יצירת נוגדנים נגד ‪ -VWF‬היא תופיע‬
‫בשלב מאוחר יותר בחיים כאשר ישנה היסטוריה דמם תקינה‪ ,‬אך פתאום מוצאים ‪ VWF‬נמוך‪ .‬היעדר היסטוריה‬
‫משפחתית )המחלה היא‪ ,‬כזכור‪ (AD ,‬גם כן מרמזת על כך‪.‬‬
‫ניתן להוכיח נוכחות של נוגדנים במעבדה על ידי שימוש בפלסמה תקינה‪ -‬על מנת להפעיל את מערכת הקרישה‬
‫כך שבדיקות הקרישה יהיו תקינות יש צורך ב‪ 50% -‬מפקטור מסויים בדם‪ .‬לכן אם ניקח חולה המופיליה שיש לו ‪0‬‬
‫פקטור ‪ VIII‬ו‪ PTT -‬מאד מאד מוארך ונערבב את הפלסמה שלו ביחס של ‪ 1:1‬עם פלסמה בריאה‪ ,‬ה‪ PTT -‬יתוקן ב‪-‬‬
‫‪ 100%‬אחוזים כי ‪ 50%‬מהפקטור מספיקים‪ ,‬זוהי הבדיקה אותה אנו עושים על מנת לזהות חסר מולד\ יצירה של‬
‫נוגדנים‪ .‬ערבוב של פלסמה תקינה יבטל כל חסר מולד )או נרכש‪ ,‬כמו למשל באי‪ -‬ספיקת כבד(‪ ,‬אך אם מדובר‬
‫בנוגדנים זה לא יתוקן‪ .‬הנוגדנים ינטרלו גם את הפקטור התקין במצב של ‪.1:1‬‬
‫פלסמה= הפרקציה בדם שאיננה כוללת את תאי הדם האדומים והלבנים‪ ,‬החלק המימי המכיל גם את פקטורי‬
‫הקרישה‪.‬‬
‫כאשר ניתן לחולים תרופות המכילות פקטור ‪ VIII‬ו‪ VWF -‬זמן מחצית החיים שלהם יהיה קצר יותר עקב הנוגדנים‪.‬‬
‫המחלה הנרכשת יכולה להופיע לעיתים באופן משני למחלות לימפופרוליפרטיביות‪ ,‬ל‪ MM ,SLE -‬וכו'‪.‬‬
‫‪ -Aortic stenosis‬היצרות קשה של המסתם האאורטלי‪ .‬אמרנו כי ה‪ VWF -‬יכול להיות משופעל עקב חשיפת‬
‫האנדותל או כתוצאה מזרימה מוגברת עם כוחות גזירה מאד מאד גבוהים‪ .‬מצב של זרימה מוגברת יכול להתרחש‬
‫במקרה של היצרות של מסתם‪ ,‬בו הדם זורם בצורה מערבולתית ולא תקינה‪ .‬במצב כזה אותה הפעלה שלו תוביל‬
‫לסילוק של המולטימרים שהופעלו‪ ,‬גם זה עשוי להוביל לירידה ב‪ VWF -‬שלא עקב נוגדנים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪:Glanzmann’s thrombasthenia‬‬
‫פגיעה ברצפטור ‪ GP IIb\ IIIa‬אשר מובילה לפגיעה באגרגציה‪ .‬המחלה מועברת בתורשה ‪ ,AR‬הפגם הוא על‬
‫כרומוזום ‪ ,17‬הנשאים הם אסימפטומטים‪ ,‬רואים אותה בדרך כלל בעדות בהן יש נישואי קרובים‪.‬‬
‫ניתן לחלקה לסוגים שונים‪ -type 1 -‬הרצפטור לא מבוטא על פני הטסיות‪ -type 2 ,‬הרצפטור מבוטא אך אינו פעיל‪.‬‬
‫בישראל יש כמה משפחות של יהודים ממוצא עיראקי או ערבים עם המחלה‪ .‬בעולם היא יותר שכיחה באנשים‬
‫ממזרח אסיה‪.‬‬
‫המחלה מתבטאת בדימומים מוקוקוטנאים ובדימומים מסכני חיים שיכולים להופיע לאחר ניתוחים‪ ,‬לידות‪ .‬ישנו‬
‫קושי במתן טיפולים לאותם החולים והטיפול הוא למעשה מתן של טסיות‪ ,‬אך לאנשים אלה‪ ,‬שיש להם נטייה‬
‫לדמם לכל אורך חייהם‪ ,‬מתן טסיות יגרום להופעת נוגדנים נגדן ולכן יש להשתמש בהן באופן זהיר‪.‬‬
‫מבחינת הבדיקות לתפקודי הטסיות‪ -‬ניתן לראות את התגובה הנורמאלית מלמעלה לכלל האגוניסטים השונים‪,‬‬
‫בתגובה ל‪ ADP -‬ולאפינפרין רואים מעין "ברך" שלא רואים אצל כל היתר‪ ,‬זאת מכיוון שאותם חומרים יוצאים‬
‫מהרצפטורים של הטסיות המשופעלות‪ .‬הגל הראשון נובע מזה שהטסיות עוברות אגרגציה‪ ,‬הגל השני נובע מכך‬
‫שישנה הפעלה של הטסיות ושחרור של הגרנולות שמשחררות ‪ ADP‬ואפינפרין‪.‬‬
‫בחולים עם ‪ VWF‬או המחלה המקבילה על פני הטסיות )היעדר של הרצפטור ‪ (GP Ib- 9- 5‬נראה תגובה תקינה‬
‫עבור כל האגוניסטים ותגובה גרועה ל‪ ristocetin -‬שהוא המפעיל של ‪ .VWF‬באנשים עם בעיה בשחרור הגרנולות‬
‫נראה רק את הגל הראשון ולא את ההמשך‪ .‬ב‪ -Glanzmann’s -‬בהיעדר הרצפטור האחראי על האגרגציה‪ ,‬הטסיות‬
‫אינן מסוגלו להיצמד זו לזו ולכן נראה היעדר תגובה עבור כל האגוניסטים השונים‪ ,‬אך התגובה ל‪ristocetin -‬‬
‫תהיה תקינה‪.‬‬
‫ישנו מספר מוטציות שונות המובילות למחלה‪.‬‬
‫הסימפטומים‪ -‬נראה נטייה לדימום בעור ובריריות‪ ,‬דימום ניכר במחזור הווסת‪ ,‬אפיסטקסיס )דימום מהאף(‪,‬‬
‫מהחניכיים‪ ,‬מדרכי השתן‪ .‬סה"כ דימומים מוחיים‪ ,‬לאיברים פנימיים ולמפרקים הם נדירים יחסית‪.‬‬
‫במעבדה‪ -‬בדיקת הטסיות‪ -‬תקינה‪ ,‬בדיקת זמן הדמם ארוכה למדי‪ ,‬הטסיות לא מגיבות לאגוניסטים השונים אך כן‬
‫ל‪ ristocetin -‬אשר מפעיל ישירות ‪.VWF‬‬
‫אמרנו שהרצפטורים של ‪ GP IIb\ IIIa‬יכולים לקשור פיברין ועוברים אגרגציה אבל גם מבצעים ‪ signaling‬לתוך‬
‫התא שגורם לארגון של הציטוסקלטון ולכיווץ של הטסית ושל הקריש כולו‪ ,‬לכן באותם חולים נראה ירידה בכיווץ‬
‫הקריש‪.‬‬
‫נראה ביטוי מופחת\ חסר של הרצפטור במחלה‪ ,‬ייתכנו מקרים שבהם מדובר ברצפטור שאינו מתפקד‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫טיפול‪ -‬שימוש זהיר ושמרני בטסיות‪ ,‬סקירה לנוכחות נוגדנים )למשל בחולה שסובל מהמחלה‪ ,‬קיבל טסיות בעבר‬
‫וכעת הוא הולך לפרוצדורה חודרנית(‪ ,‬שמירה על היגיינת השיניים‪ ,‬במקרה של אובדן דם נצטרך אולי להחזיר‬
‫ברזל או דם‪ ,‬שימוש באנטי‪ -‬פיברינוליטיים‪ ,tranaxemic acid -‬תכשירים מקומיים‪ -‬הזרקת טרומבין משופעל ‪+‬‬
‫פיברינוגן באיזור הפצע שייצרו קריש מקומי‪ ,‬זה לעיתים משמש לניתוחים ונקרא דבק ביולוגי‪ ,fibrin glue -‬שימוש‬
‫בפקטור ‪ VIIa‬רקומביננטי שניתן במצבי דמם קשים )נפרט אודותיו בעת עיסוקינו במחלת ההמופיליה(‪.‬‬
‫ישנה אפשרות גם לפגיעה תפקודית בטסיות למשל במצבים של אי‪ -‬ספיקת כליות )‪ (uremia‬או בעת שימוש‬
‫בנוגדנים נגד הטסיות )‪ (ReoPro- abciximab‬או אם מופיעים נגדן נוגדנים טבעיים‪ ,‬למשל אצל אנשים שקיבלו‬
‫הרבה טסיות‪ .‬אנשים שעוברים ניתוח מעקפים או עולים על מכונת לב ריאה נחשפים להפארין והטסיות עוברות‬
‫דרך כלים שאינם כלי דם‪ ,‬לכן ייתכן כי הן יופעלו‪ ,‬מה שיפגע בתפקודן‪ .‬פגיעה בתפקודן עשוייה להתרחש גם‬
‫במחלות כבד‪ ,‬ב‪ DIC -‬ובמחלות המטולוגיות ממאירות‪ -‬לעיתים עקב ‪ VWD‬נרכשת ויצירה של נוגדנים נגד ‪.VWF‬‬
‫תרופות המשפיעות על הטסיות‪ -‬נעסוק בהרחבה בהמשך‪ ,‬הנפוצות ביותר הן ‪ Aspirin‬או ה‪ NSAIDs -‬המעכבים‬
‫את ‪ ,COX1\ COX1 & 2‬מעכבי ‪ cAMP‬המשחק תפקיד באקטוב הטסיות‪ ,‬עיכוב הרצפטור ל‪Plavix -ADP -‬‬
‫)‪ -(Clopidogrel‬ניתן לחולים ששמים להם סטנט‪ ,‬יש צורך בשילוב עם אספירין‪ -abciximab ,‬אנטגוניסט לרצפטור‬
‫‪ IIb\ IIIa‬ועוד‪.‬‬
‫הפרעות בהמוסטאזיס השניוני‪:‬‬
‫נובעות מחסרים בקסקדת הקרישה‪ .‬המחלות‪ -‬כבר דיברנו על ‪ ,VWD type 3‬חסר בפקטור ‪ -XII‬ייתכן‪ ,‬אך כיוון‬
‫שפקטור זה הוא חסר תפקיד בקרישה ‪ in- vivo‬הוא יאריך את ה‪ PTT -‬אך יהיה מחוסר קליניקה‪ ,‬חסר של פקטור‬
‫‪ -XI‬מחלה שכיחה בקרב אשכנזים‪ -Hemophilia A & B .‬חסר של פקטור ‪ VIII‬או ‪ IX‬בהתאמה‪ ,‬חסר של פיברינוגן‪,‬‬
‫חסר של פקטור ‪ -VII‬גורם למחלה קלה יחסית‪ ,‬ביהודים ממוצא מרוקאי‪ ,‬חסר של פקטור ‪ -XIII‬נדירה‪ ,‬מתאפיינת‬
‫בנטייה לדמם מאוחר‪ ,‬למשל מספר ימים לאחר ניתוח‪.‬‬
‫‪:Hemophilia A & B‬‬
‫‪ -Hemophilia A‬חסר בפקטור ‪ -(Christmas disease) Hemophilia B ,VIII‬חסר בפקטור ‪ ,IX‬התורשה היא ‪X-‬‬
‫‪ 30%) linked‬מהמקרים הם ספוראדיים(‪ ,‬לכן מדובר במחלה מאד מאד נדירה בנשים )היא בכל זאת תתבטא‬
‫במידה והאישה היא הומוזיגוטית‪ ,‬סובלת מתסמונת טרנר או שחלה ‪ .(extreme lyonization‬זוהי המחלה הגנטית‬
‫הראשונה שתוארה אי פעם בעולם‪ ,‬התיעוד הספרותי הראשוני מופיע בתלמוד במסכת יבמות שם מדובר על‬
‫אישה ששני ילדיה הראשונים דיממו בברית המילה ואז חל איסור למול את הבן השלישי‪ ,‬יש התייחסות למחלת‬
‫דמם בתאחיזה ל‪ .X -‬זוהי גם מחלת בית האצולה באירופה )שבה ככל הנראה היה מדובר על ‪.(Hemophilia B‬‬
‫השכיחות של ‪ hemophilia A‬היא ‪ 1‬ל‪ 10,000 -5,000 -‬לידות זכרים ושל ‪ 1 hemophilia B‬ל‪.30,000 -25,000 -‬‬
‫בארץ יש כ‪ 500 -‬חולים‪ ,‬הם מטופלים במרכז הארצי להמופיליה בתל‪ -‬השומר‪.‬‬
‫המחלה מאופיינת ב‪ -hemarthrosis -‬דימומים לתוך מפרקים )המהווים ‪ 80%‬מכלל הדימומים(‪ ,‬דימומים לתוך‬
‫איברים פנימיים )שרירים ו‪ ,(CNS -‬אין דימומים עוריים‪ .‬הדימום השכיח ביותר בגיל הינקות הוא ל‪ ,CNS -‬בעיקר‬
‫בעת המעבר בתעלת הלידה ולכן יש לבדוק זאת באבחון טרום‪ -‬לידתי ולהיערך בהתאם‪ .‬מחלה קשה מוגדרת‬
‫כהימצאות של פחות מ‪ 1% -‬מהפקטור‪ ,‬בין ‪ 5% -1%‬מהפקטור‪ -‬מחלה בינונית‪ ,‬מעל ‪ 5%‬המחלה היא קלה ומעל‬
‫‪ 20%‬זו כבר לא מחלה‪ .‬המשמעות היא שיש צורך במעט מאד מהפקטור‪ ,‬המשמש כקופקטור ל‪ ,tenase -‬לצורך‬
‫חיים תקינים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫התורשה היא משותפת לחולים עם ‪ factor V leiden‬שבה פקטור ‪ V‬הוא עמיד לפירוק על ידי ‪,activated protein C‬‬
‫שתפקידו לעכב את מנגנון הקרישה על ידי עיכובם של הפקטורים ‪ .V & VIII‬חולים שנושאים את פגם זה יחד עם‬
‫המופיליה מראים משום מה פחות אפיזודות של דימום והופעה מאוחרת של המחלה‪.‬‬
‫נראה את השושלת של משפחת האצולה הרוסית שבה המחלה הייתה נפוצה‪ .‬כאמור המחלה המלכותית הייתה‬
‫המופיליה ‪.B‬‬
‫בחולים עם המופיליה ‪ A‬הפגיעה בפקטור ‪ VIII‬בדרך כלל נובעת מ‪ inversion -‬באינטרון ‪ 22‬המובילה לפגיעה קשה‬
‫ומחיקה גדולה עם חסר ייצור‪ .‬ישנם כמה סוגים של המחלה שלא צריך לדעת אותם‪ .‬ה‪ inversion -‬באינטרון ‪22‬‬
‫הוא קו הזיהוי הראשוני במשפחות עם מחלה קשה וזה מה שבודקים באבחון טרום לידתי‪ ,‬ישנן מוטציות נוספות‬
‫כאשר בהמופיליה קלה זה בעיקר מוטצית ‪.missense‬‬
‫כאמור‪ ,‬במבוגרים הסימפטום השכיח ביותר הוא דימום למפרקים‪ .‬נראה ‪ MRI‬של מפרק בריא ושל מפרק לאחר‬
‫דימומים חוזרים‪ .‬הדימום נובע מכלי דם סינוביאליים והוא לתוך קפלסולת המפרק‪ ,‬מה שמוביל לשינויים דלקתיים‬
‫בו‪ ,‬להצטלקותו ולניוונו עד כדי נכות מלאה‪ .‬נראה דוגמאות לכך‪ .‬לעיתים יש צורך ממש בהחלפת המפרק‪ ,‬זה לא‬
‫הרפתקה נעימה במקרה של חולה עם נטייה לדמם‪.‬‬
‫ייתכנו גם דימומים למוח‪ ,‬הם יותר שכיחים בתינוקות ובעיקר בזמן המעבר בתעלת הלידה‪ .‬רואים דימום תוך‪-‬‬
‫בטני גדול‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬המטרה היא מניעת סיבוכים מוקדמים ומאוחרים על ידי שימוש בתחליף של פקטור ‪ ,VIII‬עלינו להיות "עם‬
‫אצבע קלה מאד על ההדק"‪ -‬כל כאב קל במפרק הינו למעשה מצב חירום‪ .‬החולים מזריקים לעצמם בבית את‬
‫הפקטור במטרה לעצור את הדימום כמה שיותר מהר כדי שלא יתפתח דימום משמעותי‪.‬‬
‫אם כן‪ ,‬לחולים יש את התרופה בבית והם לומדים להזריק לעצמם‪ ,‬או שיש להם ‪ port‬שדרכו הם יכולים לעשות‬
‫זאת‪.‬‬
‫‪ -On demand vs. prophylactic therapy‬מאמינים שלמרות מחירו העצום של הפקטור הזה‪ ,‬ברור לנו שעל מנת‬
‫שילדים חולים יוכלו להתפתח בצורה תקינה עליהם לקבלו‪ .‬לכן נותנים להם את התרופה פעמיים‪ -‬שלוש בשבוע‪,‬‬
‫יש לה ‪ t0.5‬של ‪ 12‬שעות והיא בעלת זנב לאורך יומיים‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬במבוגרים‪ ,‬גם בעבר וגם כיום הטיפול הוא לפי‬
‫הצורך‪ ,‬כלומר‪ ,‬כאשר הם מרגישים שהם מתחילים לדמם‪ .‬המטרה היא להעלות את רמת הפקטור ל‪50% -30% -‬‬
‫או ל‪ 50% -‬כאשר האדם חש שהוא מדמם או נמצא לפני פרוצדורה‪.‬‬
‫טיפולים נוספים‪ -‬טיפול משלים אנטי‪ -‬פיברינוליטי‪ ,‬שימוש בדבק ביולוגי‪ ,‬פיזיותרפיה למפרקים‪ ,‬החלפת מפרקים‪,‬‬
‫ריכוז החולים במרכזי המופיליה ששם הם מטופלים בהם על ידי צוות מולטי‪ -‬דיסיפלינארי הכולל מגוון שלם של‬
‫רופאים‪ -‬אורתופדיים‪ ,‬כירורגים‪ ,‬רופאים למחלות זיהומיות וכן הלאה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫רוב החולים הם מתפקדים ונמצאים תחת טיפול פרופילקטי או ‪ on- demand‬אשר הצליחו‪ ,‬באמצעות התמיכה של‬
‫המרכז להמופיליה‪ ,‬להגיע לבריאות סבירה‪ ,‬להקים משפחות‪ ,‬ללמוד ולעבוד‪.‬‬
‫התכשירים הקיימים של פקטור ‪ -VIII‬בעבר כל התכשירים היו מופקים מפלסמה‪ ,‬היום חלקם מופקים ממנה וחלקם‬
‫רקומביננטיים‪ .‬הבעיה בתכשיר המופק ממאות או מאלפי תורמי פלסמה היא הסכנה לזיהומים‪ -‬בשנות ה‪ 70 -‬חלק‬
‫דרמאטי מחולי ההמופיליה שקיבלו דם נדבקו ב‪ AIDS -‬ואוכלוסייתם ירדה במשהו כמו ‪ .90% -80%‬לצערנו‪,‬‬
‫הבדיקה ל‪ HCV -‬במנות דם התחילה רק באמצע שנות ה‪ 90 -‬ורוב האנשים שקיבלו מנות דם לפני כן הם נשאים‬
‫של הוירוס‪ ,‬חלקם גם פיתחו הפטיטיס‪ .‬היום הטיפול לרוב יינתן כתכשיר רקומביננטי‪ ,‬שהוא הרבה יותר יקר‪,‬‬
‫לחולים הותיקים נותנים תוצרי פלסמה שכיום עוברים בדיקות מתאימות בבנקי הדם‪ ,‬פסטור‪ ,‬סינון וטיפול מיוחד‬
‫המפחית את הסיכון לזיהומים‪.‬‬
‫סיבוכי הטיפול‪ -‬תגובה אלרגית‪ -‬נדירה יחסית‪ 30% -15% ,‬מהחולים יפתחו נוגדנים נגד הפקטור‪ -‬זוהי בעיה‬
‫רצינית‪ ,‬עלות גבוהה מאד של עד מאות אלפי דולרים בשנה‪ ,‬זיהומים‪ -‬פריונים‪ parvovirus B19 ,‬ואחרים‪ .‬סה"כ‬
‫השימוש בתכשירים אלה הוא די בטוח‪.‬‬
‫כאמור‪ ,‬אחוז מסויים של החולים יפתחו נוגדנים נגד פקטור ‪ .VIII‬נראה זאת בשכיחות יותר גבוהה אצל חולים עם‬
‫מחלה קשה‪ ,‬היסטוריה משפחתית לפיתוח נוגדנים‪ ,‬אינברסיה באינטרון ‪ HLA ,22‬ספציפיים‪ ,‬שיטת סינון מסויימת‬
‫של התכשיר‪ .‬הטיפול הוא שימוש במינונים גבוהים‪ ,‬בפקטור ממקור של חזיר ובפקטור ‪ VIIa‬רקומביננטי‪.‬‬
‫פקטור ‪ VIIa‬פותח את מערכת הקרישה האקסטרינזית‪ ,‬פותחה תרופה המבוססת על מתן כמות אדירה של פקטור‬
‫זה שהיא סופרא‪ -‬פיזיולוגית‪ ,‬היא תפעיל בכוח את ריאקצית הקרישה של האינישיאציה )כאן אין צורך ב‪ TF -‬כי‬
‫הפקטור הוא כבר משופעל( זה יעקוף את שלב הפרופגציה בו פקטור ‪ VIII‬הוא משמעותי‪ .‬ניתן לתת אותה במצבים‬
‫של דמם קשה בטראומה ובראש ובראשונה כטיפול לחולי המופיליה ולסובלים מחסרים אחרים )כמו בחוסר של‬
‫פקטור ‪ .(VII‬ניתן גם לתת טיפולים אימונו‪ -‬סופרסיביים שונים לחולים שפיתחו נוגדנים נגד פקטור ‪.VIII‬‬
‫צריך רק מעט יותר מ‪ 5% -‬מהפקטור על מנת שתהיה מחלה קלה ומתחת ל‪ 1% -‬למחלה קשה‪ ,‬זה דוחף אותנו‬
‫לחשוב על טיפול ב‪ -gene therapy -‬אם נחדיר גורם שייצר אפילו כמות קטנה של פקטור החולה יוכל להפוך‬
‫מחולה קשה לקל‪ .‬הניסיונות נעשו בהמופיליה ‪ B‬שבה הגן הוא יותר קטן‪ ,‬ישנן עבודות המצביעות על יעילות אך זה‬
‫עדיין מוקדם לקבוע‪.‬‬
‫אבחנה מוקדמת‪ CVS -‬בשבוע ‪ 12‬ו‪ ,PCR -‬בדיקת מי שפיר בשבוע ‪ 16‬ובדיקות מאוחרות יותר‪ .‬עושים זאת‬
‫במשפחות ידועות אך חלק מהמקרים יפוספס כיוון ש‪ 20% -15% -‬מהמקרים הם ספורדיים‪.‬‬
‫המופיליה נרכשת‪ -‬במחלות אוטואימוניות‪ ,‬לאחר לידה‪ ,‬בחולי סרטן או באופן משני לתרופות‪ ,‬הנטייה לדמם‪,‬‬
‫בשונה מהמופיליה‪ ,‬היא פחות למפרקים ויותר לשרירים ולרקמות העמוקות‪ .‬אבחנה‪ PTT -‬מוארך‪ ,‬רמות נמוכות‬
‫של פקטור ‪ ,VIII‬בדיקת ערבוב פלסמות ללא תיקון של רמות ה‪ PTT -‬כיוון שמדובר בנוגדנים‪.‬‬
‫הטיפול‪ -‬קודם כל נפנה לטפל במחלה המקורית‪ ,‬הפסקת התרופה שעשוייה לגרום לכך‪ ,‬סטרואידים‬
‫וציקלופוספמיד או ‪ IVIG‬שכנראה פחות יעילים‪.‬‬
‫ניתן לשלוט על הדמם על ידי מתן רמות גבוהות של פקטור ‪ ,VIII‬מתן פקטור ‪ VIII‬ממקור של חזיר או מתן של‬
‫פקטור ‪ VIIa‬רקומביננטי‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪:Factor XI deficiency‬‬
‫מחלה נדירה‪ 1 -‬למיליון‪ ,AR ,‬הגן נמצא על כרומוזום ‪ .12‬אצלנו היא שכיחה יותר ו‪ 10% -5% -‬מהיהודים‬
‫האשכנזים נושאים אותה‪ ,‬עד ‪ 0.5%‬מהם חולים‪ ,‬הדימום לא יופיע אצל הנשאים אלא אצל אנשים עם ‪2%‬‬
‫מהפקטור ומטה‪ .‬הפקטור לא חשוב לקרישה‪ ,‬שייך למסלול האינטרינזי ומשופעל על ידי הטרומבין בתהליך‬
‫הפרופגציה‪ .‬כאן לא נראה דימומים ספונטאניים כמו בחסר בפקטור ‪ VIII‬שהוא יותר תחתון מבחינת המערכת‪,‬‬
‫אלא‪ ,‬הדימומים לרוב יופיעו לאחר ניתוחים‪.‬‬
‫מוכרות שתי מוטציות‪ type 2 -‬קשה יותר ומופיעה אצל אשכנזים ואצל עיראקים )ככל הנראה קיים קשר גנטי בין‬
‫יהודי אשכנז לבין יהודי עיראק(‪ ,‬הנטייה לדמם היא יותר גבוהה‪ -type 3 .‬רק באשכנזים‪ ,‬ישנה נטייה קלה לדמם‪.‬‬
‫הדימום הוא‪ ,‬כאמור‪ ,‬בדרך כלל לאחר טראומה‪ ,‬זוהי אחת הסיבות ל‪ screening -‬של ‪ PT‬ו‪ PTT -‬לפני ניתוח‪.‬‬
‫הטיפול‪ -‬על ידי מתן של פלסמה קפואה‪ ,‬זמן מחצית החיים של הפקטור הוא עד ‪ 96‬שעות ולכן מספיק מתן כמות‬
‫נמוכה שלו סביב הניתוח‪.‬‬
‫בחולה שקיבל בעבר ‪ FFP‬לפני פרוצדורה ראשית עלינו לבדוק נוגדנים נגד פקטור ‪ ,XI‬זאת מכיוון שאנשים אלה‬
‫עשויים לפתח נוגדנים לאחר חשיפה ל‪ XI -‬בפלסמה ואיתם נטייה קשה יותר לדמם בפרוצדורה הבאה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר גליה ספקטר‪.‬‬
‫‪:Thrombophilia‬‬
‫מדובר על קבוצת מחלות אשר גורמת לנטייה לקרישה במערכת הורידית של הגוף‪ ,‬נבדיל זאת מנטייה לקרישה‬
‫עורקית כמו ב‪ MI -‬או ב‪ CVA -‬שגורמי הסיכון עבורה הם שונים‪ .‬רק חלק קטן מגורמי הסיכון עליהם נדבר יכולים‬
‫לקרות לקרישיות יתר בשתי המערכות‪.‬‬
‫‪ -Virchow‬היה הראשון שהבין מהם גורמי הסיכון לפתח קרישים במערכת הורידית‪ .‬הראשון הוא סטאזיס‪ -‬כאשר‬
‫הדם לא נע‪ ,‬השני הוא נזק לכלי הדם‪ -‬כל הפקטורים עליהם אנו מדברים מתחילים לעבוד כאשר ישנה פגיעה‬
‫בשלמות האנדותל‪ ,‬השלישי היא נטייה לקרישיות‪ -‬יתר‪.‬‬
‫‪:Deep vein thrombosis- DVT‬‬
‫ההסתמנות השכיחה ביותר של קרישים במערכת הורידית‪ .‬ישנה מערכת ורידית שטחית ועמוקה‪ ,‬אם יש חסימה‬
‫במערכת הורידית העמוקה זה נקרא ‪ ,DVT‬תופעה זו הינה שכיחה בגפיים התחתונות‪ .‬החולה יתלונן על כאב‬
‫ברגל‪ ,‬נפיחות‪ ,‬אודם‪ ,‬בצקת‪ ,‬חום‪.‬‬
‫נבדיל בין שני סוגים של ‪ DVT‬ברגל‪ -‬פרוקסימאלי ודיסטאלי כאשר הגבול הוא ה‪ popliteal vein -‬מאחורי הברך‬
‫שנחשב פרוקסימאלי‪ DVT .‬דיסטאלי לא אמור לשלוח תסחיפים לריאה וככל שהולכים יותר פרוקסימאלית הסיכון‬
‫הוא יותר גבוה‪ .‬בעבר גם לא היו כל כך מטפלים ב‪ DVT -‬דיסטאלי אך כיום כן עושים זאת גם כי הוא עלול להפוך‬
‫ל‪ DVT -‬פרוקסימאלי וגם לצורכי הקלה על סבל החולה‪.‬‬
‫נראה חולה עם ‪ DVT‬ברגל ימין וחולה נוסף עם ‪ DVT‬ביד ימין‪ -‬הוא יושב בכיסא גלגלים ויכול להיות שהוא משותק‬
‫בידיו‪ ,‬הוא מאד מאד רזה וייתכן שיש לו ממאירות שאף היא גורם סיכון משמעותי לקרישים במערכת הורידית‪ ,‬יש‬
‫לו צנתר מרכזי המהווה גוף זר ועשוי לגרום לאקטיבציה של מנגנון הקרישה‪ ,‬הוא גם מצר את קוטר הוריד‪ .‬כאשר‬
‫יש חסימה בורידים במערכת המרכזית תיתכן התפתחות של קולטראליים על פני העור‪.‬‬
‫מצב קיצוני‪ DVT -‬פרוקסימאלי וגדול שלחץ גם על המערכת העורקית ובעקבותיו הרגל עברה איסכמיה‪ ,‬היא תהיה‬
‫קרה וכואבת ביותר כתוצאה מכך‪ .‬מצב זה נקרא ‪.Phlegmasia Cerulea Dolens‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪:Superficial vein thrombosis- SVT‬‬
‫מצב שבו מתרחשת יצירת קרישים במערכת השטחית‪ .‬נראה חולה הסובל מקריש שנמצא לכל אורך ה‪-‬‬
‫‪ ,saphenous vein‬זהו הוריד העיקרי שבו נוצרים הקרישים‪ ,‬הוא חום כיוון שהוא בשלב של החלמה‪ .‬אנו יכולים‬
‫לראות ולממש את הקריש‪ ,‬החולה יחוש כאב‪ .‬אבחנה מבדלת של ‪ DVT‬הרבה פעמים היא זיהום‪ ,‬כנ"ל לגבי ‪SVT‬‬
‫ולכן עולה השאלה האם יש בקריש מרכיב של זיהום‪.‬‬
‫כמו שאמרנו‪ ,‬איסכמיה עורקית גורמת לכאבים מאד חזקים ולרגל שהיא כחולה וקרה‪ ,‬לעומתה חסימה ורידית‬
‫גורמת לסטאזיס של דם‪ ,‬להיפראמיה ולחום‪.‬‬
‫אבחנה‪ -‬נתחיל מחשד קליני אותו נאשר בצורה כלשהי של הדמייה כאשר ה‪ gold standard -‬היא ‪-venography‬‬
‫הזרקת חומר ניגוד לוריד‪ ,‬אם הוא לא עובר הרי שיש בו קריש‪ .‬בדיקה זו לא נעשית באופן רוטיני בקליניקה כיוון‬
‫שהיא כואבת‪ ,‬אלא‪ ,‬יותר למחקרים ולפיתוח תרופות אנטי‪ -‬קואגולנטיות חדשות )לזיהוי ‪ DVT‬אסימפטומטי(‪.‬‬
‫‪ -Dopler‬הבדיקה המשמשת ביום‪ -‬יום‪ CT ,‬ו‪ MRI -‬פחות יעילים‪.‬‬
‫בבדיקת ‪ Dopler‬הרנטגנולוג עובר עם מתמר לאורך הורידים ומחפש שני דברים‪ -‬אם יש זרימה )הדופלר הוא‬
‫אפקט צבע( ובאיזור בו הוא חושד שאין זרימה הוא מבצע שלב נוסף שנקרא ‪ -compression‬הוא לוחץ על הוריד‪,‬‬
‫שאם הוא נקי מקרישים הוא אמור לעבור ‪ collapse‬בלחיצה‪ ,‬אך אם יש בו קריש זה לא יקרה‪ .‬שתי בדיקות אלה‬
‫מסייעות לנו לזהות אם יש או אין קריש‪.‬‬
‫ב‪ -CT -‬רואים קריש‪ ,‬לרוב לא נשתמש בו לאבחון ‪ DVT‬של הגפיים התחתונות‪ ,‬אלא‪ ,‬כדי לחפש אותו במקומות‬
‫אחרים‪.‬‬
‫אבחון של תסחיף לריאות‪ -‬קליניקה‪ -‬החולה יגיע עם קוצר נשימה‪ ,‬כאבים בחזה‪ ,‬טכיקרדיה‪ ,‬היפוקסיה‪ ,‬לחץ דם‬
‫נמוך במצבים קשים‪ .‬נבקש ‪ CT‬מיוחד שנקרא ‪ CT PE‬בו מזריקים חומר ניגוד‪ -‬ניתן לראות מקומות בהם יש קריש‬
‫)שחור( ואין חומר ניגוד )לבן(‪ .‬זוהי האפשרות היותר זמינה ושכיחה בביה"ח‪.‬‬
‫האפשרות השנייה היא ברפואה גרעינית‪ ,‬מבקשים ‪ -V\ P scan‬בשלב הראשון מזריקים חומר למערכת הורידית‬
‫ובשלב השני בודקים את הוונטילציה‪ ,‬בחולה עם ‪ PE‬הוונטילציה היא תקינה אך רואים איזור בריאה שאינו מקבל‬
‫פרפוזיה‪ ,‬כך ניתן להראות כי ישנה חוסר התאמה בין הוונטילציה לפרפוזיה‪ .‬התשובה היא ההסתברות לקיומו של‬
‫תסחיף ריאתי כיוון שלא רואים אותו ממש‪ .‬נשתמש במבחן זה עבור אנשים שאנו לא רוצים לעשות להם ‪CT‬‬
‫באמצעות חומר ניגוד‪ -‬למשל בחולי אי‪ -‬ספיקת כליות שעבורם הוא מסוכן‪.‬‬
‫קרישים במערכת הורידית יכולים להימצא גם בורידים אחרים בגוף‪ -‬ב‪ ,portal vein -‬ב‪ SMA -‬וכו'‪ .‬וכן גם במערכת‬
‫הורידים של המוח‪ -‬בסינוסים למשל‪ ,‬במצגת רואים קריש ב‪ superior longitudinal sinus -‬וב‪.transverse sinus -‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫נראה את רשימת גורמי הסיכון לטרומבופיליה‪ -‬היא מאד מאד גדולה‪ .‬ישנן אופציות מולדות והמוני גורמים‬
‫נרכשים‪ ,‬ביניהם‪ -‬גיל‪ ,‬השמנה‪ ,‬אימוביליזציה‪ ,‬זיהומים‪ ,‬קטטרים‪ ,‬מחלות המטולוגיות‪anti- phospholipid ,‬‬
‫‪ ,syndrome‬היריון‪ ,‬גלולות‪ ,‬ממאירות‪ ,‬ניתוחים‪ ,‬טיסות וכן הלאה‪.‬‬
‫סיבות מורשות לטרומבופיליה‪:‬‬
‫נאמר כמה מילים על חסרים בשלושת האנטי‪ -‬קואגולנטים הטבעיים של הגוף‪antithrombin, protein C & -‬‬
‫‪ -protein S‬הם לא שכיחים אך כאשר הם קיימים הם משמעותיים כיוון שהסיכון לאירוע הוא גבוה‪ ,‬מועברים בצורה‬
‫‪ .AD‬סיבות מורשות נוספות הינן מוטציה בפקטור ‪ ,V‬ב‪ hyperhomocysteinemia ,prothrombin -‬וכו'‪.‬‬
‫נראה טבלה המפרטת את גורמי הסיכון ליצירת קרישים במערכת הורידית‪ ,‬העורקית או בשניהם‪ -‬במערכת‬
‫העורקית מדובר באטרוסקלרוזיס‪ ,‬יתר לחץ דם‪ ,‬סכרת‪ ,‬פרפור פרוזדורים והיפרליפידמיה‪ .‬עישון מעלה את הסיכון‬
‫ליצירת קרישים בשתי המערכות‪.‬‬
‫‪:Antithrombin deficiency‬‬
‫חסר באנטי‪ -‬טרומבין הוא יחסית דבר נדיר‪ ,‬מבין החולים שיש להם קרישתיות יתר רק ‪ 0.3% -0.1%‬נושאים את‬
‫ההפרעה‪ .‬היא משמעותית כיוון שלחולים יש ‪ 70%‬לטרומבוזיס במהלך חייהם ועל כן נרצה לבדוק את בני‬
‫המשפחה ולתת להם טיפול מונע במצבי סיכון יתר‪.‬‬
‫‪:protein C deficiency‬‬
‫מעט יותר שכיח לעומת חסר באנטיטרומבין אך בכל זאת לא מאד שכיח‪ ,‬חולים שהם הטרוזיגוטיים הם בעלי סיכון‬
‫מוגבר לפתח אירוע‪ -‬מעל ‪ 50%‬כבר בגיל ‪ 60% ,40‬מהם יפתחו אירועים חוזרים עם הפסקת הטיפול‪ .‬לכן יש‬
‫לשקול מה יותר מסוכן‪ -‬להמשיך או להפסיק את הטיפול )אשר עשוי לגרום לנטייה לדימומים(‪.‬‬
‫בחולים המוזיגוטיים תיתכן תסמונת שנקראת ‪.neonatal purpura fulminans‬‬
‫לחולים ההטרוזיגוטים יש בנוסף סיכון ל‪) warfarin- induced skin necrosis -‬משמאל(‪ warfarin .‬מעכב את‬
‫ארבעת הפקטורים ‪ II, VII, IX & X‬ואת ‪) proteins C & S‬דבר ראשון(‪ ,‬לכן בתחילת הטיפול הוא פרו‪ -‬קואגולנטי עקב‬
‫ה‪ t0.5 -‬הנמוך של שני החלבונים הללו‪ .‬אנשים עם חסר שלהם עלולים‪ ,‬אם לא ניתן תרופה נוספת המדללת דם‪,‬‬
‫להוריד מאד את רמות חלבון ה‪ C -‬ואז לפתח נמק של העור עקב חוסר אספקת דם לכלי הדם שבו‪ .‬זה אופייני‬
‫באיזורים של שומן וסה"כ די נדיר‪ .‬זוהי הסיבה שבגינה מבצעים חפיפה של לפחות ‪ 5 -4‬ימים בין הפארין לקומדין‪.‬‬
‫‪) -Neonatal purpura fulminans‬מימין( מאפיינת ילדים עם חסר מוחלט של חלבון ‪ ,C‬הם מפתחים זאת כבר‬
‫בימים הראשונים לחיים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪:protein S deficiency‬‬
‫לא שכיח‪ ,‬גם במקרה של תסמונת זו קיים סיכון גבוה להתפתחותו של אירוע ולהישנות‪ ,‬תיתכן ‪neonatal purpura‬‬
‫‪ fulminans‬בהומוזיגוטים‪.‬‬
‫ייתכן חסר נרכש של חלבון ‪ S‬בהיריון נורמאלי‪ ,‬שבו רמותיו יורדות‪ ,‬לכן כאשר לאישה יש ‪ DVT‬בהיריון רוב‬
‫הסיכויים שהיא סובלת מהחסר המורש‪ ,‬כדאי לגלות זאת לפני‪ .‬כנ"ל לגבי אישה שנוטלת גלולות‪.‬‬
‫‪:Factor V leiden‬‬
‫מוטציה נקודתית יחסית שכיחה באוכלוסייה והטרומבופיליה המולדת השכיחה ביותר‪ .‬היא נמצאת באיזור ה‪-‬‬
‫‪ APCR‬ומשפיעה על פקטור ‪ V‬בדיוק באיזור בו ‪ protein C‬נקשר אליו ומעכב אותו‪ .‬בארץ היא קיימת ב‪5% -‬‬
‫מהאוכלוסייה‪ ,‬בסקנדינביה מדובר ב‪ 15% -‬מהאוכלוסייה‪ .‬רוב האנשים בכלל לא מודעים לכך‪ .‬זהו גורם סיכון‬
‫לקרישתיות יתר שהוא יחסית מתון אך מאד שכיח למצוא אותו בבירור אצל חולים שכבר היה להם אירוע‪.‬‬
‫הפגם הזה גורם לכך שה‪ t0.5 -‬של פקטור ‪ Va‬יהיה יותר ארוך‪ ,‬יש יותר ממנו ולכן ישנה נטייה לקרישתיות יתר‪.‬‬
‫האבחנה היא על פי הגנטיקה אך ראשית עושים בדיקת סקר שנקראת ‪ APC resistance‬ואם היא לא תקינה‬
‫בודקים את ה‪ .DNA -‬במסגרת בדיקה זו‪ ,‬עושים את מבחן ה‪ PTT -‬ומוסיפים לו ‪ protein C‬שאמור לעכב את‬
‫הריאקציה‪ ,‬אצל אדם רגיל נראה הארכה של ה‪ .PTT -‬אצל הנשאים זה לא יקרה כיוון שיש עודף של פקטור ‪ .V‬זוהי‬
‫למעשה הסיבה השכיחה ביותר ל‪.(95% -90%) APC resistance -‬‬
‫כיוון שזה כה שכיח ניתן למצוא הומוזיגוטים והרבה פעמים נמצא אותה בשילוב עם עוד טרומבופיליה‪.‬‬
‫סיבות נוספות ל‪ -APC resistance -‬סיבות מורשות אחרות‪ ,‬היריון‪ ,‬גלולות‪ ,‬בעיה בפקטור ‪anti- phospholipid ,VIII‬‬
‫‪.syndrome‬‬
‫המוטציה השנייה השכיחה הגורמת ל‪ APC resistance -‬היא ב‪ ,prothrombin -‬היא נקודתית ונקראת ‪,20210‬‬
‫נמצא אותה ב‪ 6% -‬מהאוכלוסייה בארץ‪ .‬המוטציה גורמת לעלייה בפעילותו של הפרוטרומבין ומהווה סיבה שכיחה‬
‫לעלייה בסיכון לטרומבוזיס שהיא יחסית מתונה‪.‬‬
‫‪:Hyperhomocysteinemia‬‬
‫פחות אקטואלית בשנים האחרונות‪ .‬הסיפור התחיל מילדים עם מחלה גנטית ‪ AR‬בשם ‪,homocystinuria‬‬
‫המתאפיינת ברמות גבוהות מאד של הומוציסטאין בדם שבנוסף על כל התסמין שלה ישנה גם נטייה לקרישיות‬
‫יתר במערכות הורידית והעורקית‪ .‬בדקו את העניין וגילו כי גם אצל מבוגרים עלייה בהומוציסטאין מהווה גורם‬
‫סיכון לקרישיות יתר‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הסיבות להומוציסטאין גבוה יכולות להיות חסר בויטמין‪ -‬מדובר בחומצה אמינית שהיא בין מתיונין לציסטאין‬
‫ובמטבוליזם שלה יש שימוש בכל מיני ויטמינים כקופקטורים לאנזימים‪ .‬סיבה נוספת היא חסר באנזים שנקרא‬
‫‪ -MTHFR‬כ‪ 10% -‬מהאוכלוסייה הם הומוזיגוטים אליו ובעלי נטייה לעלייה ברמות של הומוציסטאין‪.‬‬
‫יש אפשרות קלה להוריד את רמות ההומוציסטאין על ידי מתן ויטמינים‪ ,‬אך אף מחקר עדיין לא הראה על ירידה‬
‫בסיכון לקרישיות יתר‪ .‬זהו כנראה גורם סיכון אבל לא ברור כיצד הוא פועל‪ ,‬יש כאן משהו שעדיין לא הבנו‪.‬‬
‫החסר ב‪ MTHFR -‬אינו גורם סיכון כלל אם רמות ההומוציסטאין תקינות )כמו בהטרוזיגוטים(‪ ,‬בהומוזיגוטים הוא‬
‫יכול לגרום לקרישיות יתר במערכת העורקית‪.‬‬
‫בדקו האם גם רמות גבוהות של פקטור עשויות לגרום לנטייה לקרישיות יתר ומצאו כי עלייה ברמות הפקטורים‬
‫‪ VIII, IX & XI‬מהווה גורם סיכון לקרישתיות יתר ובעיקר עלייה בפקטור ‪.VIII‬‬
‫סה"כ הגורמים הללו הם מאד מאד שכיחים‪ ,‬נראה שקופית ש"שמה את הדברים בפרופורציות"‪ -‬השכיחות של‬
‫אירועים טרומבוטיים באוכלוסייה היא ‪ 1‬ל‪ 12,000 -10,000 -‬לשנה‪ ,‬זה עולה עם הגיל‪ .‬בנשאים ל‪factor V -‬‬
‫‪ leiden‬הסיכון לאירועים טרומבוטיים גבוה פי ‪ 7‬לעומת זה שבאוכלוסייה הכללית‪ ,‬אך עלינו לזכור כי הסיכון‬
‫האבסולוטי הוא סה"כ לא גבוה ולכן יוצא ש‪ 1 -‬ל‪ 2,000 -1,700 -‬נשאים לשנה ו‪ 1 -‬ל‪ 200 -100 -‬הומוזיגוטים‬
‫לשנה יפתחו אירוע‪.‬‬
‫בנשים שלוקחות גלולות הסיכון הוא ‪ 1‬ל‪ ,3,000 -‬אם אישה לוקחת גלולות והיא גם נשאית ל‪-factor V leiden -‬‬
‫הסיכון עולה פי ‪ 5‬ועומד על ‪ 1‬ל‪ .350 -300 -‬לכן אישה עם החסר תקבל הסבר על כך בעת מתן הגלולות‪.‬‬
‫אסטרוגן הוא יותר טרומבוגני לעומת פרוגסטרון‪ ,‬בגלולות מהדור החדש יש פחות אסטרוגן ויותר פרוגסטרון ולכן‬
‫יש פחות קרישתיות יתר‪ ,‬ישנה חשיבות גם לסוג הפרוגסטרון שנמצא בגלולות‪ .‬יש לבחור את הגלולות הכי פחות‬
‫טרומבוגניות אבל סה"כ מותר לבחורה ליטול אותן‪.‬‬
‫במקרה שבו היה במשפחה סיפור של ‪ DVT‬לאחר נטילת גלולות לא נמליץ לה על גלולות כיוון שישנו משקל לסיפור‬
‫המשפחתי‪.‬‬
‫מכיוון שמדובר בתופעות שהן כה‪ -‬שכיחות באוכלוסייה משתדלים לא לבדוק אותן "סתם" ללא סיבה‪ ,‬זאת מכיוון‬
‫שרוב האנשים בכלל לא ידעו על כך לכל אורך חייהם וגם לידע יש מחיר‪ .‬הצורך לביצוע בירור יופיע אצל אדם‬
‫שעבר אירוע‪ ,‬במקרה כזה מנסים להבין גם מהם גורמי הסיכון‪ ,‬בעיקר באנשים צעירים‪ ,‬הרבה פעמים גם בודקים‬
‫את בני המשפחה של החולים אבל רק את מה שמצאנו אצלם ולא שום הפרעה אחרת‪ .‬נבדוק גם אם מישהו ממש‬
‫מבקש‪.‬‬
‫סיבות נרכשות לטרומבופיליה‪:‬‬
‫יותר שכיחות‪ ,‬יש לא מעט גורמי הסיכון‪.‬‬
‫גיל‪:‬‬
‫ככל שאנו עולים בגיל השכיחות של אירועים טרומבוטיים עולה‪ ,‬בגיל הצעיר התופעה נפוצה יותר בנשים ובגיל‬
‫המאוחר חל היפוך‪ .‬כמעט ‪ 50%‬מהאנשים עם קרישים הם מעל גיל ‪ ,60‬עוד ‪ 25%‬מעל גיל ‪ ,80‬לצעירים יש סה"כ‬
‫נתח קטן‪.‬‬
‫המודל כיום‪ -‬נניח כי הגיעה אלינו אישה עם ‪ ,factor V leiden‬היו לה כל מיני טריגרים במהלך החיים לפתח אירוע‬
‫טרומבוטי‪ -‬נטילת גלולות‪ ,‬שבירת רגל‪ -hormone replacement therapy ,‬כל אלה העלו מעט את הסיכון אך לא‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫גרמו לדבר‪ .‬תוך כדי הטיפול ב‪ HRT -‬האישה שברה שוב את הרגל והזדקקה לניתוח‪ ,‬כאן היא כבר פיתחה ‪.DVT‬‬
‫המסקנה‪ -‬הסיכון עולה עם הגיל ויש לנו טריגרים‪ ,‬האירוע עצמו מבטא שילוב של מספר גורמי סיכון ולא רק אחד‪.‬‬
‫)‪:Anti- phospholipid syndrome (APLA‬‬
‫הסיבה השכיחה ביותר להופעת ‪ PTT‬מוארך‪ ,‬שכיחות הנוגדנים באוכלוסייה הכללית היא עד ‪ .5%‬זה יכול להופיע‬
‫לפעמים תוך כדי מחלת ה‪ -SLE -‬ל‪ 30% -‬מהחולים יש נוגדנים לפוספוליפידים‪ ,‬אך יש יותר אנשים שנושאים‬
‫נוגדנים ואין להם ‪ .SLE‬הנוגדנים הללו לעיתים באים והולכים‪ -‬למשל במצבים של זיהומים שונים‪ ,‬המשמעות היא‬
‫שעל מנת לעשות אבחנה של נוגדנים אמיתיים תמיד עלינו לחזור שוב על הבדיקה לאחר ‪ 3‬חודשים ולראות אם‬
‫הם מתמידים‪ .‬אצל אדם עם התסמונת הנוגדנים יהיו קבועים ויישארו‪.‬‬
‫ישנם ‪ 3‬סוגי נוגדנים אותם בודקים במעבדה‪ -‬הראשון הוא ‪ -lupus anticoagulant‬המפריע לריאקציה של ה‪PTT -‬‬
‫ועלול להאריך אותה‪ PTT ,‬תקין לא שולל את נוכחותו של הנוגדן‪ .‬הבדיקה הזאת מבוצעת במעבדה בשתי שיטות‬
‫שונות שנותנות ‪ 2‬תשובות‪ -‬האחת קשורה ל‪ PTT -‬והשנייה עם ריאגנט מסויים אחר‪ ,‬אחת מהן יכולה להיות חיובית‬
‫והשנייה שלילית‪ ,‬שתיהן שליליות וכו'‪.‬‬
‫בנוסף‪ ,‬מבצעים בדיקות אימונולוגיות לנוכחותם של שני סוגי נוגדנים‪ -‬הראשון הוא ‪anticardiolipin antibodies‬‬
‫‪ ,IgG & IgM‬כאשר הנוגדן מסוג ‪ IgG‬נקשר יותר לאירועים טרומבוטיים‪ .‬השני הוא סוג נוסף של נוגדנים‬
‫לפוספוליפידים‪ ,phospholipid- binding protein β2 glycoprotein I -‬ייתכן כי לאדם יהיו מספר סוגים של נוגדנים‪.‬‬
‫כאמור‪ ,‬אם הנוגדנים חוזרים חיוביים באדם שהיה לו אירוע עדיין לא ניתן לקבוע שהוא סובל מהתסמונת ויש לחזור‬
‫על הבדיקות לאחר ‪ 3‬חודשים‪.‬‬
‫התסמונת כוללת למעשה הימצאות של נוגדנים ‪ +‬קליניקה‪ -‬לרוב האנשים לא בהכרח יהיה אירוע טרומבוטי‪.‬‬
‫הקליניקה יכולה להיות קרישים במערכת הורידית‪ ,‬זוהי המחלה הראשונה שיכולה לגרום לקרישים גם במערכת‬
‫העורקית‪ -‬למשל אנשים צעירים שמגיעים פתאום עם אוטם בשריר הלב כאשר העורקים נקיים ויש להם פשוט‬
‫קרישים בתוכם‪ ,‬או עם אירוע מוחי שיכול להיגרם או עקב קרישי דם שנוצרים בתוך המוח או על המסתמים של‬
‫הלב ושולחים תסחיפים‪ .‬זוהי מחלה שהחולים בה יכולים להיות מאד מאד קשים‪.‬‬
‫אנו יודעים גם כי הנוגדנים הללו עשויים לגרום בעיות לנשים בהיריון‪ -‬נראה הפלות חוזרות‪ ,‬מוות של עובר ברחם‬
‫כולל בשלבי ההיריון המאוחרים‪ ,‬הפרעה בזרימת הדם בשלייה‪ ,‬אוטמים‪ ,‬היפרדות שלייה ולידה מוקדמת‪ ,‬רעלת‬
‫היריון קשה‪ .‬גם ההיריון עצמו הוא מצב של קרישיות יתר והוא מוסיף לתסמונת‪.‬‬
‫קליניקה של ‪ -non- bacterial vulvular vegetation‬יצירת קרישים על המסתמים של הלב‪ ,‬זה לא זיהומי אלא סתם‬
‫קריש‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בעיה נוספת שעשוייה להופיע אצל נשים הרות היא ‪ -Thrombotic microangiopathy‬קרישה מפושטת עם שברי‬
‫תאים במשטח‪ ,‬אי‪ -‬ספיקת כליות וכו' אשר מזכירה ‪ DIC‬במצבים הקשים‪ -Livedo reticularis .‬מעין מראה של שיש‬
‫שמופיע על העור‪ .‬תיתכן גם טרומבוציטופניה במנגנון אימוני‪ -‬בדומה ל‪.ITP -‬‬
‫הבעיה עם התסמונת הזו היא שהשכיחות להישנות של אירועים היא מאד מאד גבוהה‪ ,‬לכן אנו משתדלים מאד‬
‫להתמיד עם הטיפול‪ ,‬בתלות בנסיבות‪ -‬אם היה אירוע בהיריון ומאז לא קרה דבר אולי כן נשקול להפסיק את‬
‫הטיפול ובהמשך לתת טיפול מונע במצבי סיכון יתר‪.‬‬
‫היריון‪:‬‬
‫מצב פיזיולוגי של קרישתיות יתר‪ ,‬ככל שההיריון מתקדם הגוף מכין את עצמו ללידה שבה יש דימום מאסיבי‪ ,‬לכן‬
‫מופיעה עלייה ברמות של פקטורי קרישה‪ ,‬ירידה בפעילות של אנטי‪ -‬קואגולנטים וירידה בפיברינוליזה‪ .‬השכיחות‬
‫הגבוהה ביותר של אירועים טרומבוטיים תופיע בתקופה של משכב הלידה ולכן זוהי התקופה הכי מסוכנת לאישה‬
‫מבחינה קרישתית‪ .‬זוהי הסיבה שבתקופה זו ניתן טיפול מונע‪ ,‬למשל לאישה שיש לה ‪.factor V leiden‬‬
‫גורמי הסיכון לקרישתיות יתר‪ -‬גיל‪ ,‬היסטוריה אישית או משפחתית‪ ,‬ניתוח קיסרי‪ ,‬השמנה‪ ,‬ריבוי לידות‪ ,‬מחלות‬
‫נוספות‪ ,‬טרומבופיליה ברקע‪.‬‬
‫תסחיף ריאתי הוא עדיין סיבת המוות הכי שכיחה בנשים בעולם המערבי שקשורה להיריון‪ ,‬האיזור היותר שכיח‬
‫לקרישה בהיריון הוא האיזור האיליאו‪ -‬פמוראלי בגלל הלחץ של הרחם עליו תוך כדי גדילתו‪.‬‬
‫אבחנה‪ -‬לא תמיד פשוטה‪ -‬הרבה פעמים לא רוצים לחשוף את האישה לחומר ניגוד‪ ,‬בעיקר בטרימסטר הראשון‪,‬‬
‫‪ -D- dimer‬טובה לשלילת אירוע טרומבוטי אך איננה יעילה במקרה זה כיוון שה‪ D- dimers -‬הוא גבוה בהיריון‬
‫באופן רגיל‪ .‬בנוסף‪ ,‬לעיתים יש לחץ של הבטן על הורידים מה שמקשה על האבחנה‪.‬‬
‫השינויים שחלים בהיריון דומים למה שקורה כאשר לוקחים גלולות או ‪ .HRT‬אנו יודעים כי בנשים שהיו להן הפלות‬
‫חוזרות או היריונות שלא צלחו ויש להן טרומבופיליה )בעיקר ‪ (APLA‬טיפול ב‪) Clexane -‬שהוא ‪ (LMWH‬משפר את‬
‫הפרוגנוזה שלהן‪ ,‬ראוי לציין כי בנשים שחוו אירועים דומים ללא טרומבופיליה ‪ LMWH‬אינו משפר את הפרוגנוזה‬
‫באופן ברור‪ ,‬אך בכל זאת ישנם רופאים שכן מנסים לטפל באמצעותו‪.‬‬
‫סרטן‪:‬‬
‫אחד מגורמי הסיכון היותר חשובים ושכיחים לאירועים טרומבוטיים‪migratory -Trousseau’s syndrome ,‬‬
‫‪ ,thrombophlebitis‬חולים שמראים טרומבופלביטיס בורידים שטחיים שמופיע במקום אחד‪ ,‬חולף ועובר למקום‬
‫אחר‪ ,‬לרבים מהם לבסוף מאבחנים סרטן‪.‬‬
‫אם כן‪ ,‬סרטן הוא גורם מאד משמעותי‪ 20% -15% ,‬מהאירועים הטרומבוטיים מופיעים בחולי סרטן‪ ,‬ככל שהסרטן‬
‫יותר מפושט יש טרומבוזיס גדול יותר‪ ,‬יכול להיגרם גם ‪ .DIC‬הפרוגנוזה תהיה גרועה יותר )אולי כי זה מעיד על‬
‫סרטן יותר מתקדם(‪ .‬לעיתים טרומבוזיס הוא הביטוי הראשון לממאירות שתתגלה בהמשך‪ ,‬אין זה אומר שכל מי‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫שיש לו אירוע טרומבוטי ישר נלך לחפש לו סרטן וודאי לא במקרה של חולים צעירים‪ .‬בכל זאת נבצע את הבירור‬
‫הרגיל המומלץ‪ -‬קולונוסקופיה מעל גיל ‪ 50‬כל ‪ 5‬שנים‪ ,‬ממוגרפיה‪ ,‬בדיקה גניקולוגית‪ ,‬צילום חזה וכו'‪.‬‬
‫ישנם סוגי סרטן המראים שכיחות גבוהה יותר של טרומבוזיס כמו סרטן הלבלב‪ .‬ממאירויות במוח‪ -‬קשורות‬
‫לקרישת יתר‪ .‬ישנם גם גורמי סיכון נוספים המאפיינים חולים בסרטן‪ -‬הטיפול הכימותרפי לכשעצמו‪ ,‬טיפולים‬
‫הורמונאליים‪ ,‬ניתוחים‪ ,‬קטטרים‪ ,‬סטאזיס‪ ,‬לחץ ישיר של הגידול‪ ,‬הפרשה של פרו‪ -‬קואגולנטים מהגידול עצמו‪,‬‬
‫הפרעה לשלמות כלי הדם וכו'‪.‬‬
‫נראה איש עם אדנוקרצינומה של הריאה המפרישה חומרים פרו‪ -‬קואגולנטים וגורמת לאיסכמיה עורקית‪.‬‬
‫מחלות מיילופרוליפרטיביות‪:‬‬
‫קבוצה הכוללת )בין היתר( שתי מחלות‪ ,polycythemia vera & essential thrombosis -‬בשתיהן מוח העצם מייצר‬
‫המון כדוריות דם וגם הטסיות גבוהות‪ .‬הסיבוך העיקרי שלהן היא קרישתיות יתר במערכת העורקית או הורידית‬
‫ואפילו יותר במערכת העורקית‪ .‬החולים המאובחנים יקבלו אספירין באופן מיידי וגם מורידים להם את נפח‬
‫הכדוריות האדומות‪ .‬ישנו קשר למוטציה ב‪.JAK2 -‬‬
‫ני תוחים‪:‬‬
‫בתלות בסוג הניתוח‪ ,‬גיל החולה‪ ,‬מספר גורמי הסיכון שיש לו )אירוע קודם‪ ,‬ממאירות‪ ,‬טרומבופיליה ידועה(‪ .‬ישנם‬
‫ניתוחים עם סיכון של ‪ 80% -40%‬לאירוע טרומבוטי‪ -‬למשל החלפת מפרקי ירך עקב הפגיעה בעצם והפרשה‬
‫מאסיבית של ‪ .TF‬המנותחים מקבלים טיפול מניעתי למשך חודש ועדיין רואים אצלם אירועים‪ .‬יש תלות גם‬
‫באימוביליזציה לאחר הניתוח‪.‬‬
‫טיסות‪:‬‬
‫נראה מאמר מה‪ new England -‬אשר בדק מהי השכיחות של תסמינים ריאתיים בחולים שטסו מרחקים שונים‪,‬‬
‫ניתן לראות כי ככל שמרחק הטיסה הוא יותר ארוך הסיכון הוא יותר גבוה‪ .‬הסיבה היא הישיבה הצפופה וחוסר‬
‫תזוזה של הרגליים במשך הטיסה‪ .‬זה לא רק מטוסים ועשוי לקרות גם אצל אנשים שיושבים למשך שעות ארוכות‪.‬‬
‫נשאל את כל זה באנמנזה כיוון שחשוב לנו מאד להבדיל בין אירוע קרישתי שהוא ‪ provoked‬לבין כזה שהוא ‪un-‬‬
‫‪.provoked‬‬
‫גם שכיבה ממושכת מעל ‪ 3‬ימים במיטה מהווה גורם סיכון‪.‬‬
‫סיבוכים ארוכי טווח של ‪ -DVT‬הסיבוכים המיידיים הם כאבים ותסחיף לריאות‪ ,‬לאורך טווח ייתכן סיבוך של הישנות‬
‫או תסמונת שנקראת ‪ -post- thrombotic syndrome‬על מנת להימנע ממנה נותנים טיפול טרומבוליטי‪.‬‬
‫ההישנות‪ -‬בעייתי‪ ,‬נותנים טיפול אנטי‪ -‬קואגולנטי למשך זמן מסויים‪ ,‬ישנו ריפוי ומפסיקים את הטיפול‪10% ,‬‬
‫מהחולים יחזרו עם אירוע טרומבוטי חדש‪ ,‬שרוב הסיכויים שהוא יופיע באותו האיזור שהוא מועד לפורענות‪10% .‬‬
‫נוספים יחזרו עם אירוע נוסף בשנה השנייה‪ -‬סה"כ ‪ 20%‬מהחולים תוך שנתיים‪ .‬תוך ‪ 10‬שנים אחוזי ההישנות‬
‫מגיעים כבר ל‪ .30% -‬ישנם גורמי סיכון לחזרה של אירוע‪ -‬יותר בגברים‪ ,‬יותר כאשר גורם הסיכון לא עבר )למשל‬
‫מישהו שעדיין סובל מממאירות פעילה‪ -APLA ,‬כי הנוגדנים לא נעלמים(‪ .‬ישנם כל מיני שיקולים הקובעים את זמן‬
‫הטיפול‪.‬‬
‫‪ -Post- thrombotic syndrome‬רוב החולים מקבלים מדלל דם שאינו מפרק את הקריש והמשמעות היא שאנו‬
‫סומכים על המערכת הפיברינוליטית שתפרק את הקריש הקיים‪ .‬הבעיה היא שהיא לא תמיד עושה זאת בצורה‬
‫טובה‪ ,‬יכולה להישאר היצרות בכלי הדם ותיתכן פגיעה בשסתומים הורידיים‪ .‬לשרירים יש תפקיד חשוב‪ -‬הם‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫דוחפים את הדם כלפי מעלה‪ .‬גם אם הקריש עבר יכול להיות שהוא נותר באיזור השסתומים ואז תיגרם אי‪-‬‬
‫ספיקה ורידית‪ -‬הדם יחזור למטה‪ .‬היא יכולה להיות משנית ל‪ DVT -‬או חסרת כל קשר‪.‬‬
‫במקרה הקל החולה יקום בבוקר וירגיש טוב אך כאשר יעמוד לאורך זמן על הרגליים הם יתחילו לכאוב‪ ,‬להתנפח‪,‬‬
‫יהיה סטאזיס‪ ,‬היפרפיגמנטציה‪ ,‬גרד‪ ,‬זיהומים וכו'‪ .‬במקרים הקשים יותר ייווצרו כיבים באיזורים אלה‪ .‬השכיחות‬
‫היא לא כל כך נמוכה‪ 30% -20% -‬מהחולים ב‪.DVT -‬‬
‫מניעה‪ -‬שימוש בגרב אלסטית‪ -‬חשוב להמליץ לכל החולים עם ‪ ,DVT‬היא נותנת חיזוק המעלה את הדם למעלה‬
‫בדומה לשרירים‪ .‬האפשרות השנייה היא טיפול טרומבוליטי‪ ,‬נותנים אותו לאנשים עם קרישי דם גדולים או‬
‫לצעירים שאותם הוא לא מאד מסכן‪.‬‬
‫טיפול באירוע טרומבוטי‪ -‬לא ניתן להתחיל עם קומדין באופן מיידי‪ ,‬לכן מתחילים עם הפארין או יותר נכון עם‬
‫קלקסן ועושים חפיפה עם קומדין‪ ,‬שניתן להתחיל אותו מייד או לחכות ראשית שהחולה ישתפר‪ .‬החפיפה בין‬
‫השניים צריכה להיות של ‪ 5‬ימים לפחות‪ ,‬אז ניתן להפסיק את הקלקסן‪ .‬נשאף שה‪ INR -‬יהיה בין ‪.3 -2‬‬
‫מסנן ל‪ IVC -‬אינו טיפול שגרתי ל‪ DVT -‬אך הוא בהחלט יכול לשמש כטיפול עבור אנשים שאסור לנו לתת להם‬
‫טיפול אנטי‪ -‬קואגולנטי‪ -‬למשל לאנשים עם דימום מוחי או עם גידול מוחי שעשוי לדמם‪ .‬גם לאנשים שעושים‬
‫תסחיפים חוזרים תוך כדי הטיפול‪ ,‬בעיקר אנשים עם ‪.APLA‬‬
‫משך הטיפול‪ -‬ישנה בעיה אותה ציינו כבר והיא שחלק מהחולים הם בסיכון מוגבר לאירוע חוזר תוך שנתיים‪,‬‬
‫ההנחיות לטיפול באירוע חריף הם לפחות ‪ 3‬חודשים‪ ,‬רוב החולים מקבלים קצת יותר מכך‪ .‬הכלל הראשון זה שאם‬
‫היה אירוע ראשון השאיפה היא להפסיק את הטיפול‪ ,‬אם מישהו חוזר עם ועוד אירועים הסיכון הוא גבוה יותר ואז‬
‫אולי נמשיך טיפול‪ .‬יש להבין עבור כל חולה מהו הסיכון לדמם לעומת הסיכון לפיתוח אירוע טרומבוטי נוסף‪.‬‬
‫חשוב לברר האם האירוע היה ‪ -provoked -provoked\ un- provoked‬ניתוח‪ ,‬סרטן‪ ,‬טיסה‪ ,‬היריון וכו'‪ .‬כאשר יש‬
‫אירוע שהוא ‪ provoked‬וגורם הסיכון חלף יותר קל להפסיק את הטיפול‪ .‬אם אדם הגיע עם אירוע ‪un- provoked‬‬
‫זה יותר בעייתי ואנו מעט יותר חוששים מהפסקת הטיפול‪.‬‬
‫במקרה של אנשים עם אירוע ‪ provoked‬שאצלם הפסקנו את הטיפול עלינו לזכור שהם נמצאים בסיכון ולהגן‬
‫עליהם במקרים של סיכון יתר‪.‬‬
‫נקודות להתייחסות‪ -‬עלינו לברר כי גורם הסיכון חלף‪ ,‬להרבה מהאנשים שעוברים אירוע טרומבוטי‪ ,‬בעיקר‬
‫הצעירים מביניהם‪ ,‬נבדוק האם יש טרומבופיליה מולדת\ ‪ ,APLA‬חשוב גם לראות האם היו סיבוכי דמם במהלך‬
‫הטיפול‪ -‬ככל שאנשים הם יותר מבוגרים יש להם יותר אירועי קרישיות יתר אבל הם גם יותר מסתבכים‬
‫מהטיפולים‪ ,‬אם אדם הראה דימום מסכן חיים כלשהו נעדיף אולי לא להמשיך לו את הטיפול‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר בתיה רוט‪ -‬ילינק‪.‬‬
‫תרופות במערכת הקרישה‪:‬‬
‫נדבר על קבוצה של תרופות המשמשות אותנו לטיפול בהרבה הרבה מעבר למחלות המטולוגיות ואין כמעט תחום‬
‫ברפואה שבו לא נוגעים בהן‪ -‬כירורגיה לסוגיה‪ ,‬אור תופדיה )בה יש שיעור גבוה של אירועים טרומבואמבוליים(‪,‬‬
‫מצבים מיילדותיים שונים‪ ,‬קרדיולוגיה‪ ,‬בחולים המאושפזים במחלקות פנימיות בנסיבות כאלה ואחרות או רתוקים‬
‫למיטה מעל ‪ 3‬ימים‪ ,‬בחולים עם ממאירויות ובמצבים שונים לצורך מניעה שניונית )לחולים שכבר היה להם אירוע‬
‫בעבר(‪.‬‬
‫הפן השני הוא טיפול באירועים טרומבואמבוליים חדים‪ ,DVT -‬קרדיולוגיה‪ -‬צנתור\ ללא צנתור‪ ,‬שבץ מוחי‪ .‬בכל אלה‬
‫אנו מטפלים בנוגדי קרישה‪ ,‬הייעוץ ההמטולוגי חשוב בדיוק כמו כל טיפול אחר‪.‬‬
‫נעסוק בסוגים השונים של תכשירים המעכבים את פקטורי הקרישה‪ -‬הסוגים השונים של ההפארינים‪ ,‬נוגדי ויטמין‬
‫‪ ,K‬נדבר מעט מאד על נוגדי טרומבין‪ ,‬מעט יותר על נוגדי הקרישה החדשים‪ -‬אנו בתחילת עידן חדש מבחינת‬
‫התרופות למניעת קרישה‪ ,‬תכשירים פיברינוליטיים‪ -‬היחידים שקיימים כיום ומפרקים קריש‪ ,‬נוגדי טסיות ונאמר‬
‫כמה מילים על הטיפול בדמם‪.‬‬
‫תכשירים המעכבים פקטורי קרישה‪:‬‬
‫‪:Heparin‬‬
‫קבוצה שלמה של תכשירים‪ ,‬ביניהם‪ -unfractionated heparin -‬תערובת של מולקולה שמוצאה מרקמות חיות‪ ,‬יש‬
‫לנו הפארינים טבעיים על גבי האנדותל‪ heparan sulafate -‬אשר עובד באותה הצורה‪ .‬המולקולה של ההפארין‬
‫היא בעלת אתר קישור הנקשר ל‪ anti- thrombin -‬שהוא אחד מהאנטי‪ -‬קואגולנטים הטבעיים שלנו‪ .‬הוא נקשר‬
‫ולוכד מולקולת טרומבין‪ ,‬נוצר קומפלקס של טרומבין‪ -‬אנטיטרומבין‪ ,‬ההפארין ניתק מהקומפלקס ויכול לקשור‬
‫מולקולת אנטיטרומבין נוספת‪ ,‬הטרומבין מסולק מן המערכת ויש לנו אפקט אנטי קואגולנטי שבו האנטיטרומבין‬
‫עובר פסיליטציה‪ -‬האפקט שלו גדול משמעותית בנוכחות הפארין מאשר ללא הפארין‪ .‬בצורה דומה האנטיטרומבין‬
‫מסוגל ללכוד פקטורי ‪.IX, X, XI‬‬
‫יש לנו שתי קבוצות גדולות של הפארין‪ -unfractionated heparin -‬חומר המופק מרקמות חיות עם משקלים‬
‫מולקולאריים של ‪ 30,000 -3‬דלתון ו‪ -low molecular weight heparin- LMWH -‬מיצוי של אותן מולקולות‪ ,‬בעל‬
‫משקל מולקולארי משמעותית יותר נמוך‪ ,‬לרוב בסביבות ה‪ 5,000 -‬דלתון‪ .‬ההבדל הגדול בין שניהם הוא בביולוגיה‬
‫שלהם‪ -‬ה‪ unfractionated heparin -‬מורכב ממספר מולקולות שלחלק קטן מהן אין אפקט ביולוגי של נוגד קרישה‪,‬‬
‫למעשה חלק די גדול של אותן מולקולות נספחות על ידי תאים שונים‪ ,‬האנדותל‪ ,‬מונוציטים ואינן מתפקדות‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בנוסף לכך‪ ,‬מה שקורה זה שלצורך לכידה של פקטור ‪ X‬דרושה שרשרת יחסית קצרה של אותו גליקוסכריד עליו‬
‫אנו מדברים‪ -‬ההפארין‪ ,‬יש לו אתר קישור פעיל‪ .‬כלומר‪ ,‬על מנת לסלק פקטור ‪ Xa‬יש צורך במולקולה יחסית קטנה‬
‫שלוקחת אנטיטרומבין‪ ,‬סופחת את ה‪ Xa -‬ומסלקת אותו‪.‬‬
‫בניגוד לכך‪ ,‬על מנת לסלק טרומבין יש צורך בשרשרת הרבה יותר ארוכה ולכן אחד ההבדלים הבולטים בין ה‪-‬‬
‫‪ unfractioned heparin‬לבין ה‪ LMWH -‬הוא שב‪ unfractioned heparin -‬היחס בין סילוק הטרומבין לבין הסילוק‬
‫פקטור ‪ Xa‬הוא ‪ 1:1‬אך הוא הרבה יותר גבוה ב‪ LMWH -‬לטובת פקטור ‪ .X‬כלומר‪ ,‬ה‪ LMWH -‬ממוקד הרבה יותר‬
‫לפעולה נגד פקטור ‪ Xa‬שהוא אחד הצירים המאד מאד חשובים בעיכוב מערכת הקרישה‪.‬‬
‫הספיחה של המולקולות של ה‪ unfractioned heparin -‬על ידי חלבונים שונים בפלסמה מתבטאת בזמינות‬
‫הביולוגית‪ -‬היא עומדת על בסביבות ‪ 90%‬עבור ‪ LMWH‬ואילו עבור ה‪ unfractioned heparin -‬זה תלוי באיזה‬
‫הפארין לקחנו מהמדף‪ ,‬היא מאד משתנה ויכולה להגיע לכדי ‪.30%‬‬
‫הפינוי של ה‪ LMWH -‬הוא בעיקר כלייתי ולכן חולים עם אי‪ -‬ספיקת כליות צריכים מינונים יותר קטנים שלו‪.‬‬
‫בגלל הזמינות הביולוגית המאד רחבה ה‪ unfractioned heparin -‬צורך ניטור על מנת שנדע כמה ממנו יש לתת‬
‫בכדי לקבל אפקט אנטי‪ -‬קואגולנטי שמשמעו ‪ PTT 2- 2.5‬מה‪ baseline -‬של אותו החולה‪ .‬ב‪ LMWH -‬אין צורך‬
‫בניטור אלא אם מדובר במקרי קיצון והמינון שניתן הוא טיפולי‪.‬‬
‫כאשר צריך ניטור‪ ,‬הוא מתבצע בעזרת בדיקה של כמה פקטור ‪ Xa‬יש לנו במערכת‪ .‬בודקים זאת באמצעות עקומת‬
‫כיול לתכשיר בו אנו משתמשים‪ .‬למעשה גם ל‪ unfractioned heparin -‬וגם ל‪ LMWH -‬יש תופעת לוואי שנקראת‬
‫‪ heparin induced thrombocytopenia- HIT‬והיא יותר שכיחה ב‪.unfractioned heparin -‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫מטבע הדברים‪ ,‬ברגע שעצרנו את מערכת הקרישה בצורה אפקטיבית מספיק על מנת שיהיה אפקט טיפולי אנו‬
‫חושפים את החולה לנטייה לדמם‪ .‬נרצה לתת טיפול לחולה שמצד אחד יעצור את הקרישה אך לא ברמה בה הוא‬
‫יהיה בסיכון מאד מוגבר לדמם‪ ,‬הקו נמצא בדיוק בנקודה לגביה אנו מתלבטים מידי יום‪ .‬בגדול‪ ,‬אין כמעט נוגד‬
‫קרישה או טסיות שאינו גורם לנטייה כלשהי לדמם השאלה היא עד כמה אנו מסכנים את החולה‪ .‬למעשה‪ ,‬כאשר‬
‫אנו מדברים על הפארינים כמעט ברוב המקרים מדובר ב‪ LMWH -‬כיוון שה‪ unfractioned heparin -‬על כל‬
‫חסרונותיו כבר פחות משמש‪.‬‬
‫הוא בכל זאת ניתן במקרים מאד מאד מיוחדים‪ -‬בחולים לפני ניתוח או פרוצדורה ובמקרים ספציפיים אחרים‪ .‬אנו‬
‫נדבר רק על ‪.LMWH‬‬
‫נראה כי שכיחות הדימומים אצל המשתמשים בו היא לא נורא גבוהה‪ -‬ברוב רובם של המקרים אירועי דמם‬
‫יתבטאו כהמטומה במקום ההזרקה‪ .‬כן ייתכנו דימומים יותר מאיימים ואף מסכני חיים‪ .‬דמם יכול להיות למעשה‬
‫בכל מערכת‪ ,‬ברור כי מי שיש לו איזושהי בעיה במערכת העיכול )כיב‪ ,‬למשל( הוא בעל סיכון מוגבר לדמם מאותו‬
‫המקום‪ .‬רמת הסיכון לדמם תלויה בסוג ההפארין‪ ,‬במינון‪ ,‬במשך הטיפול‪ -‬הסיכון הוא מצטבר לאורך זמן‪ .‬יש גורמי‬
‫סיכון הקשורים למטופל עצמו‪.‬‬
‫הסיכון לטרומבוזיס אף הוא עולה עם הגיל‪ ,‬הסיכון לחולה מעל גיל ‪ 80‬לעשות אירוע טרומבוטי\ דימום הוא כמעט‬
‫פי שלוש יותר גבוה לעומת או תו חולה כאשר הוא מתחת לגיל ‪ .60‬כלומר‪ ,‬יש סיכון יותר גבוה לדמם ולטרומבוזיס‬
‫תוך כדי טיפול בנוגדי קרישה‪.‬‬
‫כמובן שמי שיש לו מלכתחילה מחלת דמם או מחלת טסיות ומקבל טיפול בנוגד קרישה הוא בעל סיכון יותר גבוה‬
‫לדמם‪ .‬בהחלט ישנם מצבים בהם נשקול סיכון מול סיכון ולמרות שהחולה הוא טרומבוציטופני ניתן טיפול נוגד‬
‫קרישה כי אין זה אומר שהטרומבוציטופניה מגינה עליו בפני אירוע טרומבוטי‪.‬‬
‫למשל‪ -‬במקרה של חולה עם ‪ acute coronary syndrome‬שצורך טיפול אנטי‪ -‬קואגולנטי וגם בעל מספר מועט של‬
‫טסיות נצטרך לחשוב היטב האם נותנים לו טיפול או לא ובאיזה מינון‪ .‬גם התזמון במתן לפני ניתוח הוא קריטי‪.‬‬
‫ברור כי מי שיש לו מצבור של גורמי סיכון לדימום הוא בעל סיכון יותר גבוה‪ .‬למזלנו הרב‪ ,‬לרוב רובם של החולים‬
‫יש פחות מ‪ 7 -‬גורמי סיכון והסיכון שלהם לדימום ובעיקר ל‪ major bleeding -‬שהוא מסכן חיים\ איבר הוא מאד‬
‫מאד נמוך‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬אותם חולים זקנים במחלקה פנימית שאנו רוצים לתת להם טיפול נוגד קרישה‪ ,‬אם יש‬
‫להם מעל ‪ 7‬גורמי סיכון הסיכון שלהם לדמם עולה באופן מאד מאד משמעותי‪ .‬כלומר‪ ,‬עלינו להסתכל על המכלול‪-‬‬
‫ההתוויה לטיפול וגורמי הסיכון הספציפיים של החולה וכך לקבוע את סוג נוגד הקרישה‪ ,‬העיתוי והמינון‪.‬‬
‫תופעת לוואי שנייה של הפארינים למיניהם היא ‪ .heparin induced thrombocytopenia- HIT‬זוהי למעשה תופעה‬
‫אימונית שבה נוכחות של סוג כלשהו של הפארין גורמת ליצירת נוגדנים כנגד הקומפלקס של ‪platelet factor 4-‬‬
‫‪ .heparin‬הם נספחים על גבי טסיות וגורמים לשרשרת אירועים שבגללם בסופו של דבר חל שפעול של טסיות‬
‫וטרומבוזיס שהוא פרדוקסאלי כיוון שהחולים המקבלים הפארין אמורים לקבל תרופה אנטי‪ -‬טרומבוטית‪.‬‬
‫השכיחות היא נמוכה‪ ,‬בעיקר בעת השימוש ב‪ ,LMWH -‬אך כאשר התופעה מתרחשת היא בעייתית‪ .‬הנוגדנים לא‬
‫רק גורמים לשפעול של הטסיות עצמן ולשחרור מוגבר של ‪ platelet factor 4‬ה"קורא" לקומפלקסים נוספים‬
‫למערכת‪ ,‬אלא‪ ,‬משפעלים בנוסף תאי האנדותל וגורמים להם לשינויים שמובילים למצב של קרישיות יתר )ביטוי‬
‫מקומי של פרו‪ -‬ואנטי‪ -‬קואגולנטים אשר מקורם באנדותל(‪ .‬כתוצאה משפעול זה של הטסיות הן יכולות להפעיל‬
‫מיקרו‪ -‬חלקיקים המשפעלים טסיות נוספות וחל תהליך אימוני שמקורו בתגובה חיסונית ספציפית שגורם למעין‬
‫קסקדה המחמירה את עצמה ודורשת טיפול‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בחלק מן המקרים‪ ,‬הביטוי היחיד של כל זה היא בדיקת מעבדה לא תקינה‪ .‬למעשה‪ ,‬חלק לא קטן מהחולים‬
‫שמקבלים טיפול נוגד קרישה באיזשהו סוג של הפארין הם בעלי ‪ HIT‬מעבדתי‪ .‬זה לא מספיק ויש צורך בצירוף של‬
‫נסיבות‪ -‬טרומבוציטופניה שתופיע בקשר זמנים מאד מאד ברור להתחלת טיפול באיזשהו סוג של הפארין ) ‪14 -5‬‬
‫יום לאחר תחילת המתן שלו(‪ ,‬שפעול ויצירת אגרגטים של טסיות‪ ,‬קיומו של אירוע טרומבוטי והיעדר סיבה אחרת‬
‫ניכרת לעין של טרומבוציטופניה‪ -‬ה‪ ,4 T score -‬צריך לפחות חלק מהגורמים הללו על מנת לבצע אבחנה של ‪,HIT‬‬
‫בדיקת מעבדה לכשעצמה אינה מספיקה‪.‬‬
‫ככל שיש יותר גורמים‪ ,‬הסיכוי שמדובר ב‪ HIT -‬אמיתי הוא יותר גבוה וניתן לעשות אימות של האבחנה הקלינית‬
‫באמצעים מעבדתיים‪.‬‬
‫‪ HIT‬יכול להתבטא באירועים טרומבוטיים מסוגים שונים‪ ,‬מהבנת המנגנון ברור לנו כי אנו צריכים באופן פרדוקסאלי‬
‫דווקא להמשיך בטיפול בנוגדי הקרישה‪ .‬מכיוון שמדובר בתגובה אימונית נגד ההפארין עצמו עלינו להשתמש‬
‫בתכשירים שאינם מקבוצת ההפארין )פרט ל‪ heparin pentasaccharide -‬ששייך לקבוצה אך הוא מאד מאד קטן‬
‫ולכן פחות אימונוגני( ביניהם ‪ direct thrombin inhibitors‬או קומדין‪ -‬שניתן לתת אותו רק לאחר שמספר הטסיות‬
‫עלה לתחום הנורמה )השאלה האם לתת נוגדי קרישה חדשים עדיין פתוחה(‪.‬‬
‫תופעות לוואי אחרות‪ -‬במערכת העיכול‪ -‬שלשול‪ ,‬בחילה‪ ,‬עלייה באנזימי כבד )שתמיד שוכחים אותה‪ ,‬אם היא‬
‫מופיעה עלינו להפסיק את הטיפול(‪ ,‬חום‪ ,‬תגובה במקום ההזרקה )שלעיתים מהווה מטרד לא קטן(‪ ,‬תגובה‬
‫אלרגית סיסטמית )כמו בכל תרופה אחרת(‪.‬‬
‫‪ -Pentasaccharides‬הפנטרסכריד שקיים כיום בשוק הוא ‪ .(Arixtra) Fondaparinux‬זהו למעשה תכשיר מהונדס‬
‫המחקה את אתר הקישור הספציפי של ההפארין לאנטיטרומבין‪ .‬זוהי הסיבה שבגינה הוא פחות אימונוגני‪ ,‬מנגנון‬
‫הפעולה הוא מאד מאד דומה‪ .‬הוא נקשר לאיזור באנטיטרומבין וכך גורם לשינוי בקונפורמציה שלו שגורם לו ללכוד‬
‫ולעכב את פקטור ‪ Xa‬שכעת אינו מסוגל לעבוד על פקטור ‪ ,II‬כתוצאה מכך שניהם מסולקים מהמערכת‬
‫והפונדפרינקס פנוי ללכוד אנטיטרומבין חדש‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫היעילות של הפונדפרינקס לעומת התכשירים הקודמים היא לא פחות טובה ואף יותר טובה בחלק מהעבודות‪.‬‬
‫בהשוואה ל‪ (Enoxaparin- LMWH) Clexane -‬רואים כי הפונדפרינקס גורמת לפחות סיכון לדמם‪ .‬ניתן לראות כי כל‬
‫מיני סוגים של הפארינים הם יעילים ביותר במניעת טרומבוזיס בחולים המקבלים טיפול מונע במחלקות הפנימיות‬
‫)למשל חולים קשישים שמאושפזים ויכולים להפיק תועלת מטיפול אנטי‪ -‬קואגולנטי(‪.‬‬
‫נוגדי ויטמין ‪:K‬‬
‫נדבר בעיקר על ה‪ -Coumadin -‬ה‪ ,Warfarin -‬זאת מטעמי נוחות בלבד‪.‬‬
‫הסיפור התחיל בשנות המשבר הכלכלי של ארה"ב עם הופעתה של תסמונת דמם קשה שתקפה עדרי בקר וגרמה‬
‫למותם מדימום‪ .‬זו הייתה בעיה כלכלית מאד קשה והתחיל מחקר על מנת לזהות מדוע דם הפרות הללו אינו‬
‫נקרש‪ .‬יום אחד הגיע איכר צעיר למכון המחקר של ויסקונסין עם כד מלא בדם של הפרות שלו שמתו ונתן אותו‬
‫לחוקר בשם ‪ .Karl Paul Link‬הוא הסתכל על הדם והבין שהפרות אכלו איזשהו סוג של עובש שגורם להם לדמם‬
‫למוות וכל שצריך הוא רק צריך להחליף להן את האוכל‪.‬‬
‫בכל זאת‪ ,‬הוא לא הסתפק בכך ורצה לבדוק מה בעצם קרה לדם‪ ,‬לקח לו יותר מ‪ 6 -‬שנים לזהות את החומר‬
‫שנקרא ‪ Coumarin‬והוא פיתח אותו לשימוש התחלתי כרעל עכברים‪.‬‬
‫במחלמת העולם השנייה היכתה ההבנה שיש צורך בחומר שכזה גם בקליניקה‪ .‬במלחמה‪ ,‬פצועים עם פציעות‬
‫קשות לקחו את אותו רעל עכברים וזה מנע אובדן גפיים‪.‬‬
‫הקומדין למעשה עושה פעולה מאד מאד עקיפה על מערכת הקרישה‪ .‬הוא מונע קרבוקסילציה של פקטורי קרישה‬
‫)‪ (II, VII, IX, X‬בכבד וכך מונע היווצרות של פקטורים פעילים‪ .‬המשמעות היא למעשה שהוורפרין אינו מונע פעולה‬
‫של פקטורים קיימים‪ ,‬אלא‪ ,‬יצירה של חדשים‪ .‬הוא עובד בדרך שבה לוקח מספר ימים עד שהאפקט שלו מושג‪-‬‬
‫זאת כיוון שזמן מחצית החיים של פקטורי הקרישה היותר ארוכים הוא מעל ‪ 48‬שעות‪ .‬לכן‪ ,‬על מנת לסלק את‬
‫פקטור ‪ X‬שהוא בעל זמן מחצית החיים הארוך ביותר יש לחכות ‪ 4 -3‬ימים עד שיופיע פקטור ‪ X‬המושפע‬
‫מהוורפרין‪.‬‬
‫בגלל כל זה וצורת הפעולה של הקומדין הוא בעל המוני אינטראקציות עם חומרי מזון‪ .‬הוא עובד נגד ויטמין ‪K‬‬
‫המהווה גורם חשוב בקרבוקסילציה‪ .‬לכן כל מה שישפיע על ויטמין ‪ ,K‬תכולתו‪ ,‬ספיגתו‪ ,‬המטבוליזם שלו בכבד וכן‬
‫הלאה‪ ,‬ישפיע על מידת הפעילות של קומדין‪ ,‬מדובר בלא מעט גורמים‪ .‬המטבוליזם של קומדין הוא דרך ‪CYP450‬‬
‫שהוא בעל חלק מרכזי במטבוליזם של המוני תרופות )שאין צורך לדעת אותן בע"פ!( הן כולן יכולות להשפיע על‬
‫יעילותו הוורפרין‪.‬‬
‫יותר מכך‪ -‬יש לנו כל מיני תכשירים טבעיים‪ ,‬תוספי מזון כאלה ואחרים )מרווה אדומה‪ ,‬תה ירוק‪ ,‬חרדל וכו'(‬
‫שיכולים להשפיע על האם קומדין יעבוד או לא יעבוד‪ .‬מוצרי מזון העשירים בויטמין ‪ -K‬אף הם‪.‬‬
‫בגלל כל הדברים הללו‪ ,‬למעשה לקומדין אין מינון וכל חולה צריך כמות אחרת‪ .‬בכדי להשיג אפקט תרפוייטי של‬
‫קומדין אנו צריכים ‪ INR‬שיהיה בדרך כלל בטווח שבין ‪ 3.5 -2‬וברוב המקרים בין ‪ 3 -2‬כאשר ה‪ INRs -‬היותר‬
‫גבוהים מיועדים לחולים עם שסתומים תותבים או המצויים בסיכון מאד גבוה לטרומבוזיס‪ .‬כאשר ה‪ INR -‬נמוך‬
‫מהתחום התרפוייטי הסיכון לטרומבוזיס עולה וכאשר הוא גבוה ממנו הסיכון לדימום עולה‪.‬‬
‫לכן התרופה היא יעילה אך בעייתית כיוון שהיא דורשת ניטור מתמיד ולא יודעים כמה כל חולה צריך לקבל‪,‬‬
‫השונות היא מאד מאד גדולה‪.‬‬
‫בגלל הבעייתיות של התרופה‪ ,‬כאשר מסתכלים לאורך שורה ארוכה מאד של מחקרים מבוקרים ניתן לראות כי‬
‫ברוב המקרים ניתן להשיג ניטור מספיק טוב רק ב‪ 60% -‬מהמזמן )וזאת תחת מחקר קליני‪ ,‬משמע בתנאים‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אידיאליים(‪ .‬בחיים האמיתיים‪ ,‬בקליניקה היום‪ -‬יומית של כולנו‪ ,‬רוב החולים ימצאו בטווח התרפוייטי רק ב‪50% -‬‬
‫מהמזמן‪.‬‬
‫לכן כ‪ 50% -‬מהחולים שצריכים טיפול בקומדין לא מקבלים טיפול כיוון שיש כל מיני בעיות בניטור שלא מסתדר עם‬
‫התרופה‪.‬‬
‫כאשר ה‪ INRs -‬נמוכים מידי יש סיכון לטרומבוזיס ומעל הסיכון לדימום עולה בצורה מאד מאד משמעותית‪ .‬מעבר‬
‫ל‪ 4 INR -‬הסיכון לדמם מוכפל עם כל עלייה של יחידה‪.‬‬
‫תופעות הלוואי של התרופה‪ -Skin necrosis -‬מתרחשת כיוון שרמתו של פקטור ‪ ,VII‬שזמן מחצית החיים שלו הוא‬
‫הנמוך ביותר יורד ראשון ולעומת זאת רמתם של פקטורים ‪ IX, X, II‬יורדת רק לאחר ‪ 3‬ימים לערך‪ .‬הרמות של‬
‫פקטור ‪ VII‬ו‪ protein C -‬יורדות ראשונות ונוצר אפקט היפר‪ -‬קואגולבילי‪ ,‬לכן יש צורך בחפיפה עם גורם קרישה‬
‫אחר בתחילת הטיפול‪ ,‬לרוב עם ‪.LMWH‬‬
‫אין לתת קומדין בהיריון‪ ,‬הוא טרטוגני ומוביל למומים מולדים )‪ (Coumadin embryopathy‬ולתמותת עוברים‪.‬‬
‫זוהי אחת התרופות שבגללה הכי הרבה מטופלים מגיעים לחדרי מיון או לאשפוזים‪ ,‬בגלל הבעייתיות של הניטור‪.‬‬
‫עקב כל האמור לעיל כל המחקר של חברות התרופות התרכז במציאת תכשירים שלא יהיה להם את כל‬
‫הבעייתיות הגדולה הזאת‪ -LMWH .‬ניתן בצורה פאראנטרלית בלבד ולכן גם לו יש מגבלות‪ .‬נעשה חיפוש אחר‬
‫תרופות חדשות‪.‬‬
‫‪:New oral anticoagulants‬‬
‫מגוון תכשירים‪ ,‬רובם פומיים )זהו היתרון שלהם לעומת ‪ ,(LMWH‬שמתפקדים כמעכבים ישירים של פקטור ‪ X‬או‬
‫של טרומבין‪ ,‬הם סינטטיים‪ .‬כרגע מצויים בתהליכי פיתוח תכשירים נגד הפקטורים האחרים‪ .‬נעסוק ב‪ 3 -‬תכשירים‬
‫שכבר יצאו לשוק‪.‬‬
‫נעסוק ב‪ Rivaroxaban & Apixaban -‬שהם מעכבים של פקטור ‪ ,X‬בדומה להפארין וב‪-Dabigatran etexilate -‬‬
‫שהוא מעכב ישיר של טרומבין‪.‬‬
‫כאמור‪ ,‬היתרון הגדול ביותר שלהם לעומת ה‪ LMWH -‬היא היכולת למתן הפומי‪ ,‬היתרון השני הוא המינון הקבוע‬
‫שלהם‪ ,‬שהוא אפילו לא תלוי משקל\ גיל וניתן לפי ההתוויה‪ ,‬כאשר במצבים מסויימים נתאים אותו לחולים מאד‬
‫קשישים או בעלי נסיבות מיוחדות‪ .‬באופן עקרוני מדובר בתכשירים שלא דורשים ניטור באופן קבוע‪.‬‬
‫תחילת הפעילות של תכשירים אלה היא תוך שעות ולכן הם בעלי אפקט אנטי‪ -‬קואגולנטי מאד מהיר כמו ה‪-‬‬
‫‪ LMWH‬ובניגוד מוחלט לוורפרין‪ .‬אין צורך בגישור במקרים בהם אנו מעוניינים באפקט עכשיו ומייד‪ .‬זמן מחצית‬
‫החיים הוא יחסית קצר ולכן במקרה של דמם ניתן להפסיק את הטיפול והאפקט יעבור תוך זמן לא ניכר‪.‬‬
‫‪ Dabigatran‬מפונה בעיקר כלייתית ולכן צריך להיזהר איתו בחולים עם אי ספיקת כליות‪ .‬עקרונית‪ ,‬גם הפינוי של‬
‫ה‪ LMWH -‬וגם של שני התכשירים הללו הוא כלייתי‪ ,‬אך זה יותר בולט במקרה שלהם ולכן ‪ Dabigatran‬הוא לא‬
‫תכשיר שנבחר בו עבור חולים עם אי‪ -‬ספיקת כליות קשה‪.‬‬
‫מטבוליזם ופינוי‪ -‬חשוב מכיוון שכמו שראינו לגבי הקומדין‪ ,‬עצם העובדה שיש צורך במטבוליזם בכבד גורמת לכך‬
‫שתהיה לתרופה אינטראקציה עם תכשירים נוספים שעוברים מטבוליזם על ידי אותו ציטוכרום‪ -P- GP .‬מעביר כל‬
‫מיני תכשירים דרך ממברנות תאיות )למשל הלומן של המעי(‪ ,‬המשמעות היא שתכשירים שעוברים את לומן‬
‫מערכת העיכול דרכו יהיו תלויים במעכבים\ משפעלים שלו‪ .‬למשל‪ -‬ה‪ Verapamil -‬מעכב אותו‪ Dabigatran ,‬עובר‬
‫‪ efflux‬באמצעותו החוצה וכך ‪ verapamil‬מעלה את ה‪ bioavliability -‬של התכשיר‪ -Ketoconazole .‬ישנה עלייה‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫של ‪ 150%‬ב‪ AUC -‬ולכן נעדיף שלא לתת לחולים המטופלים באמצעותו תכשיר שעובר את אותו אפלוקס מכניזמי‪.‬‬
‫‪ -Amiodarone‬גם הוא מעלה את ה‪ AUC -‬אך רק ב‪ ,58% -‬ניתן לתת אותו אך עלינו לזכור כי ניתן לקבל אפקט‬
‫מוגבר‪ ,‬זוהי הסיבה שנפחית את המינון של ‪ Dabigatran‬עבור אותו החולה‪.‬‬
‫מתי אנו משתמשים כיום בתכשירים החדשים? זוהי רק ההתחלה‪ ,‬יש לנו ארסנל גדול מאד של תכשירים דומים‬
‫שכנראה ייכנסו לשימוש בשנים הקרובות‪ .‬לעת עתה נמצא אותם באור תופדיה‪ ,‬בניתוחים אלקטיביים‪ ,‬בעולם‬
‫המערבי הם משמשים לא רק בהתוויה זו אלא גם לניתוחים אחרים כמו לשברים בצוואר הירך‪ .‬בנוסף‪ ,‬הם‬
‫משמשים בקרדיולוגיה למניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים ללא מחלה מסתמית‪ ,‬בטיפול באוטם‬
‫שריר הלב ובתסמונות כליליות חדות‪ -‬עדיין בניסיון ולא בהתוויה‪ ,‬בפקקת ורידים חדה )כולל תסחיף ריאתי( או‬
‫בשימוש ממושך למניעה של אירועים טרומבוטיים בחולים פנימיים‪.‬‬
‫היעילות לעומת הקומדין‪ -‬נראה עבודות שנעשו על חולים עם ‪ ,AF‬ניתן לראות כי התרופות החדשות כולן נראות‬
‫יותר יעילות לעומת הוורפרין‪ .‬מניעת שבץ‪ -‬אחד הדברים שהנוירולוגים הכי חוששים ממנו‪ ,‬ניכר יתרון לתכשירים‬
‫החדשים מבחינת היעילות‪.‬‬
‫מבחינת הבטיחות‪ -‬מניעת דמם מאג'ורי‪ -‬התכשירים החדשים לפחות לא ירודים לעומת הישנים‪ ,‬דמם תוך‪-‬‬
‫גלגלתי‪ -‬התכשירים החדשים הם בעלי יתרון משמעותי‪ ,‬אך הם גורמים למעט יותר דימומים ממערכת העיכול‪.‬‬
‫בשורה התחתונה‪ ,‬התכשירים החדשים נראים בטוחים לפחות כמו הוורפרין וגורמים לפחות תופעות לוואי‬
‫מפחידות ביותר כמו דמם תת‪ -‬גלגלתי ואולי למעט יותר דמם ממערכת העיכול‪.‬‬
‫ביחס לגיל‪ -‬ניתן לראות כי גם בגילאים המבוגרים שהם הבעייתיים ביותר מבחינתנו ישנו יתרון לתכשירים‬
‫החדשים‪.‬‬
‫לסיכום‪ ,‬ב‪ \net clinical effect -‬תמותה‪ -‬ניתן לראות שהתכשירים החדשים טובים לפחות כמו הוורפרין אם לא‬
‫יותר‪ .‬בהמשך נרצה להשתמש בהם יותר מאשר בוורפרין בגלל הנוחות והבטיחות שלהם‪.‬‬
‫נסתכל על עבודה שנעשתה לגבי ניתוחים אורטופדיים‪ Dabigatran -‬הראה יעילות זהה ל‪ LMWH -‬במינונים‬
‫מניעתיים‪ ,‬ה‪ Rivaroxaban -‬כנראה יותר טוב‪ .‬מבחינת הבטיחות‪ -‬היא סה"כ מאד דומה‪ ,‬אולי מעט יותר דימומים‬
‫עם ה‪ ,Rivaroxaban -‬אך הסיכון הוא מינורי‪.‬‬
‫אם הם כל כך טובים אז למה הם לא נכנסו? זה יבוא‪ .‬ישנם עוד שני דברים שעלינו ללמוד‪ -‬בכל זאת‪ ,‬למרות‬
‫שתכשירים אלה אינם דורשים ניטור גבוה‪ ,‬ישנם מצבים בטיפול בנוגד קרישה שתמיד תמיד יחייבו ניטור‪ .‬לא ניתן‬
‫לתת למישהו נוגד קרישה בשיטת "שגר ושכח"‪ ,‬החולה תמיד יהיה בסיכון מוגבר לדמם ולכן תמיד יימצא במעקב‪.‬‬
‫למשל‪ -‬חולה המקבל את אחד מנוגדי הקרישה‪ ,‬מגיע עם כאבי בטן‪ ,‬אנו חושבים שהוא צריך להיות מנותח לטיפול‬
‫ב‪ acute appendicitis -‬ועלינו לדעת מהם ערכי הקרישה שלו‪ .‬הניטור עם נוגדי הקרישה החדשים היא סאגה‬
‫שעדיין לא נסגרה לגמרי‪ .‬בספרות‪ ,‬כרגע‪ ,‬לא רק שאין קונצנזוס‪ ,‬אלא‪ ,‬שאנו בשלב בו אנו מתלבטים איזו בדיקת‬
‫מעבדה לעשות למי ומתי‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫העניין השני שלא סגור הוא עניין ה‪ -antidote -‬בחולה שמטופל בנוגדי ויטמין ‪ K‬נותנים ויטמין ‪ K‬או ‪ .FFP‬כאן‬
‫הסיפור הוא מעט יותר מסובך‪ .‬ה‪ Dabigatran -‬קשור מעט לחלבוני פלסמה ויוצא בדיאליזה‪ ,‬אחרים לא‪ .‬בבדיקות‬
‫מעבדה ובמתנדבים חיים אנו יודעים כי תרכיזים של פקטורי קרישה )‪ -PCC‬קומפלקס של פקטורי קרישה מרוכזים‪,‬‬
‫המכילים ‪ 4‬פקטורים ביניהם‪ VII, II, IX, X -‬או ‪ 3‬פקטורים עם פחות פקטור ‪ (VII‬הם יעילים בחלק מהבדיקות‬
‫שנעשו‪ ,‬אך זה לא היה בעבודות מבוקרות על חולים‪.‬‬
‫עלות‪ -‬המחירים כיום הם כבר לא בשמיים ויכולים להגיע ל‪ 300 -‬ש"ח לחודש‪.‬‬
‫הקריודיולוגים משתמשים במעכבים ישירים אחרים של טרומבין ב‪ set- up -‬של צנתורים‪ .‬אותנו מעניין בעיקר‬
‫הנושא של )‪ Bivalirudin (Hirulog‬שהוא מעכב טרומבין ישיר וניתן הרבה פעמים לחולים שפיתחו ‪.HIT‬‬
‫ההמטולוגים פחות מתעסקים איתו‪.‬‬
‫תכשירים פיברינוליטיים‪:‬‬
‫כאמור‪ ,‬אף אחד מהתכשירים עליהם דיברנו עד כה אינו מפרק קריש קיים‪ ,‬היחידים שעושים זאת הם התכשירים‬
‫הפיברינוליטיים‪ .‬המערכת הפיברינוליטית היא שמפרקת את הקריש באופן טבעי‪ .‬היא מופעלת ברגע שיש לנו‬
‫טרומבין ומביאה להפיכת פלסמינוגן לפלסמין‪ .‬היא יכולה לעשות זאת באופן חלקי או שלם והיא נעזרת מעט בנוגדי‬
‫הקרישה אותם אנו נותנים‪.‬‬
‫יש לנו תכשירים המבוססים על המערכת הפיברינוליטית שהם מיצוי של חלק ממרכיביה או חומרים סינטטיים‬
‫שבהם אנו משתמשים כאשר ברצוננו לפרק מהר קריש קיים‪ .‬למשל‪ -‬כאשר מישהו מגיע עם ‪ AMI‬או כאשר מישהו‬
‫מגיע עם אוטם מוחי במטרה למזער נזקים )מדובר בחלון מאד צר של שעות לאחר האירוע(‪ .‬ניתן להשתמש בהם‬
‫גם כאשר יש תסחיף ריאתי מאסיבי ומסכן חיים וכן במקרה של קריש גדול בורידים פרוקסימאליים המסכן גפה‪.‬‬
‫נוגדי טסיות‪:‬‬
‫מערכת הקרישה מורכבת מפקטורי קרישה וגם מטסיות שהן חלק לא פשוט ממנה‪.‬‬
‫נמנה מספר תרופות המשתייכות לקבוצה זו‪ -Aspirin -‬מעכב את ההפיכה של חומצה ארכידונית לכדי‬
‫‪ Thromboxane A2‬על ידי חסימה של האנזים ‪ -ADP ,COX1‬משוחרר מטסיות ומעורר טסיות נוספות‪ ,‬ישנה שורה‬
‫שלמה של תכשירים המעכבים אותו חלקם באופן לא הפיך ואחרים )החדשים( בצורה הפיכה‪ -GP IIb\ IIIa ,‬ישנם‬
‫תכשירים המעכבים גם אותו‪ ,‬רובם משמשים בשדה הקרדיולוגי‪.‬‬
‫‪:Aspirin‬‬
‫ישנה ספרות מאד מאד עשירה התומכת במתן אספירין לפחות למניעה שניונית של תחלואה קרדיווסקולארית‬
‫)הויכוח על מניעה ראשונית ניטש עד היום(‪ .‬התרופה מעכבת יצירה של חומצה ארכידונית בצורה שאינה הפיכה‪,‬‬
‫המשמעות היא שטסית שראתה אספירין מעוכבת לכל חייה )שהם ‪ 10 -7‬ימים(‪ .‬זה חשוב במקרה של חולה‬
‫שצריך ללכת לניתוח מאג'ורי שעלינו יהיה להפסיק לו את הטיפול שבוע לפני‪.‬‬
‫‪:Clopidogrel\ Prasugrel‬‬
‫מעכבי ‪) ADP‬שעובד על הרצפטור ‪ ,(P2Y12‬גם כאן ניתן לראות שהעיכוב הוא בהחלט משמעותי‪ ,‬רוב החולים עם‬
‫תחלואה קרדיווסקולארית יקבלו או אספירין או ‪ Clopidogrel‬או משלב כלשהו שלהם בין אם לפני טיפול ובטח‬
‫לאחר צנתור והכנסת ‪ .stent‬הבחירה תעשה על ידי הקרדיולוגים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ -Ticagrelor‬היתרון הגדול שלו הוא עניין ההפיכות‪ ,‬שהוא מאד מאד משמעותי כיוון שבדומה לאספירין גם ה‪-‬‬
‫‪ (Clopidogrel) Plavix‬הוא אינו הפיך ויש צורך לחכות לפחות ‪ 5‬ימים עד שהשפעתו תחלוף‪ Ticagrelor .‬מתחיל‬
‫לפעול יחסית מהר ומתפנה מהר והפעילות והבטיחות שלו דומים לאלה של ‪.Plavix‬‬
‫קיים גם תכשיר שניתן ‪ IV‬וניתן לתת אותו ממש לפני פעולה‪.‬‬
‫דור חדש של מעכבי טסיות הן מעכבי ‪ PAR1‬שהוא הרצפטור העיקרי לשפעול טסיות באמצעות טרומבין‪ .‬הם עדיין‬
‫לא נמצאים בשימוש קליני‪.‬‬
‫לאן פנינו מועדות? עלינו כל הזמן לזכור שהצד השני של הטיפול בנוגד קרישה הוא הסיכון לדמם‪ .‬מדובר במעין‬
‫"מאזן אימה"‪ -‬במה אנו מסכנים את החולה יותר? לא נדיר למצוא חולים שמקבלים טיפול בוורפרין ובנוגד טסיות‬
‫גם יחד )למשל חולי פרפור פרוזדורים( המצויים בסיכון יותר גבוה לדימומים )הם גם לרוב קשישים ובעלי סיכון‬
‫מוגבר לדמם מלכתחילה(‪ .‬נרצה לדעת האם ניתן לפרק את המשוואה הזאת‪ -‬למצוא תכשירים שהם מצד אחד‬
‫יעילים‪ -‬מונעים טרומבוזיס ומצד שני בטוחים‪ -‬אינם גורמים לסיכון מוגבר לדמם‪ .‬עוד לא הגענו לשם‪.‬‬
‫הטיפול בסיבוכי דמם‪:‬‬
‫כאשר חולה שמטופל באחד מנוגדי הקרישה מופיע עם איזשהו דימום משמעותי או שעליו לעבור פעולה כירורגית‬
‫דחופה אנו נמצאים בבעיה‪ ,‬זאת מכיוון שראשית עלינו לראות אם היפוך הטיפול אותו אנו נותנים לא מסכן אותו‬
‫יותר מידי באירוע טרומבוטי‪ .‬מאזן האימה הזה צריך להיות מאד ספציפי לחולה המסויים שלנו‪.‬‬
‫במקרה של חולה המטופל בקומדין זה יחסית קל‪ -‬פשוט נותנים ויטמין ‪ K‬דרך הפה\ או הוריד )דרך הוריד יש סיכון‬
‫מוגבר יותר לאנפילקסיס(‪ .‬ניתן אותו במקרה של דמם מסכן חיים או כהכנה לניתוח דחוף‪ .‬אפשר לתת פלסמה עם‬
‫כל הפקטורים הדרושים ומעוכבים על ידי קומדין‪ ,‬זה המון נוזלים ובעייתי בחולים קשישים‪ -Cryopercipitate .‬מכיל‬
‫מעט פיברינוגן והרבה ‪ VWF‬ויכול לעצור דימום אקוטי‪.‬‬
‫הפארין‪ -‬ניתן להפוך את פעולתו על ידי ‪ ,protamine- sulfate‬עושים זאת בחולים המחוברים למכונת לב‪ -‬ריאה‬
‫בסוף הניתוח‪ .‬הוא פחות יעיל‪ ,‬בעיקר בעת הדיבור על ‪.LMWH‬‬
‫בהקשר של התכשירים החדשים לא כל כך יודעים מה לעשות‪ Dabigatran ,‬יוצא בדיאליזה‪ PCC ,‬יכול לעזור אך לא‬
‫יודעים זאת מעבודות מבוקרות‪.‬‬
‫נוגדי טסיות‪ -‬במקרה של התכשירים הבלתי‪ -‬הפיכים הדרך היחידה לטפל היא באמצעות מתן טרומבוציטים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫תכשירים אנטי‪ -‬פיברינוליטיים‪ Hexakapron -‬יכול לעזור במקרים של דימום‪ ,‬הוא לרוב לא עובד לבד אך הוא‬
‫מסייע‪ .‬פקטור ‪ VIIa‬רקומביננטי‪ -‬תכשיר שעוקף את מערכת הקרישה על ידי חיקוי השפעול שלה‪ ,‬הוא פוטנטי מאד‬
‫ולכן גורם לסיכון מוגבר לטרומבוזיס‪.‬‬
‫אמצעים מכאניים וכירורגיים‪ -‬למשל צריבה באמצעות גסטרוסקופ אם מישהו מדמם ממערכת העיכול וכן הלאה‪.‬‬
‫ניתן גם להשתמש בתכשירים טופיקאליים ששמים על מקום הדימום ומשמשים כדבק ביולוגי‪ ,‬זה מאד עוזר‬
‫ובהחלט יכול לגרום לשינוי מאד משמעותי )למשל בחולה המופיליה שעובר ניתוח אורתופדי וגם כאשר רוצים‬
‫לעצור דימום מקומי בחולה המקבל נוגד קרישה ללא צורך בהפסקת הטיפול(‪.‬‬
‫עלינו לזכור את המאזן העדין בין טרומבוזיס לדימום‪.‬‬
‫לסיכום‪ ,‬הוורפרין‪ ,‬כבודו במקומו מונח‪ ,‬אך הוא יהיה בעתיד רק חלק קטן מארסנל די גדול של תרופות ויהיה עלינו‬
‫לבחור בצורה מושכלת‪ ,‬להכיר את התרופות‪ ,‬את מערכת הקרישה ואת מגבלות החולה על מנת להתאים לו‬
‫בצורה אופטימאלית את התכשיר שמתאים לו‪ .‬כנ"ל לגבי נוגדי טסיות‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר אלכס גורל‪.‬‬
‫‪:Transfusion medicine‬‬
‫תוצרי דם היא תרופה וכמו כל תרופה אחרת הם בעלי התוויה‪ ,‬מינון ותופעות לוואי‪ .‬למרות שתופעות הלוואי‬
‫יכולות להיות קשות יותר מאלה כל תרופה אחרת‪ ,‬קיימת זילות בכל הקשור להקפדה על נהלים בנוגע למתן תוצרי‬
‫דם‪.‬‬
‫‪:Separation and storage‬‬
‫מוצרי הדם כוללים מרכיבים תאיים ומרכיבי פלסמה‪ .‬המרכיבים התאיים הם התאים האדומים‪ ,‬הטסיות‪,‬‬
‫הגרנולוציטים ורכיבי הפלסמה כוללים את ה‪ FFP -‬וה‪.cryoprecipitate -‬‬
‫השלב הראשון בהתאמת תוצר דם לחולה הוא הנכונות של התורם לבוא בכלל ולתרום דם‪ ,‬עלינו לזכור כי מוצרי‬
‫דם באים מתורמים‪ ,‬הם לא מלאכותיים‪ .‬אנו תלויים לחלוטין בטוב ליבם של זרים‪ .‬מצבינו בארץ מבחינת מאגרי‬
‫הדם הולך ומחמיר משנה לשנה‪ .‬לפני כ‪ 20 -15 -‬שנה איש לא היה מעלה על הדעת שיהיה מחסור בתוצרי דם‪,‬‬
‫אך היום ההתלהבות הולכת ופוחתת והרבה פעמים יש מחסור‪ ,‬בעיקר במוצרים בעייתיים יותר מבחינת השכיחות‬
‫באוכלוסייה‪ -‬דם מסוג ‪ O-‬וטרומבוציטים‪.‬‬
‫יצא כבר לבטל ניתוחים או לתת תוצרים שלא לחלוטין מתאימים‪ .‬זה ילך להחמיר וישנן מדינות שבהן הדם נתרם‬
‫רק תרומת כסף‪ ,‬בעולם המערבי תרומות עבור כסף אסורות וגם בארץ‪.‬‬
‫כאשר מגיע תורם פוטנציאלי הוא קודם כל ממלא שאלון שתפקידו מניעת נזק לתורם עצמו מחד‪ -‬גיסא וכן גם נזק‬
‫למקבל הפוטנציאלי של הדם‪ .‬ישנן שאלות על חשיפה למחלות זיהומיות ונוספות‪ .‬השאלון הוא תורה לכשעצמה‪,‬‬
‫לכל בית חולים יש שאלון משלו‪ ,‬נעשה מאמץ עילאי על מנת למנוע מבוכה ואי‪ -‬נעימות מאנשים שבאים בסה"כ‬
‫מיוזמתם לתרום דם‪ .‬לכן לא מבקשים‪ ,‬למשל‪ ,‬לענות על השאלה "האם קיימת יחסי מין תרומת תשלום?" שהיא‬
‫קריטית עבורנו‪ .‬על מנת לפתור את הסיטואציה הזאת השאלון בהדסה בנוי בצורה שבה בסעיף הראשון ישנם ‪14‬‬
‫היגדים שבאים לזהות הרגלי מין של התורם הפוטנציאלי אשר עלולים לחשוף אותו למחלות זיהומיות‪ .‬ההנחיה‬
‫היא שאם אחד הסעיפים מתייחס לתורם‪ ,‬שלא יתרום‪.‬‬
‫ישנם מצבים בהם אנשים באים ממקום העבודה לתרום עבור קולגה שחלה‪ .‬לעיתים יש מישהו שמבין שאינו יכול‬
‫לתרום מאחת הסיבות הנקובות בשאלון‪ .‬הוא לא רוצה שזה ייוודע ברבים‪ .‬המענה לכך הוא מקום מיוחד בשאלון‬
‫בו רשום שהתרומה לא תהיה בשימוש‪ -‬היא תזרק מייד עם נטילתה‪.‬‬
‫ישנם דברים בהם מחמירים‪ -‬למשל אדם שנוסע לאיזור אנדמי למלריה‪ ,‬לא משנה להיכן הוא נסע )לעיר\ לאיזורים‬
‫נידחים( לא ניקח ממנו תרומת דם‪.‬‬
‫בסופו של דבר‪ ,‬אם הכל בסדר והמראיין החליט שהתורם יכול לתרום‪ ,‬הוא תורם את הדם‪ .‬הדם שיוצא מהוריד‬
‫של התורם הוא דם מלא‪ ,‬היום אין לו שי מוש בפרקטיקה הרפואית )אולי בשדה הקרב וגם זה בקושי(‪ .‬הדם מייד‬
‫עובר הפרדה‪ ,‬שנעשית בשיטות מאד פרימיטיביות וישנות אך עדיין יעילות‪ .‬לוקחים את השקית שמופיעה כסט של‬
‫ארבע שקיות המחוברות זו לזו באופן סטרילי )במטרה למנוע חשיפה של הדם לאוויר(‪ -‬הדם נכנס לשקית‬
‫ראשונה‪ ,‬עובר סרכוז ויש שקיעה של הכדוריות האדומות‪ .‬בתוכה יש חומר משמר שאיכותו השתפרה במרוצת‬
‫השנים והיא מאפשרת אחסון ממושך של הכדוריות‪ ,‬לכן משך האחסון הלך ועלה עם שיפור החומר המשמר‪.‬‬
‫מעליהן נמצאת הפלסמה עם כל יתר מרכיביה‪.‬‬
‫את שקית זו אנו מכניסים למלחציים‪ ,‬פותחים שקית שנייה ומפרידים את הפלסמה לשקית אחרת‪ ,‬הכדוריות‬
‫האדומות נותרות בזו הראשונה‪ .‬ברור שבשיטה זו לא ניתן להעביר את כל הפלסמה מהשקית הראשונה לשנייה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ברור גם כי בשקית עם הפלסמה ישנם מרכיבים שונים שיש קושי לעשות ביניהם הפרדה נקייה‪ .‬אין שיטה‬
‫שמאפשרת הפרדה מלאה בין סוגים שונים של מרכיבים בשלב זה‪.‬‬
‫את השקית עם הפלסמה‪ -‬שנקראת ‪ platelet rich plasma‬מסרכזים שוב‪ ,‬כעת מה ששקע בתחתיתה הם‬
‫הטרומבוציטים‪ .‬הם לא מסוגלים להתקיים לבדם וחייבים לשהות בפלסמה‪ ,‬לכן הם תמיד יימצאו בשקית השנייה‬
‫עם חלק מהפלסמה‪ .‬מעליהם נמצאת כל הפלסמה הנותרת‪ .‬באותה השיטה‪ ,‬מעבירים את הפלסמה הזאת לשתי‬
‫שקיות נפרדות‪ -‬פלסמה וטרומבוציטים ופלסמה‪.‬‬
‫את השקית השנייה‪ platelet poor plasma -‬מקפיאים‪ ,‬מה שצריך להיעשות עד ‪ 8‬שעות מרגע התרומה‪ .‬אז היא‬
‫תקרא‪ .fresh frozen plasma- FFP -‬היא יכולה להישאר בשקית כפלסמה וזהו או שנפשיר אותה לטמפ' של ‪4‬‬
‫מעלות ונסרכז‪ ,‬מה שישקע לאחר הסרכוז הזה הוא ה‪) cryoprecipitate -‬או משקע הקור( אלה הם למעשה‬
‫החלבונים הגדולים של הפלסמה‪ .‬בסופו של דבר נישאר עם ‪ 4‬מרכיבים מופרדים‪ -‬כדוריות אדומות‪ ,‬טרומבוציטים‬
‫בפלסמה‪ ,‬פלסמה ללא חלבונים ו‪ .cryopercipitate -‬הכדוריות הלבנות‪ -‬מתפזרות בכל המרכיבים אותם הזכרנו‪,‬‬
‫מה שגורם לבעיה משמעותית‪.‬‬
‫ניתן לשלוח את הפלסמה לבית חרושת שיפריד ממנה את החלבונים המרכיבים אותה‪ -‬אלבומין ואימונוגלובולינים‬
‫)‪ .(cryo- poor plasma‬זהו תהליך מורכב שעולה כסף‪ .‬המרכיבים המתקבלים משמשים אותנו לטיפול בחולים‬
‫)למשל אלבומין לחולים עם שחמת הכבד(‪.‬‬
‫כדוריות אדומות‪:‬‬
‫הכדוריות אותן אנו מצליחים להפיק מתורם אחד הן מנה טיפולית שלמה‪ .‬תורם אחד‪ -‬מנה אחת‪ -‬מטופל אחד‪ ,‬זה‬
‫שונה לעומת המרכיבים האחרים‪ .‬נפח המנה הוא ‪ 250‬מ"ל‪ ,‬אנו מאכסנים את הכדוריות בטמפ' של ‪ 40C‬במקרר‬
‫עם בקרה מתמדת על הטמפ'‪ ,‬היום אנו מסוגלים לשמר כדוריות אדומות עד ‪ 42‬יום בזכות חומרים משמרים‬
‫חדישים שפותחו במהלך השנים‪.‬‬
‫ישנם מצבים בודדים בלבד בהם ישנה עדיפות למתן דם טרי יותר‪ -‬בפגים‪ ,‬אולי בניתוחי לב‪ -‬חזה‪ ,‬בחולי תלסמיה‬
‫שאוהבים לקבל דם טרי )למרות שאין לכך הצדקה מוכחת בעבודות(‪ ,‬הגבול של ‪ 42‬יום נקבע שרירותית‪.‬‬
‫הכדוריות שחוזרות למחזור הדם חיות בממוצע כ‪ 60 -‬יום‪ .‬מנה אחת של כדוריות אדומות מכילה גר' ‪ 1‬של‬
‫המוגלובין וזאת העלייה שלה נצפה בחולים‪ ,‬זה לא תמיד קורה‪ .‬בכל מנת דם יש כ‪ 100 -‬מ"ג ברזל‪ -‬זה המון‬
‫ומתקשר לעודף הברזל בחולי תלסמיה שמקבלים עירויים‪ .‬אם מדובר בדם נדיר‪ ,‬ניתן להקפיא אותו בטמפ' של‬
‫‪ -800C‬מעלות ולשמור אותו ל‪ 10 -‬שנים )אבל גם אחרי זה לא זורקים אותו(‪.‬‬
‫במהלך האחסון‪ ,‬למרות שהחומרים המשמרים הם טובים ויעילים‪ ,‬הכדוריות עוברות כל מיני תהליכי פירוק‪-‬‬
‫‪ storage lesion‬שמתרחש עקב ירידה ב‪ ,pH -‬בריכוז הגלוקוז‪ ,‬בטמפ'‪ ,‬ב‪ 2,3- DPG -‬וב‪ ATP -‬בתוך התאים ולכן‬
‫שרידותן יורדת‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫כאשר ריכוז ה‪ ATP -‬יורד‪ ,‬התאים מתים וריכוז האשלגן בנוזל האחסון עולה‪ ,‬ה‪ Hb -‬החופשי עולה ויכולת מסירת‬
‫החמצן לרקמות יורדת עקב הירידה ב‪ .2,3- DPG -‬על מנת לסוור את העין‪ -‬אם ביום ‪ 0‬לאחסון ה‪ pH -‬הוא ‪,7.55‬‬
‫ביום ‪ 35‬רמות האשלגן עולות וה‪ pH -‬יורד ל‪ .6.73 -‬אם כן‪ ,‬למרות שניתן לאחסן כדוריות אדומות ל‪ 42 -‬יום‬
‫ולהשתמש בהן‪ ,‬חלים כל הזמן תהליכי פירוק ויש המון מחקר כיצד לשפר את תנאי השימור‪ ,‬להחיות תאים שכבר‬
‫נפגעו וכן הלאה‪ .‬אבל אין תוצאות‪.‬‬
‫טרומבוציטים‪:‬‬
‫כמות הטרומבוציטים אותם ניתן להפיק מתרומה אחת של דם מלא היא למעשה ‪ 1\6‬מבחינת הצריכה של החולה‪.‬‬
‫הוא לרוב זקוק ל‪ 6 -‬מנות טרומבוציטים‪ -‬כלומר‪ 6 ,‬תורמים עבור מקבל יחיד‪ .‬זוהי הסיבה הראשונה לכך‬
‫שטרומבוציטים הם אחד ממרכיבי הדם הבעייתיים ביותר מבחינת הזמינות‪ .‬עקב כך נעשתה מהפכה שלמה שבה‬
‫הורידו את המינון מ‪ 6 -‬ל‪ 5 -‬מנות‪ .‬הנפח של כל מנה הוא ‪ 50‬מ"ל‪.‬‬
‫פותחו שיטות נוספות לאיסוף טרומבוציטים כאשר השיטה היעילה ביותר היא באמצעות ‪ -apheresis‬התורם‬
‫מתחבר למכונת אפרזיס דרך הוריד ביד אחת‪ ,‬הדם נשאב לתוך המכונה‪ ,‬עובר הפרדה‪ ,‬הטרומבוציטים נאגרים‬
‫וכל יתר מרכיבי הדם חוזרים אל התורם‪ .‬בשיטה כזו ניתן להפיק מתורם אחד בתהליך אחד כמות מספקת למטופל‬
‫ולפעמים אפילו לשניים‪ ,‬זאת כיוון שהיא מאפשרת מיצוי של פי ‪ 6 -5‬יותר טסיות מאשר בתרומה רגילה‪ .‬בארה"ב‬
‫עושים זאת רק בשיטה זו‪ ,‬בישראל עושים זאת עד כמה שניתן‪ ,‬בעיקר בחולים הדורשים תרומת מוח עצם‬
‫ומביאים תורמים משל עצמם‪.‬‬
‫קיימת עמותה שלמה ועוד אחת בהתהוות שכוללת תורמים של טרומבוציטים בשיטה של אפרזיס‪ ,‬הם מוכנים‬
‫לבוא ולתרום מתי שצריך אותם‪ .‬כדוריות אדומות ניתן לתרום אחת לשלושה חודשים ואילו כאן אין בעיה כזאת‪,‬‬
‫ניתן לתרום לפחות פעם בשבוע‪ .‬אנשים אלה נקראים לפחות אחת לחודש‪ ,‬בעיקר כאלה עם סוג דם ‪.O-‬‬
‫משך החיים של הטרומבוציטים על המדף הוא ‪ 5‬ימים וזוהי סיבה נוספת לכך שזהו מצרך כה יקר‪ .‬ביום התרומה‬
‫לא משתמשים בהם‪ ,‬אלא‪ ,‬שולחים תרביות על מנת לוודא שאין זיהום‪ ,‬ראוי לציין כי כמעט ולא קורה מצב היום‬
‫שטרומבוציטים מגיעים לפג תוקף ואם כן ממש כואב הלב כי לא פעם קורה שאין טרומבוציטים‪ .‬לעיתים ממש יש‬
‫צורך לקבוע סדר עדיפויות למתן טרומבוציטים בין החולים‪.‬‬
‫כפי שציינו‪ ,‬מוצרי דם היא תרופה וכמו לכל תרופה אחרת יש להם מינון שצריך להכיר אותו‪ .‬עלינו לזכור כי מדובר‬
‫בתאים‪ ,‬שלא ניתן למדוד את הפעילות שלהם בצורה מדוייקת‪.‬‬
‫הטרומבוציטים צריכים להישמר כל הזמן בתנועה‪ ,‬על מדפים שזזים על מנת לשפר את זרימת החמצן‪ .‬השקית‬
‫היא מיוחדת ומאפשרת דיפוזיה של חמצן‪ .‬האחסון נעשה בטמפ' החדר )‪ (20- 240C‬וזה מעולה לחיידקים‪ .‬לכן‬
‫טרומבוציטים הם מקור נפלא לזיהום‪ .‬כל מנה טיפולית של טרומבוציטים )מנה אחת בפלסמפרזיס או ‪ 6 -5‬מנות‬
‫מדם מלא( אמורה להעלות את ספירת הטרומבוציטים בדם ב‪ -50,000 -30,000 -‬זה נקרא ‪ .increment‬ישנה‬
‫חשיבות בהגעה\ אי‪ -‬הגעה ל‪ increment -‬עבור חולה מסויים‪.‬‬
‫ההגעה ל‪ increment -‬תלויה בסיבה לטרומבוציטופניה‪ .‬במצב רגיל‪ ,‬כאשר החולה אמור להגיב לטרמבוציטים‪,‬‬
‫במשך ‪ 24‬שעות נראה את העלייה הזאת והיא תישמר‪ ,‬כאשר מדובר בהרס טרומבוציטים שלא במנגנון אימוני‬
‫נראה עלייה וירידה מהירה תוך מספר שעות‪ .‬במקרה של הרס אימוני לא נראה בכלל ‪ -increment‬לכן מתן של‬
‫טרומבוציטים אינו טיפול יעיל ב‪ ,ITP -‬וניתן רק ממש ממש במקרה חירום‪ .‬בחולים בספסיס למשל ניתן ונראה‬
‫עלייה וירידה מהירה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫לכן יש לבדוק ראשית האם מתן הטסיות בכלל מעלה לחולה מסויים את הספירה לפני שנותנים לו את המנה כולה‬
‫כיוון שאם הוא לא מעלה טרומבוציטים לא משנה כמה מנות ניתן לו וחבל על כל מנה‪.‬‬
‫גרנולוציטים‪:‬‬
‫אין מפיקים אותם מדם מלא אך כן באפרזיס‪ .‬על מנת להפיק את הגרנולוציטים רצוי שהתורם יקבל זריקה של ‪G-‬‬
‫‪ CSF‬אשר מאיץ יצירה של נויטרופילים ב מוח העצם כיוון שרק אז נוכל להפיק מהתרומה שלו כמות מספקת של‬
‫גרנולוציטים‪ ,‬אחרת הטיפול הוא פשוט לא יעיל‪ .‬זוהי הסיבה שלאורך שנים לא השתמשו בהם כלל כי חשבו שהם‬
‫לא יעילים‪.‬‬
‫גם הטיפול הזה יעיל רק באינדיקציה וב מינון מתאימים‪ .‬הגרנולוציטים יכולים להיות מאוחסנים לעד ‪ 24‬שעות אך‬
‫כל שעה שעוברת מפחיתה משמעותית מהיעילות שלהם‪ .‬אם ניתן אותם מייד הם יסייעו לחולה‪ .‬האינדיקציה‪-‬‬
‫חולה עם נויטרופניה וחום‪ ,‬עם זיהום חיידקי\ פטרייתי ברור שלא מגיב לאנטיביוטיקה‪ .‬טיפול זה יכול להיות יעיל‬
‫רק כגשר עד להתאוששות מוח העצם‪ .‬החולה לא יוחזק כל חייו על גרנולוציטים )למשל במקרה של ‪aplastic‬‬
‫‪ .(anemia‬האינדיקציה הקלאסית היא חולה עם נויטרופניה עקב ספסיס‪ ,‬ניתן לו גרנולוציטים רק כדי להעביר אותו‬
‫את התקופה הבעייתית‪ ,‬עד שמוח העצם שלו יתאושש‪.‬‬
‫פלסמה‪:‬‬
‫מופקת מדם מלא אך ניתנת להפקה גם באפרזיס‪ .‬ניתן אותה לחולים עם חסר בפקטורי קרישה כשתי מנות של‬
‫‪ FFP‬כמנה טיפולית יחידה‪ .‬ישנן אינדיקציות אחרות בהן ניתן מנה של פלסמה אך לרוב ניתן ‪ 2‬או יותר‪ .‬יש‬
‫להקפיאה עד ‪ 8‬שעות מרגע ההפקה וניתן לשמור אותה בצורה קפואה לטמפ' של ‪ -200C‬למשך שנה‪.‬‬
‫האינדיקציות למתן פלסמה‪ -‬חסרים בפקטורי קרישה‪ -‬חסר בויטמין ‪ ,K‬מינון יתר של קומדין‪ ,‬מחלת כבד‪ ,DIC ,‬חסר‬
‫קונגניטלי ובאפרזיס לטיפול ב‪.TTP -‬‬
‫‪:Cryopercipitate‬‬
‫מופק מהפלסמה בטמפ' של ‪ .40C‬אל תוך השקית שלו שוקעים החלבונים הכבדים ביותר של הפלסמה‪ -‬פקטור ‪VIII‬‬
‫ופיברינוגן בראשם‪ .‬בעבר‪ ,‬כאשר לא היו תרכיזים של פקטור ‪ VIII‬זהו היה המקור הבלעדי עבורו‪ .‬כיום ישנם‬
‫תכשירים אחרים המכילים פקטור ‪ VIII‬רקומביננטי ולכן הקריופרסיפיטאט פחות משמש‪ .‬מבחינתנו כיום הוא‬
‫המקור הראשון לפיברינוגן ומהווה חלק בלתי נפרד מהטיפול ב‪ DIC -‬או בכל תהליך של ‪ consumption‬של פקטורי‬
‫הקרישה‪ .‬הוא חייב להינתן יחד עם פלסמה‪ ,‬שאינה מכילה מספיק מהחלבונים הללו‪ .‬זה תקף גם לגבי פלסמה‬
‫שלא הופק ממנה קריופרסיפיטאט‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫על מנת לבנות מנה טיפולית יחידה של קריופרסיפיטאט יש לקחת ‪ 10‬מנות של דם מלא )!(‪ .‬כמובן שגם ‪VWF‬‬
‫נמצא בתוכו כיוון שהוא נשא של פקטור ‪ VIII‬ונמצא קשור אליו‪ .‬זה נכון גם לגבי התרכיזים של פקטור ‪VIII‬‬
‫המשמשים לטיפול במחלת ‪) VWD‬בנוסף לטיפול ב‪.(Desmopressin -‬‬
‫‪:Blood groups‬‬
‫מדובר בקבוצה של אנטיגנים המצויים על פני הכדורית האדומה‪ ,‬זהו המקום לציין כי קיימים מאות סוגים של‬
‫אנטיגנים שכאלה למרות שהכדורית האדומה היא למעשה התא הכי פשוט בגוף‪ .‬כיצד קובעים איזה אנטיגן שייך‬
‫לקבוצות הדם ואיזה לא? ההגדרה היא על פי נוגדנים‪ -‬אנטיגן שבחשיפה אליו גורם להיווצרותו של נוגדן ) ‪allo-‬‬
‫‪ (antibody‬שיודע להיקשר לכדורית אדומה הוא אנטיגן של קבוצת דם מבחינתנו‪.‬‬
‫הם מצויים לא רק על פני הכדוריות האדומות או על תאים המטופוייטיים בלבד‪ ,‬אלא גם יכולים להימצא על פני‬
‫הרבה מאד רקמות‪ .‬מדובר בחלבונים\ שומנים בתוספת של סוכר שלכל אחד מאיתנו או שיש או שאין‪.‬‬
‫את הנוגדנים ניתן לחלק לשני סוגים‪ -‬האחד הוא ‪ -naturally occurring‬נוגדנים שהתפתחו ללא חשיפה למרכיבי‬
‫דם‪ ,‬ביולוגית אין נוגדן שמתפתח ללא חשיפה‪ ,‬אך בגדול כך הם מוגדרים‪ .‬ברובם הם מסוג ‪ .IgM‬לעומתם ישנם‬
‫נוגדנים )הרוב( המתפתחים בעקבות חשיפה למרכיבי דם )למשל בעת קבלת דם\ היריון(‪ .post- exposure -‬הם‬
‫מסוג ‪ ,IgG‬התפתחותם עשוייה לגרום להמוליזה קלה או להמוליזה קשה ואף קטלנית‪ .‬נוגדים מסוג ‪ IgG‬חוצים‬
‫שלייה באמצעות טרנספורטר מיוחד שקיים עבורם‪ ,‬הם עשויים לגרום לאנמיה המוליטית בעובר או ביילוד‪.‬‬
‫האנטיגנים הם חלבונים\ שומנים לרוב עם תוספת של סוכר בגדלים משתנים‪ ,‬הנוגדנים יכולים להיות מכוונים לכל‬
‫חלק באנטיגן‪ .‬התפקיד שלהם אינו ידוע‪ ,‬נראה רשימה של אופציות‪ ,‬אנו יודעים כי חלק מהאנטיגנים משתתפים‬
‫במבנה הציטוסקלטון )‪ (glycoporin A & B‬ומשתייכים לקבוצת דם מסויימת‪ .‬נכון להיום‪ ,‬הגדרנו ‪ 285‬אנטיגנים‬
‫וחילקנו ‪ 245‬מהם לקבוצות‪ ,‬יש ‪ 29‬קבוצות שונות וכל היתר לא שייכים לקבוצות הדם‪.‬‬
‫הקבוצות החשובות קלינית‪ .ABO, MNS, Rh, Kidd, Kell, I\i, Duffy, Lewis -‬קבוצת הדם החשובה ביותר היא ‪.ABO‬‬
‫ההבדל בין קבוצה לבין סוג דם‪ -‬סוג דם הוא ההרכב האנטיגני המלא של הכדורית האדומה על פי כל אחת ואחת‬
‫מקבוצות הדם‪ .‬לכן יש להתייחס לנוכחותם או היעדרם של כל אחד מ‪ 285 -‬האנטיגנים השייכים לקבוצות הדם‪.‬‬
‫ביום יום "סוג דם" בא לציין סה"כ ‪ 3‬אנטיגנים‪ .D ,B ,A -‬קבוצת דם היא מספר אנטיגנים שהניחו שיש ביניהם דמיון‬
‫ושייכו אותם לקבוצה אחת‪.‬‬
‫קבוצת הדם ‪:ABH‬‬
‫סוג הדם יכול להיות ‪ B ,A‬או ‪ .O‬הקבוצה תוארה לראשונה על ידי קארל לנדשטיינר‪ ,‬הוא היה פיזיולוג יהודי בוינה‬
‫ונחשב כאבי האימונוהמטולוגיה‪ ,‬הוא זכה בפרס נובל על תרומתו‪.‬‬
‫הקבוצה מוגדרת בעיקר על ידי אנטיגנים ‪ B ,A‬ו‪ .H -‬אלה הם אוליגוסוכרים ולכן אינם מקודדים על ידי גנים‪ ,‬מה‬
‫שמקודד הוא האנזים שמוסיף את הסוכר הספציפי למבנה בסיסי שנמצא מתחתיו‪ H .‬הוא האנטיגן הבסיסי יותר‪,‬‬
‫כאשר המבנה שמגדיר ‪ A‬או ‪ B‬מתחיל להיבנות הוא עושה זאת על פני מבנה בסיסי שנמצא על קרום התא האדום‬
‫ואז מגיע אנזים בשם ‪ fucosyltransferase‬ומוסיף לו ‪ .fucos‬ללא ‪ H‬אין ‪ A‬או ‪ B‬כיוון שניתן להוסיפם רק על פני ה‪-‬‬
‫המבנה הראשוני של ‪.H‬‬
‫נראה את המבנה הבסיסי על פני הכדורית‪ -‬תוספת של ‪ N- acetylgalactosamine‬נותנת לנו את אנטיגן ‪ A‬ואילו‬
‫תוספת של ‪ D- galactose‬נותנת לנו את אנטיגן ה‪.B -‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫מבחינת סוג הדם אנו מדברים על ‪ B ,A‬או ‪ O‬כאשר ‪ O‬הוא פשוט שם להיעדר ‪ A‬או ‪ .B‬אין אנו מחפשים ‪ H‬בשיטות‬
‫הבסיסיות בהן אנו משתמשים לקביעת סוג הדם‪ .‬מבחינת ההגדרה האנטיגנית ‪ O‬הוא ‪ H‬ללא תוספת ‪ A‬או ‪.B‬‬
‫הפולימורפיזם ‪ A‬או ‪ B‬הוא ישן ומניחים שהוא בן כ‪ 13 -‬מיליון שנים כאשר ‪ A‬היה האנטיגן הראשון ו‪ B -‬התפתח‬
‫ממנו‪ .‬מבחינה קלינית אין ספק ש‪ A -‬ו‪ B -‬הם האנטיגנים החשובים ביותר של קבוצות הדם‪ .‬האם מבחינת הטבע‬
‫הם חשובים? לא ניתן לענות על כך באופן חד‪ -‬משמעי‪ .‬אנו יודעים שמבנים דמויי ‪ A‬ו‪ B -‬נמצאים מתוך ומחוץ‬
‫לגוף‪ ,‬לכן הם מהווים דוגמא לנוגדנים ‪ naturally occurring‬המתפתחים עקב חשיפה לחומרים טבעיים המצויים‬
‫בסביבה‪ .‬סוג דם ‪ O‬היא מוטציה מאוחרת שהלכה והתפשטה באוכלוסייה וכיום ‪ 50%‬מאוכלוסיית העולם היא ‪-O‬‬
‫זה כנראה מהווה איזשהו יתרון אבולוציוני לא ברור‪.‬‬
‫ישנם הבדלים מאד עדינים בין אנשים בעלי סוגי הדם השונים מבחינת שכיחות של מחלות מסויימות‪ ,‬אך הם אינם‬
‫מסבירים את היתרון ההתפתחותי שהיה ל‪.O -‬‬
‫כאמור‪ ,‬נוגדנים ‪ anti- A & anti- B‬הם ‪ naturally occurring‬ונמצאים אצל כולנו‪ ,‬הם ברובם מסוג ‪ IgM‬אך לא רק‪-‬‬
‫אנשים שסוג דמם ‪ O‬בעלי נוגדנים מסוג ‪ IgG‬שהם משותפים נגד ‪ A‬ו‪ ,B -‬הם מסוגלים לחצות שלייה‪ .‬הנוגדנים‬
‫הללו‪ ,‬בהיותם נוגדני ‪ IgM‬יכולים לגרום להמוליזה אינטרא‪ -‬ווסקולארית ולהפעיל משלים‪ .‬זהו פנטמר גדול שבזכות‬
‫גודלו מסוגל לגרום לאגלוטינציה‪ -‬קשירה של כדוריות אדומות זו לזו ללא הפעלה של מערכת הקרישה‪.‬‬
‫האגלוטינציה הינה הבסיס לכל ההבנה של האימונוהמוטולוגיה‪.‬‬
‫אנשים שסוג דמם ‪ A‬בשני אללים או באחד בלבד ‪ ,AA\ AO‬מכילים בסרום שלהם נוגדנים ‪ ,anti- B‬אנשים שיש‬
‫להם ‪ B‬על פני הכדוריות מבחינה פנוטיפית הם בעלי נוגדנים מסוג ‪ ,anti- A‬אנשים עם ‪ AB‬הם חסרי נוגדנים‬
‫ואנשים עם ‪ O‬בעלי נוגדנים גם ‪ ,anti- A‬גם ‪ anti- B‬וכן גם נגד אפיטופ משותף שנקרא ‪ anti- AB‬שהוא מסוג ‪.IgG‬‬
‫כאשר מפרידים תצרי דם‪ ,‬מנה של כדוריות אדומות נושאת אנטיגנים אך לא נוגדנים )אולי מעט בפלסמה(‪ ,‬מנה‬
‫של פלסמה נושאת נוגדנים אך לא אנטיגנים‪ .‬מתן דם ללא התאמה לפי ‪ A, B, O‬עשוייה לגרום לתגובה המוליטית‬
‫חריפה‪.‬‬
‫נראה מה יכול לקבל כל נתרם מבחינת סוג הדם והפלסמה )דם מסוג ‪ -O‬אפשר לתת לכולם‪ ,‬פלסמה מסוג ‪-AB‬‬
‫כנ"ל(‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ -H antigen‬מדובר באנטיגן שנבנה על ידי אנזים מיוחד שנקרא ‪ fucosyltransferase‬שיש שני סוגים שלו‪-FUT1 -‬‬
‫מקודד אנזים שבונה ‪ H‬ברקמות שאינן המטופוייטיות‪ -FUT2 ,‬בונה ‪ H‬ברקמות המטופוייטיות‪ .‬אצל רובם המכריע‬
‫של האנשים האנטיגנים מופרשים לפלסמה על ידי התאים הלא המטופוייטיים הנושאים אותם‪ -‬אז הם מוגדרים‬
‫‪ .secretors‬כאשר קיימת מוטציה ב‪ FUT1 -‬ואין ‪ H‬על פני התאים שאינם המטופוייטיים גם אין ‪ A‬ו‪ B -‬עליהם ואין‬
‫נשירה‪ -‬האנשים הללו הם ‪ ,non- secretors‬יש להם אנטיגנים על פני התאים האדומים כיוון ש‪ FUT2 -‬קיים‪ .‬יש‬
‫קבוצה קטנטנה של אנשים שחסרים להם שני האנזימים ולכן אין להם ‪ ,H‬וכמובן שגם לא ‪ A‬ו‪ H antigen .B -‬הוא‬
‫מאד אימונוגני ולכן אנשים אלה מפתחים נוגדן נגד ‪ -H‬זה נקרא ‪) Bombay phenotype‬כי הפנוטיפ זוהה בבומביי(‪,‬‬
‫הם יכולים לקבל דם רק מסוג ‪ .Bombay‬זה נקרא דם נדיר‪.‬‬
‫‪ -Rh group‬תוארה אף היא לראשונה על ידי קארל לנדשטיינר‪ ,‬יש לה הרבה אנטיגנים שמתוכם ‪ 46‬הם אנטיגנים‬
‫משתנים‪ -‬או שיש או שאין‪ ,‬כל האנטיגנים האחרים הם קבועים‪ .‬מתוך ‪ 46‬האנטיגנים האלה ‪ 5‬הם החשובים‬
‫והמוכרים‪ D -D, C\ c, E\ e -‬יכול להיות או להיות להיות קיים ולגבי האחרים ייתכן שנמצא או את האחד או את‬
‫השני על גבי הכרומוזום )כלומר‪ -‬או ‪ E\ C‬או ‪ D .(e\ c‬הוא ה‪ Rh -‬המשמש אותנו ביום‪ -‬יום‪ -‬המשמעות של ‪Rh+\-‬‬
‫היא אם יש או אין ‪ .D‬רוב האוכלוסייה בעולם היא ‪ ,D+‬במזרח עד ‪ ,100%‬במערב כ‪.80% -‬‬
‫מולקולת ה‪ Rh -‬נושאת שלושה מרכיבים‪ -‬מרכיב שנושא ‪ (RHD) ,D‬מרכיב שנושא את ה‪ (RHCE) C\ E -‬ועוד מרכיב‬
‫שנקרא ‪ .(RHAG) Rh associated globulin‬כל המולקולה היא למעשה טטרמר )המרכיב ‪ RHAG‬חוזר ‪ (X2‬ענק שכל‬
‫אחד מהחלקים שלו חוצה את הממברנה ‪ 12‬פעמים‪ -‬זוהי אחת המולקולות הגדולות ביותר שאנו מכירים על פני‬
‫התא‪ .‬האנטיגנים הם חלבונים ללא סוכרים‪.‬‬
‫הנוגדנים מתפתחים בעקבות חשיפה למרכיבי דם‪ ,‬הם מסוג ‪ IgG‬ויכולים להפעיל את מערכת המשלים בצורה לא‬
‫מאד יעילה )בעיקר לעומת ‪ (IgM‬לכן ההמוליזה לא תהיה לרוב אינטרא‪ -‬ווסקולארית )ותקרא ‪delayed hemolytic‬‬
‫‪ .(reaction‬הנוגדן מסתובב לבד ולא כפנטמר‪ ,‬יש לו חלק ‪ Fc‬המזוהה על ידי רצפטור של מאקרופגים והנוגדנים‬
‫הללו לרוב לא גורמים לאגלוטינציה‪.‬‬
‫אם אנו בכל זאת רוצים לגרום לאגלוטינציה של כדוריות אדומות המכוסות ב‪ IgG -‬עלינו להוסיף נוגדן משני שנקרא‬
‫‪ ,Coombs reagent‬בדיקה זו היא בדיקה שבה אנו לוקחים נוגדן המכוון נגד החלק ה‪ Fc -‬של נוגדן אחר ובאמצעותו‬
‫מנסים ליצור אגלוטינציה של כדוריות אדומות‪.‬‬
‫החשיבות העיקרית של ‪ D‬היא בהיריון‪ .‬אבל לא רק‪ -‬אי‪ -‬התאמה עבורו במתן תוצרי דם עשוייה להיות מאד‬
‫בעייתית‪ ,‬זהו האנטיגן הכי אימונוגני אחרי אנטיגנים ‪ ,A, B, H‬והנוגדנים נגדו הם בעלי משמעות קלינית גבוהה כיוון‬
‫שהם עשויים לגרום להמוליזה קשה כולל המוליזה אינטרא‪ -‬ווסקולארית עקב הפעלת המשלים‪.‬‬
‫כאשר האם היא ‪ D-‬והעובר הוא ‪ ,D+‬האם נחשפת לכדוריות הדם של העובר‪ .‬בהיריון הראשון נגרמת תגובה‬
‫ראשונית כולל התפתחות תאי זיכרון‪ ,‬ההיריון יעבור בשלום‪ .‬בהיריון הבא אם העובר הוא שוב ‪ D+‬הנוגדנים יחצו‬
‫את השלייה ויגרמו להמוליזה עד כדי מוות‪ .‬לעיתים נותנים עירוי לתוך וריד הטבור‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫על מנת למנוע את תופעה זו‪ ,‬כל אישה שסוג דמה ‪ D-‬מקבלת זריקה של אנטי‪ D -‬במהלך ההיריון )בשבוע ‪(28‬‬
‫ומייד לאחר הלידה‪ .‬זהו פשוט נוגדן שמסתובב בדמה של האישה שברגע שנכנסות כדוריות אדומות של העובר‬
‫הוא מזהה אותן‪ ,‬מתיישב עליהן והן מזוהות על ידי מאקרופגים עוד לפני שמערכת החיסון מזהה אותן‪ .‬אם לא‬
‫הצלחנו לעשות זאת והאם נחשפה ל‪ D -‬היא תפתח נוגדנים ולא יעיל לתת ‪ anti- D‬יותר‪ ,‬אז לא ניתן לה זריקה‬
‫ונעקוב אחרי העובר בלבד‪ ,‬הוא לא תמיד ייפגע‪.‬‬
‫לפעמים‪ ,‬הביטוי של ‪ D‬על פני הכדורית האדומה הוא חלש‪ -‬או כי כמות האנטיגן נמוכה )‪ (weak D‬או שמדובר‬
‫בירידה בביטוי שאינה כמותית‪ ,‬אלא‪ ,‬עקב שינוי במבנה האנטיגן‪ -‬נוכחות ‪ partial D‬שהוא למעשה אנטיגן אחר‪.‬‬
‫לכן אם בן אדם שנושא את ה‪ partial D -‬על פני הכדוריות שלו ונחשף ל‪ D -‬מלא הוא יפתח נוגדנים על כל‬
‫ההשלכות שלהם‪ .‬אם לא הצלחנו להבדיל בין השניים בבדיקות הרי שעלינו להתייחס ל‪ D weak -‬כ‪.partial D -‬‬
‫ניתן לראות כי מרבית אוכלוסיית העולם היא ‪ ,O‬הרוב כמובן ‪ ,D+‬לאחר מכן ‪ B ,A‬ו‪ -AB -‬סוג דם נדיר‪ ,‬כאשר ‪AB-‬‬
‫הוא נדיר ביותר‪.‬‬
‫ישנם גם אנטיגנים שנקראים ‪ -high frequency antigens‬הם מופיעים על פני הכדוריות של ‪ 99.99%‬מאוכלוסיית‬
‫העולם‪ .‬ייתכנו כמובן אנשים שכתוצאה ממוטציה חסר להם אנטיגן מקבוצה זו ולכן חשיפה לכל מוצר דם חושפת‬
‫אותם לאותו אנטיגן והם יפתחו נגדו נוגדן‪ .‬הם יכולים לפתח המוליזה כתגובה כמעט לכל מנת דם שניתן להם‪ .‬זהו‬
‫עוד סוג של דם נדיר‪ .‬אם מצאנו מישהו שיש לו דם כזה נבקש שיקפיא דם עבור עצמו‪.‬‬
‫‪:Blood typing and matching‬‬
‫לא נדבר על הטכניקה המדוייקת אך עלינו להכיר ולהבין את העקרונות הבסיסיים‪ .‬כאשר שולחים דגימת דם לבנק‬
‫הדם‪ ,‬דבר ראשון ובסיסי נעשות שתי בדיקות לכל מבחנה‪ -‬קביעת סוג )‪ (A, B, O, D‬וסקר נוגדנים‪ .‬בהתאם‬
‫לתוצאת סקר הנוגדנים מבצעים בדיקות נוספות‪.‬‬
‫כאמור‪ ,‬כל העבודה בבנק הדם נכון להיום מבוססת על אגלוטינציה‪ .‬לוקחים כדוריות אדומות עם אנטיגן מסויים‪,‬‬
‫מוסיפים נוגדנים מסוג ‪ IgM‬נגדו ויש אגלוטינציה שהיא ממש נראית לעין‪ -‬הופעה של כמו מעין גרגירים הדבוקים‬
‫זה לזה )לא קריש!(‪ .‬כאשר נוצר אגלוטינט יודעים שהנוגדן קשר את האנטיגן‪ .‬היום עושים זאת בג'ל שבא מוכן‬
‫ובנוי מחומר המאפשר מעבר דרכו רק לתאים בודדים‪ ,‬מוסיפים אליו כדוריות אדומות ונוגדן‪ ,‬אם הכדוריות‬
‫האדומות נקשרו על ידי הנוגדן ויש אגלוטינציה הן לא מסוגלות לעבור דרך הג'ל ונותרות למעלה‪ ,4+ -‬אם חלקן‬
‫שקעו נמוך יותר‪ ,3+ -‬וכן הלאה עד ‪ 0‬שבו לא הייתה אגלוטינציה כלל‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫קביעת הסוג נעשית בשתי צורות‪ -‬ישירה והפוכה‪ ,‬ההסתכלות היא גם על האנטיגנים וגם על הנוגדנים‪ .‬לוקחים‬
‫כדוריות של הנבדק ומוספים את כל אחד מהנוגדנים בנפרד‪ .anti- A\ anti- B -‬בשיטה ההפוכה לוקחים את סרום‬
‫הנבדק ומוסיפים אותו בנפרד לכדוריות מסחריות שקנינו‪ ,‬מוסיפים למעשה את הנוגדן מהסרום הנבדק‪.‬‬
‫בסופו של דבר‪ ,‬הבדיקות בשיטה הישירה וההפוכה חייבות לתת את אותה התוצאה‪ ,‬לא ייתכן מצב שבו התוצאות‬
‫יהיו שונות!‬
‫‪ -D typing‬נעשית רק בשיטה הישירה‪ ,‬לוקחים ‪ ,anti- D‬מוסיפים לכדוריות ובודקים האם יש או אין אגלוטינציה‪ .‬לא‬
‫ניתן לעשות זאת בשיטה ההפוכה כיוון שלא בהכרח יש נוגדנים‪ -‬לא כל מי שאין לו ‪ D‬בהכרח יהיה בעל ‪,anti- D‬‬
‫בייחוד אם הוא לא נחשף לתוצרי דם‪ .‬סיבה נוספת לעניין זה היא כיוון שבדם אם יש ‪ anti- D‬הוא מסוג ‪ IgG‬ואנו‬
‫בודקים רק ‪ ,IgM‬אחרת לא נראה אגלוטינציה‪.‬‬
‫הסיבוך של ה‪) D weak -‬שלא ברור האם הוא ‪ -(D weak\ partial‬אם האגלוטינציה היא חלשה עלינו לשלול ‪D‬‬
‫‪ weak‬בשיטות נוספות‪ .‬אם הוכחנו כי אכן זהו המצב‪ ,‬אדם שתורם דם יוגדר כ‪ D+ -‬ואילו מקבל דם יוגדר כ‪.D- -‬‬
‫אישה שהיא ‪ D weak‬צריכה לקבל ‪ anti- D‬בעקבות לידה ואם היא ‪ D+‬יהיה לה קצת המוליזה )אבל ממש‬
‫מינימאלית(‪.‬‬
‫נניח שאדם תורם דם לעצמו )למשל לפני ניתוח אורתופדי( והוא ‪ ,D weak‬הוא יוכנס למחשב כ‪ D+ -‬והוא למעשה‬
‫‪) D‬אנחנו מבינים את הבעיה אבל המחשב לא(‪ ,‬יוצא שהחולה לא יכול לקבל דם מעצמו‪.‬‬‫כפי שציינו‪ ,‬חשוב מאד לוודא שהתוצאה של קביעת הסוג הישירה תהיה זהה לזו ההפוכה‪ ,‬אין זה תמיד כך‪.‬‬
‫לדוגמא‪ -‬עושים בדיקת משקע ואין אגלוטינציה‪ -‬המשמעות היא שאין אף אנטיגן על פני הכדוריות האדומות‪-A\ B -‬‬
‫מתאים לסוג דם ‪ ,O‬בבדיקה ההפוכה נמצא ‪ -anti- B‬מתאים לסוג דם ‪ .A‬במקרה זה אנו יודעים כי קיים מצב שבו‬
‫אנטיגן ‪ A‬נמצא בכמות קטנה על פני הכדורית ‪ .weak A‬הוא מספיק חזק על מנת שמערכת החיסון תזהה ‪ A‬כ‪self -‬‬
‫ולא תייצר נגדו נוגדנים אך חלש מכדי שנזהה אותו במעבדה‪.‬‬
‫דוגמא נוספת‪ -‬מוצאים ‪ A‬בבדיקה ישירה‪ ,‬בבדיקה הפוכה מוצאים נוגדנים ‪ -anti- A & anti- B‬מצב של ‪ .O‬מצב זה‬
‫מופיע ב‪ 15% -‬מהאנשים שיש להם ‪ A‬על פני הכדוריות האדומות‪ .‬ישנם שני סוגים של ‪ A1 & 2 -A‬כאשר ‪ A2‬הוא‬
‫מוטציה‪ .‬אנשים שהם בעלי ‪ A2‬נושאים מבנה אנטיגני מספיק שונה מ‪ A1 -‬עד שהם מייצרים נוגדנים נגדו‪ ,‬אסור‬
‫לפספס אותם ולתת להם דם של ‪ ,A1‬אשר יגרום להמוליזה מאסיבית‪.‬‬
‫נניח שיש לנו מקרה של אם שהיא ‪ ,B‬אב שהוא ‪ O‬ותינוק שהוא ‪ .A‬כאשר המקרה הזה תואר חשבו שזו אברציה‬
‫חד‪ -‬פעמית ומסתבר שסה"כ מדובר בטרנסלוקציה בין כרומוזומים‪ -‬האב תרם את ה‪ O -‬והוא נותר כמות שהו‪,‬‬
‫האם היא ‪ .BO‬מסתבר שהגן ל‪ A -‬ול‪ B -‬מורכב מ‪ 7 -‬אקסונים‪ ,‬המוטציה שגורמת להפיכה של ‪ A‬ל‪ B -‬יושבת על‬
‫אקסון ‪ .7‬זהו המקום לציין שרוב המקרים של ‪ O‬הם מוטציה של ‪ ,A‬היא יושבת על אקסון ‪ .6‬האם היא ‪ O‬ויש לה‬
‫מוטציה באקסון ‪ 6‬שהפכה את ה‪ A -‬ל‪ O -‬בעבר‪ .‬בתא הביצית יש טרנסלוקציה‪ -‬אקסון ‪ 6‬עבר כרומוזום‪ ,‬כעת הגן‬
‫שלה ל‪ B -‬נושא גם את המוטציה ל‪ B -‬על אקסון ‪ 7‬וגם את המוטציה ל‪ O -‬על אקסון ‪ 6‬ומפסיק להתבטא‪ .‬לעומת‬
‫זאת‪ ,‬האלל של ‪ A‬שהיה חסום קודם על ידי המוטציה שהפכה אותו ל‪ B -‬עבר כעת לאלל של ‪ ,O‬ושם הוא יכול‬
‫להתבטא בתור ‪ -A‬המוטציה הישנה תוקנה למעשה‪ .‬אם כן‪ ,‬האלל כולו היה ‪ O1‬וכעת הוא ‪ A1‬על ידי ההפרדה של‬
‫אקסון ‪) 6‬מוטציה ל‪ (O -‬מאקסון ‪ ) 7‬מוטציה ל‪ .(B -‬האם יכולה להעביר לתינוק שלה גם ‪.A‬‬
‫זוהי דוגמא יפה המדגימה את המורכבות של הנושא‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫כאמור‪ ,‬השלב הראשון בהתאמה הוא קביעת סוג ואילו השני הוא סקר נוגדנים‪ -‬חיפוש נוגדנים כנגד כל האנטיגנים‬
‫שאינם ‪ A‬או ‪ B‬כולל ‪ .D‬הבדיקה היא בדיקת סקר והיא נותנת תשובה כללית‪ ,‬היא נעשית ב‪indirect Coombs -‬‬
‫‪.test‬‬
‫לוקחים ‪ 3‬סוגים של כדוריות דם אדומות מסוג ‪ O‬שיודעים מראש את ההרכב האנטיגני שלהם והן מכסות אותנו‬
‫מבחינת האנטיגנים החשובים ביותר )‪ (Rh, Kidd, Kell, Duffy & MNS‬ומוסיפים להם את הסרום של הנבדק ואת‬
‫ריאגנט ‪ -Coombs‬נוגדן משני נגד נוגדן‪ ,‬מדגירים ובודקים האם יש אגלוטינציה‪ .‬אם אין אגלוטינציה מבחינתנו אין‬
‫נוגדנים‪ .‬אם יש אגלוטינציה הרי שיש בסרום נוגדן נגד אחת מקבוצות האנטיגנים ויש לזהותו‪ .‬זה נעשה באותה‬
‫השיטה רק הפעם על ידי שימוש ב‪ 11 -‬סוגים של תאים להם נוסיף את הסרום של החולה וריאגנט ‪.Coombs‬‬
‫נראה מקרה שבו כל התאים שיש עליהם ‪ D‬עושים אגלוטינציה וכל אלה שללא ‪ D‬לא עושים אגלוטינציה‪ -‬כלומר‬
‫קיים כאן נוגדן ‪.anti- D‬‬
‫לעיתים התמונה היא הרבה יותר מורכבת ולוקח לנו זמן לפתור את ה"תשבץ" הזה‪ .‬לכן ישנם מקרים שבהם קשה‬
‫מאד להתאים דם לחולה‪ -‬עקב נוגדן שאנו לא מצליחים לזהות‪.‬‬
‫ההבדל בין ‪ Coombs‬ישיר ללא ישיר‪ Coombs -‬ישיר מזהה נוגדנים על פני הכדורית האדומה‪ ,‬ואילו ה‪Coombs -‬‬
‫הלא ישיר מזהה נוגדנים בסרום‪ .‬מה שמשתנה זה היכן אנו מחפשים את הנוגדן‪ .‬ב‪ Coombs -‬ישיר לוקחים את‬
‫הכדוריות ומוסיפים את הנוגדן המשני כיוון שאנו מניחים כי יש עליהן נוגדן‪ ,‬בבדיקה הלא ישירה מדגירים את‬
‫הכדוריות עם הסרום והנוגדן ורואים האם נוגדנים מהסרום התיישבו על פני הכדורית האדומה‪.‬‬
‫לעיתים כל התאים יוצאים חיוביים‪ -‬למשל אם לחולה יש נוגדן נגד ‪ ,high frequency antigen‬או אם יש לו המון‬
‫נוגדנים‪ .‬הסיבה השכיחה והחשובה ביותר לפאנאגלוטינציה היא נוכחות של נוגדן עצמי המזהה אנטיגנים‬
‫המשותפים לכל התאים האדומים של כל האנשים בעולם‪ ,‬לרוב מולקולת ‪.Rh‬‬
‫אם אנו רואים פאנאגלוטינציה ונרצה להוכיח נוכחות של נוגדן עצמי נעשה בדיקת ‪ Coombs‬ישיר ונוכיח את‬
‫הימצאות הנוגדנים‪.‬‬
‫נוכחות נוגדנים על פני הכדורית האדומה אינה זהה לנוכחותו של נוגדן עצמי‪ .‬אם אדם קיבל כדוריות מבחוץ יכול‬
‫להיות שנמצא נוגדן על הכדורית שהוא ‪ allo- antibody‬נגד הכדורית מהתורם‪ .‬כנ"ל במקרה של תינוק שעברו אליו‬
‫נוגדנים ‪ anti- D‬מאימו או לאחר מתן של נוגדנים ‪.IV‬‬
‫אם אין נוגדנים מתקדמים למה שנקרא הצלבה )‪ -(cross- matching‬לוקחים מנה מהמקרר שהסוג שלה מתאים‬
‫לסוג של החולה‪ ,‬מוציאים ממנה כדוריות אותן מגיבים עם הסרום מהנבדק ובודקים האם יש אגלוטינציה או לא‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אנו בודקים למעשה האם ישנם נוגדנים נגד ‪ A‬ו‪ B -‬בלבד‪ ,‬זאת כיוון שלא הוספנו ריאגנט ‪ -Coombs‬כל הרעיון הוא‬
‫לוודא שלא טעינו מבחינת ‪.A\ B‬‬
‫‪ Kidd -Anti- Kidd‬הוא אנטיגן חשוב ביותר שקשה לזהותו בבדיקות‪ .‬אם החולה חסר אותו והוא נחשף לכדוריות‬
‫שהן ‪ Kidd+‬הכייל של הנוגדנים יעלה באופן מאד מהיר והוא יכול להפעיל משלים‪ -‬יש סיכוי עצום להמוליזה‪ E .‬הוא‬
‫מאד נדיר )כ‪ (1% -‬ואילו ‪ e‬קטן הוא כמעט ‪) high frequency‬כ‪ ,(99% -‬אם צריך מנה עבור חולה שיש לו ‪ E‬הרי‬
‫שיש לקחת ‪ 100‬מנות כדי למצוא מנה שמתאימה‪.‬‬
‫במקרה של סקירת נוגדנים חיובית נעשה הצלבה מלאה ורק אז נדע האם ההצלבה מתאימה או לא‪.‬‬
‫‪:Transfusion reaction‬‬
‫נחלק את תופעות הלוואי לאימוניות ולא אימוניות ובתוך האימוניות להמוליטיות וללא המוליטיות‪.‬‬
‫התגובות האימוניות‪:‬‬
‫התגובות ההמוליטיות‪:‬‬
‫נובעות עקב אי‪ -‬התאמה בין קבוצות הדם לבין כדוריות הדם האדומות‪ .‬התגובות שאינן המוליטיות‪ -‬קשורות‬
‫למרכיבי הדם האחרים‪ .‬התגובה יכולה להיות מיידית או מאוחרת‪.‬‬
‫התגובה המיידית היא האירוע הסוער‪ ,‬הקשה והקטלני ביותר בכל הקשור למתן תוצרי דם‪ .‬זהו אחד המצבים‬
‫הבעייתיים מבחינת מתן תרופות‪ .‬בדרך כלל זה קורה עקב אי‪ -‬התאמה ב‪ A -‬או ב‪) B -‬הנוגדנים הם מסוג ‪,(IgM‬‬
‫אבל גם ‪ anti- D‬וגם ‪) anti- Kidd‬הנוגדנים הם מסוג ‪ (IgG‬עשויים לגרום לכך כיוון שיש לזה קשר להפעלה של‬
‫מערכת המשלים‪.‬‬
‫למרות כל הפרוצדורות שנעשות השכיחות היא עדיין ‪ 1‬ל‪ 250,000 -‬מתנים )אחת לשנה(‪ ,‬התמותה היא ‪-40%‬‬
‫‪ 50%‬מסה"כ המקרים‪ .‬זה יכול לגרום לכאב באיזור כניסת העירוי )אם החולה מתלונן על כך יש להקשיב לו‬
‫ולהפסיק בדחיפות את המתן(‪ ,‬חום‪ ,‬צמרמורות‪ ,‬בחילות‪ ,‬כאבים בחזה‪ ,‬קוצר נשימה‪ ,‬ירידה בלחץ דם‪ ,‬שוק‪ ,‬נטייה‬
‫לדמם‪ ,‬מוות‪.‬‬
‫יש להפסיק את העירוי מיידית ולתת טיפול תומך‪ .‬כמו כן‪ ,‬יש לשלוח את המנה לבנק הדם לבירור סוג דם‪.‬‬
‫התגובה ההמוליטית המאוחרת‪ -‬נובעת לרוב עקב נוכחותם של נוגדנים מסוג ‪ IgG‬אשר אינם מפעילים את‬
‫המשלים אך כן מאפשרים למאקרופגים להרוס את הכדוריות בצורה אקסטרא‪ -‬ווסקולארית‪ .‬לרוב אי‪ -‬ההתאמה‬
‫היא מקבוצות הדם ‪ .Rh, kidd‬התגובה מתפתחת ‪ 10 -5‬ימים לאחר מתן העירוי ומתבטאת בחום‪ ,‬חולשה וצהבת‪.‬‬
‫מה שנהרס זה המנה שהחולה קיבל‪ -‬לא נעים אך לא נורא‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫תיתכן גם ‪ -hyper- hemolysis‬החולה עשה המוליזה אל מתחת למה שהיה קודם‪ .‬יש לשלוח את המנה לבנק הדם‬
‫לצורך ביצוע בירור נוגדנים‪.‬‬
‫התגובות שאינן‪ -‬המוליטיות‪:‬‬
‫קלות יותר‪ ,‬תגובה שכיחה היא ‪ febrile non- hemolytic transfusion reaction- FNHTR‬שנגרמת כתוצאה‬
‫מנוכחותן של כדוריות לבנות במנה שאין לנו כל דרך לסלק‪ .‬הכדוריות הלבנות ובעיקר הגרנולוציטים הן מרכיב‬
‫מאד אימונוגני ומכילות הרבה יותר אנטיגנים לעומת אלה שעל פני הכדורית האדומה‪ ,‬לכן הן בעלות תפקיד מרכזי‬
‫בכל הקשור לתגובות אימוניות‪.‬‬
‫כאמור‪ ,‬אחת מהתגובות האימוניות שנגרמות עקב הימצאות של כדוריות לבנות )בעיקר גרנלוציטים( בתוך המנה‬
‫היא ‪ .FNHTR‬במסגרת תגובה זו התאים מייצרים ציטוקינים לאחר שהם עוברים הפעלה‪ ,‬מה שעשוי לגרום לחום‪.‬‬
‫ייתכנו שני מנגנונים‪ -‬הראשון‪ ,‬הוא שברגע שאנחנו נותנים לחולה תרומת דם נוגדנים שלו יכולים לזהות את‬
‫התאים הלבנים‪ ,‬לשפעל אותם וכך להביא להפרשתם של כל מיני ציטוקינים‪ ,IL- 1β, IL- 6, TNF -‬זה יגרום לעליית‬
‫חום‪ .‬אופציה אחרת היא שכבר במהלך תהליך האחסון של הכדוריות האדומות )או כל מרכיב אחר( הגרנולוציטים‬
‫מייצרים ציטוקינים והחולה מקבל "מרק" מוכן של ציטוקינים הגורמים לו להעלות חום‪.‬‬
‫התגובות אינן המוליטיות כי אין כאן נוגדן נגד הכדורית האדומה אלא רק חום וצמרמורות‪ .‬התגובה יכולה להיות‬
‫מפחידה‪ ,‬בעיקר למקבל עצמו‪ .‬כל שצריך לעשות הוא להפסיק את הצמרמורת בשיטות קיימות‪ -‬סטרואידים‬
‫ותרופות אנטי‪ -‬היסטמיניות‪ .‬זה לא גורם לנזק‪.‬‬
‫אנו נתקלים בתופעות נוספות להן גורמות הכדוריות הלבנות גם בחולים המקבלים הרבה תוצרי דם או רגישים‬
‫אליהם‪ .‬התאים הלבנים יכולים לגרום לשפעול של מערכת החיסון כיוון שהם נושאים עליהם ‪ .HLA‬הטסיות לבדן‬
‫לא יכולות להפעיל את מערכת החיסון כי הן נושאות רק ‪ ,HLA class 1‬במקרה של כדוריות לבנות יש גם ‪HLA class‬‬
‫‪ 2‬ולכן תיתכן אלו‪ -‬אימוניזציה ויצירת נוגדנים נגד הטסיות )הם כאילו מציגים אנטיגן למערכת החיסון במקבל(‪ .‬לכן‬
‫כל פעם שניתן לחולה טסיות מאותו מקבל הוא יתקוף אותן‪ ,‬זוהי הסיבה השכיחה ביותר להרס שלהן‪ .‬החשיפה‬
‫הראשונית חייבת להיות לכדוריות הלבנות‪.‬‬
‫הכדוריות הלבנות גם מעבירות ‪ CMV‬שהוא בעייתי עבור מושתלי מוח עצם‪.‬‬
‫לכן הומצאה שיטה למזעור החשיפה לכדוריות לבנות‪ -‬פילטרציה‪ -‬חולים המטולוגיים הסובלים מהדיכוי הקשה‬
‫ביותר של מערכת החיסון מקבלים את כל מוצרי הדם ‪ in- filter‬על מנת למנוע חשיפה לכדוריות לבנות וכך למנוע‬
‫את כל הבעיות להן הן גורמות‪ .‬לפילטרים יש יכולת חסימה שונה של הכדוריות‪ ,‬מספיק לרדת מעט מאד על מנת‬
‫למנוע ‪ FNHTR‬והרבה יותר על מנת למנוע תגובה אימונית לטסיות‪.‬‬
‫התגובה השכיחה ביותר בעקבות מתן תוצרי דם היא תגובה אלרגית המתפתחת ב‪ 1% -‬מכלל המקבלים‪ .‬התגובה‬
‫היא לחלבונים הנמצאים בפלסמה‪ ,‬שבשיטות בהן אנו משתמשים לא ניתן להיפטר מהם לחלוטין‪ .‬התגובה‬
‫האלרגית כוללת בעיקר פריחה וגרד ורק לעיתים חום‪ .‬היא אינה גורמת להמוליזה‪.‬‬
‫באנשים ללא ‪) IgA‬נדיר( החשיפה השנייה תגרום לתגובה אלרגית קשה ביותר עד כדי שוק אנפילקטי‪ ,‬זהו מצב‬
‫חמור ומסוכן ביותר שיכול להופיע גם באנשים שמפתחים תגובות אלרגיות קשות לתוצרי דם‪ .‬הפיתרון הוא שטיפה‬
‫בסיילין וכך הרחקת שאריות פלסמה‪ .‬ברור שלא ניתן לשטוף פלסמה או ‪ .cryopercipitate‬לכן עלינו לעשות מאמץ‬
‫עילאי לא לתת אותם לחולה שמפתח תגובות אלרגיות קשות‪.‬‬
‫התגובה השכיחה ביותר מבין התגובות הקשות שנחשבת כתגובה הקטלנית ביותר למוצרי דם נקראת‬
‫‪ .transfusion related acute lung injury- TRALI‬היא נובעת מנוכחות של נוגדנים כנגד ה‪ HLA -‬של החולה‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בפלסמה של התורם‪ .‬הגרנולוציטים המכילים את ה‪ HLA -‬עוברים שפעול‪ ,‬מגיעים לריאות‪ ,‬מפרישים ציטוקינים‬
‫וגורמים לבצקת ריאות‪ .‬ישנה אגלוטינציה של הכדוריות הלבנות של המקבל בכלי הדם הריאתיים‪ .‬החולים יכולים‬
‫להוריד לחץ דם‪ ,‬להיכנס לשוק‪ ,‬הריאות נראות מזעזע‪ ,‬הטיפול הוא תומך‪ -‬הנשמה מלאכותית‪ ,‬החולים לא מגיבים‬
‫לתרופות משתנות )מה שמבדיל את תגובה זו של בצקת ריאות מזו של עודף נוזלים(‪ .‬תגובה זו תופיע ‪ 6 -3‬שעות‬
‫לאחר מתן העירוי‪.‬‬
‫אנו עדיין לא יודעים כיצד למנוע זאת‪ .‬הדרך הראשית היא להימנע ככל שניתן ממתן תוצרי דם‪ ,‬זהו כלל שאמור‬
‫להנחות את כולנו‪ ,‬עלינו לחשוב ‪ 10‬פעמים לפני שנותנים תוצרי דם‪ ,‬שתופעות הלוואי שלהם יכולות להיות קשות‬
‫וקטלניות‪ .‬הקלות בהחלטה לתת תוצרי דם היא בלתי נסבלת ברוב המחלקות בבית החולים‪ .‬ניתן אותם רק כאשר‬
‫ישנה אינדיקציה חד‪ -‬משמעית‪.‬‬
‫היות ונוגדנים כנגד ‪ HLA‬מתפתחים עקב חשיפה ל‪ HLA -‬מנסים לא לקחת פלסמה מנשים שהיו מספר פעמים‬
‫בהיריון‪ ,‬שהוא מצב של חשיפה ל‪ HLA -‬של האב‪.‬‬
‫‪ -GVHD‬תגובה קשה ביותר‪ ,‬כאשר לוקחים מערכת חיסון של תורם ומחדירים אותה לגוף של מקבל הלימפוציטים‬
‫של התורם מזהים את הרקמות של המקבל ומתחילים להרוס אותן‪ .‬זה בלתי נמנע ואף רצוי בהשתלות מוח עצם‬
‫אך במקרים של מתן תוצרי דם זה מאד מסוכן‪ .‬תמיד נמצאים לימפוציטים בתוצרי הדם שמייד תוקפים רקמות‪ ,‬אך‬
‫מערכת החיסון של המקבל היא תקינה ומחסלת אותם‪ .‬חולים שמערכת החיסון שלהם היא חלשה )חולים‬
‫המטולוגים‪ ,‬מושתלי מוח עצם וכו'( אינם מסוגלים להיפטר מהלימפוציטים של התורם ואז הם עלולים לגרום לנזק‬
‫בלתי הפיך עד כדי מוות‪.‬‬
‫לעיתים זה קורה אצל אנשים בריאים לחלוטין אם הם מקבלים תוצרי דם מקרובי משפחה‪ .‬אם התורם הוא‬
‫הומוזיגוט ל‪ HLA -‬מסויים ואילו המקבל הוא הטרוזיגוט‪ ,‬האנטיגן הנוסף של המקבל הוא זר ללימפוציטים של‬
‫התורם‪ .‬לכן למרות שמערכת החיסון שלו היא תקינה לחלוטין הלימפוציטים של התורם יכולים לתקוף אותו מבלי‬
‫שהוא יוכל להשיב מלחמה )הוא לא מזהה אותם כזרים כי הוא מכיר את האנטיגן שעל פניהם כ‪ .(self -‬התמותה‬
‫היא ‪ 100%‬תוך ‪ 3‬שבועות‪ ,‬המוות הוא תוצאה של ‪ .aplastic anemia‬זה מתחיל מפריחה וחום ומתקדם הלאה‪.‬‬
‫הטיפול היחיד הוא מניעה‪ -‬הקרנה של כל מוצרי הדם שניתנים לחולים המטולוגיים או כאשר יש לתת תרומת דם‬
‫בין בני משפחה )כמו תרומת גרנולוציטים שהיא דחופה ואין זמן לחפש אחריה(‪ .‬זה מונע כמעט באופן מוחלט‬
‫אפשרות ל‪.GVHD -‬‬
‫התגובות שאינן אימוניות‪:‬‬
‫זיהומים‪ -‬היו מאז ומעולם הפחד הגדול ביותר בכל הקשור למתן תוצרי דם‪ .‬גם כיום אין מזלזלים בכך‪ .‬הסיכון‬
‫הגדול ביותר הוא לא העברת זיהום ויראלי‪ ,‬אלא‪ ,‬בקטריאלי‪ 1 -‬ל‪ 2,000 -‬אפשר להעביר זיהום הנובע מ‪gram+ -‬‬
‫‪ .bacteria‬מוצר הדם שהכי מועד לפורענות הם הטרומבוציטים אשר נשמרים בטמפ' החדר ויחד עם חמצן‪ -‬זוהי‬
‫למעשה שקית לתרבית חיידקים‪ .‬החולה יפתח שוק ספטי על המקום‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫לגבי זיהומים ויראליים המצב הולך ומשתפר‪ -‬הסיכוי להעביר ‪ HIV\ HCV‬הוא ‪ 1‬ל‪ 3 -‬מיליון‪ -‬זניח‪ ,‬לעומת זאת‪,‬‬
‫‪ HBV‬מתחבא בתוך תאים ואין מגלים אותו בבדיקות‪ ,‬על כן הסיכון הוא מעט גבוה יותר )‪ 1‬ל‪ 200 -60 -‬אלף(‪ .‬היום‬
‫הסיכון להעברת זי הומים הוא קטן )אך אולי אמרו אותו הדבר גם בשנות ה‪ 80 -‬כאשר טרם הכירו את ה‪.(..HIV -‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פרופ' דינה בן‪ -‬יהודה‪.‬‬
‫הגישה והטיפול בחולה עם לויקמיה חריפה‪:‬‬
‫במחלה זו המטרה היא שלא יעברו יותר מ‪ 48 -24 -‬שעות מרגע האבחון עד רגע הטיפול‪ ,‬זהו אחד ממצבי החירום‬
‫ברפואה‪.‬‬
‫הגדרה‪ -‬התרבות והצטברות של תאים בתוך מוח העצם בשלב אחד של התפתחותם‪ ,‬הם למעשה לא עוברים‬
‫התמיינות ואפופטוזיס ולכן מצטברים בתוך מוח העצם ומחליפים את תאיו הנורמאליים‪.‬‬
‫מיפוי הלויקמיות החריפות‪ -‬במקרה של המחלות המיילופרוליפרטיביות\ מיילודיספלאסטיות מדובר על תא אב רב‪-‬‬
‫תכליתי במוח העצם שעבר התמרה ממארת‪ .‬בלימפומות‪ ,‬לעומת זאת‪ ,‬מדובר על תאים ספציפיים )‪-lineage cells‬‬
‫שייכים לשורה מסויימת(‪ .‬ב‪ AL -‬מדובר גם כן על מחלה של תאי גזע‪ ,‬אך זהו תא גזע שהוא כבר ‪ committed‬לתא‬
‫מסויים‪ ,‬לכן בעת הסיווג נחלק את הלויקמיות על פי אותו התא שעבר התמרה ממארת‪.‬‬
‫בגדול‪ ,‬ישנן לויקמיות לימפואידיות ומיילואידיות )שנקראות גם ‪ ,(non- lymphatic leukemias‬הסיווג נעשה על פי‬
‫‪ .FAB- French, American, British‬הלויקמיות הלימפואידיות יסווגו ללויקמיות מסוג ‪ B\ T‬על פי סוג הלימפוציט‬
‫שעבר התמרה‪ ,‬הן יכולות להיות ‪ .L1, 2, 3‬הלויקמיות המיילואידיות יקבלו סיווג כ‪.M0- 7 -‬‬
‫הרבה פעמים לא נוכל להגיד כבר בתחילה מהו סוג הלויקמיה החריפה שממנה החולה סובל על פי ההסתכלות‬
‫במורפולוגיה בלבד‪ .‬לכן ישנן בדיקות עזר‪ -‬בדיקת העזר הראשונה הן הצביעות ההיסטוכימיות‪ ,‬ניתן להשתמש גם‬
‫באפיון אימונולוגי‪ ,‬בציטוגנטיקה ובאפיון מולקולארי‪.‬‬
‫הצביעות ההיסטוכימיות‪ -‬ביניהן ‪ -Myeloperoxidase & Sudan black‬צובעות מיילובלאסטים‪Non- specific ,‬‬
‫‪ -esterase‬צובעת מונוציטים‪ -Acid phosphatase ,‬צובעת ‪ -Periodic Acid Schiff (PAS) ,lymphoblasts‬צובעת‬
‫לימפובלאסטים ואריטרובלאסטים‪.‬‬
‫בשיטות החדשות לסיווג אנו כמעט ולא משתמשים בצביעות‪ ,‬לכן מה שחשוב לזכור ברמתנו זה שצביעת ה‪-‬‬
‫‪ Myeloperoxidase‬מאפשרת לנו לעיתים לבצע אבחנה מיידית בין תא לימפטי למיילואידי )שיצבע(‪.‬‬
‫אפיון אימונולוגי‪ -‬על פני כל התאים בגוף ישנם קולטנים‪ ,‬קיימת שיטה שבעזרתה מצמידים נוגדנים לתאים ועל פי‬
‫הזהירה שלהם אנו יודעים אילו רצפטורים נמצאים על פניהם‪ .‬זה מאד מסייע לנו באבחון סוג הלויקמיה‪ -‬אולי אחת‬
‫הבדיקות החשובות ביותר‪ .‬באדום מסומנים המרקרים שיש לזכור‪ -‬למשל‪ ,‬לתאי גזע יש ‪ CD34‬על פני התא‪,‬‬
‫לתאים המיילואידים‪ ,CD33 -‬למיילואידים ולמונוציטים‪ ,CD15 -‬למגה‪ -‬קריוציטים‪ ,factor VIII -‬לאריטרואידים‪-‬‬
‫‪ .glycoporin‬דווקא בתאים הלימפטיים יש לכך חשיבות עצומה‪ -‬ניתן ממש לומר באיזה שלב הלימפוציט עבר את‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הטרנספורמציה הממארת מבחינת בשלות התא‪ -‬בלימפוציטים מסוג ‪ B‬נמצא ‪ ,CD19, CD10‬בשלב מאוחר יותר‬
‫‪ CD20‬ובלימפוציט ‪ T‬מאוחר נמצא ‪.CD4, CD8‬‬
‫ציטוגנטיקה‪ -‬בלויקמיות מיילואידיות נראה בעיקר טרנסלוקציות‪ ,‬חסרים וטריזומיות‪ ,‬שהם שכיחות יותר במחלה‬
‫שנקראת ‪ .MDS‬בלויקמיות לימפטיות יש יותר טרנסלוקציות‪ ,‬היפרפלואידיות וסידור מחדש של הגן ל‪T cell -‬‬
‫‪ receptor‬או לאי מונוגלובולינים‪ ,‬כל אחד נקשר לפרוגנוזה ולטיפול )בעיקר בנושא השתלת מוח עצם(‪.‬‬
‫‪:Myeloid leukemias‬‬
‫כפי שציינו‪ ,‬הלויקמיות מסווגות מ‪.M0- 7 -‬‬
‫‪:M0- Myeloblastic without differentiation‬‬
‫בלויקמיה מסוג זה לא ממש ניתן לומר כי אכן מדובר בלויקמיה מיילואידית ולא לימפטית‪ ,‬זאת כיוון שהתא הוא‬
‫מאד מאד לא בשל‪ .‬נראה תמונה של בלאסט )משמאל(‪ -‬יש לו גרעין מאד מאד גדול יחסית לציטופלסמה‪ ,‬שבתוכו‬
‫ישנם חלקים יותר בהירים שהם הגרעינונים שהם כמעט ספציפיים לבלאסטים ומעט מאד תאים בוגרים מציגים‬
‫אותם‪.‬‬
‫אין כאן כל התמיינות ולכן קשה לומר שזה בכלל מיילואידי‪ ,‬לויקמיה זו מהווה רק ‪ 3%‬מכלל הלויקמיות למזלנו‪ .‬אין‬
‫עבורה צביעות ספציפיות ויעזור לנו מציאתו של רצפטור ל‪ -CD34 -‬שאומר שזהו התא הכי לא בשל שיש שהכי‬
‫קרוב ל‪ .stem cell -‬התאים גם מבטאים ‪.CD33‬‬
‫‪:M1- Myeloblastic without maturation‬‬
‫בלויקמיה מסוג זה אין מטורציה אך יש התמיינות ) מימין(‪ .‬בציטופלסמה יש מעין גרגור והיא לא סתם לבנה וריקה‪.‬‬
‫היא מהווה ‪ 20% -15%‬מכלל הלויקמיות‪ ,‬לעיתים רואים גרנולות‪ ,‬אין ‪ Auer rods‬ויש צביעה חיובית‬
‫לפראוקסידאז‪.‬‬
‫‪:M2- Myeloblastic with maturation‬‬
‫נראה מטורציה )משמאל(‪ 30% -25% ,‬מהלויקמיות‪ ,‬תכונה שמאד מאפיינת אותה היא שאפשר לראות בתוך‬
‫הציטופלסמה מעין מקלון שהוא ה‪ .Auer rod -‬המקלונים הללו יכולים להיות בודדים או כמה‪ ,‬מדובר במספר‬
‫גרנולות שהתחברו ביחד‪ .‬כאשר רואים משטח כזה אצל חולה ניתן לומר שיש לו ‪ ,M2‬שהרבה פעמים הולך יחד‬
‫עם הגדלה של הטחול וכלורומות‪ -‬גושים של לויקמיה‪ .‬כלור= ירוק‪ ,‬הגושים יכולים להופיע בכל מקום‪ -‬בעור‪,‬‬
‫באיברים פנימיים וכו'‪ ,‬ממש רואים אותן‪ .‬בבדיקת ‪ ESR‬רואים ממש ירוקת כיוון שישנם המון תאים לבנים‬
‫ששוקעים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הטרנסלוקציה שמאפיינת את סוג זה של לויקמיה היא )‪ t(8,21‬שבה עבר גן בשם ‪ ETO‬בסמוך ל‪ ETO ,AML1 -‬הוא‬
‫‪ signal transducer‬ו‪ AML1 -‬משתתף בהרבה גידולים המטולוגיים‪ .‬הטרנסלוקציה מתיישבת עם פרוגנוזה טובה‪.‬‬
‫התאים נצבעים ל‪.peroxidase & Sudan black -‬‬
‫‪:M3- promyelocytic‬‬
‫הלויקמיה שההמטולוגים הכי אוהבים‪ ,‬מהווה ‪ 10% -5%‬מכלל הלויקמיות‪ -APL .‬התא השולט בה הוא‬
‫הפרומיילוציט‪ ,‬הוא מכיל המוני ‪ Auer rods‬בתוך הציטופלסמה )מימין(‪ .‬היא מתאפיינת בספירה נמוכה והדבר‬
‫שהכי בעייתי בה הוא שהגרנולות הללו משחררות חומרים שגורמים לדמם מכל מקום‪ ,‬הטרנסלוקציה המאפיינת‬
‫היא )‪ .t(15,17‬יש לה את הפרוגנוזה הטובה ביותר‪.‬‬
‫‪:M5- monocytic‬‬
‫‪ 9% -2%‬מהלויקמיות‪ ,‬הרבה מהחולים מגיעים מטיפול שיניים‪ ,‬זאת כיוון שישנה היפרטרופיה של החניכיים שהיא‬
‫מאד ברורה‪ ,‬לעיתים כל החניכיים ממש יורדים על פני השן‪ .‬היא נוראית‪ ,‬הצביעה שלה היא ‪Non- specific‬‬
‫‪ .esterase‬הספירה היא מאד מאד גבוהה‪ -‬מעל ‪ 100,000‬תאים בדם‪ ,‬תיתכן מעורבות של המוח עם תאים‬
‫לויקמיים המסננים את נוזל השדרה‪ ,‬הטרנסלוקציה המאפיינת היא )‪ t(9,11‬שהיא איומה‪.‬‬
‫התאים נראים כמו מונוציטים‪ -‬הגרעין בצורת כליה‪ ,‬הם גדולים יותר מהרגיל )משמאל(‪ .‬אם רופא השיניים לא מכיר‬
‫את המחלה ולכן לא שולח את החולה לספירת דם‪ ,‬הוא יכול להגיע לאחר טיפול בחניכיים עם דמם שקשה מאד‬
‫לעצור אותו ומהווה כר פתוח לזיהום‪.‬‬
‫‪:M4- myelomonocytic leukemia‬‬
‫שילוב של ‪ 30% -20% ,M2 + 5‬מהלויקמיות )מימין(‪ ,‬היא נצבעת ל‪Sudan black, Peroxidase & Non- specific -‬‬
‫‪ ,esterase‬הטרנסלוקציה המאפיינת אותה מערבת את כרומוזום ‪ .(11q23) 11‬יש לה סאב‪ -‬סט שאנו יותר‬
‫אוהבים‪ -M4Eo -‬רואים בדם ובמוח העצם אאוזינופילים מוזרים‪ ,‬ב‪ 80% -‬מהמקרים חל שינוי של ‪inversion‬‬
‫בכרומוזום ‪ 16‬כך שכעת יש לו שתי זרועות ארוכות‪ ,‬זה כרוך בפרוגנוזה טובה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪:M6- erythroleukemia‬‬
‫מאד נדירה )‪ 5% -3%‬מהמקרים( ומופיעה בגיל המבוגר‪ ,‬לעיתים נמצאת באסוסיאציה למחלות אוטואימוניות‪,‬‬
‫‪ 50%‬מהתאים במוח העצם הם תאים אריטרואידים‪ .‬לעיתים המחלה באה אחרי ‪ .MDS‬הציטופלסמה של התאים‬
‫האריטרואידים היא הכי כהה ויש להם מעין "כובע" קטן ולבן בתוך הציטופלסמה )משמאל(‪.‬‬
‫התאים אינם נצבעים ל‪.PAS, Peroxidase, Sudan black & Esterase -‬‬
‫‪:M7- megakaryocytic‬‬
‫אחת הלויקמיות הנדירות והקשות יותר ) מימין(‪ 12% -3% ,‬מהמקרים‪ ,‬היא בדרך כלל מראה צביעות שליליות‬
‫למעט צביעה לפקטור ‪ .VIII‬מה שמאפיין אותה זה שלמרות שמוח העצם מלא בתאים‪ ,‬כאשר באים להוציא מוח‬
‫עצם לבדיקות השונות לא ניתן לעשות זאת‪ .‬הסיבה לכך ניכרת בפתולוגיה‪ -‬מוח העצם מלא ברקמת צלקת‪ .‬זה‬
‫נגרם מכיוון שמגה‪ -‬קריוציטים מפרישים חומר שנקרא ‪ PDGF‬ומשמש ‪ GF‬של תאי אפיתל‪ ,‬לכן מוח העצם מתמלא‬
‫בתאי אפיתל והוא נעשה פיברוטי‪.‬‬
‫‪:Lymphatic leukemias‬‬
‫מסווגות ל‪.L1- 3 -‬‬
‫‪:L1‬‬
‫התאים המאפיינים אותה הם קטנים וניתן לראות שכמעט ואין להם ציטופלסמה‪ -‬רק גרעין אחד גדול‪ ,‬שיש בו המון‬
‫גרעינונים )משמאל(‪ .‬היא יכולה להיות מסוג ‪ B\ T‬ונצבעת ל‪ .acid phosphatase -‬השינויים הכרומוזומאליים הם‬
‫היפר‪ -‬דיפלואידיות‪ -‬זה טוב‪ ,‬וכמה שיותר יותר טוב‪ ,‬מבחינת הטרנסלוקציות‪ -t(9,22) -‬כרומוזום פילדלפיה שהוא‬
‫רע‪ -t(4,11), t(1,19) ,‬אף הן לא טובות‪.‬‬
‫‪:L2‬‬
‫מתאפיינת בתאים גדולים וארגולאריים בעלי הרבה גרעינונים שנראים כמו מראה‪ ,“hand mirror cells” -‬הם לא‬
‫ספציפיים ויופיעו גם בלויקמיות האחרות‪ .‬השינויים הכרו מוזומאליים הם דומים ללויקמיה מסוג ‪) L1‬מימין(‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪:L3- Burkitt type‬‬
‫‪ ,5%‬תמיד מדובר בלימופומה של תאי ‪ ,B‬התאים הם גדולים‪ ,‬כהים‪ ,‬ישנן הרבה ואקואולות ולכן כאשר מסתכלים‬
‫עליה במשטח זה נראה כמו ”‪ .“starry sky‬זו יכולה להיות לויקמיה\ לימפומה ואף שתיהן ביחד‪ ,‬הטרנסלוקציה‬
‫תמיד תערב משהו שקשור לאימונוגלובולינים‪ -‬או לזרוע הארוכה שלהם )המקודדת על כרומוזום ‪ (14‬או לזרועות‬
‫הקצרות )המקודדות על כרומוזומים ‪ ,t(8,14), t(2,8), t(8,22) -(22 ,2‬האונקוגן המעורב במחלה הוא ‪ .MYC‬היא‬
‫מיוחדת בכך שאין לחולה זמן ונרצה לטפל בו מיידית‪ -‬תוך מקסימום ‪ 24‬שעות‪.‬‬
‫עם טיפול מהיר וטוב החולים הללו יכולים‪ ,‬בעיקר בגיל הצעיר‪ ,‬להינצל‪.‬‬
‫נראה מספר דוגמאות לצביעות המיוחדות‪ ,‬אנו לא כל כך משתמשים בכך אבל הפתולוגים כן‪.‬‬
‫ציטוגנטיקה‪:‬‬
‫‪:AML‬‬
‫הזכרנו כבר את שלוש העדויות הציטוגנטיות הטובות בהקשר של לויקמיות מיילואידיות‪M2- t(8,21) ETO\ -‬‬
‫‪.M4- Inv(16) CBFβ ,M3- t(15,17) PML\RARA ,AML1‬‬
‫ישנן לויקמיות עם פרוגנוזות לא טובות‪ ,‬שבהן נמצא בעיקר חסרים בכרומוזומים ‪ -5 \7‬או של כל הכרומוזום או רק‬
‫של הזרוע הארוכה‪ -‬זה יופיע ב‪ .M0, M6, M7 -‬הכרומוזום הגרוע ביותר שמעורב הוא ‪ 11q23‬הוא מכיל גן שנקרא‬
‫‪ MLL‬שכל פעם שהוא נדפק זו בשורה רעה לחולה‪ ,‬נמצא מעורבות שלו בלויקמיות מסוג ‪ .M4, M5‬יש לו המון‬
‫פרטנרים לטרנסלוקציה‪ -‬ב‪ M5 -‬למשל נמצא את הטרנסלוקציה האופיינית )‪ .t(9,11‬את כל הטרנסלוקציות ניתן‬
‫לזהות ב‪ ,PCR -‬האבחנה היא ממש מיידית‪.‬‬
‫ישנה קבוצה של חולים שהם בעלי קריוטיפ תקין‪ ,‬לא ברור מה זה אומר‪ -‬מצד אחד אין להם טרנסלוקציות טובות‬
‫אבל גם לא טרנסלוקציות רעות‪ .‬חלקם בעלי פרוגנוזה טובה ואחרים בעלי פרוגנוזה רעה‪ .‬לכן קריוטיפ תקין יוגדר‬
‫כ‪.intermediate risk -‬‬
‫היום נמצאו שני חלבונים המסייעים לנו להבין לעומק את הלויקמיות‪ .‬הראשון הוא ‪ -FLT3‬מדובר בקולטן ממברנאלי‬
‫שמפעיל העברת אותות ונקשר לחלוקת תאים ולדיכוי תמותת תאים‪ ,‬הוא רע ושינויים בו הם השינויים הגנטיים‬
‫השכיחים ביותר ב‪ .AML -‬יש שני סוגי שינויים שייתכנו אשר מובילים לאותה תוצאה‪ -‬דופליקציה של אקסון ‪-14‬‬
‫‪ internal tandem repeats‬או מוטציות באקסון ‪ .20‬שתיהן בעצם גורמות ל‪ -gain of function -‬פעילות יתר של‬
‫החלבון ולכן הרצפטור מסוגל לעבוד ללא הליגנד שלו‪ ,‬זה נקשר לחוסר תגובה לטיפול ולפרוגנוזה גרועה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫למזלנו יש כיום מספר תרופות שפעילות נגד ה‪ ,FLT3 -‬ישנה תרופה אחת שלמרות שהיא טרם רשומה היא כבר‬
‫משמשת‪ ,‬היא נקראת ‪ Sorafenib‬שמכוונת במקור לטיפול ב‪) renal cell carcinoma -‬וגרמה בחולים לדיכוי של מוח‬
‫העצם דרך ה‪ .(FLT3 -‬היא כרגע במסגרת מחקרים קליניים‪.‬‬
‫החלבון השני הוא טוב ונקרא ‪ -NPM1‬הוא עובד יחד עם ‪ P53‬ש"שומר" על הגנום‪ ,‬משתתף בבקרת חלוקת התא‬
‫ומשרה אפופטוזיס‪ .‬בדומה ל‪ P53 -‬הוא קשור בשמירת יציבות הגנום ותיקון ה‪ .DNA -‬כאשר הוא מוטנט התוצר‬
‫שלו עובר שינוי במיקומו בתא‪ ,‬יש ‪ gain of function‬המובילה להגברת פעילותו‪ ,‬מה שנקשר עם פרוגנוזה טובה‪.‬‬
‫נרצה שיהיה לחולה שלנו ‪ FLT3‬שלילי ו‪ NPM1 -‬חיובי‪ .‬זה מאד חשוב כיוון שאלה המקרים הבודדים שבהם‪ ,‬אפילו‬
‫שהחולה שלנו הוא צעיר ובעל תורם מתאים‪ ,‬לא נרוץ להשתלה‪.‬‬
‫ב‪ -ALL -‬להיפרדיפלואידיות יש פרוגנוזה טובה‪ ,‬ל‪ -MLL -11q23 -‬למשל טרנסלוקציה )‪ t(4,11‬ונוספות אשר‬
‫מופיעות ב‪ ,L1, 2 -‬לטרנסלוקציות )‪ t(8,14), t(2,8), t(8,22‬ולעירוב של ‪ MYC‬ושל השרשרות הכבדות\ קלות של‬
‫האימונוגלובולינים שמופיעים ב‪ L3 -‬ולטרנסלוקציה )‪ BCR\ ABL, P190\ p210 -t(9,22‬המופיעה ב‪ L1, 2 -‬יש‬
‫פרוגנוזה גרועה‪.‬‬
‫קליניקה‪:‬‬
‫ניתן לחלק את ההסתמנות הקלינית של החולים עם ‪ AL‬למספר קבוצות של בעיות‪.‬‬
‫סיבוכים הקשורים בתפיסת מוח העצם על ידי הגידול‪ -‬כוללים חולשה עקב אנמיה‪ ,‬נטייה לדמם בגלל‬
‫טרומבוציטופניה‪ ,‬זיהומים בגלל נויטרופניה‪ ,‬כאבי עצמות‪ -‬כל אלה יובילו את החולה לרופא‪ .‬יש עצבוב‬
‫בפריאוסטאום וכאשר מתרחש במוח העצם תהליך תופס מקום חל גירוי שלו שהוא מאד מאד כואב‪.‬‬
‫הטיפול‪ -‬מתן דם )פלוס\ מינוס(‪ -‬גם אם לחולה יש המוגלובין ‪ 7‬לא ניתן לו דם אוטומטית‪ ,‬עירוי טסיות\ מרכיבי דם‬
‫אחרים‪ ,‬אם ספירת הנויטרופילים נמוכה מ‪ 500 -‬ולחולה יש חום לוקחים תרביות )דם‪ ,‬שתן‪ ,‬משטח גרון( ומייד‬
‫נותנים טיפול אנטיביוטי‪ -‬נויטרופניה וחום= התחלת טיפול אנטיביוטי רחב טווח‪.‬‬
‫ייתכנו גם סי בוכים הקשורים בנוכחות התאים הלויקמיים בדם ההיקפי‪ -‬למשל בלויקמיה מונובלאסטית הספירות‬
‫יכולות להיות מעל ‪ .100,000‬ישנה תסמונת שנקראת תסמונת הלויקוסטאזיס‪ -‬היפרלויקוציטוזיס אשר נגרמת‬
‫עקב חסימה של כלי דם קטנים על ידי התאים הלויקמיים‪ .‬אם זה קורה במוח ייתכן טשטוש ראייה והרגשה לא‬
‫טובה‪ ,‬זה נגמר בקומה‪ ,‬אם זה בריאות ייתכן קוצר נשימה עד כדי ‪ ,ARDS‬בכליות\ בכבד‪ -‬אי‪ -‬ספיקה של האיבר‪.‬‬
‫בגברים ייתכן ‪ -priapism‬קשיון קבוע של איבר המין עקב חסימת כלי הדם הקטנים‪ ,‬זה מאד מאד כואב‪.‬‬
‫הטיפול המיידי במצב זה הוא ראשית כל המון נוזלים על מנת להביא לכך שהדם יהיה פחות צמיג‪ .‬ישנה אפשרות‬
‫ללויקופרזיס‪ -‬בה אנו מחברים את החולה למכשיר בשני ורידים‪ ,‬אוספים את הדם וכך מורידים מכאנית את מספר‬
‫התאים הלבנים‪ .‬טיפול נוסף הוא מתן כימותרפיה שפועלת מהר‪ .‬יש להימנע ממתן דם כיוון שהדם גם ככה מאד‬
‫מאד צמיג‪ ,‬דווקא האנמיה לעיתים מצילה את החולה‪.‬‬
‫התאים הממאירים יכולים לחדור לאיברים חיוניים‪ -‬המונוציטים יכולים ללכת למוח‪ ,‬לכבד או לכל מקום אחר‪ ,‬גם‬
‫אם הספירה אינה גבוהה‪.‬‬
‫הקבוצה השלישית של סיבוכים בחולה הלויקמי קשורה בנוכחות התאים הלויקמיים בדם ובמוח העצם‪ .‬התאים‬
‫הממאירים רוכשים תכונות שהגנים עבורם כבר מזמן עברו מתילציה בתאים נורמאליים ולכן אינם מתפקדים יותר‪.‬‬
‫הגידול הממאיר יכול לבטא כל מיני גנים שאינם שייכים לתא המסויים‪ .‬למשל‪ -‬במקרה של לויקמיה מונובלאסטית‬
‫החולה יכול לסבול מירידה ברמת האשלגן בדם בגלל הפרשה של אנזים בשם ‪ muramidase‬הגורם להפרשת‬
‫אשלגן בשתן‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫דימום ב‪ -APL -‬התאים הלויקמיים מפרישים גורמים פרו‪ -‬קואגולנטיים‪ .‬סה"כ ישנה קבוצה שלמה של חומרים בעלי‬
‫פעילות ביולוגית שהפרשתם על ידי התאים הממאירים גורמת לתסמונות פארא‪ -‬נאופלסטיות‪ .‬למשל התסמינים‬
‫של חום‪ ,‬ירידה במשקל‪ ,‬הרגשה נוראית‪ ,‬חולשה נוראה‪ ,‬כאבים קשים‪ -‬נגרמים כולם כתוצאה משחרור של ‪ IL‬על‬
‫ידי תאי הגידול‪ .‬אם התאים מפרישים ‪ TNF‬החולה לא יכול לאכול כי אין לו תיאבון‪ ,‬אם הם מפרישים ‪ PTH‬יש‬
‫היפר‪ -‬קלצמיה של ממאירות )בעיקר בלימפומות(‪.‬‬
‫תסמונת פירוק הגידול‪ -‬מאד חשובה‪ ,‬היא יכולה להיות ספונטאנית‪ -‬כיוון שיש כל הזמן ‪ turnover‬של תאי הגידול‪,‬‬
‫עוד לפני שהתחלנו לטפל בכימותרפיה‪ ,‬היא מסכנת חיים‪ .‬אחד הסימפטומטים הוא שחרור של חומצה אורית מה‪-‬‬
‫‪ DNA‬ושקיעה של גבישי ‪ urate‬בכליות עם אי‪ -‬ספיקת כליות מלווה‪.‬‬
‫באופן דומה‪ ,‬אם נתנו כימותרפיה לחולה וברצוננו לדעת האם הוא מגיב לטיפול‪ -‬נסתכל על רמות ה‪phosphate -‬‬
‫והסידן‪ -‬אם הפוספאט גבוה והסידן נמוך הרי שהכימותרפיה עשתה את העבודה‪ .‬זאת כיוון ש‪ P -‬משתחרר מתאי‬
‫הגידול‪ ,‬יש משוואת שיווי משקל עם הסידן‪ ,‬שרמותיו יורדות עקב היצירה של קלציום‪ -‬פוספאט‪ .‬זה "דופק" את‬
‫הכליות‪ .‬טיפ‪ -‬כל החומרים בתסמונת פירוק הגידול עולים למעט הסידן‪ ,‬שיורד‪.‬‬
‫בתוך התא‪ ,‬היחס בין נתרן ואשלגן הוא הפוך לעומת זה שבדם‪ ,‬לכן כאשר תאים מתפרקים האשלגן שהיה בתוכם‬
‫משתחרר לדם בכמות גדולה‪ .‬כידוע‪ ,‬מתן אשלגן לחולה ב‪ push -‬יחיד גורם להפרעת קצב ומוות‪ ,‬ייתכנו גם‬
‫התכווצויות על רקע שינוי אלקטרוליטארי במוח‪ .‬כמו כן‪ ,‬חל שחרור של המוני רקמות לתוך הדם‪ -‬יש הרבה ‪ TF‬ולכן‬
‫יופיע ‪.DIC‬‬
‫נרצה לדעת מהי כמות השתן שהחולה נתן על מנת לדעת כיצד הטיפול משפיע עליו‪ -‬המטרה היא להיפטר מכל‬
‫החומרים הללו על ידי השתנה‪ ,‬אם נותנים לחולה הרבה משתנים הוא יתייבש‪ ,‬לכן עלינו לא זן את כמות הנוזלים‬
‫לכמות המשתנים‪.force diuresis -‬‬
‫‪ -Allopurinol‬תרופה המעכבת את האנזים ‪ xanthine oxidase‬ומונעת יצירה של חומצה אורית‪ ,‬מאפשרת הגנה על‬
‫הכליות של החולה‪ .‬ניתן גם להבסיס את השתן‪ -‬יותר קל להיפטר מכל החומרים בצורה זו‪ ,‬כולל האשלגן‪.‬‬
‫עקרונות הטיפול בלויקמיה חריפה‪:‬‬
‫דבר ראשון וחשוב ביותר הוא מתן מענה מיידי לכל התופעות עליהן דיברנו‪ -‬אם לחולה‪ ,‬למשל‪ ,‬יש סידן גבוה בדם‬
‫ואנו עדיין מנסים להבין מהו סוג הלויקמיה שלו‪ ,‬כדאי לנו בכל זאת לטפל קודם כל בהיפרקלצמיה כי היא תהרוג‬
‫אותו קודם‪.‬‬
‫בו‪ -‬זמנית‪ ,‬נרצה להתקדם כמה שיותר מהר ולצורך כך יש להבין מהו סוג הלויקמיה שלו‪ .‬דבר ראשון נרצה לומר‬
‫האם היא מיילואידית או לימפטית‪ ,‬כיוון שהגישה אל השתיים היא שונה‪ .‬כל המעבדות צריכות לדעת שמדובר‬
‫במקרה של ‪ AL‬כדי שיהיה ברור שהמצב דחוף‪ ,‬יש לרוץ ממעבדה למעבדה עד שיש תשובה במטרה להגיע‬
‫להתחלת טיפול כימותרפי תוך מספר שעות מהאשפוז‪.‬‬
‫כאשר מסתכלים על מוח העצם והוא כולו מסונן בתאי לויקמיה‪ ,‬יש לזכור כי מאחוריהם מסתתרים גם תאי אב‬
‫נורמאליים‪ ,‬התאים הלויקמיים הם בעלי יתרון מבחינת פרוליפרציה וההימנעות מאפופטוזיס‪ .‬הכימותרפיה שניתן‬
‫תפגע בשתי אוכלוסייות התאים‪ .‬התקווה היא שלתאי האב הנורמאליים יש יכולת התאוששות טובה יותר )זה‬
‫בדרך כלל נכון(‪ ,‬אבל עלינו להבטיח זאת על ידי מתן מינונים שלא יפגעו בהם באופן בלתי הפיך‪ .‬הסיבה לכך היא‬
‫בגלל שהם לא "מכורים" )עניין שנבין בהמשך(‪.‬‬
‫זוהי בדיוק הסיבה שבגינה הטיפול הרגיל שאינו כולל השתלת מוח עצם הוא משולב ומורכב ממספר תרופות‬
‫שניתנות בצורת פרוטוקול‪ .‬זהו אחד העקרונות של טיפול במחלות ממאירות‪ -‬פרוטוקול כימותרפי‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הוא ניתן בשלבים‪ -‬תחילה ניתן את המכה הכי חזקה על מנת להוריד בכמה שיותר לוגים את כמות התאים‬
‫הממאירים‪ -induction of remission -‬השראת הפוגה‪ ,‬זהו רק קצה הקרחון‪ ,‬יש עדיין תאים ממאירים והם יתרבו‬
‫שוב עד מהרה‪ .‬בשלב הבא ניתן טיפול למיצוק ההפוגה‪ ,consolidation -‬ב‪ ALL -‬ניתן גם טיפול אחזקה‪-‬‬
‫‪ .maintenance‬בלויקמיות שיכולות לחדור לתוך מערכת העצבים )‪ (ALL, AML- M5‬ניתן טיפול מונע‪.‬‬
‫הפרוטוקול‪ -‬מעט כמו ספר בישול‪ ,‬אין לטפל על סמך הזיכרון‪ .‬הוא מכיל את שמות התרופות בהן אנו משתמשים‪,‬‬
‫את המינון שלהן‪ ,‬ואת התדירות בה יש לחזור על הטיפול‪ .‬התרופות אינן אנטגוניסטיות אחת לשנייה ופועלות‬
‫בשלבים שונים של חלוקת התא )"קצת כמו יציאת מצרים‪ -‬מי שברח מהדבר יפגע בו השחין"(‪ .‬השילוב מעלה‪ ,‬אם‬
‫כן‪ ,‬את סיכויי התגובה וכן מפחית מינונים‪ -‬אם ניתן מספר תרופות כימותרפיות ניתן להתרחק מהמינון המסכן את‬
‫החולה עבור כל תרופה‪ ,‬כך יש צמצום של תופעות הלוואי‪.‬‬
‫עלינו לדעת כל כמה זמן יש לתת טיפול‪ -‬ב‪ Burkitt’s -‬הגידול מכפיל את עצמו ‪ 1‬ל‪ 24 -‬שעות ולכן לא ממש יעזור‬
‫לטפל כל ‪ 3‬שבועות‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬בלימפומה עם דרגת ממאירות נמוכה זה בסדר גמור‪ .‬הדבר שהכי הכי מטריד‬
‫את החולים היא מדוע הם מקבלים את מספר הקורסים שהם מקבלים‪ ,‬התשובה היא סטטיסטיקה‪ .‬הטיפול התפור‬
‫לחולה בעתיד צריך להיות כזה שבו אנו יכולים לדעת לכמה קורסים הוא זקוק‪.‬‬
‫‪:Chemotherapuetic agents‬‬
‫על מנת לפשט את העניין נחלק את התרופות הכימותרפיות למספר קבוצות‪.‬‬
‫‪ -Alkylating agents‬התרופה הכי מפורסמת מתוך משפחה זו היא ה‪ cyclophosphamide -‬אשר גורמת לדלקת‬
‫מדממת של כיס השתן )‪ .(hemorrhagic cystitis‬בכל זאת היא משמשת בכל מחלקות בית החולים כיוון שבין היתר‬
‫זוהי תרופה נגד מחלות אוטואימוניות‪ .‬היא מואשמת בעקרות וכן בלויקמיות\ ממאירויות המתפתחות באופן משני‬
‫לטיפול הכימותרפי‪.‬‬
‫‪ -Anti- tumor anti- biotics‬מעכבי טופואיזומראז ‪ -Daunorubicin\ Doxorubicin ,II‬פוגעות בשריר הלב‪,‬‬
‫‪ -Bleomycin‬גורמת לפיברוזיס ריאתי )וגם לעקרות וללויקמיות\ ממאירויות הנובעות מהטיפול(‪.‬‬
‫‪) Methotrexate -Antimetabolites‬מעכב חומצה פולית(‪ -‬בניגוד למרבית הטיפולים האחרים הוא עובר את ה‪-‬‬
‫‪ ,BBB‬לכן ניתן אותו לכל חולה גם ‪ IV‬וגם ניתן להזריקו לתוך נוזל השדרה‪ .‬מה שעוד יפה בו זה שיש לו ‪-antidote‬‬
‫‪ .folinic acid‬מדוע שהאנטידוט לא ייכנס גם לתאים הממאירים? המטוטרקסט נכנס בדיפוזיה לכל התאים ואילו‬
‫החומצה הפולינית צריכה מערכת הובלה לתוכם‪ ,‬שאיננה קיימת בתאים הממאירים‪.‬‬
‫‪ -pyrimidine analogue -Cytarabine‬גורמת לפגיעה בכבד ולכיבים לכל אורך מערכת העיכול‪ -‬מהפה ועד האנוס‪.‬‬
‫ישנם גם ‪ .purine analogues‬כל התרופות הללו גורמות לרעילות לכבד ולמוקוזיטיס‪.‬‬
‫‪ ,vincristine & vinblastine -Vinca alkaloids -Plants alkaloides‬נקשרים לטובולין ומונעים יצירה של‬
‫מיקרוטובולים בשלב המיטוזה‪ ,‬גורמים לפגיעה בעצבים הפריפריים ולנוירופתיה‪ .‬זה יכול להיות מאד בעייתי‬
‫וקשה‪ -‬נימול בידיים וברגליים עד כדי חוסר תחושה מוחלט‪ -Epipodophyllotoxin .‬מעכבי טופואיזומראז ‪VP16\ ) II‬‬
‫‪ ,(VM26‬קשורים בהתפתחותה של לויקמיה המערבת את הטרנסלוקציה )‪.t(9,11q23‬‬
‫הורמונים‪ -‬טיפול הבחירה הראשוני בכל המחלות הלימפופרוליפרטיביות‪ -‬לימפומות\ לויקמיות לימפטיות הוא‬
‫סטרואידים‪ .‬סטרואידים משמשים להרג תאים לימפטיים בצורה הכי מהירה וטובה‪ ,‬לכן הם ניתנים כטיפול נגד כל‬
‫המחלות האוטואימוניות‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ ,anti CD20 -Immunotherapy‬או תרופה נגד ‪ CD33‬אשר נמצא בתאים המיילובלאסטים שהורדה מהמדפים על‬
‫ידי ה‪.FDA -‬‬
‫‪ -Transalational medicine‬טיפול ממוקד‪ ,‬נפרט בהמשך‪.‬‬
‫תופעות הלוואי של הטיפולים הכימותרפיים‪:‬‬
‫בראש ובראשונה החולה צריך לדעת עליו ולחתום על טופס הסכמה‪ ,‬זה קשה מאד פסיכולוגית והוא למעשה מקבל‬
‫אחריות על כך שהוא הולך לקבל טיפול כימותרפי‪.‬‬
‫בחילה והקאה‪ -‬נגרמות בשלושה מנגנונים ששניים מהם מטווחים על ידי סרוטונין‪ .‬מרכז ההקאה במוח מתווך על‬
‫ידי סרוטונין‪ ,‬כמו כן‪ ,‬ישנם רצפטורים לסרוטונין על פני כל מערכת העיכול והם מופעלים על ידי הכימותרפיה‪ .‬יש‬
‫לכך טיפולים מצויינים‪ -‬נוגדי סרוטונין שהורידו משמעותית את ההקאות בחולים בממאירויות‪ .‬המנגנון השלישי הוא‬
‫מחוסר תרופה יעילה והוא מזכיר התנייה‪ -‬ככל שהפעם הראשונה הייתה יותר טראומתית לחולה כך יותר קשה‬
‫להיפטר ממנו‪ -‬עד כדי כך שהחולה רק מגיע לבית החולים וכבר מקיא‪ .‬זה נותר לאורך זמן‪ .‬לכן מנסים לגרום לכך‬
‫שהפעם הראשונה תהיה חיובית‪.‬‬
‫תסמונת פירוק הגידול‪ -‬הזכרנו‪ ,‬הטיפול הוא הבססת השתן‪.Allopurinol ,force diuresis ,‬‬
‫רגישות יתר‪ -‬פריחה בעור וחום‪.‬‬
‫כיבים לכל אורך מערכת העיכול‪ ,‬שלשול ועצירות‪ .‬הנושא של מערכת העיכול הוא מאד מאד רגיש בהקשר של‬
‫כימותרפיה‪ ,‬זה גורם להמון סבל וגם צריכים להתחלק בכך עם המון אנשים‪ ,‬זה פוגע בפרטיות‪.‬‬
‫הדבר שהכי מסכן את החולים מבחינת הטיפול הוא דיכוי של כל התאים שמתחלקים מהר‪ -‬מוח העצם‪ ,‬לכן‬
‫הפגיעה בו היא מאד שכיחה בטיפולים הכימותרפיים‪ .‬במקרה של סרטנים אחרים נעשה הכל על מנת שהוא לא‬
‫ייפגע‪ ,‬בלויקמיה אנו חייבים לפגוע בו ואז יש תקופה שבה לחולה אין כלום‪ -‬לא תאים לבנים‪ ,‬לא תאים אדומים‪ ,‬לא‬
‫טסיות‪ .‬אפשר לתת עירויים או ‪ G- CSF‬שיעודד יצירה של תאים לבנים‪ ,‬אבל זה לא תמיד עוזר‪.‬‬
‫נשירת שיער‪ -‬מאד מאד משמעותי עבור החולים‪ ,‬כולל חולים בהם לא היינו מצפים לכך )למשל נשים חרדיות שגם‬
‫ככה אמורות להסתיר את השיער(‪ .‬חלק מהבעיה הוא ככל הנראה הסטיגמה‪ .‬לרוב הנשירה רק מהראש אך היא‬
‫יכולה להיות גם מהגבות ומהריסים‪ ,‬זה גודל חזרה בתום הטיפול‪.‬‬
‫‪ -Hemorrhagic cystitis‬מופיעה בעת הטיפול בציקלופוספמיד‪ ,‬יש תרופה שיכולה למנוע זאת )‪ ,(Mesna‬חשוב גם‬
‫שהחולה ישתה הרבה כדי שהתרופה לא תישאר בכיס השתן‪.‬‬
‫אי‪ -‬ספיקת כליות והפרעה בתפקודי הכבד‪ ,‬אי‪ -‬ספיקת לב‪ -‬עקב שימוש ב‪ ,Adriamycin & Doxorubicin -‬תלוי‬
‫מינון‪ -Blemycin ,‬גורם לפיברוזיס בריאות שאף הוא תלוי מינון‪.‬‬
‫תיתכן גם אנצפלופתיה עקב קרינה ו‪ Mtx -‬שמגיעים למוח‪.‬‬
‫עקרות‪ -‬אצל גברים זה פחות בעיי תי‪ -‬משמרים זרע לכל החולים‪ .‬בגלל ההפרשה של כל הציטוקינים על ידי תאי‬
‫הגידול הרבה פעמים הזרע הוא לא תקין‪ ,‬בכל זאת לוקחים את מה שיש כיוון שכיום ישנן שיטות להחדרת זרע‬
‫לתוך ביצית‪ .‬אצל נשים זה יותר מסובך ואין ממש שיטה טובה לעשות זאת‪ .‬יש שמקפיאים שחלות ומחזירים או תן‬
‫לאחר מכן‪ ,‬זה בעייתי כיוון שבמקרים שבהם עשו זאת לא היה ברור ב‪ 100% -‬שהילד הוא מהשחלה שהושתלה‬
‫)השאירו אחת בפנים(‪ .‬כאשר יש זמן ויש לאישה בן זוג הדרך הכי טובה היא לשמור עוברים ל‪ IVF -‬בהמשך‪.‬‬
‫בנשים צעירות שומרים שחלה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בגיל צעיר אדם לא בשל לחשוב על כל זה‪ ,‬לא תמיד ברור לרופא האם החולה יהיה שם בשביל לעשות ילדים‪ .‬בכל‬
‫מקרה עושים כל מאמץ לשמר פוריות‪ ,‬אחרת המסר הוא מעט מדכא‪ .‬לא תמיד החולה יכולה לעבור ניתוח לשימור‬
‫פוריות‪ ,‬לכן נותנים טיפול הורמונאלי על ידי אנלוגים ל‪ GNRH -‬שמהווים מעצור להתפתחות הביציות ומגנים עליהן‬
‫בפני הכימותרפיה‪.‬‬
‫לא כל הכימותרפיות גורמות לעקרות‪ ,‬השתלת מוח עצם‪ -‬גם כן גורמת לעקרות‪.‬‬
‫אחת מתופעות הלוואי המאוחרות הקשות ביותר לרופאים היא מחלה ממארת משנית‪ -‬לויקמיה משנית בעיקר‪,‬‬
‫שקשורה לכשעצמה לטיפולים הכימותרפיים‪ ,‬עניין זה מצויין בטופס ההסכמה לטיפול‪ .‬זה מאד נדיר אך מתסכל‬
‫ביותר‪ .‬לחולים המפתחים את הגידולים המשניים יש פולימורפיזם\ מוטציות ב‪.DNA repair genes -‬‬
‫הצגת חולה‪:‬‬
‫בת ‪ ,30‬נשואה ואם ל‪ ,3 -‬הגיעה עם נטייה לדמם בעור‪ ,‬חולשה והגדלת טחול‪ .‬בבדיקה נראתה פאנציטופניה‪ ,‬היא‬
‫פיתחה ‪ DIC‬עם דימום קשה ביותר‪ .‬האבחנה הייתה ‪ .APL‬בהמשך הנטייה לדמם התגברה והיא החלה לדמם‬
‫למוח‪.‬‬
‫הטיפול היה מתן ‪ (all trans retinoic acid) ATRA‬שהיא נגזרת של ויטמין ‪ ,A‬תוך יומיים הדמם פסק והוחל טיפול‬
‫כימותרפי להשראת הפוגה‪ ,‬טיפולי מיצוק פעמיים וטיפול אחזקה ב‪ ,ATRA -‬היא ניצלה‪.‬‬
‫‪ APL‬מהווה לצערנו רק ‪ 10%‬מתוך כלל הלויקמיות החריפות‪ .‬היא מתבטאת בתור נטייה לדמם כיוון שהתאים‬
‫הממאירים מפרישים חומרים הגורמים לקרישת דם ומופיע ‪ ,DIC‬יש צריכה של כל פקטורי הקרישה והטסיות‬
‫והחולה מדמם‪ .‬לחולים יש גם הפרעה בפיברינוליזה‪ ,‬מעל ‪ 90%‬מדממים ו‪) 20% -‬ביניהם החולה שלנו( מדממים‬
‫למוח‪ .‬זה יותר גרוע לאחר מתן כימותרפיה והרס התאים‪.‬‬
‫הלויקמיה הזו תמיד מאד מאד תיסכלה אותנו כיוון שאם מעבירים את החולה את השלב האקוטי הרי שמדובר‬
‫בלויקמיה יותר טובה‪ .‬נראה את התאים‪ -‬הם מלאים בגרנולות‪" -‬שקיקים של חומר נפץ"‪ .‬שנים ידענו כי הלויקמיה‬
‫מתאפיינת בטרנסלוקציה בין הזרוע הארוכה של כרומוזום ‪ 17‬לבין הזרוע הארוכה של כרומוזום ‪.15‬‬
‫בשנת ‪ 1988‬הסינים תיארו בעיתון ”‪ 24 “Blood‬חולים עם ‪ APL‬שניתן להם ויטמין ‪ ,A‬הם טענו כי כולם נכנסו‬
‫להפוגה מלאה ותוך יומיים לא היה להם יותר דימום‪ .‬רק לאחר הרבה שנים מצאו את הסיבה לכך‪ .‬מסתבר כי‬
‫הקטע מכרומוזום ‪ 17‬שעובר ל‪ 15 -‬מכיל את הרצפטור לויטמין ‪ ,retinoic acid receptor α -A‬הוא מתיישב ליד גן‬
‫בשם ‪ PML‬שאנו לא ממש יודעים עדיין מה הוא עושה‪ .‬מהאיחוי של השניים נוצר חלבון חדש שמשמש כרצפטור‬
‫ונקרא ‪ ,PML\ RARA‬אם נחדיר אותו לעכברים הם יפתחו את הלויקמיה בצורה של ‪.one hit‬‬
‫כאשר ויטמין ‪ A‬נקשר לרצפטור שלו חלים שני תהליכים‪ -‬התמיינות של תאים ואפופטוזיס‪ .‬ב‪ AL -‬מדובר בתאים‬
‫שלא עוברים התמיינות ולא מתים‪ ,‬זה קורה כאשר קיים רצפטור פתולוגי‪ .‬כיצד ויטמין ‪ A‬פעיל במינון גבוה מוביל‬
‫לכך שה‪ AL -‬תחלוף? מסתבר כי במינון הגבוה הוא גורם לדגרדציה של הרצפטור האבנורמאלי‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫נראה את ההבדל בעקומות החיות‪ ,before & after ATRA -‬זה מאד משמעותי‪ .‬הסיבה העיקרית לכך היא שמדובר‬
‫בטיפול טוב במחלה‪ ,‬למעשה החולים מפסיקים לדמם תוך יומיים‪ -‬שלושה וניתן לתת להם כימותרפיה ללא חשש‪.‬‬
‫ה‪ ATRA -‬למעשה משנה את הפנוטיפ של התאים ולא את הגנוטיפ שלהם‪ -‬הטרנסלוקציה נותרת‪ ,‬אבל אין דימום‬
‫יותר כי התאים פשוט עוברים הבשלה‪ -‬אין גרנולות‪ ,‬אין שחרור של פרו‪ -‬קואגולנטים ואין ‪.DIC‬‬
‫בשנה השנייה המחלה חזרה לחולה והיא סבלה מדמם נרתיקי בלתי נשלט‪ .‬הסינים שוב באו לעזרתנו‪ -‬הם נתנו‬
‫‪ Arsenic trioxide‬לחולים שלא הגיבו לויטמין ‪ .A‬נתנו אותו לחולה‪ ,‬תוך ‪ 3‬חודשים היא עברה הפוגה מלאה‪ ,‬עברה‬
‫השתלה מאחיה וכיום היא בריאה ‪ 9‬שנים אחרי‪) .‬אחיה נכנס לכלא(‪.‬‬
‫‪ -Arsenic‬מתכת בעלת מספר אטומי ‪ ,33‬הסינים משתמשים בה ברפואה שלהם כבר מעל ‪ 500‬שנים‪ ,‬אחת‬
‫התיאוריות הטיפוליות שלהם היא שימוש ברעל אחד להרס של רעל אחר )קצת מזכיר כימותרפיה(‪ .‬בספר הרפואה‬
‫שלהם יש שימוש בארסנים שונים למחלות שונות‪ .‬מסתבר כי גם הטיפול ב‪ CML -‬היה ב‪.Arsenic -‬‬
‫ארסן משפיע על הרצפטור של ה‪ ,PML- RARA -‬מפעיל את ‪ caspase 3‬וגורם לאפופטוזיס‪.‬‬
‫מה ניתן ללמוד מסיפור זה? ראשית‪ ,‬זה נותן לנו תקווה לכך שאם נבין את המנגנונים המולקולאריים של‬
‫הממאירויות ניתן יהיה לטפל בהן‪ .‬דבר נוסף‪ -‬ויטמינים בכמויות גבוהות גורמים להרעלה‪.‬‬
‫רפואה משלימה ואלטרנטיבית‪:‬‬
‫בסיפור של החולה למעשה דווקא הרפואה המשלימה גרמה להצלת חיים‪ .‬נדבר מעט אודותיה כיוון שהשימוש בה‬
‫הוא כה שכיח בקרב החולים‪ .‬היום היא נקראת ‪ CAM- complamantory & alternative medicine‬היא כוללת‬
‫מערכות שאינן נכללות כיום ברפואה הקובנציונאלית‪ .‬רפואה משלימה נמצאת בשימוש יחד עם הרפואה‬
‫הקונבנציונאלית ואילו רפואה אלטרנטיבית באה במקומה‪.‬‬
‫ישנם ‪ 3‬סוגים של רפואה משלימה\ אלטרנטיבית‪ -‬הכי הכי שכיחה היא רפואת הגוף והנפש‪ ,‬רפואה ביולוגית‪-‬‬
‫שימוש בכל מיני חומרים מן הטבע )כמו ארסן וויטמין ‪ ,(A‬טיפול פיסי‪ -‬אקופנקטורה‪ ,‬רפואת אנרגיה‪ ,‬מערכת‬
‫רפואית חילופית‪ -‬הרפואה הסינית בעיקרה‪.‬‬
‫זה חשוב שנדע את כל זה ראשית מכיוון שרפואה זו הייתה כאן לפנינו והיא כאן ובגדול ושנית כיוון שהיא חורגת‬
‫ממה שאנו יודעים ומבינים‪ ,‬איננה מבוססת על עובדות ויכולה להיות מסוכנת ממש עבור המשתמש‪ -‬היא בעלת‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫תופעות לוואי ומתנגשת עם תרופות אחרות‪ .‬הגבולות הם לא תמיד ברורים‪ -‬יכול להיות שדברים שאנו מזלזלים‬
‫בהם כיום הם למעשה התרופה של העתיד ויש להיות פתוחים לכך‪.‬‬
‫בארה"ב הבינו זאת מהר מאד‪ -‬בתוך ה‪ national health institute -‬ישנה מחלקה שלמה המוקדשת לרפואה‬
‫משלימה‪ ,‬המחקר הגדול ביותר הראשון בוצע ב‪ .2004 -‬כאשר שאלו את אנשים אלה‪ ,‬שהם מהקהילה ולא חולי‬
‫סרטן מורכבים‪ ,‬עד כמה השתמשו אי פעם ברפואה משלימה וכמה בשנה האחרונה האחוז הגיע ל‪ ,75% -‬כאשר‬
‫השמיטו את השימוש בויטמינים ותפילות הוא הגיע לכדי ‪ .50%‬וכאן מדובר רק באלה שמודים בכך‪ .‬בארץ מדובר‬
‫ב‪ 54% -‬מהחולים‪.‬‬
‫הכי שכיח לאחר תפילות הוא שימוש בחומרים ביולוגיים כאשר המובילים הם ה‪ echinacea -‬נגד הצטננות‪ ,‬חרדל‪,‬‬
‫‪ glucosamine‬וכו'‪.‬‬
‫הסיפור של התה הירוק‪ -‬החומר הפעיל הוא ‪ EGCG‬והראו כי הוא גורם לתמותת תאי מיילומה‪ .‬בדיקה העלתה כי‬
‫כל הגנים הקשורים להשראת אפופטוזיס‪ ,‬עצירת מחזור התא‪ ,‬דיכוי הגידול עולים כאשר לוקחים את החומר‬
‫הפעיל של תה ירוק במעבדה‪ ,‬לעומת זאת‪ ,‬כל התפקודים הקשורים לפרוליפרציה יורדים‪.‬‬
‫המחשבה הייתה ש"אם זה לא יועיל זה וודאי לא יזיק"‪ -‬אבל מסתבר כי היא הייתה שגויה מכיוון שאז הופיעה‬
‫תרופה בשם ‪ Velcade‬שהייתה נפלאה ועשתה מהפכה‪ .‬מחקר שנעשה הראה כי אם לוקחים תאי מיילומה‬
‫במעבדה ללא ‪ Velcade‬הם אינם מתים‪ ,‬כאשר מוסיפים את התרופה הם מתים אך אם מוסיפים את החומר של‬
‫התה הירוק הם לא מתים‪ ,‬כלומר‪ -‬ה‪ EGCG -‬השפיע על ה‪.Velcade -‬‬
‫עדיין‪ ,‬לא כדאי לזנוח את התה הירוק‪ -‬ישנן עבודות שמראות שהוא יכול להשרות תמותת תאים‪ ,‬יש שטוענים‬
‫שהוא מסייע בסרטן הערמונית )שכמעט ולא קיים ביפן‪ ,‬היכן שמרבים בשתיית תה ירוק(‪.‬‬
‫אז איך בעצם ניתן להתקדם מכאן ומה הופך צמח מרפא לתרופה? בראש ובראשונה יש לזהות את החומר הפעיל‪,‬‬
‫לייצר אותו בתעשייה בכמויות גדולות ובתנאים סטריליים‪ -‬קיימת גם כמוסות של תה ירוק‪ ,‬לבדוק במודל חיה‪,‬‬
‫לבצע מחקרים קליניים על מנת להבין מהי הבטיחות והיעילות של החומר‪ -‬כל זה לא כל כך קל‪ .‬אחת הטענות של‬
‫הרפואה המשלימה היא שזה לא רק החומר הפעיל‪ ,‬אלא‪ ,‬גם הרוגע שבא יחד איתו ואולי זה גם קשור בבריאות‬
‫של המשתמשים בה‪ ,‬לא ניתן להוכיח זאת כי זה לא נמדד בצורה שאנו יודעים לבדוק‪.‬‬
‫מצד שני‪ ,‬יש לכך משמעות כלכלית אדירה‪ -‬הציבור האמריקני מוציא המוני כספים על כך‪ ,‬מחצית מהם מהכיס‬
‫הפרטי ולא מחברות הביטוח‪ ,‬במקום בו יש הרבה כסף יש שרלטנים‪.‬‬
‫מריחואנה רפואית‪ -‬הלהיט הגדול של ימינו‪ .‬מדובר בתערובת של עלים מיובשים וכתושים‪ ,‬השם המדעי של‬
‫החומר הוא קנאביס סאטיבה והחומר הפעיל הוא טטרהידרוקנבינול‪ ,‬יש עוד הרבה מאד חומרים כימיים בפנים‪.‬‬
‫האינדיקציות לקנאביס רפואי‪ -‬הפרעת חרדה כללית‪ ,‬גידולים סרטניים מסוגים שונים‪ ,‬מחלות יתומות )שיש בהן‬
‫מעט מאד חולים או שיותר חולים אך חברות התרופות לא מוכנות להשקיע בהן( ועוד‪ .‬יש זליגה של הקנאביס‬
‫לרחוב ועל כן יש צורך ברגולציה קפדנית עליו שאינה קיימת היום‪.‬‬
‫תופעות הלוואי‪ -‬ירידה בתפקוד קוגניטיבי ופסיכומוטורי‪ ,‬התקפי חרדה‪ ,‬טשטוש ראייה‪ ,‬יובש בפה‪ .‬המרצה טוענת‬
‫שהיא לא הכירה אף חולה שזה עזר לו בגיל מבוגר בחשיפה ראשונית‪.‬‬
‫עשרת הדברות לטיפול אלטרנטיבי משלים‪ .1 -‬חשוב לדעת שלמרות שכתוב " חומר טבעי"\ "תוסף מזון" אין‬
‫משמעו שהחומר בטוח לשימוש ושהוא מחוסר תופעות לוואי‪ .2 ,‬ילדים‪ ,‬נשים בהיריון ונשים מינקות צריכים להיות‬
‫זהירים במיוחד בעת השימוש בצמחי מרפא‪ .3 ,‬אנשים הסובלים ממחלות רקע‪ ,‬המטופלים תרופתית חייבים‬
‫להיוועץ ברופא המטפל בשל תגובות בין התרופות לבין צמחי המרפא‪ .4 ,‬יש לרכוש את צמחי המרפא בבית‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫מרקחת או בחנות טבע בעלי אישור לסחור בהם‪ ,‬כך יקטן הסיכוי לקבלת חומר מזוהם או מהול‪ .5 ,‬צמחי מרפא‬
‫עשויים לגרום לסיבוכים בזמן ניתוח‪ -‬דימומים‪ ,‬חוסר יציבות לבבית‪ ,‬היפוגליקמיה‪ ,‬הגברה והפחתה בפעילות‬
‫חומרי ההרדמה‪ .6 ,‬יש להיזהר משרלטנים וכדאי לפנות למומחה שקיבל הכשרה נאותה בנושא‪ .7 ,‬יש להיזהר גם‬
‫מרופאים שאינם מוכנים להיפתח ולהקשיב לרצון המטופל להשתמש ברפואה משלימה‪ .8 ,‬יש לבקש מהמטפל את‬
‫הצעותיו בכתב‪ ,‬מופנות לרופא המטפל‪ ,‬זה נותן לו הרגשת פיקוח‪ .9 ,‬יש לשתף תמיד את הרופא המטפל בסוג‬
‫הטיפול המשלים\ אלטרנטיבי‪ -‬גם אם הוא לא יודע עליו הוא יכול לבדוק באתר אינטרנט מיוחד )המפורט במצגת(‪,‬‬
‫למקרה של תופעות לוואי‪ ,‬תגובות בין תרופתיות‪ .10 ,‬לא כדאי שחולה ימליץ לחולה אחר על טיפול‪ ,‬ייתכן שלו זה‬
‫לא מתאים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פרופ' מיכאל שפירא‪.‬‬
‫השתלת מוח עצם‪ -‬המשך‪:‬‬
‫בשיעור שעבר ציינו כי ניתן לטפל באמצעות השתלת מוח עצם באנשים שאין להם תאי אב‪ -‬אנמיה אפלסטית‪,‬‬
‫שבהם מוח העצם מייצר תוצרים לא טובים‪ -‬חולי תלסמיה למשל‪ ,‬במחלות ממאירות‪ -‬הכי שכיחות הן לויקמיות‬
‫חריפות וכרוניות‪ ,MDS ,‬מיילומה וגידולים סולידיים‪.‬‬
‫סוגי השתלות‪ -‬השתלה עצמית‪ ,autologus -‬מתאום זהה‪ ,syngenic -‬מתורם אחר )שהוא כן או לא בן משפחה(‪-‬‬
‫‪ -xenogeneic ,allogeneic‬בין מינים‪ ,‬עדיין בניסויים‪.‬‬
‫מהיכן ניתן להשיג את התאים ההמטופוייטיים? ישנם שלושה מקורות המשמשים לכך‪ -‬מוח העצם‪ -‬השיטה‬
‫הותיקה ביותר‪ ,‬קיימת כבר ‪ 60‬שנה‪ ,‬הדם ההיקפי‪ -‬שממנו ניתן להפיק את התאים ההמטופוייטיים שנמצאים בדם‬
‫באופן רגיל או לגייס תאים נוספים ולאסוף אותם‪ ,‬דם חבל הטבור או דמו ההיקפי של יילוד שמכיל יותר תאים‬
‫המטופוייטיים‪.‬‬
‫כיצד עושים זאת? מרדימים את התורם כיוון שהפרוצדורה כואבת‪ ,‬דוקרים את האגן באיזור האחורי שלו ושואבים‬
‫את מוח העצם‪ .‬ניתן לדקור כל עצם שבה יש המטופוייזה‪ -‬כל עצמות הגוף בילדים ובמבוגרים עצמות מרכזיות‬
‫)עמוד שדרה‪ ,‬אגן‪ ,‬סטרנום וכו'(‪ .‬מוח העצם שאנו שואבים ברובו עבר קונטמינציה של דם‪ ,‬שאנו לא רוצים‪.‬‬
‫מעבירים את מוח העצם לכלי ומסננים אותו מתאי שומן ומשבבי עצם‪.‬‬
‫אפשרות נוספת היא מיצוי תאים המטופוייטיים מדם היקפי שבו יש תאי אב שנודדים‪ .‬לפני ‪ 25‬שנה התגלה כי‬
‫קיימים הרבה כימוקינים וציטוקינים אשר יכולים להרבות אותם ולעשות מוביליזציה שלהם לדם ההיקפי‪ .‬השכיח‬
‫ביותר מביניהם הוא ה‪ GCSF -‬שגורם להכי פחות תופעות לוואי‪ ,‬הוא מעלה את כמות תאי האב במוח העצם ומקצר‬
‫את זמן המעבר שלהם ממוח העצם אל הדם ההיקפי‪ ,‬כך הם עולים באופן דרמאטי תוך מספר ימים‪ .‬אז מחברים‬
‫את התורם\ החולה למכונת אפרזיס ואוספים את התאים‪ .‬הכמות הנאספת עולה על זו שמקורה ממוח העצם‪.‬‬
‫ההשתלה‪ ,‬להבדיל מכל השתלה אחרת עליה נשמע‪ ,‬היא "השתלה לעצלנים"‪ -‬כל שיש לעשות זה לקחת את‬
‫התאים ולערות אותם לתוך הוריד‪ ,‬הם יודעים לעשות ‪ homing‬ולאושש את מוח העצם של החולה‪.‬‬
‫ישנם הבדלים בין תאים ממוח עצם לבין התאים מהדם ההיקפי‪ .‬סה"כ כמות ההשתלות שנעשות מדם היקפי‬
‫הולכת ועולה‪ ,‬אלה בעיקר השתלות עצמיות‪ .‬השתלות מתורם‪ -‬מרביתן נעשות מדם היקפי‪ ,‬אבל הרבה פחות‬
‫לעומת השתלה עצמית‪.‬‬
‫דם חבל הטבור‪ -‬לאחר ששמים את ה‪ clamp -‬על חבל הטבור של היילוד כל מה שממנו עד השלייה הוא זבל‬
‫ביולוגי והולך לפח‪ .‬בתוך חבל הטבור וגם בשלייה יש כמות דם לא גדולה של היילוד‪ ,‬דם זה מכיל אחוז גבוה‬
‫ביותר של תאי אב ולכן ניתן לאסוף כמות לא גדולה שלו והיא תכיל כמות נכבדת שלהם‪ .‬בסופו של דבר הכמות‬
‫היא פחותה לעומת זו שאנו אוספים ממוח העצם ומהדם היקפי‪ ,‬אך הוא פחות בעייתי מבחינה אימונית ומקבל את‬
‫החולה יותר בקלות‪ .‬כמו כן‪ ,‬זהו מוצר מדף שניתן להתשמש בו בכל עת‪.‬‬
‫מנקים את חבל הטבור ודוקרים אותו כמו במנת דם רגילה באמצעות מחט פשוטה‪ ,‬הדם יוצא מהשלייה אל שקית‪.‬‬
‫יש כמיליון מנות דם טבורי בעולם שמוקפאות לצרכים ציבוריים והרבה יותר מכך לצרכים פרטיים‪ .‬הוא נשמר לבין‬
‫‪ 20 -10‬שנה בחנקן נוזלי‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪:Autologous stem cell transplantation‬‬
‫ישנם כמה סוגים של השתלות שניתן לעשות באמצעות תאי אב המטופוייטיים‪ -‬הראשונה היא השתלת מוח עצם‬
‫עצמית או השתלת דם היקפי עצמית‪ .‬השם הוא לא נכון והוא מוביל להמון טעויות בהבנה של משמעות‬
‫הפרוצדורה‪.‬‬
‫השתלה עצמית מטרתה לתת כמה כימותרפיה שניתן לחולה‪ .‬באופן כללי‪ ,‬אנו מוגבלים מבחינת השימוש בכמות‬
‫הכימותרפיה ובתזמון כיוון שיש כל מיני איברים נוספים שרגישים אליה בגוף ויכולים להינזק ממנה‪ ,‬לעיתים באופן‬
‫בלתי הפיך‪ .‬הפיתרון הוא מתן של כל מיני כימוקינים ותרופות שונות על מנת לאפשר לאיברים שונים זמן‬
‫להתאושש‪ ,‬עדיין ישנם חולים שלא ניתן לרפא אותם אפילו כאשר נותנים טיפול במינון השגרתי‪.‬‬
‫לכן מה שעושים זה לוקחים את מוח העצם\ תאי האב מדם היקפי מהחולה עצמו‪ ,‬מקפיאים בחנקן נוזלי‪ ,‬נותנים‬
‫לחולה טיפול כימי שאינו מתחשב במוח העצם )אך כן באיברים האחרים‪ ,‬עד כמה שאפשר(‪ .‬אז מחכים על פי‬
‫הפרמקוקינטיקה את הזמן עד שלא נצפה שתהיה תרופה בדם ונערה את התאים שאספנו מבעוד מועד לוריד כדי‬
‫לאושש את החולה‪ .‬השם האמיתי שניתן לפרוצדורה הוא ‪high dose chemoraidotherapy with stem cells‬‬
‫‪ .support‬כל שהשתל עושה הוא לטפל בתופעות הלוואי שגרם הטיפול הכימי שהוא זה שאמור לרפא את החולה‪.‬‬
‫הספירה לא עולה כי טיפלנו במחלה‪ ,‬אלא‪ ,‬בתופעת הלוואי של הטיפול‪.‬‬
‫נבחר את הטיפול אותו אנו נותנים כך שמצד אחד הוא יהיה יעיל ומצד שני לא יגרום נזק בלתי הפיך לאיברים‬
‫האחרים‪.‬‬
‫התאים שנלקחו מהחולה יכולים לשרוד לפחות ‪ 10‬שנים בהקפאה‪.‬‬
‫נראה כי אפשר לתת לחולה למעשה שילוב של ‪ 5‬תרופות במינונים מיוחדים ואז לבצע את ההשתלה‪.‬‬
‫שיטה זו משמשת במיוחד לטיפול בלימפומות‪ ,‬מיילומות‪ ,‬לויקמיות ובגידולים סולידיים‪ .‬ב‪,Hodgkin lymphoma -‬‬
‫שבה מטפלים בצורה זו‪ ,‬ניתן לראות כי הטיפול מאפשר את שיפור התוצאות בהשוואה לטיפול כימי שגרתי‪-‬‬
‫ההישרדות של החולים עולה משמעותית‪.‬‬
‫במיילומה‪ -‬כאשר נותנים טיפול סטנדרטי אורך החיים ואיכותם יורדים‪ ,‬כאשר נותנים טיפול אינטנסיבי כולל‬
‫השתלה עצמית זה מאריך את חיי החולה ומשפר את איכות חייו‪ .‬השאיפה היא לא לרפא‪ ,‬אלא‪ ,‬להאריך ולשפר‬
‫איכות חיים‪.‬‬
‫קיים גם ‪ sub- set‬של חולים שמצבם משתפר אם עושים להם השתלה אחת ואז שוב השתלה נוספת‪ ,‬כלומר‪ ,‬אם‬
‫נותנים טיפול כימי לחולים‪ ,‬נותנים להם להתאושש ואז נותנים טיפול נוסף זה יותר יעיל עבורם‪.‬‬
‫ב‪ -Diffuse large cell lymphoma -‬המצב בו החולה הגיע להשתלה אומר משהו על התוצאה שלה‪ ,‬לחולה שמראה‬
‫הפוגה ראשונית יש סיכוי יותר טוב להירפא לעומת חולה שהגיע לטיפול לאחר הפוגה משנית וגם לעומת חולים‬
‫שאף פעם לא השיגו הפוגה )לא בטוח‪ -‬לתאים יש ביולוגיה שונה ויכול להיות שהם יפיקו בכל זאת תועלת‬
‫מהטיפול‪ ,‬שמינון גבוה שלו הוא לא זהה(‪ .‬בהודג'קין‪ -‬התוצאות הן טובות יותר‪ ,‬מה שממחיש את העובדה ש‪-‬‬
‫‪ DLBL‬היא מחלה פחות טובה מהודג'קין‪.‬‬
‫כל זה רק על ידי שימוש בטיפול הכימי‪ .‬אם נסתכל על לימפומה שאינה הודג'קין רואים כי ב‪ CR1 -‬ניתן לרפא ‪65%‬‬
‫מהחולים על ידי השתלה עצמית‪ .‬זה אומר ש‪ 35% -‬מתים ולכן ניתן להעצים את הטיפול למשל על ידי טיפול‬
‫אימוני‪ -‬השתלה עצמית ‪ +‬טיפול בנוגדנים\ ציטוקינים\ תאים וכו'‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫לדוגמא‪ -‬שילוב של ‪ IL- 2‬ושל ‪ ,IFN- alpha‬כאשר מטפלים בחולים אלה‪ ,‬ניתן לראות כי שיעור ההישנות של‬
‫המחלה ירד‪.‬‬
‫‪ -Rituximab‬משמש אף הוא בשילוב עם השתלה עצמית‪ ,‬בזמן הטיפול הכימי על מנת להביא את החולה לרמיסיה‬
‫עמוקה יותר‪ ,‬או יחד עם נוגדנים בעת ההשתלה או כעזר לאחר ההשתלה‪ .‬הנוגדן הוא חציו אנושי וחציו עכברי‬
‫והוא פועל נגד ‪ CD20‬שנמצא על פני תאי ה‪ .B -‬כאשר משלבים אותו עם השתלה עצמית הוא מעלה משמעותית‬
‫את שיעור ההישרדות של החולים וכן את ההירפאות מהמחלה‪.‬‬
‫‪ -Zevalin‬נוגדן נוסף נגד ‪ CD20‬שהאפקט האימוני שלו על תאי ה‪ B -‬הוא לא טוב‪ -‬הוא לא גורם לאפופטוזיס‬
‫ולהפעלה של משלים כמו ‪ ,(Rituximab) MabThera‬אלא‪ ,‬נושא עליו מרכיב רדיותרפי שנקרא ‪ yttrium‬וגורם‬
‫להקרנה מקומית של איזורים שבהם יש תאי ‪ B‬שהיא נובעת מהיצמדותם של כל מיני נוגדנים לגידול‪ .‬הוא עזר‬
‫לריפויים של הרבה חולים יחד עם ‪.high dose chemotherapy‬‬
‫מחלות אוטואימוניות המטופלות על ידי השתלה עצמית‪ -‬למשל למחלות כגון סקלרודרמה‪ SLE ,MS ,‬כו'‪ .‬אחד‬
‫מהדברים המשמשים במחלות שהן עמידות וקשות מלכתחילה היא כימותרפיה‪ ,‬ישנם חולים בהם יש סכנה לאיבר‬
‫או שהטיפול השגרתי פשוט לא עוזר‪ ,‬אז עוברים להשתלה עצמית‪ .‬זה מאפשר לבצע דיכוי חיסוני מקיף מאד‬
‫לחולה שהוא אינו ספציפי ואולי יהרוג את ה‪ clone -‬שגורם למחלה‪ .‬עוזרים לחולה להתאושש על ידי התאים שלו‬
‫שהושתלו מבחוץ ולא על ידי מוח העצם עצמו‪ .‬לא קיימת מחלה אוטואימונית שבה זה לא נוסה‪.‬‬
‫‪ -MS‬שיעור ההישרדות\ ה‪ progression free survival -‬בחולים עלה‪ ,‬כנ"ל גם ב‪.SLE -‬‬
‫פרוצדורה זו משמשת גם בסכרת סוג ‪ ,1‬נתנו טיפול כימי רב‪ -‬עוצמה ונוגדנים נגד תאי ‪ T‬שהם חלק מהגורמים‬
‫המובילים למחלה לחולים מייד לאחר האבחנה של הסכרת‪ .‬למחלה יש תקופה שנקראת ‪ honeymoon‬שבה יש‬
‫לחולה היפרגליקמיה וקטואצידוזיס שכשלעצמם מדכאים את תאי הביטא‪ ,‬אך אם מאזנים את החולה הוא לא צריך‬
‫לקבל אינסולין כיוון שיש עוד כמה תאים שעושים את העבודה‪ .‬אם נותנים את הטיפול הכימותרפי בתקופה זו אולי‬
‫אפשר לעזור לחולה‪ .‬הטיפול הוא משמעותי אך נושא בעיה אתית‪ -‬האם ניתן לקחת חולה שיש לו מחלה‬
‫אוטואימונית שיש לה טיפול ולתת לו כימותרפיה שהיא קשה ביותר ומסכנת אותו בצורה ניכרת‪ ,‬כלומר‪ ,‬יש כאן‬
‫סכנה של מוות מיידי‪.‬‬
‫הסיכונים‪ -‬נויטרופניה ומוקוזיטיס שתוביל לטרנסלוקציה של חיידקים שעשוייה להיות לטאלית‪ -‬התמותה היא ‪-2%‬‬
‫‪ 4%‬בהשתלה עצמית‪ .‬כמו כן‪ ,‬ישנן תופעות לוואי מאוחרות‪ -‬עקרות‪ ,‬סרטנים משניים וכו'‪ .‬הנושא הוא מאד שנוי‬
‫במחלוקת ונעשה רק בברזיל‪.‬‬
‫‪:Allogeneic SCT‬‬
‫הייתה קיימת לפני ההשתלה עצמית‪ .‬הקונספט הוא פשוט‪ -‬לוקחים חולה עם לויקמיה עמידה שלא ניתן להתמודד‬
‫איתה בשום אופן או חולה שהוא ‪) SCID‬ולכן לא ניתן לעשות לו השתלה עצמית(‪ ,‬מוציאים את מוח העצם שלו‬
‫ומכניסים במקומו מוח עצם חדש ובריא‪.‬‬
‫הדבר נעשה לראשונה בצרפת‪ ,‬הרעיון הוא לתת טיפול שיהרוג את הגידול )ולא משנה שהוא יהרוג גם את התאים‬
‫הטובים של מוח העצם( ולתת תאים מתורם בריא שישקמו את מוח העצם‪ .‬עלינו לתת טיפול רציני מאד שמטרתו‬
‫בעיקר למנוע את דחיית השתל על ידי המקבל‪ .‬תחילה הופיעו כל מיני תופעות‪ -‬חולים שמוח העצם שלהם לא‬
‫התאושש ושמתו לבסוף מזיהום‪ ,‬כאלה שהתאוששו וכן או לא נרפאו‪ ,‬כאלה שפיתחו מחלת קרינה‪ -‬מוקוזיטיס וכו'‬
‫ואז הופיעה עוד מחלה שכיום נקראת ‪.GVHD‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫חלק מהחולים שלא הראו קליטה הם חולים בהם השתל נדחה‪ ,‬מונעים זאת על ידי הקרנה‪ ,‬כימותרפיה חזקה‬
‫וטיפול נגד מערכת החיסון של המקבל‪ .‬ישנם כל מיני טיפולים המאפשרים זאת‪ ,‬הם גורמים להמון תופעות לוואי‬
‫קשות‪.‬‬
‫רק לאחר כמה שנים גילו את ה‪ -HLA\ MHC -‬אז שמו לב לעובדה כי חלק ניכר מהחולים שפיתחו סיבוכים נתרמו‬
‫מאנשים שלא היו מתאימים להם‪ .‬קיים ‪ HLA class 1‬המכיל את האנטיגנים ‪ ,A, B, C‬ו‪ HLA class 2 -‬המכיל את‬
‫האנטיגן ‪ DR‬וכן את האנטיגנים ‪ DQ, DP‬שהם לא חשובים להצלחת ההשתלה‪ .‬הגנים מצויים על כרומוזום ‪ 1‬בדרך‬
‫כלל בתאחיזה מאד גבוהה‪ -‬לכן לכל אחד מאיתנו יש הפלוטיפ אחד מאבינו ואחד מאימנו וסה"כ הסיכוי למצוא‬
‫תורם בתוך המשפחה הוא ‪ 25%‬מהאחאים‪.‬‬
‫סטטיסטיקה היא רק סטטיסטיקה בסופו של דבר‪ -‬יש משפחות שבהן יש אח יחיד והוא מתאים ויש כאלה שבהן יש‬
‫‪ 13‬אחאים שאף אחד מהם אינו מתאים‪ .‬יש צורך בהתאמה של ‪ 5‬מ‪ 6 -‬אנטיגנים על מנת להשתיל‪.‬‬
‫כאשר אין לנו תורם בתוך המשפחה ואנו שואפים למציאת תורם מתאים ככל האפשר נחפש אחר תורם‬
‫אלטרנטיבי‪ ,"My sister’s keeper" -PGD .‬לוקחים את המורולה של העובר עוד לפני שמחזירים אותה ובודקים‬
‫האם הוא מתאים ב‪ ,HLA -‬אם כן מחזירים אותו‪ .‬משמש יותר במצבים שבהם ישנה מחלה גנטית במשפחה‪ .‬זהו‬
‫נושא מאד מאד מורכב מבחינה פסיכולוגית ואתית‪ ,‬אבל זה נעשה גם בחו"ל וגם בארץ‪ .‬צריכים לחשוב על‬
‫האפשרות הזו‪ ,‬בטח שלא במקרה של ילד שיש לו מחלה ממארת כי אין לנו זמן )התהליך לוקח לפחות שנה( וגם‬
‫לא עבור חולה בן ‪ 70‬שההורים שלא אינם זמינים כרגע להיריון ולא ניתן לקבל את הסכמתם לכך‪.‬‬
‫‪ -Matched unrelated donor‬תורם ממאגרים בינ"ל‪ ,‬יש למאגרים אלה חשיבות רבה כיוון שהרקע הגנטי של‬
‫החולה תואם לעיתים קרובות לזה של התורמים‪ -‬כלומר‪ ,‬השכיחות של מציאת תורם יהודי למקבל יהודי היא‬
‫גבוהה מזו של תורם מכל יתר האוכלוסיות‪ ,‬לכן יש להעצים את הקבוצות האתניות בתוך המאגרים‪ .‬בארץ קיימים‬
‫מאגרים בהדסה ובעזר מציון‪ .‬הנושא של ערבוב עדות דורש מאיתנו לרענן את המאגר‪.‬‬
‫ישנן שתי אפשרויות נוספות למקור התרומה‪ -‬דם מחבל טבור שנמצא בבנקים הציבוריים )‪(unrelated cord blood‬‬
‫או תורם חלקי מתוך בני המשפחה‪ .‬נראה טבלה המפרטת את היתרונות והחסרונות של כל אחד מארבע‬
‫האפשרויות להשתלה שהזכרנו‪ .‬זמן‪ -‬קיים בכל אחת מהרובריקות‪ ,‬הוא מצויין לחיוב במקרה של דם חבל טבור‪,‬‬
‫התאמה של ‪ 50%‬בתוך המשפחה‪ -‬היתרון הוא שתורם שכזה קיים עבור כל אדם שיש לו צורך בו‪ ,‬מאפשר להגיע‬
‫להשתלה מאד מהר‪ .‬תורם זר‪ -‬לוקח לפחות שלושה חודשים עד שמוצאים תורם‪ ,‬לא כולם יכולים לחכות‪ ,‬עלות‪-‬‬
‫השתלה מתורם זר\ מדם חבל טבור עולה הרבה כסף‪ .‬ההחלטה אמורה להיעשות עבור כל חולה וחולה בנפרד‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪:Graft vs. host disease- GVHD‬‬
‫הבעיה העיקרית והנפוצה ביותר בהשתלות אלוגנאיות‪ .‬כאשר משתילים איבר רגיל‪ -‬כבד‪ ,‬לב‪ ,‬כליה אנו למעשה‬
‫מכניסים איבר שמוכר על ידי מערכת החיסון כ‪ non- self -‬והיא דוחה אותו‪ .‬כאן אנו מכניסים מוח עצם ואיתו‬
‫מערכת חיסון חדשה של התורם שיכולה לזהות את המקבל כ‪ non- self -‬ולדחות אותו‪ .‬זה קשור ראשית כל‬
‫במידת ההתאמה בין תורם למקבל‪ -‬ככל שהיא גבוהה יותר הסיכון לפיתוח ‪ GVHD‬נמוך יותר‪.‬‬
‫הטיפול שניתן לחולה הוא חזק מאד ומוביל להרס של הרבה רקמות‪ ,‬כך הוא גורם לסערת ציטוקינים‪ .‬לתוך כל זה‬
‫אנו מכניסים תאי ‪ T‬שמאד נהנים מהסערה הציטוקינית הזאת ומגיבים נגד התאים של המקבל לאחר אינטראקציה‬
‫עם ה‪ APC -‬שלו‪ .‬גורמי הסיכון‪ -‬מידת ההתאמה‪ ,‬גיל המקבל ואולי גם גיל התורם‪ ,‬טיפול חזק יותר לפני ההשתלה‪,‬‬
‫שימוש בתאים מדם פריפרי ולא ממוח העצם‪ ,‬חוסר התאמה בין המין של התורם והמקבל‪ ,‬כימריזם של התורם‬
‫שמשתלב במהרה‪.‬‬
‫‪ GVHD‬מחולק שרירותית לשתי מחלות‪ -acute -‬מופיעה בכ‪ 80% -50% -‬מהחולים ופוגעת בעור‪ ,‬כבד‪ ,‬מעיים‬
‫ובמערכת החיסון‪ ,‬מתפתחת פחות מ‪ 100 -‬יום לאחר ההשתלה‪ -Chronic .‬מופיעה לאחר ‪ 100‬יום ומתאפיינת‬
‫במחלה אוטואימונית רב‪ -‬מערכתית )דמויית סקלרודרמה(‪ 100 .‬יום הוא הזמן שלוקח ל‪ APC -‬של התורם להחליף‬
‫את אלה של המקבל ועל פי פרק זמן זה זה נעשתה ההבדלה בין תגובה אקוטית לכרונית‪.‬‬
‫היום לא כל כך מדברים על זמן אלא על קליניקה‪ ,‬כאשר המחלה האקוטית מופיעה מאוחר היא תקרא ‪late acute‬‬
‫וכאשר המחלה הכרונית מופיעה מוקדם היא תוגדר ‪.early chronic‬‬
‫קיים ‪ grading‬של ה‪ -GVHD -‬בעור למשל‪ ,‬דרגה ‪ +1‬משמעה פריחה שמערבת פחות מ‪ 25% -‬משטח הגוף‪ ,‬דרגה‬
‫‪ +2‬משמעה פריחה שמערבת ‪ 50% -25%‬משטח הגוף‪ ,‬דרגה ‪ +3‬משמעה ‪ ,generalized erythroderma‬דרגה‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ +4‬משמעה ‪ .generalized erythroderma with bollus formation and desquamation‬בהפרעות כבד נעריך זאת‬
‫על פי רמת הבילירובין ובהפרעות במערכת העיכול על פי נפח השלשול‪.‬‬
‫‪ GVHD‬קל מערב באופן שגרתי את כפות הידיים‪ ,‬הרגליים‪ ,‬האוזניים והאף‪ -‬האיזורים הם אדומים‪ ,‬נפוחים‪,‬‬
‫מגרדים‪ .‬ניתן לראות חולה עם קילוף של העור שהוא זהה לזה שנראה בכוויה דרגה ‪ -4‬זה מסוכן ויכול לגרום‬
‫לזיהומים‪ ,‬רואים ילד שסובל ממעין איזורים בהם כאילו נשכו והוציאו חתיכות מהעור‪ .‬במעי‪ -‬רואים קפלים ווילי‬
‫במצב התקין‪ ,‬משמאל רואים איזורים שכאילו גילחו אותם עם סכין‪ ,‬איזורי דמם‪ ,‬איזורי הצטלקות ואפטות‪ ,‬בתמונה‬
‫אחרת ניכר קילוף כל רירית המעי כמו מה שראינו בעור‪ ,‬נפוץ גם לראות דימום ספונטאני ממערכת העיכול‪ ,‬יצירת‬
‫פיסטולות וכניסת אוויר למעי‪.‬‬
‫‪ GVHD‬כרוני‪ -‬נראה שונה לחלוטין‪ ,‬דומה לסקלרודרמה‪ -‬סקלרוזיס ועיבוי של העור‪ ,‬שינויים ליכנואידים כולל‬
‫הקשחה שלו‪ ,‬פגיעה בציפורניים‪ .‬נראה זאת באישה שאצלה ה‪ GVHD -‬הופיע באופן ניכר יותר באיזורים שנחשפו‬
‫לקרינה או לשמש‪.‬‬
‫בפה‪ -‬יש נזק ניכר לריריות‪.‬‬
‫באופן כללי‪ ,‬החולים עוברים כמה שלבים‪ -‬הערכה )כן או לא לבצע השתלה?(‪ ,‬הכנה חזקה ומשמעותית להשתלה‪,‬‬
‫עירוי של תאים‪ -‬שלוקח לו ‪ 3 -2‬שבועות להיקלט‪ GVHD ,‬חריף או כרוני‪.‬‬
‫מניעה‪ -‬בחירת התורם המתאים ביותר‪ ,‬מתן תרופות המדכאות את מערכת החיסון‪ ,‬טיפולים כמו הזרקה תוך‬
‫עורקית של סטרואידים )דרך הוריד הם יגיעו בריכוז מאד נמוך‪ ,‬מזריקים לעורקי המעיים באמצעות צנתור(‪,‬‬
‫‪ -Alefacept‬תרופה שטובה מאד ל‪ GVHD -‬ומדכאת את מערכת החיסון‪.‬‬
‫אחד הדברים המשמעותיים בחולים האלה הם זיהומים שיכולים להיות בקטריאליים\ פונגאליים או ויראליים‪,‬‬
‫בהתאם לכך נערכים לטיפול מונע\ מעקב וזיהוי בזמן סביר‪ .‬הדבר העיקרי היא סטריליזציה‪ ,‬הקפדה על היגיינה וכן‬
‫הלאה‪.‬‬
‫אנו יודעים כבר כי ‪ T cells‬גורמים ל‪ ,GVHD -‬לכן כל מי שיכול לעבור השתלה עצמית או מתאום זהה עובר אותה כי‬
‫היא אינה גורמת לתגובה זו‪ .‬באנשים שחייבים השתלה אלוגנאית ניתן לעשות פרוצדורה שנקראת ‪T cell‬‬
‫‪ -depletion‬סילוק תאי ה‪ T -‬מהשתל‪.‬‬
‫משום מה קיים רצפטור ל‪ T cells -‬הומאניים על כדוריות הדם של כבשה‪ ,‬לכן בעבר היו מערבבים דם של כבש עם‬
‫שתל של מוח עצם‪ ,‬היו נוצרות רוזטות של כדוריות דם אדומות סביב תאי ה‪ ,T -‬הן כבדות ולכן שקעו מטה‪ ,‬הוציאו‬
‫אותן מכאנית‪ .‬מאוחר יותר פותחו שיטות אחרות לעשות זאת‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫כיום ישנם נוגדנים מיוחדים לביצוע פעולה זו‪ -CliniMACS .MabCampath -‬כדוריות ברזל המחוברות לנוגדנים‪,‬‬
‫אותן מערבבים עם תמיסה ומעבירים אותה דרך מגנט‪ ,‬כך ממצים את מה שרוצים ממנה )למשל את תאי ה‪.(T -‬‬
‫הניסיונות הראשונים אישרו את ההיגיון של הפרוצדורה‪ -‬החולים שהשתל שהם קיבלו עבר ‪ T cell depletion‬לא‬
‫פיתחו ‪ .GVHD‬אבל הייתה בעיה חמורה יותר‪ -‬הפרוצדורה הזאת למעשה פוגעת בחולה כיוון שהסיכון לחזרת‬
‫המחלה עולה משמעותית‪ ,‬גם במקרה של השתלה מתאום זהה‪ .‬ויותר מכך‪ -‬הסיכוי לחזרת המחלה בחולים שכן‬
‫פיתחו ‪ GVHD‬יורד‪ .‬זה זה נקרא ‪ -graft vs. leukemia effect‬כאשר מוציאים את תאי ה‪ T -‬למעשה הורסים אותו‪.‬‬
‫היום כמעט ולא משתמשים בטכניקה הזאת יותר‪.‬‬
‫אם כן‪ ,‬תאי ה‪ T -‬יכולים לעזור לנו‪ ,‬הם אינם תלויים במנגנונים של עמידות לכימותרפיה ולהקרנה‪ .‬יש מחקר מ‪-‬‬
‫‪ 1956‬שבו לקחו עכברים עם לויקמיה‪ ,‬הקרינו אותם בקרינת ‪ ,X‬קבוצה אחת לא השתילו ובאחרות השתילו שתל‬
‫עצמי\ אלוגנאי שהראה באופן ברור כי עכברים שעברו השתלה מתורם היו בעלי סיכון נמוך יותר להישנות של‬
‫המחלה‪ .‬התהליך קורה במקביל לקליטת השתל ולהופעת ה‪.GVHD -‬‬
‫אם אכן רוב הריפוי של החולים נגרם כתוצאה מהטיפול החיסוני בתאי ה‪ ,T -‬אולי כדאי להשקיע בהם ופחות‬
‫בטיפול המכין )שכשלעצמו מעלה את הסיכון ל‪ .(GVHD -‬כמו כן‪ ,‬רוב החולים שצריכים את הטיפול בכלל לא יכולים‬
‫לקבל אותו כי הם מבוגרים או סובלים מאי‪ -‬ספיקה של איבר‪.‬‬
‫היום חושבים שאולי כדאי לתת טיפול כימי קטן שעיקר מטרתו הוא למנוע את דחיית השתל ואז לתת ‪+ stem cells‬‬
‫תאי ‪ T‬שילחמו נגד תאי הלויקמיה‪ .‬טיפול חלש יותר ממתן את תופעות הלוואי של ההשתלה‪ .‬בנוסף‪ ,‬אם ניתן‬
‫לחולה טיפול כימי שהוא קל יותר הירידה ברמת התאים שלו תהיה איטית יותר והתקופה שבה הוא נחשף‬
‫לנויטרופניה ולמוקוזיטיס קצרה יותר‪ ,‬מה שמוריד גם כן את הסיכון לתופעות לוואי קשות‪.‬‬
‫זה נקרא )‪ -Non- myeloablative SCT (NST‬במסגרתה נותנים יותר תרופות המדכאות את מערכת החיסון ופחות‬
‫תרופות מיילו‪ -‬אבלטיביות‪ .‬זה מעלה את השרידות‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫כיצד זה עובד? נותנים לחולה טיפול מכין ושתל מתורם‪ ,‬בסכימה מודגם ה‪ PCR -‬של המרקרים מהמקבל‬
‫ומהתורם‪ .‬לאחר ההשתלה יש למקבל כימרה‪ -‬תערובת של תורם ושל עצמו וגם לויקמיה‪ ,‬נותנים לו טיפול‬
‫בלימפוציטים של התורם וזה עוזר לו‪ -‬ה‪ PCR -‬מראה כי הוא הפך ל‪ .full donor -‬זה עובד גם בחיים האמיתיים‪.‬‬
‫השיטה אומצה לשימוש גם במחלות אחרות‪ -‬למשל‪ ,‬יש שימוש בטיפול זהה כמעט ב‪metastatic renal cell -‬‬
‫‪ .carcinoma‬גם לטיפול במחלות אוטואימוניות‪ -‬ביצוע החלפה של מערכת החיסון האוטואימונית‪ ,‬לרוב לא עושים‬
‫זאת רק במטרה לטפל במחלה האוטואימונית‪ ,‬אלא‪ ,‬עקב נוכחותה של מחלה נוספת‪ -‬רואים חולה שהושתל בצורה‬
‫זה עקב ממאירות כלשהי ובנוסף הפסוריאזיס שלו נעלם‪ .graft vs. autoimmunity -‬כנ"ל לגבי חולה שעבר‬
‫השתלה בגלל ‪ CML‬והייתה לו מחלה שפוגעת בזקיקי השערה‪ -‬הוא צימח זקן‪.‬‬
‫ככל שהחולה הוא במצב התחלתי טוב יותר יש יותר סיכוי שהוא יירפא‪ .‬שיטה זו מאפשרת לטפל בחולים מבוגרים‬
‫שלא היינו יכולים להשתיל אותם קודם )כיוון שהם לא היו עומדים בטיפולים הקשים שנועדו לחסל את מוח העצם‬
‫וניתנו לפני ההשתלה(‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר נטע גולדשמידט‪.‬‬
‫לימפומה‪ -‬מאפיינים קליניים ומעבדתיים‪:‬‬
‫לימפומה היא למעשה גידול של תאים לימפואידיים המערב בעיקר אתרים לימפואידים בגוף‪ -‬קשרי הלימפה‪-‬‬
‫בצוואר‪ ,‬בבית השחי‪ ,‬במפשעות‪ ,‬קשרים עמוקים יותר ואת הטחול‪ .‬לעיתים הלימפומה מערבת איזורים חוץ‪-‬‬
‫נודאליים‪.‬‬
‫דבר ראשון נבצע סיווג של כלל הלימפומות לשתי קבוצות עיקריות‪ .Hodgkin & Non- Hodgkin lymphoma -‬זהו‬
‫שק שלם של מחלות‪.‬‬
‫מדוע הסיווג בכלל חשוב לנו? ישנן לפחות ‪ 4‬סיבות טובות‪ -‬הראשונה היא חיזוי הפרוגנוזה‪ ,‬השנייה‪ -‬החלוקה‬
‫מסייעת לנו לקבוע גישה טיפולית נכונה )או על פי הסוג ההיסטולוגי או על פי מידע על הרבה חולים עם אותה‬
‫המחלה(‪ ,‬סיבה שלישית היא מתן טיפול מכוון ששיפר משמעותית את הפרוגנוזה של החולים‪ ,‬הסיבה הרביעית‬
‫היא השוואה בין חולים שונים במחקרים קליניים‪ ,‬מה שמאפשר לשפר את הטיפול‪.‬‬
‫עקרונות הסיווג מתבססים על שלושה דברים עיקריים‪ -‬ההיסטולוגיה‪ -‬הקריטריון הכי עתיק מבחינה טכנית‪ ,‬לוקחים‬
‫ביופסיה ומסתכלים על התאים‪ ,‬הנדבך השני הוא המהלך הקליני של המחלה‪ -‬האם הוא אינדולנטי )= איטי‪,‬‬
‫הדרגתי( או אגרסיבי‪ .‬במקביל לכך ניתן לקבוע האם המחלה היא כרונית או קורטיבית )= נותנים טיפול ומצפים‬
‫לריפוי החולה(‪ .‬הנדבך האחרון‪ ,‬שנכנס מעט יותר בשנים האחרונות‪ ,‬הוא החלק הביולוגי‪ -‬או ה‪cellular -‬‬
‫‪ -counterpart‬התא שממנו נגזרה הלימפומה והוא זה שעבר את המוטציה שהובילה להתפתחותה‪.‬‬
‫אתמול עסקנו בעיקר במחלות שה‪ cellular counterpart -‬שלהם היה התא הפרוגניטורי‪ -‬הלויקמיות החריפות‪ .‬אם‬
‫נסתכל על הקלסיפיקציה נראה כי התחילו לבנות אותה כבר במאה ה‪ 60 -‬של המאה הקודמת‪ ,‬תחילה היא‬
‫נעשתה על פי ההיסטולוגיה‪ ,‬מאוחר יותר נכנסו שיטות נוספות‪ .‬בשנות ה‪ 80 -‬עלו על העובדה שחלק מהלימפומות‬
‫נגזרות מתאי ‪ T‬ואחרות מתאי ‪ .B‬כיום יש לנו כלים נוספים‪ -‬גנטיים ומולקולאריים‪ -‬למשל‪ ,‬הקביעה האם התא עבר‬
‫או לא עבר שינוי בשחלוף של אימונוגלובולינים‪ ,‬מהו שלב ההבשלה שבו הוא היה לפני ההתמרה וכו'‪.‬‬
‫הקלסיפיקציה כפי שהיא כיום‪ -‬ישנן ‪ 3‬קבוצות עיקריות‪ -Hodgkin lymphoma -‬אשר יכולה להיות ‪classical\ non-‬‬
‫‪ ,classical‬הצורה הקלאסית תופיע ברובם המוחלט של המקרים )מעל ‪ .(90%‬הגידולים שאינם הודג'קין יכולים‬
‫להיות ממקור תא ‪ T‬או ‪ ,B‬ויש חלוקה לפי מיקום התא מבחינת ההבשלה‪ -‬מוקדם או מאוחר‪ .‬יש המוני תת‪ -‬סוגים‬
‫בקרב תאי ‪ B ,T‬וגם בהודג'קין הקלאסי‪.‬‬
‫הקבוצה השכיחה ביותר של הלימפומות בקרב ה‪ non- Hodgkin -‬הן לימפומות של תאי ‪ 80% -B‬מהלימפומות‬
‫במבוגר‪.‬‬
‫על מנת להבין את הלימפומות עלינו להכיר את שלבי ההתפתחות של תאי ה‪ -B -‬התאים הפרקורסורים שלהם‬
‫נמצאים במוח העצם‪ ,‬הם מבשילים באיזור ההיקפי‪ .‬תא ה‪ B -‬עובר ‪ 3‬שלבים במוח העצם‪ ,‬הוא יוצא כתא נאיבי‬
‫לדם‪ ,‬מגיע לקשר הלימפה או לטחול‪ ,‬עובר לאיזור הפוליקולארי וכאן קורה האירוע החשוב בחייו‪ -‬פגישה עם‬
‫אנטיגן על פני תאים מציגי אנטיגנים‪ .‬מרבית התאים מתים בשלב זה כי הם לא נפגשים עם האנטיגן שלהם‪ ,‬רק‬
‫התאים שכן פגשו אותו עוברים לשלב הבא‪ -‬נשארים בחיים ועוברים לאתרים בהם יש להם תפקיד‪ -‬זה יכול להיות‬
‫כתאי זיכרון ב‪ marginal zone -‬בקשר הלימפה או נדידה לאיברים כמו העור‪ ,‬המעי וכן הלאה‪ .‬חלקם חוזרים למוח‬
‫העצם כתאי פלסמה מייצרי נוגדנים‪ ,‬אותם הם ייצרו כאשר יינתן גירוי אימונולוגי‪.‬‬
‫על בסיס התהליך הזה מוכרות כיום לימפומות ולויקמיות שונות‪ .‬לויקמיות הנגזרות מתאים צעירים שטרם יצאו‬
‫ממוח העצם‪ -‬לויקמיות חריפות ולימפומות לימפובלאסטיות‪ .‬מהתאים הצעירים שטרם עברו ל‪mantle zone -‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫מתפתחת ‪ mantle cell lymphoma‬שהיא ייחודית‪ ,‬מרבית הלימפומות מקורן באיזור הפוליקולארי‪ -‬גם בהודג'קין‬
‫לימפומה שהאחראי לה הוא תא ה‪ ,B -‬הלימפומה הפוליקולארית‪ ,‬ה‪ diffuse large B cell lymphoma -‬וה‪-‬‬
‫‪.Burkitt’s lymphoma‬‬
‫מה‪ marginal zone -‬מוכרת לנו ה‪ ,MALT lymphoma -‬תאי הפלסמה יכולים לפתח מחלה שנקראת ‪multiple‬‬
‫‪.myeloma‬‬
‫האם לימפומה היא מחלה שכיחה? נראה נתונים משנת ‪ 2011‬שמקורם מהרישום הלאומי לסרטן‪ ,‬ניתן לראות כי‬
‫בסה"כ המחלה אינה שכיחה מבין הגידולים‪ -‬בנשים לימפומה שאינה הודג'קין נמאצת במקום ‪ 8‬ובגברים במקום‬
‫‪ ,5‬הודג'קין לימפומה היא בערך במקום ‪ 19‬גם בנשים וגם בגברים‪ .‬במרוצת השנים בכל זאת ניתן לו מר כי ישנה‬
‫שכיחות יתר עם הזמן‪.‬‬
‫בהקשר של ‪ -non- Hodgkin lymphoma‬ניתן לראות כי בשנות ה‪ 70 -‬של המאה הקודמת היו ‪ 10‬מקרים ל‪-‬‬
‫‪ ,100,000‬ב‪ 2010 -‬היו ‪ 20‬מקרים ל‪ -100,000 -‬עלייה פי ‪ 2‬בשכיחות‪ Hodgkin lymphoma .‬היא הרבה פחות‬
‫שכיחה‪ 3 -‬מקרים ל‪ ,100,000 -‬בעולם כולו יש יחסית פלאטו ודווקא בישראל ניכרת עלייה בשכיחותה‪ .‬השאלה‬
‫המרכזית היא כמובן מדוע? ההשערות נכון להיום הן אולי חשיפה לכימיקלים במזון\ אוויר‪ ,‬זיהומים שחושפים‬
‫ללימפומה‪ -‬בעיקר ‪ HIV‬ודיכוי חיסוני שיותר שכיח היום )למשל בקרב מושתלי איברים וכו'(‪ .‬קיימת ממש קבוצה של‬
‫לימפומות הקשורות למושתלים ול‪.HIV -‬‬
‫מתי צריך לחשוד בלימפומה‪ ,‬מהי ההופעה הקלינית של החולה שסובל מלימפומה? הוא יציג )פחות או יותר(‬
‫לימפאדנופתיה‪ ,‬אורגנומגלייה‪ -‬הגדלת הכבד והטחול‪ ,‬מעורבות חוץ‪ -‬נודאלית‪ -‬של איברים שאינם לימפתיים‪,‬‬
‫‪ -compression syndrome‬לחץ של הגידול על איבר‪ ,‬סימפטומים סיסטמיים‪ -‬עקב הפרשה של חומרים שונים‬
‫מהגידול‪.‬‬
‫נראה מספר תמונות של לימפאדנופתיה‪ -‬בבדיקה ניתן להגיע לבלוטות באיזור הצוואר למשל‪ -‬רואים בתמונה אחת‬
‫א‪ -‬סימטריה‪ ,‬גם לאקסילה וגם למפשעות‪ ,‬החולה לרוב יזהה זאת בעצמו ויגיע לרופא‪ .‬לעיתים בבדיקה שגרתית‬
‫הרופא יכול לאתר את זה לבד‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אורגנומגלייה‪ -‬הגלת הכבד והטחול‪ ,‬גם אותם ניתן למשש אם ישנה הגדלה משמעותית‪ ,‬אם לא יש צורך בהדמייה‪,‬‬
‫התמונה במצגת היא קיצונית וניתנה לצורך הדגמה‪ .‬טחול נורמאלי מגיע עד מתחת לקשת הצלעות וכבד נורמאלי‬
‫עד קו קשת הצלעות‪ ,‬רואים בהדמייה שהם מוגדלים‪ .‬במצב כזה הבטן תהיה תפוחה‪ ,‬יהיה קושי באכילה‪ ,‬טחול‬
‫מוגדל גורם לשובע מוקדם עקב הלחץ על הקיבה‪.‬‬
‫כל איבר למעשה יכול להיות מעורב‪ -‬העור למשל‪ -‬תיתכן הופעה של גושים תת‪ -‬עוריים שהם שונים מפריחה‬
‫רגילה‪ -‬מרגישים משהו אינפילטרטיבי שניתן למשש‪ ,‬מעורבות ריאתית‪ -‬בצורה של נודולות או נוזל פלאורלי )שיכול‬
‫להיות סימפטומטי\ אסימפטומטי(‪ ,‬מעורבות מוחית‪ -‬בדרך כלל תתבטא קלינית בבלבול‪ ,‬חוסר התמצאות‪ ,‬כאבי‬
‫ראש‪ ,‬שקיעה במצב ההכרה‪ ,‬מעורבות של מערכת העיכול לכל אורכה או כל איבר אחר‪.‬‬
‫‪ -Compression syndrome‬ההופעה הקלינית של החולה תלויה באיזה איבר נלחץ על ידי הגוש הלימפואידי‪.‬‬
‫לדוגמא‪ -cord compression -‬ב‪ CT -‬ניתן לראות את עמוד השדרה‪ ,‬את המדיאסטינום ומעט נוזל פלאורלי עם גוש‬
‫שממש חודר אל תוך עמוד השדרה‪ .‬הקליניקה כוללת כאבי גב חזקים ביותר ושינויים נוירולוגיים מאיזור הלחץ‬
‫ומטה‪ .‬למשל‪ -‬החולה לא מרגיש את הרגליים‪ ,‬לא יכול להרים אותם‪ ,‬הוא סובל מאי‪ -‬שליטה על סוגרים‪ ,‬כאשר‬
‫הגוש הוא בעל גובה ניכר לאורך עמוד השדרה ייתכנו בעיות נשימה‪.‬‬
‫במקרה של לחץ על דרכי השתן ייגרם ‪ -hydronephrosis‬כליה אחת אינה מנקזת היטב‪ ,‬יש הפרעה בזרימה ואי‪-‬‬
‫ספיקת כליות‪ .‬גושים באגן עשויים לגרום לנפיחות ברגליים‪ -‬חוסר ניקוז טוב של דם מהרגל הוא שמוביל לכך‪,‬‬
‫הלחץ הוא לימפטי או על ורידים שמנקזים את הרגל‪ ,‬נפוץ גם פיתוח ‪ DVT‬ברגל‪ .‬מעורבות בטנית‪ -‬תתבטא‬
‫בעצירות כאשר היא משמעותית‪.‬‬
‫‪ -Superior vena cava syndrome‬גוש במדיאסטינום אשר גורם להרחבתו ולוחץ על ה‪ ,SVC -‬החולה יתלונן על‬
‫גודש בכל האיזור שמתנקז ל‪ SVC -‬ובעיקר בפנים‪ .‬התלונות העיקריות הן דמעת‪ ,‬נזלת מימית‪ ,‬גודש לחמיתי‪ ,‬פנים‬
‫שמנות ונפוחות‪ .‬ככל שההליך הוא יותר כרוני מתפתחים קולטראליים שמנסים לנקז את הדם ורואים אותם על פני‬
‫בית החזה וגם בהדמייה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הסימפטומטים הסיסטמיים‪ -‬יש שלושה‪ -B symptoms -‬חום מבורר ולא מוסבר זיהומית מעל ‪ ,380C‬הזעות לילה‪-‬‬
‫עד כדי החלפת פיג'מה ולא סתם אי‪ -‬נוחות וירידה משמעותית במשקל של לפחות ‪ 10%‬תוך חצי שנה‪ .‬חלק‬
‫מהחולים מציגים אותם וחלק לא‪ ,‬זהו פקטור פרוגנוסטי‪.‬‬
‫‪ -Tumor lysis syndrome‬יותר בלויקמיות‪ .‬ייתכנו גם סינדרומים אוטואימוניים כמו ‪ ITP‬או ‪.AIHA‬‬
‫‪:Hodgkin lymphoma‬‬
‫המאפיין ההיסטולוגי העיקרי שלה הוא תא ה‪ Reed- Sternberg -‬שהוא תא ‪ ,B‬הוא נמצא סה"כ במיעוט ורוב‬
‫התאים מסביבו הם תאים ריאקטיביים‪ .‬המחלה שכיחה בגילאי ‪ 30 -15‬עם פיק נוסף בגיל מאוחר‪ ,‬רוב החולים הם‬
‫צעירים‪ ,‬יש לה פרוגנוזה טובה‪ .‬מעניין לומר כי כאשר מסתכלים על רוב החולים של לימפומה מסוג הודג'קין ניתן‬
‫לראות כי המעמד הסוציו‪ -‬אקונומי שלהם הוא גבוה‪ ,‬האתיולוגיה אינה ידועה אך ישנם איזורים בעולם עם שכיחות‬
‫יתר‪ ,‬עד היום לא יודעים מהו הגורם‪.‬‬
‫שכיחות משפחתית‪ -‬המחלה היא סה"כ לא מורשת‪ ,‬אך ישנה שכיחות יתר במשפחות‪.‬‬
‫לימפומה מסוג הודג'קין מתחילה ברוב המקרים מעל הסרעפת ומתקדמת לאורך מערכת הלימפה‪ -‬תחילה בצוואר‬
‫או במדיאסטינום‪ .‬בהתאם לכך יהיו התלונות של החולה‪ -‬מישוש של גוש בצוואר‪ ,‬שיעול שלא עובר כבר חודש‪,‬‬
‫סימנים סיסטמיים של גרד או ‪ .B- symptoms‬הבדיקה הפיזיקאלית הקלאסית היא לימפאדנופתיה‪ ,‬הגדלת‬
‫איברים‪ ,‬הבלוטות לא תמיד נוקשות והן דווקא מאד מאד גמישות‪.‬‬
‫במעבדה נראה שקיעת דם מוחשת ואנמיה‪ -‬זה לא ספציפי ולא תמיד מופיע‪ .‬חשוב לנו מאד לקבוע את פישוט‬
‫המחלה‪ -‬ה‪ stage -‬שלה‪ ,‬הוא נותן לנו את ההנחיה כיצד עלינו לטפל‪ .‬ככל שהיא מוגבלת יותר החולה צריך פחות‬
‫טיפול וככל שהיא מתקדמת יותר יש צורך בטיפול אגרסיבי יותר‪.‬‬
‫ה‪ staging -‬הוא על פי המערכת של ‪ -Ann Arbor‬ישנם ‪ 4‬שלבים‪ ,‬לכל חולה מציינים האם יש או אין סימפטומים ‪,B‬‬
‫מעורבות חוץ‪ -‬נודאלית‪ ,‬מעורבות של הטחול והאם הגידול הוא ‪ -bulky‬כלומר‪ ,‬מעל ‪ 10‬ס"מ\ שליש מקוטר‬
‫המדיאסטינום‪.‬‬
‫‪ -Stage 1‬גידול באתר אחד מצד אחד של הסרעפת‪ -stage 2 ,‬גידול ב‪ 2 -‬איזורים לפחות מצד אחד של הסרעפת‪,‬‬
‫‪ -stage 3‬גידול בבלוטות משני צידי הסרעפת‪ -stage 4 ,‬מעורבות חוץ נודאלית )אך לא של הטחול‪ ,‬שנחשב איבר‬
‫לימפטי(‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ההישרדות היא קרוב ל‪ 90% -‬כעבור ‪ 5‬שנים‪ -‬הפרוגנוזה היא טובה‪ .‬יש שימוש בפקטורים פרוגנוסטיים קליניים‬
‫על מנת לדעת מה יהיה על החולה וכמה טיפול הוא צריך‪.‬‬
‫שלב מוקדם של המחלה נחשב ‪ stages 1\2‬ואילו שלב מתקדם נחשב ‪ .stages 3\4‬כל הפקטורים הפרוגנוסטים הם‬
‫קליניים וככל שיש יותר זה יותר רע‪.‬‬
‫‪:Non- Hodgkin lymphoma‬‬
‫קבוצה יותר גדולה ולכן בעלת חלוקה גדולה יותר‪ ,‬הגישה הטיפולית היא בעיקר על פי תת‪ -‬הסוג ההיסטולוגי‬
‫)בהודג'קין הוא פחות קריטי(‪ .‬הלימפומות מחולקות לכאלה הנובעות מתאי ‪ B‬ולכאלה הנובעות מתאי ‪ -T‬אנו נעסוק‬
‫בליפומות הנגזרות מתאי ה‪ B -‬כיוון שאלה הנגזרות מתאי ה‪ T -‬הרבה פחות שכיחות‪.‬‬
‫סה"כ מחלקים את הלימפומות מקבוצה זו ל‪ -3 -‬מחלות אינדולנטיות‪ -‬אנו נדבר על ה‪follicular lymphoma -‬‬
‫כנציגה שלהן‪ ,‬מחלות אגרסיביות‪ -‬נדבר על ה‪ diffuse large B cell lymphoma -‬שהיא הכי שכיחה מתוכן‪ ,‬ומחלות‬
‫שהן ‪ -highly aggressive‬נדבר על ה‪.Burkitt’s lymphoma -‬‬
‫הלימפומות האינדולנטיות‪:‬‬
‫‪ -Follicular lymphoma‬המקור שלה הוא תא ה‪ ,B -‬רוב המקרים הם מתקדמים‪ -‬כבר בשלב ‪ 4‬שכולל מעורבות של‬
‫מוח העצם‪ ,‬הפרוליפרציה של התאים היא נמוכה‪ -‬הריבוי שלהם נובע בעיקר כתוצאה מפעילות אנטי‪ -‬אפופטוטית‬
‫ופחות מחלוקת התאים‪ ,‬אופייני למצוא טרנסלוקציה של ‪ .t(14,18) -Bcl2‬אולי בגלל שהמחלה היא אינדולנטית אנו‬
‫יודעים כי היא רגישה לטיפול אך נוטה לחזור וכמעט בלתי אפשרי לרפא את החולים‪ .‬בכל מקרה אורך חייהם הוא‬
‫טוב‪.‬‬
‫כאמור‪ ,‬רוב הלימפומות מתגלות בשלב מתקדם‪ ,‬ניתן להגיע לתגובה טובה של החולים אך אין טיפול קורטיבי‪,‬‬
‫ההישרדות היא ‪ 15 -10‬שנה‪ .‬לאחרונה נכנס ה‪ Rituximab -‬ששיפר מאד את הפרוגנוזה של החולים‪ .‬בשלב‬
‫הסופי של המחלה הלימפומה עוברת שינוי והופכת להיות מחלה אגרסיבית ביותר‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בלימפומה זו ‪ stages 1- 2‬הם לא שכיחים אך יש הטוענים שבאמצעות טיפול קרינתי אפשר להבריא מהם‪ .‬כאשר‬
‫החולה מגיע אנו רוצים לומר לו מהם סיכויי ההישרדות שלו‪ ,‬קיימים ‪ 5‬פקטורים פרוגנוסטיים שנמצאו בהסתכלות‬
‫על אלפי חולים כקובעי פרוגנוזה‪ .‬ביניהם‪ -‬כמות האתרים המעורבים )פחות או יותר מ‪ ,(4 -‬עלייה ב‪ ,LDH -‬ירידה‬
‫בהמוגלובין‪ ,‬גיל מעל ‪ ,60‬שלבים ‪ .4 -3‬כל אחד מקבל מספר והמספרים הם בין ‪ ,5 -0‬ניתן לנתח את החולים על‬
‫פי הסמנים הללו והניתוח מסייע לנו לקבוע האם לטפל או לא לטפל בחולה‪.‬‬
‫הלימפומות האגרסיביות‪:‬‬
‫נדבר על ה‪ DLBL -‬שהיא הכי שכיחה מבין כל הלימפומות שאינן הודג'קין‪ ,‬הסידור שלה הוא דיפוזי‪ ,‬פרוס‪ ,‬התאים‬
‫הם דומים ואטיפיים‪ .‬היום אנו יודעים שעם טיפול הולם ניתן לרפא כ‪ 50% -‬החולים‪ ,‬חלק מהחולים מראים אפילו‬
‫‪ 90% -80%‬הישרדות‪ ,‬גם כאן ה‪ Rituximab -‬שיפר את ההישרדות‪ .‬ישנם פקטורים שמעידים על הישרדות טובה‬
‫יותר‪ -‬מושג כאן פלאטו שמשמעו שניתן לרפא את החולים במידה והמחלה לא חזרה כעבור ‪ 6 -5‬שנים‪.‬‬
‫הפקטורים הפרוגנוסטיים הם קליניים בעיקרם‪ -‬גיל החולה‪ ,‬מצבו התפקודי‪ ,‬רמת ה‪ ,LDH -‬מעורבות חוץ נודאלית‬
‫ושלב המחלה‪ ,‬כל אחד מהם מקנה נקודה אחת‪ ,‬ככל שיש יותר נקודות כך הפרוגנוזה היא יותר גרועה‪.‬‬
‫בשנה האחרונה נכנסו קלסיפיקציות מולקולאריות שלא נדבר עליהן‪.‬‬
‫הלימפומות המאד אגרסיביות‪:‬‬
‫‪ -Burkitt’s lymphoma‬בעלת מראה של ”‪ 100% ,“starry sky‬מהתאים נמצאים בחלוקה‪ ,‬ההסתמנות היא מהירה‬
‫מאד והגוש גדל בבת‪ -‬אחת‪ ,‬הוא מכפיל את עצמו בפחות מ‪ 24 -‬שעות‪ .‬הטיפול הוא אינטנסיבי מאד אך המחלה‬
‫מופיעה בעיקר בילדים שיכולים לסבול אותו בצורה טובה‪ ,‬היא ניתנת לריפוי‪ .‬הרבה מהמקרים מערבים את‬
‫מערכת העצבים ולכן כמעט רוב החולים מקבלים טיפול מכוון למניעה‪.‬‬
‫לסיכום‪ ,‬קיים מעין פרדוקס שנקרא "פרדוקס הלימפומות"‪ -‬הלימפומות האינדולנטיות הן איטיות יותר מבחינת‬
‫ההתקדמות שלהן אך אנו יודעים כי משום מה קשה מאד לרפא אותן‪ .‬המהלך של המחלות הוא כזה שאין לנו‬
‫פלטו‪ -‬מספר החולים ששורדים יורד עם השנים‪ .‬זאת בניגוד למחלות האגרסיביות שהדוגמא הקלאסית שלהן היא‬
‫ה‪ DLBL -‬שהן רגישות לכימותרפיה וניתן להשיג בהן פלאטו‪ .‬הפרוגנוזה של שני הסוגים השתפרה בשנים‬
‫האחרונות בהן התחלנו להשתמש ב‪.Rituximab -‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פרופ' דינה בן‪ -‬יהודה‪.‬‬
‫לימפומה‪ -‬גישה טיפולית‪:‬‬
‫בלימפומות יש לנו מעט יותר זמן לטפל בחולה‪ ,‬אבל לא תמיד‪.‬‬
‫‪ -Burkitt’s lymphoma‬יש לה קשר ל‪ ,EBV -‬גילו זאת במחקר שעלה סה"כ ‪ 20‬לירות סטרלינג‪ .‬בעבר כל הילדים‬
‫שחלו מתו‪ ,‬היום הם מקבלים ציקלופוספמיד וסטרואידים וניצלים‪ .‬אלפי חולים ניצלו בעקבות מחקר התבוננות‬
‫פשוט‪.‬‬
‫החולה שבא אלינו הוא חולה שכבר יש לו ביד תשובה פתולוגית‪non- Hodgin lymphoma- DLBL\ Burkitt’s etc. -‬‬
‫או ‪ Hodgkin lymphoma‬על כל סוגיה‪ .‬התפקיד שלנו הוא לבצע ‪ staging‬שבסופו יהיה עלינו להוסיף לצד שם‬
‫המחלה ספרה רומית מ‪ 4 -1 -‬ולידה ‪.A\ B‬‬
‫נתייחס לשני סוגי הלימפומות כמקשה אחת‪.‬‬
‫‪:Staging‬‬
‫‪ -Stage 1‬מעורבות של תחנה אחת של בלוטות לימפה )למשל בית השחי בצד אחד‪ ,‬באיזור התת‪ -‬לסטי בצד אחד‪,‬‬
‫במפשעה בצד אחד וכו'(‪ 2 -Stage 2 ,‬או יותר בלוטות מעורבות‪ ,‬באותו הצד של הסרעפת‪ ,‬אם יש מעורבות של‬
‫הצוואר משני הצדדים‪ ,‬שני בתי השחי‪ ,‬משני צידי הריאות זה עדיין שלב ‪ 2‬אך אם יש לחולה מעורבות של בלוטה‬
‫קטנה בצוואר וגם של אחת במפשעה זה כבר ‪ -Stage 3‬עירוב של בלוטות משני צידי הסרעפת‪ .‬יש המדקדקים‬
‫ומחלקים את שלב זה ל‪ -Stage 3.1 -‬עירוב של בלוטות בבטן העליונה )הבלוטות בשער הטחול‪ ,‬הצליאקיות או‬
‫הפורטאליות( ול‪ -Stage 3.2 -‬עירוב של בלוטות בבטן התחתונה )בלוטות פארא‪ -‬אורטאליות‪ ,‬איליאקיות‬
‫ובמזנטריום(‪ .‬מעורבות של הטחול לעיתים תוגדר כ‪ -Stage 4 .S -‬מעורבות של אתרים מחוץ לבלוטות‪diffuse ,‬‬
‫‪ -extra- lymphatic disease‬ישנם איברים שברגע שהם מעורבים נגדיר את המחלה בשלב ‪ 4‬באופן אוטומטי‪-‬‬
‫למשל מוח העצם‪ ,‬הכבד‪ ,‬הכליה ומערכת העצבים‪.‬‬
‫ישנם מצבים שבהם במקום שלב ‪ 4‬נכתוב את שלב המחלה‪ 3 ,2 ,1 -‬ולידו את האות ‪ .E‬ניתן דוגמאות לכך‪ -‬אם יש‬
‫חולה עם ליפומה שיש לו מעורבות של העור כולל הופעה של נגעים על כל כולו זה יוגדר שלב ‪ .4‬אך אם יש‬
‫מעורבות של בלוטות בצוואר ובמפשעה‪ -‬שלב ‪ 3‬ובאיזור המפשעה מסביב לבלוטה המעורבת ישנם נגעי לימפומה‬
‫בעור‪ ,‬מותר לנו לקרוא לזה שלב ‪ -3E‬המעורבות היא כאילו המשכית עם הבלוטה המעורבת‪ .‬דוגמאות נוספות‬
‫יכולות להיות עירוב של בלוטה בשער הריאה והתפשטות לאיזורי הריאה שסביבה בלבד‪ ,‬אם נמצא גידולים בשני‬
‫מקומות שונים בריאה זה כבר יוגדר שלב ‪ -E .4‬מעורבות מוגבלת מחוץ לבלוטות‪.‬‬
‫אות נוספת המשמשת אותנו היא ‪ -bulky disease -X‬המשמעות היא גוש במיצר שעולה על שליש מגודל בית‬
‫החזה‪ ,‬או גוש בכל יתר המקומות שמסתו עולה על ‪ 10‬ס"מ‪.‬‬
‫ליד השלב של המחלה‪ ,‬מעבר ל‪ E, S, X -‬עלינו לציין עבור כל החולים גם ‪ .A\ B‬הכוונה‪ -A -‬לא קיים אף סימפטום‬
‫מתוך קבוצה של ‪ 3‬סימפטומים שנפרט בהמשך‪ -B ,‬יש אחד או יותר מהסימפטומים שלהלן‪.‬‬
‫הסימפטומים )‪ -(B symptoms‬חום מעל ‪ ,380C‬הוא מאד טריקי ולא חייב להיות רציף‪ ,‬לרוב החום של לימפומות‬
‫הוא נמוך יחסית‪ ,‬הוא לפעמים יכול לבוא וללכת וזה מבלבל‪ .‬הסיפור הקלאסי הוא של חולה שהגיע עם חום‪,‬‬
‫הרופא מישש בלוטה בצוואר‪ ,‬רשם אנטיביוטיקה והחום ירד‪ ,‬הבלוטה נשארה‪ .‬שניהם מאד שמחו ובהמשך החום‬
‫חזר‪ ,‬ניתנה עוד אנטיביוטיקה וחוזר חלילה‪ .‬לוקח המון זמן עד שהרופא מגיע לאבחנה‪ .‬התופעה נקראת ‪Paul‬‬
‫‪.Epstein fever‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הסימפטום הבא היא ירידה במשקל של מעל ‪ 10%‬ממשקל הגוף בתקופה של ‪ 6‬חודשים‪ ,‬יש חולים שיספרו לנו‬
‫שהם פשוט עשו דיאטה‪ ,‬אז עלינו לתחקר את החולה כיוון שיש חולים שכל חייהם מנסים לרדת במשקל ולא הולך‬
‫להם‪ ,‬ופתאום הם ירדו במשקל‪ .‬הסיבה לכך היא שבמחלה ישנה הפרשה של ציטוקינים הגורמים לחוסר תיאבון‬
‫ומובילים לירידה במשקל‪.‬‬
‫הזעות לילה‪ -‬לא משהו שאפשר לפספס‪ ,‬אלא‪ ,‬הזעות שבהן החולה מתעורר שטוף זיעה וחייב להחליף את החוצה‬
‫והמצעים‪.‬‬
‫גרד‪ -‬בעבר הוא נחשב לאחד מה‪ B- symptoms -‬אך הוא יצא כיוון שלא הראו שהוא בעל ערך פרוגנוסטי‪ .‬עדיין יש‬
‫להיות רגישים אליו‪ -‬למשל קיימים מקרים של חולים בהפוגה שפתאום מופיע להם גרד אשר יכול להצביע על‬
‫חזרת המחלה‪.‬‬
‫אם כן‪ ,‬על מנת לקבוע את שלב המחלה דבר ראשון נדבר עם החולה‪ ,‬האנמנזה עוזרת לנו לדעת האם יש לו או‬
‫אין לו ‪ ,B- symptoms‬שואלים אותו בכיוון של הסימנים הללו‪ .‬נקפיד תמיד על שאילת שאלות מכוונות‪ -‬עלינו לדעת‬
‫עד כמה החולה דחוף‪ ,‬הכי ידאיג אותנו אם יש לחץ על איברים פנימיים‪ ,‬לכן נצטרך לשאול שאלות בנוגע לתפקוד‬
‫של כל מערכת ולהבין האם היא נפגעה‪ .‬יש לנו הרבה רזרבות בגוף מבחינת התפקוד של כל אחד מהאיברים‪ ,‬לא‬
‫פעם יגיע אלינו חולה עם טרכיאה של מ"מ שפשוט לא חש עד אותו הרגע קושי בנשימה‪ ,‬לכן צריך ממש לרדת‬
‫לפרטים‪ .‬יש להשוות כמובן למה שהיה קודם‪ -‬במקרה של עצירויות\ בעיות במתן שתן עלינו לזכור שהן יחסיות‬
‫ותלויות בבן‪ -‬אדם‪ .‬יש לברר בנוגע למחלות רקע ותרופות‪ -‬כל פרט באנמנזה של החולה הוא חשוב‪ ,‬גם באנמנזה‬
‫של מחלות הרקע של החולה‪ ,‬מכיוון שהרבה פעמים קיימת אינטראקציה בין מחלות וטיפולים שונים )למשל מישהו‬
‫שצריך לקבל סטרואידים בגלל הלימפומה שלו וגם יש לו יתר לחץ דם וסכרת שיחמירו במקרה של מתן‬
‫סטרואידים(‪ ,‬אין שום דבר שלא קשור לדבר אחר‪.‬‬
‫בדיקה פיסיקאלית‪ -‬ניתן לבדוק כמובן את בלוטות הלימפה הפריפריות‪ ,‬הטחול והכבד ולחפש אחר סימני לחץ‪.‬‬
‫בדיקה נוירולוגית‪ -‬אומנות בפני עצמה‪ ,‬במקרה של החשד הכי קטן יש לקרוא למישהו מנוירולוגיה שיבדוק את‬
‫החולה‪ ,‬אפשר לחפש גודש מוזר‪ ,‬לבדוק את הבטן של החולה ולחפש פריסטלטיקה‪ ,‬כיס שתן נפוח‪ .‬לא נרצה‬
‫לפספס דבר שדורש התערבות מיידית‪.‬‬
‫בדיקות הדם‪ -‬בהקשר זה קיים הבדל בין ‪ -Hodgkin & non- Hodgkin lymphoma‬נסתכל על ספירת הדם תמיד‬
‫יחד עם משטח‪ ,‬בשתי המחלות הרבה פעמים נראה לויקוציטוזיס‪ .‬בהודג'קין זוהי תגובה דלקתית של הגוף כמו‬
‫בזיהום הקשורה בפרוגנוזה פחות טובה‪ ,‬תיתכן אאוזינופיליה בשתי המחלות‪ ,‬בנון‪ -‬הודג'קין נחפש תאים של‬
‫המחלה בדם ההיקפי‪ -‬מה שמעביר את החולה אוטומטית לשלב ‪ -4‬מעורבות של מוח העצם שבגינה התאים‬
‫נמצאים בדם‪ .‬תיתכן אנמיה‪ ,‬טרומבוציטוזיס שהסיבה הכי שכיחה עבורה היא תגובתית‪ -‬למשל בהודג'קין היא‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫יכולה להיות תגובה למחלה‪ ,‬תיתכן גם טרומבוציטופניה שנובעת עקב תפיסת מוח העצם על יד המחלה או עקב‬
‫הגדלת הטחול‪ .‬נסתכל על הבדיקות הביוכימיות‪ ,‬על תפקודי הכליות‪ ,‬הכבד ורמות הסידן והפוספאט‪.‬‬
‫לגבי רמות הסידן והפוספאט‪ -‬בעת העיסוק ב‪ tumor lysis syndrome -‬ציינו כי רמות הסידן יורדות‪ ,‬במקרה של‬
‫לימפומות סביר שהן יעלו עקב הפרשת חומרים דמויי ‪ PTH‬מהגידול‪ -LDH .‬אחד המרקרים ללימפומות שאינן‬
‫הודג'קין‪.‬‬
‫הדמייה‪ -‬ההדמייה האולטימטיבית בסופו של דבר עבור שני סוגי הלימפומות היא ‪ .PET- CT‬הרבה מהחולים יגיעו‬
‫אלינו עם צילום חזה ולכן נתחיל את הדיבור בו‪.‬‬
‫נראה צילום חזה נורמאלי‪ -‬הוא מכיל המוני פרטים ששייכים לאנטומיה של החולה‪ -‬השלד‪ ,‬עצמות הבריח‪,‬‬
‫החוליות‪ ,‬הסקפולה‪ ,‬ההומרוס‪ ,‬קנה הנשימה והתפצליותיו‪ ,‬המיצר שאמור להיות ריק והלב שרואים את צילו‪,‬‬
‫השערים של הריאות‪ ,‬הסרעפת‪ ,‬הקיבה בצורה של בועה ואפילו את ההתחלה של המעי לעיתים‪.‬‬
‫לעומת זאת נראה צילום חזה של חולה עם גוש גדול במדיאסטינום )משמאל(‪ -‬יש סטייה של הטרכיאה‪ ,‬כאשר‬
‫מגיע חולה כזה ויש לו ביד צילום אי אפשר לחכות חודש עד לגמר הבירור‪ .‬רואים צילום נוסף מחולה עם טריכאה‬
‫בעובי של ‪ 1‬מ"מ‪ .‬צילום שלישי ) מימין( של חולה שבבדיקה פיזיקאלית לא נשמעו אצלו קולות לב‪ ,‬בא‪.‬ק‪.‬ג‪ .‬היו לו‬
‫קומפלקסים מאד מאד קטנים‪ ,‬רואים כי יש לו גוש במדיאסטינום כולל מעורבות מפושטת כמעט של כל הריאה‬
‫התחתונה מימין‪ ,‬הוא היה מאד רזה‪ ,‬צל הלב מאד גדול‪ .‬באקו ראו שהוא על סף טמפונדה לבבית‪ .‬הוא כמובן‬
‫הורץ באותו הלילה לחדר ניתוח וניקזו את הנוזל מהלב החוצה‪ ,‬כולו היה מלא בתאי ‪.RS‬‬
‫רואים צילום מבחורה צעירה שנמצאה מעורפלת בהודו וחשבו שהיא לקחה סמים‪ ,‬הא פונתה ארצה ונמצא גוש עם‬
‫עירוב של הריאה‪ .‬מעורבות זו‪ ,‬כיוון שהיא כלל לא קרובה לבלוטה הנגועה מעבירה אותה לשלב ‪ 4‬ולא ל‪.3e -‬‬
‫ב‪ -CT -‬רואים בלוטות מוגדלות‪ ,‬בתמונה אחרת נראה כאילו הכליה עברה לבית השחי‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫במדיאסטינום‪ -‬רואים גוש ענק שלוחץ על קנה הנשימה‪ ,‬ה‪ SVC -‬לחוצה‪ ,‬יש לכך ‪ 4‬אבחנות מבדלות‪ -‬ה‪-4 Ts -‬‬
‫טרטומה‪ ,‬תימומה‪ ,‬גויטר של התירואיד ו‪ .terrible lymphoma -‬הרנטגנולוגים טועים במספרים עצומים‪ ,‬אפילו‬
‫המנוסים ביותר‪ ,‬ולכן ה‪ CT -‬אינו דיאגנוסטי לאחד מהארבעה‪ .‬ללא ביופסיה מהגוש אין אבחנה!‬
‫לעיתים הגושים הגדולים הללו עוברים נמק‪ -‬ב‪ CT -‬ניתן לראות איזור יותר כהה שהוא נמקי‪ ,‬הנמק הזה גורם‬
‫לחום‪ ,‬צמרמורות ותמונה שניתן לפענח אותה כזיהום ללא כל בעיה‪ ,‬זה חולף עם מעט סטרואידים‪ .‬רואים גוש‬
‫שמסנן את כל הבטן ולוחץ על המעי עד כדי עצירות קשה וגוש שממש חודר לתוך חוט השדרה ולוחץ עליו‪.‬‬
‫בדיקת הבחירה בסופו של דבר הן מבחינת האבחון והן מבחינת המעקב היא ‪ .PET- CT‬בדיקה זו מתבססת על כך‬
‫שתאי גידול עושים גליקוליזה יותר מוגברת‪ .‬בבדיקה זו נותנים סוכר מסומן ב‪ ,FDG -‬התאים הגידוליים קולטים‬
‫אותו וכך ניתן לזהות מעורבות של המחלה גם בבלוטות נורמאליות ואף יותר חשוב מכך‪ -‬ניתן לזהות גוש שלא‬
‫קולט במקרה של הפוגה‪ ,‬אשר ייראה כמו "סתם" גוש ב‪) CT -‬ואז לא נדע מהי משמעותו(‪ .‬אפשר לעשות יחד ‪CT-‬‬
‫‪ PET‬ו‪ CT -‬רגיל ולראות היכן הגוש קולט סוכר )= ויאבילי(‪.‬‬
‫‪ -SVC syndrome‬לחץ על ה‪ SVC -‬שמפריע לניקוז הורידי מכל האיזור העליון של הגוף‪ .‬החולה לא יכול לשכב אלא‬
‫רק לשבת‪ ,‬יש לו קוצר נשימה ושיעול‪ ,‬גודש בורידי הצוואר ואפילו בכל ורידי החזה כולל בית החזה והזרועות‪,‬‬
‫העיניים כאילו יוצאות החוצה והן אדומות לגמרי עם בצקת באיזור הלחמית‪ ,‬זה לא מופיע רק בלימפומות ומהווה‬
‫מצב חירום המחייב התערבות מיידית‪.‬‬
‫מסיפור של אחת החולות )לימפומה משפחתית(‪ -‬נמצאו סניפים בגן שקשור ל‪ P53 -‬אשר יכולים להיפגע‬
‫בלימפומה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫הטיפול‪:‬‬
‫בעוד שב‪ non- Hodgkin lymphoma -‬מה שיכתיב לנו את הטיפול היא דרגת הממאירות‪ ,‬ב‪Hodgkin lymphoma -‬‬
‫הוא ייקבע כמעט אחד לאחד על ידי ה‪ ,staging -‬לכן עלינו להשלים אותו באופן הדוק בטרם התחלת הטיפול‪ .‬בנון‪-‬‬
‫הודג'קין לא חייבים לחכות ל‪ staging -‬כי דווקא ה‪ grading -‬הוא שקובע את הטיפול‪.‬‬
‫הטיפול ב‪:Hodgkin lymphoma -‬‬
‫מכיוון שה‪ stage -‬הוא שחשוב לצורך הטיפול קיימות תת‪ -‬חלוקות של השלבים‪-advanced -advanced & early -‬‬
‫חולים עם ‪ B- symptoms‬או בשלבים ‪ 4 -3‬של המחלה‪ .‬בשלבים המוקדמים זה יכול להיות ‪early\ early‬‬
‫‪ .unfavorable‬מעבר לכך נסתכל על מדדים בבדיקות של החולה וניתן לו ציון כלשהו‪ -‬זה נקרא ‪international‬‬
‫‪ -prognostic score- IPS‬מעל ציון מסויים "נשדרג" את הטיפול‪.‬‬
‫נותנים שילוב של כימותרפיה והקרנות ולעיתים השתלה של תאי אב‪ .‬למשל‪ ,‬אם חולה הוא בשלב ‪ 1‬ויש לו את‬
‫ה"מחלה הטובה"‪ lymphocyte predominant -‬בצוואר גבוה רק נקרין‪ ,‬אם הוא בשלב ‪ 1‬או ‪ 2‬ובעל סיכון מתון ניתן‬
‫‪ 4‬קורסים של ‪ ABVD‬ואז הקרנה‪ ,‬אם הוא בשלבים ‪ 1‬או ‪ 2‬והסיכון הוא מוגבר ניתן ‪ 6‬קורסים של ‪ ABVD‬והקרנה‬
‫לגוש הגדול‪ ,‬אם הוא בשלב ‪ 3‬וה‪ IPS -‬קטן מ‪ 2 -‬נותנים ‪ 6‬קורסים של ‪ ,ABVD‬בשלב ‪ 3‬עם ‪ IPS‬גדול מ‪ 2 -‬נותנים‬
‫‪ ,escalated treatment‬בשלב ‪ 4‬נותנים ‪.escalated treatment‬‬
‫הפרוטוקול הכימותרפי‪ -‬בלימפומה מסוג הודג'קין נמצא הכי בשימוש פרוטוקול ה‪ -ABVD -‬המכיל ממש את סדר‬
‫התרופות והמינונים )‪ ,(adriamycin + Bleomycin + Vinblastine + Decarbazine‬הוא ניתן כל שבועיים ונותנים ‪-4‬‬
‫‪ 6‬קורסים כאשר קורס= שני טיפולים‪ .‬נראה את השילוב של פעילות התרופות הכימותרפיות על פי מחזור התא‪-‬‬
‫כל אחת מ‪ 4 -‬התרופות עובדת במנגנון אחר ויחד הן מביאות לתמותת התאים‪ .‬אם לחולה יש לימפומה יותר‬
‫אגרסיבית ניתן לו ‪ 6‬תרופות‪ -‬זה נקרא ‪.escalated BAECOPP‬‬
‫הטיפול ב‪:Non- Hodgkin lymphoma -‬‬
‫בלימפומות שאינן הודג'קין נותנים כימותרפיה‪ ,‬קרינה ושילוב של השתיים‪ ,‬השתלת תאי אב ואימונותרפיה‪ .‬הרבה‬
‫פעמים החולים מבקשים פשוט להוציא את הגידול בצורה כירורגית במקום כל הסיפור הזה‪ .‬ראוי לציין שכמעט ואין‬
‫מקום לניתוח בלימפומות משני הסוגים‪ ,‬רק במידה וישנה אינדיקציה לניתוח מסיבה אחרת‪ -‬מעורבות של חולייה‬
‫שאינה יציבה‪ ,‬למשל‪ ,‬או חסימה במוצא הקיבה על ידי גידול שאינו מגיב לכימותרפיה ולקרינה וכן הלאה‪ ,‬מעבר‬
‫לכך אין לכך שום משמעות טיפולית‪.‬‬
‫בלימפומות נון‪ -‬הודג'קין מטפלים על פי ה‪ .grade -‬מדובר על ה‪ DLBL -‬שהיא אגרסיבית ועל הלימפומות‬
‫האינדולנטיות שמחולקות ל‪ -Grade 1 -‬תאים קטנים‪ -grade 2 ,‬תאים קטנים וגדולים‪ -grade 3 ,‬רק תאים גדולים‪.‬‬
‫אם לחולה יש לימפומה שהיא ‪ low grade‬הוא יקבל טיפול אחד ואם יש לו ‪ high grade‬הוא יקבל טיפול אחר וכן‬
‫הלאה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בגדול‪ ,‬בלימפומה ‪ low grade‬החולה לא יקבל טיפול בגיל המבוגר או שהוא יקבל תרופות הניתנות דרך הפה‪,‬‬
‫בגיל הצעיר ניתן טיפול יותר אגרסיבי הכולל ‪ Rituximab‬כולל מחשבה על השתלת תאי אב‪ .‬בלימפומה שהיא‬
‫‪ intermediate & high grade‬ניתן תשלובת של כימותרפיות כאשר העיקרית היא ה‪ CHOP -‬וגם ‪.Rituximab‬‬
‫כאמור‪ ,‬ניתן לבצע השתלת תאי אב או לתת טיפול בנוגדנים מונוקלונאליים אחרים‪ -‬טיפולים מכווננים‪.‬‬
‫‪ -CHOP‬הפרוטוקול הטיפולי בלימפומות‪ ,‬הוא מכיל את התרופות ציקלופוספמיד‪ ,‬אדריאמיצין ווינקריסטין‪ ,‬כל אחת‬
‫עובדת בשלב אחר של מחזור התא‪.‬‬
‫ניזכר בפרדוקס של הלימפומות‪ -‬חולה עם לימפומה אגרסיבית צריך לקבל מייד טיפול‪ ,‬אך הבשורה הטובה היא‬
‫שיש לו סיכוי גבוה להבריא‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬חולה עם לימפומה אינדולנטית הוא בעל סיכון קטן יותר להבריא‬
‫ממחלתו‪ ,‬יש שאומרים שנכון להיום המחלה תחזור אצל רוב החולים‪ ,‬אך מצד שני אפשר לחיות איתה לאורך שנים‬
‫רבות‪ -‬למשל‪ ,‬לגולדה מאיר היה ‪ CLL‬והיא ניהלה ככה את המדינה לאורך זמן‪.‬‬
‫עד ‪ -1996‬מעט מאד קרה בתחום הלימפומות האינדולנטיות‪ .‬הסיבה לכך היא שכל הכימותרפיות וגם‬
‫הסטרואידים הניתנים לטיפול בגידולים עובדים על ידי השריית אפופטוזיס‪ ,‬כלומר‪ ,‬המטרה של הטיפול בסרטן היא‬
‫להשרות אפופטוזיס של תאי הגידול‪ .‬ישנם גידולים שבהם מרכז התמונה היא הפרוליפרציה‪ -‬חלוקה רבה מאד של‬
‫תאים שהם כל הזמן בשלב של התרבות ולכן קל מאד להשרות עליהם אפופטוזיס‪ .‬לכן ללימפומות האינדולנטיות‬
‫בהן הפרוליפרציה כמעט ואיננה משחקת תפקיד אין אח ורע באונקולוגיה‪.‬‬
‫כל זה קורה בגלל חלבון חשוב שנקרא ‪ -Bcl2‬הוא שייך למשפחת חלבונים המכילה כאלה שמשרים תמותה‬
‫ואחרים‪ ,‬כמוהו‪ ,‬שמעכבים אותה‪ .‬אם נצבע בלוטת לימפה ל‪ Bcl2 -‬באימונוהיסטוכימיה נראה כי ה‪mantle zone -‬‬
‫המכיל את תאי הזיכרון נצבע בחוזקה על מנת שהתאים בו לא ימותו )וככה יישארו לנו תאי זיכרון נגד הפתוגן(‪,‬‬
‫בעוד שב‪ germinal center -‬אין צביעה כמעט בכלל כי התאים שם צריכים למות מכל מיני סיבות‪ .‬השינויים‬
‫הכרומוזמאליים בלימפומות הם בעיקרן טרנסלוקציות‪ ,‬בכולן מעורב כרומוזום ‪) 14‬ב‪ Burkitt’s -‬ייתכן עירוב של‬
‫הכרומוזומים ‪ 22 \2‬במקומו‪ ,‬כרומוזום ‪ 14‬מכיל את הגן המקודד לשרשרת הכבדה של הנוגדנים ואילו כרומוזומים‬
‫‪ 22 ,2‬מכילים את הגנים המקודדים לשרשרות הקלות שלהם(‪.‬‬
‫טרנסלוקציות בגידולים יכולות לפעול בשני מנגנונים‪ -‬הראשון הוא יצירה של חלבון כימרי שמבצע פעילות חדשה‬
‫שאינה קיימת בתאים נורמאליים‪ ,‬השני הוא שאחד הגנים יקבל את מנגנון הבקרה של הגן האחר ולכן יתבטא‬
‫ביתר או בחסר‪ .‬הפרומוטור הכי חזק בגופינו הוא זה של האימונוגלובולינים‪ -‬הם צריכים להיות מייוצרים כל הזמן‬
‫ומותאמים לחשיפות שונות‪ ,‬לכן כל פעם שעובר תחתיו גן תהיה עלייה בהתבטאות שלו‪ .‬זוהי הסיבה שכמעט בכל‬
‫החולים עם ‪ follicular lymphoma‬נמצא טרנסלוקציה )‪ t(14,18‬שבה ‪ Bcl2‬עובר ליד האיזור של האימונוגלובולינים‬
‫על פני כרומוזום ‪.14‬‬
‫כאשר צובעים באמצעות ‪) anti- Bcl2‬בצביעה רגילה לא ניתן להבחין בין לימפומה לבין בלוטה ריאקטיבית(‪-‬‬
‫בבלוטה תקינה ‪ Bcl2‬צובע את ה‪ mantle zone -‬ואילו בלימפומה הוא צובע את ה‪ .germinal center -‬כיוון‬
‫שהמנגנון להימנעות מאפופטוזיס הוא כה חזק‪ ,‬גם כאשר ניקח תאי לימפומה עם הטרנסלוקציה וניתן להם‬
‫כימותרפיה\ סטרואידים יהיה קשה מאד להשיג אפופטוזיס במבחנה או בחולים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫זוהי הסיבה שבגינה כימותרפיה אינה מספיקה‪ .‬לכן התחילו להשתמש בנוגדנים מונוקלונאליי ם‪ -‬למשל ‪anti- CD20‬‬
‫)‪ -(Rituximab‬זהו חלבון כימרי עם רצפים של עכבר )שגורמים לרגישות יתר(‪ ,‬האנטיגן של ‪ CD20‬מצוי כמעט לכל‬
‫אורך ההתפתחות של תאי ה‪ ,B -‬בזכות זה אנו יכולים לטפל באמצעותו בכל המחלות הלימפופרוליפרטיביות‪.‬‬
‫הטיפול הורג גם תאי ‪ B‬נורמאליים‪ -‬עוברים ‪ 9‬חודשים מסוף הטיפול שבהם אין לחולים תאי ‪ ,B‬משום מה זה לא‬
‫גורם לסיבוכים‪.‬‬
‫הפעילות של ה‪ Rituximab -‬נעשית על ידי הפעלת משלים‪ ,‬השראת אפופטוזיס וחיסול תאי‪ .‬ניתן לראות הבדל‬
‫משמעותי בין עקומות החיות לפני ואחרי הוספת ה‪ .MabThera -‬היום הוא ניתן כטיפול אחזקה אשר מוריד ב‪-‬‬
‫‪ 33%‬מהחולים את חזרת המחלה‪ .‬ישנה מחשבה שנגיע ממש ל‪ cure -‬שלה‪ .‬הוא עוזר גם במקרים של לימפומה‬
‫אגרסיבית‪.‬‬
‫‪ anti- CD20 -Zevalin‬שמחובר אל ‪ yytrium‬אשר מוביל להקרנה מקומית של הגידול‪ ,‬במיפוי‪ -‬כל האיזורים שבהם‬
‫היה גידול נצבעו על ידי ה‪ anti- CD20 -‬המסומן‪.‬‬
‫אבל‪ -‬במחלת הודג'קין‪ ,‬מרוב שסמכנו על כך שרוב החולים מבריאים‪ ,‬התקשנו מעט עם ה‪ sub- set -‬הקטנטן של‬
‫חולים אותם לא ניתן להבריא‪ ,‬ששיעורם עומד על כ‪ .15% -‬השנה הייתה פריצת דרך ויצאה תרופה חדשה שעדיין‬
‫לא נכנסה לסל‪ ,‬היא נקראת ‪ anti- CD30 -Brentuximab vedotin‬המחובר לרעלן שמקורו מיצור ממשפחת‬
‫החשופיות )‪ CD30 .(Dolabella Auricularia‬מצוי ב‪ 98% -‬ממקרי ההודג'קין‪ ,‬אך לא על תאים נורמאליים )בניגוד ל‪-‬‬
‫‪ ,(CD20‬אנו מגיעים עם התרופה )שנקראת גם ‪ (SGN35‬שחודרת לתא‪ ,‬מגיעה לליזוזום ועוברת דגרדציה מהנוגדן‪,‬‬
‫הרעלן משתחרר‪ ,‬מגיע ל‪ ER -‬ומשרה אפופטוזיס בתא‪ .‬לכן היא ממש ממוקדת נגד תאי הסרטן‪.‬‬
‫פרט להודג'קין ‪ CD30‬קיים גם בלימפומות אנאפלסטיות של תאי ‪ ,T‬ולכן היא יכולה לשמש כטיפול גם עבורן‪.‬‬
‫הצגת מקרה‪:‬‬
‫חולה בת ‪ 24‬שאובחנה באפריל ‪ 2010‬עם ‪ ,Hodgkin lymphoma‬פרוטוקול ‪ ABVD‬לא עשה דבר‪ ,‬כימותרפיה‬
‫הובילה להפוגה והיא נשלחה להשתלה עצמית‪ ,‬המחלה חזרה‪.‬‬
‫נתנו לה את ה‪ ,SGN35 -‬ניתן לראות כי תוך משהו כמו שני טיפולים באמצעות הנוגדנים כבר הייתה היעלמות‬
‫מוחלטת של הגוש‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫דרך נוספת לטפל בלימפומות )וגם במיילומות(‪ -Bertozomibe- Velcade -‬תרופה שזיכתה את מפתחיה בפרס‬
‫נובל‪ .‬כאשר חלבון אמור להתפרק הוא עובר תהליך של פוליוביקוויטיניזציה‪ ,‬המסמנת אותו לדגרדציה על ידי‬
‫הפרוטאוזום‪ .‬התאים הממאירים יודעים לנצל את מנגנון זה לטובתם‪ -‬הם יכולים לגרום לירידה בדגרדציה על ידי‬
‫הורדת מולקולות של יוביקוויטין\ חוסר יכולת לקשירתן על פני חלבונים שונים וכך למנוע פירוק של חלבונים‬
‫אונקוגניים‪ ,‬או מצד שני חיבור יוביקוויטין וכך הרס של חלבונים שמפריעים להם‪.‬‬
‫אחד החלבונים הללו הוא ‪ NF kappa B‬המעכב אפופטוזיס‪ ,‬הוא בעל תפקיד חשוב מאד בלימפומות מסוג הודג'קין\‬
‫נון‪ -‬הודג'קין ובמיילומה‪ ,‬קיים חלבון המבקר את פעילותו שנקרא ‪ I kappa B‬אשר מעכב אותו ומשרה אפופטוזיס‪-‬‬
‫ממנו התא הסרטני מעוניין להיפטר על ידי יוביקוויטיניזציה‪ .‬ה‪ Velcade -‬למעשה מעכב את הפרוטאוזום‪ ,‬לכן ישנה‬
‫ירידה בפירוק של המעכב למרות שיש עליו יוביקוויטין‪ ,‬הוא עושה את פעילותו בעיכוב ‪ NF kappa B‬וחל‬
‫אפופטוזיס‪ .‬תרופה זו הובילה לפריצת דרך בהמון מחלות ובעיקר במיילומה וב‪.mantle cell lymphoma -‬‬
‫אנו למעשה מעכבים משהו שהוא מאד מאד קריטי בתא‪ -‬הפרוטאוזום‪ ,‬אז למה שלא נפגע גם בתאים‬
‫הנורמאליים? למעשה כל הטיפול הממוקד מסתמך על התיאוריה )שלא נחקרה עד הסוף( לפיה קיים ‪“tumor‬‬
‫”‪ -addiction‬הגידולים הממאירים שמבטאים גורם ביתר למעשה מכורים אליו )למשל ‪ (Bcl2‬ובלעדיו אין להם כל‬
‫יתרון‪ ,‬לעומתם התאים הנורמאליים ימצאו פרצה שבאמצעותה יוכלו לברוח מהמעכב‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר נטע גולדשמידט‪.‬‬
‫מחלות לימפופרוליפרטיביות כרוניות‪:‬‬
‫הבהרות מהשיעור הקודם‪ -‬לימפומות מערבות בלא מעט מהמקרים את מוח העצם‪ ,‬בעיקר האינדולנטיות שהן‬
‫מפושטות‪ ,‬המחלה תיחשב ‪ -stage 4‬מעורבות חוץ‪ -‬נודאלית‪.‬‬
‫המאפיין של הלויקמיות החריפות היא זליגה של הגידול ממוח העצם לדם ההיקפי‪ ,‬הלימפומות מקורן לרוב בתא‬
‫שעבר התמרה בבלוטה ההיקפית‪ ,‬חלק מהלימפומות‪ -‬בעיקר האינדולנטיות אבל גם האגרסיביות יכולות לעבור‬
‫לשלב של לויקמיות‪ -‬לפזר את התאים‪ ,‬אז זה נקרא לימפומה בשלב לויקמי‪.‬‬
‫בקבוצה של המחלות הלימפופרוליפרטיביות הכרוניות ישנן ‪ 6‬מחלות‪ -‬אנו נדבר בעיקר על ‪ CLL‬שהיא אב‪ -‬טיפוס‬
‫למחלות אלה ועל ה‪ hairy cell leukemia -‬שהיא לא שכיחה אך בעלת תסמונת אופיינית‪ -PLL .‬דומה ל‪ CLL -‬עם‬
‫פרוגנוזה פחות טובה‪ -SLVL ,‬יושבת בטחול ושולחת תאים לדם ההיקפי‪ -Mycosis fungoides ,‬מחלת עור‪ ,‬לא‬
‫נדבר עליה מעבר לכך‪ ,‬לעיתים היא זולגת לזרם הדם ואז היא נקראת ‪Japanese T cell ,Sezary syndrome‬‬
‫‪ -leukemia‬מחלה כרונית שכמעט ולא רואים‪.‬‬
‫‪:Chronic lymphocytic leukemia- CLL‬‬
‫הצגת מקרה‪ -‬גבר בן ‪ 50‬שהגיע לבדיקה שגרתית‪ ,‬בספירת דם נראה לויקוציטוזיס של ‪) 20,000‬תקין‪ -‬עד‬
‫‪ ,(10,000‬מעבר לכך הוא בריא‪ ,‬אין לו כל ממצא פתולוגי‪ .‬בספירה‪ -‬רואים כי הלויקוציטים גבוהים‪ ,‬הדיפרנציאל‬
‫מראה שינוי מהמצב התקין‪ -‬הנויטרופילים צריכים להיות ‪ 70%‬והלימפוציטים עד ‪ ,40%‬לחולה יש ריבוי יחסי של‬
‫לימפוציטים‪ .‬לגבי הספירה הטוטאלית של לימפוציטים שמחשבים אותה על ידי הכפלת מספר התאים באחוז‬
‫הלימפוציטים‪ -‬התשובה עולה על ‪ -5,000‬זה נקרא לימפוציטוזיס אבסולוטי‪.‬‬
‫כעת עלינו להסתכל על משטח דם‪ ,‬הוא מאפשר להגיע לאבחנה ברובם המכריע של המקרים‪ .‬משטח הדם הוא‬
‫אופייני ל‪ -CLL -‬יש ריבוי תאים לבנים )סגולים( שרובם הומוגניים= לימפוציטים‪ .‬בין לבין מצויים תאים מעוכים‬
‫שנקראים "תאי גומפרכט" )או ”‪ .(“smudged cells‬בגלל שדופנם לא יציב הם נמעכו בעת יצירת המשטח‪ ,‬בזרם‬
‫הדם הם לימפוציטים‪ .‬הלימפוציטים נראים בוגרים כמו ב‪ CLL -‬ולא בלאסטים‪.‬‬
‫על מנת לאשר את האבחנה יש צורך בביצוע בדיקות נוספות‪ .‬המחלה היא כרונית‪ -‬לחולה לקח זמן לפתח את‬
‫התמונה המלאה של הלימפוציטוזיס‪ -‬נראה כי בפברואר הייתה ספירה תקינה‪ ,‬ביוני היא הייתה יחסית‪ ,‬מאוחר‬
‫יותר היא הייתה יחסית‪ -‬מוחלטת ורק לאחרונה היא באה לידי ביטי כלימפוציטוזיס אבסולוטי‪ .‬זוהי לויקמיה כי‬
‫התאים נוכחים בדם ההיקפי )מה שנראה אצל רוב החולים(‪.‬‬
‫ישנן מגוון שאלות שעולות לקלינאי בהקשר זה‪.‬‬
‫‪ CLL‬הינה מחלה גידולית קלונאלית )קיים ‪ clone‬של תאי ‪ (B‬שהלימפוציטים בה מצטברים ודרגת ההתבגרות‬
‫שלהם היא בינונית‪ -‬הם נראים בוגרים במשטח ומכילים אנטיגנים של תאים בוגרים אך הם לא מתפקדים ואינם‬
‫מסוגלים לייצר נוגדנים על פי גירוי אנטיגני‪ .‬תוחלת החיים שלהם היא ארוכה‪ -‬ב‪ 90% -‬מהחולים נמצא פעילות‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫יתר של ‪ Bcl2‬שגורם לעיכוב האפופטוזיס‪ ,‬סה"כ ברגע שהם נולדים הם מתים מאד לאט‪ -‬קצב ההכפלה הוא לא‬
‫כה מהיר אך אין תמותה של תאים‪.‬‬
‫הלימפוציטים הללו מתיישבים במוח העצם‪ ,‬מתפזרים לדם ההיקפי‪ ,‬מצטברים באיברים לימפטיים‪ -‬קשרי לימפה‪,‬‬
‫טחול וכבד ובשלבים מאוחרים הם יכולים לערב איברים אחרים )ריאה‪ ,‬עור אבל לא מוח‪ ,‬זה לא נפוץ(‪.‬‬
‫הקריטריונים לאבחנה‪ -‬יש צורך ב‪ -3 -‬לימפוציטוזיס משמעותי מעל ‪ ,5,000‬לימפוציטים עם מורפולוגיה בוגרת‬
‫שנוכחים מעל ‪ 4‬שבועות )פרק הזמן הוא חשוב מכיוון שייתכנו סיבות אחרות להימצאותן של לימפוציטים שכאלה‪,‬‬
‫לדוגמא סיבות ויראליות‪ ,‬לאחר מכן הם ייעלמו(‪ .‬הרבה פעמים אם נוציא פלט ספירות קודמות נראה כי התהליך‬
‫נמשך מזה תקופה‪ ,‬מה שתורם לכך שזהו הליך גידולי‪ .‬הקריטריון השני הוא ש‪ 30% -‬מהתאים במוח העצם יהיו‬
‫לימפוציטים‪ -‬מעל הנורמאל‪ ,‬הקריטריון השלישי הוא אפיון מונוקלונאלי של תאי הגידול אותו מזהים הן על פי‬
‫סמנים על דופן התא והן בבדיקות מולקולאריות‪.‬‬
‫פרקטית‪ ,‬האבחנה תיעשה ללא צורך בבדיקת מוח עצם‪ -‬מספיק לראות את הלימפוציטים האופייניים בדם ההיקפי‬
‫ולוודא כי הם אכן מונוקלונאליים‪.‬‬
‫)‪ -Immunophenotyping- Flow Cytometry (FACS‬הבדיקה מאפשרת לנו לזהות אילו אנטיגנים מצויים על דופן‬
‫התא‪ .‬המכשיר יכול גם להפריד באופן פיזי בין תאים הנושאים אנטיגן כזה או אחר‪ .‬העיקרון הוא בשלב ראשון‬
‫זיהוי של האנטיגנים על דופן התא‪ -‬שמים במבחנה תאים ומפרידים אותם זה מזה‪ ,‬מוסיפים נוגדנים עם צבע‬
‫אימונופלואורסצנטי‪ -‬אדום\ ירוד שאנו יודעים מהם‪ .‬בשלב הבא ישנו מכשיר מאד מאד גדול שהחלק החשוב בו‬
‫הוא מעין קפילרה שמצליחה להזרים כל פעם תא אחד והמכשיר קולט אילו נוגדנים התיישבו עליו וסופר אותם‪.‬‬
‫בסופו של דבר עושים אנליזה שמאפשרת לזהות את התאים‪.‬‬
‫ניתן להסתכל ולראות אוכלוסייות שונות של תאים באנליזה‪ ,‬אוכלוסיית הלימפוציטים יושבת במקום מסויים‪ .‬כעת‬
‫לוקחים ומסתכלים מהם הנוגדנים שהצליחו לצבוע את קבוצת הלימפוציטים הזו‪ -‬הבדיקה נותנת כלי אבחנתי‬
‫חשוב במחלות המטולוגיות לאבחון וזיהוי של האנטיגנים על דופן התא‪ .‬ב‪ CLL -‬רואים כי מה שמאפיין את התא זה‬
‫שהוא תא ‪ B‬בוגר‪ -‬יש עליו ‪ CD19, 20, 23‬וכן גם ‪ CD5‬שהוא מרקר אופייני לתאי ‪ ,T‬כאן הוא מופיע על תאי ה‪CLL -‬‬
‫באופן אבררנטי‪ CD38 .‬מופיע לעיתים והוא בעל משמעות פרוגנוסטית‪ .‬מה שמאד מאפיין את התאים היא‬
‫תשלובת של ‪ ,CD19+\ 5+‬אין כאן כמעט אבחנה מבדלת למחלות אחרות‪ .‬זה מאפשר אבחנה וניעזר בכך לאורך‬
‫שנים‪.‬‬
‫מבין הלויקמיות‪ CLL ,‬שכיחה הרבה יותר מהלויקמיות החריפות וטוב שכך‪ ,‬היא נפוצה יותר בגברים ומופיעה‬
‫במבוגרים‪ .‬עם השנים רואים יותר אנשים צעירים עם המחלה וזה מעט מטריד‪.‬‬
‫‪ CLL‬משפחתי‪ -‬כמו כל יתר הלימפומות לא מוכר ממש ‪ pattern‬משפחתי או גנים שקשורים לעניין‪ ,‬אך ישנן‬
‫משפחות שיש בהן מספר חולים עם ‪ -CLL‬לכ‪ 10% -‬מהחולים יש קרוב משפחה שאף הוא חולה‪ ,‬זהו נושא למחקר‪.‬‬
‫עדיין לא יודעים למה‪ .‬לרוב יהיה מהלך אינדולנטי יותר של המחלה‪.‬‬
‫הסימפטומים‪ -‬ב‪ 25% -‬מהמקרים האבחון הוא מקרי )כמו במקרה שלנו(‪ -‬מדובר בשיעור לא קטן‪ ,‬ככל שהמחלה‬
‫מתקדמת ואפילו בשלבים המוקדמים אצל חלק מהחולים יופיעו סימפטומים הנובעים ממצב של ממאירות ותפיסת‬
‫מוח העצם והבלוטות וכן ממצב של חסר חיסוני‪ .‬סימפטומים של ממאירות כוללים ‪ ,B- symptoms‬סימפטומים עקב‬
‫הסננה של בלוטות ואיברים על ידי תאי גידול‪ -‬הגדלה משמעותית שיכולה להפריע או הגדלה של הטחול והכבד‪,‬‬
‫נויטרופניה משנית עקב תפיסה של מוח העצם‪ ,‬זיהומים חוזרים )גם עקב סיבות נוספות אימונולוגיות כמו תת‪-‬‬
‫ייצור של אימונוגלובולינים(‪ ,‬נטייה לדמם עקב טרומבוציטופניה שיכולה להיגרם כתוצאה מהמון סיבות‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בבדיקה‪ -‬נראה לימפאדנופטיה )משהו שהחולים נוטים להתרגל אליו(‪ ,‬הבלוטות הן רכות‪ ,‬ניידות‪ ,‬גמישות ולא‬
‫רגישות‪ -‬זה לא זיהומי‪ .‬נראה הגדלה של הטחול והכבד‪ ,‬מעורבות של איברים נוספים‪ -‬ריאה‪ ,‬עור‪ -‬רואים‪ ,‬כל‬
‫היתר נדירים‪.‬‬
‫במעבדה‪ -‬רואים לימפוציטוזיס‪ ,‬חלק מהחולים מראים אנמיה וטרומבוציטופניה‪ -‬או בגלל תפיסת מוח העצם או‬
‫בגלל תופעות אימונולוגיות‪ AIHA -‬ו‪ ,ITP -‬ה‪ LDH -‬גבוה יותר‪ ,‬גם רמות ה‪,β2 microglobulin -‬‬
‫היפוגאמאגלובולינמיה‪ -‬ה‪ clone -‬הפתולוגי משתלט וכל יתר התאים לא פעילים באופן מספק‪ -‬החולה לא מייצר‬
‫מספיק נוגדנים‪.‬‬
‫‪ CLL‬והפרעות אימונולוגיות הולכים יד ביד ורוב החולים עם מחלה מתקדמת יראו משהו מהספקטרום‪ .‬גם תאי ה‪T -‬‬
‫הם לא תקינים למרות שהגידול הוא של תאי ‪ -B‬נראה ירידה ביחס בין ‪ CD4\ CD8‬ולכן אין שפעול מספק של תאי‬
‫ה‪ B -‬הנותרים‪ .‬זוהי הסיבה לחסר החיסוני ולנטייה לזיהומים‪ ,‬תאי ה‪ B -‬אחראים בעיקר על מערכת החיסון‬
‫ההומרואלית ועל הפגיעה בחיידקים אך נראה בנוסף גם זיהומים אופורטוניסטים עקב הפגיעה בתאי ה‪.T -‬‬
‫נראה תופעות אוטואימוניות שהן לרוב המטואימוניות אך לעיתים רואים גם וסקוליטיס ומחלות עור‪.‬‬
‫הפרוגנוזה‪ -‬סה"כ טובה‪ ,‬לכן לא חייבים להתנפל על החולה ולטפל בו‪ .‬ישנם פקטורים פרוגנוסטיים קליניים\‬
‫מולקולאריים‪.‬‬
‫הפקטורים הקליניים‪ -‬קיימת מערכת ‪ staging‬פשוטה למדי ‪ +‬בדיקות נוספות כמו בדיקת מוח עצם וקצב הכפלת‬
‫התאים‪ .‬מדובר בביטוי למסת התאים החולים בחולה‪ .‬ישנן ‪ 2‬קלסיפיקציות מוכרות‪ Rai & Binet -‬כאשר קיים דמיון‬
‫בין השתיים‪ -stage 0 -Rai classification (1974) .‬יש רק לימפוציטוזיס‪ ,‬המחלה היא אסימפטומטית‪40% ,‬‬
‫מהחולים בעת האבחנה‪ -stage 2 ,‬התפזרות לבלוטות הלימפה‪ -stage 3 ,‬גם לטחול ולכבד‪ -stage 4 ,‬אנמיה עקב‬
‫תפיסת מוח העצם‪ -stage 5 ,‬טרומבוציטופניה עקב תפיסת מוח העצם‪ -Binet classification .‬על פי מספר‬
‫האתרים שהגידול תופס‪ -stage A ,‬פחות מ‪ 3 -‬איזורי בלוטות לימפה‪ -Stage B ,‬יותר מ‪ 3 -‬איזורים‪-stage C ,‬‬
‫אנמיה\ טרומבוציטופניה )טחול וכבד נחשבים אתרים לימפטיים ולכן הקלסיפיקציות הן למעשה די דומות(‪.‬‬
‫נראה כיצד כל זה מתבטא באחוזי ההישרדות‪ -‬ניתן לראות כי יש לכך השפעה אדירה על שרידות החולים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פקטורים קליניים נוספים הם זמן ההכפלה‪ -‬מה קורה לספירת הלימפוציטים תוך שנה‪ -‬האם היא הכפילה את‬
‫עצמה או לא‪ ,‬אם כן זה פקטור פרוגנוסטי פחות טוב אבל עדיין לא צריך לטפל‪.‬‬
‫הסתכלות על מוח העצם‪ -‬ככל שהתפיסה היא יותר דיפוזית הפרוגנוזה היא פחות טובה‪ ,‬מהי צורת התפיסה‪ -‬אם‬
‫היא נודולארית או בקבוצות קטנות זה יותר טוב‪ .‬לא תמיד בודקים את מוח העצם‪.‬‬
‫פקטורים פרוגנוסטים מולקולאריים‪ -‬מדובר על שינויים כרומוזומאליים או בשלות התא‪ .‬השינויים הכרומוזומאליים‪-‬‬
‫מכיוון שתאי ה‪ CLL -‬לא מתחלקים מבקשים לעשות להם ‪ FISH‬כאשר אנו מכירים ויודעים מראש מהם השינויים‬
‫המולקולאריים הצפויים ומחפשים אחריהם‪ .‬ב‪ 82% -‬מהמקרים ניתן לזהות שינויים גנטיים‪ ,‬השינויים הגנטיים‬
‫בתא משפיעים על הפרוגנוזה‪ .‬למשל‪ -‬מוטציה ב‪ P53 -‬מובילה לפרוגנוזה הרבה פחות טובה‪ ,‬טריזומיה ‪ 12‬היא‬
‫דומה לקריוטיפ נורמאלי‪ .‬ישנם טיפולים שמתאימים פחות לחולים עם השינויים הללו וזה עוזר אם בכלל רוצים‬
‫לטפל‪.‬‬
‫ישנן בדיקות אחרות שבודקות מהו שלב ההבשלה של התא‪ ,‬מתי חלה ההתמרה‪ -‬האם היא קרתה לאחר השלב‬
‫בו האימונוגלובולינים עברו את ה‪ rearrangement -‬שלהם או לפני כן‪ .‬ישנם תאים שהם ‪ mutated‬או ‪un-‬‬
‫‪ -mutated‬אם השינוי היה לפני שתא ה‪ B -‬עבר את ה‪ rearrangement -‬הפרוגנוזה היא פחות טובה‪ .‬אם ניקח את‬
‫כל החולים בשלב ‪ 0‬של ‪ Binet‬או ‪ Rai‬ונבדוק האם התאים הגידוליים שלהם עברו או לא עברו את הרה‪ -‬ארגון‬
‫נראה כי תאים שהם ‪ mutated‬מאופיינים בפרוגנוזה הרבה יותר טובה‪.‬‬
‫סמנים מולקולאריים פרוגנוסטיים נוספים‪ -‬ניתן להסתכל על האנטיגנים על פני התא‪ ,‬הופעה שלהם מאפשרת‬
‫לחזות פרוגנוזה וישנה קורלציה טובה לגבי האם התאים הם ‪ .mutated\ un- mutated‬למשל‪ CD38 -‬הוא רע וגם‬
‫‪.ZAP- 70‬‬
‫כעת נגיע לשאלה האם בכלל אנו רוצים לתת טיפול? ישנן ‪ 3‬אפשרויות‪ -‬מעקב בלבד )‪ -(watch & wait‬מה‬
‫שנעשה במרבית המקרים‪ ,‬מתן טיפול תומך‪ -‬למשל טיפול בזיהומים‪ ,‬או מתן טיפול ספציפי‪ -‬כימי קרינתי ועד כדי‬
‫השתלת מוח עצם‪.‬‬
‫מעקב‪ -‬אין יתרון לטפל במחלה‪ ,‬בעיקר בשלביה המוקדמים‪ ,‬הן מכיוון שלפעמים היא אסימפטומטית והן כי אין‬
‫בכך יתרון הישרדותי‪ .‬יותר מזה‪ -‬אין אפשרויות טיפול במחלה האינדולנטית הזו‪ .‬ישנם חולים אשר עברו השתלה‬
‫אלוגנאית והבריאו אבל ההשתלה היא לא קלה וכאשר המחלה לא מספיק גורמת לחולי אין מקום לבצע אותה‪.‬‬
‫הטיפול התומך‪ -‬בעיקר נגד זיהומים‪ ,‬מדריכים את הפציינט ואומרים לו שעליו להגיע למיון כאשר הוא חולה‪ ,‬זאת‬
‫כיוון שהוא יפתח בקלות ספסיס‪ ,‬זיהומים ב‪ ,gram- -‬דלקת ריאות עם פסאודומונס וכו'‪ .‬במקרים של זיהומים‬
‫חוזרים נותנים ‪ -IVIG‬רכז של נוגדנים המופק מתרומות דם ומסייע במניעת זיהומים‪ .‬נותנים אותו פעם ב‪3 -‬‬
‫שבועות‪ -‬חודש לוריד במסגרת אשפוז יום‪.‬‬
‫טיפול בסטרואידים‪ -‬טיפול תומך למקרה של תופעות אוטואימוניות קשות‪ ,‬בעיקר טרומבוציטופניה עם דימום או‬
‫אנמיה סימפטומטית עם צורך בעירויי דם‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫טיפול ספציפי במחלה‪ -‬האינדיקציות‪ -‬בראש ובראשונה כאשר החולה חולה‪ -‬סובל מסימפטומים ‪ ,B‬גושים גדולים‬
‫שמציקים‪ ,‬חוסר תיאבון ועוד‪ ,‬כישלון של מוח העצם )אנמיה‪ ,‬טרומבוציטופניה(‪ ,‬הגדלה משמעותית של הבלוטות‬
‫או הטחול‪ ,‬תופעות אימוניות שלא מגיבות טוב לסטרואידים‪ ,‬בספרות רשום גם זמן הכפלה מהיר אבל אם החולה‬
‫מרגיש טוב לא עושים זאת‪.‬‬
‫נראה שיקופית קצרה המפרטת את הטיפולים‪ -‬כימותרפיה‪ ,‬היום מנסים לשלב טיפול בנוגדני ם‪anti- ,MabThera -‬‬
‫‪ -CD52‬נוגדן המתיישב על תאי ה‪ CLL -‬וגם על תאי ‪ T‬נורמאליים וגורם לנטייה לזיהומים‪ .‬קרינה וכריתת טחול‪ -‬לא‬
‫מאד משמש‪ ,‬כריתת טחול תיעשה בעיקר במקרים של ‪ AIHA‬או בטרומבוציטופניה‪ .‬השתלת מוח עצם‪ .‬רוב החולים‬
‫נעים בין הכימותרפיה לנוגדנים‪.‬‬
‫ישנן תרופות חדשות שנכנסות ומאפשרות השגה של הפוגות ארוכות‪.‬‬
‫כיוון שהמחלה היא כרונית ונמשכת לאורך זמן ייתכנו סיבוכים מאוחרים שלה‪ -Richter’s syndrome -‬מעבר‬
‫למחלה אגרסיבית שקשה לצאת ממנה‪ ,‬גידולים משניים‪ -‬קרצינומה של ה‪ colon -‬בעיקר ולויקמיות משניות במידה‬
‫ונתנו טיפול שגרם לכך‪.‬‬
‫‪:Hairy cell leukemia‬‬
‫הימצאותם של תאים שעירים בדם ובמוח העצם‪ ,‬היא לא שכיחה‪ .‬מקורה בתא ‪ B‬והיא בעלת מאפיינים מיוחדים‪-‬‬
‫פאנציטופניה וטחול מאד גדול‪ ,‬התא הממאיר תופס בעיקר את מוח העצם‪ ,‬גורם לפיברוזיס ופוגע בהמטופוייזיס‬
‫התקין‪ ,‬הטחול הופך להיות איבר המטופוייטי וגם מסונן על ידי לימפוציטים‪.‬‬
‫המחלה שכיחה יותר בגברים‪ ,‬מהווה ‪ 2%‬מהלויקמיות‪ ,‬המהלך הוא איטי‪ ,‬מופיעה במבוגרים‪ .‬הסימפטומים הם‬
‫תוצאה של הגדלת הטחול ותפיסה של מוח העצם כולל הציטופניות‪ ,‬ייתכנו תופעות אימונולוגיות‪ ,‬פחות‬
‫המטולוגיות ויותר וסקוליטיס‪ .‬נראה חולה עם טחול ענק שיש לו ‪ ,hairy cell leukemia‬היום כמעט ולא מגיעים לכך‪.‬‬
‫נראה את התאים מקרוב‪ -‬יש להם שערות אופייניות‪ ,‬מוח העצם מסונן כולו על ידיהם ויש לו צביעה חיובית‬
‫לרטיקולין‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫האינדיקציות לטיפול‪ -‬אם החולה סימפטומטי )סימפטומים ‪ ,B‬אורגנומגליה( ומראה ציטופניות משמעותיות‬
‫וזיהומים חוזרים‪.‬‬
‫הבשורה הרעה‪ -‬סילוק מוחלט של תאי הגידול אינו אפשרי‪ .‬הבשורה הטובה‪ -‬יש קבוצה של תרופות שנקראות‬
‫‪ purine analogues‬ומפריעות לסינתזת ה‪ -DNA -‬אחת מהן נקראת ‪ ,2CDA‬בעת הטיפול בה ההישרדות היא טובה‬
‫אפילו אם לא נפטרנו לחלוטין מהמחלה‪ -‬מעל ‪ 90%‬ב‪ 10 -‬שנים‪ .‬ישנן תרופות נוספות‪ IFN -‬או כריתת טחול‪ -‬אשר‬
‫פוטרות את החולה מסימפטומים למשך תקופה מאד ארוכה‪ .‬ההישרדות היא סה"כ מאד מאד טובה וגם אם‬
‫החולה יחיה עם המחלה איכות החיים והפרוגנוזה שלו יהיו לא רעות‪.‬‬
‫אם כן‪ ,‬בהקשר של מחלות לימפופרוליפרטיביות כרוניות יש תוקף למשפט ”‪ ,“primum non nocere‬זאת כיוון‬
‫שלטיפול יש סיבוכים‪ -‬דיכוי נוסף של מערכת החיסון וכן מחלות ממאירות משניות‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פרופ' אורה פלטיאל‪.‬‬
‫הצגת חולה‪ -‬לימפומה‪:‬‬
‫בן ‪ ,32‬נשוי ‪ ,1 +‬בלש במשטרה ללא רקע רפואי משמעותי‪ .‬הגיע למיון בהדסה ב‪ 2003 -‬עם סיפור של שיעול יבש‬
‫לאורך שבוע‪ ,‬הרגשת חולשה וכאבי בטן‪ ,‬רופא המשפחה הפנה אותו לצילום חזה‪ .‬לא היו חום‪ ,‬הזעות לילה‪ ,‬גרד‪,‬‬
‫כן הייתה ירידה במשקל בזמן האחרון אך הוא טען שזה עקב פעילות פזית מאומצת יותר‪.‬‬
‫בצילום חזה‪ -‬רואים גוש מאד משמעותי במדיאסטינום‪ .‬הייתה לו תלונה שהוא הלך לתת שתן והתעלף‪ ,‬לכן הוא‬
‫הגיע למיון‪ .‬הוא הופנה ל‪.CT -‬‬
‫בבדיקה פיזיקאלית‪ -‬מראה בריא‪ ,‬סימנים תקינים‪ ,‬אין נגעים בריאות או בעיות בלב‪ ,‬אין בלוטות מוגדלות בצוואר‪,‬‬
‫בבית השחי ובמפשעות‪ ,‬אין הגדלת כבד וטחול‪.‬‬
‫בבדיקות מעבדה‪ -‬יש לו מעט עלייה בספירה הלבנה‪ ,‬הדיפרנציאל נראה תקין על פניו וה‪ uric acid -‬מעט גבוהה‪.‬‬
‫ב‪ -CT -‬רואים גוש גדול במדיאסטינום‪ ,‬יש לו באמצע חלק שנראה שונה‪ -‬נמק נוזלי בתוך הגוש‪ .‬בביופסיה‪ -‬רואים‬
‫תאי ‪ -RS‬זוהי לימפומה קלאסית מסוג הודג'קין שהיא ‪ .CD30+‬ב‪ -PET -‬הגוש קולט הרבה גלוקוז‪ ,‬חלקים מאד‬
‫גדולים שלו הם לא ויאביליים‪.‬‬
‫בדיקת מוח עצם‪ -‬תקינה‪ ,‬הערכה של תפקוד הלב‪ -‬בוצעה כיוון שאנו נותנים טיפול שעשוי לפגוע בלב‪ ,‬הייתה‬
‫תקינה‪ ,‬בדיקה ל‪ -HBV, HCV -‬בודקים מכיוון שמדובר גורמי סיכון ללימפומה שאינה הודג'קין וכן כיוון שתיתכן‬
‫התעוררות של המחלה כתוצאה מהטיפול הכימי‪ .‬הוא הוגדר כ‪ stage 2A -‬ו‪) bulky -‬כי אין ‪.(B symptoms‬‬
‫החולה הוכן לטיפול‪ -‬ניתנה לו אינפורמציה לגבי מחלתו‪ ,‬היה עליו לתת הסכמה מדעת ונעשו פרוצדורות משמרות‬
‫פוריות‪.‬‬
‫ניתן פרוטוקול ‪ ,ABVD X 4‬ראשית נתנו ‪ Allopurinol‬על מנת להגן על תפקוד הכליות מפני ה‪ ,uric acid -‬מאוחר‬
‫יותר התוכנית הייתה מתן הקרנות לשדה המעורב ומתן של גורמי גדילה‪ G- CSF -‬במקרה שהספירות יורדות‪.‬‬
‫סיבוכי הטיפול‪ -‬חום ושיעול לאחר הקורס השני‪ ,‬מתלונן על בחילות וטעם רע בפה‪ ,‬מעבר לכך סבל את הטיפול לא‬
‫רע‪ .‬נעשה ‪ PET‬לאחר הטיפול הרביעי‪ ,‬פתאום הופיעה קליטה במקום בו לא הייתה בהתחלה‪ ,‬לא ניתן היה לבצע‬
‫ביופסיה‪ .‬הודיעו לחולה שלמרות שהוא הגיב טוב‪ ,‬בגלל הקליטה במקום החדש מגבירים את הטיפול ונותנים‬
‫פרוטוקול אגרסיבי יותר שנקרא ‪.BEACOPP‬‬
‫ניתן לראות כי לאחר מספר טיפולים הגוש מאד קטן מבחינת המימדים‪ .‬הוא הגיב לטיפול באופן מלא‪ ,‬הלך‬
‫להקרנות‪ -‬זה פחות נורא מהטיפול בכימותרפיה אך יש חשיבות לתכנון הטיפול‪ ,‬שהוא קצר ובעל מיעוט תופעות‬
‫לוואי‪.‬‬
‫הוא נכנס להפוגה והרגיש טוב‪ ,‬באוקטובר ‪ -2004‬שנה לאחר האבחון וחצי שנה לאחר הטיפול התגלתה ב‪PET- -‬‬
‫‪ CT‬קליטה במדיאסטינום‪ ,‬ב‪ CT -‬ראו עדיין את הגוש שנותר גם לאחר הטיפול‪ .‬ההשלכות של הכריתה הן מרחיקות‬
‫לכת אבל חייבים לדעת מה יש שם‪ .‬החולה עבר ביופסיה פתוחה‪ -‬הוצאו המוני בלוטות ומגוון גושים‪ ,‬התשובה‬
‫הייתה ‪ -cholesterol granuloma‬כתוצאה מהנמק כל מיני גושי תאים התחברו ביחד והייתה נגדם תקיפה‪.‬‬
‫המשיכו לבצע ‪ PET- CT‬לצורכי מעקב עוד כמה שנים‪ ,‬כיום הוא נעשה באופן קליני בלבד‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר דדי לביא‪.‬‬
‫הגישה ללימפאדנופתיה וספלנומגלייה‪:‬‬
‫הצגת מקרה‪ -‬חייל בן ‪ ,20‬לוחם בגולני מגיע בגלל שמישש בלוטה צווארית מימין‪ ,‬יש לו לימפאדנופתיה ממוקמת‬
‫לצוואר ימין‪ ,‬נימוש קצה טחול‪.‬‬
‫האבחנה המבדלת‪ -‬רחבה מאד על פי הריסון וכוללת גורמים זיהומיים‪ ,‬גידוליים‪ ,‬תרופות‪ ,‬מחלות אוטואימוניות‪,‬‬
‫מומים מולדים‪ ,‬מחלות אגירה ועוד‪ .‬עלינו להחליט במה להתמקד‪ .‬המטרה הראשונית היא הבדלה בין מחלה‬
‫ממאירה לבין מחלה שפירה‪ ,‬בהתאם לכך נקבע מה יהיה הבירור ואת הקצב שלו‪.‬‬
‫שלבי הבירור‪ -‬היסטוריה רפואית‪ ,‬בדיקה פיזיקאלית‪ ,‬בדיקות עזר ביניהן בדיקות מעבדה‪ ,‬הדמייה‪ ,‬ביופסיה ובירור‬
‫מולקולארי‪.‬‬
‫אנמנזה‪ -‬ניתן דגש על מחלות נוספות‪ ,‬אשפוזים קודמים‪ ,‬טיפול תרופתי‪ ,‬מהלך חריף\ כרוני וסימפטומים נלווים‪-‬‬
‫חום‪ ,‬כאבי גרון‪ ,‬עייפות‪ ,‬הזעות לילה‪ ,‬שלשול‪ ,‬ירידה במשקל‪ ,‬גרד‪ ,‬רקע זיהומי מתאים‪ -‬כמו טיולים באיזורים‬
‫אנדמיים‪ ,‬בעלי חיים בבית‪ ,‬אנשים חולים מסביב‪ ,‬יחסי מין‪ ,‬רקע דלקתי‪ -‬דלקת פרקים‪ ,‬פריחה‪ ,‬סיפור משפחתי‬
‫של מחלה דלקתית‪.‬‬
‫שאילת שאלות ספציפיות על מזהמים אשר עשויים לגרום להגדלת בלוטות לימפה‪ -‬למשל ברטונלה שעוברת‬
‫מחתולים‪ ,‬טוקסופלזמה‪ -‬מבשר לא מבושל‪ ,‬עקיצה על ידי קרציות‪ -‬למשל אם המטופל ישן בתוך מערות‪ ,‬גורמי‬
‫סיכון לשחפת‪ ,‬טיפול במנות דם‪ ,‬סיכון למזהמים שעוברים ביחסי מין\ הזרקות לא סטריליות‪ -‬כמו בשימוש בסמים‪.‬‬
‫האם המקצוע שלו חושף אותו לגורמים ספציפיים‪ -‬למשל טולרמיה שעוברת בעיקר מבע"ח והיא אנדמית בארץ‪,‬‬
‫וטרינרים וציידים חשופים אליה‪ .‬הביקורים בעולם הם גם חשובים כי הם חושפים את החולה לכל מיני מזהמים‪.‬‬
‫האם החולה נחשף לתרופות שעשויות לגרום ללימפאדנופתיה‪ ,‬אלה גם יכולות להיות תרופות אלטרנטיביות‪-‬‬
‫תוספי מזון‪.‬‬
‫החייל הוא בריא‪ ,‬פרופיל ‪ ,97‬לא נוטל תרופות‪ ,‬שם לב לבלוטה המוגדלת לפני כשבועיים‪ ,‬אין חום‪ ,‬ירידה במשקל‪,‬‬
‫הזעות או גרד‪ ,‬הוא היה בהודו לפני שנה‪ ,‬יש חתול בבית אך הוא לא נשרט או ננשך‪ ,‬אימו סובלת מיתר לחץ דם‪.‬‬
‫בדיקה פיזיקאלית‪ -‬איך הוא נראה? חולה או סה"כ בריא‪ ,‬עוברים בצורה ממוקדת ודקדקנית על האיברים‬
‫הלימפתיים‪ ,‬שאר הבלוטות‪ ,‬הטחול‪ -‬האם נימושו בלוטות באתרים אחרים‪ ,‬האם המעורבות הלימפטית היא‬
‫מקומית )מנקזת איבר( או כללית‪ .‬לגבי הבלוטה‪ -‬האם היא רגישה‪ ,‬מודלקת‪ ,‬האם יש לימפדניטיס‪ -‬מעיד על זיהום‬
‫בבלוטת לימפה )מכוון אותנו לברטונלה\ מיקובקטריה(‪ .‬האם הבלוטה קטנה או גדולה‪ -‬מתחת ל‪ 2 -‬ס"מ היא‬
‫נחשבת לא גדולה‪ ,‬האם היא ניידת‪ ,‬קשה‪ ,‬מחוברת לשאר הרקמות באיזור או לא‪ ,‬בדיקה כללית‪.‬‬
‫מיקום הבלוטות‪ -‬הן נמצאות כמעט בכל מקום בגוף‪ 25% ,‬מהחולים יגיעו עם הגדלה מפושטת בכמה אתרים‬
‫)‪ ,(generalized‬כל היתר יגיעו עם הגדלה במקום יחיד‪ ,‬כאשר מעל ‪ 50%‬באיזור הראש‪ -‬צוואר‪ ,‬רובם עקב‬
‫תגובתיות לפצע בקרקפת\ זיהום בפה\ בגרון‪ .‬ישנם אתרים שאמורים להדליק לנו נורה אדומה‪ -‬למשל בלוטה‬
‫סופרא‪ -‬קלאביקולרית מוגדלת‪ ,‬במקרה כזה הבירור צריך להיעשות הרבה יותר מהר‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אצל החייל שלנו המצב הכללי הוא טוב מאד‪ ,‬יש הגדלה של בלוטה בצוואר הקדמי הימני ללא הגדלה של בלוטות‬
‫נוספות‪ ,‬קוטרה ‪ 1.3‬ס"מ‪ ,‬רכה‪ ,‬גמישה וניידת‪ ,‬טחול נימוש בקצהו‪ ,‬אין רגישות או חום מקומי באיזור‪.‬‬
‫בדיקות מעבדה‪ -‬הדגש הוא על שקיעת דם‪ ,‬במחלות ויראליות היא תהיה דווקא נמוכה‪ ,‬בספירת דם נשים לב לכל‬
‫שורות הדם‪ -‬האם יש אנמיה‪ ,‬טרומבוציטופניה‪ ,‬ספירה לבנה עם דיפרנציאל לא תקין‪ .‬תאים לא תקינים במשטח‬
‫דם‪ -‬בגיל של החייל ייתכן כי חולה יגיע עם כאב גרון‪ ,‬חום ובלוטות מוגדלות שיעידו על מונונוקלאוזיס שיכול‬
‫להיגרם על ידי ‪.toxoplasma ,adenovirus ,acute HIV ,CMV ,EBV‬‬
‫במקרה של מונונוקליאוזיס זיהומי נראה במשטח הדם לימפוציטים לא טיפיקאליים שהם גדולים יחסית‪ ,‬בעלי גרעין‬
‫דחוס וגרגור ורדרד אזורופילי בציטופלסמה‪ ,‬הם מאופיינים בכך שהם כאילו "מתנשקים" עם הכדוריות האדומות‪.‬‬
‫לעיתים נראה אצל החולים מעט לויקופניה‪ ,‬לימפוציטוזיס‪ ,‬טרומבוציטופניה קלה‪ .‬בכימיה נצפה לראות הפרעה‬
‫קלה באנזימי כבד‪ ,‬בעיקר הפטוצלולאריים‪.‬‬
‫נבצע בדיקת אנזימי כבד‪ -‬ה‪ -LDH -‬יכול לעלות כאשר יש תחלופה של תאים‪ ,‬סרולוגיה עבור כל הוירוסים‪,‬‬
‫ברטונלה אם החולה מראה לימפדניטיס‪.‬‬
‫אצל החייל ה‪ ESR -‬היה מעט גבוה‪ 20) 25 -‬תקין(‪ ,‬ספירת דם‪ -‬אין אנמיה‪ ,‬טרומבוציטים תקינים‪ ,‬ספירה לבנה‬
‫ודיפרנציאל עם מונוציטוזיס קל שנראה גם במשטח‪ ,‬ביוכימיה תקינה‪ LDH ,‬נורמאלי‪ ,‬סרולוגיה ויראלית‪ -‬ללא סימני‬
‫זיהום חריף‪.‬‬
‫הדמייה‪ -‬האם לעשות ואיזו? צילום חזה‪ -‬על מנת לחפש אחר הרחבה של המדיאסטינום‪ ,‬צילום בטן‪ -‬טחול‪ ,‬כבד‬
‫ובלוטות בבטן‪ ,‬בדרגת חשד גבוהה נשלח ל‪.CT\ CT- PET -‬‬
‫החייל עשה צילום חזה שהיה תקין ואולטרא‪ -‬סאונד בטן שהראה טחול מעט מוגדל‪ .‬האם להתקדם לביופסיה? זה‬
‫תלוי בדרגת החשד הקליני‪ -‬אם מישהו מגיע עם בלוטה גדולה מאד\ ‪ B symptoms‬החשד יהיה גבוה יותר‪ .‬זה‬
‫קובע גם עד כמה הביופסיה דחופה‪ .‬בכל זאת‪ ,‬אין מדובר בפרוצדורה חסרת סיבוכים )דימום‪ ,‬זיהום‪ ,‬צלקת(‪,‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫לעיתים גם ישנה אבחנה שלא ברור לנו מה עושים איתה‪ -‬הפתולוגים יכולים לראות כל מיני דברים שלא ניתן‬
‫לפרשם‪.‬‬
‫אצל החייל דרגת החשד למחלה ממאירה הייתה נמוכה‪ ,‬הוחלט על מעקב בלבד‪ .‬כעבור שבועיים הבלוטה לא‬
‫נימושה עוד‪ ,‬ספירת דם ומשטח תקינים‪ .‬נמליץ על ביקורת‪ -‬לפעמים הגדלת הבלוטה באה והולכת בלימפומות ולכן‬
‫נרצה לבדוק את הפציינט לאורך זמן‪ ,‬מספר חודשים לפחות‪ .‬אם תחול החמרה קלינית מוקדם יותר‪ -‬יש לפנות‬
‫מייד‪.‬‬
‫בביקורת לאחר חודש החולה מרגיש חלש‪ ,‬נימושה בלוטה בצוואר האחורי ושתי בלוטות בבית השחי מימין‪ ,‬דרגת‬
‫החשד הייתה גבוהה‪ .‬הוא עבר ‪ CT‬וביופסיה‪ -‬שבה נעשתה אבחנה של מחלת הודג'קין‪.‬‬
‫האם היה צריך לנהוג אחרת? אין תשובה‪ ,‬קרוב לוודאי שלא וההמתנה של חודש לא גרמה לו להפסיד דבר‪ .‬נראה‬
‫הרבה חולים כמוהו שבסופו של דבר הכל אצלם חולף‪ .‬בכל זאת נדגיש את העניין של קביעת דרגת החשד למחלה‬
‫ממאירה ואת חשיבות המעקב‪.‬‬
‫יש במצגת תרשימי זרימה עם אבחנות מבדלות למקרים שכאלה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר מושי גת‪.‬‬
‫‪:Plasma cell disorders‬‬
‫נעסוק בעיקר ב‪ ,multiple myeloma -‬שגם בעבר וגם כיום‪ ,‬לא רק שהיא חשוכת מרפא‪ ,‬אלא‪ ,‬גם הורגת את‬
‫החולה בייסורים‪ -‬הוא סובל משברים ומכאבים קשים‪ .‬גם היום‪ ,‬עם כל ההתקדמות בטיפול עדיין לא נעים לחיות‬
‫עם המחלה‪.‬‬
‫מחלות תאי פלסמה מופיעות בשמות שונים‪plasma cell dyscrasia, monoclonal gammophthies, -‬‬
‫‪ .paraproteinemia, dysproteinemias‬מדובר במחלות בהן קיים גידול מונוקלונאלי שהתפתח מתא ‪ B‬יחיד בשל‬
‫המפריש חלבון כלשהו‪ .‬נדבר על ‪ 4‬מחלות‪ -‬העיקרית היא ‪ multiple myeloma‬ועליה נרחיב וכן על ‪MGUS,‬‬
‫‪ Waldenstrom’s macroglobulinemia & primary amyloidosis‬שנדבר עליהן יותר בקצרה‪.‬‬
‫נראה גרף המדגים את הישרדות החולה לאורך זמן‪ -‬ניתן לראות כי במהלך השנים חל שיפור בשרידות‪ .‬עדיין‬
‫המחלה היא מאד הטרוגנית‪ -‬יש חולים שחיים רק מספר חודשים ומתים מהר מאד ויש כאלה שאנו מצליחים כמעט‬
‫לרפא‪ .‬יש כאן מערך של חומרים המופרשים מהתאים‪ ,‬שינויים ציטוגנטיים‪ ,‬אינטראקציה עם הסביבה וגורמים‬
‫נוספים ולא ידועים שגורמים להתנהגות קלינית שונה‪ .‬בעבר החציון היה ‪ 3 -2‬שנים‪ ,‬היום מדובר ב‪ 5 -4 -‬אבל זה‬
‫גם לא מעודכן‪ .‬למעשה כיום החולים חיים ‪ 8 -7‬שנים ואף יותר מכך‪.‬‬
‫אם כן‪ ,‬מתא האב ההמטופוייטי מתפתחת השורה הלימפואידית שממנה מתפתחים הלימפוציטים מסוג ‪B‬‬
‫שהופכים לתאי פלסמה‪ ,‬חוזרים למוח העצם ונשארים בו‪ .‬הם מפרישים את הנוגדנים שיתקפו את המחולל‪ ,‬לכל‬
‫פתוגן יש תא פלסמה שהוא תא זיכרון המותאם רק עבורו ומפריש את האימונוגלובולין נגדו‪.‬‬
‫פתוגנטית‪ -‬מדובר בתא ‪ B‬שעבר התמרה ממאירה והפך להיות תא מיילומה ממאיר‪.‬‬
‫האימונוגלובולינים מורכבים משרשרת קלה וכבדה‪ .‬תא אחד הוא שמפריש את כל הנוגדנים כנגד פתוגן אחד‪ ,‬לכן‬
‫כאשר יש לנו מחלה מונוקלואלית נקבל סוג יחיד של אימונוגלובולין‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ -Incidence‬זוהי המחלה הבאה הכי נפוצה לאחר ‪ ,CLL‬רק שבה החולים מטופלים מרגע האבחנה‪ ,‬ההיארעות‬
‫הולכת ועולה לאורך השנים‪ ,‬לא ברור מדוע )אולי גילוי מוקדם‪ ,‬הזדקנות האוכלוסייה(‪ ,‬כיום רואים יותר ויותר חולים‬
‫צעירים עם המחלה‪ -‬גיל ‪ 40‬ומעלה‪ .‬המחלה מופיעה יותר בשחורים‪ ,‬גברים‪.‬‬
‫אם ניקח סרומים מכל החיים שמקורם בתקופה שלפני המחלה‪ ,‬כבר נוכל לראות עלייה של נוגדן מונוקלונאלי בדם‪-‬‬
‫זה נקרא ‪ .MGUS‬בכל המקרים המחלה מתפתחת מתא שהולך ועובר עוד ועוד שינויים ממאירים עד כדי מיילומה‬
‫פעילה‪.‬‬
‫המהלך הטבעי של המחלה‪ -‬רוב החולים מתחילים עם מצב ראשוני שאנו אפילו לא יודעים עליו‪ -‬ה‪ ,MGUS -‬כאשר‬
‫הם יגיעו למיילומה הם יקבלו טיפול‪ ,‬יגיבו‪ ,‬ייכנסו להפוגה‪ ,‬זה יקרה כמה וכמה פעמים‪ .‬בסופו של דבר המחלה‬
‫תגיע לשלב בו היא רפרקטורית לטיפול‪ ,‬זהו השלב שבו החולים ימותו‪.‬‬
‫‪:Multiple myeloma- MM‬‬
‫סיפור מקרה‪ -‬בן ‪ ,70‬הגיע לחדר מיון עקב חום‪ ,‬בלבול‪ ,‬הקאות וחוסר מתן שתן‪ ,‬הוא שקוע‪ ,‬מייובש‪ ,‬חיוור ויש לו‬
‫ירידה במשקל‪ .‬בבדיקות מעבדה יש לו אי‪ -‬ספיקת כליות‪ ,‬קריאטינין ואוריאה מאד גבוהים‪ ,‬קלציום גבוה‪ ,‬אלבומין‬
‫נמוך‪ ,‬חלבון כללי גבוה‪ -‬יש לו הרבה אימונוגלובולין‪ ,‬אנמיה ושקיעת דם מאד מוחשת‪.‬‬
‫במשטח דם‪ -‬לא רואים הרבה‪ ,‬זוהי מחלה של מוח העצם ולא של הדם הפריפרי‪ ,‬כאשר היא כבר הגיעה לדם זה‬
‫לא טוב ונקרא ‪ .plasma cell leukemia‬כן נראה הידבקות של כדוריות אדומות אחת אל השנייה‪Rouleaux -‬‬
‫‪ -formation‬זאת כיוון שיש ביטול של כוחות הדחייה בין הכדוריות האדומות והידבקות שלהן‪ .‬נראה את תופעה זו‬
‫בכל מקרה בו יש ריבוי של חלבון בדם ובכל מחלה שבה ישנה עלייה בחלבון‪.‬‬
‫החולה קיבל אנטיביוטיקה‪ ,‬נוזלים‪ ,‬ביספוספונאטים להורדת הקלציום‪ .‬באנמנזה הוא בריא למעט כאבי עצמות וגב‬
‫תחתון בשנה האחרונה‪ ,‬מתקשה בימים האחרונים בהנעת רגל ימין‪ .‬בדרך כלל לוקח כחצי שנה עד שחולים כאלה‬
‫מאובחנים )כאבי גב תחתון‪ -‬הסיבה הכי נפוצה להגעה לרופא(‪.‬‬
‫המאפיינים הקליניים בחולה‪ -‬אלבומין נמוך וחלבון מאד מאד גבוה‪ .‬החלבון המוגבר מורכב מהאימונוגלובולינים‪,‬‬
‫לרוב מדובר ב‪ 60% -IgG -‬מהמקרים‪ ,‬ב‪ 20% -‬מהמקרים זהו ‪ IgA‬וב‪ 20% -‬זו רק השרשרת הקלה של‬
‫האימונוגלובולינים‪ -IgD, IgE & IgM ,‬נדירים ביותר‪ .‬החלבון נקרא ‪ M) M- protein‬משמעו ‪ .(monoclonal‬ישנם‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫חולים שהם ‪ non- secretors‬ולא נמצא את החלבון אצלם בדם‪ ,‬הם נורא נורא נדירים ומהווים רק ‪ 0.3%‬מהחולים‪,‬‬
‫קרוב לוודאי שהם כן מפרישים אך אנו פשוט לא מסוגלים למדוד את החלבון‪.‬‬
‫נעשה מספר בדיקות‪ -‬הפשוטה ביותר מביניהן היא ‪ -serum protein electrophoresis‬מריצים את כל החלבונים‬
‫שנמצאים בדם‪ ,‬מתקבלים פיקים שונים הנובעים מכמות החלבונים השונים‪ ,‬החלבון שהפיק שלו יהיה הכי גבוה‬
‫הוא אלבומין‪ ,‬נקבל גם את רמותיהם של כל מיני חלבונים אחרים שמסתובבים בדם באופן נורמאלי‪ .‬ניכר פיק קל‬
‫באיזור הגאמא‪ -‬כלומר‪ ,‬גאמא גלובולינים‪ ,‬בפיזור התקין )ירוק( ניתן לראות עקומה גאוסיאנית‪ -‬יש קצת מכל סוג‬
‫של אימונוגלובולין‪ .‬באדום‪ -‬פיק מונוקלונאלי אותו נראה אצל חולי מיילומה‪ ,‬המשמעות היא שיש רק חלבון אחד‪,‬‬
‫אימונוגלובולין מסויים שעולה כאן‪ ,‬הוא נקרא ‪ -para- protein‬חלבון מונוקלונאלי‪ .‬אנו לא יודעים באיזה פארא‪-‬‬
‫פרוטאין מדובר‪.‬‬
‫לשם כך מבצעים בדיקת ‪ immuno- electrophoresis‬שניתן לבצעה גם על השתן‪ .‬בשתן נמצא נוכחות חלבון‪,‬‬
‫בדרך כלל רק השרשרת הקלה ולא הנוגדן כולו‪ ,‬הוא נקרא ‪.Bence- Jones‬‬
‫על מנת לדעת באיזה חלבון מדובר בדם או בשתן יש צורך באימונופיקסציה\ אלקטרופורזיס בה מריצים את‬
‫החלבונים הללו יחד עם נוגדן מתאים‪ .‬נראית צביעה ספציפית באיזור ה‪ IgG -‬ובאיזור הקאפא ולכן ניתן לומר‬
‫שמדובר בפיק של ‪ IgG‬קאפא‪ .‬באנשים נורמאלים נקבל בבדיקה מעין ‪ smear‬ולא פס ברור‪.‬‬
‫הבדיקה האחרונה נקראת ‪ -free light chain‬הנוגדן בנוי משרשרות קלות וכבדות‪ ,‬הבדיקה יודעת לאתר שרשרות‬
‫קלות חופשיות בדם‪ ,‬לכולנו יש אותן בכמות קטנטנה‪ ,‬אך לחולי מיילומה יש כמות גבוהה שלהן‪ -‬כך ניתן לאבחן‬
‫אותם ולעקוב אחריהם בצורה מדוייקת‪.‬‬
‫המאפיינים הקליניים‪ ,‬מעבר לחלבון‪ ,‬הם פגיעה במערכת השלד המלווה בהיפרקלצמיה‪ ,‬אי‪ -‬ספיקת כליות‪ ,‬שינויים‬
‫במערכת האימונית‪ ,‬אנמיה‪ ,‬שינויים נוירולוגיים ועמילואידוסיס‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פגיעה במערכת השלד‪ -‬רואים אוויר בתוך העצמות‪ -punched out lesions -‬כמו גבינה שוויצרית‪ ,‬תנועה קלה‬
‫בלבד עשוייה לשבור את העצם‪ .‬הסיבה לכך היא לא רק הסננה של התאים‪ ,‬אלא‪ ,‬מעין מערכת של יחסי גומלין‬
‫בינם לבין התאים שבונים והורסים את העצם‪ .‬מרבית החולים מראים מעורבות של העצמות‪ ,80% -‬הבירור הם‬
‫צילומי עצמות פשוטים‪ CT ,‬אם הם לא מספיק רגישים‪ .‬מיפוי עצמות לא יאבחן זאת‪ -‬הוא מדגים אוסטאובלסטים‪.‬‬
‫המיילומה מדכאת את פעילות האוסטאובלסטים‪ ,‬משפעלת את האוסטאוקלסטים ולכן העצם מתפרקת בלבד‬
‫במקום להיבנות ולהתפרק‪ .‬כאשר נעשה מיפוי עצמות‪ ,‬מאחר ואין אוסטאובלסטים והם לא מתפקדים לא תהיה‬
‫קליטה‪.‬‬
‫הסיבה להיפרקלצמיה היא לרוב הפירוק של העצם‪ .‬פירוק זה מוביל לכך שלפעמים יש שברים ממש בעמוד‬
‫השדרה או גוש שיוצא ממנו ולוחץ על עצבים‪ ,‬החולים מגיעים עם מצב חירום המטולוגי שנקרא ‪cord‬‬
‫‪ ,compression‬יש לטפל בזה מיידית כדי שהם לא יהיו משותקים‪ .‬הדיווח יכול להיות קושי קל בהנעת הרגל או‬
‫נוירופתיה‪.‬‬
‫חום‪ -‬המחלה דווקא לא כל כך מתאפיינת בחום‪ ,‬להבדיל מה‪ B symptoms -‬של לימפומה‪ .‬אך מעצם העובדה שיש‬
‫תא יחיד מונוקלונאלי הוא מדכא את השורות האחרות ויש היפוגאמאגלובולינמיה‪ -‬האנשים הללו נוטים לזיהומים‬
‫חוזרים‪ ,‬שבסופו של דבר הם מתים מהם‪.‬‬
‫אי‪ -‬ספיקת כליות‪ -‬תופיע ב‪ 50% -‬מהחולים‪ ,‬גם אצל החולים שלא מראים זאת הכליות הן רגישות לכל מיני נזקים‪.‬‬
‫הפתוגנזה היא ה‪ light chain -‬שנתקעת בכליה וסותמת את הטובולים‪ ,‬גם היפר‪ -‬קלצמיה‪ ,‬היפר‪ -‬אוריצמיה‪,‬‬
‫עמילואידוסיס‪ ,‬זיהומים חוזרים‪ ,‬ייטרוגני‪ -‬החולים לא שותים מספיק עקב החום‪ ,‬תרופות נפרוטוקסיות כמו ‪NSAIDs‬‬
‫)אספירין‪ ,‬אדוויל(‪ ,‬חומר ניגוד של ‪ -CT‬סה"כ זה מאד נפוץ ויש לשים לב לכך‪.‬‬
‫המוגלובין נמוך ואנמיה‪ -‬הן עקב שחרור מדיאטורים המדכאים את ייצור הכדוריות האדומות והן על ידי תפיסת מוח‬
‫העצם‪ ,‬יותר שחרור של מדיאטורים‪ .‬הפרעות קרישה‪ -‬נדיר למדי‪.‬‬
‫האם לחולה שלנו יש מיילומה? יש לו את כל המאפיינים אבל אנו עדיין צריכים ב‪ -tissue diagnosis -‬או שנדגום‬
‫את אחד הנגעים או את מוח העצם‪ .‬נראה את תאי הפלסמה הממאירים במוח העצם‪ -‬ביחס לתא פלסמה רגיל הם‬
‫הרבה יותר גדולים‪ ,‬לעיתים דו‪ -‬גרעיניים‪ ,‬כמו מעין בלסטאים של תאי פלסמה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫יש צורך בנוכחות של מעל ‪ 10%‬תאי פלסמה במוח העצם ‪ M protein +‬בשתן או בדם על מנת לאבחן את החולה‬
‫כסובל ממיילומה‪ ,‬עושים ‪ staging‬להערכת מצב החולה אך הוא כמעט אינו משמש בהחלטות הטיפוליות‪.‬‬
‫נשתמש בשינויים ציטוגנטיים באופן קלאסי כמו בלויקמיה‪ ,‬יש שינויים שהולכים עם פרוגנוזה רעה‪ -‬למשל )‪-t(4,14‬‬
‫על כרומוזום ‪ 14‬יושב הגן לשרשרת הכבדה של הנוגדנים‪ ,‬כאשר הוא מתחבר לאונקוגן תחול גדילה מואצת והצפי‬
‫הוא לא טוב‪ -T(11,14) .‬עוד טרנלוקציה של מיילומה שהולכת עם פרוגנוזה הזהה לזו של כלל החולים‪ ,‬מופיעה גם‬
‫ב‪ .mantle cell lymphoma -‬אולי החולים עם הפרוגנוזה הרעה צריכים לקבל טיפול יותר אגרסיבי‪.‬‬
‫האם החולה דורש טיפול? נעשתה התקדמות בשנים האחרונות במיילומה‪ ,‬משתמשים במה שנקרא ‪CRAB‬‬
‫‪ -criteria‬ראשי תיבות של ‪ .bone lesions -B ,anemia -A ,renal insufficiency -R ,hypercalcemia -C‬אם לחולה‬
‫יש אחד מהמרכיבים הללו הוא צריך טיפול‪ .‬לחולה שהזכרנו יש את כולם‪.‬‬
‫עד תחילת שנות ה‪ 2000 -‬היינו נותנים כימותרפיה בלבד‪ ,‬זה לא היה מאד עוזר‪ ,‬הקרנות‪ -‬טיפול חירום ללזיות‬
‫שלוחצות‪ ,‬טיפול מונע ותומך בזיהומים‪ ,‬בהיפרקלצמיה וכו'‪ .‬הטיפולים היותר דפניטיביים היו או השתלת מוח עצם‬
‫אוטולוגית שלא מרפאת‪ ,‬אלא‪ ,‬רק מאריכה חיים או ‪ -targeted therapy‬התרופות החדשות שנותנות תקופות של‬
‫שקט לחולים‪ .‬השתלה אלוגנאית מתאימה למיעוט מהחולים‪ -‬הצעירים מביניהם שיש להם מחלה מאד קלה‪ ,‬אצל‬
‫רוב החולים המחלה תחזור‪.‬‬
‫התרופות‪ -Thalidomide -‬פוגע באנגיוגנזה ומונע את הצמיחה של כלי הדם )נראה תינוק שנפגע ממנו(‪ ,‬הוא‬
‫משמש טיפול מוצלח ללימפומה‪ .‬לא ברור כיצד הוא פועל‪ .‬ישנן נגזרות יעילות יותר שלו‪Revlimid, -‬‬
‫‪ .Pomalidomide‬הוא פועל על הרבה מרכיבים של מוח העצם ועל מערכת החיסון‪ -‬הוא ‪ immunomodulator‬וכן‬
‫על תאי המיילומה עצמם‪.‬‬
‫‪ -Bortezomib- Velcade‬תרופה המעכבת את הפרוטאוזום במגוון מנגנונים )כולל עיכוב הפירוק של ה‪,(I kappa B -‬‬
‫גם הוא מסייע במחלה‪.‬‬
‫יש דור חדש של תרופות שהן בעלות פחות תופעות לוואי‪.‬‬
‫הגישה הטיפולית‪ -‬אם החולה מתאים להשתלה אוטולוגית )צעיר ובריא יחסית( נלך על זה‪ ,‬ניתן אינדוקציה ‪+‬‬
‫טיפול תרופתי ונעשה השתלה או השתלה כפולה‪ ,‬משם אפשר לעבור להשתלה אלוגנאית או לטיפול אחזקתי‪ .‬אם‬
‫החולה אינו מתאים להשתלה אוטולוגית ניתן טיפול בשילוב תרופתי בלבד‪ ,‬לאחר מכן ניתן טיפול אחזקתי‪ .‬בסופו‬
‫של דבר כל החולים יעשו ‪.relapse‬‬
‫העתיד נראה ורוד‪ -‬האישור של ה‪ velcade -‬לקח כ‪ 5 -‬שנים עד שנוסה במעבדה‪ ,‬יש הרבה תרופות שנמצאות‬
‫כיום במחקרים קליניים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫מחלות תאי פלסמה נוספות‪:‬‬
‫כאמור‪ ,‬הפגיעה בתאי הפלסמה אחראית לספקטרום של מצבים ומחלות‪.‬‬
‫סיפור מקרה‪ -‬בן ‪ ,70‬הגיע לרופא המשפחה לבירור ‪ total protein- TP‬גבוה‪ .‬באלקטרופורזה לחלבון רואים שוב‬
‫פיק מונוקלונאלי‪ -‬קיים פארא‪ -‬פרוטאין בדם‪ ,‬מעבר לכך הוא בריא לחלוטין‪ .‬נעשתה סקירת שלד‪ -‬תקינה‪ ,‬אין‬
‫היפרקלצמיה‪ ,‬אין אי‪ -‬ספיקת כליות‪ .‬המצב המתואר שממנו הוא סובל נקרא ‪.MGUS‬‬
‫‪ MGUS‬הם ראשי תיבות של ‪ .Monoclonal gammopathies of uncertain significance‬זהו מצב פרה‪ -‬ממאיר‬
‫שממנו פחות או יותר ‪ 1%‬מהחולים יתקדמו למיילומה תוך שנה‪ .‬זה מאד נפוץ וקיים בכ‪ 10% -5% -‬מהאוכלוסייה‬
‫מעל גיל ‪ 70‬ובכ‪ 3% -1% -‬מעל גיל ‪ .50‬מרבית החולים לא יתקדמו למיילומה כלל ואם כן זה יקרה באיטיות‪.‬‬
‫עוקבים אחריהם על מנת להבין מהי מידת ההתקדמות שלהם‪ ,‬מעריכים את הסיכון‪ -‬ככל שיש יותר מה‪M -‬‬
‫‪ protein‬יש יותר סיכוי שמדובר בהתקדמות למיילומה‪ .‬ברמות נמוכות הסיכון הוא יותר נמוך‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬לא מטפלים ב‪ ,MGUS -‬מבצעים מעקב בלבד‪.‬‬
‫אם נעשה לחולים בדיקת מוח עצם ונראה שיש להם ריבוי תאי פלסמה וחלבון אך אין להם ‪) CRAB‬פגיעה בתאי‬
‫מטרה( הם יוגדרו כחולי מיילומה אך מצבם יוגדר כ‪ .Smoldering MM -‬זהו מצב בייניים בין ‪ MGUS‬ומיילומה‪,‬‬
‫חולים אלה מתקדמים מהר יותר למיילומה‪ .‬לא מטפלים בהם כיוון שאין טיפול מציל חיים והם סה"כ מרגישים טוב‪,‬‬
‫התרופות סתם יגרמו לתופעות לוואי‪.‬‬
‫הצגת מקרה‪ -‬חולה בן ‪ ,70‬התאשפז עקב שיתוק פלג גוף ימין‪ ,‬רואים אוטם מוחי‪ ,‬במעבדה מוצאים ‪ TP‬גבוה‬
‫ופארא‪ -‬פרוטאין שהוא ‪ .IgM‬הוא אובחן כסובל מ‪ .Waldenstorm’s macroglubolinemia -‬זוהי מחלה ייחודית‪ ,‬סוג‬
‫של ממאירות‪ ,‬שעיקר הסיבוכים שלה נגרמים לא על ידי הצד הגידולי אלא על ידי העודף ב‪ IgM -‬שהוא חלבון ענק‪-‬‬
‫הוא כה גדול שכאשר הוא מצטבר הוא מוביל לצמיגיות יתר של הדם עד כדי חסימתם או קריעתם‪ -‬מה שגורם‬
‫לדימום‪.‬‬
‫המחלה היא נדירה‪ ,‬למעשה מדובר בסוג של לימפומה כיוון שהתא הוא תא ביניים ולא הבשיל לחלוטין‪ ,‬הוא יותר‬
‫מתקרב ללימפוציט בוגר ולכן נקרא ‪ ,lymphoplasmacytoid‬הוא מפריש ‪ IgM‬בלבד מה שגורם ל‪hyper- -‬‬
‫‪ viscousity‬עד כדי צורך בניקוי הנוגדן החוצה מהדם‪ .‬החולה יגיע עם ‪ IgM‬גבוה ותופעות שדומות ללימפומה ‪low‬‬
‫‪) grade‬הפטוספלנומגליה‪ ,‬לימפאדנופתיה(‪.‬‬
‫הטיפול הוא זהה ל‪ -low grade lymphoma -‬כימותרפיה ו‪ MabThera -‬בתוספת של פלסמפרסיס במצבי חירום‪.‬‬
‫‪:Amyloidosis‬‬
‫הצטברות של חומר במבנה שלישוני ברקמות שנצבע בירוק באור המקוטב‪ .‬מדובר בעמילואידוסיס שמקורו ב‪-‬‬
‫‪ light chains‬אשר שוקעות ברקמות‪ .AL amyloidosis -‬מי שמייצר אותן הם תאי הפלסמה‪.‬‬
‫סיפור מקרה‪ -‬חולה בת ‪ 50‬שהתמוטתה ברחוב‪ ,‬היא נכנסה ל‪ ,cardiac arrest -‬עשו לה החייאה מוצלחת‪ .‬באקו‬
‫לב ניתן לראות מחיצה בין חדרית מעובה מאד‪ .‬העמילואיד שוקע בדפנות החדרים והעליות וגורם להפרעות קצב‬
‫ולאי‪ -‬ספיקת לב‪ .‬בבירור נמצא את ה‪ light chains -‬בדם‪ ,‬הוא מסתדר במבנה שלישוני ברקמות ויוצר עמילואיד‪.‬‬
‫ה‪ light chains -‬עצמן גורמות לטוקסיות לרקמות‪ ,‬אם נוריד את רמתן בדם החולים יבריאו בהדרגה‪ ,‬גם אם החומר‬
‫עדיין ימצא ברקמות‪ .‬העמילואיד פוגע כמעט בכל איבר בגוף חוץ מהמוח‪ -‬יש שם עמילואיד אחר‪β- amyloid -‬‬
‫האופייני למחלת האלצהיימר‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫המראה הקלאסי הוא שקיעה ברקמות עם דימומים משניים‪ ,‬שקיעה של העיניים‪ ,‬הגדלה של הלשון‪ -‬זה מופיע רק‬
‫ב‪ 20% -10% -‬מהחולים‪ .‬נחפש זאת בבדיקה פיזיקאלית כיוון שלוקח כשנתיים לאבחן עמילואידוסיס ואבחון‬
‫מוקדם הוא קריטי במקרה זה‪.‬‬
‫מדוע זה קורה? ב‪ MM -‬ה‪ light chains -‬לא שוקעות‪ ,‬אלא‪ ,‬במקרים מסויימים‪ .‬ראוי לציין כי ב‪ 15% -‬מהחולים כן‬
‫נמצא בסופו של דבר עמילואידוסיס אך לרוב לא נראה זאת‪ .‬לא ברור מדוע יש שקיעה של חלבון דווקא במחלת‬
‫העמילואידוסיס‪ .‬הטיפול הוא זהה לזה של מיילומה כיוון שמדובר בתאי פלסמה‪ ,‬אך הוא יותר קשה לביצוע כיוון‬
‫שהחולים הם הרבה יותר קשים‪ -‬כל המערכות שלהם קורסות‪ .‬הפרוגנוזה תלויה באיבר הנגוע‪.‬‬
‫לסיכום‪ ,‬דיברנו על מחלות תאי פלסמה‪ ,‬הנפוצה ביותר מביניהן היא ה‪ ,MM -‬אחריה ‪.MGUS‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫פרופ' דינה בן‪ -‬יהודה‪.‬‬
‫‪:Myeloproliferative disorders & myelodisplastic syndrome‬‬
‫מדוע בכלל אנו מאחדים את הקבוצה הכה‪ -‬גדולה של מחלות אלה‪ -‬המיילופרוליפרטיביות והמיילודיספלאסטיות‬
‫באותו השק? הסיווג של הגידולים הממאירים נעשה על פי התא שעבר טרנספורמציה‪ ,‬בכל המחלות עליהן נדבר‬
‫היום נראה כי התא שעבר את הטרנספורמציה הממארת הוא תא האב הרב‪ -‬תכליתי במוח העצם‪.‬‬
‫הוא עשוי לעבור שינוי שיגרום לו לפתח מחלה שנקראת ‪) MDS‬זוהי למעשה קבוצה של מספר מחלות( או פגיעה‬
‫שתגרום לו לפתח מחלה מיילופרוליפרטיבית‪ -‬שבה השורה הלבנה יכולה להיות שלטת‪Chronic myeloid -‬‬
‫‪ ,leukemia‬או השורה האדומה‪ ,Polycythemia Vera -‬או הטרומבוציטים‪Essential thrombocythemia\ -‬‬
‫‪.Idiopathic myelofibrosis‬‬
‫דבר נוסף המאפיין את כל המחלות הללו היא הכרנולוגיה של מוות ידוע מראש‪ -‬בכל אחת מהן יש פוטנציאל כזה‬
‫או אחר להתקדמות ללויקמיה חריפה‪ .‬למשל‪ -‬ב‪ MDS -‬זה תלוי בסוג של המחלה‪ ,‬ב‪) 70% CML -‬ולמעשה כל‬
‫החולים( יתקדמו ל‪ ,AL -‬בפוליציטמיה ורה ובמיילופיברוזיס ‪ 10%‬וב‪ ET -‬זה עדיין לא ברור‪.‬‬
‫נראה מעין חיצים משולבים שבאים לציין את העובדה שלכל המחלות יש פוטנציאל להתקדם למיילופוברוזיס‪.‬‬
‫‪:Myelodisplastic syndromes (MDS)- Refractory anemia‬‬
‫תסמונות אלה הן מחלות קלונאליות של תא האב הרב‪ -‬תכליתי של מוח העצם‪ ,‬זהו מצב פרה‪ -‬לאוקמי שבו ישנה‬
‫ירידה בספירה של אחת‪ ,‬שתיים או כל שלוש שורות התאים‪ ,‬נצפה למצוא חסר שלהן גם בתוך מוח העצם אך‬
‫למעשה הוא יהיה דווקא נורמו‪ -‬צלולארי‪ ,‬ולעיתים יותר קרובות‪ ,‬היפר‪ -‬צלולארי‪ ,‬התאים שבו למעשה לא עוברים‬
‫הבשלה תקינה והשינויים המורפולוגיים המאפיינים את חוסר ההבשלה נותנים למחלה את שמה‪ -‬שינויים‬
‫מיילודיספלאסטיים‪.‬‬
‫במילים אחרות‪ ,‬יש ירידה בשורות הדם בפריפריה וריבוי תאים בתוך מוח העצם‪.‬‬
‫‪ =) Refractory anemia‬אנמיה עמידה(‪ -‬להגיד לחולה שיש לו ‪ MDS‬זה לשים עליו תווית של מחלה עם פוטנציאל‬
‫לממאירות‪ ,‬להעביר אותו למחלקה האונקולוגית וכו'‪ .‬בחלק מהחולים הללו‪ ,‬אפילו אם יש להם ירידה ב‪ 3 -‬שורות‬
‫הדם‪ ,‬ובטח עם לויקפניה וכו'‪ ,‬ייתכן מאד שפשוט חסר בכלל איזה ויטמין‪ -‬למשל חסר ב‪ B12 -‬שבו מוח העצם מלא‬
‫בתאים שהם מחוסרי הבשלה תקינה‪ ,‬כנ"ל לגבי חומצה פולית ו‪ .B6 -‬עלינו להיות מאד זהירים מבחינת ההגדרות‪.‬‬
‫לכן ראשית‪ ,‬נוכיח שמדובר במחלה שאיננה נובעת מחסר כלשהו והיא עמידה לטיפול בויטמין‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫יש להבדיל את המחלה מאנמיה אפלסטית‪ -‬בה מוח העצם יהיה פשוט ריק‪.‬‬
‫אנמיות מולדות למיניהן‪ -‬היפרספלניזם יכול לגרום לתסמינים דומים‪ -‬ירידה בכל שורות הדם‪ ,‬מוח העצם מלא‪ ,‬אך‬
‫לא נראה שינויים מיילודיספלאסטיים והתאים במוח העצם הם תקינים לחלוטין‪.‬‬
‫זיהומים ויראליים‪ -‬יכולים מאד להזכיר ‪ ,MDS‬בעיקר זיהום ב‪ parvovirus -‬שגורם לשינויים מורפולוגיים במוח‬
‫העצם‪ ,‬גם ‪.EBV, CMV‬‬
‫יכול להיות גם שמוח העצם ייתפס על ידי תהליך אחר‪ -‬תאי גידול למשל‪ ,‬מה שיגרום לירידה בספירות‪.‬‬
‫הסיווג‪ -‬למעשה קיימות ‪ 4‬תסמונות שלמעט אחת הן התקדמות של אותו הדבר‪refractory -type 1 MDS -‬‬
‫‪ -anemia‬אנמיה עם מספר נמוך של רטיקולוציטים ושינויים מיילודיספלאסטיים של מוח העצם‪ ,‬כמות הבלאסטים‬
‫נמוכה מ‪ ,5% -‬הפרוגנוזה היא טובה במידה והחולה נותר במצב זה‪refractory anemia with ring -type 2 .‬‬
‫‪ sideroblasts‬כמו ‪ type 1‬אך ישנה נוכחות של ה‪ ring sideroblasts -‬שכמותם עולה על ‪ 15%‬מהתאים המגורענים‬
‫במוח העצם‪ ,‬מספר הבלאסטים הוא נמוך‪ -‬פחות מ‪refractory anemia with excess blasts- RAEB -Type 3 .5% -‬‬
‫נראה ציטופניה בשתי שורות או יותר‪ ,‬יהיו שינויים דיספלאסטיים במוח העצם ו‪ 9% -5% -‬בלאסטים‪-Type 4 .‬‬
‫‪ RAEB in transformation‬התקדמות נוספת בה יש במוח העצם ‪ 19% -10%‬בלאסטים‪ ,‬ה‪ cutoff -‬הוא ב‪20% -‬‬
‫כיוון שמעל זה זו כבר לויקמיה חריפה‪.‬‬
‫‪ -Chronic myelomonocytic leukemia- CMML‬נבדלת לחלוטין מ‪ ,CML -‬נמצאת בתוך הסל של המחלות‬
‫המיילודיספלאסטיות‪.‬‬
‫המאפיינים הקליניים של המחלה‪ -‬זוהי מחלה של הגיל המבוגר‪ ,‬כ‪ 80% -‬מהחולים הם מעל גיל ‪ ,60‬זהו הגידול‬
‫ההמטולוגי הכי שכיח לאחר גיל ‪) 70‬ההיארעות היא ‪ .(22- 45:100,000‬בשנים האחרונות חלה עלייה בשכיחות‬
‫בגיל הצעיר‪ ,‬יש קשר לחשיפה לקרינה ולחומרים כימיים כולל כימותרפיה והקרנות‪ -therapy related MDS -‬זהו‬
‫הסיבוך הכי נורא שיש לטיפול‪ .‬שמים לב לכך כאשר מחברים פרוטוקולים לאנשים צעירים ובוחרים תרופות שאינן‬
‫לויקמואידיות‪.‬‬
‫ההסתמנות‪ -‬תיתכן חולשה בגלל אנמיה‪ ,‬דימומים בגלל ירידה בטסיות ובתפקודן‪ ,‬החולה יכול להגיע לראשונה‬
‫לבית החולים בגלל זיהום‪ -‬נויטרופניה והפרעה בתפקוד הנויטרופילים‪ .‬שלא כמו במחלות המיילופרוליפרטיביות‬
‫הגדלת טחול היא נדירה בתסמונת המיילודיספאלסטית‪ .‬לעיתים קרובות מאד המחלה מתגלית באופן מקרי‬
‫בספירת דם‪ ,‬בעיקר בגיל המבוגר‪ ,‬זה תמיד מעט מצער‪.‬‬
‫בדיקות המעבדה‪ -‬הספירות הן נמוכות‪ -‬כמעט בכל המקרים יש אנמיה )‪ ,(90%‬יכולים להיות שילובים של כל מיני‬
‫צורות‪ -‬אנמיה ‪ +‬טרומבוציטופניה‪ ,‬אנמיה ‪ +‬נויטרופניה‪ ,‬רק טרומבוציטופניה וכו'‪ .‬מה שהכי מאפיין את האנמיה‬
‫של החולים היא נוכחות של מאקרוציטוזיס‪ -‬תאים אדומים בגודל של ‪ ,120‬רואים תאים ענקיים במשטח‪ ,‬אין‬
‫רטיקולוציטים כי מוח העצם אינו מתפקד באופן תקין )בניגוד לאנמיה המוליטית למשל(‪ .‬גם חסר בויטמינים גורם‬
‫להימצאותם של תאים גדולים ללא רטיקולוציטים‪ ,‬חייבים להוכיח שזה לא זה‪.‬‬
‫למעט ההפרעות הקיימות אותן תיארנו‪ ,‬ישנן הפרעות איכותיות‪ -‬הטסיות והנויטרופילים מתפקדים פחות טוב וישנן‬
‫הפרעות מורפולוגיות במוח העצם המעידות על הפרעה בהבשלת התאים‪.‬‬
‫אמרנו כי בלויקמיות הרבה פעמים יש טרנסלוקציות‪ ,‬כאשר רואים חסרים ועודפים זה כנראה לויקמיה חריפה‬
‫שהתפתחה על רקע של ‪ .MDS‬כלומר‪ ,‬אם יש חולה עם חוסר בזרוע הארוכה של כרומוזומים ‪ 7 \5‬נחשוד שהייתה‬
‫‪ MDS‬ברקע‪ .‬זה מוריד מאד את הפרוגנוזה של ה‪ .de- novo leukemia -‬טריזומיה ‪ -8‬מתאימה ל‪ MDS -‬אך יכולה‬
‫להופיע ללא רקע המוטולוגי קודם‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫נראה את התאים הלא תקינים‪ -‬יש חוסר התאמה בין הציטופלסמה שנראית בסדר או מעט חיוורת לבין גרעין‬
‫שהוא פתולוגי לחלוטין‪ -‬רואים יותר מידי סגמנטים בנויטרופיל‪ ,‬ו‪ ring sideroblast -‬שיש לו הילה מסביב לגרעין‬
‫בצביעה לברזל‪.‬‬
‫בשנים האחרונות‪ ,‬שכיחות המחלות הללו הולכת ועולה בצעירים‪ ,‬יש לכך קשר ככל הנראה לחשיפות סביבתיות‬
‫ולכן התחיל יותר ויותר מחקר בכיוון של הבנת המנגנון ומתוכו הופיעה גם התקדמות כלשהי בטיפול‪ .‬אנו מתחילים‬
‫מתא אב נורמאלי שחוטף פגיעה כלשהי‪ -‬חשיפה לכימיקאלים‪ ,‬קרינה‪ ,‬הזדקנות המפריעה לו לתקן שברים ב‪-‬‬
‫‪ DNA‬וכן הלאה‪ ,‬בעקבות זאת מופיעה ‪ MDS‬מוקדמת‪ -‬השינויים המולקולאריים המתלווים אליה הם בעיקר שינויים‬
‫במחזור התא‪ ,‬אם היינו יודעים כיצד לעצור את זה בשלב הזה זה אולי לא היה נורא כל כך‪.‬‬
‫לאחר מכן חל שינוי שני‪ -‬יש יותר ויותר עבודות שמצביעות על כך שהוא אפי‪ -‬גנטי‪ -‬היפר‪ -‬מתילציה של הרבה‬
‫גנים‪ ,‬שלא תמיד יודעים להסביר מהם‪ .‬השינוי של ההיפר‪ -‬מתילציה הוא ככל הנראה השינוי המוביל להתקדמות‬
‫הנוספת של המחלה‪ ,‬גם לכיוון של ‪ .AML‬באופן מוזר חלה עלייה באפופטוזיס‪ ,‬ירידה בדיפרנציאציה והופעה של‬
‫תאים מוזרים‪ ,‬ירידה בספירות אך אין תאים ממאירים‪ .‬בשלב הבא יופיעו מדדים פרוליפרטיביים שגורמים כנראה‬
‫להרחבת התאים הממאירים‪.‬‬
‫כאשר בודקים באופן כללי את מספר הגנים הממותלים והלא‪ -‬ממותלים‪ ,‬ניתן לראות כי ישנה עלייה במתילציה ב‪-‬‬
‫‪ MDS‬לעומת מצבים אחרים‪ ,‬אך מדובר בהמוני גנים וקשה לדעת מיהו האחראי העיקרי‪.‬‬
‫בגלל כל זה אין לנו עדיין טיפול מכוונן אך אנו בדרך לשם‪ .‬הטיפול בגיל המבוגר הוא בעיקרו תומך‪ -‬מתן פקטורי‬
‫גדילה כמו ‪ ,G- SGF ,EPO‬טרומבופוייטין‪ -‬בסימן שאלה‪ .‬נותנים גם תרופות המשרות היפומתילציה‪Decitabin & -‬‬
‫‪ ,5- Azactytidine‬אין טעם לתת את כל אלה מהרגע שהחולה מאובחן‪ ,‬בתקופה בה המתילציה עדיין לא משחקת‬
‫תפקיד‪ ,‬אך כאשר המחלה מתקדמת ויש העמקה של הציטופניות‪ ,‬עלייה קלה בבלאסטים וכו' אפשר לתת את‬
‫התרופות‪ .‬בעת המעבר ל‪ AL -‬נותנים כימותרפיה‪ .‬כל זה בגיל המבוגר‪.‬‬
‫בגיל הצעיר‪ -‬זוהי אחת האינדיקציות שבה אם יש לחולה תורם לא נחכה להתקדמות המחלה ונלך להשתלה עם‬
‫האבחנה‪.‬‬
‫‪:The myeloproliferative disorders- MPD‬‬
‫מדובר בקבוצה של ‪ 4‬מחלות‪Polycythemia vera, Essential thrombocythemia, Agnogenic myeloid -‬‬
‫‪.metaplasia (AMM)\ Idiopathic myelofibrosis & Chronic myeloid leukemia- CML‬‬
‫‪:Essential thrombocythemia‬‬
‫מחלה מיילופרוליפרטיבית המתאפיינת במספר טסיות העולה על ‪ 600,000‬אך בדרך כלל מתקרב למיליון‪,‬‬
‫ההיארעות היא ‪ 1‬ל‪ ,100,000 -‬זוהי מחלה של הגיל המבוגר‪ ,‬בגלל הכמות הבלתי נסבלת שבה עושים בדיקות‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫דם הרבה אנשים צעירים מגיעים עם טרומבוציטים גבוהים‪ .‬היא יכולה להתבטא באירועי דמם‪ -‬יש המוני טסיות‬
‫אך תפקודן הוא לקוי‪ ,‬באותו זמן יכולים להיות אירועים של טרומבוזיס גם בעורקים וגם בורידים‪ .‬הטסיות הן‬
‫גדולות ויש להן צורה אטיפית בדם ההיקפי‪ .‬מוח העצם מלא במגה‪ -‬קריוציטים אטיפיים‪.‬‬
‫ייתכן דמם מהאף‪ ,‬המטומות‪ ,‬דמם ווסתי מוגבר‪ ,‬דימום ממוקוזת הפה‪ ,‬ממערכת העיכול‪ ,‬במוח‪ ,‬לאורך מערכת‬
‫השתן‪ .‬פחות מ‪ 10% -‬מהחולים יראו אירוע דימומי משמעותי‪ .‬הסיבה לדמם נעוצה בכך שבטסיות של ‪ ET‬יש פגם‬
‫שמופיעה גם בצורה תורשתית‪ ,VWF syndrome type 2 -‬אך כאן הוא נרכש וגורם לירידה בפעילות הטסיות‬
‫בתגובה ל‪.ristocetin -‬‬
‫הסיבוכים הטרומבוטיים יופיעו ב‪ 30% -10% -‬מהחולים כאשר השכיח ביותר מביניהם הוא טרומבוזיס בכלי הדם‬
‫הכי קטנים באיזורי כפות הידיים והרגליים‪ ,‬הקצוות נעשים מאד אדומים והכאב הוא נורא‪ .erythromylalagia -‬זה‬
‫יכול לקרות גם ב‪ CNS -‬ובסירקולציה הקורונארית‪ .‬כשליש מהחולים מפתחים פרסטזיות ככל הנראה באותו‬
‫המנגנון‪ -‬יש נוירופתיה‪ .‬כאשר המצב הוא מאד חמור תיתכן גנגרנה‪ ,AMI ,‬שבץ‪ ,‬חסימה של כלי הדם של הטחול ו‪-‬‬
‫‪ Budd- Chiari syndrome‬אפילו בצעירים‪.‬‬
‫נראה תמונה של אישה עם ”‪) “raccoon eyes‬שבדרך כלל מצביעים על עמילואידוסיס\ מחלה דימומית(‪ ,‬מצד אחד‬
‫יש לה דימום ומצד שני טרומבוזיס וגנגרנה ברגל‪.‬‬
‫אבחנה מבדלת‪ -‬ניתקל לא פעם בחולים עם עלייה בטסיות‪ ,‬לרובם אין ‪ .Essential thrombocytemia‬לאבחנה‬
‫מיותרת של ‪ ET‬יש מחיר‪ -‬החולה יבין שיש לו מחלה ממארת וזה לא הכי נעים‪ ,‬כמו כן‪ ,‬יש סיכוי גבוה יותר‬
‫שהעלייה בטסיות הינה תגובתית‪ -‬מדובר למעשה ב‪ .acute phase reactant -‬הסיבה הכי שכיחה לעלייה בטסיות‬
‫היא דימום‪ ,‬שלא חייב להיות מאסיבי ואקוטי ויכול להופיע אצל נשים צעירות עם הרבה דמם בווסת\ אובדן דם‬
‫בלידה‪ .‬האבחנה המבדלת של עלייה בטסיות היא מאד פשוטה‪ -‬כל האינדקס של הריסון‪ ,‬למעשה אין מחלה שלא‬
‫יכולה להעלות את רמתן‪.‬‬
‫הסיבות‪ -‬המוליזה‪ ,‬טראומה‪ ,‬ניתוח‪ rebound ,‬אחר ירידה בטסיות‪ ,‬הסיבה השכיחה ביותר היא ‪iron deficiency‬‬
‫‪ .anemia‬גם כאשר שללנו את כל הדברים הללו ונותרנו עם האבחנה של טרומבוציטוזיס כתוצאה ממחלה‬
‫לימפופרוליפרטיבית עדיין לא אבחנו ‪ -essential thrombocythemia‬הרי ישנן עוד ‪ 3‬מחלות לימפופרוליפרטיביות‬
‫נוספות‪.‬‬
‫זה נקרא אבחנה שבשלילה‪ -‬היא יכולה להיות פשוטה\ לא פשוטה‪ ,‬מספר הטסיות לא תמיד קובע‪ -‬הטרומבוציטים‬
‫יכולים להיות "רק" ריאקטיביים ועדיין לגרד את המיליון‪ ,‬המורפולוגיה לא תמיד עוזרת‪ ,‬גם לא הקליניקה‪ ,‬רמות‬
‫טרומבופוייטין‪ -‬אנו לא יודעים לבדוק‪ -JAK2 ,‬עוזר מאד‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫נראה משטח דם מחולה‪ -‬יש מיליוני טרומבוציטים ומביניהם יש כאלה שהם ענקיים ונראים ממש כמו חלקים של‬
‫מגה‪ -‬קריוציטים‪ ,‬רואים ב‪ BM -‬מגה‪ -‬קריוציטים עם מראה אופייני‪ .‬ישנם קריטריונים לאבחנה שבשלילה‪.‬‬
‫הקריטריונים‪ -‬טסיות מעל ‪ ,600,000‬המטוקריט תקין‪ -‬משתי סיבות‪ -‬הראשונה היא בכדי לשלול טרומבוציטוזיס‬
‫על רקע אנמיה )דימום\ המוליזה(‪ ,‬השנייה היא שההמוגלובין אמור להיות לא נורא גבוה עד כדי שיתיישב יותר עם‬
‫‪ ,polycythmia vera‬שלילת חוסר ברזל במוח העצם‪ ,‬אי‪ -‬מציאת כרומוזום פילדלפיה או ‪ ,BCR\ ABL‬היעדר‬
‫פיברוזיס של מוח עצם )או שהוא פחות משליש( ללא ספלנומגלייה בולטת‪ ,‬היעדר שינויים ציטוגנטיים המתאימים‬
‫ל‪ MDS -‬שיכול לגרום לעיתים נדירות לעלייה חדה בטסיות‪ ,‬היעדר סיבה אחרת לטרומבוציטוזיס ריאקטיבי‪.‬‬
‫הטיפול‪ -‬נוגדי פעילות טסיות אם אין דמם וחסר ב‪ ,VWF -‬הורדת מספר הטסיות על ידי כימותרפיה דרך הפה‪ -‬מתן‬
‫של ‪ ,hydroxyurea‬במצבי חירום ובעיקר של דמם נפעל להוריד את מספר הטסיות בפלסמפרזיס ואז נוכל לתת‬
‫טסיות מבחוץ‪ ,‬טיפול ב‪ IFN- alpha -‬ובתרופה מסויימת שנקראת ‪ Anagrelide‬שלא נפרט אודותיה‪.‬‬
‫פרוגנוזה‪ -‬תוחלת החיים היא שמורה‪ ,‬סיבות המוות הם סיבוכי דמם וקרישיות יתר‪ ,‬מעבר ללויקמיה חריפה הוא‬
‫נדיר ביותר‪ -‬זוהי המחלה שבה הכי פחות חולים יתקדמו אליה )עד כדי כך שישנו סימן שאלה לגבי עניין זה( וכן גם‬
‫לאחת המחלות הלימפופרוליפרטיביות‪.‬‬
‫‪:Idiopathic myelofibrosis- IMF‬‬
‫המחלה המיילופרוליפרטיבית הנדירה מבין ה‪ ,4 -‬מופיעה בגילאי ‪ 70 -40‬ומתבטאת בפיברוזיס קשה במוח העצם‪,‬‬
‫כמו כן‪ ,‬גם העצם עצמה עוברת אוסטאוסקלרוזיס‪ -‬יש יותר עצם‪ ,‬מה שמותיר מעט מאד מקום למוח עצם נורמאלי‬
‫להתפתח‪ .‬זה גורם לכך שלמוח העצם אין מקום בתוך הסביבה הטבעית שלו ואז מתרחשים שני תהליכים‪-‬‬
‫הראשון הוא יציאה של תאי מוח העצם לתוך הדם ההיקפי‪ -‬מיילופטיזיס‪ .‬בנוסף‪ ,‬תאי האב ההמטופוייטיים‬
‫מחפשים את דרכם לאיברים אחרים על מנת לענות על דרישות הגוף‪-agnogenic myeloid metaplasia -‬‬
‫המשמעות היא מטפלזיה במקום זר‪ ,‬הביטוי היותר נפוץ הוא ‪ ,extramedullary hematopoiesis‬זה יכול להיות בכל‬
‫מקום בגוף‪ ,‬הכי שכיח בכבד ובטחול אך גם יכולים להיות גושים בריאות‪.‬‬
‫המחלה הכי מאופיינת בהגדלת הטחול והכבד‪ -‬הטחול הכי גדול שהמרצה ראתה אי‪ -‬פעם בחייה‪ .‬ההגדלה של‬
‫הטחול ושל הכבד‪ ,‬אך בעיקר של הטחול‪ ,‬גורמת למחלה שנקראת ‪ -splenic death‬הטחול יושב בדיוק מתחת‬
‫לקיבה ולכן יש שובע מוקדם‪ -‬החולה לא יכול לאכול‪ ,‬הוא גם לא איבר נייח‪ -‬הוא מנסה לקחת תפקיד שאינו מתאים‬
‫לו וכיוון שאין לו את המיקרו‪ -‬סביבה המתאימה נוצר מצב היפר‪ -‬מטבולי ולכן יש חום והזעות לילה‪ ,‬החולה יורד‬
‫במשקל‪ .‬לטחול הענק אין מספיק דם ונוצרים אוטמים‪ -‬אשר גורמים לבטן חריפה ולכאב נוראי‪ ,‬כל שצריך לעשות‬
‫זה לתת המון משככי כאבים ולחכות עד שיעבור זעם‪.‬‬
‫הדבר הכי גרוע הוא כאשר נותנים דם‪ ,‬המצטבר בטחול וגורם להחמרה של התופעות הללו‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫כמו כן‪ ,‬יש פאנציטופניה‪ ,‬התמונה שלה בדם נקראת ‪ -leukoerythroblastic anemia‬יש סטייה שמאלה של השורה‬
‫הלבנה‪ ,‬רואים תאי דמעה ותאים מגורענים )נורמובלאסטים( בדם ההיקפי‪ .‬נראה חולה שהיא רזה מאד‪ ,‬והטחול‬
‫שלה ענקי‪ .‬הבעיה היא שאם נוציא את הטחול הכבד יגדל ומוח העצם יתפתח ברקמות אחרות שבהן זה עוד יותר‬
‫יפריע‪ ,‬לעיתים מקרינים את הטחול במטרה לתת מענה חלקי‪.‬‬
‫‪ -Leukoerythroblastic anemia‬רואים תא בלאסטי בדם‪ ,‬תא מגורען ותא דמעה ברור‪ ,‬לעיתים רואים תא אדום עם‬
‫שאריות ‪.basophilic stippling -RNA‬‬
‫במוח עצם‪ -‬ניכר פיברוזיס‪ -‬רואים מעין פסים שבולטים בצביעה מיוחדת‪ ,‬אלה סיבי הרטיקולין‪ ,‬רואים גם את התא‬
‫האשם בכך‪ -‬זהו המגה‪ -‬קריוציט שמפריש ‪ PDGF‬וגורם לפיברוזיס‪ .‬העצמות של החולה לבנות לגמרי וקוריות‬
‫העצם הן מעובות ביותר ותופסות את מקומו של מוח העצם )‪.(osteomyelosclerosis‬‬
‫הטיפול‪ -‬במבוגרים נותנים טיפול תומך כולל גורמי גדילה‪ ,‬עירויי דם וטסיות‪ ,‬הקרנת הטחול‪ .‬בצעירים השתלת‬
‫מוח עצם‪ ,‬אחוזי התחלואה והתמותה הם גבוהים‪ -‬ההשתלות הן מסוכנות כי הבעיה היא לא רק שמוח העצם‪,‬‬
‫אלא‪ ,‬גם המיקרו‪ -‬סביבה היא חולה לגמרי )פיברוזיס‪ ,‬עצמות מעובות(‪ .‬זמן החיות החציוני במחלה היא ‪5 -4‬‬
‫שנים‪ ,‬התמותה היא עקב פנציטופניה‪ ,‬אי‪ -‬ספיקת לב ולויקמיה חריפה שתופיע ב‪ 20% -10% -‬מהחולים‪.‬‬
‫מיילופיברוזיס אינו ייחודי רק למחלה זו‪ ,‬הוא יכול להתפתח גם בפוליציטמיה ורה‪ -‬שאף היא מתאפיינת בריבוי‬
‫מגה‪ -‬קריוציטים וגם ב‪ ET -‬וגם ב‪ ,CML -‬אז מדובר במיילופיברוזיס משנית‪.‬‬
‫האבחנה המבדלת‪ -‬כל מה שתופס את מוח העצם‪ .‬ראשית נשלול את הסיבות שאינן ממאירות‪ ,‬אך עדיין יש צורך‬
‫לוודא שאין מדובר במחלה מיילופרוליפרטיבית אחרת ב‪ end stage -‬או במחלות המטולוגיות אחרות וקרצינומות‬
‫למיניהן‪.‬‬
‫‪:Chronic myeloid leukemia- CML‬‬
‫המחלה הכי מעניינת שיש ברפואה‪ .‬היא כה מעניינת כיוון שהיא תורמת להבנתנו את תהליך התפתחותו של גידול‬
‫ממאיר‪ ,‬הגידול כולו נמצא בדגימת דם פשוטה ואפשר לחקור אותו‪ .‬כל ההתקדמויות בסרטן התחילו בה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫זוהי מחלה של תא האב הרב‪ -‬תכליתי במוח העצם‪ ,‬אנו יכולים לראות במו עיננו את ה‪.tumor progression -‬‬
‫החולה יכול להגיע בשלב כרוני של המחלה‪ ,‬אך קיימת אפשרות של ‪ progression‬שלה שיכול לעבור דרך‬
‫‪ accelerated phase‬ומסתיים ב‪ AL -blast crisis -‬שאין לו כל טיפול טוב‪.‬‬
‫נכון להיום‪ ,‬ב‪ 20% -‬מהמקרים האבחנה היא מקרית‪ -‬בספירת דם שגרתית‪ ,‬לעיתים החולים הם כן סימפטומטיי ם‪-‬‬
‫מראים טחול גדול‪ ,‬אי‪ -‬נוחות‪ ,‬הגדלת כבד‪ ,‬אנמיה‪ ,‬תסמינים סיסטמיים‪ ,‬היפר‪ -‬לויקוציטוזיס לעיתים רחוקות כולל‬
‫‪ .priapism‬בממוצע‪ ,‬ידענו כי המחלה תימשך ‪ 4 -3‬שנים אבל הטווח נע בין מספר חודשים לשנים רבות‪.‬‬
‫בבדיקת דם )בשלב הכרוני( נראה לויקוציטוזיס כולל ‪ ,left shift‬פחות מ‪ 10% -‬בלאסטים‪ ,‬טסיות רבות ומאפיין‬
‫נורא חשוב היא עלייה בבאזופילים ובאאוזינופילים‪ -‬הרבה פעמים נראה חולים עם זיהומים קשים שמראים‬
‫‪ ,leukemoid reaction‬אך אם לא רואים אף באזופיל או אאוזינופיל זה לא ‪ ,CML‬מציאת התאים הללו היא כמעט‬
‫ה‪ hallmark -‬של המחלה‪ .‬בציטוגנטיקה רואים את כרומוזום פילדלפיה ו‪.BCR\ ABL -‬‬
‫תוך זמן מסויים החולה יכול להתקדם ולהגיע ל‪ -accelerated phase -‬הספירה הלבנה תעלה באופן בלתי נשלט‪,‬‬
‫יופיעו אנמיה\ טרומבוציטופניה שאינם נענים לטיפול‪ ,‬הגדלת טחול‪ ,‬נמצא מעל ‪ 10%‬בלאסטים בדם ההיקפי‪,‬‬
‫עלייה בבאזופילים ובאאוזינופילים‪ ,‬הופעה של שינוי כרומוזומאלי נוסף לכרומוזום פילדלפיה‪ ,‬התקדמות של‬
‫המיילופיברוזיס ו‪.extramedullary hematopoiesis -‬‬
‫כל אלה מבשרים את בואו של השלב הסופני של המחלה‪ -‬ה‪ blast phase -‬המוגדר כמציאה של מעל ‪30%‬‬
‫בלאסטים במוח העצם‪ .‬הוא מופיע ב‪ 85% -75% -‬מהחולים שלא מטופלים )היום אין דבר כזה( והפרוגנוזה היא‬
‫גרועה ביותר‪ .‬כאן רואים מיהו התא האחראי‪ -‬ה‪ blast crisis -‬יכול להיות לימפטי‪ ,‬מיילובלאסטי‪ ,‬אריטרובלאסטי‪,‬‬
‫מגה‪ -‬קריובלאסטי‪ -‬כלומר‪ ,‬המקור הוא תא האב הרב‪ -‬תכליתי‪ ,‬לעיתים רואים שילובים של כולם‪ .‬בכל שנה לחולה‬
‫יש כ‪ 25% -‬סיכוי לעבור ‪.blast crisis‬‬
‫נראה ביופסיה של מוח העצם בכל אחד משלבי המחלה‪ ,‬ב‪ chronic phase -‬ניכר כי הוא עשיר בתאים‪ ,‬ב‪-‬‬
‫‪ accelerated phase‬ניתן לראות בלאסטים‪ ,‬ב‪ blast phase -‬הם כבר המונים‪ .‬התאים הם מאד זמינים וקל לחקור‬
‫אותם‪ ,‬כך בשנת ‪ 1960‬הראו כי בכל החולים עם ‪ CML‬מופיע כרומוזום פילדלפיה‪ .‬בשנת ‪ 1973‬גנטיקאית מצאה‬
‫שהכרומוזום הקטן הזה נובע מכך שקטע מכרומוזום ‪ 9‬עובר לכרומוזום ‪ 22‬ולהיפך‪ .‬כרומוזום ‪ 22‬הוא הכרומוזום‬
‫הקטן ביותר‪ ,‬בשנת ‪ 1983‬נמצא ה‪ -BCR\ ABL -‬אותו קטע בכרומוזום ‪ 9‬שעובר לכרומוזום ‪ 22‬מכיל ‪tumor‬‬
‫‪ suppressor gene‬שנקרא ‪ ,ABL‬הוא מתיישב קרוב ל‪ BCR -‬שעל כרומוזום ‪ 22‬ונוצר חלבון כימרי‪ ,‬כאשר מכניסים‬
‫אותו לעכבר מקבלים ‪.CML‬‬
‫ה‪ BCR\ ABL -‬הוא "גיבור העל" של כל האונקוגנים בעולם‪ -‬הוא עושה הכל‪ ,‬הוא גם משפיע על הפרוליפרציה‪ ,‬גם‬
‫על האדהזיה‪ ,‬וגם על עיכוב אפופטוזיס‪ .‬ניתן לבצע מעקב אחר הטרנסלוקציה של וכך לעקוב אחר החולה‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫באמצעות ‪ ,PCR\ RT PCR‬השאיפה היא להגיע ל‪ 0 -‬תאים‪ .‬ב‪ PCR -‬ניתן לזהות תא יחיד של ‪ CML‬מתוך מיליון‬
‫תאים או יותר‪.‬‬
‫הטיפול‪ -‬עד ימי ה‪ tyrosine kinase inhibitors- TKI -‬הטיפול היחיד שהיה יכול להוביל ל‪ cure -‬היא השתלת מוח‬
‫עצם‪ .‬ראוי לציין כי החולים הללו מגיעים כשהם בריאים ונראים טוב‪ ,‬רק מצאו להם לויקוציטוזיס בספירת דם‪.‬‬
‫השתלה היא מסובכת יותר‪ -‬בשלב הכרוני הסיכוי לחיות לאחריה היה ‪ 15% ,65%‬ב‪ accelerated phase -‬וב‪-‬‬
‫‪ blastic phase‬פחות מ‪ ,10% -‬סה"כ ‪ 25%‬מהחולים לא שרדו את ההשתלה‪ .‬לכן הייתה התלבטות האם לבצע‬
‫אותה‪ .‬נעשה חיפוש למציאת מרקר שישמש כרמז להתקדמות עוד לפני שהיא הופיעה‪.‬‬
‫ואז הופיע הטיפול המכוון במחלה‪ ,‬הוא עשה פריצת דרך מטורפת שלא הייתה שנייה לה באונקולוגיה‪ .‬בשנת‬
‫‪ 2000‬מצאה אחת מחברות התרופות פורמולה פשוטה שהיא בעלת פעילות ספציפית כנגד ה‪,BCR\ ABL -‬‬
‫התרופות הללו ניתנות דרך הפה‪.‬‬
‫הדבר היפה ביותר הוא המנגנון‪ -‬היה ידוע שקיים חלבון אחד שגורם למחלה‪ ,‬רק צריך לתקוף אותו והכל יסתדר‪.‬‬
‫המנגנון‪ -‬ה‪ BCR\ ABL -‬הוא טירוזין קינאז שעושה פוספורילציה לחלבונים אחרים באמצעות ‪ ATP‬שקיימת בשבילו‬
‫נישה מיוחדת בחלבון‪ ,‬התרופה נכנסת לנישה הזאת ומנטרלת את פעילותו‪ .‬ההבדל מבחינת אחוזי ההישרדות‬
‫הוא מטורף‪.‬‬
‫יעדים בטיפול ב‪ -Gleevec -‬מאד מאד ‪ ,strict‬לפי שעון‪ -‬נרצה שתוך שלושה חודשיים )ובפועל תוך ‪ 3 -2‬שבועות(‬
‫החולה יהיה בהפוגה מבחינה המטולוגית‪ ,‬תוך ‪ 6‬חודשים תהיה תגובה ציטוגנטית כלשהי‪ ,‬תגובה ציטוגנטית‬
‫שלמה ב‪ 12 -‬חודשים ותגובה מולקולארית שלמה ב‪ 18 -‬חודשים‪ .‬לרוב תוך חצי שנה ה‪ PCR -‬יהיה תקין‪.‬‬
‫הסיבה הכי שכיחה לכך שחולים מראים ‪ primary resistance‬היא חוסר היענות לטיפול‪ ,‬קשה מאד לשכנע חולה‬
‫שמרגיש טוב ליטול את הטיפול למרות שלתרופה יש מעט תופעות לוואי‪ .‬נראה מחקר קליני שנעשה באנגליה ובו‬
‫לקחו קבוצת חולים ובדקו מהי ההיענות שלהם לטיפול והשפעתה על ה‪ .PCR -‬הם נתנו לחולים קופסאות של‬
‫‪ ,Gleevec‬שלחו אותם הביתה‪ ,‬החזירו אותם לאחר ‪ 3‬חודשים עם הקופסא ויומן שהיה עליהם לנהל‪ .‬בתוצאות‬
‫נצפתה התאמה ברורה בין שני דברים‪ -‬מספר הכדורים שנותרו בקופסא ומה שהחולים רשמו ביומן‪ .‬מה שהם לא‬
‫ידעו זה שבפקק של הקופסא היה צ'יפ אלקטרוני שערך רישום רק כשפתחו אותו‪ -‬כלומר‪ ,‬אם חולה ניסה לרמות‬
‫את הרופא והוציא בבת אחת ‪ 10‬כדורים‪ ,‬הוא יכול היה לדעת זאת‪.‬‬
‫נראה כי אפילו אם לא לוקחים מעט מהטיפול‪ ,‬הסיכון להגיב יורד משמעותית‪ .‬בנוסף‪ ,‬אין סיכוי להגיע ל‪-‬‬
‫‪ complete molecular response‬במידה ולא לוקחים את התרופה כמו שצריך‪ .‬זאת כיוון ש‪ Gleevec -‬הוא קצת כמו‬
‫אינסולין‪ ,‬הוא עושה סלקציה לתאים הבריאים ומוריד את התאים שיש להם יתרון כאשר המכה היומית היא‬
‫שקובעת‪ ,‬אחרת התאים הממאירים ישתלטו על המצב מאד מהר‪ -‬כלומר‪ ,‬הוא חייב להינתן באופן רציף‪.‬‬
‫סיבות נוספות לעמידות‪ -‬הפרעות ספיגה‪ ,‬אינטראקציה עם תרופות אחרות‪ -‬למשל כאלה שמתחרות עם‬
‫הציטוכרומים בכבד‪ Gleevec ,‬הוא רגיש מאד ואסור לתת אותו למשל עם מיץ אשכוליות‪ ,‬כנ"ל לגבי חומר שנמצא‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בתרופות להרגעה כמו "רגיעון"‪ .‬מסתבר כי ישנם מנגנונים להכנסת ולהוצאת הגליבק בתא‪ ,‬יש סניפים הגורמים‬
‫לירידה בהכנסה ולעלייה בהוצאה‪.‬‬
‫מאוחר יותר הופיע הגל השני של העמידות‪ .‬זה נבע למשל עקב אקטיבציה יותר גדולה של החלבון הכימרי‬
‫ובמנגנונים נוספים‪ ,‬אך הסיבה המשמעותית היא מוטציה נקודתית שקרתה באיזור הקשירה‪ ,‬ה‪activation loop -‬‬
‫ובאיזור קשירת ה‪ .ATP -‬אז היום כבר פותחו סופר‪ -‬גליבקים‪ Nilotinib, Dasatinib -‬המתגברים על ‪ 32‬מתוך ‪33‬‬
‫המוטציות‪ ,‬כנראה ששנה הבאה זה כבר יהיה ‪ 33‬מתוך ‪ -33‬ישנה תרופה חדשה שמתגברת על המוטציה ה‪33 -‬‬
‫שהיא איומה‪ .‬היום יש ויכוח האם להתחיל את הטיפול מראש מהקו השני ולא מהקו הראשון‪.‬‬
‫‪:Polycythemia Vera‬‬
‫גם במקרה של אריתרוציטוזיס‪ ,‬כמו כאשר הטסיות הן גבוהות‪ ,‬עלינו ראשית לוודא שאכן מדובר ב‪ ,PV -‬זאת מכיוון‬
‫שהאריתרוציטוזיס יכולה להיגרם עקב ‪ 3‬קבוצות עיקריות של בעיות‪ secondary ,PV -primary polycythemia -‬ו‪-‬‬
‫‪ .relative‬אחד הדברים שיכולים לעזור לנו להבדיל ביניהם הוא שב‪ primary polycythemia -‬רמת ה‪ EPO -‬תהיה‬
‫נמוכה‪ ,‬ב‪ secondary -‬היא תהיה גבוהה ואילו ב‪ relative -‬היא תהיה תקינה‪.‬‬
‫‪ -Secondary polycythemia‬יכולה להיות משני סוגים‪ -appropriate -‬בהתאם למצב‪ ,‬כל מצבי ההיפוקסיה‪ -‬מחלות‬
‫קרדיווסקולאריות או מחלות ריאות‪ ,‬אנשים שגרים בגובה‪ ,‬אנשים עם מחלה שבה יש עלייה באפיניות של החמצן‬
‫להמוגלובין אשר גורמת לחוסר שחרור שלו‪ -Inappropriate .‬מחלות כליות‪ fibroma ,‬ברחם‪ ,‬קרצינומה בכבד‪,‬‬
‫גידולים ממאירים של המוח‪ .‬כלומר‪ ,‬עלייה בהמוגלובין ובהמטוקריט כולל עלייה ב‪ EPO -‬יכולה להיות תגובה‬
‫נורמאלית או לא נורמאלית‪.‬‬
‫‪ -Relative polycythemia‬ישנה עלייה בהמוגלובין ובהמטוקריט לגבול הגבוה העליון ומעט יותר מכך לפעמים עם‬
‫ירידה בכמות הפלסמה‪ ,‬כלומר‪ ,‬העלייה היא יחסית לעומת הפלסמה‪ .‬למשל‪ -‬במקרים של התייבשות‪ ,‬אשר עשוייה‬
‫לנבוע מכל מיני סיבות‪ -‬הקאות או שלשולים‪ ,‬כוויות‪ ,‬מחלות מעי‪ ,‬לאנשים יש מצד אחד מעט פלסמה ומצד שני‬
‫ריבוי יחסי של התאים האדומים‪ .‬או ‪ -spurious\ Gabistock syn. -stress polycythemia‬מאפיינת אנשים שהם‬
‫לרוב שאפתניים‪ ,‬בעלי יתר לחץ דם‪ ,‬הרופא ירשום להם משתנים )הניתנים היום כמעט לכל החולים עם יתר לחץ‬
‫דם(‪ ,‬זה עלול מאד להזיק כיוון שתהיה ירידה בכמות הפלסמה וההמטוקריט יעלה‪ ,‬כמו כן‪ ,‬תהיה נטייה לקרישיות‬
‫יתר‪ .‬זו אינה מחלה ולכן ניתן לחלק את הסיבות לפוליציטמיה רלטיבית ל‪ -adequate -‬התייבשות ול‪-inadequate -‬‬
‫הסינדרום המסויים‪.‬‬
‫אם כן‪ ,‬נשלול את כל הסיבות לפוליציטמיה משנית‪ -‬ניקח אנמנזה‪ ,‬בדיקה פיזיקאלית‪ ,‬נבדוק את סטורצית החמצן‬
‫בדם‪ ,‬נעשה או לא נעשה צילום חזה‪ .‬נשלול ‪ .PV‬אם שללנו את כל הסיבות לפוליציטמיה משנית וכן את זו היחסית‬
‫נותרנו עם ‪.stress polycythemia‬‬
‫אם כן‪ PV ,‬הינה המחלה השנייה הכי מעניינת‪ -‬התא המעורב הוא תא האב הרב‪ -‬תכליתי‪ .‬נראה עלייה בתאים‬
‫האדומים אשר גורמת לכאב ראש‪ ,‬גרד‪ ,‬קוצר נשימה‪ ,‬טשטוש ראייה והזעות לילה‪ .‬הגרד הוא בעיקר לאחר‬
‫מקלחת חמה‪ ,‬המראה של החולה הוא פלטורי‪ -‬מעין אודם סגלגל‪ ,‬יש גודש של כלי דם ברטינה‪ ,‬הטחול מוגדל‪,‬‬
‫דמם\ קרישיות יתר‪ -‬כמו ב‪ ,ET -‬יתר לחץ דם )כ‪ 30% -‬מהחולים‪ ,‬כנראה כי הם מבוגרים(‪ ,‬התקפי ‪ GOUT‬ושכיחות‬
‫גבוהה יותר של כיבים פפטיים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫נראה חולה במחלה‪ -‬יש לו עיניים ואוזניים אדומות‪ ,‬האודם הוא כחלחל‪ -‬סגלגל‪ ,‬מוח העצם מלא בתאים‪ .‬נראה את‬
‫השינויים שחלים בכלי הדם ברטינה של החולים‪ .‬יש לציין כי ישנה חפיפה רבה בין כל המחלות‬
‫המיילופרוליפרטיביות )למעט ‪ CML‬שיש בה ‪ ,(BCR\ ABL‬גם בקליניקה‪ -‬טחול מוגדל‪ ,‬עלייה בכל אחת מספירות‬
‫הדם ו‪ end stage myelofibrosis -‬בגלל המגה‪ -‬קריוציטים שמפרישים ‪.PDGF‬‬
‫בדיקות המעבדה‪ -‬נראה עלייה בהמוגלובין‪ ,‬בהמטוקריט‪ ,‬במספר ובמסת התאים האדומים‪ ,‬עם או בלי )לרוב עם(‬
‫עלייה בטסיות ובלויקוציטים‪ ,‬ויטמין ‪ B12‬גבוה‪ ,‬אריטרופוייטין נורמאלי או נמוך )לרוב נמוך(‪ ,‬מוח העצם הוא‬
‫היפרצלולארי עם ריבוי של כל השורות‪ .‬השינויים הכרומוזומאליים‪.q-20-9-8 -‬‬
‫תיתכן הפרעה בתפקוד הטסיות וצמיגות יתר של הדם בגלל האריטרוציטים‪ ,‬חומצה אורית גבוהה ומוטציה ב‪-‬‬
‫‪) JAK2‬שזוהתה רק ב‪ 5 -‬שנים האחרונות(‪.‬‬
‫בדומה ל‪ CML -‬גם במחלה זו נראה מספר שלבים‪ -asymptomatic phase -‬החולה הוא אסימפטומטי ואין לו‬
‫הגדלת טחול‪ ,‬ניכרת עלייה בתאים האדומים ולעיתים בטסיות‪ ,‬עדיין לא עושים כלום‪ -Erythrocytic phase .‬ישנה‬
‫עלייה מאד חדה בספירה האדומה )המטוקריט ‪ 60‬והמוגלובין ‪ ,(20‬גם הספירה הלבנה והטסיות עולות ויש‬
‫טרומבוזיס‪ ,‬דימום וגרד‪ ,‬נשלח את החולה להקזות דם‪.‬‬
‫לאחר מכן מגיע ה‪ inactive phase -‬שגורם לחולה מאד לשמוח אבל לרופאים לבכות ובו הוא לא צריך יותר לעבור‬
‫הקזות‪ -‬ההמוגלובין שלו תקין‪ ,‬הבעיה היא שזוהי ההתחלה של ה‪ accelerated phase -‬של המחלה‪ .‬אז החולה‬
‫עובר לשלב שנקרא ‪ -postpolycytemic myeloid metaplasia‬יש מיילופיברוזיס‪ ,‬הטחול הולך וגדל‪ ,‬מתרחשת‬
‫‪ ,extra- medullary hematopoiesis‬משטח הדם הוא זהה לזה של חולה עם מיילופיברוזיס אידיופטי ונראה‬
‫אנמיה‪ ,leukoerythroblastosis ,‬סימפטומים סיסטמיים ) חום‪ ,‬אובדן משקל(‪ .‬בהמשך יכולה להתפתח לויקמיה‬
‫חריפה‪.‬‬
‫טיפול‪ -‬ראשית נבדוק שאין מדובר בעניין תגובתי‪ ,‬נרצה מה שיותר להימנע מכימותרפיה ולהסתמך על הקזות‬
‫להורדת ההמטוקריט לפחות מ‪ ,50% -‬הסיבה לכך היא שאם ניתן כימותרפיה לטווח ארוך יש סיכון ללויקמיה‬
‫משנית ולתופעות לוואי אחרות‪ .‬נותנים ‪ Allopurinol‬כדי למנוע אי‪ -‬ספיקת כליות‪ ,‬מטפלים בגרד על ידי מתן אנטי‪-‬‬
‫היסט מינים ושוקלים האם לתת אספירין במינון נמוך במטרה למנוע טרומבוזיס‪.‬‬
‫ב‪ 1974 -‬שני אחים מצ'כיה מצאו כי ב‪ ,PV -‬כאשר לוקחים כדוריות דם אדומות ושמים אותן במעבדה על מצע‬
‫צלולוז סמי‪ -‬מוצק‪ ,‬אם מדובר בתאים של בן אדם בריא הם יתמיינו מעט וימותו‪ ,‬אך התאים של החולים הצליחו‬
‫לגדול בתרבית מבלי שהוסיפו להם דבר מבחוץ‪ .‬לכדוריות של אדם בריא נצטרך לתת ‪ .EPO‬הייתה כאילו צמיחה‬
‫ספונטאנית של תאים אדומים‪ .‬הם קראו לזה ‪ -EPO- independent erythroid colonies‬זו הייתה הדרך לאבחן ‪.PV‬‬
‫‪ EPO‬מופרש מה‪ juxtotubular cells -‬בקורטקס של הכליה‪ ,‬יש לו רצפטור על פני תא האב ההמטופוייטי אשר גורם‬
‫לו להתמיין לאריטרוציטים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ב‪ 2005 -‬גילו מספר קבוצות כי הבעיה טמונה למעשה ברצפטור ל‪ .EPO -‬באופן נורמאלי‪ ,‬הוא נייח‪ ,‬חלק ממנו הוא‬
‫קינאזה שנקראת ‪ -“just another kinase”) JAK2‬שם שניתן לה על ידי סטודנט מתוסכל(‪ .‬כאשר הוא לבדו הוא‬
‫אינו גורם למעבר אותות‪ ,‬שני ראשיו מופרדים זה מזה‪ ,‬אך כאשר נקשר אליו ‪ EPO‬חלה פוספורילציה‪ ,‬דימריזציה‬
‫של הרצפטור והתוצאה היא הפעלה של מעבר אותות ואריטרופוייזה‪.‬‬
‫ב‪ PV -‬אין ‪ EPO‬ולמרות זאת הרצפטור עובר פוספורילציה באופן קונסטיטוטיבי‪ ,‬יש הפעלה של מעבר האותות כל‬
‫הזמן ויצירה מוגברת של אריטרוציטים‪ .‬כל זה נובע מהימצאותה של מוטציה על ‪.JAK2‬‬
‫אם יוצרים ‪ NO mice‬ל‪ JAK2 -‬נראה תמותה אמבריונית בגיל ‪ 12‬יום‪ -‬תחילת האריטרופוייזה‪ ,‬מאוחר יותר‬
‫התגלתה מוטציה בנקודה ‪ 617‬שגורמת ל‪ gain of function -‬ושבגללה ה‪ EPO receptor -‬כל הזמן פעיל‪ .‬היא‬
‫מופיעה ב‪ 95% -‬מהמקרים של ‪ -PV‬בחלק מהמקרים לא מצאנו אותה במקום הרגיל אך היא כנראה קיימת במקום‬
‫כלשהו אחר‪ ,‬היא קיימת גם ב‪ 50% -‬ממקרי ה‪ ET -‬וכן ב‪ 50% -‬מהמקרים של ‪ .myelofibrosis‬המשמעות היא‬
‫שהרבה פעמים לא נדע מהי בדיוק המחלה שממנה החולה סובל‪ .‬לגבי ‪ -idiopathic mylofibrosis‬הקליניקה‬
‫מדברת בעד עצמה‪ -‬הספירות הנמוכות‪ ,‬הטחול הענק והפיברוזיס של מוח עצם שמתחיל בשלב מוקדם במחלה‬
‫וללא תקופה מקדימה של פוליציטמיה‪ .‬ה‪ JAK2 -‬אמנם קידם אותנו הרבה אבל הוא לא מספיק‪.‬‬
‫ברגע שמצאו את המוטציה מייד חברות התרופות התנפלו עליה מכל כיוון‪ ,‬כיום קיימים ‪ 4‬מעכבי ‪ JAK2‬שנמצאים‬
‫במחקרים קליניים‪ ,‬ה‪ Ruxolitinib -‬הוא הראשון שאושר על ידי ה‪.FDA -‬‬
‫הקריטריונים הדיאגנוסטיים החדשים‪ -‬על מנת לאבחן ‪ PV‬היינו צריכים שרמת התאים האדומים תהיה גבוהה‪,‬‬
‫שסטורציית החמצן תהיה נורמאלית )אחרת מדובר במחלה שניונית(‪ ,‬שהטחול יהיה מוגדל‪ ,‬מציאת אבנורמאליות‬
‫גנטיות‪ ,‬טרומבוציטוזיס‪ ,‬עלייה בנויטרופילים‪ ,‬צמיחת מושבות עם ‪ EPO‬נמוך‪ .‬אם קיים קריטריון אחד מהבלוק של‬
‫‪ A‬ושני קריטריונים מהבלוק של ‪ B‬הרי שמדובר ב‪ ,PV -‬דרך אבחנה דו שייכת לעבר‪ .‬כיום אם יש עלייה ב‪+ RBC -‬‬
‫מוטציה ב‪ -JAK2 -‬ניתן לקבוע כי מדובר ב‪.PV -‬‬
‫לסיכום‪ ,‬היה לנו תא אב רב‪ -‬תכליתי במוח העצם שאנו לא מכירים אותו‪ ,‬הוא יוצר פרוגניטור שאותו אנו יותר‬
‫מכירים‪ ,‬חלקו מחוייב כנראה להיות מיילואידי וחלקו לימפואידי‪ ,‬אז מופיעים הפרקורסורים המחוייבים שאותם אנו‬
‫מכירים מצויין‪ ,‬מהם מתפתח הלימפוציט מסוג ‪ T ,B‬ותאי ה‪ .NK -‬מצד שני יש לנו את ההתפתחות המיילואידית‪-‬‬
‫אותם תאים שייצרו את המגה‪ -‬קריוציטים והטרומבוציטים‪ ,‬תאים שייצרו את השורה האריטרואידית‪ ,‬את ה‪G- -‬‬
‫‪ CSFR‬המייצר את הגרנולוציטים ואת ה‪ GM- CSFR -‬המייצר את המונוציטים‪.‬‬
‫פגיעה בתא בשלב של הפרקורסור לתאי ה‪ B -‬תגרום ל‪ ,CLL -‬פגיעה בתא שלב לפני כן‪ -‬של תא האב הלימפואידי‬
‫תוביל ל‪ ALL -‬ואילו פגיעה בשלב של תא האב המיילואידי תוביל ל‪.AML -‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫במחלות עליהן דיברנו היום ה‪ multipotential stem cell -‬חוטף פגיעה ויכול לגרום ל‪ ,MDS -‬או למחלה‬
‫מיילופרוליפרטיבית‪ .‬זהות המחלה המיילופרוליפרטיבית תקבע על פי מוטציה שאותה התא ספג‪-BCR\ ABL -‬‬
‫תוביל ל‪ -JAK2 ,CML -‬תוביל ל‪ ,ET\ PV -‬פגיעה נוספת בתא תוביל ל‪.idiopathic myelofibrosis -‬‬
‫נחזור לשיקופית הראשונית‪ -‬פגיעה בתא הגזע גורמת למחלות המיילודיספלאסטיות והמיילופרוליפרטיביות‪ ,‬כולן‬
‫יכולות לעבור לכדי ‪ AL‬וגם לכדי מיילופיברוזיס‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר נטע גולדשמידט‪.‬‬
‫מורפולוגיה‪ -‬חזרה‪:‬‬
‫כאשר מסתכלים על משטח דם מסתכלים על הכדוריות האדומות‪ ,‬הלבנות‪ ,‬הטסיות והאם יש תאים אבנורמאליים‪.‬‬
‫השורה האדומה‪:‬‬
‫הכדוריות האדומות נראות אדומות במשטח‪ .‬נראה תאים אדומים נורמאליים משמאל‪ -‬התאים הם דומים אחד‬
‫לשני מאד‪ ,‬יש להם חיוורון מרכזי התופס בערך שליש מנפח התא‪ ,‬הוא די הומוגני בכל התאים‪ .‬זהו איזור טוב‬
‫להתבוננות כי רוב התאים הם לא אחד על השני‪.‬‬
‫משטח נוסף מימין‪ -‬הוא מעט שונה )כי ככה זה בחיים(‪ ,‬רוב התאים מראים חיוורון בשליש המרכזי‪ ,‬יש כאן‬
‫לימפוציט‪.‬‬
‫במשטח שמשמאל יש חץ שמצביע על רטיקולוציט‪ ,polychromasia -‬זה הכי שכיח במצבי אנמיה המוליטית‪.‬‬
‫הרטיקולוציט‪ ,‬מכיוון שיש בו עדיין ‪ RNA‬הוא מעט סגול‪ ,‬הוא גם יותר גדול כיוון שהוא עדיין לא בוגר‪ .‬החיוורון‬
‫המרכזי הוא לא שליש מנפח התא‪ .‬קשה לפעמים לזהות את עניין השינוי בצבע‪ ,‬על מנת לדעת האם התא הוא‬
‫רטיקולוציט ישנה צביעה מיוחדת‪ ,‬שרואים אותה מימין‪.‬‬
‫מימין‪ -‬רואים בתאים מעין גופיפים עגולים קטנים וברורים שנקראים ‪ ,Howel- Jolley bodies‬ניתן לראות זאת‬
‫לעיתים במשטח של חולי תלסמיה מייג'ור כי כורתים להם את הטחול כחלק מהטיפול‪ .‬הטחול אמור לסלק כדוריות‬
‫שהן לא לגמרי תקינות‪ ,‬כיוון שהוא חסר הן לא סולקו‪ .‬נעזרים בכך במקרה של חולים עם ‪ ITP‬שבה חלק‬
‫מהטיפולים היא כריתת טחול‪ ,‬לעיתים יש יצירה של מה שנקרא טחולון )סיבוך של המחלה‪ -‬גדילה של טחול קטן‬
‫במיטת הטחול(‪ ,‬אם מצאנו את הגופיפים הללו הרי שהסיבוך לא התרחש כיוון שהם מעידים על כך שאין טחול‪.‬‬
‫במשטח משמאל רואים כי בניגוד לכדוריות האדומות הקודמות שראינו‪ ,‬החיוורון תופס מעל שליש מהתא‪ -‬זהו מצב‬
‫של ‪ ,hypochromia‬הוא נמדד על ידי ה‪ MCH -‬בספירה‪ .‬תכולת התא היא ירודה מזו של תא נורמאלי‪ .‬חלק‬
‫מהכדוריות מציגות שונות בגודל‪ -anisocytosis -‬כדוריות יותר קטנות ויותר גדולות‪ .‬מצב זה מאד אופייני לחוסר‬
‫ברזל‪ .‬רואים גם לימפוציט ומונוציט‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫נראה מימין משטח של אנמיה של חסר ברזל שהיא יותר עמוקה‪ -‬ההיפוכרומיה היא יותר בולטת‪ ,‬יש‬
‫‪ ,anisocytosis‬לא כל כך רואים את ה‪ ,poikilocytosis -‬יש תלות בחומרת האנמיה‪.‬‬
‫במשטח משמאל‪ ,‬למעט ההיפוכרומיה וה‪ anisocytosis -‬רואים גם ‪ -poikilocytosis‬שונה בצורה‪ ,‬ישנם ‪pencil‬‬
‫‪ .cells, drop cells, target cells‬כאשר תכולת התא פחותה משמעותית לעומת שטח פני הממברנה‪ ,‬היא מתארגנת‬
‫בצורה של מטרה‪ .‬התאים הללו מאד אופייניים לנשאות לתלסמיה ולתסמיה מאג'ור אך יופיעו גם במצב של חסר‬
‫חמור בברזל‪ .‬כאשר החסר הוא מתון נראה משטח דם שהוא כמעט נורמאלי וספירה די תקינה‪.‬‬
‫משטח נוסף מימין‪ -‬רואים ‪ pencil cell‬ונויטרופיל‪ .‬ב‪ -EM -‬רואים את ה‪ ,target cell -‬יש חוסר איזון בין תכולת התא‬
‫לבין הממברנה‪.‬‬
‫משמאל משטח של נשאות לתלסמיה שמכיל המוני תאי מטרה‪ ,‬הם היפוכרומיים וזהים זה לזה‪ .‬מימין משטח נוסף‬
‫של נשאות לתלסמיה‪ -‬יש המוני טרגטים )לא בכל המקרים של נשאות לתלסמיה נראה כל כך הרבה טרגטים‪,‬‬
‫ישנה תלות בתכונות אישיות נוספות של החולה מעבר לתלסמיה‪ ,‬שנוגעות לקרום(‪ .‬בניגוד לחסר ברזל כאן‬
‫הכדוריות הן יחסית דומות זו לזו‪ ,‬חלק מהחולים בעלי חסר בברזל בתוספת לתלסמיה ואז נראה אולי‬
‫‪ .anisocytosis & poikilocytosis‬במעבדה ראשית עדיף לנו לטפל בחסר הברזל על מנת שנוכל למדוד את רמות‬
‫ה‪ Hb A2 -‬בצורה אמינה‪ .‬עוד משטח של נשאות לתלסמיה‪ -‬יש הרבה פחות טרגטים‪.‬‬
‫משטח של תלסמיה מאג'ור‪ -‬אין כמעט אף תא שדומה לתא האחר‪ ,‬יש שברי תאים‪ ,‬היפוכרומיה ותאים צעירים‬
‫שמגיע לדם‪ -‬רואים נורמובלאסט‪ ,‬ישנם גם רטיקולוציטים שנוכל לראות אותם בצביעת מיוחדת לרטיקולוציטים‪.‬‬
‫המחלה מתאפיינת באריטרופוייזה לא יעילה בתוך מוח העצם והמוליזה בחוץ ולכן יש יציאה של רטיקולוציטים‪ .‬אין‬
‫מספיק פיצוי של הגוף ולכן החולים תלויים בעירויי דם‪ .‬רואים גם תא דמעה שהוא אופייני לתלסמיה מאג'ור‪,‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אמורים להיות שם גם טרגטים‪ .‬במשטח נוסף של של תלסמיה מאג'ור‪ -‬רואים טרגטים‪ ,‬נורמובלאסט‪ ,‬היפוכרומיה‬
‫קשה‪ ,‬כל תא נראה מעט אחרת‪ ,‬רואים גופיף ‪ -Howel- Jolly‬כי החולה עבר כריתת טחול המקטינה לרוב את‬
‫צריכת עירויי הדם‪.‬‬
‫‪ -Sickle cell anemia‬נראה הופעה של חרמשים‪ ,‬גם כאן נגרמת אנמיה המוליטית ובזמן משבר נראה יציאה של‬
‫צורות יותר צעירות ממוח העצם‪ -‬רטיקולוציטוזיס ונורמובלאסטים‪ .‬התא החרמשי הוא קמור יותר ושונה מה‪-‬‬
‫‪ ,pencil cell‬שהוא יותר אליפטי‪ .‬משטח נוסף של אנמיה חרמשית‪ -‬שוב רואים את הנורמובלאסט‪ .‬במשטח שלישי‪,‬‬
‫רואים תאי מטרה שהם לא אופייניים לאנמיה חרמשית‪ ,‬הרבה פעמים מדובר ב‪.sickle thalassemia -‬‬
‫משמאל‪ -Hereditary eliptocytosis -‬ניכרת וריאביליות בין החולים מבחינת מידת ההמוליזה‪ ,‬עם זאת המשטחים‬
‫תמיד יהיו דומים‪ -‬יש הומוגניות בין התאים האדומים‪ ,‬הם אליפטיים‪ ,‬מאורכים )רובם(‪ ,‬האבחנה יכולה להיעשות‬
‫רק באמצעות משטח‪ .‬רואים גם נויטרופיל‪.‬‬
‫מימין‪ -microangiopathic hemolytic anemia -‬התמותה ממנה ללא אבחון היא משמעותית אך עם אבחון‬
‫ופלסמפרזיס ניתן להציל את רוב רובם של החולים‪ .‬כאן אנו רואים משטח של ‪ -TTP‬הכדוריות האדומות נורמאליות‬
‫אך יש המון שברי תאים‪ ,‬אין הרבה טרומבוציטים )אף לא אחד במשטח(‪ .‬הרבה פעמים החולים יגיעו עם נטייה‬
‫לדמם עקב טרומבוציטופניה‪.‬‬
‫נראה את ה‪ bite cells -‬האופייניים ל‪ ,G6PD -‬זה די אבחנתי‪ ,‬למרות שלא רואים את זה הרבה‪ .‬רוב האנשים יבואו‬
‫עם סיפור משפחתי של רגישות לפול\ לסולפא וכו'‪ .‬במשטח נוסף נראה ‪ bite cells‬נוספים של ‪.G6PD‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫משמאל‪ -‬נראה משטח נורמאלי ומשטח של ספרוציטוזיס אחד ליד השני‪ .‬ספרוציט הוא תא אדום שהתכולה שלו‬
‫היא גדולה יותר לעומת שטח פני הקרום )ההיפך מתא המטרה(‪ ,‬אין לו שליש מרכזי בהיר והוא נראה כמו כדור‪.‬‬
‫תאים אלה יופיעו ב‪ hereditary spherocytosis -‬או ב‪ -warm type AIHA -‬הכדורית מגיעה לטחול‪ ,‬המאקרופגים‬
‫שם תולשים חלק מהציטופלסמה‪ ,‬היא נותרת עגולה אך תכולתה לא משתנה באופן משמעותי‪ ,‬לכן מופיעים‬
‫ספרוציטים במשטח‪ .‬נסתכל על כדוריות בודדות‪ -‬הן בעלות חיוורון מרכזי‪ ,‬באופן כללי בעת הניתוח של המשטח‬
‫רצוי להסתכל על כדוריות בודדות‪.‬‬
‫על מנת לאבחן אפשר לקחת אנמנזה‪ -‬מה קורה לאחר זיהום )שבו יש הכי הרבה המוליזה(? נחפש אחר סמנים‬
‫המוליטיים‪ ,‬אבני מרה‪ ,‬שתן כהה‪ .‬הטיפול‪ -‬תמיד במקרה של אנמיות המוליטיות ניתן חומצה פולית‪ ,‬לחלק‬
‫מהאנשים נכרות את הטחול אם יש המוליזה משמעותית )נדיר(‪.‬‬
‫נראה משטח עם ספרוציטים ברורים‪ ,‬עגולים‪ ,‬קטנים ודחוסים )מימין(‪.‬‬
‫נראה משטח של אנמיה מגאלובלסטית היפופרוליפרטיבית הנובעת מחסר ב‪ .B12 -‬במצב כזה ישנה פגיעה‬
‫בשלוש שורות הדם‪ -‬מה שניכר בספירות ובמשטח‪ .‬עומק החסר קובע את חומרת המשטח והספירה‪ .‬ייתכנו חולים‬
‫שיהיה להם מעט מאקרוציטוזיס וזהו‪ ,‬וייתכנו אחרים אשר יראו את התמונה במלואה‪ .‬במשטח רואים תמונה‬
‫מלאה‪ -‬מהשורה האדומה רואים את ה‪ ovalomacrocytes -‬שהם סגלגלים‪ ,‬גדולים ומחוסרי חיוורון מרכזי‪ ,‬תאי‬
‫דמעה‪ ,‬התאים לא דומים בגודלם זה לזה‪ ,‬יש מיעוט טסיות ונויטרופיל שהוא היפר‪ -‬סגמנטאלי )הגרעין שלו מכיל ‪6‬‬
‫סגמנטים(‪.‬‬
‫נראה משטחים המציגים את המאקרוציטים האובאליים‪ .‬רואים ‪ ,anisocytosis & poikilocytosis‬תאי דמעה‪.‬‬
‫לעיתים נראה את התאים הללו במחלות אחרות כמו ‪ MDS‬ואיתם גם ירידה בספירות‪ ,‬יש קושי להבדיל בין השניים‬
‫ולכן ראשית נתקן את רמות ה‪.B12 -‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫משמאל‪ -‬תופעת ה‪ -Rouleaux -‬אופיינית מאד למצב בו שקיעת הדם מוחשת‪ ,‬הכדוריות שוקעות באופן נורמאלי‬
‫אך אם השקיעה היא מזורזת עקב כל מיני גורמים )למשל במיילומה נפוצה שבה יש פארא‪ -‬פרוטאין בדם(‬
‫הכדוריות יקשרו יותר זו לזו‪ .‬ישנם גם מצבים יותר פשוטים בהם יש יתר חלבון בדם‪ -‬למשל מצבים זיהומיים‪-‬‬
‫חלבונים כגון ‪ CRP‬עשויים לגרום לכך‪ .‬ב‪ cold agglutinin disease -‬התאים האדומים נקשרים אחד לשני לא בצורה‬
‫ארוכה‪ ,‬אלא‪ ,‬גושית‪.‬‬
‫מימין‪ -cold agglutinin disease -‬מחלה המתווכת על ידי נוגדן מסוג ‪ ,IgM‬במצבי קור ה‪ IgM -‬נקשר לכדוריות והן‬
‫עוברות המוליזה בכבד‪ ,‬ישנם התקפים חוזרים‪.‬‬
‫כדוריות לבנות‪ -‬נראות סגולות במשטח‪.‬‬
‫נראה שוב את המשטח הראשון שראינו‪ -‬נסתכל כעת על הנויטרופיל והלימפוציט‪ .‬לנויטרופיל יש סגמנטים בגרעין‬
‫וגרגור עדין בציטופלסמה‪ ,‬קשה לפספס אותו‪ .‬לימפוציט‪ -‬התא הוא עגול והציטופלסמה כחולה ולא רבה‪ ,‬הגרעין‬
‫הוא כהה ותופס את רוב התא‪ .‬נראה ‪ 3‬תמונות של נויטרופילים‪.‬‬
‫הצורות היותר צעירות‪ -myelocyte -‬ניתן לראות גרגור בציטופלזמה‪ meta- myelocyte ,‬ו‪ ,band cell -‬נראה את‬
‫שלושתם בדם במצב של ‪.CML‬‬
‫לימפוציט‪ -‬שייך לשורה הלימפואידית‪ .‬מונוציט‪ -‬יכול להיות מבלבל‪ ,‬הוא יותר גדול‪ ,‬הגרעין הוא בצורה של כליה‬
‫בדרך כלל וישנן ואקואולות בציטופלסמה‪ .‬נראה אותו לעומת לימפוציט‪ -‬אין לו ואקואולות אך צורת הגרעין היא‬
‫אופיינית למדי‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫אאוזינופילים‪ -‬הגרעין שלהם הוא בצורה של משקפיים‪ ,‬יש להם גרגור אופייני שהוא אדום‪ ,‬כבד וכהה‪ .‬לעיתים יש‬
‫מעט יותר ממשקפיים‪ .‬רואים אאוזינופיליה ב‪ CML -‬וכן במצבים אחרים ובייחוד במצבים אלרגיים למיניהם\ מחלות‬
‫דלקתיות בחלקן‪.‬‬
‫באזופילים‪ -‬הגרעין שלהם הוא ‪ segmented‬אך הגרגור הכהה מסתיר אותו‪ ,‬לכן עיקר הזיהוי של התא ייעשה על‬
‫פי הציטופלסמה‪ .‬באופן נורמאלי כמעט ולא נמצא אותו בדם ההיקפי‪.‬‬
‫טסיות‪ -‬חלק ממגה‪ -‬קריוציט שיצא להיקף‪ ,‬הטסית מכילה המון גרנולות שתפקידן בהמוסטאזיס הראשוני )אם יש‬
‫גרגור במשטח זה לא ארטיפקט‪ ,‬אלא‪ ,‬טסית(‪ ,‬רואים טסית גדולה יחסית‪ ,‬היא יכולה להופיע במגוון מצבים כמו‬
‫מצבים מיילופרוליפרטיביים‪ .‬במצבים של חולי במוח העצם יש היפוגרנולציה של הטסיות‪.‬‬
‫נראה תמונה של אגרגטים של טסיות‪ -‬לחולה יהיה טרומבוציטופניה בבדיקה אך במשטח רואים שיש לו הרבה‬
‫טסיות שפשוט נדבקו )‪.(pseudothrombocytopenia‬‬
‫‪ -CLL‬אנו מכירים ‪ 4‬סוגים של לויקמיות ועוד מספר נוספות‪ -‬הלויקמיות הכרוניות‪ -‬תאים שעברו הבשלה‪,‬‬
‫והלויקמיות החריפות‪ -‬תאים שלא עברו הבשלה‪ ,‬בלויקמיות הלימפטיות התאים הם מהשורה הלימפואידית ואילו‬
‫בלוימיות המיילואידיות התאים הם מיילואידים והם מציגים גרגור אופייני‪.‬‬
‫בקרב הלויקמיות הכרוניות הלימפטיות‪ ,‬השכיחה והמייצגת היא ‪ -CLL‬המאפיין הוא ראשית הלויקוציטוזיס‪ -‬יש ריבוי‬
‫של כדוריות לבנות שהן די הומוגניות ונראות כמו לימפוציטים‪ ,‬בנוסף ניתן לראות צורות של תאים לבנים מעוכים‪-‬‬
‫תאי גומפרכט שהם מאד אופייניים ל‪ CLL -‬אך יכולים להופיע בעוד מצבים בהם קרום התא מתפרק והתא נמרח‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ -Hairy cell leukemia‬ההבדל העיקרי בינה לבין ‪ CLL‬הוא הספירה‪ -‬ב‪ CLL -‬היא גבוהה ואילו ב‪ hairy cell -‬היא‬
‫נמוכה )אך היא גם יכולה להיות גבוהה לעיתים רחוקות(‪ .‬התא הוא מוזר ובעל מעין בליטות של הציטופלסמה‪.‬‬
‫החולים הם לויקופניים ולכן קשה להגיע לאבחנה מהדם ההיקפי‪.‬‬
‫‪ -CML‬המחלה היא מיילופרוליפרטיבית‪ ,‬מוח העצם מייצר את שלוש השורות בעודף‪ ,‬לזרם הדם יוצאים כל התאים‬
‫הלבנים על כל שלבי ההתבגרות שלהם‪ ,‬כולל הרבה טסיות שיכולות להיות מאד גדולות‪ .‬יש לנו בדם ההיקפי את‬
‫כל השורה המיילואידית הן מבחינת ההתפתחות והן מבחינת הסוג‪ .‬במרכז רואים באזופיל‪ ,‬משמאלו נויטרופיל‪,‬‬
‫מעליהם מטה‪ -‬מיילוציט‪ ,‬בחלק התחתון ‪ band- cell‬ולעיתים בלאסטים‪ -‬הגרעין הוא יותר גדול‪ ,‬מכיל גרעינונים‬
‫והרבה פחות ציטופלסמה‪ ,‬לעיתים יש בו גרגור‪.‬‬
‫במשטח נוסף‪ -‬התא השליט הוא הנויטרופיל וה‪.band cell -‬‬
‫‪ -ALL‬רואים לימפובלאסטים‪ ,‬ברוב המקרים ניתן לראות כי שאר השורות הן פגועות‪ -‬טרומבוציטופניה‪ ,‬אנמיה‬
‫ואוכלוסייה יחסית הומוגנית של תאים ששולטת במשטח‪ -‬הגרעין גדול ביחס לתא‪ ,‬יש גרעינונים )איזור בהיר בתוך‬
‫הגרעין(‪ .‬יש לאבחן בין לויקמיה לימפואידית או מיילואידית‪ ,‬זה לא קל ולעיתים דורש שימוש בטכנולוגיה נוספת‪.‬‬
‫כאשר יש גרגור בציטופלסמה זה מיילואידי‪ ,‬אם אין זה לא שולל‪ .‬מה שיותר אופייני זה שב‪ AML -‬התאים הם מעט‬
‫יותר גדולים ובעלי מעט יותר ציטופלסמה‪ ,‬פה יש מיעוט ציטופלסמה שהיא כחולה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪ -AML‬משמאל‪ ,‬הגרעין הוא גדול אך הוא לא תופס את כל התא‪ ,‬הוא מכיל גרעינונים‪ ,‬התא מכיל ‪ -Auer rod‬הוא‬
‫לא קיים בתאים נורמאליים ומציאתו סוגרת את האבחנה של ‪.AML‬‬
‫‪ -APL‬מימין‪ ,‬התאים מלאים ב‪ ,Auer rods -‬הפרומיילוציט הממאיר מכיל גרגור ורוד כבד‪ ,‬הוא אפילו נשפך החוצה‪.‬‬
‫החולים יגיעו עם ספירה לבנה נמוכה ו‪.DIC -‬‬
‫‪ -Multiple myeloma‬נראה משטח של מוח עצם המכיל המון תאי פלסמה‪ -‬התא השליט במחלה‪ .‬הוא כחול‪ ,‬בעל‬
‫גרעין אקצנטרי ויש הילה מסביב לגרעין‪ -‬מערכת הגולג'י‪ ,‬התא מייצר המון חלבון‪ -Rouleaux .‬כאמור יופיע ב‪-‬‬
‫‪.MM‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר יעקב סטרכילביץ'‪.‬‬
‫טיפול בזיהומים בחולה הנויטרופני‪:‬‬
‫היום‪ ,‬לעומת בעבר‪ ,‬השלב המגביל בהחלמה של חולים עם לויקמיות הוא בעיקר אינטנסיביות הכימותרפיה‬
‫והטיפול הקשה‪ ,‬שלכשעצמו יכול להרוג את החולה‪ .‬בהערת אגב‪ -‬גם אנטיביוטיקה היא טיפול כימי והיא יכולה‬
‫לגרום למותם של בני אדם‪ .‬נעסוק בסיבוכים של דיכוי מוח העצם לאחר הטיפול אשר מורידים את שרידות החולים‬
‫במחלקות המטואונקולוגיות‪ ,‬בעבר רוב החולים מתו מזיהום אך כיום שיעור זה ירד משמעותית עקב נקיטת גישות‬
‫מניעתיות‪.‬‬
‫אצל כולנו‪ -‬בריאים או לא בריאים‪ ,‬הסכנה שנדבק בזיהום תלויה בהפרה של שיווי המשקל הקיים בין הוירולנטיות‬
‫של המחוללים לבין מנגנוני ההגנה של הגוף‪ .‬שיווי המשקל הזה יופר על ידי הפחתה במנגנוני ההגנה של הגוף או‬
‫על ידי הדבקה בחיידק אלים מאד‪ -‬למשל ‪.staph. Aureus‬‬
‫הפגיעה במנגנוני ההגנה של הגוף‪ -‬כוללת את העור‪ ,‬הריריות ובעיקר רירית מערכת העיכול‪ -‬שתאיה מתחלקים‬
‫בצורה מהירה ולכן נפגעים על ידי הכימותרפיה‪ ,‬כאשר הם ניזוקים הם נפתחים וכל מה שעל העור או הריריות‬
‫למעשה יכול לחדור לזרם הדם‪ .‬אנו מוגנים על ידי הפלורה הנורמאלית שיש לנו‪.‬‬
‫בשנים האחרונות יש לנו יכולת לבצע ‪ -all gene sequencing‬ניתן לראות כי יש לנו מיקרוביוטה נורמאלית שונה‬
‫בכל מיני איזורים שונים בגוף‪ ,‬לאנשים שונים יש אנזימים שונים שהם ביטוי של גנים שונים שקיימים אצלם‪ ,‬סה"כ‬
‫יש דמיון רב ביותר מבחינת התוצר שהאוכלוסייה במעיים מייצרת‪ ,‬היא מגינה עלינו מפני פלישה של מחוללים‬
‫אחרים‪.‬‬
‫ה‪ colonization resistance -‬הזו מופרת בקלות על ידי כימותרפיה או אנטיביוטיקה‪ -‬ששלושה ימים שלה מפרה‬
‫אותה לשבועות‪ .‬כך אנו מוגנים מפני חדירה של מחוללים אחרים‪.‬‬
‫המערכת החיסונית‪ -‬מורכבת ביותר‪ ,‬יש לה מערכת תאית והומוראלית‪ ,‬החולים הלויקמיים סובלים מפגיעה‬
‫משולבת‪.‬‬
‫כאמור‪ ,‬הטיפולים הכימיים גורמים לפגיעה בכל המערכות הללו‪ ,‬הם מאד מתוחכמים כיום‪ -‬למשל הטיפולים‬
‫הביולוגיים החדשים מבצעים פעולה שהיא יותר סלקטיבית אך מצד שני יש להם גם השפעות סלקטיביות על‬
‫המערכת חיסונית עם פגיעה חיסונית ייחודית ביותר‪ -purine analogues ,‬גורמים לפגיעה צלולארית מאד אופיינית‬
‫ויש להם זיהומים האופייניים להם‪ .‬השתלה‪ -‬עסק מורכב ביותר‪ -‬הפגיעה בכל המערכת היא הרבה יותר‬
‫משמעותית‪.‬‬
‫נראה כי הטיפול הכימי מדכא את כל השורות‪ ,‬לאחר ההשתלה דבר ראשון יתאוששו הנויטרופילים שעולים לאחר‬
‫כשבועיים‪ -‬שבועיים וחצי‪ ,‬ללימפוציטים לוקח חודשים ושנים להתאושש‪ .‬אם כן‪ ,‬ההשתלה היא בעלת השלכות‬
‫הנמשכות לאורך שנים ארוכות‪.‬‬
‫לכן כאשר אנו מסתכלים היום על חולים‪ ,‬בתלות בסוג ההשתלה אותה הם עברו‪ ,‬בתקופות שונות לאחר‬
‫ההשתלה‪ ,‬נראה כי לכל אחת מהן יש את הצרה שלה‪ -‬דחיית השתל‪ GVHD ,‬וכן הלאה וכן לכל אחת יש את‬
‫המזהמים האופייניים לה‪ .‬נויטרופניה‪ -‬נראה בעיקר זיהומים על ידי חיידקים‪ ,‬זיהומים על ידי וירוסים ניתן לראות‬
‫לאורך כל התקופות‪ ,‬זיהומים בפטריות )שמרים(‪ -‬נמצאים באופן טבעי במערכת העיכול שלנו‪ ,‬יופיעו לאחר‬
‫הזיהומים בחיידקים‪ ,‬כמו כן‪ ,‬עקב ההיעדר של הקולונוזיציה‪ ,‬יופיעו גם זיהומים בחיידקים עמידים שמקורם‬
‫מסביבת החולה‪ .‬בהמשך החולה יזוהם על ידי עובשים מהסביבה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫היום אנו רואים את השילוב של הנזקים הללו‪ ,‬הוא שגורם לתוצאה שהיא זיהומים אופורטוניסטיים משניים‪ .‬דיכוי‬
‫של הספירה הלבנה גורם בראש ובראשונה לזיהומים בקטריאליים‪ -‬מתגים גרם שליליים וקוקים גרם חיוביים‪ ,‬אז‬
‫יש פגיעה בקולוניזציה והתיישבות של שמרים ועובשים‪ ,‬פגיעה במערכת הצלולארית‪ -‬נראה כל מיני וירוסים‬
‫)הרפסים למיניהם(‪ ,‬מיקובקטריה‪ -‬יחסית נדיר‪ ,‬הפגיעה בנוגדנים\ חסר של הטחול‪ -‬גורמים אף הם לנזקים מאד‬
‫אופייניים‪ ,‬אנו רואים שיעור גבוהה מאד של חולים המאושפזים במחלקות ההמטולוגית והאונקולוגית שצמח להם‬
‫פנאומוקוק בדם‪.‬‬
‫נראה חולה עם לויקמיה מיילואידית שמקבל כימותרפיה‪ -‬אינדוקציה ‪ +‬קונסולידציה‪ ,‬שבוע לאחר הטיפול יש ירידה‬
‫בספירה הלבנה ונויטרופניה‪ .‬ככל שהנויטרופניה קשה יותר )פחות מ‪ (PMN 100 -‬וממושכת יותר‪ ,‬כך שיעור‬
‫הזיהומים עולה‪ ,‬זאת לעומת נויטרופניה שהיא פחות קשה‪ -‬מתחת ל‪ .PMN 500 -‬חולים עם נויטרופניה מעל‬
‫שבועיים יראו זיהומים ברובם המכריע‪.‬‬
‫העובדה שאין לחולים מערכת חיסונית משמעה שהגוף אינו מסוגל להילחם בזיהום‪ -‬לכן לא נראה סימני דלקת כמו‬
‫‪ tumor, rubor, dolor‬וכן הלאה‪ ,‬אך כן נראה חום‪ -‬שנגרם על ידי ציטוקינים מתאים רזידואליים שעדיין קיימים‪ .‬לכן‬
‫נוכל לזהות את הזיהום בחולה נויטרופני כמעט אך ורק מכיוון שהוא יעלה את החום‪.‬‬
‫המצב של חום בזמן נויטרופניה מעיד בסבירות גבוהה )‪ (80%‬על זיהום‪ ,‬בעבר המחולל השכיח ביותר שגרם לכך‬
‫היה ‪ ,pseudomonas aeruginosa‬הוא גרם למוות‪ .‬החולים היו מתים תוך יומיים‪ -‬שלושה עקב שוק ספטי‪ .‬זו‬
‫הייתה הבעיה העיקרית בחולים עם לויקמיה‪ -‬לא היה אפשר להשתיל את החולים כיוון שהפרוצדורה הייתה‬
‫חושפת אותם לסכנת מוות מיידית‪.‬‬
‫כיום‪ ,‬אנו יודעים שהסיבה בכ‪ 60% -‬מהחולים עם חום ונויטרופניה היא זיהום‪ ,‬אצל אחרים ייתכנו כל מיני סיבות‬
‫אחרות‪ -‬אטלקטזיס בריאה‪ ,‬תרופות וכו'‪ .‬מתוך אותם חולים שבהם אנו מעריכים שמדובר בזיהום רק אצל שליש‬
‫נמצא תרבית חיובית‪ ,‬אצל אחרים אולי לא נמצא תרבית אך תהיה עדות קלינית באחד מהאיברים )דרכי האוויר‬
‫העליונות‪ ,‬ריאות‪ ,‬עור‪ ,‬רקמה רכה‪ ,‬מערכת העיכול או מערכת השתן(‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫שבוע וחצי מהתחלת הטיפול הכימי רואים ירידה בכמות הנויטרופילים ונויטרופניה‪ ,‬בשלב זה תהיה פגיעה‬
‫בריריות‪ -‬מוקוזיטיס‪ ,‬הריריות פצועות מאד‪ ,‬החולה לא יכול לאכול והוא סובל מתת‪ -‬תזונה אשר גורמת לדיכוי‬
‫חיסוני נוסף‪ ,‬יש לו צנתרים כאלה ואחרים שמהווים מקור כניסה לחיידקים‪ .‬בתקופה זו יש לחולה דיכוי חיסוני‬
‫וחשיפה לחיידקים הטבעיים שנמצאים אצל כולנו‪ ,‬הוא חשוף לזיהום שיגרום לו להעלות חום‪ .‬הצפיפות הגדולה‬
‫ביותר של חיידקים היא במעי הגס ומשם הם יחדרו‪ ,‬בהמשך נוכל לראות זיהומים ריאתיים שהאבחנה שלהם‬
‫בעייתית‪ ,‬אותם נזהה רק ‪ 5 -4‬ימים לאחר שהם הופיעו‪.‬‬
‫בהמשך תהיה התאוששות של מוח העצם‪ -‬הנויטרופילים עולים והחום יורד‪ ,‬ולא משנה כמה החולה היה ספטי‪.‬‬
‫ההסתמנות הקלינית של חולים עם זיהום ‪ +‬נויטרופניה‪ -‬כלום! חום ושום דבר אחר כיוון שאין להם תגובה‬
‫דלקתית‪ .‬לשני שליש יש זיהום ואצל שליש נוכל לתרבת חיידק בזרם הדם‪ .‬החיידקים הם לרוב מתגים גרם‬
‫שליליים ובעיקר ‪ pseudomonas‬לכן יש לטפל כאן ועכשיו כי אחרת החולה ימות‪.‬‬
‫ישנם חולים שמראים תרבית דם חיובית ואז אנו יודעים במה אנו מטפלים‪ .‬נרצה שהחולים ישרדו את תקופת‬
‫הנויטרופניה‪ ,‬מטרת הטיפול האנטיביוטי היא שהחיידקים לא יצמחו יותר מידי‪ -‬לעבור את התקופה עד‬
‫שהנויטרופילים יעלו‪ .‬החיידקים שצומחים בדם‪ -‬מתגים גרם שליליים וקוקים גרם חיוביים‪ ,‬החולים שמראים ספסיס‬
‫בחיידקים גרם שליליים עשויים לפתח ‪ septic shock‬שממנו הם יכולים למות גם עם האנטיביוטיקה הנכונה‪.‬‬
‫הריאות‪ -‬האתר הבא של הקליניקה הזיהומית‪ ,‬זיהום ריאתי כרוך בשיעור עצום של מוות בחולים אלה‪ ,‬מאידך‪,‬‬
‫אצל החולים הללו אין סימנים של דלקת‪ ,‬רק נזק רקמתי בגלל החיידק\ הפטרייה‪ -‬החולה יהיה היפוקסמי‪,‬‬
‫טכיפנאי‪ ,‬נעשה צילום חזה ולא נראה כלום‪ -‬כי אין תגובה דלקתית‪.‬‬
‫תחילה החיידקים הם שאחראים לכך‪ -‬מדובר בחיידקים של דרכי הנשימה העליונות שנכנסו לריאה על ידי‬
‫אספירציה‪ ,‬התרבו בתוכה וגרמו לדלקת‪ .‬חולים שמקבלים יותר זמן אנטיביוטיקה שהם יותר נויטרופניים עלולים‬
‫להידבק בקונידיות של עובשים‪.‬‬
‫מנגנון הגנה אחר הוא העור‪ -‬אנו פוגעים בו מאד בקלות על ידי כך שאנו מחוררים אותו ונותנים לחיידקים פתח‬
‫להיכנס ישירות לזרם הדם‪ .‬בעבר לחולים היה עירוי פריפרי‪ -‬זה היה סיוט מכיוון שהיה צריך להחליף אותו כל‬
‫יומיים שלושה ותוך שבועיים כבר לא מצאו ורידים‪ .‬החולים והרופאים מאד סבלו‪ .‬בשנים האחרונות התפתחו‬
‫העירויים המרכזיים ארוכי הטווח‪ .‬העירוי נכנס לתת‪ -‬עור‪ ,‬יש לו תעלה תת‪ -‬עורית והוא מגיע ל‪ .sub- clavian -‬הוא‬
‫יכול להישאר שם שנים‪ .‬ישנם עירויים פריפריים ארוכי טווח‪ .PIC -‬זוהי דרך מעולה באמצעותה החיידקים יכולים‬
‫לחדור לדם החולה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫החיידקים שנמצאים על העור הם הפלורה הנורמאלית‪staph. Aureus, staph. coagulase neg., corynebacteria, -‬‬
‫‪ diphteroides‬וכן הלאה‪ .‬הדיפתרואידים הם חיידקים שאין להם כל מנגנון אלימות והם לא עושים כלום באנשים‬
‫בריאים‪ ,‬אך הם יכולים להרוג אדם עם ‪.AL‬‬
‫אנשים שמאושפזים בבית החולים נושאים עליהם גם את החיידקים של בית החולים‪ -‬מתגים גרם שליליים‬
‫מתסיסים ולא מתסיסים שמקורם מהסביבה והם מגיעים לחולה בזכותנו‪ .‬באיזור הפרי‪ -‬אנאלי ישנם מתגים גרם‬
‫שליליים אנאירוביים‪ ,‬הרבה פעמים נראה פציעה של הרירית הפרי‪ -‬אנאלית בחולים עם ‪ AL‬שסובלים מעצירות‪ ,‬אז‬
‫תיתכן כניסה של חיידקים וזיהום פרי‪ -‬אנאלי מסכן חיים‪ .‬לכן‪ ,‬לעומת כל חולה‪ ,‬אצל חולה המטואונקולוגי אסור‬
‫לעשות בדיקה רקטלית כל עוד הוא בנויטרופניה‪.‬‬
‫יש לנו על העור גם שמרים‪ -‬בדרך כלל קנדידה‪ ,‬גם היא יכולה להיכנס לזרם הדם ולעשות ספסיס‪ .‬נראה עדויות‬
‫לספסיס על פני העור‪ -‬יש מעט אודם וסימני דלקת‪ -‬מה שמעיד על כך החולה פחות נויטרופני‪ ,‬רואים איזורים של‬
‫נמק‪ ,echtyma gangrenosum -‬זה אופייני ל‪ ,pseudomonas aeruginosa -‬ומופיע באופן טיפוסי במפשעות‪.‬‬
‫זיהומים במעיים‪ -‬תוצאה של המוקוזיטיס‪ ,‬חדירה של חיידקים מהריריות החל מהפה ולכל אורך מערכת העיכול‪.‬‬
‫מהפה‪ -‬אופיינית חדירה של חיידקים גרם חיוביים‪ ,streps -‬מהמעיים‪ -‬יותר אופיינית חדירה של גרם שליליים‪.‬‬
‫סכנת החדירה הכי גדולה תהיה היכן שנמצא את כמות החיידקים הכי גדולה ואת המתח הגדול ביותר על הדופן‪-‬‬
‫במעי הגס הימני‪ ,‬שיש לו את הקוטר הכי גדול‪ ,‬לכן יש שם חדירה של חיידקים אל תוך הדופן וזיהום שלה‪-‬‬
‫‪ .necrotizing enterocolitis‬החיידקים חודרים אל תוך הרירית והורסים אותה‪ ,‬החולה סובל מכאבים עזים בבטן‬
‫הימנית‪ ,‬בבדיקה נראה בועות אוויר ברירית עקב חדירת חיידקים המייצרים גז‪ .‬אפשר למות מזה אבל אין כל דרך‬
‫לטפל‪ ,‬ניתוח יהרוג את החולה‪ .‬ניתן אנטיביוטיקה ונקווה שהספירה תעלה‪.‬‬
‫לסיכום‪ ,‬חולה נויטרופני מחוסר מנגנוני הגנה‪ -‬אין לו תאים לבנים או נוגדנים‪ ,‬אנו גורמים לפגיעה נוספת במנגנוני‬
‫ההגנה על ידי כל מיני עירויים וטובוסים למיניהם‪ ,‬כל אלה הם דלת פתוחה לכניסה של חיידקים‪ .‬לכן אין הבדל בין‬
‫החולה המסכנה אותה רואים במצגת המאושפזת במחלקה ההמטולוגית לבין צלחת אגר‪ -‬מה שנשים יצמח‪ .‬עלינו‬
‫לשים את האנטיביוטיקה הנכונה על מנת שהחיידקים לא יצמחו‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫לכן אם מוח העצם לא מתאושש בסופו של דבר הטרגדיה היא איומה‪ -‬החולה נותר חשוף בצורה נוראית לזיהום‬
‫למשך שבועות על שבועות עד שהוא מת‪.‬‬
‫החיידקים שיכולים לגרום לזיהום בחולים הם אלה שנמצאים עלינו באופן טבעי‪ -‬מתגים גרם שליליים שנמצאים‬
‫במעי דוגמת ‪ ,E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter‬אנו הורגים אותם על‬
‫ידי אנטיביוטיקה ואז מגיעים החיידקים העמידים‪ .Acinetobacter & S. maltiphilla -‬בריריות דרכי הנשימה‬
‫העליונות ישנם חיידקים קוקים גרם חיוביים‪Staph. coagulase neg., Staph., aureus, Enterococcus (VRE), -‬‬
‫‪.Strep. viridians, Strep pneumonia, Strep. pyogenes‬‬
‫מתוך החיידקים הללו הגרם שליליים גורמים להכי הרבה תמותה ולכן הם הכי מסוכנים‪ .‬זוהי הסיבה שבגינה‬
‫כאשר נרצה לטפל בחולים עם חום ונויטרופניה נטפל בהם ראשית‪ -‬מדובר ב‪Pseudomonas aeruginosa & -‬‬
‫‪.Enterobactericeae‬‬
‫נראה עבודות של שילובי אנטיביוטיקה שונים‪ -‬ניכר שינוי בשיעור הזיהומים‪ -‬תחילה האחראים לזיהום היו יותר‬
‫מתגים גרם שליליים אך במשך השנים חלה ירידה משמעותית בשיעור זה ועלייה בשיעור של הגרם חיוביים‪ .‬זה‬
‫קרה עקב כל מיני סיבות‪ -‬אנו נעשינו יותר יעילים‪ -‬הכנסנו יותר עירויים ארוכי טווח‪ ,‬נתנו טיפולים מונעים נגד גרם‬
‫שליליים‪ ,‬בשנים האחרונות רואים שינוי שקשה לאמוד אותו‪ -‬האם יש יותר זיהומים בגרם חיוביים או משליליים‪,‬‬
‫בכל מקרה‪ ,‬החולים ימותו מזיהום בגרם שליליים‪.‬‬
‫הזיהום המשני יכול להיגרם על ידי חיידקים עמידים או פטריות‪ -‬שמרים‪ -‬קנדידה ועובשים‪ -‬בעיקר אספרגילוס‪.‬‬
‫גורמי הסיכון‪ -‬ככל שהחולה יותר נויטרופני‪ ,‬חל יותר נזק לקולוניזציה‪ ,‬הפרת מנגנוני ההגנה‪.‬‬
‫זיהום בפטריות‪ -‬הפטרייה הכי טריוויאלית היא קנדידה‪ ,‬היא גורמת ל‪ ,thrush -‬רואים פיזור עורי של מחלה‬
‫סיסטמית שבהחלט יכולה להיות קנדידה‪ .‬בתמונה אחרת ניתן לראות חורים בכבד ובטחול שנגרמו כתוצאה‬
‫מזיהום בקנדידה‪ .chronic disseminated kandidiasis -‬בהמשך ייתכן זיהום על ידי עובשים‪ ,‬החולה שואף‬
‫‪ ,Aspergillous‬הוא נכנס לכלי הדם של הריאות וגורם לטרומבוזה‪ -‬יש אוטם ענק עם דימום מסביב וגוש של‬
‫פטרייה‪ ,‬נראה חום ואולי כאבים פלאוריטיים‪ ,‬אולי החולה ישתעל דם וזהו‪ ,‬הוא ימות מזה אם לא נטפל‪ .‬היום ניתן‬
‫לדכא את האספרגילוס על ידי טיפולים יעילים ולחכות שמערכת החיסון יתאושש‪ -‬אז יופיע בנגע דופן פיברוטי‬
‫ושרידי אספרגילוס בפנים‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫נראה סוג של עובש שצומח אצל החולים‪ ,‬בתמונה מופיע ילד עם לויקמיה טרמינאלית‪ -‬יש לו איזור שחור על‬
‫השפתיים ודימום באף‪ ,‬האיזור השחור היה עובש שהגיע עד לרצפת הגלגלת‪ .‬כטיפול הוציאו לו את כל החלק‬
‫הקדמי של השיניים‪ ,‬הסינוסים ורצפת הגלגלת על מנת להסיר באופן מכאני את הפטרייה‪ ,‬שהאנטיביוטיקה שיש‬
‫לנו )גם החזקה ביותר( לא עוזרת נגדה‪.‬‬
‫מה לגבי מתן טיפול מניעתי נגד חיידקים בסיכון גבוה? טיפול זה ניתן דרך הפה במטרה להגיע למעיים‪ ,‬הוא פוגע‬
‫במיקרוביוטה הנורמאלית ומפחית את כמות החיידקים‪ ,‬הבעיה היא שאז מופיעים חיידקים עמידים‪ .‬לכן היום לא‬
‫כולם נוקטים בגישה של מתן טיפול מניעתי‪ .‬כנ"ל לגבי פטריות‪ -‬יש חולים להם ניתן טיפול מניעתי מתוך תקווה‬
‫שהוא יפחית את כמות האינוקולום של השמר או העובש עד שהחולה יתאושש מהדיכוי החיסוני‪ ,‬ושלא תהיה‬
‫סלקציה לשמרים ולעובשים עמידים‪.‬‬
‫כמו כן‪ ,‬נרצה להפחית את שיעור הנויטרופניה על ידי מתן של ‪ -G- CSF‬יותר בחולים עם גידולים סולידיים ופחות‬
‫בגידולים המטואונקולוגיים‪ .‬אם ניתן להם את התרופה בשלב הטיפול הכימותרפי נוכל להפחית את משך ועומק‬
‫הנויטרופניה לעומת החולים שלא מקבלים ‪ ,G- CSF‬כך החולה חשוף לזיהומים מסכני חיים לאורך זמן קצר יותר‪.‬‬
‫עדיין יהיה עלינו להתמודד עם החולים שיש להם חום‪ ,‬ואנו יודעים שלשני שליש מהם עלול להיות זיהום שיהרוג‬
‫אותם תוך ‪ 72‬שעות‪ .‬בשנות ה‪ 60 -‬החליטו לתת טיפול אנטיביוטי כאן ועכשיו שיכסה גרם שליליים כולל‬
‫‪ .Pseudomonas aeruginos‬גם כיום ניתן טיפול רחב טווח שיכסה את כל החיידקים הרלוונטיים אשר עשויים‬
‫להביא למות החולה כאן ועכשיו )לא גרם חיוביים(‪ .‬הוא כולל ביטא לקטאמים ואמינוגליקוזידים והוריד את שיעור‬
‫התמותה‪.‬‬
‫בחולה עם נויטרופניה וחום‪ -‬ניקח תרביות דם‪ ,‬נחפש את גורם הזיהום על ידי אנמנזה‪ ,‬בדיקה גופנית מקיפה וניתן‬
‫טיפול אנטיביוטי מיידי שהוא רחב טווח‪ -‬קומבינציה של מספר תרופות או מונותרפיה נגד מתגים גרם שליליים כולל‬
‫‪ .Pseudomonas aeruginosa‬בין אם צמח חיידק ובין אם לא אנו מודעים לכך שהחולה בסכנה לזיהום נוסף כל עוד‬
‫הוא נויטרופני‪ -‬הוא לא ירד מהאנטיביוטיקה עד שהנויטרופניה נחלוף‪ .‬כמו כן‪ ,‬לא נצמצם את הטיפול לחיידק‬
‫המסויים שצמח כיוון שזה מסכן את החולה בזיהום נוסף בחיידקים עמידים‪ -‬שהאנטיביוטיקה עשתה להם סלקציה‪.‬‬
‫לא מפסיקים אנטיביוטיקה ברגע שהספסיס חלף!‬
‫במקרה של חולה שמקבל טיפול אנטיבקטריאלי ומופיע לו גל נוסף של חום‪ -‬זה יכול להיות חיידק עמיד\ פטרייה‪,‬‬
‫לכן ניתן עוד ועוד אנטיביוטיקות )וגם טיפול אנטי‪ -‬פונגאלי(‪ ,‬ישנן סכימות שניתן להיעזר בהן ומאפשרות לנו לקבוע‬
‫מה לעשות‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫ד"ר אלכס גורל‪.‬‬
‫סיכום‪:‬‬
‫‪:Approach to lymphoproliferative disorders a short summary‬‬
‫מחלות לימפופרוליפרטיביות הן מחלות ממאירות שמקורן ברקמה הלמפתית‪ .‬אם נסתכל על המחלות‬
‫ההמטואונקולוגיות‪ -‬המחלות הממאירות של הרקמה ההמטופוייטית ניתן יהיה לחלקן בצורה גסה ללויקמיות‬
‫חריפות ולמחלות לימפופרוליפרטיביות‪ .‬בין שתי הקבוצות הללו ישנה חפיפה‪ -ALL -‬נחשבת גם כ‪ AL -‬וגם כמחלה‬
‫לימפופרוליפרטיבית‪.‬‬
‫בצד ישנה משבצת של מחלות פרה‪ -‬ממאירות שיכולות להתפתח באחוז גבוה\ נמוך למחלה ממארת‪ -‬המחלות‬
‫המיילופרוליפרטיביות הכרוניות )‪ PV, ET‬וכו'(‪ ,‬המחלות המיילודיספלאסטיות‪ ,‬גם אנמיה אפלסטית באחוז גבוה‬
‫מהמקרים עשוייה להתקדם לממאירות המטולוגית‪ .‬כולן יכולות להתקדם ל‪.AL -‬‬
‫נדגיש כי כאשר אנו אומרים לויקמיה‪ ,‬הכוונה היא לנוכחות של תאים ממאירים בדם‪ ,‬לכן גם בלימפומה ייתכן שלב‬
‫לויקמי‪ DLBL -‬למשל‪ CLL ,‬היא לויקמיה מורפולוגית‪ AL .‬היא משהו אחר לחלוטין‪ -‬מחלה מוגדרת וברורה‬
‫שההגדרה שלה מבוססת על כך שהתא העיקרי שלה הוא תא צעיר מאד במוח העצם‪ .‬זוהי ‪ entity‬מאד מסויימת‬
‫שיכולה להיות ‪ ,ALL\ AML‬אין כל מעבר בין ‪ AL‬לבין מחלות ממאירות אחרות‪.‬‬
‫בתוך הקבוצה של המחלות הלימפופרוליפרטיביות אנו מדברים על ‪ ALL‬וגם על כל המחלות הלימפופרוליפרטיביות‬
‫האחרות שהן לא ‪ .AL‬אין מעבר בין ‪ ALL‬לבין כל יתר המחלות הלימפופרוליפרטיביות האחרות ולהיפך‪ AL .‬היא‬
‫‪ entity‬נפרד כיוון שמקור התא הוא שונה‪.‬‬
‫על מנת להבין את הקלסיפיקציה של המחלות עלינו לזכור את תהליך ההבשלה של הלימפוציט‪ -‬הכל מתחיל במוח‬
‫העצם‪ ,‬בשלבים מוקדמים מאד הלימפוציט כבר מתקבע מבחינת כיוון ההתמיינות שלו‪ -‬ל‪ B\ T cell -‬או אוכלוסייות‬
‫קטנות אחרות כמו ‪ .NK cell‬בהמשך מתקיים תהליך של ‪ gene rearrangement‬שבו חלים שינויים בתוך הגנום של‬
‫הלימפוציט‪ ,‬בסופו של דבר מתאפשרת היצירה של אימונוגלובולין ספציפי בתאי ה‪ B -‬או רצפטור ספציפי בתאי ה‪-‬‬
‫‪ .T‬התא גם עובר ‪ class switch‬שהוא חלק מה‪ rearrangement -‬וקובע את האיזוטיפ‪ .‬האירוע החשוב ביותר בחיי‬
‫הלימפוציט הוא החשיפה לאנטיגן‪ ,‬בעקבותיו ישנן תוספות של כל מיני מוטציות והתא מתבגר‪.‬‬
‫בסופו של דבר יש ‪ 90% ,final commitment‬מהלימפוציטים מתים במוח העצם בתהליך ה‪gene -‬‬
‫‪ rearrangement‬ועוד כ‪ 90% -‬בתהליך החשיפה לאנטיגן‪ .‬לימפוציט בוגר יהיה לעולם לימפוציט בוגר‪ ,‬יש לו שמות‬
‫שונים‪ -‬לתאים בדם אנו קוראים ‪ ,memory cells‬לאותם לימפוציטים ברקמה לימפתית בוגרת נקרא ‪marginal‬‬
‫‪ -zone cells‬בטחול‪ ,‬במערכת העיכול‪ ,‬בעור‪ ,‬במיקרוגלייה‪ -‬הכל מוגדר ‪ .marginal zone‬יש עוד אוכלוסייה של‬
‫‪ plasma cells‬שעוברים שינוי נוסף‪ ,‬הגרעין שלהם אקצנטרי והם מפרישים נוגדנים‪ .‬רובם יושבים בכלל במערכת‬
‫העיכול ומפרישים ‪ ,IgA‬כמעט ולא נמצא אותם במוח העצם‪ .‬כל התאים הללו הם תאים בוגרים‪ .‬הם לא יכולים‬
‫לחזור להיות תאים צעירים‪ ,‬הכיוון הוא אחד‪ -‬קדימה‪.‬‬
‫נסתכל בצורה סכמטית על מוח העצם ובלוטת לימפה‪ ,‬תאי ה‪ T -‬עוברים תהליך של ‪ lineage commitment‬ומיון‬
‫בתימוס כך שידעו לזהות ‪ .self‬תאי ה‪ B -‬הולכים לבלוטת הלימפה לאחר ה‪ gene rearrangement -‬וממשיכים‬
‫משם‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫בסופו של דבר‪ ,‬הגורם החשוב ביותר שקובע את סוג המחלה הלימפופרולפרטיבית שיפתח כל חולה וחולה הוא‬
‫השלב בחיי הלימפוציט שבו התרחשה ההתמרה הממארת‪ .‬זהו הדבר הבסיסי וזו בדיוק הסיבה מדוע אין לעולם‬
‫מעבר בין ‪ AL‬למחלות לימפופרוליפרטיביות אחרות כי ההתמרה הממארת קרתה מתי שהיא קרתה‪ .‬חולה יכול‬
‫לפתח כמה מחלות לימפופרוליפרטיביות אך המקור לעולם לא יהיה אותו התא‪.‬‬
‫כל זה תקף לגבי המחלות הלימפופרוליפרטיביות )ולא המיילופרוליפרטיביות(‪.‬‬
‫מחלות מיילופרוליפרטיביות הן מחלות של ה‪ stem cell -‬ועל כן הן יכולות לעבור התמרה לכל דבר‪.‬‬
‫השלב שבו נמצא הלימפוציט ברגע ההתמרה הוא שיקבע את סוג המחלה‪ -‬תא צעיר יגרום ל‪ AL -‬ולא לכל מחלה‬
‫לימפופרוליפרטיבית אחרת‪.‬‬
‫נחזור לסכימה‪ -‬אם ההתמרה הממארת חלה בתא הצעיר מאד במוח העצם הרבה לפני החשיפה לאנטיגן‪ ,‬לרוב‬
‫לאחר ה‪ gene rearrangement -‬הרי שיש לנו ‪ ,ALL‬כנ"ל לגבי ‪ -AML‬ההתמרה היא באותו השלב אך לא של‬
‫לימפוציט‪ ALL .‬שייכת גם לקבוצת ה‪ AL -‬וגם לקבוצת המחלות הלימפופרוליפרטיביות ויש לה תכונות הדומות‬
‫לשתיהן‪.‬‬
‫התא מתבגר‪ ,‬יוצא החוצה‪ ,‬מגיע לבלוטת הלימפה ונחשף לאנטיגן‪ ,‬ברוב המחלות ההתמרה הממארת מתרחשת‬
‫כאן‪ -‬כל הסוגים של לימפומה‪ -CLL ,‬שהיא לויקמיה רק מבחינה מורפולוגית כיוון שמוצאים תאים ממאירים בדם‪.‬‬
‫גם ‪ multiple myeloma‬היא מחלה לימפופרוליפרטיבית כי מקור התאים היא ברקמה הלימפטית ושם חלה‬
‫ההתמרה‪ ,‬ממנה התאים חוזרים אל מוח העצם‪.‬‬
‫סיווג המחלות‪ -‬מחלות לימפופרוליפרטיביות הן מחלות המטולוגיות ממאירות שמקורן ברקמה לימפטית‪ ,‬החלוקה‬
‫הראשונה והחשובה ביותר היא חלוקה למחלות מוקדמות‪ -‬פרקורסוריות ובוגרות‪ ,‬ביניהן לא יחול מעבר לעולם‪.‬‬
‫בתוך זה אנו יכולים לעשות חלוקה על פי הנוחות‪ -‬נהוג לחלק ל‪ non- Hodgkin, Hodgkin, MM -‬וכן הלאה‪ -‬כל זה‬
‫מבחינה קלינית‪ ,‬ביולוגית המחלות הללו כולן שייכות לאותה הקבוצה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪:Approach to anemia‬‬
‫הצגת מקרה‪ -‬אישה בת ‪ 37‬מגיעה לחדר מיון בגלל אנמיה‪ ,‬ברקע אישה בריאה‪ ,‬קיבלה טיפול אנטיביוטי עקב‬
‫זיהום בדרכי הנשימה העליונות‪ ,‬מתלוננת על חולשה וחום נמוך‪ .‬חיוורת‪ ,‬יש מעט צהבת‪ ,‬טחול מעט מוגדל‪ ,‬רגיש‪,‬‬
‫אין לימפאדנופתיה‪ ,‬אין נטייה לדמם‪ ,‬אין ‪ -glossitis‬מעיד על חסרים למיניהם‪.‬‬
‫ניגש לחולה שלב אחר שלב‪ -‬שלב ראשון נשלח את החולה ל‪ -CBC -‬ההמוגלובין נמוך‪ ,‬ה‪ MCV -‬גבוה‪ ,‬ה‪RDW -‬‬
‫גבוה והספירה הלבנה וספירת הטסיות תקינות‪ .‬אם כן‪ ,‬מדובר באנמיה מאקרוציטית‪ .‬האבחנה המבדלת‪ -‬אנמיה‬
‫מגאלובלסטית‪ ,‬אנמיה המוליטית‪ ,MDS ,‬אנמיה אפלסטית ואחרים‪.‬‬
‫השלב הבא היא בדיקת רטיקולוציטים )הגישה לאנמיה‪ -‬המוגלובין ‪ + MCV +‬רטיקולוציטים(‪ -‬הם גבוהים מאד‪-‬‬
‫‪ ,14%‬האחוז המתוקן הוא ‪ 7.4%‬וה‪ RPI -‬הוא ‪ -3.7‬גבוה מ‪ .2 -‬יש רטיקולוציטוזיס‪ -‬מוח העצם מתפקד‪.‬‬
‫האנמיה היא היפרפרוליפרטיבית‪ -‬זו לא אנמיה מגאלובלסטית כי לא נראה בה רטיקולוציטים‪ ,‬גם לא במקרה של‬
‫חסרים בחומצה פולית וב‪ B12 -‬ולא ב‪ MDS -‬כי מוח העצם לא מתפקד‪ ,‬אנמיה המוליטית‪ -‬אפשרי‪.‬‬
‫נרצה להוכיח אנמיה המוליטית‪ -‬עניין זה פשוט ביותר‪ + LDH -‬בילירובין )לא מצומד( ‪ +‬הפטוגלובין‪ -‬אם ה‪LDH -‬‬
‫והבילירובין גבוהים ואילו ההפטוגלובין נמוך יש ‪ 90%‬וודאות שמדובר באנמיה המוליטית‪ ,‬אם ה‪ + LDH -‬בילירובין‬
‫תקינים וההפטוגלובין מעל ‪ 20‬ככל הנראה זו אינה אנמיה המוליטית‪ .‬בחולה ניתן להראות כי זו אכן אנמיה‬
‫המוליטית‪.‬‬
‫האבחנה המבדלת של אנמיה המוליטית‪ -‬נחלק אותה למחלות אשר מקורן בתוך הכדורית האדומה‪-‬‬
‫המוגלובינופתיות‪ ,‬אנזימופתיות‪ ,‬בקרום שלה‪ -‬ספרוציטוזיס\ אליפטוזיס‪ ,PNH ,‬מחוץ אליה‪ -‬מגוון רחב של מחלות‬
‫שעשויות לגרום להמוליזה כסימפטום‪ -‬היפרספלניזם‪ ,‬המוליזה מכאנית כמו ב‪ \TTP -‬קיום של מסתם תותב בלב‪,‬‬
‫המוליזה אימונית עקב נוכחות נוגדן וטוקסינים\ זיהומים למיניהם‪.‬‬
‫מה הלאה? נעשה משטח‪ -‬רואים שיש אנאיזוציטוזיס‪ -‬לחולה יש ‪ RDW‬גבוה ולכן זה לא מפתיע‪ ,‬יש פוליכרומזיה‪-‬‬
‫רטיקולוציטוזיס‪ ,‬מחפשים צורות לא תקינות של תאי הדם האדומים‪ .‬מוצאים ספרוציטים‪ ,‬זה מסביר את ה‪RDW -‬‬
‫הגבוה‪ -‬ספרוציטים קטנים ‪ +‬רטיקולוציטים גבוהים‪.‬‬
‫מכיוון שאנו חושדים שמדובר באנמיה המוליטית אימונית נבצע בדיקה אבחנתית סופית‪direct anti- globulin -‬‬
‫‪ -(Coombs) test‬מחפשים נוגדנים שיושבים על הכדורית שהם עצמיים ב‪ ,AIHA -‬הבדיקה הייתה חיובית והרי‬
‫שלחולה יש אנמיה המוליטית אימונית‪.‬‬
‫לסיכום‪ ,‬אנמיה‪ + MCV -‬רטיקולוציטים ‪ +‬מעורבות של שורות נוספות‪ -‬זוהי שאלה שקריטי לשאול ומכניסה אותנו‬
‫לתוך הקבוצה הגדולה של מחלות מוח העצם‪ .‬ישנה אבחנה מבדלת ל‪ MCV -‬גבוה\ נמוך\ תקין‪ .‬באנמיה‬
‫מגאלובלסטית ה‪ MCV -‬גבוה עקב שינויים במוח העצם‪ ,ineffective hematopoiesis -‬באנמיה המוליטית זה בגלל‬
‫הרטיקולוציטים‪ ,‬ב‪ MDS -‬בגלל השינויים הדיספלאסטיים ב‪ -aplastic anemia -‬לא ברור מדוע‪ .‬אלכוהוליזם קל‪,‬‬
‫היפותירואידיזם ומחלות כבד‪ -‬גורמות לשקיעה של טריגליצרידים על פני הכדורית ולעלייה ב‪.MCV -‬‬
‫ה‪ MCV -‬יהיה נמוך במקרים של חסר בברזל‪ ,‬נשאות לתלסמיה‪ ,‬מחלה כרונית‪ ,‬אנמיה סידרובלאסטית ונורמאלי‬
‫בשלב מוקדם של חסר בברזל‪ ,‬במחלה כרונית ובאי‪ -‬ספיקת כליות‪.‬‬
‫לגבי ספירת הרטיקולוציטים‪ -‬ה‪ RPI -‬יהיה גבוה )מעל ‪ -(adequate -2‬במצב של אנמיה המוליטית‪ ,‬אובדן דם‬
‫חריף‪ ,‬מחלת כבד‪ .‬הוא יהיה נמוך )‪ -(inadequate‬במקרים של אנמיות היפופרוליפרטיביות‪ -‬בחסר בברזל‪,‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫באנמיה מגאלובלסטית‪ ,‬במחלה כרונית‪ ,‬ובכל מיני סוגים של כישלון של מוח העצם )ממאירות‪ ,‬כימותרפיה‪,MDS ,‬‬
‫אנמיה אפלסטית(‪.‬‬
‫מעורבות של שורות אחרות‪ -‬לויקופניה‪ -‬נראה כאשר ישנה מחלה ממארת‪ ,‬כימותרפיה‪ ,‬היפרספלניזם‪ ,‬בקשר‬
‫לתרופות‪ ,‬אנמיה מגלובלאסטית‪ ,‬אנמיה אפלסטית‪.‬‬
‫טרומבוציטופניה‪ -‬בדיוק כמו לויקופניה‪ -‬תופיע כאשר ישנה מחלה ממארת‪ ,‬כימותרפיה‪ ,‬היפרספלניזם‪ ,‬בקשר‬
‫לתרופות‪ ,‬אנמיה מגלובלאסטית‪ ,‬אנמיה אפלסטית\ ‪ MDS‬ונוסיף גם ‪ TTP‬ו‪ -TTP .DIC -‬המחלה הלא ממארת‬
‫היחידה בעולם שבה התמותה היא ‪ 100%‬ללא טיפול‪.‬‬
‫משטח‪ -‬נחפש אחר צורות פתולוגיות של תאים‪schistocytes, spherocytes, target cells, normoblasts, burr -‬‬
‫‪ cells, malignant cells (leukemia\ lymphoma), malaria parasites, sickle forms‬וכו'‪.‬‬
‫ישנם שילובים ‪ MCV‬נמוך ‪ +‬חוסר ברטיקולוציטוזיס‪ -‬מתאים לחסר בברזל‪ ,‬פגמים מולדים ביצירת ההמוגלובין‬
‫)למשל נשאות לתלסמיה(‪ ,‬פגמים ביצירת ההם )אנמיה סידרובלאסטית(‪ ,‬אנמיה של מחלה כרונית‪.‬‬
‫‪ MCV‬תקין ‪ +‬רטיקולוציטים נמוכים‪ -‬חסר ברזל בשלביו המוקדמים‪ ,‬כימותרפיה‪ ,‬אנמיה של מחלה כרונית‪ ,‬אי‪-‬‬
‫ספיקת כליות‪.‬‬
‫‪ MCV‬גבוה ללא רטיקולוציטים‪ -‬אנמיה מגאלובלסטית‪ -‬הדבר שהכי חשוב לבדוק‪ ,‬תסמונות מיילודיספלאסטיות‬
‫ואפלסטיות‪ .‬במצב כזה ניתן ‪ B12‬לצורך אבחנתי‪ -‬אם חלה עלייה ברטיקולוציטים שהיא ממש תוך ‪ 12‬שעות הרי‬
‫שצדקנו באבחנה‪ .‬ייתכנו סיבות נוספות‪ -‬קשר לתרופות‪ ,‬היפותירואידיזם ואלכוהוליזם‪.‬‬
‫אנמיה עם רטיקולוציטים גבוהים‪ MCV -‬נמוך\ נורמאלי‪ -‬תלסמיה מאג'ור‪ ,‬ספרוציטוזיס‪ MCV .‬גבוה‪sickle cell -‬‬
‫‪ ,AIHA ,G6PD deficiency ,anemia‬זיהום במלריה‪.‬‬
‫אנמיה ולויקופניה ו\ או טרומבוציטופניה‪ -‬רטיקולוציטים נמוכים‪ -‬אנמיה אפלסטית‪ ,MDS ,‬כימותרפיה‪ ,‬אלכוהוליזם‪,‬‬
‫אנמיה מגאלובלסטית‪ .‬רטיקולוציטים גבוהים‪ ,TTP\ DIC -‬היפרספלניזם‪.‬‬
‫הצגת מקרה‪ -‬גבר בן ‪ 63‬שהגיע עם חולשה ואנמיה‪ ,‬בדרך כלל בריא‪ ,‬ללא חום‪ ,‬אין ספנומגליה‪ ,‬אין‬
‫לימפאדנופתיה‪ ,‬מעט ‪ purpura‬בגפיים התחתונות‪ .‬בבדיקות ניתן לראות המוגלובין נמוך‪ MCV ,‬גבוה‪ RDW ,‬תקין‪-‬‬
‫אין רטיקולוציטים‪ ,‬יש טרומבוציטופניה‪.‬‬
‫אם כן‪ ,‬יש לנו אנמיה מאקרוציטית וטרומבוציטופניה שיש לה אבחנה מבדלת‪ -‬בראש ובראשונה אנמיה‬
‫מגאלובלסטית‪ ,‬כימותרפיה אינה באבחנה המבדלת כי היא לא רלוונטית‪ ,‬אנמיה אפלסטית‪ ,MDS ,‬אנמיה‬
‫המוליטית ‪ ,(Evans syndrome) ITP +‬תרופות ואלכוהול‪.‬‬
‫השלב הבא הוא ספירת הרטיקולוציטים‪ -‬ה‪ RPI -‬הוא ‪ -0.65‬מתחת ל‪ 2 -‬והמשמעות היא שמדובר באנמיה‬
‫היפופרוליפרטיבית‪ .‬זו אינה אנמיה המוליטית שבה יהיה ‪ RPI‬גבוה‪ ,‬זה יכול להיות אנמיה מגאלובלסטית‪ MDS ,‬או‬
‫אנמיה אפלסטית‪.‬‬
‫נבדוק רמות ‪ B12‬וחומצה פולית‪ -‬תקינים לגמרי ולכן נותרנו עם ‪ MDS‬מול אנמיה אפלסטית‪ .‬במשטח‪ -‬רואים‬
‫‪ -pseudo- pegler‬גרנולוציט עם מעט מאד גרנולות וגרעין דו‪ -‬אונתי‪ -‬תא מאד אופייני ל‪ MDS -‬בתא הפריפרי‪.‬‬
‫במוח העצם רואים תאים אופייניים גם כן‪ ,‬זאת הייתה האבחנה‪.‬‬
‫המטולוגיה‪2012 -‬‬
‫מור אובר‬
‫‪:Approach to thrombocytopenia‬‬
‫תמיד נלך על משטח כיוון שהוא נותן המון מידע‪ .‬השאלה הראשונה‪ -‬האם הטרומבוציטופניה היא אמיתית או לא‬
‫אמיתית‪ -‬אם רואים במשטח צברים של טרומבוציטים הרי שהיא לא אמיתית‪ .pseudothrombocytopenia -‬אין‬
‫צורך בטיפול נוסף אך יש ליידע את הפציינטים כדי שיזהירו להבא את הצוות הרפואי‪.‬‬
‫אם זה אמיתי נשאל האם יש שברי תאים? אם כן שואלים מה לגבי תפקודי הקרישה‪ -‬תקינים‪ ,TTP -‬לא תקינים‪-‬‬
‫‪ .DIC‬אם אין שברי תאים נבדוק את השורות האחרות‪ -‬אם הספירה הלבנה היא גבוהה‪ -‬נחשוב על לויקמיה‪ ,‬ראוי‬
‫לציין כי ישנם חולים שיסתמנו רק עם טרומבוציטופניה כביטוי ראשון של לויקמיה‪ ,‬הספירה הלבנה תהיה לא‬
‫גבוהה ונמצא בלאסטים בדם‪ .‬אם הספירה הלבנה נמוכה וגם ההמוגלובין נמוך שואלים מה ה‪ -MCV -‬אם הוא‬
‫גבוה אולי יש חסר בויטמין ‪ B12‬או ‪ ,MDS‬אם הוא נורמאלי אולי זו לויקמיה‪ .‬אם פסלנו את שני אלה נבדוק האם יש‬
‫הגדלה של הטחול ואז אולי מדובר בהיפרספלניזם‪ ,‬שיש להבין ממה היא נגרמת‪.‬‬
‫אם הכל הכל תקין )הספירה הלבנה‪ ,‬ההמוגלובין‪ ,‬תפקודי הקרישה‪ PT\ PTT -‬והבדיקה הפיזיקאלית( האבחנה‬
‫תהיה ‪ ,ITP‬אז שוקלים האם כן או לא לעשות בדיקת מוח עצם‪.‬‬