שיעור ביוכימיה א ` - 134 אילה הוכמן פרופ מרצה ` : החלבונים הם ש בעוד אשר הג

Transcription

שיעור ביוכימיה א ` - 134 אילה הוכמן פרופ מרצה ` : החלבונים הם ש בעוד אשר הג
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪134‬‬
‫שיעור ‪ :19‬הליפידים‬
‫מרצה‪ :‬פרופ' אילה הוכמן‬
‫מהם ליפידים?‬
‫ליפידים הם קבוצה גדולה של מולקולות‪ ,‬אשר הגדרתן שונה מקבוצות אחרות – בעוד שהחלבונים הם‬
‫פולימרים של חומצות אמינו המוגדרות באופן מאוד בסיסי‪ ,‬וסוכרים הם פולימרים של חד‪-‬סוכרים‬
‫)פוליהידרוקסי אלדהידים או פוליהידרוקסי קטונים עם לפחות שתי קבוצות ‪ ,(OH‬ליפידים מוגדרים‬
‫כחומרים שניתן למצות מתאים או רקמות בעזרת ממס אורגני‪.‬‬
‫הליפידים נחוצים לחיים – הם מקורות אנרגיה‪ ,‬הם אבני הבניין של הממברנות‪ .‬הליפידים מתקבלים‬
‫מכמה מקורות‪:‬‬
‫•‬
‫המזון – דרך מערכת העיכול‬
‫•‬
‫הכבד – מקבל ליפידים בשלמותם ממערכת העיכול ושולח לרקמות או מסנטז בעצמו‪.‬‬
‫•‬
‫מאגרים – מאגר האנרגיה העיקרי בתהליכי חימצון הוא שומן‪ ,‬ומקום האגירה העיקרי שלו הוא‬
‫ברקמת השומן‪ .‬שומנים אלו מתקבלים מהמזון – ‪ 30%‬מהמזון צריך להכיל שומנים‪.‬‬
‫המולקולה הנפוצה ביותר מבין הליפידים היא הטריאציל‪-‬גליצרולים‪ ,‬המהווים למעלה מ‪ 50%-‬ממקור‬
‫האנרגיה של עיקר הרקמות בגוף‪ ,‬למעט המוח‪ .‬המוח מוכן לקלוט רק גלוקוז כמקור אנרגיה )למעט‬
‫במצבים קיצוניים בהם הוא מוכן לקבל גם גופים קטונים(‪.‬‬
‫בחיות בתרדמת חורף‪ ,‬מכיוון שאין מאגרי סוכרים לתקופה ארוכה‪ ,‬יש ניצול של השומנים בעיקר כמקור‬
‫אנרגיה‪ .‬אותו הדבר בנוגע לציפורים נודדות הצריכות מקור אנרגיה זמינה לתעופה‪.‬‬
‫הליפידים נדרשים בעיקר כאבן הבניין של הממברנה‪ .‬יחד עם זאת יש גם ליפידים חשובים אחרים‪:‬‬
‫פיגמנטים‪ ,‬דטרגנטים‪ ,‬טרנספורטרים‪ ,‬הורמונים‪ ,‬שליחים ראשוניים ומשניים‪ ,‬עוגנים לחלבונים ממברנה‪,‬‬
‫מולקולות סטרול וסטרואידים‪.‬‬
‫מבנה חומצות שומן נפוצות ושמותיהן‬
‫אלמנט מבנה בסיסי של ליפידים הוא חומצות שומן‪ .‬חומצת שומן היא מולקולה אמפיפאטית המכילה זנב‬
‫הידרופובי פחמני וקבוצה קרבוקסילית בקצה‪ .‬השרשרת ההידרופובית יכול הלהיות רוויה )קשרים יחידים‬
‫בלבד( או בלתי‪-‬רוויה )מכילה קשרים כפולים או משולשים( ולעיתים אפילו להכיל הסתעפויות )בעיקר‬
‫במיקרואורגניזמים(‪.‬‬
‫הנומנקלטורה צריכה לציין את מספר הפחמנים בשרשרת )לרוב מספר זוגי הגדול מ‪ 12-‬או ‪ (16‬ומידע‬
‫אודות קשרים כפולי‪ :‬האם קיימים‪ ,‬כמה מהם יש אם כן‪ ,‬איפה הם נמצאים ומה הקונפיגורציה שלהם‬
‫)ציס‪ /‬טראנס(‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :19‬הליפידים‬
‫‪135‬‬
‫בטבלה ניתן לראות חומצות שומן נפוצות ואת הנומנקלטורה שלהן‪ .‬כתיבה המציינת ‪ 12:0‬אומרת שיש ‪12‬‬
‫פחמני ם ו‪ 0-‬קשרים כפולים‪ .‬לכל מולקולה מצויינים שם סיסטמטי )המציין כמה פחמנים יש( ושם נפוץ‬
‫)השם שניתן למולקולה כשרק בודדו אותה וטרם הייתה שיטתיות למתן השמות(‪.‬‬
‫אם יש קשרים כפולים )המתחילים החל בפחמן ה‪ ,(16-‬הדבר‬
‫יצוייין על ידי ‪ ,16:1‬למשל‪ ,‬כלומר ‪ 16‬פחמנים וקשר כפול אחד‪.‬‬
‫על מנת לציין היכן הקשר הכפול נמצא מוסיפים את נתון דלתא‪:‬‬
‫קשר כפול הוא בין שני פחמנים והדלתא ממוספרת לפי הפחמן בעל‬
‫המספור הנמוך יותר בקשר הכפול‪ .‬למשל‪ ,‬אם הקשר בין פחמנים‬
‫‪ ,9-10‬נציין ‪.∆9‬‬
‫‪11‬‬
‫המספור של חומצות שומן מתחיל תמיד‬
‫מהפחמן של החומצה הקרבוקסילית‪.‬‬
‫נתונה גם הקונפורמציה‪ ,‬שהיא תמיד ציס; הסיבה היא ששומן‬
‫טראנס יוצר "ברך" בשרשרת בעוד שקונפורמציית ציס משאירה‬
‫את השרשרת במצב מיושר‪ .‬מסיבה זו אנו לא צריכים לצרוך‬
‫כמויות גדולות מדי של שומן טראנס‪ ,‬המזיק בכמויות עודפות בגוף‪.‬‬
‫אין קשרים משולשים‪.‬‬
‫כשמאחסנים‪ ,‬משנעים‪ ,‬או מעבדים חומצות שומן בתהליכים‬
‫מטאבוליים יש לוודא שהראש ההידרופילי לא יהיה חופשי‪ ,‬כי‬
‫‪ 11‬ניתן להסתכל על זה גם בתור המרווח התשיעי בין פחמנים‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪136‬‬
‫המולקולה האמפיפאטית היא גם דטרגנט ובתור שכזו היא מסוגלת לפרק ממברנות‪ .‬מסיבה זו חומצות‬
‫השומן אינן מאוחסנות כחומצות שומן חופשיות אלא כטריאציל גליצרולים‪.‬‬
‫קבוצה אצילית היא קבוצה של '‪ .R-C(=O)-R‬גליצרול הוא כהל )גליצרול( עם שלוש קבוצות ‪ .OH‬ניתן‬
‫לקשור אותו בקשר אסטרי לחומצת השומן‪ .‬כל קישור כזה יוצר קבוצה אצילית‪ ,‬ולכן כאשר כל שלוש‬
‫ה‪ OH-‬יצרו קשורים לחומצות שומן המולקולה המתקבלת היא טרי‪-‬אציל גליצרול‪.‬‬
‫יתרון השימוש בחומצות שומן כמאגר אנרגיה‬
‫במחקר החיים נשאלת בעיקר השאלה מדוע האבולוציה הובילה לחיים כפי שהם ולא אחרת; הדוֺגמה של‬
‫האבולוציה היא שיש יתרון למצב הקיים‪ .‬מה היתרון של שימור מקורות האנרגיה בטריאציל‪-‬‬
‫גליצרולים? הרי גם חלבונים וסוכרים מתפלמרים‪.‬‬
‫יתרון הפילמור ברור‪ :‬פולימרים מקטינים את הלחץ האוסמוטי‪ .‬אז למה בטריגליצרולים? המיצוי של‬
‫האנרגיה נעשה על ידי חימצונה‪ .‬ככל שהמולקולה יותר מחוזרת מלכתחילה‪ ,‬תמוצה יותר אנרגיה‪.‬‬
‫מכאן שעדיף להשתמש בחומצות שומן‪ ,‬שמכילות פחמנים מחוזרים רבים )ועדיין מעט חמצן כדי‬
‫שניתן יהיה להמיר זאת למצב ביולוגי(‪.‬‬
‫הסבר נוסף הוא אריזה‪ :‬כאשר אורזים חומר הידרופובי‪ ,‬הוא מסלק את כל המים מתוכו‪ .‬סוכרים או‬
‫חלבונים סופחים מים ולכן אם חומר התשמורת היה גליקוגן הנפח של חומר התשמורת היה כפול‪ .‬זוהי‬
‫פשרה על הגודל הטוב ביותר שהאבולוציה הגיעה אליו‪.‬‬
‫קבוצות עיקריות של ליפידים‬
‫הליפידים הם משפחה ענפה של מולקולות‪ ,‬המחולקת לכמה משפחות‪ ,‬ביניהן‪:‬‬
‫•‬
‫ליפידים לחומרי תשמורת – מולקולות ניטרליות‪ ,‬ללא מטען‪ ,‬מיוצגות על ידי טריגליצרול‪.‬‬
‫•‬
‫ליפידים ממברנליים – מולקולות פולאריות‪ ,‬עם מטען‪ ,‬המיוצרים על ידי פוספוליפידים‬
‫)גליצרופוספוליפידים‪ ,‬המכילים ראש גליצרול וקישור לשתי חומצות אמינו ולאלכוהול דרך פוספט(‬
‫וספינגוליפידים )מחובר כולין בפוספט במקום לאלכוהול(‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :19‬הליפידים‬
‫•‬
‫‪137‬‬
‫כולסטרול – הכרחי לבניית ממברנות; מהווה חומר מוצא‬
‫לחומרי תא רבים אחרים כמו הורמונים ממשפחת‬
‫הסטרואידים‪ .‬לכולסטרול יש ראש הידרופילי‪.‬‬
‫•‬
‫סטרואידים – בנויים משלוש טבעות משושות וטבעת‬
‫מחומשת‪ .‬נבדלים במתמירים שעל הטבעות ובסוג הראש‬
‫הפולארי‪.‬‬
‫לרוב הסטרואידים הטבעיים יש ראש הידרופילי‪ ,‬קבוצת ‪.OH‬‬
‫בין הסטרואידים נמצאים הורמונים כמו הורמוני המין‬
‫)טסטסטורון ואסטרדיול(‪ ,‬הורמוני מטאבוליזם )קורטיזול‬
‫ואלדסטרון(‬
‫סטרואידים‬
‫וכן‬
‫סינטטיים‬
‫כמו‬
‫תרופות‬
‫סטרואידיות המשמשות נגד דלקות‪.‬‬
‫מעבר ליפידים ממערכת העיכול לגוף ולכבד‬
‫על מנת להשתמש בשומנים שנצרכו במזון יש לספוג אותם תחילה‪.‬‬
‫השומנים הבעייתיים הם סטרולים וטריגליצרידים –רק חומצות‬
‫קטנות ניתנות לספיגה‪ ,‬לא פולימרים‬
‫)נכון גם לגבי החלבונים והסוכרים(‪.‬‬
‫מכאן שמערכת העיכול צריכה לפרק‬
‫את הנוטריינטים‪ .‬חלבונים וסוכרים‬
‫הם הידרופילים ולכן אין בעיה לאנזים‬
‫מפרק מסיס להגיע אליהם; אך‬
‫ההידרופובים‬
‫השומנים‬
‫מסתדרים‬
‫בצורה שאינה מאפשרת מגע לאנזים‪.‬‬
‫לשם כך יוצרים מיצלות סביב‬
‫השומן‪ .‬המיצלות מיוצרות על ידי‬
‫מלחי‬
‫המרה‬
‫המיוצרים‬
‫בכבד‬
‫ומרוכזים בכיס המרה‪ .‬המיצלה מכילה‬
‫בתוכה את השומן ואת האנזים‬
‫המפריד את הקשר האסטרי של‬
‫חומצות‬
‫השומן‬
‫בסטרול‬
‫או‬
‫בטריגליצריד‪ .‬אנזים המפרק שומנים מכונה ‪ Lipase‬והוא מפרק קשרים אסטרים בטריאציל‪-‬‬
‫גליצרולים‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪138‬‬
‫כעת צריך להעביר לדם את חומצות השומן‪ ,‬אשר יישלח אותן לרקמות הצורכות אותן ואת העודפים‬
‫יישלח לכבד‪ .‬אין לשחרר חומצות שומן באופן חופשי בדם‪ ,‬ובטח שלא בכמויות המצויות לאחר האכילה;‬
‫לכן חומצות השומן מועברות לתוך תאי האפיתל‪ ,‬שם הן נבנות מחדש כטריאציל‪-‬גליצרולים‪ ,‬ורק אז‬
‫הן מועברות לדם‪.‬‬
‫ההסעה בדם – ליפופרוטאינים‬
‫בדם‪ ,‬על מנת שהטריאציל‪-‬גליצרולים השומניים לא‬
‫יישקעו או ייצרו צבירי שומן שעשויים לחסום את‬
‫כלי הדם‪ ,‬נוצרים מבנים בשם ליפופרוטאינים –‬
‫מיצלות גדולות עשויות פוספוליפידים ומלאות‬
‫טריגליצרידים וכולסטרול‪ .‬המיצלות נעות בדם‬
‫בקלות כי הן מפנות לתמיסה את הראש ההידרופילי‪.‬‬
‫הליפופרוטאין המסיע שומן מאפיתל המעי לרקמות‬
‫הוא כילומיקרון )‪ .(Chilomicron‬הטריגליצרולים‬
‫צפופים במרכז הכילומיקרון והסטרולים קשורים‬
‫למעטפת בשל הראש ההידרופילי שלהם‪.‬‬
‫הכילומיקרונים עוברים מתאי האפיתל‬
‫של המעי לדם ומתחילים לנסוע בו‪.‬‬
‫כשהם‬
‫מגיעים‬
‫לרקמות‬
‫המטרה‬
‫הראשוניות‪ ,‬שהן רקמות שומן‪ ,‬שרירי‬
‫שלד‪ ,‬לב ורקמת חלב‪ ,‬הם צריכים‬
‫למסור את חומצות השומן‪ .‬לשם כך יש‬
‫לפרק את הטריגליצרידים בעזרת‬
‫אנזימים אפופרוטאינים‪ .‬אחד מהם‪,‬‬
‫‪ ,ApoC2‬מפרק את השומנים כשהם‬
‫מגיעים לקפילרות הקטנות ביותר של‬
‫כלי הדם – הנמצאות במגע ספציפי עם‬
‫התא‪.‬‬
‫בדופן הקפילרה של רקמות המטרה‬
‫נמצא האנזים ליפופרוטאין‪-‬ליפאז‪.‬‬
‫כאשר‬
‫הכילומיקרון‬
‫הקפילרה‪,‬‬
‫‪ApoC2‬‬
‫נצמד‬
‫מזהה‬
‫לדופן‬
‫את‬
‫ליפופרוטאין ליפז ומפעיל אותו‪ .‬בשלב זה‪ ,‬הליפאז חודר לכילומיקרון ומתחיל לפרק את‬
‫הטריגליצרידים‪ .‬חלקם מתפרקים לחומצות שומן העוברות את ממברנת הקפילרה ונכנסות לרקמת‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :19‬הליפידים‬
‫‪139‬‬
‫המטרה; ברקמות שצורכות אנרגיה‪ ,‬הרקמה תפרק את חומצת השומן להפקת אנרגיה‪ .‬אם זו רקמת שומן‬
‫שאוגרת שומנים‪ ,‬היא תפלמר את חומצות השומן‪ .‬כך הכילומיקרונים מעבירים טיפין‪-‬טיפין את‬
‫חומצות השומן עד שיגיעו לכבד שם הם ייתפרקו‪.‬‬
‫הכבד מקבל את עודפי השומנים ממערכת העיכול‪ .‬הוא מסוגל לייצר שומנים וסטרואידים‪ ,‬לפי הצורך;‬
‫תפקידו לשלוח את הליפידים לזרם הדם‪ .‬הוא אורז אותם בליפופרוטאינים משלו )לא כילומיקרונים(‬
‫כדי לשלוח אותם בזרם הדם‪.‬‬
‫אחרי שהכילומיקרונים פיזרו וחילקו חלק ניכר מחומצות השומן הם מגיעים לכבד‪ ,‬שם יש רצפטור‬
‫ל‪ ApoE-‬לפיו מזוהה הכילומיקרון‪ ,‬נכנס לתאי הכבד ומתפרק‪.‬‬
‫העברת ליפידים מהכבד לרקמות‬
‫לאחר צריכת שומן והעברתו בכילומיקרונים לרקמות המטרה‪ ,‬שיירי השומן )‪ (remnant‬מגיעים לכבד‪.‬‬
‫הכבד אינו צורך שומנים באופן מיוחד ולכן הוא בולע את כל השומן‪ .‬כעת הכבד "מחליט" מה לעשות עם‬
‫השומן – לפרק‪ ,‬לאגור או לשלוח לרקמות‪.‬‬
‫הכבד הוא צומת מטאבולי מאוד חשוב – וזו אחת הסיבות שכיום עדיין אי אפשר לייצר כבד מלאכותי‪ ,‬בשל‬
‫המורכבות של הפעולות המיוחדות שעליו לבצע‪.‬‬
‫הכבד מקבל ליפידים ממערכת העיכול או מסנטז אותם במצב של עודפי נוטריינטים‪ .‬הוא אורז את‬
‫הליפידים הנשלחים לרקמות בליפופרוטאין מסוג ‪ .VLDL‬זהו נציג נוסף של הליפופרוטאינים‪ ,‬יחד עם‬
‫‪ LDL‬ו‪ .HDL-‬החלקיקים האלה‪ ,‬הבנויים כמו שאר הליפורוטאינים – מיצלות המכילות אפופרוטאינים‬
‫האחראים להכרה והפעלת אנזימים – נבדלים ביניהם ביחס בין אחוזי החלבון לאחוזי השומן‪ .‬שומן קל‬
‫יותר מחלבון‪ ,‬ולכן ככל שצפיפות השומן היחסית גדולה יותר הליפופרוטאין כולו קל יותר‪.‬‬
‫כולסטרול‪-‬אסטר הוא צורת איחסון והעברה של כולסטרול כדי לבטל את החלק ההידרופילי שלו‪ .‬להכנת‬
‫המולקולה קושרים חומצת שומן לקבוצת ‪ OH‬של הכולסטרול בתהליך אסטריפיקציה‪ .‬הכולסטרול‪-‬אסטר‪,‬‬
‫להבדיל מכולסטרול‪ ,‬נמצא בתוך הליפורוטאין ולא בפריפריה‪ .‬בצורה זו יותר קל לארוז אותו ולכן רוב‬
‫הכולסטרול מהכבד נמצא בצורה זו‪.‬‬
‫הליפופרוטאינים של הכבד‬
‫ה‪ VLDL-‬נוצר בכבד ויוצא לזרם הדם‪ ,‬דרכו הוא מגיע לרקמות ומחלק את חומצות השומן שלו )אותן‬
‫רקמות שסופקו על ידי הכילומיקרונים – במידה למשל והכילומיקרונים לא הכילו מספיק(‪ .‬הטבלה באה‬
‫מפרטת את רשימת האפוליפופרוטאינים המצויים על ליפופרוטאינים‪ .‬הם מגוונים במשקלם‪,‬‬
‫בליפופרוטאינים בהם הם נמצאים וברקמות המטרה אותן הם מזהים‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪140‬‬
‫הכבד‬
‫אורז‬
‫את‬
‫הליפידים‬
‫–‬
‫טריגליצרידים וכולסטרול – ושולח‬
‫אותם‬
‫לדם‪.‬‬
‫שטח‬
‫הפנים‬
‫של‬
‫הליפופרוטאין ‪ VLDL‬מכיל חלבוני‬
‫אפופרוטאין שמפעיל ליפאז ברקמת‬
‫המטרה המפרק את השומנים לחומצות‬
‫שומן‪.‬‬
‫ככל שנצרכים השומנים של ה‪-‬‬
‫‪ ,VLDL‬הצפיפות שלו הולכת ועולה‬
‫)יש לתקן מקודם( כי יש יותר‬
‫חלבונים ביחס לשומנים‪ ,‬ואז ‪VLDL‬‬
‫הופך ל‪ .LDL-‬ליפופרוטאין זה יכול להישלח לכבד‬
‫ולרקמות אחרות‪ .‬במצב זה הוא יכול לחלק גם‬
‫כולסטרול‪ .‬כאשר ‪ LDL‬חוזר לכבד הוא מפורק‬
‫שם; אם הוא מגיע לרקמות הוא נותן להן כולסטרול‪.‬‬
‫זיכרו‪ :‬כולסטרול נחוץ בגוף‪ ,‬הוא חיוני לממברנות‪,‬‬
‫וכאשר הוא חסר בתזונה הוא מיוצר בכבד‪ .‬במחלות‬
‫כולסטרול יש בעיה במערכת הייצור של הכולסטרול‬
‫והכבד מייצר כולסטרול ללא צורך‪.‬‬
‫אם יש עודף כולסטרול ברקמות‪ ,‬הן צריכות להחזיר‬
‫את הכולסטרול לכבד‪ .‬לשם כך יש ליפופרוטאינים‬
‫אחרים‪ ,HDL ,‬האחראי להעברה הפוכה של‬
‫כולסטרול – הוא לוקח כולסטרול עודף מהרקמות‬
‫ומשיב אותו לכבד‪ .‬מערכת בקרה בודקת תמיד‬
‫האם הרקמות צריכות כולסטרול או שיש להן עודף‬
‫ומפעילה תגובה מתאימה‪.‬‬
‫ה‪ HDL-‬נוצר בכבד או במעי הדק‪ ,‬מכיל מעט מאוד ליפידים )כולסטרול ושומני מעטפת( ומשוחרר לדם‪.‬‬
‫הוא מגיע לרקמות המזהות אותו ואוסף מהן כולסטרול‪ .‬כדי שיוכל להכיל הרבה כולסטרול‪ HDL ,‬מכיל‬
‫אנזים המבצע אסטריפיקציה של חומצת שומן לקבוצת ‪ OH‬של הכולסטרול‪ .‬האנזים הזה מכונה ‪LCAT‬‬
‫והוא חוסם את קבוצת ‪ OH‬בעזרת חומצת שומן שנלקחה מפוספטיליכולין )לציטין(‪ .‬האנזים מלביש‬
‫קבוצה אצילית מחומצת השומן על ‪ OH‬של הכולסטרול בקשר אסטרי‪ .‬מהלציטין נשאר ליזולציטין –‬
‫לציטין שאיבד חומצת שומן אחת‪.‬‬
‫אם הכולסטרול היה חופשי‪ ,‬לא היה לו מקום במערכת; אם הוא ארוז בתור כולסטרול‪ 10-‬הוא יוכל‬
‫להצטבר בגוף בתור שומן והאנרגיה לא תבוזבז‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :19‬הליפידים‬
‫שהחלקיקים‬
‫לאחר‬
‫‪141‬‬
‫מחלקים‬
‫את‬
‫תכולתם‪ ,‬הם נכנסים לרקמה מחסלת –‬
‫כבד או תאים אחרים‪ .‬החיסול נעשה‬
‫בתוך התא ולכן צריך להכניס פנימה‬
‫את כל החלקיק‪.‬‬
‫החלקיק צריך להכיר את רקמת‬
‫המטרה‪ ,‬וההכרה נעשית על ידי‬
‫רצפטור – ‪ ,LDL Receptor‬המזהה‬
‫את‬
‫האפוליפופרוטאין‬
‫כאשר‬
‫נקשר‬
‫ה‪LDL-‬‬
‫‪.ApoB100‬‬
‫לרצפטור‪,‬‬
‫ממברנת התא הקולט נסגרת על ה‪-‬‬
‫‪ LDL‬בתהליך אנדוציטוזה היוצרת‬
‫אנדוזום‪ .‬הממברנה של האנדוזום‬
‫מכילה את ממברנת התא עם הרצפטור‬
‫ל‪ .LDL-‬על מנת למחזר את הרצפטור‬
‫ולחסל את ה‪ ,LDL-‬ממברנת האנדוזום‬
‫פולטת את האיזור שמכיל את הרצפטור‬
‫וזה נשלח כוזיקולה לממברנת התא‬
‫ומתאחה איתה‪.‬‬
‫מה שנשאר מהאנדוזום מובל לליזוזום‬
‫המכיל אנזימי דגרדציה המסוגלים‬
‫לפרק את מרכיבי ה‪ LDL-‬לחומצות‬
‫שומן‪ ,‬חומצות אמינו וכדומה‪ .‬אבני‬
‫היסוד משמשות באופן הנדרש על ידי‬
‫התא – בין אם לשימוש‪ ,‬אגירה או‬
‫חלוקה הלאה )בכבד(‪.‬‬
‫משמאל‪ :‬תמונות מיקרוסקופ המאפשרות לראות‬
‫ליפופרוטאינים ולעמוד על הבדלי הגודל המשמעותיים‬
‫ביניהן‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪142‬‬
‫שיעור ‪ :20‬הליפידים – המשך‬
‫מלח המרה הנפוץ ביותר הוא החומצה הכולית )‪ .(Cholic acid‬אלו מולקולות אמפיפאטיות‪-‬דטרגנטיות‬
‫הנגזרות מכולסטרול‪ .‬מלחי המרה עוזרים להמסיס את הליפידים בתווך המימי שבחלל המעי‪ ,‬על ידי ציפוי‬
‫הליפידים באיזור הידרופילי‪ .‬הם יוצרים מיצלה גדולה המקיפה בזנבות הידרופובים את השומנים ומפנה‬
‫ראשים הידרופילים כלפי חוץ‪ .‬בתוך הסביבה הזו יכול הליפאז לעבוד על פירוק השומנים‪.‬‬
‫חומצות שומן בלתי רוויות יוצאות כיפוף במולקולה‪ .‬הכיפופים האלה משנים את יכולת האריזה של‬
‫חומצות השומן‪ .‬בממברנה זה משנה את תכונות המוצקות שלה‪ ,‬במבחנה או בבקבוק זה משנה את יכולת‬
‫המולקולות להתקרב אחת לשנייה ולכן את נקודות ההיתוך והרתיחה של אותן מולקולות‪.‬‬
‫חימצון חומצות שומן‬
‫חומצות שומן הן מולקולות ארוכות מאוד שיש לחמצן על מנת להפיק את האנרגיה האצורה בהן; תהליך‬
‫הפירוק מכונה בטא‪-‬אוקסידציה כי כל חומצת שומן מפורקת למולקולה דו‪-‬פחמנית – אצטיל‪,CoA-‬‬
‫הממשיך למעגל קרבס )ולכן התהליך נעשה במיטוכונדריה(‪.‬‬
‫תוך כדי הפירוק נוצרים ‪ NADH‬ו‪ FADH-‬יחד עם ‪ ,acetyl CoA‬כאשר השניים הראשונים מוסרים‬
‫אלקטרונים לשרשרת הנשימה במיטוכונדריה לקבלת ‪ ATP‬ואצטיל ‪ CoA‬מתחמצן ל‪ CO2-‬ומים במעגל‬
‫קרבס )המפיק עוד ‪ FADH ,NADH‬ו‪.(GTP-‬‬
‫השימוש בחומצות שומן מקנה שני יתרונות בתור‬
‫מאגר אנרגיה‪:‬‬
‫• קומפקטיות שנובעת מאגרגטים קטנים יחסית‬
‫האוצרים הרבה אנרגיה‪.‬‬
‫• האגרגטים השומניים לא סופחים מים ולכן‬
‫נפחם מינימלי‪.‬‬
‫הטריגר לפירוק שומן הוא צורך באנרגיה‪ ,‬המתבטא‬
‫בהפרשת הורמון אחד משניים‪:‬‬
‫•‬
‫אפינפרין )אדרנלין( – מופרש מבלוטת האדרנל‬
‫לצורך הפעלת שרירי שלד‪.‬‬
‫•‬
‫גלוקגון – מופרש מהלבלב כאשר רמת הגלוקוז בדם יורדת‪ ,‬על מנת‬
‫לשמור על רמת גלוקוז בדם שתספק את צורכי המוח‪.‬‬
‫שני הורמונים אלו נקלטים ברצפטורים מתאימים על ממברנת האדיפוציט‬
‫)‪ ,Adipocyte‬תא של רקמת השומן(; בתגובה מופעל פרוטאין קינאז‪,‬‬
‫המזרחן את טריאציל גליצרול ליפאז )עובד בתוך רקמת השומן(‪ .‬לאחר‬
‫ההפעלה הליפאז מתחיל לפרק את הטריגליצרולים לחומצות שומן‪ ,‬היוצאות‬
‫מהתא אל הדם‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :20‬הליפידים – המשך‬
‫‪143‬‬
‫חומצות השומן מוסעות בזרם הדם לאחר קשירתן לסרום‪-‬אלבומין‪ .‬חומצות השומן ספוחות לאלבומין‪,‬‬
‫החלבון העיקרי הזורם בדם‪ ,‬ובמצב זה הן עוברות לרקמות שם הן נכנסות לתאים ולמיטוכונדריות‪ ,‬בהן‬
‫יעברו פירוק‪.‬‬
‫חיתוך קשרי הפחמנים בחומצות השומן אינו פשוט; התהליך מיועד להפקת אנרגיה בצורת ‪ ATP‬ולא‬
‫חום‪ ,‬כמו שניתן היה אולי לעשות בתהליך שריפה )ראו שומן חום(; משום כך יש לפנות למעגל סבלני‬
‫וארוך שיפרק את חומצות השומן תוך הפקת אנרגיה מקסימלית‪.‬‬
‫שלב ‪ :I‬הפעלת חומצת שומן ע"י קשירה ל‪Acetyl CoA-‬‬
‫חומצת השומן מופעלת על ידי קשירתה לאצטיל‪.CoA-‬‬
‫בתיווך האנזים ‪ ,fatty acyl-CoA synthetase‬מולקולת ‪ ATP‬מפורקת ל‪ AMP-‬המסופח לקבוצה‬
‫האצילית של חומצת השומן )פירופוספט משתחרר ומתפרק לשני פוספטים אנאורגניים על ידי האנזים‬
‫‪.(inorganic pyrophosphatase‬‬
‫כעת קואנזים‪ A-‬מתקיף את החומצה‬
‫האצילית‪ ,‬מתחבר ומשחרר את ‪.AMP‬‬
‫בתהליך הזה מושקעות שתי מולקולות‬
‫‪ ATP‬למרות שמצויינת רק אחת‪:‬‬
‫הסיבה היא שהתוצר אינו ‪ ADP‬אלא‬
‫‪.AMP‬‬
‫שני קשרי הפופסט נשברים בקישור‬
‫לאצטיל‪CoA-‬‬
‫וכן‬
‫בפירוק‬
‫של‬
‫פירופוספט‪ ,‬שגם תהליך פירוק קשר‬
‫עשיר אנרגטית‪.12‬‬
‫חומצת השומן שופעלה על ידי קישור לקואנזים‪ ;A-‬מכאן והלאה החומצה וכל תוצריה יהיו קשורים‬
‫לקואנזים‪.A-‬‬
‫שלב ‪ :II‬כניסה למיטוכונדריה‬
‫הפירוק מתבצע במיטוכונדריה כי‬
‫התוצרים שלו הם סובסטרטים של‬
‫מעגל קרבס‪ .‬חומצת השומן המשופעלת‬
‫נכנסת‬
‫באופן‬
‫חופשי‬
‫לתוך‬
‫המיטוכונדריה‪ ,‬אולם יש להשאיר את‬
‫הקואנזים‪ A-‬בחוץ )יש מאגרים נפרדים‬
‫של קואנזים‪ A-‬מחוץ למטוכונדריה ובתוכה(‪ .‬לצורך כך מולקולת קרניטין נקשרת לחומצת השומן דרך‬
‫האציל ומשחרר את הקואנזים‪ .A-‬התהליך מתרחש בתיווך האנזים קרניטין‪-‬אציל‪-‬טראנספראז ‪.I‬‬
‫‪ 12‬יש אפילו יצורים ירודים שדי להם באנרגיה הזו ואינם צורכים כלל ‪.ATP‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪144‬‬
‫כעת יכול אציל‪-‬קרניטין להיכנס למיטוכונדריה‪ .‬לאחר‬
‫הכניסה‪ ,‬האנזים קרניטין אציל‪-‬טראנספראז ‪ II‬מוריד‬
‫את קבוצת הקרניטין מהאציל וקושר במקומה ‪.CoA‬‬
‫הקרניטין יוצא דרך טרנספורטר מהמטריקס של‬
‫המיטוכונדריה חזרה לציטוזול‪ ,‬לקשור עוד חומצת‬
‫שומן‪.‬‬
‫שלב ‪ :III‬שבירת הפחמנים הקיצוניים‬
‫מהמולקולה נשברים זוג פחמנים כל פעם‪ ,‬ביחידות של‬
‫אצטיל‪ .CoA-‬האנזים אציל‪ CoA-‬דהידרוגנאז מתחיל‬
‫בהורדת הזוג הראשון‪ :‬הוא מוציא שני מימנים –‬
‫מפחמנים אלפא ובטא שליד הקשר האצילי – ומעביר‬
‫אותם ל‪ .FAD-‬בין הפחמנים נוצר קשר כפול‪.‬‬
‫בעזרת מולקולת מים ובתיווך אנואיל‪ CoA-‬הידראטאז‬
‫תוקפים את הקשר הכפול החדש ליצירת קבוצה של כהל‬
‫שניוני‪ .‬לאחר מכן שוב מסלקים שני מימנים )בתיווך‬
‫אנזים דהידרוגנאז( על ידי סיפוח אחד מהם ל‪NAD-‬‬
‫)יוצר ‪ (NADH‬ושחרור פרוטון‪ .‬כעת נוצרה קבוצת‬
‫אציל חדשה על פחמן בטא‪.‬‬
‫עכשיו מגיע אנזים תיולאז אשר חותך החוצה את‬
‫האצטיל ‪ CoA‬שהיה על המולקולה וקושר ‪ CoA‬חדש‬
‫לקבוצת האציל שנחשפת‪ .‬בצורה כזו גם שוחררה‬
‫אצטיל ‪ CoA‬וגם נשמרה אצטיל ‪ CoA‬במולקולה‪.‬‬
‫התהליך חוזר על עצמו עד שכל חומצת השומן‬
‫מתפרקת‪.‬‬
‫סיכום‬
‫•‬
‫שיפעול חומצת השומן – נעשה מחוץ למטריקס‪,‬‬
‫בחלל הבין ממברנלי‪ .‬קושר את השומן לאצטיל‬
‫‪ CoA‬ומשקיע שתי מולקולות ‪.ATP‬‬
‫•‬
‫כניסה למיטוכונדריה – קישור לקרניטין במקום‬
‫לאצטיל ‪ ,CoA‬כניסה למיטוכונדריה ואז אנזים‬
‫מנתק‬
‫הקרניטין‬
‫ומחליפו‬
‫באצטיל‬
‫‪CoA‬‬
‫מהמטריקס‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :20‬הליפידים – המשך‬
‫•‬
‫‪145‬‬
‫חומצות השומן מפורקות ליחידות‬
‫של אצטיל ‪ CoA‬בתהליך בטא‪-‬‬
‫אוקסידציה‪ .‬האצטיל נכנס למעגל‬
‫קרבס‬
‫לצורך‬
‫הפקת‬
‫אנרגיה‬
‫וחימצון סופי‪.‬‬
‫הטבלה מתארת את התפוקה האנרגטית‬
‫של תהליך חימצון חומצת שומן‬
‫פלמיטית‪.‬‬
‫מסלולי וריאנטים‬
‫המסלול הנ"ל הוא המסלול המרכזי;‬
‫כשיש חומצות שומן וריאנטיות יש‬
‫להמיר אותן באופן כזה שיהיה קל יותר‬
‫לפרקן‪.‬‬
‫חומצות שומן לא רוויות‬
‫•‬
‫התהליך מתחיל באופן דומה לחומצה הפלמיטית‪,‬‬
‫על ידי הכנסת אצטיל ‪ CoA‬וחיתוך אצטיל ‪CoA‬‬
‫כל פעם‪.‬‬
‫•‬
‫כאשר מגיעים לקשר הכפול‪ ,‬נתקלים בבעיה‪:‬‬
‫אומנם המערכת שואפת ליצור קשרים כפולים‪,‬‬
‫אבל אלו קשרי טראנס דלתא‪ .2-‬הקשר הכפול‬
‫בחומצה הלא‪-‬רוויה הוא במצב ציס‪-‬דלתא‪ .3-‬לכן‬
‫מכניסים אנזים איזומראז אשר משנה ציס‬
‫לטראנס ומזיז את הקשר הכפול בעמדה אחת‬
‫ימינה‪ .‬כך מתקבל קשר טראנס‪-‬דלתא‪ 2-‬וניתן‬
‫להמשיך‪.‬‬
‫•‬
‫בצורה כזו פותרים כל קשר כפול לאורך המולקולה; שימו לב שיש הבדל אם הקשר הכפול הוא‬
‫בעמדה זוגית או בעמדה אי‪-‬זוגית )בעמדה זוגית אין צורך להזיז את הקשר‪ ,‬רק לשנות לטראנס(‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪146‬‬
‫חומצות שומן עם מספר פחמנים אי‪-‬זוגי‬
‫•‬
‫בחומצות שומן זוגיות‪ ,‬מגיעים לקצה שיש בו ‪4‬‬
‫יחידות ולכן מחלקים לשתי יחידות של אצטיל‬
‫‪.CoA‬‬
‫•‬
‫בחומצות שומן איזוגיות‪ ,‬מקבלים שלוש פחמנים‬
‫לקראת הסוף; זהו פרופינול‪ .CoA-‬האנזים‬
‫פרופיוניל‪ CoA-‬קרבוקסילאז מכניס חומצת‬
‫קרבונאט‬
‫לפרופאוניל‪,CoA-‬‬
‫ומתקבלת‬
‫מתילמאלוניל‪.CoA-‬‬
‫•‬
‫המולקולה הזו עדיין אינה מזוהה על ידי המערכת‬
‫ולכן שני אנזימי שינויים פועלים – אפימראז‬
‫מחליף משנה את האיזומר ומוטאז מזיז את ה‪-‬‬
‫‪ CoA‬ליצירת סוקציניל ‪.CoA‬‬
‫תהליך זה משתמש בויטמין ‪ B12‬כקואנזים‪ .‬הויטמין‬
‫)ראו אור תחתון( נראה מעט כמו מולקולת ‪Heme‬‬
‫אולם עם אטום קובלט במרכז‪ .‬הוא מיוצר על ידי‬
‫מיקרואורגניזמים‪ ,‬ולא על ידי צמחים או בעלי חיים‪.‬‬
‫המקור הטוב ביותר ל‪ B12-‬הוא איברים של בשר‬
‫המכילים דם – כמו כבד או בשר אדום‪.‬‬
‫בקרה‬
‫הפיקוח על חימצון חומצות השומן נעשה בהתאם‬
‫לצרכי הגוף‪ .‬חומצות השומן יכולות להתפרק לצורך‬
‫מתן אנרגיה או להיכנס למאגר אנרגיה‪ .‬הצעד קובע‬
‫המהירות הוא בשלב הכניסה למיטוכונדריה –‬
‫בלעדיו חומצות השומן יסתובבו בתא עד שייכנסו‬
‫למאגרי רקמות השומן; מכאן שהאנזים קובע‬
‫המהירות הוא קרניטין אציל טראנספראז ‪.I‬‬
‫האנזים הזה מעוכב על ידי מאלוניל‪ ,CoA-‬שהוא‬
‫התוצר הראשון בביוסינטזה של חומצות שומן‪ .‬אם‬
‫היה סיגנל לסינטזה של חומצות שומן – כלומר יציאה‬
‫במצב רעב – הגוף יבקש להכניס חומצות שומן‬
‫למאגרים ולא לפרק אותם‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :20‬הליפידים – המשך‬
‫‪147‬‬
‫• האנזים המתחיל את הפירוק מעוכב על ידי תוצר הבנייה הראשון‪.‬‬
‫• אם היה סיגנל לסינטזה של חומצות שומן‪ ,‬הפירוק נעצר על ידי מניע כניסת חומצות שומן‬
‫למיטוכונדריה‪.‬‬
‫‪+‬‬
‫כמו כן‪ ,‬יחס גבוה של ‪ NADH/NAD‬מעכב את‬
‫האנזים בטא‪-‬הידרוקסיאציל‪ CoA-‬דהידרוגנאז‪.‬‬
‫היחס הגבוה מצביע על רמה גבוהה של סמן אנרגטי‬
‫גבוה – ‪ – NADH‬ולכן אין צורך לפרק שומנים‪.‬‬
‫האנזים המעוכב הוא אנזים המייצר ‪ NADH‬על ידי‬
‫דהידרציה של חומצת השומן )בפעם השנייה( ויצירת‬
‫קבוצה אצילית )לפני ניתוק האצטיל‪.(CoA-‬‬
‫גם ריכוז האצטיל‪ CoA-‬משמש לבקרה ומעכב את‬
‫אנזים התיולאז )החותך אצטיל‪ CoA-‬מחומצת‬
‫השומן(‪ .‬הצטברות של אצטיל‪ CoA-‬אומרת שמעגל‬
‫קרבס עובד לאט יותר מקצב יצירת האצטיל‪CoA-‬‬
‫ולכן אין צורך ליצור עוד אצטיל‪ CoA-‬על ידי פירוק‬
‫השומנים‪.‬‬
‫מה על הגליצרול שחיבר את חומצות השומן?‬
‫הגליצרול הופך ל‪ G3P-‬על ידי האנזימים גליצרול‬
‫קינאז‪ ,‬גליצרול ‪-3‬פוספט דהידרוגנאז וטריוז פוספט‬
‫איזומראז‪ .‬כבר לאחר פעילות גליצרול קינאז מתקבל‬
‫תוצר שיכול להיות סובסטרט בגליקוליזה‪.‬‬
‫גופים קטונים‬
‫כאשר מעגל קרבס עובד כראוי השומן מפורק‬
‫ונכנס‬
‫אליו‬
‫כאצטיל‬
‫‪CoA‬‬
‫על‬
‫ידי‬
‫אוקסלואצטאט‪ .‬במצב של חוסר איזון‪,13‬‬
‫כאשר המעגל עני באוקסלואצטאט‪ ,‬אצטיל‬
‫‪ CoA‬לא יכולה להיכנס כרגיל ולכן נכנסת‬
‫דרך גופים קטונים‪ :‬אצטון‪ ,‬אצטואצטאט ובטא‬
‫הידרובוטיראט )ראו משמאל(‪.‬‬
‫הגופים הקטוניים נוצרים על ידי חיבור שתי‬
‫מולקולות אצטיל ‪ CoA‬בתיווך התיולאז )אשר‬
‫פועל כאן בכיוון ההפוך לפירוק שומן(‪ .‬התוצר הוא אצטואצטיל‪ CoA-‬ואליו מתחבר עוד אצטיל ‪.CoA‬‬
‫‪ 13‬למשל‪ :‬תהליכי ביוסינטזה של חומצות אמינו‪ ,‬נוקליאוטידים או קבוצות ‪ ,Heme‬אשר להם מעגל קרבס מספק עודפים‪,‬‬
‫ובעקבות כך נגרמים חוסרים באוקסלואצטאט הנובעים מדלדול תוצרי המעגל עקב צום או פתולוגיה‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫‪148‬‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫המולקולה הסופית יכולה להתקדם לסינטזה של‬
‫כולסטרול )הכיוון הרצוי ברוב המקרים( או לייצור‬
‫גופים קטוניים‪ .‬בתהליך מסולקת קבוצה אחת של‬
‫אצטיל‪ CoA-‬ומתקבל אצטואצטאט‪ ,‬ממנו אפשר‬
‫להמשיך בדה‪-‬קרבוקסילציה לקבלת אצטון או הדה‪-‬‬
‫הידרוגנציה לקבלת ‪-β‬הידרוק‪-‬סיבוטיראט‪.‬‬
‫בכבד מתפקד אין ייצור כולסטרול אלא אם צריך‬
‫אותו – הפיקוח על רמות הכולסטרול צמוד מאוד‪.‬‬
‫בשל כך‪ ,‬כאשר הן נוצרות‪ ,‬שלושת המולקולות‬
‫הקטוניות מצטברות בדם ויכולות לגרום נזק ואף‬
‫מוות‪.‬‬
‫אם ניתן למלא את מאגרי האוקסלואצטאט‬
‫במיטוכונדריה ממעגלים אחרים‪ ,‬אפשר לחזור‬
‫אחורה – לא דרך אצטון‪ ,‬כי לרוב הוא מתנדף‪ ,‬אבל‬
‫מהגופים האחרים אפשר לחזור לסוקציניל‪CoA-‬‬
‫ולהוריד ממנו את הקואנזים‪ .‬אז‪ ,‬באמצעות תיולאז‪,‬‬
‫מקבלים שתי מולקולות אצטיל ‪ .CoA‬יש מספיק‬
‫אוקסלואצטאט במעגל קרבס‪ ,‬אצטיל‪ CoA-‬ינוצל‬
‫במסלול מטאבוליזם רגיל‪.‬‬
‫הגופים הקטוניים מסתובבים בדם‪ .‬חלקם‬
‫מופרשים בשתן או חוזרים לאצטיל‪ CoA-‬כאשר‬
‫הגוף מקבל גלוקוז‪ ,‬אז ניתן לחמצן אותם במעגל‬
‫קרבס‪.‬‬
‫התהליך הזה קורה בכל הרקמות חוץ מהמוח‪ .‬המוח‬
‫מנצל רק גלוקוז‪ ,‬בעקרון‪ ,‬אבל הוא יכול לנצל גם‬
‫גופים קטוניים במצבי רעב‪ .‬כאשר אין אספקת‬
‫גלוקוז לפרק זמן ממושך‪ ,‬המוח עושה אינדוקציה‬
‫של אנזים המאפשר ניצול של אצטיל ‪ coA‬וגופים קטוניים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :21‬ביוסנטזה של ליפידים‬
‫‪149‬‬
‫שיעור ‪ :21‬ביוסנטזה של ליפידים‬
‫מערכת סינטזת חומצת השומן הבסיסית מייצרת שרשרות ‪ 16‬פחמנים רוויות‪ .‬כדי להגיע למגוון שאנו‬
‫זקוקים לו ניתן לקחת חומצות שומן בסיסיות אלו ולשנות אותן על ידי הארכה והכנסת קשרים כפולים‪.‬‬
‫ביוסינטזה בסיסית של חומצות שומן‬
‫ביוסינטזה זו משתמשת באצטיל ‪ CoA‬כחומר מוצא; כשם שהפירוק נעשה באיטיות ובסבלנות‪ ,‬בתהליך‬
‫הביוסינטזה מוסיפים בסבלנות מולקולות אצטיל ‪ COA‬אחת לשנייה עד לקבלת חומצת שומן של ‪16‬‬
‫פחמנים‪ .‬בגדול זה נראה כמו תהליך היפוך‪ ,‬אבל המסלולים שונים‪.‬‬
‫•‬
‫שלב ראשון‪ :‬מוסיפים לאצטיל ‪ CO2‬ומקבלים מלאניל ‪ ,CoA‬מולקולה עם ‪ 3‬פחמנים‪.‬‬
‫•‬
‫שלב שני‪ :‬מחברים למלאניל עוד אצטיל ומקבלים שחרור של ‪ CO2‬אחד מולקולת ‪ 4‬פחמנים‪.‬‬
‫•‬
‫מכאן והלאה לוקחים כל מולקולה )‪ 4,6,8‬וכן הלאה פחמנים( ומדביקים לה מלאניל‪ ,‬בכל פעם‬
‫מקבלים התארכות ב‪ 2-‬פחמנים ופליטה של ‪ CO2‬אחד‪.‬‬
‫•‬
‫בסופו של דבר מגיעים לשרשרת רוויה של ‪ 16‬פחמנים‪ .‬בשלב הזה חומצת השומן נופלת מהאנזים‪.‬‬
‫השלב קובע המהירות הוא שלב חיבור‬
‫ה‪ CO2-‬לאצטיל‪ .‬האנזים המתווך הוא‬
‫אצטיל ‪ CoA‬קרבוקסילאז‪ ,‬הצורך‬
‫‪ ATP‬לפעילותו‪ .‬לאנזים יש רכיב‬
‫בשם ביוטין הקושר את האצטיל‪.‬‬
‫ביוטין נקשר ל‪ CO2-‬בשלב הראשון‬
‫ובשלב השני מעביר את ה‪CO2-‬‬
‫לאצטיל לקבלת מלאניל‪.‬‬
‫התהליך‪ ,‬קל לראות‪ ,‬נעשה בשלבים‪.‬‬
‫כדי לייעל את התהליך ולמנוע שחרור‬
‫תוצרי‬
‫ביניים‪,‬‬
‫כל‬
‫הפונקציות‬
‫האנזימטיות יושבות על קומפלקס אחד‬
‫והתוצר המתארך קשור קוולנטית‬
‫לאתר הפעיל של הקומפלקס עד לקבלת התוצר הסופי‪ .‬שימו לב שכאשר מתחבר ה‪ CO2-‬מתקבלת קבוצה‬
‫קרבונילית שצריך לחזר ל‪ .CH2-‬התהליך מתרחש בעוד התוצר קשור תמיד לקומפלקס האנזינטי‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪150‬‬
‫השמות של האנזימים מופיעים משמאל‪ ,‬צריך לזכור את הסוף שלהם‬
‫– את הפונקציה‪.‬‬
‫המולקולה הצומחת נקשרת בקשר קוולנטי לאנזים‪ .‬בשלב הראשון‬
‫)משמאל( אצטיל ‪ CoA‬מגיב עם האנזים ונקשרת לציסטאין של‬
‫האנזים‪ .‬אנזים טראנספראז )‪ (MT‬מעביר את הקבוצה האצטילית‬
‫של אצטיל‪ CoA-‬לקומפלקס )תחילה מתבצע שחרור ‪,CoA‬‬
‫המזורז על ידי ‪.(AT‬‬
‫בשלב הבא )למטה( הטראנספראז )‪ (MT‬מעביר את קבוצת‬
‫המלוניל של מלוניל‪ CoA-‬מהאתר הפעיל ל‪ ACP-‬ואז קושר עוד‬
‫קבוצה אצטילית לאתר הפעיל )‪ .(KS‬דחיסה של שתי המולקולות‬
‫)משמאל למטה( על ידי ‪ KS‬יוצרת אצטואצטיל‪ ,‬ארבעה פחמנים‬
‫)לאחר שחרור ‪.(CO2‬‬
‫כעת )בעמוד הבא( צריך‬
‫לחזר את הקטון על ידי‬
‫‪ NAD(P)H‬ככוח מחזר‬
‫האנזים‬
‫ובשילוב‬
‫רידוקטאז )‪ ,(KR‬לקבלת‬
‫כהל‪.‬‬
‫כעת‬
‫מוציאים‬
‫מולקולת מים – ‪OH‬‬
‫מהפחמן‬
‫הכהלי‬
‫ו‪H-‬‬
‫מהפחמן הסמוך – בתיווך‬
‫דה‪-‬הידראטאז‬
‫)‪(HD‬‬
‫ליצירת קשר כפול‪.‬‬
‫בשלב הבא )בעמוד הבא‪ ,‬משמאל( יש להוסיף שני מימנים על מנת‬
‫לחזר את הקשר הכפול שנוצר‪ .‬אלקטרונים מוספים בעזרת‬
‫‪ NAD(P)H‬ועליהם נוספים פרוטונים‪ .‬האנזים המתווך הוא‬
‫רידוקטאז )‪.(ER‬‬
‫התוצר )בעמוד הבא‪ ,‬למטה מימין( מועבר לציסטאין על ידי סינטאז‪ ,‬והמחזור מתחיל מחדש על ידי חיבור‬
‫של אצטיל למולקולה‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :21‬ביוסנטזה של ליפידים‬
‫‪151‬‬
‫יש הבדל בין האורגניזמים‪ ,‬הנובע מהתקדמות האבולוציה‪.‬‬
‫למערכת יש שבע פונקציות‪ ,‬אשר בחיידקים וצמחים נמצאות על‬
‫שבעה פוליפפטידים שונים שכל אחד מהם צריך הרכבה באופן‬
‫תקין וסינטזה ביחס של ‪.1:1‬‬
‫בשמרים הפונקציות נחלקות בין שני פוליפפטידים ובחולייתנים יש פוליפפטיד אחד שיוצרת שרשרת‬
‫מתאימה שצריך רק לקפל כדי לקבל את כל הפונקציות‪.‬‬
‫גם לפירובאט דהידרוגנאז יש כמה פונקציות באותה האנזים‪ ,‬וגם שם אספו את הפונקציות לקומפלקס אנזימטי‬
‫אחד )למרות ששם יש ‪ 60‬שרשרות פוליפטידיות(‪.‬‬
‫הטבלה הבאה מסכמת ומשווה בין הסינטזה לפירוק של חומצות שומן‪ .‬תהליך הפירוק נעשה‬
‫במיטוכונדריה בעוד שתהליך הביוסינטזה נעשה בציטוזול‪ ,‬על מנת למנוע פירוק כשנדרשת סינטזה‬
‫וההיפך‪ .‬שרשרת חומצות השומן מתפרקת ליחידת של אצטיל ‪ CoA‬ונוצרת על ידי סיפוח מלוניל ‪CoA‬‬
‫שנותרות ממנו יחידות של אצטיל‪) CoA-‬לאחר שחרור ‪.(CO2‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫‪152‬‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫שבעוד שהעקרון של שני התהליכים‬
‫זהה‪ ,‬הפרטים שונים לחלוטין‪.‬‬
‫אם היינו מסמנים את הביקארבונאט‬
‫)‪ (H14CO3‬של הפחמן לא היה כל‬
‫סימון בתוצר הסופי כי אותו פחמן‬
‫שנכנס גם יוצא בהמשך התגובה‪.‬‬
‫רוב תהליכי הפירוק בתאים מתנקזים‬
‫לאצטיל‪ :‬חומצות אמינו מתפרקות‬
‫לאצטיל‪ ,‬סוכרים ושומנים‪ .‬זהו חומר‬
‫מוצא טוב כי הוא מאפשר להפוך‬
‫חומרי עודף בתאים לחומרים שהתאים‬
‫צריכים‪.‬‬
‫הכוח המחזר‪ ,NAD(P)H ,‬נוצר‬
‫במעגל הפנטוזות –גלוקוז ‪ 6‬פוספט‬
‫עובר שני תהליכי חימצון ובכל שלב‬
‫מתקבלת מולקולת ‪ .NAD(P)H‬גם‬
‫האנזים המאלי )‪(malic enzyme‬‬
‫שלוקח מאלאט והופך אותו לפירובאט‬
‫יוצר ‪ NAD(P)H‬תוך כדי דה‪-‬‬
‫קרבוקסילציה‪ .‬לכן גם לכאן מגיע‬
‫מאלאט היכול להפוך מקור ל‪-‬‬
‫‪.NAD(P)H‬‬
‫למעגל הפנטוזות יש שני תפקידים חיוניים – ייצור פנוזטוזות וגם ייצור מלאי ‪.NAD(P)H‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :21‬ביוסנטזה של ליפידים‬
‫‪153‬‬
‫רוב התהליכים המפיקים אצטיל‪-‬‬
‫‪CoA‬‬
‫במיטוכונדריה‪.‬‬
‫מתרחשים‬
‫אולם‪ ,‬אצטיל‪ CoA-‬לא יכול לעבור‬
‫את הממברנה הפנימית; לפיכך המעבר‬
‫לציטוזול נעשה דרך שאטל‪ .‬העקרון‬
‫הוא להצמיד את מה שלא עובר על‬
‫משהו אחר שכן עובר – למשל כניסה‬
‫של מאלאט שהופך לאוקסלואצטאט‪.‬‬
‫אצטיל ‪ CoA‬מיטוכונדריאלי מתחבר‬
‫לאוקסלואצטאט‬
‫בתגובה‬
‫הדומה‬
‫לתחילת מעגל קרבס ויוצא כציטראט‬
‫מטרנספורטר ציטראט‪.‬‬
‫ציטראט מהמיטוכונדריה יוצא לציטופלזמה ומתפרק לאצטיל ‪ .CoA‬כשציטראט מצטבר במיטוכונדריה‬
‫הוא מעכב את מעגל קרבס‪ .‬במצב כזה מעוכבת הגליקוליזה‪ ,‬כדי להאט את מעגל קרבס וכדי לא לפרק‬
‫גלוקוז שלא לצורך‪.‬‬
‫בציטוזול יש אנזים בשם ציטראט ליאז‪ ,‬המפרק ציטראט לאצטיל ‪ CoA‬ואוקסלואצטאט – אותם‬
‫המרכיבים מהם הוא נוצר במיטוכונדריה‪ ,‬אולם כאן נדרש ‪ ATP‬ליצירת הקשר עתיר האנרגיה התיו‪-‬‬
‫אסטרי שבין אצטיל ל‪ .CoA-‬השקעה זו אינה בעיתיית כי תהליך ביוסנטזה של שומנים נעשה בעודפי‬
‫אנרגיה ולכן יש שפע ‪.ATP‬‬
‫האצטיל ‪ CoA‬ילך לסינטזה של ליפידים והאוקסלואצטאט יילך חזרה למעגל קרבס‪ ,‬כדי לא לדלדל את‬
‫המאגרים ולמנוע יצירת גופים קטוניים‪ .‬על מנת להכניס את אוקסלואצטאט למיטוכונדריה הוא מחוזר‬
‫בעזרת ‪ NADH‬והופך למאלאט‪ .‬המאלאט נכנס דרך טרנספורטר‪ ,‬הופך חזרה לאוקסלואצטאט ומצטרף‬
‫למעגל קרבס‪.‬‬
‫כך‪ ,‬באותו סיבוב בו יצא הציטראט החוצה התקבל תוצר לסינטזת חומצות שומן ומיחזור אוקסלואצטאט‪.‬‬
‫מאלאט יכול להפוך גם לפירובאט ולהיכנס מטרנספורטרים של פירובאט למעגל קרבס‪ ,‬תוך שהוא הופך‬
‫חזרה לאוקסלואצטאט בתיווך קרבוקסילאז‪.‬‬
‫רגולציה‬
‫כמו בכל תהליך‪ ,‬גם כאן חשובה הרגולציה – במיוחד במסלולים הופכיים‪ .‬חשוב במיוחד לשמור‬
‫בתהליכים המשתפים ביניהם תוצרי ביניים דומים שהריאקציה תלך לכיוון המבוקש מאותו תוצר ביניים‬
‫משותף‪.‬‬
‫הצעד קובע המהירות בביוסינטזת שומנים הוא התהליך המבוצע על ידי ‪-CoA‬קרבוקסילאז‪ ,‬המייצר‬
‫מאלוניל ‪ .CoA‬הפסקת הביוסינטזה צריכה להיעשות על ידי הפסקת ייצור המאלוניל‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪154‬‬
‫האנזים הוא דימר בעל תת יחידה של ‪230‬‬
‫קילודלתון‪ .‬במצב דימר האנזים לא פעיל; עליו‬
‫לעבור פולימריזציה המתרחשת בנוכחות ציטראט‪.‬‬
‫בקרה נוספת היא על ידי חומצות שומן ארוכות‪,‬‬
‫שלא מגיעות לשום מקום ומעכבות את התהליך על‬
‫ידי זירוז פירוק הפולימר – נוכחותן מעידה על‬
‫יעילות יתר של הביוסינטזה ולכן צריך לעכב את‬
‫התהליך‪.‬‬
‫ההורמונים גלוקגון ואפינפרין מביאים לזרחון‬
‫האנזים‪ .‬הזרחון גורם לפירוק הפולימר‪ .‬שני ההורמונים האלה מתאימים למצבי לחץ‪ :‬אפינפרין דורש‬
‫אנרגיה לשריר במאמץ והגלוקגון מציין רעב לגלוקוז‪ .‬בשני המצבים אין צורך בבניה של שומנים אלא‬
‫בפירוק גליקוגן‪ .‬על מנת למנוע שימוש בגלוקוז לבניית שומן תהליך הביוסינטזה מעוכב על ידי‬
‫הורמונים אלו‪.‬‬
‫האינסולין‪ ,‬כמו ציטראט‪ ,‬משרה הפעלה של הליאז‪ .‬האינסולין נוכח בעודף גלוקוז ועוזר לאגירת‬
‫העודפים‪ .‬הוא משרה פירוק של ציטראט לאצטיל‪ CoA-‬כדי למנוע מציטראט לעצור את הגליקוליזה‪.‬‬
‫הארכת שרשרת והכנסת קשרים כפולים‬
‫המערכת מייצרת חומצות שומן בסיסיות בנות ‪ 16‬פחמנים רוויים; יצירת ווריאנטים למולקולות חומצות‬
‫השומן נעשית על ידי שינויים בחומצה הבסיסית הזו‪.‬‬
‫•‬
‫הארכה – נעשית על ידי אותו עקרון‪ ,‬אולם לא בציטוזול אלא ברטיקולום האנדופלזמטי החלק‬
‫)‪ .(SER‬העקרון דומה‪ ,‬התוצרים אינם קשורים ל‪ ACP-‬אלא ל‪.CoA-‬‬
‫•‬
‫דה‪-‬סטורציה – היות ובהארכה מוסיפים מולקולות אצטיל‪ ,‬קופצים ישר מ‪ 16-‬ל‪ .18-‬שרשרת ‪-18‬‬
‫פחמנית אפשר להאריך עוד או לעשות לה דה‪-‬סטורציה )אי‪-‬הרוויה(‪ .‬הדה‪-‬סטורציה דורשת מספר‬
‫שלבים‪.‬‬
‫•‬
‫דה‪-‬סטורציה של יותר מקשר‪-‬כפול אחד – בעלי חיים אינם מסוגלים לייצר חומצות שומן עם יותר‬
‫מקשר כפול אחד‪ ,‬אך אין זה אומר שחומצות שומן כאלו )‪ (polyunsaturated‬אינן נדרשות בגופם‪.‬‬
‫חומצות שומן עם שני קשרים כפולים מגיעות מהמזון )מיוצרות בשומן צמחי‪ ,‬בצמחים( ונצרכות‬
‫בתהליכי דה‪-‬סטורציה נוספים‪ ,‬ליצירת חומצות כמו אומגה‪ 3-‬ואומגה‪.6-‬‬
‫•‬
‫•‬
‫הוריאציות של חומצות השומן הן הארכה ודה‪-‬סטורציה שמתרחשות ב‪ .SER-‬ההחלטה לאיזה‬
‫מסלול תלך החומצה הבסיסית היא בהתאם לסיגנלים הנקלטים באותו הרגע‪.‬‬
‫דה‪-‬סטורציה‪ ,‬יצירת קשר כפול‪ ,‬נעשית בדה‪-‬הידרוגנציה על ידי הוצאת מימן מכל פחמן בין‬
‫שני פחמנים סמוכים‪ ,‬ליצירת קשר כפול ביניהם‪ .‬האנזים המתווך הוא דה‪-‬סטוראז‪ .‬המימנים‬
‫יוצאים כפרוטונים ומשמשים לחיזור חמצן למים על ידי ציטוכרום בשרשרת הנשימה‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :21‬ביוסנטזה של ליפידים‬
‫‪155‬‬
‫אקוזנואידיים )‪(Eicosnoids‬‬
‫קבוצה גדולה של מולקולות שתפקידן בהעברת‬
‫סיגנלים ויכולות להשפיע על רקמות התאים שיצרו‬
‫אותן‪ ,‬תאים סמוכים ברקמה או רקמה אחרת בגוף‪.‬‬
‫הסינטזה מתחילה בחומצה אראכידונית‪.‬‬
‫החומצה נמצאת בממברנה בצורת ארכידונאט;‬
‫האנזים‬
‫פוספוליפאז‬
‫‪A2‬‬
‫)אנזים‬
‫שמפרק‬
‫פוספוליפידים( חותך מתוך הארכידונאט את החומצה‬
‫האראכידונית‪ .‬החומצה האראכידונית מכילה ‪20‬‬
‫פחמנים וארבעה קשרים כפולים בעמדות ‪11 ,8 ,5‬‬
‫ו‪ .14-‬בשלבים הבאים פעיל האנזים ‪– COX‬‬
‫ציקלו‪-‬אוקסי‪-‬גנאז‪.‬‬
‫תחילה האנזים משתמש בחמצן מולקולארי לצורך‬
‫סגירת טבעת ומדביק אותו בשני אתרים– אחד‬
‫בטבעת ושני באחד הפחמנים ליצירת פרוקסיד‪.‬‬
‫בהמשך הפרוקסיד מפורק על ידי פרוקסידאז‪,‬‬
‫פונקציה נוספת של ‪ .COX‬הפרוקסידאז הופך את‬
‫הפרוקסיד להידרוקסיד‪ ,‬ויוצר את ‪.PGH2‬‬
‫‪14‬‬
‫מולקולת ‪ PGH2‬מזורזת על ידי שני איזוזימים שונים של ‪ ,COX‬בתלות במיקומה‪:‬‬
‫•‬
‫‪ COX1‬פעיל בקיבה ואחראי לסינטזה של פרוסטגלנדינים‪ ,‬המפקחים על סינטזת מוצין‪ ,‬פולימר‬
‫סוכרי שמגן על שכבת המוקוזה של מערכת העיכול מפני החומציות של הקיבה ומונע כיבים‪.‬‬
‫•‬
‫‪ COX2‬אחראי לסינטזה של פרוסטגלנדינים שמתווכים ביצירת חומרים האחראים לדלקת‪ ,‬כאב‬
‫וחום – מצבי טראומה למערכת בהם היא מגיבה בסימני אזהרה‪.‬‬
‫תרופות אנטי‪-‬דלקתיות לא‪-‬סטרואידיות‬
‫היום יש תרופות אנטי‪-‬דלקתיות לא‪-‬סטרואידיות )‪ (NSAIDS‬שאמורות לעכב את ‪ COX2‬כדי לסלק‬
‫תופעות אלו‪ ,‬דוגמת אספירין‪ ,‬אצטמינופן ואיבופרופן‪ .‬תרופות אלו החליפו את התרופות האנטי‪-‬דלקתיות‬
‫הסטרואידיות‪ ,‬שלמרות יעילותן הביאו לתופעות לוואי מרובות‪.‬‬
‫האספירין או קרוביו מגיבים עם ‪ ,COX‬נקשרים לאתר הפעיל שלו דרך סרין ואז מעבירים קבוצה‬
‫אצטילית לסרין‪ .‬קשר קוולנטי נוצר ומנטרל את הסרין‪ ,‬בכך פוגע בתפקוד אתר הפעיל של ‪ .COX‬על ידי‬
‫עיכוב זה לא נוצרות תופעות הכאב והחום‪.‬‬
‫‪ 14‬איזוזימים = איזו‪-‬אנזימים‪ ,‬שני אנזימים עם מבנה מולקולארי דומה אך פעילות שונה‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫‪156‬‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫אחת התרופות הראשונות בשימוש הייתה ‪ ,VIOXX‬אשר הביאה לתופעות לוודאי של התקפי לב‬
‫ושבצים‪ .‬התברר שתופעות אלו הופיעו באנשים בעלי דלקות פרקים‪ ,‬שלקחו את התרופה לפרק זמן‬
‫ממושך ובכמויות גדולות‪ .‬כך התברר שהבעיה העיקרית בתרופה היא בשימוש יתר ממושך בה‪.‬‬
‫כיום יש צורך למצוא דורות חדשים לתרופה‪ ,‬בין היתר כדי לעכב את ‪ COX2‬בלי לעכב את ‪– COX1‬‬
‫כי כאשר אנשים נטלו אספירין לפרק זמן ממושך נראה שהם נוטים ללקות באולקוסים‪ .‬הסיבה היא‬
‫שהאספירין עושה את פעולתו באופן לא‪-‬ספציפי ומעכב גם את ‪ ,COX1‬בכך פוגע בייצור מוצין‪ .‬בשלבים‬
‫המתקדמים יותר ינסו לעכב ספציפית לגמרי את ‪.COX2‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :22‬ביוסינטזה של ליפידים – המשך‬
‫‪157‬‬
‫שיעור ‪ :22‬ביוסינטזה של ליפידים – המשך‬
‫טריאציל גליצרולים ופוספוליפידים‬
‫כדי‬
‫טריאצל‬
‫לסנטז‬
‫גליצרול‬
‫ופוספוליפידים צריך גליצרול ולכן‬
‫התהליך עובר דרך גליצרול‪-3-‬פוספט‬
‫)‪ .(G3P‬ה‪ G3P-‬מופק מגליצרול‪ ,‬על‬
‫ידי‬
‫גליצרול‬
‫פוספט‪,‬‬
‫או‬
‫מדיהידרוקסיאצטון פוספט שמקורו‬
‫בגליקוליזה ומחוזר על ידי ‪-G3P‬‬
‫דהידרוגנאז‪.‬‬
‫שימו לב שאלו מסלולים שמתרחשים במקביל ומה שחשוב הוא התוצר הסופי! מולקולות אינן נעות‬
‫במסלולים‪ ,‬כבישים או מעגלים אלא שוחות בציטוזול ומשתתפות במגוון תהליכים שיכולים ללכת לכל מיני‬
‫כיוונים‪ ,‬בהתאם לצורכי התא ומנגנוני פיקוח הפועלים בו‪.‬‬
‫לאחר שמתקבל ‪ ,G3P‬לפי עקרון‬
‫התפצלות מסלולי הביוסינטזה‪ ,15‬בשלב‬
‫הראשון‬
‫יהפוך‬
‫‪G3P‬‬
‫פוספטידית‪,‬‬
‫טריגליצרולים‬
‫ממנה‬
‫או‬
‫ניתן‬
‫לחומצה‬
‫לעשות‬
‫פוספוליפידים‪.‬‬
‫בתהליך הזה מבצעים אסטריפיקציה‬
‫לשתי חומצות שומן ומחברים כל‬
‫חומצת שומן ל‪.CoA-‬‬
‫החיבור לאצטיל ‪ CoA‬לא קובע‬
‫תוצר‪ :‬הוא יכול לאפשר פירוק או‬
‫סינטזה של המולקולה‪ ,‬בתלות‬
‫ההאחרים‬
‫והפיקוח‬
‫בסיגנלים‬
‫הקיימים בתאים‪.‬‬
‫אם האצטיל לא ייכנס למיטוכונדריה‬
‫)פירוק(‪ ,‬הוא יילך לסינטזה‪ .‬בעזרת‬
‫האנזים אציל טראנספראז מחברים כל‬
‫מולקולה כזו ל‪ G3P-‬ליצירת חומצה‬
‫פוספטידית‪.‬‬
‫‪ 15‬עקרון ההתפצלות קובע שאם חומר ‪ X‬יכול להוביל לתוצר ‪ A‬או ‪ ,B‬אזי חומר ‪ X‬יסונטז לבטח והתוצרים ‪ A‬או ‪ B‬יסונטזו‬
‫בהתאם לצורכי התא‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫‪158‬‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫החומצה הפוספטידית יכולה להמשיך לטריגליצרולים‬
‫או לפוספוליפידים‪.‬‬
‫בשביל טריגליצרולים צריך להחליף את הפוספט ב‪-‬‬
‫‪ G3P‬בעוד חומצת שומן‪ ,‬פעולה המתווכת על ידי‬
‫פוספאטאז שמוריד את הפוספט ואציל טראנספראז‬
‫שמצמיד חומצת שומן נוספת‪.‬‬
‫בשביל פוספוליפידים צריך לחבר לפוספט ראש‬
‫הידרופילי – שורה של מולקולות הידרופיליות‬
‫שונות‪ ,‬כאשר הסובסטרט המתאים יגיע בהתאם‬
‫לצורכי התא‪.‬‬
‫רגולציית הסינטזה של טריאציל גליצרולים‬
‫טריגליצרולים מסונטזים מעודפים של חומרי מזון –‬
‫חומצות אמינו‪ ,‬סוכרים וחומצות שומן‪ .‬הפיקוח‬
‫העיקרי על הסינטזה‪ ,‬הפירוק ותגובת התא הכללית‬
‫לסובסטרטים נעשה על ידי אינסולין‪ .‬אינסולין מתווך‬
‫את כניסת הגלוקוז‪ ,‬היפוך של אצטיל ‪ CoA‬וזירוז‬
‫סינטזה של חומצות שומן‪.‬‬
‫אם צורכים הרבה סוכרים הגליקוגן קולט מעט‬
‫מהן‪ ,‬ולכן אותו האנזים שמפעיל את סינטזת‬
‫הגליקוגן יפעיל גם את יצירת חומר התשמורת‬
‫התקני – השומנים‪.‬‬
‫כולסטרול ונגזרותיו‬
‫הכולסטרול חשוב להורדת הנזילות )‪ (fluidity‬של‬
‫המממברנה‪ .‬הוא נכנס בין חומצות שומן לא‪-‬רוויות שמגבירות את נזילות הממברנה ומוריד אותה;‬
‫הנזילות נחוצה לתאים‪ ,‬אבל במידה ולכן הכולסטרול נכנס לממברנה כך שתתאים לצרכי תאי הרקמה‪.‬‬
‫הכולסטרול משמש מקור לסינטזה של חומרי תא רבים‪ ,‬כמו הורמוני מין וויטמין ‪ .D‬הוא גם חומר מוצא‬
‫למלחי מרה‪ ,‬המעורבים בפירוק שומנים במערכת העיכול‪ .‬כולסטרול יכול להפוך לאסטר על ידי אנזימים‬
‫ממשפחת ‪ ACAT‬ו‪ ,LCAT-‬המבצעים אסטריפיקציה בין חומצת שומן מטריגליצרול או פוספוליפיד‬
‫כלשהו ל‪ OH-‬של הכולסטרול‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :22‬ביוסינטזה של ליפידים – המשך‬
‫‪159‬‬
‫הסינטזה‬
‫באיור הבא מופיעה מולקולת הכולסטרול‪ .‬גם מולקולה זו נבנית בסבלנות מהרבה יחידות של אצטיל‬
‫‪ .CoA‬הסינטזה צורכת מאצטיל‪ CoA-‬את האצטאט ולפי הצבעים באיור אפשר לראות אילו פחמנים‬
‫מגיעים מהקרבוקסיל של האצטאט ואילו מהקבוצה המתילית‪.‬‬
‫בעקרון‪ ,‬הסינטזה מתחילה בייצור‬
‫שרשרת וממשיכה בהוספת שיירים‬
‫צדדיים‪.‬‬
‫בסינטזה של גופים קטונים חוברו שני‬
‫אצטילים ועוד מולקולה ליצירת‬
‫‪ .HMG-CoA‬ניתן לחזר את ‪HMG-‬‬
‫‪ CoA‬על ידי רדוקטאז‪ ,‬המשתמש ב‪-‬‬
‫‪ NAD(P)H‬לקבלת ‪.Mevalonate‬‬
‫ממשיכים לחבר פחמנים עד לקבלת כולסטרול‪.‬‬
‫רגולציה‬
‫הצעד קובע המהירות בסינטזה הוא באנזים‬
‫הרדוקטאז‪ ,‬והפיקוח עליו מאוד חמור‪ .‬במהלך‬
‫האבולוציה‪ ,‬הובן כי עודף כולסטרול אינו טוב – אך‬
‫כך גם חוסר בכולסטרול‪ ,‬בשל תפקוד הממברנות‬
‫והתוצרים הנגזרים ממנו‪ .‬לכן חשוב שכל הזמן יהיה‬
‫כולסטרול במקום ובכמות המתאימים‪ .‬קיימות‬
‫מערכות בקרה והובלה מתוחכמות של הכולסטרול‬
‫וכל תקלה היא פתולוגיה חמורה‪.‬‬
‫אם יש הרבה אצטיל ‪ CoA‬ולא צריך כולסטרול‪,‬‬
‫אצטיל‪ CoA-‬יישלח לביוסינטזה של חומצות שומן‬
‫או גופים קטונים‪ .‬רק אם צריך כולסטרול המסלול‬
‫ימשיך מ‪ HMG-CoA-‬לכולסטרול‪ .‬הפיקוח הזה‬
‫חמור מאוד‪:‬‬
‫•‬
‫כולסטרול בלתי מאוסטר – כולסטרול כזה‬
‫קבור בתוך ליפידים‪ ,‬במאגרים שלו‪ ,‬בממברנה‬
‫– לא במקום בו צריך אותו לתפקוד‪ .‬כאשר זה‬
‫בעודף‪ ,‬עקב קליטה במזון או מסינטזה‪ ,‬הוא מזרז את פירוק הרדוקטאז – הדרך הבטוחה להבטיח‬
‫שהאנזים לא יעבוד‪ .‬בצורה כזו לא יהיה המשך סינטזת הכולסטרול )יסתיימו סינטזות שהתחילו(‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪160‬‬
‫כמו כן יש עיכוב של סינטזת ה‪ mRNA-‬של‬
‫הרדוקטאז‪ ,‬על מנת למנוע ממולקולות חדשות‬
‫של‬
‫האנזים‬
‫להיווצר‪.‬‬
‫במקביל‬
‫מופעלת‬
‫אסטריפיקציה המזרזת איחסון הכולסטרול‬
‫באתרים בהם הוא לא גורם לנזק וכן ירידה‬
‫בטרנסקריפציה של הגן המקודד ל‪LDL -‬‬
‫‪ ,Receptor‬המכניס את ‪ LDL‬לתאים וכך‬
‫קטנה גם כניסת הכולסטרול מהדם לתאים‪.‬‬
‫•‬
‫מודיפיקציה קוולנטית‬
‫•‬
‫גלוקגון – מזרז פוספורילציה שמנטרלת את‬
‫רדוקטאז‪.‬‬
‫•‬
‫אינסולין – מזרז דה‪-‬פוספורילציה שמפעילה‬
‫את רדוקטאז‪.‬‬
‫קולסטרול מהווה חומר מוצא למרכיבי תא רבים‬
‫הכולסטרול‬
‫הוא‬
‫אלמנט‬
‫חשוב‬
‫לתהליכי ביוסינטזה של הורמונים‬
‫שונים‪ .‬בהתאם להעקרון התפצלות‬
‫הביוסינטזה‪ ,‬ההורמון פרוגסטרון הוא‬
‫חומר מוצא לחומרים שונים ולכן‬
‫הכולסטרול יוצר פרוגסטרון וממנו‬
‫יוצאים לחומרים מגוונים ושונים‪.‬‬
‫העקרון‪ :‬חשוב שיהיה כולסטרול‬
‫זמין לתהליכי הביוסינטזה‪ .‬השאלה‬
‫האם ניצור את החומרים תלויה‬
‫בפיקוח‪ ,‬כי ההורמונים לא מיוצרים‬
‫בכל האיברים ובכל זמן‪.‬‬
‫חשובים האיבר בו המערכת מתבטאת והפיקוח על הסינטזה באותו איבר‪.‬‬
‫בתרשים )ובאיור בעמוד הבא( מופיעות דוגמאות להורמונים הנגזרים מפרוגסטרון והמשותף להם הוא‬
‫הגרעין הסטרולי והם נבדלים במתמירים הנמצאים במקומות שונים‪ .‬יש גם תרופות סטרואידיות שהן‬
‫לפעמים יותר חזקות מתרופות לא‪-‬סטרואידיות‪ ,‬אבל בגלל הדמיון להורמונים הן גורמות לתופעות לוואי‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :22‬ביוסינטזה של ליפידים – המשך‬
‫‪161‬‬
‫תוצר אחד של כולסטרול הוא ויטמין ‪ .D‬במשך שנים ראו‬
‫שבגטאות‪ ,‬כשהילדים לא היו חשופים לשמש‪ ,‬הם סבלו‬
‫ממחלת הרככת – העצמות לא נבנו כמו שצריך והם לא יכלו‬
‫ללכת‪ .‬אם לא טיפלו בבעיה כל הגוף שלהם היה מעוות כי‬
‫העצם לא הייתה נבנית באופן תקין‪.‬‬
‫ויטמין ‪ D‬מתחיל את הסינטזה מכולסטרול אבל בשביל‬
‫להגיע לנגזרות הפעילות של הויטמין צריך קרינת אור‬
‫שתשנה את מבנה המולקולה באופן שלא יכול להיעשות על‬
‫ידי אנזים‪ .‬החשיפה לאור מאפשרת את הביוסינטזה‪ ,‬כי‬
‫הכבד מספק את הכולסטרול במערכת תקינה‪.‬‬
‫בשנים האחרונות התעוררה בעיה בויטמין ‪ ,D‬כיוון שילדים‬
‫היום יושבים בעיקר בבית – עם מחשבים וטלוויזיה – במקום‬
‫לצאת החוצה לשחק‪ .‬באותם ילדים נמדדו רמות נמוכות של‬
‫ויטמין ‪ ,D‬כמו גם באוכלוסיות של דתיים שמסתובבים מכוסים‬
‫לחלוטין ולכן גופם לא חשוף לאור השמש‪.‬‬
‫הויטמין מתפקד במערכות מגוונות ולכן העלו את רף הויטמין‬
‫התקין‪ .‬היום מבצעים באופן סטנדרטי בדיקות לרמות ויטמין‬
‫‪ D‬ועליית הרף מביאה לכך שאנשים רבים לוקחים אותו‬
‫כתוסף‪ ,‬בלי קשר למידת החשיפה לשמש‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪162‬‬
‫איזופרנואידים‬
‫אחד מתוצרי הביניים של סינטזת הכולסטרול הוא‬
‫הוא האיזופנטניל‪ ,‬ממנו יש התפצלות לחומרי תא‬
‫רבים – בעיקר בצמחים אך לא רק‪ .‬אם אפשר לסנטז‬
‫חומרים רבים מאבן בניין אחת‪ ,‬האבולוציה תפתח‬
‫מסלול לאותב אבן בניין והתפצלות לכל הכיוונים‬
‫שאליהם אפשר ללכת מאותה נקודה והלאה‪.‬‬
‫באיור ניתן לראות את התוצרים השונים‪ .‬כאן יש‬
‫פחות שימור של הטבעת‪ ,‬אולם יש לזכור שאלו לא‬
‫נגזרות של הכולסטרול אלא של המולקולה שממנה‬
‫נגזר הכולסטרול‪.‬‬
‫פתולוגיה של כולסטרול‬
‫הפתולוגיה הזו מתבטאת בחסימה של כלי דם‪ .‬משקעים של ‪LDL‬‬
‫מתחילים להיווצר בדפנות כלי דם‪ ,‬לרוב עקב הפרעה בכלי הדם‪.‬‬
‫השקיעה מתחילה מנגנון המזרז שקיעה נוספת‪ ,‬עד שכלי הדם נסתמים‬
‫לחלוטין‪ .‬החסמים האלה מכונים פלאקים‪ .‬החסימה הזו מובילה להתקפי‬
‫לב ושבץ מוחי – שתי המחלות המובילות‪ ,‬לצד סרטן‪ ,‬את המוות בעולם‬
‫המערבי‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :22‬ביוסינטזה של ליפידים – המשך‬
‫‪163‬‬
‫אחת הסיבות שיש שקיעת כולסטרול אינה הכולסטרול עצמו אלא חימצון של ה‪ LDL-‬על ידי רדיקלים‬
‫חופשים של חמצן‪ ,‬הנוצרים בדם כל הזמן‪ .‬הרדיקלים נוצרים על ידי הברזל הדו‪-‬ערכי בהמוגלובין‬
‫שמייצר סופרוקסיד ועל ידי תאי דם לבנים שבפעילותם מייצרים רדיקלים‪ .‬כאשר ‪ LDL‬מתחמצן הוא‬
‫נבלע על ידי מאקרופאגים והללו הופכים ל"תאי קצף" כי הם לא יכולים לעכל את ה‪ .LDL-‬תאים אלו הם‬
‫מרכיב חשוב ביצירת הפלאקים‪ ,‬ולכן הכולסטרול שבתוך ‪ LDL‬מכונה "כולסטרול רע"‪ ,HDL .‬לעומת‬
‫זאת‪ ,‬שלוקח כולסטרול עודף מהרקמות והדם ומחזירו לכבד‪ ,‬מכונה "הכולסטרול הטוב"‪.‬‬
‫כאשר התחילו לדבר על ליפידים בדם כגורם סיכון למחלות לב‪ ,‬דיברו על צורך בהורדה של ליפידים‬
‫וכולסטרול בדם‪ .‬בשנים האחרונות הבינו שהבעיה אינה סך הכולסטרול אלא היחס בין ‪ LDL‬ל‪.HDL-‬‬
‫הרפים העליונים בבדיקות דם מבוססים על מחקרים אפידמיולוגים שעוקבים אחר אוכלוסיות ענקיות של‬
‫אנשים ובודקים את הקשר בין ממצאי בדיקות הדם לפתולוגיות‪ .‬בצורה כזו מתקבלים גם גורמי סיכון וגם‬
‫רפים עליון ותחתון‪.‬‬
‫יש פתולוגיות בהן גם אם לא יאכלו כולסטרול כלל‪ ,‬למטופל תהיה רמה גבוהה של כולסטרול בדם‪ ,‬משום‬
‫שאחת ממערכות הפיקוח התקלקלה )למשל חוסר פעילות של ה‪.(HNG-reductase-‬‬
‫פאמיליאל היפרכולסטרמיה היא מחלה תורשתית בה רמת הכולסטרול בדם גבוהה מדי עקב פגם ב‪LDL-‬‬
‫רצפטור‪ .‬במקרה זה ה‪ LDL-‬לא נקשר לתאים אליהם הוא צריך להיקשר ומצטברות רמות גבוהות של‬
‫‪ LDL‬בדם‪ .‬הומוזיגוטים למחלה הינם בעלי ‪ 680‬מיליגרם ‪ LDL‬בדם‪ ,‬ולכן יש בהם שמתים מהתקפי לב‬
‫כילדים‪.‬‬
‫במחלות אחרות יש רמות נמוכות מדי של ‪ HDL‬הנובעות ממוטציות בחלבונים מסויימים‪ .‬גם זה יוצר בעיה‬
‫כי חייב להתקיים איזון בין ‪ LDL‬ו‪.HDL-‬‬
‫הטיפול צריך להיות בשלוש רמות‪:‬‬
‫•‬
‫דיאטה ענייה או חסרת כולסטרול – אין כולסטרול בצמחים ולכן ניתן לעשות דיאטה ענייה בבשר‬
‫מהחי‪ ,‬על מנת להפחית את כמות הכולסטרול בתזונה‪.‬‬
‫•‬
‫תרופות המונעות ספיגה של מלחי מרה – גורמות לגוף לבזבז כולסטרול בצורה יעילה‪ .‬היות ומלחי‬
‫מרה נגזרים מכולסטרול‪ ,‬התרופה גורמת לגוף לייצר יותר מלחי מרה כי המלחים המשומשים‬
‫שמגיעים לסוף המעי דק לא נספגים חזרה ולא ממוחזרים‪ .‬התרופה מונעת ספיגה של מלחי מרה‬
‫מהמעי הגס והלאה‪.‬‬
‫•‬
‫עיכוב הסינטזה – סאטינים הן מולקולות שדומות לתוצר הרדוקטאז‪ .‬הן גורמות למשוב שלילי‬
‫המעכב את פעילות הרדוקטאז‪ .‬זה טיפול לאנשים בהם הפיקוח לא עובד ולא אנשים שפשוט צריכים‬
‫דיאטה נטולת כולסטרול‪.‬‬
‫בתחום זה מפתחים כל העת תרופות חדשות כי הן לא ספציפיות ולכן יכולות להזיק לכבד‪ ,‬לשרירים וכדומה‪.‬‬
‫אנשים שנוטלים את התרופות עוברים בדיקות כל כמה חודשים לוודא שאין פגיעה בתפקודי ככבד או כליות‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪164‬‬
‫שיעור ‪ :23‬מטאבוליזם של חלבונים וחומצות אמינו‬
‫חלבונים הם פולימרים של חומצות אמינו‪ .‬בפירוק חלבונים יש להפריד בין פירוק במערכת העיכול‬
‫לפירוק ברקמות אחרות‪.‬‬
‫לא נדון בסינטזה של חלבונים מחומצות אמינו‪ ,‬אולם כן נעסוק בתוצרי הפירוק של חומצות אמינו – חנקן‪,‬‬
‫פחמן וכדומה‪ .‬היות וחנקן הוא"שחקן חדש" בזירה‪ ,‬נראה גם מנין הוא בא לאן הוא הולך‪.‬‬
‫מבט כללי על פירוק של חלבונים וחומצות אמיניות‬
‫החלבונים מגיעים משני מקורות‪ :‬מהמזון )‪ ,(Dietary proteins‬אז הם מגיעים למערכת העיכול ונספגים‬
‫על ידי פירוקן למונומרים – חומצות אמינו; או מחלבונים תוך‪-‬תאיים המתפרקים לחומצות האמינו מהן‬
‫הם מורכבים‪ .‬חומצות האמינו מתועלות לסינטזת חלבונים או לפירוק‪ ,‬תהליך המסלק את האמוניה‬
‫ומשתמש בשלד הפחמני בצורת קטו במעגל קרבס או כמקור לאצטיל ‪ CoA‬הנאגר בחומצות שומן‬
‫וטריגליצרולים‪.‬‬
‫כאשר צריך אנרגיה לרוב משתמשים בחומצות‬
‫השומן ובגליקוגן‪ ,‬אולם כאשר מאגרי הסוכרים‬
‫נגמרים לצד פירוק שומנים מתחיל גם פירוק‬
‫חלבונים – משום שמחומצות שומן לא ניתן ליצור‬
‫גלוקוז‪ ,‬ובצום של ‪ 24‬שעות חובה למצוא אספקת‬
‫סוכר כמקור אנרגיה עבור המוח‪.‬‬
‫גם באדם שמן מאוד יתחיל פירוק חלבונים על מנת‬
‫לספק גלוקוז למוח בין התחלת הרעב לתחילת השימוש‬
‫בגופים קטוניים לאחר כמה ימי הרעבה‪.‬‬
‫תוצרי מעגל קרבס יכולים ללכת לסינטזת גלוקוז‬
‫אבל אין חובה לעבור דרכו לצורך כך; האמוניה יכולה להישאר במערכת ולשמש לתהליכי סינטזה של‬
‫חומרים המכילים חנקן‪ ,‬ואם אין צורך בה היא מסולקת דרך מעגל האוראה )המתקשר גם עם תוצרי‬
‫הביניים של מעגל קרבס(‪.‬‬
‫חלבונים המגיעים מהמזון‬
‫פולימר החלבון אינו ניתן לספיגה‪ .‬עליו להתפרק במערכת העיכול ואז תוצרי הפירוק צריכים לחדור את‬
‫ממברנות האפיתל‪ ,‬להיכנס למחזור הדם‪ ,‬ולהיות מוסעות לרקמות הגוף‪.‬‬
‫כאשר חלבונים מגיעים לקיבה‪ ,‬עובר סיגנל דרך ההורמון גסטרין המשרה הפרשה של ‪ HCl‬ופפסינוגן‪.‬‬
‫חומצת ‪ HCl‬מיועדת לביצוע סטריליזציה של המזון ממיקרואורגניזמים וגם לאספקת סביבה חומצית‬
‫לפעילות האנזימים מפרקי המזון של הקיבה – החומצה עושה דה‪-‬נטורציה לחלבוני המזון כדי לספק גישה‬
‫טובה יותר לאנזימים הפרוטיאוליטים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :23‬מטאבוליזם של חלבונים וחומצות אמינו‬
‫הפפסינוגן הוא זימוגן‬
‫‪16‬‬
‫‪165‬‬
‫הנמצא‬
‫במצב לא‪-‬פעיל – יש לו חתיכה‬
‫עודפת בקצהו אשר מונעת ממנו‬
‫פעילות; כאשר הגסטרין מסיר חתיכה‬
‫זו‪ ,‬הוא משופעל והופך לפפסין‪.‬‬
‫פפסין הוא אנזים מיוחד שה‪pH-‬‬
‫האופטימלי שלו הוא ‪ – 2‬ב‪pH=4-‬‬
‫הוא כבר כמעט לא פעיל‪.‬‬
‫הפפסין פעיל רק בקיבה‪ ,‬בה‬
‫מופרשת חומצה חזקה כמו ה‪.HCl-‬‬
‫אם הוא לא פעיל כבר ב‪ pH=4-‬הרי‬
‫שהוא לא יוכל לפעול בשום מקום‬
‫אחר )דוגמת המעי אליו הוא מגיע‬
‫יחד עם ה‪.(bile-‬‬
‫הפפסין יוצר פפטידים מקוצרים של‬
‫החלבונים כד לייעל את העבודה‬
‫בהמשך הדרך‪.‬‬
‫במעבר המזון למעי‪ ,‬שם אין צורך‬
‫בסביבה החומצית‪ ,‬מופרש מהלבלב לדאודנום אנזים הסקרטין )‪ (secretin‬המשרה הפרשה של ‪NaCO3‬‬
‫שתפקידו לסתור את החומצה ולנטרל את הסביבה‪ .‬כאשר החלבונים מתקדמים במעי מופרש הורמון נוסף‪,‬‬
‫גולציסטוקינין‪ ,‬המשרה פרשה של זימוגנים לא‪-‬פעילים נוספים מהלבלב )טריפסינוגן‪ ,‬כימוטריפסינוגן‪,‬‬
‫פרוקאבוקסיפפטידאז ‪ A‬ו‪ .(B-‬זימוגנים בודדים שהם כן במצב פעיל מצליחים להפעיל את האחרים‬
‫וכולם יחד מפרקים את שרשרות חלבוני המזון המקוצרות לחומצות אמינו בודדות‪ ,‬המגיעות בהמשך ל‪-‬‬
‫‪ microvilli‬של המעי הדק‪ ,‬שם הן נספגות לתאי האפיתל ולמחזור הדם‪ .‬לאחר הספיגה הן מועברות בזרם‬
‫הדם לכבד‪ ,‬שם תתקבל ההחלטה לאן ימשיכו‪.‬‬
‫אנזימי הלבלב מופעלים במעי רק לאחר הפרשתם מהלבלב; אם הם יופעלו בלבלב הם יעכלו אותו‪.‬‬
‫במחלה ‪ acute pancreatitis‬זה בדיוק מה שקורה – האנזימים מיוצרים שלא כראוי‪ .‬למחלה אין מרפא;‬
‫ה"תרופה" היא הוצאת הלבלב‪ ,‬תהליך שלאחריו המטופלים יכולים להמשיך לחיות עם אספקה חיצונית‬
‫של תוצרי הלבלב – אינסולין‪ ,‬מלחי מרה‪ ,‬פרוטאזות וכדומה‪.‬‬
‫בהתאם לעקרון המיחזור‪ ,‬גם האנזימים הפרוטאוליטים מפורקים במעי על ידי אנזימים‬
‫פרוטאוליטיים – וחומצות האמינו שהרכיבו אותם נספגות בתאי האפיתל ומוחזרות לגוף‪.‬‬
‫‪ 16‬זימוגן הוא אנזים אשר המעבר בין מצבו הפעיל ללא פעיל נעשה על ידי חיתוך פרוטיאוליטי‪ ,‬ולכן לכאורה המצב הפעיל‬
‫והמצב הלא‪-‬פעיל הם שני "אנזימים" שונים‪ .‬מרבית האנזימים המפרקים הם זימוגנים‪ ,‬הנמצאים במצב לא פעיל ברקמות עד‬
‫שהם משופעלים במצבים בהם פעילותם נדרשת‪ ,‬על מנת לוודא שלא יבצעו פירוק שלא לצורך‪ ,‬או שהם סגורים בליזוזום‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪166‬‬
‫ההפעלה מבוצעת על ידי חיתוך‬
‫פרוטאוליטי של קשר אחד או שניים‬
‫בחלבון המיועד להפעלה‪ .‬התרשים‬
‫מראה כיצד האנזים האחד מפעיל את‬
‫השני – טריפסינוגן מופעל ויוצר‬
‫טריפסין‪,‬‬
‫המפעיל‬
‫כימוטריפסינוגן‬
‫ופרוקרבוקסיפפטידאז וכן הלאה‪.‬‬
‫באיור מוצגת דוגמה של מבנה‬
‫הכימוטריפסינוגן על נקודות החיתוך‬
‫שלו שמאפשרות‪ ,‬לאחר החיתוך בהן‪ ,‬קיפול בהתאם לצורתו‬
‫הנאטיבית של החלבון ופעילות בתור כימוטריפסין‪.‬‬
‫למטה‪ :‬התהליך כולל האנזימים המעורבים – גם בהפעלה של‬
‫כימוטריפסין וגם בהפעלה של טריפסין‪ .‬שימו לב שהטריפסין הפעיל‬
‫מעורב בהפעלה של כימוטריפסין‪.‬‬
‫חומצות אמינו מפירוק חלבוני התא‬
‫פירוק חלבוני התא לחומצות אמיניות ייעשה‪:‬‬
‫•‬
‫כאשר אין מספיק חומצות אמינו לסינטזת חלבונים – למשל בזמן רעב או צום‪.‬‬
‫•‬
‫במסגרת פירוק וסינטזה טבעיים של חלבונים בתא – בהתאם לאורך החיים של החלבון או מצבו‪,‬‬
‫חלבונים מתפרקים באופן טבעי בתאים‪ .‬חומצות האמינו מפירוקים אלה משמשות לסינטזת חלבון‬
‫במידת הצורך או לפירוק לקבלת אנרגיה‪ /‬אגירה בצורת שומנים‪.‬‬
‫•‬
‫כאשר במזון יש יותר חלבון מאשר נחוץ‪ .‬לא ניתן לאגור חלבונים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :23‬מטאבוליזם של חלבונים וחומצות אמינו‬
‫‪167‬‬
‫שימוש בחומצות אמינו – סילוק או ניצול לאנרגיה‬
‫פירוק חומצות אמינו מתחיל בסילוק החנקן ואז טיפול באלפא‪-‬קטו שנוצר מהם‪ .‬החנקן מודבק לאלפא‪-‬קטו‬
‫גלוטראט לקבלת גלוטמאט וחומצת קטו מתאימה )מחומצת האמינו ממנה סולק החנקן(‪ .‬במידה והאמוניה‬
‫לא מנוצלת לסינטזה היא תופרש‪ ,‬למשל בצורת אוראה‪.‬‬
‫השלד הפחמני הוא חלק ממערכת התנקזות המסלולים שכבר ראינו – כאשר משנים את המולקולה במעט‬
‫על מנת שתוכל להיכנס למעגל קיים‪ .‬המסלול הקיים הנפוץ בפירוק הוא קרבס‪ .‬חומצות אמינו נכנסות‬
‫דרכו לסינטזה של גלוקוז‪.‬‬
‫חומצות האמינו מחולקות לשלוש לפי היכולת לסינטזת גלוקוז מהן‪:‬‬
‫•‬
‫חומצות גלוקגניות )ירוק( – תרכובות שיכולות ללכת לגלוקוניאוגנזה ולקבלת גלוקוז‪.‬‬
‫•‬
‫חומצות קטוגניות )כחול( – תרכובות שמפיקות רק ‪ acetyl CoA‬ולכן לא ניתן לקבל מהן גלוקוז‪.‬‬
‫גלוקוז ניתן להפיק רק ממולקולות בנות ‪-3‬פחמנים ומעלה‪ ,‬ולכן ‪ Acetyl-CoA‬לא יכול לתת גלוקוז‪.‬‬
‫שימו לב שאמטואצטיל‪ CoA-‬היא החריגה‪ ,‬למרות שהיא מולקולת ‪-4‬פחמנים לא נית לקבל ממנה‬
‫גלוקוז כי היא מתפרקת לשני ‪.Acetyl-CoA‬‬
‫• גם גלוקגניות וגם קטוגניות – נותנות ‪ Acetyl-CoA‬מחד ומולקולה שיכול ללכת לסינטזת גלוקוז‬
‫מאידך‪ .‬זוהי חומצה שאינה אבודה מבחינת הגלוקוניאוגנזה‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪168‬‬
‫סילוק האמוניה‬
‫סילוק האמוניה בכבד‬
‫יונקים מפרישים אוראה; יצורים שמפרישים אוראה מכונים אוראוטליים – ובהם נמנים רבים‬
‫מהחולייתנים היבשתיים וגם כרישים‪ .‬מפרישי האמוניה הם בעיקר חולייתנים ימיים ולארבה של דו‪-‬חיים‪.‬‬
‫העופות והזוחלים מפרישים חומצה אורית‪.‬‬
‫הקבוצה האמינית הופכת לחנקן של גלוטמאט‪ .‬באיור‬
‫)שמאל למטה( המגיבים נמצאים בצד שמאל –חומצה‬
‫אמינית כלשהי )‪ (R‬ואלפא‪-‬קטוגלוטראט‪.‬‬
‫חומצת האמינו מועברת לאלפא‪-‬קטוגלוטראט כך‬
‫שהיא הופכת לגלוטמאט ומחומצת האמינו נותרת‬
‫חומצת אלפא‪-‬קטו‪ .‬התהליך מתווך על ידי קבוצת‬
‫אנזימים המעבירים קבוצה אמינית בין חומצת‪-‬אמינו‬
‫לאלפא‪-‬קטוגלוטראט‪ .‬האנזימים משתמשים בויטמין‬
‫‪ B6‬באתר הפעיל שלהם‪ .‬כאשר הקבוצה הפרוסטטית ‪ B6‬מקבלת קבוצת‬
‫אמינו היא מעבירה אותה לאן שצריך‪.‬‬
‫הפירידוקסל פוספט‬
‫)‪,PLP‬‬
‫הקואנזים‬
‫‪ (B6‬קשור בקשר‬
‫לא‪-‬קוולנטי‬
‫)בסיס‬
‫שיף( לליזין‪ ,‬דרך‬
‫קבוצת ‪ NH2‬תוך‬
‫יצירת אימין‪ .‬התהליך נעשה בהתקפה נוקליאופילית הדוחסת אימין‬
‫וקושרת את הקבוצה האימינית‪ .‬אולם‪ ,‬האימין של הליזים עסוק כי הוא‬
‫קשור לפחמן; צריך לסלק אותו על מנת שיוכל לקשור את החנקן‪.‬‬
‫לאחר כמה התקפות והעברות אלקטרונים‪ ,‬מתקבל ‪ PLP‬שקשור לקבוצה‬
‫האמינית של ליזין‪ ,‬והאמין נלקח מהקבוצה האמינית‪ .‬ה‪ PLP-‬קשר‬
‫קבוצה אמינית כך שבהמשך נשאר מליזין רק אלפא‪-‬קטו‪ .‬חומצת האמינו‬
‫מועברת ל‪ .α-Keto-Glut-‬תהליך יצירת הגלוטמאט על ידי קשירת‬
‫האמוניה נעשה במסלול הפוך של האנזים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :23‬מטאבוליזם של חלבונים וחומצות אמינו‬
‫‪169‬‬
‫החנקן מתנקז לגלוטמאט וכעת צריך לסלק אותו‪ .‬הוצאת האמוניה‬
‫נעשית על ידי גלוטמאט דהידרוגנאז המתשתמש ב‪ NADPH-‬או‬
‫‪ NADP‬לדה‪-‬אמינציה חמצנית‪ .‬בשלב הראשון יש חימצון של קשר‬
‫כפול לחנקן‪ ,‬ובשלב שני יוצאת אמוניה ומקבלים אלפא‪-‬קטו‬
‫גלוטראט‪ .‬אלפא קטו גלוטראט נמאצ באיזון בין האמוניה‬
‫לקליטתה‪ .‬כעת ניתן לנקז את כל החנקנים למולקולה אחת וממנה‬
‫לסלק את האמוניה‪.‬‬
‫סילוק האמוניה בשאר הרקמות‬
‫ברקמות שאינן הכבד גם צריך לנקז אמוניה‪ ,‬ולכן משתמשים שוב‬
‫באותו שלד פחמני‪ .‬מכיוון שיש כאן גלוטמאט‪ ,‬מדביקים עליו עוד‬
‫קבוצה אמינית )ה‪ R-‬של גלוטמאט מכיל קרובקסיל המאפשר קשר‬
‫אמידי(‪ .‬פעולה זו נעשית על ידי גלוטאמין סינטטאז‪ .‬בשלב‬
‫הראשון משתמשים בגמא‪-‬קרבוקסיל של גלוטראט והקשר בין‬
‫החמצן לפוספט הוא אנ‪-‬הידרידי‪.‬‬
‫כאשר הקרבוקסיל מופעל הוא יכול לעבור סילוק פוספט להפקת‬
‫גלוטמין‪ .‬אם הגלוטמין בעודף‪ ,‬ואין בו צורך‪ ,‬גלוטמין יגיע לדם‬
‫ומשם לכבד‪ ,‬שם ישחרר את הקבוצה האמינית )בתיווך אנזים‬
‫גלוטמינאז( שתועבר למיטוכונדרה לצורך ניצולה כאמוניה או‬
‫הפרשתה כאוראה‪.‬‬
‫לא‪ ,‬גם לי אין מושג מה כתוב פה‪.‬‬
‫פתולוגיות במסלולי פירוק חומצות האמינו‬
‫מכיוון שהמטאבוליזם של חומצות האמיניות מערב אנזימים לחומצות אמיניות שונות‪ ,‬יש מחלות‬
‫תורשתיות עם פגמים באנזימים האלו )ראו טבלה(‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫‪170‬‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫אחת המחלות הנפוצות ביותר היא הפניל קטון‪-‬אוראה‪ ,‬שהחולים בה לא יכולים להפוך פנילאלאנין‬
‫לקטו‪-‬פניל‪ .‬ביטוי המחלה נבדק כבר לאחר הלידה‪ ,‬כי זה גורם לתינוק להקאות ופגמים בהתפתחות – אם‬
‫לא מטפלים בילדים מיד עם הלידה זה גורם לפגמים בהתפתחות המוח ולפיגור מוחין‪ .‬אנשים אלו צריכים‬
‫להימנע מפנילאלאנין והם מקבלים תערובות של חומצות אמינו במקום חלבונים מהמזון‪.‬‬
‫ממתיק האספרטיים הוא דיפפטיד של חומצה אסרטיד ושל פנילאלאנין ופירוקו בגוף מזיק לחולים אלו‪ .‬מכיוון‬
‫שכך יש אזהרות לחולים על משקאות דיאטטיים‪.‬‬
‫הקשר פאתולוגי אחר של אנזימים המטפלים בחומצות אמיניות הם האמינוטראנספראזות‪ .‬הללו‬
‫משוחררים לדם במחלות כבד או לב כי הם נמצאים בתאי איברים אלו‪ ,‬ואם יש נזק לתאים תוכנם נשפך‬
‫לדם‪ .‬בדיקה של האנזימים בדם מהווה מדד לנזק לשריר או לכבד )‪ ALT‬או ‪ AST‬בבדיקות הדם(‪.‬‬
‫שימושים נוספים‬
‫חומצות האמינו משמשות לבניית חלבונים או לפירוק ושמירה במאגר שומן‪ .‬אולם‪ ,‬זה לא הדבר יחיד‪:‬‬
‫אנחנו צריכים גם חנקנים לצורך סינטזת מולקולות אחרות בגוף‪ ,‬כמו נוירוטרנסמיטורים‪ ,‬קבוצות ה‪-‬‬
‫‪ ,Heme‬היסטמין‪ ,NO ,‬ספרמין וספרמידין‪ ,‬נוקליאוטידים‪ ,‬וקריאטין פוספט – המאגר המשני לאנרגיה‬
‫בשריר‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :23‬מטאבוליזם של חלבונים וחומצות אמינו‬
‫‪171‬‬
‫חומצות האמינו מסונטזות משלד בסיסי מסויים אשר על ידי תוספות שונות הופך לחומצות אמינו שונות –‬
‫וכך יש גם חלוקה למשפחות‪ ,‬לפי האלפא‪-‬קטו עליו מבוססות חומצות האמינו‪ .‬הסינטזה מפוקחת עם‬
‫מנגנוני משוב‪.‬‬
‫פירוק חלבוני תא‬
‫בתוך הגוף יש תחלופה קבועה של חלבונים – סינטזה ופירוק‪ .‬פירוק חלבוני התא נעשה אם לא צריך את‬
‫החלבונים או אם לא רוצים אותם‪ ,‬או אם הם לא מתאימים לתפקידם‪:‬‬
‫•‬
‫לא מתאימים – פגם בחלבון עקב מוטציה‪ ,‬טעות בסינטזה‪ ,‬טעות בקיפול‪ ,‬טעות במקום הביטוי‪.‬‬
‫•‬
‫מקולקלים – חלבונים שמתקלקלים עם הגיל או טראומה של חימצון או טמפרטורה‪ .‬שינוי המבנה של‬
‫החלבון במהלך הפעילות שלו עשוי לגרום ל"הזדקנות"‪ .‬כמו כן הוא יכול להתחמצן‪ ,‬לרוב בתגובה‬
‫עם רדיקלים של חמצן‪ ,‬וככל שהגיל מתקדם יותר יש חשיפה ארוכה יותר לרדיקלים של חמצן‬
‫והצטברות נזקים‪.‬‬
‫•‬
‫שימור מאגרי חומצות אמינו – שימוש בכמות של חומצת אמינו מסויימת כאשר יש בה חוסר;‬
‫במיוחד בחומצות האמינו שאיננו יודעים לסנטז וחובה עלינו לקבלן מהמזון‪.‬‬
‫•‬
‫לא נחוצים – חלבונים מסולקים במסגרת רגולציה )כמו הרדוקטאז של סינטזת כולסטרול( על מנת‬
‫לשמור על ריכוז מתאים לפי מצב מטאבולי; חלבונים אינדוקטיביים שעולים בהתאם לנוכחות משרן‬
‫ויורדים בהיעדר המשרן; פקטורי שיעתוק; חלבונים הקשורים במחזור התא; חלבונים הקשורים‬
‫להתמיינות ותוכניות התפתחותיות‪ ,‬שצריכים לעלות בשלב מסויים של תהליך ההתמיינות באופן זמני‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪172‬‬
‫להפעלת התהליך בלבד – כדי להתקדם בתהליך יש לפרקם‪ ,‬מתרחש בתהליך העוברי; חלבונים‬
‫הקשורים במערכת החיסונית‪ ,‬מערכת קרישת הדם )שם יש הפעלה פרוטאוליטית של זימוגנים(‬
‫וכדומה‪.‬‬
‫הטבלה מציגה אורכי חיים של חלבונים לפי נתון זמן‬
‫מחצית החיים שלהם – הטווחים נעים בין דקות‬
‫לימים‪ ,‬שבועות‪ ,‬חודשים ואפילו שנים‪.‬‬
‫חיי המוגלובין מתוארים כאינסוף לכאורה‪ ,‬בפועל‬
‫ההמוגלובין חי את אורך החיים של התא הנושא‬
‫אותו‪ .‬חלבוני הקריסטלין בעין נמצאים מהלידה ועד‬
‫המוות‪ ,‬אולם בחימצון שלהם על ידי הפוטונים הם‬
‫יכולים להיפגע וכך נגרמת מחלת הקטארקט‪.‬‬
‫חלבונים שיש להם חלופה גבוהה הם לרוב חלבונים המהווים צעדים קובעי מהירות במסלולים‬
‫מטאבוליים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :24‬מטאבוליזם של חלבונים וחומצות אמינו – המשך‬
‫‪173‬‬
‫שיעור ‪ :24‬מטאבוליזם של חלבונים וחומצות אמינו – המשך‬
‫בניגוד לחלבונים במערכת העיכול‪ ,‬פירוק חלבוני התא הינה סלקטיבי ונעשה על ידי סימון‪ .‬הסימון‬
‫לפירוק נעשה על ידי חיבור קוולנטי של מולקולות ‪ ,ubiquitin‬והסימון ליוביקוויטינציה נעשה על ידי‬
‫כניסה לליזוזום‪ ,‬סילוק מעכבים או הפעלה‪.‬‬
‫יוביקוויטינציה והפרוטאוזום‬
‫סמון חלבון ב‪ Ubiquitine-‬לפירוק בפרוטאוזום‬
‫היוביקוויטין הוא חלבון קטן ושמור מאוד‪ ,‬המצוי בכל התאים‬
‫האאוקריוטים ובכל חלקי התא‪ .‬החלבון עמיד לחום ותפקידו לסמן‬
‫חלבונים לפירוק‪ .‬לאחר שהודבקו לחלבון המיועד לפירוק לפחות ‪4‬‬
‫יחידות יוביקוויטין הוא מועבר למערכת הפרוטאוליטית של‬
‫הפרוטאוזום‪ .‬הפרוטאוזום מכיר רק חלבונים מסומנים‪ ,‬ולאחר‬
‫הזיהוי הוא מסיר את היוביקוויטין ומתחיל בחיתוך החלבון‪.‬‬
‫היוביקוויטין משתחרר בשלמותו ועובר לשימוש חוזר‪.‬‬
‫הסימון נעשה בשלושה שלבים על ידי שלושה אנזימים‪ .‬בתהליך‬
‫נצרכת אנרגיה – ‪ ATP‬המפורק ל‪ AMP-‬ופירופוספט‪ .‬ה‪ATP-‬‬
‫נצרך על ידי אנזים בשם ‪ ,E1‬שהוא אנזים האקטיבציה שקושר‬
‫אליו בקשר סולפיד את היוביקוויטין‪.‬‬
‫בשלב הבא‪ ,‬היוביקוויטין מועבר מ‪ E1-‬לאנזים נוסף‪,‬‬
‫‪E2‬‬
‫)‪ ,(conjugating enzyme‬באופן ישיר‪ .‬בשלב הבא היוביקוויטין‬
‫מועבר מחלבון ‪ E2‬לחלבון המטרה‪ ,‬על גבי שייר חומצת האמינו‬
‫ליזין‪ .‬חלבון המטרה קשור לחלבון יוביקוויטינציה נוסף בשם ‪E3‬‬
‫)‪.(ligase‬‬
‫הפרוטאוזום‬
‫הפרוטאוזום הוא מולקולה גדולה המוגדרת בתור ‪ ,26S‬כאשר יש‬
‫לה חלק מרכזי המכיל את הפעילות הקטאליטית של פירוק‬
‫החלבונים ועוד שני "מכסים"‪ .‬המכסים הם יחידות רגולטוריות של‬
‫‪ .19S‬דרך אחד הפתחים נכנס החלבון המסומן‪ .‬היוביקוויטין מוסר‬
‫מהחלבון שנכנס לאתר הקטליטי במרכז הפרוטאוזום )יחידה של ‪ (20S‬ומהצד השני יוצאים פפטידים‬
‫קצרים בני מספר חומצות אמינו בודדות‪ .‬הפפטידים הקטנים מפורקים על ידי פרוטאזות תאיות‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪174‬‬
‫ידועות היום מחלות הקשורות בחוסר‬
‫תפקוד של רכיב כלשהו במערכת הזו‬
‫– בין אם אלו האנזימים הקושרים‬
‫יוביקוויטין או בפרוטאוזום; ביניהן‪:‬‬
‫סרטן‪ ,‬מחלות נוירודגנרטיביות‪ ,‬מחלות‬
‫תורשתיות כמו ‪ ,CF‬תסמונת אנגלמן‪,‬‬
‫תסמונת לידל ותגובות של המערכת‬
‫החיסונית ודלקות‪.‬‬
‫פירוק חלבונים בתוך הליזוזום‬
‫הליזוזום הוא אברון תוך‪-‬תאי שסגורים בו אנזימים בעלי‬
‫תפקידי פירוק למרכיבי תא שונים‪ ,‬מגוונים וחשובים‪ .‬אסור‬
‫שאנזימים כאלה יסתובבו חופשי בתא כי הם יחסלו את כל‬
‫מרכיבי התא החשובים ולכן הם סגורים באברון תוך‪-‬תאי‬
‫אליו מוכנסים האלמנטים הדרושים לפירוק‪.‬‬
‫הסביבה פנימית של הליזוזום בעלת ‪ pH=5‬והאנזימים‬
‫שבתוכו אינם פעילים ב‪ pH-‬של הציטוזול; זוהי דרך בקרה‬
‫להבטיח שהאנזימים‪ ,‬גם אם ישוחררו מהליזוזום‪ ,‬לא יוכלו‬
‫לפעול באותה יעילות בציטוזול‪ .‬על גבי הממברנה של‬
‫הציטוזול יש משאבת פרוטונים המכניסה פרוטונים לתוך‬
‫התא במחיר פירוק ‪.ATP‬‬
‫הכניסה לליזוזום מתבצעת כמו כניסה לצוללת‪ ,‬דרך חדר צדדי‪ ,‬על מנת להפריד בין המדיום החיצוני‬
‫לפנימי למניעת ערבוב בין השניים‪ .‬חלקיק שצריך להיכנס לפירוק – למשל חיידק – מוכנס לתא‬
‫בפאגוזום‪ ,‬המועבר אל הליזוזום שם הוא עובר איחוי ממברנות‪ .‬אלמנטים חוץ‪-‬תאיים יכולים להיכנס גם‬
‫באנדוציטוזה‪ ,‬על ידי כניסת חומרים‬
‫בוזיקולה העוברת דרך האנדוזומים‬
‫המוקדם והמאוחר‪ .‬שיטה נוספת היא‬
‫האוטופאגיה‪ ,‬אכילה‪-‬עצמית של התא‪,‬‬
‫בה אברון שלם נעטף ממברנה נוספת –‬
‫מעין פאגוזום – ומובל לליזוזום לצורך‬
‫פירוק‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫‪/‬שיעור ‪ :24‬אינטגרציה‬
‫‪175‬‬
‫שיעור ‪ :24‬אינטגרציה‬
‫בתאים מתחוללות אלפי ריאקציות וחלק ניכר מהן‬
‫קשורות אחת לשנייה; למולקולות אין כתובת‬
‫למסלול – המולקולות הנוצרות‪ ,‬האנזימים הפעילים‬
‫והתהליכים המתחוללים תלויים כולם במנגנוני‬
‫הפיקוח‪ .‬יש אלפי תהליכים‪ ,‬אנזימים וסובסטרטים‬
‫הנוכחים בו זמנית משני צידיה של כל ממברנה –‬
‫וזוהי מעין תזמורת ענקית שצריכה לנגן תמיד מבלי‬
‫לזייף‪ ,‬כי כל זיוף הוא פתולוגי ויכול להוביל אף‬
‫למוות‪ .‬אם יש רעלים‪ ,‬אם חלבון פגום‪ ,‬אם חסרים‬
‫חומרי גלם – הכל צריך להיות מסולק או מטופל‪.‬‬
‫בגוף יש תהליכי קטבוליזם )פירוק( ואנאבוליזם )סינטזה(‪ .‬תהליכי הפירוק לוקחים חומרים מן החוץ‬
‫ומבפנים ומפרקים אותם למולקולות קטנות יותר – בין אם לאבני הבניין כמו חומצות אמינו או ממש‬
‫ליסודות‪ ,‬פחמן דו‪-‬חמצני‪ ,‬מים וחנקן‪ .‬בתהליכי האנאבוליזם לוקחים יחידות בסיסיות ובונים מהן את‬
‫המאקרומולקולות שמרכיבות את התאים‪ .‬התהליכים האלו צורכים ומייצרים אנרגיה לתא‪.‬‬
‫מסלולים בנייה ופירוק מתפצלים ומתכנסים‪ :‬בפירוק למשל יש מסלול מרכזי שמפרק חלק מהמולקולות‬
‫והאחרות עוברות שינוי מינימלי על מנת שיוכלו להיכנס למסלול הראשי‪ .‬באיור הבא ניתן לראות דוגמה‬
‫למסלול ראשי של פירוק גליקוגן לאצטיל‪ CoA-‬וכל המסלולים האחרים המתכנסים לסובסטרט זה;‬
‫בבניה‪ ,‬אצטיל ‪ CoA‬יכול ללכת למעגל קרבס אבל גם למסלולים רבים ומגוונים אחרים של ביוסינטזה‪.‬‬
‫העקרון הוא לא לבנות לכל מולקולה מסלול משלה אלא מה שניתן לשתף – משתפים‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪176‬‬
‫שיטות פיקוח‬
‫כדי שהתהליכים יעבדו כשורה צריך להיות פיקוח‪ .‬הפיקוח נעשה בכל הרמות‪ ,‬בכל אמצעי אפשרי וככל‬
‫שהתהליך יותר חשוב‪ ,‬יותר קריטי‪ ,‬יש עליו יותר פיקוח‪ .‬מערכות הפיקוח יכולות להיות ברמת האורגניזם‬
‫כולו‪ ,‬ברמת התא וברמת האנזים )הרמה הנמוכה ביותר(‪ .‬הפיקוחים יכולים להיות ארוכי טווח – שעות או‬
‫ימים – ויכולים להיות מיידיים‪.‬‬
‫פיקוח לטווח ארוך‪:‬‬
‫נעשה על ידי בקרה ישירה על כמות החלבון המצוי בתא‪.‬‬
‫•‬
‫סינטזה של אנזימים – הפעלה גנים על ידי אינדוקציה או מניעת הפעלתם על ידי רפרסיה‪.‬‬
‫•‬
‫פירוק אקטיבי של אנזימים – על ידי אנזימים פרוטאוליטים‪.‬‬
‫הפיקוח המיידי‪:‬‬
‫נעשה על ידי עיכוב או זירוז במנגנון אלוסטרי‪ ,‬המאפשר לשנות את הפעילות בתוך שניות‪ .‬קישור של‬
‫אפקטור אלוסטרי תלוי בריכוז האפקטור ובריכוז הסובסטרט‪.‬‬
‫•‬
‫פיקוח אלוסטרי‬
‫•‬
‫מודיפיקציה קוולנטי – למשל על ידי הוספת פוספט או הורדתו‪.‬‬
‫•‬
‫פרואנזימים – מולקולות לא פעילות שצריך להפעיל‪ ,‬דוגמת הזימוגנים של מערכת העיכול‪.‬‬
‫•‬
‫קומפרטמנטציה )מידור( – דוגמת סגירת אנזימי הליזוזום בתוך הליזוזום‪ ,‬יצירת מדור מיוחד‬
‫עבורן; אותו הדבר עבור מולקולות שעוברות תהליכי פירוק או בנייה בתוך המיטוכונדריה‪.‬‬
‫•‬
‫פולימריזציה – סיגנל שגורם לפילמור של מונומרים של אנזים‪ ,‬על מנת ליצור קומפלקס שמהווה‬
‫את המצב הפעיל‪ .‬סיגנל דיכוי גורם לפירוק הפולימר‪.‬‬
‫ריאקציות בשיווי משקל‪:‬‬
‫אנזימים המזרזים ריאקציות הנמצאות בשיווי משקל אינם ניתנות לפיקוח שכן האנזים לא משפיע על‬
‫קיומו של שיווי המשקל – הוא רק מזרז את התהליך‪ .‬הבקרה על תהליכים שכאלה נעשית בתלות בריכוזי‬
‫המגיבים והתוצרים‪.‬‬
‫פיקוח על פעילות אנזימים יכולה להיות הפיכה או בלתי הפיכה‪ .‬כל הבקרות שציינו בפיקוח המיידי‬
‫הן הפיכות למעט הפרואנזימים – אשר לאחר שהופעלו נידונו לפירוק על ידי האנזימים‬
‫הפרוטאוליטים במערכת העיכול‪ ,‬ואינם יכולים לעבור דה‪-‬אקטיבציה; גם הקומפרטמנטיזציה אינה‬
‫"הפיכה" שכן היא עניין קבוע‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫‪/‬שיעור ‪ :24‬אינטגרציה‬
‫‪177‬‬
‫מנגנוני בקרה מטאבולית‬
‫פיקוח ברמת האורגניזם נעשה על ידי הורמונים‪ .‬ההורמונים מנטרים גם רמות הפעלה של אנזימים וגם‬
‫רמות מטאבוליטים שונות‪ ,‬העולים במצבים שונים של הגוף‪ ,‬דוגמת‪ :‬לחץ דם‪ ,‬נפח הדם ואיזון‬
‫אלקטרוליטי‪ ,‬דיפרנציאציה מינית‪ ,‬התפתחות ורבייה‪ ,‬רעב‪ ,‬וכדומה‪.‬‬
‫המידור הוא בקרה ברמת התא והפולימריזציה ברמת האנזים‪ .‬תאי דם לבנים‪ ,‬למשל‪ ,‬משמשים במידור‬
‫של רעלנים ומייצרים בתוכם אנזימים לניטרול הרעלן‪ .‬הם אוגרים פרוקסידים‪ ,‬חמצנים רדיקלים‬
‫חופשיים‪ ,‬וכדי לנטרל אותם מייצרים סופרוקסידים‪.‬‬
‫גם הסופרקוסידים רעילים ויכולים לחדור ממברנות ולכן הם מיוצרים תחת בקרה הדוקה‪ .‬רק כאשר רעלן‬
‫או חיידק נקשר לתא הדם הלבן שתי תת היחידות של הסופרוקסידאז – הנמצאות באתרים שונים של התא‬
‫– מתאחדות ליצירת הסופרוקסידים שהורגים את החיידק וגם את תאי הדם הלבנים )המכונים‬
‫"קאמיקאזות"(‪ .‬בריאקציה מעין זו התוצרים הרעילים שיוצרו על ידי תאי הדם הלבנים המתים נשפכים‬
‫לסביבה ויוצרים דלקת; אולם הדלקת היא משהו שהגוף יודע להתמודד איתו‪ ,‬על ידי סילוק החומרים‬
‫במחזור הדם‪.‬‬
‫תהליכי פירוק מתחלקים ל‪ 3-‬שלבים עיקריים‬
‫המבנים הפולימריים מפורקים לתת יחידות‪ .‬תת היחידות‬
‫יכולות להמשיך לפירוק נוסף עד שהן מתכנסות בצורת‬
‫אצטיל ‪ .CoA‬אצטיל ‪ CoA‬יכול להיכנס למעגל קרבס‪,‬‬
‫ממנו יוצאים תהליכי ביוסינטזה רבים – כמעט כל תוצר של‬
‫המעגל יכול לשמש בתהליכי סינטזה וממנו והלאה יש‬
‫חימצון זרחני‪ .‬בנוסף אצטיל ‪ CoA‬יכול להגיע למסלולים‬
‫אחרים‪ ,‬כמו ייצור חומצות שומן‪.‬‬
‫בתאים יש חומרי תשמורת המאפשרים לאורגניזמים‬
‫להתקיים בין ארוחות‪ .‬חומרי התשמורת העיקריים הם‬
‫טריאציל גליצרולים‪ ,‬חלבוני השריר‪ ,‬גליקוגן המצוי‬
‫בשריר‪ ,‬בכבד ובנוזלים חוץ תאיים‪ ,‬והגלוקוז החופשי בדם‪.‬‬
‫בטבלה מפורטים חומרי התשמורת‪ .‬ניתן לראות שהתפוקה‬
‫האנרגטית של חומצות שומן אינה פרופורציונית מבחינת‬
‫המסה שלה לחלבוני השריר – ההבדל נובע מהמצב המחוזר‬
‫הגבוה של חומצות השומן המאפשר הפקת אנרגיה גבוהה‬
‫יותר בתהליך הפירוק שהוא תהליך מחמצן‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪178‬‬
‫יחד עם זאת יש לזכור כי פירוק השומנים אינו מפיק גלוקוז‪ ,‬החיוני לתפקוד המוח במצבי צום‪ ,‬ולכן‬
‫כאשר נגמרים מאגרי הגליקוגן‪ ,‬חלבוני השריר מתחילים להתפרק כי הם אלו שמספקים גלוקוז‬
‫למוח‪.‬‬
‫גלוקוז‬
‫המולקולה‬
‫המרכזית‬
‫שמשמשת‬
‫לאנרגיה היא הגלוקוז‪ .‬היא מגיעה‬
‫ממערכת העיכול אל הדם‪ ,‬אולם יכולה‬
‫להגיע גם ממאגרי הגליקוגן המתפרק‬
‫או מעמילן וסוכרוז )בצמחים(‪.‬‬
‫מגלוקוז קיים ניתן לסנטז גליקוגן או‬
‫לפרק גליקוגן בגלוקוניאוגנזה ולשלוח‬
‫את הגלוקוז לדם – פעולה הנעשית רק‬
‫על ידי הכבד‪ ,‬שכן רק בו יש את הפוספאטאזה שמורידה פוספאט מ‪ G3P-‬ומאפשרת יציאה מהתא אל‬
‫מחזור הדם‪ .‬במצבי רעב הרקמות האחרות עוברות לניצול של שומנים כדי לשמר את הגלוקוז בדם‬
‫לשימושו האקסקלוסיבי כמעט של המוח‪.‬‬
‫הגלוקוז בדם יכול ללכת לגליקוליזה ולמעגל הפנטוזות והוא נשמר בהומיאוסטאזיס בריכוז מאוד קבוע‪.‬‬
‫אחרי ארוחה כאשר הריכוז עולה הגלוקוז נכנס לשרירים והעודפים נכנסים לכבד‪ .‬הכבד קולט עודפים כי‬
‫קליטת הגלוקוז בו מתחילה מריכוז גבוה יותר של גלוקוז בדם‪.‬‬
‫במצבים של חוסר באינסולין אין כניסה‬
‫של הגלוקוז מהדם ומעל רמה מסויימת‬
‫הכליות מנקות את הסוכרים דרך השתן‪.‬‬
‫ליפידים‬
‫הליפידים במערכת העיכול נעים בצורת‬
‫טריאציל‬
‫גליצרולים‬
‫הארוזים‬
‫בליפופרוטאינים כמו כילומיקרונים‪,‬‬
‫‪ LDL ,VLDL‬ו‪.HDL-‬‬
‫חלבונים וחומצות אמינו‬
‫חומצות אמינו מפורקות מחלבונים המגיעים ממערכת העיכול או מחלבונים תוך‪-‬תאיים‪ .‬חומצות האמינו‬
‫יכולות להתפרק עוד לשלד פחמני ואמוניה‪ .‬האמוניה מנוצלת או מסולקת‪ .‬קיים קשר בין מעגל האוראה‬
‫לבין מעגל קרבס‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫‪/‬שיעור ‪ :24‬אינטגרציה‬
‫‪179‬‬
‫יש חומרים הדרושים בגוף למרות שאינו מסנטז אותם – כמו ויטמינים‪ ,‬הנצרכים בכמויות קטליטיות כי‬
‫הם קבוצות פרוסטטיות שנשמרות לפרקי זמן ממושכים על פי רוב )למרות שלמשל ויטמין ‪ C‬מסולק‬
‫לאחר שעתיים ונשמר בכמות מוגבלת בתאי הדם הלבנים(‪ .‬ישנן גם חומצות שומן ‪Polyunsaturated‬‬
‫המיוצרות בצמחים בלבד ואינן מיוצרות בבעלי חיים‪ ,‬אולם בניגוד לויטמינים הן נדרשות בכמויות‬
‫סובסטרטיות‪,‬‬
‫כי‬
‫הן‬
‫משמשות‬
‫כמרכיבים‬
‫תאיים‪.‬קיימות גם חומצות אמינו שהגוף אינו מסנטז‪,‬‬
‫המכונות חומצות אמיניות הכרחיות שחובה לקבל‬
‫מהמזון )ראו טבלה‪ .(17‬את חומצות האמינו ההכרחיות‬
‫ניתן לקבל ממוצרים מהחי – המכילים את כל חומצות‬
‫האמינו‪ ,‬אולם על מנת לקבל חלבונים מצמחים‬
‫סופגים אותם מהזרעים – שם הם נאגרים עבור‬
‫העובר‪ .‬בזרעי הקטניות אין את כל חומצות האמינו‬
‫ולכן אין הם נחשבים כמקור חלבון מלא‪ .‬חלבון‬
‫הסויה הוא הקרוב ביותר מבחינת ההרכב‪ ,‬אולם דרך‬
‫נוספת להתגבר על הבעיה היא לערבב בין קטניות‬
‫ודגנים‪.‬‬
‫חומצות האמינו המסונטזות מתחלקות למשפחות‬
‫בהתאם למקור השלד הפחמני ממנו ניתן לסנטז את‬
‫חומצת האמינו הנתונה‪ .‬הטבלה הבאה מפרטת את‬
‫משפחות חומצות האמינו‪ ,‬וכן אילו מרכיבי תא ניתן‬
‫לסנטז מחומצות אמינו אלו‪.‬‬
‫שימו לב שקיימות עוד שתי חומצות אמינו‪ ,‬ליזין‬
‫ולאוצין‪ ,‬שאינן יכולות לתרום פחמנים‬
‫לגלוקוניאוגנזה ולכן אינם מופיעות בטבלה‪.‬‬
‫הפרשת חנקן‬
‫בסילוק אמוניה קיימים מסלולים כמו מעגל האוראה‪ .‬פגמים בסילוק האמוניה מהווים בעיה משמעותית‬
‫שכן האמוניה רעילה לגוף‪ .‬היום יש תרופות למצבים פתוגניים של פגמים גנטיים בהפרשת חנקן‪ ,‬על ידי‬
‫תרופות הקושרות שתי חומצות אמינו – גליצין וגלוטמין‪.‬‬
‫תוצר הקישור של התרופה לחומצת האמינו מופרש בשתן‪ ,‬כך שיוצאות חומצות אמיניות ממחזור התא –‬
‫בייחודי הגלוטמין שיש לו שתי חומצות אמינו‪ .‬הטיפול מכריח את הגוף לסנטז חומצות אמינו ולנצל את‬
‫עודפי האמוניה שאינו יכול להפריש בצורה יעילה‪.‬‬
‫‪ 17‬למרות הטענה התוקפנית משהו נגד צמחונים בנוגע לחומצות האמינו ההכרחיות‪ ,‬שנצרכות "רק" דרך חלבון מלא‪ ,‬שימו לב‬
‫לכוכבית שבטבלה‪ .‬ככה‪ ,‬בשביל הצחוקים‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪180‬‬
‫העברת סיגנלית‬
‫ישנן שתי מתודות העברה ברחבי הגוף‪:‬‬
‫•‬
‫המערכת הנוירואנדוקרינית – סיגנל בתגובה‬
‫לגירוי חיצוני מפעיל העברת סיגנלים לאורך תא‬
‫עצב‪ .‬בקצה תא העצב מופרש חומר כימי‬
‫)נוירוטרנסמיטור(‪ .‬במערכת הסינפסה העצבית‬
‫במוח האות נקלט על ידי הפרשת דופמין‪ ,‬מועבר‬
‫בעצב עד לסינפסה המשחררת אצטילכולין‪,‬‬
‫הנוירוטרנסמיטור נקלט ומביא לשחרור סידן‬
‫הגורם להתכווצות השריר‪ .‬במערכת זו תאי‬
‫העצב קובעים את קולט המסר – על פי המקום‬
‫אליו הם מגיעים‪.‬‬
‫•‬
‫המערכת האנדוקרינית – הורמונים מובלים‬
‫במחזור הדם ותאים בעלי רצפטורים מתאימים‬
‫קולטים אותם ומגיבים בהתאם‪.‬‬
‫העברת הסיגנלים לתוך התא נעשית באחת משתי‬
‫שיטות‪:‬‬
‫•‬
‫רצפטורים ממברנלים – קליטת הסיגנל על גבי‬
‫רצפטור ממברנלי‪ ,‬המביא ליצירה של שליחים‬
‫שניוניים גורמים לשינויים של אנזימים קיימים‪.‬‬
‫•‬
‫רצפטורים תוך‪-‬תאיים – הורמונים וסטרואידים‬
‫חוודרים את הממברנה ויכולים להגיע עד לגרעין‬
‫התא‪ ,‬שם הם נקשרים לפקטור שיעתוק ומשנים‬
‫את פעילותו וגורמים לשינויים ברמת ביטוי גנים‬
‫וחלבונים‪.‬‬
‫אפינפרין )אדרנלין(‬
‫האפינפרין עובד בעיקר על שרירים‪ ,‬רקמת שומן‬
‫וכבד‪ .‬הוא הורמון מסוג "להילחם או לברוח" המופעל‬
‫כשצריך בבת אחת הרבה אנרגיה‪ ,‬בעיקר לצורך‬
‫הפעלת שרירים‪ .‬הוא מתקשר עם מסלולים‬
‫מטאבוליים לצורך הוצאת חומרי תשמורת והכנסתם‬
‫למסלולי חימצון‪ ,‬עליהם הוא משפיע גם כן‪ .‬מכיוון‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫‪/‬שיעור ‪ :24‬אינטגרציה‬
‫‪181‬‬
‫שבמצב "להילחם או לברוח" אי אפשר להתחיל לאכול‪ ,‬צריך להתחיל להשתמש במאגרים הקיימים;‬
‫אולם צריך גם יותר חמצן – כי אם רוצים לחמצן יותר סוכרים ושומנים‪ ,‬צריך להגביר את שרשרת מעבר‬
‫האלקטרונים במיטוכונדריה המוגבלת על ידי כמות החמצן‪ .‬לשם כך האפינפרין עובד גם על מערכות‬
‫המגבירות את שליחה החמצן – מגביר את קצב הלב‪ ,‬לחץ הדם ומערכות המעבר של האוויר בריאות‪.‬‬
‫נקודת החומצה הלאקטית היא מצב בו הפעלת השרירים עולה על קיבולת החמצן של הגוף‪ ,‬ולכן השריר‬
‫מתחיל בנשימה אנאירובית ובייצור חומצה לאקטית‪ .‬ככל שהאדם מאומן יותר‪ ,‬יכולות הלב‪-‬ריאה טובות‬
‫יותר ונקודת החומצה הלאקטית גבוהה יותר )נדרשת יותר עומס פעילות על מנת להגיע אליה(‪.‬‬
‫הטבלה מפרטת את התהליכים העולים או היורדים בהתאם לצורך האנרגטי העולה בעת שחרור אפינפרין‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪182‬‬
‫שיעור ‪ :25‬אינטגרציה – המשך‬
‫אינסולין‬
‫האינסולין אחראי לשמירת ההומיאוסטזיס של גלוקוז בדם; אכילה מביאה לעלייה בריכוז הגלוקוז ואז‬
‫האינסולין מתווך בכניסת הגלוקוז לרקמות‪ .‬מלבד העלאת רמת הקליטה של הגלוקוז בשריר ובכבד הוא‬
‫מעכב את פירוק הגליקוגן ומזרז את ייצורו‪ .‬הוא מזרז גם את הגליקוליזה‪ ,‬לא כי צריך אנרגיה אלא כדי‬
‫שעודפי הגלוקוז יוכלו להפוך לאצטיל‪ CoA-‬לייצור חומצות שומן‪ ,‬לאחר מילוי מאגרי הגליקוגן‪ .‬לאחר‬
‫זירוז יצירת חומר הבנייה של חומצות השומן הוא מזרז גם את קצב הייצור של חומצות השומן‪.‬‬
‫האינסולין מיוצר בתאי בטא של הלבלב‪ ,‬באיוזר המכונה איי‬
‫לנגרהאנס‪ .‬הוא מיוצר בצורה בלתי‪-‬פעילה ומופרש בתגובה‬
‫לעלייה בריכוז הגלוקוז‪.‬‬
‫הגלוקוז נכנס לתאי בטא כשריכוזו מעל לרמה מסויימת והופך ל‪-‬‬
‫‪ G3P‬על ידי גלוקוקינאז‪ .‬לאנזים זה יש ‪ kM‬גבוה משל‬
‫הקסוקינאז‪ ,‬ולכן בעוד שהוא מתחיל לעבוד בריכוזים גבוהים‬
‫יחסית הוא מוריד את הריכוז לרמה נמוכה יותר‪ .‬כאשר הריכוז‬
‫הגבוה מזוהה והגלוקוקינאז מופעל‪ ,‬הוא משחרר אינסולין לדם‪.‬‬
‫בירידה בריכוז הגלוקוז קצב הגליקוליזה יורד‪ ,‬האינסולין מפסיק‬
‫להיות מופרש ובו זמנית הוא מפורק על ידי פרוטאזות‪.‬‬
‫אינסולין מסונטז בצורה בלתי פעילה‪ ,‬הדורשת הפעלה כפולה – בתהליך המכונה ‪.Preproinsulin‬‬
‫לאחר הסינטזה הוא צריך להגיע לוזיקולות הפרשה – ‪ – secretary vesicle‬שם הוא ממתין‪ ,‬מוכן‪,‬‬
‫לאות הפרשה‪ .‬תהליך זה מאפיין אלמנטים שצריכים לצאת באופן מיידי בתגובה לסיגנל‪ ,‬ולא ניתן להמתין‬
‫לייצורם עם הגעת הסיגנל – הם צריכים להשתחרר‪ ,‬מוכנים‪ ,‬בו ברגע‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :25‬אינטגרציה – המשך‬
‫‪183‬‬
‫לאחר הסינטזה של האינסולין הוא‬
‫צריך להיכנס לוזיקולות‪ .‬לשם כך‬
‫החלבון‬
‫מכיל‬
‫בקצהו‬
‫‪signal‬‬
‫‪ ,peptide‬אשר מכירה את הממברנה‬
‫ויכולה להעביר את החלבון דרך‬
‫הממברנה‪ .‬פפטיד הסיגנל מעביר את‬
‫האינסולין לוזיקולה‪ ,‬שם פרוטאזה‬
‫מפרקת את פפטיד הסיגנל‪ .‬האינסולין‬
‫עדיין לא פעיל )‪.(Proinsulin‬‬
‫פרואינסולין מכיל שלושה איזורים‪:‬‬
‫‪ B ,A‬ו‪ .C-‬עם הינתן סיגנל להפרשה‪,‬‬
‫מופעלת פרוטאזה נוספת החותכת את‬
‫איזור ‪) C‬הכחול הבינוני בבהירותו(‬
‫ושני האלמנטים ‪ A‬ו‪ B-‬נשארים‬
‫מחוברים בקשרים די‪-‬סולפידיים‪.‬‬
‫שימו לב כי אינסולין לא מכניס‬
‫גלוקוז לתאים ואפילו לא נכנס‬
‫בעצמו;‬
‫לאינסולין‬
‫הוא‬
‫נקשר‬
‫הגורם‬
‫לרצפטור‬
‫לשרשרת‬
‫פוספורילציות בתהליך העברת סיגנל‬
‫תוך‪-‬תאי‪ ,‬שבסופו חתיכות ממברנה‬
‫עם טרנספורטרים של גלוקוז )‪ (GLUT2‬הנמצאות בתוך התאים עוברות לממברנה‪ ,‬מתאחות איתה‬
‫וחושפות את הטרנספורטרים לגלוקוז אל התווך החוץ‪-‬תאי‪ ,‬שם נמצא הגלוקוז‪ .‬כעת הגלוקוז יכול להיכנס‬
‫לתאים‪.‬‬
‫לאחר ירידת רמת הגלוקוז בדם יורד קצב הגליקוליזה בתאי בטא‪ ,‬האינסולין מפסיק להיות מופרש‬
‫והאינסולין הקיים מפורק על ידי פרוטאזות‪ .‬כאשר‬
‫נגמר הסיגנל מהאינסולין לתא הממברנות המכילות‬
‫טרנספורטרים לגלוקוז מנצות מחדש כוזיקולות‬
‫הנכנסות לתאים וממתינות עד לסיגנל הבא‪.‬‬
‫זוהי פעילותו העיקרית של אינסולין; אבל יש לו עוד‬
‫פעילויות דוגמת פיקוח על ייצור אצטיל‪CoA-‬‬
‫והפיכת סוכרים לטריאציל גליצרולים לשם ייצור‬
‫שומנים‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪184‬‬
‫מחלת הסכרת היא פגיעה שנובעת מאוסף של פגמים שמביאים למחסור באינסולין פעיל המביא לבעיה‬
‫בכניסה של גלוקוז לתאים‪ .‬למחלה יש סימפטומים שונים שמכונים ‪"starvation in the middle of‬‬
‫"‪) plenty‬הרעבה בשיאו של שפע(‪ ,‬כי למרות שיש הרבה סוכר בדם הגוף מתנהג כמו בתנאי הרעבה‪.‬‬
‫הסימפטומים הראשונים למחלה הם השתנה תכופה על מנת לסלק מומסים רבים; שתייה תכופה – בהתאם‬
‫להשתנה; וריכוז גבוה של גלוקוז בשתן‪.‬‬
‫ניתן להבחין בין שני סוגים עיקריים של סכרת‪:‬‬
‫•‬
‫‪ – Type I‬יכולה להתחיל בגיל של כמה חודשים ועד גיל ‪ ,20‬על פי רוב‪ .‬סוג סוכרת זה ניתן לטיפול‬
‫על ידי מתן אינסולין‪.‬‬
‫•‬
‫‪ – Type II‬רוב חולי הסכרת‪ ,‬לרוב מופיעה בגיל יחסית מבוגר עקב בעיות בתפקוד האינסולין‬
‫שמקורן בהזדקנות וגורמי סיכון אחרים כמו השמנת יתר‪ .‬במצב זה אין מספיק אינסולין בדם‪ ,‬לא‬
‫מחסור כולל‪ ,‬ולא תמיד אינסולין יכול לפתור את הבעיה‪ .‬הדבר שלרוב פותר את הבעיה הוא‬
‫פעילות גופנית כבדה מדי יום – הפעלה מוגברת של השרירים דוחפת כניסת גלוקוז לשרירים גם‬
‫בתפקוד לקוי של אינסולין‪.‬‬
‫בעיית הסוכרת התגלתה כבר במאה ה‪ 2-‬על ידי הרופא ארטאוס‪ ,‬שכינה את זה דיאביטיס מליטוס בשל‬
‫הטעם המתוק של השתן בחולי סכרת‪ .‬מליטוס פירושו"מומתק על ידי דבש"‪ .‬אותו רופא ראה"התכה של הבשר‬
‫והגפיים לשתן"‪ ,‬משום שלהבנתו החולה התחיל לפרק שומנים לסוכרים והשתין הרבה – אז המסקנה הייתה‬
‫שהבשר הנעלם הופך לשתן‪.‬‬
‫במחלת הסכרת‪ ,‬הגוף מגיב כמו במצב רעב בשל מחסור הסוכר – מתחיל לפרק שומנים לאנרגיה‪ .‬אולם‪,‬‬
‫בפירוק שומנים ללא סוכר מתחילים להיווצר גופים קטוניים‪ .‬בשל כך‪ ,‬אחד הסימנים של סכרת לא‬
‫מאוזנת הם הצטברות גופים קטוניים בדם‪ .‬תסמין נוסף הוא רמות גלוקוז גבוהות בדם ובשתן ותסמין‬
‫אחר הוא המוגלובין שקשור לגלוקוז – במצב רגיל מעט מאוד גלוקוז נקשר להמוגלובין‪ ,‬אבל בסכרת‬
‫לא מאוזנת זה מתרחש בכמות שכיחה‪ .‬בבדיקה ניתן לראות הבדל בפסים של ג'ל אלקטרופורזה ולזהות‬
‫בנד של ‪.Hemoglubin A1C‬‬
‫המוגלובין קשור לגלוקוז מצטבר בכדוריות הדם האדומות לאורך זמן ולכן מהווה אינדיקציה אמינה למשך‬
‫הזמן שהמטופל אינו שומר על איזון הסכרת‪.‬‬
‫בדיקה אחרת שעושים בחשד ראשוני לסכרת היא ‪glucose‬‬
‫‪ :tolerant test‬נותנים לחולה לשתות‪ ,‬לאחר צום‪ ,‬תמיסת גלוקוז‬
‫ומבצעים כל כמה דקות בדיקת דם‪ ,‬לראות איך משתנה ריכוז‬
‫הגלוקוז בדם‪ .‬באדם בריא יש עלייה של הגלוקוז עד ‪,10mM‬‬
‫שהוא סף הסילוק על ידי הכליות – הכליות לא מאפשרות לעלות‬
‫מעבר לזה‪ .‬לאחר מכן יש הפרשה של אינסולין ולכן ירידה עד‬
‫לחזרה למצב היציב‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :25‬אינטגרציה – המשך‬
‫‪185‬‬
‫חולה סוכרת לא מאוזן יגיע עם כמות של ‪ 10mM‬כי‬
‫זו מידת הסף שסילקו הכליות‪ ,‬הוא ישתה את תמיסת‬
‫בגלוקוז והכמות תרקיע‪ .‬לאחר מכן תרד לאט על ידי‬
‫הכליות בלבד עד ‪ .10mM‬כמו כן יימצאו בשתן‬
‫ובדם גופים קטוניים‪ .‬באדם בריא יש פחות מ‪125-‬‬
‫מ"ג בשתן ו‪ 3-‬מ"ג בדם ובחולה סכרת יש ‪ 5000‬מ"ג‬
‫בשתן ו‪ 90-‬מ"ג בדם‪.‬‬
‫גלוקגון‬
‫מופרש עקב ירידה בריכוז הגלוקוז בדם‪ ,‬זהו ההורמון ההופכי לאינסולין‪ .‬הוא גורם לייצור גלוקוז ועיכוב‬
‫פירוקו בעיקר כדי לספק את צורכי המוח‪ .‬הטבלה הבאה מפרטת את העליות והירידות של התהליכים‬
‫בגוף הנגרמים כתוצאה מהגלוקגון‪:‬‬
‫הכבד מקטין את צריכת הגלוקוז ומגדיל את ייצור הגלוקוז בגלוקוניאוגנזה כדי לשחרר את הגלוקוז למוח‪.‬‬
‫יש עלייה במוביליזציה של חומצות שומן כדי לספק חומר דלק שאינו גלוקוז לרקמות האחרות ולשמר את‬
‫תכולת הגלוקוז בדם לשימוש המוח בלבד‪.‬‬
‫הכבד‬
‫זהו המרכז המטאבולי של הגוף‪ .‬הוא מקבל מולקולות ממערכת העיכול‪ ,‬מסנטז מולקולות‪ ,‬שולח חומרים‬
‫לדם – חלבונים‪ ,‬גליקוגן‪ ,‬שומנים‪ ,‬גלוקוז‪ .‬הוא בודק את מצב הגוף תמידית לפי סיגנלים נקלטים –‬
‫מולקולות שמאותתות מה מצוי בעודף ומה במחסור‪ ,‬כדי שיידע מתי לעצור ולהפעיל סינטזות‪.‬‬
‫זו הסיבה שקשה לטפל באנשים עם כבד לא מתפקד – לכליות למשל יש תפקיד אחד‪ ,‬להוציא מהדם‬
‫מולקולות לא נחוצות‪ ,‬ולכן ניתן לעשות דיאליזה – לסנן את הדם בממברנה מלאכותית‪ .‬יש עם זה בעיות כי‬
‫הסינון נעשה כל כמה ימים ולא כל כמה שעות וגם תאי הדם אדומים נפגעים מהמעבר בממברנה‪ ,‬אבל אנשים‬
‫כיולים לחיות על דיאליזה שנים‪.‬‬
‫גם הלב קיים כבר כמלאכותי – הלב הוא משאבה וניתן לקיים אדם על לב מלאכותי עד שיימצאו לב‬
‫להשתלה‪.‬‬
‫כבד לעומת זאת מורכב מאוד‪ ,‬וצריך כל כך הרבה חיישנים כדי להחליט מה לעשות עם המצב הנתון‪ ,‬שלא‬
‫ניתן להכין כבד מלאכותי כיום‪ .‬הפתרון היחיד לחולי כבד הוא השתלה‪ .‬הכבד מסוגל לעבור רגנרציה‪ ,‬דבר‬
‫המאפשר תרומת אונה מתורם חי – כאשר כל אונה תצמח בסוף לכבד שלם‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬הרגנרציה אינה‬
‫מהווה פתרון כאשר כל הכבד חולה‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪186‬‬
‫השרירים‬
‫שרירי השלד הינם בעלי מטאבוליזם אירובי ומשתמשים בסוכרים‪ ,‬גופים קטוניים ושומנים‪ .‬יש להם‬
‫מאגר אנרגיה זמינה לשימוש מיידי ומאגר אנרגיה משני המכיל מולקולות קריאטין‪-‬פוספט‪ .‬הפופסט‬
‫קשור בקשר עתיר‪-‬אנרגיה השווה בערכו לקשר של ‪ ,ATP‬ולכן בעזרת קריאטין‪-‬קינאז אפשר למסור‬
‫את הפוספט ולהמשיך את תפקוד והשריר עד שיגיעו מקורות האנרגיה החיצוניים‪.‬‬
‫כשמסתיימת הפעילות המאומצת השריר מכיל עודפי ‪ ADP‬שהופך ל‪ ATP-‬בשרשרת הנשימה; לאחר‬
‫שמאגרי ‪ ATP‬מתמלאים הריאקציה משנה כיוון והפוספט עובר לקריטין‪ ,‬ליצירת קריאטין‪-‬פוספט‪.‬‬
‫הטבלה מסכמת את מקורות האנרגיה‬
‫לכיווץ השריר; ‪ATP‬‬
‫וקריאטין‬
‫פוספט נמצאים בכמות קטנה יחסית‬
‫למקורות האנרגיה מגליקוגן וחומצות‬
‫שומן‪ ,‬כי הם רק מאגר ראשוני‬
‫לתחילת הפעילות עד שיגיעו מקורות‬
‫אנרגיה חיצוניים יעילים יותר‪.‬‬
‫הגרף מראה את המהירות כתלות‬
‫במשך הריצה‪ .‬ניתן לראות שבמרחקים קצרים יותר‬
‫הזמן קצר יותר; ככל שהריצה ארוכה יותר הקצב‬
‫יורד כדי לשמר אנרגיה ולמנוע התעייפות מהירה‬
‫מדי של השרירים‪.‬‬
‫מעגל קורי‬
‫כאשר דורשים יצירה נוספת של אנרגיה מהשריר‬
‫הוא עובר לנשימה אנאירובית המייצרת לקטאט על‬
‫מנת למחזר ‪ NAD‬המאפשר את המשך קיום‬
‫הגליקוליזה‪ .‬תוך כדי הפעילות הגופנית‪ ,‬הלקטאט‬
‫עובר לדם וממנו לכבד‪ ,‬שם אין מחסור של חמצן‬
‫ולכן ניתן לבצע גלוקוניאוגנזה ולהחזיר את הלקטאט‬
‫למצב של גלוקוז‪.‬‬
‫הסיבה שמתנשמים לאחר פעילות מאומצת היא כדי‬
‫לשלם את "חוב החמצן" שנדרש לביצוע עבודתו של הכבד שהופך לקטאט לגלוקוז‪ .‬כמו כן צריך לשמור‬
‫על פעילות בשריר כדי שהוא ימשיך לפנות לקטאט‪ ,‬שאם לא יפונה יכול ליצור לחצים‪ ,‬כאבים‬
‫והתגבשות‪.‬‬
‫גם אם לא יכולים להמשיך בפעילות אפשר לעסות את השריר כדי להמשיך את המרצת זרם הדם‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :25‬אינטגרציה – המשך‬
‫‪187‬‬
‫מעגל הגלוקוז‪-‬אלאנין‬
‫בזמן מאמץ מוגבר יש תמיד פירוק חלבונים‪ ,‬עקב נזק לשריר;‬
‫פירוק החלבונים מביא להצטברות חומצות אמיניות‪ ,‬מהן מעבירים‬
‫חנקנים לגלוטאמאט‪.‬‬
‫בשריר מצטבר גם פירובאט מהגלוקוז‪ ,‬כאשר חלקו הופך ללקטאט‬
‫והשאר לוקח חנקן מגלוטאמאט והופך לאלאנין‪ .‬האלאנין מוסע‬
‫לכבד שם הוא הופך לפירובאט שהופך לגלוקוז וחוזר לשריר דרך‬
‫הדם‪.‬‬
‫שריר הלב‬
‫מכיוון ששריר זה צריך לעבוד כל הזמן הוא מכיל הרבה‬
‫מיטוכונדריות – עד ‪ 50%‬מנפח התאים‪ .‬הוא יכול לצרוך חומצות‬
‫שומן‪ ,‬גופים קטוניים וגלוקוז‪.‬‬
‫הלב מכיל מעט קראטין פוספט‪ ,‬כי האבולוציה "הבינה" שגם‬
‫השניות המעטות שמתקבלות מקראטין פוספט – במקרה של בעיה‬
‫באספקה – לא יעזרו לתפקוד זה‪.‬‬
‫אם יש חסימת זרימת הדם או חוסר פעילות של השריר או הקוצב‬
‫יש התקף לב‪ ,‬ואם יש עצירת של האספקה יכולים להיגרם צלקת‬
‫בלב ונזקים למוח‪.‬‬
‫המוח‬
‫צורך ‪ 20%‬מצריכת החמצן הכללית‪ .‬הוא צריך אספקה קבועה של‬
‫מלחים כדי לשלוח סיגנלים עצביים‪ ,‬אולם הללו מפרקים את מפל‬
‫הריכוזים של נתרן ואשלגן ולכן צריך גם אספקה קבועה של ‪ATP‬‬
‫כדי לשמר את המפל )להפעיל את משאבת ‪ .(Na/K ATPase‬לשם‬
‫כך הוא צריך גלוקוז באופן תמידי‪.‬‬
‫רקמות שומן‬
‫רקמה מתמחה העשויה מתאים המכילים טיפות שומן גדולות ומעט‬
‫ציטופלזמה‪ .‬התאים מכילים אנזימים מפרקים ומייצרים של‬
‫טריאצילגליצרולים‪.‬‬
‫שומן חום היא רקמה מתמחה נוספת היודעת לייצר חום במקום‬
‫‪ .ATP‬היא עושה זאת על ידי הפרת הצימוד של שרשרת‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪188‬‬
‫הנשימה ממשאבת ה‪ ATP-‬של המיטוכונדריה )‪ .(ATP Synthase‬מכיוון שהפרת הצימוד יוצרת‬
‫תהליכים לא יעילים‪ ,‬האנרגיה המנוצלת משוחררת כחום‪.‬‬
‫הרעב‬
‫רעב מוגדר כמצב שבו לא מגיע מזון‬
‫מן החוץ ויוצר מחסור בסוכרים‪ .‬במצב‬
‫זה לרוב נעשה שימוש בשומנים אבל‬
‫במחסור בסובסטרט במעגל קרבס‬
‫קיימת בעיית היווצרות גופים קטוניים‪.‬‬
‫בשל כך‪ ,‬במקביל‪ ,‬מפורקים חלבוני‬
‫הגוף‬
‫ןחומצות‬
‫האמינו‬
‫הופכות‬
‫לסוכרים‪ .‬האנזימים המפורקים הם‬
‫בעיקר ממערכת העיכול‪.‬‬
‫לאחר צום ממושך מערכת עיכול הרוסה‬
‫ואינה בנויה לקבל בבת אחת מזון‪.‬‬
‫במקרה זה למרות הרעב לא ניתן לאכול‬
‫כמויות גדולות‪ .‬דבר זה התבטא בניצולי‬
‫מחנות ריכוז והשמדה ובאנשים שצמו‬
‫בשביתות רעב‪ ,‬אשר לרוב סבלו‬
‫ממחלות ואף מוות לאחר שקיבלו גישה‬
‫למזון‪.‬‬
‫גם לאחר צום קצר בן יום אחד‪ ,‬הגוף‬
‫צריך להתרגל מחדש למזון ולכן לרוב‬
‫צריך לאכול משהו קל תחילה ולהמתין‪,‬‬
‫עד שהמערכת תתרגל מחדש למזון‬
‫ולשתייה ורק אז להחזיר את המערכת‬
‫לאכילה רגילה‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :26‬שימוש בחמצן שלא במערכת הזיחרון החמצני‬
‫‪189‬‬
‫שיעור ‪ :26‬שימוש בחמצן שלא במערכת הזיחרון החמצני‬
‫מקובל שנושמים בשביל המיטוכונדריה; אבל לא רק‪.‬‬
‫החמצן הוא אטום בשורה ראשונה של הטבלה המחזורית‪ ,‬בעל זיקה גבוהה לאלקטרונים ולכן מהווה כוח‬
‫מחמצן חזק‪ .‬בשרשרת הנשימה משתמשים בכוח מחזר‪ ,‬דוגמת מולקולות ‪ ,NADH‬ומעבירים את‬
‫האלקטרונים שלהן מרחק גדול ככל הניתן על מנת לנצל את האנרגיה‪.‬‬
‫השימוש בחמצן במקום פלואור‪ ,‬שהוא מחמצן חזק יותר‪ ,‬נובע מכך שפלואור יותר מדי פעיל – התרכובות‬
‫החנקניות והפחמניות מהן מורכבים החיים יותקפו על ידי הפלואור ולכן משתמשים באטום ה‪second -‬‬
‫‪ best‬לחימצון‪.‬‬
‫מקור החמצן – קיצור תולדות הזמן‬
‫לפני ‪ 12-13‬מיליארד שנה התחיל המפץ הגדול; הדרך ממנו ועד לאנושות כפי שאנו מכירים אותה היום‬
‫התאפשרה תודות לחיים צורכי חמצן שהתפתחו בדרך‪.‬‬
‫לפני ‪ 4.5‬מיליארד שנים הופיעה השמש שלנו‪ ,‬ממנה התנתק כדור מסה שהתקרר ויצר את כדור הארץ‪.‬‬
‫הכדור היה מורכב מחנקן‪ ,‬פחמן‪ ,‬מימן‪ ,‬מתאן‪ ,‬אדי מים וכדומה‪ ,‬אולם הקרינה האולטרא‪-‬סגולית של כדור‬
‫הארץ היכתה בעוז על פני שטח הפלאנטה‪.‬‬
‫הקרינה גרמה לשינויים במולקולות אורגניות שהיו בכדור הארץ שהביאו לארגון המולקולות עד להופעת‬
‫חיידקים אנאירוביים‪ .‬חלק מהקרינה גרמה לפירוק של אדי המים ליצירת חמצן מולקולארי‪ ,‬בכמויות‬
‫זניחות‪ .‬התאים האנאירוביים צרכו את המולקולות האורגניות שבמים ובהמשך התפתחו תאים "חכמים" –‬
‫ציאנובקטריה – שידעו לספק נוטריינטים מהקרינה על ידי פוטוסינטזה‪ .‬בתהליך זה החל להשתחרר חמצן‬
‫לאטמוספרה מעל המים‪.‬‬
‫הקרינה והברקים המכים תמיד הביאו לפירוק של חלק מהחמצן ליצירת אוזון‪ .‬בו זמנית החיים‬
‫הפוטוסינטטיים והאירוביים התפתחו ויצרו יותר חמצן ואנרגיה‪ ,‬שאיפשרו התפתחות חיים מפותחים יותר‬
‫עד לימינו אנו‪.‬‬
‫הכינוס הבינלאומי הראשון לביולוגיה של חמצן‬
‫שני החוקרים שהובילו את מחקר הביולוגיה של החמצן היו פריסטלי ולבואזיה‪ .‬פריסטלי היה איש דת‬
‫שנרדף ועבר לארה"ב מאנגליה; לבואזיה היה עוזר לממשל בהכנת משקולות וכדומה ונרצח על ידי אנשי‬
‫המהפכה הצרפתית אשר טענו כי "למדינה אין צורך באינטלקטואלים"‪.‬‬
‫שימוש ביולוגי בחמצן‬
‫בגוף האדם – וכל אורגניזם נושם אוויר – קיימת מערכת שלמה לנשימתו דרך האף והפה‪ ,‬המעבירים‬
‫אותו לריאות ומהן לרקמות‪ .‬השימוש בחמצן היה כדאי אבולוציונית כי הוא מעלה את יעילות הניצול של‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫‪190‬‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫מטאבוליטים מחומצנים – לראיה ההבדל בין שימוש בגליקוליזה בלבד )‪ (2 ATP‬לעומת במעגל קרבס‬
‫)‪ .(32 ATP‬יש גם תהליכים שלא ניתן לקיים ללא חמצן – כמו חימצון חומצות שומן‪.‬‬
‫אורגניזמים רבים בפלנטה יכולים לחיות אנאירובית או אירובית – נושמים פקולטטיבים; מיעוט החיידקים‬
‫הם אנאירובים אובליגטורים ואינם יכולים להתקיים בנוכחות חמצן כי אין להם המערכות להתמודד עם‬
‫תוצרים אוקסידנטים של החמצן‪.‬‬
‫נשימה אלטרנטיבית בצמחים‬
‫התהליך העיקרי שמשתמש בחמצן הוא שרשרת הנשימה אולם יש צורות אחרות לשימוש בחמצן‬
‫מולקולארי‪ ,‬כאשר הראשונה שנעסוק בה היא נשימה אלטרנטיבית בצמחים‪ .‬חמצן משמש כאן‬
‫בשרשרת מעבר אלקטרונים שלא לצורך קבלת ‪ .ATP‬ה"שיח המסריח" )‪(Eastern Skunk Cabbage‬‬
‫מפיץ ריח למשיכת חרקים לזירוז האבקה‪ .‬הניחוח המופרש דומה לריח צואה ומושך חרקים רבים‪,‬‬
‫המתקרבים ונושאים אבקנים לצלקות‪.‬‬
‫ההפרשה נעשית על ידי שרשרת נשימה אלטרנטיבית המשתמשת בחלק משרשרת הנשימה בלבד –‬
‫האלקטרונים לא נשלחים לקומפלקס ‪ III‬אלא יוצאים החוצה בתהליך שאין בו יצירה של ‪ .ATP‬מעבר‬
‫האלקטרונים החלקי גורם לשאיבת פרוטונים החוצה‪ ,‬אבל ללא יצירת ‪ ATP‬במשאבה הפרוטונים יחזרו‬
‫ויווצר חום‪ .‬פעילות זו גורמת לעלייה של ‪ ,20-40°C‬המעודדת נידוף מולקולות הריח של הצמח‪.‬‬
‫שימוש בחמצן ללומינציה‬
‫תהליך אחר המשתמש בחמצן מולקולארי הוא יצירת אור – המיישמת המפורסמת של התהליך היא‬
‫הגחלילית אך יש גם פטריות ויצורים ימיים שעושים זאת‪ .‬התהליך משתמש בסובסטרט בשם לוציפרין‬
‫ומתווך על ידי אנזים לוציפראז‪ .‬לוציפראז מפעיל את לוציפרין בעזרת ‪ .ATP‬כאשר לוציפרין מופעל‬
‫אלקטרונים שלו נמצאים ברמה אנרגטית גבוהה יותר והוא משתמש באנרגיה לפירוק חמצן‪ .‬האנרגיה‬
‫משתחררת בצורת אור‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :26‬שימוש בחמצן שלא במערכת הזיחרון החמצני‬
‫‪191‬‬
‫המערכת מנוצלת גם לצרכים של ביולוגיה מולקולארית וביוטכנולוגיה )לוציפרין משמש כגן מדווח(‪.‬‬
‫חלבונים המנצלים חמצן מולקולארי‬
‫אם נרצה להכליל את משפחת החלבונים המשתמשים בחמצן מולקולארי‪ ,‬ניתן לחלקה לשתי קבוצות‪:‬‬
‫אוקסידאזות ואוקסיגנאזות‪.‬‬
‫אוקסידאזות‬
‫משתמשות בחמצן מולקולארי כמקבל אלקטרונים בתהליכי‬
‫חימצון חיזור‪ .‬דוגמה לכך היא ציטוכרום אוקסידאז‪ ,‬הקושר‬
‫חמצן ובעזרת סובסטרט מחוזר מפרק אותו למים תוך הפקת‬
‫האנרגיה הטמונה בקשרים המחוזרים‪ .‬לעיתים יש חיזור‬
‫חלקי של התוצרים‪ ,‬היוצר רדיקלים חופשיים התוקפים‬
‫מולקולות אחרות בסביבה ומסבות נזק חמור לתאי‬
‫האורגניזם‪ .‬לא כל התוצרים הם רדיקלים אך כולם פעילים‬
‫ומתקיפים‪.‬‬
‫דוגמה אחרת לאוקסידאז היא תהליך הפירוק של‬
‫היפוקסנטין וקסנטין‪ .‬אלו תוצרי פירוק של נוקליאוטידים‬
‫כמו ‪ .ATP‬כדי להיפטר מהם קיים האנזים קסנטין‬
‫דהידרוגנאז‪ ,‬המשתמש ב‪ NAD-‬לקליטת האלקטרונים של‬
‫היפוקסנטין וקסטנין עד שמגיעים לחומצה יורית‪.‬‬
‫אם אין חמצן ברקמה‪ ,‬כמו בשבץ או פרוצדורות כירורגיות‪ ,‬מתרחשים נזקים לרקמה; בעבר חשבו שהנזק‬
‫נגרם עקב המצב האנאירובי שמעודד פרוק של התאים‪ .‬מאמצע שנות ה‪ 70-‬הוברר כי זה לא מקור הנזק‬
‫היחיד‪ :‬כשאין חמצן ברקמה הקסנטין דהידרוגנאז הופך לאוקסידאז עקב שינויים מולקולאריים‬
‫באנזים‪ .‬בתור אוקסידאז הוא לא יכול לקשור את ‪ NAD‬ולכן מעביר את האלקטרונים לחמצן מולקולארי‬
‫ומחמצן אותו למי חמצן וספראוקסיד – תוצרי חמצן פעילים הרעילים לגוף‪ .‬היום ברור שהרבה מהנזקים‬
‫בשבץ‪ ,‬התקף לב ואירועים אחרים נובעים גם מתוצרי החמצן הפעילים האלה‪.‬‬
‫כשגילו זאת החליטו להגן על האיבר על ידי מעכבים של קסננטין אוקסידאז; זה עוזר באופן חלקי בלבד‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪192‬‬
‫אוקסיגנאזות‬
‫משתמשות בחמצן מולקולארי לצורך הכנסת אטום חמצן או שניים למולקולות אורגניות‪ .‬האוקסיגנאזות‬
‫מתחלקות לשתיים‪:‬‬
‫מונואוקסיגנאזות‬
‫לוקחות חמצן מולקולארי ומכניסות אטום אחד למולקולה האורגנית )הידרוקסילציה של המולקולה‬
‫האורגנית( ואת השני מחמצנות למים‪ .‬משום כך הן תמיד צריכות קופקטור שהוא כוח מחזר‪.‬‬
‫מונואוקסיגנאז מפורסם הוא משפחת מערכות ציטוכרום ‪ ,P450‬המשתתף בתהליכי ביוסינטזה של‬
‫סטרואדים ודה‪-‬טוקסיפיקציה‪.‬‬
‫משמאל‪ :‬דוגמה לתהליך הידרוקסלציה על ידי‬
‫מונואוקסיגנאז – פנילאלאנין הידרוקסלאז מוסיף‬
‫הידרוקסיל לפנילאלאנין והופך אותו לטירוזין‪ .‬חסר‬
‫באנזים זה גורם למחלת הפנילקטונוריה )עמ' ‪.(170‬‬
‫אנזימים‬
‫המשתתפים‬
‫בדה‪-‬טוקסיפיקציה‬
‫לרוב‬
‫עוברים אקטיבציה בחשיפה לגורם הטוקסין‪ ,‬אולם משפחת ‪ P450‬מכילה חלבונים לא‪-‬ספציפיים כך‬
‫שאנזים אחד יכול לטפל בכמה סובסטרטים וסובסטרט אחד מטופל על ידי כמה אנזימים‪ .‬יחד עם זאת לא‬
‫נולדים עם האיזוזימים של כל טוקסין – הם מתחילים להיות מסונטזים רק לאחר החשיפה הראשונה‪.‬‬
‫מערכת הדה‪-‬טוקסיפיקציה משמשת לסילוק חומרים שאין בהם שימוש ויש סכנה בהצטברותם ובעיה‬
‫להפרישם‪ .‬המשותף לחומרים אלו הוא שיש להם מסיסות נמוכה במים אינם מופרשים בשתן )למעט‬
‫חומרים נדיפים‪,‬כמו אצטון(‪.‬‬
‫הדה‪-‬טוקסיפיקציה מורידה את רעילות המולקולה ומגדילה את ההידרופיליות שלה כדי שתתמוסס במים‬
‫ותועבר בכליות מהדם לשתן‪ .‬היא מתפקדת בעיקר בכבד ובאיזורים אחרים שקולטים מזון בגוף‪ ,‬ומבצעת‬
‫עיבוד שיעודד הפרשת החומרים‪ .‬גם בריאות נקלטים טוקסינים ולכן גם שם קיימת מערכת עיבוד‪.‬‬
‫חלק ניכר מהאיזוזימים עוברים אינדוקציה עם החשיפה לסובסטרט‪ .‬הטיפול של המערכת בחומרי רעל‬
‫יכול לעשות דה‪-‬טוקסיפיקציה ולהכין את המולקולה להפרשה‪ ,‬אבל לפעמים תוצר הפעילות של האנזים‬
‫הוא יותר פעיל‪-‬רעיל מהסובסטרט עצמו‪.‬‬
‫כיצד זה קורה?‬
‫קסנוביוטיים‪ ,‬תרופות ורעלים מנוצלים על ידי ציטוכרום ‪ P450‬המדביק חמצן מולקולארי‬
‫למולקולה לטובת המשך הדרך‪ .‬הקשרים של מולקולת הטוקסין הדוקים ומקשים על הדבקת חומרים‬
‫אחרים בה; עם זאת‪ ,‬חמצן נקשר לא רע ולכן משמש מעגן לקישור חומרים אחרים‪.‬‬
‫בשלב הבא מדביקים ל‪ OH-‬משהו – גלוטטיון או חומצה גלוטטיונית‪ ,‬אשר מפחית את יעילות‬
‫הרעל או התרופה ומאפשר להמסיס אותם במים ולהפריש את המולקולה בשתן‪.‬‬
‫ברגע שהודבק ‪ OH‬למולקולה‪ ,‬היא הופכת למטאבוליט מופעל המגיב טוב עם הסובסטרט אבל גם‬
‫מגיב עם חמצן מולקולארי ויוצר תוצרי חמצן פעילים מאוד‪ .‬המטאבוליט המופעל גם נקשר‬
‫למולקולות אחרות וחשובות – כמו ‪ DNA‬או חלבונים‪ .‬זה יכול לגרום למוטציות או לסרטן ובמקרים‬
‫קיצוניים למוות; אם הוא עובר שינוים הוא יכול להזיק לזיהוי ‪ self‬ו‪.none self-‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :26‬שימוש בחמצן שלא במערכת הזיחרון החמצני‬
‫‪193‬‬
‫דיאוקסיגנאזות‬
‫מכניסות את שני אטומי החמצן‬
‫למולקולה האורגנית‪ .‬על ידי הדבקת‬
‫החמצן מסייעת בפישוט מבחינה‬
‫כימית‪-‬מולקולארית‬
‫של‬
‫פרוק‬
‫חומרים‪.‬‬
‫אחת המולקולות הרעילות הנצרכות במזון מכונה בנזופירל‬
‫)הטבעות באיור ללא ‪ ,(OH‬המצויה בעיקר בבשר שרוף‪.‬‬
‫הטיפול נעשה בשני שלבים כאשר בשלב א' היא עוברת‬
‫הידרוקסילציה ובשלב ב' מודבקת מולקולה נוספת‬
‫)גלוקורונאט( שמגבירה את מסיסותה במים‪.‬‬
‫כאשר יש הרבה בנזופירל משתנה הכיוון בין שלבים א' ו‪-‬ב'‬
‫)שלב ב' הוא השלב קובע המהירות(‪ .‬עקב כך התוצר‬
‫הראשון של הבנזופירל נשאר ועובר מודולציות נוספות‬
‫ההופכות אותו לחומר מסרטן‪.‬‬
‫מולקולה אחרת שמטופלת על ידי ‪ P450‬היא אפלאטוקסין‪ .‬היא מיוצרת‬
‫בפטריות וכשציטוכרום מטפל בה הוא קושר לה אטום אחד של חמצן‪.‬‬
‫התוצר המחומצן נקשר ל‪ DNA-‬ויכול‪ ,‬בין היתר‪ ,‬לגרום לסרטן‪.‬‬
‫החומצה הגלוקורונית נדרשת לייצור גלוקורונאט‪ UDP-‬המשמש לדה‪-‬‬
‫טוקסיפיקציה‪ .‬אם ממשיכים הלאה אפשר להכין ממנה גם ויטמין ‪C‬‬
‫)בצמחים ובעלי חיים ששמסנטזים את המולקולה‪ .‬רק בני אדם וחזירי ים‬
‫משתמשים בו כויטמין(‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪194‬‬
‫תוצרי חמצן פעילים‬
‫החמצן האטומרי יכול להגיע בכל מיני צורות –‬
‫כמפורט בטבלה‪ .‬חמצן מולקולארי ומים הם צורות‬
‫יציבות‪ ,‬בעוד שהצורות האחרות הן צורות פעילות‬
‫ולא יציבות‪ .‬חמצן סינגלטי הוא מצב שבו שני‬
‫האלקטרונים של חמצן נדחפים לתוך אותו אורביטל בכיוונים מנוגדים )ולא במצב הטבעי – בשני‬
‫אורביטלים שונים וספינים מקבילים(‪ .‬היצירה של חמצנים פעילים מוגברת על ידי מתכות מעבר‬
‫שעוברות חימצון חיזור‪ ,‬כמו ברזל ונחושת )בביולוגיה טבעית(‪.‬‬
‫תוצרי החמצן מזיקים לתאים‪ ,‬איברים ואורגניזמים שלמים‪ .‬ידועות היום למעלה מ‪ 100-‬מחלות בהן‬
‫מעורבים תוצרי חמצן פעילים‪ .‬גם סכרת מראה פרמטרים רבים של מעורבות תוצרי חמצן פעילים – זה‬
‫לא בהכרח הגורם לסכרת אך ההתערבות שלהם מסבה נזקים‪ .‬אחת התיאוריות הכי מבוססות לתהליך‬
‫ההזדקנות היא שבכל נשימה ‪ 2%‬מהחמצן הנכנס הופך לתוצרי חמצן פעילים‪ .‬הנזק הולך ומצטבר ובא‬
‫לידי ביטוי בהזדקנות‪.‬‬
‫נזקי תוצרי החמצן הפעילים‬
‫הנזקים‪ ,‬ברוב המולקולות‪ ,‬הם פירוק‪:‬‬
‫•‬
‫שומנים – פרוקסידציה בקשרים כפולים ולכן שומנים לא‪-‬רווים יותר רגישים‪ .‬גורם נזקים‬
‫בממברנות – בין אם ממברנת המיטוכונדריה‪ ,‬הגרעין‪ ,‬התא וכדומה‪.‬‬
‫•‬
‫‪ DNA‬ו‪ – RNA-‬שינויים כימיים‪ ,‬שבירת גדילים ומוטציות המביאות לסרטן ותראטוגניות‪.‬‬
‫•‬
‫חלבונים – מתחמצנים‪ ,‬מאבדים פעילות ויכולים להפוך אוטו‪-‬אימונים עקב אי‪-‬זיהוי מצד המערכת‬
‫החיסונית‪ .‬דוגמה נוספת היא ההמוגלובין המסוכרר שבחולי סכרת‪ ,‬שנוצר משילוב של תוצרי חימצון‬
‫ועודפי גלוקוז‪.‬‬
‫•‬
‫פחמימות – מתחמצנות ומזיקות ל‪.DNA-‬‬
‫מקורות תוצרי החמצן הפעילים‬
‫במצב רגיל‪ 2% ,‬מהאלקטרונים לא מגיעים למים‪ .‬בפעילות גופנית מאומצת עולה צריכת החמצן ולכן‬
‫עולה גם יצירת הרדיקלים החופשיים‪ .‬ספורטאים כבדים ידועים בתור אנשים הצורכים אנטיאוקסידנטים‬
‫שאם לא כן הם סובלים מנזקים חמורים בחלבונים וב‪ DNA-‬כתוצאה מתוצרי החימצון‪.‬‬
‫תאי הדם הלבנים – מאקרופאגים וניוטרופילים – מייצרים סופראוקסידים ומי חמצן כדי להרוג את‬
‫החיידקים אבל הם מסבים נזק לסביבה‪ .‬הנזק מוביל לדלקת שבמצב תקין מפוזרת על ידי הגוף‪ .‬במחלות‬
‫כמו איסכמיה ורפרוזיה שבהן יש מחסום בדם‪ ,‬או מחלות‪ ,‬דוגמת ווילסון‪ ,‬בהן קיימת צבירת מתכות‬
‫המגיבות עם האוקסידנטים‪ ,‬ישנה סכנת נזק לגוף‪.‬‬
‫אין סילוק יוני מתכת בכליות‪ ,‬אבל היום יש טיפולים דמוי דיאליזה שיכולים לפנות מתכות כבדות מהכבד‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :26‬שימוש בחמצן שלא במערכת הזיחרון החמצני‬
‫‪195‬‬
‫הדרך השנייה לחשיפה היא באינטראקציה עם הסביבה‪ .‬מאכלים שונים ובעיקר תוספי מזון יכולים ליצור‬
‫רדיקלים של חמצן במערכות העיכול‪ ,‬הכבד והכליות‪ .‬חומר ביולוגי שרוף – קפה‪ ,‬בשר – מהווה מקור‬
‫לרדיקלים חופשיים‪ .‬גם אלכוהול מייצר בכבד תוצרי חמצן פעילים‪ ,‬ואלכוהוליסטים כבדים מתים לרוב‬
‫מסרוזיס – הכבד שלהם מחומצן לחלוטין ועומס הטוקסינים על הכבד גדול מכפי יכולת סילוק הכבד‪.‬‬
‫רוב התרופות אנן מסיסות במים‪ ,‬ולכן מסולקות על ידי משפחת ציטוכרום ‪ .P450‬הסילוק יכול להזיק‬
‫יותר מאשר להועיל‪ :‬באקמול‪ ,‬למשל‪ ,‬הציטוכרום מטפל בתרופה והופך אותה לחומר רעיל לכבד‪ .‬ידועות‬
‫היום בעיות בכבד הנובעות משימוש תכוף בתרופות אלו‪.‬‬
‫בעיה אחרת עם אקמול הוא ערבוב עם תרופות אחרות או עם אלכוהול השלב קובע המהירות של ‪P450‬‬
‫הוא שלב ההדבקה של המטאבוליט המופעל; אם המטאבוליט מיוצר בקצב מהיר ומופעל באופן איטי‪ ,‬הוא‬
‫מתחיל לעבוד על דברים אחרים ובעצם מסב נזקים במקומות נוספים‪.‬‬
‫מקור אחר לתוצרי חמצן הוא קרינה‪ :‬קרינת ‪ UV‬מגיבה עם חמצן ומייצרת תוצרים פעילים המזיקים ל‪-‬‬
‫‪ DNA‬של תאי העור ויכולים לגרום למלנומות‪ ,‬סרטן העור‪ ,‬וקרצינומה של תאים באזאליים‪.‬‬
‫עדשת העין בנויה מחלבון בשם קריסטלין‪ ,‬בעל מבנה מיוחד כי הואש קוף‪ .‬במשך השנים‪ ,‬כשהעין עוברת‬
‫אינטראקציה עם חמצן וקרינת השמש‪ ,‬יש חימצון של הקריסטילין‪ .‬כאשר הם מתחמצנים הם מאבדים‬
‫משקיפותם והעדשה הופכת לעכורה – דבר הגורם לקטרקט ועוורון‪.‬‬
‫חוץ מהקרינה הטבעית שעושה נזקים‪ ,‬ישנה חשיפה לקרינות נוספות‪ ,‬כמו‪ :‬אולטראסאונד‪ ,‬רנטגן‪ ,‬הדמיות‬
‫למיניהן‪ ,‬קרינות מאנטנות‪ ,‬טלפונים סלולריים ורדאר‪.‬‬
‫בשנים האחרונות מקובל לעשות בדיקות אולטראסאונד מרובות בזמן ההריון‪ .‬טרם הוכח‪ ,‬אך בעתיד עוד‬
‫ייראה שיש קשר בין הבדיקות האלו לבעיות בילדים‪ ,‬כי הוא עושה נזק במנגנוני ייצור של רדיקלים חופשיים‪.‬‬
‫כמו רנטגן – צריך לעשות רק אם צריך‪.‬‬
‫מקור נוסף הוא זיהום אוויר – ממכוניות ותעשיה‪ .‬במקומות עם הרבה זיהום אויר יש הרבה מחלות ריאה‪.‬‬
‫מולקולות הזיהום יכולות להיות רדיקלים בעצמן ויכולות להזיק דרך ‪ P450‬או יכולות להיות יצרניות של‬
‫רדיקלים‪ .‬גם עשן סיגריות מכיל אלפי מולקולות מזיקות‪ ,‬שחלק גדול מהן רדיקלים ואלו שלא רדיקליות‬
‫– יוצרות רדיקלים בריאות ובדם‪.‬‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫חימצון לא מלא במערכת הנשימה‪ ,‬אוקסידנטים ממערכת החיסון‪ ,‬אוקסידציה על ידי מתכות‪.‬‬
‫חומר ביולוגי שרוף )קפה‪ ,‬בשר(‪ ,‬אלכוהול‪ ,‬תרופות )אקמול( ושילובים שונים‪.‬‬
‫קרינת ‪ UV‬מזיקה לתאי העור ומחמצנת חלבוני קריסטלין בעין )קטרקט(‪ .‬קרינות ממקור‬
‫אנטרופוגני )‪ ,US‬רנטגן‪ ,‬רדיו‪ ,‬אלקטרומגנטיות(‪.‬‬
‫זיהום אוויר ועישון – מולקולות הזיהום רדיקליות או הופכות כאלה עקב הטיפול ב‪.P450-‬‬
‫מנגנוני הגנה כנגד רדיקלים של חמצן‬
‫מנגנוני ההגנה מכונים אנטיאוקסידנטים ותפקידם בעיקר לסלק את התוצרים הרעילים ובחלק מהמקרים‬
‫גם למנוע את יצירתם‪ .‬במערכות אנטיאוקסידנטיות יש חלבוניםאנזימטיים ואנטיאוקסידנטים לא חלבוניים‬
‫– חומרי פסולת תאית‪ ,‬המיוצרים על ידי התאים או נקלטים במזון‪.‬‬
‫•‬
‫אנזימים – יכולים לפרק מי חמצן וסופראוקסיד‪ .‬סופראוקסיד דיסמוטאז מפרק סופראוקסיד למי‬
‫חמצן וחמצן מולקולארי‪ .‬קאטאלאז משפחה של פרוקסידאזות )דוגמת גלוטטיון פרוקסידאז(‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביוכימיה א' ‪ -‬שיעור‬
‫‪196‬‬
‫יודעים לחזר מי חמצן למים‬
‫)הקאטאלאז יוצר בנוסף חמצן‬
‫מולקולארי‪ ,‬הפרוקסידאזה יוצרת‬
‫גם גלוטטיון מחומצן(‪.‬‬
‫כמות הגלוטטיון בגוף מוגבלת‬
‫ולכן צריך למחזר אותו‪ ,‬על ידי‬
‫אנזים עזר – גלוטטיון רדוקטאז‪.‬‬
‫הוא מכונה אנזים עזר כי הוא רק‬
‫תומך במערכת האנטיאוקסידנטית‬
‫אך אינו אנטיאוקסידנט בעצמו‪.‬‬
‫רדוקטאז יוצר ‪ ,NAPD‬אשר‬
‫ממוחזר על ידי האנזים ‪.G6PD‬‬
‫במחלת ‪ G6PD‬יש רמות נמוכות של‬
‫‪ ,NAD(P)H‬ואז יש רמות נמוכות של‬
‫גלוטטיון‪ ,‬ולכן הפעילות של גלוטטיון‬
‫פרוקסידאז נפגעת‪ .‬משום כך החולים‬
‫מתקשים כשהם נחשפים לתוצרי חימצון‬
‫חלקי‪.‬‬
‫• ויטמינים אנטיאוקסידנטים –‬
‫ויטמין ‪ E‬מסיס בשומן ולכן עוזר‬
‫בסביבות הידרופוביות; ויטמין ‪C‬‬
‫מנגד מסיס במים‪ .‬הקראטנואידים מצויים בכל הירקות הכתומים )מכילים בטא‪-‬קארוטן( והאדומים‬
‫)מכילים ליקופן(‪.‬‬
‫לינוס פאולינג יצא בשנות ה‪ 60-‬בהכרזה שויטמין ‪ C‬עוזר נגד שפעת והתקררות‪ .‬הוא קיבל פעמיים פרס‬
‫נובל – פעם על כימיה ופעם לשלום‪ .‬הוא היה צורך ‪ 16‬ג' ויטמין ‪ C‬כל בוקר ונהגו לומר שהיה לו שתן מאוד‬
‫יקר‪ ,‬כי ויטמין ‪ C‬אינו נאגר בגוף – כדי לשמור על הרמה שלו צריך לקחת מנות קטנות לאורך כל היום‪ .‬הוא‬
‫מת בגיל ‪ 94‬מסרטן הערמונית‪ .‬עד גיל ‪ 93‬הוא המשיך להופיע בכנסים להוציא מאמרים‪.‬‬
‫• אנטיאוקסידנטים המיוצרים בתאים – גלוטטיון‪ CoQ10 ,‬ומלאטונין – הורמון המתפקד בשעון‬
‫הביולוגי של השינה – כולם מתבררים כאנטיאוקסידנט חשובים‪ .‬גם חומצה יורית‪ ,‬שהיא לכאורה‬
‫חומר פסולת של הגוף‪ ,‬משמשת כאנטיאוקסידנט‪ .‬המולקולות האלה מפרקות את תוצרי החימצון‪.‬‬
‫•‬
‫חלבונים שאינם אנזימים – מונעים גישה למטרות פוטנציאליות של תוצרי חימצון‪ .‬החלבון‬
‫‪ Ceruloplasmin‬קושר בחוזקה נחושת ו‪ Transferrin-‬קושר ברזל‪ .‬החלבונים האלו מונעים גישה‬
‫וייצור אוקסינדטים בהקשר של יוני המתכת הרגישים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫שיעור ‪ :26‬שימוש בחמצן שלא במערכת הזיחרון החמצני‬
‫‪197‬‬
‫הצורך ברדיקלים חופשיים‬
‫בשנים האחרונות מסתבר שאסור למגר לחלוטין את התוצרים המחמצנים‪ ,‬כי הם משתתפים בתהליכים‬
‫חשובים שלא ניתן להתקיים בלעדיהם‪ .‬קיים שיווי משקל עדין בין הנזק לתועלת מהתוצרים האלה‪.‬‬
‫הביולוגיה‪ ,‬כמו מובייל עדין‪ ,‬מאזנת את שיווי המשקל הזה‪ .‬ולראיה‪ ,‬האנטי‪-‬אוקסידנטים לעולם לא‬
‫מסלקים לחלוטין את התוצרים כי הם לא מספיק מהירים וגם כי זמן מחצית החיים של התוצרים הוא קצר‪.‬‬
‫האיזון מצווה צורך באוקסידנטים תחת שלושה תנאים‪ :‬ריכוז נמוך יחסית‪ ,‬במקום המתאים ובזמן‬
‫המתאים‪ .‬הנזק נגרם רק כשאחד או יותר מההתנאים האלה לא מתקיימים‪.‬‬
‫השימוש של רדיקלים חופשיים בגוף‬
‫•‬
‫העברת סיגנלים – רדיקלים הם אחד מתוצרי הביניים הפועלים בהעברת הסיגנל לאפופטוזיס‪.‬‬
‫•‬
‫תהליכי פירוק וסינטזה – הורמון התירואיד בעל טבעות בנזניות שצריך להדביק להן יוד; תגובה‬
‫כימית זו נעשית בתנאים מאוד קיצוניים בתעשייה‪ ,‬אך בביולוגיה היא מבוצעת על ידי אנזים‬
‫המשתמש בכוח פרוקסיד מי החמצן‪ .‬האנזים הוא קומפלקס שמייצר מי חמצן במקום‪ ,‬בכמות ובזמן‬
‫המתאימים – לשימוש מקומי ומבלי להסב נזק לסביבה‪.‬‬
‫•‬
‫פירוק ליגנין – הליגנין היא מולקולה מורכבת של פחמנים ומימנים שקשה לסנטז וקשה לפרק‬
‫)בכימיה(‪ .‬תעשיית הנייר נאבקת קשות בליגנין על מנת לבודד את הצלולוז‪ ,‬ונהגה להשתמש‬
‫בחומרים מאוד רעילים ומחמצנים‪ ,‬אבל אז יש בעיה בהשלכת הפסולת של תעשיית הנייר‪ .‬זאת עד‬
‫שגילו בפטריות העובש הלבן‪ ,‬הגדלות על גזעי עצים‪ ,‬אנזים מופרש בשם ליגנין פרוקסידאז שמפרק‬
‫ליגנין בעזרת מי חמצן המיוצרים על ידי הפטריה‪ .‬כיום האנזים מסונטז בתעשיה ונעשה נסיון‬
‫להשתמש בו כחלופה לחומרים הרעילים‪.‬‬
‫•‬
‫יצירת ליגנין – ליגנין פרוקסידאז אחר בונה את המולקולה בצמחים‪ ,‬וגם כן משתמש במי חמצן‪.‬‬
‫•‬
‫מערכות הגנה – המערכת החיסונית מייצרת סופרקסידים ומי חמצן להרג חיידקים פולשים‪ .‬אם‬
‫מערכת האוקסידאז לא פעילה באדם מופיעה מחלת "ילדי הבועה"‪ ,‬שאינם יכולים להתמודד אף עם‬
‫חיידקים פשוטים‪.‬‬
‫•‬
‫ייצור אנטיביוטיקה – חיידקים ופטריות מייצרים אנטיביוטיקה כחומר להפחתת תחרות בסביבתם‪:‬‬
‫הם עמידים לחומר אך הורגים את המיקרואורגניזמים המתחרים על המזון המוגבל‪ .‬באנטיביוטיקה‬
‫לרוב מדביקים אטומים של הלוגן למולקולה‪ ,‬תהליך מורכב המשתמש בפעילות של מי חמצן להדבקת‬
‫האטומים לטבעות‪.‬‬
‫•‬
‫מערכת הרבייה – הפעלת תאי זרע‪ ,‬שנוצרים במצבם הלא פעיל ונדרשת על מנת שיוכלו לצאת‬
‫לדרכם‪ ,‬נעשית בייצור חומרי חמצן פעילים‪ .‬מערכת אחרת היא "סגירת" הביצית לאחר ההפריה‪,‬‬
‫למניעת כניסה של תאי זרע נוספים‪ .‬האטימה נעשית על ידי ‪ cross-linking‬של חלבונים‪ ,‬חיבור‬
‫קבוצות קצה המקטין את החורים בממברנת הביצית‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬