ביולוגיה של התא

Transcription

ביולוגיה של התא
‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬
‫‪270‬‬
‫‪10.06.2010‬‬
‫שיעור ‪ :25‬התמיינות וסרטן‬
‫סקירה‬
‫לגרעין יש פוטנציאל התפתחותי מלא‪ .‬בתא השלם לעומת זאת הפוטנציאל אינו מלא‪ ,‬כי כאשר התא‬
‫מתמיין אובד הפוטנציאל‪ .‬בעכברים ראינו שהפוטנציאל המלא אובד כבר בחלוקה השלישית‪ ,‬בשלב של‬
‫‪ 16‬תאים‪.‬‬
‫ייעוד תאי והתמיינות‬
‫התהליך הזה של ירידה בפוטנציאל נקרא ייעוד תאי )‪ (Cell determination‬והוא נקבע על ידי‬
‫צירופים מסויימים של ‪ .master genes‬מרגע שיש לתא את הייעוד קיים פוטנציאל להתמיינות; אולם‬
‫ההתמיינות עצמה לא תקרה ללא קיום פקטורים סביבתיים שיעזרו לביטוי גנים שייתנו התמיינות‬
‫ספציפית‪.‬‬
‫ההתמיינות עצמה קורית עקב צבירה של פקטורי שיעתוק שונים‪ ,‬שנעשית עקב אותות חיצוניים‪ .‬כמו כן‬
‫יש "זיכרון תאי" )‪ ,(Cell memory‬פקטורי שיעתוק שנוצרים יהיו מבוטאים כל הזמן כי יש משוב‬
‫חיובי על היצירה של הפקטור עצמו‪ .‬הפקטור הוא אקטיבטור לשיעתוק של הרבה גנים בתא‪ ,‬וגם של‬
‫עצמו‪.‬‬
‫שימו לב‪ :‬מדובר בעיקר על ה‪.master genes-‬‬
‫הסביבה היא זו שנותנת את האותות הדרושים להתפתחות של העובר – התא העוברי מקבל סיגנלים‬
‫מהסביבה‪ ,‬זה גורם לביטוי גנים שהם בתחילה פקטורי שיעתוק‪ ,‬ובהמשך פקטורי השיעתוק מפעילים גנים‬
‫המייצרים חלבונים ופקטורים שונים על מנת שהתא יהפוך לתא ממויין‪.‬‬
‫בתחילת ההתפתחות העוברית – לאו‬
‫דווקא בחלוקה הראשונה – ניתן לקבל‬
‫שני תאי בת לא זהים‪ ,‬בין אם עקב חלוקה‬
‫א‪-‬סימטרית או סביבה א‪-‬סימטרית‪.‬‬
‫החלוקה הא‪-‬סימטרית נובעת מחלוקה‬
‫ספציפית של ‪ mRNAs‬מסידרת ‪master‬‬
‫‪genes‬‬
‫בתא‬
‫האם‪,‬‬
‫הנישאים‬
‫על‬
‫מיקרוטובולי למיקום הספציפי בתא האם‪.‬‬
‫לאחר המיטוזה מתקבלים שני תאים‬
‫שהחלוקה של תוצרי הגנים האלה שונה‬
‫ביניהם‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫שיעור ‪ :25‬התמיינות וסרטן‬
‫‪271‬‬
‫הסביבה הא‪-‬סימטרית נובעת מזה שתא מפריש חומרים השונים ממה שהתא השכן מפריש‪ .‬ברגע שהוא‬
‫מפריש אותם הסיגנלים שהתא השכן מקבל שונים ממה שהתא הראשון מקבל )התא הראשון מקבל‬
‫פקטורים ואותות שמופרשים על ידי התא השכן(‪.‬‬
‫שימו לב‪ :‬מכיוון שאלו חלבוני הפרשה אנחנו יכולים להבין שיש להם פפטיד סיגנל שמכווין אותם ל‪ER-‬‬
‫ולגולג'י‪ ,‬וכל המנגנונים הנובעים מכך כפי שלמדנו מופעלים‪.‬‬
‫התמיינות‬
‫באיור משמאל אנחנו יכולים לראות את תהליך ההשרייה של תאים‬
‫האחד על השני‪.‬‬
‫תא ‪ B‬מפריש חומרים לסביבה‪ ,‬שתא ‪ A‬קולט‪ .‬כתוצאה יש חלוקה‬
‫א‪-‬סימטרית בתא ‪ A‬ונוצר תא חדש‪ ,‬תא ‪ .C‬תא זה מכיל פקטורי‬
‫שיעתוק אחרים‪ ,‬בקומבינציה שאינה קיימת ב‪ A-‬או ב‪ .B-‬כתוצאה ‪A‬‬
‫ו‪ B-‬מקבלים סיגנלים חדשים והם מבצעים פעולות שונות ומייצרים‬
‫את התאים ‪ D‬ו‪.E-‬‬
‫השונות יכולה להיווצר לא רק על ידי פקטורים שונים אלא על ידי‬
‫אותו הפקטור בריכוזים שונים – ריכוז גבוה‪ ,‬ריכוז נמוך‪ ,‬ריכוז‬
‫בינוני או היעדר סיגנל – כל אלו מהווים אות מסויים לתא שאומר לו‬
‫לבצע פעולות מאוד מוגדרות‪.‬‬
‫בעקבות קבלת הסיגנלים השונים כל תא שקולט את הסיגנל מתחיל‬
‫לייצר חומרים; כתוצאה מכך יש תגובה‬
‫גם‬
‫לחומרים‬
‫שמופרשים‬
‫האלה‪.‬‬
‫ונותנים‬
‫הגנים‬
‫סיגנלים‬
‫האלה‬
‫הם‬
‫מורפוגנים‪ :‬הם אחראים על קביעת‬
‫תצורה‪ ,‬כמו קביעת ראש‪-‬זנב בעובר‪,‬‬
‫הסימטריה‬
‫הבי‪-‬לאטרלית‬
‫של‬
‫הגוף‪,‬‬
‫וכדומה‪.‬‬
‫באיור בעמוד הבא ניתן לראות את‬
‫הקומבינציות השונות‪ ,‬שיש ביניהן גם כן‬
‫שילובים שונים‪ :‬ריכוז מסויים של אות‬
‫אחד‪ ,‬וריכוז אחר מאות אחר המגיעים לאותו התא‪ ,‬משתלבים יחד לאות אחד שהתא קורא‪.‬‬
‫את הדברים האלה למדו דרך מחקר בזבובי פירות ומאוחר יותר גם בעכברים‪ .‬באיור בעמוד הבא שתחת‬
‫הכותרת ‪ Positional value‬השתילו גרעין מעובר אחד לעובר אחר‪ .‬ניסוי אחד שיכלו לעשות היה‪,‬‬
‫כאשר ידעו שאיזור מסויים אמור להתפתח לכנף‪ ,‬להשתיל אותו באיזור שאמור להתפתח לרגל; כמו כן‬
‫יכלו לבחון מתי התזמון קובע יעוד מושלם או לא; באיור מופיע תיאור ניסוי בו ראו שאם משתילים תאים‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬
‫‪272‬‬
‫שכבר‬
‫רכשו‬
‫המתאימים‬
‫של‬
‫כל‬
‫השילובים‬
‫את‬
‫פקטורי‬
‫השיעתוק‬
‫שייעודם הוא כנף ומשתילים אותם‬
‫ברגל‪ ,‬מקבלים כתוצאה כנף‪ .‬משמעות‬
‫הדבר‪ :‬ככל שתא ממויין יותר ההשפעה‬
‫על הייעוד שלו כתוצאה מפקטורים‬
‫מהסביבה שלו קטנה‪ ,‬והייעוד הנקבע על‬
‫ידי תכולת הפקטורים שלו בתוכו היא‬
‫בעלת המשקל‪ .‬התזמון של ההשתלה הזו‬
‫הוא זה שקובע אם התאים המושתלים‬
‫יהיו כנף או רגל‪ :‬האם הם נחושים בנוגע‬
‫לייעוד שלהם או לא כל כך‪.‬‬
‫התזמון‬
‫כדי שתא ייתפתח כמו שצריך הוא אומנם צריך פקטורי שיעתוק‪ ,‬אבל הוא צריך גם דברים מהסביבה‪ .‬אם‬
‫לוקחים תא עוברי מחלוקה ראשונה‪ ,‬ללא ייעוד‪ ,‬ומשתילים אותו בתוך כלייה – איבר מתפקד‪ ,‬ממויין עם‬
‫הסיגנלים המתאימים לכלייה – תא הגזע העוברי לא יודע‬
‫מה לעשות‪ :‬הוא לא יכול להיו כליה‪ ,‬לא יכול להתחבר‬
‫ולהפוך לתא כליה; מאידך הוא לא יכול להתפתח לעובר‪.‬‬
‫כתוצאה הוא מתמיין באופן מאוד מוזר ופתאום מבחינים‬
‫בכלייה חתיכות שיניים או שיער או עור‪.‬‬
‫תופעה זו היא טראטו‪-‬קרצינומה )‪,(terato-carcinoma‬‬
‫סרטן מאוד נדיר ואלים‪ ,‬שקיים ונוצר כתוצאה מתא עוברי‬
‫שנותר לא ממויין ואשר נדד לאיברים מסויימים ומתחיל‬
‫להתמיין באופן חריג‪ .‬זה מופיע בילדים קטנים לאחר‬
‫הלידה וזה מאוד קטלני‪.‬‬
‫ההנחה הייתה שזה לא סרטן קלאסי‪ ,‬אלא קורה‬
‫מהסביבה‪ .‬לכן לקחו את תאי הסרטן הזה והשתילו אותם‬
‫בעובר בשלב בלאסטוציט – כביכול נתנו להם סביבה‬
‫מתאימה‪ .‬ואכן‪ ,‬כאשר סימנו את התאים ראו שהם‬
‫מתפתחים בסדר גמור )באיור משמאל(‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫שיעור ‪ :25‬התמיינות וסרטן‬
‫‪273‬‬
‫חקר ההתמיינות‬
‫תאי העובר הם פלוריפוטנטים ויכולים להתמיין להכל; בשלב מאוחר יותר הם נשארים תאי גזע אבל עם‬
‫ייעוד‪ .‬בסופו של דבר הם מתמיינים ומקבלים את סוגי התאים השונים‪.‬‬
‫תחום זה נחקר מאוד כי אם אנחנו רוצים לקבל אספקה של תאים נורמלים‪ ,‬למשל לשם השתלת כבד‪ ,‬הרי‬
‫שעדיף שהאיבר או התאים ייוצרו מאותו האדם על מנת למנוע מצב של דחיית שתלים‪ .‬אם ניקח תאי גזע‬
‫של אדם וניצור מהם איברים להשתלה‪ ,‬ניתן יהיה להשתיל בו את הכבד שלו ולהפחית משמעותית את‬
‫סכנת הדחיה‪.‬‬
‫תאי גזע באורגניזמים בוגרים‬
‫יש שני סוגי תאי גזע‪ :‬תאי גזע עובריים‪ ,‬שהם פלוריפוטנטים ובהם עסקנו בשיעור קודם‪ ,‬ותאי גזע באדם‬
‫הבוגר‪ .‬הם לא פלוריפוטנטים‪ ,‬אבל הם יכולים להתמיין‪ .‬הסיבה שהללו קיימים כי יש רקמות שצריך‬
‫לחדש – למשל רקמת הדם המתחדשת על ידי תאי הגזע שנמצאים במח העצם ) ‪mesenchimal stem‬‬
‫‪ .(cells‬הם יכולים להתמיין לסדרה עתירת סוגים של תאי דם‪.‬‬
‫תא הגזע צריך להיות מסוגל לעשות‬
‫גם מיטוזה רגילה‪ ,‬כדי לחדש את‬
‫מלאי תאי הגזע‪ ,‬וגם להתחלק בצורה‬
‫כזו שתתחיל בהתמקצעות‪.‬‬
‫תאי האב הנוצרים מההתמקצעות גם‬
‫הם מתחלקים‪ ,‬כאשר ככל שהם‬
‫מתחלקים הם מתמיינים יותר ויותר‪,‬‬
‫ועם כל התמיינות הם מאבדים‬
‫מהפוליפוטנטיות שלהם‪.‬‬
‫במצב האחרון התאים נמצאים ב‪G0-‬‬
‫כי הם לא עוברים התמיינות ואינם מקיימים עוד את מחזור תא‪.‬‬
‫בתמונה בעמוד הבא רואים מיקרוסקופיה אלקטרונית סורקת של תאים ממויינים המופיעים בתכולת‬
‫צינורית דם‪ .‬יש להם סוגים ותפקידים שונים‪ ,‬והמשימות שלהם הכרחיות ולכן אין להם זמן חיים ארוך‪.‬‬
‫החידוש שלהם נעשה על ידי תאי הגזע של מח העצם‪ ,‬שהייעוד שלהם הוא להפוך לתאי דם אבל רק לאחר‬
‫מספר חלוקות נקבע אם תא האב יהפוך לטסיה‪ ,‬כדורית אדומה או לסוג כלשהו של תא דם לבן‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫‪274‬‬
‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬
‫בדוגמה נוספת‪ ,‬ניתן לראות את תאי העור‪ .‬בשכבת התחתית ביותר‪ ,‬היושבת על הלאמינה הבאזאלית‪,‬‬
‫יושבים תאי עור לא‪-‬ממויינים‪ ,‬אין להם את התפקידים הדרושים לעור – מלאנוציטים וקראטנוציטים‬
‫שמגנים על הגוף מקרינה‪ .‬ככל שהוא‬
‫מתמקצע הוא יוצר שכבות יותר ויותר‬
‫דחוסות שמכילים פיגמנטים‪ ,‬ובסופו‬
‫של דבר השכבה העליונה ביותר היא‬
‫של תאים מתים מלאי פיגמנטים‪.‬‬
‫דה‪-‬דיפרנציאציה‬
‫כשהתחילו להבין כי לתאי גזע יש ייעוד‬
‫וגם שלגרעין יש פוטנציאל מלא‬
‫)בשנות ה‪ ,60-‬הניסוי עם הצפרדע(‪,‬‬
‫ניסו למצוא איזו סידרה של ‪ master genes‬יש להשתיל בתאי גזע ממויינים כמו תאי עור או מח עצם על‬
‫מנת להחזיר להם את הפלוריפוטנטיות של התאים העובריים‪ .‬החוקרים היפנים שעשו זאת לקחו תאים‬
‫ומתוך הכרה של הגנים הדרושים ל‪ Master genes-‬והכניסו את הגנים האלה לתוכם; הם כפו ביטוי של‬
‫הגנים האלה וראו שניתן לעורר שיבוט בדרך זו‪.‬‬
‫שיטה זו הייתה פורצת דרך‪ ,‬כי להבדיל משיטת השיבוט של דולי‪ ,‬שדורשת ביציות שאינן נמצאות תמיד‬
‫במלאי ולא תמיד עובדת‪ ,‬כעת ניתן להשתמש בתאים רגילים של הגוף ולעשות להם‬
‫‪reverse‬‬
‫‪ engineering‬על מנת ליצור תאים פלוריפוטנטיים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫שיעור ‪ :25‬התמיינות וסרטן‬
‫‪275‬‬
‫החוקרים לקחו פיברובלאסטים‪ ,‬הכניסו להם פקטורים של גנים מסויימים )הם צמצמו את הרשימה‬
‫לארבעה( ויצרו מהם תאי גזע פלוריפוטנטים‪ .‬היום זה נעשה באופן שכיח‪ ,‬וזה תהליך יחסית פשוט‪.‬‬
‫תהליך זה מכונה גם ‪.De-Differentiation‬‬
‫הנדסת תאי גזע‬
‫המחשבה הייתה שצריך יהיה להשתיל תאים בתוך תאים עובריים‪ ,‬ואז למיין את התאים הפלוריפוטנטיים‬
‫על ידי מתן סיגנלים מתאימים‪ .‬היום כבר מכירים מהסיגנלים שמאפשרים למיין כל מיני תאים‪ :‬נוירונים‪,‬‬
‫מערכת חיסון‪ ,‬וכדומה‪ .‬התהליך הזה מכונה ‪.iPSing‬‬
‫סרטן‬
‫סרטן הוא רקמה שאינה מתנהגת כראוי; או שהוא נמצא בסביבה לא נכונה או שהוא אינו מגיב נכון‬
‫לסיגנלים שהוא מקבל כי הוא לא יודע לקלוט אותם כמו שצריך‪ .‬כתוצאה מתקבלת תגובה חריגה‪.‬‬
‫אם ניקח תא נורמל שהוא תא גזע‪ ,‬הוא יודע להתמיין ולהתחלק‪ .‬תא גזע אחר‪ ,‬שיוצר גידול‪ ,‬אינו יודע‬
‫להתמיין ולכן הוא מתחלק ומתחלק מבלי להתמיין‪ .‬כתוצאה מכך נוצר גידול מאוד אלים‪ ,‬כי הסרטן הזה‬
‫אינו ניתן לטיפול בקלות‪.‬‬
‫לעומת זאת‪ ,‬גידולים אחרים יכולים להיגרם מתאי אב – תאים שאינם תאי גזע אלא בדרך של המיון –‬
‫ולכן הוא ממשיך להתחלק ללא בקרה‪ .‬יכולות להיות גם מוטציות של תאים סומאטיים ממויינים שגורמות‬
‫להם לעבור דה‪-‬דיפרנציאציה‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬
‫‪276‬‬
‫הסרטן היא אינה מחלה אחת; אופיה תלוי בסוג תא המקור ואילו מוטציות הוא קיבל כדי להתחלק ללא‬
‫בקרה; יחד עם זאת‪ ,‬המשותף לכל הסרטנים הוא שלכולם יש חלוקה בלתי מבוקרת – שימו לב שהיא‬
‫לאו דווקא מהירה‪ ,‬ויכול להימשך שנים‪ ,‬אבל היא בהחלט בלתי מבוקרת לפי הצרכים והסיגנלים של‬
‫הגוף‪.‬‬
‫תאי סרטן הם שיבוטים – מוצאם הוא מתא אחד‪ .‬התדירות של המוטציות בגנים החשובים האלה‬
‫שגורמים לסרטן היא מאוד נמוכה; ולכן יש הסיכוי שזה ייקרה במספר תאים הוא נמוך והגידול כולו‪ ,‬על‬
‫שלוחותיו‪ ,‬מוצאו מתא אחד‪.‬‬
‫כל הסרטנים מתחילים מ‪ – primary tumor-‬גידול ראשוני‪ .‬גידול ראשוני הוא גידול לא ממאיר‪ :‬תא‬
‫שיצא מבקרה ומתחלק באופן לא מבוקר‪ ,‬יש לו קצת מוטציות אבל הוא שפיר )‪ ,(benign‬ולכן אם‬
‫מסלקים אותו לא נגרם נזק רב‪.‬‬
‫הבעיה היא שאם תא כזה מתחלק בצורה לא מבוקרת‪ ,‬הוא הולך וצובר מוטציות‪ ,‬שכן אחת התכונות‬
‫החשובות של תא סרטני היא אי‪-‬יציבות גנטית‪ .‬מאחר והוא צובר מוטציות בקצב לוגריתמי‪ ,‬הוא יכול‬
‫להפוך לגידול ממאיר )‪ .(melignant‬גידול ממאיר הוא כזה שעבר דה‪-‬דיפרנציאציה כזו שהוא דומה‬
‫לתכונות תא עוברי‪ .‬מדמיון זה הוא מקבל אחת היכולות החשובות של התא העוברי‪ :‬היכולת לנדוד‪.‬‬
‫תאים סרטניים ממאירים יודעים לבטא אנזימים שעוזרים להם לנדוד החוצה מה‪ ECM-‬ולזרום בזרם‬
‫הדם‪ .‬הם מבטאים גם טלומראז‪ ,‬שמונע מהם למות לאחר מספר חלוקות‪ .‬כתוצאה מהיותו תא ממאיר הוא‬
‫יכול לזרום בזרם הדם ולהתיישב ברקמות שונות ולפתח שם גידול‪.‬‬
‫תאי סרטן פחות ממויינים ממה שהם אמורים להיות‪ ,‬בין אם כתוצאה מהיעדר התמיינות ובין אם‬
‫כתוצאה מדה‪-‬דיפרנציאציה‪ .‬ככל שתא פחות ממויין הוא דומה יותר לתא עוברי ולכן הוא יותר‬
‫ממאיר ואלים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫שיעור ‪ :25‬התמיינות וסרטן‬
‫‪277‬‬
‫מסלולי בקרה על חלוקה‬
‫באיור הבא ניתן לראות תא עם רצפטורים‪ ,‬אברונים ומסלולים של העברת אותות‪ .‬הוא קולט פקטורים‪,‬‬
‫הוא משחרר פקטורים‪ ,‬הרכיבים של מעברי האותות והצמתים שקולטות אותות רבים יוצרים‬
‫קומבינטוריקה מורכבת שיוצרת את הדיוק והפעילות התקינה של התא‪.‬‬
‫אחד המסלולים החשובים הקשורים בסרטן הוא מסלול האפופטוזיס‪ :‬אם יש נזקים ב‪ DNA-‬התא חייב‬
‫להיות בעל מנגנון שיפעיל את האפופטוזיס‪ ,‬לאחר שהופעלו מנגנוני תיקון למיניהם והוכרה העובדה‬
‫שהנזק גדול מיכולת התיקון‪.‬‬
‫משמעות הדבר היא שבמקרה של נזקים הדבר הראשון שהתא צריך לדעת לעשות הוא לזהות את הנזקים‪.‬‬
‫הזיהוי נעשה על ידי חלבוני בקרה שעוברים על הגנום ומוודאים שהוא תקין‪.‬‬
‫אם נגיד יש פגיעה עקב חשיפה לקרינה‪ ,‬צריך חלבון שיעצור את החלוקה התאית; העצירה הזו נעשית על‬
‫ידי ה‪ .checkpoints-‬אם מאתרים מוטציות‪ ,‬יש אינדוקציה לשיעתוק ותרגום מאוד מהיר של חלבון‬
‫שמתיישב על ה‪ ,S-Phase activator-‬וכך ללא תלות בכמות הציקלין אין רפליקציה של ה‪ DNA-‬או אם‬
‫זה אחרי הרפליקציה‪ ,‬יימנע כניסה ל‪ .M-phase-‬בצורה זו יש גיבוי של התקינות‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬
‫‪278‬‬
‫סוגי החלבונים המעורבים במניעת גידולים וביצירתם‬
‫החלבונים שעוצרים את מחזור התא באופן כללי ‪ .Tumor Suppressor Genes‬אם הם פועלים באופן‬
‫תקין‪ ,‬לא יהיה לנו גידול‪ ,‬כי הם יכולים לעצור את מחזור התא והם יכולים לשלוח סיגנל למוות‬
‫באפופטוזיס אם הנזק אינו בר תיקון‪.‬‬
‫ישנם גנים אחרים לעומת זאת‪ ,‬שאם הם פועלים שלא כמו שצריך הם יכולים לגרום לסרטן; הגנים האלה‬
‫מכונים ‪ proto-oncogenes‬כי במצבם התקין יש להם תפקיד חיובי בתא ואפילו תפקיד חיוני; זאת‬
‫לעומת מצבם המוטנטי שבו הם ‪.oncogenes‬‬
‫לעומת זאת יש גנים שהם גנים של וירוסים וחיידקים שגורמים לסרטן – ולכן הם מכונים ‪viral‬‬
‫‪ ,oncogenes‬כי הפעילות שלהם בגוף המארח גורמת לתאים לסרטן‪.‬‬
‫פרוטואונקוגנים‬
‫בדוגמה הבאה מובא רצפטור שתפקידו לקשור ליגנד שהוא ‪ .growth factor‬הקשירה גורמת לשינוי‬
‫קונפורמציה‪ ,‬הקצה הפנימי של החלבון הוא קינאז‪ ,‬והקינאז הזה מזרחן תאים במסלול שגורם לחלוקה‪.‬‬
‫דוגמה לתהליך כזה יכול להיות מקרה של פציעה – טסיות דם מקרישות את הדם ואז משחררות ‪growth‬‬
‫‪ factors‬על מנת שהתאים יתחילו להתחלק ולרפא את מקום הפציעה‪.‬‬
‫נניח שהרצפטור הזה‪ ,‬המקודד על ידי‬
‫גן‪ ,‬יהיה מוטנטי – והמוטציה תהיה‬
‫באיזור‬
‫הקישור‬
‫לליגנד‬
‫ותגרום‬
‫להתנהגות פעילה קונסטיטובית‪ ,‬בלי‬
‫קשר לקיום הליגנד הרצפטור פעיל‬
‫ומעביר סיגנל‪ .‬כתוצאה מכך התאים‬
‫מתחלקים‪ .‬זוהי מוטציה דומיננטית‬
‫באקטיבטור‪.‬‬
‫גנים מדכאי‪-‬גידולים‬
‫נניח שיש גן שמונע שיעתוק על ידי הגבלת פקטור השיעתוק של הגנים לחלוקה‪ .‬ההגבלה הזו נעשית על‬
‫ידי ‪ .tumor suppressor gene‬כאשר מדכא הגידול יירד‪ ,‬פקטור השיעתוק ייתחבר ותהיה חלוקה‪ .‬כל‬
‫עוד יש ביטוי של המעכב – הרפרסור שהוא מדכא‪-‬גידולים‪ ,‬יש ביטול חלוקה‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫שיעור ‪ :25‬התמיינות וסרטן‬
‫‪279‬‬
‫יכולה להיות מוטציה ברפרסור באתר‬
‫הקישור‪ ,‬שתימנע ממנו לתפוס את‬
‫פקטור השיעתוק‪ .‬כתוצאה לא יהיה‬
‫עיכוב של הפקטור והוא ישעתק את‬
‫הגנים לחלוקה באופן קונסטיטוטיבי‪.‬‬
‫כמו כן‪ ,‬יכולה להיות מוטציה אחרת‪:‬‬
‫על החלבון )‪Rb (Retinoblastoma‬‬
‫שנקרא על שם סרטן ברשתית‪ ,‬פועל‬
‫האונקוגן ‪ E7‬שמיוצר על ידי וירוס הפפילומה; האונקוגן נקשר לחלבון ‪ Rb‬ומעכב אותו‪ .‬כתוצאה‬
‫מעיכובים אלו של הרפרסור נוצר סרטן‪ .52‬שימו לב שסרטן גנטי ברפרסור הוא רצסיבי‪.‬‬
‫סרטן דורש הצטברות של מוטציות‬
‫תודות למערכת החיסונית שלנו‪ ,‬מרבית התאים המוטנטים נתפסים על ידי המערכת החיסונית ומעוכלים‬
‫על ידיה‪ .‬אולם תאים מוטנטים יכולים גם ללמוד להתחמק מהמערכת החיסונית‪ ,‬וזה בעצם מעין מירוץ‬
‫ביניהם‪.‬‬
‫תא סרטני צובר מוטציות שמצליחות להערים על מערכת החיסון‪ .‬למעשה צריך סדרה של כ‪6-‬‬
‫מוטציות כדי ליצור סרטן באורגניזם השלם‪.‬‬
‫באיור הבא רואים דוגמה לסרטן במעי הגס‪ :‬זה מתחיל לרוב באינאקטיבציה של גן מדכא גידולים )‪;(TSG‬‬
‫כתוצאה מכך יש הכפלה לא תקינה – גידול שפיר‪ .‬עקב מוטציה נוספת יש אקטיבציה של פרוטו‪-‬אונקוגן‬
‫)‪ ,(POG‬דוגמת ‪ .RAS‬כעת מתחיל להווצר גידול משמעותי‪ .‬מוטציה שלישית בגן מדכא‪-‬גידולים נוסף‬
‫נותנת גידול גדול יותר‪ ,‬המכונה פוליפ‪ .‬שימו לב שכל אלה הם גידולים שפירים לחלוטין‪ .‬מוטציה נוספת‬
‫אחרונה תגרום לגידול להפוך לסרטן‪ ,‬כי היא תקנה לו יכולות שיותא אופייניות לתא עוברי – כמו יכולת‬
‫לנדוד או יכולת חוסר התמיינות‪.‬‬
‫אם אנחנו מבינים שהסרטן הוא סדרה של מוטציות‪ ,‬אנחנו מבינים שאם אחת המוטציות מועברת גנטית‬
‫בתורשה‪ ,‬אומנם לצאצא אין סרטן בלידתו‪ ,‬יש לו סיכוי גדול למדי לצבור את המוטציות הנותרות על מנת‬
‫לחלות בסרטן במהלך חייו‪.‬‬
‫‪ 52‬החלבון ‪ Rb‬גם נחשב פרוטואונקוגן כי אם יש בו מוטציה דהוא עשוי לגרום לסרטן עקב חוסר פעילות שלו‪ ,‬בדיוק כמו‬
‫שקורה לו כתוצאה מהחלבון של נגיף הפפילומה‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬
‫‪280‬‬
‫בדוגמה הבאה אנחנו רואים את‬
‫הסיכוי לחלות ברטינוסלטומה –‬
‫הסרטן ברשתית‪ .‬אם נניח שיש אדם‬
‫שצובר מוטציה באחד האללים‪ ,‬אותו‬
‫אדם הוא בריא‪ .‬אולם אם אדם זה‬
‫צובר מוטציה נוספת במהלך חייו‬
‫באלל המקביל לאלל המוטנט באותו‬
‫התא‪ ,‬אז יהיה לו סרטן‪ .‬הסיכויים‬
‫לכך הם לא גבוהים – ‪.1:30,000‬‬
‫לעומת זאת‪ ,‬אם אדם נולד עם האלל המוטנט – כלומר הוא קיבל אותו מאחד מהוריו – הסיכוי שלו לקבל‬
‫מוטציה באלל השני הוא הרבה יותר גדול‪ .53‬אם במצב הראשון‪ ,‬שצריך לצבור שתי מוטציות‪ ,‬הסיכוי הוא‬
‫‪ ,1:30,000‬הרי שבמצב השני – שבו מגיעים כבר עם מוטציה אחת וצריך ליצור מוטציה נוספת אחת‬
‫בלבד – הסיכוי הרבה יותר גבוה‪.‬‬
‫הסרטן – מחלה של ה‪DNA-‬‬
‫בדוגמה הבאה אנחנו רואים את חוסר‪-‬היציבות הגנטית שאופיינית לסרטן‪ .‬יש סוגים רבים של מוטציות‪:‬‬
‫•‬
‫מוטציות נקודתיות באיזור קריטי – יכול להיות גם מחיקות )‪ (deletions‬של גן מסויים או בתוך גן‬
‫מסויים‪.‬‬
‫•‬
‫הגברה של הגן – נגרמת למשל על ידי דופליקציה או על ידי מוטציה בפרומוטור שהופכת אותו‬
‫ליותר חזק‪ ,‬דבר שמביא לביטוי הרבה יורת חזק של הביטוי של הגן בתא‪.‬‬
‫•‬
‫‪ – Chromosome re-arrangement‬הכרומוזומים כל כך משובשים שחתיכות ‪ DNA‬מתחילות‬
‫לזוז ממקום למקום‪ ,‬וכך ניתן לקבל אקטיבציה של גנים רדומים כי הם התיישבו על פרומוטור מאוד‬
‫פעיל‪.‬‬
‫התמונה משמאל למצב זה‬
‫באיור מכונה קריוטיפ‪:‬‬
‫זוהי צביעה שאמורה לצבוע‬
‫כל כרומוזום בצבע מסויים‬
‫ואנחנו‬
‫יכולים‬
‫לראות‬
‫בקריוטיפ שיש כרומוזומים‬
‫שמורכבים מצבעים שונים‪.‬‬
‫‪ 53‬באי תלות במוטציה הראשונה‪ ,‬הסיכוי הוא שורש הסיכוי לשתי המוטציות תראו‪ ,‬חזרה על סדיסטיקה!‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫שיעור ‪ :25‬התמיינות וסרטן‬
‫‪281‬‬
‫ככל שהסרטן נעשה יותר ממאיר‪ ,‬התאים מפתחים אנזימים שיודעים לפרק‬
‫את ה‪ .ECM-‬עקב הפירוק התא יכול לחדור לכלי דם ולנדוד בזרם הדם –‬
‫ועל ידי כך מתבצעת שליחת הגרורות‪.‬‬
‫הגרורות נמצאות לרוב בריאות ובכבד‪ ,‬כי הדם זורם שם בעוצמה רבה‬
‫ולכן התאים הסרטניים בזרם הדם יכולים להתיישב‪ .‬התאים האלה‪,‬‬
‫שנמצאים בזרם הדם‪ ,‬הם מלכתחילה מאוד אלימים אבל הם ממשיכים‬
‫וצוברים מוטציות כי מנגנוני תיקון ה‪ DNA-‬שלהם אינם תקינים‪.‬‬
‫האיור משמאל הוא דוגמה לפוליפ במעי‪ .‬התא גדל והתחלק‬
‫ליצירה של פוליפ במשך הרבה מאוד שנים; אם מורידים את‬
‫הפוליפ הכל בסדר‪ ,‬אבל אם לא הוא עשוי להפוך לממאיר‪.‬‬
‫ישנה‬
‫מחלה‬
‫משפחתית‬
‫)‬
‫‪Adenomatous‬‬
‫‪familial‬‬
‫‪ (Polyposis‬שבה יש מוטציות גנטיות תורשתיות מאוד‬
‫ספציפיות‪ .‬במהלך החיים הם מקבלים את שאר המוטציות‬
‫בסדרה מאוד בקלות‪ ,‬ולמעשה המעי שלהם מלא בפוליפים‪.‬‬
‫בתמונה מימין רואים כבד עם גרורות‬
‫סרטניות‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬
‫‪282‬‬
‫התקדמות הסרטן והגידול‬
‫ההתקדמות של הסרטן מציינת את ההתקדמות שלו לממאירות – עוד ועוד מוטציות לכיוון דה‪-‬‬
‫דיפרנציאציה‪ ,‬תא עם תכונות עובריות שהוא מאוד מקולקל‪ .‬אם נוכל לשכנע אותו למות‪ ,‬כפי שניתן‬
‫לעשות בעזרת תרופות‪ ,‬אולי ניתן יהיה לפתור את הסרטן הזה‪.‬‬
‫ברקמות אפיתל רגילות‪ ,‬ניתן לעשות צביעת מסויימת לתאים לא ממויינים‪ .‬בצורה כזו ניתן לקחת דגימת‬
‫רקמת ולצבוע אותה‪ ,‬ולראות כמה מהתאים לא ממויינים‪ .‬יכול להיות מצב שבו הם לא ממיינים כלל‪.‬‬
‫בשלב זה הם יכולים לחדור את הלאמינה וליצור גרורות‪.‬‬
‫תרופות‬
‫בעבר היו נותנים רעל – כימותרפיה – שהורגמת תאים שמתחלקים‪ .‬הבעיה היא שזה הורג תאים הכרחיים‬
‫אחרים‪ :‬מח העצם‪ ,‬תיפורניים‪ ,‬מעי‪ ,‬עור ושיער – אלו תאים שמתים גם כן‪ .‬כמו כן הם יכולים ליצור‬
‫מוטציות שמקנות עמידות – אם למשל הם יוצרים מוטציה שמפעילה משאבה המסלקת רעלים מהתא‪,‬‬
‫התא הסרטני מסלק מייד את הרעלים ולא מת‪ .‬האתגר בתרופות הוא לא להרוג תאים – אלא להרוג אותם‬
‫עד התא האחרון כדי למנוע ממנו ליצור גידול מחדש‪ ,‬כי תא כזה ששורד טיפול הוא אפילו יותר אלים‬
‫מקודמיו‪.‬‬
‫התרופות היום מנסות ללכת בכיוונים שונים‪ ,‬למשל גרימת אפופטוזיס לתאים‪,‬‬
‫גרימה להתמיינות סופית שלהם‪.‬‬
‫‪Subconcious Ragdoll says: "Stop‬‬
‫‪top smoking near the‬‬
‫"!‪enterance! It causes cancer and stinks the halls‬‬
‫!‪halls‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬

Similar documents