docכימיה אורגנית - שיעורים 20-23
download 
Report Transcription
כימיה אורגנית - שיעורים 20-23
שיעור :20תרכובות קרבוניליות – קטונים ואלדהידים – המשך 205 25.05.2010 שיעור :20תרכובות קרבוניליות – קטונים ואלדהידים – המשך בשיעור האחרון הגענו לריאקציות מטיפוס התמרות .αכל התהליכים שלמדנו עד כה התמקדו בהתקפות נוקליאופיליות על הפחמן הקרבונילי ,כמו ההמיאצטל ,ג'ם דיול ,וכדומה .לרוב הנוקליאופיל נספח אל הקטון וה O-הופך לכהל. אנול ויון האנולאט כעת אנחנו מתמקדים בהתקפות על מימני ה :α-מכיוון שמימני αהם חומציים עקב קיום יון האנולאט או הרזוננס של האנול ,חומרים שיכולים להיות גם נוקליאופיל וגם בסיס מגיבים גם עם מימני אלפא, וכתוצאה מכך המימן יורד ובמקומו נכנס מתמיר אחר. יש שני סוגי מנגנונים להתמרות אלפא: • מנגנונים שיוצאים לפועל עם תוצר ביניים של אנול ,הטאוטומר של קטון או אלדהיד. • מנגנונים שיוצאים לפועל לא דרך אנולים אלא דרך יון האנולאט. בשיעור הקודם הגענו לתיאור ההתמרה דרך מנגנון האנול. הרעיון הוא כזה :בתרכובות אלדהידיות או קטוניות יש שיווי משקל עם צורה אנולית טאוטומרית .שיווי המשקל הוא בפירוש לטובת המצב הקטוני או האלדהידי ,ולכן קבועי שיווי המשקל של הריאקציות הוא קטן מאוד .יחד עם זאת ,מכיוון ששיווי משקל אכן קיים ,בכל רגע נתון יש מעט מולקולות במצב אנול. בתנאים מסויימים ,כאשר יש בסביבה חומרים שיכולים להגיב עם אנול ,מתפתחת תגובה במקום חזרה אחורה .התמרת אלפא שעוברת דרך אנול מתייחסת לאנול כתוצר ביניים של הקטון. יצירת אנולים הריאקציות האלה לרוב בעייתיות כי כמות האנולים קטנה מאוד ,ורובם חוזרים חזרה למצב הקטוני ,אבל אפשר לעשות להם קטליזה בסביבה חומצית או בסיסית .האיור הבא מראה את מנגנון המעבר מאלדהיד או קטון למצב של אנול בסביבה חומצית )בשקף שאחרי בסביבה בסיסית(. החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום כימיה אורגנית סיכומים 206 קטליזה חומצית באיור אנו רואים את הקטליזה החומצית ליצירת אנול :אנחנו רואים שחומצה יכולה לעשות פרוטונציה לחמצן הקרבוקסילי .כאשר החמצן מקבל פרוטון הוא הופך לחמצן עם שלושה קשרים ומטען חיובי עליו, שמקיים רזוננס כך שהמטען יכול להיות גם על הפחמן הקרבונילי. בחלק מהמולקולות ,במקום שהפרוטון יעזוב ויצטרף לתמיסה החומצית עוזב מימן ,αוכך זוג האלקטרונים שהיה בקשר סיגמה למימן αהופך לקשר כפול בין הפחמן הקרבונילי לפחמן .αשיווי המשקל של הריאקציה הוא יותר לתנועה אחורה ,אבל עדיין בכל רגע ורגע יש מעט מולקולות אנול שיכולות להגיב .מכיוון שאנול דומה לאלקן )יש לו קשר כפול( ,בנוכחות של אלקטרופילים הוא מגיב כמו אלקן. התהליך של יצירת הקשר הכפול הוא תהליך דומה לאלימינציות מטיפוס .E1 קטליזה בסיסית באיור הבא רואים מעבר ממצב קטון לאנול בסביבה בסיסית. המנגנון הזה מעט שונה :מכיוון שבבסיס יש ,OH-הבסיס תוקף ומספח מיד את מימן ,αואז זוג האלקטרונים שקשרו את המימן לפחמן יוצרים קשר כפול בין הפחמנים או יושבים על הפחמן ונתנים מטען שלילי ,ליצירת יון האנולאט .האנולאט יכול לקחת H+שיסופח לפחמן ומתקבל אנול. תגובת האנול עם אלקטרופילים אם יש לנו אנול שלא חוזר אחורה ,אלקטרופיל יכול לתקוף את האנול .כמו שאלקטרופילים נמשכים לענן אלקטרוני הפאי באלקנים ,הם נמשכים אליהם גם באנולים ,ולכן הצעד חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :20תרכובות קרבוניליות – קטונים ואלדהידים – המשך 207 הראשון דומה לתגובות הסיפוח של אלקנים. ואולם ,ברגע שהאלקטרופיל התחבר ,המולקולה נטענת במטען חיובי כי הפחמן הקרבונילי איבד קשר פאי; שוב יש רזוננס והמטען החיובי מרוח בין הפחמן הקרבונילי והחמצן .התוצאה הסופית של התהליך היא לרוב שהפרוטון עוזב ומתקבלת תרכובת קרבונילית יציבה ,שהיא יציבה יותר מאנול; ההבדל בינה לתרכובת המגיב המקורי הוא שיש הוספה של האלקטרופיל. ההבדל בין זה לבין התגובה של האלקנים הוא שלאחר כניסת האלקטרופיל היה נכנס נוקליאופיל ומתקבל סיפוח; אולם כאן הארגון- מחדש הפנימי של המולקולה למצב הקרבונילי הוא כה מהיר שהנוקליאופיל לא מספיק להיכנס. תגובות של אנולים בסביבה חומצית אלפא הלוגנציה זהו תהליך של החלפת מימן αבהלוגן .אם לוקחים קטון או אלדהיד עם מימנים αעם הלוגן בסביבה חומצית, מתקבלת אלפא-הלוגנציה, אחד המימנים יוצאים ובמקומו נכנס ההלוגן. מבחינת המנגנון ,אנחנו רואים שהמנגנון הוא מקרה פרטי של המנגנונים שראינו קודם באופן כללי; כאן האלקטרופיל הוא ברום. על מנת שהתגובה תתקיים צריכה להיות טאוטומריה שתיצור את האנול ,ולכן כל הצעדים בדרך מתארים יצירת אנול בסביבה חומצית ,כפי שראינו כבר. כאשר האנול נחשף לברום ,מולקולת הברום עוברת דיפולריזציה עקב הקירבה לענן השלילי של אלקטרוני פאי; הברום הקרוב בעל הדיפול החיובי מותקף על ידי אלקטרוני פאי ,האלקטרונים של הקשר עוברים לברום השני ,ואז מתקבל מטען חיובי על הפחמן הקרבונילי .עוד לפני שהברום-מינוס נכנס למולקולה ,חוזרים למצב הקטוני עם ברום במקום המימן. כאשר בדקו את המנגנון מבחינה קינטית ראו שזו ריאקציה מסדר שני; אולם ,אם זה מסדר שני כלומר יש שני מגיבים שהריכוז שלהם משפיע על קצב הריאקציה .היינו מצפים שהמגיבים האלו יהיו החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום כימיה אורגנית סיכומים 208 הקטון/אלדהיד והברום ,כי הם המגיבים שמופיעים בתוצר; אולם בפועל ריכוז הברום לא משפיע. מסתבר שריכוז הפרוטונים הוא שמשפיע על מהירות התהליך. כתוצאה ממסקנה זו צריך להבין שהצעד קובע המהירות ,שכן חוק קצב הריאקציה מעיד לרוב על השלב האיטי של הריאקציה ,הוא למעשה יצירת האנול .השלב האיטי של הריאקציה הוא יצירת האנול; אחר כך זה כבר עובר מהר. תגובות של יון האנולאט – בסביבה בסיסית מנגנונים דרך אנולים הם מעטים; אולם ידוע גם שמקבלים הרבה מאוד ריאקציות של התמרות אלפא דווקא בסביבות בסיסיות – כלומר דרך יון האנולאט .כל ההתמרות האלה מבוססות על כך שהבסיס החזק בו משתמשים סותר את מימן ,αכמו סתירת חומצה-בסיס רגילה .ברגע שיש סתירה ,זוג האלקטרונים עובר לפחמן ואז אנחנו לא מקבלים אנול – אלא את יון האנולאט בעלת המטען השלילי. יון האנולאט הוא תוצר ביניים מאוד אקטיבי, ולכן יש מגוון ריאקציות שעוברות דרכו כתוצר ביניים .לפעמים התוצאה דומה למה שראינו קודם; אבל יש גם הרבה ריאקציות שלא מתרחשות בסביבות חומציות וכן מתרחשות בסביבות בסיסיות. ביון האנולאט יש רזוננס; מכיוון ששני הפחמנים ) αוקרבונילי( הם SP2והחמצן עם אורביטל ,Pאנחנו מקבלים רזוננס שמעביר את המטען החיובי ולא ידוע באופן מפורש היכן המטען הזה יושב. אנחנו רואים שאם מודדים למשל את ה pKa-של מימן האתאן הוא ;60אין בסיסים שהם חזקים מספיק לתלוש מימן כזה ,ולכן אין שום ריאקציה באלקאנים שתולשת מימן מאלקאן .לעומת זאת אצטון ) (CH3COCH3הינו בעל pKaשל .19.3זה הרבה יותר חומצי; פי .40זה לא אומר שזה חומצה – זה פשוט יותר חומצי ממימנים של אלקאנים ואלקנים ודומיהם. כמו שנראה גם בפרק החומצות הקרבוקסיליות ,מדד החומציות של העולם האורגני הוא בסקאלה הרבה יותר נמוכה מאשר בעולם האנאורגני; בגלל זה חומרים שאינם יכולים לשמש כחומצה חזקה נחשבים בינוניים או אפילו חזקים בעולם האורגני. באיור למעלה ניתן לראות מדוע מתקיים הרזוננס בין הפחמנים והחמצן .ניתן לראות שכאשר המימן α עוזב ומשאיר את האלקטרונים ,פחמן αהופך ל ,SP2-כמו פחמן קרבונילי ,ויחד עם אורביטל Pשל החמצן הם יוצרים רזוננס – תמיד כשיש עננים של אורביטלי Pיהיה רזוננס. חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :20תרכובות קרבוניליות – קטונים ואלדהידים – המשך 209 באיור הבא רואים את שני המצבים הרזונטיבים ,והאיור מראה את מיקום המטענים כאשר אדום מייצג את המקום בו נמצא המטען השלילי ,שמרוח בין החמצן לפחמן .αמכיוון שיש מטען שלילי ,יון האנולאט משמש כנוקליאופיל ,כלומר הוא יכול לתקוף חומרים בעלי מטען חיובי – אלקטרופילים. היכן יותקפו האלקטרופילים? הם יכולים להיות מותקפים על ידי החמצן או על ידי פחמן .αכל התקפה כזו מביאה לתוצרים שונים .אנחנו נתמקד בהתקפות של פחמן .α הלוגנציה של יוני אנולאט את הריאקציה הבאה כבר ראינו :אם לוקחים קטון או אלדהיד עם הלוגן בסביבה בסיסית, אנחנו נקבל הלוגנציה באנולאט דרך קטליזה בסיסית. לריאקציה הזו יש חשיבות רבה כי יוני האנולאט מגיבים מהר מאוד ואנרגית האקטיבציה שלהם לא גבוה – כי הם יציבים .לפיכך לוקחים מתיל-קטונים )בהם יש זרוע אחת של (CH3ואז לאחר החלפה של המימן הראשון ,אם יש מספיק הלוגן ,כל שלושת המימנים של המתיל יוחלפו .המולקולה המתקבלת מכילה .X3 התוצר הזה יכול היה להיות תוצר סופי; אבל לרוב יש ריאקציית המשך. לאחר התמרת המימנים בהלוגנים ,בגלל הסביבה הבסיסית ,הבסיס יכול לשמש כנוקליאופיל על קבוצה עוזבת טובה .מאחר והקבוצה CX3-היא קבוצה עוזבת טובה מאוד זה כמעט תמיד עובר הלאה לסיפוח של הבסיס ,OHכך שאנחנו מסיימים את התהליך עם חומצה קרבוקסילית. החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום 210 כימיה אורגנית סיכומים זהו תהליך מוזר למדי :הוא נראה כמו חימצון ,כי לקחו קטון והפכו אותו לחומצה קרבוקסילית .ואולם אנחנו טענו שאי אפשר לחמצן קטונים; וזה נכון – בעזרת מחמצנים רגילים לא ניתן לחמצן .אבל דרך הריאקציה הזו – תגובת האלופורם ) – (Haloformאפשר לחמצן ,רק מתיל קטונים. יש בתגובה עוד תוצר :היון CX3-מספח מימן מהתמיסה ויוצר את החומר .CHX3החומר הזה מכונה הלופורם ,ובאופן יותר ספציפי הוא מכונה כלורופורם /ברומופורם /יודופורם )בהתאם להלוגן שהיה בשימוש במקום .(X אלקילציה של יוני אנולאט יון האנולאט הוא נוקליאופיל טוב ,כפי שכבר ציינו; בתור שכזה הוא יכול לעבור את תגובת .SN2משום כך אם מגיבים אותו עם אלקיל הליד כלשהו מקבלים התקפת SN2אשר בה ההלוגן יעזוב ובמקומו ייתחבר יון האנולאט. התוצר המתקבל הוא קרבוניל ארוך יותר מהמקור ,ולכן זוהי תגובה חשובה כי בין הריאקציות האורגניות אחת המטרות החשובות שלנו היא ליצור מולקולות עם מספר פחמנים גדול יותר מחומרי הגלם איתם התחלנו. האיור הבא מראה את חשיבות הקבוצה העוזבת ואופי האנולאט )ראשוני שניוני או שלישוני( בשביל התגובה. דחיסה של אלדהידים וקטונים – דחיסה אלדולית תהליך זה הוא בעל שימושים רבים ,ויש לו גם הופעות כאלו ואחרות במסלולים ביולוגיים שונים בביוכימיה. יש בתאים שורה של אנזימים שמקטלזים את הריאקציות האלה – המכונים אלדולאזות )יוצרי אלדולים( .גם התהליך ההפוך – בו לוקחים אלדול ומפרקים אותו לחצאים – הוא תהליך חשוב ,כמו תהליך הגליקוליזה ששובר סוכר עם ששה פחמנים לשתי מולקולות של שלושה פחמנים; האנזים שעושה את הריאקציה של הגליקוליזה הוא אלדולאז. הריאקציה הזו נפוצה גם בקרב כימאים אורגניים ,כי זוהי שיטה טובה להארכת פחמנים. בתהליך זה ,מולקולת אלדהיד אחת תוקפת מולקולת אלדהיד אחרת ,והתוצר הוא צירוף של המולקולות. הריאקציה מנצלת שני אתרים פעילים שונים :מולקולה אחת מגיבה דרך הפחמן הקרבונילי שלה חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :20תרכובות קרבוניליות – קטונים ואלדהידים – המשך 211 ומולקולה שנייה מגיבה דרך יון האנולאט. מכיוון שהריאקציה עוברת דרך יון האנולאט חובה לקיים סביבה בסיסית. אם מסתכלים על התוצר ,אפשר לראות שבמולקולה אחת הפחמן נשאר קרבונילי אבל מפחמן αירד מימן; במולקולה השנייה פחמן αלא השתנה אבל הפחמן הקרבונילי הפך לפחמן כהלי .אם רואים מולקולה כזו עם כהל וקרבוניל ,יודעים כי זוהי מולקולת אלדול .שימו לב שהפחמן ההידרוקסילי )עם הכהל( הוא פחמן ,βכי הוא במרחק שני פחמנים מהפחמן הקרבונילי. באיור משמאל למעלה רואים את שיווי המשקל של תגובת האלדול. בהרבה מאוד משאלות מנגנונים בבחינה מבקשים להסביר איך מגיעים מהמגיב לתוצר של תגובת דחיסה אלדולית .יש לזכור כי צריך לזהות את הפחמן הקרבונילי והפחמן ההידרוקסילי שבתוצר ,על מנת להבין שזה פשוט חיבור בין שני האלדהידים – האחד דרך הפחמן הקרבונילי והשני דרך פחמן .α באיור הבא רואים את התנאים לדחיסה האלדולית .אנחנו רואים שבסביבה הבסיסית נוצר לנו יון האנולאט; יון האנולאט הוא נוקליאופיל ולכן הוא תוקף את הפחמן הקרבוקסילי. מבחינת החמצנים ,ראינו בעבר שבהתקפות נוקליאופיליות על קרבוניל החמצן של הקרבוניל הפך ל.OH- משום כך לאחר ההתקפה של האנולאט ,החמצן של הפחמן הקרבונילי הופך ל ;OH-לעומת זאת ביון האנולאט ,החמצן אינו מעורב בריאקציה ולכן הוא לא משתנה ונשאר קרבוניל. אם אנחנו רוצים לזהות מי היה האנולאט ומי היה האלדהיד ,אנחנו רואים ששלושת הפחמנים השמאליים הקשורים להידרוקסיד ,הם למעשה האלדהיד; לעומת זאת שלושת הפחמנים שמשמאל לפחמן הקרבונילי הם הפחמנים של יון האנולאט. זוהי גם ריאקציה של שיווי משקל והיא לטובת המגיב לרוב .אפשר להתערב לפי עקרון לה-שטליה. בדוגמה הבאה רואים את המנגנון מתוך הספר של ברוס .הבסיס OH-תוקף את אחד מפחמני αשל הקטון ,ומקבלים אנולאט .האנולאט תוקף את הפחמן הקרבונילי ,החמצן של הפחמן הקרבונילי הופך החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום 212 כימיה אורגנית סיכומים להיות בעל מטען שלילי והאנולאט מתחבר לפחמן הקרבונילי .החמצן השלילי חוטף פרוטון מהממס והופך להידרוקסיד. סינתזה של אנונים – דה-הידרציה של אלדולים אם שמים אלדול בסביבה בסיסית מאוד ,במקום שהאלדול יחזור אחורה הוא יכול להמשיך בצעד נוסף. אלדולים בסביבה בסיסית יכולים להמשיך קדימה במקום לחזור לקטון או לאלדהיד .הצעד הזה הוא מאוד משמעותי ,משום שאם נתעלם מהחמצן הקרבונילי ,החומר הזה דומה לכהל; בתור שכזה הוא יכול לעבור דה-הידרציה כמו כהלים :יש שני פחמנים סמוכים עם OHו ,H-ולכן הריאקציה יכולה להמשיך לכיוון של יציאה של מים לצורך קבלת קשר כפול. ה"בעיה" היא שזה דומה לכהלים אבל לא בדיוק :בכהלים צריך לעשות זאת בסביבה חומצית ,על מנת להוציא את ה OH-דרך הפיכתו למים .האלדול יכול לעבור את התגובה גם בתנאים חומציים וגם בתנאים בסיסיים .לתוצר קוראים אנון מצומד ) – (Conjugated Enoneכי הוא כמו אלקן וגם כמו קטון .האנון הזה מכיל שלושה פחמנים של SP2וחמצן עם אורביטל ,Pולכן האנון הזה מתנהג מעט כמו דיאנים מצומדים )אולם במקום פחמן רביעי יש חמצן(. העובדה שהמולקולה מקיימת רזוננס גורמת לתוצר להיות מאוד יציב ,ולכן אם הריאקציה יכולה ליצור את האנון המצומד הדבר מפר את כיוון השיווי משקל וזה כמעט לא חוזר אחורה .אחת השיטות למשוך את התהליך לכיוון התוצרים היא על ידי סילוק המים )לפי עקרון לה-שטלייה(. צריך לדעת לזהות את זה :קשר כפול בין שני פחמנים ולידם קשר כפול בין פחמן וחמצן. הריאקציה בכללותה מכונה ,Aldol Condensationאבל לא מתוך דחיסה אלא מתוך עיבוי המים שנגרם עקב יצירת מים .יחד עם זאת בתרגום ,משום מה ,זה מכונה דחיסה אלדולית. צפדיה":האנולים המצומדים הם חומרים מניאקים ,כי הם מופיעים במבחנים ,ואז אנחנו צריכים לזהות אותם כדי לדעת שהם באו מאלדולים ,שבאים מקטונים ואלדהידים". השקף הבא מראה כיצד יש לרשום את תגובת הדחיסה האלדולית .יש להקפיד על כיוון החיצים ומקורם! כך צריכות להיראות תשובות סינתזה בבחינות. חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :20תרכובות קרבוניליות – קטונים ואלדהידים – המשך 213 בספרים השונים יש וריאציות של המנגנון ולכן הובא השקף הזה ,בתור המנגנון המוסכם עלינו לצורך הקורס. שימו לב: • בתרגילים מסויימים התגובה תסתיים באלדול ובסביבה בסיסית חזקה ה OH-יסתור מימן α ויביא ליצירת האנון המצומד. • לאחר הסתירה ,זוג האלקטרונים שעל הפחמן αיוצר קשר כפול ואז יש יותר מדי קשרים כפולים על הפחמן עם ההידרוקסיד; זוהי פעם ראשונה שאנחנו רואים עזיבה של .OHההסבר לעזיבה הזו היא שהתוצר של האנון והרזוננס הוא כה יציב שהוא דוחף את העזיבה של ה.OH- • זהו מנגנון יצירת האנון בקטליזה בסיסית; יש גם מנגנון בקטליזה חומצית אבל לא נלמד אותה. בשקף הבא מופיעה הקטליזה החומצית בחלק התחתון ,שאותה אנו לא לומדים )מופיע באיור למטה(. החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום 214 כימיה אורגנית סיכומים סיפוח אלדולים מעורב מה קורה אם שמים שני אלדהידים או קטונים שונים בסביבה בסיסית? אילו אלדולים יכולים להיווצר? התשובה היא – הכל. הבסיס יכול לסתור מימני ;αהוא יכול לעשות זאת מאלדהיד Aאו מאלדהיד .Bאם הן הופכות לאנולאט, הוא יכול לתקוף פחמנים קרבונילים של אלדהיד Aאו של אלדהיד .Bאם הבסיס מוריד מימן αמאלדהיד Bמקבלים יון אנולאט אחר ,שגם הוא יכול לתקוף אלדהיד Aאו אלדהיד ,Bוכל אחד מהם נותן גם כן שני תוצרים שונים. משום כך לתגובה יש ארבעה תוצרים אפשריים – שימו לב :הם לא בהכרח בכמויות שוות כלל וכלל! הסטת שיווי המשקל באיור הבא רואים כיצד ניתן להסיט את שיווי המשקל .לאחר התגובה של הקטון באיור אנחנו מקבלים אלדול )מזוהה לפי קרבוניל והידרוקסיל( ,אבל אם מוסיפים בסיס ומסלקים מים כל שיווי המשקל יוסט לכיוון התוצרים במקום למגיבים. חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :20תרכובות קרבוניליות – קטונים ואלדהידים – המשך 215 ציקליזציה ציקליזציה הוא תהליך בו על אותה מולקולה יש שני קצוות אלקילים ,והם מגיבים בתוך המולקולה. אם יש מולקולה עם שתי קבוצות קרבוניליות בסביבה בסיסית OH- ,יכול לסתור מימנים α משני הצדדים של כל קרבוניל .אין זה משנה איזה מימן הוא סותר – בסופו של דבר מקבלים את התוצר הטבעתי .הטבעת הזו היא למעשה אנון מצומד ,עם קרבוניל על פחמן אחד ומים שיוצאים במקום ה OH-של האלדול .גם בתמונה השנייה זוהי אותה תגובה שיוצרת טבעת משושה במקום מחומשת. מבחינת המנגנון של התהליך )נדגים על טבעת מחומשת( ,אנחנו רואים שיש כביכול שני מסלולים אפשריים אך בפועל רק אחד מתרחש .המסלול העליון הוא מסלול בו הבסיס מוריד אחד ממימני אלפא של פחמן α הקיצוני; המסלול השני הוא כזה שבו הבסיס מוריד את המימן מאחד הפחמנים הלא- קיצוניים ,הפנימי. במסלול התחתון ,אם יורד מימן מהאמצע הפחמן αיהפוך לפחמן שלילי שצריך לתקוף פחמן קרבונילי; לפיכך הוא ייצור טבעת משולשת .טבעת משולשת היא אחד המבנים הכי פחות יציבים בכימיה האורגנית ולכן התוצר הזה לא נוצר .לפיכך רק כאשר האנולאט נוצר על ידי הורדת מימן מפחמן קיצוני הציקליזציה מתרחשת. שימו לב :אם יש באמצע יותר פחמנים ,אפשר ליצור את הטבעות הגדולות יותר ואז המסלול כן עשוי להתרחש .יש לזכור כי יש עדיפות תמיד לטבעות משושות ולטבעות מחומשות. החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום כימיה אורגנית סיכומים 216 שיעור :20חומצות קרבוקסיליות וניטרילים חומצות קרבוקסיליות ונגזרותיהן )אסטרים וכדומה( הן תרכובות שדומות מאוד לאלדהידים וקטונים. ההבדל היחיד הוא שלפחמן הקרבונילי ,בניגוד לאלדהידים וקטונים ,בהם לפחמן הקרבונילי מחוברים R ו ,R/H-מחובר בחומצות קרבוקסיליות ונגזרותיהן Xכלשהו .לרוב Xהזה הוא קבוצה עוזבת )כי H/R לא נחשבים כקבוצות עוזבות כלל(. בשל כך ,תהליכים שמתחילים אותו דבר לא מסתיימים אותו דבר :באלדהידים וקטונים יש סיפוח כי שום דבר לא עוזב; בתרכובות קרבוניליות מקבלים התמרה כי קבוצת ה X-עוזבת .מסיבה זו אפשר לעבור מתרכובת קרבונילית אחת לאחרת – להפוך אסטר לחומצה קרבוקסילית או חומצה קרבוקסילית לאמידים. מאפייני החומצות הקרבוקסיליות חשיבות ונומנקלטורה יש מאות ואולי אלפי חומצות קרבוקסיליות שונות במסלולים המטאבוליים של התאים .רוב החומצות הקרבוקסיליות הן תוצרים של פעילות ביוכימית במסלולים מטאבוליים. חומצות הקרבוקסיל הקטנות )עד 4פחמנים( נעות מהחומצה הפורמית )פחמן אחד( ,שהיא "חומצת הנמלים" הצורבות בעקיצת נמלים. יש לשים לב שלפי IUPACצריך לקרא לזה חומצה מתאנואית כי יש פחמן אחד – אבל אף אחד לא קורא לזה ככה .השמות הקלאסיים שולטים בחומצות האלה ,אבל לרוב הם חסרי הגיון ,לכן יש קצת בעיה מבחינת הנומנקלטורה. החומצה השנייה הכי נפוצה היא החומצה האצטיט – שני פחמנים .היא מהווה דוגמה טובה – יחד עם שאר החומצות הקרבוקסיליות – לחומצות חלשות .היא קיימת בחומץ ,נוצרת במסלולי גליקוליזה לא מלאים וכדומה. חומצה בוטאנואית )לפי IUPACסיומת של חומצה צריך להיות (oicוהיא מופיעה בחמאות חמוצות שהתקלקלו והסריחו )שמה הקלאסי לא נובע מ butane-אלא מ .(butter-חומצה חשובה נוספת היא החומצה הבנזואית ,טבעת בנזן עם שייר של קרבוקסיל. באיור הבא ניתן לראות השוואה בין שמות IUPACלשמות הנפוצים. חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :20חומצות קרבוקסיליות וניטרילים 217 אלו החומצות הקטנות; יש עוד משפחה שהן בעלות שרשרת הידרופובית מעל 15פחמנים .אלו הן חומצות השומן שמרכיבות שומנים ,הן חומצות קרבוקסילית לכל דבר אבל עם שרשרות מאוד ארוכות. אם מאפיינים את החומצות הקרבקוסיליות ביוכימית ,רואים שהן יוצרות קשרי מימן חזקים ולכן כל הקטנות מסיסות מאוד במים ונקודות הרתיחה שלהן מאוד גבוהות. שימו לב :לא להיות טיפשים .גם אם כתוב COOHאין זה אומר שהקשר הוא בין החמצנים. הפחמן הקרבונילי הוא פחמן SP2עם זוויות של 120מעלות; בגלל קשרי המימן החזקים יש נקודות רתיחה גבוהות וגם המולקולות נוטות ליצור דימרים ,כמו בתמונה הבאה. אנחנו יכולים לראות קשר מימן חזק מאוד בין O קרבונילי של חומצה אחת ל H-ההידרוקסילי של חומצה שנייה. מסיבה זו הן יכולות להיות גם מאוד נדיפות מה שמביא לתופעת הריח חזק של תרכובות אלו. נקודות רתיחה נקודות הרתיחה שלהן הן גבוהות מאוד, אפילו יותר משל כהלים . חומצה אצטיט למשל רותחת ב 118-מעלות; אתנול רותח ב .78-גם נקודת ההתכה, ניתן לראות שהיא לרוב נוזלית אבל בקטנות זה גבולי .בחורפים למשל הן יכולות לקפוא בתוך הכלי )חומצה אצטיט(. שימו לב שברגע שהשרשרת הפחמנים מתחילה להיות ארוכה מדי יש בעיית הידרופוביה בהקשר של מסיסות. החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום כימיה אורגנית סיכומים 218 26.05.2010 שיעור :21חומצות קרבוקסיליות – המשך תכונות החומצות הקרבוקסיליות – המשך חומציות של חומצות קרבוקסיליות בכימיה כללית אנחנו משווים חומצות חזקות עם החומצות הקרבוקסיליות ,ואז טוענים שהן חומצות חלשות; בכימיה האורגנית אנחנו רואים שבהשוואת החומציות הסקאלה שונה לגמרי. חומצות קרבוקסיליות נחשבות חזקות לעומת חומרים כמו כהלים ,בעוד שבעולם הכימיה הכללית הן נחשבות לחומצות חלשות למדי .אחת הסיבות לחוזקן כחומצה היא שבתור אניונים ,הן יכולות לקיים רזוננס לייצוב המטען השלילי .החומצות הקרבוקסיליות בעלות pKaשנע בין 3.5ל.6- מלחים של חומצות קרבוקסיליות החומצות האלה ,מעצם העובדה שהן חזקות בעולם האורגני וכן מפני שהן באמת חומצות – ניתנות לסתירה בתגובה עם בסיס .טיטרציה של חומצה קרבוקסילית ובסיס נותנת לנו מלח .היון שמתקבל מהחומצה )קרבוקסילאט( הוא יון שלילי והוא גם נוקליאופיל לא רע, ויחסית לנוקליאופילים אחרים הוא בסיס לא ממש טוב ולכן הוא תוקף יותר כנוקליאופיל ולא כבסיס. המלחים של חומצות קרבוקסיליות מתקבלים בתהליכי סתירה .השם של המלח ניתן לפי היון החיובי )נתרן ,אשלגן( והיון השלילי )מתאנואט ,אתאנואט וכדומה(. חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :21חומצות קרבוקסיליות – המשך 219 השפעות המתמירים על החומציות יון הקרבוקסילאט הוא בעל מטען שלילי על החמצן שהיה ;OHמצידו השני של הפחמן הקרבוקסילי יש .Rאם Rהיא קבוצה שמייצבת את האניון )קבוצה מושכת אלקטרונים( או מערערת את האניון )קבוצה מוסרת אלקטרונים( ,זה ישפיע על ה pKa-כי אם היון יותר יציב ,החומצה תהיה חזקה יותר ותיטה יותר לעבור ליון המיוצב. קבוצת Rמושכת אלקטרונים מקטינות את אפקט המטען השלילי ולכן מייצבות את אניון הקרבוקסילאט .קבוצות Rמוסרות אלקטרונים מגדילות את אפקט המטען השלילי ולכן מערערות את האניון. כמו שאנחנו יכולים לראות בגראדיינט הבא ,ככל שאנחנו מחליפים את ה H-שעל הפחמן בקבוצות של כלור ,אנחנו רואים שערך ה pKa-יורד עד לרמה שממש יכולה להתקרב לחומצות כימיות חזקות. הטבלה הבאה מראה את ההשפעה של ,Yמתמיר כלשהו ,על חומצה בנזואית ,ומשווה את ה pKa-של החומצות שנוצרות .אנחנו יכולים לראות שההשפעה של קבוצות אקטיבטוריות של טבעת בנזנית )קבוצות שמוסרות אלקטרונים( תהיה pKaיותר גבוה מאשר לחומצה עם הקבוצות הדיאקטיבטוריות )מושכות אלקטרונים(. קבוצה אקטיבטורית של טבעת בנזן היא קבוצה דיאקטיבטורית של חומצה בנזואית ,כי בטבעת בנזן זה משפיע על מטען חיובי ובחומצה הבנזואית זה משפיע על מטען שלילי. כמו כן ,אם אנחנו משווים קבוצה אחת של Clואת ההשפעה של המיקום של אותה קבוצה על ה,pKa- אנחנו יכולים לראות שככל שהכלור רחוק יותר מהפחמן הקרבונילי ,אנחנו מקבלים pKaגבוה יותר; במרחק 3פחמנים )כלומר אם הפחמן הקרבונילי הוא פחמן 1הפחמן עם הכלוריד יהיה פחמן (4אנחנו כבר כמעט לא נראה השפעה .יש אפקט של השראה ,הקבוצה שמושכת אלקטרונים מושכת מהקבוצה החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום כימיה אורגנית סיכומים 220 שלידה ובהתאם מושכת ממי שלידה ,ככל שהמרחק מהקבוצה שמושכת אלקטרונים גדל אהפקט נעלם מהאזור הקרבוקסילי ה pKaעולה. הטבלה הבאה משווה בין חומצות די- קרבוקסיליות .אנחנו יכולים לראות שככל שהקצוות רחוקות אחת מהשניה pKa ,עולה והסיבה היא שהקבוצה של החמצן היא מושכת אלקטרונים. במקרים של חומצות עם שרשרת פחמנים ארוכה בין הקבוצות הקרבוניליות ,אנחנו רואים שיש בין הקבוצות אינטראקציה ,הן מגיבות אחת עם השנייה ויוצרות טבעת המכונה אנהידריד סגור ) cyclic (anhydride )טבעות מחומשות ומשושות לרוב( .היצירה של הטבעת נעשית תוך שחרור מולקולת מים. יצירה של חומצות קרבוקסיליות למרות שהחומרים האלה נפוצים בטבע ,נראה כיצד ניתן בכל זאת ליצור אותן גם במעבדה ממקורות שונים: • אלקנים – בעזרת חימצון של אלקנים על ידי KMnO4בחום ,הקשר הכפול נשבר והקצוות הופכים לקרבוקסילים )בתנאי שהיו עליהם מימן אחד( .שיטה זו יעילה לקיצור של שרשרות ארוכות – עד כה עסקנו בחשיבות הסינתזה של שרשרות ארוכות משרשרות קצרות ,אולם גם לפעולה ההפוכה יש חשיבות. • כהלים – אם לוקחים כהל ראשוני ומחמצנים אותו עם מחמצן חזק מקבלים חומצה קרבוקסילית .אפשר גם לקחת אלדהיד ולחמצן אותו – וגם אז חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :21חומצות קרבוקסיליות – המשך 221 מקבלים חומצה קרבוקסילית. • הידרוליזה של ניטרילים – אם מגיבים אלקיל הליד עם יון ציאניד ,מקבלים ניטריל .הניטריל ,אם מגיבים אותו בחומצה ,משתחרר החנקן ומקבלים חומצה קרבוקסילית .שימו לב שהחומצה המתקבלת ארוכה בפחמן אחד מחומר המוצא. • קרבוקסילציה בעזרת ריאגנט גריניארד – כפי שלמדנו ,ריאגנט גרינארד מכינים מאלקיל הלידים – על ידי מגנזיום בסביבה בלי מים – ומתקבל ריאגנט .RMgX לאחר השגת הריאגנט ,אם אנחנו מגיבים עם אתר ופחמן דו חמצני בשלב הראשון ומוסיפים מים בשלב השני ,אנחנו מקבלים כניסה של CO2במקום המגנזיום )שיוצא להגיב עם המים( .קיבלנו הוספה של פחמן וגם חומצה קרבוקסילית. תגובות של חומצות קרבוקסיליות יש מגוון תגובות לחומצות אלו :אפשר ליצור את היון השלילי של החומצה ,על ידי סתירה; אפשר ליצור תגובות על פחמן .11αאפשר גם לחזר חומצות קרבוקסיליות ואז מקבלים כהל ראשוני )כי הרי בחימצון כהל ראשוני מקבלים חומצה קרבוקסילית( .כמו כן אפשר לעשות התמרה נוקליאופילית – ה OH-יוצא ואנחנו מקבלים תרכובת קרבוקסילית אחרת. 11אלו ריאקציות קשות יחסית ,כי תגובות של מימן αמתבססות על זה שהוא חומצי – והרי בחומצה קרבוקסילית יש מימן יותר חומצי מזה ,המימן של החומצה. החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום כימיה אורגנית סיכומים 222 חיזור של חומצות קרבוקסיליות בחירת החומר המחזר החיזור נעשה לרוב על ידי LiAlH4שכבר הכרנו בעבר כמחזר מאוד חזק; שימו לב שבחיזור הזה הוא מחזר רק את הקשר הכפול בין הפחמן הקרבונילי לחמצן ולא קשר כפול בשרשרת האלקן .הסיבה לכך היא שהכוח המחזר הוא יונים של ,H-והיונים האלה יכולים להגיע רק לפחמן הקרבונילי בתרכובות ואינם יכולים להתקרב לענני אלקטרוני הפאי של קשרים כפולים באלקן. החומר המחזר הוא מאוד לא יציב ולכן הוא נוטה להגיב עם מים ,להתפוצץ והוא מסוכן .לפיכך מעדיפים לחפש מחזרים בטוחים יותר .המקביל שלו הוא ,NaBH4שהוא עדין יותר אבל פחות ספציפי .בחיפוש אחר מחזר ספציפי לחומצות קרבוקסיליות הגיעו למולקולת הבוראן – – BH3אשר מחזר את הקרבוקסיל בלבד .שימו לב שעל הטבעת יש קבוצת ניטרו – LiAlH4היה מחזר גם את קבוצת הניטרו אבל BH3 מחזר אך ורק קבוצות קרבוקסיליות. • • אנחנו לא מכירים מחזרים שמחזרים חומצות קרבוקסיליות רק עד אלדהיד; אם רוצים לקבל אלדהיד צריך לחזר לכהל ואז לחמצן בעזרת .PCC אי אפשר לחמצן את החומצה הקרבוקסילית כי המצב המחומצן יותר היחיד הוא CO2וזה יהרוס את החומר האורגני .ככל הנוגע לתרכובות אורגניות ,חומצות קרבוקסיליות הן המצב המחוזר ביותר של פחמנים. תגובות חיזור של חומצות קרבוקסיליות אם ניקח אלדהיד או קטון ,קיים בהם הקשר של פחמן חיובי וחמצן שלילי ,כמו בחומצות קרבוקסיליות או אסטרים .כאשר נוקליאופילים תוקפים אלדהידים וקטונים ,הנוקליאופיל מתחבר לפחמן הקרבוניליO , מקבל מטען שלילי ואז הופך ל .OH-התוצר היה תוצר סיפוח של נוקליאופיל. בחומצות קרבוקסיליות המצב דומה ,אולם במקום סיפוח יש התמרה :הנוקליאופיל תוקף את הפחמן, ונוצר חמצן עם מטען שלילי .אולם כאן נוצר מצב של שתי קבוצות על הפחמן הקרבונילי שהן קבוצות עוזבות ,ושתי הקבוצות האלה הן קבוצות עוזבות טובות .משום כך ,אחת מהקבוצות העוזבות חייבת חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :21חומצות קרבוקסיליות – המשך 223 לעזוב .ברגע שאחת הקבוצות עוזבת ,החמצן חוזר להיות קרבונילי .אם הנוקליאופיל הוא זה שעוזב, אנחנו חוזרים לחומר המקור; אם השייר Yעוזב ,אנחנו מקבלים התמרה. תכונת הקבוצה העוזבת :בסיס טוב יותר = קבוצה עוזבת טובה יותר הריאקטיביות של התרכובת הקרבונילית תלויה בקוטביות של הקבוצה הקרבונילית בתגובת התמרת האציל .אנחנו מגדירים יחסים בין קבועי שיווי המשקל של כל שלב לכל כיוון )כמצוייר באיור(. אם Zהוא קבוצה עוזבת יותר טובה הקבוע הקינטי של החזרה למגיבים יהיה גדול יותר מהקבוע הקינטי של המשך לתוצר הסופי ,ולכן זה ילך שמאלה יותר מאשר ימינה .לעומת זאת אם Yהוא קבוצה עוזבת טובה יותר ,כלומר בסיס טוב יותר ,אזי התגובה תלך יותר ימינה מאשר שמאלה. התקפות נוקליאופיליות – תנאים כל הריאקציה מתבססת על כך שהנוקליאופיל תוקף את הפחמן הקרבונילי .הסבירות והמהירות של הריאקציה תלויות בהפרעות המרחביות סביב הפחמן הקרבונילי :ככל שהוא מוסתר יותר התגובה תהיה איטית יותר .משום כך הגראדיינט העליון מראה כיצד ככל שהקבוצות ליד הפחמן הקרבונילי פחות נפחיות הריאקטיביות של התרכובת הקרבונילית יותר גדולה. שימו לב :במקרה זה צריך לשים לב לקבוצות העוזבות ,כי הן לאו דווקא הקבוצה העוזבת המוכרת לנו )כמו שהיה באלקיל הלידים ,שתמיד הייתה קבוצה עוזבת טובה(. ריאקטיביות הקבוצה העוזבת בגרדיינט התחתון ביותר אנחנו משווים בין יעילות הקבוצה העוזבת מבחינת עזיבה .הבעיה עם הקבוצות העוזבות היא שקל מאוד להפוך תרכובת ימנית החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום כימיה אורגנית סיכומים 224 לתרכובת שמאלית יותר ,למשל acid chlorideשתהפוך ל .acid amide-הבעיה היא שאי אפשר לעשות זאת בכיוון ההפוך – כי הקבוצה העוזבת כלוריד היא כל כך טובה שאנחנו אפילו לא מוצאים את התרכובת של האסיד-כלוריד בטבע .אם היינו מנסים להכניס אותן ,ה k-של הריאקציה שמאלה היה גדול יותר מהריאקציה ימינה ולכן היינו חוזרים למגיבים .משום כך אנחנו טוענים שהחומר עם הכלור הוא מאוד פעיל וקל מאוד להחליף את הכלור ,והאמיד הוא לא פעיל ,כלומר קשה להחליף את האמיד. בתמונה הבאה מופיע עוד גרדיינט בנוגע לריאקטיביות של הקבוצות העוזבות. יצירת הנגזרות של החומצה הקרבוקסילית אם כן ,האם אפשר בכלל להפוך חומצה קרבוקסילית לחומצה כלורידית? התשובה היא לא. אבל ,בדיוק כמו שאנחנו לא יכולים להפוך כהל לאלקיל הליד אלא אם נשתמש בריאגנטים מתאימים ,כך גם כאן :עם הריאגנטים הנכונים אפשר ליצור חומצה כלורידית .הסיבה שאנחנו בכלל רוצים לייצר את החומר הזה – חומצה הלידית – היא שזה חומר מוצא טובה לכל הנגזרות האחרות של החומצה הקרבוקסילית. האם התהליך של יצירת אנהידרידים אפשרי? התהליך הזה נפוץ בתהליכים ביולוגיים ,אולם קשה יותר לייצר אותו במעבדה ללא פעילות של אנזימים .גם הייצור של האסטרים הוא חשוב מאוד ,וההפיכה לאמיד .את כולם נראה בהמשך. התקפות נוקליאופיליות – תגובות המרה של חומצה קרבוקסילית לאסיד-הלידים התהליך הזה משתמש בתיוניל כלוריד ) ,(SOCl2שבו התיוניל כלוריד מתחבר לפחמן וה OH-יוצא .זה עובד באותה המידה גם עם .PBr3בעמוד הבא רואים את המנגנון אבל לא צריך לדעת אותו :רק צריך לדעת שלוקחים חומצה קרבוקסילית, מוסיפים תיוניל כלוריד ומקבלים אסיד- כלוריד. חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :21חומצות קרבוקסיליות – המשך 225 יצירת אנהידרידים מחומצות קרבוקסיליות יש להפריד תגובה זו מתגובת היצירה של אנהידירידים ציקליים ,שנוצרים מתגובה בין שני קצוות של דיקרבוקסיל; יש גם אנהידרידים שמתקבלים משתי חומצות קרבוקסיליות שמתחברות יחד .התגובה השנייה כמעט ולא קורית; אבל אם יש לנו דיהידריד ,כמו שציינו קודם ,בו שני הקצוות יכולים להתחבר תוך כדי הוצאה של מים .תהליך זה מתרחשת בתאים באופן טבעי ,מחוץ לתאים צריך לעשות זאת בחום גבוה. הפיכת חומצה קרבוקסילית לאמיד אמיד הוא יותר יציב מחומצה קרבוקסילית; יחד עם זאת ,אי אפשר לעשות תגובה זו .עובדה זו מפתיעה אותנו :אמרנו שאי אפשר להפוך קבוצה קרבוקסילית אחת לאחרת אם היא פחות יציבה; אבל אמיד יותר יציב מהכל .אם כן מדוע זה לא אפשרי? אם ניקח קבוצה קרבוקסילית ,אנחנו רוצים להגיב אותה עם אמין ראשוני או אמוניה; תיאורטית, האמוניה אמורה להיכנס כנוקליאופיל אולם בפועל האמוניה היא בסיס טוב ,החומצה הקרבוקסילית היא חומצה ,והשניים יסתרו אחד את השני ונקבל מלח. החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום 226 כימיה אורגנית סיכומים חומצות קרבוקסיליות – אסטרים יצירת אסטרים יצירת אסטרים מחומצות קרבוקסיליות אפשר לקחת חומצה קרבוקסילית ולסתור את החומצה עם .NaOHלאחר הסתירה מקבלים מלח נתרן ויון קרבוקסילאט .המלחים האלה מאוד מסיסים במים .כמו כן יון הקרבוקסילאט הוא נוקליאופיל טוב, ולכן ניתן להגיב אותו עם אלקיל הלידים. אם האלקיל הליד שאנחנו מגיבים עם הקרבוקסילאט הוא לא מסועף וראשוני ,ואם הקרבוקסילאט לא מסורבל מאוד ,התגובה באמת מתרחשת ואנחנו מקבלים אסטר – החלפה של ה OH-ב.OR- אסטריפיקציה של פישר שומנים ואסטרים אחרים יכולים להיווצר מתגובה בין חומצה קרבוקסילית לכהל .התהליך הזה הוא תהליך בשיווי משקל ולכן לא תמיד ניתן להבטיח שהתוצר יהיה ביעילות ניצולת גבוהה .על מנת להטות את זה אפשר להשתמש בעקרון לה-שטלייה .התהליך של יצירת האסטר מכונה "אסטריפיקציה" .התהליך ההפוך מכונה "הידרוליזה של האסטר" .שני התהליכים מתרחשים בתאים לשימושים שונים. המנגנון הוא מנגנון חומצי .כמו כל התהליכים הקרבונילים בקטליזה חומצית ,החומצה עושה פרוטונציה של החמצן הקרבונילי .שימו לב: הפרוטונציה היא בחמצן הקרבונילי ולא בחמצן של ה!!!OH- לאחר הפרוטונציה יש מטען חיובי על החמצן, והוא מקיים רזוננס של המטען עם הפחמן הקרבונילי .במצב הזה נוקליאופיל )כהל, חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :21חומצות קרבוקסיליות – המשך 227 (R'OHיכול לתקוף ביתר קלות את הפחמן הקרבונילי .כתוצאה מכך ,נקשר הכהל ויש על החמצן שלו מטען חיובי )הקשר הכפול לחמצן התפרק ,כזכור(. בשלב הבא מתרחש :proton transferהמימן מהכהל עבר לקבוצת OHשל החומצה הקרבוקסילית. התהליך הזה הוא פנים מולקולארי והוא מאוד מהיר .כתוצאה נוצרה קבוצה עוזבת טובה שהיא מים, הקבוצה עוזבת ואנחנו מקבלים את האסטר .כאשר המים עוזבים ,לפחמן חסר קשר ולכן הוא יוצר מחדש את הקשר הכפול לחמצן ,והמימן שעשה פרוטונציה יוצא .משום כך הפרוטון הוא רק קטליזטור בתהליך. תוצר נוסף של האסטריפיקציה הוא מים. עם התהליך הזה עשו כל מיני ניסויים מעניינים :ניתן לקחת חומצה אסטרים וכהלים שהחמצן שלהם מסומן כרדיואקטיבי .רצו לבדוק האם נמצא סימון רדיואקטיבי במים; לפי המנגנון ,בהנחה שהוא נכון ,התשובה תהיה לא .משמעות הדבר היא שהחמצן של המים הנפלטים לא מקורו בכהל אלא בחומצה. בניסוי אחר סימנו רק את החומצה הקרבונילית .האם כעת המים רדיואקטיבים? התשובה היא כן – משום שבשלב 2לאחר הפרוטונציה נוצרות שתי קבוצות שוות של .OHלפיכך לפעמים תצא הקבוצה שהייתה במקור OHולפעמים ייצא החמצן הקרבונילי לאחר שעבר פרוטונציה. הבעיה עם הריאקציה היא שהיא ריאקציה בשיווי משקל. החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום כימיה אורגנית סיכומים 228 שיעור :21תרכובות קרבוקסיליות – אסיד הלידים אסיד-הלידים הם חומרי מוצא טובים לכל החומרים שהם נגזרות שלהם )או של חומצות קרבוקסיליות( .מכיוון שהם קבוצה עוזבת טובה ,כמעט כל נוקליאופיל מגרש אותם. תגובה שלהם עם כהל תיתן לנו אסטר; בניגוד לתגובה הקודמת שראינו ,כאן קבוע שיווי המשקל הוא לחלוטין לטובת התוצרים ואין בעיה של לה-שטלייה .אם נגיב אסיד-הליד עם מים ,מקבלים חומצה קרבוקסילית .אם נגיב אותו עם אמין כלשהו או אמוניה נקבל אמיד. הידרוליזה המנגנון הזה זהה למנגנון האסטריפיקציה :המים תוקפים את הפחמן הקרבונילי ונכנסים ,הכלור עוזב ונוצר קשר כפול לחמצן ,ואז בסיס חוטף מימן מהמים שסופחו .המנגנון זהה רק שמשתמשים במים במקום כהל ,ולכן התוצר הוא חומצה קרבוקסילית ולא אסטר. חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :21תרכובות קרבוקסיליות – אסיד הלידים 229 אם משתמשים בכהלים ,כמובן ,מתקבל אסטר .בין אלכוהול ראשוני לשניוני ישנה עדיפות לכהל הראשוני כי הוא פחות מוסתר ויותר ריאקטיבי. המנגנון: חיזור של אסיד-הלידים לכהלים החיזור הזה נעשה בדיוק כמו שהופכים חומצה קרבוקסילית לכהל. כל תרכובת קרבוקסילית, כאשר מחזרים אותה ,הופכת לכהל ראשוני! החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום כימיה אורגנית סיכומים 230 תגובה של אסיד כלורידים עם ריאגנטים אורגנומטאליים ריאגנט גריניארד מגיב עם אלדהידים ועם קטונים; משתמשים בו על מנת ליצור קשרי פחמן-פחמן ליצירת שרשרות .אבל אם שמים אותו במים ,מקבלים אלקאן .כל פעם שמכניסים אותו לתרכובת עם מימנים פולאריים מקבלים תרכובות דמויות אלקאן .משום כך אפשר להגיב אותו עם אלדהידים או קטונים אבל לא עם כהלים – שיש בהם ,OHשהוא דומה למים .לפיכך אם יש לנו כהל צריך להפוך אותו לאלדהיד או קטון ואז להגיב אותו. לעומת זאת ,באסיד הלידים אין OHוהפחמן הוא חיובי כמו באלדהידים וקטונים; משום כך אסיד כלורידים מגיבים טוב עם ריאגנט גרינארד – ואפילו מגיבים עם שתי מולקולות של ריאגנט .כאשר מגיבים את האסיד-הליד ,הכלור עוזב ובמקומו נכנס הקבוצה Rשל ריאקנט גריניארד .המולקולה הראשונה של ריאגנט גריניארד נותנת קטון .אבל הקטון הזה גם מגיב טוב עם ריאגנט גרינארד; ולכן שתי מולקלות מגיבות ואנחנו מקבלים כהל שלישוני. שימו לב :בהתחלה צריך להגיב בהתחלה ללא מים ורק בסוף להוסיף את המים. חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :22תרכובות קרבוקסיליות – המשך 231 01.06.2010 שיעור :22תרכובות קרבוקסיליות – המשך יצירת אסטרים נעשית על ידי הגבה של חומצה קרבוקסילית עם כהל ,ובסביבה חומצית מקבלים אסטר; אומנם יש דרכים אחרות אבל זוהי ריאקציה נוחה על מנת להבין איך מסתכלים על אסטר :אסטר מורכב מקטע אחד שמייצג את החומצה הקרבוקסילית וקטע שני שמייצג את הכהל. השמות של האסטרים ניתנים על ידי חלוקה של האסטר הנקודה ,COOכאשר כל החלק של RCOO מקבל את השם של החומצה הקרבוקסילית ,והחלק של ' Rמקבל שם של שייר אלקילי .הסיומת לפי IUPACהיא .oate אסטרים הם חומרים בעלי ריחות מאוד טובים ,ויש אסטרים טבעיים ,בעיקר בפירות .בדוגמאות הבאות ניתן לראות אסטרים שונים שמופקים מפירות שונים והם המקנים לפירות את הניחוח האופייני שלהם. החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום כימיה אורגנית סיכומים 232 קשר האסטרי נפוץ במגוון עצום של תרכובות ,כמו שנראה שיעורי ביוכימיה; קשר דומה לו הוא הקשר הפוספו-אסטרי ,בו במקום פחמן יושב זרחן. משפחה נוספת של חומרים ביולוגיים בהם יש אסטרים הם השמנים והשומנים – השמן והשומן כמו שרואים באיור הקודם מימין הוא למעשה קשרים אסטריים בין חומצה קרבוקסילית לכהל ,כאשר ההבדל הוא שהשיירים של הקרבקוסיל הם מאוד ארוכים ולכן הם בעלי תכונה הידרופילית. יצירה של אסטרים סתירה של חומצה קרבוקסילית על ידי בסיס מביאה את יון הקרבוקסילאט; היון הזה הוא נוקליאופיל, הוא לא יכול לעשות אלימינציות כי הוא בסיס חלש אבל היו יכול לעשות תגובות התמרה בהן היון תוקף אלקיל-הליד ואנחנו מקבלים אסטר. יש כאן מגבלות רגילות של :SN2אלקיל הליד שלישוני לא מגיב ,יש הפרעות מרחביות וכו' .השיטה השנייה שמופיעה באיור היא השיטה של אסטריפיקציית פישר .השיטה בעייתית כי יש בה שיווי משקל, ולכן מטים אותו על ידי תנאי הסביבה – הוצאת המים שנוצרים בעת הפקת האסטר. הדרך השלישית והקלה ביותר ליצירת אסטרים היא הפיכת ה OH-שבחומצה הקרבוקסילית להלוגן כמו כלור ,ואז כאשר מגיבים אותו עם כהל הוא נכנס במקום הכלוריד .הדרך המפורסמת ביותר בספרות היא השיטה של יצירת אסטר מחומצה וכהל ,כי היא השיטה הנפוצה בביוכימיה. תגובות של אסטרים • הידרוליזה – חזרה אחורה לחומצה קרבוקסילית. • אמינציה – להפוך אסטר לאמיד. • חיזור – קבלת אלדהידים וכהלים ,כמו שניתן לחזר חומצה קרבוקסילית. • תגובה עם ריאגנט גריניארד. כל התהליכים האלה נעשים בדומה לתהליכים המתרחשים עם האסיד-הלידים שראינו בשיעור הקודם. הידרוליזה :הפיכת אסטר לחומצה קרבוקסילית חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :22תרכובות קרבוקסיליות – המשך 233 תהליך זה הוא למעשה הפוך לאסטריפיקציה; מכיוון שלרוב ייצור אסטר הוא בשיווי משקל, אפשר פשוט ללכת אחורה .ביצירת אסטר, הקטליזה היא חומצית; בחזרה אחורה בתהליך הידרוליזה אפשר להשתמש גם בסביבה חומצית וגם בסביבה בסיסית. הקטליזה החומצית ברורה ,ועובדת לפי לה-שטלייה; הקטליזה הבסיסית היא המעניינת .האיור הבא מציג את המנגנון .בסביבה בסיסית OH- ,הוא נוקליאופיל טוב ותוקף את הפחמן הקרבונילי .אנחנו מקבלים תוצר טטראדרלי ,וכך נוצר מצב שצריכה לעזוב אחת הקבוצות .אם הקבוצה העוזבת היא OHמקבלים חזרה אחורה; אם ROעוזבת מקבלים חומצה קרבוקסילית .הבעיה היא שהתוצר של התהליך הוא חומצה ,והסביבה בסיסית ,ולכן יש תגובה בין הסביבה הבסיסית )שמכילה יונים של (OR-והחומצה ,כך שמקבלים יונים של החומצה .אם בכל זאת רוצים לקבל את החומצה צריך לעצור את הריאקציה בשלב זה, להוסיף חומצה חזקה ,ואז מקבלים פרוטונציה של היון וחזרה למצב החומצה הקרבוקסילית במקום הקרבוקסילאט. הפיכת אסטרים לאמידים לוקחים אמוניה או אמין ראשוני )על פי רוב( ,האמוניה היא נוקליאופיל טוב שתוקף את הפחמן הקרבוקסילי ומחליף את ה .OR-תגובה זו לא ניתן היה לעשות בחומצה הקרבוקסילית אבל כן ניתן לעשות באסטרים ואסיד-הלידים כי האמוניה היא בסיס ולכן תגיב עם החומצה בסתירה במקום בהתמרה. חיזור :הפיכת אסטרים לכהלים הנגזרות של החומצות הקרבוקסיליות נתונות כולן לחיזור ,מכיוון שהן נגזרות של תרכובת שניתנת לחיזור ,והן כולן חוזרות למצב של כהל ראשוני .החיזור הופך את הפחמן הקרבונילי לפחמן של כהל ראשוני – כי הרי חימצון של כהל ראשוני נותן חומצה קרבוקסילית. החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום כימיה אורגנית סיכומים 234 הכהל השני שמתקבל לנו הוא תוצר של העזיבה של .ORהחיזור עצמו נעשה על הפחמן הקרבונילי ,אשר במקום קשר לחמצן יש לו כעת קשר ל .OH-אנחנו רואים כאן גם הדגמה נוספת לכך שהמחזר LiAlH4 לא מחזר קשרים כפולים של אלקן. בתרכובת הציקלית שאנחנו רואים היא טבעת אסטרית ,כי יש בה את הרצף .COORהפחמן השחור שליד החמצן הורוד הוא למעשה פחמן הקודקוד שהיה קרבונילי; הפתיחה של הטבעת קורית עקב ניתוק הקשר האסטרי במהלך החיזור .הכהל שמתקבל על ה O-הירוק אינו תוצר חיזור. תגובה עם ריאגנט גריניארד ריאגנט גריניארד ,הוא חומר עם מטרה מוצהרת :הרכבה של שרשרות קצרות עם מספר פחמנים מצומצם ויצירה של שרשרות ארוכות עם הרבה פחמנים .הוא מגיב עם אלדהידים ,קטונים ,אסיד הלידים ואסטרים .הוא לא מגיב ביצירת קשר בין פחמנים עם כהלים או חומצות קרבוקסיליות ,מכיוון שלאלו יש מימן חומצי עם מטען חיובי ,שגורם למגנזיום להגיב איתו מיד ואז הריאגנט מתפרק. מה שמעניין הוא שריאגנט גריניארד לא ממש מגיב עם אלקיל הלידים ,למרות שהפחמן של ההלוגן הוא חיובי והפחמן של הריאגנט הוא שלילי; ואולם בספרות לא מצויין שימוש בריאקציה שכזו .ולכן מבחינתנו ,לריאגנט גריניארד יש תגובה עם אלדהידים ,קטונים ,אסיד הלידים ואסטרים .כמו כן הוא יכול להגיב עם CO2וגם אפשר להגיב עם מים כדי לקבל אלקאן. חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :22תרכובות קרבוקסיליות – המשך 235 ריגאנט גריניארד הוא .RMgXכאשר Rיכול להיות כל חומר – שרשרת פחמנית ,טבעת ,אלקן ,בנזן וכדומה .הפחמן אליו קשור המגנזיום הוא שלילי מעט ,ואז הוא מתחבר לפחמן הקרבונילי .ואולם, באסטרים ,ההתקפה הראשונה של הריאגנט יוצרת קטון; ולכן התגובה הראשונה מובילה לתגובה שנייה מהירה מאוד .כתוצאה שתי מולקולות של ריאגנט גריניארד מודבקות על הפחמן הקרבונילי – בדיוק כמו שקורה כשמגיבים קטון עם הריאגנט .התוצר הוא כהל שלישוני שיכול להיות מורכב מאוד. שימו לב שבתגובות עם הריאגנט חייבים סביבה ללא טיפה אחת של מים או לחות כי הן הורסות את כל התהליך! לאחר מכן כדי לשחרר את המגנזיום מוסיפים סביבה מימית חומצית. הסיבוך של הריאקציות הן עם אסטרים ציקליים ,כי בהם קשה יותר לראות את התגובה .למעשה שתי קבוצות ריאגנט נדבקות לפחמן הקרבונילי ,והחלק של ה O-משתחרר ככהל) .תגובה תחתונה בשקף למעלה(. שומנים חומצות השומן הן למעשה מולקולות עם חלק הידרופובי וחלק הידרופילי – מכונות גם מולקולות אמפיפתיות ) .(Amphipathicחומצות השומן הן המועמדות הראשונות בקבוצת השומנים והשמנים .בטבלה הבאה אנחנו רואים את חומצות השומן ,כאשר הן מחולקות לשניים – חומצות שומן רוויות וחומצות שומן לא רוויות .ניתן לשים לב לנקודות ההתכה ,מעבר ממוצק לנוזל :לחומצה הפלמיטית יש מעבר לנוזל ב 69-מעלות ,כלומר שבטמפרטורת החדר היא מוצק רך ,כמו חמאה .חומצת שומן עם אותה כמות פחמנים אבל לא רוויה עם קשר כפול אחד כבר יורדת בנקודת ההתכה ל .13-ככל שיש יותר קשרים כפולים נקודת ההתכה יותר נמוכה. ההסבר לכך הוא ביציבות של המוצק :כשאין קשרים כפולים ,הזנבות יכולים להתקרב מאוד וליצור כוחות לונדון ביניהם ,מה שמגדיל את יציבות המוצק .כשיש קשר כפול האיזור הזה שובר את הסימטריה ומקטין את מידת ההתקרבות של הזנבות ,ולכן המוצק פחות יציב. שמנים ושומנים קבוצות השומן לא חופשיות בגוף; הן מצויות בתור שמן או שמן ,כמו התרכובת האסטרית באיור .אלו למעשה הטריגליצרוליפידים – סוכר גליצרול שהוא תלת-כהל ,כשכל קבוצת OHיכולה ליצור קשר עם החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום כימיה אורגנית סיכומים 236 קצה COOHשל חומצת השומן .ההבדל בין שמן לשומן הוא מצב הצבירה – אם חומצות השומן רוויות ,זה יהיה שומן; אם הם לא רוויות ,זה יהיה שמן .כאשר מגיבים אותם בסביבה בסיסית ניתן להפריד בין הגליצרול לחומצות השומן. האיורים הבאים משווים בתמונה תלת מימדית בין שומן רווי לשומן לא-רווי .ניתן לראות מדוע השומן הלא רווי פוגע בקירבה בין המולקולות ועל כן בנקודת ההתכה שלהם. יצירת סבון ניתן לקחת שמן צמחים או שומני בעלי חיים ,לבשל אותם בסביבה בסיסית ומקבלים מלח של חומצות השומן .המלח הזה הוא חומר מוצק – והוא למעשה הסבון כפי שאנו מכירים אותו .לתהליך הזה קוראים .Saponification האם המלח מסיס במים? הרי שכמעט כל מלחי הנתרן מסיסים במים; ובאמת מבחינת הנתרן הוא מתפרק. אולם השומן הוא אמפיפטי ,ולכן הם יוצרים מיצלות. מבחינה תרמודינמית ,הדבר שגורם למיצלה להיווצר באופן ספונטני הוא שה- ∆Gשל התהליך מאוד שלילי )החל מריכוז מינימלי כלשהו(. מכיוון ש∆G-שלילי ,ודלתא ג'י שווה ל ,dH-TdS-מסתבר שהזנב ההידרופובי לא מסתדר עם המים ויש מולקולות של מים שמסתדרות מסביבו בכמויות גדולות .כאשר המולקולה לא נמצאת במיצלה ,היא גורמת למים לשבת באופן מסודר סביב הזנב; מכיוון שיש עלייה בסדר ,יש ירידה באנתרופיה. ברגע שנוצרת המיצלה ,כל הזנבות ההידרופובים שהעסיקו מולקולות מים משתחררות מהמים ,וכך האנתרופיה עולה .המעבר למיצלה מונע מכוח האנתרופיה בעיקר .כשאנחנו טוענים שהראש ההידרופילי בחוץ והכוחות ההידרופובים בפנים, צריך להיזהר במונח הכוח ההידרופובי :ההתאגדות ההידרופובית לא נובעת ממשיכה בין זנבות הידרופובים אלא דחייה מצד המים. המיצלות ,שהן הידרופיליות בחוץ ושומניות בפנים ,הן קטנות מאוד – ניתן לראותן במיקרוסקופ אך לא בעין רגילה .התהליכים האלה מואצים כאשר יש גרגירי אבק או פיח שמהווים גרעין שסביבו ניתן ליצור את המיצלה כי הוא סופח אליו את הזנבות ההידרופובים .זו הסיבה לכך שסבון מנקה :מולקולות הסבון חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :22תרכובות קרבוקסיליות – המשך 237 יוצרות מיצלות סביב הפיח והאבק המלכלכים אותנו ,וכאשר שוטפים במים המים לוקחים את המיצלות בעזרת הראשים ההידרופובים שלהם. שימו לב שהמלח הזה גורם לשינו בערך הגבה ,וזה עשוי לגרום לתגובות שונות בעור ,ולכן יש בעיה עם הסבון הזה .בעיה שנייה שלו היא שהוא יוצר מלח קשה תמס עם יוני קלציום או מגנזיום .אם היונים האלה נמצאים במים הם יכולים ליצור מלחים קשים ,וכך במים קשים הסבון מאבד מיעילותו וגם נוצרים כתמים לבנים על החומר המנוקה עם הסבון. יחד עם זאת הסבון קיים שנים רבות; כשהתחילו להבין איך זה עובד ניסו ליצור סבונים מלאכותיים שיימנעו תופעות אלו .חומרים אלו הם הדטרגנטים :לוקחים חלק הידרופובי מאוד ארוך אבל בקצהו במקום חומצה קרבוקסילית שמים קובצה סולפונאטית .היא ראש הידרופילי אז היא עובדת כמו סבון רגיל; היתרון הוא שהיא נגזרת של חומצה גופרתית ,שהיא חומצה חזקה ,ולכן היא לא עוברת הידוליזה וה pH-לא משתנה ,ואפשר להשיג אפילו pHנמוך מ.7- יתרון שני הוא העובדה שהיון הזה לא מגיב עם סידן או מגנזיום ולכן לא יוצר משקעים .רוב הסבונים שאנחנו מכירים בתכשירי ניקוי היום הם נגזרות כאלו .ה R-הוא משהו עם 15-16פחמנים לקבלת אפקט הסבון .יש דטרגנט מפורסם אחד שמשמש יותר למחקר מאשר לניקיון ,כי אחד הדברים שסבונים עושים הוא הידרוליזה של חלבונים .מסיבה זו שטיפת ידיים בסבון משמידה וירוסים .הדטרגנט הזה הוא סודיום דודציל סולפאט .SDS - פוספוליפידים הפוספוליפידים מבוססים על אסטרים של פוספט .אם יש קשר ORאחד זה מונו-אסטר; שניים זה די- אסטר; ושלושה זה טרי-אסטר .תהליך הפוספורילציה שמתרחש בתאים ,שאנו כבר מכירים ,הוא למעשה הדבקה של פוספט על שייר של חומצת אמינו ,היוצרת קשר פוספטאסטרי וגורמת להפעלה או השתקה של פעילות מסויימת של החלבון. החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום כימיה אורגנית סיכומים 238 פוספואצילגליקוצרולים הקשר האסטרי השלישי בגליצרולים האלה הוא לפוספט ולא לחומצת שומן; משום כך חומרים אלו מכונים פוספוליפידים .כתוצאה יש מטען ואנחנו יודעים שיש ממברנות עם מטענים שונים ,וההבדלים האלה נוצרים על ידי כך שלקבוצה הכהלית של הפוספט יכול להיות קשר עם כהל כלשהו ליצירה של מטען שונה .בצורה זו יש כאן למעשה שני קשרים פוספואסטרים. אם קושרים חנקנים למעשה שנושאים מטען חיובי ,אנחנו מקבלים איזון של המטען השלילי וכך הקטנה של המטען .הפוספוליפיד צפאלין הוא פוספוליפיד שנפוץ בממברנה של חיידקים .הפוספוליפיד הזה נחשב למעניק מטען נייטרלי ,כי יש גם פלוס וגם מינוס; גם הפוספוליפיד השני, שנפוץ בהרבה תאים ,נותן מטען נייטרלי .הפוספוליפיד השלישי שקיים לרוב במיטוכונדריות ,הוא עשוי מנגזרת של חומצת האמינו סרין והמטען הכולל שלו הוא דווקא שלילי. איזורים עשירים בו בעלי מטען ולכן מפעילים כוחות חשמליים על קטיונים וכדומה. הראש הפולארי שמופיע באיורים של פוספוליפידים הוא האיזור של הפוספט ,בו יש מטענים חשמליים, והזנבות הם חומצות השומן. מכיוון שלפוספוליפידים יש שני זנבות ולא זנב אחד ,אין אפשרות להידחס מספיק ליצירת מיצלה; ולכן פוספוליפידים במים ,מעל ריכוז מסויים ,יוצרים באופן ספונטני בי-לייר )דו-שכבה( על מנת להרחיק את הזנבות מהמים ולהגדיל את האנתרופיה .אינטראקציות הידרופוביות קיימות בתוך הבילייר בין הזנבות, והראשים פונים לתמיסה .הכדור הזה ,שהוא מעט גדול יותר ממיצלה ,מכונים ליפוזום ,והם מכילים מים גם מבפנים .הם מהווים מודל עבור ביוכימאים לתא ,והיום יודעים להכניס בהם חלבונים להדמיית פעילות תעלות ,מכניסים בהם תרופות הידרופוביות שלא מגיעות לתאים וכדומה. חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :22תרכובות קרבוקסיליות – המשך 239 ספינגוזינים פוספוליפידים שאופייניים למערכת העצבים ,בעיקר במוח ובחוט השדרה .הידוע בהם הוא ספינגומיילין, שיוצר מיילין שהוא החומר שעוטף את אקסון העצב. יש לחומר שרשרת ארוכה של כהל, חומצת שומן מאוד ארוכה ,ועוד חומר הידרופובי .תהליך הסינתזה הוא מאוד מורכב, והרבה מחלות עצבים דגנרטיביות יש פגיעה בייצור של החומר האלה .דוגמה היא מחלת הטאי-זקס ,שבה החומרים לא עוברים מטאבוליזם של פירוק ,הם מצטברים במוח ולכן פוגעים בילד. באיור משמאל רואים דוגמה של ספינגומיילין. אחד הדברים שצריך לזכור ,הוא שלכל הסמלים שמופיעים בביולוגיה באותיות כלליות יש משמעות כימית ולמעשה כל הפעילויות של החומרים הביולוגיים יש להם הסבר כימי וביוכימי .אנחנו שואפים ללמוד להבין איך לקשר בין הקשרים הכימיים לקשרים הביולוגיים. החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום כימיה אורגנית סיכומים 240 שיעור :22האמינים אמינים הם תרכובות אורגניות של חנקן .הם כוללים את כל אותם חומרים שאינם כוללים קשר כפול לפחמן .הם מכילים לפחות חנקן אחד או שניים בתוך השרשרת. צמחים עשירים בתרכובות אלו מאוד ,וגם דגים. שם אחר לאמינים שמקורם בצמחים הוא אלקלואידים ,ויש להם תכונות קישור לרצפטורים במוח ולכן משמשים בסמים רבים .רוב האמינים חומרים מסריחים במיוחד. נומנקלטורה ניתן לחלק אמינים לראשוני ,שניוני ושלישוני, כאשר כאן מתמקדים בחנקן ,ובודקים כמה קבוצות פחמניות קשורות לחנקן. רוב האמינים הפעילים הם אמינים ראשוניים ושלישוניים; יש גם רבעוניים ,כאשר בהם הפחמן קשור בארבעה קשרים. אם התרכובות פשוטות ,השם מקבל את הסיומת ,amineבהנחה שאין קבוצות פונקציונאליות אחרות. כאשר יש עוד קבוצות פונקציונאליות ,בוחרים את השרשרת הראשית כבעלת הקבוצה הפונקציונאלית האחרת והאמין הוא הסתעפות .במצב כזה יש תחילית של ,aminoכי מסתכלים עליו כשייר .המספור מתחיל באופן כזה שהקבוצה הפונקציונאלית הקובעת תקבל את המספור הנמוך ביותר. באמינים שניוניים או שלישוניים ,אם הקבוצות Rהן זהות אנחנו פשוט מציינים כמה קבוצות כאלה יש: למשל טריאתילאמין או דיפנילאמין. לעומת זאת ,אם הקבוצות שונות ,בוחרים את השייר עם השרשרת הארוכה ביותר והוא ייתן את הסיומת של השם – למשל פרופילאמין אם פרופיל היא הארוכה ביותר .אם יש עכשיו שתי הסתעפויות של מתיל ,אנחנו מציינים אותן כדימתיל אך לא בעזרת חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :22האמינים 241 מספור כי אם בעזרת האות Nהמסמנת שהם יושבים על החנקן. יש אמינים ארומטיים בהם נגענו כשדיברנו על בנזן ,ביניהם הפירמידינים. תכונות פיזיקליות של אמין דומות מאוד לתכונות של אמוניה: • נמצאים בהיברידיזציה של .SP3 • יוצרים קשרים בזווית של 109מעלות. • מולקולה בעלת מומנט דיפול מוגבר ,כנראה עקב זוג האלקטרונים LPעל החנקן. • בשל היותן מולקולות פולאריות ,אם יש לחנקן מימנים ניתן ליצור קשרי מימן ,מה שמוביל להגבהת נקודת הרתיחה -אך לא לרמות של כהלים או חומצות קרבוקסיליות. • אם קבוצות Rלא גדולות, תודות המימן, לקשרי החומרים מסיסים במים. • חומרים בסיסיים – זוג האלקטרונים LPנוטה לקבל מימן מהמים ולכן מתפקד כבסיס. • קשרי מימן )התמונה משמאל(: תגובות התגובה הבאה מראה את תהליך התגובה הבסיסית של אמינים. כל אמין יכול להיות בתמיסה בשתי צורות :צורה מיוננת וצורה נייטרלית. הכל תלוי ב pH-של התמיסה .אם נתון pHורוצים לבדוק מה ריכוז החלקיקים המיוננים והחלקיקים הלא מיוננים ,אנחנו יכולים להשתמש במשוואת אנדרסון. אמידים הם בסיסים חלשים אמידים מקיימים רזוננס של זוג האלקטרונים ה LP-של החנקן ,ולכן הזוג אלקטרונים אינו פנוי להתקפה של חומצות עליו .אם יגיע פרוטון הוא לא ימצא את זוג האלקטרונים; ולכן אמידים אינם בסיסיים ,בטח ובטח שלא כמו אמינים .לפעמים מתקבלת בסיסיות אבל אז רואים שהתגובה עם הפרוטון היא דווקא על החמצן ולא על החנקן. החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום 242 כימיה אורגנית סיכומים בטבלה הבאה מפורטים אמינים שונים עם ה pKa-שלהם. חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :23אמינים – המשך 243 02.06.2010 שיעור :23אמינים – המשך התהליכים של אמינים יצירה של אמינים • תגובה בין אלקיל הלידים לאמינים .הבעיה עם התגובה הוא שהאלקיל הליד הוא גם נוקליאופיל שאינו פחות טוב מאמוניה ,ולכן נוצרת לרוב תערובת של לפחות אמין ראשוני ואמין שניוני. • אמינים עם תוספת של פחמן בעזרת אלקיל הלידים – מגיבים אלקיל-הליד עם יון הציאניד ,מתקבל RCNואפשר את החומר הזה לחזר ולקבל קבוצה אמינית במקום הניטריל .האמין שנוצר ארוך בפחמן אחד משרשרת המוצא. • חיזור של אמידים – לרוב נותנים תחילה חומצה קרבוקסילית ,ואי אפשר להגיב אותה עם אמוניה; לפיכך קודם הופכים את החומצה הקרבוקסילית לאסיד-כלוריד ,ואת האסיד-כלוריד מגיבים עם אמוניה לקבלת אמיד .חיזור של אמיד נותן אמין .מספר הפחמנים באמין הסופי שווה למספר הפחמנים שהיה בחומצה הקרבוקסילית. • תגובת שיחלוף הופמן – גם בתגובה זו מחזרים אמיד לאמין; המנגנון של התהליך מאוד מורכב ,אבל מה שקורה הוא שמהפחמן הקרבונילי יוצא החוצה כ CO2-והאמין המתקבל מכיל פחמן אחד פחות ממה שהיה בחומצה הקרבוקסילית איתה התחלנו .זוהי שיטה לקיצור שרשרות. החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום כימיה אורגנית סיכומים 244 מבנה של חומצות אמינו חומצות אמינו הן הבסיס להבנת התפקוד של חלבונים .בחומצה אמינית ,כפי שניתן לראות באיורים ,יש קבוצה קרבוקסילית מצד אחד שהיא חומצה חלשה ולכן יכולה להיות מיוננת או לא מיוננת )בלי פרוטון או עם פרוטון( .קיים שיווי משקל בין המצבים. הקצה השני של חומצות האמינו הוא הקצה האמיני ,שגם הוא מתנהג כמו בסיס וחומצה :הוא יכול להיות עם מימן על החנקן במצב protonatedויכול להעביר את החמצן אל המים. בשאלה האם לחומצה אמינית יש מטען חשמלי ,אנחנו נסתכל על מה קורה בחומצה אמינית בודדת ואז נראה מה קורה באופן כללי בחלבון. במצב החומצי של הקצה האמיני יש לאמין ארבעה קשרים ) .(NH3+הוא יכול לעבור למצב הבסיסי ) .(NH2ה pKa-של שיווי המשקל שווה .9-10בקצה הקרבוקסילי ,המצב החומצי הוא COOHוהמצב הבסיסי הוא .COO-ערך pKaהוא .4-5 כאשר אנחנו רוצים להחליט אם קצה מסויים מיונן או לא ,אנחנו צריכים להסתכל על ה pH-של הסביבה בה נמצאת חומצת האמינו .נוכל להשתמש במשוואת אנדרסן ,על מנת לדעת מה היחס בין המולקולות במצב בסיסי והמולקולות במצב חומצי ,היות ואנו יודעים pHויודעים .pKa אנחנו יודעים שאם pHשווה ל pKa-אנחנו נמצאים בסביבה של בופר ,ואז החלוקה בין המצבים היא .50:50אם נשים אותם ב pH-חומצי מאוד ,קרוב לוודאי שהריאקציה תלך לכיוון החומצי ואז רוב הקרבוקסילית והאמינים יהיו במצב ה protonated-שלהם .מצב זה מודגם באיור בשקף. חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :23אמינים – המשך 245 משמעות הדבר שאם המצב הזה נכון עבור כל קבוצות האמינו ואם נניח של R-אין מטען ,יוצא מכך שלכל חומצות האמינו ב pH-חומצי מאוד יש מטען חיובי. כאשר עולים עם ה pH-לאיזור ,4-5אנחנו לא משפיעים על הקצה האמיני אבל כעת מגיעים למצב בו חצי מהמולקולות במצב קרבוקסילי-מיונן וחצי לא .שימו לב שעדיין לא השתנה הקצה האמיני. כאשר מגיעים ל ,pH=7-זה עדיין מאוד נמוך מהקבוע של קצה האמינו אבל מאוד גבוה מהקבוע של הקצה הקרבוקסילי .לפיכך ,הקצה האמיני יישאר מיונן ועם מטען חיובי והקצה הקרבוקסילי ברוב המולקולות יהיה מיונן גם הוא – כלומר שלילי .המטען הכולל הוא נייטרלי וזה המצב הכללי בגוף שלנו )כי זה ה .(pH-אבל זה לא ממש מטען נייטרלי ,כי יש עליו שני מטענים סותרים ולכן זה מכונה .zwitterions רק ב pH-גבוה מעל ה pKa-של הקבוצה האמינית נקבל מצב שבו הקבוצה האמינית לא מיוננת ואז המטען של החומצה האמינית יהיה מטען שלילי. מיון חומצות אמינו המיון נעשה לפי קבוצת ה R-של חומצת האמינו .השקף הבא מראה את חומצות האמינו ההידרופוביות .שימו לב שגליצין היא חומצת האמינו היחידה שאינה כיראלית. השייר בקבוצה זו הוא אלקאני הידורפובי. החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום כימיה אורגנית סיכומים 246 חומצות האמינו הבאות מכילות קובצה של ,OHוהן אלו שלרוב יכולות לעבור פוספורילציה – כי הם יכולות ליצור קשר פוספו-אסטרי. באיור הבא מופיעות הקבוצות המקבילות ,שיש להם גופרית במקום חמצן .הן יוצרות קשרי די-סולפידים או קושרות פוספט על ידי קשר פוספט- תיולי. ישנן חומצות אמינו חומציות ,שיש להן עוד קבוצה של חומצה קרבוקסילית. הקבוצות האלה נותנות מטען שלילי, וחלבון שעשיר בהן ימשוך מטענים חיוביים .בהרבה מקרים למטען הזה יש חשיבות אדירה בקיפול. אחת האפשרויות לבחון זאת היא לשנות את החומצה האספרטית למשל לאספרגין – שמכיל אמיד במקום חומצה קרבוקסילית ,האחד הוא למעשה האמיד של השני .המטען השלילי נעלם עקב המוטציה וכך אפשר לבדוק את חשיבות של המטען השלילי. ישנן גם חומצות אמינו עם מטען חיובי, שמכילות אמין בתור שייר .האמין נותן מטען חיובי .כשעושים אלקטרופורזה של חלבונים הם נודדים בג'ל בהתאם למטען – וזה מושפע מחומצות האמינו בחלבון. כמו כן ישנן חומצות אמינו עם טבעת בנזן )בעמוד הבא ,משמאל למעלה( – לחומצות האלה יש בליעה באיזור שאנו יכולים לאתר ולזהות את החלבונים. חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :23אמינים – המשך 247 ישנן גם חומצות אמינו עם טבעות מעורבות )הטרוציקליות( .החומצה הכי קשה להבנה נמצאת בקבוצה זו – כי בחומצה זו יש למעשה קצה אמיני שיוצר ציקליזציה עם הפחמנים של השייר ,ולכן מקבלים מבנה מוזר לחומצת האמינו .ואמת ,חומצת האמינו הזו מופיע במקומות של שינוי במבנה השניוני ,כי זה מעוות את הגיאומטריה בסביבה .רצפים של פרולין גם מושכים ליגנדים ספציפיים שמזהים אותו, והיום עוסקים רבות בתרומה של פרולין לחלבונים המכילים אותו. בטבלה הבאה רואים את כל החומצות כאשר נתון ה pKa-של החומצה הרקבוקסילית ,של הקצה האמינו ,ושל השייר הצדדי )אם קיים( .אנחנו רואים שזה די תואם את מה שמוכר לנו מסביבות אחרות )האמין בסיסי ,הקרבוקסיל חומצי(. החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום כימיה אורגנית סיכומים 248 חלבונים אומנם אפשר ליצור פפטידים גם על ידי תגובות כימיות וללא ריאקציות ביולוגיות ,אולם זה לא פשוט: התגובה בין הקרבוקסיל לאמין אינה פשוטה כלל ולכן אנזימי הריבוזום בהחלט מקצרים את התהליך. משום כך לרוב היום מייצרים אוליגונוקליאוטיד שמקדד לפפטיד המבוקש ואז מכניסים אותו לחיידק שמשתמש במערכת הסינתזה שלו לייצור הפפטיד. הפחמן הקרבונילי של חומצת האמינו מתחבר לחנקן של החומצה הבאה – כלומר ירד OHשל החומצה הקרבוקסילית ו H-של החנקן .משמעות הדבר שהייתה ירידה של מולקולת מים; פירוק חלבונים נעשה על ידי הידרוליזה .אם נסתכל על המולקולה נראה שיש בה קרבוניל קשור לחנקן – אמיד .זוג האלקטרונים שעל החנקן למעשה ברזוננס ואנו לא יודעים איפה הוא נמצא .כתוצאה מכך יש היברידיזציה של SP2לאטומים המרכזיים ולכן המולקולה יוצרת קשר שטוח ואין פה אפשרות סיבוב! זאת לעומת הקשרים בין פחמנים או בין פחמן-חנקן שהוא קשר סיגמה וניתן לסיבוב .עובדה זו משפיעה על מבנה החלבונים. בשקף הבא גם ניתן לראות יצירה של חלבון. נניח שקשרנו הרבה חומצות אמינו; הן נקשרות מהאיזורים הקרבוקסילי והאמיני ,שנתנו את המטען לחומצת האמינו הבודדת .אבל לאחר יצירת הקשר אין מטען .לכן מה שנותן את המטען לחלבונים הוא המטען של הקרבוקסיל והאמין בקצוותיו וכן המטענים של השיירים ,אם יש. חמוטל בן דב וברקאי פלום החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , שיעור :23אמינים – המשך 249 באיור הזה הריבועים מסמלים איזורים שטוחים .האיזורים האלה קובעים בהרבה מקרים את המבנה של החלבון. החוג לביולוגיה ,אוניברסיטת תל אביב2010 , חמוטל בן דב וברקאי פלום
