אנדוקרינולוגיה

‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫‪27‬‬
‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫אישימוטו‪ :‬תסמונת הענקות נובעת מהתרבות )היפרטרופיה( של התאים המפרישים את הורמון הגדילה‬
‫ויכולה להופיע גם בגיל מבוגר עקב סרטן או חוסר שליטה על חלוקת התאים‪ .‬עקב התרבות התאים מוגברת‬
‫הפרשת הורמון הגדילה מההיפופיזה והתוצאה היא גדילה למימדי ענק‪ .‬החולים סובלים מכאבים באיברים‬
‫כמו הפנים והלסת ושינויים בקול עקב השינויים בגדלים בגיל מבוגר‪.‬‬
‫סקירת ההיפופיזה‬
‫אנטומיה של בלוטת ההיפופיזה‬
‫בלוטת יותרת המוח )‪(Hypophisis or Pituitary Gland‬‬
‫נמצאת מתחת לאיזור ההיפותלמוס במוח‪ ,‬מתחת לתצלובת עצבי‬
‫הראיה‪ .‬הבלוטה נמצאת בגומחת עצם המכונה "האוכף התורכי"‬
‫שמצידה השני יש סינוס בעצם – חלל‪ .7‬הבלוטה מורכבת משתי‬
‫אונות המוקפות בכלי דם‪ :‬אונה קדמית )אפור( ואחורית )לבן(‪.‬‬
‫אספקת הדם לאונה האחורית היא דרך עורק ההיפופיזה התחתון‬
‫)‪ ;(Inferior Hypophyseal Artery‬האונה הקדמית מקבלת‬
‫דם מעורק ההיפופיזה העליון ) ‪Superior Hypophyseal‬‬
‫‪ .(Artery‬העורק הזה מתפצל לנימים לא בהיפופיזה אלא ב‪-‬‬
‫‪ ,Median Eminence‬הנמצא על הגבעול המחבר בין‬
‫ההיפופיזה להיפותלמוס )‪ ;(Pituitary Stalk‬הנימים מתחברים‬
‫לוריד היורד לאורך גבעול ההיפופיזה דרך מערכת‬
‫השער של ההיפופיזה ) ‪Hypophyseal Portal‬‬
‫‪ (Blood System‬ואז מתפצל לנימים הנכנסים‬
‫לאונה הקדמית של ההיפופיזה‪ .‬דרך הורידים‬
‫היוצאים מן האונה הקדמית ומן האונה האחורית‬
‫מועברים ההורמונים המופרשים מכל אחת‬
‫מהאונות הנ"ל‪.‬‬
‫‪ 7‬כאשר רוצים לטפל באנשים הסובלים מענקות ניתן לכרוך את ההיפופיזה‪ :‬לשם כך חודרים דרך הלוע‪ ,‬קודחים בעצם ואז‬
‫נכנסים לבלוטה‪ .‬מכאן שיש אפשרות להגיע לבלוטה מבחוץ למרות המבנה שלה ומיקומה העדין תחת המוח‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪28‬‬
‫התפצלות כלי הדם ב‪Median Eminence-‬‬
‫משמשת להזנת ההיפופיזה במידע מההיפותלמוס‪:‬‬
‫בהיפותלמוס יש תאי עצב השולחים לנקודה זו‬
‫אקסונים דרכם מופרשים פקטורים לכלי הדם‪.‬‬
‫הפקטורים מועברים אל האונה הקדמית המגיבה‬
‫לאותות ההיפותלמוס‪ .‬כחלק מהמוח‪ ,‬ההיפותלמוס‬
‫אחראי לאינטגרציה של מידע חושי חיצוני‬
‫ומידע פנימי‪ .‬על בסיס זה הוא מחליט על פעולות‬
‫התגובה הנדרשות ושולח פקודות מתאימות‬
‫להיפופיזה – ֵאם כל בלוטות הגוף – המפרישה‬
‫הורמונים מתאימים‪.‬‬
‫האונה האחורית מפרישה הורמונים דרך הוריד אל‬
‫הגוף‪ .‬בהבדל מהאונה הקדמית‪ ,‬ההורמונים‬
‫המופרשים כאן מיוצרים בהיפותלמוס באיזור‬
‫ה‪(PVN)-‬‬
‫המכיל‬
‫תאי‬
‫‪Nucleus‬‬
‫עצב‬
‫‪,Paraventricular‬‬
‫שמייצרים‬
‫נוירופפטידים‪,‬‬
‫המופרשים בהינתן גירוי מתאים דרך תאי העצב‬
‫אל כלי הדם של האונה האחורית‪.‬‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫באונה הקדמית יש תאים אנדוקרינים‬
‫המקבלים פקודות להפרשה מההיפותלמוס‬
‫באמצעות פקטורים המופרשים למערכת‬
‫הדם ב‪.Median Eminence-‬‬
‫האונה האחורית לא מכילה תאים אלא‬
‫אקסוני נוירונים הממוקמים בהיפותלמוס‬
‫ומפרישים פפטידים למערכת הדם המזינה‬
‫את האונה האחורית‪ .‬האונה האחורית היא‬
‫חלק מההיפותלמוס‪.‬‬
‫ההפרשה של הפפטידים באונה האחורית‬
‫והפקטורים של תאי העצב ב‪Median -‬‬
‫‪ Eminence‬מכונה ‪.Neurosecretion‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫‪29‬‬
‫האונה הקדמית‬
‫בחתכים וצביעות של ההיפופיזה ניתן היה למצוא סוגי תאים שונים‪ :‬תאים בזופילים )שנדבק בהם צבע‬
‫בסיסי(‪ ,‬אסידופילים )שנדבק בהם צבע חומצי( וכרומופובים )תאים שלא נצבעים(‪ .‬כמו כן ניתן היה‪,‬‬
‫לפי צביעות‪ ,‬לראות פרוליפרציה של תאים הנצבעים באופן מסויים תחת תופעות פיזיולוגיות מסויימות‪:‬‬
‫בזמן הנקה למשל‪ ,‬עלתה כמות התאים האסידופילים )התאים מפרישי הפרולקטין( או לקרא הסתיו‪ ,‬בו‬
‫קיימת רבייה‪ ,‬יש עלייה בתאים בזופילים )המפרישים הורמונים של מערכת הרבייה(‪ .‬לאחר שאפיינו את‬
‫התאים מבחינת ההורמונים שהם מפרישים ניתן היה למיין אותם גם לפי התגובה לצביעה‪.‬‬
‫האונה האחורית‬
‫שני פפטידים‪ ,‬אוקסיטיצין וואזופרסין ) ‪Oxytocin‬‬
‫‪Vasopressin‬‬
‫&(‪,‬‬
‫מיוצרים‬
‫בהיפותלמוס‬
‫ומופרשים אל כלי הדם באונה האחורית של‬
‫ההיפותלמוס‪.‬‬
‫התרשים מראה את מסלולי ההשפעה של כל אחד‬
‫מהפפטידים – אוקסיטוצין משפיע על הלידה‬
‫והתפתחות בלוטות חלב )ואנלוג שלו ניתן לזירוז‬
‫לידה(; ואזופרסין )או ‪ (ADH‬מבקר את ספיגת‬
‫הנוזלים בכליה ומשפיע על לחץ הדם‪.‬‬
‫ההורמונים המופרשים בהיפופיזה‬
‫•‬
‫הורמונים הקשורים במערכת הרבייה – ‪;gonadotropins, LH & FSH‬‬
‫•‬
‫הורמונים המעוררים פעילות בתירואיד‪ ,‬גם היא בלוטת הפרשה;‬
‫•‬
‫הורמונים המעוררים פעילות בבלוטת יותרת הכליה באיזור הקורטקס‪ ,‬כאשר הורמון ה‪ACTH-‬‬
‫חשוב לקיומו של הקורטקס של בלוטת יותרת הכליה;‬
‫•‬
‫הורמונים הקשורים להנקה‪ ,‬כמו ‪;Prolactine‬‬
‫•‬
‫הורמוני גדילה‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪30‬‬
‫כל ההורמונים האלו חיוניים להישרדות המערכות שהם מעוררים;‬
‫כריתת בלוטת ההיפופיזה מובילה להתנוונות של המערכות –‬
‫הרבייה‪ ,‬התירואיד‪ ,‬יותרת הכלייה‪ ,‬הגדילה‪ .‬במחקרים נוהגים‬
‫לבצע הסרה של ההיפופיזה לחקר ההורמונים‪ ,‬כאשר לאחר‬
‫ההסרה מזריקים מלאכותית הורמון מסויים ובודקים את השפעתו‪.‬‬
‫צירי הפעילות של ההיפופיזה‬
‫מלמעלה למטה‪ :‬מסלול ההשפעה של ‪ ,TSH‬מסלול ההשפעה של‬
‫‪ LH & FSH‬בזכר ומסלול ההשפעה של ‪ LH & FSH‬בנקבה‪.‬‬
‫הורמון עירור התירואיד ) ‪TSH – tyroid stimulating‬‬
‫‪ (hormone‬מפעיל הפרשה מבלוטת התריס‪ .‬הפרשה של ‪TSH‬‬
‫על ידי ההיפופיזה מופעלת בעצמה על ידי ההורמון ‪TRH‬‬
‫‪Releasing‬‬
‫)‪Hormone‬‬
‫‪,(Thitotropin‬‬
‫המופרש‬
‫‪8‬‬
‫מההיפותלמוס ‪ .‬הורמוני התירואיד מגיעים לכל הגוף ומשפיעים‬
‫באופן רחב – במיוחד במטאבוליזם‪ ,‬התפתחות המוח בעובר‪,‬‬
‫ועוד‪.‬‬
‫שחרור ההורמונים ‪ LH‬ו‪ FSH-‬מההיפופיזה מושרה על ידי‬
‫)‪) GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone‬שגם הוא‬
‫תחילה זוהה כפקטור( מההיפותלמוס‪ .‬ההורמונים ‪LH & FSH‬‬
‫מגיעים דרך מערכת הדם למערכת הרבייה ומעוררים שחרור של‬
‫סטרואידים – בזכר משוחרר הטסטוסטרון מהאשך לזרם הדם‬
‫וגורם לייצור תאי זרע‪ ,‬הופעת שיער פנים ועוד;‬
‫בנקבה‪ LH ,‬ו‪ FSH-‬אחראים להתפתחות השחלה‪,‬‬
‫הביציות‬
‫והביוץ;‬
‫האסטרוגן‬
‫והפרוגסטרון‪,9‬‬
‫המופקים מהשחלה בגירוי הורמוני ההיפופיזה‪ ,‬הינם‬
‫בעלי השפעות רחבות על מערכת הרבייה לקראת‬
‫הלידה דוגמת הרחבת האגן‪ ,‬התפתחות בלוטות‬
‫החלב‪ ,‬התפתחות מערכת ההריון ושמירה על הריון‪.‬‬
‫‪ 8‬הורמון זה בנוי מ‪ 3-‬חומצות אמינו והיה הראשון שזוהה בהיפותלמוס‪ .‬לפני זיהויו כינו אותו ‪ – TRF‬פקטור ולא הורמון‪.‬‬
‫‪ 9‬אסטרוגן ופרוגסטרון הם פריקורסורים במסלול הביוסינטטי של טסטוסטרון; כך שהופעת הטסטוסטרון בזכר הינה פונקציה‬
‫של המשך המסלול הביוסינטטי הזה‪ ,‬במקום עצירתו בהורמונים הנשיים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫‪31‬‬
‫כל ציר משמש לשתי מטרות‪ :‬בקרה והגברה‪ .‬התחנות השונות‬
‫במסלול – היפותלמוס‪ ,‬היפופיזה‪ ,‬איברי מטרה מפרישים ואיברי‬
‫מטרה נוספים – כולם מהווים אפשרות נרחבת לבקרה והגברה‪.‬‬
‫במדידת הכמויות של ההורמונים המופרשים בכל אחת מהתחנות‬
‫האלה ניכרת ההגברה – אם בהתחלה מופרשים מיקרוגרמים של‬
‫הורמונים‪ ,‬התגובה הסופית המתקבלת היא מיליגרמים של‬
‫סטרואידים – הגברה מהותית בכמה סדרי גודל‪.‬‬
‫ציר ההפרשה להורמון בלוטת יותרת הכליה‪.ACTH ,‬‬
‫פקטורים שונים מופרשים מההיפותלמוס ל‪Median -‬‬
‫‪ Eminence‬וגורמים להפרשה של הורמונים בהיפופיזה‬
‫בתהליך צירי המיועד לבקרה והגברה מהותיים‪.‬‬
‫ההתפתחות העוברית של בלוטת ההיפופיזה‬
‫במהלך ההתפתחות העוברית‪ ,‬מהאיזור השקוע ממנו יתפתחו הפה ומערכת העיכול‪ ,‬מתחילה שקיעת כיס‬
‫של ה‪ Oral Ectoderm-‬כלפי מעלה‪ .‬רקמה זו תהפוך לאונה הקדמית של ההיפופיזה‪ .‬במקביל‪ ,‬רקמת‬
‫מערכת העצבים העליונה מתחילה לשקוע לכיוון הכיס ושוקעת מאחוריו – ליצירת האונה האחורית של‬
‫ההיפופיזה‪ .‬האונה האמצעית היא איזור שנוצר מהאיזור האחורי של שקיעת הכיס של רתקה ) ‪Rathke’s‬‬
‫‪ ,(Pouch‬ויש לכאורה רווח בינה לבין האונה הקדמית‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪32‬‬
‫בחתך היסטולוגי של היפופיזת חולדה נמצא‬
‫שהתאים האסידופילים )אדום( והבזופילים )כחול(‬
‫מפוזרים באופן שווה יחסית ברחבי האונה הקדמית;‬
‫אולם בדגים ניתן למצוא חלוקה איזורית לתאים‬
‫שנצבעים בצבע חומצי‪ ,‬בסיסי ותאים שלא נצבעים‪.‬‬
‫בשלב העוברי של התפתחות ההיפופיזה של עכבר‬
‫אפשר עדיין למצוא את החלוקה הקיימת בדג‪ :‬ביום‬
‫ה‪ 15-‬של ההריון ניתן לראות הפרדה בין האונה‬
‫האחורית )צהוב(‪ ,‬האונה האמצעית )סגול( והאונה הקדמית )חום(‪,‬‬
‫בה קיימת חלוקה ברורה לאיזורים המפרישים סוגי הורמונים‬
‫שונים‪ .‬החלוקה הזו מתערבלת עם התקדמות ההתפתחות של‬
‫ההיפופיזה‪.‬‬
‫במהלך ההתפתחות‪ ,‬תאים מקבלים פנוטיפים שונים בהתאם‬
‫למיקום שלהם‪ .‬האיור )משמאל( מציג את תהליך ההתפתחות‬
‫העוברית של ההיפופיזה‪ :‬איזור צינור העצבים שמעל הכיס ע"ש רתקה )‪ (RP‬משחרר פקטורים שונים‬
‫אשר מתפקדים באופן דומה להורמונים )למעט העובדה שאינם מופרשים לדם – הם מופרשים‬
‫פאראקרינית והשפעתם נעשית לפי גרדיינט ריכוזים(‪ .‬גם מאיזור ה‪ Oral Ectoderm-‬מופרשים‬
‫הורמונים על בסיס גרדיינט‪ .‬הגרדיינטים האלה‬
‫נעשים קיצוניים יותר ככל שהכיס ע"ש רתקה שוקע‬
‫יותר ויותר‪ ,‬והמרחקים שלאורכם צריך הגרדיינט‬
‫להתפרש נעשים גדולים יותר‪ .‬ישנם הבדלים בין‬
‫החשיפה של התאים השונים לריכוזי הפקטורים‬
‫לאורך הכיס ע"ש רתקה‪ .‬עובדה זו משפיע על‬
‫הכיס לייצור פקטורים באופנים שונים‪ ,‬כך שיש‬
‫כאלה המיוצרים לכל אורך הכיס‪ ,‬אחרים שמיוצרים‬
‫רק למעלה ואחדים שמיוצרים רק למטה‪ .‬כתוצאה‬
‫מכך יש התמיינות שונה של התאים ליצירת תאים‬
‫המייצרים הורמונים שונים באיזורי ההיפופיזה‬
‫השונים‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫‪33‬‬
‫גורמי השיעתוק השונים‪ ,‬מעבר לכך שהם מבוטאים בגרדיינט‪ ,‬מתבטאים גם בזמנים שונים‪ .‬התרשים מציג‬
‫את הזמנים בהם גורמי שיעתוק כאלה ואחרים מתבטאים‪.‬‬
‫פילוגנזה של בלוטת ההיפופיזה‬
‫בבחינת כל החולייתנים – החל מהצמד‪ ,‬הנחשב לחולייתן קדום מאוד )חסר‪-‬לסתות( ועד בני האדם –‬
‫תמיד מופיע האיזור הנוירונלי של האונה האחורית; ברובם יש אונה אמצעית )למרות שבחלק היא‬
‫מתנוונת ולא מייצרת הורמונים‪ ,‬כמו בעופות( ואונה קדמית מפותחת המייצרת את כל ההורמונים שהוזכרו‬
‫לעיל‪ .‬כמו כן קיים ה‪ Mediam Eminence-‬דרכו מפריש ההיפותלמוס אותות להיפופיזה‪.‬‬
‫בדגי גרם ובצמד‪ ,‬עם זאת‪ ,‬ה‪ Mediam Eminence-‬אינו קיים‪ .‬עובדה זו מעלה את השאלה – כיצד‬
‫מגיעים הפקטורים מהנוירונים? בצמד ככל הנראה הפקטורים עוברים בדיפוזיה אל ההיפופיזה; בדגי גרם‬
‫הנוירונים שמגיעים מההיפותלמוס חודרים ישירות לתוך האונה הקדמית ויוצרים סינפסות עם התאים‬
‫שאותם הם מבקרים‪ .‬לעובדה זו יש שתי משמעויות‪:‬‬
‫•‬
‫אי אפשר לקחת דגימת דם ממערכת הדם הפורטלית של דג ולמדוד הפרשה של הפקטורים‬
‫הנוירונלים‪ ,‬להבדיל מביונקים‪.‬‬
‫•‬
‫כל איזור באונה הקדמית של הדג מעוצבב על ידי פקטור מסויים‪ ,‬עובדה המסבירה את הארגוניות‬
‫הגבוהה הנדרשת באונה הקדמית של דגי הגרם – התאים מסתדרים בהתאם לנוירונים המפרישים‬
‫פקטורים להפעלת תאי הפרשה של הורמונים ספציפיים‪.‬‬
‫אם כן‪ ,‬מדוע התאים מפוזרים אצל יונקים? ביונקים‪ ,‬האונה הקדמית מקבלת את הסיגנלים דרך הדם‪,‬‬
‫שמתפזר בכל הבלוטה; פיזור התאים באונה מביא ליעילות גבוהה יותר של התגובה‪ .‬וכיצד זה קורה?‬
‫מכיוון שבבוגר יש כל הזמן חלוקה של תאים והתחדשות של תאים‪ ,‬ומכיוון שהפקטורים הנוירונלים‬
‫מגיעים בדיפוזיה לכל מקום‪ ,‬החלוקה הופכת לכמעט אקראית והתאים‪ ,‬שפעם היו מסודרים באיזורים‬
‫ספציפיים‪ ,‬מתחילים להתחלק באופן שווה בכל מקום ליצירת דוגמה "מבולגנת" לכאורה של התאים‪ .‬בדג‬
‫התאים ממשיכים להיות מסודרים‪ ,‬כי החיבור בינם לבין מקור האותות שלהם הוא חיבור סינפטי‪ ,‬נקודתי‬
‫ומדוייק – שלא כמו החיבור דרך כלי הדם שהוא דיפוזי ומקיף‪.‬‬
‫האיזמלון הוא מיתרן שמשוער כמוצא הצמדים והחוליה המקשרת בין מיתרנים לחולייתנים‪ .‬בחתך רוחב‬
‫מובחנת שקיעה מתחת לצינור העצבים‪ ,‬שקיעה המזכירה את הכיס ע"ש רתקה; שקיעה זו מכונה הגומחה‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪34‬‬
‫ע"ש האצ'סק )‪ .(Hatschek’s pit‬ב‪ 1995-‬גורבמן )‪ (Gorbman‬ביצע חתכי רוחב באיזור הגומחה‬
‫והוסיף נוגדנים על גבי החתכים כנגד הורמונים מההיפופיזה של בני אדם )‪ .(anti-LH‬הצביעה שהתקבלה‬
‫אינה אומרת שיש שם גונדוטרופינים‪ ,‬אלא שיש שם משהו שהנוגדנים נקשרים אליו; הנוגדנים נקשרו רק‬
‫לאיזור הגומחה‪ ,‬ראיה לכך שהיא עשויה להיות מוצא ההיפופיזה‪.‬‬
‫כיום קיים הגנום המלא של האיזמלון; מכאן שאפשר לחפש גנים הדומים לגנים של ההיפופיזה ולבדוק האם‬
‫הם קיימים ומתבטאים בגומחה זו‪.‬‬
‫פקטור השיעתוק ‪ Pitx‬משפיע על ההיפופיזה; בסימון ה‪ mRNA-‬של הפקטור בעכבר הוא מופיע באיזור‬
‫ההיפופיזה; באיזמלון הסימון מופיע באיזור קדמת הגוף ממנו מתפתח לוע קדום )שקופיות ‪.(22-23‬‬
‫בעבודות נוספות בהן בודדו את פקטור השיעתוק ההיפופיזאלי של חולייתנים פיתחו עץ פילוגנטי של‬
‫הפקטור – ‪ – Pit1‬המקשר יחד את היונקים‪ ,‬העופות והדגים בענפים נפרדים‪ ,‬והאיזמלון בקרבה אליהם‪.‬‬
‫אין זאת לומר שיש לאיזמלון היפופיזה‪ ,‬בהיותו מיתרן‪ ,‬אולם יש לו איבר שמבטא גנים דומים ואשר עשוי‬
‫להיות המקור האבולוציוני להיפופיזה‪ .‬מבחינה תפקודית באיזמלון‪ ,‬האיבר הזה חש מה שקורה במים‪.‬‬
‫שלב מוקדם עוד יותר באבולוציה הוא שלב‬
‫האיצטלנים – בעלי חיים ישיבים שבשלב הלארוולי‬
‫שלהם‪ ,‬שהינו שלב נייד‪ ,‬יש להם מיתר )ולכן הם‬
‫מיתרנים בשלב זה(‪ .‬גם בהם יש מעין פתח בליעה‬
‫שנצבע בצביעה ל‪ Pitx-‬נמצא באיזור פתח הלוע‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫‪35‬‬
‫האונה האחורית של ההיפופיזה‬
‫ההורמונים מופרשים מהאונה האחורית ישירות‬
‫לכלי דם‪ ,‬לחללים שבין תאי האנדותל‪ ,‬דרך‬
‫נוירונים‬
‫מההיפותלמוס‪.‬‬
‫שני‬
‫הנוירופפטידים‬
‫ההורמונלים של האונה האחורית‪Vasopressin ,‬‬
‫)‪ ,(VP) & Oxytocin (OT‬הינם פפטידים קצרים‬
‫בעלי קשרים דיסולפידים )‪ (@Cys‬ודומים זה לזה‬
‫מבחינה מבנית‪.‬‬
‫היסטוריה‬
‫פרוטוקול המחקר האנדוקרינולוגי‪ ,‬בעבר‪ ,‬כלל ניתוח להסרת בלוטה מפרישה בדיקת פנוטיפ ‬
‫הוספת מיצויים בדיקת רסטורציה של פנוטיפ‪ .‬בהכנת המיצויים ממקורות שונים מבצעים הפרדות –‬
‫לפי גודל‪ ,‬אפיניות למים או שומן‪ ,‬וכן הלאה‪ .‬מיצויי ההיפופיזות הובאו לרוב ממשחטות של חזירים ובקר‪.‬‬
‫מיצויים אלו העלו מספר תוצאות‪:‬‬
‫•‬
‫‪ – VP‬עלייה בלחץ הדם )מכאן השם ‪ (Vasopressin‬וירידה בנפח השתן )מכאן שם אחר – ‪ADH‬‬
‫‪) (Anti-Diuretic Hormone‬שם נוסף – ‪(AVP – Arginine Vasopressin‬‬
‫•‬
‫‪ – OT‬התכווצות הרחם לקראת ההריון‪ ,‬הפרשת חלב בנקבות מניקות‪.‬‬
‫כבר בתחילת המחקר הבינו שלמיצויים האלה יש פוטנציאל לשימוש רפואי‪ .‬מיצוי שגורם להתכווצות‬
‫רחם יכול לשמש לזירוז לידה; המיצויים יכולים לשמש במחלה ‪) Diabetes Insipidus‬שתן תפל(‪,‬‬
‫הגורמת לעודף בהשתנה )ללא סכרת( ומעלה סכנה להתייבשות )הזרקת המיצויים גרמה לירידה בנפח‬
‫השתן והקטינה את הסיכוי להתייבשות(‪ .‬בהמשך נודע שאותם הורמונים שגרמו לירידה בלחץ הדם גרמו‬
‫לירידה בנפח השתן – כך שזהו אותו הורמון; אותו המצב באוקסיטוצין‪.‬‬
‫הרעיון שנוירונים מפרישים הורמונים הועלה על ידי זוג חוקרים גרמניים ב‪ ;1928-‬הם ברחו מהמשטר‬
‫הנאצי לארה"ב והרעיון שלהם לא התקבל שם – רק בשנות החמישים היה הכנס הראשון בו הוצגו ההפרשות‬
‫הנוירונליות‪ ,‬למעלה מ‪ 20-‬שנה לאחר מכן‪.‬‬
‫הגרעין ההיפותלמי )צבר תאים( מכיל תאי עצב‬
‫גדולים )‪ ,(Magnocellular neurons‬עובדה‬
‫המקלה על מדידת הפעילות העצבית בהם‪ .‬כמו כן‬
‫הפפטידים המופרשים קצרים – בני ‪ 9‬חומצות‬
‫אמינו – כך שקל לסנטז אותם במעבדה או ליצור‬
‫להם אנלוגים‪.‬‬
‫למרות הדמיון המבני בין ‪ VP‬ו‪ ,OT-‬ההשפעה שלהם שונה לחלוטין‪ VP :‬גורם לקליטת נוזלים בכליה‬
‫בעוד ש‪ OT-‬עובד על שרירים חלקים ברחם בזמן הלידה ובנאדיות החלב המתכווצות ומוציאות חלב‪.‬‬
‫ההורמון ‪ VP‬גורם גם להתכווצות כלי דם ועלייה בלחץ הדם‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪36‬‬
‫ייצור ההורמונים‬
‫רבים מההורמונים שהם פפטידים קצרים מהווים חלק מגן ארוך יותר; ‪ VP‬הוא חלק מפריקורסור בעל‬
‫‪ Peptide Signal‬המכניס את הפפטיד ל‪ ;ER-‬אורך הפפטיד המלא הוא כ‪ 90-‬חומצות אמינו ולא ידוע על‬
‫תפקיד ביולוגי לנוירופיזין )‪ ,(Neurophysin‬החלק השיירי הנותר לאחר חיתוך ה‪ .VP-‬יחד עם זאת‪ ,‬שני‬
‫הפפטידים נמצאים באסוציאציה לא‪-‬קוולנטית בוזיקולות ההפרשה‪ ,‬הנעות לאורך אקסוני הנוירונים עד‬
‫לאונה האחורית‪ .‬הוזיקולות ממתינות ליד קצות האקסונים בסמוך לכלי הדם כך ששני הפפטידים‬
‫מופרשים לדם יחד‪ .‬עם הפרשה הנוירופיזין וה‪ VP-‬מופרדים;‬
‫נוירופיזין נע בדם ללא השפעה ביולוגית‪ ,‬ככל הנראה‪ ,‬ו‪ VP-‬גורם‬
‫להתכווצות כלי הדם‪.‬‬
‫ככל הנראה ‪ pH‬חומצי בוזיקולות גורם לפפטידים לדבוק יחד‬
‫ובהפרשה לדם ה‪ pH-‬עולה והאסוציאציה ביניהם נחלשת‪.‬‬
‫באוניברסיטת ‪ Brattleboro‬בארה"ב התגלתה מוטציה בחולדות שהיו ‪ Diabetes Insipidus‬בגיל‬
‫מוקדם והיו מתים מהתייבשות; בחקר התופעה התגלה שלחולדות אלו יש מוטציה בגן ל‪ VP-‬אולם לא‬
‫בפפטיד עצמו אלא בנוירופיזין‪ ,‬שהיה בחציו שונה לחלוטין מהמקור‪ .‬החיתוך בין הפפטידים ככל הנראה‬
‫התנהל כרגיל אולם החולדות‪ ,‬שכשנולדו היו נורמליות‪ ,‬סבלו מהרס של תאי הנוירון המפרישים‪ .‬ככל‬
‫הנראה הקיפול הלא‪-‬תקין של הנוירופיזין מנע טיפול נכון בפפטיד השיירי שהביא למות הנוירונים‪.‬‬
‫המחלה כונתה ‪ Central Diabetes Insipidus‬כיוון שהמקור לבעיה הוא בבקרה המרכזית על ידי המוח על‬
‫קליטת המים מתסנין השתן‪ .10‬זאת לעומת מחלה אחרת‪ ,Nephrogenic Diabetes Insipidus ,‬שהיא‬
‫מחלה של הכליה ולא של ההיפופיזה‪ .‬שימוש בהזרקת ‪ VP‬לטיפול יכול לשמש רק ב‪.CDI-‬‬
‫התאים מיוצרים בגרעינים ספציפיים בהיפותלמוס‪ :‬אוקסיטוצין מיוצר‬
‫בעיקר ב‪ PVH (paraventricular nucleus/hypothalamus)-‬ו‪VP-‬‬
‫מיוצר בגרעינים הקדמיים והצדדים יותר‪ ,‬המצויים מצידי הכיאזמה‬
‫האופטית‪ ,‬הם ה‪.SON (Supra-Optic Nucleus)-‬‬
‫מתברר שתא ספציפי יכול "להחליט" אם לייצר ‪ VP‬או ‪ :OT‬הגנים להורמונים נמצאים בסמיכות‬
‫בכרומוזום )כמה אלפי בסיסים( ומשועתקים בכיוונים הפוכים )ייתכן שהדמיון שלהם נובע מהכפלה‬
‫גנומית(‪ .‬המרווח )‪ (IGR – intergenic region‬אחראי לכך שתא מייצר רק אחד מהשניים – ברגע‬
‫שמשועתק האחד השני מושתק‪ .‬מכאן שלמרות שגרעינים מסויימים מבטאים בעיקר הורמון אחד‪ ,‬תמיד‬
‫יש רמת ביטוי נמוכה גם של ההורמון השני‪.‬‬
‫‪ 10‬ניתן להשרות ‪ CDI‬זמני על ידי שתיית אלכוהול‪ :‬תחושת החמרמורת שמרגישים לאחר שתיית אלכוהול נגרמת למעשה‬
‫מהתייבשות; כאשר צורכים אלכוהול נגרמת השתנה מרובה כיוון שהאלכוהול מעכב את הפרשת ה‪ .VP-‬במהלך ההשתנה‬
‫משתינים יותר ממה ששותים‪ .‬על מנת למנוע את החמרמורת ניתן לשתות כמויות גדולות של מים לפני השינה‪ ,‬בכדי למנוע את‬
‫ההתייבשות‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫‪37‬‬
‫תפקיד ה‪VP-‬‬
‫לולאת הנלי מתפקדת שונה בחלקה היורד לעומת חלקה העולה;‬
‫שוני זה גורם לגרדיינט אוסמוטי לאורך הנפרון‪ ,‬כך שבחלק‬
‫התחתון יש לחץ אוסמוטי נמוך ובחלק העליון לחץ אוסמוטי גבוה‪.‬‬
‫מים עוברים מתסנין השתן לנוזל הבין‪-‬תאי לאורך הצינורית‬
‫המאספת‪ ,‬מתנקים בדם וחוזרים אל הגוף‪ .‬מיחזור המים מתקיים‬
‫תודות למפל האוסמוטי ומפיק תסנין בריכוז מלחים גבוה‪ ,‬למניעת‬
‫התייבשות‪ .‬המים עוברים בתעלות המופעלות על ידי ‪.VP‬‬
‫בתאי האפיתל של הצינורית המאספת קיימים רצפטורים לקליטת‬
‫‪ VP‬מהדם‪ .‬בתגובה מתחילה הסעת וזיקולות ממברנה המכילות‬
‫תעלות מים )‪ (AquaPorin 2, AQP2‬אל הקוטב האפיקלי‪,‬‬
‫הפונה לתסנין השתן‪ .‬המים עוברים מהתסנין אל תוך התא דרך‬
‫‪ AQP2‬ויוצאים דרך תעלות קבועות בקוטב הבזאלי של התא‪,‬‬
‫הפונה אל הדם )‪.(AQP3‬‬
‫ל‪ VP-‬יש שני רצפטורים‪ V2 ;V1 & V2 ,‬נמצא בכליה בעוד ש‪-‬‬
‫‪ V1‬נמצא בכלי הדם וגורם להתכווצות‪.11‬‬
‫•‬
‫הרצפטור ‪ V2‬גורם לעלייה ב‪ cAMP-‬כשליח שניוני‪ ,‬המביא לאיחוי וזיקולות ה‪ AQP2-‬על ידי‬
‫הפעלת חלבוני מנוע )‪ (Microtubules Proteins‬שמסיעים את הוזיקולות אל הממברנה‪ .‬בעיות‬
‫ברצפטורים או ב‪ AQP-‬יכולים לגרום לבעיית ‪.Nephrogenic Diabetes Insipidus‬‬
‫•‬
‫הרצפטור ‪ V1‬עובד במנגנון שונה לחלוטין‪ :‬הוא מפעיל )‪ PLC (phospholipase C‬על ידי הפעלת‬
‫‪ PLC ;G-protein‬מפרק את המולקולה ‪ PIP2‬ל‪ DAG-‬ו‪ .IP3-‬שני אלו הם שליחים שניוניים‪,‬‬
‫שהראשון מפעיל ‪ PKC‬המזרחנת חלבונים שונים והשני גורם לשחרור סידן ממאגרים תוך תאיים‬
‫)בעיקר ב‪ ,(ER-‬אשר מפעיל קלמודולין‪ .‬יחדיו הם גורמים לפעילות תאית – במקרה זה התכווצות‬
‫שרירים חלקים בהיקף כלי הדם‪.‬‬
‫‪ 11‬כיווץ כלי הדם המושרה על ידי ‪ VP‬מתקיים לרוב בריכוזים גבוהים יותר מריכוזי ‪ VP‬המשפיעים על הכליה‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪38‬‬
‫קרפדות משתמשות בשלפוחית השתן כמאגר מים‪,‬‬
‫וגם בהן ה‪ VP-‬גורם למעבר מים משלפוחית השתן‬
‫לדם‪ .‬ניתן למלא שלפוחית שתן במים רדיואקטיבים‬
‫– עם טריטיום במקום מימן – ולמדוד את מעבר‬
‫המים מהשלפוחית לסביבתה‪ .‬כאשר מוסיפים ‪VP‬‬
‫למים שמחוץ לשלפוחית‪ ,‬מעבר המים הנמדד עולה‬
‫כפונקציה של ריכוז ה‪ VP-‬שנוסף‪.‬‬
‫יחד עם זאת‪ ,‬העלייה פוסקת בגבול אשר ממנו והלאה יש ירידה עד כמעט חוסר תגובה‪ .‬עובדה זו קיימת‬
‫כמעט בכל חומר המשפיע על רקמה‪ :‬לכל חומר יש מינון יעיל שממנו והלאה יורדת ההשפעה‪ .‬במקרה‬
‫זה‪ ,‬כאשר הוסיפו חומר בשם ‪ Staurosporine12‬העלייה נמשכה ככל שהוסף עוד ‪.VP‬‬
‫בקרת שחרור ‪VP‬‬
‫בהעלאת הלחץ האוסמוטי או לחילופין הורדת‬
‫לחץ‪/‬נפח הדם‪ ,‬ניכר שחרור מתגבר של ‪) VP‬התגובה‬
‫לאוסמולריות הינה לינארית וכמעט מיידית‪ ,‬אולם‬
‫התגובה ללחץ‪/‬נפח הדם מעוכבת ומתחילה רק לאחר‬
‫‪ 20%‬שינוי – ככל הנראה בגלל ששינויים עד גבול זה‬
‫הינם טבעיים מבחינה פיזיולוגית בחיי היומיום‪ ,‬למשל‬
‫בקימה משכיבה לעמידה(‪.‬‬
‫המידע אודות לחץ הדם )או נפח הדם‪ ,‬אשר משפיע‬
‫על לחץ הדם( מתקבל על ידי בארורצפטורים‬
‫)‪ (baroreceptors‬המצויים בכלי דם‬
‫שונים‪ ,‬חשים במתח הפנים של כלי הדם‬
‫ומעבירים מידע למוח‪ .‬המידע על הלחץ‬
‫האוסמוטי מתקבל על ידי אוסמורצפטורים‬
‫)‪.(osmoreceptors‬‬
‫בתחילה חשבו שהתופעה נובעת משני מסלולים נפרדים ובלתי תלויים‪ ,‬כאשר כל שינוי נקלט על ידי‬
‫הרצפטור המתאים ומביא לשחרור ה‪ ADH-‬או ‪) AVP‬שהם‬
‫למעשה אותו פפטיד(‪ .‬היום ידוע כי קיים סינרגיזם – שינויים בלחץ‬
‫הדם משנים את התגובתיות לשינויים בלחץ האוסמוטי )ראו גרף(‬
‫ולכן המידע מעובד במקביל להבאת התגובה המתאימה‪.‬‬
‫‪ 12‬סטאורוספורין הוא מעכב של ‪ .PKC‬מתברר שבשלפוחית השתן של בקרפדה יש גם רצפטורים של ‪ ,V1‬שיש להם אפיניות‬
‫נמוכה יותר ל‪ .VP-‬כאשר ‪ V1‬מופעלים הם מורידים את רמות ה‪ cAMP-‬ומעכבים את ההשפעה של ‪ VP‬על השלפוחית‪ .‬רק‬
‫לאחר עיכוב ‪ V1‬ניתן היה להמשיך לקבל עלייה לתגובה של ‪.VP‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫‪39‬‬
‫כתוצאה מאיבוד מים‪ ,‬נפח הדם יורד והלחץ האוסמוטי עולה‪ .‬שינוי‬
‫הלחץ האוסמוטי נקלט באוסמורצפטורים‪ ,‬המעבירים את המידע‬
‫לתאי ‪ VP‬בהיפותלמוס; במקביל‪ ,‬שינוי בלחץ הדם נקלט‬
‫בברורצפטורים המשדרים לגזע המוח וממנו אל ההיפותלמוס‪ ,‬שוב‬
‫המידע נקלט בתאי שחרור ‪ .VP‬כתוצאה יש הפרשת ‪VP‬‬
‫וההתייבשות והירידה בלחץ הדם מעוכבות‪.‬‬
‫מיקום הרצפטורים‬
‫בהזרקת תמיסת מלח מרוכזת לעכברים שהוסרו‬
‫גרעינים‬
‫להם‬
‫שונים‬
‫שהאוסמורצפטורים‬
‫בהיפותלמוס‬
‫התברר‬
‫בשני‬
‫גרעינים‬
‫מרוכזים‬
‫בהיפותלמוס‪ :‬האיזורים ‪ OVLT‬וה‪ ,SFO-‬שהינם‬
‫חלק מה‪ CNS-‬אולם אין להם את ה‪ BBB-‬כך‬
‫שהם יכולים להיחשף ישירות לדם ההיקפי שבגוף‪.‬‬
‫איברים מסוג זה מכונים ‪Circumventricular‬‬
‫‪.Organs‬‬
‫דרכים להשפעה על הפרשת ‪ VP‬מהאונה האחורית של ההיפופיזה‬
‫קיימות שתי דרכים להשפעה על הפרשת ה‪ VP-‬מהאונה האחורית במוח‪:‬‬
‫•‬
‫מידע על לחץ הדם מגיע מבארורצפטורים‬
‫בעליות הלב ומועבר לגזע המוח‪.‬‬
‫•‬
‫מידע על לחץ אוסמוטי מגיע מאוסמורצפטורים‬
‫אל גרעינים סציפיים בהיפותלמוס‪.‬‬
‫תאים עצביים שונים מעבירים את המידע בסופו של‬
‫דבר לתאי הו‪ VP-‬באונה האחורית ומפיקים הפרשה‬
‫מהירה מאוד – ובעקבותיה תגובה מהירה – של‬
‫‪.VP‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪40‬‬
‫ההורמון ‪Oxytocin‬‬
‫ההורמון ‪ OT‬עובד על ידי הפעלת ‪ PLC‬וכך מוביל לעלייה של סידן )‪ (IP3‬ושל פוספופרוטאין )‪(DAG‬‬
‫המביאים‪ ,‬בסופו של דבר‪ ,‬להתכווצות שרירי הרחם לצורך זירוז הלידה ולהפרשה של חלב מבלוטות‬
‫החלב‪.‬‬
‫תפקיד האוקסיטוצין בלידה‬
‫שרשרת החלבונים המופעלת על ידי‬
‫הסידן‬
‫המשוחרר‬
‫בשריר‪.‬‬
‫התגובה‬
‫מהירה מאוד וכמעט ברגע ש‪ OT-‬מגיע‬
‫לרצפטור הוא גורם להתכווצות בשריר‪.‬‬
‫הפרשת ‪ OT‬אינה הגורם המעורר את‬
‫הלידה עצמה; בין אם אלו אותות‬
‫מהתינוק או מהאם‪ ,‬ידוע שיש לידות גם‬
‫ללא ‪ .OT‬התינוק או הגור מתחיל‬
‫להרחיב את צוואר הרחם והסיגנלים‬
‫העצביים מגיעים לגרעין‬
‫)‪solitaries‬‬
‫‪tractus‬‬
‫‪NTS‬‬
‫‪(nucleus‬‬
‫המעביר את המידע לתאי הפרשת ‪OT‬‬
‫בהיפותלמוס‪ .‬תהליך זה הוא הגברה‬
‫במשוב חיובי‪ :‬הלחץ על שריר צוואר‬
‫הרחם מביא להגברת ההתכווצות על ידי‬
‫הפרשת ‪.OT‬‬
‫ניתן למדוד את התהליכים האלו בו‪-‬‬
‫זמנית‪ .‬באיור מופיע שרטוט המתאר את‬
‫ההפרשה – תא עצב המאותת להפרשה‬
‫של ‪ OT‬ומחובר לאלקטרודה המודדת‬
‫את ירי ה‪ APs-‬שלו במהלך הלידה‪.‬‬
‫ישנה עלייה בקצב הירי של העצב לצד‬
‫עלייה חדה ברמת ה‪ OT-‬בפלזמה‪,‬‬
‫שיורדת במהירות‪ .‬בתגובה לתופעה הזו‬
‫יש התכווצות חדה של הרחם והולד‬
‫יוצא‪.‬‬
‫שימו לב ש‪ VP-‬ו‪ OT-‬הם בעלי זמן מחצית חיים קצר מאוד והם מתפרקים מהר מאוד בדם‪ .‬אלמלא הפירוק‬
‫המהיר היו מופיעות התכווצויות ארוכות מדי של השריר או דה‪-‬סנסיטיזציה‪ ,‬חוסר תגובה להורמון‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫‪41‬‬
‫ניסויים אלו‪ ,‬המודדים רמת ‪ OT‬ופעילות עצבית בגרעיני העצבים המפרישים אותו‪ ,‬ניתן לעשות בחולדות‬
‫לפני ההמלטה‪ :‬מחדירים אלקטרודה בחולדה בהריון למקום המתאים ואז מזרזים את ההמלטה בהזרקה של‬
‫מעט ‪ .OT‬בהיעדר ‪ OT‬עדיין תהיה המלטה – אולם היא עשוייה בהחלט להיות ארוכה וקשה יותר‪.‬‬
‫עד ממש זמן הלידה‪ ,‬הרחם אינו רגיש ל‪ .OT-‬הסיבה היא שרמות הפרוגסטרון הגבוהות הנשמרות במהלך‬
‫רוב ההריון )‪ = Pro Gestation‬שומר על ההריון( מדכאות‪ ,‬ככל הנראה על ידי מטאבוליט של‬
‫פרוגסטרון‪ ,‬את התגובה ל‪ OT-‬על ידי הורדת הזיקה של הרצפטור שלו‪ .‬בזכות הפרוגסטרון הרחם לא‬
‫יתכווץ בחשיפה לרמות פיזיולוגיות של ‪.OT‬‬
‫ההורמון ‪ OT‬פעיל על בשרירי הרחם רק לקראת סוף ההריון‪.‬‬
‫תפקיד האוקסיטוצין בהנקה‬
‫הנקה היא מקומו החשוב יותר של ה‪ OT-‬ועדות‬
‫לכך היא בעובדה שעכברות ‪ OT-KO‬אומנם‬
‫מסוגלות ללדת אך אינן מסוגלות להניק את‬
‫הצאצאים ולכן אם הגורים לא יאומצו על ידי אם‬
‫מניקה אחרת הם ימותו‪.‬‬
‫תאי האפיתל המייצרים את החלב בנאדיות החלב‬
‫שבשד מוקפים על ידי תאים מתמחים בשם‬
‫מיואפיתל )‪ (myoepithelial‬אשר בהתכווצותם‬
‫הם לוחצים על הנאדית‪ ,‬המשחררת את החלב‪.‬‬
‫התאים האלה מכילים את הרצפטור ל‪.OT-‬‬
‫בביצוע חתך בנאדית החלב והדגרתו עם ‪ OT‬רדיואקטיבי‪ ,‬ניתן‬
‫לראות שהחומר הרדיואקטיבי נמצא בשולי הממברנות של תאי‬
‫המיואפיתל )התמונה מתקבלת על ידי חשיפת הרקמה לפילםם‬
‫"הנחרך" על ידי הקרינה הרדיואקטיבית(‪.‬‬
‫גם כאן ניתן לעשות ניסויים – בהם מחברים‬
‫אלקטרודה לנקבה המיניקה ומודדים את הפעילות‬
‫העצבית של העצבים המפרישים ‪ .OT‬הגרף מראה‬
‫את מדידות של הפעילות העצבית של ה‪(A) OT-‬‬
‫ואת הפרשתו לדם )‪ .(B‬בשלבים הראשונים‪,‬‬
‫כשהגורים רק מתחילים לטפס ולינוק‪ ,‬מספר קטן‬
‫של גורים יונקים לא מעורר דבר; רק לאחר שכמות‬
‫של ‪ 9-10‬גורים מתחילים לינוק מתחיל גם הירי‬
‫בעצבי ה‪ OT-‬ולאחר מכן ניתן מופיע ‪ OT‬בדם‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪42‬‬
‫הגורים היונקים נותנים את האות בפעולת היניקה לשחרור ה‪ – OT-‬אין שחרור חלב מיידי‪.‬‬
‫גם בבני אדם התופעה דומה‪ :‬רק כשתינוק מתחיל‬
‫לינוק בפועל מתחילה ההפרשה של ה‪ OT-‬ועימה‬
‫הפרשת החלב‪ .‬גם כאן מדובר במידע עצבי שמגיע‬
‫מהפטמות‪ ,‬עובר דרך חוט השדרה ומועבר אל תאי‬
‫ה‪ OT-‬שמפרישים מקצות העצבים באונה האחורית‬
‫אל הדם‪.‬‬
‫המידע העצבי העובר ממושך אולם הפרשת ה‪OT-‬‬
‫עצמו מתרחשת בפולסים; מכאן שהמידע מומר‬
‫ממידע קבוע וממושך להפרשה פולסטיבית‪ .‬לבדיקת‬
‫תופעה זו ערכו ניסוי בו מדדו את הירי ב‪ PVN-‬וב‪-‬‬
‫‪ SON‬בצדדים שונים )=תאי ‪ OT‬רחוקים אחד‬
‫מהשני( וראו שהעלייה בקצב הירי והפרשת ה‪-‬‬
‫‪ OT‬מסונכרת ומתרחשת במקביל‪ .‬ככל הנראה‬
‫המידע המתקבל בגזע המוח מעבד את המידע לירי‬
‫פולסטיבי ומסונכרן‪.‬‬
‫יש גם תופעות של הפרשת חלב על ידי מנגנונים וחושים אחרים‪:‬‬
‫תינוק בוכה למשל גם מעורר שחרור של ‪ OT‬והפרשת חלב‪ ,‬על‬
‫ידי אותות המתקבלים בהיפופיזה מהמערכת הלימבית‪.‬‬
‫תפקיד האוקסיטוצין בגברים‬
‫שרירים חלקים מצויים גם סביב צינור הזרע‪ ,‬הגורמים להפרשת‬
‫זרע בזמן האורגזמה‪ .‬ה‪ OT-‬מופרש בזמן ההזדווגות וגורם‬
‫לפליטת הזרע – אולם יש לציין שהוא משוחרר גם בנקבה‪.‬‬
‫שימושים בתעשיית התרופות‬
‫מכיוון שאלו פפטידים קצרים‪ ,‬ניתן לסנטז להם אנלוגים; אולם נראה שלהורמון האחד ככל הנראה יש גם‬
‫השפעה מינורית על הרצפטורים של האחר; כאשר נותנים את ההורמונים ברמות סופר‪-‬פרמקולוגיות‬
‫בטיפול הם יכולים להשפיע בצורה לא טבעית אחד על השני ולגרום לתופעות לוואי לא רצויות‪ .‬מסיבה זו‬
‫חברות הפארמה מייצרות אנלוגים בעלי ספציפיות גבוהה יותר שיגרמו לפחות תופעת לוואי‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫‪43‬‬
‫אוקסיטוצין והתנהגות‬
‫תיאור המערכת של גרעיני ההיפותלמוס‪ ,‬השולחים אקסונים לאונה האחורית של ההיפופיזה ומפרישים‬
‫פפטידים אל הדם‪ ,‬הוא סכמטי ופשטני מאוד; לתאי עצב לרוב יש מספר שלוחות לאתרים שונים ולכן‬
‫כשהם מופעלים‪ ,‬ה‪ OT-‬אינו מופרש רק באונה האחורית של ההיפופיזה אלא גם במקומות אחרים‪ ,‬בעיקר‬
‫בהיפותלמוס‪ ,‬הגוררים תגובות התנהגותיות שונות‪.‬‬
‫כאשר מציגים לחולדות גורים שאינם שלהן הן נוטות להרוג אותם‪.‬‬
‫יחד עם זאת‪ ,‬אם מזריקים ‪ OT‬או אנלוג שלו להיפותלמוס‪ ,‬ניתן היה‬
‫לראות שרק כרבע מהנקבות הרגו )שחור( את הגורים – רובן‬
‫התעלמו מהם )אפור( וחלקן אפילו החלו לטפל בהן בהתנהגות‬
‫אמהית )לבן(‪.‬‬
‫ה‪ OT-‬מופרש בהיפותלמוס ובאיזורים שונים של המוח‪ ,‬כך שבעת‬
‫ההנקה – בה יש חשיבות רבה להפרשת ‪ – OT‬וגם בזמן הלידה‪,‬‬
‫ההורמון מחזק את הקשר בין האם לצאצאים‪ .‬ניסויים דומים‬
‫בכבשים‪ ,‬בהם ניתן אנטגוניסט ל‪ OT-‬או אפידוראל )המעכב את‬
‫האותות העצביים מהרחם לגזע המוח‪ ,‬דבר הגורם לעיכוב הפרשת ה‪ OT-‬בהמלטה( הראו שהנקבות‬
‫מטפלות פחות טוב בגורים שלהן‪.‬‬
‫אחת הדרכים למדידת פעילות בלוטה היא להוציא אותה; בחקר הורמון או‬
‫רצפטור נהוג לסלק את הגן המדובר; כאשר יצרו עכברי ‪ KO‬לאוקסיטוצין‪,‬‬
‫העכברות יכולות ללדת ולא ניכרה השפעה על ההתנהגות האמהית – הן‬
‫מנסות לטפל בגורים כאם רגילה – אולם הן אינן יכולות להניק‪ .‬ההתנהגות‬
‫האמהית אינה מושפעת אולם כן הראו כי הגורים מבצעים יבבות קצרות‬
‫יותר‪ .‬היבבות מיועדות לקרא לאם לטפל בהם והדבר מראה שיש ירידה‬
‫בתקשורת של הגור לאמא‪ .‬עובדה זו מעלה את הסברה ש‪ OT-‬קשור‬
‫לתקשורת והיום בודקים את הקשרים בין ‪ OT‬לבין אמון בבני אדם‪.‬‬
‫יחד עם זאת יש לזכור כי עכבר מעבדה חי במעבדה מאות דורות‪ ,‬והתנהגותו שונה משל עכבר שדה; כמו כן‪,‬‬
‫ההתנהגות האמהית בעכברות הרבה יותר חזקה‪ ,‬ולרוב יאמצו גורים זרים‪ .‬למעשה‪ ,‬מתן גורים זרים לעכברה‬
‫הוא מנהג נפוץ בבתי חיות במעבדות וייתכן שנעשה סלקציה לא‪-‬מכוונת לבעלי חיים עם עניין רבייתי וטיפולי‬
‫חזק מאוד‪ ,‬דבר ששינה את הגנטיקה שלהם מהגנטיקה של העכבר הטבעי‪ ,‬ובעקבות כך השפעת ה‪OT KO-‬‬
‫על ההתנהגות האמהית לא הובחנה‪.‬‬
‫אוקסיטוצין והתנהגות מינית‬
‫בעת האורגזמה מופרש ‪ OT‬בזכר ובנקבה וגורם להתכווצות השרירים החלקים סביב צינור הזרע‬
‫ובצוואר הרחם – החשובים להובלת הזרע במעלה צוואר הרחם‪ .‬אולם‪ ,‬כמו בלידה‪ ,‬תהליכים אלו ייקרו‬
‫גם ללא הפרשת ‪.OT‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪44‬‬
‫יחד עם זאת‪ ,‬כאשר ‪ OT‬מופרש לאונה ההאחורית‬
‫בזמן ההזדווגות הוא מופרש במקומות נוספים –‬
‫דבר המוביל להתנהגויות שונות‪ .‬בחולדות קיימת‬
‫התנהגות בשם ‪ ,Lordosis‬בה הנקבה לפני‬
‫ההזדווגות מקמרת את גבה ומזמינה את הזכר לעלות‬
‫עליה; זווית קימור הגב ומשך ההתנהגות ניתנים‬
‫למדידה‪ ,‬ובהזרקת אנטגוניסט של ‪ OT‬לחדר‬
‫השלישי של מוח החולדה חלה ירידה בהתנהגות‬
‫מינית זו‪.‬‬
‫אוקסיטוצין וזוגיות‬
‫אם כן‪ OT ,‬מופרש במוח בזמן ההזדווגות ויש לו השפעות ככלל על קשר בין‪-‬אישי; מתוך ממצאים אלו‬
‫עלתה סברה שיש לו קשר להתנהגות זוגית‪ .‬הבעיה היא שעכברים וחולדות – בעלי החיים בהם נוהגים‬
‫לעשות ניסויים – אינם חיים בזוגות‪ .‬מסיבה זו החוקרים פנו לבעלי חיים זוגיים אחרים‪ ,‬דוגמת נברן‬
‫הערבה )‪ ,(Prairie Vole‬אשר במפגש בין הזכר והנקבה הם מזווגים כ‪ 24-‬שעות כל הזמן ואז יוצרים‬
‫זוג‪ :‬בונים קן יחד‪ ,‬הזכר דואג לקן בזמן ההריון‪ ,‬מטפל בצאצאים‪ ,‬שומר על הטריטוריה ומגרש זרים –‬
‫אפילו נקבות זרות‪.‬‬
‫החוקרים ביקשו לבדוק את מעורבות ה‪ OT-‬בהתנהגות זו‪ .13‬הם חיפשו ומצאו מין קרוב מאוד לנברן‬
‫הערבה‪ ,‬נברן ההרים )‪ (Mountain Vole‬המצוי באותו איזור גיאוגרפי אך לא באותה נישה – ושם‬
‫ההתנהגות שונה לגמרי‪ :‬לאחר ההזדווגות הזכר נוטש את הנקבה לטובת אחרת והיא לבדה צריכה לבנות‬
‫את הקן ולגדל את הצאצאים‪ .‬מין זה פתח את הדלת‬
‫לחקר ההבדלים בהתנהגויות מבחינה גנטית‪.‬‬
‫בבחינת מערכת ה‪ OT-‬של מיני נברנים אלו‪,‬‬
‫החוקרים ביצעו חתכים במוחות ובדקו בעזרת נוגדנים‬
‫היכן נמצאים תאי ה‪ OT-‬ומהם מסלולי הולכת הסיגנל‬
‫של התאים‪ .‬הם קיוו למצוא שנברן הערבה מכיל יותר‬
‫‪ OT‬או שלוחות מסועפות יותר מנברן ההרים‪.‬‬
‫הממצאים לא הראו את המצופה‪ ,‬אולם הראו רמות גבוהות יותר‬
‫של רצפטורים ל‪ OT-‬בנברן הערבה‪ :‬איזורי‬
‫‪nucleus‬‬
‫‪ accumbens‬הראו צביעה חזקה לנוגדן לרצפטור וייתכן שזהו‬
‫הגורם להבדלים ההתנהגותיים )ראו גם גרף משמאל המראה‬
‫הבדלים בכמות קולטני ‪ OT‬באיזורי המוח השונים(‪.‬‬
‫‪ 13‬יש לסייג ולומר שהתנהגות היא דבר מורכב ואינה תלויה לעולם בהורמון בודד‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫‪45‬‬
‫בשלב הבא הניחו לנברן ערבה זכר להזדווג עם נקבה במשך ‪ 24‬שעות‪.‬‬
‫לאחר מכן שמו אותו בכלוב עם שרוולים‪ ,‬כשמצד אחד נמצאת הנקבה שלו‬
‫ומהצד השני נקבה זרה‪ ,‬ומדדו את אחוז הזמן בו הוא הלך לנקבה שלו‬
‫לעומת הנקבה האחרת‪ .‬ללא טיפול‪ ,‬הוא הלך בעיקר לנקבה שלו; אולם‪ ,‬אם‬
‫לפני ההזדווגות הזריקו לו אנטגוניסט ל‪ ,OT14-‬הנברן פנה באופן שווה‬
‫לשתי הנקבות – כמו דודנו‪ ,‬נברן ההרים‪.‬‬
‫בניסויים דומים בהם הוזרק אנטגוניסט ל‪ ,VP-‬התקבלו תוצאות דומות –‬
‫מכאן שגם ‪ VP‬אחראי להתנהגות זוגית‪ .‬כאשר ערכו את הניסוי עם‬
‫הזדווגות של ‪ 6‬שעות הייתה ירידה ברמת הנאמנות של הזכר‪ .‬לעומת זאת‬
‫אם הזריקו לו לחדר השלישי ‪ VP‬לאחר הזדווגות‬
‫של ‪ 6‬שעות הדבר העלה את רמת הנאמנות כאילו‬
‫הזדווגו במשך ‪ 24‬שעות‪.‬‬
‫• שני מינים קרובים גנטית ובעלי הבדלים‬
‫בהתנהגות הזוגיות נבדלים ברצפטורים ל‪-‬‬
‫‪ VP‬ו‪.OT-‬‬
‫• הזרקות של ההורמונים ואנטגוניסטים שלהם‬
‫לתוך החדר השלישי איששו את ההנחה‬
‫שההורמונים קשורים בהתנהגות הזוגיות‪.‬‬
‫חשוב לזכור כי בזמן ההזדווגות יש הפרשה של ‪ OT‬אל הדם ולאיזורים שונים במוח‪ ,‬וגם אצל בני אדם‬
‫החוויה המינית היא חלק מיצירת הזוגיות‪ .‬ה‪ OT-‬ככל הנראה משתתף בתהליך אולם הזוגיות אינה תלויה‬
‫רק בו‪.‬‬
‫הורמון הגדילה‬
‫מחלות שונות כמו ‪ ,Acromegaly‬הנובעות מהפרשת יתר של הורמון הגדילה )‪ ,(GH‬היו מטופלות על‬
‫ידי הסרת היפופיזה חלקית או מלאה‪ .‬פעולות אלו כשלעצמן הראו שקיים ‪ GH‬בהיפופיזה‪.‬‬
‫התאים הסומטוטרופים‪ ,‬כמו התאים הלקטוטרופים‪ ,‬הם תאים אסידופילים שנצבעים באופן דומה‪ .‬הסיבה‬
‫היא שההורמונים המופרשים – ‪ GH‬מהראשון ופרולקטין )‪ (PRL‬מהשני – הם הורמונים דומים‬
‫המכילים‪ ,‬בבחינה הרכב חומצות‬
‫האמינו שלהם‪ ,‬ציסטאינים שמורים‬
‫היוצרים קשרים דיסולפידיים ולכן‬
‫הם גם דומים במבנה התלת‪-‬מימדי‬
‫שלהם‪.‬‬
‫‪ 14‬האנטגוניסט נקשר לרצפטור ומונע קישור של ה‪ OT-‬האנדוגני המופרש בעת ההזדווגות‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪46‬‬
‫אתר המטרה הקלאסי של ‪ GH‬הוא לוחית הגדילה‬
‫)‪ (Growth Plate‬של העצמות הבנויות על בסיס סחוס‪.‬‬
‫בעצמות אלו‪ ,‬המתחילות את דרכן כסחוס המיוצר על ידי‬
‫‪ ,Chondrocytes‬תאים מפרקי‪-‬עצם )‪(Osteoclasts‬‬
‫מתחילים לפרק את הסחוס ואחריהם מגיעים תאי בוני‪-‬‬
‫עצם )‪ (Osteoblasts‬המתחילים לבנות עצם גרמית‪ .‬ה‪-‬‬
‫‪ GH‬אחראי לזירוז תהליכי הפירוק והבנייה של העצם‬
‫הגרמית‪.‬‬
‫בדיקת רמות ‪ GH‬ממוצעות מעלות שהרמה הקבועה‬
‫יחסית הקיימת לאחר הלידה עולה משמעותית לרמות‬
‫גבוהות בתקופה הילדות – תקופת הגדילה‪ .‬הרמות‬
‫גבוהות במיוחד בשלב ההבגרות המינית ולאחר מכן‬
‫יורדות; באדם מבוגר יש רמות נמוכות של ‪GH‬‬
‫שהולכות ויורדות עם הזמן‪ .‬בקשישים הרמות נמוכות‬
‫מאוד‪.‬‬
‫ה‪ GH-‬מופרש במצב של רעב ובעל פעילות מטבולית‬
‫ואנבולית – ברקמת השומן הוא גורם לפירוק תאי‬
‫השומן‪ .15‬כמו כן ‪ GH‬מעודד שימוש בתוצרי הפירוק של‬
‫תאי השומן – חומצות שומן חופשיות – וחומצות אמינו‬
‫כמקורות אנרגיה‪ ,‬ועל ידי כך מעודד עלייה במסת שריר‪.‬‬
‫‪ GH‬מעלה את רמת האנרגיה הזמינה בגוף ומעוכב‬
‫על ידי רמות גלוקוז גבוהות בדם‪.‬‬
‫‪ 15‬מכאן גם הצטברות השומן באנשים מבוגרים‪ ,‬שרמות ה‪ GH-‬שלהם נמוכות יותר‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫‪47‬‬
‫כמו כן הוא מעודד הפרשה של פקטורים מסוג )‪ ,IGFs (Insuline-like growth factors‬המתווכים את‬
‫פעילות ‪ GH‬במספר דרכים )ראו תרשים(‪:‬‬
‫•‬
‫•‬
‫פירוק רקמות שומן והעלאת חומצות השומן •‬
‫קליטת חומצות אמינו בשריר וגדילה של שריר‬
‫החופשיות הזמינות כמקור אנרגיה‬
‫•‬
‫מתווכים השפעה ‪ GH‬בלוחית הגדילה בעצם‬
‫בכבד – מעודד גלוקוניאוגנזה והפרשה ‪IGFs‬‬
‫•‬
‫מעודדים גדילה של רקמות סומטיות על ידי‬
‫קליטת חומצות אמינו כמקור אנרגיה‬
‫אחת ההשפעות של ‪ GH‬היא גלוקוניאוגנזה – עליית הסוכר בדם‪ .‬מסיבה זו‪ ,‬נטילת ‪ GH‬כחומר ‪Antiaging‬‬
‫באנשים מבוגרים מסוגל להביא לנזקים כי הוא מפתח לסכרת; כמו כן הוא מעודד פרוליפרציה של תאים‬
‫ועלול להוביל להתפתחות סרטן‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪48‬‬
‫תאים ראשוניים בלוחית הגדילה של העצם צריכים‬
‫לעבור פרוליפרציה על מנת להגדיל את העצם‪ .‬ה‪GH-‬‬
‫מגיע ללוחית הגדילה ונקשר לתאים ראשוניים‬
‫משורות תאים שונות; ‪ IGFs‬המגיעים מהכבד‪ ,‬יחד‬
‫עם ה‪ ,GH-‬מעודדים פרוליפרציה של התאים‪.‬‬
‫זמן מחצית החיים של ‪ IGF‬נמוך – ‪ 10‬דקות; אך‬
‫הוא מסוגל נקשר לפקטורים אחרים ) ‪IGF Binding‬‬
‫‪ (Proteins‬המאריכים את זמן מחצית החיים שלו‬
‫משמעותית‪ .‬בקומפלקס השלם‪ ,‬המכיל גם ‪ ,ALS‬זמן‬
‫מחצית החיים אורך כחצי יממה‪ .‬בצורה זו ‪IGF‬‬
‫נשמר ברמה קבועה יחסית לאורך כל היממה‪.‬‬
‫בניסוי הוסיפו נוקליאוטידים מסומנים לתרביות תאים‬
‫ובדקו את האינקורפורציה שלהם לתאים המתחלקים‬
‫בהשפעת הורמונים שונים‪ .‬נמצא שגם כאשר מוסיפים‬
‫‪ GH‬במקום ‪ IGF‬לתרבית עדיין יש גדילה בתאים‬
‫שאמורים להגיב ל‪ ;IGF-‬מתברר שה‪ GH-‬גורם‬
‫לתאים מכל רקמה כמעט להפריש מקומית ‪IGF‬‬
‫ובהשפעה פאראקרינית ה‪ IGF-‬גורם לגדילה בתאים‬
‫)ואינקורפורציה של הנוקליאוטידים(‪.‬‬
‫הרצפטורים של ‪ GH‬משתייך למשפחת רצפטורי הציטוקינים‪ .‬המשפחה הזו קולטת‬
‫הורמונים דוגמת ‪ PRL ,GH‬ולפטין; במשפחה זו קיימים גם רצפטורים לפקטורים‬
‫של מערכת החיסון כמו אריטרופואטין‪ ,‬אינטרלאוקין ואינטרפרון‪ .‬הרצפטור בנוי‬
‫משתי תת יחידות הפועלות כדימר‪ .‬לכל תת יחידה קשור רכיב ‪JAK (Janus‬‬
‫)‪ Kinase‬בעל פעילות זירחונית )במקרה של ‪ GHR‬מדובר ב‪.(JAK2-‬‬
‫ה‪ GH-‬נקשר כששתי תת היחידות קרובות אחת לשנייה פיזית )ומעודד קירבה זו(‪ .‬הקירבה הנוצרת בין‬
‫‪ JAKs‬גורמת להם להתחיל בזירחון רציפרוקלי )האחד מזרחן את השני(‪ .‬לאחר הזירחון נקשרים‬
‫לרצפטור סובסטרטים חלבוניים שונים ממשפחת ‪STATs (Signal Transducers and Activators of‬‬
‫)‪ Transcription‬העוברים זירחון על ידי הרצפטור‪ .‬ה‪ STATs-‬המזורחנים עוברים דימריזציה על מנת‬
‫להפוך לפקטורי שיעתוק פעילים‪ .‬ישנו מגוון של ‪ STATs‬ככלל בגנום וחלבונים שונים מתבטאים‬
‫ברקמות שונות‪ .‬הקומבינטוריקה הקיימת ביצירת הדימריזציה שלהם מביאה לגיוון בתגובה השיעתוקית‬
‫לאות שנקלט ברצפטור‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫‪49‬‬
‫הבקרה על האיתות של הרצפטור נעשית בכמה רמות‪ :‬דה‪-‬זירחון של החלבונים; דגרדציה של החלבונים‬
‫ושל הרצפטור; הרגולציה השיעתוקית מביאה לביטוי חלבוני ‪SOCS (supperessors of cytokine‬‬
‫)‪ signaling‬המעכבים את התגובה לציטוקין‪.‬‬
‫ה‪ GH-‬נישא בדם על ידי חלבונים בעלי דמיון לחלקו החיצוני של הרצפטור לציטוקין‪.‬‬
‫במצבי מחלה )ככלל( יש עצירה של פעילות הרצפטור לציטוקין )הקשור למערכת החיסונית(‪ ,‬המובילה‬
‫לדגרדציה שלו ולביטוי של ‪ .SOCS‬כתוצאה יכולה להיות חוסר תגובה ל‪ .GH-‬מצבים אלו יכולים להסביר‬
‫עצירה בגדילה אצל ילדים חולים‪ ,‬שבהם הפעילות החיסונית גוררת ביטוי ותגובה של רצפטורים לציטוקין‪.‬‬
‫השחרור של ההיפופיזה מעודד עקב הפרשת‬
‫‪releasing‬‬
‫‪hormone‬‬
‫‪(Growth‬‬
‫‪GHRH‬‬
‫)‪ hormone‬המשוחרר מההיפותלמוס ומעוכב על‬
‫ידי ההפפטיד ‪ .Somatostatin‬גם השינה משפיעה‬
‫על ‪ :GH‬שנת "גלים איטיים" )‪(Slow wave‬‬
‫המגיעה לפני שנת החלום והינה ארוכה יותר בילדים‬
‫מבמבוגרים מעוררת הפרשה של ‪ ,GHRH‬המביא‬
‫להפרשת ‪.GH‬‬
‫מעבר להבדלי ההפרשה במשך החיים‪ ,‬ישנם‬
‫הבדלים לאורך היממה‪ .‬ההפרשה הגבוהה ביותר‬
‫היא במהלך השינה‪ ,‬למרות שישנם פיקים במשך‬
‫היום‪ .‬מכיוון שה‪ GH-‬מפרק תאי שומן וגליקוגן‬
‫ומעלה רמות אנרגיה זמינות בגוף‪ ,‬רעב גורר שליחת‬
‫אותות המעובדים בהיפותלמוס ומובילים לשחרור‬
‫של ‪.GHRH‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪50‬‬
‫הגרפים מציגים הפרשה של ‪ .GH16‬קבוצת הביקורת‬
‫קיבלה שלוש ארוחות של בית חולים ונבדקו בדיקות‬
‫דם מדי כמה זמן; בקבוצת הניסוי הנבדקים היו בצום‪.‬‬
‫ניתן לראות שיש הפרשה מוגברת של ‪ GH‬לצורך‬
‫שחרור חומצות שומן חופשיות והפקת אנרגיה‪.‬‬
‫הרעב‪ ,‬בעיקר רעב לא מתוכנן‪ ,‬מוגדר פיזיולוגית כמצב של עקה‪ .‬גם מצבי עקה אחרים – אפילו עקה‬
‫פסיכולוגית – גורמים לשחרור של ‪.GHRH‬‬
‫מצבים רפואיים‪ ,‬דוגמת אי‪-‬גדילה בילדים‪ ,‬עשויים לדרוש מתן ‪ GH‬כטיפול‪ .‬אולם ‪ GH‬הוא מולקולה‬
‫גדולה למדי ולכן אינו יכול להיספג מהקיבה – חובה להזריק אותו‪ .‬חברות התרופות חיפשו כמובן חלופה‬
‫לעניין זה‪ ,‬כיוון שיש ערך כלכלי למתן תרופה בבליעה במקום בזריקה‪.‬‬
‫בבדיקת ה‪ ,GHRH-‬שהוא הורמון קטן יותר‪ ,‬נמצא שגם הוא מתפרק בקיבה‪ .‬מכאן שיש לחפש אנלוגים‪:‬‬
‫בעזרת תאי היפופיזה אימורטליים )‪ (immortal‬מדדו את הפרשת ‪ GH‬בתגובה לחומרים שונים‪,‬‬
‫מולקולות קטנות שיוכלו להיקשר לרצפטור של ‪ GHRH‬ולחקות את פעילותו כך שיעוררו הפרשה של‬
‫‪.GH‬‬
‫בסריקות אלו התגלתה המולקולה ‪Hexarelin‬‬
‫)מולקולה קטנה העשויה שש חומצות אמינו ויכולה‬
‫להיספג בקיבה(‪ .‬כאשר הוספו לתאים שני‬
‫הפקטורים – ‪ HEX‬ו‪ – GHRH-‬התקבלה תגובה‬
‫אדיטיבית‪ ,‬דבר המעיד שהם לא עובדים בהכרח על‬
‫אותם מנגנונים‪.‬‬
‫כשבדקו עניין זה לעומק התברר שבעוד ש‪GHRH-‬‬
‫נקשר לרצפטור המפעיל אדנילין ציקלאז דרך‬
‫השליח השניוני ‪ ,cAMP‬ה‪ HEX-‬נקשר לרצפטור‬
‫אחר שמפעיל ‪ ,PLC‬פרוטאין ליפאז הפועל דרך‬
‫השליח השניוני ‪.IP3+DAG‬‬
‫השאלה העולה מכך היא מה הסובסטרט האמיתי של הרצפטור הזה? שהרי הרצפטור לא מיועד היה‬
‫להיקשר לתרופה; ההנחה היא שזה יהיה סובסטרט מההיפותלמוס; מכאן שצריך לגלות את ההורמון‬
‫בצורה הפוכה מהרגיל – לפי גילוי הרצפטור תחילה‪.‬‬
‫לשם כך ביטאו את הרצפטור בתאים והוסיפו לתרבית מיצויים שונים על מנת לבדוק מה מפעיל אותו‪.‬‬
‫בתאים מבטאים גם גן מדווח כלשהו – כמו ‪ Luciferase‬הנותן קריאה של כמות אור – תחת פרומוטור‬
‫המגיב לשליח השניוני של הרצפטור‪ ,‬במקרה זה ‪ .IP3+DAG‬מגדלים את התאים בתוך ‪ 96 wells‬ובכל‬
‫בארית שמים מיצויים מרקמות שונות‪.‬‬
‫‪ 16‬נראה שהבדיקה נעשתה במבוגרים ולא בילדים – שכן בילדים צריך להיות יותר ‪ GH‬בלילה כי שנתם – ובעיקר שנת הגלים‬
‫האיטיים שלהם – ארוכה יותר‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫‪51‬‬
‫החשוד הראשון היה ההיפותלמוס ולכן הפיקו מיצויים שונים ממנו בעיקר; ואולם‪ ,‬דווקא מיצוי מהקיבה‬
‫גרם להפעלה של הלוציפראז – כלומר נקשר לרצפטור של ‪ .HEX‬החומר שהתגלה כונה ‪ GHrelin‬והוא‬
‫מופרש מהקיבה במצבי רעב – כשהקיבה ריקה‪ .‬בהמשך ‪ GHrelin‬התגלה גם בהיפותלמוס ולכן גם‬
‫שם הוא יכול להשפיע על ‪.GH‬‬
‫למטה‪ :‬ניסויים נוספים הבודקים את מידת הפרשת ה‪ GH-‬תחת השפעה של רמות רוויה של ‪,GHRH‬‬
‫‪ Ghrelin‬ושני הפקטורים יחד‪.‬‬
‫• ההיפותלמוס מבצע אינטגרציה של מידע באופן המשפיע על הפרשת ‪.GHRH‬‬
‫• גם שינה עמוקה ורמות האנרגיה משפיעות על הפרשת ‪.GHRH‬‬
‫• ברעב‪ ,‬רמות האנרגיה הזמינות יורדות ולכן מופרש ‪ GHRH‬מההיפותלמוס; בו זמנית הקיבה‬
‫הריקה מפרישה את ה‪ GHrelin-‬המשפיע על הפרשת ‪ GH‬במנגנון חלופי‪.‬‬
‫הורמונים שונים משפיעים על ‪ GH‬ובסופו של דבר המידע הכולל מתורגם להפרשת הורמון בעל‬
‫השפעות מטבוליות ואנבוליות והמשפיע על גדילה דרך הפרשת ‪ IGF‬מהכבד או ‪ IGF‬מקומי‪ ,‬כמו‬
‫בלוחית הגדילה‪.‬‬
‫המערכת הרבה יותר מורכבת מהאמור לעיל‪ :‬ככל באנדוקרינולוגיה מבינים שכמעט כל דבר קשור לאחר‬
‫– הורמונים משפיעים אחד על השני ברשתות מורכבות ומסועפות הרבה יותר מכפי שניתן לתאר‪.‬‬
‫לדוגמה‪ IGFBP ,‬הם שישה חלבונים שיכולים‬
‫להיות מופרשים מהכבד – כל אחד קושר את ‪IGF‬‬
‫באפיניות אחרת‪ ,‬וכך משפיע על זמינות ה‪ IGF-‬ועל‬
‫הגדילה‪ .‬כמו כן ישנם שני ‪ IGFs‬וכל אחד מהם‬
‫עובר כמה צורות של שיחבור חלופי‪ .‬האיזורים‬
‫המקדדים הם אותם איזורים מקדדים אבל כל מה‬
‫שמסביב – ‪ – 5’/3’-UTR‬משתנה‪ ,‬ועל ידי כך‬
‫משנה את הבקרה על התרגום ועל הביטוי‪.‬‬
‫הרצפטור של ‪ IGF‬הוא רצפטור טירוזין‪-‬קינאז הדומה לרצפטור האינסולין ופועל במנגנון הפעלה דומה‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪52‬‬
‫הפרולקטין – מעודד הנקה‬
‫הפרולקטין )‪ (PRL‬מעודד גדילה והתפתחות של בלוטות חלב וייצור חלב‪ .‬נאדית החלב עשויה מתאים‬
‫המפרישים לחלל הנאדית חלבוני חלב‪ ,‬מים ומלחים‬
‫‪17‬‬
‫הדרושים לחלב‪ .‬כמו כן הוא מעורב בתהליכי‬
‫החלפת הפרווה )דרך בלוטות ה ֶחלב של זקיקי השערות( ומעורר התנהגות הורית‪.‬‬
‫בעובר קיימות רמות ‪ PRL‬גבוהות העולות במשך ההריון ויורדות מיד עם הלידה‪ .‬ה‪ PRL-‬שבעובר‬
‫מיוצר למעשה על ידי האמא אך הזיקה בין מערכות הדם גורמת להימצאותו גם בדם העובר )מסיבה זו‬
‫יש גם ירידה ניכרת לאחר הלידה(‪ .‬באיזור גיל ההתבגרות מתחיל להיות ניכר ההבדל בין בנים ובנות –‬
‫המייצרות יותר ‪ .PRL‬בזמן ההריון רמת ‪ PRL‬עולה באופן רציף ותפקידו אז הוא להתפתחות רקמת‬
‫השד‪ .‬לאחר הלידה‪ ,‬בתלות בזמן ההנקה‪ ,‬רמות ‪ PRL‬יורדות; בכל פעולת הנקה יש פיק של הפרשת‬
‫‪.PRL‬‬
‫בניסוי הבא לקחו דגימות דם מאמהות‬
‫בצורה רציפה לאורך ‪ 4‬שעות‪ .‬זמן ‪ 0‬הוא‬
‫עת תחילת ההנקה וניתן לראות שעם תחילת‬
‫ההנקה יש עלייה משמעותית בהפרשת‬
‫‪ .PRL‬שימו לב ש‪ ,PRL-‬שלא כמו ‪,OT‬‬
‫אינו מופרש עקב גירוי מקדים )הפרשת ‪OT‬‬
‫מתחילה כבר כשהתינוק בוכה(‪ :‬הוא מופרש‬
‫רק בגירוי הפטמות ביניקה‪.18‬‬
‫‪ 17‬ה‪ PRL-‬קיים גם בחולייתנים אחרים מיונקים‪ ,‬למרות שאינם מניקים‪ .‬ככל הנראה‪ ,‬תפקידו כגורם להעברת יונים הוא זה‬
‫שנשמר לאורך האבולוציה גם בענפים אחרים‪.‬‬
‫‪ 18‬הדבר מתאים לתפקידי ההורמונים‪ PRL :‬מיועד לייצר חלב חדש ולכן יופעל רק כאשר החלב הישן נצרך; ‪ OT‬אמור לגרום‬
‫להפרשת חלב ולכן מתחיל להיות מופרש מעט קודם ליניקה‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫‪53‬‬
‫בקרת שחרור הפרולקטין‬
‫ניתוק של ההיפופיזה מההיפותלמוס מלווה בעליה ברמות ‪ PRL‬בדם‪ .‬משמעות הדבר היא שיש בקרה‬
‫שלילית על ידי ההיפותלמוס על הפרשת ה‪ .PRL-‬הגורם המעכב )‪ ,(PIF‬דופמין‪ ,‬מיוצר בגרעין‬
‫ההיפותלמי ‪ .Arcute Nucleus‬המסלול העצבי שמוביל ‪ PRL‬ל‪ Median Eminence-‬מכונה ‪TIDA‬‬
‫‪ .– Tuberoinfundibular dopaminergic system‬יש גם גורמים משחררי‪ (PRFs) PRL-‬שהעיקרי‬
‫בהם הוא ‪.TRH‬‬
‫מסלולי הבקרה על ‪ .PRL‬היניקה מדכאת תאים דופמינרגים כך שיפרישו פחות דופמין‪ .‬ישנם גם מסלולי‬
‫בקרה אחרים – דוגמת ‪ – GABA‬אולם המסלול העיקרי הוא על ידי דופמין‪ .‬הבקרה מאוד ישירה – אין‬
‫השפעות על ידי חושים אחרים למעט היניקה‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪54‬‬
‫התגלית שההיפופיזה המנותקת מההיפותלמוס מפרישה פרולקטין נעשתה בתרבית – המדיום של התרבית‬
‫נדגם באופן קבוע ומצאו בו ‪ .PRL‬כאשר הוסיפו לתרבית דופמין ראו ירידה בביטוי‪.‬‬
‫השפעות פרולקטין על התנהגות אמהית‬
‫יצירת עכברי )‪Knock Out (KO‬‬
‫יוצרים מבנה ‪ DNA‬סינטטי כאשר באחד האקסונים של הגן מוחדרת קסטה שתימנע פונקציונליות ותקנה‬
‫גורם סלקציה‪ ,‬למשל הכנסת הגן לעמידות לאנטיביוטיקה‪ .‬כמו כן מכניסים גן ל‪Tymidine Kinase -‬‬
‫)‪ ,(TK‬המזרחן את הנוקליאוטיד טימידין ובנוכחות ‪ Ganciclovir‬יוצר רעלן שהורג את התאים‪.‬‬
‫מקטעי ה‪ DNA-‬מודגרים עם התאים‪ ,‬מוחדרים לתוכם‪ ,‬וחלקם עוברים ריקומבינציה אקראית או‬
‫הומולוגית לכרומוזום‪ .‬כעת מתחילים לסנן את התאים בסלקציה‪:‬‬
‫•‬
‫תאים שלא הכניסו את המחדר לא יכילו עמידות לאנטיביוטיקה ולכן ימותו בחשיפה לאנטיביוטיקה‪.‬‬
‫•‬
‫תאים ששורדים את האנטיביוטיקה הכניסו את המחדר בריקומבינציה אקראית‪ ,‬שאינה הומולוגית‪,‬‬
‫הגיוני שהכניסו את כל המחדר‪ ,‬ואז יהיה את הגן ל‪ TK-‬שייגרום למוות בנוכחות ‪.Ganciclovir‬‬
‫•‬
‫אם המחדר הוכנס בריקומבינציה הומולוגית אין את ‪ TK‬ויש עמידות לאנטיביוטיקה‪ .‬התאים האלו‬
‫יחיו גם בנוכחות האנטיביוטיקה וגם בנוכחות ‪ ,Ganciclovir‬אולם אחד האללים בגן העניין יכיל‬
‫מוטציה הרסנית שתמנע ממנו פעילות תקינה‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫‪55‬‬
‫את התאים שהתקבלו מזריקים לתוך בלסטוציסט –‬
‫עובר שעדיין לא השתרש – ואז משתילים את‬
‫הבלסטוציסטים חזרה לאמא‪ .‬הצאצאים יהיו עכברי‬
‫‪ ,Mosaic‬שחלק מתאיהם הם ‪ ;KO‬אם חלק מתאי‬
‫המין של אותו עכבר הם גם ‪ ,KO‬ניתן יהיה להכליא‬
‫אותם עם אחות שגם היא ‪ KO‬חלקית‪ ,‬מתוך תקווה‬
‫שחלק מהצאצאים שייוולדו להם יהיו ‪KO‬‬
‫מוחלטים‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫‪56‬‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫עכברי ‪ KO‬לפרולקטין ולרצפטור לפרולקטין‬
‫נקבות שהן ‪ KO‬להורמון ו‪/‬או לרצפטור ל‪ PRL-‬אינן יכולות להיכנס להריון – הן עקרות כיוון שאינן‬
‫מצליחות לשמר את ההריונות שלהן‪ .‬ועדיין רצו לבדוק כיצד ה‪ PRL-‬משפיע על התנהגותן האמהית; לכן‬
‫ערכו השוואה בין ה‪ WT-‬להטרוזיגוטיות – שכן‬
‫יכולות להיכנס להריון ולהמליט אבל יש להן פחות‬
‫רצפטור לפרולקטין‪ .‬בניסוי הזיזו לאמהות את‬
‫הגורים ובדקו כמה זמן לוקח להן להגיב ולהחזיר‬
‫את הגורים‪ .‬נמצא שנקבת ה‪ KO-‬פשוט מפסיקה‬
‫להגיב לאחר שלוקחים ממנה ‪ 3‬גורים ומעלה‪.‬‬
‫אולם עכברות‪ ,‬להבדיל מחולדות‪ ,‬הן מאוד אמהיות‬
‫ונוטות אף לאמץ גורים שמרגילים אותן אליהם‪.‬‬
‫ולכן בניסוי נוסף בדקו מהי מידת האימוץ הנמדדת‬
‫אצל ‪ ,WT‬הטרוזיגוטים והומוזיגוטיות ל‪ KO-‬של‬
‫הרצפטור ל‪ .PRL-‬נמצא שמידת האימוץ נמוכה‬
‫יותר בהטרוזיגוטיות וההומוזיגוטיות כלל לא‬
‫טיפלו בגורים הזרים‪.‬‬
‫ואולם‪ ,‬כשעשו ניסויים אלו בעכברות שהן ‪KO‬‬
‫להורמון ‪ PRL‬עצמו לא ראו שום השפעה על ההתנהגות האמהית; ההשפעה ניכרה רק ב‪ KO-‬לרצפטור‬
‫לפרולקטין )למרות שהתופעות הפיזיולוגיות – הריון‪ ,‬ייצור שחלה – היו חסרות בשני קווי ה‪.(KO-‬‬
‫עובדה זו מצביעה על כך שייתכן שבהיעדר ‪ PRL‬הורמונים דומים אחרים‪ ,‬כמו ‪ GH‬או לקטוגנים‬
‫שלייתיים‪ ,‬יכולים להיקשר לרצפטור ולהפעילו במידה הבסיסית הנדרשת לצורך קיום ההתנהגות ההורית‬
‫)אולם לא עבור תופעות פיזיולוגיות‪ ,‬שמביאות באופן טבעי לרמות גבוהות במיוחד של ‪.(PRL‬‬
‫כאשר אין רצפטור ל‪ PRL-‬בצורת ‪ ,KO‬הוא לא קיים כל הזמן – עוד מהתקופה העוברית‪ .‬עכברות‬
‫ללא ‪ PRL‬אך בעלות הרצפטור ל‪ PRL-‬נישאות במהלך ההריון על ידי אמהות בעלות ‪ ;PRL‬והרי‪ ,‬רמות‬
‫‪ PRL‬בעובר גבוהות – משום שהעובר נחשף ל‪ PRL-‬האמהי‪ .‬העוברים מקבלים את ההורמון ויכולים‬
‫לקלוט אותו ברצפטור התקין‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬עכברות ‪ KO‬לרצפטור ל‪ PRL-‬מעולם לא קלטו ‪– PRL‬‬
‫והם אלו שמראים התנהגות אמהית שונה‪ .‬מכאן עולה ההשערה שאולי המוח – שנוצר בתקופה האמהית‬
‫– סובל מחסר כלשהו במהלך ההתפתחות הגורם לשינוי התנהגותי‪ ,‬ואינו קשור לרמות ה‪PRL-‬‬
‫הנוכחיות‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫‪57‬‬
‫השפעות פרולקטין על התנהגות זכרית‬
‫הניסוי הבא נערך בשני סוגי אוגרים‪ ,‬שהאחד מטפל‬
‫בגורים )‪ (P. campbelli‬והשני )‪(P. sungorus‬‬
‫עוזב את הקן‪ .‬נמצא שבזכרים שמטפלים בגורים‬
‫יש רמות פרולקטין גבוהות יותר בתקופת ההנקה‬
‫מאשר לאחר מכן או מאשר במין האוגר השני‪.‬‬
‫השפעות פרולקטין בעופות‬
‫יונים הם בעלי הזוגיות מטפחת‪-‬הצאצאים הגבוהה‬
‫ביותר‪ .‬הם אפילו מסוגלים ליצור חומרים נוזליים בזפק‪ ,‬לצד חלקי תאים וחלבונים שמופרשים מתאים‪,‬‬
‫דרך הזפק – הנמצאת מעל הקיבה‪ .‬את התערובת הזו הם מקיאים לגרונות הצאצאים )מכונה "חלב‬
‫יונים"(‪ .‬הזכר והנקבה יחד יכולים ליצר את "חלב היונים"‪ ,‬ואכן ניתן לראות עלייה בגודל הזפק בתקופת‬
‫הטיפול בגוזלים‪ .‬כמו כן נמצאה עלייה ברמות ‪ PRL‬של העופות בזמן הדגירה‪.‬‬
‫בניסוי הבא הזריקו לעופות ‪ PRL‬כל יומיים ובדקו את ההתנהגות‪ :‬איזה אחוז מהיונים מראים את‬
‫התנהגות מתן "חלב יונים" לגרונות גוזלים מאומצים‪ .‬בתוך כמה ימים‪ 100% ,‬מהמטופלים ב‪PRL-‬‬
‫הראו תגובה לעומת יונים שקיבלו פלסיבו‪ .‬בבדיקת משקל הגוזלים נמצא שאלו שאומצו על ידי ציפורים‬
‫שקיבלו ‪ PRL‬משקלם עלה – כלומר הטיפול הועיל להם; משקל הגוזלים של ההורים שלא טופלו לא‬
‫עלה‪.‬‬
‫אולם ניסויים אלו נעשו בציפורים ותיקות‪ ,‬שכבר היו להן גוזלים בעבר; כאשר עשו את אותו הניסוי‬
‫ביונים צעירות )צד ימין(‪ ,‬הטיפול היה פחות מסור והמשקל עלה פחות במאומצי הזוגות שטופלו ב‪.PRL-‬‬
‫מכאן ניתן להסיק שהתנהגות היא דבר מורכב שדורש נסיון‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪58‬‬
‫נתונים שנמדדו ביונים שקיבלו ‪ PRL‬וכאלו שלא קיבלו ‪ .PRL‬ניתן לראות עלייה במשקל הזפק וירידה‬
‫בגודל הזקיק‪ .‬מכאן ש‪ PRL-‬מעודד את ייצור חלב היונים ומדכא את מערכת הרבייה – על ידי הקטנת גודל‬
‫הזקיק‪.‬‬
‫עובדה זו מתאימה לתפקיד ‪ PRL‬בתור מעכב הריון‪ :‬מחקר שנעשה בשנות ה‪ 60-‬בשבט ‪ Kung‬באפריקה‬
‫מצא שהאמהות אינן משתמשות באמצעי מניעה ועדיין יש להן רק כ‪ 4-‬ילדים במשפחה‪ .‬האמהות נושאות‬
‫את התינוקות בשק עד גיל יחסית מבוגר; בילדים אלו הייתה תדירות יניקה גבוהה – מדי חצי‪-‬שעה עד‬
‫שעה‪ .‬יניקה זו גורמת לשחרור ‪ PRL‬המדכאת את מערכת הרבייה באמהות‪ .‬בעולם המערבי‪ ,‬לעומת זאת‪,‬‬
‫יש נטייה להפסקת ההנקה בגיל צעיר ולכן מערכת הרבייה אינה מדוכאת לאורך זמן‪.‬‬
‫במחלה היפר‪-‬פרולקטינמיה חלה הפרשת יתר של‬
‫‪ .PRL‬העלייה המשמעותית גורמת לירידה של‬
‫הגונדוטרופינים – מכאן שרמות ‪ PRL‬גבוהות בדם‬
‫מדכאות את הפרשת הגונדוטרופינים‪ .‬ניתן לראות‬
‫גם הפסקה של התנהגות האוסילציות בהורמון ה‪-‬‬
‫‪ ,LH‬נוסף על הירידה הכללית ברמות ההורמון‪.‬‬
‫פרולקטין ודגים‬
‫זימי הדג מהווים שטח פנים עצום לעומת שאר‬
‫עורו‪ ,‬ולכן הוא משתמש בשטח הפנים הזה כדי‬
‫לנשום; אולם כדי לנשום הוא צריך לקיים מרחק‬
‫דיפוזיה מינימלי בין החמצן המומס במים לבין הדם‬
‫הקולט אותו‪ .‬מרחק הדיפוזיה מקל על מעבר של‬
‫חומרים אחרים‪ :‬מים ומלחים‪ ,‬שריכוז היונים‬
‫והאוסמולריות שלהם במי הים או במים המתוקים‬
‫שונה מאוד מזה שבפלזמה )ראו טבלה(‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫‪59‬‬
‫ההבדלים האלו מצריכים הרבה אנרגיה על מנת לשמור על ההומיאוסטזיס )בדומה‪ ,‬במידה מסויימת‪,‬‬
‫להשקעת האנרגיה שיונקים עושים על מנת לשמור על הטמפרטורה הקבועה שלהם(‪ .‬דג במים מלוחים‬
‫מאבד מים ולכן הוא שותה מים; אולם המים הנכנסים מלוחים ולכן הוא משתמש בזימים לצורך הוצאה‬
‫אקטיבית של יונים‪ ,‬על ידי משאבת נתרן המופעלת ב‪ (Na/K ATPase) ATP-‬ומכניסה אשלגן לתוך‬
‫תאי כלור‪ .‬הכלור יוצא דרך תעלות וביציאתו מעודד יציאה של נתרן מהדם‪.‬‬
‫דגים במים מתוקים‪ ,‬לעומת זאת‪ ,‬מסתכנים באיבוד יונים‪ .‬מסיבה זו‪ ,‬דגים אלו אינם שותים – המים‬
‫והמלחים שהם קולטים מגיעים מהמזון‪ .‬כדי למנוע איבוד יונים נוסף הם קולטים יונים מהסביבה בצורה‬
‫אקטיבית – משאבת ‪ ATP‬מוציאה פרוטונים ומכניסה יוני נתרן‪ .‬משאבה נוספת מעבירה את הנתרן מתא‬
‫האפיתל לדם‪ .‬יוני כלור נכנסים על ידי החלפה עם בי‪-‬קארבונט‪ .‬בנוסף‪ ,‬המרווחים שאיפשרו ליוני הנתרן‬
‫לצאת בין תאי האפיתל של דג המים מלוחים אינם קיימים בדג המים המתוקים – תאי האפיתל שלו‬
‫הדוקים מאוד‪ ,‬והזימים שלו אטימים למים‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫בקרה אנדוקרינית‬
‫‪60‬‬
‫דגים נודדים עשויים לעבור בין מים מתוקים למים‬
‫מלוחים – כמו הסלמון הנודד מהים לנהרות בהם‬
‫נולד ומין צלופח הנודד מהנהרות אל הים שם הוא‬
‫מתרבה ומת‪ .‬הסלמונים עוברים מטאמורפוזה בזמן‬
‫המעבר – המרווחים בין האפיתל צריכים להיסגר‬
‫ומשאבות הפרוטונים צריכות להתבטא‪ .‬וכך‪ ,‬למרות‬
‫שמדובר בתאים בעלי תפקידים שונים‪ ,‬תאי‬
‫האפיתל מתחילים לשנות את רמת הפרשת היונים והמים – כמו תאי בלוטת החלב של האישה‪ .‬השינויים‬
‫שעוברים תאי האפיתל במעבר ממי ים למים מתוקים מתחוללים בהשפעת ‪.PRL‬‬
‫הערה‪ :‬הפרשת ‪ PRL‬מתרחשת רק במעבר ממי ים למים מתוקים‪ .‬במעבר ההפוך עולה ‪ ,GH‬שעושה את‬
‫הפעולה ההפוכה‪ .‬יש חשיבות בתהליכים אלו גם לקורטיזול והורמונים אחרים‪.‬‬
‫חלק מזני האמנונים עמידים למעבר למים מלוחים – ואפילו‬
‫ניתן להרגילם למי ים )למרות שאלו דגי אגמים‪ ,‬החיים‬
‫במים מתוקים(‪ .‬בניסוי בדקו מה קורה לריכוז ‪ PRL‬וללחץ‬
‫האוסמוטי בדם האמנונים במעבר ממים מתוקים )‪(FW‬‬
‫למים מלוחים )‪ (SW‬וההיפך‪ ,‬לאחר ‪ 6‬שעות שהם במים‬
‫המלוחים‪ .‬ניתן לראות שרמות ‪ PRL‬יורדות במעבר‬
‫הראשון ועולות במעבר השני‪ .‬מנגד‪ ,‬בבחינת הלחץ‬
‫האוסמוטי של הדם ראו שבמעבר הראשון יש עלייה בלחץ‬
‫האוסמוטי ובמעבר השני הלחץ האוסמוטי יורד חזרה‬
‫לנורמלי‪.‬‬
‫מה קורה להפרשת הדופמין במצבים אלו? דופמין מעכב‬
‫הפרשת ‪ PRL‬ולכן ביקשו לבדוק האם הרמות שלו‬
‫עולות במעבר למים מלוחים וההיפך‪ .‬בניסוי הבא בדקו‬
‫דגים שחיים במים מליחים )‪ 1/4‬מי ים( שהועברו למים‬
‫מתוקים או מלוחים‪ .‬במעבר למים מתוקים רמות ‪PRL‬‬
‫עלו ובמעבר למים מלוחים הרמות ירדו; אולם כאשר‬
‫ניתקו את החיבור בין ההיפופיזה להיפותלמוס‪ ,‬דבר‬
‫שמוריד את בקרת הדופמין‪ ,‬לא נצפתה השפעה של‬
‫הטיפול על הפרשת הפרולקטין‪ .‬מכאן שההיפופיזה‬
‫מגיבה לשינוי בלחץ האוסמוטי של הדם גם ללא קשר‬
‫להיפותלמוס – וייתכן שבאופן ישיר‪.‬‬
‫חמוטל בן דב‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬
‫‪61‬‬
‫בבדיקת הפרשת ‪ PRL‬בתרבית מהיפופיזה של דגים‪,‬‬
‫כאשר מגדלים את התרבית במדיה עם לחצים אוסמוטיים‬
‫שונים‪ ,‬נראה שבלחץ אוסמוטי גבוה הייתה הפרשה‬
‫נמוכה יותר של ‪ RPL‬ובלחץ אוסמוטי גבוה ההפרשה‬
‫התחילה גבוה יותר‪ .‬התאים עצמם מגיבים ישירות‬
‫ללחץ האוסמוטי – למידע על הלחץ האוסמוטי המגיע‬
‫מהדם‪.‬‬
‫התפתחות עוברית של בלוטת ההיפופיזה‬
‫מקור השקיעה היוצרת את האונה הקדמית של ההיפופיזה הוא בלוע‪ .‬במקור‪ ,‬התאים של כיס רתקה יכלו‬
‫לחוש את המים‪ .‬עם האבולוציה‪ ,‬הקשר ללוע ולמי הסביבה אומנם נותר אולם זהו תהליך שבו התעלה‬
‫הולכת ונסגרת; תאי הפרולקטין בדגים נמצאים קרוב יותר ל‪ ,cleft-‬לאיזור שפעם היה מחובר למים‪.‬‬
‫ישנם מינים של דגים בהם נותרה צינורית קטנה המחברת את ההיפופיזה ללוע ואולי מאפשרים כניסה‬
‫ישירה של מים להיפופיזה – מכאן שההיפופיזה יכולה לחוש לא רק את הלחץ האוסמוטי של הדג אלא גם‬
‫את הלחץ האוסמוטי של המים‪.‬‬
‫•‬
‫מעבר למים מתוקים וירידת הלחץ האוסמוטי עלייה בריכוז ‪ PRL‬בדם‪.‬‬
‫•‬
‫ה‪ PRL-‬מקנה לדגים את היכולת להתמודד עם לחץ אוסמוטי נמוך )ספיחת מלחים מהסביבה(‪.‬‬
‫•‬
‫תאי ‪ PRL‬בהיפופיזה מגיבים ישירות ללחץ האוסמוטי שבדם‪.‬‬
‫•‬
‫רצפטורים ל‪ PRL-‬נמצאים בזימים‪ ,‬כליות‪ ,‬עור‪ ,‬מעי ומוח‪.‬‬
‫•‬
‫בזימים‪ :‬ה‪ PRL-‬מעלה את קצב ספיגת המלח ומוריד חדירות למים‪.‬‬
‫•‬
‫בכליה‪ PRL :‬מעלה את קצב הסינון‪.‬‬
‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬
‫חמוטל בן דב‬