Untitled

Diagnostiske metoder:
billede og biokemi
Anne-Mette Hejl
Overlæge, ph.d.
Hukommelsesklinikken
Rigshospitalet
Biomarkører øger den diagnostiske sikkerhed og
tillader tidligere diagnose
Kan en dygtig demenslæge ikke stille en korrekt klinisk
diagnose uden biomarkører?
Sensitivitet: 0.79 (lægen fanger 79% af alle med AD)
Specificitet: 0.73 (lægen giver diagnosen til 27%, som ikke har AD)
Den diagnostiske sikkerhed øges når biomarkører
indgår i udredningen
Rask vs. AD
Blandet vs. AD
Flere får fejlagtigt
AD diagnosen
Sensitivitet: 0.83 (lægen fanger 83% af alle med AD)
Specificitet: 0.85 (lægen giver diagnosen til 15%, som ikke har AD)
Den diagnostiske sikkerhed øges når biomarkører
indgår i udredningen
Kombination af Aβ og Tau
Rask vs. AD
Blandet vs. AD
Flere får fejlagtigt
AD diagnosen
Sensitivitet: 0.88 (lægen fanger 88% af alle med AD)
Speficitet: 0.84 (lægen giver diagnosen til 16%, som ikke har AD)
Den diagnostiske sikkerhed øges når biomarkører
indgår i udredningen
Rask vs. AD
Blandet vs. AD
Flere får fejlagtigt
AD diagnosen
Sensitivitet: 0.91 (lægen fanger 91% af alle med AD)
Speficitet: 0.86 (lægen giver diagnosen til 14%, som ikke har AD)
2007
Kliniske kriterier
+
min. 1 af
biomarkører
= AD
AD er en “clinicobiological” entity
MR atrofi
CSF
PET
Steen G. Hasselbalch
2010
Nye McKhann kriterier 2011
McKhann 2011
1) Symptomerne påvirker evnen til at fungere arbejdsmæssigt eller udføre
vante aktiviteter; og
2) Tilstanden udgør en forringelse i forhold til det tidligere funktions- og
præstationsniveau; og
3) Symptomerne kan ikke forklares af delir eller psykiatrisk sygdom;
4) Den kognitive svækkelse er blevet påvist og diagnosticeret ved en
kombination af oplysninger om sygehistorien og en objektiv kognitiv
vurdering;
5) Den kognitive eller adfærdsmæssige forringelse involverer mindst to af
følgende domæner:
a. Svækket evne til at tilegne sig og huske ny oplysninger;
b. Svækket dømmekraft, overblik og evne til at løse komplekse opgaver;
c. Svækkede visuelt-rumlige færdigheder;
d. Svækkede sproglige færdigheder (tale, læsning, skrivning);
e. Ændringer i personlighed, adfærd eller situationsfornemmelse.
Alzheimer dementia med patofysiologisk evidens
(anbefales kun til forskningsbrug)
(McKhann et al., 2011)
McKhann kriterier for Alzheimers sygdom 2011
NINCDS-ADRDA kriterier (McKhann et al., 1984) blev
erstattet af NIA-AA kriterier (McKhann et al., 2011)
... biomarker evidence may increase the certainty that the
basis of the clinical dementia syndrome is the AD
pathophysiological process. However, we do not advocate
the use of AD biomarker tests for routine diagnostic
purposes at the present time....
Hvorfor ikke?
Fordi:
1. Der er kæmpe variation i biomarkører imellem centre
2. Vi bruger forskellige grænser for normal/abnorm
3. Ikke alle har adgang til avancerede biomarkører
4. Vi ved ikke rigtig hvilke vi skal bruge
Demenssygdomme
Andre demenssygdomme
Frontotemporal demens
Lewy body-demens og
Parkinson demens
Alzheimers sygdom
Vaskulær demens
Blandet Alzheimers sygdom
og vaskulær demens
Demenssygdomme er protein misfoldningssygdomme – som tegn på forstyrret metabolisme
Beta-amyloid
(Alzheimers sygdom)
Alpha-synuclein
(Lewy body demens)
TDP-43 protein
(Frontotemporal demens)
Alzheimers sygdom – plaques: proteinophobning
Enzym klipper APP forkert
Beta-amyloid klumper
sammen mellem celler
Beta-amyloid er giftigt for
nerveceller
Kan måles med PET-PiB
og CSF-AD markører
Alzheimers sygdom - tangles
Tau proteiner holder sammen på
mikrotubuli
Mikrotubuli bryder sammen
Celletransport stopper
Neuronet mister plasticitet og
funktion, mister udløbere
Afspejler neuronsygdom
medfører tab af synapser og nedsat
metabolisme = nedsat glukoseoptagelse
Fyldes med
tau-"tangles"
Paraklinisk diagnosticering af Alzheimer
Diagnosticering af amyloid
• CSF (amyloid)
• PET- PiB
Diagnosticering af neurodegeneration
• CSF (fos. TAU, total TAU)
• MRC
• PET fdg
MR ved Alzheimer
Tab af netværk og neuroner ses som atrofi på MR scanning
Temporo-parietal atrofi ved
AD
Temporal asymmetrisk
progressiv afasi variant FTD
(Jack et al., 2008)
Normal trykshydrocephalus
Grad af vaskulær sygdom
Nationalt Videnscenter for Demens
Senere i demensudviklingen ses neurodegeneration – tab af
synapser og netværk
NB: varme farver = dysfunktion
01. november 2013
Dias 21
Nationalt Videnscenter for Demens
PET-FDG – rask person
Dias 22
Nationalt Videnscenter for Demens
PET-FDG: Alzheimers sygdom
Dias 23
PET-fdg: Semantisk demens
PET fdg: FTD adfærdsvariant
Brain, 2014
PET fdg – Lewis body demens
Biomarkører bekræfter udviklingen af Alzheimers sygdom in vivo
(Arch Gen Psychiatry, 2012)
CSF= cerebrospinalvæske
MCI:
Mild Cognitive Impairment=
ikke dement, men med større
risiko for at blive det
SSI: Tolkning
Forhøjede værdier af Tau og fosforyleret Tau(181P) sammen
med nedsat β-amyloid(1-42) understøtter Alzheimerdiagnosen.
β-amyloid(1-42)
≥ 18 år
> 550 pg/mL
Fosforyleret Tau(181P)
20 år - < 60 år
< 60 pg/mL
≥ 60 år
< 80 pg/mL
Tau
1 år - < 18 år
< 250 pg/mL
18 år - < 45 år
< 300 pg/mL
≥ 45 år
< 400 pg/mL
BiomarkAPD EU studiet: sammenhæng mellem PiB og
CSF-AD markører (85% overensstemmelse)
Ab =
566
CSF Aβ grænseværdi (normal/abnorm)
bestemt udfra PET Aβ (guld standard)
Center
n
Clinical updated Youden sensitivitet
cut-off
cut-off
85%
Amsterdam
163
550
635
616
583
Barcelona
28
550
-
571
532
Copenhagen
73
400
550
562
525
Stockholm
45
450
550
570
555
Turku
125
454
-
521
551
Samme immunoassay (Innotest, Innogenetics)
varierende reference materiale
CSF Aβ grænseværdi (normal/abnorm)
bestemt udfra PET Aβ (guld standard)
Center
n
Clinical Updated Youden Sensitivitet
cut-off
cut-off
85%
Amsterdam
163
550
635
616
583
Barcelona
28
550
-
571
532
Copenhagen
73
400
550
562
525
Stockholm
45
450
550
570
555
Turku
125
454
-
521
551
Samme immunoassay (Innotest, Innogenetics)
varierende referencematerial
Central CSF Aβ grænseværdi
(Youden: bedste kombination af sensitivitet og
specificitet)
n=434, PET Aβ og CSF Aβ målt
inden for 6 mdr i samme person
Cut-off (Youden)
ab=556 ng/L
AUC=0.85
sens=87%, spec=79%
Hvorfor er der stadig 15%, som
ikke viser det samme??
Inter-laboratory variability
in CSF Aβ levels
Formål med BIOMARKAPD:
1. Påvise og korrigere variationer mellem centre og
laboratorier vha. standardiserede procedurer
2. Validere CSF Aβ mod Aβ PET scanning (11C-PiB)
S.G. Hasselbalch, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Copenhagen,
Denmark
A. Nordberg, Alzheimer Neurobiology Center, Karolinska University Hospital
Huddinge, Stockholm, Sweden
J.O. Rinne, University of Turku and Turku University Hospital , Turku , Finland
A. Lleó, University Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Spain
P.J. Visser, Bart van Berckel, VU University Medical Center, Amsterdam, The
Netherlands
Billeddannelse af Aβ ophobning i hjernen
Positron Emission Tomografi
(PET) scanner
Første Aβ scanninger på Rigshospitalet, marts 2008
Benytter radioaktive sporstoffer med
halveringstider på min til timer, som derfor
skal produceres på stedet
Nationalt Videnscenter for Demens
Appropriate Use Criteria for Amyloid PET:
A Report of the Amyloid Imaging Task Force (AIT), the Society of Nuclear
Medicine and Molecular Imaging (SNMMI) and the Alzheimer Association (AA)
Keith A. Johnson, et al. Alzheimers Dement . 2013 January ; 9(1): e–1-16.
Patienter, hvor tilstedeværelse eller fravær af Aβ forventes at
medføre øget diagnostisk sikkerhed eller ændring i behandling:
1. Patienter med vedvarende eller progredierende uforklaret kognitiv
dysfunktion
2. Patienter som mistænkes for Alzheimers sygdom, men som har
atypiske symptomer eller forløb, eller mistænkt blandet ætiologi
3. Patienter med tidlig debuterende progredierende demens med
symptomer tydende på AD
Nedenstående er IKKE indikationer for Aβ scanning:
1. For at sikre diagnosen i patienter, som opfylder kliniske kriterier for
sandsynlig AD
2. For at bestemme demenssværhedsgrad
3. For at påvise Aβ i personer med positiv familieanamnese eller i
APOE4 positive
4. For at påvise Aβ i personer, hvor den kognitive dysfunktion er
usikker eller ikke klinisk påvist
5. Herlev,
For 23.10.13
at påvise arvelig AD i en patient mistænkt for mutation
Dias 35
Diagnostisk sikkerhed
13/57: 23% fik anden diagnose efter Aβ scanning
Nationalt Videnscenter for Demens
Findes der PiB positive patienter uden AD Demens?
CAA patienter uden
demens
(Ly et al., 2012)
Dias 37
Aβ ophobning –
findes hos en stor del af den raske ældre befolkning
Studie
n
Alder
Aβ positive
Aizenstein et al., 2008
43
74
21%
Morris et al., 2010
241
75
26%
Jagust et al., 2010
19
78
47%
Villemagne et al., 2011
185
73
33%
Kantarci et al., 2012
408
79
34%
Vos et al., 2013 (CSF)
311
73
31%
(Washington University Cohort 2004-2008)
(Melbourne Healthy Aging Study, 2004-)
(Mayo Clinic Aging study 2009-2010)
(Washington University Cohort 1998-2011)
Tegn på at man flere år senere vil udvikle AD??
Neurology, 2012
Udvikling i hukommelse over 3 år i 95-98 årige med typisk Aβ
ophobning uden demens (50%)
1. De er først meget sent
begyndt at ophobe Aβ
og kunne de leve til
110 år, ville de blive
demente
2. Nogle mennesker
bliver ikke demente på
trods af masser af Aβ
Prediction of Neurodegenerative Diseases (PredictND)
Stor boks = stor betydning
Lille boks = lille betydning
Rød = taler for AD
Blå = taler imod AD
(Liu et al., PLOS One, 2013)
Deltagende lande:
Finland (koordinator)
Italien
Holland
UK
Danmark
Formål med PredictND:
1. Udvide tool til flere demenssygdomme
2. Afprøve det i prospektiv kohorte af
typiske demensklinik-patienter
3. Vurdere de enkelte biomarkørers
betydning for diagnosen i daglig
klinik
Ca. 2% af alle AD
tilfælde er arvelige og
skyldes mutationer, som
øger produktionen af Aβ
AD= Alzheimer’s Disease
Nationalt Videnscenter for Demens
Herlev, 23.10.13
Dias 43
Revideret model af udviklingen af AD (Jack et al., 2013)
Ender det altid med demens?
10-20 år
Biomarkører til diagnostik af Alzheimers sygdom
Biomarkører
• har forbedret den diagnostiske sikkerhed
• har tilladt tidligere diagnoser hos personer med lette
symptomer
• giver mulighed for tidlig og målrettet indsats, herunder
symptomlindrende behandling
Der er brug for
• prospektive studier i typiske demensklinikpatienter for at
vurdere hvilke biomarkører, der hjælper os mest
• standardiserede procedurer for CSF og scanning, så
resultater er valide og kan sammenlignes på tværs af centre
Biomarkørers betydning for forståelsen af demenssygdomme
• Demensbegrebet betegner slutstadiet af en meget
lang proces, som udvikler sig over 20-30 år (hele
livet?)
• Sygdomme som Alzheimers sygdom kan ikke længere
rummes inden for demensbegrebet
• Vi taler nu om en præklinisk patofysiologisk del
som kan beskrives ved hjælp af biomarkører i endnu
ikke syge mennesker
og
• En klinisk del af sygdommen, som kan beskrives ved
tiltagende symptomer
Forvirret?
Og hvordan virker det så i virkeligheden ??
Kan vi ikke bare lave det hele på alle og så ramme
100% sikkerhed for alle diagnoser?
•
•
•
Økonomiske og etiske overvejelser
Evidens – hvilken rækkefølge og bidrager de
lige meget?
Kompleksiteten stiger – hvad hvis
biomarkører går hver sin vej, hvilke skal vi
stole på?
Meget få studier har undersøgt dette i prospektive
studier på ”almindelige patienter” fordi det er så
kompliceret
Blodprøve for Alzheimer?
1. Associations Between Serum Cholesterol Levels and
Cerebral Amyloidosis. Reed B et al. JAMA
Neurol. 2014;71(2):195-200
2. Roles of serum fibrinogen α chain-derived peptides
in Alzheimer's disease. Noguchi M et al. Int J Geriatr
Psychiatry. 2013 Nov 5.
3. Plasma phospholipids identify antecedent memory
impairment in older adults. Mark Mapstone et al. Nature
Medicine. Published online:
9 March 2014 | doi:10.1038/nm.3466
Tau (neurodegeneration) spreder sig i karakteristisk mønster
Braak og Braak
Fremtidig tracer for TAU patologi?
1. Aminothienopyridazines as imaging probes of tau pathology:
a patent evaluation of WO2013090497. Ballatore C et al.
Expert Opin Ther Pat. 2014 Mar;24(3):355-60
2. In vivo evaluation of a novel tau imaging tracer for
Alzheimer’s disease (18F-THK523 ). Villemagne VL et al. Eur
J Nucl Med Mol Imaging. 2014 Feb 11.
Spredning af Lewy patologi ved Parkinsons
sygdom
1. Hjernestamme stadie
2. Limbisk stadie
3. Diffus neocorticalt stadie
korrelerer kun delvist til
symptomer
Braak et al., 2003
Lewy body demens
α-synuclein imaging: a critical need for
Parkinson's disease research. Eberling JL et al. J Parkinsons
Dis. 2013;3(4):565-7.
Kan parakliniske undersøgelser erstatte god
kliniker?
NEJ!
Fremtidig model i RH - Hukommelsesklinik
Stort pakkeprogram:
sygeplejerske (MMSE, NPI-Q, FAQ-IADL),
lægeundersøgelse (inkl. ACEIII),
PET fdg + MR,
CSF,
blodprøver og EKG
Neuropsykologisk undersøgelse
Lille pakkeprogram:
sygeplejerske (MMSE, NPI-Q, FAQ-IADL),
lægeundersøgelse (inkl. ACEIII),
CT af cerebrum
blodprøver og EKG